Viral uyku

Viral uyku (viral gecikme, gizlenme), patojenik bir virüsün, viral yaşam döngüsünün lizojenik kısmı olarak belirtilen, bir hücre içinde uykuda (gizli) kalma yeteneğidir. Gizli bir viral enfeksiyon, kronik bir viral enfeksiyondan ayrılan bir tür kalıcı viral enfeksiyondur. Gecikme, belirli virüslerin yaşam döngülerinde, ilk enfeksiyondan sonra virüs parçacıklarının çoğalmasının durduğu aşamadır. Bununla birlikte, viral genom ortadan kaldırılmamıştır. Virüs, konakçının dışarıdan yeni bir virüs ile tekrar enfekte olmasına gerek duymadan yeniden aktifleşebilir ve büyük miktarlarda viral nesil (viral yaşam döngüsünün litik kısmı) üretmeye başlayabilir ve süresiz olarak konakçı içinde kalabilir.
Virüs gecikme süresi, bir virüsün uykuda olmadığı kuluçka dönemindeki klinik gecikme ile karıştırılmamalıdır.
Mekanizmalar
Epizomal gecikme
Epizomal gecikme, gecikme sırasında genetik epizomların kullanımını ifade eder. Bu gecikme tipinde, viral genler, sitoplazmada veya çekirdekte, doğrusal veya kement yapıları olarak farklı nesneler halinde yüzerek korunurlar. Epizomal gecikme, ribozimlere veya konakçının yabancı genlere karşı savunma sistemine maruziyet bakımından proviral gecikmeden daha savunmasızdır (aşağıya bakınız).
Örneğin, tümü gizli enfeksiyon oluşturan herpes virüs ailesi, Herpesviridae'dir. Herpes virüs, tümü nöronlarda epizomal gecikme oluşturan ve sitoplazmada yüzen lineer genetik materyal bırakan su çiçeği virüsü ve herpes simpleks virüslerini (HSV-1, HSV-2) içerir. Gammaherpesvirinae alt ailesi, Epstein-Barr virüsü durumunda B hücreleri gibi bağışıklık sistemi hücrelerinde kurulan epizomal gecikme ile ilişkilidir. Epstein-Barr virüsü litik reaktivasyonu (kemoterapi veya radyasyona bağlı olabilir) genom kararsızlığına ve kansere neden olabilir. Herpes simplex (HSV) durumunda, virüsün sinir gangliyonları gibi nöronlardaki DNA ile kaynaştığı gösterilmiştir ve HSV stres sonucu küçük bir kromatin gevşemesi üzerine bile yeniden aktif hale gelebilir
Sitomegalovirüs (CMV), miyeloid progenitör hücrelerde gecikme oluşturur ve iltihaplanma ile yeniden aktive olur. Bağışıklık sisteminin baskılanması (İmmünsüpresyon) ve kritik hastalıklar (özellikle sepsis) sıklıkla CMV reaktivasyonu ile sonuçlanır. Ağır koliti olan hastalarda CMV reaktivasyonu yaygın olarak görülür.
Epizomal gecikmenin virüs bakımından avantajları, virüsün çekirdeğe girmesi gerekmeyebileceği ve dolayısıyla nükleer alan 10'un (ND10) bu yol aracılığıyla interferonu aktive etmesini önleyebileceği gerçeğidir.
Dezavantajları, hücresel enzimler yoluyla viral genin olası bozulmasına yol açan hücresel savunmalara daha fazla maruz kalmayı sağlar.
Virüs reaktivasyonu stres, UV vb. nedeniyle olabilir
Proviral gecikme
Bir provirüs, bir konakçı hücrenin DNA'sına entegre edilmiş bir virüs genomudur.
Virüs bakımından avantajlar arasında, konakçı hücre bölünmesi virüsün genlerinin kopyalanmasına (replikasyonuna) da yol açar ve entegre bir provirüsün enfekte olmuş bir hücreden, hücreyi öldürmeden çıkarılmasının neredeyse imkansız olduğu gerçeği yer alır.
Bu yöntemin bir dezavantajı, çekirdeğe girme ihtiyacı (ve buna izin verecek proteinleri paketleme ihtiyacı). Bununla birlikte, konakçı hücrenin genomuna entegre olan virüsler, hücre yaşadığı sürece orada kalabilir.
