Gramisidiini

Gramisidiini eli gramisidiini D on ionoforisten ja antibioottisten peptidien seos. Sitä tuottaa "Bacillus brevis" -bakteeri (ATCC 8185) ja siinä on noin 80 % gramisidiinia A, 5 % gramisidiinia B ja 15 % gramisidiinia C. Kukin eroaa keskenään vain yhdestä aminohaposta. Gramisidiineja käytetään seostettuna muihin lääkkeisiin paikallisesti suun bakteerikasvun vähentämiseen ja silmätippoina silmätulehduksiin.
Bakteerit tuottavat gramisidiineja ei-ribosomaalisesti. Niille ei siis ole geenejä.
1939 René Dubos löysi gramisidiinit maan bakteereista. Gramisidiinin D kirjain D tulee nimestä Dubos. 1964 selvitettiin Gramisidiinin A sekvenssi.
On myös olemassa gramisidiini S, joka on peptidi, mutta poikkeaa rakenteeltaan gramisiineista D.
Käyttö.
Gramisidiinit tappavat grampositiivisia bakteereita, mutteivät tehokkaasti gramnegatiivisia bakteereita.
Ihmisillä gramisidiinejä käytetään muun muassa Suomessa itsehoitolääkkeenä imeskelytabletteina kauppanimellä "Bafucin". Näiden gramisidiini hidastaa suun bakteerikasvua, joskin niissä on muitakin kasvua hidastavia aineita. Tablettien sivuvaikutukset ovat harvinaisia.
Joissain maissa gramisidiiniseosta käytetään erilaisiin bakteeriperäisiin silmätulehduksiin silmätipoissa. Tipoissa on usein muitakin antibiootteja, kuten polymyksiini B:tä ja neomysiiniä. Nämä laajentavat antibioottivaikutusta moniin eri bakteereihin. Vastaavia tippoja käytetään myös eläinten, kuten hevosten, silmätulehduksiin.
Kemia ja rakenne.
"Gramisidiini" on lineaaristen peptidien seos, jossa on luontaisesti gramisidiinia A, B ja C vastaavasti noin 80 %, 5 % ja 15 %. Kukin on 15:n aminohapon peptidi, jotka eroavat keskenään aminohaposta numero 11. A:ssa tämä on L-tryptofaani, B:ssä L-fenyylialaniini ja C:ssä L-tyrosiini. Kustakin on 2 muotoa (isoformia), joista yhdessä aminohappo numero 1 on L-valiini ja toisessa L-isoleusiini. Isoleusiini-isoformien yleisyys seoksessa on noin 5 %. Gramisidiini A:n aminohapposekvenssi on (aminohapot 1 ja 11 on korostettu):
formyyli-Val-Gly-Ala-D-Leu-Ala-D-Val-Val-D-Val-Trp-D-Leu-Trp-D-Leu-Trp-D-Leu-Trp-etanoliamiini
Kukin aminohappo on hydrofobinen. Siksi gramisidiinit liukenevat rasvoihin mutteivät veteen. Ketjussa on L-aminohappoja ja harvinaisia D-stereoisomerian aminohappoja. Ketjut kiertyvät oikeakätisiksi kierteiksi. Nämä yhtyvät pitkittäin pareiksi eli dimeereiksi. Ne voivat myös tuottaa vastakkais- tai samasuuntaisia kaksoiskierteitä. Orgaanisissa liuottimissa kaksoiskierteet ovat yleisimpiä.
Gramisidiiniseoksen liukoisuus veteen on 6 mg/l ja se tuottaa kolloidisia sakkaumia. Se on liukoinen lyhyisiin alkoholeihin, etikkahappoon, pyridiiniin, vähäliukoinen asetoniin, dioksaaniin, lähes liukenematon dietyylieetteriin ja hiilivetyihin.
Toimintamekanismi.
Gramisidiinit ovat ionoforeja. Ne upottautuvat lipidikalvoihin. Tätä tapahtuu eukaryootti- ja prokaryoottisoluissa, joissa ne päätyvät solukalvoihin ja soluelimiin. Yksittäiset gramisidiinien monomeerit, jotka ovat eri puolin kaksoislipidikalvossa, päätyvät toistensa luo. Kierteet yhtyvät pitkittäiseksi dimeeriksi, joka toimii ionikanavana. Kanavien kautta yhdenarvoisia ioneita vuotaa diffuusiolla suuresta pitoisuudesta pienempään, jolloin elintärkeät kalvojen väliset ionipitoisuuserot tasoittuvat. Vaikutus saa aikaan useita solun tappavia vaikutuksia. Solukalvossa kanavien kautta vuotaa lähinnä kaliumioneita ulos solusta ja natriumioneita solun ulkoa sisään. Mitokondriokalvoissa vuoto johtaa mitokondrion ATP:n tuoton loppumiseen.
Gramisidiineja voidaan käyttää paikallisesti antibioottina pienin pitoisuuksin, vaikka ne ovat myrkyllisiä ihmissoluille, sillä bakteerit kuolevat ihmissoluja pienemmissä gramisidiinipitoisuuksissa. Gramisidiinien merkittävä liikasaanti voi kuitenkin aiheuttaa hemolyysiä, maksa- ja munuaisvaurioita sekä vaurioita aivo- ja selkäydinkalvoihin.