SARSコロナウイルス2の変異株
新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) を引き起こすSARSコロナウイルス2 (SARS-CoV-2) は、他のウイルスと同じく突然変異率が高いため、時間の経過とともに多くの変異株が生じる。この項目では、注目すべきSARSコロナウイルス2の変異株(サーズコロナウイルスツーのへんいかぶ、variants of SARS-CoV-2)について説明し、これらの変異株の一部または全てに見られる注目すべきミスセンス変異についても説明する。
GISAID Sクレード、PANGOLIN A系統、Nextstrain 19Bクレードに属する「WIV04/2019」塩基配列は、「シーケンスゼロ」として知られる、ヒトに感染する原型ウイルスの塩基配列を最も厳密に反映している可能性が高いと考えられており、参照配列として使用される。
SARS-CoV-2の出現は、コウモリのSARS様コロナウイルスとセンザンコウコロナウイルスとの間の組換えの結果である可能性があるが(異種間伝播による)、突然変異は進行中の進化と新しいSARS-CoV-2の変異株の出現に重要な役割を果たすことが示されている。
中華人民共和国(中国)で最初にサンプリングされ同定された変異株は、研究者により「3つの変異株」によって元のゲノムと異なるとみなされている。したがって、SARS-CoV-2には多くの系統が存在する。
次の表はリスクが高い、または高い可能性がある変異株の情報とリスクレベルを示す。信頼区間は特に明記されていない限り、95%の信頼度を仮定している。
現在の状況については後節「#WHOによる分類」も参照
SARS-CoV-2に対する一貫した命名法は確立されていない。政府や報道機関を含め、変異株に関しては、最初に特定された国を呼称することもあるものの、 2021、世界保健機関 (WHO) は「地理的な場所を参照しないSARS-CoV-2変異株の標準的な命名法」に取り組んでいる。
SARS-CoV-2には何千もの変異株が存在し、ウイルスの亜種は、系統や系統群などのより大きな分類群へ分類できるWHOによれば、「系統またはクレードは、系統発生的に決定された共通の祖先を共有するウイルスに基づいて定義できる」 ("Lineages or clades can be defined based on viruses that share a phylogenetically determined common ancestor") 。。主要かつ一般的に使用される下記3種類の命名法が提案されている、
2021、 GISAID(SARS-CoV-2を「hCoV-19」と呼称)は、 8つのグローバルクレード (S, O, L, V, G, GH, GR, GV) として識別する。
2017年、 Hadfieldらは、「病原体の進化をリアルタイムで追跡する」ことを目的とした Nextstrain を発表した。Nextstrain は後に SARS-CoV-2 の追跡に使用され、 2021において 11 のクレード (19A, 19B, 20A ~ 20I) "Nextstrain criteria" を識別する。
2020年、Rambautらは、PANGOLINソフトウェアチームによる記事「活発に流行しているウイルス系統と新しい場所に広がるウイルス系統に焦点を当てたSARS-CoV-2系統の動的命名法」で提案し、2021において、6つの主要な系統 (A, B, B.1, B.1.1, B.1.177, B.1.1.7) を識別する。
各国の国立公衆衛生研究機関 (NPHIs) は、特定の変異株を追跡する目的で独自の命名系を制定することもできる。たとえば、イングランド公衆衛生庁 (PHE) の命名系では、追跡対象の各変異株を[YYYY] [MM] / [NN]の形式で年、月、番号を指定し、変異株の種別に応じて「VUI」(Variant Under Investigation; 調査中の変異株)または「VOC」(Variant of Concern; 懸念される変異株)を先頭に表示した。このシステムは現在変更されており、月は3文字のコードを使用して[YY] [MMM]-[NN]の形式で表記されている。
