Doenças causadas pelo déficit de enzimas que participam da glicogenólise
Autor: fernutro | Publicado: 2010-06-13T18:54:00-03:00

Terapia nutricional nas glicogenosesLissandra de Santis Basso1; Patrícia da Graça Leite Speridião2; Ulysses Fagundes Neto3Disciplina de Gastroenterologia Departamento de Pediatria Escola Paulista de Medicina Universidade Federal de São Paulo1 Especializanda 2 Professora Visitante 3 Professor TitularIntroduçãoAs glicogenoses são doenças secundárias a um erro inato do metabolismo do glicogênio. O erro se dá pela ausência ou deficiência enzimática na síntese ou degradação do glicogênio1, resultando em alteração na concentração ou na estrutura do glicogênio em diversos tecidos do organismo2 .Estas doenças são classificadas em doze tipos diferentes, nomeadas de acordo com o defeito enzimático específico e órgãos afetados. Subtipos vêm sendo descritos, devido a diferentes características clínicas, bioquímicas e genéticas3.TIPO DENOMINAÇÃO ENZIMA TECIDOS 0 Glicogenose A glicogênio sintetase Fígado, músculo Ia D. de von Gierke Glicose-6-fosfatase Fígado, músculos e intestino IaSP   Subunidade catalítica Fígado, músculos e intestino Ib   Translocase 1 Fígado, músculos e intestino Ic   Translocase 2 Fígado, músculos e intestino Id   Translocase 3 Fígado, músculos e intestino II D. de Pompe α -1,4-glicosidadeglicosidase lisossômica Coração, músculos e intestino III D. de Cori Amilo-1,6-glicosidase Fígado, músculos e coração IV D. de Andersen Amilo-(1,4 - 1,6)-transglicosidase Fígado V D. de McArdle Fosforilase do glicogênio do músculo Músculos VI D. de Hers Fosforilase do glicogênio do fígado Fígado VII   Fosfofrutoquinase do músculo Músculos VIII   Fosforilase hepática inativada Fígado e cérebro IX   Fosforilase quinase Fígado e músculo X   Fosforilase quinase dependente de AMP- cíclico Fígado, músculos XI   Desconhecida Fígado e rins  A glicose proveniente da dieta é retirada da circulação porta pelo fígado e é fosforilada dentro do hepatócito, transformando-se em glicose-6-fosfato (G-6-P) pela enzima glicoquinase. Após esta primeira transformação a G-6-P pode seguir por diversas vias metabólicas, como: a) liberação de glicose livre; b) glicólise, formando piruvato e, conseqüentemente lactato e alanina; c) ciclo das pentoses gerando ácido úrico e d) glicogênese (Figura 1)4. O glicogênio é a forma de armazenamento de glicose nas células animais. Por meio da descrição do metabolismo normal do glicogênio é possível compreender com mais facilidade o significado de uma deficiência enzimática específica. A síntese de glicogênio inicia-se a partir da glicose-1-fostato (G-1-P), que fica em equilíbrio com a G-6-P, a reação é catalisada pela fosfoglicomutase. Em seguida a G-1-P é convertida em uridinadifosfoglicose (UDPG). A UDPG libera unidades glicosil que são incorporadas à molécula do glicogênio através de ligações 1,4 aumentando a cadeia, reação catalisada pela glicogênio sintetase. Os ramos colaterais do glicogênio são incorporados pela ação da amilo-1,4-1,6-transglicosidade, também chamada de enzima ramificadora4. O glucagon ativa a glicogenólise e provoca a liberação do AMP-cíclico que ativa as fosforilases distintas no fígado e músculo que separam a glicose-1-fostato do glicogênio rompendo as ligações 1,4. A enzima aimla-1,6-glicosidades quebra as ligações 1,65. A degradação do glicogênio resulta em 90% de G-1-P e de 8 a 12% de glicose livre6.Wolfsdorf JI, Weinstein DA. Rev Endocr Metab Disord. 2003; 4:95-102Fig. 1 Demonstração dos possíveis caminhos metabólicos seguidos pela glicose.   3: Fosfoglicomutase 5: Enzima Ramificadora 7: Enzima desramificadora   4: Glicogênio Sintetase 6: Fosforilase   Adaptado de MOSES, 1990 & TRIOMPHE, 1997Esquema simplificado da síntese e degradação do glicogênio, e seus defeitos enzimáticos em diversos tipos de glicogenose. (GDS: Doença do armazenamento do glicogênio).Glicogenose Tipo I - Doença de Von GierkeEsta doença é de herança genética autossômica recessiva, apresenta incidência de 1:100.000 nascidos vivos e representa cerca de 25% do total das glicogenoses6.A glicogenose tipo I é caraterizada pela deficiência da enzima glicose-6-fosfatase, responsável pela reação final do processo de glicogenólise e gliconeogênese. Portanto, os indivíduos portadores desta doença são incapazes de