Wolframi sündroom

Wolframi sündroom (WS) on haruldane retsessiivne neurodegeneratiivne häire, mis on autosomaalse pärandumisega. Haigus on tuntud ka kui DIDMOAD ("diabetes insipitus", insuliini-puudulik "diabetes mellitus", optiline atroofia ja kurtus). 
Sündroomi põhjustav muteerunud "WFS1" geen paikneb neljanda kromosoomi 16,1 piirkonnas (4p16.1), kodeerides endoplasmaatilise retiikulumi (ER) membraaniseoselist valku volframiini. Lokalisatsioon ER-is annab alust arvata, et volframiinil on füsioloogilisi funktsioone membraani läbivate ainete transpordis, sekretsioonis, töötlemises ja/või ER kaltsiumi homöostaasi regulatsioonis. Nende funktsioonide häiringute tulemusel indutseerib ER stressivastuse, sealhulgas apoptoosi. 
1938. aastal kirjeldasid dr Donald Justin Wolfram ja H. P. Wagener kaheksa lapse (vanuses 3–18 aastat) fenotüüpe, kelle seast neljal avaldusid noorte diabeet ja optiline atroofia. See juhtum on esimene kirjend Wolframi sündroomist. Alates algsest haiguse kirjeldamisest on sündroomi tuvastatud rohkem kui 200 korral. Selle aja jooksul on tuvastatud lisaks eelnevatele sümptomitele "diabetes insipitus", neeruhäired, neuroloogilised ning endokriinsed ebanormaalsused.
Sümptomite avaldumine.
WS on progressiivne neurodegeneratiivne häire. Mitteautoimmuunne ja mitte-HLA-seoseline (HLA – inimese leukotsüüdi antigeen) "diabetes mellitus" avaldub keskmiselt kuueaastastel (vanus varieerub kolmenädalastest 16. eluaastani) ning on tuvastatav haruldaste mikrovaskulaarsete tüsistuste avaldumisel. 
Optiline atroofia avaldub keskmiselt 11. eluaastal, millega kaasneb värvipimedus ja nägemisteravuse vähenemine. Optiline atroofia on progressiivne, viies lõpuks täieliku nägemise kaotamiseni (kuus inimest 60-st kaotavad nägemisvõime 8 aasta jooksul). 
Keskmiselt 14-aastastel esineb 73–75% tõenäosusega osaline kraniaalne "diabetes insipitus", aga nad reageerivad hästi nina ning suu kaudu manustatavale desmopressiinile. 
Sensorineuraalne kurtus avaldub keskmiselt 16. aastastel Wolframi sündroomi põdevatel inimestel.
Muude kliiniliste häirete hulka kuuluvad neerutrakti tüsistuste (neuropaatiline põis) avaldumine 30. eluaastateks; väikeaju ataksia, perifeerne neuropaatia ja psühhiaatriliste haiguste avaldumine 40. eluaastateks.
Magnetresonantstomograafia (MRT) skaneeringud näitasid üldist aju atroofiat. Eriti mõjutatud piirkonnad olid väikeaju, piklikaju ("medulla") ja sild ("pons"). Paljudel uuringus osalejatel avaldus hüpogonadism.
Keskmine eluiga on 30 aastat (varieerub 25.–49. eluaasta vahel). WS patsiendid surevad tavaliselt ajutüve atroofiast tingitud tsentraalse respiratoorse häire tulemusel.
Wolframi sündroomi keskmine sagedus Suurbritannias on formula_1 . See on palju väiksem kui sagedus Põhja-Ameerikas formula_2, mille aluseks on optilise atroofia esinemine ühes sealses noorte diabeedikliinikus.
Wolframi sündroomiga patsientide sümptomitele lisaks avaldunud mitmed hingamisahela (glükoosi lagunemisraja etapp) häireid andsid aluse uurimistööks, mille ülesandeks oli kirjeldada mitokondriaalse DNA (mtDNA) mutatsioone WS patsientidel. Kaks näidet mitokondriaalse haiguse kohta on Leberi optiline atroofia (LHON) ja müopaatia. Punktmutatsioonid mtDNAs võivad põhjustada "diabetes mellitus"st, optilist atroofiat ja kurtust, mis on kolm peamist Wolframi sündroomi kliinilist sümptomit. 
"WFS1" ja volframiin.
Wolframi sündroomiga seotud "WFS1" geen identifitseeriti esimest korda 1998. aastal Jaapani ja Ameerika Ühendriikide teadlaste koostöö tulemusel.
"WFS1" geen (4p16,1) koosneb 8 eksonist. "WFS1" pealt sünteesitud volframiini valgu pikkuseks on 890 aminohapet ja saadu valgu keskmine molekulmass on umbes 100 kDa. Volframiin on hüdrofoobne üheksast transmembraansest tetrameersest segmendist koosnev valk. Volframiini otstes on hüdrofiilsed regioonid.
