Lethal white -oireyhtymä

Lethal white -oireyhtymä (LWS), joskus myös overo lethal white -oireyhtymä (OLWS)", "lethal white overo (LWO) tai overo lethal white foal -oireyhtymä (OLWFS), on hevosilla esiintyvä autosomaattinen perinnöllinen sairaus, joka esiintyy lähinnä painthevosilla. Oireyhtymästä kärsivät varsat syntyvät täysiaikaisina ja vaikuttavat ulkoisesti normaaleilta mutta ovat kokovalkoisia tai melkein kokovalkoisia sinisin silmin. Tällaisten varsojen paksusuolen keskiosa on kuitenkin toimimaton. Joidenkin tuntien kuluttua varsalla alkaa esiintyä ähkyn oireita, ja se kuolee muutaman päivän kuluessa. Koska tällainen kuolema on usein kivulias, LWS-varsat usein lopetetaan heti, kun tila on niillä todettu. Oireyhtymän vaikutus hevosjalostukseen on erityisen raskas, koska tiineys on normaali ja sairaat varsat vaikuttavat ulkoisesti täysin terveiltä.
Lethal white -oireyhtymän etiologia on samankaltainen kuin ihmisillä esiintyvällä Hirschsprungin taudilla. Endoteliinireseptorin tyyppi B:n (EDNRB) keskellä sijaitsevassa geenissä oleva mutaatio aiheuttaa homotsygoottina lethal white -oireyhtymän. LWS-tekijän heterotsygootit kantajat ovat terveitä, ja LWS-tekijä voidaan todentaa niistä luotettavasti DNA-kokeella. LWS-varsan molempien vanhempien on oltava LWS-tekijän kantajia.
LWS-tekijän kantajilla esiintyy usein frame overona tunnettu kirjavuuskuvio. Hevosen värityksestä ei kuitenkaan voida luotettavasti päätellä LWS-tekijän läsnäoloa. Frame overo -kuvio voi olla hevosella erittäin pienikuvioinen tai peittyä jonkin toisen kirjavuuskuvion aiheuttaman valkoisuuden alle. On myös olemassa muita geneettisiä tekijöitä, joiden vaikutuksesta voi syntyä aivan terve valkoinen varsa, jolla ei välttämättä ole mitään yhteyttä lethal white -oireyhtymään. Tämäkin on syy teettää geenitesti jalostukseen aiotuilla hevosilla, jotka sukunsa tai rotunsa puolesta voivat kantaa LWS-tekijää. Vaikkakaan lethal white -oireyhtymälle ei ole olemassa hoitokeinoa, muulla tavalla sairas valkoinen varsa voidaan ehkä hyvinkin parantaa.
Kliiniset merkit.
Lethal white -varsat syntyvät näennäisen normaaleina ja täysinmuodostuneina poiketen joistakin muista letaaleista väridiluutioista, jotka voivat aiheuttaa luomisia, ennenaikaisia varsomisia tai kuolleina tai heikkoina syntyviä varsoja. Karvapeite on täysin tai liki täysin puhtaanvalkoinen, ja iho on vaaleanpunainen ja pigmentitön. Pigmentöityneet kohdat voivat olla minkävärisiä tahansa ja esiintyvät yleensä turvassa, rungon alapuolella, takaosassa tai hännässä. Silmät ovat siniset. Joidenkin LWS-varsojen on todettu olleen kuuroja.
Normaalien varsojen mekonium eli ensimmäinen uloste tulee yleensä pian syntymän jälkeen, joskin joillakin terveillä varsoilla voi olla ummetusta. LWS-varsojen mekonium on juuttunut kauas suoleen eikä koskaan tule näkyviin edes peräruiskeiden avulla. Ähkyn oireita alkaa ilmetä ensimmäisen elinpäivän aikana, ja kaikki LWS-varsat kuolevat muutaman päivän kuluessa. Varsan kuoleman tuskaisuuden ja väistämättömyyden vuoksi hevosenomistajat ja lääkärit yleensä lopettavat varsan, jolla he epäilevät LWS:ää.
Kuoleman aiheuttaa ruoansulatusjärjestelmän osan alikehittyneisyys. Hevosen paksusuoli on monimutkainen elin, jossa suurin osa hevosen ruoansulatuksesta tapahtuu. Se koostuu umpisuolesta, koolonista ja peräsuolesta. LWS-varsoille tehtävässä ruumiinavauksessa voidaan todeta vaalea, alikehittynyt kooloni ja suolentukkeuma. Viallisesta kudoksesta otettavasta näytteestä voidaan todeta suolenliikkeet mahdollistavien hermojen puuttuminen. Tilaa kutsutaan suoliston aganglioosiksi. 
