抗精神病薬
2005年にアメリカ政府機関のアメリカ国立精神衛生研究所(NIMH)は、大規模な独立した(製薬会社が出資していない)複数地点の二重盲検試験(CATIE計画)の結果を公表した。同研究は、1,943人の統合失調症の人々で、数種類の非定型抗精神病薬を、古い定型の抗精神病薬のペルフェナジンと比較した。同研究は、中止率(人々が効果を原因として服用をやめた比率)ではオランザピンだけがペルフェナジンより優れていることを見出した。著者は、精神病理と入院率の減少の面で、他の薬に対するオランザピンの有効性が明白に優れていると述べたが、オランザピンは大幅な体重増加の問題(18か月で平均20キログラム)や血糖、コレステロールまたトリグリセドの増加などの比較的重篤な代謝作用に関係していた。使用されたオランザピンの平均と最大投与量は標準的な手法よりもかなり高かったので、このことが、投与量が臨床的に関連のある手法にもっと一致していたほかの調査された非定型抗精神病薬以上の、オランザピンの優れた有効性を説明する偏りの要因として仮定されていた。他の非定型薬の研究(リスパダールとクエチアピン、ジプラシドン)では、尺度を用いて定型のペルフェナジンよりも良好ではなかったし、さらに定型抗精神病薬のペルフェナジンよりも引き起こされた副作用が少ないわけでもなかったが(結果はランセットに発表されたDr.Leuchtによるメタ分析に支持される)、非定型薬剤に比較して多くの患者が錐体外路作用のせいでペルフェナジンを中止した(8% vs. 2% to 4%, P=0.002)。
このCATIE研究のフェーズIIでおおむねそのような研究結果が再現された。このフェーズは、最初のフェーズで薬の服薬を中止した患者の2回目の無作為化である。再びオランザピンだけが結果の評価において目立つ薬だったが、結果は検出力の減少もあり常に統計的有意性に達しなかった(信頼できる発見ではないことを意味する)。非定型薬の投与量が増えたため錐体外路作用には違いがなく、どちらの種類の抗精神病薬でも高用量が錐体外路症状の比率を挙げる要因となっていることが示唆された。次のフェーズでは、ほかの神経弛緩薬よりも投薬における脱落の減少に効果があるクロザピンを臨床医が試すことが認められた。しかし、クロザピンは無顆粒球症を含む中毒性副作用を生じる可能性があり有用性が限定される。
非定型の抗精神病薬への患者のアドヒアランスが高くなるように期待されたが、2008年のレビューは、新規の抗精神病薬の使用が、改善された投薬コンプライアンスおよび良好な臨床的な成果を導くという考えを、データによって立証することができなかったことを明らかにした。
全体的にCATIEと他の研究の評価は、定型薬よりも非定型薬を第一選択とする処方への疑問、さらには2種類の区別への疑問に多くの研究者を導いた。対照的に、ほかの研究者は定型薬の遅発性ジスキネジアと錐体外路症状の著しく高い危険性を指摘し、この理由のためだけに非定型薬による治療を第一選択に推奨しているにもかかわらず、後者には代謝性副作用の重大な傾向がある。NICEは最近、非定型薬を優遇するその推奨を改訂し、患者による選択の上で、個々の薬についての特有の特徴に基づいて、個別に選択すべきであることを勧告している。
こうして2009年には、NIMH所長のトーマス・インセルは、以下のような表を示し、「抗精神病薬に関して、現在4つの大規模研究が第一世代の化合物を上回る第二世代の化合物の優位性が乏しいことを証明している」と述べざるを得なかった。
脱落率に関して、CATIE計画では18カ月で、投与を受けた1,432人の患者のうち1,061人と患者の74%が脱落し、服薬中止の理由は効果がないか副作用が原因である。8歳から19歳の早期発症統合失調症のTEOSS計画では、116人のうち54人が維持療法に入り、44週間の治療を終えたのは54人のうちの14人と比率では26%であり、残り74%の服薬中止の主な理由は有害事象15人、効果不十分14人、アドヒアランス不履行8人であった。約1年後である52週間後には、当初の116人のうち12人(9%)だけが当初の治療を継続しており、また全員に体重増加を含む副作用があった。
第一世代と第二世代の抗精神病薬による錐体外路作用の発現率には、差がない。
根拠の再評価は、必ずしも非定型薬の処方の偏りを鈍らせていない。
