谢尔顿·库珀
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在本剧的一开始，谢尔顿关系最好的朋友是李奧纳德，霍华德·沃洛维兹和拉杰什·库珀帕里。住在对门的邻居佩妮很快也成为他的好朋友。伦纳德是谢尔顿最好的朋友，他们住在一起，即便刚开始是谢尔顿发的广告招的室友，后来却用各种条条框框去约束他，伦纳德现在已经习惯于忍受的这些了。在谢尔顿的所有朋友中，他只表现出非常少的形成新的社会关系的意愿，而且他似乎对于现在的朋友圈已经满意了。虽然谢尔顿常常给伦纳德负面评价，他还是很感谢伦纳德，并向他保证他不会孤独地离去。普拉迪说“事实上，不管怎么样，光是伦纳德将谢尔顿视为最好的朋友这一点就提醒我们谢尔顿潜在的人性。”
谢尔顿和伦纳德的母亲，贝弗莉·霍夫斯塔特博士（克里斯汀·芭伦斯基），形成了很紧密的关系。他们个性的相似程度让他们的关系到了一个谢尔顿之前和任何人都没有发展到的程度。在他们第一次见面后，他们一直通过电子邮件保持联系，分享信息和研究论文。贝芙莉到访并告诉伦纳德她和他父亲离婚那一次，佩妮带着她喝醉了。她在激情和酒精的作用下她吻了谢尔顿，但拒绝和他发生更亲密的身体接触。
谢尔顿自认为是“高级生命体”，基本上是用俯视的态度看待周边一切事物，在男女关系方面也没有表现出任何兴趣，以至于他的朋友都认为有丝分裂是他有繁殖可能的唯一途径。在第三季的最后一集，拉杰要挟谢尔顿去见他和霍华德在一个约会网站上找到的女人。谢尔顿刚开始并不相信，但随后就惊奇地发现这个女人（艾米·菲拉·福勒，由马伊姆·拜力克饰演）很大程度上正是一个女版的他（对拉杰和霍华德来说非常恐怖）。艾米答应她的母亲每年约会一次（这样好让她母亲不再提这个话题，以及偶尔用一下福尔曼无烟烤肉架）。几句对话后，他们两个就意识到他们的共同之处并开始约会。 这段关系在第四季里得到了继续。第一集里，谢尔顿表示他们整个暑期都通过多种电子手段保持联系，他们也准备在不结婚和不性交的情况下要一个孩子。这种要孩子的方法被佩妮阻挠了，她威胁谢尔顿她要告诉他信基督教的母亲这个未婚生子的计划。虽然他们相处和谐且心有灵犀，谢尔顿经常指出他们之间并不是恋爱关系，关于艾米他说得最多的就是：“她是我的女性朋友，不是我的女朋友。”直到第五季，谢尔顿向艾米递交了一份31页的“恋爱协议”，两人正式开始恋爱关系。在第十季的结尾，谢尔顿向艾米求婚，并在第十一季第一集中，艾米同意了他的求婚。
谢尔顿在他的“着陆队”中同时只能应付几个朋友。谢尔顿有次把拉杰从他的朋友圈里踢出去以给巴里·克里普克腾出位置，原因却只是拉杰回答错了他问卷里的一个问题。除此以外他还是蛮喜欢拉杰的，因为他给这个小团体带来多样化的民族，而且他同样也喜欢猴子和火车。他给了拉杰一份在他监督下的工作来帮助他，并将他视为一个好朋友。
