テストステロン
男性のテストステロンは、精巣で最も大量(95%以上)に生産され、残りの大部分は副腎で生産されている。女性の場合は、副腎、卵巣の髄膜細胞、妊娠中は胎盤でも合成されるが、その総量は遥かに少ない。精巣では、ライディッヒ細胞でテストステロンが生成される。男性の生殖腺にはセルトリ細胞もあり、精子形成にテストステロンを必要とする。他のホルモンと同様に、テストステロンは血液中から標的組織に供給され、その多くは特定の血漿タンパク質である性ホルモン結合グロブリン(SHBG)に結合して輸送される。
男性の場合、テストステロンは主にライディッヒ細胞で合成される。ライディッヒ細胞の数は、黄体形成ホルモン(LH)と卵胞刺激ホルモン(FSH)によって調節されている。また、既存のライディッヒ細胞で作られるテストステロンの量は、LHの制御下にあり、17β-ヒドロキシステロイドヒドロゲナーゼの発現を調節している。
テストステロンの合成量は、視床下部-下垂体-精巣軸によって調節される(右図参照)。テストステロンの量が少なくなると、視床下部からゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)が放出され、これが下垂体を刺激してFSHとLHを放出させる。この2つのホルモンは、精巣を刺激してテストステロンの合成を促す。最後に、負のフィードバックループを介してテストステロンのレベルが上昇すると、視床下部と下垂体に作用して、それぞれGnRHとFSH/LHの放出を抑制する。
テストステロンレベルに影響を与える要因には、以下のようなものがある。
年齢:テストステロン値は、男性の加齢に伴い徐々に低下する。この影響は、遅発性性性腺機能低下症と呼ばれることもある。
運動:筋力トレーニングはテストステロン値を上昇させるが、高齢の男性の場合、タンパク質を摂取することでその上昇を避けることができる。男性の持久力トレーニングは、テストステロン値を低下させる可能性がある。
栄養素:ビタミンAの欠乏は、血漿中のテストステロン値の低下につながる可能性がある。セコステロイドであるビタミンDは、400 - 1000IU/d(10 - 25μg/d)でテストステロン値を上昇させる。亜鉛の欠乏はテストステロン値を低下させるが、過剰に補給しても血清テストステロンに影響はない。低脂肪食が男性の総テストステロン値と遊離テストステロン値を低下させるという限られた証拠がある。
体重減少:体重を減らすと、テストステロン値が上昇する可能性がある。脂肪細胞は、男性ホルモンであるテストステロンを女性ホルモンであるエストラジオールに変換するアロマターゼという酵素を合成している。しかし、肥満度とテストステロン値との明確な関連性は認められていない。
睡眠:REM睡眠は夜間のテストステロン値を上昇させる。
行動:優位性を保つための挑戦は、場合によっては男性のテストステロン分泌を増加させることがある。
薬物:スペアミントティーを含む天然または人工の抗アンドロゲン物質は、テストステロンレベルを低下させる。甘草はテストステロンの産生を減少させ、この効果は女性の方が大きい。
テストステロンの血漿タンパク結合率は98.0 - 98.5%であり、1.5 - 2.0%が遊離型である。テストステロンは、性ホルモン結合グロブリン(SHBG)に65%、アルブミンに33%弱く結合する。
テストステロンと5α-DHTは、主に肝臓で代謝される。テストステロンの約50%は、グルクロン酸転移酵素と硫酸転移酵素によって、それぞれグルクロン酸テストステロンと硫酸テストステロンとなって代謝される。さらに、テストステロンの40%は、5α-および5β-還元酵素、3α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、17β-HSDの順に作用して、17-ケトステロイドであるアンドロステロンとエチオコラノロンに等しく代謝される。アンドロステロンとエチオコラノロンは、テストステロンと同様にグルクロン酸化や硫酸化される。テストステロンとその肝代謝物の抱合体は、肝臓から血液中に放出され、尿や胆汁中に排泄される。尿中に変化せずに排泄されるテストステロンはごく一部(2%)に過ぎない。
