COVID-19に対する薬剤転用研究
カモスタットおよびナファモスタットの副作用として、ショック、アナフィラキシー様症状などのアレルギー、過敏症、高カリウム血症、低ナトリウム血症、血小板や白血球減少、肝機能障害、黄疸などが報告されている。
トシリズマブ(Tocilizumab (英語版))(中外製薬のアクテムラ)(ロシュのActemra/RoActemra)は、強力なIL-6阻害薬である。
2020年3月4日、中華人民共和国国家衛生健康委員会はトシリズマブのCOVID-19患者に対する投与を認可し、医療規定の標準治療に組み込んだ。
3月5日、中国科学技術大学附属第一医院(安徽省立医院)と安徽富陽第二人民病院のチームは、2020年2月5日から2月14日のあいだ、COVID-19重症患者20例に、通常の治療に加えてトシリズマブを投与して分析した結果を、未査読論文サイトに発表した。それによれば、その結果、20人の患者のうち15人 (75.0%) は摂取酸素量が減り、1人の患者は酸素療法も不要となった。CTスキャンにより、19人の患者 (90.5%) で肺の病変の濁りは消えた。目立った副作用はなかった。19人の患者 (90.5%) はトシリズマブによる治療後平均13.5日で退院し、残りも良好に回復中と述べられている。
また、イタリアでも、COVID-19重症患者2人に対しトシリズマブの投与が行われ、これにより24時間で症状が改善した。この投与はモナルディ病院及びIRCCS財団国立がん研究所の協力によってコトゥーニョ病院の患者に対し行われた。
3月24日、ロシュは、重症COVID-19での入院患者330例を対象に、Actemra/RoActemraの第III相臨床試験を実施すると発表した。
4月8日、中外製薬はCOVID-19を対象としたアクテムラの第3相臨床試験の実施に向け、治験届を提出した。
4月9日、中国科学技術大学附属第一医院らのチームは、IL-6受容体を標的とした薬剤トシリズマブによる治療したCOVID-19重症患者2名の末梢血単核細胞を分析した結果、過剰に活性化された炎症性免疫応答は減弱していた一方、抗ウイルス免疫応答は保たれたことを未査読論文サイトに報告した。
4月15日のMedical Tribuneの記事によれば、COVID-19の主な死因に免疫システムの暴走、すなわち「サイトカインストーム」で肺の細胞が壊れるARDS(急性呼吸窮迫症候群)がある。ARDSの予後不良例でIL-6, IL-8などの炎症性バイオマーカーの値が高いことがある。トシリズマブはIL-6の働きを阻害し、炎症反応を抑えるため期待されているという。
関節リウマチ薬のヒト型抗ヒトIL-6受容体モノクローナル抗体である、サリルマブ(Sarilmab(英語版))(サノフィのケブザラ)がある。これも、トシリズマブと同様、免疫システムの暴走を抑えてCOVID-19重症患者の治療に有効ではないかと期待されている。
4月2日、サノフィは、重症COVID-19患者を対象としたケブザラ(サリルマブ)の臨床試験の一環として、米国外で第1例の患者に投与したことを発表した。本試験は、イタリア・スペイン・ドイツ・フランス・カナダ・ロシアおよび米国で実施している。
米国FDAは、重度の疾患もしくは入院に進行するリスクである患者に対して、モノクローナル抗体の緊急使用許可を出している。これは臨床試験であるため、米国ガイドラインは実験参加に対して患者と話し合うことを奨励している。ガイドラインでは、現状では有効性について決定的な結論を出すことは困難であると述べている。
ルキソリチニブ(商品名 ジャカビ)はJAK阻害薬であり、真性多血症などの治療薬である。サイトカインストームを伴うCOVID-19患者におけるジャカビを評価するため臨床試験が計画されている。
審査前論文ではあるものの中国温州の病院の報告によれば、多くのCOVID-19患者が尿からのカリウムイオン (K+) 排出によって軽度〜重度の低カリウム血症を起こしており、カリウム補充療法は回復傾向の患者で良い反応を示したとされる。
また日本感染症学会に報告された症例において低ナトリウム血症が報告されており、その場合に電解質輸液剤による補液が行われている。
なおSARSにおいても低カリウム血症および低ナトリウム血症が報告されていた。
酸水素混合吸入は中国においてCOVID-19の治療に使われている。
2020年2月5日、上海潓美医療科技の酸水素吸入器 (水素66.66%/酸素33.33%) が武漢中央病院、武漢大学中南医院などの病院へと届けられ、使用されるようになった。この酸水素吸入器は慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、喘息、気管支拡張症、気道狭窄などに向けて開発されていた。
