Neyse sakin kafayla tekrar okuyayım ben bunu

BİYOLOJİK SAATLERİN FAYDALARI Biyolojik saatlerin faydalarını genel olarak iki maddede özetleyebiliriz. Hayvanın faaliyetlerinin çevresi ile uyumlu halde süregitmesi Etkin işlev için, iç mekanizmaların eşzamanlı çalıştırılabilmesi. Aşağıda bu konuyla ilgili bazı örnekler bulacaksınız: Shot at 2007-07-11 Şekil 8: Kemancı yengeçlerde görülen sirkatidal ritim. Bu yengeçler, yaşadıkları sığ kıyı bölgelerinden alınıp laboratuardaki sabit koşullar altında yaşatılmaya başlandıklarında, lokomotor ritimleri yukarıdaki grafikte olduğu gibi bir serbest ritim gösterir. Bu ritmin, hayvanın yakalandığı yerdeki gel-git döngüsüne uygun olduğu ve laboratuar koşullarında dahi, bu ritmi aylarca devam ettirdiği gözlenmiştir. Suların çekilme vaktine denk gelen lokomotor faaliyet artışı, hayvanın avlanma saatlerini ayarlamak açısından önemlidir. Shot at 2007-07-11Şekil 9: Karınca aslanının çukur kazma aktivitesinde görülen sirkalunar ritim. Karınca aslanları, karıncaları yakalamk üzere toprağa çukur açarlar ve bu çukurlara düşen karıncalarla beslenirler. Yapılan çalışmalar, bu hayvanların tuzak çukurlarının çaplarının, ayın döngüsel evrelerine göre farklılık gösterdiğini ortaya koymuştur. Delikler, dolunayda en yüksek ortalama çapa ulaşırken, yeniayda deliklerin ortalama çapları küçülmektedir. Shot at 2007-07-11Şekil 10: Guillemot kuşlarında görülen yuvayı terk etme ritmi ve avlnma yüzdeleri arasında ilişkiler. Üstte, yavruların yuvayı terketme ritmi görülmekte. Günün belli bir saatinde yuvayı terk eden yavru sayısı en fazladır. Ortada ise, gün içinde avlanan yavru sayısı grafiğe dökülmüştür. Burada en fazla yavrunun, yuvayı en fazla terk etme saatlerinde avlandığı görülmektedir. En altta ise, bu dezavantaj gibi gözüken durumun avantajı ortaya çıkar: Hayvanlar ne kadar kalabalık olarak yuvadan çıkarlarsa, avcıları tarafından avlanma şansları da o denli az olacaktır. Zira bu grafikte, yavruların ölüm yüzdesinin en düşük olduğu zaman, yuvayı terk eden yavru sayısının en yüksek olduğu saattir. Bu ritim, dolayısıyla, hayvanların türünü koruyabilmeleri için kullandıkları faydalı bir mekanizmadır. KUŞ ve MEMELİLERDE SİRKADİAN RİTİM GÖSTEREN DAVRANIŞLAR Tablo 3: Memeli ve kuşlarda, sirekadian ritim gösteren davranışlar. E: sirkadian ritim gösteriyor , H: Göstermiyor Shot at 2007-07-11 Shot at 2007-07-11Şekil 11: Linnaeus'un (1751) heliotropik çiçek saati. Linnaeus, heliotropik bitkiler üzerinde yaptığı çalışmalar sonucu, bu bitkilerin hepsinin, günün farklı saatlerinde ve oldukça hassas olarak açtıklarını keşfetmişti. Dolayısıyla, bu bitkilerin açma zamanlarını, 6:00-18:00 saatleri arasında böyle bir saat üzerine yerleştirerek, günün hangi saati olduğunu, o anda açan çiçek türüne göre bulabileceğini göstermiştir. Shot at 2007-07-11Şekil 12: İnsanın bir günü içerisinde önemli sirkadian ritim gösteren olaylar. Büyüme hormonu gecelri en yüksek seviyede iken, gündüz azalmaktadır. Plazma kortizol seviyesi de sabah saatlerinde azami miktarına ulaşır. Vücut ısısı, genel dalgalanmalar sayılmazsa, gündüz saatlerinde yüksek ve uykuda düşüktür. Potasyum ekskresyonu da gündüz saatlerinde artış göstermektedir. Tablo 4: İnsanın 24 saati içerisinde, sirkadian