Rotavirus

Rotavirus on "Reoviridae"-heimoon kuuluva kaksijuosteinen RNA-virus, joka on saanut nimensä rengasmaisista viruksista. Se tarttuu uloste-suu-tietä eli eläimestä tai ihmisestä toiseen. Ihmisissä se on yleisin vauvojen ja lasten vakavien ripulitautien aiheuttaja. Viisivuotissyntymäpäiväänsä mennessä lähes jokainen lapsi maailmassa on saanut rotavirustartunnan ainakin kerran. Jokaisen tartunnan jälkeen potilaan vastustuskyky kehittyy, joten seuraava tartunta on lievempi kuin edellinen. Aikuiset saavat tartunnan vain harvoin. Rotaviruksia tunnetaan viisi tyyppiä: A, B, C, D ja E. Näistä tyypit A, B ja C tarttuvat ihmiseen. Yleisin näistä on rotavirus A, joka aiheuttaa tartunnoista yli 90 %. Suomessa sairaalahoitoa vaativista lasten ripulitaudeista yli puolet johtuu rotaviruksesta.
Vaikka rotavirus havaittiin ensimmäisen kerran jo vuonna 1973 ja jopa 50 % vakavasti ripuloivista vauvoista ja pikkulapsista joutuu sen takia sairaalahoitoon, sen kansanterveydellistä merkitystä ei vieläkään tunnisteta kansainvälisessä yhteisössä, varsinkaan kehitysmaissa. Vaikka rotavirus on helposti hoidettavissa oleva lastentauti, silti lähes kaksi miljoonaa sairastuu vakavasti sen takia ja siihen kuolee vuosittain yli 450 000 alle viisivuotiasta lasta, joista suurin osa kehitysmaissa. Rotavirustartunnat eivät kuitenkaan rajoitu pelkästään kehitysmaihin, vaan esimerkiksi Yhdysvalloissa vakavan gastroenteriittitartunnan sai aikaisemmin vuosittain noin 2,7 miljoonaa lasta ennen kuin siellä alettiin rokottaa virusta vastaan. Näistä lapsista sairaalahoitoon joutui lähes 60 000 ja keskimäärin 37 kuoli. Kansanterveyskampanjoiden pääkohteina ovat olleet lapsipotilaiden oraalinen rehydraatio eli suun kautta annettu nestehoito ja terveille tarkoitettu rokote. Niissä maissa, joissa lasten rokotusohjelmaan on lisätty rotavirusrokote, rotavirustartuntojen määrä ja vakavuus ovat huomattavasti vähentyneet.
Rotaviruksen aiheuttama sairaus.
Oireet.
Rotaviruksen aiheuttamassa gastroenteriitissä eli rotaripulissa esiintyy oksentamista, vetistä ripulia ja pientä lämpöä. Viruksen tartunnan jälkeen seuraa kaksipäiväinen itämisaika ennen kuin oireita alkaa ilmaantua. Ensimmäinen oire on usein oksentelu, jonka jälkeen alkaa 4–8 päivän raju ripulointi. Dehydraatio eli elimistön kuivuminen on yleisempää rotavirustartunnassa kuin bakteeripatogeenien aiheuttamissa tartunnoissa. Sen lisäksi se on rotavirusinfektiossa yleisin välitön kuolinsyy.
Rotavirus A voi tarttua koska tahansa, mutta yleensä vain ensimmäinen tartunta aiheuttaa oireita. Myöhemmät tartunnat ovat tavallisesti oireettomia, sillä immuunijärjestelmä antaa jonkin verran suojaa. Tästä syystä oireita aiheuttavien tartuntojen määrä on suurin alle kaksivuotiaissa lapsissa ja pienenee asteittain 45 ikävuoteen saakka. Vaikka tartunta on yleinen vastasyntyneillä, se on yleensä lievä tai oireeton. Oireet ovat kaikkein vakavimmat 0,5–2-vuotiailla lapsilla sekä vanhuksilla ja niillä, joiden vastustuskyky on heikentynyt tai puuttuu. Lähes kaikki aikuiset ovat vastustuskykyisiä rotavirukselle, koska ovat sairastaneet sen lapsena. Vaikka aikuisiän gastroenteriitin aiheuttaa yleensä jokin muu tekijä, aikuisiässä voi silti esiintyä oireettomia tartuntoja, jotka saattavat auttaa viruksen tarttumista eteenpäin. Oireita aiheuttavat uusintatartunnat ovat usein peräisin jostain toisesta rotavirus A -serotyypistä.
