インフルエンザウイルス
インフルエンザウイルス(influenza virus, flu virus)は、ヒト(人間)に感染して、感染症であるインフルエンザを引き起こすウイルス。
ウイルスの分類上は「エンベロープを持つ、マイナス鎖の一本鎖RNAウイルス」として分類されるオルトミクソウイルス科に属する、A型インフルエンザウイルス、B型インフルエンザウイルス、C型インフルエンザウイルス、D型インフルエンザウイルスの4属4種を指す。ただし一般に「インフルエンザウイルス」と呼ぶ場合は、特にA型・B型のものを指し、その中でもさらにヒトに感染するものを意味する場合が多い(インフルエンザワクチンはC型・D型を対象としていない)。またヒト以外のインフルエンザウイルスは、それぞれ分離された動物の名前またはその略をつけて呼ばれるが、ヒトの場合は本項のように省略される。
本来はカモなどの水鳥を自然宿主として、その腸内に感染する弱毒性のウイルスであったものが、突然変異によってヒトの呼吸器への感染性を獲得したと考えられている。
インフルエンザと人類の関わりは古く、古代エジプト時代には既にこの感染症が知られていたことが記録に残っている。ただし、インフルエンザを科学的に判定できるようになったのは20世紀以降のことで、それ以前の実績については流行特性や症例などからの推定であり、インフルエンザウイルスによるものかどうかは確かではない。そのため「インフルエンザ流行が記録された事例」も文献により様々である。
古代ギリシャのヒポクラテスの記録『流行病』(紀元前5世紀)にもインフルエンザではないかとみられる記述がある。古代ローマのティトゥス・リウィウスも、震えと高熱、流行の早さといったインフルエンザの特徴を持つ病気を記録している。
日本の増鏡には、元徳元年(1329年頃)に「シハブキヤミ(咳病)」が流行したとの記録が残されており、これもインフルエンザである可能性が高い。
ヨーロッパでは1173年から1174年にかけてインフルエンザと思われる症状の流行が記録されており、これがインフルエンザの初めての記録とされることもある。
また、1510年にはイギリスのジョンストンが、症状と、マルタ - シチリア - イタリア - スペイン - フランス - イギリスという流行経路を記録し、これがヨーロッパにおける正確な記録の最初とされる場合がある。以後は記録が多くなり、特に大きかった流行としては1580年、1729-33年、1781-82年、1830-33年などが挙げられる。
1876年のコッホによる炭疽菌の発見以降、様々な感染症についてその病原体が分離・発見されていったが、インフルエンザ病原体の発見は困難を極めた。
1889年から1900年にかけて、世界中でインフルエンザが大流行した(ロシアかぜ)。特に1889-1891年はヨーロッパ、アメリカで大流行した。ただし、症例からみて、いくつかの型が同時に流行した可能性がある。当時はまだヘマグルチニンとウイルス・ノイラミニダーゼによる区分は行われていなかったが、A型インフルエンザウイルスの内のH2N2亜型、H3N8亜型、H2N8亜型などであったと考えられている。ただし、この流行はインフルエンザではなく、ヒトコロナウイルスOC43によるものだったという仮説も主張されている。
1892年、北里柴三郎やリヒャルト・プファイファーがインフルエンザ患者の気道から病原体の候補となる細菌を分離し、Haemophillus influenzae(インフルエンザ菌)と名付けたが、コッホの原則に基づいた証明には至らなかった。実際、歴史的経緯のため今も名前が残っているが、インフルエンザ菌は、疾病「インフルエンザ」の原因ではなかった。しかし、しばしばインフルエンザに続発した呼吸器感染症の原因となる。なお、当時はまだウイルス自体が認知されておらず、ディミトリ・イワノフスキーによってウイルス(タバコモザイクウイルス)の存在が初めて報告されたのが、北里の発見と同じ1892年のことである。
