Progressif sistemik skleroz

Sistemik skleroderma veya sistemik skleroz, deride ve iç organlarda fibroz adı verilen aşırı kolajen üretimi ve birikmesi ve küçük arterlerin yaralanması ile karakterize otoimmün romatizmal bir hastalıktır. Deri tutulumunun derecesine göre sistemik sklerozun iki ana alt grubu vardır: sınırlı ve yaygın. Sınırlı form, yüzün tutulduğu veya olmadığı dirsek ve dizlerin altındaki, ancak üstteki alanları etkiler. Diffüz form, dirsek ve dizlerin üzerindeki cildi de etkiler ve gövdeye de yayılabilir. Böbrekler, kalp, akciğerler ve gastrointestinal sistem dahil olmak üzere iç organlar da fibrotik süreçten etkilenebilir. Prognoz, hastalığın şekli ve viseral tutulumun derecesi ile belirlenir. Sınırlı sistemik sklerozlu hastalar, yaygın formu olanlara göre daha iyi prognoza sahiptir. Ölüme en sık akciğer, kalp ve böbrek tutulumu neden olur. Kanser riski biraz artar.
Sağkalım oranları, böbrek yetmezliği için etkili tedavi ile büyük ölçüde artmıştır. Tedaviler, immünosupresif ilaçları ve bazı durumlarda glukokortikoidleri içerir.
Belirtiler
Kalsinozis, Raynaud fenomeni, Özofagus disfonksiyonu, Sklerodaktili ve Telanjiektazi (CREST sendromu) sınırlı skleroderma ile ilişkilidir. Diğer semptomlar şunları içerir:
Cilt belirtileri
Deride sistemik skleroz sertleşmeye ve yara izine neden olur. Cilt sıkı, kırmızımsı veya pullu görünebilir. Kan damarları da daha görünür olabilir. Geniş alanların etkilendiği durumlarda, yağ ve kas kaybı uzuvları zayıflatabilir ve görünümü etkileyebilir. Patients report severe and recurrent itching of large skin areas. Bu semptomların şiddeti hastalar arasında büyük farklılıklar gösterir: Bazıları cildin sadece sınırlı bir bölgesinde sklerodermaya sahiptir. (parmaklar gibi) ve altta yatan dokuda çok az tutulum varken, diğerlerinde ilerleyici cilt tutulumu vardır. Dijital ülserler - özellikle parmak uçlarında ve daha az yaygın olarak eklemlerde açık yaralar - nadir değildir.
Diğer organlar
Diffüz skleroderma "kas-iskelet sistemi", pulmoner, gastrointestinal, renal ve diğer komplikasyonlara neden olabilir. Deri tutulumu daha fazla olan hastalarda iç doku ve organların tutulumu daha olasıdır. Hastaların çoğunda (%80'in üzerinde) vasküler semptomlar ve soğuk algınlığına tepki olarak ellerde ve ayaklarda renk değişikliği ataklarına yol açan Raynaud fenomeni vardır. Raynaud normalde el ve ayak parmaklarını etkiler. Sistemik skleroderma ve Raynaud el ve ayak parmaklarında ağrılı ülserlere neden olabilir. dijital ülserler olarak bilinir. Kalsinozis (cilt altındaki topaklar halinde kalsiyum birikmesi) sistemik sklerodermada da yaygındır ve genellikle dirsek, diz veya diğer eklemlerin yakınında görülür.
kas-iskelet sistemi
Sklerodermalı hastaların sahip olduğu ilk eklem semptomları tipik olarak spesifik olmayan "eklem ağrılarıdır" ve bu da "artrite" yol açabilir. veya "tendonlarda" veya kaslarda rahatsızlığa neden olur. Eklem hareketliliği, özellikle elin küçük eklemleri, kalsinoz veya cilt kalınlaşması ile kısıtlanabilir. Hastalar, hastalıktan veya tedavilerinden kas zayıflığı veya "miyopati" geliştirebilir.
akciğerler
Pulmoner fonksiyon testinde yaygın sklerodermalı hastalarda akciğer fonksiyonunda bir miktar bozulma neredeyse evrensel olarak görülür., ancak mutlaka nefes darlığı gibi semptomlara neden olmaz. Bazı hastalarda 'pulmoner hipertansiyon' gelişebilir, veya pulmoner arterlerin basınçlarında yükselme. Bu ilerleyici olabilir ve sağ taraflı 'kalp yetmezliğine' yol açabilir. Bunun en erken belirtisi, solunum fonksiyon testlerinde azalmış 'difüzyon kapasitesi' olabilir.. Daha ileri hastalıktaki diğer pulmoner komplikasyonlar arasında 'aspirasyon pnömonisi', 'pulmoner kanama' ve pnömotoraks bulunur.
