Mạc Thiên Tứ
Chiến tranh với Xiêm La > Thất bại, bỏ trốn

Đến năm 1771, khi tình hình nước Xiêm cơ bản đã ổn định; thì Trịnh Quốc Anh tái khởi động kế hoạch đông tiến mà mục tiêu lớn nhất là lùng bắt dư đảng tiền triều - Chiêu Xỉ Xoang và Chiêu Thúy. Ngoài lý do chính kể trên, Trịnh Quốc Anh cũng có tham vọng thu phục Hà Tiên vì ở đây có nhiều thương cảng làm ăn phát đạt, rất có thể trở thành đối thủ tiềm tàng của Xiêm trong tương lai. Quân Xiêm tuyên bố mục tiêu của cuộc chinh phạt là trừng trị Mạc Thiên Tứ (sử nước họ gọi là Nak Phra Sothat) vì tội chiêu mộ các thường dân thành lập quân lữ và xâm phạm hai tỉnh Chattanburi (Trạch Vấn) và Trat thuộc chủ quyền nước Xiêm để bắt bớ dân chúng một cách vô cớ.
Ngày 3 tháng 11 năm 1771, vua Xiêm xuất quân từ Thonburi. Quân Xiêm chiếm được Kampong Som và đổ bộ lên đất Hà Tiên ngày 14 tháng 11. Trịnh Quốc Anh dựng trại chỉ huy trên núi Tô Châu, và chuyển các khẩu đại bác lên đồi cao để chuẩn bị oanh kích thành phố. Vua Xiêm còn ra lệnh cho quan Samuha Nayok vây hãm hải quân của Hà Tiên, còn Phraya Phichai Aisawan Yang Jinzong viết tối hậu thư cho Mạc Thiên Tứ, giục ông chọn một trong 2 con đường: chiến đấu hoặc đầu hàng. Mạc Thiên Tứ xin 3 ngày để suy nghĩ, nhưng lại không hồi đáp gì sau 3 ngày ấy, vì ông ta chỉ mượn cớ hoãn binh chứ thực chất là phái người đến Gia Định cầu cứu họ Nguyễn. Tuy nhiên Điều khiển Gia Định là Nguyễn Cửu Khôi cho rằng năm trước Hà Tiên đã từng báo cáo thông tin sai lệch, nên ngồi im không cứu. Họ Mạc từ sau thất bại ở Trạch Vấn thì số người chết rất nhiều, quân dân còn lại rất thưa thớt. Mạc Thiên Tứ chỉ còn cách tận dụng 2000 binh trong tay để cố thủ. Ông sai con thứ hai là Mạc Tử Dung chỉ huy quân cánh trái, con thứ ba Mạc Tử Thảng chỉ huy chiến thuyền trấn giữ bến cảng. Trước đối thủ quá áp đảo về số lượng, quân Hà Tiên dần núng thế, đến nỗi "một người phải làm việc của mười người".
Đêm ngày 16 tháng 11, khi thời hạn đã hết, quân Xiêm cho phóng hỏa đốt kho thuốc sùng, rồi theo cả hai đường thủy bộ ập vào thành. Quân Mạc chống trả rất oanh liệt, song không thể kháng cự nổi hỏa lực của quân Xiêm. Nhờ có nội ứng từ trước, quân Xiêm nhân lúc Mạc Thiên Tứ giao chiến bên ngoài mà dùng một cánh quân khác ùa vào thành nội, nơi trú ngụ của gia quyến họ Mạc. Đến khi trời sáng, Mạc Thiên Tứ quay quân về cứu thì đã rơi vào tình trạng lưỡng bề thọ địch. Mạc Thiên Tứ có ý tử chiến, nhưng quan Hữu bộ dưới quyền đã lừa ông lên một chiếc thuyền giong thẳng về Châu Đốc. Vị quan chủ bộ này được Gia Định thành thông chí chép là Cai đội Đức Nghiệp hầu.
Trong khi đó ba người con trai của ông là Hiệp trấn Mạc Tử Hoàng, Chưởng quân Thắng thủy Mạc Tử Thảng và Tham tướng Mạc Tử Dung cũng đi tị nạn ở Kiên Giang dưới sự bảo hộ của người Việt. Vị vương tử Ayuthaya cũng cố gắng chạy trốn bằng thuyền, song ông ta đã bị lực lượng của Trịnh Quốc Anh tóm gọn cùng với 2 người con gái của Mạc Thiên Tứ. Trịnh Quốc Anh bèn bổ nhiệm Trần Liên làm Phraya Rachasetthi, lưu giữ vùng đất Hà Tiên mới chiếm được.
Theo gia phả họ Mạc, trên đường chạy trốn, khói đạn cuộn mù mịt, vả lại quanh đường đêu là một dải ven biên, không dùng thuyền thì không thể vượt thoát được ra ngoài, vì thế tât cả con cái, thê thiêp của ông hơn 10 người đêu bị hại, còn dân chúng thì bị chết đuối hay dẫm đạp lên nhau mà chết rất nhiều. Ba công tử lớn trốn thoát ra vùng đất thuộc Ngũ Dinh. Trong khi đó viên quan điều hộ là Hiệu điềm Cai đội Vũ Tín hầu hộ vệ thuyền của ông đi thẳng về Gia Định.