Amitriptüliin

Amitriptüliin (ladina keeles "Amitriptylinum") on ravim, mille toimeaine on amitriptüliinvesinikkloriid ja mis keemiliselt kuulub tritsükliliste antidepressantide hulka.
Amitriptüliin on depressioonivastane ravim ehk antidepressant. Peamine kasutusnäidustus on ükskõik millise päritoluga haiguslik kurvameelsus, millega kaasub või kaasuvad ärevus, pinge ja rahutus, sest amitriptüliinil on tugev rahustav toime. Rahustava toime tõttu leiab see laialdast kasutamist ka unehäirete ravis. Amitriptüliini võib kasutada pika aja jooksul, kuna see ei tekita sõltuvust. Efektiivne on amitriptüliin ka mitmesugustel põhjustel tekkinud valusündroomi ravis.
Kuidas amitriptüliin inimkehas pakutud toimeid avaldab, pole seni päris selge. Osad uurimused seovad aine toimet immuunsüsteemi moduleerimisega.
Amitriptüliin on kantud Maailma Terviseorganisatsiooni nimekirja "List of Essential Medicines".
Etümoloogia.
Amino + tryptophan + -yl + --ine 
Ami(no)- + trypt(ophan) + (meth)yl + -ine
Ajalugu.
Amitriptüliini kliinilise kasutamise ajalugu on tihedalt seotud Frank Aydi nimega. 1958. aastal asus ravimifirma Merck uurima amitriptüliini kasutamisvõimalust skisofreenia ravis. Sellise huvi põhjustas amitriptüliini keemilise struktuuri sarnasus fenotiasiini omaga. Kuid Aydi tähelepanu köitis amitriptüliini molekuli suur sarnasus antidepressiivse preparaadi imipramiini omaga. Imipramiin oli sel ajal juba kasutusel depressiooni ravis. Mercki heakskiidul asus Ayd amitriptüliini kliinilisi efekte välja selgitama. 130 patsiendist koosneval uurimisgrupil näitas amitriptüliin head antidepressiivset efekti ja ta jõudis turule 1961. aastal. Samaaegselt käisid uurimistööd ka Hoffmann–La Roches ja Lundbeckis, mistõttu preparaat levis kolme firma arendus- ja turundustöö tulemusena kiiresti üle maailma. Siiski loetakse Mercki amitriptüliini kui antidepressandi väljatöötajaks, sest see firma võttis patendi amitriptüliinile kui antidepressandile.
Merck aitas samuti kaasa amitriptüliini levikule sellega, et ostis 50 000 eksemplari Aydi 1961. aastal kirjutatud raamatut "Depressiivse patsiendi äratundmine" ja asus seda üle maailma levitama koos filmiga, kus Ayd intervjueerib oma patsiente. Merck oli raamatu levitamisest eriti huvitatud kuna raamat oli suunatud mittepsühhiaatritele. Selles raamatus rõhutas Ayd, et depressioon ei ole haigus, mida võib kohata ainult vaimuhaiglates, vaid depressiooni võib kohata ja saab diagnoosida ka üldmeditsiini süsteemis. Seega müüs Merck mitte ainult amitriptüliini, vaid ka ideed. Seetõttu sai amitriptüliinist esimene antidepressant, mida müüdi märkimisväärsetes kogustes.
Nimetused ja tähised.
Ravimi geneeriline nimetus on amitriptüliin. 
Farmakoterapeutiline rühm : antidepressandid, mitteselektiivsed monoamiini tagasihaarde inhibiitorid, ATC-kood: N06AA09.
CAS-i registreerimisnumber on 50-48-6. PubChemi number on CID 2160.
Amitriptüliini IUPACi nomenklatuurile vastav nimi on 3-(10,11-dihüdro-5H-dibenso[a,d] tsüklohepteen-5-ülideen)-N, N-dimetüül-1-propanamiin.
Mõningad sünonüümid:
Kaubamärginimed.