ritim gösteren olaylara bağlı olarak önemli hadiseler. Shot at 2007-07-11 SİRKADİAN SAATLERİN YERİ Sirkadian saatlerin çalışması, vücutta belli bazı bölgelerin kontrolünde ise de, aslında tek hücreli canlılarda bile ritimlerin varlığı söz konusu olduğundan, biyolojik saatlerin hücre düzeyindeki osilasyonlarla düzenlendiği söylenebilir. Son yıllarda, özellikle meyve sinekleri üzerinde yapılan çalışmalar, sirkadian ritimlerin doğası ve hücresel mekanizması konusunda bir çok bilinmeyeni gün ışığına çıkartmıştır. Biyolojik ritimlerin temelini oluşturan mejkanizmalar hücresel düzeyde iş gördüğünden, hücre fonksiyonu üzerine etkili bir çok faktör, doğrudan ritimlere de etkir. Bunlardan en önemlileri, başta K+ ve Ca2+ olmak üzere, hücredeki başat fonksiyonları yürüten iyonların dengeleri ve hücrenin fonksiyonunu kontrol eden önemli birimlerinden biri olan hücre zarının yapısındaki değişmelerdir. Organ düzeyinde sirkadian ritimlerin düzenlenmesinden, beyinde bulunan ve suprakiazmatik çekirdek adı verilen yapı sorumludur (Şekil 13). Bu yapı, hippotalamusun ön kısmında, optik çaprazın hemen üst kısmında yer alan bir hücre grubudur. Bu bölge, retinadan özel girişler aldığı gibi, başta epifiz bezi olmak üzere, bir çok bölgeyle de doğrudan veya dolaylı ilişki içerisindedir (Şekil 14). SCN'nin sirkadian ritimleri yönetmesi, özellikle yakın zamnlarda yapılan çalışmalarla kanıtlanmıştır. Başka ritim üreten bölgeler olsa da, SCN bir "üst saat" gibi iş görür e diğer ritmik fondiyon gösteren hücrelerin faaliyelerini düzenler. SCN'nin ritimleri düzenlediğine dair kanıtlar ise şöyle sıralanabilir: İnv vitro SCN hücre kültürleri, sirkadian bir elektriksel ritme sahiptirler. SCN nakli sonrası, alıcının ritmi, vericinin rtimine uyar. SCN'nin metabolik aktivitesi üzerine yapılan çalışmalarda, 2-deoksiglukoz enjeksiyonu ile, bu bölgenin glukoz kullanma miktarı ölçülmüştür. Glikoz kullanma, metabolik olarak aktif olmayla eşdeğer olduğundan, bu veriler, SCN'nin hangi durumlarda daha fazla aktif olduğunu göstermek bakımından önemlidir. Bu çalışmalar sonucunda SCN'nin, aydınlıkta metabolik olarak aktif, karanlıkta ise nispeten inaktif olduğu anlaşılmıştır. Shot at 2007-07-11Şekil 13: Sincap maymunu, rhesus maymunu ve insandan alınmış frontal beyin kesitlerinde SCN bölgesinin görünümü. CHO: Optik çapraz, III: üçüncü beyin ventrikülü; SO: Supraoptik çekirdek; PA: Paraventriküler çekirdek. Retina-SCN yolu: SCN'nin ışıkla aktive olması, retinadan bu bölgeye bir bağlantı olamsını gerekli kılar. Zira yapılan çalışmalar, retinadaki bazı özel ışık algılayıcı hücrelerden çıkan ve optik yol dışında bir yolla SCN'ye ulaşan bir sinir demetinin varlığını göstermektedir. Bu yola "retinohipotalamik yol" adı verilmektedir. Bunun yanında, retinadan SCN'ye bir de dolaylı yol bulunmaktadır. Bu yol, optik sinirle giden görme uyarılarının genikulat çekirdekler denen bölgelerdeki nöron ağları tarafından SCN'ye yönlendirilmesi sayesinde oluşur. Bu yolda kullanılan sinir ileti maddesinin nöropeptid Y olduğu ortaya konmuştur. Bu yollarla retinadaki ışık durumundan haberdar edilen SCN, Şekil 14'de gösterildiği gibi, diğer beyin bölgelerini uyararak, canlının vücut ritimlerini düzenlemesini sağlar.

