Oxfordi-AstraZeneca koroonavaktsiin

Oxfordi-AstraZeneca koroonavaktsiin (koodnimi AZD1222, kaubamärgid Covishield ja Vaxzevria) on koroona ennetamiseks mõeldud viirusvektori vaktsiin. Oxfordi ülikooli ja AstraZeneca välja töötatud vaktsiini manustatakse intramuskulaarselt, kasutades vektorina modifitseeritud šimpanside adenoviirust ChAdOx1. 2020. aastal läbi viidud uuringud näitasid, et vaktsiini tõhusus on 76,0% sümptomaatilise koroona ennetamisel 22 päeva pärast esimest annust ja 81,3% pärast teist annust. Šotimaal tehtud uuringus leiti, et sümptomaatilise koroona korral pärast teist annust on vaktsiin 81% tõhus alfatüve (liin B.1.1.7) ja 61% deltatüve (liin B.1.617.2) vastu.
Vaktsiini ohutusprofiil on hea, kõrvaltoimed, sealhulgas süstekoha valu, peavalu ja iiveldus, lahenevad üldiselt mõne päeva jooksul. Harvemini võib esineda anafülaksia (Ühendkuningriigi Ravimite ja Tervishoiutoodete Reguleerimisametil (MHRA) on 14. aprilli 2021. aasta seisuga 268 teadet umbes 21,2 miljonist vaktsineerimisest). Väga harvadel juhtudel (umbes 1 inimesel 100 000-st) on vaktsiini seostatud verehüübete suurenenud riskiga koos vereliistakute madala tasemega. Euroopa Ravimiameti andmetel oli 4. aprilli 2021. aasta seisuga teatatud 222 verehüübe juhtumist Euroopa Majanduspiirkonnast ja Ühendkuningriigist, kus vaktsiini on saanud ligikaudu 34 miljonit inimest.
30. detsembril 2020 kiideti vaktsiin esimest korda heaks Ühendkuningriigi vaktsineerimisprogrammis ja esimene vaktsineerimine väljaspool uuringut tehti 4. jaanuaril 2021. Pärast seda on vaktsiini heaks kiitnud mitmed ravimiametid kogu maailmas, näiteks Euroopa Ravimiamet (EMA) ja Austraalia Ravimiamet (ajutine heakskiit veebruaris 2021), ning Maailma Terviseorganisatsioon (WHO) kiitis vaktsiini heaks erakorralise kasutamise loetelus. Mõned riigid on piiranud selle kasutamist eakatele inimestele, kellel on suurem risk raske kuluga koroona tekkeks, kuna on muresid vaktsiini väga harva esinevate kõrvaltoimete pärast noorematel inimestel.
Meditsiiniline kasutamine.
Oxfordi-AstraZeneca koroonavaktsiini kasutatakse SARS-CoV-2 viirusega nakatumise eest kaitsmiseks, et ennetada koroonasse haigestumist 18-aastastel ja vanematel täiskasvanutel. Ravimit manustatakse kahe 0,5 ml (0,017 USA fl oz) annusena, mis manustatakse intramuskulaarselt deltalihasesse (ülemine käsivars). Esialgne ravikuur koosneb kahest annusest, mille vahel on 4 kuni 12 nädalat. Maailma Tervishoiuorganisatsioon (WHO) soovitab optimaalse tõhususe saavutamiseks annustevahelist intervalli 8–12 nädalat. Puuduvad tõendid, et kolmas kordusannus oleks vajalik.
Tõhusus.
Brasiilia Botucatu linnas, kus domineerib gammatüvi, tehtud uuringu esialgsed andmed näitasid, et pärast seda, kui 81% elanikkonnast oli saanud esimese annuse, vähenes sümptomaatiliste juhtude arv 71%.
Vaktsiini peetakse üldiselt tõhusaks, kui hinnanguline näitaja on ≥50%, kusjuures 95% usaldusvahemiku alumine piir on &gt;30%.
Kõrvaltoimed.
Kõige sagedasemad kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes olid tavaliselt kerged või mõõdukad ja paranesid mõne päeva jooksul pärast vaktsineerimist.
Oksendamine, kõhulahtisus, palavik, turse, punetus süstekohal ja madal vereliistakute tase esinesid vähem kui 1 inimesel 10-st. Suurenenud lümfisõlmede, vähenenud söögiisu, pearinglus, unisus, higistamine, kõhuvalu, sügelus ja lööve esinesid vähem kui 1 inimesel 100-st.
