tomron87/hebrew-wikipedia-sentences-corpus huggingface dataset:
הוא צד על הקרקעית דגים וחסרי חוליות מימיים וחי בקבוצות קטנות או בבדידות.
תפוצת הדג בטבע בצפון האוקיינוס האטלנטי מאיסלנד ונורווגיה עד לחופי מרוקו והוא נכנס גם למערב הים התיכון.
עדויות שהוא נמצא בדרום אפריקה נחשבות לבלתי אמינות.
כימרות קצרות חוטם (שם מדעי: Chimaeridae) היא משפחת דגי סחוס מסדרת הכימראים החיים במי האוקיינוס.
הם הפרימיטיביים ביותר מבין דגי הסחוס וגם הקטנים שבהם.
הכימרות ממשפחה נבדלות בחוטם קצר ומעוגל יותר מקרוביהם, אך דומיות להם באורח החיים.
זנבן הארוך מהווה את מרבית אורכן ומסתיים בקצה דק, חוטם גדול, עיניים גדולות המותאמות לחשכה ועל סנפיר הגב שלהם ישנם קוצים עם ארס.
הכימרות חיות בימים ממוזגים וטרופיים.
רובם חיים עד עומק 200 מטר אך כמה מינים, ביניהם הכימרה, יכולים לצלול מתחת ל-1,500 מטר.
הם ניזונים מדגים ומחסרי חוליות ימיים.
סוג Chimaera - בו 14 מינים
סוג Hydrolagus - בו 23 מינים כולל כימרת רפאים חיוורת וכימרת רפאים כחלחלה
כימרות ארוכות חוטם (שם מדעי: Rhinochimaeridae) היא משפחה של דגי סחוס קטנים בני סדרת הכימראים.
במשפחה זו 3 סוגים ושמונה מינים.
לכימרות בני משפחה זו חוטם מוארך המשמש לחיפוש מזון כמו דגים קטנים בעומקים חשוכים.
הם בעלי סנפירים רחבים ושטוחים ועל גבם ישנו עוקץ בעל ארס חלש המשמש להגנה.
צורת הזנב מזכירה קצה עפיפון ומיועדת לשיט חסכוני באנרגיה.
כימרות אלה חיים באוקיינוסים בעומק 200-2,000 מטר באזורים טרופיים וממוזגים.
הם מגיעים לאורך 60–140 ס"מ, בהתאם למין.
סוג Harriotta - בו 2 מינים
כימרה שטוחת-חוטם (שם מדעי: Callorhinchus) הוא סוג של דגי סחוס קטנים בני סדרת הכימראים שהוא היחידי במשפחה כימרות שטוחות-חוטם (Callorhinchidae).
בסוג ישנם שלושה מינים חיים ומין הידוע ממאובנים מהקרטיקון.
המינים בסוג הם מהקטנים שבדגי הסחוס ואורכם מגיע ל-70–125 ס"מ.
הם בעלי חוטם ארוך ונמוך המצוי מעל פיהם ומזכיר חדק של פיל, מה שנתן להם את שמם האנגלי - "Elephantfish".
העיניים נמצאות מעל הראש ובעלות מבנה המותאם לראיית לילה.
כמו שאר דמויי-הכרישים הם בעלי שלד סחוסי ובעלי עור נוקשה בצבעים כהים, בעיקר חום או שחור ולעיתים מנומר.
הסנפירים שלהם ארוכים ושטוחים וכך גם זנבם.
הם חיים רק באוקיינוסים הדרומיים בעומקים משתנים אך בדרך כלל בצמוד לקרקעית הים החולית או הבוצית, שם חוטמם המוזר עוזר לאתר טרף קבור כמו צדפות וסרטנים.
מעריכים שבשל איטיותם הם אינם מסוגלים לתפוס דגי גרם בריאים.
ישנם 3 מינים בסוג זה:
מין נוסף, Callorhinchus torresi חי בקרטיקון וידוע רק ממאובנים.
כימיה סביבתית היא תחום מדעי, העוסק בחקר תופעות כימיות וביוכימיות המתרחשות בטבע.
היא חוקרת את האינטראקציה בין היסודות והתרכובות הכימיים (מקורות, פעילויות, תגובות, העברה, השפעות ומצב סופי) במערכת האקולוגית (האוויר, המים והקרקע ואורגניזמים חיים, כולל האדם).
למטרה זאת היא פועלת בשני כיוונים: מדידת רמות המזהמים וחקר התנהגות המזהמים.
הכימיה הסביבתית היא מדע בינתחומי המשלב בין הכימיה של הקרקע , הכימיה של הסביבה המימית, הכימיה של האטמוספירה והכימיה האנליטית.
על מנת לחקור את השפעת הפליטות הכימיות על הסביבה, כתוצאה מהפעילות האנושית, יש להבין תחילה כיצד פועלת סביבה שאינה מזוהמת, ולהגדיר את זהותם, ריכוזם ופעילותם של החומרים הכימיים הנמצאים בה באופן טבעי.
לצורך כך, הכימאים הסביבתיים משתמשים במגוון רחב של עקרונות ושיטות השאובים מכל תחומי הכימיה ומדעי הסביבה.
מזהם הוא חומר שנוכח בטבע ברמה גבוהה יותר מזאת שנקבעה עבורו, או אשר אין מקומו בטבע, ולו השפעה מזיקה על הסביבה.
המזהמים יכולים להיות תוצאה של פעילות אנושית או של פעילות ביולוגית והשפעתם המזיקה עשויה להתגלות זמן מה לאחר איתורם.
להלן כמה דוגמאות של מזהמים:
מתכות כבדות הגורמות לזיהום הקרקע ומקורם בתהליכים תעשייתיים.
המתכות הכבדות נקלטות מהקרקע על ידי שורשי הצמחים ומועברות אל בני האדם ואל בעלי החיים במזון.
צריכה ממושכת של מזון המכיל ריכוז גבוה של מתכות כבדות עלולה לגרום למחלות שונות.
מתכות כבדות עלולות לחלחל מהקרקע אל מקורות המים ולפגוע באורגניזמים החיים בהם.
PAHs (פחמימנים ארומטיים רב-טבעתיים) נוצרים ונפלטים בתהליכי עיבוד פחם, נפט גולמי, וגז טבעי.
מקור זיהום נוסף הן דליפות נפט וסולר גדולות לתוך מי האוקיינוסים מאוניות משא המובילות נפט ומוצריו.
זיהום האוויר, הקרקע ומקורות המים ב- PAH מסכן את חיי החי והצומח באזורים המזוהמים.
דשנים, חומרי הדברה והפרשות בעלי חיים המחלחלים מקרקע חקלאית אל מי התהום ואל המים העיליים פוגעים באיכות המים.
חומרים רדיואקטיביים מגיעים לסביבה כתוצאה מפליטות קרינה מכורים גרעיניים (כתוצאה מתקלות בייצור, רעידות אדמה וכו'), או מתעשיות המשתמשות בחומרים רדיואקטיביים
חקר התנהגותם של המזהמים והשפעתם על הסביבה נועד לקבוע את הרמות המרביות המותרות של אותם חומרים באוויר, במים ובקרקע.
נתונים אלה מהווים בסיס לעריכת החוקים, התקנות והתקנים לשמירה על איכות הסביבה.
בישראל, המשרד לאיכות הסביבה והגופים הכפופים לו נעזרים במעבדות המתמחות בתחום הכימיה הסביבתית כדי לאכוף את התקנות למניעת זיהום המים, האוויר והקרקע.
מטרת בדיקות המעבדה היא גילוי, זיהוי וכימות המזהמים, מקורם, רמתם וטבעם.
לצורך הוכחת העמידה בדרישות הרגולטוריות, המעבדות לכימיה סביבתית משתמשות בשיטות בדיקה שעברו ביקורת עמיתים, אושרו ופורסמו על ידי גורמים ממשלתיים וארגוני מחקר פרטיים, ובכל הטכניקות והמכשור האנליטי המקובלים.
כימרה היא סדרת דרמה רוסית שנוצרה עבור רשת ivi.ru על ידי אלכסנדר צקאלו ואיוואן סמוחוואלוב מחברת ההפקות Sreda.
הסדרה בת עשרה פרקים שודרה בשנת 2022.
הסדרה מתרחשת בשנת 2012 ברוסיה ומתמקדת במאבקם של סוכני השירות הפדרלי למלחמה בסמים, בסחר בסמים בסנקט פטרבורג, אך גם בשחיתות שבתוככי הארגון, ארבע שנים לפני פירוק הארגון.
מלחמה פורצת בין שתי ארגוני סחר בסמים, על משלוח של 300 קילוגרם קוקאין שהגיע מאקוודור.
סוחר הסמים יבגני טטרינצב מחליט להרחיק את המתחרה שלו - קארים רחמון.
קונסטנטין קונקוב, סוכן השירות הפדרלי למלחמה בסמים מנהל את המלחמה שלו נגד סוחרי הסמים, בעודו מנסה לברר מתי משלוח הסמים הבא יגיע לנמל סנקט פטרבורג.
קונקוב מגלה באמצעות המודיע שלו, עלי, כאשר מגיעה חבילת הסמים הבאה לנמל.
הוא פונה לממונים עליו בהצעה לבצע פשיטה.
אבל זה לא קל לעשות את זה, יש צורך לתאם את הפעולה בחלונות הגבוהים.
במקביל, בחור בשם דימה עם אוטיזם זקוק לכסף והוא יוצר חנות תרופות מקוונת באמצעות הדארקנט בשם "כימרה".
חברתו של דימה לרה נחטפת, ודימה מעלה תוכנית לשחרר אותה.
יחד עם שותפיו החדשים, הוא מארגן פשיטה על המחסן של עלי, מה שמוביל בשלב זה את קונקוב לספקי הסמים של דימה.
רחמון מבקר את סרגיי ומספר לו על קונקוב, הפועל נגדם.
סרגיי מחליט להתמודד איתו ובעצת אשתו הוא מחליט למצוא את נקודות הכאב של הסוכן.
בינתיים, אשתו מגיעה לקונסטנטין, שאומר שאפשר לשלוח את בנם לטיפול בגרמניה.
דימה מנסה למצוא את ההאקר שגנב את כל המערכת שלהם.
סרגיי מקבל משימה מרחמון לגלות מי עומד מאחורי "כימרה".
