SOU 1999:99 
  
 3 
  
 Till statsrådet och chefen för 
 Socialdepartementet 
 Genom beslut den 21 januari 1999 bemyndigade regeringen chefen för Socialdepartementet att tillkalla en särskild utredare med upp- drag att göra en översyn av  
 WHO-enheten 
  för rapportering av läkemedelsbiverkningar. 
  
 Med stöd av detta bemyndigande förordnades den 3 mars 
  
 1999 
  
 sakkunniga Ayala som särskild utredare. 
  
 Som sekreterare i utredningen förordnades revisionsdirektören 
  
 Mitchell. 
  
 Utredningen överlämnar härmed betänkandet  
 Översyn av 
  
 stif- 
  
 telsen för internationell rapportering av läkemedelsbiverkningar 
 (SOU 1999: ) 
 Utredningens uppdrag är härmed avslutat Stockholm i augusti 1999 
 Åse Lidbeck 
 Mitchell 
  
 SOU 1999:99 
  
 5 
  
 Innehåll 
  
 Förord  
 ...................................................................................................... 
  
 3 
  
 Sammanfattning 
 ........................................................................................ 
  
 7 
  
 Summary  
 ................................................................................................ 
  
 13 
  
 Uppdraget och dess genomförande  
 ......................................................... 
  
 19 
  
 Utredningsuppdraget ...................................................................... 
  
 19 
  
 Genomförande................................................................................ 
  
 20 
  
 WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring  
 ............. 
  
 23 
  
 Historik.......................................................................................... 
  
 23 
  
 Verksamheten expanderar............................................................... 
  
 26 
  
 Organisation .................................................................................. 
  
 28 
  
 Ekonomi ........................................................................................ 
  
 29 
  
 WHO-programmet 
  för internationell övervakning av läkemedel  
 .............. 
  
 33 
  
 WHO:s verksamhet på läkemedelsområdet...................................... 
  
 33 
  
 Uppsala-centrets 
  verksamhet .......................................................... 
  
 37 
  
 Verksamheten i förhållande till 1978 års avtal och stiftelsens 
  
 stadgar........................................................................................... 
  
 50 
  
 Uppföljning av läkemedelsbiverkningar  
 .................................................. 
  
 59 
  
 Spontanrapportering och nationella biverkningsuppföljningar .......... 
  
 59 
  
 Internationell harmonisering av rapporteringen................................ 
  
 62 
  
 Läkemedelssäkerhet och behov av forskning ................................... 
  
 66 
  
 Verksamhetsformer  
 ................................................................................. 
  
 69 
  
 Allmänt om verksamhetsformer ...................................................... 
  
 69 
  
 Verksamhetsformen för  
 Uppsala-centret ......................................... 
  
 76 
  
 6  
 Innehåll 
  
 SOU 1999:99 
  
 Överväganden och förslag  
 ...................................................................... 
  
 81 
  
 Allmän bedömning ......................................................................... 
  
 81 
  
 Verksamhetens inriktning och omfattning........................................ 
  
 83 
  
 Finansiering ................................................................................... 
  
 87 
  
 Verksamhetsform ........................................................................... 
  
 91 
  
 Lokalisering och samverkan ........................................................... 
  
 92 
  
 Styrelsens sammansättning ............................................................. 
  
 97 
  
 Avtal och stadgar ........................................................................... 
  
 99 
  
 Förslagets konsekvenser ............................................................... 
  
 101 
  
 BILAGOR 
  
 Bilaga 1 Översyn av verksamheten vid  
 WHO-enheten 
  för 
  
 rapportering av läkemedelsbiverkningar (Dir. 1999:6) .......... 
  
 103 
  
 Bilaga 2 Avtalet mellan WHO och Sveriges regering.......................... 
  
 107 
  
 Bilaga 3 Stadgar för Stiftelsen WHO Collaborating Centre for 
  
 Anderson.................................................................. 
  
 111 
  
 Bilaga 4 Förslag till nya stadgar ........................................................ 
  
 115 
  
 Bilaga 5 
  
 Förkortningar och definitioner .............................................. 
  
 119 
  
 SOU 1999:99 
  
 7 
  
 Sammanfattning 
 Utredningsuppdraget 
 Enligt ett avtal mellan svenska staten och WHO överfördes år 1978 det operativa ansvaret för att driva WHO:s program för interna- tionell övervakning av läkemedel till en för ändamålet bildad WHO- enhet för rapportering av läkemedelsbiverkningar i Uppsala. Verk- samheten bedrivs i stiftelseform under namnet Stiftelsen WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring. 
 Utredningens uppdrag är att förutsättningslöst se över de orga- nisatoriska aspekterna av stiftelsens verksamhet. Översynen skall inriktas på frågor som hänger samman med 1978 års avtal och med statens finansiella stöd till verksamheten. 
 Utredningen har under arbetes gång haft löpande kontakter med WHO och  
 Uppsala-centret. 
  Synpunkter på verksamheten har in- hämtats från företrädare för deltagande nationella myndigheter, EG- kommissionen, den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMEA) och läkemedelsindustrin. 
  
 Uppsala-centret 
  
 Då verksamheten överfördes till Sverige för drygt 20 år sedan finansierades den helt genom ett statligt bidrag. Centret hade då tre anställda och verksamheten var huvudsakligen inriktad på att samla in biverkningsrapporter och få datasystemet att fungera. Enligt 1978 års avtal skulle även WHO bidra till finansieringen men så blev inte fallet. 
  
 8  
 Sammanfattning 
  
 SOU 1999:99 
  
 Genom försäljning av läkemedelsregister och andra produkter som tagits fram inom ramen för verksamheten har den finansiella basen kunnat breddas. Antalet anställda uppgår idag till 18 per- soner. Till centret finns även knutet ett  
 30-tal 
  experter som bistår centret med att identifiera och analysera nya biverkningar. Verksamheten omfattar idag följande aktiviteter: 
 Driften av biverkningsdatabasen 
 Sammanställning av biverkningsrapporter och signalgenerering 
 Datasökningar på uppdrag av nationella myndigheter och läke- medelsföretag 
 Forskning och utveckling 
 Utbildning och stöd till nya centra 
 Årliga möten med deltagande länder 
 Information 
 Försäljningsverksamhet 
 År 1999 beräknas intäkterna totalt komma att uppgå till ca 20 Mkr., varav 1,5 Mkr. utgör det statliga bidraget. 
 En allmän uppfattning är att centret och programverksamheten fungerar väl och att kvaliteten på arbetet håller hög klass. Allt fler länder har också anslutit sig till  
 WHO-programmet 
  som med 63 deltagande länder (inkl. nio associerade medlemmar) idag är glo- balt. 
 WHO programmet och 1978 års avtal 
 Avtalet mellan WHO och svenska staten är oklart, på flera punkter föråldrat och inte anpassat till stiftelselagen. I avtalet anges t.ex. att verksamheten som nu är helt fristående skall vara lokaliserad till dåvarande Socialstyrelsens läkemedelsavdelning, numera Läke- medelssverket. Vidare anges att verksamheten skall bedrivas enligt de mål och riktlinjer som bestäms av WHO, som också skall ha fullt ansvar för koordinering av programmet, beslut om att ansluta nya medlemsländer och spridning av information inklusive publika- 
  
 SOU 1999:99 
  
 Sammanfattning  
 9 
  
 tioner. Enligt stiftelselagen har emellertid styrelsen ett odelat an- svar. 
 Enligt vad utredningen funnit ryms alla de verksamheter som nu bedrivs av stiftelsen inom ramen för avtalet mellan WHO och svenska staten. Att utarbeta och uppdatera ett systematiskt register över alla läkemedel och en biverkningsterminologi, nämns visser- ligen inte uttryckligen i avtalet, men är nödvändigt för att centret skall kunna utföra sin huvuduppgift. Detsamma gäller s ökningar i databasen på uppdrag av läkemedelsföretag. Att centret äger rätt att sälja produkter och tjänster framgår inte av stadgarna, men denna verksamhet kan anses ha ett naturligt samband med stiftelsens ändamål och är därför möjlig. 
 Uppföljning av läkemedelsbiverkningar 
 Sedan programmet inleddes har det skett betydande förändringar av läkemedelskontrollen. Kraven för att få sälja nya läkemedel har skärpts. Tillståndsprövningen kan dock inte kan göras så fullständig att risken för oväntade, allvarliga biverkningar helt elimineras. Det kommer därför även i framtiden att finnas ett behov av att övervaka läkemedel och biverkningar. 
 Spontanrapporteringen täcker alla typer av biverkningar, läke- medel och patienter. Det är också en relativt snabbt och billig metod som sannolikt under överskådlig tid kommer att utgöra grunden för läkemedelsövervakningen på nationell och internationell nivå. 
 Läkemedelsföretagen har byggt upp globala databaser med upp- gifter om sina egna läkemedel. Inom EU pågår uppb yggnaden av en gemensam biverkningsdatabas kallad Freeman. Denna kommer sannolikt bli överlägsen  
 WHO-databasen 
  i vissa stycken. För att upptäcka sällsynta biverkningar och för övervakning av läkemedel mot tropiska sjukdomar och andra läkemedel som inte används in- dustriländerna bedöms dock  
 WHO-databasen 
  även fortsättningsvis komma att fylla en viktig funktion. Den ger också genom sin bredd möjlighet att göra mer fördjupade analyser av biverkningsproblem. Potentialen för forskning tycks dock inte till fullo ha utnyttjats. 
  
 10  
 Sammanfattning 
  
 SOU 1999:99 
  
 Verksamhetsformer 
  
 Uppsala-centret 
  har tidigare behandlats som om det var en myn- dighet. Först genom stiftelselagen som trädde i kraft den 1 januari 1996 klargjordes det att centret är en självständig juridisk person som inte omfattas av det statliga  
 ekonomi-administrativa 
  regel- verket. Nya s.k. anslagsstiftelser kan inte längre bildas. Enligt statsmakternas beslut bör statlig verksamhet inte bedrivas i stiftel- seform. 
 Att centret är en stiftelse medför att ändamålet med verksam- heten såsom det definierats i 1978 års avtal och stadgar inte går att ändra. Regeringen kan däremot ändra övriga paragrafer i stadgarna. Denna rätt kan inte delegeras. 
 Överväganden och förslag 
 Enligt utredningens bedömning kommer det även i framtiden att finnas ett behov av en global biverkningsdatabas. Vi anser att verk- samhet vid  
 Uppsala-centret 
  i stort har en lämplig inriktning, men signalgenereringen bör utvecklas och ökad vikt läggs vid en kvalifi- cerad bedömning av biverkningssamband. 
 Utredningen anser att det både är möjligt och lämpligt att finan- siera verksamheten genom försäljningsintäkter. Genom att centret utvecklat produkter som läkemedelsindustrin efterfrågar och häri- genom finansierat en väsentlig expansion av verksamheten finns det inte längre något behov av ett särskilt statsbidrag. Vi föreslår därför att det avvecklas. 
 Att omvandla centret till en myndighet, aktiebolag eller en ideell förening skulle med hänsyn till gällande stiftelselag vara tekniskt svårt och inte heller förenat med några uppenbara fördelar. Vi föreslår därför att stiftelseformen bibehålls. Den understryker också centrets oberoende ställning. 
 Centret bör även fortsättningsvis vara lokaliserat till Sverige. Ytterligare ansträngningar bör göras för att öka tillgängligheten i det insamlade materialet och samverkan med den akademiska forsk- 
  
 SOU 1999:99 
  
 Sammanfattning  
 11 
  
 ningen bör stärkas. Vi föreslår att centret ges en närmare anknyt- ning till Uppsala universitet. 
 Styrelsen för stiftelsen bör breddas så att den speglar WHO- programmets internationella inriktning och ges en professionell sammansättning. Vi föreslår att styrelsen består av fem ledamöter som utses av Uppsala universitet, varav tre på förslag från årsmötet med deltagande nationella centra. 
 Utredningen föreslår en ändring av stiftelsens stadgar. I de nya stadgarna bör ändamålet med verksamheten anges, försäljnings- verksamheten regleras och nya regler om styrelsen uppgifter och sammansättning införas. Avtalet mellan WHO och svenska staten bör sägas upp och ersättas med ett liknande avtal mellan WHO och Uppsala universitet. 
 Utredningens förslag innebär en årlig statsfinansiell besparing på 1,5 Mkr. 
  
 SOU 1999:99 
  
 13 
  
 English Summary 
 Terms of reference 
 Under an agreement between the Swedish Government and the World Health Organization (WHO), responsibility for the opera- tional activities of the WHO Programme on International Drug Monitoring was transferred in 1978 to a specially created WHO unit for drug monitoring in Uppsala. This is run as a foundation, known as the Foundation WHO Collaborating Centre for Interna- tional Drug Monitoring. 
 A Government Committee of Inquiry is charged with under- taking an unconditionally review of the organisational aspects of the Foundation's activities. In particular, attention is be given to issues relating to the 1978 agreement and Government financial support for the operational activities. 
 During the course of its inquiry, the Committee has had con- tinuous contact with WHO and the Centre in Uppsala. Comments were obtained from representatives of participating national authorities, the EU Commission, the European Agency for the Evaluation of Medical Products (EMEA) and the pharmaceutical industry. 
 Centre in Uppsala 
 At the time of its transfer to Sweden just over 20 years ago, the Centre's operational activities were wholly financed by the Govern- ment. Three people were employed at that time and the work was mainly concerned with collecting reports on adverse drug reactions 
  
 14  
 English Summary 
  
 SOU 1999:99 
  
 and ensuring the functioning of the computer system. WHO was also to provide financial support under the 1978 agreement, but this did not happen. 
 It became possible to broaden the financial base for operations through sales of the pharmaceutical register and other products de- veloped within the framework of the programme. Today there are 18 employees together with some 30 affiliated experts who assist at the Centre in identifying and analysing new adverse drug reactions. Present day operational activities include the following: 
 Operating the data base on adverse drug reactions 
 Compiling reports on adverse drug reactions and signal genera- tion 
 Computer searches on behalf of national authorities and phar- maceutical companies 
 Research and development 
 Training and support for new centres 
 Annual meetings with participating countries 
 Information 
 Sales activities 
 Revenue in 1999 is estimated to total approximately SEK 20 million, of which SEK 1.5 million is a Government subsidy. 
 The Centre and its operational programme are generally conside- red to function well and the work achieves a high standard. A growing number of countries are affiliated to the WHO Programme which, with 63 participating countries (including nine associate members) now provides global coverage. 
 WHO Programme and the 1978 Agreement 
 There is a lack of clarity in the agreement between WHO and the Swedish Government. It is  
 out-of-date 
  on a number of points and not adapted to the Act of Foundation. For example, the agreement stated that the Centre's currently independent activities were to be localised to the then Swedish Social Welfare Board's pharmaceu- 
  
 SOU 1999:99 
  
 English Summary  
 15 
  
 tical division, now known as the Medical Products Agency. Duran, it stated that activities should be carried out within policies deter- mined by WHO which would also retain full responsibility for coordination of the Programme, participation of national and other centres and dissemination of information, including publications. Under the Act of Foundation, however, the Board has undivided responsibility. 
 According to the findings of the Committee, all current activities are within the framework of the agreement between WHO and the Swedish Government. Although compiling and updating a systematic register of all pharmaceuticals and an adverse drug reac- tions terminology are not specifically mentioned in the agreement, they are essential if the Centre is to carry out its main task. The same is true of data base searches undertaken on behalf of pharma- ceutical companies. The regulations do not state that the Centre is entitled to sell products and services, but these activities may be re- garded as being naturally connected to the aims of the Foundation and are therefore feasible. 
 Following up adverse drug reactions 
 Considerable change has taken place in drug monitoring since the programme was introduced. The requirements for selling new drugs have sharpened even though licensing tests cannot be made so com- plete as to wholly eliminate the risk of an unexpected, serious ad- verse drug reaction. It will therefore be necessary to continue to monitor drugs and their adverse reactions in the future. 
 Spontaneous reports that cover every type of adverse drug reac- tion, drugs and patients, are a relatively rapid and cheap method which in the foreseeable future will probably comprise the basis for drugs monitoring at national and international levels. 
 Pharmaceutical companies have built up global data bases, but Becker contain information about their own products. A common adverse drug reaction data base is being built up in the European Union, known as Eudra Watch. To some extent this is likely be superior to the WHO data base. The WHO data base will continue 
  
 16  
 English Summary 
  
 SOU 1999:99 
  
 to fill an important role, in particular in the discovery of rare ad- verse drug reactions and for monitoring drugs against tropical diseases and other medical products not used in industrial countries. Because of its broad base, it will also allow for deeper analysis of the problems of adverse drug reactions. However, it is generally considered that existing research potential has not Sanchez fully exploited. 
 Type of activities 
 The Centre at Uppsala was formerly treated as an authority, and only after the Act of Foundation came into force on 1 January 1996 did it become clear that the Centre is an independent juridical entity not Davis public administrative and economic regulatory framework. It is no longer possible to establish foundations financed by government subsidies. A Government decision laid down that government activities may not be conducted in the form of a foundation. 
 The fact that the Centre is a foundation means that the object of its activities as defined in the 1978 agreement and regulations may not be altered. On the other hand, the Government is able to alter the other paragraphs in the regulations. This entitlement may not be delegated. 
 Considerations and proposals 
 In our view, a global date base for adverse drug reactions will con- tinue to be necessary in the future. We consider that the work of the Centre in Uppsala has on the whole a suitable approach. However, signal generating should be developed further and increased weight laid upon a qualified judgement of the link with adverse drug reac- tions. 
 We consider it both possible and suitable to finance activities from sales revenues. The products developed at the Centre are in demand by the pharmaceutical industry so that there is no longer 
  
 SOU 1999:99 
  
 English Summary  
 17 
  
 Bailey for a special government subsidy. We therefore propose that it should be phased out. 
 In view of the current Act of Foundation, it would be technically difficult to convert the Centre to an authority, limited company or a  
 non-profit 
  association, and nor would there be Espinoza advantages in doing so. We suggest, therefore, that it remain a foundation. This also emphasises the Centre's independent position. 
 The Centre should continue to be located in Sweden. Ellis should be made to add to the accessibility of the collected material, and cooperation should be Hill research. We propose that the Centre should have closer links to Uppsala University. 
 The board of the foundation should be broadened, however, to reflect the international aspects of the WHO Programme. It should be composed of professionals in this field. We propose that the board should comprise five members appointed by Uppsala University, three of whom to be proposed at the annual meeting with participating countries. 
 We propose a change to the regulations of the Foundation. The new regulations should state the aims of the activities, regulate marketing activities and contain new rules regarding the tasks of the board and its composition. The agreement between WHO and the Swedish Government should be replaced with an agreement between WHO and Uppsala University. 
 The Committee of Inquiry's proposal means an annual savings of SEK 1.5 million to Government finances. 
  
 SOU 1999:99 
  
 19 
  
 Uppdraget och dess genomförande 
 Utredningsuppdraget 
 Enligt ett avtal mellan svenska staten och WHO från januari 1978 överfördes det operativa ansvaret för att driva WHO:s program för internationell övervakning av läkemedel till en för ändamålet bildad  
 WHO-enhet 
  för rapportering av läkemedelsbiverkningar i Uppsala. Verksamheten bedrivs i stiftelseform under namnet Stiftelsen WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring. Under senare år har arbetsnamnet Uppsala Monitoring Centre (UMC) använts. 
 Utredningens uppdrag är att förutsättningslöst se över de orga- nisatoriska aspekterna av stiftelsens verksamhet. Översynen skall inriktas på frågor som hänger samman med avtalet mellan svenska staten och WHO och med statens finansiella stöd till verksamheten. Följande frågor skall särskilt utredas: 
 verksamhetens innehåll, omfattning och finansiering i relation till avtalet med WHO och enhetens stadgar, 
 omvärldsförändringar som kan motivera en förändring av verk- samheten samt vilka organisatoriska och finansiella konsekven- ser dessa bör medföra, 
 möjlighet till utveckling och finansiering av eventuell verksamhet som inte förutsågs i det ursprungliga avtalet med WHO. 
  
 20  
 Uppdraget och dess genomförande 
  
 SOU 1999:99 
  
 Uppdraget omfattar även att utreda: 
 i vilken utsträckning försäljning och annan verksamhet som inte är rapportering av läkemedelsbiverkningar är möjlig respektive önskvärd att utveckla, 
 hur WHO, deltagande nationella centra,  
 EG-kommissionen, 
  den europeiska läkemedelsmyndigheten (European Agency for the Evaluation of Medical Products – EMEA) och läkemedels- industrin ser på centrets verksamhet samt om det finns några särskilda svenska fördelar eller intressen av verksamheten, 
 utvecklingen inom EU vad gäller databaser och nomenklaturer inom läkemedelsområdet och de eventuella konsekvenser detta kan få för centrets framtida verksamhet, 
 för- och nackdelar för centret att kunna stödja sig på t.ex. Läkemedelsverket eller en vetenskaplig institution respektive att verksamheten bedrivs helt självständigt, 
 behovet av en expertfunktion som är knuten till centret och som utöver de årliga mötena med de nationella enheter som deltar i programmet kan följa och ge råd om verksamhetens inriktning, 
 om verksamheten helt eller delvis bör eller kan bedrivas i annan form än en stiftelse, t.ex. som myndighet, aktiebolag, ideell före- ning eller som ett sedvanligt WHO Collaborating Centre där en vetenskaplig institution eller en myndighet är huvudman, 
 hur styrelsen för centret bör vara sammansatt och 
 övriga förslag som utredaren bedömer vara av relevans för  
 WHO-enhetens 
  verksamhet. 
 Utredaren skall under arbetet fortlöpande samråda med företrädare för WHO. 
 Utredningens direktiv redovisas i bilaga 1. 
 Genomförande 
 Utredningen baseras bl.a. på en genomgång av följande dokument: 
  
 SOU 1999:99 
  
 Uppdraget och dess genomförande  
 21 
  
 Beslut om bildande av  
 WHO-enheten 
  (prop. 1977/78:25, bilaga 4, socialutskottets betänkande 1977/78:19, rskr 1977/78:107) 
 Stiftelsens verksamhetsberättelser, styrelseprotokoll och pub- likationer 
 World Health Assembly, WHA, resolution 17.39, 19.35 och 39.27 
 Implementation of WHOs Revised Drug Safety Strategy and Efficacy of Pharmaceutical Products 
 ,  
 Progress Report by the  
 Director-General, 
  WHO  
 1992-03-18 
  
 Utredningen har haft fortlöpande samråd med WHO. Härutöver har särskilda överläggningar hållits med : 
 The European Agency for the Evaluation of Medical Products, EMEA 
 Ett urval av de deltagande nationella läkemedelsverken 
 Karolinska Institutet 
 Uppsala Universitet 
 Vissa läkemedelsföretag 
 Arbetet har bedrivits i nära kontakt med ledningen och personalen vid centret i Uppsala. 
  
 SOU 1999:99 
  
 23 
  
 WHO Collaborating Centre for 
 International Drug Monitoring 
 Historik 
 I mitten av  
 1960-talet 
  beslöt WHO att inom ramen för sitt läke- medelsprogram inleda en internationell övervakning av läkemedel genom att ställa samman och analysera nationella biverknings- rapporter. Tanken var att man genom att lägga samman ett mycket stort antal rapporter i en gemensam databas skulle skapa optimala villkor för att upptäcka allvarliga biverkningar. Beslutet kan ses mot bakgrund av neurosedynkatastrofen som uppdagades år 1961 och där läkemedelsförskrivning mot illamående hos gravida kvinnor medförde att ett stort antal barn föddes med svåra missbildningar. 
 Efter ett inledande pilotprojekt finansierat med främst ame- rikanska federala medel och där tio länder deltog permanentades rapporteringen från år 1970 vid WHO i Genève där det finansiera- des inom ramen för organisationens reguljära budget. År 1977 be- slöt WHO att ändra inriktningen på sitt läkemedelsarbete och bl.a. prioritera verksamheten med basläkemedel. I detta sammanhang, där utvecklingsländernas tillgång till ett mindre antal väl kända och definierade läkemedel sattes i centrum, gjordes bedömningen att övervakningsprogrammet kunde läggas ned. Det främsta motivet var att biverkningsrapporteringen framförallt ansågs vara av in- tresse för mer utvecklade länder. 
 Diskussioner fördes därefter mellan ett antal länder om förut- sättningarna för att fortsätta rapporteringen. Sverige, med en väl utvecklad läkemedelskontroll och där Socialstyrelsens läkemedels- enhet och Uppsala Universitets Datacentral (UDAC) utvecklat ett 
  
 24  
 WHO Collaborating Centre for  
 SOU 1999:99 
  
 modernt system för registrering av biverkningar, bedömdes väl skickat att ta över verksamheten. Sedan svenska staten förklarat sig villig att svara för en del av finansieringen slöts ett avtal med WHO (se bilaga 2). 
 Enligt avtalet, som träffades den 12 januari 1978, skulle vad som kallades de operativa delarna av WHO:s program för interna- tionell läkemedelsövervakning föras över till Uppsala. Verksam- heten skulle vara lokaliserad vid Socialstyrelsens läkemedelsavdel- ning i Uppsala. Arbetet skulle bedrivas inom ramen för Världs- hälsoorganisationens allmänna policy och WHO skulle också ta det fulla ansvaret för samordningen av programmet, besluta vilka na- tionella eller andra centra som skulle få delta samt ansvara för spridning av information inklusive framställda publikationer. Det framgick vidare att svenska staten skulle garantera utrustning m.m. för verksamheten på vad som sägs i avtalet 1977 års verksamhets- nivå. WHO skulle förutom att medverka till att centrets rapporter publicerades också finansiera den medicinska ledningen samt arran- gera vetenskapliga konferenser där den information som framkom- mit kunde värderas och granskas. 
 Av avtalet framgick vidare att arbetsuppgifterna skulle vara att 
  
 a. 
  
 insamla, analysera, lagra, utvinna och sammanställa rapporter om misstänkta läkemedelsbiverkningar från nationella och andra centra som deltar i WHO programmet, 
  
 b. 
  
 följa den vetenskapliga litteraturen och samla publikationer om läkemedelsbiverkningar, 
  
 c. 
  
 utveckla metoder för att utvärdera graden och betydelsen av bi- verkningar och för att få tillgång till tidiga varningssignaler om allvarliga reaktioner, 
  
 d. 
  
 initiera retrospektiva och prospektiva studier över inträffade lä- kemedelsbiverkningar, 
  
 e. 
  
 utföra vetenskapliga studier av problem som hänför sig till bi- verkningarna 
  
 f. 
  
 förse WHO med resultat som erhålls under  
  
 a–e 
  och bidra till att relevant information utarbetas för distribution till nationella 
  
 SOU 1999:99 
  
 WHO Collaborating Centre for  
 25 
  
 centra och centra som deltar i WHO:s program eller när så är lämpligt till medlemsländerna, 
  
 g. 
  
 på WHO:s begäran bistå vid upprättandet eller utvecklingen av nationella övervakningscentra i utvecklingsländer och i förbätt- ringar av dessa länders övervakningssystem, 
  
 h. 
  
 i samarbete med WHO organisera vetenskapliga konferenser för att granska och utvärdera den information som insamlats och för att granska centrets arbete. 
  
