tomron87/hebrew-wikipedia-sentences-corpus huggingface dataset:
העבודה המחקרית המרכזית של מק'דאף עסקה בטופולוגיה וגאומטריה סימפלקטית.
היא תרמה לתחומים אלו מספר מאמרים ותגליות, שהעיקריים שבהם הם משפט העוסק בבניית ניפוח סימפלקטי, משפט על בעיית האריזה הסימפלקטית (במשותף עם ליאוניד פולטרוביץ') וסדרת מאמרים משותפים עם פרנסואה ללונד העוסקים באנרגיה סימפלקטית וביציבות של זרמים המילטוניאנים.
בין היישומים של עבודות אלו נכללת הרחבה חשובה של משפט הבלתי סחיטות של גרומוב ומשפט נוסף של מק'דאף, המראה שקיימים שני מבנים סימפלקטים להם אותה מחלקת קוהומולוגיה היכולים להיקשר בידי מסילה של צורות סימפלקטיות, אבל לא בידי מסילה שמייצגת את אותה מחלקה קוהומולוגית.
זוהי תוצאה יוצאת דופן מכיוון שאותן צורות סימפלקטיות לא ניתנות להבדלה על ידי שמורות גרומוב-וויטן שלהן.
במהלך שנות עבודתה, בעיקר בעשרים השנים האחרונות, זכתה מק'דאף בפרסים רבים, ביניהם:
פרס רות ליטל סאטר (satter prize, 1991)
דופונט היא חברה אמריקאית, שהוקמה לטובת מיזוג של דאו כימיקלים ודופונט ב-31 באוגוסט 2017.
דופונט היא חברת הכימיקלים הגדולה בעולם במונחי מכירות.
יושב ראש חבר המנהלים אנדרו ליבריס והמנכ"ל הוא אדוארד ברין.
החברה הוקמה בשנת 1802 על ידי הכימאי והתעשיין הצרפתי-אמריקאי Éleuthère Irénée du Pont de Nemours.
החברה מילאה תפקיד מרכזי בפיתוח מדינת דלאוור בארצות הברית ועלתה לגדולה כספקית עיקרית של אבק שריפה.
במאה ה-20 פיתחה החברה פולימרים למיניהם כמו וספפל, ניאופרן, ניילון, קוריאן, טפלון, מיילר, קאפטון, קוולר, זמדיין, סיבי M5, Nomex, Tyvek, סורונה, קורפם ולייקרה.
בנוסף פיתחה החברה כימיקלים לתעשיית הקירור כמו פריאון, ופיגמנטים וצבעים סינתטיים.
הפצה והסתרה של נזקי מזהמים אורגנים עמידים
בהמשך השתמשו בטפלון כדי לצפות מחבתות כדי למנוע מאוכל להדבק למחבת.
נושא זה גרם לתשומת לב בינלאומית.
בשנים האחרונות רשויות ערכו מחקרים רבים ומצאו כי PFOA וחומרים אחרים נמצאים בכמויות מזעריות בדם של כמעט כל האוכלוסייה האנושית בכדור הארץ, וכי גם בדם של בעלי חיים יש PFOA.
רשויות החלו לקדם רגולציה להפחית את השימוש ב-PFOA וכן ב-PFAS אחרים.
עם כי נוכח השימוש הנרחב בחומרים אלה מדובר באתגר משמעותי.
ב-2023, לאחר שהוגשו נגד החברה תביעות על זיהום מים, הגיעה החברה להסכם פשרה עם הרשויות בארצות הברית במסגרתה היא וחברות נוספות ישלמו יותר מ-1.2 מיליארד דולר.
בזמן הקרוב (2025) תתפצל החברה ותמזג לתוכה חברות אחרות כך שתיווצרנה שלוש חברות ציבוריות (כלומר חברות הנסחרות בבורסה) לפי ענפים אלו: חקלאות, כימיקלים, מוצרים מיוחדים.
שווי המיזוג המוערך הוא כ-$130 מיליארד דולר.
דוסמריים (שם מדעי: Dussumieriidae) היא משפחה של דגי גרם מסדרת הסרדינאים הקרובים לסרדיניים, ובעבר נחשבה לתת-משפחה שלה אך הופרדה.
תפוצת מינים אלה ברחבי האזור האינדו-פסיפי בימים בהם ריכוזים גדולים של זואופלנקטון.
הם נעים בלהקות גדולות כאשר התנאים אופטימליים ומושכים בתורם הרבה טורפים.
במשפחה ישנם כיום 9 מינים בשני סוגים.
הם דומים לסרדינים, אך בעלי גוף עגלגל יותר.
אורכם מגיע לטווח של 14–33 סנטימטרים והם בעלי קשקשים כסופים, ראשים עגלגלים עם פיות פעורים בעלי "זיפים" הקולטים טרף קטן ובעלי עיניים גדולות.
אלו דגים מהירים מאוד הנפוצים במרבית הימים ונחשבים לדגי מאכל חשובים באזורים כמו אינדונזיה וחופי אפריקה.
כמה מהמינים חיים בחופי ישראל, הן בים סוף והן בים התיכון.
דּוּסְמֶר (Dussumieria) - בו 2 מינים
אֶטְרוּמֵאוּס (Etrumeus) - בו 7 מינים
דונרט (שם מדעי: Sminthopsis - אטימולוגית: "בעל מראה עכברי") הוא סוג של טורף כיס קטנטן דמוי עכבר ממשפחת נמיות הכיס, הכולל 21 מינים החיים ברחבי יבשת אוסטרליה ובדרום גינאה החדשה.
מקור השם דונרט (dunnart) הוא בשפת נונגאר של הילידים האבוריג'ינים באוסטרליה המערבית ומשמעותו היא "דמוי עכבר".
הדונרט הוא טורף כיס קטנטן למדי: אורכו נע בין 7 ל-12 סנטימטרים ומשקלו 10 עד 30 גרם (משתנה בין המינים).
הפרווה של הדונרט צפופה ורכה, וצבעה משתנה מעט בין המינים.
בפלג הגוף העליון צבעה חום, אפרפר, חולי או צהבהב, ובגחון, בסנטר ובמפשעה היא בצבע לבנבן או קרם; למרבית הדונרטים יש סימונים שחרחרים דהויים על הפנים.
מבנה הגוף שלו צר וגמיש, ועל אף שהוא דומה לעכבר במבט שטחי, יש ביניהם מספר הבדלים מורפולוגיים ברורים: הדונרט בעל ראש צר וחרטום מחודד באופן בולט, יש לו אוזניים משולשות וגדולות יחסית לראש, מערכת שיניים כשל טורפים, וזנב רחב ושעיר יותר המסתיים בציצה שחורה דקיקה.
זנבו של הדונרט אשר אורכו כאורך גופו, מתפקד לעיתים כמאגר שומן לעתות בצורת - בפרט אצל מינים החיים באזורים צחיחים; כאשר יש שפע במזון, הזנב אצל מינים אלו מתרחב ומתעבה ועשוי לקבל צורה של גזר (רחב בעוקץ וצר בקצה).
גפיו של הדונרט דקיקות, ובכפות הרגליים נעדרות לרוב הרפידות הבולטות האופייניות לטורפי כיס אחרים.
הכיס של נקבת הדונרט מפותח היטב בדומה לקנגוראים.
הדונרטים מצויים בכל סוגי בתי הגידול של יבשת אוסטרליה, מיערות טרופיים, דרך סוואנות ושפלות עשב וכלה במדבריות; כ-8 מינים מצויים בעיקר בבתי גידול מדבריים, 4 אנדמיים לבתי גידול טרופיים, 6 מוגבלים לבתי גידול עשבוניים לאורך החופים ו-3 נוספים מצויים בעיקר בערבות עשב.
הדונרט הוא יונק קרקעי מובהק, אך טפריו החדים מאפשרים לו לטפס על עצים, גבעולים וענפים במידת הצורך.
הוא בעל חיים פעיל לילה אשר תר אחר מזונו לאחר רדת החשיכה, בעוד שאת שעות היום הוא יבלה בנמנום ובשינה בסדקים, מערות, בורות וקינים.
הדונרט חי בסביבת מחיה קבועה, אך הוא אינו מפגין התנהגות טריטוריאלית; שטחי המחיה הקבועים של מספר דונרטים עשויים לחפוף זה לזה.
לעומת טורפי כיס אחרים שחיים בבדידות, הדונרטים יוצרים לעיתים קבוצות קטנות הפעילות יחדיו לתקופה קצרה עם מבנה חברתי רופף.
הדונרט ניזון בעיקר מחרקים, אך גם מלטאות, חסרי חוליות נוספים ועכברים.
הכיס המפותח של הדונרטית מכיל 8 עד 10 פטמות.
לאחר תקופת היריון קצרצרה של 11 ימים, היא ממליטה שגר של 7–8 ולדות זעירים.
את 40 הימים הראשונים לחייהם הם מבלים בתוך הכיס, ולאחר מכן הם מכבידים עליה והיא מעבירה אותם לקן עשבוני שבנתה; לאחר 20 ימים נוספים בקן, הדונרטים הצעירים הופכים לעצמאיים, והם מגיעים לבגרות בגיל חצי שנה.
תוחלת החיים הממוצעת של מיני הדונרטים היא כ-18 חודשים.
האיום העיקרי הנשקף לדונרטים הוא מפני מינים פולשים כחתול הבית והשועל האדום, וכן אובדן בית הגידול בדמות שריפות לא מבוקרות של צמחייה.
המינים בסוג דונרט מתחלקים למספר קבוצות של ענפי קלייד על בסיס קרבה גנטית, אך לא ברמה של סוג נפרד.
אחדים מהם בעלי קרבה גנטית מסוימת לסוגים אחרים של טורפי כיס זעירים.
מין: דונרט שעיר-רגל גדול (Sminthopsis hirtipes)
דונרטים (שם מדעי: Sminthopsinae - אטימולוגית "דמויי עכבר") היא תת-משפחה של טורפי כיס זעירים במשפחת נמיות כיס, הכוללת 4 סוגים ו-30 מינים.
בתת-משפחה זאת כלולים מינים זעירים אשר דומים לעכברים, לעומת תת-משפחת הדסיורים הכוללת מינים גדולים יותר אשר דומים לנמיות, חולדות או סנאים.
תת-משפחת הדונרטים הוקמה בשנת 1982 והיא מחולקת לשני שבטים: שבט הדונרטים (Sminthopsini) ושבט הפלניגלים (Planigalini).
