Uma pesquisa relevante sobre o vírus do Herpes, elaborado para as aulas de virologia do Prof Paulo Michel Roehe (25/02/03)
Autor: Stefanye Falco | Publicado: 2012-09-12T14:53:00-07:00









VIROLOGIA CLÍNICA HUMANA



     HERPESVÍRUS E DOENÇAS ASSOCIADAS



     OS VÍRUS:



     Alfaherpesvírus (sub-família Alfaherpesvirinae).
Globulares, +/- 150 nm, 162 capsômeros, envelopados.
Crescimento em varias células de mamíferos, com ECP característico.

Tipos 1 e 2 (apresentam diferenças antigênicas detectáveis por anticorpos monoclonais,
soroneutralização diferencial, crescimento em cultivos celulares, animais de laboratório e em ovos
embrionados).


MULTIPLICAÇÃO:


Adsorção à superfície celular, a vários receptores, em diferentes tipos de células,
particularmente aquelas da região de transição entre epiderme e mucosas. Adsorção ao fator de
crescimento de fibroblastos (FGF), a receptores de heparina, moléculas do ICAM e receptores de
Complemento (CR1) já foram documentadas, havendo certamente outros receptores. Após
penetração na célula, o DNA é descoberto e vai núcleo, onde se dá a replicação. "Early" mRNA
viral transcrito pela RNA-polimerase celular é traduzido em proteínas "early" (ou "α" ) no
citoplasma. Duas destas, timidina quinase e DNA polimerase, são diferentes das enzimas
celulares, constituindo-se em bom alvo para drogas antivirais. A DNA polimerase viral replica o
DNA genômico. A síntese de proteínas iniciais para e começa a síntese de proteínas intermediárias
(ou "β"), seguida da síntese de tardias ou "late" (ou "γ").
O envelope é adquirido por brotamento através da membrana nuclear. A liberação de
novos vírions se dá via túbulos ou vacúolos com comunicação com o exterior da célula.

Em células infectadas latentemente encontram-se múltiplas cópias do DNA viral no
citoplasma neuronal. No entanto, poucos genes são transcritos, e não ocorre tradução para
proteínas.

HERPES SIMPLES ("HERPES SIMPLEX") labial e genital)

DEFINIÇÃO

Enfermidade por alfaherpesvírus denominado Herpes simples, sendo o tipo 1 usualmente
associado ao herpes labial, e o tipo 2 à forma genital. Caracteriza-se pelo desenvolvimento de
lesões primárias localizadas , usualmente nos lábios ou genitália. Vírus podem infectar os
hospedeiros em forma latente e podem apresentar episódios de recorrência (HSV-1 nos lábios: HSV-
2 na genitália), quando os sintomas voltam a manifestar-se.

OS VÍRUS:

Características dos vírus Herpes Simples tipos 1 e 2 (HSV-1 e HSV-2)

----------------------------------------------------------------------------------------------------
Vírion esférico, envelopado, aproximadamente 150 nm de diâmetro.

Genoma de DNA de dupla fita com 150 kpb, G-C 68% (HSV-1), 69% (HSV-2);
- codifica cerca de 70 polipeptídeos, dos quais poucos tem atividade biológica conhecida.
- DNA de HSV-1 e HSV-2 são muito semelhantes. Diferem nos perfís de restrição enzimática e
no tamanho de algumas proteínas.

Nucleocapsídeo icosaédrico: 162 capsômeros, envolto por uma proteína de
preenchimento denominada tegumento.

Envelope: formado por glicoproteínas, lipídios e poliaminas. Mais de dez glicoproteínas.




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Multiplicação: intranuclear, adquirindo envelope por brotamento através da membrana
nuclear. Lise da célula por ruptura da mesma. Indução de "shut off" da síntese de proteínas
da célula por quebra do RNA em poliribossmos.

Crescimento in vitro: em vários cultivos celulares, oriundos de diferentes espécies.