לשם כך הוא מחליט להשתמש בקונקוב והוא גם רוצה שיגלה מי מהממונים עליו אישר את רצח טטרינצב האב.
בינתיים, דימה פוגש את האקר המכונה Big bro שגנב את המערכת המקוונת שלו והם הופכים לשותפים.
הם מתכננים להרחיב את העסק שלהם כדי להתחזק ולהתכונן לפגוש את אלה שרודפים אותם.
הם נפגשים עם ספקים מהטריאדה הסינית.
כעת דימה מקבל מדי חודש 200 קילוגרם סמים לצורך מכירה.
קונקוב לוקח את דימה ומביא אותו לסרגיי.
יחד הם מגיעים למשרד החדש של חנות "כימרה".
בזמן שדימה מציג את התוכנית שלו למכירת סמים ללא אלימות.
נציגי השירות הפדרלי למלחמה בסמים מסכימים להעניק חסות בתנאי שיסייע להם ללכוד את סוחרי הסמים המבוקשים.
כימיה תאורטית היא ענף רחב בכימיה ותת-תחום בפיזיקה כימית שבוחנת את האנרגיה, הדינמיקה והתגובתיות של מערכות כימיות וביולוגיות.
היא שואפת להציע השערות והצדקות לתצפיות כימיות ובמקביל להעלות שאלות שניסויים עתידיים יכולים לספק להן מענה.
בדרך כלל, פיזיקה, מתמטיקה וקודי מחשב הם התחומים והשיטות שמסבירים את כל ההיבטים של הכימיה: התכונות של חומרים, התכונות של יסודות ומולקולות והאינטראקציות שלהם, הדמיה של תופעות מולקולריות, או חיזוי התכונות של מולקולות.
כימיה תאורטית למעשה קשורה לפיזיקה תאורטית ולכן זהו תחום מדעי מהמאה ה-19. מתחילת המאה ה-20, עם פיתוחה של משוואת שרדינגר והתאוריה הקוונטית להסבר אטומים, התפתחה מאוד ההבנה של אטומים ומולקולות וחומרים ברמה המיקרוסקופית, כמו כן הבנה של ריאקציות.
דוגמאות להישגיה של הכימיה התאורטית נייטרינו ובוזון היגס, בוזונים ופרמיונים, ראקציות רדיקליות, כמו בפצצה גרעינית (דוגמאות אלו קשורות גם לפיזיקה תאורטית).
כמו גם קצב הראקציה של קרמר, הסבר הדיפוזיה הנורמלית של איינשטיין, תאוריה של פולמרים, תאוריית מעברי הפאזות, רשתות (דוגמאות אלו קשורות גם לפיזיקה וביופיזיקה).
דרך שימוש במכניקת הקוונטים, במכניקה קלאסית ובמכניקה סטטיסטית, ובעזרת מגוון טכניקות, החל משיטות אמפיריות וסמי-אמפיריות (אמפיריות למחצה) ועד לכאלה המבוססות על כימיה קוונטית קומבינטורית, בהתאם לגודל ומורכבות המערכת הכימית, ניתן להסביר את המבנים והדינמיקה של מערכות כימיות, וכתוצאה, לתאם ולחזות את התכונות התרמודינמיות והקינטיות של המולקולות והמערכות.
באופן כללי, ניתן להבחין בין שתי מגמות בכימיה תאורטית:
השימוש במחשב לפתרון משוואות מורכבות השולטות בהתנהגות המולקולרית, ועוזרות לדמות מולקולות ומאפייניהן.
ניסוח משוואות שמתארות התנהגותם של חומרים או מערכות כימיות בשימוש במכניקה קלאסית או קוונטית, כגון קצבי תגובות כימיות ותכונות ספקטרליות.
אינטראקציה כימית מתרחשת בין מולקולות שניתן לתאר באמצעות תופעות קוונטיות.
לפיכך, הנטייה הכללית היא להשתמש במונח "כימיה תאורטית" כמילה נרדפת ליישומים מכניים קוונטיים בכימיה.
כימיה קוונטית מטפלת בבעיות ובנושאים בכימיה באמצעות מכניקת הקוונטים ותורת השדות הקוונטית.
אחד היישומים של כימיה קוונטית הוא תיאור ההתנהגות האלקטרונית של אטומים ומולקולות ביחס לסביבתם, היא חוקרת את המעברים המתרחשים במהלך תגובות כימיות, מצבים מעוררים ומצבי היסוד של אטומים ומולקולות בודדים.
מדענים - פיזיקאים וכימאים - תורמים תרומה משמעותית לחקר הכימיה הקוונטית, הנמצאת בצומת של שתי הדיסציפלינות.
כך שישנה חפיפה משמעותית ומתמשכת עם תחומי הכימיה הפיזיקלית, הפיזיקה האטומית והפיזיקה המולקולרית.
מכיוון שלאטומים ולמולקולות יש אנרגיות שונות, כימיה קוונטית תאורטית שואפת לפתח תחזיות תאורטיות כמותיות.
מינים רב-אטומיים מהווים אתגר לביצוע חישובים, וכתוצאה מכך, נהוג להשתמש בתוכנות מחשב כדי להתמודד עם אתגר זה.
בתחום הכימיה החישובית ישנו שימוש בסימולציה ממוחשבת כדי לסייע בפתרון בעיות כימיות מורכבות.
בה משתמשים בשיטות כימיות תאורטיות, המשולבות בתוכנות מחשב יעילות, כדי לחשב ולהבין את צורת האורביטלים האטומיים והמולקולריים, את המבנים, האינטראקציות והתכונות של המולקולות והאטומים.
בכימיה חישובית ישנו יישום של מחשוב מדעי לכימיה, שיטות הכימיה החישובית נעות בין משוערות מאוד למדויקות מאוד; כך שבדרך כלל שיטות מדויקות משומשות עבור מערכות קטנות בלבד.
שיטות ה־ab initio מסתמכות לחלוטין על מכניקת הקוונטים ועל קבועים פיזיקליים בסיסיים.
שיטות אלה כגון Hartree-Fock , Post-Hartree-Fock , תורת פונקציונל הצפיפות (DFT), שיטות סמי-אמפיריות (כמו PM3) או שיטות שדה כוח.
הצורה המולקולרית היא המאפיין הצפוי ביותר.
המידול המולקולרי מתאר את הדור, הייצוג והמניפולציה של המבנה התלת־ממדי של מולקולות כימיות וביולוגיות, יחד עם קביעת תכונות פיזיו-כימיות שעוזרות להסביר את יחסי הפעילות המבנית (SAR) של המולקולות הביולוגיות.
כך שהתאמת הצורה והפוטנציאל החשמלי הם הכוחות המניעים בגישה גרפית זו.
מידול מולקולרי כולל מגוון רחב של שיטות תאורטיות וחישוביות המשמשות לייצג ולחקות את ההתנהגות והמבנה של מולקולות, יונים וחלקיקים.
בדרך כלל, השיטות משמשות בתחומי הכימיה החישובית, עיצוב תרופות, ביולוגיה חישובית ומדעי החומרים כדי לחקור מערכות מולקולריות הנעות ממערכות כימיות קטנות למולקולות ביולוגיות גדולות.
דינמיקה מולקולרית היא טכניקה המשתמשת בסימולציה ממוחשבת שקובעת את התנועה ואת שיווי המשקל של כל אטום או מולקולה בודדים במגוון תחומי הנדסה ומדע, טכניקת סימולציה ממוחשבת זו בוחנת את התנועות הממשיות של אטומים ומולקולות.
במשך פרק זמן קבוע מראש, האטומים והמולקולות מקיימים אינטראקציות ביניהם על מנת לספק תובנה על "האבולוציה" הדינמית של המערכת.
בכדי לקבוע את המסלול של האטומים והמולקולות, פותרים את משוואות התנועה של ניוטון עבור מערכת של חלקיקים הפועלים באינטראקציה.
ובכדי לחשב את הכוחות בין החלקיקים לבין האנרגיות הפוטנציאליות שלהם, עושים שימוש בפוטנציאלים בין-אטומיים או בשדות כוח מכניים מולקולריים.
פיזיקה כימית, מדע החומרים, וביופיזיקה הם התחומים העיקריים שבהם נעשה שימוש בגישה זו.
במכניקה מולקולרית , פונקציות פוטנציאליות שנגזרות מהפיזיקה הקלאסית משמשות לחישוב משטח האנרגיה הפוטנציאלית של סידור אטומים מסוים, משוואות אלו ידועות בתור שדה כוח.
הגרעין והאלקטרונים מסביבו הם כדור מושלם.
קשרים בין מולקולות דמויי קפיצים.
פונקציות פוטנציאליות מסתמכות על פרמטרים ניסיוניים.
פונקציית האנרגיה הפוטנציאלית היא הסכום של פונקציות בודדות עבור מתיחה של קשר, כיפוף זווית, אנרגיות סיבוב ואינטראקציות לא-קושרות.
כימיה מתמטית תחום בו מיישמים טכניקות מתמטיות בכדי לחקור מערכות כימיות החל ממולקולות בודדות ועד למערכות כימיות מורכבות, ללא שימוש במכניקה קוונטית בהכרח.
ניתן לחזות ולאפיין מבנה מולקולרי בעזרת שימוש בשיטות הנגזרות ממתמטיקה בדידה, כגון תורת הגרפים הכימיים וטופולוגיה, המאפשרים לחזות תכונות של גופים גמישים בגודל סופי.
כימיה מתמטית מספקת בסיס תאורטי להבנת העקרונות שעומדות מאחורי האינטראקציות הכימיות.
כמו כן, עוזרת לתכנן ולחזות תהליכים כימיים .
קינטיקה כימית תאורטית כוללת מחקר תאורטי המסביר כיצד תגובות כימיות מתרחשות, מתאר את המנגנון שלהן, איך קצב התגובה הכימית מושפע ממשתנים שונים, ואיך ניתן למדוד אותו.
בנוסף לזה, תורת ההתנגשויות של מולקולות היא נושא בסיסי בהבנת הקינטיקה הכימית.
הגורמים המשפיעים על קצב התגובה הכימית: הטמפרטורה, ריכוז המגיבים, המצב הפיזי של המגיבים ופיזורם, הממס והנוכחות של זרזים (קטליזטורים).
ככל שריכוז המגיבים עולה קצב התגובה עולה, מכיוון שיש יותר חלקיקים מגיבים מתנגשים ביחידת זמן , תדירות התרחשות התגובה תעלה.
