​​​GROEPLEIER: Prof. Donita Africander
Kantoor: A116, JC Smuts building
PhD, Universiteit van Stellenbosch, Biochemie, 2010
Geenregulering, Steroïdreseptore, Progestiene, Bioidentiese hormone, Immuunfunksie, Borskanker
Die navorsing in ons laboratorium fokus daarop om die basiese meganismes te verstaan van hoe verbindings soos progestiene en bioidentiese hormone, wat gebruik word in hormoonvervangingsterapie (HVT), bydra tot die ontwikkeling en vordering van inflammasie en borskanker. Aangesien die effekte van hierdie hormone gedryf word deur hul binding aan steroïdreseptore en dat verskillende steroïdreseptore in borskankergewasse uitgedruk word, sowel as opkomende bewyse wat 'n klinies relevante wisselwerking tussen sommige reseptore aandui, toon ons ook 'n spesifieke belangstelling in hoe verskillende vlakke en kombinasies van steroïdreseptore hierdie meganismes kan beïnvloed. Ons verken hierdie deur gebruik te maak van molekulêre benaderings, met die doel om te help in die ontwikkeling van nuwe terapeutiese strategieë om borskanker effektief te voorkom of te behandel.
Karakterisering van di​​e rol van progestiene via progesteroon reseptor isoforme in borskanker
Progestiene is 'n klas van sintetiese verbindings wat ontwikkel is om soortgelyke biologiese aksies aan dié van die endogene ovariale hormoon progesteroon te hê. Daar is 'n wye verskeidenheid van progestiene wat gebruik word as voorbehoedmiddels, in HVT, en in die behandeling van ginekologiese siektes soos endometriose. Die belangrikheid van die keuse van progestiene word beklemtoon deur die onlangse kliniese bewyse wat verhoogde risiko vir borskanker en kardiovaskulêre siekte in HVT gebruikers aangetoon het. Progestiene en progesteroon beoefen hul effekte deur te bind aan die progesteroon reseptor (PR) in teikenselle. Die progestien-gebonde PR beweeg na die kern waar dit transkripsie van spesifieke teikengene kan aktiveer (transaktivering) of onderdruk (transonderdrukking). Daar is twee funksionele isoforme van die PR, PR-A en PR-B, wat getranskribeer is van twee promotors van 'n enkele geen. Die verhoudings van die individuele isoforme wissel in reproduktiewe weefsels, en het verskillende fisiologiese funksies. Dit is bekend dat die verhouding van PR-A/PR-B 'n bepalende faktor van borskarsinogenese is. Byvoorbeeld, borskankerpasiënte wat meer PR-A as PR-B uitdruk, is meer geneig daartoe om'n terugslag te beleef weens die ontwikkeling van weerstand teen borskankerbehandeling. Dus, kan selspesifieke verskille in PR-A:PR-B verhoudings die biologiese aksies van 'n progestien beïnvloed. Min is bekend oor die meganismes waarop die progestien-gebonde PR isoforme aan borskankergroei deelneem. Ons navorsing fokus dus op die PR isoform-gedrewe optrede van progesteroon in vergelyking met verskillende progestiene op verskeie teikengene wat betrokke is in inflammasie en borskankerbiologie, en hoe hierdie gebeure die groei van borskankerselle veroorsaak.
Rol van steroïdreseptor wisselwerking in borskanker​​
Benewens hul binding aan die PR, kan sommige progestiene ook hul effekte uitvoer deur te bind aan onderskeidelik die glukokortikoïed, androgeen, mineralokortikoïed en estrogeen reseptore (GR, AR, MR en ER). Dit is dus moontlik dat verskeie steroïdreseptore 'n rol kan speel in die progestien-gedrewe verhoogde risiko van borskanker, en in werklikheid is dit reeds gewys vir die progestien medroksieprogesteroon asetaat (MPA). Byvoorbeeld, daar is gevind dat MPA verhoogde borskankerselmigrasie en -selindringing deur die PR dryf, terwyl die anti-AR aktiwiteit van MPA borskankerselproliferasie verhoog. Verder, onlangse bewyse in die literatuur dui daarop dat 'n interaksie van beide PR isoforme met ER-α nodig is vir MPA-geïnduseerde borskankerselproliferasie. Dit is egter onduidelik of dit dieselfde sal wees vir alle progestiene, of wat die rol van die ander lede van die steroïedreseptor familie sou wees. Aangesien hierdie steroïdreseptore almal 'n soortgelyke meganisme van werking het en dat daar sprake van wisselwerking tussen sommige van hierdie reseptore voorkom, is ons ook geïnteresseerd in hoe die veranderinge in die vlakke van steroïdreseptore en die wisselwerking tussen reseptore die regulering van gene beïnvloed wat betrokke is in borskankerontwikkeling en -vordering.
