UM RESUMO SOBRE DOENÇA DE BEHÇET
Autor: EMANUEL | Publicado: 2012-10-09T13:14:00-07:00




INTRODUÇÃO E
DEFINIÇÕES


A doença de Behçet
(DB) é uma afecção inflamatória multissistêmica de natureza autoimune
caracterizada por lesões vasculíticas que se manifestam basicamente por meio de
úlceras orais recorrentes, úlceras genitais, lesões cutâneas, artrite e uveíte,
além de um estado de hipercoagulabilidade responsável pela formação de trombos
venosos e arteriais. É descrita em todos os continentes, sendo uma condição
rara na maioria dos países. Possui, no entanto, uma distribuição geográfica
peculiar, concentrando-se em regiões de alta prevalência na faixa que se
estende da bacia do Mediterrâneo ao extremo Oriente asiático. Essa faixa
corresponde à antiga rota comercial e migratória que unia a Ásia à Europa antes
da descoberta do caminho marítimo para as Índias; disto deriva uma das
denominações da DB: a “doença da rota da seda”. Na Turquia, encontra-se o maior
número de casos (alcançando a prevalência de 370 por 100 mil habitantes, em
algumas regiões). As prevalências são intermediárias em outros países da rota
da seda (13 a 30 casos por 100 mil no Irã e no Japão, respectivamente) e baixas
em diversos países do Ocidente (0,33 a 0,64 nos EUA e Inglaterra,
respectivamente). Supõe-se que essa última situação deve se aproximar à que
encontramos no Brasil.


A DB acomete
indivíduos jovens (a idade média de início da doença é entre 25 e 30 anos), com
incidência semelhante entre os sexos. Não se trata de doença com atividade
inflamatória crônica persistente; ela cursa, mais frequentemente, com surtos de
ativação intercalados por períodos mais ou menos longos de remissão. Apesar da
maior parte de suas manifestações serem de caráter benigno, surtos repetidos de
inflamação ocular podem levar à amaurose, que representa a principal morbidade
da DB.


ETIOLOGIA E
FISIOPATOLOGIA DA DOENÇA DE BEHÇET


A curiosa
distribuição geográfica da DB, acompanhando grupos étnicos e correntes
migratórias, sempre sugeriu sua associação com fatores genéticos
predisponentes. Em 1982, no Japão, foi descrita pela primeira vez a associação
entre a DB e o alelo HLA B-51 - um dos diversos alelos responsáveis pela
codificação do MCH classe I, que é responsável pela apresentação de antígenos
intracelulares aos linfócitos T. Naquele país, este alelo é encontrado em 55%
dos portadores da DB (a associação é menos significativa nos países
ocidentais).


Quanto à
fisiopatologia, uma das características mais marcantes da DB é a
hiper-reatividade neutrofílica: suas lesões vasculíticas caracterizam-se por um
infiltrado rico em neutrófilos (em diferentes estágios de ativação) e a
quimiotaxia exacerbada dos neutrófilos da DB já havia sido descrita por
investigadores também japoneses em 1975. Interessantemente, camundongos
transgênicos portadores do HLA-B51 demonstraram hiper-reatividade neutrofílica
(com relação ao estresse oxidativo), mas nenhuma manifestação clínica
semelhante à DB.


Por outro lado, a
história natural característica da DB (evoluindo em surtos recorrentes de
atividade inflamatória) sugere a associação da DB com a exposição a fatores
ambientais desencadeadores. Vários agentes microbianos demonstraram evidências
de atuar neste processo, mas o maior destaque cabe às bactérias do gênero Streptococcus.
Sorotipos incomuns de Streptococcus são encontrados na flora oral destes
pacientes, sendo que este gênero de bactérias Gram positivas expressa a
proteína de choque térmico HSP (Heat Shock Protein) 65 kDa. Em um
importante experimento em modelo animal, a administração do peptídeo p336-351
derivado da HSP 65 kDa por via oral a ratos Lewis induziu a ocorrência de
uveíte. Em pacientes com DB, tais peptídeos são capazes de estimular
especificamente clones de linfócitos T.