複数のニューロンが神経系の機能単位を形成する構築様式は長経路型、局所回路型、単一源発散型の3つのパターンしか存在しない。末梢神経は長経路型のみが利用され、中枢神経では3つの様式が全て用いられる。
末梢神経の感覚や運動の経路などが非常に有名である。運動器や末梢受容体と中枢神経を比較的単純な神経回路で結び、情報の統合や修飾は極めて少ない。自律神経の場合はひとつの節前線維が複数の節後線維と連絡をつくり発散型のシグナル伝達をとる。発散型のシグナル伝達では情報の加工や修飾が加わることが多いが、自律神経系の場合はそのようなことはない。中枢神経での長経路型のニューロンは情報の統合や修飾を行う。上流から多数の連絡を受け収束型のシグナル伝達をしながら、下流へも多数の連絡があり、発散型のシグナル伝達を行う。このため中心周辺型のシグナル伝達とも言われる。視床の感覚ニューロンは末梢から全身からの感覚情報を受けて、中心後回の特定の部位のみを興奮させ、さらにその周辺部位を抑制する作用をもつ。
局所回路型では主に隣接する領域内部のニューロン連絡を維持し、一般にシグナル伝達の調節に関与する。大脳皮質に非常に多く存在する回路である。外側膝状体では特定の発火パターンに対応して皮質領域を興奮させる回路がある。これによって直線を見たとき、直線を認識する皮質領域が興奮し、直線と認知ができると考えられている。
脳幹、視床下部、前脳基底部に存在する神経核では単一の神経核に起始する複数のニューロンが多数の標的細胞を神経支配し、単一源発散型の神経回路を構築する。広範系の構築ともいう。主にG蛋白共役型受容体に作用する生体アミンを利用して調節的に影響する場合が多い。
多くの向精神薬が非特異的な受容体結合にて薬理活性を持つため、広範系が関与すると思われる数多くの薬理作用が認められる。近年多くの抗精神病薬が気分に関与すると考えられているセロトニン、ノルアドレナリンへの影響が認められるためかつては抗精神病薬は統合失調症治療薬としての側面が強調されていたがうつ病、神経症といった数多くの疾患に用いられる傾向がある。また単一発散型の神経回路に作用する薬物以外に中枢神経細胞の活動を直接変化させる薬物療法も存在する。中枢神経系では興奮アミノ酸であるグルタミン酸、抑制アミノ酸であるγ-アミノ酪酸 (GABA) が有名である。GABA受容体に作用する薬物として抗てんかん薬や抗不安薬(多くはベンゾジアゼピン系)も併用することがある。またNaチャネルに作用する抗てんかん薬としてフェニトイン(商品名アレビアチン)やバルプロ酸(商品名デパケン)、カルバマゼピン(商品名テグレトール)T型カルシムチャネルに作用する薬物としてバルプロ酸(商品名デパケン)も併用されることがある。
ハロペリドールはNMDA受容体アンタゴニストとして作用する。IC50は2µMであり最大80%阻害する。
1856年にイギリスの化学者ウィリアム・パーキンが、コールタールから得られるフェノチアジンに似た化合物が染料として用いることができることを発見した。
合成染料のフェノチアジン系のメチレンブルーから、ローヌ・プーラン社がRP4560、後に抗精神病薬のクロルプロマジンと呼ばれることになる化合物を合成した。
抗精神病薬は遅発性ジスキネジアを引き起こすため、1974年に訴訟が起こり、しばらく新しい抗精神病薬は市場に出なくなった。抗精神病薬のクロザピンには致命的な副作用があったが、遅発性ジスキネジアがないためクロザピンの受容体結合特性を模倣したリスペリドン(リスパダール)、ジプラシドン(ジオドン)、クロザピンの分子構造を若干修正したクエチアピン(セロクエル)、オランザピン(ジプレキサ)が合成され、90年代以降に市場に出ることになる。
2010年ころから製薬会社は、既存の薬の構造を少し修正し特許を取得した模倣薬(me too drug)を販売するという手法ではすでに収益の見込みがないとみて、グラクソ・スミスクライン、アストラゼネカ、メルクなどの大手製薬会社が精神科領域の薬の開発から撤退しはじめた。
抗精神病薬は2008年に世界中で220億ドルの利益を出し、全医薬品中で一番売れており最も利益がある。アメリカで2003年に、推定321万人の患者が抗精神病薬を受け取り、これは推定28.2億ドルに相当する。処方箋の3分の2以上が、新しい高価な非定型の薬であり、平均164ドルの原価計算になるのに比べて、古い薬では40ドルであった。2008年のアメリカでの販売利益は146億ドルに達し、アメリカの治療分野で最大に販売される薬である。
