Patologia de Febres Hemorrágicas
Autor: Atualidades | Publicado: 2013-03-15T03:11:00-07:00



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A dengue é uma doença infecciosa não contagiosa, de etiologia viral . Pode apresentar duas formas clínicas principais: a febre da dengue (FD), também chamada de dengue clássica, e a febre hemorrágica da dengue (FHD), às vezes com síndrome do choque da dengue-SCD (Clyde et al., 2006).

É&nbsp;estimado que cerca de três bilhões de pessoas viva em áreas de risco para transmissão desta epidemia&nbsp; (Gusman &amp; Kouri, 2002).

A dengue é considerada a doença mais importante transmitida por artrópodes em humanos, com estimativa de 100 milhões de casos e cerca de 500 mil casos de FHD/SCD ocorrem a cada ano (Navarro-Sánchez et al., 2005; Deen et al, 2006). Em casos de FHD, 90% ocorrem na infecção secundária, enquanto 10% ocorrem na infecção primária, principalmente em crianças (Green &amp; Rothman, 2006; Rice, 1996; Gubler, 2002).

A infecção é causada por um vírus de genoma RNA pertencente ao grupo B dos arbovírus, família Flaviviridae, gênero Flavivirus. Compreende quatro sorotipos imunologicamente distintos: DEN-1, DEN-2, DEN-3 e DEN-4 (Travassos da Rosa et al., 1998).

O vírus possui três proteínas estruturais: a proteína C, localizada no nucleocapsídeo; a proteína M, que está associada com a membrana; e a proteína E do envelope, principal proteína estrutural, está diretamente relacionada com a imunidade e provável virulência da amostra. O vírus da dengue tem sete outras proteínas não estruturais: (NS1, NS2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b, NS5), que estão relacionadas com a infecção viral (Chambers et al., 1990; Deuber et al., 1992; Lindenbach &amp; Rice, 2003).

As espécies de mosquito envolvidas na transmissão da infecção pertencem ao gênero Aedes.&nbsp; Nas Américas, o Aedes aegypti é o mais importante e talvez o único vetor da enfermidade. Caracteriza-se por ser um mosquito de hábitos exclusivamente urbanos, reproduzindo-se em criadouros artificiais localizados nos domicílios e em seus arredores. Seus criadouros mais comuns são latas, pneus, vasos e demais utensílios descartados e encontrados em áreas menos providas de infra-estrutura, de saneamento básico, especialmente no que se refere à coleta de lixo e à rede de abastecimento de água.

Um outro vetor associado à transmissão da doença é o Aedes albopictus, inseto originário da Ásia que desde 1980 teve sua dispersão para outras partes do mundo. Sua primeira identificação no Brasil se deu na cidade do Rio de Janeiro, em 1986 (Gomes et al., 1999).

Comprovada a competência deste vetor na transmissão de diversos arbovírus, suspeita-se, inclusive, de que possa estar associado à transmissão de febres hemorrágicas no país, principalmente a febre amarela, partindo do pressuposto de que a suscetibilidade e adaptabilidade ecológica deste inseto em ambientes rurais poderão viabilizá-lo como ponte de ligação entre os ciclos urbano e silvestre de transmissão da febre amarela na América do Sul (Gomes et al., 1999).

A infecção por qualquer um dos quatro sorotipos do vírus pode variar desde uma infecção assintomática até formas graves como a dengue hemorrágica e ou síndrome do choque da dengue (Vaughn et al., 2000; Nisalak et al., 2003; Balmaseda et al., 2006; Deen et al., 2006).

A dengue clássica é caracterizada por febre alta de início súbito, cefaléia, mialgias, astenia, prostação, dor retro-orbitária, artralgia e exantema, além de manifestações gastrointestinais e linfoadenopatias. Os casos de dengue hemorrágica são caracterizados por quatro manifestações principais: febre alta, fenômenos hemorrágicos, hepatomegalia e insuficiência circulatória. A FHD é classificada em quatro graus de gravidade de acordo com os quadros de hemorragia e extravasamento de plasma (Deen et al., 2006).

