Bệnh Alzheimer
Nguyên nhân

Các nhà khoa học đã đưa ra một số giả thuyết để giải thích nguyên nhân của bệnh này. Giả thuyết cổ điển nhất là giả thuyết về hệ thống truyền đạt thần kinh bằng acetylcholin (cholinergic), giả thuyết này là cơ sở cho đa số các loại thuốc điều trị hiện nay. Nó đề xuất rằng bệnh Alzheimer là do giảm tổng hợp của chất truyền đạt thần kinh acetylcholin. Tuy nhiên giả thuyết cholinergic đã không được ủng hộ gần đây, chủ yếu vì thuốc dùng để điều trị thiếu hụt acetylcholine thực sự không có hiệu quả đối với bệnh nhân. Các hiệu ứng liên quan đế hệ thống truyền đạt thần kinh bằng acetylcholin khác cũng được đề xuất, như việc tích tụ số lượng lớn các amyloid, dẫn đến việc viêm thần kinh lan dần.
Năm 1991, giả thuyết amyloid cho rằng sự tích tụ của amyloid beta (Aβ) là nguyên nhân cơ bản của bệnh. Một cơ sở ủng hộ giả thuyết này là do vị trí của gen sản xuất protein tiền chất amyloid (APP) nằm trên nhiễm sắc thể 21 trong khi những người mắc hội chứng Down (có 3 nhiễm sắc thể 21) tức là có thêm 1 phiên bản của gen APP thì hầu hết đều mắc bệnh Alzheirmer ở độ tuổi trên 40. Đồng thời, đột biến gen APOE4, một yếu tố nguy cơ di truyền của bệnh Alzheimer, gây ra việc tích tụ quá nhiều amyloid trong não trước khi có các biểu hiện của bệnh Alzheimer xuất hiện. Vì vậy sự tích tụ Aβ luôn có trước các biểu hiện bệnh Alzheimer trên lâm sàng. Một bằng chứng nữa là ở chuột bị biến đổi gen để biểu hiện 1 dạng đột biến của gen APP ở người đã cho thấy có các đám rối sợi amyloid và các bệnh lý của não tương tự trong bệnh Alzheimer như sự suy giảm khả năng học hỏi về không gian.
Một loại vắc-xin thử nghiệm đã cho thấy khả năng loại bỏ các mảng rối amyloid trong 1 giai đoạn thử nghiệm lâm sàng sớm trên con người, nhưng nó không có tác động đáng kể đến việc mất trí nhớ. Các nhà nghiên cứu đã dẫn đến nghi ngờ những đoạn Aβ ngắn - tập hợp của một số đơn phân Aβ (không phải dạng mảng) là dạng Aβ gây bệnh chủ yếu. Những đoạn ngắn này có độc tính, còn được gọi là phối tử có nguồn gốc amyloid khuếch tán được (amyloid-derived diffusible ligands (ADDLs)). Chúng liên kết với thụ thể bề mặt của nơ-ron thần kinh và thay đổi cấu trúc của khớp thần kinh (xy-náp thần kinh), do đó ngăn cản dẫn truyền tín hiệu thần kinh. Một thụ thể của Aβ có thể là protein prion, cùng loại protein có liên quan đến bệnh bò điên và 1 bệnh tương tự ở người là bệnh Creutzfeldt-Jakob, do đó có sự liên quan giữa các cơ chế của các bệnh thần kinh đó với cơ chế của bệnh Alzheimer.
Trong năm 2009, lý thuyết này đã được cập nhật rằng một họ hàng gần của protein amyloid beta (không nhất thiết phải là chính amyloid beta) có thể là thủ phạm chính trong căn bệnh này. Lý thuyết này cho rằng một cơ chế liên quan với amyloid - có tác dụng cắt bỏ bớt các cầu nối thần kinh trong não bộ trong giai đoạn phát triển nhanh chóng ở trẻ con - có thể bị kích hoạt bởi quá trình lão hóa sau này, làm mất dần tế bào thần kinh ở bệnh Alzheimer. N-APP, một đoạn ở phía đầu amine của protein APP, nằm cạnh đoạn amyloid beta và được cắt bỏ khỏi APP bởi cùng một loại enzyme. N-APP kích hoạt chuỗi phản ứng tự hủy bằng cách bám vào một thụ thể thần kinh gọi là thụ thể chết 6 (DR6, hay còn gọi là TNFRSF21). DR6 được biểu hiện nhiều ở những vùng não bị ảnh hưởng nhiều nhất bởi bệnh Alzheimer, vì vậy rất có thể chuỗi phản ứng N-APP/DR6 của quá trình lão hóa của não đã bị kích hoạt để gây bệnh. Trong mô hình này, amyloid beta đóng vai trò bổ sung, bằng cách làm giảm chức năng xy-náp.
Một nghiên cứu vào năm 2004 đã thấy rằng sự tích tụ các mảng amyloid không tương quan nhiều lắm với việc mất các nơ-ron. Nghiên cứu đó hỗ trợ cho giả thuyết tau là các thể bất thường của protein tau khởi đầu cho chuỗi phản ứng gây bệnh. Trong mô hình này, các protein tau bị photphorylate hóa quá nhiều sẽ bắt cặp với các sợi tau khác. Cuối cùng, chúng hình thành các đám rối sợi thần kinh (neurofibrillary tangles) bên trong thân tế bào thần kinh. Khi điều đó xảy ra, các vi ống tế bào (microtubule - là thành phần cấu tạo của khung xương tế bào) bị tan rã, làm hỏng hệ thống vận chuyển của nơ ron. Điều này đầu tiên sẽ làm hỏng các chức năng liên lạc hóa sinh giữa các nơ-ron và sau đó gây chết tế bào.
Virus Herpes simplex loại 1 cũng được cho là một nguyên nhân gây bệnh ở những người mạng gen apoE nhạy cảm với virus này.
Một giả thuyết khác xác nhận rằng bệnh này là do sự phá hủy myelin trong não do lão hóa. Sự mất mát myelin dẫn đến giảm khả năng dẫn truyền trong trục thần kinh (axon), vì thế mất dần các nơ ron già cũ. Quá trình phân hủy myelin thải ra sắt cũng góp phần gây phá hủy thêm thần kinh. Quá trình sửa chữa myelin trong cân bằng nội môi góp phần vào sự tích tụ protein như các protein amyloid beta và tau.
Ứng kích oxy hóa cũng là một nguyên nhân đáng kể trong việc hình thành bệnh.
Các bệnh nhân AD cho thấy 70% bị giảm mất tế bào ở nhân lục (locus coeruleus), nơi sản sinh ra hooc môn norepinephrine (ngoài chức năng là 1 chất truyền đạt thần kinh) thường khuếch tán ở những chỗ giãn mạch như một chất kháng viêm nội sinh trong môi trường xung quanh nơ-ron, tế bào thần kinh đệm và các mạch máu trong các vùng vỏ não mới và hồi hải mã. Các nghiên cứu đã cho thấy rằng norepinephrine kích thích các tế bào thần kinh đệm microglia ở chuột ngăn chặn sự sản xuất các cytokine do tác dụng của Aβ và sự thực bào của Aβ. Điều đó cho thấy sự suy giảm nhân lục có thể là một nguyên nhân gây tăng sự tích tụ Aβ trong não bệnh nhân Alzheimer.