Kannabinoidireseptori

Kannabinoidireseptorit ovat G-proteiinikytkentäisiä reseptoreita, joita on vain selkärankaisilla. Ihmisillä ja muilla nisäkkäillä näitä reseptoreita ovat kannabinoidireseptori 1 eli CB1 ja kannabinoidireseptori 2 eli CB2. Nisäkkäillä näihin reseptoreihin sitoutuvat sisäsyntyiset välittäjäaineet eli endokannabinoidit ovat anandamidi ja 2-arakidonyyliglyseroli eli 2-AG. CB1- ja CB2-reseptorien lisäksi kannabinoidireseptoreita saattaa olla enemmän, mutta mitään niistä ei ole virallisesti luokiteltu kannabinoidireseptoreiksi ainakaan vuoden 2021 helmikuuhun mennessä.
CB1- ja CB2-reseptoreihin sitoutuvat myös monet ulkosyntyiset aineet, joista osaa käytetään päihteinä tai lääkkeinä. Esimerkki lääkkeenä ja päihteenä käytetystä aineesta on kannabiksessa oleva tetrahydrokannabinoli eli THC. THC päihdyttää ja saa aikaan osan lääkinnällisistä vaikutuksistaan sitoutumalla CB1-reseptoreihin niitä aktivoivana agonistina. Osaa muista tunnetuista agonisteita käytetään muuntohuumeina, joita sanotaan synteettisiksi kannabinoideiksi. Myös CB1- ja CB2-antagonisteja ja käänteisagonisteja on olemassa.
Ihmisillä CB1-reseptoreita on monissa kehon osissa. Hermostossa endokannabinoidit vähentävät CB1-reseptoreita sisältävissä synapseissa muiden välittäjäaineiden eritystä vaikuttaen siten muun muassa muistiin, ruokahaluun ja kipuaistiin. Muualla kehossa reseptorit vaikuttavat esimerkiksi ruuansulatukseen ja verenkiertoon. CB2-reseptoreita on vähemmän hermostossa, jossa niillä on silti tärkeitä rooleja. CB2-reseptoreita on eniten immuunijärjestelmän soluissa, joissa ne vaikuttavat esimerkiksi tulehdusreaktioihin, herkkyyteen saada jokin tartuntatauti ja joidenkin autoimmuunisairauksien kehityskulkuun.
CB1- ja CB2-reseptoreilla on useita reseptorialatyyppejä, jotka muodostuvat silmukoitumisen kautta.
Historia.
CB1-reseptori kloonattiin ensi kerran 1990. 1992 anandamidin havaittiin olevan CB1-reseptoriin sitoutuva sisäsyntyinen ligandi. 1993 kloonattiin CB2-reseptori. 1995 2-arakidonyyliglyserolin havaittiin toimivan CB1- ja CB2-reseptorien sisäsyntyisenä ligandina.
Geenit.
Ihmisillä CB1-reseptorin geeni on "CNR1". Se on kromosomissa 6 kohdassa 6q14-q15. Siinä on 4 eksonia, jotka koodaavat 472:ta aminohappoa. Eksonien silmukoituminen tuottaa 5 vaihtoehtoista reseptorimuotoa, jotka ovat CB1A, CB1B, CB1C, CB1D ja CB1E. Yli 1 %:lla väestöstä geenissä "CNR1" on yhden emäksen mutaatio. Näitä mutaatioita tunnetaan ainakin 135.
Ihmisten CB2-reseptorin geeni on "CNR2". Se on kromosomissa 1 kohdassa 1p34-p35. Siinä on 4 eksonia, jotka koodaavat 360:tä aminohappoa. Eksonien silmukoituminen tuottaa 2 alatyyppiä reseptorille. Tyypit ovat CB2A ja CB2B. CB2A muodostuu eksoneista 1, 2 ja 4. CB2B muodostuu eksoneista 3 ja 4. Yli 1 %:lla väestöstä geenissä "CNR2" on yhden emäksen mutaatio. Näitä mutaatioita tunnetaan ainakin 100.
Rakenne.
Ihmisillä CB1- ja CB2-reseptorit ovat A tyypin G-proteiinikytkentäisiä reseptoreita. Niissä on siis solunulkoinen N-terminaali, 7 solukalvon läpäisevää α-kierrettä ja solunsisäinen C-terminaali. Kierteet ovat kerääntyneet kimpuksi, joiden väliin reseptorien luontaiset ligandit eli endokannabinoidit sitoutuvat vaikuttaen siten reseptorin välittämiin viesteihin.
Hypoteettiset kannabinoidireseptorit.
