髄芽腫
成長ホルモン分泌不全性低身長症は、全脳全脊髄照射の後遺症として神経内分泌機能障害のうち、最もよく見られるものである。1.5歳から5歳の幼児に照射線量を18Gyまで減量した研究でも、7人の長期生存者の5人が有意な成長速度の減衰を経験している(後記論文)。これに対して、成長ホルモン補充療法(GHRT)が使われるが、成長ホルモンが腫瘍再発を誘発する可能性についての論争が存在する。髄芽腫の治療を受けた545人の患者の回顧的な再調査で、3分の1が成長障害のためにGHRTを受けたが、腫瘍再発リスクの増加は見られておらず(Packer RJ, Boyett JM, Janss AJ, et al: Growth hormone replacement therapy in children with medulloblastoma: Use and effect on tumor control. J Clin Oncol 19:480-487, 2001)、
http://jco.ascopubs.org/cgi/content/full/19/2/480
現在のところ、一応成長ホルモンは再発を招かないとされているが、できるならば治療終了後2年間はGHRTを始めるのを待機することが望ましい。
全脳全脊髄照射により起こり得るもう一つの内分泌不全が甲状腺機能低下症である。甲状腺機能低下症はそれぞれ甲状腺あるいは視床下部の被曝によって生じる。したがって、甲状腺機能の定期診断が行われるべきであり、必要が生じれば補充治療が始められるべきである。
なお、上記の1.5歳から5歳の幼児に照射線量を18Gyまで減量した研究では、全例、甲状腺ホルモンの補充療法は不要であったと報告されており、この線量ではあまり問題が生じないものと思われる。
そのほか、思春期早発症、副腎皮質の機能障害などの内分泌不全が起こり得る。
二次がんは、髄芽腫に対する治療の比較的最近の成功と、その遅発性のために、小児脳腫瘍の治療の重要な晩期障害として表面化し始めている。大半の二次性悪性腫瘍が、中枢神経の照射野で発生し、髄膜腫と神経膠芽腫が最も多い。また、アルキル化剤やエトポシドの使用が増えるにつれ、二次性急性骨髄性白血病(AML)が報告されるようになってきている。
髄芽腫生存者の1つの大きい疫学研究で、二次性悪性腫瘍が一般集団より5.4倍高い率で発生し、だ液腺、子宮頚管、中枢神経系、甲状腺のがんと、急性リンパ性白血病が含まれていた。これらの腫瘍のおよそ半分が照射野の中で位置していた。
聴力の損失は髄芽腫治療によるよく見られる晩期障害である。蝸牛への照射、およびシスプラチンが聴力に影響を与える。
他の副作用は本質的に心理的なものであって、そして生存者に特殊な挑戦を強いるものである。生存者は、聴力損失、低身長、薄い髪、学習困難、肥満、運動失調、会話のもたつき、歩行のふらつきなどの外面上の特徴がしばしば見られる。
照射線量の減量等、晩期障害を少なくする試みが行われているが、それとともに、長期間にわたるフォローアップ体制を築いていく必要がある。
小児の再発の75%が治療終了後2年以内に発生する。髄芽腫にはコリン法(collin law)というルールの適用があり、診断時年齢+9か月の間再発しなければ、治癒したものとみなされる。しかし、10年を経過してからでも再発した例が少数であるが報告されている。再発部位は後頭蓋窩にもっとも多く、脳脊髄以外への転移も少なくない。 V-Pシャントを介して全身性に転移を認めることもある。したがって、治療後の経過観察としては、3-6か月ごとにMRI検査を行い、再発の発見につとめる必要性がある。なお、脊髄への再発も多いため、このMRI検査は脊髄に対しても行われるべきである。ただし、造影MRIは、初診時に脊髄転移がなかった場合には、1年に一度程度でよいという意見もある。
髄芽腫が再発した場合、治癒をもたらすのはほぼ無理であると思われてきたが、大量化学療法の導入により、展望が開けつつある。1996年の Mahoneyらによる報告では自家骨髄移植を伴う大量化学療法で、評価可能であった6例中4例で部分寛解以上が得られ、うち3例は2年生存を得た (Mahoney DH Jr, Strother D, Camitta B et al: High-dose melphalan and cyclophosphamide with autologous bone marrow rescue for recurrent/progressive malignant brain tumors in children: a pilot pediatric oncology group study. J Clin Oncol 14:382-388,1996)。
