CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE
Autor: CARVALHO, N.C. | Publicado: 2012-05-05T15:23:00-07:00




São oriundas
de células progenitoras presentes na medula óssea durante o processo de
hematopoiese.




As células mais importantes no sistema imunológico são os leucócitos, os quais
se diferenciam a partir de duas linhagens: linfoide e mielóide.

Linhagem linfoide: originam linfócitos B, T e células NK.

Linhagem mielóide: originam monócitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos e
basófilos.

Os leucócitos podem ser
classificados quanto à presença de grânulos no citoplasma em granulócitos
(neutrófilos, basófilos, eosinófilos) e agranulócitos (linfócitos, monócitos).
Os linfócitos T e B são componentes do sistema imunológico específico, enquanto
as outras células também atuam como efetoras das defesas inespecíficas do
organismo.

Outra forma de classificação é quanto à forma do núcleo: polimorfonucleares e
mononucleares.

*Os fagócitos representam a primeira
linha de defesa celular e apresentam atividade fagocítica. Macrófagos
teciduais e neutrófilos são células que possuem atividade fagocítica
relevante. Essas células são produzidas na medula óssea, circulam pelo sangue e
saem da circulação para os tecidos em caso de inflamação. O movimento da saída
do vaso para o tecido é chamado diapedese. No local da inflamação,
exercem suas funções de fagocitose e liberação de enzimas proteolíticas, que
auxiliam no processo de resolução do processo inflamatório e reorganização
tecidual.




Diferença
entre as células

Monócitos – células fagocíticas inativadas presentes na corrente circulatória.

Macrófagos – células fagocíticas presente nos tecidos.




Granulócitos
– Sua ação é por degranulação, o granulócito sai da circulação atraído por IL-8
e invade o tecido em caso de inflamação, quando entra em contato com o antígeno
libera os grânulos que digerem o antígeno. A liberação de suas substâncias tem
como propósito a destruição do patógeno e comunicação química da invasão do
patógeno a outros componentes do sistema imune. No entanto, essas substâncias
podem causar lesão no tecido contribuindo para a lesão inflamatória. A função
predominante nos granulócitos é a fagocitose. Os granulócitos podem ser
diferenciados em três tipos:

*Neutrófilos:
originam-se na medula óssea e passam para o compartimento medular de reserva
onde podem persistir por um tempo variável até que haja um estímulo periférico
inflamatório provocando sua saída para a circulação sanguínea. Eles circulam
constantemente pelo sangue representando 90% dos granulócitos circulantes.
Tanto no sangue como nos tecidos não são capazes de se dividir e têm vida
curta. Apresenta grandes depósitos de glicogênio no citoplasma, possibilitando
o funcionamento da célula em condições de anaerobiose. Chegam rapidamente ao
local da inflamação, pois são altamente responsivos à agente quimiotáticos.
Saem dos vasos, invadem os tecidos infectados e destroem o patógeno ou
partícula estranha por fagocitose.

Na fagocitose o patógeno é cercado, ingerido e digerido. Além da lise
intracelular, os neutrófilos ainda podem destruir agentes infecciosos no meio
extracelular através de suas enzimas proteolíticas. São extremamente
importantes na infecção aguda e principalmente na defesa contra bactérias.

Neutrofilia: aumento de concentração na circulação. Significa que existe
grande consumo, por isso a grande produção.


Neutropenia: diminuição de concentração na circulação. Significa que a
produção não da conta do consumo.

Degranulação: pode ser observada em forma de pus.



*Eosinófilos: Circulam na corrente sanguínea e
apresentam vários grânulos citoplasmáticos. Têm a capacidade de fagocitar e
também podem invadir tecidos para combater patógenos. Sua função principal é a
destruição de agentes patogênicos que são muito grandes para serem fagocitados,
como certos parasitas (helmintos). Os eosinófilos liberam o conteúdo de seus
grânulos que causa lesão na membrana do agente. O contato dos eosinófilos com o
agente será maior se ele estiver recoberto por anticorpos do tipo IgE ou IgG
(opsonizado), pois eosinófilos possuem receptores para essas imunoglobulinas em
sua membrana.



