tomron87/hebrew-wikipedia-sentences-corpus huggingface dataset:
אקאטסוקי ("שחר" ביפנית) – גשושית ששוגרה על ידי סוכנות החלל היפנית ב־2010 אל עבר נוגה כדי לחקור את האטמוספירה של נוגה ותופעות מטאורולוגיות בה, וכן פעילות געשית על פני הקרקע.
הגשושית הגיעה לנוגה בדצמבר 2010 אך עקב תקלה במנוע הראשי נכשלה והחלה להקיף את השמש.
הגשושית המתינה 5 שנים עד ל־7 דצמבר 2015 אז הגיעה מחדש לקרבת נוגה, והפעילה בהצלחה ארבעה מנועי כוונון משניים כדי להיכנס למסלול אליפטי סביב נוגה.
הגשושית האמריקנית מסנג'ר ביצעה שני יעפים בקרבת נוגה בדרכה לכוכב חמה.
הגשושית האירופאית־יפנית בפיקולומבו ששוגרה בשנת 2018 עתידה לבצע גם שני יעפים בקרבת נוגה, אף היא בדרכה לכוכב חמה.
הגשושית האמריקאית Parker Solar Probe עברה בסמוך וכיוונה את מצלמותיה לצד הלילי של הכוכב והצליחה לתעד את אורכי הגל הנראים של האור, לרבות הצבעים האדמדמים הגובלים באינפרא־אדום, שיכולים לעבור דרך העננים.
כדי להתגבר על תנאי השטח הקשים, צוות של נאס"א הציע לבנות כלי רכב ייעודי לנוגה שיעמוד בלחץ ובחום העצומים.
אפשרות אחרת היא לשגר לנוגה מטוס שישא מכשירים אלקטרוניים רגישים בתנאים הנוחים יותר של האטמוספירה העליונה.
אפשרות נוספת היא לשגר לשם לוויין שיהפוך לכדור פורח.
בגובה 50 קילומטרים טווח הטמפרטורות הוא בין C° 0 ל־C° 50, לחץ האוויר הוא אטמוספירה אחת, כוח המשיכה 0.9 מזה של כדור הארץ.
מחקר החיים על פני נוגה זכה לתשומת לב מדעית וציבורית רבה, בשל האמונה הרווחת בעבר כי יש עליו חיים לאור קרבתו ודמיונו היחסי לכדור־הארץ.
לאחר שחמש חלליות רוסיות ושלוש חלליות אמריקניות צפו בנוגה, כששתי חלליות רוסיות נחתו בהצלחה על פניו ולאחר מחקרים באמצעות מכ"ם וטלסקופ רדיו, נודע בבירור שפני השטח של נוגה הם מקום שאינו מאפשר קיום חיים, ודאי לא כאלה המוכרים למדע.
עם זאת, בשלהי המאה העשרים מתחזקות טענות (שהוצגו לראשונה כבר ב־1963) לפיהן גופים זעירים שהתגלו באחת השכבות באטמוספירה של נוגה הם יצורים חיים בדמות בקטריות.
במאמר הראשון שהעלה את התאוריה נאמר יותר מזה, ספיגת האור של החלקיקים המדוברים שבענני נוגה כמעט זהה (או לכל הפחות, דומה יותר משאר האפשרויות שנבחנו לאורך השנים) לספיגת האור של המיקרואורגניזמים החיים בעננים של כדור הארץ, ונראה שגם גודלם דומה מאוד.
במחקר משנת 2020 התגלה גז מסוג פוספין באטמפוספירה של נוגה, בגובה של בין 48 ל־60 ק"מ מעל פני הקרקע, דבר אשר יכול להעיד על קיומם של חיים.
כעצם השלישי הבהיר ביותר בשמים אחרי השמש והירח, נוגה קיבל מקום של כבוד במיתולוגיה ובתרבות של המין האנושי.
רוב ההתייחסות המוקדמת באזור אירופה והמזרח התיכון היא סביב המוטיב הנקבי, והמאוחרת יותר סביב מוטיב השטן.
המוטיב הנשי נובע ככל הנראה מיופיו של הכוכב והברק שלו.
המוטיב השטני התפתח מאוחר יותר.
ההתייחסות הראשונה המיוחסת לנוגה היא מתקופת הברונזה.
טבלאות של כתב יתדות בבלי שנמצאו בנינוה, מתעדות את זמני זריחת הכוכב, ומתוארכות סביב שנת 1600 לפנה"ס.
נכון לתחילת המאה ה־21, הטבלאות שמורות במוזיאון הבריטי.
הבבלים, דוברי האכדית, זיהו את הכוכב עם האלה אשתר, המקבילה לאִינַנַ השומרית.
אלוהות זאת מייצגת את התגלמות הנשיות, אלת הפריון, האהבה והמין (והיא מקור השם אסתר).
גם במיתולוגיה הכנענית הזיהוי דומה; בעולם הפניקי.
בתנ"ך האלה מכונה עשתרת, אחות בעל.
פולחנה היה נפוץ מאוד בארץ ישראל, במיוחד בקרב נשים.
המצרים והיוונים סברו שהכוכב המתגלה עם שחר והכוכב המתגלה לעת ערב הם שני גרמי שמים שונים, והעניקו לכל אחד שם שונה.
את כוכב השחר כינו היוונים פוספורוס (ביוונית Φωσφόρος – "מביא האור") ואת כוכב הערב הֶספֶּרוס (ביוונית Ἓσπερος – "כוכב הערב").
בהקשר לכך, מקובל לפרש את ההתייחסויות הבאות מהתנ"ך לכוכב נוגה: איילת השחר () והילל בן שחר ().
במסכת שבת דף קנו עמוד א' נאמר: ובעברית: מי שנולד בשעה שבה שולט כוכב נוגה (על פי המחזוריות של שבעת כוכבי הלכת כמו שכותב שם רש"י) יהיה אדם עשיר וזנאי (נואף) מדוע?
מכיוון ששולט בו היצר כתנור כמו שנוגה עטוף באש.
עם התפתחות התרבות ההלניסטית, שני הכוכבים זוהו מבחינה פיזית כגרם שמים אחד, אך עדיין יוחסו לו שתי פרסוניפיקציות אליליות – פוספורוס תורגם ל־Lucifer הלטיני (מילולית "נושא אור"), והספרוס היווני תורגם ל־Vesper.
במקביל, ובהקשר לייצוג ההתגלמות הנשית שהוזכרה לעיל, כינו היוונים את הכוכב על שם אלת האהבה והיופי, אפרודיטה (Ἀφροδίτη), שאותה ירשה ונוס (Venus) הרומאית.
ונוס החלה את דרכה כאלת היין והכרמים, אך זוהתה יותר מאוחר עם אפרודיטה וירשה את תכונותיה.
בנצרות, נקשר נוגה לשטן בעקבות הפסוקים בתנ"ך שבהם ישעיהו בן אמוץ מתנבא ככל הנראה על מלך בבל ואולי גם על האל הכנעני שחר: ()
על־פי הפרשנות הנוצרית המקובלת מרמזים פסוקים אלה לנפילתו של השטן מגן העדן כתוצאה מגאוותו.
בתרגום הוולגטה, "הילל בן שחר" זוהה עם כוכב נוגה, הלוא הוא פוספורוס, שתורגם בתורו – בתרגום ללטינית – ללוציפר.
כך נוצר הקשר בין לוציפר הכוכב לשמו של השטן כמיתוס נוצרי.
כמו כן, האל הכנעני שחר מזוהה ככוכב השחר (Morning star) ואחיו התאום האל הכנעני שלם מזוהה ככוכב השקיעה (Evening star).
פירוש שמה של העיר ירושלים היא "זו שנוסדה על ידי שלם".
משמעות הפועל העתיק "ירה" היא "ייסד", כפי שבא לידי ביטוי בפסוק .
הקישור של חטא הגאווה לכוכב נוגה נובע ככל הנראה מתכונותיו האסטרונומיות: זהו הכוכב הבהיר ביותר מבין כוכבי הלכת בשל קרבתו לכדור הארץ ובשל שכבת העננים מחזירי האור המקיפה אותו.
קל, לכן, להבין כיצד נקשר לכוכב זה מיתוס של גאוה (יומרה להחליף את השמש), שבאה על עונשה.
בערך באותה תקופה ובמרחק אלפי קילומטרים, ייחסו גם בני המאיה בדרום אמריקה חשיבות גדולה לכוכב נוגה.
לוח השנה של המאיה כולל מספר מחזורים רב שנתיים.
אחד ממחזורים אלו הוא מחזור כוכב נוגה.
בני המאיה הצליחו לחשב את תנועותיו של הכוכב בדיוק מפליא, כולל את המחזור הסינודי שלו.
עדיין לא ברור מדוע השקיעו בני המאיה מאמץ כה גדול במפוי תנועות נוגה.
מאחר שהממצאים מקשרים יציאה למלחמה והכתרות מלכים חדשים עם זריחת נוגה, יש טוענים כי הכוכב קושר במיתולוגיה של בני המאיה עם מזל טוב, במיוחד בהקשר המלחמתי.
כינוייו של נוגה בשפת המאיה היו הכוכב הגדול (Noh Ek') וכוכב הצרעה (Xux Ek').
גם באפריקה, בני המסאי סברו שיש למעשה שני כוכבים שונים, אך הם קישרו ביניהם באמצעות המיתוס הבא, המועבר בעל פה ללא מורשת כתובה:
כוכב השחר הוא קילקן (Kileken).
על פי המיתוס המסאי, הכוכב קילקן ירד לארץ כילד יתום קטן.
הוא מאומץ בידי אדם זקן, מגלה לו את סודו, ורועה את צאנו.
כאשר האדם בוגד בו ומגלה את הסוד, חוזר קילקן לשמים ומתגלה בדמות כוכב הערב, הלא הוא לקן (Leken).
אצל חלק משבטי הילידים האבורג'ינים באוסטרליה, הכוכב מכונה ברנומביר (Barnumbirr).
הם ממתינים בלילה להופעת הכוכב לפני הנץ החמה, ולאחר הופעתו הם פונים לאהוביהם המתים, מראים להם את אהבתם ושלא שכחו אותם.
במיתולוגיה ההודית, מיוחס כוכב נוגה לאל שוקרה (בסנסקריט शुक्र), שמשמעותו טהור, בהירות או צלילות.
שוקרה הוא מנהיגם של קבוצת אלילים נחותים יחסית ולרוב שליליים המכונים אסורה (Asura).
