text: Étude par la TEP au [18F]MPPF des récepteurs cérébraux sérotoninergiques 5-HT1A dans l'épilepsie du lobe temporal Adrien Didelot
  To cite this version: Adrien Didelot. Étude par la TEP au [18F]MPPF des récepteurs cérébraux sérotoninergiques 5-HT1A dans l'épilepsie du lobe temporal. Médecine humaine et pathologie. Université Claude Bernard - Lyon I, 2010. Français. NNT : 2010LYO10104. tel-00705810
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   N° d'ordre : 104
  Année 2010
  THESE DE L'UNIVERSITE DE LYON Délivrée par
  L'UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1 École Doctorale Neurosciences et Cognition DIPLOME DE DOCTORAT (Arrêté du 7 août 2006) soutenue publiquement le 23 juin 2010
  Étude par la TEP au [18F]MPPF des récepteurs cérébraux sérotoninergiques 5-HT1A dans l'épilepsie du lobe temporal par Adrien DIDELOT
  JURY :
  Pr. Michel BAULAC, Président Pr Franck SEMAH, Rapporteur Pr Patrick VAN BOGAERT, Rapporteur Dr Alexander HAMMERS, Examinateur Pr. François MAUGUIERE, Directeur de thèse Pr. Philippe RYVLIN, Co-directeur de thèse UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON 1 Président de l'Université
  M. le Professeur L. Collet
  Vice-président du Conseil Scientifique
  M. le Professeur J-F. Mornex
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  UFR Sciences et Techniques des Activités Physiques et Sportives Directeur : M. C. Collignon Observatoire de Lyon
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  Ecole Polytechnique Universitaire de Lyon 1
  Directeur : M. le Professeur J. Lieto
  Institut Universitaire de Technologie de Lyon 1
  Directeur : M. le Professeur C. Coulet
  Institut de Science Financière et d'Assurance
  Directeur : M. le Professeur J-C. Augros
  Institut Universitaire de Formation des Maîtres
  Directeur : M R. Bernard
  -2- RESUME en français Chez un patient épileptique, aucun examen ne permet la délimitation exacte de la zone épileptogène (ZE) qui est définie par la zone corticale nécessaire à la genèse des crises. Dans les épilepsies du lobe temporal (ELT), près d'un tiers des patients ne sont pas libres de crises après la chirurgie en dépit d'un bilan préopératoire concluant. La tomographie par émission de positons (TEP) au [18F]MPPF permet la mise en évidence de zones d'hypofixation qui sont, à l'échelle du groupe, corrélées à l'épileptogénicité du parenchyme cérébral. Afin d'évaluer la validité de la TEP au [18F]MPPF pour identifier la ZE au plan individuel, une première nous avons comparé l'analyse visuelle et statistique par SPM de la TEP au [18F]FDG à la TEP au [18F]MPPF en termes de sensibilité et de spécificité chez 42 patients souffrant d'une ELT en cours de bilan préchirurgical. Dans une seconde étude nous avons développé une méthode d'analyse statistique d'un index d'asymétrie (IA) de la fixation du [18F]MPPF [BPND] et comparé les rendements de cette nouvelle approche à l'analyse standard SPM des images TEP en utilisant deux seuils statistiques différents (p< 0,05, corrigé au niveau du voxel et p< 0,05, corrigé au niveau du cluster) chez 24 patients opérés et guéris de leur ELT. Dans une troisième étude nous avons évalué, au niveau du groupe, l'influence d'un état dépressif sur le BPND du [18F]MPPF chez 24 patients souffrant d'une ELT. Ces trois études ont permis les conclusions suivantes : i) dans des conditions d'analyse identiques, La TEP au [18F]MPPF est supérieure au [18F]FDG pour identifier le lobe épileptogène chez des patients souffrant d'une ELT, ii) L'analyse de l'IA, avec un seuil à p< 0,05 corrigé au niveau du cluster, est la meilleure technique d'analyse de la TEP au [18F]MPPF et permet l'identification de la ZE avec une sensibilité de 96% et une spécificité de 88% dans l'ELT, iii) A l'échelle du groupe, un état dépressif est responsable d'une
  -3- augmentation du BPND du [18F]MPPF dans les noyaux du raphé et l'insula controlatérale à la ZE. ______________________________________________________________________ TITRE en anglais Brain serotoninergic 5-HT1A receptor study using [18F]MPPF PET neuroimaging in the context of temporal lobe epilepsy ______________________________________________________________________ RESUME en anglais In patients suffering from epilepsy, no neuroimaging method has proved able to delineate the epileptogenic zone (EZ), which is defined by the area of cortex required to generate the epileptic seizures. About one third of patient suffering from temporal lobe epilepsies (TLE) are not seizure free after surgery after removal of the cortical area supposed to included the EZ according to the presurgical evaluation. Data from previous studies carried out in our departement suggested that decreases of the [18F]MPPF binding potential (BPND) correlated, at the group level, with cortical epileptogenicity. Our aim was to validate the relevance of [18F]MPPF PET at the individual level for identifying the EZ in TLE. In a first study, the [18F]MPPF PET of 42 patients suffering from TLE were visually and statistically analyzed and compared with [18F]FDG PET, which were performed in the same group of patients during their presurgical evaluation. In a second study, we developed a voxel based analysis of asymmetry index (AI) of [18F]MPPF binding and compared the sensibility and specificity of this method to those of conventional SPM analysis of [18F]MPPF PET data. This second study was carried out in 24 patients, who have been operated and remained seizure-free after surgery. Two statistical thresholds (p< 0.05 corrected at the voxel level and p< 0.05 corrected at the cluster level) were used for each -4- method. In a last study, the correlation between the depressive symptoms and the BPND of [18F]MPPF was studied in 24 patients suffering from TLE. These three studies lead to the following conclusions: i) [18F]MPPF PET is more performant than [18F]FDG PET for identifying the epileptogenic lobe in patients suffering from TLE, ii) AI analysis with a statistical threshold of p< 0.05 corrected at the cluster is the method of analysis of [18F]MPPF PET that allowed EZ identification with the best sensitivity [96%] and specificity [88%] in TLE, iii) at the group level, depressive symptoms positively correlate with an increase of the BPND of [18F]MPPF BPND within the raphe nuclei and the insula controlateral to the EZ. ______________________________________________________________ DISCIPLINE Neurosciences ______________________________________________________________________ MOTS-CLES TEP, [18F]MPPF, récepteurs 5-HT1A, sérotonine endogène, épilepsie. PET, [18F]MPPF, 5-HT1A receptors, endogenous serotonin, epilepsy. ______________________________________________________________________ INTITULE ET ADRESSE DE L'U.F.R. OU DU LABORATOIRE INSERM - U879 Intégration centrale de la douleur chez l'Homme Hôpital Pierre Wertheimer, 59 Bd Pinel, 69677 Bron, France. INSERM - U821 Dynamique Cérébrale et Cognition Centre Hospitalier Le Vinatier, 95 Bd Pinel, 69500 Bron, France.
  -5- -6- - Remerciements -
  M. le Pr. Michel BAULAC, vous m'avez fait l'honneur d'accepter de présider le jury d'évaluation de ce travail. Trouvez ici l'expression de ma profonde reconnaissance.
  M. le Pr Franck SEMAH, je vous prie d'accepter tous mes plus sincères remerciements pour votre implication dans l'évaluation de ce travail. Je vais, grâce à vos remarques, pouvoir me pencher sur l'étude des échelles de couleurs en portant une attention particulière à l'échelle « arc-en-ciel » 
  M. le Pr Patrick VAN BOGAERT, je vous remercie chaleureusement pour votre participation à l'évaluation de ce travail. Je vous suis particulièrement reconnaissant pour votre cordialité et votre disponibilité.
  M. le Dr Alexander HAMMERS. Cher Alexander, mille mercis pour ton implication dans ce travail. Je souhaite que tu trouves ici toute ma reconnaissance pour le plaisir que j'ai à travailler en ta compagnie. Je souhaite que nous ayons encore de nombreuses occasions de se retrouver sur des projets communs de neuroimagerie. Merci d'avoir poussé ta compassion jusqu'à soutenir ton habilitation à diriger des recherches le même jour que moi. Je te promets de tout faire pour progresser en anglais 
  -7- M. le Pr François MAUGUIERE. L'achèvement de ce travail est pour moi l'objet d'une satisfaction qui se teinte cependant d'un peu de nostalgie. Comme vous le savez, il marque la fin de l'aventure que fut mon arrivée à Lyon à l'occasion de mon master de Neurosciences. Je voudrais que vous trouviez ici toute la gratitude que j'ai pour le soutien indéfectible que vous m'avez apporté. Partager votre travail qu'il soit clinique ou scientifique est aussi agréable que passionnant. Je souhaite vous témoigner l'expression de ma plus respectueuse amitié.
  M. le Pr Philippe RYVLIN, Mille mercis Philippe pour ton accompagnement au cours de ce travail. Tu as su me transmettre ton appétit pour l'étude des examens TEP et je souhaite ardemment avoir l'opportunité de poursuivre avec toi cette aventure de neuroimagerie qui me passionne autant que toi. Je t'adresse ici mes plus chaleureux remerciements et te prie de croire en toute mon amitié.
  -8- À Amélie, Sandrine, Jérôme, Anthonin, Nicolas, Franck, Christian et toute l'équipe du CERMEP. Vous m'avez initié aux subtilités de la recherche scientifiques et admirablement toléré les questions inappropriées d'un indécrottable clinicien. Merci aussi pour votre engagement et votre investissement dans ce travail.
  À mes Collègues du Centre de Référence des Syndromes Neurologiques Paranéoplasiques. Merci à Géraldine, Véronique, Gaëlle  et Martine ! Vous m'avez accompagné de votre gentillesse durant cet épisode de vie troglodyte et permis de passer deux super années.
  À François, Stéphanie et Jérôme. Mille mercis de m'avoir accueilli dans votre petite famille durant ces deux années. En Neuroonco, qu'est ce qu'on rigole ! Je vous prie de croire à toute mon amitié.
  À mes Confrères et Amis lyonnais. Je vous remercie de rendre, par votre gentillesse et votre sympathie, le quotidien professionnel parfois rude toujours supportable (voir délicieusement déconnant).
  -9- À mes Parents à qui je dois d'avoir su me transmettre, par l'exemple qu'est leur vie, les valeurs qui sont aujourd'hui les miennes. Vous avez tout mon Amour.
  À Nicolas et Caroline que je voudrais voir plus souvent et qui gardent une place toujours aussi grande dans mon coeur.
  - 10 - Je dédie ce travail à ma chère épouse Anouck qui a réussi l'exploit de me supporter et me soutenir vaillamment au cours de ces cinq années où le travail est, bien souvent, passé avant elle.
  A Pierre, Baptiste et Guillaume, mes trois turbulentes merveilles.
  - 11 - - 12 - TABLE DES MATIERES Liste des Figures et Tableaux ________________________________________________ 17 Liste des principales abréviations : ____________________________________________ 18 Introduction ______________________________________________________________ 19 La sérotonine et ses récepteurs chez l'Homme___________________________________ 21 Rôle des récepteurs 5-HT1A :_____________________________________________________24
  Relations entre epilepsie et sérotonine _______________________________________ 26 Rôle de la sérotonine sur l'épilepsie _______________________________________________26 Modulation du système sérotoninergique par l'épilepsie : ______________________________29 Rôle des récepteurs 5-HT1A ______________________________________________________31
  Imagerie TEP des récepteurs 5-HT1A : _________________________________________ 34 Principe de la tomographie par émission de positons (TEP) :____________________ 34 Les radiotraceurs des récepteurs 5-HT1A : ___________________________________ 38 Estimation de la densité en récepteurs 5-HT1A : _______________________________ 39 Méthode d'aquisition de la TEP au [18 F]MPPF _______________________________ 42 La modélisation des données TEP au [18F]MPPF _____________________________________43 Modélisation simplifiée avec courbe de référence tissulaire _____________________________47 Normalisation et lissage ________________________________________________________49
  Place de la neuroimagerie dans le bilan des épilepsies pharmacorésistantes___________ 52 Détermination de la zone épileptogène chez un patient épileptique _______________ 52 Apport de la neuroimagerie _______________________________________________ 56 L'imagerie par résonnance magnétique (IRM) cerebrale _______________________________57 La scintigraphie cérébrale ictale et inter-ictale par emission monophotonique (SPECT) _______58 La magnéto-électroencéphalographie (MEG) ________________________________________58 La tomographie par émission de positons (TEP)______________________________________59
  - 13 - Objectifs _________________________________________________________________ 65 Intérêt de l'analyse visuelle de la TEP au [18F]MPPF ____________________________ 67 Méthodes_______________________________________________________________ 68 Patients _____________________________________________________________________68 Témoins_____________________________________________________________________68 IRM ________________________________________________________________________68 Vidéo Stéréo-électroencéphalographie _____________________________________________69 TEP au [18F]FDG _____________________________________________________________70 Étude de la TEP au [18F] MPPF __________________________________________________70 Chirurgie de l'épilepsie _________________________________________________________70 Classification syndromique de l'epilepsie___________________________________________71 Analyse des examens TEP au [18F]MPPF ___________________________________________71
  Résultats _______________________________________________________________ 73 Analyse visuelle ______________________________________________________________73 Analyse statistique voxel à voxel _________________________________________________74 Corrélation entre diminution du BPND du [18F]MPPF et zone épileptogène _________________74
  Discussion ______________________________________________________________ 75
  Analyse statistique de cartes d'index d'asymétrie du [18F] MPPF dans l'épilepsie du lobe temporal _________________________________________________________________ 91 Construction des cartes d'index d'asymétrie _________________________________92 Construction d'un modèle symétrique de carte d'asymétrie _____________________________92 Analyse de l'index d'asymétrie :__________________________________________________93
  Rôle de l'effet de volume partiel et de la normalisation dans la construction des cartes d'IA _________________________________________________________________________ 98 Automatisation de la procédure d'analyse __________________________________ 105
  Application de l'analyse de l'Index d'Asymétrie à l'épilepsie du lobe temporal _______ 116
  - 14 - Methodes______________________________________________________________ 117 Patients ____________________________________________________________________117 Témoins____________________________________________________________________118 Analyse statistique des images de BPND et d'index d'asymétrie _________________________118 Interprétations des images paramétriques de BPND et des cartes d'IA ____________________120 Sensibilité et spécificité________________________________________________________120
  Résultats ______________________________________________________________ 121 Analyse standard _____________________________________________________________121 Analyse de l'index d'asymétrie__________________________________________________122 Comparaison des analyses visuelles, SPM standard et IA______________________________122
  DISCUSSION__________________________________________________________ 123 Avantages de la méthode d'analyse de l'IA ________________________________________123
  Influence de la dépression sur la fixation du [18F]MPPF chez les patients souffrant d'épilepsie du lobe temporal ________________________________________________ 161 Méthodes______________________________________________________________ 162 Résultats ______________________________________________________________ 163 Discussion _____________________________________________________________ 164
  DISCUSSION GENERALE ________________________________________________ 184 CONSIDERATIONS METHODOLOGIQUES ______________________________ 185 Rôle de l'effet de volume partiel et de la normalisation _______________________________185 Les différentes méthodes d'analyse_______________________________________________186 L'analyse voxel à voxel de l'IA _________________________________________________188 Choix du Z-max pour la définition de la spécificité __________________________________188 Script d'automatisation de la procédure d'analyse ___________________________________190
  CONSIDERATIONS CLINIQUES ________________________________________ 192 Application à l'epilepsie du lobe temporal _________________________________________192 Application aux autres epilepsies ________________________________________________193
  - 15 - Interaction entre épilepsie et dépression ___________________________________________194 La diminution du BPND [18F]MPPF reflète-t-elle la ZE ? ______________________________195
  PERSPECTIVES _______________________________________________________ 196 Amélioration de l'évaluation des methodes d'analyse de la TEP au [18F]MPPF ____________196
  Références ______________________________________________________________ 198 ANNEXES ______________________________________________________________ 226 Classification post-chirurgicale des Epilepsies selon Engel _____________________ 227 Script d'automatisation de la fabrication des cartes de BPND et d'IA ___________ 228
  - 16 - LISTE DES FIGURES ET TABLEAUX
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  - 17 - LISTE DES PRINCIPALES ABREVIATIONS :
  5-HIAA : acide 5-hydroxy-indol-
  magnétique
  acétique
  Le : lésion épileptogène
  5-HT : sérotonine ou 5-hydrotryptamine
  KO : knock-out
  5-HTT : transporteur de la sérotonine
  MAO : monoamine oxydase
  ACTH : hormone adrénocorticotrope
  MEG : magnéto-encéphalographie
  AMT : alpha méthyl-tryprophane
  ROI : région d'intêret
  BPND : potentiel de liaison (non displaceable
  SEEG : stéréo-élecrto-encéphalographie
  binding potential)
  SH : sclérose hippocampique
  ddp : densité de probabilité
  SNC : système nerveux central
  EEG : électro-encéphalographie
  SNP : système nerveux périphérique
  ELT : épilepsie du lobe temporal
  SPM : Statistical Parametric Mapping
  ETM : épilepsie temporo-mésiale
  SRTM : modèle simplifié avec
  [18F]FCWAY : [18F]-trans-4-fluoro-N-2-[4-(2-
  référence tissulaire (simple reference
  methoxyphenyl)piperazin-1-yl-ethyl]-N-(2-
  tissue model)
  pyridyl)cyclohexanecarboxamide
  TAC : courbe temps activité (time
  [18F]FDG : [18F]-fluorodeoxyglucose
  activity curve)
  [18F]MPPF : [18F]-[4-(2'-methoxyphenyl)-1-[2'-
  TEP : tomographie par émission de
  (N-2-pyridinyl)-p-fluorobenzamido]-ethyl-
  positons
  piperazine]
  TPH : tryptophane hydroxylase
  GABA : acide !-aminobutyrique
  TTX : tétrodoxine
  GH : hormone de croissance (growth hormon)
  ZD : zone de départ des crises
  IA : index d'asymétrie
  ZE : zone épileptogène
  IMAO : inhibiteur de la monoamine
  ZI : zone irritative
  oxydase
  ZS : zone symptomatogène
  IRM : imagerie par résonance
  - 18 - Introduction ___________________________________________________________________________
  INTRODUCTION
  Les techniques de neuro-imagerie fonctionnelle permettent l'évaluation in vivo du fonctionnement du cerveau humain à travers l'étude de son débit sanguin, du métabolisme glucidique ou de l'expression de différents récepteurs neuronaux. Parmi les nombreux traceurs comportant un marqueur radioactif et qui permettent l'étude du parenchyme cérébral par la tomographie par émission de positons (TEP), le [4-(2'methoxyphenyl)-1-[2'-(N-2-pyridinyl)-p-fluorobenzamido]-ethyl-piperazine] ([18F]MPPF) est synthétisé et disponible au sein du Centre d'Etudes et de Recherches Médicales par Emission de Positons (CERMEP – Imagerie du vivant). Le MPPF se fixe sur un sous-type de récepteurs de la sérotonine : les 5-HT1A. Ce récepteur, de par les liens physiopathologiques établis entre système sérotoninergique et épileptogénèse, est un bon candidat à l'étude des patients épileptiques. Lorsque cela est possible, la résection de la zone du cerveau impliquée dans le départ des crises, appelée zone épileptogène (ZE), vise à la guérison des manifestations critiques. Cependant, les moyens de délimiter la ZE gardent à ce jour un niveau important d'imprécision. Cela justifie que les données de plusieurs techniques d'exploration soient habituellement recoupées pour circonscrire au mieux la localisation et les limites de la ZE. Enfin, certaines de ces méthodes, comme la stéréo-électroencéphalographie ou les enregistrements intra-crâniens par électrodes corticales de surface, sont invasives et ne peuvent être réalisées en routine hors de centres spécialisés.
  - 19 - Introduction ___________________________________________________________________________ Les patients souffrant d'une épilepsie temporale sont actuellement ceux qui tirent le plus grand bénéfice de la chirurgie de l'épilepsie. Ce syndrome épileptique est de plus bien caractérisé sur le plan clinique et paraclinique, notamment pour son sous-type impliquant la face mésiale du lobe temporal : l'épilepsie temporo-mésiale (ETM). Après avoir précisé la physiologie de la sérotonine, notamment au sein du système nerveux central, les caractéristiques de l'épilepsie du lobe temporal seront détaillées ainsi que l'état des connaissances relatives aux relations entre sérotonine et épileptogénèse. Enfin, le dernier chapitre de cette partie théorique sera consacré aux méthodes de délimitations, invasives et non invasives, de la ZE. La seconde partie, expérimentale, reposera sur trois études dont les objectifs nous sont apparus complémentaires et qui ont été réalisées dans une population de patients souffrant d'épilepsie du lobe temporal. La première fait suite aux précédents travaux conduit dans notre équipe de recherche, lesquels suggèrent l'existence d'une corrélation spatiale entre la ZE et les régions où la fixation spécifique du [18F]MPPF est diminuée [Merlet, et al., 2004a]. Cette première étape compare, à l'échelle individuelle, l'analyse visuelle de la TEP au [18F]FDG, à celle de la TEP au [18F]MPPF et à l'analyse SPM de ce dernier examen. La seconde étude a permis la mise au point d'une analyse statistique automatisée des TEP au [18F]MPPF utilisable en routine clinique lors du bilan préopératoire des épilepsies. La troisième étude, réalisée au niveau du groupe, étudie l'impact des symptômes dépressifs, première comorbidité rencontrée chez les patients épileptiques, sur la fixation cérébrale du [18F]MPPF chez les patients présentant une épilepsie du lobe temporal.
  - 20 - Rappels théoriques ___________________________________________________________________________
  LA SEROTONINE ET SES RECEPTEURS CHEZ L'HOMME
  La sérotonine est au centre de la régulation des comportements. Elle joue un rôle clef dans la régulation du rythme circadien, les comportements alimentaires, les émotions, les comportements moteurs ou les tâches cognitives. Sa découverte remonte aux années trente, au niveau du système digestif [Erspamer et Vialli, 1937] où la sérotonine fut identifiée comme une substance prokinétique provoquant la contraction des muscles lisses. L'équipe de Vittorio Erspamer isola à partir des cellules entérochromaffines de l'intestin une nouvelle molécule capable de contracter les muscles lisses qu'elle nomma « entéramine » [Erspamer et Vialli, 1937]. Par la suite, une substance sérique appelée 5hydroxytryptamine ou sérotonine (5-HT) fut identifiée pour ses propriétés vasomotrices [Rapport, et al., 1948]. La structure chimiquede la sérotonine fut déterminée l'année suivante [Rapport, 1949] (cf. Figure 1) et sa synthèse organique fut réalisée en 1951 [Hamelin et Fisher, 1951]. C'est à cette époque que ces deux molécules furent reconnues comme identiques et prirent le nom commun de sérotonine [Erspamer et Asero, 1952].
  Figure 1 : Structure moléculaire de la sérotonine - 21 - Rappels théoriques ___________________________________________________________________________
  Sur le plan neuroendocrinien, le thalamus régule via la sérotonine la sécrétion d'hormones par l'adénohypophyse et notamment l'ACTH (adrenocorticotropin hormon), la prolactine et la GH (growth hormon). La sérotonine favorise aussi la libération de CRH (corticotropin-releasing hormon) à partir des noyaux paraventriculaires de l'hypothalamus. La sérotonine est le précurseur de la mélatonine et à ce titre participe à la régulation du rythme circadien. La pluralité des effets centraux et périphériques de la sérotonine est la conséquence du nombre de récepteurs spécifiques différents mis en évidence. Le recensement des sous-types spécifiques de récepteurs sérotoninergiques débuta dans les années 70. Bradley, et al. [1986] proposèrent en 1986 une première classification à partir de données pharmacologiques et physiologiques. Les techniques de biologie moléculaire permirent ensuite une identification plus exhaustive des différents récepteurs à la sérotonine. Une classification fut établie en 1993 par le Serotonin Club Receptor Nomenclature Comittee sur la base des informations opérationnelles, structurelles et transductionnelles disponibles pour chaque récepteur [Humphrey, et al., 1993]. Sept familles de récepteurs 5-HT sont différenciées à ce jour et la classification est amendée au fur et à mesures des avancées dans la connaissance de ces récepteurs [Barnes et Sharp, 1999, Hoyer, et al., 1994, Hoyer, et al., 2002, Hoyer et Martin, 1997]. Barnes et Sharp établirent en 1999 la liste et les fonctions des sept familles de récepteurs 5-HT mises en évidence à ce jour. (Tableau 1)
  - 22 - Rappels théoriques ___________________________________________________________________________
  Tableau 1 : Familles de récepteurs sérotoninergiques, radioligands, localisation et rôles. Il est précisé dans la deuxième colonne si le récepteur est couplé à une protéine G (PG) ou à un canal ionique (ION). SNC : système nerveux central, SNP : système nerveux périphérique. - 23 - Rappels théoriques ___________________________________________________________________________
  ROLE DES RECEPTEURS 5-HT1A : Les récepteurs de la famille 5-HT1 ont été initialement définis et individualisés du fait de leur haute affinité pour la sérotonine marquée au 3H dans le cortex du rat et de leur faible affinité pour la spiperone [Peroutka et Snyder, 1979]. Les propriétés pharmacologiques communes de cette famille ont été rapportées par Bradley [Bradley, et al., 1986] : ces récepteurs sont activés par le 5-CT (5carboxamidotryptamine), respectivement inhibés et stimulés par la méthiothépine et le méthysergide. Enfin, ces récepteurs ne sont pas bloqués par les antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT2 et 5-HT3. Le gène codant pour ce récepteur a été le premier à être complètement séquencé et est situé chez l'humain sur le chromosome 5 (5 q11.2-q13). Les récepteurs 5-HT1A sont couplés à une protéine G et ont deux effets distincts : inhibition de l'activité de l'adényl cyclase et ouverture des canaux potassiques, responsable d'une hyperpolarisation neuronale [Hoyer, et al., 2002]. Les récepteurs 5-HT1A sont présents au sein du système nerveux central en situation pré-synaptique sur les corps cellulaires de noyaux du raphé mais aussi en post-synaptique, notamment sur les neurones hippocampiques. Anatomiquement, ils se répartissent entre les structures du système limbique, en particulier l'hippocampe, le septum, le gyrus cingulaire et le cortex entorhinal et les noyaux du raphé. Ils sont aussi représentés, bien que plus faiblement, dans l'ensemble du cortex supra-tentoriel. Ces récepteurs sont en revanche pratiquement indétectables dans les ganglions de la base et dans le parenchyme cérébelleux. Les récepteurs 5-HT1A sont aussi représentés au niveau du tube digestif. Les récepteurs 5-HT1A se différencient des autres représentants de cette famille par leurs propriétés pharmacologiques. Ainsi des agonistes sélectifs ont pu être développés.
  - 24 - Rappels théoriques ___________________________________________________________________________
  Figure 2 : Schéma du rôle des autorécepteurs et des récepteurs post-synaptiques 5HT1A A.
  Noyaux du raphé : la fixation de sérotonine sur les auto-récepteurs situés au niveau du corps neuronal des récepteurs sérotoninergiques inhibe la production du potentiel d'action.
  B.
  Au niveau des projections sérotoninergiques (principalement dans le système limbique), la sérotonine libérée au niveau de la terminaison axonale des neurones sérotoninergiques se fixe sur des récepteurs post-synaptiques, provoquant l'hyperpolarisation de la cellules en aval.
  - 25 - Rappels théoriques ___________________________________________________________________________ L'hyperpolarisation neuronale consécutive à l'afflux intracellulaire de potassium secondaire à l'activation des récepteurs 5-HT1A serait responsable de l'action anti-épileptique de ces derniers [Andrade et Nicoll, 1987, Beck et Choi, 1991, Okuhara et Beck, 1994].
  Relations entre epile psie et sé ro tonine Durant les dernières années, de nombreux travaux expérimentaux sont venus confirmer l'existence d'interactions étroites entre le système sérotoninergique et l'épilepsie [Bagdy, et al., 2007]. Par ailleurs plusieurs antiépileptiques ont effet sur le système sérotoninergique. Ces différentes interactions sont décrites en distinguant successivement le rôle de la sérotonine sur l'épilepsie et le rôle de cette dernière sur le système sérotoninergique.
  ROLE DE LA SEROTONINE SUR L'EPILEPSIE Les modèles animaux L'étude de modèles animaux a permis de mettre en évidence l'effet anticonvulsivant de la sérotonine. Dans de nombreux modèles d'épilepsie, le système sérotoninergique joue un rôle modulateur. Dans la grande majorité des cas, les molécules responsables d'une élévation de la sérotonine extracellulaire, comme le 5-hydroxytryptophane ou les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, inhibent à la fois les crises focales et généralisées [Loscher, 1984, Prendiville et Gale, 1993, Yan, et al., 1994]. Une diminution de la sérotonine cérébrale donne un effet inverse et provoque une diminution du seuil de déclenchement des crises audiogènes et provoquées par stimulation chimique ou électrique [Browning, et al., 1978, Statnick, et al., 1996]. Cependant, des effets contradictoires ont été décrits dans des modèles d'épilepsie généralisée. Ainsi, il a été constaté une sensibilité accrue aux crises dans les modèles de
  - 26 - Rappels théoriques ___________________________________________________________________________ rongeurs génétiquement disposés lors de l'exposition à des agonistes des récepteurs sérotoninergiques [Buterbaugh, 1978,Filakovszky, et al., 1999,Kilian et Frey, 1973]. Certains modèles d'épilepsie apparaissent plus directement que d'autres concernés par le système sérotoninergique et notamment le modèle de rat bicuculline [Prendiville et Gale, 1993], le rat WAG/Rij, qui est un modèle génétique validé de l'épilepsie absence chez l'Homme [Graf, et al., 2004,Jakus, et al., 2003,Loscher et Schmidt, 1988], et les modèles de crises audiogéniques chez le rats [Dailey, et al., 1989,Jobe, et al., 1973] ou la souris [Brennan, et al., 1997,Tecott, et al., 1995]. Le modèle murin d'épilepsie myoclonique est associé à une profonde déplétion sérotoninergique dans l'ensemble du cerveau, exception faite du striatum [Welsh, et al., 2002]. Dans le cas particulier du modèle d'épilepsie absences atypiques chez le rat traité par le AY-9944, il a été constaté des taux élevés d'acide 5-hydroxyindolacétique et de sérotonine tout comme une altération du recyclage de la sérotonine ce qui suggère une altération de la neurotransmission sérotoninergique [Bercovici, et al., 2006]. L'inhibition par la galanine des neurones sérotoninergiques dans les noyaux du raphé aggrave les états de mal épileptiques limbiques induits par stimulations électriques dans des modèles murins [Mazarati, et al., 2005]. Par ailleurs, les phénomènes d'embrasement (kindling) sont retardés chez le rat [Lerner-Natoli, 1987, Schmitz, et al., 1998] et le chat [Wada, et al., 1992] lorsque la recapture de la sérotonine est inhibée. Cette activité est sous-tendue par l'action des récepteurs 5-HT1A comme cela est démontré en utilisant des agonistes spécifiques de ces récepteurs (8-OHDPAT) [Wada, et al., 1993]. L'injection de ce même agoniste au niveau de l'hippocampe diminue la fréquence des crises chez les rats-kaïnate [Gariboldi, et al., 1996] ou les ratsbicuculline [Salgado-Commissariat et Alkadhi, 1997].
