Hepatit B

Hepatit B hastalığı (sarılık), karaciğeri etkileyen hepatit B virüsünün (HBV) neden olduğu bulaşıcı bir hastalıktır ve bir tür viral hepatittir. Hem akut hem de kronik enfeksiyona neden olabilir. Virüs bulaştıktan sonra hastalık bulgularını yaratması, sonrasında iyileşmesi ve virüse ait vücutta bir iz kalmaması akut enfeksiyon iken, virüsün karaciğer hücrelerine yerleşerek orada uzun süreli bulunması ve çoğalması ise kronik enfeksiyondur.
Akut ve kronik enfeksiyon
Enfeksiyon başlangıcında birçok insanda hiçbir belirti görülmez. Akut enfeksiyonda kusma, sarımsı cilt, yorgunluk, koyu renkli idrar ve karın ağrısı ile hızlı bir hastalık seyri gelişebilir. Genellikle bu semptomlar birkaç hafta sürer ve ilk enfeksiyonun ölümle sonuçlanması beklenmez. Semptomlar virüsün vücuda girmesinden 30 ile 180 gün arasında ortaya çıkabilir. Akut HBV enfeksiyonu semptomatik veya asemptomatik (bulgusuz) olabilir. Olguların büyük kısmı anikterik (vücutta sararma olmaması) ve/veya asemptomatik seyrettiği için genellikle akut dönemde saptanamamaktadır. Klinik bulgu veren olguların da büyük bir kısmı hastaneye yatırılmadan izlenebilir.
6 aydan uzun süreli HBsAg pozitifliği (Virüse ait bir antijen türü) artık hastalığın kronikleştiğini düşündürür. Doğum anında enfekte olanların %90'ı kronik hepatit B geliştirirken, beş yaşından sonra enfekte olanların %10'undan azı kronik hepatit B'ye döner. Kronik hastalığı olanların çoğu hiçbir semptomu göstermemekle beraber ilerleyen yaşta siroz ve karaciğer kanseri riski vardır. Kronik Hepatit B olanların yaklaşık %25'inde siroz veya karaciğer kanseri görülür.
Kronik hepatit b tipleri
Kronik enfeksiyon kavramı içerisinde inaktif durum (eski tanımlamayla taşıyıcılık) ve kronik aktif hepatit kavramları vardır. İnaktif kronik hepatit'de kişinin karaciğer hücrelerinde virüs vardır ama çoğalma sürecine girmediği için immün sistemi harekete geçirmez ve hastalık bulguları yaratmaz. Ancak bulaştırıcıdır ve bu kişiler hastalıklarının büyük ölçüde kendileri de farkında olmadıkları için tarama testleriyle tespit edilebilirler. İnaktif taşıyıcılık formunda herhangi bir ilaç kullanımı gerekmemektedir. Düzenli aralıklarla virüsün çoğalıp çoğalmadığı HBV DNA (Virüs DNA'sının PCR yöntemiyle ölçümü) testiyle takip edilir.
Kronik aktif hepatit durumunda ise virüs sürekli çoğalma halindedir ve bu replikasyonun (çoğalmanın) önlenmesi için tedavi uygulanması gerekmektedir. Bulaştırıcıdırlar ve tedavi edilmezse karaciğerden oluşan hasar sonucu ölüme dek giden süreç yaşanır.
Geçiş ve seyir
Virüs, enfekte kan veya vücut sıvıları yoluyla bulaşır. Hastalığın yaygın olduğu bölgelerde hepatit B en çok doğum anında veya çocukluk döneminde enfekte kan temasından dolayı bulaşır. Hastalığın nadir görüldüğü bölgelerde damar yolu ile ilaç kullanımı ve cinsel ilişki en sık görülen bulaş yollarıdır. Diğer risk faktörleri arasında sağlık çalışanı olmak, kan nakli, diyaliz, enfekte bir kişiyle yaşamak, enfeksiyon oranının yüksek olduğu ülkelere seyahat etmek ve bir sağlık kurumunda yaşamak sayılabilir. Dövme ve akupunktur 1980'lerde önemli sayıda vakaya yol açmış ancak sterilizasyonun iyileştirilmesi sayesinde bu yollarla bulaş daha az yaygın hale gelmiştir. Hepatit B virüsleri el ele tutuşma, yemek malzemelerini paylaşma, öpüşme, sarılma, öksürme, hapşırma veya emzirme gibi temas yoluyla bulaşmaz. Enfeksiyon, bulaştan 30 ile 60 gün sonra teşhis edilebilir. Hepatit B'li bir kan ile temasın hemen sonrasında teşhis mümkün değildir. Teşhis genellikle virüsün parçaları ve kanda virüse karşı antikor olup olmadığı test edilerek doğrulanır. Beş ana hepatit virüsünden biridir: A, B, C, D ve E.
Enfeksiyon 1982'den beri aşılama ile önlenebilir durumdadır. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından mümkünse doğumdan hemen sonra aşılama önerilmektedir. Tam etki için daha sonra iki veya üç doz aşı daha gereklidir. Bu aşı, yaklaşık %95 oranında etkilidir. 2006 yılı itibarıyla bu aşı 160 ülkede ulusal aşılama programların bir parçası vurulmaktadır. Ayrıca nakil öncesi tüm kanın hepatit B açısından test edilmesi ve enfeksiyonu önlemek için cinsel birleşme sırasında prezervatif kullanılması önerilir. İlk enfeksiyon sırasında tedavi kişinin sahip olduğu semptomlara göre yapılır. Kronik hastalık geliştiren bireylerde interferon gibi tedaviler veya ağızdan alınan antiviral ilaçlar (tenofovir, entekavir gibi) kullanılır. Siroz ve karaciğer yetmezliği durumunda karaciğer nakli uygulanabilir.
