多発性硬化症
急性期には病巣内に活性化マクロファージ/ミクログリア、T細胞を主とした炎症細胞が充満する。これをhypercellularityという。T細胞は病巣内の血管周囲に集簇する。これをperivascular cuffという。同時にT細胞は脱髄巣全体にも広く認められる。浸潤したT細胞数は活性化マクロファージ/ミクログリアよりも少ない。脱髄病巣内で泡沫状マクロファージに髄鞘崩壊産物の貪食像が確認された場合には活動性脱髄(active demyelination)と表現される。髄鞘蛋白の中でもmyelin-associated glycoprotein(MAG)やmyelin oligodendrocyte glycoprotein(MOG)やcyclic nucleotide disphoesterase(CNS)などsmall molecular weight myelin proteinの貪食像が確認できるのが約2日(early active demyelination)、myelin basic protein(MBP)やproteolipid protein(PLP)のようなmajor myelin proteinの貪食像は約6~8日、KB染色では約10日(late active demyelination)と確認される時期は異なる。また、脂質染色であるSudan染色陽性マクロファージは数カ月間存在する(inactive demyelination)。S100タンパクファミリーに属するMRP14免疫染色も多発性硬化症の病期分類に有効でありactive and early demyelinating lesionにおける活性化マクロファージ/ミクログリアで発現が確認できる。オリゴデンドロサイトは顕著に脱落するという報告や、一方では数が保たれるという報告もある。炎症の活動期には血液脳関門の障害を伴うこともある。これは頭部MRIでのGd増強効果で判断される。完成された脱髄病巣では、様々な程度の軸索障害を合併し、一部は髄鞘再生の所見も認められる。これら局所的な炎症性脱髄は罹病期間の短い多発性硬化症や再発寛解型多発性硬化症で多く認められる。二次進行型多発性硬化症でも認められるが罹患期間とともに頻度は減少する。超急性期病変ではリンパ球の浸潤前にオリゴデンドロサイトの消失とミクログリアの活性化が始まっているという報告もあり、免疫応答が開始される前に組織破壊が始まるという仮説もある。
Lucchinettiらは多発性硬化症の初期病巣を4パターンに分類した。パターンIはT細胞やマクロファージの浸潤が主体であり、髄鞘再生を示すshadow plaqueが認められる。パターンIIはパターンIに加えて免疫グロブリンや補体の沈着を伴い、B細胞や形質細胞の浸潤も認められる。shadow plaqueも認められる。パターンIIIとパターンIVはオリゴデンドロサイトの脱落を主体とするものでprimary oligodendrocyte dystrophyが示唆されている。パターンIIIは髄鞘の最内層に発現するMAGやCNPの脱落が先行し、オリゴデンドロサイトのアポトーシス様変化に伴うdistal oligodendrogliopathy (DO)型脱髄が大きな特徴である。さらにパターンIIIの一部ではバロー病様の同心円状病巣が認められる。パターンⅣは一次進行型多発性硬化症に例外的い認められ、DNA断片化を伴うオリゴデンドロサイトの脱落が際立つ点で区別される。これらによりパターンI、パターンIIはT細胞による細胞性免疫が主体で髄鞘を標的とした脱髄であり、パターンIIIとパターンIVはオリゴデンドロサイトが標的となりウイルス感染や毒素の関与が歌われる。さらにLucchinettiらは多発性硬化症の病理所見の経時的比較し、22例中21例(95%)で同一パターンの病理所見が得られたと報告した。これは一個体内での病理学的均一性(intraindividual pathological homogeneity)および個体間での不均一性(interindividual heterogeneity)を支持する。その一方でBarnettらはすべての多発性硬化症の病巣の極初期にはパターンIIIのオリゴデンドロサイトのアポトーシス様変化が認められ、その後パターンII様の脱髄変化と補体の活性化がみられたことを報告しており、病理学的な不均一性は個体ごとではなく病期によるものと結論付けている。