  - 27 - Rappels théoriques ___________________________________________________________________________ Les médicaments sérotoninergiques Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) modifient la transmission sérotoninergique à travers leur effet sur une vaste gamme de récepteurs pré et post-synaptiques qui ont chacun des potentiels de fixation et de dissociation différents. Cela explique l'effet pro- ou anti-épileptique qui est constaté selon les doses administrées. De plus, l'augmentation de la libération de sérotonine ou l'activation de ces récepteurs peut conduire à la libération d'autres neurotransmetteurs qui seront à leur tour responsables d'effets indirects. L'effet thérapeutique des IRSR va donc dépendre de la résultante entre des effets opposés sur l'excitabilité neuronale [Theodore, 2003]. Globalement, les médicaments responsables d'une augmentation de la sérotonine intracérébrale exercent un effet anticonvulsivant sur divers modèles animaux [Dailey, et al., 1992,Wada, et al., 1993,Watanabe, et al., 1998,Yan, et al., 1994,Yan, et al., 1995]. Cet effet apparaît, là encore, dépendant des récepteurs 5-HT1 [Lu et Gean, 1998]. La fluoxetine est un inhibiteur hautement sélectif de la recapture de la sérotonine. Cette molécule prévient l'apparition de crises induite par la bicuculline, que la fluoxétine soit injectée en périphérie [Prendiville et Gale, 1993] ou directement dans la substance noire [Pasini, et al., 1992]. L'effet anti-épileptique de la fluoxétine au sein de la substance noire apparaît résulter d'une augmentation de l'action de la sérotonine endogène à ce niveau et ce par son action sur plusieurs types de récepteurs sérotoninergiques [Pasini, et al., 1996]. Le blocage de la recapture de la sérotonine par la fluoxétine est responsable d'une diminution de la durée et d'une augmentation du seuil de déclenchement des post-décharges dans des modèles d'épilepsie par embrasement de chats ou de rats [Wada, et al., 1993]. Il est démontré une potentialisation de l'effet anti-épileptique de la phénytoïne et de la carbamazépine par la fluoxétine dans le cas de souris présentant des crises toniques induites par des stimulations électriques [Leander, 1992]. Dans un autre modèle de souris présentant des crises, la - 28 - Rappels théoriques ___________________________________________________________________________ fluoxétine accroit le pouvoir anti-épileptique de la carbamazépine, de la diphénylhydantoïne, du valproate et du phénobarbital [Borowicz, et al., 2006]. Cet effet est confirmé par la dose d'anti-épileptique nécessaire à diminuer de moitié le nombre de crises. Cette dose nécessaire se révèle en effet inversement corrélée à la dose de fluoxétine administrée. Le prétraitement de souris par de la fluoxétine a permis une augmentation significative du taux de survie à 60 mn après injection de pentylenetetrazole, tout comme la durée de survie et la latence d'apparition des crises [Magyar, et al., 2003]. Des résultats similaires ont été observés avec un métabolite de la fluoxétine (la norfluoxétine) sur ce même modèle murin [Kecskemeti, et al., 2005]. L'administration à long terme de fluoxétine permet une inhibition des crises hippocampiques déclenchées par stimulations électriques chez le rat [Wada, et al., 1995]. Cependant, l'effet au long court de la fluoxétine a été étudié chez des souris présentant une épilepsie partielle et par ailleurs traitées par des doses stables de phénytoïne [Raju, et al., 1999]. Non seulement la fluoxétine n'a démontré dans ce cas aucun effet anti-convulsivant mais plutôt un effet proconvulsivant.
  MODULATION DU SYSTEME SEROTONINERGIQUE PAR L'EPILEPSIE : Les modèles animaux et vérifications anatomiques Si certaines chimiothérapies anticonvulsivantes ont précocement démontré leur responsabilité dans l'augmentation de la sérotonine cérébrale [Bonnycastle, et al., 1956], les effets des crises sur les récepteurs 5-HT semblent très divers selon le type d'épilepsie. L'étude d'un modèle génétique d'épilepsie généralisée (Genetically Epilepsy-Prone Rats) chez le rat montre une diminution globale de la concentration de la sérotonine intracérébrale [Dailey, et al., 1992]. Sa recapture et sa synthèse sont aussi diminuées - 29 - Rappels théoriques ___________________________________________________________________________ [Statnick, et al., 1996a,Statnick, et al., 1996b] ; les récepteurs 5-HT1A sont diminués concomitamment. Sur les modèles d'épilepsie temporale par embrasement chez le rat, on constate une augmentation focale bilatérale des récepteurs 5-HT1A dans les hippocampes. Chez l'Homme, la sérotonine et son métabolite (l'acide 5-hydroxyindolacétique) sont augmentés dans la zone épileptogène et notamment au sein des régions riches en pointes intercritiques sur l'électroencéphalographie pré-opératoire. Cette démonstration a été apportée par l'étude des pièces de lobectomie temporale chez les patients bénéficiant d'une chirurgie de l'épilepsie [Louw, et al., 1989,Pintor, et al., 1990].
  Les médicaments anti-épleptiques L'acide valproïque, la lamotrigine, la carbamazépine, la phénytoïne, le zonisamide élèvent tous le taux de base de la sérotonine ou stimulent sa libération [Ahmad, et al., 2005,Dailey, et al., 1997,Okada, et al., 1992]. Cet effet est d'ailleurs considéré comme participant aux propriétés anti-épileptiques de ces médicaments. Ainsi, les effets des médicaments anti-épileptiques sur la sérotonine ont été étudiés sur le rat génétiquement prédisposé à l'épilepsie généralisée (Genetically Epilepsy-Prone Rats) par microdialyse. Il a été démontré une corrélation positive entre effet anti-épileptique du médicament et le taux extracellulaire de sérotonine [Dailey, et al., 1997]. Les effets de la lamotrigine, de la phénytoïne et de la carbamazépine sur les taux extracellulaires de sérotonine et de dopamine basaux et après stimulation ont été étudiés [Ahmad, et al., 2005]. L'effet de ces drogues sur la libération de sérotonine apparaît aussi dépendre du taux de base de cette dernière.
  - 30 - Rappels théoriques ___________________________________________________________________________
  ROLE DES RECEPTEURS 5-HT1A Les différentes études détaillées dans les paragraphes précédents établissent un rôle antiépileptique à la sérotonine. Au sein du système sérotoninergique, les récepteurs 5-HT1A jouent un rôle particulier dans cet effet antiépileptique. Les différentes expérimentations qui contribuent à définir ce rôle sont rapportées dans le tableau 2. La grande majorité de ces études, réalisées sur des modèles animaux, confère aux récepteurs 5-HT1A un rôle protecteur à l'égard du développement des crises et de l'épileptogénèse au sein du parenchyme cérébral. Les molécules antagonistes de ces récepteurs ont quant à elle un effet délétère et favorise l'émergence des crises d'épilepsie. Ces effets apparaiassent reproductibles dans différents modèles d'épilepsie, que ce soit chez le rat, la souris ou des préparations histologiques isolées. Une unique étude chez la souris se révèle négative [Middlemiss et Fozard, 1983] et il est mis en évidence un effet aggravant de la stimulation des récepteurs 5-HT1A sur l'épilepsie dans un modèle d'épilepsie généralisée chez le rat [Filakovszky, et al., 1999, Filakovszky, et al., 2001, Gerber, et al., 1998]. Il a par ailleurs été démontré une interdépendance du rôle de ces récepteurs avec les récepteurs glutamatergiques dans ce même modèle.
  - 31 - - 32 - Rappels théoriques ___________________________________________________________________________ Tableau 2 : Rôles des récepteurs 5-HT1A dans les modèles animaux d'épilepsie (d'après Bagdy et al. 2007) Les études qui mettent en évidence un effet facilitateur des récepteurs 5-HT1A sont reportées en italiques. Toutes les autres études plaident en faveur d'un effet protecteur de la mise en jeu de ces récepteurs. 8-OH-DPAT : agoniste sélectif des récepteurs 5-HT1A (effet conjoint sur les récepteurs !1 et 5-HT7). MES : Maximal electroshock Antagonistes des récepteurs 5-HT1A : WAY-100135 : N-tert-butyl-3-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-phenylpropanamide; piperazinyl]ethyl]-N-2-pyridinyl
  WAY-100635 :
  cyclohexane-carboxamide
  methoxyphenyl)-4-[4–2(2-phthalimmido)butyl]pipérazine.
  - 33 -
  N-[2-]4-(2-methoxyphenyl)-1maleate;
  NAN-190 :
  1-(2- IMAGERIE TEP DES RECEPTEURS 5-HT1A : Princi pe de la tom ographie par émiss ion de positons (TEP ) : La TEP est une technique d'imagerie fonctionnelle radio-isotopique, permettant après l'administration à dose traceuse d'une molécule biologique marquée par un isotope radioactif émetteur de positons, l'étude in vivo du fonctionnement du corps humain. Le principe de la TEP repose sur les caractéristiques physiques de radio- isotopes à courte demi-vie, émetteurs de positons [Houdé, et al., 2002]. Le positon (e+) est l'antiparticule de l'électron. Les isotopes utilisés en TEP sont principalement l'oxygène 15, l'azote 13, le carbone 11 et le fluor 18, dont les demi-vies sont respectivement de 2, 10, 20 et 110 minutes. Ce sont des éléments radioactifs instables qui libèrent un positon lors de leur retour à l'équilibre. Le positon, après un court trajet dans la matière (de l'ordre du millimètre, dépendant de l'énergie de libération de l'isotope), rencontre un électron libre (e-). Ces particules s'annihilent, laissant place à 2 photons gamma possédant deux caractéristiques essentielles: une énergie identique (511 keV) et une direction opposée à 180°. La caméra TEP détecte ces paires de photons gamma émis lors de l'annihilation au moyen de scintillateurs disposés en couronne autour de l'organe cible (Figure 3). Ainsi, les deux photons émis lors d'une annihilation sont recueillis en coïncidence temporelle par le couple de scintillateurs placés sur la ligne de réponse. La lumière secondaire émise par les scintillateurs est amplifiée par des photomultiplicateurs et transformée en signal électrique. Ces deux détecteurs sont munis d'un dispositif de coïncidence temporelle permettant de recueillir les détections coïncidence. La fenêtre de coïncidence est de l'ordre de quelques nanosecondes. En effet, avec la caméra TEP que nous avons utilisée, la transduction du signal photonique n'est pas assez rapide pour prendre en considération le temps de vol respectif des deux photons gamma entre le point de l'annihilation positonique et chacun des deux détecteurs. La détection de ces deux photons gamma dans une fenêtre de coïncidence est - 34 - appelée un "événement".
  Trois types d'évènements peuvent être détectés (Figure 3): - les événements dit « vrais » provenant de la même annihilation, pour lesquels les photons gamma ont suivi une trace directe jusqu'aux détecteurs sans interaction avec la matière traversée, -
  les événements « diffusés », pour lesquels au moins l'un des deux photons a subi une interaction avec la matière, ce qui a provoqué une déviation de sa trajectoire,
  - les événements « fortuits» se produisent lorsque deux photons provenant de deux annihilations différentes survenues quasiment au même instant sont captés par deux photorécepteurs dans la même fenêtre temporelle de coïncidence.
  - 35 - Figure 3 : Schéma des différents événements en coïncidence détectés par une caméra à positons. A. les photons gamma (!) sont représentés par les flèches qui partent dans des directions opposées à partir du point d'annihilation, B. Coïncidence vraie, C. Coïncidence fortuite, D. Coïncidence diffusée
  Il existe plusieurs techniques pour distinguer ces différents types d'événements en coïncidence et obtenir une estimation des seules coïncidences vraies. Pour corriger le nombre total d'événements fortuits, une fenêtre de coïncidence dite « retardée » est utilisée afin d'éliminer les arrivées multiples de photons simples pour lesquelles la résolution temporelle du système ne permet pas de déterminer s'ils proviennent de la même annihilation. La correction des événements diffusés est plus complexe et s'effectue par seuillage sur l'énergie d'arrivée des photons simples (350 KeV) ; les photons diffusés ont une énergie plus faible que les photons initiaux. Cette correction est complétée par l'évaluation du taux d'évènements diffusés à partir de la mesure d'atténuation tissulaire (mesure de transmission effectuée par une source émettrice de positons externe, 68Ge). En effet, un autre phénomène, l'atténuation, perturbe le parcours des photons dans le cerveau. Afin d'obtenir une mesure quantitative de la radioactivité locale, il est nécessaire de connaître l'atténuation subie par les photons le long des lignes de réponses, or les photons ne parcourent pas la même distance à travers le cerveau. Pour corriger cette atténuation, une mesure de « transmission » est effectuée, elle consiste à faire tourner une source externe au cerveau, calibrée, émettrice de positons (68Ge) autour du sujet et à recueillir les photons simples qui traversent les tissus. Ainsi une carte d'atténuation tenant compte de la densité des tissus traversés (cerveau, crâne) et des matériaux (lit, support de tête) peut être reconstruite. Cette mesure prend 10 minutes et est réalisée en début d'un examen TEP.
  - 36 - Notons que l'activité du radioélément injecté décroît avec le temps, une correction de cette décroissance est donc nécessaire. La reconstruction des images est effectuée à partir du comptage des coïncidences vraies sur chaque ligne de réponse. Les deux principales catégories d'algorithmes de reconstruction sont la rétroprojection filtrée et la reconstruction itérative. La rétroprojection filtrée présente l'avantage d'être rapide, facile et assez satisfaisante dans le cas de fixations de traceur relativement homogènes. Néanmoins, elle est connue pour amplifier le bruit statistique inhérent aux données acquises. A la fin de cette reconstruction, le nombre d'annihilations de positons a été converti en chaque point du cerveau en unité de radioactivité. Cependant, d'autres phénomènes peuvent affecter les images TEP : l'effet du volume partiel et les mouvements du sujet. L'effet de volume partiel résulte des deux aspects de la résolution spatiale. Le premier est lié à la résolution spatiale limitée du tomographe (entre 3 et 10 mm) et le second est lié à l'échantillonnage des images sur une grille de pixels. Ainsi, la petite taille de certaines structures associée à cette résolution spatiale limitée de la TEP produit un phénomène de dispersion de l'activité réelle au niveau de ces structures (une partie de l'activité de ces structures sera située en dehors de ces structures) et par conséquent la perte d'une partie de l'information sur la concentration (qui est sous-estimée) (spill-out effect). En dehors de la structure, l'effet de volume partiel entraîne une sur-estimation des concentrations dues à la contamination des structures voisines (spillover effect). En TEP cérébrale, l'effet de volume partiel peut se traduire par une contamination des régions cérébrales de forte radioactivité sur celles de faible radioactivité et par une mesure de radioactivité réduite dans les structures cérébrales de petite taille comme les noyaux du raphé. En effet, les études menées chez les sujets sains concluent à un volume du raphé mesuré à partir des images fonctionnelles en TEP de [18F]MPPF de l'ordre de 400 mm3. Bien que peu d'études aient été réalisées sur l'anatomie du raphé dorsal chez l'Homme, la taille réelle de cette structure serait
  - 37 - en fait environ 8 fois inférieure [Underwood, et al., 1999]. Ceci prouve que la taille apparente de cette structure sur les images TEP dépasse la taille réelle de la structure anatomique, et suggère qu'un effet de volume partiel en altère les mesures. Plusieurs méthodes de correction de l'effet de volume partiel ont été développées, dont la méthode de Geometric Transfer Matrix (GTM). Cette méthode repose sur la connaissance de la fonction de réponse de l'imageur dans le domaine spatial et des contours des structures dans l'image TEP au moyen d'une image anatomique (Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) recalée sur l'image TEP. Elle permet l'extraction des courbes d'activité temporelles réelles des structures étudiées à partir de l'information anatomique fournie par l'IRM. La qualité des images TEP peut aussi être dégradée par les mouvements du sujet luimême. Ces mouvements sont de deux types : les mouvements involontaires du sujet pendant l'acquisition des images et les mouvements physiologiques, tels que la respiration. La méthode la plus répandue de correction de ces mouvements est une méthode de correction algorithmique basée sur le réalignement de chaque séquence (frame) d'émission sur une cible.
  Les radiotraceu rs des ré cepteu rs 5- HT 1A : Un premier radioligand a été développé par Pike et al [Pike, et al., 1996] en 1996 : le [11C]WAY-100635. Il s'agit d'un antagoniste spécifique des récepteurs 5-HT1A. Le second, le [18F]-(2'-methoxyphenyl-(N-2''-pyridinyl)-p-fluoro-benzamido-ethylpiperazine ([18F]MPPF) a été élaboré en 1997 [Shiue, et al., 1997]. Sa synthèse, initialement complexe, a été simplifiée par Le Bars et al en 1998 au CERMEP [Le Bars, et al., 1998]. Le traceur utilisé dans notre laboratoire présente l'avantage d'être marqué au 18F dont la demi-vie radioactive est de 110 minutes soit 5,5 fois plus longue que celle du WAY100635 marqué au
  11
  C. De plus, son affinité pour les récepteurs 5-HT1A (Kd = 3,3 nM) est - 38 - proche de celle de la sérotonine endogène [Le Bars, et al., 1998] contrairement au WAY dont la forte affinité aux récepteurs le rend peu sensible aux variations de sérotonine endogène. La corrélation entre répartition en récepteurs 5-HT1A et marquage par le MPPF a été démontrée par des études réalisées chez le chat et le rat [Ginovart, et al., 2000,Le Bars, et al., 1998,Plenevaux, et al., 2000a,Plenevaux, et al., 2000b]. Le [18F]MPPF permet ainsi de rendre compte de la perte neuronale hippocampique subie dans l'épilepsie du cortex limbique comme cela a été démontré chez le rat kaïnate [Van Bogaert, et al., 2001].
  Estimation de la densité en réce pteu rs 5- HT 1 A : La tomographie par émission de positons encéphalique permet d'acquérir des images reflétant la présence d'un traceur radioactif au sein du parenchyme cérébral et de ses différentes enveloppes. Ce signal radioactif est le reflet à un temps donné de la présence du traceur. De cette activité brute, il convient d'en déduire la composante informative soit l'activité radioactive correspondant à la fixation spécifique du traceur sur le récepteur 5-HT1A. Cette activité est en effet surchargée par le rayonnement du traceur présent dans le compartiment vasculaire et de celui se situant dans le parenchyme mais non lié aux récepteurs. Le modèle habituel d'évaluation de la fixation spécifique d'un radioligand à des récepteurs implique la réalisation de prélèvements artériels. Cette méthode invasive est difficilement applicable dans le cadre de protocole cliniques chez des patients. Une méthode d'évaluation simplifiée, ne nécessitant pas de prélèvement artériel, a été développée par Gunn [Innis, et al., 2007] pour le WAY puis validée dans notre laboratoire par Costes [Costes, et al., 2002] pour le [18F]MPPF.
  - 39 - Ce modèle distingue trois compartiments distincts (Figure 4) : le compartiment vasculaire, le compartiment où le ligand est présent de manière aspécifique (ligand libre et ligand fixé de manière aspécifique) et un dernier compartiment où le ligand se fixe de manière spécifique aux récepteurs 5-HT1A .
  Figure 4 : Représentation des différentes constantes de flux entre le plasma et le compartiment de référence (cervelet) d'une part et le compartiment cible (l'hippocampe) d'autre part. Au sein de chaque compartiment, le ligand est réparti entre fraction libre (free), fraction liée de manière aspécifique aux récepteurs (NS) et fixation spécifique (Specific) pour le tissu cible.
  Gunn a démontré que, pour un radioligand franchissant la barrière hématoencéphalique de manière non saturable et sans métabolite actif au sein du parenchyme cérébral, l'évolution de la radioactivité spécifique de la fixation du ligand aux récepteurs au cours du temps peut être exprimée comme :
  (
  )
  CT(t) = RICR(t) + k2 – (RIk2) /(1+BP) CR(t) ! e-(k2/(1+BP) + ")t,
  - 40 - où Cr(t) est l'activité radioactive en fonction du temps au sein de la région de référence, Ct(t) est l'activité radioactive en fonction du temps au sein de la région cible, BP est le potentiel de fixation, k2 est la constante de flux de sortie du ligand de la région cible, R1 exprime le rapport entre les constantes de flux d'entrée dans la région cible sur la région de référence (= K1/K'1), ! est la constante de radioactivité du traceur du ligand et " représente l'opération de convolution. Cette relation permet de déduire les valeurs de BP, k2 et R1 pour une région cible donnée à partir de la comparaison de la radioactivité de cette dernière au cours du temps avec celle enregistrée dans une région de référence.
  - 41 - Acquisition de la TEP au [18F]MPPF ___________________________________________________________________________
  Métho de d'aq uisition de la TEP au [ 18 F]MPP F Toutes les acquisitions TEP effectuées au cours de ce travail ont été réalisées sur une caméra CTI-SIEMENS HR+ (Knoxville, TN, USA), pendant l'après-midi, au CERMEPimagerie du vivant à Lyon. Le sujet est allongé en état de repos sensoriel dans la salle d'examen et un masque thermoformable est modelé sur son visage afin de limiter les mouvements de la tête pendant l'acquisition. Avant le début de l'examen, une mesure de transmission de 10 minutes est effectuée. Puis, un bolus d'environ 200 MBq de [18F]MPPF (2,7 MBq par kilo de poids) est injecté par voie intraveineuse périphérique, sur 30 secondes environ, suivi d'une rinçure par du sérum physiologique. Pour l'injection du radiotraceur, un cathéter intraveineux est placé dans la veine radiale du bras gauche. Pour une haute activité spécifique de 1 Ci/!mol, ceci correspond à une quantité maximale de [18F]MPPF injecté de 2,5 !g (5nmol), soit pour un individu de 60 kg, 0.042 !g/kg. L'acquisition dynamique des images radioactives du cerveau commence immédiatement après l'injection et dure 60 minutes. Pendant l'acquisition, l'absence d'endormissement est contrôlé par le personnel paramédical. Après reconstruction, une séquence dite « dynamique » est obtenue. Elle regroupe 35 acquisitions successives ou «frames» décomposées en 15 frames de 20 s, 15 frames de 120 s et 5 frames de 300 s. Ces images sont corrigées du diffusé et de l'atténuation, et reconstruites par une méthode de rétroprojection filtrée 3D (Hanning filter) pour fournir un volume de 63 coupes jointives de 128 x 128 voxels de 2,01 x 2,01 x 2,42 mm2. La résolution spatiale est d'environ 4 mm dans le centre du champ de vue. Ces images TEP brutes de radioactivité sont ensuite transformées en images quantifiées de BP du [18F]MPPF aux récepteurs 5-HT1A à partir d'un modèle simplifié à référence tissulaire à trois compartiments (SRTM, Simple Reference Tissue Model) [Gunn, et - 42 - Acquisition de la TEP au [18F]MPPF ___________________________________________________________________________ al., 1998]. Ces images quantifiées pourront être statistiquement analysées soit voxel à voxel soit par régions d'intérêt (ROI).
  LA MODELISATION DES DONNEES TEP AU [18F]MPPF Après son injection, le radioligand se répartit dans le cerveau en traversant la barrière hémato-encéphalique. Dans le cas où le radioligand est un agoniste ou un antagoniste d'un récepteur, il va se fixer sur les récepteurs correspondants en entrant en compétition avec le neurotransmetteur endogène. Au moment de l'acquisition, la fixation du ligand dépend donc du nombre de récepteurs disponibles et de la compétition avec le neurotransmetteur endogène. Des cartes de disponibilité de récepteurs peuvent ainsi être obtenues. La TEP permet l'acquisition continue du signal radioactif cérébral une période de 60 minutes. La série d'images fournie par la TEP permet une extraction régionale des courbes tissulaires cérébrales de l'activité radioactive (Time activity curves TAC). L'objet de la modélisation est de transformer cette mesure cinétique de radioactivité en une mesure quantitative des paramètres régissant les échanges ligand- récepteur au niveau local, voire au niveau du voxel. L'interaction ligand-récepteur repose sur la reconnaissance spécifique du ligand par le récepteur. Cette liaison est spécifique, réversible et donc saturable. Il n'y a en effet qu'un nombre limité de récepteurs dans une synapse. La modélisation in vivo des interactions ligand-récepteurs découle de la modélisation in vitro de ces interactions, mais en diffère pour plusieurs raisons : l'apport du ligand se fait par voie intraveineuse (nécessité d'inclure la cinétique du ligand entre la circulation sanguine et les récepteurs), la concentration de ligand libre (F) n'est pas constante, la concentration du ligand sous forme liée (B) n'est pas accessible directement par la mesure, une partie du ligand est métabolisée et
  - 43 - Acquisition de la TEP au [18F]MPPF ___________________________________________________________________________ le système ne contient plus un seul compartiment cible mais éventuellement d'autres compartiments non-spécifiques. Les modèles compartimentaux sont le « gold standard » de la modélisation de ces interactions. Ils permettent l'étude de la cinétique de produits entre différents systèmes. Ces modèles sont constitués d'un nombre fini de compartiments liés les uns aux autres par des vitesses d'échange de produits et par des constantes d'équilibre. Ces modèles se formulent mathématiquement par des équations différentielles qui permettent de calculer la dynamique des produits au cours du temps et les échanges entre les différents compartiments. Pour modéliser l'interaction ligand-récepteur in vivo, Delforge a proposé un modèle compartimental répondant aux exigences de la modélisation in vivo [Delforge, et al., 1996]. Ce modèle comporte 4 compartiments. Le premier compartiment représente la concentration de ligand libre dans le plasma et les trois autres compartiments ont la même signification que dans le modèle in vitro : concentration tissulaire du ligand libre, du ligand spécifiquement ou non spécifiquement fixé à ses récepteurs. Dans ce modèle, la liaison non spécifique est supposée non saturable. De plus, si les échanges avec le compartiment non spécifique sont rapides et atteignent un état d'équilibre par rapport à la liaison spécifique, le modèle peut être réduit à 3 compartiments. Le problème majeur de la quantification in vivo des interactions ligand- récepteurs est l'incertitude concernant la concentration réelle de ligand libre. Il est donc nécessaire d'ajouter deux variables supplémentaires à ce modèle pour l'imagerie TEP. Ces deux variables sont la fraction f1 de ligand plasmatique libre susceptible de traverser la barrière hémato-encéphalique et la fraction f2 de ligand du compartiment libre disponible pour effectuer la fixation spécifique du ligand sur son récepteur. f1 et f2 représentent des fractions de volume et sont sans unité mais de dimension ml.ml-1. Ainsi K1 = f1.k1 - 44 - Acquisition de la TEP au [18F]MPPF ___________________________________________________________________________ k2 = k2 k3= f2.konB'max k4= koff Où kon : constante d'association du ligand-récepteur (min-1) koff : constante de dissociation (min-1) B'max : concentration de récepteurs spécifiques potentiellement disponibles (pmol.cm-3)
  La résolution et donc l'identification des paramètres de ce modèle à 4 compartiments sont particulièrement compliquées. Trois stratégies sont possibles : 1) réaliser une première modélisation chez l'animal de la cinétique du ligand dans une expérience de multi-injection permettant la résolution complète du système d'équations différentielles puis valider une simplification des protocoles chez l'homme, 2) Réaliser une expérience de multi-injection chez l'homme, dans le respect des contraintes de dosimétrie, de toxicologie et de temps d'examen, 3) simplifier ce modèle pour permettre une identification plus accessible des paramètres restants.
  Pour le [18F]MPPF une identification complète des paramètres du modèle a été menée à l'aide d'une expérience de multi-injection chez l'homme [Costes, et al., 2002]. Le modèle à 4 compartiments a été simplifié en modèle à 3 compartiments (cf. Figure 26). Ces compartiments sont le compartiment plasmatique, le compartiment contenant la fraction de radioligand libre et le compartiment contenant la fraction de radioligand lié de façon spécifique aux récepteurs.
  - 45 - Acquisition de la TEP au [18F]MPPF ___________________________________________________________________________ Il convient de remarquer que dans ce type de modélisation compartimentale de la répartition tissulaire du traceur, le volume de réaction, Vr, est défini par le rapport entre la concentration moyenne de ligand dans le tissu et la concentration locale de ligand au voisinage des récepteurs. Vr ne peut être estimé séparément de kon : seul le rapport kon/Vr peut être estimé. De la même façon, seul le produit KdVr peut être estimé. Le paramètre Vr prend en compte l'effet d'une possible liaison non spécifique incluse dans le compartiment « ligand libre ». Dans les conditions d'un modèle tri-compartimental, la cinétique du radioligand est évaluée dans les différents compartiments et des équations différentielles décrivent les modifications des concentrations dans ces compartiments : dCf/dt = K1 . Ca – (k2 + k3)Cf + k4 . Cb et dCb/dt = k3 . Cf – k4 . Cb où Cf : concentration tissulaire de ligand libre pouvant se lier Ca : concentration de ligand libre dans le sang traversant la barrière hématoencéphalique Cb : concentration tissulaire de ligand lié aux récepteurs Le relevé des cinétiques régionales de la distribution du [18F]MPPF, ainsi que la connaissance de la fonction artérielle mesurée par une voie artérielle périphérique a permis de résoudre le système et donner une évaluation fiable des paramètres du modèle compartimental. Ainsi, une étude TEP au [18F]MPPF en multiinjection a permis cette validation chez 5 sujets sains et a déterminé la densité des récepteurs disponibles (Bmax en pmol/cc), les vitesses d'association et de dissociation de la fixation aux récepteurs 5-HT1A (kon et koff en min -1) ainsi que la vitesse de passage de la barrière hémato-encéphalique (k1 et k2 en min -1) [Costes, et al., 2002].
  - 46 - Acquisition de la TEP au [18F]MPPF ___________________________________________________________________________
  MODELISATION SIMPLIFIEE AVEC COURBE DE REFERENCE TISSULAIRE Une simplification importante a été trouvée en considérant une région tissulaire de référence dépourvue de récepteur spécifique du traceur étudié. Ce type de modèle permet seulement la quantification d'une partie des paramètres du modèle compartimental complet. Pour résoudre le système d'équations différentielles de ce modèle simplifié, plusieurs stratégies ont été développées. L'une repose sur une représentation graphique paramétrique de Logan [Logan, 2000] élaborée à partir des TAC des régions cibles et des TAC de la région de référence. Ce graphe paramétrique est utilisé pour mettre en évidence une linéarisation de la courbe à l'équilibre. Les paramètres de l'asymptote de cette courbe sont liés aux paramètres du modèle compartimental. Une autre stratégie s'appuie sur une solution analytique du système simplifiée (voir ci-dessous). Il s'agit du modèle SRTM [Gunn, et al., 1998]. Ces approches sont basées sur la construction de courbes temporelle de concentration de traceur dans une région d'intérêt cible Croi(t) et dans une région de référence Cref(t). La méthode de Logan permet une estimation du paramètre du volume de distribution et le modèle SRTM que nous utilisons, permet, quant-à-lui, une estimation des paramètres BP, k2 et R1 (rapport des K1 dans la région cibles et dans la région de référence). Le BP vise à déterminer cette concentration tissulaire en récepteur en prenant en compte de façon linéaire deux paramètres : la densité des récepteurs (Bmax) et l'affinité du radioligand pour le récepteur étudié. Le BP fut tout d'abord défini in vitro par la relation suivante [Mintun, et al., 1984] : BP = Bmax/Kd = Bmax x affinité Puis adapté à l'imagerie TEP par Laruelle (2000) de la façon suivante : BP = k3/k4 = f2konBmax/koff = f2 (Bmax/Kd)
  - 47 - Acquisition de la TEP au [18F]MPPF ___________________________________________________________________________ Notons que jusqu'à présent, la nomenclature du BP pouvait correspondre à différentes relations, récemment un concensus autour de l'appellation du BP a été fait [Innis, et al., 2007]. Trois différents BP sont distingués : BPF, BPP et BPND [Innis, et al., 2007]. Le BPF se réfère au ratio à l'équilibre entre la concentration de radioligand spécifiquement lié dans le tissu et celle de radioligand libre (free) dans le plasma. Le BPP se réfère au ratio à l'équilibre entre la concentration de radioligand spécifiquement lié et celle de radioligand total dans le plasma. Le BPND se réfère, quant à lui, au ratio à l'équilibre entre la concentration de radioligand spécifiquement lié et celle de radioligand non-déplaçable dans le tissu ; ce BPND est la mesure typique utilisée à partir d'un modèle simplifié avec référence tissulaire. Dans nos études, nous utilisons le BPND. Si fP est la fraction libre plasmatique du ligand : BPF = (VT – VND)/ fP = K1k3 / fPk2k4 BPP = VT – VND = K1k3 / k2k4 BPND = (VT – VND)/ VND = VT / VND – 1 = k3/k4 Où VT / VND est le ratio du volume de distribution, VT : le volume de distribution total et VND : le volume de distribution non-déplaçable.
