血液脳関門
血液脳関門(けつえきのうかんもん、blood-brain barrier、略称:BBB)は、血液と脳(そして脊髄を含む中枢神経系)の組織液との間の物質交換を制限する機構である。これは実質的に「血液と脳脊髄液との間の物質交換を制限する機構」=血液脳髄液関門 (blood-CSF barrier, BCSFB) でもあることになる。ただし、血液脳関門は脳室周囲器官(松果体、脳下垂体、最後野など)には存在しない。これは、これらの組織が分泌するホルモンなどの物質を全身に運ぶ必要があるためである。
最初に血液脳関門の存在を示唆した実験は17世紀、イギリスの生理学者であるHumphrey Ridleyによって行われた。彼は動物に静注した水銀が脳内に蓄積されないことを脳血管の密着性が他の血管と大きく異なるからと考えた。かつては19世紀後半にドイツの細菌学者のパウル・エールリッヒが血液脳関門の概念の創始者とされていた。彼はウサギの血管にアニリンを注射すると、多くの臓器の組織は染色されるが中枢神経だけは染色されないことに気がついた。パウル・エールリッヒは自身の論文では脳組織が染色色素を吸着する成分をもたないため染色されなかったと解釈した。そのため、パウル・エールリッヒはむしろ血液脳関門の存在に否定的であったと解釈できる。パウル・エールリッヒの弟子であるエドウィン・ゴールドマンはトリパンブルーをクモ膜下に投与すると中枢神経である脊髄は染まるが他の末梢の臓器がそまらないことを見出した。このとき両者との境界には膜のようなものは発見されず、血管がその役割を担っているものと推測された。他にも複数の科学者らによる一連の実験から血液脳関門の概念が作られたと考えられる。
最終的に、単糖類、アミノ酸などの生体分子、そして酵素などの生体高分子の脳内での透過性が明らかにされ、血液脳関門の概念が確立したのは1960年代以降、電子顕微鏡を用いて脳内の各分子の移行を形態的に観察した研究がもとになっている。その後、血液脳関門は単なる障壁ではなく、脳に必要な物質を血液中から選択して脳へ供給し、逆に脳内で産出された不要な物質を血中に排出する「動的インターフェース」であるという新しい概念に変わっている。
血液脳関門は脳の微小血管に局在し3種類の細胞と2種類の基底膜から構成される。また血液脳関門が存在しない部位として脳室周囲器官が知られている。
血液脳関門の最内層に位置し、脳にあって常時血液成分と直接的な接触をもつ唯一の細胞である。BNBを構成する微小血管内皮細胞と同様に4つの特徴が知られている。まず無窓である。そしてピノサイトーシスが極めて少ない、隣接する内皮細胞間で高度に複雑で連続性のあるタイトジャンクションをもつ。また各種トランスポーター、レセプターを発現し、特有の物質輸送系をもつ。無窓であり、ピノサイトーシスが少ないことから経細胞経路が制限され、タイトジャンクションにより傍細胞経路が制限されている。
周皮細胞(ペリサイト)
内皮細胞に接してすぐ外側の1枚の基底膜を介して位置する不整形、多角形の細胞である。内皮細胞と周皮細胞は共通の基底膜で覆われる。
内皮細胞と周皮細胞は1枚の基底膜で覆われており、この1枚目の基底膜の外側にはグリア限界膜とよばれる第二の基底膜が存在する。この2枚の基底膜は構成分子が異なっているが毛細血管レベルでは2枚が融合して一続きのgliovascular membraneを形成している。後毛細血管細静脈のレベルになるとこの2枚は分離し、その間隙には脳脊髄液が灌流して血管周囲腔となる。
グリア限界膜の外側に接して星状膠細胞の足突起がならぶ。