Shot at 2007-07-11Şekil 4: Farklı canlılardaki çeşitli biyolojik olayların görülme sıklıkları ve sergiledikleri ritimler . Shot at 2007-07-11 Şekil 5: Hamsterlerde biyolojik ritimlerin ölçülmesinde kullanılan laboratuvar düzeneği. Nokturnal hayvanlar olan hamsterler, geceleri lokomotor aktivite gösterip, gündüzleri dinlenirler. Bu canlıların aktivite göstermesi için kafesleri içine bir koşma tekerleği konur ve bu tekerleğin dönüşleri bir ara birim aracılığıyla yazdırıcı bir bilgisayara bağlanırsa , hayvanın gün boyu bu tekerleği kullanarak yaptığı lokomotor davranışlar, grafik kayıtlar halinde elde edilir. Normal bir ışık-karanlık döngüsünde yetiştirilen bir hasterin tipik lokomotor kayıtları şekildeki gibidir (ortada, ayrıca bkz. Şekil.5). Eğer bu kayıtlar grafiğe dökülecek olursa, hayvanın lokmotor aktivitesinin, geceleri, gündüze oranla çok dah fazla olduğu görülebilir . Bu ve benzeri düzenekler, kronobiyoloji laboratuarlarında sıkça kullanılan düzeneklerdir. Shot at 2007-07-11 Şekil 6: Bir hamsterden alınmış ritim döngüsü kayıtları. İl başta, hayvan normal ışık karanlık döngüsünde tutulmaktadır ve lokomotor aktivite, karanlık bölgede yoğun olacak şekilde normal bir dağılım gösterir. Işık-karanlık döngüsü 4 saat kadar ileri alınıp o şekilde devam ettirilirse , bu noktadan sonra hayvanın hemen yeni ritme adapte olduğu görülür. Grafiğin alt kısmında ise, ışık- karanlık döngüsü ortadan kaldırılmış ve sabit bir soluk ışık düzeni yerleştirilmiştir. Bu durumda, hamsterin gösterdiği ritimler yaklaşık 24 saatlik olup, günden güne ilerleme göstermektedir ki, bu durum, serbest ritimlerin genel bir özelliği olarak karşımıza çıkar. JET LAG Jet-lag, özellikle kıtalar arası uçuşların yoğun olduğu günümüzde gözlenen yeni bir hastalık biçimidir. Bu rahatsızlık, büyük zaman dilimlerinin aşıldığı, doğu-batı doğrultusunda gerçekleşen jet uçuşları sonucu ortaya çıkar. Jet uçuşlarının çoğunun da bu doğrultu üzerinde olduğu düşünüldüğünde , jet-lag önemli bir sağlık problemi olarak karşımıza çıkar. Jet uçuşları, insanın uyarlanabilme kapasitesinin çok üzerinde bir hızla zaman değişimine neden olur. Doğu batı arasında 3-4 saatlik zaman dilimini kapsayan bir yolculuk, tüm zaman belirleyici unsurlarda birden değişmeye neden olur. Jet-lag, bu değişime organizmanın uyum sağlaymamasından kaynaklanır. Jet-lag bulguları şu şekilde sınıflanabilir: Uyku bozukluğu, Sindirim bozukluğu Psikolojik işlev bozuklukları o Dikkat dağınıklığı o Algılama eksikliği o Motivasyon