Endomeetriumi retseptiivsus

Endomeetriumi retseptiivsuse ehk endomeetriumi vastuvõtlikkuse ehk implantatsiooniakna all peetakse harilikult silmas osadel elussünnitajatel emasloomadel (sh naistel) teatud perioodilisusega korduvat unikaalsete, valdavalt molekulaartasandi muutuste jada, protsessi või seisundit, mis muudab emaka endomeetriumi embrüo(te) kinnitumisele vastuvõtlikuks ja võimaldab blastotsüsti-endomeetriumi vastastikust suhtlemist nii, et oleks tagatud loote areng emakas.
Laiemas tähenduses peetakse endomeetriumi retseptiivsuse all silmas teatud ajavahemikul ja arengustaadiumis embrüo implantatsiooni emakas.
Lisaks arvatakse, et retseptiivse endomeetriumi kihtide ülesandeks on teatav kontrollifunktsioon, on teada, et ligi 50%-l embrüotest on kromosoomid defektiga (näiteks aneuploidsus, triploidsus jt) ja endomeetrium teostab teatavat vastuvõtlikkuse kontrolli (sõelumist).
Endomeetriumi vastuvõtlikkust ja embrüo kinnitumist emakaseina peetakse paljude liikide paljunemisel oluliseks etapiks.
Ajavahemikku, mille jooksul emaka sisekeskkond võimaldab embrüo implantatsiooni, nimetatakse implantatsiooniaknaks.
Implantatsiooniprotsessil eristatakse mitmeid staadiume, nagu "apposition", sissekinnitumine epiteelirakkudesse, endomeetriumi epiteelirakkude kihi penetratsioon ja trofoblastide invasioon (endomeetriumi strooma rakkudesse).
Erinevate staadiumides kasutatakse erinevaid loommudeleid (näiteks hiired, rotid, merisead, jänesed, sead, lambad, lehmad ja primaadid), sest tänapäeval pole blastotsüstistaadiumis inimloote uurimine lubatud (osaliselt ka eetilistele nõuetele toetudes).
Emaka endomeetriumi ja blastotsüsti interaktsioonides ja rakkude omavahelises seondumises osalevad mitmed rakkude pinnal ekspresseeritavad adhesioonimolekulid, nagu integriinid, selektiinid ja kadheriinid. Endomeetriumi vastuvõtlikuks muutmisel osalevad mitmed kuumašoki valgud ja emaka peamise koesobivuskompleksi molekulid. Endomeetriumi eritatavad kemokiinid kontrollivad blastotsüsti liikumist. Lümfoid(-immuun)süsteemi) rakud, nagu emaka loomulikud tappurrakud ja regulatoorsed T-rakud on olulise tähtsusega immuuntolerantsuse (immunosupressioon, ligi 50% geenidest on isapoolsed) väljakujunemisel.
Suguküpsetel naistel.
Endomeetrium.
Emakalimaskest ehk endomeetrium (ladina "tunica mucosa uteri") on emakaõõne sisepinda kattev limaskest. Endomeetrium jaguneb viljakas eas naisel funktsionaal- ehk pindmiseks kihiks ("stratum functionale endometrii") paksusega kuni 3,5 mm ja basaal- ehk süvakihiks ("stratum basale endometrii") paksusega umbes 1 mm. Funktsionaalkiht on hormoontundlik ja allub igakuistele tsüklilistele muutustele – proliferatsioon, sekretsioon, nekroos ja irdumine. Basaalkiht on oluline selle poolest, et temast lähtub endomeetriumi regeneratsioon ehk taastumine.
Suguküpsetel naistel on endomeetriumi vastuvõtlikkus avatud ilmselt ovariaal-endometriaaltsükli emakalimaskesta sekretoorse faasi ("phasis secretoria") (keskmine 15.–28. päev) 20.–24. päeval või 6.–10. päeval pärast ovulatsiooni.
4–5 päeva pärast emakasse jõudmist muutub munarakk blastotsüstiks, kelle sees paikneb embrüoblast.