Sensibilidade a:

Resistente a:


o
- 20 C

Congelamento/descongelamento
Hipoclorito de sódio
Éter, clorofórmio, acetona
Formol a 3%

Ultravioleta
Sabões, detergentes
Extremos de pH

o
-70 C

o
refrigeração (4 - 8 C)

o
congelamento em N2 (-196 C)




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Fonte: Porterfield (1989)

MULTIPLICAÇÃO VIRAL:

O vírus inicia infecção por adsorção a receptores presentes em praticamente todas as
células de mamíferos. O HSV utiliza várias glicoproteínas e diferentes caminhos para a adsorção.
Utiliza os receptores descritos acima. O envelope viral funde-se à membrana plasmática, não
ocorrendo viropexis. A fusão do envelope com membranas endocíticas resulta em infecção não
produtiva. Dentro da célula, os capsídeos são transportados aos poros nucleares e entram no
núcleo.O genoma é liberado no nucleoplasma.

A fusão simultaneamente libera duas proteínas no citoplasma. Uma delas, VHS, promove o
"shut off" da síntese de proteínas celulares. A outra, α-TIF (fator alfa de iniciação de tradução),
determina o início da tradução dos genes "early", ou primários. Cinco mRNA são transcritos,
transportados ao citoplasma e traduzidos. As proteínas resultantes são transportadas ao núcleo.
Novo ciclo de transcrição leva à síntese de proteínas "β". A cromatina é degradada e colocada junto
à membrana nuclear; os nucléolos são desagregados. Genes "γ" ou tardios ("late"), sintetizam as
proteínas finais, constituintes do vírion. O DNA viral é replicado por um mecanismo de círculo
rolante, gerando novos genomas completos. O genoma é empacotado em novos capsídeos. Estes
se ligam a sítios próximos a membrana onde foram inseridas proteínas do envelope, e são
envelopadas. O envelopamento é aparentemente completado no citoplasma. Membranas da célula
apresentam glicoproteínas virais. Vírions liberados aparentemente via Golgi para o exterior.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICO-PATOLÓGICAS:
HERPES LABIAL(HSV-1; ocasionamente HSV-2):

Infecções primárias ocorrem em indivíduos sem anticorpos anti-HSV. Reinfecção de uma
pessoa com outra amostra de vírus do mesmo tipo é extremamente rara. A infecção inicia através
de células das mucosas ou pele com abrasões. Infecção usualmente leve, sem sinais marcantes
além das vesículas que podem ser imperceptíveis. Sinais clínicos são similares para infecção
primária e/ou recorrência, fruto de lesões mediadas pelo vírus e resposta inflamatória. Usualmente
nas células parabasais e células intermediárias do epitélio. Ocorre o abalonamento das células
infectadas e a condensação da cromatina nuclear, seguindo-se a degeneração celular. Membranas
plasmáticas se fundem e dão origem a células gigantes multinucleadas (sincícios). Células
destruidas perdem líquido que se acumula entre epiderme e derme, fluido este com grande
quantidade de vírus, debrís celulares, células inflamatórias e sincícios. Na derme, observa-se uma
intensa reação inflamatória. O líquido vesicular se torna pustular com o acúmulo de células
inflamatórias, que eventualmente formam escaras. Em mucosas, úlceras planas são mais comuns,
pois a fricção de mucosas tende a romper rapidamente as vesículas.




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Infiltração perivascular é uma alteração vascular proeminente. Muito freqüentemente
observada em casos de encefalite ou herpes neonatal disseminado.

Reinfecção com a mesma amostra de vírus pode ocorrer através do contato com lesões
(p.ex. manuseio de lesões na boca e após manuseio da genitália), ou ainda auto-inoculação de
líquido vesicular para "reforçar a imunidade".

Em infecções recorrentes, a resposta inflamatória é significativamente menor. O vírus
não se encontra presente entre episódios de recorrência. Porém na fase prodrômica da reativação, o
agente pode ser isolado de células ou porbiópsia de tecido aparentemente normal.

- Pode haver: gengivostomatite, vesículas no orofaringe, queratoconjuntivite grave.

- Síndromes neurológicas: meningo encefalite (rara): febre, cefalalgia, leucocitose, irritação das
meninges, sonolência, confusão, estupor, coma, sintomas neurológicos focalizados, alta
mortalidade, geralmente afetando os lobos temporais. Pode haver extensa necrose temporal.

