ベンゾジアゼピン
ベンゾジアゼピンは、以前のバルビツール酸系薬よりも過剰摂取において、はるかに安全であるがまだ過剰摂取の際には問題となる。単独で過剰摂取された場合には、重篤な合併症の原因になることはまれである。イギリスにおける統計では、単一の薬剤によるすべての中毒死の3.8%をベンゾジアゼピンが占めている。これはアメリカでも同様の3.7%であるが、併用の場合には著しい毒性が生じる。併用では、アメリカでは薬物に起因する死亡の第2位の種類となる。高齢者はベンゾジアゼピンの副作用に対してより敏感で、長期的な使用から中毒が生じることがある。高齢者では、大量ではない一般的な常用量で過剰摂取となり致命的となる場合がある。ベンゾジアゼピン過剰摂取の症状を挙げる、眠気、ろれつが回らない、眼振、低血圧、運動失調、昏睡、呼吸抑制、心停止。
フルマゼニルはベンゾジアゼピンを無効にする薬剤である。解毒剤として用いられるが、再鎮静(再昏睡)や発作のリスクが高いため規定として用いるのは推奨できない。326人の被験者を用いた二重盲検の偽薬対照試験では、フルマゼニル使用後に4人が重篤な有害事象を起こし、61%は再鎮静した。その使用には多くの禁忌がある。それはベンゾジアゼピンの長期間の使用歴がある上に発作閾値を低下させたり不整脈を起こす物質を摂取していたり、バイタルサインが異常な場合である。ある調査では、ベンゾジアゼピン過剰摂取を呈する患者の10%だけが、フルマゼニル投薬の適切な対象であった。
中枢神経系では神経伝達物質として、アミノ酸が多く分布している。主な神経作用性のアミノ酸としては興奮アミノ酸であるグルタミン酸、抑制アミノ酸であるGABAが有名である。グルタミン酸受容体(ナトリウム、カルシウムイオンチャネル)としてはイオンチャネル型受容体であるAMPA受容体、NMDA受容体、カイニン酸受容体がよく知られており、代謝型グルタミン酸受容体としてはmGluRが知られている。GABA受容体ではイオンチャネル型であるGABAA受容体(クロライドイオンチャネル)とGタンパク共役型受容体であるGABAB受容体が知られている。
GABAA受容体には、リガンドであるGABA結合部位の他に、バルビツール酸系結合部位、ベンゾジアゼピン結合部位、糖質コルチコイド結合部位、ペニシリン結合部位、フロセミド結合部位、フルマゼニル結合部位が知られており、GABAとの反応性の調節を行っている(ペニシリンがGABAアンタゴニストのように振る舞うのはこのためである)。
ベンゾジアゼピン系はGABAA受容体と結合するとチャネルの開口頻度を増加させる。バルビツール酸系と異なり、開口時間を延長せず、高用量負荷してもアゴニスト活性をもたない。その点でバルビツール酸系よりも安全性が高いと考えられ、抗不安薬、睡眠薬、抗てんかん薬、筋弛緩薬として使用される。ベンゾジアゼピンがクロライドチャネルの開口頻度をあげるメカニズムとしては、GABAとGABAA受容体との結合親和性を高めるためと考えられている。言い換えると、GABAの濃度―作用曲線を左にシフトすることとなる。
GABAA受容体の主な作動薬といえば、バルビツール酸系とベンゾジアゼピンであるが、バルビツール酸系はGABAの最大効力をあげるのに対して、ベンゾジアゼピンは用量効力をあげると考えられている。
ベンゾジアゼピン受容体には3つのサブタイプが知られている。それは中枢性のω1、ω2および末梢性のω3である。ほとんどのベンゾジアセピンがω1、ω2を区別しない。ω1が鎮静に関わり、ω2が認知、記憶、運動機能に関与すると考えられているが明らかになっていない。完全アゴニストがベンゾジアゼピン受容体の占有率に応じて、抗不安、抗痙攣、鎮静、健忘、運動失調、筋弛緩の順に発現すると考えられ、副作用が選択に出現しない部分アゴニストの開発が急がれていた。その結果、ゾピクロン(アモバン)やゾルピデム(マイスリー)といった非ベンゾジアゼピン系睡眠薬が開発された。これらはω1には作用するものの、ω2には作用しないため鎮静作用がほとんどで、抗不安作用、抗痙攣作用、筋弛緩作用は弱くなっている。ベンゾジアゼピンの拮抗薬としてはフルマゼニル(アネキセート)が有名である。インバースアゴニスト(受容体の基礎活性を抑制する)としてはプロプラノロールやアトロピンが知られている。
ベンゾジアゼピンは消失半減期によって3つのグループのいずれかに区分できる。
いくつかのベンゾジアゼピンは長時間作用の活性代謝物を持っている。ジアゼパムやクロルジアゼポキシドなどがあり、デスメチルに代謝されている。デスメチルジアゼパムは、30-200時間の半減期で、フルラゼパムは40-250時間の半減期を持ち、デスアルキルフルラゼパムの主要活性代謝物である。これらの長時間作用型の代謝物は部分アゴニストである。
短時間作用型の化合物は1-12時間の半減期である。就寝前に服用すれば翌日への持ち越し効果は少ない。中止によって反跳性不眠(リバウンドの不眠症)が発生する可能性がある。翌日の反跳性不安などの昼間の離脱症状を引き起こす可能性がある。例としてはブロチゾラム、ミダゾラム、トリアゾラム。(ブロチゾラムは、厳密にはベンゾジアゼピンではなく、チエノジアゼピンに分類される)
