薬物動態学
薬物動態学(やくぶつどうたいがく、pharmacokinetics)は、生体に投与した薬物の体内動態とその解析方法について研究する学問である。
薬物療法の基盤となる学問を薬理学(pharmacology)という。生体に対して影響を与える化学物質を薬物(drug)と総称する。臨床で用いられる治療薬は薬物の一部である。薬物が生体に対して及ぼす作用を薬理作用(pharmacological effect)という。薬理学において薬理作用のメカニズムを研究する学問領域を薬力学(pharmacodynamics)という。薬物は分子であり生体内の分子と相互作用して作用を現す。薬物が結合する生体内分子を受容体(receptor)と総称する。したがって、薬理作用は薬物と受容体の分子間相互作用からはじまる。特に治療薬の場合は、最終的に個体において十分な効果があるかどうかで判定される。このことから薬理学では分子レベルの薬物の作用が個体レベルに反映されるまでの、細胞レベル、組織レベル、そして臓器レベルでも薬理作用を理解する必要がある。
一方、薬物を個体に投与して期待する効果を得るためには、薬物をどれくらいの量、いつ投与をすればよいかを決定する必要がある。経口投与か静脈注射かそれとも経皮投与かなどの投与方法も判断しなければならない。したがって、投与した薬物が体内にどのように吸収され、各臓器や組織に分布して、どのくらいの速さでどこから排泄され、標的部位にどのような時間経過で到達するのかを理解する必要はある。このような薬物の生体内動態に関する薬理学の領域を薬物動態学(pharmacokinetics)という。これは生体が薬物に対してどのような作用を及ぼすかを研究する学問領域といえる。薬力学的作用に個体差があるのと同様に、薬物の生体内動態にも個体差があり、これも薬理作用の個体差が生じる原因となっている。また、薬物を標的とする組織に効率よく送達させる薬物送達システム(drug delivery system、DDS)についても開発が進んでいる。
薬物動態学では薬物の生体内動態を吸収(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)、排泄(excretion)の4つに分けて分析をする。この4つの頭文字をとりADME(日本ではアドメと呼称される)といわれる。
薬物は全身の様々な部分から投与される。全身的な作用を期待して投与された薬物は投与された部位から全身循環に移行し、その後、作用発現部位に到達する。このように血管外に投与された薬物が全身循環に到達する過程を吸収(absorption)という。例えば、経口製剤(錠剤やカプセル剤)が投与された場合には、その製剤は消化管内で崩壊し、製剤中の薬物は主に小腸から吸収され血液中に入る。また非経口投与(経皮吸収型製剤や皮下や皮内注射など)では薬物はまず投与部位に近い末梢血管中に到達する。
薬物の吸収の指標としてはバイオアベイラビリティ(bioavailability)が知られている。血管外に投与された薬物はいったん全身循環血中に入り作用部位に到達する。そのため、循環血中の薬物濃度(血中薬物濃度)が薬物の作用を反映すると考えられる。血管外に投与された薬物は吸収されて血中に入るが、投与された薬物の全てが血中に入るわけではないことから、投与された薬物のどのくらいの割合が全身循環血中に到達したかが、薬物の効果を考える上で重要となる。この血管外投与された薬物が全身循環血中に入る割合をバイオアベイラビリティ(生体内利用率)という。静脈注射した場合、定義上バイオアベイラビリティは1になる。