- Lesões herpéticas em dedos de médicos e enfermeiras

- Infecções disseminadas (esofagite, pneumonias) em imunocomprometidos com disfunções de
células T .

- Erupção variceliforme de Kaposi = superinfecção de eczema crônico.

HERPES GENITAL

Usualmente HSV-2 (em até 30% a 40% de novos casos de infecções genitais o HSV-1 pode
estar envolvido). Indivíduos com anticorpos anti-HSV-1 podem infectar-se com HSV-2, e vice-versa.
Infecções com HSV-1 na genitália são menos severas e menos freqüentes, usualmente não
causando recorrência. Infecções primárias e recorrentes, com ou sem sinais, podem ocorrer.
Infecções orais com HSV-2 podem ocorrer mas geralmente são acompanhadas de lesões genitais,
uma vez que o HSV-2 é transmitido quase sempre via sexual. A infecção ocorre usualmente em
adultos, devido à transmissão sexual. A Infecção primária geralmente é a mais grave. Persiste em
média 3 semanas. São comuns manifestações de febre, disuria, adenopatia ingüinal, mal-estar, em
mulheres mais do que em homens. Complicações mais comuns incluem meningite asséptica e
lesões extra-genitais.

Mulheres: Usualmente na vulva, bilaterais, invariavelmente envolvendo o colo uterino.
Lesões muito dolorosas. Retenção urinária ocore em 10-15% das mulheres. Mulheres apresentam
taxas de infecção mais altas do que homens. Chance de contágio após um contato com homem
contaminado: 80%.




Recorrência =&gt; vulva, períneo, pernas, glúteos. Lesões mais leves. Disseminação do vírus dura
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menos (2-5 dias) e dissemina menos vírus (10 a 10 doses infectantes por 0,2 ml).
Caracteristicamente o paciente percebe uma irritação prodrômica.
Freqüencia de recorrência:
Cerca de 1/3 dos pacientes apresenta: 8, 9 ou mais episódios de recorrência por ano;




outro terço: 4 a 7 episódios de recorrência por ano;
e o terço final: 2 a 3 episódios de recorrência por ano.

- Homem: glande ou prepúcio. Em homossexuais passivos: ânus e reto.
- Homem e mulheres: outros sítios (dependendo de praticas sexuais)

- Meningite asséptica (mas não meningoencefalite) leve, autolimitante.
- Herpes neonatal - contato com lesões ao parto. Varia de assintomática a infecção disseminada,

encefalite e morte.
- Em mulheres mais pobres, anticorpos específicos anti-HSV-2 podem atingir 50-60% das mulheres

(EUA). 10-20% em mulheres de nível socio-econômico mais elevado.

LATÊNCIA:




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O vírus persiste no indivíduo em estado aparentemente inativo por períodos variáveis,
persistindo por toda a vida. Após a infecção primária, o vírus é transportado à raiz dorsal do nervo
via nervos sensórios.

Não se sabe exatamente o que leva à reativação, a não ser que ela é conseqüencia de
estímulos provocativos pobremente definidos, associados muitas vezes a uma baixa de imunidade
local ou sistêmica. Estímulos físicos, térmicos, químicos, hormonais e iatrogênicos, incluindo
cirurgias no nervo trigêmeo, podem ser capazes de desencadear a reativação. Se remover as lesões
cirurgicamente, ainda assim o vírus pode vir a se manifestar nos sítios adjacentes. Não há evidência
de que o vírus possa estabelecer latência em sítios extraneurais.

Infecções recorrentes podem ocorer na ausência de sinais clínicos. Excreção assintomática
de vírus foi detectada em 1 % em crianças, e varia de 1% a 5% em adultos. Aproximadamente 1%
de gestantes e pessoal de enfermagem excretam o vírus em qualquer dado momento, propiciando
uma fonte de infecção para neonatos. Após transplantes renais ocorre em cerca de 1/3 dos
pacientes. Em populações isoladas, a freqüencia de excreção assintomática do vírus pode ser ainda
maior.

EPIDEMIOLOGIA:
DISTRIBUIÇÃO :

A utilização de testes anti-glicoproteínas de superfície específicas de HSV-1 ou HSV-2 (gG1
e gG2) permitiram uma redefinição da epidemiologia destas duas infecções.

