神経病理学
1975年タウは神経系に特異的に発現する微小管結合蛋白質として発見された。微小管はα、βチューブリンのヘテロ二量体からなる主要な細胞骨格のひとつと考えられている。タウは細胞内において微小管の重合促進および安定化、細胞骨格構造の形成、維持に重要な役割を果たし、その機能はリン酸化(大きな電荷によるコンホメーション変化)によって調節されている。タウ遺伝子はヒトでは17番染色体上17q21.2に存在し、16個のエクソンからなる。タウは単一遺伝子から転写されたpre-mRNAが選択的スプライシングされることで6つのアイソフォームが発現する。エクソン2,3,10の選択的スプライシングの結果アミノ酸352〜441個の6つアイソフォーム、即ち352(0N3R)、381(1N3R)、383(0N3R)、410(2N3R)、412(1N4R)、441(2N4R)ができる。Rはタウのカルボキシル基末端側の微小管結合部のリピート数を示す。微小管結合部はエクソン9〜12にコードされておりエクソン10を含む4Rタウとエクソン10を含まない3Rタウに分けられる。タウの微小管結合能は4Rの方が大きくN末端の配列は影響しない。NはタウのN末端部位に存在するプロジェクション領域と言われる部分のプロフィールであり微小管の間の間隔を決定している。エクソン2.3の有無によって決定されエクソン2,3ともに認められないと0Nであり、エクソン2がある場合は1N、エクソン2.3ともにあれば2Nと分類される。ヒト胎生期〜新生児期は352(0N3R)のみ発現するが成人では6つのアイソフォームすべてが発現する。これは微小管ネットワークのダイナミクスを保つ上で3Rタウによる微小管形成が必要であり、安定な微小管ネットワークを保持するには4Rタウによる微小管形成が必要である可能性が示唆されている。神経細胞内線維状封入体を形成するタウのアイソフォームは各疾患によって異なり主に3R型、主に4R型、あるいは3R、4R両者が同じ比率で含まれるタイプに分類される。3R型にはピック病、4R型には進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症など、両者にはアルツハイマー病などがある。
進行性核上性麻痺(progressive supranuclea palsy PSP)は1964年にsteele JC、Richardson JC、Olszewski Jの3人によって報告された疾患である。原著では7人の剖検例を含む9例のPSP患者の報告がされている。その臨床的特徴としては垂直性注視麻痺、偽性球麻痺、項部ジストニア、認知症、姿勢保持反射障害があげられている。10万人あたり6人程度である。臨床診断基準を満たすものでもいくつかの亜型があることが知られている。
早期からの易転倒性、垂直性核上性眼球運動障害を示す典型的PSP。
PSP-P(PSP-parkinsonism)
発症時に左右差、振戦がみられL-DOPAに当初反応しパーキンソン病と紛らわしい群。
PAGF(pure akinesia with gait freezing)
歩行や書字、発語のときのすくみを主症状として、筋強剛や振戦がみとめられずL-DOPAに対する反応性がないもの。すくみが他の神経症候より長時間先行し罹患期間は平均13年と長い。
CBS(corticobasal syndrome)
PSPの中には大脳皮質基底核変性症(CBD)様の症状、即ち左右差のある錐体外路症状(パーキンソニズムやジストニア)、皮質症状(失行、失語、皮質性感覚障害)を示す報告例も認められている。
中脳と橋被蓋の萎縮、中脳水道及び第三脳室の拡大。黒質の褪色と萎縮が高度であるが青班核の褪色は軽度。