慢性期の病巣は境界明瞭で髄鞘は完全に脱落し、髄鞘貪食マクロファージは認められない。全体に細胞成分は減少しているが、病巣内の血管周囲性にリンパ球やマクロファージが残存する。反応性アストロサイトによる線維性グリオーシスも顕著に認められる。軸索は様々な程度で脱落しており、成熟オリゴデンドロサイトは認められない。
一次進行型多発性硬化症の病理像はオリゴデンドロサイトの変性が主体で、炎症は目立たないがT細胞浸潤を長期に認め、活動性の軸索障害は少ない。二次進行型多発性硬化症では局所的な活動性脱髄病巣は比較的まれで、髄鞘貪食マクロファージや血管周囲性細胞浸潤は乏しい。病巣辺縁には活性化ミクログリア、活性化補体の沈着、髄鞘破壊の進行が認められる。完成した古い病巣でも進行性の脱髄が得られることが特徴とされている。通常の頭部MRIでは異常が認められない白質をnormal appearing white matter(NAWM)という。進行型多発性硬化症のNAWMでは活性化ミクログリアやT細胞を主とした炎症細胞浸潤や軸索障害が認められるが、活動性脱髄初見に乏しい。さらに進行型多発性硬化症では広範な皮質脱髄を認めることがある。皮質脱髄は主に大脳の軟膜下層で多く、軟膜に単核球の炎症性浸潤を伴うことがある。
多発性硬化症の皮質病巣では以前からグルタミン酸トランスポーターEAAT2の脱落が報告されている。グルタミン酸毒性による組織障害が示唆されている。それとは別に、多発性硬化症における皮質脱髄や髄膜炎性が報告され、認知機能障害への関与が示唆されている。2011年にLucchinettiらは多数の早期MS患者の生検標本や剖検例を用いて炎症性皮質脱髄が生じていることを明らかにした。皮質脱髄は軟膜下、皮質内、皮質白質境界部のいずれでも観察され、髄膜炎症と局所的に関連していることも見出した。さらに一個体標本で軟膜下と皮質白質境界部ともに脱髄を認めた症例から、サイトカインなど液性因子の拡散が深部病巣形成に寄与している可能性も示唆された。一方、二次進行性多発性硬化症患者の軟膜にB細胞主体の異所性リンパ濾胞様構造(ectopic lymphoid follicle-like structure)が確認され、免疫細胞の活性化が慢性期における病変拡大、髄膜炎症や皮質脱髄との関連が示唆されている。異所性リンパ濾胞様構造の病態生理における役割は明らかではないが、向炎症性メディエーターや自己抗体、自己反応性T細胞などの局所における供給源となっている可能性がある。
急性期病巣ではオリゴデンドロサイトは顕著に脱落するという報告や、一方では数が保たれるという報告もある。個々の症例や病期によって組織障害の差がみられることが推測される。
アストロサイトはシナプスやランビエ絞輪、血液脳関門と足突起を介して連絡を可能とするグリア細胞でありコネキシンが構成するギャップジャンクションを介してアストロサイト間やアストロサイト-オリゴデンドロサイト/ミエリン間の機能連絡も行っている。多発性硬化症の急性期脱髄病巣ではHE染色で赤く肥大した胞体を有するアストロサイトが多数認められ肥大アストロサイトと呼ばれる。肥大アストロサイトは中間径フィラメントであるGFAPとvimentin、nestinの発現が亢進する。また、一部の肥大アストロサイトは特に膨化が著明で核が細かい青色の顆粒状に認められ有糸分裂を想像させる。このアストロサイトは特にクロイツフェルト細胞と表現される。急性期の脱髄病巣に比較的特徴的な所見とされ、治療前の脳生検組織などでも観察されることがある。急性期脱髄病巣ではAQP4やconexin 43(Cx43)が広範に脱落する。アストロサイト足突起の機能タンパクが早期から脱落することが病態へ寄与している可能性がある。
かつては多発性硬化症は軸索が保たれるのが特徴とされていた。しかし活動性脱髄病巣でAPP染色では軸索障害が報告されている。
髄鞘再生は長く議論されているが、実験動物や電子顕微鏡研究からその存在が証明されている。髄鞘再生は脱髄病変の辺縁/境界部でよく観察されるが病巣中心部でも起こりうるとされ、斑状にもびまん性にも生じうる。現状では障害のない髄鞘と再生した髄鞘を明確に区別できる分子マーカーは存在しない。病巣内に広範な髄鞘再生が生じると病理学的にはshadow plaqueと表現されLFB染色で淡く染色される境界明瞭な病巣となり、薄い髄鞘を有した軸索が認められる。shadow plaqueは多発性硬化症の急性期でよく認められ、オリゴデンドロサイト前駆細胞(oligodendrocyte precursor cell、OPC)が動員され分化増殖することで髄鞘再生が行われる。多発性硬化症の病巣のOPCには正常では発現していないTIP30が発現し、転写因子など核移行物質の輸送を阻害している可能性が報告され、多発性硬化症におけるOPC機能異常が示唆されている。OPCは血液脳関門にも存在し脳血管に沿って遊走することも報告されている。さらに血液脳関門を構成するペリサイトなどと相互作用する可能性も報告されている
