Tüümus

Tüümus ehk harkelund, ka harknääre on tänapäeval paljudel selgroogsetel loomadel sünnieelselt peamiselt epiteelkoest koosnev lõpustaskutekkeline esmane lümfoidorgan.
Sünnijärgselt koosneb tüümus valdavalt lümfoidkoest, mille funktsioonideks on lümfoid(-immuun)süsteemi elundite ja lümfikudede arengu ning mujal kehas toimuvate rakuliste immuunvastuste reguleerimine, ka autoimmuunsuse ärahoidmine.
Selgrootutel harkelundit ei ole, neil reguleerivad kaitsefunktsioone mitmed endokriinsete funktsioonidega rakud ja hormoonid.
Harkelundi areng, anatoomia, morfoloogia, histoloogia, taandareng ja rakkude populatsioon ja apoptoos ning ringlevad molekulid ja elundi patoloogia võivad erineda nii liigiti, indiviiditi kui ka arenguastmeti.
Tüümuse uuringud.
Inglise kirurgi ja arsti Geoffrey Keynesi (1887–1982) arvates võis tüümus Hippokratese ja Aristotelese jaoks tundmatu olla.
Varaseimaks harkelundi kirjeldajaks loetakse kreeka arsti Rufus Ephesust (98–117 AD), kelle anatoomiliste uuringute keskmes olid nii tüümus, süda aga ka pankreas.
Edasised anatoomilised uuringud tüümuselundi kaudu on kirjas Claudius Galenosel (129–199).). Galenos selgitas oma katsetega välja asjaolu, et tüümus on noorematel isenditel küllaltki suuremõõduline, kuid aja jooksul kuivavad tüümuselundi mõõtmed kokku.
Flaami anatoom ja arst Andreas Vesalius (1514–1564) kirjeldas tüümust oma teose "De humani corporis fabrica" 3. peatükis.
Inglise anatoom ja arst Francis Glisson (1597–1677) olevat oma teoses "Anatomia Hepatis" kirjeldanud tüümust kui loote toitumise jaoks vajalikku "glandula nutritia"t.
Itaalia poeet ja arst G. I. Pozzi arvas 1732, et tüümus on võimeline kokku tõmbuma ja toimib lümfisüsteemi pumbana.
Inglise kirurg ja anatoom William Hewson (1739–1774) uuris alamate selgroogsete lümfisüsteemi mikroskoobiga ja järeldas, et tüümuses ja põrnas leiduvad lümfotsüüdid komplekteeritakse, funktsioonidest lähtuvalt, nende elundite poolt.
1828 kirjeldas Henri Milne Edwards (1800–1885) tüümusekeha funktsioone veel mitte teadaolevatena.
Inglise kirurg ja anatoom Astley Cooper kirjeldas oma 1832. aastal avaldatud teoses "The Anatomy of the Thymus Gland, with numerous plates" näärme suuri varieeruvusi nii kujus kui ka suuruses ja arvas, et näärme olulisus lootel seisneb eksistentsi ja kasvu tagamises (selles osas nõustus ta Glissoniga).
Teoses tsiteerib Cooper mitmel korral ka Hewsoni, kes pidas tüümust näärmestruktuuri ja otstarbe sarnasuse tõttu lümfinäärmete lisaks.
Astley Cooper kirjeldas näärmel 'õõnsuse' ehk 'reservuaari' olemasolu, millest väljub lahti lõigates hulgaliselt valget vedelikku (ingl "white fluid") (tänapäevases mõistes ilmselt lümf).
1859 avaldas ajakiriThe New York Journal of Medicine meditsiinidoktor Alexander Friedlebeni 1858. aastal ilmunud teose "The Physiology of the Thymus Gland in Heath and Disease; viewed from Experimental Examinations and Clinical Experience a Contribution to the History of Infantile Life" (tõenäoliselt tõlkeversioon) tutvustuses mitmeid harknäärme füsioloogiat ja patoloogiat puudutavaid kirjeldusi. Nii seisab tutvustuses, et nääre on juhadeta; tüümusehaigused väga haruldased ja tüümus ei olevat võimeline ei tervise ega haiguse juures takistama hingamist ega vere ringlust ning tüümuse astmat ei olevat olemas; pealegi ei ole tüümus koertel elutähtis elund.
Bunge ( (1905)) kirjelduste kohaselt kuulub tüümus, histoloogilise koostise alusel, lümfoidelundite hulka.
Enamik varasemaid tüümuse või selle osade uurimise kohta avaldatud materjale pärineb kas kirurgiliste protseduuride kõrvalsaaduste, surnud inimeste lahanguprotokollide või katseloomadega läbi viidud eksperimentide käigus või järgselt eemaldatud tüümuste uurimiste tulemusel avaldatud informatsioonil.
[960. aastatel arvati, et näärme tähtsus seisneb kasvu reguleerimises, organismi desintoksikatsiooniprotsessides, vee- ja rasva-ainevahetuses, võib-olla ka vitamiinide ainevahetuse regulatsioonis, lümfotsüütide produtseerimises ja tümo-lümfaatilise seisundi (suurenenud tüümus) arenemises ning võimalik, et ka osavõtt kaltsiumi- ja nukleiinide ainevahetuse regulatsioonist.
Viimastel aastakümnetel on teaduse areng ja tehniline progress võimaldanud toota ka hulgaliselt erinevaid tüümuse koekultuure, tüümuse rakukultuure ja tüümuse rakuliine ning uurida neid teaduslikult.
Eemaldatud tüümused ja aretatud kultuurid ei asenda kaasasündinud toimivat tüümust ega garanteeri uuringute tulemuste täielikku vastavust tegelikkusele.
Tüümuse evolutsioon.
Tüümus on enamikul selgroogsetel, nagu kaladel, kahepaiksetel, roomajatel, lindudel, imetajatel (sh inimestel), lümfisüsteemi arengut ja toimimist, aga ka teatud patoloogilisi protsesse reguleeriv elund.
Esimesed tõendid tänapäeva selgroogsete omaga sarnase lümfisüsteemi ja selle elundite olemasolu kohta pärinevad Maa ligi 4,54 miljardi aasta vanuse ajaloo viimase 500 miljoni aasta piirest.
Tüümuse anatoomia.
Selgroogsete alamhõimkonna tüümuse võrdlev anatoomia.