Blastotsüst liigub emakaõõnes vabalt ja kinnitumine emakaõõne seinale embrüobasti kohalt toimub 1. arengunädala lõpul. Paralleelselt kinnistumisega (implantatsiooniga) toimub gastrulatsioon ja embrüoblastist areneb pärisloode.
Implantatsiooniaken.
Kuigi embrüo on võimeline kinnituma erinevatele inimese kudedele, siis endomeetrium on võimeline embrüo implantatsiooniks vaid suhteliselt lühikest aega.
Seda perioodi nimetatakse implantatsiooniaknaks (WOI – "window of implantation"), mille kestus on ligikaudu neli päeva.
Implantatsiooniaken kujundatakse ja seda kontrollivad steroidhormoonid (erinevatel liikidel võivad hormoonid varieeruda).
Väljaspool vastuvõtlikku implantatsiooniakent viljastumiseks ei loeta emaka limaskesta embrüo kinnitumiseks sobilikuks.
Implantatsiooniaken esineb tavaliselt endomeetriumi sektretsioonifaasi keskel menstruaaltsükli 20.– 24. päeval, 6–10 päeva pärast ovulatsiooni ja 7–11 päeva pärast luteiniseeriva hormooni (LH) eritumise maksimumi.
Implantatsiooniaken kattub ka steroidhormooni progesterooni erituse maksimumiga. WOI algab ja lõppeb vastavalt 6 ja 9–10 päeva pärast progesterooni toime algust.
Implantatsiooniakent iseloomustavad muutused emakalimaskesta rakkudes. Munasarja steroidhormoonide poolt esile kutsutud muutuste käigus toimub plasmamembraani transformatsioon ja blastotsüsti lähenemine emaka limaskestale ning selle liikumisvõimetuks muutumine.
Predetsidualisatsioon.
Pärast ovulatsiooni, sekretsioonifaasi alguses on emaka limaskestas näha kolme kihti: 1) basaalkiht ("pars basalis") 2) poorne vahekiht ("pars spongiosa") ja 3) kompaktne kiht ("pars compacta"). Kaks viimast kihti moodustavad emakalimaskesta talitlusliku ja menstruaaltsükli jooksul muutuva osa.
Sekretsioonifaasi keskel hakkab toimuma endomeetriumi predetsidualisatsioon.
Endomeetriumis asuvate veresoonte võrgustik tiheneb. Näärmerakkudesse hakkab tekkima varupolüsahhariidi ehk glükogeenirohkeid põiekesi ja algab näärmeeritus, näärmerakud on väänlevad. Strooma on kohev ja turses – stroomarakud laienevad ning neid ümbritseb peritsellulaarne maatriks. Moodustuvad spiraalse kujuga arterioolid.
Detsidualisatsioon.
Kui on toimunud viljastumine siis järgneb predetsidualisatsioonile detsiduaalreaktsioon ehk detsidualisatsioon, mille vallandab limaskestale kinnituv blastotsüst.
Detsidualisatsiooni täpseid molekulaarseid mehhanisme veel ei tunta.
Lootepõiekese äärmised rakud (trofoblastid) "implanteeruvad" emaka irdkesta ja eritavad endomeetriumisse liikumiseks ja toitumiseks valke lõhustavaid proteolüütilisi ensüüme.
Detsiduaalreaktsioon leiab aset endomeetriumis, mille kollakehast (munasarjas pärast ovulatsiooni tekkinud rakukogum) erituv progesteroon on muutnud vastuvõtlikuks. Endomeetrium küpseb ja võimaldab blastotsüstil tungida limaskesta sisse. Endomeetriumi näärmed täituvad veelgi, kapillaaride seinte läbilaskvus suureneb ja strooma pakseneb. Endomeetrium pakseneb tervikuna, näärmed keerduvad tugevalt väänilisteks. Stroomarakud loovad kaitsemehhanisme oksüdatiivse stressi vastu ning muutuvad progesterooni toimel suurteks glükogeeni- ja lipiidirikasteks hulktahukakujulisteks detsiduaalrakkudeks.