1902年、イタリアのツェンテニ(Centanni)とサボヌツィ(Savonuzzi)は、家禽ペストの原因がウイルスであることを証明した。これは世界で4番目に発見されたウイルスだったが、ヒトと症状が異なっていたこともあり、当時はA型インフルエンザウイルスであることまでは分からなかった。
1918年から1919年にかけて発生した、スペインかぜ(病原体はH1N1亜型)は世界的な大流行(パンデミック)となり、このときの感染者数は6億人、死者は4000-5000万人にのぼる(当時の人口は20-30億人)と言われ、第一次世界大戦終結の遠因ともいわれる。この際、候補となる細菌やウイルスが多数報告されたが、その中でも日本の山内保、坂上弘蔵、岩島十三による1919年の報告は、インフルエンザが粘膜感染するウイルスであることを人体実験により示し、後述のアンドリュースらに先立つ、最初の発見の一つとされている。
1933年、イギリスのウィルソン・スミス、クリストファー・アンドリュース、パトリック・レイドローは、ワシントンで発生したインフルエンザの患者から分離されたウイルスを使って、フェレットの気道に感染させてヒトのインフルエンザとよく似た症状を再現できることを実験的に示した。この実験によって、インフルエンザの病原体がウイルスであることが明らかとなり、インフルエンザウイルス(後にA型インフルエンザウイルス)と名付けられた。後に、この当時の流行株に対する抗体が、スペインかぜのときに採取されていた患者血清から検出され、スペインかぜの病原体がこれと同じもの(H1N1亜型のA型インフルエンザウイルス)であることが明らかになった。
1940年、インフルエンザ患者から従来とは抗原性が異なるウイルスが分離され、B型インフルエンザウイルスと名付けられた。
1946年、鼻かぜ症状を呈した患者からA、B型と異なるウイルスが分離され、1950年に病原性が証明されてC型インフルエンザウイルスと名付けられた。
1955年、ドイツのヴェルナー・シェーファーは家禽ペストの原因ウイルスがA型インフルエンザウイルスであることを証明した。
1957年、アジアかぜとして世界的大流行を起こす。それまで流行していたH1N1亜型とは異なり、H2N2亜型に属する新型ウイルスであることが明らかになった。同時にH1N1亜型のものは姿を消した。
1961年、南アフリカでアジサシが大量死しているのが見つかり、その際に野鳥から初めてインフルエンザウイルスが分離された。
1965年頃、アメリカのエドウィン・キルボーンは実験レベルでウマとヒトのインフルエンザウイルスの交雑ウイルスを作ることに成功し、1971年にはブタの体内でブタとトリのインフルエンザ交雑ウイルスを作ることに成功している。
1968年、香港かぜの世界的大流行。H3N2亜型に属する新型ウイルスであった。同時にH2N2亜型のものは姿を消した。現在の季節性インフルエンザの原因の1つである。
1976年、アメリカ大統領のジェラルド・R・フォードはインフルエンザのパンデミックを抑えるための目的としては初めて、ワクチンの集団接種を行った。ワクチンは1億人分が用意され、4000万人に接種されたが、予想に反してインフルエンザ大流行は発生せず、接種との因果関係は不明であるものの32人にギラン・バレー症候群が発症するなどして、計画は中止された。
1977年、ソ連かぜが流行。これはスペインかぜと同じH1N1亜型に属するものであった。アジアかぜ以降姿を消していたH1N1型が再び出現した理由は明らかになっていない(一説には、アザラシなどヒト以外の生物が保存していたためとも言われている)。このときはH3N2亜型は姿を消すことなく、以後H1N1とH3N2が毎年流行を起こすようになっている。現在の季節性インフルエンザの主な原因である。
