FICHAMENTO 8
Autor: Tayná Almeida | Publicado: 2011-06-04T09:46:00-07:00

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      PINTO, Leonardo A.; STEIN, Renato T.; KABESCH, Michael.   O impacto da genética na asma infantil. Jornal de Pediatria,   Rio de Janeiro, n. , p.S68-S75, 2008.   
      O impacto da   genética na asma infantil  
      A asma é de natureza   hereditária, mas a hereditariedade da doença não segue os padrões mendelianos   clássicos. Diversos estudos de famílias evidenciam um forte padrão de   agregação familiar no caso da asma1,2, mas a genética da doença é   especialmente complicada por sua natureza poligênica e pela interação entre fatores   genéticos e ambientai.3 Um desenho clássico para estudos do impacto da   genética sobre traços complexos e para distinguir entre a influência   ambiental e a genética é o estudo de pares de gêmeos,em que a concordância   entre gêmeos monozigóticos (MZ) e dizigóticos (DZ) é comparada. Os gêmeos MZ   compartilham 100% de sua constituição genética, enquanto os gêmeos DZ   compartilham, em média, 50% de seus genes. Esse tipo de estudo permite o   cálculo da heritabilidade (h2) da asma. Na genética, a heritabilidade é a   proporção da variação fenotípica em uma população que pode ser atribuída à   variação genética7. Apesar de podermos estimar até que ponto a   susceptibilidade genética contribui para o risco de asma, ainda demorará   muito para que os loci específicos que influenciam os fenótipos clínicos   sejam identificados.Uma quantidade significativa de estudos de associação   genética descrevem genes de susceptibilidade à asma, mas estes dados   demonstram a extrema complexidade da doença. Assim, a identificação destes   genes e polimorfismos ainda pode ser considerada um grande desafio. Os   estudos de associação genética testam se uma variante genética específica é   mais comum entre asmáticos ou não-asmáticos. Os controles em estudos de   associação devem ser recrutados de populações que compartilham semelhanças   étnicas ou geográficas com os indivíduos afetados. As vantagens desse tipo de   estudo incluem a capacidade de detectar genes de susceptibilidade e sua   aplicabilidade a populações gerais. Esta abordagem é poderosa se, e apenas se,   o candidato selecionado para o estudo está claramente envolvido na patogênese   da doença16. Hoje se reconhece que os resultados de estudos de polimorfismos   podem ser enganosos, especialmente devido ao desequilíbrio de ligação   (linkage disequilibrium). Assim, a abordagem dos genes candidatos precisa   incluir a análise simultânea de múltiplas variantes. Com isto em mente, a   correção para comparações múltiplas ou a replicação em diferentes amostras   populacionais e/ou a análise funcional são exigidas para que se possa definir   causalidade nestes estudos de associação. O Genetic Association Database   (GAD, ou Banco de Dados de Associação Genética) é um repositório de estudos   de associação da genética humana de doenças complexas organizado pelo   National Institutes of Health (http://geneticassociationdb.nih.gov). O   objetivo deste banco de dados é permitir que os pesquisadores identifiquem   rapidamente polimorfismos clinicamente relevantes a partir de um grande   volume de variações genéticas no contexto de uma nomenclatura padronizada   para genes e polimorfismos (números). O gene receptor beta-2-adrenérgico   (ADRB2) é membro da superfamília de receptores acoplados a proteínas G. Este   complexo receptor-canal contém a proteína G, uma adenilil ciclase e a   fosfatase alcalina. Diferentes loci polimórficos deste gene estão associados   ao diagnóstico de asma, à asma noturna, a exacerbações da asma e à resposta a   beta-2 agonistas no tratamento da asma. O HLA-DQB1, que pertence às cadeias   beta do antígenodo leucócito humano (HLA), é um heterodímero que consiste de   uma cadeia alfa (DQA) e uma beta (DQB), ambas ancoradas na membrana. O HLA   DQB1 tem um papel crucial no sistema imunológico, pois apresenta peptídeos   derivados de proteínas extracelulares. Dentro da molécula DQ, tanto a cadeia   alfa quanto a beta contêm polimorfismos, o que produz quatro moléculas   diferentes. O gene do fator de necrose tumoral (TNF) codifica uma citocina   pró-inflamatória multifuncional que pertence à superfamília do TNF. Esta   citocina é secretada principalmente por macrófagos e está envolvida na   regulação de um espectro amplo de processos biológicos que inclui a   proliferação, diferenciação e apoptose celular. A proteína secretória das   células de Clara (CC16) é uma proteína expressa principalmente no trato respiratório   por células secretórias bronquiolares não-ciliadas32. O gene IL4R codifica o   receptor IL4, a proteína transmembranal que pode ligar o IL4 e o IL13 para   regular a produção de IgE.Aligação do IL13 ou IL4 ao receptor de IL4 (IL4R)   induz a resposta inicial para a polarização do linfócito Th2. Ambos IL13 e   IL4 são produzidos por células Th2 e são capazes de induzir a comutação de   classe isotípica de células B para produzir IgE após exposição ao alérgeno.   As variações alélicas nesse gene estão associadas à atopia, uma condição que   pode se manifestar como rinite alérgica, asma ou eczema. Este gene codifica   um membro da família do domínio de disintegrina e metaloprotease (ADAM). Os   membros desta família são proteínas ancoradas em membranas que estão implicadas   em diversos processos biológicos, incluindo o desenvolvimento muscular e a   neurogênese. Esta é uma proteína transmembranal implicada na asma e na   hiperresponsibidade brônquica. Um estudo genômico de associação (GWA,   ou genome-wide association study) é uma abordagem que envolve a análise de   marcadores através de conjuntos completos de polimorfismos humanos.