20. sajandi algusaastatel ei tuvastatud tüümuselundit osadel keelikloomadel.
Dohrnsi ja Schaffersi uurimistöö käigus leiti sõõrsuudel tüümusega sarnanevaid struktuure.
Tüümuselundit peetakse fülogeneesi esimeseks kaitseorganiks kõhrkaladel ja luukaladel.
Sõõrsuude (ojasilm, merisutt) lõpuste filamentide otstes talitlevad tüümuse-eelsed struktuurid tümoidid, kus paiknevad T-rakud ja ekspresseeritakse vastavaid geene (FOXN4L, CDA1 jt), mida teistel loomadel seostatakse tüümusega.
Kõhrkalade tüümus.
Dohrn'i (1884) arvates areneb kõhrkalade klassi liigitatuil tüümus 1.–5. lõpusetasku 'vohangutest' (väljasopistis).
 (1910) on uurinud kõhrkalade tüümust – see paikneb neil naha all, koosneb tüümuse sagaratest, millel saab eristada tüümuse koort ja säsi.
"Ganoidenthymus" (tänapäeval võib-olla kiiruimsete klassi alamklassidel "Chondrostei" ja "Holostei") on neil loomadel vähe uuritud, tüümuse olemasolu neil on tõendanud (1839).
"Teleostierthymus"'t on uurinud Maurer (1886).
Roomajate tüümus.
Kilpkonnaliste selts.
Kilpkonnalistel on tüümus samuti sagaraline – kuid nende arv on varieeruv – neil võib olla 3 või 4 tüümust.
"Schildkrötenthymus" võis koosneda ühest paaritust ja lisaks paarilisest näärmest.
Maoliste alamselts.
Maoliste tüümust on vähe uuritud, kuid arvatakse, et tüümus on neil üks esimesi lümfoidorganeid, mis välja areneb. Mao tüümust (saksa "der Ophidienthymus") on maininud juba Blasius (1681).
Harkelund paikneb kilpnäärme ja vahetult südame tipu ees.
Madude tüümus on osadel madudel, nagu boa, püüton, vilbasnastik, "Hydrus" ja lõgismadu tõenäoliselt kahesagaraline elund.
2 tüümuse sagarat (või ka mitmest tüümuse sagarikust koosnev) kummalgi kehapoolel on nastikul ja harilikul silenastikul.
Sisalikumaol aga on tüümus rasvkoega nii läbipõiminud, et mõjub ühesagaralisena.
Madude (nagu paljude teistegi roomajate) tüümuse rakkude pinnal olevad molekulid sarnanevad seerumi immunoglobuliinidega, kuid on tõenäoliselt T-rakkude retseptorite eelkursorid.
Lindude klass.
Linnu tüümusele pööras tähelepanu Itaalia anatoom Giovanni Battista Morgagni (1762).
Lindudel paikneb harknääre kaelal otse naha all.
Imetajate klass.
Elevantidel on tüümus püramiidjas ja kahesagaraline.
Hiire tüümus.
Hiire tüümust on teadlased uurinud juba mitme aastakümne jooksul.
Täpsed andmed selle kohta, mitu tüümust hiirel on, puuduvad. Osade uurijate arvates võib hiirel paikneda toimiv 2. tüümus ka kaelapiirkonnas.
Närilise tüümuse epiteel areneb lootel 3. ja 4. lõpusetasku endodermist ja mesenhüümist. Tüümus koos kilpnäärmega migreerub kaudaalselt ning 15. päeval eraldub tüümus ja liigub rindkere ("thorax") suunas. Embrüoaalse "thymus primordium"i rakukogumine koed võivad moodustada ektoopilise tüümuse kudesid kaelas, kilpnäärmes ja kõrvalkilpnäärmes.
Emaste hiirte tüümus kaalub rohkem kui isaste oma, tüümuse kaal võib varieeruda ka hiiretüvede lõikes.
Tiine emase hiire tüümus teeb tiinuse ajal kaasa märgatavaid muutusi nagu atroofia, kuid rakkude funktsioonid (töövõime) uurijate arvates säilivad.
1971 avaldatud uurimus, milles kasutati ühe päeva vanuseid vastsündinud Charles Riveri hiirepoegi, kelle keskmine kehakaal oli 20,0 grammi ja tüümuse kaal 6,2 mg, esitab materjali tüümuse koore rakkude migratsiooni kohta Peyeri naastudesse.
Hiire normaalne ealine tüümuse vananemine toimub paljude tegurite koostoimel, esineda võib muutusi tüümuse epiteelirakkude spetsiifiliste markerite ekspressioonis, tüümuse fibroblastide hulga suurenemine, apoptootiliste rakkude hulga suurenemine jpm.
Lümfopoees hiire tüümuses.
1969 avaldatud uurimuses, mis põhines 80 kahe päeva vanuste mõlemast soost 'ohverdatud' "Swiss" albiino hiirte ("Hale-Stoner" tüvi) autoradiograafilisel uurimisel, tuvastas, et hiirtel migreeruvad tüümuse lümfirakud tüümuse koore osast perivaskulaarsetesse kanalitesse, mis paiknevad tüümuse kortikomedullaarse tsooni lähedal, kahe päevaga ja siis kaovad – enamik neist tõenäoliselt migreerub tüümusest lümfisoonte kaudu.
Lümfopoees – G2- faas: enamikul rakkudel 86–94 minutit, mitoos: 27–44 minutit; DNA süntees: 7 tundi; teke 93 tundi.
Hiire tüümus ja Ebola viirusnakkus.
Täiskasvanud emaseid BALB/C laborihiiri nakatati hiirte tarvis muundatud Ebola viirusega ja hiired tapeti viiendal nakatumisjärgsel päeval.
Kudesid uuriti valgusmikroskoopi, immunohistokeemiat, elektronmikroskoopi ja "in situ" hübridisatsiooni kasutades.
Viiruse replikatsioon toimus makrofaagides, lümfisõlmedes, põrnas, hepatotsüütides, neerupealise koore rakkudes, "fibroblast-like cells" (FLC). "Severe lymphocytolysis" oli tuvastatav põrnas, lümfisõlmedes ja tüümuses.
Hiire tüümus ja gripiviiruse tüvi H7N7.
