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從1953年到1954年，鄧不僅擔任憲法起草委員會委員，而且擔任選舉法起草委員會委員，還擔任中央選舉委員會委員，稍後又被任命為該委員會秘書長。1953年2月28日，西南軍政委員會改為西南行政委員會，鄧任西南行政委員會副主席。3月3日，毛澤東指定：「凡政府方面要經中央批準的事件，請小平多管一些。」3月10日，政府工作領導分工，明確鄧分管監察、民族和人事工作；4月18日，中共中央決定調整分工，明確鐵道、交通、郵電由鄧領導。8月17日，中共中央政治局決定鄧兼任政務院財政經濟委員會第一副主任和財政部部長。鄧主導著與各省協商，以確定各省要上繳多少糧食和稅收，以及中央政府要向各省份配多少。從1953年9月18日起，鄧擔任1年財政部長，主持中央財政工作。鄧必須作出重大判斷，向毛澤東和周彙報各省完成糧食配額和上繳稅收之能力。1954年4月27日，中共中央政治局擴大會議決定撤銷大區一級黨政機構，鄧第三次出任中共中央秘書長兼中共中央組織部部長。1954年9月15日至9月28日，鄧小平出席在北京舉行第一屆全國人民代表大會第一次會議，根據周總理提名，大會決定陳雲、彭德懷、鄧等10人為中華人民共和國國務院副總理；根據毛澤東主席提名，大會決定朱德、彭德懷、鄧等15人為國防委員會副主席。9月29日，毛澤東任命鄧為國務院副總理。直到12月大區黨政機構撤銷，鄧一直兼任西南局第一書記。12月28日，鄧又根據他主持召開之會議討論意見，向中共中央提交書面報告，提出撤銷中央地區工作部，成立中央書記處第一、第二、第三、第四4個辦公室幫助中央工作。毛澤東對鄧說：「中央的事由你們做，對外一律用中央名義，不用秘書長、副秘書長名義。」
1953年，陳雲、鄧將高崗的活動情況向毛澤東反映，引起毛澤東的警覺。年底鄧和陳雲向毛澤東密報：高崗有分裂黨的危險；毛澤東聽取警告。1954年發生“高崗饒漱石事件”，高崗和饒漱石兩人企圖與劉少奇、周奪權。按毛澤東之意見，1月25日和2月5日，鄧同劉少奇、周一起兩次找高崗談話，點出他的問題；2月3日，鄧同劉少奇、周、朱德、陳雲一起又找饒漱石談話，點出他的問題。四中全會之後，2月15日至2月25日，高崗問題座談會由周主持召開，饒漱石問題座談會由鄧、陳毅、譚震林主持召開。2月23日，鄧和陳毅發言，鄧希望饒漱石抱著拋棄錯誤的態度，在座談會後向中央徹底交代，以便改正錯誤。鄧專門負責對饒漱石調查，并在1955年3月召開黨內會議上作《關于高崗、饒漱石反黨聯盟的報告》。1955年4月，中國共產黨七屆五中全會上，鄧與林彪同時增補為中共中央政治局（補任弼時、高崗之缺）委員，進入黨的最高領導機構。
達賴和班禪，1954年
鄧是中共代表團團長，參加蘇共二十大，會議上赫魯曉夫譴責斯大林。1956年2月11日，鄧同譚震林、王稼祥抵達莫斯科，與朱德、劉少奇曉會合；鄧和朱德等在莫斯科參加蘇共二十大，鄧、譚震林於3月3日回到北京。5月，中共中央主席毛澤東宣布開展“百花齊放、百家爭鳴”運動。鄧不大贊成，認為可能引發一場反對中共的群眾運動。
1956年8月30日，在八大預備會議第一次會議上，毛澤東提出：八大要把主觀主義、官僚主義、宗派主義的作風切實反一下。9月召開中國共產黨第八次全國代表大會上，鄧作關于修改黨的章程的報告。其中指出中國共產黨已經是執政黨，容易產生脫離群眾，脫離實際的危險，必須堅持群眾路線，堅持民主集中制和集體領導制度，發展黨內民主和人民民主，反對官僚主義，反對個人崇拜，加強黨與群眾的聯系。但這次報告只是抽象批判個人崇拜，沒有觸及毛澤東的權威和權力。在開幕式上，鄧當選為大會主席團成員、主席團常務委員會成員、大會秘書長。中共八大提出：我國的無產階級同資產階級之間的矛盾已經基本上解決。9月27日，中國共產黨第八次全國代表大會舉行第十二次會議，鄧當選中央委員。9月28日，中國共產黨第八屆中央委員會一次全體會議在中南海懷仁堂舉行，鄧當選為中共中央政治局常委、中央書記處總書記，成為黨內排名第六的領導人，開始與劉少奇、周等一起負責日常工作。鄧每周召開一次中央書記處會議，研究需要處理黨政工作，重大問題提交中央政治局會議和政治局常務委員會討論，中共中央和國務院各口負責人都在鄧領導之下。10月，中共中央表示，反對蘇聯武裝干涉波蘭內政，主張協商解決問題；10月23日，劉少奇、鄧一行抵達莫斯科，11月1日回到北京。11月1日，中國政府發表聲明：中國政府從波匈事件中注意到，「加強民主、獨立和平等以及在發展生產的基礎上提高人民物質福利的要求」，「不但有利於這些國家人民民主制度的鞏固，而且有利於社會主義各國相互之間的團結」。11月10日至11月15日，中共八屆二中全會召開，確定在1957年開展一次新全黨整風運動。
鄧在「雙百」運動中曾對地方幹部說，要聽得進批評意見，不要打擊報復。從1957年春開始，很多知識分子和民主黨派領導人在「百花齊放、百家爭鳴」運動鼓舞下暢所欲言，批評的嚴重令毛澤東感到意外。毛澤東怒斥「資產階級知識分子」，說資本家雖然已被消滅，但他們還是脫不掉自己之階級本性。5月，鄧兩次主持召開中央書記處會議，討論準備反擊右派進攻問題；5月23日，中共中央召開政治局擴大會議，鄧在會上作關於最近整風「嗚放」情況和整風運動部署的報告。6月5日，鄧離開北京到各地指導整風運動；鄧分別在瀋陽、西安、成都和濟南作4個報告，是在反右鬥爭正式開展之際所作，從報告中可以看出，鄧同毛澤東和其他中央領導人一樣，對當時思想政治領域的形勢和反右鬥爭的形勢，估計過分嚴重。
毛澤東在1957年夏發動「反右運動」，羞辱所有嚴厲批評中共者。隨后在1957年到1958年間，中國共產黨開展反右運動，鄧任中共中央反右領導小組組長，主持并積極推進反右運動。毛澤東帶頭整大約55萬知識分子，把他們劃為右派，並吩咐鄧具體操辦運動。1957年9月，中共八屆三中全會召開，鄧作《關于整風運動的報告》，把反右作為整風運動第二階段。在反右運動中，有的知識分子傲慢自大、不公正批評幹部使鄧感到惱怒。反右鬥爭出現嚴重的擴大化和簡單粗暴的做法，使各界人士對黨和政府的工作提批評意見的積極性受到打擊，從而對擴大社會民主造成很大負面影響，鄧覺得應該做好善後工作，在報告中指出：「反右派鬥爭是為正確處理人民內部矛盾掃清道路的，我們決不能允許任何人用反右派鬥爭來阻塞人民內部的言路，用強制的壓服的方法去解決人民內部的爭論問題。」鄧在反右運動中力挺毛澤東，維護黨的權威，打擊敢言的知識分子。在八屆三中全會前，鄧主持起草《劃分右派分子的標準》（草案），鄧在9月23日之報告中介紹此文件時說：對於右派，「經常要排一排，開始鬥爭右派中，有一部分是搞得不對的，搞過了」。鄧後來對女兒說，他很後悔自己沒有作出更多努力，阻止毛澤東犯下嚴重錯誤。10月15日，中共中央正式發出《劃分右派分子的標準》，並在通知中規定：「在根本立場上並不反對社會主義和黨的領導，而只是對於局部性的工作制度、局部性的不屬於根本原則的政策、工作中的問題、學術性的問題、共產黨的個別組織、個別工作人員表示不滿，提出批評的人，即使意見錯誤、措辭尖銳，也不應劃分為右派分子；同樣，在根本立場上並不反對社會主義和黨的領導，而只是在思想意識上有某些錯誤的人，也不應劃分為右派分子。」23年后，鄧承認自己對反右擴大化負有責任，但他仍主張發起這場運動并沒有錯，只是運動被錯誤擴大。由於在工作中普遍採取規定百分比，比例不夠就硬湊，造成主觀把一大批人錯誤劃成右派分子；許多正直有才華的知識分子，敢講真話的優秀黨員、幹部，還有同中國共產黨長期合作之愛國人士，長期受到委屈、壓制和不幸，不能在社會主義建設事業中發揮應有作用，是令人痛心的教訓。反右運動中有55萬人被劃為“右派分子”，是毛澤東最初估計右派人數100多倍。在鄧直接關心、指導下，到1981年底，被錯劃為右派分子者全部得到改正，反右鬥爭嚴重擴大化的錯誤得到徹底糾正。
