Ubikvitiin

Ubikvitiin (ingl. k nimetus "ubiquitin" tuleb sõnast "ubiquitous" – kõikjal esinev) on väike, 8,5 kDa suurune ja 76 aminohappest koosnev valk, mida leidub kõikides eukarüootsetes rakkudes ja mis on päristuumsete organismide seas väga konserveerunud. Ubikvitiin moodustab teiste valkudega kovalentseid sidemeid ja reguleerib seeläbi mitmeid rakus toimuvaid protsesse. Molekuli avastas 1975. aastal iisraeli teadlane Gideon Goldstein. Hiljem selgitasid iisraellased Aaron J. Ciechanover ja Avram Hershko ning ameeriklane Irwin Rose välja ubikvitiini rolli valkude lagundamises ning said selle eest ka Nobeli keemiaauhinna.
Struktuur.
Ubikvitiin on 76 aminohappest koosnev globulaarne valk, mille viimased neli C-terminaalset aminohappejääki (Leu-Arg-Gly-Gly) ulatuvad molekulist välja, moodustades "saba", millel on oluline osa valgu funktsioonis. Molekul moodustub viieahelalisest β-lehest, α-heeliksist ja lühikesest 310-heeliksist. Molekulil puuduvad prosteetilised rühmad ja disulfiidsidemed, see on hea lahustuvusega ja termostabiilne (TM&gt;360 K). Valgu C- ja N-terminaalsed osad moodustavad β-lehtstrukutuuris järjestikulised ahelad ja on omavahel lähedases kontaktis
Imetajates kodeerib ubikvitiini 4 geeni: UBA52 ja RPS27A kodeerivad molekulist ühte koopiat ning UBB ja UBC kodeerivad polüubikvitiini prekursorit ehk eellast.
Funktsioon.
Esmalt avastati, et valgud, millega on seondunud ubikvitiini molekulid, transporditakse proteosoomidesse ja lagundatakse. Seda protsessi nimetatakse ubikvitiin-vahendatud rajaks. Lagundamist vajavad denatureeritud, valesti kokkupakitud ja ebanormaalseid aminohappeid sisaldavad valgud. Hiljem on leitud, et ubikvitiini lisamisel valkudele on ka teisi funktsioone – see võib muuta valkude asukohta rakus, mõjutada nende aktiivsust ning stimuleerida või ära hoida valkudevahelisi interaktsioone.
Seondumine teiste valkudega.
Ubivitiini lisamist (ubikvitineerimist) katalüüsib spetsiaalne ensüümkompleks, mis tunneb valkudes ära kindla signaaljärjestuse (näiteks degradatsioonisignaali, mis normaalselt on varjatud). Enamasti moodustub isopeptiidside märklaudvalgu lüsiinijäägi aminorühma ja ubikvitiini viimase (C-terminaalse) aminohappe, glütsiini karboksüülrühma vahel. Kuid on leitud ka mittekanoonilisi seondumisviise: ubikvitiin võib seonduda tsüsteiinijääkide külge tioestersideme abil, estersidemega seriini- ja treoniinijääkide külge ning N-terminaalse aminohappe kaudu peptiidsideme abil. Protsess toimub kolmes etapis – aktivatsioon, konjugeerimine ja ligeerimine. Esmalt ubikvitiin adenüleeritakse ATP-sõltuva ensüümi E1 (ubikvitiini-aktiveeriv ensüüm) abil. Seejärel viiakse molekul ensüümi E2 (ubikvitiini-konjugeeriv ensüüm) aktiivsaidi tsüsteiinijäägi külge ning lõpuks katalüüsib ensüüm E3 (ubikvitiin-valk ligaas) ubikvitiini ülekandmist märklaudvalgu külge. Lisada võidakse ainult üks ubikvitiini molekul või mitmest molekulist moodustuv ahel (polüubikvitiinahel). Ahelasse seotud ubikvitiinid võivad omavahel olla seondunud erinevate lüsiinijääkide kaudu, millest sõltub ubikvitineerimise funktsioon. Näiteks proteosoomis lagundamisele määratud valkude külge seotakse ubikvitiini ahel, kus iga järgnev molekul on C-terminaalse otsaga seotud eelmise ubikvitiini 48. lüsiinijäägiga (K48). K11 kaudu seondunud ahel suunab märklaudvalgu tsütoplasmavõrgustikuga seotud lagundamisele ja on seotud ka rakutsükli regulatsiooniga, K29 on seotud lüsosomaalse lagundamisega, K33 kinaaside modifitseerimisega ja K63 endotsütoosiga. Ubikvitiiniahelad võivad olla ka valkudega sidumata (ankurdamata polüubikvitiin), millel on roll näiteks proteiinkinaaside aktiveerimises. Monoubikvitineerimine ja teiste lüsiinijääkide kaudu moodustunud ahelate sidumine on seotud näiteks DNA reparatsiooni, translatsiooni või teiste protsesside regulatsiooniga.
Ubikvitiini eemaldamine.
Sarnaselt teiste posttranslatsiooniliste modifikatsioonidega on ka ubikvitineerimine tagasipööratav. Deubikvitineerimisensüüme ehk DUBe on teadaolevalt ligikaudu 100. DUB ensüümid on jaotatud viide perekonda: ubikvitiini C-terminaalsed hüdrolaasid, ubikvitiinispetsiifilised proteaasid, munasarjakasvaja proteaasid, Josefiinid ja Jab1/MPN/Mov34 perekond. Esimesed neli on tsüsteiin-proteaasid viimane koosneb aga Zn2+-sõltuvatest metalloproteaasidest. Osa DUBe töötlevad ubikvitiini eellasmolekule ning osa kuulub proteosoomi ensüümide hulka.