İmmünsüpresif ilaç

İmmünsupresif ajanlar, immünsupresanlar ve antirejeksiyon ilaçları olarak da bilinen immünsupresif ilaçlar, bağışıklık sisteminin aktivitesini engelleyen veya önleyen ilaçlardır.
Sınıflandırma
İmmünsüpresif ilaçlar beş grupta sınıflandırılabilir:
glukokortikoidler
sitostatikler
antikorlar
immünofilinler üzerinde etkili ilaçlar
diğer ilaçlar
Glukokortikoidler
Farmakolojik (suprafizyolojik) dozlarda prednizon, deksametazon ve hidrokortizon gibi glukokortikoidler çeşitli alerjik, enflamatuar ve otoimmün bozuklukları baskılamak için kullanılır. Ayrıca akut nakil reddini ve graft-versus-host hastalığını önlemek için nakil sonrası immünsupresanlar olarak da uygulanırlar. Bununla birlikte, bir enfeksiyonu önlemezler ve daha sonraki onarım süreçlerini de inhibe ederler.
İmmünsüpresif mekanizma
Glukokortikoidler hücre aracılı bağışıklığı baskılar. DNA üzerindeki kortikosteroid yanıt elemanlarına bağlanarak İnterlökin 1 (IL-1), IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 ve TNF-alfa gibi sitokinlerin gen ekspresyonunu inhibe ederek etki gösterirler. Sitokin üretimindeki bu azalma T hücre proliferasyonunu azaltır. T hücre proliferasyonunun azalmasıyla IL-2 üretimi de azalır. Bu da T hücrelerinin çoğalmasını daha da azaltır.
Glukokortikoidler ayrıca humoral bağışıklığı baskılayarak B hücrelerinin daha az miktarda IL-2 ve IL-2 reseptörü eksprese etmesine neden olur. Bu da hem B hücresi klon genişlemesini hem de antikor sentezini azaltır.
Antiinflamatuar etkiler
Glukokortikoidler, nedeni ne olursa olsun her türlü inflamatuar olayı etkiler. Lipokortin-1 (anneksin-1) sentezini indüklerler, bu da hücre membranlarına bağlanarak fosfolipaz A2'nin substratı olan araşidonik asit ile temas etmesini engeller. Bu da eikozanoid üretiminin azalmasına yol açar. Siklooksijenaz (hem COX-1 hem de COX-2) ekspresyonu da baskılanarak etkiyi güçlendirir.
Glukokortikoidler ayrıca lökosit membran reseptörlerine bağlandığı ve çeşitli inflamatuar olayları inhibe ettiği hücre dışı boşluğa kaçan lipokortin-1'i de uyarır: epitelyal adezyon, göç, kemotaksi, fagositoz, solunum patlaması ve nötrofillerden, makrofajlardan ve mastositlerden çeşitli inflamatuar aracıların (lizozomal enzimler, sitokinler, doku plazminojen aktivatörü, kemokinler, vb.) salınımı.
Sitostatikler
Sitostatikler hücre bölünmesini engeller. İmmünoterapide, kötü huylu hastalıkların tedavisine göre daha küçük dozlarda kullanılırlar. Hem T hücrelerinin hem de B hücrelerinin çoğalmasını etkilerler. En yüksek etkinliklerinden dolayı en sık pürin analogları uygulanır.
Alkilleyici ajanlar
İmmünoterapide kullanılan alkilleyici ajanlar nitrojen mustardlar (siklofosfamid), nitrosoüreler, platin bileşikleri ve diğerleridir. Siklofosfamid (Baxter's Cytoxan) muhtemelen en güçlü immünosupresif bileşiktir. Küçük dozlarda, sistemik lupus eritematozus, otoimmün hemolitik anemiler, polianjiitisli granülomatozis ve diğer immün hastalıkların tedavisinde çok etkilidir. Yüksek dozlarda pansitopeni ve hemorajik sistite neden olur.
