Hüpotalamuse-ajuripatsi-sugunäärmete telg

Hüpotalamuse-ajuripatsi-sugunäärmete telg (inglise keeles "hypothalamus-pituitary-gonad axis") ehk lühendina HPG telg (inglise keeles "HPG axis") on mudel, mis kirjeldab inimese reproduktiivsüsteemiga seotud hormoonide hierarhilist toimimist.
Hüpotalamuses toodetav hormoon GnRH aktiveerib ajuripatsis ehk hüpofüüsis hormoonide folliikuleid stimuleeriva hormooni ja luteiniseeriva hormooni tootmist (viimaseid nimetatakse ka gonadotropiinideks), mis seejärel aktiveerivad sugunäärmetes ehk gonaadides (naistel munasarjad, meestel munandid) steroidhormoonide tootmist. HPG telje raames esineb ka nn biokeemilist tagasisidestatust – steroidhormoonid (nt östrogeenid, progesteroon, androgeenid) mõjutavad omakorda hüpotalamuses GnRH tootmist. HPG telje toimimine on reproduktiivsüsteemi normaalse töö aluseks, eriti suguküpses eas: näiteks osalevad HPG telje hormoonid vahetult menstruaaltsükli ja spermatogeneesi reguleerimises.
HPG telg on üks mitmest hüpotalamusest lähtuvatest hormoonide hierarhilise toime telgedest.
Hormoonid ja nende retseptorid HPG teljes.
HPG teljes osalevad mõlemast soost inimestel samad hormoonid, kuigi hormoonide kontsentratsioonid veres erinevad. Sisaldused võivad varieeruda ka olenevalt east (allpool tabelis on toodud näitajad täiskasvanute jaoks) ning naistel lisaks olenevalt menstruaaltsükli staadiumist, rasedusest või menopausi saabumisest:
Gonadotropiini vabastav hormoon (GnRH).
Gonadotropiini vabastav hormoon (GnRH, inglise keeles "gonadotropin-releasing hormone") on dekapeptiid aminohappelise järjestusega püroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-amiid, mida saadakse 89-aminohappelise preprohormooni proteolüütilisel lõikamisel. GnRH-d toodavad 1000–1500 hüpotalamuses asuvat neuronit ja selle sekreteerimine on pulsatiivne. Täiskasvanud meeste organismis on GnRH sekretsiooni pulsside sagedus konstantne (iga 2 tunni tagant), samas naistel varieerub GnRH sekretsiooni pulseerimise sagedus menstruaaltsükli faasist (iga 1–3,5 tunni tagant). GnRH sekreteeritakse hüpotalamust ja hüpofüüsi ühendava mikrovereringe kapillaaridesse.
GnRH retseptorid paiknevad hüpofüüsi eessagaras ehk näärmehüpofüüsis (nn gonadotropiine tootvate rakkude plasmamembraanis) ja GnRH seotumise afiinsusretseptorile on suhteliselt suur (tasakaalulise dissotsiatsioonikonstandi väärtus on 2 nM). GnRH retseptor on 60 kDa molekulmassiga valk, mis kuulub G-valkudega seotud retseptorite klassi. Seejuures võib GnRH retseptor siduda kahte tüüpi G-valku (Gαs või Gαq/11). Selle, millise valgu vahendatud signaalirada tõenäolisemalt käivitub, määrab sissetuleva GnRH pulsside sagedus. Madalama sageduse korral aktiveerub eelistatud Gαq/11 signaalirada, kus keskseks sekundaarseks virgatsaineks on Ca2+. Kõrgema sageduse korral toimub Ca2+ signaaliülekande desensitiseerumine ja eelistatuks saab Gαs signaalirada, kus keskseks sekundaarseks virgatsaineks on tsükliline AMP.
GnRH laguneb organismis suhteliselt kiiresti (poolestusaeg 2–4 minutit), seepärast mõõdetakse GnRH pulsside sagedust pigem GnRH retseptori aktivatsiooni järel tekkivate saaduste (st ekspresseeruvate gonadotropiinide) kontsentratsioonide alusel.
Gonadotropiinid.