谢尔顿经常取笑霍华德没有博士学位并成为一名工程师，因为他认为工程师是“高级的半熟练劳工”及“科学的小矮人们”，并把工程学叫做“跟在物理学后面的小兄弟”。 除此以外，他嘲笑他朋友伦纳德的实验物理学工作是非原创且简单的。在“波兹曼反应”这一集中，他把霍华德视为“一位难得的点头之交”，而不是像其他人一样的朋友。 不过，他还是在工作上给予霍华德帮助，并且在霍华德被佩妮的朋友克里斯蒂分散注意力不能和他们共度“光晕”之夜时表现出了失落。他同样把霍华德视为小团队中“滑稽者”。在“道歉不足”这一集中，谢尔顿因为向FBI提供了不利于霍华德的细节，让他失去了一个非常急需的安全许可而惹怒了霍华德。直到谢尔顿给了霍华德他沙发上的专属座位，霍华德才向谢尔顿道歉。而谢尔顿在94秒后就要回了这个座位。 霍华德在不关心他和谢尔顿是不是朋友和当谢尔顿轻视他时伤心两种状态之前摇摆。一次谢尔顿考虑把谁踢出自己的朋友圈子，然后批评霍华德没有博士学位，在重要的犹太节日里也不能玩电子游戏。霍华德似乎很高兴能够从与谢尔顿的关系中解脱出来，却发现谢尔顿接下来把惊讶的拉杰踢出了朋友圈子。后来，这个“难得的点头之交”的帽子让霍华德的脸色大变，就像是听见谢尔顿认为伦纳德，佩妮和拉杰是自己的朋友而他不是一样，让他非常不高兴。在“公交车长裤利用率”这一集中，谢尔顿同样有好几个场合挑霍华德的刺。比如，当伦纳德展示了根据他的点子做出来的的能解决不同方程（使用薛定谔方程或者傅立叶分析）的智能手机应用时，谢尔顿指出霍华德并不需要这么做，因为他只是个工程师。第二，当谢尔顿讲述了他的版本的佩妮喜欢和大家一起出来的原因的故事时，他把这个他们这个科学家小团体称为“一群天才和他们的朋友霍华德”，因此把他排除在外。当谢尔顿不满意伦纳德对团队的领导，要求换老大时，他说有必要“解除三个有能力的科学家的合作关系”，指的只有他自己，伦纳德和拉杰。此外，为了引诱拉杰和霍华德放弃伦纳德的计划并参与到他组织的竞争团队中来，谢尔顿提供给他们包括定制马克杯在内的东西。然而在拉杰的马克杯上写着“世界上最伟大的天体物理学家”，霍华德的只写着他的名字。谢尔顿解释说他打标签的时候输入了“世界上最伟大的工程师”，但却怎么也敲不下回车键。一个更微妙的例子是当谢尔顿因为固执被踢出团队后，他得知他们的计划名字叫“莱沃帕里”时，他问到“库萨纳德威茨”（霍华德的名字在最后面而不是在中间）是不是已经取过了。
虽然佩妮既不是科学家，也不能分享小团体里的很多乐趣（帕森斯形容这个角色和其他人是“两极对立”）)，而且在早期的剧集常常和谢尔顿吵架，但是由于一些两个人独处的时间，比如当佩妮在谢尔顿生病时关心他或者在谢尔顿的朋友们去拉斯维加斯，他忘记带钥匙被锁在门外时让他进门这样的情景，他们还是成为了好朋友。谢尔顿佩妮肩膀脱臼时照顾他，以此还了这个人情。在所有这些场景中，故事的结尾都是他们中的一个人唱“软软猫”。这首歌是谢尔顿的妈妈以前在他生病的时候唱给他听的。 另一方面，谢尔顿和佩妮经常触动彼此的神经：谢尔顿经常提及佩妮受教育程度有多低，有多不整洁，佩妮则喜欢坐在他的专属座位上来惹他，玩弄食物，他们也曾开始过一次无意义的战争（佩妮在谢尔顿的洗衣夜妨碍他洗衣服，谢尔顿则把她的衣服和内衣挂在窗外示众做为回应）。不过他们也能构成非常有效率的团队，比如计划伦纳德的生日或者发展佩妮的“佩妮小花”业务，一起唱水手之歌来动员其他人。他们最终很多时间在一起，成为好朋友，彼此帮助并且给对方建议（佩妮帮谢尔顿挑选了一套在颁奖典礼上穿的西服，以及帮助寻找斯坦·李的地址，因为他没能和其他人一样与李见面；谢尔顿教佩妮物理帮助她改善和伦纳德的关系），然后，在几个情景中，他们似乎有一种谢尔顿从来没有和其他人有过的亲密行为：他们感觉不好的时候都会关心对方；他们在拥抱后都患了流感，脾气古怪且暴躁的时候一起呆在公寓里；佩妮从自己的公寓向谢尔顿呼救的时候，他的反应有些神经质并且非常迅速；在一个亲密的私人时间里他们合唱“软软猫”；佩妮开了个玩笑后谢尔顿加了一个好笑的“逗你玩”，佩妮接着回复了一个温柔的“恩……”
