結核の管理
遺伝子変異の解析で、INH耐性株の遺伝子解析を行った結果、katG遺伝子、mabA-inhA遺伝子に欠損、挿入、あるいはアミノ酸変異のある株菌が何個あるかを調べることによって、どの株菌が変異しているかを調べる。しかし、これらの解析を利用可能である場所は少ない。イソニアジドとリファンピシンの感受性を知ったり、分離株を確認する時に、5つの薬を下記に従って選ぶべきである。
アミノグリコシド系抗生物質 (例えば、アミカシン, カナミシン) もしくは、ポリペプチド抗生物質 (例えば、カプレオマイシン)
ニューキノロン: モキシフロキサシン をより好む。 (シプロフロキサシン );
高容量のINH (低レベルの耐性の場合)
インターフェロン・ガンマ(en)
チオリダジン(en)
メオペネム(en) と、クラブラン酸
薬はリストの上に近いほどより効果的で毒性が少ないもの、下に近いほど効果が少なくか、もしくは毒性が多いか、入手が困難なものになっている。通常は、多剤耐性抗結核薬の内1つの耐性菌(例えばピラジナミド)は、その種類の薬、全ての耐性菌株を意味している。注目に値する例外としては、リファブチンがある。リファンピシンの耐性菌株は、リファブチンの耐性菌株を意味せず、ラボではこれを試験すべきである。リファブチンが例外という意味は、数多い薬の種類の中で1つの薬のみを使用して処方する意味となる。もしそれが難しく、5つの薬を取り扱うことで、医療者達は高レベルなイソニアジド耐性菌を探すことになるでしょう。もし株が低レベルのイソニアジド耐性の場合(耐性菌0.2mg/l.INH 感受性薬1.0mg/l.INH)、高容量イソニアジドは養成法の1部分として使用が可能だろう。薬を数える時、ピラジナミドとインターフェロンはゼロとして数える。それはピラジナミドを加える時は、ピラジナミドを含む4つの薬から使用し、他の薬を選ぶ事で5つにすること。注射剤は1つ以上使用することは出来ない(ストレプトマイシン、カプレオマイシン、アミカシン)。理由は、これらの有毒な効果加えて、注射剤が添加物になるからである。もし可能であれば、アミノグリコサイドは毎日、最小量を3ヶ月投与すべきである。シプロフロキサシンは結核の処方に使用すべきではないが、もし他にフルオロキノロンは利用可能。
MDR-TBで確証された養成法は途切れなく、臨床経験は注射薬剤を週に5日という劣った結果には見えなかった。直接監視下療法はMDR-TBにおいて確実な改善結果をはじき出し、DOTSはMDR-TBの治療において不可欠な部分であると考えるべきである。
MDR-TBの処方における患者の薬剤耐性反応は、痰客標本の為の細菌培養を繰り返ししなければならない(可能であれば月1回)。MDR-TBのための処方は最小で18か月と患者が陰性反応をしている間、止める事なく最小で9ヶ月間。それは通常、MDR-TBの患者達の処置は2年もしくは、それ以上に及ぶ。MDR-TBの患者は可能であれば、ネガティブ・プレッシャー・ルーム(部屋から部屋への二次汚染を防ぐために病院で使われる隔離技術)で分離するべきである。MDR-TBの患者は、免疫抑制された患者として同じ病棟に同棟させるべきではない(HIVに感染した患者や免疫抑制薬で納められた患者も含めて)。
MDR-TBの処置を承諾し、患者の監視を厚くすることはMDR-TBの治療において重要である(何人もの医者たちはこの理由によりのみ入院するべきと主張する)。何人かの医者達は患者達を血清が陰性に汚れるか、血液培養が陰性になるまで単離すべきと主張している(何か月~何年もの間)。病院にMDR-TB患者を週1回(もしくは月1回)に死について現実的な意見、医者の領域における不可能な箇所や医師達の患者に対する医学的処置判断の最終決定を促す。医師達は治療の上での薬品管理・監視(アミノグリコシドを特に)を全開にして、患者の状態の監視や有毒な効果を避けること、その両方をすべきである。いくつかの補足薬は、結核処置の中の付属物として数え上げられるかもしれない、MDR-TBの処方、その目的の内の1つとして数えられるが、5つの薬としてはカウントされない(もし養成法の4つの薬として使用しているなら、アルギニンやビタミンDもしくは両方を加えると有益かもしれない)。