Distribuição mundial. Estima-se que um terço das pessoas no mundo tenham infecções
recorrentes, e portanto capacidade de infectar outros indivíduos durante episódios de recorrência.

HSV-1 =&gt; infecções geralmente antes dos 5 anos. Cerca de 10% a 30% somente com sintomas.
=&gt; 2% a 15% das pessoas com anticorpos anti-HSV-1 tem infecções na genitália.
=&gt; 70% a 90% dos adultos possuem anticorpos.
=&gt; a maioria das pessoas são assintomáticas

=&gt; associada a nível sócio-econômico. Mais pobres=&gt; infecções mais cedo.

HSV-2 =
=&gt; a maioria das pessoas desconhece estar ou haver sido infectado
=&gt; prevalência aparece com o início da atividade sexual (muito rara antes da adolescência)
=&gt; dependendo dos hábitos sexuais, anticorpos podem ser detectados em até mais de 80%
=&gt; prevalência maior (até 60%): associada à promiscuidade e nível sócio-econômico.
=&gt; até 99% de pessoas com HSV-2 tem lesões na genitália.

Disseminação do HSV assintomática:

=&gt; após o episódio de infecção primária, homens e mulheres eliminam vírus
intemitentemente pela genitália, sem sinais clínicos evidentes. Chama-se a isto reativação
subclínica ou disseminação assintomática do vírus.

=&gt; provavelmente todos os portadores de infecção com HSV-2 disseminam o vírus
periodicamente, sem lesões aparentes.

=&gt; o vírus pode ser disseminado a partir de áreas onde a infecção primária ou onde
recorrências ocorrem, porém pode também ser disseminado em outros sítios (ex: lesão recorrente na
nádega, mas vírus presente na vulva ou cérvix).

=&gt; transmissão a parceiros é muito provável durante disseminação assintomática do
vírus. (em um estudo, 70% de infecções em casais sorologicamente discordantes foram
causadas desta forma)

=&gt; assim, pessoas HSV-2 soropositivas que ignoram seu status são provavelmente os
maiores disseminadores da infecção.

=&gt; disseminação assintomática é mais freqüente nos primeiros meses após a infecção
primária, e tende a diminuir com o passar dos anos (mais comum no primeiro, depois no segundo e
depois no terceiro ano pós infecção primária).




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HERPES NEONATAL




-30% de risco em infecções primárias; 3% com infecções recorrentes.
- Anticorpos passivamente adquiridos da mãe parecem diminuir os riscos em bebês expostos.
- Ruptura prolongada das membranas aumenta o risco de infecção, provavelmente por aumentar a
chance de infecção ascendente via cérvix.

ENCEFALITE HERPÉTICA POR HSV

É uma forma grave. Nos EUA é a causa mais comum de encefalite esporádica fatal (40-50 casos/ano
ou mais).
Manifestações indicativas das áreas afetadas no cérebro. Primeiramente: sinais de encefalite focal
associados a febre, alterações do estado de consciência, comportamento bizarro, mentalização
desordenada e achados neurológicos localizados, geralmente associados a distúrbios localizados
no lobo temporal. Não há lesões patognomônicas. Ocorre um progressivo deterioramento do nível
de consciência do paciente, febre, líquor anormal e achados neurológicos focais. Casos não
tratados podem dar margem a mortalidade de &gt; 70%. Somente 2,5% dos pacientes não apresentam
seqüelas.

Patogenia: HSV isolado de lábios e de cérebro não são necessariamente os mesmos. Somente 65%
dos isolados apresentam o mesmo perfil de RFLP (restrictio fragment length positioning). Quando o
vírus se trata do mesmo isolado, invariavelmente é fruto de infecção primária (isto é, paciente era
previamente negativo para anti-HSV). Aproximadamente 1/2 dos pacientes parece adquirir
encefalite a partir de infecção primária, outra metade a partir de recorrência.