בסין העתיקה שם הכוכב היה טיי־ביי (Tai Bai 太白) אם זרח בערב, או צ'י־מינג (Qi Ming 启明) אם זרח בבוקר, אך שני השמות מתארים אותה אלוהות טאואיסטית, הקשורה למלחמה.
בסינית מודרנית, וכך בקוריאנית ויפנית שהושפעו ממנה מכונה נוגה כוכב הזהב (בסינית 金星).
הערה: הסימן 金 במקור הוא מתכת שהיא אחת מחמשת האלמנטים בפילוסופיה הסינית, אך בסינית מודרנית בדרך כלל הכוונה לזהב.
באסטרולוגיה המערבית, סמלו של הכוכב מעוצב בסגנון מיוחד המייצג את האלה ונוס (סמלה של ונוס): עיגול עם צלב קטן מתחת (יוניקוד: ♀).
ישנו ויכוח מה מקור הסמל, האם הוא מסמל איבר כלשהו של ונוס ואיזה, ומי המציא את הסמל.
באלכימיה, סמל הנחושת זהה לסמל זה.
הקשר של ונוס (ובעקבותיהן המין הנשי כולו) לנחושת, אינו מוסכם בקרב כל החוקרים.
לפי דעה אחת, הקשר הוא באמצעות האי קפריסין, שהיה מקור עיקרי לעפרות נחושת בתקופה ההלניסטית, וכך קיבל את שמו (נחושת היא Cuprum בלטינית).
לפי המיתולוגיה ההלניסטית, ונוס נולדה מקצף הגלים לחוף קפריסין, וכך זוהה האי עם האלה.
לפי דעה שנייה, הנשים היו מכינות באותה תקופה מראות מנחושת.
היו שהאמינו שנוגה היא "גן עדן", שבו מים לרוב וצמחייה עשירה, וששוכנים בו חיים.
הסופר הצרפתי ברנאר דה פונטנל, כתב בשנת 1686: "אני יכול לראות מכאן כיצד נראים תושביו של נוגה: הם דומים למורים של גרנדה: אנשים נמוכים וכהי עור, שהשמש שזפתם, מלאי חוכמה ומזג לוהט, תמיד מאוהבים, כותבים חרוזים, אוהבי מוזיקה, עורכים פסטיבלים, נשפי מחולות ותחרויות בכל יום ויום."
"כל הקיץ ביום" – סיפור מדע בדיוני קצר מאת הסופר האמריקאי ריי ברדבורי, שפורסם לראשונה במרץ 1954, ואשר עלילתו מתרחשת בבית ספר שנמצא על הכוכב נוגה.
נוגדן (קרוי גם אימונוגלובולין, באנגלית: Immunoglobulin; בקיצור: Ig, או Antibody) הוא מולקולת חלבון השייכת למערכת החיסון.
תפקיד הנוגדנים הוא להיקשר לאנטיגנים - מולקולות המצויות על-פני השטח של פתוגנים הפולשים לגוף והעלולים להזיק לו.
חיבור הנוגדן לאנטיגן מאפשר את חיסולו של הפולש במספר דרכים.
כאשר גורם זר, כגון חיידק, נגיף או אפילו מולקולת חלבון זרה, חודר לגופם של בעלי חיים שונים, בכללם יונקים ועופות, הוא גורם לגוף להגיב בניסיון לחסל את הגוף הזר.
תגובת הגוף לגורם הזר, הנקראת תגובה חיסונית, מתבטאת, בין השאר, ביצירת נוגדנים הפועלים לניטרול הגוף הזר ("התוקף").
נוגדנים מהווים כלי מחקר נפוץ בביולוגיה, וביולוגים עושים שימוש בנוגדנים המיוצרים במיוחד לצורכי מחקר.
הנוגדנים הם חלק ממערכת החיסון הנרכשת.
כל נוגדן מסוגל לחבור לאפיטופ (Epitope, דטרמיננטה אנטיגנית) יחיד, וזאת בניגוד לרכיבי מערכת החיסון המולדת, אשר נצמדים ותוקפים כל פתוגן שהוא, ללא אבחנה.
האפיטופ הוא אזור של רצף חלבוני קטן באנטיגן, שאליו נקשר נוגדן באופן ייחודי, ובכך מעורר תגובה חיסונית.
אנטיגן יכול להיות מורכב מדטרמיננטה אנטיגנית אחת או יותר, בהתאם לגודלו.
הנוגדנים מהווים למעשה את מערכת החיסון ההוּמוֹראלית; מונח זה (מהמילה הלטינית הומור, "נוזל"), מתייחס לתגובה החיסונית נגד פתוגנים הזורמים בדם באופן חופשי; זאת בניגוד למערכת החיסון התאית, המטפלת בפתוגנים שפלשו לתוך תאי הגוף או שנבלעו על ידי פגוציטים.
לנוגדנים אין כל מגע ישיר עם פתוגנים שפלשו לתאי הגוף, אך כפי שמוסבר בהמשך, הם תורמים גם לחיסולם של אלו.
קיימים נוגדנים רבים מסוגים שונים הפועלים נגד פולשים מסוגים שונים.
הנוגדנים נוצרים על ידי לימפוציטים B.
חלקם שוכנים באופן קבוע על-גבי ממברנת תאי ה-B, ובכך מהווים קולטנים; הנוגדנים מופרשים על ידי תאי הפלזמה אל הדם או הלימפה, שם הם נודדים עד שהם פוגשים פתוגן.
הנוגדן בנוי כקומפלקס דמוי האות Y המורכב מארבעה חלבונים: שתי שרשראות קלות ושתי שרשראות כבדות, כשביניהן מחברים קשרי S-S (קשרים דיסולפידיים בין שני אטומי גופרית).
צורת ה-Y של הנוגדן מגדירה בו שני אזורים נפרדים:
ה"רגל" של הנוגדן הוא אזור שמור וקבוע הנקרא Fc (ראשי תיבות באנגלית של Fragment Crystalline, "קטע גבישי", זאת עקב נטיית אזור ה-Fc להתגבש בתמיסה).
קיימים כחמישה סוגים עיקריים של אזורי Fc, והם אלו הקובעים את אופן פעולתו של הנוגדן ואת האזור או התאים שבהם הוא פועל.
אזור ה-Fc אינו נקשר לאנטיגנים.
אזור שתי ה"זרועות" של הנוגדן מכונה Fab (ראשי תיבות באנגלית של Fragment Antigen-Binding, "קטע קושר אנטיגן") הוא האזור הנקשר לאנטיגנים.
אתר זה שונה במבנהו המרחבי מנוגדן אחד למשנהו.
כל נוגדן יכול לקשור בעת ובעונה אחת שני אנטיגנים זהים(כיוון שיש בו שתי זרועות).
אזור ה-Fab מורכב מאזור קבוע ומאזור משתנה Fv.
בתוך האזור המשתנה נמצאות לולאות ה-CDR, שהן שרשראות בגודל 7–17 חומצות אמינו המרכיבות את האזורים המשתנים של הנוגדן, והן המעניקות לנוגדן את האפיניות לאפיטופ הספציפי.
קומפלקס החלבונים המרכיב את הנוגדן כולל גם שרשראות סוכרים, ולפיכך מהווה הנוגדן גליקופרוטאין (גליקו=סוכר, פרוטאין=חלבון).
הנוגדנים נוצרים בלימפוציטים-B בלתי בוגרים במח העצמות.
במהלך הבשלת הלימפוציט מתרחשים ב-DNA שלו תהליכי שחלוף מקומיים הבוחרים מספר אתרים קטן מבין אפשרויות רבות, ומסדר את ה-DNA כך שייווצר צירוף חומצות אמינו ייחודי, אשר יוצר את החלק המשתנה של הנוגדן, הקושר אליו את האנטיגן.
צירוף ייחודי זה שונה בכל תא B, וכך נוצרים תאים בעלי שונות מבחינת יכולת הזיהוי והנטרול של אנטיגנים שונים.
כל לימפוציט מציג על פני קרום התא שלו נוגדן מסוג אחד בלבד.
עם הבשלת הלימפוציטים, הם יוצאים ממח העצמות ומשייטים בזרם הדם כ"תאים נאיביים".
בעת גירוי הלימפוציט על ידי אנטיגן הנקשר לנוגדן שלו, הוא עובר שורה של תהליכים המשנים אותו ל"תא פלזמה".
תא הפלזמה מתרבה למספר רב של תאים, ומפריש כמות גדולה של נוגדנים מהסוג אותו הוא מציג על פני קרום התא שלו.
מאחר שהאנטיגנים האפשריים הם רבים מאוד, יצירת נוגדנים בעלי קישורים ספציפיים וייחודיים מצריכה מנגנון גנטי ייחודי הנקרא רקומבינציה של החלפת סוג הנוגדן: ה-DNA בתא עובר "סידור מחדש" הגורם לשינויים באזור Fv של הנוגדן, וכך נוצרת ספציפיות חדשה בכל פעם.
הנוגדנים נוצרים בתהליך אקראי לחלוטין, ואחר כך, בתהליך של סינון וניטרול, מסולקים מן הגוף נוגדנים בעלי פוטנציאל הרסני לגוף, אשר עשויים לגרום למחלות אוטואימוניות (נוגדנים אוטוראקטיביים), וזאת על-פי תאוריה אימונולוגית מבוססת היטב הנקראת clonal selection.
היצירה האקראית של נוגדנים באה בסתירה לתאוריות מיושנות ואף למה שניתן לצפות בדבר "התאמה מושכלת" של מערכת החיסון של נוגדן למחלה.
הנוגדן אינו תוצר של המחלה אלא תוצר המקרה.
האופי האקראי של מערכת הנוגדנים מהווה אחת מהדרכים של מערכת החיסון להתמודדות עם השינוי המהיר של המיקרואורגניזמים שבהם היא נלחמת, וזאת על ידי סריקה של מרחב אפשרויות מולקולריות גדול בזמנים קצרים.
קיימות מספר תסמונות של חסך חיסוני המתבטאות בירידה בייצור הנוגדנים, או בהיעדר מוחלט של נוגדנים בגוף, כמו התסמונת התורשתית XLA.
הנוגדנים נחלקים, כאמור, לחמש מחלקות, לפי ההרכב הכימי של אזור ה-Fc.
כל מחלקה (Class) מסומנת ב-Ig (קיצור של אימונוגלובולין) בתוספת אות גדולה המציינת את המחלקה:
IgG: נוגדנים המופרשים על ידי תאי B במהלך תגובה חיסונית נגד אנטיגן מוּכּר (למשל בעקבות חיסון או חשיפה קודמת לאנטיגן).