アルギニンは臨床で証明された薬品(ピーナツは良い資源)
ビタミンD(試験管の中で効果が証明されている)
下記の薬品群は無理やり、そしてその効果は不確かなものだが使用しているものである。これらは上の5つの薬品として可能性はありませんが使用している。
イミペネム(en)
2012年11月28日、アメリカのアメリカ食品医薬品局(FDA)はベダキリン(en)を多剤耐性結核の処方薬として認可した、新しい処方薬の最初の40年になる(サチュロとしてジョンソン・エンド・ジョンソンが販売している)。サチュロは患者へ組み合わせ療法として使われているが、標準的な処置としては外されているものの、他の追随を許さない。サチュロはアデノシン三リン酸合成酵素(ATP合成酵素)の抑制剤であり、薬により実験的な合成剤は商業的に利用できない、実験的な薬は治験薬として製造されたり、同情的な意味合いがある。効用と安全性は知られていない
プレトマニド(en)
ノバルティスとして製造されたり、TB同盟(en)をパートナーにして開発している)。MDRT-TBの処置で増加傾向にある外科的な手術(肺葉切除もしくは肺切除)は、MDR-TBの罹った早期もしくは、後期とまだ定義が明らかにはされていない状態ではあるが有効な処置である。
患者達の治療ミスについては、患者をすり替えたために起こる医療ミスとを区別しなければならない。患者達は結核処置により結核が治り始めて、症状が軽くなったため、コースを終わらせた後は、治療ミスが分かった時にでも治療ミスとして分類しないものである。しかし、患者のすり替えと下記の区分に分かれたものについては議論が必要だ。患者達は治療ミスについて#処置をしたが、症状を見るとミスだと分かった(咳をしたり、血清製品を処置全体に渡って未だに使用している)もしくは#経験のみで処置の後治癒がつかの間のものだった(患者は最初良好になるが、ぶり返すことで治療の間中に良好状態と悪化をぶり返すことが起こる)治療ミスには似通った共通性はなく、それは結核処置の治癒反応の事ではない。これは養成法にある薬の全てが、耐性から基づく人間の体が薬に抵抗性を持つという事を含んでいるからである。患者達は処置のどの反応がミスがだったのか、自分達が飲んだ薬かどうかについて、処方が出された最初に質問をすべきである。そして、それは患者達の処置と症状の経過を病院に委託するためである。血液、もしくは尿のサンプルは、結核薬の吸収不良のためにチェックが必要かもしれない。もし、結核薬のいろいろな検査結果を知ることが出来るのであるなら、患者達は処方を完全に迎え受け、他の診断(おそらく結核の診断に加えることで)を受けることにより見込みがかなり高くなる。患者達は自身の診断は、結核菌の培養と感受性検査のための患者達からの批評と自身の標本を見ることができるようにすべきである。患者達は症状が良好になり再発して悪くなることは、同様に症状に固執することで結核の治療についての質問をして、声に挙げるべきである。もしその固執が結核の耐性にまで及ぶのであれば、MDR-TBを含めて確認が必要とされる。標本さえ、結核の処置を始める前に微生物学的な知識を得て勉強すべきである。処方箋の間違いや投与ミスは、患者の不健康状態を医者が説明することで治療ミスとなる。免疫防御があるために、結核薬を処方して診断が無反応という事は稀な事例である。患者の小さな体調不良では、治療ミスは極端には生物学的変化の反射なので、小さな体調不良では原因判断できないということが分かる。
