Ketiapiini

Ketiapiini (mm. kauppanimillä Biquetan, Ketipinor, Seroquel, Seroquel Prolong (depottabletti), ja Quetiapin) on piperatsiinijohdannaisiin kuuluva epätyypillinen eli toisen polven psykoosilääke, joka vaikuttaa keskushermostossa useisiin hermosolujen välittäjäaineen vastaanottajiin.
Lääkkeen myynti- ja markkinointilupa koskee kaksisuuntaisen mielialahäiriön maniavaiheiden ja sairauteen liittyvän vaikea-asteisen masennuksen hoitoa sekä näiden estohoitoon, jos hoidolle on saatu aiemmin hoidollista vastetta. Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lisäksi lääke on hyväksytty skitsofrenian hoitoon. Suomalaisen Käypähoito-suosituksen mukaan ketiapiinia voidaan käyttää vaikea-asteisessa masennuksessa masennuslääkkeen lisälääkkeenä, jos masennuslääkkeellä ei ole yksinään saatu riittävää hoitovastetta.
Ketiapiini on tarkoitettu vain aikuisten hoitoon, sillä lapsien ja nuorien osalta ei ole tehty riittäviä kliinisiä tutkimuksia. Tehtyjen tutkimuksien perusteella tiedetään, että ketiapiinihoidon haittavaikutukset korostuvat lapsilla ja nuorilla. Tästä huolimatta sitä on käytetty esimerkiksi lasten ja nuorten psykoottisten häiriöiden hoitoon. 
Historia.
Lääkkeen toi alun perin markkinoille lääketehdas Astra Zeneca vuonna 1997 nimellä Seroquel. Lääkkeen lyhytvaikutteisen version patentin vanhennuttua vuonna 2012 on markkinoille tullut useita rinnakkaislääkkeitä. Vuonna 2007 Hollannin lääkeviranomaiset hyväksyivät pitkävaikutteisen Seroquel Prolongin käytön skitsofrenian hoidossa ja näin depot-versio pääsi levitykseen Euroopassa. Suomessa pitkäaikaisvaikutteisen Seroquel Prolongin patenttisuoja on päättynyt ja vuodesta 2015 lähtien alkuperäistuotteen ohessa on ollut tarjolla halvempia rinnakkaisvalmisteita. Britanniassa ja Saksassa oikeus kumosi Seroquel Prolongin tuotesuojan jo vuonna 2012, mutta näillä päätöksillä ei ollut vaikutusta muihin Euroopan maihin. 
Vaikutustapa.
Ketiapiinista muodostuu elimistössä lukuisia aineenvaihduntatuotteita, joista norketiapiinia (N-desalkyyliketiapiini) pidetään tärkeimpänä. Ketiapiinin mielialaa tasaava vaikutus liittyy norketiapiiniin. Sen sijaan veren ketiapiinipitoisuudella ei ole havaittu olevan yhteyttä lääkkeestä saatuun hoitovasteeseen. Ketiapiinin määritelty vuorokausiannos (DDD) on 400 mg.
Norketiapiini ja ketiapiini vaikuttavat lukuisiin hermosolujen välittäjäaineen vastaanottajamolekyyleihin eli reseptoreihin. Ne sitoutuvat 12 eri reseptorityyppiin siten, että norketiapiinin sitoutuminen on yleensä huomattavasti ketiapiinin sitoutumista suurempaa.
Norketiapiini ja ketiapiini sitoutuvat etenkin H1- histamiinireseptoreihin salvaten niitä voimakkaasti. Jo 50 milligramman annos salpaa arviolta kaikki H1-reseptorit ja puolet serotoniini 5HT2a ja dopamiini D2 reseptoreista. Ketiapiinin väsyttävän vaikutuksen oletetaan johtuvan sen sentraalista histamiini H1 reseptoria salpaavasta vaikutuksesta sekä vähäisemmässä määrin alpha-1-antiadrenergisestä ja antimuskariinienergisistä vaikutuksista.
