抗精神病薬
抗精神病薬(こうせいしんびょうやく、Antipsychotics)は、広義の向精神薬の一種で、主に統合失調症などの症状を緩和する精神科の薬である。過去には、神経遮断薬 (Neuroleptics)、あるいはメジャートランキライザー (Major tranquilizers) とも呼ばれ、1950年代には単にトランキライザーと呼ばれた。薬事法における劇薬に指定されるものが多い。抗精神病薬は、それ以外にも幅広い精神障害に使用される。精神科の薬というのはこの抗精神病薬のことを指す。薬品として、コントミンやセレネースなどがある。
抗精神病薬は大きく2分類することができ、古い定型抗精神病薬と、新世代型の非定型抗精神病薬がある。非定型抗精神病薬は、双極性障害のうつ状態やうつ病にも適応がある薬がある。非定型抗精神病薬は、従来の定型抗精神病薬と比較してドーパミンD2受容体拮抗作用に加えてセロトニン5HT2A受容体拮抗作用を有したり、「緩い」ドーパミンD2受容体拮抗作用を有するなどの特徴をもった薬剤である。非定型抗精神病薬は、錐体外路症状、口が渇く、便秘といった副作用が少なく、統合失調症の陰性症状にも効果が認められる場合があるとされる。しかし#定型対非定型節に見られるように、大規模な試験による分析によれば、非定型抗精神病薬が定型抗精神病薬よりも優れているという根拠は乏しい。
副作用として、口渇、便秘、無意識的に身体が動く錐体外路症状や、肥満といった代謝の異常、母乳が出るといった高プロラクチン血症などがある。代謝の異常は、特に非定型抗精神病薬に特徴的である。抗精神病薬を服用している患者の代謝のチェックが日常的に適切に行われていないことが多く、約90%の患者が1つ以上の代謝性の危険因子を持ち、約30%がメタボリックシンドロームである。さらに抗精神病薬の使用は高い無職率の原因となっている。また服薬を中断する場合#離脱症状が生じる可能性がある。#有効性節以下で示されるが、効果がなかったり副作用のため服薬の中止が多い薬剤である。
抗精神病薬の過剰処方が問題となっている。投与量の増大に伴う治療効果は頭打ちになるが、副作用発現率は上昇していくため、世界保健機関(World Health Organization、略称:WHO)および英米の診療ガイドラインでは単剤療法を推奨している。日本でも2010年に、抗精神病薬の種類が2種類以下である場合に診療報酬が有利になる改定が行われた。厚生労働省自殺・うつ病等対策プロジェクトチームが「統合失調症に対する抗精神病薬多剤処方の是正に関するガイドライン」の策定を計画しており、2013年10月にSCAP法という減薬ガイドラインが公開された。抗精神病薬の大量処方からの減量は、過感受性精神病という離脱症状による精神症状の悪化を引き起こす可能性があり注意が必要である。
抗精神病薬の使用は脳の容積を減少させるかについてはさらなる研究を要する。抗精神病薬の使用は若年認知症発症の危険因子である。
統合失調症に用いるのが典型的な用途である。抗精神病薬は、ドーパミン拮抗薬(ドーパミン・アンタゴニスト)で、主な作用は脳内の神経伝達物質であるドーパミンの遮断である。主に、中脳辺縁系のドーパミン作動性ニューロンのドーパミンD2受容体を遮断する。そのことによって、妄想や幻覚といった精神症状を軽減させる。PET(ポジトロン断層法)での研究から、高プロラクチン血症や錐体外路などの副作用が生じるよりも少ない量で有効な反応がみられることが明らかになっている。
単に適応が認められていないばかりでなく、小児や高齢者では死亡リスクを高めることが実証されているために、適応外使用の違法なマーケティングに対し、非定型抗精神病薬のエビリファイ(アリピプラゾール)、ジプレキサ(オランザピン)、セロクエル(クエチアピン)、リスパダール(リスペリドン)と罰金の史上最高額を塗り替えている。
