コレステロール
昆虫では体内で必要とするコレステロール合成ができないため、肉食性の昆虫では食物からすべてのコレステロールを得ている。草食性の昆虫では食物となる植物細胞の構成要素となるステロールの主体がシトステロールなどであり、コレステロールの量がわずかであるため必要量を満たせない。そのためシトステロールを体内でコレステロールに変換していることが知られている。
(教科書を含む)多くの書籍では植物にはコレステロールが含まれないという誤った記述が見られる。この誤解の多くは、米国の食品医薬品局が食品中のコレステロール含有量が一回の食事当り2 mg以下の場合にラベル表示をしなくても良いとしていることに起因する。植物性食品にも多少のコレステロールは含まれる(ベールマン (Behrman) とゴパラン (Gopalan) によると動物性食品では5 g/kgなのに対し、植物性食品では総脂質のうち50 mg/kg がコレステロールであると指摘している)。植物によるコレステロールの合成経路も解明されている。
食物由来のコレステロールのほとんどは動物性食品に由来する。卵黄に多量に含まれる。そのため卵の摂取量はしばしば研究の対象となる。植物のフィトステロールは血漿中のコレステロール量を下げるとされる。
コレステロールは動物の生理過程において不可欠の物質であるが、血液中をリポタンパク質によって循環する量が過剰となることで高脂血症を引き起こし、血管障害を中心とする生活習慣病の因子となることが知られてきた。よく血液検査でコレステロールが調べられるが、TCまたはT-CHOの略号で血液中の総コレステロール、LDLCまたはLDL-Cでの略号でいわゆる「悪玉コレステロール」、HDLCまたはHDL-Cの略号でいわゆる「善玉コレステロール」を表すことが多い。なお、国際的な観点ではLDL-C は日本でのみ用いられているスクリーニング指標で測定精度には疑義が出されている。
人間の体内にあるコレステロールのうち、およそ7割前後は肝臓で合成されている2021年12月。コレステロールを多く含む食事の摂取が増えても、生体には恒常性を保つ調節機構があり、健康な人間であれば体内におけるコレステロール量は一定に保たれている。しかし、生合成の出発点となるスクアレンはアセチルCoAから合成されるため、食事からコレステロールを取らなかったとしても脂肪や炭水化物を摂取すれば体内でコレステロールに転換されることになる。
従来はリノール酸はコレステロールを下げる働きがあるとされていたが、長期的にはTC(総コレステロール)値に変化がないとの結果が出ている。
臨床検査分野における標準となるLDL測定法は、アメリカ疾病予防管理センターのベータ測定法であるが、費用上の問題で、血中LDL値はフリードワルドの公式で算出することがある。その式は
LDL値 = 総コレステロール値 − 総HDL値 − 中性脂肪値の20%
である。この計算式の基となる理論は総コレステロール値がHDL、LDLおよびVLDLの合計で定義されることを利用する。この理論に基づき、実際に測定する総コレステロールから測定するHDL値と中性脂肪値から導き出されるVLDL値を差し引くのである。そしてVLDL値はおよそ中性脂肪値の5分の1であることが経験的に知られている。
このような背景から特に次の点に留意すべきである。コレステロール値とことなり中性脂肪値は直近の食物の摂取や内容により大きく変動する。そのため、血液検査前は最低8–12時間、完全に影響を排除するには 12–16時間の絶食が必要である。
臨床事例増加により分かったことは、直接LDLとHDLの濃度とサイズとを測定する方法に比べて、総コレステロールとHDLコレステロールとを測定し式より導かれる値でLDLの決定する方法は実際に直接LDLを測定する方法に比べLDL値が大きな値を推定することが示されている。
血液中のコレステロール値 (TC) は動脈硬化症と単純に結び付けて語られることが多かったが、現在はTC値が高いことは動脈硬化の危険因子(リスクファクター)の1つということになってきている。
コレステロールは、冠動脈疾患(狭心症・心筋梗塞等)の危険因子である。アメリカ心臓学会では心疾患リスクと血中総コレステロール値に関するガイドラインを提唱している。
しかし、今日での臨床検査ではLDL(悪玉)とHDL(善玉)のコレステロール値を分けて測定する方法が通常であり、アメリカ心臓学会が提唱するような総コレステロール値だけを見る単純化された方法はいくぶん時代遅れである。後述のHPS試験計画などによれば、リポタンパク質を区別して測定し、望ましくはLDLレベルを100 mg/dL (2.6 mmol/L) 以下にすべきであり、高リスク患者ではさらに厳しく< 70 mg/dLにすべきであるとされている。
