Die eerste besluite van Pous Pius IV was om die deelnemers aan die oproer wat gevolg het op sy voorganger Pous Paulus IV se dood, te begenadig en die neefs van die vorige pous te veroordeel. Kardinaal Carlo Carafa is opgehang en sy broer Giovanni Carafa, hertog van Paliano, onthoof op 6 Maart 1561 weens hulle aandeel in die moord op die swanger vrou van die hertog. Op 29 November 1560 publiseer hy 'n bul om die konsilie van Trente wat deur Pous Julius III opgeskort is, weer op te roep. Op 18 Januarie 1562 heropen hy die konsilie vir die derde keer. Met groot diplomasie en takt en met die hulp van kardinale Moroni en Borromeo het hy die konsilie tot 'n goeie einde gebring op 4 Desember 1563. Hy bevestig ook die besluite van die konsilie van Trente met 'n pouslike bul "Benedictus Deus" op 26 Januarie 1564. Sy bul "Iniunctum nobis" van 13 November 1564 publiseer die geloofsbelydenis van Trente.
In 1565 was daar 'n sameswering teen die pous deur Benedetto Accolti, 'n seun van 'n kardinaal, wat egter ontdek en onderdruk is.
Pous Pius IV was, soos baie van sy voorgangers en opvolgers, 'n nepotis. Hy het onder andere sy neef Carlo Borromeo as kardinaal aangestel.