またバイオアベイラビリティは生物学的同等性を示す時に用いられることがある。2つの医薬品が同等であると確認する方法のひとつは2つの医薬品の有効性や安全性を確かめることである。このことを治療学的同等性という。もう一つの同等性を確認する方法は2つの医薬品間でバイオアベイラビリティの量と速度が等しい場合に「生物学的同等性を示している」という。生物学的同等性が得られていれば新規医薬品の有効性や安全性は新たに臨床試験を実施しなくとも、「既存の医薬品と治療学的に同等であるとみなすことができる」と考えることが科学的かつ合理的であるとされている。既存製剤の処方や含量を変更する場合、剤形を変更する場合、後発医薬品などについて生物学的同等性試験についてガイドラインが出されている。
経口投与した薬物は小腸上部で吸収され門脈に入る。その場合は消化管粘膜の上皮細胞において代謝される場合がある。さらに門脈血から肝臓に入った薬物の一部は肝臓により代謝を受けたり、排泄されたりする。このように薬物が全身循環血に移行する過程でおこる消失(代謝や排泄)のことを初回通過効果(first-pass effect)という。
消化管上皮の薬物代謝酵素発現量は肝臓よりも低く血流量も少ないため、全身クリアランスへの関与は少ない。しかし薬物が経口投与される場合は消化管で吸収された薬物は消化管粘膜を通過する。消化管上皮には主としてCYP3A分子種が発現しているので上皮細胞内に吸収されたCYP3A基質薬物は上皮内で一部が代謝を受け代謝を免れた薬物が門脈に移行する。門脈に移行した薬物は肝臓でさらに代謝を受ける。つまり、経口投与された薬物は消化管粘膜と肝臓で2段階の代謝を受ける
消化管などの生体バリアを通過する場合は経細胞経路または傍細胞経路通過する必要がある。
投与された薬物が経細胞経路で血管内に移行するには生体膜を透過する必要がある。生体膜の構造は流動モザイクモデルにより説明される。すなわち、このモデルでは脂質の極性の頭部が外側(水層側)に位置し、疎水性の脂肪酸同士が向かい合う形で二重膜を形成している。そして二重膜の中に種々の機能をもつ蛋白質が存在するという構造である。薬物が生体膜を透過する機構は、輸送を推進する力(駆動力)の有無によって、大きく受動輸送と能動輸送に分けられる。受動輸送にはトランスポーターを介する促進拡散とトランスポーターを介さない単純拡散が知られている。また能動輸送も一次性能動輸送と二次性能動輸送が知られている。また蛋白質や多糖など高分子を輸送する機構では生体膜が形態変化を起こしながら物質を輸送する膜動輸送があり、細胞外から細胞内へとりこむ場合をエンドサイトーシス、細胞内から細胞外へ輸送する場合はエキソサイトーシスとよぶ。
吸収促進薬を用いることで傍細胞経路を制御することで高分子医薬品を経腸投与できるようなる可能性がある。
薬物は目的により様々な経路から投与される。投与経路(route of administration)により吸収速度や分解の有無などが異なる。投与経路は大きく分けて経口投与と非経口投与に分けられる。また薬物が全身に作用することを目的とする場合は全身投与(systemic administration)といい、限局された部位のみに作用することを目的とする場合、局所投与(local administraton)という。
経口投与は最も基本的な薬物の投与経路である。多くの薬物は胃腸管粘膜からの吸収を目的にして口から摂取される。経口投与の利点は安全、簡便かつ経済的であること。用量、剤形を比較的自由に選択できること、繰り返し投与が容易にできることがあげられる。患者の協力がなければ投与できないこと、意識障害、嘔気、嘔吐がある時は使用できないこと、投与した薬物が消化酵素によって分解されることがあること、吸収された後、門脈系を通り肝臓で分解される(初回通過代謝)こと、消化管内pHの変化により吸収が変わることがある。薬物の血漿濃度が高まるまで潜時があるといった点が逆に制限となる。