Antimetabolitler
Antimetabolitler nükleik asitlerin sentezine müdahale eder. Bunlar şunları içerir:
metotreksat gibi folik asit analogları
azatioprin ve merkaptopürin gibi pürin analogları
fluorourasil gibi pirimidin analogları
protein sentezi inhibitörleri.
Metotreksat
Metotreksat bir folik asit analoğudur. Dihidrofolat redüktazı bağlar ve tetrahidrofolat sentezini önler. Otoimmün hastalıkların (örneğin romatoid artrit veya Behçet hastalığı) tedavisinde ve transplantasyonlarda kullanılır.
Azatioprin ve merkaptopürin
Azatioprin (Prometheus' Imuran), ana immünosupresif sitotoksik maddedir. Nakil reddi reaksiyonlarını kontrol etmek için yaygın olarak kullanılır. Pürin analoğu ve DNA sentezi inhibitörü olarak görev yapan merkaptopürine enzimatik olmayan bir şekilde ayrılır. Merkaptopürinin kendisi de doğrudan uygulanabilir.
Bağışıklık yanıtının indüksiyon fazında lenfositlerin klonal genişlemesini önleyerek hem hücre hem de humoral bağışıklığı etkiler. Otoimmün hastalıkların tedavisinde de etkilidir.
Sitotoksik antibiyotikler
Bunlar arasında daktinomisin en önemlisidir. Böbrek transplantasyonlarında kullanılır. Diğer sitotoksik antibiyotikler antrasiklinler, mitomisin C, bleomisin, mitramisindir.
Antikorlar
Antikorlar bazen akut reddetme reaksiyonlarını önlemek için hızlı ve güçlü bir immünosupresif tedavi olarak ve lenfoproliferatif veya otoimmün bozuklukların hedefe yönelik tedavisi olarak kullanılır (örn. anti-CD20 monoklonalleri).
Poliklonal antikorlar
Heterolog poliklonal antikorlar hayvanların (örneğin tavşan, at) serumundan elde edilir ve hastanın timositleri veya lenfositleri ile enjekte edilir. Antilenfosit (ALG) ve antitimosit antijenleri (ATG) kullanılmaktadır. Bunlar steroide dirençli akut rejeksiyon reaksiyonu ve ağır aplastik anemi tedavisinin bir parçasıdır. Bununla birlikte, dozajlarını ve toksisitelerini azaltmak için öncelikle diğer immünosupresiflere eklenirler. Ayrıca siklosporin tedavisine geçişe de izin verirler.
Poliklonal antikorlar T lenfositleri inhibe eder ve hem kompleman aracılı sitoliz hem de hücre aracılı opsonizasyon ve ardından retiküloendotelyal hücrelerin dalak ve karaciğerde dolaşımdan uzaklaştırılması olan lizise neden olur. Bu şekilde, poliklonal antikorlar greft reddi, gecikmiş aşırı duyarlılık (örn. tüberkülin deri reaksiyonu) ve graft-versus-host hastalığı (GVHD) dahil olmak üzere hücre aracılı immün reaksiyonları inhibe eder, ancak timusa bağlı antikor üretimini etkiler.
Mart 2005 itibariyle piyasada iki preparat bulunmaktadır: At serumundan elde edilen Atgam ve tavşan serumundan elde edilen timoglobulin. Poliklonal antikorlar tüm lenfositleri etkiler ve genel immünosupresyona neden olarak muhtemelen nakil sonrası lenfoproliferatif bozukluklara (PTLD) veya özellikle sitomegalovirüs kaynaklı ciddi enfeksiyonlara yol açar. Bu riskleri azaltmak için tedavi, enfeksiyona karşı yeterli izolasyonun mevcut olduğu bir hastanede sağlanır. Genellikle uygun miktarda intravenöz olarak beş gün süreyle uygulanırlar. Hastalar, bağışıklık sisteminin artık serum hastalığı riskinin olmadığı bir noktaya kadar iyileşmesi için üç hafta kadar uzun bir süre hastanede kalırlar.
