Die gedokumenteerde geskiedenis van Grenoble strek oor 'n periode van meer as 2000 jaar. In die Gallies-Romeinse tydperk was dit 'n klein nedersetting wat aanvanklik as Cularo en later as Gratianopolis bekendgestaan het. In die 11de eeu het die grawe van Albon politieke en ekonomiese betekenis aan Grenoble gegee as hoofstad van die provinsie Dauphiné. Hierdie status, wat ook ná die inlywing van Dauphiné by die Koninkryk Frankryk bevestig is, het ook in die volgende eeue tot Grenoble se groei bygedra. Weens sy ligging naby die grens met Savoje is dit later ook tot 'n militêre pos en vestingstad uitgebou.
Die stad lê oorwegend in die riviervlakte van die Isère, maar dit word deur die nabygeleë bergreekse omring. Grenoble lê sowat 150 kilometer suid van Genève, 100 kilometer oos van Lyon en 350 kilometer noord van die Côte d'Azur. Sy ligging maak van Grenoble 'n gewilde toeristebestemming en skioord.
Die eerste verwysing na Grenoble dateer uit die jaar 43 v.C. - Grenoble was toe 'n klein dorpie met die naam Cularo, wat deur die Galliese stam Allobroges gestig is. In die jaar 286 is 'n stadsmuur opgerig, waarvan 'n aantal oorblyfsels bewaar is.
In die middeleeue het Grenoble as die hoofstad van die Dauphiné gedien, tydens die 14de eeu was dit ook die setel van 'n universiteit. In 1349 is Dauphiné deur Frankryk gekoop.
Tussen die twee wêreldoorloë het 'n groot aantal Italiaanse immigrante hulle in die stad gevestig. Op 26 Mei 1944 is Grenoble deur 'n bomaanval verwoes.