Diffüz skleroderma, gastrointestinal sistemin herhangi bir bölümünü etkileyebilir.. Özofagustaki en yaygın belirti, "özofagus darlıkları" veya özofagusun iyi huylu daralması ile komplike olabilen reflü "özofajit"tir. Bu, başlangıçta asit bastırma için "proton pompa inhibitörleri" ile en iyi şekilde tedavi edilir, ancak darlık durumunda buji genişlemesi gerektirebilir.
Skleroderma, gastrointestinal sistemin herhangi bir yerinde motiliteyi azaltabilir.. Azalmış motilitenin en yaygın kaynağı özofagus ve alt özofagus sfinkteri olup, disfaji ve göğüs ağrısına yol açar. Skleroderma ilerledikçe, azalmış motilitedeki anormalliklerden özofagus tutulumu, ilerleyici fibrozis (skarlaşma) nedeniyle kötüleşebilir. Bu tedavi edilmezse mideden gelen asit özofagusa geri dönerek özofajit ve gastroözofageal reflü hastalığına neden olabilir. Asit hasarından alt yemek borusuna birçok kez daha fazla yara izi, fibrotik daralmanın gelişmesine yol açar, dilatasyon ile tedavi edilebilen darlıklar ve Barrett's özofagusu olarak da bilinir.
Nöromüsküler bozuklukları, özellikle ilerleyici sistemik skleroz ve viseral miyopatisi olan hastalarda "duodenum" sıklıkla etkilenir. Genellikle ikinci, üçüncü ve dördüncü bölümlerde daha belirgin olan dilatasyon meydana gelebilir. Genişlemiş duodenumun boşalması yavaş olabilir ve aşırı derecede genişlemiş, atonik organ bir sump etkisi üretebilir.
İnce bağırsak da dahil olabilir, bu da bakteriyel aşırı büyümeye ve safra tuzlarının, yağların, karbonhidratların, proteinlerin ve vitaminlerin emiliminin bozulmasına neden olabilir. Kolon tutulabilir ve yalancı tıkanıklığa veya iskemik kolite neden olabilir.
Daha nadir görülen komplikasyonlar arasında pnömatozis sistoides intestinalis veya bağırsak duvarında gaz cepleri, kolon ve özofagusta geniş ağızlı divertikül ve karaciğer fibrozu bulunur. Şiddetli gastrointestinal tutulumu olan hastalar aşırı derecede yetersiz beslenebilir.
Skleroderma ayrıca "karpuz midesi" olarak da bilinen gastrik antral vasküler ektazi ile ilişkili olabilir. Bu, atipik kan damarlarının, genellikle mide piloru çevresinde radyal simetrik bir düzende çoğaldığı bir durumdur. Sklerodermalı hastalarda üst gastrointestinal kanama veya demir eksikliği anemisinin bir nedeni olabilir.
böbrekler
Sklerodermada böbrek tutulumu kötü bir prognostik faktör olarak kabul edilir ve sıklıkla ölüm nedenidir.
Sklerodermanın böbreği içeren en önemli klinik komplikasyonu, semptomları malign hipertansiyon (akut organ hasarı kanıtı olan yüksek tansiyon), hiperreninemi (yüksek renin seviyeleri), azotemi (birikimle böbrek yetmezliği) olan skleroderma renal krizidir (SRC). atık ürünler) ve mikroanjiyopatik hemolitik anemi (kırmızı kan hücrelerinin yok edilmesi). Yüksek tansiyon dışında, hematüri (idrarda kan) ve proteinüri (idrarda protein kaybı) SRC'nin göstergesi olabilir..