いずれにせよ、各々の薬剤の特徴を考え、標的症状の性質と照らし合わせながらエビデンスに基づいた薬剤使用が望まれる。また、いたずらな多剤併用は避け、可能な限り単剤投与を心がけるべきであり、WHOガイドラインでも「一度に1種類の抗精神病薬を処方する」という立場である。
WHOのガイドラインでは、急性精神病の管理に抗精神病薬の治療を開始するとしている。NICEガイドラインでは、統合失調症の治療第一選択肢は抗精神病薬および心理療法の併用である。しかしプライマリケア医は、専門医の確定診断が無い限り、初回発症の段階で抗精神病薬を処方してはならないともしている。
またNICEは発症防止、予防を目的とした抗精神病薬の投与は行ってはならないとも述べている。
WHOガイドラインでは、双極性障害の急性躁エピソードの治療選択肢のひとつとして抗精神病薬が挙げられている。抗精神病薬の処方を中断する場合は、最低4週間かけ徐々に減薬する必要がある。
認知症患者のBPSD管理に用いられる。処方は強い精神病症状、暴力、攻撃性、行動障害の症状に限り、正しい利用に努め、低用量にて副作用を監視しながら慎重に投与すべきである。
NICEの2006年ガイドラインは、BPSDに対して薬物介入を第一選択肢とするのは、深刻な苦痛または緊急性のある自害・他害リスクのある場合に限らなければならないとしている。
脳の興奮状態を抑制させる作用を利用して、抗不安薬では取り除けないような強度の不安や極度のうつ状態、不眠に対する対処薬としても利用される場合もある。また、ドーパミン遮断作用を応用し、嘔気・嘔吐などの消化器症状や吃逆の対症薬として利用される場合もある。
アメリカ精神医学会(American Psychiatric Association、略称:APA)は成人の不眠症に対し、抗精神病薬を継続的にファーストライン治療としてはならないと勧告している。NICEは不安障害に対し、抗精神病薬は特別の事情 (specifically indicated) を除き処方してはならないとし、かつルーチン処方を禁じている。
自閉症の興奮状態に、リスパダールは処方される。
抗精神病薬は様々な副作用に結びついている。有害事象が原因で多くの人々(対照臨床試験で約3分の2)が服薬を中止することは、よく認識されている。
ドーパミンD2受容体遮断作用による錐体外路反応は以下のようなものを含む、急性ジストニア、アカシジア、パーキンソン症候群(硬直と振戦)、遅発性ジスキネジア、頻脈、低血圧、勃起不全、傾眠、発作、強烈な夢あるいは悪夢、高プロラクチン血症。高プロラクチン血症は、無月経、乳汁分泌、陰萎などを含む。
ムスカリン性アセチルコリン受容体遮断作用には、便秘、眼のかすみ、口渇などが挙げられる。ヒスタミンH1受容体遮断作用などによる眠気、鎮静、体重増加などが挙げられる。α1アドレナリン受容体遮断作用による低血圧、めまい、射精障害、おそらくは中枢における過度のドーパミン抑制によって誘起されると言われている悪性症候群などがある。
また特に非定型抗精神病薬においては体重増加、糖尿病という副作用が見られることがある。非定型抗精神病薬の服薬にあたっては、定期的な血糖値検査が必要とされる。
抗精神病薬の副作用はいくつかの異なる薬によって管理することができる。例えば、抗コリン薬は、抗精神病薬による運動性の副作用を軽減するのに用いられる。副作用の一部は、薬が長期間用いられた場合にのみ生じる。
精神病のない「健常」人における抗精神病薬の投与は、いわゆる統合失調症の「薬原性陰性症状」(例えば情緒と意欲の問題)を生じさせる。
