Psödogen

Psödogenler işlevsel genlerin çalışmayan evrimsel akrabalarıdır, bunlar protein kodlama yeteneklerini kaybetmiş veya bir şekilde artık hücre içinde ifade edilmemektedir. Bazılarının intron veya promotörleri yoksa da (bunlar mRNA'dan kopyalanıp kromozoma dahil edilmişlerdir ve bu yüzden işlenmiş psödogen olarak adlandırılarlar), çoğunun gen-benzeri bazı özellikleri vardır (promotörler, CpG adaları ve uçbirleştirme noktaları gibi), bunlar, protein veya RNA kodlamalarına engel olan çeşitli tip mutasyonlardan dolayı işlevsizdir. Bu terim 1977'de Jacq ve çalışma arkadaşları tarafından türetilmiş, sahte anlamına gelen "psödo-" öneki ve "gen" sözcüğünden türetilmiştir.
Psödogenler genomdan atılmakta olan genetik malzemenin son aşaması olduğu düşünüldüğü için çöp DNA (İng junk DNA) olarak sayılır. Buna rağmen, psödogen dizileri içinde onların ilginç biyoloji ve evrimsel tarihlerini izlemek mümkündür. Bunun nedeni psödogenin işlevsel bir gen ile ortak bir soya sahip olmasıdır. Bir psödogen ve onunla ilişkili işlevsel gen ortak bir ataya sahiptir ve milyonlarca yıl boyunca farklılaşarak birbirlerinden uzaklaşmışlardır.
Psödogenlerin özellikleri
Psödogenler, bilinen bir gen ile homoloji ve işlevsizlik özllikleri ile tanımlanırlar. Yani, her psödogenin işlevsel bir geninkine benzer bir DNA dizisi varsa da, bunlar işlevsel bir son ürün üretemezler. Genomdaki bir DNA dizisinin psödogen oluğunun anlaşılması kolay değildir çünkü homoloji ve işlevsizlik şartları biyolojik olarak kanıtlanmaz, dizi hizalamaları ve istatistik hesaplamalarla ima olur.
Psödogen ve atasal gen arasındaki DNA dizi aynılığı bu genler arasında homoloji olduğunu ima eder. İki dizi hizalandıktan sonra birbirinin aynı baz çiftlerinin yüzdesi hesaplanır. Yüksek bir aynılık (%40 ile yaklaşık %100 arası), bu iki dizinin ortak atasal bir diziden ıraksadığı (homolog oldukları) ve bu iki dizinin birbirlerinden bağımsız olarak meydana gelmedikleri anlamına gelir.
İşlevsizlik kendini birkaç şekilde gösterebilir. Normalde bir gendeki bilgiden işlevsel bir proteinin oluşması birkaç aşamadan geçer: transkripsiyon, pre-mRNA işlemlenmesi, translasyon ve protein katlanması bu sürecin zorunlu adımlarındadır. Bu adımlardan herhangi biri bozulursa DNA dizisinin işlevsiz olduğu sonucuna varılabilir. Yüksek debili psödogen teşhisinde, en yaygın görülen bozulmalar dur kodonları, ve çerçeve kayma mutasyonlarıdır, bunlar hemen her zaman proteinin işlevselliğini yok eder.
RNA genlerinin psödogenlerinin keşfi genelde daha kolaydır. Çoğu RNA geni birden çok kopyalı genden oluşur, bunlardan psödogen olanlar dizi aynılığı ve diğer kopyalarla aynı bölgede olmalarından dolayı tanınırlar.
Psödogenlerin tip ve kökenleri
Psödogenlerin üç ana tipi vardır, her birinin ayrı oluşum mekanizması ve karakteristik özellikleri vardır. Psödogenlerin sınıflandırması şöyledir:
İşlenmiş (veya retrotranspoze) psödogenler. Yüksek ökaryotlarda, özellikle mememlilerde, retrotranspozisyon genom yapısı üzerinde muazzam etki eden ve sık sık olan bir olaydır. Örneğin insan genomunun %30-40 dolayı, SINE ve LINE olarak adlandırılan tekrarlı elemanlardan oluşur (bkz. retrotranspozonlar). Retranspozisyon sürecinde, mRNA ters transkripsiyon yoluyla DNA'ya çevriyazılır ve kromozom DNA'sının içine eklenir. Retrotranspozonlar genelde kendi kopyalarını yaratsalar dahi, deneylerle gösterilmiştir ki, kromozomdaki rastgele genlerin de ters transkripsiyonunu yapabilirler. Bu psödogenler genomun içine eklendikten sonra genelde bir poli-A kuyruğuna sahip olurlar ve çoğunlukla intronları çıkartılmış olur; bunlar cDNA'nın tanımlayıcı özellikleridir. Ancak, bunlar olgun bir mRNA üründen türedikleri için, işlenmiş psödogenler normal genlerin sahip olduğu promotörlerden yoksundur; bu yüzden bunlar retrotranspozisyon sürecinin sonucu olarak işlevsiz psödogen haline gelmişlerdir. İşlenmiş psödogenlerin bir diğer özelliği, asıl diziye kıyasla 5' ucun kesik olmasıdır, bunun nedeni retrotranspozisyon mekanizmasının yeterince süreçsel (İng. processive) olmamasıdır.
