Autor: Jair Calixto | Publicado: 2014-11-07T15:50:00-08:00


Aspectos gerais para
implantar o PAT





Autores: Heloísa Donzella, José Antonio Martins, Cátia Panizzon Dal Curtivo, Gilberto Coelho, Henry Pizani, Liniker dos Santos Carneiro, Marcos Viero Guterres, Jair Calixto




Apresentação



Historicamente a indústria farmacêutica tem
apresentado incessante interesse na busca pela qualidade e excelência na
produção de medicamentos com objetivos claros de estabelecer, cada vez melhor, a
eficiência dos tratamentos terapêuticos para a população. Neste sentido, é de
suma importância considerar o desenvolvimento e aplicação de técnicas
analíticas e sistemas de controle que sejam confiáveis para garantir a
qualidade durante o ciclo de vida dos produtos mantendo o nível de confiança já
estabelecido.



Motivados por este pensamento convidamos você para
uma leitura crítica deste introito, que tem o principal objetivo de fomentar
questionamentos e discussões sobre a determinação de padrões de qualidade onde
todos os envolvidos na cadeia de produção (desde a aquisição da matéria prima até
a administração do medicamento ao paciente) conscientizem-se da sua importância
para que a eficiência e a eficácia do medicamento sejam mantidas.



Introdução



A busca de um novo conceito de qualidade para a
indústria farmacêutica neste momento é apresentada de forma generalizada, onde os
objetivos finais, dentro de um contexto mais amplo de implementação, foca a
determinação em tempo real, ou próximo a isso, de parâmetros de qualidade dos
medicamentos, permitindo intervir no processo durante a fabricação para a
manutenção da qualidade no produto final. Diferentemente hoje, nas unidades
fabris do Brasil na sua grande maioria, a qualidade é monitorada por amostragem
após a finalização da fabricação.



A agência Norte Americana FDA (Food and Drug
Administration) ao adotar a &nbsp;Guia ICH
Q8[<!--[if !supportFootnotes]-->[1]<!--[endif]-->]
que uma abordagem sistemática para o desenvolvimento se inicia com objetivos
claramente definidos e enfatiza que o medicamento, e o processo, precisam ser
compreendidos desde o início de um projeto contemplando uma sólida base de
dados científicos para implementar a gestão de riscos durante o ciclo de
vida dos medicamentos. A proposta apresentada recomenda que a construção do
conhecimento deve ser realizada, também, durante o desenvolvimento medicamento nas
etapas em escala laboratorial procurando estabelecer, desde o início, os
parâmetros críticos de processo dentro de uma região operacional e visando a
manutenção da qualidade do medicamento quando em rotina de produção industrial.
Este espaço operacional é o que se denomina de QbD - Quality by Design (Qualidade por Concepção).



A determinação do QbD tornou-se possível atualmente
graças a popularização das ferramentas de análise de dados multivariados permitindo
averiguar e manter a qualidade dos produtos farmacêuticos, propiciando otimizar
ou desenvolver projetos de implementação e aplicação de técnicas analíticas
rápidas como as espectrofotométricas durante várias etapas da produção. A
prática nos mostra que processos mais eficientes e eficazes, que garantem a
manutenção da qualidade e o desempenho dos produtos farmacêuticos, são o
resultado da utilização racional de ferramentas estatísticas e analíticas[<!--[if !supportFootnotes]-->[2]<!--[endif]-->].



Este novo olhar sobre a qualidade deixa claro que a
utilização da capacidade tecnológica através de sistemas de gestão dará à
indústria farmacêutica a capacidade de inovação onde o termo garantia da qualidade será linguagem
comum em todo o parque fabril. As vantagens que a junção das políticas
regulatórias aos conhecimentos tecnológicos atuais traz à garantia contínua da qualidade
do produto farmacêutico, por meio de processos estratégicos, com a capacidade
de prevenir ou mitigar riscos são enormes.



