Doenças e Problemas Genéticos #4
Autor: Eduardo Bravo 3º | Publicado: 2010-12-08T07:22:00-08:00

*~Distrofia Muscular de Duchenne~*Introdução“Eu pensei que a humanidade já estava infringida de males suficientes...e não parabenizo o Senhor pelo novo presente que a humanidade ganhou”.Esse pronunciamento dramático foi feito por Guillaume Duchenne, neurologista francês que primeiro escreveu a doença em 1868. Referia-se a descrição histórica de uma particular doença neuromuscular progressiva e destrutiva, afetando principalmente meninos. Por um século a doença seria conhecida como uma distrofia. Depois da observação de Duchenne, essa condição seria conhecida e comumente chamada como Distrofia Muscular de Duchenne.Outros médicos neurologistas pioneiros escreveram sobre este tipo de doença como o cirurgião escocês Charles Bell e também por distinguir nervos sensoriais de motores. Edward Meryon, nascido por volta de 1807, também escreveu sobre a Distrofia Muscular de Duchenne, analisando texturas musculares de meninos afetados pela doença após a morte. Ele observou a destruição das fibras musculares, um fato que na época Duchenne não notou. Ainda assim, a descrição de Duchenne foi a mais completa e a mais acurada até hoje.Duchenne também foi notável por ressaltar a importância de se estudar a doença em indivíduos vivos.1- DESCRIÇÃO DA DOENÇADistrofia muscular é uma doença de origem genética, cuja característica principal é o enfraquecimento e posteriormente a atrofia progressiva dos músculos, prejudicando os movimentos e levando o portador a uma cadeira de rodas. Ela é uma doença motora e se diferencia das demais porque qualquer esforço muscular que cause o mínimo de fadiga, contribui para a deterioração do tecido muscular. Isto porque o defeito genético ocorre pela ausência ou formação inadequada de proteínas essenciais para o funcionamento da fisiologia da célula muscular.Na literatura médica são catalogadas mais de trinta tipos de distrofia. A Distrofia Muscular de Duchenne é a mais comum das distrofias, com uma incidência de 1 para cada 3.500 nascimentos masculinos. O tipo Duchenne afeta essencialmente o sexo masculino. Também é a forma mais severa de distrofia muscular, até a idade adulta o paciente estará profundamente debilitado tanto fisicamente devido à fraqueza estabelecida pela fragilidade óssea, quanto psicologicamente, já que ocorre um aparente desânimo devido ao próprio estado de saúde.O homem com esta doença não tem como se reproduzir e esta é a razão principal de as mulheres não apresentarem a Distrofia Muscular de Duchenne. A transmissão se faz por traço recessivo ligado ao sexo e a taxa de mutação é alta. Geralmente, o quadro só é notado quando a criança começa a andar. As primeiras características são o aumento do volume das panturrilhas, decorrente do grande esforço que os gastrocnêmios são submetidos para compensar o déficit dos músculos ântero laterais das pernas, para auxiliar o equilíbrio na marcha que estes pacientes apresentam.2- ASPECTOS GENÉTICOSO gene defeituoso é o que sofreu uma alteração em sua estrutura, que o impede de exercer sua função normal na célula, causando doenças que podem ser transmitidas hereditariamente.O gene defeituoso pode causar uma mutação. Se o gene “mutado” for transmitido aos descendentes causará sérias doenças. As mutações são as causadoras das distrofias musculares.A HERANÇA RECESSIVA LIGADA AO XUma mutação ligada ao X expressa-se fenotipicamente em todos os homens que a recebem, mas apenas nas mulheres que são homozigóticas para a mutação. Mulheres heterozigóticas podem expressar o fenótipo (considerando a Hipótese de Lion).O gene de um distúrbio ligado ao X às vezes está presente em um pai e em uma mãe portadora e, então, as filhas podem ser homozigóticas afetadas.CRITÉRIOS DA HERANÇA RECESSIVA LIGADA AO XA incidência do fenótipo é muito mais alta em homens do que em mulheres.O gene responsável pela afecção é transmitido