自己免疫性小脳失調症
臨床観察では、抗GAD抗体関連神経疾患の多くが免疫治療に抵抗性を示すこと、血清の抗体価も髄液の抗体価も疾患重症度に関連性がないことが知られていた。また実験医学的にはGADは細胞質蛋白質であるため、抗体が抗原に結合することが困難と考えられたため抗GAD抗体に病因的な役割がないと予想されていた。しかし三苫らは二重染色による免疫組織化学法を用いて、髄液の抗体がプルキンエ細胞に投射する抑制性神経細胞の終末部に結合していることを明らかにし、さらにスライス標本に対してパッチクランプ法を用いて抗GAD抗体が抑制性神経細胞の終末部に作用してGABAの放出を阻害することを明らかにした。これらによってpathogenic actionが証明された。さらに2007年にMantoらは患者髄液をラットの小脳内に注入すると、小脳刺激によって生じる大脳運動野に対する抑制が阻害されることから抗体の投与で症状が再現されpassive transferが証明された。そして抗GAD抗原エピトープはシナプス小胞が開口放出する際に一過性に細胞表面に露出するため抗体と反応するといった考え方、ラット小脳器官培養実験において、免疫グロブリンがプルキンエ細胞に取り込まれること、抗GAD抗体陽性のstiff-person症候群患者のIgGがin vitroでGAD酵素活性を阻害することなどからaccessibilityの証明もされつつある。以上からaccessibilityの証明、pathogenic actionの証明、passive transferの証明がすべて満たされ病因として確立したという意見もある。しかし抗GAD抗体関連免疫性疾患では細胞表面抗原に対する自己抗体が共存することがある。細胞表面抗原に対する自己抗体を有する疾患では免疫治療に反応性がよい例が多く、自己抗体が病因的な役割を果たす可能性が高い。それを踏まえて抗GAD抗体関連疾患においても、抗GAD抗体自身ではなく、共存する神経細胞表面抗原に対する自己抗体が病因的な役割をはたすのではないかという考え方も出てきているが、確定的な実験的証拠はない。GrausやDalmauらは抗GAD抗体は病原抗体ではないと主張している。
同じ抗GAD抗体陽性であっても糖尿病、stiff-person症候群、小脳運動失調症と症状が異なる理由は抗体のGADの認識部位の違いと考えられている。神経症状を発症する抗体はGADのC末端を認識する。stiff-person症候群ではGADの酵素活性を抑制し、小脳失調症ではGABAの放出を抑制する。一方で糖尿病で認められる抗体はGADのmiddle portionを認識する。ポリクローナルに産出される抗GAD抗体のサブタイプの割合によって臨床症状が異なると考えられている。
歴史的には1966年に英国のBrainらが橋本病に伴い、意識混濁、幻覚、片麻痺、失語など精神神経症状を呈した48歳の男性患者を報告したことにはじまる。この患者は甲状腺ホルモンの値は正常であるにも関わらず、精神神経症状を繰り返し症状の変動と関連してサイロイドテストの異常や髄腋蛋白の上昇が認められた。甲状腺生検では橋本病に特徴的な病理所見が得られた。甲状腺ホルモンの補充では症状の改善が認められず粘液水腫性脳症とは異なる自己免疫的な機序を背景とした脳症の存在が示唆された。1988年にBehanらが急性散在性脳脊髄炎患者を免疫学的に解析し、橋本病に伴う自己免疫性脳症の一群があることを改めて指摘した<。1991年にShawらが抗甲状腺抗体陽性でステロイド反応性有する5名の脳症患者を報告した。このときはじめて「Hashimoto encephalopathy」という新しい疾患概念が提唱された。Shawらの基準では精神神経症状(脳症)の存在、抗甲状腺抗体の存在、ステロイドに対する反応性という3点を強調している。この診断基準の問題点は甲状腺自己抗体の疾患特異性である。抗甲状腺抗体の陽性率は日本人全体で5\25%に達するため診断の契機になりえても確定診断になりえない。しかし抗NAE抗体は橋本脳症の診断感度は50%で特異度が91%であり感度に問題がある。抗甲状腺抗体が特徴の橋本脳症でも小脳失調を示すものが知られている。福井大学の調査では16%が小脳失調型である。Shawらの基準を満たした小脳失調型橋本脳症13例の検討例の報告がある。抗NAE抗体陽性例は8例で陰性例が5例であった(陽性率62%)。62%が慢性進行性の経過であり、半数でSPECTで小脳の血流低下があり脊髄小脳変性症との類似点が認められた。眼振が17%と乏しく、小脳萎縮も38%と乏しかった。免疫学的治療の効果は著効が4例、中等度効果が4例、軽度効果が5例であった。三苫らは抗NAE抗体陽性の小脳失調型橋本脳症の患者の髄腋をラットの小脳プルキンエ細胞に灌流しパッチクランプ法を用いてプルキンエ細胞伝達の阻害を明らかにした。
