FICHAMENTO 7
Autor: Tayná Almeida | Publicado: 2011-06-04T09:46:00-07:00

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      FRIDMAN, Cintia; GREGORIO, Sheila P.; DIAS NETO,   Emmanuel &nbsp;and&nbsp; OJOPI, Élida P. Benquique. Alterações genéticas na   doença de Alzheimer. Rev. psiquiatr. clín. [online]. 2004, vol.31,   n.1, pp. 19-25. ISSN 0101-6083.&nbsp; doi: 10.1590/S0101-60832004000100004.   
      Alterações   genéticas na doença de Alzheimer  
      “O   dramático aumento da longevidade humana,visto ao longo do último século, fez   com que um grande número de indivíduos viesse a atingir uma idade crítica   para o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas. Dentre essas, a doença   de Alzheimer (DA) surgiu como a mais importante doença neurodegenerativa da   atualidade, atingindo proporções que a colocam com grande importância em   termos de saúde pública. Na Europa, a doença ocorre em 0,02% dos indivíduos   com 30 a 39 anos de idade, sendo mais freqüente nas faixas etárias mais   avançadas, chegando a atingir 10,8% da população com 80 a 90 anos.   Atualmente, existe em todo o mundo cerca de 17 a 25 milhões de pessoas com a   DA, que já acomete de 8% a 15% da população com mais de 65 anos.” “Dados   atuais indicam que uma em cada 10 pessoas maiores de 80 anos deverá ser   portadora da DA. Este mesmo índice em maiores de 70 anos de idade é de 1:100,   e 1:1000 em maiores de 60 anos (Federação Espanhola de Associações de   Familiares de Enfermos de Alzheimer - AFAF). Nos países desenvolvidos, a DA   já é a terceira causa de morte, perdendo apenas para as doenças   cardiovasculares e para o câncer.Uma das primeiras alterações moleculares   associadas com o estabelecimento da DA foi o polimorfismo da apoE na sua   variante denominada E4 (Weisgraber et al., 1981). O envolvimento do alelo 4   com o desenvolvimento da DA em casos esporádicos e familiais, assim como o   fator protetor do alelo 2, são achados sólidos repetidos em diversas   populações, incluindo um recente estudo em amostra brasileira (Souza et al.,   2003).” “O   reconhecimento de que alelos polimórficos da apoE acarretam uma predisposição   maior para o aparecimento da DA sugere que outros genes também possam atuar   na patogênese da DA. Enquanto as mutações em outros genes (tais como APP,   PSEN1 e PSEN2) mostraram-se um tanto infreqüentes entre os indivíduos com DA,   a associação entre o alelo 4 da apoE mostrou-se como principal fator de   risco para desenvolvimento da doença (Strittmatter et al., 1993). Esse alelo   está representado em excesso nos indivíduos com DA, quando comparados com a   população em geral. A herança de um ou dois desses alelos eleva até cinco   vezes a probabilidade de desenvolvimento da doença (Selkoe, 2001). Porém,   devemos lembrar que a variante 4 do gene apoE é um fator de risco e não uma   causa. determinante de DA. Existem indivíduos que possuem os dois alelos de   apoE na forma 4 e não apresentam DA, e também indivíduos que apresentam   apenas alelos 2 ou 3, mas encontram-se acometidos pela DA.”“A   importância da apoE na DA é grande, e um dos artigos desta revista trata   exclusivamente desse tema.Uma das abordagens para a identificação de genes   envolvidos com a DA consiste na busca de regiões cromossômicas que sejam   constantemente herdadas junto com a doença, o que faz com que essas regiões   estejam "ligadas" à doença, carreando genes de efeito causal.” “Os   chamados estudos de associação estabeleceram o envolvimento de algumas   regiões genômicas, tais como uma região do braço longo do cromossomo 14 e,   por clonagem posicional, um novo gene foi identificado, a PSEN1 - 14q24.3   (Schellenberg et al., 1992; Sherrington et al., 1995).Evidências   experimentais sugerem que os efeitos do acúmulo de A podem incluir o excesso   de produção de radicais livres e danos peroxidativos de proteínas, lipídeos e   outras macromoléculas. Assim, esse acúmulo resultaria em perturbação na   membrana plasmática por agregados hidrofóbicos que podem alterar as   propriedades funcionais de uma variedade de moléculas da superfície celular.   