KANSER Sorun, içerde bir şeylerin olup normal bir hücrenin kanser hücresine dönüşmesiyle başlar. Kanserin kökeninin tek hücrede oluşu, yaşamın ilkeleri üzerine yazılmış bir kitapta bir bölümün kansere ayrılmasını gerekli kılıyor. Kanser konusunda açıklama arayanların, kitabımızda daha önce anlattığımız konularla da ilgilenmeleri gerekir. Berilyum ve Kanser Berilyum adlı maden, tavşanlarda çok kötü kemik kanserlerine yol açıyor. Bu, araştırmacı olarak ilk çalışmaya başladığım sıralarda, floresan lamba üretiminde çalışan işçilerde görülen ölümler üzerine eğilen bazı bilim insanları tarafından bulunmuştu, işçilerin akciğerleri, lamba tüplerinde kullanılan bazı malzemelerin etkisiyle bozuluyordu. Araştırmacılar berilyum içeren fosforlu malzemeyi hayvanlara verdiler ve birkaç ay sonra kemik kanserleri görüldü. Kanserler hızla büyüdü, bedenin diğer kısımlarına yayıldı ve hayvanların bir iki hafta içinde ölmelerine neden oldu. Berilyum insanlarda hiçbir zaman kansere yol açmaz, ama akciğerlere zarar verir. Zaten artık floresan lamba yapımında da kullanılmıyor. Tıbbiyeden mezun olur olmaz, berilyumun nasıl kansere yol açtığını bulmayı kendime iş edindim. Önce, kütüphanede benden önceki bilim adamlarının, berilyumun canlı sistemlerdeki davranışı üzerine neler yapıp yapmadıklarını araştırdım. Çok az şey yapılmıştı. Ama bilinen ilginç bir nokta vardı. Son derece küçük miktarlardaki berilyum bedendeki fosfataz denilen önemli bir enzimin çalışmasını durduruyordu. Bu enzim kemik için özellikle önemlidir, çünkü kemiği sertleştiren kalsiyum fosfat maddesinin toplanmasına yardımcı olur. Bilinen başka bir gerçek de, fosfataz enziminin işe yaraması için, normalde "magnezyum" metaline gereksinimi olmasıydı; Berilyum, atomik yapısı bakımından magnezyumun çok yakın akrabasıdır. O zaman, şu soru akla geliyor: Berilyum, magnezyumun yerini alıp fosfatazı zehirliyor mu? Cevap "evet" oldu. Berilyum enzime giriyor, magnezyumu dışarı atıyor ve böylece enzimi işe yaramaz hale getiriyor. Berilyum ve Büyüme Ben konuya girdiğimde durum böyleydi. Problemi kafamda tartarken, aklıma bana güzel görünen bir fikir geldi. Neden "büyüme" için magnezyuma gereksinen, basit bir model sistemle çalışılmasın? Eğer berilyumun büyüme üzerine bazı etkileri olduğu görülürse ve bunlarla sistemin magnezyuma olan gereksinimi arasında bir bağlantı kurulabilirse, berilyumun hücre büyümesini nasıl etkilediğini anlamaya birazcık yaklaşmış olabilirdim. Çalışmak için seçtiğim basit model sistem, bitkilerin büyümeğiydi. Bitkilerdeki bütün klorofil molekülleri magnezyum içerir. Klorofil, tıpkı bazı enzimler gibi, magnezyum olmazsa işlevini gereğince yerine getiremez. Belki berilyumun magnezyumu klorofilden dışarı çıkarıp, bitkilerin büyümesinde değişime yol açması beklenebilirdi. Çalışmaya serada, içinde bitkilerin beslenmesi için gereken her şey ve bu arada normal bir miktar magnezyum bulunan bir solüsyon içinde, şişede yetiştirilen domates bitkileriyle başladım. Bu bitkiler birkaç hafta içinde çok güzel geliştiler Başka bir grup bitki, içinde berilyumun da bulunduğu benzer bir ortama konuldu. Bunların büyümeleri, berilyumsuz grubun büyümesiyle aynı düzeydeydi. Bunun üzerine, berilyumun yeterince magnezyum bulunduğu zaman, herhangi bir probleme neden olmadığı sonucuna vardım. Üçüncü grup bitki de standart magnezyum miktarının yarısı verilerek yetiştirildi. Bu bitkiler bir hafta kadar büyüdüler, sonra sarardılar, sarktılar ve öldüler. Bu magnezyum eksikliğinin beklenen