Allpool on loetletud mõningaid amitriptüliinil baseeruvate ravimite/kaubamärkide nimesid ja riike, kus vastavad nimed on kasutusel. See nimekiri ei ole lõplik.
Amitriptüliini turustamine Eestis.
Amitriptüliin on Eestis retseptiravim, mida müüakse ainult apteekides.
Sõltuvalt sotsiaalpoliitilistest põhimõtetest müüakse 2009. aastal amitriptüliini eri soodustusmääradega:
Eesti 2013. aasta ravimistatistika kohaselt müüdi siin amitriptüliini 55562,75 grammi.
Ravimvormid.
Amitriptüliini väljastatakse või on väljastatud nii tablettide, kapslite, süstelahuse kui ka mikstuuri kujul.
Ühes ravimvormis võib amitriptüliini kogus olla 10–150 mg.
Manustamine.
Antidepressiivse toime saavutamiseks peab amitriptüliini ööpäevane annus olema umbes 75–150 mg (harvematel juhtudel 250 mg) ja see annus võetakse sisse kolmel korral ööpäevas, et kindlustada amitriptüliini ühtlane sisaldus organismis kogu selle aja jooksul.
Saroten Retardi kapslid, kus toimeaine amitriptüliin on spetsiaalselt töödeldud, et aeglustada imendumist, võimaldavad ravimit annustada üks kord päevas (tavaliselt mõned tunnid enne magamaminekut), kusjuures on tagatud amitriptüliini ühtlane sisaldus veres ööpäeva jooksul.
Depressiooni ravimisel võetakse amitriptüliini umbes poole aasta vältel.
Unehäirete korral võetakse amitriptüliini sisse ainult ööseks 25–50 mg, et kindlustada kvaliteetne uni ja päevane erksus. Unehäirete ravi kestus võib piirduda mõne kuuga.
Amitriptüliini võib kasutada pikaajalisel ravikuuril, kuna ta ei tekita sõltuvust.
Erinõuded.
Amitriptüliin ja teised ravimid ning ained.
Amitriptüliini sisaldavad ravimid erinevad oma koostoimete poolest teiste ravimite ja ainetega ning soovitatav on arsti ja apteekriga nõu pidada, mida ja kuidas tarvitada. Näiteks tuleks haigel olla ettevaatlik Amitriptyline Nycomedi kasutamisel koos järgmiste ravimitega: 
Amitriptüliini kasutamisel tugevneb amfetamiini toime.
Kui haigele tehakse üldnarkoosi all operatsioon või kui talle manustatakse paikse toimega anesteetikume (tuimasteid), siis tuleks arste teavitada sellest, et haige kasutab amitriptüliini.
Amitriptüliini tarvitajad peaksid vältima liht-naistepunast, mustast belladonnast, koera-pöörirohust ja scopolia'st valmistatud toidulisandite koostarbimist ravimiga.
Teepõõsa lehtedest valmistatud musta tee jook võib selle ravimi imendumiskiirust aeglustada ja seetõttu võiks nende tarvitamisel olla vähemalt 2 tunnine vahe.
Kui patsiendil on krooniline sõltuvushaigus suitsetamise näol, siis tuleks sellest ka raviarsti informeerida, kuna suitsetajad võivad vajada suuremat ravimiannust.
Üleannustamine.
Üleannustamisel põhjustab amitriptüliin samasuguseid mürgistussümptomeid nagu teised tritsüklilised antidepressandid.
Amitriptüliini surmavaks annuseks peetakse 30–40 mg/kg kehakaalu kohta, mis võrdub 80 kg kehakaaluga inimesel 3,2 g ehk 150 25-milligrammise amitriptüliinitabletiga.
Amitriptüliinimürgistuse sümptomid ilmnevad tavaliselt 1 tund pärast annuse võtmist (depoovormi (Saroten Retard) korral kuni 10 tundi).
