代謝
ほとんどの生物の環境は常に変化しているため、代謝反応を細かく制御して、細胞内を一定の状態に維持する必要がある。この状態を恒常性(ホメオスタシス)という。また、代謝調節によって、生物がシグナルに応答し、環境と積極的に相互作用することを可能にする。代謝経路がどのように制御されているかを理解するためには、密接に関連する2つの概念が重要である。第一に、経路内における酵素の調節(regulation)とは、シグナルに応じて酵素の活性をいかに増減させるかということである。第二に、酵素による制御(control)とは、こうした酵素活性の変化が経路全体の速度(経路を通る流束(フラックス))に及ぼす影響のことである。たとえば、ある酵素が大きな活性変化を示しても(すなわち、高度に調節されている)、その活性の変化が代謝経路のフラックスにほとんど影響を及ぼさないのであれば、この酵素は経路の制御には関与していないことになる。
代謝調節は複数のレベルで行われる。内因性調節では、代謝経路は基質や生成物の量の変化に応じて自己調節する。たとえば、ある生成物の量が減少すると、それを補うために経路を通るフラックスを増加させることがある。この種の調節には、経路内の複数の酵素の活性を調節するアロステリック調節がよく行われる。一方、外因性調節は、多細胞生物において、ある細胞が別の細胞からのシグナルに応じて代謝を変化させるときに起こる。これらのシグナルは通常、ホルモンや成長因子などの水溶性メッセンジャーの形で、細胞表面にある特定の受容体によって検出される。これらのシグナルは、しばしばタンパク質のリン酸化が関与するセカンドメッセンジャー系によって細胞内に伝達される。
外因性制御の例として、インスリンというホルモンによるグルコース代謝の調節がよく知られている。インスリンは、血糖値の上昇に反応して分泌される。インスリンが細胞上のインスリン受容体に結合すると、プロテインキナーゼのカスケードが活性化され、細胞にグルコースを吸収させ、脂肪酸やグリコーゲンといった貯蔵分子に変換させる。グリコーゲンの代謝は、グリコーゲンを分解する酵素であるグリコーゲンホスホリラーゼと、グリコーゲンを合成する酵素であるグリコーゲンシンターゼの活性によって制御されている。これらの酵素は相互に調節され、リン酸化によってシンターゼは抑制されるが、ホスホリラーゼは活性化される。インスリンは、プロテインホスファターゼ(タンパク質脱リン酸化酵素)を活性化し、これらの酵素のリン酸化を低下させることにより、グリコーゲン合成を促進する。
解糖やクエン酸回路といった、上述の代謝の中心的経路は、生物の3ドメイン説Three-domain systemすべてに存在し、最終普遍的共通祖先にも存在した。この普遍的共通祖先は原核生物であり、おそらくアミノ酸、ヌクレオチド、炭水化物、および脂質の多様な代謝を行うメタン生成菌であったと考えられる。このような古代の経路がその後の進化においても保持されたのは、解糖系やクエン酸回路などの経路が、最小限の段階で効率よく最終生成物を生成し、これらの反応が特定の代謝問題に対する最適解であった結果であると考えられる。酵素に基づく代謝の最初の経路はプリンヌクレオチド代謝の一部であり、それ以前の代謝経路は古代のRNAワールドとつながっていた可能性がある。
新しい代謝経路が進化する機構を説明するために、さまざまなモデルが提案されている。たとえば、小規模な祖先経路に新しい酵素が順次追加される方法、経路全体が複製しその後分岐する方法、そして既存の酵素が新しい反応経路に組み込まれる方法である。これらの機構の相対的な重要性は不明であるが、ゲノム研究の結果、経路に含まれる酵素は共通の祖先を持つ可能性が高く、多くの経路が経路中の既存の段階から新たな機能を作り出し、段階的に進化してきたことが示唆されている。第二のモデルとしては、代謝ネットワークにおけるタンパク質構造の進化を追跡する研究に基づくもので、酵素は広範囲に動員され、さまざまな代謝経路において同様の機能を果たすために酵素が借用されたことが示唆されている(MANETデータベースで明らか)。このような動員過程は、進化的な酵素の集成を形成する。第三の可能性は、代謝の一部が「基本単位(モジュール)」として存在し、異なる経路で再利用され、さまざまな分子に対して同様の機能を果たすというものである。
