Hindemith is in September 1917 opgeroep deur die Duitse Keiserlike Leër om in Januarie 1918 by sy regiment in Elsas aan te sluit. Daar is hy aangesê om die bastrom te speel. Hy het ook 'n strykkwartet gestig. In Mei 1918 is hy na die front in Vlaandere ontplooi waar hy as wag gedien het; sy dagboek toon dat hy "slegs deur groot geluk granaataanvalle oorleef het", volgens die New Grove Dictionary.  Na die wapenstilstand het hy teruggekeer na Frankfurt en die Rebner-kwartet. 
In 1922 is sommige van sy werke gespeel tydens die fees van die Internasionale Genootskap vir Kontemporêre Musiek in Salzburg, wat hom die eerste keer blootgestel het aan 'n internasionale gehoor. Die volgende jaar het hy begin werk as organiseerder van die Donaueschingen-fees, waar hy werke deur verskeie avant-garde komponiste soos Anton Webern en Arnold Schoenberg laat speel het. In 1927 is hy aangestel as professor aan die Berliner Hochschule für Musik in Berlyn.  Hindemith het die musiek geskryf vir Hans Richter se avant-garde rolprent uit 1928 getiteld Vormittagsspuk, waarin hy ook 'n rol vertolk het; die partituur en die oorspronklike rolprent is verbrand deur die Nasionaal-Sosialiste.  Die partituur is in 2006 deur Ian Gardiner herskep. In 1929 het hy die solo deel tydens die première van William Walton se altvioolconcerto gespeel, nadat Lionel Tertis, vir wie die werk geskryf is, dit van die hand gewys het.
Gedurende die dertigerjare het hy Kaïro besoek en ook verskeie besoeke gebring aan Ankara. Hy het 'n uitnodiging van die Turkse regering aanvaar om toesig te hou oor die skepping van 'n musiekskool in Istanbul in 1935, nadat Goebbels hom onder druk geplaas het om vir 'n onbepaalde tyd verlof te neem aan die Berlynse akademie.  In Turkye was hy die leidende figuur van 'n nuwe musiekpedagogiek in die era van president Kemal Atatürk. Sy adjunk was Eduard Zuckmayer.  Hindemith het die herorganisasie van Turkse musiekopvoeding en die vroeë pogings om die Turkse Staatsopera en -ballet te stig gelei. Hy het nie so lank in Turkye gebly soos baie ander emigrante nie, maar wel die Turkse musikale sfeer baie beïnvloed; die Ankara Staatskonservatorium het bv. baie te danke aan sy pogings. Jong Turkse musici het Hindemith as 'n 'ware meester' beskou, en hy is gewaardeer en gerespekteer.
Hindemith het in 1946 'n V.S.A. burger geword, maar in 1953 na Europa teruggekeer, waar hy in Zürich gewoon het en daar aan die universiteit klas gegee totdat hy in 1957 uit die onderwys getree het.  Teen die einde van sy lewe het hy meer begin dirigeer en talle opnames gemaak, meestal van sy eie musiek. 
In 1954 het 'n anonieme kritikus van die tydskrif Opera na 'n opvoering van Hindemith se Neues vom Tage soos volg geskryf: "Mnr. Hindemith is geen virtuose dirigent nie, maar hy beskik wel oor 'n buitengewone vaardigheid om kunstenaars te laat verstaan hoe sy eie musiek gespeel moet word". 
Ondanks 'n uitgerekte verswakking in sy gesondheid het Hindemith byna tot sy dood aanhou komponeer. Hy is op 68-jarige ouderdom in Frankfurt aan pankreatitis oorlede. Hy is begrawe in die Cimetière La Chiésaz, Saint-Légier-La Chiésaz, Vaud, Switserland. 
Hindemith is een van die belangrikste Duitse komponiste van sy tyd. Sy vroeë werke bevat 'n laat romantiese idioom. Hy het later ekspressionistiese werke gekomponeer in die styl van die vroeë Schoenberg, voordat hy 'n slanker, kontrapuntaal-ingewikkelde styl in die 1920's ontwikkel het. Hierdie styl is beskryf as neoklassiek,  maar verskil heeltemal van die werke van Igor Strawinski wie se werke met die term gemerk is, en het meer te danke aan die kontrapuntale taal van J.S. Bach en Max Reger as die klassisisme van Mozart.
Die nuwe styl kan gehoor word in die reeks werke genaamd Kammermusik uit 1922 tot 1927. Elk van hierdie stukke is geskryf vir 'n verskillende klein instrumentale ensemble, en baie van hulle is uiters ongewoon. Kammermusik No. 6 is byvoorbeeld 'n concerto vir die altviool d'amore, 'n instrument wat sedert die barok-periode nie baie gebruik is nie, maar wat Hindemith self gespeel het. Hy het gedurende sy lewe voortgegaan om vir ongewone groepe instrumente te skryf, en het 'n trio vir altviool, heckelphone en klavier (1928), 7 trio's vir 3 trautoniums (1930) ), 'n sonate vir kontrabas en 'n concerto vir trompet, fagot en strykinstrumente (albei in 1949) gekomponeer.
In die dertigerjare het Hindemith minder vir kamer -groepe begin skryf, en meer vir groot orkeste. In 1933–35 het Hindemith sy opera Mathis der Maler geskryf, wat gebaseer is op die lewe van die skilder Matthias Grünewald. Hierdie opera word selde opgevoer, alhoewel 'n bekende produksie van die New York City Opera in 1995 'n uitsondering hierop is (Holland 1995 ). Dit kombineer die neo-klassisisme van vroeëre werke met volksmusiek. Hindemith het as voorloper tot die komponeer van hierdie opera 'n suiwer instrumentale simfonie geskryf, wat ook Mathis der Maler heet en een van sy mees opgevoerde werke is. In die opera verskyn sommige dele van die simfonie as instrumentale tussenspel, en word daar word weer op andere uitgebrei in vokale tonele.
Hindemith het ook Gebrauchsmusik (Musiek vir gebruik) geskryf - d.w.s. komposisies wat bedoel is om 'n maatskaplike of politieke doel te dien en soms geskryf is om deur amateurs gespeel te word. Die konsep is geïnspireer deur Bertolt Brecht.