Polysytemia vera

Polysytemia vera on sairaus, jossa luuytimessä tuotetaan hallitsemattomasti verisoluja. Polysytemia veraan kuuluu muun muassa luuytimen ja veren liiallinen solukkuus sekä lisääntynyt valtimo- ja laskimotukoksien eli tromboosien riski. 95–98 % potilailla ilmenee mutaatio JAK2-geenissä, mutta myös muiden geenien mutaatioita on yhdistetty polysytemia veraan. Polysytemia vera alkaa, kun yhdessä luuytimen verisolujen kantasolussa tapahtuu pistemutaatio JAK2-geenin alueella. Tämä saa aikaan solun hallitsemattoman jakautumisen, jolloin kaikki kyseisestä solusta jakautuneet uudet solut kantavat mutaatiota JAK2-geenissä. Tämä johtaa nopeasti siihen, että suurin osa luuytimen kantasoluista kantaa kyseistä mutaatiota JAK2-geenissä. Luuytimen kantasoluista pistemutaatio välittyy solutuotannossa punasolujen esiasteille sekä veren valkosoluille. Polysytemia vera voi aiheuttaa potilaille kuolemaan johtavia komplikaatioita, kuten tukoksia, sekä edetä myelofibroosiksi tai akuutiksi myelooiseksi leukemiaksi , minkä vuoksi tauti lyhentää potilaiden elinikää. Sairauteen ei ole parantavaa hoitoa. Polysytemia vera ilmenee useimmiten 60-70 vuoden iässä, jonka jälkeen eliniän odote on noin 15 vuotta sairastumisiästä riippuen. Taudin vuotuinen maailmanlaajuinen ilmaantuvuus on arviolta 0,3-1,5/100 000.
Geneettinen tausta.
Polysytemia vera ei ole perinnöllinen sairaus, vaan se saa alkunsa somaattisesta eli hankinnaisesta mutaatiosta luuytimen kantasoluissa. Polysytemia veraa sairastavilla potilailla on usein monimutkainen mutaatioverkko, johon kuuluu useita luuytimen kantasolujen sekä kypsien verisolujen mutaatioita. Yleensä taudin aloittava mutaatio on JAK2-geenin alueella. JAK2-geeni vaikuttaa solun kasvuun ja se sijaitsee kromosomin 9 lyhyessä käsivarressa. Taudin voi kuitenkin aiheuttaa myös jokin muu JAK2-geeniin tai muuhun solujen jakautumiseen vaikuttavaan geeniin kohdistunut mutaatio. Polysytemia veraan liittyvät mutaatiot vaikuttavat usein solun jakautumisen lisäksi solun kasvuun sekä solujen signaalireitteihin johtaen hallitsemattomaan verisolujen tuottoon. Polysytemia veralla on tyypillistä, että yhdessä solussa on useampia polysytemia veraan liittyviä mutaatioita. Suuri mutaatiotaakka lisää taudin vakavuutta. Polysytemia veraa on harvoissa tapauksissa ilmennyt usealla saman perheen jäsenellä, mikä viittaa siihen, että perinnöllisillä tekijöillä voi olla rooli sairauden kehittymisessä hankinnaisten mutaatioiden lisäksi. Perinnöllisten tekijöiden mahdollisesta osuudesta polysytemia veran kehityksessä ei kuitenkaan vielä ole tarkempaa tutkimustietoa. Polysytemia veraa ei luokitella perinnölliseksi sairaudeksi vaan sen pääasialliset syyt ovat hankinnaiset ei-perinnölliset mutaatiot. Hankinnaiset mutaatiot eivät periydy vaan ne vaikuttavat vain kyseiseen henkilöön.
V617F-mutaatio.