העלאת הטמפרטורה של המערכת הכימית מגבירה את האנרגיה הקינטית הממוצעת של החלקיקים המרכיבים אותה, ובכך קצב התגובה עולה.
מגיבים שנמצאים בפאזה נוזלית מתנגשים בתדירות גבוהה יותר מאשר מגיבים מוצקים, ולכן קצב התגובה יהיה גבוה בפאזה הנוזלית לעומת המוצקה.
בנוסף, פיזור המגיבים כן משנה את קצב התגובה במקרה של תגובה הטרוגנית, כאשר בו מספר ההתנגשויות מצטמצם באופן משמעותי ביחס למקרה ההומוגני, ולכן קצב התגובה ירד.
אופי הממס של התגובה גם משפיע על קצב התגובה, בעיקר כאשר הצמיגות של הממס היא גבוהה משמע שיש פחות התנגשויות בין המגיבים, דבר שמוביל לקצב תגובה נמוך יותר.
לבסוף, הכרת והבנת הקינטיקה של התגובה הכימית עוזרת להבין איך לשלוט בתנאי הניסוי בכדי להשיג את התוצאות הרצויות.
כימואינפורמטיקה (Chemoinformatics) היא תחום שבעזרת מחשב מתמקד באיסוף, אחסון וניתוח מידע כימי, בשביל לפתור בעיות בתחום הכימיה וגם הביולוגיה.
בדרך כלל, המידע הכימי כולל מידע על נוסחאות כימיות, תכונות, מבנים של מולקולות וכו'.
בעזרת הכימיאנפורמטיקה משתמשים בנתונים ובמידע על מנת לבצע תחזיות לגבי תופעות כימיות.
ישנם שלושה סוגים של מסדי נתונים בכימיאינפורמטיקה: מסדי נתונים גלובליים, מאגרי מידע מיוחדים ומאגרי מידע מבניים.
כימיה קומבינטורית כוללת בתוכה שיטות כימיות סינתטיות המאפשרות להכין מספר גדול (עשרות, אלפים ואף מיליונים) של תרכובות בתהליך אחד.
ספריות התרכובות האלו יכולות להיווצר כתערובות, כקבוצות של תרכובות נפרדות או כמבנים כימיים שנוצרו באמצעות תוכנת מחשב.
כימיה קומבינטורית יכולה לשמש גם לסינתזה של מולקולות קטנות וגם של פפטידים.
אסטרטגיות שמאפשרות לזהות רכיבים שימושיים מתוך הספריות הן גם חלק מהכימיה הקומבינטורית.
השיטות הנהוגות בכימיה קומבינטורית מיושמות גם מחוץ לתחום הכימיה.
בצורתה המודרנית, לכימיה קומבינטורית ככל הנראה הייתה ההשפעה הגדולה ביותר בתעשיית התרופות.
חוקרים המנסים לייעל את פרופיל הפעילות של תרכובת יוצרים 'ספרייה' של תרכובות רבות ושונות אך קשורות זו לזו.
ההתקדמות בתחום הרובוטיקה הובילה לגישה תעשייתית בסינתזה קומבינטורית, המאפשרת לחברות לייצר באופן שגרתי למעלה מ-100,000 תרכובות חדשות וייחודיות בשנה.
כדי להתמודד עם המספר העצום של האפשרויות המבניות, חוקרים יוצרים לעיתים קרובות 'ספרייה וירטואלית', כלומר, רשימה חישובית של כל המבנים האפשריים של פארמקפור נתון עם כל המגיבים הזמינים.
ספרייה כזו יכולה להכיל אלפים עד מיליוני תרכובות 'וירטואליות'.
החוקר יבחר תת-קבוצה של 'הספרייה הווירטואלית' לסינתזה בפועל, בהתבסס על חישובים וקריטריונים שונים .
בשנת 1996, במרכז המחקר הפרמצבטי של Parke-Davis, המדען אנתוני צ'ארניק הוביל מחקר ודיווח על השימוש הראשון באוטומציה בסינתזה של ספריות תרכובות.
כעורך המייסד של כתב העת לכימיה קומבינטורית של האגודה האמריקאית לכימיה (ACS), הוא גם הוביל מחקר על תגי RFID למיון ממוקד בסינתזה של ספריות תרכובות.
סינתזה קומבינטורית של פיצול-ערבוב (split and pool)
סינתזה קומבינטורית בשיטת פיצול ערבוב מבוססת על סינתזה בפאזה מוצקה שפותחה על ידי ברוס מריפילד.
אם מסנתזים ספריית פפטידים קומבינטורית באמצעות 20 חומצות אמינו (או סוגים אחרים של אבני בניין) התמיכה המוצקה של החרוזים מחולקת ל-20 חלקים שווים.
לאחר מכן, מוצמדת חומצת אמינו שונה לכל חלק.
השלב השלישי הוא ערבוב כל המנות.
שלושת השלבים הללו מהווים מחזור.
אפשר להאריך את שרשראות הפפטיד פשוט על ידי חזרה על המחזור הזה שוב ושוב.
ההליך מומחש על ידי סינתזה של ספריית דיפפטיד באמצעות אותן שלוש חומצות אמינו כאבני בניין בשני המחזורים.
כל רכיב של ספרייה זו מכיל שתי חומצות אמינו המסודרות בסדר שונה.
חומצות האמינו המשמשות בחיבורים מיוצגות על ידי עיגולים צהובים, כחולים ואדומים באיור.
חיצים מתפצלים מציגים חלוקת שרף תמיכה מוצק (עיגולים ירוקים) לחלקים שווים, חיצים אנכיים פירושם צימוד וחצים מתכנסים מייצגים ערבוב של חלקי התמיכה.
האיור מראה שבשני המחזורים הסינתטיים נוצרים 9 דיפפטידים.
במחזור השלישי והרביעי ייווצרו 27 טריפפטידים ו-81 טטרפפטידים, בהתאמה.
ל"סינתזה בשיטת "פיצול-ערבוב" יש כמה תכונות יוצאות דופן:
כפי שהאיור מדגים, מספר הפפטידים הנוצרים בתהליך הסינתטי (3, 9, 27, 81) עולה בצורה מעריכית עם מספר המחזורים המבוצעים.
המשמעות היא שמספר הפפטידים גדל בצורה מעריכית כשמבצעים יותר מחזורים.
כל רצפי הפפטידים האפשריים שמורכבים מהשילובים של החומצות שהשתמשו בהן במחזורים - נוצרים במהלך התהליך.
החלוקה של תומך המוצק למדגמים שווים מבטיחה שכל מרכיבי הספרייה ייווצרו בכמויות מולקולריות כמעט שוות.
על כל חרוז נוצר פפטיד יחיד בלבד.
זו התוצאה של שימוש בחומצת אמינו אחת בלבד בכל שלב של הצימוד.
אולם, לא ידוע מראש מהו הפפטיד הנמצא על כל חרוז ספציפי.
ניתן להשתמש בשיטת הפיצול-ערבוב לסינתזה של תרכובות אורגנית או כל סוג אחר של ספרייה שניתן להרכיב אותה בשלבים מאבני בניין.
בשנת 1990 שלוש קבוצות תיארו שיטות להכנת ספריות פפטידים בשיטות ביולוגיות.
שנה לאחר מכן, פודור ועמיתיו פרסמו שיטה יוצאת דופן לסינתזה של מערכי פפטידים על שקופיות זכוכית קטנות.
שיטת "סינתזה מקבילית" פותחה על ידי מריו גייסן ועמיתיו לצורך הכנת מערכי פפטידים.
הם סינתזו 96 פפטידים על מוטות פלסטיק (סיכות) המצופים בקצותיהם בתומך מוצק.
המוטות הוטבלו בתוך תמיסות ריאגנטים שהונחו בבארות של צלחת מיקרוטיטר.
השיטה מיושמת באופן נרחב במיוחד באמצעות סינתיסייזרים אוטומטיים לסינתזה מקבילית.
למרות שהשיטה המקבילית איטית יותר מהשיטה הקומבינטורית האמיתית, היתרון שלה הוא שידוע בדיוק איזה פפטיד או תרכובת נוצרת על כל מוט.
פותחו שיטות נוספות שמטרתן לשלב את היתרונות של סינתזת פיצול-ערבוב ושל סינתזה מקבילית.
בשיטה שתוארה על ידי שתי קבוצות מחקר, התומך המוצק הוכנס לתוך כמוסות פלסטיק חדירות יחד עם תג זיהוי בתדר רדיו (RFID) שנשא את הקוד של התרכובת שאמורה להיווצר באותה כמוסה.
התהליך בוצע בדומה לשיטת הפיצול-ערבוב, אך בשלב הפיצול, הכמוסות חולקו לכלי התגובה בהתאם לקודים שנקראו מתגי ה-RFID של הכמוסות.
שיטה שונה לאותה מטרה פותחה על ידי פורקה ועמיתיו שכינו אותה "סינתזת מחרוזת".
בשיטה זו, הכמוסות לא נושאות קוד.
הן מושחלות כמו חרוזים על מחרוזת ומוכנסות לכלי התגובה כשהן במבנה של מחרוזת.
זהות הכמוסות, כמו גם תכולתן, נשמרת לפי המיקום שלהן על גבי המחרוזת.
לאחר כל שלב של צימוד, הכמוסות מחולקות מחדש למחרוזות חדשות בהתאם לכללים מוגדרים מראש.
בתהליך גילוי התרופות, הסינתזה וההערכה הביולוגית של מולקולות קטנות בעלות עניין היו בדרך כלל תהליך ארוך ומייגע.
בשנים האחרונות, הכימיה הקומבינטורית צמחה כגישה המאפשרת סינתזה מהירה ויעילה של מספר רב של מולקולות קטנות פוטנציאליות כתרופות.
בסינתזה טיפוסית, רק מולקולת מטרה אחת מיוצרת בסיום תהליך הסינתזה, כאשר בכל שלב מתקבל תוצר אחד בלבד.
לעומת זאת, בסינתזה קומבינטורית, גם כאשר משתמשים בחומר מוצא יחיד בלבד, ניתן לסנתז ספרייה גדולה של מולקולות בתנאי תגובה זהים, אשר לאחר מכן ניתן לבדוק את הפעילות הביולוגית שלהן.
מאגר זה של תוצרים מחולק לשלושה חלקים שווים, שכל אחד מהם מכיל את שלושת התוצרים.
