Beksaroten

Beksaroten, (ticari adı: Bexgratin) kutanöz T hücre lenfoma (KTHL) için bir tedavi olarak kullanılmak üzere ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA)(1999'un sonlarında) ve Avrupa İlaç Ajansı (EMA) (2001'in başında) tarafından onaylanmış bir antineoplastik (anti-kanser) ilaçtır. Üçüncü jenerasyon retinoiddir.
Sentezi
Tıbbi kullanımı
Beksaroten en az bir sistemik tedaviye dirençli erişkin hastalarda ileri evre (EORCT evre IIB, III, IV) kutanöz T-hücreli lenfomanın cilt bulgularının tedavisinde endikedir. Beksaroten tedavisi sadece KTHL hastalarının tedavisinde tecrübeli doktorlar tarafından başlatılmalı ve sürdürülmelidir.
Kontrendikasyonlar
Bilinen kontrendikasyonlar şunlardır:
Aktif maddeye veya preparat(lar)daki yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık.
Gebelik ve emzirme
Etkin doğum kontrol önlemleri almayan çocuk sahibi olma potansiyeli olan kadınlar
Pankreatitin geçmişi olanlar
Kontrolsüz hiperkolesterolemi
Kontrolsüz hipertrigliseridemi
Hipervitaminoz A
Tiroid hastalığı
Karaciğer yetmezliği
Devam eden sistemik enfeksiyon
Yan etkiler
Genel olarak en sık görülen yan etkiler, deri reaksiyonları (çoğunlukla kaşıntı ve döküntüler), lökopeni, baş ağrısı, halsizlik, tiroid anomalileri ve hiperkolesterolemi (yüksek kan kolesterolü) ve hiperlipidemi gibi kan lipid anomalileridir.
Etkileşimler
Plazma konsantrasyonu, ketokonazol gibi CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı tedavi ile arttırılabilir. Ayrıca CYP3A4'ü indükleyebilir ve bu nedenle siklofosfamit gibi CYP3A4 substratları plazma konsantrasyonlarının azalmasına neden olabilir. Aynı şekilde, greyfurt suyunun tüketimi, beksarotenin plazma konsantrasyonlarını artırabilir, dolayısıyla potansiyel olarak terapötik etkilerini değiştirebilir.
Etki mekanizması
Beksaroten biyolojik etkisini seçici bağlanması ve üç retinoid X reseptörünün (α, β ve γ) aktivasyonu ile gösteren sentetik bir bileşiktir. Bir kez etkinleştirildiğinde, bu reseptörler hücre farklılaşması ve çoğalması, apoptoz ve insülin duyarlılığı gibi süreçleri düzenleyen transkripsiyon faktörleri olarak işlev görürler. Retinoid X reseptörlerinin hücresel fonksiyonlarda ve fizyolojide önemli olan çeşitli reseptör ortakları ile birlikte heterodimerler oluşturma yeteneği beksarotenin biyolojik aktivitesinin retinoik asit reseptörlerini aktive eden bileşiklerinkinden daha farklı olduğunu gösterir.
İn vitro olarak, beksaroten hematopoietik ve skuamöz hücre kökenli tümör hücre dizilerinin büyümesini inhibe eder. İn vivo olarak beksaroten bazı hayvan türlerinde, tümör gerilemesine neden olur ve diğerlerinde tümörün indüksiyonunu önler. Ancak, kutanöz T-hücreli lenfoma (KTHL) tedavisinde beksarotenin etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir.
Fiziksel özellikler
Beksaroten katı, beyaz bir tozdur. Suda az çözünürdür; çözünürlüğünün yaklaşık 10-50 μM olduğu tahmin edilmektedir. 65 mg/mL DMSO'da ve ısıtıldığında 10 mg/mL etanol içinde çözünür.
Tarihi
SRI International ve La Jolla Kanser Araştırma Vakfı (şimdi Sanford-Burnham Tıbbi Araştırma Enstitüsü) ilaca yönelik işbirliği yaptı ve patentini aldılar.
Beksarotenin geliştiricisi, San Diego biyoteknoloji şirketi Ligand Pharmaceuticals, 1999 yılında ilaç onayı için (Targretin markasıyla) FDA'ya başvurdu. FDA 29 Aralık 1999'da beksaroteni onayladı.
Japon ilaç şirketi Eisai 2006 yılında Targretin ve diğer üç kanser karşıtı ürünü satın aldı. Amerika Birleşik Devletleri'nde, ilacın patentleri 2016 yılında sona erdi. In the Amerika Birleşik Devletleri, patents on the drug expire in 2016.
29 Mart 2001'de EMA onayı aldı.
Erken evre preklinik çalışmalar, beksarotenin amiloid plakları azalttığını ve zihinsel fonsiyonların iyileştiğini ileri sürsede, müteakip çalışmalar çelişkili sonuçlar vermiştir.
Toksikoloji
H ve P İfadeleri