  L'utilisation de ces modèles suppose plusieurs hypothèses : (1) il existe une région de référence dans laquelle la concentration de récepteurs est négligeable, (2) l'amplitude de la liaison non-spécifique est la même dans la région de référence et dans les régions d'intérêt, (3) les volumes de distribution dans les compartiments libre et non-spécifique sont les mêmes dans la région de référence et dans les régions d'intérêt et (4) les échanges entre les compartiments libre et non-spécifique sont rapides. Pour nos études, le modèle SRTM à trois compartiments [Gunn, et al., 1998] a été validé pour transformer les images brutes TEP de [18F]MPPF (de radioactivité) en des images quantifiées de la fixation du traceur. - 48 - Acquisition de la TEP au [18F]MPPF ___________________________________________________________________________ Le cervelet contenant peu ou pas de récepteurs 5-HT1A est utilisé comme région de référence et permet d'évaluer la radioactivité non spécifique et les hippocampes sont considérés comme régions d'intérêt cibles, riches en récepteurs 5-HT1A. Dans ce modèle SRTM, par convolution, nous obtenons les TAC pour chaque ROI (CT(t)) selon l'équation suivante [Gunn, et al., 1998].
  % RIk 2 " #CR (t) ( e ![ k 2 (1+BP ) + ) ] t CT (t) = RICR (t) + & k 2 ! 1+ BP $ ' où CR(t) représente la TAC dans la région de référence, k2 le flux de sortie du tissu, R1 le rapport entre l'entrée dans la ROI et dans la région de référence : R1=k1/k1', ! la valeur physique de la décroissance de l'isotope (18F) et l'opérateur de produit de convolution. L'application de cette équation opérationnelle à une région de référénce et à la série d'images dynamique TEP, permet d'estimer les trois paramétres k2, R1, et BP et d'obtenir des trois images paramétriques voxel à voxel de k2, R1, et BP pour chaque sujet (cf. Figure 29). Nous utilisons le module Bindimg du logiciel CAPP (Clinical Application Programming Package) pour effectuer cette étape.
  NORMALISATION ET LISSAGE Pour pouvoir effectuer des comparaisons inter-sujets, ces images paramétriques de BP, R1, k2 sont normalisées spatialement par rapport à un cerveau standard dans un espace stéréotaxique standard (ICBM, International Consortium for Brain Mapping). Pour ce faire, l'image statique de [18F]MPPF de chaque sujet étudié est normalisé au préalable sur l'image template [18F]MPPF du CERMEP (constituée de la moyenne de 45 images statiques normalisées de sujets sains) puis les paramètres de cette matrice de transformation non linéaire sont appliqués aux images de BP, R1, k2. Cette étape déterminante se fait avec le
  - 49 - Acquisition de la TEP au [18F]MPPF ___________________________________________________________________________ logiciel SPM2 (Statistical Parametric Mapping, SPM2, Wellcome Department of imaging neuroscience, Londres, http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/). La résolution des images TEP est de l'ordre de 5 mm isotropiques et la taille d'un voxel est de 2x2x2 mm3. Le suréchantillonnage indique qu'il existe une corrélation spatiale entre les voxels adjacents. Pour tenir compte de cette résolution et imposer la distribution gaussienne de cette corrélation, les images de BP, R1, k2 normalisées sont lissées à l'aide d'un filtre Gaussien isotropique. Cette stratégie permet en outre (1) de réduire la variabilité anatomique interindividuelle et le bruit introduit par la normalisation et (2) d'augmenter la sensibilité de l'analyse statistique [Friston, et al., 1991]. Pour l'ensemble des études réalisées dans le cadre de ce travail, le modèle simplifié SRTM avec comme tissu de référence la substance blanche du cervelet a été utilisé pour transformer les images brutes en images quantifiées en estimant la valeur du BPND du [18F]MPPF [Innis, et al., 2007]. Les images paramétriques de BPND obtenues ont été normalisées et lissées dans un espace stéréotaxique standard à l'aide du logiciel SPM2. Classiquement, l'analyse de ces images de BP, R1, k2 du [18F]MPPF normalisées et lissées peut être de trois types : visuelle, par régions d'intérêt (ROIs) et voxel à voxel à l'aide du logiciel SPM2. Les différences statistiques entre groupes de sujets sont estimées en utilisant le modèle linéaire généralisé voxel à voxel [Friston, 1995] du logiciel SPM2 et en effectuant une analyse de covariance (ANCOVA) selon un nombre de facteurs prédéfinis. Les voxels présentant une variance anormalement élevée, liée aux facteurs d'intérêts, subissent un test post-hoc de comparaison de moyennes (test de Student) qui détermine si la valeur locale de BP d'un sujet ou d'un groupe est significativement différente d'un autre sujet ou groupe. La densité de probabilité (ddp) des cartes statistiques paramétriques est évaluée, soit au niveau du voxel, tenant compte du Z-score de la comparaison statistique effectuée, soit au niveau du - 50 - Acquisition de la TEP au [18F]MPPF ___________________________________________________________________________ cluster, tenant compte du Z-score du voxel maximum dans le cluster et la taille du cluster considéré. Ces ddp sont calculées à l'aide de formules extraites de la théorie des champs gaussiens aléatoires [Worsley, et al., 1996]. Les valeurs sont considérées comme statistiquement significatives quand leur ddp est inférieure à une valeur fixée par l'opérateur, après correction par le nombre de tests effectués et de la dépendance spatiale des mesures. Certains facteurs, telles que les variations de l'activité globale, l'âge ou le sexe, peuvent être considérées comme covariable de non-intérêt. Dans ce cas, les anomalies significativement différentes entre les groupes ou sujets sont, par définition, supposées indépendantes des variations liées à l'activité globale, l'âge et le sexe.
  - 51 - Neuroimagerie et zone épileptogène ___________________________________________________________________________
  PLACE DE LA NEUROIMAGERIE DANS LE BILAN DES EPILEPSIES PHARMACORESISTANTES
  Pour plus de la moitié des patients souffrant d'une épilepsie, le traitement médicamenteux permet un contrôle complet des crises sans effets secondaires majeurs ou impact négatif sur la qualité de vie. Pour ces patients, le traitement chirurgical ne se justifie pas. En revanche, lorsque les médicaments anti-épileptiques échouent à contrôler l'épilepsie, la question de l'opérabilité de ces patients se pose [Schuele et Luders, 2008]. C'est au sein de cette population que la définition de la zone épileptogène (ZE) est cruciale. Les patients souffrant d'une épilepsie mésio-temporale représente la plus forte proportion des épilepsies pharmaco-résistantes et sont de bon candidat pour la chirurgie. Cette dernière permet le contrôle des crises et l'amélioration de la qualité de vie de ces patients [Engel, et al., 2003, Sindou, et al., 2006, Trevathan, 2006, Wiebe, et al., 2001]. Cependant, entre 20 et 50% des patients avec EMLT, selon les séries, ne sont pas libres de crises après la chirurgie [Schramm, 2008, Sindou, et al., 2006, Tellez-Zenteno, et al., 2007]. Ce taux d'échec justifie à lui seul la nécessité de disposer de meilleurs outils pour définir la ZE.
  Détermin ation
  de
  la
  zone
  épile ptogène
  chez
  un
  patient
  épileptique La définition de « zone épileptogène » retenue est celle proposée par Rosenow et Lüders en 2001 [Rosenow et Luders, 2001]. - 52 - Neuroimagerie et zone épileptogène ___________________________________________________________________________ La ZE est définie par la région corticale indispensable à la survenue de crises d'épilepsie chez un patient épileptique. Cette zone contient donc les régions cérébrales qui sont à l'origine des crises d'épilepsies ainsi que les régions cérébrales susceptibles de développer secondairement une potentialité épileptogène, après une cortectomie notamment (c-à-d une ZE « potentielle »). À ce jour, la seule approche objective disponible de la ZE est la chirurgie. Ainsi, il est possible d'affirmer que la ZE est incluse dans la région cérébrale réséquée lorsqu'un patient est totalement libre de crise au décours de la chirurgie. La ZE est à distinguer d'autres régions impliquées dans le processus épileptogène (Figure 5) : -
  la zone symptomatogène (ZS) : il s'agit de la région du cerveau qui, lorsqu'elle activée par la décharge épileptique, produit les symptômes critiques. Elle peut être définie par l'analyse attentive des symptômes cliniques critiques. Plusieur ZS peuvent être successivement ou simultanément mises en jeu au cours du développement de la décharge critique. Certaines ZS peuvent être activée très à distance de la ZE. Dans la grande majorité des cas, il n'existe pas de recouvrement complet de la ZS par la ZE.
  -
  la zone irritative (ZI) est la région corticale qui est à l'origine des pointes intercritiques. L'étendue de cette zone peut être évaluée par l'électroencéphalographie et la magnétoencéphalographie (MEG). De façon plus anecdotique, elle peut être évaluée par l'IRM fonctionnelle (IRMf) des pointes interictales.
  -
  la zone de départ des crises (ZD) est la région corticale où les crises sont générées. La ZD se différencie de la ZE qui est la région cérébrale indispensable à la survenue de crises. La ZD peut être définie par les enregistrements électro-encéphalographiques intracérébraux et est constituée par les régions cérébrales capables de produire des post-décharges après stimulation électrique intracérébrale. Il s'y associe des pointes
  - 53 - Neuroimagerie et zone épileptogène ___________________________________________________________________________ répétitives qui peuvent produire des symptômes cliniques lorsqu'elles envahissent des régions corticales éloquentes.
  Figure 5 : Schéma des différentes zones corticales impliquées dans l'épileptogénèse Le : lésion épileptogène, ZD : zone de départ des crises, ZE : zone épileptogène, ZI : zone irritative, ZS : zone(s) symptomatogène(s).
  La lésion épileptogène est mise en évidence par les explorations radiologiques. Cependant, dans de nombreux cas, l'IRM cérébrale ne permet pas de circonscrire complètement la lésion et toutes ne sont pas visibles à l'IRM. Par ailleurs, certaines lésions radiologiques ne sont pas épileptogènes. Enfin, la lésion et la ZE ne sont pas nécessairement superposables. En effet, seule une partie de la lésion peut être impliquée dans l'apparition de crises d'épilepsie et la ZE peut s'étendre au delà de la zone lésionnelle. Les limites de l'imagerie morphologique justifient que les informations recueillies par l'analyse électro-
  - 54 - Neuroimagerie et zone épileptogène ___________________________________________________________________________ clinique des crises d'épilepsie soient étayées par les données de la neuroimagerie fonctionnelle.
  Le bilan préchirurgical réalisé chez les patients épileptiques pharmaco-résistants a pour but d'identifier la ZE. Cette identification doit être aussi précise que possible quant à la localisation anatomique, l'étendue et les rapports de la ZE avec les régions cérébrales fonctionnelles adjacentes. En effet, c'est sur la base de ces données que sera réalisée la cortectomie dont le but est la disparition des crises d'épilepsie sans sacrifier aucune des fonctions cérébrales. L'identification précise de la ZE détermine directement le type de geste chirurgical chez les patients atteints d'une épilepsie partielle pharmaco-résistante. L'ensemble du bilan préopératoire va donc s'attacher à déterminer les limites de cette ZE. La première étape de ce bilan est l'enregistrement vidéo et électro-encéphalographique de crises au cours d'une vidéo-EEG. L'établissement d'une corrélation électroclinique à partir de cet examen, associé aux données anamnestiques, permet dans la plupart des cas d'identifier une région cérébrale candidate à abriter la ZE. Trois cas distincts se présentent alors à l'issue de ce premier bilan. Premièrement, le syndrome épileptique identifié comporte tous les critères diagnostiques d'une épilepsie éligible au traitement chirurgical et une cortectomie peut être proposée d'emblée. C'est le cas de l'épilepsie temporo-mésiale (ETM) répondant à tous les critères syndromiques ainsi que certaines épilepsies lésionnelles lorsque les caractéristiques cliniques, électriques et iconographiques sont parfaitement congruentes. Dans le second cas, l'option chirurgicale est écartée car l'analyse électro-clinique permet de conclure à l'existence d'une épilepsie pour laquelle soit les ZE sont multiples, soit la ZE est très vaste, soit encore la ZE implique directement et précocement des régions du cerveau fonctionnelles donc inaccessibles à la chirurgie. Dans la troisième situation, qui est la plus courante en dehors du cas particulier de l'ETM, l'enregistrement vidéo-EEG permet - 55 - Neuroimagerie et zone épileptogène ___________________________________________________________________________ d'identifier une ZE potentiellement accessible à un geste de cortectomie mais dont la délimitation est insuffisamment précise pour proposer d'emblée une chirurgie. L'examen de référence pour circonscrire la ZE est l'enregistrement par électrodes intracrâniennes, sous forme de grilles sous-durales [grids] d'électrodes corticales de surface ou d'électrodes intracérébrales implantées par stéréotaxie (Stéréo-Electro-Encéphalographie). Cette limitation technique aux explorations invasives a conduit au développement de techniques non-invasives d'exploration, en premier lieu de neuro-imagerie fonctionnelle.
  Apport de la neu roimage rie Les différentes techniques de neuroimagerie sont autant d'outils qui permettent d'affiner la localisation de la ZE. Tandis que certaines comme l'IRM sont avant tout morphologiques, d'autres comme le PET ou le SPECT donnent des informations sur l'état d'activité métabolique ou neurochimique du cerveau. C'est la TEP au [18F]FDG qui, historiquement, a été initialement utilisée alors que l'IRM cérébrale n'était pas encore disponible. C'est avec la TEP au [18F]FDG qu'une première grande avancée dans le bilan non invasif préopératoire des épilepsies a été faite. Cet examen permet la mise en évidence d'un hypométabolisme intercritique focal chez des patients dont la tomodensitométrie cérébrale était normale. Cette première approche a permis la mise en évidence d'une région cérébrale « fonctionnellement déficitaire » durant la période intercritique [Luders et Awad, 1991]. Les différentes
  techniques
  d'investigations
  IRM
  ont
  ensuite
  apporté
  une
  plus-value
  morphologique. Ainsi, la proportion d'examens IRM considérés normaux chez un patient épileptique est de plus en plus faible. Cependant, la mise en évidence d'une anomalie morphologique qu'elle soit malformative ou lésionnelle, ne permet en aucun cas d'affirmer que la ZE se limite ou est même concernée par la lésion mise en évidence. Le développement en imagerie TEP de radioligants de récepteurs apporte des informations complémentaires de - 56 - Neuroimagerie et zone épileptogène ___________________________________________________________________________ la morphologie. Ainsi les différents traceurs développés permettent la mise en évidence d'anomalies de la neurotransmission qui reflètent l'hyperexcitabilité neuronale. Cependant, les anomalies mises en évidence ne reflètent pas directement le processus d'épileptogénèse. Les informations obtenues par chaque technique de neuro-imagerie apparaissent donc plutôt comme complémentaires que redondantes [Duncan, 2009]. Les principales techniques de neuroimagerie utilisées dans le cadre du bilan préchirurgical des épilepsies sont rapportées ici avec une attention particulière portée aux différents traceurs PET.
  L'IMAGERIE PAR RESONNANCE MAGNETIQUE (IRM) CEREBRALE L'IRM est actuellement l'examen iconographique de routine qui permet l'évaluation du parenchyme cérébral chez les patients épileptiques au cours de leur bilan préchirurgical. La rentabilité de cet examen est cependant très dépendante du type de séquences réalisées et de l'interprétateur (spécialisé ou non en épileptologie), ainsi que les propriétés de la machine utilisée. Ainsi, la réalisation d'une IRM cérébrale à 3 teslas permet la mise en évidence d'anomalies, essentiellement des anomalies focales du développement cortical, pour près de 20% des patients épileptiques chez qui l'IRM à 1,5 teslas était considérée normale [Strandberg, et al., 2008]. L'utilisation d'antennes de surface permet de confirmer l'existence de lésions douteuses sur l'IRM standard mais n'augmente pas le taux de détection des anomalies. La tractographie est une technique IRM qui permet de reconstruire les différents faisceaux de substance blanche à partir de l'étude du coefficient d'anisotropie mesurée sur des séquences de diffusion. Il a été démontré que la diminution du nombre de connexions était inversement corrélée aux performances de mémoire verbale chez les patients souffrant d'une - 57 - Neuroimagerie et zone épileptogène ___________________________________________________________________________ épilepsie temporale gauche [Diehl, et al., 2008, Yogarajah et Duncan, 2008]. Ces études n'ont cependant pour lors aucune application clinique en routine. L'enregistrement de l'EEG couplé à l'IRMf permet la mise en évidence de perturbations corticales induites par les crises d'épilepsie [Hamandi, et al., 2008].
  LA
  SCINTIGRAPHIE CEREBRALE ICTALE ET INTER-ICTALE PAR EMISSION
  MONOPHOTONIQUE (SPECT)
  La SPECT permet la mesure du débit sanguin cérébral par enregistrement de l'activité de l'hexamethyl propylène amine oxime (HMPAO) marqué avec le [99Tc]. Ce traceur est en effet capté par le parenchyme cérébral proportionnellement au débit sanguin dans chaque région du cerveau. La longue demi-vie du [99Tc] (6 heures) permet une acquisition dans les heures qui suivent l'injection. Cet examen est réalisé en période ictale et interictale. Plus que l'interprétation isolée de ces deux examens, c'est la soustraction de la mesure inter-ictale de celle effectuée au cours d'une crise qui donne des informations sur la localisation de la ZE. Cependant, des études récentes comme celle de Fukuda [Fukuda, et al., 2006] remettent en cause la fiabilité de cette méthode de localisation de la ZE. La fiabilité des résultats de la SPECT est d'autant plus importante que les images de soustractions (ictale – interictale) peuvent être superposées à l'IRM du sujet [Matsuda, et al., 2009] par fusion d'images (SISCOM pour 'Substraction Ictal SPECT COregistred with MRI').
  LA MAGNETO-ELECTROENCEPHALOGRAPHIE (MEG) La MEG permet l'enregistrement de champs magnétiques de l'ordre de 100 femtoTesla, produits par le cortex cérébral, avec une fréquence d'échantillonnage temporel supérieure à 1 kHz [Stufflebeam, et al., 2009]. - 58 - Neuroimagerie et zone épileptogène ___________________________________________________________________________ La première indication de la MEG en pratique clinique est l'exploration préchirurgicale des épilepsies pharmaco-résistantes. Cet examen permet la localisation anatomique au sein du cortex cérébral de décharges épileptiques ou d'anomalies intercritiques. L'enregistrement concomitant de la MEG et de l'EEG permet la localisation des anomalies épileptiques [Tang, et al., 2003]. La MEG se révèle plus sensible que l'EEG pour identifier des anomalies épileptiques sur le cortex de la convexité. Il est établi que l'utilisation de la MEG dans le bilan préchirurgical des épilepsies améliore le pourcentage de patients libres de crises et ce indépendamment des autres examens [Knowlton, et al., 2008a, Knowlton, et al., 2008b]. De plus, il a été montré que les informations données par la MEG apparaissent non redondantes de celles obtenues par les autres investigations et ce dans un cinquième à un tiers des évaluations préchirurgicales [Knake, et al., 2006, Sutherling, et al., 2008].
  LA TOMOGRAPHIE PAR EMISSION DE POSITONS (TEP) Nous détaillons ici les traceurs qui se sont révélés cliniquement utiles dans le cadre du bilan préchirurgical des épilepsies. Les radioligands des récepteurs cérébraux seront ici différenciés des traceurs métaboliques. En effet, les voies d'action de la grande majorité des neuromédiateurs peuvent maintenant être explorées et permettent une évalutation fonctionnelle du parenchyme cérébral et non plus seulement métabolique, comme c'est le cas avec le [18F]FDG.
  - 59 - Neuroimagerie et zone épileptogène ___________________________________________________________________________ Radioligands métaboliques [18F]FDG Le premier traceur utilisé, tant chronologiquement que numériquement, est le [18F]FDG. Il traverse la barrière hémato-encéphalique avant d'être phosphorylé à l'intérieur de la cellule dans une proportion corrélée à la glycolyse. La molécule de [18F]FDG est alors piégée dans la cellule et permet l'estimation du métabolisme glucidique du cerveau à un instant donné. Cet examen apparaît d'un intérêt particulier pour les 20 à 25% de patients qui souffrent d'une épilepsie pharmaco-résistante et ont une IRM cérébrale normale. La mise en évidence d'un hypométabolisme focal chez ces patients peut révéler une malformation du développement cortical passé inaperçue ou guider un enregistrement EEG intracérébral. Dans le cas de l'épilepsie du lobe temporal, la sensibilité et la spécificité estimées sont respectivement de 84 et 86% [Spencer, 1994]. La sensibilité et la spécificité sont encore améliorées avec l'étude d'index d'asymétrie [Van Bogaert, et al., 2000]. Il est possible de différencier différents sous-types d'hypométabolisme chez les patients TLE sans cependant mettre en évidence de relation avec le pronostic chirurgical [Chassoux, et al., 2004]. Une méta-analyse récente a démontré la valeur positive sur le pronostique chirurgical de l'existence d'un hypométabolisme focal au sein du lobe temporal pour les patients souffrant de TLE [Willmann, et al., 2007]. De plus, le coût de cet examen apparaît justifié au regard des informations qu'il fournit, notamment lorsque son indication est réservée aux patients dont l'IRM cérébrale et l'EEG de scalp ne sont pas informatifs [O'Brien, et al., 2008].
  - 60 - Neuroimagerie et zone épileptogène ___________________________________________________________________________ Radioligands des récepteurs cérébraux Les modifications de la neurotransmission sont actuellement placées au coeur des mécanismes qui sont suspects de présider à l'hyperexcitabilité neuronale. A ce titre, les radioligands des récepteurs sont d'excellents candidats à l'identification de zones d'hyperexcitabilité corticale et, par voie de conséquence, à la délimitation de la ZE. L'interprétation des images obtenues avec ces traceurs se heurtent à deux écueils principaux : la quantification et l'interprétation fonctionnelle des images obtenues. La quantification tout d'abord nécessite d'évaluer la proportion d'activité mesurée qui correspond à une fixation spécifique du radioligand sur le récepteur correspondant. Deux principales techniques sont utilisées : la première requiert des mesures artérielles répétées afin de mesurer l'évolution de l'activité au cours du temps et pouvoir ainsi quantifier celle-ci. Cette échantillonnage du sang artériel permet aussi de calculer les paramètres biologiques qui régulent la liaison du radioligand, comme le sont l'affinité du ligand pour le récepteur (Kd) et la disponibilité de ce dernier (Bmax). Deux méthodes permettent de calculer l'activiter spécifique [Delforge, et al., 1996]. La première consiste à comparer la courbe d'activité en fonction du temps (TAC, time-activity curve) dans une région connue pour être riche en récepteurs à une région de référence dépourvue de ceux-ci. La seconde méthode consiste à réaliser deux fois l'examen, la première en condition standard et la seconde après avoir saturé tous les récepteurs disponibles avec un ligand froid, c'est à dire non marqué. La comparaison d'activité entre ces deux examens permet de calculer l'activité spécifique. La seconde difficulté est l'interprétation des images obtenues. En effet, une fois l'estimation d'une fixation spécifique du radioligand sur son récepteur, les images obtenues doivent être interprétées sur le plan physiopathologique mais une modification identique de la fixation d'un radioligand peut résulter de différents changements biologiques. Ainsi, la diminution de la fixation spécifique d'un radioligand au sein d'une région cérébrale peut - 61 - Neuroimagerie et zone épileptogène ___________________________________________________________________________ résulter de plusieurs mécanismes d'origines physiopathologiques opposées. En effet, une diminution de la fixation du radioligand peut tout aussi bien résulter d'une diminution du nombre de récepteurs disponibles à la surface des neurones soit du fait d'une internalisation, soit d'un déplacement du radioligand par le ligand endogène. Les conclusions physiopathologiques sont alors inverses. [11C]-alpha-methyl tryptophane (AMT) L'AMT est un précurseur de la sérotonine et de la kinurénine. À ce titre, il a été étudié chez des patients épileptiques. L'intérêt de ce traceur a été démontré lorsqu'il existe plus d'un foyer épileptique potentiel, notamment dans le cas de patients souffrant de sclérose tubéreuse de Bourneville [Chugani, et al., 1998,Juhasz, et al., 2003,Kagawa, et al., 2005]. Une étude a montré la grande spécificité d'une augmentation de la fixation du [11C]AMT pour mettre en évidence des malformations occultes du développement cortical chez des enfants souffrant d'une épilepsie pharmacorésistante avec IRM normale [Wakamoto, et al., 2008]. Ce traceur se révèle aussi très performant pour mettre en évidence des hétérotopies périventriculaires [Natsume, et al., 2003].
  [11C]-Flumazenil (FMZ) Ce radioligand permet l'étude des récepteurs aux benzodiazépines dont leur densité semble inversement corrélée à la perte neuronale [Henry, et al., 1993 1993, HEISS, 2000]. Cependant, si les diminutions constatées du [11C]FMZ sont bien corrélés à la perte neuronale dans les études auto-radiographiques [Koepp, et al., 1998], la correspondance n'est pas aussi claire in vivo [Koepp, et al., 1997] ce qui laisse à penser qu'une partie des diminutions observées peut refléter des modifications fonctionnelles. Une corrélation a été observée entre l'étendue de la diminution du [11C]FMZ et la fréquence des crises [Savic, et al., 1996] et une - 62 - Neuroimagerie et zone épileptogène ___________________________________________________________________________ normalisation des anomalies au décours d'une chirurgie efficace [Savic, et al., 1998]. Cependant, certains cas de fausses latéralisation ont été mises en évidences [Koepp, et al., 2000,Ryvlin, et al., 1998] et ces dernières semblent labiles au cours du temps [Ryvlin, et al., 1999]. Ce radioligand apparaît donc intéressant pour étudier les régulations à court terme des récepteurs aux benzodiazépines [Bouvard, et al., 2005] mais est d'utilisation délicate dans le cadre du bilan préchirurgical des épilepsies et peut être source d'erreur car sa fixation semble dépendante du délai séparant la dernière crise de l'acquisistion des données TEP.
  Marqueurs des récepteurs opioïdes : [11C]Diprenorphine et [11C]Carfentanil L'intérêt qui est porté aux marqueurs des récepteurs opioïdes dans l'épilepsie résulte de la mise en évidence d'un système anticonvulsivant endogène chez l'Homme, médié par les récepteurs opioïdes. La libération de peptides opioïdes survient lors de la phase de résolution des crises d'épilepsie. Le premier radioligand utilisé dans l'étude de ces récepteurs chez les patients épileptiques est le [11C]Carfentanil qui est un agoniste des récepteurs morphiniques !. La fixation de ce radioligand est augmentée au sein du lobe épileptogène de patients souffrant d'ELT [Frost, et al., 1988,Mayberg, et al., 1991]. Ces modifications concernent le néocortex temporal, adjacent aux structures temporo-mésiales. La [11C]Diprenorphine, un autre radioligand ciblant les récepteurs morphiniques ", # et, à un moindre degré !, a aussi été étudié. Une discrète diminution de la fixation de ce radioligand dans une petite proportion des patients avec une ELT a, cette fois ci, été mise en évidence [Frost, et al., 1990,Mayberg, et al., 1991,Theodore, et al., 1992]. Une diminution de la fixation de la [11C]Diprenorphine a aussi été mise en évidence dans les absences induites par l'hyperventilation [Bartenstein, et al., 1993]. Comme avec chaque traceur d'un récepteur, l'interprétation physiopathologique qui est faite peut être plurielle. La diminution de la fixation de la [11C]Diprenorphine au sein de la - 63 - Neuroimagerie et zone épileptogène ___________________________________________________________________________ région pariéto-temporo-occipitale gauche de patients souffrants d'épilepsie à la lecture a été ainsi interprétée comme un déplacement du radioligand par une libération d'opioïdes endogènes au moment de la crise [Koepp, et al., 1998]. Une étude récente met en évidence l'existence d'une augmentation de la disponibilité des récepteurs opioïdes subséquemment à des crises spontanées chez l'Homme [Hammers, et al., 2007].
  - 64 - Objectifs de recherche
  OBJECTIFS
  Le but de notre travail est d'évaluer la nature du lien qui existe entre l'expression des récepteurs 5-HT1A et la zone épileptogène dans l'épilepsie du lobe temporal. Poursuivant les précédents travaux portant sur ce sujet, nous nous attacherons à étudier cette relation sur le plan individuel et non pas seulement à l'échelle du groupe. Différentes approches méthodologiques seront évaluées afin de déterminer celle qui est la plus adaptée à la pratique clinique quotidienne. Ainsi, dans une première étude, nous avons étudié l'intérêt de l'analyse visuelle rapportée à l'analyse statistique voxel à voxel. Nous comparerons au cours de cette même étude l'intérêt relatif du [18F]MPPF et du radiotraceur de référence, le [18F]FDG, dans l'identification de la ZE. La seconde étude est consacrée à l'évaluation d'une nouvelle approche d'analyse individuelle des données TEP par index d'asymétrie. Cette méthode d'analyse a été comparée à l'analyse standard. Pour chacune de ces méthodes d'analyse, l'intérêt pratique dans le cadre du bilan préchirurgical de l'épilepsie du lobe temporal a lui aussi été évalué. La dernière étude fut consacrée à l'effet sur la fixation du [18F]MPPF de la comorbidité psychiatrique principale associée à l'épilepsie du lobe temporal : la dépression. Nous avons étudié au niveau du groupe les modifications que cette pathologie peut engendrer sur les résultats de la TEP au [18F]MPPF et discuterons son éventuel retentissement sur les conclusions du bilan pré-chirurgical. Pour conduire ces différentes études, nous avons utilisé les examens TEP au [18F]MPPF réalisés chez 42 patients inclus prospectivement dans notre base de données entre 2001 et 2006. Tous ces patients présentaient une épilepsie pharmacorésistante et ont accepté
  - 65 - Objectifs de recherche de réaliser cet examen TEP au cours de leur bilan d'évaluation préchirurgicale. Parmi les 148 patients qui ont bénéficié d'un examen TEP au [18F]MPPF durant la période d'inclusion (2001 à 2006), seuls les 42 patients avec un diagnostic établi d'ELT ont été retenus pour ces différentes études (Figure 6).
  Figure 6 : Schéma des différentes études
  - 66 - Intérêt de l'analyse visuelle du [18F]MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - Partie I INTERET DE L'ANALYSE VISUELLE DE LA TEP AU [18F]MPPF
  Plusieurs questions se posent lorsqu'il s'agit d'évaluer un nouvel examen diagnostique dans le cadre d'un bilan préchirurgical de l'épilepsie. En effet, les études à l'échelle du groupe ont établi un lien avec la zone épileptogène. Cependant, cette discrimination est-elle suffisamment précise et robuste pour être pertinente au le plan individuel ? Nous avons donc souhaité comparer les résultats de la TEP au [18F]MPPF à la technique de référence (la TEP au [18F]FDG) chez les patients souffrant d'une épilepsie temporale en cours de bilan préchirurgical. De plus, il nous est apparu utile de déterminer quel type d'analyse est le plus adapté pour l'analyse individuelle. Nous avons donc comparé les examens TEP de patients souffrant d'une épilepsie temporale selon que la TEP au [18F] MPPF était analysée visuellement ou statistiquement, par une technique de comparaison voxel à voxel. Ce travail a été publié dans la revue Brain, sous la référence : PET imaging of brain 5-HT1A receptors in the preoperative evaluation of temporal lobe epilepsy. Didelot A, Ryvlin P, Lothe A, Merlet I, Hammers A, Mauguière F. Brain. 2008 Oct;131(Pt 10):2751-64. Cet article est détaillé dans les paragraphes suivants.