RRMSの標準的な自然経過をまとめる。MSになりやすい素因は免疫系が形成される15歳までに獲得される。平均して30歳ころに臨床的に明らかな初回発作を起こし、再発、寛解を繰り返す。初発時にすでに複数の潜在的な脳MEI病巣を有することが多い。臨床的な発症に先行して潜在的な病巣の形成は多くの患者で生じている。再発は中枢神経系のどこでも生じうる。急性脱髄性炎症に伴う軸索の切断は早い時期から生じていることが病理学的に証明されている。中枢神経の可塑性や再髄鞘化により再発は病初期は回復しやすい。しかし次第に軸索障害が蓄積することにより再発後に後遺症を残すようになる。再発頻度は発症後数年が最も効率であり経過が長くなるにつれ年間再発率は自然に減少する。発症後15〜20年の経過で再発がなくても障害が次第に進行するようになり二次性進行期にはいる。二次性進行期では進行性の障害をきたす病巣は中枢神経のどこでもおきるわけではなく、錐体路の遠位部に生じやすく痙性対麻痺が悪化していく形をとりやすい。ついで小脳が障害されやすく小脳性運動失調が次第に増悪する。二次性進行期はEDSS3.0レベルからすでにはじまっていると考えられている。平均寿命は一般人と同じ程度か10年ほど短縮する。死亡率も同年齢の一般人口より3倍程度高いが1950年以降、死亡率の増加は軽減されている。
長期予後を改善する病態修飾薬(disease modifying drug:DMD)の登場で機能予後も改善されつつある。
CIS/MS(多発性硬化症)/NMO(視神経脊髄炎)の診断の後に、治療としては以下を行っていく。
副腎ステロイド薬 (corticosteroid:CS)
CIS/MS/NMOいずれにおいても、急性期増悪期はステロイドパルス療法が推奨される。症状の改善が悪いときや重症の再発の場合は後療法としてプレドニゾロンを0.5〜1.0mg/kg/dayの投与を行い2〜3週間で漸減中止する。MSでは経口副腎ステロイド内服に再発予防効果はないが視神経脊髄炎(NMO)では経口副腎ステロイド内服と免疫抑制剤の併用が再発予防に有効と考えられている。定期的ステロイドパルス療法は多発性硬化症の脳萎縮の進行の抑制に有効である可能性がある。
血漿浄化療法 (plasmapheresis:PP)/血漿交換療法(plasma exchange:PE)
CIS/MS/NMOいずれにおいても、ステロイドパルス療法が無効なときは血液浄化療法(アフェレーシス)を検討する。ステロイド治療の効果が十分でない症例において早期から思考するべき治療で、基本的に単純血漿交換療法(sPE)が行われる。多くはRRMSの急性増悪期の治療として用いられ、PPMSでは適応はない。
CIS/MS/NMOにおいて、その後の再発進行予防として、以下の治療を行っていく。
長期予後を改善する薬剤という意味で、「病態修飾薬(DMD)」と呼び、開発経緯からインターフェロンβがはじめてのDMDで、その後開発に合わせて第一世代DMDや第二世代DMDと呼ばれている。
インターフェロンβはTh1型の免疫応答をTh1抑制するTh2型へ偏倚させる作用(Th2シフトとよばれる)によって再発予防効果をもたらすと考えられている。しかしTh2細胞の産出するIL-4やIL-5は抗体産出の方向へ免疫応答を促進させるため自己抗体が関与する膠原病合併患者ではIFNβの積極的使用は推奨されていない。IFNβは糖鎖の有無によってIFNβ-1b(ベタフェロン、隔日皮下注)とIFNβ-1a(アボネックス、週1回筋注)がある。IFNβはMSの再発を予防し、身体機能障害の進行を抑制することが期待される。RRMSが最もよい適応であるが二次性進行性MSであっても臨床的あるいは画像上の再発を認める場合には治療効果がきたいできる。投与開始が早期であるほど、投与期間が長期であるほど高い治療効果が期待できる。RRMSならば再発率を約30%も低下させ、脳MRI上活動性病巣の出現も60〜80%抑制し、臨床的に中等度以上の再発を約50%低下させる効果も示されている。CISに対してはIFNβ-1aでは2年以内のCDMSへの進展する割合が偽薬群で38.6%でありIFNβ-1a群では21.1%であり相対リスクを44%低下(p=0.002)させた(CHAMPS試験)。IFNβ製剤では容量に関しては一般的に天井効果があると知られている。