bozukluğu o Genel huzursuzluk hissi Bu belirtiler, batıdan doğuya gidenlerde daha belirgindir. Yaşlılar, jet yolculuklarından daha fazla etkilenirler ve yeni saat düzenlerine adaptasyonları gençlere göre daha zordur. Bunun yanında, ileri-geri saat uygulamalarının , hafif jet-lag belirtilerine neden olduğu öne sürülmüştür. Jet-lag belirtileri, yolculuktan 2-3 gün kadar sonra da ortaya çıkabilir. EVRE CEVAP EĞRİLERİ Dış uyarılardan izole halde yaşatılan hayvanlarda, serbest ritimlerin oluştuğundan bahsetmiştik. Bu tip serbest ritimlerde, canlının ritimlerini sürdürebilmesi için bir gece ve gündüz referansına ihtiyacı vardır. İşte bu referanslar, canlının içsel saatleri tarafından sağlanan "içsel gece" ve "içsel gündüz"dür. Serbest ritim gösteren canlılardaki içsel gece ve gündüz kavramı, çeşitli zaman belirleyici etkenlerin o ritim üzerine etkisini belirlemek için kullanılır. Özellikle bir çevresel sinyal unsurunun değişiminin, ritim evrelerini nasıl etkilediği, evre-cevap eğrileri hazırlanarak görülebilir (Şekil 7). Shot at 2007-07-11 Şekil 7: Evre cevap eğrisi hazırlanması. A'dan E'ye kadar, serbest ritim gösteren bir deneğin günlük serbest ritim kayıtları sembolize edilmektedir. İçi boş kare ile belirtilen noktlarda, serbst rtimin belli noktalarına denk gelecek şekilde bir saatlik bir ışık uyaranı verilmiş ve bu uyaranların ritimde nasıl bir değişmeye sebep olduğu gösterilmiştir. A'da, ışık uyaranı, içsel günün ortasında verilmiş ve herhangi bir ritim değişmesine neden olmamıştır. Bu nokta, ışık uyaranı için "ölü bölge"dir. B'de, ışık uyaranı, içsel günün bitimine yaklın verilmiş ve izleyen günlerdeki ritimlerde 1 saatlik bir gecikme oluşturulabildiği görülmüştür. C'de, öznel gecenin ilk saatlerinde verilen ışığın, izleyen günlerde 3 saatlik bir gecikmeye neden olduğu görülmektedir. D'de ise, içsel gecenin daha ileri saatlerinde verilen bir ışık, izleyen günlerdeki ritmi dört saat kadar ileriye alarak oldukça belirgin bir etki yapmaktadır. Nihayet E'de, içsel gecenin sonuna doğru verilen ışık uyarımı, izleyen ritimlerde iki saatlik bir erken başlangıca neden olur. Bu şekildeki ölçümlerin, şeklin altında görüldüğü gibi bir evre-cevap eğrisine dönüştürülmesi, yapılacak bir müdahalenin rtimi nasıl etkileyeceğine dair bir çizelge sağlar. Buradaki örneğe göre, ritmi erkene almakta en etkili ışık uyaranı verme zamanı, içsel gecenin ortasından sonrası bir zamanken, geriye almak için en etkili zaman, içsel gecenin ortasından önceki saatlerdir.

