Desmetramadoli

Desmetramadoli (INN; tunnetaan myös nimellä O-desmetyylitramadoli, lyhenne O-DSMT), on opioidikipulääke ja lääkeyhtiö Grünenthalin luoman tramadolin tärkein aktiivinen metaboliitti. Maksaentsyymi CYP2D6 demetyloi tramadolia desmetramadoliksi samalla tavalla kuin kodeiinia, ja samoin kuin kodeiinin vaikutusten vaihtelut, henkilöillä, joilla on vähemmän aktiivinen CYP2D6-muoto, tramadolin analgeettiset vaikutukset vähenevät. Koska desmetramadolin ei tarvitse metaboloitua analgeettisen vaikutuksen aikaansaamiseksi, sitä voidaan käyttää henkilöillä, joilla on CYP2D6:ia inaktivoivia mutaatioita.
Farmakologia.
Farmakodynamiikka.
(+)-desmetramadoli on μ-opioidireseptorin täysi agonisti. Se osoittaa verrattain paljon alhaisempaa affiniteettia δ- ja κ-opioidireseptoreihin. Desmetramadolin kahdella enantiomeerillä on melko erilaiset farmakologiset profiilit; sekä (+) että (-)-desmetramadoli ovat inaktiivisia serotoniinin takaisinoton estäjinä, mutta (-)-desmetramadoli säilyttää aktiivisuuden norepinefriinin takaisinoton estäjänä, ja siten sekä emoyhdisteen että metaboliittien sekoitus myötävaikuttaa merkittävästi sen monimutkaiseen farmakologiseen profiiliin. Vaikka useat reseptorikohteet voivat olla hyödyllisiä kivun hoidossa (erityisesti monimutkaisten kipuoireyhtymien, kuten neuropaattisen kivun) hoidossa, se lisää mahdollisuutta lääkevuorovaikutuksiin verrattuna muihin opioideihin ja voi myös myötävaikuttaa sivuvaikutuksiin. Desmetramadoli on myös serotoniini 5-HT2C-reseptorin antagonisti farmakologisesti merkittävinä pitoisuuksina kilpailevan eston kautta. Tämä viittaa siihen, että tramadolin ilmeiset masennusta ehkäisevät ominaisuudet voivat ainakin osittain olla desmetramadolin välittämiä, mikä pidentää terapeuttisen hyödyn kestoa. 5-HT2C-reseptorin esto on ehdotettu tekijä agomelatiinin ja maproliinin masennusta ehkäisevien vaikutusten mekanismissa. Desmetramadolin mahdollinen selektiivisyys ja suotuisa sivuvaikutusprofiili verrattuna tramadoliin tekevät siitä sopivamman käytettäväksi masennuslääkkeenä, vaikka kliininen kehitys näyttää pysähtyneen. Reseptorin inhiboinnissa alavirran signalointi aiheuttaa dopamiinin ja norepinefriinin vapautumisen, ja reseptorin uskotaan säätelevän merkittävästi mielialaa, ahdistusta, ruokintaa ja lisääntymiskäyttäytymistä. 5-HT2C-reseptorit säätelevät dopamiinin vapautumista muun muassa striatumissa, prefrontaalisessa aivokuoressa, nucleus accumbensissa, hippokampuksessa, hypotalamuksessa ja amygdalassa. Tutkimukset osoittavat, että joillakin itsemurhan uhreilla on epätavallisen suuri määrä 5-HT2C-reseptoreita prefrontaalisessa aivokuoressa. On olemassa ristiriitaisia ​​todisteita siitä, että agomelatiini, 5-HT2C-antagonisti, on tehokas masennuslääke. Agomelatiinin antagonismi 5-HT2C-reseptoreihin johtaa dopamiinin ja norepinefriinin aktiivisuuden lisääntymiseen etukuoressa.
Farmakokinetiikka.
Desmetramadoli metaboloituu maksassa aktiiviseksi metaboliitiksi N,O-didesmetyylitramadoliksi CYP3A4:n ja CYP2B6:n välityksellä. Passiivinen tramadolin metaboliitti N-desmetyylitramadoli metaboloituu aktiiviseksi metaboliitiksi N,O-didesmetyylitramadoliksi CYP2D6:n kautta.
Historia.
Desmetramadolin historia liittyy olennaisesti sen löytämiseen ja kehittämiseen lääketeollisuudessa. Tämä matka alkaa sen synteesillä Saksassa sijaitsevan merkittävän lääkelaitoksen Grünenthal GmbH:n tutkimuslaboratorioissa 1970-luvun lopulla. Tämä innovatiivinen synteesi merkitsi desmetramadolin perustamista farmakologisena kokonaisuutena. Vaikka tramadoli, sen esiaste, tuotiin maailmanlaajuisille lääkemarkkinoille 1980-luvun alussa useilla tuotenimillä ja se hyväksyttiin kipua lievittävänä lääkkeenä, joka tunnetaan kaksivaikutteisista ominaisuuksistaan, mutta desmetramadoli nousi merkittäväksi tramadolin aineenvaihduntasta peräisin olevaksi metaboliitiksi. Farmakologian alalla desmetramadoli sai huomiota ainutlaatuisesta farmakologisesta profiilistaan. Tutkijat ja terveydenhuollon ammattilaiset tunnustivat sen erityiset ominaisuudet ja hyödyn. Tämä tunnistus osoittautui erityisen tärkeäksi tapauksissa, joissa CYP2D6-entsyymiaktiivisuuden yksilölliset vaihtelut vaikuttivat tramadolin tehokkuuteen. Nykyään desmetramadoli on merkittävä osa lääkealan maisemaa ja tarjoaa arvokkaita näkemyksiä kivunhoidosta ja farmakogenetiikkasta.
Muuntohuumeena.
Yhdiste nousi ensimmäisen kerran tunnetuksi design-huumeena, desmetramadoli on äskettäin arvioitu mahdolliseksi uudeksi analgeettiseksi lääkkeeksi käytettäväksi lääketieteessä. Sen farmakologia ja toksikologia on hyvin tutkittu laajalti käytetyn kipulääkkeen tramadolin aktiivisena metaboliittina, nämä ovat etuja rakenteellisesti uudenlaisiin vaihtoehtoihin verrattuna. Ihmisillä tehdyt kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että se tarjoaa samanlaisia ​​kipua lievittäviä etuja kuin oksikodonin ja fentanyylin kaltaiset lääkkeet, mutta hengityslamariski on vähentynyt ja turvallisuusprofiili on suhteellisen suotuisa. Krypton-nimisen yrttilääkkeen havaittiin sisältävän kratom-lehtijauhetta ja desmetramadolia. Kryptonin kerrottiin liittyvän ainakin yhdeksään vahingossa tapahtuneeseen opioidien yliannostuskuolemaan Ruotsissa vuosina 2010–2011.
Laki.
Suomen lainsäädäntö ei tunne desmetramadolia.