Väga harvadel juhtudel (umbes 1 inimesel 100 000-st) võib vaktsiin koos madala vereliistakute tasemega põhjustada verehüübeid. Ühendkuningriigi MHRA 14. aprilli 2021. aasta seisuga teatas trombembooliliste sündmuste üldine esinemissagedus koos samaaegselt madala vereliistakuga 7,9 juhtumit miljoni annuse kohta (vähem kui 1 inimesel 100 000-st).
Anafülaksia ja muud allergilised reaktsioonid on ADZ1222 teadaolev kõrvaltoime, mida tuleb manustada tiheda järelevalve all. Euroopa Ravimiamet (EMA) on hinnanud 41 anafülaksiajuhtu ligikaudu 5 miljoni vaktsineerimise puhul Ühendkuningriigis.
Kapillaarilekke sündroom on vaktsiini võimalik kõrvaltoime.
Euroopa Ravimiamet (EMA) loetles Guillain-Barré sündroomi (GBS) kui Vaxzevria väga harvaesineva kõrvaltoime ja lisas hoiatuse tootekirjeldusse.
Farmakoloogia.
Oxfordi-AstraZeneca koroonavaktsiin on replikatsioonipuudulik adenoviirusvektor, mis sisaldab SARS-CoV-2 spike'i valgu täispikkuses kodeeritud koodonite järjestust koos koeplasminogeeni aktivaatori (tPA) juhtjärjestusega.
Adenoviirust nimetatakse replikatsioonipuudulikuks, sest mõned selle olulised geenid on kustutatud ja asendatud spike'i valku kodeeriva geeniga. Pärast vaktsineerimist siseneb adenoviirusvektor rakkudesse ja vabastab oma geenid, mis transporditakse rakutuuma; seejärel teostab raku masinavärk transkriptsiooni mRNA-ks ja translatsiooni valkudeks.
Huvipakkuv valk on spike'i valk, mis on väline valk, mis võimaldab SARS-tüüpi koroonaviirusel siseneda rakkudesse ACE2 ensümaatilise domeeni kaudu. Selle tootmine pärast vaktsineerimist paneb immuunsüsteemi ründama koroonaviirust antikehade ja T-rakkude kaudu, kui see hiljem organismi nakatub.
Tootmine.
Oxfordi-AstraZeneca koroonavaktsiini viaali, mida toodetakse kohapeal India seerumiinstituudis (SII) "Covishield" koroonavaktsiinina.
Vaktsiin on külmkapi temperatuuril stabiilne ja maksab umbes 3-4 USA dollarit annuse kohta. 17. detsembril 2020 ilmnes Belgia eelarve riigisekretäri säutsust, et Euroopa Liit (EL) maksab 1,78 eurot (2,16 USA dollarit) doosi eest, The New York Times viitab, et madalam hind võib olla seotud teguritega, sealhulgas ELi investeeringutega vaktsiini tootmise infrastruktuuri.
Alates märtsist 2021 toodetakse vaktsiini toimeainet (ChAdOx1-SARS-COV-2) mitmes kohas üle maailma, kusjuures AstraZeneca väidab, et on rajanud 25 tootmiskohta 15 riigis. Ühendkuningriigi tegevuskohad on Oxford ja Keele, villimine ja viimistlemine toimub Wrexhamis. Muude tootmiskohtade hulka kuulub India Serum Institute of India Pune'is. Halixi tegevuskoht Leidenis kiideti EMA poolt heaks 26. märtsil 2021, millega lisandub kolmele muule ELi poolt heaks kiidetud tegevuskohale.
Ajalugu.
Vaktsiin tekkis Oxfordi ülikooli Jenneri instituudi ja ülikoolist välja kasvanud eraettevõtte Vaccitech koostöös, mida rahastasid muu hulgas Oxford Sciences Innovation, Google Ventures ja Sequoia Capital. Kliinilisteks katsetusteks toodetud koroonavaktsiini esimese partii töötasid välja Oxfordi ülikooli Jenneri instituut ja Oxford Vaccine Group koostöös Itaalias Pomezias asuva tootja Advent Srl-ga. Meeskonda juhivad Sarah Gilbert, Adrian Hill, Andrew Pollard, Teresa Lambe, Sandy Douglas ja Catherine Green.
Varajane areng.