BİYOLOJİK SAATLER ve RİTİMLER Canlıların bir çok biyolojik faaliyetlerinde belli bir ritmin gözlendiği çok eski zamanlarda farkedilmiştir. Ne var ki, biyolojik ritimlerin başlı başına bir bilim dalı olması ancak ondokuzuncu yüzyılın sonlarına rastlar. Bu gün bildiğimiz anlamda, biyolojik ritimleri ve onları yöneten etkenleri araştıran blim dalı Kronobiyoloji olarak bilinir. Kronobiyoloji, biyolojik ritimlerle ilgilenir. Ritim genel olarak, periyod, sıklık, büyüklük ve faz gibi özellikler gösteren, tekrarlayıcı karakterdeki olaylar olarak tanımlanabilir. Ritimlerin bu özelliklerinin kısa tanımları ise şu şekilde yapılabilir: PERİYOD: Ritmin bir döngüsü için geçen zaman. SIKLIK : Birim zamanda tekrarlayan döngü sayısı. GENLİK : Ortalama değerden sapma miktarı. EVRE : Ritmin kendine has özellikler gösteren kısmı (Şekil.1) Shot at 2007-07-11 Şekil 1: İki biyolojik fonksiyonunun ritmleri arasında gözlenen faz ilişkileri ve ritim özellikleri. Canlıların yürüttüğü biyolojik fonksiyonların ritimleri, genellikle çevre şartlarından döngüsel özellikler gösterenlerle eşzamanlı olarak yürür. Eğer bir canlı engelsiz bir şekilde dış ortamla ilişkili ise ve ritimlerini dış dünyadan gelen uyarılara göre düzenleyebiliyorsa, böyle ritimlere bağlı ritimler denir. Bunun yanında, eğer canlı laboratuar ortamında, çevresel işaretlerden yalıtılmış bir biçimde yetiştirilirse, bu durumda tam olarak çevresel işaretlerle tutarlı olmasa da bir iç ritmi sürdürdüğü görülür. Bu tip ritimlere de serbest ritimler denir. Canlının çevreden aldığı sinyallerin bir kısmı, ritimlerini düzenlemesi için bir işaret görevi yapar. Örneğin, ışık ve karanlık, canlının gece ve gündüz göstereceği faaliyetleri ayarlaması için çevresel bir işaret olarak kullanılır. Bunun gibi çevresel işaretlere, zeitgeber veya "ritim verici" denir. Bu ritim verici faktörler, ayın devri, yılın mevsimleri, güneşin durumu vb. olabileceği gibi, bunların arasında en önemlisi ışıktır. Shot at 2007-07-11 Şekil 2: Laboratuar hayvanlarındaki LH seviyelerinin saatlik, günlük ve yıllık dalgalanmaları. Saatlik dalgalanmalardaki sıklık ve genlik değişiklikleri günlük değişikliklere; günlük ritimlerdeki değişiklikler ise yıllık dalgalanmalara neden olur. BİYOLOJİK SAAT ÇEŞİTLERİ: Genel adlandırmaya göre, temel biyolojik saat çeşitleri aşağıda listelenmiştir. Sirkadian ritmin altında görülen sirkaseptan, sirkatrivijintan gibi isimlendirmeler, daha ziyade tıbbi terminolojide kullanılmaktadır. Tablo 1. Sirkadian 24 saat 22-26 saat Ultradian <20 saat İnfradian >28 saat Sirkaseptan 7±3 gün Sirkadiseptan 14±3 gün Sirkavijintan 21±3 gün Sirkatrivijintan 30±5 gün Sirkatidal 11-14 saat Sirkalunar 26-32 gün Sirkannual 330-400 gün Tablo 2. İnsanlarda Gözlenen Ritim Örnekleri Shot at 2007-07-11 RİTİMLERİN İÇ ve DIŞ KONTROLÜ Biyolojik ritimlerin, canlının içinden bir mekanizma tarafından mı yoksa dışarıdaki işaretlere göre mi ayarlandığı konusundaki tartışmalar spekülatif düzeyde uzun yıllar boyu devam etmiştir. Canlılardaki ritim