Autor: Julio Cesar Tafforelli | Publicado: 2011-08-10T09:37:00-07:00

 Copyright  ©  ABE&amp;M todos os direitos reservados.  667  Arq Bras Endocrinol Metab. 2009;53/5  revisão  O efeito da restrição calóricana longevidade  Effect of caloric restriction on longevity  Patrícia de Souza Genaro1, Karin Sedó Sarkis1, Ligia Araújo Martini1  RESUMO  A restrição calórica (RC) é uma das formas de intervenção nutricional mais amplamente discutidapara se estender o tempo de vida em uma variedade de espécies, inclusive seres humanos. A RCparece reduzir a incidência de doenças relacionadas à idade. O mecanismo clássico que poderiaexplicar o efeito do consumo calórico no envelhecimento está relacionado à redução da gorduracorporal e à sinalização da insulina, somada às espécies reativas de oxigênio produzidas durantea respiração que causam danos oxidativos ao DNA e ao RNA das células, promovendo o proces-so de envelhecimento e o aumento do risco de doenças. No entanto, o efeito da RC na longevi-dade em humanos ainda não está bem estabelecido e mais estudos são necessários para que osmecanismos celulares e moleculares responsáveis pelos efeitos terapêuticos da restrição calóricasejam elucidados. Além disso, é necessário diferenciar os efeitos benéficos da restrição calóricadaqueles relacionados a hábitos alimentares saudáveis. Arq Bras Endocrinol Metab. 2009;53(5):667-72.  Descritores  Restrição calórica; envelhecimento; estresse oxidativo; doenças crônicas  ABSTRACT  Calorie restriction (CR) is the most evaluated nutritional intervention to increase lifespan in a va-riety of animal species, including human beings. CR has also been shown to delay the onset orreduce the incidence of many age-related diseases. The mechanism that could explain the effectof calorie intake on aging is related to the reduction of body fat and insulin signaling as well asreactive oxygen species produced during breathing. These phenomena cause oxidative damageto DNA and RNA promoting the process of aging and increasing the risk of illnesses. However,the effect of CR on longevity in human beings is not fully established and further studies arenecessary in order to identify the molecular and cellular mechanisms for the therapeutic effectof RC. Moreover, it is necessary to set up the differences between the beneficial effects of caloricrestriction from those related to dietary healthy habits. Arq Bras Endocrinol Metab. 2009;53(5):667-72.  Keywords  Caloric restriction; aging; oxidative stress; chronic disease  1Faculdade de Saúde Pública,  Universidade de São Paulo (FSP/USP), São Paulo,SP, Brasil  Correspondência para:  Ligia Araújo MartiniDepartamento de Nutrição,Faculdade de Saúde Pública daUniversidade de São PauloAv. Doutor Arnaldo, 715, 2o andar01246-904 – São Paulo, SP, BrasilImartini@usp.brRecebido em 12/Mai/2009Aceito em 18/Mai/2009  InTRODUçãO  O processo de envelhecimento é complexo e associa-  se a uma perda gradual das funções fisiológicasregulada por fatores genéticos e ambientais. A restriçãocalórica (RC), definida como uma redução da ingestãocalórica abaixo do ad libitum, sem desnutrição, é umadas formas de intervenção nutricional mais amplamentediscutidas para se estender o tempo de vida em uma va-riedade de espécies, inclusive mamíferos (1-3).Estudos em modelos animais associam a RC a uma me-nor incidência de doenças relacionadas à idade, tais comodoenças cardiovasculares, câncer e diabetes (1-3), no en-tanto, os efeitos da RC em seres humanos ainda não estãobem estabelecidos (4,5). Sendo assim, esta revisão visa aelucidar as principais evidências dos efeitos da RC sobre alongevidade do ponto de vista endocrinometabólico.  HIpóTESES DO MECAnISMO DE ATUAçãO DARESTRIçãO CAlóRICA nA lOngEvIDADE  O mecanismo biológico responsável pelo efeito da res-trição calórica na longevidade ainda é desconhecido,no entanto, algumas hipóteses têm sido propostas, tais   

