結核の管理
結核の管理(けっかくのかんり 英:tuberculosis management)は結核(TB)に感染した患者の具体的な治療方法とその処方箋を、結核を管理するという考え方に基づいて、その標準的な治療方法と処置についてになる。
結核の短期処方標準コースは、イソニアジド(イソニアジドによる神経障害を予防する為にピリドキサールリン酸と共に)、リファンピシン(アメリカではリファンピンとして知られている)、ピラジナミド、エタンブトールを2ヶ月。その時、イソニアジドとリファンピンをさらに4ヶ月。結核患者の方は生きた細菌が自然発生するであろう6ヶ月後を計画して服薬する必要がある。潜在結核の可能性もあるため、治療は6-9ヶ月間毎日行い、イソニアジド単体、もしくは3ヶ月間毎週(全体で12ドーズ)イソニアジド/リファンピシンの組み合わせを処方することが標準的である。もし微生物が感受性菌になった場合、イソニアジド、リファンピシン、ピラジナミドを共に2ヶ月処置する。イソニアジドとリファンピシンを4ヵ月処置した時にはエタンブトールは使う必要はない。
全ての第一選択抗結核薬の名前は、短縮された3文字と1つの文字で表せる。
エタンブトールはEMBもしくはE,
イソニアジドはINHもしくはH,
ピラジナミドはPZAもしくはZ,
リファンピシンはRMPもしくはR,
ストレプトマイシンはSMもしくはS.
第一選択抗結核薬の名前は、"RIPE"と覚えられている。リファンシン(リファンピシン)、イソニアジド、ピラジナミド、エタンブトールの略である。アメリカでは略語とされているが、リファンピシンは通常リファンピン(RIF)であり、ストレプトマイシンはSTMと略される。アメリカのみ、ストレプトマイシンはもはや第一選択薬としてみなされていない。しかし、WHOはストレプトマイシンに関しては、第一選択薬として推奨しており、薬能養成法では規範で類似された略であり、薬名は一文字で表示される(医療慣習上では粗野ではある)。下付き文字(後部に数字があるものは)で表わされているのは処方薬(第一選択薬)の継続的な量であり(3は「一週間に3回」を意味する)、下付き文字がないものは毎日の量である。ほとんどの養成法は“高強度期"と呼ばれる、その次に来るものは“強化期"もしくは、“根絶期"と呼ばれる。“継続期"と呼ばれる期間は高強度期の初期にあたり、下付き文字のスラッシュで分けられる時に継続期に切り替えとなる。2HREZ/4HR3はイソニアジド、リファンピシン、エタンブトール、ピラジナミドを2ヶ月間毎日、イソニアジドとリファンピシンを4ヵ月間、一週間に3回服用する。これらの標準略はこの記事の後の文章にも当てはまるものとする。
第二選択抗結核薬(WHOグループ2.3.4)は、第一選択薬に耐性があり、病気の処置のためのみに使われる。(すなわち、広範囲薬剤耐性結核(en)・・(XDR-TB)、もしくは多剤耐性肺結核(MDR-TB))。薬は第一選択薬の代わりに第二選択薬として分類される。理由は3つあり、第一選択薬よりの効果が薄かったり、(例えば、アミノサリチル酸)薬自体に有毒な側面があったり(例えば、サイクロセリン)、効果的であったとしても発展途上国のために利用できないためである(例えば、フルオロキノロン)。
アミノグリコシド系抗生物質 (WHOグループ2)例えばアミカシン(en) (AMK),カナミシン(en) (KM)
ポリペプチド(en) (WHOグループ2)例えば カプレオマイシン,ビオマイシン(en), エンビオマイシン(en)
フルオロキノロン (WHOグループ3)例えば シプロフロキサシン (CIP), レボフロキサシン, モキシフロキサシン (MXF)
サイクロセリン (WHOグループ4)
テリジドン(en) (WHOグループ5)
第三選択結核薬(WHOグループ5)は、結核薬としては使いやすいが、効能の確信がなく証明されていない薬。
マクロライド系抗生物質例えば クラリスロマイシン (CLR)
リネゾリド (LZD)
チオアセタゾン(en) (T)
チオリダジン(en)
ベダクイリン(en).
