Fibroblast büyüme faktörü-23 (FGF-23) ve matriks ekstraselüler fosfoglikoproteinin sağlıklı bireylerde yaşa ve cinse özgü referans değerlerinin belirlenerek fosfat regülasyonundaki rollerinin araştırılması

ve Amaç: Fibroblast büyüme faktör- 23 (FGF-23) ve matriks ekstraselüler fosfoglikoproteini hipofosfatemik hastalıklarda ve renal fosfat kaybında rol oynadığı ve kemik mineralizasyonunu etkilediği düşünülen iki önemli fosfatürik faktördür. Kalsiyum metabolizmasında rol alan faktörler çok iyi bilinmesine rağmen fosfat metabolizmasında rol oynayan faktörler ve serum fosfatının nasıl dengelendiği tam olarak bilinmemektedir. FGF-23'ün aktive edici mutasyonları sonucu ortaya çıkan hipofosfatemik raşitizmin otozomal dominant formunda FGF-23'ün yıkımını engelleyici mutasyonlar sonucu hastalık görülmektedir. Ancak heterozigot FGF- 23 mutasyonu taşıyan kişiler, X'e bağımlı hipofosfatemik raşitizm veya otosomal resesif hipofosfatemik raşitizme benzer şekilde süt çocukluğu ve erken çocukluk döneminde hipofosfatemi ve raşitizm ile başvurabilmekle birlikte, bu iki durumdan farklı olarak; spontan remisyonlar gösterip çocuklukta bulgu vermeden erişkin yaşlarda da hipofosfatemi ile başvurabilmektedir. Bu klinik varyasyonların nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte, son dönemde yapılan çalışmalarda demir eksikliğinin FGF-23'yi arttırdığı hipotezi ileri sürülmüştür. Biz de ODHR'nin ortaya çıktığı yaşlar olan erken çocukluk ve süt çocukluğu, ergenlik ve peripartum dönemde FGF-23'ün fizyolojik olarak yükseldiğini ve bu dönemle FGF-23'ün yıkımını engelleyen mutasyon taşıyan kişilerde hastalığa sebep olduğu hipotezini öne sürerek çalışmamızı planladık. Çalışmamızda bu iki faktörün referans değerlerini oluşturmayı; sağlıklı bireylerde yaşa ve cinse özgü değişimlerinin belirlenerek fizyolojik ve patolojik durumlarda fosfat regülasyonundaki rollerini anlamayı ve ayrıca ferritin, büyüme parametreleri olan insulin benzeri büyüme hormonu I ve insulin benzeri büyüme hormonu bağlayıcı protein 3 (IGFBP-3) ve vücut kitle indeksi ile ilişkilerini göstermeyi hedefledik. Gereç ve Yöntem: 0-18 yaş arası yaşa ve cinse göre gruplandırılmış 97 sağlıklı çocuğun (51 kız) yanı sıra perinatal değişimleri görmek üzere gebe, lohusa ve kontrol kadın olarak gruplandırılmış 31 sağlıklı kadın çalışmaya dahil edildi. Serum ve plazma örneklerinde FGF-23, MEPE, ferritin, PTH, 25-OH D vitamini, ALP, IGF-I ve IGFBP-3; serum ve idrar örneklerinde kalsiyum, fosfat (PO4), kreatinin ; TRP, PO4 thresholdu, VKİ için ortalamalar, standart sapmalar ve/veya z-skorlar hesaplandı. Parametreler ve parametrelerin z-skorları arası ilişki pearson korelasyon analizi; gruplar arası farklar t-test, varyans analizi ve Bonferroni'nin çoklu kıyaslamaları ile değerlendirildi. Bulgular: Tüm populasyon için FGF- 23 ortalama değeri 172. 4 72.64 pg/ml olarak bulundu. FGF- 23 ortalama değerleri ilk 1 yaşta anlamlı olarak yüksekti (p: 0 .038). Pubertal dönemde yükselişe geçen FGF- 23 değerleri pubertal erkeklerde pubertal kızlardan anlamlı olarak yüksekti (p: 0 .013). Tüm populasyon için MEPE ortalama değeri 2.82 3.15 ng/ml olarak bulundu. MEPE ortalama değerlerinin yaşla birlikte azaldığı özellikle pubertal çocuklarda en düşük düzeylerde olduğu (p: 0 .000) ve erişkin değerlerine yaklaştığı görüldü. Pubertal erkeklerde MEPE değerleri FGF-23'e benzer şekilde, pubertal kızlardan anlamlı olarak daha yüksekti (p: 0 .005). En yüksek MEPE değerleri gebelerde (6.51 6.65 ng/ml) tespit edildi ve erişkin kontrol kadın grubuna göre anlamlı yüksekti (p: 0 .026). FGF- 23 ile MEPE (r: 0 .22, p: 0 .01) ve S-PO 4 (r: 0 .18, p: 0 .05) z-skorları arasında pozitif; IGFBP- 3 (r: -0.18, p: 0 .05) z-skorları arasında negatif korelasyon bulundu. MEPE ile FGF- 23 (r: 0 .22, p: 0 .01) arasında pozitif; İ-Ca/Cr (r: -0.18, p: 0 .05), İ-PO4/Cr (r: -0.18, p: 0 .05) ve IGF-I (r: -0.19, p: 0 .04) z-skorları arasında negatif korelasyon bulundu. Ferritin ile S-PO4, FGF- 23 ve MEPE arasında korelasyon tespit edilmezken sadece PTH ile arasında negatif korelasyon bulundu (r: -0.19, p: 0 .04). Sonuçlar ve Tartışma: Çalışmamızda FGF- 23 ve MEPE için normal referans aralıkları tespit edilmiş olup, FGF-23'ün yaşla birlikte belirgin değişkenlik göstermediği, ancak MEPE'nin yaşla birlikte azaldığı gösterilmiştir. FGF- 23 düzeylerinin artması ile S-PO 4 artış göstermekte ve S-PO4'ün artışı ile İ-PO4/Cr artmaktadır. MEPE'nin direkt olarak İ-PO4/Cr'yi azaltan etkisine rağmen indirekt olarak FGF-23'ü arttırıcı etkisi üzerinden fosfat metabolizmasını etkilediği düşünülnüştür. FGF-23'ün 0-1 yaş ile gebelik ve lohusalık dönemlerinde yükseklik göstermesi FGF- 23 mutasyonu taşıyan kişilerde ODHR'nin bu dönemlerde belirgin hale gelmesini açıklayabilir. Ancak, pubertal erkeklerde FGF-23'ün kızlardan daha yüksek olması hipofosfatemik raşitizmin daha çok kızlarda görüldüğü hipotezine ters düşmektedir. Ayrıca demir eksikliğinin daha önceki çalışmalarda iddia edildiği üzere FGF-23'ü arttırıcı etkisi bizim çalışmamızda gösterilememiştir. Bu nedenle, bu çalışma sonucunda fosfat metabolizmasında hala bilinmeyen pek çok faktör olduğunu söylenebilir. Çalışmamızda populasyona özgü normal değerlerin saptanmış olması fosfatürik hastalarda bu parametrelerin düzeylerinin sağlıklı olarak değerlendirilmesine ve ayırıcı tanısının daha kolay yapılmasına imkan sağlayacaktır.