Laborihiirte nakatamisel gripiviiruste tüvedega H7N7 (infektsioon kutsus esile leukotsüütide absoluutarvu vähenemise 84%) ja H5N1 (leukotsüütide arv vähenes kuni &lt;5%) täheldati tüümuse tuntavat atroofiat juba nakkuse 6. päeval. CD4+CD8+ tümotsüütide polulatsioon oli HPAIV-infektsiooni ("Highly Pathogenic Avian Influenza Virus infection") korral pea tuvastamatu. Lümfotsütopeeniat ei täheldatud H1N1v ja H5N2 infektsioonide korral.
Hiire tüümuse kiiritamine.
Katsed hiirtega on näidanud, et kiirituse vastuvõtule järgnevate rakukahjustuste korral suureneb hiire tüümuses IL-22 tootmine, arvatakse, et nimetatud interleukiin toetab tüümuse epiteelirakkude funktsionaalsuse jätkamist ja paljunemist.
Kemoresistentsed vähirakud.
Medikamentoosne onkoloogia leiab küll rakendust vähktõvega seotud valdkondades, kuid osade uurijate arvates ravib kemoteraapia pahaloomulisi kasvajaid väga harva, selle tõenduseks on liig sageli teatud kemoresistentsete vähirakkude taaslevik.
Hiirte lümfoomi mikrokeskkonna uuringud on tuvastanud, et manustatud doksorubitsiin indutseerib hiire tüümust ekspresseerima rohkem tsütokiini IL-6 ja TIMP metallopeptidaasi inhibiitor 1, mis katsete tulemuste valguses kaitsevad neid vähirakke nimetatud aine hävitava toime eest, peamiseks lümfoomirakkude kaitseorganiks rindkereõõne keskosas, kus paiknevad süda, söögitoru ja hingetoru ning lümfikudede kõrval, oli tüümus. Kuna indutseeritud lümfoomiga (süstelahus) katsealustel hiirtel tuvastati kemoteraapia agensi poolt puutumata jäänud lümfoomirakke rohkelt just tüümuses, arvatakse, et tüümuse epiteelirakkude eritatavad faktorid moodustavad kaitsebarjääri osade kemoteraapias kasutatavate keemiliste ainete vastu.
Tüümuse koe siirdamine.
Tüümuseta laborihiirte lümfisõlmedesse siiratud tüümuse koed lõid neil hiirtel toimiva immuunsüsteemi.
Koaala tüümus.
Varaseima koaala kaela tüümuse kirjelduse on avaldanud anatoomiaprofessor Johnson Symington (1900). Symington kirjutab, et tüümuse kehad jäeti varem tähelepanuta või peeti neid sülje- või lümfinäärmeteks. Symingtoni poolt lahti lõigatud 30 sm koaala kaelas paiknes kaks tüümusesagarat – mõlemad keskmiselt 15 mm pikad, 12 mm laiad ja 3 mm paksud. Tüümusesagarad koosnesid koorest ja säsist ning Hassalli kehadest.
Koaala embrüol on tuvastatud tüümus ka embrüonaalses arengujärgus.
1996. aastal tuvastati neoplastiline protsess (makroskoopiliselt, hematoloogiliselt, histoloogiliselt ja immunohistoloogiliselt) – tüümuse lümfosarkoom 7 aasta vanusel emasel koaalal.
Koduloomade tüümus.
Koertel ja kassidel toimub tüümuse taandareng ning asendumine side- ja rasvkoega paralleelselt suguküpsuse saabumise ja piimahammaste vahetumisega.
Hobustel toimub tüümuse areng kuni teise elukuuni, seejärel areng aeglustub ning hakkab hiljem taandarenema, asendudes side- ja rasvkoega.
Lamba tüümus.
Lamba embrüol on tuvastatud tüümus embrüonaalses arengujärgus.
Lamba embrüo tüümus hakkab formeeruma tiinuse esimesel trimestril.
Meriino lammaste neonataalne tümektoomia takistab uurijate arvates perifeersete T-rakkude populatsioonide normaalset teket.
Lamba tüümus kasvab edasi ka pärast lambatalle sündi ja saavutab maksimummõõtmed ~2 kuu vanuses.
Pole selge, kas lammaste jaoks on tüümus elutähtis elund – "in utero" tümektoomia läbinud lambatalledel ei tuvastatud postnataalse arengu jooksul nn "runting syndrome" (tüümuse atroofia jm).
Lamba tüümus on paariline elund, mille vasak ja parem pool asuvad mõlemal pool kaela – saab eristada tüümuse kihnu, koort, säsi, kortikomedulaarset tsooni.
Lamba tüümuses on tuvastatud Hassalli kehade lõhustamine makrofaagide poolt – lamba embrüo tüümuses toimub suurenenud Hassalli kehade lõhustamine makrofaagide poolt kas tiinuse lõppedes või kohe pärast lambatalle sündi, ning asendatakse uute Hassalli kehadega. Arvatakse, et see on normaalne füsioloogiline protsess, mis peaks kestma kogu lamba eluea.
Merisea tüümus.
Meriseal on tuvastatud tüümuse sagarad kaelapiirkonnas (Ruben, Maximow). Osad varasemad eksperimendid indikeerivad, et merisigadel võib tüümuse eemaldamine mõjutada teatud kehakaaluga isasloomadel munandeid – põhjustades hüpertroofiat.
Vastsündinud merisea (kaal 100 g) tüümuse sagara mõõtmed on 10 x 15 x 7 x 10 mm.
Olles eemaldanud 55-l 1-, 2-, 3- või 4-päevasel meriseal tüümused, jälgiti loomi mõnda aega ja siis tapeti. Osadel tapetud merisigadel tuvastati kõrvalkilpnäärmete lähedal tüümusekoe jäänukeid sagarate näol, selgelt eristatava koore ja säsiga.
Erinevalt mõnedest teistest katseloomadest ei tuvastatud merisigadel tüümuse eemaldamise järgselt rahhiiti.
Vanemate merisigade tüümsed sagarad olid mõõtmetelt vähenenud, kuid koor ja säsi jäid ka rasva kõrval tuvastavateks. Merisea tüümuse moodustavad koor, säsi, tüümuse kihn, vaheseinad, tümotsüüdid jm.
Arvatakse, et kuna tüümuses toimub DNA süntees, on elund võimeline talitlema kogu eluaja.
Opossumlaste tüümus.
Opossumi embrüonaalne tüümus hakkab tõenäoliselt formeeruma 3. ja 4. lõpusetasku endodermist.