etkisiydi: yarım ölçü magnezyum yetmemişti. Dördüncü grup bitkiye,, üçüncü grup kadar magnezyum ve ikinci gruba verilen kadar bol berilyum verildi. Sonuç dramatik ve tatmin ediciydi. Bu bitkiler güzel geliştiler ve her yönüyle, birinci ve ikinci gruptakiler kadar sağlıklıydılar. Ulaştığım sonuç kaçınılmazdı. Berilyum, bitkinin magnezyum gereksiniminin en az yarısını karşılaşabiliyordu ve magnezyumdan yoksun bırakılmış ölüme mahkum bitkilerin oldukça normal büyümelerini sağlayabiliyordu. Buraya kadar her şey çok güzel, Bundan sonraki adım, berilyumun klorofil moleküllerine girip magnezyumu dışarı atıp atmadığının incelenmesiydi. Dört grup bitkinin klorofilini de analiz ettim. Hepsinde de magnezyum olup berilyumdan iz olmaması beni hayal kırıklığına uğrattı. Bu sonuç cesaret kırıcıydı, ama gerçeğe karşı söyleyecek bir şeyim yoktu. Yine de berilyum, normal olarak magnezyumun bitkilerde yaptığını yapabiliyordu. Bütün deneyleri, ufacık tek hücreli yeşil alga kültürleri kullanarak yineledim ve tümüyle aynı sonuçlan elde ettim. Bu öyküyü neden anlattım? Birincisi, bu, kanser araştırmalarında kafa karıştıran bir problem, ilginç bir model sistem, çekici ve çözülmemiş bir esrar, ikincisi; bilimde olayların nasıl geliştiğini iyi resimliyor. Bir fikir, beklenen dramatik sonuca ulaşabilir, ama beklenen açıklama da yanlış çıkabilir. O zaman daha iyi bir öneriye gereksinim var. Üçüncüsü; ileri de ne yapacağım üzerine kritik bir seçim gerektiği bir anda, bu berilyum problemindeki deneyimim beni, bir öneri getirip bunu deneyle sınayabildiğime inandırdı. Böylece bilimde kariyer yapabileceğimi anladım. Teorimin yanlış olması beni hiç rahatsız etmedi. Çoğu düşünceler yanlıştır ve insan yaşamı boyunca birkaç tane iyi düşünceye rastlarsa şanslıdır. Bu problem üzerine iki yıl daha çalıştım. Magnezyuma dayalı bitki enzimlerinde, berilyumun magnezyuma bağımlı bitki enzimlerindeki magnezyumla rekabeti konusunda ilginç buluşlar yayınladım. Ama o zamandan beri ne ben, ne de bir başkası; bu basit metalin, bitkilerin büyümesindeki yerini veya tavşan kemikleri üzerindeki etkisini açıklayamadık. Önemli bir çözülmemiş problem, yeterli bir çözüm bekliyor. Kuşkusuz, basit bir metalin kanser üretmesi, ancak çok yetenekli bir bilim adamının ele alabileceği bir konu. Kanser Nedir? Kanserin ne olduğunun açık bir resmini yapalım. tik yaklaşımda, kanserin hücrelerde kalıtımla geçirilmiş anormal davranış olduğunu söyleyebiliriz. Bu anormal davranış, bedenin herhangi bir yerinde, herhangi bir zamanda başlayabilir. Kanserli hücre davranışının iki ana özelliği vardır: 1) Kanser hücreleri, komşuları olan normal hücrelere göre daha hızlı çoğalırlar. Son bölümde gördüğümüz gibi, normal hücrelerin bir büyüme dönemi vardır ama bu sonraları yetişkinliğe ulaşılınca durur. Yenilenme yapan karaciğerde de orijinal büyüklüğe varılınca hücre bölünmesi biter. Kanser hücreleri bir besin kaynağı bulunduğu sürece, hiçbir zaman bölünmeyi durduramazlar. 2) Kanser hücrelerinin etraflarındaki hücrelerle her zamanki ilişkilerinde değişiklik olur, öyle ki nispeten daha bağımsız, egoist ve kötü komşu gibi davranırlar. Hücre yapışkanlığının, embryogenesisin önemli bir özelliği olduğunu hatırlayacaksınız. Bölünen hücreler, yüzeylerindeki özel proteinler sayesinde komşularıyla birbirlerine yapışma eğilimindedirler. Normal hücrelerin bu temel niteliğinin kaybolması, habis büyümeye yol açan önemli bir unsur olmalıdır. Yukarıdaki iki özelliğin birleşmesi; yani hücre bölünmesinin