Interessantemente,
já se descreveu também a associação da DB com alelos do grupo MICA (MHC
class I related gene A, gene A relacionado ao MHC classe I). Estes genes
são transcritos por células humanas em situações de hipertermia, anóxia ou
metabólitos tóxicos, gerando produtos do grupo das proteínas de choque térmico
(HSP). A HSP humana de 60 kDa, em particular, guarda importante homologia com a
HSP 65 kDa bacteriana, e é expressa em quantidade aumentada em células
epiteliais humanas das lesões cutâneas da DB.


Este conjunto de
informações permitiu a Lehner elaborar um modelo imunopatogenético da DB: a
reação imune cruzada contra antígenos semelhantes, expressos por agentes
microbianos e pelas células de indivíduos geneticamente predispostos (quando em
situações de estresse infeccioso), seria a responsável por orquestrar a
resposta inflamatória característica da DB. Esta resposta é caracterizada, além
da hiper-reatividade neutrofílica, por elevação de citocinas promotoras de
atividade Th-1 (IFNg, IL-2 e IL-12) e a
presença de células NK (natural killer), sugerindo a presença
predominante de um padrão de resposta imune do tipo “celular”. As citocinas
pró-inflamatórias IL-1 e TNFa também são
encontradas com produção aumentada.


ACHADOS CLÍNICOS


As úlceras aftosas
orais recorrentes são as manifestações iniciais em até 86% dos casos,
virtualmente afetando todos os pacientes ao longo da evolução da doença. Em
geral, precedem as demais manifestações da DB em alguns anos; são lesões
dolorosas, de fundo branco, com bordas hiperemiadas e bem definidas, medindo
até 1 cm de diâmetro. Curam em até 10 dias, sem deixar cicatrizes (Figura 1A). As úlceras genitais
(presentes em 80% a 90% dos casos) têm aspecto semelhante, porém podem ser
maiores e curam com cicatriz visível (o que pode auxiliar no diagnóstico, à
ectoscopia).


As lesões cutâneas
características (80% dos casos) são o eritema nodoso (nódulo hiperemiado,
doloroso, profundo, mais comum na face anterior das pernas) (Figura 1B) e a pseudofoliculite (lesões
acneiformes, pustulares, em localizações não típicas de acne vulgar). Os
pacientes com DB podem apresentar um quadro de hiper-reatividade cutânea
responsável pelo aparecimento de pseudofoliculite associada aos atos de barbear
ou depilar. Esta hiper-reatividade também é a base do teste da patergia:
introduz-se obliquamente uma agulha estéril de calibre grosso (20 Gauge) na
pele do antebraço até o subcutâneo. O aparecimento de um nódulo eritematoso ou
pustular (não apenas hiperemia ou equimose) após 24 a 48 horas representa a
positividade do teste, associada a hiper-reatividade cutânea (Figura 1C).


Artralgias e
artrites (50% dos casos) são geralmente transitórias e não destrutivas, sendo
mais comuns em grandes articulações dos membros inferiores.


O acometimento
ocular (50% dos casos) mais característico é a uveíte, que pode ser anterior
(iridociclite, associada a dor e hiperemia ocular) ou posterior
(coriorretinite, que pode ser indolor e associada apenas a turvação visual).
Panuveíte também pode ocorrer. Surtos repetidos de uveíte podem levar a
deformidade da íris (anterior) ou oclusão vasculítica de vasos da retina
(posterior), sendo frequente, no segundo caso, a perda da acuidade visual.


O comprometimento
de grandes vasos (25% dos casos), venosos ou arteriais, ocorre em consequência
de vaculite de vasa vasorum e do estado de hipercoagulabilidade
associado à atividade inflamatória, culminando em tromboses (venosas ou
arteriais, em vasos de qualquer calibre) e na formação de aneurismas arteriais.
A DB não poupa a circulação pulmonar e o aneurisma de artéria pulmonar é uma
complicação com elevada letalidade.


O sistema nervoso
central (SNC, acometido em até 25% dos casos) pode ser afetado por tromboses
dos seios venosos encefálicos (levando a cefaleia e sinais de hipertensão
intracraniana), mas também de forma intraparenquimatosa com déficits neurológicos localizados
associados à vasculite de pequenos vasos cerebrais ou do tronco. Meningite
asséptica também ocorre e, às vezes, é manifestação inicial da DB.