globose型アルツハイマー神経線維変化(NFT)の出現を伴う神経細胞の脱落とグリオーシスを基底核、視床、脳幹部に認め、淡蒼球、視床下核、黒質に最も強い。GB染色(ガリアスプラーク染色)や免疫染色ではNFTは神経細胞脱落の強い領域を超えて大脳から脊髄まで広い範囲で観察される。タウの蓄積したグリア細胞の封入体(glial fibrillary tangles:GFT)が出現するのはCBDとの共通点である。GFTにはオリゴデンドログリア胞体内のcoiled body、アストロサイトに形成されるtuft-shaped astrocyte、有髄線維内のargyrophilic thredから成りtuft-shaped astrocyteはPSPの病理診断指標の一つである。tuft-shaped astrocyteは側枝を有さない細い突起が中心部から放射状に配列する形態を示すものであり、PSPでは中心前回を主体に前頭葉、頭頂葉に分布する他、基底核や脳幹に認められる。原則としてはPSPはtuft-shaped astrocyteを、CBDはastrocytic plaqueを示し病理学的には通常は両者の合併は見られない。しかし両者の共存例の少数報告例は存在する。
皮質基底核変性症(CBD)は神経細胞とグリア細胞の双方におよぶタウオパチーであり、astrocytic plaqueは診断的価値を有する構造物である。CBDでは大脳皮質と皮質下神経核(特に黒質)に神経脱落が認められる。大脳皮質にballoned neuronが出現していることに意味があり、その数は問わない。大脳上面に出現していることが重要であり、balloned neuronが辺縁系に限局している場合はAGD(嗜銀顆粒性認知症)の合併が疑われるとされている。PSPの鑑別法としては先にあげたPSPはtuft-shaped astrocyteを、CBDはastrocytic plaqueの他、PSPでは淡蒼球、視床下核、黒質の病変が必発でありこれに小脳歯状核、脳幹被蓋の加わるが、CBDでは淡蒼球と黒質の病変が高度であるが線条体は中等度、視床下核と小脳歯状核の変化は軽度とされている。
大脳皮質の限局性萎縮、淡蒼球の萎縮と黒質の色素脱失。
Nissl顆粒の融解と胞体の腫大を示す神経細胞(balloned neuron)が認められる。萎縮を呈する大脳皮質の3層および5,6層に認められる。GB染色や免疫染色では神経細胞、グリア細胞ともにタウの蓄積が認められる。診断上有用なものとしてはastrocytic plaqueがあげられる。これはアストロサイトの遠位部にタウが蓄積したものであり短い突起状の構造物が集合して1つの班を形成する。老人斑と異なりアミロイドの沈着は認められない。その他、オリゴデンドログリア胞体内のcoiled body、有髄線維内のargyrophilic thredが認められる。
1980年代後半に異常リン酸化されたタウがアルツハイマー病の脳において神経細胞内に蓄積する神経原性変化の構成単位であるpaired helical filaments(PHF)およびstraight filamentsの主要構成成分として同定された。現在はpaired helical filaments、straight filamentsをまとめてタウ線維という。その後多くの神経変性疾患において主要な病理蓄積物の構成成分であることがわかりタウオパチーという概念が出来上がった。
FTDP-17
1998年に前頭側頭型認知症のひとつであるFTDP-17においてタウ遺伝子内に変異が見つかった。タウの機能異常が神経細胞死および認知症を直接誘導する可能性が示唆された。
PSP、CBDの危険因子
タウ遺伝子において連鎖不均衡部位があり、この部位のSNPおよび転座によってH1、H2の2つのハプロタイプに分けられている。H1ハプロタイプはPSP、CBDの危険因子と考えられている。
パーキンソン病をはじめとするレビー小体病など。多系統萎縮症(MSA)など。
脊髄小脳変性症、ハンチントン病など。
筋萎縮性側索硬化症(ALS)、前頭側頭葉変性症(FTLD)など。