1970年代から80年代にかけて、ロバート・ウェブスターなどの研究により、インフルエンザが種の壁を乗り越えて感染する事例や、その感染経路が次々と明らかになった。
1981年、ハーバード大学のドン・ウィリーらはイギリスの科学雑誌ネイチャーに、ヘマグルチニンタンパクの立体構造モデルを発表した。
1997年、香港でH5N1亜型という高病原性鳥インフルエンザウイルスが、トリからヒトに直接感染して死者が発生した。トリからヒトへの直接感染は起きないというそれまでの定説を覆すものであり、世界的大流行が危惧されたが、ヒトの間での伝染力が低かったため大流行には至らなかった。
2001年、欧米や北アフリカ、中近東の数カ国でH1N2亜型に属するウイルスがヒトの間で流行していることが確認された。これはH1N1亜型のH1とH3N2亜型のN2を併せ持ったウイルスであった。2006年現在、流行は小規模にとどまり、H1N1やH3N2に取って代わるほどの勢いはない。
2005年、ドイツ生まれのアメリカのウイルス学者ジェフェリー・タウベンバーガーは、アラスカの永久凍土に埋葬された遺体の抽出物からスペインかぜのゲノム配列を決定した。さらに、河岡義裕はウィスコンシン大学において、逆遺伝学の手法を用い、スペインかぜウイルスの合成に成功し、2007年にはカニクイザルに感染させることで極めて強い病原性があることも確認された。
2009年メキシコから新型インフルエンザの流行が始まった。H1N1型ではあるが、スペイン風邪やソ連風邪と異なる種類である。米国では季節性インフルエンザと同程度と判断されたが、日本では「新型インフルエンザ」としての対応が取られた。2011年4月からは日本でも「新型」ではなく季節性インフルエンザ「インフルエンザ(H1N1)2009」として扱われることになった。日本初の患者とされる大阪の高校生はカナダで感染して日本に持ち帰っており、日本初の国内感染は神戸で確認されているが、これは診察した医師がたまたま新型インフルエンザの確認に熱心だった可能性も指摘されており、日本国内流行の発端は明らかではない。
2013年3月頃から、中国上海市周辺でH7N9型インフルエンザが初めて人間に感染するようになった。4月14日現在で上海市、北京市、河南省、安徽省、江蘇省、浙江省の広い地域で51例の感染発見例がある。人間から人間への感染例は発見されていない。
2020年前半、世界的に2019新型コロナウイルスの感染が拡大。各地で都市封鎖や外出禁止令の発出が相次いだため、北半球では通常10月から5月中旬まで続くインフルエンザの流行も抑制され、欧州の流行は3月中に終息した。
A型インフルエンザウイルスは、インフルエンザウイルスの中で最初に発見され、流行の規模や感染時の被害が大きいため、最も研究が進んでいる。
A型インフルエンザウイルスは、直径80-120nm程度の、エンベロープを持つマイナス鎖の一本鎖RNAウイルスである。ただし患者から分離した直後に実験室で培養したものでは1-2µm程度の繊維状の形態を示すことがあり、この場合は光学顕微鏡での観察も可能である。
インフルエンザウイルスのエンベロープは、ウイルスが放出されるときに宿主となる細胞の細胞膜を獲得したもので、その表面には10nm程度の長さの2種類のスパイクが存在しており、それぞれヘマグルチニン(血球凝集素、HA)、ノイラミニダーゼ(ニューラミニダーゼ、NA)と呼ばれる。またエンベロープ表面には少数のM2と呼ばれるエンベロープ蛋白も存在する。エンベロープの内側には、それを裏打ちする形で、M1蛋白と呼ばれるタンパク質が局在しており、これが実質的な殻の役割を果たしていると考えられている。また、最近の研究からM1蛋白の内側にごく微量の、NS2蛋白と呼ばれるタンパク質が結合していることが明らかになった。ウイルスの遺伝子は一本鎖のマイナス鎖RNAであり、8つの分節(セグメント)に分かれている。遺伝子はそれぞれエンベロープ内部にあるNP蛋白とよばれる核タンパク質にらせん状に巻き付いており、これがインフルエンザウイルスではヌクレオカプシドに相当する。また、それぞれのヌクレオカプシドの片端にはPA, PB1, PB2の3つのサブユニットからなるRNA依存RNAポリメラーゼが結合しており、これによってmRNAの合成やウイルス遺伝子の複製が行われる。
