マラリアの歴史
1926年に Émile Marchoux は再発のメカニズムについて3つの可能性を提唱した。(i) マクロガメトサイト (雌の生殖母体) の単為生殖、(ii) シゾントが血液中に少数残存し、免疫によって増殖が阻害されているが、後に免疫が消失する、(iii) 血液中のスポロシストの再活性化、という3つである。James は1931年、キニーネの活性消失に基づいて、スポロゾイトが内部器官へ運ばれそこで血管内皮細胞に進入し成長のサイクルを経ると提唱した。Huff と Bloom は1935年、鳥マラリアの血球細胞外に出るステージ (赤外期) の存在を実証した。1945年 Fairley らは、P. vivax を保有する患者の血液を接種してもマラリアを発症しない可能性があるとを報告した(その患者が後にマラリアを発症する可能性にも関わらず)。スポロゾイトは、血流から1時間以内に消失し、8日後に再び出現した。このことは組織内に持続する形態の存在を示唆していた。1946年に Shute は同様の現象を、血液ではなくカを用いて報告し、x-body または resting form と呼ばれる形態の存在を提唱した。その翌年 Sapero は、マラリアの再発と未発見の組織内ステージとの関連について提唱した。Garnham は1947年、Hepatocystis (Plasmodium) kochi の赤血球外シゾゴニーについて記載した。その翌年 Shortt と Garnham によってサルでの P. cynomolgi の肝臓でのステージが記載された。同年に、同意した志願者への P. vivax のスポロゾイトの大容量投与と3ヶ月後の肝生検が行われ、組織内のステージの存在が Shrott らによって実証された。実験的に感染させたチンパンジーでの Plasmodium ovale の組織内形態については1954年に、そして P. malariae については1960年に、それぞれ記載された。
P. vivax と P. ovale の感染に特徴的な再発の原因となっていると思われる、肝臓内に潜伏もしくは休眠した状態の寄生虫 (ヒプノゾイト、hypnozoite) は1980年代に初めて観察された。「ヒプノゾイト」という用語は Miles B. Markus の学生時代の造語である。1976年、彼は「イソスポーラのスポロゾイトがこのように振る舞うのだとしたら、関連のあるマラリア原虫のような胞子虫のスポロゾイトは同じように組織内で生存する能力を持っているのかもしれない」と思索した。1982年、Krotoski らは P. vivax に感染したチンパンジーの肝細胞内にヒプノゾイトを同定したと報告した。
20世紀の初頭、抗生物質の開発以前には、第3期梅毒の患者に対し、発熱を引き起こすために意図的なマラリア感染が行われた。これはマラリア療法と呼ばれた。1917年、ウィーンの精神科医ユリウス・ワーグナー=ヤウレックは、Plasmodium vivax による神経梅毒の治療を開始した。温度感受性の梅毒の病原体 (梅毒トレポネーマ Treponema pallidum) の殺菌は3、4回の発熱で十分であり、P. vivax の感染はキニーネで治癒された。キニーネによる発熱の制御によって、梅毒とマラリアの双方の悪影響が最小化された。約15%の患者がマラリアのために死亡したが、梅毒でほぼ確実に死に至るよりは好ましいものであった。マラリアによる治療は化学療法研究の幅広い分野を開拓し、1950年まで実践された。ワーグナー=ヤウレックは、麻痺性痴呆の治療におけるマラリア接種の治療効果の発見によって、1927年のノーベル生理学・医学賞を受賞した。
ヘンリー・ハイムリックは、エイズの治療のためのマラリア療法を提唱し、HIV感染に対するマラリア療法について、いくつかの研究が中国で行われた。アメリカ疾病予防管理センターは、HIVの治療のためにマラリア療法を用いることを推奨していない。
1881年、スコットランド系のキューバ生まれの医師 Carlos Finlay は、黄熱が特定のカによって伝染されるという理論を立て、後にそれはネッタイシマカ Aedes aegypti であることが判明した。その理論は物議を醸していたが、1901年にウォルター・リードによって裏付けられた。これは疾病が特定の昆虫媒介者によってのみ伝染されるという最初の科学的証拠であり、このような疾病の対策には必然的に昆虫媒介者の防除または撲滅を伴うことが明らかにされた。
労働者の間に蔓延する黄熱とマラリアは、パナマ運河の建設に深刻な遅延をもたらしていた。William C. Gorgas によってカへの対策が開始されると、この問題は劇的に減少した。
