text: L'Insuline Histoire de la production en France Andre Frogerais
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   Histoire de la fabrication de l' Insuline en France
  André Frogerais andrefro47@yahoo.fr 15 janvier 2022
  1 Histoire de la fabrication de l' Insuline en France
  1- Introduction 2- la découverte de l'insuline 3- la fabrication artisanale 4- la production industrielle 5- les formes pharmaceutiques 5.1- la vois sous cutanée 5.2- la voie orale 5.3- la voie sous cutanée 5.4- les formes retard 6- Monographies 6.1- Laboratoires de Thérapeutique Général 6.2- Laboratoires Choay 7- l'approvisionnement de l'insuline pendant la Seconde Guerre mondiale 8- l'insuline de synthèse 9- les sulfamides hypoglycémiants Bibliographie
  Frederick Banting & Charles Best (Torento, 1921)
  2 1- Introduction: Au début du XX° siècle, il n'existe aucun traitement e cace pour traiter le diabète, on prescrit : - des extraits pancréatiques en association avec d'autres extraits opothérapiques, ou des sels minéraux Cholépan Longuet, Panchréal Kirchner, Pancréanne, Pancrépatine Laleuf, Pancrex Phillipp
  - des extraits végétaux, des sels minéraux vendus sous des noms évocateurs, après la
  découverte de l'insuline, ils sont présentés comme un « auxiliaire précieux de l'insuline ».
  - Diabétifuge, des cachets à base de bioxyde de manganèse, bicarbonate de soude, de
  chlorhydro-méhylarsinate de lithine, d'antipyrine, de nitrate d'urane et de syntonine, des laboratoire Scientia, 21 rue Chaptal à Paris IX° (1910)
  - les Pilules du Dr Séjournet du Laboratoire Leprince à base de Santonine qui permettent de traiter le diabète « sans régime trop rigoureux » (1912).
  - Diabéphobe des laboratoires Frére et Vaillant, une association d'extraits végétaux de
  Chimaphylla et de Jambul sous forme de pilules qui promet la guérison sous un mois (1920).
  - Juglane , Camille Cons fonde vers 1927 les Produits Euthérapiques Camille Cons , 12 rue des Ecoles à Chambéry (Savoie), il exploite une spécialité, le Juglane, des pilules à base d'extrait de noyer sauvage pour le traitement du diabète. En 1943, le laboratoire déménage 8 rue Jaboulay à Lyon. Il cesse son activité en 1959, le Juglane est racheté par les laboratoires Novalis (Oullins).
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  3 - Sinahin, des pilules de Semen-Contra du laboratoire Carteret, Paris (1923) - les dragées de Lobuline des laboratoitres Robert & Carrière, une association d'Ilots de Langherans associé à une levure glycolique sous forme de dragées (1927)
  - Lithuranées du Dr Boveil, des pilules fabriquées par le laboratoire Marc Paris, 1 rue Lassalle à Lyon, une association d'Uranium radio-actif qui active la sécrétion des glandes, d'hélonin, de benzoate de lithine, d'arséniate de soude et de Geranuim Robertianum (1928)
  Au Vidal gure une dizaine de spécialités dans la rubrique « Diabète » mais ce sont en réalité des médicaments proposés pour traiter les e ets du diabète et non la cause: des laxatifs, des reconstituants, des cholagogues, des anthelminthiques et même le vin revitalisant de Bugeaud. La saccharine fabriquée par la SCUR est prescrite comme édulcorant, elle est produite sous forme de pastilles puis de comprimés e ervescents par tous les droguistes. Des spécialités sont très populaires:
  - le Sucre Edulcor (1891) à base de saccharine est prescrit comme édulcorant. Il est fabriqué par les laboratoires Férré, ils fabriquent une gamme de produits pour les diabétiques sans sucre un sirop et des pastilles. La matière premiére est fabriquée par la SCUR.
