Aterosclerose: Aspectos Bioquímicos e Moleculares
Autor: fagner | Publicado: 2011-09-20T16:50:00-07:00

Aterosclerose: Aspectos Bioquímicos e Moleculares
Doença de artérias de grande ou médio calibre caracterizada por alterações representadas pelo acúmulo de lipídeos, carboidratos complexos, componentes do sangue, células e material intercelular. A aterosclerose obstrui as artérias acometendo principalmente as artérias elásticas (aorta, carótida e ilíacas) e as musculares de médio calibre (coronárias e poplíteas).                                                      Epidemiologia da AteroscleroseMilhares de pessoas em todo mundo morrem de Aterosclerose. Tal disfunção obstrui as artérias, acometendo principalmente as artérias elásticas (aorta, carótida e ilíacas) e as musculares de médio calibre (coronárias e poplíteas). A aterosclerose é de longe a maior causa de doenças coronárias em nosso planeta e a principal doença do aparelho circulatório que contribui para um número significante de óbitos.Sistema de Lipoproteínas PlasmáticasO sistema de lipoproteínas é responsável pelo transporte de lipídios no sangue. As lipoproteínas do plasma humano são agregados macromoleculares solúveis em água composta de uma porção lipídica e uma ou mais proteínas específicas, chamadas apoproteínas. As lipoproteínas podem ser agrupadas em cinco classes principais:·&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; Quilomícrons (densidade &lt; 0,96 g/mL) – São as lipoproteínas de maiores dimensões (acima de 100 nm de diâmetro), são sintetizadas no intestino, para o transporte de triglicerídeos e do colesterol da dieta dos sítios de absorção do epitélio intestinal até os mais variados tecidos do organismo. Os triglicerídios dessas partículas são hidrolisados pela ação da lipoproteína lípase que está aderida à superfície endotelial. Os ácidos graxos liberados durante a hidrólise são removidos pelos adipócitos e novamente estocados como triglicerídios.·&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; Lipoproteínas de densidade muito baixa ou VDLs (densidade &lt; 1,006 g/mL) – São partículas na faixa de 30 a 90 nm de diâmetro que transportam tanto glicerídios como colesterol a partir do fígado para sua redistribuição pelos vários tecidos do organismo.No compartimento plasmático, os triglicerídios da VLDL são hidrolisados a ácidos graxos livres pela lipoproteína lípase e pela lipoproteína hepática, gerando uma série de partículas menores ricas em colesterol, as IDL (lipoproteínas de densidade intermediária, d = 1,006-1,019 g/mL) e a LDL (lipoproteínas de baixa densidade, d = 1,019-1,063 g/mL). As LDL representam produto final do catabolismo das VLDL e são as principais lipoproteínas transportadoras de colesterol no plasma.·&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; Lipoproteínas de densidade alta ou HDLs, d = 1,063,1,21 g/mL – Essas partículas são sintetizadas em vários tecidos, mas , principalmente, no intestino e no fígado. Essas lipoproteínas estão envolvidas em um processo fundamental chamado Transporte Reverso de Colesterol. Nesse processo, as HDL adquirem colesterol dos tecidos periféricos do organismo e o transportando direta ou indiretamente para a excreção hepática. A eficiência desse processo requer a presença de uma enzima chamada lecitina: colesterol acetiltransferase (LCAT)    
DislipidemiasÉ um nome genérico a um amplo grupo de distúrbios detectados nos lipídios associados às lipoproteínas. Tais distúrbios serão causados por algum defeito ou alteração transitória no metabolismo lipídico, podendo resultar em uma hiperlipidemias (são as mais frequentes) ou hipolipidemia. As dislipidemias podem ser divididas em dois grupos: primárias e secundárias. As hiperlipidemias primárias, que consistem no resultado de alterações e geral de natureza genética e as secundárias, que serão causadas por: hipotireoidismo, doença renal, diabetes, uso de medicamentos (β-bloqueadores, anticoncepcionais, corticoesteroides, anabolizants ou diuréticos) ou pelo álcoolismo. A presença de um quadro de dislipidemias é um fator de risco isolado para coronariopatias ou acidente vascular cerebral decorrente de aterosclerose precose.As hiperlipidemias primárias podem ser agrupadas em cinco tipo:·&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; Tipo I ou hiperquilomicronemia – caracteriza-se por um aumento nos níveis de quilomícrons em função de um defeito molecular ou na lipoproteína lípase ou na Apo-CII responsável por sua ativação. O resultado é um aumento no níveis de triacilgliceróis totais em níveis superiores a 1.500 mg/ dL.