Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät

Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät ( eli "SSRI") ovat ryhmä lääkeaineita, joita määrätään yleensä masennuksen tai ahdistuneisuushäiriön hoitoon. SSRI-lääkkeitä käytetään myös pakko-oireisen häiriön tai paniikkikohtausten, bulimian ja sosiaalisen fobian hoitoon. Niitä käytetään myös ennenaikaisen siemensyöksyn hoitoon serotoniinin verisuonia supistavan vaikutuksen johdosta. 
SSRI-lääkkeet ovat suosituimpia masennuksen hoitoon käytettäviä lääkkeitä. Niihin lisätään Yhdysvalloissa varoitus siitä, että ne saattavat lisätä teini-ikäisten potilaiden itsemurhariskiä.
Kulutus.
SSRI-lääkkeet ovat Suomen suosituin masennuslääketyyppi, sillä noin kaksi kolmesta masennuslääkereseptistä on kirjoitettu jollekin SSRI-lääkkeelle. 230 000 suomalaista käyttää SSRI-lääkkeitä.
Historiaa.
SSRI-lääkkeet perustuvat 1960-luvulla esitettyyn aivojen kemiallisen epätasapainon hypoteesiin, joka muuttui 1980-luvulla serotoniinihypoteesiksi. Serotoniinihypoteesin mukaan masennus johtuisi aivojen serotoniinivajeesta. 
Ensimmäinen SSRI-lääke tsimelidiini tuotiin markkinoille vuonna 1982. Sen kehitti ruotsalainen Astra AB. Tsimelidiinillä oli hengenvaarallisia sivuvaikutuksia, muun muassa Guillain-Barrén oireyhtymä, ja sen myyntilupa peruttiin vuonna 1983. 
Yhdysvaltalainen Time-lehti julkaisi vuonna 1992 etusivun jutun, jossa väitettiin, että fluoksetiinia sisältävä Prozac ja muut SSRI-lääkkeet paransivat jopa 90 prosenttia masennuspotilaista. Myöhemmin alettiin jopa väittää, että SSRI-lääkkeet kohottavat terveidenkin ihmisten mielialaa. SSRI-lääkkeitä alettiin määrätä sittemmin myös erittäin esimerkiksi kuukautisia edeltävään premenstruaalisyndrooman ja esiintymisjännityksen kaltaisiin yleisiin vaivoihin sekä surumielisen oloisille koirille. "Onnellisuuspillereiksi" nimetyt SSRI-lääkkeet alkoivat yleistyä Suomessa jo vuonna 1990. Näiden niin sanotun kolmannen sukupolven masennuslääkkeiden väitettiin tuovan huomattavaa apua masennukseen ilman vanhojen masennuslääkkeiden ikäviä sivuvaikutuksia, kuten persoonallisuuden muutosta.
Vaikutusmekanismit.
SSRI-lääkkeet perustuvat 1960-luvulla kehitettyyn aivojen kemiallisen epätasapainon hypoteesiin, jonka mukaan serotoniinin, dopamiinin ja noradrenaliinin puute aivoissa aiheuttaisivat masennusta. SSRI-lääkkeet poikkeavat niitä edeltäneistä masennuslääkkeistä siten, että niiden tarkoituksena on lisätä näistä vain serotoniinin pitoisuutta. 
SSRI-lääkkeet nostavat serotoniinin pitoisuuksia aivoissa, koska ne estävät serotoniinin takaisinottoa esisynaptiseen hermosoluun (neuroniin) synapsiraosta, kun hermosolun lähettämä viesti on välittynyt toiseen hermosoluun. Lääkeaine sitoutuu synaptisen hermopäätteen kuljetusreseptoreihin, mikä estää serotoniinin palautumisen päätteeseen. Näin hermosolujen synapsirakoon jää enemmän serotoniinia, joka vaikuttaa vastaanottavaa hermosolua ärsyttävästi.
SSRI-lääkkeet aktivoivat serotonergista hermovälitystä. Tarkoituksena on estää serotoniinin takaisinottoa presynaptisissa hermopäätteissä. Tällöin serotoniinipitoisuus kasvaa hermopäätteiden soluvälitilassa ja solukalvoissa reseptoritasolla. Myöhemmin ilmaantuva vaste liittyy hermovälityksen herkkyyden muutoksiin, kohdeneuronien signaalitransduktiojärjestelmien ja geeniekspression aktivoitumiseen sekä hermokasvutekijöiden ja neuroprotektiivisten tekijöiden aktiivisuuden kasvuun. 