Além da cavidade
oral, o trato gastrintestinal (TGI) pode ser acometido (em até 25% dos casos)
por úlceras aftosas ao longo de toda a extensão do tubo digestivo, causando dor
abdominal, hemorragia digestiva, diarreia ou perfuração. No trato
geniturinário, orquiepididimite é a manifestação mais comum (8% dos casos) e,
ocasionalmente, também é manifestação de abertura da doença.


O diagnóstico da DB
é exclusivamente clínico. Em 1990, foram publicados os critérios diagnósticos
do International Study Group for Behçet’s Disease, que logo se
converteram em padrão para estudos clínicos mundialmente (Tabela 1). Porém, embora tenham sido publicados sob a denominação
“critérios diagnósticos”, os próprios autores destacaram que a maior utilidade
do conjunto de critérios é assegurar a uniformidade de pacientes incluídos em
estudos, e não o diagnóstico do caso individual (um paciente com úlceras orais
e eritema nodoso recorrentes que desenvolve trombose venosa na ausência de um
estado pró-trombótico identificável, p. ex., provavelmente tem a melhor conduta
ao ser diagnosticado com DB, embora sem preencher os critérios necessários, e
acompanhado seguidamente para o surgimento de outros sinais ou sintomas
característicos da doença – em particular, o acometimento ocular).


Tabela 1: Critérios de classificação da doença de Behçet


 

  
1. Ulcerações orais recorrentes (ao menos 3 vezes num período de 12
  meses)

 

  
2. Ulceração genital recorrente

 

  
3. Lesões oculares (uveíte anterior, uveíte posterior, células no
  vítreo ou vasculite retiniana)

 

  
4. Lesões cutâneas (eritema nodoso, pseudofoliculite, lesões
  papulopustulares ou acneiformes)

 

  
5. Teste de patergia positivo

 



Um paciente pode ser classificado
como portador da DB quando o critério 1 está presente associado a quaisquer
dois dos demais critérios, não necessariamente de forma simultânea.


Também não existem
marcadores laboratoriais associados à atividade da DB em toda a sua gama de
possíveis manifestações. A atividade da DB pode ser melhor avaliada
clinicamente por meio da aplicação de um questionário padronizado denominado Behçet’s
Disease Current Activity Form (BDCAF), recentemente validado para uso no
Brasil.


EXAMES
LABORATORIAIS


As manifestações
mais frequentes da DB são avaliadas apenas clinicamente: úlceras orais,
genitais, lesões cutâneas e articulares são contempladas pela anamnese e pelo
exame físico, e a atividade mucocutânea e articular da DB pode ser quantificada
pelo questionário BDCAF. Provas tradicionais de atividade inflamatória
(particularmente a PCR) podem estar elevadas durante os períodos de exacerbação
em algumas manifestações específicas (como nas artrites), mas não em outras
(como nas manifestações mucocutâneas). A avaliação de sistemas orgânicos
viscerais apenas em bases clínicas, no entanto, não demonstra suficiente
confiabilidade e exige a realização de avaliações complementares. A avaliação
oftalmológica para a pesquisa de uveíte/vasculite retiniana, p. ex., é
mandatória no momento da suspeita diagnóstica da DB e deve ser repetida, ao menos,
sempre que sinais ou sintomas sugerirem a possibilidade de novo acometimento
ocular. Endoscopia digestiva alta e colonoscopia são indicados na presença de
sintomas gastrintestinais. Exames de imagem do encéfalo (preferencialmente a
ressonância nuclear magnética), acompanhados de avaliação liquórica, estão
indicados na suspeita de acometimento do SNC. Angiotomografia ou
angiorressonância são os exames indicados para a avaliação de grandes vasos
torácicos e abdominais; a ultrassonografia com Doppler pode ser suficiente para
os vasos periféricos. É interessante lembrar que a elevação da PCR, na ausência
de atividade da doença clinicamente evidente, pode sugerir inflamação em
grandes vasos profundos, cursando com pouca sintomatologia.