A FDA em 2004 [<!--[if !supportFootnotes]-->[3]<!--[endif]-->]
criou a denominação PAT - Process
Analytical Technologies o sistema projetado para analisar e controlar a fabricação
através de medições em tempo real, durante o processo fabril, de atributos
críticos desde as etapas iniciais de controle das matérias-primas, os
intermediários de produção até o produto final. Destaca-se aqui que a compreensão
do termo PAT vem da discussão de forma ampla e não restrita, incluindo análise
de riscos segundo os aspectos químicos, físicos, físico-químicos, microbiológicos,
parâmetros de processo, comportamento estatístico do processo aliado a um forte
sistema de gestão de qualidade.

A implantação do PAT em uma linha de produção
garantirá que a qualidade do produto final seja sempre constante mesmo que
existam variáveis oriundas de diversas fontes. Dessa forma haverá a compreensão
e controle do processo de fabricação de um produto farmacêutico, vindo de
encontro à premissa que a qualidade não pode ser apenas “testada” no produto
final, e deve, sim, estar incorporada no cerne de todo o projeto desde sua
concepção.



PAT e
a indústria farmacêutica



Menezes et
all [<!--[if !supportFootnotes]-->[4]<!--[endif]-->]
demonstraram que a concepção e o desenvolvimento de processos de fabricação com
alto nível de entendimento assegurará consistente qualidade predefinida do
início ao fim do processo de fabricação. Estes processos são consistentes com o
princípio básico do QbD e reduzem os riscos de problemas com qualidade e seus
aspectos regulamentares, melhorando a eficiência do mesmo.



O primeiro benefício obtido na implantação do PAT é
a melhor compreensão das relações entre todas as operações unitárias dentro de
um fluxograma de produção demonstrado através da manutenção e controle dos
parâmetros críticos em suas várias etapas no processo de fabricação. A
introdução do PAT [<!--[if !supportFootnotes]-->[5]<!--[endif]-->] têm,
na maioria dos casos, a premissa de ajudar a compreender as operações unitárias
na fabricação com a coleta de dados realizada em tempo real, diretamente no
equipamento produtivo, durante a fabricação. Cogdill, et al [<!--[if !supportFootnotes]-->[6]<!--[endif]-->] esclarece
que com o passar do tempo ocorre a disseminação do conhecimento entre todos os
colaboradores da área de produção e os gestores conscientizam-se que os
conjuntos de dados adquiridos podem ser utilizados na otimização da fabricação
do produto e não somente na etapa onde foi implantado. Percebe-se então o
efeito benéfico da implantação do PAT sempre que houver a introdução de
controle de atributos de qualidade para as várias operações unitárias e a
determinação do QbD pode iniciar-se, por exemplo, pela etapa de secagem,
implantando o gerenciamento e a coleta de dados aumentando a percepção sobre como
a melhora de um processo fabril pode reduzir o tempo de produção, e, portanto, minimizar
os custos sem afetar a qualidade do medicamento.



Algumas pessoas afirmam que não há vantagens em
realizar alterações em sistemas já estabelecidos, pois haverá perdas por conta
dos custos associados durante a determinação do &nbsp;QbD até a implantação do PAT, mas a literatura
[<!--[if !supportFootnotes]-->[7]<!--[endif]-->] demonstra
que as consequências da implementação do PAT suplantam os supostos prejuízos e
alguns dos saldos positivos já relatados na literatura [<!--[if !supportFootnotes]-->[8]<!--[endif]--> <!--[if !supportFootnotes]-->[9]<!--[endif]-->] são:
i) redução dos tempos de ciclo de fabricação, gerando ganho de escala
produtiva, aumentando os índices de eficiência global dos equipamentos de
produção; ii) aumento na prevenção a rejeições como reprocessamento e refugos; iii)
possibilidade de liberação em tempo real, desde que atendidos todos os
parâmetros de qualidade, Boas Práticas de Fabricação e processo; iv) melhora na
ergonomia pela crescente automação e aumento na segurança do operador
permitindo reduzir os erros humanos; v) permite o gerenciamento em tempo real
da variabilidade do processo produtivo.



