CYP3A

Intro.
"CYP3A"-geeniperhe on Sytokromi P450 superperheen alaheimo. Tämä geeniperhe rakentuu neljästä "CYP3A"-geenistä "CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7" ja "CYP3A43". Geeniperhe sijaitsee ihmisellä seitsemännessä kromosomissa (7q21.1) ja on kooltaan 231 tuhatta emäsparia pitkä. "CYP3A"-alaheimo pitää sisällään myös useita pseudogeenejä. "CYP3A-"geenien translatoivat entsyymit liittyvät merkittävässä määrin lääkkeiden ja vierasaineiden aineenvaihduntaan. CYP3A-entsyymit toimivat substraatista riippumatta ja metaboloivat sekä endogeenisiä yhdisteitä, että monimuotoisia vierasaineita joita ovat esimerkiksi lääkkeaineet. "CYP3A"-geeniperheen entsyymit toimivat useimmissa ihmisen elimissä ja kudoksissa, erityisesti maksassa. CYP3A-entsyymeiden geneettistä materiaalia on onnistuttu löytämään kaikista elävistä organismeista, tämän tukee oletusta geenin yhteisestä alkuperästä.
Geeniperhe.
"CYP3A4".
"CYP3A4"-geeni koodaa CYP3A4-entsyymiä. CYP3A-entsyymeistä CYP3A4-entsyymiä on eniten maksassa (10–50 %) ja ohutsuolessa (40 %) aikuisilla ihmisillä. Yksilöiden välillä on kuitenkin tässä paljon vaihtelua.
"CYP3A5".
"CYP3A5"-geeni koodaa CYP3A5-entsyymiä. Entsyymiä esiintyy pääasiassa maksassa, mutta jonkin verran myös muissa elimissä kuten suolistossa, munuaisissa, eturauhasessa ja monissa keuhkon solutyypeissä.
"CYP3A5"-geeni on polymorfinen ja siitä esiintyy useita eri alleeleja. "CYP3A5*1"-alleeli koodaa toimivaa CYP3A5-entsyymiä. Muut alleelit ("CYP3A5*2, -3A5*3, -3A5*6" ja –"3A5*7") eivät tuota entsyymiä ollenkaan tai tuottavat sitä hyvin vähän, jolloin entsyymin toiminta on hyvin vähäistä. Maksassa toimivaa "CYP3A5*1-"alleelia on löydetty enemmän afroamerikkalaisilta kuin Euroopan amerikkalaisilta tai eurooppalaisilta.
CYP3A5-geenin aktiivisuus puuttuu valtaosalta suomalaisista ja aktiivisuus vaihtelee perinnöllisesti. Aktiivisuus vaihtelee alleelierojen mukaan. Mikäli henkilö on homotsygootti "CYP3A5*1-"alleelin suhteen, on entsyymin tuotanto aktiivista ja henkilöllä on normaali metabolia. Mikäli henkilö on heterotsygootti tai homotsygootti "CYP3A5*3, -3A5*6" tai "3A5*7" suhteen eli henkilöllä on toinen tai molemmat kyseisistä alleeleista, entsyymiä tuotetaan vähän tai ei ollenkaan. Tällöin henkilöllä on normaalia hitaampi metabolia tai hidas metabolia. Tämä vaikuttaa lääkeaineiden, esimerkiksi takrolimuusin, metaboliaan.
"CYP3A7".
CYP3A7-geeni koodaa CYP3A7-entsyymiä. "CYP3A7"-geenin ja pseudogeenin välillä tapahtuu luonnollisesti esiintyvä readthrough-transkriptio. Tässä transkription lukuvirheessä transkriptio ei pääty lopetuskohdassa, vaan geenin luenta jatkuu. Näin muodostuva tuote on normaalia pidempi ja siinä on osia sekä "CYP3A7"-geenistä, että pseudogeenistä.
CYP3A7-entsyymiä on eniten sikiön kehityksestä toiseen ikävuoteen asti. Se osallistuu sikiön maksan kehitykseen ja suojaa sitä. Kuitenkin syntymän jälkeen CYP3A7-entsyymin pitoisuus alkaa laskea ja CYP3A4-entsyymin pitoisuus lisääntyy. Aikuisilla CYP3A7-entsyymiä on vähemmän, mutta sitä on vähäisissä määrin maksassa, kohdun limakalvolla ja istukassa.