Virgiinia opossumi tüümus on paariline struktuur, mis paikneb aordikaare lähedal (rinnas) ja koosneb sünnijärgselt diferentseerumata embrüonaalsetest rakkudest. Opossumitel on tüümus oluline lümfoidsete kudede arengul ja toimimisel.
Opossumi tüümusel saab eristada tüümuse kihnu.
Roti tüümus.
Roti tüümusel saab eristada koort ja säsi. Roti tüümus on osaliselt sagarikeks formeerunud. Tüümuse sagarikud on ühenduses sidekoest väätidega, mis on ühenduses tüümuse kihnuga.
Roti tüümus sisaldab tüümuse epiteelirakke, tümotsüüte, Hassalli kehi, plasmarakke ja nuumrakke.
Roti tüümuse areng jätkub kuni suguküpsuse saabumiseni, sellele järgneb normaalne ealine taandareng.
Katsed 6–8 nädala vanuste albiino rottide elunditega tuvastasid, et nende tüümuse rakkude (tümotsüüdid, lümfotsüüdid) tuumad sünteesivad adenosiintrifosfaati.
Katsed laborirottidega võivad indikeerida seda, et tüümus võib hüpotalamuse-hüpofüüsi-gonaadide telje kaudu mõjutada maksa talitlust.
Närvistus.
Roti tüümuse kihnu all, sees ja tüümuse kortikomedullaarses tsoonis ning vähemal määral ka koores on tuvastatud sümpaatilise närvisüsteemi noradrenergilisi neuroneid.
Eksogeensete hormoonide manustamine.
Katsed laborirottidega, kellele manustati eksogeenset melatoniini, tuvastasid, et hormoon takistas stressis loomadel tüümuse involutsiooni kas osaliselt või valdavalt.
Eksogeensete lektiinide manustamine.
Harilikust sibulast eraldatud lektiinil "Allium cepa agglutinin" immunomodulleerivaid toimeid uuriti roti peritooneumi makrofaagidele, lektiin "in vitro" suurendas lämmastikoksiidi ("nitric oxide"), proinflammatoorsete tsütokiinide (TNF-α ja IL-12) sünteesi ja soodustas hiire tümotsüütide paljunemist 24 tunni jooksul umbes neljakordselt (võrreldes kontroll-kultuuriga), kuid ei soodustanud roti B-rakkudega splenotsüütide paljunemist.
F344-rotid.
Katse, kus 3. rühma F344-rotte toideti 7 nädala jooksul E-vitamiiniga rikastatud toiduga (0, 50 ja 585 mg/kg toidu kohta) indikeerivad, et E-vitamiin võib oluliselt mõjutada T-rakkude diferentseerumist tüümuses.
Sea tüümus.
Uurimiseks kasutatud nelja sea tüümused olid kahesagaralised. Sea tüümusel tuvastati tüümuse kihn, koor, kortikomedullaarne tsoon, säsi ja Hassalli kehad.
Ühes uuringus nakatati 21 siga sigade Aafrika katku viiruse isolaadiga Spain-70. Sigade tapmise järel tuvastati neil ka tüümuse lesioone, kuid arvatakse, et need koos tümotsüütide rohke apoptoosiga, ei mängi akuutse sigade Aafrika katku korral määravat rolli.
Veise tüümus.
Ravimina.
Tüümuse ekstrakt on organoteraapias (elundiekstraktravi) kasutatav bioloogiline preparaat, mida toodetakse lehma tüümusest ja kasutatakse selliste infektsioonhaiguste nagu gripp, uus gripp A(H1N1), B-hepatiit, C-hepatiit, mononukleoos, ohatis, urkepõletik ja AIDS/HIV korral.
Elunidekstrakti kasutatakse ka astma, allergilise riniidi, toiduallergiate, pahaloomuliste kasvajate, reumatoidartriidi, viirusnakkusejärgse väsimussündroomi, süsteemse erütematoosse luupuse ravis.
Veel kasutatakse tüümuse ekstrakti vähihaigetel, kellele on tehtud kiiritusravi või kemoteraapiat, valgete vereliblede tootmise tagamiseks.
Vasika tüümus.
Värskelt tapetud vasika (tund pärast tapmist) tüümusekudedest eraldatud ja töödeldud tüümuse osades (nt tümotsüütide mitokondrites, tümotsüütide rakutuumades) on vastavate seadmete ja preparaatidega tuvastatud tsütokroome: mitmeid tsütokroom "a"-sid, "b"-sid ja "c"-sid.
Vasika tüümuse deoksüribonukleoproteiini ("deoxyribonucleoprotein") uurimine X-kiirguse fluorestsentsmeetodiga indikeeris Fe, Ni, Cu ja Zn esinemist ning Cr, Mn ja Co mitteesinemist.
Proboost.
PROBOOST Thymic Protein A on toode, mis sisaldab vasika tüümuse rakukultuuridest eraldatud "thymic Protein A"-d. Toodet reklaamitakse inimestele mõeldud toidulisandina, mis teoreetiliselt peaks toimima sarnaselt looduslikest allikatest eraldatud ja töödeldud tüümuse ekstraktiga.
FDA ei ole tootele hinnangut andnud.
Tümostimuliin.
Tümostimuliin (CAS-i number 117149-30-3) on vasika tüümusest eraldatud immunostimulantse toimega faktor, mis stimuleerib T-rakkude paljunemist ja diferentseerumist.
Subproduktina.
Kulinaarias valmistatakse vasika tüümusest rooga, mille prantsuskeelne nimetus on "ris de veau".
Esikloomaliste tüümus.
Reesusmakaagi tüümus.
Ahvi embrüonaalse tüümuse uurimisel kasutati tiinete reesusmakaakide ("Macaca mulatta") emasahvidelt keisrilõikega kätte saadud eri vanuses poegi, kellel tuli tüümuse väljalõikamiseks eemaldada pea kehast. Reesusmakaakide 40–50 päeva vanuste embrüote tüümusel tuvastati tüümusekihn, histoloogiliselt aga rohkesti epiteelirakke ja väheseid tümotsüüte.
Reesusmakaagi tüümus saavutab suurimad mõõtmed esimeseks eluaastaks.
Tüümuse patoloogia.