Johann "Hans" Andersag と彼の同僚は12,000程度の化合物を合成して試験し、1930年代にキニーネの代替として Resochin® を生み出した。 それは、キノリン骨格を持ちジアルキルアミノアルキルアミノ基の側鎖を持つ点でキニーネと化学的に関連している。Resochin (7-クロロ-4-[4-(ジエチルアミノ)-1-メチルブチル]アミノ]キノリン) と類似化合物 Sontochin (3-メチル-Resochin) は1934年に合成された。1946年3月に、その薬剤はクロロキンと正式に命名された。クロロキンは、生体内結晶化によるヘモゾイン産生の阻害剤である。キニーネとクロロキンは、寄生虫がヘモグロビン分解の副産物としてヘマチン色素 (ヘモゾイン) を形成するステージにあるときのみ影響を与える。クロロキン耐性の P. falciparum はわずか19年後に出現した。最初の抵抗性の系統は、1950年代にカンボジア-タイ国境地帯とコロンビアで発見された。1989年には、パプアニューギニアで P. vivax のクロロキン耐性が報告された。これらの抵抗性系統は迅速に拡散し、1990年代を通じて、特にアフリカにおいて死亡率の大幅な増大をもたらした。
1960年代と1970年代に数百人の科学者からなる中国の研究チームによって、伝統的な中国医学の薬草の体系的なスクリーニングが行われた。青蒿素 (後にアルテミシニンと命名される) が、クソニンジン Artemisia annua の乾燥した葉から中性条件 (pH 7.0) 下で低温抽出された。
アルテミシニンは、薬学者屠呦呦(2015年ノーベル生理学・医学賞)によって単離された。屠は、クロロキン耐性のマラリアの治療法の発見のために中国政府に任命されたチームを率いた。彼らの業績は Project 523 (発表された日付1967年5月23日にちなむ) として知られる。1971年までに、チームは中国の薬草の2000以上の調製法を調査し、200の薬草から380の抽出物を作製した。青蒿の抽出物には効果がみられたが、その差は大きかった。屠は文献を再調査し、その中には中国の医師葛洪によって340年に著された『肘後備急方』も含まれていた。この本には薬草についての有用な言及だけが含まれていた。「ひとつかみの青蒿を2リットルの水に浸し、汁を絞り出して飲み干す。」屠のチームはこれに従って、動物の寄生虫血症に対して100%効果のある、無害で中性の抽出物を単離した。アルテミシニンの治験に初めて成功したのは1979年であった。
アルテミシニンは、ペルオキシ基を含むセスキテルペンラクトンで、ペルオキシ基が抗マラリア活性には必須であると考えられている。その誘導体である artesunate とアルテムエーテルは1987年から臨床で、薬剤耐性と薬剤感受性のマラリア、特に脳マラリアの治療に用いられている。これらの薬剤は、速効性、高い効能、良い耐性で特徴づけられ、無性生殖型の P. berghei と P. cynomolgi を殺し、伝染を防ぐ活性がある。1985年、Zhou Yiqing と彼のチームはアルテムエーテルとルメファントリンを1つの錠剤にし、それは1992年に中国で薬剤として登録された。後にこれは Coartem として知られるようになる。アルテミシニン併用療法 (artemisinin combination treatments, ACT) は現在では合併症のない熱帯熱マラリアの治療に広く用いられているが、最もマラリアが流行している国家ではいまだACTの利用は限られており、必要とする患者のうちのごくわずかしかそれを受けることができていない。
2008年に White は、農業生産工程の改善、高収量の交配種の選別、微生物による生産、そしてペルオキシド合成の発展によって、価格は低下するだろうと予想している。
マラリアの拡大を防ぐ取り組みは1930年に大きな挫折を経験した。昆虫学者 Raymond Corbett Shannon は疾病を引き起こすハマダラカの1種 Anopheles gambiae がブラジルに移入されて生息しているのを発見した(後のDNA解析によって実際の種は A. arabiensis であると判明した)。この種は特に効率的なマラリアの媒介者で、もともとアフリカに生息している。1938年、この媒介者の移入は新世界でそれまでで最大級のマラリアの流行を引き起こした。しかしながら、ブラジル北東部つまり新世界からの A. gambiae の撲滅は、繁殖地にヒ素化合物である花緑青を、成虫の休息地に除虫菊剤を噴霧するという体系的な処置によって1940年に達成された。
オーストリアの化学者オトマール・ツァイドラーは、1874年に初めて DDT (DichloroDiphenylTrichloroethane) を合成した。DDTの殺虫作用は1939年、ガイギー (現: ノバルティス) の化学者パウル・ヘルマン・ミュラーによって明らかにされた。DDTがいくつかの節足動物に対する接触毒であることの発見により、彼は1948年にノーベル生理学・医学賞を受賞した。1942年の秋に、その化学物質の試料がアメリカ合衆国、イギリス、そしてドイツで得られた。実験室での試験によって、多くの昆虫に対して極めて効果的であることが明らかにされた。