多系統萎縮症では被殻の褐色萎縮、DRPLAでは淡蒼球外節の萎縮、MJD(SCA3)では淡蒼球内節の萎縮が認められる。ハンチントン病では尾状核の萎縮が、進行性核上性麻痺では淡蒼球とルイ体(視床下核)の萎縮が大脳皮質基底核変性症では淡蒼球と視床の萎縮が認められる。
小脳は脳幹とともに重量の減少が大脳に比べて小さい、20歳代の平均脳重量に対して100歳代では大脳は20~25%減少しているのに対して小脳や脳幹は10~15%程度の減少となる。肉眼的には加齢性変化は小脳虫部で顕著である。特に小脳第一裂より上面の前葉である中心小葉や山頂で目立つ。
キアリ奇形といった奇形や脳ヘルニアや交叉性小脳萎縮(crossed cerebellar atrophy)がよく知られたマクロ病変である。遠隔機能障害(diaschisis)の一種として示されることもある。交叉性小脳萎縮症とは広範な一側性の大脳病変から長い年月を経て反対側の小脳が萎縮する現象である。Urichらは病理発生機序の立場から交叉性小脳萎縮を3つのタイプに分けている。それは
前頭・側頭橋路の病巣に続いて起こる橋核の順行性経ニューロン変性と中小脳脚の萎縮による小脳皮質に病変を伴わない小脳半球の萎縮
大脳皮質と同様に小脳皮質も層に強調された変化を示す。プルキンエ細胞の変化が中心となることが多く、変性疾患では小脳背側部で虫部と傍虫部半球に病変が強調される傾向がある。
分子層はHE染色ではエオジンに染まる細かい網目状のニューロピルと小型の籠細胞(basket cells)、星状細胞(stellate cells)からなる。プルキンエ細胞の樹状突起や顆粒細胞の軸索が鍍銀染色で確認できる。分子層では固有の疾患は知られていない。前述のプルキンエ細胞の樹状突起や顆粒細胞の軸索があるためプルキンエ細胞層や顆粒細胞層に変化が生じると分子層でアストログリアが造成することが多い。プルキンエ細胞の樹状突起が限局性に膨らみ突起が出ているように見えるカクタスが認められることもある。カクタスは代謝性疾患や発達障害で有名だが多系統萎縮症、皮質性小脳萎縮症、CJDなどで認められ疾患特異性はない。
分子層の下端に大きなフラスコ型の細胞が1列並んだプルキンエ細胞層がある。その樹状突起は分子層の中で扇のように平面的に枝分かれする。その面は小脳回に対してほぼ直角である。プルキンエ細胞は虚血に対して非常に脆弱な細胞であるため、死後変化や死戦期の浮腫かどうかを区別するためにベルグマングリア(小脳のアストログリア)の増殖を確認する。死後変化や死戦期の浮腫ではプルキンエ細胞層が海綿状に離開し、プルキンエ細胞は消失しているが、アストログリアの反応はみられない。
プルキンエ細胞の胞体は分子層にある籠細胞の突起によって取り囲まれている。正常ではその他の神経線維も同時に染まるためバスケットの部分はわかりにくいがプルキンエ細胞が脱落するとempty basketsという所見で確認ができる。トルペドはプルキンエ細胞の最も近位部の軸索に生じたスフェロイドであり顆粒細胞層内で認められる。プルキンエ細胞の障害を示唆する所見だが疾患特異性はない。多系統萎縮症では多数認められることがあるが遺伝性脊髄小脳変性症では遭遇することは稀である。
皮質性小脳萎縮症は病理学的には下オリーブ核-小脳虫部という登上線維系に限局する病変を示す。多系統萎縮症やマチャド・ジョセフ病では主たる病変が小脳へ入力する苔状線維系の変性であること、病変がそれ以外にも複数の部位で認められる点が皮質性小脳萎縮症とは異なる。またアルコール性小脳萎縮症や自己免疫性小脳失調症や傍腫瘍性神経症候群では病巣が不連続的、あるいは解剖学的な部位と無関係な病変の強弱が認められる。
皮質の中で最も厚く見える層が顆粒細胞層である。円形でクロマチンに富む小型の細胞核が密集しているため、HE染色標本の弱拡大像では顆粒層全体が青紫色にみえる。顆粒細胞が脱落する場合は白質側から消失することが多い。
小脳の限局性病変では梗塞が多い。