2020. aasta veebruaris leppis Jenneri Instituut kokku koostöös Itaalia ettevõttega Advent Srl, et toota 1000 annuse suurune partii vaktsiinikandidaati kliiniliste katsete jaoks. Algselt kavatses Oxford annetada vaktsiini tootmise ja turustamise õigused igale ravimitootjale, kes seda sooviks, kuid pärast seda, kui Gatesi sihtasutus kutsus Oxfordi üles leidma suurettevõtte partnerit, et viia oma koroonavaktsiin turule, taganes ülikool 2020. aasta mais sellest pakkumisest. Seejärel julgustas Ühendkuningriigi valitsus Oxfordi tegema koostööd Euroopas asuva ettevõttega AstraZeneca, mitte aga USAs asuva ettevõttega Merck &amp; Co. (The Guardian teatas, et esialgne partner oli hoopis Saksamaal asuv Merck Group). Wall Street Journal'i anonüümsete allikate sõnul olid valitsuse ministrid mures ka selle pärast, et USAs toodetud vaktsiin ei oleks Ühendkuningriigis kättesaadav. Oxfordi ja kõrvalfirmade rahalised kaalutlused võisid samuti mängida rolli AstraZeneca partnerluse valikul.
Ülikooli ja AstraZeneca PLC vahel sõlmiti 2020. aasta mais esialgu mittetulunduslik litsentsileping, millega on tagatud 1 miljardi annuse potentsiaalne tarne, kusjuures Ühendkuningriigile on reserveeritud juurdepääs esialgsele 100 miljonile annusele. Lisaks sellele reserveeris USA 300 miljonit annust, samuti volitused III faasi uuringute läbiviimiseks USAs. Koostööle eraldati ka 68 miljonit Suurbritannia naelsterlingi ja 1,2 miljardit USA dollarit USA valitsuse rahastamist, et toetada vaktsiini väljatöötamist. 2020. aasta juunis kinnitas USA riiklik allergoloogia- ja nakkushaiguste instituut (NIAID), et vaktsiini katsetuste kolmas etapp algab 2020. aasta juulis. 4. juunil teatas AstraZeneca, et WHO hallatav ning CEPI ja Gavi rahastatav vaktsiini võrdse kättesaadavuse programm COVAX on kulutanud 750 miljonit dollarit, et tagada 300 miljonit vaktsiini annust, mida jagatakse madala sissetulekuga või vähearenenud riikidele.
Esialgsed andmed uuringust, mille käigus rekonstrueeriti vaktsiini rahastamine, näitavad, et rahastamine oli vähemalt 97% ulatuses avalik, peaaegu täielikult Ühendkuningriigi valitsusasutustelt, Briti ja Ameerika teadusasutustelt, Euroopa Komisjonilt ja heategevusorganisatsioonidelt.
Kliinilised uuringud.
2020. aasta juulis sõlmis AstraZeneca partnerluse IQVIAga, et kiirendada USAs kavandatavate kliiniliste uuringute ajakava. 31. augustil teatas AstraZeneca, et on alustanud täiskasvanute registreerimist USAs rahastatavasse 30 000 osalejaga hilisfaasi uuringusse.
Vaktsiinikandidaadi kliinilised uuringud peatati kogu maailmas 8. septembril, kuna AstraZeneca uuris võimalikku kõrvaltoimet, mis tekkis ühel uuringus osalejal Ühendkuningriigis. Uuringud jätkati 13. septembril pärast seda, kui AstraZeneca ja Oxford koos Ühendkuningriigi reguleerivate asutustega jõudsid järeldusele, et see on ohutu. AstraZenecat kritiseeriti hiljem selle eest, et ta keeldus andmast üksikasju potentsiaalselt tõsiste neuroloogiliste kõrvaltoimete kohta kahel uuringus osalejal, kes olid Ühendkuningriigis saanud eksperimentaalset vaktsiini. Kui Ühendkuningriigis, Brasiilias, Lõuna-Aafrikas, Jaapanis ja Indias jätkati katseid, siis USAs jätkati vaktsiini kliinilisi katseid alles 23. oktoobril. Selle põhjuseks oli USA Tervishoiu- ja Teenindusministeerium (HHS) sekretäri Alex Azari sõnul eraldi uurimine seoses patsiendi haigusega, mis põhjustas kliinilise uuringu peatamise.
