Spinaalinen lihasatrofia

Spinaalinen lihasatrofia (SMA, engl. spinal muscular atrophy) on harvinainen perinnöllinen sairaus, jossa selkäytimen liikehermosolujen toiminta häiriintyy aiheuttaen hermottamiensa lihasten heikentymistä johtaen lopulta niiden surkastumiseen. 
Spinaalinen lihasatrofia johtuu SMN1-geenin (survival of motor neuron 1) virheestä, mikä johtaa selkäytimen liikehermosoluille tärkeän SMN-proteiinin puutteeseen. Ilman SMN-proteiinia liikehermosolut eivät kykene välittämään aivoista tulevia supistumiskäskyjä lihaksille, aiheuttaen etenevää lihasheikkoutta ja siitä aiheutuvia komplikaatioita. Spinaalinen lihasatrofia on autosominen peittyvästi periytyvä sairaus, tarkoittaen että sairastunut henkilö on yleensä perinyt virheellisen SMN1-geenin kummaltakin vanhemmaltaan.
Sairaus voidaan jakaa eri luokkiin, jotka eroavat toisistaan vaikeusasteessa, oireiden alkamisiässä ja saavutetuissa motorisissa taidoissa. Joillakin näistä luokista on myös omat vaihtoehtoiset nimensä. Tautiin ei ole olemassa täysin parantavaa hoitoa.
Luokittelu.
Spinaalinen lihasatrofia voidaan jakaa viiteen eri luokkaan, luokan 0 ollessa taudin vakavin ja luokan IV taudin lievin muoto. Luokka I on taudin muodoista yleisin, käsittäen noin puolet kaikista sairastuneista. Luokat 0 ja IV ovat muodoista harvinaisimpia. Vaikka tauti voidaan jakaa luokkiin, luokkarajat eivät aina ole selviä ja sairauden asteikko on liukuva.
Oireet luokittain.
Spinaalisessa lihasatrofiassa esiintyy useita oireita, jotka johtuvat liikehermojen toiminnan puutteista. Tyypillisimpiin oireisiin kuuluu lihasheikkoutta, lihassurkastumaa, alentunutta lihasjänteyttä, hengitysvaikeuksia, ongelmia liikkumisessa, luu- ja nivelongelmia, puutteellisia tai kokonaan puuttuvia refleksejä ja lihasvärinää. Oireet ja niiden vakavuus vaihtelevat riippuen luokasta ja siitä, kuinka pitkälle sairaus on edennyt. 
Luokka 0 on taudin muodoista vakavin johtaen vaikeisiin hengitysvajauksiin ja riittämättömään hapensaantiin. Tähän luokkaan kuuluvien elinajanodote on huomattavan lyhyt. Tyypillisimpiä oireita ovat alentunut lihasjänteys ja lihasheikkous, refleksien puute, äkillinen hengitysvajaus vastasyntyneenä, alaraajapainotteinen cp-vamma, vähäiset sikiöajan liikkeet, nivelahtauma ja eteisväliseinän aukko.
Luokka I tai Werdnig–Hoffmannin tauti on muodoista toiseksi vakavin ja esiintyvyydeltään yleisin. Toisin kuin taudin vakavimmassa muodossa, luokkaan I kuuluvat kykenevät saavuttamaan joitakin motorisia taitoja, jotka kuitenkin katoavat nopeasti taudin edetessä. Tyypillisimpiä oireita ovat lievät nivelten jäykistymät, lihasheikkous, heikentyneet tai puuttuvat jänneheijasteet alaraajoissa, nielun ja kurkun lihasheikkous, joka voi johtaa ongelmiin mm. nielemisessä, imemisessä ja hengityksessä, sekä kellonmuotoinen rintakehä, joka johtuu kylkivälilihasten heikkoudesta ja sen aiheuttamasta kehittymättömästä ylärintakehästä.
Luokka II tai Dubowitzin tauti on muodoista keskimmäinen ja siihen kuuluvien elinajanodote on huomattavasti parempi kuin taudin kahdessa ensimmäisessä muodossa. Luokkaan II kuuluvat kykenevät istumaan itsenäisesti, kun joku toinen on ensin asetellut heidät oikeaan asentoon. Tyypillisimpiä oireita ovat kehityksen viivästyminen, pikkuhiljainen motoristen taitojen menetys, heikentyneet tai puuttuvat jänneheijasteet alaraajoissa, proksimaalinen lihasheikkous, sormien aktiovapina, patellaarirefleksin menetys, skolioosi sekä etenevä hengityslihasten heikkous, joka johtaa keuhkoahtaumatautiin lisäten sairastuvuutta ja kuolleisuutta.