Farmakogenetiikka.
Joidenkin trisyklisten masennuslääkkeiden sekä SSRI-lääkkeiden imeytymiseen vaikuttavat yksilölliset, perinnölliset ominaisuudet. Maksan entsyymien CYP2D6 ja CYP2C19 kautta metaboloituvat esimerkiksi trisyklinen amitriptyliini ja SSRI- lääke essitalopraami. Näiden entsyymien aktiivisuuden vaihtelut yksilöiden välillä johtavat tiettyjen lääkkeiden kohdalla erilaisiin hoitovasteisiin. Potilaan perinnöllisten ominaisuuksien perusteella voidaan päätellä sopiva lääkeannos ja mahdollisten sivuvaikutusten esiintyvyys. Näiden perinnöllisten ominaisuuksien selvittämiseen käytetään farmakogeneettistä testiä.
Teho.
Aivokemiallisen masennushypoteesin tueksi on kyetty löytämään vain vähän tieteellistä näyttöä, minkä vuoksi muun muassa hypoteesin kehittäjä George Ashcroftin luopui siitä. Lisäksi on käynyt ilmi, etteivät SSRI-lääkkeet olekaan niin selektiivisesti serotoniiniin kohdentuvia kuin aluksi ajateltiin. Serotoniinin tai noradrenaliinin määrän ei ole esimerkiksi osoitettu olevan vähentynyt masentuneilla, eikä serotoniinin määrä aivoissa korreloi mielialaan myöskään terveillä ihmisillä. 
Käsitys lääkkeiden tehosta masennuksen hoidossa johtuu sitä, että lääkeyhtiöt ovat julkaisseet valikoivasti vain sen osan tekemistään tutkimuksista, joiden mukaan lääkehoidosta on ollut hyötyä masennuspotilaille. Brittilainen psykologian tohtori Irving Kirsch sai oikeuden päätöksellä tutustua julkaisematta jätettyihin tutkimuksiin. Kun kaikki tutkimukset otettiin mukaan meta-analyyseihin, havaittiin, etteivät mukaan SSRI-lääkkeet eivät tehoa kuin hieman lumelääkettä paremmin lievään masennukseen. Teho oli parempi vaikea-asteisessa masennuksessa, mutta se saattaa johtua siitä, että lumevaikutus tehoaa paremmin vaikea-asteiseen kuin lievään masennuksen. Toinen mahdollinen selitys on se, että on olemassa pieni joukko potilaita, jotka hyötyvät aidosti masennuslääkkeistä. Erään koostetutkimuksen mukaan SSRI-lääkkeet ovat keskimäärin vain 18–25 prosenttia tehokkaampia kuin lumelääke lievän ja keskivaikean masennuksen hoidossa. On olemassa myös viitteitä siitä, että SSRI-lääkkeet eivät tehoa, jos masennuksen taustalla on elimistön puolustusjärjestelmän kehittämä inflammaatio.
Psykologian professori Irving Kirschin tutkimuksissa SSRI-lääkkeiden teho ei keskimääräisesti osoittautunut lumelääkettä merkittävästi tehokkaammaksi. Tutkimuksissa oli tämän pohjalta päätelty, että oikeaa lääkettä saaneilla potilailla sivuvaikutukset saattoivat korostaa lumevaikutusta. Päätelmät perustuvat myös tutkimuksiin, joiden mukaan lääkkeen oletetulla vaikutusmekansimilla ei ole juurikaan merkitystä siihen, kuinka tehokkaita ne ovat masennuksen hoidossa. Esimerkiksi serotoniinin takaisinottoa tehostavat SSRE-lääkkeet, dopamiini- ja noradrenaliinitasoihin vaikuttavat NDRI-lääkkeet ja SSRI-lääkkeet ovat joidenkin tutkimusten mukaan yhtä tehokkaita masennuksen hoidossa. Näiden tutkimusten mukaan arviolta 62 prosentilla potilaista masennusoireet laskevat Hamiltonin asteikolla yli 50 prosenttia lähtötasosta huolimatta siitä, syövätkö he SSRE, SSRI, NDRI-lääkkeitä, taikka trisyklisiä masennuslääkkeitä. 