テストステロン代謝の肝17-ケトステロイド経路では、テストステロンは肝臓で5α-還元酵素と5β-還元酵素によって、それぞれ活性の5α-DHTと不活性の5β-ジヒドロテストステロンに変換される。次に、5α-DHTと5β-DHTは、3α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼにより、それぞれ3α-アンドロスタンジオールと3α-エチオコランジオールに変換される。その後、3α-アンドロスタンジオールと3α-エチオコランジオールは、17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼによってアンドロステロンとエチオコラノロンに変換され、これらは抱合されて排泄される。3β-アンドロスタンジオールと3β-エチオコランジオールは、5α-DHTと5β-DHTがそれぞれ3α-HSDではなく3β-HSDの作用を受けた場合にも、この経路で生成され、その後、それぞれエピアンドロステロンとエピエチオコラノロンに変換されることがある。テストステロンの約3%という極一部は、肝臓で17β-HSDによってアンドロステンジオンに可逆的に変換される。
テストステロンは、肝臓において、抱合および17-ケトステロイド経路に加えて、CYP3A4、CYP3A5、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6などのシトクロムP450酵素により水酸化および酸化される。6β-水酸化と、より少ない程度の16β-水酸化が主要な変換反応である。テストステロンの6β-水酸化は、主にCYP3A4と、より少ない程度のCYP3A5によって触媒され、シトクロムP450を介したテストステロン代謝の75-80%を担っている。また、6β-および16β-ヒドロキシテストステロンに加えて、1β-、2α/β-、11β-および15β-ヒドロキシテストステロンが少量の代謝物として生成される。また、CYP2C9やCYP2C19などの特定のシトクロムP450は、テストステロンのC17位を酸化してアンドロステンジオンを生成する。
テストステロンの直接代謝物である5α-DHTとエストラジオールの2つは生物学的に重要であり、肝臓と肝外組織の両方で生成される。テストステロンの約5 - 7%が5α-還元酵素によって5α-DHTに変換され、循環レベルの5α-DHTはテストステロンの約10%となり、テストステロンの約0.3%がアロマターゼによってエストラジオールに変換される。5α-還元酵素は、男性の生殖器(前立腺、精嚢、副睾丸など)、皮膚、毛包、脳に高発現しており、アロマターゼは、脂肪組織、骨、脳に高発現している。5α-還元酵素が高発現している、いわゆるアンドロゲン組織では、テストステロンの90%が5α-DHTに変換される。また、アンドロゲン受容体作動薬としての5α-DHTの効力は、テストステロンに比べて数倍大きいため、このような組織ではテストステロンの作用が2 - 3倍に増強されると推定されている。
体内のテストステロンの総量は、19-39歳の男性で264-916ng/dL(ナノグラム/デシリットル)、成人男性の平均テストステロン量は630ng/dLと報告されている。男性のテストステロン濃度は年齢と共に低下する。女性の場合、総テストステロンの平均値は32.6ng/dLと報告されている。高アンドロゲン血症の女性では、総テストステロンの平均値は62.1ng/dLと報告されている。
テストステロンは、男性の性腺機能低下症、性同一性障害、およびある種の乳癌の治療薬として使用される。これはホルモン補充療法(HRT)またはテストステロン補充療法(TRT)として知られており、血清テストステロン濃度を正常範囲に維持する。加齢に伴うテストステロンの分泌量の減少に関連して、アンドロゲン補充療法が注目されている。加齢によるテストステロンの低下に対してテストステロンを使用することが有益なのか有害なのかは明らかではない。
テストステロンは、世界保健機関(WHO)の必須医薬品リストに含まれており、基本的な医療制度で必要とされる最も重要な医薬品である。テストステロンは後発医薬品として入手可能である。テストステロンは、皮膚に塗布するクリームや経皮パッチ、筋肉への注射、口腔内投与、経口投与などの方法で投与される。
テストステロン薬の一般的な副作用としては、男性の場合、面皰、浮腫、乳房肥大などがある。重大な副作用としては、肝毒性、心臓病、行動変化などが挙げられる。また、女性や子供が暴露された場合、男性化することがある。前立腺癌の患者は、この薬を使用しないことが推奨される。妊娠中や授乳中に使用すると児に害を及ぼす可能性がある。