Tüümuse patoloogia ("thymus gland pathology") all peetakse silmas erinevatel selgroogsetel loomadel mitmeid tüümuse arengu ja toimisega tuvastatud anatoomilisi, füsioloogilisi, geneetilisi, histoloogilisi jmt kaasasündinud või omandatud patoloogilisi seisundeid, mida käsitletakse mitmete teadusdistsipliinide lõikes kas normidest kõrvale kalduvatena või haiguslikena ja mis võivad tüümusehaigusi põhjustada.
Olenevalt kõrvalekalde ja/või haiguse liigist ning loomaliigist tegeleb tüümuse patoloogia tuvastamise ja haigega kas geneetik, kirurg, onkoloog, veterinaar, radioloog jt spetsialistid.
Tüümuse patoloogia tundmine võib osutuda patsiendi tervise jaoks oluliseks, kuna tüümusega seostatakse immuunkaitset ja selle patoloogiaga immuunvastuse vähenemist ja/või puudumist.
Tüümusehaiguste korral tuleb erilist tähelepanu pöörata vaktsineerimise võimalikkusele.
Tüümuse suhted teiste elundisüsteemidega.
Südame-veresoonkond.
Vereringe kaudu varustavad elundit arteriaalse verega sisemise rindkerearteri, alumise ja ülemise kilpnäärmearteri ning "arteria subclavia" harud, kuna elundil puudub värat sisenevad arterid parenhüümi koore kaudu.
Tüümusest lähtuvad paljud väikesed harkelundiveenid mis juhivad verd vasaku õlavarre peaveeni, sisemiste rindkereveenide ja alumise kilpnäärmeveeni kaudu südame suunas.
Elundi mikrovereringe on koore ja säsi osas varieeruv, igast sagarikust väljuvad kapillaarid tüümuse koorde ja suuremad sooned säsisse. Koore kapillaarid ühinevad veenidega kortikomedullaarse tsooni ühenduskohtadel ning moodustavad koores vere-tüümuse barjääri (säsis tõke puudub).
Lümfisüsteem.
Tüümuse füsioloogiline seisund on pidevas muutumises, kuid kuna tüümusse ei suundu aferentseid (tooma) lümfisooni, ei saa elund ringlevatele antigeenidele reageerida.
Tüümuse lümfisooni kirjeldas juba Bartholinus (1655).
Hammari arvates võis tüümuses talitleda suletud lümfisüsteem.
Tüümuse kortikomedullaarse tsooni ülemineku kohalt ja tüümuse säsist saavad alguse viimalümfisooned, mis kulgevad koos veresoontega ja väljuvad elundist kihnu kaudu.
Tüümuse lümfisoonte võrgustik moodustub lümfikapillaaridest, mis järgivad veresooni.
Perivaskulaarsetest ruumidest saavad alguse väikesed eferentsed lümfikapillaarid.
Tüümuse lümf.
Tüümuselümf voolab "nodi lymphoidei brachiocephalici]", trahheobronhiaal- ja parasternaalsetesse lümfisõlmedesse.
Hewson (1777) arvas tüümuse tüümus-lümfisõlmeks ja uuris mikroskoopiliselt selle õõnsusest välja lastud 'valget vedelikku'. Ta tuvastas selles kettakujulisi moodustisi (Hassall nimetas need Hassalli kehadeks 1846) ning arvas, et tüümus osaleb vereloomes.
Närvisüsteem.
Esimesed kirjalikud materjalid selle kohta, et immuun- ja närvisüsteem on tihedates suhetes, ja lümfoidorganeid innerveerivad närvikiud, pärinevad tõenäoliselt W. Tonkoffilt (W. Tonkoff, 1899).
Tüümuse närvistus pärineb valdavalt autonoomsest närvisüsteemist, diafragmanärvist ("n.phrenicus") ja "ansa hypoglossi"ist. Sümpaatiline närvistus kulgeb paralleelselt veresoontega ja pärineb kaela-rindkereganglionist ("ganglion cervicothoracicum").
Tüümusesagarikke innerveeritakse närvide poolt eraldi. Närvid esinevad närvikiudude ja -põimikutena, närvikiud saabuvad ka uitnärvist. Enamik närvikiude allub noradrenaliini stimulatsioonile.
Hüpotalamuse-hüpofüüsi-tüümuse-teljele lisaks suhtleb tüümus ka peaajuga mitmete signaalide vahendusel aju-tüümus-lümfoid-telje kaudu (kahesuunaliselt) – tüümuse lümfoidrakud on võimelised sünteesima ja vabastama mitte üksnes tsütokiine, vaid ka neuropeptiide, neurotransmittereid, kasvufaktoreid ja mitmeid hormoone.
Arvatakse, et tüümuse neuroendokriinse kontrolli tagab adenosiintrifosfaat.
Neuronaalsete juhtmolekulide semaforiinide retseptorid neuropiliinid avastati küll kesknärvisüsteemis, kuid arvatakse, et nad osalevad ka tümotsüütide migratsioonis.
Tümotsüütidel on tuvastatud opioidiretseptoreid: delta-, κ- ja müü-retseptorid. Nende retseptorite roll tüümuses ja immuunsuse moduleerimisel ei ole selge.
Tüümus ja endokriinsüsteem.
Tüümus endokriinelundina toimib sisenõrenäärmena, mis komplekteerib ja eritab (tüümuse koore rakkude poolt) mitmeid peptiidhormoone (tümosiin, tümuliin, tümopoietiin) ja osaleb paljunemisfunktsioonides.
Tüümuse oluliseks endokriinseks funktsiooniks on ka tsingi pakkimine "zinc-thymulin" bioaktiivsesse vormi, et seda omastaksid tüümuse epiteelirakud ja et see jõuaks lümfisüsteemi perifeersetesse kudedesse.
Osad tüümuse rakupopulatsioonid ekspresseerivad proinsuliini.
Hüpotalamuse-hüpofüüsi-tüümuse-telg.
Hüpotalamuse kontrollile allutatud ajuripatsi eessagara eritatav kasvuhormoon modelleerib tüümuse mikrokeskkonna füsioloogiat, kiirendades tümotsüütide ja tüümuse epiteelirakkude paljunemist ning stimuleerides tüümuse hormoonide, tsütokiinide ja kemokiinide eritumist.
Tüümuse epiteelis on tuvastatud oksütotsiiniretseptorid, mis sünteesivad oksütotsiini.