A型インフルエンザウイルスの遺伝子は8つの分節に分かれている。それぞれがコードしているタンパク質からHA(ヘマグルチニン), NA(ノイラミニダーゼ), PA(RNAポリメラーゼ αサブユニット、RNA polymerase α), PB1(RNAポリメラーゼ β1サブユニット、RNA polymerase β1), PB2(RNAポリメラーゼ β2サブユニット、RNA polymerase β2), M(マトリクス蛋白、matrix), NP(核蛋白、nucleoprotein), NS(非構造蛋白、non-structure)と名付けられている。
MとNSを除く6つの分節は、名前の由来になったタンパク質1種類のみをコードしているが、MとNSの2つの分節からは選択的スプライシングによって、それぞれM1とM2、NS1とNS2の2種類のタンパク質が合成される。すなわち、A型インフルエンザウイルスが合成するタンパク質は10種類である。このうちNS1を除く9種類のタンパク質は、ウイルス粒子が構築されるときにその内部に取り込まれるが、NS1は取り込まれない(このため非構造タンパク質と呼ばれた)。なお、A型インフルエンザウイルスのNSは、ウイルスでは最初に見つかった、選択的スプライシングを起こす遺伝子である。
それぞれの分節において、これらのタンパク質をコードしている翻訳領域の両端には、パッケージング配列と呼ばれる独特の遺伝子配列が存在している。これらのパッケージング配列は、細胞内で新しいウイルス粒子が合成されるとき、それぞれのウイルス粒子に8つの分節がそれぞれ一つずつ正しく分配されるために必要である。
A型インフルエンザウイルスは、ヒトやブタでは気道上皮細胞に、トリでは大腸の上皮細胞に感染して増殖する。また実験室的には、孵化鶏卵と呼ばれる孵化途中の有精鶏卵の、漿尿液(しょうにょうえき)の部分にウイルスを接種して大量に培養することが可能であり、インフルエンザワクチンの製造に用いられている。また、様々な動物培養細胞に感染させる実験系も確立されている。
特に実験室的に増殖させる場合、最初は全て感染性のあるウイルスであったものが、次第に感染性を持たない不完全なウイルス粒子(欠損粒子、DI粒子)に置き換わっていく現象が見られることがある。これは自家干渉と呼ばれ、インフルエンザウイルス以外のウイルスにも見られる現象であるが、インフルエンザウイルスの場合は特にこれをvon Magnus現象(フォン・マグナスげんしょう)と呼ぶ。これは特に、高濃度のウイルスを継代していく場合によく見られる現象で、1つの細胞に複数のウイルスが感染する際、そのうちの1つが完全であれば、残りのウイルスは不完全なものであっても増殖が可能で、次第に後者が優勢になっていくためである。
A型インフルエンザウイルスの増殖過程を、以下に詳述する。
体内に侵入したウイルスは、まず標的になる宿主細胞の表面に吸着する。ウイルスは、宿主細胞に吸着するまでは、表面がタンパク質でできた単なる粒子であり、自分から宿主細胞に近づくことはできない。そのため、表面吸着の機構は非常に重要である。この過程において重要な役割をするのがヘマグルチニン (HA)およびノイラミニダーゼ(NA)と呼ばれる表面タンパク質である。HAとNAはウイルスのエンベロープ(殻)に刺さった釘のような形をしているため、スパイクタンパク質と呼ばれる。HAはウイルスを構成するタンパク質の割合として最も高い40%を占め、ヘマグルチニンが破壊したり変質したりすれば、そのウイルスは感染力を失う。