2月17日、中国非公立医療機構協会 (CNMIA) がこの酸水素吸入器を推奨し、3月3日、中華人民共和国国家衛生健康委員会 (NHC) はガイドライン第七版で酸水素吸入器を標準治療に組み込んだ。ただし二重盲検比較試験は行われておらず論争も起きている。
一部の病院において高気圧酸素治療 (HBO) がCOVID-19の治療に使われており成果を上げているとされるものの、大規模な臨床試験は2020年8月時点でまだ行われていない。
新型コロナウイルス感染症の患者の血漿では著しく高いレベルのアンジオテンシンIIが確認されており、それによる障害を防ぐためにアンジオテンシンII受容体拮抗薬 (ARB) を使うことがインドマハラシュトラ保健大学の Mrudula Phadke教授から提案された。ARBにはテルミサルタン、ロサルタンなどがある。
欧州製薬団体連合会 (EFPIA) は、降圧剤であるアンジオテンシンII生成を阻害するアンジオテンシン変換酵素阻害薬 (ACE阻害剤) の効果の検証を含む治療法の特定を、会員企業に求めている。
ACEI又はARBの静脈内投与がACE2受容体の発現を増やし重症化リスクを高める可能性があるとする仮説も存在するが、中国におけるCOVID-19患者のメタアナリシスの審査前論文によれば65歳以上の高血圧患者におけるARBの服用者は重症化リスクが有意に低かったとされる。
米国ガイドラインでは臨床試験ではない限り、ACE阻害薬およびアンジオテンシン受容体拮抗薬を使用しないよう勧告している。
ヒト組み換え可溶性ACE2 (hrsACE2) はin vitroにおいてSARS-CoV-2の細胞への感染を阻害することが見つかっている。SARSでの研究ではマウスでの動物実験においてアンジオテンシンIIの分解を行うリコンビナント(組み換え)ACE2の投与がSARSの重症化を防ぐことが見つかっている。
ヒト組み換え可溶性ACE2にはApeiron Biologics製の「APN01」が存在し、既に第II相臨床試験を開始している。また、日本の医薬基盤・健康・栄養研究所は量産可能なバクテリア由来のACE2様酵素「B38-CAP」を発見し、それが新型コロナウイルス患者の重症化抑制に使える可能性のあることを発表した。
ヒト組み換え可溶性ACE2を投与したCOVID-19患者の初期の臨床観察では各種バイオマーカーの改善と血漿ウイルス量の減少が確認されている。
ACE2以外のウイルス受容体としてCD147が関与している可能性が示唆されている。抗CD147抗体であるメプラズマブによりウイルス陰性化までの期間が短縮されたと報告された(2020年3月26日現在、査読前論文であるため解釈に注意が必要)。
ハーバード大学医学大学院国際保健リサーチコア教授メガン・マリーは3月13日、BCGワクチンの再接種によって上気道感染症が減った報告や、trained immunity(訓練免疫状態)によるオフターゲット効果の可能性にも触れ、BCGワクチンのCOVID-19への効果の研究価値があると述べた。BCG接種状況と世界の COVID-19 感染率の類似が指摘されている。
オランダの研究チームは医療従事者にBCGワクチン接種を行う者1,000人を募集したと『サイエンス』誌が3月23日に掲載した。このグループはBCGが血液のエピジェネティックを変化させるという仮説を人間で確かめることを目的としている。
マウントサイナイ医科大学助教授アニー・スパローは、2016年のWHOのシステマティック・レビューでもBCGワクチンのオフターゲット効果の有効性が報告されているとし、BCGワクチンが医療従事者を救う可能性については研究する価値があると3月24日に述べた。
マードック・チルドレンズ研究所はBCGワクチンが免疫力を高め、SARS-CoV-2にも効果のある可能性があるとして臨床試験することを発表したと3月27日に報じられた。
大阪大学名誉教授(免疫動態学)の宮坂昌之は、免疫学の世界ではこのワクチンが高齢者の細菌性肺炎に予防的効果があると指摘されているとし、BCGが自然免疫や獲得免疫を刺激して、ウイルス感染による重症化を防いでいるとも考えられると解説した。また、同氏はBCGワクチンを接種している国とそうでない国では統計的に死亡率が異なっているとし、特に、日本株とソ連株の効果が強く、デンマーク株では効果が薄いように見えると述べた。
イスラエルのテルアビブ大学での研究によれば、イスラエルではBCGワクチン(株不明)接種中止前と後の3年間においてBCGワクチン接種世代と不接種世代で新型コロナウイルスの感染率に差は存在しなかった。
北山忍米ミシガン大学教授らの研究グループは、BCGワクチンの接種を義務付けていた国々は、義務付けていない国々と比べて、感染者数、死者数ともに増加率が有意に低いことを報告した。
BCGワクチン接種での副反応も報告されており、重篤例としてリンパ節炎や骨髄炎などの播種性BCG感染症の発症や、重症複合型免疫不全症 (SCID) や慢性肉芽腫症などの先天性免疫不全症(原発性免疫不全症候群)では重症化することが多い。またアナフィラキシーや皮膚結核様病変も報告されている。