לאחר מכן, כל אחד משלושת המאגרים הנפרדים מגיב עם יחידה נוספת של מגיב B, C או D, וכך מקבלים 9 תרכובות ייחודיות מתוך ה-3 הקודמות.
תהליך זה חוזר על עצמו עד להוספת המספר הרצוי של אבני הבניין, וכך נוצרת כמות רבה של תרכובות.
בעת סינתזה של ספריית תרכובות בתהליך סינתזה רב-שלבי, יש להשתמש בשיטות תגובה יעילות, ואם משתמשים בשיטות טיהור מסורתיות לאחר כל שלב תגובה, התפוקות והיעילות ייפגעו.
הסינתזה במצב מוצק מציעה פתרונות פוטנציאליים לביטול הצורך בשלבי כיבוי (quenching) וטיהור טיפוסיים הנהוגים לעיתים קרובות בכימיה סינתטית.
באופן כללי, מולקולת המוצא נקשרת לתומך מוצק (בדרך כלל פולימר בלתי מסיס), ואז מתבצעות תגובות נוספות, והמוצר הסופי מטוהר ולאחר מכן מנותק מהתומך המוצק.
מכיוון שהמולקולות הרצויות קשורות לתומך מוצק, ניתן לצמצם את תהליך הטיהור לאחר כל תגובה לשלב פשוט של סינון/שטיפה, ובכך לבטל את הצורך בשלבים מייגעים כמו מיצוי נוזל-נוזל ואידוי ממסים, שהם חלק עיקרי ברוב תהליכי הסינתזה הכימית.
בנוסף, על ידי שימוש בריאגנטים הטרוגניים, ניתן להשתמש בעודף מגיבים כדי להוביל תגובות איטיות לסיום מלא, מה שיכול לשפר עוד יותר את הניצולת.
את עודפי המגיבים ניתן פשוט לשטוף מבלי צורך בשלבי טיהור נוספים כמו כרומטוגרפיה.
במהלך השנים פותחו מגוון שיטות לשיפור השימוש בסינתזה אורגנית במצב מוצק במסגרת כימיה קומבינטורית, לרבות מאמצים להגברת נוחות הסינתזה והטיהור, וכן שיטות לא מסורתיות לאפיון תוצרי ביניים.
למרות שברוב הדוגמאות המתוארות כאן משתמשים בסביבות תגובה הטרוגניות בכל שלבי התגובה, בות' והודג'ס מציגים דוגמה מוקדמת לשימוש בריאגנטים הקשורים לתמך מוצק רק במהלך שלב הטיהור של סינתזות מסורתיות במצב תמיסה.
לשיטתם, לכימיה במצב תמיסה יש יתרונות בכך שאפשר להימנע מהצורך בביצוע תגובות קישור וניתוק הדרושות לעיגון והסרה של מולקולות מהתמיכה, וכן אין צורך לפתח מקבילים במצב מוצק לתגובות שכבר ידועות ומקובלות במצב תמיסה.
שלב הטיהור היחיד בסיום הסינתזה מאפשר הסרה של זיהום אחד או יותר, בהנחה שהמבנה הכימי של הזיהום ידוע.
אף על פי שהשימוש בריאגנטים הקשורים לתומך מוצק מפשט מאוד את תהליך הסינתזה של תרכובות, סינתזות קומבינטוריות רבות דורשות מספר שלבים, כאשר כל שלב עדיין דורש סוג כלשהו של ניקוי.
ארמסטרונג ועמיתיו מתארים שיטה של "סיר אחד" (one-pot) ליצירת ספריות קומבינטוריות, תגובות עיבוי מרובות-רכיבים (multiple-component condensations – MCCs).
במסגרת שיטה זו, שלושה מגיבים או יותר מגיבים כך שכל אחד מהם משולב בתוצר הסופי בשלב יחיד, וכך מבטל את הצורך בסינתזה רב-שלבית הכוללת שלבי ניקוי רבים.
ב-MCCs, אין צורך בתהליך של דה-קונבולציה (פירוק והרכבה מחדש) כדי לזהות אילו תרכובות פעילות ביולוגית מכיוון שבכל סינתזה במערך מתקבל רק תוצר אחד, ולכן זהות התרכובת אמורה להיות ידועה באופן חד משמעי.
בסינתזה אחרת של מערך, סטיל יצר ספרייה גדולה של אוליגופפטידים באמצעות סינתזת פיצול (split synthesis).
החיסרון בייצור של אלפי תרכובות הוא הקושי בזיהוי המבנה של התרכובות שנוצרו.
הפתרון שהוצע הוא שימוש בתגיות מולקולריות, כמות זעירה (1 פיקומול לכל חרוז) של צבע מחוברת לחרוזים, וזהות של חרוז מסוים ניתנת לזיהוי על ידי ניתוח אילו תגיות קיימות עליו.
על אף שהצמדת תגיות הופכת את תהליך זיהוי הקולטן לפשוט יחסית, לא ניתן לסרוק כל תרכובת בנפרד כדי לבדוק את יכולת הקישור שלה לקולטן.
לכן, צבע חובר לכל קולטן, כך שרק קולטנים שנקשרים לסובסטרט שלהם יגרמו לשינוי בצבע.
ספריות קומבינטוריות הן תערובות מיוחדות מרובות רכיבים של תרכובות כימיות בעלות מולקולות קטנות, המסונתזות בתהליך מדורג אחד.
הן נבדלות מאוספים של תרכובות בודדות וכן מסדרות של תרכובות שהוכנו בסינתזה מקבילה.
מאפיין חשוב הוא שהתערובות עצמן משמשות בתהליך הסינתזה.
השימוש בתערובות מבטיח יעילות גבוהה מאוד של התהליך.
שני המגיבים יכולים להיות תערובות ובמקרה זה ההליך יהיה יעיל אף יותר.
עם זאת, מסיבות מעשיות, מומלץ להשתמש בשיטת ה"ערבוב-פיצול", שבה אחת משתי תערובות מוחלפת באבני בניין בודדות (BBs).
התערובות כה חשובות עד שאין ספריות קומבינטוריות ללא שימוש בתערובת בתהליך הסינתזה, ואם משתמשים בתערובת בתהליך, בהכרח נוצרת ספרייה קומבינטורית.
סינתזת התערובת המפוצלת מתבצעת בדרך כלל באמצעות תמיכה מוצקה, אך ניתן ליישם אותה גם בתמיסה.
מכיוון שמבנה הרכיבים לא ידוע, יש להשתמש בשיטות פיענוח בשלב הסריקה.
אחת התכונות החשובות ביותר של ספריות קומבינטוריות היא שניתן לסרוק את כל התערובת בתהליך יחיד.
תכונה זו הופכת את הספריות הללו לשימושיות מאוד במחקר תרופתי.
ניתן גם לסנתז ספריות חלקיות מתוך ספריות קומבינטוריות מלאות וחלקן יכולות לשמש בתהליך הפענוח.
פיענוח של ספריות שנקטעו מהתומך המוצק
אם המולקולות המסונתזות של ספרייה קומבינטורית מנותקות מהתומך המוצק, נוצרת תערובת מסיסה.
בתמיסה כזו ניתן למצוא מיליוני תרכובות שונות.
כאשר שיטת הסינתזה הזאת פותחה, נראה היה בתחילה שאין אפשרות לזהות את המולקולות, ולמצוא מולקולות בעלות תכונות שימושיות.
עם זאת, פותחו אסטרטגיות לזיהוי הרכיבים השימושיים כדי לפתור את הבעיה.
כל האסטרטגיות הללו מבוססות על סינתזה ובדיקה של ספריות חלקיות.
אסטרטגיה איטרטיבית (מחזורית) מוקדמת תוכננה על ידי פורקה בשנת 1982. השיטה פורסמה מאוחר יותר באופן בלתי תלוי על ידי ארב ועמיתיו תחת השם "פיענוח רקורסיבי" (Recursive deconvolution).
האיור הופך את השיטה לברורה להבנה.
ספריית פפטידים המורכבת מ-27 חברים מסונתזת משלוש חומצות אמינו.
לאחר המחזור הראשון (A) והשני (B) נשמרו דגימות בצד לפני ערבובן.
תוצרי המחזור השלישי (C) מנותקים (cleaved) לפני הערבוב ולאחר מכן נבדקים לפעילות.
נניח שהקבוצה שסומנה בסימן + היא הפעילה.
כל החברים בקבוצה זו מכילים את חומצת האמינו האדומה בעמדת הצימוד האחרונה (CP – Coupling Position).
לכן, גם הרכיב הפעיל מכיל את חומצת האמינו האדומה בעמדה זו.
בהתאם לכך, חומצת האמינו האדומה מצומדת לשלוש הדגימות שנשמרו לאחר המחזור השני (B), ליצירת הדגימות D.
לאחר הניתוק (cleaving), מתקבלות שלוש דגימות E.
אם לאחר בדיקה הדגימה המסומנת + היא זו שמראה פעילות, ניתן להסיק שחומצת האמינו הכחולה נמצאת בעמדת הצימוד השנייה של הרכיב הפעיל.
לאחר מכן, לשלוש הדגימות מהשלב הראשון (A) מצומדות תחילה חומצת האמינו הכחולה ואז האדומה (ליצירת F), והן נבדקות שוב לאחר ניתוק (G).
אם גם כאן הרכיב המסומן + מתגלה כפעיל, אז רצף חומצות האמינו של הרכיב הפעיל נקבע ומוצג בשלב H.
סריקה עמדתית (Positional scanning) הוצגה באופן בלתי תלוי על ידי פורקה ועמיתיו ופיניה ועמיתיו.
השיטה מבוססת על סינתזה ובדיקה של סדרות של תת-ספריות, שבהן עמדה מסוימת ברצף תפוסה על ידי אותה חומצת אמינו.
האיור מציג את תשע ספריות המשנה (B1-D3) של ספריית פפטידים מלאה בת שלוש חומצות אמינו (A) שנוצרה משלוש חומצות אמינו שונות.
בכל תת-ספריות יש עמדה אחת ברצף שבה מופיעה אותה חומצת אמינו בכל הרכיבים.
בסינתזה של תת-ספרייה, התומך לא מחולק ורק חומצת אמינו אחת מקושרת לכל הדגימה.