  - les Sucrettes des Laboratoires de galénique Vernin distribuées par la Cooper.
  Il existe également des produits diététiques hypoglycémiques: - Le Diabétalim sans saccharine (sucre, chocolat, con tures)
  - les pains de régime Heudebert (Pain Essentiel, au gluten) , Sana (Pain Massé Sana), Redeuil
  2- la découverte de l'insuline: En 1893, Edouard Laguesse, professeur à la faculté de médecine de Lille découvre que les Ilots de Langherhans sécrétaient une substance qui régule le glucose dans les urines et le sang. Elle est baptisé par Jean de Bayer « insuline ». En mai 1921 deux jeunes chirurgiens Frederick Banting et Charles Best travaillent sur les relations entre les ilots de Langherhans et le diabète au sein de l'université Western Ontario sous la direction de John Macleod . Ils étudient le temps de survie des animaux après ablation du pancréas et mettent en évidence qu'un chien devenu diabétique par ablation du pancréas survit si on lui administre des extraits pancréatiques puri és par de l'alcool et de l'acide.
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  4 Frederick Banting (1891-1941)
  Charles Best (1899-1978)
  Un quatrième intervenant James Collip met en place des tests chez le lapin pour évaluer l'e cacité des extraits et réussit à améliorer leur puri cation, ils réussissent à extraire l'insuline.
  John Macleod (1876-1935)
  James Collip (1892-1965)
  En janvier 1922, les premiers extraits sont injectés à des diabétiques, les résultats sont positifs et sont immédiatement publiés. Le succès de l'insuline est immédiat et la nouvelle se répand dans la communauté médicale. L'Université de Toronto reçoit des demandes d'échantillons du monde entier et doit se tourner vers des industriels. Les laboratoires Connaught (Toronto, Canada) sont chargés de la transposition industrielle, ils rencontrent des problèmes ce qui les conduit à collaborer avec les laboratoires Eli Lilly ( Indianopolis, USA) qui commercialisent l'année suivante l'IIetine.
  Insuline Connaught
  Iletine lilly
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  5 Fabrication de l'Iletine, Laboratoires Eli Lilly (Indianapolis, USA, 1924)
  Réception des pancréas
  Broyage
  Filtration
  Conditionnement
  6 3- La fabrication artisanale: Une production artisanale commence en Europe à l'initiative du Pr Léon Blum (1878-1930) de la Faculté de médecine de Strasbourg. Il participe à une mission d'études aux Etats Unis organisée par la Fondation Rockefeller en octobre 1922. Il fabrique à son retour, à partir des publications de l'équipe de Toronto et d'informations fournies par Lilly les premières doses d'insuline française. cette production artisanale fonctionnera pendant une dizaine d'années. Léon Blum est considéré comme promoteur de l'insulinothérapie en France (8, 9).
  Pr Léon Blum (1928)
  Les membres de la mission (Octobre 1922)
  En 1924 le Dr britannique Dodds publie une méthode artisanale de préparation à l'attention des hôpitaux qui ne semble pas avoir rencontrée d'écho (10, 11, 12).
  7 4- La production industrielle: Il existe un grand nombre de méthodes d'extraction de l'insuline, les fabricants vont en permanence chercher à améliorer la qualité et à diminuer le coût. En 1926 Emile Aubertin identi e une trentaine de techniques (13). La matière première est facilement disponible, on utilise le pancréas de cheval, de boeuf , de mouton ou de porc. L'extraction comprend quatre stades: - la récolte et l'extraction: Les pancréas sont recueillis dans les abattoirs et transportés le plus rapidement possible dans des caissons isothermes, ils sont refroidis pour être stocker à une température inférieure à -20°. Après élimination des graisses et des tissus conjonctifs, ils sont hachés et stabilisés par un solvant qui évite les phénomènes d'autolyse. Il est nécéssaire d'opérer le plus rapidement possible après l'abattage de l'animal a n d'éviter la destruction de l'insuline par la trypsine. La pulpe est exprimée par ltration.