中間型の化合物は、12-40時間の半減期を持つ。催眠薬として使用する場合、一日の前半にいくつかの持ち越し効果があるかもしれない。反跳性不眠は長時間作用型よりも、中間作用型の中止のほうがより一般的である。例としては、アルプラゾラム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、クロナゼパム、ロルメタゼパム、ロラゼパム、ニトラゼパムがある。
長時間作用型の化合物は、40-250時間の半減期を持っている。高齢者と深刻な肝機能障害者における蓄積のリスクがある。しかし反跳現象と離脱症候群の深刻さは少ない。例としてはジアゼパム、クロラゼプ酸、クロルジアゼポキシド、フルラゼパム、クアゼパムがある。
それぞれのベンゾジアゼピンは、異なった薬物相互作用を持つ。しかし代謝経路によってベンゾジアゼピンは大きく2つのグループに分けられる。主なグループはシトクロムP450で代謝されるもので、他の薬物と相互作用をもたらす可能性が大きい。もう一方のグループはグルクロン酸抱合で代謝されるものである。これにはロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムなどがあり、一般的に相互作用は小さい。
経口避妊薬、一部の抗生物質、抗うつ薬、抗真菌剤など多くの薬剤は、肝臓のシトクロム酵素を阻害する。それらはCYP450で代謝されるベンゾジアゼピンの割合を減らし、過度の薬物の蓄積と副作用の増加を引き起こすことがある。
対照的に、シトクロムP450酵素を促進する薬物、セントジョーンズワート、抗生物質のリファンピシン、抗てんかん薬のカルバマゼピンやフェニトインなどは、ベンゾジアゼピンの排出を加速させ、作用を減少させる。
ベンゾジアゼピンをアルコール、オピオイド、その他の中枢神経抑制剤と共に摂取すると、それらの作用を増強する。これは多くの場合鎮静作用の増加、協調運動障害、呼吸抑制などの副作用を増強し、死に至ることがある。
制酸薬は、ベンゾジアゼピンの吸収を遅くすることがあるが、しかしこの効果はわずかであり一定していない。
最初に発見されたベンゾジアゼピンはクロルジアゼポキシドであり、1955年にホフマン・ラ・ロシュのレオ・スターンバックによって開発された。
当初、この新薬グループは医療関係者の間で歓迎されたが、しかし徐々に問題が発覚し、1980年代には依存性リスクが発見された。ベンゾジアゼピンは、英国にて14,000人の患者および1,800の法律事務所による史上最大の集団訴訟を引き起こしたという歴史を持っている。その訴訟事項は、製薬メーカーは依存の可能性を知っていたが、医師に対して意図的にこの情報を差し控えたというものであった。同時に117人のGP医と50の保健当局を対象とし、ベンゾジアゼピン依存症とベンゾジアゼピン離脱症候群といった有害な副作用についての損害賠償を患者から起こされた。この事件により、医師は患者をベンゾジアゼピン系で治療する前に、患者に対して依存性と離脱症候群リスクについて適切な警告を行い、患者はリスク説明を受けたという同意書に署名が求められるようになった。
医薬品製造者に対しての訴訟のほうは判決に至らなかった。コンサルタントの精神科医、専門家証人は利害の対立があり、legal aidは取り下げるという申し立てがあった。
これらの訴訟により、英国法はクラスアクション訴訟を起こすのをより難しくする方向に改正された。
2010年には、イギリス医学研究評議会(MRC)の文章にて、評議会は30年前にて研究結果を知っていたことが明らかになった。それはベンゾジアゼピンは一部の人々において、アルコール乱用で発生するものと同様の脳の損傷を引き起こす可能性があるが、大規模な臨床試験ではフォローアップに失敗したという内容であった。1980年にMRCはLader教授とアシュトン教授により、ベンゾジアゼピンが脳に永久的な効果を引き起こすという研究提案を受けたが、それを断ったという。MRCはこの分野で要求基準を満たしていれば研究提案は常に開かれていると回答している。MRCの文章は大規模な集団訴訟に関連したもので、それは1980年代中盤から始まった製薬会社に関連している。ある弁護士はMRCがそれを隠し持っていたのは奇妙だと述べた。
イギリス労働党議員のJim Dobbin医師は、精神安定剤中毒に関する超党派議員団の議長を務めており、この文章は巨大なスキャンダルだとし、ベンゾジアゼピン服用の結果として、多数の人々が身体的・認知的・精神的な問題を引き起こしており、それは断薬後も継続していると述べている。
抗不安効果を持つ抗うつ薬が導入され、ベンゾジアゼピン有害作用についての意識が高まっているものの、短期的な不安軽減のための処方は大幅には減少していない。不眠症の治療薬としては、ベンゾジアゼピンはZ薬であるゾルピデム、ザレプロン、エスゾピクロンなどと比べ主流ではなくなった。Z薬はBZDと分子的に異なっているが、同じベンゾジアゼピン受容体に作用し似たような鎮静作用を生み出す。