Poliklonal antikorların yüksek immünojenitesi nedeniyle, neredeyse tüm hastalar tedaviye karşı akut bir reaksiyon gösterir. Bu reaksiyon ateş, titreme atakları ve hatta anafilaksi ile karakterizedir. Tedavinin ilerleyen dönemlerinde bazı hastalarda serum hastalığı veya immün kompleks glomerülonefrit gelişir. Serum hastalığı tedavinin başlamasından yedi ila on dört gün sonra ortaya çıkar. Hastada ateş, eklem ağrısı ve eritem görülür ve bunlar steroid ve analjezik kullanımı ile yatıştırılabilir. Ürtiker (kurdeşen) de mevcut olabilir. Yüksek oranda saflaştırılmış serum fraksiyonları kullanılarak ve kalsinörin inhibitörleri, sitostatikler ve kortikosteroidler gibi diğer immünosupresanlarla kombinasyon halinde intravenöz uygulama ile toksisitelerini azaltmak mümkündür. En sık kullanılan kombinasyon, hastaların bu ilaçlara karşı yavaş yavaş güçlü bir bağışıklık yanıtı geliştirerek etkinliklerini azaltmalarını veya ortadan kaldırmalarını önlemek için antikorları ve siklosporini aynı anda kullanmaktır.
Monoklonal antikorlar
Monoklonal antikorlar tam olarak tanımlanmış antijenlere yöneliktir. Bu nedenle daha az yan etkiye neden olurlar. IL-2 reseptörüne (CD25) ve CD3'e yönelik antikorlar özellikle önemlidir. Bunlar nakledilen organların reddedilmesini önlemenin yanı sıra lenfosit alt popülasyonlarındaki değişiklikleri izlemek için de kullanılmaktadır. Gelecekte benzer yeni ilaçlar beklemek mantıklıdır.
T hücresi reseptörüne yönelik antikorlar
Muromonab-CD3, daha önce tüm farklılaşmış T hücrelerinde bulunan T hücresi reseptör kompleksini bağlayarak T hücresi aktivasyonunu ve proliferasyonunu önlemek için kullanılan IgG2a tipi bir murin anti-CD3 monoklonal antikorudur. Bu nedenle ilk güçlü immünosupresif maddelerden biriydi ve steroid ve/veya poliklonal antikorlara dirençli akut rejeksiyon ataklarını kontrol etmek için uygulanıyordu. Poliklonal antikorlardan daha spesifik etki gösterdiği için nakillerde profilaktik olarak da kullanılmıştır. Ancak, muromonab-CD3 artık üretilmemektedir ve bu fare monoklonal antikoru klinikte kimerik, insanlaştırılmış veya insan monoklonal antikorları ile değiştirilmiştir.
Muromonabın etki mekanizması sadece kısmen anlaşılmıştır. Molekülün TCR/CD3 reseptör kompleksini bağladığı bilinmektedir. İlk birkaç uygulamada bu bağlanma spesifik olmayan bir şekilde T-hücrelerini aktive eder ve 30 ila 60 dakika sonra ciddi bir sendroma yol açar. Ateş, miyalji, baş ağrısı ve artralji ile karakterizedir. Bazen kardiyovasküler sistem ve merkezi sinir sisteminde hayatı tehdit eden bir reaksiyon gelişir ve uzun bir tedavi gerektirir. Bu süre geçtikten sonra CD3, TCR-antijen bağlanmasını bloke eder ve konformasyonel değişikliğe veya tüm TCR3/CD3 kompleksinin T-hücre yüzeyinden çıkarılmasına neden olur. Bu, belki de epitelyal retiküler hücreler tarafından alınmaları için onları hassaslaştırarak mevcut T-hücrelerinin sayısını azaltır. CD3 moleküllerinin çapraz bağlanması da, hücreler bir ko-stimülatör molekül aracılığıyla başka bir sinyal almadıkça, T hücresi anerjisine veya apoptozuna neden olan bir hücre içi sinyali aktive eder. CD3 antikorları, CD3'ün Th1 aktivasyonunu uyarması nedeniyle dengeyi Th1'den Th2 hücrelerine kaydırır.