  Caisson amovible Choay pour la congélation et le transport des pancréas (1951) - la séparation: Le solvant, en général de l'alcool est éliminé par distillation ou évaporation sous vide à basse température , le résidu est traité par de l'éther pour éliminer les corps gras, l'insuline est précipitée et récupérée par ltration ou centrifugation. A ce stade on obtient de l'insuline brute.
  Traitement des pulpes de pancréas, préparation de l'insuline brute, Lab Choay (1951)
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  8 - la puri cation: C'est l'étape la plus délicate. II est nécéssaire de puri er l'insuline brute pour éliminer les résidus de substances protéiques. La puri cation est obtenue en réalisant une succession de redissolutions, précipitations, lavages et centrifugation, elle est préférée à la ltration, l'insuline pouvant être absorbée par les ltres. L'insuline se présente sous la forme d'une poudre amorphe , elle est nalement séchée dans un dessicateur sous vide.
  Elimination des solvants à basse température à basse et sous vide profond Dosage de la glycémie , Lab Choay (1951)
  - le dosage: L'insuline est dosée en comparant l'abaissement de la glycémie produit chez un lapin par l'insuline produite et l'insuline standard, elle doit titrée 25 unités international par mg. 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23,)
  Laboratoire Connaught
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  9 En 1923 le Professeur Auguste Kroogh, de Copenhague, prix Nobel de physiologie de médecine en 1920 est avec son épouse Marie en voyage aux Etats Unis. Il entend parler de cette nouvelle thérapeutie et décide de se rendre à Toronto. Il obtient des laboratoires Lilly le mode opératoire. De retour au Danemark en collaboration avec son collègue le Pr Hagedorn, il met au point un procédé de fabrication, en association avec les laboratoires Lovens qui produisent dans leur usine l'Insuline Léo à partir de 1923.La même année de l'Insuline est fabriquée en Grande Bretagne la même année par Burroughs Welcome et British Drug House. Les autorités françaises ré échissent comment organiser une fabrication nationale. L'insuline étant un produit biologique, sa production est soumise à la loi du 25 avril 1895 concernant les sérums thérapeutiques. La fabrication, l'importation et la distribution doivent faire l'objet d'une autorisation délivrée par l'administration. Il est envisagé d'en con er l'exclusivité à l'Institut Pasteur seule entreprise capable selon certains auteurs de fabriquer un produit de qualité. Frederik Banting de passage à Paris soutient ce projet mais c'est sans compter avec l'institut Pasteur qui décline la proposition. Il est en conséquence décidé d'autoriser les industriels français qui le désirent à en faire la demande auprès de la Direction de l'Assistance due l'hygiène publique du Ministère de l'intérieur, une commission présidée par le Dr Roux de l'Institut Pasteur est chargé par l'Académie de médecine de délivrer les autorisations. Trois entreprises françaises déposent une demande de fabrication selon la méthode canadienne de Banting: les laboratoires Byla ,Roussel et Rogier. La demande du Dr Roussel est ajournée, son produit est jugé comme insu samment puri é. Finalement de nombreux laboratoires français spécialisés dans l'opothérapie vont être autorisés à fabriquer de l'Insuline à partir de 1923 (24). : Byla (25) Carrion, Choay (26), Fornet (Pansuline), Fournier, les Laboratoires de la Proxitase du Dr Roussel (Insulyl, 27), Rogier, les Laboratoires de thérapeutiques Générale (Endopancrine), les Laboratoires de galénique Vernin, ainsi que des laboratoires étrangers: Organon (Pays Bas) importateur Pointet Girard (1931) Léo (Danemark) importateur Jean Dedieu (1934) Novo (Danemark) importateur Henri Martinet (1938) Roche (Suisse) fabricant de l' loglandol (1927) Bayer (Allemagne) importateur Théraplix (1943) Vitrum (Danemark) importateur Girard-Mounier (1955)
  Ampoules et comprimés d'Insuline LEO
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  - 5- Les formes pharmaceutiques (28) 5.1- la voie sous cutanée: C'est la voie la plus e cace
  - les ampoules monodoses de soluté: Le soluté est fabriqué à partir d'insuline en poudre dissoute dans de l'eau bi-distillée et acidi ée par de l'acide chlorhydrique, la solution est rendue isotonique par addition de glucose ou de chlorure de sodium, 10 ml doivent refermer 20 U.I. et avoir un pH de 2 à 3,5. Les ampoules sont stérilisées par pasteurisation ou tyndallisation à 70° C ou ltration à la bougie. Les ltres les plus utilisés sont de deux types: la bougie en porcelaine type Chamberland et la membrane de cellulose amiantée du type Seitz . Le remplissage unitaire est préféré au remplissage par le vide jugé trop imprécis.
