血小板
その他の有害事象として、同種免疫による抗体産生も起こる可能性がある。輸血血小板に対するHLA抗体が産生されると、輸血血小板が不応性となる。また、製剤投与によるショックや過敏症などの免疫学的副作用があらわれることがある。ただ、同種抗体の反応は血小板成分によって起こるというよりも、むしろ製剤に混在するBリンパ球や単球といった白血球が主な原因と考えられている。これを防ぐためには、白血球除去フィルターによって混在する白血球を除去することが必須である。現在日本において用いられている血小板製剤は、血液成分採血によって白血球の大部分を除去して採取されている。
血小板は、通常の血液検査では血小板数(PLT)に加え、血液中の血小板の容積割合をあらわす血小板クリット(血小板容積比率)、血小板の容積の平均をあらわす平均血小板容積、血小板粒度分布のピークの高さを100%としたときに20%までの分布幅をあらわす血小板粒度分布(PDW)がおもに検査される。基準値は検査機関によって異なるが、血小板数(PLT)の基準値はおおむね15万から35万/µLである。なお、プロトロンビン時間(PT)、活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)などの凝固能検査は、凝固因子に関係する検査であるため、基本的には血小板数の影響を受けない。
また、本態性血小板血症などで高度の血小板数増加があると、採血管内で血液凝固に伴い血小板からカリウムが大量に流出して、偽性高カリウム血症を呈することがある。EDTA依存性偽性血小板減少症では、抗凝固剤としてEDTAではなくフッ化ナトリウムを採血に用いないと正確な血小板数を測定できない。
そのほか、血小板そのものまたは血小板に関わる機能特有の検査について以下に述べる。
血小板機能には、粘着・放出・凝集の3つの機能がある。これらの機能を検査し、血小板機能異常症やヴォン・ヴィレブランド病を検出するのが血小板機能検査である。
粘着能の検査には、主にコラーゲンビーズカラム法か、水晶振動子を用いた検査法がある。コラーゲンビーズカラム法は、血管内皮下組織のコラーゲンへの血小板停滞率(つまり粘着率)を測定する方法である。測定の簡便さや再現性の良さ、低コストなどの利点があると期待されており標準化が試みられているが、臨床応用には至っていない。水晶振動子を用いる検査法は、血小板の粘着塊の重量を水晶の振動の変化で測定する方法で、感度が高く再現性もよいが、実用化は2004年現在困難とされている。
凝集能の検査は、血小板機能低下症や機能亢進症が疑われるときに行われる。凝集能検査では、凝集に伴う光学的な透過度の変化を測定する比濁法が用いられる。これは1962年にBornが開発した原理を用いている。このほかに、電極を用意し、そこに凝集した血小板を電気抵抗の変化で検出するインピーダンス法や、透過光の代わりに散乱光を用いた検査法が存在する。インピーダンス法は遠心分離操作が不要なためすべての血小板凝集能を測定することができるが、初期の電気抵抗変化は赤血球によるものもあるため安定しない欠点もある。散乱光を用いる検査は、血小板の小さい凝集塊も感度よく検出できるため、血小板機能亢進症の診断に有用とされている。
血小板回転検査とも呼ぶ。血小板の寿命を測定することによって、患者内での血小板の動態を推測することができる。この測定には放射性同位体が用いられており、かつてはNa51CrO4が用いられていたが、現在ではインジウムの放射性同位体114Inが用いられる。検査は、114Inで標識した被験者の血小板を静脈注射し、数日にわたって継続的に採血を行って流血中の放射活性を測定して標識血小板数を調べることによって行う。
この検査は、特発性血小板減少性紫斑病など、血小板が多量に破壊されることによって血小板寿命が短縮する疾患の検査として用いられるが、放射性同位体を用いる特殊な設備を要するため、行われる機会は少ない。
