Kystinen fibroosi

Kystinen fibroosi eli mukoviskidoosi (, CF) on aineenvaihduntasairaus, joka todetaan useimmiten jo vauvaiässä tai varhaislapsuudessa. Kystinen fibroosi on monielinsairaus, joka vaikuttaa enimmäkseen keuhkoihin, hengitysteihin, haimaan, maksaan, suolistoon ja miehen sukuelimiin.
Kystinen fibroosi on yleisin eurooppalaisten autosomaalinen resessiivinen sairaus. Noin 5 % eurooppalaisista on kystisen fibroosin kantajia, ja sairaita on noin yksi 3 000:sta. Suomessa kystinen fibroosi on hyvin harvinainen: siihen sairastuu vain yksi 25 000:stä, ja vain noin 109 henkilöä (2022) sairastaa sitä. Afroamerikkalaisista vain noin 1,5 % on sairauden kantajia, ja siihen sairastuu noin yksi 15 000:stä. Amerikanaasialaisista siihen sairastuu noin yksi 31 000:stä. Aškenasijuutalaisista kantajia on noin 3,5 %. Hengitysongelmat ovat kystistä fibroosia sairastavan henkilön yleisin kuolinsyy. Vielä 1980-luvulla kystistä fibroosia sairastavat kuolivat lapsina tai teini-ikäisinä. Nykyisin elinajanodote on parantunut, mutta kehitysmaissa se on edelleen hyvin heikko.
Vuonna 1989 löydettiin CFTR-geeni () kromosomi 7q31:stä. Kystisessä fibroosissa solukalvojen valkuaisen tehtävä on häiriintynyt. CFTR-proteiinissa on 1 480 aminohappotähdettä, ja kooltaan se on 168 kDa. Hydropaattisuusanalyyseissa ennustettiin 12 transmembraanista heliksiä. Heliksit ovat kahdessa transmembraanisessa domeenissa, jotka ankkuroivat proteiinin solukalvoon. Lisäksi siinä on kaksi ATP:tä sitovaa NBF-osaa (nucleotid binding fold) ja säätelevä domeeni. Se on rakenteellisesti sukua MDR1-kuljettajille (multidrug) lääkeresistenteissä kasvaimissa.
Aktiivisuus kasvaa suuresti, kun fosforyyliryhmät siirretään ATP:ltä säätelevälle domeenille cAMP-riippuvaisen proteiinikinaasin avulla. Ulospäin suuntautuva kloridikanava avautuu ja aiheuttaa negatiivisen efektin solunsisäiseen natriumin imeytymiseen sulkemalla epiteelin natriumkanavat. Nettoefekti on vähentää solunsisäisen natriumkloridin määrää, joka parantaa solun erittämän liman laatua.
Ensimmäinen tunnistettu mutaatio CFTR:ssä oli kolmen emäsparin deleetio 508:ssa kodonissa (70 %:ssa kaikista mutaatioista), joka johtaa fenylalaniinilähteen puuttumiseen, jolloin proteiini ei laskostu eikä asettaudu oikein. Mutaatiot voivat vaikuttaa proteiinin toimintaan 1) aiheuttaen synteesin vähentymisen osittain tai kokonaan, 2) estäen sen pääsyn epiteelikalvolle tai 3) saaden sen toimimaan väärin (esim. ei aktivoidu fosforylaatiolla), kun se saapuu lopulliseen paikkaansa. CFTR on ainut tunnettu geeni, joka liittyy kystiseen fibroosiin ja CBAVD:hen.
Yli 1 000 kystistä fibroosia aiheuttavaa mutaatiota on tunnistettu, ja niistä useimmat ovat harvinaisia ja löydetty vain yhdestä perheestä. Yleisin mutaatio Euroopassa on delta F508, joka esiintyy noin 80–90 %:ssa kaikista tapauksista. Suomessa tämä mutaatio löytyy noin puolelta potilaista. Joidenkin muiden geenienkin muutokset voisivat selittää, miksi joillakin potilailla on vakavampi sairaus kuin muilla. Kystistä fibroosia sairastavat oireilevat hyvin eri tavoilla, vaikka geenimutaatiot olisivat samanlaiset. Proteiinin aktiivisuustasot: &lt; 3 %: vakava ”klassinen” kystinen fibroosi, johon kuuluu haiman riittämätön toiminta; 3–8 %: lievempi ”epätavallinen” kystisen fibroosin muoto, johon kuuluu hengitysongelmia mutta suhteellisen normaali haiman toiminta; 8–12 %: lievin, CBAVD.