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 Copyright  ©  ABE&amp;M todos os direitos reservados.  668  Arq Bras Endocrinol Metab. 2009;53/5Restrição calórica e longevidade  como: hipótese da redução da gordura corporal e sina-lização da insulina, e hipótese da redução da produçãode espécie reativa de oxigênio e atenuação dos danosoxidativos (6).  Hipótese da redução da gordura corporal esinalização da insulina  A alteração fisiológica, importante durante a restrição ca-lórica, é iniciada com a redução da concentração de gli-cose no sangue ocasionada pela baixa ingestão de energiaproveniente da dieta. Isto levará a uma diminuição daprodução de insulina pelas células ß do pâncreas e, con-sequentemente, a uma diminuição do depósito de tecidoadiposo, principalmente tecido adiposo branco (7).Pesquisas recentes têm demonstrado que o depósitode gordura (tecido adiposo branco) tem outras funçõesalém de estocar gordura (8,9). Tecido adiposo brancoé um órgão endócrino, que produz hormônios ativosem todo o organismo como: fator de necrose tumoral-α(TNF-α), resistina, adiponectina e leptina (10). A altera-ção do depósito de gordura, principalmente o tecido adi-poso branco, poderia modificar a secreção desses hormô-nios, como liberar maior concentração de adiponectina emenor concentração de TNF-α, melhorando a sensibili-dade à insulina em diversos tecidos, como o muscular eo hepático. Essas mudanças endocrinometabólicas pode-riam promover maior expectativa de vida (11,12).  Hipótese da redução da produção de espécie reativade oxigênio e atenuação dos danos oxidativos  As espécies reativas de oxigênio são formadas pela respi-ração celular. De todo o oxigênio utilizado pelas célulasna respiração, cerca de 2% dos átomos ficarão apenasparcialmente reduzidos por aceitar um só elétron. Asprincipais espécies reativas de oxigênio resultantes sãoo ânion superóxido (O2  -), o peróxido de hidrogênio  (H2O2) e o radical hidroxil (OH-) que muito reativase que, por isso, oxidam parcialmente com outras mo-léculas que se encontrem próximas, tais como lipídeos,proteínas ou ácidos nucleicos. Além disso, as espéciesreativas de oxigênio ativam um fator transcricionalpró-inflamatório denominado NF-κB, responsável pelatranscrição de proteínas pró-inflamatórias como TNF-αe inteterleucinas 1, 2 e 6. (13-15).Os danos oxidativos, como a ativação de genes pró-inflamatórios, causados por essas espécies reativas deoxigênio estão fortemente relacionados ao envelheci-mento e à patogênese de diversas doenças crônicas nãotransmissíveis, como aterosclerose, diabetes, artrite reu-matoide, desordens neurodegenerativas e câncer (16).O mecanismo pelo qual a restrição calórica diminuia formação das espécies reativas de oxigênio ainda nãoestá estabelecido; no entanto, a RC parece promovermelhora nos danos oxidativos, como a supressão da ex-pressão e a ativação do NF-κB. Além disso, melhora osistema de reparação do DNA celular (15).  TEORIAS MOlECUlARES DO MECAnISMODE ATUAçãO DA RESTRIçãO CAlóRICA nAlOngEvIDADE  Muitos dos efeitos da restrição calórica parecem ser me-diados pela regulação dos genes envolvidos no reparocelular, na resistência ao estresse e na proteção contradanos oxidativos, assim como genes responsáveis pelaredução na mediação da inflamação e na prevenção dealgumas alterações da expressão gênica que ocorremcom a idade (17,18).Algumas teorias surgiram e vários caminhos de si-nalização celular têm sido relacionados à longevidade.Uma das primeiras vias de sinalização proposta foi adiminuição das concentrações de glicose determinadapela adenosina monofosfato cíclico (AMP cíclico), de-pendente da via da proteína quinase A (PKA), a qualsinaliza a disponibilidade da glicose para células (19).Outra via de sinalização foi encontrada em levedu-ras, nas quais se descobriu que o efeito determinanteda