Translocação do EGFR para o núcleo e suas implicações no tratamento do câncer
Autor: Marina Diniz | Publicado: 2014-08-29T13:18:00-07:00


O EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) é um membro da família
de receptores EGF.&nbsp;A família do fator crescimento epidermal (EFG) é formada por quatro
receptores de tirosina quinase (RTKs): EGFR (HER1/ErbB1), HER2/neu (ErbB2),
HER3 (ErbB3) e HER4 (ErbB4). Todos os membros da família possuem um domínio
extracelular que contém um local específico de ligação (ligante), uma região
transmembrana e um domínio citoplasmático com atividade
“tirosina-quinase”.&nbsp;



A ativação dos receptores via ligante leva a uma dimerização e ativação
da via intrínseca da proteína tirosina quinase resultando na fosforilação da
porção tirosina quinase. Esses eventos resultam na fosforilação de vários
substratos intracelulares e na ativação de cascatas sinalizadoras
intracelulares, que influencia a proliferação celular, angiogênese, invasão e
metástase. O aumento da expressão ou da atividade do EGFR tem sido amplamente
pesquisado em vários tipos de câncer, incluindo de células
de escamosas de cabeça e pescoço, pulmão, colorretal e mama.&nbsp;



Intensos esforços têm sido
feitos para inibir a atividade do EGFR e HER2 utilizando anticorpos que impeçam
a ligação ao domínio ligante (Cetuximab, panitumumab e trastuzumab) ou contra
ás moléculas do domínio de tirosina quinase (erlotinib, gefitinib e lapatinib)
como forma de tratamento.&nbsp;No entanto, evidências sugerem que a maioria dos tumores não responde
bem ao tratamento, e os que inicialmente respondem bem, depois de um tempo
tornam-se resistentes. Vários grupos de pesquisa tem tentado elucidar os mecanismos
de resistência ao tratamento anti-EGFR. Evidências mostram uma nova via de
ativação do EGFR, no qual ativa a translocação nuclear do EGFR e
consequentemente a expressão gênica e outros processos celulares. Esta via de
sinalização é bem distinta da tradicional via do EGFR, que envolve a transdução
de sinais mitogênicos através da ativação de múltiplas cascatas de sinalização.
O EGFR da superfície celular é translocado para o núcleo através de uma via
retrógada do complexo de golgi para o retículo endoplasmático e o EGFR é
translocado da interface núcleo membrana através da via da INTERNET (Integral
Trafficking from the ER to the Nuclear Envelope Transport).&nbsp;



Espera-se que o esforço em
elucidar&nbsp;os&nbsp;mecanismos de&nbsp;translocação nuclear do EGFR resulte na melhoria do
tratamento anti-EGFR de tumores agressivos que exibem resistência aos tratamentos convencionais.&nbsp;



Acesse abaixo o vídeo saiba mais sobre a via do EGFR:















Referências:



1) Kruser TJ, Wheeler
DL. Mechanisms of resistance to HER family targeting antibodies. Exp Cell Res.
2010

2) Lo HW, Hung MC. Nuclear EGFR signalling network in cancers:
linking EGFR pathway to cell cycle progression, nitric oxide pathway and patient
survival. Br J Cancer. 2007.

3) Seshacharyulu P, Ponnusamy
MP, Haridas D, Jain M, Ganti AK, Batra SK. Targeting the EGFR signaling pathway
in cancer therapy. Expert Opin Ther Targets. 2012

4) Wang YN, Yamaguchi H, Hsu JM, Hung MC. Nuclear trafficking
of the epidermal growth factor receptor family membrane proteins. Oncogene.
2010&nbsp;