2021年5月31日に、WHOはギリシャアルファベットを使用する新たな命名法を発表した。以降は警戒が必要な変異株について、「アルファ (Alpha/α) 株」や「デルタ (Delta/δ) 株」といった名称に変更されている(「#WHOによる分類」も参照)。
ウイルスは通常、時間の経過とともに突然変異を獲得し、新しい変異株を生み出す。新しい変異株が集団で成長しているように見える場合、それは「新規変異株」としてラベル付けする。
新規変異株としてラベル付けする兆候は次のとおり、
抗ウイルス薬に対する感受性の低下(そのような薬が利用できる場合)
治療的(例えば、回復期血漿またはモノクローナル抗体)または実験室実験における中和抗体に対する感受性の低下
自然免疫を回避する能力(例えば、再感染を引き起こす)
多臓器炎症症候群やLong COVIDなどの特定の状態のリスクの増加
子供や免疫不全の個人など、特定の人口統計学的または臨床的グループに対する親和性の増加
これらの基準の1つ以上を満たすように見える変異株は、これらのプロパティの検証と妥当性確認が行われるまで、「調査中の変異株」(variants under investigation; VUI) または「注目すべき変異株」(variant of interest; VOI) とラベル付けされる場合がある。「注目すべき変異株」の主な特徴は、それが症例の割合の増加や、固有に勃発したクラスターの原因である証拠を示していることである。ただし、流行または感染拡大が国レベルで制限されている必要がある。それができない場合、警戒レベルは「懸念される変異株」(variant of concern; VOC) に引き上げられる。また、特定の変異株に対する予防または介入措置の有効性が大幅に低下したという明確な証拠がある場合、その変異株は「甚⼤な被害が想定される変異株」(variant of high consequence; VOHC) と称される。
2020年11月初旬、デンマーク国家血清研究所 (SSI) によってΔFVIスパイクとも呼ばれる Cluster 5 がデンマークの北ユラン地域で発見された。ミンクからミンク農場を経由して人間に拡散したと考えられている。2020年11月4日、デンマークのミンクの個体数を淘汰して、この突然変異が広がる可能性を防ぎ、新しい突然変異が発生するリスクを減らすことが発表された。突然変異が広がるのを防ぐために、封鎖と旅行制限が北ユトランドの7つの自治体に導入された。これは、COVID-19パンデミックに対するデンマーク国内(英語版)または国際的な対応に適合する。2020年11月5日までに、214人のミンク関連のヒトの症例が検出された。
世界保健機関 (WHO) は、Cluster 5 は「中和抗体に対する感受性が中程度に低下している」と述べた。SSIは、突然変異によって開発中のCOVID-19ワクチン効果が低下する可能性があるものの、役に立たなくなる可能性は低いことを警告した。ロックダウンと大規模な検査の結果、SSIは2020年11月19日に、Cluster 5 がおそらく絶滅したと発表した。2021年2月1日の時点で、すべてSSIの査読付き論文の著者は、Cluster 5 がヒト-ヒト間で流行していないと評価した。
ナイジェリアで2020年8月に最初に配列決定された。感染経路と病原性への影響は不明だが、米国疾病予防管理センター (CDC) によって新規変異株としてリストされた。ナイジェリアの感染症のゲノミクスのためのアフリカセンターオブエクセレンスによって配列決定されたこの変異体は、英国の系統 B.1.1.7と共通して共有されるP681H変異を持つ。系統B.1.1.7と他の変異を共有しておらず、2020年12月下旬の時点では、この変異体はナイジェリアで配列決定されたウイルスゲノムの約1%を占めたが、これは上昇する可能性がある。2021年3月までに、系統B.1.1.207は日本、ペルー、ドイツ、シンガポール、香港、ベトナム、コスタリカ、韓国、カナダ、オーストラリア、フランス、イタリア、エクアドル、メキシコ、英国、米国で検出されている。
B.1.1.317は懸念される変異株 (VOC) とは見なされないものの、クイーンズランド保健局は、オーストラリアのブリスベンでホテルの検疫を行う2人がこの変異株に感染していることを受け、義務である14日の隔離期間に加えて追加5日間の検疫を強制した。
