Pous Innocentius IV is met algemene stemme tot pous verkies op die konklaaf in Anagni op 25 Junie 1243. Keiser Frederik II wat deur sy voorganger Pous Celestinus IV geëkskommunikeer is, het opgemerk dat hy 'n kardinaal as vriend verloor het en 'n pous as vyand by gekry het. Op 31 Maart 1244 skryf die keiser 'n brief aan die pous om hulle stryd by te lê, maar dit het nie gehelp nie omdat die keiser nie aan die pous onderhorig wou wees nie en voortgegaan het om onrus in Rome te stook.
Op 16 April 1245 stuur die pous 'n bul met sy gesante Giovanni da Pian del Carpine en Benedictus van Pole, na die Mongoolse Khan. Hy vra die Mongoolse leier om Christen te word en om op te hou om Europa te bedreig. Die Kahn Güyük skryf in 1246 terug in Persies in 'n brief, wat nog bewaar word in die Vatikaan se biblioteek, dat die pous en die ander heersers van Europa hulle aan hom moet onderwerp. Innocentius het ook 'n ander gesant Ascelin van Lombardye met ander briewe gestuur. Die gesant het die Mongoolse leier Baichu, by die Kaspiese See ontmoet. Baichu het dieselfde antwoord gegee as Güyük, maar het twee gesante, Aïbeg en Serkis, na die pous in Lyons gestuur. Hulle het die pous in 1248 ontmoet en die pous het weer gevra dat hulle moet ophou om Christene dood te maak.
'n Groot deel van sy lewe het Pous Innocentius IV daaraan gewy om Manfred die buite-egtelike seun van keiser Frederik II te laat onttroon. Die pous wou die Koninkryk van Sisilië by die Pouslike Staat inlyf, maar het ekonomiese en politieke mag daarvoor gekort. Nadat sy ooreenkoms met Karel van Anjou skipbreuk gelei het, het hy Sisilië op 14 Mei 1254 aan Edmund Lancaster, die nege-jarige seun van Hendrik III van Engeland gegee. In dieselfde jaar het die pous Frederik se ander seun, Koenraad IV, koning van Duitsland, geëkskommunikeer. Koenraad sterf egter 'n paar dae later. Innocentius verhuis toe na Anagni om Manfred se reaksie af te wag. Koenraad se seun Koenradin is in die koning se testament aan die pous toevertrou vir opvoeding. Manfred het toegegee en die pous maak hom pouslike vikaris vir Suid Italië. Op 27 Oktober 1254 vier die pous sy oorwinning met 'n triomfantelike intog in Napels. Manfred het egter gou sy Saraseense troepe bymekaar gemaak en op 2 Desember 1254 verslaan hy die pouslike troepe by Foggia.