Atualmente a indústria farmacêutica brasileira
admite o sistema de qualidade pelo princípio da inspeção final de cada lote de
produção com o objetivo de avaliar as especificações descritas no registro do
produto. Os processos de fabricação, considerando esse princípio, frequentemente
não são robustos e tão pouco eficientes gerando cenários de desperdícios e
aumento de custos de produção onde os lotes ou são descartados ou reprocessados
quando as especificações não são alcançadas. Considerando as dimensões do
Brasil e suas condições ambientais diversas, as propriedades dos materiais de
partida estão sujeitas a variações e estas nem sempre poderão ser compensadas
por um processo de produção que usa parâmetros fixos e inflexíveis, por essa razão
se verifica junto aos órgãos reguladores grande número de pedidos de alterações
pós-registro.



Por onde
começar o QbD?



O
primeiro passo é conhecer o processo produtivo de forma mais aprofundada para ampliar
o domínio de controle, para tanto métodos de análise qualitativos e quantitativos
precisam ser desenvolvidos com a capacidade descrever os atributos de qualidade
do produto e suas relações com as especificações dos materiais de partida e os parâmetros
de processo, ou seja, determinar o QbD.



O conhecimento
adquirido pela aplicação do QbD será utilizado no desenvolvimento de um processo
de fabricação mais robusto, contendo um sistema que governa e monitora em tempo
real os parâmetros de processo para controlar as características e propriedades
dos materiais associados aos atributos críticos de qualidade do produto acabado
determinados previamente no início do projeto [<!--[if !supportFootnotes]-->[10]<!--[endif]-->].



Aplicar
QbD significa projetar e desenvolver formulações e processos para assegurar uma
qualidade definida na concepção do produto. O QbD apresenta um conjunto de
elementos que representam as etapas do projeto desde o início do desenvolvimento
do produto.



O
primeiro documento que deve ser elaborado é o perfil do produto-alvo (PPA) que deverá descrever o programa de
desenvolvimento do produto farmacêutico de forma clara e objetiva indicando as características
desejadas e predefinidas. O PPA consiste de um documento dinâmico onde
informações relevantes são adicionadas ou revistas ao longo de todo o
desenvolvimento do produto e conecta essas atividades com as especificações necessárias
para a obtenção do registro do produto farmacêutico. A organização do PPA segue
os mesmos tópicos apresentados na bula de registro e deve conter dados de
farmacologia clínica, indicações de uso, cuidados, precauções, reações adversas,
dosagem, etc. Dessa forma, uma versão genérica de um medicamento, por exemplo,
pode seguir o mesmo PPA do medicamento de referência, mas também pode usar uma
formulação, um processo de fabricação, um projeto de desenvolvimento diferenciado
para o PPA.



O
segundo passo é elaborar o perfil de
qualidade do produto alvo (PQPA) que é a descrição das características de
qualidade que o medicamento deve possuir para que o fármaco tenha o desempenho
no organismo humano da forma como foi projetado, reprodutível e de acordo com
as especificações descritas na bula do produto farmacêutico. O PQPA é um guia
para os formuladores na definição de estratégias de desenvolvimento do produto.
O PQPA deve incluir alvos quantitativos para as informações de registro como
características físicas da forma farmacêutica, identidade dos constituintes da
formulação, conteúdo, uniformidade, pureza, impurezas relacionadas,
estabilidade, dissolução, etc.. Para medicamentos genéricos, por exemplo, o PQPA
deve incluir alvos de bioequivalência e outras informações podem ser
determinadas a partir de dados disponíveis sobre o medicamento de referência na
literatura científica, farmacopeias, patentes e outros documentos técnicos. Pode-se
afirmar que o espaço de concepção é um elemento do sistema da qualidade que
demonstra o melhor conhecimento disponível para um processo de fabricação. 



Baseando-se
nos documentos definidos e especificados acima, PPA e PQPA, deve ser elaborado
o projeto da formulação e a identificação de atributos críticos de qualidade
dos materiais e do produto acabado. O passo subsequente é a elaboração do
projeto do processo de fabricação, a engenharia de produção propriamente dita,
o fluxograma de produção, contendo todas as operações unitárias com os
parâmetros de controle especificados e a identificação de atributos críticos de
matérias de entrada, e os respectivos intermediários do produto com os
parâmetros críticos de processo.



