免疫系
ある種のウイルスに感染することによって免疫機能が破壊され、様々な感染症・合併症を引き起こす病気が後天性免疫不全症候群(AIDS、エイズ)である。またこのウイルスをヒト免疫不全ウイルス (HIV) と呼ぶ。先天的に免疫機能が破綻しており、様々な感染症などを引き起こす病気はまとめて原発性免疫不全症候群と呼ばれる。
免疫応答の亢進は特に自己免疫病のような免疫不全の一方の極端をなす。ここでは免疫系は、自己と非自己を的確に区別できないで、自己の身体部分を攻撃する。普通の状態では多くのT細胞を抗体は自己のペプチドと反応する。特別な細胞(胸腺および骨髄に潜む)の機能の1つに若いリンパ球に体内で産生されている自己抗原を提示し、自己抗原と認識した細胞を排除して自己免疫を防いでいる。
アレルギー(過敏症)は自己の組織に損傷を与える免疫応答である。クームス分類によると、5つの型に分けられる。
I型アレルギーは即時的な反応あるいはアナフィラキシー反応で、しばしばアレルギーに付随している。症状は穏やかな不快さから死に至るまで幅広い。I型アレルギーはマスト細胞や好塩基球が分泌するIgEが原因である。
II型アレルギーは抗体が自己の細胞の抗原に結合してそれを破壊するようマークを付けることから起こる。これは抗体依存性感染増強(ADE:Antibody-dependent enhancement、細胞傷害性過敏)と呼ばれ、IgGやIgM抗体が原因である。免疫複合体(抗原の凝集、補体タンパク質、およびIgGとIgM抗体)が様々な組織で沈着するとIII型アレルギーの反応が引き起こされる。
IV型アレルギーは(細胞媒介性あるいは遅延型アレルギーとしても知られるが)生じるまでに普通は2〜3日かかる。IV型の反応は多くの自己免疫病や感染症で見られるが、接触皮膚炎(ツタウルシ)にも見られる場合がある。これらの反応に関与しているのはT細胞、単球およびマクロファージである。
V型アレルギーは機序はII型と同様であるが、刺激性の部分だけが異なる。バセドウ病が代表的な疾患である。
無脊椎動物はリンパ球を生み出していないし、抗体に基づいた体液性反応も生み出していないので多要素からなる適応免疫系は最初の脊椎動物に生じたと思われる。しかし多くの種は脊椎動物の免疫のこれらの諸面の前駆機能として発現させている機構を活用している。免疫系は生物の機能構造としては最も簡単なものでさえあると見受けられる。細菌はバクテリオファージと呼ばれるウイルス病原体から守るために制限修飾系と呼ばれるユニークな防御機構を用いている。原核生物も獲得免疫系をもっており、過去に接触したファージのゲノム断片を保持するのにCRISPR配列を用いてRNA干渉のような形でウイルスの複製を妨害することができる。
パターン認識受容体は病原体に付随した分子を感知するのにほとんど総ての生物によって利用されている。ディフェンシンと呼ばれる抗微生物ペプチドは全ての動物および植物に見られる自然免疫応答の進化的に保存された要素の1つである。補体系や食細胞も大部分の無脊椎動物で利用されている。リボヌクレアーゼとRNA干渉の反応経路は全ての真核生物で保存されていてウイルスに対する免疫応答に役割を果たしていると考えられる。
動物と違い植物では食細胞を欠く。植物の大部分の免疫応答には植物から放出される全身的な化学的シグナルがある。植物の一部が感染を受けるとその植物は局所的な過敏性の反応を起こす。そのことによって感染部位の細胞は速やかなアポトーシスを起こし他の植物への感染の広がりを阻止する。全身獲得抵抗性(SAR; Systemic Acquired Resistance)は防御反応の1つの型で、植物全体が特定の感染性病原体に抵抗するようにする。RNAサイレンシング機構はウイルス複製をブロックできるのでこの全身的応答に特に重要である。
免疫系の他の重要な役割に腫瘍を見つけて排除することがある。腫瘍による形質転換細胞は正常細胞にない抗原を発現する。免疫系にとってこれらの抗原は非自己に見え、免疫細胞は形質転換した腫瘍細胞を攻撃する。腫瘍によって発現する抗原にはいくつかの発生源がある。子宮頚がんを起こすヒトパピローマウイルスのような発がん性ウイルス由来のものもあれば、正常細胞では低レベルにしか見られないが腫瘍細胞で高レベルで見られるような自己タンパク質もある。例えばチロシナーゼと呼ばれる酵素は、高レベルに発現するとある種の皮膚細胞(例: メラノサイト)をメラノーマと呼ばれる腫瘍細胞に転換させる。腫瘍抗原の第三の可能性は突然変異に伴い、通常は細胞の増殖や生存を制御するのに重要なタンパク質ががん誘起分子へ変化することである。