Mahdollisia syitä kystisen fibroosin yleisyyteen voivat olla mm. useammat CF-lokukset, korkea mutaatiofrekvenssi, meioottinen ajautuminen tai heterotsygootin etu. Todennäköisin näistä on heterotsygootin etu, vaikkakaan todisteita siitä ei ole. Teorian mukaan sairastuneella saattaa olla korkeampi vastustuskyky vatsa- ja suolistotulehduksille, kuten koleralle ja punataudille. Todennäköisesti heterotsygoottisuuden suurin hyöty olisi tällöin ollut satoja vuosia sitten, kun nämä taudit olivat endeemisiä Länsi-Euroopassa. Jos niin on, pitäisi tautitapausten nykyään periaatteessa vähentyä asteittain.
Kystistä fibroosia sairastavien elinajanodote vaihtelee maittain ja heijastaa eri hoitokäytäntöjä. Esimerkiksi Ruotsissa elinikäodote on nykyisin noin 50 vuotta, ja sen odotetaan jatkuvasti paranevan, kun taas esimerkiksi Itä-Euroopan maissa se on ainakin ollut paljon alhaisempi. Eri Euroopan maiden hoitotuloksista saa tietoa Euroopan CF-potilasrekesteristä . Suomen tietoja ei ole saatavilla.
Oireet.
CFTR-liittyviin häiriöihin kuuluvat kystinen fibroosi (CF) ja CBAVD (congenital bilateral absence of the "vas deferens"). Kystinen fibroosi vaikuttaa hengitysteiden, eksokriinisen haiman, suoliston, miesten sukupuolielimien, maksan ja eksokriinisten hikirauhasten epiteeliin, mikä tekee siitä monimutkaisen multisysteemisen sairauden. Oireet johtuvat epänormaalin paksusta ja sitkeästä limasta eri elimissä, mistä seuraavat hengitysongelmat ovat vakavin oire. Keuhkosairaudet ovat suurin syy sairastumisiin ja kuolemiin. Lima voi tukkia ilmatiet, mikä saa aikaan bakteeri-infektioita
(yleisimmin "Staphylococcus aureus" ja "Pseudomonas aeruginosa") keuhkoissa ja aiheuttaa kroonisen yskän, hengityksen vinkumisen ja tulehduksia. Ajan myötä liman kerääntyminen ja infektiot voivat johtaa pysyvään keuhkovaurioon, mm. arpikudoksen, fibroosien ja kystien muodostumiseen. 92 %:lla potilaista on haiman vajaatoiminta ja siihen liittyviä imeytymishäiriöitä. Lima voi tukkia haiman tiehyet kokonaan estäen ruuansulatusentsyymien pääsyn ohutsuoleen.
Kystistä fibroosia sairastavat oireilevat yksilöllisesti. Kliinisiä oireita voivat olla heikentynyt pituuskasvu, veren huono hyytyminen tai ihottuma johtuen rasvaliukoisten vitamiinien ja sinkin puutostilasta. Se voi johtaa ripuliin, aliravitsemukseen ja painon putoamiseen. Imeytymishäiriöiden seurauksena voi myös esiintyä osteoporoosia eli luiden haurastumista. Niillä kystistä fibroosia sairastavilla henkilöillä, joiden haima toimii, sairaus on lievempi.
Kystistä fibroosia sairastavilla erittyy tyypillisesti hien mukana runsaasti suolaa, mikä häiritsee mineraalitasapainoa. 15–20 %:lla kystistä fibroosia sairastavilla henkilöillä on syntyessään meconium ileus eli suoliston tukos. Muita ongelmia voivat olla nenäpolyypit, peräaukon esiinluiskahdus, maksakirroosi ja diabetes. Kystiseen fibroosiin liittyvä diabetes (CFRDM) voi alkaa teini-iässä, ja 3,1 % alle 18-vuotiaista potilaista tarvitsee insuliinia. Diabeteksen esiintyvyys kasvaa aikuisiässä. Syynä on sekä vähentynyt insuliinin eritys että perifeerinen insuliiniresistenssi. Maksasairauksien esiintyvyys vaihtelee perustuen sairauden määritelmään, yleinen esiintyvyys on 6,1 %.
Yli 95 % miespuolisista potilaista on hedelmättömiä johtuen azoospermiasta, joka on seurausta puuttuvista, surkastuneista tai fibroottisista Wolffian tiehyitten rakenteista. Pienellä osalla sairastuneista miehistä on lievin kystisen fibroosin muoto eli CBAVD. Heillä ei ole hengitys- tai ruuansulatusoireita. Siemenjohtimien puuttuminen ei aiheuta terveysriskiä. Kivesten kehitys ja toiminta sekä siittiötuotanto ovat tällöin yleensä normaalit. Molempien siemenjohtimien puuttuminen huomataan yleensä, kun etsitään syytä hedelmättömyyteen tai vahingossa kirurgisen toimenpiteen aikana. Kystistä fibroosia sairastavat naiset ovat hedelmällisiä, mutta joillakin on epänormaali kohdunkaulan liman koostumus, joka on syynä hedelmättömyyteen.
Testit.