4月3日、日本ワクチン学会は「『新型コロナウイルスによる感染症に対してBCGワクチンが有効ではないか』という仮説は、いまだその真偽が科学的に確認されたものではなく、現時点では否定も肯定も、もちろん推奨もされない。」「定期接種としての乳児へのBCGワクチンの安定供給が影響を受ける事態は避けなければならない。」などの見解を示した。
日本小児科学会も同日にBCGは新生児や乳児を対象に接種が行われており、成人を対象とした知見は十分ではない、また、結核菌の既罹患者やBCG菌に対する免疫を有する者に接種した場合、強い接種局所反応などの副反応が出現する可能性もあると発表した。
厚生労働省も「BCGワクチンは、乳児の定期接種のために製造されており、メーカーが出荷できる量は出生数と同程度で、余剰はありません。」と発信した。
4月10日、BCGを扱っていない日本の医療機関において、BCGワクチンを新型コロナウイルス感染症の予防のために接種を希望した成人に、誤って全量注射し、発熱やじんましん、血尿などの健康被害が出ていたことが報告された。BCGは腕に塗ったBCG溶液のうち微量だけ体内に入れる方式で、説明文書には「絶対に注射してはならない」と記載されている。
マックス・プランク研究所は3月21日、BCGワクチンをベースにしたワクチン候補である VPM1002 が、SARS-CoV-2 の感染に対して有効かどうかドイツの病院で高齢者と医療従事者を対象に第III相試験に入ることを発表した。VPM1002は、ステファン・H・E・カウフマンのグループが結核ワクチンとして開発したもので、従来の標準的なBCGワクチンよりも安全で、結核や癌に効果があるとされる。このワクチンは現在インドで第III相の治験がされており、2020年半ばに完了予定で、SARS-CoV-2に特化したワクチンが開発されるまでの間の利用が期待されている。Vakzine Project Management (VPM) と世界最大級のワクチンメーカーであるインド血清研究所 (Serum Institute of India) と共同で開発する。
新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の流行の初期に、in vitro(試験管内で)の研究によりCOVID-19の予防や治療に役割を果たす可能性が示唆された。しかしヒトを対象とした研究は現在進行中であり、COVID-19に対する有効性や安全性を示す質の高いエビデンスが存在しないため、世界保健機関(WHO)やアメリカ国立衛生研究所(NIH)、欧州医薬品庁(EMA)など世界の主要な保健機関は、治験以外の使用はしないことを推奨している。
2020年4月4日、オーストラリアのモナッシュ大学の研究チームが、in vitro(試験管内で)の実験で、5μM濃度のイベルメクチンにSARSコロナウイルス2(SARS-CoV-2)の複製を阻害する能力があると発表した。しかし、in vitroで50%の阻害を達成するには推定7.0 mg/kgの経口投与が必要である。これは疥癬の治療等で安全性が確認されている量(1kg当たり0.2mgを単回投与)の35倍にあたり、イベルメクチン中毒とされるほど高い。なお、イベルメクチンのLD50(半数致死量)はマウス25mg/kg(経口)、イヌ80mg/kgであり、ヒト等価用量LD50範囲2.02 - 43.24mg/kgに相当する。アメリカでは、過剰摂取や誤用による健康被害が増加しているため、アメリカ疾病予防管理センター(CDC)は、吐き気、嘔吐、下痢、低血圧、意識レベルの低下、混乱、目のかすみ、幻覚、バランスの喪失、発作、昏睡、死亡などの過剰摂取症状に関する警告を発した。
2020年4月に、アメリカのユタ大学などの研究チームが、サージスフィア社のデータを元に、イベルメクチンがCOVID-19の死亡率を減らすのではないかとするプレプリントをまとめたが、5月末に撤回された。取り下げの理由は、サージスフィア社のデータに捏造があったためである。米データ分析会社の「サージスフィア社」が関わった新型コロナウイルスについての論文は取り下げが相次いでいた。いくつかのラテンアメリカ政府の保健機関は、このプレプリントに一部基づいて、COVID-19治療薬としてイベルメクチンを推奨したが、これらの推奨は後に汎米保健機構によって非難された。
Leon Caly, Julian D. Druce, Mike G. Catton, David A. Jans, Kylie M. Wagstaff: "The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 invitro", Antiviral Research 178 (2020) 104787.