Dünya nüfusunun yaklaşık üçte biri hayatı boyunca bir noktada enfekte olmuştur. 2017 itibarıyla en az 391 milyon kişi veya dünya nüfusunun %5'i kronik HBV enfeksiyonuna sahipti. Aynı yıl 145 milyon akut HBV enfeksiyonu vakası da meydana geldi. Her yıl 750.000'den fazla insan hepatit B'den ölmektedir. Bu ölümlerin yaklaşık 300.000'i karaciğer kanserinden kaynaklanır. Hastalık en çok Batı Pasifik (%6,2) ve Afrika (%6,1) bölgelerinde görülür. Avrupa'da bu oran %1,6 ve Amerika'da %0,7 seviyesindedir. Bu hastalık ilk keşfedildiğinde "serum hepatiti" olarak adlandırılmıştı.
Belirti ve semptomlar
Hepatit B virüsü ile akut enfeksiyon, genel sağlık bozukluğu, iştahsızlık, bulantı, kusma, vücut ağrıları, hafif ateş ve koyu renkli idrarla başlayan ve ardından ilerleyerek sarılık gelişimine yol açan bulgularla gözlenir. Sarılık kavramı cildin ve skleranın sarı renk almasından dolayıdır ve bunun da sebebi enfekte karaciğerde bozulmuş olan bilirubin mekanizmasıdır. Yani sarılık hastalığın sebebi veya sonucu değil sadece bir bulgusudur. Hastalık birkaç hafta sürer ve hastalanan bireylerin çoğu yavaş yavaş iyileşir. Çok az kişide hastalık ilerleyerek akut karaciğer yetmezliğine ve bunun sonucunda ölüme gidebilir. Enfeksiyon tamamen asemptomatik (hiçbir bulgu vermeyen) olabilir ve fark edilmeyebilir.
Vücudun immün sistemi virüsü vücuttan yok etmede başarılı olamazsa hastalık kronikleşmeye gider. Mevcut virüs karaciğer hücresinde sessiz kalıp hiçbir bulgu yaratmayacağı gibi zaman zaman replikasyon (çoğalma) dönemlerine girerek bağışıklık sistemi ile savaşır ve hastada klinik bulgular oluşabilir.
Bu tip enfeksiyon, hepatosellüler karsinom (HCC; karaciğer kanseri) görülme olasılığını önemli ölçüde artırır. Avrupa genelinde hepatit B ve C, hepatosellüler karsinomların yaklaşık %50'sine neden olur. Kronik taşıyıcılar, siroz ve karaciğer kanseri riskini artırdığı için alkol tüketmekten kaçınmalıdır. Hepatit B virüsü, membranöz glomerülonefrit (MGN) gelişimi ile de ilişkilendirilmiştir.
Karaciğer dışındaki semptomlar, HBV enfekte bireylerin %1-10'unda mevcuttur ve bu semptomlar arasında serum hastalığı benzeri sendrom, akut nekrotizan vaskülit (poliarteritis nodosa), membranöz glomerülonefrit ve çocukluk çağında papüler akrodermatiti (Gianotti Crosti sendromu) vardır. Serum hastalığı benzeri sendrom akut hepatit B başlangıcında gözlenir, sıklıkla sarılık başlangıcından önce gelir. Klinik özellikler ateş, deri döküntüsü ve poliarterittir. Semptomlar genellikle sarılık başlangıcından kısa bir süre sonra azalır, ancak akut hepatit B süresince devam edebilir. Akut nekrotizan vasküliti (poliarteritis nodosa) olan kişilerin yaklaşık %30-50'si HBV taşıyıcısıdır. HBV ile ilişkili nefropati yetişkinler için tanımlanmıştır ancak çocuklarda daha yaygın görülür. Membranöz glomerülonefrit, en yaygın formdur. Esansiyel karışık kriyoglobulinemi ve aplastik anemi gibi diğer bağışıklık tabanlı hematolojik bozukluklar, HBV enfeksiyonunun ekstrahepatik belirtilerinin bir parçası olarak gözlenebilir ancak bunların ilişkileri iyi tanımlanmamıştır. Bu nedenle, etiyolojik olarak sadece HBV ile bağlantılı olduğu düşünülmemelidir.
Neden
Bulaşma
Hepatit B virüsünün bulaşması, hastalıklı kan veya kan içeren vücut sıvılarına maruz kalmadan kaynaklanır. İnsan bağışıklık yetmezlik virüsünden (HIV) 50 ile 100 kat arasında daha bulaşıcıdır. Olası bulaşma biçimleri arasında cinsel ilişki, kan nakli ve diğer insan kan ürünleri nakli (plazma gibi), kontamine iğnelerin ve şırıngaların yeniden kullanılması ve doğum sırasında anneden çocuğa dikey geçiş yer alır. Müdahale olmazsa, HBsAg pozitif olan bir annenin, enfeksiyonu doğum sırasında çocuklarına geçirme riski %20'dir. Anne HBeAg (Virüse ait diğer bir antijen) için de pozitif ise bu risk %90 kadar yükselir. HBV aynı evde yaşayan aile üyeleri arasında sağlam olmayan deri veya mukoza yüzeylerinin, HBV içeren salgı veya tükürük ile teması sonucunda bulaşabilir. Bununla birlikte, yetişkinler arasında belirlenen hepatit B vakalarının en az %30'u tanımlanabilir bir risk faktörü ile ilişkilendirilemez. Uygun immünoprofilaksiden sonra emzirmenin, HBV'nin anneden çocuğa geçişine katkıda bulunmadığı görülmektedir. Virüs, enfeksiyondan sonraki 30 ile 60 gün içinde tespit edilebilir ve kronik hepatit B'ye dönüşebilir. Hepatit B virüsünün kuluçka süresi ortalama 75 gündür ancak bu süre 30 ile 180 gün arasında değişebilir.
