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1927年4月9日汪到達武漢，得到武漢各界人士的歡迎。4月11日，汪在武漢歡迎大會上發表演說，他還在《中央副刊》上題詞：“中國國民革命到了一個嚴重的時期了。革命的往左邊來，不革命的快走開去！”同日，汪就任武漢國民政府常務委員會主席，反對蔣的清共建議，堅持容共。4月12日，南京的蔣與西山會議派的反共國民黨元老，由中國國民黨中央監察委員會在上海發動「四一二事件」，下令清除共產黨。汪發表講話，痛斥蔣的武力清黨行為，也認為兩黨之間在長時間中，目標一致，表示「反共即是反革命」。4月14日，中國國民黨中央執監委員胡漢民、吳敬恆、蔡元培、李石曾、張靜江、鄧澤如、蕭佛成、柏文蔚、陳果夫、甘乃光、黃紹竑等在南京舉行四中全會預備會議，胡漢民主席，決定全體委員會於4月13日上午10時舉行，並電催汪等來南京。4月16日，汪在武漢致電各級黨部、各地方政府，斥責蔣違背中央命令，圍繳工人糾察隊槍械，謀開西山會議式之會議，反抗中央；汪在武漢以中國國民黨政治委員會主席團名義，召開「國共兩黨聯席談話會」，討論應付時局辦法，4月18日決定先行北伐。
4月18日，南京國民政府成立并加速清黨，通緝中國共產黨首要和中國國民黨「附共分子」197人。隨即，武漢國民政府下令免蔣本兼各職，令稱：「蔣-{中}--{正}-屠殺民眾，摧殘黨部，甘心反動，罪惡昭彰，已經中央執行委員會議決，開除黨籍，免去本兼各職。著全體將士及革命民眾團體拿解中央，按反革命罪條例懲治。」，同日又令：「國民革命軍第一集團軍所統率之第一、第二、第三、第四各方面軍及總預備隊，著均歸軍事委員會直轄。」，是為寧漢分裂。雖然汪到武漢后言辭激烈，表示“反共即是反革命”，“革命的往左邊來，不革命的快走開”，但卻對興起的工農運動感到恐懼：“當4月中旬，兄弟到武漢，看見那邊情形，不但不像十三四年間的廣東，也不像十五年間的廣東了。其時武漢已成為共產黨把持的局面了。只看工人運動農民運動，其理論與方法已完全是共產黨的，而不是國民黨的了。”他認為中國經濟落后，算不得有大資產階級，共產黨所謂大資產階級、小資產階級、大地主、小地主……在實際上界線難定，只是共產黨欲利用這個名詞搗鬼，將其所欲打倒的，加上一個“大”或“中”字。汪以鞏固聯合戰線、維護工商利益為名，將工農運動稱為“幼稚”、“過火”、“越軌”，要加以嚴厲制裁。4月21日，武漢軍事委員會通電全國，號召一致努力完成北伐及肅清蔣等叛黨分子；蔣通電宣布軍事委員會由廣州遷移南京，於本日開始辦公。4月汪決定制裁黨內違反本黨主義的言論和行動，5月，武漢政府分別頒布法令，保護地主、工商業者，制止工人及店員過度要求，禁止其干預廠店管理。6月，發布通令保護軍人家屬財產土地。武漢國民黨中央還制定了《禁止民眾團體及民眾自由執行死刑條例》。
1927年6月1日，共產國際給鮑羅廷、羅易之5月「緊急指示」傳到中國，要求實行土地革命，吸收工農領袖充實中國國民黨中央，動員2萬名左右共產黨員，加上5萬名工農革命軍組成一支可靠軍隊，組織革命法庭懲辦反動軍官等，中共中央立即舉行政治局會議進行討論，決定回電莫斯科：「命令收到，一旦可行，立即照辦。」，6月5日羅易將國際指示泄露給汪精衛，並要他「接受電報的要旨」，「否則就將國民黨一刀兩斷」，汪拒絕接受，並指責說：「你們破壞了協議。」羅易本來想拉攏汪，然則引起汪的嚴重不滿，遂開始提防中共。6月12日，汪、譚延闓、孫科、顧孟餘、徐謙於鄭州會議結束後，是日返武漢，于右任附車同行。
1927年7月13日，中共中央發表《對政局宣言》，指斥武漢國民政府「公開的準備政變，以反對中國人民極大多數的利益及孫中山先生之根本主義與政策」，聲明中國共產黨「永遠為工農兵學小資產階級廣大的民眾利益而奮鬥，決不能對於國民黨中央現時這種政策負責」，決定撤回參加國民政府之共產黨員，但共產黨員不退出國民黨，不拋棄與中國國民黨合作之政策，宣布中國共產黨將繼續絕不妥協地反對帝國主義和軍閥，反對一切封建餘孽，繼續增進工人利益和解放農民之鬥爭；武漢國民政府軍事委員會政治部主任鄧演達因汪集團背叛，革命形勢逆轉，無力挽回，於上月末化裝成檢查電線之工人離開漢口北上鄭州，轉西安赴蘇聯，是日發表《辭職宣言》。7月14日晚，武漢中國國民黨中央政治委員會主席團秘密召開「分共會議」，兼有中國國民黨籍之中國共產黨員都被排斥而不得參加，汪在會議上極力主張「分共」，陳友仁代宋慶齡發言極力反對，稱：「聯俄、聯共和扶助農工三大政策是總理手定的，有了三大政策，革命才能夠發展成今天的局面，拋棄三大政策就必然要向帝國主義和蔣-{介}--{石}-屈服。」，會議決定派重要人員赴莫斯科說明聯俄政策乃是三民主義聯合共產主義，三民主義之中國聯合共產主義之俄國，並討論「切實聯合」辧法，對於「違反主義政策」之言論行動之中國共產黨員予以制裁；宋慶齡因汪集團排斥中共，寫成《為抗議違反孫中山的革命原則和政策的聲明》，7月18日在漢口《人民政壇報》公開發表；共產國際在蘇聯《真理報》上發表《關於中國革命當前形勢的決議》；馮玉祥、徐謙、孔祥熙自洛陽致電南京、武漢政府，力陳內訌妨害對外，主張召開開封會議，專議黨內問題，雙方停止向安徽、江西徵調軍隊，共圖和平，凡會議公認負咎之人，均當服從眾議下野，7月18日胡漢民、鈕永建、吳敬恆自南京覆電贊成攜手反共，惟對汪等上月覆馮禡（6月22日）電中所稱「南京決難寬恕」之言及武漢倒蔣之行動表示不滿，7月22日馮玉祥再電漢口汪勸和，並提開封會議辦法，7月24日汪等覆電贊同，聲明反共，願遷都南京實行寧漢合一，如寧方贊同，可在開封開預備會議，不必拘會議形式，汪並另電致馮，稱對蔣只有公憤，別無私仇，但「政府法統必以死爭」。
1927年7月15日，武漢中國國民黨汪集團發動「七一五分共」，召開中央常務委員會擴大會議討論「分共」，汪以政治委員會主席團名義報告《容共政策之最近經過》，稱中共中央7月13日《對政局宣言》是「破壞本黨容共政策之最大表示」，中國共產黨既然退出國民政府，「則在國民革命軍中、各級政府機關中，亦無須存在」，會議通過《取締共產黨》案，正式和中國共產黨決裂，隨即在武漢抓捕中國共產黨人，在育才學校、文化書社等處一日即捕20餘人，中共中央從武漢開始轉移和疏散人員，武漢中央軍事政治學校解散。7月26日，汪準備在廬山開反共會議，通知賀龍、葉挺到廬山參加，並令所部集中德安，賀龍、葉挺、葉劍英、高語罕、廖乾吾在鄱陽湖小船上開緊急會議，研究對策，決定不去廬山，部隊亦不去德安，而按第二十四師、第二十軍順序速向南昌開進，是日賀龍第二十軍到達涂家埠。7月27日，鮑羅廷離開漢口乘京漢鐵路車北上鄭州，轉道陝、蒙回蘇聯，汪、譚延闓、孫科等到車站送行。7月28日夜，汪偕孫科、張發奎等離開漢口赴九江，次日到廬山，密商加緊「清共」，唐生智、朱培德、黃琪翔、金漢鼎均與會，會議決議：一、嚴令賀龍、葉挺限期將軍隊撤回九江，二、封閉九江市黨部、九江書店、九江《國民新聞報》館，並逮捕其負責人，三、第二方面軍實行「清共」，通緝惲代英、廖乾吾、高語罕等人。武漢分共後，汪再次確定民權主義，主張地方自治，完成訓政，實施憲政。