いわゆる錐体外路症状(extrapyramidal symptom、略称:EPS)と言われるものである。パーキンソン症候群、不随意運動としてアカシジア、ジストニア、ジスキネジアが有名である。命にかかわる重篤な副作用としては悪性症候群が知られている。内服後、どの程度の時間経過で出現するかによって早発症状、遅発症状に分けられる。遅発性が薬物の減量で改善しないこともあり治療に工夫が必要となる。また、高プロラクチン血症による女性化乳房も気になりやすい副作用である。
遅発性ジストニア(tardive dystonia, TDt)
異常姿勢が一般的である。眼球回転発作、ピサ症候群、メージュ症候群、書痙といった亜型も知られている。感覚トリックといわれ、自分では拘縮で動かせないが他動的には動かせるなど特徴的な不随意運動である。抗コリン薬、筋緊張治療薬、ビタミンE、抗てんかん薬を用いることがある。非定型抗精神病薬で治療することもある。
高プロラクチン血症による女性化乳房も一般的だが、水中毒など緊急を要する副作用もある。
いわゆる抗コリン作用である。口渇、便秘、排尿障害の他、視力調節障害や緑内障の悪化が認められる。
起立性低血圧、射精障害、勃起障害、循環器障害が有名である。また外因性カテコラミンが併用禁忌となる場合もある。
鎮静作用、体重増加など。
いくつかの研究は、抗精神病薬の使用が平均余命の減少に結びついていることを見出し、さらなる研究が必要であると論じた。
2005年にアメリカ食品医薬品局(FDA)は、非定型抗精神病薬が、高齢の認知症患者の死亡率を1.6-1.7倍に高めているため警告を行った。FDAは、包装にその旨の警告を追加した。特に認知症患者では、投与をはじめた直後の死亡リスクが高い。日本の添付文書でも、自殺関連の既往歴のある患者に対して悪化させるおそれの旨が記載されている。
2018年のシステマティックレビューは352件のランダム化比較試験から解析し、全死亡率に違いはないため統合失調症では死亡率増加はないとしたが、認知症や高齢者に対象を絞ると死亡率増加が認められた。
高齢者では、非定型抗精神病薬によって、投与から最初の30日間の心臓発作のリスクは2.19倍で、60日では1.62倍、90日では1.36倍、1年では1.15倍である。
高齢者では、定型、もしくは非定型の抗精神病薬ともに肺炎の危険性を高め、特に非定型では致命的な肺炎の危険性が約6倍である。
2011年2月、抗精神病薬で治療された統合失調症患者で、脳組織の僅かな減少が報告された。脳の容積は、罹患期間と抗精神病薬の投与量の両方で逆の相関関係があった。病気の重症度あるいはほかの物質の乱用との相関はなかった。
付随論説は述べる:「この知見は、統合失調症に対する治療としての抗精神病薬の使用の中断を示していると解釈すべきではない。しかし、それらは治療目標の達成に必要な最小の量で処方すること[および]転帰を改善するための非薬理学的手法の追加を検討すること、個々の患者でのこれらの医薬品の利益と有害影響を注意深く監視する必要があることを強調している」マカクザルにおける抗精神病薬の継続使用は、脳の総体積の10%の減少を示した。
さらに2012年に、多面的メタアナリシスが行われ43の脳画像研究を調査し、75%に容積の減少が見られ抗精神病薬による薬物治療を受けた患者に多く、異常のない25%は薬物治療のない患者であった。
2017年3月のメタアナリシスは、抗精神病薬と脳の変化について、ほとんど研究で統計的に有意な変化でないが小さな研究が多く、決定的な結論のためにさらなる研究を要するとした。
抗精神病薬は若年認知症の危険因子であり、ハザード比は、アルコール依存4.82、脳卒中2.96、抗精神病薬の使用2.75、うつ1.89である。
神経遮断薬 (Neuroleptic) は、抗精神病薬の古い呼称だが、この医薬品が引き起こす異常運動を強調するには適切である。パーキンソンニズム、悪性症候群、ジストニア、アカシジア、ジスキネジアがある。