זהו סוג הנוגדן בעל התגובה החיסונית היעילה ביותר.
נוגדני IgG הם הנפוצים ביותר בדם (כ-80% מכלל הנוגדנים) וזמן החיים שלהם הוא הארוך ביותר (זמן מחצית החיים שלהם בפלזמה מוערך בכחודש).
קיימים ארבעה תת-סוגים: IgG1 עד IgG4. נוגדני IgG הם היחידים שמסוגלים לעבור דרך השליה, מן האם אל העובר, ובכך להקנות לעובר הגנה חיסונית כבר בשבועות הראשונים לחייו.
IgM: מופיעים כפּנְטַמֵרִים (קבוצות בנות חמישה נוגדנים הקשורים האחד לשני) ומשמשים בעת מפגש ראשון עם אנטיגן.
שיעורם בדם מכלל הנוגדנים הוא 6%.
הם נמצאים לרוב על-גבי ממברנת תאי B נאיביים (תאי B בוגרים שטרם פגשו אנטיגן) ומשמשים כקולטן - במצבם זה הם מופיעים כנוגדנים בודדים ולא כפנטמרים.
הם אינם עוברים את השליה.
צורתם הפנטמרית מאפשרת להם ללכוד אנטיגנים באופן יעיל יחסית.
IgA: נוגדנים אלו מונעים היצמדות של חיידקים ווירוסים לממברנות מפרישות.
אלו נוגדנים הנמצאים בכמות גבוהה מהרגיל אצל חולי צליאק.
נוגדנים אלה מופיעים כמונומרים (יחידות בודדות) בזרימת הדם, כדימרים (זוגות)- כשהם מופרשים או כטרימרים (שלשות).
אחראים על הרקמות הפריפריאליות, ובעיקר על הרקמות הריריות: עיניים, מערכת הרבייה: בחלב אם ראשון (הקולוסטרום), מערכת העיכול ומערכת הנשימה.
אלו הם הנוגדנים הנפוצים ביותר בריריות, והיות ופתוגנים רבים חודרים לגוף דרך אזורים אלו, יש לנוגדני IgA תפקיד מרכזי במפגש הראשוני עם הפתוגנים.
שיעורם בדם מכלל הנוגדנים הוא 13%.
קיימים שני תת-סוגים: IgA1 ו-IgA2.
IgE: נוגדנים הקשורים לתגובות אלרגיות; הם גורמים להפעלה של תאי פיטום, תאי הדם הלבנים העיקריים הגורמים לתגובה אלרגית ולעיתים לתגובות יתר רגישות מסוג I.
ריכוזם בדם הוא הנמוך ביותר, ולמעשה כמעט ואינו קיים: 0.002% מכלל הנוגדנים.
IgD: נמצאים לרוב על-גבי ממברנת תאי B נאיביים (או על סף הבשלה) ומשמשים כקולטן.
ריכוזם בדם נמוך, כ-1% מכלל הנוגדנים.
הם נמצאים בעיקר במערכת הנשימה ומשפעלים באזופילים.
החלפת המחלקה נעשית בתהליך ההיפרמוטציה של תאי הגוף, תוך כדי התחלקות שבט תאי ה-B.
האנטיגן נקשר לנוגדן באמצעות קשרים לא-קוולנטיים חלשים יחסית (קשרי מימן, בין השאר).
האפיניות היא מידת הנטייה של הנוגדן לקשור אליו אנטיגנים, והיא נמדדת כריכוז האנטיגן בתמיסה הנדרש כדי להיקשר למחצית הנוגדנים.
אחד המאפיינים של מערכת החיסון הנרכשת הוא התגברות האפיניות לאחר המפגש הראשון עם הפתוגן.
כשאדם נדבק באותו הפתוגן בפעם השנייה, התגובה החיסונית חזקה, יעילה ומהירה יותר; אחד הגורמים לכך הוא התגברות האפיניות בין הנוגדנים והאנטיגנים.
במפגש ראשון עם אנטיגנים, האפיניות של הנוגדנים המופרשים לדם נעה בין 6- 10 ו-9- 10 מולר.
במפגש השני עולה האפיניות לבין 8- 10 ו-11- 10 מולר (כלומר, ריכוז האנטיגן הנדרש יורד).
האפיניות של נוגדנים לאנטיגנים גדולה בהרבה (לפחות פי 100) מזו של קולטני תאי ה-T.
בנוסף, מגוון האנטיגנים שהנוגדנים מסוגלים לזהות גדול אף הוא בהרבה מהמגוון שתאי ה-T מזהים (תאי T מסוגלים לזהות בעיקר אנטיגנים חלבוניים).
התגובה החיסונית ההומוראלית היא, לפיכך, חזקה ואינטנסיבית הרבה יותר מהתגובה החיסונית התאית, לה אחראים תאי ה-T.
הנוגדנים תורמים לניטרול פתוגנים ולמניעת זיהומים בכמה דרכים:
ניטרוּל ישיר של פתוגנים או של רעלנים.
היצמדות הנוגדן לממברנת התא של הפתוגן, המכילה בדרך-כלל מולקולות המסייעות לפתוגן לפלוש לתאי הגוף, מנטרלת יכולת זו של הפתוגן.
נוגדנים הנצמדים לרעלנים מנטרלים אף הם את יכולתם של אלו לפגוע בתאי הגוף.
הנוגדנים נצמדים לפתוגנים שפלשו למחזור הדם ומסמנים אותם.
תאי הדם הלבנים מזהים ביתר קלות את הפתוגנים המסומנים, והפגוציטים שבהם מסוגלים כעת לבלוע את הפתוגן ולחסלו (לבצע פגוציטוזה).
סימון הפתוגנים נקרא אוֹפּסוֹניזציה ופתוגנים שסומנו בדרך זו מכונים מופעלים.
לחיידקים מסוימים מעטפת רירית הקרויה קפסולה שמונעת לחלוטין פגוציטוזה ללא אופסוניזציה.
ריכוז גבוה של פגוציטים נמצא בטחול, שבו מתבצע חלק ניכר מהפגוציטוזה של פתוגנים שהופעלו על ידי נוגדנים.
זוהי הסיבה שאנשים שנאלצו לעבור כריתת טחול (בדרך כלל עקב טראומה גופנית) חשופים בצורה ניכרת לזיהומים של חיידקים בעלי קפסולה.
אופסוניזציה של תאי גוף מודבקים.
הנוגדנים נצמדים לתאי גוף אליהם פלשו חיידקים או נגיפים.
תאי NK מזהים את הנוגדנים, משחררים אנזימים וחומרים רעילים המחוררים את ממברנת התא הנגוע וגורמים למותו.
תהליך זה אינו מתרחש לעיתים קרובות, שכן לא כל תא גוף שהודבק מייצר חלבוני ממברנה אשר מסוגלים למשוך נוגדנים.
אופסוניזציה של תולעים שפלשו לגוף.
תהליך זה מתבצע באופן בלעדי כמעט על ידי נוגדני IgE.
הללו נצמדים לתולעת ומקיפים אותה מכל עבר.
אאוזינופילים, הגרנולוציטים המתמחים בחיסול תולעים, מזהים את הנוגדנים, נמשכים ונצמדים אל התולעת ומשחררים אנזימים וחומרים רעילים הגורמים למותה.
קיים מספר רב של שימושים בנוגדנים לצורכי רפואה ומחקר.
אבחון (דיאגנוסטיקה) בעזרת נוגדנים - כושרם של הנוגדנים להגיב באופן ייחודי עם אנטיגן ועקב כך ליצור תצמיד אנטיגן-נוגדן, נוצל לפיתוח שיטות מעבדתיות פשוטות לזיהוי ולמדידה כמותית של חומרים שונים בתמיסות המכילות דגימות מנוזלי גוף, כגון דם ושתן, ואף על פני רקמות הגוף.
מכונה גם בדיקות סרולוגיות או "סרולוגיה".
ריפוי מחלות בעזרת נוגדנים - ניתן לנצל את יכולת הקישור הבררני של נוגדנים לאנטיגנים ייחודיים המצויים על פני תאים ורקמות, גם לשם אבחון וריפוי של מחלות בני-אדם.
תהליך ריפוי של מחלות בעזרת נוגדנים שייך לתחום האימונותרפיה, וכולל טיפול במחלות זיהומיות (ויראליות ובקטריאליות), במחלות אוטואימוניות, במחלות של אלרגיה, במחלות ממאירות (סרטן) ובמניעת דחייה של השתל בהשתלות של רקמות ואיברים.
הטיפול השכיח ביותר מסוג זה הוא עירוי נוגדן תוך ורידי (IVIG).
שימוש בנוגדנים כאמצעי הפרדה - השימוש בנוגדנים להפרדה ולניקוי של אנטיגנים בתערובת, מבוסס על הגישה של כרומטוגרפית זיקה, לפיה הליגנד הקשור לעמודה הוא נוגדן, והבסיס להפרדה הוא הקישור הספציפי של אנטיגן לנוגדן, ליצירת תצמיד נוגדן-אנטיגן.
נוגה (נֹגַהּ) הוא מושב בצפון הנגב השייך למועצה אזורית לכיש.
היישוב הוקם בשנת 1955 על ידי עולים מעיראק ומאיראן, ברובם ממעברת אגרובנק.
המושב הוקם על גבי חלק מאדמות העיירה אל-פאלוג'ה, שתושביה עזבו אותה במלחמת העצמאות ולא הורשו לחזור לבתיהם.
השם שניתן ליישוב הוא סמלי ופירושו - האור והנוגה בתחיית ההתיישבות היהודית-ציונית בחבל לכיש.
נוגה הוא מושב העובדים הראשון בישראל שהתפרק.
החיים בשנים הראשונות לא היו קלים והתנאים במושב היו ירודים.
מרבית התושבים עסקו בחקלאות והילדים הלכו ברגל לבתי הספר במושבים הסמוכים.
נוגדי דיכאון טריציקליים הם תרופות נוגדות דיכאון מהדור הישן בעלות מבנה תלת-טבעתי הפועלות להגברת ריכוזם של מוליכים עצביים במרווח הסינפטי.
התרופות משמשות בעיקר נגד דיכאון אך גם לטיפול בהפרעות חרדה והפרעות פסיכיאטריות נוספות.
קיימת גם התוויה לטיפול בתרופות אלו בתסמונות כאב שונות, בפרט כאב ממקור עצבי.