Geçmişte, SRC neredeyse eşit derecede ölümcüldü. ACE inhibitörlerinin kullanımıyla sonuçlar önemli ölçüde iyileşirken, Önemli sayıda hasta tedaviye dirençli olduğundan ve böbrek yetmezliği geliştirdiğinden prognoz genellikle korunur. Tüm diffüz kutanöz skleroderma hastalarının yaklaşık %7-9'u hastalıklarının bir noktasında böbrek krizi geliştirir. Hızlı cilt tutulumu olan hastalar en yüksek renal komplikasyon riskine sahiptir. Yaygın kutanöz sklerodermada en yaygın olanıdır ve sıklıkla RNA polimeraza karşı antikorlarla ilişkilidir (vakaların %59'unda). Vakaların yaklaşık üçte birinde bu üç yıl içinde durdurulabilmesine rağmen, çoğu diyalize geçer. Daha yüksek yaş ve (paradoksal olarak) sunum sırasında daha düşük kan basıncı, diyalize daha fazla ihtiyaç duyulmasını sağlar
SRC tedavileri ACE inhibitörlerini içerir. Son veriler böbrek krizi gelişmeden önce bu ilaçlarla tedavi edilen hastalarda daha kötü bir prognoz gösterdiğinden, ACE inhibitörlerinin profilaktik kullanımı şu anda önerilmemektedir. Nakledilen böbreklerin sklerodermadan etkilendiği bilinmektedir ve erken başlangıçlı böbrek hastalığı olan hastaların (skleroderma teşhisinden sonraki bir yıl içinde) rekürrens açısından en yüksek riske sahip olduğu düşünülmektedir.
Skleroderma hastalarında bağışıklık sisteminin her iki kompnenti (hücresel ve sıvısal) de etkilenir. B-lenfosit sayısının normal olmasına karşın aşırı aktif olmalarına bağlı hipergammaglobulinemi ve kryoglobulinemi saptanır. Düşük yoğunlukta ANA vardır. Otoantikorların büyük bölümü nükleolusa (özellikle RNA polimeraze) yöneliktir: anti-Scl-70 ve antisentromer antikorları oldukça özgündür. Skleroderma hastalarının çoğunda RF (romatoid faktör) de bulunur; bu sistemdeki otoantikorlar genellikle düz kas, tiroid ve tükürük bezlerine karşı oluşmuştur. Tip I ve tip IV kollagene karşı oluşmuş antikorlar bulunur.
Dolaşımdaki CD8+ T-süppressör lenfositlerinde azalma, IL-1 tarafından yönlendirilen işlevlerdeki değişmeler, interlökin (IL-2, IL-4, IL-6) düzeylerindeki artışlar gibi hücresel bağışıklık sistemi etkilenmesinin önemli bulguları vardır. Dokulardaki yoğun mononükleer hücre (T-lenfosit ve makrofaj) infiltrasyonu angiopatilerin oluşmasına ve fibrozise yol açar.
Sklerodermaya özgü en önemli varsayım, bu otoimmun tablonun graft-versus-host disease (GVHD) niteliklerine benzetilmesidir. Hastalık tablosunun belirmesinden yıllar önce erkek çocuk doğurmuş olan sklerodermalı kadınların kan dolaşımında ve damar dokularında, erkek cinse özgü fetal hücrelerin varlığı gösterilmiştir. Gelişen tepkinin kökeninde bu faktörün varlığı tartışılmaktadır.
Sklerodermada güçlü bir fibroblastik aktivitesi ve aşırı bir kollagen üretimi vardır. T-lenfosit kökenli limfokinler (IL-2, IL-4, IL-6) sorumlu tutulmaktadır. Aktive olan fibroblastlar da sitokinler (IL-1, prostoglandin E), büyüme faktörleri (TGF-alfa, PDGF) ve adezyon molekülleri (ICAM-1) üretmeye başlarlar. Sitokinler ve büyüme faktörleri yine fibroblastları etkileyerek kollagen yapımını hızlandırırken, adezyon molekülleri ise fibroblastların T-lenfositler ve makrofajlarla etkileşimini güçlendirir.
Derideki yoğun kollagen birikimine ek olarak angiopatiler saptanır. Deridekine benzer değişikliklere kalp, akciğer, sindirim kanalı ve böbreklerde de rastlanabilir. Genç ya da orta yaşlı kadınlarda sık oluşu, ailesel boyutunun olabilmesi ve HLA-DQB1ile ilişkisi önemli nitelikleridir.
Derideki ilk değişim ödemdir, zamanla yoğun kollagen yapımına bağlı katılaşma belirir. Katılaşan derideki değişikliklerin başlıcaları şunlardır: retiküler dermiste kollagen artışı, epidermiste atrofi (incelme ve papillaların silinmesi), adnekslerde atrofi, arteriollerde hyalinleşme ve lümenlerinde daralma, T-lenfositlerden zengin mononükleer hücre infiltrasyonu.