Grau I: febre, teste do torniquete positivo e/ou tendência a fácil sangramento.Grau II: grau I associada a hemorragias na pele ou outras.Grau III: grau I e grau II, falência circulatória com pulso rápido, diminuição da pulsação ou hipotensão, presença de sudorese, pele úmida e prostração.Grau IV: grau I, II e III acompanhada de choque profundo com pressão e pulso indetectáveis.

Embora todos os sorotipos possam estimular a formação de anticorpos específicos, a imunidade induzida por um sorotipo é apenas parcialmente protetora contra outros sorotipos (imunidade heteróloga ou cruzada) e desaparece rapidamente. Por outro lado, a imunidade conferida pela infecção do vírus (homóloga) é permanente para o sorotipo que causou a infecção (Torres, 1998).

Existem dois padrões de respostas à infecção pelo vírus da dengue: primária e secundária.&nbsp; A resposta primária ocorre em indivíduos que não são imunes aos flavivírus, que ainda não tinham sido infectados por flavivírus ou não tinham sido inoculados com a vacina da febre amarela ou da encefalite japonesa. Neste tipo de infecção os anticorpos são mono-específicos (mais altos contra o sorotipo infectante que contra os outros).

A resposta secundária é observada em indivíduos com infecção por dengue que já tiveram infecção prévia por flavivírus. Pode apresentar-se como resultado à imunidade a algum sorotipo diferente do vírus da dengue, que é o mais freqüente, ou por vacinação prévia contra outros flavivírus.

Quanto à patogenia do vírus da dengue, esta já vem sendo discutida há mais de 30 anos, e algumas hipóteses tentam explicar a ocorrência destas formas graves (FHD/SCD), como a da infecção seqüencial postulada por Halstead (1970, 1980 e 1982), e a da virulência de determinadas cepas do vírus, defendida por Rosen (1977).

Entretanto, uma terceira teoria proposta por Kouri et al., (1987) reconhece que as duas primeiras não explicam de forma isolada os eventos epidemiológicos que vêm ocorrendo no mundo e propõe uma teoria integral de multicasualidade, onde há integração de vários fatores de risco como: individuais – idade, sexo, raça, estado nutricional, preexistência de enfermidades crônicas e presença de anticorpos.

Esses são fatores predisponentes que fazem com que a doença seja mais freqüente em certos grupos de idade ou raça, no entanto a presença de anticorpos é o principal fator individual, mas não é o único; epidemiológicos – imunidade de grupo, competência e densidade vetorial, intensidade da circulação viral e intervalo de tempo entre as infecções por diferentes sorotipos; e os fatores virais – virulência da cepa circulante, sorotipos virais envolvidos em cada epidemia. Geralmente os fatores epidemiológicos e virais são determinantes para uma epidemia (Guzmán &amp; Kouri, 2002; Guzmán et al., 1988; Bravo et al., 1987; Kouri et al., 1987).

A infecção causada pelo vírus da dengue é iniciada pela picada do mosquito transmissor do vírus na pele, onde o vírus interage com as células dendríticas residentes, denominadas células de Langerhans. Essas células expressam DC-SIGN (dendritic cell specific ICAM-3 grabbing non-integrin receptor), o qual se liga à glicoproteína do envelope de todos os quatro sorotipos do vírus da dengue (Navarro-Sánchez et al., 2003; Tassaneetrithep et al., 2003). Desse modo, o DC-SIGN é responsável por mediar a entrada do vírus, permitindo subseqüente infecção viral, o que leva à liberação de vírions dentro da célula. A migração de células de Langerhans para os nódulos linfóides permite a apresentação do vírus à célula T. Interessantemente, recentes trabalhos evidenciam que, enquanto as células dendríticas são imediatamente infectadas, as células de Langerhans não são e que o DC-SIGN somente concentra o vírus na superfície celular e que um outro co-receptor, ainda não identificado seria o responsável pela internalização do vírus (Lozach et al., 2005).