Inimorganism võib toota kokku kolme gonadotropiini: luteiniseeriv hormoon (LH), folliikule stimuleeriv hormoon (FSH) ja Inimese koorioni gonadotropiini (hCG). Seejuures käivitub hCG tootmine ainult embrüo varajastes arengustaadiumites ja naise organismis raseduse ajal trofoblastides (blastotsüsti rakud, mis moodustavad raseduse hilisemas staadiumis platsenta). Seevastu LH ja FSH tootmine on regulaarne nii täiskasvanud naistes kui meestes.
Kõik gonadotropiinid on glükoproteiinid, mis koosnevad kahest alaühikust: alfa ja beeta. Seejuures on alfa-alaühik kõigil gonatropiinidel sama ning seda kodeerib geen "CGA". Beeta-alaühikud on aga eri gonatropiinidel erinevad ning struktuursele mitmekesisusele aitab kaasa ka mõlema alaühiku translatsioonijärgne modifitseerimine (nt glükosüülimine). FSH beeta-alaühiku tootmine käivitub ajuripatsi gonadotroopsetes rakkudes vastusena Gαq/11 signaaliraja aktiveerumisele. FSH beeta-alaühik koosneb 92 aminohappejäägist ja seda kodeerib geen "FSHB". Analoogselt käivitub LH beeta-alaühiku tootmine ajuripatsi gonadotroopsetes rakkudes vastusena Gαs signaaliraja aktiveerumisele. LH beeta-alaühik koosneb 121 aminohappejäägist ja seda kodeerib geen "LHB".
Gonadotropiinid sekreteeritakse verre ning need jõuavad vereringe kaudu oma retseptoriteni, mis paiknevad naistel põhiliselt munasarjades ja meestel munandites. Veres on LH beeta-alaühiku proteolüütilise lagundamise poolestusaeg ligi 20 minutit, samas FSH ja hCG beeta-alaühikud on stabiilsemad (poolestusajad vastavalt 3-4 tundi ja 24 tundi). LH ja hCG seostuvad samale retseptorile (LHCGR), mille ekspressioon on suurim munasarjade teeka-rakkudes ja munandite Leydigi rakkudes. FSH seostub omaette retseptorile (FSHR), mille ekspressioon on suurim munasarjade granuloosarakkudes ja munandite Sertoli rakkudes. Nii LHCGR kui FSHR on G-valguga seotud retseptorid, mille signaaliülekanne toimub Gαs ja tsüklilise adenosiinmonofosfaadi kaudu. Kuna aga LHCGR ja FSHR paiknevad nii mees- kui ka naisorganismis eri tüüpi rakkudel, siis on signaaliradade tulemid mõnevõrra erinevad. Füsioloogiliselt adekvaatse väljundi saamiseks peavad LH/LHCGR ja FSH/FSHR rajad naaberrakkudes omavahel koostööd tegema. Selle kohta kasutatakse teaduskirjanduses mõistet „kahe raku ja kahe gonadotropiini teooria“ (inglise keeles "two-cell, two-gonadotropin theory"). Retseptori aktiveerimise kaudu käivitavad gonadotropiinid ensüümide ekspressiooni, mis reguleerivad näiteks:
Suguhormoonid.
Steroid on bioloogiliselt aktiivne orgaaniline aine, mille molekuli struktuuris on iseloomulik neljast tsüklist koosnev süsteem. Steroidhormoonid on üldiselt hüdrofoobsed, kuid tänu lisafunktsionaalrühmadele siiski polaarsemad kui kolesterool (rakumembraani põhikomponent) ja läbivad suhteliselt kergesti raku plasmamembraani. Steroidhormoonide lähteaineks organismis ongi kolesterool, mille struktuuri muundatakse ensümaatiliselt steroidhormoonide tootmise ehk steroidogeneesi käigus. Steroidogeneesi järjestikes etappides toodetakse kolesteroolist kõigepealt nn progestageene (sh progesterooni), seejärel progestageenidest androgeene (sh testosterooni) ja viimaks androgeenidest östrogeene (sh östradiooli). Viimast etappi katalüüsib ensüüm aromataas (kodeeritud geeni "CYP19A1" poolt). Steroidogeneesi etapid on samad olenemata täiskasvanu soost, kuid eri etappide saagikused on meestel ja naistel erinevad. Seepärast on progestageenid ja östrogeenid määratletud naissoohormoonideks ja androgeenid meessoohormoonideks.