artan hızı ile birlikte, hücre yapışkanlığının kaybolması öldürücüdür. Bu, yeni ve uyumsuz garip bir dokunun, doğduğu noktadan hızla yayılarak büyümesi demektir. Sonuçta; hücreler metastaz yapabilirler, başka bir deyişle dolaşımıyla bedenin başka yerlerine gidip, oralarda yeni kanserli koloniler oluşturabilirler. Ve zamanla bölünen, rahat durmayan hücreler, içinde doğdukları bedeni öldürürler. Bedenin Dışında Kanser Tıpta araştırmacılar, ne zaman problemli bir parçayı bedenden alıp, basit bir cam kaba koysalar, çözüm üzerine iyimser olmaya başlıyorlar. Bu, önerilerinin denetlenebilen, el altında bir sistemle, kritik deneylerle sınanabilirliği anlamına geliyor. Kanser, daha önce de belirttiğimiz gibi, hücrelerin hastalanmasıdır. Hücreler, bedenden alınıp laboratuvarda cam kaplarda kolayca incelenebilirler. Böyle kolayca incelenebilen insan hastalığı sayısı çok azdır aslında. Gelin, cam kaplardaki normal hücrelerin ve kanserli hücrelerin davranışlarını inceleyelim. Önce, bir kabın ortasına bir iki normal beden hücresi koyacak ve onları besleyici bir sıvıyla örteceğiz. Birkaç günlük bir dönem süresince, sürekli camla ve birbirleriyle ilişkide olarak durmadan bölünürler Hücreler, kabın kenarlarına ulaştıkları zaman bölünmeyi durdururlar

Kanser virüsleri Somatik mutasyon hipotezine altarnatif olarak bir çok kanser vakalarında virüslerin sorumlu olduğu hipotezi ileri sürülmüştür. bu gün ise hipotezden öte kabul edilmiş olgudur. Bilinen ilk tümör virüsü olan Raus Sarkoma virüsü 1912 de keşfedilmiş olmasına rağmen yeni keşfedilmiş kanser virüslerinin seyrek keşfedilmesi olayı geciktirmektedir. Bütün tümör virüsleri aynı şekilde etki göstermektedir. Mesela RNA tümör virüsleri birden fazla kanser çeşidine neden olmaktadır. Bu virüslerin en iyi bilineni Raus Sarkoma virüsü bağ dokusunda sarkomlara neden olur. Diğer RNA virüsleri çeşitli kanser olaylarına sebep olur. Onkojenik virüsler enfekte ettikleri hücreleri Transformasyona uğratarak tümör olusumuna neden olurlar. Onkojenik DNA virüslerin en basit olanı suço ve Polyoma dır. Bunların her ikisi uygun konakçı hücrelerde aktif olarak çoğalırlar ve konakçı hücreyi parçalarlar. uygun olmayan konakçı hücrelerde viral DNA konakçı hücrenin genomuna entegre olmuş provirüshaldedir. Viral genlerin çok azı aktif haldedir. Provirüs taşıyan konakçı hücrelerden bazıları transformasyona uğrar. Papilloma virüsü dışında diğer DNA onkodemik virüslerinin insanlarda kanser yapıp yapmadıkları kesinleşmemiştir. ONKOJENİK RNA VİRÜSLERİ RNA virüs enfeksiyonları genomu RNA olmasına rağmen enfeksiyon başlangıcından virüs enzimleri ile RNA' dan DNA sentezlemektedir. bu DNA molekülü konakçı hücre DNA sına entegre olur. Lösemi virüsü 6 ay veya 1 yılda transformasyon yapabilirken kendi başlarına replike olablirler. Doku kültürü hücrelerinde transformasyona uğratamazlar. Sarkoma virüsleri replikasyon aypamazlar. İnvitro olaral fibrolblastlar transformasyona uğratabilirler. invitro olarak kök tümörlerine sebep olurlar. Kanserde % 60-80 çevresel faktörler etkilidir. Doğal ve sentetik kimyasallar başka hec veya teşkil ediciler virüsler nütrasyonel diğer h faktörler. Kanser invitro olarak çok basamaklı bir olay invitro çalışmalarda başlama ve ilerleme fazları var. DNA HASARI Epidermisin bazal hücrelerinde yetişkinlerde normal bir prosedürde bölünmesini devam ettirir ve denge içinde yürütür. Biri stem hücresi halinde kalırken diğerleri keratinleşir, farklılaşır. Bölünmeye sevk edilen stem hücresi böyle bir yolu izler ve oranını büyütemez. İşte bu anda başlatıcı teşvik ediciler ve ilerleticiler farkı ortaya çıkar. Kanserli hücrelerin çoğalarak tümör yapması aynı zamanda vucudun kontröl sistemlerini geçip geçmeyeceğini bağlıdır. Makrofajlar tarafından katı tümör haline geçmeden yok edilebilirler. Deney timus bezi çıkarılan farelerde virus enfeksyonu ve tümör emidansı artmakt