Tüümuse rakud eritavad ka kõrvalkilpnäärme hormooni.
Tüümuselundi roll östrogeenide ja T-rakkude homöostaasi säilitamisel on naiste (aga ka emaste) elu ajal olulise tähtsusega.
Suguhormoonid mõjutavad tüümuse mikrokeskkonna epiteeli retikulaarrakkude retseptoreid ja T-rakkude vastuseid kontrollivaid märklaud-retseptoreid ja geene vastavalt vajadusele – kas ekspresseerides või vaigistades (näiteks tüümus-hüpofüüs-munasarjade telg).
Tüümus ja kõrvalkilpnääre.
Kõrvalkilpnäärmed, mis embrüogeneesis arenevad koos tüümusega, paiknevad üsaväliselt üsna sagedasti (50%) tüümuse sees ja võivad koos põhjustada teatud hüperparatüreoosi.
Tüümus ja käbinääre.
Tüümus ja vaheajus paiknev ning toimiv käbinääre on samuti seotud – pinealektoomia (käbinäärme kirurgiline eemaldus) järel on tuvastatav tüümuse atroofia.
Tüümus ja hingamissüsteem.
Signaalirajad tüümuses.
Wnt signaalirada.
Wnt signaaliraja mitmeid lahustuvaid valke nagu Wnt-4, Wnt-7a, Wnt-7b, Wnt-10a ja 10b ekspresseerivad mitmed tüümuse rakupopulatsioonid nagu tüümuse epiteelirakud, arenevad tümotsüüdid jt.
Wnt signaaliraja molekulaartasandi mehhanismid tüümuses, nagu geenide, valkude ja retseptorite toimemehhanismid tüümuse rakkude võrgustikus ei ole seni veel selged.
Molekulid.
Tüümus koosneb ligi 80% ulatuses veest (Quain,1849).
Tüümuse hormoonid.
Tüümuse hormoonid ("thymic hormones") on endokrinoloogias paljude selgroogsete sisenõrenäärme, näiteks tüümuse epiteeli, rakkude poolt eritatavate humoraalsete faktorite koondnimetus, need liigitatakse peptiidhormoonide hulka, ja nende teadaolevateks funktsioonideks on lümfisüsteemi arengu, T-rakkude diferentseerumise ja rakuliste immuunvastuste regulatsioon.
Tüümuse hormoonide süntees, eritus, signaalirajad, geenid, ensüümid, retseptorid ja toime ning roll tüümuses ja teistes elundites asetleidvates patoloogilistes protsessides on lõpuni uurimata.
Tüümuse hormoonide nomenklatuuris pole kokku lepitud.
Tüümuse hormoonid võivad mõjuda hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise teljele stimuleerivalt ning reguleerida ajuripatsi hormoonide vabastamist.
Ringlevate signaalmolekulide toime tüümusele.
Värsked uuringud indikeerivad, et tüümuses on tuvastatavad ensüümid ja kofaktorid, mis on vajalikud glükokortikoidi sünteesiks, kuid pole teada kas tüümuses nimetatud steroidhormooni süntees ka toimub.
Tüümuse epiteelirakkudes eksisteerivad nii tüümuse hormoonide kui suguhormoonide retseptorid. Tüümuse hormoonide ekspressiooni ja eritust inhibeerivad manustatud suguhormoonid.
Uurijate arvates võivad glükokortikoidid ja rakuväline kaltsium signaliseerida küpsemata tümotsüütidele enesetapu vajadust.
Tüümusesiseselt võib toimuda hormoonide kasvuhormooni (GH), prolaktiini (PRL), lutropiini (LH), oksütotsiini, vasopressiini ja somatostatiini tootmine (seostatakse retseptoritega).
Tüümuse füsioloogias mängib rolli leptiin. Teatud arenemisjärgus tüümuse T-rakud ekspresseerivad greliini retseptoreid ja eritavad greliini.
Interleukiinid.
Tüümuse erinevad rakud sünteesivad ja eritavad interleukiine nagu interleukiin-1 (IL-1α, IL-1β), interleukiin-6, interleukiin-18, tuumori nekroosi faktor alfa (TNFalfa) jt.
Interleukiin-7 on tüümuse arenguks vajalik.
Kemokiinid.
Täiskasvanu tüümuses toimub mitmete kemokiinide ekspressioon. Laboratoorse diagnostika meetodeid, nagu polümeraasi ahelreaktsioon ja in situ hübridisatsiooni kasutades, on tuvastatud kemokiine : CCL5, CCL8, CCL11, CCL17, CCl19, CCL21, CCL22, CC25, CXCL7, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL16.
Nukleiinhapped.
Tüümuse desoksüribonukleiinhape.
Tüümuse DNA sisaldab adeniini, guaniini, tsütosiini, tümiini.
Tüümuse ribonukleiinhape.
Tüümuse RNA sisaldab adeniini, guaniini, tsütosiini, uratsiili.
Nukleosiidid.
Adenosiin.
Adenosiini vabastatakse tümotsüütide valiku käigus. Normaalse toimiva tüümuse sisekeskkonnas toimub adenosiini katabolism adenosiindeaminaasi vahendusel.
Nukleotiidid.
Adenosiintrifosfaati seostatakse tümotsüütide apoptootilise surmaga. ATP-d seostatakse ka PGE2 ja IL-6 eritamisega.
Retseptorid.
CB2.
Endokannabinoidsüsteemi moodustavatest retseptoritest on tüümuses tuvastatud CB2 kannabinoidi retseptorid.
CD-d.
CD-rakkude pinnatunnuste klassifitseerimissüsteem pinnatunnuste retseptorid (markerid):
D-vitamiini retseptorid.
D-vitamiini retseptoreid on tuvastatud T-rakkudel, makrofaagidel, koolitamata tümotsüütidel jt immuunrakkudel.
Opioidiretseptorid.
Kappa opioidiretseptorid.
Kappa opioidiretseptorid ehk κ-retseptorid ehk kappa-retseptorid (KOR) on opioidretseptorite perekonda kuuluv retseptoriliik, mis on tuvastatud suurajukoores ja mustaines ning mujal kesknärvisüsteemis, kuid seda retseptorit ekspresseerivad ka tümotsüüdid.
Nende retseptorite roll tüümuses ja immuunsuse moduleerimisel ei ole selge.
Tsütokiinid.