שיווקם של הטריציקליים החל בשנות ה-50 של המאה ה-20, אלא שהם נדחקו לקו השני בטיפול בדיכאון עם תחילת שיווק נוגדי הדיכאון מסוג SSRI, ובהמשך גם SNRI ו-NRI, בשל פרופיל תופעות הלוואי שלהם, ובפרט הפרעות קצב מסכנות חיים, והאינטראקציה שלהם עם תרופות נוספות.
עם זאת, הטריציקליים עדיין בשימוש במגוון של מצבים רפואיים כאמור.
עם התרופות הטריציקליות הנפוצות נמנות: קלומיפראמין, דסיפרמין, דוקספין, מפרוטילין ואמיטריפטילין.
נוגדי הדיכאון הטריציקליים פותחו בראשית הפסיכופרמקולוגיה בתחילת שנות ה-50 של המאה ה-20. בדצמבר 1950 סנתז הכימאי הראשי של רון-פולנק (Rhône-Poulenc), פול שרפנטייה (Paul Charpentier), את הכלורפרומאזין, מאנטיהיסטמינים סינתטיים שפותחו על ידי רון-פולנק בשנות ה-40. בהשפעות הפסיכיאטריות של הכלופרומאזין הבחינו לראשונה ב-1952 בבית חולים בפריז.
זו הייתה התרופה הפסיכיאטרית הראשונה שהייתה בשימוש נרחב, כשלקראת שנת 1955 כבר הביאה להכנסות משמעותיות כתרופה אנטי-פסיכוטית, ועד מהרה החלו חוקרים לפתח נגזרות של התרופה.
אימיפראמין (Imipramine) הייתה התרופה הטריציקלית הראשונה ששימשה לטיפול בדיכאון.
היה זה אנלוג דיבנזזפיני של כלורופרומאזין.
במקור התרופה לא הייתה מיועדת לטיפול בדיכאון, אך במטופלים באימיפראמין נצפו תופעות מאניות, דבר שהוביל לבדיקת השפעת התרופה על חולים דיכאוניים.
מאוחר יותר השראת המאניה של התרופה "תוארה אצל חלק מהחולים כהרסנית למדי".
הניסוי הקליני הראשון באימיפראמין נערך ב-1955, והמאמר הראשון על ההשפעות נוגדות הדיכאון פורסם על ידי הפסיכיאטר השווייצרי רונלד קון ב-1957. שנתיים לאחר מכן אישר מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) את השימוש באימיפרמין כנגד דיכאון.
בהמשך פותחו תרכובות דיבנזזפיניות נוספות
בשנת 1961 יצאה אמיטריפטילין לשוק כתרופה הטריציקלית השנייה המשמשת לטיפול בהפרעת דיכאון מג'ורי.
המבנה התלת-טבעתי שלה נבדל מזה של אימיפראמין, עם מבנה דיבנזוציקלוהפטני.
אמיטריפטילין מעכבת ספיגה חוזרת של סרוטונין ונוראדרנלין, וכן מייצרת פעילות מחוץ למטרה בקולטנים היסטמינרגיים ומוסקריניים.
הדבר סייע לבסס את תאוריית המונואמינים כחלק מההבנה של הפרעות מצב רוח שונות, וגם סלל את הדרך לפיתוח מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין ונוראפינפרין בררניים יותר.
בשנים שלאחר מכן אושרו תרופות טריציקליות נוספות על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי לשימוש כנוגדי דיכאון:
המבנה הכללי של נוגדי הדיכאון הטריציקליים מבוסס של מבנה תלת-טבעתי, ומכאן שמם, שאליו מחובר שייר צדדי אמיני.
המבנה התלת-טבעתי הדיבנזזפיני, הבנוי משתי טבעות בנזן המאוחות אל טבעת אזפין, מאפיין את התרופות אימיפראמין, דזיפראמין, קלומיפראמין, טרימיפראמין ולופפראמין.
את הקבוצה העיקרית השנייה של נוגדי הדיכאון הטריציקליים מאפיין מבנה דיבנזוציקלוהפטני, הבנוי משתי טבעות בנזן המאוחות על טבעת ציקלוהפטנית.
בקבוצה זו נכללות התרופות אמיטריפטילין, נורטריפטילין, פרוטריפטילין ובוטריפטילין.
נוסף על אלו, לדוקספין מבנה דיבנזוקספיני, שבו טבעות הבנזן מחוברות לטבעת אוקספין.
בדומה לכך, לדוסולפין מבנה דיבנזותיאפיני, שבו הטבעת המרכזית היא תיאפין, ולאמוקספין מבנה דיסנזואוקסזפיני, שבו הטבעת המרכזית היא אוקסזפין.
שיטה נוספת לסיווג נוגדי הדיכאון הטריציקליים היא על פי מספר החילופים בשייר הצדדי האמיני.
עם האמינים השלישוניים נמנים אימיפראמין, קלומיפראמין, טרימיפראמין, אמיטריפטילין, בוטריפטילין, דוקספין ודוסולפין, בעוד שהאמינים השניוניים כוללים את התרופות דזיפראמין, נורטריפטילין ופרוטריפטילין.
לופפראמין היא על פניו אמין שלישוני, אך היא פועלת בעיקר כקדם-תרופה של דזיפראמין, ועל כן היא בפועל דומה יותר לאמינים השניוניים.
אמוקספין משויכת לקבוצת האמינים השניוניים, אף שאין לה שייר צדדי אמיני של ממש.
התרופות הטריציקליות חוסמות את הנשאים (טרנספורטרים) לנוראדרנלין (נוראפינפרין) וסרוטונין, וכך מעלות את ריכוז המוליכים העצביים (נוירוטרנסמיטרים) אלו במרווח הסינפטי.
כל תרופה שונה בזיקה שלה לנשאים הללו.
הקלומיפראמין היא הבררנית ביותר לסרוטונין, והדזיפרמין היא הבררנית ביותר לנוראדרנלין.
העלאת רמות הסרוטונין והנוראדרנלין מביאה לירידה בדיכאון ולהפחתת חרדה.
בנוסף, תרופות אלו פועלות באופן אנטגוניסטי על קולטנים מוסקריניים לאצטילכולין, קולטנים להיסטמין, וקולטנים אדרנרגיים (אדרנורצפטורים) מסוג a1 ו-a2. השפעות משניות אלו, הן ההשפעות אשר מכתיבות את פרופיל תופעות הלוואי של כל תרופה, על פי מידת ההשפעה האנטיכולינרגית או, למשל, אנטיהיסטמינרגית שלה.
התרופה דוקספין היא בעלת הפעילות האנטיהיסטמינרגית הגבוהה ביותר.
תופעות הלוואי המקושרות לפעולה על קולטנים אלו הן עצירות, סדציה (טשטוש) וכן יובש בפה, אשר מתרחשות בתדירות נמוכה יותר בתרופות מסוג SSRI.
לעומת זאת, תרופות מסוג SSRI מקושרות יותר לפגיעה בחשק המיני, עלייה משמעותית במשקל ובעיות בשינה לעומת תרופות טריציקליות.
אף שהתרופות מקבוצת ה-SSRI החליפו במידה רבה את הטיפול בנוגדי דיכאון טריציקליים, האחרונים משמשים טיפול קו שני לאנשים שהטיפול בתרופות מהדור החדש לא צלח או שלא סבלו את תופעות הלוואי.
דיכאון מג'ורי היא ההתוויה העיקרית לשימוש בנוגדי דיכאון טריציקליים.
הטיפול מתאים גם כטיפול מונע לאפיזודה דיכאונית וגם כטיפול במהלך האפיזודה הדיכאונית.
במשך שנים רבות היו התרופות הטריציקליות הבחירה הראשונה לטיפול תרופתי בדיכאון מג'ורי.
עם הופעת דור התרופות החדש הן הוחלפו יותר ויותר בתרופות נוגדות דיכאון בעלות פרופיל בטיחות גבוה יותר ותופעות לוואי קלות יותר, כגון תרופות מקבוצת ה-SSRI ומקבוצת ה-SNRI.
התרופות מהדור החדש הן פחות מסוכנות וקיימת סבירות פחותה לנזק במקרה של מינון יותר (מכוון או מקרי), שכן הפער בין המינונים הניתנים לטיפול קליני ולמנת יתר העלולה להיות קטלנית, כלומר החלון התרפויטי, רחב יותר.
מאפיינים מלנכוליים, אפיזודות של דיכאון מג'ורי קודמות והיסטוריה משפחתית קודמת של דיכאון מעלים את הסיכוי לתגובה טיפולית טובה לתרופות מקבוצת הטריציקליים.
יש הטוענים שתרופות מקבוצות הטריציקליים יעילות יותר בטיפול בדיכאון מלנכולי מסוגים אחרים של תרופות נוגדות דיכאון.
כל התרופות הטריציקליות הזמינות יעילות במידה שווה לדיכאון, כשלאדם מסוים תרופה טריציקלית אחת יכולה להיות יעילה יותר מאחרת.
בדיכאון עם מאפיינים פסיכוטיים כמעט תמיד נדרש מתן מקביל של תרופות אנטי-פסיכוטיות.
במקרים שבהם הדיכאון הוא חלק מהפרעה דו-קוטבית הטיפול בתרופות מקבוצת הטריציקליים יכול לגרום למעבר מדיכאון למצב של מאניה, היפומאניה או ציקלותימיה.
עקב הסיכון, לא נהוג לתת תרופות מקבוצת הטריציקליים לאנשים הסובלים מהפרעה דו-קוטבית.
במקרים כאלה נעשה שימוש בנוגדי דיכאון מקבוצות אחרות, בעיקר מסוג SSRI או בבופרופיון.
במקרה של התפרצות התקף מאני הכולל פסיכוזה, מתלוות לטיפול תרופות אנטי פסיכוטיות.
אנפרניל אושר על ידי ה-FDA לטיפול רק כנגד הפרעה טורדנית-כפייתית (OCD), אך משמש גם לטיפול בדיכאון.
תרופת טריציקליות משמשות לטיפול בהפרעות חרדה שונות, כגון: הפרעת חרדה מוכללת, חרדה חברתית, הפרעה טורדנית-כפייתית (OCD), הפרעת פאניקה והפרעת דחק פוסט-טראומטית (PTSD).
תרופות טריציקליות נמצאו יעילות נגד הפרעת פאניקה עם אגורפוביה.
אימיפראמין היא שנבדקה באופן הנרחב ביותר להתוויה זו.
בתחילת הטיפול בתרופות מקבוצת הטריציקליים לעיתים קרובות החרדה מתגברת לפני שהיא יורדת.
