Vale-tudo contra a malária
Autor: João Carlos de Oliveira | Publicado: 2013-09-29T17:44:00-07:00



Gisela Heymann




Diante de uma doença
que ameaça 1/3 da população mundial, pesquisadores percorrem todos os caminhos
em busca do remédio definitivo - a vacina. É um esforço à altura do desafio.
Há cerca de dez anos, centros de pesquisa, laboratórios e
exames de cientistas em vários países decidiram voltar novamente suas atenções
para uma doença que se acreditava vencida desde os anos 50: a malária. Também
chamada maleita ou paludismo, ela é transmitida por um mosquito que transporta
os parasitas causadores do mal de uma pessoa a outra, infectando-a e
provocando, entre outros sintomas, acessos de febre que se repetem a cada dois
ou três dias. Conhecida desde os tempos mais remotos  o médico
grego Hipócrates, 500 anos antes da era cristã, já descrevera os diversos tipos
da febre palustre  a malária fez incontáveis milhões de vítimas até a
primeira metade deste século, quando rigorosas medidas sanitárias começaram a
reduzir o ritmo de propagação da doença.Os motivos para a nova corrida às
pesquisas são inequívocos e assustadores. De um lado, um dos quatro parasitas
causadores da moléstia, o Plasmodium falciparum, justamente o que acarreta a
forma mais grave, que pode levar à morte, desenvolveu insuspeitada resistência
à nivaquina, substância que até então apresentava ótimos resultados no combate
à doença. (Os outros três parasitas, Plasmodium vivax, malariae e ovale, este
último mais raro, são responsáveis por versões benignas, também menos
preocupantes em relação ao número de casos constatados). 


De outro lado, o próprio vetor da malária, o mosquito
anófele, abundante em regiões tropicais, a bordo do qual viajam os parasitas,
tornou-se resistente ao inseticida DDT.Junte-se a isso o quadro desolador em
matéria de saneamento na grande maioria dos países onde a malária costuma
atacar e ainda o desflorestamento caótico, como é tipicamente o caso associado
à instalação de garimpeiros no Estado de Roraima, no extremo Norte do país. O
resultado dessa coleção de desastres aparece com todos os números nos
relatórios da Organização Mundial de Saúde (OMS). A entidade estima que um
terço da população do planeta, algo como 1,67 bilhão de pessoas, está exposto à
doença e que o número de pessoas já contaminadas é da ordem de 100 milhões. Os
países mais atingidos pelo novo surto são os centro-africanos, mais Sri-Lanka.
Afeganistão, Vietnã e Camboja, na Ásia; Irã, Iêmen e Iraque, no Oriente Médio;
Colômbia, Venezuela, Peru, Guiana, Guiana Francesa, Suriname e ainda o Brasil,
na América do Sul.A Amazônia , sozinha, é responsável pela metade do milhão de
casos registrados em 1987 no continente. Em 1974, o número total nas Américas
mal alcançava 270 000. Indícios de que a doença continua a se propagar com
renovada rapidez na região amazônica surgem a cada levantamento. Estima-se que
em 1989 nada menos de 6 000 brasileiros morreram de malária. 


A malária representa uma das doenças infecciosas mais
importantes do mundo, atesta o professor Luís Hildebrando
Pereira da Silva, chefe da Universidade de Parasitologia Experimental do
Instituto Pasteur de Paris  e não há razão para supor que ele exagera.Um
dos maiores especialistas no assunto, ao lado de dois outros brasileiros, o
casal Vitor e Ruth Nussenzweig , da Universidade de Nova York, o paulista Luís
Hildebrando, 61 anos, mora na França desde 1962, quando se doutorou ali em
Biologia Molecular. Tempos mais tarde, instalou-se na Faculdade de Medicina de
Ribeirão Preto, no interior de São Paulo. No entanto, o sufoco nas
universidades brasileiras durante o regime militar obrigou-o a voltar ao
Instituto Pasteur. Tendo dedicado os últimos dez anos de trabalho à descoberta
de uma vacina contra o paludismo, em cooperação com pesquisadores de outros
organismos internacionais, entre eles a Universidade de São Paulo, Hildebrando
prevê que "até o final do século teremos uma vacina eficaz contra a doença".


