Insulinas: Tipos e Administração
Autor: Laercio Kerber | Publicado: 2012-07-03T12:24:00-03:00


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Introdução



A&nbsp;insulina,
proteína pequena com um peso molecular de aproximadamente 5.800 daltons, é
sintetizada pelas células beta dos ilhéus de Langerhans do pâncreas.
Estruturalmente, é composta por duas Cadeias - A (com 21 aminoácidos) e B (com
30 aminoácidos) - ligadas entre si por pontes dissulfureto.


O precursor da insulina no pâncreas é a proinsulina, polipeptídeo simples que
incorpora as Cadeias A e B da insulina e o peptídeo C. Este peptídeo possui 33
aminoácidos estando intercalado entre as Cadeias A e B, ligando-se à Cadeia A
na posição 1 e à Cadeia B na posição 30 (ver Figura 1).


A&nbsp;insulina&nbsp;resulta então, da ruptura enzimática da proinsulina
no interior dos grânulos de secreção e, aquando desta hidrólise, são removidos
4 aminoácidos do peptídeo C, representados a picotado na Figura 1.










Figura 1&nbsp;– Estrutura da proinsulina
humana. A comparação entre o peptídeo C das 3 espécies de insulinas - humana,
bovina e porcina - apresenta diferenças consideráveis. As diferenças nas
Cadeias A e B relativas às espécies estão representadas no esquema.





A&nbsp;insulina&nbsp;age
através de receptores específicos da membrana celular, tendo o fígado, o
músculo e o tecido adiposo como os seus principais tecidos-alvo. Exerce
numerosas acções imediatas e a longo prazo, sendo o mais potente agente
anabólico fisiológico de que há conhecimento.


No fígado promove o armazenamento da glicose em glicogénio, diminuindo a
produção de ureia, o catabolismo proteico e o AMPc, e impulsiona a síntese de
triglicéridos.


No músculo fomenta a síntese proteíca, através do aumento do transporte de
aminoácidos e da estimulação da actividade ribossómica e ainda a síntese de
glicogénio.


No tecido
adiposo promove o armazenamento dos triglicéridos nos adipócitos, através de
três mecanismos: indução da lipoproteína lipase (hidrolisando os triglicéridos
a partir das lipoproteínas circulantes); transporte de glicose para as células
formando glicerofosfato (permitindo a esterificação dos ácidos gordos
fornecidos pela hidrólise da lipoproteina) e inibição da lipase intracelular.

A ausência total ou parcial e/ou a resistência à insulina conduz pois, a uma
alteração endócrina denominada de Diabetes Mellitus (DM). Esta doença, pode ser
classificada em vários tipos dependendo da sua etiologia:

DM Tipo 1&nbsp;-
     Caracterizada por uma insulinopenia absoluta, devido à destruição das
     células ß, que pode ser mediada por processos autoimunes ou idiopáticos.
DM Tipo 2&nbsp;-
     Caracterizada por insulino-resistência ou por defeitos na secreção da
     insulina.
DM Gestacional&nbsp;-
     Caracterizada por qualquer grau de intolerância à glicose, com começo ou
     que é reconhecida pela primeira vez, durante a gravidez.
Outros tipos
     específicos de DM&nbsp;-
     Provocada por outras etiologias identificáveis, incluindo alterações
     genéticos funcionais das células ß, alteração na acção da insulina,
     doenças do pâncreas exócrino, endocrinopatias, induzida por medicamentos
     ou agentes químicos, infecções, formas pouco comuns de diabetes
     imuno-relacionada, ou outros síndromes genéticos.
Outras anomalias
     da homeostase da glicose&nbsp;- Estados metabólicos entre homeostase
     normal da glicose e diabetes, compreendendo duas situações: anomalia da
     glicemia do jejum e anomalia da tolerância à glicose.




A DM
caracteriza-se não só por hiperglicemia, mas também pela ocorrência de
complicações tardias como a angiopatia, a retinopatia, a nefropatia e a
neuropatia.



O controlo
da DM requer na maioria dos casos, a administração de insulina exógena. Assim,
este Trabalho tem como objectivo a revisão dos principais tipos de insulina
comercializados em Portugal, bem como os dispositivos utilizados na sua
administração.






