Calatrava se loopbaan was aanvanklik grootliks toegewy aan brûe en spoorwegstasies waarmee hy die status van siviele ingenieurswese projekte tot nuwe hoogtes gevoer het. Sy elegante en waagmoedige Montjuic Kommunikasietoring in Barcelona, Spanje (1991) in die hartjie van die 1992 Olimpiese terrein was 'n keerpunt in sy loopbaan wat na 'n wye verskeidenheid opdragte gelei het. Die Quadracci Paviljoen (2001) van die Milwaukee Kunsmuseum was sy eerste groot gebou in die Verenigde State. Calatrava se toetrede tot toringgebouontwerp het 'n aanvang geneem met die innoverende 54 verdieping draaiende toringgebou, die Turning Torso (2005), in Malmö, Swede. Calatrava ontwerp tans die toekomstige stasie, die World Trade Center Transportation Hub op die terrein waar die Wêreldhandelssentrum te vore gestaan het in New York Stad.
Calatrava se ontwerpstyl gesien wat 'n nuwe sintese tussen die tradisionele afsonderlike dissiplines van struktuur ingenieurswese en argitektuur in lui. In die opsig sit hy die tradisie van die Spaanse modernistiese ingenieurswese wat Félix Candela en Antoni Gaudí ingesluit het. Sy styl is nietemin baie persoonlik en word afgelei van die talle studies wat hy van die menslike liggaam en die natuurlike wêreld onderneem.