1957年3月8日，鄧主持召開中央書記處會議，聽取西藏工委書記、西藏軍區第一政治委員張經武彙報西藏工作情況；鄧小平要求積極做好西藏上層人士之統戰工作，說：「在西藏，分別左中右，以是否愛國為標準，不能以土改為標準。我們是依靠左派，爭取中間派。右派是分離派，只要沒有叛國，對右派也要做工作。」1958年9月8日，鄧主持召開中央書記處會議，聽取張國華關於西藏上層反動集團發動局部叛亂情況之彙報時，指示西藏工委和西藏軍區冷靜、理智處置，「在叛匪威脅黨政機關和主要交通線時就打，有把握的就打，沒有把握就不打」。1959年3月10日，西藏上層反動集團與國外干涉勢力相互勾結，公然撕毀《關於和平解放西藏辦法的協議》，發動以拉薩地區為中心之武裝叛亂；3月11日、12日、14日、17日，鄧連續參加劉少奇召集之會議，研究處理西藏上層反動集團叛亂問題。劉少奇和鄧在會上稱：和平解放西藏已經八年，我們沒有進行民主改革，是為了等待上層人物覺悟；現在一些上層人物要叛亂，逼得我們不得不進行改革。
1957年11月，鄧和毛澤東、宋慶齡去莫斯科參加世界共產黨和工人黨國際會議，并與蘇共中央第一書記尼基塔·赫魯曉夫會面。鄧有理有據嚴辭反駁蘇共理論家蘇斯洛夫，令毛澤東大為激賞，會議結束時毛澤東指著鄧說：「看見那個小個子嗎？他非常有見識，前程遠大。」11月10日，中方和蘇方代表就《宣言草案》再次磋商，鄧首先宣讀中方《關於和平過渡問題的意見提綱》：「一、對於由資本主義向社會主義的過渡問題，提出和平和非和平的兩種可能性，不是單一提一種可能性。……二、按照目前國際共產主義運動的狀況，從策略觀點出發，提出和平過渡的願望是有益的，但不宜過多地強調和平過渡的可能。……三、取得議會的多數，並不等於舊國家機器（主要是武力）的摧毀，新國家機器（主要是武力）的建立。……四、社會主義的和平過渡的含義，不應該只解釋為通過議會的多數。主要的問題是關於國家機器的問題。……五、在社會主義革命問題上，我們同社會黨的立場是根本不同的。不能模糊這種界限。」
1958年初，毛澤東連續主持召開幾次會議，批評反冒進，發動「大躍進」；1月11日至1月22日，毛澤東在南寧主持召開中共中央工作會議。南寧會議上，中共中央決定由鄧抓石油工業。「大躍進」興起後，很快便普遍採取革命戰爭和政治鬥爭慣用之群眾運動辦法搞經濟建設，嚴重脫離實際，違背經濟發展之客觀規律，挫傷人民群眾之積極性，從而造成社會主義建設之巨大損失。3月25日，鄧在成都中央工作會議上發言：黨內圍繞這個問題（反冒進）的思想鬥爭，「是關於建設方法和建設方針的鬥爭，不是兩條道路的鬥爭」，「是用甚麼方法建設社會主義的問題」；黨內有一些人跟著反冒進，「有一些是屬於對情況分析不夠的方法問題」；「兩種方法的鬥爭和兩條道路的鬥爭是有區別的」；避免將問題再無限上綱，對於當時有重要作用。5月5日至5月23日，中共八大二次會議召開。會議通過毛澤東提出“三面紅旗”的總路線，全面發動“大躍進”運動，鄧對此贊成。會議結束后，鄧作為總書記，積極推動“大躍進”各項工作，陳云后來說，“有些人到書記處找干勁，到總理那兒講困難”。6月10日，中共中央下發經毛澤東審閱並修改之《中共中央關於成立財經、政法、外事、科學、文教小組的通知》：「這些小組是黨中央的，直隸中央政治局和書記處，向他們直接作報告。大政方針在政治局，具體部署在書記處。」經濟決策權高度集中，再加上黨內個人專斷作風日益嚴重，使黨中央和國務院之綜合協調部門再難以發揮作用。6月，鄧出席軍委擴大會議，毛澤東也到會講話，批評軍事工作上之教條主義；7月，鄧出來保護劉伯承，向毛澤東建議保留劉伯承中央政治局委員職務。7月31日，赫魯曉夫秘密到北京，毛澤東在鄧陪同下同赫魯曉夫舉行會談。8月，中共中央在北戴河召開政治局擴大會議（通常稱北戴河會議）；毛澤東要集中統一，保證重點放在工業上，工業主要是抓鋼鐵，「馬克思和秦始皇要結合起來」；鄧要求嚴格執行全國統一計劃，並「先保證重點」，「其他零星的不搞」。毛澤東說農村人民公社是人民群眾自發搞起來；鄧贊成毛澤東關於農村人民公社性質之意見。北戴河會議後，全國各地迅速掀起大辦鋼鐵之高潮；同時，全國農村迅速開展人民公社化運動，嚴重氾濫以高指標、浮誇風、瞎指揮和「共產風」為主要標誌之「左」之錯誤。9月至11月，鄧考察東北、華北和大西南，是從1952年調中央工作後時間最長、接觸地方和單位最多之調查考察。11月6日，鄧到達鄭州，參加毛澤東主持召開之中共中央工作會議，史稱「第一次鄭州會議」。11月7日，鄧在會議中說：「人民公社還不是共產主義的，連社會主義還沒有建成，怎麼就是共產主義呢？」
1958年12月，鄧視察武漢鋼鐵公司
1959年2月27日至3月5日，毛澤東在鄭州專列上持召開中央政治局擴大會議，後稱「第二次鄭州會議」；鄧向毛澤東彙報關於人民公社之方針：「統一領導，隊為基礎；分級管理，權力下放；三級核算，各計盈虧；分配計劃，由社決定；適當積累，合理調劑；多勞多得，承認差別」；根據毛意見，會議將「多勞多得」改為「按勞分配」，又加上「物資勞動，等價交換」。中共中央決定於4月初在上海召開八屆七中全會。4月5日，毛澤東談到權力集中在中央政治局常委和書記處之問題：「權力集中在中央委員會、政治局之外，還要提出集中在常委和書記處。……我掛正帥，就是大元帥，鄧小平為副司令、副元帥。我們兩個人一正一副。」在黨內，鄧領導地位更為突出。鄧在一次打臺球時意外摔斷腿，恢復了很長時間。7月2日至8月1日，毛澤東提議中共中央在廬山召開政治局擴大會議，會議上一些批評「大躍進」和人民公社化運動之意見使毛澤東不能接受，而改變繼續糾「左」之初衷；根據毛澤東建議，8月2日至8月16日中共中央在廬山召開八屆八中全會，批判彭德懷以及黃克誠、張聞天、周小舟，全會最後通過《關於以彭德懷同志為的反黨集團的錯誤的決議》，隨即在黨內開展「反右傾」運動。鄧因右大腿骨折住院治療而沒有出席會議，但他非常關心廬山會議；當時鄧對批判彭德懷表示不同看法。這使他免于陷入廬山會議的漩渦，只是發表一篇文字，形式上表明自己反對彭德懷、擁護大躍進的立場。「反右傾、鼓幹勁，掀起新的大躍進高潮」成為中心口號，高指標、浮誇風、命令風和「共產風」重新颳起來，從而導致國民經濟比例關係更加嚴重失調。12月28日，鄧主持中共中央書記處會議：「黨的根本隊伍是好的，百分之九十幾是好的，要相信這一點。劃『右傾機會主義分子』，原則是不要比賽，劃不劃，都要慎重。」
