Huntingtoni tõbi

Huntingtoni tõbi (lad "morbus Huntington", lühend HT) on harilikult täiskasvanud inimestel esineda võiv terve eluea kestev pärilik geneetiline häire. Huntingtoni tõbi avaldub progresseeruva kesknärvisüsteemi taandarengu haigusena, millele on iseloomulikud progresseeruv korea (koreaatilised sundliigutused), psüühilised sümptomid, dementsus. Haige surm saabub tavaliselt kas südamepuudulikkuse või kopsupõletiku tõttu.
Mendeli pärandumisseaduste alusel on HT dominantselt päranduv.
Huntingtoni tõbi liigitatakse ka autosoomsete dominantsete koreade hulka.
Haiguse fenotüüp.
HT on neurodegeneratiivne ehk närvirakkude degeneratsiooniga seonduv pärilik haigus. HT pärandub perekonnas dominantse pärandumismustriga, fenotüübi muutus ehk haigus avaldub nii, et geenipaari ühes geenis (alleelis) on mutatsioon ja teine on normaalne.
Huntingtoni tõbe põdeva inimese bioloogilistel lastel on 50-protsendiline tõenäosus sündida normaalse alleeli ja sama suur tõenäosus haigust põhjustava geenialleeliga.
Huntingtoni tõbi liigitatakse kaheks vormiks: täiskasvanu ja noorukivorm (sümptomid avalduvad enne 21. eluaastat). Väga noored lapsed, kellel avalduvad Huntingtoni tõve sümptomid, jõuavad harva täiskasvanuikka.
Hinnanguliselt 10% kõikidest haigusjuhtudest avaldub haigus juba lapse- või noorukieas (noorukivorm). Noorukivormi iseloomulikeks sümptomiteks on rigiidsus, müokloonus, düstoonia, epileptilised hood kuid mitte korea.
Noorukivormi avaldumist seostatakse enim isalt pärandumisega.
Tavaliselt kerkivad haigusilmingud esile keskikka jõudmisel (30–50-aastaselt). Kuna tegemist on dominantse alleeliga, siis haigust kandva vanema laps on 50% tõenäosusega haigusekandja.
Huntingtoni tõve korral ei sõltu haiguse fenotüüp sellest, kas inimese genotüüp on homosügoot või heterosügoot. Sümptomite esinemise rohkuse ja raskuse võivad määrata trinukleotiidsete korduste doosiefekt – nende korduste liitumisest tekkiv geenitoime.
Haiguse esinemissagedus ja paigad.
Mutatsiooni leidub Europiidsel rassil sagedusega 1:20 000. kuid mitte kõikidel ei avaldu haigusele iseloomulikke sümptomeid.
Kesk-Euroopas on haiguse levik 2–6 juhtu 100 000 elaniku kohta.
Haigust esineb vähem Jaapanis, Hiinas, Soomes ja Aafrikas elavatel inimestel.
Sümptomid.
Haiguse alguseks loetakse sümptomite avaldumise algust.
Klassikalise haiguse sümptomite avaldumise aeg on indiviiditi erinev, kuid kõige sagedamini tekivad need keskikka jõudmisel, 35–50-aastaselt, aga ka kuni 80. eluaastani.
Kliiniliste sümptomitena esinevad koos nii sundliigutused (motoorsed häired), kognitiivsed kui ka psühhiaatrilised häired, häirete avaldumine on patsientide lõikes erinev – algul võivad avalduda psühhiaatrilised häired ja siis motoorsed.
Huntingtoni tõve patsientide oodatava eluiga (keskmine elumus) pärast sümptomite avaldumist on 12–15 aastat.
Motoorsed sümptomid.
Kõige märgatavamaks sümptomiks (esineb haiguse eri perioodidel ligi 90% patsientidest) on sundliigutused, mis avalduvad tahtmatute grimassidena aga ka pea, kaela, üla- ja alajäsemete tahtmatu tõmblemisena ning keha väänlemisena ja parkinsonismina.
Silmade pilgutamine muutub aeglaseks või korrapäratuks. Haiguse progresseerudes tekivad raskused rääkimisel ja neelamisel. Problemaatiliseks võib kujuneda tasakaalu hoidmine, kõndimine ja seismine, patsiendid võivad kaotada liikumisvõime.
Kognitiivsed ja psüühilised sümptomid.
Kognitiivsete ehk tunnetuslike sümptomite avaldumisel aeglustub patsiendi mõttetegevus, halvenevad mälu ja otsustusvõime. Rääkimine muutub konarlikuks ning uue informatsiooni omastamine keeruliseks.
Lisaks on raskendatud prioriteetide kehtestamine ning häiritud organiseerimis- ja keskendumisvõime.
Kõige sagedasemaks HT-ga kaasnevaks psüühikaga seotud häireks on depressioon. Depressioon võib esineda juba kuni 20 aastat enne haiguse sümptomite avaldumist, mis võib tuleneda muudatustest aju talitluses ja inimese seisundist, mis ei luba tal (eri põhjustel) haiguse võimalikku olemasolu ja toimimist endale tunnistada.