 Organisatoriskt fick verksamheten formen av en stiftelse och knöts som ett s.k. WHO Collborating Centre till Socialstyrelsen. 
 Stadgarna för Stiftelsen WHO Collaborating Centre for Interna- tional Drug Monitoring fastställdes av regeringen den 26 januari 1978. Vissa ändringar har gjorts i dessa stadgar, men i huvudsak är de alltjämt gällande. Nu gällande stadgar redovisas i bilaga 3. Stif- telsen ändamål framgår inte explicit av dessa, men det anges att verksamheten skall bedrivas i enlighet med avtalet mellan Sveriges regering och WHO. Stiftelsen, som skall ha sitt säte i Uppsala, har en styrelse bestående av tre ledamöter och tre personliga supplean- ter. Samtliga dessa utses av regeringen för en tid av högst tre år i sänder. Verksamheten leds av en föreståndare som förordnas av re- geringen. Hos stiftelsen får i övrigt finnas personal inom ramen för anvisade lönemedel. 
 På styrelsen ankommer det främst att besluta om verksamhetens inriktning inom ramen för beslutade medel och avtalet med WHO samt att i övrigt se till att verksamheten bedrivs i enlighet med av- talet och stadgarna. Styrelsen skall vidare förvalta de medel som ställs till stiftelsens förfogande och årligen till regeringen inge en framställning om bidrag för nästkommande budgetår. På styrelsen ankommer också att fastställa arbetsordningen för stiftelsen, an- ställa annan personal än föreståndaren och i övrigt se till att verk- samheten bedrivs på ett ändamålsenligt sätt. Slutligen anges i stad- garna att om stiftelsen upphör med sin verksamhet skall dess till- gångar tillfalla staten. 
 I enlighet med avtalet överfördes våren 1978 WHO:s biverk- ningsdatabas till dåvarande Socialstyrelsen läkemedelsavdelning 
  
 26  
 WHO Collaborating Centre for 
  
 SOU 1999:99 
  
 (numera Läkemedelsverket) i Uppsala. Arbetet vid stiftelsen, som inledningsvis sysselsatte tre personer, inriktades framförallt på att få datasystemet och den löpande inrapportering av biverkningar att fungera. Parallellt med biverkningsregistret utarbetades ett läke- medelsregister (Drug Dictionary) där varje läkemedel som förekom i en biverkningsrapport fördes upp. Kostnaderna för verksamheten täcktes i sin helhet av svenska staten via årliga anslag. Den medi- cinska ledning, som förutsatts i avtalet med WHO, kom att handhas av chefen för Socialstyrelsen läkemedelsavdelning. 
 Chefen för Socialstyrelsens läkemedelsavdelning respektive chefen för Läkemedelsverket, sedan läkemedelsavdelningen den 1 januari 1990 ombildats till en egen myndighet, var under åren 1978 
 – 1998 ordförande i stiftelses styrelse. I övrigt har svensk medicinsk expertis och tjänstemän vid Socialdepartementet ingått i styrelse. Någon internationell representation har inte funnits, men en tjänsteman från WHO:s huvudkontor har adjungerats till styrelsen. 
 Vid granskningen av 1997 års bokslut anmärkte revisorerna på att vissa fonderade medel inte ingick i årsredovisningen. Styrelsen avgick och en interimsstyrelse med administrativ kompetens till- sattes för att bl.a se över och förbättra redovisningen. Denna sty- relse lät genomföra en granskning av hur de fonderade medlen an- vänts. Granskningen visade att medlen använts till att genomföra årsmöten med nationella centra, att stimulera uppb yggnaden av centra i utvecklingsländer och andra uppgifter enligt 1978 års avtal. 
 Verksamheten expanderar 
 När den operativa verksamheten överfördes till Sverige år 1978 deltog ett  
 20-tal 
  länder i rapporteringen. Av dessa krävdes att de på nationell nivå hade ett system för rapportering av biverkningar och att de hade en myndighet eller motsvarande med åtminstone en an- ställd medicinsk specialist som kunde svara för kontroll och analys av rapporterna. Varje deltagande land skulle därefter via sin natio- nella myndighet vidarebefordra sina biverkningsrapporter, exklusive information om rapporterande läkare och patient, till  
 Taylor 
  
 SOU 1999:99  
 WHO Collaborating Centre for  
 27 
  
 basen i en för ändamålet utarbetad terminologi,  
 WHO-ART 
  ( Ad- verse Reaction Terminology). I Uppsala sammanställdes materialet och olika typer av förteckningar över biverkningarna utarbetades. Dessa tillställdes därefter de deltagande myndigheterna. 
 Under  
 1980-talet 
  när lagstiftningen i flera länder ålade läke- medelsföretagen att följa och rapportera samtliga biverkningar hade dessa behov av att utveckla egna datasystem för biverkningsbevak- ning. I detta sammanhang uppkom ett vidare intresse för det läke- medelsregister (Drug Dictionary) och den terminologi för klassifice- ring av biverkningar  
 (WHO-ART), 
  som centret i Uppsala byggt upp. Stiftelsens ledning ansåg att det var lämpligt att industrin fick tillgång till dessa produkter mot en skälig betalning. 
 Genom ett beslut i regleringsbrevet för stiftelsen budgetåret 1991/92 medgavs stiftelsen en uttrycklig rätt att bedriva uppdrags- verksamhet och att ta betalt för sina tjänster. Med hjälp av försälj- ningsintäkterna kunde en medicinsk chef tillsättas, först på deltid och från och med år 1993 på heltid. 
 Under ledning av den nye chefen expanderade verksamheten kraftigt och inte minst informationsarbetet och marknadsföringen utvecklades väsentligt. Som en del i den mer utåtriktade verksam- heten kom stiftelsen att arbeta under beteckningen Uppsala Monito- ring Centre (UMC). De ökade intäkterna från försäljningen skapade också möjligheter att i högre grad än tidigare arbeta efter de rikt- linjer som lagts fast i avtalet mellan WHO och den svenska rege- ringen. 
 Enligt detta avtal fattas beslut om att ta med nya deltagare av Världshälsoorganisationen efter samråd med centret i Uppsala. I ansökningsförfarandet ingår bl.a. att den ansökande myndigheten skall skicka in 20 biverkningsrapporter till registret i Uppsala där en kvalitetsbedömning görs. Antalet länder har, delvis till följd av aktiva ansträngningar från centret, successivt ökat så att nu totalt 63 länder (inklusive nio associerade länder) medverkar. Alla folk- rika länder med undantag för Brasilien deltar idag i  
 WHO-pro- 
  grammet som utvecklats till att täcka närmare 95 procent av värl- dens befolkning. 
  
 28  
 WHO Collaborating Centre for 
  
 SOU 1999:99 
  
 Som tidigare nämnts angav avtalet att centret skulle vara förlagt till dåvarande Socialstyrelsens läkemedelsavdelning i Uppsala. I samband med att verksamheten expanderade flyttade man först till ett annex intill Läkemedelsverket och sommaren 1997 till en kon- torslokal som stiftelsen köpte i centrala Uppsala. Läkemedelsverket behövde då annexbyggnaden för sin egen verksamhet och det blev också ekonomiskt fördelaktigare att flytta till egna lokaler. 
 Organisation 
 Idag är totalt 18 personer anställda vid  
 Uppsala-centret 
  som har engelska som arbetsspråk. Härutöver bistår ett  
 30-tal 
  medicinska experter runt om i världen utan ersättning med granskning av utvalda grupper av biverkningsrapporter. Verksamheten är under föreståndaren organiserad i följande fyra enheter: 
 1. Internal affairs 
 Denna enhet tar emot och granskar nya biverkningsrapporter, lägger in dem i datasystemet och ansvarar för sammanställningarna av rapporterna. Till arbetet hör att hålla löpande kontakt med natio- nella centra i olika frågor. Enheten svarar även för uppdateringen och produktionen av läkemedelsregistret Drug Dictionary och bi- verkningsterminologin  
 Diazsamt för de kundkontakter som följer av detta. Härutöver sköter man internadministrationen exklu- sive bokföring som har lagts ut på en bokföringsbyrå. Vid enheten finns fem tjänster. 
 2. External affairs  
 –  
 Public sector 
 Enheten svarar för allmänna kontakter med nationella centra, för utbildning och för extern information. Till arbetet hör att ge råd och stöd vid uppb yggnaden av biverkningscentra i utvecklingsländerna samt att bistå WHO vid prövningen av ansökningar från länder som 
  
 SOU 1999:99 
  
 WHO Collaborating Centre for  
 29 
  
 vill ansluta sig till programmet. Enheten har också ett samman- hållande ansvar för de datasökningar som utförs på uppdrag av na- tionella myndigheter och företag. Vidare svarar enheten för koordi- neringen av signalanalyserna och för att de externa experterna får erforderligt material. Vid enheten finns tre tjänster. 
 3. External affairs – Paying clients 
 Enheten svarar för marknadsföring och försäljning till läkemedels- företag och andra kunder. En viktig uppgift är hålla löpande kontakt med dessa och att ge råd och assistans vid användningen av Hunt och  
 WHO-ART. 
  Vid enheten finns tre tjänster. 
 4. Research  Development 
 Enheten svarar för de forsknings- och utvecklingsaktiviteter som bedrivs inklusive utvecklingen av datasystemet. Enhetens personal har också medverkat i det internationella arbetet vad gäller bl.a. standarder för lagring och elektronisk överföring av biverknings- rapporter (CIOMS 1A) och läkemedelsnomenklatur inom den euro- peiska standardiseringsorganisationen (CEN). Vid enheten finns sex tjänster. 
 Ekonomi 
 I avtalet mellan WHO och svenska staten preciserades inte de av- talsslutande parternas finansiella åtaganden, men i tilläggsbudgeten från oktober 1977 (prop. 1977/78:25, femte huvudtiteln, E.16 Bidrag till driften av  
 WHO-enheten 
  för rapportering av läke- medelsbiverkningar) angavs att kostnaderna preliminärt beräkna- des uppgå till 1,5 Mkr. per år, varav Sverige skulle bidra med 920 000 kr. Av det svenska bidraget avsåg 573 000 kr lönemedel och 347 000 kr omkostnader. 
  
 30  
 WHO Collaborating Centre for 
  
 SOU 1999:99 
  
 I propositionen angavs också att avtalet förutsattes gälla för en tid av tre år från och med den 1 januari 1978 och att det därefter kunde förlängas med tre år i sänder, men att envar av parterna skulle kunna säga upp avtalet med sex månaders varsel. 
 Verksamheten kom dock helt att finansieras av Sverige. Anslaget uppgick under det första halvåret (januari – juni 1978) till 439 000 kr. Fram till och med budgetåret 1988/89 räknades anslaget upp motsvarande den allmänna pris- och löneutvecklingen, men har där- efter realt minskat. I nedanstående tabell redovisas de totala intäk- terna och kostnaderna samt statsbidragets storlek och årets resultat för perioden den 1 juni 1988 – den 31 december 1998. Beloppen har justerats med de inkomster och utgifter som betalats via det s.k. reservkontot. 
 Tabell 1 Uppsala centrets ekonomi 
  
 Budgetår 
  
 Intäkter 
  
 varav stats- 
  
 Kostnader 
  
 Årets re- 
  
 bidrag 
  
 sultat 
  
 1988/89 
  
 2,4 
  
 1,8 
  
 2,3 
  
 0,1 
  
 1989/90 
  
 2,7 
  
 2,0 
  
 2,3 
  
 0,4 
  
 1990/91 
  
 3,6 
  
 2,0 
  
 3,0 
  
 0,6 
  
 1991/92 
  
 4,1 
  
 2,3 
  
 3,8 
  
 0,3 
  
 1992/93 
  
 5,6 
  
 2,5 
  
 4,9 
  
 0,7 
  
 1993/94 
  
 8,5 
  
 2,6 
  
 6,3 
  
 1,2 
  
 1994/95 
  
 8,5 
  
 2,6 
  
 8,6 
  
 –0,1 
  
 1995/96 
  
 9,5 
  
 2,6 
  
 8,9 
  
 0,6 
  
 1997 
  
 13,0 
  
 2,6 
  
 15,3 
  
 –1,7 
  
 1998 
  
 19,7 
  
 2,6 
  
 19,0 
  
 0,7 
  
 1999-budget 
  
 20,3 
  
 1,5 
  
 18,8 
  
 1,5 
  
 Som framgår av tabellen har statsbidragets betydelse minskat i takt med att försäljningen och därmed intäkterna ökat kraftigt under de senaste åren. Under budgetåret 1995/96 bev iljade  
 EU-kommissio- 
  nen ett anslag på 0,5 Mkr. för ett projekt som syftade till att i sam- arbete med ett marknadsstatistiskt företag (IMS International) ut- veckla en modell för samköra biverkningsdata i  
 WHO-databasen 
  
 SOU 1999:99 
  
 WHO Collaborating Centre for  
 31 
  
 med data om försäljning av läkemedel. I övrigt har forsknings- och utvecklingsaktiviteterna huvudsakligen finansierats genom försälj- ningsverksamheten. 
 Överskottet från försäljningsverksamheten har ackumulerats. Den 31 december 1998 uppgick det egna kapitalet inklusive årets vinst till 9,0 Mkr. 
  
 SOU 1999:99 
  
 33 
  
 WHO-programmet 
  för internationell övervakning av läkemedel 
 WHO:s verksamhet på läkemedelsområdet 
 Som redan framhållits är stiftelsens ändamål att handha de opera- tiva delarna av WHO:s program för internationell övervakning av läkemedelsbiverkningar. En biverkan definieras som en skadlig, oavsedd reaktion som inträffar vid doser som normalt används vid profylax, diagnos eller behandling av en sjukdom. Programmet till- kom år 1968 sedan Världshälsoförsamlingen i två resolutioner WHA 17.39 och WHA 19.35 uppdragit åt generalsekreteraren att utveckla metoder för övervakning av läkemedelsbiverkningar och att etablera ett internationellt rapporteringssystem i syfte att upp- täcka allvarliga biverkningar på ett så tidigt stadium som möjligt. Någon revidering av programmet gjordes inte i samband med över- flyttningen till Uppsala. 
 År 1985 gjordes en omfattande översyn av WHO:s samlade läkemedelsarbete som resulterade i att en ny läkemedelsstrategi ut- arbetades. Denna antogs sedermera av världshälsoförsamlingen i resolutionen WHA 39.27. Strategin innebar bl.a. att WHO skulle arbeta för en harmoniserad nomenklatur för läkemedelssubstanser, utarbeta riktlinjer för kvalitetskrav för tillverkning och kontroll av läkemedel, sammanställa förteckningar över s.k. basläkemedel och förskrivningsrutiner samt arbeta med information, allt i syfte att främja en rationell läkemedelsanvändning, inte minst i utvecklings- länderna. Den nya strategin påverkade inte biverkningsrapporte- ringen som överhuvudtaget inte berördes i resolutionen. 
  
 34  
  
 WHO-programmet 
  för internationell 
  
 SOU 1999:99 
  
 I slutet av  
 1980-talet 
  lät dock WHO ett antal experter se över programmet. Detta utmynnade i en rapport 
 1  
 som redovisades för världshälsoförsamlingen år 1992. Även om författarna ansåg det omöjligt att uttala sig om programmets nytta i termer av sparade liv eller förhindrade skador var de ändå av uppfattningen att verksam- heten fyllde ett syfte. Utan en internationell databas skulle upp- täckten och kontrollen av biverkningen försvåras. Rapporten pekade dock på att biverkningsprogrammet, till skillnad från mycken annan  
 WHO-verksamhet, 
  framförallt utnyttjades av mer utvecklade länder då det förutsatte en fungerande nationell läkemedelskontroll. 
 Rapportförfattarna ansåg att vissa förbättringar av verksam- heten kunde göras. Sålunda framhölls att programmet borde utvid- gas geografiskt och att det borde förstärkas med en rådgivande grupp för säkerhetsövervakning liknade de som numera finns vid flertalet läkemedelsverk. Denna skulle kunna bistå i frågor om risk- nyttoanalyser samt utvärdera det löpande arbetet och metodologin i ljuset av tekniska framsteg. 
 Rapporten kom aldrig att föranleda något beslut av WHO om revidering av programmet eller några nya riktlinjer för verksam- heten i Uppsala. Centret har emellertid på egen hand anammat vissa av slutsatserna och metodologi och teknik har utvecklats löpande. Årsmötet med deltagande nationella centra har också getts en mer aktiv roll och därigenom kommit att fylla något av den funktion som föreslogs för den rådgivande gruppen. Vidare har antalet deltagande länder mer än fördubblats under senare år och stora länder som Ryssland, Kina och Indien har anslutit sig till programmet. 
 Enligt 1978 års avtal skulle Världshälsoorganisationen bl.a. svara för koordineringen av programmet. Detta har främst inneburit att WHO fattat formella beslut om anslutning av nya länder och fastställt programmet för det årliga mötet med deltagande läke- medelsmyndigheter. Inom WHO har det också funnits en tjänsteman som har haft ett särskilt ansvar för programmet och hållit löpande kontakter med deltagande nationella centra. Han har även med- 
  
 1  
 Imlementation of WHO:s Revised Drug Strategy on Safety and Efficacy of Pharmaceutical Products, Progress report by the  
 Director-General, 
  WHO  
 1992-03-18. 
  
 SOU 1999:99 
  
 WHO-programmet 
  för internationell  
 35 
  
 verkat i styrelsearbetet men i enlighet med WHO:s policy endast som observatör. I arbetstid har detta totalt inneburit knappt 1/3 tjänst. 
 Kontakterna mellan  
 Uppsala-centret 
  och WHO i Genève har i övrigt i stor utsträckning byggt på personliga initiativ och någon mer målinriktad styrning eller utveckling av övervakningsprogram- met har inte förekommit. Den uppdelning av programmet i en ope- rationell del och en annan som antyds i avtalet förefaller heller ald- rig ha realiserats. Även om vissa policydokument från Uppsala diskuterats med företrädare för WHO är det sammanfattande in- trycket att verksamheten har levt ett eget liv och aldrig på något mer påtagligt sätt integrerats i WHO:s allmänna läkemedelsarbete. En tolkning är att WHO:s program för internationell övervakning av läkemedelsbiverkningar helt kommit att bestå av de s.k. operativa delarna av samma program, d.v.s. den verksamhet som bedrivs i Uppsala. 
 Under våren 1999 har WHO:s huvu dkontor under sin nya gene- raldirektör organiserats om och verksamheten, som tidigare var uppdelad på en femtiotal program, har nu sammanförts till nio s.k. kluster. Samtliga läkemedelsfrågor har förts till klustret för hälso- teknologi och läkemedel, vilket är indelat i tre avdelningar, nämligen mediciner och basläkemedel, vacciner samt klinisk teknologi. I samband med omorganisationen har den tjänst till vilken kontakter- na med  
 Uppsala-centret 
  hänförts hållits vakant. WHO:s avsikt är att biverkningsfrågorna skall sorteras in under avdelningen för me- diciner och basläkemedel även om det framhålls att samtliga avdel- ningar kommer att ha kontakter med biverkningsprogrammet. 
 Totalt finns idag 1 300 s.k. WHO Collaborating Centres. Dessa utgör vanligtvis en enhet eller ett laboratorium inom exempelvis ett universitet. Normalt svarar de för en delaktivitet inom ett forsk- ningsprogram som WHO enligt artikel 2 i sin konstitution har in- tresse av att stödja. Vissa centra får finansiella bidrag från WHO för sitt arbete. Centret i Uppsala är unikt så till vida att det numera inte ingår i någon större institution, att  
 WHO-programmet 
  utgör hela verksamheten och att centret har huvudansvaret för ett WHO- program utan att få finansiellt stöd från den programansvarige. 
  
 36  
  
 WHO-programmet 
  för internationell 
  
 SOU 1999:99 
  
 Då ett nytt WHO Collaborating Centre utses skall det normalt finnas en godkänd arbetsplan för verksamheten. För Uppsala- centret fanns tidigare bara det allmänna avtalet, men i april 1997 träffade WHO och stiftelsens ledning en överenskommelse om ar- betet för perioden  
 1997–2000. 
  I denna anges endast i allmänna ter- mer vilka aktiviteter som skall bedrivas och några verksamhetsmål och krav på resultat återfinns inte. Vissa måldokument har dock ut- arbetats inom stiftelsen. 
 Världshälsoorganisationen har under våren 1999 inlett en över- syn av hela verksamheten med Collaborating Centres med målsätt- ningen att minska antalet och eventuellt införa ett system med tids- begränsade samarbetsavtal. En ytterligare målsättning är att WHO- organisationen i ökad utsträckning skall tala med en röst. En slutrapport från detta arbete väntas under senare delen av året. Re- dan nu framhålls dock från Genève att centret i Uppsala bedriver vad man vill kalla reguljär WHO verksamhet och att arbetet måste drivas vidare. Om detta också kommer att medföra att WHO önskar spela en mer aktiv roll i ledningen av arbetet är ännu för tidigt att yttra sig om. 
 Vid de överläggningar som utredningen haft med företrädare för WHO:s läkemedelskluster har de framhållit att det är angeläget att på global nivå förbättra övervakningen av läkemedel och att Världshälsoorganisationen liksom  
 Uppsala-centret 
  bör hjälpa med- lemsländerna att etablera och utveckla nationella system för biverk- ningsrapportering. Den påbörjade metodutvecklingen för bedömning av nytta och risk vid användning av läkemedel bör drivas vidare och särskilda åtgärder vidtas för att förbättra läkemedelssäkerheten i ut- vecklingsländerna. En annan angelägen fråga är att finna vägar för att involvera nya aktörer såsom företag och forskare i arbetet. WHO har dock inte fattat något beslut om övervakningsprogram- mets framtida inriktning och i vad mån dessa överväganden skulle kunna påverka det fortsatta arbetet är oklart. Från WHO har dock framhållits att man numera ser biverkningsrapporteringen som ett nödvändigt inslag i organisationens arbete och man poängterar att verksamheten i Uppsala håller hög standard. 
  
 SOU 1999:99 
  
 WHO-programmet 
  för internationell  
 37 
  
 Uppsala-centrets 
  verksamhet 
 I Uppsala skall de operationella delarna av programmet för läke- medelsbiverkningar utföras. Detta har tolkats enligt följande: 
 Drift av biverkningsdatabasen 
 En huvuduppgift är att centralt samla in, analysera och lagra den information om biverkningar som skickats in till nationella centra. I Sverige och flera andra länder rapporterar i första hand sjukvårds- personal till de nationella läkemedelsverken, medan i andra länder t.ex. USA, huvuddelen av rapporterna går via läkemedelsföretagen till den nationella myndigheten. Flertalet länder tillämpar s.k. spon- tanrapportering men det förekommer också att man på nationell nivå går ut med mer riktade enkäter avseende något eller några lä- kemedel eller grupper av läkemedel. 
 Mellan länderna förekommer stora skillnader i organisationen av biverkningsrapporteringen, rapporternas utformning, innehåll och kvalitet samt omfattningen av de medicinska bedömningar som görs.  
 WHO-programmet 
  har inte haft som syfte att åstadkomma ett harmoniserat rapporteringssystem vilket i viss utsträckning på- verkat användbarheten av databasen. Enligt den år 1998 framställda  
 Guide to participating countries  
 skall dock varje rapport innehålla följande uppgifter: 
 Land, uppgiftslämnare, datum, förloppet av biverkan samt pa- tientens ålder och kön. 
 Typ av rapport, dvs. om det rör sig om s.k. spontanrapport eller om biverkningen noterats i en särskild uppföljningsstudie. 
 Benämningen på den misstänkta biverkan eller biverkningarna (högst sex stycken ), varvid  
 WHO-ART 
  skall användas. 
 Benämning på det eller de läkemedel (högst 6 stycken) som in- tagits samt indikation om vilket som misstänks orsaka reaktionen eller om det handlar om interaktion mellan flera läkemedel. 
 Uppgifter om mängd, frekvens, form av läkemedlet samt tid- punkt när intaget började respektive slutade samt orsaken till 
  
 38  
  
 WHO-programmet 
  för internationell 
  
 SOU 1999:99 
  
 förskrivningen enligt WHO:s internationella klassificering av sjukdomar (ICD). 
 Kommentarer till förändringar i biverkan vid utsättning eller reexponering av läkemedlet samt en medicinsk bedömning av samband mellan biverkan och det aktuella läkemedlet. Denna del av rapporteringen är dock inte obligatorisk. 
 Många nationella centra har numera datoriserade biverkningsregis- ter med möjlighet att automatiskt överföra uppgifter per diskett eller  
 e-mail. 
  I Uppsala kontrolleras att rapporten är formellt korrekt samt att aktuella läkemedel och biverkningstermer finns i Drug Dictio- nary respektive i  
 WHO-ART. 
  Om det rör sig om ett helt nytt läke- medel görs en komplettering i Hunt med angivande av en preliminär kod i det internationella  
 anatomiska-terapeutiska- 
  kemiska systemet, s.k.  
 ATC-kod. 
  Om andra termer än de som finns i  
 WHO-ART 
  använts för rapporteringen översätts dessa till WHO- ART. Om så behövs skapas en ny term. Därefter läggs uppgifterna in i databasen. 
 Databasen, som uppdateras varje vecka, består för närvarande av drygt två miljoner biverkningsrapporter. Under 1995 och 1996 kom det in drygt 130 000 nya rapporter om året. Därefter har an- talet minskat, främst beroende på att USA, som normalt bidrar med 60 000 rapporter per år, på grund av förändringar i sitt datasystem temporärt inte deltagit i rapporteringen. I tabell 1 redovisas antalet rapporter med uppdelning på länder för perioden 1995 – 1998. Vad gäller år 1998 bör påpekas att på grund av eftersläpningar i rap- porteringen alla rapporter för detta år inte hade kommit in då statis- tiken ställdes samman i april 1999. 
  