TRANSMISSÃO:

Período de incubação: 2 a 12 dias. A transmissão se dá essencialmente por contato direto ou
indireto com vesículas ou fluido vesicular contendo vírus infeccioso. Entretanto, lesões podem não
ser evidentes. Pode haver disseminação do vírus sem haver lesão aparente. Uma percentagem
variável de indivíduos dissemina o vírus sem lesão aparente. As lesões primárias podem ocasionar
transmissão por até duas semanas

HSV-1:
É transmitido via saliva (beijos, perdigotos), contanto direto (indireto mais raro) com lesões

- Mãos (médicos, enfermeiras, dentistas) pode disseminar a infecção.

HSV-2:
É transmitido essencialmente via contato sexual ou parto de mãe com lesões ativas no canal de
parto.

Recorrência: pode haver eliminação de vírus sem sintomas.
Recorrência é comum quando o vírus encontra-se em seu sítio usual. 90% dos casos de herpes
genital recorrente são causados por HSV-2; 90% dos casos de Herpes labial recorrente são
causador HSV-1.

Reativação é variável, não segue um padrão definido e varia de acordo com o estado do indivíduo,
envolvendo desde fatores emocionais até exposição à luz, frio, menstruação, ansiedade, depressão,
status imunológico.

DIAGNÓSTICO:

Usualmente clínico. Isolamento viral confirmatório pode ser solicitado.

Isolamento

Material para exame: Fluído vesicular, swab de pele, saliva, liquido conjuntival, raspado de
córnea, biópsia de encéfalo. ECP característico em 1 a 3 dias em células como BHK-21, RK-13 e
outras.




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Diagnóstico rápido: Pode ser feito com um esfregaço com células da base das vesículas
submetidas à imunofluorescência direta com conjugado específico.

Sorologia: Útil somente na primo-infecção. Testes sorológicos: ELISA, Soroneutralização (SN)

A tipagem do vírus é feita com anticorpos monoclonais diferenciais, usualmente em testes de
ELISA. Ocasionalmente pode ser feita SN diferencial, onde o soro do paciente é colocado a reagir
frente amostras dos dois tipos e determina-se qual aquele frente a qual ocorre maior reação de
neutralização.

CONTROLE:

- Educação sanitária - evitar contato com lesões
- Evitar contaminação da pele, principalmente mãos.
- Lavar mãos e usar luvas
- Cesareana =&gt; em caso de infecções primárias ou recorrentes na mãe
- Uso do condom (camisinha)

VACINAS:

não existem.

TRATAMENTO:

Acyclovir (guanosina acíclica), penciclovir: diminuem a severidade e a duração das lesões.

- Efeito sobre recorrência: aplicação a longo prazo parece diminuir episódios de recorrência.
Entretanto, já existem amostras mutantes resistentes ao acyclovir.

- Tratamento com acyclovir (400 mg po bid) reduziu em um experimento a disseminação de Herpes
genital em 94%.

- Olhos =&gt; Idoxuridina, Trifluridina tópicos
- Resistentes =&gt; acido fosfonofórmico

IMPORT ANTE:

- Nenhuma droga evita totalmente recorrências.
- Nenhuma droga tem efeito sobre a latência.

Novo:
- dideoxi-Citidina: ainda em avaliação

VARICELA / HERPES ZOSTER
DEFINIÇÃO:

A varicela ("chickenpox") é uma enfermidade causada pelo Herpesvírus humano tipo 3
(HHV-3) ou vírus da varicela-zoster (VZV). A doença caracteriza-se por febre e mal-estar antes do
surgimento ou acompanhada de erupções. O eritema é prurítico, apresentando uma evolução típica
de pápula a vesícula, daí a pústula e a crosta.

VIROLOGIA:
Semelhante aos HSV-1 e 2.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS:




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Após um período de incubação de 14 a 20 dias, a doença tem evolução rápida. Altamente
contagiosa, usualmente em crianças. Apresenta características lesões em diferentes estágios de
desenvolvimento, podendo variar de leve eritema até crostas.