Taudin leviäminen.
Rotavirus kulkeutuu ihmisestä toiseen uloste-suu-tietä kosketettaessa käsiä, pintoja tai esineitä, joihin on tarttunut rotavirusta, sekä mahdollisesti myös hengitysteitse. Grammassa tartunnan saaneen ulostetta voi olla yli 10 biljoonaa tautia aiheuttavaa viruspartikkelia, josta rotaviruksen tarttumiseen tarvitaan vain 10–100 partikkelia.
Rotaviruksia on ympäristössä pysyvästi. Esimerkiksi Galvestoninlahden estuaarista otetuista näytteistä taudinaiheuttajaa on löydetty jopa merkittäviä määriä. Tavanomaiset bakteereihin ja loisiin tehoavat keinot eivät näytä olevan riittävän tehokkaita rotaviruksiin, sillä rotavirustartuntojen määrä on suurin piirtein sama riippumatta maan terveysstandardeista.
Tautimekanismi ja taudin määrittäminen.
Viruksen aiheuttama ripuli johtuu useasta syystä. Enterosyyttien eli ohutsuolessa esiintyvien solujen tuhoutuminen aiheuttaa imeytymishäiriötä. Terveet enterosyytit erittävät ohutsuoleen laktaasientsyymiä, joten sen puutteesta johtuva laktoosi-intoleranssi on yksi rotavirustartunnan oire. Tämä laktoosi-intoleranssi voi jatkua jopa joitakin viikkoja. Lapsen saatua maitoa lievä ripuli yleensä alkaa uudestaan sen takia, että bakteerit aiheuttavat disakkarideihin kuuluvan laktoosin käymisen.
Rajuissa ripulitapauksissa tulee yleensä ensimmäisenä diagnoosina gastroenteriitti, minkä jälkeen tauti määritetään tarkemmin rotavirukseksi. Suurimmalta osalta lapsista, jotka otetaan gastroenteriitin takia sairaalahoitoon, testataan nykyään myös rotavirus A. Rotavirus A voidaan osoittaa ulosteesta laboratoriossa esimerkiksi EIA-menetelmällä. Tutkimuslaboratorioissa käytetään myös muita menetelmiä, esimerkiksi elektronimikroskopiaa ja polyakryyliamidigeelielektroforeesia. RT-PCR-menetelmällä voidaan havaita ja määrittää kaikki ihmisiin tarttuvat rotavirustyypit ja -serotyypit.
Hoito ja ennuste.
Rotaripulin hoitoon ei ole olemassa varsinaista parantavaa lääkettä, vaan hoidon päämääränä on oireiden lievittäminen ja kuivumisen estäminen. Jos lapsi ei saa hoitoa, hän saattaa kuolla vakavaan kuivumiseen. Ripulin vakavuusasteen perusteella määritetään hoito, joka on nesteytys pelkällä vedellä tai oraalisella rehydraatioliuoksella, ripulijuomalla (Osmosal). Joskus kuivuminen on niin vakava, että potilas joutuu sairaalaan, jossa tätä nesteytetään suonensisäisesti tiputuslaitteella tai nenä-mahaletkun kautta ja potilaan elektrolyyttitasoa ja verensokeria seurataan.
Rotavirustartunnat aiheuttavat harvoin muita komplikaatioita, ja hyvin hoidetun lapsen ennuste on erinomainen. Komplikaatioita on kuitenkin ilmaantunut muutamissa tapauksissa, joissa rotavirusta todettiin aivotulehduksesta ja aivokalvotulehduksesta kärsivien potilaiden keskushermoston nesteessä. Viimeaikaiset tutkimukset ovat vahvistaneet sen, että rotavirustartunta ei rajoidu pelkästään suolistoon, vaan sitä voi myös löytyä verestä.
Epidemiologia.
