Spinal müsküler atrofi

Spinal müsküler atrofi (SMA), motor nöronların kaybı ve ilerleyici kas erimesi ile sonuçlanan nadir görülen bir nöromüsküler bozukluktur. Genellikle bebeklik veya erken çocukluk döneminde teşhis edilir ve tedavi edilmezse bebek ölümlerinin en yaygın genetik nedenidir. Ayrıca hastalığın daha hafif bir seyirli bir türü yaşamın ilerleyen dönemlerinde ortaya çıkabilir. Ortak özellik, önce kol, bacak ve solunum kaslarının etkilendiği istemli kasların ilerleyici zayıflığıdır. İlişkili problemler arasında zayıf baş kontrolü, yutma güçlüğü, skolyoz ve eklem kontraktürleri yer alabilir.
Geleneksel sınıflandırmasının temelini hastalığın başlangıç yaşı ve semptomların şiddeti oluşturur.
Spinal müsküler atrofi, motor nöronların hayatta kalması için gerekli bir protein olan SMN'yi kodlayan SMN1 genindeki bir anormalliğe (mutasyon) bağlıdır. Omurilikte bu nöronların kaybı, beyin ve iskelet kasları arasındaki sinyal iletimini engeller. Başka bir gen olan SMN2, hastalığı modifiye eden bir gen olarak kabul edilir, çünkü genellikle SMN2 ne kadar çok kopyalanırsa hastalık seyri o kadar hafif olur. SMA'nın teşhisi semptomlara dayanır ve genetik testlerle doğrulanır.
Genellikle SMN1 genindeki mutasyon, her iki ebeveynden de otozomal resesif kalıtılır, ancak vakaların yaklaşık %2'sinde erken gelişim sırasında de novo ortaya çıkar. Spinal müsküler atrofi insidansı dünya çapında yaklaşık 4.000 doğumda 1 ila 16.000 doğumda 1 arasında değişmektedir, Avrupa ve ABD için sırasıyla 7.000'de 1 ve 10.000'de 1 olarak belirtilmiştir.
Hastalığın doğal seyri akut vakalarda doğumdan sonraki birkaç hafta içinde ölümden normal yaşam beklentisine kadar değişir. 2016 yılında nedensel tedavilerin kullanılmaya başlanması, sonuçları önemli ölçüde iyileştirdi. Hastalığın genetik nedenini hedefleyen ilaçlar arasında nusinersen, risdiplam ve gen terapisi ilacı onasemnogene abeparvovec yer alır. Destekleyici bakım, fizik tedavi, mesleki terapi, solunum desteği, beslenme desteği, ortopedik müdahaleler ve hareketlilik desteğini içerir.
Sınıflandırma
5q SMA, yetişkinliğe kadar bebekle etkileyen, geniş bir şiddet aralığında ortaya çıkan tek bir hastalıktır. Genetiği anlaşılmadan önce, değişen tezahürlerinin farklı hastalıklar olduğu düşünülüyordu; küçük çocuklar etkilendiğinde Werdnig-Hoffmann, geç başlangıçlı vakalar için Kugelberg-Welander hastalığı.
Hastalıkların aynı bozukluğun ayrı spektrumlarını oluşturduğu 1990'da anlaşıldı. Spinal müsküler atrofi daha sonra semptomların başlama yaşı veya elde edilen maksimum motor fonksiyona göre 3-5 klinik tipte sınıflandırıldı. Şu anda, fikir birliği, spinal müsküler atrofinin, alt tiplerin net bir şekilde tanımlanması olmaksızın bir dizi semptomu kapsadığı yönündedir. Bununla birlikte, aşağıdaki tabloda özetlenen geleneksel sınıflandırma, günümüzde hem klinik araştırmalarda hem de bazen tartışmalı bir şekilde tedavilere erişim kriteri olarak kullanılmaktadır.
Bakım odaklı yayınlar hastaları kolaylık için, işlevsel durumlarına göre "oturamayanlar", "oturanlar" ve "yürüyenler" olarak sınıflandırır.
