CYP2C9 ve VKORC1 genetik polimorfizminin Türk toplumundaki warfarin kullanan çocuklarda doz gereksinimlerine etkisinin araştırılması

Warfarin onlarca yıldır tüm dünyada venöz ve arteriyel tromboembolik olayların proflaksi ve tedavisinde en yaygın kullanılan ilaçtır. Dar terapotik aralığı, kullanımı sırasında yüksek oranda kanama komplikasyonlarının ortaya çıkması ve doz ayarlaması kişiden kişiye çok değişkenlik göstermesine rağmen reçete edilme sıklığı özellikle sanayileşmiş ülkelerde gittikçe artmaktadır. Oral alım kolaylığı ve düşük fiyat bunun nedenidir. Warfarin etkinliğini ve güvenilir doz aralığını elde etmek ve takip edebilmek amaçlı INR ölçümleri kullanılmaktadır. INR'nin terapötik doz aralığının altında olması; tromboembolik olaylara, üstünde olması ise kanama komplikasyonlarına yol açmaktadır. Warfarin doz ayarlamasında yaş, kilo, boy, vücut alanı, cinsiyet gibi bilinen faktörlerin etkisinin yanı sıra CYP2C 9 ve VKORC 1 genetik polimorfizminin etkisi yapılan birçok çalışmada gösterilmiştir. Warfarinin eliminasyonunda karaciğerde bulunan mikrozomal enzimlerden sitokrom P450 2C9 (CYP2C9) görev almaktadır. CYP2C9, homozigot normal (CYP2C 9 1) dışında saptanan 2 allelik varyanta daha sahiptir: CYP2C 9 2 ve CYP2C 9 3. Yapılan çalışmalarda; CYP2C 9 3 allelik varyantına sahip kişilerde eliminasyon en yavaş ve dolayısıyla warfarin ihtiyacı en azdır. CYP2C 9 2 allelik varyantına sahip kişilerde ise doz ihtiyacı orta derecede azalmıştır. Vitamin K epoksit redüktaz warfarin tarafından inhibe edilen ve K vitamini döngüsünde yer alıp, pıhtılaşmaya katkıda bulunan bir enzimdir. VKOR, VKORC 1 (vitamin K epoksit redüktaz kompleks subunit 1) geni tarafından kodlanır. VKORC 1 genindeki polimorfizm sonucu ortaya çıkan varyantları; VKORC 1 ve VKORC 1 'dır. Yapılan çalışmalarda VKORC 1 polimorfizmine sahip kişilerin warfarine en duyarlı ve en az doza ihtiyaç duyan, VKORC 1 polimorfizmine sahip kişilerin de orta derecede daha az doza ihtiyaç duyan kişiler olduğu gösterilmiştir. Çalışmamızda 58 adet warfarin kullanan hastadan ve 149 adet warfarin kullanmayan sağlıklı gönüllüden 5 cc EDTA'lı tüpe kan örneği alınıp, DNA izolasyonları yapıldı. Elde edilen DNA'lardan PZR yöntemi kullanılarak CYP2C 9 2, CYP2C 9 3 ve VKORC 1 genetik polimorfizmleri araştırıldı. Böylece CYP2C 9 ve VKORC 1 genetik polimorfizminin Türk Toplumu'nda pediatrik yaş grubundaki sıklıkları saptandı. Warfarin tedavisi altındaki hastaların ilaç etkinliği derecesi INR ile takip edildi. Hastaların her biri için genetik polimorfizmleri, yaş ve boyları göz önünde bulundurularak ideal warfarin dozları hesaplandı. CYP2C 9 2, CYP2C 9 3 ve VKORC 1 allelik varyantlarına sahip kişilerde doz ihtiyacının diğer faktörlerden bağımsız olarak azaldığı gösterildi. Hesaplanan ideal dozlarla ulaşılmak istenen INR düzeyindeyken hastaya verilen dozlar karşılaştırıldı. Hesaplanan ideal warfarin dozları ile hastanın istenen INR düzeyine ulaştığı sırada aldığı warfarin dozu arasında %65 korelasyon olduğu saptandı. Çalışmamızda hem terapötik doza daha çabuk ulaşılması hem de kanama komplikasyonlarının azaltılması açısından, tedavi başlangıcında CYP2C 9 ve VKORC 1 genetik polimorfizmleri göz önünde bulundurularak warfarin doz ayarlaması yapılmasının klinisyenlere yarar sağlayacağı kanıtlandı.