*Basófilos: Circulam pela corrente sanguínea,
porém com pouca frequência e tem um papel menos direto na defesa contra agentes
patógenos. São capazes de liberar substâncias que estimulam a inflamação e
respostas alérgicas. Têm receptores de membrana IgE e liberam seus grânulos
quando entram em contato com o antígeno. A liberação de histamina, e outras
substâncias, são responsáveis pelos efeitos clínicos observados na resposta
alérgica. Basófilos que invadem e fixam residência nos tecidos são chamados
mastócitos, os quais tem a função de fazer a defesa contra parasitas no tubo
digestivo.



Monócitos e macrófagos




São células
que apresentam morfologia semelhante e origem comum. Possuem núcleo arredondado
e são ativamente fagocíticos.

Os monócitos não têm grânulos no citoplasma, juntamente com os
linfócitos são chamados de agranulócitos. São derivados das células tronco na
medula óssea e suas principais funções são fagocitose e apresentação de
antígenos a linfócitos auxiliares. Os macrófagos expressam moléculas do MHCII
na sua superfície. Além dessas funções, os macrófagos secretam substâncias que
amplificam a resposta imune, controlam a inflamação e reparam danos teciduais
através da remoção de tecido morto e cicatrização. A molécula responsável por
mediar grande parte dessas funções é a interleucina 1 (IL-1) secretada pelos
macrófagos.

Os monócitos não fagocitam ativamente, até deixarem a corrente sanguínea e
entrarem nos tecidos, onde maduros são chamados de macrófagos. Os neutrófilos
são mais ativos na fase inicial da infecção, os macrófagos podem manter um
ataque duradouro ao antígeno com capacidade de se multiplicar.

Quando ocorre infecção, os monócitos são atraídos por mediadores químicos e à
medida que se deslocam vão sendo maturados, crescendo e se tornando células. Os
macrófagos que circulam no sangue e são atraídos para os tecidos são chamados
de macrófagos circulantes. Existem também macrófagos que ficam fixos em
alguns órgãos, sendo assim chamados de macrófagos fixos ou residentes
(macrófagos alveolares, osteoclastos, células de langerhans), estes atuam
contra antígenos que tendem a formar colônias em um determinado lugar do corpo,
como a pneumonia. Os macrófagos são raramente recirculantes, com exceção das
células dentríticas. Durante a inflamação, dependendo do local, ambos os tipos
de macrófagos são ativados para combater o agente.

*Fagocitose
é um sistema de defesa insespecífica eficaz e também apóia o desenvolvimento da
imunidade específica. Ocorre em várias etapas:

Aderência: a membrana celular do fagócito adere à superfície do patógeno. A
aderência é facilitada quando o patógeno é opsonizado (revestido por proteínas
do complemento ou anticorpos). Os macrófagos possuem receptores na sua membrana
para componentes do complemento e para anticorpos.

Ingestão: A membrana plasmática do fagócito emite projeções chamadas
pseudópodos, que envolvem o patógeno. Os pseudópodos se encontram e o patógeno
fica envolto em uma vesícula chamada fagossoma.

Digestão: O fagossoma livra-se na membrana celular e entra no citoplasma,
funde-se com lisossomos (vesículas que contêm enzimas digestivas e substâncias
bactericidas), formando o fagolissoma, que destrói o agente em minutos. O
material não digerível é chamado de corpo residual, move-se em direção da
membrana celular e descarrega seu “lixo” para fora da célula.

Os fagócitos também têm função na imunidade específica, fazendo o processamento
de apresentação de antígeno. Uma vez que um patógeno tenha sido ingerido e
digerido por um macrófago, fragmentos desse patógeno vêm à superfície do
macrófago sendo apresentados por moléculas conhecidas como MHCII, complexo
maior de histocompatibilidade, aos linfócitos T e desencadeando uma resposta
humoral ou celular, dependendo do antígeno e da célula a que é apresentado
(CD8/CD4).




Células apresentadoras de antígenos

É uma população
heterogênea de leucócitos com capacidade imunoestimulatória. Essas células são
encarregadas de processar e apresentar antígenos aos linfócitos. Fagócitos,
células epiteliais, células dentríticas e células endoteliais, além de linfócitos
B também podem apresentar antígenos aos linfócitos T auxiliares (CD4). As
APC’s encontram-se basicamente na pele e órgãos linfoides.