変性疾患、白質ジストロフィー、脱髄性疾患、腫瘍で小脳髄質(白質)に病変が認められる。
多系統萎縮症は小脳の割面は白質の萎縮が強いため皮質が相対的に大きく見える。これは橋核(苔状線維系)のみならず下オリーブ核(登上線維系)から小脳に入る神経線維の変性がプルキンエ細胞から歯状核に向かう神経線維の変性を凌駕しているからと考えられている。その小脳白質の割面は非常に特徴的であり肉眼的には境界不鮮明な斑状の白い部分とやや褐色を帯びた部分が混在している。多系統萎縮症では変性が歯状核を超えることはない。一方でマチャド・ジョセフ病では歯状核門から上小脳脚に線維性グリオーシスが広がる。
副腎白質ジストロフィーでは病変が小脳白質から橋底部、中小脳脚、下オリーブ核、下小脳脚などに左右対称性にひろがる。アレキサンダー病ではローゼンタール線維が出現する。
多発性硬化症などで脱髄性病変を伴うことがある。
小児腫瘍が小脳髄質に起こりやすい。髄芽腫は小脳虫部下面に好発する。
小脳核は第四脳室の天井付近に室頂核、球状核、栓状核、歯状核の4つの神経核があり、発生学的には下オリーブ核と同じ起源である。プルキンエ細胞はこの小脳核のいずれかに投射線維を送る。歯状核が最も大きく、歯状核以外に選択的に障害を示す疾患が知られていないため神経病理学では歯状核に注目する。歯状核の入力線維は外側から入る。歯状核の内側部は上小脳脚に向かって歯状核門が開いており、歯状核の出力線維は歯状核門と上小脳脚を通る。
歯状核は循環障害の影響を受けやすい。低酸素脳症では歯状核の脱落が認められる。小脳出血の好発部位でもある。赤核と同側の下オリーブ核、それに反対側の小脳を結んだ線をギラン・モラレの三角という。この三角の一部が梗塞や外傷で切断されると下オリーブ核に肥大が生じることがある。とくに病巣に歯状核が含まれている時に観察されることが多い。
歯状核の変性には神経細胞の膨化、グルモース変性、神経細胞の変性、脱落が知られている。ペラグラ脳症やクロイツフェルト・ヤコブ病では歯状核のリポフスチン顆粒の沈着がほとんどないにも関わらず神経細胞がふくらんでいることがある。日本ではグルモース変性といえば小脳歯状核にみられる変化を示す場合が多い。HE染色では好酸性を呈する雲状の構造物が集積する。プルキンエ細胞軸索終末の前シナプス変化と考えられており、小脳歯状核細胞周囲で軸索末端部で無髄線維が増加(発芽)と考えられている。プルキンエ細胞が高度に脱落している場合はグルモース変性が認められない。小脳遠心系変性を示す所見であり進行性核上性麻痺や歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症などで特徴的に認められる。歯状核の神経細胞の変性・脱落では歯状核自体に生じる一次性脱落と小脳皮質の病変の二次性脱落に分けることができる。一次性脱落は進行性核上性麻痺と歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、フリードライヒ失調症、ミトコンドリア病のMERRF、ラフォラ小体病などでみられる。進行性核上性麻痺と歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症ではグルモース変性が非常に特徴的であるが、高度な神経細胞脱落もおこる。ミエリンの淡明化が主に歯状核門に生じ、線維性グリオーシスで置換されている。さらに歯状核門から上小脳脚にもグリオーシスが認められる。マチャド・ジョセフ病では神経細胞の脱落に比べてミエリンの淡明化が歯状核の外側部と内側部の双方に認められる。フリードライヒ失調症は歯状核の神経細胞脱落と上小脳脚の変性、淡蒼球やルイ体変性を伴うことがある。またミトコンドリア病のMERRFでは小脳歯状核、下オリーブ核、黒質、基底核などに著しい萎縮、神経細胞の脱落やグリオーシスがみられる。また大脳基底核や大脳白質の血管に石灰化が生じる。ラフォラ小体病の小脳ではプルキンエ細胞と顆粒細胞の中等度脱落に加えて歯状核の神経細胞が高度に脱落する。