より重篤な副作用の一つは遅発性ジスキネジアで、これを患う場合、唇、顔、足、胴の、反復的で不随意で無目的な運動を示す(永続的で治療法がない)。古い定型の抗精神病薬のほうが遅発性ジスキネジアを発現させる危険性が大きいと考えられているが、新しい抗精神病薬もこの障害を引き起こすことが知られている。
悪性症候群、体温調節中枢が機能しなくなることが原因で、患者の体温はすぐに危険な域に上がる。
薬剤誘発性のパーキンソン症候群は、ドーパミンD2受容体の遮断に起因する。非定型薬よりも定型薬のほうが引き起こす危険性がある。
低体温は、量の変動によって起こりやすく、副作用監視機関のデータからは文献で示された有病率より10倍高いと考えられる。
アカシジア。足がムズムズするなどして、じっとしていることができない。定型、非定型のどちらも原因になる。遅発性アカシジアも生じうる。
ジストニア。神経系運動障害で、持続性筋収縮が反復運動や異常姿勢を引き起こす。遅発性ジストニアも生じうる。
抗精神病薬の一部の副作用に関する詳細は、以下である。
抗精神病薬、特に非定型薬は、グルコースの恒常性を調節する脳の部位と、膵β細胞上に発現するムスカリンM3受容体(インスリン分泌の主要調節因子)を遮断することでインスリン濃度の変化を招くようである。変化したインスリン濃度は、特に(アメリカの試験における)アフリカ系アメリカ人で、致命的な糖尿病と糖尿病性ケトアシドーシスの原因となる。
抗精神病薬は、膵炎を引き起こす可能性がある。
いくつかの非定型抗精神病薬(特にオランザピンとクロザピン)は、ヒスタミン受容体を占有し、食欲を調節する脳の部位における神経化学的な信号を変化させることに、部分的に起因する体重増加に関連している。体重増加に関連した代謝系の副作用は糖尿病である。証拠は、男性よりも女性のほうが非定型抗精神病薬の代謝系の副作用の影響を受けやすいことを示している。
クロザピンは、白血球数が危険な状態にまで減少する無顆粒球症の危険性があるために、定期的に血液検査を行い、兆候がないか検査する必要がある。
多くの抗精神病薬の重篤な副作用の潜在性として、個人の発作閾値を低下させる傾向がある。とりわけクロルプロマジンとクロザピンである。フルフェナジン、ハロペリドール、ピモジド、リスペリドンは比較的危険性が低い。てんかんや脳損傷の既往歴がある場合、注意すべきである。
高プロラクチン血症。男女ともに乳房が大きくなり、乳を分泌する。血中のプロラクチンの異常な高水準が原因となる。
認知症患者における抗精神病薬が死亡率の増加に結びつくという議論の後、警告が包装に追加された。このことについては、大規模な#訴訟が起こされている。
FDAによる包装への追加は、2011年2月22日にも、新生児に異常な筋肉運動と薬物離脱症候群が起きることも追加された。
知覚変容発作(Paroxysmal Perceptual Alteration)は、患者自身が発作であると認識していることが多く、突然の数分から数時間の、壁の黒いものが気になったり、周りが明るいといった、知覚過敏、外界の見え方の変化、空間構造の変化のような発作的な視覚的な変容を特徴とする。うつ病や小児自閉症での抗精神病薬の使用でも生じ、抗精神病薬を中止すると生じなくなる。ロラゼパムやアルプラゾラムなどの抗不安薬の頓用も有効である。
抗精神病薬の離脱症状が、投与量の減少や投薬の中断によって発現する可能性がある。離脱症状は以下のようなものを含む:吐き気、嘔吐、食欲不振、下痢、鼻漏、発汗、筋肉痛、知覚障害、不安、興奮、情動不安、不眠症。精神的な離脱症状には、基礎疾患の再発として誤診が可能な精神病も含まれる。また逆に、離脱症状は再発の誘因となる可能性もある。離脱症状の良い管理は、抗精神病薬を中断するための個人の能力を高める。