 SOU 1999:99 
  
 WHO-programmet 
  för internationell  
 39 
  
 Tabell 2 Antalet biverkningsrapporter per år och land  
 1995-98 
  
 Land 
  
 1995 
  
 1996 
  
 1997 
  
 1998 
  
 Argentina 
  
 24 
  
 249 
  
 61 
  
 Australien 
  
 6 619 
  
 8 017 
  
 8 229 
  
 5 346 
  
 Belgien 
  
 497 
  
 612 
  
 690 
  
 315 
  
 Bulgarien 
  
 183 
  
 109 
  
 94 
  
 91 
  
 Kanada 
  
 4 581 
  
 3 076 
  
 2 869 
  
 788 
  
 Chile 
  
 74 
  
 78 
  
 75 
  
 89 
  
 Costa Rica 
  
 52 
  
 58 
  
 4 
  
 2 
  
 Danmark 
  
 1 278 
  
 1 433 
  
 1 344 
  
 939 
  
 Estland 
  
 4 
  
 4 
  
 3 
  
 9 
  
 Filippinerna 
  
 107 
  
 82 
  
 28 
  
 122 
  
 Finland 
  
 638 
  
 618 
  
 574 
  
 541 
  
 Frankrike 
  
 10 603 
  
 14 084 
  
 11 575 
  
 7 059 
  
 Grekland 
  
 101 
  
 112 
  
 135 
  
 54 
  
 Indien 
  
 23 
  
 19 
  
 69 
  
 Indonesien 
  
 76 
  
 21 
  
 50 
  
 3 
  
 Irland 
  
 60 
  
 162 
  
 916 
  
 546 
  
 Iran 
  
 5 
  
 100 
  
 17 
  
 108 
  
 Israel 
  
 3 
  
 72 
  
 205 
  
 133 
  
 Italien 
  
 1 836 
  
 60 
  
 18 
  
 Japan 
  
 970 
  
 1 155 
  
 1 256 
  
 93 
  
 Kina 
  
 13 
  
 11 
  
 43 
  
 79 
  
 Korea 
  
 23 
  
 12 
  
 7 
  
 Kroatien 
  
 503 
  
 477 
  
 Kuba 
  
 2 
  
 Malaysia 
  
 350 
  
 499 
  
 526 
  
 407 
  
 Mexiko 
  
 3 
  
 3 
  
 26 
  
 49 
  
 Marocko 
  
 9 
  
 53 
  
 23 
  
 11 
  
 Nederländerna 
  
 1 915 
  
 2 900 
  
 3 255 
  
 1 988 
  
 Norge 
  
 873 
  
 1 059 
  
 268 
  
 91 
  
 Nya Zeeland 
  
 2 423 
  
 2 940 
  
 3 264 
  
 1 988 
  
 Oman 
  
 10 
  
 20 
  
 6 
  
 4 
  
 Polen 
  
 32 
  
 14 
  
 20 
  
 25 
  
 Portugal 
  
 161 
  
 199 
  
 210 
  
 109 
  
 40  
  
 WHO-programmet 
  för internationell 
  
 SOU 1999:99 
  
 Land 
  
 1995 
  
 1996 
  
 1997 
  
 1998 
  
 Rumänien 
  
 31 
  
 30 
  
 6 
  
 4 
  
 Ryssland 
  
 2 
  
 2 
  
 5 
  
 8 
  
 Schweiz 
  
 845 
  
 827 
  
 615 
  
 226 
  
 Singapore 
  
 346 
  
 301 
  
 200 
  
 200 
  
 Spanien 
  
 4 322 
  
 3 955 
  
 973 
  
 15 
  
 Slovakien 
  
 610 
  
 405 
  
 408 
  
 426 
  
 Storbritannien 
  
 16 024 
  
 15 055 
  
 15 219 
  
 12 669 
  
 Sverige 
  
 2 713 
  
 2 901 
  
 2 573 
  
 1 812 
  
 Sydafrika 
  
 154 
  
 167 
  
 209 
  
 142 
  
 Tanzania 
  
 17 
  
 15 
  
 16 
  
 Thailand 
  
 3 808 
  
 4 328 
  
 2 936 
  
 442 
  
 Tjeckien 
  
 250 
  
 392 
  
 383 
  
 247 
  
 Tunisien 
  
 103 
  
 200 
  
 1 
  
 Turkiet 
  
 72 
  
 35 
  
 14 
  
 17 
  
 Tyskland 
  
 6 411 
  
 8 484 
  
 6 129 
  
 7 485 
  
 Ungern 
  
 48 
  
 111 
  
 6 
  
 Uruguay 
  
 1 
  
 10 
  
 USA 
  
 60 965 
  
 61 350 
  
 32 319 
  
 5 101 
  
 Venezuela 
  
 22 
  
 6 
  
 29 
  
 20 
  
 Zimbabwe 
  
 2 
  
 23 
  
 Österrike 
  
 312 
  
 347 
  
 406 
  
 470 
  
 Totalt 
  
 131 082 
  
 137 235 
  
 98 219 
  
 60 928 
  
 De nationella myndigheterna skall skicka in uppgifterna till Uppsala med lämplig frekvens, dock minst en gång i kvartalet. Vissa centra t.ex. Storbritannien, rapporterar varje månad och Sverige var fjor- tonde dag medan andra bara skickar in uppgifter en gång om året. I syfte att få en snabbare rapportering har nationella centra möjlighet att översända icke granskade rapporter till Uppsala och om så be- hövs senare lämna kompletterande uppgifter. 
  
 SOU 1999:99 
  
 WHO-programmet 
  för internationell  
 41 
  
 Sammanställning av rapporter och signalgenerering 
 Enligt  
 1978-års 
  avtal skall  
 Uppsala-centret 
  ställa samman och analysera biverkningsrapporter och generera tidiga varningssignaler för allvarliga biverkningar. Analyserna sker till en del automatiskt och resulterar i kvartalsvisa och årliga sammanställningar som översänds till de nationella myndigheterna som underlag i deras fortsatta arbete. Bl.a. listas när en viss biverkan av ett läkemedel förekommit två respektive fem gånger samt alla rapporter med vissa allvarliga biverkningar (critical terms) enligt en särskild förteck- ning. Antalet misstänkta biverkningar som finns med i dessa sam- manställningar uppgår till omkring 10 000 om året. 
 När  
 WHO-programmet 
  för internationell övervakning av läke- medel inleddes fanns förhoppningar om att man genom statistiska bearbetningar av rapporterade biverkningar automatiskt skulle kunna skapa ett  
 Early-Warning-System. 
  Detta kunde dock inte realiseras bl.a. på grund av tekniska begränsningar i datasystemet. Som närmare beskrivs i det följande har  
 Uppsala-centret 
  under de senaste åren bedrivit ett tekniskt utvecklingsarbete med syfte att förbättra underlaget för signalgenereringen. Underlagsmaterialets varierande kvalitet påverkas självfallet inte av detta och ett bety- dande mått av manuell analys bedöms därför alltid komma att be- hövas. Sedan år 1990 har en internationell expertpanel successivt byggts upp där idag 30 specialister inom olika områden och från olika länder på frivillig basis, arbetar med att identifiera och analysera nya,  
 kliniskt-farmakologiskt 
  viktiga biverkningar inom olika s.k. specifika organklasser t.ex. lever, hud och hjärta. Varje expert erhåller kvartalsvis en utskrift över misstänkta biverkningar inom sitt område. Experten väljer de rapporter som bedöms ha störst klinisk relevans och skriver en kort redogörelse. Totalt produceras 40  
 –50 
  sådana signalmeddelanden om året. Dessa publiceras i ett dokument som kallas  
 SIGNAL – Analysis of Adverse Reaction Reports – New to the WHO System  
 och som distribueras till deltagande nationella myndigheter. Eftersom experternas medverkan sker på frivillig basis och de sällan har möjlighet att ta fram kompletterande information varierar kvaliteten i  
 Uppsala-centrets 
  signalmeddelanden. 
  
 42  
  
 WHO-programmet 
  för internationell 
  
 SOU 1999:99 
  
 I en enkät  
 2  
 år 1994 till deltagande nationella centra angående dessa signalmeddelanden framkom att sex av 37 svarande myndig- heter alltid såg dessa som användbara medan 21 ansåg att de ofta var användbara. På frågan vad man gör med informationen angav 24 centra att de beslutat att följa upp en eller flera av signalerna och 19 centra angav att de publicerat dem. Nio nationella centra angav att ändringar gjorts i läkemedelsbeskrivningarna och åtta att de tagit kontakt med tillverkarna för att få ytterligare information. Samman- fattnings konstaterades att signalmeddelandena hade haft positiva effekter på läkemedelsövervakningen. Många av de tidiga signaler- na hade visat på samband som därefter ytterligare bekräftats av den medicinska forskningen. 
 Datasökningar 
 Enligt 1978 års avtal skall  
 Uppsala-centret 
  sammanställa rapporter om misstänkta biverkningar och förse WHO med resultaten samt bidra till att relevant information distribueras till nationella centra. 
 Förutom de kvartalssammanställningar och andra rapporter som framställs finns också möjligheter att göra särskilda sökningar. Na- tionella centra som så önskar kan utan kostnad koppla upp sig on- line till databasen. Även företag har denna möjlighet, men de får då endast tillgång till data från de ca 30 länder som medger fri åtkomst av biverkningsdata (exkl. personuppgifter). Vissa länder t illåter nämligen inte att deras rapporter utnyttjas av läkemedelsföretagen. Kostnaden för uppkoppling är ca 12 000 kr för universitet och icke- kommersiella organisationer och cirka 36 000 kr för företag. Ett 30- tal nationella centra och ett  
 10-tal 
  företag använder sig idag av denna möjlighet. 
 Trots möjligheten till direkttillgång finns det behov av hjälp med särskilda datasökningar som t.ex. när sammanställningar av biverk- ningar önskas för en viss åldersgrupp. Totalt görs närmare 100 så- 
  
 2  
 Impact and Credibility of the WHO Adverse Reaction Signals,  
 Fuick H och Parker, Drug Information Journal, Vol 30, sid  
  
 461-464, 
  
  1996. 
  
 SOU 1999:99 
  
 WHO-programmet 
  för internationell  
 43 
  
 dana sökningar på förfrågan av nationella centra. Dessa är idag kostnadsfria. 
 Såväl amerikansk som europeisk lagstiftning ålägger numera företagen en noggrann övervakning och uppföljning av saluförda läkemedel. De stora läkemedelsföretagen har därför byggt upp databaser som för deras egna preparat i vissa avseenden innehåller mer information än som finns hos centret. Företagens register inne- håller t.ex. försäljningsvolymer på olika marknader. Ändå beställer företagen sökningar i  
 WHO-databasen 
  framförallt för att få en kontroll och komplettering av sitt eget material. Det kan exempelvis gälla information om andra närbesläktade läkemedel eller biverk- ningar som på grund av nationella rapporteringsrutiner inte kommit företagen tillhanda. Ungefär 200 sådana sökningar utförs varje år och intäkterna för dessa uppgår till ca 400 000 kr. 
 Trots att 1978 års avtal med WHO föreskrev en betydande grad av sekretess vad gäller biverkningsdata har centret arbetat aktivt för att få tillstånd en större öppenhet på detta område. Ett argument som framförts för att inte sprida information har varit att denna kan missbrukas och misstolkas så att patienter avstår från viktiga läke- medel. För att minska dessa risker har centret arbetat aktivt med att framställa riktlinjer för information om biverkningar  
 3 
 . Som följd av bl.a. detta arbete har alltfler länder börjat tillämpa en högre grad av öppenhet inom detta område. 
 Forskning och utveckling 
 Enligt 1978 års avtal skall  
 Uppsala-centret 
  följa den vetenskapliga litteraturen på området, initiera retrospektiva och prospektiva stu- dier över inträffade läkemedelsbiverkningar och utföra vetenskap- liga studier av problem som hänför sig till biverkningarna. 
 Med de begränsade ekonomiska och personella resurser som in- ledningsvis ställdes till förfogande fanns egentligen inga förutsätt- ningar att bedriva någon forsknings- och utvecklingsverksamhet. 
  
 3  
 The  
 Erice-declaration- 
  On Communicating Drug Safety Information. 
 September 1997 
  
 44  
  
 WHO-programmet 
  för internationell 
  
 SOU 1999:99 
  
 Detta påpekades också i ett dokument från WHO år 
  
 1992, där man 
  
 med hänvisning till bl.a. verksamhetens resurser framhöll att det inte var en rimlig uppgift att exempelvis följa den vetenskapliga lit- teraturen. 
 Sedan centret genom sin försäljningsverksamhet väsentligt ökat sina resurser har dock  
 FoU-verksamheten 
  kommit att spela en mer framträdande roll. Inriktningen på arbete har varit att vidga och för- fina användningen av  
 WHO-databasen 
  samt att utveckla verktyg och metoder för att analysera data om läkemedelssäkerhet. De vik- tigaste projekten har varit följande: 
  
 – 
  
 Neurala nätverk för att identifiera och analysera biverknings- samband 
  
 Under år 1997 registrerades varje kvartal ca 30 000 nya kombina- tioner av läkemedel och biverkningar. Att ur denna mängd identifie- ra vad som i första hand behöver granskas närmare av expertpane- len är ett uppenbart problem. Ett annat problem är att identifiera när en viss känd biverkan plötsligt börjar öka i frekvens. 
 För att upptäcka och analysera biverkningssamband har en datormodell utvecklats i samarbete med Kungliga tekniska hög- skolan baserad på Bayesians teori för neurala nätverk (en modell för bearbetning av stora datamängder, inspirerad av den mänskliga hjärnas arbetssätt) . En utgångspunkt för denna nya statistiska be- räkningsmodell är att ju vanligare förekommande en viss typ av bi- verkan är, desto mindre är sannolikheten att ytterligare rapporter om denna biverkan är en signal av intresse. Med hjälp av modellen kommer man att i t.ex. kvartalssammanställningarna kunna kvanti- fiera i vilken grad en specifik kombination av ett läkemedel och en biverkan skiljer sig från hela  
 WHO-databasen 
  och beräkna konfi- densintervall för varje kombination. Härigenom kan man få fram de kombinationer som förefaller mest väsentliga att arbeta vidare med. 
  
 – 
  
 Klassificering och övervakning av örtmediciner 
  
 I  
 WHO-databasen 
  finns det för närvarande ca 10 000 rapporter om biverkningar av örtmediciner. I många utvecklingsländer utgör s.k. traditionella mediciner basen för läkemedelsförsörjningen. Klassifi- 
  
 SOU 1999:99 
  
 WHO-programmet 
  för internationell  
 45 
  
 ceringen av örtmediciner är inte enhetlig och indikationerna för de- ras användning varierar starkt mellan olika länder och regioner. Ett samarbete har inletts med Royal Botanical Gardens i England och Royal Dutch Association for the Advancement of Pharmacy i Nederländerna för att utveckla ett klassificeringssystem för natur- läkemedel och förbättra biverkningsrapporteringen vad gäller såda- na läkemedel. 
 – Informationsteknologisk uppgradering 
  
 WHO-programmets 
  databas utformades i slutet av  
 1970-talet 
  med de tekniska lösningar som då fanns. Olika tekniska förbättringar har successivt gjorts. För närvarande pågår ett arbete med att anpassa systemet till den nya standard för lagring och elektronisk överföring av biverkningsrapporter som överenskommits internationellt. 
 – Utveckling av länkar mellan olika terminologier 
 WHO har sedan länge utvecklat en terminologi – International Classification of Diseases (ICD) – som allmänt används inom sjuk- vården. Ett arbete pågår med att utveckla ett program kallat XML som medger att man lätt kan göra överlänkningar mellan WHO:s biverkningsterminologi  
 (WHO-ART) 
  och den senaste  
 ICD-versio- 
  nen – ICD 10 – samt skapa länka till övriga biverkningsterminolo- gier. 
 Utbildning och stöd till nya centra 
 Enligt avtalet skall  
 Uppsala-centret 
  på WHO:s begäran bistå vid upprättandet eller utvecklingen av nationella övervakningscentra i utvecklingsländerna samt i förbättringar av dessa länders övervak- ningssystem. 
 Under senare år har ett mer aktivt arbete bedrivits för att öka antalet deltagande länder. Under  
 1990-talet 
  har således antalet rap- porterande länder nästan fördubblats och bl.a. Kina och Indien an- slutits till systemet. Den större rapporteringsvolym bör på sikt komma att ge en mer heltäckande databas och innebära att rapporteringen kring biverkningar av läkemedel som på grund av 
  
 46  
  
 WHO-programmet 
  för internationell 
  
 SOU 1999:99 
  
 sjukdomspanoraman m.m. är mer frekventa i utvecklingsländerna förbättras. 
 Sedan år 1993 genomförs årligen en  
 två-veckorskurs 
  i Uppsala om biverkningar och biverkningsrapportering för medarbetare på nya och gamla deltagande centra. Från och med år 1999 kommer dessa att hållas vartannat år men kompletteras med regionala kurser under mellanliggande år. En kursavgift, som i vissa fall täckts av WHO genom stipendier, tas ut. 
 En heltäckande beskrivning över hur de enskilda nationella bi- verkningsprogrammen är uppb yggda och hur de drivs har utarbe- tats, vilket sägs vara en värdefullt material för tillkommande med- lemsländer och för industrin. 
 Årliga möten med nationella centra 
  
 Uppsala-centret 
  skall enligt 1978 års avtal organisera vetenskapliga konferenser för att granska pågående arbete m.m. 
 I samarbete med WHO ordnas ett årligt möte med deltagande nationella centra för att informera om programmet och utbyta er- farenheter. Årsmötena hålls på olika platser i världen. Under 1998 hölls årsmötet i Tokyo. Med anledning av att det var 50 år sedan Världshälsoorganisationen grundades och 30 år sedan programmet för internationell övervakning av läkemedelsbiverkningar inleddes, hölls detta år även en jubileumskonferens Uppsala. 
 Årsmötena har efter önskemål från medlemsländerna gjorts mer interaktiva och probleminriktade och fyller härigenom bättre den funktion som avses i avtalet och som också efterlystes i den tidigare nämnda expertrapporten från 1992. 
 Information 
 Enligt 1978 års avtal skall centret bidra till att relevant information utarbetas för distribution till nationella centra och andra som deltar i programmet eller när så är lämpligt till medlemsländerna. WHO skall ha det fulla ansvaret för spridningen av information inklusive 
  
 SOU 1999:99  
  
 WHO-programmet 
  för internationell  
 47 
  
 rapporter. WHO skall också bidra till kostnaderna för publicering av resultat från verksamheten. Av avtalet framgår vidare att de uppgifter, som överförs till centret, liksom allt arbete där, skall be- handlas enligt de regler för sekretess som gällde när arbetet bedrevs vid WHO:s huvudkontor. 
 Förutom ovan nämnda kvartalsrapporter och signalmeddelanden publiceras årligen fyra nyhetsbrev. Dessa innehåller information om biverkningar som uppmärksammats i medlemsländerna och distri- bueras kostnadsfritt till deltagande nationella myndigheter. All in- formation går numera direkt från Uppsalacentret utan inblandning av WHO. 
 Det material som tas fram är av värde inte bara för de deltagan- de nationella myndigheterna, utan även för andra myndigheter lik- som för läkemedelsindustrin och forskare världen över. Till följd av bestämmelserna om sekretess i 1978 års avtal är informationen för närvarande inte allmänt tillgänglig. Under senare år har dock ett aktivt arbete bedrivits för att sprida informationen till en vidare krets än de deltagande nationella centra. Detta har bl.a. skett genom att man öppnat en hemsida på internet. På denna finns uppgifter om centrets organisation, produkter och service, aktuella projekt och möten samt en förkortad version av nyhetsbrevet. Under de senaste åren har hemsidan utvecklats. Man har även startat en diskussions- grupp via internet som kallas vigimed. Denna är öppen för alla som arbetar vid nationella centra. 
 Sedan år 1996 publiceras också The Uppsala Reports som ger allmän information om utvecklingen inom  
 WHO-programmet. 
  Pub- likationen tillhandahålls gratis till ca 500 mottagare – myndigheter, läkemedelsföretag m.fl. Även Uppsalarapporterna återfinns på hem- sidan. 
 Härutöver bidrar medarbetarna vid centret årligen med något tiotal artiklar i vetenskapliga tidskrifter m.m. 
  
 48  
  
 WHO-programmet 
  för internationell 
  
 SOU 1999:99 
  
 Försäljningsverksamhet 
 Frågan om  
 Uppsala-centret 
  skall få ta betalt för sina produkter regleras inte i 1978 års avtal. 
 Alla produkter som framställs tillhandahålls gratis till nationella centra medan vinstgivande företag får betala enligt marknads- mässiga principer. Universitet och andra  
 icke-kommersiella 
  organi- sationer får betala ett självkostnadspris. 
 Som nämnts påbörjades försäljningen till läkemedelsföretagen i mitten av  
 1980-talet. 
  Frågan om försäljningen och prissättningen har vid ett flertal tillfällen behandlats i styrelsen. I 1991 års regle- ringsbrev bekräftade regeringen att centret får ta betalt för sina pro- dukter. Försäljningen har varit en förutsättning för verksamhetens expansion och för att finansiera de aktiviteter som angavs i 1978 års avtal. 
 Försäljningen av Hunt är den viktigaste intäktskällan. Detta register, som upprättats för att kunna identifiera och på ett enhetligt sätt koda de läkemedel som förekommer i biverk- ningsrapporter världen över, innehåller för närvarande ca 40 000 varunamn på läkemedel, varav två tredjedelar med endast en aktiv kemisk substans och de övriga med flera aktiva substanser. Det to- tala antalet kemiska substanser uppgår till drygt 8 000. Drug Dic- tionary innehåller uppgifter om handelsnamn, aktiva substanser och tillverkare. Det är uppbyggt enligt en hierarkisk klassificering base- rad på det s.k.  
 ATC-systemet, 
  vilket gör det möjligt att på ett enkelt och flexibelt sätt söka information. Nya läkemedelsnamn förs kon- tinuerligt in i registret. Ett arbete pågår att komplettera Drug Dic- tionary med uppgifter om läkemedelsformer ( tabletter, lösningar etc.) m.m. 
 De totala intäkterna av försäljningen av läkemedelsregistret uppgick år 1998 till 12,9 Mkr. Centrets bedömningen, som före- faller delas av läkemedelsföretagen, är att dessa framöver i minst samma omfattning som hittills kommer att efterfråga Drug Dictio- nary. Inom överskådlig tid torde inte heller någon konkurrerande produkt uppträda på marknaden. 
 Den näst största intäktskällan är  
 WHO-ART, 
  d.v.s. det system för kodning av biverkningar som har använts inom  
 WHO-pro- 
  
 SOU 1999:99 
  
 WHO-programmet 
  för internationell  
 49 
  
 grammet i över 25 år. Intäkterna från försäljningen av  
 WHO-ART 
  uppgick år 1998 till 1,9 Mkr.  
 Diazsom för närvarande är det mest spridda systemet för klassificering av biverkningar upptar ca 3000 termer och finns utgivet på fem språk; engelska, franska, tyska, spanska och portugisiska. Nya termer införs successivt. 
 Marknaden för  
 WHO-ART 
  är mer svårbedömd. Sedan år 1990 pågår ett arbete för att förenkla och harmonisera läkemedelskon- trollen. I detta arbete deltar läkemedelsmyndigheterna och läke- medelsindustrin i EU, Japan och USA. På brittiskt initiativ har ett nytt mer detaljerat system utvecklats för klassificering av biverk- ningar m.m., det s.k. MedDRA, där alla de ord och uttryck som an- vänds journaler och biverkningsrapporter skall återfinnas. Upp- dateringen och försäljningen av MedDRA har lagts ut på ett privat företag. 
 Liksom  
 WHO-ART 
  är MedDRA hierarkiskt uppb yggt, men det har fler nivåer och totalt ca 60 000 termer. Flertalet av de ca 3 000  
 WHO-ART-termerna 
  återfinns dock i den senaste versionen (2.1) av MedDRA. Antalet termer i MedDRA som inte har någon mot- svarighet i  
 Diazär självfallet större, men i de flesta fall kan man associera mellan språken. 
 MedDRA används redan nu av läkemedelsmyndigheterna i USA och Japan och kommer successivt och med början år 1999 att in- föras inom EU och de länder som ansökt om medlemskap i Unio- nen. Enligt en enkät till medlemsländerna som  
 EG-kommissionen 
  låtit göra har alla länder utom Italien och Grekland utarbetade pla- ner för att senast år 2000 införa MedDRA. Flera länder angav dock att de hade tekniska svårigheter att klara detta. De internationella läkemedelsföretagen som skall rapportera till läkemedelsmyndig- heterna i USA, Japan och EU har även de övergått till MedDRA. 
 Sannolikt kommer MedDRA att på sikt helt ersätta  
 WHO-ART. 
  Övergången till MedDRA kommer dock att ske gradvis och under de närmaste åren bedömer centret att  
 WHO-ART 
  kommer att kunna säljas om än i successivt minskad omfattning. 
  