כתוצאה מכך, עמדה אחת תפוסה למעשה על ידי אותה חומצת אמינו בכל התרכובות של התת-ספריה.
לדוגמה, בתת-ספריית B2, עמדה 2 תפוסה על ידי חומצת האמינו "הצהובה" בכל תשעת הרכיבים.
אם תת-הספרייה הזו נותנת תוצאה חיובית בבדיקת סקר (screening), פירוש הדבר שגם בפפטיד הפעיל, העמדה השנייה תפוסה על ידי חומצת האמינו ה"צהובה".
ניתן לקבוע את רצף חומצות האמינו על ידי בדיקת כל תשע (או לפעמים פחות) תת-הספריות.
בספריות חסר חומצת אמינו מסוימת חסרה בכל הפפטידים שבתערובת.
האיור מציג את הספרייה המלאה ואת שלוש ספריות החסר.
בחלק העליון מוצגות חומצות האמינו שהושמטו.
אם ספריית החסר נותנת תוצאה שלילית, משמעות הדבר היא שחומצת האמינו שהושמטה קיימת ברכיב הפעיל.
פירוק של ספריות קומבינטוריות קשורות
אם הפפטידים אינם מנותקים מהתמיכה המוצקה (solid support), מדובר בתערובת של חרוזים, כאשר כל חרוז מכיל פפטיד יחיד.
סמית' ועמיתיו הראו בעבר שניתן לבדוק פפטידים גם כשהם קשורים לתומך.
גישה זו שימשה גם לסריקה של ספריות פפטידים.
ספריית הפפטידים הקשורה (tethered peptide library) נבדקה באמצעות חלבון מטרה מומס.
החרוזים שאליהם נקשר החלבון זוהו, החלבון הוסר מהחרוז ולאחר מכן זוהה הפפטיד הקשור באמצעות ריצוף.
טיילור ומורקן נקטו בגישה שונה במקצת.
הם השתמשו בתרמוגרפיה באינפרה- אדום כדי לזהות זרזים בספריות לא פפטידיות הקשורות לתומך.
השיטה מבוססת על החום הנפלט מהחרוזים המכילים זרז כאשר הספרייה הקשורה טובלת בתמיסה של מצע.
כאשר בוחנים את החרוזים תחת מיקרוסקופ אינפרה-אדום, החרוזים המכילים את הזרז נראים כנקודות בהירות וניתן לבחור אותם.
כאשר מדובר בספריות אורגניות לא-פפטידיות, קשה הרבה יותר לקבוע את זהות התרכובת שבחרוז, בהשוואה לספריות פפטידים.
כדי להתגבר על קושי זה, פותחו שיטות שמאפשרות לצרף לחרוזים, במקביל לסינתזה של הספרייה, מולקולות שמקודדות את המבנה של התרכובת שנוצרת בחרוז.
אולמאייר ועמיתיו פרסמו שיטת קידוד בינארית.
הם השתמשו בתערובות של 18 מולקולות תג (tagging molecules), אשר לאחר ניתוקן מהחרוזים ניתן היה לזהותן באמצעות כרומטוגרפיית גז עם לכידת אלקטרונים (Electron Capture Gas Chromatography).
סרקר ועמיתיו תיארו אוליגומרים כיראליים של אמידים פנטנואיים (COPAs) שניתן להשתמש בהם לבניית ספריות OBOC (תרכובת אחת לכל חרוז) מקודדות במסה.
קר ועמיתיו הציגו שיטת קידוד חדשנית: מקשר (linker) דו-תפקודי עם הגנות אורטוגונליות (שניתן להסירן באופן עצמאי) חובר לחרוזים.
קצה אחד של המקשר שימש לצימוד אבני הבניין הלא-טבעיות של הספרייה, ובקצה השני חוברו שלשות של חומצות אמינו לקידוד.
אבני הבניין היו חומצות אמינו לא-טבעיות, ושלשות חומצות האמינו ששימשו לקידוד זוהו באמצעות פירוק אדמן (Edman degradation).
היבט חשוב בשיטה זו היה האפשרות לנתק מהחרוזים את תרכובות הספרייה יחד עם תגי הקידוד, ובכך ליצור ספרייה מסיסה.
אותה גישה שימשה את ניקולייב ועמיתיו לקידוד באמצעות פפטידים.
בשנת 1992 ברנר ולרנר הציגו שימוש ברצפי DNA כתגי קידוד לחרוזי התמיכה המוצקה, שיטה שהוכיחה עצמה כשיטת הקידוד היעילה ביותר.
נילסן, ברנר וג'אנדה השתמשו גם הם בגישת קר כדי ליישם את הקידוד באמצעות DNA.
בשנות האלפיים חלו התקדמויות משמעותיות בריצוף DNA.
טכניקות הדור הבא (Next Generation Sequencing) מאפשרות לרצף מספר עצום של דגימות במקביל – דבר מאוד חשוב בעת סריקה של ספריות DNA מקודדות.
חידוש נוסף שתרם להצלחת הקידוד ב-DNA הוצג בשנת 2000 על ידי הלפין והארברי, כשהם ביטלו את השימוש בתמיכה מוצקה בתהליך הסינתזה בשיטת split-mix של ספריות קומבינטוריות מקודדות ב-DNA, והחליפו אותה באוליגומרים של DNA המשמשים לקידוד.
בסינתזה מוצקה (solid phase split and pool), מספר התרכובות בספרייה לא יכול לעלות על מספר החרוזים.
בגישה החדשנית של הלפין והארברי, המגבלה הזו בוטלה – ואפשר היה להכין מספר בלתי מוגבל כמעט של תרכובות.
לדוגמה, החברה הדנית Nuevolution סינתזה ספריית DNA מקודדת שכללה לא פחות מ־40 טריליון רכיבים!
ספריות DNA מקודדות הן מסיסות, מה שמאפשר לבצע סריקה באמצעות קישור אפיניות יעיל.
האפשרות השנייה מדויקת יותר, שכן היא מדגישה את האופי הקומבינטורי של הספריות.
מספר סוגים של ספריות קומבינטוריות המקודדות ב-DNA הוצגו ותוארו בעשור הראשון של האלף הנוכחי.
ספריות אלו מיושמות בהצלחה רבה במחקר ופיתוח תרופות:
סינתזה של ספריות קומבינטוריות (DNA templated synthesis) מונחית DNA תוארה בשנת 2001 על ידי גרטנר ועמיתיו
ספריות קומבינטוריות מקודדות ב-DNA עם שני פארמקופור (Dual pharmacophore DNA encoded combinatorial libraries) הומצאו בשנת 2004 על ידי מלקו ועמיתיו
ניתוב מקודד על פי רצף (Sequence encoded routing) פורסם על ידי הלפין והארברי בשנת 2004.
ספריות קומבינטוריות מקודדות ב-DNA עם פארמקופור יחיד (Single pharmacophore DNA encoded combinatorial libraries) בשנת 2008 על ידי מאנוצ'י ועמיתיו
ספריות קומבינטוריות מקודדות ב-DNA שנוצרו באמצעות תגובות בנפח יוקטוליטר (yoctoliter-scale reactor) פורסמו על ידי הנסן ועמיתיו בשנת 2009
פרטים על הסינתזה והשימוש בהן ניתן למצוא בדף ספריית כימיקלים המקודדים על ידי DNA .
לספריות קומבינטוריות מסיסות המקודדות ב-DNA יש גם חסרונות.
ראשית, היתרון הנובע משימוש בתמיכה מוצקה אובד לחלוטין.
בנוסף, האופי הפולי-יוני של שרשראות הקידוד של ה-DNA מגביל את היכולת להשתמש בממסים לא מימיים במהלך הסינתזה.
מסיבה זו, מעבדות רבות בוחרות לפתח תגובות התואמות DNA לצורך סינתזת DECLs(ספריות קומבינטוריות מקודדות ב-DNA).
לא מעט מהתגובות הזמינות כבר תוארו.
תחום מדע החומרים יישם את הטכניקות של כימיה קומבינטורית לגילוי חומרים חדשים.
עבודה זו התחילה על ידי פ.
שולץ ועמיתיו באמצע שנות התשעים בהקשר של חומרים זוהרים שהתקבלו על ידי קו-דיפוזיה של יסודות על מצע סיליקון.
עבודתו קדמה למחקר של ג'יי ג'יי האנק בשנת 1970, אך באותה תקופה לא היו זמינים הכלים הממוחשבים והרובוטיים הנדרשים להפצת השיטה.
העבודה נמשכה על ידי מספר קבוצות אקדמיות וכן על ידי חברות עם תוכניות מחקר ופיתוח נרחבות (Symyx Technologies, GE, Dow Chemical וכו').
הטכניקה שימשה רבות בקטליזה, ציפויים, אלקטרוניקה, ותחומים רבים אחרים.
השימוש בכלים מתאימים מתחום האינפורמטיקה הוא קריטי לצורך ניהול, אדמיניסטרציה ואחסון של כמויות המידע העצומות המתקבלות.
פותחו גם סוגים חדשים של שיטות לתכנון ניסויים על מנת להתמודד בצורה יעילה עם המרחבים הניסיוניים הנרחבים שניתן לחקור באמצעות שיטות קומבינטוריות.
למרות שכימיה קומבינטורית הייתה חלק מהותי בשלבים הראשונים של גילוי תרופות במשך יותר משני עשורים, עד כה רק תרכובת כימית אחת שסונתזה לראשונה באמצעות כימיה קומבינטורית אושרה לשימוש קליני על ידי ה-FDA (סוראפניב, מעכב מולטיקינאז המיועד לטיפול בסרטן כליות מתקדם).
הניתוח של שיעור ההצלחה הנמוך של הגישה מציע כי הדבר נובע מהמרחב הכימי המצומצם יחסית המכוסה על ידי מוצרי הכימיה הקומבינטורית.
כאשר השוו את תכונות התרכובות בספריות כימיה קומבינטורית לאלו של תרופות ומוצרים טבעיים שאושרו, ציינו פהר ושמידט שספריות כימיה קומבינטורית סובלות במיוחד מחוסר כירליות, כמו גם מקשיחות מבנה, שתיהן נחשבות באופן נרחב כתכונות חשובות ל"תרופתיות".
למרות שגילוי תרופות ממקורות טבעיים אינו נחשב כנראה למגמה הפופולרית ביותר בתעשיית התרופות בתקופה האחרונה, עדיין חלק גדול מתרכובות הכימיות החדשות מקורו במרכיבים טבעיים, ולכן הוצע כי ניתן לשפר את יעילות הכימיה הקומבינטורית על ידי הגברת הגיוון הכימי של ספריות הסריקה.
