蘇德戰爭爆發后，由於納粹德國和軸心國的閃擊戰，蘇聯直到1942年都未以積極的態度去進行核武器的開發。1941年12月下旬至1942年4月，弗廖羅夫（後來成為蘇聯核物理的領軍人物、俄羅斯科學院院長）寫了一封秘信給庫爾恰托夫、蘇聯國防委員會科學部門全權代表、化學家、蘇聯最高領導人斯大林三人，指出美國、英國，甚至是德國自1939年發現了核分裂後，都不再於物理科學刊物上發表相關訊息。這些學術機構完全不透漏成果的現象十分可疑，弗廖羅夫力促斯大林趕緊展開核武研究工程，他相信其他國家已各自展開了他們的秘密核研究。1942年5月，蘇聯國防委員會科學部門全權代表、化學家和阿布拉姆·費多羅維奇·約費院士向斯大林呈遞報告，論證了在蘇聯為解決原子武器問題成立科學中心的必要性。卡夫塔諾夫在晚年回憶國防委員會談論此事的情景：“向國防委員會報告此問題時，我堅持我們的建議。我說：‘當然，這里會有風險。鬧不好我們會損失幾千萬乃至幾億盧布……。但是如果我們不去冒這個險，我們就會冒更大的危險，那就是我們可能在掌握了原子武器的敵人面前變得手無寸鐵，毫無還手之力。’斯大林在會議室踱來踱去，最后下了決心，說：‘我們必須干！’”蘇聯國防委員會中由莫洛托夫分管這一工作。1942年9月底，斯大林召集約費院士、卡皮察院士、物理化學家尼古拉·尼古拉耶維奇·謝苗諾夫院士（科學院化學物理研究所所長）、放射化學家維塔利·格里戈里耶維奇·赫洛平院士、化學家、庫爾恰托夫等人，討論了德國、美國和英國在研原子彈的情報，聽取了科學家的意見后，斯大林作出結論：“我們也要研制原子彈”。1942年9月28日蘇聯國防委員會簽發第2352號《關于涉鈾研究的組織工作》，授權蘇聯科學院恢復“關于原子能利用的可行性”研究工作，在1943年4月1日前提交制造鈾彈的可行性報告，由副院長約費院士負責，相關部委為此提供必要的物質支持。因約飛不是核物理學家，由庫爾恰托夫擔任其副手。在蘇聯科學院的戰時疏散地喀山設立實驗室。1942年11月27日莫洛托夫簽署蘇聯國防委員會第2542號《關于采鈾工作》決議，責成蘇聯人民委員會地質委員會、有色冶金工業人民委員部稀有金屬工業總局和科學院鐳研究所等部門和機構全力開展鈾礦勘探、開采和加工及相關工藝流程的研究工作，進一步加快1925年就已發現的位于費爾干納西北的塔波沙爾鈾礦開采和B廠提煉。1942年10月，內務人民委員部提交了一份探討核武器可行性的英國「穆德委員會」報告影本，從而令斯大林下令展開蘇聯的核武開發計畫（儘管資源相當有限）。蘇聯科學院選擇了擁有廣泛核物理閱歷的庫爾恰托夫負責這方面工作，約費院士也向莫洛托夫推薦庫爾恰托夫，莫洛托夫向斯大林進言讓庫爾恰托夫主持原子能研發業務工作。庫爾恰托夫在戰爭爆發后從事對抗磁性水雷的研究，之後研究坦克裝甲，這時才歸隊恢復核物理研究。雖然政府發布了最高級別的行政命令，但是核計劃的進展情況卻并不盡如人意，國防委員會的指示沒有得到全面深入的貫徹執行。1943年初，人民委員會秘書處上報副主席莫洛托夫，對科學院和相關部委第2352號令的執行情況表示極度的不滿，指責科學院和部委相關負責人工作不力，致使核研究基本處于放任自流的狀態。究其原因，一方面在于政府對核計劃的性質缺乏足夠的認識，仍將其視為純粹的理論實驗研究而由科學院主導進行；另一方面在于政府沒有指派專人對核計劃進行行政領導，以督促和協調作為獨立平行單位的科學院和各部委的工作。針對以上情況，1943年2月11日莫洛托夫簽署并秘密發布了蘇聯國防委員會第2872號《關于加強涉鈾研究工作組織的補充措施》，原子能研究特別實驗室從喀山“返疏散”到莫斯科。涉鈾研究工作由蘇聯人民委員會副主席兼化學工業人民委員米哈伊爾·格奧爾基耶維奇·別爾烏辛和蘇聯國防委員會科學部門全權代表、化學家領導，研究工作由庫爾恰托夫主持。1943年3月7日，庫爾恰托夫致約費的信中評價了蘇聯情報機關在钚原子彈方情報：“…全部材料情報匯總起來指出了比我們的科學家所預想的更短時間內解決所有鈾問題的技術可行性，他們并不熟悉國外對該問題的工作進展”。