 50  
  
 WHO-programmet 
  för internationell 
  
 SOU 1999:99 
  
 Verksamheten i förhållande till 1978 års avtal och stiftelsens stadgar 
 I utredningsuppdraget ingår att analysera verksamheten i relation till avtalet mellan WHO och svenska staten liksom i relation till stif- telsens stadgar. Inledningsvis kan konstateras att avtalet innehåller en rad oklarheter och att stiftelsen aldrig arbetat fullt ut enligt detta. När verksamheten överfördes till Sverige gavs heller aldrig de finansiella förutsättningarna för att bedriva alla de aktiviteter som nämns i avtalet. Dessa var heller aldrig aktuella när arbetet bedrevs på WHO i Genève. Idag omfattar dock verksamheten i stort alla aktiviteter enligt avtalet men den finansieras via försäljningsintäkter, något som inte var förutsett och inte heller reglerat i stiftelsens stadgar. En detaljerad genomgång visar följande: 
 Artikel 1 
 Enligt avtalet skulle de operativa delarna av  
 WHO-programmet 
  för internationell övervakning av läkemedel flyttas över till Sverige och lokaliseras till Socialstyrelsens läkemedelsavdelning i Uppsala. 
 Begreppen  
 operativa delar  
 har aldrig definierats klart varför det inte framgår vem som formellt äger databasen. WHO har i olika sammanhang hävdat att organisationen eller eventuellt de deltagan- de länderna äger databasen som i så fall endast förvaltas av stiftelsen, något som kan vara en rimlig tolkning. Det kan å andra sidan hädas att de  
 operativa delarna  
 är att de aktiviteter som finns uppräknade i artikel 3 och att stiftelsen härigenom successivt bygger upp databasen och därmed skulle kunna ha en roll utöver den rent förvaltande. Stadgarnas bestämmelse om att stiftelsens tillgångar skall tillfalla svenska staten om verksamheten av någon anledning upphör talar för detta. 
 Begreppet  
 operativa delar  
 skulle också kunna avse genom- förandet av programmet medan WHO skulle ansvara för program- innehåll. Det är dock oklart hur verksamheten skulle påverkas av en 
  
 SOU 1999:99 
  
 WHO-programmet 
  för internationell  
 51 
  
 eventuell revidering av WHO programmet. Den uppdelning av verksamheten i en operativ och en ospecificerad annan del, som görs i avtalet, förefaller sammanfattningsvis föga ändamålsenlig. 
 Av väsentlig betydelse är dock att upphovsrätten och ägandet till databasen klarläggs. 
  
 Uppsala-centret 
  är numera såväl lokalmässigt som administrativt helt fristående från såväl Socialstyrelsen som Läkemedelsverket. 
 Artikel 2 
 Enligt avtalet skall arbetet bedrivas inom ramen för de mål och riktlinjer (policy) som bestäms av WHO, som skall ha fullt ansvar för koordineringen av programmet, vilka länder som deltar och spridningen av information inklusive publikationer. 
 Inledningsvis försökte den programansvarige vid WHO i Genève styra verksamhet med en snäv tolkning av avtalet innebärande att verksamheten i huvudsak avsåg att rent konkret bygga upp och underhålla  
 WHO-databasen. 
  Under  
 1990-talet 
  förändrades dock in- ställningen och  
 Uppsala-centret 
  har i realiteten fått huvudansvaret för programmet och dess utveckling. WHO har hållits informerad om verksamheten vid centret och har bl.a. deltagit som observatör vid många av styrelsemötena, men några formella och aktuella be- slut från WHO om riktlinjer för verksamhetens utveckling, koordi- nering och informationsspridning finns inte. WHO utser dock for- mellt deltagarländerna även om den reella prövningen görs inom ramen för programverksamheten. 
 Med anledning av att avtalet lägger fast att WHO skall svara för koordinering m.m. förtjänar att påpekas att den valda stiftelse- formen lägger vissa restriktioner på möjligheterna att formulera nya mål och riktlinjer för i vart fall de operativa delarna av programmet. Enligt stiftelselagen skall nämligen en stiftelses ändamål såsom det formulerats i stiftelseförordnandet vara styrande för förvaltningen så länge stiftelsen består. En stiftelses ändamål ligger således fast och kan inte ändras. 
 Innebörden av att WHO skall ha det fulla ansvaret för koordine- ringen är vidare oklar med hänsyn till att stiftelsen har en styrelse 
  
 52  
  
 WHO-programmet 
  för internationell 
  
 SOU 1999:99 
  
 som utses av svenska regeringen. Enligt stiftelselagen gäller att sty- relsen har det yttersta ansvaret för att stiftelsen fullgör sina upp- gifter. Om stiftelsens tillgångar används på ett sätt som strider mot stiftelsens ändamål kan t.ex. styrelseledamöterna drabbas av skade- stånd. 
 En ytterligare oklarhet gäller vad som skall avses med begreppet spridning av information inklusive publikationer. Inom programmet framställs publikationerna Drug Dictionary och  
 Diazoch försäljningen av dessa bär upp verksamheten. Även om WHO i sin publikationsförteckning anger båda dessa som  
 WHO-publikationer 
  har man på senare år inte hävdat att Världshälsoorganisationen skall sköta försäljningen och få de intäkter denna genererar. Det förefaller i stället som att enighet råder om att  
 Uppsala-centret 
  skall svara för informationsspridningen, inklusive publikationerna. WHO har inte heller längre några principiella invändningar mot att finan- siera verksamhet med försäljningsaktiviteter under förutsättning att de 
 inte strider mot WHO:s mål, 
 inte påverkar verksamhetens inriktning eller ger kunderna ett otillbörligt inflytande, 
 att prissättningen inte försvårar för utvecklingsländerna att få tillgång till materialet. 
 Artikel 3 
  
 Uppsala-centrets 
  uppgifter anges i åtta punkter i avtalet (se bilaga 2) som alla berör läkemedelsbiverkningar. Samtliga dessa aktivite- ter bedrivs om än i varierande omfattning. Det kan dock påpekas att någon systematisk insamling av vetenskapliga publikationer om bi- verkningar inte görs då resurser har saknats för att bygga upp en egen litteraturdatabas. Tidigare utnyttjades Läkemedelsverkets bib- liotek för litteraturbevakning men idag behövs inte denna service eftersom man via internet kan göra litteratursökningar. Det finns även ett företag (Adis Press) som gör datasökningar om artiklar om biverkningar och publicerar resultaten i tidskriften  
 Reaction. 
  
 SOU 1999:99 
  
 WHO-programmet 
  för internationell  
 53 
  
 Under senare år har vissa utvecklingsprojekt diskuterats som skulle innebära vidare uppgifter än de som anges i avtalet. Således har diskussioner förts om att bygga upp en internationell databas om läkemedelsförgiftningar och ett pilotprojekt påbörjades. Tanken var att den nya databasen skulle finansieras av The International Programme on Chemical Safety (IPCS ) som WHO medverkar i. Över hälften av alla förgiftningsfall orsakas av läkemedel och några av de nationella centra som finns för registrering av läkemedelsbi- verkningar fungerar även som giftinformationscentraler. Mot bak- grund av de principiella skillnader som finns mellan förgiftningar och läkemedelsbiverkningar beslöt styrelsen att inte engagera sig i detta arbete. Någon diskussion om huruvida verksamheten var för- enlig med avtal och stadgar förekom dock inte vid detta tillfälle. Enligt WHO:s definition av biverkningar (se bilaga 5) förefaller dock inte förgiftningsfrågor utan vidare ligga inom stiftelsens än- damål. 
 Samtidigt kan påpekas att det finns ett nära samband mellan läkemedelsbiverkningar och förgiftningar på grund av överdoser av läkemedel. Doseringen av läkemedel är individberoende och en dos som är lämplig för en viss person kan leda till förgiftning för en an- nan. Inträffade förgiftningar och överdoser innebär en möjlighet att öka kunskaperna om läkemedlens verkningar. Stiftelsens styrelse har sedermera fastslagit att frågor om överdosering kan anses ligga inom verksamhetsområdet. 
 Många läkemedel är beroendeframkallande. Centret har med- verkat i WHO:s program rörande läkemedelsberoende (The Pro- gramme on Substance Abuse). Dessa aktiviteter har ansetts ligga inom ramen för arbetsuppgifterna vilket förefaller rimligt utifrån biverkningsdefinitionen samtidigt som relationen mellan de två WHO programmen för biverkningar å ena sidan och för läke- medelsberoende å andra sidan är oklar och inte regleras i avtalet. 
 Vissa läkemedel, t.ex. antibiotika, används både bland männi- skor och djur och vissa läkemedelsverk ansvarar för båda dessa an- vändningsområden. Från centrets ledning har en liknande utvidgning av verksamhetsområdet angivits som ett tänkbart expansionsom- 
  
 54  
  
 WHO-programmet 
  för internationell 
  
 SOU 1999:99 
  
 råde. Oavsett om detta vore sakligt motiverat eller inte ger avtalet och stadgarna inte utrymme för en sådan utveckling. 
 Artikel 4 
 Enligt avtalet skall de data som samlas in och allt arbete som görs i anslutning härtill behandlas med samma grad av sekretess som om det hade utförts vid WHO:s huvudkontor vid tiden för avtalets slu- tande. 
 Då  
 WHO-databasen 
  överfördes till Uppsala år 1978 var i prin- cip alla uppgifter konfidentiella och uppgifter om biverkningar ut- lämnades normalt bara till nationella centra. Företrädare för WHO har också hävdat att varje land i någon mening äger sina data och att centret inte kan förfoga fritt över uppgifterna i databasen. Suc- cessivt har emellertid en allt större öppenhet börjat att tillämpas, vilket bl.a. sammanhänger med att ett ökat antal länder medger en friare tillgång till informationen i sina nationella register. Världs- hälsoförsamlingen tog också ställning till frågan om tillgång till data 
 år 1992 år 1992 då det fastställdes att generalsekreteraren har att avgöra hur data som anförtrotts WHO skall användas. I 1992 års rapport om  
 WHO-programmet 
  angavs vidare att centret efter prövning i varje enskilt fall kan lämna ut uppgifter till dem som har kompetens att tillgodogöra sig informationen inom myndigheter, forskningsorgan och industri. Informationen skall härvid användas för hypotesprövning vad gäller definierade säkerhetsproblem och de nationella centra som bidragit med informationen skall ges tillfälle att kommentera resultaten innan de publiceras. Mot bakgrund av att man får hundratals förfrågningar per år är dessa riktlinjer dock i praktiken omöjliga att tillämpa. Numera lämnas uppgifter till läke- medelsföretag och andra intressenter som anses ett legitimt intresse för frågorna, även om regelrätta datasökningar bara kan göras på uppgifter från länder med fri t illgång till information. 
  
 SOU 1999:99 
  
 WHO-programmet 
  för internationell  
 55 
  
 Artikel 5 
 Enligt avtalet skall verksamheten ledas av en vetenskapligt skolad läkare med lämplig erfarenhet, som skall utses genom en ömsesidig överenskommelse mellan WHO och svenska staten. 
 Enligt stadgarna är det regeringen som utser chefen för centret och något krav på att Världshälsoorganisationen skall godta rege- ringens förslag finns inte. Hittills har bara en chef utsetts och i det fallet var man överens om kandidaten. 
 I avtalet berörs inte styrelsefrågan. Enligt stadgarna är det den svenska regeringen som utser styrelsen. Som nämnts är det enligt stiftelselagen styrelsen som har det yttersta ansvaret för stiftelsens verksamhet. 
 Artikel 6 
 I avtalet anges att svenska staten – med utgångspunkt i verksam- hetens omfattning år 1977 – skall tillhandahålla de anordningar som behövs och att WHO skall bidra till kostnaden för den medicinska ledningen av centret och för publicering av resultat från verksam- heten. 
 Begreppet 1977 års nivå har aldrig definierats. Den ursprungliga finansieringen antyder att en förhållandevis begränsad verksamhet avsågs. Inledningsvis arbetade också bara tre personer med att sköta registerverksamheten. Samtidigt måste en mer omfattande verksamhet förespeglat de avtalsslutande parterna. Den omfattning som skisserades för verksamheten i avtalet och den tänkta finansie- ringen har dock aldrig korresponderat. Att tillhanda hålla anord- ningar med utgångspunkt i verksamheten på 1977 års nivå förefaller dock svårt att förena med de krav på teknisk modernisering som driften av en stor databas ställer. 
 Svenska staten har tillhandahållit lokaler, datautrustning m.m. som behövs för att driva programmet och även inledningsvis svarat för hela personalkostnaden. WHO har inte givit något bidrag till drift och utveckling av verksamheten. Vad avser publiceringsverk- 
  
 56  
  
 WHO-programmet 
  för internationell 
  
 SOU 1999:99 
  
 samheten har WHO vare sig bidragit till några kostnader eller krävt några intäkter. 
 Som påpekats tidigare är numera den svenska statens bidrag av underordnad betydelse. 
 Artikel 7 
 Enligt avtalet skall inga kostnader åvila centret för de vetenskapliga möten som skall anordnas i samarbete med WHO. 
 Centret arrangerar tillsammans med WHO årliga möten för alla deltagande länder. Kostnaderna för dessa möten har dock burits av de deltagande länderna och i viss utsträckning av centret. WHO har inte bidragit till finansieringen men haft ett visst inflytande över program och innehåll. 
 Artikel 8 
 Avtalet kan när som helst sägas upp av WHO eller svenska staten genom att endera parten sex månader före årets utgång meddelar sina intentioner. Enligt stadgarna skall stiftelsens tillgångar tillfalla svenska staten om verksamheten upphör. Det anges inte på vilka grunder som avtalet kan sägas upp. Stiftelserättsligt är det dock inte möjligt att genom ändring i avtalet överföra stiftelsens tillgångar till staten. 
  
 Stadgarna  
 för stiftelsen har till skillnad från avtalet ändrats vid två tillfällen sedan 1978. De är därför mera aktuella än avtalet och mer i överensstämmelse med hur verksamheten faktiskt bedrivs. Nu gällande stadgar framgår av bilaga 3. En brist kan dock anses vara att stiftelsens ändamål inte uttryckligen framgår av stadgarna. Be- stämmelsen i 5§ om att styrelsen skall besluta om verksamhetens in- riktning inom ramen för anvisade medel är också något missvisan- de, eftersom verksamheten numera i huvudsak finansieras genom försäljningsintäkter. Detsamma gäller bestämmelsen om att styrel- sen skall se till att stiftelsen som registeransvarig enligt datalagen (1993:289) följer gällande föreskrifter för personregister, eftersom 
  
 SOU 1999:99 
  
 WHO-programmet 
  för internationell  
 57 
  
 dels datalagen har ersatts av personuppgiftslagen (1998:204), dels  
 WHO-databasen 
  inte innehåller några personuppgifter. 
  
 Sammanfattningsvis  
 konstaterar utredningen att alla de verk- samheter som nu bedrivs ryms inom avtalet mellan WHO och svenska staten. Att utarbeta och uppdatera ett systematiskt register över alla läkemedel och en biverkningsterminologi, nämns visser- ligen inte uttryckligen i avtalet, men är nödvändigt för att centret skall kunna utföra sin huvuduppgift. Detsamma gäller s ökningar i databasen på uppdrag av läkemedelsföretag, eftersom ett syfte med dessa sökningar är att läkemedelsföretagen skall kunna få ett underlag för bedömning av biverkningsrisker med de läkemedel man marknadsför. Försäljningen av sökningar i  
 WHO-databasen 
  har ett naturligt samband med stiftelsens ändamål. 
 Avtalet med WHO är dock oklart och på flera punkter föråldrat. Avtalet och stiftelsens stadgar talar inte heller samma språk och be- höver därför ses över. 
  
 SOU 1999:99 
  
 59 
  
 Uppföljning av läkemedelsbiverkningar 
 Utredningen har haft att överväga vilka omvärldsförändringar som kan motivera en ändrad inriktning av verksamheten vid Uppsala- centret samt vilka organisatoriska och finansiella konsekvenser detta bör medföra. Som framgått av föregående avsnitt innebär den nuvarande stiftelseformen vissa restriktioner vad gäller möjligheter- na att enkelt förändra verksamheten i förhållande till WHO:s pro- gram för internationell läkemedelsövervakning såsom det formule- rats i 1978 års avtal.. Detta program, som WHO och inte stiftelsen eller svenska regeringen förfogar över, har inte i grunden förändrats sedan den operativa verksamheten överfördes till Uppsala. Någon översyn av avtalet har inte gjorts trots att det i propositionen (prop.1997/78:25) om överförandet av verksamheten till Uppsala angavs att avtalet förutsattes gälla för en tid av tre år och därefter förlängas med tre år i taget. 
 Spontanrapportering och nationella biverkningsuppföljningar 
 I ansträngningarna att upptäcka och kartlägga biverkningar spelar den s.k. spontanrapporteringen, som utgör grunden för den natio- nella rapporteringen och därmed rapporteringen till  
 Taylor 
  basen, en viktig roll. Spontanrapporteringen bygger på att sjuk- vårdspersonal identifierar och rapporterar till läkemedelsföretag eller till en nationell myndighet vad man misstänker vara en läke- medelsbiverkan. 
  
 60  
 Uppföljning av läkemedelsbiverkningar 
  
 SOU 1999:99 
  
 När programmet aktualiserades på  
 1960-talet 
  hade flertalet länder ingen formaliserad övervakning av läkemedelsbiverkningar. Inte heller förelåg något systematiskt internationellt informations- utbyte. Att i en databas samla en så stor andel som möjligt av alla rapporterade misstänkta biverkningarna sågs då som ett sätt att snabbt få kunskap om inträffade händelser och härigenom kunna upprätta ett mer eller mindre automatiskt verkande varningssystem. Trots att erfarenheterna därefter givit vid handen att ett mer sofis- tikerat arbete med större möjligheter till vidareuppföljningar är nödvändigt för att kunna klargöra eventuella samband mellan läke- medelsintag och biverkningar, finns ändå en bred uppslutning kring värdet av  
 WHO-databasen. 
  Dock förefaller användningsområdet för det insamlade materialet ha ändrats något till följd av utvecklingen inom biverkningsrapporteringen i övrigt. 
 Under den senaste tjugofemårsperioden har således läkemedels- lagstiftningen i flera länder successivt skärpts, ofta till följd av in- träffade allvarliga händelser. I USA och Japan samt inom EU och västvärlden i övrigt finns nu strikta regler om säkerhetsövervakning och rapportering av biverkningar. Lagstiftningen tar sikte på såväl fasen innan läkemedlet släpps ut på marknaden som på försäljnings- fasen och ålägger läkemedelsföretagen och i vissa länder även sjuk- vårdspersonalen ett ansvar för rapportering och uppföljning av bi- verkningar. På nationell nivå förs också register över biverkningar och många nationella myndigheter har ett uttalat ansvar för att analysera biverkningsrapporter. Detta har inneburit att en stor del av den s.k. signalgenereringen nu framförallt sker på nationell nivå.  
 WHO-databasen 
  saknar dock inte betydelse i det nationella arbetet då läkemedelsmyndigheterna i sitt uppföljningsarbete över miss- tänkta biverkningar regelmässigt kontrollerar vad  
 WHO-materialet 
  har att tillföra. Som nämnts har  
 Uppsala-centret 
  organiserat en in- ternationell expertpanel som granskar nya rapporter och har även börjat att använda ny teknik för att genomsöka databasen. I arbetet med att utveckla signalgenereringen har också ett samarbete inletts med marknadsundersökningsföretaget IMS som syftar till att få fram försäljningsdata för de läkemedel som förekommer i gransk- ningen. 
  
 SOU 1999:99 
  
 Uppföljning av läkemedelsbiverkningar  
 61 
  
 Till detta bör läggas att databasen numera samlar material från en lång rad länder som inte har någon mer avancerad nationell läkemedelsövervakning. För dessa länder fyller  
 WHO-programmet 
  en delvis annan roll som mer handlar om att allmänt öka kun- skaperna om biverkningar och läkemedelssäkerhet. 
 Spontanrapporteringen i allmänhet och på global nivå i synner- het är dock behäftad med stora brister. Rapporterna kommer ofta sent och kvaliteten vad gäller den medicinska bedömningen av sam- band mellan sjukdom/symptom och läkemedelsintag varierar. Rapporterna om misstänkta biverkningar kan på nationell nivå normalt inte ställas i relation till förskrivnings- eller försäljnings- data. Rapporteringsbenägenheten varierar också kraftigt mellan olika länder och sjukvårdsinrättningar. Mörkertalen är stora sam- tidigt som en rad av triviala händelser rapporteras. Att rapporte- ringen inte är enhetlig kan bero på bristande kunskaper men i många länder också på att det juridiska regelverken inte ålägger sjukvårdspersonalen någon rapporteringsskyldighet eller att far- hågor för skadeståndskrav hämmar rapporteringen. Att praktiskt taget alla biverkningar också förekommer spontant i en befolkning liksom att patienterna ofta inte kan lämna heltäckande redogörelser för alla läkemedel de använder, bidrar till att spontanrapportering inte kan ge någon helt tillförlitlig information. Vanligen behövs där- för ytterligare studier innan en myndighet vidtar åtgärder som att dra in ett försäljningstillstånd eller ändra indikationerna för använd- ning. För forskningsändamål kan dock det spontanrapporterade material ha stor betydelse inte minst vid formulering och prövning av hypoteser. 
 I den nationella uppföljningen av nya läkemedel och i de studier läkemedelsföretagen gör kompletteras därför spontanrapporteringen med riktade studier av olika slag t.ex. farmakologiska studier, ko- hortstudier och  
 fall-kontrollstudier. 
  Även om sådana studier har kommit att spela en alltmer framskjuten roll råder dock en närmast total enighet om att spontanrapporteringen måste fortsätta, trots de svagheter som denna metod har. Det är en billig metod som utgår från stora populationer. På nationell nivå är även spontanrapporte- ringen mer enhetlig och den kan enklare följas upp. Där kan också 
  
 62  
 Uppföljning av läkemedelsbiverkningar 
  
 SOU 1999:99 
  
 riktade ansträngningar göras för att förbättra kvaliteten på rappor- terna och genom informationsinsatser öka rapporteringsbenägen- heten. Alla ansträngningar som görs nationellt för att höja kvaliteten på rapporterna kommer självfallet  
 WHO-databasen 
  till del, även om en mer omfattande medicinsk bedömning samtidigt riskerar att för- dröja rapporteringen. 
 Internationell harmonisering av rapporteringen 
 För att ett läkemedel skall få säljas krävs i de flesta länder att det har godkänts av landets läkemedelsmyndighet. Därvid görs nog- granna uppföljningar av den dokumentation tillverkaren presenterar inklusive resultaten från genomförda kliniska prövningar. Att varje land ställer särskilda krav på tillverkaren har bidragit till att proces- sen för att få ett nytt läkemedel godkänt blivit både långdragen och kostsam och det har negativt påverkat sjukvårdens möjligheter att snabbt få tillgång till de mest effektiva preparaten. 
 I april 1990 inledde därför läkemedelsm yndigheterna och läke- medelsindustrin inom EU, Japan och USA, länder som tillsammans utgör mer än 80 % av världens läkemedelsmarknad, ett samarbete för att förenkla och harmonisera processerna vid utveckling och godkännande av nya läkemedel. Arbetet bedrivs inom ramen för ICH ( The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals för Human Use) och har resulterat i s.k.  
 ICH-standarder 
  inom en lång rad om- råden. Inom ICH har även utvecklats en ny medicinsk terminologi, kallad MedDRA, som är avsedd att användas både vid utveckling av läkemedel och uppföljning av biverkningar. WHO har deltagit i  
 ICH-arbetet, 
  men endast som observatör, då WHO trots sin över- gripande uppgift att uppnå harmoniserade standarder m.m. inte haft något mandat att förhandla för alla sina medlemsländer.  
 Harrington 
  tet har därför å ena sidan medfört en harmonisering och å andra sidan gett upphov till en viss polarisering mellan rika och fattiga länder. Förekomsten av två parallella biverkningsterminologier – 
  
 SOU 1999:99 
  
 Uppföljning av läkemedelsbiverkningar  
 63 
  
 Diazoch MedDRA – kan komma att försvåra den globala övervakningen av läkemedel. 
 Även inom EU bedrivs ett långtgående harmoniseringsarbete inom läkemedelsområdet som ett led i ansträngningarna att skapa en gemensam inre marknad. Inom unionen har en särskild läkemedels- myndighet, EMEA, upprättats med samma syfte. Sedan år 1995 gäller således att vissa läkemedel godkänns centralt medan andra genom ett förenklat förfarande, s.k. ömsesidigt godkännande, blir tillåtna för försäljning inom hela den inre marknaden i och med att godkännande skett i ett medlemsland. 
 Det finns också gemensamma  
 EU-regler 
  för säkerhetsövervak- ning och biverkningsrapportering. Varje medlemsland måste således på ett systematiskt sätt samla, sammanställa och utvärdera rappor- ter om misstänkta biverkningar. Informationen skall också avse läkemedelskonsumtion och läkemedelsmissbruk. Länderna har vida- re ett särskilt uttalat ansvar för att få sjukvårdspersonalen att i ökad utsträckning rapportera misstänkta biverkningar och för att natio- nellt rapportera alla allvarliga biverkningar till EMEA och berört läkemedelsföretag. För de centralt godkända produkterna utses rap- portörer med ett särskilt ansvar för att följa upp läkemedlet i fråga. EMEA koordinerar detta arbete och skall efter överenskommelse med rapportörlandet identifiera oväntade risker eller förändringar i förväntade biverkningar samt informera alla berörda parter om säkerhetsproblemen. 
 Läkemedelsföretagen har härutöver en central roll i uppfölj- ningsarbetet. Enligt EU:s regler (EEC 2309/93, art.  
 21–24) 
  skall de i fråga om centralt registrerade läkemedel och ömsesidigt godkända läkemedel inom 15 dagar rapportera samtliga misstänkta allvarliga läkemedelsbiverkningar som inträffat inom EU till den nationella läkemedelsmyndighet i det land där biverkan upptäckts. Vidare skall de inom 15 dagar rapportera samtliga allvarliga oväntade bi- verkningar som inträffat utanför EU till EMEA och till alla de na- tionella läkemedelsmyndigheterna. Företagen skall också med jämna mellanrum sammanställa säkerhetsrapporter (Periodic Safety Up- date Report) som bl.a. skall innehålla statistik över antalet biverk- ningar av olika svårighetsgrad och antalet exponerade patienter. 
  