DIAGNÓSTICO
DIFERENCIAL


Pacientes com
úlceras orais e genitais recorrentes, mas que não desenvolvem alterações em
outros sistemas orgânicos mesmo após vários anos de evolução, são portadores de
aftose complexa. Ao menos parte dos pacientes com DB iniciam sua história desta
forma, e, portanto, o diagnóstico diferencial nas fases iniciais da doença é
virtualmente impossível. Eventualmente, a biópsia de uma lesão evidenciando
vasculite com infiltrado neutrofílico pode indicar o diagnóstico da DB de forma
precoce, mas a ausência deste achado não exclui de todo essa possibilidade.
Desse modo, muitos autores recomendam, como melhor conduta, o acompanhamento
periódico de pacientes com aftose complexa a fim de detectar precocemente
possíveis manifestações da DB, particularmente oftalmológicas.


Duas entidades
relacionadas ao grupo das espondiloartropatias compartilham muitos achados com
a DB: a artrite reativa, que comumente cursa com úlceras orais, lesões cutâneas
e genitais (psoriasiformes, diferentes das lesões aftosas da DB), inflamação
ocular (tipicamente conjuntivite) e oligoartrite de membros inferiores; e a
doença inflamatória intestinal, que além de alterações digestivas (também
comuns na DB) pode cursar com uveíte, artrite e lesões cutâneas (do tipo
pioderma gangrenoso, também descrito na DB). O achado de sacroiliite e a
presença do HLA-B27 favorecem o diagnóstico de espondiloartropatia, mas suas
ausências não o excluem de todo. Na ausência de marcadores patognomônicos,
muitas vezes é a relativa predominância de achados clínicos mais
característicos de uma entidade em particular que define o melhor diagnóstico.


Outra situação
particular é o diagnóstico da DB feito a partir da manifestação de trombose e
aneurismas arteriais, com manifestações apenas frustras em outros sistemas.
Nesses casos em que predomina o componente vascular da DB, o quadro pode ser
semelhante à arterite de Takayasu (que também cursa com retinite). O
acometimento do leito venoso sistêmico e a presença de lesões mucosas (ainda
que brandas) podem reforçar a possibilidade de DB.


TRATAMENTO DA
DOENÇA DE BEHÇET


O tratamento da DB
deve ser direcionado às manifestações presentes em cada caso individual.


Lesões Mucocutâneas


Preparados com
corticosteroides em base emoliente para uso tópico podem ser usados no
tratamento das úlceras orais. Algumas apresentações comerciais de
corticosteroides tópicos têm associações com anestésicos locais que melhoram o
controle sintomático da dor. Parar de fumar e tratar adequadamente afecções
dentárias, periodontites e gengivites são medidas provavelmente benéficas a
estes pacientes. Para reduzir a intensidade e a frequência dos episódios de
exacerbação, a primeira escolha é a colchicina por via oral, iniciando com 0,5
mg/dia, podendo ser aumentada a dose até o melhor controle dos sintomas ou surgimento
de efeitos colaterais. Talidomida (evitar em mulheres), dapsona e pentoxifilina
podem ser usadas com a mesma finalidade, como drogas de segunda linha ou em
associação à colchicina. O uso da penicilina benzatina como profilaxia de
infecções estreptocócicas (um dos principais suspeitos como agente
desencadeador de surtos da DB) revelou-se eficaz na redução da frequência de
episódios de exacerbação quando associado à colchicina.


Manifestações
Articulares


Artralgias e
artrites, normalmente transitórias (acompanhando os períodos de exacerbação),
não têm potencial destrutivo. São em geral adequadamente controladas com
antiinflamatórios não-hormonais, e a frequência dos episódios pode ser
diminuída pelos mesmos agentes sugeridos para o controle das exacerbações
mucocutâneas (inclusive a penicilina benzatina). Se a intensidade ou a
frequência dos episódios articulares justificarem seu uso, drogas
anti-reumáticas tradicionais podem ser utilizadas (sulfassalazina e metotrexato
são os agentes de primeira escolha). Porém, nos casos de artrite persistente,
recomenda-se reavaliar o diagnóstico diferencial (P. ex.: considerar avaliação
intestinal para pesquisa de doença inflamatória intestinal; avaliação
radiológica das articulações sacroilíacas e pesquisa do HLA-B27 para
investigação de espondiloartropatia).