Raynaud fenomeni ilk klinik belirtidir; özellikle parmaklarda ataklar biçiminde beliren solukluk, parestezi ve ağrı bulguları vardır. Bu bulgulara eklenen ödem parmaklardan ellere doğru yayılırken parmak eklemlerinde ağrılar başlar. Damar lezyonlarının ilerlemesiyle birlikte parmaklarda iskemik ülserler ve atrofi oluşur. Yaygın sklerodermada akciğer, böbrek, GIS, kalp ve eklemler kollagen artışı ve hyalinleşmenin görüldü başkaca dokulardır; bir süre sonra da organlardaki patolojileri yansıtan bulgular belirir (özofagus etkilenmesine bağlı disfaji, ince bağırsak etkilenmesi nedeniyle beliren malabsorpsiyon bulguları, akciğer fibrozisinin erken belirtisi olan dispne, ventriküler aritmiler). Değişikliklerin ilerlemesiyle birlikte yüz gerilir ve katılaşır, ağız hareketleri kısıtlanır. Böylece hastanın yüz yapısı da özgün bir görünüm kazanır; buna taş yüz (stone face) nitelemesi yapılır.
Damar değişiklikleri hastalığın erken bulgularını oluşturur; arterlerde, arteriollerde ve kapillerlerde önce subintimal ödem ve fibrin birikimi belirir. Sonraları eklenen fibrozisi elastik arterlerdeki lamina elastica dağılmaları izler. Damar lümenlerinin giderek daralması kan akımını güçleştirirken, trombus oluşumu riski artar.
Araştırma
Sklerodermanın tedavisinin zorluğu göz önüne alındığında, daha küçük kanıt temelli tedaviler genellikle hastalığı kontrol altına almaya çalışır. Bunlara antitimosit globulin ve mikofenolat mofetil dahildir; bazı raporlar, deri semptomlarında iyileşmelerin yanı sıra sistemik hastalığın ilerlemesini geciktirdiğini göstermiştir, ancak ikisi de büyük klinik deneylere tabi tutulmamıştır.
Otolog hematopoietik kök hücre nakli (HSCT), bağışıklık sisteminin beyaz kan hücrelerinin vücuda saldırmasıyla sistemik skleroz gibi otoimmün hastalıkların ortaya çıktığı varsayımına dayanır. Bu tedavide hastanın kanından kök hücreler çıkarılır ve saklanmaları için saklanır. Hastanın beyaz kan hücreleri, beyaz kan hücrelerine karşı siklofosfamid ve tavşan antikorları ile yok edilir. Ardından depolanan kan, vücuda saldırmayacak sağlıklı bir kan ve bağışıklık sistemini yeniden oluşturmak için hastanın kan dolaşımına geri döndürülür. Faz III çalışmasının sonuçları, 156 hasta ile Otolog Kök Hücre Transplantasyonu Uluslararası Skleroderma (ASTIS) çalışmasının sonuçları 2014 yılında yayınlandı. HSCT'nin kendisi yüksek bir tedavi mortalitesine sahiptir, bu nedenle ilk yılda hastaların hayatta kalma oranı tedavi grubu plasebo grubundan daha düşüktü, ancak 10 yılın sonunda tedavi grubundaki sağkalım anlamlı olarak daha yüksekti. Yazarlar, HSCT'nin kendisini atlatabilecek kadar sağlıklı olan hastalarla sınırlı olması durumunda HSCT'nin etkili olabileceği sonucuna varmışlardır. Bu nedenle, HSCT, hasar vermeden önce hastalığın ilerlemesinde erken verilmelidir. Kalp hastalığı olan ve sigara içen hastaların hayatta kalma olasılığı daha düşüktü. Başka bir deneme, Stem Cell Transplant vs. Cyclophosphamide (SCOT) denemesi devam ediyor.
prognoz
Bir 2018 çalışması, alt tipe dayalı farklılaşma olmaksızın 10 yıllık sağkalım oranlarını %88 olarak belirledi. Diffüz sistemik skleroz, iç organ komplikasyonları ve tanı anında ileri yaş daha kötü prognozlarla ilişkilidir.
epidemiyoloji
Sistemik skleroderma, farklı popülasyonlarda değişen yıllık insidansı olan nadir bir hastalıktır. İnsidans tahminleri (milyon kişi başına yeni vaka) Birleşik Krallık ve Avrupa'da 3,7 ila 43, Japonya'da 7,2, Tayvan'da 10.9, Avustralya'da 12,0 ila 22,8, Amerika Birleşik Devletleri'nde 13,9 ila 21,0 ve Buenos Aires'te 21.2 arasında değişmektedir. Zirve başlangıç aralığı 30 yaşında başlar and 50 yaşında biter.