ウイルスが細胞に侵入できるかどうかと、ウイルスが細胞内で増殖できるかどうかは、別の問題である。そのため、ウイルスのスパイクタンパク質は、自分が増殖できる細胞にのみ吸着するようにできている。インフルエンザウイルスのヘマグルチニン (HA) はシアル酸に吸着する性質を持つが、間違った細胞に吸着した場合、ノイラミニダーゼ(NA)が吸着を断ち切って再び遊離する。細胞表面の粘液にシアル酸が含まれる場合もあるので、NAの働きは、ウイルスが細胞に接触する前に粘液に吸着してしまわないようにするためにも重要である。
一方、宿主細胞の表面には糖タンパク質があり、この分子の末端がシアル酸(N-アセチルノイラミン酸)になっている箇所がある。末端部分に付いているシアル酸なので、シアル酸残基と呼ばれる。これがウイルスのレセプター(受容体)の役割を果たす。シアル酸残基の隣にはガラクトースが繋がっている。このシアル酸残基とガラクトースの結合パターンはα2→6結合とα2→3結合の2種類があることが知られている。ヒトの気道上皮細胞(つまり人の喉表面)ではα2→6結合になっており、トリの大腸上皮細胞(トリの大腸表面)ではα2→3型になっている場合が多い。このように、トリとヒトとでは細胞表面の構造が異なるため、トリインフルエンザが直接ヒトの細胞に吸着する可能性は低い。ただし、その可能性が皆無ではないため、養鶏場の作業員がトリインフルエンザに感染することもあり、一度感染すればその人の体内で増殖することも可能である。その場合でも、ヒトから別のヒトに感染する可能性はヒトインフルエンザに比べれば低いと考えられている。ブタの気道上皮細胞には、α2→3型とα2→6型の両方の糖鎖が発現しているため、ブタにはヒトとトリ両方のウイルスが同時に感染しうる。このことによって、ブタの体内ではヒトとトリ由来ウイルスの「合いの子」が生まれ、これが新型インフルエンザウイルス出現の一因になると言われる。また、ヒトの一部には遺伝的にα2→3型の糖鎖を持った人も存在することも報告されており、これが1997年以降、香港や東南アジアで発生しているトリインフルエンザのヒトへの感染の原因ではないかと考えられている。これらのヒトには直接トリ由来ウイルスが感染しうるが、大部分の(α2→6型糖鎖を持つ)ヒトの間での大流行には繋がらない。
ヘマグルチニンによって細胞表面に吸着したウイルス粒子は、そこから細胞内部に侵入する。インフルエンザウイルスでは、この過程は宿主細胞のエンドサイトーシスによって行われる。この過程は、宿主細胞の持つ生理機構であり、ウイルス粒子は「侵入」というよりも、いわば受動的に取り込まれる。言い換えれば、宿主細胞はウイルス粒子を積極的に取り込む。なお、全てのウイルスがエンドサイトーシスを利用しているわけではなく、麻疹ウイルスやヒト免疫不全ウイルスには見られない。
エンドサイトーシスにはいくつかの機構が知られているが、そのうち、クラスリン介在性エンドサイトーシスが関与することが早くから知られていた。この機構では、まずウイルス粒子が結合した部分の細胞膜は徐々に内部に向けて陥没し、それを細胞内から裏打ちするように、クラスリンと呼ばれるタンパク質が集まってくる。そして最終的に、ウイルス粒子は、細胞膜に由来する脂質二重膜と、さらにそれをクラスリンが取り囲んだクラスリン被覆小胞 (chlathrin-coated vesicle) と呼ばれる小胞に包まれた形で、細胞質に取り込まれる。細胞質内に取り込まれると、クラスリンは速やかに外れ、小胞は初期エンドソームと膜融合を起こし、ウイルスはエンドソーム内に取り込まれる。
また、クラスリン介在性エンドサイトーシスを抑制してもインフルエンザ感染が抑えられないことから、クラスリンが介在しない機構によってもウイルスの取り込みが行われることが判明している。例えば、脂質ラフトからの取り込み、Rasタンパク質とPI3キナーゼなどの関与が示唆されている。
