Davi e Golias ou Meta-análise 1 x Big Pharma 0: Ascensão e Queda do Tratamento Farmacológico da Depressão
Autor: Eduardo Oliveira | Publicado: 2011-08-24T19:01:00-07:00

Uma matéria na edição deste mês da revista Piauí (Revista Piauí, número 59: Marcia Angell, A epidemia de doença mental) que a minha irmã me recomendou chamou minha atenção. A matéria trata da aparente epidemia de doenças mentais que acomete muitos países desenvolvidos (o foco era os EUA, mas o quadro não é significativamente diferente em outros países). A autora da matéria comentava de forma mais específica três livros publicados recentemente sobre o assunto, que levantam questões bastante incômodas e controversas sobre as teorias mais aceitas sobre os distúrbios mentais como a depressão, que na visão até pouco tempo mais universalmente aceita resultaria de um desequilíbrio nos sistemas de neurotransmissão cerebrais. Um dos livros comentados na matéria da Piauí se concentra justamente no tratamento farmacológico da depressão. Em “The emperor’s new drugs”, Irvine Kirsch, um psicólogo norte-americano, professor emérito da Universidade de Hull e professor da Universidade de Harvard argumenta que os antidepressivos – de qualquer classe farmacológica! – não são clinicamente melhores que placebos (formas farmacêuticas baseadas em algum ingrediente inerte como a lactose e muito usadas em ensaios clínicos como comparador ao efeito do medicamento sendo testado). O autor chegou a esta conclusão bombástica através de alguns estudos de meta-análise, o mais recente deles (Kirsch, I., et al., 2008) envolvendo ensaios clínicos publicados e também dados de ensaios clínicos realizados pelas indústrias farmacêuticas que não haviam sido publicados porquê continham resultados negativos. Para conseguir acesso aos dados que estavam em poder da FDA (Food and Drug Administration), a agência regulatória dos Estados Unidos responsável pelo registro (licenciamento) dos medicamentos naquele país, Kirsch teve que se utilizar do “Freedom of Information Act”, a lei americana que garante o acesso a informações confidenciais de interesse coletivo. Um estudo de meta-análise é “uma síntese estatística dos resultados numéricos de diversos estudos que avaliaram uma mesma questão (Greenhalg, T., 2001)”, neste caso específico a eficácia de quatro medicamentos da nova geração de antidepressivos, que estão atualmente entre os medicamentos mais prescritos (e mais lucrativos) no mundo. 
O Livro de Irving Kirsch desconstrói um a um, e com um poder de argumentação cristalino, os principais alicerces sobre os quais se assenta o tratamento farmacológico da depressão, igualando medicamentos como o Prozac (fluoxetina) a não mais que uma pílula de açúcar em termos de efetividade no tratamento da depressão. Entre os resultados interessantíssimos que Kirsch encontrou, está o fato de que o efeito placebo no caso dos antidepressivos é bastante significativo (ver Gráfico abaixo), e que quando comparado a este efeito, os antidepressivos não são melhores, a não ser em um subgrupo de pacientes com depressão muito severa. Mesmo nos casos de depressão severa, para os quais se acreditava que os antidepressivos tinham máxima eficácia, a diferença entre os seus efeitos e os efeitos do placebo não foi clinicamente significativa. Isto significa que os pacientes sob uso de antidepressivos não melhoram, em média, o suficiente para que a depressão medida na escala de Hamilton mostre melhora acima de 3 pontos (numa escala que tem um total de 51 pontos), que é o limite para se considerar uma melhora clinicamente relevante. E a conclusão de Kirsch, apoiada solidamente nos seus dados, é a de que neste subgrupo de pacientes aonde os antidepressivos parecem funcionar isto não ocorre por que eles possuem maior efetividade, mas ao contrário por que o placebo possui menor efetividade, fazendo com que a diferença entre o efeito dos antidepressivos e do placebo aumente, dando a falsa impressão de que o efeito dos antidepressivos é maior. Isto ocorre aparentemente da seguinte forma: Pacientes mais severamente deprimidos são geralmente tratados com doses maiores de antidepressivos e, portanto sofrem de mais efeitos colaterais. Em ensaios clínicos duplo-cegos (nos quais nem o médico e nem os pacientes sabem quem está a receber o antidepressivo ou o placebo), estes pacientes mais severamente deprimidos, que têm maior probabilidade de já terem sido tratados anteriormente e com doses mais elevadas de antidepressivos, irão facilmente inferir – pela ausência dos graves efeitos colaterais com os quais já estão familiarizados– que estão no grupo que recebe tratamento com placebo, diminuindo o efeito destes, e dando a impressão de que os antidepressivos possuem maior efeito do que de fato têm.
Talvez a conclusão mais inquietante do livro de Kirsch seja a sugestão do autor de que a teoria mais aceita para explicar a depressão está completamente equivocada. Na teoria mais aceita atualmente (talvez não por muito mais tempo!), a depressão seria o resultado de uma diminuição na quantidade de serotonina e/ou noradrenalina cerebrais disponíveis na fenda sináptica (a região entre neurônios adjacentes aonde ocorre a transmissão neuronal). Medicamentos antidepressivos como os ISRS (inibidores seletivos da recaptação de serotonina) e os ISRSN (inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina) funcionariam por aumentar a quantidade destes neurotransmissores na fenda sináptica (por inibir a sua recaptação pelo neurônio pré-sináptico). No consenso que se criou (e a palavra criou parece bem apropriada aqui) alguns pacientes possuiriam uma diminuição na disponibilidade de serotonina, outros de noradrenalina ou dopamina e ainda outros pacientes cuja depressão resultaria de uma redução em ambos os neurotransmissores. Mas os dados de vários ensaios clínicos sugerem que a eficácia dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) não é maior do que a dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSN). Este é um fato de difícil conciliação com a teoria bioquímica da deficiência de neurotransmissores na depressão, pois os inibidores seletivos da recaptação da serotonina E da noradrenalina deveriam beneficiar uma proporção maior de pacientes (já que beneficiaria aqueles cuja depressão é devida a diminuição da disponibilidade de serotonina, bem como os que possuem deficiência de noradrenalina e até os que possuem uma deficiência na disponibilidade de ambos) do que os inibidores mais seletivos como os ISRS (inibidores seletivos da recaptação de serotonina). Além disso, recentemente uma nova classe de antidepressivos foi descoberta, representada pelo medicamento tianeptina, que é na realidade ao contrário dos inibidores da recaptação de serotonina, um ativador da recaptação da serotonina, ou seja, um fármaco que ao contrário do que se supunha ser necessário para tratar a depressão – aumentar os níveis de serotonina – na realidade diminui os níveis de serotonina. Ou seja, os medicamentos antidepressivos além de serem tão efetivos quanto placebos, não devem sua eficácia aparentemente a nenhuma ação sobre os níveis de serotonina cerebrais, já que medicamentos que aumentam este nível, medicamentos que não afetam este nível e até medicamentos que diminuem os níveis de serotonina parecem ter a mesma eficácia.






Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, Scoboria A, Moore TJ, et al. (2008) Initial Severity and Antidepressant Benefits: A Meta-Analysis of Data Submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Med 5(2): e45. doi:10.1371/journal.pmed.0050045

Kirsch I. The emperor’s new drugs. Exploding the antidepressant  myth. Basic Books, Reino Unido, ISBN: 978-0-465-02016-4