sepuluh tahun yang lalu, sebuah artefak misterius yang dinamai "kotak pandora" (pandora box) ditemukan di planet mars dan dibawa ke bumi.
namun, saat konferensi terkait penemuan artefak tersebut berlangsung, kotak pandora tersebut menjadi aktif dan menimbulkan bencana skywall yaitu timbulnya gejala alam aneh yang menyebabkan terbentuknya dinding pembatas raksasa yang disebut skywall yang membagi wilayah jepang menjadi tiga wilayah: seito di barat, hokuto di utara, dan touto di timur.
saat ini, seorang fisikawan jenius bernama sento kiryu (diperankan oleh atsuhiro inukai) direkrut oleh laboratorium fisika tingkat lanjut di bawah naungan touto institute yang dibiayai langsung pemerintah touto untuk menyelidiki dan menguak rahasia dari kotak pandora.
tetapi sento, kehilangan ingatan akan masa lalunya ketika ia diculik oleh night rogue yang misterius dari organisasi bernama faust, di mana di lain sisi ia berubah menjadi kamen rider build untuk melawan smash, monster yang diciptakan dari hasil eksperimen terhadap manusia yang dilakukan faust.
bersamanya ia dibantu oleh misora isurugi (diperankan oleh kaho takada) yang dapat memurnikan elemen dari smash, lalu souichi isurugi (diperankan oleh yasuyuki maekawa) yang merupakan ayah misora, dan seorang buronan bernama ryuga banjou (diperankan oleh eiji akaso) yang juga sempat diculik oleh faust sebelum akhirnya berhasil meloloskan diri dan dicap sebagai seorang pembunuh dan buronan pemerintah.
seiring waktu, ryuga kemudian berubah menjadi kamen rider cross-z dan bersamanya, build bertarung menghadapi night rogue serta salah satu petinggi faust lainnya bernama blood stalk, yang tidak lain adalah souichi di mana souichi lah yang menyebabkan terjadinya bencana skywall sepuluh tahun yang lalu.
diketahui kemudian souichi bekerja untuk nanba heavy industries dengan mencuri "blue print" data penelitian proyek build dan mengelola pasukan guardian untuk memanipulasi tiga wilayah jepang pasca bencana skywall untuk memulai perang besar.
pada kenyataannya sento adalah takumi katsuragi, ilmuwan jenius yang menciptakan proyek build serta pendiri dari organisasi faust, yang ingatannya dihapus lalu wajahnya diubah dengan wajah taro satō, seorang musisi muda yang akan menjadi subjek tes yang kemudian tewas, oleh blood stalk.
hokuto kemudian menyatakan perang terhadap touto dan mengirimkan pasukannya yang dipimpin oleh kazumi sawatari (diperankan oleh kouhei takeda) yang dapat berubah menjadi kamen rider grease, untuk merebut kotak pandora dan fullbottle yang diciptakan dari touto.
untuk menyelesaikan perang tanpa pertumpahan darah yang semakin banyak, kedua wilayah akhirnya sepakat untuk mengadakan pertarungan perwakilan yang menentukan antara kamen rider pilihan mereka dengan pemenangnya berhak mengambil kotak pandora dan wilayah lawan.
setelah sento muncul sebagai pemenang atas kazumi, hokuto menyadari wilayah mereka diserang dan diambil alih oleh seito yang telah mengembangkan kamen rider mereka sendiri, kamen rider rogue, yang identitasnya ternyata merupakan night rogue dari faust serta pelaksana pemerintahan sementara bagi touto sebelumnya yaitu gentoku himuro (diperankan oleh kensei mikami) yang menjadi pemberontak setelah diasingkan oleh touto.
seito kemudian mengumumkan perang terhadap touto.
kazumi akhirnya ikut bertarung bersama dua kamen rider utama setelah hokuto dikuasai oleh seito dan ikut dalam pertarungan perwakilan berikutnya melawan seito, yang berakhir kemenangan bagi mereka.
ketika mereka mencoba untuk melawan invasi terhadap touto, evolto (disulih suarakan oleh tetsuo kanao), sosok misterius dari mars yang merasuki tubuh souichi dan dalang sejati dari semua bencana yang terjadi, melepaskan kekuatan sebenarnya dari kotak pandora.
sekarang selangkah lebih dekat ke tujuan sejatinya, ia akhirnya berhasil mendapatkan evol-driver yang memungkinkannya untuk berubah menjadi kamen rider evol yang sangat kuat.
gentoku akhirnya ikut bekerja sama dengan kamen rider lainnya setelah ayahnya yang merupakan perdana menteri touto, taizan terbunuh oleh kamen rider evol yang pertama kali muncul.
evolto mengungkapkan bahwa dalam tubuh ryuga terdapat dna dirinya untuk kemudian ia rasuki.
sento kemudian bertarung melawan evolto untuk mengungkap tujuan sebenarnya evolto yaitu untuk melengkapi evolusi dirinya dan mencapai wujud aslinya, hingga sento juga akhirnya dirasuki oleh evolto, berharap dengan hal tersebut ia dapat mengaktifkan evol trigger untuk mencapai tujuannya tersebut.
ketika upayanya itu gagal, evolto akhirnya mengumpulkan kekuatan dari tiga kamen rider (cross-z, grease, & rogue) untuk mengaktifkan evol trigger dan mencapai wujud terkuatnya yaitu black hole.
evolto akhirnya memiliki kekuatan yang ia inginkan untuk memulai rencana terbesarnya.
namun ingatan sento yang kembali menjadi takumi katsuragi, kemudian menyempurnakan perangkat yang dapat mengimbangi dan mengalahkan evolto, sementara di pihak sang lawan ikut bergabung nariaki utsumi (diperankan oleh yuki ochi) yang memperoleh kekuatan untuk berubah menjadi kamen rider mad rogue, bersama dengan sosok yang tidak lain adalah shinobu katsuragi, ayah dari takumi katsuragi yang dianggap telah tewas bunuh diri namun kini berpihak pada musuh.
seiring makin banyaknya pertempuran, terungkaplah bahwa semua yang terjadi tujuannya hanya satu: menciptakan dunia baru tanpa adanya skywall dan kotak pandora.