1960年，他對大躍進產生疑慮。經過到基層視察，他和國家主席劉少奇成立緊急委員會，提出“農業六十條”、“三自一包”，開始調整國民經濟。3月24日，鄧乘火車抵達天津，參加毛澤東召集之中央政治局常委擴大會議，史稱「天津會議」。3月25日，鄧主持會議說：「還有一個集體領導問題，也要在適當的會議上說一說。我們黨是集體領導，毛澤東同志是這個集體領導的代表人，是我們黨的領袖，他的地位和作用同一般的集體領導成員是不同的。但是，切不可因此把毛澤東同志和黨中央分開，應該把毛澤東同志看作是黨的集體領導中的一個成員，把他在我們黨裡頭的作用說得合乎實際。」因為沒有解決好黨和國家領導體制存在之嚴重問題，再加上一些別的原因，後來黨的集體領導原則和民主集中制不斷受到削弱以至破壞，個人崇拜盛行，導致「左」的錯誤，最終釀成「文化大革命」的巨大災難，給中國造成損失。9月16日，以鄧為團長、彭真為副團長之中共代表團離開北京，赴莫斯科參加中蘇兩黨會談；9月23日回到北京。9月30日，鄧率中共代表團再次飛赴莫斯科，參加八十一國共產黨和工人黨國際會議文件起草委員會會議。
1961年3月19日，在中央工作小組會上，鄧代表中央書記處對中央在“大躍進”中問題主動自我批評，表示“（書記處）日常工作做得不壞，但方針政策方面出的好主意不多”。此后，鄧積極參與調整和整頓國民經濟，在9月提出“工業工作七十條”，將經濟發展從浮夸的理想主義引向實用主義。
1963年3月，鄧（左一）與李先念、周恩來在北京西郊機場
1962年1月11日，七千人大會正式開始。鄧在會上稱「更加注意堅持黨的優良傳統」，「避免沾染官氣」，「避免脫離群眾，脫離實際」。鄧說：「民主集中制是黨和國家的最根本的制度，也是我們傳統的制度。」鄧說：「指標過高，要求過急，既助長了分散主義，又助長了命令主義，黨的民主集中制也就有了相當大的削弱。」會上，毛澤東等中央領導人帶頭作自我批評，對工作中之缺點和錯誤承擔責任，對黨之民主建設產生深遠影響。會議仍然肯定總路線、「大躍進」和人民公社化運動「三面紅旗」是完全正確，沒有根本改變「左」之指導思想。毛澤東點名批評鄧的經濟措施，這使鄧與毛澤東關系開始破裂。8月11日，鄧在中央工作會議上講話：「（毛）主席這次提出的問題，非常重要、很及時。不只是講國內問題和單幹問題，內容是很廣泛的，包括整個國際國內的一個歷史時期，即社會主義過渡時期或叫無產階級專政時期的問題。直到共產主義，消滅三個差別，都管用。」毛澤東在八屆十中全會上講話，將階級鬥爭擴大化和絕對化，斷言在整個社會主義歷史時期資產階級都將存在和企圖復辟，並成為黨內修正主義之根源，使黨之指導思想日益陷入以階級鬥爭為綱之「左」之錯誤。會議還抵消七千人大會力倡在黨內加強民主集中制之努力，黨內民主生活不正常之現象日益嚴重，破壞實事求是之作風。
1963年7月6日，中蘇兩黨舉行第一次會談，蘇方代表團團長蘇斯洛夫擔任會議主席，並作長篇發言。7月14日，蘇方不顧中蘇會談前雙方關於「在會談期間不發佈會談消息」之約定，發表《給蘇聯各級黨組織和全體共產黨員的公開信》，答覆中共中央6月14日信。鄧回復：“我黨歷來就主張不要把兄弟黨之間的分歧公開在敵人面前，但是，既然公開爭論已被挑起，就應該在平等的基礎上進行。我們從來是出于被迫的，從來沒有首先攻擊過任何別的黨。我們受到公開攻擊，就不能不作答復。我們認為，在這次會談告一段落到下次會談過程中，我們能夠討論出一個能為大家所接受的停止公開的論戰的決議。”
文革時期批評劉少奇、鄧小平的宣傳畫
1965年11月10日，上海《文匯報》突然發表姚文元的《評新編歷史劇〈海瑞罷官〉》一文。
1965年古巴切·格瓦拉訪問中國，鄧接見
1966年5月16日，中共中央政治局擴大會議通過《中國共產黨中央委員會通知》，標誌著「無產階級文化大革命」正式開始。鄧為維持穩定局面，恢復秩序而奔波。劉少奇、鄧立即到杭州向毛澤東匯報，並請毛澤東回來主持工作。劉少奇、鄧回到北京召開中央政治局會議研究對策，制定出“大字報只限于校內”、“校內校外有別”、“集會限于校內”、“不準示威遊行”、“不準大規模的集會”等“八條決定”。並得到毛澤東同意，派遣“工作組”到各個學校，但工作組所到之處遭到文革派操縱學生們猛烈攻擊。幾乎每個學校都分為兩派或幾派，互相攻擊，亂揪、亂批、亂鬥之風盛行，抄家、打人時有發生。7月16日，毛澤東橫渡長江，7月18日回到北京。劉少奇立即要求會見毛澤東，但被毛澤東拒絕。7月19日，毛澤東說派遣工作組是錯誤。揚言說不僅僅是認識問題，而是路線問題。7月21日，毛澤東正式下達指示撤回工作組。7月24日上午，毛澤東召集中央常委和中央文革小組成員開會，批評劉少奇、鄧派工作組，決定撤銷工作組。毛澤東對此非常惱火：“共產主義者怕學生運動，是反馬克思主義的。”。7月29日，毛澤東在人民大會堂召開“北京大專院校及中學文化革命積極分子大會”，發布決定撤銷工作組，批評劉少奇、鄧、周派遣工作組。8月1日至8月21日，鄧出席在北京舉行之中共八屆十一中全會並講話，全會通過《中國共產黨中央委員會關於無產階級文化大革命的決定》（即「十六條」），全會選舉毛澤東、林彪、周、陶鑄、陳伯達、鄧、康生、劉少奇、朱德、李富春、陳雲為中央政治局常務委員會委員；在全會小組會上，康生、江青、張春橋等人攻擊劉少奇，謝富治則攻擊鄧，說他在全國解放後變了。劉少奇、鄧被作為「資產階級司令部」領導人物受到批判，陳伯達趁機向毛澤東揭發鄧。鄧由於被指責犯「路線錯誤」，實際上已不參與中央領導工作。為貫徹全會精神，8月13日至23日，林彪受毛澤東委託主持召開中央工作會議，會上鄧受到批判，會後鄧向康生移交他分管之中聯部、中調部等部門工作。鄧事實上已被停止和剝奪職權，大多數時間待在家裡看文件、寫檢查和接受批判。
在八屆十一中全會上，林彪被選為唯一的中共中央副主席，而鄧保留了總書記的位置，在中央政治局常委中的排名保持在第六位（國家主席劉少奇跌至第八位）。10月9日至10月28日，中共中央在北京召開工作會議，討論「文化大革命」問題，批判「資產階級反動路線」，林彪在會上講話，指名攻擊劉少奇、鄧執行「一條壓制群眾、反對革命的路線」，並說「這次文化大革命運動的錯誤路線主要是劉、鄧發起的」，會後全國批判「資產階級反動路線」。10月16日的政治局擴大會議上，鄧表達自己對于文化大革命的不滿，但是遭到陳伯達、林彪等人的批評，而他的書記處也被中央文化革命小組架空。10月23日，毛澤東召開中央工作會議，中央文革小組陳伯達作報告批判劉少奇、鄧。結果劉少奇與鄧作自我檢討。11月7日，鄧首次被點名批評，在北京市內大字報上，標題為“第二號走資派”。隨后大字報、黨報陸續開始批評劉少奇和鄧，鄧被說成是劉少奇之外“另一個最大的走資本主義道路的當權派”，“中國的二號修正主義分子”，“資產階級反動路線的總根子”。12月13日，毛澤東指使“文革派”把鄧與劉少奇作為“反動分子”點名批判。鄧第二次被打倒。以后劉少奇、鄧就不公開露面。鄧被軟禁在中南海自住。
1967年元旦，文革小組動員北京市各大專院校數十萬人在天安門廣場集會批判劉少奇、鄧。那時候鄧擔任中共中央總書記，和國家主席劉少奇被打成「黨內最大的走資派」，被解除一切職務。3月15日，鄧的弟弟鄧蜀平因為絕望而自殺。3月底召開的中央政治局常委會上他被免去總書記的職務。之后紅衛兵連續對他批判和攻擊。5月，汪東興到鄧家告訴鄧，毛澤東讓他轉告：一、要忍，不要著急；二、劉、鄧可以分開；三、有事可以給他（毛澤東）寫信。到8月對鄧的批斗已經升級到武斗，紅衛兵到鄧在中南海的家里開批斗會，鄧被逼著下跪，坐“噴氣式”。8月5日，劉少奇和鄧在各自住宅中被批判鬥爭。9月，劉少奇與鄧子女都被趕出中南海。毛澤東把鄧夫婦軟禁在中南海之家中。兩名年齡較小之孩子鄧榕和鄧質方（和鄧小平繼母夏伯根一起）被趕到北京擁擠之工人宿舍，不許和父母見面。鄧小平的三個孩子被送走，只有夫人卓琳與鄧的繼母和他在一起。
