HIVワクチン
AVEGの治験では1996年半ばまでに、16の試験的エイズワクチン、10の抗原性補強剤(ワクチンで刺激された免疫応答をさらに拡大させる物質)、そして様々な送達担体および経路、投与量、免疫付与日程が試みられている。AVEGによる治験では、第1世代サブユニットワクチン注射の試験に重点的に取り組んでいた。これはHIV-1蛋白質、通常は糖蛋白質であるgp160又は外被糖蛋白質gp120を遺伝子操作によって複製したものである。その後、合成ペプチド(蛋白質を構成する単位を複数結合させることによって形成された小化合物)
や生ワクチンベクター、新しい送達担体や抗原性補強剤、そして、非常に変化しやすい表面蛋白質と比較的変化の少ない内在性HIV蛋白質とを組み合わせて作製したワクチン等についての臨床試験も行うようになっている。
また、1999年のアフリカで、臨床試験がウガンダ人ボランティア達の治験により開始された。この臨床試験は当時ウガンダで流行していた、HIVサブタイプAとDに対する細胞傷害性T細胞(CTL)の活動を見るものだった。初期においてはHIVエンベロープ蛋白質(en)に取り組みが集中された。13以上の外被糖蛋白質gp120(en)と糖蛋白質gp160(en)が候補となった。
糖蛋白質gp160は外被糖蛋白質gp120に比べて生産が難しく、利点が無かった為にAVEG(en)は外被糖蛋白質gp120に集中して取り組んだ。外被糖蛋白質gp120は多様で数が多いにも関わらず、その安全性と免疫原性の免疫応答に関して、中立抗体への誘導をほぼ100%受け入れ、希にCD8陽性細胞傷害性T細胞(CTL)を誘導した。予防接種の作成過程において、免疫応答をより強く長時間維持する為の追加免疫効果(ブースター効果)を数回繰り返し加えたが、外被糖蛋白質gp120を高濃度で免疫系へ誘導し維持する事が難しく、HIVを中和する必要があった。また、組換えDNA技術で作られたカナリア痘媒体が、他のウイルス媒体を全身に広げるという結果を受けて、カナリア痘媒体を増加させたボランティア達の体内にHIV以外のウイルス媒体を、全身に広げる事で体内の広範囲において細胞傷害性T細胞(CTL)が検出された。細胞傷害性T細胞の増加は、末梢血単核球 (en)(PBMC)に感染した原初となるHIV分離株を破壊する事に成功した。カナリア痘は、細胞傷害性T細胞の反応を誘導させる最初のHIVワクチン候補となる。臨床結果では、何人かのボランティア達の間でHIV-1以外の系統に感染させられた細胞を破壊する事にも成功したが、ボランティア全員の臨床結果に共通するものではなかった。また、下記の項目を誘導する目的においてHIVワクチンの臨床試験が行われた。
そして、今までAVEGが臨床試験を行った中でも期待できるワクチン戦略の1つがプライムブースト法(生ベクターワクチンと精製サブユニットワクチンを併用した逐次投与)で、異なる種類のワクチンそれぞれが持つ強みを組み合わせたことにある。ベクターワクチンは弱毒化したウイルス又は細菌を用いてHIVの一部の遺伝子的複製を運搬させ、体内の免疫システへと送り込み、細胞性免疫応答を刺激する。サブユニットワクチンは主に抗体を誘発する。プライムブースト法は他のHIVワクチン戦略に比べ、HIV-1中和抗体応答及び障害性Tリンパ球応答を一貫して誘発する効果が高い。
治療ワクチンの考え方は、新たな細胞活性を促す為に病原因子蛋白質をなんらかの方法で接種する事により、既に存在する特定の感染に対する免疫防御を改善するというものである。既にHIVを保有している患者に対して合成HIV抗原(例えば外被糖蛋白質gp160)からなる注入療法が行われている。これはHIVに対する免疫応答を亢進・拡大させ、疾患の進行を食い止める一因となると考えられている。体内に新たな蛋白質(抗原)が導入されると、その蛋白質の一部に感受性を持つナイーブCD4細胞は活性化されて新たな免疫防御を構築する。HIVに対する新たな防御を発揮出来る可能性のある生きたCD4細胞を選択的に増加させるために提案されている。