  Laboratoires Roussel 1922, remplissage par gravité et scellage manuel,
  Laboratoires Choay (1951), machines à remplir et sceller Marzochi (Milan, I) Les machines Marzochi fabriquées en Italie utilisent des ampoules fermées stériles, ce sont des machines rotatives qui fonctionnent alternativement .
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  11 - les acons-tubes multidoses Le traitement journalier nécessitant plusieurs injections, cette forme multidose est plus économique que les ampoules monodoses. Le soluté après avoir été ltré est réparti dans des acons en forme de tube stérile fermés par un « capuchon » c'est à dire une feuille de caoutchouc qui est traversée par l'aiguille lors du prélèvement sans altérer le reste de la solution.
  Flacons Novo et Endopancrine`
  - les ampoules de poudre stérile Le soluté d'insuline devant être stocké à basse température, l'usage d'ampoule remplie de poudre, permet une meilleur conservation. Le contenu doit être dissout au moment de l'emploi dans du sérum physiologique, le conditionnement est réalisé aseptiquement sous des hottes. cette forme est utilisée pour l'exportation dans les colonies.
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  Ampoules Endopancrine et Byla Conditionnement de la poudre en « atmosphère stérile » 5.2- la voie orale: (pilules et dragées) La voie orale est utilisée pour les formes bénignes de diabète. Au Danemark, les laboratoires Léo fabriquent une forme perlinguale, elle n'est pas importée en France (page 10). Les laboratoires Thaidelmo (Institut de Microbiologie), 23 rue du Caire puis 45 rue Mozart à Paris fabriquent les pilules d'Insuline-Bucale-Fornet, la fabrication cesse en 1960 (29, 30, 31).
  Il existe des associations: les pilules Néosuline du Laboratoire de Microbiologie (Paris) c'est une association d'insuline et d'une hormone régulatrice de la croissance destinées aux a ections cancéreuses de toute nature et de toute localisation (1943) 5.3- la voie cutanée: L'insuline est fabriquée sous forme de poudre et de pommade pour le traitement des ulcères variqueux, des plaies atones, et des ulcères gastro-intestinaux par les laboratoires Byla , Fornet, les Laboratoires de thérapeutique général (Phyloze), les laboratoires Roussel (Insulanol), Léo (Léotamine) (32, 33, 34). Cette forme est également préconisée pour traiter le diabète infantile, un usage qui est rapidement abandonné à cause de l'imprécision du dosage.
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  13 Des essais d'administration par la voie rectale et respiratoire (inhalation) sont conduits mais ce sont des échecs (35, 36, 37) 5.4- les formes retards: A n de diminuer le nombre d'injection, des formes retard sont étudiées. En 1925 des essais sont conduits avec de l'insuline en émulsion huileuse. elle se résorbe lentement et son action persiste plus longtemps mais est insu sante pour ne permettre qu'une injection quotidienne (38) Les laboratoires Choay fabriquent l'Insulosan, une forme retard , une association d'insuline et de polyvidone. En 1935 Hagedom met au point une insuline neutre par adjonction de Protamine et l'année suivante Scott et Fisch produisent la première insuline retard en associant l'insuline Protamine à du Zinc. En 1936, une forme retard qui permet de réduire le nombre d'injection est mise au point l'Insuline-Protamine-Zinc (39, 40, 41, 42).