Bunu yapan en iyi çalışılmış virüslerden biri HIV'dir. HIV, RNA genomunun bir DNA kopyasını oluşturmak için ters transkriptaz kullanır. HIV gecikmesi, virüsün bağışıklık sisteminden büyük ölçüde kaçınmasına izin verir. Gizli kalan diğer virüsler gibi, gizliyken tipik olarak semptomlara neden olmaz. Ne yazık ki, proviral gecikmedeki HIV'i antiretroviral ilaçlarla hedeflemek neredeyse imkansızdır. Anti-viral tedavinin etkili olabilmesi için (öldürme) latent olarak enfekte olmuş hücresel rezervuarların yeniden etkinleştirileceği (şok) şokla ve öldür stratejilerinde olası kullanım için çeşitli gecikme geri çevirme ajanları (LRA'lar) geliştirilme aşamasındadır.
Gecikmeyi sürdürme
Hem proviral hem de epizomal gecikme, sürekli enfeksiyon ve viral genlerin korunması için zaman gerektirebilir. Gecikme süresi genellikle esas olarak gecikme sırasında ifade edilen (eksprese edilen) viral genler tarafından korunur. Gecikme ile ilişkili bu genlerin ekspresyonu, viral genomun hücresel ribozimler tarafından sindirilmesini veya bağışıklık sistemi tarafından bulunmasını önleme işlevi görebilir. Bazı viral gen ürünleri (kodlayıcı olmayan RNA'lar ve proteinler gibi RNA transkriptleri) ayrıca apoptozu engelleyebilir veya enfekte hücrenin daha fazla kopyasının üretilmesine izin vermek için hücre büyümesini ve bölünmesini teşvik edebilir.
Böyle bir gen ürününün bir örneği, herpes simpleks virüsündeki, majör histo-compatibility complex (Büyük doku-uyumluluk bileşkesi) (MHC) dahil olmak üzere bir dizi konak faktörünü aşağı doğru düzenleyerek (üretimini engelleyerek/sınırlandırarak) ve apoptotik yolun önüne geçerek apoptoza müdahale eden gecikmeyle ilişkili transkriptlerdir (LAT) .
Endojen retrovirüslere belirli bir gecikme türü atfedilebilir. Bu virüsler uzak geçmişte insan genomuna dahil olmuştur ve şimdi üreme yoluyla bulaşmaktadır. Genel olarak bu virüs türleri oldukça gelişmiştir ve birçok gen ürününün ifadesini kaybetmiştir. Bu virüsler tarafından eksprese edilen bazı proteinler, normal süreçlerde önemli roller oynamak için konakçı hücrelerle birlikte evrimleşmiştir.
Dallanmalar
Viral latans, aktif viral bulaşma göstermez veya herhangi bir patolojiye veya semptoma neden olmazken, virüs yine de harici aktivatörler (güneş ışığı, stres vb.) yoluyla akut bir enfeksiyona neden olacak şekilde yeniden etkinleşebilir. Genellikle bir kişiyi ömür boyu enfekte eden herpes simpleks virüsü söz konusu olduğunda, virüsün bir serotipi ara sıra yeniden etkinleşerek uçuklara neden olur. Yaralar bağışıklık sistemi tarafından hızlı bir şekilde çözülse de zaman zaman hafif bir rahatsızlık verebilir. Varisella zoster virüsü durumunda, ilk akut enfeksiyondan (suçiçeği) sonra virüs, herpes zoster olarak yeniden aktif hale gelene kadar uykuda kalır.
Gizli bir enfeksiyonun daha ciddi sonuçları, hücreyi dönüştürme ve hücreyi kontrolsüz hücre bölünmesine zorlama olasılığı olabilir. Bu, viral genomun konakçının kendi genine rastgele eklenmesinin ve virüsün yararına olacak şekilde konakçı hücresel büyüme faktörlerinin ekspresyonunun bir sonucudur. Kayda değer bir olayda, bu aslında Paris'teki Necker Hastanesinde retroviral vektörlerin kullanımı yoluyla gen terapisi sırasında meydana geldi; burada yirmi genç erkek genetik bir bozukluk için tedavi gördü ve ardından beşi lösemi benzeri sendromlar geliştirdi.
Bu aynı zamanda, kronik enfeksiyonun hücresel dönüşümün bir sonucu olarak rahim ağzı kanserine yol açabileceği insan papilloma virüsü enfeksiyonlarında da görülür.
HIV araştırması alanında, belirli uzun ömürlü hücre tiplerinde proviral gecikme, gecikmiş (gizli) virüsün kalıcılığı ile karakterize edilen konumlara (hücre tipleri veya dokular) atıfta bulunan bir veya daha fazla viral rezervuar kavramının temelidir. Spesifik olarak, istirahat halindeki CD4-pozitif T hücrelerinde replikasyona yetkin HIV'in varlığı, bu virüsün antiretroviral ilaçlara uzun süre maruz kalmasına rağmen evrim geçirmeden yıllarca devam etmesine izin verir. Bu gizli HIV rezervuarı, antiretroviral tedavinin HIV enfeksiyonunu iyileştirmedeki yetersizliğini açıklayabilir.