HIVワクチン開発には、すでにウイルスに感染した人々を中心に研究している研究者もいる。1986年パリ第6大学のダニエル・ザギャリー及び、米国立がん研究所のロバート・ギャロがヒトに抗HIV免疫をもたらす試みとして、既に発症している人に対してHIVのエンベロープ蛋白質を含む遺伝子操作ワクチンを注射するものであった。このワクチンはHIV蛋白質を無害なワクシニアン・ウイルスに組み込んだものである。このワクチンが実際に抗HIV免疫による防御を強化し得るという事が明らかになった。ギャザリー自身も、対象者の1人としてこの試験に参加している。ジョナス・ソークも似通った方針をとり、エイズの症状は普通、初感染から何年も経った後でないと発症しないのだから、手遅れになる前に感染者の身体の免疫防御を強化する方法があるのではないかと論じた。ソークはまず、HIVは一旦体内に入ると主に血流を通じてではなく細胞から細胞へと感染していくという前提から出発した。感染細胞はしばしば健全な細胞と融合し、ウイルスに満ちた集塊を形成する。そこで、異常細胞を破壊すれば内在するウイルスの多くを破壊する事が出来ると考えられる。ソークはこの方法を従来のワクチンの考え方と区別するため、免疫療法と名付けた。
また、これまでにさまざまなワクチン候補の安全性と免疫応答を刺激する能力を確認する臨床治験が世界中で行われており、試験的なHIVワクチンの大半は組み換え型のウイルス蛋白質からなり、エンベロープ糖蛋白質先駆体であるgp160また、gp120に基づくものである。試用されたワクチン候補はすべて経度の副作用しか生じず、被験者が充分耐えうるものであった。また、そのワクチンの基となったウイルス株と近い類縁関係にあるウイルス株を使用して分析をおこなったところ、かなり一貫して感染した細胞からHIVを防ぐ抗体の産出を刺激することもわかった。抗体値は数ヶ月以内に減少するものの、HIV特異的な免疫記憶細胞は1年以上残存するのである。メリーランド州ベセスダで1996年に行われたエイズワクチン開発の進捗に関する会議において、より新しく精度の高い検査方法を用いた盲検試験2件の結果が発表された。中和検査では、ウイルスを抗体と混合し培養細胞に加える事で、交代の存在が細胞感染を防ぐ事ができるか、またどの程度防げるのか確認する方法を取る。従来の検査では、培養細胞にPHAを加える。これにより細胞増殖を強く刺激し、細胞がはるかにHIVに感染しやすくなる。新しい検査は「静止細胞検査」といい、上記のような刺激を与えない。この検査では、ワクチンを受けたチンパンジー3頭の血液中に存在する抗体が実際にHIVを中和し、1年以上持続した事が明らかになった。これにより、チンパンジーにおいてHIVに対する防御と中和抗体の存在の間に相対的関係が示され、gp120ワクチンが中和抗体を誘発出来る事が明らかになった。ただし、gp120を使用した製品だけでは有意な細胞応答を誘発する事がない為、新しいHIVワクチン候補に取り組んでいる。ワクチン研究会は、HIVワクチンの「第2世代」に取り組んでおり、これらはすでに臨床治験の初期段階に入っている。第2世代の大半は以下の3種類に分けることが出来る。
組み換え型ベクターワクチン・・・人の細胞内でわずかしか精製されない生ウイルスを用い、1種類または複数のHIV蛋白質が発現するように遺伝子操作したもの。
ペプチドワクチン・・・様々なHIV蛋白質を科学的に合成したもので、特定の主要なウイルスに対して集中的な免疫応答を誘導するように設計されている。
偽ウイルスワクチン・・・ウイルス抗原を含む小粒子を、遺伝子操作した発現システムにおいて生産し、活用するものである。
また、HIVワクチン開発において、T細胞受容体を明確に証明する技術と細胞間の相互作用を調節する可用性分子であるサイトカインの有益性を証明をする技術が急がれる。サイトカインはHIVウイルスの複製を誘導するものもあれば、抑制するものもあり、細胞培養で生成された誘導サイトカインを遮断する抗体を加えると、HIVウイルスの複製が止まる事もある。
