Doksorubisin

Doksorubisin ya da hidroksidaunorubisin (ticari adıyla Adriamisin) kanser kemoterapisinde kullanılan bir ilaçtır. Bir antrasiklin türevi antibiyotiktir, doğal bir ürün olan daunomisin ile yakından ilişkilidir, ve diğer tüm antrasiklinler gibi DNA içine enterkalasyon yapar. Çeşitli kanserlerin tedavisinde kullanılır, bunların arasında hematolojik kanserler, çeşitli karsinoma tipleri ve yumuşak doku sarkomaları sayılabilir.
İlaç hidroklorür tuzu şeklinde damardan verilir. Marka ismi olarak Adriamycin PFS, Adriamycin RDF veya Rubex olarak satılabilir. Işığa duyarlıdır ve ışık tarafından etkilenmemek için genelde alüminyum torba içinde saklanır.
Molekül DSÖ'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır.
Tarih
Doksorubisin'in tarihi 1950'lerde, Farmitalia adlı bir İtalyan araştırma şirketinin toprak mikroplarından üretilen antikanser bileşikleri bulma girişimine dayanır. 13. yüzyıldan kalma bir kale olan Castel del Monte civarından elde edilen bir toprak numunesinde yeni bir Streptomyces peucetius suşu izole edilmiş ve bu bakterinin ürettiği kırmızı renkli bir antibiyotiğin fare tümörleri üzerinde iyi bir etkinliğe sahip olduğu bulunmuştur. Yaklaşık aynı zamanda bir grup Fransız araştırmacı da aynı bileşiği keşfettiği için bu iki araştırma ekibi ona daunorubisin adını verdiler. Bu ad, İtalya'da bu maddenin keşfedildiği bölgede yaşamış olan Roma-öncesi bir kabile olan Dauni ile, bu kimyasalın yakut renginin Fransızca kaşılığı olan rubis sözcüğünün birleştirilmesi ile türetilmiştir. 1960'larda klinik deneylere başlanmış ve ilacın akut lösemi ve lenfoma tedavisinde başarılı olmuştur. Ancak 1967'de daunorubisin'in ölümcül kardiyak toksisisteye neden olduğu bulunmuştur.
Framitalia'daki araştırmacılar bu bileşiğin kimyasal yapısında modifikasyonlar yaparak biyolojik etkinlikte değişiklikler elde edilebildiğini keşfettiler. Başka bir Streptomyces suşu mutasyona uğratılmış ve bu yeni suş farklı bir kırmızı renkli antibiyotik üretmiştir. Bu yeni bileşik (Adriyatik denizine atfen) Adriamycin olarak adlandırılmış, daha sonra adlandırma konvasiyonlarına uyumlu olmak için bu ad doksorubisin olarak değiştirilmiştir. Doksorubisin fare tümörlerinde, özellikle katı tümörlerde, daunorubisin'den daha iyi etki göstermiştir. Ayrıca daha yüksek bir terapötik indeks göstermiş ama kardiyotoksisitesi kalmıştır.
Doksorubisin ve daunorubisin birlikte antrasiklinler için prototip bileşikler olarak düşünülebilir. İzleyen araştırmalar ile pek çok başka antrasiklin antibiyotikleri keşfedilmiştir, günümüzde doksorubisin'in 2000'den çok analogu olduğu kestirilmektedir. 1991'de bunlardan 553'ü ABD Milli Kanser Ensititüsünün (National Cancer Institute) bir tarama programında değerlendirilmiştir.