Somente
agora, de posse de todas as informações, é que se define o espaço de concepção, documento que descreve a relação entre as
variáveis de entrada, representadas pelos atributos críticos de materiais e
parâmetros de processo, com os atributos críticos de qualidade do produto,
enfim é a identificação da faixa de operação submetida ao processo de
validação, dentro da qual a produção pode ser conduzida com o propósito de
fabricar um medicamento dentro da especificação. A partir deste momento as
operações conduzidas dentro do espaço de
concepção não são consideradas alterações de processo, mas operações fora desse
espaço são consideradas alterações e para serem feitas precisam de um processo
regulatório de alteração pós-registro. O espaço
de concepção descrever por meio de um modelo matemático a combinação
algébrica entres as variáveis de entrada e as variáveis de saída.



Depois
da elaboração do modelo matemático, o chamado espaço de concepção, que regerá este processo é que se elaborará o projeto
e desenvolvimento da estratégia de controle, o projeto laboratorial. Somente
depois dessa fase laboratorial galênica, onde se adquire os conhecimentos
necessários para dominar o processo fabril é que são realizados os testes de
aumento da escala e validação do produto. Definidas as escalas de produção
industrial que será colocada em rotina estabelece-se o programa de melhoramento
contínuo de processos para todo o ciclo de vida do produto. Necessário
enfatizar que o conhecimento adquirido durante a análise dos fatores de
formulação e processo produtivo, que tem relação com a segurança e eficácia do
produto farmacêutico, torna-se um dos pilares de sustentação de um programa de
QbD. A principal proposta do QbD para o desenvolvimento e controle farmacêutico
é substituir o método intuitivo e de experimentação (tentativas e erros) por um
método de desenvolvimento sistematizado, baseado na coleta de dados por meio de
experimentos planejados racionalizados (Design of Experiment - DoE) e na
proposição e utilização de modelos qualitativos e quantitativos. 

O
conhecimento existente de um processo deve ser avaliado pela capacidade de: i) explicar
analiticamente as fontes de variabilidade do processo, ii) controlar a
variabilidade do processo durante a produção e, iii) de fazer predições
corretas de atributos críticos de qualidade do produto usando como informação
as propriedades dos materiais e os parâmetros de processo dentro do espaço de
concepção estabelecido.



A figura
1 abaixo mostra que um espaço de concepção está contido dentro de um espaço de
conhecimento maior, que foi investigado nas etapas de desenvolvimento e estudos
de aumento de escala do processo. O espaço de conhecimento descreve tanto as
interações entre as variáveis de entrada e saída que levam a um produto com a
qualidade desejada, como as interações que levam a um produto que não atinge as
especificações desejadas. Portanto, o espaço de conhecimento serve para dar
suporte ao estabelecimento de um espaço de concepção que é a faixa dentro da
qual se tem a garantia da qualidade do produto. A produção é conduzida dentro
do espaço de operação estabelecido no desenvolvimento das estratégias de
controle.








Figura 1. Relação
entre o espaço de operação, espaço de concepção e espaço conhecido.





Modelos
utilizados no QbD



Os
modelos são representações matemáticas que são utilizadas para vários
propósitos nas diferentes etapas de desenvolvimento e produção de um produto
farmacêutico, inclusive para identificar um espaço de concepção. Vários
modelos podem ser considerados: i) os mecanísticos, derivados dos princípios básicos
das leis físicas como equações de balanço de massas e energia, ii) os empíricos,
obtidos de dados coletados em experimentos planejados preferencialmente ou iii)
os semi-empíricos, obtidos da combinação das metodologias “i” e “ii”.



O programa de QbD fundamenta-se nos modelos descritos
acima uma vez que eles demonstram o conhecimento disponível e devem ser
classificados de acordo com categorias que identificam o uso pretendido. A
seguir alguns tipos de modelos são elencados.



Segundo as
características de uso:

<!--[if !supportLists]-->a)&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; <!--[endif]-->Modelos
para projeto de processos e formulações: otimização, simulação, definição do espaço
de concepção e estudos de aumento de escala.