1927年8月1日，周恩來、賀龍、葉挺、朱德、劉伯承率領北伐軍2萬餘人在南昌舉行武裝起義。8月2日，胡漢民、鈕永建、吳稚暉、李烈鈞覆馮玉祥轉漢敬（7月24日）電，謂「汪-{精}--{衛}-前存意氣，故未能開誠相商，只須實踐四月開執監大會之宿諾，則其重要分子來柄大權，亦所希望」，次日汪、譚延闓、孫科、唐生智、程潛等聯名電馮表白徹底反共，謂已通告於一個月內開執監會議，「俾進行討共及對北戰事」，8月8日李宗仁、蔣、胡漢民等11人電謝馮玉祥，寧漢妥協成立。8月3日，汪等電馮玉祥，表示願與寧方一致努力，消滅共產黨，汪稱：如寧方「果能尊重中央，南討共賊，北伐奉魯」，他個人之進退，無關輕重。8月4日，汪致書西山會議派許崇智，對容共表示認錯，並對許頗多推多推崇，要其「出而負責，置黨於最安全之地」。8月7日，汪在中國國民黨湖北特委會臨時宣傳大會上作反共演說，稱：「我們今日已經到了決鬥時期，要和共產黨，和一切假革命派決一死戰。」。8月8日，武漢國民黨中央政治委員會第四十四次會議議決，開除跨黨中國共產黨員之中國國民黨黨并開始逮捕處死共產黨人，實行武力分共。8月9日，武漢汪等通電全體中國國民黨員，首述反共經過，繼謂中國國民黨之危機，因反共已去其一，惟分裂不可不及時解決，決於一個月內召開四中全會，解決黨內糾紛，8月11日武漢中國國民黨中央執委會通告各執行委員，預定本月15日召集之四中全會，延期至9月15日在南京舉行。8月12日，南京中國國民黨中央執監委會議，蔣以北伐受挫，寧漢謀和之壓力，提出辭國民革命軍總司令職，軍事方面交何應欽、李宗仁、白崇禧三總指揮負責，晚11時30分偕白崇禧、黃郛暨隨員、衛隊離開南京赴上海；李宗仁、白崇禧自南京聯名通電汪、譚延闓、唐生智、程潛、朱培德、張發奎、陳公博等創議寧漢聯合，內稱：諸公毅然清黨「討共」，「已與寧方一致，其他黨內問題自可迎刃而解，而介公蔣-{介}--{石}-以其所抱清黨去鮑羅廷目的已達，對於總攬戎機之權，急須卸脫仔肩，離寧休養，所有總司令之職權，交軍事委員會接收」，「黨內政治問題，亟須推誠計議，迅謀解決，請速電示進行方針，以便合寧漢全力一致北伐」。
8月13日，蔣在上海通電宣布下野并于同日下午乘輪赴寧波轉奉化原籍。8月14日，白崇禧、夏威、胡宗鐸電汪精衛、譚延闓、唐生智等商寧漢合作，內稱蔣已離寧赴滬，總司令職權交軍委會接收，現雙方所爭持者皆不成問題，至因爭持期間所發生之諸問題而必須先解決者，仍由代表赴潯面商。8月15日，武漢汪、譚延闓迭接南京要求合作電報，是日覆電請李宗仁等赴九江協議；汪在武漢中國國民黨中央黨部總理紀念周作報告，稱「中央黨部與國民政府，都只有一個，誰亦不能任意把持……我們堅持我們主張，務必達到提高黨權的威權」，武漢政府早已決定要遷往南京。8月19日，武漢政府依據國民黨中央執委會擴大會議決議，通電宣布遷都南京，並以中央執委會名義發表《遷都南京宣言》，稱：「今者蔣-{中}--{正}-既解除兵權，以聽命於黨，李宗仁等復環請中央黨部及國民政府即由武漢遷都南京，以實行四月初旬之決議，而亟謀全黨之統一」，經中央執委會擴大會議決議，中央黨部及國民政府克日遷都南京，並以黨員應服從黨紀，抵抗帝國主義侵略，肅清軍閥，合力鏟除共產黨，以黨治軍等四端相勉勵；武漢國民黨中央執行委員會會議通過汪提議，撤銷中央前次對黨內右派開除黨籍之處分；汪、譚延闓電南京李宗仁、何應欽、白崇禧，促寧方一意渡江作戰，聲明東下諸軍「只有急難之誼，並無他圖」。8月20日晚，汪前往廬山舉行軍事會議，與程潛等會商軍事及政府遷南京等問題。8月21日，西山會議派張繼就寧漢合作問題致電南京，略謂：「值此危疑震撼之際，團結內部，實為唯一要圖，其辦法似宜統一漢、寧、滬三黨部合組，南京、武漢兩政府同屬一家，無正統與非正統之可爭，先後反共，更無誰勝誰負之可夸」，「精衛對內外皆失信仰，暫避要路，東南大局更有賴焉。」8月22日，南京代表李宗仁抵達九江，旋赴廬山與汪會談寧漢合作，會議決定：譚、孫8月23日先偕李宗仁赴南京詳商一切，武漢東征軍暫行停止前進，武漢中央黨部、政府、軍委會一星期內遷南京，南京拱衛暫令第七軍負責，前方軍隊限即日肅清津浦鐵路南段。
1927年9月5日，寧漢合作大致商妥，是日汪偕顧孟餘、徐謙、陳公博、何香凝、朱培德等自九江抵達南京，惟南京遍貼反汪標語，同日武漢代表譚延闓、孫科自南京赴上海，與胡漢民等協商合作辦法。9月8日晚，南京政府軍事委員會李宗仁等設宴歡迎武漢抵寧中委，汪演說，稱寧漢分裂是由於「工作上之注意點有所分岐」，「一方注意於清黨，一方注意於提高黨權」，並稱今日必須團結，「要以十二分的誠意和十二分的勇氣，來糾正既往，補救現在，開濟將來」。9月9日，汪、譚延闓、李宗仁、白崇禧、孫科、朱培德、李烈鈞、陳公博、甘乃光等為挽五中委回任，並與在上海執監委交換團結意見，是日自南京到上海，汪在北站接見記者，稱漢寧兩派在軍事方面現已一致，政治方面亦非一致不可，兩派合作已不成問題。9月10日，汪在上海對《申報》記者發表談話，稱頌蔣反共「有先見之明」，並稱自己「自從五月間奮鬥起，一直到現在為止，都是主張分共的」，又稱彼此「反共之方法與政策不同，以致把黨分裂」，「關於政治問題，在軍事時期，不得不題高黨權，實行以黨治軍，以黨治國」；汪等電奉化蔣到上海「會商黨國大計」。
9月11日，中國國民黨漢、寧、滬（西山會議派）三方中央要員在上海戈登路開談話會，商統一黨務及寧、漢政府合併改組辦法，汪等21人出席，推譚延闓為主席，胡漢民、吳敬恆、蔣、陳公博、顧孟餘拒不出席，會議連開三日，辯論甚烈，寧派力主非汪下野無以平黨員之憤，汪決暫退，會議決定：一、由寧、滬、漢三方面各推委員6人（另候補委員各3人）及共推委員14人合組中央特別委員會，為行使黨務政治之最高機關，二、中央政治委員會及中央政治會議暫撤銷，三、寧、漢兩政府合併改組，由特別委員會另選國民政府委員，並委派軍事委員會委員暨各部部長，四、特別委員會除行使中央執行委員會職權外，應負責統一各地方之中國國民黨黨部，並於3個月內籌開第三次全國代表大會，解決黨內糾紛，五、推汪、譚延闓、蔡元培、謝持起草統一宣言，六、推張繼、于右任、何香凝、李石曾、蔡元培5人代行監察委員職權，因寧、滬兩方否認三月間武漢召開之第三次全體會議為合法，遂改四中全會為中央執監委員臨時會議。9月13日，汪偕顧孟餘秘密離開上海赴牯嶺，行前顧致書南京中央黨部稱：「此次東下，係專為出席第四次中央執監會議而來，現聞在滬同志多主張暫時不開此次會議，此外其他會議，孟餘已無參加之必要。」，汪電中執委會並通電全黨，自認對共產黨「防制過遲」，自動下野，並聽候處分；武漢政府停止辦公，結束一切，遷寧第一批人員已於昨日出發。9月15日，中國國民黨中央執監委員臨時聯席會議在南京舉行，寧、漢、滬（西山會議派）三方代表20人出席，譚延闓主席，恢復王寵惠黨籍，設「中國國民黨中央特別委員會」，推定委員32人，以張繼、于右任等五人代行監察委員職權，對汪自請處分案，決定應無庸議，並決定勸汪、蔣及胡漢民等速出任事。9月16日，寧、漢、滬三方合組之中國國民黨中央特別委員會在南京成立，即開第一次大會，決議要案多件。汪發表《中國國民黨特別委員會宣言》，宣告國民黨“統一”完成。寧漢正式復合，中國共產黨則將國民黨的團結稱為“寧漢合流”。9月爆發寧漢戰爭，桂系軍人和西山會議派掌握寧方取勝，汪下野。
