Hy het bekend geraak as ’n uitnemende hoofakteur in die 1995-drama Dead Man Walking, waarvoor hy sy eerste Oscar-benoeming gekry het, asook die Silver Bear vir beste akteur op die Berlynse Rolprentfees. Penn het nog twee Oscar-benoemings gekry, vir Woody Allen se komediedrama Sweet and Lowdown (1999) en die drama I Am Sam (2001) voordat hy sy eerste Oscar in 2003 gewen het vir Mystic River en sy tweede een in 2008 vir Milk. Hy het ook ’n prys vir beste akteur gewen op die Cannes-rolprentfees vir She's So Lovely (1997), en twee op die Venesiese Rolprentfees vir die indie-prent Hurlyburly (1998) en die drama 21 Grams (2003).
Benewens sy rolprentewerk, is Penn bekend as politieke en sosiale aktivis, veral vir sy kritiek op die regering van George W. Bush, sy kontak met die presidente van Venezuela en Kuba asook vir sy humanitêre werk ná Orkaan Katrina en die 2010-aardbewing in Haïti. Hy het ook koerante en tydskrifte gehaal met sy huwelike met die sangeres Madonna en die aktrise Robin Wright. Hy was ook ’n ruk lank in ’n verhouding met die Suid-Afrikaans gebore aktrise Charlize Theron.