COV002 II/III faasi uuringu tulemused näitasid, et immuunsus kestab pärast ühekordset manustamist vähemalt ühe aasta.[ebausaldusväärne meditsiiniline allikas?]
III faasi uuringu tulemused.
23. novembril 2020 avaldasid Oxfordi Ülikool ja AstraZeneca esimesed vaheandmed vaktsiini käimasolevatest III faasi uuringutest. Vahepealsed andmed teatasid 70% tõhususest, mis põhinesid kombineeritud tulemustel 62% ja 90%, mis saadi erinevatest osalejate rühmadest, kellele anti erinevaid annuseid. Otsus ühendada kahe erineva annuse tulemused põhjustas kriitikat, sest tulemuste sel kujul kombineerimine seati kahtluse alla. AstraZeneca vastas kriitikale nõustudes läbi viima uue, mitut riiki hõlmava uuringu, milles kasutati annust, mis oli viinud 90% väiteni.
Nelja käimasoleva III faasi uuringu täielike tulemuste avaldamine 8. detsembril 2020 võimaldas reguleerivatel asutustel ja teadlastel alustada vaktsiini tõhususe hindamist. Detsembrikuine aruanne näitas, et 21 päeva pärast teist annust ja pärast seda ei olnud vaktsiini saanud patsientidel ühtegi haiglaravi ega rasket haigestumist, võrreldes 10 juhtumiga kontrollrühmades. Tõsiste kõrvaltoimete määr oli aktiivse ja kontrollrühma vahel tasakaalus, mis viitas sellele, et aktiivne vaktsiin ei tekitanud ohutusprobleeme, mis ületasid üldpopulatsioonis esinevate kõrvaltoimete määra. 14 päeva pärast teise annuse manustamist teatati ühest põikmüeliidi juhtumist, mis võis olla seotud vaktsineerimisega, kusjuures sõltumatu neuroloogiline komisjon pidas kõige tõenäolisemaks diagnoosiks idiopaatilist lühikese segmendi seljaaju demüeliiti. Ülejäänud kaks põikmüeliidi juhtumit, üks vaktsiinirühmas ja teine kontrollrühmas, ei olnud vaktsineerimisega seotud.
Järgnev analüüs, mis avaldati 19. veebruaril 2021, näitas 76,0% tõhusust sümptomaatilise koroona ennetamisel alates 22. päevast pärast esimest annust, mis tõuseb 81,3%-ni, kui teine annus manustatakse 12 nädalat või rohkem pärast esimest annust. Tulemused ei näidanud siiski mingit kaitset asümptomaatilise koroona vastu pärast ainult ühte annust. Alustades 14 päeva pärast teise annuse õigeaegset manustamist, mille kestus oli sõltuvalt uuringutest erinev esimesest annusest, näitasid tulemused 66,7% tõhusust sümptomaatilise nakkuse ennetamisel ning Ühendkuningriigi haru (kus hinnati osalejate asümptomaatilist nakkust) oli asümptomaatilise nakkuse ennetamise osas ebaselge. Efektiivsus oli suurem suuremate annuste vaheliste ajavahemike korral, saavutades ligikaudu 80%, kui teine annus manustati 12 nädalat või kauem pärast esimest annust. Teise uuringu esialgsed tulemused 120 alla 55-aastase osalejaga näitasid, et teise annuse manustamise edasilükkamine kuni 45 nädala võrra suurendab saadud immuunvastust ja et vähemalt kuus kuud hiljem manustatud kordusannus (kolmas annus) annab tugeva immuunvastuse. Boosterdoos ei pruugi olla vajalik, kuid see leevendab muret, et organismis tekib immuunsus vaktsiini viirusvektori suhtes, mis vähendaks iga-aastaste vaktsineerimiste tõhusust.
22. märtsil 2021 avaldas AstraZeneca USAs läbi viidud III faasi uuringu vahetulemused, mis näitasid 79% tõhusust sümptomaatilise koroona ennetamisel ja 100% tõhusust raske haiguse ja hospitaliseerimise ennetamisel. Järgmisel päeval avaldas Riiklik Allergia- ja Nakkushaiguste Instituut (NIAID) avalduse, milles vastandati, et need tulemused võisid tugineda "vananenud teabele", mis võis anda ebatäieliku ülevaate tõhususe andmetest. AstraZeneca muutis hiljem pärast andmete täiendavat läbivaatamist oma tõhususe väite 76%-ks.