Viroloji
Yapısı
Hepatit B virüsü (HBV) hepadnavirüs familyasının bir üyesidir. Virüs partikülü (virion) dış lipit zarf ve çekirdek proteinden oluşan ikosahderon nükleokapsit çekirdekten oluşur. Bu virionlar 30-42 nm çapındadır. Nükleokapsit viral DNA ve ters transkriptaz aktivitesini içeren DNA polimerini içerir. Dış zarfta viral bağlanmayı ve hassas hücreleri girmeyi sağlayan proteinler gömülüdür. Zarflı hayvan virüslerinin en küçüklerindendir. Hepatosit olarak bilinen karaciğer hücrelerini enfekte edebilen 42 nm büyüklüğündeki virionlar "Dane parçacıkları" olarak bilinir. Dane parçacıklarının yanı sıra enfekte bireylerin serumunda çekirdeksiz ipliksi ve küremsi parçacıklar gözlenebilir. Bu parçacıklar bulaşıcı değildir ve virionun yüzeyini oluşturan yüzey antijeni olarak adlandırılan (HBsAg) lipit ve proteinlerden oluşurlar. Bunlar aslında virüsün ömür döngüsü boyunca oluşan fazlalıklardır.
Genetik şifre
HBV'nin genomu dairesel DNA'dan oluşur ancak bu alışılmadık bir durumdur çünkü DNA tamamen çift sarmal değildir. Tam uzunluktaki sarmalın bir ucu viral DNA polimeraza bağlıdır. Genom, 3020-3320 nükleotit (tam uzunluktaki iplik) ve 1700-2800 nükleotit uzunluğundadır (kısa uzunluktaki iplik). Fazlalık kısım (kodlamayan) viral mRNA'ya karşılık gelir. Viral DNA, hücrenin enfeksiyonundan hemen sonra çekirdekte bulunur. Kısmen çift sarmal DNA, (+) duyarlı sarmalının tamamlanması ve bir protein molekülünün (-) duyarlı sarmaldan çıkarılması ve (+) duyarlı sarmaldan kısa bir RNA dizisinin çıkarılmasıyla tamamen çift sarmal hale getirilir. (-) Duyarlı ipliğin uçlarından kodlamayan bazlar çıkarılır ve uçlar yeniden birleştirilir. Genom tarafından kodlanan, C, X, P ve S olarak adlandırılan dört bilinen gen vardır. Çekirdek protein, gen C (HBcAg) tarafından kodlanır ve başlangıç kodonundan önce, bir yukarı akış çerçeve içi AUG başlangıç kodonu gelir. Bundan ön çekirdek proteini üretilir. HBeAg, ön çekirdek proteininin proteolitik işlenmesi ile üretilir. Hepatit B virüsü precore mutantları olarak bilinen bazı nadir virüs türlerinde HBeAg mevcut değildir. DNA polimeraz, gen P tarafından kodlanır. Gen S, yüzey antijenini (HBsAg) kodlayan gendir. HBsAg geni bir uzun açık okuma çerçevesidir, ancak geni üç bölüme, pre-S1, pre-S2 ve S'ye bölen üç çerçeve içi "başlangıç" (ATG) kodonu içerir. Çoklu başlangıç kodonları nedeniyle, üç polipeptid büyük (yüzeyden içe doğru sıralama: pre-S1, pre-S2 ve S), orta (pre-S2, S) ve küçük (S) olarak adlandırılan farklı boyutlar üretilir. Büyük (L) proteinin pre-S1 kısmının amino terminal ucunda enfeksiyonda önemli rol oynayan bir miristil grubu vardır. Buna ek olarak, L proteininin N terminali, virüs eki ve kapsit bağlanma bölgelerine sahiptir. Bu nedenle, L protein moleküllerinin yarısının N uçları zarın dışında, diğer yarısı da zarın içinde konumlandırılmıştır.
X geninin kodladığı proteinin işlevi tam olarak anlaşılamamıştır, ancak karaciğer kanserinin gelişimi ile ilişkilendirilmiştir. Bu gen, hücre büyümesini destekleyen ve büyümeyi düzenleyen molekülleri inaktive eden (etkisiz hale getiren) genleri uyarır.
Patogenez
Hepatit B virüsünün yaşam döngüsü karmaşıktır. Hepatit B, bilinen birkaç pararetrovirüslerden biridir, yani replikasyon işlemlerinde hala ters transkripsiyon kullanan ve retrovirüs olmayan virüstür. Virüs, hücre yüzeyindeki NTCP'ye bağlanarak ve endositoz yoluyla hücreye girer. Virüs, bir konak enzim tarafından sentezlenen RNA aracılığıyla çoğaldığı için, viral genomik DNA'nın şaperon adı verilen konak proteinler tarafından hücre çekirdeğine aktarılması gerekir. Kısmen çift sarmal viral DNA bir viral polimeraz tarafından tamamen çift sarmal hale getirilir ve kovalent kapalı dairesel DNA'ya (cccDNA) dönüştürülür. Bu cccDNA, konak RNA polimeraz tarafından dört viral mRNA'nın transkripsiyonu için bir şablon görevi görür. (Viral genomdan daha uzun olan) en büyük mRNA, genomun yeni kopyalarını yapmak ve kapsit çekirdek proteinini ve viral DNA polimerazı yapmak için kullanılır. Bu dört viral transkript ek işlemden geçer ve hücreden salınan veya çekirdeğe geri dönen ve daha da fazla kopya üretmek için yeniden çevrilen soy viryonları oluşturmaya devam eder. Uzun mRNA daha sonra virion P proteininin (DNA polimeraz) ters transkriptaz aktivitesi yoluyla DNA'yı sentezlediği sitoplazmaya geri taşınır. Oluşmuş olan cccDNA hepatositlerde uzun süre kalma potansiyeline sahip olduğu için kronikleşmeden sorumludur.
