ACTN3-geeni

ACTN3-geeni sijaitsee ihmisen kromosomistossa paikalla 11q13.2, ja koodaa α-aktiniinia sitovia proteiineja. Tätä α-aktiniini-3 proteiinia esiintyy erityisesti luustolihaksissa. ACTN3 puutos vaikuttaa negatiivisesti ihmisen lihasmassaan, voimaan ja luustolihasten halkaisijan kokoon, mutta puutoksella on positiivinen vaikutus hitaiden lihassolujen osuuteen. Voidaankin pitää todennäköisenä, että ACTN3-geenillä on vaikutusta ihmisen räjähtävään nopeuteen sekä kestävyyteen. Tästä syystä ACTN3-geeniin viitataan usein termillä ”nopeuden geeni”.
Vielä ei olla täysin varmoja vaikuttavatko ACTN3-geenin R- ja X-polymorfiset muodot tosiaan ihmisen fyysiseen suorituskykyyn, koska kaikki tutkimukset eivät ole pystyneet osoittamaan positiivisia tuloksia. On spekuloitu, että nykyisten havaintojen epäjohdonmukaisuudet voivat johtua etnisyyseroista, sillä ACTN3-geenin R- ja X-polymorfisten muotojen jakautumisen on raportoitu vaihtelevan etnisten ryhmien välillä väestössä maailmanlaajuisesti.
R- ja X- alleelit.
ACTN3-geenin villi- eli normaalimuoto on R577. Yleinen ACTN3- geenin alleeli on R577X. R577X-alleeli on syntynyt nonsense-pistemutaation kautta, joka on tapahtunut ACTN3-geenin 577. aminohapossa. Alleelin nimi muodostuu aminohapon numerosta, jossa mutaatio on tapahtunut, ja kirjaimesta X. Aminohapon numeron perään lisättävä X-kirjain kuvaa translaation loppumista mutaation seurauksena.
ACTN3-geenin alleeli R577X pistemutaatiossa sytosiini (C) on korvautunut tymiinillä (T) nukleotidiasemassa 1747. Emäksen muutos aiheuttaa 577. aminohapon, arginiinin (R), muuttumisen lopetuskodoniksi (X), joka aiheuttaa proteiinisynteesin loppumisen ennenaikaisesti. Tämä arginiini sijaitsee eksonissa 16, ja sen pistemutaatio ACTN3-geenissä tuottaa R557X muodon ihmisissä. 
ACTN3-geenin alleeli muoto R577X aiheuttaa α-actiini-3-proteiinin tuotannon loppumisen, koska solun NMD (nonsense-mediated mRNA decay) järjestelmä tunnistaa ja hajottaa lähetti-rna:t, jotka sisältävät ennenaikaisen lopetuskodonin. Homotsygoottina X-alleeli (genotyyppi XX) siis aiheuttaa ACTN3-proteiinin puutoksen, joka on yhdistetty alhaisempaan nopeiden lihasten prosentuaaliseen määrään.
Merkitys ihmiselle.
Ihmisellä ACTN3- geeni koodaa α-aktiniinia sitovia proteiineja. Proteiini esiintyy ensisijaisesti luustolihaksissa ja toimii sarkomeerisen Z-linjan rakenteellisena osana. α-aktiniini osallistuu sarkomeerin ohuiden filamenttien aktiniinin silloittamiseen. ACTN3- geenin alleelien polymorfismi johtaa koodaaviin ja ei- koodaaviin geenin variantteihin. Eräs geenin ei-toiminnallinen X- alleeli on osallisena huippu-urheilijoiden atleettisesti menestyneeseen fenotyyppiin.
α-aktiniini-3:a esiintyy nopeissa lihassyissä, jotka ovat vastuussa voimantuotosta korkealla nopeudella. ACTN3:n puutos (ACTN3 XX- genotyyppi) on yleinen geneettinen mutaatio ihmisillä. Sitä kantaa noin 14–20 % populaatiosta. Tämä puutos vähentää voimaa, lihasmassaa ja nopeasti supistuvien lihassyiden halkaisijaa. Toisaalta ACTN3- puutos lisää hitaiden lihassolujen osuutta ja metaboliatehokkuutta luustolihaksissa. Onkin todennäköistä, että sprintti- ja kestävyysominaisuuksien välillä on ACTN3- geenissä havaittavissa eri suuntaista valintapainetta.