谢尔顿承认佩妮是他的最亲密的朋友之一（和伦纳德、拉杰一样），与此同时他只将霍华德认为是一个“难得的点头之交”，虽然他认识霍华德的时间远长于佩妮。而且即使当佩妮和伦纳德分手后谢尔顿仍然认定她为朋友，计划和她吃饭。当霍华德向他指出这种行为不对，他不应该重色轻友时，他试图保守这个秘密。事实上虽然之前他已经被迫和男生们吃饱了，他还是为了这顿饭碰上了很多麻烦（把热狗肠藏在裤子里，却碰到一只很大很有攻击性的狗狗……）。 最终伦纳德和佩妮一起监护谢尔顿，带他去迪斯尼乐园和买鞋。
谢尔顿和佩妮之前的互动得到了评论家们的赞扬。IGN的詹姆士·钱柏林写着：“庫柯和帕森斯单独的表演是非常不错的，但当他们在一起的时候，就真的精彩夺目。”电视指南的马特·罗什说到谢尔顿和佩妮“在一起的剧集常常都是大爆炸最好的”。 AV俱乐部的托德·旺德沃夫写到他们“有时是一对奇特而令人印象深刻的搭档，似乎整个剧集都是关于他们的”以及他们之间的化学反应“拥有最伟大的喜剧搭档之间的碰撞与节奏”。 查克·洛尔说谢尔顿和佩妮已经“成为了非常自然的喜剧搭档”并且他们“放大了彼此的可爱之处”。
一些粉丝坚持认为谢尔顿和佩妮之间有浪漫关系。 然而洛尔
否认了这种说法，他说到：“在创作一个为自己选择了一种独特生活方式的角色上我们已经碰到了很多麻烦，我找不到任何理由去改变它。” 旺德沃夫同样反对这种说法并写道：“电视告诉我们，任何时候一个男人和一个女人处于一种有任何一点火花在其中的某种关系之中的话，他们最终无可避免地会上床，而且我认为这是那些S&P派们所希望的，但是生活大爆炸表现给我们的是那完全没有必要”。
谢尔顿没有表现出在他现在的朋友圈之外发展人际关系的兴趣——即便是恋爱关系也一样冷淡。除去这种冷淡，谢尔顿很奇怪的吸引了至少三位女性和一位男性（包括伦纳德的母亲）的兴趣——虽然其中三次，他最开始都忽视了他们的意图。在“库珀-诺维茨基定理”这一集中谢尔顿最终厌烦了研究生雷蒙娜·诺维茨基进入他的生活并阻止了他的业余活动。在雷蒙娜要求分享科学发现的成就时他最终把她赶出了公寓。佩妮有一次问过谢尔顿的“取向”，即是指他的性取向。伦纳德回答说“我们的假设是他没有取向”，然后霍华德表述了他的理论，认为谢尔顿通过有丝分裂进行繁殖。本剧的制片人查克·洛尔说过：“谢尔顿的奇妙与独特部分在于他选择不加入任何一种关系中去——异性恋，同性恋，双性恋，任何一种性关系。
根据几个评论家的说法，谢尔顿似乎是没有性倾向的。出演过《AV俱乐部》的诺尔·莫瑞说过“给谢尔顿一个女朋友，一个基友，哪怕是一个‘炮友’都会……完全不符合这个角色的特质”。出演过TV Squad的科纳·盖勒格这样写道“谢尔顿有个女朋友是个坏主意”。 然而也有一些人反对这样的观点。《洛杉矶时报》的乔·魏斯曼写道“谢尔顿的真命天女能把他从他的壳里拽出来”。在一次采访中，帕森斯说过他认为这个角色最终会有一次浪漫的恋情。谢尔顿与伦纳德的母亲之间的关系也许是一个例证。