Üleannustamise sümptomid: suukuivus, ülemäärane higistamine, teadvushäired kuni koomani, lihasekrambid, arteriaalne hüpotensioon, südame rütmihäired, südame seiskumine, kesknärvisüsteemi pärssumine, ülemäärane unisus, krambid, hingamise pärssumine, rahutus, hallutsinatsioonid, südame erutusjuhtehäired, akommodatsioonihäired, uriinipeetus.
Täiskasvanutel on üle 500 mg ööpäevase annuse manustamine viinud keskmise raskusega ja raske mürgistuse tekkeni, 1000 mg ööpäevase annuse manustamine aga on lõppenud surmaga.
Üleannustamise ravi on peamiselt sümptomaatiline; patsiendile (ravimi tarvitajale) võib teha maoloputust ja samuti võib manustada aktiivsütt.
Ühes artiklis kirjeldati 44 lapse, vanuses 12 kuud kuni 14 aastat, kliinilisi ja laboratoorseid leide seoses amitriptüliini mürgistusega. Enamik lapsi neelas ravimi üledoosi, kogused algasid 2 mg/kg ja 97,5 mg/kg ja 13 lapse doos teadmata, tahtmatult. Sagedasimad kliinilised ja laboratoorsed leiud olid letargia, tahhükardia, konvulsioon, hüperglükeemia ja leukotsütoos. Enamikul patsientidel (välja arvatud kaks last, kes surid) taandusid ebanormaalsed kliinilised ja laboratoorsed leiud paari päeva jooksul normaalsete piirmääradeni ja lapsed lubati haiglast koju. Üks laps neelas 97,5 mg/kg amitriptüliini ja suri tõenäoliselt epileptilise staatuse tõttu ja teine laps, kes neelas 36 mg/kg amitriptüliini, suri südameseiskuse tõttu.
Süntees.
Ftaalanhüdriidi reaktsioon fenüüläädikhappega annab 3-bensülideenftaliidi, mis seejärel hüdrogeenitakse 2-fenetüülbensoehappeks. Järgnev dehüdrokloreerimine annab ketooni 5-dibensosuberenooni. Grignardi reaktsioon 3-(dimetüülamino)propüülkloriidiga annab 5-(γ-dimetüülaminopropülideen)-5H-dibenzo[a,d]tsüklohepteeni. Saadud ühend hüdrogeenitakse üle Raney nikkelkatalüsaatori, mille tulemusena saadaksegi amitriptüliin ehk 10,11-dihüdro-5-(γ-dimetüülaminopropülideen)-5H-dibenso[a,d]tsüklohepteen.
Füüsikalised omadused.
Amitriptüliin on valge, lõhnatu, kristalliline pulber, mis lahustub hästi nii vees kui ka etanoolis, metanoolis, kloroformis ja metüleenkloriidis. Eetris praktiliselt ei lahustu.
Farmakokineetika.
Amitriptüliin imendub seedetraktist kiiresti ja täielikult. Pärast imendumist jaotub põhiline osa ravimist kudedes. Esmasel maksapassaažil muudetakse umbes 50% amitriptüliinist nortriptüliiniks, millel on samuti antidepressiivne toime. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 4 tundi pärast ravimi manustamist, ravimi püsikontsentratsioon vereplasmas saavutatakse ühenädalase raviperioodi järel. Amitriptüliini poolväärtusaeg vereplasmas on 9–25 tundi ning metaboliitide (nortriptüliini) puhul 18–95 tundi. Seonduvus vereplasma valkudega on umbes 95%. Terapeutiline kontsentratsioon vereplasmas on vahemikus 370–925 nmol/l (100–260 μg/l) amitriptüliini ja nortriptüliini summana.