出血時間検査は、血小板による一次止血を調べる検査である。血小板の機能に異常が生じると、出血してから自然に止血までの時間が延びるため、血小板機能異常の検査として用いられている。主にDuke法とIvy法の2つの方法があり、どちらも被験者の皮膚に人工的に傷をつくり、そこから出る血液が自然に止まるまでの時間を測定することによって検査を行う。被験者の皮膚を直接観察して行うため信頼性が高いが、再現性など測定意義に問題があるとされており、明らかに出血傾向が疑われる患者にのみ用いられる。
Duke法は、耳朶を長さ2mmほど切り、自然に止血するまでの時間を測定する。一定の切り傷を人工的に作ることは難しいため、再現性が乏しく、欧米では使用されていない。正確な出血時間の測定にはIvy法(商標名:Simplate法)が有用である。これは皮膚に一定の血圧をかけ静脈圧が一定の状態で、専用の器具を用いて一定の切り傷を人工的に作り、止血するまでの時間を測定する。
出血時間検査で異常となった場合、血小板無力症、ヴォン・ヴィレブランド病、尿毒症などが疑われる。
血液凝固が起こり、血小板が血餅中に取り込まれると、一定時間後に退縮する。この現象は血餅収縮と呼ばれ、これが起こるためには血小板が糖タンパク質GPIIb/IIIaを介してフィブリンと結合していることが前提となる。血餅収縮検査を行うことによって、このGPIIb/IIIaの欠損を検出することができるため、血小板無力症のスクリーニング検査として用いられる。方法としては、全血を用いて凝固前と凝固後の血清量(凝固した血餅を取り除いた液体の量)を比較するMacfarlane法と、血小板が多量に含まれる血漿中にトロンビンを加え、血小板・フィブリン塊が収縮した後に分離した血清量を測定するCastaldi変法がある。血小板無力症の診断では、血餅収縮検査を行ったのちは、次のステップの検査として、前述の出血時間検査、血小板凝集能検査などを行う。
血小板が関連する疾患には、血小板数の異常と、機能異常などの質の異常がある。数の異常では、血小板数が通常より少なくなる状態を血小板減少症と呼び、逆に通常より多くなる状態を血小板増加症と呼ぶ。
皮膚や粘膜の出血の程度は、血小板数と相関している。血小板数の基準値はおおむね15万から35万/µLである。血小板数が8万~10万/µLまで減少すると軽度の打撲で出血斑が生じ、5万/µL以下では打撲した記憶がない出血斑が出現、1万/µL以下になると点状出血が生じる。出血傾向は2万 - 3万/µL以下で生じるが、同じ血小板数であっても疾患によって出血症状の程度は異なる。
血小板減少症の原因は、骨髄における産生能力の低下、末梢における血小板利用・破壊の亢進、血小板の分布の異常、先天性(遺伝性)の4通りに大別される。このうち、先天性(遺伝)のものは機能異常に分類されるため、ここではおもに他の3つについて論じる。血小板減少をもたらす原因疾患は数が多いため、代表的なものを挙げた。
骨髄における血小板産生能力の低下をもたらす疾患としては、血小板だけでなく赤血球や白血球等の他の血球成分も減少する汎血球減少が起こるものと、血小板のもととなる巨核球のみが減少することによって起こるものの大きく2つに分類される。汎血球減少の代表例としては、再生不良性貧血や急性白血病、悪性リンパ腫などがある。(詳細は各記事を参照)巨核球のみが減少する疾患としては、先天性無巨核球性血小板減少症などがある。これは、常染色体劣性遺伝形式をとる稀な疾患で、巨核球においてc-Mplと呼ばれるトロンボポエチン受容体が変異することによって生じる。経過によっては汎血球減少も生じると考えられている。
末梢において血小板破壊や血小板消費が亢進すると、血小板寿命の低下をもたらす。さらに、血小板が減少することで、出血時間の延長や紫斑などの症状を来たす。血小板寿命の低下をもたらす疾患としては、自己免疫疾患の一種である特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、全身性エリテマトーデス(SLE)などがある。また、血小板を多量に消費する疾患として、播種性血管内凝固症候群(DIC)、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、溶血性尿毒症症候群がある。(詳細は各記事を参照)
