Síndrome do X Frágil
Autor: Glaise Franco | Publicado: 2010-03-14T12:18:00-03:00

A Síndrome do Cromosso X Frágil (SXF) ou Síndrome de Martin-Bell é a causa herdada mais frequente de retardo mental e a causa conhecida mais comum de autismo.


GENÉTICA

As pessoas são formadas por células, cada célula possui dentro do seu núcleo o material genético que se agrupa em estruturas chamadas de cromossomos. Nos cromossos estão os genes.

Dentro de uma célula há 46 cromossomos, metade vinda do pai, metade vinda da mãe, um destes pares é chamado de cromossos sexuais: sendo XX para o sexo feminino (um X do pai e outro da mãe) e XY para o sexo masculino (o X proveniente da mãe e o Y do pai).

Assim, como trata-se da Síndrome do X Frágil, a alteração genética ocorre apenas no cromossomo X, portanto, em mulheres o quadro clínco geralmente é menos grave porque o outro X compensa cromossomo afetado. Já em homens como o outro cromossomo do par é um Y os quadros são mais severos e os pais portadores do gene alterado passarão a síndrome para todas as suas filhas, mas não o farão para nenhum de seus filhos.

Esta é uma doença genética, causada por uma expansão de trinucleotídeos CGG no primeiro exon do gene FMR-1, localizado na região Xq27.3 no cromossomo X. Entretanto esta alteração genética não ocorre em uma geração, mas acontece em etapas ao longo de gerações.

O gene FMR1 normalmente contém entre 6 e 50 repetições de CGG. Entre 50 e 200 repetições caracteriza-se estado de pré-mutação, não havendo metilação anormal e sendo o paciente portador assintomático. Um número maior do que 200 repetições confere ao paciente o estado de portador sintomático em 100% dos homens e em 50 a 70% das mulheres12,13. As pré-mutações são transmitidas pelos homens para suas filhas sem que haja novas mutações, enquanto que, quando transmitidas por mulheres, têm grandes chances de se converterem a mutações completas.

Primeiramente ocorrem pré-mutações, isto é, alterações que já fogem ao normal, mas ainda não são severas o suficiente para provocarem "sinais e sintomas" da síndrome, portanto, seus portadores não sabem que são portadores destas pré-mutações.



HISTÓRIA 


A ligação entre deficiência mental e o gene sexual foi descrita primeiramente por&nbsp; J. Purdon Martin e Julia Bell, em 1943, no  artigo "A PEDIGREE OF MENTAL DEFECT SHOWING SEX-LINKAGE", em que analisaram uma família (6 gerações), mostrando que a deficiência mental, passava de mães  saudáveis (porém portadoras) para filhos, mas não para filhas.

&nbsp;Já havia observações clínicas quanto ao maior número de meninos com retardo mental que meninas, inclusive institucionalizados, no final do século XIX e início do século XX. Entretanto, coube a Leherke (1969) estabelecer esta relação com genes ligados ao cromossomo X. No mesmo ano Lubs descreveu uma outra família afetada e curiosamente em 1973 um trabalho brasileiro de&nbsp; Escalante e Frota-Pessoa que descrevia outra família não teve o "impacto merecido", possivelmente por ter sido publicado em português e no Brasil.


EPIDEMIOLOGIA

Acredita-se que 1 em 250 mulheres e 1:700 homens sejam portadores da pré-mutação.

A quantidade de homens afetados pela síndrome é maior que a de mulheres, mas as estimativas são muito variáveis, indo desde 1 caso para cada 1250 homens até 1:4000 e de 1:4000 a 1:6000 mulheres.


QUADRO CLÍNICO

Os sinais e sintomas associados à Síndrome do X Frágil na população masculina adulta estão bem determinados. Entretanto, para crianças, quando há uma variação maior dos estigmas da doença, há algumas dificuldades em identificá-los, desfavorecendo o diagnóstico precoce.

As características mais presentes nesta doença estarão assinaladas em vermelho. 



Características físicas
Em criançasConvulsões (20%) e epilepsia.
 Alterações em estruturas e funções cerebrais. Podem haver alterações na RM: em fossa posterior com diminuição significativa do vermis cerebelar, e aumento significativo do IV ventrículo.
Hipotonia muscular.
 Macrocefalia: cabeça grande

Testa alta e proeminente
Orelhas compridas e proeminentes (abano), frequentemente de implantação baixa. 
Otites médias frequentes e recorrentes (podendo diminuir a acuidade auditiva e prejudicar também por isto aquisição da fala) e sinusites.
Filtro nasal longo
Lábio superior fino
Palato ogival ("céu da            boca”) muito alto, ou palato fendido
Má oclusão dentária.
Transtornos oculares: estrabismo (30-40%), miopia.
Ptose palpebral (pálpebras caídas) 
Hiperextensibilidade dos dedos, especialmente das mãos (frouxidão articular), mas também de outras articulações podendo provocar deslocamentos articulares.
Escolioses 
Pés planos ou "chatos".
Prega palmar única (prega simiesca).
Peito escavado (pectus excavatum).

Alterações no aparelho cardiovascular: prolapso da válvula            mitral (50%), leve dilatação da aorta ascendente. 
Pele fina e suave nas            mãos.
Geralmente são bebês grandes: cabeça, mãos e pés também grandes.
Durante a infância geralmente são grandes, mas quando adultos ficam menores que o esperado, há uma desaceleração do crescimento 
Macrorquidia (testículos aumentados): maior que 25% do normal para idade, sendo que maior que 40% é característico da síndrome (patognomônico). Antes da puberdade, apenas 20% das crianças apresentam aumento testicular.
&nbsp;Em pós-puberais (adolescentes e adultos)Orelhas compridas e proeminentes (abano), frequentemente de implantação baixa
Macrocefalia
Testa alta e proeminente
Mandíbula grande, podendo haver prognatismo
Macrorquidia (testículos aumentados): maior que 25% do normal para idade, sendo que maior que 40% é característico da síndrome (patognomônico).

