Gene Codificador do Receptor Glicocorticóide
Autor: Corticóides e Hormônios da Tireóide | Publicado: 2011-07-10T11:56:00-07:00

Como prometido em um post passado, agora discutiremos a respeito do gene que transcreve o mRNA que dará origem ao Receptor Glicocorticóide (GR). O nosso objetivo ao falar desse gene é o de mostrar como certas características dele podem influenciar em aspectos tão específicos dos receptores em relação, por exemplo, à sua especificidade.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; O gene do GR está localizado no braço longo do cromossomo 5, apresenta cerca de 140.000 pares de bases e é composto por 9 exons. Características específicas de cada um desses exons influenciarão de maneiras diversas a molécula do receptor, e é o que exploraremos nesse post, principalmente do primeiro e do último exons. Introduzindo essas características, pode-se dizer que o exon um não contém sequências codificadoras; estas são introduzidas pelo exos dois, que codifica o domínio de transativação da extremidade amino-terminal. Os exons três e quatro codificam os dois dedos de zinco do domínio de ligação ao DNA, enquanto os exons cinco, seis, sete e oito codificam o domínio de ligação ao esteróide e o domínio de transativação da extremidade carboxi-terminal. E, finalmente, o exon nove codifica as duas extremidades alternativas, alfa e beta, no domínio de ligação estereoidal.
&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; Bom, agora você deve estar se perguntando qual a utilidade do exon um se ele não codifica nenhuma sequência para o receptor. Para começar, análises desse exon revelaram sua relação com 11 diferentes isoformas do GR, baseadas em sete formas alternativas do exon em questão. Cada uma dessas formas distintas possui um sítio doador de splicing específico, garantindo formas alternativas para o mRNA transcrito e, por sua vez, para o receptor glicocorticóide. Acredita-se que essas formas alternativas estejam relacionadas com a variabilidade da sensibilidade tecido-específica dos glicocorticóides. Características de sequências especificam do exon um também modulam a velocidade de transcrição do gene, garantindo a expressão constitutiva do GR na dependência de diversas condições fisiolágicas.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; Além desses splincings que atingem o exon um, ainda há também outros que atingem a região codificadora do GR. Um exemplo de fundamental importância é o que atinge o exon nove, que resulta na formação de suas duas isoformas anteriormente citadas, a alfa e a beta. Embora elas sejam 94% idênticas, a isoforma beta é incapaz de ligar-se aos glicocorticóides e ativar a transcrição gênica. Esta, apesar de também formar um complexo com as chaperonas (relembre desse complexo no post sobre Sensibilidade aos Glicocorticóides!), localiza-se primariamente no núcleo celular, mesmo na ausência de um ligante. Embora não possa ativar a transcrição, lembre-se que os receptores glicocorticóides também atuam indiretamente sobre esse processo modulando a atuação de outros fatores de transcrição e também exercer seus efeitos por alternativas não genômicas, o que já foi comentado em um post passado.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; A versatilidade do gene do GR em direcionar a expressão de sua proteína pode ser observada em função dos polimorfismos descritos e ainda de diversos outros. Vários polimorfismos de um único nucleotídeo já foram descritos na base de dados do GR. Embora alguns destes loci polimórficos se correlacionem com doenças nos humanos, as diferenças individuais nas respostas aos glicocorticóides podem ser atribuídas às substituições na seqüência do GR. As mutações e os polimorfismos do GR também podem alterar a expressão do receptor, a sua interação com o DNA e com outras proteínas, modificando, portanto, o seu efeito biológico.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; No próximo post, discutiremos a respeito de certos fatores que influenciam na sensibilidade aos glicocorticóides.
Por: Plínio Rodrigo Máximo MacêdoBibliografia:Aspectos moleculares da sensibilidade aos glicocorticóides; Cláudia D.C.  Faria; Carlos Alberto Longui; Laboratório de Medicina Molecular,  Departamento de Ciências Fisiológicas da Faculdade de Ciências Médicas  da Santa Casa de São Paulo, SP&nbsp;http://www.bioacademy.gr/lab/lab.php?lb=38&amp;pg=1