Warfarin
Lịch sử

Vào đầu những năm 1920, đã có một sự bùng phát của một căn bệnh gia súc không được công nhận trước đó ở miền Bắc Hoa Kỳ và Canada. Gia súc bị xuất huyết sau các triệu chứng nhỏ và đôi khi, tự phát. Ví dụ, 21 trong 22 con bò chết sau khi lấy sừng và 12 trong số 25 con bò đực chết sau khi thiến. Tất cả những con vật này đã chảy máu đến chết.
Năm 1921, Frank Schofield, một nhà nghiên cứu bệnh học về thú y ở Canada, đã xác định rằng gia súc đã ăn thịt lợn ủ chua làm từ cỏ ba lá ngọt và điều này đã hoạt động như một chất chống đông mạnh. Chỉ có cỏ khô được làm từ cỏ ba lá ngọt (trồng ở các bang phía bắc Hoa Kỳ và ở Canada từ đầu thế kỷ này) đã tạo ra căn bệnh này. Schofield tách thân cây cỏ ba lá và cây thân thảo bị hỏng khỏi cùng một chiếc cỏ khô, và cho một chú thỏ khác ăn chúng. Con thỏ đã ăn phải thân cây tốt vẫn còn tốt, nhưng con thỏ đã ăn phải các thân cây bị hỏng chết vì bệnh huyết thanh. Một thí nghiệm trùng lặp với một mẫu cỏ khác nhau cho kết quả tương tự. Năm 1929, bác sĩ thú y Bắc Dakota, L.M. Roderick đã chứng minh rằng tình trạng này là do thiếu prothrombin hoạt động.
Nhận dạng của chất chống đông trong cỏ ba lá ngọt bị hỏng vẫn là một bí ẩn cho đến năm 1940. Năm 1933 Karl Paul Link và phòng thí nghiệm của ông và các nhà hóa học làm việc tại Đại học Wisconsin đã đề ra cách cô lập và đặc trưng hóa chất xuất huyết từ cỏ khô. Phải mất năm năm cho sinh viên của Link, Harold A. Campbell để hồi phục 6 mg chất chống đông kết tinh. Kế tiếp, sinh viên Link của Mark A. Stahmann tiếp quản dự án và bắt đầu việc khai thác quy mô lớn, cô lập 1,8 g chất chống đông kết tinh trong vòng 4 tháng. Điều này làm đủ tư liệu cho Stahmann và Charles F. Huebner để kiểm tra kết quả của họ chống lại Campbell và để mô tả kỹ toàn bộ hợp chất. Thông qua các thí nghiệm suy thoái, họ đã xác định thuốc chống đông là 3,3'-methylenebis- (4-hydroxycoumarin), sau này được gọi là dicoumarol. Họ đã xác nhận kết quả của họ bằng cách tổng hợp dicoumarol và chứng minh vào năm 1940 rằng nó giống hệt với tác nhân tự nhiên xảy ra.
Dicoumarol là một sản phẩm của phân tử thực vật coumarin (không nên nhầm lẫn với Coumadin, tên thương mại sau đó của warfarin). Coumarin bây giờ được biết là có mặt trong nhiều loại thực vật, và tạo ra mùi hương ngọt ngào của cỏ tươi hoặc cỏ khô hay các loại cỏ như cỏ ngọt; trên thực tế, nội dung về coumarin của nhà máy này có trách nhiệm với tên gọi chung của "cỏ ba lá ngọt", được đặt tên theo mùi ngọt ngào, chứ không phải vị đắng của nó. Chúng có mặt trong woodruff (Galium odoratum, Rubiaceae), và ở các mức độ thấp hơn trong cam thảo, hoa oải hương và các loài khác. Tuy nhiên, coumarins không ảnh hưởng đến sự đông máu hoặc tác dụng giống warfarin, nhưng trước tiên phải được chuyển hóa bằng các loại nấm khác nhau thành các hợp chất như 4-hydroxycoumarin, sau đó tiếp tục (với sự xuất hiện của formaldehyde tự nhiên) vào dicoumarol, để có bất kỳ tính chất thuốc chống đông. Sự tấn công của nấm gây hại cho cây thân thảo cỏ chết chóc đã giải thích sự hiện diện của chất chống đông chỉ có trong cỏ ủ chua thối rữa; dicoumarol được coi là một sản phẩm lên men và mycotoxin.
Trong vài năm tới, nhiều hóa chất tương tự (đặc biệt là 4-hydroxycouramins với một chất thơm vị lớn ở vị trí 3) được tìm thấy có cùng tính chất chống đông máu. Thuốc đầu tiên trong lớp được buôn bán và sản xuất rộng rãi là dicoumarol, được cấp bằng sáng chế năm 1941 và sau đó được sử dụng làm dược phẩm. Karl Link tiếp tục nghiên cứu phát triển thuốc chống đông máu dựa trên coumarin để sử dụng làm chất độc cho động vật gặm nhấm, dẫn đến sự ra đời của warfarin vào năm 1948. Tên gọi "warfarin" bắt nguồn từ từ viết tắt WARF, đối với Quỹ nghiên cứu Alumni Wisconsin + kết thúc -arin chỉ ra mối liên hệ với coumarin. Warfarin lần đầu tiên được đăng ký để sử dụng như một loại thuốc trừ chuột ở Hoa Kỳ vào năm 1948, và đã được phổ biến ngay lập tức. Mặc dù warfarin đã được phát triển bởi Link, Tổ chức nghiên cứu cựu sinh viên Wisconsin đã hỗ trợ tài chính cho nghiên cứu và đã được chỉ định bằng sáng chế.
Sau một tai nạn xảy ra vào năm 1951, khi một quân nhân Hoa Kỳ thử nghiệm tự sát bằng nhiều liều warfarin trong thuốc trừ chuột nhưng hồi phục hoàn toàn sau khi đưa đến bệnh viện và được điều trị bằng vitamin K (sau đó được gọi là thuốc giải độc đặc hiệu), các nghiên cứu bắt đầu bằng việc sử dụng warfarin như thuốc chống đông máu điều trị. Nó được tìm thấy thường cao hơn dicoumarol, và năm 1954 đã được chấp thuận cho sử dụng y tế ở người. Một người nhận ra warfarin sớm là chủ tịch Mỹ Dwight Eisenhower, người đã được kê đơn thuốc sau khi bị đau tim vào năm 1955.
Cơ chế tác động chính xác vẫn còn chưa được biết đến cho đến khi nó được chứng minh rằng, vào năm 1978, warfarin ức chế enzyme epoxide reductase và do đó can thiệp vào chuyển hóa vitamin K.
Người ta đã khẳng định rằng Lavrenty Beria, Nikita Khrushchev và những người khác đã cùng nhau dùng warfarin để tấn công nhà lãnh đạo Liên Xô Joseph Stalin. Warfarin không vị và không màu, và tạo ra các triệu chứng tương tự như những gì mà Stalin trưng bày.