米国内科学会の2020年のガイドラインでは、加齢に伴うテストステロンの低下で性機能障害のある成人男性に対するテストステロン治療の検討を支持している。ガイドラインでは、改善の可能性について年1回の評価を行い、改善が見られない場合はテストステロンの投与を中止することを推奨している。医師は、コストの問題や、どちらの方法でも効果や害は同様であることから、経皮投与ではなく筋肉内投与を検討する必要がある。性的機能障害の改善以外の理由でのテストステロン治療は推奨されない。
精子形成障害において、アンドロゲンを大量投与することでゴナドトロピンの分泌を抑制し一時的に無精子症に陥らせ、その後投与を中止することでリバウンド的にゴナドトロピンを大量に分泌させ、活発な造精を促すといった療法である。改善率、妊娠率共に良好な成績を示したが、一部において精子形成能力が完全に失われてしまうケースが見られ、1998年現在ではあまり行われていない。
2015年に米国食品医薬品局(FDA)は、テストステロンの安全性や効能は、共に老化によるテストステロンの低下に関係がないと発表した。また、テストステロンを含む薬などには、心臓発作を起こす危険性が高まる可能性があることを警告する必要があるとしている。
三つの査読済み研究によると、テストステロンには副作用として、心臓発作を含む心循環器系に由来する疾患や、死亡を増加させる可能性がある。さらに、老年期の男性の心臓発作による死亡率が30%増加すると報告されている。2010年までテストステロンが、前立腺癌や心循環器系疾患などの死亡リスクに影響しているという研究はなかったが、2011年以降の研究で、その懸念が強まっていることが示されている。2013年に米国医師会に発表された研究では、テストステロン療法を採用することは、副作用のリスクが高まることに大きく関係している、としている。
進行の遅い前立腺癌が発生している場合のテストステロンは、癌の進行につれ増えると考えられている。しかし、テストステロンと前立腺癌進行との関係性は立証されていない。とはいえ、The Journal of Urology に掲載された論文によると、テストステロンが前立腺癌のリスクに関係していると警告している。
更年期うつ病の治療にテストステロン補充療法として投与する場合がある。
筋力トレーニングや不安定な興奮(例えば闘争や浮気など)によってテストステロンの分泌が促される。イリノイ州ノックス大学の心理学者、ティム・カッサーの研究では大学の学生らに15分間銃を扱わせたところ、唾液から普段の100倍近いテストステロン値を記録したという。このことから、危険物あるいは危険な行為がさらなる分泌を促すといえる。
プリンストン大学の研究者はテストステロンは痛みを鈍らせる効果があることを発見した。テストステロンを投与されたスズメはされていないスズメより3倍長く痛みに耐えることができた。
心理的には闘争本能や孤独願望(1人でいたい、干渉されたくない欲求)を高める作用をもたらす。
スイスのチューリッヒ大学とイギリスのロンドン大学ロイヤル・ホロウェイ校の研究では女性被験者120人にテストステロンまたは偽薬(プラシーボ)を与え、お金の取り分を交渉させる実験を行った。この実験においてテストステロンを与えられた被験者はプラシーボを与えられた被験者より正当かつ公平な申し出をし、断られるリスクを最小限に抑えようとする傾向にあった。この結果からテストステロンの投与により社会的地位に対する意識が高まり社会的地位を重視するようになったとしており、攻撃性を高めるという定説に基づくテストステロン中毒を否定している。
前立腺疾患に関与しており、前立腺癌や前立腺肥大を抑えるために、抗アンドロゲン剤の投与や睾丸摘出を行うことがある。
米国の心理学者、ジェイムズ・M・ダブスはテストステロンの量が多いほど暴力的な犯罪に手を染めていることが分かったと述べている。
テストステロン補充療法を受けた中高年男性は、受けてない男性に比べ心臓発作や脳卒中のリスクが高まるとの研究結果が出ている。
テストステロンは標的臓器の5α-還元酵素により、ジヒドロテストステロン(DHT)へと代謝される。アンドロゲン受容体への結合親和性はDHTの方が高いが、テストステロン自体も結合し標的遺伝子の転写を活性化する。
