5α-reduktaasi

5α-reduktaasit eli 3-okso-5α-steroidi-4-dehydrogenaasit ovat oksikoreduktaaseihin kuuluvia entsyymeitä, jotka pelkistävät steroideja. 5α-reduktaasien EC-numero on 1.3.99.5 ja CAS-numero 9036-43-5. Ne osallistuvat sappinesteen synteesiin, mieshormonien (androgeenien) ja naishormonien (estrogeenien) aineenvaihduntaan. On olemassa kolme 5α-reduktaasityyppiä: SRD5A1, SRD5A2 ja SRD5A3, joiden määrät vaihtelevat kehon kudostyypin ja henkilön iän mukaan.
5α-reduktaasit katalysoivat reaktiota:
3-okso-Δ4-steroidi + pelkistynyt akseptori ⇌ 3-okso-5α-steroidi + akseptori
5α-reduktaasin tyypeillä 1-3 pelkistynyt akseptori on NADH ja akseptori NAD+.
SRD5A1.
"SRD5A1" geenissä on ihmisillä 7 eksonia ja se koodaa 5α-reduktaasin muotoa 1. Geeni on kromosomissa 5 kohdassa 5p15.31 emäsparien 6 633 343–6 674 386 välissä ja ekspressoituu eteenpäin, eli sense-juostetta pitkin. Hiirillä geenin mutaatio aiheuttaa heikentyneen luuston ja eturaajojen lihasheikkoutta.
SRD5A2.
"SRD5A2" geenissä on ihmisillä 10 eksonia ja se koodaa 5α-reduktaasin muotoa 2. Geeni on kromosomissa 2 kohdassa 2p23.1 emäsparien 31 522 480–31 581 067 välissä ja ekspressoituu taaksepäin, eli antisense-juostetta pitkin. Entsyymi on aktiivinen happamissa olosuhteissa.
Entsyymin mutaatio voi aiheuttaa miehillä äärimmäisen harvinaista intersukupuolisuuden muotoa, joka on autosomaalinen resessiivisesti periytyvä ja sitä potevat miehet ovat siten ns. "homotsygoottisia". Tautigeeni täytyy siis periä molemmilta vanhemmilta, jotta tauti ilmenee. Useita erilaisia tautia aiheuttavia samaan entsyymiin kohdistuvia mutaatiota tunnetaan. Taudissa pojilla voi olla syntymästä lähtien klitoriksen kaltainen penis, jakautunut kivespussin iho, emättimen aukon kaltainen ihopussi, kehon sisällä olevat kivekset (piilokiveksisyys), hypospadiaa ja alkeellinen eturauhanen. Poikkeamista johtuen lapsi määritellään usein synnyttyään tytöksi. Murrosiässä testosteronin määrän kasvu kehossa saa useimmat tautia potevat valitsemaan sukupuolenkorjausprosessin mieheksi. Tauti voi hoidoista huolimatta aiheuttaa hedelmättömyyttä erityisesti siemennesteen huonon laadun vuoksi. Tauti johtuu voimakkaana mieshormonina toimivan dihydrotestosteronin (DHT) puutteesta sukuelinten alueella, jota 5α-reduktaasit, erityisesti SRD5A2, tällä alueella tuottavat. Tautia esiintyy lähinnä Uudessa-Guineassa, Dominikaanisessa tasavallassa ja Turkissa. Homotsygoottisilla naisilla puutos ei yleensä aiheuta merkittäviä poikkeavuuksia, mutta joissain tapauksissa on havaittu mm. rintojen alikehittyneisyyttä, kuukautisten puutosta (amenorrea) ja klitoriksen ylikasvua.
SRD5A2 puutoksen löytäminen 1974 johti myöhemmin mm. eturauhasen liikasvun hoitoon käytettyjen 5α-reduktaasin estäjinä toimivien finasteridin ja dutasteridin kehittämiseen. FDA hyväksyi finasteridin 1992 ja dutasteridin 2002 lääkekäytön Yhdysvalloissa.
Puutosta potevilla miehillä ei esiinny miestyypin kaljuuntumista. SRD5A2:n on siksi esitetty ehkä liittyvän tämäntyyppiseen kaljuuntumisen, mutta nykytiedon valossa kaljuuntumiseen liittyy useampia geenejä ja kaljuuntumisen mekanismi on toistaiseksi tuntematon.
SRD5A3.
"SRD5A3" geenissä on ihmisillä 6 eksonia ja se koodaa 5α-reduktaasin muotoa 3. Geeni on kromosomissa 4 kohdassa 4q12 emäsparien 55 346 109–55 373 096 välissä ja ekspressoituu eteenpäin, eli sense-juostetta pitkin. Entsyymi osallistuu DHT:n tuottoon testosteronista ja dolikolin tuottoon polyprenolista. Dolikoleja vaaditaan dolikoli-monosakkaridien muodostumiseen proteiinien N-glykosylaatioon. Geenin mutaatiot voivat aiheuttaa siksi "synnynnäistä glykosylaation häiriötä tyyppi Iq" (CDG-Iq). Tauti on äärimmäisen harvinainen, autosomaalinen resessiivisesti periytyvä ja ilmenee vauvana. Taudissa esiintyy mm. henkistä vajavuutta, ataksiaa, sydänongelmia, iho-ongelmia ja poikkeavat kasvonpiirteet. N-glykosylaatiota, johon dolikoli osallistuu, vaaditaan solulimakalvostolla muodostuvien proteiinien oikeanlaiseen laskostumiseen. Puutoksessa laskostuminen ei onnistu ja tästä sairaus todennäköisesti johtuu.
Entsyymien reaktiot.
5α-reduktaasit katalysoivat tiettävästi ainakin seuraavia reaktioita:
Entsyymien salpaajat.
5α-reduktaasin salpaajia kuten finasteridiä ja dutasteridiä käytetään lääkkeinä miestyypin kaljuuntumiseen. Ne estävät dihydrotestosteronin muodostumista. Niitä käytetään myös eturauhasen liikakasvun hoidossa. Finasteridi salpaa lähinnä SRD5A1:tä, dutasteridi SRD5A1:tä ja SRD5A2:ta.
Muita reduktaasisalpaajia tunnetaan runsaasti ja esimerkkejä ovat mm. 4-MA, turosteridi, MK-386, MK-434 ja MK-963. Steroideihin kuulumattomia salpaajia ovat jotkin bentso[f]kinolonit, butaanihapon johdannaiset, monityydyttymättömät rasvahapot, sinkki-ionit, vihreän teen epigallokatekiini gallaatti (EGCG), 7-hydroksikumariinin johdannaiset.