Manifestações
Oculares


Os casos de DB com
acometimento ocular devem ser acompanhados por oftalmologista com regularidade.
Episódios agudos de uveíte anterior podem ser manejados com colírios de
corticosteroides e midriáticos, enquanto na uveíte posterior está indicado o
uso de corticosteroides sistêmicos (prednisona 0,5 mg/kg/dia), tendo como opção
a injeção subcapsular de corticosteroide. Além do tratamento do episódio agudo,
devido ao risco de perda visual com surtos sucessivos de inflamação ocular,
está indicado o uso de imunossupressores, para redução da frequência e
intensidade das exacerbações (o risco de perda da visão útil é estimado em 30%
no sexo masculino e 17% no sexo feminino, nos casos de DB ocular). Azatioprina
e ciclosporina são os agentes de primeira escolha, por terem maior respaldo na
literatura. Azatioprina demonstrou reduzir efetivamente o número de episódios
de inflamação ocular em ensaio clínico randomizado, duplo-cego,
placebo-controlado (além de reduzir a ocorrência de manifestações mucocutâneas
e articulares). Além disso, demonstrou melhorar o prognóstico visual em longo
prazo: quando reavaliados após 7 anos, o grupo tratado com azatioprina tinha
melhor função ocular que o grupo controle. A ciclosporina também demonstrou
eficácia em ensaio controlado, enquanto a colchicina de forma isolada não
pareceu ser eficaz na prevenção de ataques de inflamação ocular. Dentre os
agentes biológicos, existem relatos e séries de casos demonstrando a eficácia
do intererferon-a (possivelmente,
por sua ação reguladora na resposta imune celular) e do infliximabe (pelo
bloqueio do TNFa, citocina
importante na resposta inflamatória efetora) no controle da inflamação ocular
(além das manifestações mucocutâneas e articulares). São opções nos casos
refratários aos imunossupressores tradicionais.


Manifestações
Viscerais


Acometimento
vascular ativo, com formação de aneurismas, deve ser tratado com altas doses de
corticosteroides (preferencialmente em pulsoterapia) e agentes
imunossupressores (por extrapolação de outras síndromes vasculíticas, dá-se
preferência à ciclofosfamida, também em pulsos). Na existência de tromboses,
anticoagulação com heparina seguida por cumarínicos via oral está indicada.
Após a fase aguda, a necessidade de manter a anticoagulação deve ser avaliada a
cada caso individualmente: uma vez que a hipercoagulabilidade está associada à
atividade da doença, pacientes que mantêm episódios de exacerbação, apesar da
terapia imunossupressora, talvez possam se beneficiar com a manutenção da
anticoagulação. Intervenção cirúrgica pode ser necessária para a correção
definitiva de aneurismas com risco de ruptura. De forma semelhante
(imunossupressão e anticoagulação), são tratadas as tromboses de seios venosos encefálicos.
Também por extrapolação de outras síndromes, a vasculite do SNC é geralmente
tratada com pulsos de ciclofosfamida e corticosteroides em altas doses,
enquanto a inflamação do TGI é tratada com sulfassalazina e corticosteroides
por via oral.


A doença de Behçet
é uma entidade inflamatória que pode acometer múltiplos sistemas orgânicos.


A maioria dos
pacientes tem um curso benigno da doença, mas que pode comprometer de forma
importante sua qualidade de vida pelo aparecimento recorrente de lesões dolorosas
orais e genitais.


Estabelecido o
diagnóstico, drogas de uso comum como colchicina ou pentoxifilina podem ser
suficientes no controle desses casos. Porém, em todos os casos (suspeitos ou
confirmados) de DB, a avaliação oftalmológica é imprescindível, pois a
importante frequência de acometimento ocular (às vezes com poucos sintomas) é a
principal morbidade em médio e longo prazo, e a perda visual pode ser evitada
com a imunossupressão de forma adequada.


Agentes
imunossupressores também podem ser indicados se a frequência ou gravidade de
outras manifestações da doença justificarem seu uso e, nesses casos, o
acompanhamento com REUMATOLOGISTA habituado
no manejo de doenças autoimunes é recomendado. Particularmente, nos casos de
acometimento visceral, a abordagem multidisciplinar entre diferentes
especialidades pode ser necessária.

Emanuel Lucena (lucena.ba1@gmail.com)


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