HIV未感染の人体を使った新しい研究がなされ、細胞宿主の中へ遺伝子を取り込みやすくする薬と共に、感染性のないHIV遺伝子を筋注によって血液中に取り込むDNA予防接種(en)では、細胞自身によってHIV蛋白質の産出を誘発し、これによってHIVを攻撃する抗体と細胞傷害性T細胞を産出する免疫システムを刺激する。この方法でプラスミドに組み込まれる。プラスミドはHIV遺伝子を発現させるのに必要な制御因子を産出する。2012年のエイズ会議では、腸の粘膜免疫におけるワクチン戦略が注目された。ワクチン開発は、HIV抗体の誘導や腸内における細胞性免疫反応を誘導する事が目標となっている。この戦略は腸粘膜免疫に新たな細胞を産出させて細胞性免疫反応と液性免疫反応を誘導するワクチンの開発に取り組んでいる。腸と繋がる口内リンパ組織の免疫反応は末端まで確立されていて、効果的に免疫促進分子を腸の粘膜へ送り出す事が出来る。腸関連リンパ組織(GALT)は、ウイルス複製の場所でHIV/SIVが貯まる。腸の粘膜組織内でウイルスエンベロープと細胞膜の融合時、CD陽性4細胞の液性受容体(NOD1、NOD2)に含まれる、蛋白質に結合する低分子物質(リガンド)がケモカインレセプターと結びつく事で、HIVは核細胞へ侵入してプロウイルスへの融合が始まる。NOD1、NOD2はバクテリアの細胞壁成分(PGN)からグラム陽性の染色体(真正細菌)とグラム陰性の染色体(原虫、白血球等の生体細胞)を判別する役割や、NOD1、NOD2の送り出す遺伝子情報を転写する信号(転写因子NF-kB)が、細菌やウイルス感染、腫瘍、組織損傷に伴う炎症性サイトカインへ変異を促したり、ケモカインの生産を促すものだと考えられていた。ウイルスと細胞膜の融合時、歯科で抜歯後に歯槽骨炎防止の為に包帯として使われるポリ乳酸を粒子状にしたポリ乳酸ナノ粒子(PLA NPs)を使用して、NODと結び付ける事でT細胞を活性化する役割を持つ新たな単核樹状細胞(MoDCs)を成熟させる事が可能となった。細胞が成熟する目印となるCD83、共刺激分子のCD86&CD80、そしてサイトカインの活動を見ることで単核樹状細胞の成熟を測るって事が出来る。具体的には以下の方法を用いている。
ウイルス中の転写因子(NF-kB)の信号により、サイトカインやケモカイン等を産出させて、
ポリ乳酸とNODを結びつけたポリ乳酸化NODヌクレオチド(PLA-NOD NOs)がTリンパ細胞の活性化に繋がるかを判別した。
マウスを使った口内及び皮下免疫組織の粒子の働きについて、
ポリ乳酸-カプシド蛋白質(p24)ヌクレオチド(PLA-p24 NOs)でカプセル化した状態とさせない状態を比較した。ポリ乳酸ナノ粒子と結びついた単核樹状細胞の成熟によって、液性反応が増加し、腸の粘膜免疫における浮遊ウイルスの排除反応を誘導させる事に成功している。今後、この仕組みを使った生物分解性のワクチンが展開される予定となっている。
また、P24(この蛋白質の存在はHIVの存在を意味している)というHIV核由来の蛋白質抗原を使い、
未診断のHIV感染者の症状が今後発現する可能性や、HIVウイルスを他者に感染させる人を判別する研究がなされた。
他にも、ペプチド、リポペプチド(en)、減衰器(en)、サルモネラ媒体を使った研究もある。
メリーランド州ベセスダにあるアメリカ国立衛生研究所(NIH)、ワクチン研究センターのゲイリー・ネイベルによれば、科学的研究が理想のAIDSワクチンを開発する為には、以下の幾つかの障害を超える必要があると言う。
第1に、動物モデルと人体での治験の間において齟齬がない事。
第2に、より効果的で、より簡易的な媒体においてワクチンの開発が可能になる事。
第3に、ワクチン候補には免疫反応の明確な理解がとても重要である事。
