Huntingtiini

Huntingtiini (HTT, ) on suuri proteiini, joka normaalisti koostuu 3 144 aminohaposta ja on massaltaan 348 kilodaltonia. Sitä koodaa samanniminen geeni (ent. IT15). Ihmisillä HTT-geeni sijaitsee kromosomissa 4 ja tietynlainen mutaatio siinä aiheuttaa Huntingtonin tautia. HTT-geeni oli ensimmäinen sairauteen liitetty geeni, joka pystyttiin paikantamaan tiettyyn kromosomiin.
Geeni.
Huntingtiinia koodaavaa HTT-geeniä tavataan muun muassa kärpäsillä ja nisäkkäillä. Geeni on konservoitunut, eikä siinä juurikaan esiinny vaihtelua eri lajien välillä. Ihmisen geeni on paikannettu lokukseen 4p16.3 eli lähelle kromosomin 4 lyhyen käsivarren päätä.
Tutkimusten perusteella on arvioitu, että toimiva HTT-geeni pelkästään toisessa kromosomissa riittää yksilön normaaliin kehitykseen. Hiirikokeissa geenin toiminnan estäminen molemmissa kromosomeissa aiheutti kehityshäiriöitä ja johti vaihtelevasti hiiren kuolemaan sikiöaikana, syntymän jälkeen tai aikuisena. Vastaavia tuloksia ei kuitenkaan saatu hiirillä, joiden HTT-geeni oli inaktivoitu vain toisesta kromosomista, vaan ne kehittyivät normaalisti. Poikkeavuuksia ei ole havaittu myöskään ihmisillä, joilla on toisessa kromosomissa toimimaton muoto HTT-geenistä. Ihmistutkimusten otanta on kuitenkin pieni, koska geenin inaktivoivia mutaatioita on löydetty vain parilta henkilöltä.
Proteiini.
Huntingtiinia esiintyy hermosoluissa ja kiveksissä. Se rakentuu kolmesta domeenista. Sekundaarirakenteeltaan proteiini on pääosin α-kierteistä.
Tutkimusten perusteella huntingtiinin on arveltu vaikuttavan alkionkehitykseen, esimerkiksi hermoston muotoutumiseen, ja solujen rakenteeseen, säätelevän kudosten ylläpitoa ja edistävän solun selviytymistä. Proteiinin toimintaa ei ole onnistuttu selkeästi määrittelemään, mutta se saattaa osallistua muun muassa endosytoosiin, autofagosytoosiin ja soluelinten kuljetukseen hermosoluissa, koordinoida sukkularihmaston asettumista solunjakautumisen aikana sekä säädellä transkriptiota ja värekarvojen muodostumista. Huntingtonin tautia sairastavilla havaitaan tyypillisesti huomattavaa hermosolujen atrofiaa eli surkastumista tietyillä aivoalueilla.
Liittyvät sairaudet.
Huntingtonin tauti.
Huntingtonin tauti on periytyvä hermoston rappeumasairaus, jonka oireisiin kuuluvat muun muassa pakkoliikkeet, kognitiiviset oireet sekä mieli- ja käytöshäiriöt. Se periytyy autosomaalisesti dominoivasti. Sairauden perimmäinen syy on huntingtiinigeenin mutaatio, joka johtaa virheellisesti toimivaan geenituotteeseen, mutta taudin puhkeamiseen vaikuttavat myös ympäristötekijät. Sairaus puhkeaa tavallisesti 30–60 vuoden iässä ja johtaa kuolemaan noin 15 vuodessa oireiden alkamisesta. Huntingtonin tautiin ei ole parannuskeinoa.
Sairauden aiheuttava mutaatio pidentää polyglutamiinijaksoa koodaava sytosiini-adeniini-guaniini (CAG) -toistojaksoa HTT-geenin eksonissa 1. Mutatoitunut geeni todennäköisesti tuottaa toksisia ominaisuuksia saanutta huntingtiiniproteiinia, eli mutaatio on luonteeltaan uuden toiminnon aiheuttanut GoF-mutaatio (). Proteiinin koko kasvaa toistojakson pidentyessä. Suurempi proteiini saattaa kertyä soluihin ja muodostaa rykelmiä niiden sisällä, mikä johtaa toimintahäiriöihin ja lopulta solukuolemaan. Mutaation alkuperäistä syytä ei tunneta, mutta sen on voinut aiheuttaa virhe replikaatiossa.
Toistojen määrä vaikuttaa käänteisesti sairauden puhkeamisikään: mitä enemmän toistoja on, sitä nuorempana sairauden oireet alkavat. Terveillä henkilöillä CAG-jakso toistuu 9–35 kertaa, mediaanin ollessa 17–20, mutta sitä suurempi määrä johtaa lopulta Huntingtonin tautiin. Lapsena sairastuneilla toistoja on todettu noin 75 tai enemmän. Homotsygootit, eli geenivirheen molemmilta vanhemmiltaan perineet henkilöt, eivät sairastu aikaisemmin kuin heterotsygootit, mutta tauti ilmenee vakavampana. Toistojen määrän on havaittu lisääntyvän sukupolvien välillä, eli jälkeläisten toistojaksot ovat pidempiä kuin heidän vanhempiensa. 
Muut sairaudet.