longevidade era mediado pela indução de um genechamado silent information regulator 2 (regulador deinformação silenciosa, ou apenas Sir2) que codificauma enzima, a histona desacetilase dependente de ni-cotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+) (20). Estu-dos de proteômica comparada mostraram que a Sir2pertence a uma classe de proteínas chamadas sirtuínas.Em mamíferos, há sete genes de sirtuínas, e a sirtuína 1(SIRT1) é a mais parecida com Sir2 (21).Sabe-se que, em mamíferos, a restrição calórica au-menta as concentrações de SIRT1 e sua expressão, en-quanto a atividade biológica parece mediar a atividadede importantes reguladores de transcrição do metabo-lismo como forkhead transcription factor (FOXO1),peroxisome prolifarator-activated receptor α (PPARα),peroxisome prolifarator-activated receptor γ (PPARγ),PPARγ coactivator-1α (PGC-1α) (22). No fígado, aSIRT1 desacetecila e ativa PGC-1α, que interage comFOXO1, no qual induz a ativação da gliconeogênese ediminui a glicólise (23). No tecido muscular, a SIRT1   
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 Copyright  ©  ABE&amp;M todos os direitos reservados.  669  Arq Bras Endocrinol Metab. 2009;53/5Restrição calórica e longevidade  ativa PGC-1α, induzindo a biogênese mitocondrial eaumentando a oxidação de ácidos graxos (23). No te-cido adiposo branco, suprime a atividade transcricionaldo PPARγ, levando ao aumento da mobilização de gor-dura e à diminuição da adipogênese (24). As SIRT3e SIRT4 parecem desempenhar papéis importantes nofuncionamento da mitocôndria. Na presença de restri-ção calórica, ocorre a ativação da nicotinamide phospho-ribosyltransferase (NAMPT) que catalisa a síntese denicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD). Concen-trações elevadas de NAMPT levam ao aumento mito-condrial de NAD+ que promove a proteção ao estressegenotóxico e morte celular (24). O papel preciso dassirtuínas na regulação da longevidade ainda não está to-talmente elucidado, mas os estudos realizados até agoramostraram que essas proteínas apresentam papel funda-mental na determinação da longevidade.  RESTRIçãO CAlóRICA EM MODElOS AnIMAIS  Em 1935, McCay e cols. publicaram pela primeira vezo efeito da restrição calórica (RC) em ratos. O estudoobservou que, quando a restrição calórica era executadaapós a puberdade, os ratos apresentavam vida prolongadae atenuação das severidades de doenças crônicas (25).Sabe-se que, em roedores, a redução calórica de30% a 60% menos que o ad libitum imediatamente apósa puberdade (seis meses) causou um aumento propor-cional de 30% a 60% na expectativa de vida máxima,enquanto uma redução de 44% na ingestão calórica naidade adulta (12 meses) estendeu a expectativa de vidamáxima em somente 10% a 20% (26).Estudos conduzidos em camundongos atestaramque a restrição calórica aumenta a longevidade impe-dindo ou retardando a ocorrência das doenças crônicascomo: arteriosclerose, cardiomiopatia, diabetes, doençasautoimunes, câncer, Alzheimer e Parkinson (27-31).Camundongos transgênicos com elevada concentra-ção de hormônio do crescimento mostraram que a res-trição calórica parece promover alterações nas adipoci-nas, pois foram observados aumento da adiponectina ediminuição nos níveis séricos de interleucina-6 (IL-6),triacilgliceróis, colesterol e melhor sensibilidade à insu-lina (27). Outro estudo realizado por Guo e cols., em2002, observou que camundongos homozigotos paraa apolipoproteína E (ApoE (-/-)) que se alimentavamcom uma dieta restritiva em calorias (60% menos que oad libitum) tinham diminuição significativa nas lesõesateroscleróticas quando comparados a camundongosque não foram submetidos à restrição calórica. Alémdisso, camundongos (ApoE (-/-)) com restrição caló-rica apresentavam diminuição significativa do estresseoxidativo na parede da aorta, contribuindo para umefeito antiaterogênico (28).Estudos avaliando o efeito da restrição calórica nosistema imune parecem ser dependentes da ativação delinfócito T e macrófagos, pois ambos são responsáveispelo tipo e extensão da resposta imune. Em modelosanimais, a restrição calórica parece retardar o início dasdoenças autoimunes dependentes de linfócito-T e ma-crófagos como artrite reumatoide e lúpus eritomatososistêmico. Estudo em modelo animal para lúpus erito-matoso sistêmico e com doença renal como desfechoobservou que a restrição calórica de 40%, quando ini-ciada com seis semanas de vida, retardava o aparecimen-to da doença renal autoimune em 30% (29).A restrição calórica parece diminuir a neurodegene-ração no cérebro causada pela doença de Alzheimer eParkinson (30,31). Estudo realizado em primatas indu-zidos à doença de Parkinson demonstrou menor déficitmotor naqueles com restrição calórica de 30% quandocomparados a primatas que ingeriram uma dieta nor-mal. Na análise neuroquímica, observou-se tambémque as concentrações de dopamina e de dois de seusmetabólitos estavam mais elevadas no grupo com res-trição calórica (30).Patel e cols. examinaram o efeito da restrição caló-rica com duração de 6 a 14 semanas em camundongostransgênicos para a doença de Alzheimer. Houve di-minuição substancial de 50% na imunorreatividade dabeta-amioide, peptídeo que se acumula na massa cere-bral nesta doença (31).  RESTRIçãO CAlóRICA EM HUMAnOS  Ainda não está estabelecido se a restrição calórica teriao mesmo efeito benéfico sobre a longevidade de huma-nos que tem sobre os animais. Sabe-se que a restriçãocalórica dispara um mecanismo de proteção da vida emanimais de vida curta, tais como roedores, que permiteque sobrevivam a períodos de escassez alimentar. Con-tudo, a existência desse mesmo mecanismo em huma-nos não é conhecida. Entretanto, a escassez de comidadurante a Segunda Guerra Mundial foi associada a umadiminuição de mortalidade por doença coronariana empaíses europeus (32).Um estudo foi feito na Biosfera 2, local projetadopara ser autossuficiente e ecologicamente controlado,   
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 Copyright  ©  ABE&amp;M todos os direitos reservados.  670  Arq Bras Endocrinol Metab. 2009;53/5  em que oito participantes ficaram enclausurados du-rante dois anos. Durante 18 meses, esses participantestiveram uma dieta com restrição da ingestão calórica de22% (2.500 kcal/dia para 1.925 kcal/dia). Observou-seredução do índice de massa corporal, além de reduçãode fatores de risco metabólicos para doenças coronaria-nas, tais como perfil lipídico e pressão sanguínea (33).Resultados de estudos (34-36) realizados nos mem-bros da Caloric Restriction Society, isto é, pessoas quefazem restrição calórica por livre arbítrio, foram publi-cados recentemente. O grupo de restrição calórica ti-nha um consumo de 1.800 kcal/dia (30% menos calo-ria quando comparado à dieta típica americana, pareadopara sexo e idade). Essa limitação durou aproximada-mente seis anos e meio. Além da restrição calórica, erarealizada uma dieta baseada na alta ingestão de frutas,vegetais, leite e derivados, proteína derivada da soja ebaixo consumo de alimentos refinados. Os dados foramcomparados com os dados de um grupo que seguia umaalimentação típica americana. Foi observado que o gru-po com restrição calórica tinha menor porcentagem degordura corporal, pressão sanguínea sistólica e diastóli-ca menor, assim como melhor perfil lipídico, aumentoda sensibilidade à insulina, baixos níveis de marcadoresinflamatórios e baixa concentração de triiodotironina.Um programa de pesquisa denominado CALE-RIE (Comprehensive Assessment of Long-Term Effectsof Reducing Calorie Intake), ainda em andamento,que envolve três centros de estudos: Tufts University,Pennington Biomedical Research Center e WashingtonUniversity, está sendo realizado a fim de estudar me-lhor o efeito da