グリアジンとは小麦粉に含まれている蛋白質であり、グルテニンと結合しグルテンを形成している。グルテンは粘りと弾性を形成する成分である。グリアジンに対する抗体は小麦アレルギー、小麦依存性運動誘発アナフィラキシー、セリアック病で認められる。神経障害については大脳萎縮、認知障害、てんかん、末梢神経障害、小脳性運動失調などが報告されている。1998年と2003年にHadjivassiliouらは抗グリアジン抗体の出現頻度を検討し、正常対称群は1200例中149例(12%)、家族性失調症では59例中8例(14%)、MSA-Cでは33例中5例(15%)であったのに対して孤発性運動失調症の群では132例中54例の41%と有意に高いことを見出した。これにより抗グルアジン抗体陽性の小脳性運動失調症は1つの疾患単位と推定し、これをグルテン失調症(またはグルテン運動失調)と名づけた。
グルテン運動失調の臨床像は男女比に有意差はなく、慢性甲状腺炎を合併していることもある。また1型糖尿病の合併例の報告もある。小脳症状を発症した年齢は平均値で48歳であり24%に吸収不良を合併していた。ほぼ全例で歩行失調を示し、眼球運動障害や眼振も84%で頻度が高い、末梢神経障害(軸索ニューロパチー)の合併も45%にみられる。頭部MRIでは軽度の小脳萎縮を示すことが多く、抗グリアジン抗体(IgGまたはIgA)陽性であることで診断される。治療は無グルテン食が行われ、多くの症例である程度運動失調は改善し、長期的にも効果が持続する。無効例には免疫グロブリン療法が行われ有効例もある。日本ではセリアック病の頻度が少なくグルテン運動失調症は注目されていなかった。しかし京都大学の猪原らは多系統萎縮症を除外した14例の原因不明の小脳性運動失調症について抗グリアジン抗体検査を行い5例(36%)で陽性、正常コントロール群では2%の陽性であったと報告した。このことからも抗グリアジン抗体陽性小脳失調症は稀な疾患ではない可能性もある。日本では抗グリアジンIgA抗体陽性例が多い。
HLA-DQ2とHLA-DQ8と強く関連している。日本ではHLA-DQ2を保有する人は1%のみであり欧米とは遺伝的な背景が異なる。南里らは日本のグルテン失調症の治療効果と剖検例に関して報告している。58名の特発性小脳失調症患者のうち14人(24%)で抗グリアジン抗体または脱アミド化抗グリアジン抗体が陽性であった。免疫療法は12例中7例で有効であった。
プルキンエ細胞や顆粒細胞とグルテンペプチドの抗原性エピトープでは、抗体の交差反応があることが知られている。抗グリアジン抗体はプルキンエ細胞と反応する。病理報告では小脳皮質全域にPatchyなプルキンエ細胞の消失、Tリンパ球の広範な浸潤が認められる。小脳白質や脊髄の後索におもにTリンパ球、少数のBリンパ球やマクロファージなどの炎症細胞浸潤であるperivascular cuffingが認められた。また、小脳、脳幹に抗TG6抗体IgAが沈着していた。
多発性硬化症の約11〜33%に小脳失調が認められる。小脳皮質の脱髄、プルキンエ細胞の脱落は進行期の多発性硬化症で認められる。上小脳脚や中小脳脚、脳幹や小脳白質の障害を伴う。
シェーグレン症候群に小脳失調を示す例がある。シェーグレン症候群ではいくつかの神経組織に対する自己抗体が報告されており、プルキンエ細胞と反応する抗体が含まれていると考えられる。
全身性エリテマトーデス患者で小脳失調を示す例は稀である。
慢性進行型神経ベーチェット病では小脳失調を示す例がある。HLA-B51陽性、粘膜皮膚眼症状は神経ベーチェット病による小脳失調の可能性を疑う。