<!--[if !supportLists]-->b)&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; <!--[endif]-->Modelos
para métodos analíticos: calibração multivariada a partir de dados obtidos de
diferentes técnicas analíticas.

<!--[if !supportLists]-->c)&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; <!--[endif]-->Modelos
para controle estatístico de processos: monitoramento da variabilidade de
parâmetros de processo ou atributos dos materiais e respectivos intermediários.

<!--[if !supportLists]-->d)&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; <!--[endif]-->Modelos
para controle automático de processos: sistemas de controle automático que manipulam
variáveis de controle para manter o processo dentro da condição de operação
desejada.



Segundo o
risco associado:

<!--[if !supportLists]-->a)&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; <!--[endif]-->Modelos
de impacto pequeno: dar suporte ao desenvolvimento de formulações e processos.

<!--[if !supportLists]-->b)&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; <!--[endif]-->Modelos
de impacto médio: assegurar a garantia de qualidade do produto.

<!--[if !supportLists]-->c)&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; <!--[endif]-->Modelos
de impacto alto: considerados indicadores significativos da qualidade do
produto, aqui estão os modelos utilizados em ensaios analíticos, e os que
substituem um teste analítico.



A
utilização de modelos é essencial na elaboração no QbD, contudo é importante
ressaltar que a construção do conhecimento é um processo dinâmico e guiado por métodos estruturados, e não pode desprezar
a intuição e o conhecimento prático que é característico da atividade humana,
portanto é essencial que o conhecimento intuitivo, a análise empírica, o
conhecimento tácito, seja incorporado por meio das avaliações de risco
objetivando mensurar o grau importância dos atributos críticos de materiais,
processos e produtos.





Ferramentas
utilizadas no QbD



Historicamente,
a definição analítica do processo corresponde à análise química ou física dos
materiais de partida ou intermediários que são utilizados na fabricação de um
produto e diversas formas de amostragem foram sendo desenvolvidas ao longo do
tempo por conta da evolução das técnicas de amostragem e as tecnologias
analíticas de processo. O termo in line [<!--[if !supportFootnotes]-->[11]<!--[endif]-->] é utilizado para a
mensuração quando a amostra não é retirada do processo e pode ser invasiva ou
não invasiva, já em processos on line [<!--[if !supportFootnotes]-->[12]<!--[endif]-->] a mensuração é
realizada em amostras que são retiradas do processo, mas que podem retornar a
ele.



O escopo
clássico de um método analítico tradicional de processo refere-se apenas à
complementação das atividades de controle, empregando método que diretamente
mensure atributos físicos ou químicos de amostras. Mais recentemente [<!--[if !supportFootnotes]-->[13]<!--[endif]-->], a definição de
método analítico de processo incorporou todos os aspectos que influenciam a
qualidade e a eficiência do processo produtivo farmacêutico. Tal definição
passou a abranger o desenvolvimento de processos de maneira a identificar os
atributos críticos do processo e sua relação com a qualidade do final do produto.
Características adicionais dos métodos analíticos podem ser incorporadas com o
objetivo de determinar a robustez do processo, considerando suas etapas
críticas e mais sensíveis. Dessa forma, é possível implementar um sistema de
gerenciamento consistente visando o processamento dos dados gerados [<!--[if !supportFootnotes]-->[14]<!--[endif]-->].



Em
especial, na indústria farmacêutica, a definição de análise de processo
refere-se à PAT. Tal abordagem tem sido proposta tendo em vista a otimização
das informações relativas aos métodos clássicos visando melhorar o processo de
controle. As vantagens da análise de processo em relação à análise laboratorial,
referem-se, principalmente à velocidade da análise, permitindo a resposta em
tempo real e a modificação do atual sistema de amostragem, o manual, com ganho
em segurança, redução de erros do analista e a capacidade de manter a
integridade do material analisado.



