Vähi-testise antigeenid

Vähi-testise antigeenideks (VTA) nimetatakse vähiga seotud antigeene, mis ei ekspresseeru tavalistes kudedes, kuid teevad seda erinevates vähkides. Lisaks on nende ekspressioon tavaline munandites, platsentas ja embrüonaalsetes munasarjades. Esimesena tuvastasid Boon ja teised vähi-testise antigeenid aastal 1991 melanoomi rakkudes, kuid nüüdseks on neid leitud ka paljudest teistest vähkkasvajate rakkudest. Nende funktsioon pole veel täpselt teada, kuid arvatakse, et 
vähi-testise antigeenide ebatavaline ekspressioon võib olla seotud vähkkasvajate tekkega.
Klassifikatsioon.
Seni on identifitseeritud umbes 140 vähi-testise antigeeni, mis jaotatakse 70 perekonda. Kõik seni avastatud VTAd on leitavad Ludwigi Vähiuuringute Instituudi ("Ludwig Institute for Cancer Research") loodud andmebaasist "CTDatabase". Vähi-testise antigeene saab jaotada nende asukoha põhiselt X-VTAdeks ja X-välisteks VTAdeks, mis paiknevad vastavalt X-kromosoomil ja teistel kromosoomidel. Arvatakse, et umbes 10% X-kromosoomi geenidest on VTA perekondadesse kuuluvad.
Allpool on toodud valik vähi-testise antigeenidest ja nende perekondadest.
X-VTAd.
X-VTAde alla kuuluvad üle poole kõikidest vähi-testise antigeenidest (30 geeni või geeniperekonda). Need moodustavad tihtipeale X-kromosoomil multigeenseid perekondi, mis paiknevad selgelt välja joonistunud kobarates, kus erinevad geenid on paigutunud keerulistesse otsestesse ja pööratud kordusjärestustesse. Headeks näideteks on siinkohal Xp11 ja Xq24-q28 regioonid, milles sisalduvad vastavalt geeniperekonnad "SSX", "GAGE/PAGE/XAGE" ning "MAGE-A", "MAGE-C", "NY-ESO-1".
MAGE ülemperekond.
Lühend MAGE tuleneb ingliskeelsest väljendist "melanoma-associated antigens" (melanoomiga seostatud antigeenid). MAGE perekond on üks suurimaid vähi-testise antigeenide perekondi. Praeguseks on tuvastatud 60 sellesse perekonda kuuluvat geeni, millest osa on arvatavasti pseudogeenid. Kõikidel MAGE antigeenidel on 165 kuni 171 aminohappe jäägist koosnev konserveerunud ala, mida nimetatakse MAGE homoloogiadomeeniks (MHD, "MAGE homology domain"). See on ala, mis on homoloogne kõikides "MAGE" geenides, kuid selle bioloogiline funktsioon on veel teadmata.
X-välised VTAd.
X-väliseid vähi-testise antigeene võib leida kogu genoomist. Need esinevad peamiselt ühe koopiana ega moodusta geeniperekondi.
Ekspressioon.
Vähi-testise antigeenide ekspressioon jaotub suures laastus kaheks:
Normaalsetes kudedes.
Tavalistest kudedest ekspresseruvad vähi-testise antigeenid munandites. Tervetes munandites avalduvad X-VTAd üldjuhul spermatogoonides ehk meessugurakkude eellasrakkudes ja X-välised VTAd pigem spermatogeneesi hilisemates arenguetappides.
Samuti on täheldatud mõne VTA geeni avaldumine naiste suguelundites ja trofoblastides (platsenta eellasrakkudes). Naiste puhul peatub VTAde ekspressioon arengu käigus. Neid on leitud ovogoonidest ehk naissugurakkude eellasrakkudest ja primaarsetest ootsüütidest ehk esimeses arengujärgus olevatest munarakkudest, mis on olemas embrüonaalsetes munasarjades. Hilisemates munaraku arengustaadiumites VTAde olemasolu täheldatud pole. Platsentarakkudes (tsütotrofoblastides ja süntsüütiotrofoblastides) avalduvad mõned üksikud vähi-testise antigeenid. VTAde ekspressioon nendes rakkudes ei ole ilmtingimata sarnane sugurakkude eellasrakkude VTAde ekspressiooniga.
Vähikudedes.
Erinevates vähkkasvajates on VTAde ekspressioon erinev. Suurima VTAde avaldumissagedusega on kusepõie-, kopsu-, munasarjavähi, hepatotsellulaarse kartsinoomi (maksavähi vorm) ja melanoomi rakud. X-VTAd avalduvad enamasti mitmekaupa, mistõttu VTAsid ekspresseerivad vähivormid kipuvad ekspresseerima korraga mitut vähi-testise antigeeni.