Tüümuse tsütokiinide toime on paikne ja nende sünteesimise võime omistatakse kõikidele teatud profiili ja arenguastmega tüümuse rakupopulatsioonidele, kuid enim seostatakse tsütokiinidega siiski tüümuse epiteelirakke ja tümotsüüte.
Tüümuse tsütokiinide bioloogilise toime edastamisel loetakse määravaks tüümuse rakkude pinnal ekspresseeritavate tsütokiinide retseptoreid – osa ühtede rakkude eritatavatest tsütokiinidest võidakse edastada teist tüüpi rakkudele, nii näiteks indutseerib IL-7, mida sünteesivad tüümuse epiteelirakud või strooma fibroblastid CD4(-)CD8(-), tümotsüütide kasvu ja diferentseerumist.
Tüümuse tsütokiinide süntees on valdavalt spontaanne ja funktsiooniks on tümotsüütide migratsiooni regulatsioon. Tüümuse tsütokiinid ei osale oluliselt immuunvastuses.
Tüümuse epiteeli retikulaarrakud sünteesivad tsütokiinidena käituvaid valke ja/või faktoreid: näiteks interleukiin-1, interelukiin-6, granulotsüüdi kolooniat stimuleeriv faktor (stimuleerib neutrofiilide produktsiooni) (G-CSF), makrofaagi kolooniat stimuleeriv faktor (M-CSF), ja granulotsüütide ja mkarofaagide kolooniat stimuleeriv faktor (GM-CSF).
Tümotsüütide küpsemist tüümuses mõjutab ka tsütokiin kasvaja kasvutegur beeta.
Valgud.
Valkude süntees tüümuses toimub tümotsüütide tuumas.
Apoptoosi indutseeriv faktor.
AIF osaleb tümotsüütide arengus.
Coronin-1A.
Tüümuse rakud ekspresseerivad Coronin-1A (CORO1A ehk TACO). Arvatakse, et valk osaleb T-rakkude homöostaasi tagamisel ja rakkude 'vabastamisel' tüümusest.
Laminiinid.
Inimese tüümuses on tuvastatud mitmeid laminiine: laminiin 211, laminiin 511 jne.
Lektiinid.
Galektiinid (S-lektiinid) reguleerivad T-rakkudes selliseid protsesse nagu rakkude signaalirajad, aktivatsioon, tsütokiinide eritamine ja ka apoptoos, nii arvatakse, et tüümuse mikrokeskkonnas osalevad galektiinid 1,3,8 ja 9 topeltpositiivsete ja topeltnegatiivsete tümotsüütide eliminatsioonil.
Tüümuse epiteelirakud ekspresseerivad galektiin-1. Arvatakse, et need valgud kutsuvad esile aktiveeritud T-lümfotsüütide surma.
Termogeniin.
Tüümuses on tuvastatud T-rakkude arengus osalev valk termogeniin (UCP-1).
Tüümuse ekstratsellulaarne maatriks.
Tüümuse stroomarakud ekspresseerivad, füsioloogilisest seisundist sõltuvalt erinevas koguses, fibronektiini, mille ülesandeks on vastavas arengujärgus tümotsüütide seondumine stroomarakkudega ja osalemine tümotsüütide diferentseerumisel.
Ka tüümuse stroomarakkude eritatav "netrin-1" vahendab tümotsüütide adhesiooni.
Tüümuse mikrokeskkond.
Tüümuse mikrokeskkonna all peetakse harilikult silmas tüümuse kolmedimensionaalset mitte-lümfoidsete ER-rakkude võrgustikku, mille hulka kuuluvad ka tüümuse epiteelirakud, tüümuse dendriitrakud, makrofaagid, fibroblastid ja ekstratsellulaarne maatriks.
Tüümuse mikrokeskkond on pidevas muutumises, kuid iseloomulikuks võib pidada selles teatud rakutüüpide esinemist: tüümuse epiteelirakud, Hassalli kehad, makrofaagid, tüümuse dendriitrakud, Langerhansi rakud ja "epithelial reticular cells" (neil on retseptorid östrogeenidele, androgeenidele ja progestiinile) koosnev toeskude jt. Elundis on ringlemas ka koolitamata B-lümfotsüüdid.
Tüümuse mikrokeskkond on kohandunud T-lümfotsüütide arenguks, koolitamiseks ja nende populatsioonide kontrolli all hoidmiseks.
Tüümuse mikrokeskkond on füsioloogiliselt allutatud neuroendokriinsele kontrollile.
Harkelundisse liiguvad tüvirakkudest (tümotsüüdid) arenenud naiivsed T-rakud punasest luuüdist (embrüonaalses arengujärgus "saccus vitellinus"est – "pre"-T) kemotaktilise stiimuli ajel veenulite kaudu.
Enamik teadmisi T-rakkude koolitamise ja apoptoosi kohta tüümuses on saadud laborihiiri uurides.
Vanemas eas suureneb mälu-T-rakkude hulk.
Tüümuse parenhüümist pärinevad ja on kohal kindlat tüüpi tüümuse loomulikud tappurrakud ("thymic natural killer cells").
Kõik tüümuse rakud on võimelised tsütokiine komplekteerima ja vabastama. Nii vabastavad tüümuse strooma rakud mitmeid lühiajalisi valgulisi signaalmolekule interleukiine, näiteks IL-7, mis osaleb "thymopoiesis" ja aitab kaasa tümotsüütide paljunemisele ning ellujäämisele.
Vahel, peamiselt T-rakkude selektsiooniga (koolitamisega) seotud funktsioonide kaudu, võidakse tüümuse mikrokeskkonnana kirjeldada ka tüümuse kihnu, koore või säsi mikrokeskkonda.
Tüümuse kirurgia.
Tüümuse kirurgia all ei peeta Eestis silmas eraldi teadusharu, üldkirurgia eriala, keskust ega ka Euroopa standarditele vastava kõrgema etapi spetsialiseeritud osakonda.
Eestis tehakse tüümuse kirurgilisi operatsioone näiteks Tartu Ülikooli Kliinikumi torakaalkirurgia osakonnas.
Eestis kehtivad järgmised tüümuseoperatsioonide NCSP koodid:
Tümektoomia.
Harkelundieemaldus on invasiivne kirurgiline ravimeetod.