http://jco.ascopubs.org/cgi/content/abstract/14/2/382
また、MSKCCおよびSt.Judeのグループでは、
再発髄芽腫23例中7例で観察中央値54か月の長期生存を達成(Dunkel IJ, Boyett JM, Yates A et al: High-dose carboplatin, thiotepa, and etoposide with autologous stem-cell rescue for patients with recurrent medulloblastoma. Children's Cancer Group. J Clin Oncol 16:222-228,1998)、
http://jco.ascopubs.org/cgi/content/abstract/16/1/222
および再発時6歳未満の13例で、評価可能症例12例中6例で寛解,1例で部分寛解を得ており、7例が観察中央値38か月で生存中との報告をしている(Guruangan S, Dunkel IJ, Goldman S et al: Myeloablative chemotherapy with autologous bone marrow rescue in young children with recurrent malignant brain tumors. J Clin Oncol 16:2486-2493,1998)。
http://jco.ascopubs.org/cgi/content/abstract/16/7/2486
フランスでは、局所再発・進行した計39名に幹細胞救援を伴うブスルファン、チオテパからなる大量化学療法およびそれに続く局所照射を加えることによって、68.8パーセントの5年全生存率が得られている(後記論文)。
上記のように、海外では、放射線の減量ないし省略、メソトレキセート髄腔内投与、大量化学療法等の治療法の開発が臨床試験段階であるが、そのほか、難聴をもたらす恐れのあるシスプラチンに代えて同じ白金製剤のオキサリプラチン、新しいアルキル化剤のテモゾロマイド(テモダール)、水溶性アルキル化剤のマホスファミドの髄腔内投与、アポトーシスと分化を誘導できる可能性のあるレチノイド、ErbB2レセプターの抑制剤である分子標的薬エルロチニブ、Ras/MAPキナーゼ経路を通って増殖を促進するPDGF(血小板由来成長因子)レセプターの活動を抑制する分子標的薬としてグリベック、蝸牛照射による聴力損失を回避するための強度変調放射線治療(IMRT)の採用等、様々な新しい治療法の開発が熱心に続けられている。特に分子標的薬については大きな期待が寄せられている。
日本では免疫療法として期待が持たれているWT1ワクチンが髄芽腫にも試みられている。
上記のように髄芽腫は手術、放射線、化学療法を用いた集学的医療)が必要とされる。また、病理検査も難しく、内分泌の後遺障害が残ることもあり、長期間にわたる経過観察も必要となる。したがって、脳外科医、放射線科医、小児科医、病理専門医、小児内分泌科医が存在していることが最低限必要であり、かつそれぞれが高度のレベルを有していることが求められる。
また、最近では、高リスク群に対して化学療法を限界まで強化するというのが世界的傾向であり、白血病の移植治療などで、十分な大量化学療法等の経験をつんだ小児血液腫瘍内科医がいない施設では、満足な治療選択を行うことができない。リハビリテーション、眼科や耳鼻科、歯科の診察が必要となることもある。
しかも、各科の医師が存在するだけでは不十分であり、各科が真に連携していることが求められる。医療の縦割りによる各科の壁があるようでは、満足な治療を受けることができない。日本では、いまだ脳外科医と放射線医が中心となって小児脳腫瘍の治療を行っており、手術と放射線に偏向した傾向があり、中には髄芽腫に対して化学療法すら行わないという悲惨な事例が散見される。このような治療では、質の高い生存は望むべくもない。
それ以外にも、長期間の入院が必要となることから、院内学級の存在、親が長期間宿泊できる施設、ボランティアスタッフなどによる援助、心理的支援など、求められる条件は限りがない。
上記のように海外ではさらなる治療成績の改善、QOLの向上を目指して数々の臨床試験が熱心に行われている。これまで、日本では臨床試験は皆無に等しい状況だったが、今後はきちんとした体制のもとで臨床試験が行われることが求められている。