Sissekinnistumise ajal, mil rakubarjääride vahendusel luuakse ühendus tulevase ema vereringega, võib esineda ebaregulaarset veritsust.
Detsiduaalse reaktsiooni järel nimetatakse endomeetriumi kattekestaks ("decidua") ja selle talitlust reguleerib progesteroon. Kinnitunud embrüo rakud hakkavad nüüd eritama kooriongonadotropiini, mis tagab kollakeha toimimise. 
Kui viljastumist, erinevatel põhjustel, ei toimu, algab peatselt menstruatsioon ja emaka limaskesta funktsionaalkiht irdub.
Retseptiivse endomeetriumi markerid.
Morfoloogilised markerid.
Pinopoodid.
Pinopoodid (kr "pino podi" – 'joov jalg') on endomeetriumi epiteeli pindmise membraani väljasopistised. Pinopoodid tekivad progesterooni mõjul implantatsiooniakna ajal ja püsivad 1–3 päeva.
Kasvu pärsib östrogeen.
Pinopoodide täpsed funktsioonid ja roll embrüo implantatsioonil pole seni veel selged.
Neil on pinotsütootiline funktsioon: nad tõmbavad endasse endotsütoosi teel emaka sisest vedelikku ja makromolekule. Selle tõttu väheneb emakaõõne maht ning selle seinad lähenevad hõljuvale embrüole. Kuna pinopoodid absorbeerivad aktiivselt materjali läbi emaka valendiku, mängivad nad tähtsat rolli sobiva keskkonna loomisel emakas. Aktiivsed pinopoodid võivad ka vähendada implantatsiooniakna pikkust.
Pinopoode saab laborirottidel tuvastada skaneeriva elektronmikroskoopia abil.&gt;
Arenevatel pinopoodidel on lühikesed mikrohatud ning nende pealmine pind on kumer, täiskasvanud pinopoodidel mikrohatud puuduvad. Pinopoodid sisaldavad ka mitokondreid, Golgi kompleksi, sekretoorseid põiekesi.
Pinopoodide olemasolu kindlakstegemine sekretoorse faasi keskel võib olla kasulik retseptiivse endomeetriumi määramisel, selleks et kunstlikul viljastamisel õnnestuks implantatsioon paremini.
Biokeemilised markerid.
Raku adhesioonimolekulid.
"Apposition" staadium – blastotsüst suhtleb endomeetriumiga raku adhesioonimolekulide vahendusel.
Enamik raku adhesioonimolekule (CAM – "cell adhesion molecule") liigitatakse nelja valkude perekonda: integriinid, kadheriinid, selektiinid ja immunoglobuliinide superperekond.
Need valgud, asuvad rakkude pinnal ja soodustavad rakkudevahelise kontakti ehk adhesiooni kujunemist ja rakkude seostumist ekstratsellulaarse maatriksiga. CAM-valgud osalevad näiteks kudede sidumisel, haavade parandamisel, rakkude migreerumisel, tuumorite metastaaside tekkel.
Raku adhesioonimolekulide rolli emaka vastuvõtlikuks muutmise protsessis on vähe uuritud.
Integriinid.
Integriinid on transmembraansed ekstratsellulaarse maatriksi retseptorid, mis on olulised embrüo implantatsioonil adhesiooni etapil.