  Vers 1930 en alternative à l'Insuline, les Etablissements Byla fabriquent la Vagotinine Byla, c'est une hormone pancréatique du parasympathique di érente de l'insuline, elle régularise le système neuro-végétatif et permettrait la diminution des injections d'insuline et l'enrichissement du régime en hydrates de carbone. Elle est fabriquée sous forme d'ampoules mais elle est essentiellement prescrite comme hypotenseur (43).
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  14 Dermosiline Fornet
  Institut de microbiologie de Sarrebruck (Thaidemo)
  Pommade
  Endopancrine
  Lab thérapeutique Général
  Flacon-tube
  Endopancrine huileux
  Lab thérapeutique Général
  Endopancrine NPH
  Lab thérapeutique Général
  Flacon-tube
  Endopancrine-ZincProtamine
  Lab thérapeutique Général
  Flacon-tube
  Endopancrine-ZincRetard
  Lab thérapeutique Général
  Suspension Flacon-tube
  Insuline Bayer
  Théraplix (D)
  Flacon
  Insuline Byla
  Byla
  Ampoules-poudre stérile Flacon-tube Poudre -Pommade
  1924-1936 1927 1928- 1956
  Insuline Choay cristallisée Choay
  Ampoules Flacon-tube
  1938-1943
  Insuline-Zinc-Protamine Choay
  Choay
  Flacon-tube
  1943
  Insuline Léo
  Dedieu (D)
  Ampoules
  1935
  Insuline Novo
  H. Martinet (D)
  Flacon-tube
  1937
  Insuline-Zinc-Protamine Novo
  H. Martinet (D)
  Flacon-tube
  1939
  Insuline Retard Novo
  H.Martinet (D)
  Suspension acon-tube
  Insuline Rogier
  Rogier
  Ampoules
  Insuline Vitrum
  Girard-Mounier-Vitrum (D)
  Flacon
  Insuline Zinc-Protamine Vitrum
  Girard-Mounier-Vitrum (D)
  Flacon
  Insulosan
  Choay
  Flacon
  Insulanol du Dr Roussel
  Lab des Proxytases- Roussel
  Pommade
  1927-1943
  Insulyl
  Lab des Proxytases- Roussel
  Ampoules Flacon
  1924-1940 1927-1943
  Insulyl-Retard
  Lab des Proxytases- Roussel
  Flacon
  IIoglandol
  Ho mann-La Roche (CH)
  Ampoules
  1927-1937
  Pansuline Foret
  Institut de microbiologie de Sarrebruck (Thaidemo)
  Pilules
  1927-1956
  Phyloze
  Lab thérapeutique Général
  Poudre, Pommade
  1927-1960
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  1927-1943 1927 1935-1938
  1939-1943
  1943
  1925-1931 1955 6- Monographies: 6.1- Le laboratoire de Thérapeutique Générale : Il est fondé en 1902 pour fabriquer des médicaments opothérapiques, 48 rue de la Procession à Paris. Il appartient à un aristocrate Guillaume Testu de Ballincourt, il est dirigé par Antoine Deslamdre, pharmacien.
  En 1923 à l'initiative du professeur Léo Ambard (1867-1962), il fabrique le premier soluté injectable français d'insuline vendu sous le nom d'Endopancrine qui devient en France synonyme d'insuline. La production déménage en 1925 dans une ancienne lature à Eragny-surEpte prés de Gisors (Oise), l'usine Saint Charles. L'importance prise par l'Endopancrine a conduit à renommé l'entreprise Laboratoire de l'Endopancrine en 1936.