二次性脱落は自己免疫性小脳失調症、皮質性小脳萎縮症、アルコール性小脳萎縮症、多系統萎縮症などでみられる。一次性脱落に比べると神経細胞の脱落は高度ではなく萎縮が中心となる。アストログリアの増殖を伴うが線維性グリオーシスが特徴とされる。自己免疫性小脳失調症、皮質性小脳萎縮症、アルコール性小脳萎縮症などプルキンエ細胞が標的となっている疾患では、プルキンエ細胞の軸索の変性が歯状核に収斂するため歯状核外側部に接する白質にマクロファージが集簇する。特に傍腫瘍性小脳変性症ではマクロファージが歯状核外側部のみならず途中の白質にもみられることがある。多系統萎縮症でも歯状核は萎縮が主体である。歯状核門に白質病変がおよぶことは非常に稀で上小脳脚は保たれる。
小脳萎縮には3つの表現型が知られている。特に小脳皮質変性(プルキンエ細胞型)と歯状核変性(歯状核型)は明らかに区別できる。プルキンエ細胞型の代表例は多系統萎縮症(MSA-C)であり、小脳半球の白質、プルキンエ細胞が脱落し、歯状核、歯状核門は保たれる。顆粒細胞型の代表例はメンケス病やGM2ガングリオシドーシスといった代謝性疾患である。メンケス病は銅の細胞内代謝障害である。プルキンエ細胞も脱落するが顆粒細胞の脱落が著しいのが特徴である。MELASをはじめとしたミトコンドリア病も小脳萎縮を示すことで有名である。画像上は小脳萎縮を示すが明らかな小脳性運動失調を認めないことも多い。顆粒細胞型ではプルキンエ細胞が限局的に腫大したカクタスやヒトデ小体が認められることがある。ヒトデ小体は樹状突起の遠位部の腫大であり分子層にみられるが、カクタスはプルキンエ細胞層で認められる。歯状核例の代表例はマチャド・ジョセフ病であり歯状核、歯状核門、上小脳脚が脱落し、歯状核はミクロ的にはグルモース変性像を呈する。プルキンエ細胞は保たれる。グルモース変性では好酸性、嗜銀性のもやもやした無構造の物質と顆粒状あるいはリング状の物質が歯状核の神経細胞体や樹状突起の周囲に巻き付くものでプルキンエ細胞の軸索末端変化とされている。マチャド・ジョセフ病では淡蒼球内節の萎縮も特徴的である。ミトコンドリア病のMERRFは小脳歯状核にも著しい萎縮がみられる。
末梢神経の生検では腓腹神経が選択されることが多い。生検後運動麻痺をきたさないこと、遠位部にあるためポリニューロパチーの病変が検出しやすいこと、位置が同定しやすく圧迫などの外傷から守られていること、神経伝導速度検査と対比が可能なことからである。血管炎性ニューロパチーやサルコイドーシスを疑う場合は筋生検を同時に行うため浅腓骨神経と短腓骨筋の同時生検や高位腓腹神経と短腓骨筋の同時生検がされることがある。検体はHE染色のためのホルマリン固定、エポン包埋を行うトルイジンブルー染色や解きほぐし像のためのグルタールアルデヒド固定、免疫染色のための凍結標本などの作成のために分割することが多い。標準的には凍結標本、エポン包埋標本(トルイジンブルー染色で光顕標本、また電顕標本にもなる)、ときぼぐし標本の4種類を作成する。
有髄線維の評価を行うのに最も適した染色法と考えられ、末梢神経病理では最も一般的な染色法の一つである。エポン包埋で行う。この標本で軸索変性、脱髄に関して多くの情報が得られる。急性の軸索変性であるミエリン球(myelin ovoid)、慢性の軸索変性であるクラスター化、急性の脱髄をしめすNaked Axinや反復する脱髄であるオニオンバルブ(onion bulb)が評価できる。
パラフィン包埋切片である。個々の神経の観察には適さないが神経生検が特異的診断に直結する疾患では極めて有効である。アミロイドや血管炎、炎症細胞浸潤、サルコイド結節、ハンセン病におけるらい菌などの評価を行うことができる。
血管炎や悪性リンパ腫、抗MAG抗体ニューロパチーなどで用いられる。
