成人スティル病
成人スティル病(せいじんスティルびょう、Adult Still's disease; ASD、または成人発症型スティル病、Adult Onset Still's Disease; AOSD、成人スチル病とも)はもともと小児に起こる原因不明の炎症性疾患であるスティル病(全身型若年性関節リウマチ)が成人に発症したものである。とはいえその病像は小児のスティル病とはやや異なっている。不明熱の重要な原因の一つである。
発熱、関節痛、独特のサーモン色のこぼこ発疹の古典的なトライアドを特徴とするまれな全身性自己炎症性疾患であるスティル病の一種です。
鉄結合タンパク質フェリチンのレベルは、この障害によって非常に上昇する可能性があります。AOSDは、診断を行う前に除外する必要がある他の炎症性疾患や自己免疫疾患と同様に存在する可能性があります。
原因不明の全身性炎症性疾患。この疾患特有の特徴的な症状はなくいくつかの臨床症状と検査所見から疑い、他の熱性疾患を除外することによって診断する。現れる症状は、弛張熱、関節炎、前胸部のサーモンピンク疹、肝脾腫、リンパ節腫脹などである。
イギリスの小児科医 George Frederic Still(1868─1941)が、1897年に小児の発熱、関節症状、リンパ節腫脹をきたす疾患について報告し、疾病名は最初の報告者名に由来する。
AoSDは世界中で発生する非常にまれな病気です。ヨーロッパの100万人に1人が病気になると推定されています。男性と女性は同じように影響を受けます。しかし、これらは古い疫学的研究であり、現在のデータはまだ利用できません(2019年12月現在)。
不明である。IL-18を産生する活性化マクロファージの関与が示唆されている。フェリチンをマクロファージや組織球が産生することも傍証と言われるが、正確な機序は不明である。
インターロイキン-1、
インターロイキン-6、
インターロイキン-17、
インターロイキン-18、
腫瘍壊死因子(TNF)などのさまざまな炎症促進サイトカインの病理学的過剰産生につながる。PAMPなどの特定の信号物質が疑われている病原体関連分子パターン)またはDAMP(損傷関連分子パターン)を患者の体内で放出することができる。
これらのメッセンジャー物質は、通行料のような受容体を介して好中球顆粒球に達する。
その結果、異なる炎症が活性化されます。
この信号カスケードは、
活性インターロイキン-1βの過剰産生につながる。
このメカニズムは、AoSDの病因にとって重要であるようです。タンパク質グループ、いわゆるアラームも病気の発症に関与しているようです。
さらに、体自身の炎症抑制プロセスの欠陥は、病気の発症に役割を果たしているようです。患者は、規制T細胞の欠如または天然キラー細胞によるインターロイキン-10の産生にある可能性があります。特定の脂質メディエーターの劣化が不十分で、AoSDの病理学的炎症反応にも関与する可能性があります。
たとえば、感染はAoSDに関連する炎症反応によって引き起こされる可能性があります。細菌やウイルスは、PAMPで免疫システム内のアラーム信号をトリガーします。したがって、免疫系の過剰反応とAoSDに関連する病理学的炎症反応を引き起こす可能性があります。
一般に膠原病では発熱がおこるものだが、本症における発熱は特徴的で、数時間の経過で39℃を軽く超えるスパイク熱をきたす。スパイクの間には、解熱していることもあれば微熱が持続している事もある。そういった発熱状態が1週間以上続く。
単関節炎から多発関節炎まで見られ、関節リウマチと似た滑膜炎でびらん性である。
きわめて特徴的とされる前胸部のサーモンピンク色の皮疹が重要で、これは発熱と一致して増悪、改善する。
掻爬により、体幹に境界明瞭で鮮紅色の線状紅斑が複数条出現することがある。この特徴的な紅斑は、Flagellate erythema, Flagellate dermatitis, Scratch dermatitis とも呼ばれる。(成人スティル病のほかにも、(1)シイタケ皮膚炎、(2)ブレオマイシン/ペプレオマイシンによる薬疹、(3)皮膚筋炎、(4)サイトメガロウイルス感染症で同様の紅斑がみられることがある。)
小児のスティル病と異なる特徴的な所見であり、そのうえ成人スティル病ではほぼ必発である。
全身性のリンパ節腫脹が高い頻度で見られる。
肝酵素の上昇がみられ、病勢と一致して増悪・改善する。