לכן מקובל להתחיל את הטיפול במינון נמוך יחסית ולהעלות בהדרגה לפי הצורך.
פתרון נוסף הוא שילוב בנזודיאזפינים בתחילת הטיפול להרגעה, ובהמשך להפסיק את השימוש בהם.
ה-FDA אישר את השימוש בדוקספין (doxepin) לטיפול בהפרעת חרדה מוכללת.
יש מחקרים התומכים גם בשימוש באימיפראמין.
הגישה הקלינית היום תומכת באפשרות של שימוש בתרופות מקבוצת הטריציקליים נגד חרדה כוללנית, אך לא כקו טיפולי ראשון.
אנשים עם הפרעה טורדנית-כפייתית מגיבים היטב במיוחד לקלומיפראמין ולתרופות מקבוצת ה-SSRI.
חלק מהשיפור ניכר תוך 2–4 שבועות, אבל ירידה נוספת בתסמינים יכולה להופיע במהלך חמשת החודשים הראשונים לטיפול.
אף תרופה אחרת מהטריציקליים אינה יעילה כמו קלומיפראמין בטיפול בהפרעה טורדנית-כפייתית.
קלומיפראמין היא גם תרופת הבחירה לאנשים עם דיכאון בעל מאפיינים בולטים של טירדון.
תרופות מקבוצת הטריציקליים מוכרות כעוזרות לטיפול בחרדה חברתית.
במחקרים וסקרים שונים עולה שהטריציקליים אינם בקו הטיפול הראשון, אלא ניתנים אחרי ניסיון במספר קבוצות אחרות שנמצאו יעילות יותר כמו: SSRI, SNRI, ומעכבי מונואמין אוקסידאז (MAOI).
יש מחקרים הטוענים שבטיפול בחרדה חברתית תרופות מקבוצת הטריציקליים אינן יעילות.
במאמר משנת 2008 נמצא שתרופות מקבוצת הטריציקליים יעילות בטיפול בהפרעת דחק פוסט-טראומטית, אלא שמאמר אחר מ-2012 מצא שיש מעט מאוד מחקרים העוסקים בטיפול בהפרעת דחק פוסט-טראומטית על ידי טריציקליים, וממעט המחקרים שמצאו (שלושה) עלה כי דזיפראמין ואימיפראמין מועילים לשיפור תסמינים של ההפרעה.
במחקר שנעשה ב-2013 נמצאו אימיפראמין ופנלזין יעילים יותר מפלצבו בטיפול בהפרעת דחק פוסט-טראומטית.
היעילות של תרופות נוגדות דיכאון, גם מקבוצת ה-SSRI וגם מקבוצת הטריציקליים, בטיפול באנורקסיה נרבוזה לא הוכחה כמובהקת, ואם לוקחים בחשבון את ההשפעה של תופעות הלוואי של הטריציקליים על מערכת הלב, השימוש בהן בחולים המאובחנים עם אנורקסיה נרבוזה מוגבל מאוד.
טיפול בנוגדי דיכאון מקבוצות שונות נמצא יעיל לצורך הקטנת התקפי האכילה, ירידה בתופעות של ההיטהרות ושיפור מצב הרוח וירידה בחרדה.
בנוסף לטריציקליים מדובר בתרופות מקבוצות שונות: SSRI, SNRI, MAOI.
אין טיפול תרופתי כוללני המכוון להפרעות אישיות.
אנשים עם הפרעות אישיות חווים גם דיכאון, חרדה וסף תסכול נמוך, ותרופות נוגדות דיכאון, ובכלל זה תרופות מקבוצת הטריציקליים, יכולות לעזור במובן הזה.
תרופות מקבוצת הטריציקליים נמצאו יעילות נגד הדיכאון שמלווה לעיתים קרובות סכיזופרניה.
בסקירה שנעשתה נמצא שטיפול בטריציקליים מתאים לטיפול אחרי השלב החריף של הפסיכוזה, עם סיכון מזערי לחזרה של התסמינים הפסיכוטיים.
התרופות הטריציקליות לא נמצאו עוזרות נגד חוסר המרץ שאותו חווים אנשים עם סכיזופרניה או נגד התסמינים השליליים.
נטילה בו-זמנית של טריציקליים ותרופות אנטי-פסיכוטיות יכולה לגרום לעלייה ברמות של שתי התרופות בפלזמה ולהגברת הסיכון לתופעות לוואי.
יש שימוש נרחב בתרופות מקבוצת הטריציקליים לטיפול בכאב כרוני נוירופתי וכמניעה למיגרנה.
אמיטריפטילין היא בשימוש הנרחב ביותר מבין התרופות הטריציקליות למטרה זו.
המינון נמוך מזה הנדרש לטיפול בדיכאון וההשפעה מופיעה מהר יותר.
מקרים של אי-נקיטת שתן מטופלים לעיתים על ידי אימיפרמין.
הטריציקליים נמצאים בשימוש לטיפול בהרטבת לילה מאז שנות ה-60 של המאה ה-20, אך במאה ה-21 הם משמשים קו טיפול שלישי, בשל תופעות הלוואי המשמעותיות שלהם.
נוגד הדיכאון הטריציקלי בשימוש הכי נפוץ כטיפול בהרטבת לילה הוא אימיפראמין.
בהשוואה לפלצבו הטריצקלים מפחיתים את תדירות ההרטבה בלילה בשבוע, וכחמישית מהילדים מגיעים לעד 14 לילות יבשים.
עם הפסקת הטיפול התרופתי רובם חוזרים להרטיב, ומשום כך, בשילוב עם תופעות הלוואי, יש הממליצים לנסות טיפולים אחרים, ובכללם טיפולים התנהגותיים, ועד גיל 7 שלא לנסות טיפול תרופתי.
דלקת אינטרסטיציאלית של שלפוחית השתן
בטיפול בדלקת אינטרסטיציאלית של שלפוחית השתן תרופות מקבוצת הטריציקליים עוזרות נגד הכאב ובהקטנת הדחיפות במתן השתן.
בניסויים קליניים מבוקרי פלצבו משנות ה-80 של המאה ה-20, שבהם הטיפול בטריציקליים הושווה לטפול בצימטידין (cimetidine), הוכח שהטיפול בטריציקליים בכיב פפטי יעיל ובטוח.
מנגנון הפעולה באמצעותו משפיעים הטריציקליים על הריפוי לא הובהר במלואו.
מחקרים אין ויוו (in vivo) באדם ראו שהטריציקליים מפחיתים את הפרשת החומצה בקיבה.
בנוסף על ההשפעה הפיזיולוגית על הכיב, לתרופות ממשפחת הטריציקליים גם השפעה פסיכולוגית וגם השפעה נוגדת כאב, שאף הן כנראה תורמות לטיפול בכיב פפטי.
יחד עם זאת, הגילוי של החיידק Helicobacter pylori כגורם עיקרי לכיב פפטי והשימוש במעכבי משאבות פרוטונים דחק את הטיפול בטריציקליים עבור כיב פפטי.
מבין הטריציקליים יש העדפה לדוקספין שיש לו פעילות היסטמינרגית.
במטא-אנליזה שפורסמה ב-2009 נמצא שאנשים עם תסמונת המעי הרגיז מרגישים הקלה בכאבי הבטן עם טיפול בטריציקליים.
חיזוק לכך ניתן במאמר שפורסם ב-2023 ואשר דיווח על הקלה בתסמינים של תסמונת המעי הרגיז תחת טיפול במינון נמוך של טריציקליים.
המחקר כלל דיווח על הקלה בכאבי הבטן ובהרגלי היציאות ועל ירידה בתפיחות הבטנית.
תרופות מקבוצת הטריציקליים נמצאו יעילות בטיפול בקטלפסיה.
מדובר במינון מתחת למינון הניתן נגד דיכאון.
קלומיפראמין היא התרופה שבשימוש שכיח למטרה זו באירופה וביפן, ואילו פרופטריטילין היא התרופה השכיחה בשימוש בארצות הברית.
נוגדי דיכאון מקבוצת הטריציקליים ונוגדי דיכאון מקבוצת ה-SSRI נמצאו בשימוש לטיפול בהפרעת סיוטי לילה (Sleep Terror Disorder) בהצלחה משתנה.
במהלך העשורים האחרונים תרופות מקבוצת הטריציקליים ניתנו כטיפול לנדודי שינה.
ב-2017 פרסם כתב העת Sleep Medicine מטא-אנליזה שלפיה: תרופות מקבוצת הטריציקליים הן אלטרנטיבה תרופתית אפקטיבית לנדודי שינה, השימוש בטריצקלים מקושר בשיפור בזמן שינה כללי (TST) והשימוש בטריציקליים לא גרם לנשירה מהניסוי יותר מבקבוצת הפלצבו.
המאמר העלה גם את הצורך במחקרים נוספים לגבי שימוש ממושך, מינון התרופות ותופעות הלוואי כתוצאה מהטיפול בטריציקליים.
יש ממצאים המצביעים על כך שתרופות טריציקליות עוזרות בטיפול בילדים ומתבגרים עם הפרעת קשב, ריכוז והיפראקטיביות.
השיפור מתבטא בתסמינים ארוכי טווח.
תופעות הלוואי של התרופות הטריציקליות, במיוחד הלבביות, מגבילות את השימוש בהן.
ממצאים נוספים מצביעים על כך שתרופות נוגדות דיכאון טריציקליות יעילות יותר מפלצבו בטיפול בתסמינים של הפרעות קשב בטווח קצר (שבועיים עד שישה שבועות).
קיים קושי בטיפול בתרופות אלו מהסיבה שהוזכרה לעיל – תופעות הלוואי הקרדיווסקולריות של התרופות הטריציקליות.
במאמר שפורסם בכתב העת לרפואת ילדים ובריאות הילד, Journal of Paediatrics and Child Health, התייחסו לקושי לטפל בילדים ובמתבגרים בטריציקליים על רקע החשש למוות פתאומי בשל תופעות הלוואי.
הם מציינים שתרופות טריציקליות אינן קו טיפול ראשון, אבל אי אפשר להתעלם מהיעילות שלהן במקרים עמידים של הפרעות קשב וההשפעה הטובה שיש להן על מצב הרוח, החרדה והשינה.
במקרים של שימוש בתרופות טריציקליות יש לדאוג למעקב מתאים הכולל מעקב על ידי קרדיולוג ומעקב של אק"ג.