Küresel olarak, yaygınlık tahminleri milyonda 31.0 ila 658.6 etkilenen kişi arasında değişmektedir. Sistemik sklerozun kadın:erkek oranı 3:1'dir (orta-geç doğurganlık yıllarında 8:1). İnsidans Afrikalı Amerikalılar arasında iki kat daha yüksektir. Oklahoma'daki safkan Choctaw Yerli Amerikalıları dünyadaki en yüksek prevalansa sahiptir (100.000'de 469).
Hastalığın kalıtsal bir ilişkisi vardır. Ayrıca bir virüse (moleküler taklit) veya toksinlere karşı bir bağışıklık reaksiyonundan da kaynaklanabilir.
Tedavi
Sklerodermanın tedavisi bilinmemekle birlikte, cildi yumuşatan ve iltihabı azaltan ilaçlar da dahil olmak üzere bazı semptomlar için tedaviler mevcuttur. Bazı hastalar ısıya maruz kalmaktan fayda görebilir. Hastaların eğitim düzeyine göre uyarlanmış hasta eğitimini içeren bütüncül hasta bakımı, hastalık semptomlarının ve ilerlemesinin karmaşık doğası göz önüne alındığında faydalıdır.
topikal/semptomatik
Sklerodermanın cilt değişiklikleri için topikal tedavi, hastalığın seyrini değiştirmez, ancak ağrı ve ülserasyonu iyileştirebilir. Naproksen gibi bir dizi nonsteroid antiinflamatuar ilaç ağrılı semptomları hafifletmek için kullanılabilir. Prednizon gibi "steroidlerin" faydası sınırlıdır. Raynaud fenomeninin epizodları bazen nifedipin veya diğer kalsiyum kanal blokerlerine yanıt verir; şiddetli dijital ülserasyon, prostasiklin analogu iloprost'a yanıt verebilir ve ikili endotelin-reseptör antagonisti bosentan, Raynaud fenomeni için faydalı olabilir. Cilt sıkılığı metotreksat ve siklosporin ile sistemik olarak tedavi edilebilir. ve deri kalınlığı penisilamin ile tedavi edilebilir.
Böbrek hastalığı
Skleroderma renal krizi (SRC), hastalığın ilk belirtisi olabilen sistemik sklerozun yaşamı tehdit eden bir komplikasyonudur. Renal vasküler hasar (kısmen kollajen birikimine bağlı olarak), renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) aktivasyonu ile sonuçlanan renal iskemiye yol açar. Bu, kan basıncını yükseltir ve böbrek damar sistemine daha fazla zarar vererek, kötüleşen hipertansiyon ve böbrek fonksiyon bozukluğu (örneğin, yüksek kreatinin, ödem) gibi bir kısır döngüye neden olur. Uç organ disfonksiyonu (örneğin, ensefalopati, retinal kanama) ile birlikte hipertansif acil durum yaygındır. Trombositopeni ve mikroanjiyopatik hemolitik anemi görülebilir. İdrar tahlili genellikle normaldir ancak bu hastada olduğu gibi hafif proteinüri gösterebilir; kadrolar beklenmedik
SRC tedavisinin temel dayanağı, RAAS aktivitesini azaltan ve böbrek fonksiyonunu ve kan basıncını iyileştiren ACE inhibitörlerini içerir. Kısa etkili ACE inhibitörleri (tipik olarak kaptopril), hızla yükseltilebildikleri için kullanılır. Yüksek serum kreatinin düzeyi bu popülasyonda ACE inhibitörleri için bir kontrendikasyon değildir ve ilaca başlanması sırasında kreatinin düzeyinde hafif yükselmeler yaygındır. Skleroderma hastalarında skleroderma böbrek krizi, akut böbrek hasarı ve malign hipertansiyon (organ hasarı kanıtı olan çok yüksek tansiyon) ACE inhibitörleri sınıfından ilaçlarla etkili bir şekilde tedavi edilir. ACE inhibitörlerinin yararı, böbrek hastalıklarını tedavi etmek için diyalize başlamak zorunda kalanları bile kapsar ve renal replasman tedavisinin kesilmesine izin verecek kadar yeterli yarar sağlayabilir. he mainstay of therapy for SRC includes ACE inhibitors, which reduce RAAS activity and improve renal function and blood pressure. Short-acting ACE inhibitors (typically captopril) are used because they can be rapidly uptitrated. An elevated serum creatinine level is not a contraindication for ACE inhibitors in this population, and slight elevations in creatinine are common during drug initiation.
