Mitokondrioiden aldehydidehydrogenaasi

Mitokondrioiden aldehydidehydrogenaasi eli aldehydidehydrogenaasi 2 tai ALDH2 on mitokondrioissa oleva tetrameerinen entsyymi, joka löytyy ihmisistä ja muista selkärankaisista. Ihmisissä se muuntaa myrkyllistä asetaldehydiä vaarattomammaksi etikkahapoksi, ollen siten tärkeä osa etanolin aineenvaihduntaa. Se muuntaa myös nitroglyseriiniä typpioksidiksi ja 1,2-glyseryylidinitraatiksi. Se hapettaa myös 4-hydroksinonenaalia, malonialdehydiä, akroleiinia ja monia muita myrkyllisiä aldehydejä vaarattomimmiksi aineiksi.
Alkoholismilääke disulfiraami toimii estämällä ALDH2:ta. Esto johtaa etanolista muodostuneen asetaldehydin kertymiseen kehoon. Kertynyt asetaldehydi aiheuttaa antabusreaktion. Eräs ALDH2:n heikkotehoinen alleeli aiheuttaa monille Itä-Aasiasta etnisesti peräisin oleville ihmisille etanolia juotaessa "sisäsyntisen antabusreaktion", eivätkä he siksi voi juoda paljonkaan etanolia.
Ihmisissä ALDH2:n geeni on kromosomissa 12 kohdassa 12q24. Geenin symboli on "ALDH2".
Rakenne.
Ihmisten ALDH2 on 517 aminohapon entsyymi, jonka massa on 56 kDa. Siinä on 3 proteiinidomeenia: domeeni, jossa on aktiivinen kohta, ja NAD+:n sitova domeeni sekä oligomerisaatiodomeeni. Kuten monet muut aldehydidehydrogeenaasit, ALDH2:t kiinnittyvät toisiinsa neljän ALHD2:n ryhmäksi, eli homotetrameeriksi. Tetrameerissä aktiivisia kohtia on 4, mutta vain 2 niistä on toimintakykyisiä.
Toiminta.
Substraatit.
ALDH2:ta on mitokondrioissa kaikissa kudoksissa, mutta eniten sitä on maksassa. Ihmisissä ALDH2 on ainoa aldehydidehydrogenaasi, joka osallistuu merkittävästi etanolin aineenvaihduntaan. Ensin etanoli hapettuu alkoholidehydrogenaaseilla potentiaalisesti palautuvalla tavalla eli reversibeelisti karsinogeeniseksi ja muutenkin haitalliseksi asetaldehydiksi. Ihmisissä etanolin hapetuksesta noin 70% suorittavat maksan ADH1A-, ADH1B- ja ADH1C-tyypin alkoholidehydrogenaasit. Sitten ALDH2 hapettaa peruuttamattomasti eli irreversibeelisti asetaldehydin ei-myrkylliseksi etikkahapoksi dehydrogenaasiaktiivisuudellaan. ALDH2 kuluttaa hapetuksessa NAD+:n.
ALHD2 voi hapettaa myös joitain muita haitallisia lyhytketjuisia alifaattisia, aromaattisia ja polysyklisiä aldehydejä. Esimerkkejä ovat 4-hydroksinonenaali ja malonialdehydi, joita muodostuu rasvahappojen hapettumisessa oksidatiivisen stressin seurauksena. ALDH2 hapettaa myös ulkosyntyisiä aineita, kuten akroleiinia. ALDH2 omaa myös esteraasi- ja reduktaasitoiminnot. Jälkimmäisellä se muuntaa nitroglyseriinin 1,2-glyseryylidinitraatiksi vapauttaen samalla typpioksidin.
Estäjät ja aktivaattorit.
ALDH2:n toiminnan esto jollakin aineella ja etanolin juonti samaan aikaan johtaa asetaldehydin kertymiseen kehoon, joka voi aiheuttaa muun muassa punastumista, pahoinvointia ja huimausta. Tätä sanotaan antabusreaktioksi, sillä alkoholismiin kehitetty disulfiraami (kauppanimi Antabus) perustuu ALDH2:n estoon – se tekee etanolin juomisesta epämiellyttävää karbamyloimalla kysteiinin numero 302 ihmisen ALDH2:sta. Myös monia muita ALDH2-estäjiä tunnetaan.
ALDH2-aktivaattorit tehostavat ALDH2:n toimintaa. Alda-1 on spesifinen ihmisten ALHD2-aktivaattori.
Mutaatiot.
Ihmisissä ALDH2:sta on olemassa monia eri alleeleita. Pääosalla ihmisistä on kaksi ALDH2*1-alleelia, jolloin ALDH2:n toiminta on "normaalia" valtaväestön kannalta. ALDH2*2 taas on hyvin yleinen ALDH2:n toimintaa heikentävä ja dominantisti periytyvä alleeli, jota kantaa noin 35–45% ihmisistä, jotka ovat etniseltä alkuperältään Itä-Aasiasta, kuten Kiinasta, Japanista, Koreoista ja Taiwanista. Näillä ihmisillä ilmenee epämiellyttävä "sisäsyntyinen antabusreaktio" kun he juovat etanolia, eivätkä he siksi juurikaan pysty juomaan sitä.
ALDH2*2:n kohdalla "ALDH2"-geenissä eräs guaniini on muuntunut adenosiiniksi. Tämä aiheuttaa E487K-mutaation, eli glutamiinihapon numero 487 korvautumisen lysiinillä lopullisessa ALDH2:ssa, jossa ei ole signaalipeptidiä. Jos peptidi lasketaan mukaan, on mutaatio E504K. Mutaatio heikentää hapetukseen vaaditun NAD+:n kykyä sitoutua ALDH2:teen.
Suhteessa kahta ALDH2*1:tä kantaviin ALDH2*1/*1-homotsygootteihin, on ALDH2*1:tä ja ALDH2*2:ta kantavilla eli ALDH2*1/*2-heterotsygooteilla ALDH2:n teho on noin 50% heikompi. Taas kahta ALDH2*2:ta kantavilla eli ALDH2*2/*2-homotsygooteilla teho on yli 96% heikompi. ALDH2*2/*2-homotsygooteilla antabusreaktio on vahvin, eikä heillä ilmene alkoholismia. ALDH2*1/*2-heterotsygooteilla taas ilmenee jonkin verran alkoholismia. Koska etanolin juontiin liittyvät syövät johtuvat lähinnä asetaldehydistä, on virhealleelia kantavilla ja etanolia juovilla henkilöllä etanolin kulutuksesta riippuen 2–7-kertainen riski saada suunielun syöpä suhteessa etanolia juoviin ALDH2*1/*1-homotsygootteihin. ALDH2*2:n arvellaan kehittyneen Kiinan Yunnanissa vuoden 0 ja vuoden 1000 ennen ajanlaskun alkua välillä Pai-Yuei-heimossa.