新しい代謝経路の進化だけでなく、進化によって特定の代謝機能が失われることもある。たとえば、ある種の寄生生物では、生存に必須でない代謝過程が失われ、代わりに宿主からアミノ酸、ヌクレオチド、炭水化物などを搾取することがある。同様の代謝機能の低下は、内部共生生物にも見られる。
古典的に、代謝は、単一の代謝経路に焦点を当てた還元主義的なアプローチで研究される。とくに重要な方法は、生体全体、組織、細胞単体などさまざまなレベルでの放射性トレーサーの利用であり、放射性標識された中間体や生成物を同定することで、前駆体から最終産物までの経路を明確にする。そして、これらの化学反応を触媒する酵素をタンパク質精製し、その動態や阻害剤に対する反応を研究することができる。もう一つの方法は、細胞や組織に含まれる小分子を同定することで、これらの分子の完全な集合をメタボロームと呼ぶ。これらの方法では、単純な代謝経路の構造と機能についての洞察を与えてくれるが、細胞全体の代謝のような、より複雑な系を研究するには十分ではない。
細胞内の代謝ネットワークは複雑で、数千種類の酵素が存在することもある。右上の図は、わずか43種類のタンパク質と40種類の代謝産物の相互関係を示したものである(ゲノム配列に基づき、最大26,500個の遺伝子を含む一覧が得られる)。しかし、現在ではゲノムデータを用いて生化学反応の完全なネットワークを再構築し、その挙動を説明し予測できる、より包括的な数理モデルを開発することができるようになった。これらのモデルは、経路や代謝産物データなどの古典的な手法によるデータと、プロテオミクスやDNAマイクロアレイ研究による遺伝子発現データを組み合わせた場合に、特に有効である。これらの技術により、ヒトの代謝モデルが作成され、今後の創薬や生化学研究の指針になると期待される。さらに、これらのモデルは、ヒトの病気を共通のタンパク質や代謝産物を持つグループに分類するためのネットワーク解析に利用されている。
細菌の代謝ネットワークは、蝶ネクタイ (生物学)の顕著な例を示し、幅広い種類の栄養素を取り込み、少数の中間的な共通通貨分子を用いて、多様な生成物や複雑な高分子を作り出すことができる構造となっている。
代謝ネットワークに関する知識は、代謝工学の分野にも応用されている。この分野では、酵母、植物、細菌などの生物を、遺伝子工学的に改変して、バイオテクノロジーにおける有用性を高め、抗生物質などの医薬品や1,3-プロパンジオール、シキミ酸などの工業化学物質の生産を支援する。これらの遺伝子組み換えは、通常、生産エネルギー消費の削減、製品収率の向上、廃棄物の発生を押さえることを目的として行われる。
「metabolism(代謝)」という言葉は、フランス語の「métabolisme」または古代ギリシャ語の「μεταβολή」(metabolē)に由来し、「変化」を意味している。これは、「μεταβάλή」(metaballein)から派生したもので、「変化する」という意味である。
アリストテレスの『動物部分論(The Parts of Animals)』には、オープンフローモデルを構築するのに十分なほど、アリストテレスの生物学の詳細が書かれている。アリストテレスは、代謝の過程で食物からの物質が各段階に変換し、熱が古典的な火の要素として放出され、残留物が尿、胆汁、糞便として排泄されると考えた。
イブン・アン=ナフィースは、西暦1260年の著作『Theologus Autodidactus』(預言者の伝記に関するカミルの論考)で、代謝について、『身体とその部分は共に、分解と栄養の絶えない状態にあり、それらは常に永久に変化している 』と述べている。