V617F-mutaatio on JAK2-geenin 14. eksonissa tapahtuva mutaatio, joka löytyy suurimmalta osalta polysytemia vera potilailta. Tässä mutaatiossa valiini paikalla 617 on vaihtunut fenyylialaniiniksi. Mutaatio lisää muodostuvan proteiinin fosforylaatio-aktiivisuutta, jolloin mutatoituneilla klooneilla on etuja solunjakautumisessa. Tämä johtaa lopulta hallitsemattomaan solunjakautumiseen, minkä seurauksena valtaosa potilaan luuytimen kantasoluista sekä kypsistä verisoluista kantaa kyseistä mutaatiota ja jakautuu hallitsemattomasti. Tämä taas nostaa potilaiden verisuonien tukosriskiä liiallisen solumäärän vuoksi. Potilailla, joilla mutaatio on homotsygoottisena, on selkeämmät ja vakavammat oireet kuin heterotsygoottisilla potilailla. Yleisimmin mutaatio löytyy potilailta homotsygoottisena.
Muut mutaatiot polysytemia veran taustalla.
Polysytemia veran valtamutaation, V617F, lisäksi potilailla on tavattu useita JAK2-geenin eksonien 12, 13, 14 ja 15 mutaatioita. Yleisimmät näistä ovat missense-mutaatioita missense-mutaatio, muita pistemutaatioita, deleetio-mutaatioita sekä duplikaatioita. Lyhyempien mutaatioiden lisäksi on tavattu potilaita, joilta JAK2-geenin 14. eksoni puuttuu kokonaan.
JAK2-geenin lisäksi muun muassa geeneissä TET2, DNMT3a, ASXL1, NF-E2 sekä LNK olevia mutaatioita on tavattu polysytemia vera potilailla. Myös näillä geeneillä on vaikutusta solun kasvuun, jakautumiseen sekä signalointiin.
Oireet ja diagnostiikka.
Polysytemia veran tyypillisiä oireita ovat migreenin kaltainen päänsärky, väsymys, ihon punoitus ja kutina, silmien punoitus sekä verisuonitukoksien aiheuttamat oireet. Muita sairauteen liittyviä oireita ovat muun muassa raajojen tunnottomuus, pistely ja punoitus, polttava kipu ja kehon paikalliset hikoiluhäiriöt. Polysytemia vera voi ilmentyä potilaissa myös hiusverisuonten häiriöinä, pernan kipuna ja valtimoiden tai laskimoiden tukostapahtumina. Potilaista 30-40% kärsii myös pernan laajentumisesta. 
World Health Organization (WHO) loi polysytemia veran diagnosointikriteerit vuonna 2008. Diagnosointikriteerejä muokattiin vuonna 2016, kun esimerkiksi taudin geneettisestä taustasta saatiin lisää tietoa. Kriteereiden avulla on tavoitteena pystyä edistämään polysytemia veran diagnosointia, sekä pystyä erottamaan se muista kroonisista verisairauksista, joissa esiintyy liiallista verisolutuotantoa (myeloproliferatiivista neoplasmeista). WHO:n diagnosointikriteerit jakautuvat merkittävämpiin ja vähäisempiin kriteereihin. WHO:n kriteerit polysemia veran diagnosointiin vuodesta 2016 eteenpäin ovat seuraavanlaiset:
Pääkriteerit
Sivukriteerit
Polysytemia veran diagnoosia varten kriteereistä on täytyttävä joko kaikki kolme pääkriteeriä tai kaksi pää- ja yksi sivukriteeri.