血小板分布異常の原因疾患としては、脾機能亢進症、骨髄線維症、血管腫(血管奇形)などによる血小板の貯留がある。特に脾臓には、通常血小板の2/3が分布しているため、脾臓機能が亢進すると血小板分布がさらに増加し、その結果血小板減少を引き起こす。脾機能亢進症をきたす疾患としては、脂肪肝、肝硬変やバッド・キアリ症候群などによる門脈圧亢進症、慢性骨髄性白血病(CML)、ゴーシェ病やニーマン・ピック病などの先天性代謝異常症が挙げられる。これらの疾患のほかに、大量出血などで血液が体外へ大量に出ると当然血小板も減少する。
また、抗生物質、アスピリンなどの抗炎症薬、利尿薬などの薬剤による副作用で血小板減少を引き起こすこともある。特に、アスピリンなど非ステロイド系抗炎症剤(NSAIDs)は血小板凝集作用を抑制する。これは、アスピリンが抑制する発痛物質の炎症性プロスタグランジンと同じ経路によって、血小板の活性化物質のトロンボキサンA2も作られているからである。なお、この作用を利用して低容量アスピリン製剤は動脈血栓症(非心原性脳梗塞、狭心症、心筋梗塞)の発生予防薬として用いられている(薬剤の影響は不可逆的であるが、血小板の寿命がつきる数日でなくなる。またアスピリンは使用量によって作用が異なることがあるので、血栓予防の用途で使用する際は容量に注意が必要である。アスピリン・ジレンマ項参照)。
血小板が40万/µL以上に増加したとき、血小板増加症と定義される。血小板増加症の原因は、骨髄機能自体の異常である一次性増加症と骨髄以外に原因のある二次性増加症、家族性(遺伝性)血小板血症の3つに大別される。割合としては二次性増加症がもっとも多く約8割で、一次性増加症が約1割超である。
一次性増加症には本態性血小板血症、真性多血症、慢性骨髄性白血病などがある。二次性血小板増加症としては、関節リウマチや血管炎症候群、サルコイドーシスなどの慢性炎症性疾患のほか、感染症、鉄欠乏性貧血、溶血性貧血、悪性腫瘍などが挙げられる。これらの疾患や病態では血小板産生速度が増加している。また、運動後や分娩後に一時的に血小板数が上昇することがある。遺伝性の疾患としては、家族性血小板血症(家族性血小板増加症)がある。これは、遺伝子の異常によって、血清中のトロンボポエチン(TPO)がきわめて高値となり、結果として血小板数が増加することが原因である。遺伝形式は常染色体優性から伴性劣性遺伝まで存在し多様で、単一の遺伝子異常に基づくものではないとされる。
血小板機能異常は、遺伝による先天異常として、血小板粘着の異常、血小板凝集の異常、血小板内顆粒放出の異常、血小板凝固活性の異常の4つと後天性の異常に分けることができる。
先天性異常の4つの分類のうち、血小板粘着の異常がみられるのはベルナール・スリエ症候群である。これは、血小板においてヴォン・ヴィレブランド因子受容体であるGPIb/IX/Vに遺伝的な異常があることが原因とされ、常染色体劣性遺伝をとる。血小板数の減少自体は軽度である。
血小板凝集の異常がみられるのは血小板無力症である。1918年にグランツマンによって報告された疾患で、フィブリノーゲン受容体であるGPIIb/IIIaの遺伝的な異常があることが原因とされる。血小板数の減少はみられない。
顆粒放出の異常としては、Gray Platelet症候群、ストレージプール病などがある。これらの疾患では、α顆粒や濃染顆粒などの細胞小器官が欠損する。また、顆粒内の物質を生成する経路であるアラキドン酸カスケードの異常や、トロンボキサンA2受容体の異常なども原因となるが、いずれもまれである。血小板凝固活性の異常としては、スコット症候群があり、これは血小板細胞膜の酸性リン脂質の異常によって起こる。
後天的な血小板機能異常としては、慢性腎不全、骨髄異形成症候群(MDS)などの疾患によるものがある。慢性腎不全では、血小板の粘着異常、凝集異常、凝集促進能が低下することが知られているが、その原因は不明である。症状は人工透析によって改善することも少なくない。そのほか、血小板増加の一次性増加症として述べた本態性血小板血症や、薬剤による血小板減少の例で述べたアスピリンなどによっても、血小板機能の異常が起こる。