患者達は代替治療で結核治療を改善して欲しいと言ってくる、しかし、結核治療を止めた後は症状がぶり返すだけである。患者達は処置の間のつかの間の症状の改善があるため、患者達は治療ミス等については言ってこないだろう。全ての結核処置養成法に小さな代替率を変えることで症状が良好になることには関係がある。その代替処置は決まって100%迎えられる(標準的な養成法2HREZ/4HRは、試行状態下では2-3%代替可能)。主な代替処置は最後の6ヶ月に起こる。患者達は代替処置を好み、信頼できない、普通ではない薬物療法を取り入れる。代替治療をした患者達の耐性菌の確率はより高く、全ての努力は感受性菌のための株菌培養になり、見本例(標本等)の獲得に至らなければならない。感受性菌とは、化学薬剤、抗生物質などの医薬品、農薬やバクテリオファージなどによって発育阻止および殺菌、溶菌を受けやすい細菌や糸状菌のことを指す。ほとんどの患者達は感受性菌を代替した、感受性菌の代替治療は可能である。これらの患者達は感受性菌の代替治療が無いため再感染した。患者達は以前と同じ養成法で再処置を行った(薬が無いため養成法を追加し、長期の治療の必要はなかった)。WHOは微生物学的には利用不可の場合は、2SHREZ/6HREの養成法を推奨している(主要各国の結核はその土地特有の風土のため、感染率が高かった)。この養成法は最適な処方としてデザインされており、感受性菌結核(ほとんどの患者に共通なのは代替療法)と同様、イソニアジド耐性結核の処方もカバーされたものだった。一生涯続く代替療法のリスクのため、すべて患者達は結核の兆候を警戒をすべきである。
2010年、他の国比べてインドで結核に罹った患者が多数報告されている。
インド政府の個人健康部門での結核の診断と処置に対する厳しいミスがあったのが発覚して、人口の50%近くが結核に罹った。それ故に、インドの個人健康部門に政府の公共プログラムが施行され、政府を通じて結核に罹った患者へのプログラムにより、効果的に結核患者が減った。加えて、マウラヤの治験で2013年に結核の治療について証明された指導方法により、インドでの多剤耐性結核の病気としての重荷と、多剤耐性結核検査での症状の変化を監視、調査、管理が行われた。
結核がある地域は、高い風土病が蔓延しており、通常では出会わない熱を伴った患者がおり、感染の元を探せない。医師達はその時、広域の調査後に全ての病気から除かれた、結核処置の試み(トライアル)を頼りにしている 。養成法では最小3週間のHEZ、リファンピシンとストレプトマイシンは養成法から省かれる。これらは広い抗菌スペクトラムで(抗生物質と細菌の有効性のこと、一つの抗生物質が、数多くの細菌に効けば、抗菌スペクトルが広いと言われる。逆に、限られた細菌にしか効かない場合、抗菌スペクトルが狭いと言わる)、
他3つの第一選択薬は、マイコバクテリア感染症(en)のみに取り扱う薬だからである。
風土病を伴う熱の解決は、3週間の薬による処置の後、オカルト的な結核治療のケース例が存在する。患者は習慣上の結核の処置を変更すべきである(2HREZ/4HR)。もし、風土病を伴う熱は処置の3週間が経っても解決しない時、彼の熱は別のケースが理由として考えられる。
このアプローチはWHOによって推奨されておらず、ほとんどの国で同じ治療方法になる。
外科は1930年代以来、結核管理における重要な役割を持つ。
最初の結核処置の成功事例は全て外科でのものだった。外科の医者達は、空洞化した結核の、その空洞化を閉じる事を観察出来れば、完治に至るという考えが基となる。外科的な治療は、故に直接に空洞化した肺を開けて治すものであった。手順としては全てが抗生物質誕生前の時代もので、結核治療での外科の目的は酸素の組織を奪うという、その当時の外科医でも信じていた神話が存在した。身体組織が無酸素状態でも生き残るという事はよく知られている事だった。外科的な治療の順序は21世紀の基準と照らし合わせてみると、野蛮なものだと考えられるかもしれない。結核に対する外科的な処置は病気の潜在的な治癒方法の可能性を表し、この時代の結核という病気は、2000年代の肺癌の死亡率と同じに悪いものだという事を思い出さなければならない。
結核の再発、もしくは治りづらい気胸
外科的な結核の処置の中で最も単純で素早く行う順序は、肋膜の隙間に空気を誘導する事で、肺を衰弱させ空洞化させることである。通常の自然な気胸の解決とこの順序は毎週繰り返すことで空洞化を促すことができる。
横隔神経の破壊
横隔神経(横隔膜への供給)を切除もしくは、破壊する事で永遠に無力にする。横隔膜を無力にする事で肺を衰弱をさせ、そして空洞化を埋め尽くす。
胸郭成形術
