Farmacologia da neurotransmissão dopaminérgica
Autor: Rejane Cardoso | Publicado: 2011-08-26T16:33:00-07:00

A dopamina (DA) é um neurotransmissor catecolamínico que atua  como  alvo terapêutico para alguns dos distúrbios importantes do  sistema  nervoso central (SNC), incluindo a doença de Parkinson  e a  esquizofrenia. A DA também é um precursor dos outros neurotransmissores  catecolamínicos, a norepinefrina e a epinefrina.  O mecanismo envolvido  na neurotransmissão das catecolaminas  possui diversos componentes, que  são compartilhados entre os  membros da classe, incluindo enzimas de  biossíntese e metabólicas. Existem também componentes que são  especializados para  membros individuais da classe, incluindo bombas de  recaptação e  receptores pré-sinápticos e pós-sinápticos. Este capítulo  apresenta  os princípios subjacentes aos tratamentos atuais das doenças  que  envolvem, direta ou indiretamente, alterações na neurotransmissão   dopaminérgica. O capítulo começa com uma discussão da bioquímica e da  biologia celular da neurotransmissão dopaminérgica  e localização dos  principais sistemas DA no cérebro. Uma vez fornecida essa base de  conhecimentos, o capítulo explora a fisiologia,  a fisiopatologia e a  farmacologia da doença de Parkinson, que  resulta da perda específica de  neurônios em um desses sistemas  DA, e da esquizofrenia, que é  atualmente tratada, em parte, com  fármacos que inibem a  neurotransmissão dopaminérgica. n Caso Mark S, um homem de  5 anos de idade, procura o seu médico depois de perceber um tremor na  mão direita, que apareceu   gradualmente nesses últimos meses. Constatou  que ele consegue manter a mão imóvel enquanto se concentra nela, mas  que  o tremor reaparece rapidamente se ele se distrai. Sua caligrafia   tornou-se pequena e difícil de ler, e ele está tendo dificuldade  em  usar o mouse do computador. A esposa queixa-se de que ele  deixou de  sorrir e que o seu rosto tornou-se inexpressivo. Declara  também que o  marido está andando mais lentamente e que tem  dificuldade em acompanhar  o ritmo com que ela anda. Ao vê-lo  entrar no consultório, o médico do  Sr. S percebe que está andando  curvado, com marcha curta e desajeitada.  Ao exame físico, o médico  constata que o Sr. S apresenta aumento do  tônus e rigidez em roda  dentada nos membros superiores, particularmente  do lado direito;  além disso, é significativamente mais lento do que o  normal na  execução de movimentos alternados rápidos. O médico conclui  que  os sinais e os sintomas do Sr. S mais provavelmente representam  os  estágios iniciais da doença de Parkinson e prescreve então uma  prova  terapêutica de levodopa. n 1. De que maneira a perda seletiva de  neurônios dopaminérgicos resulta em sintomas como aqueles observados  no  Sr. S? n 2. Qual deverá ser o efeito da levodopa sobre a evolução da   doença do Sr. S? n 3. Como a resposta do Sr. S à levodopa irá se  modificar com  o decorrer do tempo? n 4. A levodopa constitui a melhor  escolha para o Sr. S nesse  estágio da doença? Farmacologia da Neurotransmissão Dopaminérgica   |     167 A  dopamina pertence à família de catecolaminas de neurotransmissores.  Além da dopamina, essa família inclui a norepinefrina (NE) e a  epinefrina (EPI). Como o próprio nome  sugere, a estrutura básica das  catecolaminas consiste em um  catecol (3,4-diidroxibenzeno) conectado a  um grupo amina por  uma ponte etil (Fig. 12.1A). No Cap. 7, foi  discutido que as  vias catecolaminérgicas no cérebro possuem uma  organização  de “fonte única-divergente”, uma vez que surgem de pequenos   grupos de neurônios catecolaminas, que dão origem a projeções   amplamente divergentes. As catecolaminas do SNC modulam a  função da  neurotransmissão de ponto a ponto e afetam processos complexos, como  humor, atenção e emoção. O aminoácido neutro tirosina