DIAGNÓSTICO:

Geralmente clínico em imunocompetentes.
Achados de laboratório:

- Células gigantes multinucleadas;
- Leucopenia comum;
- Exame por imunofluorescência direta;
- Isolamento viral em cultivos celulares, em células VERO




Em imunodeprimidos:
Métodos virológicos:


- detecção de antígenos virais por métodos imunoquímicos (ex.
imunofluoresência)

- isolamento viral em cultivo (células humanas, Vero, BHK, RK13, 1ário de
rim de macaco) CPE em 2-7 dias (pode ir a 14 dias ou mais )




- diagnóstico rápido de lesões cutâneas: células epiteliais de uma lesão
recente no estágio vesicular seguida de imunofluorescência ou imunoperoxidase.

Zoster ("shingles", "cobreiro"):

É causado pelo mesmo vírus (VZV). O vírus foi tipicamente adquirido muitos anos antes,
quando o paciente teve varicela. Caracteriza-se por dor intensa aguda, neuropática (pode surgir
antes da lesão). A lesão principal é causada a partir da reativação do vírus a partir de um gânglio
nervoso. A lesão tipicamente aparece unilateralmente (mas nem sempre), ao longo do dermatomo
de um ou mais nervos sensórios adjacentes. Precedida ou acompanhada de dor, hiperestesia,
prurido. Aproximadamente 50% dos casos envolvem os dermatomos torácicos, em especial T5 a
T12; nos nervos craniais em 14% a 20% dos pacientes. Lombo-sacral em 16%, partucularmnete L1 e
L2. Ocasionalmente acompanhada por lesões cutâneas disseminadas no paciente imunologicamente
normal. As erupções cutâneas tendem à cura rapidamente, porém novas lesões seguem se
formando por 3 a 7 dias. Formação de crostas e cura se dá em cerca de 2 semanas mas pode se
extender por 4-6 semanas.
Em crianças, Zoster usualmente é mais leve, com lesões cutâneas e neurite aguda menos
pronunciada.
"Zoster sine herpete": O zoster pode ocorrer sem lesões herpéticas evidentes, com dor
neuropática mas sem lesões cutâneas.
Paralisia idiopática facial sem herpes zoster cutâneo evidente também tem sido atribuído à
reativação do VZV.

- 40% dos pacientes com zoster aprentam no liquor:
- pleocitose com predominância de células mononucleares
- proteínas elevadas .

COMPLICAÇÕES:

- A mais comum: neuralgia pós-herpética: pode levar a dor severa e debilitante.

- Hipersensibilidade da pele persistindo até vários meses ocorre em 5-10% dos pacientes

- Meningoencefalite é rara. A maioria dos pacientes se recupera sem seqüelas.

- conjuntivite, queratite dendrítica, uveíte anterior, iridociclite com glaucoma secundário, panoftalmite

- cegueira muito raro.

- Infecções secundárias

o

- Zoster no 7
acompanhar reativação de outros nervos, como o terceiro, quarto e sexto nervos craniais. Paralisia
do nervo ótico e facial, chamada síndrome de Ramsey-Hunt, é associado à reativação do VZV a
partir do gânglio geniculado do sétimo nervo cranial e do oitavo nervo cranial.




nervo cranial produz paralisia no mesmo lado das lesões cutâneas. Paralisia pode




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- Zoster reativado do segundo ramo do quinto nervo cranial produz lesões orais particularmente no
palato.
- Lesões na língua: envolvimento do sétimo nervo, associadas a perda de paladar.
- Paralisia parcial de uma extremidade pode ocorrer.

- Disfunção neurogênica de bexiga ou íleo;
- Mielite transversa levando a paralisia ascendente com déficit sensorial.

Em imunocomprometidos:

- disseminação em imunocomprometidos: em 10% a 40% dos pacientes.
- pneumonia, hepatite, encefalite, coagulação intravascular disseminada. Embora causados pela
reativação do VZV, apresentam lesões indistingüíveis de varicela.
- Em pacientes com HIV: zoster disseminado é comum. Complicações incomuns são freqüentes:
doençca cutânea crônica, retinite, infecções do sistema nervoso central sem doença cutânea
associada ou que são progressivas após a cura desta.

TRANSMISSÃO:

Contato direto, gotículas, secreções. Considerar suscetíveis pessoas expostas 10-20 dias

antes.
- Transmissibilidade: - 1-2 dias antes das erupções; não mais que 5 dias após as primeiras
vesículas.