経口投与の薬物の吸収に関係する消化管の部位は主に胃、小腸、大腸である。なかでも通常の低分子化合物の医薬品を経口投与した場合は薬物の大半は小腸上部から吸収される。経口投与される多くの低分子化合物が弱電解質であり水溶液の状態では非イオン形とイオン形が一定の割合で存在する。非イオン形は一般にイオン形に比べ脂溶性が高いため生体膜を通過しやすい。脂溶性薬物が受動拡散によって吸収される場合、その吸収の程度は吸収がおこわなれる部位の面積(消化管の内壁面積)、運動性(薬剤滞留性の大小)、血液量(吸収後の濃度勾配)またはその部位に残留する薬物濃度などの要因によって規定される。
小腸には輪状のひだの表面に絨毛と呼ばれる無数の小突起が存在する。絨毛の中には毛細血管やリンパ管が数多くあり、またその外側には単層の上皮が存在する。上皮細胞の表面にはさらに微絨毛と呼ばれる小さな突起があり刷子縁膜と呼ばれている。このような構造から小腸内腔の表面積は著しく広くなっており、小腸を単なる円筒と考えた場合に比べ、微絨毛構造がある場合では約600倍にも達する。さらに小腸上部には各種トランスポーターも多く存在する。これらのことは小腸上部からの薬物吸収が有利である理由とだと考えられている。
胃は小腸のような絨毛構造がないため、表面積は大きくなく、吸収に有利な部位ではない。しかし胃内のpHは1~3であるため酸性薬物はある程度吸収される。
小腸下部、大腸
小腸下部や大腸では、薬物は小腸上部で吸収されている場合が多く、実際の吸収は少なくなる。また大腸では小腸のような絨毛構造を持たず、総表面積は小さい。しかし小腸下部や大腸は小腸上部よりもpHが高く、塩基性薬物はこれらの部位でもかなり吸収される。
消化管における薬物の吸収に影響を与える因子には生理的な要因と薬物の物理化学的な要因が知られている。
薬物の物理化学的性質は、薬物の吸収に大きな影響を与える。薬物の脂溶性やpKaの他、薬物の分子量や水素結合能、薬物の表面構造なども薬物の溶解性や膜透過性に影響し、薬物の消化管からの吸収のしやすさを規定する。また薬物の結晶径や結晶多型などが吸収に影響を及ぼす。物理化学的な特性で最も重要なのは溶解性と膜透過性である。薬物の溶解性と膜透過性のそれぞれの高低について4つにクラスに分類するbiopharmaceutics classification system(BCS)が提唱されている。BCSにおいてclass1の薬物は溶解性と膜透過性がいずれも高く最もよい吸収性を示すと考えられている。一方class4に分類される薬物はトランスポーターの基質にならない限り経口投与後の吸収性が最も悪く経口製剤としての開発は困難である。
Class 1
Class 1に属する薬物は高い溶解性と高い膜透過性を示す。良好な経口吸収性が期待でき、個体間の吸収のばらつきが小さい。
Class 2
Class 2に属する薬物は低い溶解性と高い膜透過性を示す。薬物の溶解過程が吸収の律速となる。投与量と吸収率は比例せず、食後投与で吸収率が増加する場合がある。
Class 3
Class 3に属する薬物は高い溶解性と低い膜透過性を示す。吸収部位での滞留時間が吸収性に影響する。またトランスポーターの寄与の割合が大きい場合がある。食後投与で吸収率が低下する場合がある。
Class 4
Class 4に属する薬物は低い溶解性と低い膜透過性を示す。経口製剤として開発するのは困難であり、投与量を増やしても血中濃度が上がらない。吸収性の個体内・個体間変動が大きい。
胃内pHや胃内容排出速度や小腸滞留時間、食事や嗜好品は経口製剤の吸収に影響を与える。
胃内pHの変動は薬物の溶解度や溶解速度に影響を及ぼし、消化管からの吸収を変動させる場合がある。胃内pHは食事や併用薬物により変動することが知られており、食事摂取後の胃内pHは空腹時のpH1~3から一時的におよそ5程度まで上昇する。胃酸分泌を抑制させる薬物(抗コリン薬、H2受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬)などの併用は胃内pHを上昇させ、吸収に影響を及ぼす場合がある。加齢によっても胃内pHは上昇することが知られており、50歳以上の半数以上は胃内pHが3以上の無酸症あるいは低酸症状態にあるとされている。