脳室周囲器官は血液脳関門が存在しないことから、その中の細胞は様々な生体物質の変化や侵入に直接暴露されているため「脳の窓」と呼ばれている。主要な構造器官には脳弓下器官(subformical organ)、交連下器官(subcommissural organ)、松果体(pineal body)、最後野(area postrema)、正中隆起(median eminence)、神経下垂体(neurohypophysis)、血管器官(organum vasculosum)があげられる。脳室周囲器官は自ら分泌するホルモンなどの物質を全身に運ぶ必要があるため脳室周囲器官では血液脳関門が発達していない。脳室周囲器官は血管に富み、脳内への選択的物質輸送を担う有窓性毛細血管が密集するとともに脳室側から脳膜側に長い突起を伸ばした特殊な上衣細胞がある。
血液脳関門の機能分子はタイトジャンクション構成分子、トランスポーター、細胞接着分子に分類される。
血液脳関門のタイトジャンクション構成分子にはクローディンファミリー、TAMPファミリー(TJ-associated MARVEL protein family)、アンギュリンファミリー、JAMファミリー(Junctinal adhesion family)、ZOファミリー(Zonula occludens)などからなる。
クローディンファミリーはヒトでは27種類の4回膜貫通型蛋白質で構成されている。一次構造ではN末端からTM1、ECS1、ECH、TM2、TM3、ECS2、TM4と配列している。クローディンファミリーは同一細胞膜上、および向かい合う細胞膜上のクローディンファミリー同士で相互作用する性質がある。この相互作用がタイトジャンクションを生み出すと考えられている。同一細胞膜上のクローディンファミリーの相互作用をシス相互作用といい、向かい合う細胞膜上のクローディンファミリーの相互作用をトランス相互作用という。クローディンファミリー間の相互作用に必須な領域はアミノ酸配列の保存性の低い領域であり、これらの違いがクローディン間の相互作用の違いを生み出している。脳微小血管内皮細胞ではクローディン1、クローディン3、クローディン5、クローディン12の発現が確認されている。脳微小血管内皮細胞でのクローディン1の発現は特定の抗体がクローディン1とクローディン3で交差反応性を示すため論争されている。single-cell RNA sequenceの解析結果では正常状態のマウスの脳内血管内皮細胞ではクローディン5、クローディン12、クローディン25のmRNAの発現が確認されたという報告もある。クローディン5以外のクローディンファミリーが脳微小血管内皮細胞に発現していると考えられているがそれがどのクローディンか不明な点も多い。
クローディン5は血液脳関門のバリアー機能の中核を担うと考えられている。クローディン5は血液脳関門の機能に不可欠な分子でありその発現量が血液脳関門のバリアー強度を決定するというのが定説となっている。その根拠として脳微小血管内皮細胞のクローディン5のmRNA発現量が高いこと、クローディン5ノックアウトマウスのマウスが分子量選択的なのバリアー機能低下を示すこと、クローディン5が強いシス相互作用とトランス相互作用を示すことが挙げられる。
具体的には脳微小血管内皮細胞のクローディン-5 mRNAレベルは、クローディン1、クローディン3またはクローディン12の mRNAと比較して600 - 700倍高い。2003年に新田、月田らはクローディン5のノックアウトマウスを作成し、その血液脳関門の透過性を検討した。ノックアウトマウス(ホモ接合体)は原因不明であるが出生後10時間以内に全例死亡した。電子顕微鏡で形態評価を行うとクローディン5のノックアウトマウスにもタイトジャンクションストランド形成が確認され、脳血管のネットワークや組織構築は維持された。しかし小分子のトレーサーの通過は正常型マウスと大きく異なった。正常マウスは分子量443D、742D、1900Dのトレーサーのいずれも通過しなかった。しかしクローディン5ノックアウトマウスでは分子量443D、742Dのトレーサーは通過したが、1900Dのトレーサーは通過しなかった。この結果からクローディン5のノックアウトマウスの血液脳関門は分子量742Dまでは通過するが、それより大きな分子は透過しないと考えられる。すなわちクローディン5のノックアウトが分子篩のような分子量選択的なバリアー機能の低下を示したと考えられる。なおクローディン5のノックアウトマウスで形成されるタイトジャンクションストランドはクローディン5以外のクローディンから成り立つと考えられているがその詳細は不明である。さらにクローディン5は蛍光共鳴エネルギー移動(FRET、またはフェルスター共鳴エネルギー移動)を用いてクローディンファミリーのシス相互作用とトランス相互作用を評価した検討ではクローディン5同士は非常に強いシス相互作用とトランス相互作用が認められた。
