Kliininen koe

Kliininen koe on terveydenhuollossa tehty tutkimus, jossa useampia potilaita hoidetaan keskenään erilaisilla toimenpiteillä tehtyjen toimien vaikutusten arvioimiseksi. Luotettavassa kokeessa toimenpiteen valinta on satunnaistettu, jolloin kyse on satunnaistetusta vertailukokeesta.
Muita lääketieteellisen tutkimuksen asetelmia ovat esimerkiksi kohortti- ja tapaus-verrokkitutkimus. Nämä ovat luonteeltaan havainnoivia, eli potilaat ovat jakautuneet eri toimenpiteisiin hoitotarkoituksessa, ja tiedonkeruu tutkimukseen on ainakin osittain takautuvaa. Kliinisessä kokeessa kaikki on suunniteltu alusta asti tutkimustarkoituksessa, ja niissä on aina vertailuryhmiä, jotka ovat vertailukelpoisia toisten hoitoryhmien kanssa.
Käyttöaiheet.
Laadukas kliininen koe on luotettavin menetelmä arvioida hoitojen vaikutuksia. Kliinisten kokeiden tulokset muuttavat jatkuvasti hoitokäytäntöjä – usein dramaattisestikin. Kokeiden ansiosta haitallisten hoitojen käyttö vähenee ja hyödyllisten käyttö lisääntyy suhteellisen nopeasti, sillä laadukkaan kokeen tulokset ovat vakuuttavia ennakkouskomuksista riippumatta. 
Kliinistä koetta tarvitaan pääasiassa varmistamaan epävarmoja ennakkoarvioita pienistä ja keskisuurista hyötyvaikutuksista. Suuret vaikutukset ovat luotettavasti arvioitavissa havainnoivista aineistoista tai yksittäisistä tapauksista, ja haitallisiksi oletettujen toimien tutkiminen taas on lähtökohtaisesti epäeettistä suorassa kokeessa. Suuret hyötyvaikutukset ovat lääketieteessä varsin harvinaisia, joten kliiniset kokeet ovat aiheellisia valtaosassa terveydenhuoltoa.
Kliininen koe on parasta suorittaa mahdollisimman aikaisessa vaiheessa hoidon elinkaarta. Jos hoito ehtii vakiintua terveydenhuollossa, sen testaamisesta tulee vaikeampaa monella tavalla. Toisaalta hoito täytyy olla hyvin toteutettavissa ja sen vaikutuksista tulee olla alustavaa tietoa. Koetta ei myöskään kannata välttämättä tehdä, jos se tulee vielä muuttumaan dramaattisesti – tulosten saamiseen kuluu usein vuosia ja tulosten tulisi olla oleellisia pitkään tämän jälkeenkin ollakseen riittävän hyödyllisiä.
Kliinisen kokeen valtavasta merkityksestä huolimatta vain pieni osa lääketieteellisestä hoidosta perustuu laadukkailla kliinisillä kokeilla tuotettuun näyttöön. Kokeiden vähyys voi johtua esimerkiksi infrastruktuurin, resurssien, kannustimien ja koulutuksen puutteesta sekä sitkeistä ennakkouskomuksista ja eturistiriidoista. Tämän lisäksi suuri osa toteutuneista kliinisistä kokeista on heikosti suunniteltu, toteutettu tai raportoitu eikä vastaa oleellisiin kysymyksiin.
Rakenne.
Kliinisen kokeen rakenne kuvataan yksityiskohtaisesti kokeen protokollassa. Kokeen vaiheet pyritään suunnittelemaan ennakkoon mahdollisimman tarkasti. Joskus kokeen aikana ilmenevät yllätykset antavat kuitenkin aihetta muutoksiin. Tällöin myös muutokset tulee kuvata avoimesti tuloksia raportoidessa. Ideaalitilanteessa protokollat julkaistaan ennakkoon rekistereissä, tiedelehdissä tai julkaisuarkistoissa – tämä alkoi yleistyä vasta 2010-luvulla, kun tutkimuksen rahoittajat, tiedelehdet ja muut toimijat alkoivat vaatia sitä. Ennakkojulkaisu lisää luottamusta, sillä ainoastaan ennakkosuunnitelmaa ja tulosraportteja vertaamalla lukijat voivat tietää aukottomasti, mitä poikkeamia protokollasta kokeessa on tapahtunut ja mitä tutkijat ovat mahdollisesti jättäneet raportoimatta. Vertailu voi paljastaa vakaviakin virhelähteitä.