そして総コレステロールにおけるHDL量は他のコレステロール量と比べて5対1以下にすることで健康を維持するのに適当な値である。特に子供は成人とはHDLレベルが異なることに注意すべきであり、子供の平均的なHDLレベルは 35 mg/dLである。
米国で最近行われたヒトでの冠動脈疾患とそのリスク評価に関する、よく計画された無作為抽出評価であるHeart Protection Study (HPS) 試験計画やPROVE-IT試験計画、およびTNT試験計画により研究されてきた。
これらの試験計画はLDL低減によるHDL向上の効果や、LDL低減療法が血管内超音波カテーテルによるアテローム治療と同等以上かどうかを調査するものである。この試験結果では少数の症例でLDL低減したことが冠動脈疾患の進行を抑止したということが確認された。しかしリポタンパク質の構成比の異常が治療により成功しても、アテローム動脈硬化の治療の必要性が無くなった症例はごくわずかであった。
また脂質異常症治療薬のHMG-CoAリダクターゼ阻害剤(スタチン)の複数の臨床試験結果からも動脈硬化に対するリポタンパク質の影響が明らかになっている。まず、スタチンを投与するとリポタンパク質の分布を不健康型から循環器疾患の発生が低下するようなより健康な型へと変化させる。そして健常人であってもHDLを増やすように作用する。しかし心疾患が無かったり、心臓発作病歴の無いなどの無症状患者において、スタチンを投与してコレステロール値を低下させても、その後の経過において心疾患による死亡率を低減させる作用があるかどうかについて調査すると、その結果はスタチン治療しない場合と統計上の有意さは無いことが分かっている。
したがって現状の知見においては、動脈硬化を発症している患者については脂質異常症は明らかに症状を悪化させる因子である。しかし、低いコレステロールが冠動脈疾患や動脈硬化を改善するかどうかは明確になっていない。
それとは別に糖尿病を罹患している患者は、糖尿病による高血糖は血管内皮細胞を障害するし、耐糖能異常があると血糖が低くても高インスリン血症を引き起こすので血管内皮細胞に悪影響を及ぼす。したがって耐糖能異常があるとすでに動脈硬化、冠動脈疾患、脂肪肝のリスクを抱えていることになる。それゆえ、そのような患者や患者予備軍は脂質異常症については注意を払う必要がある。このように理由により、糖代謝と脂質代謝が同時平行的に複合的に異常を起こすメタボリックシンドロームが注目されている。
コレステロール摂取量と卵巣がんや子宮内膜がんに正の関連が認められている。肺がん、膵臓がん、大腸がん、直腸がんにおいても、正の関連を認めた報告が多くある。
1990年と1993年に、岩手県二戸、秋田県横手、長野県佐久、沖縄県中部、茨城県水戸、新潟県長岡、高知県中央東、長崎県上五島、沖縄県宮古の9保健所管内在住の、40~69歳の男女約3万人を2004年まで追跡した調査結果にもとづき総コレステロール値とがん発生との関連を調べたコホート研究では、臓器別では、男女の肝がん、男性の胃がんで強く認められた。さらに開始3年以内に発生したがん及び進行がんを除いたところ、胃がんとの関連は弱くなったが、肝がんとの関連はほとんど変化はなかった。男性の前立腺がんでは、総コレステロール値との正の関連を認めた。男女の肝がんと男性の胃がんを除き、血中の総コレステロール値とがんの発生との間に関連は認められなかった。
2020年、ブリティッシュ・メディカル・ジャーナルに掲載された論文では、デンマークの10万人以上の国民を対象とした大規模なコホート研究によると、LDLコレステロールとがんいよる死亡率との関係ではグラフ上でU字型の関係が認められ、最も死亡率が低かったのはLDLコレステロール値が132-154mg/dlの群であった。低くても高くても死亡率は上がり、特に低いグループでリスクはより高くなっていた。がん以外のすべての死亡リスクも同様の傾向が見られた。最も死亡リスクが低かったグループは140mg/dlであった。これは脂質異常の診断基準となるボーダーライン(140mg/dl)とほぼ同等であった。総コレステロールとがんとの関係でも、総コレステロール値が低い人の方ががんに罹患しやすい傾向があり、特に日本人では肝臓がんのリスクは男女ともに5倍以上である。
血中での正常値を下回るコレステロール値を示す症状を低コレステロール血症(低脂血症)と呼ぶ。この病態の研究は比較的限られたものであり、いくつかの研究によりうつ病、がん、神経ホルモンと関連が示唆されている。