מכיוון שכיראליות ונוקשות מבנית הן שתי התכונות החשובות ביותר שמבדילות בין תרופות מאושרות ומוצרים טבעיים לבין תרכובות מתוך ספריות קומבינטוריות, אלו שני ההיבטים שעליהם מושם הדגש במה שנקרא ספריות מוכוונות-שונות (diversity-oriented libraries) – כלומר, אוספי תרכובות השואפים לכסות את המרחב הכימי, ולא רק לייצר מספרים גדולים של תרכובות.
במהדורה השמינית של סיווג הפטנטים הבינלאומי (IPC), שנכנסה לתוקף ב-1 בינואר 2006, נוצרה תת-קטגוריה מיוחדת עבור בקשות פטנט ופטנטים הקשורים להמצאות בתחום הכימיה הקומבינטורית: "C40B".
כימיה תרופתית היא תחום מדעי העוסק בגילוי ופיתוח תרכובות פעילות מבחינה ביולוגית, ובאפיון ופיענוח אופן פעולתן ברמה המולקולרית.
הדגש מושם על תרופות, אך הכימיה התרופתית עוסקת גם בחקר, זיהוי וסינתזה של תוצרים מטבוליים של התרופות והתרכובות הקשורות.
מטרת הכימיה התרופתית היא לתכנן ולייצר תרכובות בהן ניתן להשתמש ברפואה לצורך מניעת, טיפול וריפוי מחלות בבני אדם או בבעלי חיים.
בנוסף לכך, הכימיה התרופתית עוסקת גם בחקר התכונות הפרמקולוגיות והקשר מבנה-פעילות של תרופות קיימות.
חומרים המשמשים כתרופות יכולים להיות תרכובות אורגניות, תכשירים ביולוגיים מבוססי חלבונים או תרכובות אי-אורגניות ואורגנו-מתכתיות.
מכיוון שכך, כימיה תרופתית משלבת בין כימיה אורגנית, כימיה אי-אורגנית, ביוכימיה, כימיה חישובית, פרמקולוגיה, ביולוגיה מולקולרית, סטטיסטיקה וכימיה פיזיקלית.
ציוני דרך בהתפתחות הכימיה התרופתית
השימוש בחומרים מן הטבע ובתכשירים שהוכנו מחומרים אלה לצורך ריפוי מחלות ידוע ומתועד היטב משחר ההיסטוריה.
שימוש זה התבסס על ידע עממי שנבנה מתוך ניסוי וטעיה ועירב אמונות בכוחות מגיים של אחדים מהחומרים ואף של המרפאים.
בשונה מכך, הכימיה התרופתית כמדע מבססת את פיתוח התרופות על היכולת לבודד ולאפיין את החומר הפעיל ברמה מולקולרית ולהגדיר את הקשר בין מבנה המולקולה לבין יעילות החומר כתרופה.
להלן מספר אירועים מכוננים בדרך שעברה הכימיה התרופתית מבידוד ואפיון חומרים פעילים מן הטבע, דרך פיתוח שיטות מדעיות לקביעת הקשר בין מבנה המולקולה לבין פעילותה הביולוגית וחיזוי מבנה מולקולרי העשוי להיות פעיל מבחינה ביולוגית, ועד לסינתזה של חומרים פעילים ידועים וחדשים במעבדה.
בידוד חומרים פעילים מן הטבע
בשנת 1804, הרוקח הגרמני פרדריך סרטירנר ((Friedrich Serturner) בודד את המורפין מגבעולים, עלים ותרמילי זרעים יבשים של צמח הפרג.
מקובל לחשוב שמורפין היה האלקלואיד הראשון לשימוש רפואי שבודד ממקור צמחי.
בשנת 1819 בודד לראשונה קפאין מפולי קפה על ידי הכימאי הגרמני פרידליב פרדיננד רונגה (Friedlieb Ferdinand Runge).
הנוסחה האמפירית של הקפאין (C8H10N4O2) נקבעה בשנת 1832 על ידי יוסטוס פון ליביג וצוותו.
המבנה המולקולרי נקבע בשנת 1882 על ידי חתן פרס נובל בכימיה הרמן אמיל פישר, אשר הצליח לסנתז אותו בשנת 1895. חקר הפעילות הביולוגית של הקפאין תרם רבות להבנת האופן בו מולקולות בעלות מבנה מסוים משפעיות על גוף האדם.
בשנת 1820, הרוקחים הצרפתים ז'וסף קבנטו (Joseph Caventou) ופייר פלטייה (Pierre Pelletier) השתמשו באותה שיטת הפרדה כימית לצורך בידוד הכינין מתוך קליפת צמח הצִינְכּוֹנָה.
בשנת 1831, הצליח הרוקח הגרמני הנריך מיין (Heinrich F.G.
Mein) להפיק את החומר הפעיל מצמח הבלדונה (Atropa belladonna) בצורת גבישים נקיים וכינה אותו אטרופין.
בשנת 1875, הכימאי הגרמני אוסוואלד שמיברג (Oswald Schmieeberg) הצליח לבודד דוגמה של דיגיטוקסין מהצמח אצבעונית ארגמנית.
השימוש בצמח זה לטיפול רפואי היה ידוע כבר מאמצע המאה ה-19. המבנה הכימי הראשוני של המולקולה הפעילה פורסם בשנת 1925 על ידי אדולף אוטו ריינהולד וינדאוס, אך התיאור המדויק של מבנה המולקולה הושג רק בשנת 1962.
בשנת 1928, ד"ר אלכסנדר פלמינג הבחין בכך שעובש שהתפתח בצלחת פטרי בה חיידקי סטפילוקוקוס עיכב את התפתחות החיידק.
הוא הפסיק את המחקר בנושא בגלל חוסר אמצעים טכניים ומימון.
החומר האנטיבקטריאלי טטרציקלין התגלה לראשונה כחומר טבעי המיוצר על ידי חיידקי קרקע ודווח בספרות הרפואית בשנת 1948.
סינתזה של חומרים פעילים ידועים
האטרופין סונתז לראשונה במעבדה בשנת 1901 על ידי הכימאי הגרמני ריכרד מרטין וילשטֶטר.
בשנת 1909, הכימאי הגרמני פול ארליך הצליח לסנתז במעבדתו את החומר הפעיל ארספנאמין (®Salvarsan) התרופה הסינתטית הראשונה נגד מחלת העגבת, ובכך הוכיח באופן מעשי שתרופות יכולות לפעול באופן בררני.
ב-1936 סונתז במעבדות באייר בגרמניה הסולפונאמיד הראשון בעל פעילות אנטי-בקטריאלית.
המחקר על פניצילין חודש בשנת 1937 במעבדתם של הווארד פלורי וארנסט צ'יין (Howard Florey and Ernst Chain).
בשנת 1942 הוחל בייצור תעשייתי של הפניצילין.
הייצור המסחרי של טטראציקלין התחיל בסוף שנות ה-40 של המאה ה-20.
כלוראמפניקול בודד לראשונה בסוף שנות ה-40 של המאה העשרים מתוך חיידקי קרקע, על ידי חוקרים במעבדת החברה פארק-דייוויס (דטרויט).
בשנת 1949 הקבוצה פרסמה את המבנה המולקולארי של החומר יחד עם שיטה להכנתו במעבדה.
זאת הייתה האנטיביוטיקה הסינתטית הראשונה.
חקר הקשר בין מבנה לפעילות
באמצע המאה ה-19 התחילו להתגבש התאוריות הראשונות בנושא הקשר בין המבנה המולקולרי לפעילות הביולוגית של תרכובות.
ב-1867, הכימאי הסקוטי אלכסנדר קרום-בראון (Alexander Crum-Brown) חקר יחד עם הרוקח והרופא הבריטי סר תומאס ריצ'רד פרייזר (Sir Thomas Richard Fraser) את הקשר בין המבנה הכימי של חומרים לבין פעילותם הפיזיולוגית.
הם הגיעו למסקנה שתאים בגוף האדם יכולים להגיב לאותות הנמסרים על ידי מולקולות מסוימות.
בסוף שנות ה-40 של המאה ה-20 התאפשר כבר לבטא את הפעילות הביולוגית של תרכובת במונחים של תכונות מולקולריות הניתנות לכימות.
על ידי ביצוע שינוי הדרגתי בקטעים שונים של המולקולות וניתוח השפעת השינוי על הפעילות הביולוגית, המדענים יכולים לקבוע את מאפייני המבנה המשפיעים על פעילותה הביולוגית של המולקולה.
חקר הקשר בין המבנה לפעילות הפך לטכניקה המקובלת ביותר בתהליך הפיתוח של תרופות סינתטיות.
במסגרת המאמצים שהושקעו בתחילת שנות ה-60 של המאה ה-20 למציאת שיטות לקביעת תאורטית של פעילותן הביולוגית של מולקולות, ללא צורך בהכנתן ובדיקתן במעבדה, ניסח בשנת 1964 קורבין הרמן האנש (Corwin Herman Hansch), פרופסור לכימיה בקליפורניה את המתודולוגיה לחקר היחסים הכמותיים בין הפעילות הביולוגית של תרכובות לבין המבנה המולקולרי שלהן (QSAR).
מתודולוגיה חישובית זאת היא הבסיס לפיתוח השיטתי של תרופות ולתהליך קבלת ההחלטות בתכנון פרוטוקולי מחקר.
סינתזה של חומרים פעילים חדשים
עם התפתחות השיטות האנליטיות המשמשות להגדרה מדויקת של המבנה המולקולרי, דוגמת ספקטרוסקופיה באמצעות תהודה מגנטית גרעינית, ספקטרוסקופיית IR (אנ'), מס ספקטרומטריה (אנ'), כרומטוגרפיה בפאזה גזית (GC) (אנ') ועוד, והאפשרות להגדיר את הפעילות הביולוגית של קבוצות פונקציונליות במולקולות החומרים הפעילים, הוחל בתכנון מולקולות חדשות של חומרים פעילים.
בשנת 1974 פותח במעבדות איליי לילי (Eli Lili) אחד מנוגדי הדיכאון הראשונים מקבוצת המעכבים הסלקטיביים של ספיגה חוזרת של סרוטונין (SSRI) הפרוזאק (פלואוקסטין כלוריד).
