Caterina de' Medici
Nhiếp chính nước Pháp > Triều François II

François II được tôn làm Quốc vương lúc 15 tuổi. Trong một chính biến được gọi là vụ đảo chính, Hồng y Lorraine và François, Công tước Guise, cậu của Mary I của Scotland, nắm quyền sau khi Henri băng hà, và vội vã dọn đến Cung điện Louvre cùng với cặp vợ chồng trẻ. Theo tường trình của đại sứ Anh vài ngày sau đó: "Nhà Guise cai trị và quyết định mọi sự cho vương quyền Pháp". Lúc đầu, Catherine bị buộc phải hợp tác với nhà Guise, bà cũng không có chức vị chính thức nào trong triều vì lúc ấy François đã đủ lớn khôn. Tuy nhiên, trong mọi quyết định, nhà vua đều bắt đầu với câu: "Với sự hài lòng của Vương hậu, mẹ tôn kính của trẫm, và trẫm ủng hộ mọi quan điểm của người, trẫm ban chỉ…" Không chút ngại ngần, Catherine tận dụng quyền lực của mình. Một trong những hành động đầu tiên của bà là ra lệnh Diane de Poitiers hoàn trả châu báu và Lâu đài Chenonceau cho triều đình. Về sau, bà cố hết sức hủy bỏ hoặc thay đổi mọi công trình xây dựng Diane đã làm ở Chenonceau.
Anh em nhà Guise hăm hở tiến hành các cuộc bức hại nhắm vào người Kháng Cách, trong khi Catherine theo đuổi chính sách ôn hòa và phản đối nhà Guise, dù bà không hề có thiện cảm với người Huguenot (người Kháng Cách Pháp), cũng không hiểu biết gì về đức tin của họ. Người Kháng Cách quay sang tìm kiếm sự lãnh đạo của Quốc vương Navarra Antoine de Bourbon, rồi em trai của ông, Louis I nhà Bourbon, Vương công Condé, rồi Condé ủng hộ một cuộc binh biến nhằm lật đổ nhà Guise. Song âm mưu bị lộ, nhà Guise dời triều đình đến Lâu đài Amboise kiên cố, xua quân đột kích vào khu rừng bao quanh lâu đài, giết nhiều quân nổi dậy kể cả viên chỉ huy La Renaudie. Những người khác bị chết đuối trên sông hoặc bị treo cổ trước sự chứng kiến của Catherine và triều đình.
Tháng 6 năm 1560, Michel de l'Hôpital được bổ nhiệm làm Tể tướng. Ông tìm kiếm sự hậu thuẫn của các định chế hợp hiến của nước Pháp, và hợp tác chặt chẽ với Catherine trong nỗ lực bảo vệ luật pháp trước tình trạng nhiễu nhương đang tràn lan. Thấy không cần phải trừng phạt phe Kháng Cách bởi vì họ thờ phụng trong nhà riêng và cũng không tìm cách vũ trang, ngày 20 tháng 8 năm 1560, Catherine và Tể tướng triệu tập hội nghị các nhà quý tộc tại Fontainebleau. Các sử gia xem sự kiện này như là một sự thể hiện tính cách của Catherine trong cương vị một chính khách. Trong khi đó, mùa thu năm 1560, Condé bắt đầu chiêu tập binh mã và tấn công các thị trấn ở miền nam. Catherine cho đòi Condé và ra lệnh bắt giam khi ông vừa về triều. Condé bị đem ra xét xử, kết tội chống lại triều đình, và bị án tử hình.
Khi Catherine biết François II sắp chết, bà mở cuộc thương thảo với Antoine de Bourbon, theo đó Nhà Bourbon khước từ quyền nhiếp chính đối với nhà vua sắp kế vị, Charles IX, đổi lại bà sẽ thả em trai của ông là Condé. Nhờ đó, khi François II qua đời vào ngày 5 tháng 12 năm 1560, Hội đồng Cơ mật tôn Catherine làm Toàn quyền nước Pháp (Gouvernante de France), với rất nhiều quyền lực. Bà viết thư cho con gái Élisabeth: "Mục đích chính của mẹ là tôn vinh Thiên Chúa trong mọi sự, và bảo vệ quyền lực của mẹ, không phải cho mẹ, nhưng cho sự tồn tại của vương quốc, và cho sự tốt lành của tất cả anh em trai của con".