Troponin

Troponin veya troponin kompleksi, düz kas dışında iskelet kası ve kalp kasında kas kasılmasının bir ögesi olan üç düzenleyici protein (troponin C, troponin I ve troponin T ) kompleksidir. Duyarlılığı düşük olmasına karşın kan troponin düzeyleri inmede tanı belirteci olarak kullanılabilir. Kardiyak spesifik troponin I ve T tetkikleri miyokard enfarktüsü ve akut koroner sendromun yönetiminde tanısal ve prognostik göstergeler olarak yaygın biçimde kullanılmaktadır.
İşlev
Troponin, tropomiyozin proteinine bağlanmıştır ve kas dokusundaki aktin filamanları arasındaki oluk içerisinde yer almaktadır. Gevşemiş bir kasta tropomiyozin, miyozin çapraz köprüsü için bağlanma bölgesini bloke eder, böylelikle kasılmayı önler. Kas hücresi bir aksiyon potansiyeli ile kasılmak için uyarıldığında, sarkoplazmik zarda kalsiyum kanalları açılır ve sarkoplazmaya kalsiyum salınır. Kalsiyumun bir bölümü troponine bağlanır, bu da şekil değişimine neden olur ve aktin filamentlerindeki miyozin bağlanma yerlerini (aktif bölgeler) açığa çıkarır. Miyosinin aktine bağlanması çapraz köprü oluşumuna neden olur ve kas kasılımı başlar.
Troponin hem iskelet kasında hem de kalp kasında bulunur, ancak troponinin özgül türevleri kas türleri arasında farklılık gösterir. Başlıca farklılık, iskelet kasındaki troponinin TnC alt biriminin dört kalsiyum iyonu bağlanma bölgesine sahip olması, kardiyak kasta ise yalnızca üç tane olmasıdır. Troponine bağlanan gerçek kalsiyum miktarı kesin olarak belirlenememiştir.
Fizyoloji
Kalp ve iskelet kaslarında, kas gücü üretimi öncelikle hücre içi kalsiyum yoğunluğu değişiklikleriyle düzenlenir. Genel olarak, kalsiyum yükseldiğinde kaslar kasılır ve kalsiyum düştüğünde kaslar gevşer. Troponin, ince filamentlerin (aktin ve tropomiyosin ile birlikte) bir bileşenidir ve kas gücü üretimini tetiklemek için kalsiyumun bağlandığı protein kompleksidir. Troponinin kendisinin üç alt birimi vardır, TnC, TnI ve TnT; bunların her biri gücün düzenlemesinde görev almaktadır. Dinlenme döneminde hücre içi kalsiyum düzeyleri, tropomyosin, kuvvet üretmek için miyozinin (kalın kas filamentlerinde düzenlenmiş moleküler bir motor) bağlandığı aktin üzerindeki aktif yerleri kapsar. Kalsiyum TnC'nin N bölgesinde özgül bölgelere bağlandığında, bir dizi proteinde yapısal değişiklikler meydana gelir, öyle ki tropomiyozinin aktin üzerindeki miyozin bağlanma yerlerinden uzaklaştırılması, miyozinin ince filamente yapışmasına, kuvvet üretmesine ve sarkomerin kısalmasına izin verir. Kendi başına alt birimler farklı işlevlere sahiptir:
Troponin C, TnI'de üç boyutlu yapısal bir değişiklik üretmek için kalsiyum iyonlarına bağlanır
Troponin T, tropomiyozine bağlanır, troponin-tropomiyozin kompleksi oluşturmak için birbirine kenetlenir
Troponin I, troponin-tropomiyozin kompleksini yerinde tutmak için ince miyofilamentlerde aktine bağlanır
Düz kas troponin içermez.
Alt birimler
TnT, troponin kompleksinin ince filamentlerle etkileşimini düzenleyen tropomiyosin bağlayıcı bir alt birimdir; TnI, akto-miyozinin ATP-az etkinliğini inhibe eder; TnC, Ca+2 bağımlı kas kasılımını düzenlemede büyük rolü olan bir Ca+2 bağlayıcı bir alt birimidir.
Kalp kasındaki TnT ve TnI, iskelet kaslarındakinden farklı bir yapı sergiler. İnsan iskelet kası dokusunda (skTnI ve skTnT), iki TnI izoformu ve iki TnT izoformu eksprese edilir. Kardiyak kas dokusu (cTnI) için yalnızca bir dokuya özgü TnI izoformu tanımlanmışken, literatürde birkaç kardiyak spesifik TnT (cTnT) izoformunun varlığı tanımlanmaktadır. İnsan TnC'si için kardiyak spesifik izoformlar bilinmemektedir. İnsan kalp kası dokusundaki TnC, yavaş iskelet kası için tipik bir izoform ile sunulur. Başka bir TnC formu, hızlı iskelet TnC izoformu, hızlı iskelet kasları için daha tipiktir. cTnI sadece miyokardda ifade edilir. Sağlıklı veya yaralı iskelet kasında veya diğer doku tiplerinde cTnI ekspresyonu örneği bilinmemektedir. cTnT olasılıkla daha az kardiyak spesifiktir. Kronik iskelet kası yaralanması olan hastaların iskelet dokusunda cTnT ekspresyonu tanımlanmıştır.
