İnsülin benzeri büyüme faktörü 1 reseptörü

İnsülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1) reseptörü, insan hücre membranında bulunan bir proteindir. İnsülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1) adı verilen bir hormon ve IGF-2 adı verilen ilişkili bir hormon tarafından aktive edilen bir transmembran reseptörüdür. Tirozin kinaz reseptörleri sınıfına aittir. Bu reseptör, moleküler yapı olarak insüline benzeyen bir polipeptit protein hormonu olan IGF-1'in etkilerine aracılık eder. IGF-1 büyümede önemli bir rol oynar ve yetişkinlerde de anabolik etkilere sahiptir, yani iskelet kası ve diğer hedef dokuların hipertrofisini indükleyebilir. IGF-1 reseptöründen yoksun olan fareler, gelişimlerinin sonlarında ölürler ve vücut kütlelerinde çarpıcı bir azalma gösterirler. Bu, reseptörün güçlü büyüme teşvik edici etkisini gösterir.
Yapı
İki alfa alt birimi ve iki beta alt birimi, IGF-1 reseptörünü oluşturur. Hem α hem de β alt birimleri, tek bir mRNA öncüsünden sentezlenir. Bu öncül daha sonra glikozile edilir, proteolitik olarak bölünür ve fonksiyonel bir transmembran αβ zinciri oluşturmak için sistein bağları ile çapraz bağlanır. α zincirleri hücre dışında bulunurken, β alt birimi membranı geçer ve ligand uyarımı sonrası hücre içi sinyal iletiminden sorumludur. IGF-1R'nin moleküler ağırlığı yaklaşık 320 kDa'dur. Alıntı? Reseptör, çeşitli IGF bağlayıcı proteinlerle birlikte insülin reseptörü ve IGF-2R'den (ve bunların ilgili ligandları IGF-1 ve IGF-2'den) oluşan bir ailenin üyesidir.
IGF-1R ve insülin reseptörünün her ikisi de ATP için bir bağlanma bölgesine sahiptir, bu ATP otofosforilasyon için fosfat sağlamak üzere kullanılır. IGF-1R ve insülin reseptörü arasında %60'lık bir homoloji vardır. Tirozin 1165 ve 1166'nın otofosforilasyon komplekslerinin yapıları, IGF1R kinaz biriminin kristalleri içinde tanımlanmıştır.
Ligand bağlanmasına yanıt olarak α zincirleri, β zincirlerinin tirozin otofosforilasyonunu indükler. Bu olay, hücre tipine özgü olmakla birlikte, genellikle hücrenin hayatta kalmasını ve hücre çoğalmasını destekleyen bir hücre içi sinyal zincirini tetikler.
Aile üyeleri
IGF-1 reseptörü de dahil olmak üzere tirozin kinaz reseptörleri bir hücre içinde, belirli proteinler üzerindeki belirli tirozinlere fosfat gruplarının eklenmesini sağlayarak etki ederler. Bu fosfat grubu eklenmesi, "hücre sinyal" kaskadları olarak adlandırılan yolakları indükler. IGF-1 reseptörünün aktivasyonunun olağan sonucu, mitoz geçirebilen hücrelerde hayatta kalma, çoğalma ve iskelet kası ve kalp kası gibi dokularda büyüme (hipertrofi) olur.
Embriyonik gelişim sırasında, IGF-1R yolağı, gelişmekte olan uzuv tomurcukları (limb buds) ile ilgilidir.
IGFR sinyal yolağı, hamilelik ve emzirme döneminde meme dokusunun fizyolojik gelişimi sırasında kritik bir öneme sahiptir. Hamilelik sırasında kanal ve bez dokusunu oluşturan epitel hücrelerinde yoğun bir proliferasyon olur. Sütten kesmenin ardından hücreler apoptoza uğrar ve tüm doku yok edilir. Bu genel süreçte çeşitli büyüme faktörleri ve hormonlar yer alır. IGF-1R'nin hücrelerin bu farklılaşmasında rolü olduğuna ve sütten kesme tamamlanana kadar apoptozu inhibe etmede anahtar bir role sahip olduğu düşünülmektedir.
İşlev
İnsülin sinyali
IGF-1, en az iki hücre yüzey reseptörüne bağlanır: IGF1 Reseptörü (IGFR) ve insülin reseptörü. IGF-1 reseptörü "fizyolojik" olan reseptör gibi görünmektedir, IGF-1'i insüline bağladığından çok daha yüksek afinitede bağlar. İnsülin reseptörü gibi, IGF-1 reseptörü de bir reseptör tirozin kinazdır, yani belirli tirozinlere bir fosfat molekülünün eklenmesini sağlayarak sinyal oluşturur. IGF-1, insülin reseptörünü, insülinin potensinin yaklaşık 0.1 katı kadar aktive eder. Bu sinyalin bir kısmı, IGF1R/insülin reseptörü heterodimerleri yoluyla da olabilir (karışıklığın nedeni, bağlanma çalışmalarının, IGF1'in insülin reseptörüne insülinden 100 kat daha az seviyede bağlandığını göstermesidir ancak bu, IGF1'in in vivo insülin reseptörünün fosforilasyonunun indüklenmesinde ve hipoglisemideki gerçek gücü ile ilişkili değildir).
Yaşlanma
Dişi farelerde yapılan çalışmalar, hem supraoptik çekirdeğin (SON) hem de paraventriküler çekirdeğin (PVN) normal yaşlanma ile IGF-1R immünoreaktif hücrelerinin yaklaşık üçte birini kaybettiğini göstermiştir. Ayrıca, yaşlı kalorik olarak kısıtlanmış (CR) fareler, yaşlı Al farelere kıyasla benzer sayıda IGF-1R immünoreaktif hücre sayısını korurken, daha yüksek sayıda IGF-1R immünoreaktif olmayan hücre kaybetmiştir. Sonuç olarak, yaşlı CR fareleri, normal yaşlanan farelere kıyasla IGF-1'e karşı artan hipotalamik duyarlılığı yansıtan daha yüksek bir IGF-1R immünoreaktif hücre yüzdesi gösterir.