これらの薬が第三選択薬として候補に挙がるのは意味がある。すなわちこれらはとても効果がなく(クラリスロマイシン等)、効能が証明されていない(リネゾリド、R207910等)。リファブチンは効果的だが発展途上国では実現不可能な位に高価であるため、WHOリストには含まれていない。
肺結核の処置については、病態生理学を参照
結核は15年以上に渡る組み合わせ療法と共に処置を施す。薬は単体、もしくは化学的予防法では使用しない(潜伏結核(en)を除く)
。養成法は単体で薬を使用すると薬への耐性が早急に表れ、処置に失敗する。
結核の処置における複合薬剤を使う理論的な根拠は、基本的に蓋然性のあるシンプルなものだ。一般的に結核薬は抗菌を注入することにより、抗菌が細胞分裂を繰り返す事により結核菌を弱める。抗菌の突然変異の割合は、個別の薬によって耐性が異なる。エタンブトールは107ごとに細胞分裂し、ストレプトマイシンとイソニアジドは108毎、リファンピシンにおいては1010毎に細胞分裂をする。患者の肺の広範囲に渡り約1012のバクテリアがおり、それがゆえに潜伏場所にはおそらく105のEMB耐性バクテリア、104のSTM耐性バクテリア、104のINH耐性バクテリア、102RMP耐性バクテリアがいる。耐性の突然変異は自然発生的に訪れる。そして自立的にバクテリアが潜伏する場所のINHとRMPの両方を計算すると,108 × 1010 = 1018となり、4つの薬全てのバクテリアが自然発生する潜伏場所を計算すると、1033となる。もちろんこれは過度の単純化である、しかし、組み合わせ療法の説明をする限りでは非常に使いやすい説明になる。組み合わせ療法をサポートする他の理論的な理由もある。薬ごとに薬の数だけ養成法が存在する。INHは複製バクテリアに対して、EMBは静菌的な低量を、しかし、重症な患者には殺菌量に比重を多くするように施す。RMPは殺菌量、殺菌効果がある。PZAは弱い殺菌のみ、しかし、強い酸の環境化(マクロファージの中、急性炎症のエリア)におけるバクテリアに対してはとても効果的だ。使用される結核養成法の全てに、18か月もしくはリファンピシンの効果が表れてくるまでの長い間かかることもあり、1953年のイギリスの標準養成法は3SPH/15PHか3SPH/15SH2となっている。
1965年と1970年の間、EMBはPASに取って代わり、RMPが使用された当初の1968年とBTS(英胸部ソサエティー 英:British Thoracic Society)では1970年代では2HRE/7HRが処方箋としては有効とされていた。
1984年のBTSでは2HRZ/4HRが有効と表記されており、2年後の再発率は3%以下となっている。
1995年、INH耐性菌は増加すると認識された経緯もあり、BTSはEMBもしくはSTMを推奨する標準的養成法:2HREZ/4HRもしくは、2SHRZ/4HRとなった。
この養成法は現在でも有効である。WHOはHRを6ヶ月間継続する事を推奨しており、もし患者は2ヶ月間の処置後にいまだ良性を保てる場合(約15%の患者が過敏な結核患者)、これらの患者は肺に広範囲で両側性の空洞化があると診断される。
DOTS“直接監視下短期化学療法"は、世界的な結核ストップ運動を展開しているWHOの中で主要要綱である。DOTS戦略は5つの主要項目に焦点を絞った戦略を取る、政府のコミットメント(取り組み)の中にも結核コントロールがあり、患者を使った喀痰塗抹顕微鏡(Ziehl-Neelsen法)による検査による診断では、直接監視下短期化学療法の結核症状による調査で、標準的調査と処方結果そして、調査の結果明確にされた薬が記録されている。
WHOは全ての結核患者は少なくとも最初の2ヶ月間でこの療法を観察(全体を観察することが好ましいが)した方が良いと勧告している。これが意味するところは、患者を独立して観察する事で、患者自身の結核療法(民間療法、尊厳死も含む)を否定する事を減少させる事になるだろう。この独立した観察は、ヘルスケアワーカーではなくなり、小売り商人になるかもしれないし、もしくは社会の中において年長の人物がなるべきだろう。DOTSは薬の使用期間が長くなるため、時々途切れる時に利用される(2HREZ/4HR3)。週2回の投与は効果的である。