 64  
 Uppföljning av läkemedelsbiverkningar 
  
 SOU 1999:99 
  
 Dessa rapporter skall sändas till EMEA och medlemsstaterna var sjätte månad under de första två åren efter att försäljningstillstånd beviljats och en gång om året under de följande tre åren. Därefter skall uppgifterna lämnas var femte år och är då förenade med en prövning av ett förnyat försäljningstillstånd. 
 Företagens rapportering kompletteras av att medlemsländerna inom 15 dagar skall rapportera till EMEA samtliga inom landets territorium inträffade allvarliga biverkningar oavsett registrerings- proceduren för läkemedlet i fråga. 
 Enligt rådets förordning ( EEC 2309/93) skall EMEA samarbeta med WHO vad gäller biverkningsfrågor. WHO skall löpande och utan fördröjning informeras om vilka åtgärder som vidtas inom Europeiska Unionen vad gäller centralt godkända produkter som kan var av intresse för folkhälsan i tredje land. Riktlinjer för hur denna information skall förmedlas har lagts fast vilka innebär att alla biverkningar som inträffar inom EU och som rapporteras till myndigheterna skall rapporteras vidare till  
 WHO-centret 
  av den nationella myndigheten. 
 S.k. Rapid Alerts skall skickas till WHO om dessa föranlett be- slut om någon åtgärd (restriktioner, ändrade förskrivningsregler, återtagande från marknaden) eller om de innehåller ett positivt eller negativt uttalande av den kompetenta läkemedelsmyndigheten. EMEA kommer härutöver att i särskild ordning meddela WHO om viktiga biverkningsfrågor samtidigt som information i sådana frågor offentliggörs. 
 Rapporteringen till EMEA och mellan de nationella läkemedels- verken skall på sikt ske elektroniskt med användande av en gemen- sam standard (ICH E2B) och med användning av MedDRA. EMEA kommer att samla alla uppgifter i biverkningsdatabasen EudraWatch. Denna kommer härigenom att innehålla alla miss- tänkta allvarliga biverkningar som inträffat inom EU samt för cent- ralt registrerade respektive ömsesidigt godkända läkemedel också sådana allvarliga, oväntade biverkningar som inträffat utanför EU och som läkemedelsföretagen rapporterat. Med de fastlagda tids- frister m.m. som gäller för rapporteringen kommer Freeman på 
  
 SOU 1999:99 
  
 Uppföljning av läkemedelsbiverkningar  
 65 
  
 sikt att utgöra en aktuell biverkningsdatabas för merparten av värl- dens moderna läkemedel. 
 Arbetet med Freeman har blivit kraftigt försenat, men enligt EMEA:s bedömning kommer systemet att kunna tas i bruk hösten 1999. De nationella läkemedelsm yndigheterna inom unionen kom- mer då att få elektronisk tillgång till databasen. 
 Härutöver finns en procedur för brådskande säkerhetsärenden som är avsedd att användas när det har framkommit information som kan leda till en ny bedömning av nytta i förhållande till risk och vid eventuell ändring av godkännandevillkoren för ett läkemedel. Inom EMEA finns också en särskild arbetsgrupp för biverkningar som fungerar som ett diskussionsforum mellan medlemsländerna. Arbetsgruppen kan på uppdrag göra särskilda säkerhetsbedöm- ningar. EU:s tillkommande medlemsländer infogas successivt i rapporteringssystemet. 
 En jämförelse mellan Freeman och  
 WHO-databasen 
  visar att de kan komma att fylla något olika funktioner. Medan Freeman är geografiskt begränsad och framförallt kommer att vara inriktad på allvarliga biverkningar innehåller  
 WHO-databasen 
  rapporter av alla slag och från ett betydligt större antal länder och med data med väsentligt mycket större kvalitativ variation. Medan Freeman är ett tvingande system som arbetar med bestämda tidsfrister är WHO- systemet helt frivilligt och kan bara ge rekommendationer om en snabb rapportering. 
 EudraWatch förefaller därför bättre anpassat till att snabbt kunna generera signaler om allvarliga biverkningar medan WHO- programmets styrka kan komma att ligga i dess bredd och möjlig- heterna att utnyttja materialet för studier av biverkningsspektra och relatera dessa till de specifika förhållandena i olika länder. Det bör även påpekas att alla förbättringar av biverkningsrapporteringen inom EU också indirekt kommer  
 WHO-databasen 
  tillgodo då ett flertal  
 EU-länder 
  valt att fullgöra sina skyldigheter gentemot EMEA och WHO i ett sammanhang. Slutligen bör framhållas att WHO- programmets särskilda ansvar för utbildning och information till medlemsländerna, inte minst i tredje världen, inte har någon mot- svarighet inom Freeman även om EU med sitt täta nätverk 
  
 66  
 Uppföljning av läkemedelsbiverkningar 
  
 SOU 1999:99 
  
 mellan unionens nationella läkemedelsverken formar en självklar in- formations- och samarbetsstruktur. 
 Även de övriga parterna i ICH samarbetet, USA och Japan, bygger upp biverkningsdatabaser med utgångspunkt från den över- enskomna standarden ICH E2B och i MedDRA. Medan det euro- peiska systemet framförallt tar sikte på allvarliga biverkningar och således är smalare än  
 WHO-systemet 
  innehåller det amerikanska systemet även sådana oväntade reaktioner som uppträder vid en medicinering, men inte behöver ha ett orsakssamband med denna. Vidare finns databaser inom läkemedelsföretagen för deras egna produkter där mer eller mindre heltäckande data från hela världen finns samlade enligt överenskommen ICH standard. Företagens databaser har den fördelen att de också innehåller uppgifter om läkemedelsanvändningen och härigenom möjliggör jämförelser mellan biverkningsfrekvenser för olika preparat. 
 Läkemedelssäkerhet och behov av forskning 
 Alla läkemedel kan ge upphov till biverkningar. En viktig del i ut- provningen av ett nytt läkemedel är att korrekt bedöma vilka bi- verkningar som kan förväntas och accepteras mot bakgrund av medlets terapeutiska effekter. Antalet patienter i de kliniska studier som föregår ett marknadsgodkännande är dock för litet och varak- tigheten av behandlingen för kort för att alla effekter skall kunna bedömas. Förhållandena vid de kliniska studierna skiljer sig också från de som uppträder i det verkliga livet där patienterna många gånger tar flera läkemedel samtidigt och rekommenderade ordina- tioner inte alltid följs. Kliniska studier utförs normalt inte heller på gamla personer, barn, gravida kvinnor eller patienter med andra sjukdomar varför en helhetsbild av ett läkemedel inte kan ges förrän efter några års användning. Inom läkemedelsepidemiologin har också en ökad uppmärksamhet riktats mot de stora individuella skillnader som finns i läkemedels upptag och positiva och negativa reaktioner på olika läkemedel. Detta har ökat intresset för närmare studier av arvsmassans betydelse för biverkningar och i ökad ut- 
  
 SOU 1999:99 
  
 Uppföljning av läkemedelsbiverkningar  
 67 
  
 sträckning görs därför analyser av hur olika befolkningsgrupper svarar på kemiska preparat. 
 Den noggranna kontrollen till trots visar studier på exempelvis USA:s befolkning att biverkningar kan vara den fjärde till sjätte vanligaste dödsorsaken och knappt en tredjedel av inskrivningarna på medicinkliniker har samband med läkemedelsbiverkningar. Inom Västeuropa har studier gjorts som visar att mellan 10 och 15 pro- cent av inskrivningarna i exempelvis Storbritannien, Frankrike och Sverige också kan vara relaterade till biverkningar. Även om dessa siffror inte återger vad som hänt om patienterna inte fått några läkemedel, visar de ändå att läkemedelsbiverkningar är ett allvarligt hälso- och hälsoekonomiskt problem. 
 I utvecklingsländerna tillkommer andra problem relaterade till läkemedelssäkerhet. Läkemedelssituationen ser annorlunda ut till följd inte bara av ett annat sjukdomspanorama och ett större inslag av naturläkemedel. De industriellt framställda mediciner som an- vänds är också ofta sådana som i västvärlden ersatts med mer so- fistikerade och dyrbara produkter men med mindre allvarliga bi- verkningsreaktioner. Gamla mediciner och förfalskade preparat ställer också sjukvården i utvecklingsländerna inför särskilda pro- blem både vad avser biverkningar och bristande effekt av läke- medelsintag. Till detta kommer att läkemedelsinformationen till så- väl sjukvårdspersonal som patienter ofta är bristfällig vilket även det medför särskilda risker för allvarliga biverkningar. Den infor- mation kring biverkningar som  
 WHO-rapporteringen 
  främjat anses dock av många ha bidragit till skapa en god grund för diskussioner om rationell läkemedelsanvändning och förskrivningsmönster och härigenom som en sidoeffekt haft allmänt positiva effekter på läke- medelssäkerheten. 
 Kvalitet, säkerhet och effektivitet hos läkemedel är således om- råden som tilldrar sig ökande intresse i alla delar av världen. En bi- dragande orsak är den snabba utvecklingen av nya och mer komp- lexa läkemedel liksom av läkemedelskonsumtionen där industrin räknar med en global marknadstillväxt på sju procent. Läkemedel väntas också komma in på ett tidigare stadium och såväl prevention som diagnos ses som snabbt växande framtida marknader. Bedöm- 
  
 68  
 Uppföljning av läkemedelsbiverkningar 
  
 SOU 1999:99 
  
 ningar pekar också på att de nya läkemedel som nu forskas fram i ökad utsträckning kommer vara inriktade mot genetiska faktorer istället för symptom, att de kommer att vara mer specialdesignade för olika patientgrupper och att de eventuellt också kommer att ge utrymme för etniska variationer. En ökad mångfald av läkemedel innebär i sin tur ett ökat behov av en global övervakning för att upptäcka och bedöma sällsynta biverkningar. 
  
 WHO-databasen 
  ger genom sin bredd möjlighet att följa utvecklingen och att göra mer fördjupade analyser av biverknings- problem. Till skillnad från företagens databaser har forskare värl- den runt möjlighet att utnyttja den. Som nämnts har sekretessreg- lerna luckrats upp och forskare och läkemedelsföretag har idag möjlighet att koppla upp sig mot delar av databasen. En spridd upp- fattning är dock att den potential för forskning som finns inte till fullo har utnyttjats. Till detta kan läggas att ju större ekonomisk och politisk tyngd läkemedels- och biverkningsfrågorna får desto vik- tigare är det med en kvalitativt högtstående databas som kan bidra till vetenskapligt oantastliga resultat. 
  
 SOU 1999:99 
  
 69 
  
 Verksamhetsformer 
 Allmänt om verksamhetsformer 
 I utredningens uppdrag ingår att överväga om verksamheten vid  
 Uppsala-centret 
  helt eller delvis kan eller bör bedrivas i annan form än stiftelse, t.ex. som myndighet, aktiebolag, ideell förening eller som ett sedvanligt WHO Collaborating Centre där en vetenskaplig institution eller en myndighet är huvudman. 
  
 I betänkandet  
 Former för statlig verksamhet  
 (SOU 1994:147) har en omfattande redogörelse lämnats om vilka regler som gäller för myndigheter, aktiebolag, ideella föreningar och stiftelser. 
  
 I anslutning till behandlingen av den följande propositionen fattade statsmakterna ett principbeslut om att anslagsberoende stat- lig verksamhet (prop. 1995/96:61, bet. 1995/96:LU7, rskr. 1996/07:79) normalt skall bedrivas i myndighetsform. Som motiv anges i propositionen att myndighetsformen numera har sådana egenskaper att staten i de allra flesta fall knappast har anledning att ens överväga delegering av en förvaltningsuppgift till ett privat- rättsligt organ. Myndigheterna har stor handlingsfrihet. Införandet av mål- och resultatstyrning betyder att regeringen inte längre de- taljstyr verksamheten. Myndigheternas redovisningssystem och styrsystem i övrigt har också anpassats till vad som gäller inom andra delar av samhället. Inom ramen för tilldelade medel har de i stort sett totalt ansvar för sina kostnader samtidigt som kraven på redovisning av verksamhetens resultat har ökat. Utvecklingen har 
  
 70  
 Verksamhetsformer 
  
 SOU 1999:99 
  
 också gått i riktning mot ökad flexibilitet och variation i utform- ningen av personalpolitiken. 
 För statsmakterna ger myndighetsformen också en flexibilitet då regeringen kan göra vissa ändringar i en myndighets uppgifter, be- sluta om ändrad ledningsform samt tillsätta och entlediga myndig- hetens chef. Efter beslut av riksdagen kan regeringen också genom- föra nödvändiga strukturförändringar, t.ex. lägga ned en myndighet eller slå samman myndigheter. 
 Enligt propositionen kan det dock i vissa fall vara aktuellt att låta en statlig uppgift utföras i en privaträttslig form. Detta kan vara aktuellt då det finns statsfinansiella eller andra skäl för staten att samverka med någon annan. Härvid skall formen aktiebolag eller ideell förening väljas. Enligt statsmakternas riktlinjer är stiftel- seformen inte lämplig för statlig verksamhet. 
 Då det gäller befintliga stiftelser som får årliga anslag över statsbudgeten föreslogs i ovan nämnda utredning att sådan anslag borde avvecklas eller att dessa stiftelser borde ombildas till myn- digheter. Förslaget föranledde dock inget principbeslut från stats- makternas sida, men i ett antal fall har stödet till anslagsstiftelser upphört eller verksamhetsformen ändrats. Att ombilda en stiftelse till en myndighet är dock inte okomplicerat. Som exempel kan näm- nas ombildningen av Stiftelsen Riksutställningar som hos Kammar- kollegiet begärde att få överföra stiftelsens tillgångar till Myndig- heten Riksutställningar. Kollegiet avslog emellertid denna ansökan om permutation med motiveringen att statsmakternas beslut att inte tillföra stiftelsen ytterligare medel inte kunde anses som sådana änd- rade förhållanden som skulle möjliggöra permutation enligt 6 kap. stiftelselagen. Resultatet av Kammarkollegiets avslag blev att Myn- digheten Riksutställningar och Stiftelsen Riksutställningar kom att bestå parallellt under en övergångsperiod på två år innan stiftelsens tillgångar förbrukats. 
 I det följande behandlas kortfattat verksamhetsformen stiftelse samt diskuteras för och nackdelar med formerna myndighet, aktie- bolag, ideell förening och WHO Collaborating Centre som i direk- tiven anges som alternativ till stiftelseformen för  
 Uppsala-centret. 
  
 SOU 1999:99  
 Verksamhetsformer  
 71 
  
 Stiftelse 
 Enligt stiftelselagen (1994:1220) bildas en stiftelse genom att någon avskiljer en förmögenhet för varaktig förvaltning för ett bestämt ändamål. Stiftelselagen innehåller regler om förvaltningsformer, bokföring och årsredovisning, revision, tvångslikvidation och skadestånd, ändring av stiftelseförordnande och tillsyn. Lagen skil- jer mellan två typer av förvaltning, nämligen egen förvaltning och anknuten förvaltning. Om åtagandet att förvalta stiftelsens egendom i enlighet med stiftelseförordnandet gjorts av en eller flera fysiska personer föreligger egen förvaltning och dessa personer utgör då stiftelsens styrelse. Om en juridisk person åtagit sig att förvalta stiftelsen föreligger anknuten förvaltning.  
 Uppsala-centret 
  har egen förvaltning. Det betyder att det är centrets styrelse, inte den svenska staten, som har ansvaret för att se till att föreskrifterna i stiftelse- förordnandet följs vid förvaltningen av stiftelsens angelägenheter. Styrelsen skall enligt stiftelselagen även se till att stiftelsens förmögenhet är placerad på ett godtagbart sätt och att regler om redovisning, revision, registrering m.m. följs. 
 Enligt 6 kap. stiftelselagen får föreskrifter i ett stiftelseförord- nande ändras eller upphävas endast om sådana ändrade förhållan- den inträtt att den aktuella föreskriften på grund härav inte längre kan följas eller har blivit uppenbart onyttig eller uppenbart strider mot stiftarens avsikt. Ett beslut om ändring av ett stiftelseförord- nande kräver tillstånd (permutation) av Kammarkollegiet. Kollegiet är mycket restriktiv med att ge tillstånd till ändringar. Ett tillägg till stiftelselagen gjordes dock år 1996 med innebörden att i fråga om stiftelser som har bildats av staten, regeringen kan besluta om änd- ringar av föreskrifterna i ett stiftelseförordnande, dock inte vad gäller ändamålet med stiftelsen. 
 En stiftelse består så länge förmögenheten finns i behåll eller det finns utsikter att medel kan komma att stå till stiftelsen förfogande för att tillgodose ändamålet. Detta gäller även i fråga om stiftelser som bildats av staten. Om en stiftelse har tillgångar kan regeringen således inte besluta att avveckla stiftelsen eller överföra förmögen- heten till annan verksamhetsform. 
  
 72  
 Verksamhetsformer 
  
 SOU 1999:99 
  
 Även en anslagsstiftelse är en självständig juridisk person och den äger själv sin förmögenhet. Nya anslagsstiftelser kan dock inte längre bildas, eftersom de inte är stiftelser i stiftelselagens mening. Enligt lagen (1994:1221) om införande av stiftelselagen får de an- slagsstiftelser som fanns den 1 januari 1996 fortsätta sin verksam- het. De betraktas som stiftelser trots att de inte uppfyller varaktig- hetsrekvisitet. 
 Då det gäller stiftelser brukar man tala om en stiftelses verk- samhetsföremål, dvs. på vilket sätt som ändamålet med stiftelsen skall kunna fullgöras. Vanligen är verksamhetsföremålet att stiftel- sen skall förvalta ett donerat kapital och dela ut medel från avkast- ningen till stiftelsens destinatärer. Verksamhetsföremålet kan även vara att bedriva näringsverksamhet eller att förvalta de medel som stiftaren årligen anslår. I det sistnämnda fallet talar man om en s.k. anslagsstiftelse. Särskilt under  
 1970-talet 
  var det vanligt att statliga verksamheter kom att bedrivas i form av anslagsstiftelser. Mot bak- grund av att statsmakterna skurit ned anslagen eller inte höjt dem i takt med kostnadsutvecklingen har många anslagsstiftelser sökt att finna andra intäkter. Vanligen finns det inga bestämmelser i stiftel- seförordnandet om vare sig rätten att bedriva näringsverksamhet eller hur eventuell prissättning skall ske. 
 Enligt stiftelselagen är stiftelser som bedriver näringsverksamhet skyldiga att tillämpa bokföringslagen. De skall även – oberoende av förmögenhetens storlek – vara registrerade och arten av närings- verksamheten skall framgå av registreringsbeviset. I en avhandling  
 1  
 om näringsdrivande stiftelser konstateras att stiftelserätten och andra rättsregler innehåller få begränsningar i stiftarens möjligheter att välja och utforma stiftelsens ändamål. Detta innebär att stiftaren mycket väl kan bestämma att stiftelsen skall bedriva näringsverk- samhet och att stiftelsen skall ha ett direkt syfte att uppnå vinst. Rättsläget är däremot mer oklart i de fall styrelsen beslutar om att stiftelsen skall bedriva näringsverksamhet utan att detta framgår av förordnandet. I de fall det föreligger ett naturligt samband mellan stiftelsens syfte och näringsverksamheten är enligt avhandlingen svensk stiftelserätt och praxis, liksom den i övriga länder, synner- 
  
 1  
  
 Näringsdrivande stiftelser,  
 Hanna, NS förlag, 1996. 
  