Amitriptüliin ja nortriptüliin metaboliseeritakse maksas demetüülimise, hüdroksüleerimise ja sellele järgneva glükuronisatsiooni teel glükuroonhappega. Demetüülimises osalevad maksa tsütokroom P450 isoensüümid tsütokroom P450 2C19 ja tsütokroom P450 3A4. Hüdroksüleerimise protsessis osaleb tsütokroom P450 2D6. Vähesel osal elanikkonnast on geneetiliselt determineeritud madalam hüdroksüleerimisvõime, mistõttu võib neil esineda toksilise plasmakontsentratsiooni tekke oht ka terapeutiliste annuste kasutamisel.
Amitriptüliini metaboliidid erituvad uriini ja roojaga. Ainult väike osa ravimist eritub neerude kaudu muutumatul kujul amitriptüliinina. Amitriptüliin ja nortriptüliin läbivad platsentaarbarjääri ning erituvad ka rinnapiima. Kontsentratsioon rinnapiimas sõltub ravimi kontsentratsioonist ema vereplasmas. Amitriptüliini ja nortriptüliini poolväärtusaeg vereplasmas pikeneb kahjustatud maksatalitluse korral ning vanemaealistel patsientidel tingituna metaboliseerimisvõime langusest.
Farmakodünaamika.
Amitriptüliini antidepressiivne toime põhineb serotoniini ja noradrenaliini sisalduse tõusul, kuid erinevalt monoamiini oksüdaasi inhibiitoritest, mis tõstavad monoamiinide sisaldust nende lõhustaja (monoamiini oksüdaas) pärssimise kaudu, pärsib amitriptüliin presünaptilises närvilõpmes serotoniini tagasihaaret ja noradrenaliini tagasihaaret. Vähesel määral pärsib amitriptüliin ka dopamiini tagasihaaret. Nii serotoniini, noradrenaliini kui ka dopamiini sisalduse alanemist peetakse depressiooni põhjuseks.
Lisaks serotoniini, noradrenaliini ja dopamiini ainevahetuse mõjutamisele toimib amitriptüliin, nagu teisedki tritsüklilised antidepressandid, veel muskariini retseptorite ja α1-adrenoretseptori tegevusele. Nimelt blokeerib amitriptüliin mainitud retseptorite tegevust ja sellest sugenevad teatavad soovimatud kõrvalnähud:
Uurimuste käigus on leitud, et amitriptüliinil on agonistlik toime Trk retseptoritesse, käitudes kui neurotrofiin. Trk retseptorite mõlema alatüübi – nii A kui ka B – aktiveerimisel amitriptüliin käivitab protsessid, mis vähendavad närvirakkude surma.
Kasutamine.
Depressioon.
Amitriptüliin on näidustatud ükskõik millise geneesiga depressiooni korral, kui kliinilises pildis prevaleerub ärevus või rahutus, kuna amitriptüliinil on tugev sedatiivne toime.
Unehäired.
Amitriptüliini kasutatakse efektiivselt ka unehäirete raviks.
Valu.
Amitriptüliini ei saa vaadelda kui valuvaigistit. Ta ei mõju kohe võtmise järel nagu valuvaigistid, mida võetakse "vajadusel" (nagu näiteks ibuprofeen, tramadool, metadoon). Amitriptüliini valuvastane toime ilmneb pikemaajalisel ravikuuril – 2- või 3-nädalase ravikuuri järel. Samuti pole mitte igasugune valu leevendatav amitriptüliiniga: näiteks düsmenorröaga kaasuva valu leevendamiseks amitriptüliin ei sobi, kuna ravim võib ise ühe kõrvalnähuna esile kutsuda düsmenorröad.
Amitriptüliini valu leevendavat toimet on mitmekülgselt uuritud, sealhulgas mitmete programmide raames:
Amitriptüliini valu vaigistava efekti mehhanismid ei ole 2009. aastal selged. Hiirtega tehtud katsete alusel arvatakse, et üheks mehhanismiks, mille kaudu realiseerub amitriptüliini valu vaigistav toime, on opiaat-retseptorite osalus selles protsessis, kuna delta-opiaat-retseptorite antagonisti, naltrindooli manustamine elimineerib amitriptüliini valu vaigistava toime.