Tutkimuskysymykset.
Kliininen koe tulee yleensä suunnitella vastaamaan luotettavasti yhteen, täsmälliseen, ensisijaiseen kysymykseen. Kun vastaus ensisijaiseen kysymykseen on varmistettu, kokeen havaintoja voidaan suunnitellusti käyttää muutamaan toissijaiseen kysymykseen ja haitta- ja osajoukkokysymykseen. Aineiston avulla selvitetään usein myös muita kysymyksiä, mutta näiden tulosten luotettavuus on huomattavasti heikompi. 
Ensisijaisen kysymyksen tulisi pääsääntöisesti koskea sitä oleellisinta hyötyä, jota hoidolla ylipäätään tavoitellaan, kuten merkittävää kuoleman tai vakavan tautitapahtuman, kärsimyksen tai toimintakyvyn häiriön ehkäisyä. Käytännössä paremmuus hoitojen välillä riiippuu myös haittavaikutuksista, käytettävyydestä, hinnasta ja muista tekijöistä, joten aineiston tulisi olla riittävä vastaamaan myös tärkeimpiin toissijaisiin kysymyksiin. Joskus terveysongelmien mekanismit tunnetaan varsin hyvin, jolloin myös fysikaalisia tai kemiallisia muuttujia voidaan enemmän korostaa. Korvikemuuttujien (, esim. kasvaimen koko) avulla on pyritty ennustamaan todellisia terveysmuuttujia (esim. elinaika), mutta useinkaan tämä ei onnistu vaan tulokset voivat olla harhaanjohtavia. Joskus useita samantyyppisiä muuttujia voidaan myös yhdistää yhdeksi yhdistelmämuuttujaksi (), mutta tulos voi jälleen olla harhaanjohtava, jos vaikutukset eri muuttujiin eivät olekaan samansuuntaisia ja -arvoisia. 
Kysymyksestä pitäisi käydä ilmi, millaista vaikutusta potilaat pitävät merkittävänä. Kliinistä koetta voidaan tehostaa niin, että sen tilastollinen voima riittää juuri ja juuri pienimmän merkittävän vaikutuksen arvioimiseen. Kokeen päätulos on myös helpommin tulkittava, kun se ottaa huomioon vain merkittävät muutokset. Muuttujat ovat ideaalitapauksessa täsmällisesti ja objektiivisesti (henkilöstä riippumattomasti) mitattavissa. Muussa tapauksessa virheen vähentämiseksi tarvitaan mittaajien sokkouttamista, riippumattomuutta ja vakiointia ja muita keinoja. 
Kysymyksen täsmällinen muoto vaikuttaa suoraan siihen, millainen laskennallinen menetelmä vastaukseksi tarvitaan:
Jos kokeen tiedonkeruun aikana havaitaan, että kokeen ennakkotavoitteita ei voidakaan saavuttaa, tutkimuskysymyksiä on mahdollista vaihtaa kunhan tämä vaihto raportoidaan avoimesti. Kokeiden valikoiva raportointi aiheuttaa tutkimuskirjallisuuteen raportointiharhaa. 
Haittakysymykset.
Haitat ovat tärkeä osa kliinisen kokeen tulosta ja sekä ennakoiduista että yllättävistä haitoista tulisi kerätä rikasta tietoa aktiivisesti. Haitat tulee raportoida ensisijaisen tuloksen rinnalla avoimesti, jottei hoitojen hyöty-haittatasapainosta synny harhaanjohtavaa kuvaa. Hoidon keskeytykset ja näiden syyt raportoidaan, sillä kyse on usein merkittävistä haitoista. 
Kliiniset kokeet eivät kuitenkaan sovellu hyvin haittojen luotettavaksi tunnistamiseksi: väestö on tyypillisesti pieni ja valikoitunut ja kokeen seuranta-aika on lyhyt, joten harvinaisemmat ja myöhäisemmät haitat laajemmissa väestöissä jäävät helposti tunnistamatta. Kaikkien haittavaikutusten tunnistamiseen ja arviointiin tarvitaankin enemmän meta-analyysejä sekä muuta havainnoivaa ja mekanistista tutkimusta.
