Kumarin

Kumarin ya da 2H-kromen-2-on, formülü olan, bir aromatik organik kimyasal bileşiktir. Molekül, iki bitişik hidrojen atomunun lakton benzeri bir zincirle [] değiştirildiği bir benzen molekülü olarak tanımlanabilir, benzen halkası ile iki karbonu paylaşan ikinci bir altı üyeli heterohalka oluşturur. Benzopiron kimyasal sınıfına yerleştirilebilir ve bir lakton olarak kabul edilebilir.
Kumarin, vanilya kokusuna benzeyen tatlı bir koku ve acı bir tada sahip renksiz bir kristal katıdır. Yırtıcı hayvanlara karşı kimyasal bir savunma görevi görebileceği için birçok bitkide bulunur. K vitamini sentezini inhibe etme özelliği sayesinde ilgili bileşik; kan pıhtıları, derin ven trombozu ve pulmoner emboli oluşumunu engellemek için reçeteli bir ilaç olan warfarin - bir antikoagülan - olarak kullanılır.
Etimoloji
Kumarin, tonka fasulyesi için kullanılan Fransızca bir kelime olan coumarou'dan türetilmiştir. Tonka fasulyesi için tonka kelimesi Fransız Guyanası yerlileri tarafından konuşulan Galibi (Carib) dilinden alınmıştır; aynı bölgenin başka bir dili olan Eski Tupi'de ağacın adı olarak da görünür. Eski cins adı Coumarouna, ağaç için başka bir Tupi adı olan kumarú'dan oluşturulmuştur.
Tarih
Kumarin ilk olarak 1820'de, onu benzoik asitle karıştıran Münihli A. Vogel tarafından tonka çekirdeklerinden izole edildi.
Ayrıca 1820'de, Fransa'dan Nicholas Jean Baptiste Gaston Guibourt (1790-1867) bağımsız olarak kumarin izole etti ancak benzoik asit olmadığını anladı. Guibourt, Académie Royale de Médecine'nin eczacılık bölümüne sunduğu sonraki bir denemede, yeni maddeye kumarin adını verdi.
1835'te Fransız eczacı A. Guillemette, Vogel ve Guibourt'un aynı maddeyi izole ettiğini kanıtladı. Kumarin ilk olarak 1868'de İngiliz kimyager William Henry Perkin tarafından sentezlendi.
Kumarin, ilk kez 1882'de Houbigant'ın Fougère Royale'sinde kullanıldığından beri fougère parfüm türünün ayrılmaz bir parçası olmuştur.
Sentez
Kumarin, salisilaldehit ve asetik anhidrit arasındaki Perkin reaksiyonu popüler bir örnek olmakla birlikte, bir dizi isim reaksiyonu ile hazırlanabilir. Kostanecki asilasyonunda olduğu gibi kromon üretmek için de kullanılabilen Pechmann yoğunlaşması, aynı zamanda kumarin ve türevlerine başka bir yol sağlar.
Doğal oluşum
Kumarin birçok bitkide doğal olarak bulunur, özellikle tonka fasulyesinde (Dipteryx odorata) yüksek konsantrasyonda bulunur. Ayrıca, bileşiğin tatlı (yani hoş) kokusundan dolayı şu şekillerde adlandırılmış; vanilya otu (Anthoxanthum odoratum), tatlı odun kabuğu (Galium odoratum), tatlı ot (Hierochloe odorata) ve tatlı yoncada (Melilotus cinsi) bulunur.
Önemli miktarda kumarin içeriğine sahip diğer bitkiler; Çin tarçını (Cinnamomum cassia ; az kumarin içeren gerçek tarçın, Cinnamomum verum veya seylan tarçını Cinnamomum zeylanicum ile karıştırılmamalıdır), geyik dili (Carphephorus odoratissimus), mullein (Verbascum cinsi) ve birçok kiraz çiçeği ağacı çeşididir (Prunus cinsinden). Kumarin ayrıca Justicia pectoralis'in özlerinde de bulunur. İlgili bileşikler, kök ve çeşnili meyan kökünün türetildiği Glycyrrhiza cinsinin tüm örneklerinde olmasa da bazılarında bulunur.