経口投与された薬物は胃内でいったん滞留し、主な吸収部位である小腸上部に移動するので胃から小腸への移動時間は吸収に影響を与える。この胃から小腸への移動速度を胃内容排出速度(gastric emptying rate、GER)という。GERは個人差が大きい上に、様々な要因により大きく変動する。体格や体位(右側臥位でGERは上昇する)、妊娠(GERが低下)、精神緊張(GER上昇)などが影響する。多くの薬物(抗コリン薬、麻薬性鎮痛薬、フェノチアジン系向精神薬、β遮断薬)は胃の排出を抑制し、GERを低下させる。一方、制吐薬のメトクロプラミドはGERを上昇させる。小腸に移行した薬物は小腸の蠕動運動により小腸下部へ移動する。そのため小腸に滞留する時間にも限りがあり、主な吸収部位が小腸である薬物では吸収に有効な時間は2-4時間である。また消化管の蠕動運動に影響を与える因子は、薬物の小腸滞留時間を変動させ吸収に影響する可能性がある。
多くの治療薬は消化管への刺激の低減や飲み忘れの防止などの観点から、食後に投与されることが多い。食事が吸収に及ぼす影響は一様ではなく、ほとんど影響を及ぼさない場合から、吸収の遅れや低下が生じたり、反対に吸収が上がったりする場合もある。薬物療法を行う上では個々の薬物に応じた考察が必要である。食事は一般にGERを遅らせ、多くの薬物で吸収がゆっくりになる。高澱粉食、高脂肪食、高蛋白食は一般にGERを遅くする。高浸透圧はGERを遅らせることから、濃厚なシロップなどの投与によりGERが著しく遅くなり、吸収が遅くなる場合がある。少量のアルコールはGERを促進するが大量のアルコールはGERを遅くすることが知られている。テトラサイクリンやビスホスホネートのように食事成分と直接、相互作用を起こし吸収が阻害される薬物がある。一方で脂溶性の著しく高い薬物(例えばシクロスポリン)では食後に投与すると、食事中や食後に分泌される脂質や胆汁中の胆汁酸により溶解度があがり吸収が増大する薬物がある。トランスポーターにより吸収される薬物では、食事中の成分とトランスポーターを競合し吸収の低下を起こすことがある。経口ペニシリンやセファロスポリンなどは食事中の蛋白質とPEPT1を競合し、吸収が低下することが知られている。
非経口投与には注射によるものとそれ以外のものに分けられる。注射によるものには静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、皮内注射、動脈内注射、心臓内注射、腹腔内注射、くも膜下腔内注射などが知られている。注射による投与が必要となるのは以下の5つの状況である。まずは薬物が経口投与では分解され活性がなくなる場合、消化管の閉塞、嘔吐などのため経口投与ができない場合、緊急時に血中の薬物濃度を急速に高める必要がある場合、輸液や輸血を行う場合、局所的に薬物を投与する場合(局所麻酔薬のくも膜下腔投与や関節内投与など)が注射の必要な状況である。その他の非経口投与には直腸内投与や舌下投与、鼻粘膜投与、経皮投与、吸入、局所塗布などがある。注射による非経口投与の特徴は薬理作用部位へ迅速に送達され、高いバイオアベイラビリティを示すこと、初回通過効果を回避し、消化管環境の影響を受けない点が長所である。短所としては投与が不可逆であること、手技に熟練した術者が必要とされ、感染や疼痛のリスクがある点があげられる。臨床医学でよく用いられる投与方法は静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射である。
静脈内注射(intravenous injection、i.v.)
