Nörofibromatoz

Nörofibromatoz (nörofibromatozis, neurofibromatosis), deri ve sinirlerde görülen doku bozuluklarının bulunduğu belirgilerin bir yelpazesidir. Nörofibromatoz Latince'de sinir lifliliği ya da sinir lifli olma durumu anlamına gelmektedir. Tıp dünyasında şimdiye dek bu belirgilerin en az sekiz türüne rastlanılmış olsa da, yalnızca ikisi belirgin bir biçimde ayırt edilebilmiştir. Bunlar Nörofibromatoz tip 1 (NF1, diğer adı da von Recklinghausen hastalığıdır) ve Nörofibromatoz tip 2 (NF2) olarak adlandırılırlar. Nörofibromatoz 1'in sıklığı 3,000 doğumda 1'dir. Nörofibromatoz 2'ye ise her 50,000 doğumda 1 rastlanır. Nörofibromatoz tip 3 (NF3) ve Nörofibromatoz tip 4 (NF4) ender görülür.
NF 1 de, NF 2 de otozomal baskın (otosomal dominant) bir yolla alt kuşaklara geçer. Buna karşın, özellikle NF 1 bulunan kişilerin yaklaşık yarısında değişinim o kişide yeni, kendiliğinden olmuştur (o kişinin anne-babasının genlerinde değişinim yoktur, ancak annenin yumurtasında, babanın sperminde, ya da döllenmeden sonra oluşan zigotta bir değişinim sonucu ilk kez o kişide hastalık açığa çıkmıştır; bu tür olgularda, ileri yaş gebelikleri sorumlu tutulmaktadır).
Nörofibromatoz 1 (NF1)
Hastalığın oluşumu
NF 1'de oluşan sinir dokusu bozuklukları, nörofibrom (lifli sinir anlamına gelmektedir; sinirlerde oluşan bir tür iyicil büyümedir), ağımsı nörofibrom, görme siniri gliomu (görme sinirinde çıkan iyicil bir ur), astrositom (sinir gözeleri arasında bir tür destek görevini gören astrosit hücrelerinden oluşan iyicil bir urdur) gibi türlü büyümeleri içerir. Ayrıca, hamartom (çeşitli dokuların vücudun herhangi bir yerinde düzensiz büyümesi sonucu oluşan, iyicil bir ur) ve meningiom (sinir sistemindeki yapıları çevreleyen zardan oluşan, çoğunlukla iyicil bir ur) da bulgular arasında yer alabilir.
Moleküler genetik araştırmaları, NF 1 geninin 17. soyaktaranın uzun kolunda (17q) yer aldığını, bu genin yaklaşık 350 kilobaz (350,000 nükleotidden oluşan) uzunluğunda olduğunu ve nörofibromin adı verilen bir proteini kodladığını göstermiştir. Nörofibromin bir sürü dokuda bireşimlenen ve birçok işlevi olan bir bileşiktir. Önemli işlevlerinden biri ur baskılayıcı özelliği olmasıdır; bu bileşik başka bir sürü ur baskılayıcı bileşikler gibi karmaşık yollarla gözelerin çoğalmasını engeller. NF 1 geninde şimdiye dek çok sayıda türlü değişinimler saptanmış olsa da, her bir tek kalıtyapıyla (genotip) dışyapı (fenotip) arasında bir bağlantı bulunmamıştır.
Örneğin, NF 1 genlerinde çeşitli değişinimler (genin değişik yerlerindeki DNA moleküllerinde) bulunan 100 kişi alınırsa, bu 100 insanda ortaya çıkan nörofibromatoz hastalığındaki bulguların gendeki ayrı ayrı değişinimlerle direkt bir bağlantısı yoktur. Ancak, Nörofibromatoz 1 hastalığının gen etkinliği (penetrans olarak da bilinir) %100 olup, dışavurumu kişiden kişiye değişir. (Her kalıtsal hastalıkta iki ana kavram vardır: gen etkinliği ve dışavurum. Kimi insanlar değişinimli geni taşısa da, dışyapı olarak normaldir; hiçbir belirtisi yoktur. Buna azalmış gen etkinliği denir. Gen etkinliği matematiksel bir terimdir: örneğin %40 gen etkinliği, değişinimli geni taşıyan kişilerin yalnız %40'ında belirtilerin olduğu anlamına gelir. Buna karşılık, değişinimi olan geni taşıyan kişilerin tümünde belirtiler bulunmaktaysa (yani gen etkinliğinin %100 olduğu durumlarda), belirtilerin niceliği ve niteliği kişiden kişiye değişiyorsa, bu durum değişken dışa vurum olarak adlandırılır).