Serotipler ve genotipler
Virüs, zarf proteinleri üzerinde sunulan antijenik epitoplara dayalı olarak dört ana serotipe (adr, adw, ayr, ayw) ve sekiz ana genotipe (A H) bölünmüştür. Genotiplerin belli bir coğrafi dağılımı vardır ve virüsün evrimini ve bulaşmasını izlemek için kullanılır. Genotipler arasındaki farklılıklar, hastalığın şiddetini, komplikasyonların seyrini ve gerçekleşme olasılığını, tedaviye yanıtı ve muhtemelen aşılamayı etkiler. Diğer iki genotip olan I ve J de vardır, ancak 2015 itibarıyla bu genotipler evrensel olarak kabul edilmemiştir. Genotip çeşitliliği dünyada eşit olarak dağılmamıştır. Örneğin A, D ve E genotipleri Afrika'da yaygın olarak görülürken, B ve C genotipleri Asya'da yaygın olarak gözlenmektedir.
Genotipler, sekanslarının en az % 8'i kadar farklılık gösterir ve ilk olarak 1988'de ilk altı tanesi tanımlandığında bildirilmiştir (A F). Bu zamandan beri iki genotip daha belirlenmiştir (G ve H). Çoğu genotip farklı özelliklere sahip alt genotiplere bölünmüştür.
Mekanizmalar
Hepatit B virüsü temel olarak hepatositlerde çoğalarak karaciğer işlevlerine müdahale eder. İşlevsel reseptör NTCP'dir. Yakın akraba olan ördek hepatit B virüsündeki reseptörün karboksipetidaz D olduğunu dair kanıt vardır. Virionlar konuk hücreye viral yüzey antijeninin pre-S alanı ile bağlanır ve ardından endositoz ile hücre alınır. HBV-preS-özel reseptörleri temel olarak hepatositlerle etkileşime girer: ancak viral DNA ve proteinler ekstrahepatik bölgelerde de gözlenmiştir, yani HBV hücre reseptörleri ekstrahepatik hücrelerde de olabilir.
HBV enfeksiyonu sırasında, konağın bağışıklık yanıtı hem hepatoselüler hasara hem de viral temizliğe neden olur. Doğuştan gelen bağışıklık tepkisi bu süreçlerde önemli bir rol oynamasa da, adaptif bağışıklık tepkisi, özellikle virüse özgü sitotoksik T lenfositleri (CTL'ler), HBV enfeksiyonu ile bağlantılı karaciğer hasarının çoğuna neden olur. CTL'ler, enfekte olmuş hücreleri öldürerek ve daha sonra HBV'yi canlı hepatositlerden temizlemek için kullanılan antiviral sitokinler üreterek HBV enfeksiyonunu ortadan kaldırır. Karaciğer hasarının CTL'ler tarafından başlatılmasına ve aracılık edilmesine rağmen, antijen spesifik olmayan enflamatuar hücreler CTL ile indüklenen immünopatolojiyi kötüleştirebilir ve enfeksiyon bölgesinde aktive olan trombositler, karaciğerde CTL birikimini kolaylaştırabilir.
Teşhis
Hepatit B virüsü enfeksiyonunun tespiti yapılan testte viral antijenleri (virüs tarafından üretilen proteinler) veya konak tarafından üretilen antikorları tespit etmek için serum veya kan tahlili yapılır. Bu tahlillerin yorumlanması karmaşık bir işlemdir.
Hepatit B yüzey antijeni (HBsAg) en sık bu enfeksiyonun varlığını bulmak için taranır. Bu enfeksiyon sırasında ortaya çıkan ilk saptanabilir viral antijendir. Bununla birlikte, enfeksiyonun erken safhalarında bu antijen mevcut olmayabilir ve konak tarafından temizlendiği için enfeksiyon sırasında da saptanamayabilir. Enfeksiyona neden olan virion, viral genomu çevreleyen bir iç "çekirdek partikülü" içerir. İkozahedral çekirdek partikülü, alternatif olarak hepatit B çekirdek antijeni veya HBcAg olarak bilinen çekirdek proteinin 180 veya 240 kopyasından yapılır. Konağın enfekte kaldığı ancak virüsü başarıyla temizlediği bu süreçte hepatit B çekirdek antijenine (anti-HBc IgM) özgü IgM antikorları, hastalığın tek serolojik kanıtı olabilir. Bu nedenle, çoğu hepatit B testinde HBsAg ve toplam anti-HBc (hem IgM, hem IgG) taranır.
HBsAg'nin ortaya çıkmasından kısa bir süre sonra hepatit B, e antijeni (HBeAg) adı verilen başka bir antijen ortaya çıkar. Geleneksel olarak, bir konağın serumunda HBeAg'nin varlığı, çok yüksek viral replikasyon oranları ve artmış enfektivite ile ilişkilidir; ancak, hepatit B virüsünün varyantları 'e' antijenini üretmez, bu nedenle bu durum her vaka için geçerli değildir. Bir enfeksiyonun doğal seyri sırasında, HBeAg temizlenebilir ve 'e' antijenine karşı antikorlar (anti-HBe) hemen ardından ortaya çıkar. Bu dönüşüm genellikle viral replikasyonda dramatik bir düşüşle ilişkilendirilir.
Konak enfeksiyonu temizleyebilirse, kanda veya serumda HBsAg tespit edilemez. Onun yerine hepatit B yüzey antijeni ve çekirdek antijeninin IgG antikorları (anti-HBs ve anti-HBc IgG) gözlenir. HBsAg'nin yok olması ile anti-HB'lerin ortaya çıkması arasındaki süreye pencere dönemi denir. HBsAg için negatif, ancak anti-HB'ler için pozitif olan bir birey ya bir enfeksiyonu temizlemiştir ya da daha önce aşılanmıştır.
En az altı ay boyunca HBsAg pozitif kalan bireyler, hepatit B taşıyıcısı olarak kabul edilir. Virüs taşıyıcıları kronik hepatit B hastası olabilir. Eğer kronik enfeksiyonun bağışıklık temizleme safhasındaysalar, yüksek serum alanin aminotransferaz (ALT) seviyeleri ve karaciğer iltihabı görülebilir. HBeAg negatif durumuna dönüşmüş, özellikle enfeksiyonu yetişkinliğinde edinmiş, taşıyıcılarda çok az viral üreme gerçekleşir ve bu yüzden uzun vadeli komplikasyon ve hastalığı başkalarına bulaştırma riski çok düşük olabilir. Bununla birlikte, bireylerin HBeAg-negatif hepatit ile "bağışıklık kaybı" yaşaması mümkündür.