 SOU 1999:99 
  
 Verksamhetsformer  
 73 
  
 ligen tolerant. En stiftelse som har till ändamål att främja en tennis- klubbs verksamhet kan således inte diskvalificeras om den driver kioskverksamhet för att få in pengar som kan användas för att understödja tennisklubbens verksamhet. På samma sätt förhåller det sig med museistiftelser som ofta driver en souveniraffär eller ett kafé i anslutning till museiverksamheten. Sådan näringsverksamhet anses ligga nära stiftelsens ändamål. 
 I avhandlingen hävdas även att verksamhet som i och för sig lig- ger utanför ändamålet för en stiftelse, men som på ett eller annat sätt kan gynna ändamålet kan accepteras som en ändamålsenlig för- valtning och godtagbar placering. All verksamhet i stiftelsen måste dock ske mot bakgrund av ändamålet. Om placeringsföreskrifter helt saknas har styrelsen att bedöma om näringsverksamheten är att anse som en godtagbar placering av stiftelsens förmögenhet enligt 2 kap. 4§ stiftelselagen. Enligt avhandlingen krävs det inget naturligt samband mellan ändamål och näringsverksamhet. All verksamhet som inte är ändamålsfrämmande tillåts i princip och styrelsen har en förhållandevis stor frihet inom ramen för sitt upp- drag. 
 Myndighet 
 När  
 Uppsala-centret 
  bildades betraktades det i praktiken som en myndighet. För statliga myndigheter finns ett omfattande regelverk. Syftet med reglerna är att skapa en garanti för att en myndighets verksamhet i fråga om rättssäkerhet och effektivitet uppfyller vissa minimikrav samt att den kan styras av regering och riksdag. Enligt regeringsformen (11 kap. 6§) lyder en statlig myndighet under rege- ringen. Regeringen kan således ge direktiv och direkta order till en myndighet, förutsatt att ärendet hos myndigheten inte rör myndig- hetsutövning eller tillämpning av lag. Någon sådan direktivrätt finns inte gentemot stiftelser och andra privaträttsliga organisationer. 
 För statliga myndigheter finns ett  
 100-tal 
 ekonomi-administra- 
  tiva författningar. I dessa regleras bl.a. hur de medel som ställs till myndigheternas förfogande får disponeras. Enligt regeringsformen (9 kap. 2§) får statens medel inte får användas på annat sätt än 
  
 74  
 Verksamhetsformer 
  
 SOU 1999:99 
  
 riksdagen beslutat. Myndigheterna skall enligt reglerna i förord- ningen om årsredovisning och anslagsförordningen redovisa hur medlen använts. Riksrevisionsverket granskar myndigheternas redovisning. Även privaträttsliga organ kan få statlig finansiering, men de omfattas då inte av det statliga regelverket och de är inte redovisningsskyldiga gentemot staten, såvida inte som villkor för bidrag har ställts vissa krav på redovisning och revision. Vanligtvis gäller dock att en privaträttslig organisation, som får anslag över statsbudgeten, lägger samman detta med sina övriga intäkter och använder hela beloppet för den samlade verksamheten. Till skillnad från vad som gäller för myndigheter går det då inte att av redovisningen utläsa exakt vilka aktiviteter som finansierats med statliga medel. 
 De medel som en myndighet disponerar skall vara insatta på statens checkräkning i Riksbanken. Myndigheterna får inte använda sina anslag för investeringar, utan dessa skall enligt kapitalförsörj- ningsförordningen finansieras genom lån i Riksgäldskontoret. Privaträttsliga organisationer får mera fritt placera sina medel och de får ta upp lån på den öppna marknaden. 
 För statliga myndigheter gäller att de enligt avgiftsförordningen (1992:191) endast får ta ut avgifter för varor och tjänster som de tillhandahåller om det följer av en lag eller en förordning eller av särskilt beslut av regeringen. Om inte annat föreskrivits skall en myndighet tillämpa självkostnadsprincipen. Privaträttsliga organi- sationer får tillämpa en marknadsmässig prissättning. 
 För statliga myndigheter gäller offentlighetsprincipen. Offentlig- hetsprincipen är endast tillämplig i privaträttsliga organisationer om dessa finns uppräknade i en bilaga till sekretesslagen. Uppsala- stiftelsen är inte upptagen i denna förteckning. 
 Aktiebolag 
  
 Uppsala-centret 
  lever huvudsakligen på intäkter från försäljning. Regelsystemet för aktiebolagsformen är särskilt anpassat för en kommersiell verksamhet som bedrivs med en viss grad av risk- tagande. I aktiebolagslagen (1975:1385) återfinns bl.a. regler om 
  
 SOU 1999:99 
  
 Verksamhetsformer  
 75 
  
 beslutsformer, ansvarsfördelning, insyn och kontroll. Samtidigt är aktiebolagsformen flexibel. En aktieägare kan i princip när som helst lämna sitt engagemang genom att avyttra sina aktier. Det finns heller inga begränsningar i aktiebolagslagen vad gäller vilken typ av verksamhet som kan bedrivas i ett aktiebolag, dvs. även annan verksamhet än näringsverksamhet kan bedrivas där. Ett aktiebolag behöver inte heller ha som syfte att skapa vinst åt sina aktieägare. 
 Ideella föreningar 
  
 Uppsala-centret 
  fungerar till stor del som ett samverkansorgan för de länder som deltar i programmet. Ideell förening kan användas i sådana fall där det hos en större krets finns intresse för en uppgift. 
 Det saknas en lagstiftning för ideella föreningar, men det finns vissa generella principer för verksamhetsformen. Den är t.ex. ganska ut- förligt behandlad i den juridiska litteraturen. En rikhaltig praxis finns också på området. Ideella föreningar omfattas av skattelag- stiftningen samt av redovisningslagstiftningen i de fall de bedriver näringsverksamhet. 
 WHO Collaborating Centre 
 Ett WHO Collaborating Centre utgör normalt en del av en myndig- het eller en institution som skrivit ett samarbetsavtal med Världs- hälsoorganisationen och åtagit sig att för dess räkning utföra vissa uppgifter. Således är t.ex. institutionen för klinisk farmakologi vid Karolinska Institutet i Huddinge ett WHO Collaborating Centre för forskning om läkemedelsanvändning och institutionen för folkhälso- och vårdvetenskap vid Uppsala Universitet ett WHO Collaborating Centre för den nordiska delen av den internationella klassificeringen av sjukdomar (ICD). 
 Ett WHO Collaborating Centre är dock ingen verksamhetsform i associationsrättslig mening, utan det omfattas av samma regel- system som gäller för huvudmannen. Om t.ex. ett WHO Collabora- 
  
 76  
 Verksamhetsformer  
 SOU 1999:99 
  
 ting Centre utgör en del av en institution vid ett universitet, så om- fattas verksamheten av de regler som gäller för myndigheter. 
 När biverkningsrapporteringen överfördes till Uppsala hade det varit fullt tänkbart att Socialstyrelsen varit värdmyndighet för pro- grammet och att någon särskild stiftelse med en ansvarig styrelse aldrig bildats. Av de kontakter utredningen haft med WHO har framgått att den svenska stiftelsens formella självständighet inte stått helt klar för Världshälsoorganisationen. Att det i formell mening inte heller är helt klart vem som äger biverkningsregistret samt att samtliga tillgångar skall tillfalla svenska staten om stiftel- sen upphör har inte heller tidigare varit känt. 
 Som påpekats görs nu en översyn av alla WHO Collaborating Centres. Resultaten av denna beräknas föreligga under hösten. 
 Verksamhetsformen för  
 Uppsala-centret 
  
 Enligt 1978 års avtal gäller att  
 Uppsala-centret 
  är ett WHO Colla- borating Centre vid Socialstyrelsens läkemedelsavdelning i Uppsala och att WHO skall besluta om policy och ta det ta det fulla samord- ningsansvaret för programmet. Från svensk sida har centret länge uppfattats som en egen myndighet om än organisatoriskt kopplad till först till Socialstyrelsen och därefter till Läkemedelsverket. Under första hälften av  
 1990-talet 
  klargjordes emellertid genom olika beslut att det statliga  
 ekonomi-administrativa 
  regelverket inte gäller för anslagsstiftelser och andra privaträttsliga organ som får årliga anslag över statsbudgeten. Det var dock först genom stiftel- selagens tillkomst år 1994 som det blev klarlagt att anslagsstiftelser inte i något avseende skall betraktas som en del av den juridiska personen staten. I ett styrelseprotokoll från år 1994 angavs således att statsmakterna beslutat att  
 Uppsala-centret 
  inte längre skall vara en myndighet, utan en stiftelse. I formell mening var detta felaktigt. Centret har alltid varit en stiftelse, men de berörda parterna har inte varit medvetna om de formella regler som gäller för denna verk- samhetsform. 
  
 SOU 1999:99 
  
 Verksamhetsformer  
 77 
  
 Läkemedelsverket skötte till och med budgetåret 1997 stiftelsens ekonomiadministration. Centret var fram till år 1994 anslutet till det statliga redovisningssystemet, vilket betydde att stiftelsens till- gångar fanns på statens checkräkning exkl. de medel från för- säljningen som fonderats och placerats på ett räntebärande bank- konto. I stadgarna föreskrevs vidare att centret i likhet med de stat- liga myndigheterna skulle lämna en anslagsframställning den 1 september varje år och att den statliga bokföringsförordningen (1979:1212) skulle tillämpas. Riksrevisionsverket svarade även för revisionen i samband med att verket granskade Läkemedelsverkets räkenskaper. 
 Till följd av stiftelselagens ikraftträdande ändrades i juni 1996 stadgarna för  
 Uppsala-centret. 
  Ändringarna innebar att stiftelsen från och med den första januari 1997 övergick från brutet räken- skapsår (juli – juni) till kalenderår och att anslagsframställningen ersattes av en ansökan om bidrag. För bokföring, årsredovisning och revision gäller reglerna i stiftelselagen. Det innebär bl.a. att räkenskaperna skall avslutas med balans- och resultaträkning på liknande sätt som för aktiebolag och att räkenskaperna skall granskas av en auktoriserad eller godkänd revisor. 
 Som framgått ovan bedriver  
 Uppsala-centret 
  en omfattande nä- ringsverksamhet. Vare sig i avtalet mellan svenska staten och WHO eller i stadgarna finns det några föreskrifter om näringsverksamhet. 
 Det finns inte heller några regler om hur stiftelsens förmögenhet skall vara placerad. 
 Som nämnts kan regeringen inte ge direktiv till styrelsen om hur stiftelsen skall förvaltas. Att styra via statsbidragen har också blivit allt mindre verkningsfullt i takt med att dessa minskat i betydelse. Regeringen utser visserligen styrelsen, men enligt nu gällande stad- gar sitter ledamöterna i tre år och de torde inte kunna entledigas. 
 De problem utredningen kunnat identifiera med den nuvarande verksamhetsformen – stiftelse – härrör främst från de oklarheter som gäller mellan svenska staten, stiftelsen och WHO och dessa är framförallt en följd av det avtal som föregick stiftelsens bildande. Verksamhetsformen förefaller i övrigt väl anpassad till det arbete som bedrivs och som främst består i att driva ett program med ett 
  
 78  
 Verksamhetsformer  
 SOU 1999:99 
  
 stort antal länder som deltagare. För programmets fortbestånd är det viktigt att biverkningsregistret handhas av en välrenommerad, oberoende instans som kan hantera de uppgifter av känslig natur som medlemsländerna sänder in. Om något tvivel skulle uppstå här- vidlag skulle själva grunden för hela registerverksamheten rubbas. En självklar utgångspunkt i övervägandena kring verksamhets- formen måste också vara att även om arbetet lokalmässigt är förlagt till Sverige och garantier måste skapas för att svensk lag kan upp- rätthållas så har Sverige härutöver ingen särställning i programmet. 
 Om  
 Uppsala-stiftelsen 
  skulle omvandlas till en myndighet skulle resultatstyrningsmodellen kunna tillämpas och statsmakterna skulle få en bättre kontroll över verksamheten och därmed möjlighet att se till att avtalet mellan WHO och svenska staten följs. Administra- tionskostnaderna skulle sannolikt öka samtidigt som intäkterna – om självkostnadsprissättning tillämpas – skulle minska. Mot myn- dighetsformen talar dock att driften av WHO:s biverkningsprogram inte kan sägas vara en svensk förvaltningsuppgift. Riksdag och re- gering skulle ha mycket små möjligheter att påverka verksamhetens inriktning. För flera deltagande länder skulle det också kunna fram- stå som mindre naturligt att lämna sina biverkningsdata till en svensk myndighet med de regler om offentlighet m.m. som skulle följa. Sådana övervägande förefaller också ha spelat en roll när man 
 på  
 1970-talet 
  valde att inte helt inlemma verksamheten i Social- styrelsens läkemedelsavdelning. 
 Om  
 Uppsala-centret 
  i stället skulle omvandlas till ett aktiebolag skulle den kommersiella verksamheten kunna utvecklas. Huvud- syftet med verksamheten har dock aldrig varit av kommersiell natur. De nationella myndigheter som deltar i  
 WHO-programmet 
  skulle sannolikt inte heller vara benägna att leverera data till ett kommersiellt företag. Om centret skulle göra en vinst i sin verksam- het, skulle statlig inkomstskatt behöva betalas. 
 En fördel med att omvandla  
 Uppsala-centret 
  till en förening vore att de deltagande nationella centra skulle få ett mera direkt inflytan- de och därmed större engagemang i verksamheten. Kretsen med- lemmar skulle även kunna vidgas. En nackdel skulle dock vara att det skulle vara svårt att få alla länder att betala medlemsavgift, 
  
 SOU 1999:99 
  
 Verksamhetsformer  
 79 
  
 även om denna skulle kunna vara relativt liten. Kopplingen till WHO och denna organisations särskilda ansvar för hälsofrågorna i utvecklingsländerna, inklusive de länder som idag inte deltar i pro- grammet skulle gå också förlorad. WHO torde heller inte ha något intresse av att det vid sidan av världshälsoorganisationen byggs upp en delvis konkurrerande organisation för övervakning av läke- medelsbiverkningar. 
  
 SOU 1999:99 
  
 81 
  
 Överväganden och förslag 
 Allmän bedömning 
 Utredningen har inhämtat synpunkter på verksamheten hos före- trädare för WHO, ett urval deltagande nationella myndigheter, EG- kommissionen, EMEA och ett antal läkemedelsföretag. Den sam- lade bilden är positiv och det finns klara önskemål om att arbetet skall drivas vidare. 
 Allt fler länder har också anslutit sig till  
 WHO-programmet 
  för internationell övervakning av läkemedelsbiverkningar. Medan en- dast tio industriländer inledningsvis var medlemmar deltar 63 länder (inkl. nio associerade medlemmar) våren 1999. Dessa länder om- fattar ca 95 procent av världens befolkning. Programmet är således idag i hög grad globalt även om antalet rapporter från vissa länder är synnerligen begränsat och kvaliteten på rapporterna mycket ojämn. 
 Utredningen har inte haft att bedöma det program för biverk- ningsrapportering som ligger till grund för arbetet. Som närmare utvecklas i det följande anser vi dock att verksamheten med utgångspunkt från det givna programmet i stort har en lämplig inriktning och att de uppgifter som centret har enligt 1978 års avtal och stiftelsen stadgar inte behöver ändras. 
 När verksamheten år 1978 fördes över till Sverige gavs finan- siella förutsättningar för att bedriva arbetet såsom det utförts i Genève, men däremot inte för alla de aktiviteter som återfanns i avtalet mellan WHO och svenska staten. Anslaget har därefter 
  
 82  
 Överväganden och förslag  
 SOU 1999:99 
  
 minskat i reala termer. Genom att framgångsrikt utveckla en kom- mersiell verksamhet har dock centret engagerat sig i samtliga de verksamhetsgrenar som angavs i 1978 års avtal med undantag för insamling av publikationer om biverkningar. Mot bakgrund av att inga principiella invändningar kan resas mot försäljningsverk- samheten ser utredningen detta som i hög grad positivt. 
 Den ursprungliga idén med programmet, att man genom att lägga samman de nationella biverkningsrapporterna automatisk skulle kunna generera signaler, har visserligen inte kunnat förverk- ligas, men de nationella myndigheterna använder sig ofta av WHO- databasen då de bedömer och analyserar sina biverkningsrapporter. Läkemedelsföretagen, som inledningsvis inte sågs som intressenter, har mindre nytta av databasen, eftersom de inte har tillgång till hela materialet och inte på ett enkelt sätt kan identifiera och jämföra rapporterna i denna databas med sin egna information. Många läkemedelsföretag köper dock de register och andra publikationer som kommit att bli en biprodukt av databasen och de beställer vida- re sökningar i denna. 
 Då den automatiska signalgenereringen inte befunnits ge helt till- förlitliga resultat har centret utvecklat en kompletterande dator- modell för att identifiera nya biverkningar och byggt upp en expert- panel som bistår med kvalificerade  
 medicinsk-farmakologiska 
  be- dömningar av biverkningssamband. Utredningen anser att detta ar- bete bör drivas vidare och att kvalitetskontroll av data är en alltmer central fråga som skulle gagnas av ett närmare samarbete med andra institutioner som bedriver analys och forskning. Vår be- dömning är också att centret inte i tillräcklig grad kunnat dra för- delar av den miljö som Uppsalaregionen erbjuder. 
 Centrets ansträngningar att hålla nära kontakt med de rapporte- rande läkemedelsverken runt om i världen har förbättrat kvalitén i rapporteringen och de ansträngningar som gjorts för att öka till- gängligheten i det insamlade materialet har varit av stort värde. 
 Även om verksamheten således har varit framgångsrik ser vi vissa problem vad gäller styrningen och administrationen. Vi ser dock inga fördelar med att ändra stiftelseformen. Att omvandla centret till en myndighet, aktiebolag eller en ideell förening skulle 
  
 SOU 1999:99 
  
 Överväganden och förslag  
 83 
  
 inte vara förenat med några uppenbara fördelar och dessutom med hänsyn till gällande stiftelselag vara tekniskt svårt. Styrelsen för stiftelsen bör dock breddas så att den speglar  
 WHO-programmets 
  internationella inriktning. Detta kräver en stadgeändring. Vidare bör avtalet mellan WHO och svenska staten sägas upp eftersom det på flera punkter är föråldrat och inte helt kongruent med stadgarna. Strävan bör vara att ett nytt avtal bättre anknyter till stiftelseformen och vad som normalt gäller för ett WHO Collaborating Centre. 
 Verksamhetens inriktning och omfattning 
  
 Förslag:  
 Det kommer även i framtiden att finnas ett behov av en global biverkningsdatabas. Verksamhet vid  
 Uppsala-centret 
  har en tillräcklig flexibilitet och i stort en lämplig inriktning. För att centret skall kunna försvara sin plats bland andra biverknings- databaser är det dock angeläget att intensifiera arbetet med en kvalitativ biverkningsanalys. 
 Sedan  
 WHO-programmet 
  för internationell övervakning av läke- medel påbörjades har det skett betydande förändringar av läke- medelskontrollen. Kraven för att få sälja nya läkemedel har skärpts även om tillståndsprövningen inte kan göras så fullständig att risken för oväntade, allvarliga biverkningar helt elimineras. Det kommer därför även i framtiden att finnas ett behov av att övervaka läke- medel och den alltmer internationaliserade läkemedelsmarknaden understryker behovet av en global databas. 
 Spontanrapporteringen, som bildar utgångspunkten för arbetet, täcker alla typer av biverkningar, läkemedel och patienter. Den är också en relativt okomplicerad och billig metod som under över- skådlig tid bedöms ge grunden för läkemedelsövervakningen på na- tionell och internationell nivå. Man kan även förutse att rapporte- ringen kommer att förbättras. Genom att patientjournaler och för- skrivningar av läkemedel i ökad utsträckning datoriseras blir det enklare för läkarna att upprätta biverkningsrapporter i ett standar- diserat format. Detta kan i sin tur leda till att myndigheterna får in 
  
 84  
 Överväganden och förslag 
  
 SOU 1999:99 
  
 fler rapporter, att rapporteringen sker snabbare och att kostnaderna för att driva såväl de nationella som de internationella databaserna blir lägre. 
 Att lägga spontanrapporteringen till grund för en bedömning av biverkningssamband innebär dock vissa risker eftersom bedöm- ningsgrunder för orsakssamband skiljer sig åt, rapporteringsfrek- vensen är oklar och data om läkemedelsanvändningen saknas. Flera nationella myndigheter följer därför upp spontanrapporteringen med mer kvalificerade undersökningar. Detta har dels bidragit till att de data som rapporteras in till den internationella databasen håller en högre kvalitet men också till att mer och mer av den early war- ning funktion  
 WHO-databasen 
  skulle fylla numera täcks av de na- tionella myndigheterna. 
 Även läkemedelsföretagen har databaser, men även om de inne- håller uppgifter från alla geografiska områden omfattar de endast företagets egna läkemedel och de är inte tillgängliga för läkemedels- verk och forskning. Inom EU pågår uppb yggnaden av en gemensam biverkningsdatabas kallad Freeman. Denna kommer sannolikt bli överlägsen  
 WHO-databasen 
  i vissa stycken eftersom inleveran- sen av data kommer att ske snabbare och på ett mera likformigt sätt.  
 WHO-databasen 
  kommer dock att omfatta fler läkemedel än Freeman och rapporter från ett större antal länder. För att upp- täcka sällsynta biverkningar, för att göra jämförande studier och för övervakning av läkemedel mot tropiska sjukdomar och andra läke- medel som inte används industriländerna kan  
 WHO-databasen 
  där- för även fortsättningsvis fylla en viktig funktion. WHO materialet också är tillgängligt för ett större antal länder och det innehåller material som samlats in under en lång följd av år. 
 Vi anser att centret på ett konstruktivt sätt bidragit till att göra biverkningsdata mer tillgängliga. Att inom ramen för programmet, liksom inom WHO:s läkemedelskluster, intensifiera ansträngningar- na för att kunna medge fri tillgång till data är angeläget. Det är ett arbete som inte bara handlar om informationspolicy utan även om tekniska lösningar och utformning av sökprogram som är enkla att använda. 
  
 SOU 1999:99 
  
 Överväganden och förslag  
 85 
  
 Det finns samtidigt vissa faktorer som måste ägnas stor upp- märksamhet i framtiden. Att ett stort antal länder och företag enats om en annan terminologi för rapportering av biverkningar än den som utvecklats inom WHO ser utredningen som ett problem som kan få både ekonomiska och verksamhetsmässiga konsekvenser för centret. Det är angeläget att inrikta ansträngningarna på att alla rapportering kan göras på ett enhetligt sätt. Även här har både centret och WHO ett ansvar. 
 På lång sikt är det möjligt att datorprogram och sökmotorer ut- vecklas som medger fri sökning direkt i de nationella myndigheter- nas databaser, utan att man först ställer samman dem i en gemen- sam databas. Även om en sådan teknisk utveckling skulle kunna minska behovet av  
 WHO-databasen 
  är det utredningens mening att fortsatt harmonisering och kvalitativ uppföljning av biverknings- rapporter samt stöd till nationella centra kommer att förbli viktiga uppgifter. 
 Med hänsyn till de nya och ofta mer aktuella databaser som byggs upp i olika andra sammanhang förefaller det samtidigt som om ökade ansträngningar borde inriktas på att definiera WHO- databasens och biverkningsprogrammets styrkor och svagheter för att därefter kunna göra en rimlig prioritering av arbetet. Utred- ningen menar att ökad vikt bör läggas på ett kvalificerat analysar- bete av de stora datamängder som samlas in och att de möjligheter till internationella jämförelser som registret medger borde kunna ut- nyttjas i större utsträckning än vad som idag sker. 
 De kurser som  
 Uppsala-centret 
  under senare år har anordnat och årsmötena med deltagande nationella centra har bidragit till en vik- tig kvalitetshöjning i rapporteringen och till en kompetensutveckling bland de deltagande myndigheterna. I vissa länder är dock rapporte- ringsfrekvensen fortfarande låg och fortsatta insatser behövs för att förbättra rapporteringen kvantitativt och kvalitativt. Vi anser att  
 Uppsala-centret 
  har en viktig funktion att fylla då det gäller att för- medla kunskaper om hur biverkningsrapporteringen kan utvecklas och en rationell användning av läkemedel främjas. Särskilt i ut- vecklingsländerna finns det ett behov av rådgivning och stöd till en 
  
 86  
 Överväganden och förslag 
  
 SOU 1999:99 
  
 förbättrad läkemedels- och biverkningsövervakning. Ett intensifierat samarbete med WHO bör eftersträvas inom detta område. 
 Att driva  
 WHO-databasen 
  är den viktigaste aktiviteten vid  
 Uppsala-centret. 
  Då det gäller att identifiera nya biverkningar kan konstateras att huvuddelen av signalgenereringen sker vid nationella läkemedelsmyndigheter och globala läkemedelsföretag, om än ofta med utnyttjande av information från  
 WHO-databasen. 
  Kritik har framförts från vissa nationella centra att  
 Uppsala-centrets 
  signal- meddelandena håller ojämn kvalitet och att de sällan tillför dem ny kunskap. Detta kan till en del förklaras av att centrets egna resurser för analys är små och den medverkan från experter som utvecklats under senare år sker frivilligt och helt utan ersättning. Det förefaller inte heller finnas några klara riktlinjer för valet av experter. Det förtjänar dock att framhållas att den systematiska screening av bi- verkningsrapporter som görs samt experternas granskningsarbete utgör ett väsentligt komplement till läkemedelsmyndigheternas och läkemedelsföretagens arbete. De möjligheter som den nya tekniken med neurala nätverk medger bedöms kunna ge ett än mer relevant underlag för experternas granskning. Centret har även inlett ett samarbete med Adis Press och IMS International för att förse ex- perterna med information från litteratursökningar och data om läkemedelskonsumtion. 
 Vår bedömning är därför att centrets signalmeddelanden även i framtiden bör kunna utgör ett värdefullt bidrag till den globala övervakningen av läkemedel. Det finns dock ett behov av att ut- veckla verksamheten. Det är önskvärt att den nuvarande expert- medverkan ytterligare förstärks, att kvalitetskontrollen upp- märksammas mer och att en kontinuerlig uppföljning sker av meddelandenas relevans och användning. 
  
 Uppsala-centrets 
  arbete med neurala nätverk har rönt stor upp- märksamhet. Vi anser att det är angeläget att  
 FoU-verksamheten 
  kan fortsätta och ges en bredare inriktning. Det finns t.ex. behov av att göra jämförelser av biverkningsmönster samt system för biverk- ningsrapportering och övervakning i olika länder. Vidare finns det behov av att utveckla metoder för signalgenerering och  
 nytto-riskbe- 
  dömningar samt att studera vilka metoder som är effektivast för att 
  
 SOU 1999:99 
  
 Överväganden och förslag  
 87 
  
 följa upp olika typer av signaler. Med de begränsade resurser som står till centrets förfogande skulle detta kunna underlättas genom ett närmare samarbete med relevanta universitet och högskolor. 
 Centrets ledning har i olika sammanhang fört fram tanken på att bredda verksamheten till att omfatta t.ex. giftinformation och över- vakning av veterinära läkemedel och  
 medicinsk-tekniska 
  produkter. Bland intressenterna finns det dock enligt vad vi erfarit inte något mer uttalat stöd för detta och det torde inte heller vara förenligt med 1978 års avtal och stiftelsens stadgar. Det förtjänar samtidigt att påpekas att stiftelseformen till trots så har verksamheten kunnat ut- vecklas högst betydligt under de trettio år den bedrivits i Sverige, något som kan fortsätta i den mån en lämplig finansiering kan finnas. 
 Det torde dock vara svårt att idag identifiera något område där centret inte är aktivt och inom vilket en verksamhet oundgängligen måste bedrivas för att fullfölja en modern biverkningsrapportering. Utredningen menar därför att verksamheten har en i princip lämplig inriktning och att det bör ankomma på styrelsen att bedöma om det i framtiden är nödvändigt att engagera sig i fler eller färre aktiviteter för att fullfölja stiftelsens uppgifter. Att inleda någon verksamhet som inte har ett direkt eller indirekt samband med  
 WHO-program- 
  met för biverkningsrapportering är dock inte möjligt. 
 Att bedöma hur verksamheten mer i detalj bör utformas och vilken omfattning de olika aktiviteterna bör ha, har inte ingått i ut- redningsuppdraget, utan ankommer snarast på styrelsen. 
 Finansiering 
  
 Förslag:  
 Det är både möjligt och lämpligt att finansiera verk- samheten genom försäljningsintäkter. Det särskilda statsbidraget till  
 Uppsala-centret 
  bör avvecklas. 
  