תרופות מקבוצת SSRI ומקבוצת הטריציקליים משמשות לטיפול בדיכאון המלווה את מחלת פרקינסון.
נוגדי דיכאון טריציקליים אף נקשרו בדחיית השלב שבו צריך להתחיל במתן טיפול דופמינרגי לחולי פרקינסון.
למרות שאין התוויה רשמית, תרופות נוגדות דיכאון ותרופות נוגדות אפילפסיה נמצאות בשימוש לעיתים קרובות במקרים של אנשים עם דאבת.
קבוצת התרופות הטריציקליות הן בין התרופות היותר שכיחות בשימוש זה, במיוחד האמיטריפטילין.
התרופות המשמשות היום קו ראשון בטיפול בטריכוטילומניה הן נוגדות הדיכאון מקבוצות SSRI וטריציקליים, וזה למרות שאין התוויה ברורה של ה-FDA, והנושא עדיין דורש מחקר נוסף.
בקרב הטריציקליים נראה שיש תגובה טובה יותר לתרופות טריציקליות שחוסמות בעיקר את מסלול הסרוטונין.
תסמונת זו מגיבה באופן חלקי טוב לשורה של טיפולים פרמקולוגיים ובכללם תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות ותרופות מקבוצת ה-SSRI.
ב-2017 פרסם כתב העת של רפואת החירום Journal of Emergency Medicine מאמר שכלל סקירה של תרופות שנועדו לשמש נגד שיהוקים כרוניים.
הסקירה זיהתה 26 מאמרים שכללו התייחסות ל-10 אפשרויות טיפוליות תרופתיות שונות.
בין האפשרויות שנמצאו יעילות היו אמיטריפטילין.
במאמר לא ניתנה המלצה ספציפית מהו הטיפול המומלץ מהאפשרויות שניתנו, אך נטען שיש לבחור את התרופה הספציפית למטופל לפי סיבת השיהוקים, המחלות הנלוות והתכונות הספציפיות של כל תרופה.
הטריציקליים נמצאו בשימוש גם לטיפול בהפרעה דיסמורפית של הגוף ובנרקולפסיה.
לטריציקליים (בדומה לתרופות מסוג SSRI), נוסף על ההשפעות נוגדות הדיכאון, יש השפעות נוגדות חרדה, נוגדות קומפולסיות ונוגדות אגרסיה.
הן משפיעות תוך ימים עד מספר שבועות, ולרוב לא מדובר במנה יחידה עם תגובה מהירה.
במתן דרך הפה הספיגה של הטריציקליים כמעט מלאה, ושיא הריכוז בפלזמה מתרחש תוך 2–8 שעות.
אימיפראמין פאמואט (Imipramine pamoate) ניתנת כזריקה בשריר, אם כי ההתוויות למתן אימפראמין בצורה זו מוגבלות מאוד.
הטווח של זמן מחצית החיים משתנה בין התרופות השונות, ונע בין 7 ל-10 שעות.
מפרופטילין, נורטריפטילין ובמיוחד פרופטריפטילין – זמן מחצית החיים שלהן ארוך יותר.
זמן מחצית החיים של הטריציקליים מאפשר נטילה שלהם אחת ליממה.
הריכוז בפלזמה מגיע לשיווי משקל כימי תוך 5 עד 7 ימים.
התרופות הטריציקליות עוברות מטבוליזם בכבד על ידי מערכת ציטוכרום P450. אינטראקציות שיש להן משמעות קלינית יכולות להתרחש כשיש תחרות בין הטריציקליים לתרופות אחרות על האנזים CYP2D6. עם תרופות אלה נמנות: צימטידין, פלואוקסטין, סרטרלין, פארוקסטין, פנותיאזין, קארבאמזפין ותרופות אנטי-אריתמיות מסוג Ic.
מתן במקביל של טריציקליים יחד עם התרופות המתחרות על האנזים יכול לגרום להאטה במטבוליזם, וכך לגרום לעלייה בריכוז בפלזמה של הטריציקליים.
בנוסף, פולימורפיזם גנטי עשוי לגרום לשינוי בקצב המטבוליזם עד פי 40. הדבר מצריך מעקב לעיתים הפחתת מינון הטריציקליים.
מקובל להתחיל בכל הטריציקליים (מלבד פרוטריפטילין) במינון שהוא 25 מ"ג ליום ולהעלותו בהדרגה, כאשר הצפי לשיפור בתסמינים, בפרט תסמיני דיכאון, עומד על מספר שבועות.
עם היציאה מן האפיזודה הדיכאונית, נשמר מינון הטריציקליים כמינון אחזקה.
ניתן לעקוב אחר רמות התרופות בפלזמה על מנת לקבוע מינון הולם, בפרט בקרב אנשים עם מטבוליזם שונה של התרופה, וכן לצורך הערכת היענות תרופתית.
הפסקת התרופה נעשית בהדרגתיות על פני 2–4 שבועות, כדי למנוע תופעת ריבאונד או תסמונת גמילה הכוללות: אי-שקט, הזעה, כאבי בטן, כאבי ראש, כאבי צוואר והקאות.
ככלל, בשל פוטנציאל ההיקשרות של נוגדי דיכאון טריציקליים לקולטנים רבים מסוגים שונים, הם יכולים לגרום לטווח רחב של תופעות לוואי, ונטילת יתר שלהן עלולה להיות קטלנית.
תופעות הלוואי העיקריות כוללות תופעות לוואי אנטיכולינרגיות, תת-לחץ דם, פרכוסים וסדציה.
מנעד תופעות הלוואי זה מעמיד את מתן התרופות לילדים בסיכון גבוה, ועל כן הן ניתנות לילדים כמוצא אחרון.
אנשים עם הפרעה דו-קוטבית ומטופלים בתרופה מקבוצת הטריציקליים נגד התקף דיכאון עלולים לחוות מהפך מדיכאון למצב של מאניה.
טיפול בטריציקליים יכול גם להשרות התקף פסיכוטי, בעיקר אצל אנשים שחוו בעברם התקף פסיכוטי קודם.
ברמות גבוהות בדם האפקטים האנטיכולינרגיים של התרופות עלולים לגרום לבלבול או לדליריום, בפרט באנשים עם מדמנציה.
תופעות לוואי אנטיכולינרגיות נובעות מהיקשרות התרופה לקולטנים המוסקריניים, והן כוללות: יובש בפה, עצירות, טשטוש ראייה ואצירת שתן.
במקרים חמורים, ההשפעות אנטיכולינרגיות עלולות להגיע לכדי תופעות אנטיכולינרגיות במערכת העצבים המרכזית, דוגמת בלבול והזיות, ואף דליריום אנטיכולינרגי.
הסיכוי לכך גדל במתן תרופות טריציקליות בשילוב עם תרופות אנטיכולינרגיות אחרות.
ישנה התוויית נגד למתן תרופות טריציקליות במצבים בהם יש גלאוקומה צרת זווית.
ההשפעות האנטיכולינרגיות מגבילות לעיתים קרובות את הטיפול למינונים נמוכים יחסית.
מאידך, חלק מהמטופלים מפתחים סבילות לתופעות האנטיכולינרגיות במהלך הטיפול.
על היובש בפה ניתן להקל עם לכסניות ללא סוכר, סוכריות או פלואוריד.
בטאנכול (Bethanechol Urecholine) עד 50 מ"ג, 3–4 פעמים ביום עשוי להקל על הססנות במתן שתן ולהועיל בהפרעות זיקפה בנטילת התרופה 30 דקות לפני קיום יחסי מין.
במינונים טיפוליים תרופות מקבוצת הטריציקליים עלולות לגרום לטכיקרדיה.
זו אחת הסיבות הנפוצות ביותר להפסקת הטיפול, במיוחד אצל אנשים צעירים.
שינויים באק"ג עשויים לכלול: השטחת גלי T, הארכת מרווח QT וצניחה של מקטע ST.
לאימיפרמין יש השפעה דמוית קינידין בריכוזי פלזמה טיפוליים, כך שתיתכן הפחתה במספר הפעימות החדריות המוקדמות.
מאחר שהתרופות הטריציקליות מאריכות את זמן ההולכה, ישנה התוויית נגד לטיפול בהן אצל אנשים עם הפרעות הולכה.
באנשים עם היסטוריה של מחלות לב נדחקים הטריציקליים לקו שני, רק לאחר ניסיון עם תרופות כמו SSRI, וזאת תוך התחלה במינונים נמוכים עם עלייה הדרגתית במינון ותוך ניטור אק"ג.
במינון יתר קיים חשש להפרעות קצב מסכנות חיים.
תת-לחץ דם תנוחתי הוא תופעת הלוואי האוטונומית השכיחה ביותר, והסיבה הנפוצה ביותר להפסקת טיפול בטריציקליים.
תופעת לוואי זו עלולה להסתיים בנפילות ובפציעות.
נורטריפטילין היא התרופה הגורמת לתת-לחץ דם תנוחתי בשכיחות הנמוכה ביותר.
טיפול אפשרי למניעת תופעת לוואי זו הוא הפסקת צריכת קפאין, שתייה של שני ליטרים מים ליום לפחות ותוספת מלח לתזונה.
במקרה שהאדם מקבל תרופות נגד לחץ דם גבוה, ההמלצה היא להפחית את מינון התרופות להורדת לחץ דם, ובכך להפחית את הסיכון לתת-לחץ דם תנוחתי.
תופעות לוואי אוטונומיות נוספות כוללות: הזעת יתר, פעמת ועלייה בלחץ הדם.
בעת תכנון ניתוח מקובל להפסיק את השימוש בטריציקליים מספר ימים לפני הניתוח לאור החשש מאפיזודה של יתר לחץ דם במהלך הניתוח.
ישנוניות היא תופעת לוואי שכיחה, שיכולה להועיל במקרים שבהם קיימת בעיית שינה.
ההשפעה המרדימה של התרופות הטריציקליות נובעת מהפעילות האנטיכולינרגית והאנטיהיסטמינרגית שלהן.
התרופות הגורמות לישנוניות הגבוהה ביותר הן אמיטריפטילין, טרימיפראמין ודוקספין, בעוד התרופות שלהן ההשפעה המרדימה הנמוכה ביותר הן דזיפראמין ופרופטילין.
ישנוניות תחת הטיפול בטריציקליים מחייבת הימנעות מנהיגה ומשימוש במכשור מסוכן.
רעד עדין ומהיר עלול להתרחש, ועוויתות ורעידות של הלשון והגפיים העליונות אף הן שכיחות.