肺尖の中で空洞化した時に胸郭形成術を行う。6-8のあばら骨は破壊され、胸の空洞化で肺の下が衰弱する。これは治療を台無しにする操作だった。しかし、外科的処置の繰り返された順番を避ける必要があった。ノヴォシビルスク(ロシア)の、骨形成の胸郭形成術(胸膜外胸郭形成術の変種)は、結核の複雑な空洞化の患者に死亡する最後50年間まで使用され続けられた。なぜなら、肺切除は禁忌とされていたからである。
充填術
充填術によって、治療を台無しにする操作を減らす必要があった。充填によって、肺の空洞化した中に磁製ボールを詰め合わせ、胸の空洞化は肺の下を衰弱させる。結核の場合は、肺の横隔膜等から取った膜を縫い合わせる。感染した肺の外科切除は、1930年~1940年の間では非常に稀な試みであり、極端に高い週術期死亡率(周術期は、入院、麻酔、手術、回復といった、患者の術中だけでなく前後の期間を含めた一連の期間)を誇った。
現代、結核の外科処置は多剤耐性結核の為の限られた処置として活用されている。MDR-TBの患者は、数か月の処置の後、多剤耐性株菌の陽性培養を残し、肺葉切除もしくは肺切除を助言される可能性がある。目的は感染された組織の切除にある。外科医は、とても重症になりえる精神的不健康状態を作り出してしまう 。アメリカで最も外科的な結核処置の実績がある、コロラド、デンバーにある、ナショナル・ジェウィシュ・メディカル・アンド・リサーチセンター(1983-2000)。彼らは172人の患者達に180件の処置を施し、98件の肺葉切除術と82件の肺切除術を行った。彼らの出術死亡率は3.3%、6.8%の誤操作による死亡、12%の精神的不健康状態(特に呼吸困難)。91人の患者は外科以前に細菌の培養を行って、外科手術後、4人には陽性培養によって結核菌を殺菌している。結核の治療によるいくつかの合併症は、喀血や肺の破壊、気管支拡張肺と蓄膿症(胸膜膣の膿集中)によって再発したかのようになり、外科処置を受ける必要がある。肺外結核の外科医は診断書を作る必要がある(治療よりも効果がある)リンパ節の外科的切除、膿瘍の排水、組織生検等の診断書である。結核菌培養のためのサンプルは、研究所に殺菌したポット(例えば水、生理食塩等付加的なもの無し)を送るべきであり、水溶性細菌培養の可能性が促されて、サンプルを使った標本は外科的な順番に従って消化されていくが、これにより改善が引き起こされるかもしれない。
脳脊髄性結核は、外科医は脊髄の安定性(骨質を多くして拡張性を持たせる)を指示したが、もしかして脊髄は結核菌によって侵されている恐れがある。外科的処置により結核性脳腫の治療的排水もしくは、膿の塊は処置をすることにより、余地を残して解決することを指し示していた。結核性髄膜炎、水頭症(脳脊髄液の産生・循環・吸収などいずれかの異常により髄液が頭蓋腔内に貯まり、脳室が正常より大きくなる病気)は、合併症と心臓の心室へメスを入れて別の血管に流すか、排水をさせる必要があるかもしれない。
栄養失調として知られている状態は、結核と共にあると気分が良くないという強いリスク要因になり 、結核それ自体は栄養失調のリスク要因となる。そして栄養失調の結核患者は(ボディマス指数(BMI)は18.5より少ない)死のリスクさえ増し、抗生療法と共に処置を施す 。ボディマス指数とは、体重と身長の関係から算出される、ヒトの肥満度を表す体格指数である。一般にBMI と呼ばれる。栄養失調と結核の間に関係される知識は、広く行われている細菌培養と診断上の遅延と処置への執着の、主に3つを改善する。血中濃度の微量元素(自然界(一般的には地殻内)に多く存在する元素(主要元素 (major element) ともいう)に対して、ppm単位以下の微量にしか存在しない元素を指す)の少なさに関わらず、血中濃度が低い人は結核について活発な処置をスタートしたほうが良いかと思われる。35個に及ぶコクラン共同計画の批評では、試みをした調査としては不十分な自由な食物の供給ルート、(結核)処置の結果について考えると、エネルギー供給が改善されたという事実が分かった。しかし、おそらく栄養の補給は、補給内容の比重を変えることで(※参照記事)症状を改善することができます。