converter a glicose-6-fosfato em glicose livre para a circulação sangüínea. O metabolismo de outras hexoses, como frutose e galactose, também não fornecerá glicose, pois ambas passam pelo etapa glico-6-fosfato6. Os sinais clínicos mais comuns são hipoglicemia, hepatomegalia e atraso no crescimento. Geralmente, a doença é descoberta nos primeiros 28 dias de vida (período neonatal). Os bebês costumam apresentar hipoglicemia após pequenos períodos de jejum ou após infecções. A hipoglicemia se caracteriza por palidez, sudorese, convulsões. No exame físico verifica-se aumento hepático, obesidade troncular e "face de boneca”4. Este erro inato do metabolismo acarreta diversas conseqüências metabólicas: a) hipoglicemia, que com a progressão dos anos tem tendência a diminuir; b) acidose láctica, decorrente da não utilização do ácido láctico na gliconeogênese3; c) hiperuricemia, resultante da queda de excreção de urato pelo rim (devido à competição com ácido láctico) e do aumento na produção de ácido úrico, com a evolução da doença podem aparecer cálculos renais, gota e nefropatia7; d) hiperlipidemia, a mudança do metabolismo dos lipídios está relacionada com a alteração do metabolismo dos carboidratos e conseqüente alteração hormonal3. O aumento do fígado observado nesses pacientes se deve muito mais à infiltração de gordura do que ao acúmulo de glicogênio. Os níveis séricos de triglicerídios estão bastante elevados, já os níveis de colesterol e fosfolípides encontram-se moderadamente elevados. A hiperlipoproteinemia é principalmente causada pela elevação das frações VLDL e LDL. Apesar do perfil lipídico poder sugerir risco para doença coronariana, não há relatos de doença coronariana precoce nesses pacientes4. Estes pacientes podem ainda sofrer com afecções hematológicas, como a disfunção plaquetária, levando a tempo de sangramento prolongado9; a neutropenia e a perda da função dos neutrófilos, descrita no subtipo Ib, são fatores que contribuem para aumentar a susceptibilidade desses pacientes às infecções4. Episódios de diarréia intermitente são freqüentes nos portadores da glicogenose tipo I devido a ausência ou deficiência da glicose-6-fosfatase na mucosa do intestino delgado3. Adenomas acometem cerca de 50-70% dos pacientes a partir da segunda e terceira décadas de vida. Os dois principais tipos de lesão descritos são o hepatoma e o adenoma hepatocelular com displasia6. Terapia Nutricional O objetivo principal da terapia nutricional é prevenir a hipoglicemia através do suprimento exógeno constante de glicose8. O fornecimento de nutrientes deve ser baseado nas Recommended Dietary Allowances (RDA) conforme a idade de cada paciente6. A distribuição energética da dieta, deve ter percentual de carboidratos entre 60-70%10, e deste total 30-45% deve ser oferecido na forma de amido de milho cru4. As proteínas correspondem a 10-15%, e os lipídeos de 20-25%10, mantendo a mesma proporção entre as gorduras monosaturada, poliinsaturada e saturada4, e a ingestão de colesterol deve ser inferior a 200mg por dia6. O fornecimento de frutose e galactose (leite com lactose, frutose e sacarose) deve ser evitado em lactentes e limitado em pacientes mais velhos, devido a metabolização destes carboidratos à glicose-6-fosfato, provocando acidemia láctica11. Diferentes estratégias podem ser utilizadas para manter os níveis de glicemia dentro dos valores normais de referência: alimentação contínua por sonda, administração oral de polímeros de glicose de digestão lenta ou a combinação das duas técnicas anteriores. Na alimentação dos lactentes, a estratégia mais utilizada é a infusão noturna de glicose (ING) combinada à administração das refeições a cada 2 ou 3 horas durante o dia. A ING pode ser realizada através de sonda nasogástrica ou gastrostomia, durante 8 a 12 horas, infundindo a fórmula em intervalos de 3 horas ou com auxílio de bomba de infusão contínua permitindo assim, que a criança durma normalmente12. Ela é responsável por suprir aproximadamente 35% do valor energético total, o restante será ofertado nas refeições diurnas13. O tipo de fórmula, a concentração desta e a taxa ótima de infusão variam conforme o paciente, normalmente usa-se fórmula isenta de lactose, com glicose, polímeros de glicose ou dextrino-maltose12. O cálculo da taxa basal de produção de glicose