神経病理学
この軸索障害は、ある一群のニューロパチーに特徴的で、初めは軸索の最も遠位が障害され、ついで徐々により近位が変性する。ほぼ左右対称で亜急性もしくは慢性の変性を伴う。最も長く、大きい線維が初めに侵される。これを長さ依存性の脆弱性といい、多くの軸索性ニューロパチーで手袋靴下型で症状が出現する根拠となっている。脱髄型ニューロパチーでは長さ依存性の脆弱性は認められず、大腿部から症状が発現することもある。遠位部ほど神経細胞から栄養が届きにくいこと、あるいは神経毒素は軸索全般に作用するがそれに対する防御因子は遠位部ほど供給が少ないなどが機序として考えられている。病理学的所見は軸索の萌芽を含めた再生の証拠を伴う有髄線維の減少が特徴的である。後索の変性はこの機序では脊髄の上端から始まり末梢神経伝導速度検査では末期まで正常となることもある。
ニューロノパチーは細胞突起に属する軸索ではなく、神経細胞体の障害が最初であると考えられている軸索障害型ニューロパチーである。多少は細胞体障害を伴い、細胞体が障害されるため再生が不可能となっている。ニューロノパチーは、大脳皮質やその他の灰白質での神経細胞変性として、緩徐に進行し、引き続き選択的な神経細胞脱落を伴うことが特徴的である。ビタミンB6欠乏など中毒性ニューロノパチーや傍腫瘍性神経症候群では感覚神経の方が運動神経より障害されやすい。これは後根神経節では血液神経関門が欠いていることが関係すると考えられている。またファブリー病では小さな神経細胞が障害されやすく、傍腫瘍性神経症候群や感覚性ニューロパチーやフリードライヒ運動失調症、無βリポ蛋白血症では大きな神経細胞が障害されやすいといった神経細胞選択性も認められる。
原発性節性脱髄は一次性の髄鞘あるいはシュワン細胞の障害でおこる。運動軸索に起こった場合、軸索は正常であるため筋肉の脱神経による萎縮は起こりにくい。節性脱髄では線維の全長にわたって、髄鞘の節間が不連続になり、ある髄鞘が傷害される一方、その他は保たれる。病変は絞輪付近、paranodeからはじまる。シュワン細胞とマクロファージは変性した髄鞘を貪食する役割がある。ランビエ絞輪が広がったり、脱髄を起こした節間がむき出しになって伸びたりすることが、神経内の大部分の線維で起こると伝導ブロックをきたし、末梢神経伝導速度が低下する。脱髄が非常に狭い範囲で生じると(長さ15μm未満では)傷害をうけた節間に関与するシュワン細胞が髄鞘再形成を開始する。節間の消失が15μm以上では選択され、新しく増殖したシュワン細胞が髄鞘再形成を行い、小さく挿入された節間を形成する。この機序によってときほぐし像によるランビエ絞輪間距離のばらつきが生じる。節性脱髄と髄鞘再形成を繰り返すとオニオンバルブ(onion bulb)が形成される。脱髄後に軸索がむき出しになり、病態が収束すると軸索を失ったシュワン細胞や近傍のシュワン細胞などが増殖し始める。複数のシュワン細胞が1本の軸索をめぐって髄鞘化しようとし、基底膜内へと進入するが、成功するのは1つのシュワン細胞であり、他の細胞は周囲に追いやられる。ある細胞は死滅し、基底膜が残存する。この脱髄と再髄鞘化が繰り返し生じるとオニオンバルブを形成する。
病理診断としては再生繊維と節性脱髄の区別が難しい。有髄線維並の大きさの軸索がむき出しになり髄鞘がないときは脱髄が完成した線維と考える。一方薄いながら数層の髄鞘があるときは再生した有髄線維である。ときほぐし像でえられる脱随所見は脱髄が完成したものを見ているのであって、あれば確実な所見だが軽微な変化は捉えられない。
脱髄に至る過程は次の6種類に分類される。
ギラン・バレー症候群と慢性炎症性脱髄性ニューロパチーで特徴的に認められる。マクロファージがシュワン細胞の基底膜内に侵入し、髄鞘のintraperiod line(シュワン細胞の細胞膜外側どうしが癒合して生じた膜)を分離し分解していく。前段階として特異な抗体や補体の髄鞘への接着が想定される。
vesicular demyelination(電子顕微鏡)
髄鞘が多数の小胞に分解される。剖検例で多く固定時のアーチファクトの可能性もあるが、糖尿病性ニューロパチーや薬物中毒などで多く認められる。
widening of myelin lamella(電子顕微鏡)
シュワン細胞膜の細胞外側どうしが癒着不全で離開するためintraperiod lineがみられない。間隙は細胞外の部分に広がる。小径線維に多く見られる傾向がある。IgMの単クローン性蛋白血症(κ鎖が多い)でMAG抗体を有する患者に特異的である。
uncompacted myekin lamella(電子顕微鏡)
髄鞘のmajor dense lineで離開がありシュワン細胞の細胞質が髄鞘の中にみられる。POEMS症候群、遺伝性圧脆弱性ニューロパチー、CMT1Bなどでよくみられる。
infolding and outfolding of myelin
髄鞘の部分的折りたたみ異常でおこる。ときほぐし像でトマキュラが認められる。遺伝性圧脆弱性ニューロパチー、CMT4B、CMT4F、CMT1A、抗MAG抗体陽性のニューロパチーで認められる。
intramyelinic edema
髄鞘内の浮腫や空胞化である。慢性炎症性脱髄性ニューロパチーや抗MAG抗体陽性のニューロパチーに比較的特異的とされている。