Fontes de obtenção da insulina


A descoberta da insulina é atribuída a Frederick Banting e Charles Best, pois
demonstraram em 1921/22 que um princípio activo extraído do pâncreas, tinha
efeito terapêutico sobre cães e pessoas diabéticas. O primeiro doente diabético
tratado com insulina foi uma criança de 14 anos, num hospital de Toronto em
1922.


As primeiras insulinas utilizadas na prática clínica eram então, obtidas a
partir de extractos pancreáticos de origem bovina e porcina purificados por
recristalização. Tais preparações, apresentavam no entanto um número
significativo de peptídeos pancreáticos (glucagon, somatostatina e peptídeos
intestinais vasoactivos) e de proinsulina, que funcionavam como contaminantes
da insulina. A posterior introdução da técnica de filtração por gele, veio
permitir a redução da quantidade de proinsulina mas não o conteúdo dos outros
derivados insulínicos ou dos peptídeos pancreáticos. Só mais tarde, a
cromatografia de troca iónica veio permitir a redução de ambos os tipos de
contaminantes, levando então à obtenção de insulina mais pura e menos
imunogénica. Por esse facto, são denominadas “insulinas altamente purificadas”
ou “insulinas monocomponentes”.



A insulina
humana e a insulina porcina são estruturalmente semelhantes, diferindo apenas
num aminoácido (posição 30 da Cadeia B), que no primeiro caso é a treonina e no
segundo, a alanina. Tal facto, conduziu durante a década de 70, à obtenção da
insulina humana semi-sintética, produzida por modificação enzimática através da
substituição do resíduo B-30 da insulina porcina (alanina) por um resíduo de
treonina.



Mais tarde,
e isto já nos anos 80, o aparecimento da engenharia genética e consequente
desenvolvimento da biotecnologia, permitiu a síntese de insulina humana através
da recombinação de DNA. Este método recorre a células de bactérias (Escherichia
coli) e de leveduras (Saccharomyces cerevisiae), nas quais se incluem
plasmídeos contendo a sequência da molécula que se pretende obter.


Os métodos de recombinação genética, permitem a obtenção das Cadeias A e B em
separado, da molécula de proinsulina ou de proinsulina modificada, sendo que no
primeiro caso as Cadeias são posteriormente ligadas e nos dois últimos casos a
insulina humana é obtida por posterior biossíntese.


A insulina
humana recombinante assim obtida é química, física e imunologicamente
equivalente à insulina humana pancreática e biologicamente equivalente à
insulina porcina purificada. No entanto, é menos imunogénica do que as
insulinas de origem bovina e porcina.





Tipos de
Insulina


A principal característica que distingue os diferentes tipos de insulinas
disponíveis no mercado é a sua farmacocinética. Ou seja, variam consoante o seu
início de acção, a sua duração de acção e o tempo necessário para atingir a sua
concentração máxima. Assim, e de um modo geral as insulinas dividem-se em 4
tipos, de acordo com a sua duração de acção:

Insulinas de acção
     ultra-curta;
Insulinas de curta
     duração de acção;
Insulinas de acção
     intermédia;
Insulinas de longa
     duração de acção.




Insulinas
de acção ultra-curta


Estas insulinas são análogos da insulina humana, obtidas por tecnologia DNA
recombinante.


Existem, actualmente 2 insulinas deste tipo comercializadas em Portugal - a
insulina lispro e a insulina aspart.


A primeira é obtida pela transposição dos aminoácidos prolina e lisina na
posição 28 e 29 na Cadeia B. Já a insulina aspart é obtida através da substituição
do aminoácido prolina situado na posição 28 da Cadeia B por ácido aspártico.
Tais alterações, conduzem a uma menor tendência para formar hexâmeros em
solução, traduzindo-se por isso, numa absorção mais rápida do que as insulinas
de curta duração de acção, a partir do local da administração subcutânea. Têm
um início de acção mais rápido e uma duração de acção menor possibilitando a
sua administração imediatamente antes da refeição.


Apresentam-se como soluções claras e com um pH neutro, podendo ser
administradas por via subcutânea directa, ou em perfusão contínua com recurso a
bombas perfusoras.




Insulinas de curta duração de acção


Estas insulinas também designadas por insulinas solúveis, regulares ou
cristalinas, contêm a molécula de insulina não modificada em solução.


Apresentam um aspecto cristalino, pois existem sob a forma de solução,
caracterizando-se por possuírem uma absorção rápida e uma duração de acção
curta.