免疫系の腫瘍に対する主な反応は異常細胞を細胞傷害性T細胞(CTL)やときにヘルパーT細胞の補助を受けて破壊することである。腫瘍抗原はウイルス抗原と同じようにMHCクラスI分子上に提示される。これによって細胞傷害性T細胞(CTL)は腫瘍細胞を異常と見なす。NK細胞も同じように腫瘍性の細胞を殺滅し特にMHCクラスI分子が正常に比べ少なく発現されている腫瘍細胞に対して作用する。このことは腫瘍細胞では一般的な現象として見られることである。往々にして腫瘍細胞に対して抗体が産生され補体系にもそれらの細胞を破壊することが図られる。
明らかに腫瘍の中には免疫系をうまく逃れてがんに向かうものがある。腫瘍細胞はしばしば表面にMHCクラスI分子を発現する数が少ないので、細胞傷害性T細胞(CTL)による検出を免れる。また腫瘍細胞の中には免疫応答を阻害する産物を放出するものがあり、例えばサイトカインTGF-βを分泌するとマクロファージやリンパ球の活性が抑制される。加えて腫瘍細胞に対し免疫寛容が発達し免疫系が腫瘍細胞をもはや攻撃しないようにさせる場合もある。
逆説的だが、腫瘍細胞がマクロファージをおびき寄せるサイトカインを放出し、マクロファージはその後腫瘍細胞が成長するようなサイトカインと増殖因子を産生するような場合、マクロファージは腫瘍の増殖を促進できる。加えて腫瘍細胞における低酸素状態とマクロファージ産生のサイトカインの組合せは腫瘍細胞が転移をブロックするタンパク質を産生するのを減らし、がん細胞の広がりを助けることになる。
ホルモンは免疫調節物質として働き、免疫系の感受性を変えることができる場合がある。例えば女性の性ホルモンは適応免疫応答に対しても 自然免疫応答に対しても 免疫賦活活性をもっていることが知られている。全身性エリテマトーデスのような自己免疫病は女性を選択的に襲うが、発症の時期はしばしば思春期であるという時期の一致がある。対照的にテストステロンのような男性ホルモンには免疫抑制力があるようだ。他のホルモンにも免疫系を制御していると思われるものがあり、中でも有名なのがプロラクチン、成長ホルモン、ビタミンDである。ホルモンレベルが年とともに減少を続けると、特に年老いた人々にとって免疫応答が減弱する原因となる。反対にホルモンの中には免疫系の制御を受けるものがあり、目立つものとして、甲状腺ホルモンがあり、免疫系の制御を受ける。
免疫系は睡眠や休息によって増強され ストレスによって損なわれる。
ダイエットは免疫系に影響することがある。例えば新鮮な果物、野菜、ある種の脂肪酸の豊富な食物は健康な免疫系を維持促進する。同じように胎児の低栄養状態は免疫系に生涯続く損傷を与えうる。伝統的な医学ではハーブの中に免疫系を刺激するものがあると信じられている。このようなハーブには、例えばエキナセア、甘草、距骨(玉縁)、サルビア、ニンニク、アメリカ・ニワトコの実、シイタケ、リンザイキノコ、ヒソップ、があり、さらにハチミツがある。研究によると、作用の仕方は複雑で特徴付けは困難にしても、そのようなハーブは免疫系を刺激することが示唆されている。
免疫応答は、自己免疫、アレルギー、移植拒絶反応の結果起こる望まれない応答を抑制するよう、また、免疫系を大体逃れている病原体に対する防御反応を刺激するよう、操作しうる。ワクチン接種や血清療法は、免疫機構の抗原抗体反応を利用したものである。免疫抑制薬は自己免疫疾患や過剰な組織破壊が起こっている炎症の制御に、また器官移植後の移植拒絶を妨げるために使用される。
抗炎症薬はしばしば炎症の影響を制御するのに用いられる。糖質コルチコイドはこれらの薬品の中で最も強力なものである。しかしこれらの薬品は多くの予想外の副作用をもちうる(例えば、中心性肥満、高血糖症、骨粗鬆症)。使用は厳重にコントロールしなければならない。したがって、抗炎症薬は少量にしてメトトレキセートやアザチオプリンのような細胞傷害性あるいは免疫抑制薬との組合せで用いることがしばしば行われる。細胞傷害性の薬品は活性化T細胞のような分裂中の細胞を殺すような免疫応答を阻害する。しかし殺滅作用は区別できないから定常的に分裂している細胞とそれらの器官は影響を受け、これが毒性をもった副作用をもたらす。シクロスポリンのような免疫抑制薬はシグナル伝達系を阻害することによってT細胞がシグナルに正しく反応するのを阻害する。