הגדול בתת-המשפחה הוא ירבוע הכיס והקטן הוא פלניגל ארוך-זנב.
סוגי הדונרטים חולקים ביניהם מספר קווי דמיון ברורים; הם בעלי ראש משולש וחרטום ארוך המותאם לנבירה בחול ובפסולת, ועיניים בולטות ושחורות המותאמות לראיית לילה.
הפרווה הקצרה שלהם בצבעי אפרפר-חום חולי ומעניקה להם הסוואה בסביבת המחיה שלהם.
רגליהם קטנטנות, וזנבם ארוך במיוחד ושעיר בקצהו.
הדונרטים הם יונקים זעירים, מהקטנים שבכיסאים: טווח אורך גופם של המינים הוא 5–20 ס"מ וטווח משקלם 5–30 גרם.
המינים בתת-המשפחה נכנסים לעיתים קרובות למצב של נמנום (Torpor), שהוא סוג של תרדמת זמנית אשר מאטה את קצב חילוף החומרים המהיר שלהם ובכך מאפשרת להם לחסוך באנרגיה בתקופות של מחסור במזון.
כל המינים בסוג הם פעילי לילה, אשר מתחילים לשוטט בחיפוש אחר מזון מיד עם רדת החשיכה.
בשעות היום הם מנמנמים בתוך מחסה מוגן, לרוב בנקיקי סלעים, סדקים באדמה, או מחילה שנחפרה על ידם.
תזונתם של הדונרטים מהחי, והם ניזונים בעיקר מסוגים מגוונים של חרקים.
רובם המכריע של הדונרטים מצויים במידה זו או אחרת בסביבה מדברית צחיחה ובעלת שיחים נמוכים, אך יש מספר מינים המצויים באזורים טרופיים.
האיום העיקרי לכל מיני הדונרטים נשקף מצד חתול הבית ושועל האדום שהובאו על ידי האדם ליבשת אוסטרליה.
מין: נינגאווי פילברה (Ningawi timealeyi)
מין: נינגאווי וונגאי (Ningaui ridei)
מין: נינגאווי דרומי (Ningawi yvonneae)
סוג ומין יחיד: ירבוע הכיס (Antechinomys laniger)
מין: פלניגל ארוך-זנב (Planigale ingrami)
רבי דונש (אדונים) בן תמים (אבו סהל) היה דיין, פילוסוף, אסטרונום, מדקדק ורופא בקירואן במאה העשירית.
נולד בבבל או בקירואן בסביבות שנת ד'תרנ"ב (892).
למד בקירואן אצל רבי יצחק בן שלמה הישראלי, אשר נטען כי היה סבו (ויש שפקפקו בכך).
כרבו, שימש כרופא בחצר הח'ליף.
מקור בן המאה ה-15 מציין כי דונש התאסלם, אך אמינותו מוטלת בספק.
מיוחס לו פירוש פילוסופי לספר יצירה.
חובר במקור בערבית יהודית, ותורגם לעברית על ידי משה בן-יוסף ועל ידי נחום המערבי במאה ה-13. הודפס על ידי משה גרוסברג בלונדון, ה'תרס"ב.
ספר זה הוא היחיד מחיבוריו שראה אור בדפוס.
בפירוש זה מתווכח פעמים רבות עם פירושו של בן דורו רב סעדיה גאון, שפירש את הספר מתוך גישת הכלאם, לעומת דונש שפירש את הספר לפי הפילוסופיה הנאו-פלאטונית, בהשפעה מובהקת של הישראלי.
הוא מתאר כיצד פירושו של רס"ג הגיע לקירואן בהיותו כבן עשרים, והוא העיר את הערותיו על הספר בפני רבו.
בגניזת קהיר נמצאו חלקים נוספים של המקור הערבי של פירוש זה.
רבי אברהם אבן עזרא כותב: "ורבי אדונים בן תמים הבבלי עשה ספר מעורב מלשון עבר וערב".
ר' משה אבן עזרא מתאר ספר זה כספר שעוסק בדקדוק השוואתי בין העברית לערבית ופרשנות מילים עבריות על-פי הערבית, מתוך הנחה כי הארמית והערבית התפתחו כשיבוש מן העברית.
ראב"ע מצטט מביאורי המילים שלו במספר מקומות במקרא, וחולק עליהן.
ספר חכמת הגלגלים - חיבור אסטרונומי-גאוצנטרי אותו הקדיש למושל אפריקיה מנסור אסמעאיל בן אלקאים.
בחיבור זה מסתייג מן האסטרולוגיה שהייתה מקובלת בזמנו.
ספר התכונה - נכתב עבור חסדאי אבן שפרוט.
חיבר מספר ספרי רפואה, בהם "ספר השתן".
דוסה היא חביתית דקה ופריכה העשויה מבלילה מותססת של אורז וקטניות האופיינית למטבח של דרום-הודו.
הדוסה מוגשת בדרך כלל עם מלית של תבשיל תפוחי אדמה וירקות, ולצידה מטבלים אופייניים כמו סמבר, צ'מנדי וצ'אטני.
הבלילה הבסיסית לדוסה עשויה מאורז, קטנית מסוג אוראד וזרעי חילבה.
אוראד (אנ') היא קטנית בהירה, המזכירה בצורתה מש והיא בעלת קליפה שחורה.
תהליך ההכנה של הבלילה כולל השריה של האורז והקטניות, טחינה שלהם למרקם חלק והתססה של הבלילה במשך 12–16 שעות.
להכנת הדוסה משתמשים לרוב במחבת גדולה וכבדה הנקראת טאווה (אנ'), המזכירה מחבת להכנת חביתיות (קרפים).
בלילת הדוסה משמשת גם להכנת המאכל אידלי (Idli) האופייני גם הוא למטבח של דרום הודו.
הדעות חלוקות באשר למקורות הדוסה: היסטוריון האוכל אצ'איה טוען כי המאכל היה נפוץ במדינת טאמיל העתיקה, וההיסטוריון תהנקאפאן נאיר סבור כי מקור הדוסה באזור שכיום הוא קארנאטאקה.
מאכלים נוספים המבוססים על אותה בלילה
אוטאפאם : חביתית עבה יותר ועליה תוספות של עשבי תיבול וירקות.
אידלי : לחמניות קטנות מאודות בתוך סיר ייעודי עם שקעים, מוגש עם מרק או רוטב.
במטבח האופייני ליהודי קוצ'ין נפוץ המאכל "דושה" ויש לו כמה אופני הכנה.
בספרו של רן שנער "הארי קארי" מוזכרות שתי גרסאות של הדושה: הדושה הבסיסית - חביתית רכה העשויה קמח, ביצים, שומן, שמרים ומים, ודומה יותר לבלינצ'ס מהמטבח המזרח-אירופי.
הגרסה השנייה היא "קרלה דושה" הדומה יותר לדוסה.
הבלילה בגרסה זו עשויה מתערובת של אורז ועדשים כתומות שהושרו ונטחנו למחית חלקה יחד עם יוגורט, והיא עוברת תהליך תסיסה במשך 4–6 שעות.
דועא היא מושג באסלאם שמשמעותו פנייה, קריאה, זימון, בקשה או תחנון.
לפי מוחמד, הדועא היא מהות הפולחן.
יש דגש מיוחד על דועא ברוחניות אסלאמית, ומוסלמים קדומים דאגו מאוד לתעד את תחינותיהם של מוחמד ומשפחתו ולהעביר אותם לדורות הבאים.
מסורות אלה החלו ז'אנרים חדשים של ספרות שבהם נאספו תחנונים נבואיים בכרכים יחידים ששוננו בעל פה והועברו הלאה.
ה-Artillerie-Geschütz-Modul, או בקיצור AGM (תותח מודולרי), הוא תותח מתנייע הוביצר בקליבר 155 מ"מ תוצרת גרמניה (פותח על ידי Krauss-Maffei Wegmann) הניתן לשינוע אווירי.
התותח מתבסס על הטכנולוגיה של התותח במערכת ה-Panzerhaubitze 2000. ניתן להעביר את התותח בשינוע אווירי באמצעות מטוס התובלה איירבוס A400M אטלס.
המערכת היא אוטונומית לחלוטין, הצוות יושב בקדמת הרכב ובעלת ביצועים דומה לאלו של ה-PzH 2000, אך בעלת מחיר מוזל, צוות קטן יותר ומשקל נמוך יותר.
המערכת משתמשת במערכת בקרת הירי של ה-PzH 2000, המשמתמשת בתחמושת בליסטית של נאט"ו, ובמערכת השליטה ובקרה של KMW.
זוהי מערכת מודולרית, התותח ניתן להתאמה על תובת זחל או גלגלים.
המחיר ניתן להפחתה על ידי התאמה של תובה לבחירת המשתמש.
המערכת כיום מוצעת לשימוש על גבי תובת משגר רקטות M-270 MLRS.
למערכת מחוברת גם יחידת GPS ויחידת הספק כח עצמאית לרכב (המאפשרת שימוש בתותח גם כאשר מנוע הרכב כבוי).
במהלך ניסויים ב-2006, רכב הדגמה ביצע ירי של 10 פגזי 155 מ"מ בזמן של 2 דק' ו-19 שניות, כאשר צוות של 2 ישבו ממוגנים בתוך הרכב.
פיתוח מאוחר יותר של ה-AGM נחשף ב-2008 בשם DONAR - תומ"ת 155 מ"מ.
התומ"ת משתמש בתובת רק"מ ASCOD בעלת תותח חדיש ויעיל יותר, הניתן להפעלה על ידי צוות של 2, עם מערכת טעינה אוטונומית לחלוטין.
ב-2014 חברת KMW החליטה להטמיע את התותח על גבי רק"מ מדגם בוקסר, עם הופעה ראשונה בתערוכת ה-Eurosatory ביוני 2014. ה-Boxer הוכיח שהוא מסוגל להתמודד עם כוח הרתע ללא צורך בייצוב, אך ניתן להוסיף מערכת ייצוב אם יש צורך ביכולת ירי של 360 מעלות.
מערכת ה-AGM המבוססת על תובת ה-Boxer יכולה להינתן כאופציה לשדרוג למדינות שמשתמשות כבר ברק"מ.
ניסויי ירי תוכננו לשלהי 2014.
נכון לשנת 2019 ניסויי ירי נעשו בהצלחה ללא צורך במערכת ייצוב.
הניסויים הדגימו יכולת ירי בפרץ של 8 פגזים וטעינה מחדש בפחות מ-90 שניות.