Munasarja teeka-rakkudes käivitab LH/LHCGR signaalirada selliste ensüümide ekspressiooni, mis katalüüsivad progestageenide ja androgeenide tootmist. Toodetud androgeenid liiguvad seejärel munasarja granuloosa-rakkudesse. Paralleelselt käivitab FSH/FSHR signaalirada granuloosa-rakkudes aromataasi ekspressiooni, mis katalüüsib östradiooli tootmist. Analoogne süsteem eksisteerib meeste munandites: Leydigi rakkudes käivitab LH/LHCGR signaalirada selliste ensüümide ekspressiooni, mis katalüüsivad progestageenide ja androgeenide tootmist. Toodetud androgeenid liiguvad seejärel Sertoli rakkudesse. Sertoli rakkudes käivitab aga FSH/FSHR signaalirada aromataasi ekspressiooni ning ka nn androgeene siduva valgu (ABP, inglise keeles "androgen binding protein") ekspressiooni. ABP sekreteeritakse rakuvälisesse ruumi, kus see seostub testosterooniga ning hoiab selle lokaalset kontsentratsiooni väga kõrgena, mis on oluline spermatogeneesi jaoks. Östradiool liigub aga tagasi Leydigi rakkudesse ja pärsib testosterooni tootmist, hoides steroidogeneesi seega kontrolli all.
Suurem osa östradioolist (tähistatakse sageli E2), progesteroonist (tähistatakse sageli P4) ja testosteroonist sekreteeritakse aga verre ning vereringe kaudu saavad need levida eri kudedesse, kus paiknevad steroidhormoonide retseptorid. Kuna steroidhormoonid on hüdrofoobsed, siis nende transport veres kulgeb suuresti nn kandjavalkude vahendusel. Veres ringlevast testosteroonist ja östradioolist on üle 50% molekulidest seotud seerumi albumiiniga ja üle 40% molekulidest suguhormoone siduva valguga (inglise keeles "sex hormone-binding protein", SHBG). Progesterooni korral on albumiiniga seotud molekulide osakaal veelgi suurem (ligi 80%) ja peaaegu viiendik ringlevast progesteroonist on seotud seerumi transkortiiniga ehk kortikosteroide siduva valguga. Seega vaid paar protsenti steroidhormoonidest viibivad vereringes n-ö vabal kujul ja ainult need molekulid saavad seostuda retseptoritega.
Kõigi suguhormoonide korral eksisteerib kaks retseptorite tüüpi, millega hormoonid võivad selektiivselt seostuda: tuumaretseptorid ja G-valguga seotud retseptorid.
Suguhormoonide retseptorid ja tagasisiderajad.
Steroidhormoonide tuumaretseptorid on ajalooliselt tuntumad ja paiknevad vaikimisi põhiliselt rakkude tsütoplasmas või tuumades. Seotuna steroidhormoonidega käituvad tuumaretseptorid transkriptsioonifaktoritena, mõjutades geenide avaldumist retseptoreid sisaldavates rakkudes.
2000. aastate algusest on lisaks steroidhormoonide tuumaretseptoritele ilmnenud teisigi, membraanil paiknevaid retseptoreid, mis suudavad selektiivselt siduda suguhormoone ja käivitada seejärel signaaliradu raku sees. Näiteks östradiooli korral on nüüdseks tuntud membraansete retseptorite perekond GPER, progesterooni korral PAQR ja androgeenide korral GPRC6A. Steroidhormoonide membraansed retseptorid on seni vähem uuritud, kuid on näidatud, et need kuuluvad G-valkudega seotud retseptorite klassi ja et nende toime võib avalduda oluliselt kiiremini kui geeniekspressiooni tasand lubaks (ehk et signaaliülekanne kulgeb sekundaarsete virgatsainete ja/või proteiinkinaaside vahendusel). Detailsemad uuringud on näidanud, et steroidhormoonide membraansete retseptorite käivitatud signaalirajad kulgevad kas tsüklilise adenosiinmonofosfaadi, Ca2+ või mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaaside perekonna vahendusel.