Suurin osa polysytemia veran diagnooseista tehdään yleensä sattumalöydöksen kautta, kun potilas on usein vielä oireeton tai vähäoireinen. Polysytemia veraa diagnosoidessa ensimmäinen diagnosointia varten tehtävä testi on yleensä hematokriitin mittaus perusverenkuvasta. Jos hematokriittiarvo on jatkuvasti koholla, ilman selvää muuta syytä, sitä seuraa täyden verenkuvan otto. Verestä voidaan tehdä myös veren sivelyvalmiste, minkä avulla voidaan etsiä verestä epätyypillisiä piirteitä. Potilailta voidaan myös tarkistaa veren seerumin ferritiini ja erytropoietiiniarvot, jotka ovat polysytemia verassa tyypillisesti matalat. Veri tutkitaan myös JAK2 V617F -mutaation kannalta, joka selittää 95% sairastumisista. Jos mutaatio löydetään, polysytemia veran diagnoosi on selvä. Jos polysytemiamutaatiota ei löydetä verestä, mutta potilaalla esiintyy selittämätöntä punasolujen liikamäärää, suoritetaan polysytemia veran varalta jatkotutkimuksia. Potilailta voidaan ottaa luuytimestä kudosnäyte, josta voidaan tutkia sen solukkuutta ja fibroosin astetta. Veri tarkastetaan myös muiden JAK2 geenin mutaatioiden kannalta varsinkin eksonista 12. Eksonin 12 mutaatiot selittävät suurimman osan tapauksista, joissa JAK2 V617F -mutaatio puuttuu. JAK2 V617F -mutaation omaaviin verrattuna eksonin 12 mutaation omaavat potilaat ovat yleensä nuorempia. Heillä on myös usein korkeammat hemoglobiinipitoisuudet sekä pienemmät valkosolujen ja verihiutaleiden määrät.
Hoito.
Polysytemia vera voidaan sairautena jakaa kahteen luokkaan: matalan ja korkean riskin sairauteen. Jos potilas on alle 60-vuotias eikä hänellä ole historiaa verisuonitukoksista, on sairaus matalariskinen. Jos taas potilas on yli 60-vuotias tai hänellä on verisuonitukoshistoriaa, on sairaus korkeariskinen. Sairauden riskiluokitus vaikuttaa sen hoitoon ja ennusteeseen. Näiden lisäksi potilaan elinajan odotteeseen vaikuttavat muun muassa pernan laajentumisen esiintyminen, liiallinen valkosolujen määrä (leukosytoosi), mutaatiotaakka sekä epänormaalin kromosomiston esiintyminen soluissa.
Polysytemia verassa hoito perustuu verisuonitukosten ehkäisyyn. Parantavaa hoitoa ei ole, sillä nykyhoitomuodot eivät vähennä leukemiaksi tai myelofibroosiksi etenemistä. Hoitona kaikille potilaille on päivittäinen pieni annos aspiriinia (75-100 mg) sekä hematokriittiarvon pito alle 45%. Lisäksi on tärkeää arvioida ja tehdä kohdennettuja toimenpiteitä valtimonkovettumiseen liittyvien riskitekijöiden vähentämiseksi. 
Hematokriittiarvon eli veren punasolumäärien pienentäminen onnistuu verta poistamalla venesektion avulla. Venesektio ei välttämättä tuo toivottua lopputulosta, joten solumääriä voidaan poistaa myös lääkkeellisesti. Tämä tehdään sytoreduktiivisella hoidolla, joka pienentää kaikkien solujen määrää. Tätä hoitomuotoa käytetään, jos potilas siirtyy tai on korkeariskisessä ryhmässä. Lisäksi tätä suositellaan, jos matalan riskiluokituksen potilas kärsii venesektiosta tai itse sairaudesta johtuvista pahoista sivuoireista kuten etenevästä pernanlaajentumisesta tai liiallisesta valkosolujen tai verihiutaleiden määrästä.
Sytoreduktiivisessa hoidossa käytetään yleensä hydroksiureaa, interferoneita, ruksolitinibia tai busulfaania. Näistä hydroksiurea ja interferonit ovat ensisijaisia lääkehoitoja. Jos potilas on resistenssi tai yliherkkä hydroksiurealle eikä interferonit ole vaihtoehto, suositellaan seuraavaksi hoidoksi ruksolitinibia. Yli 65-vuotiaille voidaan tässä tapauksessa suositella myös busulfaania.