representa a quantidade mínima de glicose necessária para manter a glicemia: y = 0,0014x³ - 0,214x² + 10,411x - 9,084, onde y = mg de glicose por minuto e x = peso em kg4. O início da ING é realizado no hospital com taxa de infusão de glicose igual a 7mg/kg/min, e posteriormente ajustada para 4-6mg/kg/min para manter a glicemia13. Na primeira noite a glicemia precisa ser controlada a cada quatro horas e antes da retirada a cada manhã. A primeira refeição do dia deve ser oferecida ao lactente 30 minutos antes da interrupção da ING, para impedir a queda rápida da glicemia, e a última refeição deve ser oferecida no período de três horas que antecede a infusão noturna7. Durante o dia, pode-se optar por oferecer fórmulas infantis com as características citadas anteriormente ou amamentar a criança; em ambas as condições deve-se manter um intervalo de três horas, porém a segunda opção precisa ser acompanhada de suplementação de glicose diluída em água14. Não há consenso sobre o tempo de utilização da ING, um grupo sugere manter o tratamento durante todo o período de crescimento linear, isto é, até o fim da adolescência15. Outros defendem que a terapia pode ser interrompida a partir do momento em que o paciente consegue obter controle metabólico e uma taxa de crescimento adequados através do tratamento com amido de milho cru3. A introdução de outros alimentos pode ter início com idade entre 4 e 6 meses, dando prioridade aos carboidratos complexos como aveia, cevada, arroz, massas e alguns legumes, que são mais eficientes na manutenção da normoglicemia que as batatas e os pães. Grãos e massas parcialmente cozidos e massas, de digestão mais lenta, também ajudam a deixar a glicemia estável12. A terapia com amido de milho cru deve ser introduzida após os dois anos de idade, pois antes disso as crianças podem não apresentar digestão adequada; entretanto a atividade da amilase pancreática, enzima necessária para digestão deste alimento, pode ser induzida pelo uso de amido. Apesar dessa indução, o uso de amido de milho cru só é recomendado a partir do oitavo mês de vida, devido à intolerância apresentada por uma criança com essa idade14. É possível também realizar a administração da enzima pancreática antes da ingestão do amido. Entre os diversos tipos de amido, o amido de milho cru é uma boa opção na manutenção da glicemia durante aproximadamente 8 horas após a refeição8. A administração deve ser feita logo após as refeições, com dose inicial de 0,5g/kg podendo ser progressivamente aumentada até 2,0g/kg15. Quando a terapia é bem tolerada, é possível manter um intervalo noturno de 6 horas entre duas refeições, reduzindo o total de refeições diárias para cinco. É importante ressaltar que o amido não deve ser acrescentado à água morna ou quente, ou à limonada, pois estes procedimentos aceleram a sua hidrólise5. As bebidas com sacarose também não são bons veículos para o amido cru, pois acentuam a resposta à insulina eliminando o efeito de estabilizar a glicemia. Ambas as terapias, ING e o uso do amido de milho cru, demonstraram bons resultados na manutenção da glicemia dentro do padrão e, consequentemente da taxa de crescimento14. Os cuidadores de crianças com glicogenose tipo I precisam ter acesso rápido a fontes de glicose para correção imediata das crises de hipoglicemia. Isto pode acontecer quando a criança deixa de fazer uma refeição, apresenta vômitos após a refeição, pratica atividade física não usual ou quando fica doente. Nesse caso, a administração sob a forma líquida de polímeros de glicose ou glicose (xarope Karo® ou dextrose) normaliza a glicemia12. No acompanhamento destes pacientes deve-se monitorizar periodicamente o crescimento, a ingestão energética e os parâmetros bioquímicos. A glicemia deve ser mantida acima de 76mg/dl, e os níveis de triglicérides, abaixo de 290mg/dl. O nível sérico de lactato reflete o estado metabólico recente, decorrente da queda da glicemia no dia, enquanto que os níveis elevados do ácido úrico e dos triglicérides refletem o controle a longo prazo12. Após o início de dieta adequada, os pacientes têm uma redução do ácido úrico e dos lipídeos sangüíneos. Entretanto, os níveis de triglicérides e colesterol permanecem acima da normalidade, mesmo após anos de tratamento. Crianças com importante déficit estatural e