Biyosentez
Doksorubisin (DXR)'in biyosentetik yolağının son adımında onun öncülü (prekürsörü) olan daunorubisin'in 14 numaralı karbonu hidroksile edilir. Daunorubisin bir doğal ürün olarak daha bol miktarda bulunur çünkü streptomyces cinsinin çeşitli yaban tipi (wild type) suşları tarafından üretilir. Buna karşın tek bir yaban tipi olmayan tür, streptomyces peucetius alt türü olan cesius ATCC 27952'nin, tıpta daha yaygın kullanılan doksorubisin'i ürettiği bulunmuştur. Bu suş, daunorubisin üreten ama DXR üretmeyen bir suşun mutasyonu ile elde edilmiştir. Bunun ardından özel şartlarda, veya mutasyon yoluyla, diğer streptomyces suşlarının da doksorubisin ürettiği gösterilmiştir. DXR üretimi için gerekli olan çoğu gen klonlanmıştır. 1996'da daunorubisin'i DXR'ye dönüştüren dox A geni keşfedilmiş ve karakterize edilmişir. Bu genin ürünü, bir sitokrom P450 oksidaz olan Dox A'dır. Dox A proteini 1999'da rekombinant biçimi üretilmiş ve DXR biyosentezinin birden çok adımını (daunorubisin'i oluşturan son adım da dahil olmak üzere) katalizlediği bulunmuştur. Bu önemli bir keşifti çünkü daunorbisin üreten suşların hepsinde DXR üretmek için gerekli olan genlere sahip olduğu bulunmuştur. Tıbben daha önemli olan DXR'nin eldesini iyileştirmek için çeşitli çalışmalar yapılmış, bakterinin içine DoxA kodlayan plazmitler sokulmuş, ayrıca DXR prekürsörlerini faydasız bileşiklere (örneğin baumycin-benzeri glikositlere) dönüştüren enzimler mutasyon yoluyla inaktive edilmiştir. Dox A'yı aşırı derecede ifade eden bazı üçlü mutantlar DXR eldesini iki katına çıkarabilmiştir. O tarihlerde DXR'nin fiyatı $1.37 million/kg'di ve 1999'da yıllık üretim 225 kg idi. Daha verimli üretim teknikleri sayesinde lipozomal olmayan formülasyon için fiyatı $1.1 milyon/kg'a düşürmüştür. DXR yarı sentetik olarak daunorubisinden de üretilebilir ama bu süreç elektrofilik brominasyon ve çok sayıda reaksiyon içerir, bu yüzden reaksiyon eldesi düşüktür. Daunorubisin fermantasyon ile üretildiği için bakterilerin DXR'yi daha etkili şekilde sentezleyebilmesi ideal olacaktır.
Etki mekanizması
Doksorubisin'in tam etki mekanizması karmaşık ve hala tamamen anlaşılmamış olmakla beraber enterkalasyon yoluyla DNA ile etkileştiği düşünülmektedir. Doksorubisin enterkalasyon yoluyla etkileşip onun biyosentezini engellediği bilinmektedir.transkripsiyon sırasında DNA'nın açılmasını sağlayan Topoizomeraz II enziminin ilerlemesi engellenir. Doksorubisin DNA ikileşmesi sırasında topoizomerazın DNA'yı kesmesinin ardından meydana gelen topoizomeraz-DNA kompleksini stabilize ederek DNA ikili sarmalının tekrar birleşmesini engeller ve böylece DNA ikileşmesini durdurur.
Kristal yapılarının analizinde görüldüğü üzere, molekülün düzlemsel kromofor kısmı DNA'daki iki baz çifti arasına enterkale olur, onun altı-üyeli daunosamin şekeri DNA'nın küçük oyuğuna yerleşir ve enterkalasyon yerinin iki tarafındaki baz çiftleri ile etkileşir.
Klinik kullanım
Doksorubisin bazı lösemileri, Hodgkin lenfoma, yumuşak doku sarkoması, mültipl miyelom ayrıca mesane, göğüs, mide, akciğer, over, tiroit ve diğer kanseleri tedavi etmek için kullanılır. Yaygın kullanılan doksorubisin içeren rejimler arasında AC (Adriamycin, cyclophosphamide), TAC (Taxotere, CA), ABVD (Adriamycin, Bleomycin, Vinblastine, Dacarbazine), BEACOPP, CHOP (Cyclophosphamide, Adriamycin, Vincristine, Prednisone) and FAC (5-Fluorouracil, Adriamycin, Cyclophosphamide) sayılabilir. Doxil, AIDS-ilişkili Kaposi sarkom tedavisinde, ayrıca over kanseri tedavisinde kullanılır, hastalık platin-tabanlı kemoterapiden sonra ilerler veya nüksederse.
Deneysel tedavi
Sirolimus (rapamycin) ve doksorubisin ile yapılan kombine tedavi deneyleri farelerde Akt-pozitif lenfomaların iyileştirilmesinde ümit verici olmuştur.