Meganisme van bioidentiese hormo​ne
HVT word algemeen voorgeskryf vir die verligting van menopousale simptome wat ervaar word deur vroue, en sluit administrasie van óf estrogeen alleen, of estrogeen gekombineer met 'n progestien in. Onlangse kliniese bewyse wat verhoogde risiko vir indringende borskanker en kardiovaskulêre siekte met die gebruik van HVT toon, veroorsaak baie verwarring en kommer onder HVT gebruikers. As gevolg hiervan het baie na-menopousale vroue gestop om konvensionele HVT te gebruik, en is op soek na alternatiewe "veiliger", "natuurlike" behandelings, en versoek dus dikwels bioidentiese hormone as terapie om die simptome van menopouse-oorgang te verlig. Bioidentiese hormone is struktureel identies aan die hormone wat deur die menslike liggaam geproduseer word en word beskou as natuurlik weens die feit dat hulle vanaf 'n swak estrogeniese plantvoorloper, diosgenien, gesintetiseer is. Daar word geëis dat hierdie hormone meer doeltreffend en veiliger as konvensionele HVT is en nie die risiko van borskanker verhoog nie. Bioidentiese HVT sluit estrogeen (17β-oestradiool, estroon en/of estriool), progesteroon, testosteroon, androsteendioon en dehidroepiandrosteroon in. Inteendeel, daar is geen studies beskikbaar wat die molekulêre meganisme van hierdie bioidentiese hormone, veral in die bors, bestuurdeer nie. Ons ondersoek dus die meganisme waarby hierdie bioidentiese hormone hul effekte op verskeie teikengene, veral die wat van belang is in borskanker, uitdruk.
Die tegnieke wat gebruik word in ons laboratorium sluit soogdierweefselkultuur, Westerse klad, proliferasietoetse, apoptosetoetse, tydelike transfeksies, promotor-verslaggewertoetse, RNS isolasie, cDNA sintese, kwantitatiewe "real-time" PKR, immunopresipitasie, chromatien immunopresipitasie (chip), her-chip en basiese molekulêre biologiese tegnieke soos plasmied DNS voorbereiding, restriksie-ensiem vertering, agarose-jel-elektroforese.
Ons werk op 'n gereelde basis saam met die groep van Prof. Janet Hapgood by die Departement van Molekulêre en Selbiologie, Universiteit van Kaapstad. Ons werk ook saam met die groepe van Dr Karl Storbeck, Prof. Ann Louw en Prof. Amanda Swart van die departement Biochemie, aan die Universiteit van Stellenbosch.
Louw-du Toit, J. P. Hapgood and D. Africander. (2014) Medroxyprogesterone acetate differentially regulates IL-12 and IL-10 gene expression in a human ectocervical epithelial cell line in a GR-dependent manner. J.Biol.Chem. 289, 31136 – 31149.
D. Africander, K. Storbeck and J. Hapgood. (2014) A comparative study of the androgenic properties of progesterone and the synthetic progestins, medroxyprogesterone acetate and norethisterone acetate. J Steroid Biochem Mol Biol. 143: 404-415.
Hapgood, J., Africander, D., Louw,R., Ray, R., Rohwer, J.M. (2014) Potency of progestogens used in hormonal therapy: Towards understanding differential actions. J Steroid Biochem Mol Biol. 142: 39-47.
Africander, D., Louw, R. and Hapgood, J.P. (2013) Investigating the anti-mineralocorticoid properties of synthetic progestins used in hormone replacement therapy. Biochem Biophys Res Commun. 433 (3): 305-310.
Africander, D., Louw, R., Verhoog, N., Noeth, D. and Hapgood, J.P. (2011) Differential regulation of endogenous pro-inflammatory cytokine genes by medroxyprogesterone acetate and norethisterone acetate in cell lines of the female genital tract. Contraception. 84 (4), 423-435.
Africander, D., Verhoog, N., Hapgood, J.P. (2011) Molecular mechanisms of steroid receptor-mediated actions by synthetic progestins used in HRT and contraception. Steroids. 76(7): 636-652.
Hapgood, J.P., Koubovec, D., Louw, A and Africander, D. (2004) Not all progestins are the same: Implications for usage. Trends Pharmacol Sci.. 25 (11):554-7. ​