Klinik örneklerde viral yük olarak adlandırılan HBV DNA saptamak ve miktarını ölçmek için PCR testleri geliştirilmiştir. Bu testler, bir bireyin enfeksiyon durumunu değerlendirmek ve tedaviyi izlemek için kullanılır. Yüksek viral yüke sahip bireylerin biyopsisinde karakteristik olarak buzlu cam hepatositler gözlenir.
Önleme
Aşı
İlk doz genellikle doğumdan sonraki bir gün içinde önerilir. Hepatit B aşısı kanseri, özellikle de karaciğer kanserini önleyebilen ilk aşıdır.
Aşıların çoğu, birkaç aylık bir süre içinde üç doz halinde verilir. Aşının koruyucu etki kazandırması aşılanan bireyin serumunda en az 10 mIU/ml anti-HB antikor konsantrasyonu oluşmasıyla tanımlanır. Aşı çocuklarda daha etkilidir ve aşılananların %95'i koruyucu antikor seviyelerine ulaşır. Bu oran 40 yaşındaki bireylerde yaklaşık %90, 60 yaşın üstündeki bireylerde yaklaşık %75'e düşer. Aşılamanın sağladığı koruma, antikor seviyeleri 10mIU/ml altına düştükten sonra bile uzun süre etkilidir.
Erişkin dönemde geçirilen akut Hepatit B enfeksiyonu sonrası kronikleşme oranı %5-10 arasında olduğu halde doğumda yeterli ve uygun immünizasyon (bağışıklama- aşılama) yapılmayan taşıyıcı gebelerin bebeklerinde kronikleşme oranı oldukça yüksektir. Bu nedenle yenidoğan bebeklerin ve küçük çocukların HBV bulaşından korunması tüm dünyada öncelik verilen korunma yöntemi olarak kabul edilmektedir. Bu nedenle 1984 yılından beri Advisory Committee on İmmünization Practices (ACIP), Center for Disease Control (CDC) ve Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından tüm gebelerin HBsAg yönünden taranması ve taşıyıcı gebelerin bebeklerine doğumda aşı+Hepatit B hiper immünglobulin (HBIG) yapılması önerilmektedir.
HBsAg-pozitif annelerin yeni doğan bebekleri için: tek başına hepatit B aşısı, tek başına hepatit B immünoglobulin veya aşı artı hepatit B immünoglobulin kombinasyonu hepatit B oluşumunu önler. Ayrıca, aşı artı hepatit B immünoglobulin kombinasyonu, tek başına aşıdan üstündür. Bu kombinasyon, doğum sırasında HBV bulaşının %86 ile %99'unu önler.
İkinci veya üçüncü trimesterde verilen tenofovir hepatit B immünoglobulin ve hepatit B aşısı ile birleştirildiğinde anneden çocuğa bulaşma riskini, özellikle hepatit B virüsü DNA düzeyleri yüksek hamile kadınlarda, %77 oranında azaltabilir. Bununla birlikte, hamilelik sırasında tek başına hepatit B immünoglobulin uygulamasının yeni doğan bebeğe hepatit B bulaşma oranını azaltığına dair yeterli kanıt yoktur. Bebek enfeksiyonunu önlemek için hamilelik sırasında hepatit B aşısının etkilerini değerlendirmek için hiçbir rastgele kontrol denemesi yapılmamıştır.
Kan gibi vücut sıvılarına maruz kalma riski olan herkes, henüz yapılmadıysa aşılanmalıdır. Aşılamanın etkisinin doğrulanması için test yapılması tavsiye edilir ve yeterince bağışıklık kazanamayanlara daha fazla aşı yapılır.
10 ile 22 yıllık takip çalışmalarında aşı olup normal bağışıklık sistemi olan bireylerde hepatit B vakası görülmedi. Yalnızca nadir görülen kronik enfeksiyonlar belgelenmiştir. Aşı, sağlık çalışanları, kronik böbrek yetmezliği olan bireyler ve erkeklerle cinsel ilişkiye giren erkekler dahil olmak üzere özellikle yüksek risk grupları için tavsiye edilir.
Hepatit B aşısının her iki türü, plazmadan türetilmiş aşı (PDV) ve rekombinant aşı (RV), hem sağlık çalışanlarında hem de kronik böbrek yetmezliği gruplarında enfeksiyonun önlenmesinde benzer etkiye sahiptir. Sağlık çalışanı grubu arasında RV intramüsküler yolun RV intradermal yol ile karşılaştırıldığında önemli ölçüde daha etkili olduğu fark edilmiştir.
Hepatit B aşısı ile ilgili olarak yapılan çok sayıda çalışmanın sonuçlarına göre gerek çocuklarda gerekse erişkinlerde en iyi antikor yanıtının elde edildiği 0,1,6. aylarda birer doz aşı uygulaması şeklindeki aşı şeması günümüzde yaygın olarak kullanılmaktadır. Bunun yanı sıra hızlı yanıt elde edilmesi istendiğinde şema 0,1,2,12. aylar şeklinde de uygulanabilmektedir. Dünya Sağlık Örgütünün HBV aşı programı önerileri 0,1,6ıncı ay, 0,1,12inci ay; ya da 0,1,2,12inci ay şeklindedir ve universal aşılamada yaygın olarak kullanılan şema 0,1,6 ay şemasıdır.
Türkiyede de Sağlık Bakanlığı öncülüğünde rutin aşılama programı 1998 yılında başlamıştır.
Diğer
Yardımcı üreme teknolojisinde, kadın partnere hepatit B aşısı yapılmış ve partner bağışıklık kazanmışsa, hepatit B'li erkeklerde bulaşmayı önlemek için sperm yıkama gerekli değildir. Hepatit B'li kadınlarda tüp bebek yöntemi ile anneden çocuğa bulaşma riski, kendiliğinden gebe kalmadaki riskten farklı değildir.