コレステロールは副腎や生殖腺でステロイドホルモン(副腎皮質ホルモンと性ホルモン)に合成される。体内で合成される副腎皮質ホルモンにはアルドステロン、コルチゾン、コルチゾール、デスオキシコルチコステロン等がある。体内で合成される性ホルモンには、テストステロン、AMH、インヒビン、エストラジオール、エストリオール、エストロン、ゲスターゲン、プロゲステロン等がある。これらすべての原料がコレステロールである。LDLコレステロール異常低値では家族性低コレステロール血症、低βリポ蛋白血症、無βリポ蛋白血症、甲状腺機能亢進症、慢性肝炎、肝硬変、腎疾患、アジソン病、肝実質細胞障害、消化吸収不良症候群などが疑われる。
リポタンパク質は細胞の生命維持に必須のコレステロールがアポタンパク質と結合したものである。無βリポ蛋白血症は常染色体劣性遺伝疾患で、コレステロールが低下し、LDLコレステロールは検出できず、超低比重リポタンパク (VLDL) とLDLを介して抹消組織に送られるビタミンEにも重度の欠損が起こる。血漿中にアポBがないことで確定診断される。治療には高用量 (100–300 mg/kg) のビタミンE、食物脂肪、その他の脂溶性ビタミン補充を行う。低βリポ蛋白血症は常染色体優性遺伝疾患あるいは相互優性遺伝疾患である。LDLコレステロール欠損の病態には無βリポ蛋白血症と同様の治療を行う。低アルファリポタンパク血症の治療も同様である。カイロミクロン停滞病は常染色体劣性遺伝疾患である。治療は脂肪、脂溶性ビタミン(ビタミンE)補充を行う。
コレステロールを原料にした副腎皮質ホルモンおよび性ホルモンの異常値で疑われるのは、先天性副腎低形成(原発性副腎低形成)、下垂体機能低下症、副腎酵素欠損症、クッシング病、偽性低アルドステロン症、原発性アルドステロン症、グルココルチコイド抵抗症などである。リポイド過形成症ではProtein (Steroidogenic acute regualtory protein、StAR) 蛋白の異常とコレステロール側鎖切断酵素に欠損がみられる。副腎酵素欠損症の一つであるP450オキシドレダクターゼ欠損症では、P450オキシドレダクターゼ (POR) の異常によって、細胞内のコレステロールの低下と様々な骨奇形、Antley-Bixler症候群、ステロイドの異常値が起きる。
一般に血中コレステロール量は加齢により変動し、通常は60歳代まで徐々に増大する。またヒトにおいてはコレステロールレベルの季節変動が認められ、冬季には平均よりも高くなる。また、脂質異常症が循環器疾患を引き起こす危険因子であるので、血中コレステロール値の大小で寿命が影響を受けると考えられてきた。それゆえ、寿命とコレステロールの関係については注目されてきており、すでに米国で大規模な疫学調査 MRFIT (multi risk factor intervention) が実施されている。
その結果は予想に反して、コレステロール値は高すぎても、低すぎても寿命を短縮するというものである。MRFITの解析結果によると、血中総コレステロールが200 mg/dL以上では冠動脈疾患による死亡率が急速に増大し、180 mg/dL以下では冠動脈疾患による死亡率は低減せずほぼ一定になることが判明している。一方、血中総コレステロールが180 mg/dL以下では冠動脈疾患以外による死亡率が増えるため、結果として血中総コレステロールが180–200 mg/dLが最も死亡率が低下することが判明した。
米国でのMRFIT以外にもヨーロッパや他の地域でも同様な疫学調査がなされており、同様な結果が得られている。
コレステロールの値が高いほど心筋梗塞のリスクが高まり、コレステロールの値が低いほど脳卒中のリスクが高まり、血中総コレステロールが180–200 mg/dLが最も死亡率が低下し、長寿であることが指摘されている。この結果や前述の説明のように血中コレステロールの総量よりはその種類(LDLコレステロールとHDLコレステロールあるいは酸化型リポタンパク質の存在)などコレステロールの質が寿命と深く関わっていると考えられている。
日本での疫学調査としては、1986年度から1989年度までの福井市で行われた調査がある。26,000人を対象に住民検診の結果を福井保健所長であった白崎昭一郎医師がまとめた結果、男性ではコレステロール値が低い人ほどガンなどで死亡した人が多く、女性でもコレステロール値が低い群が死亡率が高かった。感染症、がん、肝疾患、気管支炎、胃潰瘍および貧血の基礎疾患をもった人は血清総コレステロール値が低くなるので、死亡率が高くなるためと考えられている。
低コレステロールは、脳卒中のリスク要因でもある。
食物由来コレステロールのほとんどは動物性食品に由来する。たとえば、卵黄(約1400 mg/100 g)、するめ(乾物; 約980 mg/100 g)、エビ類(約 170 mg/100 g)。植物性食品(亜麻仁種子やピーナッツ)では、コレステロール類似化合物のフィトステロールが含まれ、血漿中のコレステロール量を下げるとされている。