軸索変性や脱髄など個々の有髄線維の病的プロセスが検討できる。急性、亜急性の軸索変性ではミエリン球の連鎖が観察でき、脱髄と再髄鞘化過程として知られるランビィエ絞輪の染色性の低下(節性脱髄や再髄鞘化を示す所見)やランビィエ絞輪間距離のばらつきがみられる。
体位はうつ伏せ、あるいは手術肢側を上にした斜め45°仰臥位または側臥位で手術肢を膝で90°屈曲した形のいずれかで行う。腓腹神経生検でも高位の生検法を用いれば短腓骨筋の採取も可能である。腓腹神経神経生検、高位腓腹神経生検、浅腓骨神経生検などの方法が知られている。
静脈確保後外踝後方の外踝上縁より約2横指上方、アキレス腱との間の部位を中心に剃毛し、消毒する。アキレス腱と平行に3〜4cm程度切開をいれる。結合組織を鈍的に剥離していくと、切開創と平行に走行する直径2〜3mmの2本の管状構造物が認められる。これが小伏在静脈と腓腹神経である。両者の鑑別は比較的困難である。小伏在静脈は腓腹神経よりも表面に近いところを走行すること、神経には絹のような光沢があり、数本の縦に走行する数本の神経束の束として認められること、血管は直角に分枝するが神経は直角に枝を出すことはないといったことで区別を行う。腓腹神経を確認したら小伏在静脈を十分に剥離し、神経が直視下に入るようにする。神経をつまんだり、圧迫しないように注意し、糸をゆるくかける。その後近位端を切断する。この時に電撃痛が認められる。その後遠位端の切断を行う。神経は3cm以上採取する。止血を確認したら皮膚縫合を確認する。
短腓骨筋の生検を行いたい場合は神経生検後の止血を確認した後にさらに結合組織を鈍的に剥離し深部に進む。腓腹神経が腓骨とアキレス腱の中間部よりもアキレス腱よりに位置するのに対して、短腓骨筋はやや腓骨寄りにあることに留意する。筋膜を見つけたらメスで切開し、通常の筋生検と同じ方法で筋肉標本を切除する。創部は密閉されていれば消毒、ガーゼ交換は3日おき位で十分である。生検施行後は2〜3日は術肢免荷であり移動は車椅子である。その後より荷重可能、シャワー可能となり、10日程度で抜糸可能となる。その後入浴可能とする。術後の関節を動かした時に電撃痛が認められることがある。感覚鈍麻、異常感覚が腓腹神経領域の後遺症として残る。後遺症の分布は縮小傾向となり1年後に強い症状を訴えるものは10%以下とされている。
腓腹神経の検体では正常では有髄線維、無髄線維、シュワン細胞、結合組織が認められる。有髄線維の大部分は感覚線維であり、長径分布は大径(直径7〜12μm)、小径(長径1〜4μm)の2峰性であり、密度は6000〜10000/mm2の間にある。腓腹神経では大径線維が35〜45%を占め、小径線維が55〜65%を占める。無髄線維は感覚線維と交感神経節後線維で割合は7対3である。1峰性の分布(長径0.1〜2.0μm)をとり密度はほぼ20000〜40000/mm2である。軸索変性後はsproutsが多数無髄線維として認められるため線維密度が増加する。無髄線維は有髄線維の約4倍存在する。髄鞘はG-ratioで評価される。G-ratioは神経全体の直径に対する軸索の直径であり0.6〜0.7くらいで良好な神経伝導がえられるとされている。しばしば神経周膜下に線維芽細胞や基底膜の残骸やコラーゲン繊維などを含むルノーボディが認められるが病的異議は乏しいとされている。
また腓腹神経では加齢性変化も知られている。加齢にともない結合組織が増えて神経内鞘の面積が増加し、実数は減っていないのに密度が低下する。大径有髄線維が高齢になると減少する。70歳代は30歳代の70%に低下するといった報告や80歳代は20歳代の54%程度といった報告もある。また加齢に伴い神経周膜基底膜が肥厚し、内鞘血管のヒアリン化が目立つ傾向がある。神経病理学
髄鞘の成分は中枢神経と末梢神経で異なる。中枢神経のミエリンの主成分はミエリン塩基性タンパク質(MBP)とミエリン・プロテオリピドタンパク質(PLP)であるが、末梢神経のミエリンの主成分はP0とP2である。