Suguhormoonide tagasiside ajju ehk HPG telje hüpotalamuse tasandile kulgeb põhiliselt tuumaretseptorite vahendusel. Progesteroon ja testosteroon suruvad maha GnRH sekreteerimist ning avaldavad seega negatiivset tagasisidet HPG teljele. Östrogeenide korral oleneb efekt aga doosist – östrogeenide madalal kontsentratsioonil avaldub samuti negatiivne tagasiside, seevastu kõrgel kontsentratsioonil GnRH sekretsioon intensiivistub ehk tagasiside HPG teljele muutub positiivseks. Steroidhormoonide tagasiside olemasolu tõestati eksperimentaalselt suhteliselt ammu: näiteks on 1980. aastate uuringud näidanud, et keemiline kastratsioon (st androgeenide toime mahasurumine) põhjustab meestes LH ja FSH tasemete tõusu ning sama efekt esines ka isaste rottide kirurgilisel kastreerimisel. 1970. aastate lõpus tehtud uuringud näitasid aga FSH taseme tõusu naistes, kellel esines menopausi tõttu östrogeenide taseme langus. Samas polnud selge östrogeenide tagasiside molekulaarne mehhanism, kuivõrd GnRH sekreteerivates neuronites ei leitud ERα-d, mis oli tol hetkel ainus tuntud östrogeeni retseptor. Alles 2003. aastal ilmunud teadustöö tulemused vihjasid, et steroidhormoonide tagasiside kulgeb põhiliselt veel ühe hormooni, kisspeptiini vahendusel. Hilisemad uuringud näitasid lisaks, et GnRH neuronid võivad ekspresseerida nii AR kui ka ERβ, seega suudavad steroidhormoonid ka otse reguleerida GnRH tootmist.
Kisspeptiinid.
Kisspeptiinid on peptiidsete hormoonide perekond, mida toodetakse sama 145-aminohappelise preprohormooni KISS1 järjestikusel proteolüütilisel lagundamisel (kõigepealt saadakse 54-aminohappeline peptiid, selle lagundamisel 14-, 13- ja lõpuks 10-aminohappelised peptiidid). Kisspeptiinide C-terminaalne järjestus on sama ning C-terminaal on amideeritud. Lühima kisspeptiini (kisspeptiin-10) aminohappeline järjestus on Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-amiid. Pikemad kisspeptiinid on lühematest stabiilsemad: kisspeptiin-54 lagunemise poolestusaeg on ligi 30 min, samas kisspeptiin-10 lagunemise poolestusaeg on ligi 4 min.
Kisspeptiine sekreteerivad neuronid moodustavad ajus kaks populatsiooni, milles üks asub GnRH neuronite vahetus läheduses ja toodab lisaks kisspeptiinidele ka neurokiniin B-d ja dünorfiini. Seetõttu nimetatakse vastavaid neuroneid toodetavate hormoonide nimetuste esitähtede alusel KNDy neuroniteks. KNDy neuronitel on olemas nii östrogeeni tuumaretseptor ERα kui ka progesterooni tuumaretseptor, seega saavad suguhormoonid KNDy neuronite tööd moduleerida ja mõjutada kisspeptiinide sekreteerimist. Lisaks on näidatud, et GnRH neuronid ekpresseerivad kisspeptiinide retseptorit GPR54; tegemist on G-valguga seotud retseptoriga. Sel viisil kindlustavad KNDy neuronid tagasisidemehhanismide toimimise HPG teljes.
KNDy neuronite häirunud tööga on seotud ka naiste menopausile omased kuumahood. Hüpotalamuse teatud osad vastutavad organismis nimelt ka kehatemperatuuri hoidmise eest ja KNDy neuronid ulatuvadki nende piirkondadeni. Menopausile omase suguhormoonide vähesuse tingimustes käivitub KNDy neuronitest neurokiniin B eraldumine, mis põhjustabki kehatemperatuuri kõikumisi.
Näide HPG telje toimimisest: naise menstruaaltsükkel – lihtsustatud mudel.