1927年9月17日，國民黨中央特別委員會開第二次會議，討論改組國民政府及軍事委員會案，議決推丁惟汾、于右任等47人為國民政府委員，以汪、胡漢民、李烈鈞、蔡元培、譚延闓5人為常務委員，于右任等67人為軍事委員會委員，以蔣、胡漢民、譚延闓、何應欽、汪精衛、李宗仁、白崇禧、馮玉祥、閻錫山、朱培德、程潛、唐生智、李濟深、楊樹莊14人為主席團，通過大學院院長、各部部長名單。9月19日，中國國民黨中央特別委員會開第三次大會，張繼主席，決定：一、推汪精衛、蔡元培、謝持為常務委員，葉楚傖為秘書長，推定中央黨部各部委員：組織汪精衛、陳樹人、謝持等8人，宣傳戴季陶、顧孟餘、胡漢民等8人，工人陳公博、居正等4人，農民甘乃光、陳果夫等5人，商民褚民誼等5人，青年傅汝霖、鄒魯等4人，婦女何香凝、陳璧君等6人，海外鄧澤如、林森等4人，二、中央政治委員會（或稱政治會議）及各地政治分會一律取消，其職權分別由中央黨部、省黨部、國民政府、省政府執行，各地政治分會限10月1日前取消，三、以前各級黨部及國民政府（指寧、漢、滬三中央黨部及寧、漢兩政府）立即合併於新組織之中央黨部及國民政府，所屬機關立即移交。9月20日，中國國民黨中央特別委員會產生之國民政府委員及軍事委員會委員同時在南京舉行就職禮，張繼代表中央特別委員會致訓詞後授印，蔡元培代表國民政府委員接印，並致答詞，接著蔡元培代表中央特別委員會向軍委會訓詞，伍朝樞代表國民政府向軍事委員會授印，程潛接印並致答詞，至此，滬、漢、寧三方合流之國民政府產生，武漢政府正式結束。9月21日，汪、顧孟餘、唐生智等返漢，依據上月22日中國國民黨武漢中央政治委員會之議決案，於是日成立中央政治委員會武漢分會，與南京對峙，指定委員23人，以唐生智、顧孟餘、陳公博、孔庚、鄧壽荃5人為常務委員。9月25日，汪通電中國國民黨各級黨部、各報館，稱「政府職務雖已解除，黨員責任未敢放棄」，表示仍願「以黨員資格，奔走各方」，同日汪電黃琪翔，稱當回廣東候命，「為指臂之助」。
1927年10月2日，孫科、伍朝樞由南京前往牯嶺勸汪精衛復職，同日汪電南京譚延闓、蔡元培、李宗仁等稱：「政府職務，雖已辭謝，黨員責任，未敢放棄，擬以黨員資格奔走各方。」。10月10日，汪偕寧方代表孫科、伍朝樞等自九江抵達漢口，次日寧方代表與汪、唐生智及李濟深之代表等在漢口會談，漢方代表唐生智、顧孟餘等提出解決「黨的糾紛」主張如下：一、在寧召開第四次中央執監會議，二、恢復中央執行委員會常務委員會，三、追認中央特別委員會，四、規定中央常務、特別兩委員會之職權，五、恢復中央監察委員會，10月13日寧方代表孫科等攜此提案返寧。10月13日，南京譚延闓、程潛、李宗仁、何應欽、白崇禧、孫科、伍朝樞聯名致電汪精衛，贊同在武漢所議各項辦法，並定11月1日在南京召開第四次中央全體會議，請汪邀同武漢、廣東、九江各中委赴南京集會，10月17日汪電廣州陳樹人等，謂寧方已贊成開第四次中央全體會議恢復中央執委會，武漢委員將東下，請陳等到上海會齊，或到武漢同行，10月18日汪致電各地中委，提出兩項意見：一、如四次中央全體會議不得已延期，似宜再行通告，二、黨務重要議案似宜留待全會公決。10月28日，汪偕甘乃光等10餘人自上海抵達香港。10月29日，汪抵達廣州，政治分會、省政府、省黨部及各界均派代表到西堤歡迎，同日汪與何香凝、甘乃光電邀南寧黃紹竑到廣東商量政務，11月3日黃覆電稱將廣西省政務略為處置，即行下廣東。10月30日，中國國民黨在粵中執監委汪、李濟深、何香凝、李福林、陳樹人、陳公博、甘乃光在廣州開聯席會議，決定聯名通電主張克日在廣州開第四次中央全體執監委員會議，解決黨務、政治、軍事，並令中執委會之常務會議及秘書處恢復辦公，成立中央執監委員通訊處，同日汪等7人聯名電促各中委齊集廣州開四中全會；李宗仁、白崇禧等電催汪、陳公博等入南京，並解釋特委會之產生，係各方在上海所共同議定。10月31日，譚延闓電促汪、李濟深刻日到南京開第四次中央全體會議，李宗仁、白崇禧再電汪等勸駕。
1927年11月，汪在廣東成立政府。11月4日，汪等至電南京、上海、武漢，稱若譚等堅持在南京開第四次中央全體會議，則中央特別委員會應即取消，最低限度亦應明白宣布停止其職權，並宜於正式會議以前，在廣州或上海先開預備會議。11月5日，汪在廣州中山大學演講《武漢分共之經過》，稱：「聯俄與容共政策，爲應付時代和環境所取的一種政策，不能與三民主義同樣有長久的時間性。時代與環境變了，政策也即隨之而變化的。」、「容共之後，必定分共，是不可免的。不過容共時候，不能說出來，猶之明知到上海後，必然分路，不過從香港到上海的路上，大家都不說出來便了。」11月7日，宋子文奔走蔣汪合作，汪已允諾，是日宋自廣東啟程返上海，稱粵寧提攜已經成立，擬更為之斡旋，以謀切實之辦法。11月10日，蔣自日本乘「長崎丸」返抵上海，即電促汪赴上海晤商黨務，並謂欲使黨從破裂復歸完整，非互相諒解，從速舉行四中全會恢復中央黨部不可，汪接蔣電，即在葵園會議席間傳閱，各委以蔣對開四中全會既表贊同，此後一切糾紛不難解決，似可不必堅持在廣東舉行，遂表示同意，即席公推汪、李濟深二人為代表，赴上海與寧、滬各中委磋商；汪在廣州黃埔軍事政治學校演說聯蔣，稱當時蔣「分共」，並非操之過急，自悔當日之過，以後當與蔣益加團結。11月16日，蔣在上海中國國民黨員歡迎會上演說，稱因汪力促，由日本返上海，與汪合作不成問題，必須汪、胡等共同聯合，始是真合作，但不贊成排斥西山會議派。
11月17日，張發奎、黃琪翔發動驅遂李濟深勢力之廣州事變。11月18日，汪、李濟深乘「亞洲皇后號」輪抵上海；上午，汪與蔣在上海環龍路宋子文宅會見，交換黨務、政務意見，蔣對開四中全會表示贊成。11月19日，汪、李濟深與蔣、譚延闓在上海晤談，汪提出粵方中委關於「寧漢滬合作」之提案。11月20日，粵變發生後，汪頗受各方指責，是日汪在上海往訪胡漢民，胡稱病拒見。11月24日，譚延闓、蔣、汪、李濟深聯名在上海召集中國國民黨第四次中央執行委員全體會議談話會，到會中央委員23人，胡漢民、李烈鈞未出席。11月25日，汪在上海招待記者，稱廣州事變之起因，並非由於對中國共產黨問題，乃是由於對特委會之態度不同。
1927年12月1日，馮玉祥電上海勸蔣「東山再起，主持一切」，同日又電汪，盼「出山主持，團結內部」。12月，國民政府發出討伐廣東令。12月2日，國民政府下令討伐張發奎、黃琪翔；中國國民黨廣州政治分會通過討伐陳濟棠令。12月3日，寧、粵兩方中國國民黨中執監委在上海開談話會，到蔣、汪、譚延闓、蔡元培、李濟深、何香凝、李宗仁、張靜江等29人，以已足法定人數，臨時改開四中全會第一次預備會議，蔡元培主席，會議對特別委員會之存廢及處置粵變方針均有辯論，討論良久，一致主張在四中全會解決。12月4日，中國國民黨四全會預備會開第二次會議，汪主席。