mekanizmasının iç bir kaynaktan yönetildiğine dair ilk deneysel kanıt, Jean Jacques De Marian (1729) adlı araştırıcıdan gelmiştir (Şekil 3). Bu araştırıcı heliotropik bitkilerde yaptığı çalışmalar sonucu, bu bitikilerdeki ritimlerin, ışık olmasa da faaliyet gösterebildiklerini kanıtlamıştır. De Marian ünlü deneyinde, heliotropik bir bitki türünün iki örneğinden birini tamamen karanlıkta, bir diğerini de normal güneş gören bir yerde muhafaza etmiştir. Bir süre sonra, karanlıkta yetişen bitkinin de aynı güneşteki türdaşı gibi, gündüz vakti yapraklarını açıp, gece kapattığını gözlemlemiştir. Shot at 2007-07-11Şekil 3: De Marian'ın deneyinin şematik gösterimi Günümüzde, biyolojik ritimleri yöneten saatlerin, canlıların iç dinamiklerinde saklı olduğunu biliyoruz. Saatlerin canlıdaki yeri konulu tartışmalar, De Marian'ın deneyinden sonra, belirsiz jeofiziksel güçlerin varlığına kaymış ve bu tip ölçülemeyen güçlerin canlıları etkileyerek, ritimleri düzenleyebileceği tezi ortaya atılmıştır. Bu gün, üç temel kanıttan yola çıkarak, böyle bir mekanizmanın en azından bilinen biyolojik ritimler için geçerli olmadığını biliyoruz: 1. Uzay araçları ile yörüngeye gönderilen hayvanların, tüm jeofiziksel kuvvetlerden uzakta olmalarına rağmen, normal ritimler göstermeye devam etmeleri; 2. Özellikle laboratuar şartlarında aynı ortamda, hatta yan yana kafeslerde yetiştirilen deney hayvanlarının, aynı ortamda bulunsalar da, hafifçe farklı biyolojik ritim fazları sergilemeleri; 3. Ritimsel davranış gösteren doku parçalarının aktarımı sonrasında, alıcı canlının ritminin, verici canlının önceden gösterdiği ritme uyması.

Shot at 2007-07-11Şekil 14: SCN'nin temel bağlantıları. RHT: Retinohipotalamik yol; PVN: Paraventriküler çekirdek; MFB: Medial ön beyin demeti; RF: Ağsı oluşum ; SCG: Superior servikal ganglion; Pineal: Epifi bezi. Epifiz bezine gelen bu yol, özellikle melatonin salınımını düzenleyerek, genel vücut fonksiyonlarının sirkadian ritme göre düznelenmesini sağlar. SCN üzerinde yapılan diğer çalışmalar, bu bölgenin çok sayıda sinir ileti maddesi içerdiğini belirlemiştir. Bu bölgede yer alan sinir ileti maddelerinden önemlileri: Nöropeptid Y, Vazopressin, Vazoaktif Intestinal Polipeptid , gonadotropin salgılatıcı hormonu ve somatostatindir. Shot at 2007-07-11Şekil 15: İnsanda suprakiazmatik çekirdeğin rolü, ışıkla aktivitesinin düzenlenmesi ve melatonin hormonunun salınımı üzerine etkileri. Ritim düzenlenmesinde diğer muhtemel mekanizmalar: Sirkadian ritimler sadece SCN veya epifiz bezi tarafından kontrol edilmezler. Son yıllarda gittikçe farklı mekanizmaların biyolojik ritimleri düzenlemekle görevli oldukları anlaşılmaya başlanmıştır. Bunların arasında, kan yoluyla etki edenler özellikle ilginçtir. Popliteal bölgeye ışık verilmesi sonucu, insanda biyolojik ritimlerin değiştiği gözlenmiştri. Bu durumda, henüz net bir biçime ortaya konmamış olsa da, kanda bulunan ve ışıkla karşılaştığında değişime uğrayan bir kan fotoreseptörünün varlığı düşünülmektedir. Retina