恩里科·费米
曼哈顿计划

逃離了紛爭不斷、即將面臨巨變的歐洲，费米於1939年1月2日安全抵达纽约。他很快就受到了5个大学的邀请出任教授，并最终选择前往哥伦比亚大学。他曾在1936年暑期在这所大学做过讲座。1938年12月，他得知德国的化学家奥托·哈恩及弗里茨·施特拉斯曼在利用中子轰击铀原子的产物中发现了元素钡。1939年，莉泽·迈特纳与她的外甥奥托·弗里施将这一现象归结为铀核发生了核裂变，并在该年1月13日通过实验验证了这一点。迈特纳与弗里施对于哈恩与施特拉斯曼的发现給出解释，並且将这一成果告知尼尔斯·玻尔。玻尔將這一突破性的發現帶過大西洋，途中分享給研究夥伴萊昂·羅森菲爾德。後來，羅森菲爾德在普林斯顿大学物理系的一次會議中透露了這一消息。当时參與會議的伊西多·拉比与威利斯·兰姆将这一消息帶回了哥倫比亞大学。不过，事后各位当事人对于当时情景说法不一。拉比表示告知费米這一消息的人是他。但費米後來却表示告诉他消息的那个人是兰姆。他这样回忆当时的情形：
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|  | 我非常清楚地记得1939年1月所发生的一切。那是我在卜平实验室工作的头一个月。一切又来得非常快。那时，玻尔正在普林斯顿大学做讲座。我记得是在一个下午，威利斯·兰姆非常兴奋地回来告诉我说玻尔透露给他核裂变被发现的好消息以及对于这个现象解释的概要。然后，在这个月的晚些的时候，我在华盛顿出席了一个会议。在会上，我们讨论了这个现象的重要性。尽管开始时有点半开玩笑，但我们还是发自心底地认为它可能是核能的来源之一。 |  |
诺达克的质疑与推测最终被证实。虽然此前费米基于计算结果否决了核裂变存在的可能性，但他当时并没有考虑到具有奇数个中子的核素俘获外来中子时释放出的结合能。费米此前宣布发现的超铀元素最终被证实并不是超铀元素而只是核裂变产物。而他获得诺贝尔物理学奖部分上是由于这个发现。因而核裂变被发现的这个消息令费米非常难堪。但他还是将这个发现添加到他的诺贝尔奖获奖感言的注脚中。
哥伦比亚大学的科学家决定核對铀原子在中子轰击下所发生核裂变。1939年1月25日，在卜平实验室的地下室，费米所参与的研究团队进行了美国国内首次核裂变实验。团队其他成员包括赫伯特·安德森（英语：）、尤金·布思、约翰·邓宁、诺里斯·格拉索（英语：）以及弗朗西斯·斯莱克（英语：）等人。第二天，由乔治·华盛顿大学及华盛顿卡内基研究所共同主持的第五届华盛顿理论物理学会议在华盛顿召开。在那届会议上，更多的物理学家了解了核裂变。这促进了对于这个现象的实验研究。
法国科学家汉斯·冯·哈尔班（英语：）、列夫·科瓦尔斯基（英语：）及弗雷德里克·约里奥-居里发现铀原子被中子轰击时放出的中子较其吸收的多。這意味著鏈式反應在理论上是可能的。费米和安德森在数周后也发现了相同现象。之后，為了確認這結果的正確性，费米及安德森又利用利奥·西拉德得到的200公斤的铀氧化物进行了更大规模的裂变实验。费米和西拉德合作设计出一種預期能夠进行自持续核反应的实验装置—核反应堆。雖然水可以有效地减缓中子运动速度，但是，水也會吸收很多中子，因此，使用水为中子减速剂时，自然界的铀并不能发生自持续的链式反应。费米基于他此前有关中子的研究，表示可以利用石墨作为减速剂。这样做可以减小中子的俘获率，从理论上或許可以实现自持续的链式反应。西拉德基于这一点提出了一个可行的设计：在石墨砖堆中穿插置入铀氧化物。這些创想在后来的实验装置裏都有所體現。西拉德、安德森及费米之后联合发表了论文《铀中中子的产生及吸收》（英語：）。但由于工作习惯与个性上的差异，费米与西拉德的合作并不愉快。
费米是最早提醒军方领导人核能的潜在影响的人士之一。他曾于1939年3月18日在美国海军部做了相关主题的讲座。他的提醒并没有获得重视。但海军还是同意向哥伦比亚大学划拨1500美元进行进一步的研究。同年，西拉德、尤金·维格纳及爱德华·泰勒向美国总统富兰克林·罗斯福递交了著名的爱因斯坦—西拉德信，提醒当局纳粹德国发展核武器的可能性。罗斯福就此决定成立铀委员会来统筹相关研究。这一委员会後來成為科學研發辦公室的一號部門——S-1委员会。
S-1委员会向费米提供大量资金购买石墨。他在卜平实验室的7层建成了石墨砖堆。到1941年8月，他又拥有6吨的铀氧化物及30吨石墨。费米利用它们在舍默霍恩楼建成了一个规模更为巨大的铀－石墨堆。