SMA'lı kişilerde motor gelişim ve ilerleme genellikle onaylanmış ölçekler kullanılarak değerlendirilir; bebeklerde CHOP-INTEND (Philadelphia Çocuk Hastanesi Nöromüsküler Bozukluklar Bebek Testi) veya HINE (Hammersmith Bebek Nörolojik Muayenesi); ve yaşlı hastalarda MFM (Motor Fonksiyon Ölçümü) veya HFMS'nin (Hammersmith Fonksiyonel Motor Ölçeği) gibi.
Werdnig-Hoffmann hastalığı Johann Hoffmann ve Guido Werdnig tarafından çocukluk SMA'sının en erken klinik tanımlarına atıfta bulunur. Geç başlangıçlı formu ilk kez belgeleyen ve musküler distrofiden ayıran Erik Klas Hendrik Kugelberg (19131983) ve Lisa Welander' (19092001)dir. Çok nadiren kullanılan Dubowitz hastalığı (Dubowitz sendromu ile karıştırılmamalı), adını ara SMA fenotipi üzerine birkaç çalışma yapan İngiliz nörolog Victor Dubowitz'den alır.
Belirti ve bulgular
Belirtiler SMA tipi, evresi ve bireysel faktörlere bağlı olarak değişir. Aşağıdaki belirti ve semptomlar en çok şiddetli SMA tip 0/I'de görülür:
Arefleksi, özellikle ekstremitelerde
Genel kas zayıflığı, zayıf kas tonusu, gevşeklik veya düşme eğilimi
Gelişimsel dönüm noktalarına ulaşmada zorluk, oturma/ayakta durma/yürümede zorluk
Küçük çocuklarda: otururken kurbağa bacağı pozisyonunun benimsenmesi (kalçalar kaçırılmış ve dizler fleksiyonda)
Solunum kaslarının güç kaybı: zayıf öksürük, zayıf ağlama, akciğerler veya boğazda salgı birikmesi, solunum sıkıntısı
Şiddetli SMA tipinde çan şeklindeki gövde (solunum için sadece karın kaslarının kullanılmasından kaynaklanır)
Dilde fasikülasyonlar
Emme veya yutma güçlüğü, zayıf beslenme
Nedenler
Spinal müsküler atrofi, SMN1 genindeki genetik bir mutasyondan kaynaklanır.
İnsan Kromozomu 5, 5q13 konumunda neredeyse aynı olan iki gen içerir: bir telomerik kopya SMN1 ve birsentromerik kopya SMN2. Sağlıklı bireylerde, SMN1 geni, adından da anlaşılacağı gibi, motor nöronların hayatta kalmasında çok önemli bir rol oynayan motor nöron proteinini (SMN) kodlar. Öte yandan, SMN2 geni - tek bir nükleotitteki (840. C - T) bir varyasyon nedeniyle - intron 6 ile ekson 8'in birleşme noktasında- alternatif eklemeye maruz kalır ve SMN2 transkriptlerinin yalnızca %10-20'si motor nöron proteininin (SMN-fl) fonksiyonel hayatta kalmasını tam olarak kodlar ve transkriptlerin kalan %80-90'ı, hücrede hızla parçalanan kesik bir protein bileşiği (SMN7) ile sonuçlanır.
SMA'dan etkilenen bireylerde, SMN1 geni, ekzon 7'de meydana gelen bir delesyon veya diğer nokta mutasyonları nedeniyle (sıklıkla SMA ile sonuçlanan) mutasyona uğrar. SMN1 dizisinin SMN2'ye fonksiyonel dönüşümü). Bununla birlikte, hemen hemen tüm insanlar, SMN proteininin normal seviyesinin %10-20'sini kodlayan ve bazı nöronların hayatta kalmasına izin veren SMN2 geninin en az bir işlevsel kopyasına (çoğunda 2-4 tanesine) sahiptir. Bununla birlikte, uzun vadede, SMN proteininin azalan mevcudiyeti, omuriliğin ön boynuzu ve beyindeki motor nöron hücrelerinin kademeli olarak ölmesiyle sonuçlanır. Hepsi nöral girdi için bu motor nöronlara bağlı olan iskelet kasları artık azalmış innervasyona sahiptir ve bu nedenle merkezi sinir sisteminden (CNS) gelen girdi azalmıştır. Motor nöronlar yoluyla azaltılmış impuls iletimi, denerve kasın kasılma aktivitesinin azalmasına yol açar. Sonuç olarak, denerve kaslar progresif atrofiye uğrar.