PREVENÇÃO:

Vacinação: Vacina convencional com amostra atenuada de VZV.
Imunoglobulina-&gt; somente em imunocomprometidos

TRATAMENTO:

- Isolamento
- Antihistamínicos
- Antipruriginosos
- Acetaminofen (aspirina não)
- Infecções secundárias =&gt; antibióticos localmente ou sistêmicos.

- Acyclovir em imunocomprometidos reduz a viremia e evita progressão da infecção para vísceras.

- Acyclovir: VO em crianças imunologicamente normais infectadas, parece reduzir os sinais clínicos
e sintomas se administrado nas primeiras 24 h após o surgimento das lesões cutâneas iniciais
(Balfour et al 1990 J. Peds 116(4):633-639; Balfour et al 1992 120:627-633. Após, parece não ter
efeito.

- Adultos (nas primeiras 24 h após o surgimento das lesões cutâneas iniciais) com pneumonia
por VZV requerem acyclovir intravenoso.

ZOSTER
Efeitos do acyclovir:

- Zoster oftálmico: importante pelo risco de queratite crônica e uveíte aguda. Acyclovir oral é
importante nesta prevenção.
- Neuralgia pós-herpética:

MONONUCLEOSE INFECCIOSA (infecção pelo EBV)

DEFINIÇÃO:

Vírus Epstein -Barr (EBV) ou Herpesvírus humano tipo 4 (HHV-4)
Família: Herpesviridae




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Subfamília: Gamaherpesvirinae
Gênero: Lymphocryptovirus

A enfermidade (Mononucleose Infecciosa; Mononucleose Paul Bunel positiva;
Mononucleose positiva para anticorpos heterófilos) é causada pelo vírus Epstein-Barr (EBV) ou
herpesvírus humano tipo 4 (HHV-4), um gamaherpesvírus. É uma enfermidade rara apesar da ampla
distribuição do vírus na comunidade. Caracteriza-se por febre, dor de garganta, mal-estar e
linfadenopatia. Observam-se linfócitos "T" atipicos, maiores, mais escuros, com citoplasma
vacuolizado e núcleo deformado e lobulado.

VIROLOGIA:

Como outros herpesvírus, infecta dois tipos de células: 1) células epiteliais, e 2) linfócitos B.
Em ambos pode ocorrer infecção latente. Infecção lítica ocorre somente em células epiteliais.
Associado ao Linfoma de Burkitt, um tumor de mandíbula muito freqüente na África,e outros tumores.
Alta capacidade de transformar células B in vitro.
- Dois tipos: EBV tipos 1 e 2 diferem somente em 5 genes que codificam os antígenos nucleares
(EBNA) em células latentemente infectadas.
- Tipo 1: na maioria das populações. Tipo 2: cerca de metade dos africanos com Linfoma de Burkitt
estão infectados com tipo 2, mas ocorre também em países desenvolvidos.

- Ciclo igual ao HSV, porém a penetração nos linfócitos B se dá via receptor de C3.

Dez genes se mantém ativos durante a latência:
- Nove antígenos virais são detectados em células infectadas:

- 6 antígenos nucleares (EBNAs 1 a 6)
- proteínas de membrana latente (LMP1, LMP2a e LMP2b)

Além disso, 2 pequenos RNAs, não poliadenilados, denominados "EBER 1" e "EBER 2" são
detectados mas não são traduzidos. São os produtos mais abundantes em células latentemente
infectadas.

- As células álvo são linfócitos B ainda não sensibilizados por antígenos, portanto, não
estimulados a diferenciar-se. Estes 10 genes mantém a infecção latente e induzem os linfócitos B a
proliferar continuamente. Pelo menos 10% são capazes de se multiplicar seriadamente, originando
linhas celulares linfoblastóides (LCLs). A maioria entra em divisão 48 a 72 horas após a infecção

Afora a presença do genoma do EBV e seus produtos, os linfócitos B infectados se
comportam similarmente a um linfócitos B sensibilizados por antígeno, mitógenos, IL-4 ou anti-
CD40. Eles secretam proteínas associadas à sensibilização, secretam imunoglobulinas e aderem a
outros linfócitos B. Linfócitos infectados podem seguir se diferenciando e sofrer troca de classe
("class switch") quando expostos a IL-4.