Menstruaaltsükli alguses (follikulaarne faas) on GnRH pulsside sagedus madalam, mis käivitab eelistatult FSH tootmist. FSH tõus tsükli alguses käivitab omakorda folliikulite küpsemist munasarjas. Valmivatest folliikulitest sekreteeritav östradiool asub madalal kontsentratsioonil pärssima FSH tootmist. Kui hilisfolikulaarses faasis valmib üks dominantne folliikul, siis see sekreteerib ohtralt östradiooli, mis avaldab positiivset tagasisidet HPG telje algetappidele ja põhjustab GnRH pulsside sageduse tõusu. Seepeale asutakse gonadotroopsetes rakkudes tootma eelistatult LH-d. LH käivitab ovulatsiooni ja valminud munarakust järele jäänud kollaskeha asub tootma progesterooni. Käivitub menstruaaltsükli luteaalne faas. Progesteroon annab negatiivset tagasisidet ajju, mille tulemusena LH tootmine lõpeb. Samal ajal pakseneb progesterooni toimel emakat vooderdav endomeetrium (seda nimetatakse ka endomeetriumi detsidualiseerumiseks). Luteaalse faasi lõpus kollaskeha hääbub js progesterooni sekreteerimine lakkab, mis võimaldab taaskäivitada GnRH tootmise ja sekreteerimise pulsside madala sageduse juures. Progesterooni taseme langus käivitab emakas endomeetriumi irdumist. Menstruatsiooni järel saab tsükkel korduda.
Tegelikkuses osalevad menstruaaltsükli regulatsioonis ka teised hormoonid (nt inhibiinid, aktiviinid ja anti-Mülleri hormoon).
HPG telje mõjutamine meditsiinilistel eesmärkidel.
Suukaudsed rasestumisvastased vahendid ja SOS-pillid.
Hormonaalsed oraalkontratseptiivid kasutavad HPG telje tagasisidestusmehhanisme, et takistada ovulatsiooni ja seeläbi vältida rasestumist. Kõik suukaudsed rasestumisvastased vahendid sisaldavad progestiine ehk sünteetilisi aineid, mis imiteerivad progesterooni toimet. Kuna progesteroon tagasisidestab negatiivselt HPG telje hüpotalamuse ja ajuripatsi tasandeid, siis pidurdab progestiinide kõrge tase veres LH tootmist. Ilma LH-ta ei saa aga toimuda ovulatsiooni. Kombineeritud pillides lisatakse progestiinile ka östrogeeni (östradiooli või etinüülöstradiooli), mis madalatel kontsentratsioonidel aitab kaasa HPG telje negatiivsele tagasisidestatusele, vähendades FSH tootmist ja takistades seega folliikulite arengut. Östrogeeni lisamine vähendab ka läbimurdeveritsuse tõenäosust. Lisaks on näidatud, et nii progestiin kui ka östrogeen suurendavad emakakaela lima viskoossust, raskendades spermide liikumist emakas ja vähendades sellega veelgi rasestumise võimalust.
Ka Euroopas ja USAs retseptita kättesaadavad SOS-pillid sisaldavad enamasti suurtes kogustes progestiine, olles seega tõhusad vaid enne ovulatsiooni toimumist. Mõnevõrra erandlik toimeaine on vaid ulipristaalatsetaat, mida käsitletakse progesterooni tuumaretseptori modulaatorina (ehk siis see võib koekontekstist olenevalt käituda kas progestiini või vastupidi – antiprogestiinina, blokeerides progesterooni toimet). Siiski põhineb ka ulipristaalatsetaadi toime suuresti ovulatsiooni takistamisel, kuigi mõningad uuringud on näidanud, et see võib põhjustada endomeetriumi muundumist ja mõjutada seeläbi embrüo pesastumist. Ulipristaalatsetaat ei põhjusta juba tekkinud raseduse katkemist. Embrüole toksilisuse ja väärarengute põhjustamise osas puuduvad ulipristaalatsetaadi kohta piisavad uuringuandmed ja ravimit ei tohi seepärast kasutada juhul, kui naine võib olla rase.
Medikamentoosse abordi ravimid.