  - 67 - Intérêt de l'analyse visuelle du [18F]MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  Métho des PATIENTS 42 patients (21 hommes et 21 femmes) ont été inclus dans l'étude entre 2001 et 2004. Tous répondent aux critères d'inclusion suivants : i) une épilepsie temporale pharmacorésistante documentée cliniquement, ii) un enregistrement vidéo-EEG de scalp comportant au moins trois crises spontanées associées à des décharges critiques impliquant les régions temporales et iii) une IRM cérébrale dans l'année précédant l'inclusion. Tout patient prenant un traitement sérotoninergique (et notamment des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine) est exclu de l'étude.
  TEMOINS La base de témoins est constituée de 48 sujets sains (24 hommes et 24 femmes), âgés de 19 à 68 ans (âge moyen : 40,5 ans), ne prenant aucun traitement et sans antécédent neurologique ou psychiatrique [Costes, et al., 2005]. Dix-neuf examens TEP similaires en âge et en sexe à des patients étudiés ont été extraits de cette base de données et mélangés de façon aléatoire aux examens des patients pour réaliser l'analyse visuelle.
  IRM Les IRM cérébrales des patients sont réalisées avec un scanner Siemens Magnetom 1,5 Tesla (Siemens AG, Erlangen, Allemagne) et comprennent pour tous les patients et les témoins les séquences suivantes :
  - 68 - Intérêt de l'analyse visuelle du [18F]MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ -
  une séquence volumique 3D pondérée T1 (TR : 9,7 ms, TE : 4 ms) incluant l'ensemble de l'encéphale et dont les voxels mesurent 1 mm3. Des reconstructions en coupes millimétriques sont effectuées parallèlement et perpendiculairement au plan bihippocampique,
  -
  une séquence pondérée T2 (TR : 2260 ms et TE : 45 et 90 ms) turbo spin echo en coupes de 6 mm dans le plan bi-hippocampique,
  -
  une séquence pondérée T2 (TR : 3000 ms et TE 16 et 98 ms) turbo spin echo en coupes coronales de 3 mm, perpendiculaires à la séquence précédente.
  Deux observateurs indépendants (PR et AD) analysèrent les IRM et obtinrent des conclusions congruentes pour tous les patients sans être informés des données cliniques associées. Les IRM ont été considérées normales dans 7 cas (17%), montrèrent une sclérose hippocampique ipsilatérale au lobe temporal épileptogène dans 23 cas (55%), une atrophie bilatérale chez un patient (2%) et une lésion focale dans 11 cas (26%) dont 9 avec un aspect de dyspasie focale et deux avec une lésion atrophique.
  VIDEO STEREO-ELECTROENCEPHALOGRAPHIE Chez 18 patients (43%), une exploration invasive par enregistrement de l'activité cérébrale par électrodes intra-cérébrales profondes fut réalisée. En effet, les résultats du bilan préopératoire non invasif chez ces patients étaient insuffisamment congruents pour proposer une lobectomie temporale antérieure réglée ou, au contraire, pour contre-indiquer définitivement la chirurgie.
  - 69 - Intérêt de l'analyse visuelle du [18F]MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  TEP AU [18F]FDG La TEP au [18F]FDG a été réalisée dans le cadre de l'évaluation préchirugicale de routine et avec le même appareil que celui utilisé pour réaliser la TEP au [18F]MPPF. La procédure précise d'acquisition a été détaillée dans une précédente publication [Ryvlin, et al., 1992]. Les résultats de cet examen étaient disponibles pour 38 des 42 patients au moment de l'étude et intégrés dans la discussion du dossier préchirurgical, notamment pour décider de la nécessité de réaliser une vidéo SEEG. Indépendamment, et pour les besoins de l'étude, les images de ces examens ont été anonymisées et analysées à nouveau visuellement par deux interprétateurs indépendants (PR et FM). Ceux-ci ont identifié les régions d'hypométabolisme et seules les régions identifiées comme telles par les deux interprétateurs ont été prises en compte pour la comparaison avec le [18F]MPPF.
  ÉTUDE DE LA TEP AU [18F] MPPF L'examen est réalisé selon le protocole décrit dans le chapitre consacré au principe d'acquisition de la TEP au [18F] MPPF dans le chapitre « Rappels théoriques ». La construction des images de potentiels de fixation du [18F]MPPF (BPND) est réalisée selon le protocole décrit dans le chapitre « Rappels théoriques » en utilisant comme région de référence pour la fixation aspécifique du [18F]MPPF, le cervelet.
  CHIRURGIE DE L'EPILEPSIE A l'issue du bilan préchirurgical, 35 des 42 patients se sont révélés éligibles à une chirurgie de l'épilepsie et 27 d'entre eux ont finalement été opérés. 22 de ces patients ont justifié d'une lobectomie temporale antérieure réglée. Une amygdalo-hippocampectomie - 70 - Intérêt de l'analyse visuelle du [18F]MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ sélective a été réalisée chez un patient et les quatre patients restant ont été opérés d'une cortectomie temporale à façon dont les limites ont été fixées par l'exploration stéréoélectroencéphalographique. Le suivi postopératoire moyen est de 25 mois [7 à 48 mois] et 24 des 27 patients opérés (89%) sont libres de crise (Classe I de Engel). Les trois patients restants sont dans la classe II de Engel.
  CLASSIFICATION SYNDROMIQUE DE L'EPILEPSIE Le groupe I est constitué par tous les patients atteints d'une EMT telle que définie par l'ensemble des symptômes décrits dans la littérature [French, et al., 1993, Williamson, et al., 1993], caractérisée par la vidéo-SEEG ou guérie par une lobectomie temporale antérieure réglée. Le groupe II regroupe les patients où les arguments cliniques et paracliniques sont insuffisants pour caractériser une EMT ainsi que les patients pour lesquels les crises ont leur origine dans des structures extra-mésiales du lobe temporal, telles qu'identifiées par la SEEG. Les épilepsies temporales néocorticales (NC), temporo-périsylvienne (T+) et temporales sans précision (t) sont distinguées au sein de ce groupe.
  ANALYSE DES EXAMENS TEP AU [18F]MPPF Sensibilité et spécificité Quelle que soit l'analyse effectuée dans cette étude, la sensibilité est définie par le pourcentage d'examen où la diminution mesurée sur la TEP au [18F]MPPF (visuellement ou statistiquement) implique la ZE telle que définie par le bilan préchirurgical (ou la chirurgie lorsque le patient a été opéré et guéri). - 71 - Intérêt de l'analyse visuelle du [18F]MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ La spécificité est quant à elle définie par la proportion d'examens qui présentent une anomalie et où cette dernière est circonscrite à la ZE telle que définie au cours du bilan préchirurgical.
  Analyse visuelle Les images de BPND des TEP au [18F]MPPF ont été reconstruites dans les plans axial et frontal puis mélangés de façon aléatoire avec les images de 19 témoins. Cette série de 61 examens reconstruits a ensuite été soumise à interprétations à trois examinateurs (FM, PR et AH) qui n'avaient aucune indication clinique sur les examens qu'ils ont du interpréter. Seuls les diminutions jugées significatives du BPND devaient être reportées sur une grille de réponse. Lorsque l'interprétation de ces examens étaient discordante entre les examinateurs, une relecture réunissant les trois examinateurs était effectuée et a permis un consensus dans tous les cas.
  Analyse voxel à voxel des TEP au [18F]MPPF Les images de BPND du [18F]MPPF de chaque patient ont été individuellement comparées à celles des 48 témoins en réalisant une analyse voxel à voxel avec le logiciel SPM99. Une ANCOVA a été réalisée sur les images normalisées, lissées à 8 mm et où l'âge et le sexe ont été pris en compte comme variables de non intérêt. Les deux contrastes (témoins – patient et patient – témoins) ont été étudiés à un seuil statistique de p< 0,001, non corrigé au niveau du voxel et avec un seuil de 100 voxels au niveau du cluster.
  - 72 - Intérêt de l'analyse visuelle du [18F]MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ Etude de la corrélation entre l'activité critique enregistrée en SEEG et les modifications du BPND du [18F]MPPF Pour étudier la corrélation entre modifications du BPND et ZE, nous avons segmenté en 83 régions d'intérêt, grâce à un atlas probabiliste [Hammers, et al., 2003], l'examen TEP des 18 patients qui avaient justifié d'une exploration SEEG. Sur la base des résultats de la SEEG, les régions dans lesquelles ont été enregistrées précocement une activité rapide de bas voltage ou une décharge recrutante lors de crises d'épilepsie spontanées étaient considérées épileptogènes. Seules les 54 régions d'intérêt supra-tentorielles de l'atlas utilisé ont été prises en compte dans cette analyse. La variation de BPND du [18F]MPPF a été estimée dans chaque région d'intérêt en la comparant à la valeur moyenne obtenue dans les régions homologues chez 19 témoins de notre base. La répartition par âges et le sexe ratio étaient comparables compte tenu des modifications connues du BPND du [18F]MPPF liées à l'âge et au sexe [Cidis Meltzer, et al., 2001, Costes, et al. 2005]. Cette variation est exprimée en pourcentage en appliquant la formule suivante : !BPND = 100 "
  BPND patient - BPND témoins BPND témoins
  Une comparaison est ensuite effectuée par un test de Mann et Whitney entre les valeurs de !BPND obtenues dans les régions épileptogènes par rapport à celles obtenues dans les régions non épileptogènes.
  Résultats ANALYSE VISUELLE Le taux de concordance inter-individuelle de l'interprétation des TEP au [18F]MPPF est élevé (93%) contre seulement 66% pour les TEP au [18F]FDG. - 73 - Intérêt de l'analyse visuelle du [18F]MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ Tous les examens [18F]MPPF de témoins mélangés aux patients ont été interprétés comme normaux. Parmi les examens des patients, une anomalie significative du BPND du [18F]MPPF a été identifiée chez 38 d'entre eux (90%). La sensibilité résultante est équivalente dans le groupe I (90,6%) et le groupe II (90%). Les diminutions du BPND du [18F]MPPF sont restreintes à la ZE pour 12 des 29 patients du groupe I présentant une anomalie de fixation, ce qui correspond à une spécificité de 40%. Dans le groupe II, la spécificité chute à 33% (anomalie restreinte à la ZE pour 3 des neuf patients de ce groupe avec une anomalie mise en évidence).
  ANALYSE STATISTIQUE VOXEL A VOXEL La sensibilité résultante de cette analyse est de 67% (28 des 42 patients présentent une diminution significative BPND du [18F]MPPF). Le lobe temporal épileptogène est impliqué dans 27 cas (96%). Cette diminution est restreinte aux structures temporo-mésiales pour 14 des patients du groupe I (soit une spécificité de 58%). Dans le groupe II, cette diminution n'est jamais restreinte aux régiosn épileptogènes.
  CORRELATION
  ENTRE DIMINUTION DU
  BPND
  DU
  [18F]MPPF
  ET ZONE
  EPILEPTOGENE
  Comparé aux régions homologues chez les témoins, il existe une diminution significative du BPND du [18F]MPPF dans les régions épileptogènes identifiées. En revanche, les régions non impliquées dans la génèration des crises ne présentent pas de différences significatives du BPND du [18F]MPPF avec les régions homologues des témoins.
  - 74 - Intérêt de l'analyse visuelle du [18F]MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  Discussion L'analyse visuelle se révèle très sensible et supérieure à l'analyse statistique pour détecter des diminutions du BPND du [18F]MPPF. Cette analyse permet l'identification correcte du côté où se trouve la ZE dans 90% des cas et ce sans fausse latéralisation. La faible spécificité de l'analyse visuelle (40%) est expliquée dans la grande majorité des cas par une extension de la diminution de la fixation du [18F]MPPF dans l'insula ipsilatérale au foyer épileptogène. Cette diminution a été visuellement retenue dans 47% des cas et ce indépendamment du sousgroupe d'ELT. Ce résultat plaide en faveur de modifications significative du BPND du [18F]MPPF au delà de la seule ZE et ce d'autant que certains patients présentant cette anomalie ont été opérés et guéris par une lobectomie temporale antérieure réglée. L'implication d'autres zones extra-temporales n'est en revanche visuellement jamais retenue dans cette étude. Cette constatation nous amène à reconsidérer la définition de la spécificter dans les études ultérieures. Il apparaît en effet licite, sur la foi de ce résultat, de chercher à quantifier la diminution du BPND du [18F]MPPF et de considérer la région d'anomalie maximale qui peut mieux refléter la localisation de la ZE. La faible sensibilité relative de l'analyse statistique semble pouvoir être, pour part, expliquée par la grande variabilité des valeurs du BPND du [18F]MPPF chez les témoins [Costes, et al., 2005]. Cette grande variabilité inter-individuelle a des conséquences dans l'estimation de l'intervalle des valeurs normales du BPND du [18F]MPPF dans un voxel. Ce grand intervalle normatif implique que la valeur mesurée dans un voxel doit être drastiquement augmentée ou diminuée pour être reconnue comme pathologique. Une façon de diminuer cette variabilité est d'analyser le rapport de BPND du [18F]MPPF entre deux régions homologues en calculant un index d'asymétrie. Cette méthode a déjà été validée en utilisant des régions d'intérêt [Kang, et al., 2001], une combinaison de volumes d'intérêt et d'analyse - 75 - Intérêt de l'analyse visuelle du [18F]MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ voxel à voxel [Hammers, et al., 2001] ou une méthode d'analyse voxel à voxel [Van Bogaert, et al., 2000]. Une diminution du BPND du [18F]MPPF localisée à l'hippocampe, à l'amygdale et au pôle temporal s'associe à un bon pronostic chirurgical y compris en l'absence d'atrophie hippocampique à l'IRM ou lorsque l'histoire clinique est atypique pour évoquer une EMT. Une relation directe entre épileptogénicité du parenchyme cérébral et diminution du BPND du [18F]MPPF a été précédemment établie [Merlet, et al., 2004a] tout comme l'existence d'une diminution significative du BPND du [18F]MPPF dans les régions épileptogènes comparées à des régions homologues chez des témoins [Merlet, et al., 2004b]. Nous montrons dans cette étude que cette relation est valable pour chaque structure anatomique concernée par la ZE.
  - 76 - Intérêt de l'analyse visuelle du [18F]MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - 77 - Intérêt de l'analyse visuelle du [18F]MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - 78 - Intérêt de l'analyse visuelle du [18F]MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - 79 - Intérêt de l'analyse visuelle du [18F]MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - 80 - Intérêt de l'analyse visuelle du [18F]MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - 81 - Intérêt de l'analyse visuelle du [18F]MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - 82 - Intérêt de l'analyse visuelle du [18F]MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - 83 - Intérêt de l'analyse visuelle du [18F]MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - 84 - Intérêt de l'analyse visuelle du [18F]MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - 85 - Intérêt de l'analyse visuelle du [18F]MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - 86 - Intérêt de l'analyse visuelle du [18F]MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - 87 - Intérêt de l'analyse visuelle du [18F]MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - 88 - Intérêt de l'analyse visuelle du [18F]MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - 89 - Intérêt de l'analyse visuelle du [18F]MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - 90 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - Partie II ANALYSE STATISTIQUE DE CARTES D'INDEX D'ASYMETRIE DU [18F]
  MPPF DANS L'EPILEPSIE DU LOBE TEMPORAL
  L'étude précédemment conduite a révélé une faible puissance statistique de l'analyse SPM standard pour identifier la ZE et ce même dans le cas de diminution du BPND visuellement évidentes. Conformément aux conclusions de notre étude comparant l'analyse visuelle et statistique standard, nous avons donc étudié une nouvelle approche d'analyse qui nous semblait plus adaptée au [18F]MPPF. Une technique d'analyse par index d'asymétrie voxel à voxel, précédemment développée dans le cadre d'une étude de TEP au [18F]FDG [Van Bogaert, et al., 2000], nous est apparue une technique intéressante à appliquer à nos patients. La première étape de ce travail a été de développer la méthode d'analyse et d'en déterminer les différents paramètres. Nous avons ensuite constitué une banque de témoins qui a servi de base de référence pour l'analyse statistique individuelle. La troisième étape de ce travail a consisté à l'automatisation de la procédure d'analyse statistique qui permet un gain de temps considérable dans le prétraitement des images et assure une stabilité et une reproductibilité de la méthode. Nous détaillons tout d'abord dans ce chapitre le principe de construction des cartes d'index d'asymétrie, puis le script d'automatisation de la construction des cartes statistiques
  - 91 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ (standard et AI) et une dernière partie est consacrée à l'application de cette technique à 24 patients guéris par chirurgie d'une épilepsie temporale pharmaco-résistante.
  Constru ction des cartes d'index d'asymétrie CONSTRUCTION D'UN MODELE SYMETRIQUE DE CARTE D'ASYMETRIE Afin de pouvoir comparer les valeurs de fixation du [18F]MPPF dans un hémisphère cérébral par rapport à l'autre, il convient de rendre ces deux hémisphères morphologiquement superposables. Le cerveau est en effet naturellement asymétrique et les deux hémisphères ne sont donc pas de forme et de volume identique. Afin de pouvoir fabriquer la carte d'index d'asymétrie, il est apparu nécessaire de déformer le cerveau de chaque sujet sur un volume symétrique dont la forme est la plus proche possible du cerveau étudié. Nous avons donc construit un volume symétrique à partir des images « somme » des témoins de notre base de données [18F]MPPF en effectuant les étapes suivantes : -
  Retournement du modèle asymétrique (T) par rapport à l'axe X pour créer son image retournée (fxT),
  -
  Calcul de la somme des deux volumes T + fxT. Le volume symT résultant est symétrique mais non nécessairement centré sur l'axe X.
  -
  Les volumes T et fxT sont indépendamment coregistrés sur symT. Cela permet d'obtenir une matrice de transformation spatiale de T vers symT et fxT vers symT.
  -
  Calcul de l'image moyenne de T et fxT auxquelles sont appliquées les matrices de transformations déterminées précédemment. Cette opération génère un volume cT qui est centré mais non nécessairement symétrique.
  -
  Le volume cT est retourné par rapport à l'axe X pour créer fxcT.
  - 92 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ Calcul de l'image moyenne de cT et fxcT. Cette image est centrée, symétrique et correspond au modèle « symétrique » d'image TEP qui sera utilisé dans les analyses subséquentes.
  ANALYSE DE L'INDEX D'ASYMETRIE : Prétraitement des images : Cet index a quantifié les différences de valeur du BP du [18F]MPPF entre chaque voxel et son symétrique pour chaque examen. Il a été calculé chez chaque patient et chaque témoin. A partir de l'image paramétrique de BP, six étapes de prétraitement des images ont été nécessaires (figure 7) :
  -
  A : Normalisation des images brutes de BPND du [18F]MPPF par rapport au modèle PET symétrique.
  -
  B : Le volume obtenu est lissé à 8 mm.
  -
  C : Un seuil est appliqué à chaque voxel et les valeurs de BPND inférieures à 0,05 sont éliminées. Ces petites valeurs correspondent en effet à du bruit de fond. La conservation de ces petites valeurs non informatives pourrait créer artificiellement des zones de fortes asymétries qui fausseraient l'analyse. Le volume obtenu après cette opération est VBP.
  -
  D : Le volume obtenu est retourné autour de l'axe antéro-postérieur. Un volume « flippé » (fVBP) dans le sens gauche/droite est ainsi obtenu.
  -
  E : Les volumes obtenus en C et en D sont utilisés pour calculer leur différence (VBP fVBP) et leur somme (VBP + fVBP). Une carte d'index d'asymétrie (VAI) est ensuite construite selon la formule : VAI = (VBP – fVBP) / (VBP + fVBP) - 93 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ -
  F : Le volume obtenu est enfin lissé à 4 mm.
  - 94 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ Figure 7 : Schéma de la construction de la carte d'index d'asymétrie. A l'issue de ces prétraitements, une image où chaque voxel représente l'index d'asymétrie des valeurs de BPND du MPPF a été obtenue. Arbitrairement, la soustraction a été effectuée pour que la moitié gauche de l'image représente l'index d'asymétrie correspondant à Gauche – Droite et l'autre, la soustraction Droite – Gauche. Analyse statistique et interprétation de l'index d'asymétrie : Le prétraitement des images paramétriques de BPND a permis d'obtenir une image de soustraction où la partie gauche de cette image représentait l'hémisphère droit du patient soustrait du gauche et la moitié gauche de l'image de soustraction, l'hémisphère gauche soustrait du droit. Dans le cas où le BPND du MPPF était plus faible dans une région gauche que dans son symétrique à droite, la cause pouvait en être une augmentation droite ou une diminution gauche. L'index d'asymétrie était donc négatif dans la partie gauche de l'image de soustraction et positif dans sa partie droite (figure 8).
  Côté GAUCHE
  Côté DROIT
  moins côté DROIT
  moins côté GAUCHE Valeur positive de l'I.A. Valeur négative de l'I.A.
  Figure 8 : Représentation schématique de l'index d'asymétrie (I.A.) chez un patient dont l'activité dans une région à droite est supérieure à son symétrique à gauche. Chaque moitié de l'image représente une différence entre chacun des hémisphères.
  - 95 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ Lors de la comparaison avec SPM, deux contrastes ont été successivement étudiés : les témoins moins le patient puis le patient moins les témoins. L'index d'asymétrie des témoins variait autour d'une valeur proche de zéro. SPM ne met en évidence que les différences positives dans l'étude d'un contraste. Donc, dans le cas de l'étude [Témoins moins Patient], dans l'exemple où le BP serait plus important dans une région droite que gauche, l'analyse statistique révélerait une anomalie de l'index d'asymétrie dans la moitié gauche de l'image (Figure 9).
  (G-D) Témoins (!0)
  (D-G) Témoins (!0)
  – (G-D) Patient (Négatif)
  – (D-G) Patient (Positif) __________________
  _________________
  Résultat NEGATIF
  Résultat POSITIF
  Figure 9 : Analyse SPM du contraste Témoins moins Patient. Exemple d'un patient présentant un BPND relativement plus important dans une région que dans la région homologue controlatérale.
  L'étude du second contraste [Patient moins Témoins] a donné une image symétrique de la précédente (Figure 10). Ces deux contrastes ont été systématiquement calculés et projetés sur une image de cerveau standard en trois dimensions. Le premier contraste [Témoins moins Patient] a été représenté en vert et le second en rouge.
  - 96 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  Patient moins Témoins Témoins moins Patient
  Figure 10 : Représentation des deux contrastes de la cartographie de l'index d'asymétrie.
  Sur l'exemple de la figure 10, il a été mis en évidence une anomalie statistiquement significative de l'AI au niveau des lobes temporaux. Dans ce cas, deux interprétations peuvent être faites : une diminution de BPND du [18F]MPPF au niveau du lobe temporal gauche ou une augmentation au niveau du lobe temporal droit.
  - 97 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  Rôle de l'effet de volume partiel et de la no rmalisation dans la construction des cartes d'IA La construction de cartes d'IA implique de déformer le cerveau pour le rendre artificiellement symétrique. Cette transformation peut avoir des conséquences sur l'estimation du BPND du [18F]MPPF des structures les plus déformées par cette normalisation. C'est notamment le cas des hippocampes, fréquemment atrophiques dans notre population de patients souffrant d'une ELT. A l'effet de cette normalisation, s'ajoute celui de volume partiel présent pour les petites structures comme l'hippocampe. De quelle façon peut-on dès lors minimiser les conséquences de cette opération de symétrie ? La figure 11 schématise (A.I à A.III.) la technique de recalage utilisée dans nos études. Chaque structure anatomique (dans cet exemple l'hippocampe) est déformée sur un patron commun et symétrique qui sert de modèle. Si l'on veut s'affranchir de la déformation sur un modèle, il est possible de recaler les structures comme cela est décrit dans la figure 11 en B. Il n'existe alors aucune déformation du volume anatomique et les deux hippocampes sont recalés soit par symétrie par rapport à la ligne médiane (ligne du haut dans la figure 11 B.) soit en recherchant le maximum de recouvrement entre les deux structures en modifiant l'axe de symétrie (Figure 11 B. ligne du bas). Ces deux techniques d'analyse, si elles n'induisent aucune déformation anatomique, comportent de nombreuses limites qui les rendent inapplicables en pratique clinique. Ainsi, la première méthode, par simple symétrie, provoque le recouvrement de structures anatomiques différentes qui sont symbolisées en noir dans l'exemple illustré. Dans ces zones sont calculées des IA qui n'ont aucune signification physiologique puisqu'ils correspondent à la comparaison de BPND dans des structures anatomiques différentes. Dans l'exemple pris des hippocampes, il existe, de façon
  - 98 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ immédiatement adjacente à ces derniers, la corne temporale du ventricule latéral. Dans cette structure ne contenant que du LCR, la seule activité radioactive mesurée est la conséquence du spill over du parenchyme adjacent. Les IA dans ces structures vont donc être très élevés. Lors de la recherche de clusters significatifs, ces régions vont donc ressortir de façon très importante rendant toute détection des asymétries pertinentes impossibles. La deuxième technique proposée ne présente pas plus d'avantage. Le réajustement réalisé permettra une meilleure correspondance des structures réalignées. Il s'en suivra cependant un décalage de toutes les autres structures anatomiques. La correction qui vaut pour réaligner les hippocampes est en effet différente de celle nécessaire au réalignement du gyrus para-hippocampique, des insulas, du cortex orbito-frontal, etc  De plus, à chaque recalage, se produit une zone de superposition entre des régions non homologues (symbolisées en noir sur la figure 11) où se reproduisent les mêmes phénomènes de disproportion statistiques. Une solution pour faire disparaître ces régions de discordance est d'appliquer un masque dessiné sur l'IRM du patient et ce pour chaque structure anatomique étudiée. Toute utilisation en pratique clinique est alors illusoire.
  - 99 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  Figure 11 : Schéma des résultats obtenus pour les hippocampes en fonction des méthodes de calcul de l'asymétrie L'exemple pris pour illustrer ces différentes méthodes de calcul sont les deux hippocampes d'un patient (Hipp D : hippocampe droit, Hipp G : hippocampe gauche). Dans le cas choisi, l'hippocampe gauche est atrophique. A.
  Calcul d'un index d'asymétrie à partir de deux hippocampes normalisés sur un modèle symétrique. La dilatation relativement plus importante de l'hippocampe gauche sur le modèle symétrique provoque une diminution artificielle du BPND dans cette structure par « dilution » dans un plus grand volume.
  - 100 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ B.
  Calcul d'un index d'asymétrie en superposant les deux hippocampes, sans les normaliser. Deux recalages différents sont représentés : le premier recalage est effectué par simple symétrie tandis que le second s'attache à faire correspondre au mieux les deux structures anatomiques (recalage manuel). Dans les deux cas, on observe la génération de zones de très fortes asymétries (en noir) qui correspondent à la soustraction de valeurs de BPND entre des structures anatomiques différentes.
  Si l'effet de normalisation est non négligeable lors de la fabrication des cartes d'IA selon notre méthode, les structures concernées par cette distortion ont très probablement une diminution déjà significative du BPND du [18F]MPPF. Pour le vérifier, nous avons donc mesuré la valeur du BPND du [18F]MPPF chez 12 patients en cours de bilan préchirurgical d'une ETM. Ces patients sont différents de ceux étudiés dans les études précédentes. Parmi ces 12 patients, huit ont une atrophie hippocampique unilatérale mise en évidence sur l'IRM et 4 ont des hippocampes de volume normal. Afin de s'affranchir de tout effet dépendant d'une quelconque normalisation, c'est un atlas probabiliste qui vient se déformer sur l'image TEP du patient et permet la mesure des valeurs du BPND du [18F]MPPF dans chacune des 166 régions d'intérêt prédéfinies [Hammers, et al., 2003]. Nous ne rapportons ici que les données mesurées dans les hippocampes, aux fins d'illustrer notre propos. La figure 12 reporte les mesures de BPND du [18F]MPPF dans les hippocampes des douze patients étudiés. L'index d'asymétrie est exprimé en pourcentage et calculé de la façon suivante :
  2((BPND ) noE ! (BPND ) E ) , où (BPND)noE correspond au BPND mesuré dans ((BPND) noE + (BPND) E )
  - 101 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ l'hippocampe non épileptique et (BPND)E correspond au BPND mesuré dans l'hippocampe épileptique.
  Figure 12 : Mesures du BPND du [18F]MPPF hippocampique et index d'asymétrie chez 12 patients avec une épilepsie temporo-mésiale. Les quatre premiers patients ont une IRM normale et les huit suivants présentent une sclérose hippocampique unilatérale, dans le lobe temporal épileptogène. Un index d'asymétrie positif correspond à un BPND du [18F]MPPF plus élevé dans l'hippocampe non épileptique.
  Il existe ainsi une différence de valeur du BPND du [18F]MPPF qui est systématiquement inférieur dans l'hippocampe épileptique que celui-ci soit normal (patients 1 à 4) ou atrophique (patients 5 à 12) sur l'IRM. La diminution du BPND du [18F]MPPF mise en évidence parmi les 42 patients précédemment étudiés n'est donc pas le seul fait de la normalisation de structures atrophiques mais reflète bien une modification du BPND du [18F]MPPF.
  - 102 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ Les conséquences d'une telle déformation seront d'autant plus importantes que la structure est atrophiée. S'il a été mis en évidence une perte de volume global dans le lobe temporal pour les patients souffrant d'ELT [Luby, et al., 1995], cette dernière prédomine nettement sur l'hippocampe qui est la structure que nous avons prise pour illustrer ce propos.
  Figure 13 : Valeurs moyennes des BPND du [18F]MPPF des hippocampes non épileptiques et épileptiques dans les sous-groupes de patients avec et sans sclérose hippocampique. NS : non significatifs, SH : sclérose hippocampique. p calculés avec un test de Student.
  Enfin, sur les analyses de groupes illustrées par la figure 13, il n'existe pas de différences significatives entre les sous groupes de patients présentant une EMT avec ou sans SH et ce que ce soit pour l'hippocampe épileptique ou non épileptique. Il existe en revanche une diminution signicative du BPND du [18F]MPPF dans les hippocampes épileptiques par - 103 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ rapport à ceux qu'il ne le sont pas, qu'il existe ou non une sclérose hippocampique. Il existe même une tendance à une diminution plus importante du BPND du [18F]MPPF dans les hippocampes épileptiques atrophiques que dans les hippocampes épileptiques non atrophiques. Cette différence cependant n'atteint pas le seuil de significativité.
  Il pourrait dès lors sembler intéressant d'utiliser cette méthode qui vient d'être brièvement détaillée à l'échelle clinique individuelle pour effectuer les analyses individuelles dans le cadre du bilan préopératoire des ELT. L'utilisation d'un atlas probabiliste qui se déforme sur l'examen du patient permet ainsi de s'affranchir du problème de dilution ou de concentration, par la déformation anatomique, de l'activité mesurée. La compensation de cet effet que nous démontrons comme modéré serait cependant au détriment de la résolution qu'offre l'analyse voxel à voxel qui permet d'analyser l'ensemble du parenchyme sans a priori anatomique. L'utilisation d'un atlas probabiliste conduit en effet à une segmentation qui ramène aux techniques déjà évoquées d'analyse par régions d'intérêt.
  - 104 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  Autom atisatio n de la pro cédu re d'an alyse La technique d'analyse par IA repose sur un prétraitement des images de BPND qui se révèle long si les étapes sont réalisées manuellement. Une procédure d'analyse trop longue rend inenvisageable son application en routine clinique.