身体的な離脱症状として遅発性ジスキネジアが発現し、離脱の段階で徐々に弱まるか、あるいは持続する。抗精神病薬からの離脱に関連した精神病は、過感受性精神病(supersensitivity psychosis)と呼ばれ、抗精神病薬によるドーパミン作動性受容体の遮断に起因する、脳のドーパミン受容体の数と感度の増加によるもので、神経弛緩薬が除外されれば症状の悪化を誘発する。同様に、抗精神病薬の効力はこの薬物耐性(drug tolerance)の発現が原因で時間とともに減少する可能性がある。
離脱症状は、ある抗精神病薬を他のものに切り替えた場合にも生じることがある(おそらく力価の変動と受容体の活動に起因する)。そのような離脱症状は、コリン作動薬のリバウンド、賦活症候群、およびジスキネジアなどの運動症候群を含む。これらの有害事象は、抗精神病薬間での急な変更の間に起こりやすいので、抗精神病薬間で徐々に変更することでこれらの離脱症状を最小限にする。一方を漸減し、もう一方を漸増する置換方法を、クロステーパーと呼ぶ。『英国国民医薬品集』(British National Formulary)は、急性離脱症候群あるいは急な再発を避けるために、抗精神病薬を中断する時に段階的な使用中止を推奨している。
抗精神病薬の離脱は困難である。おそらく、クロザピンの離脱は最悪である。多くの人々は離脱が不可能である。
過感受性精神病は薬の減量と共に、つまり離脱症状として出現する精神症状の悪化であり、しばらくのちに症状が再燃する症状の再発とは異なる。抗パーキンソン病薬は多剤大量処方による錐体外路症状に対して用いられているが、これにも離脱症状があるため抗精神病薬の調整が済んでから4週間ほどかけて減薬する。多剤大量処方を是正している他の医師によれば、致命的な悪性症候群の危険性を避けるため、抗精神病薬が1剤になった時点で取りかかる。抗パーキンソン病薬にも副作用と離脱症状があるため、近年では、抗精神病薬の減量か変薬により、抗パーキンソン病薬を極力用いず、そうでなくとも必要最小限にすることが推奨されている。
日本の文献では、一般に精神科病院の入院患者の10〜20%に多飲症が見られ、3〜4%が水中毒を呈していると言われている。
定型抗精神病薬の有効性の研究は多数あり、またより新しい非定型抗精神病薬については増加している。
アメリカ精神医学会と英国国立医療技術評価機構は、統合失調症か双極性障害における急性精神病の発現の管理に関して、またさらなる発現の可能性を減少させるための長期間の維持療法に抗精神病薬を推奨している。どの抗精神病薬を与えたかで反応は変動するので試行が必要とされ、また低用量が可能であれば推奨されると述べている。多数の研究が、抗精神病薬の投薬計画と「服薬コンプライアンス(遵守)」あるいは「アドヒアランス」の水準に注目し、中止(服薬をやめること)が、患者の入院を含む再発の高い割合に関連していることを明らかにしている。
しかし、統合失調症の診断を受けた人々についての研究で、2009年のシステマティック・レビューとメタアナリシスは、偽薬の24%に比べて、全体の半分以下(41%)しか抗精神病薬に対するなんらかの治療反応を示せないことを見出し、また治療反応は時間と共に減少し、また場合によると試験結果には出版バイアス(試験公開の偏り)があった。さらに、2010年のコクラン共同計画によるリスパダール、最大に販売された抗精神病薬の一つで新世代では最初にジェネリック形式が可能となった、についてのレビューは、偽薬と比較して僅かな恩恵しか見つからず、それにも関わらず広く用いられ、根拠は限定的なままであり、研究に製薬会社が出資したことに起因するリスパダールの有意にはおそらくバイアスがあり低品質な報告であることを見出した。
2009年の別のコクランのレビューは、双極性障害に関して、第一選択の維持療法として抗精神病薬のオランザピンよりも、従来の気分安定薬であるリチウムのほうが有効性があり、危険性/利益の比率が良好であることを見出した。