·&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; Tipo IIa ou hipercolesterolemia familiar – caracteriza-se por um aumento nos níveis de LDL plasmática em função de defeitos moleculares na estrutura do receptor de LDL. Os níveis de colesterol estarão acima de 240 mg/ dL.·&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; Tipo IIb ou hiperlipidemia familiar ou mista – é uma variação do tipo IIa em que a hipercolesterolemia está associada tanto a um aumento de VLDL quanto de LDLe, portanto, ao triglicerídio e colesterol plasmáticos. Os níveis de colesterol estarão em geral acima de 240 mg/ dL e os de triglicerídios entre 200 e 500 mg/ dL.·&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; Tipo III ou disbetalipoproteinemia – nesse caso ocorre um aumento dos níveis de IDL circulantes no plasma em função de anormalidades da apo E. Os níveis de colesterol e de triglicerídios ambos são superiores a 300 mg/ dL·&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; Tipo IV ou hipertriglicemia isolada – nesse caso existe uma natureza poligênica e não há ainda uma identificação do defeito molecular preciso. Existe um aumento dos níveis de VLDL e, portanto, de triglicerídios acima de 300 mg/ dL por um aumento de sua síntese hepática ou&nbsp; um retardamento de sua depuração.·&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; Tipo V ou hipertrigiceridemia familiar – existe um aumento dos triglicerídios circulantes no plasma, tanto associados a VLDL quanto aos quilomícrons. OS níveis totais atingem, em geral, valores superiores a 1.500 mg/ dL.
Patologia e HistologiaAs placas de ateroma se desenvolvem na camada íntima das artérias em função do acúmulo de lipídios circulantes no plasma e a consequente migração de células inflamatórias (macrófagos e linfócitos) e células musculares lisas vasculares (VSMC) para o ponto da lesão. O crescimento da placa pode levar a uma redução significativa da luz do vaso (estenose) acompanhada de angina. As síndromes coronárias agudas (angina instável, infarto do miocárdio) são causadas pela lesão ou ruptura das placas com formação de trombos.Aterogênese uma visão geral do processoA placa aterosclerótica ou ateroma é a personagem principal para o desenvolvimento da aterosclerose. Sua evolução pode ocorrer por décadas e iniciar-se com lesões precoces ainda na primeira infância. A velocidade da deposição irá depender de vários fatores de fundos genéticos e social, como já mencionado. Ma vez iniciado o processo, uma mesma placa pode permanecer instável por muitos anos, causando os sintomas eventuais, como a angina pectoris estável. Mas alguns fatores podem alterar esse equilíbrio, levando a formação de uma placa instável, resultando em eventos mais graves e até fatais, como infarto do miocárdio. A ligação molecular entre as discipidemias e o início do processo de deposição da placa de ateroma é a presença de fosfolipídios oxidado nas partículas de lipoproteínas, especialmente LDL.