クローディン5は脳、肺、心筋、骨格筋、肝臓、腎臓、皮膚などの血管内皮細胞や消化管上皮、リンパ節、心筋、膵臓、網膜色素上皮、精巣上皮、卵巣上皮、前立腺などで発現している。クローディン5は脳以外に心筋、骨格筋、肺など様々な臓器の血管内皮に発現しているが脳以外の臓器では血液脳関門ほどのバリアー機能は認められない。オクルディンはそのリン酸化によってバリアー機能をきめ細かく調節しているものと考えられている。クローディン5は他のクローディンファミリーと同様に細胞内で合成された後、直接タイトジャンクションに輸送されるのではなく、一度細胞表面に輸送された後でタイトジャンクションに向かって移動し、クローディン同士の相互作用を介してタイトジャンクションに取り込まれる。タイトジャンクション同士の相互作用は動的でありリーク経路を形成すると考えられている。
ヒトのクローディン5遺伝子は22番染色体にマウスのクローディン5では16番染色体に位置する。指定難病である22q11.2欠失症候群は第22染色体の長腕の欠損が原因であり以前はディジョージ症候群、口蓋帆・心臓・顔症候群(velocardiofacial syndrome、VCFS)とも呼ばれていた。先天性心疾患、胸腺発達遅延や無形成による免疫不全、特徴的顔貌、口蓋裂・軟口蓋閉鎖不全、低カルシウム血症などを主徴とする。クローディン5は22q11.2欠失症候群で欠失が知られている遺伝子である。22q11.2欠失症候群ではおよそ30%が統合失調症を発症する。第22染色体の長腕のどの遺伝子が統合失調症の原因かは明らかになっていない。しかしrs10314とよばれるクローディン5遺伝子の3'UTRのSNPが一般集団および22q11.2欠失症候群で統合失調症のリスクを高めるという報告がある。rs10314はクローディン5の発現量の低下につながることが知られている。
脳微小血管内皮にクローディン5を薬剤誘導性にノックダウンできるマウスを作成し、成熟マウスでクローディン5の持続的なノックダウンを行った場合、マウスは学習障害や記憶障害、不安、プレパルス・インヒビション(prepulse inhibition、PPI)の低下を示した。これらの症状は統合失調症に関連すると考えられている。マウスのクローディン5の3~4週間ノックダウンすると痙攣を起こし死亡した。
Cambellらはマウスにクローディン5を標的とするsiRNAを全身投与し一時的にin vivoでクローディン5の発現を抑制して血液脳関門の透過性を上げることに成功している。この研究でクローディン5をノックダウンしたマウスの血液脳関門を分子量742程度の低分子は通過できたが分子量4400の物質は通過しなかった。クローディン5とオクルディンを標的とするsiRNAをマウスに共投与し、脳微小血管内皮細胞で両者をノックダウンすると約3~5kDa程度の分子が血液脳関門を通過する報告がある。このノックダウンによる低分子の透過亢進は3日程度持続し、1週間以内にバリアー機能が回復する。さらにクローディン5のノックダウンを繰り返しても重篤な副作用が認められなかった。クローディン5のノックアウトを行うと小分子の透過性のみ亢進するため、クローディン5の制御によって小分子の薬物輸送や水の透過性制御による脳浮腫の治療などが行える可能性がある。恒常的に1kDa以下の低分子が脳内に流入し続けると脳内環境が破綻し致命的な脳内炎症が生じることが示唆されている。