2003年の世界保健機関による生活習慣病予防に関する報告書では、1日のコレステロールの摂取目標を300 mg未満と設定している。アメリカ合衆国農務省・保健社会福祉省の"Dietary Guidelines for Americans 2010"によると、健康な人の場合 300 mg であった。また、厚生労働省の「日本人の食事摂取基準(2010年版)」では、コレステロールの摂取目標量の上限は、成人男性で1日当たり750 mg、成人女性で600 mgと設定されていた。
しかし、厚生労働省の「日本人の食事摂取基準(2020年版)」では、食事で摂取するコレステロールは「200 mg/日未満に留めることが望ましい」とされた。2015年の「アメリカ人のための食生活指針2015-2020年版」では、食事中コレステロールの摂取目標量は撤廃され、できるだけ少量にするべきとなった。
2015年時点で、アメリカ心臓財団と米国心臓病学会も同様に撤廃しているが、全米脂質協会の『脂質異常症のためのガイドライン』は、200mg未満としている。こうした違いは、健康な集団と、特定の疾患に関連した集団という違いに由来する。
このようにして食事生活指針からのコレステロールの摂取基準は2015年を境になくなったが、議論は続いている。
2019年の論文では、平均17年半の追跡調査を行ったアメリカ国内の複数のデータを調査したもので、過去の研究と異なり喫煙や運動不足やほかの食品成分の関係を考慮に入れて包括的に分析し、結果は、食事からのコレステロールの摂取が1日に300mgに増えると、心疾血管系疾患のリスクは3.2%、早死にのリスクが4.4%増加し、卵が半個ごとにそれぞれ1.1%、1.9%増加というものであった。
2010年の文献調査は、1日に卵を1個摂取している場合、週に1個未満のものと比較して糖尿病のリスクが2倍以上であり、心臓血管疾患のリスクがある患者はコレステロールの摂取を制限すべきであり、脳卒中や心筋梗塞後の卵黄の消費を止めるべきであるとしている としている。この見解などを根拠としてアメリカ合衆国などでは、食事性コレステロールを1日300 mg未満に抑えるよう推奨している。
オーストラリアシドニー大学のNicholas Fullerにより、第50回欧州糖尿病学会で発表された 研究は、3カ月後の比較であり、成人の糖尿病状態および2型糖尿病患者140人を対象とした調査で、朝食時に2個 × 6日 = 12個の卵を食べる高卵食群と、週に卵を2個未満の低卵食群に振り分けた。なお、両群のタンパク質の摂取量を一致させるため低卵食群は赤身の動物性タンパク質を摂取し、主要栄養素と熱量を一致させ試験期間中の体重を維持した。結果は、卵の摂取量が多くても、2型糖尿病患者の脂質プロファイルには悪影響を及ぼさないとしている。
日本では一般にコレステロール値が高いと言うのは、総コレステロール値が220以上の場合を指す。これは日本動脈硬化学会が作成した「動脈硬化性疾患診療ガイドライン」が大きく影響している。これは動脈硬化性疾患をスクリーニングための診断基準としている。ガン検診でガンの疑いがあるとされても、いきなりガン治療を始めるわけではないのと同様に、スクリーニングでは220以上でも、多くの患者が治療を必要とはしないケースが多数あるからである。
一般にスクリーニングは、精密検査を必要とする患者予備軍を簡単な検査によって精密検査前に絞り込むことが求められる。しかし、総コレステロール値が220以上をすべて患者予備軍としてしまうために、男性では26%、女性では33%が要精密検査と判定されている。動脈硬化による主な病状は心筋梗塞があるが、コレステロール値を検査することで動脈硬化と心筋梗塞へ至る症状の予防が求められるのに、現状では心筋梗塞が男性に比べて1から1の女性の方が、多くの割合で要精密検査となってしまう。
1980年代まではこの基準が250から240になっていたが、これは95%の人がこの基準値以下で健康であったためである。1987年に日本動脈硬化学会が「コンセンサス・カンファレンス」で基準値を220としたため、これ以降は220が使われている。220が科学的な妥当性を欠いているという意見は決定以降も多数あり、6年間・5万人を対象に行われた「日本脂質介入試験」の結果も、240を境に有意に心臓の冠動脈疾患のリスク上昇を示していたが、結果として2007年現在も、220が基準となっている。