Rotavirus A, joka aiheuttaa yli 90 % ihmisen rotaripulitapauksista, esiintyy koko maailmassa. Rotavirus aiheuttaa kehitysmaissa vuosittain miljoonia rotaripulitapauksia, joista liki 2 miljoonaa johtaa sairaalahoitoon ja noin 611 000 kuolemaan. Rotaripuliin sairastuu vuosittain pelkästään Yhdysvalloissa yli 2,7 miljoonaa ihmistä, sairaalahoitoon joutuu 60 000 lasta ja noin 37 kuolee. Rotaviruksen kansanterveydellistä merkitystä ripulin aiheuttajana ei kansainvälisessä yhteisössä, varsinkaan kehitysmaissa, tunnusteta vieläkään. Lähes jokainen lapsi maailmassa on ennen viisivuotissyntymäpäiväänsä saanut rotavirustartunnan. Rotavirus on vauvojen ja lasten vakavan ripulin syy lähes 20 prosentissa tapauksista, ja näistä jopa puolet joutuu sen takia sairaalahoitoon. Rotaripulia sairastavia poikia viedään kaksi kertaa useammin sairaalaan kuin vastaavan tartunnan saaneita tyttöjä.
Lauhkeassa vyöhykkeessä rotavirustartuntoja esiintyy lähinnä talvella, mutta trooppisessa niitä ilmenee vuoden ympäri, mikä voi osittain selittyä vuodenajasta johtuvilla lämpötila- ja kosteusmuutoksilla. Ruoan pilaantumisesta johtuvaa tartuntamäärää ei kuitenkaan tiedetä.
Rotavirus A:n aiheuttama ripuli on yleinen sekä sairaala- ja päivähoidossa olevien lasten että vanhainkodissa olevien vanhusten keskuudessa. Sen lisäksi tartunnat voivat johtua myös saastuneesta vedestä, kuten vuonna 1981 Coloradossa Yhdysvalloissa kunnallisen vesilaitoksen saastumisesta johtuneesta pienepidemiassa.
Nicaraguassa sairastui rotaripuliin vuonna 2005 ennätyksellinen määrä ihmisiä. Tämä epätavallisen suuri ja raju epidemia johtui rotavirus A:n genomissa tapahtuneista mutaatioista, jotka lienevät edistäneen viruksen leviämistä jo suojatun väestön keskuudessa. Samankaltainen epidemia esiintyi vuonna 1977 Brasiliassa.
Rotavirus B, jota kutsutaan myös ADRV:ksi (), on aiheuttanut vakavia vaikean ripulin epidemioita. Esimerkiksi Kiinassa sairastui ADRV:iin tuhansia ihmisiä kaikista ikäluokista, kun jätevesi saastutti juomaveden. Myös Intiassa esiintyi vuonna 1998 rotavirus B -tartuntoja, joiden kanta sai nimen CAL. CAL on endeeminen, toisin kuin ADRV. Toistaiseksi rotavirus B:n aiheuttamia tartuntaepidemioita on esiintynyt vain Manner-Kiinassa, mutta tutkimukset osoittavat, että esimerkiksi Yhdysvalloissa väestöltä puuttuu vastustuskyky tätä kantaa vastaan.
Rotavirus C on aiheuttanut lapsille harvinaisia ja satunnaisia ripulitapauksia monessa maassa, esimerkiksi Japanissa ja Englannissa.
Suomessa.
Suomessa puhkesi vuosittain kevättalvella ripuliepidemia, jonka aikana rotaripuliin sairastui noin 22 000 lasta. Näistä puolet joutui sairaalahoitoon. Vuoden 2009 jälkeen tapausten määrä on rokotusten ansiosta jäänyt alle 500:aan vuosittain. Rokottamisen ansiosta tartunnat ovat vähentyneet viidessä vuodessa 93 % vuoden 2009 jälkeen, mikä on johtanut vuosittain 4,5 miljoonaan euron säästöihin erikoissairaanhoidossa.
Ehkäisy.