*Células
dentríticas

Apresentam projeções
na membrana plasmática semelhante a espinhos. São encontradas em áreas ricas em
células T do linfonodo e do baço, muito eficientes na apresentação de antígenos
a linfócitos T auxiliares. Na epiderme são chamadas de células de langerhans,
capazes de carrear o antígeno desde a epiderme até o linfonodo para dar início
à resposta imune. Atuam também como sentinelas, fazem monitoramento de todo
antígeno que entra no tecido e seus dentritos permitem maior área de alcance.



As células
do sistema imune inespecífico reconhecem estruturas comuns em antígenos
diferentes (PAMP’s – Padrão molecular associado a patógenos).




Células linfoides

Origem da linhagem linfoide.

Subpopulações: Linfocitos T, B e células NK.

Função: imunidade inespecífica e adquirida.

Os linfócitos são derivados das células tronco da medula óssea, desenvolvem-se
nos órgãos linfoides primários e transitam pelo sangue até os órgãos linfoides
secundários. São encontrados principalmente nos órgãos linfoides e estão em
constante circulação ou recirculação no sangue. São responsáveis pelo
reconhecimento de antígenos e por diferentes formas de respostas imunológicas.

Como existem diversas formas de resposta imune, também existem diversas
subpopulações de linfócitos, classificados de acordo com os marcadores
proteicos de membrana que os mesmos possuem. Em geral, não podem ser diferenciados
pela microscopia, com exceção das células NK que são maiores e apresentam
grânulos no citoplasma.

*Linfócitos
T e linfócitos B são encarregados da resposta imunológica específica, enquanto
células NK são responsáveis pelo sistema de resposta imunológica inespecífica.
Os linfócitos B apresentam como marcadores de superfície as imunoglobulinas IgD
e IgM, enquanto os linfócitos T apresentam marcadores TCR e CD3. As células NK,
ou Natural Killer, não apresentam marcadores de superfície, por isso são
chamadas também de células nulas.


*A
especificidade da resposta imunológica é determinada pelos linfócitos porque
essas células têm capacidade de reconhecer especificamente os diferentes
antígenos.



*Linfocitos B



Origem na
medula óssea, linhagem linfoide, e completam sua maturação nos linfonodos e
outros acúmulos de tecido linfoide periféricos após o contato com antígeno. A
produção do linfócito B independe da presença de antígenos, porém sua ativação
é dependente do mesmo. A ativação se da por reconhecimento através de
receptores (imunoglobulinas IgM ou IgD) presentes na superfície das células,
essas imunoglobulinas são produzidas pelo próprio linfócito e servem para
permitir contato e fazer reconhecimento do antígeno. Para cada linfócito B,
todas as imunoglobulinas presentes na sua superfície são idênticas entre si,
assim, um determinado linfócito B responderá apenas a um determinante
antigênico.&nbsp;A diversidade dos linfócitos B é dada por um rearranjo genético e
mutação somática.&nbsp;Na sua multiplicação, todos os progenitores apresentam as
imunoglobulinas idênticas entre si e são chamados de clones.


São encontrados no córtex dos linfonodos, zona marginal do baço, medula óssea e
lacas de Peyer do intestino, além de outros acúmulos linfoides. Pouquíssimas
dessas células circulam no sangue.

São responsáveis pela imunidade humoral: em contato com antígenos
específicos, eles proliferam originando milhares de clones com especificidade
idêntica, diferenciando-se em plasmócitos - com aumento do citoplasma. Os plasmócitos
produzem anticorpos específicos para o antígeno que originou sua proliferação.
Algumas células específicas que proliferam em resposta ao antígeno não se
diferenciam e continuam no centro germinativo dos linfonodos, essas células são
denominadas células de memória. Em uma segunda exposição o combate ao
antígeno será mais rápido, pois grande parte do processo de reconhecimento,
ativação e proliferação já foi feito na exposição primária. A
maturação/competência funcional dos Linfócitos B só ocorre após o contato com o
antígeno específico que geralmente ocorre nos órgãos linfoides secundários –
linfonodos, baço, timo e MALT.

