Transkripsiyon faktörü

Moleküler biyolojide bir transkripsiyon faktörü genlerin transkripsiyonunu düzenlemek için DNA üzerinde belli bir diziye bağlanabilen bir proteindir. Bunlar diziye-özgün DNA bağlanma proteini olarak da adlandırılır. Transkripsiyon faktörleri tek başına veya bir komplekste yer alan başka proteinlerle beraber, RNA polimeraz tarafından bir genin transkripsiyonunu ya (bir aktivatör olarak) kolaylaştırırlar veya (bir represör olarak) engeller.
Biyolojik rolleri
Transkripsiyon faktörleri DNA'daki genetik bilgiyi okuyup yorumlayan protein gruplarından biridir. DNA'ya bağlanırlar ve gen transkripsiyonunun artması veya azalmasına yol açarlar. Bu bakımdan pek çok önemli hücresel süreçte hayati bir konuma sahiptirler. Transkripsiyon faktörlerinin ilişkili olduğu bazı önemli fonksiyonlar aşağıdadır:
Bazal transkripsiyon düzenlemesi Ökaryotlarda transkripsiyonun gerçekleşmesi için "genel transkripsiyon faktörü" diye adlandırılan önemli bir transkripsiyon faktörü sınıfının üyeleri gereklidir. Bu faktörlerin çoğu doğrudan DNA'ya bağlı değildir, ama RNA polimeraz ile doğrudan etkileşirler. Bunların en önemlileri TFIIA, TFIIB, TFIID (ayrıca bakınız TATA bağlanma proteini), TFIIE, TFIIF ve TFIIH'dir.
Gelişme Çok hücreli canlıların gelişmesinde pek çok transkripsiyon faktörü rol oynar. Uyarılara tepki veren bu transkripsiyon faktörleri, ilgili genleri çalıştırırlar veya durdururlar, bu da hücre morfolojisinde, hücre kaderi belirlenmesinde ve hücresel başkalaşımda gerekli olan değişiklikleri mümkün kılar. Örneğin, Hox transkripsiyon faktör ailesi sirke sineğinden insana kadar pek çok canlıda vücut biçiminin oluşması için önemlidir. Bir diğer örnek, insanlarda cinsiyetin belirlenmesinde rol oynayan SRY genidir.
Hücreler arası sinyallere tepki Hücreler, sinyal molekülleri salgılayarak birbirleriyle haberleşirler, bu moleküller alıcı hücrelerde sinyal silsileleri (ing. cascade) başlatır. Eğer sinyal, alıcı hücredeki genlerin ifadesinin değişmesini gerektiriyorsa sinyal silsilesinin akışaşağısında (ing. downstream) genelde bir transkripsiyon faktörü bulunur. Basit bir örnek olarak estrojen sinyallemesi verilebilir: estrojen, plasenta ve yumurtalık gibi dokular tarafından salgılanır, alıcı hücrenin hücre zarından geçip sitoplazmasındaki estrojen reseptörüne bağlanır; sonra estrojen reseptörü çekirdeğe gidip kendi DNA bağlanma yerine bağlanır, bu da ilgili genlerin transkripsiyon denetimini değiştirir.
Çevreye tepki vermek Transkripsiyon faktörleri çevresel uyaranların doğurduğu sinyal silsilelerinin ucunda da yer alabilirler. Buna örnekler, yüksek sıcaklıkta canlı kalmayı sağlayan ısı şoku faktörü (ing., heat shock factor; HSF), düşük oksijenli ortamda yaşamı sağlayan hipoksiya indüklenebilir faktör (ing. hypoxia inducible factor; HIF) ve hücre içindeki lipit seviyelerini düzenleyen sterol düzenleyici elemana bağlanıcı protein (ing., sterol regulatory element binding protein; SREBP) olarak sayılabilir.