Kasutatakse nn lahtise operatsiooni meetodit ("transsternal"), mille teostamiseks tehakse pikk nahalõige rinnaku piirkonda ja ligipääsuks eesmisele keskseinandile läbitakse sternum.
Eksperimentaalsete tümektoomiate poolest teatakse Restelli't (1845), kes kirurgiliselt eemaldas tüümuse 98 katseloomal – lammastel, koertel ja vasikatel – kõik nad surid.
Abelous ja Billard, Matti, Klose ja Vogt on kinnitanud, et tüümuse eemaldamisele järgnevad patoloogilised muutused mis kulmineeruvad surmaga.
Esimese tüümuselõikuse inimesel tegi (ebaõnnestunult) 1896. aastal Saksa kirurg Ludwig Rehn (1849–1930).
20. sajandi algusaastatel oli neonataalne tümektoomiaimikute ja väikelaste tümo-lümfaatilise seisundi ja tüümuse astma puhul üsna levinud.
Inglismaal teostas esimese tümektoomia Geoffrey Keynes 1942. aastal New End Hospitalis.
1960. aastatel seostati tüümuse ekstirpatsiooniga loomadel rasvumist, pastoossuse staadiumi, üldist loidust, mahajäämust kasvus, rahhiiditaolist seisundit, lihaste atroofiat ja kahheksiat.
Tänapäeval vastsündinute ja väikelaste avatud südamelõikuse operatsioonide käigus tüümus tavaliselt eemaldatakse, et ta ei segaks ja/või raskendaks operatsiooni läbiviimist.
Noores eas tümektoomia läbinud naistel ei toimu tõenäoliselt talitlevate munasarjade arengut, paljud neist jäävad sigimisvõimetuks.
Tümektoomia järel areneb inimestel välja immuundefitsiit.
Robotjuhitav tümektoomia.
Raskekujulise müasteenia ravis võidakse kirurgiaroboti olemasolul kasutada Da Vinci robotsüsteemiga juhitavat tümektoomiat.
Videotorakoskoopiline tümektoomia.
Tartu Ülikooli Kliinikumi torakaalkirurgia osakonnas kasutatakse müasteeniahaigete raviks uudset meetodit videotorakoskoopilist tümektoomiat (VATS).
Tüümuse siirdamine.
Tüümuse siirdamine on elundi siirdamise vorm, mille korral inimese tüümusekude (või osa tüümusest) invasiivse kirurgilise operatsiooni käigus elundidoonorilt elundisaajale siiratakse. Siiratavaid inimese tüümusi teistelt inimestelt spetsiaalselt välja ei lõigata, siirdamiseks kasutatakse vastsündinutelt ja või väikelastelt näiteks avatud südamelõikuse ajal eemaldatud elundeid.
Tüümuse siirdamise järel võib välja kujuneda autoimmuunne sündroom.
Kliiniline radioloogia.
Rindkere elundite patoloogia radiodiagnostika.
Tüümuse piltdiagnostika.
Tüümuse patoloogia kahtluse korral võidakse, tuvastamaks tüümuse lesioone ja/või haiguslikke seisundeid, kasutada mitmesuguseid radioloogilisi uuringuid (piltdiagnostika).
Esmase diagnostika vahendina võidakse uuritavale teha kas tüümuse ultraheli, rindkere röntgenipilt (Röntgeniülesvõte rindkere piirkonnast (üks ülesvõte) 9,12 eurot), rindkere kompuutertomograafia või rindkere magnetresonantstomograafia.
Tüümuse lesioonide korral võidakse leviku ja/või ravivastusele kinnituse saamiseks teha – PET/KT jm.
Tüümus rindkere röntgenipildil.
Tüümuse kujutis rindkere röntgenipildil on varieeruv nii indiviiditi kui ka samal indiviidil – varieeruvad nii kuju, suurus, ka asukoht (ektoopiline tüümus) lesioonide kujutised kui ka tihedus jm.
Loote tüümuse ultraheliuuringud.
Naistel võidakse raseduse ajal teostada loote ultraheliuuringuid, mille käigus võidakse vajadusel vastava aparaadi (näiteks värvi-doppler-ehhokardiograaf) kuvarile kuvada ja mõõta ka loote tüümust.
1989. aastal demonstreerisid Felker jt, et tüümust saab vastavate seadmete ja tarkvara ning spetsialistide olemasolul kuvada ja uurida.
Tüümuse kiiritusravi.
20. sajandil seostati Ameerika Ühendriikides tüümusega tervet rida haiguslikke seisundeid, mille raviks kasutati kiiritusravi.
1920. aastatel kasutati tüümuse kiiritamist ka psoriaasi ravis.
1945. aastal nimetas ameerika radioloog John Caffey tüümuse kiiritamist, sõltumata vanusest, irratsionaalseks protseduuriks.
Lapseeas saadud tüümuse kiiritusravi võib indutseerida kiirgusest põhjustatud kilpnäärmevähi teket.
Termin.
Ladinakeelsed nimetused on "corpus thymicum", "corpus thymianum" ja "glandula thymus".
Etümoloogia pole päris selge ja kindlad kokkulepped sõna päritolu kohta ilmselt puuduvad.
Kreeka]sõna θύμος 'thymos' pidavat osade allikate andmetel tähendama nii suitsutaolisust ja vaimu kui ka hinge ja julgust.
Ladinakeelset nimetust "thymus" seostatakse tüümianitaimega.
Tüümuse varasem eestikeelne nimetus oli harknääre. Termin seostub arvatavasti ühe osaga teadlastest, kes varem kirjeldasid tüümuse funktsioone (mis olid suuresti teadmata) sarnaselt teiste näärmete funktsioonidega.
Harkelund on kantud kehtivasse rahvusvahelisse inimese anatoomia standardisse "Terminologia Anatomica" ja inimese tsütoloogia ja histoloogia standardsõnavarasse Terminologia Histologica ning inimese embrüonaalse (looteea) arengustaadiumi standardsõnavarasse "Terminologia Embryologica".
Tüümuse MeSH number on A10.549.750.
Kirjandus.
veebruar 1968, 115. väljaanne, nr 2, Am J Dis Child. 1968;115(2):222–238., doi:10.1001/archpedi.1968.02100010224012, 1968
19. väljaanne, nr 1, lk 1–13, DOI: 10.1111/j.1440-1827.1969.tb00689.x, veebruar 1969
Histochem J. juuni 1989 ;21(6):357-64. 1989