  À la différence des autres techniques d'analyses d'AI déjà décrites, celle que nous proposons ici repose sur un prétraitement des images qui ne justifie pas de traçage de régions d'intérêt [Lin, et al., 2007, Toczek, et al., 2003], ni de segmentation du cortex [Muzik, et al., 1998]. Aucune des étapes de prétraitement ne justifie donc d'intervention humaine. Dès lors, il est apparu possible d'automatiser ces différentes séquences. De plus, il semblait souhaitable que les prétraitements des images pour l'analyse d'IA et standard soient réalisés simultanément afin de s'assurer de la bonne reproductibilité méthodologique. Nous avons donc développé un script qui réalise les différentes étapes du prétraitement. Deux options de normalisation sont disponibles en fonctions des examens disponibles le jour de l'analyse. La carte de BPND peut ainsi être normalisée sur l'image SUM ou à partir de l'IRM du sujet. Il a été noté que la normalisation apparaissait de meilleure qualité avec l'IRM du sujet. Cependant, cet examen n'est pas toujours disponible au moment de l'analyse et il est apparu utile de pouvoir disposer d'une technique d'analyse qui soit autonome lorsque le PET seul est disponible.
  Dans la version actuelle de ce script, il est nécessaire de désigner le fichier correspondant à la carte de BPND, le fichier .dyn ou l'IRM (.img ou .hdr) selon la modalité de normalisation voulue ainsi que le sexe et l'âge de chaque patient à analyser. L'ensemble du - 105 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ prétraitement est ensuite réalisé pour l'analyse standard et l'analyse d'IA avec l'estimation du modèle et la construction des contrastes statistiques. Chaque prétraitement et analyse est ensuite rangé dans deux fichiers distincts, propres à chaque type d'analyse.
  Automatisation du prétraitement des images L'exemple pris ici est celui du script utilisant le fichier dynamique du PET comme référence pour déterminer les paramètres de normalisation de l'image de BPND. Les différentes étapes suivies par le script sont présentées ici. Pour chaque étape, les lignes de commande correspondantes sont reproduites puis explicitées. Ce programme comporte différentes parties que nous détaillerons successivement. La première permet la définition des différents paramètres permettant la sélection des témoins et les variables prises en compte (âge et sexe). La seconde permet à l'utilisateur de renseigner les paramètres spécifiques à l'analyse qu'il souhaite réaliser. Les troisième et quatrième étapes réalisent successivement la construction des cartes d'asymétrie et leur analyse statistique. Les cinquième et sixième étapes sont dévolues à la construction des cartes de BPND et leur analyse statistique. Une septième étape permet l'élimination des fichiers intermédiaires.
  Détermination des paramètres spécifiques à l'étude Détermination des fichiers sources : Cette commande permet l'ouverture du logiciel SPM5 et précise la localisation des dossiers dans lesquels se trouvent les fichiers sources des examens des patients (basecwd), des
  - 106 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ PET des témoins selon qu'ils ont été normalisés sur un modèle symétrique (controlsdir) ou non (controldirBP).
  Intégration de l'âge et du sexe des témoins comme covariables : Sont précisées ici les valeurs correspondant aux âges et au sexe (1= homme, 2= femme) des 41 témoins. Ces données seront appelées plus loin dans l'exécution du programme pour être intégrées comme covariables dans l'analyse statistique.
  Détermination des filtres d'ouverture des fichiers : La première ligne (datafold) correspond au nom du dossier qui sera ouvert par défaut pour que l'utilisateur y sélectionne les fichiers du patient qui doit être analysé. Vient ensuite la racine commune aux noms des fichiers à analyser (BProotfilename) qui sont toujours, dans le cas présent des fichiers de BPND. Enfin, il est déterminé la racine du nom du fichier utilisé (dynrootfilename) pour déterminer les paramètres de normalisation du fichier analysé. Dans l'exemple présenté ici, la normalisation est réalisée sur le PET à partir du fichier dynamique.
  Choix des modèles : Sont désignés ici la localisation respective des modèles symétrique (templ_norm_sym) et asymétrique (templ_norm) utilisés pour les opérations de normalisation.
  - 107 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ Paramètres de lissage et de seuillage : Sont précisées dans les deux premières lignes les valeurs de pré- (prefwhm) et postlissages (postfwhm) appliquées dans les trois dimensions x, y et z de l'espace. La dernière ligne donne la valeur du seuil chois pour l'élimination des valeurs aberrantes.
  Détermination des informations nécessaires à chaque analyse et nombre de patients à étudier : Cette étape détermine les informations nécessaires pour l'analyse : le nom donné à l'analyse (subname), le fichier de référence pour la normalisation (dynfilepath), le sexe (SexPatient) et l'âge (AgePatient) du patient à étudier. Les lignes suivantes permettent à l'utilisateur de préciser le nombre de patients (Nsubj) qu'il souhaite analyser au cours de cette étude. Les prétraitements des images et les analyses statistiques correspondant à chaque patient seront ainsi réalisés successivement.
  Sélection des informations nécessaires à l'analyse : Les lignes de commande ci-dessus invitent l'utilisateur à renseigner successivement l'adresse du fichier dynamique (dynfilepath{i,1}) et du fichier de BPND (BPfilepath{i,1}). Il est ensuite demandé de renseigner l'âge du patient étudier puis l'utilisateur clique sur la case à cocher correspondant au sexe du patient étudié. La récupération de ces 4 informations est répétée automatiquement pour chaque patient de l'étude. Le nombre de patient a été renseigné à l'étape précédente. Il s'agit de la dernière étape où l'utilisateur est appelé à intervenir.
  - 108 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ Fabrication du nom des fichiers calculés lors de l'étude : Cette étape permet de retrouver dans le nom des fichiers sélectionnés la racine qui correspond au nom du ou des patient(s) étudié(s). Cette racine sera ensuite utilisée pour créer le nom de tous les fichiers créés pour ce patient dans cette étude.
  Détrompeur : Cette étape permet de vérifier que les fichiers dynamiques et de BPND sélectionnés proviennent bien du même patient. Si les racines de ces fichiers sont discordantes, un message d'erreur (vous n'avez pas sélectionné des images du même sujet) apparaît et l'utilisateur est appelé à renouveler sa sélection. Ce message d'erreur ne bloque pas l'exécution du programme et permet la correction de l'erreur de sélection sans avoir à rentrer à nouveau toutes les sélections précédemment effectuées.
  Construction des cartes d'asymétrie Création des dossiers et copie des fichiers utiles Cette étape permet de désigner la localisation où doivent être dirigés les fichiers qui vont être créés pour permettre la construction de la carte d'IA. Il est aussi créer un fichier temporaire pour accueillir les fichiers propres au patient.
  Importation des fichiers avec conversion au format .nii : Les fichiers dynamiques et de BPND sont écrits pour chaque patient au format ECAT ces derniers sont donc importés et convertis au format .nii reconnu par SPM5.
  - 109 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  Calcul de l'image somme à partir de l'image dynamique : Le premier paragraphe permet la sélection du fichier dynamique adéquat, le second définit l'expression pour le calcul de la moyenne et le troisième paragraphe permet le calcul de l'image somme proprement dite.
  Normalisation de l'image de BPND : Les deux premiers paragraphes permettent de déterminer les paramètres de normalisation. Ces paramètres sont estimés à partir de l'image somme, calculée précédemment, rapportée au modèle symétrique. Les paramètres obtenus sont ensuite appliqués à l'image de BPND.
  Pré-lissage des images Cette étape permet la réécriture du fichier de BPND normalisé en y appliquant un lissage définit au début du programme à 8 mm par défaut.
  Application du seuil à l'image pré-lissée Cette étape permet d'appliquer à l'image pré-lissée le seuillage définit par défaut (threshold = 0.05). Les faibles valeurs correspondant à une fixation aspécifique de BPND sont ainsi éliminées.
  - 110 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ Fabrication de la carte d'index d'asymétrie Le premier paragraphe permet de déterminer le nom du fichier. Le deuxième paragraphe permet le calcul de la carte d'index d'asymétrie à l'aide de la « toolbox volumes » de SPM5. Le dernier paragraphe détermine les paramètres de calcul de la carte d'index d'asymétrie.
  Application d'un seuillage aux valeurs d'index d'asymétrie Cette étape applique un masque aux valeurs d'index d'asymétrie en excluant les valeurs strictement inférieures à -1 ou strictement supérieures à 1.
  Lissage de la carte d'asymétrie seuillée Cette étape permet le lissage de la carte d'asymétrie à 4 mm dans toutes les directions de l'espace (selon les axes x, y et z) et clos l'étape de construction de la carte des index d'asymétrie.
  Classement des fichiers créés Les fichiers créés sont déplacés dans un répertoire aux fins d'être utilisés lors de l'analyse statistique.
  Analyse statistique des cartes d'asymétrie Spécification du type de modèle utilisé Cette commande permet l'ouverture de la partie PET du logiciel SPM5. - 111 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  Création du dossier statistique et récupération des fichiers utiles à l'analyse Cette étape permet la création d'un dossier dans lequel sera regroupé l'ensemble des fichiers créés au cours de l'analyse statistique. De plus, les fichiers correspondant au masque explicite, à la carte d'IA du patient et aux cartes d'IA des témoins sont copiés dans ce dossier.
  Définition des covariables Cette étape récupère les valeurs des deux covariables (âges et sexe) pour le patient étudié et l'ensemble des témoins.
  Définition du plan de l'analyse statistique Les différents paramètres de l'analyse statistique sont rapportés ici. Les différentes lignes de commande renseignent successivement les informations requises par SPM5 pour effectuer l'analyse. Le premier paragraphe désigne les fichiers du patient et des témoins qui seront utilisés pour l'analyse. Il est ensuite précisé que la variance est considérée égale dans le groupe des témoins et celle du patient. Il n'est pas réalisé de grand mean scalling et le test statistique employé est une ANCOVA par sujet. Les deux paragraphes suivants définissent successivement l'âge et le sexe comme deux covariables indépendantes sans ajustement des valeurs à la moyenne (no centering). Le dernier paragraphe permet l'application d'un masque explicite sur les valeurs à analyser, la désactivation de l'option 'grand mean scalling' et sans normalisation globale.
  - 112 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  Estimation du modèle statistique Cette étape permet l'estimation du modèle statistique défini à l'étape précédente et la création d'un fichier « SPM.mat ».
  Définition des contrastes statistiques Le premier paragraphe définit le contraste « Patient – Témoins » qui va permettre de comparer la carte d'IA du patient à celles des témoins. Cette comparaison permet de mettre en évidence tous les voxels et clusters où l'IA sont significativement supérieurs à celui des témoins dans des régions homologues. Le deuxième contraste, « Témoins – Patient », est défini dans le paragraphe suivant mais n'est pas utilisé dans l'analyse que nous effectuons dans les études présentées ici. Le dernier paragraphe permet la sauvegarde des paramètres définis.
  Fabrication de la carte de BPND du patient pour l'analyse standard avec SPM5 Création d'un dossier dédié Cette commande crée dans le dossier du patient étudier un dossier intitulé « statsBP » dans lequel sera regroupé l'ensemble des fichiers permettant l'analyse SPM standard.
  Normalisation de l'image de BPND Cette étape détermine les paramètres de normalisation à partir du modèle de carte de BPND non symétrique. - 113 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  Lissage de l'image de BPND normalisée L'image de BPND normalisée est lissée à 8 mm dans les trois dimensions (x, y et z).
  Analyse statistique standard de la carte de BPND Définition des fichiers utilisés Cette étape sélectionne automatiquement la carte de BPND normalisée et lissée du patient étudié ainsi que celles des témoins.
  Estimation de la valeur globale de la carte de BPND Cette commande conduit au calcul de la valeur moyenne du BPND pour les cartes normalisées et lissées du patient étudié et de tous les témoins.
  Paramètres de l'analyse statistique Les différents paramètres de l'analyse statistique sont rapportés ici. Les différentes lignes de commande renseignent successivement les informations requises par SPM5 pour effectuer l'analyse. Le premier paragraphe désigne les fichiers du patient et des témoins qui seront utilisés pour l'analyse. Il est ensuite précisé que la variance est considérée égale dans le groupe des témoins et celle du patient. Il n'est pas réalisé de grand mean scalling et le test statistique employé est une ANCOVA par sujet. Les trois paragraphes suivants définissent successivement la valeur globale moyenne de BPND, l'âge et le sexe comme trois covariables indépendantes sans ajustement des valeurs - 114 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ à la moyenne (no centering). Le dernier paragraphe permet l'application d'un masque explicite asymétrique sur les valeurs à analyser, la désactivation de l'option 'grand mean scalling' et l'absence de normalisation globale.
  Estimation du modèle statistique Les différents paramètres sélectionnés à l'étape précédente sont appliqués pour estimer le modèle statistique.
  Définition des contrastes statistiques Le premier paragraphe définit le contraste « Patient – Témoins » qui va permettre de comparer la carte de BPND du patient à celles des témoins. Cette comparaison permet de mettre en évidence tous les voxels et clusters où les valeurs de BPND sont significativement supérieures à celle chez les témoins dans des régions homologues. Le deuxième contraste, « Témoins – Patient », est défini dans le paragraphe suivant. Il permet de mettre en évidence tous les voxels et clusters où les valeurs de BPND sont significativement inférieures à celle chez les témoins dans des régions homologues. Le dernier paragraphe permet la sauvegarde des paramètres définis.
  Effacement des fichiers intermédiaires et fin du programme Cette dernière étape efface tous les fichiers intermédiaires placés dans le dossier «fichiers temporaires » et ferme le programme.
  - 115 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - Partie III APPLICATION DE L'ANALYSE DE L'INDEX D'ASYMETRIE A L'EPILEPSIE DU LOBE TEMPORAL
  L'utilisation de l'analyse de l'IA du BPND du [18F]MPPF dans le cadre du bilan préchirurgical des épilepsies du lobe temporal doit permettre de recueillir des indications sur les limites de la ZE. Pour vérifier cette hypothèse, nous avons appliqué cette technique d'analyse à 24 patients souffrant d'une épilepsie temporale rigoureusement bilantée. Le volume cérébral dans lequel se situe la ZE était connu puisque tous les patients sélectionnés ont été opérés et guéris de leur épilepsie. Cette étude fait l'objet d'une soumission pour publication dans la revue Journal of Nuclear Medicine sous la référence : Voxel based analysis of asymmetry index maps increases the specificity of [18F]MPPF-PET abnormalities for localizing the epileptogenic zone in Temporal Lobe Epilepsies. A DIDELOT, F MAUGUIÈRE, J REDOUTÉ, S BOUVARD, A LOTHE, A REILHAC, A HAMMERS, N COSTES, P RYVLIN. Nous détaillons cette étude dans les paragraphes suivants.
  - 116 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  Metho des PATIENTS Vingt-quatre patients ont été inclus. Ils satisfaisaient tous aux critères suivants : 1) évaluation pré-chirurgicale incluant un enregistrement vidéo-EEG prolongé avec des crises, une IRM cérébrale et une TEP interictale au [18F]FDG conduisant au diagnostic d'épilepsie temporale unilatérale, 2) une TEP au [18F]MPPF et 3) l'absence de crise au décours de la chirurgie du lobe temporal, définissant une classe I de Engel avec un recul post-opératoire d'au moins six moix (moyenne +/- DS = 34 +/- 12 mois, avec un recul de 8 à 53 mois). Ce dernier critère d'inclusion confirme que la ZE a correctement été identifiée au cours du bilan préopératoire. Les résultats des TEP au [18F] MPPF n'étaient pas disponibles au moment de la décision chirurgicale. Tous ces patients sont extraits de la série de patients étudiés précédemment. La ZE a été définie comme mésiale chez 20 des patients qui furent opérés par lobectomie temporale antérieure emportant les structures temporo-mésiales et le pôle temporal [Spencer et Spencer, 1985, Williamson, et al., 1993]. Parmi ces 20 patients, 13 avaient une présentation électro-clinique et IRM caractéristiques d'une ETM avec sclérose de l'hippocampe [French, et al., 1993, Williamson, et al., 1993], deux patients avaient une atrophie hippocampique à l'IRM mais une présentation électro-clinique atypique et l'IRM des cinq derniers patients était normale. Ces sept derniers patients furent explorés en SEEG [Guenot, et al., 2001], confirmant l'origine temporo-mésiale des crises. Ces vingt patients ont été classés dans deux sous-groupes : MTHS ou MTnoHS selon la présence (HS pour « hippocampal sclerosis ») ou non (noHS) d'une atrophie et d'un hypersignal T2 FLAIR à l'IRM. La résection chirurgicale fut étendue à la partie latérale du pôle temporal chez tous les
  - 117 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ patients présentant une ETM afin de permettre une résection complète des structures temporomésiales. Pour quatre patients, la zone de départ des crises a été localisée au niveau du néocortex temporal latéral par l'enregistrement SEEG (NC pour épilepsie temporale NéoCorticale). La résection chirurgicale fut limitée au néocortex temporal latéral pour deux patients mais étendue aux structures temporo-mésiales pour les deux autres car la décharge épileptique chez ces patients se propageait très rapidement au gyrus para-hippocampique et à l'hippocampe [Kahane, et al., 2006]. Ces patients furent classés en NCMT ou NCnoMT selon l'existence ou non d'une implication précoce des structures temporo-mésiales par la décharge critique. Trois de ces patients avaient une IRM normale et un, une petite lésion située au sein du gyrus temporal moyen. L'analyse anatomopathologique conclut à la nature dysplasique de cette lésion.
  TEMOINS Afin de réaliser une comparaison statistique de la TEP au [18F]MPPF de chaque patient avec une population de témoins, nous avons utilisé les examens TEP de 41 témoins (âge moyen : 42,8 ans [20 à 70 ans], 23 femmes) sans antécédent psychiatrique ou maladie neurologique et dont l'IRM cérébrale était normale [Costes, et al., 2005].
  ANALYSE STATISTIQUE DES IMAGES DE BPND ET D'INDEX D'ASYMETRIE Design de l'analyse statistique Les images de BPND et d'index d'asymétrie des patients sont comparées respectivement aux images de BPND et d'index d'asymétrie des témoins. Cette comparaison - 118 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ statistique individuelle est réalisée avec SPM5 et repose sur un test t avec deux échantillons, une ANCOVA par sujet, la variance est considérée identique dans les deux échantillons et il n'est pas effectué d'étalonnage par rapport à la moyenne globale des images (overall grand mean scaling). L'application d'un masque (obtenu par seuillage ne retenant que les valeurs x> 0,3) restreint l'analyse statisitique aux voxels situés dans la substance grise du cerveau. L'âge et le sexe sont pris en compte dans l'analyse comme variables de non intérêt. Deux seuils statistiques différents sont appliqués successivement à chaque analyse statistique : (i) p< 0,05 FWE (family-wise error) corrigé au niveau du voxel qui constitue un haut seuil statistique pour ce type d'analyse et (ii) p< 0,05 corrigé au niveau du cluster (les clusters étant définis par les groupes de voxels demeurant significatifs à p< 0,001 non corrigé).
  Détermination du sens de l'anomalie de BPND sous-tendant l'augmentation de l'IA Le contraste "Témoins – Patient" a été étudié : chaque moitié de l'image correspond donc à l'étude d'un contraste différent (voir l'exemple Figures 8 et 9 dans le chapitre « Construction des cartes d'IA »). Dans tous les cas, l'anomalie d'IA mise en évidence a été corrélée aux résultats de l'analyse standard afin de déterminer le sens (augmentation ou diminution du BPND) et le côté (hémisphère droit ou gauche) de l'anomalie constatée. Cependant, dans notre expérience, la grande majorité des anomalies du BPND du [18F]MPPF correspond à des diminutions.
  - 119 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  INTERPRETATIONS
  DES IMAGES PARAMETRIQUES DE
  BPND
  ET DES CARTES
  D'IA
  Au regard des résultats des études précédentes [Didelot, et al., 2008, Lothe, et al., 2008, Merlet, et al., 2004a], seules les diminutions du BPND du [18F] MPPF sont pertinentes en pratique clinique pour identifier la ZE. Nous n'avons donc considéré ici que les anomalies de l'IA correspondant à des diminutions du BPND du [18F] MPPF. La localisation de clusters significatifs et la localisation du voxel avec la significativité maximale (plus haut Z-score) sont les deux paramètres qui ont été étudiés. Cette localisation se fait par rapport à trois régions d'intérêt : les régions mésio-temporales (amygdale, hippocampe, gyrus parahippocampique et la partie la plus mésiale du pôle temporal), les régions temporales néocorticales (gyrus temporal supérieur, moyen et inférieur, gyrus fusiforme ainsi que la partie latérale du pole temporal). La troisième région d'intérêt regroupe toutes les régions corticales extra-temporales.
  SENSIBILITE ET SPECIFICITE La sensibilité a été définie comme la proportion d'examens où les clusters d'anomalies significatives incluent la ZE. La spécificité repose quant à elle sur la proportion d'examens où le maximum statistique (voxel avec le Z-score maximal) est situé dans la ZE. Cette définition de la spécificité a été choisie pour tenter de répondre à la question clinique la plus fréquente dans cette situation : l'anomalie la plus nette correspond-elle à la ZE ? Nous posons ici l'hypothèse que cette information pourrait être plus pertinente que l'étendue propre de la diminution du BPND du [18F]MPPF ou que l'existence de plusieurs clusters dans des régions différentes.
  - 120 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ Les résultats de chaque analyse ont été comparés en termes de sensibilité et spécificité par un test de Mc Nemar.
  Résultats ANALYSE STANDARD Seuil à p< 0,05, corrigé au niveau du voxel (FWE) Une diminution significative du BPND du [18F] MPPF est observée dans 58% (14/24 patients) dont 60% des patients souffrant d'une épilepsie temporo-mésiale avec sclérose hippocampique ou non et la moitié des patients avec une épilepsie temporale néocorticale. Toutes les anomalies constatées sont ipsilatérales à la ZE et impliquent le lobe temporal épileptogène dans la moitié des cas (12/24 patients) ce qui représente une sensibilité globale de 50%. Le voxel associé au Z-score le plus élevé est localisé dans les régions mésiotemporales pour huit des patients avec une ETM et dans le néocortex temporal pour les deux patients NCHS et l'un des deux patients NCnoHS. La spécificité résultante est de 64% (9 des 14 patients présentant des anomalies significatives du BPND).
  Seuil à p< 0,001, corrigé au niveau du cluster Ce seuil, moins statistiquement exigent que le précèdent, permet la mise en évidence de clusters significatifs chez cinq nouveaux patients. Pour quatre d'entre eux, ces clusters sont situés dans le lobe temporal épileptogène. Cet abaissement du seuil statistique permet un gain de sensitivité qui passe de 50% à 67% mais cela au détriment de la spécificité qui chute à
  - 121 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ 47%. En effet, seuls neuf des 19 patients avec un cluster significatif ont le voxel associé au Zscore maximal situé dans la ZE.
  ANALYSE DE L'INDEX D'ASYMETRIE Seuil à p< 0,05, corrigé au niveau du voxel (FWE) Une anomalie significative de l'IA est constatée chez tous les patients pour ce seuil statistique. En comparant ces clusters aux résultats de l'analyse standard, toutes ces anomalies correspondent à des diminutions du BPND du [18F] MPPF. A deux exceptions près (patients 20 et 24), ces anomalies impliquent le lobe temporal épileptogène. Il en résulte une sensibilité de 92%. Cette sensibilité est de 100% dans le sous-groupe MT et de 75% dans le groupe NC. Selon la définition préétablie, la spécificité est de 88%.
  Seuil à p< 0,001, corrigé au niveau du cluster Ce seuil statistique, moins exigeant que le précédent, permet d'identifier un cluster significatif chez un patient supplémentaire ce qui permet d'augmenter la sensibilité à 96%. La spécificité demeure inchangée.
  COMPARAISON DES ANALYSES VISUELLES, SPM STANDARD ET IA L'analyse de l'IA se révèle clairement supérieure aux autres, sur le plan individuel, pour mettre en évidence des anomalies pertinentes. Ainsi, pour les quatre patients présentant un examen considéré normal à l'analyse visuelle (et qui avaient tous une IRM normale), l'analyse SPM standard montre des anomalies chez deux d'entre eux mais toutes sont extra-
  - 122 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ temporales tandis que l'analyse de l'IA révèle des clusters significatifs chez ces quatre patients. Dans 3 cas sur 4, ces anomalies impliquent le lobe épileptogène. Quel que soit le seuil statistique utilisé, l'analyse d'IA se révèle significativement supérieure à l'analyse standard en terme de sensibilité et spécificité (tests de Mc Nemar : p< 0,05 dans tous les cas).
  DISCUSSION Cette étude a permis la validation d'une technique d'analyse voxel à voxel automatisée de l'IA des TEP au [18F]MPPF. Cette analyse se révèle sensible et spécifique pour déterminer la ZE chez les patients souffrant d'une ELT. Cette méthode d'analyse se révèle fiable au niveau lobaire et infra-lobaire pour la majorité des patients. L'analyse d'IA se révèle significativement supérieure à l'analyse SPM standard en terme de sensibilité et spécificité.
  AVANTAGES DE LA METHODE D'ANALYSE DE L'IA Dans le contexte de l'évaluation préchirurgicale des ELT, le but des examens de neuroimagerie est d'identifier le lobe épileptogène [Mauguiere et Ryvlin, 2004] et de délimiter le plus exactement possible la ZE. Les résultats de ces investigations permettent en effet, couplé aux résultats de la vidéo-EEG, de déterminer la zone de cortectomie. Ainsi, l'analyse de l'IA a permis un gain dans l'identification de la ZE pour 3 des 4 patients où l'IRM cérébrale était normale, la TEP au [18F]MPPF visuellement considérée normale et où les seules anomalies mises en évidence par l'analyse SPM standard n'étaient pas pertinentes.
  - 123 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ La meilleure spécificité de l'analyse de l'IA est démontrée par la localisation du Zscore maximal. Le voxel associé au Z-score maximal est situé dans les structures mésiotemporales chez tous les patients MT alors que cela n'est le cas que pour 8 sur les 15 patients MT en analyse SPM standard. De plus, lorsqu'il existe une diminution significative du BPND du [18F]MPPF extérieur à la ZE chez les patients MT, le Z-score mesuré à ce niveau est toujours inférieur à celui situé dans la ZE (exception faite du patient 20). D'autres techniques d'analyses de l'IA ont été précédemment développées et appliquées à de nombreux traceurs [Lin, et al., 2007, Muzik, et al., 1998,Toczek, et al., 2003]. Cependant, la grande majorité des methodes d'analyse proposées repose sur le traçage de regions d'intérêt ou la realisation d'une segmentation de l'examen du patient. La méthode que nous rapportons ici présente l'avantage d'être automatisée et facilement utilisable en routine clinique. Le petit nombre de patients rapportés dans cette étude (notamment dans le sousgroupe d'épilepsie néocorticale) limite la portée des conclusions faites dans cette étude. Le choix d'étudier des patients opérés et guéris permet de confirmer que la ZE était incluse dans le parenchyme réséqué mais ne permet pas de vérifier si les patients non-guéris après chirurgie ont un pattern différent de diminution du BPND du [18F]MPPF. Ce point doit faire l'objet d'une étude dédiée pour confirmer la spécificité de la TEP au [18F]MPPF.
  Au total, la TEP au [18F]MPPF apparaît être un examen utile dans le cadre du bilan préopératoire des ELT, notamment lorsque l'IRM et/ou le PET [18F]FDG est normal. Dans le cas où l'IRM est normale, cette exploration peut aider à prendre la décision d'une exploration invasive par SEEG et donnent des renseignements utiles à la réalisation du schéma d'implantation des électrodes.
  - 124 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  Voxel based analysis of asymmetry index maps increases the specificity of [18F]MPPF-PET abnormalities for localizing the epileptogenic zone in Temporal Lobe Epilepsies
  Authors: Adrien DIDELOT (1,2,3,4), François MAUGUIÈRE (1,2,3,4,5), Jérôme REDOUTÉ (6), Sandrine BOUVARD (2,6,7), Amélie LOTHE (6,7), Anthonin REILHAC (6), Alexander HAMMERS (5), Nicolas COSTES (6), Philippe RYVLIN (2,3,4,7,8) 1.
  INSERM, U879, Hôpital Pierre Wertheimer, 59, boulevard Pinel, 69003 Lyon, France.
  2.
  Université Lyon 1, 69003 Lyon, France.
  3.
  Hospices Civils de Lyon, Service de Neurologie Fonctionnelle et d'Epileptologie, 69003 Lyon, France.
  4.
  Institut Fédératif des Neurosciences de Lyon, 69003 Lyon, France.
  5.
  Neurodis Foundation, 69003 Lyon, France
  6.
  CERMEP – Imagerie du vivant, 69003 Lyon, France
  7.
  CTRS-INSERM IDEE, 69003 Lyon, France.
  8.
  INSERM, U821, 69003 Lyon, France.
  Corresponding author: Philippe RYVLIN, ryvlin@cermep.fr Financial support: This study is supported by a PHRC of the Hospices Civils de Lyon
  Total number of words:
  - 125 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  ABSTRACT: Purpose: [18F]MPPF-PET has proved to be a very sensitive technique in the pre-surgical evaluation of patients with drug resistant temporal lobe epilepsy (TLE), but a significant proportion of visually detected abnormalities failed to be detected by standard SPM analysis (Didelot et al. Brain 2008). This study aimed at 1) describing a voxel-based method for computing inter-hemispheric asymmetry indices (AIs) using SPM5 software; 2) validating the clinical relevance of this method for analysing asymmetries of [18F]MPPF-PET images in patients with drug resistant temporal lobe epilepsy (TLE). Methods: [18F]MPPF-PET scans of 24 TLE patients who achieved an Engel class I outcome following epilepsy surgery, and of 41 controls, were analyzed visually, with standard SPM, and by computing voxel based AIs. Both SPM methods were assessed using two different statistical thresholds (p< 0.05, corrected at the cluster level, and p< 0.05, family-wise error (FWE) corrected at the voxel level). Sensitivity and specificity of each method were estimated and compared using McNemar tests. Results: The sensitivity of AI analysis to detect decreases of [18F]MPPF BPND ispilateral to the epileptogenic lobe was 92% (p< 0.05, corrected at the cluster level ) and 96% (p< 0.05, FWE corrected at the voxel level), while specificity (defined as the congruence between the localisation of the voxel associated with the greatest Z-score and that of the epileptogenic zone) was 88% at both thresholds. AI analysis was significantly more sensitive (p<0.05) and specific (p< 0.005) than standard SPM analysis regardless of the applied threshold. AI analysis also proved to be more sensitive than visual analysis. Discussion: AI analysis of [18F]MPPF-PET was more sensitive and specific than previous methods of analysis. This non-invasive imaging procedure was especially informative for presurgical assessment of patients presenting with clinical histories atypical of mesial TLE or with normal brain MRI. - 126 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  Key words: [18F]MPPF-PET, epilepsy surgery, serotonin, 5-HT1A receptor, voxel based analysis, asymmetry index.
  - 127 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  INTRODUCTION: Surgical treatment of patients suffering from pharmaco-resistant focal epilepsy leads to seizure freedom when the epileptogenic zone (EZ) has been removed. The EZ is thus defined empirically as the brain region the resection of which is both necessary and sufficient to result in seizure freedom [Luders, et al., 2006]. This favourable outcome is currently obtained in about 2/3 of patients with TLE [Wiebe et Jette, 2006], the most common form of surgically treated refractory epilepsy, with some degree of variation between the different epilepsy surgery centres [Schramm, 2008,Sindou, et al., 2006,Tellez-Zenteno, et al., 2007]. As 1/3 of patients do not become seizure free, there is a need to develop new preoperative investigations in order to better delineate the EZ. Investigations routinely used in the majority of epilepsy surgery centres include interictal scalp electroencephalography (EEG), video-EEG recording of seizures, magnetic resonance imaging (MRI), and [18F]fluorodeoxyglucose (FDG) PET [Rosenow et Luders, 2001,Ryvlin et Rheims, 2008]. Few other PET ligands have been evaluated in TLE but did not show a clear cut benefit over [18F]FDG-PET and have not found their way into clinical routine [Ryvlin, et al., 1998]. However, recent studies suggest that PET tracers targeting the 5-HT1A receptor, such as [11C]WAY-100635, [18F]FC-WAY, and
  [18F]MPPF
  [4-(2'-methoxyphenyl)-1-[2'-(N-2-pyridinyl)-p-fluorobenzamido]-ethyl-
  piperazine], might offer greater sensitivity and specificity than [18F]FDG-PET in the delineation of the EZ in TLE [Didelot, et al., 2008,Merlet, et al., 2004a,Savic, et al., 2004,Toczek, et al., 2003].