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; Do ponto de vista didático e mecanístico podemos dizer que um dos eventos precoces das deposição das placas seria a retenção da LDL por proteoglicanos presentes na matriz extracelular da camada íntima das artérias, tornando a lipoproteínas mais suceptível a processos oxidativos e a outras modificações, gerando produtos lipídicos que agridem as célula endotelial. Em resposta do vaso. Em resposta a essa agressão, ocorre a migração de leocócitos mononucleares para íntima do vaso. Após a migração dos monócitos para íntima do vaso, ele irão se diferenciar em macrófagos, endocitar lipoproteínas oxidadas e se transformar em células espumosas. O processo de reconhecimento e captação da lipoproteína modificado é feito por um receptor chamado de receptor scavenger. A principal característica desse receptor é não ter a sua expressão controlada pelo conteúdo celular do colesterol. Isso leva a um acúmulo de ésteres de colesterol para a célula, que irá disparar uma resposta citotóxica com morte de células       no local da infiltração. no local da infiltração. HipercolesterolemiaA relação entre os aumentos na quantidade de colesterol no plasma e o desenvolvimento das lesões ateromatosas foram experimentalmente demonstradas por Anitschkow. Um simples aumento da quantidade de colesterol na ração de coelhos já é suficiente para disparar a expressão de moléculas de adesão no leito vascular. Mas recentemente, com o acompanhamento dos pacientes portadores de hipercolesterolemia familiar e a disponibilidade de modelos animais passou-se a considerar a hipercolesterolemia como uma causa suficiente para o início do processo. As evidências mais contundentes vêm da hipercolesterolemia induzida por manipulações genéticas, como os animais deficientes no receptor para LDL ou no camundongo deficiente em Apo E. Quando submetidos a uma dieta rica em gorduras, os níveis de colesterol sobem para 1.821 mg/ dL, comparado com apenas 132 mg/ dL nos controles. Essa hipocolesterolemia acentuada é devida aos níveis elevados de VLDL e IDL que se utilizam da Apo E para serem removidos do plasma. Quando atingem dez semanas de vida, esses camundongos já desenvolveram lesões acentuadas de caráter ateromatoso na aorta, artérias pulmonares e coronárias. Não existe ainda nenhum marcador inflamatório ou infecção presente e, mesmo assim, somente o quadro hiporcolesterômico dispara a deposição das placas de ateroma.    Bioquímica do Receptor de LDL e a Hipercolesterolemia FamiliarAs lipoproteínas podem ser separadas em aterogênicas e vasoprotetoras. Em geral, as lipoproteínas aterogênicas são aquelas contendo Apo-B, como VLDL, IDL, LDL e Lp (a), enquanto os vasos protetores serão aquelas apo A-I, como as HDL.O receptor mais importante para a entrada da LDL na maioria das células é chamado de receptor de LDL (LDLR). Esse receptor é uma proteína transmembrana composta de 860 aminoácidos, codificada por um mRNA de 5,3 Kb e cujo gene se encontra no cromossomo 19.Alterações no correto funcionamento do receptor de LDL é o defeito primário nos pacientes com hipercolesterolemia familiar. Essa é uma desordem hereditária autossômica co-dominante do metabolismo lipídico, que resulta em aterosclerose precoce. O paciente tem altos níveis de LDL colesterol e os sinais típicos incluem ainda: xantomas nos tendões e doença coronariana arterial prematura.Os mecanismos moleculares que embasam a hipercolesterolemia familiar são mutações no gene que codificam o LDLR. Tais mutações levam a um funcionamento anormal desse receptor e podem levar a defeitos em sua síntese. Um dos objetivos do tratamento dos pacientes com hiprcolesterolemia familiar é conseguir a redução de níveis de LDL. Nos heterozigotos isso pode ser feito pela administração de estatinas, que inibem a entrada de LDL nas células. Esse tratamento não funciona nos homozigotos, já que possuem dois alelos deficientes. Esses pacientes resistem ao tratamento com estatinas, e, nesse caso, a redução de níveis de LDL só pode ser feita por remoção extracorpórea da LDL por aférese ou mesmo por transplante hepático.Bioquímica da partícula de LDLUm aspecto fundamental da deposição das placas é a migração de monócitos/macrófagos para a íntima do vaso. Após a migração dos leucócitos, majoritariamente macrófagos, essas células acumulam principalmente LDLox e se transformam nas chamadas células espumosas.Um segundo scavenger ou scavenger receptor A(SRA), que foi primeiramente descoberto como receptor capaz de ligar LDL acetilada.Tal