血液脳関門を形成するTAMPファミリー(TJ-associated MARVEL protein family)にはオクルディンとトリセルリンが知られている。
最初に発見されたタイトジャンクション構成蛋白質である。別名はmarvelD1である。ノックアウトマウスでもタイトジャンクションが形成されるため、タイトジャンクションにおける正確な役割は不明な点が多い。クローディンファミリーと相互作用することでクローディンファミリー単独で形成するタイトジャンクションストランドよりも複雑なタイトジャンクションストランドを形成するという研究内容もある。オクルディンノックアウトマウスはタイトジャンクションを構成でき、生存可能である。しかし成長遅延となり胃の壁壁細胞は消失する。また緻密骨の薄化、脳内石灰化、精巣萎縮、唾液腺の線条導管細胞質顆粒の消失、コルチ器の有毛細胞のアポトーシスが認められる。オクルディンノックアウトマウスがしめす脳内血管内皮細胞周辺のカルシウムの沈着は金属イオンの透過亢進が血液脳関門で生じていると考えられている。コルチ器の有毛細胞のアポトーシスはクローディン14欠損やトリセルリン変異によるDFNB49に類似する。コルチ器の有毛細胞のアポトーシスはオクルディンの欠損のためトリセルリンがバイセルラータイトジャンクションに導入された結果である。
分子量は65kDで短いN末端細胞質尾部、2つの細胞外ループおよび長いC末端細胞細胞質尾部をもつ4回膜貫通型蛋白質である。オクルディンとトリセルリンとmarvelD3が相同性がありMARVELファミリー(またはTAMPファミリー)とよばれる。C末端細胞質尾部にはZO-1やアクチンと相互作用をするのに必要なOCELドメインとよばれる構造がある。オクルディンはbTJのリーク経路におけるmacromoleculeの透過とカベオリンエンドサイトーシスに関与している。培養細胞でオクルディンをノックダウンすると6.25nmほどの分子の透過性が著しく亢進した。3.6nm、70kDの分子の透過性を亢進させた別の報告も存在する。TNFは上皮細胞の透過性を亢進させることが知られているが、その作用はオクルディンを介していると考えられている。オクルディンをノックダウンするとTNFを投与してもmacromoleculeの透過性が亢進しない。TNFによっておこるmacromoleculeの透過性の亢進はOCELドメインのアクチンやZO-1との相互作用が関与する。
マウスにクローディン5を標的とするsiRNAを全身投与では分子量742程度の低分子しか血液脳関門を通過しないが、クローディン5とオクルディンを標的とするsiRNAをマウスに共投与し、脳微小血管内皮細胞で両者をノックダウンすると約3~5kDa程度の分子が血液脳関門を通過する。
トリセルラータイトジャンクションで最初に発見された構成蛋白質である。別名はmarvelD2である。発見当初マウストリセルリンは分子量が63.6kDで、短いN末端細胞質尾部、2つの細胞外ループおよび長いC末端細胞細胞質尾部をもつ4回膜貫通型蛋白質として同定された。オクルディンとトリセルリンとmarvelD3が相同性がありMARVELファミリー(またはTAMPファミリー)とよばれる。C末端細胞質尾部にはZO-1やアクチンと相互作用をするのに必要なOCELドメインが保存されている。C末端はオクルディンとの相同性が32%もある。その後トリセルリンは4つのアイソフォームがあることがわかった。ヒトのトリセルリン遺伝子(TRIC)にはTRIC-a、TRIC-a1、TRIC-b、TRIC-cなどがあるが単にトリセルリンと言われた場合は多くの場合最長のTRIC-aを指すことが多い。7つのエクソンを含み、エクソン2に4つの膜膜貫通領域がコードされ、C末端にOCELドメインがコードされる。TRIC-a1はエクソン3を欠く。TRIC-bはC末端のOCELドメインを欠く。TRIC-Cは選択的スプライシングの結果、エクソン2の膜貫通領域が2つになっている。C末端細胞質ドメインに変異があるとDFNB49という難聴の原因となる。C末端細胞質ドメインはアンギュリンファミリーとの相互作用に関与する。このドメインがアンギュリンファミリーと相互作用することでトリセルリンはトリセルラーコンタクトに局在する。