  In a previous study comparing [18F]FDG-PET and [18F]MPPF-PET in a series of 42 TLE patients, we found that visual analysis detected significantly more [18F]MPPF than [18F]FDG PET abnormalities within the epileptogenic temporal lobe structures [Didelot, et al., 2008]. Standard voxel-based statistical parametric mapping (SPM) was also used in this previous - 128 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ study in an attempt to detect more objectively the area of maximal [18F]MPPF binding potential (BP) abnormality, but statistical analysis proved less sensitive than visual detection [Didelot, et al., 2008]. We hypothesized that the lack of sensitivity of standard SPM analysis resulted from the wide range of normal BP values measured within each voxel across healthy subjects [Costes, et al., 2005]. In order to address this issue, we have developed an SPMbased voxel-by-voxel procedure, to calculate and analyse maps of asymmetry index (AI) rather than maps of BP values directly. Previous PET studies in epilepsy, using various types of regions of interest (ROIs), have suggested a better sensitivity of AI analysis [Juhasz, et al., 2003,Juhasz, et al., 2000,Kim, et al., 2003,Lee, et al., 2001,Lin, et al., 2007,Muzik, et al., 1998,Toczek, et al., 2003]. Only one previous study has implemented an approach using voxel-based and AI analysis applied to [18F]FDG-PET which achieved a sensitivity of 71% and a specificity of 100% in identifying the side of resection [Van Bogaert, et al., 2000]. We implemented SPM AI analysis in the present study using MPPF PET and SPM5 and evaluated its clinical relevance in 24 patients with drug resistant TLE, whose EZ localization was validated by a seizure-free outcome following temporal lobectomy.
  - 129 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  METHODS: PATIENTS AND CONTROLS The 24 patients included in this study fulfilled the following criteria: 1) Pre-surgical evaluation including video-EEG recording of seizures, brain MRI, and interictal [18F]FDGPET leading to the diagnosis of unilateral TLE, 2) Interictal [18F]MPPF-PET, and 3) Seizure free outcome following temporal lobe epilepsy surgery, defined as an Engel Class I (free of disabling seizures) with a post-operative follow-up of at least 6 months (mean ± SD = 34 ± 12 months, range 8 to 53). This latter criterion ensured that the EZ had been correctly identified pre-operatively. Results of individual [18F]MPPF-PET data were not available at the time of surgical decision. All these patients belonged to the series of TLE patients previously reported [Lothe, et al., 2008]. The EZ was considered mesial temporal in 20 patients who benefited from a standard anterior temporal resection [Spencer et Spencer, 1985,Williamson, et al., 1993] involving the mesial temporal structures as well as the temporal pole. Of these 20 patients, 13 patients had the typical electro-clinical and MRI features of the mesial temporal lobe epilepsy (MTLE) syndrome including hippocampal atrophy [French, et al., 1993,Williamson, et al., 1993], while two patients showed MRI signs of hippocampal atrophy with atypical electro-clinical findings, and five had a normal MRI. These seven latter patients underwent invasive depth stereotactic EEG (SEEG) recordings, according to the Bancaud and Talairach approach [Guenot, et al., 2001], which demonstrated a mesial temporal ictal onset in all cases. These 20 patients were classified into MTHS or MTnoHS subgroups depending on the presence or not of atrophy and T2/FLAIR hypersignal on MRI suggesting hippocampal sclerosis. The surgical resection was extended to the lateral aspect of the temporal pole in all MTLE patients to facilitate a complete removal of the mesial temporal structures. In the four patients not included in the MTLE group, ictal onset was localized by SEEG in the lateral temporal - 130 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ neocortex (NC). The surgical resection was limited to NC in two but also involved the mesial temporal structures in the two others where the ictal discharge very rapidly invaded the parahippocampal gyrus and hippocampus [Kahane, et al., 2006]. These patients were subsequently classified as NCMT or NCnoMT according to the early involvement or not of the mesial temporal structures by the ictal discharge. Three of them had normal MRI and one had a small lesion located in the middle temporal gyrus that proved to be a focal dysplasia on histopathological examination.
  In order to perform SPM analysis of individual patients as compared to a normal database, we used the [18F]MPPF-PET data previously obtained in 41 healthy drug free volunteers without any past history of psychiatric or neurological illness (mean age = 42.8 [20-70], 23 women) [Costes, et al., 2005], whose brain MRI was normal.
  MRI Structural brain MRI was performed using a 1.5 T Siemens Magnetom scanner (Siemens AG, Erlangen, Germany), and included the following sequences in all patients and controls: 3D anatomical T1-weighted sequence (TR: 9.7ms, TE: 4ms) covering the whole brain volume with 1 mm3 cubic voxels, turbo-spin echo T2-weighted sequence (TR: 2260ms, TE: 45 and 90ms) with 6 mm thick slices acquired parallel to the long axis of the hippocampi, and turbospin echo T2 sequence (TR: 3000ms, TE: 16 and 98ms) yielding 3 mm thick slices perpendicular to the former.
  MPPF PET Data Acquisition [18F]MPPF-PET was obtained by nucleophilic fluoration of a nitro-precursor with a - 131 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ radiochemical yield of 20–25% at the end of the synthesis and a specific activity of 32–76 GBq/mmol [Le Bars, et al., 1998]. PET scans were performed on a CTI-Siemens HR+ scanner (Knoxville, TN, USA) during the afternoon after a standard meal. For tracer injections, an intravenous catheter was placed in a vein of the left forearm. Before emission acquisition, a 10-min transmission scan was performed using three 68Ge rod sources for the measurement of tissue and head support attenuation. After i.v. injection of a bolus of [18F]MPPF at 2.7 MBq/kg, a dynamic emission scan consisting of 35 frames of increasing duration (20s to 5min) was acquired over 60 mins post-injection. The PET scanner was operating in 3D mode. Images were corrected for scatter and attenuation, and reconstructed using a filtered back projection (Hanning filter, cut-off 0.5 cycles/pixels) to provide a 3D volume of 63 slices (2.42 mm thickness) with 128x128 voxels in plane (2.06 mm2). In the centre of the field of view, the NEMA (National Electrical Manufacturers Association) protocol measured a nominal axial resolution of 4.1 mm and a nominal transverse resolution of 4.4 mm for an 18F point source reconstructed with a ramp filter [Brix, et al., 1997].
  Modeling of [18F]MPPF and creation of parametric images of binding potential For each subject, the MRI was coregistered with mutual information criteria to the static, weighted and summed PET image to obtain a complete data set (anatomic MRI, static and dynamic PET) with common orientation and size. Parametric images of binding potential (BPND with the ND suffix indicating 'non-displaceable tissue uptake' in accordance with the consensus nomenclature [Innis, et al., 2007]) were obtained using an analytical solution for the compartment model with a simplified reference tissue model developed for [11C] WAY100635-PET [Gunn, et al., 1998] and validated for [18F]MPPF-PET studies [Costes, et al., 2002]. In this model, the assessment of free and non-specific ligand kinetics is based on the - 132 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ time–activity curve of a reference region (i.e. cerebellar white matter that is devoid of specific 5-HT1A binding). Using this model, a previous study confirmed that BPND was a reliable index of local receptor concentration [Costes, et al., ,Kung, et al., 1996].
  Data Preprocessing All preprocessing steps were performed using SPM5 software. As detailed below, a different spatial normalization was performed for each method of analysis (standard and AI), using dedicated templates.
  Preprocessing for SPM standard analysis Raw BPND images were spatially normalized to a BPND template in standard MNI/ICBM152 stereotactic space that had been constructed using SPM5. Normalization parameters were determined from the mean image of the [18F]MPPF dynamic acquisition and then applied to the raw (non-normalized) BPND images. Normalized images were then smoothed using an isotropic 8mm FWHM Gaussian kernel that accommodates intersubject anatomy variability and improves the sensitivity of the statistical analysis [Ashburner et Friston, 1997].
  Preprocessing for SPM Asymmetry Index analysis Symmetric [18F]-MPPF PET template We first constructed a symmetric [18F]-MPPF PET template in approximate standard MNI/ICBM152 stereotactic space using the following procedure, starting from our in-house MPPF template (T), which, as it was constructed in MNI/ICBM152 space, was naturally nonsymmetric. (1) Flip the initial template (T) around the X-axis to create fxT. (2) Add T and fxT to create symT (symmetric, but not necessarily centred on the X=0 axis). - 133 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ (3) Coregister T and fxT on symT independently. (4) Compute the mean of T and fxT applying the coregistration matrix found in step (3), creating cT (centred, but not necessary symmetric). (5) Flip cT creating fxcT. (6) Compute the mean of cT and fxcT. This image is centred, symmetric and corresponds to our 'symmetric MPPF template' in the subsequent procedure.
  AI map construction (detailed in figure 1) Raw (unnormalized) BPND images of patients and controls were spatially normalized to this symmetric template using SPM5. Normalized BPND images were spatially smoothed using a 8mm isotropic Gaussian kernel. Areas with low BPND were excluded by thresholding at 0.05 to remove spurious values in low signal areas. The resulting thresholded and smoothed normalized image (VBP) was right-left reversed, providing its flipped BPND counterpart (fVBP). An asymmetry index volume (VAI) was then computed using SPM's Volumes Toolbox (http://sourceforge.net/projects/spmtools) according to the following formula: VAI = (VBP - fVBP) / (VBP + fVBP), so that at each and every voxel, the resulting value represented the asymmetry index calculated at that position. Finally, we applied a second spatial smoothing using an isotropic 4mm Gaussian kernel. These resulted in a final smoothness of the SPM AI analysis of about ten to fifteen millimetres, similar to that of standard analysis.
  STATISTICAL ANALYSIS OF BPND AND AI IMAGES Statistical design for BPND and AI analysis BPND and AI images from patients were individually compared to control subjects' BPND and - 134 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ AI images respectively, using SPM5's two-sample t-test, with an ANCOVA by subject, equal variance and without overall grand mean scaling. Analysis was restricted to voxels belonging to grey matter by applying a mask obtained by thresholding at x> 0.3 the probabilistic map of grey matter within the SPM distribution (/spm5/apriori/grey.nii). Age and sex were modelled as covariates of no interest [Costes, et al., 2005]. Two different thresholds were applied for each analysis: (i) p<0.05 FWE corrected at the voxel level, which represents a stringent statistical criterion for this type of analysis, and (ii) p<0.05 corrected at the cluster level (clusters are defined by voxels surviving a threshold of p<0.001 uncorrected).
  Direction of BPND abnormalities underlying AI increases As in our experience, the vast majority of [18F]MPPF-PET abnormalities observed in patients with TLE corresponds to decreases of BPND, we selected primarily the contrast 'Controls – Patients', which displayed significant AI resulting from decreased BPND on the same side as the underlying "standard" BPND abnormality. As shown in figure 2, the left half of the map corresponds to the following algebraic calculation: (right hemisphere – left hemisphere)patient (right hemisphere – left hemisphere)controls so that any significant cluster reflects either a left sided BPND decrease or a right sided BPND increase in the patient as compared to controls. Conversely, the right half of the map corresponds to the following algebraic calculation: (left hemisphere – right hemisphere)patient - (left hemisphere – right hemisphere)controls so that any significant cluster reflects either a right sided BPND decrease or a left sided BPND increase in the patient as compared to controls. To further ensure the direction of BPND changes underlying AI abnormalities, we used the results provided in the same brain regions by standard SPM analysis. When the latter were negative at the threshold considered for statistical significance (see above), we searched for clusters at puncorrected < 0.005, and if still negative at puncorrected < 0.01. This procedure allowed - 135 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ in all cases to determine the type of abnormality underlying significant AIs.
  INTERPRETATION OF BPND PARAMETRIC IMAGES AND SPM MAPS According to previous findings [Didelot, et al., 2008,Lothe, et al., 2008,Merlet, et al.], the only clinically relevant abnormalities of [18F]MPPF scans to identify the EZ in TLE patients are decreases of BPND. We have thus limited our clinical analysis to data showing a BPND decrease either after standard SPM or AI analysis. Two criteria were considered, firstly the presence and location of clusters showing significant abnormalities, secondly the location of the maximal abnormality defined as the voxel from any significantly abnormal cluster that showed the highest Z score. We chose to consider three anatomical regions based on the EZ location to compare our different methods of analysis (visual, standard SPM and AI). The mesial temporal (MT) region included the amygdala, hippocampus, parahippocampal gyrus and the mesial aspect of the temporal pole. The lateral temporal (LT) region included the superior, middle, inferior temporal gyri and lateral occipitotemporal (fusiform) gyrus as well as the lateral aspect of the temporal pole. The third region (ET) included all extra-temporal cortical regions. The visual analysis of BPND parametric images has been described in our previous study [Didelot, et al., 2008]. Briefly, all TLE scans intermixed with control scans from normal subjects matched for age and gender were visually and separately analyzed by three experts (AH, FM and PR) blind to clinical history and other presurgical data. Experts were asked to report on the presence and location of visible areas of BP decrease, but not on the location of the site with maximal abnormality since the latter could not be assessed visually in a reliable manner.
  - 136 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ SPM maps were superimposed on MRI to precisely assess the anatomical location of all significant clusters and that of the voxel with the highest Z score, and to ascribe these abnormalities to one the three anatomical regions described above (MT, LT or ET).
  SENSITIVITY AND SPECIFICITY Sensitivity and specificity of each method of analysis were defined as follows: Sensitivity was defined as the proportion of [18F]MPPF-PET showing a decrease of BPND located within the EZ out of all patients [18F]MPPF-PET. Specificity corresponded to the proportion of [18F]MPPF-PET showing the maximum of BPND decrease located within the EZ. This latter definition of specificity was adapted to address the most frequent question raised in the clinical interpretation of PET findings in patients with epilepsy, which is that of the diagnostic value of either multiple or large abnormal areas of BPND decrease encompassing both the EZ and other brain regions. Sensitivity and specificity of the two statistical analyses were compared one with the others using Mc Nemar test.
  - 137 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  RESULTS: Visual analysis As described in details in our previous study [Didelot, et al., 2008], investigators agreed on the presence of a focal decreased BPND in 20 out of 24 patients (83%), including 100% of the 15 patients with MTHS, but only three (60%) of the five MTnoHS, and 50% of the other patients (one NCMT and one NCnoMT patient). These abnormalities primarily involved the epileptogenic temporal lobe in all cases, but extended to the temporal neocortex and/or extratemporal regions in 14 (70%) of the 20 MT patients and to the extra-temporal region in one of the two NCMT patients and to the mesial temporal region in one of the two NCnoMT patients.
  Standard SPM analysis Threshold: p<0.05 FWE corrected at the voxel level (Figure 3) At least one significant cluster of decreased BPND was observed in 14 patients (58%) overall, 9/15 (60%) of MTHS patients, 3/5 (60%) of MTnoHS patients, 1/2 (50%) of NCnoMT patients and none of the two NCMT patients. These abnormalities were ipsilateral to the EZ in all cases, and involved the epileptogenic temporal lobe in 12/24 patients, i.e. the overall sensitivity was 50%. In one MTHS and one NC patient, the only significant cluster was extra-temporal. The voxel with the highest Z-score was located in the mesio-temporal structures and hence correctly identified the EZ in seven MTHS patients and one MTnoHS patient, whereas it was located in the lateral temporal cortex in two MTnoHS patients and one MTHS patient, and in extra-temporal regions in one MTHS patient. In the two NC patients with significant cluster(s) of decreased BPND, the voxel with the highest Z-score was located in the lateral temporal cortex in one patient, and in an extra-temporal region in the other. According to our definition, the specificity of this standard SPM analysis was 64% (representing 9/14 patients - 138 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ in whom significant MPPF PET abnormalities were found and where the voxel with the highest Z-score was located in the EZ.
  Threshold: p<0.05, corrected at the cluster level (Figure 4) At this more liberal threshold, five additional patients had significant clusters of decreased BPND. These were located in the epileptogenic temporal lobe in four, and in ipsilateral extratemporal regions in one. Overall, sensitivity increased from 50% to 67% (i.e. 16 out of 24 patients had a cluster of significantly decreased BPND in the epileptogenic temporal lobe). Conversely, specificity decreased from 64% to 47%, with the voxel associated with highest Zscore being located within the EZ in only nine of the 19 patients with significant cluster(s) of decreased BPND (seven MTHS patients and one NC patient). Six MTHS and three MTnoHS patients had the highest Z-score voxel located either in the lateral temporal cortex (N=7) or in extra-temporal regions (N=2). Furthermore, one NCMT and one NCnoMT patients had their maximum abnormality located in extra-temporal regions.
  Asymmetry index analysis Threshold: p<0.05 FWE corrected at the voxel level (Figure 3) A significant abnormality was observed in all patients at this threshold. In each patient, the comparison of the result with the standard SPM analysis demonstrated that the main AI cluster(s) always corresponded to a decreased BPND ipsilateral to the epileptogenic temporal lobe. In all but two patients (#20 and #24), the significant AI cluster(s) involved the temporal lobe, yielding a sensitivity of 22/24 (92%; 15/15 (100%) for MTHS, 4/5 (80%) for MTnoHS, 2/2 for NCMT and 1/2 for NCnoMT). The voxel with the highest Z-score was located within the EZ in 21/24 patients, including all 15 MTHS patients, 4/5 (80%) MTnoHS patients, and 2/4 (50%) for NC patients. The specificity was hence 21/24 (88%) according to our definition. - 139 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  Threshold: p<0.05 corrected at the cluster level (Figure 4) At this more liberal threshold, one additional NC patient had a significant cluster in the epileptogenic temporal lobe, increasing sensitivity from 92% to 96%, while specificity remained at 88%.
  Comparing visual, standard and AI SPM analyses Among the four patients where visual analysis did not detect any [18F]MPPF-PET abnormality, all of whom had a normal MRI, standard SPM analysis detected significant cluster(s) in two but these were always restricted to extra-temporal regions. In contrast, AI SPM analysis detected at least one significant cluster in all four patients with a normal MRI, which included the epileptogenic temporal lobe in three.
  AI analysis was more sensitive than standard analysis for both statistical SPM thresholds (Mc Nemar test p< 0.001 for SPM threshold of p< 0.05 FWE corrected at the voxel level; Mc Nemar test p< 0.05 for SPM threshold of p< 0.05 corrected at the cluster level). Similarly, AI analysis was more specific than standard analysis (Mc Nemar test p< 0.005 for both statistical thresholds). Figures 5 and 6 illustrate examples of improved gain in defining the EZ in two patients with similar BPND decreases on visual analysis.
  - 140 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ DISCUSSION In this study we have developed a voxel based statistical analysis of the inter-hemispheric asymmetry index (AI) of [18F]MPPF-PET images and validated this method in the context of pre-surgical evaluation of TLE patients. This approach proved highly sensitive for identifying focal BPND decreases that correctly identified side, lobar and sub-lobar localization of the EZ in the majority of patients.
  Advantages of voxel based AI analysis In the context of pre-surgical assessment of TLE functional neuroimaging is used in order to: i) identify the epileptogenic lobe, which represents a crucial prerequisite before performing a standardized temporal lobectomy [Mauguiere et Ryvlin, 2004], and: ii) more precisely delineate the EZ location within this epileptogenic temporal lobe, allowing individually tailored cortectomy when judged necessary. For instance, temporal lobe surgery sparing the hippocampus might offer improved memory outcome in patients where the hippocampus is neither atrophic nor involved at ictal onset [Mintzer et Sperling, 2008].
  i) Epileptogenic lobe identification Regarding the lateralization of the epileptogenic temporal lobe, voxel based AI analysis proved significantly more sensitive than standard SPM comparison of individual patient's data with those of a control group of healthy subjects, with a detection rate of 100% versus 58% at a statistical threshold of p< 0.05 FWE corrected at the voxel level. The reason for this difference is likely to primarily reflect the larger variation of BPND values as compared to BPND ratio at the voxel level across controls. Indeed, AIs allow within-subject normalization that has been found to be beneficial in other contexts, too [Hammers, et al., 2007].
  - 141 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ The threshold of statistical significance had only a marginal impact on the sensitivity of voxel based AI analyses, changing from 96% for a frequently used thresholding in clinically oriented analysis of individual patients' data (p< 0.05 corrected at the cluster level) to 92% using a more stringent threshold (p< 0.05 FWE corrected at the voxel level). Furthermore, AI analysis detected a significant abnormality in all 4 patients where visual analysis was negative, half of which were co-localized with the EZ. Several other computerised techniques based on ROI measurements have consistently demonstrated the effectiveness of AI analysis for lateralizing the EZ, using either [18F]FDGPET, alpha-methyl tryptophan or radio labelled ligands of benzodiazepine ([11C]flumazenilPET) or 5HT1A receptors ([18F]FCWAY-PET) [Lin, et al., 2007,Muzik, et al., 1998,Toczek, et al., 2003]. The advantage of voxel based AI analysis is that, unlike methods based on ROIs, it does not require any a priori hypothesis on the location or extent of the suspected abnormalities. Van Bogaert et al [Van Bogaert, et al., 2000] proposed a similar approach for analysing AI of glucose metabolism using [18F]FDG-PET in 12 TLE patients. As in our [18F]MPPF PET study, this approach proved more reliable than standard SPM analysis in lateralizing the epileptogenic temporal lobe.
  ii) Delineation of the EZ Specificity, defined here as the proportion of patients in whom the voxel showing the highest Z-score correctly identified the sub-lobar localization of the EZ, was also greater for AI than for standard SPM analysis, at both thresholds (88% versus 64% at p< 0.05 FWE corrected at the voxel level; 88% versus 50% at p< 0.05 corrected at the cluster level). Previous studies of AI have not addressed this issue, which in our view represents one of the major benefits of AI analysis as compared to visual analysis. Indeed, defining the area of maximal abnormality using visual analysis was extremely difficult and poorly reliable. The - 142 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ great intra-hemispheric variability of MPPF binding between limbic, paralimbic and neocortical regions hampers any robust visual comparison of the degree of asymmetry across these various brain structures. Interestingly, the only two MT patients who were not completely seizure free (Engel class Ib / Ic) either had an extra-temporal maximal AI Z-score (#20) or a very large cluster extending to a large portion of the ipsilateral extra-temporal region (#13).
  Limitations of voxel based AI analysis Several technical limitations of our procedure need to be discussed: i)
  The generation of artefacts within a limited volume of several tens of voxels centered over the inter-hemispheric midline, which may hamper the interpretation of decreased BPND in mesial frontal, parietal and occipital cortical areas. These midline artefacts, which were observed in 21% of patients, have no major impact in TLE but limit the application of our method in patients with partial epilepsies suspected to involve mesial extra-temporal regions. This issue is also depending on the accuracy of the registration and normalization methods, which may potentially induce midline artefacts due to the flip of normalized images. Further refinements of image co-registration and normalization methods may help to address this issue.
  ii)
  Another limitation of our method is the symmetrization of the physiologically asymmetrical brain. The deformation of the brain resulting from the normalization step to the symmetrical template is different for left and right hemispheres. This could potentially influence the yield of AI analysis as a function of the lateralization of the epileptogenic temporal lobe. Our findings did not suggest any such influence, since the same proportion of patients with - 143 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ right or left TLE demonstrated significant AI abnormalities, regardless of their hemispheric dominance. iii)
  Our method cannot directly provide information as to whether an abnormal AI primarily reflects increased binding on one side, or decreased binding on the other. However post-hoc analysis of standard SPM maps at various statistical thresholds easily allows determining which of the two above hypotheses is correct. In our populations of TLE patients, abnormal AIs within temporal lobes always reflected BPND decreases ipsilateral to the EZ. AI increases reflecting increased BPND were uncommon, only observed in extra-temporal regions, and always smaller and less significant than BPND decreases. From a practical point of view, our SPM script automatically generates AI and standard SPM maps allowing an unambiguous and time efficient detection and interpretation of significant AI abnormality in clinical practice. This SPM script
  is
  available
  from
  http://www.cermep.fr,
  allowing
  its
  rapid
  implementation in other centres.
  Limitations of the study design The relatively limited number of patients, especially those with the EZ located in the lateral temporal neocortex (NC group), and the selection of seizure free post-surgical outcomes (Engel class I patients) that was needed to evaluate the sensitivity and specificity of our procedure is a limitation of our study. Thus this selection did not allow to address the issue whether patients with poor surgery outcome would present with AI patterns similar to, or different from, those observed in Engel class I patients. Similarly we did not explore the value of [18F]MPPF-PET and AI analysis in extra-temporal lobes epilepsy or temporal plus epilepsy [Ryvlin et Kahane, 2005]. As previously mentioned, MPPF binding shows large variations - 144 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ across brain regions, being maximal in temporo-limbic brain structures, mid-level in paralimbic extra-temporal regions such as the insular, orbito-frontal and cingulate cortices, and low in other neocortical structures. One might anticipate that the sensitivity of [18F]MPPFPET will decrease as a function of 5-HT1A receptor density, and will therefore prove less effective in extratemporal lobe epilepsy. This, and the performance of combined standard and AI SPM analysis in truly bitemporal epilepsies, remains to be fully investigated.
  Clinical relevance of AI analysis From a clinical point of view, [18F]MPPF-PET appears useful for TLE patients with normal MRI and/or normal [18F]FDG-PET, where it provides reliable information regarding the lateralization and localization of the EZ. In particular when MRI is normal, [18F]MPPF-PET findings might help deciding to perform and tailor an invasive intra-cranial EEG investigation. Finally, one should keep in mind that, despite the concordance observed between the localization of the EZ and that of the maximal MPPF AI abnormality, the latter does not precisely map the extent of the EZ. Thus the area delineated by reduced tracer binding can be larger than the EZ. Intracerebral recordings of seizures have shown some correlation between cortical epileptogenicity and the degree of MPPF binding reduction in TLE. [Merlet, et al., 2004a], the BPND decrease being significantly greater in regions involved in seizure onset than in those where only interictal or no epileptic activity was recorded. The good specificity (88%) shown in this study is in accordance with our previous finding obtained at the group level in patients whose EZ was defined by seizures onset in mesio-temporal structures using deep brain ictal recordings [Merlet, et al., 2004a].
  - 145 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ We could not formally compare the specificity of visual and voxel-based AI analysis in this study, firstly because of our empirical definition of specificity, but also because the three experts involved in the visual inspection of [18F]MPPF-PET images felt unable to reliably delineate the area of maximal BPND decrease. Based on this latter consideration, and the finding that visual analysis identified abnormalities extending beyond the EZ in 70% of patients, we believe that voxel-based AI analysis provides clinically useful information in addition to those derived from visual analysis for detecting the most likely sub-lobar localisation of the epileptogenic zone.
  Overall, the combined used of visual and voxel-based AI and standard SPM analysis improves the diagnostic yield of [18F]MPPF-PET in patients with TLE candidates to epilepsy surgery. This approach deserves to be further developed with other PET tracers, including [18F]FDG-PET, as well as in extra-temporal lobe epilepsies. It should also facilitate a more objective comparison of the various imaging techniques used in the presurgical evaluation of refractory partial epilepsies.
  - 146 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  Acknowledgements: The authors thank Drs G Demarquay, C Fischer, J Isnard and D Rosenberg for their help in recruitment of patients. We are grateful to the CERMEP paramedical team for taking care of patients and control subjects and we are in debt to Dr D Le Bars and his collaborators for [18F]MPPF radiosynthesis. We also thank F Lavenne and C Pierre for their precious technical assistance.
  - 147 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ Table 1: Patients' clinical features. EZ: epileptogenic zone, *: post-surgical follow up, MTHS: mesio-temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis, MTnoHS: mesio-temporal lobe epilepsy without hippocampal sclerosis, NCMT: neocortical epilepsy with rapid invasion of the mesial temporal structures by the ictal discharge, NCnoMT: neocortical epilepsy without rapid invasion of the mesial temporal structures by the ictal discharge, F: female, M: male, R: right, L: left, B: bilateral, ATL: anterior temporal lobectomy, TLNC: temporal lobectomy with extensive neocortical resection, Le: lesionnectomy sparing mesiotemporal structures.
  Figure 1: Construction of Asymmetry Index maps Each step of the AI map construction is shown in A. to F. "Raw" BPND images correspond to unnormalized BPND images that have not been spatially normalized.
  - 148 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ Figure 2: Asymmetry Index analysis. A. Maps of the asymmetry indices obtained from control BPND datasets. B. Map of the asymmetry indices obtained from the BPND images of the patient under study. A maximum intensity projection viewed from above represents the AI map. The orange area corresponds to the contrast 'left hemisphere minus right hemisphere' and the green area to 'right hemisphere minus left hemisphere'. Resulting voxel based statistical analysis using SPM5 at p<0.05 corrected at the cluster level. In this example, two clusters were identified by AI analysis:
  - 1 (in the orange part of the maximum intensity projection): (R-L)Patient > (R-L)Controls, consistent with a left decrease or a right increase of MPPF BPND in the patient,
  - 2 (in the green part of the maximum intensity projection):(L-R)Patient > (L-R)Controls, consistent with a right decrease or a left increase of MPPF BPND in the patient.
  - 149 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ Figure 3: Results of visual, standard and asymmetry index analysis. Statistical threshold: p< 0.05 FWE corrected at the voxel level. MTHS: mesio-temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis on MRI, MTno
  HS:
  mesio-
  temporal lobe epilepsy with visually normal hippocampus on MRI, NC: neocortical epilepsy. Regions of interest: MT: mesial temporal structures, LT: lateral temporal neocortex, ET: extra-temporal structures. The dot line delineates the suspected epileptogenic zone for each TLE subgroup: MT and LT for MT and NC patients respectively. Significant BPND decreases are reported for each region of interest in grey. Black boxes represent the region where the voxel associated with the maximal Z-score is located.
  Figure 4: Results of visual, standard and asymmetry index analysis. Statistical threshold: p< 0.05 corrected at the cluster level For explanations, see legend for Figure 3.
  - 150 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ Figure 5: Results of visual, standard and asymmetry index analysis of a patient with mesio-temporal lobe epilepsy (MTnoHS, patient #16). A.
  Axial slice of the BPND map in a plane along the long axis of the hippocampi showing visually detectable left-sided decreased MPPF binding involving the entire temporal lobe and extending to ipsilateral extra-temporal regions.
  B.
  Standard analysis: Projection of significant clusters obtained by SPM5 analysis at a statistical level of p < 0.05 FWE corrected at the voxel level onto patient's normalized MRI. The blue cross indicates the voxel with the highest Z-score locarted in the anterior part of the inferior temporal gyrus.
  C.
  Asymmetry index analysis: Projection of significant clusters obtained with SPM5 analysis at a statistical threshold of p < 0.05 FWE corrected at the voxel level onto patient's normalized MRI. The blue cross indicates the voxel with the highest Zscore, located within the epileptogenic hippocampus.
  - 151 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ Figure 6: Results of visual, standard and asymmetry index analysis of a patient with neocortical temporal lobe epilepsy (NC, patient #22). A.
  Axial slide of the BPND map in a plane along the long axis of the hippocampi showing visually detectable left-sided decreased MPPF binding within the mesiotemporal structures (except for the head of the hippocampus), the lateral temporal neocortex, and ipsilateral extra-temporal regions.
  B.