receptor, ao contrario do LDLR, não tem sua expressão regulada negativamente pela entrada de colesterol, de maneira que as células que o expressam captam LDL continuamente.Goldstein e Born demonstraram que a incubação de monócitos/macrófagos com LDL nativa não gera células espumosas. Os pacientes hipercolesterolêmicos, a fonte de colesterol no interior daquelas células só poderia ser um outro tipo de LDL, que não a forma nativa. Assim eles introduziram modificações estruturais na LDL.A incubação de LDL nativa é capaz de gerar uma partícula de LDL nativa com células endoteliais é capaz de gerar uma partícula de LDL, assim suas modificações introduzidas na partícula da LDL nativa por esse tratamento são na verdade, oxidações tanto na sua porção protéica como lipídica. Dessa forma, o conceito atual é de que a hipercolesterolemia eleva os níveis de ldl e aumenta potencialmente a exposição de ldl plasmático a um evento oxidativo; portanto, disparando a geração de células espumosas.Tanto a LDL nativa quanto a LDLox podem ser encontradas retidas no espaço subendotelial; no entanto somente a LDLox, possui capacidade de de induzir a aterogênese.Para compreensão dos processos aterogênicos e particularmente de sua natureza inflamatória mediados pela LDLox são necessários dois pontos:Compreender      o mecanismo de oxidação da LDL, as fontes de potencial pró- oxidante no      plasma e os alvos da oxidação na partícula de LDL.
Discutir os      efeitos da LDLox no processo inflamatório subsequente.
Existem inúmeras fontes de espécies pró-oxidante que agem sobre a partícula de LDL, a saber: metais de transição o grupo heme, o oxido nítrico, superoxido, peroxinítrico, dióxido de nitrogênio, hipoclorito e a ação direta de lipoxigenases.Tais fontes irão air primeiramente sobre os lipídios transportadores pela LDL e sobre a estrutura protéica também.A LDL contém em sua composição, em termos de massa, 75-78% de lipídios, 20-22% de proteínas e 3-5%de carboidratos. Esses lipídios incluem 41% de ésteres de colesterol, 25% de fosfolipídios e triglicrídios (8%). Pequenas quantidades de lisofosfolipídios, hidrocarbonetos e glicolipídios também são encontrados. O que chama a atenção para a questão oxidativa é a composição de ácidos graxos. Cerca de 68 % dos ácidos graxos possuem uma instauração.LDL Oxidada, a disfunção endotelial e o processoNos últimos anos dez anos, aterosclerose foi encarada como uma doença de caráter inflamatório bastante ativo e complexo, ao contrario de um processo simples de infiltração passiva de lipídios após um evento de injúria endotelial. A LDL nativa não possui propriedades inflamatória; desse modo, a lipoproteína precisa sofrer modificações bioquímicas de forma a se torna aterogênica. Assim ao contrario do que se imaginava originalmente, aterosclerose consiste em um processo de inflamação crônica, resultando da interação entre lipoproteínas modificadas oxidativamente, macrófagos derivados de monócitos, linfócitos e os elementos celulares normais da parede dos vasos. Esse processo inflamatório ocorre em consequência de um dano funcional e estrutural, cujos estímulos não são completamente conhecidos e que certamente estão ativamente presentes ao longo de toda a vida dos pacientes eventualmente iniciando-se&nbsp; vida fetal.A disfunção endotelial é um fator central no processo inflamatório que culmina com a aterosclerose. Ela esta associada á liberação de um grande numero de mediadores secretados por leucócitos e que estão presentes em grande quantidade nos locais lesionados.Um grande numero de fatores pode disparar a disfunção endotelial, incluindo fatores mecânicos (hipertensão e shear stress ou estresse de cisalhamento), níveis plasmáticos de homocisteína, LDL oxidada, nicotina e, eventualmente, agentes infecciosos, como chlamydia, alguns vírus e toxinas variadas.O shear stress é a força exercida pelo turbilhonemento do sangue passando pelo interior do vaso.O NO possui ainda propriedades antitrombóticas e anti-inflamatórias ao inibir a adesão de leucócitos, limitar