腓腹神経生検による診断において重要な所見をまとめる。
血管炎では壊死性血管炎、微小血管炎、好酸球性肉芽腫が特異的な所見である。壊死性血管炎は顕微鏡的多発血管炎や好酸球性多発血管炎性肉芽腫症で見られることが多い。小血管で血管構築が破壊されており血管壁内の細胞浸潤が内膜、中膜、外膜の全層にわたってみられ、内幕と中膜を隔てる内弾性板が断裂しているとわかりやすい。微小血管炎はクリオグロブリン血症、非全身性血管炎性ニューロパチーで認められる。細動脈が炎症の場となるが毛管壁が薄いため血管構築の破壊を病理で証明するのは困難である。しばしばCD68抗体(マクロファージ)やCD3抗体(Tリンパ球)といった免疫染色を併用する。好酸球性肉芽腫は好酸球性多発血管炎性肉芽腫症で認められる。ステロイドが投与されると認められないことが多い。
非乾酪性の肉芽腫で類上皮細胞、ラングハンス巨細胞、リンパ球からなる。神経よりも筋での陽性率の方が高い。肉芽腫のみならばサルコイドーシスのほかハンセン病、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、多発血管炎性肉芽腫症などでも認められる。
家族性アミロイドニューロパチーでは神経内鞘の血管周囲にアミロイド沈着が認められる。骨髄腫やALアミロイドーシスでも認められる。
マクロファージがとりついて髄鞘をはがし貪食している像やシュワン細胞が自壊して髄鞘が壊れる、すなわち軸索周囲に髄鞘崩壊産物が認められる場合は現在進行形の活動性脱髄である。
1神経束に内鞘に2〜3個程度のリンパ球は病的ではないと考えられる。血管周囲を取り巻く多数のリンパ球浸潤はCIDPを示唆する。これをperivascular cuffingという。
電子顕微鏡所見であるがwidely spaced myelinは抗MAG抗体陽性のニューロパチー、Uncompacted myelin lamellaはPOEMS症候群で認められる。
Onion bulb
有髄線維が脱髄と再髄鞘化を繰り返す過程でシュワン細胞が有髄線維を幾層にも玉ねぎ状にとりまいたものである。玉ねぎ状の取り巻きは通常4〜5層である。無髄線維や線維芽細胞を含むこともある。中心には髄鞘の薄い有髄線維があることも多いが軸索が残っていないこともある。CMT1A、CMT3、CIDPで認められる。
Small onion bulb
軸索を取り巻く構造が1〜2層程度のものである。CMT1BやCIDP、MMN、IgMパラプロテインを伴うニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、Krabbe病などで認められる。
Psedo-onion bulb
軸索変性後の再生線維はしばしばOnion bulbのようにみえる。中心の線維が2本以上あるいは不明瞭でとりまく成分に無髄線維を多数認める場合は再生繊維を疑う。
ノルマルヘキサンなどの中毒性ニューロパチーで認められる。軸索輸送障害で認められる。
局所的に髄鞘が過剰に取り巻き、厚さをましているものを指す。中心に軸索が残っているが軸索腫大はなくむしろ萎縮しているようにみえる。遺伝性圧脆弱性ニューロパチーで最も典型的に高頻度に認められる。その他はCMT4やIgMパラプロテインを伴うニューロパチーで認められる。
準特異的な所見である。後天性ニューロパチーを示唆する所見である。同じ神経束内でのばらつきの他に神経束どうしでばらつきが認められることもある。血管炎性ニューロパチー、サルコイドーシス、悪性リンパ腫などで認められる。近位部の病変で生検部位では軸索変性や軸索消失が認められるときもばらつきは出現する。
神経周膜の細胞浸潤はハンセン病、特発性神経周膜炎、クリオグロブリン血症、サルコイドーシス、ライム病で認められる。
small fiber neuropathy
小径線維優位の脱落、変性はアミロイドニューロパチー(特に家族性の初期)、糖尿病性ニューロパチー(多発性感覚神経優位型)、急性自律性感覚性ニューロパチー、遺伝性感覚性ニューロパチー、ファブリー病、アルコール性ニューロパチーの一部、シェーグレン症候群の一部で認められる。
神経内鞘の浮腫は細胞成分がなく、トルイジンブルーで薄く染色される。神経周膜下に限局するものは病的意義はとぼしいが、内鞘の内部に広範囲に見られる場合は意義がある。POEMS症候群や多層性のonion bulbが認められる疾患CMT3、CIDP、Krabbe病などでよく認められる。
まずは標本にアーチファクトの混入がないか確認する。次に神経束が何本あるのか確認する。2〜3本の場合は腓腹神経の分枝であり動脈も含まれていないことが多く、評価が不十分になる。有髄線維密度が保たれているか確認する。減っていたら何らかの軸索障害を意味する。大径線維、小径線維のそれぞれに選択性があるか確認する。異常所見の分布が均一か、局所的か評価する。局所的な場合は後天性疾患、特に虚血性、免疫性、感染性を示唆する。脱髄所見があるのか確認する。CIDPの診断支持基準ではときほぐし像で12%以上である。次に活動性の評価をする。ovoidや髄鞘の分解過程がないか確認する。これらは疾患の緊急度を示す。最後に特異的所見がないか確認する。