一度は1999年に240への改定の直前まで行ったが、日本動脈硬化学会内の改定反対派の主張する「220がすでに定着しており、変更すれば医療現場に混乱が起きる」という意見が通り見送られた。240を採用すると患者数が半減するため、病院経営の危機を招くとしての判断が働いたのではないかとする見方がある。
また、220の基準でスクリーニングに掛かって診察を受け、動脈硬化疾患などの病気と診断された後は、治療目標値がなぜか240といきなり緩和される逆転現象が起きてしまうという、不合理な状況にある。
1769年 François Poulletier de la Salle が胆石からコレステロールを発見。
1784年 コレステロールが単離される。
1815年 ミシェル=ウジェーヌ・シュヴルールが「コレステリン」と命名。
1848年 アドルフ・ストレッカーがコラン酸(胆汁酸の基本骨格)の組成式を C24H40O5 と決定する。
1888年 フリードリッヒ・ライニッツァー (Friedrich Reinitzer) がコレステロールの組成式を C27H40O と決定する。ヒドロキシ基が含まれることが分かったため「コレステロール」と呼ばれるようになる。
1910年 アドルフ・ヴィンダウスとオットー・ディールスが血管のアテローム中に高濃度のコレステロールが含まれることを発見した。
1913年 アニチコフ (Nikolai Nikolaevich Anitschkow) がコレステロールはアテローム硬化(動脈硬化)の原因物質であることを発見した。
1919年 ヴィンダウスが胆汁酸とコレステロールが共通の骨格(ステロイド骨格)を持つことを示した。
ハインリッヒ・ヴィーラントが胆汁酸とその類縁物質の構造研究によりノーベル化学賞を受賞した。
ディールスがコレステロールから「ディールスの炭化水素 (Diels' hydrocarbon, 3'-methyl-1,2-cyclopentenophenanthrene; C18H16)」へと化学変換して、ステロイド骨格の構造を決定する。
ヴィンダウスがステロール類の構造(およびそのビタミン類との関連性)についての研究によりノーベル化学賞を受賞した。
ツォンデック (B. Zondek) が卵胞ホルモンのエストロンを発見。
1931年 アドルフ・ブーテナントらが男性ホルモンのアンドロステロンを発見。
ブーテナントとドイジー (E. A. Doisy) ら個別に卵胞ホルモンのエストロンを単離する。
ヴィーラントがコラン酸の構造を決定する。
ブーテナント、スロッタ (K. H. Slotta)、アレン (W. M.Allen)、ハルトマン (M. Hartmann) らが個別に黄体ホルモンのプロゲステロンを発見する。
レオポルト・ルジチカによりコレステロールからアンドロステロンが合成される。これによりアンドロステロンの立体構造が決定する。
ラクール (Laqueur) らがテストステロンを発見。
ルジチカによりコレステロールからテストステロンが合成される。これによりテストステロンの立体構造が決定する。
1936年 ウィンターシュタイナー (O. Wintersteiner) とプフィッフナー (J. Pfiffner) がコルチゾンを発見・単離する。
1939年 ブーテナントがコレステロールから産生される性ホルモンの研究、ルジチカがコレステロールを含むステロイド類(およびテルペノイド)の研究によりノーベル化学賞を受賞した。
1948年 エストロンが全合成される。
1951年 ロバート・ウッドワード、ジョン・コンフォースらにより初めてコレステロールのステロイド骨格(コルチゾン)が全合成される。これは生合成経路とは異なる経路で合成されている。
1953年 シンプソン (S. A. Simpson) とライヒシュタイン (T. Reichstein) が男性ホルモンのアルドステロンを単離した。
1964年 コンラート・ブロッホ、フェオドル・リュネンらがコレステロールと脂肪酸の生合成機構と調節に関する研究によりノーベル生理学・医学賞を受賞。
1973年 HMG-CoA還元酵素阻害剤メバスタチンが発見される(報告は1976年)。
1978年 酵母から精製した P450 である CYP51 (P45014DM) がラノステロールからコレステロールを生合成する酵素反応の14脱メチル化を触媒することが発見された。
1985年 マイケル・ブラウン、ヨセフ・ゴールドスタインらはコレステロール代謝の詳細とその関与する疾患の研究によりノーベル生理学・医学賞を受賞。彼等により LDL受容体とその機能が発見される。
1989年 HMG-CoA還元酵素阻害剤プラバスタチン(メバロチン)が上市される。
1994年 ヒトCYP51 の cDNAクローニングによりステロール14-脱メチル化酵素CYP51 の染色体上での位置を決定した。