Urheilijoissa ACTN3:n XX- genotyyppi on voima- ja sprinttiurheilijoilla aliedustettuna ja yliedustettuina ovat RX- ja RR-genotyypit. R- alleelin ja ACTN3:n yhteys paremman lihasvoiman ja nopeuden fenotyyppiin on todistettu useissa tutkimuksissa. Lisäksi ACTN3:n R- alleelia kantavilla keskimääräiset testosteronitasot olivat sekä nais- että miesurheilijoilla korkeammat kuin XX-homotsygootissa. Voidaan olettaa, että RR ja RX- genotyypit ovat luustolihasten massan ja anabolisen vaikutuksensa kannalta urheilijoille parempia. On myös osoitettu, että RR- genotyyppi on liitettävissä voimaharjoittelussa parhaaseen voiman ja tehon lisääntymiseen. Hapenottokyvyssä (Vo2) on osoitettu, että RR- genotyypillä oli suurempi prosentuaalinen parannus harjoitusjakson aikana XX- genotyyppiin verratessa. Urheilusta palautumisessa on eroa RR- ja XX- genotyypin välillä siten, että RR- genotyypissä esiintyy suurempia lihasvaurioita ja hitaampaa palautumista verrattuna XX- genotyyppiin. Urheiluvammoissa RX/RR- genotyypissä on havaittavissa suojaava ominaisuus vammoja vastaan ja XX- genotyypillä taas on lähes kolminkertainen todennäköisyys urheiluvammojen esiintymiseen.
Vuorovaikutus.
ACTN3-geenin tuottama α -aktiniini-3-proteiini vuorovaikuttaa muiden alfa-aktiniini-proteiinien kanssa. ACTN2- sekä ACTN3-proteiinit ovat jopa 90 % samankaltaisia ihmisillä. Tämän takia ihmisillä, joilla ilmenee ACTN3-geenin puutosta, ACTN2-proteiinin ilmentyminen on suurempaa. ACTN3-proteiinia kuitenkin esiintyy pelkästään nopeissa lihassyissä, kun taas ACTN-2 esiintyy kaikkialla lihassyissä, joten voidaan olettaa, ettei ACTN2-proteiini pysty hoitamaan ACTN3-proteiinin tehtäviä yhtä tehokkaasti. 
ACTN3-geenin tuottama proteiini tekee yhteistyötä muiden sarkomeerisen Z-linjan proteiinien kanssa. Näitä ovat esimerkiksi ZASP-geeni sekä myotiliini. Myotiliini proteiini vuorovaikuttaa sekä alfa-aktiniini-1 ja -2 kanssa, kun taas ZASP preferoi yhteistyötä alfa-aktiniini-2 kanssa. 
Glykogeenifosforylaasi on entsyymi, joka toimii glykogeenin hajotuksessa. Glykogeenifosforylaasin alhainen aktiivisuus yksilöillä, joilla ACTN3-geeni toimii puutteellisesti, uskotaan vähentävän kykyä hyödyntää lihaksen glykogeeniä energian lähteenä lihaksen supistumiseen 
Yleisyys.
ACTN3-geenin R- ja X-alleelien osuudet vaihtelevat etnisten ryhmien välillä. Suurin osa tämänhetkisistä havainnoista on tehty eurooppalais- ja afrikkalaisperäisestä väestöstä, kun taas esimerkiksi havaintoja Aasian väestöstä on suhteellisen vähän. Useissa ihmisryhmissä α-aktiniini-3 proteiinin on todettu puuttuvan noin 18%:lta yksilöistä. Homotsygootti R577X-alleeli on yleisin syy α-aktiniini-3:n vähäisyyteen. XX-genotyypin yleisyys vaihtelee etnisten ryhmien välillä.
Kaukasialaisessa väestössä R-alleelin osuus vaihtelee 61% – 50% välillä ja X-alleelin osuus 50% - 39% välillä. Eurooppalaisperäisestä väestöstä venäläisillä on todettu olevan korkein R-alleelin esiintyvyys. Aasialaisessa väestössä R-alleelin frekvenssi vaihtelee 53 % – 35 % välillä, kun taas X- alleelin frekvenssi vaihtelee 65 % – 47 % välillä. Aasialaisesta väestöstä intialaisilla havaittiin matalin R-alleelin esiintyvyys. Tummaihoisessa väestössä on havaittu korkein R- ja X-alleelien osuus verrattuna muuhun väestöön. R-alleelin osuus vaihtelee 92 % – 42 % välillä, kun taas X-alleelin osuus 58 % – 8 % välillä. Afrikkalaisperäisen väestön eri etnisten ryhmien keskuudessa matalin ACTN3-proteiinin puutos on havaittu Nigerian väestössä.