ビタミンD不足は結核のリスク要因となる。
ビタミンD不足は結核との闘いに必要な体の能力を害する。
ビタミンDのレベルを減少させた説明は、結核によるアフリカンアメリカンの感受性菌を増加させた。
尋常性狼瘡(肌の結核)に光線療法は効果的という説明があるかもしれない。
(1903年にノーベル賞受賞したニールス・フィンセンが探した)肌を太陽の光に充てると自然とビタミンDが産出されるため。結核処置自体にビタミンDレベルの減少は関係する。
西アフリカでビタミンD受容体の中に遺伝子的な違いが発見され、
中国人の中で発見された。
人口が指し示した結核の感染しやすさについて、ビタミンDを補給することはその感染率に影響を及ぼすはずである。しかし、人口が表すビタミンDを補給する事についてのデータはない(通常のビタミンDレベルに人々は追加のビタミンDを摂取する)。また、結核への感染しやすい影響を及ぼすデータもない。February 2017
ビタミンDを結核患者達への投与は患者達の身体に有益かもしれない。ビタミンDを補給することは、結核についての処方の終了点としての血清培養には有益性はなく、
結核患者への通常のビタミンDレベルを保つことにも有益な証拠提供はない。
TaqI(タックワン:II型の制限酵素の一種である。高度好熱細菌 Thermus aquaticus から1978年に単離された、耐熱性酵素)ビタミンD受容体の“tt"遺伝子型患者の部分集合はビタミンD欠乏であり、ビタミンD補給は血清培養変換(culture conversion=細菌培養を結核菌がしなくなり、陰性へと変化する為結核が治ったかのベンチマークの1つ)早めることになる。ビタミンDの代替薬の結果が、つまりその黄金の標準(The gold standard)という代わりになり、ビタミンDの真の有益性は現在も知られていない。
それは19世紀の中期に記されている肝油(豊富なビタミンD)が結核患者を改善させた記録がある。
この結核への免疫反応の増大のメカニズムは、
ビタミンDの追加により単球の力が増大する事で、マクロファージが“M型結核菌"や“in vitro"(試験管内における=非生体内で試験管や培養容器内など人工的な環境における反応系をいう)を殺し、
それと同様に人の免疫システムの潜在的な有害効果を改善する。
アルギニンはいくつもの医療的証拠があり、結核の薬としては免疫賦活剤として使用しています。
潜伏結核に感染した(LTBI)の処置は、結核感染は進行する病気のため、リスクを減らすことによって結核をコントロールすることと排除することの両方が必要不可欠になります。“予防治療"と"科学的予防法"という単語は、イギリスで10年間好まれて使われてきた。それには人々に薬物療法を与えるということが含まれており、病気は進行形だけではないという意味と現在の症状は良好という理由からである。原始的な観点から、処置というものは人々の気分が悪くなる事から防ぐという意味合いがある。“潜伏結核処置"の単語は、アメリカで好まれており、薬物療法では感染を防ぐことはできない。潜伏結核処置には静的感染をして症状が出てくる事を防ぐことができる。アメリカで感じることは“LTBIの処置"という単語は人々を説得する事により広域な実施を促進させる、彼らは病気になっているが為に処置を受けている。LTBIの処置という語が他の語を突き抜けてより好まれているため、人々に他の語で説得する理由が他にない。静的な結核(潜伏結核)から動的な結核を排除して査定することは必要不可欠であり、LTBI処置の前に排除・査定を実行している。誰かの動的な結核は、LTBIの処置を施す事に対する深刻な間違いの原因になる。適切な結核処置をしないことは、薬剤耐性菌の発展リスクになりえる。
潜伏結核にはいくつか養成法があります。
9H-9か月イソニアジドを投与していくことは、金の標準であり、93%の効果がある。
6H-6ヶ月イソニアジドを投与は地方の結核プログラムであり、その対費用効果と患者達には快く迎えられた。
