Die naam van die "Hindoekoesj" verwys volgens die ontdekkingsreisiger Ibn Battuta (1304–1377) na die talryke Hindoeslawe wat op hul pad van Indië na Turkestan in dié bergreeks gesterf het. Oorspronklik het die term dalk net na die bergreeks noord van Kaboel verwys.
Die Hindoekoesj skei die Amoedarjavallei (die antieke Oxus) in die noorde van die Indusvallei in die suide. Dit vorm ook die natuurlike grens tussen Sentraal- en Suid-Asië. In die noorde, naby sy mees noordoostelike einde, grens die Hindoekoesj aan die Pamir, naby die punt waar die grense van Afghanistan, Pakistan en die Volksrepubliek China ontmoet. Die oostelike einde van die Hindoekoesj grens in die noorde aan die Karakoram en in die suide aan die Himalaja.
Die Hindoekoesj was 'n histories belangrike sentrum van Boeddhisme met terreine soos die Boeddhas van Bamiyan. Die gemeenskappe wat hulle hier gevestig het, het kloosters en belangrike handelsroete tussen Sentraal- en Suid-Asië onderhou. Die Hindoekoesj was ook die deurgang tydens die invasies van die Indiese subkontinent, en bly belangrik tydens die moderne tydperk se oorlogvoering in Afghanistan. Tydens die koloniale tydperk het die Hindoekoesj 'n natuurlike grens tussen die besittings van die Britse Ryk in die suide (Brits-Indië) en die Russiese Ryk (Russies-Sentraal-Asië) in die noorde gevorm. Afghanistan se Wachan-korridor getuig tot vandag toe van die Groot Spel tussen die twee magte en het as 't ware 'n buffer tussen albei ryke gevorm.