  Standard analysis: Projection of significant clusters obtained by SPM5 analysis at a statistical level of p < 0.05 FWE corrected at the voxel level onto patient's normalized MRI. No significant cluster is found at this threshold.
  C.
  Asymmetry index analysis: Projection of significant clusters obtained with SPM5 analysis at a statistical threshold of p < 0.05 FWE corrected at the voxel level onto patient's normalized MRI. The blue cross indicates the voxel with the highest Zscore, located in the inferior temporal gyrus about midway along its anteriorposterior extent.
  - 152 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ Table 1: Patient
  Epilepsy
  Age
  Gender
  (years)
  Handed-
  Epilepsy
  Side of the EZ
  ness
  duration (years)
  Hippocampal
  Surgery
  sclerosis
  Engel
  Follow up*
  class
  (months)
  1
  MTHS
  24
  F
  R
  18
  R
  R
  ATL
  1a
  35
  2
  MTHS
  50
  F
  R
  49
  R
  R
  ATL
  1a
  50
  3
  MTHS
  55
  M
  R
  46
  L
  L
  ATL
  1a
  35
  4
  MTHS
  50
  F
  L
  10
  L
  L
  ATL
  1a
  50
  5
  MTHS
  32
  F
  B
  17
  R
  R
  ATL
  1a
  49
  6
  MTHS
  44
  F
  R
  11
  R
  R
  ATL
  1a
  23
  7
  MTHS
  29
  M
  R
  26
  R
  R
  ATL
  1a
  30
  8
  MTHS
  61
  F
  R
  55
  R
  R
  ATL
  1a
  48
  9
  MTHS
  35
  M
  R
  34
  R
  R
  ATL
  1a
  46
  10
  MTHS
  23
  M
  B
  22
  R
  R
  ATL
  1a
  26
  11
  MTHS
  46
  M
  R
  18
  L
  L
  ATL
  1a
  41
  12
  MTHS
  40
  M
  R
  30
  R
  R
  ATL
  1a
  32
  13
  MTHS
  31
  M
  R
  26
  R
  R
  ATL
  1c
  19
  14
  MTHS
  35
  M
  R
  29
  R
  B
  ATL
  1a
  37
  15
  MTHS
  36
  M
  R
  31
  R
  R
  ATL
  1a
  30
  - 153 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ 16
  MTnoHS
  39
  F
  B
  39
  L
  No
  ATL
  1a
  51
  17
  MTnoHS
  18
  M
  L
  16
  R
  No
  ATL
  1a
  22
  18
  MTnoHS
  41
  F
  R
  37
  L
  No
  ATL
  1a
  12
  19
  MTnoHS
  42
  M
  R
  38
  R
  No
  ATL
  1a
  53
  20
  MTnoHS
  60
  M
  R
  40
  L
  No
  ATL
  1b
  47
  21
  NCMT
  51
  F
  R
  36
  R
  No
  TLNC
  1a
  8
  22
  NCMT
  18
  F
  R
  5
  L
  No
  TLNC
  1a
  34
  23
  NCnoMT
  34
  F
  R
  7
  R
  No
  Le
  1a
  29
  24
  NCnoMT
  42
  M
  R
  11
  L
  No
  Le
  1a
  12
  - 154 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ Figure 1:
  - 155 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ Figure 2:
  - 156 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ Figure 3:
  - 157 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ Figure 4:
  - 158 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  Figure 5:
  - 159 - Analyse de l'index d'asymétrie du MPPF dans l'épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ Figure 6:
  - 160 - Dépression, récepteurs 5-HT1A et épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - Partie IV INFLUENCE DE LA DEPRESSION SUR LA FIXATION DU [18F]MPPF CHEZ LES PATIENTS SOUFFRANT D'EPILEPSIE DU LOBE TEMPORAL
  La première comorbidité des patients souffrant d'une épilepsie est les troubles de l'humeur. La dépression, dont la prévalence est de 11% à 60% selon les séries dans la population d'épileptiques [Kanner, 2003], est d'autant plus fréquente chez les patients souffrant d'une épilepsie temporale [Jones, et al., 2005]. La sérotonine joue un rôle physiopathologique important dans les épisodes dépressifs majeurs [Dhaenen, 2001,Drevets, et al.]. Il est ainsi observé dans ces situations pathologiques une diminution de la sérotonine plasmatique [Asberg, et al., 1976,Meltzer, 1990] associée à une réduction de la neurotransmission sérotoninergique [Lopez, et al., 1998]. Plusieurs études précédentes en TEP ont mis en évidence des modifications des récepteurs sérotoninergiques chez des patients dépressifs. Le radioligand utilisé était un antagoniste des récepteurs 5-HT1A, le [11C]WAY-100635, et les résultats obtenus discordants : les premières études montraient une réduction du potentiel de fixation du traceur dans différentes régions du cerveau [Bhagwagar, et al., 2004, Drevets, et al., 2000, Drevets, et al., 1999, Drevets, et al., 2007, Sargent, et al.] tandis qu'une étude récente, avec le même
  - 161 - Dépression, récepteurs 5-HT1A et épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ radioligand montrait plutôt une tendance à l'augmentation du potentiel de fixation dans ces mêmes régions [Parsey, et al., 2006]. Il est dès lors apparu important de vérifier au sein de noter population de patients présentant une ELT quelles modifications des résultats de la TEP au [18F]MPPF pouvaient être induites par un syndrome dépressif. Cette hypothèse a fait l'objet d'une étude publiée dans la revue Brain : A. Lothe, A. Didelot, A. Hammers, N. Costes, M. Saoud, F. Gilliam and P. Ryvlin. Comorbidity between temporal lobe epilepsy and depression: a [18F]MPPF PET study. Brain, 2008. Cette publication a été intégrée dans un travail de thèse étudiant plus largement les différents facteurs pouvant rendre compte des modifications du BPND du [18F] MPPF [Lothe, 2009].
  Métho des Vingt-quatre patients souffrant d'une ELT pharmacorésistante avec une SH unilatérale ont été recrutés. Les patients sous traitement antidépresseur tricyclique, IMAO ou inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine ont été exclus. Pour chaque patient, une TEP au [18F]MPPF et une évaluation des symptômes dépressifs par un auto-questionnaire BDI-2 ont été réalisés. Dans le cadre du bilan pré-chirurgical de l'ELT, chaque patient a aussi bénéficié d'une TEP au [18F]FDG et d'une IRM en séquence 3D pondérée en T1. Les items de la BDI-2 peuvent être classés selon les types de symptômes évalués [Dunn, et al., 2002] : cognitifs, psychomoteurs, somatiques et végétatifs. Une relation entre les valeurs du BPND du [18F]MPPF et les scores obtenus (score principale et à chaque classe - 162 - Dépression, récepteurs 5-HT1A et épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ de symptômes) à la BDI-2 a été recherchée. Pour se faire, une analyse par ANCOVA voxel à voxel a été effectuée avec le logiciel SPM2. Une analyse par ROI a été effectuée pour confirmer les résultats obtenus au niveau des noyaux du raphé. Huit des 24 patients retenus souffraient d'une épilepsie temporale gauche. Les examens de ces patients ont été retournés par rapport au plan sagittal médian de façon à ce que le foyer épileptogène soit à droite chez tous les patients.
  Résultats Parmi les 24 patients (12 hommes et 12 femmes) inclus dans cette étude, huit d'entre eux souffrent d'une ELT gauche et 16 d'une ELT droite. Neuf de ces 24 patients, dont huit souffrant d'une ELT droite, ont un score de BDI-2 supérieur à 11. L'analyse visuelle des données TEP [18F]MPPF de ces patients montre une asymétrie marquée mésio-temporale du BPND du [18F]MPPF du côté du foyer épileptogène. L'analyse SPM des données non flippées nous a permis de mettre en évidence une corrélation positive entre le BPND du [18F]MPPF et le score total de BDI-2, le score réflétant les symptômes cognitifs et psychomoteurs/anhédoniques dans l'insula gauche. Les symptômes somatiques sont corrélés positivement au BPND dans les gyri cingulaires moyens gauche et droit et les gyri frontaux inférieurs et moyens gauches. En revanche, aucune corrélation positive ou négative n'a été observée entre le BPND du [18F]MPPF et les symptômes végétatifs. L'analyse SPM des données flippées montre des résultats similaires, à savoir une corrélation positive entre le score de BDI-2 total, le score reflétant les symptômes cognitifs et psychomoteurs/anhédoniques et le BPND du [18F]MPPF au niveau de l'insula controlatérale au foyer épileptogène. En revanche, les symptômes somatiques sont corrélés positivement au - 163 - Dépression, récepteurs 5-HT1A et épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ BPND dans l'hippocampe ipsilatéral au foyer épileptogène, le gyrus cingulaire moyen controlatéral et les gyri frontaux inférieur et moyen des deux côtés. En accord avec les résultats précédemment obtenus, aucune corrélation entre le BPND du [18F]MPPF et les symptômes végétatifs n'a été mise en évidence. L'analyse par ROI a confirmé ces résultats et démontré une corrélation positive entre le BPND du [18F]MPPF des noyaux du raphé et le score total de BDI-2, ainsi que les scores des sous-classes de symptômes cognitifs et psychomoteurs/anhédoniques.
  Discussion Cette étude a pemis de mettre en évidence l'existence d'altérations complexes du système sérotoninergique chez des patients souffrant d'une ELT et de symptômes dépressifs. L'affinité du [18F]MPPF pour les récepteurs 5-HT1A étant proche de celle de la 5-HT, l'interprétation de ces résultats nous a conduit à la formulation de plusieurs hypothèses (soit une diminution de la concentration extracellulaire de 5-HT, soit une augmentation du nombre de récepteurs 5-HT1A, soit une combinaison des deux phénomènes). Au vu des nombreux arguments de la littérature d'une neurotransmission sérotoninergique réduite dans la dépression, cette corrélation positive serait plus probablement le reflet de la diminution de la concentration extracellulaire de sérotonine plus importante chez les patients les plus déprimés. Se pose dès lors la question de l'interférence de ces modifications avec l'épilepsie : les modifications observées du BPND du [18F]MPPF liées à la dépression peuvent-elles fausser l'interprêtation épileptologique de la TEP au [18F]MPPF ? Un argument plaide pour une relation forte entre épilepsie et dépression : la latéralisation des anomalies du BPND du [18F]MPPF dues à la dépression sont dépendantes de la localisation de la ZE. Cependant, les anomalies significatives constatées dans cette étude sont des augmentations et concerne des - 164 - Dépression, récepteurs 5-HT1A et épilepsie temporale ___________________________________________________________________________ structures extra-hippocampiques. L'existence d'augmentations anormales ipsilatérales pourraient tendre à « gommer » une asymétrie pathologique plutôt que la faire apparaître artificiellement. Enfin, les augmentations controlatérales ne concernent pas les régions retrouvées asymétriques dans l'étude précédente. Au total, les résultats de cette étude ne retrouvent aucun argument permettant de craindre que l'existence d'un syndrome dépressif chez un patient puissent obérer l'interprétation de la TEP au [18F]MPPF à visée épileptologique.
  - 165 - Dépression, récepteurs 5-HT1A et épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - 166 - Dépression, récepteurs 5-HT1A et épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - 167 - Dépression, récepteurs 5-HT1A et épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - 168 - Dépression, récepteurs 5-HT1A et épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - 169 - Dépression, récepteurs 5-HT1A et épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - 170 - Dépression, récepteurs 5-HT1A et épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - 171 - Dépression, récepteurs 5-HT1A et épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - 172 - Dépression, récepteurs 5-HT1A et épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - 173 - Dépression, récepteurs 5-HT1A et épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - 174 - Dépression, récepteurs 5-HT1A et épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - 175 - Dépression, récepteurs 5-HT1A et épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - 176 - Dépression, récepteurs 5-HT1A et épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - 177 - Dépression, récepteurs 5-HT1A et épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - 178 - Dépression, récepteurs 5-HT1A et épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - 179 - Dépression, récepteurs 5-HT1A et épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - 180 - Dépression, récepteurs 5-HT1A et épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - 181 - Dépression, récepteurs 5-HT1A et épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - 182 - Dépression, récepteurs 5-HT1A et épilepsie temporale ___________________________________________________________________________
  - 183 - Discussion ___________________________________________________________________________
  DISCUSSION GENERALE
  Les études menées à l'occasion de ce travail ont permis de situer la TEP au [18F]MPPF dans le cadre du bilan préchirurgical des ELT. Nous avons à la fois comparé cet examen à l'examen de référence : la TEP au [18F]FDG et évalué les différentes méthodes d'analyses permettant une sensibilité et une spécificité optimales. Nous allons détailler dans ce chapitre les applications méthodologiques qui peuvent découler de la technique d'analyse de l'IA, développée pour le [18F]MPPF. L'automatisation de la procédure, notamment, est l'étape indispensable qui permet d'accéder à l'application clinique routinière. Nous verrons donc quels peuvent être les avantages et les limites de l'application pratique d'un tel script. Le second volet de cette discussion portera sur l'aspect clinique avec les implications pratiques que peut avoir la TEP au [18F]MPPF dans le cadre de l'évaluation préchirurgicale de l'épilepsie.
  - 184 - Discussion ___________________________________________________________________________
  CONSIDER ATI ONS ME THOD OLOGI QUES
  ROLE DE L'EFFET DE VOLUME PARTIEL ET DE LA NORMALISATION Quelle que soit la méthode statistique d'analyse, la normalisation d'un volume sur un volume de référence induit une déformation de ce volume source. Cette déformation est plus importante dans les régions qui sont atrophiques et notamment l'hippocampe chez les patients souffrant d'une ELT. Cette « dilatation » artificielle causée par la normalisation peut être à l'origine d'une diminution de l'estimation du BPND du [18F]MPPF dans ces régions. Le risque était donc de détecter des régions atrophiques sans préjuger de leur caractère épileptogène ou non. Les résultats des études conduites dans ce travail vont contre cette hypothèse. En effet, une diminution significative du BPND du [18F]MPPF a été mise en évidence par l'analyse standard chez 11 des 17 patients sans sclérose de l'hippocampe. Deux cas seulement des 42 patients de notre cohorte peuvent avoir leur diminution du BPND du [18F]MPPF expliquée par la seule atrophie (patients 12 et 28 de la première étude). En effet, dans tous les autres cas, cette diminution implique des régions cérébrales non atrophiques. Enfin, une étude utilisant un autre ligand des récepteurs 5-HT1A, le [18F]FC-WAY, a démontré la persistance d'une diminution significative de ces récepteurs après correction de l'effet de volume partiel [Giovacchini, et al., 2005]. De plus, les mesures de BPND du [18F]MPPF effectuées chez 12 patients présentant une EMT avec ou sans sclérose hippocampique plaident en faveur de valeur de BPND [18F]MPPF plus faibles dans les hippocampes atrophiques épileptogènes que dans les hippocampes épileptogènes de taille normale. Cette différence ne s'est cependant pas révélée significative (p= 0,14).
  - 185 - Discussion ___________________________________________________________________________ Le rôle joué par l'effet de volume partiel apparaît donc mineur et ne semble pas être source d'erreur dans le cadre de l'application clinique individuelle en routine. Bien entendu, cet effet peut être beaucoup plus important en cas de déformation importante du parenchyme cérébral, notamment chez des patients présentant des lésions volumineuses (tumeur ou séquelles ischémiques notamment). Ces situations particulières réclament une validation par une étude indépendante pour que les résultats puissent être interprétables en analyse individuelle.
  LES DIFFERENTES METHODES D'ANALYSE Avec les études rapportées dans ce travail, nous avons tenté de délimiter la ZE des patients souffrant d'ELT en utilisant le [18F]FDG en analyse visuelle et le [18F]MPPF en analyse visuelle, en analyse voxel à voxel standard et analyse voxel à voxel des cartes d'IA. Chaque analyse statistique a été réalisée avec deux seuils différents (p< 0,05 corrigé au niveau du cluster et p< 0,05 FWE corrigé au niveau du voxel). Pour chacune de ces méthodes d'analyse, une sensibilité et une spécificité ont pu être estimées. La figure 14 rappelle les différentes estimations de sensibilité et spécificité qui ont pu être réalisées pour l'analyse standard et de l'IA du BPND du [18F]MPPF. Seules ces dernières méthodes d'analyses ont pu être représentées de façon comparative sur ce graphique car ce sont celles pour lesquelles les définitions de la sensibilité et de la spécificité sont demeurées identiques. En effet, la spécificité a été définie dans la première étude comme le pourcentage d'examens où la diminution du [18F]MPPF était limitée à la ZE. Dans la seconde étude, c'est la localisation du voxel avec le Z-max qui a été retenue pour déterminer les vrais et les faux positifs utilisés pour le calcul de la spécificité. Cependant, l'évolution de cette définition de la spécificité a été dictée par les résultats de la - 186 - Discussion ___________________________________________________________________________ première étude. En effet, la corrélation entre diminution du BPND du [18F]MPPF et épileptogénicité du parenchyme cérébral avait été établie à l'échelle du groupe {MERLET, 2004} mais la première étude rapportée ici a mis en évidence une concordance entre ZE et zone de diminution du BPND du [18F]MPPF au niveau individuel. Dès lors, il est licite de considérer le voxel où le Z-score est maximal comme proche, si ce n'est localisateur, de la région la plus épileptogène. La figure 14 illustre la supériorité de la méthode d'analyse de l'IA sur l'analyse SPM standard. Toutes les méthodes d'analyse ont une sensibilité correcte et le principal bénéfice obtenu en analysant l'IA du BPND du [18F]MPPF porte sur la spécificité.
  Figure 14 : Représentation de la sensibilité et spécificité comparées des méthodes d'analyse standard et des index d'asymétrie p< 0,05 : p corrigé au niveau du cluster, p< 0,05 FWE : p corrigé au niveau du voxel, FWE : family-wise error.
  - 187 - Discussion ___________________________________________________________________________ L'analyse visuelle s'est révélée sensible (> 80%) pour mettre en évidence des anomalies mais avec une spécificité médiocre (< 50%) et ce quel que soit le traceur utilisé.
  L'ANALYSE VOXEL A VOXEL DE L'IA Cette méthode se révèle robuste et significativement supérieure, en terme de sensibilité et spécificité, aux autres méthodes d'analyse étudiées pour mettre en évidence le lobe épileptogène. Le gain de sensibilité est majeur (100% contre 58%) lorsque l'on compare l'analyse d'IA à l'analyse standard à un seuil statistique de p< 0,05 FWE corrigé au niveau du voxel. Comme cela a été discuté dans notre dernière étude, la valeur globale du BPND du [18F]MPPF varie dans de grandes proportions d'un sujet à l'autre. Il en résulte de grandes variations au sein d'un voxel. De fait, le taux de détection des voxels avec une valeur anormale chute. Le calcul de l'IA permet une normalisation intra-individuelle des valeurs ce qui limite l'effet du à la grande variabilité inter-individuelle des valeurs du BPND. Cet effet normatif de l'IA a déjà été démontré avec la [11C]diprénorphine [Hammers, et al., 2007].
  CHOIX DU Z-MAX POUR LA DEFINITION DE LA SPECIFICITE Il existe une corrélation démontrée entre épileptogénicité du tissu cérébral et diminution de la fixation du [18F]MPPF [Merlet, et al., 2004a]. Cette étude repose sur une méthodologie robuste d'enregistrement intra-cérébral par électrodes profondes mais n'a été réalisée qu'une seule fois et par notre équipe. Il serait donc nécessaire que cette relation soit étayée par d'autres travaux similaires. Cependant, la première étude rapportée dans notre travail {DIDELOT, 2008} étaye cette hypothèse sur le plan individuel. Même si ces différents travaux confirment cette hypothèse, le problème de la définition de la zone épileptogène ne
  - 188 - Discussion ___________________________________________________________________________ serait pas pour autant réglé. En effet, l'existence de plusieurs zones interdépendantes [Rosenow et Luders, 2001] que sont la ZE, la zone irritative, la zone symptomatogène et la zone de départ des crises témoigne de l'existence d'un gradient d'épileptogénicité dans le parenchyme cérébral du patient épileptique (Figure 15). Ce gradient est indirectement reflété par la diminution du BPND du [18F]MPPF. Cependant, rien ne permet d'affirmer que la diminution du BPND du [18F]MPPF se superpose à la ZE. Comme cela est schématisé dans la figure 10, la diminution du BPND du [18F]MPPF implique probablement une grande partie de la ZE mais aucune étude à ce jour ne permet d'affirmer qu'elle s'y limite. L'étude réalisée dans notre centre [Merlet, et al., 2004a] permet cependant de constater que cette diminution du BPND du [18F]MPPF est significativement moins marquée dans la zone irritative que dans la ZE et la zone de départ des crises, à l'échelle du groupe tout du moins. Cette diminution reflète donc essentiellement le parenchyme cérébral concerné par la ZE. Partant de ce postulat, l'identification du Z-max est apparue pertinente comme critère de spécificité car a priori corrélée à la localisation de la ZE. Cette hypothèse s'est vérifiée dans l'étude portant sur l'analyse des IA. En effet, la localisation du voxel associé au Z-score maximal est dans l'immense majorité des cas située dans la ZE et permet même de différencier les différents sous-types d'ELT.
  - 189 - Discussion ___________________________________________________________________________
  Figure 15 : schéma des différentes zones d'excitabilité corticale et leur rapport à la diminution du BPND du [18F]MPPF Le : lésion, ZD : zone de départ de la crise, ZE : zone épileptogène, ZI : zone irritative, ZS : zone(s) symptomatogène(s). Les ellipses en pointillés représentent les limites minimales et maximales théoriques de la diminution du BPND du [18F]MPPF.
  SCRIPT D'AUTOMATISATION DE LA PROCEDURE D'ANALYSE La rédaction conjointe à une technique d'analyse d'un script d'exécution est nécessaire à la diffusion de cette technique. Cette procédure permet en effet une reproductibilité de la méthode entre les utilisateurs. Un autre avantage du script d'exécution est le gain de temps. En effet, le renseignement des différentes informations nécessaires à l'analyse prend environ 1 minute à l'utilisateur et la génération des cartes de BPND, d'IA et des contrastes statistiques prend - 190 - Discussion ___________________________________________________________________________ moins de 3 minutes. La même procédure, réalisée manuellement, requiert au moins une vingtaine de minutes pour chaque modalité (analyse standard et IA). L'utilisation de ce script d'exécution exige cependant une parfaite connaissance des différentes opérations réalisées et de la façon dont elles sont effectuées par ce script. Le risque d'erreur est en effet important mais limité par quelques « sécurités » dans le programme : l'examen TEP d'un patient ne peut être normalisé qu'à partir de l'IRM ou de l'image somme de ce même patient, différents filtres permettent, à chaque étape de sélection préalable à l'analyse, de présélectionner des fichiers cohérents en terme de format et de nom pour l'analyse qui est prévue. L'ensemble de ces filtres peut être modifié en fonction des besoins de l'analyse.
  - 191 - Discussion ___________________________________________________________________________
  CONSIDER ATI ONS C LINIQUES APPLICATION A L'EPILEPSIE DU LOBE TEMPORAL Le [18F]MPPF apparaît supérieur au [18F]FDG pour identifier le lobe épileptogène dans le cadre de l'ELT. Les anomalies constatées avec le [18F]FDG sont en effet souvent plus vastes, concernent plusieurs lobes et rendent de fait la délimitation précise d'un ZE supposée souvent grossière. Il a même été constaté dans notre première étude un cas de mauvaise latéralisation du foyer épileptogène sur la base de l'analyse visuelle de la TEP au [18F]FDG. Cependant, pour un des patients étudiés, les résultats de l'étude portant sur les index d'asymétrie posent question. Ce patient [n°20], appartenant au sous-groupe épilepsie temporo-mésiale sans sclérose hippocampique (MTnoHS), fut classé Ib de Engel après lobectomie temporale antéreure réglée et avec un recul post-opératoire de près de 4 ans alors qu'aucune anomalie de l'index d'asymétrie ne fut mise en évidence dans les structures temporo-mésiales. Chez ce patient un cluster significatif de diminution de la fixation du [18F]MPPF était présent en localisation extra-temporale tant en analysant les AI que par analyse SPM standard. Dès lors, quelle signification a cette anomalie de l'index d'asymétrie ? Elle ne peut pas, dans le cas présent, être considérée comme la conséquence de modifications des récepteurs par un parenchyme cérébral potentiellement épileptogène puisque le patient est guéri de ses crises. Cette constatation est cependant demeurée marginale mais suggère que des modifications importantes du BPND du [18F]MPPF peuvent survenir en dehors de la ZE Il apparaît donc nécessaire d'évaluer dans une population plus large de patients la fréquence d'observation de ce type d'anomalie. Les études menées dans ce travail sont donc insuffisantes pour démontrer de façon absolue la signification exacte de la diminution du BPND du [18F]MPPF. En effet, le seul - 192 - Discussion ___________________________________________________________________________ moyen de connaître avec certitude la région cérébrale contenant la ZE était d'effectuer notre étude sur des patients opérés et guéris. Cependant, cette étude ne répond pas à la question de la localisation de la diminution du BPND du [18F]MPPF chez des patients opérés non guéris. Ainsi, la mise en évidence d'un Z-score maximal situé dans les régions temporales internes chez des patients EMT opérés non guéris remettrait en cause la pertinence de la TEP au [18F]MPPF dans le cadre du bilan préchirurgical de ces épilepsies. L'étude de l'IA chez les patients EMT non guéris par la chirurgie apparaît l'étape suivante nécessaire pour établir complètement la TEP au [18F]MPPF comme légitime dans le bilan préopératoire de ces épilepsies. Si cette technique apparaît robuste pour localiser la ZE (à une exception près) chez les patients guéris, il faut aussi démontrer que les patients non guéris ont un Z-score maximum en dehors de la zone initialement supposée épileptogène. Une corrélation plus fine encore pourrait être établie entre diminution du BPND du [18F]MPPF et épileptogénicité. Une étude en comparant, chez des patients implantés en SEEG et thermocoagulés, la localisation du voxel avec le Z-score max et celle des plots thermocoagulés, pourraît ainsi préciser la pertinance du choix du Z-max comme localisateur de la ZE.
  APPLICATION AUX AUTRES EPILEPSIES Les constations faites pour la TEP au [18F]MPPF dans l'ELT demandent à être confirmées pour toutes les autres épilepsies partielles. En effet, la répartition naturelle des récepteurs 5-HT1A (très représentés dans le cortex limbique) fait du [18F]MPPF un traceur propice à mettre en évidence des anomalies dans ces régions. Il est donc possible que la TEP au [18F]MPPF soit moins performante pour l'identification des ZE extra-temporales. Une étude s'attachant à l'analyse de patients souffrant d'épilepsies extra-temporales apparaît elle - 193 - Discussion ___________________________________________________________________________ aussi nécessaire. Le principal écueil pour cette étude est la localisation de la ZE. En effet, l'étude peut être restreinte à des patients opérés et guéris mais dans ce cas, les effectifs seront plus petits que dans les ELT et hétérogènes en terme de localisation de ZE. Les épilepsies lésionnelles posent le problème de la déformation (plus ou moins importante) du parenchyme cérébral et ses conséquences lors de l'analyse statistique. La normalisation d'un cerveau déformé est en effet à l'origine de nombreux artéfacts de distorsion. Les épilepsies frontales cryptogéniques sont de bonnes candidates pour l'analyse de l'IA mais pose le problème de la définition précise de la ZE qui est toujours très difficile dans ce sous-groupe d'épilepsie. Indépendamment du type de traceur, on peut aussi considérer le type d'analyse. L'analyse de l'IA se révèle en effet supérieure à l'analyse visuelle et à l'analyse standard pour le [18F]MPPF. La prochaine étape du développement de cette méthode d'analyse sera donc son application aux autres traceurs utilisés au sein du CERMEP – imagerie du vivant. Il est ainsi prévu de réaliser un script d'exécution pour le [18F]FDG et le [11C]Flumazénil.
  INTERACTION ENTRE EPILEPSIE ET DEPRESSION De nombreux facteurs peuvent modifier l'expression des récepteurs 5-HT1A et, parmi ceux-ci, l'un des plus importants semble être l'existence d'un syndrome dépressif. Comme cela a été montré dans l'étude portant sur la comorbidité épilepsie et dépression, l'existence d'un état dépressif, tel qu'évalué par la BDI-II, chez des patients souffrant d'une ELT est corrélé positivement avec le BPND du [18F]MPPF dans l'insula gauche et les noyaux du raphé. Cette modification de BPND du [18F]MPPF a été retrouvé dans la population de patients étudiés mais dans des régions non concernées par les ZE. Ces régions, mises en évidence dans les analyses de groupe n'ont pas été retrouvées sur le plan individuel. Il apparaît donc que ces modifications de l'expression des récepteurs 5-HT1A sont de moindre importance que celles - 194 - Discussion ___________________________________________________________________________ observées du fait du processus épileptogène et n'ont, dans notre population, pas d'impact significatif sur la détermination individuelle de la ZE.
  LA DIMINUTION DU BPND [18F]MPPF REFLETE-T-ELLE LA ZE ? Il a été montré dans des travaux précédents et confirmé dans nos études qu'il existait une probable corrélation entre épileptogénicité et diminution du BPND [18F]MPPF. Cependant, l'étendue de cette diminution est appréciée de façon fort différente selon la méthode d'analyse utilisée et/ou, dans le cas d'une analyse statistique, en fonction du seuil de significativité choisi. L'analyse visuelle permet ainsi d'identifier de larges plages de diminution du BPND [18F]MPPF tandis que l'analyse de l'IA à un seuil statistique rigoureux réduit la zone de diminution significative à une poignée de voxels. L'analyse est rendue caricaturale lorsque l'on choisit, comme c'est le cas de la deuxième étude, de ne tenir compte que de la localisation du voxel associé au Z-score maximal pour localiser la ZE. Les deux études menées ici avec plusieurs techniques d'analyse différentes ne font que montrer les images d'une réalité identique déformée par la méthode d'observation : il existe une diminution du BPND [18F]MPPF dont les contours sont flous et qui s'étend de façon plus ou moins large selon la limite fixée pour que la diminution soit jugée significative. En cela, aucune des méthodes employées ici ne peut être considérée comme plus adaptée en ce sens qu'elles tendent chacune à définir une ZE dont les contours exacts sont de toute façon inconnus. La problématique est donc, dans le contexte préchirurgical, de décider quel est le meilleur positionnement du seuil de significativité pour obtenir des informations pertinentes en terme de décision chirurgicale. En cela, le choix de l'analyse de l'IA apparaît adéquat car il discrimine de façon robuste les EMT et différencie aussi correctement les NC. - 195 - Discussion ___________________________________________________________________________
  PERSPEC TI VES AMELIORATION
  DE L'EVALUATION DES METHODES D'ANALYSE DE LA
  TEP
  AU [18F]MPPF
  Au cours de ce travail, nous avons constaté que l'une des principales difficultés pour juger de la pertinence d'une méthode d'analyse était le choix du type de mesure à effectuer et la définition de la sensibilité et la spécificité. En effet, nous avons déjà du nous limiter à l'une des constantes mesurables, le BPND, alors que ce traceur répond à un modèle tricompartimental et que le k2 aurait tout aussi bien pu être étudié. Le BPND nous est apparu le mieux refléter l'expression des récepteurs 5-HT1A. Une fois ce paramètre choisi, il faut à nouveau déterminer un choix dans le type de mesure : les clusters mis en évidence doivent-ils être considérés par rapport à un lobe ou à une région anatomique plus restreinte supposée épileptogène ? La précision de cette mesure dépend largement des résultats du bilan chirurgical mais cette délimitation de la ZE reste très imparfaite. Choisir des patients opérés, comme c'est le cas dans notre dernière étude, ne répond qu'à une partie de la question car permet uniquement de prouver que la ZE était incluse dans la région concernée par la cortectomie. Cela ne permet en aucun cas de démontrer que certaines régions extirpées auraient finalement pu être préservées. C'est la problématique commune aux épilepsies impliquant la face latérale du lobe temporal où la question de l'épargne des structures mésiales se pose constamment. Afin de contourner les différents problèmes évoqués ci-dessus, il semble nécessaire de disposer d'une méthode d'évaluation objective quantifiée de la sensibilité et de la spécificité d'une méthode d'analyse d'un examen TEP dans une condition donnée. Cette évaluation objective est dorénavant rendue possible par la création d'examens TEP simulés. En effet, les - 196 - Discussion ___________________________________________________________________________ différentes étapes de la reconstruction d'un examen TEP au [18F]MPPF ont été reproduites à partir de données brutes simulées à partir de notre banque de témoins. L'intérêt fondamental de ces données simulées est le fait que la valeur initiale de la radioactivité dans chaque voxel est connue. Cette valeur va se trouver modifiée au cours des différentes étapes qui vont conduire à la construction de la carte de BPND. Ces modifications de valeur seront le fait des approximations effectuées à chaque étape de la construction de cette carte. La carte de BPND résultante sera donc une simulation réaliste prenant en compte l'ensemble des imprécisions de la chaine de traitement de l'image. Par ailleurs, il est possible de générer, dans une ou plusieurs régions données, des modifications de la valeur de la radioactivité. Par exemple, on peut décider de diminuer de 10, 20, 40 ou 80% la valeur du signal dans un hippocampe (l'encéphale est arbitrairement divisé en 127 régions d'intérêt). Il est ainsi possible de créer une base de témoins simulés et une base de témoins présentant des diminutions du BPND du [18F]MPPF d'intensité et dans des régions anatomiques différentes. Nous disposerions alors des données nécessaires pour une évaluation objective des méthodes d'analyse et il deviendrait possible de déterminer le taux de faux positifs et de vrais négatifs en évaluant le nombre (et la localisation) des voxels anormalement détectés dans notre population simulée ainsi que le taux de faux négatifs et de vrais positifs. La simulation de différents degrés de diminutions dans des régions données permettra de définir le seuil de sensibilité de la méthode et ce en fonction de la région anatomique concernée. Il est en effet probable que le seuil de détection dépende notamment de l'importance de la représentation des récepteurs 5-HT1A dans une région donnée. Une fois appliquée à la mesure de la fixation du [18F]MPPF, cette technique d'évaluation objective des méthodes d'analyse pourra être étendue à d'autres traceurs, en premier lieu le [18F]FDG.