Genellikle önce alt ekstremite, ardından üst ekstremite, omurga ve boyun kasları ve daha şiddetli vakalarda pulmoner ve çiğneme kasları etkilenir. Proksimal kaslarda etkilenme distal kaslardan genellikle daha erken ve daha fazladır.
Semptomlarının şiddeti geniş ölçüde geri kalan SMN2 genlerinin SMN1'in işlev kaybını ne kadar telafi edebildiği ile ilişkilidir. Bu durum kromozom üzerinde bulunan SMN2 geninin kopya sayısına da kısmen bağlı görünüyor. Sağlıklı bireyler genellikle iki SMN2 kopyası taşırken, SMA'lı kişilerde bunlardan 1 ile 5 arasında (veya daha fazla) bulunabilir; SMN2 kopyalarının sayısı ne kadar fazlaysa hastalık şiddeti o kadar hafiftir. Bu nedenle, çoğu SMA tip I bebeğin bir veya iki SMN2 kopyası; SMA II ve III'e sahip kişiler genellikle en az üç SMN2 kopyası; ve SMA IV'lü kişilerde normalde en az dördü vardır. Bununla birlikte, semptom şiddeti ile SMN2 kopya sayısı arasındaki korelasyon mutlak değil ve hastalık fenotipini etkileyen başka faktörler var gibi görünmektedir.
Spinal müsküler atrofi, otozomal resesif bir modelde kalıtılır. Bozukluğun kalıtsal olarak alınması için her ebeveynden birer tane olmak üzere kusurlu genin iki kopyası gerekir: ebeveynler taşıyıcı olabilir ve kişisel olarak etkilenmemiş olabilir. SMA, vakaların yaklaşık %2-4'ünde de novo (yani, herhangi bir kalıtsal neden olmadan) ortaya çıkıyor gibi görünmektedir.
Spinal müsküler atrofi, orak hücre hastalığı ve kistik fibroz gibi diğer otozomal resesif hastalıkların aksine, tüm etnik gruplardan bireyleri etkiler. Tüm türlerde ve tüm etnik gruplarda SMA'nın genel yaygınlığı, yaklaşık 10.000 kişide 1 dir; gen frekansı 1:100 civarındadır, bu nedenle yaklaşık 50 kişiden biri taşıyıcıdır. Taşıyıcı olmanın bilinen sağlık sonuçları yoktur. Kişi, yalnızca çocuğunun SMA'dan etkilenmesi veya SMN1 gen dizilimi yaptırması durumunda taşıyıcılık durumunu öğrenebilir.
Teşhis
SMA tanısı, vakaların %95'inden fazlasında SMN1 geninin silinmesini, geri kalan hastalarda da bileşik bir SMN1 mutasyonunu saptayan genetik testle konur. Genetik test genellikle bir kan örneği kullanılarak gerçekleştirilir. MLPA klinik önemi olan SMN2 gen kopyalarının sayısını oluşturmaya da izin verdiği için daha sık kullanılan genetik test tekniklerinden biridir.
SMAnın yalnızca paradoksal solunum, iki taraflı düşük kas tonusu ve tendon reflekslerinin olmadığı akut formu olan çocuklarda bir dereceye kadar semptomatik olarak, kesin teşhisi olanaklıdır.
Erken tanı
SMA'nın erken teşhisi, semptomların ortaya çıkmasını önlemek için yeterince erken nedensel tedavilerin uygulanmasına izin verir.
Preimplantasyon testi
Preimplantasyon genetik tanı, in vitro fertilizasyon sırasında embriyoyu taramada kullanılabilir.
Doğum öncesi testler
Koryon villus örnekleri, fetal DNA analizi ve diğer doğum öncesi testler mümkündür.
