GeneTherapy.ISTH.org - Hiperaktiwiteit van faktor IX Padua (R338L) hang af van faktor VIIIa-kofaktoraktiwiteit
Hiperaktiwiteit van faktor IX Padua (R338L) hang af van faktor VIIIa-kofaktoraktiwiteit
JCI Insight (06/20/2019) Vol. 4, nr. 12. Samelson-Jones, Benjamin J.; Finn, Jonathan D.; George, Lindsey A.; et al.
Die hiperaktiewe faktor IX Padua-variant (FIX-R338L) word geëvalueer in meervoudige adeno-geassosieerde-virale (AAV) vektore lewergerigte genterapieproewe vir pasiënte met hemofilie B. Hierdie hoë spesifieke aktiwiteitsvariant kan die dosering van die vektor verminder relatief tot FIX-WT en verminderde potensiaal vir AAV-verwante hepatotoksisiteit, terwyl dit steeds kliniese voordele bied. Aangesien die biochemiese meganisme van die hiperaktiwiteit van hierdie variant nie goed gedefinieër is nie, is daar veiligheidsvrae wat verband hou met ongereguleerde stolling en die potensiaal vir trombotiese komplikasies. Die skrywers het gesuiwerde rekombinante proteïene van FIX-WT en FIX-R338L variante vergelyk om die verskille in ensiematiese en stollingsaktiwiteit, aktivering, inaktivering en kofaktorafhanklikheid te evalueer. Hul resultate uit studies in gesuiwerde proteïen- en plasma-gebaseerde stelsels dui op soortgelyke molekulêre regulering van FIX-R338L en FIX-WT, en demonstreer dat FIX-R338L hiperaktiwiteit voortvloei uit 'n verbeterde interaksie met FVIIIa wat lei tot versnelde FX-aktivering. Die meganisme van verbeterde allosteriese aktivering van FIXa-R338L deur FVIIIa (relatief tot FIX-WT) vir die verkryging van die funksie wat met hierdie variant verband hou, help om die veiligheidskwessies van moontlike trombotiese komplikasies in die konteks van AAV-gebaseerde kliniese hemofilie B geen te verminder terapiestudies.