Pous Alexander VII het aanvanklik sonder nepotisme regeer. Op 24 April 1656 bring hy egter sy broer en neef na Rome om hom te help regeer en nepotisme het weer opgevlam. Die pous het die regering in die hande van sy familie gelaat en hom besig gehou met literêre werk. Hy publiseer 'n digbundel in Parys in 1656 onder die titel "Philomathi Labores Juveniles".
Pous Alexander het voortdurend moeilikheid gehad met die jong koning Lodewyk XIV van Frankryk. Die koning se eerste minister kardinaal Mazarin was 'n groot teenstander van die pous. Die kardinaal het die koning verhinder om onderdanigheid aan die pous te betoon. Op 20 Augustus 1661 word 'n bediende van die vyandige hertog van Crequi, Franse ambassadeur in Rome, deur die pous se Korsikaanse wag doodgemaak. Die Franse koning soek vergelding en dit het gelei tot die pous se verlies van Avignon en die verdrag van Pisa op 22 Februarie 1664. Die Franse Janseniste het ook weer teen die pous in opstand gekom, maar die pous het op 16 Oktober 1665 'n bul "Ad Sacram" gepubliseer, waarin die Janseniste opnuut veroordeel word. Die pous laat ook al die priesters in Frankryk 'n verklaring onderteken waarin hulle Jansenisme veroordeel.
Christina, koningin van Swede gaan oor na die katolisisme en na haar abdikasie kom bly sy in Rome. Op 25 Desember 1655 word sy plegtig in die kerk opgeneem.
As gevolg van die steun wat die pous aan Venesië gee in hulle stryd teen die Turke, wat dele van Kreta verower het, word die Jesuïte wat sedert 1606 daar verban is, weer in die stad toegelaat.