『ガーディアン』に言わせると:「精神医学に反対する意見の長年にわたる核心は、昔から苦悩の治療に薬が、特に抗精神病薬が用いられてきたことである。これらの薬は実のところどんな「精神状態」をねらいにしている?すなわち、化学的な管理—妄想症、欺まん、困窮、奇妙さ、それに風変わりを社会的に有益になるように減らすために、半植物人間にすることか?」
介護施設におけるこの種類の薬の使用は批判の歴史を持つ。批判する人々は、患者を穏やかでより従順にするために薬を使い過ぎると主張する。外部の医師は介護施設のスタッフからのプレッシャーを感じている。イギリス政府の大臣らに委託された非公式の調査は、認知症介護における抗精神病の医薬品の不必要な使用がまん延し、年間1800人の死亡に結びついていたことを報告した。アメリカ政府は、老人ホームでの抗精神病薬のリスパダールの販売促進に対して、製薬会社ジョンソン・エンド・ジョンソンがオムニケアに手数料を支払った容疑で法的措置を開始した。
統合失調症の維持療法には反論がある。維持療法に関する研究のレビューは、長期間の抗精神病薬治療は偽薬よりも統合失調症の患者の再発を減少させるのに優れていると結論しているが、研究の一部は小規模である。北米における大規模な横断研究のレビューでは、適度な数の統合失調症の患者が症状から自然に回復したように見え、一部の患者は維持投薬の必要はなかった可能性が高いことを明らかにした。また、長期的な抗精神病薬による維持管理の多くの研究には、再発率に対する抗精神病薬の離脱症状の役割を考慮しなかったことに起因する欠陥がある可能性があると論じられている。
また論争は、製薬会社による副作用の軽視あるいは隠ぺいの疑惑、条件の拡大あるいは適応外使用の違法な販売促進を含めた、抗精神病薬のマーケティングと販売促進の役割に関している;影響する臨床試験(あるいはそれらの出版)は、高額で利益が多い新しい非定型薬が、特許が切れた古い安価な定型薬よりもすぐれていたことを示すのを試みている。違法マーケティングの告発を受けての、2つの大きな製薬会社による支払いは、法人に課された最大の刑事上の罰金としてアメリカ史上記録的となった。ある事例は、イーライリリー・アンド・カンパニーの非定型抗精神病薬のジプレキサが関与し、ほかの事例はベクストラが関与した。ベクストラの例では、政府は、他の抗精神病薬のジオドンの違法マーケティングでファイザーを起訴した。その上、アストラゼネカは、販売活動についての連邦政府による捜査中に、セロクエル(クエチアピン)の元使用者からの非常に多くの人身傷害の訴訟に面した。
それが示唆する状況を展開すると、アストラゼネカのセロクエルとイーライリリーのジプレキサは、2008年に世界的な販売額でそれぞれ55億円と54億円と、抗精神病薬を最大に販売している。
ハーバード大学医学部教授のジョセフ・ビーダーマンは、子供の双極性障害の診断が増加していることに関する調査を行った。2008年の議会による調査は、ビーダーマンが2000年から2007年の間に、双極性障害の子供に対して処方される抗精神病薬の製造業者を含む企業から、講演とコンサルタントの謝礼として160万ドルを受け取っていたことを明らかにした—その一部はハーバードに未公開であった。ジョンソン・エンド・ジョンソンは、同社の抗精神病薬のリスパダールについての研究も行われていたという、2002年から2005年にかけてビーダーマンが率いた研究施設に70万ドル以上を贈った。ビーダーマンは、お金は自分に影響を与えなかったし、特定の診断や治療を促進していないと返答している。
また一部の批判者らは、精神福祉の課題を決めようと、製薬会社が出資したフロント機関および患者と対立する「弁護」団が申し立てに使われ、それは暴力の危険性についての主張によってしばしば正当化され、人々の希望に反して抗精神病薬を投与するために法律を強いることを含んでいると分析している。
ジプレキサ(オランザピン)は1996年に市場に出たが、服用後に糖尿病やほかの病気になったとの訴えがあり、2005年には8,000件の訴訟に対して7億ドル、2007年には18,000件の訴訟に対して5億ドル支払っている。