kaynaklı ritim düzenleme, körlerde de gerçekleşirilebilmektedir. Bu da, görme duyusundan bağımsız bir retina yolunun ritim düzenlemede görevli olduğunu göstermektedir. Konuyla ilgili bir başka ilginç deneyin bulguları, Şekil 16'de gösterilmektedir. Burada, evcil bir serçenin gözlerine siyah lensler takılarak yapay olarak körleştirilmiş ve daha sonra bu hayvanın gösterdiği serbest ritim üzerine, deriden geçen ışığın etkileri araştırılmıştır. Hayvanın kuyruk bölgesinden tüylerin koparılması sonrasında serbest ritim sürecinde bir bozukluk gözlenmezken, kafa bölgesinden tüyler yolunduğunda, ritmin yine, dış ışık uyaranlarıyla eş zamanlı hale geldiği görülmektedir. Bundan sonra tüyler uzamaya başlandığında, ritim tekrar serbest hale gelir, tüylerin yine koparuılması ise bağlı ritme dönüş sağlar. Eğer, kafa derisine hint mürekkebi enjekte edilirse, hayvanın yine serbest ritim göstermeye başladığı, fakat kafa derisi cerrahi olarak uzaklaştırıldıktan sonra, ritimlerin tekrar bağlı hale geldiği de bulgular arasındadır. Shot at 2007-07-11Şekil 16: Bir evcil serçe üzerinde yapılan deney. Ayrıntı için yukarıdaki metne bakınız. Dolayısıyla bu çalışma sonucunda araştırıcılar, beyin yüzeyinde ışığa hassas reseptörler içeren bir bölgenin var olduğunu ve bu bölgeye gelen ışık bilgisinin, hayvanın gözleri kör dahi olsa, ritim düzenlemede iş görebileceğini öne sürmüşlerdir. BİYOLOJİK SAATLERİN MOLEKÜLER MEKANİZMASI Biyolojik saatler üzerine yapılan çalışmalar, hücre düzeyindeki riritmlerin varlığını ortaya koymaya başladığında beri, hücre içinde böyle bir ritim oluşturabilecek bir moleküler saat mekanizmasının bulunması için çok sayıda çalışma yapılmıştır. Henüz tam olarak aydınlatılamamış ve üzerinde halen yoğun olarak çalışıyor olsa da, hücresel düzeyde ritimlerin nasıl ayarlandığına dair moleküler ve genetik bir takım mekanizmalar ortaya çıkarılmaya başlanmıştır. Ayrıntılı bir biçimde meyve sinekleri üzerinde yapılan çalışmalar, ritmin hücresel düzeydeki düzenlenmesi konusundaki temel genetik mekanizmanın ortaya çıkmasını sağlamıştır. Buna göre meyve sineklerinde ilk önce, mutasyonu sonucu hayvanlarda günlük ritimlere uyma davranışının ortadan kalktığı bir gen tesbit edilmiş ve bu gene per adı verilmiştir. Per geninin ürünleri, hem ritmi oluşturmakta, hem de ritmin hızını belirlemektedir. Daha sonra keşfedilen bir başka gen ise tim olarak adlandırılmıştır. Bu genin ürünleri de yine sirkadian ritmin oluşabilmesi için gereklidir. Bu ki genin ürünü olan PER ve TIM proteinleri, zaman oluşturucu bir kimyasal geri-besleme devresi gibi davranarak, hücresel ritmin düzenlenmesi için gereken metabolik uyarlamaların gerçekleştirilmesi için bir anahtar gibi iş görürler. Hücresel saatin mekanizması; PER ve TIM proteinleri: Meyve sineği ışığa maruz kaldığında, sineklerin beyin hücrelerinde bulunan PER-TIM protein bileşkeleri birbirlerinden ayrılarak, PER ve TIM proteinleri şeklinde dağılmaya başlarlar. PER-TIM kompleksi, PER ve TIM proteinlerini kodlayan per ve tim genlerinin