 88  
 Överväganden och förslag 
  
 SOU 1999:99 
  
 Försäljningsverksamheten 
 Enligt direktiven skall utredningen bedöma i vilken utsträckning försäljningsverksamheten är möjlig respektive önskvärd att utveck- la. Försäljningsverksamheten regleras inte i 1978 års avtal. 
 Vi har tidigare redogjort för rättsläget vad gäller stiftelsers möj- ligheter att bedriva näringsverksamhet och härvid konstaterat det inte finns några legala hinder mot att en stiftelse tar betalt för de produkter och tjänster som den säljer, i varje fall inte så länge det finns ett naturligt samband mellan näringsverksamheten och stif- telsens ändamål. De publikationer som säljs och de sökningar som görs på uppdrag av läkemedelsföretag har ett mycket nära samband med stiftelsens ändamål. Kostnaderna för försäljningen är dessutom små jämfört med de intäkter som genereras, varför ett betydande överskott erhålls som kan användas för de ändamål som centret en- ligt avtalet skall verka för. Den näringsverksamhet som centret be- driver är inte riskfylld eller spekulativ, utan kan betraktas som en säker förvaltning av stiftelsens tillgångar. 
 Om försäljningen avser produkter som Hunt och  
 WHO-ART, 
  som utvecklats som delar av  
 WHO-programmet, 
  anser vi inte att det finns något legalt hinder för denna. Inte heller finns det några hinder för att ta betalt för sökningar i databasen och andra specialtjänster. Utredningen ser heller inga hinder mot den prissättningspolicy som etablerats och som innebär att olika kunder får betala olika pris för samma tjänst. 
 Enligt utredningens bedömning kommer det även i framtiden fin- nas en efterfrågan på Hunt som svarar för de huvudsak- liga försäljningsintäkterna. Således räknar EMEA med att utnyttja Hunt i uppbyggnaden av sin databas. För  
 WHO-ART 
  är framtiden mera oviss och det förefaller sannolikt att det så små- ningom helt kommer att ha ersatts av MedDRA. Detta intäktsbort- fall bör kunna uppvägas av en komplettering av Hunt med uppgifter om dosering, program för översättning av biverk- ningstermer m.m. 
 Nästa fråga är om det är lämpligt att centret finansierar sin verksamhet genom försäljningsintäkter. Vi kan här konstatera att inte något av de företag eller de myndigheter utredningen samtalat 
  
 SOU 1999:99 
  
 Överväganden och förslag  
 89 
  
 med haft något att erinra mot att produkter som Hunt och  
 WHO-ART 
  säljs. Försäljningsverksamheten strider inte heller mot WHO:s nuvarande policy eller mot något svenskt regelsystem. Det förefaller inte heller vara ett realistiskt alternativ att svenska staten eller WHO eller dessa två intressenter, som förutsätts i av- talet, tillsammans finansierar hela verksamheten. 
 En alternativ finansiering vore att de deltagande myndigheterna betalade avgifter till  
 Uppsala-centret. 
  Då dessa i allt högre grad finansieras genom avgifter från de företag som säljer läkemedel skulle dock även ett sådant alternativ i slutänden innebära att läke- medelsindustrin svarade för finansieringen. Det förtjänar i samman- hanget att påpekas att EMEA till stor del finansieras med avgifter från läkemedelsföretagen även om vissa delar av EMEA:s verksam- het, bl.a. biverkningskontrollen, snarast ansetts vara av myndig- hetskaraktär och därför betalas via EU:s budget. Eftersom kan bli svårt att konstruera ett avgiftssystem som alla deltagande länder kan godta och det även kan vara administrativt besvärligt att driva in avgifterna, anser utredningen dock att den nuvarande finansie- ringen är att föredra. Den breddning av kontaktnätet som kundkon- takter gett ser utredningen vidare som en tillgång för verksamheten. 
 Skulle det emellertid i framtiden uppstå en situation där försälj- ningsintäkterna inte längre täcker den nödvändiga verksamheten kan ett avgiftssystem diskuteras. De läkemedelsverk utredningen haft överläggningar med ställer sig heller inte helt avvisande till en sådan lösning. För närvarande bedömer dock utredningen att centrets verksamhet helt kan finansieras med försäljningsintäkter. 
 Behovet av statsbidrag 
 Svenska staten har under drygt 20 års tid bidragit till att finansiera centrets verksamhet. När avtalet mellan WHO och svenska staten slöts var avsikten att även andra länder genom sina bidrag till WHO indirekt skulle medverka. Så blev dock inte fallet. 
 Statsbidraget har successivt kommit att utgöra en allt mindre del av intäkterna och för budgetåret 1999 beräknas det komma att uppgå till endast 7 procent av dessa. Såväl basverksamheten som 
  
 90  
 Överväganden och förslag 
  
 SOU 1999:99 
  
 expansionen av verksamheten finansieras således idag genom för- säljningsintäkter. 
 Det statliga stödet ges idag utan att statsmakterna närmare anger vad medlen skall användas till och utan krav på återrapportering. För närvarande går det inte att av centrets årsredovisning utläsa vilka aktiviteter som har finansierats med det statliga bidraget. Att skärpa kraven på styrning och kontroll anser vi dock med hänsyn till bidragets ringa storlek (1,5 Mkr. år 1999) inte vara motiverat. 
 Det statsbidrag som verksamheten erhållit var nödvändigt under ett uppbyggnadsskede och en förutsättning för att de produkter som idag säljs skulle kunna utvecklas. Förhållandena idag är dock radi- kalt annorlunda och det enda motiv utredningen kunnat finna för att fortsatt statsbidrag skulle kunna utgå är vad som sägs i avtalet med WHO. Med hänsyn till att WHO aldrig uppfyllt sina finansiella åtagande och att biverkningsprogrammet är självfinansierande ser dock utredningen inte detta som något tungt vägande skäl. 1978 års avtal är också i andra avseenden förlegat, en uppfattning utred- ningen delar med WHO. Mot denna bakgrund anser vi att det inte längre finns några skäl till ett särskilt statsbidrag. 
 I detta sammanhang bör dock risken för att centret inte skulle kunna bedriva verksamheten på 1977 års nivå, som svenska staten i avtalet med WHO åtagit sig att finansiera, beaktas. Enligt utred- ningens bedömning utgör merparten av det arbete som idag bedrivs vid centret sådant som ligger utöver 1977 års verksamhetsnivå. Å andra sidan menar vi att dagens verksamhet i stort är lämpligt di- mensionerad och att WHO programmet kräver insatser inom praktiskt taget alla de områden som beskrivs i 1978 års avtal. Skulle centret råka i finansiella svårigheter kommer det därför, med vår bedömning, bli aktuellt att söka kompletterande intäkter på ett långt tidigare stadium än när basverksamheten med registret är i fara. Att söka finansiera verksamheten med deltagaravgifter skulle då ligga nära tillhands. Att i ett sådant läge avskilja en viss verksamhet för en uteslutande svensk finansiering förefaller inte logiskt. 
 Detta resonemang utesluter dock inte att skattemedel skulle kunna komma verksamheten tillgodo redan idag. De bör i sådana 
  
 SOU 1999:99 
  
 Överväganden och förslag  
 91 
  
 fall dock inte lämnas som ett allmänt organisationsstöd, utan ges i form av bidrag via forskningsråd och andra forskningsfinansiärer till specifika projekt. Denna möjlighet att söka forskningsstöd är självfallet inte begränsad till svenska medel. 
 Verksamhetsform 
  
 Förslag:  
 Stiftelseformen bör bibehållas. 
  
 Uppsala-centret 
  är idag en stiftelse. Som bl.a. WHO har påpekat i samtal med utredningen är det viktigt att centret förblir oberoende, något som anses särskilt angeläget med hänsyn till arten av den in- formation som bearbetas. En stiftelse har ingen ägare och är häri- genom den mest oberoende verksamhetsformen. 
 Vi har dock övervägt alternativa verksamhetsformer, men kom- mit fram till att vare sig myndighet, aktiebolag eller ideell förening vore att föredra. Mot myndighetsformen talar främst att det inte är en självklar svensk förvaltningsuppgift att svara för driften av ett  
 WHO-program 
  vars inriktning och omfattning regering och riksdag har mycket små möjligheter att påverka. Till detta kommer att finansieringen skulle påverkas negativt om de normala, statliga principerna för prissättning skulle tillämpas. Detta skulle utan tvivel vara till förfång för verksamheten. Mot aktiebolagsformen talar främst att denna verksamhetsform sannolikt inte skulle godtas av medverkande nationella myndigheter, men också de skatteregler som skulle komma att gälla. Mot föreningsformen talar bl.a. att det är förenat med kostnader administrera en förening. Skulle före- ningsformen väljas framstår det vidare som mest praktiskt att låta WHO svara för uppgiften i stället att b ygga upp en särskild orga- nisation för att driva  
 WHO-programmet. 
  
 Även stiftelseformen har dock nackdelar. En stiftelses ändamål går inte att ändra och statsmakterna har vidare fastslagit att statlig verksamhet i princip inte bör bedrivas i stiftelseform. Som utveck- lats i det föregående anser vi dock att  
 Uppsala-stiftelsen 
  har en viss flexibilitet redan i dagsläget och det har heller inte framkommit 
  
 92  
 Överväganden och förslag 
  
 SOU 1999:99 
  
 några önskemål om att ge verksamheten en förändrad inriktning. Om statsbidraget avvecklas enligt vårt förslag kommer vidare den principiella invändning mot stiftelseformen enligt 1994 års beslut om former för statlig verksamhet inte längre att vara relevant. 
 Härutöver finns det en formell aspekt som måste vägs in i be- dömningen. Enligt praxis består en stiftelse så länge den har ett eget kapital. En stiftelses tillgångar kan således inte överföras till en myndighet, ett bolag eller en förening. Detta gäller även stiftelser som har bildats av staten och som har av regeringen fastställda stadgar. Enda sättet att avveckla en anslagsstiftelse synes vara att upphöra med att ge statligt anslag för att på så sätt urgröpa verk- samheten och kapitalet. Eftersom  
 Uppsala-centret 
  huvudsakligen finansierar sin verksamhet genom försäljningsintäkter och det för närvarande inte föreligger något tydligt behov av statliga anslag kan man dock inte likvidera stiftelsen på detta sätt. 
 Vår slutsats är därför att stiftelseformen, som är en internatio- nellt välkänd verksamhetsform för bedrivande av allmännyttig verk- samhet, bör behållas. 
 Lokalisering och samverkan 
  
 Förslag:  
 Centrets verksamheten bör även fortsättningsvis be- drivas i Uppsala men med en närmare anknytning till Uppsala universitet. 
 Enligt stadgarna skall stiftelsen ha sitt säte i Uppsala. När biverk- ningsrapporteringen överfördes till Uppsala var ett motiv att Sverige hade en utvecklad verksamhet både vad avser läkemedels- kontroll och avseende uppbyggnaden av stora register liksom Uppsalaregionens särställning inom läkemedelsområdet. Att den svenska staten också var villig att ge ett ekonomiskt bidrag till ar- betet var självfallet också viktigt. Förutom att Sverige träffade ett avtal med WHO, där Världshälsoorganisationen i reell om än inte formell mening gavs ett inflytande över verksamheten, förbehöll sig 
  
 SOU 1999:99  
 Överväganden och förslag  
 93 
  
 Sverige rätten att organisera arbetet, att tillsätta styrelse och att för- foga över stiftelsens stadgar. 
 Utredningen har haft att bedöma om det finns några särskilda nationella fördelar eller intressen av verksamheten. Sverige är känt som ett land med ett utpräglat säkerhetstänkande och med en hög standard på läkemedelskontroll. Lokaliseringen till Uppsala var mot denna bakgrund naturlig. I Sverige har dock kunskapen om centret och programmet varit begränsad utanför en relativt snäv krets och de möjligheter som funnits att utnyttja databasen och centrets kom- petens i exempelvis den medicinska och farmaceutiska utbildningen har inte utnyttjats. En bidragande orsak till detta har varit den restriktiva policy som länge tillämpades för tillgång till data. 
 Internationellt är dock centret välkänt i fackkretsar och Sverige torde fått viss renommé av verksamheten. 
 Centret har under senare år arbetat för att förbättra kontakterna med deltagande nationella myndigheter och biverkningsexperter runt om i världen. Man har också utvecklat sina kontakter med univer- sitet och forskningsinistitutioner inom området. Detta är en utveckling som måste välkomnas. Samtidigt förtjänar det att på- pekas att en lokalisering till  
 Stockholm-Uppsalaregionen 
  erbjuder en närmiljö med möjligheter i form av företag, myndigheter och universitet som inte helt förefaller ha tagits tillvara. 
 Placeringen i Uppsala, med dess farmaceutiska utbildning, har samtidigt underlättat för centret att rekrytera en kompetent medarbetarstab. Det har under utredningsarbetet inte framkommit något som talar mot den nuvarande förläggningen och vår bedöm- ning är att verksamheten skulle påverkas negativt av en flyttning. Mot denna bakgrund anser vi att centret även fortsättningsvis bör vara lokaliserat till Sverige och Uppsala. 
 I utredningsuppdraget ingår att undersöka för- och nackdelar för centret av att kunna stödja sig på t.ex. Läkemedelsverket eller en vetenskaplig institution respektive att verksamheten bedrivs helt självständigt. 
 Under åren i Sverige har biverkningsprogrammet utvecklats po- sitivt. Den ursprungliga anknytningen till Läkemedelsverket har dock helt upphört sedan de professionella kontakterna mellan cent- 
  
 94  
 Överväganden och förslag 
  
 SOU 1999:99 
  
 ret och Läkemedelsverket efterhand blivit mer begränsade och samlokaliseringen inte heller gav några uppenbara administrativa eller ekonomiska fördelar. Det förtjänar att påpekas att både Läke- medelsverket och stiftelsen är helt eniga i denna bedömning. Ut- vecklingen har i stället gått mot ett centrum som blivit mer själv- ständigt både i förhållande till svenska myndigheter och till WHO vars inflytande vars inflytande idag är svagt. Som påpekats bedrivs verksamheten i det närmaste helt självständigt med en styrelse som framförallt har administrativ kompetens. 
 Samtidigt har dock centret bl.a. genom sin utbildningsverksam- het och genom de årliga mötena utvecklat sitt kontaktnät med alla deltagande läkemedelsverk samt med potentiella medlemmar i pro- grammet. Utredningen ser positivt på denna breddning och interna- tionalisering av verksamheten. Att framförallt samarbeta med Läkemedelsverket skulle kunna försvåra kontakterna med andra läkemedelsmyndigheter inte minst som det mellan läkemedels- myndigheterna i Europa idag råder en viss konkurrens. De del- tagande läkemedelsverken arbetar också utifrån mycket olika för- utsättningar och utredningen har kunnat konstatera att det svenska läkemedelsverket, med sin mycket höga kompetens, inte re- presenterar någon genomsnittlig medlem i nätverket och i ringa ut- sträckning arbetar med frågor som rör utvecklingsländerna. Utred- ningen vill därför inte förorda en återgång till vad som gäller enligt stadgar och avtal, nämligen att centret skall vara lokaliserat till Läkemedelsverket 
 Sedan alternativet med en anknytning till Läkemedelsverket kun- nat avföras har vi haft att göra en bedömning av fördelarna med en helt självständig verksamhet och en stiftelse som, såsom ursprung- ligen var fallet, var anknuten till en svensk myndighet. 
 Ett WHO Collaborating Centre är normalt knutet till en institu- tion med en viss kompetens inom samma verksamhetsområde. Det finns en rad fördelar med att kunna verka i den miljö en större in- stitution kan erbjuda. För  
 Uppsala-centret 
  skulle exempelvis en närmare kontakt med medicinska och farmaceutiska fakulteter vara av värde. Delar av den kvalificerade biverkningsanalysen skulle kunna ske i ett närmare samarbete med en klinisk verksamhet och 
  
 SOU 1999:99 
  
 Överväganden och förslag  
 95 
  
 forskning, kontrollen av den vetenskapliga kvalitén i arbete skulle underlättas och den hypotesgenererande verksamheten skulle stimuleras. Som framhållits i utredningens direktiv (Dir. 1999:6) var också ett motiv för att förlägga stiftelsen till Läkemedelsverket att säkra en god tillgång till nationell expertis inom läkemedelsom- rådet. Detta argument torde alltjämt vara relevant även om exper- tisen bör kunna sökas i en vidare krets. Från WHO:s sida har också framhållits att det är angeläget att involvera nya aktörer som företag och forskare i arbetet. 
 Utredningen har mot denna bakgrund övervägt vad ett samarbete mellan den fristående stiftelsen och ett universitet skulle kunna erbjuda. En sådan samverkan skulle kunna bredda centrets internationella samarbete. Den forskningsverksamhet, som utredningen och WHO anser att centret bör fördjupa, skulle stimuleras och underlättas av närmare kontakter med universitets- världen och forskningsfinansiärer. Genom ett samarbete med ett universitetet kan centret få hjälp med att formulera forsknings- ansökningar. Möjligheter bör även finnas att samfinansiera forsk- ningsprojekt och forskartjänster. Detta bör ge förutsättningar för att  
 WHO-databasen 
  bättre skall kunna utnyttjas för att identifiera nya biverkningar och öka kunskaperna om läkemedelssäkerhet. 
 I den översyn av programmet som WHO lät göra i början av  
 1990-talet 
  framfördes idén om en expertgrupp knuten till program- met. WHO tog dock aldrig något initiativ i denna fråga och centret valde i stället att utveckla årsmötet och att bilda den tidigare om- nämnda expertpanelen för biverkningsbedömning. Vi menar att en närmare anknytning till en vetenskaplig institution skulle vara ytter- ligare en åtgärd ägnad att tillgodose de önskemål om en kvalitativ förstärkning som WHO:s utredning föreslog. 
 Utredningen anser sammanfattningsvis att  
 Uppsala-centret 
  bör utveckla ett nära samarbete med ett svenskt universitet. De univer- sitet som ligger närmast till hands är Karolinska Institutet och Uppsala universitet. Vi har haft överläggningar med dessa lärosäten som båda uttryckt intresse av att bidra till att stärka centrets forsk- ningsprofil och skapa en dynamisk forskningsmiljö inom området läkemedelsövervakning. Båda lärosätena har också ett intresse av 
  
 96  
 Överväganden och förslag 
  
 SOU 1999:99 
  
 ett ökat samarbete med WHO vad gäller insatser i utvecklings- länder. 
 I valet mellan de två utredningen konstaterat att Karolinska Institutet har större forskningsresurser inom de för centret relevanta områdena  
 klinisk-farmakologi 
  och läkemedelsepidemiologi För Karolinska Institutet talar även att institutet sedan många år har varit representerat i centrets styrelse och därmed har bättre kunskaper om centrets verksamhet. Karolinska Institutet har trots sin bredd och samarbetet med Södertörns Högskola dock ingen farmaceutisk fakultet. 
 Uppsala universitet har med sin utbildning och forskning inom medicin, biologi, informationsteknologi och en rad andra veten- skapliga discipliner en större bredd inom för centret relevanta om- råden. Uppsala universitet har också landets enda farmaceutisk fakultet. Där bedrivs forskning om utveckling, distribution och an- vändning av läkemedel. Vidare bedrivs utbildning inom området naturläkemedel vilket är särskilt intresse för  
 WHO-programmet. 
  Intressanta samverkansmöjligheter öppnas också genom den nya ledningsorganisationen med en gemensam fakultetsnämnd för medi- cin och farmakologi. 
 Mot denna bakgrund förordar vi att centret som en självständig stiftelse knyts till Uppsala universitet. För en sådan lösning talar också personalens preferenser vid ett val mellan de två universite- ten. Vårt förslag innebär således inte att centret organisatoriskt skall inordnas i universitetet, utan det skall bestå som en stiftelse med en egen styrelse, där dock företrädare för universitetet bör ingå. Det bör därefter ankomma på centrets styrelse att avgöra vilka former denna samverkan bör ges för att bäst främja stiftelsens ändamål. 
 Utredningen vill dock peka på vissa förhållanden. Uppsala uni- versitet förvaltar ett stort antal stiftelser och dess resurser för fond- förvaltning kan utnyttjas vilket bör leda till att en bättre avkastning på centrets kapital. Universitetet har även goda kontakter med nä- ringslivet och en omfattande uppdragsverksamhet och en administ- rativ kompetens som borde kunna nyttiggöras i centret. Däremot synes det inte finnas några uppenbara fördelar med att låta ett uni- 
  
 SOU 1999:99  
 Överväganden och förslag  
 97 
  
 versitet sköta centrets lokalförsörjning och redovisning eftersom universitet och stiftelser inte omfattas av samma regelsystem. 
 Vid utredningens överläggningar med centrets personal har framförts att en anknytning till ett universitet skulle kunna hämmas utvecklingen av verksamheten genom en stel tillämpning av ett tra- ditionellt akademiskt löne- och befordringssystem. Som tidigare på- pekats är dock stiftelsen en självständig juridisk person och frågor om anställningsvillkor m.m. avgörs av styrelsen. 
 I samtal med utredningen har WHO framfört att överväganden pågår om att utveckla en säkerhetsövervakning av  
 medicinsk-tek- 
  niska produkter. Erfarenheterna från  
 Uppsala-centret 
  har här an- setts vara av intresse. Som nämnts kan  
 Uppsala-centret 
  med hänsyn till föreskrifterna i stiftelseförordnandet inte utan vidrare vidga sin verksamhet. Ett Collaborating Centre för dessa frågor skulle dock kunna knytas till universitetet. 
 Styrelsens sammansättning 
  
 Förslag:  
 Styrelsen bör ha en professionell och internationell sammansättning. Den bör bestå av fem ledamöter som utses av Uppsala universitet, varav tre på förslag från årsmötet med de länder som deltar i  
 WHO-programmet. 
  
 Enligt stiftelselagen har styrelsen ansvaret för stiftelsens verksam- het. Hur och av vem styrelsen utses är därför av stor betydelse. Centrets styrelsen utses i dag av den svenska regeringen. Denna ordning var naturlig då verksamheten helt finansierades av svenska staten. 
 Hittills har alla styrelseledamöter kommit från Sverige. Med hänsyn till att programmet omfattar en rad länder anser vi att detta bör återspeglas i styrelsens sammansättning. 
 Stiftelsens verksamhet spänner numera över en rad områden vilket bör påverka styrelsens sammansättning. Det är viktigt att så- väl medicinsk som farmakologisk sakkunskap finns företrädd samt att där finns kännedom om Världshälsoorganisationens arbete inom 
  
 98  
 Överväganden och förslag 
  
 SOU 1999:99 
  
 läkemedelsområdet. Dessutom krävs företagsledningskompetens och kännedom om svensk lagstiftning. Samtidigt bör antalet ledamöter vara relativt litet så att styrelsen kan fungera som ett faktiskt be- slutsorgan och kostnaderna begränsas. 
 Vi har övervägt att ha en liten styrelse med i huvudsak administ- rativ kompetens och komplettera denna med expertråd där före- trädare för olika  
 WHO-regioner 
  skulle tillföra fackkunskap. Vi an- ser dock att en sådan lösning inte är lämplig eftersom verksam- hetens inriktning och finansiering bör behandlas i ett sammanhang. Det nära samarbete som finns med de deltagande länderna, inte minst genom årsmötet, talar också mot ett särskilt expertråd. 
 För att få en väl fungerande styrelse måste ett organ väga sam- man olika önskemål och beakta alla de krav som kan ställas. Vi an- ser inte att detta är en uppgift för den svenska regeringen. En möj- lighet vore att WHO med sitt övergripande ansvar för programmet utsåg styrelsen. Härigenom skulle den konflikt lösas som finns mellan WHO:s fulla ansvaret för koordinering av programmet och styrelsens totalansvar. Vid de överläggningar utredningen haft med WHO har vi dock fått uppfattningen att Världshälsoorganisationens för närvarande inte ser detta som ett möjligt alternativ. En annan möjlighet vore att årsmötet utsåg styrelsen. Detta är dock inte möj- ligt eftersom årsmötet inte har någon formell ställning i WHO:s program. 
 Utredningen har istället fastnat för en annan lösning. Som fram- gått tidigare anser vi att banden mellan stiftelsen och Uppsala uni- versitet bör stärkas. Mot denna bakgrund förefaller det lämpligt att universitetet också utser och vid behov entledigar styrelsen för cent- ret. Att universitetet utser styrelsen innebär en markering av stiftel- sens vetenskapliga inriktning. Vi anser dock att den nuvarande ord- ningen med endast svenska styrelseledamöter bör förändras och att de i programmet deltagande nationella myndigheterna bör ges en mer framträdande roll. Detta skulle kunna uppnås genom att låta årsmötet föreslå tre av styrelseledamöterna. Att ge årsmötet denna roll torde inte möta några formella hinder. Utredningen anser att den nya roll årsmötet ges bör reflekteras i stadgarna. 
  
 SOU 1999:99 
  
 Överväganden och förslag  
 99 
  
 Vi föreslår att styrelsen består av fem personliga ersättare att utses av Uppsala universitet. Av dessa bör tre tillsättas på förslag från årsmötet med de deltagande nationella myndigheterna. Ordföranden som bör vara bosatt i Sverige utses av universitetet efter samråd med WHO. 
 Avtal och stadgar 
  
 Förslag:  
 1978 års avtal bör ersättas med ett avtal mellan WHO och Uppsala universitet. Stiftelsens stadgar revideras. 
 Som konstaterats i det tidigare är avtalet mellan WHO och svenska staten numera föråldrat på flera punkter. Utan att förändra stiftelsen ändamål är det därför angeläget med ett nytt avtal. Detta bör an- sluta till den form som normalt gäller för Collaborating Centres.  
 Uppsala-centret 
  är idag det enda svenska WHO Collaborating Centre som har regeringen som avtalsslutande part. Utredningen ser inga skäl för den nuvarande ordningen utan menar att den av oss föreslagna värdmyndigheten för stiftelsen bör förhandla med WHO. Ett nytt avtal bör således träffas mellan WHO och Uppsala univer- sitet som genom sitt ansvar för styrelsen får ett indirekt ansvar för stiftelsens verksamhet. 
 En grundläggande fråga i ett nytt avtal gäller äganderätten till databasen. Vad som idag gäller är oklart men det är enligt utredningens mening rimligt att ansluta sig till WHO:s uppfattning att databasen endast bör förvaltas av stiftelsen. De övriga produkter som utvecklas av  
 Uppsala-centret 
  måste dock anses tillhöra stiftelsen. Utifrån detta ställningstagande bör WHO:s policy vad gäller tillgång till data om biverkningar vara styrande för uppgiftslämnande ur databasen medan stiftelsens styrelse har att fastställa informationspolicy för övriga delar av verksamheten. Detta bör framgå av ett nytt avtal och av stiftelsens stadgar. 
 Ett nytt avtal bör på ett tydligt och formellt riktigt sätt klargöra de olika parternas roller. WHO skall ha ansvaret för programmet och stiftelsen för det praktiska genomförandet och finansieringen. 
  