1943年3月10日，科學院副院長拜科夫（А.А.Байков）和科學院主席團秘書布魯耶維奇（Н.Г.Бруевич）聯名簽署了科學院第122號令，任命庫爾恰托夫為實驗室主任。1943年3月20日，庫爾恰托夫寫信給別爾烏辛，提出約請朗道和卡皮察參與核武器研究的必要性：“在鈾彈爆炸的初期大部分物質尚未發生反應，此時物質處于其原子幾乎完全電離的狀態，爆炸過程的進一步發展以及原子彈威力均依賴于這種物質狀態。在原子彈實現之前，在實驗(哪怕是微不足道規模的實驗)上根本觀察不到任何與這種物質狀態相似的的情況。這種物質狀態被認為只有在恒星中才會實現。這一階段爆炸過程的發展只能從理論上對其一般特性進行研究。這個困難的任務看來只能交給著名的理論物理學家朗道教授，他是類似問題的專家和真正的內行。……在解決選擇同位素分離的途徑及相應的機器的設計方面，第二實驗室急需向具有深刻的物理知識、實驗經驗和工程師才能的大學者咨詢并取得其幫助。將這些品質集于一身的人是卡皮察院士。因此我請求你考慮邀請卡皮察院士擔任同位素分離方面的顧問及授權朗道教授開展鈾彈中爆炸過程發展的計算。”作為深受斯大林信任的科學家，卡皮察很快被列選為專門委員會和科技委員會成員，參與核武器研制的領導決策。1943年3月22日，庫爾恰托夫在寫給別爾烏辛的報告中寫：“我最近研究的材料表明，‘鈾鍋爐’（即反應堆——引者注）中核燃料燃燒后的產物也許可以代替鈾-235用于制造原子彈。針對這些看法，我認真查閱了最近發表在美國《物理評論》雜志上關于超鈾元素（镎-239和钚-239）的研究文章，可以據此確定新的鈾問題研究方向……這一研究方向前景可觀。”1943年4月12日，科學院副院長拜科夫和科學院主席團秘書布魯耶維奇共同簽署了科學院第121號令，為執行國防委員會相關指示，該實驗室改稱蘇聯科學院列寧格勒物理技術研究所第二實驗室（現庫爾恰托夫研究院）。1943年7月30日，莫洛托夫簽署了國防委員會第3834號《關于組織開展鈾礦勘探、開采及鈾鹽生產的決定》，進一步部署和督促蘇聯人民委員會地質委員會和有色冶金工業人民委員部等部門的鈾礦勘探、開采和加工。地質委員會于1943年專門成立了放射性元素部，負責領導鈾礦勘探工作。全蘇礦物原料研究所專門成立了第6鈾研究室，進行鈾地質學研究。鈾礦的開采和加工則由有色冶金工業人民委員部負責，生產基地設在塔吉克塔波沙爾鈾礦區于1935年投產的“B”實驗廠，計劃每年生產4噸鈾鹽。然而，由于礦產資源貧乏、生產條件落后、人力和資金投入不足，鈾礦勘探、開采和加工進展緩慢。正如斯拉夫斯基所說，“1943年，我們還什么也沒有，既沒有鈾，也沒有石墨。沒有規模化開采鈾礦。”1943年8月14日，約費又以列寧格勒物理技術研究所所長的名義簽署第86號令，進一步明確了2號實驗室為獨立實驗室，隸屬于科學院，不再受列寧格勒物理技術研究所管轄。國防委員會于1943年8月16日制定了研發氣體擴散裝置的計劃。1943年12月30日，科學院主席團授予庫爾恰托夫為期一年的權限，獨立進行2號實驗室的行政管理、財務核算和日常活動。這一時期，蘇聯核計劃的組織領導工作主要圍繞兩個中心點展開：其一是組建專門實驗室，開展核研究；其二是在全國范圍內勘探開采鈾礦，加工核原料。1943年年中，開始研究生產高純度石墨和反應堆用的金屬鈾、從反應堆生成物中提取钚的工藝。1944年5月19日，別爾烏辛曾向斯大林提交了一份《關于鈾問題》的報告。報告中指出，目前蘇聯的核理論實驗研究已為制造一系列生產設備和設計生產鈾-235和钚的機器創造了條件。為了趕超國外，政府應當賦予核研究以重要的國家意義，成立國防委員會鈾委員會，負責核研究的日常監督并提供相應的幫助，其成員可為：1）貝利亞（任主席），2）莫洛托夫，3）別爾烏辛（任副主席），4）庫爾恰托夫。1944年5月19日，庫爾恰托夫在寫給斯大林的報告中明確表示，“對國外學者研究成果的情報資料分析和2號實驗室所進行的理論計算與實驗表明，我國普遍認為的鈾問題不可能在技術上有所突破的觀點是錯誤的……目前，利用核能制造原子彈和建造鈾鍋爐的途徑已經十分明確……可用作原子彈炸藥的有鈾-235——一種特殊的鈾同位素，在自然條件下與普通鈾混雜在一起；還有利用回旋加速器生產出來的人造化學元素钚-239。”