1968年5月16日，「鄧小平專案組」正式成立，由康生和黃永勝、吳法憲等主管。5月20日，毛澤東同中央文革碰頭會成員和董必武、李富春、李先念等談話：「鄧小平，你們總要打倒，又沒有拿出多少材料來，你們總想打倒他，我就不想。他是犯了錯誤，還是人民內部矛盾嘛。」6月30日，毛澤東同中央文革碰頭會成員和其他中央負責人談話：「對鄧小平，我的觀點還是同以前一樣。有人說他與敵人有勾結，我就不相信。你們那樣怕鄧小平，可見這人厲害。」10月召開的中共八屆十二中全會上，鄧被正式撤銷黨內外一切職務，保留黨籍。在10月13日會上，毛澤東說：鄧小平在戰爭時期是打敵人的，歷史上還未發現有什麼問題。隨著鄧倒臺，他的家庭成員也受到了迫害。
1968年9月，鄧長子、物理系學生鄧樸方在北京大學「清理階級隊伍」運動中被批斗時，由四層樓上摔下來。鄧樸方被在場的紅衛兵及時送到醫院，但因胸椎壓縮性骨折導致鄧樸方從此腰部以下癱瘓。1969年，鄧子女被允許回中南海家中探望鄧夫婦，從鄧楠口中知道鄧樸方傷殘；卓琳傷心難忍，哭了幾天幾夜，鄧則依舊無言，只是不停抽煙。1970年，鄧寫信給黨中央，請求把鄧樸方調來江西一起生活，1971年鄧樸方獲準與父母團聚。
1969年10月17日，林彪發布「緊急指示」，調動全軍進入緊急戰備狀態。10月18日，林彪向全軍發出「第一號令」，進入緊急戰爭狀態。由總參謀長黃永勝等以「林副主席第一個號令」正式下達。10月20日，鄧被送到江西南昌，被軟禁在新建縣望城崗，坐車到南昌約20分鐘路程。鄧之宿舍為原步兵學校校長辦公室。10月23日，鄧遭暗殺未遂，警衛人員反擊，擊斃數名殺手。從1970年1月起不發工資，鄧原來月工資402元，卓琳165元；改發生活費後，鄧每月生活費120元，卓琳60元，繼母夏伯根25元。夏天開始，根據本人申請，允許鄧上午到拖拉機廠勞動。卓琳承擔起洗滌工作，沒有強制勞動。這段時間被鄧視為是人生中最痛苦的時期。
1971年9月13日，林彪因其發動武裝政變未遂，乘飛機出逃，摔死在蒙古人民共和國溫都爾汗。鄧稱：「林彪不亡，天理不容！」林彪集團政變失敗，鄧寫信給毛澤東，敘述對林彪事件看法。11月8日，鄧給毛澤東寫信，表示願為黨和人民再做一些工作。1972年1月10日，毛澤東在陳毅追悼會上，與陳毅夫人談話時，曾表示過鄧問題是「人民內部矛盾」。王震曾向毛澤東上書，要求讓鄧出來工作。6月，鄧夫婦接到通知，他們工資開始照發。8月3日，鄧寫一封長信給毛澤東：“到現在我仍然承認我所檢討的全部內容，并且再次肯定我對中央的保證，永不翻案。”并要求恢復工作。8月14日，毛澤東對鄧來信批語：「請總理閱後，交汪主任印發中央各同志。鄧小平同志所犯錯誤是嚴重的。但應與劉少奇加以區別。（一）他在中央蘇區是挨整的，即鄧、毛、謝、古四個罪人之一，是所謂毛派的頭子。整他的材料見《兩條路線》、《六大以來》兩書。出面整他的人是張聞天。（二）他沒有歷史問題。即沒有投降過敵人。（三）他協助劉伯承同志打仗是得力的，有戰功。除此之外，進城以後，也不是一件好事都沒有做的，例如率領代表團到莫斯科談判，他沒有屈服於蘇修。這些事我過去講過多次，現在再說一遍。」從這個批示開始，鄧第二次受批判命運有轉機。周以中央名義正式通知江西省委，宣佈對鄧立即解除監督勞動，鄧可以做調查研究工作。年底鄧和夫人卓琳被安排到江西井岡山等地參觀，游歷井岡山，憑吊遺跡，重訪瑞金等地。1973年2月20日，在周的力薦和支持下，鄧離開江西，回到北京中南海舊居。3月10日，根據毛澤東意見，中共中央作出《關於恢復鄧小平同志的黨的組織生活和國務院副總理的職務的決定》。3月28日晚，周遵照毛澤東之指示主持召開政治局會議，會上宣布要鄧擔任負責外交之副總理。作為周之助手，鄧從1973年4月開始，陪同周在機場送往迎來，會見其他國家客人；鄧還參加一些會見外賓之活動，但尚未擔負起與他們會談之工作。4月12日，鄧以副總理身份出席為柬埔寨國王西哈努克舉行之宴會。12月12日，毛澤東在政治局會議上提議調動各大軍區司令員，正式提議鄧出任總參謀長，鄧被任命為中國共產黨中央軍事委員會副主席，再次進入領導核心。12月18日，周主持召開中共中央政治局會議，根據毛澤東提議，討論決定鄧擔任中央政治局委員、中央軍委委員。12月22日，鄧代表軍事委員會宣佈各大軍區司令員大調動。
1975年，鄧與來訪的美國總統杰拉德·福特夫婦會談
1974年4月，鄧作為中國代表團團長出席聯合國大會第六屆特別會議。4月10日鄧小平在大會上發言，闡明中國關於建立國際經濟新秩序之主張，指出：國家之間之政治和經濟關係，都應該建立在和平共處五項原則之基礎上；國際經濟事務應該由世界各國共同來管，而不應該由少數國家來壟斷。鄧在聯合國大會上發表毛澤東「三個世界劃分論」。由於在鄧發言中關於第三世界之基本思想全是來自毛澤東，也由於美國人並不喜歡有人把自己跟蘇聯聯繫在一起，所以這篇發言並沒有收進《鄧小平文選》。鄧1974年會見一個美國大學代表團時說：「我沒有上過大學，但我一向認為，從我出生那天起，就在上著人生這所大學。它沒有畢業的一天，直到去見上帝。」
1974年初，周病情惡化。到5月、6月，周健康更為惡化。6月1日，周住進解放軍三〇五醫院治療。當時周已住進醫院，但名義上仍保留著職務，在他親自指導下，鄧成事實上之代總理。同時，1974年初以江青為首四人幫發動“批林批孔運動”，致使鄧與四人幫的矛盾進一步激化。10月20日，毛澤東建議鄧任黨的副主席、第一副總理、軍委副主席兼總參謀長。12月23日，已經屢現尿血的周乘機前往長沙，與毛澤東討論第四屆全國人民代表大會籌備事項，支持鄧工作，并挫敗四人幫“組閣計劃”。毛澤東同周、王洪文談話時說：鄧小平人才難得，政治思想強。此后，毛澤東幾次在黨內批評四人幫，王洪文也被調回上海。
國務院總理周病重住院後，1975年1月，鄧擔任中共中央副主席、中央軍委副主席、解放軍總參謀長，主持中共中央、國務院和中央軍委日常工作。1975年1月5日，中共中央軍事委員會正式任命鄧為為中共中央軍事委員會副主席和中國人民解放軍總參謀長。此後，他立即著手整頓全國範圍內之極左浪潮。1月8日起，中共十屆二中全會召開，周帶病主持會議。會上選出鄧為中共中央副主席、政治局常務委員。1月13日起，周主持第四屆全國人民代表大會開幕。鄧在幕后主持起草周之報告。會上通過周提出主要目標，就是實現“四個現代化”。大會決定鄧出任國務院第一副總理。3月5日，副總理鄧代替周出席全國各省、市自治區工業書記會議。會中，鄧指出「必須反對派系鬥爭的發起者」。5月3日，毛澤東在中央政治局會議上，批評江青、張春橋等人只反經驗主義，不反教條主義，決定讓鄧主持政治局會議，批評江青等人。5月12日，鄧率領中國代表團國事訪問法國。5月27日，根據毛澤東之意見，鄧主持政治局會議，批評江青等。9月7日，周和鄧等在醫院會見羅馬尼亞代表團。9月13日，代總理鄧在山西召開「農業學大寨」中央農業會議。會議中，與四人幫鬥爭已經白熱化。鄧著手對當時極端混亂的經濟局勢、軍隊建設、科研工作等進行全面整頓，并同當時擁有很大權力的江青集團進行針鋒相對的斗爭。