Epigeneetika

Epigeneetika on teadus, mis uurib organismide geeniekspressioonist sõltuvaid pärilikke muutusi, mis ei ole seotud genoomi muutustega. Peamised epigeneetilised mehhanismid on DNA metüleerimine, RNA vaigistamine (miRNA-d ja sRNA-d) ja histoonide modifikatsioon.
Ajalugu.
Epigeneetika mõiste on võrreldes oma esialgse tähendusega palju muutunud. Epigeneetika termini lõi 1942. aastal embrüoloog Conrad Hal Waddington, ühendades epigeneesi ja geneetika. Waddington kasutas seda sõna, kirjeldamaks arengukeskkonna mõju fenotüübi väljakujunemisele. See termin defineeris pigem arengubioloogiat kui praegust epigeneetikat. 1957. aastal kasutas T. H. Huxley epigeneetika terminit, kirjeldamaks rakkude ja kudede diferentseerumist. G. D. Searle ja R. J. Berry kasutasid seda terminit 1963. aastal, et kirjeldada keskkonna mõju geenide avaldumisele.
1996. aastal defineerisid A. D. Riggs ja T. N. Porter epigeneetikat kui teadust, mis uurib mitootiliselt ja meiootiliselt pärandatavaid muutusi geeni funktsionaalsuses, mis ei ole seletatavad muutustega DNA järjestuses.
Mehhanismid.
Histoonide modifikatsioon.
Kromatiinis on DNA keerdunud ümber histoonide, seega võib histoonide modifitseerimine muuta ka DNA paiknemist ja geeniekspressiooni. Histoonide muutmine translatsioonijärgselt, näiteks nende atsetüleerimine ja metüleerimine, mõjutab histoonide aktiivsust. Histooni atsetüleerimine viib enamasti geeni aktiivsuse tõusuni, samas kui ala-atsetüleeritud histoonid asuvad tihti transkriptsiooniliselt inaktiivsetes eukromatiini- või heterokromatiiniregioonides. Histooni metüleerimine võib transkriptsiooni nii soodustada kui pärssida, sõltuvalt metüleeritud aminohappejääkidest. Lüsiin 9 N-terminaalse otsa metüleerimine histoonis H3 (H3K9) tähistab vaikset DNA-d ("silent DNA"). Seda markerit leidub hajusalt heterokromatiini regioonides, näiteks tsentromeerides ja telomeerides. Seda on leitud ka mitteaktiivsetes X-kromosoomides ja vaigistatud promootorites. Lüsiin 4 metüleerimine histoonis H3 (H3K4) viitab aga aktiivsele transkriptsioonile ja seda leidub peamiselt aktiivsete geenide promootorites. Lüsiini metülatsioon võib olla nii mono-, di- kui ka trimeerne. Lisaks atsetüleerimisele ja metüleerimisele modifitseeritakse histoone ka fosforüülimise ja ubikvitineerimise teel. See võimaldab luua palju erinevaid kombinatsioone, mis omakorda panevad aluse histooni koodile.
RNA transkriptsiooni autonoomne regulatsioon.
Mõned geenid on võimelised pärast aktiveerumist oma aktiivsust ise kontrollima. Näiteks proteiinid Hnf4 ja MyoD soodustavad mitmete maksa- ja lihaskoespetsiifiliste geenide transkriptsiooni, sealhulgas ka enda oma. RNA võib edastada signaale geenide aktiveerimiseks või vaigistamiseks, suunates arengu ja diferentseerumise käigus kromatiini modifitseerivaid ühendeid ja DNA-metüültransferaase kindlatesse lookustesse. Epigeneetilisi muutusi võivad esile kutsuda ka RNA alternatiivne splaissimine ja kaheahelalise RNA teke. Aktiveeritud geeniga raku järeltulijad pärivad geeni aktiivsuse, isegi kui geeni aktiveerivat tegurit enam ei esine. Nende geenide aktiivsust reguleeritakse sageli signaali transduktsiooni abil, kuid süntsüütiumite või aukliiduste puhul võib RNA levida rakkude vahel ka difusiooni teel. Suur hulk RNA-d ja proteiine päranduvad oogeneesi käigus või toiterakkude ("nurse cells") kaudu emalt sügoodile, mis põhjustab emamõju avaldumise. Väike kogus RNA-d antakse edasi ka spermilt ning on tõendeid, et sel viisil pärandunud epigeneetiline informatsioon võib tekitada muutusi mitmes järgnevas põlvkonnas.
miRNA.
MikroRNA (miRNA) on mittekodeeriv RNA, mille suurus varieerub 17–25 nukleotiidi vahel. miRNA reguleerib mitmeid bioloogilisi protsesse, nagu näiteks organismi arengut, rakkude kasvu ja diferentseerumist, signaalide edastamist, apoptoosi, metabolismi ja eluiga. Praeguseks on inimestes avastatud vähemalt 2024 erinevat miRNA-d. Eeldatakse, et umbes 30% inimese geenidest reguleeritakse miRNA-de kaudu.
sRNA.
sRNA-d ("bacterial small RNA") on väikesed (50–250 nukleotiidi pikkused) keeruka struktuuriga mittekodeerivad RNA fragmendid, mida leidub ainult bakterites. Nad kontrollivad geeniekspressiooni, kaasa arvatud virulentsusega seotud geene patogeenides, mistõttu neid nähakse ravimiresistentsete bakterite vastu võitlemisel võimalike abivahenditena. Praeguseks on teada umbes 400 sRNA toime rakule.