Hasta muromonab-CD3'ün etkinliğini azaltan nötralize edici antikorlar geliştirebilir. Muromonab-CD3 aşırı immünosupresyona neden olabilir. CD3 antikorları poliklonal antikorlardan daha spesifik etki gösterse de hücre aracılı bağışıklığı önemli ölçüde düşürerek hastayı fırsatçı enfeksiyonlara ve malignitelere yatkın hale getirir.
IL-2 reseptörüne yönelik antikorlar
İnterlökin 2, aktive olmuş T lenfositlerinin klon genişlemesi ve hayatta kalması için gerekli olan önemli bir bağışıklık sistemi düzenleyicisidir. Etkilerine α, β ve γ zincirlerinden oluşan trimer hücre yüzeyi reseptörü IL-2a aracılık eder. IL-2a (CD25, T-hücresi aktivasyon antijeni, TAC) yalnızca zaten aktive olmuş T lenfositleri tarafından ifade edilir. Bu nedenle, seçici immünosupresif tedavi için özel bir öneme sahiptir ve araştırmalar etkili ve güvenli anti-IL-2 antikorlarının geliştirilmesine odaklanmıştır. Rekombinant gen teknolojisi kullanılarak fare anti-Tac antikorları modifiye edilmiş ve 1998 yılında iki kimerik fare/insan anti-Tac antikoru ortaya çıkmıştır: basiliximab (Simulect) ve daclizumab (Zenapax). Bu ilaçlar IL-2a reseptörünün α zincirini bağlayarak, aktive lenfositlerin IL-2 kaynaklı klonal genişlemesini önleyerek ve sağkalımlarını kısaltarak etki gösterir. İki taraflı böbrek naklinden sonra akut organ reddinin profilaksisinde kullanılırlar, her ikisi de benzer şekilde etkilidir ve sadece birkaç yan etkiye sahiptir.
İmmünofilinler üzerinde etkili ilaçlar
Siklosporin
Takrolimus gibi siklosporin (Novartis Sandimmune) de bir kalsinörin inhibitörüdür (CNI). 1983'ten beri kullanılmaktadır ve en yaygın kullanılan immünosupresif ilaçlardan biridir. Siklik bir mantar peptididir ve 11 amino asitten oluşur.
Siklosporinin immünokompetan lenfositlerin, özellikle de T-lenfositlerin sitozolik proteini siklofiline (bir immünofilin) bağlandığı düşünülmektedir. Siklosporin ve siklofilinden oluşan bu kompleks, normal şartlar altında interlökin 2'nin transkripsiyonunu indükleyen fosfataz kalsinörini inhibe eder. İlaç ayrıca lenfokin üretimini ve interlökin salınımını da inhibe ederek efektör T-hücrelerinin işlevinin azalmasına yol açar.
Siklosporin akut rejeksiyon reaksiyonlarının tedavisinde kullanılmaktadır, ancak giderek daha yeni ve daha az nefrotoksik immünosupresanlarla ikame edilmektedir.
Kalsinörin inhibitörleri ve azatioprin, organ nakli alıcılarında nakil sonrası maligniteler ve cilt kanserleri ile ilişkilendirilmiştir. Böbrek naklinden sonra melanom dışı deri kanseri (NMSC) yaygındır ve önemli morbidite ve mortaliteye neden olabilir. Çeşitli çalışmaların sonuçları, kalsinörin inhibitörlerinin esas olarak tümör büyümesini, metastazı ve anjiyogenezi teşvik eden sitokinlerin üretimiyle bağlantılı onkojenik özelliklere sahip olduğunu göstermektedir.