Scleroderma renal crisis, the occurrence of acute kidney injury, and malignant hypertension (very high blood pressure with evidence of organ damage) in people with scleroderma are effectively treated with drugs from the class of the ACE inhibitors. The benefit of ACE inhibitors extends even to those who have to commence dialysis to treat their kidney disease, and may give sufficient benefit to allow the discontinuation of renal replacement therapy.
Akciğer hastalığı
Aktif alveolit, sıklıkla küçük bir doz steroid ile birlikte "siklofosfamid" atımları ile tedavi edilir. Bu müdahalenin yararı mütevazı.
Pulmoner hipertansiyon epoprostenol, treprostinil, bosentan ve muhtemelen aerolize iloprost ile tedavi edilebilir. Nintedanib, 6 Eylül 2019'da Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç Dairesi'nde kullanım için onaylandı, sistemik skleroz ile ilişkili interstisyel akciğer hastalığı (SSc-ILD) olan hastalarda pulmoner fonksiyondaki düşüş hızını yavaşlatmak için.
Başka
Bazı kanıtlar, sklerodermanın sistemik formunu tedavi etmek için plazmaferezin (terapötik plazma değişimi) kullanılabileceğini göstermektedir. İtalya'da devlet tarafından onaylanmış bir tedavi seçeneğidir. Bu, kan plazmasının albüminden oluşan bir sıvı ile değiştirilmesiyle yapılır ve skleroderma otoantikorlarının dolaşımını azaltarak hastalığı uzak tuttuğu düşünülür.
Teşhis
1980'de "Amerikan Romatoloji Koleji" skleroderma için tanı kriterleri üzerinde anlaşmaya vardı.
Tanı klinik şüphe, otoantikorların varlığı (özellikle antisentromer ve anti-scl70/antitopoizomeraz antikorları) ve bazen biyopsi ile. Antikorların %90'ında saptanabilir bir "antinükleer antikor" bulunur. Antisentromer antikor, sınırlı formda (%80-90) yaygın formdan (%10) daha yaygındır ve anti-scl70 yaygın formda daha yaygındır. (3040%) ve Afrikalı-Amerikalı hastalarda (sistemik forma daha duyarlı olan)).
Diğer durumlar cildin sertleşmesine neden olarak sistemik sklerozu taklit edebilir. Başka bir bozukluğun sorumlu olduğuna dair tanısal ipuçları, Raynaud fenomeninin yokluğunu içerir. ellerde deride anormallik olmaması, iç organ tutulumunun olmaması ve normal bir antinükleer antikor testi sonucu.
patofizyoloji
Kollajenin aşırı üretiminin, bağışıklık sisteminin kromozomların kinetokoruna saldırmaya başladığı bir otoimmün işlev bozukluğundan kaynaklandığı düşünülmektedir. Bu, yakındaki genlerin genetik arızasına yol açacaktır. T hücreleri deride birikir; bunların kolajen birikimini uyaran sitokinleri ve diğer proteinleri salgıladığı düşünülmektedir. Özellikle fibroblastın uyarılması, hastalık süreci için çok önemli görünmektedir ve çalışmalar, bu etkiyi üreten potansiyel faktörler üzerinde birleşmiştir.
Süreçte önemli bir oyuncu, büyüme faktörünü (TGFβ) dönüştürüyor. Bu proteinin aşırı üretildiği görülüyor ve fibroblast (muhtemelen diğer uyaranlara yanıt olarak) bu aracı için reseptörü aşırı ifade ediyor. Hücre içi bir yol (SMAD2/SMAD3, SMAD4 ve inhibitör SMAD7'den oluşur) kollajen birikiminden sorumlu proteinlerin ve enzimlerin transkripsiyonunu indükleyen ikincil haberci sistemden sorumludur. Sp1, bu bağlamda en yakından incelenen bir transkripsiyon faktörüdür. TGFβ dışında, bağ dokusu büyüme faktörünün (CTGF) olası bir rolü vardır. Gerçekten de, sistemik sklerozda artmış bir seviyede ortak bir CTGF gen polimorfizmi mevcuttur.
Endotel hasarı, skleroderma gelişiminde erken bir anormalliktir ve sitokinler, trombosit adezyonu ve tip II hipersensitivite reaksiyonu ile doğrudan değişiklikler benzer şekilde dahil edilmesine rağmen, bu da fibroblastlar tarafından kollajen birikimine bağlı gibi görünmektedir. Artan endotelin ve azalmış vazodilatasyon belgelenmiştir.