Norketiapiini ja ketiapiini sitoutuvat myös aivojen 5HT2-serotoniinivastaanottajiin ja D1- ja D2- dopamiinivastaanottajiin vaikuttaen enemmän ensin mainittuihin, minkä arvellaan parantavan ketiapiinin kykyä poistaa psykoottisuutta.
Ketiapiini ja norketiapiini salpaavat voimakkaasti histamiinivastaanottajia ja alfa1-adrenaliinivastaanottajia, hieman heikommin alfa2-adrenaliinivastaanottajia, kohtalaisesti tai voimakkaasti useita muskariinivastaanottajia mutta eivät olennaisesti bentsodiatsepiinivastaanottajia. Kumpikin salpaa noradrenaliinivälittäjiä (NET) ja norketiapiini aktivoi osittain 5HT 1A -vastaanottajia, millä saataa olla masennusta lievittävä vaikutus. 
Koska noradrenaliinin kuljettaja vastaa suurimmasta osasta dopamiinin puhdistumaa prefrontaalisessa aivokuoressa, norketiapiini estää myös dopamiinin takaisinottoa, jolloin dopamiinia kertyy synapsiin.
Imeytyminen ja hajoaminen.
Nopeavaikutteinen ketiapiini imeytyy nopeasti ruoansulatuskanavasta. Ketiapiini imeytyy elimistöön yli 95-prosenttisesti. Ketiapiinin pitoisuus veriplasmassa on suurimmillaan 1–2 tunnin kuluttua. Ketiapiinilla on runsas ensikierron metabolia. Noin 83 prosenttia nautitusta ketiapiinista sitoutuu plasman proteiineihin. Nautitun ketiapiinin määrä ja veren ketiapiinipitoisuus korreloivat heikosti keskenään ja niiden välillä esiintyy jopa yli 20-kertaisia yksilöllisiä eroja.Elimistöön päätynyt ketiapiini hajoaa maksassa ja ohutsuolessa esiintyvän CYP3A4-entsyymin toimesta ja vähäisemmissä määrin myös CYP2D6-entsyymin avulla. Norketiapiini eli N-desalkyyliketiapiini on ketiapiinin tärkein hajoamistuote. Ketiapiini poistuu elimistöstä pääasiassa maksa-aineenvaihdunnan kautta. Ketiapiinin määrä veressä puoliintuu noin 7 tunnissa ja norketiapiinin määrä noin 12 tunnissa. Ketiapiinin puhdistuma verestä pienenee yli 65-vuotiailla noin 30−50 prosenttia, vaikeaa munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla noin 25 prosenttia. Ketiapiini poistuu elimistöstä virtsan ja vähäisemmässä määrin ulosteen mukana.
Haittavaikutukset.
Ketiapiinin yleisimpiä haittavaikutuksia ovat hemoglobiiniarvojen pieneneminen, veren rasva-arvojen nousu, huimaus, uneliaisuus, päänsärky, ekstrapyramidaalioireet ja suun kuivuminen. Harvinaisemmat haittavaikutukset liittyvät myös muun muassa umpieritysjärjestelmään, uniin, ruoansulatusongelmiin ja maksa-arvojen muutoksiin. Joissain tapauksissa ketiapiinihoito on aiheuttanut itsetuhoisten ajatusten lisääntymistä ja yleistä kliinisen tilan heikentymistä. 
Ketiapiinia määretessä tulee ottaa huomioon muu psykiatrinen lääkitys, etenkin muu serotoniinin eritykseen vaikuttava lääkehoito ja alkoholia tulee hoidon aikana käyttää varoen. Ketiapiinin lopettamisen yhteydessä voi esiintyä esimerkiksi ärtyneisyyttä tai kuumetta.
Yliannostuksessa ketiapiinin haittavaikutukset korostuvat ja se voi aiheuttaa sydänoireita tai kouristuksia. Ketiapiinille ei ole vasta-ainetta ja siksi yliannostuksen hoito onkin oireenmukaista.