Estudos do efeito do acúmulo de A em cultura postulam que uma das principais   conseqüências seja uma alteração homeostática, mais particularmente um   excesso de entrada de cálcio nos neurônios, o que poderia contribuir para   disfunção e morte neuronal (revisão em Selkoe, 2001).” “É   sabido que a enzima fosfolipase A2 (PLA2) influencia decisivamente o   processamento e a secreção da APP. Uma inibição da PLA2 reduz a secreção da   APP da membrana, enquanto que uma ativação da PLA2 aumenta a liberação da APP   no meio extracelular (Emmerlinget al., 1993). Uma vez que o aumento da   secreção da APP diminui a formação do peptídeo -amilóide (Caporasoet al.,   1992; Fukushima et al., 1993), pode-se supor que uma redução da PLA2   contribuía para um aumento da produção do peptídeo -amilóide. Essa suposição   é apoiada pelos achados de uma correlação entre a diminuição da PLA2 e um   número maior de placas senis no cérebro dos pacientes com DA, e pela   correlação entre a diminuição da PLA2 e a maior severidade clínica da DA, já   que a redução da atividade da enzima foi correlacionada com um início precoce   da doença e menor idade ao óbito.” “Os   SNPs (Single NucleotidePolymorphisms) são a forma mais freqüente de variação   na seqüência de DNA encontrada no genoma humano (Tailon-Miller et al. 1999) e   podem ser definidos como regiões pontuais do DNA, onde a base nucleotídica   seja variável na população. Os SNPs vêm ganhando grandepopularidade nos   últimos anos como um importante marcador utilizado nas pesquisas de doenças   genéticas complexas (Kwok e Gu, 1999). De acordo com modelos teóricos, se   forem estudados os genótipos de um grupo de indivíduos portadores de uma   determinada doença e os genótipos de um grupo-controle, observaremos que   certos genótipos estarão consistentemente associados com aqueles indivíduos   afetados, indicando um possível gene candidato para a doença em questão (Kwok   e Gu, 1999).” “Como   a maioria do genoma humano parece não ser codificador para proteínas, a   pressão evolutiva nessas regiões é reduzida, resultando em maior   possibilidade de variação de seqüência, sem prejuízo para o organismo. Como   conseqüência, a maioria dos polimorfismos está localizada nessas regiões não   codificantes e não estão ligados diretamente com as características   fenotípicas mais importantes. Contudo, quando os polimorfismos estão   localizados em regiões codificantes, a alteração de um nucleotídeo pode levar   a uma variação de aminoácido. Em alguns casos, a alteração de um simples   aminoácido pode modificar a proteína, tornando-a mais ou menos ativa, ou   ainda abolir completamente a sua função biológica.” “Esta   classe de SNPs que podem alterar a seqüênciaprotéica, os SNPsnão-sinônimos, é   particularmente importante, sendo o foco de estudo de uma série de   doenças.Diferenças genéticas entre indivíduos têm um papel determinante na   suscetibilidade a doenças, assim como na variabilidade de resposta a   diferentes drogas.”“O   grande desafio hoje é descobrir essa variabilidade genética na população e,   então, definir as variantes genéticas ou alelos que contribuem para uma   importante característica clínica. Essa diversidade genética na forma de SNPs   tem sido bastante usada em farmacogenética.”“Desse   modo, estudos farmacogenéticos baseados em genes candidatos permitirão melhor   desenvolvimento de drogas, melhor triagem clínica e direcionamento do   tratamento baseado no genótipo do indivíduo (Ring e Kroetz, 2002; Roses,   2001, 2002).” “Alguns   estudos mostram que certos SNPs em determinados genes podem ser responsáveis   pela resposta positiva ou negativa de um paciente a uma droga. Dessa forma, a   análise genética poderia predizer a resposta do indivíduo a um certo   tratamento, e aqueles indivíduos não-respondedores seriam conduzidos a um tratamento   alternativo, sem que tivessem de passar semanas com um tratamento ineficaz.   Inúmeros estudos têm mostrado associação entre diferentes genes e a DA,   corroborando a hipótese de uma doença poligênica. Assim, torna-se cada vez   mais importante a identificação dessas associações.” “O   achado de SNPs associados à DA permitirá compreensão maior da doença e,   eventualmente, poderá possibilitar a adoção de tratamentos mais eficazes com   uma redução do custo do tratamento e um melhor acompanhamento dos pacientes.A   correta identificação de um grupo importante de genes que se manifesta antes   do desenvolvimento da doença é enormemente dificultada pela indisponibilidade   de material biológico adequado. Porém, a análise post mortem de cérebros de   pacientes com DA tem levado a diversas teorias acerca das causas da   patologia, sugerindo que esta doença envolva várias alterações fisiológicas.   Uma das formas de se tentar entender a diversidade e a integração dessas   alterações é a comparação do perfil de expressão gênica de regiões cerebrais   afetadas e não afetadas e comparando-as entre casos e controles. Essa análise   pode ser realizada através de técnicas de avaliação da expressão gênica em   larga escala, como os microarrays de cDNA, ou a técnica de SAGE (Serial   Analysisof Gene Expression).”“A   falta de marcadores moleculares, celulares ou anatômicos   quantitativos/qualitativos dificulta o entendimento da neurobiologia da DA. A   busca de SNPs ou de genes com padrão de expressão alterado poderia contribuir   na elucidação da patogênese da DA, além de identificar genes de   suscetibilidade específicos e alvos terapêuticos potenciais.”