Belirtiler ve Bulgular
Bir kişide NF 1 tanısının konulabilmesi için aşağıdaki ölçütlerden en az ikisi o kişide bulunmalıdır:
Nörofibromalar: patognomonik bulgu (%5 nörofibrosarkoma riski). Buna ek olarak aşağıdakilerden en az biri bulunmalıdır;
6 ya da daha çok sayıda, boyutları ergenlik çağına girmemiş insanlarda en az 5 mm, ergenlik çağını geçirmiş insanlarda ise en az 15 mm olan cafe au lait benekleri (Fransızca'da sütlü kahve anlamına gelir ve tıpkı adının çağrıştırdığı gibi deride düzensiz şekli bulunan kahverenkli beneklerdir),
Koltukaltı ya da kasıklarda çiller,
Kaması kemikte (kafatasında alın, şakak ve ardkafa kemikleri arasındaki kemiktir) gelişim bozukluğu,
Görme sinirinde gliom (optik glioma),
Lisch düğümcükleri (göz bebeğinde bulunan doku bozuklukları; hamartom),
Kemik lezyonları: Sfenoid kanat displazisi, sfenoid kemik agenezi, uzun kemiklerde ince korteks, kemik kırıkları ve psödoartroz, tibia displazisi, osteopenia, osteoporosis, skolyoz, sternum anomalileri, spina bifida, gelişme geriliği,
Ailede NF 1 hastalığı.
Ek bulgular (hastaların bir bölümünde saptanan bulgulardır): Makrosefali, sfenoid kemik displazisi, hipertelorizm, glokom, renal arter stenozu (renal hipertansiyon), koltukaltı ve kasık çilleri, skolyoz, spina bifida, hidroasefalus:
Yüksek tümör riski vardır: Meningioma, hipotalamus tümörleri, nörofibrosarkoma, astrositoma, rabdomyosarkoma, endokrin sistem tümörleri (somatostatinoma, paratiroid adenomu, feokromositoma). Paratiroid adenomlarında, çenelerde dev hücreli oluşumlar (esmer tümör) oluşur:
Ayrıca, öğrenim bozuklukları, tutarık (epilepsi; sara), zeka geriliği de bulgular arasında yer alabilir. Yukarıda da belirtildiği gibi nörofibromatoz değişken dışa vurumlu bir kalıtsal hastalıktır; bir hastada belirtilerin tümü olup, çok ağır da izleyebilir, buna karşılık yalnızca iki belirti olup, hasta olağana yakın da yaşamını sürdürebilir. Kimi hastalarda yaş ilerledikçe yeni bulgular çıkabilip, gidiş ağırlaşabilir. Bunun aksine kimi kişilerde de belirli bir yaştan sonra yeni belirti hiç çıkmayabilir. Dolayısıyla, bir NF 1 hastasında gidişatını (prognoz) kestirmek güçtür. Tüm bunlara karşın, yaşam süresinde bir kısalma beklenmez. Bu hastalığın önemli karışıklıkları omurga eğriliği (skolyoz olarak da bilinir), sindirim borusunda nörofibromlar, feokromositoma (böbreküstü bezlerinin öz bölgesinde çıkan çoğunlukla iyicil olan bir tür ur), damarlarda doku bozuklukları ve böbrek atar damarında daralmadır. Jaffe-Campanacci sendromuyla ilgili benzerlikleri içerir.
Tanı
Tanı koyma çoğunlukla yukarıdaki bulgular yoluyla yapılır. Ancak, beyni görüntülemek (nükleer manyetik rezonans) beyincikte, bazal ganglionlarda (beyin içinde bir öbek sinir düğümleridir) ve beyin sapında miyelin yitirimini, göz sinirlerinde gliomu, damarlarda doku düzensizliklerini ve sinir kılıflarındaki urları ortaya çıkarabilir.
Sağaltım
Çoğu nörofibromatoz 1'li hastanın sağaltımını gerektirecek bir durumu yoktur. Deri altında bulunan nörofibromlar acı verici olup, estetik açıdan hastayı tedirgin edebilir. Omurilikte ve beyinde çıkan urlar cerrahi girişimle sağaltılabilir. Görme sinirinde çıkan gliom ışınlama yoluyla tedavi edilebilse de, sonuç kişiden kişiye değişir. Genetik danışmanlık önemli bir konudur ve nörofibromatoz 1'li her hastaya ve ailelerine sunulmalıdır.