LATÊNCIA:

Ocorre em três diferentes formas (I, II e III). Latência tipo I e II: expressão de antígenos
nucleares é restrita a EBNA 1. LMP1, 2a e 2b são expressas, porém em diferentes níveis em I e II.
Latência tipo III: os seis EBNAs são expressos. EBNA1 é a unica proteína expressa em todos os
estados de latência, e é necessária para a manutenção do EBV em forma epissomal (isto é, sem sua
presença não há célula latentemente infectada).

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS:

- Síndrome agudo
- Febre, dor de garganta, mal-estar, linfadenopatia
- Esplenomegalia
- Ocasionalmente =&gt; eritema maculopapular (&lt; 15%). A administração de ampicilina eleva a &gt;90%.
- Mononucleose atípica (10% - 30%)
- Linfocitose &gt; 50% (incluso os 10%)




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- Anticorpos heterófilos (aglutinam eritrócitos de ovelha e outros ) positivos
- Anomalias de funções hepáticas são freqüentes.
- Mononucleose com linfócitos T atípicos, maiores, mais escuros, com citoplasma vacuolizado e
maior; o núcleo apresenta-se deformado e lobulado.

PATOGENIA:

A maioria dos indivíduos adultos foram infectados com EBV e eliminam vírus pela saliva




intermitentemente. Pessoas infectadas previamente tem linfócitos B latentemente infectados em seu
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sangue periférico e órgãos linfáticos. Cerca de 1 em 10 a 10 linfócitos estão infectados.




- Infecção inicia no orofaringe, atingindo os linfócitos B. Os linfócitos T reagem contra
células infectadas dando origem aos "linfócitos atipicos" da mononucleose infecciosa. O EBV
estabelece latência nos linfócitos B. Poucas cópias do genoma viral são integradas no genoma
celular; muitas cópias presentes no citoplasma.

DISTRIBUIÇÃO:
A infecção tem distribuição universal, embora a doença clinicamente aparente seja rara. O

vírus tem associação com alguns tumores (vide abaixo).
TRANSMISSÃO:

Principamente através da saliva. Freqüentemente através de beijos (daí o termo "doença do
beijo"). Anticorpos encontrados em mais de 90% dos adultos. A infecção é usualmente
assintomática, ocorrendo nos primeiros anos de vida. Em classes mais pobres a infecção ocorre
mais cedo (pelo menos nos EUA). Infecções na adolescência tendem a causar sinais clínicos
aparentes.

DIAGNÓSTICO:

Sorologia: O Teste de Paul Bunnel= anticorpos heterófilos c/ hemácias de ovinos
Ac removido com hemácias bovinas,

" não " com " de cobaios.
- anticorpos heterófilos=&gt; não reagem com nenhum componente do vírus.

provavel=&gt; modifica algum constit. de membr. q. se torna antigênico. Também são encontrados em
hepatite B e na Doença do soro.




- Falso VDRL + ocorre em 10% dos casos
- IgM especifica anti- antígeno do capsídeo viral (ACV).
- Titulo de IgG em elevacao (anti-ACV)
- Anti-EBNA (antígeno nuclear) surge 3-4 semanas p.i. e persiste por toda

ASSOCIAÇÃO COM CÂNCER:

- Participação não clara:
- Associado a cânceres de origem linfóide:


a vida.




- Linfoma de Burkitt (um tumor de mandíbula) em crianças africanas.
- outros linfomas de células B e o carcinoma nasofaríngeo (CNF, tumor derivado de

células epiteliais pouco diferenciadas).




Na maioria dos países, o CNF ocorre em menos do que 1/100 000 pessoas.
o




Na China, o CNF chega a 15 a 30/100 000 pessoas: 1 mais comum em homens;
o




2 mais comum em mulheres.
Nos casos de CNF, o EBV causa infecção predominantemente latente.




- proteína EBNA1 presente, mas outras EBNAs ausentes;
- carcinoma de timo nos EUA

- Linfoma de Hodgkins = EBV presente em cerca de 50% dos tumores.




Fonte: "&nbsp;http://www.ufrgs.br/labvir/material/poligrafo2.pdf "