有効性に製剤間で差がないとする報告が多い一方、高用量で高頻度のIFNβがより有効との報告もある。副作用としてはインフルエンザい様症状、注射部位反応、うつ状態、臨床検査値異常(白血球減少、リンパ球減少、肝機能障害が多い)、月経異常などが知られている。インフルエンザ様症状に関してはNSAIDsが有効で無効時は経口ステロイドを考慮する。検査値異常は投与開始後6ヶ月以内に出現し時間の経過とともに安定することがほとんどである。用量依存性であり少量より開始し有害事象の発現をみながら漸減することが推奨される。投与開始後1ヶ月は1〜2週間ごとにその後は1〜2ヶ月毎に血液検査を行うことが望ましい。自己抗体や甲状腺機能は3〜6ヶ月毎の検査が望ましい。IFNβ治療は妊娠中は禁忌であり避妊が必要である。また、小紫胡湯の併用で間質性肺炎がおこることがある。
IFNβ製剤は蛋白製剤であるため、IFNβに対する免疫応答の結果、中和抗体が出現することがある。出現頻度は製剤の種類や投与経路、投与間隔によって異なり、一般的にはIFNβ-1aよりもIFNβ-1b、筋注よりも皮下注、投与間隔が短いほど出現頻度が高い。IFNβで再発予防効果が乏しい時は中和抗体の影響を考慮する必要がある。
免疫抑制剤では以下の治療薬が用いられる。旧来よりIFNβ抵抗性症例に用いられるが、ほとんど保険適応未。
グラチラマー(コパキソン)
RRMSにおける再発予防として用いられる。進行型への効果は示せていない。
フィンゴリモド(イムセラ、ジレニア)
はじめて経口内服で再発防止作用を発揮する薬剤である。フィンゴリモドは多発性硬化症患者の末梢を循環している自己反応性Tリンパ球をリンパ節内にとどめることで、その中枢神経への浸潤を抑制し中枢神経における炎症をおさえる。RRMSにおける再発予防効果はIFNβより高いとされている。進行型MSやNMO、3椎体以上の脊髄病変のある例に対する有効性は確立していない。また、有害事象として免疫抑制でのJCウイルス活性による進行性多巣性白質脳症(progressive multifocal leukoencephalopathy:PML)の出現があることが知られている。日本国内においては少なくとも4名の患者がフィンゴリモド投与中にPMLを発症したことが確認されている。PMLの発症に気付くのが遅れた場合は重症化から死亡に至るケースもあるため、MRIによる経過観察が必要である。また、投与にあたっては慎重に検討することが望ましい。
ミトキサントロン(ノバントロン)
保険適応未。ただ旧来よりMSに対して用いられている。
メトトレキサート(メソトレキセート)
保険適応未。ただ旧来よりMSに対して用いられている。
アザチオプリン(イムラン アサニン)
保険適応未。ただ旧来よりNMOに対して用いられている。
シクロホスファミド(エンドキサン)
保険適応未。
レフルノミドの活性代謝物で日本では保険申請中。
フマル酸ジメチル(テクフィデラ)
経口内服として投与され、RRMSに対して高い再発防止効果と症状進行抑制効果を示している。有害事象としてフィンゴリモド同様にJCウイルス活性による進行性多巣性白質脳症(progressive multifocal leukoencephalopathy:PML)の出現があることが知られており、慎重に投与検討される。テクフィデラ投与中のPML出現例では、長期にわたりリンパ球数の減少がみられるケースが多い。そのため、投与中には定期的にリンパ球数のモニタリングを行うことが推奨されている。
IFNβや免疫抑制剤でも再発進行を生じる治療抵抗性症例に以下の分子標的治療薬薬が用いられる。
ナタリズマブ(タイサブリ)
ナタリズマブはヒト化抗α4インテグリン・モノクローナル抗体で、治療抵抗性の多発性硬化症(MS)に対して非常に強い再発防止効果と症状進行抑制効果を示している。ただ有害事象として免疫抑制でのJCウイルス活性による進行性多巣性白質脳症(progressive multifocal leukoencephalopathy:PML)の出現があることが知られている。JCウイルスに対する抗体が陽性の場合、投与から1年を超えると出現リスクが上昇するため、慎重に投与検討される。
アレムツズマブ(マブキャンパス)
保険適応未。
抗CD20抗体, 保険適応未。
オファツムマブ (ケシンプタ)
抗LINGO-1抗体で、急性視神経炎患者に対して改善効果が報告。
ブルトン型チロシンキナーゼ阻害薬であるトレブルチニブは自然免疫系にも作用し神経変性にも有効な可能性がある。
海外では、カンナビノイドはナビキシモルス(商標名サティベックス:Sativex)として神経因性疼痛、痙縮、過活動膀胱、ほかの症状の緩和に用いられている。