末梢神経病理学の重要な点のひとつに有髄線維の変化の1次的な原因が軸索変性か髄鞘なのかを鑑別することである。軸索と髄鞘の依存関係のためこの鑑別はしばしば困難である。軸索が障害を受けると、軸索から様々な栄養因子を供給されていた髄鞘が維持できなくなって崩壊し髄球となった処理される。また脱髄では髄鞘に保護されていた軸索が露出することになり、再びシュワン細胞による髄鞘化を受けないでいると萎縮したり消失したりする。また神経生検特有の問題として生検部位の軸索変性が近位部で生じた脱髄の二次的変化による場合のこともある。
軸索内では蛋白の合成ができないため、細胞体からの軸索輸送がその維持に重要である。軸索の形態的変化は輸送の流れが途絶えたためにその遠位部では細胞骨格や小器官の消失が起こる。それにひき続いて軸索の破壊、髄鞘構造の破壊が起こり、髄鞘の塊(髄球)となりマクロファージによる処理がされる。軸索とともに髄鞘成分も取り除かれた後、シュワン細胞が残存し、軸索の再生に備える。軸索の伸長はgrowth coneと呼ばれる先端の膨らんだ部分が誘導する。多数の軸索の芽が分枝し、かつて1本の有髄線維を取り巻いていた基底膜内に入る。ある分枝は長軸方向からそれたり反転したりして接合先を失う。したがって初期の再生繊維は通常は3本以上の無髄線維や薄い髄鞘をもった線維が共通の基底膜に覆われている。
軸索障害の初期では髄鞘軸索変性が光学顕微鏡でオボイド(ovoid、ミエリン球)として認められる。これは壊れた髄鞘に囲まれた軸索の破片である。圧迫によるアーチファクトとしばしば鑑別は困難である。オボイドは電子顕微鏡やときほぐし像で最も評価ができる。慢性期または進行期の軸索変性では有髄軸索の減少と神経内膜の結合組織の増加である。再生クラスターの存在は、その背景にある病理変化が軸索変性による仮定の良い証拠となる。ときほぐし標本によって神経変性と再生の異なる病期を示し、病変が進行中であることを示すこともできる。軸索径の変化がしばしば診断の手がかりになる。軸索径は軸索にふくまれるニューロフィラメントと微小管の数と相関がある。軸索萎縮はほとんどニューロフィラメント生成の減少よっておこる。大径線維がニューロフィラメントに最も富むため最も病変を認めやすい(神経径依存性の脆弱性)。神経障害が長期に及ぶと二次性脱髄が起こり、重度になると原発性の慢性脱髄に過程が似ることもある。高齢者の軸索萎縮はシャルコーマリートゥース病、尿毒症性ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、骨髄腫に関連したニューロパチー、種々の中毒性ニューロパチーで認められる。局所性あるいは多巣性のニューロフィラメントやその他の細胞小器官の蓄積によっておこる軸索腫大(スフィロイド)は遺伝性巨細胞性ニューロパチーやn-ヘキサンによる中毒性ニューロパチーで認められる。
軸索変性は次に示す3つのタイプが知られている。どのタイプでも変性の過程が運動軸索に影響すると最終的には筋肉の脱神経をきたす。
ワーラー変性は神経離断に対する軸索遠位部の反応である。ヒトでは局所の虚血や圧迫などが対応する。早期には、形態学的には軸索とその髄鞘の破壊が特徴である。続いて修復期では、シュワン細胞の基底膜カラ形成されるくだの中にシュワン細胞が増殖する。管を形成するシュワン細胞の集まりはビュングナー帯を構成している。軸索の再生は切断された神経の近位断端から軸索の萌芽(sprouting)を通じて軸索の切断とほぼ同時にはじまる。進行は1日に1〜3mmと遅い。これらの萌芽は通常1つの切断された軸索に対して2〜5本でありビュングナー帯に入ってくることができる。この過程の結果、形態学的には再生するクラスターや再生繊維の薄い有髄線維の集まりとして観察される。近年ワーラー変性は軸索切断に至らない程度の軸索輸送のブロックでも生じることがわかり、dying-back型ニューロパチーとかなり共通したメカニズムと考えられている。
dying-back型ニューロパチー