代謝の科学的研究には長い歴史があり、初期の動物全体を調べる研究から、現代の生化学における個々の代謝反応の研究へと、数世紀にもわたって発展してきた。ヒトの代謝に関する最初の対照実験は、1614年にサントーリオ・サントーリオが著書『Ars de statica medicina』の中で発表したものである。彼は、食事、睡眠、仕事、セックス、絶食、飲酒、排泄の前後の体重を記録した。彼は、摂取した食物の大部分が、「不感水分喪失」と名付けた過程で失われることを発見した。
こうした初期の研究では、代謝過程の機構は解明されておらず、生体組織を活性化しているのは生命力という特別な力によると考えられていた。しかし、19世紀、ルイ・パスツールは、酵母による糖のエタノール発酵の研究から、この過程は酵母細胞内の物質が触媒になっていることを突き止め、「発酵体(ferments)」と名付けた。彼は、『アルコール発酵は、細胞の死や腐敗ではなく、酵母細胞の生命や組織化の結果として起こる作用である。』と記した。この発見は、1828年にフリードリヒ・ヴェーラーが発表した尿素を化学的に合成に関する論文とともに、完全に無機的な前駆体から作られた最初の有機化合物として特筆に値する。これによって、細胞内の有機化合物や化学反応が、他の化学分野のものと原理的に変わりないことが証明された。
20世紀初頭、エドゥアルト・ブフナーによる酵素の発見により、代謝の化学反応の研究は、細胞の生物学的研究から切り離され、生化学の分野が確立された。その後、ハンス・クレブスが尿素回路を発見し、ハンス・コーンバーグと共同でクエン酸回路とグリオキシル酸回路を発見するなど、近代的な生化学者の貢献によって、生化学の知識は急速に拡大した。現代の生化学研究は、クロマトグラフィー、X線回折、NMR分光法、放射性同位体標識、電子顕微鏡、分子動力学シミュレーションなどの新しい技術の利用により、細胞内の多数の分子や代謝経路の同定と詳細な解析が可能になった。
人為的な代謝 - 人間社会の物質とエネルギーの回転を表す産業における用語
代謝拮抗剤 - 代謝物の利用を阻害する化学物質
熱量測定法 - 化学および熱力学において物体の状態変数の変化を測定すること
等温マイクロカロリメトリー - 化学、物理、生物学的プロセスのリアルタイム監視と動的分析のための実験室的手法
先天性代謝異常 - 先天的に酵素活性に異常をきたす遺伝病の一種
鉄-硫黄ワールド仮説 - 生命の起源に関する「代謝優先」説
代謝異常 - タンパク質、脂肪、炭水化物などの主要栄養素の体内での下項および配分を有害に変化させる疾患
マイクロ生理学 - 生命や生体物質の機能や活動、および非常に小規模な物理的および化学的現象のinvitro測定
一次栄養群 - 生命維持、成長、生殖に必要なエネルギーと炭素の供給源に応じた栄養様式に関連して分類された生物のグループ
呼吸測定 - 生物の代謝率を推定するための熱産生の間接的な測定手法(熱量測定法)
河川代謝 - 水生生態系内でエネルギーがどのように作成され、使用されるかを定量化する概念
硫黄代謝 - 生物による硫黄の還元、酸化の経路
特異動的作用 - 食品を使用および保管するための処理コストによる基礎代謝率を超えるエネルギー消費
都市代謝 - 都市内の物質とエネルギーの流れの記述と分析のためのモデル
体液バランス - 浸透圧調節と行動によって生体内の水分量を制御する必要がある生体の恒常性の側面
オーバーフロー代謝 - 細胞が呼吸経路を使わずにグルコースなど成長基質を不完全に酸化すること
腫瘍代謝 -発癌および腫瘍状態への進行を伴う細胞で発生する代謝変化に着目した研究分野
Reactome - 生物学的経路の無料のオンラインデータベース
KEGG - ゲノム、生物経路、疾患、薬剤、化学物質などを扱うデータベースの集合体