תופעות נדירות כוללות: חסימת דיבור, נמלול, שיתוק העצב השוקיתי המשותף ואטקסיה.
לאמוקספין יש מטבוליט החוסם פעילות דופמינרגית, ובכך לגרום לתסמינים פרקינסוניים, אקאתיזיה ואפילו לדיסקינזיה.
במצבים נדירים הוא אף עלול לגרום לתסמונת נוירולפטית ממארת.
בטיפול בתרופות טריציקליות קיים סיכון נמוך להורדת הסף לפרכוס אפילפטי.
הסיכון גבוה יותר באוכלוסייה הנמצאת בסיכון להתפתחות פרכוסים, כגון אנשים עם אפילפסיה או אנשים לאחר פגיעות מוחיות.
יחד עם זאת, זו אינה התוויית נגד מוחלטת.
מפרוטילין יכולה לגרום לפרכוסים כשעולים במינון מהר, או כשנשארים במינון גבוה תקופה ארוכה מדי.
קלומיפראמין ואמוקספין יכולות לגרום להורדת הסף לפרכוס יותר מתרופות טריציקליות אחרות.
כ-4%–5% מהמטופלים במפרוטילין יפתחו פריחה.
אנשים המטופלים בטריציקליים לעיתים נדירות סובלים מתופעות המטולוגיות כמו: אגרנולוציטוזיס, לויקציטוזיס, לויקופניה ואאוזינופיליה.
ההמלצה במהלך החודשים הראשונים לטיפול היא לקחת ספירת דם בהקדם אצל מטופלים החווים כאבי גרון או חום.
יכולה להיות עלייה מוגבלת וקלה של אנזימי הכבד במהלך טיפול בטריציקליים הדורשת מעקב.
בחלק קטן מהמטופלים (0.1%–1%) יכולה להתפתח דלקת כבד חריפה דוהרת (fulminant acute hepatitis).
תופעת לוואי זו יכולה להיות מסכנת חיים.
במקרה כזה נדרשת הפסקת הטיפול בטריציקליים.
לא נמצא קשר ברור בין התרופות הטטראציקליות והטריציקליות לבין השפעות טרטוגניות.
יש דיווחים על השפעות בשלב יצירת האיברים.
הטריציקליים עוברים את השליה, וקיימת תגובה של גמילה אצל היילוד.
תסמונת הגמילה כוללת: טכיפנאה, כיחלון, עצבנות ורפלקס יניקה ירוד.
אם יש אפשרות, מומלץ להפסיק את התרופות כשבוע לפני הלידה.
נשאים של נוראדרנלין וסרוטונין זוהו בשליה.
ההבנה של עיכוב הספיגה החוזרת על הנשאים הללו במהלך ההיריון מוגבלת.
במחקר שהשווה 80 ילדים שנחשפו לטריציקליים במהלך היותם עוברים לילדים שלא נחשפו לטריציקליים או כל חומר טרטוגני אחר לא נמצאו השפעות מזיקות בהתפתחות של אינטליגנציה ושפה.
טריציקליים מופרשים בחלב אם בריכוזים הדומים לאלו בפלזמה.
הכמות העוברת לתינוק קטנה מאוד, כך שרמות התרופה אצל התינוק היונק כמעט שאינן ניתנות לכימות או שהן נמוכות ביותר.
במהלך ההיריון ובתקופה שאחרי הלידה נשים שסבלו מדיכאון נמצאות בסיכון גבוה לחזרה של הדיכאון.
החלטה לגבי המשך הטיפול בתרופות טריציקליות חייב להיות בדיון בין האם לרופא תוך שקילת היתרונות והחסרונות הנלווים לכל החלטה.
תסמונת גמילה בתרופות טריציקליות היא נדירה, ואינה דומה בשכיחותה ובעוצמתה לתלות שמפתחים אנשים המטופלים בבנזודיאזפינים.
התסמינים שתוארו כוללים: תסמינים של מערכת העיכול, מצוקה סומטית, הפרעות שינה, הפרעות תנועה ומאניה.
הסבר אפשרי הוא השפעת פעילות כולינרגית ואדרנרגית שקשורה להפסקת הטיפול.
הסבר אפשרי אחר הוא שהתסמינים המדווחים עשויים להיות פסיכוסומטיים או קשורים למחלה הבסיסית שבגינה ניתנה התרופה.
עלייה מסוימת במשקל היא תופעת לוואי שכיחה.
לאמוקספין יש השפעה של אנטגוניסט לקולטני דופמין, ולכן יכול לגרום להיפרפרולקטינמיה, הפרעה בזקפה, גלקטוראה (galactorrhea), היעדר אורגזמה והפרעה בשפיכה.
כמו כן, תרופות טריציקליות נוספות היו מקושרות לתופעות כמו גינקומסטיה ואל-וסת.
דווח גם על תסמונת ההפרשה הלא תואמת של הורמון ADH בהקשר של טיפול בטריציקליים.
שילוב של נוגדי דיכאון טריציקליים עם מעכבי מונואמין אוקסידאז (MAOI) עלול להביא להתפתחות תסמונת סרוטונין, המתבטאת בבלבול, חרדה, רעד, רפלקסים מוגברים, טכיקרדיה, התכווצויות ובמקרי קיצון אובדן הכרה.
על כן ישנה התוויית נגד לשילוב בן התרופות הטריציקליות ל-MAOI, כמו גם המלצה להפסיק טיפול ב-MAOI בטרם התחלת טיפול בטריציקליים.
יחד עם זאת, יש בספרות עדות חלקית לכך שטיפול משולב של טריציקליים ו-MAOI יכול להיות יעיל לאנשים שלא הגיבו לאף אחת מהתרופות בנפרד.
במקרים כאלה ההמלצה היא לבחור טריציקליים עם פעילות סרוטונינרגית נמוכה יותר, תוך שהתחלת הטיפול היא בתרופות הטריציקליות, או לחלופין התחלה משולבת במינון נמוך עם עלייה הדרגתית במינון.
תרופות טריציקליות חוסמות את ההשפעה האנטגוניסטית על הקולטן הבטא-אדרנרגי (β-adrenergic receptor antagonist), ובכך הן חוסמות את ההשפעה הרפואית של תרופות מורידות לחץ דם, כמו פרופראנולול וקלונידין.
מתן במקביל של תרופה טריציקלית עם מתילדופה יכול לגרום להתנהגות אגיטטיבית.
תרופות טריציקליות יכולות להגביר את ההשפעה של קינידין (quinidine), ולא זו בלבד אלא שהגברה זו עשויה להתחזק בעקבות עיכוב המטבוליזם של הטריציקליים על ידי קינידין.
מתן במקביל של תרופות טריציקליות עם תרופות אנטגוניסטיות לקולטני דופמין (Dopamine Receptor Antagonist) גורם לעלייה בריכוז שתי התרופות בפלזמה.
הריכוז של דזיפראמין בפלזמה יכול לעלות עד פי שניים במתן עם פרפנזין.
תרופות מקבוצה זו מוסיפות לאפקט האנטיכולינרגי והמרדים של הטריציקליים.
גם מתן במקביל של טריציקליים עם תרופות מקבוצת האנטגוניסטים לסרוטונין ולדופמין מעלה את האפקט האנטיכולינרגי והמרדים.
למדכאי מערכת העצבים המרכזית, הכוללים אופיואידים, אלכוהול, תרופות נוגדות חרדה, כדורי שינה ותרופות נגד צינון הנמכרות ללא מרשם, כאשר ניתנים במשולב עם תרופות טריציקליות, השפעה מצטברת של דיכוי מערכת העצבים המרכזית.
האזהרה מפני נהיגה ושימוש במכשור מסוכן מקבלת פה משנה תוקף.
מתן תרופות טריציקליות בשילוב עם תרופות סימפטומימטיות עלול לגרום לעלייה בהשפעות שלהן, ולתופעות קרדיווסקוליריות חמורות.
גלולות למניעת היריון יכולות להשפיע על אנזימי הכבד, ובכך להוריד את רמת הטריצקליים בדם.
בסקירה של מחקרים נמצא שהיעילות של גלולות למניעת היריון אינה נפגעת במתן עם תרופות טריצקליות.
+ אינטראקציה אפשרית עם חומרים נוספים חומרים היכולים להוריד רמות טריציקליים בפלזמה חומרים היכולים להעלות רמות טריצקליים בפלזמה חומצה אסקורבית SSRI (פלואוקסטין, פלובוקסמין, פארוקסטין) אמוניום כלוריד אצטזולאמיד ברביטורטים נתרן ביקרבונאט עישון סיגריה חומצה אצטילאצטית קארבאמזפין צימטידין ליתיום משתנים תיאזידים פרימידון
הרעלת טריציקליים הוא מצב מסכן חיים, שעלול להתבטא במגוון תסמינים, לרבות אי-שקט, דליריום, פרכוסים, הרחבת אישונים, עוררות רפלקסים, שיתוק של המעי ושלפוחית השתן, ועד להפרעות בלחץ הדם וחום גוף והפרעות קצב עמידות לטיפול ואף קטלניות.
אדם הנוטל מינון יתר של טריציקליים יכול הגיע גם לתרדמת ולדיכוי נשימתי.
בגלל זמן מחצית החיים הארוך של הטריציקליים, אנשים הנוטלים מינון יתר נמצאים בסיכון גם במשך שלושה עד ארבעה ימים אחרי לקיחת מנת היתר.
במצב זה ישנה המלצה לאשפוז והשגחה ביחידה לטיפול נמרץ לב.
אוכלוסיות בסיכון לנטילת מינון יתר הם אנשים המאובחנים כסובלים מדיכאון עם היסטוריה של נטייה לאובדנות.
כשעה–שעתיים אחרי עיכול התרופה מופיעים התסמינים של מינון יתר.
קיימת ירידה מהירה במצב הצלילות הנפשי ובמצב הלב.
האבחנה נעשית על בסיס בדיקה קלינית ושינויים אופייניים באק"ג.
כדי להקטין את הסיכון לניסיון אובדני במצבים של חשש, ניתן להגביל את מרשם הרופא לתרופות אלה לתקופה של עד שבוע ימים.
אמוקספין נקשרת יותר משאר התרופות הטריציקליות למוות ממינון יתר וכנראה גם מסוכנת יותר מבחינה זו.
התרופות הטריציקליות סווגו בארצות הברית כ"בלתי ניתנות לשימוש לרעה", והכוונה היא שיש להן פוטנציאל נמוך לשימוש לרעה.