Kardiyak troponin kompleksi içinde cTnI-TnC ikili kompleksi için moleküller arasındaki en güçlü etkileşimin özellikle Ca+2 (KA = 1.5x10 −8 M = 1 ) varlığında olduğu gösterilmiştir. cTnI ile bir kompleks oluşturan TnC, cTnI molekülünün üç boyutlu yapısını değiştirir ve yüzeyinin bir bölümünü kaplar. En son verilere göre cTnI; TnC ile ikili kompleks veya cTnT ve TnC ile üçlü kompleks biçiminde hastanın kan dolaşımına salınır. cTnI-TnC kompleks oluşumu, cTnI bileşiğinin kararlılığının geliştirilmesinde olumlu yönde önemli bir rol oynar. Serbest formunda son derece kararsız olan cTnI, TnC ile kompleksinde veya üçlü cTnI-cTnT-TnC kompleksinde önemli ölçüde daha iyi kararlılık gösterir. Bölgesel kompleks içindeki cTnI kararlılığının, proteinin saflaştırılmış formunun kararlılığından veya saflaştırılmış proteinlerden birleştirilmiş yapay troponin komplekslerindeki cTnI'nin kararlılığından önemli ölçüde daha iyi olduğu gösterilmiştir.
Araştırma
Kardiyak koşullar
Bazı troponin alt tipleri (kardiyak I ve T), kalp kası (miyokard) hasarının duyarlı ve özgül göstergeleridir. Bunlar, göğüs ağrısı veya akut koroner sendromlu kişilerde kararsız angina ve miyokard enfarktüsü (kalp krizi) arasında ayrım yapmak için kanda ölçülür. Son zamanlarda miyokard enfarktüsü geçiren bir kişinin, hasarlı kalp kası alanı vardır ve kandaki kardiyak troponin düzeyleri yüksektir. Bu, kalp kan damarlarının ciddi daralmasını kapsayan bir tür miyokard enfarktüsü olan koroner vazospazmı olan kişilerde de ortaya çıkabilir. Miyokard enfarktüsü sonrası troponinler 2 haftaya değin yüksek kalabilir.
Kardiyak troponinler, yalnızca kalp rahatsızlığının en şiddetli formu olan miyokard enfarktüsünün değil, bütün kalp kası bozukluklarının bir belirtecidir. Bununla birlikte, miyokard enfarktüsünün göstergesi olan yükselmiş troponine yönelik tanı ölçütleri şu anda DSÖ (WHO) tarafından 2 μg veya daha yüksek eşik değerinde karar kılınmıştır. Kreatin kinaz gibi diğer kardiyak biyobelirteçlerin kritik düzeyleri de önemlidir. Doğrudan veya dolaylı olarak kalp kası hasarı ve ölümüne yol açan böbrek yetmezliği gibi başka koşullar da troponin düzeylerini arttırabilir. Normal koroner arterleri olan bir kişide şiddetli taşikardi (örneğin supraventriküler taşikardi nedeniyle) de troponin artışına yol açabilir, bunun artan oksijen talebi ve oksijenin kalp kasına yetersiz ulaştırılması nedeniyle geliştiği varsayılır.
Troponinler ayrıca kalp yetmezliği olan hastalarda, mortaliteyi ve ventriküler ritim anormalliklerini de öngörmek üzere, artmıştır. Kalp kası tutulumu olan miyokardit ve perikardit gibi enflamatuvar koşullarda yükselebilir (bu miyoperikardit olarak adlandırılır). Troponinler ayrıca dilate kardiyomiyopati, hipertrofik kardiyomiyopati veya (sol) ventriküler hipertrofi, peripartum kardiyomiyopati, Takotsubo kardiyomiyopatisi veya kardiyak amiloidoz gibi infiltratif bozukluklar gibi çeşitli kardiyomiyopati biçimlerine işaret edebilir. Artmış troponinlerle birlikte kalp hasarı; kardiyak kontüzyon, defibrilasyon ve iç veya dış kardiyoversiyonda da görülür. Troponinler; kalp cerrahisi ve kalp nakli, atriyal septal defektlerin kapatılması, perkütan koroner girişim veya radyofrekans ablasyonu gibi çeşitli işlemlerde yaygın olarak artar.