In vitroの実験では、イベルメクチンにはSARSコロナウイルス2を含む複数の一本鎖プラス鎖RNAウイルスに対して抗ウィルス効果が存在する。その後の研究により、イベルメクチンには IC50が2.2〜2.8 μMのサル腎臓細胞培養でSARS-CoV-2の複製を阻止する可能性があることが分かった。しかし、この情報に基づくと、抗ウイルス効果を得るためには、ヒトでの使用が承認されている、または安全に達成可能な最大用量よりもはるかに高い用量が必要となる。実用上の困難は別としても、そのような高い用量は、現在承認されている人間への使用量を超えており、抗ウイルス作用機序は宿主の細胞プロセスの抑制(特にインポーチンα/β1による核輸送の阻害)によって機能すると考えられているため、有害となる可能性がある。したがって、COVID-19におけるイベルメクチンの臨床評価の理論的根拠は不十分であると考えられる。馬を対象とした高濃度の調合薬の自己投与は、多数の入院の原因となっており、過剰摂取は、他の薬物との相互作用のために死に至る可能性もある。現在までの小規模または質の悪い研究による不確実性を解決するために、Feb 2022、アメリカとイギリスで大規模な臨床試験が進行中である。
COVID-19のイベルメクチンに関する多くの研究には、深刻な方法論的限界があるため、その結果、エビデンスの確実性は非常に低くなっている。その結果、複数の組織は、COVID-19に対する有効性の証拠が弱いことを公に発表している。2021年2月、イベルメクチンを開発しているメルクは、イベルメクチンがCOVID-19に対して有効であるという十分な証拠は存在せず、そのような使用を試みることは安全ではない可能性があるとの声明を発表した。アメリカ国立衛生研究所(NIH)のCOVID-19治療ガイドラインでは、イベルメクチンのエビデンスが限定されすぎているため、その使用を推奨または反対することを許可できないと述べられている。イギリスでは、国のCOVID-19治療諮問委員会(national COVID-19 Therapeutics Advisory Panel)が、COVID-19の治療のためのイベルメクチンのエビデンスベースと妥当性は、さらなる調査を進めるには不十分であると判断した。
イベルメクチンは、ウイルス性疾患の治療に使用するためにはアメリカ食品医薬品局(FDA)によって承認されておらず、ヨーロッパ連合内でもCOVID-19を治療するために使用することは許可されていない。EMAは、イベルメクチンに関するエビデンスを検討した後、「入手可能なデータは、適切に設計された臨床試験以外でのCOVID-19への使用を支持していない」と述べた。WHOも、臨床試験を除いては、イベルメクチンをCOVID-19の治療に使用すべきではないと述べた。The ブラジル健康規制庁は、初期段階のCOVID-19の予防または治療のためのイベルメクチンの使用に反対するよう助言する意見書を発表した。
誤情報、信頼度の低下、症例数と死亡数の増加に対する絶望感により、中南米、中央・東ヨーロッパ、南アフリカでのイベルメクチンの使用が増加している。公式の承認が得られていないこれらの国の多くでは、闇市場が発展している。
イベルメクチンに関するバイラルソーシャルメディアの誤情報は、「South Africa Has A Right To Ivermectin」と呼ばれる反ワクチングループがこの薬を処方できるようにするよう働きかけている南アフリカで特に注目を集めている。別のグループである「Ivermectin Interest Group」は、南アフリカ健康製品規制当局(SAHPRA)に対して訴訟を起こし、その結果、コンパッショネート・ユースの免除が認められた。 SAPHRAは2021年4月に次のように述べている。「現在、COVID-19の承認された治療法は存在しない」。