Ihoa ja karvapeitettä tarkemmin tutkimalla voidaan todeta molempien olevan pigmentittömiä ja useimpien karvatuppien olevan inaktiivisia. Monista karvatupista puuttuu karva kokonaan. Kaikilla LWS-varsoilla on todettu homotsygoosi perinnöllisen vian suhteen.
Periytyminen ja ekspressio.
Useampaan kuin yhteen asiaan vaikuttavia perinnöllisiä sairauksia kutsutaan pleiotrooppiseksi. LWS-varsoilla esiintyvän pleiotropian vuoksi voitiin päätellä jo varhain, että oireyhtymä liittyy tärkeään alkiokudoksen osaan nimeltä hermostopiena. Kuten nimestä voi päätellä, hermostopienan kantasolut ovat hermosolujen esimuotoja. Toinen hermostopienan soluista kehittyvä solutyyppi on ihon ja karvan pigmentin tuottava melanosyytti. Hermosolujen ja melanosyyttien esiasteiden kulkeutuminen alkion päältä lopullisiin sijainteihinsa on säätelijägeenien kontrolloima tapahtuma.
Eräs näistä säätelijägeeneistä on endoteliinireseptori tyyppi B (EDNRB). EDNRB-geenin keskellä sijaitseva mutaatio Ile118Lys on lethal white -oireyhtymän aiheuttaja. Tässä mutaatiossa ”kirjoitusvirhe” DNA:ssa vaihtaa isoleukiinin lysiiniksi. Muuntunut EDNRB-proteiini ei kykene suorittamaan osaansa alkion kehityksessä ja rajoittaa melanosyyttien ja suolihermosolujen esimuotojen kulkeutumista.
LWS:n tapauksessa heterotsygoosi EDNRB-mutaation suhteen tuottaa tunnistettavan piirteen, joka kuitenkin poikkeaa suuresti homotsygootista.
Lethal white -varsan saamiseksi molempien vanhempien on oltava mutaation suhteen heterotsygootteja kantajia. Ilman DNA-testausta joidenkin kantajien valkoisia merkkejä luullaan muiden geenien aiheuttamiksi, ja jotkin jopa luokitellaan yksivärisiksi.
Geenin esiintyminen eri pohjoisamerikkalaisissa hevoskannoissa viittaa siihen, että mutaatio syntyi varhaisessa vaiheessa Amerikan historiaa, mahdollisesti espanjalaistyyppisessä hevosessa.
Heterotsygootit.
Ile118Lys-mutaation suhteen heterotsygootit hevoset eli LWS-tekijän kantajat ovat yleensä väritykseltään ”frame overo” -kuviollisia kirjavia. Kuviolle on tyypillistä vaakasuuntaiset, sahalaitaiset ja selkeärajaiset valkoiset läikät hevosen kaulalla, kyljillä ja lautasilla. Frame overo -kuvio ei valkaise selkälinjaa, jalkoja tai häntää. Siihen liittyy kuitenkin usein valkopää herasilmin. ”Frame” eli ”kehys” viittaa hevosen kuvion yleisvaikutelmaan sivulta katsottuna: valkoisilla läiskillä vaikuttaa olevan värilliset kehykset. Tähän mennessä heterotsygooteilla LWS-kantajilla ei ole todettu LWS-tekijään liittyviä terveyshaittoja. todennäköisesti poistaa mutatoituneen geenin mukaan tuotetut EDNRB-proteiinit.
Kaikki heterotsygootit LWS-kantajat eivät kuitenkaan sovi tähän kuvaukseen. LWS-mutaatiota kantavia hevosia, joilla ei ole tunnistettavaa frame overo -kuviota, kutsutaan kryptisiksi frame overoiksi. Kryptisten kantajien lisäksi myös merkittävä osa frame overo -kuvion mukaisen fenotyypin omaavista hevosista tunnistetaan väärin jopa kliinisissä olosuhteissa. Eräässä tutkimuksessa ulkonäön perusteella tunnistetuista painthevosista 18 prosenttia jalostukseen hyväksytyistä yksivärisistä ja 35 prosenttia valkopäisistä hevosista oli todellisuudessa frame overoita. Toisaalta yli neljännes ”overoksi” (ei-tobianoksi) luokitelluista hevosista ei ollut frame overoita ja 10 prosenttia tobianoksi tunnistetuista hevosista oli frame overon kantajia. Frame overoiden tarkan tunnistamisen vaikeus on ollut osasyynä lethal white -varsoja tuottaneiden paritusten ei-tarkoitettuun toteuttamiseen.
