Lynchin syndrooma

Lynchin syndrooma eli Lynchin oireyhtymä on perinnöllinen syöpäalttiusoireyhtymä. Siihen liittyy merkittävästi kohonnut riski sairastua nuorena kolorektaalisyöpään, kohdunrungon syöpään sekä useisiin muihin syöpätyyppeihin, kuten mahalaukku-, virtsatie-, munasarja-, ohutsuoli-, rinta- tai sappitiesyöpiin.
Oireyhtymään kuuluva kohonnut syöpäalttius johtuu ituradan mutaatiosta DNA:n kopiovirheen korjauksen- eli MMR-järjestelmän geeneissä, ja se periytyy autosomissa dominantisti. Tämä tarkoittaa, että geenivirhe jo toisessa alleelissa aiheuttaa suurentuneen sairastumisriskin. Myös geenivirheen kantajan jälkeläisillä on 50 prosentin todennäköisyys periä geenivirhe.
Lynchin oireyhtymässä yleisin geenivirhe on MLH1-mutaatio, jota kantavilla on noin 50 prosentin riski sairastua kolorektaalisyöpään ennen 70 ikävuotta. Muihin syöpätyyppeihin sairastumisen riski vaihtelee mutaatiosta ja tarkasteltavasta taudista riippuen 4–70 prosentin välillä.
Geneettinen tausta.
DNA:n replikointia eli kahdentumista tapahtuu soluissa jatkuvasti niiden jakautuessa. Replikoinnissa syntyneiden virheiden korjaamisesta vastaavat tiettyjen geenien ohjaamina syntyvät proteiinit. Näitä geenejä kutsutaan mismatch repair (MMR) geeneiksi ja ne muodostavat solujen .
Kun MMR- systeemi toimii oikein, se tunnistaa ja korjaa DNA:n replikaatiossa syntyviä virheitä ja estää näin haitallisia mutaatioita kantavia soluja jakautumasta . Jos MMR-geenit eivät toimi oikein esimerkiksi mutaatioiden vuoksi, syntyy mutatoituneen DNA:n omaavia soluja. Kun nämä epänormaalit solut jakautuvat yhä uudelleen, kasaantuneet virheet voivat johtaa hallitsemattomaan solujen jakaantumiseen ja sitä kautta syöpään.
Lynchin oireyhtymälle altistavia geenivirheitä eli mutaatioita tunnetaan viidessä geenissä: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 ja EPCAM. Kaikki näistä kuuluvat MMR-systeemiin. Henkilöt, joilla on virheellinen MLH1- tai MSH2-geeni, omaavat suuremman riskin (70–80 %) sairastua syöpään elämänsä aikana kuin henkilöt, joilla nämä kyseinen geeni toimii normaalisti. Virheellisen MSH6- tai PMS2-geenin omaavilla henkilöillä on pienempi (25–60 %) mahdollisuus syövän kehittymiselle. EPCAM-geeni ei suoraan vaikuta virheellisen DNA:n korjaamiseen, mutta se sijaitsee MSH2-geenin vieressä. Tietyt EPCAM-geenin variantit voivat aiheuttaa MSH2-geenin inaktivoitumisen, mikä johtaa MMR-systeemin virheisiin.
Periytyminen.
Lynchin oireyhtymä periytyy vanhemmilta lapsille dominantisti autosomaalisesti. Yksilöt perivät vanhemmiltaan kaksi kopiota jokaisesta geenistä kromosomien mukana, yhden kopion isältä ja toisen äidiltä. Autosomit ovat kromosomeja, jotka eivät ole sukupuolikromosomeja. Dominantin periytymisen ollessa kyseessä, yksi virheellistä mutaatiota kantava geeni riittää aiheuttamaan sairauden, vaikka toinen geenikopio olisi normaali. Jos siis toisella vanhemmalla on Lynchin oireyhtymä, lapsella on 50 % mahdollisuus sairastua myös.