Patsientidel esineb impulsiivseid vihapurskeid, ettearvamatut käitumist ning varasemate harjumuste äkilist kadumist.
Lisaks esinevad patsiendil ärrituvus, kurvameelsus, unetus, väsimus, apaatia (ükskõiksus), psühhoos, eraklikkus ning suitsiidsed mõtted. Haiguse süvenedes võivad välja kujuneda tõsised psüühikahäired ja dementsus.
Eristusdiagnoos.
Eristusdiagnoosi viimine võib osutuda vajalikuks, kuna mitmete pärilike geneetiliste häirete sümptomid sarnanevad Huntingtoni tõve sümptomitega, nagu "dentatorubral-pallidoluysian atrophy", "Huntington’s disease–like 2", "benign hereditary chorea", basaalganglionide lubjastus, pärilik Creutzfeldti-Jakobi tõbi, tserebellaarne ataksia, neuronaalne tseroidne lipofustsinoos, Hallervordeni-Spatzi tõbi, Wilsoni tõbi jt. Samuti tuleks diagnoosi panemisel välistada järgmised haiguslikud seisundid: düstoonia, Sydenhami korea, süsteemne erütematoosluupus, neurosüüfilis, hüpertüreoos, ravimindutseeritud korea, tõeline polütsüteemia jt.
Diagnoos ja selle kodeerimine.
Rahvusvahelise haiguste klassifikatsiooni 9. versioonis kodeeritakse tõbi koodiga 333.4 ja 10. versioonis jaotises [G10].
Diagnostika.
Üldiselt oletatakse Huntingtoni tõbe patsiendi süvenevate kognitiivsete ja psüühiliste sümptomite uurimise ja kirjeldamise ning perekonnaanamneesi ehk perekonna haiguste eelloo ülevaatamise käigus.
Huntingtoni tõbe diagnoositakse neuroloogililiste uuringute käigus. Neuroloog viib läbi testid, mis kajastavad muutusi motoorikas, psüühikas ning käitumises.
MRT-uuringuga püütakse tuvastada muutusi peaajus – basaalganglionides ja otsmikusagaras, kaugele arenenud haiguse korral võib peaaju kaal olla vähenenud 25–30%.
Molekulaargeneetilised uuringud.
Mutatsiooniuuring.
Perekondi, kus pereliikmeil esineb Huntingtoni tõbe, uuritakse geneetiliselt – geneetiliste analüüside tulemuste valguses ja diagnoos kinnitatakse mutatsiooniuuringuga.
Positsionaalne kloonimine.
Üheks võimaluseks HT-d põhjustava mutantse geeni olemasolu identifitseerimiseks on positsionaalne kloonimine. Selle meetodi korral tehakse kindlaks otsitava geeni asukoht ühes väikeses kromosoomi kandidaatpiirkonnas. Paralleelselt läbiviidava ahelanalüüsi kaudu täpsustatakse kandidaatpiirkonda. Tavaliselt kasutatakse järgmises faasis genoteegist saadud osaliselt kattuvaid geenifragmente, mille tulemusena leitakse otsitava geeni vastav ala. Selle meetodiga on võimalik tuvastada vastava geeni ja tema mutatsiooni täpne asukoht.
Patoloogia.
Neuropatoloogia.
Patoloogiliselt on enim kahjustatud peaaju koorealused motoorsed keskused. Esineb basaaltuumades (putamenis ja sabatuumas) neuronite vähenemine ja ajukoores atroofiat (MRT uuringul sedastatav).
Kahjustuvad neurotransmitterite süsteemid. Need kahjustused väljenduvad neurotransmitterite, ensüümide ja retseptoreid siduvate lookuste hulga patoloogilises suurenemises või vähenemises.
Ühe kirjelduse kohaselt võivad patoloogiliseks peetavad muutused juttkehas ja ajukoores olla põhjustatud ka glutamaadi neurotransmissiooni üliaktiivsusest.
Geenipatoloogia.
99%-l patsientidel põhjustab haigust mutatsioon huntingtiini valku kodeerivas huntingtiini geenis (OMIM*613004, asukohaga 4. kromosoomi piirkonnas 4p16.3), mis paikneb inimese 4. kromosoomi lühikeses õlas piirkonnas 4p16.3 – korduste arvu suurenemine (üle 36–120 CAG korduse geeni 1. eksonis).
CAG korduse tulemusel kodeerib mRNA huntingtiini valgu aminohapet glutamiini nii, et jääb liigselt glutamiinijääke, need võivad tükeldamisel moodustada toksilise toimega fragmente, mis seondudes närvirakkudega inhibeerivad nende normaalset toimimist (rakkudel häirub glükoosi ainevahetus). Valgu-kogumid paiknevad harilikult neuroni tuumas aga ka tsütoplasmas ja aksonites.