うつ病に対する非定型抗精神病薬の有効性についてのメタアナリシスは、効果量が0.34であり、ファンネル・プロットから存在が推測できる出版バイアスの可能性を含めると0.32になり、これはうつ病に対する抗うつ薬の効果量と同じで、統計的には偽薬との差があるが、臨床的に意味のある効果量0.50を下回っていることを見出した。
抗精神病薬の多剤投与(一人の人間に対し同時に2種類以上の抗精神病薬を処方すること)は、日常茶飯事とされているが、必ずしも根拠に基づくか推奨されているものではなく、減少させるよう取り組まれてきた。同様に、過度な高容量(たいてい多剤投与の結果)の継続は、診療ガイドラインおよび、通常はそれ以上効果がなく多くの有害性があると示している根拠に反している。抗精神病薬の薬剤数が増加するほど死亡率も増加する。こういったことに関して現在では過去とは違い、どの量で有効性がどう変わるといった用量依存性や副作用発現率について、また受容体の飽和状態についての論文が増えている。例えば、アリピプラゾール(エビリファイ)の血中濃度が100〜150ng/mLでドーパミンD2およびD3受容体が飽和する。そして、エビリファイの平均投与量が1日に20mgである患者の群の平均血中濃度は228ng/mLと上回っているため、飽和のための血中濃度を上回っている。こうした観察から、抗精神病薬の反応がみられる受容体占有率は65%であり、副作用の可能性が高まるのは高プロラクチン血症では72%、錐体外路作用は78%以上である。
統合失調症に対して、リスペリドン(リスパダール)の最適量はそれ以上では副作用の発現率のみが上昇するため1日4mgである。同様にクエチアピン(セロクエル)では1日300mg、オランザピン(ジプレキサ)では1日10mgである。
アメリカの医療研究・品質調査機構によるレビューは、その用途を支持するには科学的な品質が不十分である抗精神病薬の適応外使用(例として、うつ病、認知症、強迫性障害、PTSD、人格障害、トゥレット障害)についての多くの証拠から、特に、脳卒中、振戦、著しい体重増加、鎮静状態、それに胃腸の問題の強い根拠があったことを見出した。イギリスでの子供と青年への認可されていない用法についてのレビューは、見解と懸念が交錯したのに近い報告をした。
知的障害の成人の好戦的で積極的な行動は、元となる根拠が不足しているにも関わらず、頻繁に抗精神病薬で治療される。一方、最近のランダム化比較試験は偽薬を超える恩恵がないことを見出し、またこのような抗精神病薬の使用は、容認可能な所定の治療とは見なすべきではないことを推奨した。
2006年のコクラン共同計画による、高齢の認知症に対する抗精神病薬の対照試験のレビューは、薬のうち一つか二つは、偽薬と比較して攻撃性や精神病の管理に控え目な恩恵を示したが、これは重篤な有害事象の有意な増加を兼ねていたことを報告した。それは抗精神病薬は、認知症患者の攻撃性や精神病の治療に日課的に使うべきではないが、重度の苦痛あるいは他者への身体的危害の危険性がある少数の事例では選択される可能性があると結論した。
アメリカ国立精神衛生研究所(NIMH)が支援した高齢者の精神障害に対する抗精神病薬の試験がある。ランダム化して4つの非定型抗精神病薬(アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスパダール)を、統合失調症、気分障害、心的外傷後ストレス障害、認知症に対して割り当て、2年間の期間で実施した。結果、疾患と薬剤にかかわらず、中央値26週間の高い中止率や、病理の改善不足が見出され、代謝マーカー(BMI、血圧、血糖値、コレステロール、トリグリセド)が悪化し36.5%がメタボリックシンドロームとなり、危険性/利益の比率がよくないので薬物療法をしない選択も含めよく相談されるべきであるとされた。