静脈内注射は投与した薬物が直ちに循環に入り、急速に血漿濃度を高めることができる投与法である。バイオアベイラビリティは1.0となる。輸血や輸液には不可欠の経路である。また筋肉内注射や皮下注射と比べると大量の薬物投与が可能である。短所としては急速に血漿濃度が高まるため望ましくない作用も急激に起こりうること、塞栓、出血、感染などの危険を伴うことがあげられる。
筋肉内注射(intramuscular injection、i.m.)
静脈内注射よりも血漿濃度の上昇は緩やかで皮下注射よりは急になる。すなわち、静脈内注射と皮下注射の中間的な速度で効果が発現する。また油性や懸濁性の薬物が投与可能である。短所としては神経の損傷、筋拘縮、血腫、感染などの危険が伴うことである。クレアチンキナーゼなど血液検査に影響を及ぼすこともある。
皮下注射(subcutaneous injection、s.c.)
血漿濃度の上昇は筋肉注射よりも遅い。緩徐な効果発現を特徴とする投与方法である。油性や懸濁性の薬物が投与可能である。短所としては少量の薬物投与しかできない点があげられる。
くも膜下腔内注射(intrathecal injection、i.t.またはsubarachnoid injection)
くも膜下腔内に薬が移行しにくいので、局所的に薬物を投与する目的でくも膜下腔内投与が行われる。血液脳関門をバイパスし神経細胞に作用できる点が特徴である。局所麻酔薬を用いた脊椎麻酔(脊髄くも膜下麻酔)や白血病におけるメソトレキセートなど抗がん剤投与、脊髄性筋萎縮症におけるヌシネルセンの投与などで用いられる。
皮内注射(intradermal injection、i.d.)
皮内注射はツベルクリン反応検査や局所麻酔薬投与など限定的な場合に用いられる。
動脈内注射(intra arterial injection、i.a.)
血管造影などの場合や局所灌流の場合に用いられる。薬物の全身投与には用いない。
腹腔内注射(intraperitoneal injection、i.p.)
実験動物に薬物を投与する場合に比較的多く用いられる経路である。臨床医学ではほとんど用いられない。腹膜灌流も広い意味ではこれにあたる。
直腸内投与(rectal administration)
直腸内投与は意識障害や嘔吐があっても投与可能な投与方法である。直腸下部からの吸収は門脈系を介さず下大静脈を介して薬物が循環に入る点が経口投与とはことなる。肝臓を経由せずに全身血流に薬物が吸収されるので血中濃度の上昇が速く、初回通過効果を免れることができる。坐薬や注腸液を用いて比較的大量の薬物を高濃度で投与することができる。直腸内投与の欠点としては投与の刺激により排便により排出されてしまうことがあること、下痢を起こしている患者には使用できないこと。直腸から結腸部に薬剤が異動することがあり吸収や初回通過効果の影響が変動しやすいことがあげられる。
舌下投与(sublingual administration)
口腔粘膜からの急速な吸収を目的として投与する。舌下錠、バッカル剤、スプレー剤が知られている。門脈系を介さず上大静脈から循環に入り、吸収が比較的速く、初回通過効果を免れる。食物による吸収の影響がない。
鼻粘膜投与(nasal administration)
かつては局所作用を期待した投与方法であるが全身作用を目的とする投与部位として注目されている。消化酵素により分解される薬物の全身投与を目的として一部のペプチドホルモンなどが投与される。
経皮投与(percutaneous administration)