בשנת 1985, ברוס רוט ממעבדות ורנר-למברט פיתח את האטורבסטטין (Atorvastatin), סטטין סינתטי המשמש להורדת רמות הכולסטרול בדם ולמניעת מחלות לב וכלי הדם.
חומר פעיל סינתטי זה פותח על בסיס המבנה המולקולרי של סטטינים ידועים שמקורם בפטריות.
קבוצת המחקר של ד"ר אנדרו מיירס מאוניברסיטת הרווארד יחד עם ד"ר יורי פוליקנוב מאוניברסיטת אילינוי פרסמו ב-16 בפברואר 2024 את תוצאות הפיתוח של תרכובת סינתטית שכונתה קרסומיצ'ין (cresomycin) המבוססת על המבנה המולקולרי של קבוצת חומרים אנטיביוטיים סינתטיים למחצה – לינקוזאמידים, שהכנתם מבוססת על מולקולות הקיימות בטבע.
על בסיס הבנת המבנה המולקולרי של קבוצת אנטיביוטיקה זאת ואופן ההתקשרות שלה לריבוזומים של החיידקים, הם הרכיבו מולקולה חדשה לחלוטין המסוגלת להתקשר באופן הדוק לריבוזומים של חיידקים מסוג גרם חיוביים וגרם שליליים כאחד בניסויים שנוהלו על עכברים.
כימיה אורגנו-צריומית היא המדע של תרכובות אורגנו-מתכתיות המכילות קשר כימי אחד או יותר בין פחמן לצריום.
תרכובות אלו מהוות תת-קבוצה של האורגנו-לנתנידים.
רוב תרכובות האורגנו-צריום מכילות Ce(III) אך ידועות גם כמה נגזרות של Ce(IV).
ריאגנטים אלקיליים פשוטים של צריום ידועים היטב.
אף על פי שהם מתוארים כ-RCeCl2, המבנים שלהם מורכבים הרבה יותר.
יתר על כן, נראה כי הממס משנה את מבנה הקומפלקס בתמיסה, כאשר ניכרים הבדלים בין ריאגנטים שהוכנו בדיאתיל אתר וטטראהידרופוראן (THF).
ישנן עדויות לכך שהכלוריד המקורי יוצר צורון פולימרי בתמיסת THF, בצורת {[Ce(\mu-Cl)2(H2O)(THF)2]}_n, אך לא ידוע האם סוג זה של פולימר קיים לאחר שנוצר הריאגנט האורגנו-מתכתי.
נגזרות ציקלופנטדיאניל של צריום מאופיינות היטב במיוחד.
מאות נבדקו באמצעות קריסטלוגרפיה בקרני רנטגן.
(C5(CH3)4H)3Ce המתואר הוא אחד מני רבים.
חלק מתרכובות האורגנוצריום(IV) המאופיינות ביותר כוללות ליגנדים ציקלופנטדיאניליים, למשל Ce(C5H5)3Cl.
תרכובות אורגנו-צריום, המשמשות בתור ריאגנטים בכימיה אורגנית, מוכנות בדרך כלל באתר על ידי טיפול בצריום טריכלוריד עם אורגנוליתיום או ריאגנט גריניאר.
תוארו ריאגנטים הנגזרים מריאגנטים אורגנו-מתכתיים של אלקיל, אלקיניל ואלקניל, כמו גם אנולטים.
מקור הצריום הנפוץ ביותר למטרה זו הוא צריום(III) כלוריד, אותו ניתן להשיג בצורה נטולת מים באמצעות דה-הידרציה של ההפטאהידרט הזמין מסחרית.
קדם-קומפלקסציה עם טטראהידרופוראן חשובה להצלחת הטרנס-מטאלציה, כאשר רוב ההליכים כוללים "ערבוב נמרץ למשך פרק זמן של לא פחות משעתיים".
המבנים המתוארים (כמפורט להלן) עבור ריאגנט אורגנו-צריום, לעומת זאת, מפושטים מאוד.
ריאגנטים אלה עוברים סיפוח 1,2 לקטונים ואלדהידים מצומדים.
העדפה זו לסיפוח ישיר מיוחסת לאוקסופיליות של ריאגנט הצריום, אשר מאקטב את הקרבוניל להתקפה נוקלאופילית.
ריאגנטי אורגנו-צריום משמשים כמעט אך ורק לתגובות סיפוח, באותו אופן כמו ריאגנטי אורגנו-ליתיום וגריניאר.
הם נוקלאופיליים מאוד, מה שמאפשר סיפוח לאימינים בהיעדר זרזי חומצת לואיס נוספים, דבר שהופך אותם לשימושיים עבור סובסטרטים שבהם תנאים אופייניים נכשלים.
למרות תגובתיות גבוהה זו, ריאגנטי אורגנו-צריום כמעט לחלוטין אינם בסיסיים, וסובלים נוכחות של כהלים ואמינים חופשיים כמו גם פרוטוני α הניתנים לאנוליזציה.
הם עוברים תהליך של סיפוח 1,2 בתגובות עם אלקטרופילים מצומדים.
במקביל, ניתן להשתמש בריאגנטים של אורגנוצריום לסינתזה של קטונים מתרכובות אציל ללא סיפוח יתר, כפי שניתן לראות באורגנו-קופראטים .
ריאגנטים של אורגנוצריום שימשו במספר סינתזות מוחלטות.
להלן מוצג שלב צימוד מרכזי בסינתזה מוחלטת של רוזיופילין (Roseophilin), אנטיביוטיקה חזקה נגד גידולים .
כינוי מקור הוא סוג של זכות קניין רוחני על שמות של מוצרים שקשורים לשם גאוגרפי של חבל ארץ, אזור או מדינה, הכלול בשמו של מוצר, ובא ללמד שמקורו שם ושאיכותו או תכונותיו הן בעיקרן פרי אותה סביבה גאוגרפית, טבעה ואנשיה.
בכינוי מקור, לא די בקשר גאוגרפי לאזור מסוים, אלא ישנה דרישה נוספת – שהאיכויות של המוצר הן תוצאה של מאפייני אותו אזור גאוגרפי – למשל תנאי אקלים, מים, חלב, גפנים, מיומנויות ומסורת של היצרנים באותו אזור.
לא משנה מהו גודלו של האזור.
דוגמה מוכרת היא "שמפניה" ליין מבעבע שמיוצר בחבל שמפאן בצרפת, וגבינת פרמז'ן, מחבל פרמה באיטליה.
"הסדר ליסבון" הוא אמנה בינלאומית שנועדה לתת למדינות החתומות באמנה הגנה מוגברת לכינויי מקור.
ההסדר בא להבטיח הגנה לכינויי מקור מפני חיקוי או גזילה, גם אם השימוש הבלתי מורשה בכינוי איננו כרוך בהטעיה.
הסדר זה שונה מהסדרים ואמנות קודמות, בקשר לסימני מסחר: אמנת פריז בדבר הקניין התעשייתי (1883) והסדר מדריד בדבר מניעת ציוני מוצא כוזבים/מטעים (1891).
הסדר ליסבון חל על כינוי מקור אשר מוגדר בחוק כאמור לעיל.
באמנת פריז, שהסדירה בין היתר היבטים של סימני מסחר, לא הייתה התייחסות והגדרה לכינוי מקור וציון המוצא.
הסדר מדריד לא הגדיר מהו ציון המוצא ולא הסביר מה הכוונה בכך.
הוא קבע כי ציון מדינה או חבל ארץ במדינה הוא מקום המוצא של מוצר מסוים.
הסדר מדריד, וההתייחסות בו לציון מוצא, אינו דורש שלמוצר יהיו תכונות מיוחדות ו/או דרישות מיוחדות לאזור המוצא.
הוראות הסדר מדריד מצאו ביטוי בפקודת סימני הסחורות, אשר התייחסה לציוני מוצא ולא לכינויי מקור, ולמעט שני חריגים, האיסור לפי פקודה זו מתייחס לגבי ציון מוצא כוזב, מצב שבו הציון עלול להטעות את הציבור בקשר למקור המוצא (החריגים הם ביחס לפרי הדר וליין).
הטכניקה של ההגנה, כפי שנקבעה באמנה, שונה מטכניקות רגילות, ולפיה יש לכל מדינה אפשרות לקבוע לעצמה את ההגנה על האזורים הגאוגרפיים בתחומה, כלומר כל מדינה לעצמה וליצרנים שלה, מחליטה על ההגנה.
בשעה שמדינה הסדירה את נושא ההגנה הגאוגרפית על הייצור, אזי המדינה (להבדיל מבעל הזכות היכול להשתמש בכינויי המקור) פונה למשרד הבינלאומי אשר נקבע לפי הסדר ליסבון – WIPO – הארגון העולמי לקניין רוחני של האו"ם היושב בז'נבה.
נכון למאי 2015 היו חתומות באמנה 30 מדינות.
בישראל מבוססת ההגנה על חוק הגנת כינויי מקור וציונים גאוגרפיים, משנת 1965. החוק מיישם בישראל את הסדר ליסבון.
ישראל הצטרפה להסדר זה בשנות השישים, בעיקר כדי להגן על אזור מסוים אחד – JAFFA.
כינוי מקור זה היה הכינוי הישראלי היחיד מתוך 650 כינויים מוגנים במשך יותר מחמישים שנה.
כינור הוא כלי קשת בעל הצליל הגבוה ביותר במשפחת כלי מיתרים המיוצרים כיום והכלי הכי קטן ממשפחת כלי קשת.
הכינור מכוון בקווינטה מעל לוויולה.
הכינור הכרחי כמעט בכל סוגי התזמורות וההרכבים הקאמרים והוא אחד מן הכלים הסולנים ביותר.
לכלי זה נכתבו קונצ'רטי רבים ויצירות סולו עם תזמורות.
הכינור הוא חלק ממשפחת כלי המיתר (כלים קורדופוניים) בתת־המשפחה "כלי לאוטה", שהם כלים בעלי־צוואר.
אביו הקדום של הכינור הוא כלי קשת בעל שלושה מיתרים שנפוץ במאה העשירית באירופה בשם רֶבֶּּק או רוּבַּק, וקרוב לשמו של כלי מיתר נפוץ במרחב המוסלמי, הקרוי בערבית "רבאב".
כמו הכינור, גם הרבק היה מכוון בקווינטות.