系統 B.1.1.318は、2021年2月24日にPHEによって調査中の変異株 (VUI-21FEB-04、旧称VUI-202102/04) として指定された。英国では同年3月4日時点で16症例が検出されている。
この変異株は、2020年10月に初めて分離された。B.1.351と同じ変異であるE484K変異を持つ。 インド西ベンガル州ではここ数か月で大幅に増加している。2021年4月23日の時点で、CoV-Lineagesデータベースにはインドで検出された135の配列が示され、世界の他の8か国でそれぞれ1桁の数字が示された。
ミスセンス変異名は、次の命名規則に従う。
左右のアルファベットは、アミノ酸の略号である(略号の詳細は、「タンパク質を構成するアミノ酸#遺伝子発現と生化学」を参照)。左のアルファベットは変異前の、右は変異後のアミノ酸を表す。
真ん中の数字は、アミノ酸配列の何番目かを表す。
例えば「D614G」は、「アミノ酸配列の614番目の残基が、D(アスパラギン酸)からG(グリシン)に変異した」を意味する。
遺伝子文字列の変異の分析において、注意すべき点としては、例えば、「N501Y」といえば、イギリスで検出された系統 B.1.1.7(アルファ株)の系統のように感じてしまうが、遺伝子文字列の変異は、系統樹とは無関係に、偶然別の地域で同じ変異が起きる可能性があるので、「N501Y」が入っていても、必ずしも、アルファ株から変異したとは言い切れないことである。系統の関連分析では、新しい変異株の発見の時期と陽性者の渡航歴などから可能性の高い類推は可能であり、「N501Y」をキーワードにして、アルファ株から南アフリカ共和国で検出された系統 B.1.351(ベータ株)へと変異が広がったような類推の仕方は可能である。
440番目のアミノ酸位置でアスパラギン(N)がリジン(K)へ置換したことを示す。感染力が強い。
452番目のアミノ酸位置でロイシン(L)がアルギニン(R)に置換したことを示す。
L452Rは、最初にインドで流行したがその後世界中に広まった系統 B.1.617.2(デルタ株)と系統 B.1.617.1(カッパ株)の両方の変異株に見られる。L452RはACE2受容体結合能を増強し、ワクチン刺激抗体がこの変化したスパイクタンパク質に付着するのを減らすことができる、この株の関連する変異である。
いくつかの研究によれば、L452Rはウイルスに感染した細胞を標的にして破壊するために必要な細胞のクラスであるT細胞に対して、コロナウイルスの耐性を作る可能性さえあるとする。それらは、コロナウイルス粒子をブロックし、増殖するのを防ぐのに役立つ抗体とは異なる。
SARS-CoV-2における受容体結合ドメイン (RBD) の非常に柔軟な領域は、残基475から残基485まで続き、いくつかの研究でバイオインフォマティクスと統計的手法を使用して特定された。オーストリアのグラーツ大学とBiotech Company Innophoreは、位置S477が構造的に最も高い柔軟性を示していることを、最近の出版物で示した。
また、S477はSARS-CoV-2変異体のRBDで最も頻繁に交換されたアミノ酸残基でもある。hACE2への結合プロセス中にRBDの分子動力学シミュレーションを使用した結果、S477GとS477Nの両方がSARS-COV-2スパイクとhACE2受容体との結合を強化することが示された。ワクチン開発企業のBioNTechは、2021年2月に発行した査読前論文において、将来のワクチン設計に関連する成果としてこのアミノ酸交換を発表した。
484番目のアミノ酸位置でグルタミン酸(E)がグルタミン(Q)に置換したことを示す。
E484Kは、484番目のグルタミン酸 (E) がリジン (K) に置き換わっていることを示す。この置換には "Eeek" という俗称が付けられた。