上記のとおり、1994年にアメリカでシスプラチン、ビンクリスチン、CCNUの化学療法の成績が報告され、さらに1996年から日本でも可能なシスプラチン、ビンクリスチン、シクロフォスファミドの治療の試みが同じくアメリカで開始された。そして、2006年9月に、後者の治療でも標準リスク群で81パーセントの5年無進行生存率を達成できることが証明され、標準治療が確立した(後記論文)。
それから相当期間が経過したが、今、日本ではこの確立した標準治療はそれほど広がっていないと思われる。この10年間で、アメリカとは20パーセント以上の生存率の差が開いてしまったと言われている。早期にこの標準治療と同様な成績が上げられる治療法を患者家族が選べる環境が整備されることが求められている。標準治療が確立した場合、これ以外の治療は、実験的治療として、標準治療に対する何らかの上乗せ効果(成績をさらに改善できる、もしくは成績を落とさないで副作用を低減できる効果)が見込める治療でない限り、原則、実施されるべきではないことは言うまでもない(もちろん、標準治療が患者の個別の状態から不適と判断される場合は別である)。そしてこのような実験的治療は十分なインフォームド・コンセントのもと、臨床試験として行われるのが望ましい。
小児脳腫瘍全般にも通じることであるが、髄芽腫は希少疾患であるため、科学的エビデンス(「根拠に基づく医療」の項を参照)が最も高い第三相の臨床試験を組むことは困難である。従って、ある有効な治療が開発され、それが第三相の臨床試験を通過して確立するまで10年以上もかかることになる。長期間の晩期障害の観察まで求めるのなら、数十年かかってしまうことになる。その間、従来の治療を受ける選択肢しかなく、その結果、本来救われるべき幼い子供たちの命が失われたり、著しい晩期障害を残すことが、許されるべきではないことは当然であるが、希少疾患である髄芽腫において、いかにこの要請を満たしていくかが問題となっている。
アメリカでは現在、様々な大量化学療法等の臨床試験が非常に熱心に行われており、高リスク群はほとんどがこのような臨床試験を受けていると言われている。大量化学療法によって高リスク群で70パーセントの5年無進行生存率を達成し、かつ治療関連死がなく安全に施行でき、さらに治療期間を3分の1に短縮できたうえ、全体の投薬量を大幅に減らすことができたという信頼性の高い報告も出てきている(後記論文)。
日本では、通常の大学病院ではこの群の5年無進行生存率は30-40%以下だと推測される。
日本では、大量化学療法は未だ実験的な治療法であるとして、消極的な意見もあるが、その立場に立つのであれば、難治例をどのように治していくのか、アメリカから大幅に遅れた成績をどう挽回し、さらにそれを越える成績をどう達成するのか、大量化学療法以上の効果が望める何らかの新しい治療法を提案し、そしてその臨床試験を行っていく必要があろう。
ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシンという権威の高い医学雑誌に2005年3月に発表された論文である。ドイツのヴュルツブルク大学からの報告。放射線を照射すると晩期障害が著しい乳幼児の髄芽腫患児に、メソトレキセートの脳室内投与を用いることにより、原則、放射線を用いないで治療した報告で、大変優秀な成績となっている。また、知能は、放射線療法を受けた他の治療の子供たちよりも高く保たれたと報告されている。
用いられた薬剤は、メソトレキセートのほか、カルボプラチン、エトポシド、シクロフォスファミド、ビンクリスチンの4剤併用である。カルボプラチンはシスプラチンと同様の白金製剤である。
Treatment of Early Childhood Medulloblastoma by Postoperative Chemotherapy AloneS. Rutkowski and others
http://content.nejm.org/cgi/content/short/352/10/978
日本では3歳未満の髄芽腫の5年無進行生存率は通常の大学病院でもおそらく20%以下ではないかと思われる。上記治療では58%となっており、しかも放射線を使用しない治療法であることから、知能が比較的高く保たれており、大変に期待できるものとして注目されている。