12月初，在中國國民黨四中全會預備會議請蔣復職，各方紛電促蔣再起。12月9日，汪電張發奎解除教導團武裝，驅逐赤衛隊，搜查職工會，12月10日廣州宣布特別戒嚴，日夜搜查戶口，張令離廣州部隊向市區移動；汪密電廣州陳公博、張發奎、朱暉日，稱黃琪翔之容共，已為不可諱之事實，要求黃暫時退休，認真「肅清」共黨；四中全會預備會議因汪要求而延會，汪派與李濟深派各開小組會議，互謀對付之策；馮玉祥、閻錫山先後電促蔣復任總司令，何應欽、賀耀組等亦聯名通電擁蔣出山，主持軍事，12月11日馮、閻聯名電請中國國民黨中央及國民政府起用蔣主持軍政，並電促蔣復職，次日馮又另致電，謂此時軍事非有統一樞紐，決難完成革命，非蔣出山，不能當此重任。12月10日，四中全會預備會開第四次會議，于右任主席，有力之反粵派李濟深、李宗仁、吳敬恆等未出席，汪等11名粵委突提議請蔣續任國民革命軍總司令職案，即通過，汪並聲明，如對其不能諒解，個人「盡可引退」，隨即議決十七年（1928年）1月1日至1月15日在南京召開四中全會，由蔣負責籌備，關於軍事、黨務各案，分別並案交付審查，至是預備會議結束。汪受到新桂系攻擊。
12月11日，中國共產黨人張太雷、黃平、葉挺、周文雍等在廣州領導工人、士兵和農民2萬餘人舉行武裝起義。12月13日，汪因廣州起義陷入窘境，反汪派借以對汪及張發奎竭力攻擊，指其為共產黨，汪為剖白其確非共產黨，特於是日在上海報紙公布其致陳公博等反共密電數件：一、請黃琪翔暫時退休認真清共之青（9日）電，二、致李福林請驅逐俄領之佳（9日）電，三、致陳公博等請派兵會剿海陸豐等處共產黨之青（9日）電，四、致陳公博令圍捕蘇俄領署內之共產黨員之蒸（10日）電；李濟深對東方社記者談稱：廣州事變不可輕視，汪精衛等與此事有關，李宗仁亦稱汪等與此次事件有關，故中央全體大會應拒絕汪等出席；粵方中央執監委員汪精衛、甘乃光、顧孟餘、何香凝、陳璧君、陳樹人、王法勤、潘雲超、王樂平聯名發表宣言，望蔣悉心籌劃廣東各軍力量，合力消滅共產黨；張發奎、李福林、黃琪翔、陳公博急電汪、蔣等，報告廣州事件經過，並稱是日拂曉已將廣州共產黨肅清，「仍望本黨各同志益加奮勉，務將共產黨徒一網殺絕，並與蘇俄斷絕邦交，此後我國只有惟一三民主義的中國國民黨」，次日汪覆電張發奎等，囑將共黨「去之務盡」。
1927年12月16日，國民政府下令查辦與廣州事變有關之汪、顧孟餘、陳公博、甘乃光、王法勤、王樂平、潘雲超、陳樹人、何香凝，略謂：汪等於事變後，或列席會議參與逆謀，或發表言論公然袒護，輿論嘩然，嫌疑難釋，特派鄧澤如、古應芬迅往查辦呈覆；汪因受南京制裁，在國內無法立足，被迫於是日深夜登輪離開上海，出國去馬賽，瀕行前向中央執監各委員發出引退通電，稱其以參加反特委運動之故，備受特委方面之仇視，願個人引去以息糾紛，並為張發奎等無共黨嫌疑力辯，通電仍主張「第四次中央全體會議不可不開，中央執行、監察兩委員會不可不恢復，特別委員會不可不取消」，12月20日汪過香港未登陸，召黃琪翔隨同赴法國。
1929年到1930年間，蔣取得蔣桂戰爭和中原大戰（亦稱蔣馮戰爭）勝利。1929年9月17日，張發奎在湖北宜昌解除南京國民政府的一個師武裝，並發表反蔣通電，要求汪回國主政。11月汪回國，聯合桂系共同抗蔣。
閻錫山與汪精衛在北京，1930年9月9日
1930年1月11日，中國國民黨中央監察委員會以汪「勾結陳公博、顧孟餘等設立小組織」，並「應各叛將之請，回香港主持逆謀……以圖壞破中央，顛覆黨國」，議決永遠開除其黨籍，1月13日汪發表《怎樣樹立民主勢力書》，指責南京「不但不能掃蕩反革命，反與反革命勢力結合一致」，「有黨治之名而實與之反」，稱「要為樹立民主勢力而努力」。1月22日，汪應閻錫山之邀商談聯合反蔣，特派王法勤、陳公博北上聯絡，是日陳離開香港繞道日本北上，於3月間抵天津。3月13日，汪致函覃振，主張以黨馭軍，謂「此後新舊忠實同志之合作，應以如何始能以黨馭軍為懸前待決之根本問題」。4月2日，陳公博等抵太原，稱擁閻錫山主持政治，汪主持黨務，馮玉祥、李宗仁主持軍事。4月12日，汪就北方黨務爭執問題電平各省區黨部聯合處，稱「亡黨之痛，甚於個人失位」，主張犧牲成見，西山會議派鄒魯、謝持應閻錫山邀是日抵達太原，與閻錫山、陳公博等會商黨務，陳有讓步表示。4月21日，閻錫山、馮玉祥聯銜電汪，稱討蔣軍事布置就緒，大戰即在目前，望北上領導一切，是日汪電覆閻、馮，允即就道，並稱「一切大計，悉賴我公主持，請勿待，免誤事機」，4月30日汪覆電北平中國國民黨各省市臨時聯合辦事處，允「摒擋就道，共策進行」。7月15日，汪由香港搭「加賀號」赴長崎，陳璧君、顧孟餘、曾仲鳴同行，7月19日抵達長崎，7月20日到門司。7月23日，汪、顧孟餘等改易姓名自日本門司搭「長城丸」抵達塘沽，閻錫山之代表賈景德、馮玉祥之代表薛篤弼及陳公博、鄒魯等往迎，旋即赴北平，汪在天津各界歡迎宴會上演說，要求蔣覺悟自己的責任，自動下野，聲明與閻在與黨務方面的主張已趨一致，希望閻任國民政府主席，自己「對於政府則擬處於贊助之地位，而專心於黨務方面」，重申以黨治國的原則，反對蔣以黨代政，以黨代民意機關，獨攬一切的做法，呼籲加強「中日兩國的親切關係」。8月3日，閻錫山8月2日派冀貢泉專車到北平迎汪，是日汪乘專車赴石家莊，陳公博、鄒魯、覃振、薛篤弼、趙丕廉等同行，次日抵石家莊，汪、閻晤談，交換關於黨務等意見。
8月7日，中原大戰期間，汪在北京召開「中國國民黨黨部擴大會議」。9月1日，北平中國國民黨中央黨部擴大會議通電公布《國民政府組織大綱》，並推定閻錫山、唐紹儀、汪精衛、馮玉祥、李宗仁、張學良、謝持七人為國民政府委員，閻錫山為主席。9月2日，閻錫山電擴大會議表示接受政府委員主席職，擴大會議推汪、張知本、茅祖權、冀貢泉、陳公博、鄒魯、顧孟餘為約法起草委員。9月3日，馮玉祥電擴大會議，表示接受政府委員職，並電促汪速組政府，同日顧維鈞應陳公博等催促，自北戴河抵北平，與汪晤談組織政府事，顧表示不願參加新府活動。9月9日上午9時，閻錫山在北平懷仁堂就「國民政府」委員及主席職，汪居右，謝持居左，同就委員職，王法勤監誓，就職典禮完成後，即將汪起草之通電簽署拍發，並分請唐紹儀、馮玉祥、張學良、李宗仁各於所在地先行就職。
9月17日，閻、馮代表賈景德、薛篤弼自瀋陽急電到北平，謂張學良將於9月18日夜發和平通電，並有軍事行動，汪等接得此報，驚愕不知所措，9月18日晨汪等開緊急會議，聚商時局。當日，張學良發表《巧電》，宣佈東北軍挺蔣，反蔣陣營即將失敗，北方代表以東北當局對時局已有鮮明表示，留瀋陽亦無作用，孔繁蔚即於早9時返回北平轉石家莊，賈景德、薛篤弼亦於9月19日上午離開瀋陽返回北平。9月19日，汪電張學良，謂「今日最急之務在於除去內戰之原因」，提出即開國民會議，召集合法之中國國民黨全國代表大會，由黨員選舉代表，制定約法，「防剿」湘、鄂、贛共產黨等四點主張，詢張如何實現，同日謝持、鄒魯、覃振亦電張學良，提出開國民會議解決國是等四項意見；下午北平擴大會議要員在懷仁堂會商應付時局方針，會後汪接見記者，謂「如張願意和平，而能將余所舉四項謀其實現，一切自無問題；如張決進-{余}-而情勢惡化，則無論太原、西安，吾人均可作為根據地」。9月20日，趙戴文到北平，傳達閻意決守山西，邀擴大會議中委赴晉，汪、陳公博、王法勤、白雲梯、陳樹人、陳嘉祐、經亨頤、茅祖權、覃振、鄒魯、謝持、潘雲超、傅汝霖、趙丕廉、冀貢泉因東北軍已入關，即隨趙戴文赴石家莊，曾仲鳴、何其鞏等同行，車至琉璃河，為馮玉祥所派之鄧哲熙、王化初所阻，要求諸委留北平鎮懾，趙戴文等10餘人隨即偕鄧、王折回北平，汪、謝持等六人繼續南行，同日汪抵石家莊，即晤閻錫山，嗣往鄭州晤馮玉祥。