Hücre döngüsü kontrolü Çoğu transkripsiyon faktörü, özellikle onkogen veya tümör bastırıcıları hücre döngüsünü düzenlerler, dolayısıyla bir hücrenin ne kadar büyeyeceğine ve ne zaman bölüneceğini belirler. Bunun bir örneği hücre büyümesi ve apoptozda önemli rol oynayan Myc oncogenidir
Transkripsiyon faktör etkinliğinin düzenlenmesi
Biyolojik süreçlerin genelde birden çok kontrol ve düzenleme katmanı vardır. Bu, transkripsiyon faktörleri için de geçerlidir: bir gen ürününün miktarı transkripsiyon seviyesi tarafından belirlendiği gibi, transkripsiyon sürecinin kendi de denetime tabidir. Aşağıda, bir transkripsiyon faktörünün denetlenme yollarının bazıları sıralanmıştır:
Transkripsiyon faktör sentezi Transkripsiyon faktörlerinin sentezinde bir gen RNA'ya çevriyazılır (ing.transcribe), RNA da proteine çevrilir. Bu adımların her birinin denetimi bir transkripsiyon faktörünün seviyesine etki eder. Transkripsiyon faktörleri kendi kendilerini de denetleyebilirler: Örneğin, transkripsiyon faktörünün kendi represörü olması bir geri besleme döngüsü meydana getirir; transkripsiyon faktörü kendi geninin promotörüne bağlanarak kendi üretimini aşağı ayarlar (ing. downregulate), böylece transkripsiyon faktörünün hücre içindeki seviyesi düşük kalmış olur.
Çekirdeğe taşınma Ökaryotlarda transkripsiyon faktörleri (çoğu protein gibi) çekirdekte okunur ama sonra sitoplazmaya taşınır, oysa işlev yerleri çekirdektir. Çekirdekte aktif olan proteinler çekirdeğe gitmelerini sağlayan bir çekirdek lokalizasyon sinyaline sahiptirler ama transkripsiyon faktörleri durumunda bu lokalizasyon otomatik olmaz, bu süreç onların denetiminin önemli bir noktasıdır. Çekirdek reseptörleri gibi bazı transkripsiyon faktörleri sitoplazmadan çekirdeğe geçebilmek için önce bir liganda bağlanmak zorundadırlar.
Kimyasal modifikasyon veya ligand bağlanması ile etkinleşme Ligandlar bir transkripsiyon faktörünün nerede bulunduğunu belirlemekten başka, onun etkin halde olmasını ve DNA'ya veya başka kofaktörlere bağlanabilir olmasına da etki ederler. Transkripsiyon faktörünün kimyasal değişimi de onu etkinleştirebilir. Örneğin, STAT proteinleri gibi transkripsiyon faktörlerinin DNA'ya bağlanmaları için fosforile olmaları gerekir.
DNA bağlanma yerinin erişilebilirliği Ökaryotlarda aktif olarak çevriyazılmayan genler heterokromatinde yer alır. Heterokromatin, kromozomun tıkız (kompakt) olduğu bölgeleridir; bu bölgelerde DNA'nın histonlara sıkıca sarılmasıyla oluşan kromatin iplikleri vardır. Bu sıkışıklık yüzünden heterokromatindeki DNA'ya çoğu transkripsyon faktörü tafarından erişilemez. Transkripsyon faktörünün DNA'ya bağlanabilmesi için heterokromatinin histon değişimleri (modifikasyonları) yoluyla daha gevşek yapılı olan ökromatine dönüştürülmesi gerekir. Bir transkripsiyon faktörünün DNA'ya bağlanamamasının bir nedeni de bağlanma yerinin başka bir transkripsyon faktörü tarafında işgal edilmiş olmasıdır. Bir genin denetiminde iki transkripsiyon faktörü (bir aktivatör ve bir represör) bu şekilde birbirine zıtlık yaratabilirler.
Bir kompleksin oluşumu için gereken diğer kofaktörler veya transkripsiyon faktörleri Çoğu transkripsiyon faktörü tek başına çalışmaz. Genelde transkripsiyonun olması için birkaç transkripsiyon faktörünün DNA düzenleyici dizilerine bağlanması gerekir. Bu transkripsiyon faktörleri de ardından transkripsiyon kofaktörlerini seferber ederek başlama öncesi kopmpleks ve RNA polimerazın bağlanmasını sağlarlar. Dolayısıyla tek bir transkripsyon faktörünün transkripsiyonu başlatabilmesi için bu diğer proteinlerin hepsinin yerinde olması ve transkripsiyon faktörünün kendisin de onlara bağlanabilecek bir durumda olması gerekir.
Yapı
Transkripsiyon faktörlerinin yapıları modülerdir ve şu bölgelerden:
DNA bağlanma bölgesi (DBB) düzenlenen genin bitişiğindeki promotör bölgesindeki, veya daha uzağındaki hızlandırıcı (ing. enhancer) DNA dizilerine bağlanır.
Trans-aktivasyon bölgesi (TAB) transkripsiyon eşdüzenleyici (co-regulator) başka proteinler için bağlanma yerlerine sahiptir.