Haitallisiksi arveltuja toimenpiteitä ei voida tutkia suoraan eettisesti, mutta kliiniset kokeet voivat tarjota luotettavaa aineistoa epäsuoralle arviolle. Aina, kun kokeessa syntyy ero hoito- ja verrokkiryhmien välille, kokeessa aiheutetaan tahattomasti haittaa niille ryhmille, jotka eivät saaneet hyödyllisimmäksi osoittautunutta hoitoa. Esimerkiksi tupakkariippuvuuden hoitoa tutkittaessa voi kertyä aineistoa, jossa satunnaistettu verrokkiryhmä tupakoi hoitoryhmää enemmän. Jos hoito on tehokas, tällainen koe vastaa käytännössä sitä, että verrokkiryhmää olisi pyydetty tupakoimaan enemmän. Lisätupakoinnin vaikutus voidaan arvioida suoraan esimerkiksi instrumenttimuuttuja-analyysissä.
Tutkimusasetelma.
Kliinisessä kokeessa on yleensä vähintään kaksi rinnakkaista vertailuryhmää, joiden vastemuuttujia vertaamalla voidaan arvioida hoitojen vaikutuksia johonkin verrokkitoimeen nähden. Faktoriaalisessa asetelmassa taas on niin monta vertailuryhmää kuin on eri hoitojen ja näiden verrokkien yhdistelmiä. Faktoriaaliasetelma mahdollistaa useiden hoitojen itsenäisten vaikutusten ja yhteisvaikutusten arvioimisen samalla kerralla.
Potilaiden vertailemisen sijasta voidaan myös verrata havaintojaksoja. Vaihtovuoroasetelmassa jokainen potilas altistuu jokaiselle hoitovaihtoehdolle eri havaintojaksoina. Havaintojaksoja vertaamalla voidaan arvioida paitsi keskimääräinen vaikutus väestössä myös keskimääräinen yksilöllinen vaikutus. Tämä on kuitenkin mahdollista vain tutkittaessa hoitoja, joilla tiedetään olevan riittävän nopeasti alkava ja poistuva vaikutus. Joskus on mahdollista käyttää potilasta omana verrokkinaan muullakin tavalla, esimerkiksi hoitamalla toinen silmä uudella hoidolla ja toinen verrokkihoidolla. 
Kliiniset kokeet ovat lähes aina yksivaiheisia, mutta ne voidaan myös toteuttaa useassa vaiheessa () niin, että kokeen jatkosta päätetään välitulosten perusteella. Kun kokeen muitakin ominaisuuksia muutetaan välitulosten perusteella, puhutaan mukautuvasta asetelmasta (). Mukautuva asetelma on parhaimmillaan huomattavasti yksivaiheista tehokkaampi. 
Valintakriteerit.
Kliiniseen kokeeseen tulisi yleensä valita potilaita, joihin kokeen tuloksia myöhemmin aiotaan soveltaa. Toisaalta kokeen resurssit voivat olla hyvinkin vähäiset, joten tutkimusväestöä voidaan rajata johonkin homogeeniseen osajoukkoon, jonka odotetaan ennakkotiedon perusteella hyötyvän hoidosta eniten. Tällaiset potilaat ovat yleensä mahdollisimman korkeassa riskissä tai vaikeassa tilassa, ja heillä on mahdollisimman korkea todennäköisyys noudattaa hoito-ohjeita ja pysyä seurannassa koko tutkimuksen ajan. Toisaalta kriteerit eivät voi olla liian tiukkoja, jotta kokeeseen ylipäätään osallistuu riittävästi potilaita.
Otoskoon arviointi.
Kliinisen kokeen otoskoon tulee olla riittävä merkittävien vaikutusten havaitsemiseen ja arviointiin. Kliiniset kokeet ovat olleet tyypillisesti liian pieniä, eli ne ovat soveltuneet lähinnä toivottua suurempien vaikutusten arviointiin. Riittävä otoskoko tulee arvioida kokeen suunnittelun alkuvaiheessa, sillä otoskokotarve voi osoittautua paljon suuremmaksi kuin ennakolta saattaisi odottaa. Jos koe toteutetaan liian pienestä otoskoosta huolimatta, kokeen tulokset tulee tulkita varovasti (jos lainkaan). Liian pieniin kokeisiin liittyy suuren satunnaisvirheen lisäksi enemmän harhan lähteitä (kuten raportointiharhaa). Satunnaisvirhettä voidaan vähentää yhdistämällä usean pienen kokeen tulokset meta-analyysissä, mutta metatuloksen harhan arviointi voi olla vaikeaa.