CB1- ja CB2-reseptorien lisäksi on löydetty GPR18-, GPR55- ja GPR119-reseptorit, joihin N-arakidonyyliglysiinin, lysofosfatidyyli-inositolin ja N-oleyylietanoliamidin on osoitettu sitoutuvan vastaavasti ligandeina. Nämä saattavat olla kannabinoidireseptoreita, mutta IUPHAR ei ole luokitellut niitä kannabinoidireseptoreiksi ainakaan vuoden 2021 helmikuuhun mennessä.
Toiminta.
Yleistä.
Ihmisillä kannabinoidireseptorit ovat pääosin solukalvoilla. Niitä on muun muassa myös mitokondrioissa ja lysosomeissa, joissa niiden toiminnot ovat osin erilaisia kuin solukalvoilla.
Hermostossa CB1-reseptoreita on synapsia edeltävien eli presynaptisten hermosolujen solukalvoilla. Soluilta välittyy sanan "presynaptinen" määritelmän mukaan viesti välittäjäaineiden muodossa synapsin kautta toiselle synapsin jälkeiselle eli postsynaptiselle hermosolulle. Postsynaptinen solu voi tuottaa 2-arakidonyyliglyserolia (2-AG), joka on ihmisaivoissa normaalitilanteessa noin 1000-kertaa yleisempi endokannabinoidi kuin anandamidi. 2-AG:tä vapautuu ja sitoutuu aktivoivasti presynaptisen solun kannabinoidireseptoreihin. Kukin reseptori välittää viestin, joka heikentää synapsin toimintaa estäen välittäjäaineiden, kuten glutamaatin ja GABA:n, vapautumista synapsiin. Näin on muodostunut eräänlainen negatiivinen takaisinkytkentä, jota sanotaan tässä ja muissakin vastaavissa biologisissa kytkennöissä retrogradiseksi signaloinniksi. Nisäkkäillä anandamidia on vain vähän aivojen ulkopuolella ja 2-AG:tä on näissä muissa kudoksissa suhteessa enemmän.
Hermosto.
Ihmisillä keskushermostossa on paljon enemmän CB1-reseptoreita kuin CB2-reseptoreita. Aivoissa molemmat reseptorit vaikuttavat muun muassa oppimiseen, muistiin, koordinaatiokykyyn, mielialaan ja ruokahaluun. CB1-reseptorien vaikutukset glutamaatin eritykseen estävät eksitotoksisuutta. CB1-reseptoreita on ääreishermostossa, jossa niitä on lähinnä tahdosta riippumattomassa hermostossa. Tässä hermoston osassa CB1-reseptorit vaikuttavat muun muassa kipuaistiin.
Immuunijärjestelmä.
Ihmisillä CB2-reseptoreita on lähinnä immuunijärjestelmän soluissa, joissa niiden roolit tunnetaan parhaiten. Ihmisillä niitä on eniten B-soluissa. Toiseksi eniten niitä on NK-soluissa ja makrofageissa. Reseptoreita on vähemmässä määrin myös muuallakin kehossa. CB2-reseptorit säätelevät osaltaan immuunipuolustusta vaikuttaen siten tulehdusreaktioihin. Reseptorien aktivointi agonistien vaikutuksesta heikentää immuunipuolustusta ja lisää siksi kannabista säännöllisesti käyttävien riskiä saada jokin infektio.
Muut.
CB1-reseptoreita on ihmisillä ruuansulatuselimistön hermostossa ja ohutsuolen limakalvojen hermosoluihin kuulumattomissa soluissa, kuten enterosyyteissä. Nämä vaikuttavat tiettyjen hormonien, välittäjäaineiden ja ruuansulatusnesteiden eritykseen sekä suoliston tyhjentymistä edistävään supisteluun. Maksassa CB1-reseptorien pitoisuus on normaalisti pieni, mutta sairauksissa niiden määrä kasvaa. Reseptorien määrän kasvu pahentaa maksan insuliiniresistenssiä, arpeutumista ja rasvoittumista. Verenkierrossa CB1-reseptorit vaikuttavat verisuonten laajentumiseen ja sydämen supistumiseen.
Ligandit.
Sisäsyntyiset agonistit.
Ihmisten keskeisimpiä kannabinoidireseptoreihin sitoutuvia sisäsyntyisiä aineita eli endokannabinoideja ovat anandamidi ja 2-arakidonyyliglyseroli (2-AG). Anandamidi sitoutuu osittaisagonistina CB1-reseptoreihin, muttei CB2-reseptoreihin. 2-AG taas on CB1- ja CB2-reseptorien täysagonisti.