A
tecnologia por espectrofotometria no infravermelho próximo (Near Infrared – NIR),
por exemplo, pode ser considerada valiosa ferramenta no desenvolvimento de
novos produtos e manutenção de portfolio das empresas, desde que a qualidade
não seja testada no final do processo de fabricação, mas construída no momento
do seu desenvolvimento ou implementada do decorrer do ciclo de vida do produto.
Na última década, tem sido relatado um número crescente de aplicações no
monitoramento de processo fabril farmacêutico [<!--[if !supportFootnotes]-->[15]<!--[endif]-->] e de reações químicas
na produção farmoquímica e no controle de qualidade de produtos farmacêuticos
empregando a espectrofotometria no NIR [<!--[if !supportFootnotes]-->[16]<!--[endif]-->].



Diversos
autores [<!--[if !supportFootnotes]-->[17]<!--[endif]-->]
tem apresentado o PAT como uma inovação empregada na caracterização de formas farmacêuticas
sólidas e demonstram o interesse da FDA em facilitar a introdução e a
propagação dessa tecnologia nas indústrias farmacêuticas, por conseguinte a
validação de processos de produção são significativamente influenciadas por
essa tecnologia.



Em atendimento
aos padrões de qualidade cada vez mais exigentes, nos últimos anos foi
implantado controle rigoroso no recebimento de matérias-primas e de processos
de produção por meio de análises dos intermediários de produção e no produto
final. Para se controlar cada etapa do processo produtivo é necessário elevado
número de análises. As metodologias convencionais, que envolvem o
pré-tratamento da amostra, podem induzir a erros, além de estar sujeito a
maioria dos desvios durante o processo e consumir quantidades significativas de
reagentes e solventes [13].



Desde o
primeiro registro de um espectro de absorção fora da região do visível (400 a
700nm), ocorrido no ano de 1800, houve muitos avanços nas tecnologias de coleta
de espectro na faixa do infravermelho. Entre as técnicas emergentes relativas
ao PAT, a espectrofotometria no NIR foi a primeira a ser adotada pela indústria
farmacêutica. Porém, os químicos analíticos fizeram pouco uso destas técnicas até
a década de 1950. A partir da década de 1960, as aplicações de técnicas
analíticas no NIR têm crescido de maneira acelerada,[14] graças,
principalmente, ao avanço da Quimiometria particularmente a calibração
multivariada de dados químicos.



Os
avanços recentes dessa Ciência, a Quimiometria, necessária para conduzir a análise
dos dados, associados aos instrumentos analíticos, capazes de coletar os
espectros de forma muito rápida e confiável, permite que amostras simples ou complexas,
como as misturas, possam ser analisadas em intervalo de tempo inferior a 1
minuto. Nesse intervalo, é possível obter quantidade significativa de
informação sobre os atributos críticos de um intermediário produtivo ou produto
acabado permitindo a redução de custo relativo ao controle do processo em cerca
de 80%. A simplicidade e a precisão, combinadas com a velocidade com que os
resultados são obtidos, são características da espectrofotometria no NIR que
adicionam vantagens quando comparadas às características dos métodos analíticos
convencionais como as cromatografias (HPLC, UPLC, CG, etc.) e outras técnicas
espectrofotométricas como o UV/VIS [<!--[if !supportFootnotes]-->[18]<!--[endif]-->].



As
vantagens do NIR na avaliação das etapas de mistura de pós no fluxo de produção
têm sido recentemente enfatizadas por diversos autores [11-17] e nesse
sentido essa técnica tem sido proposta para substituir o método de rotina
utilizado para comprovar a uniformidade de lotes produzidos em escala
comercial. Além disso, o método é não-destrutivo [8,11-20], livre de
reagentes, apresenta menor dependência de operador, sensível, rápido, preciso e
exato, o que possibilita obter um entendimento mais apropriado das
características de qualidade dos intermediários de produção dos produtos e seus
respectivos atributos, principalmente das formas sólidas, pelo uso de técnicas
de análise multivariada - calibração multivariada [<!--[if !supportFootnotes]-->[19]<!--[endif]-->].