Yenidoğan taraması
SMA için rutin yenidoğan taraması, hastalığın asemptomatik aşamasında en etkili olan nedensel tedavilerin mevcudiyeti göz önüne alındığında, gelişmiş ülkelerde giderek yaygınlaşmaktadır. 2018'de SMA için yenidoğan taraması, ABD'nin önerilen yenidoğan tarama testleri listesine eklendi ve Nisan 2020 itibariyle 39 ABD eyaletinde benimsendi. Şubat 2023 itibarıyla SMA taraması, yaklaşık 15 ülkede ulusal yenidoğan tarama programlarına dahil edildi ve diğer ülkelerde pilot projeler devam etmektedir.
Taşıyıcı testi
SMN1 silinmesi taşıyıcısı olma riski taşıyan ve dolayısıyla SMA'dan etkilenen yavru sahibi olma riski taşıyan kişiler, bir kan veya tükürük örneği kullanılarak taşıyıcı analizine tabi tutulabilir. American College of Obstetricians and Gynecologists, hamile kalmayı düşünen herkese taşıyıcı olup olmadıklarını anlamak için test yaptırmalarını öneriyor. SMA'nın taşıyıcı sıklığı, talasemi gibi diğer bozukluklarla karşılaştırılabilir ve kuzey Hindistan'daki bir kohortta 38'de 1 olarak bulunmuştur. Bununla birlikte, vakaların yaklaşık %2'sine de novo mutasyonlar neden olduğundan ve normal popülasyonun %5'inde aynı kromozom üzerinde SMN1'in iki kopyası bulunduğundan, genetik testler risk altındaki tüm bireyleri belirleyemez.
Yönetim
SMA hastalığının yönetimi ciddiyet ve türüne göre değişir. En şiddetli formlarda (tip 0/1), bireyler hızlı müdahale gerektiren büyük kas zayıflığına sahiptir. En az şiddetli form tip 4/yetişkin başlangıçlı iken, bireyler bakımı yaşamlarının sonlarına kadar aramayabilirler. SMA türleri ve her türdeki bireylerin farklılıkları nedeniyle bakım değişir.
İlaç tedavisi
Nusinersen (Spinraza), spinal müsküler atrofiyi tedavi etmek için kullanılır. SMN2 geninin alternatif eklenmesini modifiye eden bir antisens nükleotittir. İntratekal bir enjeksiyon kullanılarak doğrudan merkezi sinir sistemine verilir. Nusinersen, SMA'lı bebeklerde hayatta kalma süresini uzatır ve motor fonksiyonlarını iyileştirir. 2016'da ABD'de, 2017'de AB'de kullanılması onaylandı.
Onasemnogene abeparvovec (Zolgensma), SMN1 transgenini iletmek için bir vektör olarak kendi kendini tamamlayan adeno-ilişkili virüs tip 9'u (scAAV-9) kullanan bir gen terapisi tedavisidir. Terapi ilk olarak ABD'de Mayıs 2019'da 24 aylıktan küçük çocuklar için intravenöz bir formülasyon olarak onaylandı. Bunu Avrupa Birliği, Japonya ve diğer ülkelerdeki onaylar izledi, ancak genellikle farklı onay kapsamları vardı.
Risdiplam (Evrysdi), sıvı formda ağızdan alınan bir ilaçtır. Bu bir piridazin türevidir ve <i id="mwAcs">SMN2</i> geni tarafından üretilen fonksiyonel hayatta kalan motor nöron proteininin miktarını, onun ekleme modelini değiştirerek arttırarak çalışır. Risdiplam tıbbi kullanım için ilk olarak Ağustos 2020'de Amerika Birleşik Devletleri'nde, ve o zamandan beri 30'dan fazla ülkede onaylandı.
