Κ-opioidretseptor

κ-opioidretseptor (kapa-opioidretseptor, KOR) on G-valguga seotud retseptor, mida kodeerib geen OPRK1. Ta kuulub opioidretseptorite klassi, ning teda on leitud närvisüsteemist, immuunsüsteemist ja paljudest muudest kudedest. κ-opioidretseptorid asuvad peamiselt ajus ja seljaajus ning mõjutavad valu tajumist, emotsioone ja käitumist. Nende avaldumine võib kaasa aidata ka depressiooni, ärevuse ja sõltuvuse tekkele ja nende aktiveerimine võib põhjustada valu vaigistavat toimet, kuid kaasneb sageli kõrvaltoimetega nagu düsfooria, psühhoosilaadsed sümptomid ja hallutsinatsioonid.
Neid aktiveerivad endogeensed opioidpeptiidid, näiteks enkefaliinid ja eksogeensed opioidagonistid nagu näiteks morfiin. κ-opioidretseptoritel on kolm alamtüüpi – κ1, κ2 ja κ3, mida kodeerivad eri geenid ja neid on laialdaselt ekspresseeritud kesknärvisüsteemis ja perifeersetes kudedes, kuigi nende jaotus varieerub.
Neil alamtüüpidel on erinev ligandi selektiivsus ja signaalimise omadused. κ1 on kõige rohkem ekspresseeritud alamtüüp, mis osaleb meeleolu, valu ning sõltuvuse regulatsioonis. κ2 on peamiselt ekspresseeritud juttkehas ehk striatumis ja moduleerib dopaminergiliste neuronite aktiivsust.
κ-opioidretseptori ekspressiooniprofiil.
κ-opioidretseptorite aktiivsust reguleerib geeniekspressioon. Faktorid nagu stress, põletik, opioididega kokkupuude ja mitmed muud tegurid võivad mõjutada OPRK1 geeniekspressiooni. Näiteks võib krooniline opioidide tarbimine põhjustada κ-opioidretseptori geeniekspressiooni suurenemist, mis võib kokkuvõttes viia sõltuvushäireni.
Lisaks on geeni OPRK1 avaldumist seostatud mitmete psühholoogiliste ja patoloogiliste protsessidega nagu meeleolu reguleerimine, valu modulatsioon ja immuunsüsteemi funktsioon.
Stress ja ärevus.
On näidatud, et krooniline stress ja ärevus suurendavad κ-opioidretseptorite ekspressiooni ajus, eriti piirkondades, mis osalevad emotsioonide regulatsioonis ja motivatsiooni süsteemides. κ-opioidretseptorite üleregulatsiooni võib seostada ka negatiivsete emotsionaalsete seisunditega, mis stressi ja ärevuse puhul tekivad.
Siiski esineb ka konkreetseid stressitingimusi, mis viivad κ-opioidretseptorite alaregulatsioonini. Seda alaregulatsiooni on täheldatud ekstreemselt väärkoheldud või hüljatud laste puhul ning on tugevalt seotud depressiivse käitumisega ja on suur ennustaja enesetapu tõenäosuse suurenemisest hilisemas elus. κ-opioidretseptorite alaregulatsioon toimub spetsiifiliselt eesmises insulas ja hõlmab geeni OPRK1 teise introni DNA metüleerimise vähenemist. In vitro katsetused on näidanud, et see intron toimib genoomse enhanserina, mis reguleerib κ-opioidretseptori ekspressiooni glükokortikoidi seondumise kaudu. See näitab uut mehhanismi endogeensete opioidide koostoimes stressiga ja demonstreerib, et tõsised väärkohtlemis kogemused lapsepõlves võivad viia konkreetsete ja spetsiifiliste transkriptsiooniliste ja epigeneetiliste kohandusteni, mis mõjutavad geeni OPRK1.
Põletik ja immuunsüsteemi funktsioon.
κ-opioidretseptorid on samuti väljendunud immuunrakkudes ja on seotud paljude immuunsüsteemi funktsioonidega. Uuringud on näidanud, et kokkupuude kahjulike stiimulitega nagu patogeenid, toksilised ühendid või kahjustatud rakud võivad muuta κ-opioidretseptorite ekspressiooni immuunrakkudes. Samuti on leitud, et κ-opioidretseptorite aktivatsioon võib moduleerida immuunsüsteemi funktsioneerimist ja põhjustada põletikku.
κ-opioidretseptorid lümfotsüütidel võivad olla mõjutatud nende reptseptorite liganditest, mis võivad muuta nii rakulisi kui ka humoraalseid immuunvastuseid.
Lisaks on κ-opioidretseptorite mRNA ekspressioon tuvastatud ebaküpsetes tüümuse CD4-CD8-T-rakkude rühmas, viidates sellele, et κ-opioidretseptorite ekspressioon võib olla märk T-rakkude küpsemisest.
κ-opioidretseptorite ekspressioon on samuti olemas B-rakkudes. B-lümfotsüüdid mängivad olulist rolli humoraalse immuunsuse kujunemisel, tootes antikehi ja mälu rakke.
Makrofaagidel on samuti oluline roll immuunsuses, näiteks infektsiooni vastane toime ja surnud rakkude eemaldamine. Makrofaagid võivad kuuluda kahte alamrühma: M1, mis soodustab põletikku, ja M2, millel on põletikuvastased toimed. Dünorfiin A, endogeenne opioid, mis aktiveerib κ-opioidretseptoreid, suurendab hiirtel teatud M2 makrofaagide fagotsütoosi. Lisaks vähendas U-50488 manustamine, mis on eksogeenne κ-opioidretseptori agonist, põletikku tekitavate tsütokiinide tootmist esmastes makrofaagides.
κ-opioidretseptorid on tõenäoliselt seotud ka soolepõletikuga. Hiirtel, kellel esines kroonilist põletikku, täheldati retseptori ekspressiooni ülereguleerimist submukoosses põimikus.
κ-opioidretseptorid ja vähktõbi.
κ-opioidretseptorid on laialdaselt levinud mitmesugustes kasvajarakkudes ja selle ekspressiooni tase võib sõltuda vähkkasvaja koetüübist. Erinevad vähitüübid, kus κ-opioidretseptorid on ekspresseerunud on näiteks rinnavähk, käärsoolevähk, endomeetriumivähk ja kopsuvähk.
In vitro eksperimendid on näidanud, et κ-opioidretseptorite ekspressioon reguleerib erinevate vähirakkude tüüpe erinevalt. Nende ekspressioon soodustab nasofarüngeaalse kartsinoomi rakkude apoptoosi ja pärsib nende proliferatsiooni ja üleekspressioon on seotud rinnavähi rakkude aktiveerimise ja invasiooniga.
κ-opioidretseptorite tähtsus.
Uuringud on näidanud, et κ-opioidretseptorite antagonistid võivad olla kasulikud uute ravimite väljatöötamisel, et leida uusi võimalusi valuvaigistamiseks, depressiooni ja ärevuse raviks ning sõltuvuse vähendamiseks. κ-opioidretseptori blokeerimine võib potentsiaalselt vähendada opioidide kuritarvitamise riski ja suurendada opioidide valu vaigistavat toimet.
κ-opioidretseptoritel on seos immuunsüsteemiga ja sellel on potentsiaali uute immuunmodulatoorsete ravimite arendamisel.
Kokkuvõtlikult on KOR-i uurimine ja potentsiaalsete ravimite arendamine oluline, et leida uusi võimalusi valuvaigistamiseks, depressiooni ja ärevuse raviks ning sõltuvuse vähendamiseks.