é o  precursor de todas as catecolaminas (Fig. 12.1B). A maior parte da  tirosina é obtida da  dieta, e uma pequena proporção também pode ser  sintetizada  no fígado a partir da fenilalanina. A primeira etapa na  síntese  de DA consiste na conversão da tirosina em L-DOPA (l-3,4-  diidroxifenilalanina ou levodopa) por oxidação da posição 3  no anel de  benzeno. Essa reação é catalisada pela enzima tirosina hidroxilase (TH),  uma ferro-enzima (que contém ferro)  constituída de quatro subunidades  idênticas, tendo, cada uma  delas, cerca de 60 kDa. Além do Fe2+, o TH  também necessita  do co-fator tetraidrobiopterina, que é oxidada a  diidrobiopterina  durante a reação. É importante assinalar que a  oxidação da tirosina a l-DOPA é a etapa que limita a velocidade na  produção  não apenas da DA, mas também de todos os neurotransmissores   da família das catecolaminas. A próxima e última etapa na síntese  de DA consiste na conversão da l-DOPA em DA pela enzima aminoácido  aromático  descarboxilase (AADC). A AADC cliva o grupo carboxila do   carbono  da cadeia lateral de etilamina, liberando dióxido de  carbono.  A  AADC requer o co-fator fosfato de piridoxal. Embora  a AADC seja  algumas vezes designada como “DOPA descarboxilase”, é indiscriminada na  sua capacidade de clivar grupos  carboxila dos carbonos  de todos os  aminoácidos aromáticos  e está envolvida na síntese de transmissores  não-catecóis, como  a serotonina. A AADC é abundante no cérebro. É  expressa por  neurônios dopaminérgicos, mas também está presente em  células  não-dopaminérgicas e na glia. Além disso, a AADC é expressa  em  quase todos os tipos celulares do corpo. Nos neurônios  dopaminérgicos, o produto final da via de  síntese das catecolaminas é a  dopamina. Nas células que secretam a catecolamina NE, a DA é convertida  em NE pela enzima  dopamina -hidroxilase. Em outras células, a NE pode  ser  convertida subseqüentemente em epinefrina pela feniletanolamina  N-metiltransferase. Os neurônios dopaminérgicos carecem de ambas as  enzimas, porém é importante ter em mente  toda a via de biossíntese das  catecolaminas, visto que a manipulação farmacológica da biossíntese de  DA também pode alterar  a produção de NE e de EPI. Para uma discussão  mais completa  das últimas duas etapas na síntese de NE e EPI, ver o  Cap. 9. A DA é sintetizada a partir da tirosina no citoplasma do  neurônio  e, a seguir, é transportada no interior de vesículas  secretoras para  armazenamento e liberação (Fig. 12.2). São necessárias  duas  bombas moleculares separadas para o transporte da DA nas  NH2 HO NH2 HO NH2HO HO HO NH2 Núcleo de catecol Tirosina Tetraidrobiopterina O2, Fe2+Tirosina hidroxilase Dopamina Norepinefrina Epinefrina L-aminoácido aromáticodescarboxilase Fosfato de piridoxal Dopamina β-hidroxilaseÁcido ascórbico O2, Cu2+FeniletanolaminaN-metiltransferaseS-adenosilmetionina Fig.  12.1 Síntese das catecolaminas. A. As catecolaminas consistem em  um  núcleo de catecol com uma cadeia lateral de etilamina (grupo R). O   grupo R é a etilamina na dopamina, a hidroxietilamina na norepinefrina e  a  N-metil-hidroxietilamina na epinefrina. B. A dopamina é sintetizada a  partir do  aminoácido tirosina através de uma série de reações em  etapas. Nas células  que contêm dopamina -hidroxilase, a dopamina pode  ser ainda convertida  em norepinefrina; nas células que também contêm  feniletanolamina N- metiltransferase, a norepinefrina pode ser  convertida em epinefrina. vesículas sinápticas. Uma ATPase de  prótons concentra prótons  na vesícula, criando um gradiente  eletroquímico caracterizado  por pH intravesicular baixo (isto é,  concentração elevada de pró- Transportador de -aminoácidos  aromáticos Tirosina Tirosinacontinue lendo em: http://www.ebah.com.br/content/ABAAABCOoAL/farmacologia-neurotransmissao-dopaminergica