Vuonna 2010 meta-analyysi osoitti, että hyöty lievän tai keskivaikean masennuksen potilaille saattaa olla lumelääkkeiden tasoa tai vain hieman korkeampi, mutta kaikkein vakavimmista masennuksista kärsiville SSRI:n hyöty on huomattavasti suurempi kuin lumelääkkeen.Toisaalta on arveltu, että masennuslääkkeiden teho vakavissa masennustiloissa on kliinisesti merkitsevä vain näennäisesti. Tämä johtuu siitä, että vaikean masennuksen lähtötasosta johtuen sokkoutumisen purkautumisesta syntyvä vääristymä tuottaa pistemäärältään suuremman eron plasebon ja masennuslääkkeen välillä, kuin lievemmissä masennustiloissa. Ilmiötä voidaan havainnollistaa olettamalla, että sokkoutumisen purkautumisen tuottama vääristymä on 10 % masennuslääkkeitä käyttävällä ryhmällä. Lisäksi voidaan yksinkertaisuuden nimissä olettaa, että plaseboa saavalla ryhmällä vääristymää ei ole lainkaan. Tällöin Hamiltonin skaalalla 25 pisteen lähtötaso tuottaa pelkästään tästä vääristymästä johtuen 2,5 pisteen eron plasebolla olevien koehenkilöiden ja lääkityksellä olevien koehenkilöiden välillä. Lievemmässä masennustilassa taas esimerkiksi 15 pisteen lähtötasolla vääristymisestä johtuva ero on 1,5 pistettä. Esimerkiksi Irving Kircshin meta-analyysin mukaan masennuslääkkeiden ja plasebon välinen ero on erittäin vakavissa masennustiloissa 4,36. Erittäin vakavaksi masennustilaksi määritellään HAMD-D-skaalalla tilat, jotka tuottavat yli 28 pistettä. Esimerkiksi Ison-Britannian terveydenhoidon instituutti NICE (National Institute for Health and Care Excellence) on määritellyt masennuksen hoidon kliinisen merkitsevyyden rajaksi 3 pistettä HAM-D-skaalalla. Lääkkeen erottaa plasebosta erään tutkimuksen mukaan 78 prosenttia potilaista ja 87 prosenttia lääkäreistä. Tutkitusti masennuslääkkeiden kliininen teho verrattuna plaseboon on myös suoraan yhteydessä sokkoutuksen purkautumiseen. Toisin sanoen mitä suurempi ero on plasebon ja lääkkeen välillä, sitä suurempi osa potilaista arvaa oikein, syövätkö he plaseboa vai aktiivista lääkettä. 
SSRI-lääkkeiden tehoa on perusteltu sillä, että itsemurhat ovat vähentyneet niiden käytön yleistymisen aikana. Tutkimusten mukaan SSRI-lääkkeiden käyttö kuitenkin lisää itsemurhayrityksiä 40 prosentilla. Sen sijaan itsemurhakuolemien määrä on vähentynyt kolmanneksella.Tutkimusnäyttö masennuslääkkeiden ja itsemurhien välisestä yhteydestä onkin kiistanalainen. Ekologisissa tutkimuksissa suoraa kausaalisuhdetta masennuslääkkeiden ja itsemurhien määrän välille ei ole voitu todistaa. Monissa maissa itsemurhiin liittynyt laskeva trendi on alkanut kauan ennen, kuin SSRI-lääkkeet tulivat markkinoille, eikä itsemurhien lasku ole ollut suoraan yhteydessä SSRI-lääkkeiden kulutuksen kasvuun. Esimerkiksi pohjoismaista Tanskassa ja Ruotsissa itsemurhat alkoivat laskea yli kymmenen vuotta ennen SSRI-lääkkeiden tuloa markkinoille. Toisaalta Islannissa SSRI-lääkkeiden myynti on ollut suurempaa kuin muissa pohjoismaissa, mutta itsemurhaluvut ovat pysyneet lähes samoina viimeisen 50 vuoden ajan. 
Masennuksesta johtuvien sairauseläkkeiden määrä on lähes kaksinkertaistunut samaan aikaan kun masennuslääkkeiden käyttö on yli kolminkertaistunut. Selvää syy-seuraussuhdetta ilmiölle ei ole osoitettu. Masennuspotilaiden määrä ei ole lisääntynyt merkittävästi tarkasteltuna ajanjaksona.
Meta-analyysien ja tutkimusten perusteella SSRI-lääkkeiden teho masennustilojen hoidossa ei ole parempi kuin vanhempaan RIMA-lääkkeiden ryhmään kuuluvalla moklobemidilla.
2000-luvun jälkipuolella kävi ilmi, että lääketehtaiden rahoittamia masennuslääketutkimuksia on julkaistu vuosien varrella valikoivasti, siten että negatiivisen tuloksen antaneet tutkimukset on jätetty lähes systemaattisesti julkaisematta.