脾腫はよくみられ、リンパ節腫脹と同じ病因によると考えられている。
成人発症スチル病分類基準、難病情報センター資料より引用。
39℃以上の発熱が1週間以上持続
80%以上の好中球増加を伴う白血球増加(10000/ml以上)
感染(特に敗血症、伝染性単核球症)
悪性腫瘍(特に悪性リンパ腫)
膠原病(特に結節性多発動脈炎、悪性関節リウマチ)
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Fautrelらの分類基準(2002年)
spike fever (39℃以上)
咽頭炎・咽頭痛
好中球増加(80%以上)
糖鎖フェリチン低下(20%以下)
白血球増加(10000/μL以上)
大項目4つ以上、あるいは大項目3つ+小項目2つ、で分類する
白血球上昇、CRP上昇、フェリチン上昇がみられる。特にフェリチンの著増は特徴的ではあるが、診断的とまでは言えない。
フェリチンの著増と発熱・紅斑を伴う疾患にclinically amyopathic dermatomyositis(CADM)があり、鑑別を要する。
慢性の炎症性疾患で関節炎を伴いながら抗核抗体、リウマチ因子などの自己抗体が陰性であるということが、本症を支持する所見となる。血算において汎血球減少が見られた場合、本症に血球貪食症候群の合併の可能性が考えられ、緊急の診断と治療計画の検討が必要となる。
上記のような特徴的な所見があることと、その他の疾患に診断されないということが重要である。すなわち本症は除外診断によって診断される疾患である。
以下の疾患の除外が必要となる。
厚生省の成人スティル病研究班は、敗血症と伝染性単核球症を挙げている。敗血症が鑑別に挙がることはあまりないようにも思われる(成人スティル病の患者は通常熱以外は元気だが、敗血症では著明に活力がおちている)。パルボウイルスB19や慢性EBウイルス感染などとの鑑別。
成人スティル病研究班は悪性リンパ腫を挙げている。
成人スティル病研究班は結節性多発動脈炎と悪性関節リウマチを挙げているが、このほか全身性エリテマトーデスも鑑別に挙がるものと思われる。
これらの疾患の除外は、特定疾患の認定を受ける際にも必要である。
AoSDは除外診断です。
これはコラーゲン症、新生物、心内膜炎などの自己免疫、血液学的、感染症を除外した後にのみ提供されます。AoSDの診断は通常、医師のオフィスの毎日の臨床像の一部ではないまれな病気であるため困難です。
さらに病気の初めの症状は非特異的であるため他のより一般的な病気を示すことができます。
疑わしい診断はAoSDの心臓症状に基づいて行われます。しかし、その性質と重症度は患者によって異なります。
これまでのところ特にAoSDを参照する明確な実験室の価値はありませんでした。
影響を受けた患者では、血液中の白血球の数が有意に増加していることが検出される。さらに肝臓の値が上昇しています。
可能な指標は血清フェリチンである可能性があります。
高い血清フェリチンレベルは、マクロファージの活性化とサイトカネの異常に高い放出を示します。
しかし研究は血清フェリチンがAoSDで不十分な予測および診断値を有することを示している。
AoSDの他の可能なバイオマーカーが調査されていますが、まだ現在の診断プラクティスの一部ではありません。病気の全身症状により、インターロイキン-1、インターロイキン-6、インターロイキン-18の濃度が有意に増加する証拠があります。
これらのインターロイキンは、全身AoSDの診断マーカーとして機能する可能性があります。
これまでのところ、いわゆるメジャーおよびマイナー診断基準はAoSDで定義されています
疾患の経過を予測することは難しいが、軽度の病態であれば自然寛解はありうる。従って最初は、著明な発熱(患者はひどい不快感をおぼえる)に対する対症療法としてNSAIDsが用いられる。しかしそれでおさまらないようなら、ステロイドや免疫抑制剤を使用せざるを得ないことになる。IL-6に対する治療(抗IL-6抗体トシリズマブ)が奏効することもある。米国では2020年ヒト型抗ヒトインターロイキン-1βモノクローナル抗体カナキヌマブをFDAが承認した。(カナキヌマブはすでに全身性若年性特発性関節炎(SJIA)で承認されていた。)
シクロスポリンAの有効例もしばしば見られる。メトトレキサート、タクロリムスも同様に用いられる。シクロフォスファミドの処方例は減少傾向にある。