השילוב של תותח ה-AGM ורכב ה-Boxer נודע בשם RCH-155, ראשי התיבות של הוביצר נשלט מרחוק (Remote Controlled Howitzer 155) הודות למודול הצריח הניתן לשליטה מרחוק.
בנוסף, מערכת נשק עם מקלע 0.5 נוספה לצריח הרכב.
מערכת ה-AGM הוצעה לצה"ל כתחליף אפשרי לתותח מתנייע M-109 דוהר שנמצא בשימוש חיל התותחנים.
התעשייה האווירית וחברת KMW התאחדו לצורך המכרז.
נכון ל-2017 נראה שההצעה לא זכתה וצה"ל העדיף את מערכת ה-ATMOS של אלביט.
דונרמטה (בהונגרית: Dunaremete) הוא כפר במחוז גיור-מושון-שופרון, שבצפון-מערב הונגריה.
בדונרמטה חיו ארבעה יהודים בשנת 1840 ושני יהודים בשנת 1880.
דוסיסירן (שם מדעי: Dusisiren) הוא סוג נכחד של יונק ימי ממשפחת התחשיים, אשר חי בצפון האוקיינוס השקט לחופי אמריקה הצפונית וצפון אסיה.
הוא חי במשך הנאוגן מאמצע תקופת המיוקן עד הפליוקן שלפני 16 עד 5 מיליון שנה מזמננו בקירוב.
הסוג דיסוסירן תואר למדע בשנת 1925 בידי החוקר קלוג (Kellogg) והוא כלל בתוכו ארבעה מינים.
מבנה עצמותיו המאובנות של תחש קדום זה דמה לזה של תחש המשכן ושל קרובתו העתיקה והגדולה - פרת הים של שטלר שחיה בחבל קמצ'טקה ברוסיה עד העת האחרונה אז הוכחדה בידי האדם.
הממצאים שלו התגלו בקליפורניה, רוסיה ונראה שגם בסנטה קרוס, ארגנטינה.
הוא הגיע לאורך של ארבעה מטרים בקירוב.
תחש זה היה בעל מבנה עצמות נוקשה והוא התפתח מאבות ששכנו באזורי מנגרובים רדודים בדומה לתחשי הנהרות, אך הוא היגר צפונה לימים הסוערים והקרים של צפון האוקיינוס השקט, בהם היו שפע של אצות ומזון נוסף.
כדי להתאים המבנה שלו היה בעל צלעות וחוליות צוואר רחבות עליהם בלטו שרירי חזה חזקים, אשר עזרו בתמרון ואיזון מהיר יותר בתנאים מים סוערים ועמוקים.
כמו כן היה בעל סנפירים רחבים יותר והיה מהיר בהרבה מאבותיו שוכני המנגרובים.
תחש זה ניזון בעיקר מצמחי מים ומאצות שהוא גירד עם לסתותיו השטוחות.
הוא עצמו נטרף כנראה בידי לווייתני שיניים גדולים ובידי כרישי ענק כמו המגלודון.
דּוֹסְּת מֻחַמַּד חָ'אן (בפשטו: دوست محمد خان; 23 בדצמבר 1793 – 9 ביוני 1863) היה מייסדה הראשון ושליטה של אמירות אפגניסטן משושלת ברקאזי.
דוסת נולד למשפחת מנהיגים שבטית רבת השפעה באימפריה הדוראנית.
במות בנו, וזיר אכבר ח'אן, אמיר אפגניסטן בשנת 1845, דוסת שב לכס המלוכה האפגני ונותר שליט אפגניסטן עד למותו בשנת 1863. שלטונו ופועלו של דוסת הביא לייסוד המדינה האפגנית המודרנית.
דוסת, יליד 1793, היה בנו האחד עשר של סרדאר פיינדה ח'אן, ראש שבט שושלת ברקאזי, שהומת בשנת 1799 על ידי שליט האימפריה הדוראנית, זמאן שאה דוראני.
דוסת מוחמד ח'אן גודל תחילה על ידי אמו האלמנה, בת של קיזילבאש אציל שמקורו בשושלת האפשארית.
עקב מאבק משפחת פנימי, דוסת היה תחת חסות אחיו הבכור, שהיה פעיל בחצר המלוכה של מחמוד שאה דוראני.
דוסת מוחמד ח'אן פעל תחילה כעוזר לאחיו הבכור ואחר כך כמושל מחוז קוּסטֶן.
דוסת נשלח לפקד על כוחות אפגנים במערכה צבאית בשנת 1817 בהראת, אשר נתקפה בידי השושלת הקאג'ארית תחת הנהגתו של פתח עלי שאה קאג'אר.
בעודו שם, כוחותיו של דוסת בזזו את ארמונו של בן האצולה האג'י פירוז א-דין, שהיה מקורב לשלטון הדוראני.
מחשש לפעולת תגמול מצד אחיו הבכור והשאה הדוראני, מוחמד ח'אן ברח לחבל קשמיר, אז חלק מהקונפדרציה הסיקית.
אחיו הבכור של דוסת, פאט ח'אן, הנהיג כוחות דוראנים וכבש את הראת.
הצלחותיו ועליית כוחו הביאו את השאה הדוראני לחשוש כי פאט יבצע הפיכה נגדו.
על כן, השאה שלח בחשאי את בנו מקנדהאר להראת, שם האחרון עיוור את פאט ח'אן.
בעת הגיעה הידיעה לידי דוסת, האחרון נשבע לנקום בשלטון הדוראני.
בנקודה זאת היה דוסת בקשמיר עם שני אחים, קבוצת תומכים חמושים ותמיכה מהנהגת שושלת ברקאזי שנותרה באפגניסטן.
ביחד עם כוחות אלו יצא דוסת נגד הדוראנים.
דוסת מוחמד ח'אן ושני אחיו, עזבו את קשמיר לקאבול ונכנסו אליה ללא התנגדות בשנת 1819. שאה מחמוד ובנו נסוגו מהבירה ולקחו איתם את פאט ח'אן, אותו הרגו בדרך.
דוסת מוחמד ח'אן יצא אז בראש חיל פרשים ורדף אחר הכוחות הדוראנים הנסוגים.
קאבול ניתנה לשליטתו של מוחמד ש'אם ח'אן, אחיו של דוסת מוחמד ח'אן שהפך באותה העת למושל ע'זני.
כאשר נפטר מוחמד ש'אם ח'אן, החל מאבק ירושה בין בנו לבין דוסת מוחמד ח'אן שבסופו האחרון ניצח והפך לשליט על רוב אפגניסטן בעוד הדוראנים נסוגו לצפון-מערב.
דוסת הכריז על הקמתה של אמירות אפגניסטן ולקח על עצמו את התואר אמיר (נסיך) אפגניסטן.
לאחר שדוסת מוחמד ח'אן התבסס בקאבול הוא החל להאדיר את שלטונו ברחבי השטחים של אפגניסטן המודרנית.
הוא הביס את הכוחות הדוראנים הנותרים בשנת 1826 בקרב על העיר קנדהאר אך בכל מלחמותיו נגד הסיקים לא הצליח להשיב את הריבונות האפגנית על פשאוור ב-1834 ושוב במלחמה שנייה שהתרחשה בשנת 1837. במהלך מלחמות אלו הפך בנו השני של דוסת, וזיר אכבר ח'אן, למצביא מוכשר בשורות הצבא האפגני.
בשנת 1838 דוסת מוחמד ח'אן לקח על עצמו את התואר אמיר המאמינים (תואר ששומש לרוב בידי הח'ליפה אך גם בידי מנהיגים מוסלמים מרכזיים ברחבי העולם כגון שאה איראן ומלך מרוקו) וערך את מה שלטענתו היה ג'יהאד (מלחמה קדושה) נגד הסיקים.
בשנת 1838 נכתב על מטבעות זהב שהונפקו באמירות אפגניסטן את הדברים הבאים: מאותה תקופה הוא היה ידוע בכינוי האמיר הגדול כמעט לאורך כל המשך שלטונו.
בשנת 1839, המשחק הגדול שהיה מאבק השפעה בין האימפריה הרוסית והאימפריה הבריטית החל להשפיע על אפגניסטן.
נגד חברת הודו המזרחית הבריטית החלה אפגניסטן במלחמה האנגלו-אפגנית הראשונה.
המטרה הבריטית הייתה להפוך את אפגניסטן למדינת חסות בריטית שתחצוץ בין האימפריה הרוסית והודו הבריטית.
הצבא האפגני לא היה מוכן תחילה למאבק נגד הבריטים והיה על דוסת מוחמד ח'אן ובית המלוכה לסגת מהבירה קאבול.
ביחד עם בנו, וזיר אכבר ח'אן, הנהיג דוסת מוחמד ח'אן את הצבא האפגני בלוחמת גרילה קשה בתוך ההרים אשר מנעה התקדמות בריטית לתוך אפגניסטן.
הבריטים לא צלחו בהפיכת אפגניסטן למדינת חסות אך כן הדיחו את דוסת מוחמד ח'אן והכתירו את וזיר אכבר ח'אן (שנשבע אמונים לויקטוריה, מלכת הממלכה המאוחדת) בתור אמיר אפגניסטן החדש.
שלטונו של וזיר אכבר ח'אן נמשך רק שלוש שנים עד למותו של האחרון בשנת 1845. האמיר הצעיר היה שאפתן ותכנן להביא את בשורת המהפכה התעשייתית לאפגניסטן.
מדיניותו למודרניזציה לא באה בעין טובה עם אביו וישנה טענה לא מוכחת כי האמיר הצעיר נפטר בטרם עת עקב הרעלה שבוצעה בהוראת אביו.
בסופו של דבר, עם מותו של וזיר אכבר ח'אן חסר ילדים בשנת 1845, דוסת מוחמד ח'אן שב לכס האפגני והחל לשרת בשנית בתור אמיר אפגניסטן.
בתקופת שלטונו השנייה הצליח דוסת מוחמד ח'אן להביא את כל אפגניסטן לשליטתו הישירה, למעט פשאוור וקשמיר שנותרו נפרדות והפכו לחלק מהודו הבריטית.
הוא כבש את באמיאן ואת רוב אדמות בני ההזארה בשנת 1849, וכינה את בנו מוחמד אזאל ח'אן כמושל בהינדו-כוש.
במהלך משלחת לטורקסטן בשנת 1854 נכבשה צפון-מזרח אפגניסטן כולל רוב חבל באקטריה, והנסיך הבכור, מוחמד אפזל ח'אן מונה למושל בשטחים החדשים שנכבשו.