同月，鄧散步時遭刺殺未遂，殺手至今未被逮捕。10月，鄧在領導「整頓」時制定三個綱領文件，分別是：一、《論全黨全國各項工作的總綱（草稿）》；二、《科學院工作匯報提綱（草稿）》；三、《關於加快工業發展的若干問題（草稿）》。鄧又提出要以毛澤東的「三項指示為綱」，即：一、學習無產階級專政、反修防修；二、促進安定團結；三、把國民經濟搞上去。由於毛澤東的侄兒兼聯絡員毛遠新多次向毛澤東匯報，說鄧「很少講文化大革命的成績」，又說鄧的「三項指示為綱……其實只剩下一項指示，即生產搞上去了」，毛澤東遂於11月決定要解決鄧的所謂「右傾」問題。他在批評鄧時說：「什麼三項指示為綱，安定團結不是不要階級鬥爭，階級鬥爭是綱，其餘都是目」，「小平……這個人是不抓階級鬥爭的，歷來不提這個綱，還是白貓、黑貓啊，不管帝國主義還是馬克思主義」。毛澤東又指出「有些人總是要對這次文化大革命不滿意，總是要算文化大革命的帳，總是要翻案」，由此展開一場「批鄧、反擊右傾翻案風」運動。同時極左派也批評鄧喜歡資本主義的東西，企圖“資產階級復辟”，雙方矛盾日趨激烈。
鄧的行動遭到「四人幫」的反對，被稱為「右傾翻案風」。1976年1月8日上午9時57分，周恩來去世。1月15日下午3時起，在天安門廣場人民大會堂準備舉行追悼會。第一副總理鄧致悼詞，并主持會議。在追悼會閉幕后，毛澤東保鏢汪東興率領「八三四一」部隊拘留鄧，軟禁在中南海住宅裡。鄧與外界隔絕，只能與小外孫接觸。而毛澤東鑒于鄧和四人幫之間不可調和的矛盾，害怕其死后鄧會翻文化大革命的案，將最有可能繼任國務院總理的鄧和張春橋排除在外。2月2日，鄧提出辭職兩周後，黨中央向中國高層幹部宣佈：經政治局一致同意，任命華國鋒為代總理。中央政治局通過毛澤東的提議，華國鋒任國務院代總理並主持中央日常工作，毛澤東對華表示：「你辦事，我放心」。可以說，華的任命是毛澤東力圖調和「四人幫」與務實派幹部、軍人之間的矛盾的結果。2月15日，華國鋒在全國各省、市、自治區和各大軍區書記會議上，講過「當前的緊急任務是批判鄧小平、批判鄧小平的修正主義路線。在這個目標下，干部、群眾應該團結起來」。不過華國鋒和毛澤東一樣，對批鄧運動作限制：不要上街張貼批鄧的大字報，不要在廣播電臺上批判。2月17日，《人民日報》發表社論，江青指名道姓攻擊鄧為“死不改悔的走資派”。
1976年2月左右，各地散發大字報反對江青，擁護周、鄧。4月4日是星期天，是中國人民傳統「掃墓」的日子「清明節」，有200萬以上群眾到天安門廣場，周悼念活動達到頂點。政治局召開緊急會議；會上，華國鋒攻擊鄧一派「是一批壞人跳出來，寫的東西有的直接攻擊毛主席，很多攻擊黨中央，很惡毒」。北京市市長吳德說：「看來這是一次有計劃的行動。鄧小平從一九七四年到一九七五年作了大量的輿論準備，今年出現這件事是鄧小平精心策劃的結果。……性質是清楚的，就是反革命事件」。政治局會議指控鄧是幕後指揮者，並決定強行清除人民英雄紀念碑周圍花圈。4月5日，北京發生悼念周、反對「四人幫」、擁護鄧的「天安門四五」事件，群眾有人貼出大字報要鄧接班。4月5日，中央政治局出動民兵、公安清理現場所有花圈，還逮捕了一些人；群眾提出「還我花圈，還我戰友」的口號，最後遭到鎮壓。4月6日，由四人幫控制的《人民日報》發表社論《牢牢掌握鬥爭大方向》，堅持“批鄧”運動，並再一次將毛澤東不久前說的話“翻案不得人心”以黑體字標出。
4月7日，在沒有鄧參加的情況下，中共中央政治局召開會議，決議撤銷鄧黨內外一切職務：「中共中央政治局討論了發生在天安門廣場的反革命事件和鄧小平最近的表現，認為鄧小平問題的性質已經變為對抗性的矛盾。根據偉大領袖毛主席提議，政治局一致通過，撤銷鄧小平黨內外一切職務，保留黨籍，以觀後效。」鄧被指為這個事件「總後臺」，再一次被撤銷黨內外一切職務，這是他第三次被打倒。毛澤東托付汪東興對鄧加以保護。4月8日，《人民日報》批判天安門事件為「有預謀、有計劃、有組織地製造的反革命政治事件。」
4月18日，《人民日報》社論《天安門廣場事件說明了什麼？》將參加四五運動的群眾定性為“一群反共、反人民、反社會主義的反革命分子”，并稱鄧是“這些反革命分子的總代表”、“右傾翻案風的總後臺”。同月28日，《人民日報》發表著名寫作組梁效的文章《鄧小平與天安門廣場反革命事件》，其中稱道：“天安門廣場反革命政治事件的出現，不是孤立的、偶然的，完全是有預謀、有計劃、有組織的。它是當前兩個階級、兩條道路、兩條路線尖銳鬥爭的一個突出表現，是黨內資產階級反革命猙獰面目的一次大暴露，是鄧小平大刮右傾翻案風、極力推行修正主義路線的必然結果，是腐朽沒落的資產階級垂死掙扎的一場表演。”
8月，開展「批鄧」運動；鄧的三個「整頓」文件被誣蔑為「三株大毒草」。9月3日，江青趕赴大寨，為批判鄧作準備。9月9日，毛澤東逝世。毛澤東在開展「批鄧、反擊右傾翻案風」運動後曾表示：「文化大革命」犯了兩個錯誤，即「打倒一切」及「全面內戰」；「文化大革命」是「三七開」，即「七分成績，三分錯誤」；總的看法是「基本正確，有所不足」。毛澤東又指出他一生幹了兩件大事：第一，趕走蔣介石和日本人，並沒有爭議性；第二，發動「文化大革命」，支持的人不多，反對的人不少。10月6日，華國鋒、汪東興、葉劍英發動懷仁堂事變，逮捕四人幫，兵不血刃地結束文化大革命。周、朱德、毛澤東相繼逝世，「四人幫」倒臺。10月7日下午，召開政治局會議。會議決定華國鋒就任中國共產黨中央委員會主席和中央軍事委員會主席。十年動亂雖已過去，中國卻面對「三信危機」（「三信」即信仰、信心、信任）。
10月10日，鄧寫信通過汪東興交給華國鋒。鄧在信中寫道：“我衷心地擁護中央關于由華國鋒同志擔任黨中央主席和軍委主席的決定，我歡呼這個極其重要的決定對黨和社會主義事業的偉大意義。不僅在政治上思想上華國鋒同志是最適合的毛主席的接班人，就年齡來說可以使無產階級領導的穩定性至少可以保證十五年或二十年之久……以國鋒同志為首的黨中央戰勝了這批壞蛋，取得了偉大的勝利……我同全國人民一樣……情不自禁地高呼萬歲、萬歲、萬萬歲！我用這封短信表達我的內心的真誠的感情。以華主席為首的黨中央萬歲！黨和社會主義事業的偉大勝利萬歲！”但是華國鋒回應：“……你犯過錯誤，必須繼續接受批判。”四人幫被捕后，中共中央宣布“文化大革命”結束，但是關于為鄧的平反，中央卻發生分歧。華國鋒在10月26日宣布，當前要批判「四人幫」，可以附帶批鄧。12月，華國鋒在會見第二次農業學大寨、全國農業會議代表時說：「鄧小平雖然同『四人幫』反黨集團之間存在著尖銳的矛盾，但其本質仍是修正主義，他們之間沒有本質區別。都具有各種反黨、反社會主義、反毛澤東思想、反毛主席的罪行。打倒『四人幫』后同樣不能放過鄧小平」。