Kumarin; çilek, siyah kuş üzümü, kayısı ve kiraz gibi birçok yenilebilir bitkide doğal olarak bulunur.
Biyolojik fonksiyon
Kumarin, iştahı bastıran özelliklere sahiptir ve bu da hayvanları onu içeren bitkileri yemekten caydırabilir. Bileşiğin hoş bir tatlı kokusu olmasına rağmen acı bir tadı vardır ve hayvanlar bundan kaçınma eğilimindedir.
Metabolizma
Bitkilerde kumarin biyosentezi, hidroksilasyon, glikoliz ve tarçın asidinin siklizasyonu yoluyladır. İnsanlarda, UGT1A8 geni tarafından kodlanan enzim, kumarinler dahil birçok substrat ile glukuronidaz aktivitesine sahiptir.
İlgili bileşikler ve türevleri
Kumarin ve türevlerinin tümü fenilpropanoidler olarak kabul edilir.
Bazı doğal olarak oluşan kumarin türevleri arasında umbelliferon (7-hydroxycoumarin), aesculetin (6,7-dihydroxycoumarin), herniarin (7-methoxycoumarin), psoralen ve imperatorin bulunur.
4-Fenilkumarin, bir tür neoflavonoid olan neoflavonların bel kemiğidir.
Kumarin pirazol hibritleri, Vilsmeier Haack formilasyon reaksiyonu yoluyla hidrazonlar, karbazonlar ve tiyokarbazonlardan sentezlenmiştir.
Kumarinden türetilen bileşikler aynı zamanda kumarinler veya kumarinoidler olarak da adlandırılır; bu aile şunları içerir:
brodifacoum
bromadiolone
difenacoum
auraptene
ensaculin
phenprocoumon (Marcoumar)
PSB-SB-487
PSB-SB-1202
Skopoletin, Shorea pinanga'nın kabuğundan izole edilebilir.
warfarin (Coumadin)
Kumarin, bir dizi mantar türü tarafından doğal antikoagülan olan dikumarole dönüştürülür. Bu, 4-hidroksikumarin üretiminin sonucu olarak ve daha sonra (doğal olarak oluşan formaldehit varlığında) gerçek antikoagülan dikumarol, bir fermantasyon ürünü ve mikotoksin üretilmesinin sonucu olarak meydana gelir. Dikumarol, küflü tatlı yonca silajı yiyen sığırlarda tarihsel olarak "tatlı yonca hastalığı" olarak bilinen kanama hastalığından sorumluydu. Temel araştırmalarda, anti-enflamatuar, anti-tümör, antibakteriyel ve antifungal özellikler dahil olmak üzere çeşitli biyolojik aktivitelere sahip olan kumarin için çeşitli özellikler mevcuttur.
Kullanımlar
Tıbbi ilaç
Bir kumarin türevi olarak, Coumadin markası ile piyasada olan Warfarin, kan pıhtılarının oluşumunu engellemek için bir antikoagülan olarak kullanılan reçeteli bir ilaçtır ve bu nedenle derin ven trombozu ve pulmoner emboli için bir tedavidir. Atriyal fibrilasyon, trombotik inme ve geçici iskemik ataklardan tekrarlayan kan pıhtısı oluşumunu önlemek için kullanılabilir.
Kumarinler biyolojik aktiviteye dair bazı kanıtlar göstermiştir ve farmasötikler olarak lenfödem tedavisi gibi birkaç tıbbi kullanım için sınırlı onayları vardır. Hem kumarin hem de indandion türevleri, muhtemelen üratın renal tübüler reabsorpsiyonuna müdahale ederek ürikosurik bir etki yaratırlar.
Kemirgen ilacı öncüsü
Kumarin, ilaç endüstrisinde, dikumarole benzer bir dizi sentetik antikoagülan farmasötik maddenin sentezinde bir öncü reaktif olarak kullanılır. 4-hidroksikumarinler bir tür K vitamini antagonistidir. K vitamini rejenerasyonunu ve geri dönüşümünü engellerler. Bu kimyasallar bazen 4-hidroksikumarinler yerine yanlış bir şekilde "kumadinler" olarak da adlandırılır. 4-hidroksikumarin antikoagülan kimyasal sınıfının bazıları, vücutta yüksek potens ve uzun kalma sürelerine sahip olacak şekilde tasarlanmıştır ve bunlar özellikle rodentisitler ("fare zehiri") olarak kullanılır. Ölüm, genellikle iç kanamadan birkaç gün ila iki hafta sonra ortaya çıkar.