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  - 225 - Annexes ___________________________________________________________________________
  ANNEXES
  - 226 - Annexes ___________________________________________________________________________
  Classification pos t-chi ru rgicale des E pilepsies selon Enge l Classe I : Libre de crises IA : Totalement libre de crise après la chirurgie. IB : Crises parielles simples non invalidantes apparues seulement depuis la chirurgie. IC : Quelques crises invalidantes au décours de la chirurgie mais patient libre de crises invalidantes depuis au moins deux ans. ID : Crises généralisées à l'occasion d'un sevrage médicamenteux Classe II : Rares crises invalidantes (« presque libre de crises ») IIA : Initiallement libre de crises mais rares crises actuelles. IIB : Rares crises invalidantes depuis la chirurgie. IIC : Crises non exceptionnelles au décours de la chirurgie mais crises rares depuis au moins 2 ans. IID : Crises morphéiques isolées. Classe III : Amélioration significative IIIA : Réduction significative des crises. IIIB : Libre de crise durant une période prolongée (supérieure à 2 ans et durant plus de la moitié de la période de suivi). Classe IV : Absence d'amélioration significative IVA : Diminution significative du nombre de crises IVB : Pas de modification des crises IVC : aggravation des crises
  - 227 - Annexes ___________________________________________________________________________
  Scri pt d'au tom atisation de la fabri cation des cartes de BPND et d'I A
  Détermination des paramètres spécifiques à l'étude Détermination des fichiers sources : « close all; clear all; warning off MATLAB:divideByZero spm('defaults','pet'); basecwd = '/home/mppf/100epilepsies'; controlsdir = '/home/mppf/100epilepsies/TEMOINS/SYM'; controlsdirBP = '/home/mppf/100epilepsies/TEMOINS/noSYM' ; »
  Intégration de l'âge et du sexe des témoins comme covariables : « AgeControls = [21 20 27 25 47 30 21 31 23 21 31 33 44 45 42 53 42 31 46 33 43 33 47 42 48 63 45 54 47 53 46 48 70 37 56 52 58 58 60 63 67]; SexControls =[1 1 1 1 1 2 2 1 2 2 2 1 2 1 2 2 1 2 1 2 1 1 2 2 2 1 1 1 2 2 2 1 2 2 2 1 2 1 2 2 2]; »
  Détermination des filtres d'ouverture des fichiers : « datafold = '42_patients_TLE'; BProotfilename = 'BP';
  - 228 - Annexes ___________________________________________________________________________ dynrootfilename = 'dyn'; »
  Choix des modèles : « templ_norm_sym
  =
  strcat('/home/cronos/redoute/AsymIndexes/templates/Sym_template/','Sym_ wmppf_template.nii', ',1'); templ_norm
  =
  strcat('/home/cronos/redoute/AsymIndexes/templates/','wmppf_sum_avg51.n ii',',1'); »
  Paramètres de lissage et de seuillage : « prefwhm = [8 8 8]; postfwhm = [4 4 4]; threshold = '0.05'; cd (fullfile(basecwd,datafold)); »
  Détermination des informations nécessaires à chaque analyse et nombre de patients à étudier : « subname={};dynfilepath={};BPfilepath={};SexPatient={};AgePatient={}; name1='';name2=''; Nsubj = inputdlg('nombre de sujets a traiter', 'select subjects',1,{'1'}); checkfile = 1;i=1; while i<= str2num(cell2mat(Nsubj)) » - 229 - Annexes ___________________________________________________________________________ Sélection des informations nécessaires à l'analyse : « dynfilepath{i,1} =spm_select(1,'.*dyn.*v$',strcat('select Dyn ecat file for Subject n°',num2str(i))); [pathstr, name, ext]=fileparts(dynfilepath{i,1}); selectdir = pathstr; cd (selectdir); BPfilepath{i,1} = spm_select(1,'.*BP.*v$',strcat('select BP ecat file for Subject n°',num2str(i))); dlg_title = 'Patient Characteristics'; prompt = {'Enter patient Age:'}; num_lines = 1; AgePatient{i,1} = inputdlg(prompt,dlg_title,num_lines); %ask for sex choice = questdlg('Enter Patient Sex:',  'Patient Characteristics',  'Male','Female','Male'); % Handle response switch choice case 'Male' SexPatient{i,1} = 1; %1 = Male case 'Female' SexPatient{i,1} = 2 ; %2= Female end cd ; »
  - 230 - Annexes ___________________________________________________________________________ Fabrication du nom des fichiers calculés lors de l'étude : « [pathstr, name, ext]=fileparts(BPfilepath{i,1}); outputdir = pathstr; [pathstr, name, ext]=fileparts(pathstr); name1 = name; »
  Détrompeur : « [pathstr, name, ext, versn]=fileparts(dynfilepath{i,1}); [pathstr, name, ext, versn]=fileparts(pathstr); name2 = name; checkfile = strcmp(name1,name2) if checkfile == 0 h = errordlg('vous navez pas selectionne des images du meme sujet'); uiwait(h);i=i-1; else subname{i,1}= name; end i=i+1; end »
  Construction des cartes d'asymétrie Création des dossiers et copie des fichiers utiles « %Nsubj = length(subname); for subj = 1:str2num(cell2mat(Nsubj)) - 231 - Annexes ___________________________________________________________________________ %working pathes [pathstr, name, ext, versn]=fileparts(BPfilepath{subj,1}); outputdir = pathstr; %creation repertoire temporaire tmpdir = fullfile(outputdir, 'TEMP'); mkdir (tmpdir) cd (tmpdir); %!rm *.* !mkdir dyn; tmpdyn = fullfile (tmpdir, 'dyn'); srcfilename = strcat( 'sym', subname(subj),BProotfilename ,'.nii'); srcfilename2 = strcat( subname(subj),BProotfilename ,'.nii'); finalfilename
  =
  strcat('SI_',
  subname(subj),
  char(num2str(prefwhm(1))),
  '_pre', '_post',
  char(num2str(postfwhm(1))),BProotfilename,'.nii'); »
  Importation des fichiers avec conversion au format .nii : « wkdir = fullfile (basecwd, datafold); imgfiles
  =
  spm_select('List',
  fullfile(wkdir,subname{subj,1}),
  strcat(subname(subj),'.*dyn.*v$')); dirs
  =
  repmat([spm_select('cpath',fullfile(wkdir,subname{subj,1}))],size(imgfiles,1), 1); imgpath = strcat(dirs, filesep,imgfiles); - 232 - Annexes ___________________________________________________________________________ wkdir = fullfile (basecwd, datafold, subname{subj,1}); filtselect = '.*_mppf_BP.*v$'; imgfiles2 = spm_select('List', wkdir, filtselect); dirs2 = repmat([spm_select('cpath',wkdir)],size(imgfiles2,1),1); imgpath2 = strcat(dirs2, filesep,imgfiles2); allimgpath = {dynfilepath{subj,1};BPfilepath{subj,1}}; job_import{1,1}.util{1}.ecat.data = allimgpath; job_import{1,1}.util{1}.ecat.opts.ext = '.nii'; cd (tmpdyn); spm_jobman('run',job_import); %cd (tmpdir); %importfilename
  =
  spm_select('List',
  tmpdir,
  strcat('^',subname{subj,1},dynrootfilename,'.nii$')); %dynfilepath
  =
  strcat
  (basecwd,filesep,datafold,filesep,subname{subj,1},'_mppf_dyn.nii'); %dynfilename = strcat (subname{subj,1},'_mppf_dyn.nii'); cd (tmpdyn) eval(sprintf('!mv %s %s%s%s','*BP*.nii',tmpdir, '/', cell2mat(srcfilename))); »
  Calcul de l'image somme à partir de l'image dynamique : « wkdir = strcat(basecwd,filesep,datafold); imgfiles3 = spm_select('List', tmpdyn, '.*dyn.*nii$'); dirs3 = repmat([spm_select('cpath',tmpdyn)],size(imgfiles3,1),1); imgfiles3 = strcat(dirs3, filesep,imgfiles3); - 233 - Annexes ___________________________________________________________________________ sumfilename = char(strcat(subname{subj,1},'_dynavg.nii')); tmpstr = '(i'; for z=1:(size(imgfiles3,1)-1) f = strcat(tmpstr,num2str(z),'+i'); tmpstr=f; end; expression1
  =
  strcat(f
  ,num2str(size(imgfiles3,1)),')/',num2str(size(imgfiles3,1))); jobs_SI{1,1}.util{1}.imcalc.input = cellstr(imgfiles3); jobs_SI{1,1}.util{1}.imcalc.output = sumfilename; jobs_SI{1,1}.util{1}.imcalc.outdir = cellstr(tmpdir); jobs_SI{1,1}.util{1}.imcalc.expression = expression1; jobs_SI{1,1}.util{1}.imcalc.options.dmtx = 0; jobs_SI{1,1}.util{1}.imcalc.options.mask = 0; jobs_SI{1,1}.util{1}.imcalc.options.interp = 1; jobs_SI{1,1}.util{1}.imcalc.options.dtype = 4; »
  Normalisation de l'image de BPND : « sourcenormpath = strcat(tmpdir, filesep, sumfilename,',1'); jobs_SI{1,2}.spatial{1}.normalise{1}.estwrite.subj.source
  =
  cellstr(sourcenormpath); jobs_SI{1,2}.spatial{1}.normalise{1}.estwrite.subj.wtsrc = {}; jobs_SI{1,2}.spatial{1}.normalise{1}.estwrite.subj.resample {strcat(fullfile(tmpdir, cell2mat(srcfilename)), ',1')}; - 234 -
  = Annexes ___________________________________________________________________________ jobs_SI{1,2}.spatial{1}.normalise{1}.estwrite.eoptions.template
  =
  cellstr(templ_norm_sym); jobs_SI{1,2}.spatial{1}.normalise{1}.estwrite.eoptions.weight = {}; jobs_SI{1,2}.spatial{1}.normalise{1}.estwrite.eoptions.smosrc = 8; jobs_SI{1,2}.spatial{1}.normalise{1}.estwrite.eoptions.smoref = 0; jobs_SI{1,2}.spatial{1}.normalise{1}.estwrite.eoptions.regtype = 'mni'; jobs_SI{1,2}.spatial{1}.normalise{1}.estwrite.eoptions.cutoff = 25; jobs_SI{1,2}.spatial{1}.normalise{1}.estwrite.eoptions.nits = 16; jobs_SI{1,2}.spatial{1}.normalise{1}.estwrite.eoptions.reg = 1; jobs_SI{1,2}.spatial{1}.normalise{1}.estwrite.roptions.preserve = 0; jobs_SI{1,2}.spatial{1}.normalise{1}.estwrite.roptions.bb = [-78 -112 -50;78 76 85]; jobs_SI{1,2}.spatial{1}.normalise{1}.estwrite.roptions.vox = [2 2 2]; jobs_SI{1,2}.spatial{1}.normalise{1}.estwrite.roptions.interp = 1; jobs_SI{1,2}.spatial{1}.normalise{1}.estwrite.roptions.wrap = [0 0 0]; »
  Pré-lissage des images « input_norm_file = strcat(tmpdir, filesep, 'w',srcfilename, ',1'); jobs_SI{1,2}.spatial{2}.smooth.data = input_norm_file; jobs_SI{1,2}.spatial{2}.smooth.fwhm = prefwhm; jobs_SI{1,2}.spatial{2}.smooth.dtype = 0; »
  - 235 - Annexes ___________________________________________________________________________ Application du seuil à l'image pré-lissée « expression2 = strcat('i1.*(i1>',threshold,')'); inputfilepath = strcat(tmpdir, filesep, 'sw',srcfilename, ',1'); outputfilename = char(strcat ('thresholded_',subname{subj,1},'_BP.nii')); jobs_SI{1,3}.util{1}.imcalc.input = cellstr(inputfilepath); jobs_SI{1,3}.util{1}.imcalc.output = outputfilename; jobs_SI{1,3}.util{1}.imcalc.outdir = cellstr(tmpdir); jobs_SI{1,3}.util{1}.imcalc.expression = expression2; jobs_SI{1,3}.util{1}.imcalc.options.dmtx = 0; jobs_SI{1,3}.util{1}.imcalc.options.mask = 0; jobs_SI{1,3}.util{1}.imcalc.options.interp = 1; jobs_SI{1,3}.util{1}.imcalc.options.dtype = 4; »
  Fabrication de la carte d'index d'asymétrie % utilise la fonction de la toolbox volumes de SPM5 ET multiplie par 2 « inputasympath = strcat(tmpdir, filesep, outputfilename,',1'); inputmultpath
  =
  strcat
  (tmpdir,
  filesep,
  'tmpASYM_thresholded_',subname{subj,1},'_BP.nii',',1'); outputmultname
  =
  char(strcat
  ('ASYM_thresholded_',subname{subj,1},'_BP.nii')); jobs_SI{1,4}.tools{1}.vgtbx_Volumes{1}.Stats_Tools.tbxvol_laterality.srcimgs = cellstr(inputasympath); jobs_SI{1,4}.tools{1}.vgtbx_Volumes{1}.Stats_Tools.tbxvol_laterality.interp = 0; - 236 - Annexes ___________________________________________________________________________ jobs_SI{1,4}.tools{1}.vgtbx_Volumes{1}.Stats_Tools.tbxvol_laterality.dtype = 0; jobs_SI{1,4}.tools{1}.vgtbx_Volumes{1}.Stats_Tools.tbxvol_laterality.prefix = 'tmpASYM_'; jobs_SI{1,5}.util{1}.imcalc.input = cellstr(inputmultpath); jobs_SI{1,5}.util{1}.imcalc.output = outputmultname; jobs_SI{1,5}.util{1}.imcalc.outdir = cellstr(tmpdir); jobs_SI{1,5}.util{1}.imcalc.expression = 0; jobs_SI{1,5}.util{1}.imcalc.options.dmtx = 0; jobs_SI{1,5}.util{1}.imcalc.options.mask = 0; jobs_SI{1,5}.util{1}.imcalc.options.interp = 1; jobs_SI{1,5}.util{1}.imcalc.options.dtype = 4; » « expression3 = 'i1.*(i1>-0.99)'; expression4 = 'i1.*(i1<0.99)'; inputfilepath1
  =
  strcat
  (tmpdir,
  filesep,
  'ASYM_thresholded_',subname{subj,1},'_BP.nii',',1'); outputfilename1 = char(strcat ('masked1_ASYM_',subname{subj,1},'_BP.nii')); inputfilepath2
  =
  strcat
  (tmpdir,
  filesep,'masked1_ASYM_',subname{subj,1},'_BP.nii',',1'); outputfilename2 = char(strcat ('masked2_ASYM_',subname{subj,1},'_BP.nii')); jobs_SI{1,6}.util{1}.imcalc.input = cellstr(inputfilepath1); jobs_SI{1,6}.util{1}.imcalc.output = outputfilename1; jobs_SI{1,6}.util{1}.imcalc.outdir = cellstr(tmpdir); jobs_SI{1,6}.util{1}.imcalc.expression = expression3; jobs_SI{1,6}.util{1}.imcalc.options.dmtx = 0; - 237 - Annexes ___________________________________________________________________________ jobs_SI{1,6}.util{1}.imcalc.options.mask = 0; jobs_SI{1,6}.util{1}.imcalc.options.interp = 1; jobs_SI{1,6}.util{1}.imcalc.options.dtype = 4; jobs_SI{1,6}.util{2}.imcalc.input = cellstr(inputfilepath2); jobs_SI{1,6}.util{2}.imcalc.output = outputfilename2; jobs_SI{1,6}.util{2}.imcalc.outdir = cellstr(tmpdir); jobs_SI{1,6}.util{2}.imcalc.expression = expression4; jobs_SI{1,6}.util{2}.imcalc.options.dmtx = 0; jobs_SI{1,6}.util{2}.imcalc.options.mask = 0; jobs_SI{1,6}.util{2}.imcalc.options.interp = 1; jobs_SI{1,6}.util{2}.imcalc.options.dtype = 4; »
  Lissage de la carte d'asymétrie seuillée « inputfilepath = strcat(tmpdir, filesep, outputfilename2,',1'); jobs_SI{1,7}.spatial{1}.smooth.data = inputfilepath; jobs_SI{1,7}.spatial{1}.smooth.fwhm = postfwhm; jobs_SI{1,7}.spatial{1}.smooth.dtype = 0; cd (outputdir) spm_jobman('run',jobs_SI); display ('compute SI Maps finished'); »
  Classement des fichiers créés « cd (tmpdyn)
  - 238 - Annexes ___________________________________________________________________________ eval(sprintf('!mv %s %s','*.ps','/')); cd (tmpdir) eval(sprintf('!mv %s%s%s%s','s',char(outputfilename2),'/',char(finalfilename))); eval(sprintf('!cp
  %s
  %s%s%s',
  char(srcfilename),
  '/',
  cell2mat(srcfilename2))); eval(sprintf('!mv %s %s',char(srcfilename) ,'/.')); eval(sprintf('!mv %s %s','w*.nii','/.')); »
  Analyse statistique des cartes d'asymétrie Spécification du type de modèle utilisé « spm('defaults','pet'); disp('model: Specification'); »
  Création du dossier statistique et récupération des fichiers utiles à l'analyse « statdir = fullfile (outputdir, 'statsIA'); mkdir (statdir);cd (statdir);!rm *.mat *.img *.hdr; maskfile
  =
  strcat(fullfile('/home/cronos/redoute/AsymIndexes/templates/Mask','mask_tr onc_cerveau.img'),',1'); patientimgpath = strcat(fullfile(outputdir,cell2mat(finalfilename)),',1'); imgfiles = spm_select('List', controlsdir, 'SI.*.*nii$'); dirs = repmat([spm_select('cpath',controlsdir)],size(imgfiles,1),1); - 239 - Annexes ___________________________________________________________________________ controlsimgpath = strcat(dirs, filesep,imgfiles); »
  Définition des covariables « Ages = [str2num(cell2mat(AgePatient{subj,1})), AgeControls] Sexes = [SexPatient{subj,1}, SexControls] »
  Définition du plan de l'analyse statistique « jobs_Stat{1}.stats{1,1}.factorial_design.des.t2.scans1{1} = patientimgpath; jobs_Stat{1}.stats{1,1}.factorial_design.des.t2.scans2
  =
  cellstr(controlsimgpath); jobs_Stat{1}.stats{1,1}.factorial_design.des.t2.dept = 0; jobs_Stat{1}.stats{1,1}.factorial_design.des.t2.variance = 0; %0: set variance to Equal jobs_Stat{1}.stats{1,1}.factorial_design.des.t2.gmsca = 0; jobs_Stat{1}.stats{1,1}.factorial_design.des.t2.ancova = 1; jobs_Stat{1}.stats{1,1}.factorial_design.cov(1,1).c = Ages'; jobs_Stat{1}.stats{1,1}.factorial_design.cov(1,1).cname = 'Age'; jobs_Stat{1}.stats{1,1}.factorial_design.cov(1,1).iCFI = 1; jobs_Stat{1}.stats{1,1}.factorial_design.cov(1,1).iCC = 5; jobs_Stat{1}.stats{1,1}.factorial_design.cov(1,2).c = Sexes'; jobs_Stat{1}.stats{1,1}.factorial_design.cov(1,2).cname = 'Sex'; jobs_Stat{1}.stats{1,1}.factorial_design.cov(1,2).iCFI = 1; jobs_Stat{1}.stats{1,1}.factorial_design.cov(1,2).iCC = 5;
  - 240 - Annexes ___________________________________________________________________________ jobs_Stat{1}.stats{1,1}.factorial_design.masking.tm.tm_none = []; jobs_Stat{1}.stats{1,1}.factorial_design.masking.im = 1; jobs_Stat{1}.stats{1,1}.factorial_design.masking.em{1} = maskfile; jobs_Stat{1}.stats{1,1}.factorial_design.globalc.g_omit = []; jobs_Stat{1}.stats{1,1}.factorial_design.globalm.gmsca.gmsca_no = []; jobs_Stat{1}.stats{1,1}.factorial_design.globalm.glonorm = 1; jobs_Stat{1}.stats{1,1}.factorial_design.dir{1} = statdir; »
  Estimation du modèle statistique « jobs_Stat{1}.stats{1,2}.fmri_est.spmmat{1} = fullfile(statdir, 'SPM.mat'); jobs_Stat{1}.stats{1,2}.fmri_est.method.Classical = 1; »
  Définition des contrastes statistiques « jobs_Stat{1}.stats{1,3}.con.spmmat{1} = fullfile(statdir, 'SPM.mat'); jobs_Stat{1}.stats{1,3}.con.consess{1,1}.tcon.name = 'Patient - Temoins'; jobs_Stat{1}.stats{1,3}.con.consess{1,1}.tcon.convec = [1 -1]; jobs_Stat{1}.stats{1,3}.con.consess{1,1}.tcon.sessrep = 'none'; jobs_Stat{1}.stats{1,3}.con.consess{1,2}.tcon.name = 'Temoins - Patient'; jobs_Stat{1}.stats{1,3}.con.consess{1,2}.tcon.convec = [-1 1]; jobs_Stat{1}.stats{1,3}.con.consess{1,2}.tcon.sessrep = 'none'; cd (statdir); save design.mat jobs_Stat; spm_jobman('run',jobs_Stat); »
  - 241 - Annexes ___________________________________________________________________________
  Fabrication de la carte de BPND du patient pour l'analyse standard avec SPM5 Création d'un dossier dédié « statdir = fullfile (outputdir, 'statsBP'); mkdir (statdir); »
  Normalisation de l'image de BPND « jobs_Norm2{1,1}.spatial{1}.normalise{1}.estwrite.subj.source
  =
  cellstr(sourcenormpath); jobs_Norm2{1,1}.spatial{1}.normalise{1}.estwrite.subj.wtsrc = {}; jobs_Norm2{1,1}.spatial{1}.normalise{1}.estwrite.subj.resample
  =
  {strcat(fullfile(outputdir, cell2mat(srcfilename2)), ',1')}; jobs_Norm2{1,1}.spatial{1}.normalise{1}.estwrite.eoptions.template cellstr(templ_norm); jobs_Norm2{1,1}.spatial{1}.normalise{1}.estwrite.eoptions.weight = {}; jobs_Norm2{1,1}.spatial{1}.normalise{1}.estwrite.eoptions.smosrc = 8; jobs_Norm2{1,1}.spatial{1}.normalise{1}.estwrite.eoptions.smoref = 0; jobs_Norm2{1,1}.spatial{1}.normalise{1}.estwrite.eoptions.regtype = 'mni'; jobs_Norm2{1,1}.spatial{1}.normalise{1}.estwrite.eoptions.cutoff = 25; jobs_Norm2{1,1}.spatial{1}.normalise{1}.estwrite.eoptions.nits = 16; jobs_Norm2{1,1}.spatial{1}.normalise{1}.estwrite.eoptions.reg = 1; jobs_Norm2{1,1}.spatial{1}.normalise{1}.estwrite.roptions.preserve = 0; - 242 -
  = Annexes ___________________________________________________________________________ jobs_Norm2{1,1}.spatial{1}.normalise{1}.estwrite.roptions.bb = [-78 -112 50;78 76 85]; jobs_Norm2{1,1}.spatial{1}.normalise{1}.estwrite.roptions.vox = [2 2 2]; jobs_Norm2{1,1}.spatial{1}.normalise{1}.estwrite.roptions.interp = 1; jobs_Norm2{1,1}.spatial{1}.normalise{1}.estwrite.roptions.wrap = [0 0 0]; cd (tmpdir) spm_jobman('run',jobs_Norm2); eval(sprintf('!mv %s %s','w*.nii','/.')); »
  Lissage de l'image de BPND normalisée « disp('images smoothing'); imgselfilter = strcat ('^w', subname(subj), '.*BP.nii$'); imgfile =spm_select('List', outputdir, imgselfilter); smoothimgfile = strcat ('s', imgfile); dirs = repmat([spm_select('cpath',outputdir)],size(imgfile,1),1); patientimgpath = fullfile (dirs, imgfile); patientsmoothpath = fullfile (dirs,smoothimgfile); jobs_Stat2{1,1}.spatial{1}.smooth.data = patientimgpath; jobs_Stat2{1,1}.spatial{1}.smooth.fwhm = [8 8 8]; jobs_Stat2{1,1}.spatial{1}.smooth.dtype = 0; cd (statdir); save design.mat jobs_Stat2; spm_jobman('run',jobs_Stat2(1)); »
  - 243 - Annexes ___________________________________________________________________________ Analyse statistique standard de la carte de BPND Définition des fichiers utilisés « disp('Stats BP: Model Specification'); imgfile =spm_select('List', outputdir, 'sw.*BP.nii$'); dirs = repmat([spm_select('cpath',outputdir)],size(imgfile,1),1); patientimgpath = fullfile (dirs, imgfile); imgfiles = spm_select('List', controlsdirBP, 'sw.*BP.nii$'); dirs = repmat([spm_select('cpath',controlsdirBP)],size(imgfiles,1),1); controlsimgpathBP = strcat (dirs, filesep ,imgfiles); »
  Estimation de la valeur globale de la carte de BPND « P1 = maskfile; P2 = char(patientimgpath,controlsimgpathBP); cd (tmpdir) spm_globalmasked_JR(P1,P2); load GlobalMasked.mat; »
  Paramètres de l'analyse statistique « jobs_Stat2{1,2}.stats{1,1}.factorial_design.des.t2.scans1{1}
  =
  patientsmoothpath; jobs_Stat2{1,2}.stats{1,1}.factorial_design.des.t2.scans2 cellstr(controlsimgpathBP); jobs_Stat2{1,2}.stats{1,1}.factorial_design.des.t2.dept = 0; - 244 -
  = Annexes ___________________________________________________________________________ jobs_Stat2{1,2}.stats{1,1}.factorial_design.des.t2.variance
  =
  0;
  jobs_Stat2{1,2}.stats{1,1}.factorial_design.des.t2.gmsca = 0; jobs_Stat2{1,2}.stats{1,1}.factorial_design.des.t2.ancova
  =
  0;
  jobs_Stat2{1,2}.stats{1,1}.factorial_design.cov(1,1).c = GlobalMasked'; jobs_Stat2{1,2}.stats{1,1}.factorial_design.cov(1,1).cname = 'GlobalMasked'; jobs_Stat2{1,2}.stats{1,1}.factorial_design.cov(1,1).iCFI
  =
  1;
  jobs_Stat2{1,2}.stats{1,1}.factorial_design.cov(1,1).iCC = 5; jobs_Stat2{1,2}.stats{1,1}.factorial_design.cov(1,2).c = Ages'; jobs_Stat2{1,2}.stats{1,1}.factorial_design.cov(1,2).cname = 'Age'; jobs_Stat2{1,2}.stats{1,1}.factorial_design.cov(1,2).iCFI
  =
  jobs_Stat2{1,2}.stats{1,1}.factorial_design.cov(1,2).iCC = 5; jobs_Stat2{1,2}.stats{1,1}.factorial_design.cov(1,3).c = Sexes'; jobs_Stat2{1,2}.stats{1,1}.factorial_design.cov(1,3).cname = 'Sex'; jobs_Stat2{1,2}.stats{1,1}.factorial_design.cov(1,3).iCFI = 1; jobs_Stat2{1,2}.stats{1,1}.factorial_design.cov(1,3).iCC = 5; jobs_Stat2{1,2}.stats{1,1}.factorial_design.masking.tm.tm_none = []; jobs_Stat2{1,2}.stats{1,1}.factorial_design.masking.im = 1; jobs_Stat2{1,2}.stats{1,1}.factorial_design.masking.em{1} = maskfile; jobs_Stat2{1,2}.stats{1,1}.factorial_design.globalc.g_omit = []; jobs_Stat2{1,2}.stats{1,1}.factorial_design.globalm.gmsca.gmsca_no = []; jobs_Stat2{1,2}.stats{1,1}.factorial_design.globalm.glonorm = 1; jobs_Stat2{1,2}.stats{1,1}.factorial_design.dir{1} = statdir; »
  - 245 -
  1; Annexes ___________________________________________________________________________ Estimation du modèle statistique « jobs_Stat2{1,2}.stats{1,2}.fmri_est.spmmat{1} = fullfile(statdir, 'SPM.mat'); jobs_Stat2{1,2}.stats{1,2}.fmri_est.method.Classical = 1; »
  Définition des contrastes statistiques jobs_Stat2{1,2}.stats{1,3}.con.spmmat{1} = fullfile(statdir, 'SPM.mat'); jobs_Stat2{1,2}.stats{1,3}.con.consess{1,1}.tcon.name = 'Patient - Temoins'; jobs_Stat2{1,2}.stats{1,3}.con.consess{1,1}.tcon.convec = [1 -1]; jobs_Stat2{1,2}.stats{1,3}.con.consess{1,1}.tcon.sessrep = 'none'; jobs_Stat2{1,2}.stats{1,3}.con.consess{1,2}.tcon.name = 'Temoins - Patient'; jobs_Stat2{1,2}.stats{1,3}.con.consess{1,2}.tcon.convec = [-1 1]; jobs_Stat2{1,2}.stats{1,3}.con.consess{1,2}.tcon.sessrep = 'none'; cd (statdir); save design.mat jobs_Stat2; spm_jobman('run',jobs_Stat2(2)); »
  Effacement des fichiers intermédiaires et fin du programme « cd (outputdir) rmdir (tmpdir,'s'); clear jobs_SI;clear job_import;clear jobs_Stat; clear jobs_Stat2; close all; end; »
  - 246 - 
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