Endomeetriumi epiteelis on kirjeldatud üheksat integriini α- ja β-alaühikut, mis omavahel kombineeruvad ja võivad täita endomeetriumi epiteelis erinevaid ülesandeid. Enamus integriine ekspresseeritakse nii epiteelis kui ka stroomas terve menstruaaltsükli jooksul. Menstruaaltsükli 20.–24. päeval ehk WOI ajal ekspresseeritakse inimese endomeetriumis 3 integriini: α1β1, α4β1 ja αvβ3. Neid integriine nimetatakse parimateks immunohistokeemilisteks markeriteks näitamaks endomeetriumi retseptiivsust implantatsiooniakna ajal. Kõige enam tähelepanu on pööratud αvβ3 integriinile, kuna ta esineb endomeetriumi näärmerakkudel ja pinnal tsükli 20.–21. päeval, mis langeb kokku implantatsiooniakna avanemisega. Nö vales faasis endomeetriumiga naistelt implantatsiooniakna ajal võetud biopsia näitas, et neil αv β3 integriini ei ekspresseerita. Samuti ei olnud αvβ3 ekspressiooni näha viljatutelt naistelt n-ö õige faasiga endomeetriumist võetud biopsiatel.
Lisaks endomeetriumile ekspresseerib ka blastotsüst integriine.
Arvatakse, et emaka vastuvõtlikuks muutmises osalevad ka mitmed galektiinid.
Selektiinid.
Selektiinid vahendavad leukotsüütide seondumist endoteeli rakkudega. On kolm selektiinide rühma: P-selektiin, L-selektiin ja E-selektiin. Implantatsiooniprotsessis on olulisim L-selektiin, mida leidub leukotsüütides. L-selektiin aitab embrüol endomeetriumi epiteelile kinnituda.
Kadheriinid.
Kadheriinid on kaltsiumiioonidest (Ca2+) sõltuvad glükoproteiinid, mis moodustavad kinnitusliiduseid, et rakke kudede sees siduda. Kadheriinidel on kolm alamklassi: N-kadheriinid, P-kadheriinid ja E-kadheriinid. 
Implantatsiooni seisukohalt on kõige rohkem uuritud E-kadheriinid. Hiire embrüotel tehtud uuringud näitavad, et mutatsioonid E-kadheriini geenis põhjustavad embrüol enne implantatsiooni arenguhäireid.
Immunoglobuliinide superperekond.
Immunoglobuliinide superperekond (IgSF) on CAM-i perekonna suurim rühm. Emakalimaskestas asuvad leukotsüüdid ekspresseerivad intertsellulaarset adhesioonimolekuli 1 (ICAM-1 – "intercellular adhesion molecule −1"). Samuti ekspresseerivad ICAM-1 ja teised emakalimaskesta rakud. Ei ole näidatud, et CAM-1 oleks hädavajalik blastotsüsti-endomeetriumi vastastikmõjul, kuid ta võib mõjutada protsessi immuunsüsteemi kaudu.
Mutsiinid.
Mutsiinid (MUC) on teatud süsivesikuterohkete glükoproteiinide üldnimetus, mis katavad ja kaitsevad epiteeli erinevate ärritajate vastu (madal pH, patogeenid, toksiinid, proteaasid, tolm) ja keskkonnamuutuste eest.
Nad on kuuluvad sekretoorsete valkude perekonda, mis osalevad epiteelkudesid kaitsva lima tekitamisel. Emaka limaskestas esinevad MUC1, MUC4, MUC6 ja MUC 16.
MUC1 membraanivalku esineb ka emaka epiteelirakkudel. MUC1 väljub pärast LH hormooni maksimumi emakanäärme valendikku. MUC1 ekspressioon inimese endomeetriumis on kõige suurem retseptiivsel perioodil ning seda seostatakse kõrgenenud progesterooni tasemega.
On võimalik, et MUC1 tõrjub blastotsüsti, kuni on õige aeg ja kujunenud õige koht implantatsiooniks. Seega, MUC1 takistab implantatsiooni ning blastotsüsti emakaseinale kinnitumiseks on vajalik MUC1 langus.
Naistel, kellel on olnud mitu nurisünnitust, on täheldatud madalamat MUC1 valgu taset, järelikult mängivad MUC1 molekulid tähtsat rolli raseduse tekkimisel ja hoidmisel. MUC1 loetakse implantatsiooniakent defineerivaks molekuliks.
Prostaglandiinid.
