Sigma-2-reseptori

Sigma-2-reseptori (σ2R) on sigma-reseptorin alatyyppi, joka on herättänyt huomiota, koska se on osallinen sairauksiin kuten neurologisiin sairauksiin, neurodegeneratiivisiin, neuro-oftalmiseen ja syöpään. Sitä tutkitaan parhaillaan sen mahdollisten diagnostisten ja terapeuttisten käyttötarkoitusten vuoksi. Vaikka sigma-2-reseptori tunnistettiin sigma-1-reseptorista erilliseksi farmakologiseksi kokonaisuudeksi vuonna 1990, reseptoria koodaava geeni tunnistettiin TMEM97:ksi vasta vuonna 2017. TMEM97:n osoitettiin säätelevän kolesterolikuljettaja NPC1:tä ja osallistuvan kolesterolin homeostaasiin. Sigma-2-reseptori on nelikulkuinen transmembraaniproteiini, joka sijaitsee endoplasmisessa retikulumissa. Sillä on havaittu olevan rooli sekä hormonisignaloinnissa että kalsiumsignaloinnissa, hermosolujen signaloinnissa, solujen lisääntymisessä ja kuolemassa sekä psykoosilääkkeiden sitoutumisessa.
Luokitus.
Sigma-2-reseptori sijaitsee lipidilautassa. Sigma-2-reseptoria esiintyy useilla aivojen alueilla, mukaan lukien suuret tiheydet pikkuaivoissa, motorisessa aivokuoressa, hippokampuksessa ja substantia nigrassa. Se ilmenee myös voimakkaasti keuhkoissa, maksassa ja munuaisissa.
Funktio.
Sigma-2-reseptori osallistuu useisiin normaalin toiminnan rooleihin, mukaan lukien solujen lisääntyminen, autofagia, kolesterolin homeostaasi, ja sekä ei-hermosolujen että hermosolujen signalointi. Suuri osa sigma-2-reseptorin toiminnasta perustuu signalointikaskadeihin. Reseptorin vuorovaikutus EGFR- ja PGRMC1-proteiinien kanssa mahdollistaa sigma-2-reseptorien monipuolisen roolin solussa Ras-, Fosfolipaasi C- ja PI3K-signaloinnin kautta.
Ei-hermosolujen signalointi.
Useiden hormonien ja steroidien, kuten testosteronin, progesteronin ja kolesterolin, sitoutumisen on havaittu tapahtuvan sigma-2-reseptoreihin, vaikkakin joissakin tapauksissa pienemmällä affiniteettilla kuin sigma-1-reseptoriin. Tämän sitoutumisen aiheuttaman signaloinnin uskotaan tapahtuvan kalsiumin sekundaarisen sanansaattajan ja kalsiumista riippuvaisen fosforylaation kautta, ja yhdessä sfingolipidien kanssa kalsiumin endoplasmisen retikulumin vapautumisen jälkeen. Tunnettuja vaikutuksia ovat efektorien ilmentymisen väheneminen mTOR-reitillä sekä sykliini D1:n ja PARP-1:n suppressio.
Hermosolujen signalointi.
Sigma-2-reseptorien ja niihin liittyvien ligandien signalointivaikutus hermosoluissa johtaa toimintapotentiaalin laukaisun modulaatioon säätelemällä kalsiumkanavia ja kaliumkanavia. Ne osallistuvat myös dopamiinin, serotoniinin ja glutamaatin synaptiseen vesikulaariseen vapautumiseen ja modulaatioon, aktivoimalla ja lisäämällä neuronien dopaminergistä, serotonergistä ja noradrenergistä aktiivisuutta.
Solujen lisääntyminen.
Sigma-2-reseptorien on havaittu ilmentyvän voimakkaasti lisääntyvissä soluissa, mukaan lukien kasvainsolut, ja niillä on rooli näiden solujen erilaistumisessa, morfologiassa ja selviytymisessä. Vuorovaikutuksessa EGFR-kalvoproteiinien kanssa sigma-2-reseptoreilla on rooli alavirran signaalien, kuten PKC:n ja RAF-kinaasin, säätelyssä. Sekä PKC että RAF-kinaasi säätelevät transkriptiota ja solujen lisääntymistä.
Ligandit.
Sigma-2-reseptorin ligandit ovat eksogeenisiä ja endosytoosin sisäistämiä, ja ne voivat toimia joko agonisteina tai antagonisteina. Ne voidaan tyypillisesti luokitella neljään ryhmään, jotka liittyvät rakenteellisesti toisiinsa. Ei ole täysin ymmärretty, miten sitoutuminen sigma-2-reseptoriin tapahtuu. Ehdotetut mallit sisältävät yleensä yhden pienen ja yhden tilaa vievän hydrofobisen taskun, sähköstaattiset vetyvuorovaikutukset ja harvemmin kolmannen hydrofobisen taskun.