Bundan sonra hücreler, tek kat hücre derinliğinde bir tabaka halinde, dengeli, iyi komşuluk ilişkileri içerisinde kalırlar. Hücrelerin ufak bir bölümünü camdan, kazıyıp alırsak, yaranın yanındaki hücreler bölünmeye başlayıp kısa zamanda boşluğu doldururlar. Boşluk tek tabaka hücreyle kaplanınca, hücre bölünmesi yine durur. Dikkat ederseniz bu davranış, yenileme yapan hücrelerinkine temelinde benziyor ama onlarınkinden daha basit. Yenilenmede de bölünme, önceden belirlenmiş bir sınıra, orijinal organ büyüklüğüne ulaşana kadar hızla sürer. İki sistemde de bizi normal hücrelerin ne zaman durmak gerektiğini bildiklerine inandıran bir davranış var. Şimdi, kanser hücrelerinin davranışını gözleyelim. Birkaç tanesini bir kaba koyup, ne yapacaklarına bakalım. Bölünüp kabı kaplamaya başlıyorlar, normal hücrelerden pek farkları yok. Ama kabın kıyısına eriştikleri zaman, normal hücrelerle benzerlikleri kalmıyor Bölünmeye devam ediyorlar, öyle ki düzensiz bir biçimde, gittikçe daha çok hücre üst üste birikiyor. Hücreler büyümeyi nasıl durduracaklarını unutmuşa benziyorlar Sürdürülen bölünmeye şimdi engel olabilecek tek şey, besin yokluğudur. Kanser hücrelerinin başka hiçbir hücrede bulunmayan bir özelliği var; ölümsüzmüşçesine sınırsız çoğalma yeteneği. Gerçekten de bazı kanser hücreleri, kurbanlarının bedenlerinin dışında çok uzun bir süre yaşıyorlar. Bu olgunun en ünlü örneği, 1951'de rahim kanserinden ölen Henriette Lacks'den ameliyatla alınmış kanser hücreleridir. Kadıncağız daha sonra bu kanserden öldü, ama kanserli hücrelerinin bir kısmı cam kavanozlara konup, bunlara besin verilmişti. Bölünmeyi sürdürdüler. Bugün, "HeLa" hücreleri olarak biliniyorlar, hala canlılar ve bölünüyorlar! Kanser araştırmasında yaygın olarak kullanılıyorlar. Kanserli hücreler bedende nasıl davranıyorlarsa, cam kapta da öyle davranıyorlar. Normal hücrelerin uyguladıkları sınırlamalardan vazgeçiliyor. Hücre bölünmesinin yasaklanması, hücreler belli bir boşluğu doldurduklarında veya önceden belirlenmiş bir toplam kütleye eriştiklerinde ortaya çıkar. Bu yeteneğin kaybedilmesi kanserdir, Cam kaplarda yapabileceğimiz bir şey daha var. Normal hücrelere kanser aşılayabiliriz. Hayvanlarda kanser yapan maddeler ekleyerek, özellikle kanser yapan virüslerle insan, beden dışında da hücrelerde hastalığa neden olabilir. Bilim adamı için çok heyecan verici bir olgu bu, çünkü kansere neden olmanın her adımı beden dışında, laboratuvarda, denetlenebilen koşullarda izlenebiliyor. Kanserin Kendisine Kan Sağlaması Cam üzerinde büyüyen kanser hücrelerinin tipik olmadığı, üç boyutlu, yumuşak dokuya benzeyen bir ortamda yetiştirilmelerinin gerçeğe daha yakın olabileceği düşünülebilir. Bu yapıldığı zaman kanser hücreleri çıplak gözle ancak seçilebilen ufak bir top oluşturana kadar büyüyorlar. Daha fazla büyümemelerinin nedeni, besine bu durumda kolay ulaşamamalarıdır. Eğer yakında damar hücreleri varsa, küçük kanser hücresi topu, onları yeni kan damarları üretmeye tepkilendirecektir. Kan damarları böylece kanser kütlesinin içine kadar uzar ve kanser hücreleri yeniden bölünmeye başlarlar. Kan