Yksilön periessä vanhemmaltaan patogeenisen mutaation yhdessä MMR-geeneistä, hänellä diagnosoidaan Lynchin oireyhtymä ja syöpäriski on merkittävästi kohonnut. Koska toiselta vanhemmalta on periytynyt normaali geenikopio, toimii MMR-systeemi yleensä aluksi normaalisti . Mutatoitunut geeni kuitenkin altistaa toisenkin geenikopion mutaatioille, jotka voivat johtaa MMR-systeemin toimintahäiriöihin. Jossain vaiheessa yksilön elämää jokin normaalisti toimivista MMR-geeneistä voi mutatoitua tai lakata toimimasta oikein, jolloin MMR-systeemi lakkaa toimimasta normaalisti, sillä toista normaalisti toimivaa geenikopiota ei ole. Tämä johtaa DNA-vaurioiden kertymiseen ja syövän kehittymisen todennäköisyys kasvaa huomattavasti.
On myös mahdollista saada Lynchin oireyhtymä ilman sen perimistä vanhemmalta. Tässä tapauksessa mutaatiot MMR-geeneihin tapahtuvat vasta hedelmöityksen jälkeen, esimerkiksi varhaisen alkionkehityksen aikana. Tämä on kuitenkin hyvin harvinaista, koska spontaanit, virheelliset mutaatiot näissä tietyissä MMR-geeneissä ovat jo itsessään harvinaisia ja geneettisen valvonnan mekanismit pyrkivät korjaamaan tai poistamaan nämä virheet varhaisessa kehitysvaiheessa. Jos Lynchin oireyhtymän kuitenkin saa spontaanin mutaation kautta, on epätodennäköistä, että kenelläkään muulla perheessä tai suvussa olisi kyseinen oireyhtymä, mutta jälkeläisillä on 50 % mahdollisuus periä kyseinen geenimutaatio.
Diagnostiikka.
Lynchin oireyhtymän aikainen diagnosointi on tärkeää. Näin pystytään tarkkailemaan mahdollisten syöpien kehittymistä. Niiden havaitseminen ja hoidon aloittaminen varhaisessa vaiheessa edistävät huomattavasti ennustetta.
Lynchin oireyhtymän geneettiseen testaukseen kannattaa hakeutua, jos suvussa on todettu yksi tai useampia seuraavista:
Geneettistä testiä varten tarvitaan pieni verinäyte. Testillä etsitään muutoksia geeneissä, jotka aiheuttavat Lynchin oireyhtymän. Jos testi on positiivinen, kyseessä on Lynchin oireyhtymä. Tämä tarkoittaa, että syöpään sairastumisen todennäköisyys on noussut.[9] Henkilökohtainen riski sairastua syöpään riippuu suvussa kulkevista geeneistä. Positiivisen testituloksen jälkeen jokavuotiset tutkimukset, kuten kolonoskopia, ovat tärkeitä. On olemassa myös hoitoja, jotka pienentävät riskiä sairastua tiettyihin syöpiin. 
Myös suoraan syöpäsoluista voidaan ottaa näyte ja testata liittyykö syöpään sairastuminen Lynchin oireyhtymään. Immunohistokemiallisessa värjäyksessä (IHC) käytetään tiettyjä väriaineita, jotka värjäävät tiettyjä molekyylejä, kuten proteiineja, syöpäkudoksessa. Värjäytymisen esiintyminen tai puuttuminen osoittaa, onko kudoksessa proteiineja, joita MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 ja EPCAM geenit tuottavat. Puuttuvat proteiinit auttavat selvittämään, aiheuttivatko Lynchin oireyhtymään liittyvät geenit syövän.
Mikrosatelliitti-instabiliteettitutkimus (MSI) tehdään myös syöpäkudosnäytteestä. Mikrosatelliitit ovat DNA:ssa olevia lyhyitä, toistuvia ja mikrosatelliitista riippuen tietyn pituisia DNA-sekvenssejä. MSI-testauksessa tarkastellaan tiettyjen mikrosatelliittien pituuksia syöpäkudoksessa ja selvitetään, ovatko ne pidentyneet tai lyhentyneet, mikä toimii epävakauden mittarina ja merkkinä siitä, että MMR-systeemi ei Lynchin oireyhtymälle tyypillisesti toimi oikein.
Epänormaali tulos syöpäkudoksen IHC tai MSI tutkimuksesta ei välttämättä tarkoita, että henkilöllä on Lynchin oireyhtymä. Näiden lisäksi tarvitaan aina geneettinen testi, sillä IHC ja MSI mittaavat ainoastaan kasvaimen DNA:n epävakautta eivätkä yksin riitä diagnosoimaan syövän perinnöllistä taustaa tai tunnistamaan tarkasti geenivirhettä.