Erittäin pienimerkkiset LWS-tekijän heterotsygootit kantajat eivät ole harvinaisia: yhdellä DNA-testatulla englannintäysiverisellä on vain alhaalta leveä läsi ja kaksi polven alle jäävää sukkaa. Eräs quarterhevostamma todettiin testin perusteella kantajaksi sen jälkeen, kun se sai frame overo -oriista lethal white -varsan. Tamman ainoat merkit olivat kapea läsi ja valkoinen pilkku toisessa sieraimessa. Eräässä tutkimuksessa löydettiin kaksi täydellisen merkitöntä miniatyyrihevosta, jotka kuitenkin kantoivat LWS-tekijää.
Ilmiötä selittämään on esitetty useira teorioita. Läpäisevyys tarkoittaa sitä, kuinka suurella osuudella tietyn genotyypin omaavista yksilöistä on siihen liittyvä fenotyyppi. LWS-tekijällä saattaa yksinkertaisesti olla vaihteleva läpäisevyys.
Asteikon toisessa päässä ovat hevoset, jotka ovat niin taajaan kirjavia, että frame overo -kuvion piirteet peittyvät näkyvistä. Erityisesti dominoiva tobiano on frame overolle peittävä kuvio. Muita kirjavuusgeenejä ovat splashed white ja sabino. Mikä tahansa yhdistelmä näitä kirjavuustekijöitä voi tuottaa niin suurelta osin valkoisen hevosen, että frame overo -tekijän voi todentaa vain DNA-kokeella.
 Sairauteen liittyen sekaannusta on aiheuttanut myös epämääräinen terminologia. American Paint Horse Association luokittelee rekisteröimänsä hevoset yksivärisiksi, tobianoiksi, ”overoiksi” (muut kuin tobiano-kirjavat) ja ”toveroiksi” (kirjavat, joilla on sekä tobiano- että ei-tobianopiirteitä). Yhdistys luokittelee ”overot” kolmeen ryhmään: frame overoihin, splashed whiteihin ja sabinoihin. Aiemmin termiä ”overo” käytettiin tätäkin laajemmin tarkoittamaan kaikkia hevosia, jotka olivat ”kirjavia mutta eivät tobianoja”.
”Overoksi” keplaavia erillisiä kirjavuuskuvioita on kuitenkin vähintään kolme ja mahdollisesti useampia. APHA:ssa overoksi luokitellaan hevoset, jotka täyttävät seuraavan määritelmän: valkoinen kuvio ei kulje selän yli, ainakin yksi värillinen jalka, värillinen häntä, merkkejä päässä, sekä epäsäännöllisiä tai roiskeennäköisiä valkoisia läiskiä. Lisäksi useita sabinokuvioita esiintyy sellaisissakin hevosroduissa, joilla ei esiinny mitään muuta kirjavuuskuviota. Samoin yksiväristen hevosten virallinen tunnistaminen ei perustu DNA-kokeisiin vaan ulkonäköön. Frame overon tai muun kirjavuuskuvion tekijää kantavat hevoset voivat olla niin pienimerkkiset, että ne eivät täytä APHA:n minimivaatimuksia kirjavuudelle. Ilmiön tunteminen auttaa ymmärtämään niin sanottua "cropout"-ilmiötä, jossa yksivärisiksi oletetuista vanhemmista syntyykin yllättäen kirjava varsa.
Painthevosten kuvioinnin vanhat käytännöt ovat osasyynä siihen, että joihinkin lethal white -oireyhtymän nimityksiin kuuluu sana ”overo”. Termi ”overo” kuitenkin viittaa useisiin geneettisesti toisiinsa liittymättömiin valkokirjavuuskuvioihin, ja vain frame overo -kuvio liittyy LWS:ään. Sekaannus LWS:n laadusta vain sakenee esimerkiksi toteamuksen ”monet overot eivät kanna letaalitekijää” myötä. Tällaiset väittämät ovat kyllä tosia mutta vain siksi, että ”overo” voi tarkoittaa myös splashed white- ja sabinohevosia frame overoiden ohella.
Homotsygootit.
LWS-tekijän suhteen homotsygooteilla kantajilla on lethal white -oireyhtymä . Kaikissa kahden kantajahevosen parituksissa on 25 prosentin mahdollisuus, että jälkeläinen on yksivärinen, 50 prosentin mahdollisuus, että se on frame overo, ja 25 prosentin mahdollisuus, että se on valkoinen LWS-varsa. 
Frame-kirjavan varsan saaminen ilman LWS-riskiä.
Kirjavat hevoset ovat frame-kuvio mukaan lukien suosittuja Yhdysvalloissa, ja kasvattajat pyrkivät tuottamaan kirjavia varsoja. Vaikka monet LWS-varsat syntyvätkin vahingossa kasvattajan yhdistettyä DNA-testaamattomia kryptisiä LWS-kantajia, osa LWS-varsoista syntyy tarkoituksella paritetuille frame-kirjaville johtuen kasvattajan tietämättömyydestä tai piittaamattomuudesta. LWS-varsojen syntyminen voidaan kuitenkin nykyään estää täysin. Kirjavasukuisten hevosten testauttamista niiden ulkonäöstä riippumatta pidetäänkin Yhdysvalloissa suositeltavana.