Tautia voidaan ehkäistä rotavirusta vastaan kehitetyillä rokotteilla, joita on tällä hetkellä markkinoilla kahta erilaista. Rokotteet annetaan suun kautta kahtena tai kolmena annoksena kuuden viikon ikäisille tai sitä vanhemmille lapsille. MSD-yhtiön kehittämä RotaTeq-kauppanimellä myytävä rokote sisältää viittä elävää heikennettyä vasikan ja ihmisen rotaviruksista johdettua yhdistelmä- eli reassortanttivirusta, jotka edustavat serotyyppejä G1, G2, G3, G4 ja P[8]. Tutkimuksissa rokotteen teho vakavia rotaripuleita vastaan vuoden sisällä oli 98 prosenttia ja kaikkia rotaripuleita vastaan 74 prosenttia; seuraavan vuoden rotaviruskaudella teho oli 88 prosenttia vakavia ja 63 prosenttia kaikkia rotavirusvatsatauteja vastaan. Rokote esti tietenkin myös rotavirustartunnasta johtuvia lääkärikäyntejä ja sairaalahoitojaksoja.
Toinen markkinoilla oleva, Rotarix-kauppanimellä myytävä rokote sisältää eläviä heikennettyjä ihmisen G1P[8]-serotyypin kylmäkuivattuja rotaviruksia. Tutkimuksissa sen teho vakavia rotaripuleita vastaan oli 85–100 prosenttia. Rokote esti erityisesti G1-serotyypin virustauteja ja hieman vähemmässä määrin G3-, G4- ja G9-tyyppien rotavirustartuntoja. Näissä tutkimuksissa rokotteilla on ollut varsin vähän haittavaikutuksia, joista yleisimpiä ovat olleet erilaiset vatsaoireet. Rokotetta ei kuitenkaan suositella annettavaksi lapselle, jolla on aiemmin ollut tai jolla on suurempi riski saada suolentuppeuma.
Virologia.
Tyypit.
Rotaviruksia tunnetaan seitsemän keskikerroksen ominaisuuksien mukaan nimettyä tyyppiä: A, B, C, D, E, F ja G. Näistä yleisin on rotavirus A, jonka lisäksi myös tyypit B ja C tarttuvat ihmiseen. Kaikki seitsemän kuitenkin tarttuvat eläimiin.
Rotavirus A:lla on eri kantoja, ja se voidaan luokitella G- ja P-serotyyppeihin virionin ulomman kuoren rakenneproteiinien ominaisuuksien perusteella. Tällainen kaksoisluokitustapa on käytössä myös muun muassa influenssaviruksilla, joiden tyypitys on HN, esimerkiksi lintuinfluenssa on H5N1-tyyppiä. Rotaviruksella siis VP7-glykoproteiinin mukaan määritellään G-tyypit ja proteaasiherkän proteiini VP4:n mukaan P-tyypit. Näiden kahden serotyypin alatyyppejä merkitään numeroilla. Kun P-tyyppi on P-serotyyppi, se merkitään numerolla. Numeroa käytetään myös silloin, kun kyseessä on P-genotyyppi, mutta silloin numero pannaan hakasulkeisiin. Samalla tavalla numeroidaan G-serotyypit, ainoana erona on se, että G-genotyypin numerointityyli on sama kuin G-serotyypin. Esimerkiksi Wa-rotaviruskanta on luokiteltu P1A[8]G1:ksi. Jokaisesta viruskannasta on olemassa useita yhdistelmiä, sillä jälkeläiset voivat periä erikseen kaksi G- ja P-tyyppien määritelevää geeniä.
Rakenne.
Rotaviruksen genomi muodostuu 11 yksilöllisestä kaksoiskierteisestä RNA-molekyylistä, eli se on yhteensä 18 555 nukleosidiemäsparin mittainen. Yksi kierre vastaa yhtä geeniä, jotka on numeroitu yhdestä yhteentoista kokonsa mukaan suurimmasta alkaen. Jokainen geeni koodaa yhtä proteiinia, paitsi geenit 9 ja 11, jotka koodaavat kahta. RNA:n ympärillä on kolmekerroksinen ikosahedraalinen proteiinikapsidi. Virionit voivat olla halkaisijaltaan jopa 76,5 nm. Nämä virionit ovat kuitenkin vaipattomia.
Proteiinit.