しかし、世界保健機構は薬を飲まなくなる余地があるためにDOTSを推奨をしていない(偶然、週1回の服薬を忘れたとしたら、それは効果がない)。DOTSによって適切な処置をすれば95%を超える確率で結核の管理は成功し、さらなる多剤耐性や複合耐性による緊急的な重い負担を防ぐことができる。DOTSを管理すること、それは体の循環から結核の進行を減少することであり、処方失敗を防ぐ結果となる。これはDOTS戦略の無い地域では一般的に、低基準の結核ケアが現実となる。DOTSで管理する地域は、DOTSの無い地域より患者が少ない事由から、他の処置を促し、DOTSで管理する地域の患者は未知の処方による未知の結果を教授する現実もある  。しかしながら、もしDOTSプログラムが実施されない場合には、不正確ではあるものの、陽性な結果がでなければ処置としては好ましくない結果になるのは当然だろう。DOTSプログラムのための効果的で正確な健康提供者が完全に従事し、関係者は公共的な施設と個人的な開業医との間に立ち、健康サービスは全てに利用可能でなければならず、世界的なサポートは結核予防とその処置を引き金にして各国に供給する事が可能になるだろう。
何人もの調査員が、アフリカのサハラ以南の地域でのDOTSフレームワーク(枠組み)を行う事で結核の処置を成功できると示した事例がある。
非感染症疾患(Non-Communicable Disease)つまり、生活習慣病(糖尿病、高血圧、てんかん)でのDOTSを拡大すべきである。
WHOは1998年にDOTSプログラムをMDR-TB(多剤耐性肺結核)の処置を含んだ("DOTSプラス"と呼ばれる)ものに拡張させた。
DOTSプラスの実施は薬剤感受性試験を受け入れる必要があり(発展途上国の中でさえ日常的にはならない)、第二選択薬の代替も可能であり、加えてDOTS全てを要件を満たす必要がある。それ故、DOTSプラスはDOTSに比べて高価な資源がより多く、各国での実施から公約が必要となってくる。細菌を制限する事は、DOTSプラスの実施による細菌の流用、それとDOTSプログラムの存在、標準的な治療の総体の中で当然の帰結により、不注意にもその意味を導くだろう。
結核の処置を毎月監視することは、細菌培養を拒否する事と変わらない。DOTSプラスは推奨するがDOTSではない。もし細菌の培養が陽性もしくはその兆候において3ヶ月後の処置まで解決できずに、薬剤耐性疾患もしくは、ノンアドヒアランス、つまり、病気に対する治療方法について、患者が十分に理解し、服用方法や薬の種類に十分に納得した上で実施、継続しない場合があった時、薬剤投与を再評価する必要性がある。細菌の培養は3ヶ月の治療にも関わらず、もし拒否する事が変らない場合、一部の医者は、密接に治療を監視するように患者を病院に入院させることを考える可能性がある。
結核で肺を傷めない、“肺外結核"がある。中枢神経系の病気はこの肺外結核から明らかに除かれる。イギリスとWHOは2HREZ/4HRを推奨しており、アメリカは2HREZ/7HRを推奨している。結核性リンパ節炎と脊椎の結核
からの無作為化比較試験から証明された良い証拠があり、6ヶ月の養成法は9ヶ月の養成法と同価値である。そのため、アメリカの推奨ではこの証拠を後押しはしていない。リンパ節の結核(結核リンパ節炎)の患者25%以上は、最初の何か月間かにこの症状がおこり、症状が良好になる前に一度は悪化するJuly 2015。処方を始めた後の2.3週間、リンパ節はしばしば肥大化し、以前の厚いリンパ節は結核性頸部リンパ節炎(en)を展開する。この症状は治療の失敗と判断はされないが、患者(と医者達)が不必要に混乱する事が共にある。2-3ヶ月のリンパ節の処方を患者に開始すると、リンパ節は収縮し呼吸する、再度、生体から細胞・組織を外科的に切り取ったり針を刺して取ったりして調べ、病気の診断を行う生検をする事は不必要であり、もし繰り返し微生物学の治験を依頼した場合、彼らはバクテリアの存在と、そのバクテリアの動きが同じパターンな事だと判り、結核リンパ節炎だと判断するだろう。困惑はさらに続き、医師達は結核の処方に不慣れな場合は、第二選択薬の処方が効果が表れないと信じてしまうだろう。これらの状況の中、医師達や患者全てに安心させる必要がある。ステロイドを使うことにより腫物を和らげる(特にその痛み)。加えて細菌がその他の菌を抑える(抗生)は不必要であり、養成法の処方は長引かせる必要は無い。July 2015