Terveys ja vanheneminen.
Ihmisten odotetun eliniän kasvamisen myötä monet tutkimukset ovat keskittyneet optimaalisen terveyden ylläpitoon vanhalla iällä. Yksi tällainen tärkeä tutkimuskohde on ikääntyneiden lihasten toimintakyky. Ikääntymisen myötä ilmenevä lihasmassanhäviö lisää sarkopenian ja luun mineraalitiheyden vähenemisen riskiä. ACTN3-geenin on todettu vaikuttavan huippu-urheilijoiden lihasten fenotyypin lisäksi myös vanhusten lihasten toiminnan heikkenemiseen, luun mineraalitiheyden ylläpitoon sekä aineenvaihduntasairauksien riskiin. Erityisesti ACTN3-geenin R-alleeli on yleisesti liitetty lihasmassan, voiman ja toiminnan parempaan ylläpitoon, parempaan adaptiiviseen vasteeseen kuntoillessa, sekä sen kykyyn suojata ihmistä sarkopenian kehittymiseltä. 
Vanhuksilla on todettu olevan yhteys ACTN3-genotyypin ja luun mineraalipitoisuuden välillä, jossa R-alleelilla on todettu olevan suojaava vaikutus luun mineraalipitoisuuden vähentymistä vastaan. Vielä ei ole varmaa, johtuuko tämä siitä, että ACTN3 vaikuttaa suoraan luun aineenvaihduntaan, vai johtaako R-alleelin kantajien lisääntynyt lihasmassa ja sen toiminta luun suurempaan kuormitukseen ja sen myötä tehokkaampaan luun mineraalipitoisuuden ylläpitoon. Yksilöt, joilla on suurempi lihasmassa ja lihasten toimintakyky, voivat olla aktiivisempia päivittäin. Luuston säännöllinen kuormitus edistää luustorakenteiden ylläpitoa, joka vähentää luuston mineraalipitoisuuden vähenemistä ja näin sen haurastumista.
Tautiyhteydet.
ACTN3-geenin puutos tai sen läsnäolo eivät itsessään aiheuta tauteja: tosin on huomattu, että ACTN3-geenin puutos on yliedustettuna sellaisilla ihmisillä, jotka ovat eläneet yli 100-vuotiaksi. Fyysisesti haurailla vanhuksilla, jotka kantavat ACTN3-geeniä, yleisen sairastavuuden taso on jonkin verran kohonnut. Nuorilla, 18–28-vuotiailla sekä miehillä että naisilla, jotka kantavat ACTN3-geeniä, on keskimäärin korkeampi systolinen ja diastolinen lepoverenpaine kuin niillä, joilta geeni puuttuu. Tämän arvellaan johtavan ikääntymisen myötä mahdollisesti erilaisiin sydän- ja verisuonitauteihin, kuten verenpainetautiin: nykykäsityksen mukaan ACTN3-geenin puutos voikin suojata kantajaansa erilaisilta sydänperäisiltä taudeilta, mikä puolestaan parantaa keskimääräistä elinajanodotetta. Myös geenin puuttumisen vaikutusta luustolihaksistoon on tutkittu: hiirillä tehtyjen kokeiden perusteella ACTN3:n puutos näyttää hidastavan lihasmassan häviämistä, sekä vähentävän ikääntymisestä aiheutuvia haittoja lihaksille. Toisaalta tilastollisessa tarkastelussa on huomattu, että ACTN3-geeni parantaa sydänkohtauksen selviytymistodennäköisyyttä: henkilöillä, joilta ACTN3-geeni puuttuu, on 1.72 kertaa suurempi todennäköisyys kuolla sydänkohtaukseen kuin niillä, joilla geeni löytyy. Tämä ei tosin tarkoita sitä, että geenin puutos vaikuttaisi todennäköisyyteen saada sydänkohtaus, mutta mikäli sydänkohtaus osuu kohdalle, on geenin kantajilla parempi mahdollisuus selvitä siitä hengissä, kuin niillä, joilla geeniä ei ole.
