cady heron (lindsay lohan) dibesarkan oleh orang tuanya, pasangan zoologist, di afrika selama 16 tahun sebelum mereka terpaksa pindah ke evanston, illinois di amerika serikat.
cady awalnya merasa canggung dengan suasana sekolah menengah di amerika tetapi mulai berteman dengan teman sekelasnya yang sedikit nakal, janis ian (lizzy caplan) dan damian yang gay.
mereka berdua memperkenalkan cady kepada dunia sekolah dan memperingatkan tentang kelompok "plastik", kelompok yang paling populer tetapi jahat.
mereka adalah karen, si bodoh, gretchen, ratu gossip, dan dipimpin oleh regina george (rachel mcadams) yang terkenal dengan muka dua.
grup plastik menunjukkan minat terhadap cady dan mengajaknya makan siang bersama mereka.
cady mengetahui tentang burn book kelompok plastik, sebuah buku catatan dimana mereka menulis semua keburukan, rumor, rahasia, dan gossip buruk tentang guru dan siswa perempuan lain.
cady juga jatuh cinta dengan aaron samuels (jonathan bennett), seorang pria di kelas matematika tetapi sangat kecewa ketika mengetahui bahwa aaron merupakan mantan pacar regina, dan ketika regina mengetahui hal ini, dia kembali berpacaran dengan aaron setelah memberitahu cady dia akan mencoba menjodohkan mereka berdua.
cady berpura pura menjadi bagian kelompok plastik tetapi melanjutkan operasi balas dendam dengan pertolongan janis dan damian.
mereka mencoba menggemukkan regina dengan calteen bars yang dikatakan sebagai makanan pelangsing.
cady juga mencoba memusuhkan sesama plastik dengan menghasut.
semangat cady untuk menghancurkan plastik makin naik ketika mengetahui regina menghancurkan janis saat kelas sembilan dengan mengatakan bahwa janis adalah lesbian ke semua orang.
identitasnya cady yang sebenarnya mulai hilang, ketika dia mulai berdandan, bergaya seperti kelompok plastik dan mulai menjarakkan diri dari janis dan damian.
regina yang semakin gemuk disisihkan oleh gretchen dan karen dan mereka beralih perhatian kepada "queen bee" yang baru, yaitu cady.
cady mengadakan pesta di rumahnya untuk merayakan popularitas barunya dan sengaja tidak mengundang regina, janis dan damian.
namun, di pesta itu, aaron samuels menolak cady karena dia telah menjadi "klon" regina.
rahasia cady juga terbongkar ketika regina mengetahui cady telah menyabotase dirinya.
regina mengamuk lalu mem-fotokopi konten buku burn book dan menyebarkannya di satu sekolah.
regina menuduh cady, gretchen dan karen yang menulis buku ini di hadapan kepala sekolah.
ketika siswa sekolah melihat fotokopi burn book, satu sekolah mengamuk dan keadaan mulai rusuh.
kepsek duvall dan guru norbury (tina fey) mencoba mengontrol kekacauan dengan mengadakan lokakarya di mana semua siswa langsung menyatakan satu sama lain tentang apa yang menyinggung perasaan mereka.
kondisi mulai terkendali, tetapi ketika giliran janis tiba, regina menagatakannya lesbian.
janis membalas dengan menyingkap bahwa dia telah merusak citra regina dan kelompok plastik dengan bantuan cady dan mendapat dukungan seluruh sekolah.
regina mencoba lari, tapi cady megejarnya untuk meminta maaf.
di luar sekolah, regina akhirnya ditabrak bus sekolah.
cady disisihkan oleh seluruh sekolah yang menuduhnya mencoba untuk membunuh regina, termasuk kelompok plastik, aaron, janis dan damian.
cady mencoba untuk menanggung kesalahan buku burn book untuk menjernihkan keadaan.
dia juga bergabung kelompok mathletes yang dipandang rendah olehnya untuk meminta maaf terhadap guru norbury.
dalam pesta spring fling, cady dijadikan permaisuri spring fling tetapi dalam pidatonya ia mengatakan bahwa dia tidak lebih hebat dari teman sekelasnya yang lain.
dia mematahkan tiaranya dan memotongnya yang kemudian dibagikan ke setiap siswi.
dia juga kembali berkawan dengan janis dan damian, bermaafan dengan aaron yang mulai menunjukkan perasaan terhadap cady, dan berbaik baik dengan kelompok plastik yang telah bubar.
setahun kemudian, regina akhirnya sembuh dan bergabung kelompok lacrosse untuk menghilangkan kemarahannya.
karen menjadi weathergirl di sekolahnya, dan gretchen bergabung dengan "cool asians".
janis ternyata bukan lesbian ketika dia mulai berpacaran dengan kevin.
aaron masuk universitas tetapi masih sering berjumpa cady pada akhir pekan.
cady mengatakan bahwa dirinya telah menjadi manusia sesungguhnya.