Nörofibromatoz 2 (NF2)
Nörofibromatozis tip 2 (santral tip nörofibromatozis): otosomal dominant yolla aktarılan kalıtsal bir sendromdur; 1⁄2si spontan gen mutasyonundan kökenli izole olgulardır.
Hastalığın oluşumu
Nörofibromatoz 2 (NF2), NF 1'den çok daha az yaygındır. Nörofibromatoz 2'nin gen etkinliği NF 1 gibi %100'dür (NF 2 geninde değişinim olan kişilerin tümünde bulgulara rastlanır) ve dışavurumu da NF 1 gibi kişiden kişiye değişiklik gösterir. NF 2 geni 22. soyaktaranın uzun kolundadır (22q). Genin ürünü merlin, gözelerin yapıçatısında yer alan bir protein olup, işlevi tam olarak bilinmemektedir.
Belirtiler, bulgular
NF 2'nin özgün patolojik bulgusu ikiyanlı (bilateral) 8. kafatası siniri (işitme ve denge siniri olarak da bilinir) schwannomudur (schwann gözeleri, çevresel sinir sisteminde sinir gözelerini saran miyelin kılıfını üreten hücrelerdir. Schwannom ise schwann gözelerinden oluşan bir urdur). Ancak, bununla birlikte, çok sayıda meningiom ve çevresel sinir sisteminin başka yerlerinde schwannom da NF 2'nin sık rastlanan bulgularındandır. Omurilikte ependimom (epandim, merkezi sinir sisteminde beyinde ve omurilikteki iç boşlukları çevreleyen bir tür gözedir. Ependimom, bu gözelerden oluşan bir tür urdur), meningioangiomatoz (beyin zarlarında oluşan düzensiz damarlar ve kılcaldamarlar) ve beyin mikrohamartomları (düzensiz dokulardan oluşan iyicil bir ur) da NF 2 hastalarında oluşabilir.
Jüvenil katartakt, retinal hamartoma, lens opaklığı gibi görme sorunlarına neden olan göz patolojileri saptanır (Nörofibromatozis tip 1den farklı olarak Lisch nodülleri yoktur). İşitme sorunları ve kulak çınlaması yakınması aktarılır.
Nörofibromatoz 2'de de NF 1'deki gibi deride düzensizlikler bulunsa da, bu hastaların tümünde yer almaz (örneğin, cafe-au-lait lekeleri her hastada görülmez). Tanı konulabilmesi için kişide şu ölçütlerin bulunması gerekmektedir:
İki yanlı 8. kafatası siniri schwannomu (MR ile görüntülenebilir), ya da
Birinci derece akrabada NF 2 tanısı, ve
Tek yanlı 8. sinir schwannomu, ya da
Menenjiom, nörofibrom, başka schwannom, gliom urlarından ikisi.
NF 2'de belirtilerin ortaya çıkmasında ortalama yaş 22'dir. 12 yaşından küçük çocuklarda yapılan MR çekimlerinde bulgulara rastlanmaması hastalığın olmadığı anlamına gelmez. Deride görülen cafe au lait benekleri ve nörofibromlar hastaların en çok %70'inde yer alırlar. Ayrıca, hastaların %40'ında daha çocukluktayken kendini belli eden katarakta rastlanır.
Sağaltım
Nörofibromatoz 2'nin sağaltımı hastalığın karışıklıklarına bağlıdır. Meningiom ya da schwannom urları bulunan hastalarda cerrahi girişim gerekebilir. Urlar kötücül olmasa bile cerrahi girişim gerekebilmesinin en önemli nedeni bu urların bitişiğinde bulunan yapıları sıkıştırmasını önlemektir. Hastanın ve aile üyelerinin işitme duyuları ölçülmeli ve MR çekimleri birkaç yılda bir yapılmalıdır. Genetik danışmanlık da sunulmalıdır.
Nörofibromatoz 3 ve 4 (NF3, NF4)
Nörofibromatoz 3 (Riccardi tipi)
Otosomal dominant yolla aktarılan kalıtsal bir sendromdur. Lisch nodülleri yoktur. Sinir sistemi tümörleri 10 yaşından sonra belirir; bilateral akustik nöroma, arka çukur meningioması, spinal ve paraspinal nörofibromalar, palmar nörofibromlar, başlıcalarıdır. Kafaiçi tümörler hızla gelişerek ölüme yol açar. Deride az sayıda soluk cafe-au-lait lekeleri bulunur.
Nörofibromatoz 4
Otosomal dominant yolla aktarılan kalıtsal bir sendromdur. Lisch nodülleri genellikle yoktur. Atipik nörofibromalar saptanır.