Bazen bulunan bir sinyal algılama bölgesi, örneğin bir ligand bağlanma bölgesi, moleküler sinyalleri algılayıp transkripsiyon kompleksinin geri kalanına ileterek genin aşağı veya yukarı ayarlamasını yapar. Bazen DNA bağlanma bölgesi ve sinyal algılama bölgesi, transkripsiyon kompleksini oluşturan farklı proteinlerde yer alırlar.
DNA bağlanma proteinleri
Transkripsiyon faktörleri çoğu zaman DNA bağlanma bölgelerindeki benzerliğe göre sınıflandırılırlar:
DNA'ya bağlanan başlıca transkripsiyon faktörü/DNA bağlanma bölgesi sınıfları aşağıda listelenmiştir:
Lambda repressörü-gibi () ()
() İki parçalı tepki düzenleyicilerinin (ing. bipartite response regulators) C-uç efektör bölgesi ()
Serum tepki faktörü (ing. serum response factor; srf)-gibi () ()
Bazik-sarmal-halka-sarmal () ()
GCC kutusu ()
Zn2/Cys6 ()
winged helix ()
Zn2/Cys8 çekirdek reseptorü çinko parmağı ()
homeobölge proteinleri - Başka transkripsiyon faktörlerinin promotörlerinde yer alan homeokutuları DNA dizilerine bağlanırlar. Homeobölgeli (homeodomain) proteinler gelişimin denetlenmesinde önemli rol oynarlar. ()
Çoklu bölgeli Cys2His2 çinko parmaklılar () ()
bazik-lösin fermuarlı (ing. basic leucine zipper, bZIP) proteinler ()
Daha çok ayrıntı için Transkripsiyon faktör sınıfları listesi'ne bakınız.
Transkripsiyon denetiminde önemli rol oynayan başka proteinler de vardır ama bunlar DNA'ya bağlanmadıkları için transkripsiyon faktörü olarak sayılmazlar. Örneğin, koaktivatörler, kromatin biçimlendiriciler, histon asetilazlar ve deasetilazlar, kinazlar ve metilazlar.
Transkripsiyon faktörü bağlanma yerleri
Transkripsyon faktörleri kendilerine has nükleotit dizilerinde DNA'ya bağlanırlar. Bu bağlanma yerleri ile etkileşirken kimyasal olarak hidrojen bağları ve Van der Waals bağları kullanırlar. Bir bağlanma yerindeki bu etkileşimlerden bazıları diğerlerinden daha zayıftır. Bu yüzden transkripsyon faktörleri tek bir diziye değil, birbiriyle yakın ilişkili bir grup dizye bağlanabilirler, her biriyle farklı güçte olmak üzere.
Örneğin, TATA bağlanma proteininin (TBP) konsensus bağlanma dizisi
TATAAAA
olmakla beraber TBP transkripsiyon faktörü buna benzer olan
TATATAT veya TATATAA
dizilerine de bağlanabilir.
Transkripsiyon faktörleri benzer dizilere bağlanabildikleri ve bunların kısa diziler olduğu için, yeterince uzun bir DNA zincirinde bir bağlanma yeri tesadüfen de bulunabilir. Buna rağmen bir transkripsiyon faktörü genomda bulunan kendisiyle uyumlu her bağlanma yerine bağlanmaz; çünkü DNA'ya erişilebilirlik ve kendisi için gerekli kofaktörlerin mevcudiyeti sınırlamalar getirir. Bu yüzden bir transkripsiyon faktörünün bağlanma yerini bilmek, bir canlı hücrede onun gerçekten nereye bağlandığını öngörmeye yetmez.
Sınıflar
Mekanizmaya göre
Transkripsiyon faktörlerinin mekanizmalarına göre üç sınıfı vardır:
Genel transkripsiyon faktörleri, transkripsiyon başlangıç öncesi kompleks oluşumuyla ilişkilidir. En yaygın olanlarının adları TFIIA, TFIIB, TFIID, TFIIE, TFIIF, and TFIIH olarak kısaltılır. Her yerde bulunurlar ve tüm Sınıf II genlerin transkripsiyon başlama noktasını çevreleyen çekirdek promotör bölgesi ile etkileşirler.
Akışyukarı (upstream) transkripsyon faktörleri transkripsiyon başlama noktasının yukarı kısmına bağlanarak transkripsiyonu uyaran veya bastıran proteinlerdir.
İndüklenebilir transkripsyon faktörleri akış yukarı transkripsyon faktörleri gibidirler ama aktivasyon veya inhibisyon gerektirirler.