pacientes que não responderam ao tratamento dietético bem conduzido, necessitando de internações freqüentes, com grande prejuízo de sua qualidade de vida, são possíveis candidatos ao transplante hepático6. Glicogenose Tipo III - Doença de Cori A doença de Cori, também chamada deficiência da enzima desramificadora, é um distúrbio autossômico recessivo, causado por mutação do gene que codifica a enzima amilo-1,6-glicosidase10, que leva ao acúmulo anormal de glicogênio no fígado e nos músculos esqueléticos e cardíaco. Ela é das formas mais comuns de glicogenose, sua incidência gira em torno de 1:50.000 a 1:100.000 nascidos vivos6. Esta doença pode ser dividida em glicogenose tipo IIIa, onde há perda generalizada da enzima (fígado e músculos), e glicogenose tipo IIIb, que não compromete os músculos4. Durante a infância, os dois tipos são quase indistinguíveis, quando os pacientes tipo IIIa chegam a fase adulta verificamos envolvimento neuromuscular4. O quadro clínico da doença também é representado por hepatomegalia e déficit de crescimento, como no tipo I, porém as manifetações clínicas tendem a ser menos intensas16. A falta da enzima desramificadora gera degradação incompleta do glicogênio, parte da glicose é liberada através da fosforilase, mas a normoglicemia é realmente mantida por meio da gliconeogênese12 e do metabolismo da galactose e frutose. Assim, a hipoglicemia de jejum não costuma ser tão acentuada, a acidose láctica não constitui um problema, embora a cetose e a cetonúria possam ocorrer6. As elevações lipídicas são variáveis, mas não atingem os mesmos níveis que o tipo I. A concentração de urato geralmente é normal4. No entanto, são comuns a elevação da atividade das aminotransferases e a fibrose hepática6. O prognóstico é variável, normalmente há melhora dos sintomas após o quinto ou sexto ano de vida, persistindo apenas o cansaço fácil ou o atraso do crescimento, que se tornam menos evidentes durante a adolescência11. A hepatomegalia e os níveis de aminotransferases diminuem. Porém, complicações incomuns, como fraqueza muscular, cardiomiopatia e hipertensão porta secundária à cirrose hepática, podem ocorrer4. Terapia Nutricional O tratamento dietético visa suprir as necessidades nutricionais, de acordo com Recommended Dietary Allowances (RDA) para sexo e grupo etário. Não é necessário restringir o consumo de lactose ou sacarose, já que a galactose e a frutose são convertidas normalmente em glicose4. No entanto, a terapia apropriada ainda é controversa, há uma tendência para recomendação de dieta rica em proteínas devido a melhora de alguns sintomas, como hepatomegalia, fraqueza muscular e falência no crescimento, o que não foi obtido com dieta hiperglicídica. Alguns autores consideram o consumo liberado de carboidratos contra-indicado na glicosenose tipo III, pois contribui para o aumento do depósito de glicogênio hepático e muscular o qual só é parcialmente degradado, agindo como irritante tecidual. A distribuição energética da dieta deve ser 45% de carboidratos, 25% de proteínas e 30% de lipídeos. A ingestão protéica ficará entre 5 e 6g/kg/dia, em crianças de 6 meses a 3 anos, de 4 e 5g/kg/dia, em crianças de 4 a 10 anos, e de aproximadamente 3g/kg/dia, para crianças com 11 anos ou mais12. Os lactentes devem ser alimentados com fórmula padrão rica em proteínas a cada três horas, e receber refeição suplementar composta por gema de ovo e diferentes tipos de carne. Após um ano de idade, o leite com baixo teor de gordura deve substituir a fórmula e a dieta deve respeitar a distribuição energética descrita acima12. Os lactentes e crianças que apresentam a forma grave de glicogenose tipo III com manifestações precoces de hipoglicemia, miopatia e disfunção hepática, devem receber um terço das necessidades energéticas diárias através da alimentação gástrica noturna. Este tipo de alimentação é mantida até que o paciente consiga manter níveis glicêmicos durante as seis horas posteriores à última refeição12. Os principais critérios de monitorização, a longo prazo, dos pacientes com glicogenose tipo III são peso, estatura e os níveis de aminotransferases e triglicérides. Os níveis de creatinafosfoquinase podem ser bons indicadores da cito-renovação dos músculos esqueléticos, a qual pode ser preservada por meio da dieta hiperprotéica12.