テストステロン自体には禿げを起こす作用はなく、DHTへ代謝されることで初めて薄毛、体毛増加を促す作用が出る。薄毛の一種である AGA(男性型脱毛症)の原因としてジヒドロテストステロンが挙げられることもある。5α-還元酵素の分泌量は遺伝が関係しているため、遺伝的要因による禿げが存在すると言われる。また、薄毛に関するサイト等でジヒドロテストステロンは悪玉ホルモンであるとの記載がある場合があるがこれは誤りである。
アーノルド・アドルフ・ベルトルド(1803-1861)による家禽類の去勢と精巣移植の初期の研究では、精巣作用が循環血液分画と関連していた。現在ではこの分画は、アンドロゲンホルモンの一種であると理解されている。テストステロンの作用に関する研究は、1889年にパリにいたハーバード大学のシャルル=エドゥアール・ブラウン・セカール(1817-1894)が、犬とモルモットの睾丸から抽出した「若返りの薬」を自己注射したことで、一時的に盛り上った。その結果、活力と幸福感が著しく回復したとLancet 誌に報告したが、その効果は一過性のものであり、ブラウン・セカールの化合物への期待は打ち砕かれた。ブラウン・セカールは同僚の嘲笑に耐えながら、人間におけるアンドロゲンのメカニズムと効果についての研究を放棄した。
1927年、シカゴ大学の生理化学教授であるフレッド・C・コークは、シカゴのストックヤードで牛の睾丸を大量に入手できるようになり、単離物の抽出という面倒な作業に耐えられる学生を募集した。この年、コッホと教え子のレミュエル・マッギーは、18.1kgの牛の睾丸から20mgの物質を抽出し、去勢した雄鶏、豚、ネズミに投与すると再び男性化することを発見した。1934年にはアムステルダム大学のエルンスト・ラキュールのグループが同様の方法で牛の睾丸からテストステロンを精製したが、動物組織からヒトでの本格的な研究が可能な量のホルモンを分離することは、1930年代にヨーロッパの3つの巨大製薬企業、シェリング(ドイツ・ベルリン)、オルガノン(オランダ・オス)、チバ(スイス・バーゼル)が本格的なステロイドの研究開発を開始するまで不可能だった。
オランダのオルガノン社は、1935年5月に「精巣から採取した結晶性男性ホルモン(Testosterone)について」という論文でホルモンを初めて分離した。彼らはこのホルモンを、testicle(睾丸)とsterol(ステロール)の語幹とketone(ケトン)の接尾辞からtestosterone(テストステロン)と名付けた。構造は、グダニスク工科大学の化学研究所で、シェリング社のアドルフ・ブテナントが解明した。
その年の8月、ブテナントとハニッシュは、コレステロールからテストステロンを化学合成することに成功した。そのわずか1週間後には、チューリッヒのチバグループのレオポルト・ルジチカ(1887–1976)とA.ヴェットシュタインがテストステロンの合成法を発表した。ブテナントとルジチカは、コレステロールを基にテストステロンを半合成し、1939年にノーベル化学賞を共同で受賞した。テストステロンは、17β-ヒドロキシアンドロスト-4-エン-3-オン(C19H28O2)という、17番目の炭素原子に水酸基を持つ固体の多環式アルコールであることが判明した。これにより、合成されたテストステロンに、エステル化やアルキル化などの付加的な修飾が可能であることが明らかになった。
1930年代に、大量に使用可能で強力なテストステロンエステルが部分化学合成されたことで、ホルモンの作用を明らかにすることができるようになり、KochakianとMurlin(1936年)は、テストステロンがイヌの窒素保持量(同化作用の中心となる機序)を増加させることを示し、その後、Allan Kenyonのグループは、プロピオン酸テストステロンの同化作用とアンドロゲン作用の両方を宦官男性、少年、女性で実証することができた。1930年代初頭から1950年代までは「ステロイド化学の黄金時代」と呼ばれ、この時期の研究は急速に進展した。
テストステロンはほとんどの脊椎動物で観察される。テストステロンと古典的な核アンドロゲン受容体が最初に登場したのは、顎口上綱(顎のある脊椎動物)であった。 ヤツメウナギのような無顎類(顎のない脊椎動物)はテストステロンを作らず、代わりにアンドロステンジオンを男性ホルモンとして使っている。魚類では11-ケトテストステロンという少し変わった形のものが作られている。昆虫ではそれに相当するものがエクジソンである。これらのどこにでもあるステロイドがさまざまな動物に存在することは、性ホルモンが古い進化の歴史を持っている旨を示唆している。