Doksorubisin'in bir fare monoklonal antikoruna bağlanmasıyla elde edilen immünobileşik farelerde HIV-1 enfeksiyonunu yok edebilmiştir. antiretroviral tedavi (ART) hala konak canlıda bir miktar HIV bırakmaktadır. Antijen ifade etmeye devam eden T hücrelerini yok etmek için doksorubisinli immünobileşiğin, ART'yi tamamlayıcı bir tedavi olma potansiyeli vardır.
Liposomal formülasyonlar
Doxil peglenmiş (polietilen glikol kaplı) lipozom içine kapsüllenmiş bir doksorubisin biçimidir, ABD'de Johnson & Johnson için Ben Venue Laboratories tarafından imal edilir. Bu ilaç Kaposi sarkomunu tedavi etmek için geliştirilmiştir (AIDS'le ilişkili olan bu hastalıkta oluşan lezyonlar deri, ağızın içi, burun, boğaz ve diğer organlarda büyür). Polietilen glikol kaplama Doxil'in deride konsantre olmasını sağlar. Ancak, bunun bir yan etkisi, el-ayak sendromu olarak da bilinen palmar plantar erythrodysesthesia (PPE)'dir. Doxil verilmesinin ardından bu ilacın ufak bir bölümü el ayası ve ayak tabanındaki kapiler damarlardan sızabilir. Bu sızmanın sonucu deride rahatsız edici hatta acı verici derecede bir kızarıklık, hassasiyet ve soyulmadır. Klinik denemelerde hastalara 4 hafta boyunca 50 mg/m2 dozajda Doxil verilince hastaların yaklaşık yarısında el-ayak sendromu oluşmuştur. Bu yan etkinin sıklığı, aynı tedavi rejiminde doksorubisin yerine Doxil verilmesine kısıtlama getirir. Bu yan etki olmasa Doxil substitusyonu tercihlidir, çünkü lipozom enkapsüle doksorubisin, enkapsüle edilmemiş doksorubisinden daha az kardiotoksiktir. Doxil ayrıca over kanseri ve mültipl miyelom tedavisi için ABD'de FDA tarafından onaylıdır. ABD dışında Doxil, Caelyx olarak bilinir ve Schering-Plough tarafından pazarlanır.
Myocet, peglenmemiş bir lipozomal doksorubisin formülasyonudur, Enzon Pharmaceuticals tarafından
Avrupa'da Cephalon için, ABD ve Kanada'da Sopherion Therapeutics için imal edilir. Myocet, cyclophosphamide ile birlikte, Avrupa ve Kanada'da metastatik göğüs kanseri tedavisinde kullanılır, ama ABD'de bu tedavi hala FDA onayı beklemektedir. Doxil'den farklı olarak Myocet lipozomunda polietilen glikol olmadığı için el-ayak sendromuna neden olmaz. Bu yan etkinin bertaraf edilmesi bu ilacın doksorubisin ile birebir değiştirilmesine olanak verir. Doxil gibi Myocet'de de kardiotoksisite olmadığı için diğer kardiotoksik kemoterapi ilaçları (Herceptin gibi) ile birlikte kombine tedaviler için kullanılabilir.
Yan etkiler
Doksorubisin'in akut yan etkileri arasında mide bulanması, kusma ve kalp düzensizliği sayılabilir. Ayrıca nötropenia (akyuvarlarda azalma) ve kellik de olabilir. Kümülatif doksorubisin dozu 550 mg/m2'ye ulaşınca kardiyak yan etkiler (kalp yetmezliği, kardiyomiyopati ve ölüm) dramatik şekilde artar. Doksorubisin kardiotoksisitesi mitokondrilerdeki oksidatif fosforilasyonda dozla orantılı bir azalma ile karakterizedir. Doksorubisin ve demir etkileşiminden kaynaklanan Reaktif oksijen türleri miyositlere (kalp hücrelerine) zarar verebilir, miyofibrilar kayıp ve sitoplazmada vakuol oluşmasına neden olabilmektedir. Ayrıca, bazı hastalarda el-ayak sendromu (palmar plantar erythrodysesthesia) meydana gelebilmektedir.
Bu yan etkiler ve kırmızı rengi nedeniyle doksorubisin "kırmızı şeytan" veya "kırmızı ölüm" takma adları ile anılır.