大きな薬品(>500Da)は、特に繰り返し何度も投与されたり、投与量が大きいと、免疫応答を中和する場合がある。大きなペプチドおよびタンパク質(典型的には6,000Da以上)に基づいた薬品の効果には限界がある。薬品自身には免疫原性はなく、免疫原性のある物質と共投与される場合がある。このようなことはタキソールの場合時々見かける。ペプチドとタンパク質の免疫原性を予想するのにコンピュータによる方法が開発されて来ており特に治療用の抗体のデザイン、ウイルスのコート粒子に起こりそうな毒性突然変異を評価したり、ペプチドベースでの薬品処理の検証に有用である。初期のテクニックでは主にエピトープ域では親水性のアミノ酸が疎水性のアミノ酸より過剰に発現されているという観察に頼っていたが、より最近の研究成果では、通常よく研究されたウイルスタンパク質に基づいてコンピュータはそれを学習材料として、知られたエピトープのデータベースに関しコンピュータが学習したテクニックに頼っている。公開されてアクセスできるデータベースが、B細胞によって認識されるということが知られているエピトープのカタログ化を行うために確立されている。免疫原性のバイオインフォマティクスに基づいた研究分野は新たに誕生したもので免疫インフォマティクスと言及される。
病原体の成功は宿主の免疫応答から逃れる能力に依存している。したがって病原体は宿主にうまく感染できるような方法を免疫を媒介にした破壊を免れつつ、いくつか発達させてきた。細菌はしばしば物理的障壁についてはそれを分泌酵素で消化することによって切り抜ける。例えばII型分泌系の利用などである。別の方法としてはIII型分泌系の利用があり、宿主細胞に穴を開ける管を挿入する。直接この管を通じて病原体から宿主へタンパク質を移動させる。管を通って輸送されるタンパク質はしばしば宿主防御を停止するのに用いられる。
いくつかの病原体が自然免疫系から免れるのに用いている回避戦略は、細胞内複製である(細胞内病原性とも呼ばれる)。この場合病原体は生活史の大部分を宿主細胞内で過ごす。そこでは、免疫細胞、抗体、それに補体に直接接触することはなくそれらから保護される。細胞内病原体の例としてはウイルス、食中毒細菌のサルモネラ菌、真核生物の寄生虫であるマラリアを起こすもの(Plasmodium falciparum)やリーシュマニア症を起こすもの(Leishmania spp.)などである。結核菌(Mycobacterium tuberculosis)のような他の細菌は補体による溶解を阻止する保護カプセル中に生存する。多くの病原体が宿主の免疫応答を弱め方向を間違うような化学物を分泌する。細菌の中には免疫系の細胞やタンパク質から守るために生物的フィルムを形成するものがある。そのような生物的フィルムは多くの感染成功例に見られ、例えば嚢胞性線維症が特徴の慢性緑膿菌感染やバークホルデリア・セノセパシア感染がある。ほかに抗体に結合する表面タンパク質を発現して抗体の効力を落とす細菌がある。この例には連鎖球菌(Gタンパク質)、黄色ブドウ球菌(Aタンパク質)、ペプトスプレプトコッカス・マグナス(Lタンパク質)がある。
ウイルスが適応免疫系から免れる機構はもっと込み入っている。簡単な方法は、必須なエピトープは隠しもって全く必須でないウイルス表面上のエピトープを素早く変化させることである(アミノ酸か糖あるいは両方)。例えばHIVは、宿主のターゲット細胞に侵入するのに必須なウイルス外膜のタンパク質に絶えず突然変異を起こす。抗原のこれら頻繁な変化はこれらのタンパク質を対象とするワクチンを失敗させていることを説明するだろう。抗原を宿主分子でマスクする方法は宿主細胞から逃れるのによく見られる戦略である。HIVではウイルスを覆う外膜は宿主細胞のもっとも外側の膜から作られている。このような"自己を覆い隠す"ウイルスは免疫系が"非自己"と認識するのを困難にしている。
免疫学は免疫系の構造と機能を研究する科学である。
これは医学から生まれ初期の研究は病気に対する免疫の原因についてであった。免疫に最初に言及したのは、知られる限りでは、BC430年のアテネの悪疫流行の間である。ツキジデスは、以前病気にかかって回復した人々は患者を看護しても2度罹ることはないと記した。このようにして観察された獲得免疫はのちにルイ・パスツールによって探求され、ワクチン接種の開発や病気の微生物原因論の提案に結びついた。パスツールの理論は病気の当時流布していた瘴気論のような理論に真っ向から立ち向かうもので、この証明は、1891年にロバート・コッホによってなされた微生物が感染症の原因であることの証明まで待たねばならなかったが、コッホは1905年にノーベル賞に輝いた。1901年のウォールター・リードによる、黄熱病ウイルス発見の際、ウイルスがヒト病原体として確認された。
免疫学は19世紀終わりに向かって長足の進歩を遂げたが、急速な発展の中に体液性免疫および細胞性免疫の研究 で特に重要なのはパウル・エールリヒの仕事であり、彼は抗原-抗体反応の特異性の説明に側鎖説を唱えた。体液性免疫の理解に対する貢献は、細胞性免疫研究の立役者であるイリヤ・メチニコフと共同で1908年ノーベル賞受賞したことで認められた。