DFNB49難聴を引き起こす変異トリセルリンのノックインマウスでは有毛細胞の変性があり進行性難聴をしめす。そしてトリセルラータイトジャンクションにトリセルリンが局在せず、トリセルラーコンタクトでbTJの構造が分離していた。予想外にトリセルリンのノックアウトマウスは有毛細胞の変性による進行性難聴を示す。腸管上皮や血管内皮の傍細胞経路はWTと同様であり、透過型電子顕微鏡ではバイセルラータイトジャンクションの構造は維持された。
脳血管内皮細胞にはトリセルリンやアンギュリン1などトリセルラータイトジャンクション関連の蛋白質も発現している。トリセルラータイトジャンクションは傍細胞経路の高分子通過に重要な役割を担うがBBBでの役割に関してはまだわかっていない。
2000年に発表されたFL-REX法(蛍光局在化レトロウイルス媒介発現クローニング)を用いてトリセルリン以外のtTJの構成成分としてLipolysis-stimulated lipoprotein receptor (LSR)が見つかった。LSRは後にアンギュリン1とよばれるようになった。
アンギュリン1は免疫グロブリン様ドメインをもつ膜蛋白質であり、もともと既知のLDL受容体以外でトリグリセリドが豊富なリポプロテインの取り込みに関わる受容体の候補として同定された。ヒトアンギュリン1は581アミノ酸からなり、細胞外Igドメイン、膜貫通ドメイン、細胞内ドメインからなる。10個のエクソンからなり選択的スプライシングによってα、α'、βの3つのサブタイプが存在する。αタイプが全長翻訳されたものであり細胞外C末端、膜貫通領域、細胞内N末端からなる。α`とβはC末端のジロイシンモチーフ(細胞質への輸送シグナル)がなく、βは膜貫通領域がほとんど完全にない。
アンギュリンファミリーのうちアンギュリン1が脳実質や網膜の血管内皮細胞で発現している。アンギュリン1のノックアウトマウスは胎生期に死亡する。交配後14.5日の胎児正常マウスの血液脳関門は分子量446のトレーサーを通過させないが、交配後14.5日の胎児ノックアウトマウスの血液脳関門は分子量446のトレーサーを通過させる。しかし分子量64,000のアルブミンは通過させなかった。
JAMファミリー(Junctinal adhesion family、ジャムファミリー)2つの細胞外免疫グロブリン様ドメインをもつ免疫グロブリンスーパーファミリーに属する。I型膜貫通蛋白質であり同細胞上間で二量体を形成し、さらに向かい合う細胞膜間の二量体と相互作用する。この相互作用により生じるシグナルがタイトジャンクションの成熟に必要であると考えられている。脳血管内皮細胞ではJAM-Aが高発現している。上皮細胞ではJAM-Aはタイトジャンクションストランド非存在下でも分子量4,000以上の分子に対するバリアを形成する。
ZOファミリーは上皮組織のタイトジャンクションに含まれる蛋白質として同定された。細胞間結合蛋白質の裏打ち構造を担う。脳微小血管内皮細胞ではクローディンやオクルディンなどの膜蛋白質に細胞質側から結合し、C末端側を介して細胞骨格のFアクチンに結合する。ZOファミリーはZO1、ZO2、ZO3により構成されているがZO3は内皮細胞に発現していない。ZOファミリーのPDZドメインにクローディンが結合し、GUKドメインにオクルディンとトリセルリンが結合し、PDZ3ドメインにJAMファミリー結合する。ZO1とZO2をダブルノックアウトすると上皮細胞でタイトジャンクションが崩壊する。カドヘリンファミリーもZOファミリーを足場蛋白質のひとつとして活用するためZO1とZO2をダブルノックアウトするとアドヘレンスジャンクションの形成にも異常が認められる。