בשנת 1855, מותו של מצביא אזורי אפשר לדוסת מוחמד ח'אן לכבוש ולהסדיר את שלטונו על קנדהאר.
במהלך המלחמה האנגלו-פרסית השתתפה אפגניסטן לצד האימפריה הבריטית במאבק נגד השושלת הקאג'ארית ובסופו של דבר, העיר הראת הפכה רשמית לחלק מאפגניסטן.
המערכה האחרונה של דוסת מוחמד ח'אן הביאה להפלת מרד שהתרחש בהראת, אך הוא נפטר שם מסיבות טבעיות בשנת 1863.
בנו הצעיר ביותר, שיר עלי ח'אן היה מושל הראת בעת מותו דוסת וזה אשר מונה לפי צוואתו ליורש.
ירושת הכתר של שיר עלי ח'אן התבצעה תוך מאבקים ממושכים בין אחיו והסדר הושב לשלטון רק לאחר שנת 1868, בעלייתו הסופית של שיר עלי לכס.
אמיר דוסת מוחמד ח'אן היה הראשון שהביא את האזור המהווה היום את אפגניסטן לשליטת מדיניות מרכזית אחת, ומילא תפקיד מרכזי בבניית המדינה האפגנית המודרנית, שפותחה על ידי צאצאיו.
הוא הצליח לשלוט באפגניסטן על ידי מאבק כוחות ואי-סדר ממושך, שבטים סוררים נמחצו בכוח.
המתנגדים לו זכו ליחס קשה במיוחד, אם כי בסך הכל, ביחס לקודמיו בתפקיד האמירות, ניתן לראות בדוסת מוחמד ח'אן שליט רחום בטיפול ביריביו.
הוא התאחד עם השיעים, במיוחד עם שבטי קזלבאס והזארה, ועירב אותם בממשל הצבאי והאזרחי שלו.
הנישואין היו מכשיר פוליטי נוסף בו השתמש ביעילות; בזמן מותו היו לו שש עשרה נשים ו-25 לאורך כל חייו.
התוצאה של בריתות אלה הייתה מספר רב של צאצאים, עשרים ושבעה בנים ועשרים וחמש בנות במותו, אשר גרמו לחילוקי דעות רבים בקרב שושלת ברקאזי.
שניים מבניו שלטו רשמית בתור אמירים ושושלתו תמשיך את שלטונה באפגניסטן עד למוחמד זאהיר שאה.
דונר חרונינגן היא קבוצת כדורסל הולנדית מהעיר חרונינגן, המשחקת בליגה הבלגית הולנדית.
המועדון הוא מבין המוצלחים בהולנד וזכה ב7 אליפויות ו7 גביעים והישג השיא שלה באירופה הוא הגעה לחצי גמר היורופקאפ ב-2018.
ההופעה הראשונה של הקבוצה במפעלים אירופאים הייתה בשנת 2005 כאשר השתתפה בגביע יול"ב אך התקשתה להגיע לשלבים המאוחרים במפעלים השונים כדוגמת היורוצ'לנג', ליגת האלופות בכדורסל, והיורופקאפ.
בשנת 2018 הגיעה הקבוצה להישג השיא שלה, כאשר העפילה לחצי גמר היורפקאפ שבו הפסידה לרייר ונציה האיטלקית.
האי דוּסִי הוא אטול לא מיושב בקבוצת איי פיטקרן, הכוללת גם את האיים פיטקרן, הנדרסון ואונו.
דוסי שוכן ממזרח לאיים פיטקרן והנדרסון, שטחו כולל הלגונה הוא 3.9 קמ"ר, ושטחו היבשתי הוא 0.7 קמ"ר.
אורכו 2.4 ק"מ מצפון מזרח לדרום מערב, ורוחבו בערך 1.6 ק"מ.
האי מורכב מארבעה איונים: אכדיה, פנדורה, ווסטורד ואדוארדס.
למרות הצמחייה הדלילה שלו, האטול ידוע כמקום רבייה של מספר מיני ציפורים.
יותר מ-90% מאוכלוסיית מקננת על האי, ואילו זוגות של פתונים אדומי-זנב ו מהווים כ-1% מאוכלוסיית העולם לכל מין.
דוסי התגלה לראשונה בשנת 1606 על ידי פדרו פרננדש דה קיירוש, אשר כינה אותו לונה פואסטה, והתגלה מחדש על ידי אדוארד אדוארדס, קפטן הספינה פנדורה שנשלחה ב-1790 ללכוד את מורדי הבאונטי.
הוא קרא לאי דוסי לכבודו של .
בשנת 1867 הוגשה תביעה על האי במסגרת חוק איי הגואנו של ארצות הברית, אך התביעה מעולם לא התבררה.
בריטניה סיפחה את האי ב-19 בדצמבר 1902 כחלק מאיי פיטקרן.
בשל חוסר הנגישות שלו ומרחקו מפיטקרן, תדירות הביקורים באי נמוכה ונאמדת בביקור אחד או שניים בשנה של אוניות תענוגות.
דופילומאב (באנגלית Dupilumab), היא תרופה המכילה נוגדן חד-שבטי (monoclonal antibody) החוסם אינטרלוקין, כגון interleukin 4 (IL-4) ו-interleukin 13 (IL-13).
תרופה משמשת לטיפול במחלות אלרגיות כגון דלקת עור אטופית (Atopic Dermatitis), אקזמה (Eczema), אסתמה (Asthma), ופוליפים באף הגורמים לסינוסיטיס כרוני.
בנוסף, התרופה משמשת לטיפול בדלקת ושט אאוזינופילית (Eosinophilic Esophagitis), בפרוריגו נודולריס (Prurigo Nodularis) ובמחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD).
בישראל, התרופה משווקת תחת השם המסחרי דופיקסנט (Dupixent).
דופילומאב מאושרת לטיפול בדלקת עור אטופית בדרגה בינונית עד חמורה, באסתמה בינונית עד חמורה, סינוסיטיס כרוני עם פוליפים באף (CRSwNP).
היא הוכחה כיעילה גם במחלה קשה לטיפול כגון aspirin-exacerbated respiratory disease (AERD), מצב בו מטופלים רגישים לאספירין סובלים גם מ-CRSwNP וגם מאסתמה.
במאי 2022 הורחבה ההתווייה של דופילומאב לכלול טיפול בדלקת ושט אאוזינופילית (אזופגיטיס אאוזינופילית) במטופלים מעל גיל 12 שמשקלם מעל 40 ק"ג.
בספטמבר 2022 אושרה התרופה לטיפול במבוגרים הסובלים מפרוריגו נודולריס.
במרץ 2023, אישרה EMA את דופילומאב לטיפול בילדים בגילאי 6 חודשים עד 5 שנים עם דלקת עור אטופית חמורה המועמדים לטיפול מערכתי.
תופעות הלוואי הנפוצות כוללות תגובות באתר ההזרקה, דלקת עיניים או עפעפיים (כולל יובש בעיניים), זיהומים בדרכי הנשימה העליונות, כאבי מפרקים ושרירים, סחרחורת וכאבי ראש.
תופעות נדירות יותר כוללות תגובות אלרגיות חמורות, דלקת בכלי הדם וכאבי מפרקים משמעותיים העלולים להשפיע על התנועה.
אין להשתמש בתרופה במקרים של רגישות או אלרגיה לחומר הפעיל דופילומאב, או לכל אחד מהמרכיבים הנוספים בתרופה.
בנוסף, התרופה אינה מתאימה לשימוש בילדים מתחת לגיל 6 חודשים.
מנגנון הפעולה של התרופה הוא עיכוב אינטרלוקין, ספציפית IL-4 ו-IL-13, שהם מתווכים מרכזיים בתהליכים דלקתיים הקשורים למחלות אטופיות ואסתמה.
התרופה ניתנת בהזרקה תת-עורית, ואינה יעילה במתן פומי.
רמות השיא של התרופה מושגות תוך 3–7 ימים לאחר ההזרקה הראשונה.
זמן מחצית החיים של התרופה נע בין 21–28 ימים, והיא מתפרקת בגוף על ידי תהליכים מטבוליים פרוטאוליטיים.
יש להיזהר בשילוב התרופה עם:
קורטיקוסטרואידים (במתן אוראלי, שאיפה או מקומי).
תרופות לאסתמה או מחלות דלקתיות אחרות.
דופילומאב נמצאת במחקר לטיפול במחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD).
דופיקסנט נבדקת במחקרים קליניים למצבים נוספים כגון סינוסיטיס כרוני עם פוליפים באף, דלקת אוזניים כרונית וזיהומים טפיליים.
המחקרים מראים פוטנציאל לשיפור משמעותי באיכות החיים של המטופלים.
בטיחות בהריון היא בקטגוריה B1, ואין מחקרים המראים כי התרופה פוגעת באם ובעובר.
כמו כן, אין נתונים המעידים על הפרשת התרופה בחלב האם.
דונקסטר היא עיר ונפה עירונית השוכנת בדרום יורקשייר במחוז יורקשייר והאמבר שבצפונה של אנגליה.
דונקסטר נקראת על שם נהר הדון (דון קסטר; "המבצר על הדון") הזורם דרכה, היא המרכז המנהלי של הרובע המטרופוליני של העיר דונקסטר, והיא היישוב השני בגודלו בדרום יורקשייר אחרי שפילד.
העיר ממוקמת בעמק דון בקצה המערבי של רמות האמברהד וממזרח להרי הפניין.
נכון ל-2021, אוכלוסייתה מנתה 87,455 תושבים, בעוד שרובע המטרופולין של דונקסטר מנה אוכלוסייה של 308,697 תושבים.
האזור שבו שוכנת העיר היה מיושב כבר בתקופות הפרהיסטוריות, אולם יסודותיה כיישוב קבוע החלו להתגבש כאשר הרומאים הקימו במקום מבצר בשם דאנום (Danum) במאה הראשונה לספירה.
המבצר נבנה סביב שנת 70 לספירה, כחלק מרשת המבצרים שסיפקו הגנה על הדרך הרומית שבין לינקולן ליורק, וצפה על מעבר נהר הדון שחצה את העמק.
המבצר נבנה תחילה מחומרי עץ ואדמה ובהמשך חוזק במצודת אבן, ואוכלס בכוח צבאי שמנה כ-500 חיילים.