9月25日，北平擴大會議中央委員覃振、趙丕廉、陳嘉祐、經亨頤、劉守中及職員40餘人，9月24日晚由石家莊抵達太原，是日午後擴大會在太原舉行會議，討論今後工作，同日汪、陳公博由鄭州晤馮後返石家莊。10月1日，汪、陳公博抵太原，擴大會議連日在太原開會，繼續研究起草約法工作。10月4日，汪、閻錫山密赴鄭州，促馮玉祥共同發表停戰通電，當日汪、閻離鄭北返。10月11日，汪精衛與閻錫山在石家莊會議，馮玉祥派劉驥、張允榮兩人出席，結果決定閻、馮、汪均下野，10月13日晨汪離開石家莊赴太原，準備出國，10月16日閻錫山返太原。10月16日，閻錫山由石家莊返回太原，晚8時許，召馮玉祥、汪、陳公博、鄒魯、謝持等各要員會議，決定根據微（10月5日）電主張，採取和平辦法，希望東北將和平解決之具體辦法早日實現，如果和平解決一切，閻、馮將同時自動下野，軍政大權將交給才力優裕之大員接任。為了留下一些有價值的政治遺產，汪在敗退期間仍抓緊時間起草《約法》，10月27日，三讀通過了8章211條的《太原約法》和10條的《國民會議條例》，內容相對開明。10月31日《約法》公布，隨后在晉城和馮閻會晤；11月1日，汪與陳公博、陳璧君等經大同雁門關離開山西借道天津，前往香港；途徑長城腳下觸景生情，寫下一首七絕；11月3日，達到天津后，汪不顧陳公博的反對，發表宣言向南京方面表示不再進行倒蔣活動，愿意在野進入體制內合作；改組派分歧因之擴大而解體。11月23日，汪偕夫人陳璧君由天津秘密乘近海郵船亡命日本。
1931年1月1日，汪在天津宣佈下野。2月28日，蔣與胡漢民因「約法」問矛盾激化，蔣極力堅持在召開第四次全國代表大會時，制定「訓政時期之約法」，胡則堅決反對國民會議議及「約法」，是日蔣以胡操縱黨務、把持立法院、阻止外交、包庇反動（指許崇智）、破壞約法等罪，在南京將其拘禁，寧粵分裂自此開始。5月1日，汪通電中國國民黨海內外各黨部，略謂蔣禍黨禍國，「暴橫日甚，言之痛心」，現廣東方面奮起討蔣，「事變至此，宜即依據總章，召集臨時全國代表大會，解決一切」。5月，國民會議在南京集會，通過訓政時期約法。發表廢除不平等條約宣言。5月27日，胡漢民派在粵成立「軍政府」。5月28日，汪、唐紹儀、陳濟棠等在廣州成立「國民政府」，並發表《中華民國國民政府成立宣言》，稱南京政府已成為蔣獨裁之工具，廣州「國民政府，自今日始，事事當反蔣-{中}--{正}-之私，而向於總理之公」，對於軍人，「信賞必罰」，對於財政，「收入支出，一切公開」。胡又和汪派、孫科派、西山會議派和兩廣軍人陳濟棠、李宗仁等在廣州成立中央執監委員會非常會議，與南京國民政府對峙，形成寧粵分裂。5月29日，廣州「國民政府」第一次會議決議：推孫科、汪精衛、古應芬、唐紹儀、許崇智為常務委員，以陳融為秘書長，陳友仁為外交部長，鄧召蔭為財政部長。粵、桂、胡、汪聯合反叛。9月初，廣州政府開始北伐，然而幾天後九一八事變爆發。11月29日，蔣致電汪，請促粵方早息糾紛，從速入京，俾中央全會得以定期舉行，「-{中}--{正}-以一人之身，急圖北上，立待全會開成，俾奉命遄征，得有遵循」。
粵、寧合流，合組以孫科為首的政府，蔣下野，汪在野。12月28日，中國國民黨四屆一中全會第四次會議決議：一、推舉胡漢民、汪、蔣、于右任、葉楚傖、顧孟餘、居正、孫科、陳果夫9人為中央執行委員會常委，葉楚傖為秘書長；二、選任林森為國民政府主席，蔣、汪、胡漢民、唐紹儀、張靜江、蔡元培、蕭佛成、鄧澤如、謝持、許崇智、王法勤、李烈鈞、鄒魯、邵元沖、陳果夫、葉楚傖、宋子文、王伯群、方振武、熊克武、閻錫山、馮玉祥、趙戴文、王樹翰、薛篤弼、劉尚清、柏文蔚、程潛、經亨頤、孔祥熙、恩克巴圖、楊庶堪、馬福祥33人為國民政府委員；孫科為行政院長、陳銘樞為副院長，張繼為立法院院長、覃振為副院長，伍朝樞為司法院院長、居正為副院長，戴季陶為考試院院長、劉蘆隱為副院長，于右任為監察院院長、丁惟汾為副院長；三、通過中央政治會議組織原則，推選蔣、汪、胡漢民三人為中央政治會議常委，輪流充當會議主席等。
1932年1月7日，汪電南京中央黨部、中國國民黨中央政治會議請辭兩常務委員職。1月9日，新政府成立一旬，行政院長孫科表示獨力難支，是晨自南京到上海，籲請汪、蔣、胡漢民入京主持一切。1月13日，張學良電促蔣、汪、胡漢民入南京，略謂：「人望不可以屢辜，時會不可以再逸」，「宜及此政本未搖，-{余}-勢猶在之際，集全黨領袖於一堂，奮其智勇，以定安攘之策，則桑榆之效，或尚可收，淪胥之禍，其猶得免。若更分崩離析，或貌合神乖，信用一失，斷難再復。」；蔣由奉化抵達杭州，1月14日在杭州對記者發表談話，稱「汪、胡如能推誠入京，-{余}-雖身在詬誶之中，為黨為國，也無不樂從其後」，「惟熟審政治之環境，以及最近之事實，實鮮-{余}-個人負責之餘地，故不得不仍以在野之身，盡個人職責」。
1月16日，陳銘樞自杭州返上海，攜蔣致汪親筆函晤汪，轉達蔣促汪赴杭州意，下午汪去杭州晤蔣，商談入南京事，1月17日蔣、汪聯電促胡漢民入北，一同入南京，共支危局，並電孫科稱：「俟展兄（胡漢民字展堂）駕至，即聯袂入京」，「關於一切大計，亦俟商得展兄同意始決定」。1月17日，胡漢民復電汪，稱血壓未退，非長期休養不可，並稱：「只須中央行責任內閣之職權，貫徹吾黨數月來共同確定之政策，而吾輩在野之身，竭誠為政府之助，則對內對外，自能發展，開一新局勢，以副國人之期望。」；張繼、張靜江赴杭州迎蔣、汪往南京。1月18日，孫科、何應欽等應蔣之召飛杭州，蔣、汪、孫科、張靜江、張繼等在西湖煙霞洞密商外交、財政、軍事要政，並決定共同入南京；胡漢民電蔣、汪，聲明暫不北入南京，稱：「望各矢忠誠，俾哲生兄等得行使責任內閣之職權，貫徹其政策。」。1月19日，汪、蔣再電促胡漢民入南京，稱：「此值國難嚴重時期，吾輩三人，與其天各一方，遇事不能即時商榷，誠不如同聚首都，隨時獻替，較於黨國有裨。」。
1月21日，蔣離開杭州赴南京，臨行對記者談稱：「-{余}-此行完全以私人資格入京贊助政府當局，絕不擔任何職務。」，晚宿湯山，汪晚10時亦自上海到南京。1月22日，蔣、汪、孫科、張繼、李宗仁、馮玉祥等在南京勵志社開談話會，共商對日外交及財政等問題。1月23日下午，蔣、汪、孫科在南京開緊急會議，討論對日方案，至7時始散，晚上孫科及何應欽、朱培德等復在勵志社商談應付目前外交問題，政府要員連日交換意見，均趨慎重，汪、蔣咸主「先行安內，方可攘外」，蔣對陳友仁等之對日絕交主張，認為「只憑一時之快意，不顧國家永久利害」，力持不可。1月24日，蔣、汪等在南京勵志社開中政會特委會，討論對日外交問題，主張仍採妥協政策，會議認為陳友仁外交政策，基於隔閡國情，徒為孤注之一擲，決不可行，故毅然不採用，對陳之辭職，經討論決定不予挽留。1月25日，行政院長孫科在上海分電林森及蔣、汪辭職，中國國民黨中央臨時常會決議慰留，居正、張繼、張靜江等晚乘車赴上海挽留孫科。1月27日，居正、張繼、張靜江等自上海回南京，向汪、蔣報告在上海因孫科拒見，致無結果等情形，中政會決議一致慰留孫科，在孫離職期內，院務暫由副院長陳銘樞代理。
從1932年1月淞滬戰役，到1935年11月中國國民黨四屆六中全會汪被刺，第二次汪蔣合為時3年10個月。