日本では、放射線なしで化学療法単独で治る悪性脳腫瘍はないという意見も脳外科医の中にはあるが、髄芽腫については、コリン法(Collin law)というルールの適用があり、診断時年齢 +9か月の間、再発しなければ、治癒したものとみなしてもよいことになっている。本報告では、診断時3歳未満の症例ばかりなので、この考えでいくと5年無進行で生存した者は一応治癒したものとみなしてよいことになる。別で紹介している臨床試験でも原則放射線なしで播種がある幼児を治療して優秀な成績を収めていることもあり、放射線治療なしでもコリン法の期間を超えて長期無病生存している子供たちが多数いることは事実である。
また、髄芽腫の高リスク群では、化学療法を併用しない放射線単独治療では、全員死亡したところ、併用した場合には48%の5年無進行生存率が得られたというアメリカの第三相のランダム化比較試験のデータもあり、これを見る限り、高リスク群では、どこまで放射線の効果があるのか不明であり、化学療法を強化することが第一選択となるとも言えてしまうことが留意されるべきである。
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=2319316&dopt=Abstract
日本の従来の治療では、3歳になってから放射線を当てる方法が多いが、その方法でも、本報告の生存率には遠く及ばず、しかも知能その他について本報告よりも多大な晩期障害をもたらすことになる。
なお、上記報告では、23 例中 19 例で、MRI上、無症候性白質脳症が検出されたとされており、予想以上に高頻度であったとされている。白質脳症は無症候性である限り、特に問題はないとされている。本報告でも、放射線療法を受けた他の治療の子供たちよりも知能が高く保たれた点は積極的に評価されるべきものである。しかし懸念は残る。白質脳症のリスクが最も高いのは大量メソトレキセート療法と放射線照射との組み合わせであると言われている。この治療では、メソトレキセートの脳室リザーバによる脳室内投与を全コースで72mg、静注(全身療法)で30g/m2という大変な量を投与している。したがって、メソトレキセートの投与量を減らし、その代わりにアルキル化剤等その他の薬剤による大量化学療法を併用するなりの工夫によって、さらに晩期障害が少なく、かつよりよい成績を達成することが期待される。
放射線の代替手段としてのメソトレキセートの投与は、小児白血病の治療において開発されてきたものである。小児白血病では、中枢神経への予防照射による晩期障害が看過できなかったことから、照射に代わるものとして髄注が試みられ、その結果、現在では予防照射は原則しなくてよく、する場合でも12Gyでよいこととなっている。従って、このようなメソトレキセートの投与については、小児白血病の治療経験が豊富な小児血液腫瘍内科医が担当することが望ましい。
アメリカのニューヨーク大学からの2004年の報告である。
Chi SN, Gardner SL, Levy AS, et al: Feasibility and response to induction chemotherapy intensified with high-dose methotrexate for young children with newly diagnosed high-risk disseminated medulloblastoma. J Clin Oncol 22:4881-4887, 2004
原文(全文を無料で入手できる)
http://www.jco.org/cgi/content/abstract/22/24/4881
1997年1月から2003年5月までに、21人の高リスク播種髄芽腫患者が登録された。できる限り摘出した後、患者は5サイクルのビンクリスチン(3サイクル。1サイクルあたり0.05mg/kg/wkx3)、シスプラチン(1サイクルあたり3.5mg/kg)、エトポシド(1サイクルあたり4mg/kg/d x2)、メスナ併用のシクロホスファミド(1サイクルあたり65mg/kg/d x2)、およびロイコボリン救援があるメソトレキセート(1サイクルあたり400mg/kg)で治療された。導入化学療法に続いて、適格性のある患者は自家幹細胞救援のある骨髄破壊的な1サイクルの大量化学療法を受けた。
この強化レジメンの重要な毒性は、腸炎および感染症であった。登録された21人の患者の中で、17人が寛解(81%)、2人が部分寛解、1人が変化なし、および1人が進行した。3年の無イベントの生存率は、49%(95%の信頼区間、27%から72%)、全生存率は60%(95%の信頼区間、 36%から84%)だった。
髄芽腫患者21名の内訳は、M1(髄液播種)4名、M2(脳室内播種)およびM3(脊髄播種)17名である。また、3歳未満9名、3歳以上6歳未満7名、6歳以上5名である。