前述したように、インフルエンザウイルスの表面は、エンベロープ(殻)で覆われており、さらには細胞に取り込まれる際にエンドソーム(初期エンドソーム)と呼ばれる膜に覆われる。インフルエンザウイルスにとって、エンベロープとエンドソームは細胞内に取り込まれた後はむしろ邪魔になるため、除去する必要がある。この仕組みが脱殻である。
エンドサイトーシスは本来、細胞表面の異物などを分解するための機構である。この目的のため、エンドソームの内部は弱酸性になっている。インフルエンザウイルスはこの過程から巧みに逃れるようにできている。
脱殻の過程で重要な働きをするタンパク質の1つはM2タンパク質である。HAとNAがウイルスの殻の表面に刺さったような構造であるのに対し、M2タンパク質はウイルスの殻を貫通している。また、M2タンパク質は水素イオンを選択的に通過させる性質を持つ。つまり、イオンチャネル型の膜タンパク質である。外側の水素イオン濃度が高い、すなわちpHが低い状態になると、M2タンパク質が開いてウイルス粒子内部に水素イオンが流れ込む。ウイルス遺伝子はNP・PA・PB1・PB2と結合してリボ核タンパク質(RNP)の状態にあり、RNPはウイルスの殻の本体であるM1タンパク質と結合をしているが、M2タンパク質の働きでウイルス粒子内部が酸性になると、RNPとM1タンパク質の結合が弱められる。また、酸性になると、ウイルスの殻の主要成分であるM1タンパク質同士の結合も弱まる。抗インフルエンザ薬であるアマンタジンは、このM2タンパク質のイオンチャネル作用を阻害することで、ウイルスの増殖を抑制する。
脱殻の過程で重要な働きをするもう一つのタンパク質は、細胞に侵入する際にも使われたヘマグルチニン(HA)である。HAは宿主細胞の中で変質し、ウイルスの殻とエンドソームを結合させる糊のような役割をする。具体的には、ウイルス粒子表面のヘマグルチニンは、最初HA0と呼ばれる1つのタンパク質であるが、気道や消化管の細胞が分泌するタンパク質分解酵素の働きによって切断され、HA1とHA2という2つのタンパク質になる。この現象をHAの開裂と呼ぶ。HAが開裂するとその立体構造が崩れるため、ウイルス粒子の殻が壊れやすくなり、脱殻が正常に起こるのを助ける。インフルエンザウイルスが、ヒトでは呼吸器に、トリでは消化管に感染する理由は、レセプターの発現の有無に加えて、このタンパク質分解酵素が存在するかどうかも重要であると考えられている。ヒトにおいては、気道に存在するクララ細胞が分泌するトリプターゼ・クララというタンパク質分解酵素やプラスミンが、この役割を担っていると言われる。また、黄色ブドウ球菌などの細菌もHAに働きやすいタンパク質分解酵素を作り出すため、黄色ブドウ球菌などの細菌とインフルエンザウイルスの混合感染が起きると重篤化しやすい。
例外として、インフルエンザウイルスの内、H5またはH7亜型ウイルスの中には、これらの特殊なタンパク質分解酵素に頼らずとも、フーリンのような多くの細胞内に普通に存在するタンパク質分解酵素によって容易にHAの開裂を起こすものがある。このようなウイルスは気道や消化管だけでなく全身の細胞で増殖できるために、急激かつ重篤な感染を起こす。強毒型あるいは高病原性インフルエンザウイルスとよばれるものには、このように変異したHAを持つものが多いことが判っており、ニワトリに大量死を発生させる高病原性トリインフルエンザがこの代表例である。ヒト由来のウイルスはほぼすべて弱毒型であるが、1997年に香港で発生したH5N1亜型が高病原性(強毒型)であった。H5N1亜型は2011年6月までに15か国(インドネシア、エジプト、ベトナム、中華人民共和国、タイなど)に広まり、感染例556、死者325人が記録されている。
細胞質に放出されたウイルス遺伝子にはNP・PA・PB1・PB2が結合してリボ核タンパク質(RNP)の状態にあるが、次にこの複合体は核内に移行し(NPの作用と考えられている)、ウイルスの材料であるウイルス蛋白とウイルス遺伝子の合成を始める。ただしインフルエンザウイルスはタンパク質合成に必要なmRNAを持っていないため、まずはmRNAの合成が行われる。