Itse viruspartikkelissa eli virionissa on kuusi virusproteiinia (VP). Nämä rakenteelliset proteiinit ovat VP1, VP2, VP3, VP4, VP6 ja VP7. Virionin ytimestä löytyy VP1, joka on RNA-polymeraasientsyymi. Tartunnan saaneessa solussa entsyymi transkriboi mRNA:ta virionien syntetisoimista varten. Sen lisäksi se kopioi rotavirusgenomin RNA:ta vastatuotettuja virioneja varten. VP2 muodostaa virionin ydinkerroksen ja sitoo RNA:n genomin. VP3 on osa virionin sisäydintä ja toimii guanylyylitransferaasientsyyminä. VP4 löytyy virionin pinnalla olevasta piikistä. Se sitoo solujen pinnalla olevia reseptorinimisiä molekyylejä ja auttaa viruksen pääsyä soluun. Virus ei kuitenkaan ole tarttuva ennen kuin mahalaukussa oleva proteaasientsyymi muokkaa VP4:ta VP5*:ksi ja VP8*:ksi, minkä jälkeen tiedetään kuinka tarttuva virus on. VP4:n mukaan luokitellaan viruksen P-tyypin. VP6 täyttää suurimman osan kapsidista. Se on hyvin antigeeninen ja sitä voidaan käyttää rotaviruskannan tunnistamisessa. Tätä proteiinia käytetään rotavirus A -tulehdusten laboratoriokokeissa. VP7 on glykoproteiini, joka muodostuu virionin uloimmalla pinnalla. Rakentellisten funktioiden lisäksi kannan G-tyyppi luokitellaan VP7:n mukaan. 
Näiden kuuden rakenteellisen virusproteiinien lisäksi on kuusi ei-rakenteellista virusproteiinia (NSP), joita voi tuottaa vain rotaviruksen infektoima solu, eli ne eivät ole viruksen osia. Nämä ei-rakenteelliset virusproteiinit ovat NSP1, NSP2, NSP3, NSP4, NSP5 ja NSP6. Geeni 5:n tuottama NSP1 on ei-rakenteellinen RNA:n sitojaproteiini, jossa on kysteiinipitoinen alue ja toimi varhaiseen replikaatioon osallistuvien intermediaattien osana. RNA-laskostumisen ennusteiden mukaan näyttää siltä, että tämä NSP1:n lähetti-RNA-alue voi toimia vuorovaikutteisesti. NSP2 on , joka kertyy solulimainkluusioissa eli viroplasmoissa, ja sitä tarvitaan genomireplikaatiossa. Tartunnan saaneissa soluissa NSP3 sitoutuu virusgeenien lähetti-RNA:ihin. Se lopettaa solujen proteiinisynteesin. NSP4 on virusenterotoksiini, joka aiheuttaa ripulin. Se on ensimmäinen viruksella tavattu suolistomyrkky. Rotavirus A:n genomisegmentti koodaa NSP5:n, joka kertyy viroplasmissa virustartunnan saaneissa soluissa. NSP6 on nukleiinihapon sitojaproteiini. 
Seitsemällä kahdestatoista rotaviruksen koodaamasta proteiinista vaikuttaa olevan affiniteettia RNA:han. Mikä näiden proteiinien merkitys on rotaviruksen monistumisen kannalta, on osittain ymmärtämättä. Mahdollisesti niillä on tekemistä RNA-synteesin ja virionin pakkauksen kanssa ja ne voivat vaikuttaa lähetti-RNA:n kulkeutumiseen genomin replikaatiokohtaan sekä lähetti-RNA:n tulkitsemiseen ja geenivaikutuksen säätelyyn.
Replikaatio.
Rotavirus tarttuu ohutsuolen nukkalisäkkeessä oleviin enterosyytteihin, ja siitä aiheutuu epiteelikudoksessa sekä rakenteellisia että toiminnallisia muutoksia. Rotavirusten kolminkertaisen proteiinikerroksen takia ei mahalaukun happamalla sisällöllä eikä suoliston ruoansulatusentsyymeillä ole vaikutusta niihin.
Reseptorivälitteisen endosytoosin takia virus pääsee soluihin ja muodostaa solulimassa endosomiksi kutsutun kalvorakkulan. Kolmannen kerroksen proteiinit rikkovat endosomin kalvon, mikä muuttaa kalsiumpitoisuutta. Sen vuoksi VP7-trimeerit hajoavat yksittäisiksi proteiineiksi. VP2 ja VP6-proteiinikerrokset jäävät viruksen kaksijuosteisen RNA-viruksen ympärille, ja näin syntyy kaksikerroksinen partikkeli.
