PROTOCOLO PARA O TRATAMENTO DA HEPATITE B CRÔNICA NO ÂMBITO DO SISTEMA ÚNICO DE SAÚDE DO DISTRITO FEDERAL
Autor: Confiantes no Futuro | Publicado: 2007-07-05T08:42:00-07:00

RESOLUÇÃO SS nº 40, de 31 de março de 2007Aprova Norma Técnica expedida pela Diretoria de Vigilância Epidemiológica, para o tratamento da Hepatite B Crônica no âmbito do Sistema Único de Saúde do Distrito Federal.O Secretário de Estado da Saúde, no uso de suas atribuições legais,Resolve:Artigo 1º - Aprovar a Norma Técnica constante do Anexo I que integra esta Resolução expedida pela Diretoria de Vigilância Epidemiológica, com indicações para a utilização dos medicamentos Interferon convencional alfa 2B  Lamivudina, Adefovir, Entecavir, Interferon peguilado alfa 2a.ANEXO ITerapia da Hepatite B crônica O principal objetivo da terapia é reduzir, e manter baixo, ao menor nível possível, o HBV DNA.Tabela 1 – Pacientes HBeAg positivos (adaptado 1)HBV DNA ALT Recomendação Terapêutica< 20.000 UI/mL Normal Monitora a cada 6-12 meses*> 20.000 UI/mL Normal Considerar terapia baseado em biópsia**> 20.000 UI/mL Elevada Terapia**** No primeiro ano a cada 3 meses. ** Biópsia principalmente em pacientes com mais de 35-40 anos. Se terapia: Interferon ou PegInterferon. Pacientes com carga viral elevada preferir Adefovir ou Entecavir. *** Interferon ou PegInterferon. Pacientes com carga viral elevada preferir Adefovir ou Entecavir.Tabela 2 – Pacientes HBeAg negativos (adaptado 1)HBV DNA ALT Recomendação Terapêutica< 20.000 UI/mL Normal Monitora a cada 6-12 meses* (carreador inativo)> 20.000 UI/mL Normal Biópsia para definir terapia ou monitora ALT**> 20.000 UI/mL Elevada Terapia**** No primeiro ano a cada 3 meses. ** Se terapia: PegInterferon ou Entecavir, ou Adefovir. ***PegInterferon, ou Entecavir ou Adefovir.Tabela 3 – Pacientes cirróticos (adaptado 1)HBeAG HBV DNA ALT Recomendação Terapêutica+/- < 20.000 UI/mL C* Monitorar ou tratar (Adefovir ou Entecavir)+/- > 20.000 UI/mL C Adefovir ou Entecavir+/- Qualquer detecção Em lista (Tx) Adefovir (ou Entecavir)* C=compensada.Figura 1 – Fluxograma do Esquema terapêutico a partir do status do HBeAg  [3,6]Na prática clínica, muitas vezes, os pacientes apresentam peculiaridades que devem ser cuidadosamente avaliadas para decidir-se sobre o início, a manutenção, a substituição com a combinação dos antivirais. Em suma, devem ser tratados:1. Todos os pacientes com aumentos de ALT> 2 x LSN;2. Em pacientes maiores de 35 anos, com doença antiga, com altos níveis séricos da ALT(>104UI/mL) a biópsia hepática deve ser considerada e se houver doença hepática (fibrose estagio > 2 ou necro-inflamação significante) os mesmos devem ser tratados;3. Pacientes que em um dado momento apresentarem ALT normal devem ser monitorados para detectar elevações da mesma e serem então convenientemente tratados;4. Pacientes que apresentarem flutuações dos níveis de ALT e do DNA-VHB no seguimento, devem realizar biópsia hepática, sendo indicado tratar os que apresentarem inflamação moderada/intensa e/ou os que apresentarem fibrose em ponte ou cirrose;5. O entecavir e o adefovir apresentam melhores perfis de resistência e devem ser preferidos à lamivudina para terapêutica de longo prazo ou prazo indefinido;6. A terapia combinada de lamivudina ou entecavir com o adefovir teria o benefício de reduzir o desenvolvimento de resistência à ambas as drogas;7. Pacientes com cirrose não devem receber tratamento com interferon convencional ou peguilado;8. Pacientes com cirrose compensada mesmo com pequenas elevações do DNA-VHB (> 2 000 UI/ml), devem ser tratados, cabendo ao médico a decisão de tratar ou apenas monitorar os pacientes com DNA-VHB (>2000 UI/ml).9. Todos os pacientes com cirrose descompensada devem ser tratados mesmos que apresentem ALT normal ou DNA-VHB muito baixo;10. O tempo de tratamento dos cirróticos é longo e totalmente indefinido.A ABORDAGEM DA RESISTÊNCIA ANTIVIRALO desenvolvimento de resistência se associa com a perda da resposta inicialmente obtida. Do ponto de vista clínico observa-se: aumento do DNA-VHB, aumento da ALT sérica, eventual reversão da melhora hepática obtida e ocorrência de descompensação hepática principalmente nos cirróticos. A doença progredindo pode produzir “flares” intensos de ALT. A resistência genotípica se caracteriza pela detecção de mutações na polimerase do VHB, através do sequenciamento dos produtos da PCR. O breakthrough virológico se caracteriza por uma elevação no DNA-VHB sérico >1 log10 em bioquímico (flares) se caracteriza por uma nova elevação de ALT em pacientes sob tratamento que haviam obtido normalização da mesma. A resistência fenotípica é confirmada por ensaios baseados em culturas de células ou ensaios enzimáticos não utilizados rotineiramente (6).Para evitar-se a resistência antiviral deve-se utilizar agentes com alta barreira genética para resistência e modificar-se a terapia se a inicialmente prescrita for sub-ótima. Considera-se que os pacientes que não obtiverem resposta após 12-24 semanas (negativação do DNA-VHB) devem receber uma nova droga, isolada ou associada à anterior (6). Deve-se evitar a monoterapia seqüencial e buscar-se usar terapias combinadas tanto quando possível.A resistência à