Hy was 'n aanhanger van die analitiese filosofie, hoewel hy ook een van die vernaamste voorstanders was van 'n visie van filosofie as meer as net 'n konseptuele analise. Sy vernaamste werk is Two Dogmas of Empiricism (1951), waarin hy 'n aanval doen op die onderskeid tussen analitiese en sintetiese stellings en waarin hy 'n betekenisleer verdedig, naamlik 'n vorm van "semantiese holisme". Dit hou die oortuiging in dat 'n bepaalde deel van die taal, dit is 'n term of 'n volledige sin, kan slegs verstaan word deur middel van sy verhoudings met 'n (voorheen verstaande) groter segment van die taal. In hierdie werk het hy veral Rudolf Carnap, sy leermeester,onderskryf maar daar gaan stemme op die stel dat dit onregverdig is. 'n Ander belangrike werk is Word and Object (1960), waarin hy hierdie posisies verder ontwikkel en sy indeterminacy of translation-thesis (die onbepaaldheid van 'n vertaling) bekendstel. Dit is 'n pleidooi vir epistemologie en bevat 'n argument om fisiesisme voor fenomenologie en dualisme te plaas, en ekstensionaliteit voor intensionaliteit. Quine ontwikkel ook 'n invloedryke natuurlike epistemologie, dit wil sê 'n epistemologie wat 'n sterk nadruk lê op die rol wat die natuurwetenskappe speel in die verkryging van kennis. Hierdie poog "'n beter wetenskaplike verklaring [te gee] van hoe ons daarin geslaag het om ingewikkelde wetenskaplike teorieë te ontwikkel op grond van net marginale sensoriese insette."
Terwyl sy bydraes tot logika elegante uiteensettings en 'n aantal tegniese resultate behels, was dit in die versamelingsleer wat Quine die mees innoverende was. Hy het altyd volgehou dat die wiskunde die versamelingsleer nodig het en dat die versamelingsleer sterk verskil van die logika.