今まで試みられたHIVワクチンがHIV感染を防げなかった要因は以下の2点となる。
第一に、HIVはとても突然変異を起こし易い。
ウイルスが免疫系の液性応答、そして細胞障害性リンパ球の産出をする細胞性応答から逃れる。つまり、抗体の産出による浮遊ウイルスの排除反応と、細胞障害性リンパ球の感染細胞を破壊する反応から逃れる能力の為に感染された個人のウイルスの数は増加する。
実はウイルスに対するこの免疫応答は、遺伝子形質に変異するウイルス株の生存にとって好都合な作用をする。さらに、HIV遺伝子"nef"がCD8陽性T細胞の細胞障害性活性を減弱させる可能性がある。
第二に、HIV分離株は株自体がとても変化し易い。
HIVは複数系統群とHIVサブタイプに分類出来るが、ワクチンが効果を発揮するには、さまざまな型のウイルスを防ぐことが出来るものである必要があり、この幅に欠けがあると効果は好ましくない。また、HIVワクチン開発の過程において、細胞傷害性T細胞による感染細胞を破壊する反応が働く事で、正確な抗体反応を測る事が困難となる
。
ほとんどのウイルスの複製と拡散行動は、体内において感染の数日後に起こり、ワクチンの誘導によってT細胞がウイルス粒子のいる場所で細胞の活性と増加行動を起こすまでに数週間を要する。研究者はワクチンが投与後の初期において、T細胞がウイルス粒子複製行動を阻止する場合、酵素に結合してその触媒作用に効果を及ぼす分子(effector)の復元作用を活性化させ続ける目的があるのではないかという仮説をしている。他のウイルス性疾患に対するワクチンと比較をすると、
ほとんどのワクチンは、感染から回復された個人に通常見られる再感染に対する自然免疫の擬態がある。
HIVには、感染後ほとんど回復が見られないエイズ患者がおり、日和見感染等を誘発して日々の生活に危険が伴う。
ほとんどのワクチンは、急性疾患に罹る事を防ぐものであって感染自体を防ぐものではない。
HIV感染はエイズ発症前に長期潜伏期間がある。
ウイルス性疾患に対するワクチンは、ウイルス菌全部を殺菌もしくは、微生物の働きを弱める。
HIVは抗原性の維持をさせない為、レトロウイルスが宿主細胞のDNAに組み込まれる性質を使用して、細胞の形質転換をさせるレトロウイルスワクチンの使用に問題を生じさせる。
ほとんどのワクチンは気道、又は胃腸菅の表面粘膜を通じて感染予防をする。
HIV感染のほとんどは生殖器官を通じて感染する。
その為、HIVワクチン開発方法には従来とは異なる新しい生物医学的な技術や免疫系の理論的進捗
に集中する必要があると多くの研究者達が考えている。
遺伝子組換え穀物(en)はHIVワクチンを得る効果的な方法である。遺伝子組換え穀物を基に創ったワクチンは、熱処理による低温流通方式(cold chain)の必要が無く、生産と管理が容易である為に適している。近年、被膜化(エンベロープ)した穀物を基にしたワクチンの方が、従来のワクチンに比べ、生産面における競争率と効果率、さらには高い免疫原性の免疫応答さえも見せている。
遺伝子組換穀物からは、ペプチドから他粒子構成されたワクチン、免疫反応の補助的手段、殺菌薬(汎用分子として)、穀物由来のモノクローナル抗体に関連したもの等幅広い可能性が導き出される。遺伝子治療としても潜在的な側面を合わせ持ち、また、治療においても腸管を経由せずに(皮下、筋肉、静脈へも)直接施せるだけでなく、口から取る事が出来る。
2012年7月16日、アメリカ食品医薬品局は性行為におけるHIV感染を防ぐ為の予防薬ギリアド・サイエンシズピル、テノホビル(en)を認可した。これは、性行為を通じてHIV感染の危険を減らす事が可能な最初の薬品となる。
2012年7月の発表では、2019年にはHIVに効果的なワクチンが完成するだろうと推測している
Aワクチン(en)(SAV001)は2011年にロンドンのオンタリオにおける、動物モデルが成功して、人体での臨床試験が開始された。