Lazer boyalar
Kumarin boyaları, mavi-yeşil ayarlanabilir organik boya lazerlerinde kazanç ortamı olarak yaygın şekilde kullanılmaktadır. Çeşitli kumarin lazer boyaları arasında 480, 490, 504, 521, 504T ve 521T kumarin bulunmaktadır. Kumarin tetrametil lazer boyaları geniş ayarlanabilirlik ve yüksek lazer kazancı sunar, ve aynı zamanda uyumlu OLED yayıcılarda aktif ortam olarak ve eski fotovoltaik teknolojilerde bir duyarlılaştırıcı olarak kullanılırlar.
Parfümler ve koku vericiler
Kumarin, 20. yüzyılın ortalarından bu yana pek çok ülkede gıda katkı maddesi olarak yasaklanmış olmasına rağmen, genellikle yapay vanilya ikamelerinde bulunur. Halen sabunlarda, kauçuk ürünlerinde ve tütün endüstrisinde, özellikle tatlı pipo tütünü ve bazı alkollü içecekler için yasal aroma verici olarak kullanılmaktadır.
Toksisite
Kumarin, 293 mg / kg ortalama öldürücü dozu (LD50) ile karaciğer ve böbrekler için orta derecede toksiktir ve ilgili bileşiklere kıyasla düşük bir toksisiteye sebep olur. Kumarin insanlar için biraz tehlikeli olsa da, sıçanlarda hepatotoksiktir, ancak farelerde daha azdır. Kemirgenler, onu çoğunlukla 3,4-kumarin epokside metabolize eder, toksik, kararsız bir bileşiktir ve daha fazla diferansiyel metabolizma ile sıçanlarda karaciğer kanserine ve farelerde akciğer tümörlerine neden olabilir. İnsanlar onu esas olarak daha düşük toksisiteye sahip bir bileşik olan 7-hidroksikumarine metabolize ederler. Alman Federal Risk Değerlendirme Enstitüsü, vücut ağırlığının kilogramı başına 0.1 mg kumarini tolere edilebilir bir günlük alım miktarı (TDI) belirlemiştir aynı zamanda kısa bir süre için daha yüksek alımın tehlikeli olmadığını tavsiye eder. Amerika Birleşik Devletleri Mesleki Güvenlik ve Sağlık İdaresi (OSHA) kumarini insanlar için kanserojen olarak sınıflandırmamaktadır.
Avrupa sağlık kurumları, dört ana tarçın türünden biri olan Çin tarçınını kumarin içeriği nedeniyle yüksek miktarda tüketilmemesi konusunda uyarıda bulundu. Alman Federal Risk Değerlendirme Enstitüsü'ne (BFR) göre, 1 kg (Çin tarçını) tarçın tozu, yaklaşık 2.1 ila 4.4 g kumarin içerir. Toz haline getirilmiş Çin tarçını 0,56 g / cm3 ağırlığındadır, bu nedenle bir kilogram Çin tarçın tozu 362,29 çay kaşığına eşittir. Bu nedenle, bir çay kaşığı Çin tarçını tozu 5.8 ila 12.1 mg kumarin içerir ve bu, daha küçük bireyler için tolere edilebilir günlük alım değerinin üzerinde olabilir. Bununla birlikte, BFR yalnızca kumarin içeren yiyeceklerin günlük yüksek alımına karşı uyarıda bulunmuştur. Raporunda özellikle Seylan tarçınının (Cinnamomum verum) "neredeyse hiç" kumarin içermediği belirtiliyor.
1334/2008 sayılı Avrupa Yönetmeliği (EC) kumarin için aşağıdaki maksimum sınırları açıklamaktadır: Etiketlemede tarçın referansını içeren geleneksel ve / veya mevsimlik fırıncılık gereçlerinde 50 mg / kg, müsli dahil kahvaltılık tahıllarda 20 mg / kg, ince fırıncılık ürünlerinde 15 mg / kg (etiketinde tarçın referansı içeren geleneksel ve / veya mevsimlik fırıncılık gereçleri hariç) ve tatlılarda 5 mg / kg.