有効性を示唆する質の高いエビデンスが存在せず、反対のアドバイスが出されているものの、一部の政府は、COVID-19の予防と治療のために適応外使用を許可している。イベルメクチンの公式の適応外使用の承認を与えた国には、チェコ共和国、スロバキア、メキシコ、ペルー(後に撤回)、インド(後に撤回)、フィリピン、コロンビアの都市カリがある。
2020年4月14日に、インドのガウタム ブッダ大学のチームが、未査読論文サイトに発表したところによれば、彼らは SARS-CoV-2 のメインプロテアーゼ (Mpro) を標的に、FDAの承認市販薬化合物からヒトの抗ウイルスおよび抗菌特性を備えたものを文献調査で12種選び、それらをコンピュータシミュレーションで仮想スクリーニングにかけて候補を探した。その結果最も有望な薬剤として出てきたのは、結核の治療で定評のある、抗生物質のリファンピシン(第一三共のリファジン)(Rifampicin(英語版))であった。そしてリファンピシンがCOVID-19の治療に使えるかもしれないと提案した。
緑茶に含まれるエピガロカテキンガレート (EGCG) がウイルス表面の突起と結合することにより感染力を弱める可能性があると報告されている
柿渋に含まれるタンニンにはコロナウイルスを不活性化する効果がある事が判明し、経口感染の予防効果が期待される。
重症患者における高濃度ビタミンC点滴が武漢大学中南医院で第II相臨床試験中となっている。米国ガイドラインでは、現状ではビタミンC投与は、推奨または反対するためのデータが不十分であるとしている。
ビタミンDにも効能がある可能性が複数報告されているが、英国NICEは臨床治験ではない限り、COVIDの予防または治療を目的としてビタミンDサプリメントを処方することのないよう勧告している。米国ガイドラインでは、現状ではビタミンD投与は、推奨または反対するためのデータが不十分であるとしている。
喫煙者と非喫煙者の間には重症化する割合に有意な差が認められニコチンに効能がある可能性があるとの複数の報告がある。
ラクトフェリンにも効能がある可能性が複数報告されている。
TMC-310911にも効果がある可能性があるとの複数の報告がある。
COVID-19患者に対する亜鉛の静脈内投与がオーストラリアのメルボルンにあるオースティン病院で臨床試験されているものの、エビデンスはまだ無く、安全かも分かっていない。
亜鉛イオンには抗ウイルス作用があり、この作用はウイルスのポリタンパク質プロセシングを阻害することなどによるものとされている。
米国ガイドラインでは、現状では亜鉛投与は、推奨または反対するためのデータが不十分であるとしており、臨床試験でない限り食事摂取基準を超える亜鉛を取ることのないよう推奨している。
イスラエル工科大学は新生児呼吸窮迫症候群 (RDS) のために開発されたサーファクタント補充療法を改良し、そのSARS-CoV-2に対する治験を計画している。
埼玉県立循環器・呼吸器病センターによれば、COVID-19が感染するために使用するACE2は肺において主にII型肺胞上皮細胞で発現しているため、SARS-CoV-2ではその細胞への感染によって肺サーファクタントの産生が阻害されて肺胞体積低下に陥ると推察している。
2021年1月22日、カナダ・モントリオール心臓研究所(MHI)は、痛風治療薬コルヒチンが、新型コロナウイルス感染症治療に効果的で、合併症のリスクを減少させることが、PCR検査で陽性だった患者のうち4,159人に投与した大規模臨床試験(治験)で明らかになったと発表した。MHIは、コルヒチンが「在宅療養中のコロナ患者の治療に使用できる世界初の経口薬」と説明し、治験の結果は重要な科学的発見で、サイトカインストームと呼ばれる危険な炎症性症候群の発生を防ぎ、合併症の発症率を下げる効果がある、としている。