Bu ilacın düzenleyici T hücrelerinin (T-Reg) sıklığını azalttığı bildirilmiştir ve CNI monoterapisinden mikofenolat monoterapisine geçildikten sonra hastalarda greft başarısının ve T-Reg sıklığının arttığı görülmüştür.
Takrolimus
Takrolimus (ticari isimleri Prograf, Astagraf XL, Envarsus XR) Streptomyces tsukubensis bakterisinin bir ürünüdür. Bir makrolid lakton olup kalsinörini inhibe ederek etki gösterir.
İlaç, bazı kliniklerde kalp, akciğer ve kalp/akciğer transplantasyonlarında kullanılmasına rağmen, öncelikle karaciğer ve böbrek transplantasyonlarında kullanılır. İmmünofilin FKBP1A'ya bağlanır, ardından kompleksin kalsinörine bağlanmasını ve fosfataz aktivitesinin inhibisyonunu sağlar. Bu şekilde hücrenin hücre döngüsünün G0 fazından G1 fazına geçişini engeller. Takrolimus, siklosporinden daha güçlüdür ve daha az belirgin yan etkilere sahiptir.
Sirolimus
Sirolimus (rapamisin, ticari adı Rapamune), Streptomyces hygroscopicus aktinomiset bakterisi tarafından üretilen bir makrolid laktonudur. Ret reaksiyonlarını önlemek için kullanılır. Takrolimusun yapısal bir analoğu olmasına rağmen, biraz farklı etki gösterir ve farklı yan etkileri vardır.
T lenfosit aktivasyonunun ilk fazını etkileyen ilaçlar olan siklosporin ve takrolimusun aksine, sirolimus ikinci fazı, yani sinyal iletimini ve lenfosit klonal proliferasyonunu etkiler. Takrolimus gibi FKBP1A'ya bağlanır, ancak kompleks kalsinörini değil başka bir protein olan mTOR'u inhibe eder. Bu nedenle, sirolimus siklosporin ile sinerjik olarak etki eder ve diğer immünosupresanlarla kombinasyon halinde çok az yan etkisi vardır. Ayrıca, dolaylı olarak birkaç T lenfosite özgü kinaz ve fosfatazı inhibe ederek hücre döngüsünün G1 fazından S fazına geçişlerini önler. Benzer bir şekilde Sirolimus, B hücrelerinin plazma hücrelerine farklılaşmasını önleyerek IgM, IgG ve IgA antikorlarının üretimini azaltır.
PI3K/AKT/mTOR bağımlı tümörlere karşı da aktiftir.
Everolimus
Everolimus, sirolimusun bir analoğudur ve aynı zamanda bir mTOR inhibitörüdür.
Zotarolimus
Zotarolimus, ilaç salınımlı stentlerde kullanılan sirolimusun yarı sentetik bir türevidir.
Diğer ilaçlar
İnterferonlar
IFN-β, Th1 sitokinlerinin üretimini ve monositlerin aktivasyonunu baskılar. Multipl sklerozun ilerlemesini yavaşlatmak için kullanılır. IFN-γ lenfositik apoptozu tetikleyebilir.
Opioidler
Uzun süreli opioid kullanımı hem doğal hem de adaptif bağışıklıkta immünosupresyona neden olabilir. Lenfositlerin yanı sıra makrofajlarda da bağışıklık fonksiyonunun yanı sıra proliferasyonda azalma gözlenmiştir. Bu etkilere, bu bağışıklık hücrelerinin yüzeyinde ifade edilen opioid reseptörlerinin aracılık ettiği düşünülmektedir.