mRNAの合成には、mRNA複製を開始するためのプライマー構造や、mRNAの終了を意味するpoly A終末が必須である。しかしながらインフルエンザウイルスの遺伝子上にはこれらが存在しない。このためインフルエンザウイルスは、PB2の働きによって、宿主細胞がDNAから作り出したmRNAを切断してプライマーとなるキャップ構造とpoly A構造を切り取り、それを自身の遺伝子に結合させてmRNAの合成を行うという、独特の方法でmRNA合成を行う。要するに、ウイルスのリボ核タンパク質は、宿主のmRNAの一部を拝借して、ウイルスmRNAを作り出す。この機構はキャップ・スナッチング (cap snatching) と呼ばれる。この方法によって合成されたmRNAは、宿主が作り出したmRNAと同様に処理されて、そこからウイルス粒子の材料になるタンパク質が大量に合成される。
一方、ウイルス粒子のもう1つの「材料」となる、ウイルス遺伝子も同時に大量に複製される。この過程はmRNA合成とは異なり、ウイルス遺伝子の全長を複製する必要があるため、上とは別の機構によって、マイナス鎖RNA→プラス鎖RNA→マイナス鎖RNAという順序で合成されると考えられている。その機構についてはMCM複合体などが関与していることなどは判っているが、具体的にはまだよく判っていない。
遺伝子の複製過程で、1万〜2万回に1回ほどの確率でミスが発生する。この確率はヒトの生物などと比べると非常に高く、新たな特徴を持つウイルスが生まれやすい原因となっている。
作られたウイルスmRNAは、宿主細胞のリボソームに張り付いて、ウイルス蛋白を作り出す。大まかに分けて、初期タンパク質と後期タンパク質の2段階に分けて作られる。
ウイルス蛋白の内、核蛋白(NP)とポリメラーゼ(PA、PB1、PB2)は、宿主細胞の中で比較的初期に合成され、核内に移行する。核内に移行した後、ウイルス遺伝子と結合して新たなリボ核タンパク質(RNP)となり、再びウイルスmRNAと遺伝子の合成を始める。
一方、ウイルス蛋白の内、ヘマグルチニン、ノイラミニダーゼ、M2タンパク質は、小胞体内で比較的後期に合成され、糖鎖による修飾を受けながらゴルジ体、分泌小胞を経て、細胞膜に発現する。
全ての構成材料が揃うと細胞膜の近傍で材料が集合して、ウイルス粒子の組み立てが始まる。集合部位の細胞膜からは宿主細胞自身の膜タンパク質が排除されて、代わりにウイルスのエンベロープタンパク質が集積する。また細胞質側からM1タンパクが裏打ちするように集合し、8つの分節を1つずつ含むようにリボ核タンパク質複合体が集合する。これらの集合体は、細胞膜から出芽するような形で成長していき、最終的にエンベロープで完全に覆われたウイルス粒子が再構築され、細胞外に放出される。
インフルエンザウイルスの再構築の過程は、宿主細胞のタンパク質が排除されたり、8つの分節が正しく分配されることなどから、高度な分子間相互作用によって制御されていると考えられているが、その機構はまだよく判っていない。
細胞外に放出された時点でインフルエンザウイルスの粒子は既に完成されているが、むしろ完成されているが故に、そのままでは他の細胞に感染することができない。ウイルスが感染した宿主細胞の表面にも、ウイルスレセプターとなる糖鎖が多く出現しているため、そのままの状態では放出されたウイルスは直ちに元の細胞表面に結合してしまい、他の細胞に感染を広げることができないからである。
そこで感染した細胞からウイルス粒子を遊離させるために働くのがノイラミニダーゼである。ノイラミニダーゼは細胞表面の糖鎖をシアル酸残基の部分で切断する活性を持つ酵素であり、この働きによって新たに作られたウイルス粒子が感染した細胞から遊離する。