damarları büyüyüp dallandıkça, besin taşıdıkça, kanser kütlesi de oldukça büyük bir hale gelebilir. Kanser bedende kanla beslenmezse gelişemez. Judah Folkman tarafından yönetilen bu araştırma, aynı zamanda kanser hücrelerinin, kan damarlarının büyümesine neden olan bir şey salgıladıklarını göstermektedir. Bu salgının ne olduğu üzerine araştırma sürüyor. Ne olduğunu bilebilseydik, karşı koyabilir, kanseri besinsizlikten öldürebilirdik. Kanser Mutasyonla mı Oluşur? Bir hücrenin bu önüne geçilmez özellikleri kazanmasının nasıl bir nedeni olabilir? Tabii bunu henüz bilmiyoruz. Dönüşümün tetiğini neyin çektiği büyük bir soru. Ama bedende kanserin başlama biçimi üzerine birkaç şey, akla mutasyonu, başka bir deyişle, bir tek hücrenin DNA'sındaki bir değişimi getiriyor. 1. Kanser, her zaman bir tek hücrede ani bir değişmeyle başlar görünüyor. 2. Hücre bir defa hastalanınca, ondan üreyenlerin hepsi hastalıklı oluyor. Yani, kötü özellik hücreden hücreye geçiyor. 3. Kanserli hücreler, kendisinden üredikleri normal hücreye göre bir seçilme avantajı elde etmişe benziyorlar. 4. Kanser yapan nedenlerin çoğu, örneğin kimyasal maddeler, x-ışınları ve ültraviyole ışınları, aynı zamanda mutasyona da neden oluyorlar. Öyleyse, kanserin çok rastlanan, olabilecek nedenlerinden biri de DNA'da değişme, yani mutasyon. Virüsler ve Kanser Belirli virüs cinsleri kansere neden olabilir. Şimdi bu gerçeğin, mutasyonlar konusunda söylediklerimizle ilginç bağlantıları olduğunu göreceğiz. Bakalım güncel kanser araştırmasında yine yeğlenen bir model sistemi olarak karşımıza ne çıkıyor? Daha önceki bölümde gördüğümüz bakteriden geçinen virüsü hatırlayacaksınız. Virüs DNA'sını bakteriye geçiriyor ve ondan sonra bütün bakteri makinesi virüs üretmekle yükümlü oluyor. Ama bazen, virüsün DNA'sı bakteri hücresine girince oldukça garip ve beklenmeyen bir şey olabilir. Virüsün DNA'sı sessizce bakterinin DNA'sına eklenebilir; virüs geni, bakteri geniyle birleşir. Bu durumda yeni virüs yapılmaz. Bakteri hücresi kendisine hiç bir şey olmamışçasına bölünmeyi sürdürebilir. Ama köklü bir değişiklik belirmiştir. Virüsün girdiği bakteri ve ondan üreyenler, virüsün DNA'sını da taşımaktadırlar. Özellikleri ve bunun sonucu olarak da davranışları değişmiştir. Olan biten nedir? Virüsün genleri, şimdi bakterinin DNA'sının bir parçası olarak işlev yapıyorlar. Mesajcı RNA'nın ne yapacağını dikte ettiriyorlar ve mesajcı RNA'lar, bakterinin ribosomuna gidip yeni proteinlerin yapılışını bildiriyorlar. Üretilen proteinler, bakterinin parçası haline gelip, bu arada karakterini değiştiriyorlar. Özetlersek, bakteri ve bütün ondan türeyenler, şimdi bakteri DNA'sının bir parçası olan virüs geninin varlığıyla değişmiştir. Kuşkusuz, virüslerin bu yaptıkları berbat bir iştir. Hayvanlarda birçok kanserin nedeninin virüs olduğunu öğrendiğimiz zaman, bu olgunun gözümüzde önemi hemen büyüyor. Hayvan hücrelerindeki kanser virüsleri, dikkati çekecek kadar, bakteri virüslerinin yaptıklarına benzer şeyler yapıyorlar. Hücrelere giriyorlar. Önce kaybolmuş görünüyorlar, sonra genleri hücrenin DNA'sıyla birleşiyor. Hücrenin özellikleri, temelli kötü yönde değişiyor. Virüs ve mutasyon öykülerini birleştirirsek belirli bir genelleme yapabiliriz: Virüslerden gelen yeni genler veya mutasyonlar, hücrelerde yeni proteinlerin yapılmasına neden olur. Bunlar sırayla daha hızlı büyümeyi, çevresinden kopuk davranışa yol açan yüzey değişmelerini ve diğer kanser benzeri özellikleri başlatabilirler.