TNF bağlayıcı proteinler
TNF-α (tümör nekroz faktörü alfa) bağlayıcı protein, TNF-α'ya bağlanarak IL-1 ve IL-6 sentezini ve lenfosit aktive edici moleküllerin yapışmasını indüklemesini önleyen infliximab (Remicade), etanercept (Enbrel) veya adalimumab (Humira) gibi bir monoklonal antikor veya dolaşımdaki bir reseptördür. Romatoid artrit, ankilozan spondilit, Crohn hastalığı ve sedef hastalığının tedavisinde kullanılırlar.
Bu ilaçlar tüberküloza yakalanma veya gizli bir enfeksiyonun aktif hale gelmesine neden olma riskini artırabilir. İnfliksimab ve adalimumab ile tedaviye başlamadan önce hastaların latent TB enfeksiyonu açısından değerlendirilmesi ve tedaviye başlanması gerektiğini belirten etiket uyarıları vardır.
TNF veya TNF'nin etkileri, kurkumin (zerdeçalda bulunan bir bileşen) ve kateşinler (yeşil çayda bulunan) dahil olmak üzere çeşitli doğal bileşikler tarafından da bastırılır.
Mikofenolat
Mikofenolik asit, de novo guanozin nükleotid sentezinde anahtar bir enzim olan İnozin-5′-monofosfat dehidrojenazın (IMPDH) rekabetçi olmayan, seçici ve geri dönüşümlü bir inhibitörü olarak işlev görür. Diğer insan hücre tiplerinin aksine, B ve T lenfositleri bu sürece çok bağımlıdır. Mikofenolat mofetil, transplant hastalarında siklosporin veya takrolimus ile birlikte kullanılır.
Küçük biyolojik ajanlar
Fingolimod sentetik bir immünosupresandır. Lenfositlerdeki belirli adezyon moleküllerinin (α4/β7 integrin) ekspresyonunu artırır veya işlevini değiştirir, böylece lenfatik dokuda (lenfatik düğümler) birikirler ve dolaşımdaki sayıları azalır. Bu açıdan bilinen diğer tüm immünosupresanlardan farklıdır.
Miriosinin siklosporinden 10 ila 100 kat daha güçlü olduğu bildirilmiştir.
Tedavi
İmmünosupresif ilaçlar, immünosupresif tedavide şu amaçlarla kullanılır:
Nakledilen organ ve dokuların (örn. kemik iliği, kalp, böbrek, karaciğer) reddedilmesini önleme
Otoimmün hastalıkları veya büyük olasılıkla otoimmün kökenli hastalıkları tedavi edin (örn, romatoid artrit, multipl skleroz, myastenia gravis, sedef hastalığı, vitiligo, polianjiitli granülomatozis, sistemik lupus eritematozus, sistemik skleroz/skleroderma, sarkoidoz, fokal segmental glomerüloskleroz, Crohn hastalığı, Behçet Hastalığı, pemfigus, ankilozan spondilit ve ülseratif kolit).
Otoimmün olmayan diğer bazı enflamatuar hastalıkların tedavisi (örn. uzun süreli alerjik astım kontrolü).
Yan etkiler
Birçok immünosupresif ilacın ortak bir yan etkisi immün yetmezliktir, çünkü çoğu seçici olmayan bir şekilde etki ederek enfeksiyonlara karşı duyarlılığın artmasına, kanser immünosürveyansının azalmasına ve aşılamadan sonra antikor üretme yeteneğinin azalmasına neden olur. Ayrıca hipertansiyon, dislipidemi, hiperglisemi, peptik ülser, lipodistrofi, ay surat, karaciğer ve böbrek hasarı gibi başka yan etkiler de vardır. İmmünsüpresif ilaçlar diğer ilaçlarla da etkileşime girerek metabolizmalarını ve etkilerini etkiler. Gerçek veya şüpheli immünosüpresif ajanlar, immünohistokimya kullanılarak dokulardaki lenfosit alt popülasyonları üzerindeki etkileri açısından değerlendirilebilir.