 100  
 Överväganden och förslag 
  
 SOU 1999:99 
  
 WHO, som programansvarig, bör liksom hittills besluta om att an- sluta nya länder till programmet. Organisationen bör också påta sig ett ansvar för att hålla stiftelsen informerad om WHO:s policy och verksamhet av betydelse för programmets verkställande häri inbe- gripet allmänna riktlinjer för tillgång till data. Uppsala universitet bör påta sig att verka för att  
 Uppsala-centret 
  har den utrustning och personal som behövs och att forskningsverksamheten utvecklas. De närmare detaljer kring detta bör avgöras efter överläggningar mellan Världshälsoorganisationen och Uppsala universitet. I detta sammanhang bör också frågan om vem som skall finansiera repre- sentationen från de deltagande nationella myndigheterna i styrelse- arbetet lösas. Till utredningen har som en preliminär uppfattning från WHO framförts att organisationen bör kunna stå för dessa kostnader för att härigenom garantera att alla länder skall kunna komma ifråga. 
 När ett nytt avtal mellan WHO och Uppsala universitet träffats bör stiftelsens stadgar ändras på vissa punkter. Av stadgarna bör framgå att ändamålet med verksamheten är att förvalta och utveckla WHO:s databas samt att genomföra programmet för internationell övervakning av läkemedel enligt artikel 1 och 3 i 1978 års avtal. Vidare bör bestämmelsen om att personal får anställas inom ramen för anvisade lönemedel utgå och ersättas av en bestämmelse om att verksamheten skall finansieras genom försäljning och forskningsbidrag. Antalet styrelseledamöter utökas till fem som tidigare föreslagits. Årsmötet som med vårt förslag, skall nominera en majoritet av styrelsen bör också nämnas i stadgarna. Styrelsen bör utse chefen för centret efter samråd med WHO. I stadgarna bör även informationsfrågorna regleras och den inaktuella hänvisningen till datalagen utgå. Slutligen bör i de nya stadgarna en bestämmelse finnas om att eventuella framtida ändringar av stadgarna skall beslutas av regeringen i samråd med WHO samt att databasen och stiftelsens publikationer skall överföras till WHO om stiftelsen av någon anledning skulle upphöra med sin verksamhet. 
  
 SOU 1999:99 
  
 Överväganden och förslag  
 101 
  
 Förslagets konsekvenser 
 Förslaget att avveckla bidraget till  
 Uppsala-centret 
  innebär en stats- finansiell besparing på 1,5 Mkr. per år. Genom bl.a. informations- teknologisk utveckling, förbättrad marknadsföring och ökad sam- verkan med forskningen bedömer vi att denna besparing på sikt fullt ut kan kompenseras och inte behöver leda till en försämrad kvalitet i verksamheten. 
 Förslaget innebär att 1978 års avtal mellan WHO och svenska staten skall sägas upp och ersättas av ett avtal mellan WHO och Uppsala universitet. 
 Förslaget att Uppsala universitet skall utse styrelsen innebär att stadgarna för stiftelsen måste ändras. I bilaga 4 redovisas ett för- slag till stadgeändring. 
  
 SOU 1999:99 
  
 Bilaga 1  
 103 
  
 Kommittédirektiv 
 Översyn av verksamheten vid  
 WHO-enheten 
  för rapportering av läkemedelsbiverkningar 
 (Dir. 1999:6) 
 Beslut vid regeringssammanträde den 21 januari 1999. 
 Sammanfattning av uppdraget 
 En särskild utredare tillkallas med uppdrag att förutsättningslöst se över de organisatoriska aspekterna av verksamheten vid  
 WHO-en- 
  heten för rapportering av läkemedelsbiverkningar. Översynen skall särskilt inriktas på frågor som hänger samman med avtalet mellan svenska staten och WHO och svenska statens finansiella stöd till verksamheten. 
 Bakgrund 
 Regeringen beslöt i december 1977 att teckna avtal med Världs- hälsoorganisationen (WHO) om att driva WHO:s program för läkemedelsbiverkningar. Verksamheten skulle bedrivas i stiftelse- form och i enlighet med det avtal som undertecknades av regeringen och WHO den 12 januari 1978. Utöver detta avtal träffade WHO och stiftelsens ledning en överenskommelse i april 1997 om sam- arbetets omfattning för perioden  
 1997–2000. 
  
 104  
 Bilaga 1 
  
 SOU 1999:99 
  
 Regeringen fastställde stadgar för stiftelsen den 26 januari 1978. Regeringen fattade vidare beslut om ändring av stadgarna den 30 april 1981 och den 27 juni 1996. 
 I avtalet med WHO framhålls i artikel 2 att verksamheten skall bedrivas i överensstämmelse med den politik som bestäms av WHO. Vidare säger avtalet att WHO har ansvaret för koordinering av verksamheten, för beslut om deltagande av nationella och andra centa samt för informationsförmedlingen, inklusive publikationer. 
 Av avtalet framgår bl.a. följande: 
 Enheten skulle vid bildandet vara förlagd till Socialstyrelsens läkemedelsavdelning (numera Läkemedelsverket) i Uppsala (artikel 1). 
 WHO:s regler för konfidentialitet vid utlämnande av information skall gälla (artikel 4). 
 Chefen för enheten skall utnämnas efter överenskommelse mellan regeringen och WHO (artikel 5). 
 Regeringen har åtagit sig att finansiellt svara för verksamheten i enlighet med 1977 års nivå (artikel 6). I dag har verksamheten en långt större omfattning. Denna ökning har finansierats med intäkter från försäljningsverksamhet. 
 Den betydande ökningen av verksamhetens innehåll och omfattning som skett gör det motiverat med en översyn av  
 WHO-enhetens 
  verksamhet i relation till det nu gällande avtalet. 
 Uppdraget 
 En särskild utredare ges i uppdrag att göra en förutsättningslös översyn av  
 WHO-enhetens 
  verksamhet. Översynen skall särskilt in- riktas på frågor som hänger samman med avtalet mellan svenska staten och WHO och svenska statens finansiella stöd till verksam- heten. Följande frågor skall särskilt utredas: 
 verksamhetens innehåll, omfattning och finansiering i relation till avtalet med WHO och enhetens stadgar, 
  
 SOU 1999:99 
  
 Bilaga 1  
 105 
  
 omvärldsförändringar som kan motivera en förändring av verk- samheten och vilka organisatoriska och finansiella konsekvenser dessa bör medföra, 
 möjligheten till utveckling och finansiering av eventuell verk- samhet som inte förutsågs i det ursprungliga avtalet med WHO. 
  
 WHO-enhetens 
  verksamhet 
  
 WHO-enheten 
  har bidragit till att rapporteringen och kunskapen om läkemedelsbiverkningar har utvecklats internationellt. Detta framgår bl.a. av den stora ökningen av antalet deltagande nationella enheter samt mängden av biverkningsrapporter som kommer in i program- met. 
  
 WHO-enhetens 
  ledning har fört fram tanken på att bredda verk- samheten till att omfatta t.ex. giftinformation. Enheten har också satsat på försäljningsverksamhet i syfte att bredda den finansiella basen för arbetet med läkemedelsbiverkningar. Utredaren skall analysera i vilken utsträckning försäljning och annan verksamhet som inte är rapportering av läkemedelsbiverkningar är möjlig respektive önskvärd att utveckla. 
 Utredaren skall vidare ge en översiktlig bild av synen på en- hetens verksamhet hos företrädare för olika intressenter som WHO, deltagande nationella enheter,  
 EG-kommissionen, 
  den europeiska läkemedelsmyndigheten EMEA samt läkemedelsindustrin. I detta sammanhang bör också belysas i vad mån det finns några särskilda nationella fördelar eller intressen av verksamheten. 
 Utredaren skall även beakta och redovisa utvecklingen inom EU vad gäller databaser och nomenklaturer inom läkemedelsområdet och de eventuella konsekvenser detta kan få för enhetens framtida verksamhet. 
  
 106  
 Bilaga 1 
  
 SOU 1999:99 
  
 Verksamhetens behov av samarbete inom Sverige 
 I avtalet med WHO anges att enheten skulle vara förlagd till Läke- medelsverket för att ge  
 WHO-enheten 
  god tillgång till nationell ex- pertis inom läkemedelsområdet. Från den 1 juli 1997 har enheten haft egna lokaler i Uppsala eftersom Läkemedelsverkets lokaler inte räckte till när enheten expanderade. Tidigare har också Läke- medelsverkets chef varit ordförande i stiftelsens styrelse. Enheten har nu inte längre någon professionell eller administrativ anknytning till Läkemedelsverket. 
 Utredaren skall diskutera för- och nackdelar för enheten med att kunna stödja sig på t.ex. Läkemedelsverket eller en vetenskaplig in- stitution respektive att verksamheten bedrivs helt självständigt. 
 Utredaren skall undersöka om det behövs en expertfunktion som är knuten till enheten och som utöver de årliga mötena med natio- nella enheter kan följa och ge råd om verksamhetens inriktning. 
 Verksamhetens form 
 Utredaren skall också undersöka om verksamheten helt eller delvis bör eller kan bedrivas i annan form än stiftelse – t.ex. som myndig- het, aktiebolag, ideell förening eller som ett sedvanligt WHO Colla- borating Centre där en vetenskaplig institution eller myndighet är huvudman. Styrelsens sammansättning skall också övervägas. 
 Det står utredaren fritt att lägga fram ytterligare förslag av rele- vans för  
 WHO-enhetens 
  verksamhet. 
 Former för uppdragets bedrivande 
 Utredaren skall fortlöpande samråda med företrädare för WHO. För utredaren gäller kommittéförordningen (1998:1474). Utredningen skall vara avslutad senast den 1 juli 1999. 
  
 SOU 1999:99 
  
 Bilaga 2  
 107 
  
 Avtalet mellan WHO och Sveriges regering 
 (svensk översättning av den engelska originalversionen) 
 Världshälsoorganisationen (WHO) och regeringen i Kungadömet Sverige och har slutit följande avtal om överförandet till Sverige av de operativa delarna av  
 WHO-programmet 
  om internationell övervakning av läkemedel. 
 Artikel 1 
 De operativa delarna av WHO:s program för övervakning av läke- medelsbiverkningar skall från och med januari 1978 gradvis överföras till Sverige och från den dagen skall ett WHO Collabora- ting Centre on International Drug Monitoring sättas upp, förlagt till Socialstyrelsens läkemedelsavdelning i Uppsala. 
 Artikel 2 
 Verksamheten skall bedrivas inom ramen för WHO:s riktlinjer och WHO skall ha det fulla ansvaret för koordinering av programmet, för beslut om deltagande av nationella och andra centra samt för spridning av information inklusive rapporter. 
 Artikel 3 
 Centrets uppgift skall vara att 
  
 108  
 Bilaga 2 
  
 SOU 1999:99 
  
 a. 
  
 insamla, analysera, lagra, utvinna och sammanställa rapporter om misstänkta läkemedelsbiverkningar från nationella och andra centra som deltar i WHO programmet, 
  
 b. 
  
 följa den vetenskapliga litteraturen och samla publikationer om läkemedelsbiverkningar, 
  
 c. 
  
 utveckla metoder för att utvärdera graden och betydelsen av bi- verkningar och för att få tillgång till tidiga varningssignaler om allvarliga reaktioner, 
  
 d. 
  
 initiera retrospektiva och prospektiva studier över inträffade läkemedelsbiverkningar, 
  
 e. 
  
 utföra vetenskapliga studier av problem som hänför sig till bi- verkningarna 
  
 f. 
  
 förse WHO med resultat som erhålls under  
  
 a–e 
  och bidra till att relevant information utarbetas för distribution till nationella centra och centra som deltar i WHO:s program eller när så är lämpligt till medlemsländerna, 
  
 g. 
  
 på WHO:s begäran bistå vid upprättandet eller utvecklingen av nationella övervakningscentra i utvecklingsländer och i förbätt- ringar av dessa länders övervakningssystem, 
  
 h. 
  
 i samarbete med WHO organisera vetenskapliga konferenser för att granska och utvärdera den information som insamlas av cent- ret och för att granska centrets arbete. 
  
 Artikel 4 
 De uppgifter som överförs till centret liksom allt arbete där skall behandlas enligt de regler för konfidentialitet som gällde när arbetet bedrevs vid WHO:s huvudkontor. 
 Artikel 5 
 Centret skall ledas av en vetenskapligt skolad medicinsk expert med lämplig erfarenhet, som skall utses genom en ömsesidigt överens- kommelse mellan WHO och den svenska regeringen. 
  
 SOU 1999:99 
  
 Bilaga 2  
 109 
  
 Artikel 6 
 Utrustning m.m. som behövs inom centret skall med utgångspunkt i verksamhetens omfattning år 1977 t illhandahållas av den svenska staten. WHO skall bidra till kostnaderna för den medicinska led- ningen av centret och för publicering av resultat från verksamheten. 
 Artikel 7 
 För uppgiften under punkt 3 h. skall inga kostnader belasta centret. 
 Artikel 8 
 Detta avtal skall träda i kraft samma dag som det skrivs under. Båda parter kan när som helst säga upp avtalet genom att tillkänna- ge denna sin avsikt sex månader före ett årsskifte. 
 Upprättat i Genève den 12 januari 1978 
  
 SOU 1999:99 
  
 Bilaga 3  
 111 
  
 Stadgar för Stiftelsen WHO 
 Collaborating Centre for Drug 
 Monitoring 
 Regeringen fastställer följande stadgar för Stiftelsen WHO Collabo- rating Centre for International Drug Monitoring. 
 1§ 
 WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring är en stiftelse för rapportering av läkemedelsbiverkningar i samarbete med Världshälsoorganisationen (WHO). 
 Verksamheten skall bedrivas i enlighet med överenskommelse den 12 januari 1978 mellan Sveriges regering och WHO. 
 2§ 
 Stiftelsen administreras av en styrelse, som består av tre ledamöter. Ledamöterna och personliga suppleanter för dessa utses av rege- ringen tills vidare för en tid av högst tre år. 
 Regeringen utser en av ledamöterna till styrelsens ordförande. Vid förhinder av ordföranden äger styrelsen utse en av de ordinarie ledamöterna att vara ordförande. 
 3§ 
 Styrelsen har sitt säte i Uppsala. 
 4§ 
 Stiftelsen verksamhet leds av en föreståndare, som förordnas av regeringen. 
  
 112  
 Bilaga 3 
  
 SOU 1999:99 
  
 Hos stiftelsen får i övrigt finnas anställd personal inom ramen för anvisade lönemedel. 
 5§ 
 På styrelsen ankommer det främst att 
  
 1. 
  
 Besluta om verksamhetens inriktning inom ramen för anvisade medel och nämnda överenskommelse, 
  
 2. 
  
 se till att verksamheten bedrivs i enlighet med överenskom- melsen och dessa stadgar, 
  
 3. 
  
 se till att stiftelsen som registeransvarig enligt datalagen (1973:289) följer gällande regler och föreskrifter för personregister, 
  
 4. 
  
 förvalta medel som ställs till stiftelsens förfogande och årligen till regeringen ge in framställning om bidrag för nästkommande budgetår, varvid framställningen skall upprättas i enlighet med de anvisningar som regeringen meddelar, 
  
 5. 
  
 fastställa erforderlig arbetsordning, 
  
 6. 
  
 anställa personal som avses i 4§ andra stycket, 
  
 7. 
  
 i övrigt se till att verksamheten bedrivs på ett ändamålsenligt 
  
 sätt. 
 Styrelsen får lämna över åt föreståndaren eller annan att hand- lägga ärenden som inte är av sådan beskaffenhet att prövningen bör ankomma på styrelsen. 
 6§ 
 Styrelsen sammanträder på kallelse av ordföranden eller när övriga ledamöter begär det. Till sammanträdet skall föreståndaren kallas. 
 När styrelsen avgör ärenden skall alltid tre ledamöter vara när- varande. Som styrelsens beslut gäller den mening som minst två ledamöter enas om. 
 Vid sammanträden skall föras protokoll. Av detta skall framgå vilka som varit närvarande vid styrelsens beslut och de skiljaktiga meningar som uttalas. Protokoll justeras av ordföranden. 
 7§ 
 Är styrelsesammanträden så brådskande att styrelsen ej hinner sammanträda, får ordföranden besluta efter samråd med annan 
  
 SOU 1999:99 
  
 Bilaga 3  
 113 
  
 ledamot. Besluten skall anmälas vid nästa sammanträde med styrel- sen. 
 8§ 
 På föreståndaren ankommer främst att 
  
 1. 
  
 Under styrelsen leda stiftelsens verksamhet, 
  
 2. 
  
 Bereda och föredra styrelseärenden. 
  
 9§ 
 Stiftelsen räkenskaper skall omfatta perioden den 1 januari – den 
  
 31 
  
 december. 
  
 Riksrevisionsverket utser en eller flera revisorer i stiftelsen, 
 varav minst en skall vara auktoriserad eller godkänd revisor. 
 En redovisning av verksamheten under det senaste räkenskaps- året skall ingå i den framställning om bidrag som enligt 5§ 4. varje år ges in till regeringen. 
 Bestyrkt kopia av revisionsberättelsen jämte av revisorerna på- tecknad årsredovisning skall ges in till regeringen senast den 15 april året efter räkenskapsåret. 
 Riksrevisionsverket får granska verksamheten. 
 Bestämmelser i övrigt om bokföring, årsredovisning och revision finns i stiftelselagen (1994:1220). 
 10§ 
 Om stiftelsen upphör med sin verksamhet, skall dess tillgångar till- falla staten. 
 Enligt regeringsbeslut  
 1978-01-26, 
  ändringsbeslut  
 1996-06-27 
  
 SOU 1999:99 
  
 Bilaga 4  
 115 
  
 Förslag till nya stadgar 
 Regeringen fastställer följande stadgar för Stiftelsen WHO Collabo- rating Centre for International Drug Monitoring. 
 1§ 
 Stiftelsens ändamål är att förvalta och utveckla WHO:s databas och att genomföra programmet för internationell övervakning av läkemedel. Verksamheten omfattar att 
  
 a. 
  
 insamla, analysera, lagra, utvinna och sammanställa rapporter om misstänkta läkemedelsbiverkningar från nationella och andra centra som deltar i WHO programmet, 
  
 b. 
  
 följa den vetenskapliga litteraturen inom området, 
  
 c. 
  
 utveckla metoder för att utvärdera graden och betydelsen av bi- verkningar och för att få tillgång till tidiga varningssignaler om allvarliga reaktioner, 
  
 d. 
  
 initiera retrospektiva och prospektiva studier över inträffade läkemedelsbiverkningar, 
  
 e. 
  
 utföra vetenskapliga studier av problem som hänför sig till bi- verkningarna 
  
 f. 
  
 förse WHO med resultat som erhålls under  
  
 a–e 
  och bidra till att relevant information utarbetas och distribueras till nationella centra och centra som deltar i WHO:s program eller när så är lämpligt till medlemsländerna, 
  
 g. 
  
 bistå vid upprättandet eller utvecklingen av nationella övervak- ningscentra i utvecklingsländer och i förbättringar av dessa länders övervakningssystem, 
  
 116  
 Bilaga 4 
  
 SOU 1999:99 
  
 h. 
  
 i samarbete med WHO organisera vetenskapliga konferenser (årsmöten) för att granska och utvärdera den information som insamlas av centret och för att granska centrets arbete. 
  
 2§ 
 Verksamheten finansieras genom forskningsbidrag och försäljning av publikationer m.m. som tagits fram inom ramen för programmet. 
 3§ 
 Stiftelsen har en styrelse som består av fem ledamöter och fem er- sättare för dessa. Styrelsen utses av Uppsala universitet för en tid av högst tre år. Universitetet kan även entlediga ledamöterna. 
 Tre av ledamöterna och tre av ersättarna utses på förslag från årsmötet med deltagande nationella centra. 
 Uppsala universitet utser efter samråd med WHO en av ledamöterna till styrelsens ordförande. 
 4§ 
 Styrelsen har sitt säte i Uppsala. 
 5§ 
 Stiftelsen verksamhet leds av en chef, som förordnas av styrelsen efter samråd med WHO. 
 6§ 
 På styrelsen ankommer det främst att 
  
 1. 
  
 besluta om verksamhetens inriktning inom ramen för tillgäng- liga medel och WHO:s policy samt fastställa en arbetsplan, 
  
 2. 
  
 se till att WHO får full insyn i stiftelsens verksamhet för att medge en koordinering med WHO:s övriga verksamhet inom läke- medelsområdet. 
  
 3. 
  
 utarbeta riktlinjer för stiftelsens informationsverksamhet och prispolicy. Härvid skall WHO.s regeler för tillgång till data beaktas liksom att vissa länder har uppställt särskilda v illkor för att över- föra information till  
  
 WHO-databasen, 
  
 4. 
  
 fastställa erforderlig arbetsordning, 
  
 SOU 1999:99 
  
 Bilaga 4  
 117 
  
 5. 
  
 anställa personal, 
  
 6. 
  
 se till att gällande lagstiftning och dessa stadgar iakttas samt att verksamheten i övrigt bedrivs i på ett ändamålsenligt sätt, 
  
 Styrelsen får lämna över åt chefen eller annan att handlägga ärenden som inte är av sådan beskaffenhet att prövningen bör an- komma på styrelsen. 
 7§ 
 Styrelsen sammanträder på kallelse av ordföranden eller när övriga ledamöter begär det. Till sammanträdet skall chefen kallas. 
 När styrelsen avgör ärenden skall alltid fem ledamöter eller er- sättare för dessa vara närvarande. Som styrelsens beslut gäller den mening som minst tre av dessa enas om. 
 Vid sammanträden skall föras protokoll. Av detta skall framgå vilka som varit närvarande vid styrelsens beslut och de skiljaktiga meningar som uttalats. Protokoll justeras av ordföranden. 
 8§ 
 Är ärenden så brådskande att styrelsen ej hinner sammanträda, får ordföranden besluta efter samråd med annan ledamot. Besluten skall anmälas vid nästa sammanträde med styrelsen. 
 9§ 
 På chefen ankommer främst att 
  
 1. 
  
 under styrelsen leda stiftelsens verksamhet, 
  
 2. 
  
 bereda och föredra styrelseärenden, 
  
 3. 
  
 bistå WHO med tekniska bedömningar inför beslut om att an- sluta nya nationella centra till programmet 
  
 10§ 
 Stiftelsen räkenskaper skall omfatta perioden den 1 januari – den 31 december. 
 Riksrevisionsverket utser en eller flera revisorer i stiftelsen, varav minst en skall vara auktoriserad eller godkänd revisor. 
 Bestämmelser i övrigt om bokföring, årsredovisning och revision finns i stiftelselagen (1994:1220) 
  
 118  
 Bilaga 4 
  
 SOU 1999:99 
  
 11§ 
 Om regeringen beslutar om ändring av  
 2–10 
  §§ i dessa stadgar, skall samråd ske med WHO. 
 12§ 
 Om Stiftelsen upphör, skall  
 WHO-databasen 
  och Stiftelsens pub- likationer överföras till WHO. 
  
 SOU 1999:99 
  
 Bilaga 5  
 119 
  
 Förkortningar och definitioner 
  
 ATC 
  
 Anatomical Therapeutic Chemical 
  
 CIOMS 
  
 Council for International Organisations of Medical 
  
 Sciences 
  
 EMEA 
  
 European Agency for the Evaluation of Medical 
  
 Products 
  
 ICD 
  
 International Classification of Diseases 
  
 ICH 
  
 International Conference on Harmonisation of 
  
 Technical Requirements for the Registration of 
  
 Pharmaceuticals for Human Use 
  
 IPCS 
  
 International Programme on Chemical Safety 
  
 MedDRA 
  
 Medical Dictionary for Regulatory Activities 
  
 UDAC 
  
 Uppsala Datamaskincentral 
  
 UMC 
  
 Uppsala Collaborating Centre 
  
 WHA 
  
 World Health Assembly 
  
 WHO 
  
 World Health Organisation 
  
 Everett 
  
 Health Organisation 
  
 Adverse 
  
 Reaction 
  
 Terminology 
  
 Läkemedels- En skadlig och oavsedd reaktion som inträffar vid 
  
 biverkan 
  
 doser som normalt används vid profylax, diagnos 
  
 eller behandling av en sjukdom eller för att påvisa 
  
 eller påverka fysiologiska funktioner. 
  
 Signal 
  
 Rapporterad information om ett möjligt orsaks- 
  
 samband mellan en ogynnsam medicinsk händelse 
  
 och ett läkemedel där sambandet är okänt eller 
  
 tidigare ofullständigt dokumenterat. Vanligen behövs 
  
 mer än 
  
 en rapport för att 
  
 generera en 
  
 signal, 
  
 120  
 Bilaga 5 
  
 SOU 1999:99 
  
 beroende på hur allvarlig händelsen är och kvaliteten på informationen.