Geneettinen testi tarvitaan, jotta voidaan suoraan tunnistaa tarkasti perinnölliset geenimutaatiot, jotka aiheuttavat Lynchin oireyhtymän ja mahdolliset syövät. Näin saadaan tarkka tieto henkilön geneettisistä riskeistä, mikä auttaa hoitopäätöksissä.
Epidemiologia ja syöpäriski.
Aikuisten syövistä arviolta 5–10 prosentin taustalla vaikuttaa perinnöllinen syöpäalttius. Lynchin oireyhtymä on kuitenkin vain yksi perinnöllisen syöpäalttiuden aiheuttajista, ja sen ilmaantuvuus väestöissä sekä osuus kaikkien syöpien taustalla on pienempi. Esimerkiksi paksusuolen syöpään sairastuneista arviolta 2–5 prosentilla alttius sairastumiseen on peritty.
Lynchin oireyhtymän aiheuttavien geenivirheiden kantajia on arvioitu olevan noin 1:300 kaikista ihmisistä. Lukema on kuitenkin todennäköisesti aliarvioitu, sillä oireyhtymä on harvinainen, eikä kaikkialla maailmassa ole mahdollisuuksia geenitesteihin tai seulontaan. Myös suurten geenitestattujen kohorttien tutkimus on vahvistanut, että Lynchin oireyhtymää aiheuttavien geenivirheiden esiintyvyys väestöissä on suurempi. WHO arvioi, että todellinen esiintyvyys voi olla jopa 1:125. Näin ollen Suomessa saattaa siis olla yli 10 000 Lynchin oireyhtymän geenivirheen kantajaa, vaikka lukeman arvioitiin aiemmin olevan paljon vähemmän. Suomessa tapausten löytämistä edistää hyvät mahdollisuudet geenitestaukseen sekä kattava syöpärekisteri.
Lynchin oireyhtymää aiheuttavia geenivirheitä kantavilla elinikäinen riski sairastua kolorektaalisyöpään on noin 40–80 prosenttia, ja riski on miehillä suurempi kuin naisilla. Naisilla Lynchin oireyhtymään liittyy myös noin 40–60 prosenttinen riski sairastua kohdunrungonsyöpään. Muiden syöpien, kuten ohutsuolisyövän, virtsateiden syövän ja munasarjasyövän riskit vaihtelevat noin viidestä kymmeneen prosenttia.
Suomessa Lyncin oireyhtymää sairastavien tutkimusta ja rekisteriä ylläpitää tutkimusryhmä, jonka rekisterissä on tällä hetkellä 380 tunnistettua sukua ympäri Suomea.
Oireet.
Lynchin oireyhtymä on itsessään oireeton, mutta jos sitä kantava henkilö sairastuu syöpään, voi ilmetä syövästä johtuvia oireita. Paksusuolensyöpä saattaa esimerkiksi aiheuttaa muutoksia ulostamisessa, kuten kipua tai verta ulosteessa ja kohdunrungon syöpä epänormaalia vuotoa tai kipua ja painetta lantion alueella. Molemmat syövät saattavat myös aiheuttaa painon laskua. 
Lynchin oireyhtymää on syytä epäillä, jos suvussa on esiintynyt siihen liitettyä syöpää, kuten paksusuolensyöpää, kohdunrungon syöpää tai munasarjasyöpää useilla eri ihmisillä. Myös sukulainen, jolla on ollut sekä paksusuolensyöpä että kohdunrungon syöpä tai sukulainen, joka on sairastunut Lynchin oireyhtymään liitettävään syöpään alle 50-vuotiaana, on syy epäillä oireyhtymää. Monissa suvuissa esiintyy syöpää, sillä se on yleinen sairaus, mutta jos syövät ovat erityyppisiä eivätkä esiinny epätavallisen nuorilla henkilöillä, ei ole syytä epäillä periytyvää syöpäalttiutta, kuten Lynchin oireyhtymää. 
Aiheesta muualla.
Lynch Syndrooma-tutkimusryhmän (LSFi) kotisivut
Colon Cancer Alliance for Research and Education for Lynch Syndrome
Syöpäsäätiö: Lynchin oireyhtymä