Todennäköisyys elinkelpoisen frame-kirjavan varsan saamiselle kaksi frame-kirjavaa hevosta yhdistämällä on 50 prosenttia; sama todennäköisyys on yhdistettäessä frame ja ei-frame. Jälkimmäisessä yhdistelmässä ei ole riskiä saada LWS-varsaa. Näin ollen ei ole edullisempaa parittaa kahta frame-kirjavaa samankuvioisen varsan toivossa.
Dominoiva vai resessiivinen?
Eri tutkijatahot ovat esittäneet lethal white –oireyhtymän periytyvän sekä dominoivasti että resessiivisesti. Oireyhtymää voidaan kuvata resessiiviseksi eli väistyväksi, koska heterotsygootit kantajat ("Oo" tai "N/O") eivät kärsi suolen epämuodostumista. Termiä ”kantaja” voidaan määritelmänsä mukaan käyttää vai resessiivisistä ominaisuuksista. Jos frame overo -kuvio huomioidaan osana oireyhtymää, sen periytyminen on epätäydellisesti periytyvä. Tässä yhteydessä tulisi huomioida, että ”resessiivisen” ja ”dominoivan” käsitteet ovat peräisin ajalta ennen molekyylibiologiaa ja viittaavat oikeastaan vain ominaisuuksiin, eivät niistä vastaaviin geenitekijöihin. Lethal white –oireyhtymän tavoi pleiotrooppisista sairauksista puhuttaessa termit resessiivinen ja dominoiva voivat olla merkitykseltään epämääräisiä.
Erillinen ongelma on frame overo -kuviosta käytettävä. Vaikka kuvio periytyykin dominoivasti, poikkeuksia esiintyy. Suurimmalla osalla LWS-tekijän kantajista on tunnistettava frame overo -kuvio, mutta joillakin prosenteilla on liian vaatimaton kuvio, jotta rotujärjestöt tunnistaisivat ne kirjaviksi. Tällaiset ”yksiväriset” hevoset voivat yksivärisillekin hevosille paritettaessa tuottaa klassisesti kuvioituneita frame overoita.Tämä "cropout"-ilmiö voi saada frame overo -kuvion periytymisen vaikuttamaan resessiiviseltä.
Esiintyminen.
LWS-tekijä on yleisin painteilla mutta esiintyy myös muissa roduissa, kuten quarterhevosella, appaloosalla, englannintäysiverisellä, morganinhevosella, miniatyyriroduilla, tennesseewalkerilla ja mustangeilla. Vain kahdella morganinhevosella on todettu frame overo -kuvio.
Samankaltaisia värityksiä.
Lethal white -oireyhtymästä kärsivät eivät ole ainoita sinisilmäisiä valkoisia varsoja. Jotkin muutkin geenitekijät voivat tuottaa tällaisen värityksen. Ennen luotettavaa DNA-testimenetelmää terveitä valkoisia varsoja on joskus lopetettu LWS-varsoina, mutta turhat varsakuolemat voidaan nykyisin välttää DNA-kokeilla ja hevosvärien periytymisen paremmalla ymmärtämisellä. DNA-kokeella kasvattaja voi myös määrittää, onko oireilevalla valkoisella varsalla LWS vai jokin muu, mahdollisesti hoidettavissa oleva sairaus.
Vastaavat sairaudet muilla lajeilla.
Jo varhaisesta perinnöllisyystutkimuksesta alkaen lethal white -oireyhtymää on verrattu ihmisillä esiintyvään Hirschsprungin sairauteen (HSCHR), joka on myös EDNRB-geenin mutaation aiheuttama. Tämän geenin polymorfismi tuottaa suoliston aganglioosia, johon joissain tapauksissa liittyy ihon ja silmien epätavallista väritystä ja kuuroutta. Sairauteen joskus liittyvä ihmisen pigmentoitumishäiriö tunnetaan Waardenburg-Shahin oireyhtymänä.
Termiä ”kirjava-letaali” ("piebald-lethal" tai "spotting-lethal") käytetään hiirillä ja rotilla esiintyvästä samankaltaisista sairauksista, jotka nekin aiheutuvat EDNRB:n mutaatioista. Nämä mutaatiot ovat letaaleita vain homotsygootteina esiintyessään. Ne liittyvät valkokirjavuuteen, kuurouteen ja suoliston aganglioosin aiheuttamaan koolonin laajentumiseen.