薬物を含む軟膏を皮膚に貼付することによって、緩やかに薬物を吸収させ、作用時間を長くすることができる。ホルモン製剤や鎮痛薬の投与に用いられる。皮膚は外表面から表皮、真皮、皮下組織に分けられる。表皮の最も外側の角質層はケラチンのマトリックスと脂質によって満たされた死細胞からできており物質の透過性が極めて低い。そのため皮膚は薬物の全身投与には不向きとされていたが、十分に高い脂溶性をもつ一部の薬物では皮膚を介した受動拡散で皮膚から吸収される。初回通過効果を受けずに持続的な薬物投与が可能であり、かつ安全で簡便な投与が可能であるという利点を有する。
吸入(inhalation)
気体、揮発性の薬物の投与に用いられる。吸入麻酔薬が代表例である。吸収は早い。
局所塗布(topical application)
薬物が接触面に直接作用することを目的として、皮膚または粘膜の表面に塗布して投与することをいう。この場合でも投与面積が広かったり、投与量が多ければ薬物が循環血液に入り全身作用を示す。
薬物が血管内に投与された場合、あるいは血管外に投与された場合は吸収の過程を経て、いずれの場合でも薬物は全身循環に入る。そして全身循環血中から、薬物は血管外に出て細胞外液である組織間液や細胞内液に移行する。分布(distribution)とは薬物がある部位からある部位へと移行することを言うが、一般に薬物動態では循環血中から体内の各組織への移行の過程をさす。薬物の作用は、標的組織(薬効を発揮する組織)での濃度に依存するので、組織への分布量は薬効を規定することになる。すなわち、血液中の薬物濃度がいくら高くても、実際に組織へ分布した量が少ないと薬理作用は小さくなる。一方、標的組織以外の組織への分布は有害作用を生じる要因となる。作用部位である標的組織に選択的に分布し、それ以外の組織には全く分布しない薬物があれば理想的であるが、今のところそのようなものは知られていない。薬物送達システム(drug delivery system、DDS)におけるターゲティングは分布の性質の向上を目的としたものである。
薬物の分布に大きく影響する因子の1つは血漿蛋白質への結合である。その他の薬物の分布を規定する因子には薬物の物理化学的特性、蓄積、組織血流量、毛細血管の特性、ならびに特殊輸送機構の存在などがあげられる。
投与された薬物は全身循環によって各組織に運ばれて組織内に移行する。ここで体内にどれだけの薬物が存在するかを知りたい場合、体内薬物量を実測することは難しいので通常は血漿中の薬物濃度を指標に推定することになる。そこで体内の薬物量と血漿中薬物濃度を関係づける定数として分布容積(volume of distribution)を考える。分布容積は容量(L)の単位を持ち、薬物が血漿中濃度と同じ濃度で均等に溶解していると仮定した時に薬物が分布できる体液の容量とみなすことができる。したがって分布容積は物理的な容積ではなく、血漿中濃度から想定された定数であり生理的容積と必ずしも一致しない。健康な成人(体重60-70kg)の血漿量はおよそ3L(0.05L/kg体重)、総細胞外液量は12L(0.2L/kg体重)、全体液量は約36L(0.6L/kg体重)である。血管外にほとんど分布しない薬物では薬理物は血管内にのみ分布し、その分布容積は血漿の容積にほとんど等しくなる。一方、分布した組織内の高分子に高い割合で結合するような薬物の場合、薬物が分布している体液量は同じであっても、組織内の薬物濃度は高くなりその反対に血漿中濃度は低下するため、分布容積は全体液容量よりも大きな値をとる。
分布容積が血漿容量(約3L)になるとき
血漿蛋白結合の高い低分子化合物か分子量の大きな水溶性薬物などで血管壁を通過できない薬物と考えられる。エバンスブルー、インドシアニングリーン、ヘパリン(0.058L/kg)、デノスマブ(0.042L/kg)が該当する。
分布容積が総細胞外液量(約12L)になるとき
親水性が高く血管から容易に組織に移行するが組織の細胞内へは移行しない薬物や血漿蛋白の結合が強く組織中の結合がわずかである薬物と考えられる。ゲンタマイシン(0.25L/kg)、アミカシン(0.3L/kg)、バルプロ酸(0.13L/kg)、ワルファリン(0.11L/kg)が該当する。