Danimarka Veterinerlik ve Gıda İdaresi tarafından 2013 yılında yapılan bir araştırma, ince fırıncılık gereçleri olarak nitelendirilen unlu mamullerin, vakaların neredeyse % 50'sinde Avrupa sınırını (15 mg / kg) aştığını göstermektedir. Makalede ayrıca, özellikle tatlı alışkanlığı olan çocuklar için, genel kumarin alımına ek bir önemli katkı olarak çaydan da bahsedilmektedir.
Kumarin, büyük ölçüde kemirgenlerdeki hepatotoksisite sonuçları nedeniyle 1954'te Amerika Birleşik Devletleri'nde gıda katkı maddesi olarak kullanımı yasaklandı. Kumarin şu anda Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından 21 CFR 189.130'a göre "Doğrudan Eklenmesi veya İnsan Gıdası Olarak Kullanılması Genel Olarak Yasaklanan Maddeler" arasında listelenmiştir fakat kumarin içeren tatlandırıcı tatlı odun keki gibi bazı doğal katkı maddelerine 21 CFR 172.510 altında "sadece alkollü içeceklerde" izin verilir. Avrupa'da bu tür içeceklerin popüler örnekleri, odunsu beyaz şarap olan Maiwein ve bizon otu ile tatlandırılmış votka olan Żubrówka'dır.
Kumarin parfümeride kullanımıyla ilgili kısıtlamalara tabidir. Bazı insanlar buna duyarlı hale gelebileceğinden, kumarinin insanlarda alerjik reaksiyona neden olabileceğine dair kanıtlar tartışmalıdır.
Hamilelik sırasında antikoagülan asenokumarol veya fenprokumona maruz kalan çocuklarda küçük nörolojik disfonksiyon bulundu. Antikoagülan maruziyetinden kaynaklanan hafif nörolojik etkileri belirlemek için 7-15 yaşlarında 306 çocuktan oluşan bir grup test edildi. Sonuçlar, antikoagülan maruziyeti ile minör nörolojik disfonksiyon arasında bir doz-yanıt ilişkisi gösterdi. Genel olarak, topluca "kumarinler" olarak adlandırılan bu antikoagülanlara maruz kalan çocuklarda minör nörolojik disfonksiyonda 1.9 (% 90) artış gözlendi. Sonuç olarak araştırmacılar, "Sonuçlar, kumarinlerin okul çağındaki çocuklarda hafif nörolojik işlev bozukluklarına yol açarak beyin gelişimi üzerinde etkisi olduğunu göstermektedir" sonucuna ulaştı.
Kumarinin sigara tütünündeki varlığı, Brown & Williamson'da icraya sebep oldu. Dr. Jeffrey Wigand, 1995 yılında CBS haber programı 60 Dakika ile temasa geçerek tütünde bir "fare zehiri" olduğunu iddia etti. Bir kimyagerin bakış açısından, kumarinin rodentisit kumadininin "hemen öncüsü" olduğunu belirtti. Dr. Wigand daha sonra kumarinin kendisinin tehlikeli olduğunu belirterek, FDA'nın 1954'te insan gıdalarına eklenmesini yasakladığını belirtti. Daha sonraki ifadesine göre, kumarini defalarca "akciğere özgü kanserojen" olarak sınıflandırıyordu. Almanya'da kumarin tütünde katkı maddesi olarak yasaklanmıştır.
Avrupa Birliği'nde satılan alkollü içecekler kanunen maksimum 10 mg / l kumarin ile sınırlıdır. Tarçın aromasını, sinnamaldehidi, yaklaşık % 93'e konsantre etmek için genellikle sinameki kabuğu buharla damıtılır. Berrak tarçın aromalı alkollü içecekler genellikle kumarin için negatif sonuç verir, ancak sıcak şarap yapmak için bütün Çin tarçını kabuğu kullanılırsa, kumarin önemli seviyelerde ortaya çıkar.