  Ateliers d'extraction Endopancrine
  Ateliers de ltration et de distillation
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  16 Le développement de l'hormonothérapie conduit l'entreprise à produire une gamme de produits hormonaux dont la Cortrophine à partir d'hypophyses de porc, elle est titrée selon la méthode de Sayers. A partir de 1936 le laboratoire devient le licencié du spécialiste néerlandais des produits hormonaux Organon (44, 45, 46). Le laboratoire est absorbé par Organon en 1965. En 1972, le laboratoire prend le nom d'Organon France. En 2007 Organon fusionne avec l'américain Schéring Plough puis en 2009 avec Merck USA, en 2010 il prend le nom de Laboratoires Schering Plough. A partir de 2013, l'activité pharmaceutique de l'usine cesse, elle produit exclusivement des matières premières chimiques. Le site est cédé en 2014 au groupe américain Amphastar Pharmaceutical.
  Usine d'Eragny-sur-Epte
  17 6.2- Les laboratoires Choay: Eugène Choay, (1861-1942) pharmacien crée au début du XIX° siècle les laboratoires Choay. ils fabriquent une gamme de médicaments opothérapiques: extraits totaux, injectables hypophysaire, hépatiques, spléniques, thyroïdiens sous les marques Syncrines et Peptoshénines. Ils mettent au point une méthode de dessiccation originale dans le vide profond à basse température, ils isolent des hormones comme l'Adrénaline, Hormone thyroïdienne, hypophysaires, Follucilline, Insuline (1923), Lipormone, A.C.T.H. (1950), Hyaluronidase (1952)
  Eugène Choay
  Lab Choay (Paris , 1950)
  Ils sont installés 40 rue Théopphile Gautier à Paris XVI°, la production est réalisée dans des ateliers installés successivement à Montrouge, Malako , Boulogne. Eugéne Choay est rejoint par ses deux ls André et Maurice . L' extraction de l'insuline commence à partir de 1936. Après la Seconde Guerre mondiale, l'entreprise connait une grande période de prospérité, les mises sur le marché de nouveaux médicaments se succèdent en particulier dans les domaines de la coagulation et le traitement des maladies thromboliques. Elle s'équipe d'installations de lyophilisation et délocalise la production dans de nouveaux locaux à Notre Dame de Bondeville (Seine Maritime) en 1969. L'usine fabrique des produits stériles injectables et des formes sèches.
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  Protamine (1949) antidote de l'Héparine Alphachymotrypsine (1959, 1962) comprimés et pommade, enzyme anti in ammatoire Iniprol (1960), inhibiteur de protases Thromboclase (1963), thrombolitique Trypsine (1965), enzyme protéolytique Calciparine (1966) héparine Ribatran (1969) association enzymatique anti-in ammatoires Plasténan (1972) cicatrisation cutanée
  L'Héparine ouvre d'immense perspective au laboratoire mais demande d'importants investissements en recherche, ce qui conduit Sano à prendre une participation minoritaire en 1975 puis à les absorber en 1984. L'usine de Notre Dame de Bondeville est cédée à GSK en 2004 (47).