血液脳関門のタイトジャンクション構成分子の制御にはカドヘリンファミリーを介したクローディン5の制御とタイトジャンクション構成分子のリン酸化を介した制御が知られている。
VE-カドヘリンはクローディン5の発現レベルを制御している。
多くのタイトジャンクション構成分子はリン酸化を介した制御をうけている。
内皮細胞に存在するトランスポーターには有用物質を取り込むinflux transporterと不要物質と有害物質を血管速へ排除するefflux transporterの2種類がある。
単核球が中枢神経実質へ移行するためにはrolling、adhesion、crawling、migrationという4つの連続するプロセスが必要であり、それぞれの過程で固有の分子が関与する。
脳実質へ薬物を送達するためには血液脳関門は障壁であるが、中枢神経系にとってはその機能維持に不可欠な防護壁である。脳が正常に発達し機能するためには、脳微小血管(脳毛細血管)を通過しなければならない多くの物質がある。
脳に必要な物質が血液脳関門を通過するには、3つの様式がある。
血液脳関門は、神経組織維持のために必要な糖質、アミノ酸、脂質などを、それぞれ特異的な SLC (solute carrier) トランスポーターによって選択的に透過させる。神経伝達に適した環境を維持するため、プロトン、カリウムなどのイオンチャネル・トランスポーターで制御している。各神経伝達物質は、それぞれ特異的な SLC トランスポーターで脳実質から血流側に排出している。
神経組織への障害性がある血中のアルブミンや凝血成分は、流入を制限している。低分子の有機化合物は、薬物排出トランスポーターとしてよく知られている ABC (ATP Binding Cassette) トランスポーターで脳実質から排出することによって、神経組織を保護している。
脳は広大な表面積(灰白質では180cm2/g)をもつ血管内皮細胞の細胞膜によって血液と隔てられている。膜上では酸素や二酸化炭素など脂溶性の気体の効率的な交換が可能であるため、これらの気体の交換は血管の表面積と脳血流量のみに限定される。一方、マンニトールなど脂溶性の低い物質は脳血管を透過することができない。多くの物質の血液脳関門透過係数は油水分分配係数によって表される脂溶性と直接比例する。透過性と脂溶性の関係についての例としてニコチンやヘロインなど向精神薬の相対乱用性とそれらの脂溶性との相関があげられる。薬物の脂溶性が高いと脳への輸送も増加する。しかし、さらに高度な脂溶性を示す薬物は血液にほとんど溶けず、血清アルブミンと結合するため、脳への輸送は減少する。また血管内皮細胞には選択的な輸送や透過性を調節する酵素系が存在するため、脂溶性はグルコースやビンカアルカロイドなど親水性物質の透過性の正確な指標とはならない。
血液脳関門を通過する物質の多くは脂溶性ではないため、特異的な輸送系によって脳を出入りする。脳はほとんどグルコースのみをエネルギー源としているため、血管内皮細胞にはヘキソース輸送体(グルコーストランスポーター)のGLUT-1が豊富に存在する。GLUT-1は他の輸送体と同様に12個の膜貫通領域で構成されており、促進性、飽和性、立体構造特異性を示す輸送体として、血管内皮細胞膜の管腔側と反管腔側の両面で機能する。しかしエネルギー依存性ではないため、濃度勾配に逆らって糖を輸送することは不可能である。実際、糖の正味の流入は血中糖濃度の方が高いことにより生じる。血液脳関門の内皮細胞に入った99%以上の糖は透過して神経細胞やグリア細胞に利用される。
Β-ヒドロキシ酪酸などのモノカルボン酸は、新生児での初期発達中の脳や、成熟した動物での飢餓応答の際の主要なエネルギー源である。これらの酸はモノカルボン酸輸送体によって血管内皮細胞を通過する。