Evoluutio.
α-aktiniinin homologeja on löydetty suurelta määrältä erilaisia eliöitä, aina kädellisistä, kaloista ja linnuista sieniin ja yksisoluisiin organismeihin asti. On myös hieman näyttöä α-aktiniiniproteiinista "Spirulina platensis" -syanobakteerilta, joka viittaisi geeniperheen kehittyneen jo ennen prokaryoottien ja eukaryoottien eroamista. Selkein ero eri eliöiden fylogenioissa on a-aktiniiniperheen laajeneminen selkärankaisilla neljään eri ortologiseen klusteriin: muilla kuin selkärankaisilla on vain yksi aktiniinigeeni, kun selkärankaisilla niitä on löydetty neljää erilaista: ACTN1, ACTN2, ACTN3 ja ACTN4, joista kaikkia neljää esiintyy ainakin ihmisillä ja jyrsijöillä, ja joista ACTN1, ACTN2 ja ACTN4 on löydetty kanalta ("Gallus gallus"): onkin spekuloitu, että ACTN3-geeni olisi joko kehittynyt nisäkkäille vasta lintujen lahkon eroamisen jälkeen, tai ACTN3-geeni olisi voinut hävitä linnuilta evoluution aikana myöhemmässä vaiheessa. 
ACTN-geenit ovat toistensa kanssa hyvin samankaltaisia. Tämän arvellaan johtuvan yhden, alkuperäisen geenin duplikaation johdosta: geeni on jossain evoluution vaiheessa kahdentunut useamman kerran niin, että lopulta kopioita samasta geenistä on perimässä useita. Jokainen geeni on evoluution myötä kehittynyt omanlaisekseen, joka on mahdollistanut useamman samankaltaisen, mutta mahdollisesti funktionaalisesti erilaisen proteiinin tuottamisen. Toinen tärkeä ACTN-geeniperheen monimuotoiseen toiminnallisuuteen vaikuttanut tekijä on niin sanottu vaihtoehtoinen silmukointi, ”alternative splicing”. Esimerkiksi banaanikärpäsellä, "D. melanogaster":lla, yhdestä ACTN-geenistä voidaan vaihtoehtoisen silmukoinnin avulla tuottaa kolmea erilaista proteiini-isoformia, joista jokainen ekspressoituu eri kudoksissa kärpäsen eri elämänvaiheissa. Geenien duplikaatio ja vaihtoehtoinen silmukointi mahdollistavat siis toiminnallisesti monimuotoisen ACTN-geeniperheen, joista jokainen ekspressoituu, ja mahdollisesti myös toimii, eri lailla eri kudoksissa.
ACTN2 näyttää tutkimusten valossa parhaalta kandidaatilta korvaamaan puuttuvan ACTN3-geenin toiminnan. Toisaalta ACTN3 on vahvasti konservoitunut, eli säilynyt samankaltaisena eri nisäkäslajien kesken, joka viittaa siihen, ettei ACTN2 ole korvannut ainakaan kokonaan ACTN3:n vaikutusta nisäkkäiden lihaskudoksissa. Ihminen näyttää olevan ainoa nisäkäslaji, jonka ACTN3-geenin nollamuoto on lähtenyt yleistymään, varsinkin kylmien alueiden populaatioissa. ACTN2 ja ACTN3-geenien vaikutuksien ero näyttää ihmisellä olevan hyvin hienovarainen. ACTN3 mahdollistaa hieman nopeamman lihaksen supistumisen, joka johtaa esimerkiksi parempaan juoksunopeuteen. ACTN2 taas näyttää parantavan lihaksen kestävyyttä, mahdollistaen sitä kantavan ihmisen juoksevan kauemmas, joskin vähän hitaammin. Tästä on voinut olla hyötyä ihmisen evoluutiossa, esimerkiksi metsästyksessä, kun saaliseläin on “juostu uuvuksiin”. Toisaalta ACTN3:n puuttuminen on voinut parantaa lihasten yleistä energiatehokkuutta, joka on voinut auttaa ihmisiä selviytymään pitkistä talvista vähemmällä ravinnon tarpeella.