Apresentam a particularidade de poderem ser administradas por via intravenosa
em perfusão contínua no tratamento de descompensações diabéticas, nomeadamente
na cetoacidose diabética, sendo que a sua administração intravenosa directa não
demonstra interesse terapêutico em virtude do seu curto tempo de semi-vida.


As insulinas rápidas podem misturar-se com as insulinas de acção retardada, de
forma a obter-se uma duração de acção diferente.





Insulinas
de acção intermédia


Este tipo de insulinas podem ser obtidas pela mistura da insulina regular com
protamina (formando-se um complexo insulina-protamina pouco solúvel) ou com
zinco.
Após a administração subcutânea, as enzimas proteolíticas degradam a protamina
permitindo a absorção da insulina.


Exemplos deste tipo de formulações, são as insulinas isofano ou NPH (Neutral
Protamine Hagedorn) e as insulinas zinco.


Apresentam-se sob a forma de suspensão e têm um aspecto turvo, podendo formar
um depósito, pelo que se recomenda a sua agitação prévia à administração. Devem
ser administradas por via subcutânea.




Insulinas de longa duração de acção


Estas insulinas são obtidas através da adição de um excesso de zinco à insulina
solúvel na presença de um tampão acetato, obtendo-se então um complexo
insulina-zinco sob a forma de suspensão relativamente insolúvel.


É uma insulina utilizada para mimetizar a insulinemia basal e deve ser
administrada por via subcutânea.




Insulinas pré-misturadas ou bifásicas


Estas insulinas resultam da mistura em proporções variáveis, da insulina de
curta duração de acção (regular) com insulinas de acção intermédia (NPH ou
isofano). Apresentam-se como suspensões, destinadas à administração subcutânea.



A opção por
determinado tipo de insulina, requer que sejam ponderados diversos factores,
essencialmente no que diz respeito à origem (bovina, porcina ou humana),
farmacocinética, capacidade concomitante de administração com outras
formulações e finalmente à dose, frequência ou via de administração.
Representam-se no Quadro 1, os diferentes tipos de insulinas comercializadas em
Portugal (2004).





Quadro 1&nbsp;-&nbsp;Insulinas
comercializadas em Portugal (2004).




 

  
Insulinas: Tipo e Marca Comercial

  
Perfil de Acção

 

  
Acção
  ultra-curta

(Insulina
  lispro)

HUMALOG®

(Insulina
  asparte)

NOVORAPID®

  
Início
  de acção:&nbsp;15 min

Concentração
  máxima:&nbsp;40-60 min

Duração
  de acção:&nbsp;2-4 h

 

  
Curta
  duração de acção

(Insulina
  solúvel ou regular)

ACTRAPID®

ISUHUMAN RAPID®

HUMULIN REGULAR®

VELOSULIN®*

  
Início
  de acção:&nbsp;30 min

Concentração
  máxima:&nbsp;2 h

Duração
  de acção:&nbsp;4-8 h

 

  
Acção
  intermédia

(Insulina
  isófano ou insulina protamina-zinco)

MONOTARD®

  
Início
  de acção:&nbsp;1,5 h

Concentração
  máxima:&nbsp;6-8 h

Duração
  de acção:&nbsp;22 h

 

  
Acção
  intermédia

(Insulina
  com protamina)

INSULATARD®

ISUHUMAN BASAL®

HUMULIN NPH®

  
Início
  de acção:&nbsp;1,5 h

Concentração
  máxima:&nbsp;4-8 h

Duração
  de acção:&nbsp;18 h

 

  
Longa
  duração de acção

(Insulina
  zinco)

ULTRATARD®

ULTRALENTA®

  
Início
  de acção: 5 h

Concentração
  máxima:&nbsp;20 h

Duração
  de acção:&nbsp;30 h

 

  
Bifásicas
  ou Pré-Misturas

(Insulina
  solúvel + Insulina isofano)

MIXTARD®&nbsp;10, 20,30,40,50

HUMULIN®&nbsp;M1, M2, M3, M4

ISUHUMAN COMB®&nbsp;25

  
Início
  de acção:&nbsp;30 min

Concentração
  máxima:&nbsp;1-12 h

Duração
  de acção:&nbsp;até 24 h

 





* insulinas de importação




Vias de
administração da insulina /Dispositivos de administração



Ao longo
dos últimos 75 anos, a comunidade científica tem tentado encontrar meios
alternativos à tradicional via parentérica para administração de insulina, sem
contudo comprometer a eficácia ou tolerabilidade e mantendo ou mesmo melhorando
a variabilidade inter e intra-doentes.