ロックフェラー財団によるメキシコでの調査によって、DDTを家や他の建物の内壁や天井に噴霧すると6-8週間はその効果が持続することが示された。DDTをすべての住居や納屋の内壁に残留噴霧する実地調査は、1944年の春にイタリア中部で行われた。その目的は、他の防除措置を行わなかった場合の残留噴霧のハマダラカの密度への影響を調べることであった。噴霧はカステル・ヴォルトゥルノに始まり、数ヶ月後にテヴェレ川のデルタ地帯で行われた。その結果、前代未聞の効果が確認された。この新しい殺虫剤はカを撲滅しマラリアを根絶したのだった。第二次世界大戦末期には、DDT噴霧に基づいた大規模なマラリア防除プログラムがイタリアで行われた。地中海で2番目に大きな島であるサルデーニャ島では、1946年から51年にかけてロックフェラー財団がマラリア流行媒介者の「種撲滅」戦略の妥当性を試す大規模な実験の指揮を執った。アメリカ合衆国では、National Malaria Eradication Program (1947–52) に基づくDDTの使用によって、マラリアは効率的に除去された。マラリア根絶のコンセプトは1955年の第8回世界保健総会で浸透し、DDTはマラリアと闘うための第一手段として採用された。
1953年、世界保健機関 (WHO) はアフリカの熱帯地域でのマラリア根絶の妥当性について決定するためのパイロットプログラムとして、リベリアの一部で対マラリアプログラムを開始した。しかしながら、これらのプロジェクトは1960年代半ばまでに、アフリカ熱帯地域でのマラリア根絶の取り組みからの撤退の予兆となる困難に直面した。
アメリカの生物学者レイチェル・カーソンによって1962年に書かれた『沈黙の春』に始まる論争の結果、DDTはアメリカで1972年に禁止され、西側諸国での環境運動が開始された。この本は無分別なDDT噴霧による環境への負荷について列挙し、DDTや他の農薬ががんを引き起こすこと、農業での使用は野生生物の脅威となることを示唆した。一方でアメリカ合衆国国際開発庁はDDTの室内噴霧をマラリア防除プログラムの必須の要素として支持し、熱帯諸国でのDDTや他の殺虫剤の噴霧のプログラムを開始している。
繁殖地となっている湿地の排水やより良い衛生設備の提供といった物理的な手法に加え、他の殺虫剤もカの防除のために利用することができる。シロバナムシヨケギク Tanacetum cinerariifolium の花から採れる除虫菊剤は、経済的に重要な天然の殺虫剤である。ピレトリンはすべての昆虫の神経系を攻撃する。数分後には昆虫は動くことも飛ぶこともできず、雌のカは刺すことができなくなる。除虫菊剤の殺虫剤としての利用は紀元前400年にまで遡る。ピレトリンは生分解性で、露光によっても速やかに分解される。ピレトリンおよびシロバナムシヨケギクの世界の主要な供給国はケニアである。その植物はケニアと東アフリカの高地に1920年代の末に持ち込まれた。その花は開花後すぐに収穫され、乾燥もしくは粉末化の後、溶媒抽出される。
1950年代まで、抗マラリア剤のスクリーニングは鳥マラリアで行われていた。鳥マラリアを引き起こす種はヒトに感染する種とは異なる。1948年にベルギー領コンゴで野生の齧歯類から見つかったネズミマラリア原虫 Plasmodium bergheiや、実験室のラットに感染することができる他の種によって薬剤開発は変化した。これらの寄生虫の短い肝臓段階や生活環は動物モデルとして有用であり、現在でも利用されている。アカゲザルに感染するPlasmodium cynomolgi は1960年代に P. vivax に対する薬剤の活性試験のために用いられていた。
動物に依存しないシステムによる原虫の肝臓ステージの生育は、1980年代にヒト胚の肺細胞の細胞株 wI38 での前赤内期 (pre-erythrocytic) の P. berghei の生育によって達成された。それに続いてヒトの肝がんの細胞株 HepG2 でも生育が行われた。P. falciparum と P. vivax の双方がヒトの肝細胞で生育し、P. ovale についても部分的な成長が達成されている。P. malariae はチンパンジーとヨザルの肝細胞で生育が行われた。
1976年に William Trager と James B. Jensen によって初めて連続的なマラリアの培養法が確立され、寄生虫の分子生物学的な研究や新規薬剤の開発が促進された。培養液の容積を増やすことにより、P. falciparum のより高い寄生レベル (10%以上) で生育が達成された。
抗原抗体反応に基づいたマラリアの迅速診断検査 (malaria rapid diagnostic tests, RDT) が1980年代には登場した。21世紀では、ギムザ染色による顕微鏡検査とRDTが好んで用いられている。マラリアのRDTは特別な装置を必要とせず、顕微鏡設備がない地域での正確なマラリア診断が拡大する可能性がある。
Plasmodium knowlesi はアジアのマカクに感染し、実験的にヒトへの感染能力があることが1930年代から知られていた。 1965年に、マレー半島の Pahang Jungle から帰還したアメリカ軍の兵士への自然感染が報告された。