Luokka III tai Kugelberg–Welanderin tauti on muodoista toiseksi lievin ja tähän luokkaan kuuluvien elinajanodote on normaali. Tähän luokkaan kuuluvat pystyvät liikkumaan itsenäisesti, saavuttavat lähes normaalit motoriset taidot ja kävelykyvyn. Nämä motoriset taidot suurin osa sairastuneista kuitenkin hiljalleen menettää taudin edetessä. Lisäksi tyypillisiin oireisiin kuuluva proksimaalinen lihasheikkous, joka esiintyy voimakkaampana jaloissa kuin käsissä ja voi aiheuttaa vaikeuksia liikkumisessa, johtaen kaatumisiin sekä vaikeuksiin nousta tai laskeutua portaita. Tyypillisesti esiintyviä oireita proksimaalisen lihasheikkouden lisäksi ovat uupumus rasituksessa, patellaarirefleksin menettäminen ja sormien aktiovapina.
Luokka IV on taudin muodoista lievin eikä vaikuta sairastuneiden elinajanodotteeseen. Tähän luokkaan kuuluvat saavuttavat normaalit motoriset taidot, mutta voivat kärsiä lihasheikkoudesta, patellaarirefleksin puutteesta sekä käsien vapinasta. Tyypillisimmät oireet ovat samat kuin luokassa III, mutta esiintyvät lievempinä.
Genetiikka.
Ihmisillä on kaksi SMN-geeniä SMN1 ja SMN2. Spinaalinen lihasatrofia johtuu SMN1-geenin mutaatiosta, joka johtaa SMN-proteiinin puutteeseen. Taustalla on yleensä SMN1-geenin eksonin 7 deleetio kummaltakin vanhemmalta perityssä geeniparin alleelissa. Liikehermosolujen tarvitsemaa SMN-proteiinia ei silloin muodostu. SMN-proteiinia ilmentyy kaikkien eläinsolujen sytoplasmassa ja tumassa. Sillä on tehtäviä solujen transkription säätelyssä, telomeraasin toiminnassa ja solujen liikenteessä.
SMN2-geeni (survival of motor neuron 2) tuottaa SMN1:n ohella SMN-proteiinia, mutta vain murto-osa (noin 10 %) siitä on toimivaa. SMN2-geenikopioiden määrä korreloi lievemmän fenotyypin kanssa, mutta kliinistä taudinkuvaa ei kuitenkaan ole mahdollista ennustaa pelkästään SMN2-kopioiden määrän perusteella, koska taudinkuva saattaa vaihdella huomattavasti eri geenikopiomäärällä. Henkilöillä, joilla on kaksi SMN2-geenin kopiota, on 97 %:n riski sairastua tyypin 1 SMA-tautiin. Valtaosalla tyypin 1 SMA-potilaista on kaksi SMN2-kopiota ja noin 20 %:lla kolme kopiota.
SMA periytyy peittyvästi ja taudin saaneen henkilön vanhemmat ovat yleensä molemmat terveitä mutaation kantajia. Heidän lapsillaan on 25 %:n riski saada kummaltakin tautia aiheuttava mutaatio. Tautia sairastavan henkilön sisaruksilla on 25 %:n riski sairastaa samaa tautia. Autosomaalisesti peittyvästi periytyvät sairaudet ilmenevät yhtä usein ja samanlaisina miehillä ja naisilla. Sairaan henkilön omat lapset ovat yleensä terveitä, koska he voisivat sairastua vain, mikäli virheellinen geeni tulisi myös toiselta vanhemmalta. 
Diagnostiikka.
SMA:n diagnoosi perustuu geenitestaukseen verinäytteestä. Testauksen kultaisena standardina pidetään määrällistä analyysiä SMN1 ja SMN2 geeneistä. Testauksessa voidaan käyttää , qPCR:ta tai . Homozygoottinen SMN1 deleetio voidaan tunnistaa myös käyttämällä yksinkertaista PCR:ää. PCR on menetelmistä nopein, halvin ja helpoiten saatavissa, mutta sen avulla ei ole mahdollista laskea SMN1 tai SMN2 kopioiden määrää.
Molempien toimivien SMN1-kopioiden puuttuminen vahvistaa SMA:n diagnoosin. Jos täyttää SMA:n oireiden tuntomerkit ja silti on yksi SMN1-kopio, tulisi SMN1-kopio sekvensoida mahdollisten huomaamattomien mutaatioiden varalta. Vaikka SMN2-kopioiden laskenta ei olekaan pakollinen SMA:n diagnosoinnille, olisi se silti suositeltavaa aina tehdä. SMN2-kopioiden lukumäärä tarvitaan kliinisen tutkimuksen ilmoittautumiseen.
Ilman geenitestiä potilaan voidaan epäillä sairastavan SMA:ta, kun jännerefleksit puuttuvat ja lihassähkötutkimuksella todetaan neurogeenisiä vaurioita. Mitä pikemmin SMA tunnistetaan lapsella, sitä parempia tuloksia hoidosta voidaan odottaa. Sen johdosta useassa maassa on aloitettu vastasyntyneiden seulonta SMA:n varalta.