סביב המבצר צמח יישוב אזרחי קטן, שכונה ויקוס, שבו התגוררו משפחות, סוחרים ובעלי מלאכה שסיפקו שירותים לחיילים.
ממצאים ארכאולוגיים רבים, בהם מגנים, כלים ואבני מזבח, מעידים על פעילות רומית מתמשכת במקום עד תחילת המאה ה-5, כאשר קרסה השליטה הרומית בבריטניה והחיילים האחרונים עזבו את האזור.
לאחר התקופה הרומית, העיר נזכרת במקורות מהמאות ה-6 וה-9 בשם קר דאן (Cair Daun), בין היתר היא מוזכרת ברשימת הערים הבריטיות שבספרו של נניוס.
עם הזמן התבססה האוכלוסייה האנגלו-סקסונית, והשם שונה לדון צ'סטר (Don Ceaster), שילוב של שם הנהר דון והמונח הלטיני "קסטרה" (castra) שפירושו "מבצר" או "מחנה צבאי" (בדומה לשם העיר צ'סטר).
בתקופה זו התפתחה סביב המקום קהילה חקלאית קטנה, שהתבססה על האדמות הפוריות של עמק הדון.
בימי המלך אלפרד הגדול, נכללה דונקסטר בתחומי ממלכות הסקסונים והייתה חשופה לפשיטות ויקינגיות ולאיום דני ממזרח אנגליה.
ב, לאחר הכיבוש הנורמני של אנגליה בידי ויליאם הכובש, נכללה דונקסטר בספר יום הדין של 1086, שבו צוין כי האזור כמעט חרב בעקבות מדיניות "הרס הצפון" שנקטו הנורמנים כלפי יישובים שהתנגדו לכיבוש.
עם זאת, במהלך המאה ה-12 שוקמה דונקסטר והפכה לעיר שוק משגשגת.
האציל נייג'ל פוסארד הקים באזור את טירת קוניסברו, אשר שלטה על דרכי המסחר וכפרי הסביבה.
באותה תקופה נבנתה גם כנסיית סנט ג'ורג' הראשונה, במקום שבו ניצב כיום מבנה הכנסייה הגותית הגדולה של העיר.
על פי מסמכים מהמאה ה-12, המלך ריצ'רד הראשון, מלך אנגליה, העניק לעיר בשנת 1194 כתב זכויות כעיר, שאישר לה לקיים שוק חופשי ואת מוסדות השלטון המקומיים.
למרות שריפה קשה שפרצה בשנת 1204 וגרמה לנזקים כבדים, התאוששה דונקסטר במהירות ושבה לשמש מרכז אזרחי ומסחרי אזורי חשוב.
במהלך ימי הביניים התפתחה העיר רבות עקב מקומה האסטרטגי על נתיבי תנועה ראשיים בצפון אנגליה ונקודת מעבר לסוחרים וצליינים.
היא הפכה למרכז מסחר אזורי שבו התקיימו ירידים שנתיים, והודות למיקומה בצומת דרכים בין דרום אנגליה לצפונה, הפכה לאחת מערי השוק החשובות ביורקשייר של ימי הביניים.
בתקופת הרפורמציה והעת החדשה המוקדמת, חוותה דונקסטר תקופות של מגפות והתפרצויות דבר, אך גם שגשוג מתחדש במסחר ובמלאכה.
המאה ה-18 סימנה את תחילתה של פריחה כלכלית המשמעותית בעיר, עם עליית מעמד הביניים, הופעת מוסדות תרבות שונים, בניית בית האחוזה המפואר (1750) ומיסוד מרוצי הסוסים המקומיים; כולל תחרות הסנט לגר (St.
Leger) שנערכה לראשונה בשנת 1776 ומאז נחשבת לאחת מתחרויות הסוסים הוותיקות בעולם.
החיבור לרכבת הצפונית הגדולה (GNR) באמצע המאה ה-19 הפך את דונקסטר למרכז תחבורה ותעשייה, וכלל הקמת בתי מלאכה להנדסה ולבניית קטרים, בהם נבנו בין היתר הקטרים LNER סדרה A3 "הסקוטי המעופף" וה-"מאלרד", מהידועים בעולם.
בתקופה זו התרחבה דונקסטר באופן ניכר בעקבות גילויי פחם בסביבתה, והפכה לאחד ממרכזי הכרייה הגדולים בבריטניה.
תעשיות נלוות, כגון זכוכית, מתכת וכימיקלים, מילאו את העיר ופיתחו כלכלה מגוונת.
עם דעיכת תעשיית הפחם בשנות ה-70 של המאה ה-20, סבלה העיר ממשבר תעסוקתי אך נקטה צעדים להתחדשות עירונית ופיתוח מגזר השירותים.
בעשורים האחרונים עברה דונקסטר התחדשות עירונית ותרבותית, עם פתיחת מרכזי תרבות, שיקום מבנים היסטוריים ופתיחת נמל התעופה דונקסטר שפילד.
בשנת 2022 הוענקה לעיר רשמית תואר עיר, כהוקרה על מעמדה ההיסטורי והכלכלי המתחדש בלב דרום יורקשייר.
תחנת הרכבת דונקסטר היא תחנת הרכבת הראשית של דונקסטר, אשר נפתחה ב-1850 ומשרתת מאז את העיר והאזור.
התחנה המשמשת תחנת מעבר נוסעים מרכזית בין קו החוף המזרחי הראשי, קרוס קאנטרי וקווים אזוריים הפועלים ברחבי צפון אנגליה, זוהי גם הנקודה שבה קווי רכבת לונדון וצפון-מזרח המסתעפים ללידס מתפצלים מהמסלול הראשי, הממשיך צפונה לכיוון אדינבורו וייברלי.
התחנה שוכנת במרחק של כ-251 ק"מ במורד הקו מלונדון קינגס קרוס, וממוקמת בין רטפורד ליורק על קו הראשי.
היא מנוהלת על ידי רכבת לונדון וצפון-מזרח והיא התחנה השנייה העמוסה ביותר בדרום יורקשייר (אחרי שפילד) והרביעית העמוסה ביותר ביורקשייר והאמבר עם כ-3.916 מיליון נוסעים בשנה, בנוסף היא משרתת שבעה חברות רכבת שונות - שיא שהיא חולקת עם אדינבורו וקרו.
ממערב לדונקסטר עובר קטע מהיר (M) של כביש ה-A1, ציר התנועה ההיסטורי המרכזי בין לונדון לאדינבורו.
כ-20 קילומטרים מהעיר עובר הכביש המהיר M1, זה מתחבר לדונקסטר במספר כבישים רוחביים, בהם ה-A630 וה-A635, בנוסף הכביש המהיר M18 מחבר בין ה-M1, ה-A1(M), עובר מדרום לעיר, ועולה צפונה לחיבור עם הכביש המהיר M62.
דופמין הוא תרכובת אורגנית ממשפחות הקטכולאמינים והפנתילאמינים.
הוא מתפקד הן כהורמון והן כמוליך עצבי (נוירוטרנסמיטר) וממלא מספר תפקידים חשובים במוח ובגוף.
הדופמין פועל הן במערכת העצבים המרכזית והן במערכת העצבים ההיקפית והוא אחד החומרים המשתתפים במהלך הסינתזה של אפינפרין ונוראפינפרין.
לחוסר או עודף של דופמין השפעה גדולה במספר גדול של הפרעות ומחלות, ובתוכן סכיזופרניה, מחלת פרקינסון, דיכאון מז'ורי, הפרעה דו-קוטבית והפרעות קשב.
על בסיס ידע זה פותחו תרופות רבות במטרה להתערב בפעילות הדופמין.
הנוסחה הכימית של הדופמין היא (C6H3(OH)2-CH2-CH2-NH2).
הדופמין משתייך למשפחת הקטכולאמינים, יחד עם אדרנלין ונוראדרנלין.
זוהי קבוצת משנה של קבוצת התרכובות המונואמינים, המכילה גם את הסרוטונין.
במוח האנושי ישנם כמעט מיליון תאי עצב המכילים דופמין.
ישנה הכרה רחבה בחשיבותו של הדופמין לפעילותה של קליפת המוח הקדם-מצחית, המעורבת בתפקודים מחשבתיים גבוהים.
הדופמין מעורב גם בתהליכי ויסות ושליטה של עיבוד מידע מלמעלה-למטה המאפשרים מתן עדיפות למידע רלוונטי על פני מידע לא רלוונטי.
בהתאם לזאת, לדופמין יש תפקיד מרכזי בתפקודים קוגניטיביים, בהם השימוש בזיכרון העבודה ותפקודים ניהוליים בראשם תכנון, קבלת החלטות והוצאתן לפועל.
בנוסף, הדופמין מעורב במספר תפקודים חשובים כמו תנועה, קשב ולמידה.
יש לו תפקיד מרכזי במערכת החיזוק והוא מעורב גם בנטייה לחוויית זרימה.
הדופמין מקושר גם ליכולת החשיבה המסתעפת וליצירתיות.
כמו כן, הוא חיוני להערכה של מטרות ולתכנון הפעולות המיועדות להגשמתן.
מספר סוגים של גנים של דופמין קשורים לקשב וויסות עצמי.
למשל: הפרעת קשב מקושרת לשונות בגנים של קולטני דופמין, כמו DRD4 ו-DRD5.
הגן DAT1 מקושר אומנם להיפראקטיביות ולאימפולסיביות, אך לא לפגיעה בתפקודי הקשב.
פעילות הדופמין במערכת העצבים היא מורכבת, כך שיכולות להיות לו השפעות שונות במקרים שונים.
השפעות אלו מקושרות בין היתר לתהליכי העברה סינפטית של המוליך העצבי דופמין.
באופן כללי הדופמין מיוצר ומאוחסן בקצות הנוירונים ומשוחרר לסינפסות שלהם בעקבות דחף עצבי מתאים.
הדופמין ששוחרר למרווח הסינפטי מפעיל קולטני דופמין אשר מעבירים את המידע לתא שאליו הם מחוברים.
בתום פעולת הדופמין הוא מפונה מהסינפסה במספר דרכים.
הדופמין יכול ליצור פוטנציאל פוסט-סינפטי מעכב או מעורר.
אופן ההשפעה של הדופמין תלוי בסוג הקולטן שאליו הוא נקשר ובתא המחובר לקולטן זה.
בנוסף, מעבר לקשרים בין נוירונים ספציפיים, קיימות במוח גם שלוש מערכות דופמינרגיות.