日本ではカナビスの主要活性成分であるテトラヒドロカンナビノールが進行を遅くすることを示唆する研究結果が得られたため、臨床試験が行われている。
一次進行型多発性硬化症(PPMS)と二次進行型多発性硬化症(SPMS)は同じentityと考えられており両者をあわせて進行形MS(progressive MS、PMS)という。ゲノムワイド関連解析ではPPMSと他の病型で遺伝学的な明確な差異が認められなかった。またPPMSとSPMSを明確に鑑別できるバイオマーカーが確立していない。病理学上、白質の脱随斑の広がり、病変のサブタイプ(活動性/慢性活動性/非活動性病変)の発生率に差がない。皮質病変もSPMSとPPMSで発生率に大きな差がない。これらを根拠にPPMSとSPMSは同じentityと考えられている。PMSでは無症候性のMRI上の造影病変ないし新規・拡大T2延長病変が出現する場合があることが知られている。この活動性のあるactiveなグループを分けて考えることの方がSPMSやPPMSといった従来の分け方より重要と考えられている。
多発性硬化症は中枢神経系の脱髄性疾患でありその背景には2つの病態が存在することが知られている。一つは免疫介在性のメカニズムによる慢性炎症ともうひとつは神経変性である。多発性硬化症は炎症性疾患とされることが多いが、初期には炎症性病態が主に働いているものの、実は変性過程も病初期から存在し、疾患の経過とともに炎症性病態の占める割合が低下し、それにつれ変性過程が主になってくると考えられている。多発性硬化症の炎症性病変には2つのタイプがある。ひとつは血液脳関門の破綻により大量のT細胞とB細胞が脳内に流入し、活動性の脱髄病変をきたすものであり典型的な病理としてはCD8陽性細胞、CD20陽性細胞、少数の形質細胞が中心静脈周囲に炎症性細胞浸潤を形成し、マクロファージが大量に浸潤する。もうひとつのタイプは血液脳関門の破綻がないにもかかわらず、血管周囲やVirchow-Robin腔や髄膜の結合組織にT細胞やB細胞がゆっくり集積していくものである。前者は急性期多発性硬化症でみられるものでどちらかというとRRMSに特徴的なパターンであり、後者は初期にすでに認められるが罹病期間の長さや患者の年齢があがるにつれ徐々に増加していく、どちらかというとPMSに特徴的なパターンである。またRRMSでは少なからぬリンパ球浸潤が認められるのに対してPMSではミクログリア/マクロファージの介在する炎症が優勢になるという違いも存在する。
PMSに特徴的な病理所見としてまず緩徐拡大病変(slow expanding lesion、SEL)があげられる。これは再発もなく、MRI上で造影病変や新規ないし拡大T2延長病変といった活動性病変も認められないのに障害が進行する、smouldering MSあるいはprogression independent of relapse activity(PIRA)の原因の一因となっていると認知されてきた病変である。この病変は非常にゆっくり拡大していき、病理学的にはCD8陽性T細胞、CD20陽性B細胞、形質細胞などで構成された炎症性浸潤からのなんらかの液性因子出て辺縁にある活性化したミクログリア、その部位でみられる活発な脱髄から構成される。このため炎症性浸潤からなんらかの液性因子が出て、辺縁のミクログリアが活性化されていると想定されている。ミクログリアの活性化を介して脱髄と神経変性が誘導されると考えられている。
ミクログリアを活性化させる液性因子は明らかにはなっていないが、セマフォリンやセラミドなどが候補として挙げられている。辺縁の活性化したミクログリアはしばしば鉄を含んでおり、鉄を含むSELは拡大のスピードが速く、この病変を多く認める患者は認知機能障害や運動障害が若くして認められるなどのデータからこの鉄蓄積の病態への関与が疑われている。その他の病理学的特徴として髄膜の主にB細胞と形質細胞からなる白血球集積があり、これはときに三次リンパ濾胞様構造を成し、皮質性の脱髄に寄与している。
これらの病理学的基盤となる病態としてミトコンドリア機能異常が知られている。MS病変においてミトコンドリア呼吸鎖複合体Ⅳの異常が報告されている。ミトコンドリア機能異常のさらなる原因として酸化ストレスの関与が疑われている。SEL病変で述べた鉄沈着は、炎症後にヘモグロビンの変性に伴い生じると考えられており深部灰白質や骨髄系細胞周囲にも認められており、活性酸素の産出を促進し、炎症性サイトカイン産出にむすびつくのではないかと考えられている。