導入化学療法の後に、自家幹細胞救援を伴う骨髄破壊的な地固め化学療法(寛解に到達したのち最初に行われる療法で、わずかに残存する腫瘍細胞をさらに減少させて寛解状態をいっそう安定化させる治療法)が行われているが、カルボプラチン、チオテパ、エトポシドの薬剤となっている。
導入化学療法終了時に残存腫瘍がない場合はそのまま地固め化学療法に進み、導入化学療法終了時に残存腫瘍がある場合は、セカンドルックオペで摘出後、地固め化学療法に進んでいる。
地固め療法後、6歳以上、および導入化学療法終了時において残存腫瘍がある患者は局所ブーストのある23.4Gyの全脳全脊髄照射を行い、それ以外は原則照射はしていない。
この報告は、M2およびM3という転移の存在、そして3歳未満というとても治しにくい患者が大半を占めているにも関わらず、原則放射線を使わないで、3年無イベント生存率49%という非常に優秀な成績を収めていることが注目される。また、導入レジメンで81%の寛解を導くことが可能になっている。日本では、3歳未満で播種がある場合には、生存率は10%台と思われる。
なお、観察期間が3年と短いが、髄芽腫は一般にコリン法というルールの適用があり、診断時年齢+9か月の間再発しなければ治癒したものとみなされるので、本報告でその期間無進行の患児は治癒したものと一応考えてよいことになる。
問題点としては、6歳以上では照射をするが、全化学療法終了後に照射するため、照射時期が遅れることで、そのため、照射の効果が薄れるのではないかということ、そして他方で照射線量は23.4Gyと比較的高めになっていることである。照射対象年齢、照射線量と照射時期については、晩期障害と治療効果のバランスから検証の余地がある。
1996年のアメリカの報告。有名なロジャー・パッカーらによる論文。
Updated results of a pilot study of low dose craniospinal irradiation plus chemotherapy for children under five with cerebellar primitive neuroectodermal tumors (medulloblastoma)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=8598368&dopt=Abstract
5歳未満の髄芽腫児童の予後は芳しくない。彼らは、全脳全脊髄照射の有害な副作用により影響されやすく、全脳全脊髄照射を単独で減量すると、より高い再発率となる。そこで、大幅に減量された全脳全脊髄照射と補助化学療法の有用性をテストするプロスペクティブなトライアルを始めた。
1988年1月から1990年3月の間、10人の髄芽細胞腫患者が、全脳全脊髄軸への18Gy放射線治療、50.4-55.8 Gyへの後頭蓋窩のブースト、および放射線治療の間にビンクリスチンを含む化学療法を毎週使用することで治療された。その後、ビンクリスチン、シスプラチン、およびロムニスチン(CCNU)、の6週間サイクルの8回の治療を受けた。播種していない18-60カ月の年齢の患者が研究に適格とされた。フォローアップは1994年9月まで行われ、生存患者のフォローアップ期間の中央値は診断から6.3年であった。
6年の全生存率は70%+/- 20%だった。10人の患者のうちの3人は、再発して、死亡した。 1人の患者では、脊髄、後頭蓋窩外の脳に再発が広がり、2人目の患者は、後頭蓋窩、脳、脊髄に同時に再発し、3人目は、脊髄のみに再発した。 1人の生き残っている子供が、診断の4.8年後に脳幹梗塞になり、その後、ほぼ完全に回復している。
少なくとも1年間生き残っている6人の患者の知能指数(IQ)スコアの中央値は103であり、107のベースライングループスコアから変わりがなかった。ベースラインと、治療後2年にテストされた5人の子供のIQスコアは、それぞれ101と102だった。ベースライン時点と、3年後にテストされた6人の子供のIQスコアは、それぞれ106と96だった。脳幹梗塞になった子どもを除く子どもの、ベースライン時点および3年のIQスコアはそれぞれ103と 97だった。
7人の長期生存者のうちの5人は追跡している期間、予想された速度より成長レートは有意に低かった。他の者は通常の成長をしたが。3人の患者が成長ホルモン治療を受けた、そして、なにも甲状腺ホルモンの補充療法を必要としなかった。
