FATORES DA PATOGENICIDADE E FISIOPATOGENIA DA AR
Autor: Rodrigo Rivelino Pereira Rangel | Publicado: 2012-01-20T21:55:00Z

FATORES DA PATOGENICIDADE DA AR


&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; Os fatores hormonais, ambientais e imunológicos são os influenciadores no desenvolvimento das doenças autoimunes, que atuam em conjunto nos indivíduos suscetíveis.&nbsp; Diversos estudos vêm demonstrando que a superposição desses fatores são determinantes no desenvolvimento da AR e que estes isoladamente não são capazes de influenciar numa doença autoimune.
&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; Calcula-se em 60% a contribuição genética para o desenvolvimento da AR. Os fatores genéticos estão fortemente associados com a positividade do anticorpo antipeptidio ciclico citrulinado (anti-CCP) e a resposta do paciente ao tratamento. Diversos locci já foram relacionados com o desenvolvimento da AR, sendo os alelos HLA-DRB1 a principal associação genética, estando também associados ao desenvolvimento de formas mais graves da doença.
Os alelos HLA-DRB1 compartilham sequências de aminoacidos glutamina-leucina-arginina-alanina-alanina (QRRAA, RRRAA ou QKRAA) chamadas epitopo comum (shared epitope [SE]), conservadas nas posições da terceira região de hipervariabilidade da cadeia beta da molécula HLA-DRB1. Numerosos estudos tem sido conduzidos a fim de esclarecer a relação entre a presença desses alelos e o desenvolvimento da AR, porem ate o momento não há uma explicação consensual.
Em relação ao sexo, sabe-se que a AR afeta três vezes mais mulheres do que homens, e diversos estudos têm relacionado o sexo feminino com o desenvolvimento de formas mais graves da doença. Essas constatações, porem, ainda são contraditórias. 
Estudos sugerem a influencia de infecções por microrganismos na fisipatologia da AR por meio de mecanismos de mimetismo molecular. Entre os microrganismos mais estudados estão o Proteus mirabilis e o vírus Epstein-Barr. 

 Proteus mirabilis


Vírus Epstein-Barr


Alguns estudos clínicos e epidemiológicos evidenciam prevalência elevada de periodontite e perda dentaria em pacientes com AR. Sugere-se ainda a periodontite como um possível fator desencadeador e mantenedor da resposta inflamatória auto-imune na AR. Por sua vez, já se encontra bem estabelecida a relação entre o uso de tabaco e a maior suscetibilidade ao desenvolvimento da AR em pacientes HLA-SE positivos. 
Pesquisadores demonstraram que, em pacientes portadores do HLA-SE, o cigarro acelera as reações de citrulinização em proteínas pulmonares, o que dispara a produção de auto-anticorpos. O cigarro também afeta o curso da AR, elevando o aparecimento de nódulos reumatóides, bem como pode alterar o limiar da dor percebida pelo paciente.
A influencia de múltiplos fatores no desenvolvimento da AR corroboram a complexidade atribuída a seu desenvolvimento e tornam o entendimento da doença um desafio.


FISIOPATOGENIA DA AR


A AR é resultante da ação das células T e B autorreativas, que levam a sinovite, a infiltração celular e a um processo desorganizado de destruição e remodelação ossea.&nbsp; 
A membrana sinovial e a principal fonte de citocinas pró-inflamatórias e proteases e, em conjunto com osteoclastos e condrócitos, promove a destruição articular.
Projeções de tecido proliferativo penetram na cavidade articular, invadindo a cartilagem e o tecido ósseo, formando o pannus, característico da AR. 
Diversas hipóteses tentam explicar a sequência de eventos observados na AR. A mais aceita sugere que modificações pós-traducionais induzidas por agentes ambientais tornam moléculas próprias imunogênicas. Em consequência da exposição prolongada ao cigarro ou a outros estímulos ambientais, a resposta do sistema imunológico adaptativo aos peptidios citrulinados pode preceder em anos o aparecimento dos sintomas clínicos da AR. 
Tanto o fribrinogênio como a vimentina citrulinados já foram identificados nas articulações de pacientes com AR e é provável que outras proteínas alem dessas sofram reações de citrulinização. 
Apesar de a relação entre a positividade para o fator reumatóide (FR) e o desenvolvimento da AR não estar totalmente esclarecida, ambos estão intimamente relacionados. A presença de agregados de imunoglobulina do tipo G (IgG) ou de complexos de IgG-FR ativa o sistema complemento e resulta em diversos fenômenos inflamatórios. A ativação do sistema complemento pelos imunocomplexos pode ainda iniciar uma inflamação vascular com depósitos de FR em arteríolas, originando vasculites, cujo impacto na qualidade e na expectativa de vida do paciente é significativo. Alem disso, o reconhecimento dos complexos imunes por fagócitos promove liberação de diversas citocinas pró-inflamatórias, principalmente o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), o que exacerba ainda mais o processo inflamatório.
Recentemente, uma terceira classe de células T auxiliadoras foi caracterizada como células CD4+ produtoras de interleucina 17 (IL-17). Células Th17 parecem conferir proteção contra infecções, promovendo a eliminação do microrganismo por meio do recrutamento de neutrofilos e da ativação de macrófagos no sitio da infecção. 
Estudos recentes evidenciam um importante papel das células Th17 na modulação das respostas autoimunes relacionadas com AR e esclerose múltipla, doenças anteriormente consideradas Th1 dependentes. 
No que diz respeito a AR, as células Th17 parecem determinar o desenvolvimento da sinovite e a destruição articular por meio da interação com células dentriticas, macrófagos e células B.