O vírus da dengue infecta predominantemente células do sistema reticuloendotelial (baço, fígado e medula óssea), incluindo monócitos, linfócitos, células de Kupffer e macrófagos alveolares (Jessie&nbsp; et al., 2004). De modo geral os trabalhos apontam o fígado como órgão principal na infecção. No entanto, a imunopatogênese&nbsp; das formas graves da infecção não está totalmente esclarecida. &nbsp;A disfunção observada no fígado poderia ser por efeitos diretos nas células&nbsp; hepáticas ou conseqüências adversas na resposta imune desregulada do hospedeiro contra o vírus.

As alterações histológicas presentes no tecido hepático decorrentes da infecção incluem: esteatose microvesicular, necrose hepatocelular, hiperplasia e destruição de células de Kupffer, corpúsculo de Councilman e infiltrado inflamatório na região portal (Burke, 1968; Bhamarapravati, 1989). Interessantemente, a região medio-zonal do fígado é a mais comprometida, possivelmente devido a uma sensibilidade maior dos hepatócitos à anóxia&nbsp; ou a produtos da resposta imune (citocinas&nbsp; e quimiocinas), bem como a uma preferência do vírus infectar os hepatócitos dessa região (Seneviratne et al., 2006).

Durante a infecção, células dendríticas, macrófagos, linfócitos B, linfócitos T, células NK e mastócitos estão envolvidos na resposta imune do hospedeiro contra o vírus. A figura 2 demonstra as interações do vírus da dengue com os sistemas imune inato, celular e humoral durante a infecção secundária ( Robertson, 2002; Sheresta et al., 2004; Green &amp; Rothman, 2006).

Outro fenômeno importante presente é a apoptose, que tem sido mostrada como um mecanismo pelo qual o vírus da dengue pode causar a morte celular (Courageot et al., 2003). Devido a este fenômeno pode ocorrer disseminação do vírus para outras células vizinhas&nbsp; e diminuição da resposta imune.

Outros estudos demonstram níveis aumentados de transaminases no soro durante a infecção, no entanto, os níveis estão mais elevados na FHD/SCD do que na FD e tendem a retornar ao normal em 14-21 dias após a infecção (Mohan et al., 2000; Wahid et al., 2000; Seneviratne et al., 2006). Dentre os trabalhos que investigam as possíveis alterações das transaminases durante a infecção pelo vírus da dengue, grande parte aponta elevações maiores da AST do que da ALT. Tem sido sugerido que esse padrão possa ser devido ao excesso de liberação da AST a partir dos miócitos durante a infecção, porém, isto não está totalmente esclarecido (Chung et al., 1992).

A detecção de anticorpos IgM para o vírus da dengue é de extrema importância, tanto para o diagnóstico rápido dos casos clinicamente suspeitos como para o sistema de vigilância epidemiológica da dengue e dengue hemorrágica (Nogueira et al., 1988). Nogueira et al. (1992), utilizando a IgM de captura, tem referido 77% de positividade de 7º ao 10º dia e 100% a partir do 11º ao 15º dia até o final de 60 dias da infecção, assim como 87,5% entre 61 e 90 dias.

A captura no soro humano de anticorpos específicos contra o vírus da dengue mediante anti-IgM humana (Elisa de captura ou MAC-ELISA) tem permitido um sistema com 92% de sensibilidade e 100% de especificidade (Pelegrino et al.,1994). Outras ferramentas como as técnicas de imuno-histoquímica, hibridização in situ e microscopia eletrônica, têm possibilitado evidenciar o vírus no tecido, portanto são utilizadas para o diagnóstico da infecção da dengue (Hall et al., 1991; Kangwanpong et al.; 1995; Huerre et al., 2001).

É importante salientar que o diagnóstico diferencial da dengue deve ser feito com outras doenças como, febre amarela, sarampo, rubéola, influenza, febre tifóide, leptospirose e malária, por apresentarem quadros similares.

Devido à complexidade da infecção causada pelo vírus da dengue, a compreensão dos mecanismos envolvidos na imunopatologia da doença é principalmente importante para o desenvolvimento de terapêuticas e vacinas eficazes para prevenir a FHD