いくつかの疑惑が長期間の統合失調症のための抗精神病薬の有効性に関して浮上しており、その一つには2つの大規模な国際的な世界保健機関の研究が見出した、先進国よりも発展途上国(抗精神病薬の入手可能性と使用が少なく、精神福祉の問題はより非公式な地域的な指導による手法だけで治療される)でのほうが、統合失調症と診断された人の長期間の予後が良好という傾向があるという理由がある。
ある主張によれば、抗精神病薬が脳を感作しているために、中止すれば精神病を誘発する可能性があることを考慮せずに、当初の症状の再発だと誤って解釈されているという理由で、抗精神病薬の中止・再発の研究に関する根拠には欠陥の可能性がある。対照試験からの根拠は、少なくとも一部の抗精神病薬の服用なしで精神病から回復した統合失調症の人は、抗精神病薬を服用するよりも長期的には良好だろうということを示している。ほかの主張は、全体的に根拠は、抗精神病薬が選択的に用いられ、可能な限り速やかに、徐々に中止した場合にだけ助けになることを示唆しており、さらには「抗精神病薬に関する神話(Myth of the antipsychotic)」が言及している。
抗精神病薬に関する試験で用いられる手法のレビューは、全体的な質は「かなり良い」としているが、参加者の選定の問題を報告している。(統合失調症の試験では、人々の最高90%が対象と排除の詳細な基準を通常適切に満たしておらず、さらに企業の新しい抗精神病薬のマーケティングにもかかわらず、陰性症状は適切に査定されてきていないということを含む);試験の設計の問題(製薬会社は多くのそうしたものに出資し、不適切に試験用の「盲検化」がなされ、試験の参加者は時として偽薬かそうでないかを伝えることができるということを含む);ならびに予後の評価の問題(「反応」を示すスコアの簡略化、回復やクオリティ・オブ・ライフの評価の欠如、高い中断率、公表文献の要約における好都合な結果の選択的な強調、低品質な副作用の報告を含む)。
2013年には、統合失調症を抗精神病薬によって治療した後、薬を減量したグループと中止したグループに分け7年追跡したランダム化比較試験が公開され、中止群は半年での再発率は高いが7年後では同じであり、中止群のほうが有職率が2倍であった。
以前の定型抗精神病薬と、新世代の非定型抗精神病薬が差別化されるが、大規模試験は統合失調症に対しての有効性や副作用である錐体外路症状の発現率に大きな違いがないことを示している。非定型の抗精神病薬は、大脳辺縁系に集中して作用するために錐体外路症状が少ないとされていたが、そのような特性は観察されていない。うつ病に対しては、抗うつ薬と同じで、見出された偽薬に対する有効性の統計的な差は臨床的に無意味な差である。
非定型(第二世代の)抗精神病薬は、定型薬よりも副作用が少なく(特に錐体外路症状)精神病性の症状を回復させるさらなる効果を売りにして販売されており、その効果を示す結果はたびたび頑健性の欠如を示し、そしてその前提には次第に疑問が投げられてきており、それにもかかわらず非定型薬の処方は急上昇してきた。あるレビューはそれらには違いがないと結論し、一方では、非定型のものの「若干大きい有効性」を見出している。しかし、これらの結論を別のレビューが、クロザピン、アミスルピリド、オランザピンとリスペンドンでは、どれがより有効かを明らかにするために問いかけた。クロザピンはほかの非定型抗精神病薬よりも有効に見えたが、致死的な副作用の可能性が原因で以前には禁止されていた。非定型薬の対照臨床試験は、錐体外路症状を患者の5-15%に生じさせることを報告しているが、実社会の臨床現場における双極性障害の研究では63%の割合で見られ、研究の般化に疑問がもたれる。