restrição calórica em humanos (37-41).A fase 1 do estudo consiste em três estudos pilotospara determinar a viabilidade de se investigar o efeitoda restrição calórica em pessoas da comunidade, viven-do livremente. O estudo na Universidade de Tufts teve12 meses de duração com 25% de restrição calórica dadieta, com indivíduos (homens e mulheres) entre 24 e42 anos de idade, saudáveis e com sobrepeso (IMC 25a 29,9 kg/m2). O estudo em Pennington também teve12 meses de duração com 25% de restrição calórica emhomens e mulheres saudáveis entre 25 e 50 anos deidade. O estudo da Universidade de Washington en-volveu homens e mulheres saudáveis e com sobrepe-so, entre 50 e 60 anos de idade e com duração de 12meses com 20% de restrição calórica. Os resultados dafase 1 em Pennington, após seis meses de duração, ape-nas apresentaram diminuição de 10% do peso corporal,diminuição significativa da temperatura corporal, natriiodotiroxina (T3), gordura corporal, tecido adiposovisceral e tecido adiposo subcutâneo, tamanho da célulaadiposa, gordura intra-hepática, insulina de jejum e me-lhora significativa da sensibilidade à insulina (37-39).Os resultados da fase 1 em Washington com 12 mesesde duração foram: redução de 10,7% no peso corporale diminuição do IMC de 27,2 para 24,4 kg/m2. Houvetambém uma redução significativa da gordura corpo-ral, gordura visceral, gordura subcutânea abdominal,concentração de leptina, insulina e glicemia de jejum.A sensibilidade à insulina também aumentou significati-vamente em resposta à restrição calórica (40,41).A fase 2 do projeto CALERIE envolvendo os mes-mos centros de pesquisas já está em andamento. Essafase terá duração de 24 meses e uma maior inclusão deindivíduos eutróficos e saudáveis, com idade entre 25 e40 anos, com 25% de restrição calórica. Os resultadosdessas pesquisas serão finalizados no ano de 2011.Embora a restrição calórica pareça ser benéfica e osresultados fornecidos pelos estudos demonstrem van-tagens para o sistema cardiovascular e metabolismo daglicose e lipídeos, um estudo avaliando a massa ósseaobservou diminuição significativa da densidade mineralóssea total do quadril (-2,2%) e na densidade mineralóssea da coluna lombar (-2,2%) em comparação a indi-víduos saudáveis (42).A restrição calórica está associada, ainda, à diminui-ção no metabolismo energético e à redução da taxa dometabolismo basal; no entanto, esse efeito é contro-verso, pois poderia estar relacionado à perda de pesoe adaptação metabólica dos tecidos muscular e adiposo(43). Além disso, não é possível determinar um pontode corte seguro para restrição calórica, uma vez que hádiferentes fatores que a influenciam como, por exem-plo: composição corporal, diferença do gasto energéti-co total segundo estágio de vida e gênero e a duraçãoda restrição calórica (44).Adicionalmente, para se avaliar o real efeito da res-trição calórica na longevidade, seria necessário caracte-rizar e identificar novos marcadores do envelhecimentoque estejam relacionados à adaptação do sistema neuro-endócrino, prevenção da inflamação e proteção contraos prejuízos do estresse oxidativo que poderiam ajudara predizer morbidade e mortalidade na população emgeral (45).Por outro lado, os efeitos benéficos observados nosestudos em humanos podem também estar relacionadosa hábitos alimentares e de vida mais saudáveis. Portanto,seria necessário comparar, idealmente por meio de ensaios  Restrição calórica e longevidade  
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 Copyright  ©  ABE&amp;M todos os direitos reservados.  671  Arq Bras Endocrinol Metab. 2009;53/5  clínicos randomizados, o efeito da redução na ingestãoalimentar e a alteração na qualidade da dieta, uma vez queambos parecem ser concomitantes. Mesmo que a restri-ção calórica pareça aumentar a expectativa de vida e maxi-mizar a longevidade humana, a adesão à restrição calóri