Jimenez ve Derk sklerodermanın gelişimi ile ilgili üç teoriyi tanımlar:
Anormallikler öncelikle fiziksel bir etkene bağlıdır ve diğer tüm değişiklikler bu doğrudan hakarete ikincil veya reaktiftir.
İlk olay, ikinci bir özetleyici neden ile mikrokimerizme neden olan fetomaternal hücre transferidir. (örneğin çevresel) hastalığın gerçek gelişimine yol açar.
Fiziksel nedenler, duyarlı hücrelerde fenotipik değişikliklere yol açar (örn. genetik yapı nedeniyle), bu daha sonra hücrelerin davranışını değiştiren DNA değişikliklerini gerçekleştirir.
Yaygınlık ve toplum
Skleroderma nadir görülen bir hastalıktır, hesaplandığında sıklığı 100.000 kişiden yalnızca 3 kişiyi etkiler. Yerel skleroderma; çocuklarda en yaygın görülen türdür, genelde kızları etkiler. Skleroderma tespiti konulmuş çocukların sadece %10 veya daha azı sistemik skleroz (skleroderma)a sahiptir.
Destek grupları
Juvenil Skleroderma Ağı, juvenil skleroderma ile yaşayan ebeveynlere ve çocuklarına duygusal destek ve eğitim bilgileri sağlamaya, juvenil sklerodermanın nedenini ve tedavisini belirlemek için pediatrik araştırmaları desteklemeye ve kamu bilincini artırmaya adanmış bir kuruluştur.
ABD'de, Skleroderma Vakfı, hastalık hakkında farkındalığı artırmaya ve hastalıktan etkilenenlere yardım etmeye kendini adamıştır.
Skleroderma Araştırma Vakfı bu durumla ilgili araştırmalara sponsorluk yapmaktadır. SRF'nin yönetim kurulu üyesi olan komedyen ve televizyon sunucusu Bob Saget, sklerodermadan ölümcül şekilde etkilenmiş genç bir kadını betimleyen Dana Delany'nin oynadığı 1996 ABC TV filmi For Hope'u yönetti; film, Saget'in kız kardeşi Gay'in deneyimlerine dayanıyordu.
Skleroderma ve Raynaud's UK, 2016 yılında skleroderma hastalarına destek sağlamak ve bu durumla ilgili araştırmaları finanse etmek için iki küçük kuruluşun birleşmesiyle oluşturulan bir İngiliz yardım kuruluşudur.
Nedenler
Skleroderma ve sistemik skleroz için net bir neden tanımlanmamıştır. Genetik uyum küçük olduğu için genetik yatkınlık sınırlı görünmektedir; yine de, otoimmün hastalık için ailesel bir yatkınlık sıklıkla görülür. COL1A2 ve TGF-β1'deki polimorfizmler hastalığın şiddetini ve gelişimini etkileyebilir. Parvovirüs B19'da olduğu gibi, immün reaksiyonun orijinal epitopu olarak sitomegalovirüsü (CMV) gösteren kanıtlar sınırlıdır. Organik çözücüler ve diğer kimyasal ajanlar skleroderma ile bağlantılıdır.
Otoimmün fenomenin arkasındaki şüpheli mekanizmalardan biri, mikrokimerizmin varlığıdır, yani anne kanında dolaşan fetal hücreler, yabancı madde olarak algılanan şeye karşı bir bağışıklık reaksiyonunu tetikler.
Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda skleroderma ve sistemik sklerozun farklı bir formu gelişebilir. Bu form, "nefrojenik fibrozan dermopati" veya nefrojenik sistemik fibroz, "gadolinyum" içeren radyokontrast maruziyeti ile bağlantılıdır..
bleomisin (kemoterapötik bir ajan) ve muhtemelen "taksan" kemoterapisi sklerodermaya neden olabilir ve çözücülere mesleki maruziyet, artan sistemik skleroz riski ile ilişkilendirilmiştir.
Skleroderma türleri
Lokalize ve sistemik olmak üzere 2 ana skleroderma formu vardır. Sistemik skleroderma iki ana tipe ayrılabilir: yaygın (diffüz) ve sınırlı (crest). Lokalize skleroderma ise: Lokalize morfea, Morphea-liken sklerozus ve atrofikus örtüşüyor, genelleştirilmiş morfea, Pasini ve Pierini'nin atrofoderması, pansklerotik morfea, morfea profunda ve doğrusal skleroderma olarak ayrılabilir.