Solunum
Solunum sistemi en sık etkilenen sistemdir ve SMA tip 0/1 ve 2'de önde gelen ölüm nedenidir. SMA tip 3, benzer solunum problemlerine sahip olabilir, ancak daha nadirdir. Sinirden uyarı gelmemesi nedeniyle kaburgalar arası kasların zayıflaması nedeniyle komplikasyonlar ortaya çıkar. Diyafram interkostal kaslardan daha az etkilenir. Kaslar zayıfladığında, nefes alma ve öksürmede yardımcı olacak aynı işlevsel kapasiteyi asla tam olarak geri kazanamaz. Nefes almak zordur ve yeterli oksijen alamama ve hava yolu sekresyonlarının yetersiz temizlenmesi riski taşır. Bu sorunlar daha çok uyku sırasında ortaya çıkar. Farinksteki yutma kaslarının etkilenmesi aspirasyona yol açarak enfeksiyon / pnömoni olasılığını artırabilir. Sekresyonların harekete geçirilmesi ve temizlenmesi, postüral drenaj ve manuel veya mekanik öksürme yardım cihazı ile manuel veya mekanik göğüs fizyoterapisini içerir. Nefes almaya yardımcı olmak için Non-invaziv ventilasyon (BiPAP) sıklıkla kullanılır ve daha ciddi vakalarda bazen trakeostomi yapılabilir; trakeostomi konuşma gelişimini engellese de, her iki ventilasyon yöntemi de sağkalımı karşılaştırılabilir bir dereceye kadar uzatır.
Beslenme
SMA şiddetliyse çene açma, çiğneme ve yutma güçlüğü gibi beslenme sorunları yaşanabilir. Bu tür güçlükleri olan bireyler, aşırı veya yetersiz beslenme, gelişememe ve aspirasyon riski altındadır. Diğer beslenme sorunları, özellikle ayaktan olmayan kişilerde (daha şiddetli SMA türleri), mideden yeterince hızlı geçmeyen yiyecekler, gastrik reflü, kabızlık, kusma ve şişkinliği içerir. Bu nedenle, SMA tip I ve şiddetli tip II'ye sahip kişilerde beslenme tüpü veya gastrostomi gerekli olabilir. Ek olarak, SMA'dan kaynaklanan metabolik anormallikler, kaslardaki yağ asitlerinin β-oksidasyonunu bozar ve açlıkta organik asidemi ve sonucunda kas hasarına yol açabilir. SMA'lı kişilerin, özellikle hastalığın daha şiddetli formlarına sahip olanların, yağ alımını azaltmaları ve uzun süreli açlıktan kaçınmaları (yani, sağlıklı insanlardan daha sık yemek yemeleri) ve aspirasyonu önlemek için daha yumuşak yiyecekleri seçmeleri önerilir. Akut bir hastalık sırasında, özellikle çocuklarda, beslenme sorunları ortaya önce çıkabilir, mevcut bir sorunu şiddetlendirebilir ve ayrıca elektrolit ve kan şekeri bozuklukları gibi diğer sağlık sorunlarına neden olabilir.
Ortopedi
Zayıf kaslarla ilişkili iskelet sorunları arasında sınırlı hareket açıklığına sahip eklemler, kalça çıkıkları, spinal deformite, osteopeni, kırık riskinde artış ve ağrı yer alır. Omurga kasları gibi normalde eklemleri stabilize eden zayıf kaslar, kifoz ve/veya skolyoz gelişimine ve eklem kontraktürüne yol açar. Omurga füzyonu bazen SMA I/II'li kişilerde, deforme olmuş bir omurganın akciğerler üzerindeki baskısını azaltmak için 8-10 yaşına geldiklerinde yapılır. Ayrıca hareketsiz bireyler, hareket cihazları üzerindeki postür ve pozisyon, hareket açıklığı egzersizleri ve kemik güçlendirme komplikasyonları önlemede önemli olabilir. SMA'lı kişiler ayrıca çeşitli fizyoterapi ve mesleki terapi biçimlerinden büyük ölçüde faydalanabilir.
Ortotik cihazlar; vücudu desteklemek ve yürümeye yardımcı olmak için, örneğin ayağı stabilize etmek ve yürüyüşe yardımcı olmak için ayak bileği-ayak ortezleri gibi ortezler, gövdeyi stabilize etmek için torasik lomber sakral ortezler kullanılır. Yardımcı teknolojiler, hareketin ve günlük aktivitenin yönetilmesine yardımcı olabilir ve yaşam kalitesini büyük ölçüde artırabilir.