Prioonid.
Prioonid on muundunud konformatsiooniga valgud, mis on võimelised muutma ka teiste sama valgu molekulide kuju. Seda võib vaadelda kui epigeneetilist protsessi, kuna nad on võimelised muutma organismi fenotüüpi ja muutusi edasi pärandama.
Funktsioonid.
Areng.
Arenguepigeneetika võib jagada deterministlikuks ja tõenäosuslikuks epigeneesiks. Deterministlik epigenees on ühesuunaline liikumine DNA struktuuri moodustumisest funktsionaalse valgu valmimiseni. Determineeritud tähendab selles kontekstis, et areng on täielikult ettemääratud ja ennustatav. Tõenäosuslik epigenees on struktuuri ja funktsiooni vaheline mõlemasuunaline mõjutamine, kus arengu kulgu määrab ka keskkond.
Somaatiliste rakkude epigeneetiline pärand on väga oluline hulkraksete eukarüootide arengus. Eelkõige toimub see DNA metülatsiooni ja kromatiini muutmise kaudu. Genoom on igas rakus sama ja muutumatu (mõnede eranditega), aga rakud diferentseeruvad täitma väga erinevaid ülesandeid ning reageerivad keskkonnale ja rakkudevahelistele signaalidele erinevalt. Seega aktiveerivad ja vaigistavad morfogeenid isendi arengu käigus geene epigeneetiliselt päranduval moel, andes rakkudele mälu. Imetajatel diferentseerub enamik rakke lõplikult, ainsaks erandiks on tüvirakud, mis säilitavad toti- või multipotentsuse – võime diferentseeruda mitmeks rakutüübiks. Mõned tüvirakud toodavad uusi diferentseerunud rakke kogu elu, nagu see toimub neurogeneesis, kuid imetajad ei ole erinevalt mõnedest teistest organismidest võimelised taastama igat kude, näiteks kasvatama kaotatud jäseme asemele uut. Erinevalt loomadest ei diferentseeru taimerakud lõplikult, säilitades totipotentsuse, mis annab neile võimaluse kasvatada ühest rakust uus isend. Kuigi taimed kasutavad palju samu epigeneetilisi mehhanisme, mis loomadki, näiteks kromatiini modifitseerimist, on oletatud, et mõned taimerakud ei kasuta rakulist mälu. Selle asemel saavad nad informatsiooni geenide ekspressiooniks ainult keskkonnast ja ümbritsevatelt rakkudelt.
Evolutsioon.
Epigeneetikal on evolutsioonis oluline roll, kui epigeneetilised tunnused on pärandatavad. Loomadele on omane Weismanni barjäär, mis tähendab, et somaatilised mutatsioonid ei ole pärilikud, ning epigeneetiline pärilikkus on tavalisem taimedel ja mikroobidel. Mõned teadlased on arvanud, et sünteetiline evolutsiooniteooria vajab täiendamist, et kajastada epigeneetilisi mehhanisme. Teised on ühendanud epigeneetilise pärilikkuse populatsioonigeneetika mudelitega.
Epigeneetiline pärilikkus erineb traditsioonilisest pärilikkuse mudelist kahel viisil: epimutatsioonid võivad tavalistest geenimutatsioonidest palju kiiremini toimuda ning nad on tagasipööratavad. Kiirelt tekkivad epigeneetilised kohastumused, nagu PSI+ süsteem seentel, võivad olla lühiajaliseks ellujäämiseks piisavalt head, et anda järglastele aega geneetiliste kohastumuste tekkimiseks.
Meditsiin.
Epigeneetikal on meditsiinis mitmeid kasutusvõimalusi. Pärilikke haigusi on põhjalikult uuritud ning on teada, et epigeneetika mängib neist mitmete puhul olulist rolli.
Genoomivermimisega kaasnevad haigused.
Genoomivermimine on nähtus, mille puhul geeni avaldumine sõltub sellest, kummalt vanemalt on see päritud. Inimestel on see seotud mitmete haigustega, näiteks Angelmani sündroomiga ja Praderi-Willi sündroomiga. Mõlemad neist tekivad kromosoomi 15q osalise kustutamise tagajärjel. Kumb sündroom välja kujuneb, sõltub sellest, kas mutatsioon päritakse isalt või emalt. Need sündroomid on ebaharilikult sagedased, kuna genoomse imprintimise tõttu esineb sisuliselt hemisügootsus, seega piisab vaid ühe geeni muteerumisest, et haigus avalduks. Imprintimata geenide puhul on vajalik mõlema geenikoopia muteerumine.