1941年12月18日，在美国对日宣战后，S-1委员会的成员再度聚首，共同面对更为紧迫的工作。委员会投入大量精力来支持浓缩铀的生产。但委员会成员阿瑟·康普顿认为其可以由钚取代。这种核原料到1944年末可以通过反应堆批量生产。他决定集中力量在芝加哥大学进行钚相关研究。费米不得不离开哥伦比亚大学，与他的研究团队一起参与在芝加哥新成立的冶金实验室。
由于当时人们还不知道自持续核反应的可能导致的后果，所以在位于市中心的芝加哥大学校内建造核反应堆并不可行。康普顿决定在离芝加哥32公里的阿贡森林保护区择地建造反应堆。但这项工程由于劳资纠纷搁浅。费米接着试图说服康普顿在芝加哥大学的斯塔格球场看台下的壁球场中建造反应堆。芝加哥1号堆在1942年11月6日正式开工，并在同年12月2日进行了临界试验（英语：）。反应堆起初被设计为球形，但最终工程只进行至反应堆恰好能进行临界试验时即中止。
这项工程是人类能源探索史上的一座里程碑。建设的每一步都经过费米的精心的筹划以及仔细的计算。当人类首次自持续的链式反应成功后，康普顿将这个消息通过加密电话告诉给美国国防研究委员会主席詹姆斯·布莱恩特·科南特。康普顿后来这样回忆当时的情景：
我拿起话筒给科南特打电话。他当时刚到哈佛大学的校长室。“吉姆，”我说，“意大利航海家刚刚到了新大陆。你应该很高兴吧。”因为我此前告诉过S-1委员会反应堆可能还需要一周或更长的时间才能完成，我带着些许歉意补充道：“地球并不像他原先估计的那样大。他在预想的时间之前到达了新大陆。”
“是吗？”科南特兴奋地回答，“当地人友好么？”
“全员顺利登陆。”
为了能使研究不影响到公众健康，反应堆迁到了阿贡。在那里，费米领导了一系列核反应实验。反应堆中产生的大量自由中子令这些实验非常顺利。实验室所研究的问题也从物理学及工程学领域延伸到了生物医疗领域。位于阿贡的实验室最初仅仅是芝加哥大学的分支机构，但到了1944年5月，实验室成为了独立的研究机构。
1943年11月4日，当位于橡树岭国家实验室的使用气冷的X-10石墨反应堆进行临界试验时，费米事必躬亲以防出现事故。技工很早就把他叫醒，以便他能监视全程。X-10反应堆投入实际运行是钚相关研究的一座里程碑。它提供了反应堆设计方面的大量数据。杜邦公司的相关人员也由此学到了反应堆的建造技术。它还生产了首批反应堆合成钚。
1944年7月，费米正式成为美国公民。同年9月，费米向汉福德B反应堆（英语：）插入了第一个铀燃料芯块。这个反应堆是为了生产大量的合成钚而设计建造的。它是由费米的研究团队设计，而后由杜邦公司建造的，规模比X-10反应堆的更为巨大，并采用水冷。随后数日，836支导热管相继装入反应堆。反应堆进入临界试验阶段。9月27日凌晨，操作者对控制棒进行调整启动反应堆。反应堆开始时运行得十分顺利，但在凌晨3时左右功率水平开始下降。到了上午6时30分，反应堆完全停止工作。军方及杜邦公司向费米的研究团队求问原因。费米考察了冷却水是否发生泄漏或沾污。第二天，反应堆又突然启动，但在几小时后由停止工作。最终费米发现之所以会出现问题主要是因为135
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引起的中子“中毒”。庆幸的是，杜邦公司并没有按照冶金实验室原先设计的只在一个圆周上铺设1500个导热管，而是在角落有添加了504个导热管。科学家原先认为这是过度施工，但费米却发现正是由于这一点，反应堆才达到原先设计的功率水平以及钚合成效率。
1944年，罗伯特·奥本海默说服费米加入他在洛斯阿拉莫斯领导执行的Y计划。这一年的9月，费米被委任为实验室的副主任，负责核物理及理论物理相关事宜。他还负责管理F部。F部下辖4个分支部门：F-1负责研制爱德华·泰勒设计的“超级”核弹；F-2负责维护“热水锅炉”反应堆；F-3由埃贡·布雷切尔（英语：）负责进行实验；F-4由安德森负责进行裂变相关研究。1945年7月16日，费米参观了三位一体核试，并通过观察爆炸产生的冲击波能将纸片吹多远估算了试验核弹的当量。他的估算结果为10千吨TNT，与实际当量18.6千吨在同一数量级。
费米与奥本海默、康普顿以及欧内斯特·劳伦斯一道向临时委员会（英语：）提供有关原子弹轰炸目标的建议。他们一致认同可以在未经预先警告的情况下轰炸工业目标。与洛斯阿拉莫斯的其他人一样，费米也是通过研究区域的公共广播系统（英语：）得知在广岛、长崎发生核爆的。费米并不相信原子弹可以震慑想要发起战争的国家，也并不认为世界政府在当时即已时机成熟，所以他没有加入洛斯阿拉莫斯科学家联合会（英语：）。