1932年1月28日，「一二八」淞滬抗戰開始，蔣主持中國國民黨臨時中政會，決議：外交部部長陳友仁辭職照準，特任羅文幹為外交部部長，接開中常會臨時會議，決議選任汪為行政院院長，任孫科為立法院院長，孫未到任以前由副院長覃振代理；汪、蔣、馮玉祥聯名電張學良、閻錫山入南京。1月29日，中國國民黨中政會決定抵抗日本，先遷政府於洛陽，免受敵艦威脅。汪在中國抗日戰爭初期抗日態度堅決，積極備戰。然而由於指揮不動蔣人馬，遂委請蔣出山指揮軍隊，自己主政。2月24日，蔣、汪、陳銘樞、羅文幹等在南京開會，討論上海局問題。4月7日，國難會議在洛陽開幕，到命會員144人，中國國民黨中央委員12人，各機關團體代表700餘人，汪致開幕詞，略稱：「國難會議應討論禦侮、救災、綏靖各事宜。」。
4月8日，國難會議開第一次大會，由汪代表國民政府作關禦侮、救災、 綏靖問題之報告。4月17日晨，蔣據顏惠慶電陳國際聯盟特委會形勢，與汪在南京湯山俱樂部召羅文幹、陳銘樞、何應欽等商議對策，包括中國最低限度之讓步，「滿洲國」拒顧維鈞出關對付辦法等事項。4月20日，廣東空軍總司令張惠長抵南京，謁汪、蔣，請示擴充空軍。4月25日，羅文幹、郭泰祺偕英使藍普森晤蔣、汪談上海事。5月26日，郭泰祺昨晚到南京，是日分謁見蔣、汪、羅文幹，報告上海停戰協定簽字。5月28日，蔣、汪聯名發表通電，稱「救國必先剿共」，對於共產黨「必須以有效的方法抵制它們，必須不顧一切代價去應付它們」。5月29日，汪召羅文幹、蔣作賓及外交委員會委員商外交問題，決定外長仍由羅繼任，郭泰祺擔任駐英公使，日內赴英履任，駐日公使仍由蔣作賓回任。6月4日，財政部長宋子文電汪、蔣辭財政部長職，6月5日汪覆電慰留。6月6日，蔣、汪及其他政府要員在南京會商，決議分別覆電慰留宋子文、陳銘樞，勸「以國家大局為重，繼續負責維持」。6月9日，汪返回南京，6月10日在行政院會議上報告前赴上海挽留宋子文、陳銘樞經過，稱宋允打消辭意，陳須請假略事休養。6月12日，顧維鈞到南京，6月13日汪在南京召集各部長及顧維鈞開談話會，先由顧報告出關調查經過，然後討論外交問題及國內財政問題。6月14日，汪、羅文幹、顧維鈞等飛廬山晤蔣，商外交、財政及「剿共」事宜。
6月18日，汪、宋子文、羅文幹、顧維鈞、王樹翰、曾仲嗚、劉宗杰等自南京同飛北平，往訪國際聯盟調查團，並與張學良協議對日交涉方針。6月19日，汪、宋子文、羅文幹、顧維鈞等在北平會見國際聯盟調查團交換意見，6月20日繼續會晤，調查團對東北義勇軍及抑制日貨問頗注意，6月22日汪、羅離開北平返南京。6月25日，中國國民黨中央政治會議開會，汪詳細報告東北情形，對日人在東省練兵窺伺關內及在東省之種侵略措置，陳述頗多，會議通過追認國民政府特派蔣光鼐為駐閩綏靖公署主任等多案。7月8日，汪邀請各地學術專家胡適、陶孟和、丁文江、蔣夢麟等32人在南京集會，討論外交、內政、建設、教育等問題，外交側重對日方針，建設側重財政，教育側重制度經費，7月13日閉會。7月17日，日軍進攻熱河，汪對日「一面抵抗，一面交涉」，一再命張學良出兵抵抗。8月6日，汪公開致電張，宣稱「毋使熱河平津為東北錦州之續」，願辭去行政院長職務來勸告張同時下野。
8月6日，汪以「外交、財政問題諸感棘手」，分別致電中執委會、林森、蔣、各院、部長，請辭行政院長職；汪致電張學良，望其辭職以謝國人，並稱：「惟兄擁兵最多，軍容最盛，而敵兵所憂，正在兄防以內，故以實力言之，以職責言之，以地理上之便利言之，抵抗敵人，兄在職一日，斷非他人所能越俎。」、「令兄未聞出一兵、放一矢，乃欲藉抵抗之名以事聚斂，自一紙宣言捍禦外侮以來，所責於財政部者，即籌五百萬……昨日則又以每月籌助熱河三百萬責之行政院……以此相要挾，誠不解是何居心。」；蔣接汪辭職電，急電懇切勸挽，內稱：「吾二人既均以共赴國難而來，現在無論有何困難，必須共負仔肩，勉度難關，決不可於國難益加嚴重之際遽萌退志，務望即日返京，照常主持院務。」；蔣電請林森慰留汪，並電何應欽、宋子文、朱培德、吳鐵城共同挽勸，蔣表示與汪共進退。8月7日，中國國民黨中執會召開臨時常務會議，討論汪辭職事，一致議決由中執會急電慰留，並派何應欽即日赴上海會同居正代表中央挽留；蔣再電何應欽、朱培德促赴上海懇切挽汪回南京，何夜車赴上海，朱8月8日晨赴上海；北平政委會開會，張學良決定辭職，張覆電汪，勸汪「以國事為重，勿輕言辭」，「本人軍、政權將分交平軍分會、政委會」，同日張並電蔣請北來主持；羅文幹呈行政院請辭司法、外交兩部長職，表示與汪同進退。8月8日，汪在上海對記者發表談話，促張學良下野，略謂：行政院院長人選，「于右任、戴傳賢均可，蔡元培來更好」，繼張者「以何應欽、朱培德為宜」，有詢以馮玉祥、閻錫山如何，汪謂不可，「將予人以口實，增加糾紛」；汪再電中國國民黨中央執行委員會堅辭行政院長職，指責張學良治下省份，國家稅收悉截留，兵額中央無權過問；張學良電國民政府、軍事委員會、行政院辭北平綏靖公署主任職；張學良覆電汪電請中央罷免本職；蔣召見武漢大學校長王世杰，囑轉電蔡元培挽勸汪回南京復職，並派武漢大學教授周鯁生代表赴上海面勸。
8月17日，汪回南京，出席中國國民黨中執委會臨時常務會議，報告辭職經過。8月21日，汪、宋子文等一行由廬山返抵南京。8月22日，中國國民黨中委談話會決定，汪暫不卸職，俟三中全會再討論，汪在南京主持中政會，由宋子文暫代行政院長。8月25日，中國國民黨中常會開會，汪主席，決議行政院長由宋子文代理。9月10日，林森由南京到上海，勸汪返回南京，9月11日蔣又派張群自漢口兼程赴上海，促汪入南京主持政務。9月12日，中國國民黨中委談話會討論中政會常委代理問題，決定不另推人，在汪未康復前，中政會改開談話會，重要議案電汪請示辦理，次要者待汪病愈返回南京補行簽署。9月18日，曾仲嗚受中國國民黨中央委托，自南京赴上海轉莫干山謁見汪，商中國國民黨中政會主席問題，並促汪早日返回南京，主持中政會事宜。9月21日，中國國民黨中央政治會議決議：準汪請假二星期，在請假期中，中政會主席由中常委輪流擔任。9月28日，內政部長黃紹竑奉蔣命赴莫干山探視汪疾，並商要政。10月5日，中國國民黨中央政治會議決議，加推朱家驊、居正、陳果夫、葉楚傖、何應欽、賀耀組、黃慕松、朱培德為外交委員會委員，推定汪、宋子文、羅文幹、朱培德、顧孟餘等為常委。10月7日，宋子文偕褚民誼乘機飛上海徵求汪對《國際聯盟調查團報告書》意見，並促汪入南京主持中樞。10月12日，中國國民黨中央政治會議決議：汪患肝硬化癥，準續假三個月。汪、張互訐，結果汪宣佈辭職，10月前往歐洲。
1932年10月21日，汪決定赴威瑪共和國就醫，行政院各部、會長集上海與汪話別，10月22日汪及家屬、秘書等7人離開上海赴歐洲。12月24日，宋子文電促在德之汪回國，稱：「現在救亡圖存，刻不容緩，吾兄假期屆滿，各方咸渴望吾兄早日回國，領導一切。」
1933年1月9日，汪在德國柏林杜平根療養院對記者發表談話稱：「中國目前不思與日本正式宣戰」，「中國今日之地位，不足向日本宣戰。」。1月12日，汪在日內瓦發表宣言，略稱：「中國對於暴日侵略，確立交涉及抵抗並行之方針」，「中國始終信任國聯，聽候解決，此為交涉之本旨也。惟在此期間，日本侵略不已，中國為領土主權人民生命財產計，斷難坐受其侵凌，不能不奮起而為正當防衛，此為抵抗之本旨也。」。由於民眾的呼聲，蔣請汪回國主持抗日戰爭。汪要求張學良先辭職，蔣說服張學良去歐洲考察。3月17日，汪由德國返國抵達上海，宋子文等百餘人往迎，褚民誼持林森促汪返京復職親函迎汪，同日宋電中央及各部、會停止代理行政院院長職。3月22日，中國國民黨中政會通過設立救國飛機捐款籌辦委員會，朱培德、朱家驊等20餘人為委員，汪任主席。3月25日，孫科、顧孟餘到上海敦勸汪復行政院長職，汪允入南京商量，當晚汪偕孫赴南京。3月26日，蔣上午返抵南京，下午與汪商談今後內政、對日方針，並敦勸汪復職。3月27日，中國國民黨中央黨部舉行重要會議，蔣、汪、林森、居正、于右任、宋子文、戴季陶、孫科、陳果夫、葉楚傖、李烈鈞等30餘人出席，蔣報告華北軍事情況，于右任、孫科提統一全國軍事案，李烈鈞提建設國防與改革內政案，因李案著重於開放政權與集中全國力量禦侮，以事關重大，決定交中常會「從長縝密討論」。