Esse prazo pode ser ainda maior. Para a pesquisadora
francesa Dominique Mazier, do Instituto Nacional de Saúde e Pesquisa Médica
(INSERM), e do Departamento de Parasitologia do Hospital Pitié-Salpetrière, em
Paris, se é impensável esperar uma vacina para já,
um resultado dentro de dez anos é apenas provável", avalia. "Hoje &nbsp;só temos vacinas contra vírus (como o da
poliomielite), organismos muito menores e mais simples. Já o causador da
malária é um parasita, ser infinitamente mais complexo. Se compararmos o vírus
a um punho fechado, o parasita teria o tamanho de uma sala. Pode-se imaginar o
que essa diferença implica."Típica de zonas tropicais, a malária migrou
até a Europa, particularmente à Itália, onde durante a Segunda Guerra Mundial
infligiu baixas em número alarmante. Pouco depois, foi ordenada a drenagem de
todos os pântanos  o ambiente preferido pelo anófele para
se reproduzir  que circundavam a cidade de Roma. Seguiram-se rigorosas medidas
de saneamento para eliminar o mosquito de uma vez por todas do
continente europeu. Há pouco tempo, porém, mais de trinta casos da chamada malária de aeroporto" foram registrados na França e na Suíça. 


Como o nome indica, trata-se da contaminação provocada pelos
mosquitos que alcançam a Europa a bordo dos aviões provenientes de países,
sobretudo da África, onde a doença já ultrapassou qualquer limite
aceitável.Quando a fêmea do mosquito anófele se alimenta do sangue de uma
pessoa contaminada, está incluindo em sua refeição alguns gametócitos, formas
sexuadas precursoras dos gamelas (o equivalente, nos parasitas, aos precursores
dos espermatozóides e dos óvulos na espécie humana). Os gametócitos amadurecem
no estômago do mosquito onde ocorrerá a fecundação, ou seja, a união dos
gametócitos fêmeas aos machos, que dará origem a um ovo, o zigoto. Os zigotos
instalam-se na parede exterior do estômago do anófele até o crescimento de
inúmeras células chamadas esporozoítos.


Plenos de energia, estes penetram na glândula salivar do
mosquito, que será ativada a cada nova refeição, pois contém uma substância
anticoagulante que ajuda a sugar o sangue humano. Injetados no corpo de uma
pessoa sã através da picada do anófele, os esporozoítos navegam pela circulação
sanguínea até encontrar o fígado, após uns trinta minutos de viagem. Nas
células hepáticas, completarão um ciclo de amadurecimento de cerca de duas
semanas, durante as quais vão se multiplicar e liberar milhões de merozoítos,
que atacam especificamente os glóbulos vermelhos (daí a anemia causada pela
malária).


Só quando os merozoítos invadem os glóbulos vermelhos e
continuam a se multiplicar até a sua literal explosão é que começam os ataques
de febre, as vertigens e os calafrios, típicos do mal. Enquanto alguns
parasitas se concentram em invadir e destruir, outros merozoítos irão formar
gametócitos, ainda no interior dos glóbulos vermelhos, que servirão de alimento
para um novo mosquito, que os transportará ao organismo de outra pessoa.No
corpo de um indivíduo não protegido, o número de parasitas desse exército de
ocupação desanda a se multiplicar. Em regiões mais expostas à doença, porém,
pessoas já atingidas, sem que tenham desenvolvido a malária, acabam por criar
uma defesa natural contra os parasitas, pois o sistema imunológico guarda a
"memória" da infecção. Segundo o professor Luís Hildebrando, não se
sabe o motivo exato pelo qual o Plasmodium falciparum passou a resistir aos
medicamentos clássicos. 


"Tudo que se pode dizer é que uma mutação genética
ocorreu nesses organismos, aponta. O fato é que a única solução
para o problema é a descoberta de uma vacina.Para tanto, a equipe de
catorze pesquisadores da Unidade de Parasitologia Experimental do Instituto
Pasteur se concentra na busca de um antígeno 
substância capaz de induzir uma reação imunológica do organismo  que
possa ser reproduzido sinteticamente e, sobretudo, que assegure um
contra-ataque perfeito. Para escolher entre os vários candidatos possíveis a
antígeno, foi necessário, antes de tudo, determinar em qual fase de seu
desenvolvimento o parasita deve ser atacado, além de identificar os seus
constituintes dos quais tais candidatos faziam parte. "Só essa fase exigiu
anos de estudo", informa o professor. Primeiro, foi necessário fazer a
clonagem do gene, ou seja, recriar fragmentos de sequências de DNA, a molécula
da herança dos seres vivos, a partir de uma sequência original, para encontrar
a informação desejada, capaz de induzir o anticorpo imunizante."O trabalho
poderia estar concluído em questão de meses, não houvesse sempre um
contratempo", conta Luís Hildebrando, que divide seu tempo entre a
coordenação da equipe de parasitologistas em Paris e as viagens. 