Etkili bir tedavi yöntemi olduğu için enfeksiyon riski yüksek olan bireyler test edilip tespit edilmelidir. Taramanın öncelikli önerildiği gruplar arasında aşılanmamış olanlar ve bazı özellikler taşıyan kişiler yer alır. Bu özellikler arasında dünyanın farklı yerlerinde %2'den fazla hepatit B'nin görüldüğü bölgelerden olması, HIV hastası veya taşıyıcısı olması, damar içi uyuşturucu kullanması, erkeklerle seks yapan erkek grubunda olması ve hepatit B'li bir bireyle birlikte yaşaması vardır.
Tedavi
Akut hastalık
Akut hepatit B enfeksiyonu genellikle tedavi gerektirmez ve çoğu yetişkin bireyde enfeksiyonu kendiliğinden temizlenir. Erken antiviral tedavi, enfeksiyonu çok agresif seyreden (fulminan hepatit) veya bağışıklığı zayıflamış kişilerin %1'inden daha azında gerekli olabilir.
Kronik hastalık
Öte yandan, siroz ve karaciğer kanseri riskini azaltmak için kronik enfeksiyon tedavisi gerekli olabilir. Serumda kalıcı olarak yüksek HBV DNA ve karaciğer hasarına işaret eden alanin aminotransferaz seviyelerine sahip kronik enfekte kişiler tedavi adayıdır.
Gümümüzde interferon denilen bağışıklık sisteminin harekete geçirmeye yönelik olan tedavi ve virüsün replikasyonunu (çoğalmasını) önlemeye yönelik oral antiviral olmak üzere iki farklı tedavi yöntemi vardır. Oral antiviral tedavi gerek etkinliği gerekse yan etkilerinin interferona göre yok denecek kadar az olması nedeniyle günümüzde tercih edilen yoldur.
İnterferon tedavisi genotipe bağlı olarak altı aydan bir yıla kadar sürer. Ancak tedaviye yanıt çok düşüktür.
İlaç ağızdan alındığında tedavi süresi daha değişkendir ve genellikle ömür boyu devam eder.
Mevcut ilaçların hiçbiri enfeksiyonu temizleyemese de, virüsün üremesini önleyerek karaciğer hasarını en aza indirebilir. 2015 yılında Dünya Sağlık Örgütü tenofovir veya entekavir'i tedavi sürecinde birinci basamak ajanlar olarak önermiştir. Başlangıç döneminde sirozu olan bireyler en fazla tedaviye ihtiyaç duymaktadır.
Günlük veya haftada üç kez enjeksiyon gerektiren interferon kullanımının yerini, haftada bir kez enjeksiyon gerektiren uzun etkili PEG'lenmiş interferon almıştır. Bununla birlikte, bazı bireylerin tedaviye yanıt verme olasılığı diğerlerine göre çok daha fazladır ve bu, enfekte eden virüsün genotipinden veya kişinin kalıtımından kaynaklanabilir. Tedavi, karaciğerdeki viral replikasyonu azaltır, böylece viral yükü (kanda ölçülen virüs partiküllerinin miktarı) azaltır. Tedaviye yanıt genotipler arasında farklılık gösterir. İnterferon tedavisi, genotip A'da %37'lik bir e antijen serokonversiyon oranı üretebilir, ancak tip D'de yalnızca %6'lık bir serokonversiyon üretebilir. Genotip B, tip A'ya benzer serokonversiyon oranlarına sahipken, C tipi serokonversiyon oranlarına vakaların sadece %15'inde rastlanır. Tedaviden sonra sürekli antijen kaybı, tip A ve B'de yaklaşık %45, ancak C ve D tiplerinde sadece %25-30 seviyesindedir.
Oral antivirallerde ise etkinlik kaybı direnç gelişimine bağlıdır. Ancak yaygın kullanımına rağmen direnç oranı tenofovir'de %0 ve entekavirde %1 civarındadır.
Prognoz
Hepatit B virüsü enfeksiyonu akut (sınırlı) veya kronik (uzun süreli) olabilir. Sınırlı enfekte bireyler enfeksiyondan birkaç hafta veya ay içinde kendi kendine kurtulur.
Çocukların enfeksiyonu yenme olasılığı yetişkinlerden daha azdır. Yetişkinlerin veya daha büyük yaşta enfekte olan çocukların %95'inden fazlası tam bir iyileşme sürecine girerek virüse karşı koruyucu bağışıklık geliştirir. Bununla birlikte bu oran daha küçük çocuklar için %30'a düşer ve enfeksiyonu doğumda annesinden alan yeni doğanların yalnızca %5'i enfeksiyonu temizleyebilir. Bunun dışındaki bireylerin siroz veya hepatosellüler karsinom ölme olasılıkları %40 artar. 1-6 yaş arasında enfekte olanların% 70'i enfeksiyonu temizleyebilir.
Hepatit D (HDV), yalnızca eşlik eden bir hepatit B enfeksiyonu ile ortaya çıkabilir, çünkü HDV, bir kapsit oluşturmak için HBV yüzey antijenini kullanır. Hepatit D ile birlikte enfeksiyon siroz ve karaciğer kanseri riskini artırır. Poliarteritis nodosa, hepatit B enfeksiyonu olan veya geçirmiş bireylerde daha yaygındır.
Siroz
Bireylerdeki mevcut siroz derecesini belirlemek için bir dizi farklı test uygulanabilir. Geçici elastografi (FibroScan) tercih edilen testtir, ancak pahalıdır. Aspartat aminotransferazın trombosit oranına oranı indeksi kaynak sorunu olan durumlarda kullanılabilir. Bilinen en gerçek sonucu veren yöntem karaciğer biyopsisidir.