1977年3月10日，打倒「四人幫」后，第一次召開中共中央工作會議，在會上有人提出鄧恢復工作，引起爭論。2月，華國鋒支持《人民日報》在一篇社論中正式提出「兩個凡是」之觀點，即「凡是毛主席作出的決策，我們都堅決維護；凡是毛主席的指示，我們都始終不渝地遵循。」極力反對鄧復出。4月10日，鄧給華國鋒第二次寫信，表示“完全擁護華主席抓綱治國的方針和對當前各種問題的工作部署。……在工作中確有缺點和錯誤，我對偉大領袖和導師毛主席對我的批評和教導再一次表示誠懇的接受。……我個人的工作問題，做什么，什么時候開始工作為宜，完全聽從中央的考慮和安排。……我們必須世世代代地用準確的完整的毛澤東思想指導我們全黨、全軍和全國人民……在黨中央決定由華國鋒同志擔任黨中央主席和軍委會主席的時候，我知道了以華國鋒為首的黨中央以最英明果敢、最正確的方式戰勝四人幫……”。5月13日，《中共中央十五號文件》轉發鄧兩封信。政治局討論這封信，同意鄧的建議。7月16日至7月21日，中共十屆三中全會在北京召開。7月17日，十屆三中全會通過《關於恢復鄧小平同志職務的決議》。會議決定恢復鄧中共中央副主席、政治局常務委員、國務院副總理、中共中央軍委副主席、解放軍總參謀長之職。鄧被恢復撤職前的一切黨政軍職務後，入住位於米糧庫胡同的宅邸，他的支持者胡耀邦、萬里、趙紫陽也進入了中央委員會。在國民經濟瀕臨崩潰邊緣的時候，1977年7月，鄧第三次復出，恢復中央政治局委員、政治局常委、中央副主席職務。8月12日，召開中共十一屆一中全會，鄧大力整頓軍隊，整治教育制度，平反寃、假、錯案。
1978年底以前，鄧還不是黨內最高領導人，華國鋒掌握中共中央主席、國務院總理、中共中央軍委主席黨政軍最高領導身份。華國鋒被認為與鄧在政治路線上相左。“兩個凡是”的演變結果則是華國鋒遭到黨內以鄧為首的抵制。
1979年1月31日，鄧在白宮簽署文件
1979年鄧在出訪美國期間參觀美國國家航空航天局
在1977年8月3日召開之科學和教育工作座談會上，鄧下定決心，無論如何要在1977年舉行高考，中國的高等學校得以重新通過統一考試招收新生。12月，鄧極力推薦中共中央黨校副校長胡耀邦擔任中共中央組織部長。1978年初，鄧在當年的全國科學大會上，將知識分子的政治定位從文革時期的底層扭轉稱為“為社會主義服務的知識分子是工人階級的一部分”，改變了自文革以來知識分子飽受歧視的現象。此舉由于在實質上是改變了共產黨在文革時期的一大政策。
1978年2月26日，召開第五屆全國人民代表大會。華國鋒作政府工作報告，強調堅持階級鬥爭和加強「四個現代化」建設。會議確認華國鋒總理、鄧副總理、葉劍英委員長之人事決定。但鄧在實施自己戰略前，必須先解決他和華國鋒之間路線分歧。5月11日，《光明日報》轉載由胡耀邦同意、署名「特約評論員」的文章《實踐是檢驗真理的唯一標準》（得到鄧及其部下支持）；文章批判「僵化的教條主義」和「個人崇拜」，是在攻擊「兩個凡是」，並且是在暗指應當對此負責之華國鋒和汪東興。5月12日《人民日報》和《解放軍報》也轉載這篇文章，隨即又被許多地方報紙轉載。深具現實主義特點的政治理念被人認為是鄧贏得這次政治博弈的因素。
同年4月5日，中共中央宣布開始平反1958年以來被錯劃之「右派分子」。這個由胡耀邦帶頭的行動得到當時大部分中國人的贊許，也令胡耀邦改革者身份得到廣泛傳播。這一工作在1980年基本結束，占原“右派”總人數97%以上的人得到了“改正”。平反活動中質疑共產黨的聲音被更多的贊許聲所壓制，因而改革取得的進展和成效都令人滿意。
鄧第三次復出之後，1978年11月10日至12月15日召開中共中央工作會議。會議平反1976年4月5日發生之天安門事件，表明鄧在現階段之鬥爭中已佔上風。會上嚴厲批評華國鋒，華國鋒承認，應當從事實出發，按照「實驗是檢驗真理的唯一標準」之原則解決政治問題。中共十一屆三中全會於1978年12月18日在京西賓館召開。是次全會上，鄧批判毛澤東以階級鬥爭為綱的政治路線，把全國工作重點轉到經濟建設上；鄧批判「凡是派」（凡是毛澤東説過的就要執行）之思想路線，樹立實事求是之指導方針；鄧否定毛澤東「打倒一切」之組織路線，為文化大革命及「反擊右傾翻案風」運動和1976年天安門事件之寃假錯案平反（會議結束前由北京市委宣布）；在政治上否定毛澤東晚年錯誤之同時，鄧著手改革毛澤東時代建立之計劃經濟體制，當時並未訂出完整改革方案，十多年來，實行「摸著石頭過河」。12月25日，政治局會議發布決定設立中央秘書處，代替汪東興一手掌管之「中央辦公廳」處理中共中央日常公務。任命胡耀邦為中共中央秘書長。華國鋒依照傳統形式自我批評，結束他的最高領導生涯。會上批評華國鋒之「兩個凡是」，又批評他之「洋躍進」。會議再度重申實事求是和解放思想，批判“兩個凡是”，高度評價關于真理標準的討論，提出要實施“四個現代化”與“政治路線上最根本的撥亂反正”，并提出“本世紀末達到小康社會水平”的目標。十一屆三中全會具有重大歷史意義，標誌著華國鋒過渡時期之終結與鄧改革開放時代之開始。這次會議上，陳云、鄧穎超、胡耀邦和王震進入中共中央政治局；陳雲被推薦為中共中央副主席。鄧後來稱，「華國鋒只是一個過渡，說不上是一代，他本身沒有一個獨立的東西，就是『兩個凡是』。」
鄧設計之改革方案，首先從農村開始實行「聯產承包責任制」，把原本屬於「人民公社」之土地，分給千家萬戶農民承包，農民自主生產和經營，迅速發展農村經濟，解決城鄉生活供應問題。農村改革從1979年開展，它體現於農村經濟形態之根本轉變，即由一個「指令經濟」轉化為一個以「承包制」為基礎之經濟。中國共產黨不再以階級斗爭為政策中心，而是以經濟建設為中心。鄧主張中國對外開放，十一屆三中全會后，中共中央提出在廣東、福建兩省實行「特殊政策、靈活措施」，引進海外資金和技術，加速中國現代化；鄧支持建立經濟特區，對外開放。1979年至1980年間，中共中央創立4個經濟特區，即廣東省深圳市、珠海市、汕頭市，以及福建省廈門市；即中央用來試行特殊經濟政策之區域，包括引進外資和先進技術，試辦中外合資企業，以及發展對外貿易。作為「總設計師」，鄧曾提出設想實現中國基本現代化：「到二十世紀八十年代末，實現國民生產總值在一九八〇年的基礎上翻一番，首先解決十一億人口的溫飽問題。到二十世紀末，國民生產總值再翻一番，達到小康水平；第三步，到21世紀中葉再翻兩番，達到中等發達國家水平。」他繼續主持并制定改革開放的總方針，提出適合中國國情的“三步走”的經濟發展戰略。
1979年中越戰爭后，精簡軍隊的工作隨之進入了改革日程中。1980年2月23日，鄧主持召開十一屆五中全會。會議決定為劉少奇恢復名譽。胡耀邦和趙紫陽進入中共中央政治局常委會，并開始法制化建設。恢復中央書記處，胡耀邦就任中央書記處總書記。5月17日，鄧參加劉少奇追悼會並致悼詞。1980年8月，第五屆全國人民代表大會第三次全體會議召開，會上鄧、葉劍英、李先念、陳云等辭去副總理職位，趙紫陽取代華國鋒出任國務院總理。
1980年3月，鄧視察濟南軍區時，值勤警衛邊喊著“捍衛毛主席革命路線，打倒鄧小平！”，邊向鄧座位連開數槍，鄧因警衛遮蔽而避過一劫，槍手被制服。
1981年3月，鄧點名批判白樺寫《苦戀》，並指出「這是有關堅持四項基本原則的問題」。6月，十一屆六中全會上，胡耀邦接替華國鋒出任黨中央主席。鄧親自擔任中共中央軍委主席。
