Glutamat

Glutamat, glutamik asidin anyonudur ve sinirbilimde nörotransmitter olarak görev alır; bir sinir hücresinin başka hücrelere sinyal olarak gönderdiği kimyasallardan biridir. Omurgalı sinir sistemi içerisinde geniş farkla en fazla bulunan nörotransmitterdir. Omurgalı beyninde tüm uyarıcı fonksiyonlarda kullanılır, bu insan beynindeki sinaptik bağlantıların %90'ından fazlasına denk gelir. Bazı beyin bölgelerinde (örn. beyincik granül hücreleri) birincil nörotransmitterdir.
Glutamat biyokimyasal reseptörleri, AMPA reseptörleri, NMDA reseptörleri ve metabolik glutamat reseptörleri olarak üç ana sınıfa ayrılır. Bir dördüncü sınıf olarak bilinen kainat reseptörleri, AMPA reseptörlerine pek çok bakımdan benzer fakat daha az bulunur. Birçok sinaps glutamat reseptörlerinin çoklu tipleridir. AMPA reseptörleri, çabuk uyarma için uzmanlaşmış iyonotropik reseptörlerdir: pek çok sinapsta uyarıldıktan milisaniyeden kısa süre sonra uyarıcı elektriksel yanıt üretir. NMDA reseptörleri de iyonotropiktir, ama onlar AMPA reseptörlerinden farklı olarak aktive olduklarında kalsiyum geçirgenlerdir. Onların bu özellikleri bilhassa öğrenme ve bellekte onları önemli kılar. Metabotropik reseptörler ikinci haberci sistemleri ile çalışırlar ve hedefleri üzerinde yavaş ve sürekli etki oluştururlar.
Sinaptik plastisitedeki rolü sebebiyle glutamat beyinde öğrenme ve hafıza gibi bilişsel işlevlerde görev alır. Uzun süreli güçlenme olarak bilinen plastisite formu hipokampus, neokorteks ve diğer beyin bölümlerinin glutamaterjik sinapslarında yer alır. Glutamat noktadan noktaya iletici gibi çalışmanın yanında, sinaptik kargaşadan taşanlar yardımıyla da çalışır; komşu sinapslardan salgılanan glutamatların toplamı ekstrasinaptik sinyal/ses iletimi yaratır. Ayrıca glutamat, beyin gelişimi sırasında büyüme konileri ve sinaptogenez düzenlenmesinde önemli rol oynar.
Biyosentezi
Glutamat geniş bir yelpazede proteinin önemli bir bileşenidir; bu nedenle insan vücudunda en çok bulunan amino asitlerden biridir. Normal koşullar altında yemeklerden yeteri kadar elde edilir ve sentezlenmeye gerek yoktur. Yine de glutamat, resmi olarak gereksiz (non-essential) amino asit olarak sınıflandırılır, çünkü sitratla başlayan bir dizi reaksiyon olan sitrik asit döngüsünün bir kısmında üretilen alfa-ketoglutarik asitten sentezlenebilir. Glutamat kan-beyin bariyerini desteksiz geçemez, ama sinir sistemine yüksek çekimli taşıma sistemi ile aktif olarak taşınır, böylece beyin sıvısındaki konsantrasyonu oldukça sabit düzeyde tutulur.
Glutamat, merkezi sinir sisteminde glutaminaz enzimi tarafından glutamat-glutamin döngüsünün bir bölümünde sentezlenir. Bu presinaptik nöronda ya da komşu glia hücrelerde meydana gelir.
Glutamat, glutamat dekarboksilaz enziminin eylemi sayesinde GABA nörotransmitteri için metabolik haberci görevi görür.
Hücresel etkileri
Glutamat hücre yüzey reseptörlerine bağlanıp aktive ederek etkisini gösterir. Memelilerde, dört aileye ait glutamat reseptörleri tespit edilmiştir, AMPA reseptörleri, kainat reseptörleri, NMDA reseptörleri ve metabotropik glutamat reseptörleri. İlk üç aile iyonotropiktir, yani aktive olduklarında membran kanallarını açarak iyonların geçişine izin verirler. Metabotropik aile G-protein reseptörleridir, etkilerini karmaşık ikinci haberci sistemleri vasıtasıyla gösterirler.