עם זאת, היו מספר דיווחים בספרות לגבי שימוש לרעה, שבהם תוארו השפעות כמו "יכולת חברות יותר קלה", אופוריה והלוצינציות.
יש דיווחים על שימוש לרעה באמיטריפטילין בשילוב של בנזודיאזפינים או מתאדון.
לאור תופעות הלוואי הלבביות הקשורות לאמיטריפטילין, שימוש לרעה מעין זה יכול להיות מסוכן מאוד.
נוגדנים מואנשים או נוגדנים כימריים הם נוגדנים שמקורם אינו מבני האדם, אלא מבעלי חיים אחרים, שעוברים תהליך האנשה.
בתהליך זה, רצפי החלבון שנלקחו מהחיות עוברים תהליך שבסופו הם נהיים דומים במידת האפשר לנוגדנים שמיוצרים באופן טבעי בבני אדם.
תהליך ההאנשה מבוצע בדרך כלל על נוגדנים חד-שבטיים.
האזור המשתנה (Fv) בכל נוגדן מואנש מקורו בעכבר, ואילו היתר מקורו באדם.
נוגדנים מואנשים מיוצרים בהנדסה גנטית וחשיבותם היא בכך שהם אינם מזוהים כאימונוגן (גורם זר) על ידי מערכת החיסון ולכן אינם מותקפים על ידה.
נוגדנים חד-שבטיים או נוגדנים מונוקלונלים (בלועזית: MoAb או Monoclonal antibodies, mAb) הם נוגדנים זהים כיוון שיוצרו על ידי אותו סוג של תאי מערכת החיסון שמקורם בתא יחיד שיצר שיבוט (קלון).
ניתן ליצור באופן מלאכותי נוגדנים חד שבטיים בעלי אפיניות (זיקה) לכל חומר כמעט.
נוגדנים חד שבטיים משמשים לזיהוי וניקוי חומרים, בנוסף משמשים נוגדנים מסוימים כתרופות.
בכך מהווים נוגדנים אלו כלי חיוני למחקר בתחומי הביוכימיה, האימונולוגיה והביולוגיה המולקולרית.
ברפואה משמשים נוגדנים חד שבטיים למטרות אבחנה וריפוי.
חלבון מונוקלונלי, חלבון מיאלומה, פרא-חלבון הוא חלבון שנוצר על ידי תאי פלסמה במח העצם.
חלבון חד-שבטי הוא נוגדן (אימונוגלובולין) או מקטע שלו, המיוצר בעודף על ידי התפשטות חד-שבטית לא תקינה של תאי הפלסמה, המתרחשת לרוב במיאלומה נפוצה או בגמופתיה חד-שבטית בלתי מוגדרת (Monoclonal gammopathy of undetermined significance), הנחשב לשלב טרום מיאלומה נפוצה.
התפשטות החלבון בגוף גורמת לפגיעה
בתפקוד החיסוני ועליה משמעותית בצמיגות הדם, ונזק לכליות.
בשנת 1940, הפתולוג קורט אפיץ מבית החולים לרפואה שאריטה, אוניברסיטת ברלין,, הציג את המושג והמילה פארא-פרוטאין.
מיאלומה היא גידול ממאיר של תאי פלזמה.
קיימים אלפי נוגדנים המורכבים מזוגות של שרשראות קצרות וארוכות.
נוגדנים מקובצים בדרך כלל לחמש קבוצות: IgA, IgD, IgE, IgG ו-IgM.
כאשר למישהו יש מיאלומה, שיבוט ממאיר, תא פלזמה סורר, מתרבה באופן בלתי מבוקר, וכתוצאה מכך ייצור יתר של הנוגדן הספציפי שהתא המקורי נוצר כדי לייצר.
לכל סוג של נוגדן יש מספר שונה של זוגות שרשרת קלה ושרשרת כבדה.
כתוצאה מכך, ישנה התפלגות נורמלית אופיינית של נוגדנים אלה בדם לפי משקל מולקולרי.
בשנות השבעים של המאה ה-20 הוגדרה לראשונה מחלת המיאלומה הנפוצה: סוג של סרטן דם בו תאי פלזמה, תאי B מפרישי נוגדן, מתרבים בצורה לא מבוקרת.
תכונה המאפיינת את המיאלומה הנפוצה לעומת סוגים אחרים של סרטן הדם היא הפרשת כמויות גדולות של נוגדנים.
בניגוד לאוכלוסיית הנוגדנים המגוונת המופרשת מאוכלוסייה נורמלית של תאי פלזמה, מחלת המיאלומה נגרמת מתא אב (תא גזע סרטני) יחיד.
לכן הנוגדנים המופרשים מכל תאי הפלזמה הסרטניים הם זהים או חד שבטיים.
בשנת 1975 פרסמו ז'ורז' קלר ועמיתיו שיטה לייצור נוגדנים חד שבטיים נגד אנטיגן מוגדר, תגלית שזיכתה את קלר ועמיתיו בפרס נובל לפיזיולוגיה או לרפואה לשנת 1984.
אוולוקומב מהווה דוגמה נוספת של נוגדן חד-שבטי שמהווה תרופה נגד היפרליפידמיה.
שימוש בתרופה אובליטוקסימאב אושר בארצות הברית בדצמבר 2022.
התהליך שהמציאו קוהלר ועמיתיוליצור נוגדנים חד-שבטיים מבוסס על התכה בין תא B המייצר נוגדן נגד אנטיגן ספציפי לבין תא מיאלומה שאינו מייצר נוגדנים.
התא שנוצר – ההיברידומה, הוא המייצר את הנוגדן הרצוי, וכמו תא סרטני ביכולתו להתחלק ללא הגבלה וליצור כמות בלתי מוגבלת של נוגדן.
הפקת תאי B יוצרי נוגדנים
אנטיגן ספציפי, לרוב חלבון או פפטיד מוזרק למחזור הדם של מכרסם, לרוב עכבר.
על מנת שהמכרסם ייצור תגובה חיסונית כנגד האנטיגן, מוזרק האנטיגן עם אדג'וונט - חומר המגרה את מערכת החיסון.
לאחר מספר מחזורי הזרקה של אנטיגן-אג'וונט נוצרים תאי B המייצרים נוגדנים בעלי ספציפיות לאנטיגן, עם העלייה במספר מחזורי ההזרקה הנוגדנים יותר ספציפיים ואחוז נוגדני ה-IgG עולה ביחס לאחוז נוגדני ה-IgM.
לאחר מספר מחזורי הזרקות מוקרב המכרסם, הטחול מוצא והלויקוציטים המצויים בו משוחררים לצלחת פטרי סטרילית.
אוכלוסיית תאי הטחול מכילה אחוז גבוה של תאי B המייצרים נוגדנים שונים.
יצירת היברידומה וסלקציה לשבטים בעלי כושר יצור גבוה
תאי הטחול מודגרים עם תאי מיאלומה - תאים סרטניים של תאי B חסרי יכולת לייצר נוגדן.
פוליאתילן גליקול שמוסף לתערובת מרכך את ממברנת התא ומאפשר מיזוג בין תאים שונים.
בעבר מיזוג התאים נעשה על ידי זרם חשמלי (אלקטרופורציה) או הדבקה בנגיף.
אחוז קטן מן התאים הממוזגים הללו – ההיברידומות - ימשיכו לגדול ללא הפסק בדומה לתאים סרטניים, ובנוסף ייצרו ויפרישו נוגדנים בדומה לתאי B.
כדי לבחור את התאים שעברו היברידיציה מכלל תאי המיאלומות משתמשים במצע גידול הנקרא HAT.
במדיום הגידול נמצא הכימיקל Aminopterin, חומר המעכב את מסלול De-novo הדרוש ליצירת חומצת הגרעין גואנין, תאי B ותאי היברידומה המבטאים גנים של תאי B מסוגלים לשרוד את הכימיקל בזכות לביטוי האנזים hypoxanthine-guanine, HGPRT שנמצא אף הוא במצע הגידול.
אנזים זה, שאינו מצוי בתאי המיאלומה (על ידי טיפול מקדים) מאפשר את יצירת חומצת הגרעין גואנין במסלול מטבולי שונה - מסלול ההצלה (salvage pathway).
לאחר מספר ימי אינקובציה מתים תאי המיאלומה שלא עברו איחוי, כתוצאה מחוסר בחומצות גרעין.
ללא קשר לייצור הגואנין מתים תאי ה-B שלא עברו איחוי עם תאי המיאלומה, כיוון שתאים נורמלים אלו אינם יכולים לשרוד זמן ממושך מחוץ לגוף, כך שרק תאי ההיברידומה נותרים.
כדי לבחור את ההיברידומה היעילה ביותר בהפרשת הנוגדן, נבדקת כמות הנוגדן המופרש למדיום הגידול.
התאים נספרים ונזרעים בפלטות של 96 בארות בריכוז ממוצע של חצי תא לבאר.
לאחר מספר שבועות גדלים התאים וממלאים את הבאר.
מאחר שכל התאים בבאר מקורם מתא אחד, שורת התאים נחשבת לשבט, והנוגדן נחשב לנוגדן חד-שבטי.
ניתן לבדוק את הפרשת הנוגדן מכל באר על ידי ELISA או דוט בלוט.
לרוב נבחר שבט תאים יחיד או מספר קטן של שבטים להמשך יצור נוגדנים.
ניתן לייצר נוגדנים באחת משתי שיטות: אין ויטרו - בכלי מלאכותי, או אין ויוו - בבעל חיים.
אין ויטרו: ייצור נוגדנים חד-שבטיים in vitro מבוסס על גידול תאים במדיום גידול.
על מנת לייצר נוגדנים באופן זה בקנה מידה קטן, מגודלים תאי ההיברידומה בצלחות פטרי או בבקבוקונים (פלסקים).
ביצור נוגדנים בקנה מידה תעשייתי נעשה שימוש בביו-ריאקטורים - מתקנים בהם נשלטים בצורה מלאה גורמים רבים המשפיעים על גידול התאים כגון: pH, אחוזי גזים מומסים, קצב הערבול וריכוז חומרי מזון.
החיסרון בייצור in vitro הוא בכמות הקטנה של נוגדן שניתן להפיק בשיטות הגידול המבוססות על קנה המידה הקטן - בערך מיליגרם אחד לליטר מדיום, והעלות הגבוהה של מתקני הביו-ריאקטור.
היתרון שבייצור אין ויטרו הוא שניתן לייצר נוגדן חד-שבטי ללא זיהום בנוגדנים אחרים.
לשם כך יש לגדל את ההיברידומות במדיום חסר סרום.