Prostaglandiinid on rühm füsioloogiliselt aktiivseid hormoonisarnaseid lipiide. Käesoleva aja uuringud näitavad, et prostaglandiine E(2) ja F(2α) on emaka implantatsioonivalmiduse ajal külluses – nende ülesandeks on blastotsüsti eest hoolitsemine, energiavaru moodustamine jm.
Tsütokiinid.
Tsütokiinid on selgrootutel ja selgroogsetel loomadel tuumaga rakkude poolt komplekteeritavate ja vabastatavate mitmesuguste väikesemolekuliste lahustuvate valkude või glükoproteiinide koondnimetus, mis vahendavad lühiajaliselt ja lokaalselt erinevaid bioloogilisi toimeid ja rakkudevahelist informatsiooni.
Tsütokiinidel on tähtis roll ka imetajate sugulisel paljunemisel ja raseda (ema) (tiine emase) immunotolerantsuse tekkes loote suhtes aga ka embrüo (loote) kudede arengus. Emakas ja teistes paljunemisprotsessidega seotud kudedes peetakse peamiseks tsütokiini IL-1β komplekteerimist ja vabanemist aga ka IFNα, IFNβ, IFN γ, IFNτ, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, TGFα, TGFβ, TNFα jt.
Tsütokiinid osalevad menstruaaltsüklis aga mõjutavad ka ovulatsiooni ja implantatsiooni. Embrüo implantatsiooni seisukohalt peetakse olulisemateks tsütokiinideks: leukeemiat inhibeeriv faktor LIF (18.–28. päev), interleukiin-1 (IL-1)(sekretoorne), interleukiin-6 (IL-6)(sekretoorne), IL-11 ja IL-18 (detsidualisatsioon), leptiin, "glycodelin" (sekretoorne), insuliinisarnane kasvufaktor 2 (sekretoorne), insuliinisarnase kasvufaktori sidujaproteiinid (IGFBP,(detsidualisatsioon), TNF-α (sekretoorne) ja kolooniat stimuleeriv faktor (CSF).
Eelkliinilised ja kliinilised uuringud on näidanud, et LIF parandab emakalimaskesta retseptiivsust, aga tema täpne roll ei ole kindel. IL-1 võib olla tähtis mediaator endomeetriumikoe rakkude omavahelisel suhtlusel. CSF-1 retseptoreid on leitud nii inimese endomeetriumist kui ka embrüost.
Kemokiinid.
Endomeetriumi retseptiivsusel võivad rolli mängida ka kemokiinid CX3CL1 ja CCL14.
Viirused.
Endogeensed retroviirused, mida ekspresseerivad kas emakas ja/või blastotsüst, mõjutavad samuti endomeetriumi vastuvõtlikkust ja embrüo implantatsiooni.
Tähtsus.
Inimese paljunemine on võrreldes teiste liikidega väga ebatõhus. Viljakate paaride hulgas on rasestumise tõenäosus ühe menstruaaltsükli jooksul vaid 20–30%, jänestel aga 90%. Viljatutel paaridel on tänapäeval võimalik kasutada katseklaasis ehk "in vitro" viljastamist (IVF), kuid ka siis ainult 25% emakasse siiratud embrüotest implanteerub korralikult.
Retseptiivne endomeetrium ja pädev embrüo mängivad implantatsioonil põhirolli. Järelikult on retseptiivsel endomeetriumil väga tähtis roll raseduse säilimisel ja selle põhjalikum uurimine aitab meil parandada IVF-i tulemusi ning mõista embrüo ja endomeetriumi omavahelist suhtlust.
Välislingid.
2. august 2012. doi: 10.1095/biolreprod.112.100016, PMCID: PMC3726408, CAMSID: CAMS3210, veebiversioon (vaadatud 26.11.2014)
J Anat. juuli 2009; 215(1): 3–13., doi: 10.1111/j.1469-7580.2008.01034.x, PMCID: PMC2714633, veebiversioon (vaadatud 25.11.2014)
4. trükk, Trophoblast Invasion, Elsevier, veebiversioon (vaadatud 24.11.2014)