Pesquisa consegue reverter defeitos em neurônios de autistas clássicos
Autor: Angell Scrapshow | Publicado: 2014-11-13T21:30:00-02:00


        
    



        
    





  


    

            

            
                
                    
    

    
        
        
    
        
         




   
        Nesta semana Jô Soares surpreendeu na TV. Em vez de começar seu tradicional programa de entrevistas com um tom humorístico, Jô deu uma aula sobre autismo. Seu filho autista, Rafael, com 50 anos, faleceu em decorrência de um tumor cerebral.Se
 o tumor teve alguma relação com o autismo de Rafael não sabemos, mas é 
uma hipótese factível. Recentemente foi mostrado que cérebros de 
autistas contêm regiões com excesso de neurônios, o que, muito 
provavelmente, é causado por mutações em genes que regulam a divisão de 
células progenitoras neurais. Mas até o momento não existe nenhum estudo
 mostrando alta frequência de cânceres em indivíduos autistas. Nem 
consigo imaginar como era o mundo quando Rafael nasceu. Sabíamos muito 
pouco sobre autismo.O estudo do autismo e outras doenças 
neurológicas é complicado porque não temos disponíveis para testes 
neurônios humanos de indivíduos afetados. Lógico que existem outros 
modelos, como o material post-mortem ou mesmo animais que simulam o 
comportamento autista. No entanto, nenhum desses modelos oferece as 
vantagens de um modelo experimental humano.Em 2010, usamos uma nova estratégia para estudar o espectro autista,
 a reprogramação celular. Utilizando indivíduos com a síndrome de Rett 
como prova de princípio, reprogramamos células da pele em neurônios. 
Dessa forma, obtivemos neurônios vivos para estudos em laboratório pela 
primeira vez na história. Optamos por fazer isso com a síndrome de Rett 
porque entendemos a base genética: mutações num único gene, conhecido 
como MeCP2.Descrevemos que neurônios derivados de indivíduos com
 síndrome de Rett eram menores e menos complexos que neurônios derivados
 de indivíduos não afetados. Além disso, neurônios Rett tinham 
dificuldade em estabelecer conexões nervosas ou sinapses. Talvez o mais 
impressionante foi mostrar que tratamentos com drogas experimentais 
foram capazes de reverter os defeitos desses neurônios, sugerindo que 
certas doenças do desenvolvimento neural poderiam ser tratadas ou mesmo 
curadas. Usando nossos métodos, outros pesquisadores reproduziram essa 
descoberta e também mostraram que a reversão era possível em outras 
formas sindrômicas de autismo, como a síndrome de Phelan-McDermid.Na
 próxima semana, será publicado um novo trabalho de meu grupo, junto a 
colaboradores internacionais, mostrando que o que aprendemos com a 
síndrome de Rett também acontece com o autismo clássico (Molecular 
Psychiatry, 2014). Dessa vez, reprogramamos células da polpa de dente de
 leite de um indivíduo autista brasileiro. As células desse indivíduo 
fazem parte de um estudo que já estava em andamento por Maria Rita 
Passos-Bueno (Genoma/USP) desde 2008, financiado pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)
 e Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp). Quem 
liderou o artigo foi a brasileira Karina Griesi Oliveira, em parceria 
com um aluno americano, Allan Acab.O
 que a Karina e o Allan mostraram foi que morfologia dos neurônios 
derivados desse autista mostrou-se menos complexa, com uma arborização 
menor do que o grupo controle. O número de sinapses e fisiologia das 
redes nervosas também estavam alteradas. Mas, ao contrário das formas 
sindrômicas do espectro, autistas clássicos possuem uma base genética 
complexa. Para entender o porquê dos defeitos nos neurônios desse 
paciente, decidimos sequenciar o genoma do paciente. Encontramos 
diversas mutações, inclusive uma que anulava uma das cópias do gene 
TRPC6. Esse gene codifica para um canal na membrana celular que permite a
 entrada de cálcio, um sinalizador para a formação de sinapses e 
maturação neuronal. Como o paciente possui apenas uma cópia funcional do
 gene TRPC6, isso explicaria a redução de sinapses e as alterações 
morfológicas observadas.Mostramos que esse gene era realmente 
responsável pelos defeitos nos neurônios de duas formas. Primeiro, 
aumentamos a dose de TRPC6 nos neurônios do autista e eles passaram a se
 comportar como neurônios controle. Em seguida fizemos o oposto: 
reduzimos a atividade do TRPC6 em neurônios normais e estes se 
comportaram como se fossem autistas. Segundo, usamos uma droga chamada 
hiperforina, o princípio ativo da erva de São João (Hypericum 
perforatum), que estimula a entrada de cálcio pelo canal TRPC6. 
Curiosamente, o chá dessa erva é usado como um antidepressivo natural, 
ajudando casos de inquietação, ansiedade e nervosismo, principalmente na
 Europa. Ao expor os neurônios do autista a hiperforina por duas 
semanas, conseguimos reverter os falhas neuronais, aumentando o número 
de sinapses e recuperando as alterações morfológicas. É possível que o 
uso do extrato dessa planta ajude a melhorar os sintomas autistas em 
indivíduos com mutações nessa via metabólica. Até aonde sabemos, menos 
de 1% dos autistas carregam mutações nesse gene e se beneficiariam de um
 eventual tratamento.Uma outra descoberta desse estudo foi que a
 atividade do gene TRPC6 é controlada pelo MeCP2 (o responsável pela 
síndrome de Rett). Isso mostra que diferentes tipos de autismos dividem 
vias moleculares semelhantes, algo muito útil do ponto de vista 
terapêutico. E para validar essa observação, testamos o efeito de IGF-1 
(uma droga em teste clínico para síndrome de Rett) em neurônios do 
autista clássico. Como prevíamos, o IGF-1 também conseguiu reverter os 
defeitos nos neurônios do autista clássico, validando seu futuro uso 
clínico para autismo não-sindrômico.Esse trabalho confirma a 
plasticidade dos neurônios humanos, capazes de se adaptar e reverter 
defeitos morfológicos e funcionais. É mais uma forte evidência de que o 
“estado autista” não é permanente, e pode ser reversível. Por muito 
tempo se acreditou que as síndromes genéticas do desenvolvimento seriam 
simplesmente incuráveis.Abrimos precedente para a medicina 
personalizada para o espectro autista. Ao combinar a reprogramação 
celular com a genômica, conseguimos detectar vias metabólicas que 
estariam implicadas no quadro clínico, possibilitando receitar 
medicamentos e doses adequadas para cada individuo. Pode parecer ficção 
científica, mas não é. Num futuro próximo, cada autista terá seu genoma 
sequenciado e seu “minicérebro” em laboratório para estudo e testes de 
drogas.Não sei o quanto o Jô Soares acompanha os avanços na 
pesquisa sobre o autismo, mas com certeza aprendemos muito nesses 50 
anos. Compreendemos melhor as bases genéticas do autismo e sabemos que o
 determinismo genético não tem a última palavra. Desmistificamos as 
vacinas como causadoras do autismo e aprendemos mais sobre como outros 
fatores, como idade dos pais, podem contribuir para a frequência de 
autismo na população humana. Estamos vivenciando uma transformação 
conceitual que, em geral, precede movimentos revolucionários na 
medicina.

*Imagens: Alysson Muotri

&nbsp;http://g1.globo.com/ciencia-e-saude/blog/espiral/post/pesquisa-consegue-reverter-defeitos-em-neuronios-de-autistas-classicos.html