DNA
Tương tác với protein > Protein liên kết DNA

Tương tác của DNA (màu cam) với protein histone (màu lam). Những amino acid cơ bản của protein liên kết với các nhóm phosphat tính acid trên DNA.
Các protein cấu trúc liên kết với DNA là những ví dụ đã được nghiên cứu khá kĩ về tương tác không đặc hiệu DNA-protein. Bên trong nhiễm sắc thể, DNA được giữ trong phức hợp với protein cấu trúc. Những protein này tổ chức DNA thành một cấu trúc thắt đặc gọi là chất nhiễm sắc (chromatin). Trong sinh vật nhân thực, cấu trúc này bao gồm DNA liên kết với phức hợp các đơn vị protein cơ sở nhỏ gọi là histone, trong khi ở sinh vật nhân sơ lại có nhiều loại protein tham gia hơn. Các histone tạo thành một phức hợp dạng đĩa gọi là nucleosome, với chuỗi xoắn kép DNA bao quanh bề mặt cấu trúc bằng hai vòng xoắn. Những tương tác không đặc hiệu được hình thành thông qua các phần dư cơ bản trong histone, tạo ra liên kết ion với bộ khung đường-phosphat có tính acid của DNA, và do vậy phần lớn tương tác là độc lập với trình tự các base. Những phản ứng hóa học làm thay đổi các amino acid cơ bản này bao gồm phản ứng methyl hóa, phosphoryl hóa và acethyl hóa. Những thay đổi hóa học này làm ảnh hưởng tới cường độ tương tác giữa DNA và histone, khiến cho các nhân tố phiên mã trở nên dễ dàng hoặc khó tiếp cận được với DNA và do vậy thay đổi tốc độ quá trình phiên mã. Những protein liên kết DNA không đặc hiệu khác trong chất nhiễm sắc bao gồm các nhóm protein có tính linh động cao mà khi liên kết có thể uốn hoặc làm vặn DNA. Các protein này có vai trò quan trọng trong việc sắp uốn nucleosome và xếp đặt chúng thành những cấu trúc lớn hơn tạo thành nhiễm sắc thể.
Có một nhóm protein liên kết DNA đặc biệt là các protein chỉ liên kết đặc hiệu với một mạch đơn DNA. Ở người, protein A phục vụ quá trình nhân đôi DNA là protein được hiểu biết rõ ràng nhất trong nhóm này và tham gia vào những quá trình khi hai mạch xoắn kép đã tách rời nhau, bao gồm sao chép DNA, tái tổ hợp và sửa chữa DNA. Những protein liên kết này giúp ổn định hóa mạch đơn DNA và bảo vệ nó khỏi hiện tượng hình thành cấu trúc vòng gấp kẹp tóc (stem-loop/hairpin loop) hoặc bị phân cắt bởi enzyme nuclease.
Ngược lại, có những protein khác phải biến đổi cấu hình để liên kết với những trình tự DNA riêng biệt. Lĩnh vực nghiên cứu sâu rộng nhất về những protein này đó là nghiên cứu nhiều loại nhân tố phiên mã (transcription factor) khác nhau, đây chính là các protein điều hòa quá trình phiên mã. Mỗi nhân tố phiên mã liên kết với một tập hợp cụ thể các trình tự DNA và kích hoạt hoặc ức chế hoạt động phiên mã của gene tại những trình tự gần với vùng khởi động của chúng. Nhân tố phiên mã thực hiện vai trò này theo hai cách. Đầu tiên, chúng có thể gắn với RNA polymerase chịu trách nhiệm cho quá trình phiên mã, hoặc trực tiếp hoặc gián tiếp thông qua các protein trung gian; giúp định vị polymerase tại vùng gene khởi động và cho phép bắt đầu phiên mã. Hoặc cách khác, nhân tố phiên mã có thể gắn với enzyme làm biến đổi các histone ở vùng khởi động. Điều này làm thay đổi khả năng tiếp cận của polymerase với mạch khuôn DNA.
Do những DNA đích này xuất hiện trong toàn thể bộ gene sinh vật, vì vậy những thay đổi trong hoạt động của một loại nhân tố phiên mã có thể ảnh hưởng tới hàng nghìn gene. Hệ quả là, những protein này thường là mục tiêu của các quá trình truyền tín hiệu tải nạp (signal transduction) mà điều khiển sự đáp ứng đối với những thay đổi của môi trường hoặc biệt hóa tế bào và điều khiển sự phát triển. Nét đặc trưng của những tương tác của các nhân tố phiên mã với DNA đến từ các protein tạo nhiều tiếp xúc với các cạnh của các base DNA, cho phép chúng "đọc" được trình tự DNA. Phần lớn những tương tác với base diễn ra ở rãnh lớn, nơi có thể tiếp xúc nhiều nhất với các base.