Kolesteril ester

Bir kolesteril ester, kolesterolün bir asit ile tepkiyerek oluşturduğu bir esterdir. Lipit metabolizmasında kolesterol ester terimi yaygın olarak kolesterolün yağ asitleri ile oluşturduğu kolesteril asil esterleri için kullanılır. Kolesterolün esterleşmesi onun hücre içinde depolanmasını ve kanda taşınmasını sağlar. Aterotik plakaların oluşumu sırasında içlerinde kolesteril esterler birikmesi aterosklerozun ilk aşamalarındandır.
Biyolojik işlev
Kolesteril esterler (KE) kolesterolden daha hidrofobiktir; kolesterolun sterol grubu hidrofobik olmasına karşın, hidroksil grubu hidrofilik oluğu için, kolesterol molekülleri suyla kısmen temas edebilecekleri hücre zarlarında ve lipoproteinlerin dış tabakasında yer alırlar. Kolesterol, bir yağ asidi ile esterleşince çok daha hidrofobik bir yapı kazanır, meydana gelen kolesteril ester molekülleri bir araya gelerek bir yağ damlası oluştururlar. Bu yüzden kolesteril esterler lipoproteinlerin hidrofobik iç kısmında yer alır.
Çok miktarda kolesterolun depolanması veya taşınması gerektiği zaman kolesterol, yağ asitleri ile esterleşerek yağ esteri haline gelir. Kolesterolun esterleşmesi sayesinde kolesterol hücre zarlarına çözünmek (ve hücre zarının yapısını bozmak) yerine, sitoplazmada, kolesteril esterlerden oluşmuş yağ damlacıkları halinde birikir. Keza, kanda lipitlerin (örneğin Şilomikron) taşınmasına yarayan lipoproteinler de, temelde trigliserit ve kolesteril esterlerden meydana gelmiş yağ damlacıklarıdır, bunlar kendilerini saran fosfolipit tabakası ve apolipoproteinler tarafından "paketlenerek" stabilize olurlar.
Hayvanlarda kolesterol metabolizmasında yeri
Sindirim sırasında absorplanan kolesterolun büyük bir kısmı ince bağırsak hücrelerindeki SOAT2 (ACAT2) enzimi tarafından esterleştirildikten sonra şilomikron adlı lipoproteinlere dahil edilir. Şilomikronlar salgılandıktan sonra içlerinde taşıdıkları trigliseritlerin bir kısmını lipoprotein lipaz enziminin etkisiyle kaybederler. Kalan, KE-zengini lipoproteinler, LDL reseptörü ve LDL reseptörü benzeri protein tarafından karaciğer hücrelerinin içine alınırlar.
Hücre içine alınan kilomikronlardaki KE, lisozomlarda bulunan kolesteril ester hidrolaz tarafından hidroliz edilerek serbest kolesterole (SK) dönüşür. SK ve KE, bir esterifikasyon ve hidroliz döngüsü ile kolayca birbirlerine dönüşürler. SK, ACAT2 enzimi tarafından esterleştirilerek KE'ye dönüşür, KE, nötür kolesteril ester hidrolaz (NCEH kısaltmasıyla bilinir) tarafından SK'ye hidroliz olur. Karaciğerde TG ve KE, VLDL adlı liporpteinler içine yerleştirilip kana salgılanır.
Kandaki VLDL, hepatik lipaz ve lipoprotein lipaz enzimlerinin etkisiyle önce IDL, sonra da LDL adlı lipoproteinlerine dönüşür. LDL'nin bir kısmı modifiye olup (örneğin oksitlenip) CD36 ve SRA adlı reseptörler tarafından makrofajların içine alınabilir. Bu ateroskleroz sürecinin başlangıcıdır.
Karaciğerde SK ve KE arasındaki döngünün bir benzeri makrofajlarda, SOAT1 enzimi ve NCEH aracılığıyla meydana gelir. KE'nin hücre içinde birikimi makrofajın "köpük hücre"ye dönüşümüne yol açar. Aşırı SK'nin bir kısmı, apoA-I proteini ve fosfolipitlerden oluşan kompleksler tarafından hücre dışına taşınır ve orada HDL lipoprotein taneciklerini oluşturur. HDL'de bulunan SK, Lesitin kolesterol asiltransferaz (LCAT) enziminin etkisiyle KE'ye dönüşür.
HDL'deki KE, karaciğerdeki SR-B1 adlı HDL reseptörü tarafından alınarak karaciğere geri taşınabilir. HDL'deki KE, ayrıca, CETP adlı taşıyıcı protein tarafından LDL, IDL ve VLDL'ye aktarılabilir. IDL ve LDL'deki KE'in bir kısmı karaciğerdeki LDL reseptörü aracılığıyla geri dönebilir. VLDL'deki KE'in de bir kısmı, VLDL reseptörü aracılığıyla karaciğere geri dönebilir.