結核が中枢神経系(髄膜、脳もしくは脊髄)に痛みをともなうケースを、結核性髄膜炎と呼ぶ。結核性脳炎と結核性脊髄炎おのおの、標準的な処方は2HREZ/10HRを12か月とステロイドは必須となる。診断は脳脊髄液(CSF)を検査する事は困難で、検査をしなくとも半分よりも少ないケースが陽性であり、大部分の診断は臨床下で基本的には疑われている状況が続く。脳脊髄液のポリメラーゼ連鎖反応(PCR)は微生物学において菌の培養等を改善する重要性は無く、ポリメラーゼ連鎖反応による、DNA断片の増幅は最も繊細な方法で最小は5ml(なるべくなら20ml)の脳脊髄液を分析のためにすべきである。結核性脳炎(もしくは脳の結核)は脳の生検が診断のためには必要。理由は脳脊髄液は中枢神経系の結核には共通するため、臨床試験士達は議論として、中枢神経系については抗結核療法の治験の時、潜在的に結核菌が中枢神経系に到達するような危険な手順を踏むということを同じく答えている。おそらく、ただ脳の生検を行う根拠(正当化)は曖昧で、薬剤耐性を検査する為の生検は疑われている事の方が多い。治療の存続を短くする事は可能であるし(例えば6ヶ月)、結核性脳炎の処方には十分であるが、中央神経検の治験ではこの問題が取り組まれていないのが現状ではある。結核性脳炎を患った患者達の脳脊髄液(CSF)は共通して12か月の存続治療期間でさえ異常値をとる。
the rate of resolution of the abnormality bears no correlation with clinical progress or outcome,
患者達の脳脊髄液は処方の延長線の結果と、治療の繰り返しの結果を示しておらず、腰椎クモ膜下腔よりスパイナル針で穿刺し、髄液の一部を採取することで、髄液の測定および診断を行う検査である腰椎穿刺(ようついせんし)によって脳脊髄液を繰り返して見本抽出をし、処方の進捗を監視した結果、脳脊髄液の見本抽出を繰り返しすべきではなかった事が判明しています。結核性脳炎と結核性脊髄炎にも関わらず、両者を混同して分類してしまったため、多くの臨床試験士達の経験では、脳炎と脊髄炎の処置反応、臨床の前進は同じではなかった。結核性脳炎は通常、標準的な処方にも良好な反応を示すが、結核性脊髄炎は長期処置(2年以上の)とステロイド(6ヶ月以上)の長期処置もしばしば必要となる。結核性脳炎も結核性脊髄炎も、しばしばコンピュータ断層撮影もしくは核磁気共鳴画像法で脳を監視する必要があった。中枢神経系の結核は血液由来の広がりを見せる臨床結果のため、それ故、専門家は粟粒結核(en)の患者の脳脊髄液と主張する事もある。
抗結核薬は中枢神経系の結核の処方には使いやすい。
INH (脳脊髄液の浸透(en) 100%)
RMP (10–20%)
EMB (25–50% 炎症を起こした髄膜のみ)
PZA (100%)
STM (20% 炎症を起こした髄膜のみ)
リネゾリドLZD (20%)
サイクロセリン (80–100%)
エチオナミド (100%)
PAS (10–50%) (炎症を起こした髄膜のみ)
ステロイドの使用は結核性髄膜炎には決まりきったものである(下のセクションを参照)。
という、1つの計画された治験からの証拠があり、このさらなる働きは、証拠により結核性髄膜炎の日常薬として推奨される必要がある。
結核の処置の中で副腎皮質ホルモン(例えばプレドニゾロン、デキサメタゾン)の有益性が、結核性髄膜炎と結核性心膜炎で証明される。
結核性髄膜炎の処方量は、デキサメタゾンを8-12mgを6週間以上毎日、量を減らしながらとなる。(正確な情報の為にリンクの記事を参照)
)
心膜炎の処方量は、プレドニゾロン60mgを4-8週間以上、毎日量を減らしながら行う。ステロイドは子供の結核、結核が極端に進行したものや、助膜炎に一時的に効果があるだろう。
肋膜炎:プレドニゾロンを20-40mg、4-8週間以上毎日、量を減らしながら行う。
極端に進行した結核:40-60mg、4-8週間以上毎日、量を減らしながら行う。
子供の結核:2-5mg/kg/dayを1週間、次の週に1mg/kg/day、その時から5週間以上は投与量を減らしながら行う。