VTAde ekspressioonimäära alusel saab vähkkasvajad jaotada kolmeks:
Funktsioon.
Vähi-testise antigeenide üldised funktsioonid pole täpselt teada, kuid üksikute VTAde potentsiaalseid funktsioone uuritakse pidevalt. Uuringute põhjal on järeldatud, et vähi-testise antigeenidel, eriti "MAGE" geeniperekonda kuuluvatel, võib olla oma osa vähkkasvajate tekkemehhanismides.
Vähi-testise antigeenide arvatavad funktsioonid võib jaotada kaheksaks:
X-VTAd.
MAGE perekonna esindajate puhul on arvatud, et nende geenide avaldumine vähirakkudes tekitab teatavat resistentsust keemiaravile. Katselised andmed on näidanud, et kui sisestada munasarjavähi rakkudele funktsionaalsed ja ekspresseeruvad "MAGE-A2" ja "MAGE-A6" geenid, siis vastavad rakud omistasid mõõduka resistentsuse keemiaravimite paklitakseeli ja doksorubitsiini vastu. MAGE-A1 valgu puhul näitavad katselised andmed pärmidega, et valk käitub transkriptsiooni repressorina. Sellest järeldati, et MAGE-A1 võib takistada rakkude diferentseerumist mõjutavate geenide avaldumist spermatogeneesis. Samas võib MAGE-A1 takistada rakkude difenrentseerumist ka vähirakkudes, mis omakorda viib vähkkasvaja tekkeni.
CAGE antigeenil tõestati olevat vähirakkude liikuvust suurendav mõju, mistõttu arvatakse, et sellel VTAl on osa metastaaside tekkes. Samuti on katselised andmed näidanud, et sellel antigeenil on antiapoptootilised omadused.
GAGE-7 antigeeni puhul on märgatud antiapoptootilist mõju rakkudele. Katses inimese vähkkasvaja rakuliiniga näidati, et liigne "GAGE-7C" ekspressioon võib halvata raku apoptoosiraja ning innustada raku ellujäämist.
SSX perekonna vähi-testise antigeenide valkudel arvatakse olevat transkriptsiooniregulaatorite omadused. Katselised andmed on näidanud, et SSX valgud on võimelised alla suruma reportergeenide avaldumist rakus. Lisaks on leitud, et SSX VTAdel on funktsionaalne roll rakkude migratsioonis, mis võib tähendada, et need antigeenid osalevad metastaseerumisel.
X-välised VTAd.
Erinevalt X-kromosoomil paiknevatest vähi-testise antigeenidest, on X-välistel VTAdel teadaolevad funktsioonid spermatogeneesis ja viljastumisel. Nende VTAde hulka kuuluvad SCP-1 ja OY-TES-1. SCP-1 on osa sünaptonemaalsest kompleksist meioosis ning OY-TES-1 osaleb akrosiini pakkimisel spermide peaosas asuvas akrosoomis. Lisaks nendele on leitud, et valgul BORIS on omadus soodustada teiste VTAde ekspressiooni. BORISil on sarnane funktsioon valguga CTCF ("CCCTC-binding factor" ehk CCCTC-seonduv faktor), mis tähendab, et see VTA teostab epigeneetilisi muutusi ning mõjutab seega geenide transkriptsiooni. On täheldatud, et mitmetes vähirakuliinides ning rinna-, eesnäärme-, pärasoole- ja kopsuvähis avaldub BORIS koos teiste VTAdega ning et teiste VTAde geenides on olemas BORISi seondumiskoht. See omakorda kinnitab, et BORIS soodustab teiste vähi-testise antigeenide avaldumist.
Immunoteraapia.
Vähi-testise antigeene on oma omaduste tõttu hea kasutada vähivastases immunoteraapias, kuna need avalduvad peamiselt vähikudedes. Ainukesed koed väljaspool vähkkasvajaid, kus VTAd ekspresseeruvad (munandid, embrüonaalsed munasarjad ja platsenta), ei ekspresseeri HLA klass I (inimese leukotsüüdi antigeen) valke ega puutu kokku immuunrakkudega. Seetõttu pole inimorganismil võimalust identifitseerida VTAsid kui oma keha antigeene ning nende vastu saab toota antikehi. See tähendab, et VTAsid saab kasutada vähispetsiifiliste vaktsiinide väljatöötamises. Vähi-testise antigeenides on tuvastatud mitmeid epitoope, mida tunnevad ära T-rakkude retseptorid, vallandades organismis immuunvastuse. Siiani on tuvastatud rakuline ja/või humoraalne immuunvastus vähihaige organismis vähemalt 19 VTA geeniperekonna puhul.