Hệ thống Xa lộ Liên tiểu bang
Hệ thống mã số xa lộ liên tiểu bang > Các xa lộ chính yếu (mang 1 và 2 chữ số)

Hoạch định mã số cho Hệ thống Xa lộ Liên tiểu bang đã được Hiệp hội Quan chức Giao thông và Xa lộ Tiểu bang Mỹ phát triển vào năm 1957. Cách sắp xếp mã số hiện nay của hiệp hội có nguồn gốc bắt đầu vào ngày 10 tháng 8 năm 1973. Bên trong Hoa Kỳ Lục địa, các xa lộ liên tiểu bang ban đầu – cũng còn được gọi là các xa lộ chính yếu hay các xa lộ liên tiểu bang 2 chữ số – được đặt số nhỏ hơn 100.
Theo hoạch định mã số, các xa lộ chạy theo hướng Đông-Tây được đặt số chẵn và các xa lộ chạy theo hướng Bắc-Nam được đặt số lẻ. Mã số xa lộ lẻ, được đánh số tăng dần từ Tây sang Đông, và mã số xa lộ chẵn tăng dần từ Nam lên Bắc (để trách nhầm lẫn với các quốc lộ Hoa Kỳ có số tăng từ đông sang tây và từ bắc xuống nam), mặc dù cũng có những trường hợp ngoại lệ cho cả hai nguyên tắc vừa nói tại một số nơi. Các số chia hết cho 5 có chiều hướng trở thành các trục lộ then chốt trong số các xa lộ liên tiểu bang chính yếu có chiều dài lớn. Các xa lộ liên tiểu bang chính yếu chạy theo hướng bắc-nam có thứ tự mã số gia tăng lên từ I-5 (I là chữ tắc của từ Interstate có nghĩa là liên tiểu bang và số 5 là mã số của xa lộ) giữa Canada và México chạy dọc Tây Duyên hải Hoa Kỳ đến I-95 giữa Canada và Miami chạy dọc theo Đông Duyên hải Hoa Kỳ. Các xa lộ liên tiểu bang chính yếu chạy theo hướng tây-đông có thứ tự mã số gia tăng lên từ I-10 giữa Santa Monica, California và Jacksonville, Florida đến I-90 giữa Seattle, Washington, và Boston, Massachusetts. Tuy nhiên, không có Xa lộ Liên tiểu bang 50 hay Xa lộ Liên tiểu bang 60 vì những xa lộ liên tiểu bang mang số như thế có khả năng đi qua các tiểu bang mà hiện tại có các Quốc lộ Hoa Kỳ mang cùng các số đó. Điều này không được cho phép trong sách chỉ dẫn quản lý xa lộ của Hoa Kỳ. Các xa lộ liên tiểu bang mang 2-số tại tiểu bang Hawaii cũng như các xa lộ liên tiểu bang trên "giấy" của Alaska và Puerto Rico được đánh số một loạt liên tục theo thứ tự được cấp quỹ mà không theo quy định số chẵn lẻ.
Một vài con số gồm 2-chữ số được dùng chung cho hai xa lộ nằm ở hai đầu đối ngược nhau (đó là I-76, I-84, I-86, và I-88, mỗi con số vừa kể được dùng chung cho hai xa lộ ở đầu phía đông và đầu phía tây gặp nhau ở một điểm nhất định nào đó). Một số trường hợp như thế xảy ra vì có sự thay đổi trong hệ thống mã số theo chính sách mới được áp dụng vào năm 1973. Trước kia, các con số có mẫu tự đi kèm được dùng cho đoạn xa lộ phụ kéo dài nhưng đi lệch hướng của xa lộ chính yếu; Ví dụ, xa lộ I-84 Tây trước đây là I-80N (N là viết tắt của từ North, có nghĩa là xa lộ đi về hướng bắc) vì nó đi về hướng bắc từ I-80. Chính sách mới nói rằng, "Không có con số chia tách mới nào (Ví dụ như I-35W và I-35E) sẽ được sử dụng nữa." Chính sách mới cũng khuyến cáo nên loại bỏ các con số chia tách hiện có sớm như có thể được; tuy nhiên, xa lộ I-35W và I-35E vẫn còn tồn tại trong Vùng đô thị Dallas–Fort Worth của Texas. Tương tự I-35W và I-35E chạy qua thành phố Minneapolis và Saint Paul, Minnesota vẫn còn tồn tại.
Chính sách của Hiệp hội Quan chức Giao thông và Xa lộ Tiểu bang Mỹ có cho phép mã số đôi (thậm chí đa mã số) để tạo sự liên tục giữa một đoạn đường trùng nhau của hai (hay nhiều) xa lộ.. Ví dụ, I-75 và I-85 có chung một đoạn đường tại thành phố Atlanta; đoạn đường 7,4 dặm (11,9 km), được gọi là "Downtown Connector" (đoạn nối khu trung tâm thành phố), được ghi cả hai tên là I-75 và I-85. Mã số đôi hay đa mã số cũng được sử dụng giữa xa lộ liên tiểu bang và Quốc lộ Hoa Kỳ miễn sao chiều dài của đoạn trùng nhau chính đáng. Trong một số trường hợp ví dụ hiếm có, hai xa lộ trùng nhau trên một đoạn đường nhưng được ghi biển chỉ dẫn là di chuyển theo hai chiều ngược nhau; một trong những đoạn đường trùng nhau nhưng nghịch chiều như đã nói là đoạn đường giữa Wytheville và Fort Chiswell, Virginia. Tại đây I-81 đi hướng bắc và I-77 đi hướng nam.