Kraniyosinostoz
IGF1R'deki mutasyonlar, kraniyosinostoz ile ilişkilendirilmiştir.
Vücut büyüklüğü
IGF-1R'nin küçük köpek ırklarında vücut büyüklüğü üzerinde önemli bir etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. "Amino asit 204'te yüksek oranda korunmuş arjinini histidine dönüştüren chr3:44,706,389'da bir SNP", özellikle küçük vücut boyutuyla ilişkilidir. Bu mutasyonun, reseptörün ligand bağlayıcı hücre dışı alt biriminin sisteinden zengin birimi içinde birkaç hidrojen bağı oluşumunu önlediği tahmin edilmektedir. 13 küçük köpek ırkından dokuzu mutasyonu taşımaktadır ve birçok köpek bu mutasyon için homozigottur." Birkaç küçük ve orta boy ırktaki daha küçük bireylerin de bu mutasyonu taşıdığı gösterilmiştir.
IGF-1R'nin yalnızca bir işlevsel kopyasını taşıyan fareler normal olmakta ancak vücut kütlesinde ~%15'lik bir azalma sergilemektedir. IGF-1R'nin köpeklerde vücut büyüklüğünü düzenlediği de gösterilmiştir. Bu genin mutasyona uğramış bir versiyonu, birkaç küçük köpek ırkında bulunur.
Gen inaktivasyonu/silinmesi
Farelerde IGF-1 reseptör geninin silinmesi erken embriyonik gelişim sırasında ölümle sonuçlanır ve bu nedenle büyüme hormonu (GH) duyarsızlığı (Laron sendromu) durumundan farklı olarak IGF-1 duyarsızlığı insan popülasyonunda gözlenmez.
Klinik önemi
Kanser
IGF-1R'nin meme, prostat ve akciğer kanseri dahil olmak üzere bazı kanserlerde rolü vurgulanmıştır. Bazı durumlarda anti-apoptotik özellikleri, kanserli hücrelerin kemoterapötik ilaçların veya radyoterapinin sitotoksik özelliklerine direnç kazanmasına neden olur. Erlotinib gibi EGFR inhibitörlerinin kullanıldığı meme kanserinde IGF-1R, bir heterodimerin yarısını oluşturarak direnç kazandırır. Bu işlem, EGFR ve IGF-1R arasında bir "crosstalk" olarak adlandırılır. Ayrıca meme kanseri ile vaskülarizasyonu indükleme yeteneği kazandırması ve bu sayede orijinal tümörün metastatik potansiyelini artırması yoluyla ilişkilendirilmiştir.
Artan IGF-1R seviyeleri, primer ve metastatik prostat kanseri hastalarının çoğunda gösterilmiştir. Prostat kanseri hücreleri androjen bağımsızlığına ilerlediğinde, hayatta kalmak ve büyümek için IGF-1R sinyalinin gerekli olduğu gösterilmiştir. Ek olarak, ilerlemiş hastalığı taklit eden ölümsüzleşmiş prostat kanseri hücreleri, IGF-1R ligandı IGF-1 ile tedavi edildiğinde, hücreler daha motil hale gelir. IGF reseptör ailesinin üyeleri ve bunların ligandlarının da köpeklerin meme tümörlerinin karsinogenezinde rol oynadığı görülmüştür. IGF1R, TCGA verilerinin analizine dayalı olarak çeşitli kanser türlerinde amplifiye olmuştur ve gen amplifikasyonu kanserde IGF1R'nin aşırı ekspresyonu için bir mekanizma olabilir.
İnhibitörleri
IGF-1R ve insülin reseptörünün (IR) yapılarının, özellikle ATP bağlanma bölgesi ve tirozin kinaz bölgelerindeki benzerliğinden dolayı, seçici IGF-1R inhibitörlerinin sentezlenmesi zordur. Mevcut araştırmalarda öne çıkan üç ana inhibitör sınıfı şunlardır:
AG538 ve AG1024 gibi tirfostinler. Bunlar erken klinik öncesi testlerdedir. QSAR çalışmalarında açıklandığı gibi EGFR'de kullanıldıklarında ATP ile kompetitif olsalar da, ATP ile kompetisyona girdikleri düşünülmemektedir. Bunlar, IR'ye göre IGF-1R'ye karşı bir miktar daha fazla seçicilik gösterir.
Novartis tarafından bulunmuş ve IR'ye göre IGF-1R'ye çok daha fazla (100 kat) seçicilik gösteren NVP-AEW541 gibi pirolo(2,3-d)-pirimidin türevleri.
Monoklonal antikorlar, bu sınıf muhtemelen en spesifik ve umut verici terapötik bileşiklere sahiptir. Şu anda denemelerden geçenler arasında figitumumab yer alıyor.
Etkileşimler
İnsülin benzeri büyüme faktörü 1 reseptörünün aşağıdakilerle etkileşime girdiği gösterilmiştir:
ARHGEF12,
C-src tirozin kinaz,
Cbl geni,
EHD1,
GRB10,
IRS1,
Mdm2,
NEDD4,
PIK3R3,
PTPN11,
RAS p21 protein aktivatörü 1,
SHC1,
SOCS2,
SOCS3 ve
YWHAE.
Düzenlenmesi
IGF1R'nin microRNA miR-7 tarafından negatif olarak düzenlendiğini gösteren kanıtlar vardır.