Lokalize (yerel) skleroderma: Hastalığın daha yaygın şekli olan lokalize skleroderma, sadece bir kişinin cildini, genellikle sadece birkaç yerde etkiler. Genellikle ciltte mumsu lekeler veya çizgiler şeklinde görülür ve bu daha az şiddetli formun tedavi olmaksızın kaybolması veya ilerlemesinin durması nadir değildir.
Diffüz (yaygın) skleroderma: Adından da anlaşılacağı gibi, bu tür vücudun birçok bölümünü etkiler. Sadece cildi etkilemekle kalmaz, birçok iç organı da etkileyerek sindirim ve solunum fonksiyonlarını engelleyerek böbrek yetmezliğine neden olabilir. Sistemik skleroderma bazen ciddi ve yaşamı tehdit edici hale gelebilir.
Sınırlı skleroderma (CREST sendromu olarak da bilinen tür)
her harf, hastalığın bir özelliğini temsil eder:
C alsinozis (ciltte anormal kalsiyum birikimi)
R aynaud fenomeni (belirtiler bölümüne bakınız)
E yemek borusu dismotilitesi (yutma güçlüğü)
S klerodaktili (parmaklarda deri sıkılaşması)
T elangectasias (ciltte kırmızı lekeler)
Sınırlı skleroderması olan hastalar böbrek problemleri yaşamazlar. Deri kalınlaşması parmaklar, eller ve önkollarla ve ayrıca bazen ayaklar ve bacaklarla sınırlıdır. Sindirim tutulumu çoğunlukla yemek borusu ile sınırlıdır. Daha sonraki komplikasyonlar arasında, vakaların %20 ila %30'unda gelişebilen pulmoner hipertansiyon potansiyel olarak ciddi olabilir. Pulmoner hipertansiyonda, kalpten akciğerlere giden arterler daralır ve kalbin sağ tarafında yüksek basınç oluşturur, bu da sonuçta sağ kalp yetmezliğine yol açabilir. Pulmoner hipertansiyonun erken belirtileri arasında nefes darlığı, göğüs ağrısı ve yorgunluk bulunur.
Patoloji
Böbrekler: Hastaların yarısından fazlasında görülen böbrek etkilenmesindeki temel bulgular damar etkilenmelerinin sonucudur. Afferent arterlerin/arteriollerin bazıları ile interlobuler arterlerin intimalarında kaba müsinöz madde (glikoprotein ve asid mukopolisakkarid) birikmesine ve intimal hücre proliferasyonuna bağlı kalınlaşmalar vardır. Bu bulgular, malign hipertansiyondaki bulguları anımsatır. Hastaların 1/5inde malign hipertansiyon gelişir; damar çeperlerinde fibrinoid nekroz, kanamalar, tromboz ve kortikal infarktlar hipertansiyonlu hastalardaki başlıca lezyonlardır. Damar çeperlerinde immunoglobulin, kompleman ve fibrin birikmelerine rastlanabilir. İskemik damar değişikliklerinin ilerlemesiyle birlikte tabloya böbrek krizleri de eklenir; ansızın gelişen malign hipertansiyonla (renovasküler hipertansiyon) birlikte progresif böbrek yetmezliği vardır. Bunu mikroangiopatik hemolitik anemi izler. Glomerül kapiller yumaklarındaki değişiklikler seyrektir; nekroza dek ulaşabilen fokal lezyonlar oluşabilir.
Akciğerler: Hastaların 1⁄2sinde görülen diffuz interstisiyel fibrozis (KOAH), balpeteği akciğer oluşumuna dek gidebilir. Hastaların bir bölümünde pulmoner hipertansiyon ve cor pulmonale tablosu gelişir.
Kalp: Myokardda, fokal iskemi nedeniyle minik infarktların organizasyonu sonucu oluşan küçük fibrozis alanları görülebilir. Perikardit oluşabilir. Klinikte ventrikül aritmileri vardır.
Gastrointestinal sistem (GİS): En önemli bulgu özofagus alt parçasındaki kas dokusunun yerini fibröz doku alması nedeniyle ortaya çıkan disfajidir. İnce bağırsaklardaki kas dokusunda oluşan yama biçimindeki fibrozis alanları ve villuslardaki silinmeler malabsorpsiyon bulgularının en önemli nedenidir.
Eklemler: Sinovya hiperplazisi ile başlayan süreç fibrozisle sonlanır (nonerozif artrit).