これはイギリスで通常使われて、現在も推奨されている養成法である。しかしアメリカのガイドラインでは外されており、結核のレントゲン写真の証拠では子供もしくは人に使用されている(古い繊維化障害=線維化とは内臓などの組織を構成している結合組織と呼ばれる部分が異常増殖する現象のこと、69%効果的)。
6-9H2週2回の養成法、上記2つの処方はDOTS(直接監視下短期科学療法)の下で管理されている、標準的なものを変化させた養成法になる。
4R-4ヵ月のリファンピシン投与はイソニアジドが利用できない場合や、イソニアジド耐性結核へ曝された場合と病識がある場合になる。
3HR-イソニアジドとリファンピシンは3ヶ月は投与する必要がある。
2RZ-リファンピシンとピラジナミドを2ヶ月の養成法はもはやLTBI処置には推奨していない。なぜなら薬剤誘導肝炎と死のリスクが大幅に増加するためである。
3RPT/INH-3ヶ月1週間にリファペンチンとイソニアジドを投与する。
2000年、コクランレビューでは11の二重盲検法(実施している薬や治療法などの性質を、医師(観察者)からも患者からも不明にして行う方法)を含んだランダム化した治験を73,375人の患者を対象にして行った(潜伏結核に対するものでイソニアジドを6ヶ月と12ヶ月コース)。HIV陽性と患者は、現在と以前の結核に対する処置方法は除外された。主要な結果としては、0.40の値を持つ相対的危険度(PR)(95%の信頼区間(CI)では0.31~0.52)が動的結核の発展は2年もしくは長期の期間を越えて、イソニアジド処置の患者
に、6ヶ月もしくは12ヶ月の両者の処置を比べてみた時の相対的危険度では、両者の間には意義のある違いは見いだせなかった(相対的危険度0.44。95%CI 0.27-0.73は6ヶ月、相対的危険度と0.38、95%CI0.28-0.5は12ヶ月)。相対的危険度とは、疫学における指標の1つで、「相対リスク」とも呼ばれ、暴露群と非暴露群における疾病の頻度を比で表現したもの。そのまま比率として表すが、百分率で表す場合もある。暴露群の発生率を非暴露群の発生率で割ることにより求めることができ、暴露因子と疾病発生との関連の強さを示す指標になる。2013年、コクランにより出版された体系的な批評によると、リファマイシンとイソニアジドの単剤療法を比較した場合(単剤療法と組み合わせ療法)、HIV陰性人口の中の患者でも動的な結核を防げることが記事になっている。この証拠が示唆しているのは、短期リファンピシン養成法は(3.4ヶ月)高いレベルの処置を完遂でき、イソニアジドと比較した場合にわずかな副作用がみられることだった。しかしながら、証拠の文章の質自体はGRADE(en)団体の評価では“低レベルから中程度"であった
。別のメタアナリシス(複数の研究の結果を統合し、より高い見地から分析すること、またはそのための手法や統計解析のことである)でも類似した結論となった。すなわちリファマイシンを含む養成法では3ヶ月もしくはより長期の期間では、結核の再活性を防げるという良い結論となった。
動物からの治験でもいくつかの証拠がある。そして治験の結果がモキシフロキサシンを含む養成法を提案をしている。4ヵ月と同じ位短い間の療法は、6ヶ月間のおなじみの療法と同じ効果があり、バイエルは現在、TB同盟と協力して治験のフェーズIIに取り組んでおり、結核の短期処置を評価している
。励みとなるのは、バイエルがもし治験に成功した場合、バイエルはドイツにおいてモキシフロキサシンを入手可能で、利用しやすくする機会を作ると約束している。
WHO World Health Organisation
TCTA Tuberculosis Coalition for Technical Assistance (The Hague)
NICE National Institute for Health and Clinical Excellence (UK)
ATS1 American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention, Infectious Diseases Society of America
ATS2 Centers for Disease Control and Prevention