1980年的8月18日，鄧在中共中央政治局擴大會議上作了《黨和國家領導制度改革》的講話（俗稱“8.18講話”），指出中國必須實行「政治體制改革」，與「政治改革」有分別；改革目的並非要取締現行之社會主義政體，而是要使它更趨完善，以提高行政效率，為「四個現代化」服務，即外界所稱之「行政改革」。在此次會議上，鄧向全國人民代表大會提出全面修憲建議，直接促成后來《八二憲法》的誕生。1981年6月，在鄧的主持下，中共十一屆六中全會通過此前長達18個月商議、4,000余人參加、9次大規模修改完善的《關于建國以來黨的若干歷史問題的決議》。《決議》確立毛澤東在中國歷史上的地位，指出毛澤東的領導以1957年為分界線：前期一貫正確；後期犯一連串「左」傾錯誤，包括將階級鬥爭擴大化、在經濟建設上急躁冒進，以及「錯誤發動」一場「被反革命集團利用，給黨、國家和各族人民帶來嚴重災難的內亂」。他指出要糾正文化大革命和毛澤東晚年的錯誤，克服個人崇拜，同時正確地和充分地評價毛澤東在中國革命中的貢獻。他提出解放思想，實事求是，團結一致向前看的方針和堅持四項基本原則以及建設有中國特色社會主義。之后，他提出“一國兩制”的構想，作為解決香港、澳門及臺灣問題的方案。
從1982年起，鄧致力于國內的改革。2月20日，黨中央通過老幹部的退休規定，以保證干部的年輕化、知識化和專業化，并建立“顧問委員會”來安置這些老幹部。鄧希望中央顧員委員會成員辭去（在黨和政府中）正式職務；鄧宣布中顧委只會存在10到15年；他解釋之所以成立中顧委，是因為委員擁有過渡期所需之特殊革命經驗。鄧主持中共十二大，推動中共領導層新老交替，設立「老同志」退休顧問機構中共中央顧問委員會；在1992年秋，中共十四大宣布撤銷中顧委后，中共第一代元老全部退下官位。同時開始精簡機構，裁減政府工作人員。1982年9月，中共「十二大」在北京召開，胡耀邦出任中共中央總書記，趙紫陽出任國務院總理，鄧出任中共中央軍委主席。
1983年10月，鄧在中共十二屆二中全會上強調「思想戰線不能搞精神污染」，並發出清污指示，於是展開一場「清除精神污染」運動，主要由胡喬木、鄧力群和王震領導。鄧因為擔心繼續批右會導致「左」傾回潮，嚴重影響快將上馬之城市經濟體制改革，所以在1984年5月便結束清污運動。
對內經濟方面，經濟改革首先在農村地區展開。農業方面，在鄧和趙紫陽的經濟改革下，推行家庭聯產承包責任制，實施包產到戶，提高農民的積極性。農業生產總值在1978年至1984年中提高了50%，農民純收入也大幅提高，經濟改革初見成效。習仲勳和廣東領導班子於1979年4月17日帶著方案草稿赴北京，在最後定稿前與鄧等人作討論。廣東之方案於7月15日得到批準，成為中央第50號文件，它同意給予廣東和福建吸引外資之「特殊政策和靈活措施」；按鄧建議，這些地區稱為「特區」；深圳、珠海、汕頭和廈門4個特區於1979年8月26日正式成立。1980年8月，第五屆全國人民代表大會常務委員會第十五次會議批準《廣東省經濟特區條例》，經濟特區相繼建立。
1984年1月24日，鄧在冬季「假期」乘專列到達廣州；他用兩周時間視察廣東和福建，包括深圳、珠海和廈門三個經濟特區，還視察中山和順德兩個珠海附近發展迅猛之縣。鄧并鼓勵特區建設，提議增加對外開放城市。對外方面，中國決定擴大對外開放地程度：擴大進口的數量及進口國范圍；改善進口產品結構，重點為技術輸入；提供外資直接進入中國設廠，改善中國生產結構以及派遣大量留學生赴西方學習科技。10月，中共十二屆三中全會在北京召開，會上通過《關於經濟體制改革的決定》，標誌著城市經濟體制改革之開展。
1984年，鄧分析和判斷當時國際戰略格局和周邊態勢的發展趨勢，提出世界的主流是“和平與發展”，提出“反對霸權主義”、“中國不當頭”的韜光養晦對外政策。同時，指導軍隊建設思想戰略性轉變，軍隊要為經濟建設讓路，同時宣布中國軍隊將裁軍一百萬，在士兵中大力開展人才培訓，軍事工業大規模關停并由軍轉民。雖然鄧在1980年代對國防工業和軍企之調整取得一定進步，但軍企從內陸地區向沿海之轉移、克服官僚作風和提升人員水平之過程仍需多年才能完成。不論軍隊商業化有多少好處，把軍隊與私人利益攪在一起，也造成腐敗和貪婪之機，背離軍隊奉獻於自身使命之精神。反對這一政策的張愛萍曾說，“（軍隊）熱衷于經商，必然導致腐敗”、“無異于自毀長城”。
1986年9月3日，鄧談到政治體制改革之迫切性時說：「現在經濟體制改革每前進一步，都深深感到政治體制改革的必要性。不改革政治體制，就不能保障經濟體制改革的成果，不能使經濟體制改革繼續前進，就會阻礙生產力的發展，阻礙四個現代化的實現。」9月13日，鄧在另一次談話中指出政治體制改革之目的是「調動群眾的積極性，提高效率，克服官僚主義。……首先是黨政要分開，解決黨如何善於領導的問題。這是關鍵，要放在第一位。第二個內容是權力要下放，解決中央和地方的關係，同時地方各級也都有一個權力下放問題。第三個內容是精簡機構，這和權力下放有關。」  9月18日，“中央政治體制改革研討小組”成立，成員包括趙紫陽、胡啟立、田紀云、薄一波、彭沖。
1987年10月25日至11月1日召開之中共十三大上，鄧辭去所有黨政職務并不再擔任中共中央政治局常委，但保留中共中央軍委主席和國家軍委主席之職務；陳云獲準取代鄧成為中共中央顧問委員會主任，第一線工作則交給趙紫陽。
左方為金日成銅像，建于1972年
鄧和吉米·卡特在1979年訪美抵達儀式上
對外方面，1978年9月，鄧訪問朝鮮，期間朝鮮方面安排鄧前往參觀金日成萬壽臺雕像，該雕像十分巨大且表面鍍金，據報道，鄧「勃然大怒」，他私下對朝鮮人說這個雕像是他見過的最浪費的東西之一，并對金日成把中國給朝鮮的援助用在這樣的事上深感惱火。10月，繼續到日本。11月，先後訪問泰國、馬來西亞、新加坡三國，并且接受新加坡總理李光耀的建議，停止革命輸出，不再支持東南亞地區的共產主義游擊隊。12月16日，中美兩國正式發表建交聲明。1979年1月，鄧出訪美國期間參觀美國國家航空航天局，并在華盛頓與美國總統吉米·卡特、副總統蒙代爾、國務卿萬斯等會談，就中美關系正常化的深入進行交流。訪問期間，鄧試探他們對中國進攻越南的態度。
1979年2月4日，鄧回國。2月17日，在雲南、廣西邊境對越南反擊，中越戰爭爆發。中國軍隊人多勢眾，決心堅定，確實攻下五個省會。3月6日攻下諒山後，中國立即宣佈取得勝利並開始撤軍，並在撤退過程中盡量破壞越南之基礎設施。由於雙方在戰場上沒有使用空、海軍直接交戰，僅限於地面部隊作戰，不同於一般戰爭，加之，中國邊防部隊已多年沒有打過仗，部隊絕大多數中下級指揮員缺乏實戰經驗，特別是「文化大革命」中遭受林彪、「四人幫」干擾破壞，部隊訓練少，軍事素質差，在戰鬥中也暴露諸如指揮失當，協同失調，編制不合理，武器裝備不配套等問題；但通過實戰，解放軍在戰役指導、戰術運用、指揮協調、組織各種保障和民兵參戰支前等方面，取得一些可貴經驗，對加強解放軍建設和指導未來反侵略戰爭有重要借鑒意義。
位于深圳市的一個鄧于1984年會見英國首相撒切爾夫人的模型重建
1979年3月，香港總督麥理浩首度訪問中國，並首次向鄧提出香港前途問題。鄧提出中國必定會在適當時候收回香港。
1980年代初，英國向中國提出分拆香港的「主權」及「治權」：主權歸中國、英國人保留治權。鄧則提出在收回主權和治權的同時，容許香港擁有獨立的經濟及政治制度，並由香港人自行管理，即所謂「港人治港、高度自治」，同樣政策亦適用於澳門，此政策被稱為一國兩制。