A baixa
absortividade molar das bandas no NIR permite medir amostras sólidas com pouco
ou nenhum preparo de amostras, evitando, assim, a propagação de erros
analíticos por conta de procedimentos longos e complexos, usualmente presentes
nos protocolos de análise convencional. As informações obtidas pela aplicação
da técnica NIR permitem, além da identificação de amostras desconhecidas
(identificar matérias primas durante o recebimento)<!--[if !supportFootnotes]-->[20]<!--[endif]-->, também a determinação de
diversas outras propriedades de interesse dos materiais de partida. Entre as
demais propriedades, destacam-se a quantificação dos ingredientes farmacêuticos
ativos, a determinação da proporção entre a composição de polimorfos, a distribuição
de tamanho de partícula, a umidade, a homogeneidade, entre outras.



Análise de
risco



As
técnicas de inspeções em sistema da qualidade foram estabelecidas em 1997. A partir
de 2000 iniciaram-se a aplicação do PAT e da gestão da análise de risco. A
harmonização dessas novas abordagens na avaliação de processos farmacêuticos
foi efetuada pelos guias ICH Q8 [<!--[if !supportFootnotes]-->[21]<!--[endif]-->],
ICH Q9[<!--[if !supportFootnotes]-->[22]<!--[endif]-->]
e ICH Q10[<!--[if !supportFootnotes]-->[23]<!--[endif]-->].

O termo
risco é definido como a combinação entre a probabilidade de ocorrência de
determinada falha do processo, multiplicada a sua severidade e a sua
viabilidade de detecção[<!--[if !supportFootnotes]-->[24]<!--[endif]-->]. No caso da
indústria farmacêutica, o gerenciamento de risco de qualidade deve considerar,
prioritariamente, em sua abordagem, o paciente. Assim, a análise de risco
consiste na identificação dos potenciais perigos decorrentes de falhas do
processo, assim como na exposição de pacientes a esses perigos [<!--[if !supportFootnotes]-->[25]<!--[endif]-->]. O gerenciamento
de riscos é um processo sistemático de avaliação, controle, comunicação e
revisão dos riscos para a qualidade dos produtos dentro do seu ciclo de vida
[23].



Para
estabelecer e manter o produto sob controle é necessário desenvolver sistemas
eficazes de acompanhamento e controle e a gestão de riscos de falha da
qualidade pode ser útil na identificação desse sistema de monitoramento e
controle. O gerenciamento do risco da qualidade, segundo o guia da ICH Q9
[23], deve ser efetuado por meio de ferramentas que determinem o risco e
permitam sua avaliação e seu controle. Dessa forma, esse gerenciamento colabora
para a correta identificação, controle, correção e prevenção de desvios de
qualidade que podem afetar a segurança e a eficácia dos produtos farmacêuticos
de forma geral principalmente os medicamentos.



A
utilização da análise de riscos de falha como ferramenta da qualidade propõe a
avaliação eficaz dos pontos centrais e limites dos processos de fabricação e
pontos críticos de controle[<!--[if !supportFootnotes]-->[26]<!--[endif]-->]. Nesse sentido,
busca-se eliminar ou minimizar os riscos de falhas em todas as etapas
produtivas. 



Escolha do
sistema de gestão



Um
sistema de gerenciamento de banco de dados (SGBD) não é nada mais do que um
conjunto de programas que permitem armazenar, modificar e extrair informações
de um banco de dados. Como há vários tipos de sistema de gestão, deve-se fazer
uma escolha por um tipo que seja adequado à empresa. São três os componentes que
integram um SGBD: &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;i) linguagem
de definição de dados, ii) linguagem de manipulação de dados e iii) o dicionário
de dados [<!--[if !supportFootnotes]-->[27]<!--[endif]-->].



Uma das
ações esperadas quando se utiliza as ferramentas PAT em um processo é o acesso
às informações obtidas, assim sendo é primordial que os indivíduos envolvidos
tenham o conhecimento do impacto de suas ações no processo fabril. A
disponibilização destas informações deve ser clara para permitir a participação
de cada colaborador envolvido no processo, assim sendo a escolha do SGBD deve
ser coerente com o volume e o sigilo das informações a ser disponibilizada em
cada etapa do processo de produção para cada grupo de colaboradores. Outro
fator a ser analisado é a interface homem-máquina para cada uma das etapas, que
devem ser de fácil visualização e boa compreensão para todos os envolvidos no
sistema. Todas as pessoas, desde o recebimento da matéria prima até a alta
direção da empresa, têm que ter a mesma facilidade de acessar e analisar os
dados que lhes forem disponibilizados.