アミノ酸は主に3つの担体系によって血管内皮を通過する。これらの系(L、A、ASC)は輸送様式や輸送機構、アミノ酸類似体に対する特異性などの違いによって分類されている。L系はロイシンやバリンなど分枝鎖や環状鎖をもつ大きな中性アミノ酸を主に輸送する。このNa+非依存性の促進輸送系は、内皮細胞膜の管腔側と反管腔側に存在する。この輸送体はパーキンソン病治療薬のL-DOPAの輸送も担う。A系はグリシンやアラニン、セリンなどの単直鎖または極性の側鎖をもつ中性アミノ酸を主に輸送する。L系と異なりこの担体はNa+依存性を示す。ATPを用いるイオンポンプであるNa+/K+-ATPアーゼによって維持されるNa+勾配と共役してアミノ酸輸送を行う。ASC系もまたエネルギー依存性、Na+依存性輸送体であり、アラニン、セリン、システインを主に認識する。A系とASC系は脳血管内皮細胞の反管腔側表面で機能している。このような局在のため、これらの担体は小さな中性アミノ酸を濃度勾配に逆らって脳の外部へ輸送するおもな手段になっている。
もう1つの輸送体は多くの細胞種で発現する膜タンパク質ファミリーであるABCトランスポーターである。このファミリーの最初の輸送体は腫瘍細胞の多剤耐性をもたらすことから同定された。多くの薬物の細胞への輸送を制限する。MDR輸送体は脳血管内皮には発現しているが、他の組織の血管内皮には発現していない。
電解質は特異的なイオンチャネルとイオン輸送体によって血液脳関門を通過する。
脳実質への物質透過・排出は血液脳関門経由に限定されているわけではない。血液から脳実質内へのアクセスは血液脳関門の他に血液脳脊髄液関門(BCSFB)がある。血液脳脊髄液関門は脳室と脳実質を分ける上衣細胞での関門性をさす。上衣細胞で形成される脈絡叢は高い水・イオン透過性を持ち、血液脳関門よりもはるかに高い効率で血中水分・イオンを吸収し、脳室を満たしている脳脊髄液を形成する。脳脊髄液は脳実質中の組織液の循環に取り込まれるとされていえるが脳実質全体の組織液の構成に寄与する血液脳脊髄液関門由来の脳脊髄液の比率は明らかではない。また脳血管の表面積比では血液脳関門:血液脳脊髄液関門=5,000:1であり血液脳関門を透過しての脳実質へのアクセスの方が距離的にも有利であるため、血中から脳実質への導入に血液脳関門よりも血液脳脊髄液関門の方が有効であるとは考えにくい。また血液脳関門を構成する脳毛細血管は脳内を網目状に巡っていることから、血液脳関門を透過した薬物は脳神経細胞に到達しやすい。
一方、血液脳脊髄液関門を構成する脈絡叢を透過した薬物は脳脊髄液中に移行したのち、脳脊髄液とともに静脈へ移行する。標的部位の脳実質細胞へ到達するには、静脈へ移行する前に細胞間液中を拡散する必要がある。脳脊髄液から遠い部位への移行は著しく制限を受けるため分子量の大きい高分子医薬品や核酸医薬品は脳脊髄液から脳内の神経細胞へ拡散で移行することは期待しにくい。
血管内皮細胞内の酵素系は代謝性血液脳関門を形成する。特によく研究されているのがL-DOPAに対する関門である。血中のL-DOPAはL系アミノ酸輸送体により脳血管内皮細胞内へ移行する。血管内皮細胞内に多く存在するドパミンデカルボキシラーゼはL-DOPAを代謝することで脳内への移行を阻害する。そのためパーキンソン病の治療ではL-DOPAと同時にドパミンデカルボキシラーゼ阻害薬を併用することで効果を高めている。カテコールアミンなどの他の血中アミンは脳血管内皮細胞のモノアミンオキシダーゼにより不活化される。また別の関門酵素であるγ-グルタミルトランスフェラーゼはグルタチオン結合物質や血管作動性ロイコトリエンなどを無毒化している。
様々な病的状態で血液脳関門の機能変化が起こる。
多くの脳腫瘍、特に悪性のものは血液脳関門をほとんど有さない毛細血管が認められる。この毛細血管は特に透過性が高く、正常の血液脳関門のような特別な輸送形態をとっていない。異常な透過性により、一般に脳腫瘍では血管性浮腫が認められる。これはアストロサイトと毛細血管との正常な相互作用がなくなるため、または腫瘍細胞から分泌される増殖因子やサイトカインのためと考えられる。