Características comportamentais
Retardo mental:&nbsp;
o retardo mental pode variar de leve a profundo, sendo geralmente mais grave em homens (QI em torno de 40) e podendo piorar ao longo do tempo. 
atraso no desenvolvimento neuropsicomotor: 


demora para sentar-se, para andar; dificuldade na coordenação de movimentos amplos e finos, etc
dificuldade em articular a fala: retardo na aquisição da linguagem. Quando adquirem a fala apresentam linguagem peculiar: 

fala rápida,&nbsp;
ritmo desordenado,&nbsp;
dispraxia oral (Alterações na programação e execução do ato motor da fala, assim como na percepção e articulação de sons),&nbsp;
volume alto,&nbsp;
habilidade sintática preservada
dificuldade na relação semântica (temporal, seqüencial      conceitual, inferências),&nbsp;
boa capacidade imitativa de sons,&nbsp;
bom senso de humor,&nbsp;
uso freqüente de frases automáticas 

prejuízos visuo-preceptuais: 

facilidade em captar informações visuais do ambiente, percebendo-as de forma simultânea e "fortuita", mas com tendência a manter-se no nível indiferenciado de percepção.
fixação em detalhes visuais irrelevantes e dissociados            de um todo com significado
mas com habilidade para aprender por imitação visual, chegando            a resolver problemas práticos e concretos 

dispraxias e desajeiamento motor
&nbsp;Movimentos estereotipados, principalmente nas mãos, com ações repetitivas de mexer em determinados objetos, bater, morder as próprias mãos, etc
Comportamentos autístcos são mais presentes na infância e tendem a desaparecer na idade adulta (apenas 15% dos homens e 12% das mulheres têm verdadeiramente Autismo):
pobre contato visual (olhar evasivo)
indiferença interpessoal
atos repetitivos sem sentido: perseveração (como fixação em determinados objetos ou assuntos), sacodir as mãos como se estivesse batendo asas (flapping),&nbsp; repetição de frases ou sons de outros, etc
defensibilidade tátil (dificuldade de contato físico com outras pessoas) 
resistência a mudanças no ambiente,            podendo desencadear crises de ansiedade
comportamento retraído grave e que se evidencia      logo na primeira infância 
&nbsp;Humor instável:&nbsp;
oscilando de amigável a "birrento", ou mesmo agressivo (verbal e fisicamente), intermediado por explosões de raiva (pior entre adolescentes do sexo masculino). Estudos têm revelado que as mulheres levemente afetadas - principalmente se forem mães de filhos também afetados - tendem a sofrer de instabilidade de humor, ansiedade e depressão, com dificuldades nas relações interpessoais. 
frequentemente ansiosos: aparecendo precocemente onicofagia ("roer de unhas")
Impulsividade 
Desatenção
muita dificuldade em manter a atenção
são hipervigis, isto é, mudam o foco de atenção de um estímulo a outro com facilidade em ambientes com muita estimulação. Isto também pode precipitar mudanças de humor: crises de ansiedade ou agressividade.
Hiperatividade

Especialmente em mulheres
Pré-mutação
&nbsp;têm maior frequência de transtornos de ansiedade
podem ter orelhas proeminentes e outras características físicas das pessoas com a síndrome.

&nbsp;Com a mutação (portadoras de SXF)

50 % têm retardo mental
mesmo nas que não há retardo podem existir déficits em habilidades visuo-espaciais e matemáticas, mas com boas habilidades verbais.

Entre pais com PRÉ-MUTAÇÃO
maior número de casos de:
TDAH - Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade

Síndrome de dependência ao álcool
TOC - Transtorno Obsessivo-Compulsivo

Dificuldades no relacionamento social


DIAGNÓSTICO

Diante da suspeita clínica da síndrome, detecção de sinais e sintomas, deve-se realizar a ANÁLISE CROMOSSÔMICA: O exame é realizado por PCR, utilizando-se DNA extraído de células do sangue colhido em EDTA, sendo necessário, no mínimo, 4 mL de sangue para o estudo. O material deverá ser mantido em temperatura ambiente, jejum não é obrigatório e deverá ser enviado em até 7 dias" (Hermes Pardini).

São ainda indicações para o exame: história familiar de Síndrome do X Frágil, investigação de retardo mental em ambos os sexos. 

Ainda há a possibilidade de realizar o diagnóstico intra-útero (através do exames do líquido amniótico - amniocentese), e no caso de aborto espontâneo pode ser feito o exame da placenta.


TRATAMENTO

O tratamento da síndrome baseia-se em estimulação da aquisição de aptidões (habilidades motoras, intelectuais e sociais) e no tratamento específico ou sintomático de doenças ou sintomas que possam surgir.


BIBLIOGRAFIA
Associação X Frágil do Brasil
Fundação Brasileira da Síndrome do X Frágil
Ballone GJ - Síndrome do X Frágil - in. PsiqWeb, Internet, disponível em www.psiqweb.med.br, revisto em 2005.
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Wikipédia
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Síndrome do Cromossomo X Frágil.
Síndrome do Cromossomo X Frágil. Cariótipo.
Hermes Pardini.