de um homem afetado para todas as suas filhas. Os filhos do sexo masculino de qualquer uma de suas filhas tem uma chance de 50% de herdá-lo.O gene jamais se transmite diretamente do pai para o filho, mas sim de homem afetado para todas as suas filhas.As mulheres heterozigóticas geralmente não são afetadas, mas algumas apresentam afecção com intensidade variável.Um exemplo de herança recessiva ligada ao X é a Distrofia Muscular de Duchenne (DMD), que é típica e letal em homens.A DMD tem uma taxa de mutação calculada maior do que as outras doenças genéticas. Há vários estudos onde se prevê que 1/3 dos casos é de mutantes novos e 2/3 dos pacientes são de mães portadoras. A grande maioria das portadoras não exibe qualquer manifestação clínica. Há exemplos raríssimos de meninas com DMD. A DMD compreende 15% das mutações no lócus.A DMD é uma doença genética causada por um gene defeituoso (que sofreu uma mutação genética), localizado no braço curto do cromossomo X, em uma região denominada Xp21. A mulher possui dois cromossomos X, enquanto o homem possui um cromossomo X e um cromossomo Y. Se uma mulher tiver em um dos seus cromossomos X a mutação genética que provoca a DMD, o outro cromossomo X (que não contém a mutação), será capaz de protegê-la dos efeitos do gene defeituoso. Por isso, os afetados pela DMD são sempre do sexo masculino e o gene defeituoso pode ser transmitido por mulheres portadoras assintomáticas.Em cerca de 2/3 dos casos de DMD, a mutação responsável pela doença já está presente na mãe do paciente (portadora assintomática), que corre um risco de 50% de ter outros filhos de sexo masculino afetados. Em 1/3 dos casos, a mutação ocorre no menino afetado pela DMD, sem ter sido herdado pela mãe, ou seja, decorrentes de mutações novas. Nestes casos, dizemos que ocorreu uma mutação nova, e o risco de recorrência para futuros filhos é desprezível.As mutações responsáveis pela DMD e pela DMB (Distrofia Muscular do tipo Becker) ocupam exatamente a mesma região no cromossomo X (a região Xp21). A partir de 1989. O antigo Laboratório de Genética da USP (atual Centro de Estudos do Genoma Humano da USP) passou a realizar exames de DNA para o diagnóstico das Distrofias de Duchenne e Becker.O gene da DMD/DMB é gigantesco e em aproximadamente 65% dos pacientes afetados por estas doenças ocorre a perda de um pedaço do gene. É o que chamamos de deleção de DNA. Nos 35% restantes dos casos, ocorre um defeito menor, a que chamamos de mutação de ponto.Em 1986 dois grupos de pesquisadores dos Estados Unidos identificaram e isolaram o gene da DMD e DMB. Isto significou um grande passo no conhecimento dessas doenças, tanto no diagnóstico quanto na detecção. A partir desta descoberta foram introduzidas novas técnicas de Biologia Molecular, o que possibilitou estudar diretamente o gene responsável pelas distrofias de Duchenne e Becker.O gene responsável pela DMD foi clonado em 1987 e identificada a proteína que ele produz, a distrofina, cuja ausência acarreta as alterações musculares. A distrofina se localiza na membrana da célula muscular, e que faz parte de um complexo de várias proteínas que, em conjunto, participam da regulação da permeabilidade desta membrana. Hoje sabemos que a distrofina está ausente ou em quantidade muito reduzida nas células musculares dos pacientes de DMD, e alterada, porém parcialmente funcional, nos músculos dos afetados pela DMB.Assim, a triagem de distrofina pode ajudar a distinguir as duas doenças. Ela também ajuda a distinguir ambas estas doenças de outras formas de distrofia muscular. Pois apesar de existirem outras, apenas na DMD e na DMB a distrofina é afetada.3- DESENVOLVIMENTO DA DOENÇAOs meninos afetados são normais até 1 ou 2 anos de vida, mas desenvolvem fraqueza muscular por volta dos 3 e 5 anos, quando começam a Ter dificuldades para subir escadas, correr, levantar do chão, quedas freqüentes e aumento característico do volume das panturrilhas.O