Volframiini funktsioon.
Volframiin paikneb endoplasmaatilises retiikulumis Ncyt/Clum orientatsiooniga ning arvatakse olevat integraalne, endoglükosidaas H-tundlik membraani glükoproteiin.
Ühe teooria kohaselt aitab volframiin hoida rakus õiget kaltsiumi ioonide taset, kontrollides laetud osakeste kontsentratsiooni endoplasmaatilises retiikulumis. Hiljutised uuringud on näidanud "WFS1" olulist rolli ER stressisignaali negatiivse tagasiside regulatsioonis ning pankrease β-rakkude (sekretoorsed rakud) surma vältimises signaaliraja düsfunktsiooni korral.
Malgorzata Zatyka leidis, et volframiini karboksüterminaalne (C-terminaalne) domeen, mis paikneb endoplasmaatilise retiikulumi luumenis, on seotud ER-is paikneva Na+/K+ ATPaasi beeta-1 alamühikuga (ATP1B1). Neuraalses degeneratiivses häires ja apoptoosis on Na+/K+ ATPaasi puudulikkusel oluline roll. WFS1 mutatsioonid, mille tulemusel areneb Wolframi sündroom, võivad põhjustada Na+/K+ ATPaasi defitsiiti. 
Hiljutised uuringud näitavad volframiini kui kalmoduliini siduvat valku. Kalmoduliini ekspressioon tagab laia varieeruvuse Ca2+ signaali transduktsioonil (ülekandes).
Wolframi sündroomi põhilised sümptomid.
WFS1 põhjustatud Wolframi sündroomi sümptomid kehapiirkonna lõikes
WFS1 geeni mRNA analüüs näitas geeni ekspresseerumist üle terve keha (volframiini valk on ekspresseerunud kõikides rakutüüpides: süda, aju, platsenta, kops, maks, skeletilihas, neer ja pankreas) 
"Diabetes insipitus".
Hiirtega tehtud uuringute põhjal on alust arvata, et WS patsientidel on "diabetes insipitus" tingitud supraoptilise ja hüpotalamuse paraventrikulaarse tuumade neuraalsest düsfunktsioonist, mille tulemusel toimub WFS1 funktsiooni kadu.
"Diabetes mellitus".
Pankreases on volframiin tugevalt ekspresseerunud. See valk võib aidata kokku pakkida insuliini prekursorit (proinsuliin), saades terviklik hormoon, mis kontrollib vere glükoosisisaldust. Hiirtes viib volframiini puudulikkus progressiivsele β-rakkude hävimisele (mängib olulist rolli β-rakkude normaalses funktsioonis), glükoosi tolerantsuse häirele ja rakutsükli ebakorrapärasele kulgemisele. Viimane on tingitud osaliselt endoplasmaatilise retiikulumi stressivalgu vastuseraja aktiveerumisest ja suurenenud apoptoosist. Samas on vähe informatsiooni "WFS1" funktsioonist embrüogeneesis.
Optiline atroofia.
Nägemisnärvi (optilise) atroofia avaldumine on esimene märge võimalikust Wolframi sündroomi diagnoosist. Eksperimentaalsed uuringud ahvide ja hiirte reetinast on näidanud, et volframiin paikneb primaarselt reetina ganglioni rakkudes (RGC), fotoretseptorites ja gliia rakkudes optilise närvi proksimaalses piirkonnas.
Kurtus.
Volframiini funktsiooni sisekõrvas ja viise, kuidas "missense" mutatsioonid põhjustavad kuulmise kadu, ei ole veel põhjalikult uuritud. Sisekõrvas võib volframiin aidata hoida Ca-ioonide ja teiste laetud osakeste õiget kontsentratsiooni.
Patofüsioloogiline roll volframiini mutantidel.
Hoffmann jt uurisid esimest korda volframiini funktsiooni kao molekulaarseid mehhanisme. WS patsientide fibroblasti rakkude valkude analüüsil selgus, et "WFS1" geeni stop ja raaminihke mutatsioonid põhjustavad volframiini valgu täieliku puudumise organismis. 2006. aastal uurisid Hoffmann ja Bauer "WFS1" kuue "missense" mutatsiooni, "kärpivate" mutatsioonide efekti ekspressioonitasemes, stabiilsust, lagunemist ja intratsellulaarset saatust. Nad leidsid, et kõik eespool nimetatud mutatsioonid viivad "WFS1" pealt ekspresseeritava valgu taseme drastilisele langusele. Muteerunud valgud viiakse varajase translatsiooni käigus proteasoomsele degradatsioonile (valgulisele lagunemisele). Ühtegi volframiini agregaati ei leitud, mis viitab asjaolule, et WS pole valgukuhjumise põhjustatud haigus.