A maioria dos linfócitos B expressa proteínas MHCII na sua membrana, podendo
também atuar como apresentadores de antígenos aos linfócitos T auxiliares via
CD4.

*BCR –
Receptores de células B

São imunoglobulinas, de composição proteica, que são encontradas na
superfície do linfócito B ou livres na corrente sanguínea. Na superfície dos
linfócitos B atuam como receptores, facilitando a ligação, reconhecimento e
fagocitose do antígeno. Assim que ocorre essa ligação o linfócito B libera, na
corrente sanguínea, as imunoglobulinas (IgM/IgD) que reconheceram o antígeno,
chamadas de anticorpos. Anticorpos são formas solúveis de BCR liberados pelas
células B/plasmócitos nos fluídos corpóreos.



Anticorpos/BCR
são constituídos por duas porções funcionalmente distintas, cadeia pesada e
cadeia leve. Dentro de cada cadeia existe uma porção constante conjugada e
outra variada. A porção Fc é a porção que fica em contato com a membrana do
linfócito - envia o sinal apropriado ao interior da célula, serve de base e é
comum À todos os Linfócitos B. A porção variada serve para reconhecer
diferentes epítopos, permitindo diversidade de anticorpos. A porção constante
serve para ativar os macrófagos ou sistema complemento. Os sinais enviados pela
porção constante à célula B são responsáveis pela ativação, proliferação e
diferenciação dos linfócitos B em plasmócitos.

Quanto mais antígeno for apresentado, mais intensa será
a resposta imune. Só ocorre a secreção de anticorpos/imunoglobulinas quando
ocorrer apresentação de antígenos. Os antígenos emitem sinalização intracelular
que transforma os linfócitos B em plasmócitos. Todo plasmócito tem tendência a
produzir e secretar IgM, após alguns dias passa a secretar IgA, IgE ou IgG. A
produção de anticorpos se da por síntese proteica. Todas as Ig tem a mesma porção Fc, sendo de 5 possibilidades de
variação. IgM, IgA, IgE, IgG, IgD (Isotipos). Cada uma tem sua finalidade.



Ao nascimento do animal, o número de linfócitos B é limitado, ainda em
produção. Durante o desenvolvimento, ocorre expansão do número de linfócitos B.
Com o envelhecimento do indivíduo, começa a redução dos linfócitos pela morte
das células.

Como
ocorre o reconhecimento de antígeno pelo Linfócito B?




Linfócitos B tem citoplasma reduzido e núcleo grande, são células em repouso que
servem como vigilantes a espera de um antígeno. Quando reconhecem um antígeno
estranho são ativados.&nbsp;

1. Linfócito Internaliza o antígeno e apresenta via MHC II ao T CD4.

2. O linfócito B se diferencia em plasmócito e secreta anticorpos.

3. O CD4 reconhece o antígeno via MHC II. A função do T CD4 é auxiliar a
resposta imune e secretar citocinas. Aceleram a produção de células de memória
e efetoras.

4. Primeira imunoglobulina secretada é a IgM. Quando ocorre a apresentação para
o CD4, a célula passa a secretar IgM, IgA, IgE... – Trocando de classse.





*Linfocitos
T

São responsáveis
pela imunidade celular. Têm origem na medula óssea e maturação no timo. Reconhecem
o antígeno após processado pelas APC’s. Após o contato com o antígeno, se
proliferam e formam células efetoras, algumas células ainda permanecem como
células de memória. Não reconhecem antígenos livres, em sua conformação
natural, apenas após o processamento e apresentação pelas APC’s via MHC.
Apresentam várias subpopulações divididas de acordo com as diferenças de seus
marcadores de superfície (TCR).

Função: imunidade celular, toxicidade, regulação de resposta imune, interação
com célula B.

Linfocitos T auxiliares – CD4

São células reguladoras da resposta imune. Apresentam como marcador de membrana
a molécula CD4. Em contato com o antígeno, se proliferam e liberam
interleucinas que atuam sobre outras células do sistema imunológico,
ativando-as. São mediadores tanto da resposta celular como da resposta humoral,
existem duas populações principais de linfócitos T CD4 que diferem-se pelas
itnerleucinas que produzem:

Th1: Secretam interleucinas estimulando a resposta celular.