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  18 Ateliers de fabrication des extraits hépatiques (1952)
  La Revue des spécialités (1939)
  19 7- L'approvisionnement de l'insuline pendant la Seconde guerre mondiale: La baisse d'activité des abattoirs provoque une raréfaction de l'insuline qui conduit l'administration a prendre des mesures pour éviter la pénurie. Dés le 2 décembre 1940 le Secrétariat d'Etat à la famille et à la santé rappelle que l'insuline ne doit être délivrée que sur prescription médicale. Le 7 mars 1942 un arrêté établie un contrôle de la vente de l'insuline. Des centres de répartition sont crées, ils sont seul compétent à délivrer l'insuline, sur présentation d'une carte au nom du patient, celui de Paris est installé à l'hôpital Saint Antoine. Ils sont organisés sous l'autorité du Comité d'Organisation des industries et du commerce des produits pharmaceutique. Tout diabétique doit pour se réapprovisionner, adresser une demande d'immatriculation au centre de répartition compétent qui détermine pour chaque cas en fonction du contingentement et des disponibilités la dose qui peut être quotidiennement administrée et délivrée. Les patients reçoivent chaque mois un bon qu'ils doivent présentés au pharmacien. En cas d'urgence, les pharmaciens peuvent délivrer librement de l'insuline. De l'insuline est importée des Etats Unis jusqu'au début de l'année 1942, Bayer en exporte en France par l'intermédiaire de Théraplix qu' il contrôle en association avec Rhône Poulenc. La situation s'améliore des 1945 et redevient normal à partir de 1946 (48, 49). La situation est di érente selon les colonies, une production artisanale est mise en place à Madagascar à partir de pancréas de boeuf ainsi qu' en Indochine alors que l'Afrique du Nord est approvisionné par des importations des Etats Unis (48, 49).
  8- L'insuline de synthèse : En 1982, la première insuline humaine obtenue par génie chimique est commercialisée. De nouvelles insulines sont mises sur le marché:
  - action rapide (1997): Humalog (E. Lilly), NovoRapid (Novo), Apidra (Sano ) - action lente (2003): Lantus et Tougéo (Sano ), Levemir (Novo) - les insulines ultra rapides: Fiasco (Novo), Lyumjev (Lilly) 9- Les hypoglycémiants oraux : Dans les années trente il existe quelques produits qui en dehors de l'Insuline se présentent comme diminuant la glycosurie et comme une médication complémentaire de l'insuline.
  - Antiabétique Monavon à base de Kola des laboratoires Gonnon à Lyon (1932) - Antidiabétique Requis, un soluté phytothérapique, Lab Givaudan- Lavirotte, 56 rue PaulCazeneuve à Lyon (1935)
  - Diabétosan, c'est un « insulinoïde » végétal obtenu par dialyse d'une espèce cultivée d'orge
  dont la germination est conduite dans les conditions de temps et de température rigoureusement déterminées sans aucune autre association chimique ou organique sous forme de comprimés. Il est fabriqué par les Etablissements Soudan, 48 rue d'Alésia, Paris XIV° (1935)
  - Litharsyne, chlorhydro-méthylarsinate de Lithine, Laboratoire Ferré, 19 rue Grégoire de Tours à ParisVI, (1935)
  - Oxyol Leisyn, sous forme de gouttes ou de cachets, la formule n'est pas précisée, c'est un puissant oxydant organique qui active la combustion du sucre. il est fabriqué par les laboratoires Leysin, Paris. (1934)
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  20 - Synthaline B, dragées à base de Dichlorydrate de dodécaméthylène de guanidine du laboratoires Cruet à Paris. Elles sont indiquées dans le traitement léger du diabète sucré ou pour renforcer l'action de insuline, ce qui permet de diminuer les injections. (1931)
  - Théraplantine H (ex-Anti-Diabète H.) du Laboratoire Alpha à Montreux-Chateau (Territoire de Belfort) à base de Myrtille, Fabiana et de Semen-Contra (1936).
  - Glucoxyl Nacher , des cachets à base d'extraits de Tasi Morrhénine et de Jambule qui
  augmente la sécrétion des cellules endocrines et favorise le métabolisme des glucides. La présence de codéine favoriserait l'oxydation des glucides (1937).
  Dans les années cinquante, apparait une nouvelle classe thérapeutique e cace, les sulfamides anti diabétiques, ils sont destinés au traitement du diabète non insulino dépendant; deux laboratoires français vont contribuer aux succès des hypoglycémiants oraux, les laboratoires Servier et Aron.