英國首相撒切爾夫人在1982年6月之馬爾維納斯群島戰爭取得勝利后不久，於9月22日抵達北京。9月24日，她在北京與鄧展開對香港前途問題的討論。她堅持按照《南京條約》、《北京條約》及1898年的《展拓香港界址專條》，英國享有香港島及九龍半島的主權，但鄧明確表明主權問題沒有妥協的空間。離開中國前撒切爾夫人在英國廣播公司之採訪中說，「如果簽約一方對（現存的）條約或協議說，『我不同意，我打算違約』，那麼你也很難相信他們會尊重新的條約。」。隨後，撒切爾夫人訪問香港，并重申三條條約的合法性，並指出所有國家都須要尊重國際條約，否則任何談判皆無法進行。其後，英方提出「以主權換治權」，名義上承認中國擁有香港的主權，以換取英國管治香港的權利。1983年7月12日，中英兩國正式展開香港前途的第二輪談判，中方團長為中國副外長姚廣，英方團長則是英國駐華大使柯利達爵士，香港總督尤德爵士亦以英方成員身份參加談判。英方未放棄「以主權換治權」的構想，中方則堅持主權治權不可分開。
第12輪談判之後，英國外交大臣杰弗里·豪飛到北京，在1984年4月18日跟鄧小平會談兩小時。杰弗里·豪外相在從北京去香港時，第一次公開承認政治上敏感之香港人早就明白之事情：「想達成一個讓英國在1997年後繼續治理香港的協議是不現實的。」5月25日上午，鄧小平在人民大會堂東大樓會見香港和澳門政協代表，並召開中外記者招待會。席上，鄧小平說：「中央政府有關香港發言，我和趙紫陽的是正式的，還有港澳辦公室主任姬鵬飛是正式的。而黃華、耿飈二人所謂不駐兵香港簡直是胡說八道」。9月26日，英國駐華大使伊文思和中國副外長周南正式簽署最後文件。
1984年12月18日撒切爾夫人飛到北京，在次日簡短儀式上，和趙紫陽分別代表兩國政府簽署《中英聯合聲明》。
1980年代初，隨著城市化的程度加深、人口流動程度加劇，大量流氓團伙出現、各類經濟犯罪也開始顯現，而當時中國法制尚處于早期建設時期（文革破壞了傳統道德秩序及法治觀念），1983年起鄧主張嚴厲打擊刑事犯罪活動。此次嚴打維持了3年5個月，在提升社會治安、經濟安全的同時，諸多冤假錯案也開始涌現，對中國的法制建設產生一定負面影響。
鄧以鐵腕手法維護政權統治。關于中蘇關系、中美關系的問題，鄧明顯感受到來自左派及右派的壓力。隨著中國的開放，中國人開始更多地接觸西方民主人權思想，右派主張改革應該擴大到政治領域，對此他公開批評這些行動是“資產階級自由化”的表現，堅持認為不能照搬西方的政治制度模式，而應繼續走中國特色的社會主義道路，并堅稱中國發展最需要的是社會穩定，“搞資產階級自由化，就是再來一次折騰”；左派則強調應當限制改革，并返回到當時的蘇聯模式。
1983年，鄧在十二屆二中全會上指出加強馬克思主義的領導克服自由主義。1985年5月，鄧小平提出搞資產階級自由化就是走資產階級道路。資產階級自由化，就是“崇拜西方資本主義國家的『民主』、『自由』，否定社會主義”。
在1986年9月28日的中共十二屆六中全會上，鄧針對資產階級自由化發表措辭嚴厲的講話：“反對‘資產階級自由化’，我講得最多，而且我最堅持。自由化實際上就是要把我們中國現行的政策引導到走資本主義道路。搞自由化就會破壞我們安定團結的政治局面。”1986年12月4日方勵之在中國科技大學講話後，爆發大規模學生示威。面對激烈學潮，鄧小平遂於12月30日召見胡耀邦、趙紫陽、萬里、胡啟立及李鵬等人，反對資產階級自由化，批評他們未能平息學潮：「學生鬧事，大事出不了，但從問題的性質來看，是一個很重大的事件。……凡是鬧得起來的地方，都是因為那裡的領導旗幟不鮮明，態度不堅決。這也不是一個兩個地方的問題，也不是一年兩年的問題，是幾年來反對資產階級自由化思潮旗幟不鮮明、態度不堅決的結果。」鄧繼而作出要反對「資產階級自由化」的指示：「沒有專政手段是不行的。對專政手段，不但要講，而且必要時要使用。當然，使用時要慎重，抓人要盡量少。但是如果有人要製造流血事件，你有什麼辦法？我們的方針是首先揭露他們的陰謀，盡量避免流血，寧可我們自己人被打傷，對為首鬧事觸犯刑律的依法處理。不下這個決心是制止不了這場事件的。如果不採取措施，我們後退了，以後麻煩會更多。」由于胡耀邦同情挑戰意識形態的「資產階級自由化」思潮，被撤銷總書記職務。
1987年1月，中央政治局在批評胡耀邦後接受他辭去中共總書記職務的請求，但保留其中央政治局常委的職務；政治局又將一批進行「自由化」活動的黨內知識分子開除出黨；到1月底，持續一個多月的學潮終於平息。胡耀邦意識到自己要對「態度不堅決」負責，他知道是時候遞交辭呈，胡耀邦總書記的職務由鄧另一位助手趙紫陽接任，而持經濟保守思想的李鵬被任命為國務院總理。1987年4、5月間，當鄧覺察到黨內“保守”勢力企圖利用反資運動來攻擊整條改革開放路線時，他便公開表示「搞四個現代化……著重反對『左』，因為我們過去的錯誤就在於『左』」，「我們既有『左』的干擾，也有右的干擾，但最大的危險還是『左』。」鄧隨后重申改革開放的重要性，表示“左是主要危險”，堅持繼續改革。鄧再次當機立斷結束反資運動，阻止「左」傾回潮；從5月開始，改革開放的言論又高唱入雲。
1988年，鄧的經濟顧問警告說，物價改革時機不對，因為在通貨膨脹壓力下，很多商品已供不應求。1988年官方的零售價格指數比1987年高出18.5%，1988年下半年的零售價格指數則較去年上漲26%。而1988年底政府的經濟整頓計劃并未收到實效。嚴重通貨膨脹引起中國社會對“官倒”等腐敗行為的廣泛憤怒，鄧的子女被認為是最臭名昭著的“官倒”之一。
1989年春天，中國出現社會動蕩。4月15日，胡耀邦逝世，北京學生藉悼念胡耀邦分別向人大代表及總理李鵬提出政治理想和要求，學潮再起，並迅速蔓延到西安、長沙等大城市。4月16日，大約800名學生遊行到天安門廣場，在廣場中央之人民英雄紀念碑前向胡耀邦敬獻花圈；警察並未干預從大學前來悼念者。4月22日，胡耀邦官方悼念會舉行，趙紫陽、鄧、楊尚昆等全體中國高層領導人出席。運動遂向社會蔓延，形勢急轉直下。
4月24日，即在趙紫陽出訪朝鮮之次日，中央政治局常委決定將學運定性為「動亂」。4月26日，《人民日報》根據這個決定之精神發表《必須旗幟鮮明地反對動亂》之社論。然而令鄧失望，結果適得其反，學生領袖非但沒有退縮，反而愈發堅定，並且動員更多學生加入他們行列。據稱將這次風波定性為動亂是鄧的決定，也有人認為鄧受到當時向他報告事件動態的高層領導人（指總理李鵬等中央領導和陳希同等北京市領導）的影響。5月13日，數千北京學生藉蘇聯改革派領袖戈爾巴喬夫快將訪華到天安門廣場絕食，藉此行動向中央施壓，以爭取成立壓力團體；儘管趙紫陽勸說學生必須克制，以免破壞中蘇高峰會議之進行，學生情緒卻轉趨激烈，並否定所有妥協之主張。由于互不信任和缺乏理性，學生和官方的失敗互動使之走向不可控制的局面。5月15日，戈爾巴喬夫抵達北京；5月16日，趙紫陽與戈爾巴喬夫會晤時公開表示：「在最重要的問題上，仍然需要鄧小平同志掌舵」；5月17日，北京爆發百多萬人上街聲援絕食之大遊行，不少人將矛頭直指鄧。國務院決定自5月20日起，為保證社會安定，恢復正常秩序，在北京部分地區實施戒嚴。在鄧的首肯下，中共中央決定以武力鎮壓。6月3日下午喬石召開緊急會議研究清場之最後方案；楊尚昆把方案交給鄧，立刻得到批準；即使開始使用真槍實彈，以致命武器對付同胞，部隊仍然用大約4個小時，才走完從木樨地到天安門約4英哩路程。即震驚中外的“六四天安門事件”。鄧提出「冷靜觀察、穩住陣腳、沉著應付、韜光養晦」之「十六字方針」，帶領中共渡過難關。
6月9日，鄧首先對在衝突中死去的軍人、武警與公安警察的烈士表示沉痛哀悼，對受傷的官兵與警察表示慰問，接著，他要求在場所有人起立，替“這些烈士”默哀。