Kliinilistes uuringutes on saadud nii positiivseid kui ka negatiivseid tulemusi. Allpool on kokkuvõtlikult esitatud olulisemad hinnangud amitriptüliini valu leevendava toime kohta.
Valu leevendav toime puudub.
Seljaaju vigastusega kaasnevate valude korral ei ole sedastatud amitriptüliinil valu leevendavat toimet.
Veterinaaria.
Veterinaarias kasutatakse amitriptüliini koerte ja kasside käitumisprobleemide korral nagu rahutus ja uriini pihustamine. Amitriptüliini annus koertel on 1–4 mg/kg kehakaalu kohta ja kassidel 5–10 mg kassi kohta. Kuid agressiivse käitumisega koertel amitriptüliin agressiivset käitumist olulisel määral ei mõjuta.
Vastunäidustused.
Amitriptüliini ei tohi kasutada: 
Amitriptyline Nycomedi mitte manustada.
Amitriptyline Nycomedi soovitatakse mitte manustada:
Kõrvaltoimed.
Kõrvaltoimetena käsitletakse alljärgnevalt peamiselt soovimatuid kõrvaltoimeid ravimit kõikide eeskirjade kohaselt manustanuil.
Vere ja lümfisüsteemi häired.
Harv: luuüdi depressioon, agranulotsütoos, leukopeenia, eosinofiilia, trombotsütopeenia.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused.
Väga sagedaseks kõrvaltoimeks katteelundkonnas on suurenenud higistamine ja aeg-ajalt esinevad lööve, urtikaaria ja naha vaskuliit. Esineda võib sügelust ja aknet. Harva ka alopeetsiat ja fotosensibilisatsiooni.
Neerude ja kuseteede häired.
Sage on uriinipeetus. Esinenud on öiskusesust, urineerimise sagenemist, urotrakti infektsioone, ägedat tupepõletikku, tsüstiiti jt.
Närvisüsteemiga seotult.
Väga sageli (&gt;1/10) esinevad kõrvaltoimed: treemor, pearinglus, peavalu, unisus. Sagedased (&gt;1/100–&lt;1/10) : ekstrapüramidaalsed sümptomid, paresteesia ning aeg-ajalt (&gt;1/1000–&lt;1/100) võib esineda krampe.
Psüühilised häired.
Väga sageli esineb tarvitajatel segasust ja desorientatsiooni ning sageli ka keskendumisraskusi. Aeg-ajalt on patsientidel ilmnenud kognitiivsed kahjustused, hüpomaania, maania, ärevus, unetus, hirmuunenäod.
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired.
Väga sageli esineb libiido vähenemine. Sagedased on erektsioonihäired. Harvad häired on hilinenud ejakulatsioon, günekomastia, galaktorröa, orgasmi hilinemine ja/või puudumine.
Seedetrakti häired.
Suukuivust, kõhukinnisust ja iiveldust on esinenud väga sagedalt. Sagedasti on ilmnenud ka maitsemuutused, igemete taandumine, suuõõne põletik, hambakaaries.
Metaboolsed häired.
Veresuhkru taseme tõus või alanemine.
Südamehäired.
Väga sagedased häired on südamekloppimine ja tahhükardia. Sagedased on südamerütmihäired (kõrvalekalded EKG-s – QT-intervalli pikenemine, QRS-kompleksi laienemine (Hisi kimbu blokaad), erutusjuhtehäired, atrioventrikulaarne blokaad).
Hingamiselundkonna häired.
Esineda võib farüngiiti, riniiti, sinusiiti ja köha.
Inimese surma esilekutsumine.
Nimetatud ravimi toime tõttu võivad enesetappu sooritada soovivad inimesed kaaluda selle toimeaine lisamist 'surmatoovasse ravimikokteili'.