רק בסביבות המאה העשירית ניתן למצוא תחילת עדויות לכלי קשת במערב.
בתקופה זו התפתח כלי נגינה בשם "לירה ביזנטית", או "Viola" והוא אביו המאוחר של הכינור, כמו של רוב כלי הקשת במערב.
פסל המציג כלי פריטה דמוי נבל בן כ־4,700 שנה מהתקופה הנאוליתית נמצא בקבר באי היווני קרוס.
זאת לעומת ממצאים של חליל קדום בן 40,000 שנה מהתקופה הפלאוליתית.
לא נמצאו פסלים או שרידים של כלי מיתר קדומים ובפרט לא נמצאה עדות קדומה לכלי קשת כלל.
ציור של כלי פריטה שמיוחס לכינור המקראי או "קתרוס" נמצא בקבר בני חסן במצרים, וכלי נגינה קדומים מסוג זה נמצאו בארצות יבשת אסיה.
במאה השש־עשרה כלי הקשת נקראו לפי האופן שבו ניגנו בהם.
לדוגמה: "ויולה דה גמבה" היא כלי־קשת של הרגל ו"ויולה דה בראצ'ו" היא כלי־קשת של הזרוע, שהוא כבר אביו הישיר של הכינור.
כמו כן, במהלך תקופת הבארוק התפתחו במשפחת כלי־הקשת כלי־נגינה בגדלים שונים.
לדוגמה, ה"Violino Piccolo" שהיה מכוון קוורטה מעל למנעד הכינור המודרני, ואף האוקטובס, שהמנעד שלו נמוך באוקטבה מן הקונטרבס וגובהו פי־שניים מקומת אדם ממוצע.
במרוצת השנים נותרו רק רביעיית כלי־הקשת המוכרים לנו כיום, כשהכינור הוא בעל המנעד הגבוה מביניהם.
הכינור המודרני, בו משתמשים היום פותח במאה ה־16. בנוגע אליו הועלו ספקולציות לגבי תפקיד היפותטי של היהודים בפיתוחו.
מחקר שערך רוג'ר פריור, מרצה בדימוס מאוניברסיטת בלפסט, אירלנד, העלה סברה, כי היהודים הם שהמציאו את הכינור המודרני בספרד והביאו אותו לאיטליה לאחר גירוש ספרד בשנת 1492. פריור אף העלה את האפשרות, שאיננה מוכחת, כי אמאטי, בונה הכינורות הראשון בקרמונה שבאיטליה ומורו של סטרדיוואריוס, היה "ממוצא יהודי".
עוד רמז לקשר בין אנוסים מספרד ומפורטוגל נמצא בסיפור קונסורט כלי הקשת בחצרו של הנרי השמיני, מלך אנגליה, שיהדותם של נגניו התגלתה לאחר שנחשדו כמאראנוס והושמו בכלא, שם מתו שניים מהם ושמותיהם העבריים בעליל נמצאו על צוואת האחד וחתימת השני כעד לצוואה זו.
מלבד תוספות זניחות כגון המכתוף, צורת הכינור השתמרה כפי שהיא מאז המאה השמונה עשרה, על־אף ניסיונות מספר לבצע שינויים בצורת הגוף, החומרים מהם הכינור עשוי והמבנה האקוסטי.
כיום נפוץ גם כלי הנגינה "הכינור החשמלי", שהוא כינור חסר תיבת־תהודה, שרטט מיתריו נקלט בפיקאפ דרך האוויר או דרך גשר הכינור, וצלילו מוגבר באמצעות מגבר חשמלי.
כלי נגינה זה עדיין נחשב לחלק ממשפחת כלי הנגינה הקורדופוניים, מכיוון שהצליל מופק ממיתריו, ולא באופן סינתטי כגון האורגן החשמלי.
החומר ממנו נעשו מיתרי הכינור היה לאורך השנים בעיקר מעיים של כבש הבית.
המיתרים נעשו משכבת המעיים האמצעית, המורכבת מקרום־שרירים חזק.
במאה השש־עשרה לופף המיתר הנמוך בכינור בחוט כסף, על־מנת להכביד את משקלו.
ב־1930 הומצא המיתר המלופף העשוי פלדת־כרום, ובשנת 1970 הומצאו המיתרים הסינתטיים העשויים מניילון, תחת שם המותג "דומיננט" (Dominant).
מיתרי דומיננט הם המיתרים לכינור הנפוצים ביותר בעולם כיום, בשל איכותם ומחירם הנוח.
קשת המשיכה הומצאה במרכז אסיה, באזור טג'יקסטן ובוכרה של ימינו.
היא הגיעה מהודו דרך פרס אל הערבים, אשר הביאו אותה לאירופה במהלך המאה התשיעית.
בתחילה, נראתה קשת המשיכה כמו הקשת המוזיקלית וקשת הציד.
החל מהמאה ה־15 והלאה המשיכה הקשת להתפתח, ונוספו לה הקצֶה, המַאחַז והעָקֵב.
בשלהי המאה השבע־עשרה הותקנה במאחז ממסרת שאפשרה לכנר למתוח את הקשת כרצונו.
היה זה פראנסואה טורט (François Tourte) שנתן לקשת את צורתה הסופית, כשאורכה 74–75 סנטימטרים, אורך שיער־הסוס 65 סנטימטרים ונקודת האיזון 19 סנטימטרים מעל העקב.
הקשתות כיום עשויות לרוב מעץ, שהוא חומר גמיש, או מקרבון, שהוא יותר קשיח ועמיד.
הכינור המקראי (כפי הנראה לא כלי קשת) הוא כלי הנגינה הראשון המוזכר בתנ"ך, שם נאמר שהיה אחד הכלים הראשונים שהומצאו: .
כלי זה מוזכר, יחד עם נֵבֶל, פעמים רבות בספר תהלים ובהקשר למלך דוד, הן בסיפורים אודותיו והן בהקשר לחידוש המקדש בימי עזרא ונחמיה, כשהכלי נקרא אז "כינור המלך דוד" .
צורתו הכינור המוכרת בימינו התפתחה במאות ה־16 וה־17. באותם ימים נהוג היה לחשוב כי יופי מקורו בצורות גאומטריות מדויקות, וכך גם תכננו את הכינור.
נהוג לחשוב שגדולי בוני הכינורות, כגון שטיינר וסטרדיווארי, בנו כינורות מדויקים מבחינה גאומטרית ומבחינת איכות חומר ואופן הרכבה, ולכן צלילי הכינורות שבנו הם הנעימים ביותר.
עם זאת, בניסויים שבוצעו החל משנת 1817 ועד ל־2010 נצפה שגם כנרים מקצועיים לא הבדילו בין כינור סטרדיוואריוס לבין כינור איכותי אחר, מודרני.
השבלול (Scroll) – השבלול נמצא בקצה הכינור, והוא משמש פריט קישוטי בלבד.
במאות קודמות היה נהוג לגלף את השבלול לצורת ראש־אדם, לעיתים בעלי הכינור, או לצורות של חיות.
אף על פי שלצורת השבלול אין השפעה על צליל הכינור, גילוף של שבלול איכותי נחשב לאחד מסימניו של בונה כינורות מוכשר במיוחד.
נהוג לחשוב כי איש לא יטרח לעצב שבלול נאה לכינור בעל איכות ירודה.
מפתחות (או יתדות) הכיוון (Pegs) – נמצאים בתוך תושבת מפתחות הכיוון (Pegbox).
לתוך חלקם הדק מלפפים את צדו האחד של המיתר, ואת חלקו השטוח (הפרפר) מסובבים על־מנת לקבע את המיתר בתחילה, ולכוון אותו לצליל הנכון בהמשך.
המפתחות בצד שמאל שייכים למיתרים השמאליים, התחתון למיתר סול והעליון למיתר רה; והמפתחות בצד ימין שייכים למיתרים הימניים, העליון למיתר לה והתחתון למיתר מי.
מפתחות הכיוון עשויים מעץ הובנה, תאשור או כל עץ חזק אחר.
המפתחות נועדו לכיוון גס, וכל סיבוב של מפתח יכול להעלות או להוריד את המיתר במספר טונים שלמים.
לכיוון עדין משתמשים במפתחות הכיוון העדין (ראה סעיף 9).
צוואר (Neck) – הצוואר הוא חלקו הארוך והדק של הכינור, שבסופו נמצא השבלול.
בקצהו העליון של הצוואר קבועה קורה צרה שהמיתרים עוברים מעליה, והיא נקראת "סיפית".
שָחִיף (FingerBoard) – השחיף הוא החלק הכהה שנמצא מעל לצוואר, ועליו מתוחים מיתרי הכינור.
במהלך הנגינה לוחץ הכנר את המיתרים אל השחיף, ובכך מקצר אותם ויוצר צליל גבוהים יותר מצליל הבסיס של המיתר.
השחיף, כמו מפתחות הכיוון, עשוי מעץ הובנה, תאשור או כל עץ חזק אחר.
גוף (Body) – זהו שם כללי אשר מתייחס למספר חלקי כינור, בעיקר הבטן, הגב והצלעות.
מגרעת C ("מותניים", C-Bout) – מגרעת שתפקידה לאפשר לקשת לנוע בטבעיות ולא לגעת בגוף הכינור, גם כאשר היא בזווית מאוד נמוכה.
חורי F – מטרת החורים היא לאפשר לצליל הכינור להדהד מתוך הגוף ואל הסביבה.
אף על פי שחלק מהצליל מהדהד מתוכם, רוב הצליל מהדהד מגוף הכינור עצמו, וחורי ה־F מאפשרים לגוף להדהד באופן חופשי יותר.
גשר (Bridge) – הגשר מוצמד, ובשום אופן אינו מודבק, לגוף הכינור באמצעות לחץ המיתרים בזווית של 90 מעלות לבטן.
תפקידו של הגשר הוא גם להגביה את המיתרים, אך בעיקר להעביר את רטט המיתרים לגוף הכינור.
צורתו מעוגלת, על־מנת לתת זווית בין המיתרים, וכך הקשת יכולה לנגן על מיתר אחד כל פעם.
הגשר לרוב מעוטר ומעוצב, ולפעמים נחרט עליו שם הבונה שלו.
מפתחות כיוון עדין (Fine Tuning Pegs) – מפתחות המאפשרים לכנר לכוון את המיתר בעדינות רבה, של כרבע טון לסיבוב שלם.