Viruksen 11 kaksijuosteista RNA-juostetta jäävät kahden proteiinikuoren suojaan, ja viruksen RNA-replikaasi transkriboi virusgenomin kahden juosteen lähetti-RNA:n. Piiloutumalla ytimeen viruksen RNA välttää RNA-interferenssin, minkä aiheuttaa kaksijuosteisen RNA:n olemassaolo.
Tartunnan aikana rotavirus tuottaa lähetti-RNA:ta sekä proteiinisynteesiin että geenireplikaatioon. Suurin osa rotavirusproteiineista on viroplasmasaa, jossa RNA replikoituu ja kaksikerroksiset proteiinit muodostuvat. Viroplasma muodostuu tumassa jopa jo kaksi tuntia tartunnan saamisen jälkeen. Kun RNA-interferenssi estää NSP5:n, tulos on rotaviruksen replikaation voimakas väheneminen. Kaksikerroksiset proteiinit siirtyvät solulimakalvostoon, jossa ne saavat uloimman, kolmannen kerroksen. Tämä kerros muodostuu VP7:stä ja VP4:stä. Solulyysissä jälkeläisvirukset vapautuvat solusta.
Historia.
Jacob Light ja Horace Hodes todistivat vuonna 1943, että suodattuva aine tarttuvaa ripulia sairastavien lasten ulosteessa aiheutti ripulia myös karjalla. Kolmekymmentä vuotta myöhemmin aine todettiin säilytetyistä näytteistä rotavirukseksi. Välivuosina hiirissä esiintyvän viruksen todettiin olevan sukua karjaripulia aiheuttavalle virukselle. Vuonna 1973 Australiassa Ruth Bishop kuvasi samankaltaisia viruksia gastroenteriittiä sairastavissa lapsissa.
Vuonna 1974 Thomas Henry Flewett ehdotti nimeä "rotavirus" todettuaan elektronimikroskoopin avulla, että rotavirus näytti pyörältä (). Neljän vuoden kuluttua International Committee on Taxonomy of Viruses hyväksyi nimen virallisesti. Vuonna 1976 sukuviruksia kuvailtiin myös muissa eläimissä. Nämä virukset, jotka kaikki aiheuttavat akuuttia gastroenteriittiä, tunnistettiin yhteiseksi patogeeniksi, johon sairastuvat sekä ihmiset että eläimet. 
Rotavirusserotyyppejä kuvailtiin ensimmäisen kerran vuonna 1980, ja seuraavana vuonna rotaviruksen monistumiselle tärkeän trypsiinin lisääminen kasvualustaan sai ensimmäisen kerran ihmisten rotaviruksen kasvamaan apinamunuaisista peräisin olevissa soluviljelyissä. Tutkimustahti kiihtyi uuden löydöksen ansiosta, ja jo 1980-luvun puolivälissä arvioitiin ensimmäisiä rokote-ehdokkaita.
Rotavirusrokote hyväksyttiin Yhdysvalloissa vuonna 1998. Yhdysvalloissa, Suomessa ja Venezuelassa tehdyt kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet rokotteen pystyvän estämään 80–100 prosenttia rotavirus A:n aiheuttamista vakavista ripulitapauksista. Sen lisäksi tutkijat eivät havainneet rokotteen käytöstä tilastollisesti merkittäviä vakavia haittavaikutuksia. Rokotteen valmistaja kuitenkin poisti sen markkinoilta vuonna 1999 sen jälkeen kun oli havaittu, että se saattoi olla osatekijänä suolentuppeumassa, jonka joka 12 000. rokotettu vauva sai. Tämä synnytti kiivasta keskustelua rotavirusrokotteen suhteellisista vaaroista ja hyödyistä. Vuonna 2006 osoitettiin kahden uuden rotavirus A -rokotteen olevan turvallisia ja tehokkaita lapsipotilaille. Maailman terveysjärjestö suositteli kesäkuussa 2009, että kaikki maat lisäisivät rotavirusrokotteen kansalliseen rokotusohjelmaansa. Samoihin aikoihin Suomi lisäsi rokotteen pikkulasten rokotusohjelmaan, ja 1. heinäkuuta 2009 tai myöhemmin syntyneitä vauvoja alettiin rokottaa rotavirusta vastaan syyskuussa.