Yeniden aktif hale geçme
Hepatit B virüsü DNA'sı enfeksiyondan sonra vücutta kalır ve aralarında tespit edilemez HBsAg pozitif olan bireyler de bulunmak üzere bazı bireylerde hastalık tekrar eder. Nadir gözükse de nüksetme genellikle alkol veya uyuşturucu kullanımından sonra veya zayıf bağışıklığı olan bireylerde gözlenir. HBV çoğalmanın olduğu ve olmadığı döngülerden geçer. Açık taşıyıcıların yaklaşık %50'si akut nüksetme yaşar. Sınır ALT 200 UL/L olan erkekler daha düşük seviyesi olan bireylere göre hastalığı yeniden geçirmeye üç kat daha yatkındır. Hastalığın nüksetmesi kendiliğinden gerçekleşse de kemoterapi gören bireylerin riski daha yüksektir. Bağışıklığı baskılayıcı ilaçlar HBV çoğalmasına neden olurken karaciğerdeki sitotoksik T hücre fonksiyonlarını önler. Hastalığın nüksetmesi serolojik profile bağlıdır; kanında HBsAg tespit edilen bireyler yüksek risk altındadır ancak çekirdek antijene karşı antikoru olan bireyler de risk altındadır. Bağışıklığa işaret ettiği kabul edilen yüzey antijenine karşı antikoru bulunan bireylerde de hastalık nüksedebilir. Profilaktik antiviral ilaçlarla tedavi HBV hastalığının nüksetmesine bağlı ölümleri ciddi ölçüde önleyebilir.
Epidemiyoloji
2017 itibarıyla en az 391 milyon kişi veya dünya nüfusunun %5'i kronik HBV enfeksiyonuna sahipti. Aynı yıl 145 milyon akut HBV enfeksiyonu vakası daha gerçekleşti. Bölgesel yaygınlık Afrika'da yaklaşık %6'dan Amerika'da %0,7'ye kadar değişmektedir.
Enfeksiyon yolları arasında dikey bulaşma (doğum yolu gibi), yaşamın erken dönemlerinde yatay bulaşma (ısırık, lezyon ve sağlık alışkanlıkları) ve yetişkinlere yatay bulaş (cinsel temas, damar içi uyuşturucu kullanımı) bulunur.
Birincil bulaşma yöntemi, belirli bir bölgede kronik HBV enfeksiyonunun yaygınlığını yansıtır. Amerika Birleşik Devletleri ve Batı Avrupa kıtası gibi düşük yaygınlık alanlarında, enjeksiyon ile uyuşturucu kullanımı ve korunmasız cinsel ilişki birincil yöntemlerdir, ancak diğer faktörler de önemli olabilir. Nüfusun %2-7'sinin kronik olarak enfekte olduğu Doğu Avrupa, Rusya ve Japonya'yı içeren orta derecede yaygınlık alanlarında hastalık ağırlıklı olarak çocuklar arasında yayılır. Çin ve Güney Doğu Asya gibi yüksek yaygınlık gözlenen bölgelerde, doğum sırasında bulaş en yaygın bulaş yoludur, ancak Afrika gibi endemikliğin yüksek olduğu diğer alanlarda çocukluk döneminde bulaş önemli bir faktördür. Yüksek endemisitenin olduğu bölgelerde kronik HBV enfeksiyonu yaygınlığı, Afrika/Uzak Doğu'da %8-15 arasındadır. 2010 yılı itibarıyla Çin'de 120 milyon enfekte birey, ardından 40 milyon ile Hindistan ve 12 milyon ile Endonezya gelir. Dünya Sağlık Örgütü'ne (DSÖ) göre, enfeksiyon nedeniyle her yıl tahminen 600.000 kişi ölür.
Türkiye'de durum
Genel tablo
Türkiye'de akut hepatit B olgularında azalma gözlenmektedir. Ancak hastalık daha ileri yaş gruplarında görülmeye başlamıştır. 2009da 18 yaş üstü kişilerde yapılan bir çalışmada, Türkiyede HBsAg pozitifliği %4 ve antiHBc (Hepatit virüsüne karşı oluşan bir antikor) pozitifliği %30,6 saptanmıştır. Türkiye'de 18 yaş üstü her üç kişiden biri Hepatit B Virüsü ile karşılaşmış durumdadır ve erişkin yaş grubunda 2 milyondan fazla HBsAg pozitifliği olduğu düşünülmektedir. Bu kişilerin ancak yaklaşık %12sinin durumdan haberdar olduğu saptanmıştır. Bu durum Türkiye'deki farkındalığın son derece düşük olduğunun ortaya koyması açısından önemlidir.
Türkiyede 1999-2009 arasında yapılmış olan çalışmaların yaş ve bölge özelinde değerlendirildiği bir sistematik derlemede HBsAg pozitifliğinin %4,6 olduğu yaklaşık 3.3 milyon kişinin kronik HBV ile enfekte olduğu bildirilmektedir. En düşük prevalansın 0-14 yaş grubunda (%2,8), en yüksek prevalansın ise 25-34 yaş grubunda (%6,3) olduğu saptanmıştır.
HBsAg pozitif olanların yaklaşık %25-40unda karaciğer hastalığına bağlı siroz ya da karaciğer kanseri gelişebileceği düşünülmektedir. Her yıl HBVye bağlı sirozu olan hastaların %2,5-3ünde hepatoselüler kanser ortaya çıkması beklenmektedir. Sağlık Bakanlığı verilerine göre 2012-2016 yılları arasında gerçekleştirilen karaciğer transplantasyonlarının yaklaşık yarısını (%40-50) HBV enfeksiyonuna bağlı akut-kronik karaciğer yetmezliği ve karaciğer kanseri oluşturmaktadır.
Aşılama
Aşılama HBVye karşı en etkili korunma yöntemidir. Hepatit B aşısı 1998de çocukluk çağı aşı takvimine girmiş ve o tarihten itibaren 3 doz olarak uygulanmaya başlamıştır. Aşının ilk dozu 1998-2001 arasında doğumdan sonra 2. ayın sonunda yapılmakta iken 2003ten itibaren doğumda uygulanmaya başlanmıştır.