HTT-geeni on yhdistetty erittäin harvinaiseen Lopes–Maciel–Rodanin oireyhtymään (, LOMARS), joka aiheuttaa samankaltaisia neurologisia oireita kuin Rettin oireyhtymä. Sairaudesta tiedetään vain vähän, mutta potilailta on löydetty molemmista kromosomeista HTT-geenin LoF-mutaatioita (), jotka estävät geenin normaalin toiminnan. Oireiden lisäksi LOMARS-oireyhtymällä ja Rettin oireyhtymällä on yhtäläisyyksiä myös molekyylitasolla, sillä huntingtiini on suoraan vuorovaikutuksessa Rettin oireyhtymään liittyvän MECP2-proteiinin kanssa.
Tutkimushistoria.
Huntingtiinia, HTT-geeniä ja niiden toimintaa on tutkittu paljon Huntingtonin taudin takia. Tutkimusten perimmäisenä tarkoituksena on löytää sairauteen parannuskeino. Huntingtonin taudin kuvasi ensimmäisenä George Huntington vuonna 1872. Sen tapa periytyä autosomien välityksellä dominoivasti selvisi vuonna 1908.
1900-luku.
Vuonna 1983 Huntingtonin tautiin liittyvä geeni onnistuttiin paikantamaan kromosomiin 4. James F. Gusellan, Nancy Wexlerin ja Michael Conneallyn artikkeli sen kartoituksesta julkaistiin "Naturessa". Vuodesta 1979 alkaen Wexler tutkimusryhmineen oli matkustellut Venezuelassa alueelle, jossa Huntingtonin tauti oli tavallista yleisempää, ja rakentanut sukupuuta sen asukkaista. Hän keräsi heiltä myös verinäytteitä, jotka lähetettiin Yhdysvaltoihin Gusellan ja Conneallyn analysoitavaksi. He löysivät venezuelalaisten kromosomista 4 geenimerkin, jolla näytti olevan yhteys sairauteen, ja samanlainen yhteys löytyi myös Huntingtonin tautia sairastavalta yhdysvaltalaisryhmältä. Tulosten perusteella geeni kartoitettiin lokukseen 4p16.3. Siitä tuli ensimmäinen sairauteen liitetty geeni, joka pystyttiin sijoittamaan tiettyyn kromosomiin.
Sairautta aiheuttava DNA-jakso ja geenimutaation tyyppi paljastuivat vuonna 1993. Jaksoa etsi kymmenen vuotta Hereditary Disease Foundationin rahoittama kuuden päätutkijan ja 58 tutkijan muodostama kansainvälinen ryhmä. Vuoteen 1992 mennessä he olivat onnistuneet rajaamaan vaihtoehdot yhteen geeniin, joka koodasi suurta proteiinia. Geeniä kutsuttiin aluksi nimellä IT15 (), mutta se sai myöhemmin nimen HTT ja sen koodaama proteiini nimen huntingtiini. Kun geeni sekvensoitiin sekä Huntington-potilailta että terveeltä kontrolliryhmältä, tulosten väliltä löytyi ero. Terveillä geenin CAG-toistojaksojen määrä oli 6–35, mutta sairailla niitä oli aina vähintään 40. Tulosten myötä CAG-toistojakson pidentymistä aiheuttava mutaatio HTT-geenissä vahvistettiin Huntingtonin taudin aiheuttajaksi.
2000-luku.
HTT-geenin LoF-mutaatiot yhdistettiin uuteen sairauteen kahdessa vuonna 2016 julkaistussa tutkimuksessa, joista ensimmäisen julkaisivat Fátima Lopes ja Patrícia Maciel ryhmineen ja toisen Lance H. Rodan ryhmineen. Tutkimuksissa kuvattu Lopes–Maciel–Rodanin oireyhtymä muistutti oireiltaan Rettin oireyhtymää, mutta potilailla ei ollut sen tavallisesti aiheuttavaa MECP2-geenin mutaatiota. Sen sijaan jokaiselta potilaalta löytyi HTT-geenin mutaatio kummastakin kromosomista 4.
Huntingtiinin kolmiulotteinen rakenne selvitettiin vuonna 2018. Rakenteen kuvasi Rubén Fernández-Busnadiegon ja Stefan Kochanekin johtama tutkimusryhmä Max Planck -instituutista ja Ulmin yliopistosta. Tutkimuksessa hyödynnettiin kryoelektronimikroskopiaa. Rakenteen selvittäminen kesti vuosikymmeniä, koska menetelmät eivät olleet riittävän kehittyneitä ja huntingtiinin kuvantaminen oli hankalaa sen dynaamisuuden takia. Proteiini onnistuttiin lopulta stabiloimaan tiettyyn konformaatioon HAP40-proteiinilla.
Vuonna 2025 alankomaalainen Uniqure-yhtiö tiedotti, että geeniterapialla oli onnistuneesti hidastettu Huntingtonin taudin etenemistä keskimäärin 75 prosentilla. Tutkimuksessa potilaiden aivosoluihin kuljetettiin mikrokatetrilla ja viruksella tietynlaista mikro-RNA-molekyyliä tuottava DNA-jakso. Mikro-RNA oli suunniteltu hiljentämään huntingtiinigeeni, eli estämään sen tuottaman lähetti-RNA:n toiminta ja siten viallisen huntingtiiniproteiinin muodostuminen. Tulosten perusteella hoito vähensi mutatoituneen proteiinin määrää aivoissa. Vaikka sairauteen ei ole parannuskeinoa, uudenlainen hoito voisi parantaa potilaiden elämänlaatua. Tutkimusta ei ole vertaisarvioitu. Uniqure oli tavoitellut AMT-130-geeniterapiansa tuomista Yhdysvaltain markkinoille vuoden 2026 aikana, mutta Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) alustavan arvion mukaan kliininen näyttö ei todennäköisesti riitä nopeutetun hyväksyntämenettelyn mukaiseen biologisen lääkkeen myyntilupaan.