これらのデータは、髄芽腫患者が化学療法と減量照射で治癒できることを示している。シスプラチンベースの化学療法と減量全脳全脊髄照射の組み合わせは神経認知障害を最低限にすることができる。しかしながら、そのように治療された非常に幼い子供の成長速度は劇的に落ちるので、治療法の比率を改良するより良い手段がまだ必要である。
1.5歳-5歳という低年齢児でも、18Gyという低線量であれば、全脳照射しても知能低下はほとんど見られないということ、および化学療法と組み合わせることにより、この線量でも70パーセントの生存が可能であるという報告である。ただし、身長の低下は避けがたいということである。10人という小規模なパイロット試験であるので、これで結論を出すのは早いが、アメリカでは、この報告を受けて、現在、18Gyの臨床試験が進行中である。
世界で最も権威が高いといわれる医学雑誌のThe LANCETに2006年9月に掲載されたアメリカからの報告。小児がんの集学的治療で有名なSt. Jude小児病院からの報告である。
Gajjar A , et al: Risk-adapted craniospinal radiotherapy followed by high-dose chemotherapy and stem-cell rescue in children with newly diagnosed medulloblastoma (St Jude Medulloblastoma-96): long-term results from a prospective, multicentre trial. Lancet Oncol 2006 Oct;7(10):813-20
http://cancernavi.nikkeibp.co.jp/news/post_100.html
http://health.yahoo.co.jp/news/detail?idx0=w16060906
手術の後に、患者は平均リスク髄芽腫(残存腫瘍が1.5cm2以下でかつ転移がない)、または高リスクの髄芽腫(残存腫瘍が1.5cm2より大きいか、脳脊髄幹に転移がある)に分類された。
すべての患者はリスクに応じて調整された全脳全脊髄放射線療法を受けた(標準リスク病に対しては23.4Gy、そして高リスク病に対しては36.0 - 39.6Gy)。それに続いて4回のサイクルの、シクロホスファミドベースの、高用量の化学療法を行った。
134人の髄芽腫の子供たちが治療を受け(86人が標準リスク、48人が高リスク)、119人(89%)が計画されたプロトコルを完了した。
治療関連死はなかった。 5年全生存は、標準リスクのグループの患者で85%(95%の信頼区間75 - 94)、高リスクのグループで70%(54 - 84)であった(P=0.04);
5年の無イベント生存は、それぞれ83%(73 - 93)と70%(55 - 85)であった(P= 0.046)。
116人の患者の病理組織が中央の検査を受けたが、組織学的サブタイプは5年無イベント生存と関連があった(P=0.04):クラシックな組織のものは84%(74 - 95)、繊維形成性腫瘍は77%(49 -100)、そして大細胞の退形成性の腫瘍は57%(33 - 80)であった。
通常、髄芽腫の化学療法は1年間ほど継続されるが、この報告では幹細胞救援を併用することにより、治療強度を高めるとともに、治療期間を短縮して、約4か月という短期間での化学療法に成功している。なお、用いられた薬剤は、シスプラチン、ビンクリスチンと大量シクロフォスファミドである。
この報告では、4サイクルの化学療法の1クール分の抗がん剤の量は、直ちに骨髄を破壊するような量ではなく、幹細胞救援なしでも実行不可能な量ではない。しかし、幹細胞救援を伴うことにより、骨髄の回復を早めることにより、各クールの間隔を短縮し、結果として短期間の治療を可能にしたものである。抗がん剤は短期間に多くの量を使用した方が耐性が生じる前に決着をつけることができるという小児科の医師にとってはよく知られた知見があるが、これを地で行ったような報告と評することが可能ではないかと思われる。
そして、特に着目すべきは、高リスク群では70%もの5年無イベント生存率を達成していることである。
標準リスク群も、83%の5年無イベント生存率であり、優秀な成績であるが、別に報告しているとおり、アメリカでは標準リスク群で大量化学療法を用いずとも、80%を超える成績を達成しており、かつこの治療は日本でも可能であるので、副作用が厳しい大量化学療法を標準リスク群に使うことについては異論もあるものと思われる。短期間で患者の拘束期間少なく治療を終えることができるというメリットをどう評価するかであろう。