a agregação plaquetária e a expressão do fator inibidor da ativação do plasminogênio, uma proteína pró-trobótica.A homocisteína, que tem como molécula precursora a metionina, é um dos mais recentes fatores de riscos para aterosclerose demonstrados experimentalmente, a homocisteína contribui para a formação da placa, aumentando o estresse oxidativo.Um número significativo de trabalhos tem, por fim, apontado um papel pró-inflamatório para proteína C-reativa. Tal proteína parece ser não só um biomarcador da formação das placas de ateroma, mas na verdade, um agente eficiente no seu estabelecimento. Aparentemente, a proteína C-reativa pode danificar o endotélio arterial, recrutar macrófagos e estimular geração de células espumosas. Ou seja, a proteína C- reativa parece participar, pelo menos experimentalmente, de todas as fases do processo aterogênico.Detecção clinica e tratamentoA ruptura das placas de ateroma ou mesmo as lesões ateroscleróticas instáveis são responsáveis por um numero significativo de infartos no miocárdio e isquemias. No entanto, o avanço da compreensão dos mecanismos moleculares associados á aterosclerose revelou limitações importantes em tal técnica e uma demanda por abordagens mais adequadas. Tais técnicas devem ser capazes de revelar mudanças metabólicas e de caráter inflamatório na placa em crescimento. Em adição aos métodos padrões de acompanhamento desses biomarcadores e abordagens angiográficas, novos métodos diagnósticos estão em desenvolvimento, incluindo espectroscopia de infravermelho e tomografia de coerência óptica.Quanto ao monitoramento do stress oxidativo, o desenvolvimento de métodos para quantificação de f(2)-isoprostanos e compostos assemelhados a prostaglandinas (PGs), derivados da peroxidação de moléculas de acido araquidônico mediada por radicais livres, estão entre as novidades para se estimar o dano oxidativo in vivo e, eventualmente, em seres humanos. Os F (2). Isso Os podem ser medidos em fluidos biológicos, como o plasma e a urina,usando ensaios precisos. Tais moléculas têm seus níveis muitas vezes aumentados em associação a outros fatores de risco, como fumo, hipercolesterolemia, diabetes mellitus e obesidade. Da mesma forma, uma redução desses mesmos fatores de risco leva a uma queda na taxa de formação de F (2) IsoPs em seres humanos.Definitivamente, a principal abordagem para a prevenção e a supressão da coronariopatia relacionada redução do colesterol plasmático. A redutase, a enzima que controla a síntese de colesterol. O efeito de tal droga é particularmente direcionado ao fígado do paciente aonde ocorre a maior parte de síntese de colesterol. Uma vez que as enzimas são detoxificadas pelo sistema do citocromo P450 3ª4, deve-se evitar o uso concominante dessas drogas como fármacos que também utilizem tal sistema de detoxificaçao ou mesmo inibidores desse sistema, como itraconazol,ciclosporina, eritromicina e o suco de toranja.

Referências Bibliográficas·&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; Action of vitamim E as antioxidant against oxidative modification of low density lipoprotein. Noriko, Naohiro Gotoh, Etsuo Niki. Biofactors, 7(1-2): 41-50, 1998.·&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; An interpretive history of cholesterol controversy, part I. Daneil Steinberg. Journal of Lipid Research, 45, 1583-1593, 2004.·&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; An interpretative history of cholesterol controversy, part II, the early evidence linking hypercholesterolemia to coronary disease in humans. Steinberg, D. Journal os Lipid Research, 46: 179-190, 2005.·&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; Atherosclerosis. Lusis, A.J. Nature, 407: 233-241, 2000.·&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; Inflammation in atherosclerosis. Libby, P. Nature, 420: 868-874,2002.CRIADO PELOS:Alunos: Alisson Silva Siqueira&nbsp; &nbsp;&nbsp;
&nbsp;&nbsp; Fernanda Bispo Rezende&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; Maria Deisianne de Andrade