Soluissa NAPE-selektiivinen fosfolipaasi D (NAPE-PLD) on entsyymi, joka muodostaa N-asyylifosfatidyylietanoliamiinista (NAPE) anandamidia. Entsyymit diasyyliglyserolilipaasi α (DAGLα) tai β (DAGLβ) muodostavat diasyyliglyserolista 2-AG:tä. Aikuisen ihmisen aivoissa DAGLα vastaa pääosasta 2-AG:n tuotosta.
Rasvahappoamidihydrolaasi (FAAH) on entsyymi, joka hajottaa anandamidia arakidonihapoksi ja etanoliamiiniksi. Monoasyyliglyserolilipaasi (MAGL) hajottaa 2-AG:tä arakidonihapoksi ja glyseroliksi. Anandamidin ja 2-AG:n hajotukseen voi osallistua myös muitakin entsyymeitä, kuten syklo-oksigenaasi 2 (COX2) ja tietyt lipoksigenaasit.
Ulkoiset agonistit.
Käänteisagonisteihin kuulumattomia CB1-agonisteja käytetään maailmanlaajuisesti päihteinä. CB1-agonismi välittää aineiden päihdyttävät vaikutukset. Monet näistä päihteistä ovat myös merkittävissä määrin CB2-agonisteja, mutta yksinomainen CB2-agonismi ei aiheuta päihtymistä.
Agonisteista tunnetuin on kannabiksessa oleva Δ9-tetrahydrokannabinoli (THC). THC vastaa pääosin kannabiksen päihdyttävästä vaikutuksesta, vaikka kannabiksessa on muitakin päihdyttäviä kannabinoideja. Tutkimuskäyttöön kehitettyjen keinotekoisten eli synteettisten kannabinoidien käyttö alkoi yleistymään maailmalla vuosina 2004–2007 laillisina korvikkeina eri maissa kielletylle THC:lle sekä mahdollisena kiertokeinona vain THC:n havaitseville huumetesteille. Sittemmin eri maissa tiettyjen synteettisten kannabinoidien luokittelu laittomiksi päihteiksi on johtanut uusien keinotekoisten kannabinoidien kehitykseen. Osa näistä aineista on kehitetty muuntohuumeiksi, sillä niitä ei ole kuvailtu tieteellisessä kirjallisuudessa ennen niiden päätymistä päihdemarkkinoille.
CB1- ja CB2-agonisteja käytetään myös lääkkeinä tietyissä maissa. Esimerkiksi USA:ssa synteettistä THC:tä on käytetty lääkkeenä vuodesta 1986 asti nimellä dronabinoli. Nimestä "dronabinoli" huolimatta aine on kannabiksen THC:n kanssa rakennekaavaltaan identtinen. USA:ssa dronabinolia voidaan käyttää lievittämään syövän solunsalpaajahoidon sivuvaikutuksia, kuten kipua ja pahoinvointia. Se voi myös lisätä ruokahalua. Edeltävät vaikutukset välittyvät kannabinoidireseptorien kautta. Myös tiettyjä synteettisiä kannabinoideja käytetään lääkkeinä, joista esimerkki on nabiloni.
Alla olevaan taulukkoon on listattu joitakin CB1- tai CB2-agonisteja, muttei kaikkia tunnettuja agonisteja. Taulukon affiniteetit ovat yksiköissä nanomoolia per litra (nM). Mitä pienempi inhibitiovakion Ki (eli dissosiaatiovakion) arvo on, sitä voimakkaammin aine sitoutuu CB1- tai CB2-reseptoriin. Sitoutuminen voi aktivoida reseptorin. Myös mahdolliset keskivirheet (±) on esitetty.
Antagonistit ja käänteisagonistit.
CB1-antagonisteja ja -käänteisagonisteja on tutkittu laihdutuslääkkeinä, sillä ne vähentävät syömisestä saatua nautintona aistittavaa dopamiinin vapautumista, jota CB1-reseptorien aktivaatio taas edistää. Lääkkeistä esimerkkejä ovat rimonabantti, taranabantti, surinabantti, ibinabantti, rosonabantti ja otenabantti. Edeltävien käytöstä tai kehityksestä laihdutuslääkkeinä on kuitenkin luovuttu muun muassa EU:ssa ja USA:ssa, sillä lääkkeiden käyttö voi aiheuttaa masennusta, ahdistusta ja lisätä riskiä toteuttaa itsemurha.
CB2-antagonistit heikentävät immuunipuolustusta vähentäen siten tulehdusreaktioita. Niitä on siksi tutkittu mahdollisina tulehduslääkkeinä eri autoimmuunisairauksien hoitoon.