No Senegal, o grupo acompanha a evolução da malária que
atingiu todos os 300 habitantes de um lugarejo chamado Dielmon. De todo modo,
seis antígenos relacionados à proteção contra a infecção já puderam ser
identificados. Estágio mais avançado alcançou o professor Manoel Patarroyo, do
Hospital San Juan de Diós, em Bogotá, Colômbia. Ele já testou em cerca de 30
000 pessoas uma vacina à base de peptídeos (conjunto de aminoácidos)
sintéticos, que se mostrou eficaz "em 80% dos casos" em induzir uma
proteção contra o Plasmodium falciparum. A vacina poderá ser testada também no
Brasil a partir de 1991 em 500 adultos da região amazônica."A experiência
colombiana é muito interessante, mas ainda restam dúvidas de extrema
importância, como qual a duração da proteção e que acontece com o parasita
depois de agredido", pondera Dominique Mazier, do INSERM francês. Outra
dúvida resulta do seguinte: embora não apresentem sintomas da doença  os acessos palustres , os indivíduos vacinados conservam parasitas
em seu sangue.


Em comum, as pesquisas do Instituto Pasteur e do Hospital
San Juan de Diós têm a convicção de que o melhor momento para atacar o agente
infeccioso é durante a proliferação do parasita no interior do glóbulo
vermelho, ou seja, na fase eritrocitária. Nessa fase, o Plasmodium envia à
membrana do glóbulo sanguíneo proteínas encarregadas de captar substâncias
nutritivas fundamentais ao seu desenvolvimento. Com isso, modifica a estrutura
do glóbulo, tornando-o facilmente identificável pelo exército que cuida da
proteção do organismo. Já o grupo liderado pela professora Mazier decidiu
estudar a fase anterior, em que o Plasmodium se desenvolve no fígado da pessoa
contaminada. "A vantagem é que esse é um estágio intermediário e já se
comprovou que as relações entre os diferentes estágios do parasita são de
fundamental importância", afirma ela. Isto é se a vacina liquidasse com o
Plasmodium no interior do fígado, apenas alguns merozoítos se atreveriam a
atacar as células sanguíneas, numa ofensiva controlável pelo organismo. 


Um auxílio extra também seria possível, numa espécie de
vacina-coquetel. Haveria, pois, duas oportunidades de eliminar o renitente
inimigo.Extremamente complexos, os parasitas da malária são, porém, capazes de
se dissimular e de se adaptar à contra-ofensiva do sistema imunológico  o que representa um complicador adicional aos cientistas. Eu
chegaria a afirmar que eles são inteligentes, brinca a doutora
Dominique. Talvez por isso, o imunologista escocês Richard Carter, da
Universidade de Edimburgo, tenha escolhido estudar outro tipo de vacina,
chamada altruísta. Isso porque ela não imuniza o indivíduo vacinado e sim o
mosquito. Original, mas ainda longe de ser viabilizada, a substância acabaria
com a malária extinguindo os gamelas que se servem do anófele como meio de
transporte.


No Middlesex Hospital, em Londres, um grupo de cinco
pesquisadores preferiu seguir um caminho diferente. Já que a
vacina capaz de eliminar o Plasmodium é tão difícil, estamos tentando
desenvolver uma vacina que apenas elimine os sintomas da doença, ou seja, a
pessoa contaminada viveria com o parasita mas não se sentiria doente, porque
visamos apenas as toxinas agressoras do organismo", explica a imunologista
Janice Tavane.Já os brasileiros Vitor e Ruth Nussenzweig, que estudam a malária
há pelo menos vinte anos, desenvolveram um antígeno que, misturado a uma
substância gordurosa, retarda a absorção da vacina pelo organismo, para que
este possa produzir anticorpos em maior quantidade. A fórmula começa a ser
testada pelo Instituto de Pesquisas do Exército dos Estados Unidos.