Hastalık, engeller ve farmakoloji
Glutamat taşıyıcıları, EAAT ve VGLUT, nöronal ve gliyal membranlarda bulunur ve glutamatı hızlıca ekstrasellüler alana kaldırırlar. Beyin yaralanmaları veya hastalıkta, genelde ters çalışırlar ve aşırı glutamat hücre dışında birikebilir. Bu işlem kalsiyum iyonlarının NMDA reseptör kanalları vasıtasıyla hücre içine girmesine, sinir hasarına ve nihai olarak hücre ölümüne sebebiyet verir, eksitotoksisite olarak isimlendirilir. Hücre ölümü mekanizması şunları içerir
Aşırı hücre içi Ca2+ sonucu mitokondri hasarı
Artan hücre içi nitrik oksit konsantrasyonu
Pro-apoptotik genler için Glu/Ca2+-aracılı transkripsiyon faktörleri teşviki, ya da anti-apoptotik genler için transkripsiyon faktörlerinin baskılanması
Aşırı glutamat salınımı ve bozulmuş geri alım nedeniyle oluşan eksitotoksisite iskemik kaskadın bir parçası olarak meydana gelir ve inme, otizm, bazı fikri sakatlık formları ve amiyotrofik lateral skleroz, latirizm ve Alzheimer hastalığı gibi bazı hastalıklarla ilişkilendirilir. Öte yandan, azalmış glutamat salınımı klasik fenilketonüri durumunda gözlemlenir ve glutamat reseptör ifadesinin gelişimsel bozulumuna sebebiyet verir.
Glutamik asit epileptik nöbetler ile karıştırılmıştır. Glutamik asidin nöronlara mikroenjeksiyonu bir saniye arayla kendiliğinden meydana gelen depolarizasyonlar üretir, bu ateşleme modeli ayrıca epileptik ataklardaki paroksismal depolarize vardiyası olarak da bilinir. Nöbet odaklarındaki membranlarda meydana gelen, dinlenme potansiyelindeki bu değişim, voltaja bağlı kalsiyum kanallarının kendiliğinden açılması nedeniyle glutamik asit salınımına ve dolayısıyla daha da depolarize olmasına sebebiyet verebilir.
Karşılaştırmalı biyoloji ve evrim
Glutamat, sinir sistemine sahip tüm hayvanlarda nörotransmitter olarak görev alır. Buna taraklılar da dahildir, üstelik taraklılar evrimin erken fazında diğer filumlardan ayrılmıştır ve serotonin, asetilkolin gibi diğer nörotransmitterlerlere sahip değildir. Bunun yerine taraklılar iyonotropik glutamat reseptörlerinin işlevsel olarak farklı bir türüne sahiptir, bu reseptörlerin harekete geçirilmesi kas kasıılması ve diğer yanıtları tetikleyebilir.
Süngerler bir sinir sistemine sahip değildir, ama yine de hücreden hücreye sinyal gönderiminde glutamatı kullanırlar. Süngerler metabotropik glutamat reseptörlerine sahiptirler ve süngerde glutamat kullanıldığında kontaminasyondan kurtulmak için tüm vücudun tepkisini tetikleyebilir. Sinir sistemi olmayan ilkel bir organizma olan Placozoa genomu, pek çok metabotropik glutamat reseptörüne sahiptir, ama işlevi henüz bilinmemektedir.
Eklem bacaklılar ve yuvarlak solucanlarda (nematodlarda) glutamat, glutamat kapılı klorür kanallarını uyarır. Reseptörün β alt birimleri glutamat ve glisine çok yüksek afinite ile cevap verir. Bu reseptörleri hedeflemek avermektin kullanılarak antelmintik terapinin tedavisel amacı olmuştur. Avermektinler glutamat kapılı klorür kanallarının α alt birimlerini yüksek afinite ile hedefler. Bu reseptörler Drosophila melanogaster ve Lepeophtheirus salmonis gibi eklembacaklılarda anlatılmıştır. Bu reseptörlerin geri dönüşsüz olarak harekete geçirilmesi sinapsların hiperpolarizasyonu, nöromüsküler kavşakların flaksik felci ve eklembacaklılarla yuvarlak solucanların ölümü ile sonuçlanır.
Tarih
Glutamatın vücudun tüm kısımlarında protein yapıtaşı olarak bulunması sinir sistemindeki rolünün keşfedilmesini zorlaştırmıştır: 1970'lere kadar nörotransmitter görevi kabul edilmemiştir, bu asetilkolin, norepinefrin ve serotonin gibi nörotransmitterlerin tanınmasından onyıllar sonraya denk gelir. Glutamatın transmitter olarak görev yapabileceği önerisi ilk olarak 1952 yılında T. Hayoshi tarafından yapılmıştır, köpeklerde serebral ventriküllere glutamat enjeksiyonunun nöbete sebep olduğu buluşundan etkilenmiştir.
Bu fikre diğer destek de kısa sürede ortaya çıkmıştır fakat fizyolojistlerin büyük çoğunluğu çeşitli teorik ve deneysel sepeblerden ötürü şüpheyle yaklaşmışlardır. İronik olarak şüphenin en yaygın sebeplerinden biri glutamatın merkezi sinir sistemi üzerindeki uyarıcı etkisinin evrenselliğiydi, bir nörotransmitterin özgüllüğü ile tutarsız görünüyordu. Şüphenin diğer sebepleri, bilinen antagonistlerin ve inaktivasyon mekanizmalarının olmayışıydı. 1970'lerdeki buluşlar zinciri şüpheleri kaldırdı ve 1980'lere gelindiğinde kanıtlar neredeyse evrensel olarak kabul edilmesini zorunlu kılmıştır.