1933年3月29日，蔣返回南京後與汪密商對日方針與「剿匪」問題，確定汪復職主持對日交涉，蔣負責全力「剿匪」，是日召開中國民黨中政會議，蔣、汪、林森、于右任、戴季陶、孫科等50餘人出席，汪表示復行政院長職，翌日汪向中常會銷假到院視事。此後汪主張對日和平交涉，得到蔣的支持。5月23日，何應欽、黃郛、黃紹竑聯電蔣、汪報告與日方商談停戰情況及其條件，認為：「熟權利害輕重，與其放棄平、津，使傀儡資以組織偽政府，陷華北於萬劫不復，何若協商停戰，保全華北，徐圖休養生息，以固黨國之根基，較為利多害少。」，汪即覆電表示支持。5月24日，國民政再次召開國防會議討論停戰談判問題，決議要點為：「與對方商洽停戰，以不用文字規定為原則，如萬不得已，只可作為軍事協定，不涉政治，其條件需經中央核準。」，汪將此內容電告何應欽、黃郛，並說明：「此為中央自負責任。」。5月29日晚，黃紹竑抵廬山，即向蔣、汪等人詳細報告華北軍事情況及北平軍分會與日方交涉停戰所作處置，蔣、汪贊同華北當局所作決定。5月31日，中日簽訂《塘沽協定》，11時10分中國代表在一字不改下正式簽署。何應欽與日軍代表岡村寧次在天津塘沽舉行會談，共同簽訂《塘沽協定》，引發當世對汪與何應欽所簽訂的是“賣國協定”的譴責。8月1日，汪、孫科、顧孟餘、陳紹寬、朱家驊、曾仲鳴等自廬山返抵南京，汪在中國國民黨臨時中政會報告廬山會議經過。8月7日，蔣、汪聯名電馮玉祥，促其離開察哈爾入南京，以便宋哲元「得以自由接收察省一切軍政」，8月9日馮覆電拒絕。8月11日，汪偕鐵道部長曾仲鳴到廬山，與蔣、黃郛等商談華北戰區善後、軍隊整編及結束察事等問題，8月14日返南京。10月1日，汪在上海晤黃郛，促其北返，黃允即日程，並電告蔣介石，當晚汪、黃離開上海往南京。10月4日，全國經濟委員會通告成立，汪、孫科、宋子文就常委職。10月14日，汪偕曾仲鳴、唐有壬赴廬山與蔣商宋子文辭職及「剿匪」軍費、福建政局等問題，翌日離開廬山回南京。
1934年4月11日，蔣、汪和黃郛等在南昌商議華北問題及對日外交方針。
1935年1月21日，黃郛向林森報告華北政務，汪偕同黃郛到軍校見蔣，1月24日汪、黃復同赴軍校見，晤談甚久。1月22日，日本外務大臣廣田弘毅表示對中國「不威脅、不侵略」的政策，汪認為有談判的空間。7月2日，汪因肝病在上海入諾爾醫院治療，行政院務由副院長孔祥熙暫代。但由於國民黨主戰派的反對，汪於8月8日表示辭職。8月14日，蔣由成都飛抵廬山，電汪往晤，汪遲遲未應。8月15日，中國國民黨中常會議決慰留汪，通過「嚴懲共黨反復」案，凡共黨「自首」或「自新」而復參加共產黨者，一律槍決，或酌處無期徒刑。8月17日，蔣派張群攜親筆函飛青島，促請汪早日返南京，主持政務，汪允即返。8月19日，蔣自廬山飛往南京，張群往見，報告赴青島挽汪經過；汪自青島飛上海。8月21日，汪自上海到南京，與蔣、黃郛會晤，蔣力勸復職，汪表同意。8月22日，中國國民黨中常會在南京開會，汪、蔣均出席，討論汪辭職行政院長及兼外交部長案，決議慰留，下午1時許行政院秘書長褚民誼以汪允復任事通知各部、會。8月23日，汪通電復職：臥病月餘，一再具呈中央，懇請辭職，未蒙允準，茲遵照中常會決議，於本日銷假回院視事；蔣以汪已復職，離開南京飛成都。10月15日，蔣與汪在南京晤談中央最近政情。10月16日，日本貴族院議員坂西中將至南京訪汪。
1935年11月1日上午，中國國民黨第四屆中央執行委員會第六次全體會議在南京開幕，汪主席致開幕詞後，在會場外攝影時。會議結束后9:35，刺客孫鳳鳴一邊高呼“打倒賣國賊”，一邊向汪連開3槍。汪被槍傷左頰、左臂及背肋三處，刺客晨光通訊社記者孫鳳鳴亦被衛士擊中，當場被捕，次晨孫傷重在南京中央醫院斃命。
11月6日，行政院決議，以汪因傷不能執行職務，由副院長孔祥熙依法代理行政院院長，外交部部務由政務次長徐謨代拆代行。12月1日，汪電國民政府辭行政院長及外交部長兼職。五屆一中全會上，汪升任為中央政治委員會主席；被救後，1936年2月19日，汪前往法國療養槍傷；槍傷以后，汪背部傷痛定期發作，每次發作時疼痛難熬。後來執行對日妥協政策的外交部常務次長唐有壬又遭暗殺。
蔣在西安事變之後加強抗日而減緩內戰，聲望大增，并受到蘇共及中共支持。1937年1月12日，中國國民黨中政會主席汪回國，抵香港發表談話稱：「西安事變善後，楊虎城自應聽命中央。」1月14日，汪精衛乘德輪抵上海。1月18日，汪在中國國民黨中央黨部紀念周演說稱，對外願本兩利原則與任何國家攜手，對內不得有兩種政府與軍隊。1月22日，汪廣播講演《怎樣救亡圖存》，謂「不特中國目前實行共產可以亡國，即使接近共匪，受其操縱，也足以引起大亂，而至於亡」。1月24日，汪與蔣在溪口商談外交與內政方針，議定中國國民黨五屆三中全會於2月15日如期舉行。2月15日，日本駐華大使首次訪問中國國民黨中政會主席汪，談三中全會情形。
忠孝 仁愛 信義 和平」。
1937年7月7日盧溝橋事變爆發，全面抗戰開始。汪任國防最高會議副主席、國民黨副總裁，地位僅次於蔣。一天，汪在重慶上清寺的官邸宴客，吳稚暉突然向汪下跪，十分激動地說：「救救中國吧！懸崖勒馬，能救中國的也只有你了，怎樣去結束這不利的戰事，你有你對黨國的責任，不應為了一己求自全自保之私，再這樣袖手旁觀下去！」汪十分錯愕不知所措，於是離座對跪，彼此握手欷歔。
此后汪開始主張對日本親善，主張「和平運動」，主要的論點為：
:（一）中國不可能打贏這場戰爭，在徹底失敗之前以談判實現和平將更為有利；
:（二）他曾和蔣有過談判經驗，因此認為蔣是不可信任的人；
:（三）他關心日占區人民的利益，認為日占區需要照料；
:（四）根據汪的助手周佛海說，如果蔣贏得了這場戰爭，那麼汪和日本的協定自然被取消，如果蔣不能獲勝，那麼協定還可以限制日本的行為。
1938年8、9月間，周佛海的代表梅思平與日本首相近衛文麿的代表在英屬香港談判，日方提出「不要領土、不要賠款，兩年內撤軍」，支持汪的和平運動。
11月3日，日本首相近衛文麿宣佈了一項包含了六原則的“亞洲新秩序”聲明：（1）東亞的永久和平；（2）善鄰友好和國際正義；（3）聯合防共；（4）經濟合作；（5）創建新文化；（6）世界和平。12月22日，日本首相近衛文麿發表了第三次對華聲明，表示以下幾個條件的基礎上和一個新的中國政權調整中日關係：（1）親善友好：日本對中國不要求領土、不要求賠款、歸還外國租界、撤銷治外法權；（2）按照軸心國之間，反共產國際協定之同樣的精神，共同防共；（3）經濟合作，日本一方絕無壟斷中國經濟的意圖。