Kardiyak olmayan koşullar
Kardiyak ve kardiyak olmayan durumlar arasındaki ayrım biraz yapaydır; aşağıda listelenen durumlar birincil kalp hastalıkları değildir, ancak bunlar kalp kası üzerinde dolaylı etkiler gösterir.
Sepsis gibi durumu kritik olan hastaların yaklaşık %40'ında troponinler artmıştır. Bu hastalarda mortalite ve yoğun bakım ünitesinde bekleme süresi artmıştır. Ayrıca, şiddetli gastrointestinal kanamada, miyokardın oksijen isteği ile oksijenin miyokarda sağlanması arasında bir uyumsuzluk yaşanabilmektedir.
Kemoterapi ajanları kalp üzerinde toksik etkiler gösterebilir (örnekler arasında antrasiklin, siklofosfamid, 5-florourasil ve sisplatin bulunur). Birkaç toksin ve zehir de kalp kası hasarına yol açabilir (akrep zehri, yılan zehri ve denizanası ile kırkayak zehri). Hipoksik kardiyotoksik etkiler nedeniyle karbonmonoksit zehirlenmesi veya siyanür zehirlenmesine troponinlerin salınması da eşlik edebilir. Şiddetli CO zehirlenmesi olgularının yaklaşık üçte birinde kalp hasarı meydana gelir ve bu hastalarda troponin taraması uygun düşer.
Her iki primer pulmoner hipertansiyon, pulmoner emboli ve kronik obstrüktif akciğer hastalığının (KOAH) akut alevlenmelerinde, sağ ventrikül zorlanma duvar gerginliğinde artışa neden olur ve iskemiye gelişebilir. Kuşkusuz, KOAH alevlenmesi olan hastalarda aynı zamanda miyokard enfarktüsü veya pulmoner emboli de olabilir, bu nedenle artmış troponin düzeyi nedenini KOAH'a bağlarken dikkatli olunmalıdır.
Son dönem böbrek hastalığı olan kişilerde, daha kötü prognoza bağlı kronik olarak troponin T düzeyinde yükselme görülebilir. Troponin I'nin yalancı yüksekliği olasılığı daha düşüktür.
Maraton veya triatlon gibi zorlu dayanıklılık egzersizleri, deneklerin üçte birine kadarında troponin düzeylerinde artışa neden olabilir; ancak bu, yarışçılarda olumsuz sağlık etkileriyle bağlantılı değildir. Polimiyozit veya dermatomiyozit gibi enflamatuvar kas hastalıkları olan hastalarda da yüksek troponin T düzeyleri bildirilmiştir. Rabdomiyolizde de troponinler artar.
Preeklampsi gibi hipertansif gebelik bozukluklarında, yüksek troponin düzeyleri bir dereceye kadar miyofibriler hasarı gösterir.
Kardiyak troponin T ve I, ilaca ve toksine bağlı kardiyomiyosit toksisitesini izlemek için kullanılabilir.
Prognostik kullanım
Yüksek troponin düzeyleri tanı için kullanıldıkları koşulların çoğunda prognostik olarak önemlidir.
Sessiz kardiyak hasarın önemini gösteren toplum tabanlı bir kohort çalışmasında troponin I'in başlangıçta kardiyovasküler hastalık bulunmayan erkeklerde mortalitenin ve ilk koroner kalp hastalığı olayının öngörüldüğü gösterilmiştir. İnmeli kişilerde, yüksek kan troponin düzeyleri durumu saptamak için yararlı bir belirteç değildir.
Alt birimler
İlk olarak cTnI ve daha sonra cTnT başlangıçta kardiyak hücre ölümü için belirteç olarak kullanılmıştı. Her iki protein de artık akut miyokard enfarktüsü (AMI), kararsız anjina, ameliyat sonrası miyokard travması ve kalp kası hasarı ile ilgili başka bazı hastalıkları belirlemek için yaygın olarak kullanılmaktadır. Her iki belirteç, göğüs ağrısının başlamasından 3-6 saat sonra hastanın kanında saptanabilir ve 16-30 saat içinde doruğa ulaşır. Kan örneklerindeki yüksek cTnI ve cTnT yoğunluğu, semptomların başlamasından 5-8 gün sonra bile tespit edilebilir, bu da her iki proteini de AMI'nin geç tanısı için yararlı hale getirir.
Saptama
Kardiyak troponin T ve I, immünoanaliz yöntemleri ile ölçülür.
Patent düzenlemeleri nedeniyle, tek bir üretici (Roche Diagnostics) cTnT'nin dağıtımını gerçekleştirir.
Bir dizi tanı şirketi cTnI immünoanaliz yöntemlerini birçok farklı immünoanaliz platformunda kullanılabilir duruma getirir.
Kardiyak hücre nekrozunun ardından troponin yükselmesi 2-3 saat içerisinde başlar, yaklaşık 24 saat sürer ve 1-2 hafta devam eder.