lamivudina é a mais bem estudada. Costuma ocorrer em todos os pacientes com o passar do tempo e é particularmente grave nos cirróticos. Desenvolve-se já no primeiro ano e progride rapidamente com a continuidade do tratamento chegando a ser de 70% por volta do quarto ano. Clinicamente ocorre elevação da ALT e do DNA-VHB nos pacientes que estão recebendo a droga. O sequenciamento detecta as mutações de resistência genotípica (mais comum é a YMDD). Sabe-se que somente 8% dos pacientes que obtém supressão do DNA-VHB, para níveis menores que 200 cópias/mL após 24 semanas de terapêutica, desenvolvem resistência à lamivudina comparado com 13% dos pacientes cuja carga viral decresce para 200-1000 cópias/mL. A taxa de resistência aumenta para 32% para aqueles cujo DNA-VHB fica entre 1000-10000 cópias/mL. Observa-se mais de 64% de resistência à lamivudina nos pacientes com DNA-VHB> 104 cópias/mL após 24 semanas de tratamento (12).Pacientes com resistência à lamivudina podem apresentar “flares” de ALT mais intensos e um aumento na morbidade e descompensações hepáticas após 4 anos de tratamentos continuado com a droga. A fibrose hepática, por sua vez, tende a se acentuar com o tempo de duração da resistência à lamivudina, embora possa ocorrer soroconversão para o anti-HBeAg numa taxa menor do que a observada nos pacientes sem resistência (13-16).O adefovir tem-se mostrado efetivo em suprimir a replicação do DNA-VHB (DNA-VHB < 1000 cópias/mL) em 79% dos pacientes com hepatite B crônica, HBeAg negativa tratados por 144 semanas (17). Mutações de resistência genotípica ao adefovir desenvolvem-se mais lentamente que as da lamivudina, atingindo 3% ao redor do segundo ano.Em pacientes tratados com adefovir e que apresentaram queda do DNA-VHB, para níveis <103 log10 cópias/mL, na semana 48 de terapia, observou-se 4% de resistência na semana 144. Este baixo porcentual de resistência sobre para 26% nos pacientes cuja carga viral na semana 48 permaneceu entre 103 –106 log10 cópias/mL (18). O adefovir tem se mostrado uma droga muito útil para tratar pacientes com resistência à lamivudina. O uso seqüencial destes agentes, no entanto, poderia levar a resistência à ambos. Dados recentes indicam que a combinação de lamivudina e adefovir se associa a menor desenvolvimento de resistência a ambas as drogas (6, 19-21). Além disto, a adição do ADV à LAM se associa com uma significante supressão nos níveis de DNA-VHB nos pacientes com resistência à lamivudina (12). Resistência ao ADV não tem sido observada em pacientes naives tratados com a combinação de ADV mais emtricitabine ou lamivudina (21,22). Um maior período de observação é necessário para conclusões mais aprofundadas.Em relação ao entecavir, não tem sido detectada resistência em pacientes naives tratados por até 96 semanas (6, 11). A resistência ao entecavir, no entanto, tem sido observada em pacientes com resistência prévia à lamivudina que desenvolveram mutações do tipo YMDD (cerca de 9%). A maioria dos rebotes virológicos foi observada em pacientes sob tratamento que não conseguiram reduzir o DNA-VHB para < 104 cópias/mL (11).Em suma, os pacientes com HVB que desenvolvem resistência à lamivudina devem receber adefovir de preferência combinado à lamivudina. Em estudo recentemente publicado, sobre esta questão, os pacientes com resistência á lamivudina não apresentaram aumentos significativos da ALT sérica quando a mesma foi substituída pelo adefovir ou quando foi a ele combinada em seguimento de um ano (20). Constatou-se recentemente, em outro estudo que a combinação de adefovir com lamivudina produz uma maior e mais consistente inibição do DNA-VHB sérico do que o adefovir utilizado isoladamente (23). Assim, pela maior queda da carga viral, considera-se que a terapia combinada é capaz de prevenir ou retardar o desenvolvimento da resistência clínica (6,23) e deve ser fortemente considerada, principalmente nos pacientes cirróticos. Se na resistência à lamivudina, a opção for pelo uso de entecavir, a lamivudina deve ser descontinuada (6). No futuro, o tenofovir que atualmente não está registrado para o tratamento da hepatite B, pode ser uma boa opção, combinado ou em substituição à lamivudina.Se ocorrer resistência ao adefovir, este, também, pode ser substituir o adefovir se não houver resistência prévia à lamivudina. No futuro, o tenofovir pode ser uma boa opção nos resistentes ao adefovir. Resistência ao entecavir pode ser tratada pela combinação ou substituição pelo adefovir ou pelo tenofovir, se este for registrado para o tratamento da hepatite B.TRATAMENTO DE COINFECTADOS VIH/VHB Figura 2 – Fluxograma do tratamento de coinfectados VIH/VHBFigura 3 – Fluxograma da indicação de TarvapIMPACTO NA SAÚDE PÚBLICA DO DFA cirrose por hepatite B é uma das principais indicações para o transplante de fígado, ocupando a segunda com a terceira colocação entre as principais indicações. Portanto, pelo todo, a melhor medida a se considerar é a triagem pré-natal e a ampliação do acesso à vacina contra a hepatite B, hoje incluído no calendário nacional básico, porém ainda de abrangência modesta entre populações susceptíveis, como os jovens e adolescentes, que precisam ser priorizado nas políticas de prevenção.