מערכת הקשב, מערכת החיזוק, ומערכת קידוד הזיכרון ההצהרתי, בהן הדופמין מתפקד כהורמון לכל דבר.
הייצור של דופמין הוא אחד הצעדים ביצירת נוראפינפרין ואפינפרין.
הסינתזה של דופמין בגוף מתבצעת בעיקר בקצות העצבים של הרקמות העצביות ובבלוטת יותרת הכליה.
תהליך יצירת הדופמין מורכב ממספר שלבים.
חומצת האמינו טירוזין (TYR) היא מולקולת הקודמן ממנה נגזר הדופמין.
היא משמשת גם כקודמן עבור נוראפינפרין (מוליך עצבי נוסף מסוג קטכולאמין).
זוהי חומצת אמינו בלתי חיונית שנוצרת בגוף מחומצת אמינו פנילאלנין.
הטירוזין הופכת לחומר הנקרא "דופא" DOPA (שהוא קיצור ל-dihydroxyphenylaline) שממנו נוצר הדופמין.
ל-DOPA יש שני איזומרים, שהם שני חומרים בעלי אותו הרכב בסיסי, אך שונים במבנה המרחבי.
האיזומר המשמש ליצירת הדופמין נקרא "אל דופא" L-DOPA או "לבו דופא" LEVO-DOPA.
הטירוזין הופך ל-L-DOPA על ידי כך שהוא קושר אליו קבוצת הידרוקסיל באמצעות האנזים Aromatic L-amino acid decarboxylase.
בשלב הבא מאבדת מולקולת אל-דופה קבוצת קרבוקסיל בהשפעת פעילותו של האנזים דופה דקרבוקסילאז והופכת לדופמין.
במידת הצורך בשלב הבא יכולה להצטרף לדופמין קבוצת ההידרוקסיל והופכת לנוראפינפרין (נוראדרנלין).
מונואמין אוקסידאז (MAO) הוא האנזים המווסת את תהליך ההפקה של הדופמין ושל יתר המוליכים העצביים הקטכולאמינים.
האנזים טירוזין הידרוקסילאז הוא האנזים אשר קובע את קצב הסינתיזה.
התאים הדופימינרגיים חסרים את האנזים דופמין הידרוקסילאז, ולכן הם אינם מייצרים נוראפינפרין.
הדופמין במרווח הסינפטי: אחסון, שחרור והסרה
הדופמין שנוצר בקצות העצבים מתרכז בתוך השלפוחיות הסינפטיות.
השחרור של הדופמין לסינפסה משופעל על ידי גירוי של תא העצב הקדם סינפטי.
הוא מאוחסן בשלפוחיות עד שמגיע דחף עצבי, אשר משחרר את הדופמין מהשלפוחיות אל המרווח הסינפטי שבין התא הקדם-סינפטי והתא הבתר-סינפטי.
אחסון הדופמין בשלפוחיות הסינפטיות ושחרורו מהן, הם פעולות הזקוקות לאנרגיה.
כאשר הדופמין עובר את המרווח הסינפטי הוא מפעיל את הקולטנים המיוחדים לו בתא הפוסט סינפטי וכך הוא מעביר אליו את המידע.
הדופמין ממשיך לפעול על הקולטנים הבתר-סינפטיים כל עוד הוא נמצא במרווח הסינפטי.
קולטנים קדם סינפטיים תורמים לוויסות של כמות הפרשת הדופמין לסינפסה.
בהתאם לכך, לאחר שהדופמין ביצע את פעילותו יש להסיר אותו מהמרווח הסינפטי.
הסרת הדופמין יכולה להתרחש על ידי פירוקו או הזזתו למקום אחר.
הדופמין יכול להיקלט חזרה אל תא העצב הקדם סינפטי שממנו שוחרר.
הוא יכול גם להיספג על ידי תאי גלייה תומכים, או על ידי פעפוע לנוזל החוץ תאי.
הסרת הדופמין מהמרווח הבין תאי מערבת את החלבון נשא הדופמין ואת האנזים COMT המשתתף בניטרולו.
קולטני דופמין (DR - Dopamine Receptors) מופעלים על ידי הדופמין שנמצא במרווח הסינפטי ומעבירים את המידע לתא שעליו הם מקושרים.
זהו המנגנון שבאמצעותו הדופמין ששוחרר מהתא הקדם סינפטי פועל על התאים הפוסט סינפטיים.
כל קולטני הדופמין הם קולטנים מצומדים לחלבון G (המכונים GPCRs), אשר האיתות (signaling) שלהם מתווך על ידי אינטראקציה ושפעול של חלבון G (המכונה GTP-binding proteins).
ישנם סוגים שונים של קולטני דופמין.
השפעת הדופמין תלויה בסוג הקולטן שאליו הוא מתחבר.
הדופמין יכול ליצור פוטנציאלים בתר-סינפטיים מעוררים או מעכבים, בהתאם לקולטן הבתר-סינפטי שאיתו נוצר המגע.
סוגי הקולטנים השונים מפוזרים באזורים מוחיים שונים, כך שבאזורים מסוימים יכולים להיות יותר או פחות קולטנים מסוג מסוים בהשוואה לאזורים אחרים.
עד כה זוהו חמישה סוגים של קולטני דופמין.
הקולטנים מסומנים באות D שאליה מצטרף המספר הרלוונטי.
מספור הקולטנים נקבע על ידי סדר הגילוי שלהם.
DRD1: קולטני דופמין D1 - קולטנים אלו נפוצים יחסית.
קולטני D1 הם קולטנים בתר-סינפטיים.
גירוי קולטני D1 מביא לעלייה ברמת השליח השניוני cAMP בתא.
קולטני D1 נמצאים באזור הסטריאטום ובמיוחד באזורים האחראים על תנועה.
באזור זה יש קשר הפוך בין פעולות האצטילכולין לבין פעולת הדופמין.
DRD2: קולטני דופמין D2 - קולטנים אלו נפוצים יחסית.
קולטני D2 יכולים להיות בתר-סינפטיים ויכולים להיות בעמדות קדם-סינפטיות.
במקרים רבים הם משמשים כקולטנים עצמיים של התא הקדם סינפטי, אשר מווסתים את קצב ההפקה והשחרור של הדופמין.
גירוי קולטנים אלו מפחית את רמת ה-cAMP.
הם נמצאים באזור גרעיני הבסיס, כמו הגרעין הזנבי והפוטמן (Putamen), גרעין האקומבנס, ב-Olfactory Tubercle ובסטריאטום.
קולטני D2 קשורים באופן משמעותי למערכת החיזוק.
עלייה בזמינות של קולטני D2 קשורה לאימפולסיביות נמוכה, יציבות רגשית, אפקט חיובי ונטייה לחוויית זרימה.
ירידה בכמות קולטני D2 מקושרת להשמנת יתר, אך לא ברור אם היא הגורם או התוצאה
DRD3: קולטני דופמין D3 - גירוי קולטנים אלו מפחית את רמת ה-cAMP בתא.
קולטנים אלו נמצאים בחלק הקדמי של גרעין האקומבנס ובאזורים לימביים, כגון הגופים הממילריים ואזור הספטום, אך הם נפוצים יותר בסטריאטום, בהשוואה לאזורים אחרים במוח.
קולטנים אלו מווסתים את כמות הפרשת הדופמין אל תוך הסינפסה.
DRD4: קולטני דופמין D4 - גירוי קולטנים אלו מפחית את רמת ה-cAMP בתא.
לקולטני DRD4 יש תפקיד חשוב בתיווך האותות הדופמינרגיים בסינפסה.
הם נפוצים יותר בקליפת המוח הקדם-מצחית בהשוואה לאזורים מוחיים אחרים.
הגן האחראי על DRD4 נמצא בכרומוזום 11p15.
DRD5: קולטני דופמין D5 - גירוי קולטנים אלה מעלה את רמת ה-cAMP בתא.
הגן של DRD5 נמצא קשור להפרעת קשב.
קולטנים אלו נמצאים רק באזורים לטרליים של הגופים הממילריים ובאזורים ההיפוקמפיים.
קולטנים עצמיים מצויים בדנדריטים, בגופי התא ובכפתורים הסופיים של נוירונים דופמינרגיים.
הפעלתם גורמת היפר-פולריזציה ומפחיתה את הירי העצבי.
חמשת קולטני הדופמין מחולקים לשתי קבוצות עיקריות:
משפחת D1 - כוללת את קולטני דופמין D1 ו-D5. קולטנים אלו מופעלים בעזרת אדניל ציקלז (Adenyl Cyclase) על ידי חלבון G הידוע בשם Gso.
משפחת D2 - כוללת את קולטני דופמין D3, D2 ו-D4. קולטנים אלו אינם זקוקים לאדניל ציקלז, והם מופעלים על ידי חלבון הידוע בשם Gio.
לקולטנים שבכל אחת מהקבוצות יש מאפייני איתות (signaling) המשותפים לקולטנים האחרים באותה הקבוצה, עם זאת ישנם גם הבדלים בין סוגי קולטנים שונים באותה הקבוצה.
כלומר, הקבוצות מאחדות בתוכן קולטנים שונים שחלק מהמאפיינים שלהם דומים.
משום שלקולטנים שונים ישנה השפעה שונה, אחת המטרות של הפרמקולוגיה היא לפתח תרופות שתפעלנה באופן ספציפי על סוג מסוים של קולטנים מבלי שתשפיע על הסוגים האחרים.
כך ניתן להעלות את יעילותה של תרופה מסוימת תוך צמצום תופעות לוואי בלתי רצויות.
פעילות פאזית וטונית של דופמין
ישנם שני דפוסי תגובה של תאי עצב הפועלים באמצעות המוליך העצבי דופמין, אשר מתרחשים באמצעות שני מנגנונים עצמאיים: טוני (tonic) ופאזי (phasic).
הפעלה פאזית (phasic) של דופמין
הפעלה פאזית (phasic) של דופמין היא תגובה חולפת וקצרה הנגרמת מדחף עצבי של תאי עצב דופמינרגיים.
ההפעלה הפאזית היא תגובה לאירועים מסוימים בסביבה.
הפעילות הפאזית של הדופמין מווסתת את הגמישות או הפלסטיות plasticity של מצבי השפעול של קליפת המוח.
ככל הנראה, לפעילות הפאזית של הדופמין בקליפת המוח הקדם-מצחית יש חשיבות ליכולת לעדכן את הייצוגים שבזיכרון העבודה ולערוך עליהם מניפולציות.