  Liste non limitative des médicaments hypoglycémiants oraux (1960-1969)
  Daonil
  Glibenclamide
  Hoescht
  1969
  Diabinése
  Chlorpropamide
  P zer
  1960
  Diaboral
  Cyclo-Hexyl-Toluène-Sulfonurée
  Carlo Erba
  1969
  Diapéros
  Phenbutamide
  Institut Mérieux
  1969
  Dolipol
  Tolbutamide
  Somedia (Hoescht)
  1956
  Euglican 5
  Glibenclamide
  Merrel
  1969
  Glucidoral
  Glybutamide
  Servier
  1956
  Glucophage
  Methformine
  Aron
  1959
  Glucophage Retard
  Methformine
  Aron
  1968
  Glucosulfa
  Methformine
  Aron
  1965
  Gludiase
  Desaglybuzole
  Roger Bellon
  1968
  Glyconormal
  Glycodiazine
  Bayer
  1969
  Gondafon
  Glycodiazine
  Schering
  1969
  Insoral
  Phenformine
  Roger Bellon
  1969
  Isodiane
  Metahexamide
  Servier
  1960
  Tolglybutamide Endo
  Tolbutamide
  Endopancrine
  1969
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  21 - Laboratoires Servier Marcel Servier, pharmacien d'o cine fonde en 1906, un modeste laboratoire pharmaceutique dans les locaux de son o cine. En 1954, son ls Jacques Servier en prend la direction et va le transformer en une multinationale. En 1956, il commercialise sous le nom de Glucidoral, le glybutamide un sulfamide développé en Allemagne de l'Est par Chemische Fabrik Van Heyden, Rosebeul-Dresden puis à l'Ouest par Boerhinger-Mannheim.
  Atelier de compression et de dragéification (Orléans 1961)
  En 1972, le laboratoires Servier mettent sur le marché une nouvelle spécialité, les comprimés de Diamicron à base de Gliclazide (50).
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  22 - Les laboratoires Aron: Les laboratoires Aron à Suresnes fabriquent en 1936, un antiseptique nasal l'Argyrophédrine. Grace à son succès commercial , ils disposent d'un modeste laboratoire de recherche dirigé par Jean Sterne. Au début des années cinquante le Président J. Cohen a vent de l'action hypoglycémiante d'un alcaloïde la Galégine extraite d'une légumineuse Galego o cinalis . Elle conduit à la découverte d'une nouvelle classe de médicaments les Biguanides. Le laboratoire de synthèse des laboratoires Aron fabrique la Metformine, ils viennent de mettre la main sur un futur bluckbooster. Selon le responsable du service de pharmacologie Claude Hirsch: « en choisissant la Metformine parmi les sulfamides hypoglycémiants, nous avons tapé dans le mille » (51). En 1958, ils mettent sur le marché le Glucophage, pour le traitement du diabète, c'est un succès ainsi qu'en Grande Bretagne où il est exploité par les laboratoires Nora, l'acronyme d'Aron puis le Glucosulfa (LA 6 030) une association de Metformine et d'un sulfamide le Tolbutamide en 1966 et deux ans plus tard le Glucophage Retard, un comprimé avec un enrobage gastro résistant. La matière première est fabriquée à Calais par les Ets Delaire. Les comprimés sont produits à Suresnes par Claude Moatti assisté du chef d'atelier Mme Brault. Les ventes du Glucophage Retard croient régulièrement, son potentiel est immense, il va devenir l' antidiabétique de type 2 de première intention, ce qui conduit les laboratoires Aron à se rapprocher d'un grand groupe. En 1982, ils ont absorbés par le groupe Lipha et renommés AronMédicia, Rue Saint Romain à Lyon. Le site de Suresnes est vendu, la production est transférée à Semoy (Loiret). A partir de 1983, ils publient la revue Glucorama. Le laboratoire est renommé Lipha Santé en 1993, puis à la suite de l'absorption par Merck (D) en 1995, Merck Lipha Santé en 2004.
  Jean Sterne (1909-1997)
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