Diğer
Kalp rutin bir endişe konusu olmasa da, SMA ile belirli kalp rahatsızlıkları arasında bir bağlantı olduğu ileri sürülmüştür.
SMA'lı çocuklar davranışlarında genel popülasyondan farklı değildir; bilişsel gelişimleri biraz daha hızlı olabilir ve zekalarının bazı yönleri ortalamanın üzerindedir. Engellerine rağmen, SMA'dan etkilenen insanlar yaşamdan yüksek derecede memnuniyet bildirmektedir.
SMA'da palyatif bakım Spinal Müsküler Atrofide Bakım Standardı Konsensüs Bildirgesi'nde standardize edilmiştir.
Prognoz
Son zamanlarda, agresif ve proaktif destekleyici solunum ve beslenme desteği ile şiddetli SMA hastalarında sağ kalım artmıştır.
Tedavi edilmediği takdirde, SMA tip 0 ve 1 teşhisi konulan çocukların çoğu 4 yaşına ulaşmıyor ve tekrarlayan solunum sorunları birincil ölüm nedeni oluyor. Uygun bakım ile, daha "hafif SMA tip I vakaları" (tüm SMA1 vakalarının yaklaşık %10'unu oluşturur) yetişkinliğe kadar yaşar. SMA tip I'de uzun süreli sağ kalım yeterince kanıtlanamadı, ancak 2007 itibariyle solunum desteğindeki ilerlemeler ölüm oranını düşürmüş görünüyor.
Tedavi edilmeyen SMA tip II'de hastalığın seyri daha yavaş olmakla birlikte yaşam beklentisi sağlıklı popülasyona göre daha azdır. 20 yaşından önce ölüm sıktır, ancak SMA'lı pek çok kişi ebeveyn ve büyükanne ve büyükbaba olmak için yaşamaktadır. SMA tip III, bakım standartlarına uyulduğu takdirde normal veya normale yakın yaşam beklentisine sahiptir. Tip IV, erişkin başlangıçlı SMA genellikle sadece hareket bozukluğu anlamına gelir ve yaşam beklentisini etkilemez.
Araştırma yönleri
SMA'nın altında yatan genetik neden 1995'te tanımlandığından, öncelikle motor nöronlarda SMN proteininin mevcudiyetini artırmaya odaklanan birkaç terapötik yaklaşım önerilmiş ve araştırılmıştır. Ana araştırma yönergeleri aşağıdaki gibidir:
SMN1 gen değişimi
SMA'da gen terapisi, bir viral vektör kullanılarak hücre çekirdeğine özel hazırlanmış nükleotit sekansı (bir SMN1 transgeni) sokarak SMN1 gen fonksiyonunu eski haline getirmeyi amaçlar. Bu yaklaşım, SMA için ilk onaylanmış gen terapisi olan scAAV -9 tabanlı tedavi onasemnogene abeparvovec tarafından kullanılmıştır.
SMN2 alternatif ekleme modülasyonu
Bu yaklaşım, tam uzunluktaki SMN proteininin daha yüksek yüzdesini kodlamaya zorlamak için SMN2 geninin alternatif eklenmesini değiştirmeyi amaçlar. Bazen gen dönüşümü olarak da adlandırılır, çünkü SMN2 genini işlevsel olarak SMN1 genine dönüştürmeye çalışır. Onaylı ilaçlar olan nusinersen ve risdiplam'ın terapötik mekanizmasıdır.
Branaplam, klinik geliştirme aşamasına ulaşmış olan başka bir SMN2 ekleme modülatörüdür.
Tarihsel olarak, bu araştırma yönü diğer molekülleri de araştırdı. Quinazoline495 olarak da bilinen RG3039, Repligen tarafından geliştirilen ve Mart 2014'te Pfizer'e lisanslanan ve yalnızca faz I denemelerini tamamladıktan kısa bir süre sonra durdurulan tescilli bir kinazolin türeviydi. PTK-SMA1, Paratek Pharmaceuticals tarafından geliştirilen ve 2013 yılında klinik geliştirmeye girmek üzere olan tetrasiklin grubunun tescilli bir küçük moleküllü ekleme modülatörüydü, ancak bu, Paratek'in o sırada küçülmesi nedeniyle asla gerçekleşmedi. Hoffmann-La Roche tarafından geliştirilen RG7800, faz I testinden geçen ancak hayvan toksisitesi nedeniyle durdurulan risdiplama benzer bir moleküldü. İlk ipuçları arasında sodyum ortovanadat ve aklarubisin de vardı.