Ketiapiinin aineenvaihduntatuote norketiapiinilla on antikolinergisia haittavaikutuksia. Se sitoutuu muskariinireseptoreihin voimakkaasti tai ainakin kohtalaisesti.
Väärinkäyttö.
Ketiapiinin väärinkäyttö, väärinkäytön yleisyys, turvallisuus ja vaikutukset eivät ole hyvin tunnettuja. Lääketieteellisissä aikakauslehdissä on kuvattu joitakin tapauksia joissa potilaan on todettu joko murskanneen ketiapiinipillereitä ja nuuskanneen sitä jauheena tai sekakäyttänyt sitä kokaiinin, marihuanan tai heroiinin kanssa vahvistaakseen näiden huumaavaa vaikutusta.
Off-label- käyttö.
Uudessa-Seelannissa vuonna 2016 julkaistussa tutkimuksessa havaittiin, että vain noin 21 prosentti ketiapiiniresepteistä oli kirjoitettu asianmukaisella käyttöaiheella 72 prosentin ollessa niin sanottua off label -käyttöä eli lääkkeen käyttöä muuhun kuin myyntiluvassa mainittuun käyttötarkoitukseen. Euroopassa mahdollisesti jopa yli 80 prosenttia ketiapiiniresepteistä on kirjoitettu jonkin muun sairauden tai oireen hoitoon, kuin mihin valmisteen lääkelupa on myönnetty.
Lääkärit kirjoittavat ketiapiinia yleisesti unettomuuden hoitoon pienillä, 25–100 milligramman annoksilla, vaikka se ei ole saanut myyntilupaa Yhdysvaltojen eikä Euroopan lääkevirastoilta myytäväksi unilääkeenä. Lisäksi Euroopan ja Yhdysvaltojen hoitosuositukset kehottavat olemaan käyttämättä ketiapiinia unettomuuden hoitoon puutteellisen tutkimusnäytön ja todennettujen haittavaikutusten vuoksi. 
Ketipiapiinin valmistaja AstraZeneca on edistänyt ketiapiinin käyttöä muihin kuin sen myyntiluvassa mainittuihin sairauksiin vaikuttamalla rahoittamiensa koulutusten ja luentojen sisältöön ja palkkaamalla lääkäreitä puhumaan tällaisen käytön puolesta. AstraZeneca on palkannut myös lääkäreitä julkaisemaan omissa nimissään yhtiön itse tekemiä tutkimuksia. Lisäksi AstraZenecan henkilökunta osallistui kaikkiin tutkimuksiin, jotka käsittelivät yleistyneen ahdistuneisuushäiriön hoitoa ketiapiinilla. 
Vuosina 2014–2018 julkaistuissa tutkimuskatsauksissa todetaan, ettei ketiapiinia pitäisi käyttää unettomuuden hoitoon, koska sillä ei ole osoitettu olevan hoidollista tehoa ja koska siitä on unettomuuden hoidossa enemmän haittaa kuin hyötyä. Ketiapiinin unilääkekäytölle ei ole siten olemassa tieteellisiä perusteita. Sen tehosta unilääkkeenä on tehty vain yksi satunnaistettu kliininen 13 osanottajan tutkimus, jonka tulokset olivat ristiriitaiset. Lisäksi on tehty yksi 18 koehenkilön satunnaistamaton tutkimus, jonka tuloksena oli, ettei ketiapiini nopeuta nukahtamista. Skitsofreniaa sairastavilla tehdyissä tutkimuksissa on lisäksi havaittu, että ketiapiini saattaa vaikuttaa haitallisesti potilaiden nukkumiseen. Lääkeyhtiö Astra Zeneca on väittänyt silti mainonnassaan ketiapiinin soveltuvan unettomuuden hoitoon, minkä vuoksi se Yhdysvalloissa tuomittiin sakkoihin vuonna 2010.