Otoskokoa tulisi käytännössä arvioida samalla menetelmällä kuin kokeen ensisijainen tulos suunnitellaan laskettavaksi. Hypoteesin testauksessa arviointiin tarvitaan yleensä vain muutama parametri: haluttu tilastollinen voima ja merkitsevyystaso, verrokkiryhmän odotettu keskimääräinen vaste sekä vaikutus, joka kokeella halutaan vähintään havaita. Jos vasteen ilmaantuvuus on verrokkiryhmässä 2/10, tarvitaan riskin puolittumisen havaitsemiseksi vähintään noin 500 potilasta (tavallisella varmuustasolla). Puolen keskihajonnan kokoisen vaikutuksen havaitseminen vaatii vastaavasti vähintään noin 200 potilasta. Eri virhelähteiden huomioimisen jälkeen otoskokotarve voi nousta kaksinkertaiseksi. Myös ryppäiden (klustereiden) satunnaistaminen yksilöiden sijasta lisää tarvittavaa otoskokoa, kun ryppäissä on samankaltaisia ihmisiä. Jos sopivaa analyyttistä menetelmää ei ole käytettävissä, voidaan otoskokoa aina hakea simulaation avulla. 
Otoskoon laskentaan tarvittavia parametreja voidaan arvioida aiempien havaintojen tai pilottivaiheen avulla. Otoskoosta voidaan myös tehdä alusta asti mukautuva käyttämällä mukautuvaa tutkimusasetelmaa. Jos otoskoon ennakkoarvio osoittautuu aivan liian pieneksi, koetta voidaan joutua muuttamaan radikaalisti tai se joudutaan päättämään kokonaan. Koetta saatetaan myös jatkaa siinä toivossa, että sen havainnoista on hyötyä tulevissa meta-analyyseissä.
Rekrytointi.
Potilaita voidaan yleensä rekrytoida kliinisiin kokeisiin normaalin terveydenhuollon toiminnan ohessa. Terveydenhuollon tietojärjestelmiin voidaan liittää automaattista seulontaa, jolloin hoitavan lääkärin ei tarvitse olla tietoinen mahdollisista kokeista. Lääkärit lähettävät potilaitaan tietämiinsä kokeisiin harvoin; tutkijoiden yhteys rekrytointiverkostoon on oltava hyvin tiivis. Suora yhteydenotto onkin toimintavarmempi. Mahdollisia osallistujia voidaan saavuttaa myös muualta väestöstä rekistereiden, median, kirjepostin, puheluiden tai työpaikkojen kautta. Medianäkyvyys on joskus ollut hyödyllistä myös yleisen hyväksyttävyyden kannalta. Menetelmien toimivuutta testataan usein kokeen pilottivaiheessa, sillä suuressa osassa kokeita rekrytointi ei onnistu alunperin suunnitellulla tavalla.
Kaikki valintakriteerit täyttävät potilaat eivät suostu osallistumaan kokeeseen ja syitä tähän voi olla monia. Osallistumista voivat lisätä muun muassa 
Jos kokeeseen ei saada riittävästi potilaita, koetta voidaan yrittää muuttaa
Alkumittaukset.
Kliiniseen kokeeseen harkituista ja valituista potilaista tarvitaan riittävän kattavat perustiedot, jotta on mahdollista arvioida, millaisiin kohdeväestöihin kokeen tulokset voisivat soveltua. Myös tieto kokeesta poissuljetuista ja pudonneista potilaista on oleellista. Alkumittaukset tulisi tehdä mahdollisimman pian kokeeseen kutsusta, ettei kokeeseen kutsuminen itsessään ehdi vaikuttaa potilaaseen merkittävästi ja kelpoisuus säilyy toimenpiteen alkuun saakka. On mahdollista, että kokeeseen kutsuttu potilas ei täytäkään enää valintakriteerejä alkumittauksissa ja toimenpiteen alkaessa. Yleensä tällaiset potilaat pidetään kuitenkin mukana laskennassa alkuperäisessä toimenpideryhmässään, vaikka toimenpide jääkin saamatta (yleisessä "hoitoaieanalyysissä" arvioidaan toimenpideryhmän vaikutusta, ei realisoituneen toimenpiteen vaikutusta). 