UCLA:n tutkimuksen mukaan masennuslääkkeet ovat kuitenkin pelastaneet tuhansia ihmishenkiä.
Annostelu ja metabolia.
SSRI-lääkkeiden annostelun pitäisi olla yksilöllistä, koska niiden hajoamisvauhti määräytyy geneettisesti ja vaihtelee suuresti eri ihmisillä. Hitaimmilla metaboloijilla lääkettä kertyy elimistöön niin paljon, että pitoisuudet saattavat olla jopa kaksikymmenkertaisia nopeisiin metaboloijiin verrattuna. Noin 7–10 prosentilta väestöstä puuttuu kokonaan SSRI-lääkkeitä hajottava entsyymi CYP2D6. Pienikin annos lääkettä voi kasautua heillä nopeasti rajuksi yliannostukseksi. Geneettisten ominaisuuksien selvittämiseen käytetään farmakogeneettistä testiä. 
SSRI-lääkkeiden puoliintumisaika vaihtelee keskivertopotilaalla paroksetiinin 20 tunnista fluoksetiinin noin sataan tuntiin. Fluoksetiinin aktiivisten aineenvaihduntatuotteiden huomiointi pidentää puoliintumisajan 1–3 viikkoon.
Yliannostuksesta tai päällekkäisistä serotoniinitasoihin vaikuttavista lääkityksistä voi seurata hengenvaarallinen serotoniinioireyhtymä, jota ilmenee 14–16 prosentilla yliannostuksen ottaneista.
Haittavaikutukset.
SSRI-lääkkeitä on markkinoitu tehokkaana, mutta huomattavasti paremmin siedettynä lääkehoitona verrattuna vanhempiin trisyklisiin masennuslääkkeisiin. Tutkimukset kuitenkin osoittavat, etteivät SSRI-lääkkeet eroa haittavaikutusiltaan kovinkaan dramaattisesti trisyklisistä lääkkeistä.
SSRI-lääkkeet lisäävät aivoverenvuodon riskiä neljänneksellä, mikä saattaa johtua siitä, että ne häiritsevät veren hyytymistä. 
Eläinkokeissa on havaittu, että sikiöaikana emonsa kautta fluoksetiinille altistuneilla hiirillä ja sitalopraamille syntymänjälkeisenä aikana altistuneilla rotilla esiintyy aikuisuudessa heikentynyttä seksuaalista motivaatiota. Vastaava pysyväisvaikutus on havaittu nuoruusaikana fluvoksamiinille tai paroksetiinille altistetuilla rotilla.
SSRI-lääkkeiden käyttöön liittyvät seksuaalitoimintojen häiriöt ovat hyvin yleisiä sekä miehillä että naisilla, ja ilmetessään ne jatkuvat miltei aina koko lääkehoidon ajan. Seksuaalitoimintojen häiriöitä esiintyy noin kahdella kolmesta potilaasta, riippuen hieman käytetystä lääkeaineesta. Harvinaisissa tapauksissa häiriöt ovat jääneet pysyviksi lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. SSRI-lääkkeiden aiheuttamat seksuaalitoimintojen häiriöt voivat ilmetä seksuaalisten ajatusten, kiinnostuksen, halun, kiihottumisen, tuntoherkkyyden, orgasmin tai nautinnon heikkenemisenä tai puuttumisena. Miehillä ilmenee usein erektion heikkeneminen tai impotenssi sekä viivästynyt ja heikentynyt siemensyöksy. Pitkäaikaiskäytön lopettaminen saattaa johtaa taipumukseen saada ennenaikainen siemensyöksy. Toisinaan SSRI-lääkkeiden käytön lopettaminen saattaa aiheuttaa miehillä taipumuksen saada hallitsemattomia erektioita. Pysyvää genitaalista kiihottumista on raportoitu myös naisilla. Essitalopraamin on havaittu heikentävän siemennesteen laatua lääkehoidon aikana, mikä saattaa olla sekundaarinen seksuaalitoimintojen häiriöille ja koskea siten muitakin SSRI-lääkkeitä.
Raskauden aikaisen mielialalääkkeen käytön myötä voi sikiöllä tai vastasyntyneellä esiintyä voimakkaita vieroitusoireita lääkkeen käytön lopettamisen yhteydessä tai synnytyksen jälkeen.