Diagnoosi tehdään henkilölle, jolla on yksi tai useampi luonteenomainen, kystiseen fibroosiin liittyvä fenotyyppi sekä todisteita epänormaalista CFTR:stä joko hikikloriditestin tai NPD-testin mukaan.
Hikikloriditesti on positiivinen, jos kloridipitoisuus on &gt;60 mEq/L kahdessa eri diagnoosissa. Testi on positiivinen yli 90 %:llä kystistä fibroosia sairastavilla henkilöillä. Väärä positiivinen tulos voi johtua muista sairauksista ja väärä negatiivinen akuuttiin kystiseen fibroosiin liittyvästä suolan puutostilasta.
NPD (transepithelial nasal potential difference): hengitysepiteeli säätelee ionikuljetusta ja muuttaa ilmateiden pintanestettä aktiivisella kuljetuksella. Toimivan CFTR:n poissaolon tuloksena apikaalispinnalla on muutoksia kloridin ja natriumin kuljetuksessa, jolloin muodostuu epänormaali sähköinen potentiaaliero epiteelipintojen yli. Testi tehdään yli 6-vuotiaille. CBAVD-testissä tutkitaan siemenjohtimien puuttuminen kliinisellä tai ultraäänitutkimuksella. Lisäksi CBAVD-miehillä on alhainen pH (pH&lt;7, normaali pH&gt;8), kohonnut sitruunahappopitoisuus (&gt;2000 mg/100 mL, normaali 400–1500 mg/100 mL), kohonnut happofosfataasin pitoisuus (760–1140 mg/mL, normaali 140–200 mg/mL), alhainen fruktoosipitoisuus (30–80 mg/100 mL, normaali 250–720 mg/100 mL), ja ainakin yksi sairautta aiheuttava mutaatio CFTR:ssä.
Vastasyntyneiden seulonta tehdään käyttäen immunoreaktiivisia trypsinogeeni (IRT) -kokeita. Trypsinogeeni syntetisoituu haimassa, ja kystisessä fibroosissa sitä vapautuu verenkiertoon enemmän epänormaalin haimatiehyiden liman erityksen takia, joten IRT-arvot ovat koholla. Testissä suositaan herkkyyttä enemmän kuin tarkkuutta, joten jos IRT:tä käytetään yksinään, tuloksessa on alentuneet positiiviset arvot ja väärien positiivisten tulosten määrä on huomattava. Epänormaalit tulokset käydään läpi molekylaarisella geneettisellä testauksella.
Hoito.
Haimaentsyymivalmisteilla voidaan korjata imeytymishäiriöt melko hyvin. Runsasenergiainen ruokavalio on tärkeä osa sairauden hoitoa. Ravinnon energiamäärän on oltava tavallista runsaampi, erityisesti rasvoja on syötävä enemmän. Lisävitamiinit ovat välttämättömiä.
Hengityselimiin tulee helposti bakteeritulehduksia, jotka saattavat muuttua pysyviksi, jos hoito ei ole riittävän nopeaa, tehokasta ja perusteellista. Bakteeritulehdukset hoidetaan hengitettävin antibioottihoidoin tai suonensisäisillä antibiooteilla. Tehokkailla keuhkotulehdusta parantavilla ja keuhkojen liman poistamista tehostavilla harjoitteilla apuvälineineen yritetään estää kroonisia bakteerikolonisaatioita. Kaikista tulehduksista huolehditaan erityisellä huolellisuudella ja tavanomaista herkemmin myös antibioottikuurein. Oireettomankin potilaan ilmateiden bakteerikantaa tulee seurata säännöllisesti esim. kuukausittaisilla yskösnäytteillä, ja kaikki bakteerit pyritään torjumaan heti.
Kystistä fibroosia sairastaville lapsille on tärkeää jo varhaisvaiheessa säännöllinen liikuntaharjoittelu, hengitysvoimistelu ja fysioterapia tyhjennysmenetelmineen. Kystistä fibroosia sairastavien elinikä on pidentynyt huomattavasti viime vuosikymmeninä. Naisilla, joilla on lievä tai keskivaikea kystinen fibroosi, raskaus on nykyään hyvin siedetty. Tähän vaikuttavat parannetut hengityshoidot, oikeanlainen ruokavalio ja aggressiivisten infektioiden hoito entistä paremmilla antibiooteilla. Näillä naisilla riskitekijät heikentyvälle terveydelle ja varhaiselle kuolemalle raskauden jälkeen ovat samat kuin terveillä aikuisilla. CBAVD-miesten hedelmättömyyttä voidaan hoitaa keräämällä miehen siittiöitä ja tekemällä koeputkihedelmöitys. Toinen vaihtoehto on käyttää hedelmöitykseen luovutettuja siittiöitä.
Tutkimusta tehdään uusien ja parempien hoitokeinojen löytämiseksi.