各製薬会社は、適応外使用を勧める違法なマーケティングで、史上最高額の罰金を更新し続けている。多くは、死亡リスクを高めるという証拠があるのにかかわらず高齢者に販売促進したことや、適応外の小児へ、あるいは統合失調症や双極性障害以外の承認されていない用途の違法なマーケティングによる。
2006年、アラスカ州最高裁判所は抗精神病薬に関する訴訟の判決文で、「向精神薬は患者の心身に重大で永続的な悪影響を及ぼすことがある」「数々の破壊的な副作用を引き起こす可能性があることが知られている」と説明している。
2007年には、ブリストル・マイヤーズ スクイブは、非定型抗精神病薬エビリファイ(アリピプラゾール)の、承認されていない小児への使用と、認知症の高齢者では致命的な副作用があるという黒枠警告を考慮しない違法なマーケティングにより、5.15億ドルの罰金が科された。
2009年、イーライリリーは、非定型抗精神病薬ジプレキサ(オランザピン)を、体重増加などの副作用の情報を告知せず、また常用量で死亡リスクを高める老人への睡眠薬としての利用を勧める「午後5時に5mg」などの違法なマーケティングにより14億ドルの罰金が科された。
2009年、ファイザー、ジオドン(ジプラシドン)の適用外用途のマーケティングにより、3.01億ドルの罰金が科された。
2010年、アストラゼネカは、非定型抗精神病薬セロクエル(クエチアピン)を高齢者や、死亡リスクを高める小児に適応外の違法なマーケティングを行い5.2億ドルの罰金が科された。
2012年、ジョンソン・エンド・ジョンソンは、非定型抗精神病薬リスパダール(リスペリドン)の小児や高齢者への適応外のマーケティングや、薬が体重増加や糖尿病と相関するというデータの隠ぺい、またほかの薬の違法なマーケティングにより係争中であり、15〜20億ドルが科されるとみられている。リスパダールを処方するごとに5,000ドルの罰金で係争中である。
あるレビューでは、大麻の成分であるカンナビジオール (CBD) は、抗精神病薬の特性が報告されており、統合失調症の患者への臨床試験は複数行われているが、42人の被験者を用いた試験では4週間でアミスルプリドに匹敵する有効性があり、CBDでは、体重増加、錐体外路症状、プロラクチン増加がなく副作用の点で優れていた。一方28人を対象とした急性投与(単回投与)では効果を示さないため、著者は4週間のうちに抗精神病特性を発揮すると思われると付記している。なおこちらでも副作用の報告がない。2017年時点で、オランダでエコー製薬による、Arvisolという経口錠剤の治験第I相(初期段階を意味する)が進行しており、対象はてんかんと統合失調症である。2012年8月に報告された6件のシステマティックレビューを再分析したメタアナリシスにおいて、GRADEアプローチを使用した結果表が示され、発見された2件のランダム化試験はメタアナリシスに組み込むことができなかったため、文章的な情報を統合し、大麻の成分であるカンナビジオール(CBD)は統合失調症の症状を改善せず、頻繁な副作用を引き起こすと結論付けら、その証拠の確実性は中等度とされる。このレビューで発見された2つのランダム化比較試験は、出典をさかのぼると(先に言及したものと違う媒体で発表され結論が同様の)42人の被験者でアミスルピリドと比較した4週間の試験と、(先に言及したものと同一の)28人への単回投与の試験から導き出されている。2017年12月には、多施設88人でのランダム化試験の統合失調症へのCBDの結果が報告され、6週間後には陽性症状(幻覚・妄想)が少なく、またドーパミン受容体への拮抗作用ではないため、新しい治療法である可能性を示した。
多価不飽和脂肪酸の代謝異常が統合失調症の発症にかかわるのではないかとみられており、ω-3脂肪酸を投与する研究が行われている。
最も一般的なミクログリア抑制剤として知られているテトラサイクリン系抗生物質のミノサイクリンを抗精神病薬と追加・併用することで、統合失調症の陰性症状を特に改善することが、4つのメタアナリシス・システマティックレビューを基にしたメタレビューで示されている。また予防効果として、痤瘡(にきび)治療における長期間のミノサイクリン使用が、他の治療と比較して、その後の統合失調症の診断リスク減少と関連することが示されている。抗生物質の使用は、薬剤耐性菌を生む問題があり感染症においても適正使用が言われており、感染症でもない状況での抗生物質の不適切使用は戒められる。