Eläinkokeet osoittavat, että raskauden aikainen masennuslääkkeiden käyttö voi myös johtaa pysyviin muutoksiin jälkeläisissä. Ihmisillä on todettu, että SSRI-lääkkeiden käyttö raskauden ensimmäisellä kolmanneksella voi aiheuttaa aukon lapsen sydämen väliseinään. SSRI-lääkkeet voivat myös aiheuttaa vaikeuksia imetyksessä. Lisäksi on havaittu, että raskausaikana masennuslääkettä käyttäneiden äitien lapset saattavat kehittyä hitaammin kuin niiden masentuneiden äitien lapset, jotka eivät käyttäneet lääkehoitoa raskauden aikana.
SSRI-lääkkeet lisäävät osteoporoosia ja kaksinkertaistavat luumurtumien määrän ikääntyneillä. SSRI-lääkkeet aiheuttavat vähintään 10–15 prosentille potilaista motorista levottomuutta, ahdistuneisuutta, kiihtyneisyyttä tai unettomuutta. Joskus SSRI-lääkkeet aiheuttavat potilaalle manian tai hypomanian kaltaisia mielialan muutoksia. Tämä täyttää diagnostiset kriteerit kaksisuuntaisen mielialahäiriön diagnoimiseen huolimatta siitä, että lääkkeen lopettamisen jälkeen potilaalla ei esiintyisi näitä mielialanvaihteluita enää koskaan. Kuitenkaan huumeista tai alkoholista aiheutuva mania tai hypomania ei riitä kaksisuuntaisen mielialahäiriön diagnoosiin vaan SSRI-lääkkeillä on tässä erityisasema sen ollessa juridisesti lääke. SSRI-lääkkeet saattavat aiheuttaa myös vapinaa tai kiusallisen voimakasta hikoilua. Lisäksi SSRI-lääkkeet voivat lisätä vatsa- ja pohjukaissuolen haavojen vuotoa tai muuta verenvuotoalttiutta. SSRI-lääkkeiden käyttö lisää niin ikään luunmurtumien riskiä ja voi aiheuttaa akatisia-tyypin pakkoliikkeitä.
SSRI-lääkkeet saattavat heikentää immuunipuolustuksen toimintaa, ja on havaittu, että SSRI-lääkkeitä käyttävät keuhkoahtaumatautipotilaat joutuvat muita potilaita 15 prosenttia useammin sairaalahoitoon hengitysoireiden takia ja heillä on 20 prosenttia suurempi kuolleisuus.
Alle 18-vuotiailla nuorilla SSRI-lääkkeet saattavat lisätä itsetuhoisuutta ja aggressiivisuutta.
Yhteisvaikutukset muiden kemiallisten aineiden kanssa.
Tupakointi vähentää SSRI-lääkkeiden tehoa, koska nikotiini nopeuttaa SSRI-ryhmän lääkeaineiden poistumista elimistöstä.
Vieroitus ja vieroitusoireet.
SSRI-lääkkeiden säännöllinen käyttö aiheuttaa hermoston mukautumista siten, että aivoissa sekä ennen kaikkea verisuonissa ja ruoansulatuskanavassa sijaitsevien serotoniinireseptorien herkkyys vähenee ja hermoston alkaa erittämään entistä vähemmän serotoniinia. Monet vieroitusoireet johtuvat näistä muutoksista, joiden vuoksi elimistön on vaikea sopeutua lääkkeen määrän vähenemiseen. SSRI-lääkitys on lopetettava asteittain annosta pienentämällä muutaman viikon tai kuukauden kuluessa, jotta vieroitusoireet jäisivät mahdollisimman vähäisiksi. On varsin yleistä, ettei julkinen terveydenhuolto tarjoa riittävää tukea psyykenlääkkeistä vieroittautumiseen. Vuonna 2016 perustettu Tarpeenmukainen hoito ry ylläpitää SSRI-vieroituksen vertaistukiryhmiä.
SSRI-lääkkeet aiheuttavat lopetusoireina tasapainohäiriöitä, puutumisoireita ja sähköiskun kaltaisia tuntemuksia. Yleisiä oireita ovat myös väsymys, univaikeudet, painajaisunet, ahdistuneisuus, ärtyneisyys, tuntoharhat, päänsärky ja hikoilu. Ruuansulatuskanavaan kohdistuvina oireina ilmenee lisäksi pahoinvointia, mahakipuja ja ripulia. Vieroitusoireiden ilmaantumisen todennäköisyys ei liity potilaan ikään taikka siihen, minkä sairauden johdosta potilas on lääkettä nauttinut. Lääkehoidon pituus sen sijaan lisää vieroitusoireiden riskiä.