Soos sy voorgangers het Pous Clemens VI  Frankryk bevoordeel. Hy word gekroon in Avignon op 19 Mei 1342. Hy het die versoek van die mense van Rome en digter Petrarch om na Rome terug te keer verwerp. Hy het Avignon van koningin Johanna I van Napels gekoop vir 80,000 krone op 6 Junie 1348. Hy het nooit die geld betaal nie, maar het die koningin absolusie gegee vir die moord op haar man. Op 27 Januarie 1343 gee hy die bul “Unigenitus” uit wat die mag van die pous regverdig en die gebruik van aflate magtig. Die dokument word later gebruik teen Martin Luther.
Clemens was pous ten tye van die Swart Dood, die pesepidemie wat tussen een derde en twee derde van Europa (en ook Asië en die Midde Ooste) se bevolking uitgewis het. Die pous het probeer om by sterrekundiges 'n verklaring vir die siekte te kry. Jehan de Murs en 'n span het 'n verklaring gevind in die konjunksie van Saturnus, Jupiter en Mars in 1341. Clemens VI se dokters het aanbeveel dat hy tussen vure of toortse slaap om die pes te ontkom. Dit is meer waarskynlik dat die hitte en rook die vlooie en luise wat die siekte versprei het, weggehou het. Die pous het nooit die siekte opgedoen nie. Die pous het in Avignon gebly en omgesien na die bediening van siekes en die begrawe van die dooies.
Clemens het die stryd van sy voorgangers teen keiser Lodewyk IV van Beiere voortgesit. Op 13 April 1346 na lang vrugtelose onderhandelings, ekskommunikeer hy die keiser. Hy laat Karel IV verkies wat eers na die dood van Lodewyk op 11 Oktober 1347 algemene aanvaarding kry. In 1343 proklameer Clemens 'n kruistog, maar dit vermag niks behalwe 'n vlootaanval op Smyrna op 29 Oktober 1344. Die pous het ook 'n rol gespeel in die Hongaarse inval van die koninkryk van Napels en die stryd tussen Louis I van Hongarye en Johanna I van Napels.