Hy volg 'n nagraadse kursus in staatsleer aan die Himachal universiteit in Shimla, Himachal Pradesh, Indië van 1979 to 1983, waarna hy terugkeer as 'n fondsinsamelaar ter ondersteuning van die anti-Sowjet opstand in Afghanistan gedurende die res van die 1980's. Nadat die Sowjetmagte uit Afghanistan verdryf is, het hy as 'n minister in die regering van Burhanuddin Rabbani gedien.
Nadat die Taliban op die politieke toneel in die 1990's verskyn het, was Karzai aanvanklik 'n ondersteuner. Later het hy van hulle weggebreek, volgens hom oor sy wantroue oor hul noue bande met Pakistan. Nadat die Taliban vir Rabbani in 1996 omvergewerp het, het Karzai geweier om as Afghanistan se VN-ambassadeur te dien. In 1997, het Karzai by verskeie van sy familielede in die Verenigde State aangesluit. In die Verenigde State het hy hom beywer ten gunste van die herinstelling van die monargie in Afghanistan. Sy vader is op 14 Julie 1999 gedood in 'n sluipmoordaanval, vermoedelik uitgevoer deur Talibanagente. Karzai het wraak gesweer teen die Taliban en aktief daarna gewerk om die beweging omver te werp.
Nadat hy 'n demokratiese mandaat verkry het en verskeie van die voormalige krygshere van die Noordelike Alliansie uit sy kabinet gelaat het, was verskeie waarnemers van mening dat Karzai 'n meer aggressiewe hervormingsagenda sou volg in 2005. Karzai was egter meer versigtig as verwag en het selfs van 'n Minister van Finansies ontslae geraak, wat bekend gestaan het as die mees sigbare hervormer in sy regering.
Op 5 September 2002, is 'n aanslag op Karzai se lewe in Kandahar gedoen. 'n Gewapende man in 'n uniform van die nuwe Afghaanse nasionale leër het op hom gevuur en in die proses die Goewerneur van Kandahar en 'n operasionele offisier van die VSA se spesiale magte verwond. 'n Tweede aanslag op Karzai se lewe vind plaas op 16 September 2004 toe 'n vuurpyl sy helikopter gemis het op pad na Gardez, waar hy 'n skool sou geopen het.