İşlenmemiş (veya ikilenmiş) psödogenler. Gen ikilenmesi, genomların evrimindeki bir diğer yaygın ve önemli süreçtir. İşlevsel bir genin bir kopyası gen ikilenmesinin bir sonucu olarak meydana gelebilir ve bunu takiben mutasyonlar edinerek işlevsiz hale gelebilir. İkilenmiş psödogenler genelde genlerin tüm özelliklerine sahiptir, ekson-intron yapısı ve promotör dizileri dahil olmak üzere. İkilenmiş bir genin varlığının bir organizmanın evrimsel uygunluğu üzerinde genelde çok az bir etkisi vardır, çünkü zarar görmemiş işlevsel bir kopya hala mevcuttur. Bazı evrimsel modellere göre, insan ve diğer primatlara ortak olan ikilenmiş psödogenler, onların evrimsel ilişkisine işaret eder.
Etkisizleşmiş veya tekil psödogenler. Çeşitli mutasyonlar bir genin başarılı bir çekilde okunması veya çevrlimesini durdurabilir, bu mutasyonlar bir toplulukta yerleşirse bir gen işlevsizleşebilir veya etkinsizleşebilir. İşlenmemiş genlerin çalışmaz hale gelmesi ile aynı mekanzimadır bu, ama aradaki fark, genin bozulmasından evvel ikilenmemesidir. Normalde bu tür gen etkinsizleşmelerinin toplulukta yerleşmesi olasısızdır ama, genetik sürüklenme, topluluk darboğazı ve bazen doğal seleksiyon, yerleşmeye yol açabilir. Tekil psödogen için klasik örnek, primatlarda muhtemelen L-gulono-γ-lakton oksidaz (GLO) enzimini kodlamış olan enzimin genidir. Primatlar dışında bütün memelilerde (kobaylar hariç), GLO askorbik asidin (C vitamininin) biyosentezine yardımcı olu ama insan ve diğer primatlarda bu gen etkisizleşmiş bir gen olarak bulunur. Bir diğer ilginç ve daha yakın zamana ait bir örnek, bir anlamsız mutasyonun pozitif seçilim sonucu insanlarda bir kaspaz geninin etkizileşmesidir.
Psödogenler moleküler genetik araştırmaları zorlaştırabilir. Örneğin, PCR yöntemi ile bir gen dizisini çoğaltmak isteyen bir araştırmacı, benzer diziler içeren bir psödogenin dizilerini de çoğaltabilir. Benzer şekilde, bazen bir genom dizisine açıklayıcı notlar eklenirken bir psödogen yanlışlıkla gerçek gen olarak kaydedilebilir.
İşlenmiş psödogenler çoğu zaman gen tahmin programları için de sorun yaatırlar, gerçek gen veya ekson olarak teşhis edilirler. İşlenmiş psödogenlerin doğru tanınmasının gen tahmin yöntemlerini iyileşmesini sağlayacağı öne sürülmüştür.
İşlenmiş psödogen oluşmasına yol açan esas dizilerin, işlenmemiş psödogenlere kıyasla kodlama kapasitelerini kaybetme olasılığının daha yüksek olduğu gösterilmiştir.
İşlevsel psödogenler?
Psödogenler, tanımları gereği, işlevsizdirler. Ancak psödogenlerin sınıflandırılması, genelde, genom dizilerinin karmaşık algoritmalarla hesapsal analizini gerektirir. Bunun sonucu olarak, bazı DNA dizileri yanlış olarak psödogen teşhisi almışladır; örneğin Drosophila'da bulunan bir kimera gen olan jingwei 'nin bir zamanlar işlenmiş bir psödogen olduğu sanılırdı, sonradan onun işlevsel olduğu gösterildi.
Pek çok psödogenin transkripsiyon sürecinden geçtiği gösterilmiştir, bunların ya kendi promotörleri hala işlevseldir, ya da yakında başka bir genin promotörünü kullanırlar; psödogenlerin bu şekilde ifadesi çoğu zaman dokuya özgüdür. 2003'te Hirotsune ve çalışma arkadaşları retrotranspozisyona uğramış bir psödogen teşhis ettiler, bunun transkripti, kendi homoloğu olan genin (Makorin1) ifadesinde trans-düzenleyici bir etkiye sahip olduğunu gösterdiler ve bunu, gen ifadesinde psödogenlerin önemli biyolojik role sahip olduğu bir model olarak sundular. O zamandan beri baika araştırmacılar başa psödogenler için benzer roller öne sürdüler. Hirotsune'nin bulgusu iki moleküler biyoloğu psödogenler hakkındaki bilimsel yazını gözden geçirmeye sevketti. Psödogenlerin gen düzenlemesi ve ifadesine etki ettiği başka örnekler de buldular., bunun sonucunda Hirotsune'nın grubu psödogenler için ilk defa bir işlev buldukları iddiasını geri aldı. Üstelik Hirotsune'nin Makorin1 geni hakkındaki orijinal buluşu yakın zamanda itiraz gördü;
2008'de Nature dergisinde çıkan bir makalede bazı endojen siRNA'ların psödogenlerden türediği, bazı psödogenlerin bu şekilde protein kodlayıcı RNA'ların ifadesini düzenlemekte rol oynadığı belirtilmektedir.