aktivitesini baskılamak gibi bir role sahiptir. Işıkla karşılaşılan bu saati sabah olarak kabul edersek, öğle saatleri civarında PER ve TIM proteinleri tamamen dağılmaya başladığında, CYCLE ve CLOCK adındaki diğer iki proteninin hücre içinde artma dönemi başlar. Bu iki protein birleşip bir kompleks yaparlar ve bu kompleks, per ve tim genlerini aktifleyerek PER ve TIM proteinlerinin yapılmasını başlatır. Bu yapım işlemi, akşam saatlerinde gereken derişimde PER-TIM kompleksinin oluşumu ile devam eder. Gece saatlerinde, PER-TIM kompleksleri hücre çekirdeğinde, CLOCK ve CYCLE proteinlerini üreten genlerin aktivitelerini baskılarlar. Bu baskılama, CYCLE-CLOCK kompleksi PER ve TIM proteinlerinin yapımını başlattığından, PER ve TIM proteinlerinin kendi üretimlerini baskılaması anlamına gelir. Sabah saatlerinde ışığın etkisiyle PER-TIM komplekslerinin yine parçalanmaya başlaması, döngüyü yeniden başlatır (Şekil 17). Bu temel mekanizma, memeliler ve insan da dahil olmak üzere, bir çok canlıda ortak bir temel mekanizmadır. İnsanda bir kaç farklı protein ve gen ilave olarak bu sisteme katılmaktadır. Fakat kesin mekanizma henüz tam anlamıyla açıklığa kavuşturulamamıştır. Shot at 2007-07-11Şekil 17: Biyolojik saatlerin temel moleküler mekanizması. Ayrıntılar için yukarıdaki metne bakınız. Shot at 2007-07-11Şekil 18: Meyve sineklerinde biyolojik ritim araştırmaları için kullanılan düzenek. Düzenekte, bir kızılötesi ışın, tüpün içinde bulunan meyve sineğinin hareketlerini bilgisayara kaydetek amacıyla kullanılmaktadır. Sinek ışını her geçtiğinde, bu hareket kaydedilmekte ve bu kayıtlar, lokomotor aktivitenin bir ölçüsü olarak, hareketlerin rtimini belirlemekte kullanılmaktadır (Scientific American, Mart 2000, Young, M. W. The tick-tock of the biological clock) MELATONİN ve SİRKADİAN RİTİMLER Melatonin pineal bezden salınan en önemli hormondur. Temelde, puberteyi düzenleme ve pigmentasyonun kontrolü gibi işlevleri bilinmektedir. İnsanda geceleri daha fazla salgılanan melatoninin salınımı, ışık varlığında inhibe olur veya azalır. Kısa süreli parlak ışığa maruz kalmanın da melatonin salınımını durdurduğu bilinmektedir. Hamsterlerde 1ms süreyle 0,1 lüks şiddetinde ışık verilmesi, melatonin salınımını inhibe eder. Fakat bu tip bir duyarlılık insanda gözlenmez. Melatonin hormonunun bir başka özelliği, mevsimlere bağlı gece uzunluğu ile ilişkili olarak da salınımında gözlenen değişikliklerdir. Günlerin uzun gecelerin kısa olduğu yaz dönemlerinde melatonin salınımı daha kısa sürer. Böylece melatonin bir mevsim habercisi gibi de davranır. İnsanda, uykudan uyanmadan 3 saat önce bir ışık pulsuna maruz kalma, sirkadian ritimlerde evre kaymalarına neden olur ki, bu da melatonin salgılanması ile ilişkilidir. Shot at 2007-07-11Şekil 19: Melatonin salınımının gün uzunluğuna bağlı olarak yıl içinde gösterdiği değişiklikler. Melatoninin fonksiyonları halen kesin olarak anlaşılamamış olmakla birlikte, biyolojik ritimlerin kontrolünde önemli bir aracı olduğu düşünülmektedir.