Alkumittausten tulosten vertailu voi paljastaa merkittäviä ongelmia satunnaistuksessa. Oleellisia muuttujia voidaan hyödyntää muutenkin vaikutuksen arvioimisessa mallintamalla. Pienetkin epätasapainot useissa oleellisissa muuttujissa voivat aiheuttaa tulokseen suuren satunnaisvirheen – tällaisia vakioituja () tuloksia pidetään kuitenkin toissijaisina. Vaikutusta voidaan samalla arvioida erilaisissa alkumittausten muuttujien muodostamissa osajoukoissa, mikä auttaa vaikutuksen muovaajien ja vaikutusmekanismien selvittelemisessä. Osajoukkotulokset – erityisesti jälkikäteen suunnitellut (post hoc)– ovat kuitenkin epäluotettavia ja ne tulee vahvistaa uusissa kokeissa. 
Ideaalitilanteessa kokeeseen valitaan yleensä uusia potilaita, joiden alkumittaukset kertovat oleellista tietoa taudin laadusta ja luonnollisesta kulusta. Joissakin tapauksissa on kuitenkin mahdollista valita kokeeseen myös muita potilaita ja pyytää heitä lopettamaan aiempi hoito ns. puhdistusjaksolla, jolla aiemman hoidon vaikutuksen oletetaan poistuvan ja alkumittausten oletetaan lähenevän uusien potilaiden arvoja. 
Sokkouttaminen.
Kliinisen kokeen tulisi lähtökohtaisesti tapahtua niin sokkoutetusti kuin mahdollista. Täysin avoimissa kokeissa potilaat, hoitajat, mittaajat, tutkijat ja muut toimijat tietävät, mihin toimenpideryhmään kukin potilas on jaettu. Tieto toimenpiteestä voi vaikuttaa kunkin toimijan käytökseen kokeen aikana ja näin aiheuttaa tutkimustulokseen virhettä. Tiedolla on vaikutusta erityisesti kokeissa, joissa on pitkä seuranta-aika, subjektiivisia vastemuuttujia ja vahvoja ennakkouskomuksia. Kliinisen kokeen luotettavuus perustuu siihen, että toimenpide itsessään on ainoa tekijä, jolle annetaan mahdollisuus aiheuttaa systemaattinen ero toimenpideryhmien välille. Eli jos tiedon ajatellaan olevan osa toimenpidettä, tämä tulee ottaa huomioon tutkimuksen tulkinnassa: hoitovaikutus ei välttämättä ole aineen tai leikkauksen aiheuttama vaan johtuu joistakin muista eroista ryhmien käytöksessä tai kohtelussa. 
Sokkouttamista voi kuitenkin olla vaikeaa toteuttaa jopa tablettihoidoissa, joissa ryhmä voi selvitä esimerkiksi tabletin ulkonäöstä, mausta tai yleisistä haittavaikutuksista. Jos toimenpide voi selvitä mittaustuloksista, myös pääsy näihin tietoihin tulee evätä sokkoutetuilta henkilöiltä. Menetelmät sokkoutuksen suojaamiseksi tuleekin raportoida avoimesti, jotta lukijat voivat arvioida niiden riittävyyttä kussakin tilanteessa erikseen. Ideaalitilanteessa sokkouttamismenetelmien toimivuus varmistetaan ennen kokeen varsinaista aloitusta – koehenkilöiden ei tulisi kyetä arvaamaan toimenpideryhmää tarkemmin kuin satunnaiselta arvaukselta voi keskimäärin odottaa. 
Sokkouttaminen voidaan purkaa kokeen aikana turvallisuussyistä; pääsääntöisesti tulisi seurata ennakkoon suunniteltuja purkamissääntöjä. Kokeen päättyessä sokkoutus tulee yleensä purkaa ja jatkoseuranta tapahtuu avoimesti. 
Toimenpiteen valitseminen.
Tutkimukseen osallistuville potilaille valitaan toimenpide satunnaisesti. Satunnaistaminen varmistaa, että vertailuryhmät ovat keskimäärin vertailukelpoisia satunnaistushetkellä ja että seuraava valinta ei ole ennakoitavista aiemmista valinnoista. Satunnaistaminen voidaan kuitenkin tehdä monilla eri tavoilla ja käytetty menetelmä tulisikin kuvata yksityiskohtaisesti.
