X-kromosomin inaktivaatio

X-kromosomin inaktivaatio eli lyonisaatio on yksilönkehityksen alkuvaiheessa tapahtuva prosessi, jossa toinen yksilön solujen kahdesta X-kromosomista muuttuu epigeneettisten muutosten takia toiminnaltaan pääosin inaktiiviseksi. Muutokset vähentävät kromosomissa sijaitsevien geenien ilmentymistä. Inaktivoitunutta kromosomia kutsutaan Barrin kappaleeksi.
Inaktivaatiota tapahtuu synnyttäviin nisäkkäisiin kuuluvilla naarailla, joiden molemmat sukupuolikromosomit ovat samaa tyyppiä eli X ja X. Prosessin tarkoituksena on säätää naaraiden aktiivisten X-kromosomin geenien määrä samalle tasolle kuin uroksilla. Urosten sukupuolikromosomit ovat muotoa X ja Y, eli niillä on yksi X-kromosomi vähemmän.
Esiintyminen.
X-kromosomin inaktivaatiota tapahtuu Theria-alaluokkaan eli synnyttäviin nisäkkäisiin kuuluvilla naarailla, joilla on kaksi X-kromosomia. Sitä ei tapahdu uroksilla, joilla on yksi X-kromosomi ja yksi Y-kromosomi. Istukkanisäkkäillä toinen X-kromosomeista inaktivoituu satunnaisesti, mutta pussieläimillä inaktivoituu aina isältä peritty X-kromosomi. Pussieläinten inaktivaatiomekanismi on muiltakin osin erilainen kuin istukkanisäkkäillä.
Nisäkkäiden toiseen alaluokkaan, muniviin nisäkkäisiin, kuuluvilla nokkaeläimillä tapahtuvasta X-kromosomin inaktivaatiosta ei ole päästy selvyyteen. Tutkimusten mukaan niillä ei vaikuta esiintyvän ainakaan koko kromosomin kattavaa inaktivaatiota. Synnyttäviin nisäkkäisiin verrattuna nokkaeläimillä on enemmän sukupuolikromosomeja. Vesinokkaeläinuroksilla on viisi X-kromosomia ja viisi Y-kromosomia ja nokkasiiliuroksilla puolestaan viisi X-kromosomia ja neljä Y-kromosomia. Sekä vesinokkaeläin- että nokkasiilinaarailla on kymmenen X-kromosomia.
X-kromosomin annoskompensaatio.
X-kromosomin inaktivaation tarkoituksena on säätää sukupuolikromosomeiltaan homogameettisten (XX) naaraiden X-kromosomin geenien ilmentyminen samalle tasolle kuin heterogameettisilla (XY) uroksilla. Pelkästään geenin kopioiden määrä lisää usein sen ilmentymistä, eli mitä enemmän geeniä esiintyy perimässä sitä enemmän sen koodaamaa geenituotetta valmistuu. Jos inaktivaatiota ei tapahtuisi, naaraat tuottaisivat uroksiin verrattuna kaksinkertaisen määrän X-kromosomin geenejä. Sukupuolikromosomien geeniekspression erilaista säätelyä sukupuolten välillä kutsutaan yleisesti sukupuolikromosomien annoskompensaatioksi.
Vaikka prosessia nimitetäänkin X-kromosomin inaktivaatioksi, jotkut inaktivoituneen kromosomin geeneistä ovat edelleen toiminnallisia ja niitä ilmennetään, joskin tavallisesti vain pieninä määrinä.
Mekanismi.
X-kromosomi inaktivoituu epigeneettisten muutosten seurauksena, ja muutokset periytyvät solunjakautumisessa tytärsoluille. Tärkeä tekijä inaktivaatiossa on Xist-geeni (), joka sijaitsee X-kromosomin inaktivaatiokeskukseksi (, XIC) kutsutulla alueella. Se koodaa ei-koodaavaan RNA:han kuuluvaa Xist RNA -molekyyliä, josta ei tuoteta proteiinia, vaan molekyyli prosessoidaan pelkästään silmukoinnilla.
Normaalisti Xist RNA:ta transkriptoidaan soluissa vain vähän ja epästabiili molekyyli tuhoutuu nopeasti, mutta X-kromosomin inaktivaation käynnistyessä sen määrä lisääntyy merkittävästi. Xist RNA -molekyylit hakeutuvat X-kromosomin XIC-alueelle peittäen ensin sen ja vähitellen koko muun kromosomin, mikä houkuttelee paikalle muita molekyylejä. Ne metyloivat DNA:ta, muokkaavat histoneita ja tekevät kromosomille muita transkription vähenemiseen yhdistettyjä muutoksia.
Barrin kappale.
Inaktivoitunutta X-kromosomia kutsutaan Barrin kappaleeksi. Koska X-kromosomin inaktivaatiota tapahtuu ja inaktivoitunutta kromosomia esiintyy tavallisesti vain naarailla, Barrin kappaletta on käytetty yksilön sukupuolen määrittämiseen.
Historia.
Kanadalaiset neuroanatomistit Ewart Bertram ja Murray Barr löysivät X-kromosomiin liittyvän sukupuolikromatiinin, joka sai myöhemmin nimen Barrin kappale, mitä pidetään X-kromosomin inaktivaation tutkimuksen varhaisena virstanpylväänä. He julkaisivat tutkimuksensa vuonna 1949. Bertramin ja Barrin jälkeen sukupuolikromosomeja tutki muun muassa Susumu Ohno. Ohno havaitsi rotilla ja hiirillä tekemissään tutkimuksissa vuosina 1959–1960, että toinen niiden X-kromosomeista oli tiiviisti pakkautunut ja heteropyknoottinen, vaikka toinen oli normaali.
Vuonna 1961 Mary F. Lyon julkaisi "Nature"-lehdessä kirjoituksen, jossa hän muodosti hypoteesin X-kromosomin inaktivaatiosta aiempien tutkimuksien perusteella. Hypoteesin mukaan jokaisella nisäkkäällä on vain yksi aktiivinen X-kromosomi ja aiemmissa tutkimuksissa havaittu heteropyknoottinen X-kromosomi on inaktivoitunut kromosomi. Lisäksi Lyon arveli inaktivaation tapahtuvan aikaisin alkionkehityksessä, inaktivoituvan kromosomin tulevan valituksi satunnaisesti ja inaktivaation periytyvän äitisolulta tytärsoluille. Kirjoitus tunnetaan ”Lyonin hypoteesina”. Ensimmäisen kirjoituksensa jälkeen Lyon julkaisi vielä pidemmän artikkelin aiheesta. Suurin osa tiedeyhteisöstä piti hänen pohdintojaan tieteellisesti pätevinä, koska ne olivat selkeitä ja yhdenmukaisia, hyvin perusteltuja sekä tutkimusten tukemia. Hänen hypoteesinsä hyväksyttiin yleisesti viimeistään siinä vaiheessa, kun Susumu Ohnon työhön mahdollisesti tutustunut hematologi Ernest Beutler julkaisi vuonna 1962 samankaltaisen tutkimuksen, jossa viitattiin myös X-kromosomin inaktivaatioon ja hypoteesiä tuettiin uudenlaisilla tutkimuksilla.