核計劃的主要領導人——行政領導人別爾烏辛和科技領導人庫爾恰托夫仍對其現狀表示不滿。不滿的原因集中指向兩個問題，一是缺乏專門的行政領導機構，二是缺乏權威的領導人。1944年7月10日，托爾烏辛與庫爾恰托夫為國防委員會草擬了《關于推動鈾問題研究的決定》，決定草案最后一條的內容是：“成立國防委員會鈾委員會，負責鈾問題研究的日常監督并提供幫助。貝利亞同志擔任委員會主席，別爾烏辛擔任副主席，庫爾恰托夫為委員。”兩個月后，庫爾恰托夫又起草了一份便函，再次呈報給貝利亞，表示對核計劃現狀的不滿。“在別爾烏辛和我呈報給您的公函中，我們匯報了國內核計劃的實施情況……我國的核研究雖然在1943-1944年取得了突飛猛進的發展，然而，狀況實在不能令人滿意。尤其是鈾原料和同位素分離問題，仍然懸而未決。2號實驗室的物質技術基礎還很薄弱。由于缺乏對各部門的統一領導，也由于各部門對核計劃的重視程度不夠，許多工作進展緩慢。知道您日理萬機，但由于核計劃具有重要的歷史意義，我還是不得不打擾您，請您對這項工作的組織進行給予指示。”1944年11月24日，庫爾恰托夫給貝利亞呈送了《關于必須吸引參與核問題研究的學者》的絕密報告，列舉了朗道、卡皮察、約飛、希涅爾尼科夫、瓦爾特、阿爾齊莫維奇、基爾皮喬夫、斯梯里科維奇、謝苗諾夫、涅斯米揚諾夫共10位學者的名字，并敘述了為何要吸引他們的原因。1944年12月3日蘇聯國防委員會發布第7069號《保障蘇聯科學院2號實驗室工作的緊急措施》，“責成貝利亞同志過問鈾問題研究工作”；2號實驗室獲得了停建的實驗醫學研究所120公頃的用地和正在施工中的建筑。為了改變鈾礦冶的落后局面，國防委員會于1944年12月8日作出第7102號《關于鈾礦開采和加工保障措施的決定》，把鈾礦從有色冶金工業人民委員部轉交給內務人民委員部，由蘇聯內務人民委員部來全面負責鈾礦的勘探、開采和加工，為此成立了專門的組織領導機構——內務人民委員部采礦冶金企業勞改營管理總局鈾問題特別管理局，勘探塔博沙爾、維吾爾薩伊、阿德拉斯曼等鈾礦。1944年蘇聯又從美國物理學家恩斯特·勞倫斯那里獲知關于電磁法的信息。此后，蘇聯在分離鈾同位素方面，以氣體擴散技術為主，電磁法為輔，兩者同時進行。1945年1月6日，內務人民委員簽署了第007號《關于保障鈾礦開采、開發和加工措施》的命令，亞歷山大上校任特殊管理總局副局長兼總工程師。1945年2月23日，內務人民委員部第103號《關于在蘇聯內務部建立第六綜合工廠》的命令，在原有“B”實驗廠的基礎上建設了蘇聯首個核原料加工基地——列寧納巴德第6礦山-化學廠，下設6個采礦場和5個加工廠，集中力量開采和加工中亞鈾礦，國家安全中校奇爾科夫任廠長。1945年3月8日國防委員會作出第7737號《關于1945年度鈾礦地質勘探工作保障措施的決定》，進一步強調了鈾礦勘探、開采和加工是國家的一項重要任務，要求政府各部門積極配合，加大力度，在最短時間內完成鈾原料基地的建設任務。內務人民委員部成立鈾問題科學研究所，稱為“特種金屬研究所”，后更名為第9研究所，主要任務是研究和制定鈾礦地質勘探和鈾礦加工方法以及金屬鈾生產工藝、钚提取和金屬钚生產及其產品的制造工藝。從此，鈾礦勘探、開采和加工在蘇聯境內全面展開。1945年4月14日內務人民委員部第324號命令任命謝甫琴科上校工程師任特殊金屬研究所負責人。1944年年底，所有從事鈾礦勘探和開采的人員僅有約500人；到1945年8月，已增加至2295名，主要是專業技術囚犯；1944年鈾礦勘探的資金投入為650萬盧布，1945年達到了1800萬盧布；1944年開采礦石4000噸，提煉鈾鹽2噸，1945年達到了7噸。原子彈的研製仍是相對較低順位的工程。1944年4月25日，在實驗室工作的人有74人，其中科技人員25人。1944年底有100人。1945年底有180人。組織結構為：