Selles piirkonnas on valk-valk interaktsioonide tõttu soodustatud huntingtiini valgu patoloogiliste moodustiste teke. Need kogunevad ajurakkudesse ning põhjustavad Huntingtoni tõve. Muteerunud valk käivitab ajurakkude apoptoosi.
HTT geen.
Normaalsel huntingtiini geenil on suur mRNA, pikkusega 10–11 kb ning selle kodeeriv ala määrab 3144 aminohappe pikkuse polüpeptiidi moodustumise.
Lisaks paikneb igas normaalses huntingtiini geenis 9–35 koopiat korduvat CAG trinukleotiidi. Mutatsioone põhjustav huntiingeen sisaldab aga 36–121 koopiat. Suure koopiaarvu tõttu moodustub pikk polüpeptiid, mille aminoterminuse (ehk NH2-terminuse) lähedal paikneb pikk korduv polüglutamiinne ala.
Muteerunud geeni trinukleotiidsete (CAG) korduste arvu suurenemine (üle 36 CAG korduse geeni 1. eksonis, 36–39 korduse korral võib tõbi avalduda aga võib ka mitte avalduda): TAC—TTA—TAG—GAG—GTA—ATA–TAT—GCC—CCT—GGT—CAG–TAC-TTA-TAG-GAG-GTA-ATA-TAT-GCC-CCT-GGT-CAG—TTA—TAT–CAG–CAG–CAG–CAG–CAG–CAG–CAG–CAG–CAG–CAG–CAG–CAG–CAG–CAG–CAG—TAC-TTA-TAG-GAG-GTA-ATA-TAT-GCC-CCT-GGT-CAG-TAG-CGT-TAC-TTA-TAG-GAG-GTA-ATA-TAT-GCC-CCT-GGT-CAG-TAG-CGT-TAC-TTA-TAG-GAG-GTA-ATA-TAT-GCC-CCT-GGT-CAG-TAG-CGT.
Ravi.
Huntingtoni tõbe ennetav, parandav ja kulgu aeglustav ravi siiani puudub.
Tableti või süsteravi.
Ravi all peetakse silmas erinevate raviskeemide rakendamist, millega püütakse patsientide sümptomite avaldumist ja ravimite manustamise tulemusel esineda võivaid kõrvaltoimeid leevendada ja elukvaliteeti parandada.
Ravim valitakse sõltuvalt sümptomi iseloomust, avaldumisviisist ja avaldumise sagedusest.
Antipsühhootikumide, näiteks haloperidooli (nt Haldol
) ja kloorpromasiini kõrvaltoime on küll liigutuste supressioon, kuid võib tekkida tardiivdüskineesia.
antipsühhootikume (kvetiapiin, risperidoon, olansapiin jt) ja meeleolude kõikumise vähendamiseks karbamasepiini, lamotrigiini ja valproaati (nt Depacon).
Teraapiad ja nõustamine.
Haiguse progresseerudes võivad indiviidid vajada kas psühho-, kõne- (düsartria ilmnemisel), füsio- või tegevusteraapiat.
Olenevalt haiguse progresseerumise kiirusest ei suuda enamik patsiente rääkida, kõndida, liigutada ning vajab igapäevaste toimingute sooritamisel pidevalt kaasinimeste abi, kas söömisel, isikliku hügieeni ja nahahoolduse säilitamisel.
Erilist tähelepanu tuleks pöörata haige ümbrusele, et läheduses ei oleks kergesti kätte saada esemeid, millega haige võiks suitsiidsete mõtete tekkimisel neid ka rahuldada.
Haigus on progresseeruv ning lõpeb surmaga kuni 20 aastat pärast sümptomite esmaavaldumist.
Pereliikme haigestumise korral võib pere vajada ka geneetiku konsultatsiooni.
Kliinilised uuringud.
Raviskeemide rakendamiseks jaotatakse patsiendid kahte rühma:
Raviprotsessis püütakse edu saavutada nende patoloogiliste valkmoodustiste (sisaldavad mutantgeeni huntingtiini, ubikvitiini, sünukleiini ja muid valke) lõhkumisega, kuid seni tulutult.
Tänapäev.
2013. aasta seisuga kuulub Huntingtoni tõbi Eestis haruldaste haiguste hulka, seda esineb kuni viiel inimesel 10 000 elaniku kohta.
Patsientide konfidentsiaalsuse tõttu on statistilised andmed salastatud.
Termin.
Haigust nimetatakse ka Huntingtoni tantstõveks ehk Huntingtoni koreaks ehk püha Vitase tõveks ("Huntington Chorea").
Termin "Chorea" tuleneb ladina- ja kreekakeelsetest sõnadest ("chorea", χορεία) ning tähendab koori või tantsutruppi.
"Huntington" pärineb kirjeldaja dr George Huntingtoni perekonnanimest.
Välislingid.
PMCID: PMC1016335, veebiversioon (vaadatud 30.10.2014)