Tyrosiinikinaasireseptorit

Tyrosiinikinaasireseptorit eli RTK:t ovat ryhmä solukalvoihin upottautuneita reseptoreita, jotka toimivat tyrosiinikinaasientsyymeinä. RTK:t luetaan siksi entsyymireseptoreihin. RTK:t ovat toiminnollisia ollessaan kiinnittyneenä johonkin toiseen sopivaan RTK:hon kahden reseptorin pariksi eli dimeeriksi. RTK:n sitoessa sille ominaisen ligandin sen kinaasiaktiivisuus kasvaa, ja dimeerin RTK:t liittävät toistensa tyrosiineihin fosfaattiryhmiä. Näihin tyrosiineihin kiinnittyy sitten tiettyjä proteiineja, jotka välittävät reseptorisignaalin eteenpäin solussa. Insuliinireseptori on esimerkki RTK:sta. Eräs sen sisäsyntyisistä ligandeista on insuliini. Tiettyjen RTK:iden toiminta on kiihtynyt useissa syövissä, minkä takia on kehitetty näitä RTK:ita estäviä syöpälääkkeitä, jollaisesta esimerkki on imatinibi. RTK:ita kutsutaan myös nimellä reseptorin proteiini-tyrosiinikinaasit.
Rakenne.
RTK:t läpäisevät solukalvon tai jonkin muun kaksoislipidikalvon yhdellä noin 20 aminohapon pituisella α-kierteellä, jolla ne pysyvät kiinni kalvossa. RTK:n ollessa solukalvossa sen N-terminaali on solun ulkopuolella. Solun ulkopuolisessa osassa on vähintään reseptorille ominaisen ligandin sitova proteiinidomeeni, mutta muuten solun ulkopuolinen alue vaihtelee rakenteeltaan erityyppisten RTK:iden välillä. Eri RTK-tyypeissä solun ulkopuolisella alueella on kuitenkin usein paljon disulfidisidoksia ja glykosyloituja aminohappoja. RTK:n C-terminaali on solun sisäpuolella. Sisäpuoliseen alueeseen kuuluu proteiinidomeeni, joka toimii tyrosiinikinaasina.
Sitoessaan reseptorin aktivoivan ligandin RTK:t kiinnittyvät toisiinsa kahden RTK:n pareiksi eli dimeereiksi. RTK:ista riippuen dimeerit voivat koostua samanlaisista tai erilaisista RTK:ista eli olla vastaavasti homo- tai heterodimeereitä. Jotkin RTK:t voivat olla kiinni toisissaan dimeereinä myös ollessaan inaktiivisia. Kiinnittyminen on usein ei-kovalenttista, mutta jotkin RTK:t, kuten insuliinireseptorit, ovat pysyvästi kiinni toisissaan kovalenttisesti dimeereinä.
Toiminta.
Elleivät RTK:t ole jo kiinni toisissaan, aktivoivan ligandin sitoessaan RTK:t liittyvät ei-kovalenttisesti yhteen kahden samanlaisen tai erilaisen RTK:n pareiksi eli homo- tai heterodimeereiksi. RTK:ihin kuuluvat insuliinireseptorit ovat tosin jo valmiiksi toisissaan kiinni, sillä niissä kiinnittyminen on kovalenttista. Dimeerissä RTK:iden tyrosiinikinaasitoiminta lisääntyy aktivoivan ligandin vaikutuksesta ja RTK:t alkavat tällöin fosforyloimaan solukalvon sisäpuolen tyrosiineja toinen toisistaan kuluttaen näissä reaktioissa ATP:tä ADP:ksi. Erilaiset proteiinit voivat vähentää tyrosiinien fosforylaatiota ja säädellä siten reseptorien kautta välittyviä signaaleita. Fosforyloituvien tyrosiinien määrät riippuvat RTK:sta. Niitä voi olla muutamia tai kymmeniä.
Fosforyloidut tyrosiinit toimivat sitoutumiskohtina erilaisille proteiineille solussa. Sitoutuessaan nämä proteiinit välittävät erilaisia signaaleita eteenpäin solussa monivaiheisten reittien kautta. Signaaleita välittävät eteenpäin esimerkiksi mitogeeniaktivoidut proteiinikinaasit (MAPK), fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasit (PI3K) tai CSK-tyrosiiniproteiinikinaasit (Src).
Ligandin sitoutuminen RTK:hon saa lopulta aikaan RTK:n ja sen sitoman ligandin endosytoosin. Tämä pysäyttää reseptorilta välittyvän signaalin. Usein endosytoosi tapahtuu klatriinivälitteisesti. RTK ja sen ligandi päätyvät endosomiin, jossa RTK defosforyloidaan ja ubikinoidaan. Endosomin happamoituminen irrottaa ligandin RTK:sta. RTK voi sitte RTK-tyypistä riippuen palata takaisin solukalvolle tai hajota.
Luokittelu.
Ainakin vuoteen 2015 mennessä ihmisissä tiedettiin olevan 58 eri RTK:ta. Nämä jaetaan rakenteen perusteella 20:een ryhmään:
Merkitys sairauksissa.
RTK:t osallistuvat useiden sairauksien kehittymiseen. Niillä on kuitenkin keskeinen rooli eritoten syöpien kehityksessä. Arviolta 30%:ssa syövistä jossakin RTK:n geenissä on ilmennyt RTK:n toimintaa lisäävä mutaatio (geeni on muuttunut onkogeeniksi) tai RTK:n tuotanto kasvanut liikaa. Siksi on kehitetty syöpälääkkeitä, jotka estävät tiettyjen tyrosiinikinaasireseptorien toimintaa. Eräs esimerkki tällaisesta lääkkeestä on imatinibi, joka estää muun muassa verihiutalekasvutekijäreseptoreita ja C-kit-proto-onkogeeniproteiinia. Muita esimerkkejä ovat dasatanibi, kabotsantinibi, tivantinibi, sediranibi, sunitinibi, sorafenibi, vandetanibi ja lapatinibi.