Conclusão



O sistema de gestão da qualidade aplicado pelas
indústrias farmacêuticas, com parque fabril atualmente instalado no Brasil,
precisa ser repensado. O “pensar”, neste sentido, leva obrigatoriamente a
estudar a possibilidade de implementação de sistemas mais avançados, que
possam, acima de tudo, garantir a qualidade dos produtos, mas que estejam
dentro de uma estratégia de manutenção e renovação do portfolio de produtos das
empresas. O introito descrito nestas poucas páginas teve por objetivo destacar a
importância do assunto considerando que a implementação pode ser realizada
dentro de uma expectativa que possa atender as necessidades das empresas. Esta
implementação também considera a introdução de processos de controle mais
seguros, robustos e que tenham a capacidade de minimizar os riscos sanitários
inerentes ao processo de produção de medicamentos. A elaboração de uma
estratégia de implementação deve seguir, obrigatoriamente, os requisitos
preconizados nas atuais normas da ANVISA para a obtenção e renovação de
registros dos produtos farmacêuticos, mas que ao mesmo tempo considere uma
análise global, segundo os aspectos de risco sanitário para a população,
econômico para a empresa e segurança para a agência reguladora. A publicação da
resolução – RDC Nº 60, de 10 de outubro de 2014, dá um passo na direção de
maior regulação nos estágios de desenvolvimento dos produtos, já que está de
acordo com a implantação de um sistema de garantia mais avançado, conforme sumariamente
descrito neste artigo.








<!--[if !supportFootnotes]-->

<!--[endif]-->




<!--[if !supportFootnotes]-->[1]<!--[endif]--> Guidance
for Industry - ICH, Pharmaceutical Development, Revision 2, 2009.



<!--[if !supportFootnotes]-->[2]<!--[endif]--> Barret
et al - A review or the use of
Process Analytical Technology for the Understanding and Optimization of
Production batch crystallization processes.



<!--[if !supportFootnotes]-->[3]<!--[endif]--> Guidance
for Industry PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development,
Manufacturing, and Quality Assurance



<!--[if !supportFootnotes]-->[4]<!--[endif]--> Menezes, et al, Tecnologia
analítica de processo (PAT, process analytical technology) - aplicações na
indústria farmacêutica e petroquímica.



<!--[if !supportFootnotes]-->[5]<!--[endif]--> Mei-Ling Chen, et
all -Challenges and Opportunities in Establishing Scientific and Regulatory
Standards for Assuring Therapeutic Equivalence of Modified Release Products: Workshop
Summary Report



<!--[if !supportFootnotes]-->[6]<!--[endif]--> Cogdill, et al, Pharmaceutical Manufacturing Handbook: Regulations and
Quality



<!--[if !supportFootnotes]-->[7]<!--[endif]--> Lawrence
X. Yu, Pharmaceutical Quality by Design: product and processes development,
understanding and control.



<!--[if !supportFootnotes]-->[8]<!--[endif]--> Kourti,
Theodora, Process Analytical Technology Beyond Real-time analyzers: The role of
mutivariate analysis.



<!--[if !supportFootnotes]-->[9]<!--[endif]--> Gajardo &amp; Reis Neto: O relacionamento entre o BSC e a gestão de
projetos.



<!--[if !supportFootnotes]-->[10]<!--[endif]--> Tese de doutorado
- Marcos Viero Guterres, “Análise multivariada em N-modos: metodologias para o
monitoramento de reações químicas”.





<!--[if !supportFootnotes]-->[11]<!--[endif]--> Peinado;
Hammond; Scott, J Pharm Biomed Anal. 2011 Jan 5;54(1):13-20. doi:
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fluidised drying process for commercial production batches of an approved oral
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et al, 2009, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 55 (2011)
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