İşlevsel
Alternatif olarak transkripsiyon faktörleri düzenleyici fonksiyonlarına göre sınıflandırılırlar:
I. Yapısal etkin (constitutively active) -Tüm hücrelerde her zaman mevcut- genel transkripsiyon faktörleri, Sp1, NF1, CCAAT
II. Şartlı etkin - aktivasyon gerektirir.
II. A. Gelişimsel (hücreye özgün) - gen ifadesi sıkı kontrol altında ama başladıktan sonra ek atkinleştirme gerektirmez.
II. B Sinyale bağımlı - etkinleşme için harici bir sinyal gerektirir.
II. B.1 Hücredışı ligand bağımlı - çekirdek reseptörleri
II. B.2 Hücrediçi ligand bağımlı - küçük hücre içi moleküller tarafından etkinleşir. Örneğin, SREBP, p53, öksüz çekirdek reseptörleri.
II. B.3 Hücre zarı resptörü bağımlı ikincil mesajcı sinyalleme silsilesi bir transkripsiyon faktörünün fosforile olmasına neden olur.
II. B.3. b Gizli (latent) sitoplazmik faktörler - inaktif hali sitoplazmada yer alır ama etkinleşince çekirdeğe geçer - Örneğin, STAT, R-SMAD, NF-kB, Notch, TUBBY, NFAT.
II. B.3. a yerleşik çekirdek faktörleri aktivasyon halinden bağimsız olarak çekirdekte yer alır. Örneğin, CREB, AP-1, Mef2.
Farklı organizmalarda rolleri ve korunumları
Transkripsiyon faktörleri gen ifadesinin düzenlenmesi için zaruridir ve dolayısıyla her canlıda bulunur. Canlılarda bulunan transkripsiyon faktörü sayısı genom büyüklüğü ile orantılıdır, daha büyük genomlarda gen başına transkripsiyon faktörü sayısı daha çoktur.
İnsan genomunda DNA'ya bağlanabilen yaklaşık 2600 protein vardır, bunların çoğunun transkripsiyon faktörü olduğu tahmin edilmektedir. Dolayısıyla genomdaki genlerin yaklaşık %10'u transkripsiyon faktörlerini şifrelemektedir, yani bu protein grubu insan proteinleri arasında en kalabalık olanıdır. Genlerin genelde iki tarafında birkaç farklı transkripsiyon faktörünün bağlanma yerleri bulunmaktadır ve bu genlerin verimli olarak ifadesi için birkaç transkripsiyon faktörünün beraberce etkisi gerekmektedir. Yani 2000 insan transkripsiyon faktörünün belli bir alt kümesinin kombinezonları insan genomundaki her genin gelişim sırasındaki kendine has denetimini açıklamaya yeterlidir.
Transkripsiyon faktörleri ve insan hastalıkları
Gelişim, hücre içi sinyalleme ve hücre döngüsündeki önemli rollerinden dolayı bazı transkripsiyon faktörlerindeki mutasyonların hastalıklarla ilişkili olduğu bulunmuştur. İyi bilinen bazı örnekler aşağıda sıralanmıştır:
Rett syendromu MECP2 transkipsiyon faktöründeki mutasyonlar Rett sendromu, nörogelişimsel bir bozukluktur.
Diyabet Diyabetin ender bir biçimi olan Gençlerin erişkin başlangıçlı diyabeti (ing. Maturity onset diabetes of the young; MODY) hepatosit çekirdek faktörlerinde (ing. hepatocyte nuclear factors; HNF) veya insülin promotör faktörü-1'deki (ing. insulin promoter factor-1; IPF1) mutasyonlar neden olmaktadır.
gelişimsel sözel dispraksi FOXP2 transkipsiyon faktöründeki mutasyonlar gelişimsel sözel dispraksi (ing. developmental verbal dyspraxia) ile ilişkilendirilmiştir, bu hastalıkta kişiler konuşma için gerekli olan hassas koordinasyonlu hareketleri yapamaazlar.
Otoimmün hastalıklar FOXP2 transkipsiyon faktöründeki mutasyonlar ender bir otoimmün hastalık olan IPEX'e neden olur.
Kanser Çoğu transkripsiyon faktörü tümör baskılayıcısı veya onkogendir, bu yüzden onları mutasyonu veya hatalı denetimi kanserle ilişkilidir. Örneğin Li-Fraumeni syndromu tümör baskılayıcısı p53'teki mutasyonlardan kaynaklanır.