Outra pesquisadora francesa, Catherine Breton, também do
Instituto Pasteur, observou um exemplo da versatilidade do Plasmodium. Ao
estudar o primeiro dos seis antígenos do parasita candidatos a matéria-prima da
vacina, ela constatou com espanto que estava lidando com uma proteína muito
especial, situada na extremidade dos merozoítos  uma
enzima cujo papel consiste em destruir as cadeias de glicoproteínas que
revestem o glóbulo vermelho e o protegem de organismos estranhos. De fato, o
parasita só consegue aderir ao glóbulo para então invadi-lo, depois de raspar
sua "cabeleira" de glicoproteínas. Logo, descobrir como bloquear a
ação dessa enzima, ou como impedir que ela seja estimulada, pode significar a
chave da questão.A fim de testar a capacidade de cada um daqueles candidatos,
foi ainda necessário escolher um animal que desenvolvesse exatamente o mesmo tipo
de infecção provocada no homem pelo Plasmodium e que, portanto, pudesse servir
de cobaia nos testes das novas vacinas. 


Para tanto, desde 1980 o Laboratório de Imunologia
Parasitária do Instituto Pasteur de Caiena, na Guiana Francesa, mantém uma
criação de macacos saimiri, conhecidos comumente como macacos-esquilo. Cerca de
800 exemplares são mantidos em cativeiro; outros tantos são criados em
liberdade na Ilha da Mãe, em frente a Caiena.Enquanto os pesquisadores se valem
do que há de mais moderno em Biologia Molecular na guerra ao mosquito, há quem
sensatamente defenda o emprego intensivo dos métodos tradicionais de combate. O
uso de um simples mosquiteiro, responsável em parte pelo desaparecimento do
paludismo na China, vem sendo recomendado como medida de precaução. Impregnada
de um novo inseticida em fase experimental, a clássica malha não só protege as
pessoas no seu abrigo como mata os mosquitos que dela se aproximam, a julgar
pelo que se verificou em testes na Gâmbia. Trata-se de uma boa notícia  mesmo porque há muito chão pela frente até a vacina. 


Além de determinar quais os antígenos usados na elaboração
do produto, outros problemas retardam sua
fabricação", avisa o professor Luís Hildebrando. "Para começar. não
podemos obtê-la da forma usual, como é o caso das vacinas contra vírus e
bactérias."De fato, enquanto vírus e bactérias se reproduzem à razão de
milhares a cada 48 horas, o Plasmodium falciparum se multiplica por cinco no
mesmo período. "Além disso, para que ocorra a reprodução do Plasmodium, é
necessária a presença de glóbulos vermelhos, o que torna inviável a fabricação
industrial." A alternativa seria sintetizar quimicamente os antígenos
pelos métodos da Engenharia Genética, enxertando as proteínas antigênicas em
bactérias que se reproduziriam em fermentadores industriais; enormes caldeirões
repletos de uma substância adequada à sua proliferação. Todas essas
dificuldades, mais o fato de não existir ainda nenhuma vacina contra doenças
parasitárias  o que torna a tarefa uma espécie de caminhada
no escuro, em que cada passo sem tropeços é saudado como uma importante
conquista , fazem da estimativa de uma vacina no
prazo de dez anos uma corrida contra o relógio. "Pelo menos", garante
Hildebrando, temos a certeza de que é possível fabricá-la.




Ensinando natação a
bactérias
Embora a obtenção da vacina seja o objetivo primordial dos
institutos que estudam a malária, outras frentes de batalha foram abertas. Sem
dúvida, a mais insólita nasceu no próprio Instituto Pasteur, em Paris. Trata-se
de utilizar uma bactéria capaz de atacar as larvas dos mosquitos anófeles. A
solução não teria os inconvenientes do uso de inseticidas para o ambiente e
poderia contribuir de forma eficaz no combate ao paludismo  não fosse um pequeno problema: as tais bactérias não sabem nadar.
Como as larvas do mosquito se desenvolvem na superfície da água, essa
propriedade é essencial. O problema, contudo, não desesperou os pesquisadores.
Eles recorreram à Engenharia Genética para dotar suas bactérias de certas
características próprias das algas azuis, graças às quais são capazes de boiar.
Ou seja, trata-se de implantar nas bactérias as sequências de DNA que contêm os
genes responsáveis por essa peculiaridade das algas. A primeira etapa, que
consistiu em determinar quais os genes a serem transportados, já foi vencida,
reatando a fase certamente mais difícil da sua incorporação ao material
hereditário das bactérias.




Revista Super Interessante n° 041