Jokaiseen toimenpiteeseen valitaan pääsääntöisesti yhtä monta potilasta, sillä tämä on tilastollisesti tehokkainta. Yksinkertaisin tapa satunnaistaa olisi valita jokaiselle potilaalle oma satunnaisluku, mutta tämä voi tuottaa hyvin epätasaisia ryhmiä ja sarjoja (kuten AAABBBBBBBBBBBBBBB). Yleisempi menetelmä onkin järjestää tasainen määrä toimenpiteitä satunnaiseen järjestykseen pienissä osissa (kuten ABABAB BABBAA ABBABA ABBAAB). Tätä kutsutaan lohkosatunnaistamiseksi. Vaikka valinta ei ole täysin satunnainen, oleellista on, että seuraava valinta ei ole helposti ennustettavissa (kuten sarjassa ABABABABABABAB). Lohkon kokoa voidaan myös vaihdella satunnaisesti, jolloin lohkon viimeinenkään valinta ei ole helposti arvattavissa. Lohkosatunnaistus tuottaa myös riittävän samankaltaisia sarjoja yksinkertaisen satunnaistuksen kanssa, jolloin sitä ei tarvitse ottaa erityisesti huomioon tulosten laskennassa – virhe on pieni. (Tavalliset laskennalliset menetelmät olettavat, että toimenpiteen valintaan on käytetty yksinkertaista satunnaistamista, vaikka näin ei useinkaan ole.)
Vertailukelpoisuuden saavuttamista voidaan tehostaa edelleen ottamalla satunnaistamisessa huomioon tunnettuja vaikutuksen muovaajia () tai ennustetekijöitä (). Yksinkertaisin menetelmä on satunnaistaa näiden tekijöiden määräämissä osaryhmissä, eli käyttää ositettua satunnaistusta. Kun kaikki potilaat ovat satunnaistettavissa samaan aikaan, voidaan käyttää myös kaltaistamista, eli potilaista muodostetaan mahdollisimman samankaltaisia pareja ja toinen pareista saa hoidon ja toinen verrokin. Kolmas tapa – minimointi – on mukauttaa satunnaistuksen jakosuhdetta niin, että potilaalla on korkeampi todennäköisyys tulla valituksi toimenpideryhmään, johon on valittu vähiten hänen kaltaisiin potilaita aiemmin. Kun vaste hoitoon on välitön tai riittävän nopea, ryhmiinjaossa voidaan huomioida myös vastetieto halutulla tavalla. Vasteeseen mukautuvia menetelmiä käytetään kuitenkin toistaiseksi vielä hyvin vähän.
Toimenpiteiden laadunvarmistus.
Tutkitut toimenpiteet voivat olla mitä tahansa erilaisia hyödyllisiksi arveltuja toimintatapoja ja näiden plaseboja tai muita verrokkeja. Tärkeintä on, että toimenpiteet kuvataan mahdollisimman yksityiskohtaisesti ja ne toteutuvat kokeessa kuvatulla tavalla mahdollisimman usein.
Toimenpiteiden laatua tulee edistää ja valvoa aktiivisesti. Potilaiden on usein vaikeaa seurata annettuja ohjeita täsmällisesti. Tällöin puhutaan hoitomyöntyvyydestä. Myöntyvyyttä voidaan parantaa esimerkiksi yksinkertaistamalla ja lyhentämällä toimenpidettä niin paljon kuin mahdollista ja sovittamalla toimenpide osaksi potilaan rutiineja. Hoitoon myöntyvät voidaan joskus myös seuloa ennen satunnaistusta lyhyen testijakson () aikana. Monet tekijät voivat auttaa myös ennustamaan hoitomyöntyvyyttä, joten näitä voidaan käyttää valintakriteereinä tai vasta analyysivaiheessa virheen korjaamisessa.
Tiedonkeruun laadunvarmistus.
Kliinisessä kokeessa voidaan kerätä tietoa monilla tavoilla, kuten kyselyillä, haastattelemalla, aistinvaraisesti ja mittauslaitteilla sekä olemassaolevista tietolähteistä kuten potilastietoarkistoista ja rekistereistä. Jotta kokeen tulosta voidaan pitää luotettavana, tiedonkeruu on tehtävä mahdollisimman virheettömällä tavalla ja menetelmät tulee raportoida täsmällisesti niiden mahdollisten virhelähteiden arvioimiseksi. Erityisesti tärkeiden muuttujien kuten valintakriteerien, vastemuuttujien, vakavien haittojen ja hoitomyöntyvyystekijöiden mittaamisen tarkkuus tulee varmistaa. Liiallista toissijaisen ja tarpeettoman tiedon keruuta tuleekin välttää.