Vähem kui 9 nädalat kestnud raseduse medikamentoosseks katkestamiseks kasutatakse suuri antiprogestiini annuseid, millele enamasti järgneb prostaglandiini manustamine (nt PGE1, PGE2, PGF2α või nende sünteetilised analoogid). Antiprogestiin blokeerib progesterooni võimet seonduda tuumaretseptorile, põhjustades emaka limaskesta de-detsidualiseerumist. Prostaglandiinid aitavad emakakaelal avaneda.
Vähi hormoonravi.
Üks vähiravis kasutatavatest strateegiatest on hormoonravi, mida kasutatakse põhiliselt rinna-, munasarja- ja endomeetriumivähi vastu naistes ning eesnäärmevähi vastu meestes. Enne hormoonraviga alustamist tehakse kindlaks, kas kasvaja ekspresseerib östrogeenide tuumaretseptoreid (naistel) või androgeenide tuumaretseptorit (meestel). Selle kohta kasutatakse mõistet ER või AR staatuse määramine. Retseptori olemasolu määratakse valgu tasemel vähi biopsiaproovist (immunohistokeemiliselt). Kuna ER-positiivse või AR-positiivse vähi kasv sõltub vastavalt ER või AR poolt vahendatud geeniekspressioonist, siis tuleb kasvaja vohamise pidurdamiseks blokeerida ER või AR aktivatsioon. Ühtlasi tähendab see, et ER-negatiivseid või AR-negatiivseid kasvajaid hormoonravi ei mõjuta.
Hormoonravi saab toimida HPG telje mitmel tasemel ja ravistrateegia valitakse vastavalt kasvaja tüübile ja patsiendi tundlikkusele.
Ajapikku võib hormoonteraapia järel kasvajas tekkida ER ja AR kadu (ehk vähirakud asuvad ellujäämiseks kasutama muid viise), mis on kasvaja üheks resistentsuse mehhanismiks. Veel üheks resistentsuse mehhanismiks on punktmutatsioonide teke ER ja AR kodeerivates geenides, nt suureneb retseptorite afiinsus kehaomaste steroidhormoonide suhtes ja/või väheneb afiinsus ravimite suhtes).
Hormoonasendusteraapia.
Hormoonasendusteraapiat tuntakse põhiliselt menopausi sümptomeid (sh osteoporoosi ja kuumahoogusid) leevendava ravimeetodina. Kuna menopausis organismis on vähenenud suguhormoonide tootmine, siis manustatakse menopausi hormoonasendusteraapia raames patsiendile põhiliselt östrogeene ja progestiine, kuigi luude tiheduse ja lihasmassi tõstmise eesmärgil kasutatakse ka testosterooni väikesi annuseid.
Hormoonasendusteraapiat kasutatakse ka transsoolistel isikutel, tagades sooidentiteediga sobiliku hormonaalse taseme saavutamise. Olenevalt patsiendi vajadustest manustatakse kas östrogeene, antiandrogeene või testosterooni.
Samuti kasutatakse hormoonasendusteraapiat 46,XY-karüotüübiga naiste puhul, kellel esineb täielik androgeenresistentsuse sündroom (inglise keeles "complete androgen insensitivity syndrome", CAIS). Sündroomi põhjustavad enamasti mutatsioonid androgeenide retseptorit kodeerivas geenis, mille tõttu ei reageeri organism androgeenidele. CAIS on haruldane ja mõjutab organismi arengut looteeast saati. CAIS-diagnoosiga vastsündinul on väliselt naissoo tunnused, kuid tal puudub emakas ja munasarjade asukohas on munandid, mis jäävad samas laskumata (munandid eemaldatakse sageli kirurgiliselt, vähendamaks vähkkasvajate tekkeohtu). Täiskasvanud eas esineb CAIS-diagnoosiga patsientidel sageli luuhõrenemine, mille vastu manustatakse östrogeene. Hiljutised uuringud on samas näidanud, et seksuaalselt mitteaktiivsetele eemaldatud munanditega CAIS-patsientidele võib hormoonasendusteraapiana sobida ka testosterooni manustamine, kuigi selle toimemehhanism pole selge.