ステロイドは、腹膜炎、粟粒結核病、結核性骨髄炎、結核性頭蓋骨骨髄炎、口頭性結核、リンパ節炎と尿生殖器の病気に効果があるだろう。しかし、ステロイドの効果は日常的にみるとどうかという問題や、投与量が足りない事については推奨されておらず、ステロイドの処置については、基本的に医師の患者の状態を見ながらの判断にすべきである。
サリドマイドは、結核性髄膜炎の患者と、ステロイド処方で効果が薄かった患者に対して効果がみられる。
患者の結核の処方について、非標準的で不信感を抱かせる方法を使った結核の処方は治療ミスのリスクが増大し、結核がぶり返したり、結核薬剤耐性菌の発生する重い負荷がかかる。患者の薬物治療が失敗に陥る多様な理由がある。結核の兆候で共通する事は、最初の2.3週間の薬物治療患者と多くの結核患者が薬物治療の継続を断念すること、それを解消するのが共通する兆候である。医者ができる標準的補助は、患者の薬物療法による患者の抱える問題を確認することと処方を履行するチェックが重要。患者は処方箋に書かれている、いつもの錠剤の重要性を教えてもらったり、完璧な処方の重要性、つまり結核の再発のリスクもしくは薬剤耐性の他の発展リスクのために医者に結核の治療について教えてもらう必要がある。主な不平の種の一つは錠剤のかさばりにある。主な元凶はPZA(かなり大きなサイズの錠剤が存在する)である。PZAシロップ剤はPZA錠剤の代わりとなるが、錠剤サイズのPZAが本当に問題なのであれば、液状の調剤薬は利用不可になってしまう。その場合にはPZAを省いた調剤薬の処方は可能にはなる。もしPZAを省いた場合、患者は薬物療法の重要性とその結果について、医者が考えている薬物療法の処方について警告すべきである(PZAを省いた養成法の詳細は下記に記載する)。他の不平について、患者は薬物がその吸収作用を促す為に空腹時に薬を投与されなければならないことに不平を感じている。この不平について患者達が、その処置に従うのが困難なのは(例えば、シフトの仕事をしている人が食事をしなくなる等の障害のため)、毎日の薬物療法の処置より1時間は早い時間に起きる事を意味するからである。結核の処方ルールは、多くの医者と薬剤師たちの理解に比べても、患者達への説得力がなく、
問題はRMPの吸収は中性脂肪がより減少し、しかし、炭水化物、タンパク質に影響なく、酸を中和するRMPの吸収、これをルールに結核の処方を行っていく。
事実、患者は食事と共に薬物治療、中性脂肪もしくは脂を含まない食事をとります。(例えば、ブラックコーヒー1杯、バターを付けないジャムを付けただけのトースト)
食事と共に薬を摂れば、空腹の胃で薬を摂る時に多くの患者の吐き気が楽になります。
食事の影響とINHの吸収は明らかではありません。2つの治験は食事と共にINHを摂ると効果が減少する事が示されています。
しかし、1つの治験では食事と共にとっても効果が同じと文献にあります。
PZAとEMBを食事と共に吸収すると、その影響は小さいもので、医学的にはあまり重要ではありません。
尿の検査をする事でイソニアジドとリファンピシンの吸収がしっかりと摂れているかを調べる事が出来ます。
尿の分析をする事で、イソニアジドはリファンピシンより半分の期間の接種量が処方ではベースとなります。
イソニアジドとリファンピシンの尿反応陽性患者は完全に処方を受け入れている。
イソニアジドのみ尿反応陽性患者は医者に行く最後2.3日前に薬物療法して、その日はまだ必要な接種量を摂っていない。
リファンピシンのみ尿反応陽性患者は薬物療法を2.3日前からサボったが、医者に来る前に処方した。
イソニアジドとリファンピシンの両方が尿反応陰性患者は何日にも渡って薬物療法を行わなかった。
国により医者は、患者の処方を強制する事が出来ない(例えばイギリスはできない)、尿検査の検査結果が、患者の処置とは無益なものになる事があり、服薬厳守をサポートすることが出来ません。
国により法律の基準が異なり、患者の薬物療法を科すことが出来ない。
その時、患者の薬物療法を科すことは出来ないが、尿検査の服薬厳守の保証内容に有益な付加物を付ける事が出来る。
RMPは色分けができ、尿と体全体の分泌物(涙、汗、等)はオレンジ-ピンク色。(この色は処方の後、約6-8時間に色褪せていく)
肺外結核(EPTB)の治験で、フィリピンのマニラ大学の研究者達は、
他の病気の検査の結果、EPTBは病気の遅延型だという事と薬物医療の最新の規定が適用されるという類似した特徴を発見。