Mittausvirheen minimoimiseksi voidaan käyttää muun muassa
Etiikka.
Perusperiaatteet.
Kliinisten kokeiden tulee olla eettisesti hyvin perusteltuja – aivan kuten terveydenhuollon toiminnan yleensäkin. Mitä epävarmemmista ja korkeamman riskin toimenpiteistä on kyse, sitä enemmän tarvitaan myös normaalista terveydenhuollosta poikkeavaa sääntelyä.
Kliinisten kokeiden eettisistä periaatteista on julkaistu kansainvälisiä julkilausumia, kuten Helsingin julistus ja Nürnbergin säännöstö, jotka ohjaavat ihmistutkimuksen suunnittelua ja valvontaa. Näissä kuvatut yleiset eettiset periaatteet liittyvät käytännössä siihen, että 
Käytännössä sääntelyn kulmakivi on ollut se, että tutkimussuunnitelmat ovat eettisten toimikuntien (, IRB) hyväksymiä. Eettisiä haasteita muodostavat erityisesti erilaiset reunatapaukset, joissa jokin perusperiaate ei täyty, mutta kokeella on muita merkittäviä etuja.
Hyötyetiikka.
Kliinisen tutkimuksen perusongelma on se, että kokeen tavoitteena on ensisijaisesti tuottaa tietoa hoidon vaikutuksista lääketiedettä ja tulevia potilastapauksia varten. Tiedon avulla voidaan joskus parantaa myös tutkimuspotilaan omaa hoitoa, mutta useinkaan näin ei ole vaan odotettu hyöty kohdistuu yksinomaan tuleviin potilaisiin. Eturistiriidat voivat pahimmillaan johtaa vakavaan tutkimuspotilaiden hyväksikäyttöön.
Ideaalitilanteessa kliiniseen kokeeseen osallistuu potilaita, joiden kohdalla eri toimenpiteiden ennustearvo on sama, eli rationaalisesti potilaalle ei tulisi olla merkitystä, valitseeko lääkäri tai potilas toimenpiteen itse vai valitaanko se satunnaisesti tai muuten tutkimustarkoituksessa. Tällöin kokeeseen ei liittyisi eturistiriitaa. 
Käytännössä joillakin vaihtoehdoilla on yleensä oltava hieman epävarmaa ennakkoetua, eli tutkimuspotilaan tulee hyväksyä jonkin verran riskiä edistääkseen lääketieteellistä tietämystä. Riskin vastineeksi tutkimuspotilaille saatetaan tarjota muita etuja. Erityisesti uusien lääkkeiden tutkimus on järjestetty laillisin perustein niin, että uusia hoitoja ei ole ylipäätään saatavilla muille kuin tutkimuspotilaille. Tämä luo kannustimen osallistua tutkimukseen vastineeksi mahdollisuudesta saada tutkittavaa hoitoa. Usein myös tutkimuspotilaiden muu hoito on järjestetty keskimääräistä laadukkaammalla tavalla (hoitosuosituksen mukaan). Erilaisia osallistumispalkkioita on kuitenkin pidetty suhteellisen pieninä, sillä niihin liittyy vastaavasti riski heikko-osaisten hyväksikäytöstä. 
Historia.
Yhtenä vanhimmista kliinisistä kokeista on pidetty James Lindin hoitovertailua 1700-luvulla. Lind hoiti merellä keripukkiin sairastuneita ja päätti verrata kuutta hoitoa 12 potilaalla. Yksi hoidoista sisälsi sitrushedelmiä. Hoidon satunnaistamista ja sokkouttamista käytettiin tiedettävästi ensimmäistä kertaa vasta vuonna 1931. Potilaan sokkouttamisesta on mainintoja 1700-luvulta, jolloin etäältä tapahtuvaa mesmerististä hoitoa oli kokeiltu verhon takaa tai muuten potilaan ollessa tietämätön hoidon yksityiskohdista. Sokkouttamisen huomattiin muuttavan potilaiden palautetta hoidosta ratkaisevasti. Rinnakkaisen verrokkiryhmän tärkeys ymmärrettiin kunnolla vasta 1950-luvulla.