分布容積が全体液量(約36L)になるとき
血液中でも組織中でもほとんど高分子と結合しない薬物や血漿蛋白への結合は強く、組織中の結合がわずかの薬物であると考えられる。アルコール(0.54L/kg)、イソプロピルアンチピリン(0.57L/kg)、クリンダマイシン(0.67L/kg)が該当する。
組織内での結合率が血漿中の結合率よりも高く、組織中に蓄積される薬物と考えられる。モルヒネ(3.3L/kg)、プロプラノロール(3.9L/kg)、ジゴキシン(8.4L/kg)、アジスロマイシン(30L/kg)、アミオダロン(66L/kg)が該当する。
ほとんどの薬物は循環血中(血管コンパートメント)から体内の他のコンパートメント(血管外コンパートメント)に分布する。薬物を静脈内注射した場合、薬物は血管から他の組織に分布するのに伴って、血漿中薬物濃度は急激に低下する。この投与後から臓器や組織への分布が完了するまでを分布相(α相)と呼ぶ。この急速な薬物濃度低下に引き続き、ゆるやかな濃度の低下が観察される。これを消失相(β相)といい、ここでは薬物の体内からの消失と血漿中濃度の低下に伴いいったん組織に分布した薬物が血液に戻り体内に拡散する。
血管内に入った薬物が毛細血管から血管外へ移行する場合、内皮細胞を通過するか、血管内皮の膜小孔を通過するかの経路が考えられる。血管内皮の細胞間隔がかなり大きいことから分子量が1,000を超える薬物でなければ水溶性の高い薬物であってもほとんどの組織に分布できる。しかし多くの薬物は蛋白質と結合して、血漿中を循環している。この場合、蛋白質と結合した薬物は血管外に分布できないため、組織へ移行できるのは蛋白質と結合していない薬物である。蛋白質と結合している薬物を結合型、結合していない薬物を非結合型(あるいは遊離型)といい、それらの割合を蛋白結合率(protein binding ratio)と呼ぶ。そして薬理作用を発揮するのは蛋白質と結合していない非結合型の薬物である。そのことから、薬物療法を考えるうえで、蛋白結合は1つの主要な因子である。アルブミンは血漿中に最も多く存在する蛋白質で、ほとんどの場合、薬物は血漿中でアルブミンと結合すると考えられている。その結合は水素結合、ファンデルワールス力による結合、イオン結合などが関与すると考えられ、一般的には可逆的である。また塩基性薬物ではα1酸性糖蛋白質とも結合する。
非結合型の薬物が生体内変化を受け、排泄されると結合型のものから遊離して出てくるように結合型と非結合型は動的平衡であり、結合型は薬物の貯蔵庫としての役割を担う。結合型は腎糸球体でも濾過されにくい。
理論的には血漿タンパク質に結合する2つ以上の薬物の同時投与は非結合型薬物の予想以上の血中濃度につながる可能性がある。しかし非結合型薬物が増えると排泄される薬物も増えることから臨床的に意味のある相互作用を実証することは困難である。
組織血流量の違いは分布速度に影響を及ぼす場合がある。血流の多い臓器である腎臓、肝臓や肺などへの薬物への分布は速く、一方、皮膚や脂肪固有組織などの血流の少ない分布はゆっくりである。
薬物の器官および組織への分布は必ずしも一様ではない。特殊な器官または組織へ蓄積する場合がある。例えばある器官が薬物に対して親和性が高かったり能動輸送の機序が存在する場合には、その器官に薬物が選択的に分布する。例えば、ヨードは能動輸送により甲状腺に蓄積する。また脂溶性の薬は脂肪組織に選択的に取り込まれるため脂肪組織への蓄積は血漿蛋白質結合と並んで薬物の貯蔵庫の役割を果たす。静脈麻酔薬のチオペンタールは中枢神経に急速に移行し、薬理作用を現すが、同時に脂肪組織に取り込まれ血中濃度は急速に下がる。反復して適用すると脂肪組織への蓄積が大きくなり、脂肪組織より遊離した薬物が作用するようになる。このような現象を薬物の再分布(redistribution)という。