この類似した特徴は究極的にEPTBの発生率及び死亡率の増加に一石を投じた。
WHOは一定量の薬の組み合わせを処方薬として推奨しており、処方厳守を改善する為、人によっては多くの錠剤を減らしていく必要があり、処方厳守のエラーを減らす事が可能となる。
しかし、2016年にコクラン共同計画が出版した、服薬厳守に関する適度な質なものは「一定用量の組み合わせ薬は、単品の製剤と比較しても、ほとんど違いがない」との記載もある。
個別の抗結核薬の副作用の効果については、どうぞ個別の結核薬の記事を参照下さい。
主な副作用の発生率の詳細は記述がある。
INH 月間0.49%
RMP 月間0.43%
EMB 月間0.07%
PZA 月間1.48%
全て 月間 2.47%
この結核の短期処方標準コースには8.6%のリスクがあり、患者は今までの薬物療法から2HREZ/4HRの結核短期処方標準コースの薬物療法に変わる際に必要となるリスクである。この治験は主な副作用の影響の中でも、最も大きなリスクを持った人、つまり重病患者を例に取ってみる、
それは難しい同一性があり、薬には副反応もある。しかし、それぞれの副作用の頻度は知られている。副作用で体が不快になる薬は、その副作用の頻度で薬自体の次数(薬の成り立ちに必要な数)が減少する。
血小板減少症:リファンピシン(RMP)
神経障害、ニューロパチー:イソニアジド(INH)
めまい;ストレプトマイシン(STM)
肝炎:ピラジナミド(PZA)、RMP、INH
皮疹(発疹):PZA、RMP、エタンブトール(EMB)
テストの必要無しに症状が出るものに、RMPが主な原因を占める血小板減少症がある(詳細についてはリファピシンを参照)。イソニアジド(INH)がピリドキシン欠乏をきたすため起こるニューロパチーは、イソニアジド神経障害と呼ばれる。イソニアジド神経障害における末梢神経障害は、純粋な末梢神経障害と、イソニアジド神経障害の心臓部以外に他に原因がある末梢神経障害がある。一度末梢神経障害が起きた場合、イソニアジドの処置を止めなければならず、ピリドキシンを1日に3回50mgを投与すべきである。単純に高濃度のピリドキシンを養成すると、ニューロパチーの症状は悪化しない。患者達は末梢神経障害の他のリスク(糖尿病、アルコール依存症、腎不全、栄養失調、妊娠、他)からピリドキシンの処置のスタートから1日に10mg投与すべきである(イソニアジド神経障害の副反応についてはイソニアジドの項目を参照)。
皮疹はピラジナミドの副作用により(基本的には他の結核薬と共に投与する)頻繁に起こる。同じ養成法での試薬量については下記の肝炎の薬の反応によって決定される必要がある。
かゆみ、リファンピシンのかゆみは皮疹無しに起こる共通のもので、処置の最初の2週間はリファンピシンを止めるべき。患者のかゆみを解決するアドバイスが必要。花粉症の薬でよく使われるクロルフェニラミンのような、鎮静の抗ヒスタミン剤の短期治療薬はかゆみを緩和するのに便利である。
熱のような数の多い病気の処置は、結核の影響が自然と生じる(熱は最初の3週間の中で解決すべきケースになる)。熱は薬剤耐性の結果だが、この細菌は2つもしくはより多くの薬で耐性をなさなければならない。耐性とは、生物が自分に対して何らかの作用を持った薬剤に対して抵抗性を持ち、これらの薬剤が効かない、あるいは効きにくくなる現象のこと。熱は感染症の診断が増え、診断書(カルテ)に追加される病気が増える診断が下されます(結核患者達は、処置の間インフルエンザと他の病気からは逃れられない)。患者達の数人は、薬のアレルギーのために熱が出る。病院関係者達は結核の診断が悪という可能性を考慮しなければならない。もし患者は処置に2週間以上かかったり、熱により初期に決めた処方と結核の症状が再発した場合、それを理由に結核の療法を72時間全て止める必要がある。もし熱による結核の薬物治療の中止を主張し続けると、熱の問題は薬ではないという結論になり、もし熱の処方基準が消え去った時、薬がテストをされた各々のケースに沿った決定となる。熱と同じ体系で考えた時、肝炎の薬物療法のさわり部分が熱の薬と同じ症状を見せるため、薬物療法も同じ可能性がある。リファンピシンは、結核薬のほとんど同じ頻度、関係そのものが同じため、熱の薬と同じ体系に分類が可能かもしれない。