E484Kは、SARS-CoV-2に対するモノクローナル抗体の少なくとも1つの形態からの逃避変異(すなわち、ウイルスがもつ宿主の免疫系に対する回避能力を向上する変異)であると報告されており、「抗原性の変化の可能性」を示すものである。日本とブラジルのマナウスで検出された系統 P.1(ガンマ株)、ブラジルでは系統 B.1.1.248として知られる系統 P.2(ゼータ株) と、系統 B.1.351(ベータ株)はこの突然変異を示している。E484K変異を有する限られた数のB.1.1.7ゲノムも検出されている。モノクローナル抗体および血清由来抗体は、E484K変異を有するウイルスを中和する効果が10倍から60倍低いと報告されている。2021年2月2日、英国の医学者は214,000サンプルのうち11サンプルからE484Kが検出されたと報告した。この突然変異は、現行ワクチンの有効性を損なう可能性がある。
N501Yは、501番目のアミノ酸位置でアスパラギン (N) からチロシン (Y) へ置換したことを示す。N501Yには "Nelly" という俗称が付けられた。
この変化は、ヒト細胞の ACE2 に結合するスパイクタンパク質の受容体結合ドメイン内に位置するため、PHEは結合親和性を高めると考えられている。データはまた、この変化による結合親和性増加の仮説を支持している。N501Yの変異株には、系統 P.1(ガンマ株)、系統 B.1.1.7(アルファ株)、系統 B.1.351(ベータ株)、およびCOH.20G / 501Yが含まれる。COH.20G / 501Yは、2020年12月下旬から1月にかけて米国オハイオ州コロンバスでウイルスの優勢な形態になり、他の変異株とは独立して進化したようである。
D614Gは、SARS-CoV-2スパイクタンパク質に影響を与えるミスセンス変異である。ウイルス集団におけるこの突然変異の頻度は、パンデミックの間に増加した。多くの国々で(中国やその他の東アジア地域では徐々にではあるが、特にヨーロッパにおいて)、614番目のD(アスパラギン酸)はG(グリシン)に置換された。このことはGが感染率を高めるという仮説を支持しており、in vitro(試験管内)での高いウイルス価および感染性とも一致する 。PANGOLINは、この突然変異へ "Doug" という俗称を付けた。
2020年7月に、より感染性の高いD614G変異株がパンデミックの主要形態になったことが報告された。イングランド公衆衛生庁 (PHE) は、D614G突然変異が「伝達性に中程度の影響」を及ぼし、国際的に追跡されていることを確認した。
D614Gによる世界的な有病率はCOVID-19の症状としての嗅覚喪失(無嗅覚症)の有病率と相関しており、おそらく受容体結合ドメイン (RBD) のACE2受容体へのより高い結合、または高いタンパク質安定性による嗅上皮への高い感染性によって媒介されている。
D614G変異を含む変異株は、GISAIDによるGクレードおよびPANGOLINツールによる B.1クレードに見られる。
2021年1月、査読前論文において、系統 B.1.1.7(アルファ株)と系統 B.1.1.207(ナイジェリアで最初に確認)で検出された重要な新規SARS-CoV-2変異株の特徴である変異「P681H」が報告された。この変異株の出現は、現在世界的に普及している「D614G」と同様に、世界中での大幅な指数関数的増加の可能性を示した。
681番目のアミノ酸位置でプロリン(P)がアルギニン(R)に置換したことを示す。
701番目のアミノ酸位置でアラニン(A)がバリン(V)に置換したことを示す。
2021年1月26日、英国政府は、ゲノム配列決定率を高め、新しい変異体を追跡するために、ゲノム配列決定能力を他の国と共有すると発表し、「新しい変異株評価プラットフォーム」を発表した。2021において、COVID-19の全ゲノム配列決定の半分以上が英国で行われた。
各国衛生当局は、どの変異株を検出したか全て公表している訳ではない。日本では2021年7月20日の羽田空港における検疫で、ペルー滞在歴がある女性からラムダ株が日本国内で初めて確認された。これは当初公表されず、米国のニュースサイトであるデイリー・ビーストが8月6日に、発表は東京オリンピック終了後の予定とする国立感染症研究所職員の証言とともに報道した。批判を受けた日本の厚生労働省は、変異株の種類を公表しているのはVOCの4種類のみで、隠蔽の意図はなかったと説明した。
免疫不全患者の持続感染の過程で複数の突然変異が発生する可能性があることを示唆されている。特に、ウイルスが抗体による選択圧に晒されるような回復期の抗血清治療下においては、表面抗原の同じ欠失が異なる患者で繰り返されることにより、逃避変異を発症する。