הפעלה טונית (tonic) של דופמין
ההפעלה הטונית (tonic) של דופמין היא בעלת אופי יציב ומתמשך הקובע את רמות הרקע של הדופמין והיא מווסתת על ידי קליפת המוח הקדם-מצחית.
הטונוס של הדופמין מעיד על תחושת הרווחה של האדם והיכולת שלו ליהנות.
בהתאם לכך, אצל אנשים עם נטייה לחיפוש ריגושים או אימפולסיביות, נמצא טונוס דופמין נמוך יותר בהשוואה לשאר האוכלוסייה.
הפעילות הטונית של הדופמין מווסתת את היציבות של מצבי השפעול של קליפת המוח.
כמו כן, הפעילות הטונית של הדופמין מווסתת את קליפת המוח הקדם מצחית ואת התפקודים הקוגניטיביים שהיא אחראית עליהם (כמו: זיכרון העבודה, קשב סלקטיבי ותפקודים ניהוליים) ביחס של צורת U הפוכה, כך שהתפקוד המיטבי הוא ברמות בינוניות או מתונות, בעוד שרמות גבוהות או נמוכות מידי של דופמין טוני פוגעות בתפקודים אלו.
האלל met של הפולימורפיזם Val158Met מעלה את הפעילות הטונית של הדופמין.
השפעת הפעילות הטונית על תגובת מערכת העצבים לפעילות הפאזית
השילוב בין שני דפוסי התגובה של המערכת הדופמינרגית מאפשר לדופמין לווסת את התגובה העצבית של תאי המטרה לאותות הדופמינרגיים.
הפעילות הטונית קובעת את רמת הרקע של גירוי קולטני הדופמין, אשר משנה את מידת התגובתיות של המערכת לפעילות הפאזית של הדופמין באזורים אלו.
באופן זה הפעילות הטונית של הדופמין יכולה לווסת את ההשפעה של הפעילות הפאזית שלו ואת תגובת המערכת אליה.
כתוצאה מכך, לנוכחות או היעדרות של סביבה דופמינרגית טונית, יכולה להיות השפעה על מגוון של מנגנונים פזיולוגיים שהשילוב ביניהם יוצר טווח דינאמי של תגובות עבור שינויים חולפים ברמות הדופמין.
במוח ישנן כמה מערכות של נוירונים דופמינרגיים.
מערכות אלו מובחנות מבחינה אנטומית ותפקודית, כך שכל אחת מהן נמצאת ומשפיעה על אזורים שונים.
שלוש מהמערכות הדופמינרגיות יוצאות מהמוח האמצעי, מהחומר השחור ומאזור הטגמנטום הגחוני.
במערכת המזולימבית (Mesolimbic system): המערכת המזולימבית היא מערכת של נוירונים דופמינרגיים היוצאת מאזור הטגמנטום הגחוני ומסתיימת בגרעין האקומבנס באמיגדלה ובהיפוקמפוס.
היא מעורבת בתהליכים הקשורים לחיזוק.
לנאוסטראטום יש תפקיד בבקרת התנועה של גופי התא שבמערכת המזולימבית.
גרעין האקומבנס ממלא תפקיד חשוב בהשפעות המחזקות של כמה סוגי גירויים (סמים אסורים).
במערכת המזו-קורטיקלית (): המערכת המזו-קורטיקלית היא מערכת של נוירונים דופמינרגיים היוצאת מאזור הטגמנטום הגחוני ומסתיימת בקורטקס הקדם-מצחי.
לנוירונים הללו יש השפעה מעוררת על קורטקס המצח, ולפיכך הם משפיעים על תפקודים כגון יצירת זכרונות קצרי-טווח ועל תכנון והכנת אסטרטגיות לפתרון בעיות.
במערכת הניגרו-סטראיטלית (): המערכת הנור-סטריאטלית היא מערכת נוירונים דופמינרגיים היוצאת מהחומר השחור ומסתיימת בנאוסטריאטום.
גופי התא הללו מצויים בחומר השחור ושולחים את האקסונים שלהם לנאוסטריאטום לגרעין הזנבי ולפוטמן.
התנוונות נוירונים דופמינרגיים במערכת הניגרו-סטראיטלית נמצאה כקשורה למחלת פרקינסון.
המחלה מאופיינת ברעד, קשיות איברים, שיווי משקל לקוי וקושי בהתחלת תנועות.
הפורניקס מכיל שלוחות של אקסונים דופמינרגיים מהטגמנטום הגחוני.
המערכת הניגרו-סטריאטלית, המזולימבית והמזו-קורטיקלית פועלות באופן מתואם לשליטה על ההתנהגות, הקשב וקבלת ההחלטות.
בהתאם לכך, כל אחת מהן מעורבת בהפרעת קשב.
המערכות הדופמינרגיות עוברות שינויים רבים במהלך ההתפתחות של האדם.
מערכות דופמינרגיות תת-קורטיקליות (subcortical) מגיעות לשיאן בתקופת ההתבגרות.
לעומת זאת, ההתפתחות של המערכות הדופמינרגיות הקורטיקליות (cortical system) היא איטית יותר ומגיעה לשיאה רק בבגרות המוקדמת.
לרמות הדופמין בקליפת המוח הקדם-מצחית יש דפוס התפתחות לא-ליניארי.
מיד לאחר הלידה רמות הדופמין בקליפת המוח הקדם-מצחית גבוהות ודומות לאלו של האדם הבוגר, אך הן קודם יורדות ורק אז עולות בחזרה.
במהלך ההזדקנות הטבעית חלה הנמכה ברמת התפקוד של המערכות הדופמינרגיות, באופן דומה למערכות אחרות של מוליכים עצביים כמו הסרוטונין והאצטילכולין שגם בהן ניכרת ירידה בגילאים הזקנה.
מערכת החיזוק היא מכלול המבנים והמסלולים העצביים במוח שיוצרים תחושה של עונג בתגובה לגירויים מסוימים.
מערכת זו משפיעה על ההתנהגות בכך שהיא מגדילה את הסיכוי שההתנהגויות המחוזקות יחזרו על עצמן בעתיד.
יש לו תפקיד חיוני בתהליכי וויסות המוטיבציה - בלמידה מהם הדברים הרעים והטובים בעולם, כמו גם בבחירת הפעולות שיובילו להשגתם של הדברים הטובים ולהימנעות מהדברים השליליים.
המבנים המוחיים המקושרים למערכת החיזוק באופן משמעותי מעוצבבים על ידי שלוחות דופמינרגיות מהמוח האמצעי.
לתאי העצב הדופמינרגים של המוח האמצעי יש תגובה חזקה לחיזוקים ותפקיד חיוני ביצירה של מוטיבציה חיובית.
משום שהדופמין הוא חומר שמעורר תחושה של מוטיבציה, הימצאותו תורמת לתהליך הלמידה גם במקרים בהם מקורו בפעילות שאינה קשורה ישירות לחומר הלימוד או לשיעור המועבר בכיתה.
השפעת הערך וההסתברות של הגמול על התגובות הדופמינרגיות
הפעילות של תאי עצב דופמינרגיים מעבירה מידע אודות שני מאפיינים מקורבים אך מובחנים של הגמול: ערכו ורמת הוודאות בנוגע להתרחשותו.
הפעלה פאזית (phasic) של דופמין - התגובות הפאזית הקצרות של הדופמין במערכת החיזוק מייצגות את הערך של הגמול.
הן מושפעת ממידת ההתאמה שבין הגמול הצפוי לגמול הממשי ולא מההסתברות להתרחשותו של הגמול.
הפעלה טונית (tonic) של דופמין - ההפעלה הטונית של הדופמין במערכת החיזוק מושפעת מרמת אי הוודאות להתרחשות הגמול ומשקפת את מידת חוסר הוודאות להופעתו של הגירוי המחזק.
הקידוד של חוסר הוודאות מצביע על התפקיד של הדופמין בלמידה מבוססת קשב והתנהגות סיכון.
קידוד דו כיווני מסוג זה יכול לשמש כאות לימודי אידיאלי עבור הפלסטיות של מערכת העצבים, משום שהוא מאפשר למערכת העצבים להתאים ולשפר את התפקוד שלה ביחס למידע המופק מתוך ההתנסות עם הסביבה.
אפנון עצבי, יחס אות לרעש והתפקוד של מערכת העצבים
לאפנון העצבי של יחס אות לרעש בתהליך עיבוד המידע יש השלכות על הקיבולת והתנודתיות של המערכת הנוירו-קוגניטיבית.
בהתאם לכך, מחסור או עודף של אפנון עצבי פוגע ביכולת עיבוד המידע העצבי.
מידה לא מתאימה של אפנון עצבי מובילה לירידה במובחנות של ייצוגים עצביים ופגיעה ביעילותן של התנהגויות תפקודיות.
לתופעה זו יש מספר הסברים.
ראשית, לסנכרון בין תאי עצב יש תפקיד חשוב לאינטגרציה של יחידות תפקודיות במוח והוא מושפע רבות מהרעשים של המוח.
ייתכן שרעשים אלו אף תורמים ליכולת הסנכרון העצבי במוח.
כמו כן, התופעה של תהודה אקראית במערכת העצבים מראה גם היא עקומת U הפוכה, בה רמת התפקוד מגיעה לשיא ברמות מתונות.
למעשה, השיא של עקומת התהודה האקראית של מערכת העצבים תלוי ברמת המוליך העצבי דופמין, אשר משפיע על רמת התנודתיות והקיבולת של המערכת הנוירו-קוגניטיבית.
בהתאם לכך, הקשר בין הדופמין לתפקודים קוגניטיביים אינו ליניארי אלא בעל צורה של U הפוכה, כך שעודף או חוסר של דופמין יכולים להוביל לפגיעה בתפקוד.
תאי עצב יכולים ליצור כמות משמעותית של רעש פנימי.
הרעש הפנימי של מערכת העצבים מקושר לרמות הרקע (tone) של המוליך העצבי דופמין והוא מאפשר לשפר את התפקוד של מערכת העצבים גם בסביבות שקטות שבהן לא קיים רעש חיצוני.
מכאן שהדופמין תורם לעיבוד אותות מיטבי של מערכת העצבים על ידי שיפור יחס אות לרעש.
רעש שנמצא בסביבה החיצונית של האדם ונקלט על ידי החושים, יכול גם הוא להכניס רעש למערכת העצבית דרך תהליכי התפיסה.
