Karboksilesteraz 1

Karboksilesteraz 1 (monosit/makrofaj serin esteraz 1), insanda CES1 geni tarafından kodlanan bir karboksilesteraz enzimidir. Bu enzim, ester, tiyoester veya amid bağları içeren çeşitli yabancı ve endojen bileşikleri hidroliz ederek vücuda zararlı maddeleri zararsız etmeye yarar. Bu enzim hücre içinde kolesterol esterifikasyonundan sorumludur.
Protein
Karboksilesteraz 1 izoformları, insanda yaklaşık 567 aminoasit uzunluğundadır. Lider dizisi, membran aşan bölge, endoplazmik retikulum tutunma sinyal dizisi ve serin esteraz aktif bölge dizisine sahiptir.
Protein trimer ile heksamer (üç ile altı altbirimli) iki yapı arasında bir denge içindedir. Proteine hangi substratların bağlandığıyla ilişkili olarak, bu denge üçlü veya altılı yapı lehine kayabilir.
Enzim başlıca insan makrofajlarında ve birincil monositlerde bulunur. Hücre içindeki konumu endoplazmik retikulum lümenidir.
Gen
CES1 geni insanda kromozom 16'da, 16q13-q22.1 bölgesinde haritalanmıştır. CES1 geni 30 kb uzunluğunda olup 14 eksondan oluşmaktadır. Promotörde 3 adet peroksizom çoğalma tepki elemanı vardır. PPARA ve PPARG transkripsiyon faktörlerinin ligandları genin aşağı düzenlemektedir. 1.8 kb uzunluğunda olan karboksilesteraz mRNA'sı, hücreye kolesterol yüklemesi ile indüklenir.
Bu enzim, Tip-B karboksilesteraz/lipaz ailesinin bir üyesidir. CES1 geniş bir gen ailesine aittir. Evrim boyunca CES1A geni iki kere kopyalanmış, CES1A1, CES1A2 ve CES1A3 genleri oluşmuştur. Bunlardan CES1A3 bir psödogendir, protein üretmez. CES1A1 ve CES1A2 birinci ekson ve promotör bölgelerinde farklılık gösterirler. SP1 ve C/EBP adlı transkripsiyon faktörleri CES1A1'e bağlanır ama CES1A2'ye bağlanmazlar. Bunun sonucu olarak karaciğer, böbrek, testis, akciğer, beyin, kalp ve ince bağırsakta CES1A1 seviyesi CES1A2'ye kıyasla çok daha yüksektir.
Bu genler alternatif uçbirleştirme ürünü üç protein varyantı kodlarlar, bunların uzunlukları 566ö 567 ve 568 amino asittir.
İşlev
Adipositlerde CES1, trigliserit hidrolaz etkinliğinin önemli bir bölümünden sorumludur. Hormona duyarlı lipaz ile karboksil esteraz 1 beraberce adipositlerdeki trigliserit hidrolaz etkinliğinin çoğunu (veya tamamını) sağlamaktadırlar.
Karboksil esteraz 1, damar çeperlerinde birikerek ateroskleroza neden olabilecek kolesterolün karaciğere geri dönmesini sağlayarak yararlı bir işleve yapar. Makrofajlarda bulunan karboksilesteraz, aterosklerotik lezyonlarda biriken kolesteril esteri kolesterola dönüştürerek onun HDL taneciklerine yüklenmesini sağlamaktadır.
Karboksilesteraz 1, yabancı bileşiklerin vücuttan atılmasında rol oynayan enzimlerden biridir. Kokain ve eroini hidroliz edebilir, kimyasal silah unsurları olan sarin, soman ve tabunu detoksifiye edebilir. İlaç araştırmaları sırasında bazı ilaçları metabolize edemeyen kişiler arasında CES1 geninde mutasyonlar taşıyanlara rastlanmıştır. Bu enzim aromatik ve alifatik esterleri hidroliz eder. Ayrıca akciğer ve santral sinir sisteminde ester ve amid bileşiklerini detoksifiye etmeye yaradığı tahmin edilmektedir.
Biyokimya
Kolesterilesteraz 1 enziminin kolesterol metabolizmasıyla ilgili, ama kimyasal olarak ilişkisiz görünen reaksiyonları katalizler:
kolesteril ester hidrolizi
yağ asil KoA hidrolizi
asil-KoA:kolesterol asiltransferaz
yağ asil etil ester sentezi
Enzimin serin hidrolaz bölgesindan başka iki aktif bölgesi daha vardır. Bunların her biri çeşitli ligandlara non-spesifik olarak bağlanabilir. Enzimin bu kadar çok çeşitli reaksiyonu katalizleyebilmesi bu aktif bölgelerin varlığı ile açıklanmaktadır.