12月19日，汪向國民政府申請護照，借道雲南前往法屬印度支那，主張與日軍媾和。蔣發電報給香港《大公報》張季鸞，希望輿論對汪寬留餘地。汪響應近衛聲明，離開重慶出走至法屬印度支那東京保護國河內，發表艷電，主張中止抗戰。12月29日，汪發出《致中央常務委員會國防最高會議書》和電報（29日電報代碼為「艷」字），是為「艷電」，電文稱：日本「對於中國無領土之要求」、「尊重中國之主權」，能使中國「完成其獨立」，以「互相善鄰友好、共同防共和經濟合作」三原則，「與日本政府交換誠意，以期恢復和平」。這樣做「不但北方各省可以保全，即抗戰以來淪陷各地亦可收復，而主權及行政之獨立完整，亦得以保持」。蔣回重慶，嚴詞駁斥汪電。然而由於近衛內閣數天後（1939年1月4日）突然辭職，以及雲南軍閥龍雲并未支持汪，和平運動失敗。部份史料與說法指出，汪出走河內，與日本人和談，此事是由蔣策劃（戴笠與汪兆銘政權之間的緊密連繫，也被當成這個說法的重要旁證之一）。這個說法，主要來自汪的幕僚胡蘭成，以及馮玉祥。
1939年1月1日，國民黨中央執委會臨時會議一致決議，開除汪的國民黨黨籍和一切公職。會議通過的決議文如下：
3月，汪和他身邊的重要幹部在河內多次遭到蔣派人刺殺，由于刺客誤把曾仲鳴當作汪殺死，汪才躲過一劫。日本方面得知這一情況后派大佐和議員犬養健前往河內將汪營救，5月8日汪抵上海，在江灣土肥原公館與影佐禎昭和犬養健會談。5月31日，汪率周佛海、梅思平、高宗武、董道寧、周隆庠等十一人，乘日本海軍飛機，在矢野征記、影佐禎昭、犬養健、等陪同下，由上海飛抵東京。日本陸軍省和參謀部聯席會議為此于6月5日作出決定要求汪在建立中央政府時，與中華民國臨時政府、中華民國維新政府政權合作，其政府組成及地方自治，不得違反日本的既定方針。汪欲召開國民黨大會不得在南京舉行。采用青天白日旗須在旗的上方加上一個三角形黃布片，上書“和平反共救國”字樣。汪政府應以日、滿、華睦鄰結合為指導方針。6月6日，日本內閣五相會議制定《建立新中央政府的方針》。
6月8日，國民政府宣布通緝汪，頒令如下：
6月10日至18日，汪分別會見日本首相平沼騏一郎，陸軍大臣板垣征四郎、海軍大臣米內光政、大藏大臣、外務大臣有田八郎、樞密院議長前首相近衛文麿。其中在與板垣征四郎交涉中，板垣征四郎毫無退讓使，與會的影佐禎昭適時對其恫嚇，汪因此倍感沮喪，后不得不妥協。6月24日，汪離開日本后抵達天津，27日抵達北京會見華北日軍司令官杉山元，后與臨時政府王克敏會面。6月28日，汪由天津回到上海，次日，與維新政府行政院長梁鴻志、內務部長陳群、綏靖部長任援道會談，雙方在政府合并問題上矛盾重重。7月5日，汪與梁鴻志在南京進行第二次會談，汪通過拉攏陳群與任援道，許諾成立中央政府后二人可官任原職，從而分化了維新政府，使二人轉而支持自己。7月11日，梁鴻志、王克敏在青島大陸飯店接見新聞記者團時分別表示對汪“全力協助之重大意志”。三方就“反蔣、反共、親日”達成一致。雖然，三方會談取得進展，但是日本海軍特務機關首席武官中將對此卻有悲觀看法，“最近汪兆銘的活動終于使一般民眾失去了對他的信任，失望和懷疑正在深刻化。一般民眾對汪派已經失去了信任，所以由衷歡迎和平的人一個也沒有。”他還指責汪說：“最近汪派的活動，事實上不僅不能促進全國的和平，而且正在和平運動各派內部制造分裂。”
1939年9月28日至30日，汪以中國國民黨的旗號，在上海極司菲爾路76號秘密召開中國國民黨第六次全國代表大會。29日上午第一次大會，周佛海主持通過整理黨務案，主要內容包括：修改黨章、廢除總裁制、設中央執行委員會主席一人。29日下午第二次大會，汪擔任會議主席，通過：修訂國民黨政綱案、決定以反共為國民黨基本政策案、根本調整中日關系并盡速恢復邦交案、授權中央執行委員會主席，指派中央執、監委員，連同黨外人士，組織偽中央政治委員會案、盡速召集國民大會實施憲政案等。
30日上午第三次大會，選舉中央執、監委員，并通過大會宣言。大會宣言著力對中國共產黨進行了批判，認為中共“假借抗戰，以削弱國民政府之力量，使之繼續不斷喪師失地，以促成其崩潰之勢，假借抗戰，以實行愚民政策，剝奪所謂知識階級之一切自由，使全國陷于精神破產，不識不知隨而盲動；假借抗戰，以擴大邊區政府之勢力，謀于相當時機取國民政府而代之，夷中華民國為中華蘇維埃，使永為蘇聯之附庸；假借抗戰……使中、日兵連禍結，蘇聯得安坐而乘其敝。” 認為蔣“所可怪者，蔣同志陽則受其（指中國共產黨）擁護，陰則供其利用……當此國家存亡系于一發之際，置一切同志之忠言于不聽，惟共匪之所左右，一切同志不見容于共匪者，即不見容于蔣同志。馴至關系國家存亡之和戰問題，不取決于大會所明示之方針，不取決于同志之建議，而取決于共匪之頤指氣使，以是之故，使和平運動橫受挫折，戰爭依然繼續。” 大會決議解除蔣總裁一職。會議中，一些與會代表蔡洪田、汪曼云、沈爾喬、王敏中、章正范、戴策等在看到職員名單中有盧英的名字，認為該人是漢奸，要求與汪見面。周佛海代為接見，表示盧英是否是漢奸后世自有定論，但其為汪在上海的人身安全出力甚多，不應因此排除在外。其他諸如溫宗堯、陳群、任援道等人亦被認為是漢奸，引發會場騷動。李士群親自帶槍與荷槍實彈的士兵入場對有異議的人進行威脅，場面一度十分尷尬。汪圓場表示有意見的代表可在會后和他個人交流。在閉幕詞中，汪說：“外面有人對我們造謠污蔑，說我們是日本人的傀儡，請大家看看，我們今天會場里有沒有日本人” 。
9月1日，在汪《致海內外諸同志通電》中說：“綜括宣言所示，非根絕赤禍，無以維持國內和平；非與日本協力，無以維持東亞之和平；非與各國增進友誼，無以維持東亞之和平。……惟有一比較簡易可行之方法，如前方之武裝同志能揭示和平、反共、建國之主張，則既可保其原有之兵力與未失之土地，又可外與吾人之和平運動相呼應，內以促獨裁勢力與共產勢力之沒落，為效之捷，莫逾于此。”
1939年11月1日，汪派周佛海為首席代表，協同梅思平、高宗武、陶希圣、周隆庠等人在上海虹口六三花園（后改為愚園路一一三六弄六十號）與日本人會談，林柏生、陳公博后來參加，汪本人沒有出席。日本方面首席代表為影佐禎昭，其他人包括犬養健、、、、矢野征記、清水董三等人。會議開始前，日本興亞院在內政、軍事、經濟等方面已經為會議定下了極為苛刻的條件。
第一次會議上，日方提出《日華新關系調整方針》。會談中，日方要求新政權承認滿洲國，從中央政府到地方基層設置政治顧問、技術顧問和職員，由日本人擔任；在自然科學技術、財政、經濟方面，中央政府聘請日本專家當顧問，其直屬機關任用日本教授、教官、關稅官吏及技術員等，在地方政府設置與日本軍隊協商事項的交涉專員，在必要的地區的軍隊中配備日本軍事專家，關稅收入、統稅、鹽稅等以“保管”和“戰爭中的特殊情況”為名控制在日方手上，部分要分給蒙疆和華北，日方以“最大的誠意” 借款4000萬元給汪政府，拒絕汪開放長江、使用京滬鐵路的要求。汪方代表表示應堅持近衛聲明、1938年11月上海會談記錄，1939年6月東京會談約言為討論基礎，不應超出這三者。會議關鍵為1938年11月上海會談記錄，汪出走重慶就是根據其中達成的協議，他認為日本方面一定會遵守其中的承諾。但是日方認為該文件由兩名陸軍軍官簽署，對日本政府沒有約束力。日方遵循的是10天后11月30日御前會議出爐的《日華新關系調整方針》，而該方針則大大超出了上海會談的條件。