LDL ve HDL lipoproteinlerinin içinde yer alan kolesteril esterler LCAT enzimi tarafından üretilirler. Bu enzim fosfolipitlerden bir yağ asidi zincirini kolesterola aktarır:
fosfolipit + kolesterol --> kolesteril ester + lizofosfolipid
VLDL karaciğer hücreler içinde oluşmuş halde salgılanır. bu oluşum sırasında SOAT2 enzimi kolesterol ve yağ asitlerini birleştirip kolesteril ester molekülleri üretir.
yağ asidi + kolesterol --> kolesteril ester
Taşıyıcı proteinler
Kolesteril esterleri tasıyan iki protein vardır. Bunlardan kolesteril ester transfer proteini (İngilizce cholesteryl ester transfer protein kısaltması CETP olarak bilinir) dolaşım sisteminde, mikrozomal trigliserit transfer proteini (İng. microsomal triglycerde transport protein, MTP) ise hücre içinde bulunur. Bu proteinlerin her ikisi de kolesteril esterlerin yanı sıra trigliserit ve fosfolipitleri de taşıma yeteneğine sahiptir. MTP, apoB proteini içeren lipoproteinlerin oluşumunda görev alır. CETP, KE-zengini lipoproteinler (HDL) ile TG-zengini lipoproteinler (IDL, LDL ve VLDL) arasında KE-TG değiş tokuşu yapar. Karaciğer dışındaki dokularda bulunan fazla kolesterol, KE'ye dönüştükten sonra CETP sayesinde, LDL aracılığıyla karaciğere taşınır.
İlgili enzimler
Karboksil ester lipaz, pankreas tarafından salgılanır ve besin kaynaklı kolesteril esterlerin sindirimini sağlar. Özellikle yeni doğan bebeklerde süt sindiriminde önemli rol oynar.
Karboksil esteraz (CES1), kolesteril esterleri kolesterola dönüştürür. Karaciğerde CES1, VLDL sentezinde rol oynar. ACAT ile ayni aktiviteye sahiptir.
Sterol O-asiltransferaz 1 (SOAT1; eski adıyla ACAT1) kolesterolü kolesteril estere dönüştürür. Makrofaj ve düz kas hücrelerinin sitoplazmasında kolesteril ester damlacıklarının oluşması aterosklerozun ilk aşamalarındadır.
Lesitin kolesterol asiltransferaz (LCAT), HDL tanecikleri üzerinde etkiyen çözünür bir enzimdir. Kolesterol ve fosfatidilkolinlerden (lesitinlerden) kolesteril ester ve lizofosfatidilkoline oluşturur.
Hormona duyarlı lipaz (HSL), hem trigliserit hem de (makrofaj, Böbreküstü bezleri ve yumurtalıklarda) kolesteril esterlerin hidrolizinden sorumludur.
Scavenger receptor type B class I (SR-B1), karaciğerde bulunan, HDL'ye bağlanan bir reseptördür. Bu reseptöre bağlanan HDL'nin KE'si, ama proteini değil, karaciğer tarafından seçici olarak alınır.
Hastalıklar
Kolesteril ester depolama hastalığı ve Wolman hastalığı. Asit kolesteril hidrolaz (lizozomal asit lipaz A) eksikliği veya bozuk işlevinden kaynaklanan hastalıklardır, ikisinde de hücrelerde aşırı miktarda kolesteril ester birikir.
CETP eksikliğinde LDL kolesterol seviyeleri düşük, HDL trigliserit seviyeleri yüksek olur. Hayvan modellerinde CETP eksikliğinin ateroskleroza karşı koruyucu olduğu bulunmuştur.
Karboksil esteraz yokluğu
Niemann-Pick Hastalığı tip C'de, NPC1 genindeki bir mutasyon sonucunda kolesterol esterleşemez. Hücre içine LDL aracılığıyla alınan kolesterol lizozomlardan diğer hücre içi membranlara ulaşımında bir aksama vardır.
LCAT yokluğu: LCAT enzimi dokulardaki aşırı kolesterolun karaciğere taşınmasında rol oynar. LCAT eksikliği kornea opaklığı, idrarda protein olmasıyla tanımlanmış böbrek yetmezliği ve hemolitik anemi ile görülür.
Çeşitleri
Tip 2 Diyabet oluşumu sırasında palmitik (16:0) asit oranı yükselir, linoleik (18:2 n-6) asit oranı azalır, diğer yağ asitlerinin dağılımı da delta-9 ve delta-6 desatüraz enzimlerinin etkinliğinin azaldığına işaret eder.