Esiintyvyys.
SMA:ta esiintyy maailmanlaajuisesti ja etninen tausta tai verityyppi ei vaikuta sairastumiseen. Tyypin 1 SMA-tauti on yleisin esiintyvyydeltään ja arviolta 60% SMA tapauksista on tyyppiä 1. SMA:n esiintyvyys maailmanlaajuisesti on noin 1:11 000 elävänä syntyneistä. SMA:n kantajia on noin 1:51.
Hoito.
SMA:n ollessa kompleksinen sairaus, monitieteinen lähestymistapa hoitoon on tarpeen. SMA-potilaat tarvitsevat hoitoa muun muassa neurologeilta, infektiolääkäreiltä, kirurgeilta ja fysioterapeuteilta. Hoidon tarve vaihtelee SMA:n vakavuuden mukaan. Kriittisin hoito liittyy hengityksen ylläpitoon. Ilmateiden puhdistus on hyvin tärkeä sekä akuutissa että kroonisessa hoidossa kaikilla SMA:ta sairastavilla. Kaikilla potilailla, joilla on tehoton yskä, tulisi saada joko manuaalista tai mekaanista avustusta yskimiseen. Yskimisen jälkeen suun kautta tapahtuva eritteiden imu voi olla tarpeen.
SMA-potilailla, joilla on hengityshäiriöitä nukkumisen aikana, yöllinen hengitystukihoito on suositeltavaa. Hengitystuki vähentää merkittävästi unihäiriöiden oireita. Potilailla, joilla on päivisin hyperkapniaa eli hiilidioksidikertymää vajaasta hengityksestä johtuen, olisi suositeltavaa käyttää hengitystukea vuorokauden ympäri. Syömis- ja nielemisongelmat ovat yleisiä SMA:n vakavissa tapauksissa. Ravinnon saannin turvaamiseksi voi olla tarvetta käyttää letkuruokintaa. Letkuruokinnassa ravinto annetaan letkun kautta suoraan ruoansulatuskanavaan. Heikon lihaksiston vuoksi erilaiset apuvälineet, kuten pyörätuoli, voivat olla tarpeen liikkumisen mahdollistamiseksi. Keho voi myös tarvita vartalotuen pelkästään pystyasennon ylläpitoon. Muita suositeltuja lisähoitoja tarpeen mukaan ovat muun muassa antibiootit, rutiinirokotukset, nesteytys ja keuhkoputkia laajentavat astmasuihkeet.
Geenihoidot
Ennen vuotta 2016 SMA:han ei ollut mitään parantavaa lääkettä. Sen jälkeen SMA:n hoitoon on hyväksytty geenihoitoja, jotka tavalla tai toisella lisäävät SMN-proteiinin synteesiä soluissa ja näin ollen estävät hermosolujen rappeutumista.
Nusinerseeni (Spinaraza) oli ensimmäinen Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyväksymä lääke SMA:n hoitoon. Lääke injektoidaan selkäydinnesteeseen, josta se kulkeutuu hermosoluihin. Hermosoluissa lääkkeen sisältämät molekyylit sitoutuvat SMN2-geenin osiin, joissa ne estävät toimimattoman SMN-proteiinin synteesin ja edesauttavat toimivan SMN-proteiinin synteesiä. Vuoteen 2022 mennessä yli 10 000 potilasta on saanut nusinerseeni-hoitoa ja hoito on osoittanut potilaille huomattavia motorisia parannuksia ja pidempää elinikää.
Onasemnogeeniabeparvoveekki (Zolgensma) on geeniterapialääke, jonka FDA hyväksyi 2019. Sitä käytetään korvaamaan toimimaton SMN1-geeni. SMN1:n cDNA pakataan replikoimattomaan vektoriin, joka kuljettaa geenin tarvittaviin soluihin. Soluissa SMN1-geeni integroituu henkilön genomiin ja alkaa syntetisoimaan SMN-proteiinia aivan kuten normaalistikin toimiva SMN1-geeni. Geenihoito suoritetaan kertainjektiona.
Risdiplaami (Evrysdi) on uusin SMA:n hoitoon tarkoitettu lääke, jonka FDA hyväksyi 2020. Lääke otetaan suun kautta päivittäin. Nusinerseenin tavoin risdiplaami toimii vaikuttamalla SMN2-geenin toimintaan, vaikkakin hieman eri tavalla.
Geenihoitoihin liittyy nykyhetkellä eettisiä ja taloudellisia ongelmia. Ongelmana on ennen kaikkea geenihoitojen hinta. Spinarazan hinta yhdelle potilaalle on noin 450 000 € ensimmäisenä vuonna ja 275 000 € tulevina vuosina. Zolgensman kertaluontoinen hinta on 2 miljoonaa € ja Evrysdin hinta on 100 000–340 000 € per vuosi, riippuen potilaan painosta.