Nusinersen ile aynı hücresel hedefe sahip morfolino tipi antisens oligonükleotidler, University College London ve Oxford Üniversitesi dahil olmak üzere SMA ve diğer tek gen hastalıklarının tedavisinde bir araştırma konusu olmaya devam etmektedir.
SMN2 gen aktivasyonu
Bu yaklaşım, SMN2 geninin ekspresyonunu arttırmayı, böylece mevcut tam uzunluktaki SMN proteini miktarını arttırmayı amaçlar.
Popüler bir astım ilacı olan oral salbutamol, hem in vitro hem de SMA tip 2 ve 3 olan hastaları içeren üç küçük ölçekli klinik çalışmada solunum faydaları yanında SMA'da terapötik potansiyel göstermiştir.
Birkaç bileşik başlangıçta umut vaat etti, ancak klinik deneylerde etkinlik gösteremedi. Bütiratlar (sodyum bütirat ve sodyum fenilbütirat) in vitro çalışmalarda bir miktar umut vaat etti ancak semptomatik kişilerde yapılan bir klinik çalışma, etkinliklerini doğrulamadı. Pre-semptomatik tip 1-2 bebeklerde yapılan başka bir klinik çalışma 2015 yılında tamamlandı, ancak herhangi bir sonuç yayınlanmadı.
Valproik asit (VPA), in vitro araştırmalar orta derecede etkili olduğunu gösterdiği için 1990'lar ve 2000'lerde deneysel olarak SMA'da kullanıldı. Bununla birlikte, büyük bir klinik deneye tabi tutulduğunda ulaşılabilir konsantrasyonlarda hiçbir etkinlik göstermedi. SMA'lı kişilerin bir alt kümesinde etkili olabileceği, ancak diğerlerinde yağ asidi translokaz tarafından etkisinin baskılanabileceği de öne sürülmüştür. Diğerleri bunun aslında SMA semptomlarını kötüleştirebileceğini iddia ediyor. Uzun süreli kullanıma bağlı ciddi yan etki riski nedeniyle şu anda kullanılmamaktadır. 2019'da yapılan bir meta-analiz, VPA'nın fonksiyonel puanı iyileştirmeden bile fayda sağlayabileceğini öne sürdü.
Hidroksikarbamidin (hidroksiüre) fare modellerinde etkili olduğu gösterildi ve daha sonra Novo Nordisk, Danimarka tarafından ticari olarak araştırıldı, ancak sonraki klinik deneylerde SMA'lı kişiler üzerinde hiçbir etki göstermedi.
SMN2 aktivitesini in vitro artıran ancak klinik aşamaya ulaşmayan bileşikler arasında büyüme hormonu, çeşitli histon deasetilaz inhibitörleri, benzamid M344, hidroksamik asitler (CBHA, SBHA, entinostat, panobinostat, trichostatin A, vorinostat ), prolaktin ve ayrıca resveratrol ve kurkumin gibi doğal polifenol bileşikleri bulunur. Bir p38 yolağı aktivatörü olan selekoksib, tek bir hayvan çalışmasına dayalı olarak bazen SMA'lı kişiler tarafından etiket dışı olarak kullanılmaktadır, ancak bu tür bir kullanım klinik aşamadaki araştırmalarla desteklenmemektedir.
SMN stabilizasyonu
SMN stabilizasyonu, SMN2 geni tarafından kodlanan kısa ömürlü kusurlu protein olan SMN7 proteinini stabilize etmeyi amaçlar.
Hiçbir bileşik klinik aşamaya götürülmemiştir. Aminoglikozidler, SMN protein kullanılabilirliğini arttırma kabiliyeti göstermiş, Indoprofen, in vitro bazı umutlar vermiştir.