2005-2009 arasında ilk ve orta öğretime devam eden çocuklara yönelik yapılan yakalama (catch-up) aşılamaları ile de teorik olarak 1991 ve sonrasında doğan kişilerin büyük bir kısmının primer aşılaması tamamlanmıştır.
Tedavi
Güncel tedaviye yönelik olan oral antiviraller (tenofovir, entekavir) Türkiyede de ulaşılabilmekte ve kullanılmaktadır.
Tarihçe
4.500 yıllık insan kalıntılarından elde edilen kanıtlara göre Hepatit B virüsü en azından Bronz Çağı'ndan beri insanlara bulaşır. 2018 yılında yapılan bir çalışmada elde edilen viral genomlar, omurgalı örneklerinden elde edilen en eski genomlar oldu. Ayrıca, bazı eski hepatit viral türlerinin hala insanları enfekte ettiği, diğerlerinin neslinin tükendiği tespit edildi. Bu, hepatit B'nin Yeni Dünya'da ortaya çıktığı ve 16. yüzyılda Avrupa'ya yayıldığı düşüncesinin yanlış olduğunu kanıtladı. Napoli'deki San Domenico Maggiore Bazilikası'nda bulunan mumyalanmış bir çocuğun kalıntıları üstüne 2018'de yapılmış bir başka çalışmaya sonucunda 16. yüzyılda yaşamış çocuğun bir tür HBV'ye sahip olduğu ve virüsün modern varyantlarla yakından ilişkili olduğu sonucuna varıldı. Genomik çalışmalar, insanlarda daha eski bir köken olduğunu doğrulamaktadır. Belirli bir Hepatit B altgenotipi C4, Avustralya yerlilerinde bulunur ve Güney Doğu Asya'da başka hiçbir yerde bulunmaz, bu da HBV'nin 50.000 yıl kadar eski bir kökeni olduğunu düşündürür. Diğer çalışmalar, virüsün 40.000 yıl önce insanlarda mevcut olduğunu ve insanlarla birlikte dünyaya yayıldığını doğruladı.
Hepatit B virüsünün neden olduğu bir salgının en eski kaydı 1885'te Lurman tarafından yapılmıştır. Bremen'de 1883'te bir çiçek hastalığı salgını meydana geldi ve 1.289 tersane çalışanı diğer insanlardan elde edilen lenf ile aşılandı. Birkaç hafta sonra, hatta sekiz ay sonrasına kadar, aşılanan işçilerin 191'i sarılık oldu ve bu kişilere serum hepatiti teşhisi kondu. Farklı lenf grupları ile aşılanan diğer çalışanlar sağlıklı kaldı. Artık epidemiyolojik çalışmanın klasik bir örneği olarak kabul edilen Lurman'ın makalesi, salgının kaynağının kontamine lenf olduğunu kanıtladı. Daha sonra, 1909'da, frengi tedavisi için Salvarsan vermekte kullanılan ve daha da önemlisi, yeniden kullanılan hipodermik iğnelerin piyasaya sürülmesinden sonra çok sayıda benzer salgın rapor edildi. Virüs, o zamanlar Ulusal Sağlık Enstitüleri'nde (NIH) çalışan Baruch Blumberg'in Aborijin Avustralya halkının kanında keşfettiği (daha sonra hepatit B yüzey antijeni veya HBsAg olarak bilinen) Avustralya antijenini 1966 yılında keşfetmesiyle ilk defa bulundu. 1947'de Frederick MacCallum tarafından yayınlanan araştırmadan bu yana bir virüsten şüphelenilmesine rağmen, David Dane ve diğer araştırmacılar virüs parçacığını 1970'te elektron mikroskobu ile keşfettiler. 1980'lerin başlarında virüsün [[genom]u] sıralandı ve ilk aşılar test edildi.
Toplum ve kültür
28 Temmuz'da kutlanan Dünya Hepatit Günü, hepatit B ve hepatit C konusunda küresel farkındalık yaratmayı, önleme, tanı ve tedaviyi teşvik etmeyi amaçlamaktadır. 2007'den beri Dünya Hepatit İttifakı tarafından düzenlenmektedir ve Mayıs 2010'da Dünya Sağlık Örgütü'nden küresel onay almıştır.
Girişimler
Dünya Sağlık Örgütü viral hepatitlerin azaltılması için, 2016 yılında 194 ülkenin katılımıyla 2016-2021 yılları arasında uygulanacak olan bir eliminasyon programı başlattı. Bu programın hedefi 2030 yılına kadar viral hepatitlere bağlı ölümlerin %65, yeni olgu sayısının ise %90 azaltılması olarak belirlendi. Bu hedefe ulaşmak için DSÖ tarafından önceliklendirilen konular; infantlarda HBV aşılaması, HBV taşıyıcısı annelerden bebeklere geçişin engellenmesi, güvenli kan transfüzyonları, güvenli enjeksiyonlar, damar içi ilaç kullanıcılarında enjektör paylaşımının engellenmesi, kronik HBV ve HCV hastalarının tanı ve tedaviye ulaşımının sağlanması olarak seçildi.
DSÖnün viral hepatit eliminasyon hedeflerine ulaşabilmek için Türkiyede de Sağlık Bakanlığı tarafından 2018-2023 yılları arasını hedefleyen TÜRKİYE VİRAL HEPATİT ÖNLEME VE KONTROL PROGRAMI yayınlanmıştır. Bu program çerçevesinde; toplumun viral hepatitlerin bulaş yolları ve korunma konularında bilgilendirilmesi, yüksek riskli grupların tanımlanması ve bu kişilerde viral hepatit taramalarının gerçekleştirilmesi, ülkedeki gerçek hasta sayısının belirlenmesi için surveyansın etkin şekilde yapılması, hastaların tespiti sonrası tedavi için doğru yönlendirilmelerinin sağlanması amaçlanmaktadır.