בהתאם לכך, נמצא שרעש חיצוני יכול לשפר את התפקוד הקוגניטיבי של אנשים עם רמות דופמין נמוכות, כמו למשל - אנשים עם הפרעת קשב, שצריכים יותר רעש עבור תפקוד קוגניטיבי מיטבי ביחס לאוכלוסייה.
היצירתיות מוגדרת כיכולת ההפקה של תגובות חדשות תואמות הקשר ולכן לא כל הפקה של תוצר חדש או מקורי נחשבת לפעולה יצירתית.
בהתאם לכך, חשיבה יצירתית מערבת שני תהליכים מחשבתיים שונים.
התהליך הראשון הוא יצירה של דברים חדשים באמצעות חשיבה מסתעפת והשני הוא הערכה של הדברים שנוצרו על ידי חשיבה מתכנסת.
מבחינה נירולוגית, היצירתיות מתבססת על האפנון הדופמינרגי של המערכת הפרונטו-סטראיטלית , כאשר הדופמין שבקליפת המוח הקדם-מצחית מווסת את ההתמדה של תהליכי המחשבה היצירתיים והחשיבה המתכנסת, בעוד שהדופמין בסטריאטום מווסת את הגמישות של תהליכי המחשבה היצירתיים והחשיבה המסתעפת.
הקשר בין רמת הדופמין במערכת הפרונטו-סטריאטלית לבין היצירתיות הוא בצורה של U הפוכה.
כתוצאה מכך, ההשפעות של ירידה או עליה ברמות הדופמין על היצירתיות של אדם מסוים, תלויות ברמת הבסיס שלו.
מנגנון נוסף אשר יכול להסביר את הקשר בין דופמין ליצירתיות הוא הנטייה להתנהגות של חיפוש חידושים , המקושרת לאזורים מוחיים שמכילים תאי עצב דופמינרגיים או מקושרים לתאי עצב דופמינרגיים מאזורים אחרים של המוח, כמו למשל: הסטריאטום הגחוני Ventral striatum, החומר השחור, הטגמנטום הגחוני והיפוקמפוס.
תסמונות ומחלות רבות הסתברו כמושפעות מרמת הדופמין ומידת פעילותו.
לרמת הדופמין בקליפת המוח הקדם-מצחית יש השפעה על ההתנהגות.
כמו כן, עלייה בכמות הדופמין במוח קשורה להגברת קשב וריכוז.
נהוג לחשוב שעלייה ברמת הדופמין באזורים מסוימים במוח גורמת לשיפור במצב הרוח.
אך רמה גבוהה מדי, או פעילות יתר של דופמין מובילה אף היא לפתולוגיה: פעילות דופמינרגית של הטגמנטום הגחוני מעלה את רמת הדופמין לא רק בסטריאטום, אלא גם לאמיגדלה - שם הוא יכול לעורר פעילות הקשורה לצפייה לאיום ולא רק לצפייה לגמול.
כלומר, קליפת המוח הקדם-מצחית מתפקדת באופן מיטבי כאשר כמות הדופמין מיטבית.
עודף או חוסר של דופמין עלול לפגוע בצורה משמעותית בתפקוד שלה.
צורת ה-U ההפוכה המקושרת לתפקוד הדופמינרגי מובילה לכך שההשפעה של גנים המקושרים לדופמין יכולה להיות עוצמתית יותר בתקופות חיים או מצבים שבהם קיים חסך או עודף בפעילות של האותות הדופמינרגיים.
ישנם מספר מצבים המקושרים לחוסר איזון בתפקוד הדופמינרגי, למשל: הפרעה ביפולרית, הפרעת קשב, מחלת פרקינסון וסכיזופרניה.
כל אחד ממצבים אלו מאופיין בפגיעה דופמינרגית שונה, אשר מובילה לביטויים שונים ומצריכה טיפול שונה אצל אנשי המקצוע המתמחים בתחומים הרלוונטיים.
הפרעות במצב הרוח (הפרעות אפקטיביות)
לדופמין יש תפקיד חשוב בהפרעות מצב רוח.
מחקרים העלו קשר מובהק וחזק בין תת-פעילות של המערכת הדופמינרגית לבין תסמונת הפרעה דיכאונית מז'ורית, ובין רמת פעילות גבוהה מהרגיל למצב המאניה בהפרעה דו-קוטבית ("מאניה-דיפרסיה"), ובהתאם תת-פעילות של המערכת הדופמינרגית בשלב הדיכאון.
על סמך מחקרים אלו פותחו תרופות רבות, אגוניסטים לדופמין ומעכבי ספיגת דופמין שמעלים את פעילות המערכת הדופמינרגית כתרופה לדיכאון (הן לדיכאון מז'ורי והן לשלב הדיכאון אצל חולים בהפרעה דו-קוטבית), ומייצבי רמת דופמין לשיכוך התנודה שבין מאניה לדיכאון אצל חולים בהפרעה דו-קוטבית.
שלושת הנוירוטרנסמיטרים העיקריים המעורבים בהפרעת קשב הם דופמין, נוראפינפרין וסרוטונין, והאיזון ביניהם הוא גורם בעל השפעה רבה בקשב וריכוז.
בהתאם לכך האטיולוגיה של הפרעת קשב מקושרת לשונות בגנים של קולטני הדופמין ופגיעה בוויסות מערכות הדופמין במוח.
נראה שקשיי למידה הקשורים להפרעת קשב נובעים מ"נפילות קשב", אשר נגרמות מבעיות במטבוליזם של הדופמין.
חוסר במוליך העצבי דופמין קשור בתנועתיות ובשרירים.
בהתאם לכך, הדופמין מעורב במחלת פרקינסון.
פרקינסון היא הפרעה הקשורה בשיבוש הדרגתי ומתמשך ביכולת המוטורית, אשר יכול להחמיר עד כדי מצבי סיכון חיים ומוות.
מחלת פרקינסון נגרמת מהתנוונות של תאי העצב המייצרים את רוב הדופמין במוח.
הפתולוגיה הראשונית במחלת פרקינסון היא בחומר השחור (Substantia Nigra), גרעין שנמצא במוח האמצעי.
כאשר באזור זה נהרסים הנוירונים הדופמינרגים (המפרישים דופמין) וכשנפגעים הסיבים של המסילות הנקראות Nigro-striatal Tracts, נגרם חוסר בדופמין, המוביל לקושי בשליטה על השרירים.
נראה שקשיי למידה הקשורים למחלת פרקינסון נובעים מ"נפילות קשב", אשר נגרמות מבעיות במטבוליזם של הדופמין.
הדופמין מעורב בסכיזופרניה, שהיא הפרעה נפשית כרונית מורכבת והטרוגנית בביטוייה, השייכת לקבוצת המחלות הפסיכוטיות.
בסכיזופרניה חלה ירידה מתמשכת בפעילות של קליפת המוח הקדם-מצחית, אשר מובילה להפחתה בפעילות הטונית (פעילות מתמשכת) של הדופמין.
לאורך זמן, ההפחתה בפעילות הטונית של הדופמין מעלה את התגובתיות הפאזית (פעילות חזקה וקצרת טווח) באופן שאינו נורמלי.
בהתאם לכך, בקרב אנשים עם סכיזופרניה, ישנן רמות גבוהות מאוד של המוליך העצבי דופמין.
עלייה קיצונית ברמת הדופמין קשורה להזיות.
תסמונת הרגליים חסרות המנוחה, הוא מצב נוירולוגי הקשור בחסר ברמות דופמין.
מתן של אגוניסטים לדופמין היה קשור בשיפור התסמינים של התסמונת.
את הדופמין אפשר לקחת כתרופה המופצת לתאי הגוף על ידי מחזור הדם.
באופן זה ניתן להשפיע על מערכת העצבים הסימפתטית, לצורך הגדלת קצב פעילות הלב ולחץ הדם.
עם זאת, מחסום דם-מוח אינו מאפשר לדופמין להגיע אל המוח ממחזור הדם.
על כן, אם יש צורך להעלות את רמת הדופמין במערכת העצבים המרכזית, לא תהיה תועלת במתן זריקות או כדורים המכילים דופמין.
כמו כן, באופן דומה לא תהיה השפעה גם לתזונה עשירה בדופמין.
על כן, במקרים אלו על הרופאים לחפש דרכים חלופיות המתבססות על אופן פעולת הדופמין במוח.
השפעת חומרים שונים על פעולת הדופמין במערכת העצבים המרכזית
חומרים מסוימים יכולים להגביר או להחליש את הפעולה של הדופמין על התא הבתר-סינפטי בכל אחד משלבי ההעברה הסינפטית.
הם מתחלקים לשני סוגים עיקריים על פי אופן ההשפעה שלהם:
אגוניסט (AGO) - חומר הגורם לשפעול הפעולה של הדופמין על התא הבתר-סינפטי.
אנטגוניסט (ANT) - חומר שמתנגד או מעכב את הפעולה של הדופמין על התא הבתר-סינפטי.
בנוסף, לחומרים הפעילים בתרופות יכולה להיות יותר מהשפעה אחת.
כאמור, הדופמין משתייך למוליכים עצביים מסוג קטכולאמין יחד עם אדרנלין ונוראדרנלין.
מוליכים עצביים אלו שייכים לקבוצה הגדולה יותר המכונה מונואמינים הכוללת גם סרוטונין והיסטמין.
משום שקבוצה זו של מוליכים עצביים דומה מבחינת המבנה המולקולרי שלה, יש תרופות המשפיעות בו זמנית על כל המוליכים העצביים הכלולים בה במידות שונות.
כלומר, תרופות המשפיעות על פעילות הדופמין יכולות להשפיע גם על מוליכים קטכולאמינים או מונואמינים אחרים.
בהמשך יתוארו החומרים השונים המשפיעים על פעילות הדופמין על פי השלב הרלוונטי בתהליך ההעברה הסינפטי, אופן פעולתם והשפעתם על מוליכים עצביים אחרים מאותה הקבוצה.
חומרים המשפיעים על הכנת הדופמין באקסון
סם הAMTP נקשר לאנזים ההופך טירוזין לאל-דופה וכך משבש את פעולתו ולפיכך נחשב לאנטגוניסט של קטכולאמינים.
התרופה רזרפין שהייתה בעבר בשימוש נגד יתר לחץ דם מונעת אגירת מונואמינים בשלפוחית סינפטית ולכן הוא אנטגוניסט של מונואמינים.
חומרים המשפיעים על פעולת הדופמין בקולטנים
קיימות מספר תרופות המשמשות כאגוניסטים לדופמין.