Nöral koruma
Nöroprotektif ilaçlar, düşük seviyelerde SMN proteini ile bile motor nöronların hayatta kalmasını sağlamayı amaçlar.
Olesoxime, Fransız şirketi Trophos tarafından geliştirilen ve daha sonra Hoffmann-La Roche tarafından satın alınan tescilli bir nöroprotektif bileşikti ve SMA tip 2 ve 3'ü olan kişilerin yer aldığı bir faz II klinik denemede dengeleyici etki gösterdi. Geliştirilmesi, nusinersen'den gelen rekabet ve açık etiketli bir uzatma denemesinden elde edilen yetersiz veriler nedeniyle 2018'de durduruldu.
Etkinlik göstermeyen klinik olarak çalışılan bileşiklerden, tirotropin salgılayan hormon (TRH), açık etiketli kontrolsüz bir klinik çalışmada bir miktar umut vaat etti, ancak daha sonraki bir çift kör plaseboda etkili olduğunu kanıtlamadı. kontrollü deneme Amyotrofik lateral sklerozda sınırlı klinik fayda sunan bir ilaç olan Riluzole'ün benzer şekilde SMA'da test edilmesi önerildi; ancak, SMA tip 2 ve 3'te 2008-2010'da yapılan bir çalışma, tatmin edici sonuçların olmaması nedeniyle erken durduruldu. İn vitro araştırmalarda bir miktar nöroprotektif etki sergileyen ancak in vivo araştırmalara hiç geçmeyen diğer bileşikler arasında β-laktam antibiyotikler (örn. seftriakson) ve follistatin yer alır.
Kas restorasyonu
Bu yaklaşım, SMA' tedavisi için nöronlar yerine kas dokusunu hedefler.
Reldesemtiv (CK-2127107, CK-107), Cytokinetics tarafından Astellas ile işbirliği içinde geliştirilen bir iskelet troponin aktivatörüdür. İlaç, azaltılmış nöral sinyallemeye rağmen kas reaktivitesini artırmayı hedefliyor. Molekül, SMA tip 2, 3 ve 4'e sahip ergen ve yetişkinlerde faz II klinik çalışmasında bir miktar başarı gösterdi.
Apitegromab (SRK-015), iskelet kası proteini miyostatinin aktivasyonunu bloke eden ve böylece kas dokusu büyümesini destekleyen monoklonal bir antikordur. 2021 itibariyle molekül, nusinersen ile tedavi edilen pediatrik ve yetişkin hastalarda deneysel bir ek tedavi olarak başarı gösterdi.
Hoffman-La Roche tarafından geliştirilen GYM329 (RO7204239), miyostatin aktivasyonunu bloke ederek apitegromab'a benzer şekilde çalışır. 2022 itibariyle, 2-10 yaş arası SMA'lı ayaktan olmayan çocuklarda risdiplam ile birlikte klinik geliştirme sürecinden geçmektedir.
Kök hücre tedavisi
Kök hücreler hiçbir zaman SMA için bilinen herhangi bir tedavinin bir parçasını oluşturmazken, genellikle gevşek düzenleyici denetime sahip ülkelerde bulunan bazı özel şirketler, SMA dahil çok çeşitli rahatsızlıklar için bir "tedavi" olarak medya aldatmacasından yararlanır. Tıbbi fikir birliği, bu tür prosedürlerin önemli riskler taşırken hiçbir klinik fayda sağlamadığı yönündedir, bu nedenle SMA'lı kişiler bunlara karşı tavsiyelerde bulunulmalıdır. 2013-2014'te, İtalya'da az sayıda SMA1 çocuğu, Stamina dolandırıcılığının ardından mahkeme tarafından zorunlu kılınan kök hücre enjeksiyonları aldı, ancak tedavinin hiçbir etkisinin olmadığı bildirildi.
Kayıtlar
Avrupa Birliği'nde SMA'lı kişiler, bilgilerini TREAT-NMD tarafından yönetilen kayıtlara girerek klinik araştırmalara katılabilirler.