Th2: Secretam interleucinas estimulando a resposta humoral.

Só reconhecem um antígeno se for associado com molécula MHCII. O MHCII se
conjuga com o CD4 e ao receptor da célula T (TCR). As células que apresentam
MHCII em sua superfície são as células APC’s.

Linfócitos T citotóxicos – CD8

Reconhecem antígenos proteicos produzidos dentro das células infectadas
(por vírus, bactérias intracelulares ou células tumorais) e destroem essa
célula. Possuem como marcador de superfície a molécula CD8. O mecanismo de
destruição das células infectadas é chamado de citotoxidade.

A citotoxidade é um processo dependente de estimulação pelas células T
auxiliares, através de interleucinas específicas. A morte da célula infectada
se da por apoptose ou choque osmótico. Para se tornar citotóxico, o linfócito T
CD8 depende do contato com o antígeno e do estímulo das interleucinas liberadas
pelo linfócito T CD4. Essa diferenciação de célula T CD8 para linfócito T
citotóxico ocorre nos tecidos através da interação TCR+CD8 com o MHCI+peptídeo.
O MHCI é expresso por todas as células, exceto neurônios, e por isso qualquer
célula que apresentar antígenos virais ao CTL está passiva de ser destruída.
CD8/TCL desempenha função importante contra a infecção por vírus através da
secreção de interferons e fator necrose tumoral (TFN).

A morte das células infectadas ocorre por dois processos:

Lise osmótica: O CTL, em contato com o antígeno, secreta perfurinas no
meio extracelular, essas perfurinas causam poros na membrana plasmática da
célula alvo provocando influxo de água para o interior celular, levando à morte
celular.


Apoptose: Os poros abertos pelas perfurinas permitem a entrada de
granzimas, também secretadas pelo CTL, para o interior da célula, levando à
morte celular por apoptose.




*Receptor
antigênico de células T – CTR

São encontrados na
superfície de células T. Linfócitos diferentes apresentam TCR’s com
especifidades diferentes, por isso um linfócito só se conjugará e responderá a
um determinado epítopo. Diferentes epítopos são reconhecidos por diferentes
linfócitos.

Cada TCR consiste de duas cadeias polipeptídicas conjugadoras de antígenos
associadas a outras glicoproteínas que amplificam o sinal e transmitem para o
interior da célula T.

A variedade de células T presente em um animal é cuidadosamente regulada. Um
animal deve possuir células T diferentes para responder a tantos antígenos
quanto possível, porém não deve possuir TCR’s que associem-se a antígenos
próprios. As células T que se associam a antígenos próprios são destruídas no
timo durante a vida fetal, deleção clonal.



Células NK – Natural Killer




Chamadas de
células citotóxicas naturais, linfócitos grandes granulares encontrados
principalmente nos órgãos linfoides secundários, não recirculam e nem são encontradas
no ducto torácico. Devido à ausência de marcadores específicos na membrana, são
chamadas também de células nulas. Têm capacidade de reconhecer e destruir de
modo inespecífico as células com alterações (células tumorais ou células
infectadas). São eficientes contra infecções víricas nos primeiros dias, quando
ainda não houve formação de linfócitos B/T específicos para o agente. A morte
celular induzida por NK ocorre por apoptose. Quando a NK é ativada, libera seus
grânulos para o meio extracelular. Diferenciam-se das CTLs por destruirem
células alteradas de modo inespecífico, sem o reconhecimento de antígeno
conjugado ao MHC. A ativação das células NK ocorre quando entram em contato com
a IL-2, secretada pelos T CD4.

A atividade das células NK é aumentada logo após a infecção, por ação do IFN-1.
A sua citotoxidade pode ser aumentada quando as células-alvo forem recobertas
por anticorpos/imunoglobulinas, pois as células NK apresentam receptores que
reconhecem a parte constante das imunoglobulinas. Atuam na resposta imunológica
inespecífica, mas também atuam na resposta imunológica específica tendo sua
função facilitada pelos anticorpos.