comprometimento muscular é simétrico e inicia-se pelos membros inferiores e quadris, e, mais tarde, atinge os membros superiores. Ocorre uma acentuação da lordose lombar e uma marcha anserina (andar de pato). Contraturas e retrações dos tendões levam alguns pacientes a andar na ponta dos pés.A pseudo hipertrofia das panturrilhas, o resultado de infiltração do músculo por gordura e tecido conjuntivo são vistos geralmente desde cedo. Alterações da coluna e dos tendões são conseqüência das alteraçoes musculares das pernas. Com o progredir da doença ocorre comprometimento dos músculos dos membros superiores. Há ainda amiotrofias predominantemente na cintura pélvica e escapular. Há progressão lenta com retrações tendíneas e perda da ambulação entre 8 e 12 anos.A fraqueza excessiva evolui para incapacidade de andar, em geral no início da adolescência, embora a situação possa mudar graças à avanços da pesquisa voltada para o tratamento dos meninos afetados.È improvável que o indivíduo com DMD sobreviva aos 20 anos de idade e a sobrevida além dos 25 é incomum. A morte se dá por insuficiência respiratória, broncopneumonia ou, como o miocárdio também é afetado, de insuficiência cardíaca. O cérebro é outro órgão afetado, em média ocorre uma redução de QI de cerca de 20 pontos.4- DIAGNÓSTICOAtualmente, o diagnóstico da Distrofia Muscular de Duchenne baseia-se no quadro clínico do paciente, na história familiar e nos seguintes exames complementares: dosagem dos níveis sangüíneos da enzima Creatinofosfoquinase (CK), que se encontram sempre muito elevados; exame de DNA para pesquisa de deleção no gene da distrofina; Biópsia muscular para o estudo qualitativo da proteína distrofina no músculo do paciente, especialmente nos casos em que o exame de DNA não identifica a deleção do gene da Distrofina.Outra importante aplicação prática dos métodos de estudo de DNA é a detecção das mulheres portadoras pertencentes às famílias dos afetados. Atualmente, através destes métodos, é possível saber com certeza, na maioria dos casos, se uma mulher é portadora do gene da DMD. Para isso, utilizamos duas estrtégias de estudo:1- se o paciente afetado apresenta uma deleção de DNA, podemos pesquisar diretamente a mesma deleção no DNA da mulher em risco na família. Em caso positivo, ela terá risco de 50% de Ter filhos afetados e, se desejar, poderá se submeter à um diagnóstico pré-natal em uma futura gravidez.2- Nas famílias onde não se identifica uma deleção no DNA do afetado, procuramos diferenciar o cromossomo X que contém o gene defeituoso do outro X (normal), através de marcadores polimórficos do cromossomo X. Este método é indireto e, por ser comparativo, exige coleta de sangue de várias pessoas da família. Por isso, é um estudo mais demorado e fornece resultados com uma confiabilidade de cerca de 95%. O Centro de Estudos do Genoma Humano da USP vem implantando novos métodos de estudo para a detecção das mutações de ponto no gene da Distrofina (para aqueles 35% dos casos onde não se detecta deleção de DNA). Um destes métodos, o Teste da Proteína Truncada (PTT), utiliza o RNA extraído dos linfócitos do sangue. Este método permite identificar o ponto exato onde ocorreu o erro (a mutação de ponto) dentro do gigantesco gene da Distrofina. Além da grande utilidade para o diagnóstico da DMD/DMB, este método também pode ser utilizado para a detecção de portadores, em casos onde antes não se identificavam deleções de DNA. Embora existam inúmeras pesquisas internacionais em andamento, com o objetivo de encontrar a cura da DMD, ainda não existe um tratamento específico para esta doença e a fisioterapia exerce um papel fundamental na melhora da qualidade de vida destes pacientes.Bibliografia:Junqueira e Carneiro, Biologia Celular e Molecular – Ed. Guanabara Koogan 7ª ed.Thompson & Thompson, Genética Médica – Ed. Guanabara Koogan 5ª ed.Jorde, Carey, Bamshad, White, Genética Médica – Ed. Guanabara Koogan 2ª ed.