"CYP3A7"-geeni on polymorfinen. Sen alleeleja ovat "CYP3A7*1B, -3A7*1C, -3A7*1D, -3A7*1E, -3A7*2" ja -"3A7*3". "CYP3A7"-geenin alleelin "CYP3A7*1C":n esiintyminen voi johtaa pitkälle aikuisiällä ilmenevään korkeaan entsyymin määrään, mikä voi vaikuttaa lääkeaineiden metaboliaan sekä estrogeeni hormonien tasoon.
"CYP3A43".
"CYP3A43"-geeni koodaa CYP3A43-entsyymiä. Entsyymi toimii maksassa, kiveksissä ja eturauhasessa.
"CYP3A43"-geenissä esiintyy polymorfiaa. Alleelit on nimetty seuraavasti: "CYP3A43*1B, CYP3A43*2A, CYP3A43*3" ja "CYP3A43*2B". "CYP3A43*1B"-alleelia pidetään toiminnallisena. "CYP3A43*2A"- ja "CYP3A43*2B"-alleelien ilmentymä johtaa todennäköisesti epäaktiivisen entsyymin muodostumiseen. Kuitenkin "CYP3A43*2A-, CYP3A43*2B-" ja "CYP3A43*3"-alleelien toiminnallinen merkitys on vielä määrittämättä.
"CYP3A" aineenvaihdunnassa.
Kaikista vierasaineita metaboloivista Sytokromi P450 entsyymeistä CYP3A-entsyymit ovat tärkeimpien joukossa. CYP3A-entsyymien osallisuus kaikkien lääkeaineiden metaboliaan arvioidaan olevan 30–60 % välillä ja "CYP3A4" ja "CYP3A5" ovat pääasiallisessa roolissa lääkeainemetaboliassa. Esimerkiksi kodeiini, diatsepaami, erytromysiini ja siklosporiini A ovat lääkeaineita, joihin CYP3A4-entsyymi vaikuttaa. Myös CYP3A7-entsyymi osallistuu jonkin verran lääkeainemetaboliaan ja se on aktiivisena erityisesti sikiönkehityksen aikana, jolloin se osallistuu A-vitamiinin aktiivisen metaboliitin, retinolihapon, muuntamiseen sikiölle vähemmän myrkylliseen muotoon. Lisäksi "CYP3A"-geeniperheen tuottamilla entsyymeillä on suuri rooli sekä endogeenisten aineiden fysiologisessa säätelyssä, että monissa patologisissa tiloissa. Tällaiset mono-oxygenaasientsyymit katalysoivat hydroksylaation ja epoksidoinnin kautta aineiden hajottamista.
Lääkeaineiden lisäksi CYP3A-entsyymit metabolisoivat vierasaineita, kuten pestisidejä, karbamaatteja, parabeeneja, ja organofosfaatteja, sekä ihmisen omia sisäisiä yhdisteitä, kuten steroidihormoneja ja sappihappoja. Esimerkiksi CYP3A7-entsyymi hydroksyloi testosteronia ja CYP3A5-entsyymi metaboloi sekä testosteronia että progesteronia. Myös CYP3A43-entsyymi hydroksyloi vähäisissä määrin testosteronia ja sillä voi olla vaikutusta ikääntymiseen ja syövän etenemiseen. Tupakoinnin on havaittu vähentävän "CYP3A5" määrää keuhkorakkuloiden makrofageissa.
"CYP3A" geenejä aktivoiva yhdiste saa aikaan geenien koodaamien entsyymien tuotannon. Entsyymien toiminnan seurauksena yhdiste muutetaan vähemmän myrkylliseen muotoon.[1] Vaihtelu CYP3A-entsyymien aktiivisuudessa voi johtaa lääkkeiden välisiin interaktioihin ja vaikuttaa lääkkeen tehoon ja myrkyllisyyteen. Myös monien ruokien sisältämät luonnolliset yhdisteet, kuten flavonoidit, voivat vaikuttaa CYP3A-entsyymien ekspressioon.