Várias têm sido as alternativas estudadas – oral, nasal, pulmonar – e isto, sem
grandes resultados práticos.


Esse facto faz com que ainda hoje, a grande maioria das preparações de insulina
sejam administradas por via subcutânea (SC), por se apresentarem sob a forma de
suspensões. Apenas as insulinas de curta duração de acção (insulina solúvel ou
regular) podem ser administrada por via intravenosa directa ou em perfusão.


A via intramuscular, por sua vez, não é recomendada por conduzir a uma absorção
mais lenta e ser dolorosa.


Assim, e na tentativa de colmatar as desvantagens da administração parentérica,
foram desenvolvidos vários dispositivos para administração subcutânea da
insulina.







Seringa
Convencional


Utilizadas
essencialmente no meio hospitalar, as seringas de insulina são de plástico,
descartáveis, com agulhas fixas e estão graduadas em Unidades Internacionais
tendo capacidade no máximo para 100 unidades (correspondente a 1 ml),
apresentando como vantagens o baixo custo e a facilidade de manuseio (ver
Figura 2).








Figura 2



A insulina
administrada com essas seringas deve permanecer acondicionada nos
frascos-ampola de vidro originais até ao momento da administração.





Canetas
Injectoras


Durante os anos 80 foram introduzidos no mercado, dispositivos denominados
vulgarmente por canetas (vulgo pen), compostas por um local destinado à
inserção da recarga (ou cartucho) contendo a insulina, um botão doseador, que
permite dosear o n.º de unidades a administrar e por um visor que possibilita a
visualização desse mesmo n.º de unidades.
Simultaneamente, foram também desenvolvidas agulhas microfinas adaptáveis às
canetas e que tornam a administração praticamente indolor (ver Figura 3).
















Figura 3





Esses
dispositivos, facilitam a administração da insulina permitindo o seu uso em
qualquer circunstância ou local (ex.: de acordo com o horário das refeições).
As insulinas para as canetas apresentam-se em cartuchos de 1.5 ml ou 3 ml.





Seringas
Pré-cheias


Sistemas descartáveis fisicamente semelhantes às canetas mas que incluem já a
insulina (ver Figura 4), existindo apenas comercializado para 2 tipos de
insulina.











Figura 4






Bombas para
Administração Subcutânea Continua


A terapêutica com infusão contínua subcutânea, é uma alternativa à terapêutica
intensiva convencional na Diabetes Mellitus tipo 1, quando existe uma motivação
forte para a obtenção de um óptimo controlo glicémico.


Consiste numa bomba e num sistema de perfusão (ver Figura 5).











Figura 5





A bomba
contém uma pequena seringa / reservatório de insulina de acção rápida, um
sistema electromecânico que impulsiona o êmbolo da seringa e um
microprocessador. As bombas actuais são pequenas e algumas à prova de água,
tornando o seu uso muito mais prático do que as primeiras bombas usadas há anos
atrás. De salientar que essas bombas não acertam automaticamente o ritmo da
perfusão da insulina de acordo com as glicemias do momento.


Os diabéticos que as usam tem que autovigiar frequentemente através das
glicemias capilares e ajustarem o ritmo da perfusão da insulina de acordo com o
perfil glicémico desejado.


Encontram-se neste momento disponíveis em Portugal, duas insulinas que podem
ser administradas por perfusão subcutânea contínua com bomba perfusora – a
insulina lispro - Lantus® e a insulina solúvel -Velosulin®, sendo esta última
de importação.





Locais de
Administração


A insulina para via subcutânea deve ser, preferencialmente, administrada no
abdómen, braços, coxas ou nádegas, locais em que a absorção é mais rápida (ver
Figura 6).











Figura 6




Ainda
assim, a taxa de absorção é maior no abdómen, seguida dos braços, coxas e
finalmente nas nádegas.


Particular chamada de atenção, merece a necessidade de alteração assídua do
local de administração, devido à possibilidade de ocorrência de lipohipertrofia
(aumento de gordura do tecido subcutâneo com o consequente desenvolvimento de
adiposidades localizadas), podendo conduzir à absorção errática, uma vez que a
insulina actua localmente como factor lipogénicio.

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Bibliografia
Consultada:

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