Thảm sát Trường Trung học Columbine
Vụ thảm sát > Khai hỏa

Khi những quả bom trong căng tin không nổ, Harris và Klebold gặp nhau cạnh xe của Harris, chúng mang hai khẩu shotgun, một khẩu carbine và một khẩu súng ngắn tự động (tất cả đặt trong một túi vải và một balô), cùng bước về căng tin. Chúng leo lên bậc thang trên cùng ở Cổng Tây, đây là địa điểm cao nhất trong trường. Từ đó có thể quan sát cửa hông khu căng tin tại chân cầu thang, cổng tây ở phía trái và sân điền kinh ở bên phải.
Lúc 11:19 sáng, một nhân chứng nghe Eric la lên "Đi! Đi!". Đó là lúc hai sát thủ khởi sự bóp cò súng shotgun nhắm vào Rachel Scott và Richard Castaldo, hai học sinh này đang dùng bữa trưa trên bãi cỏ bên trái chúng (cạnh Cổng Tây). Scott lãnh 4 phát đạn chết ngay lập tức, còn Castaldo bị thương nặng. Đến nay vẫn chưa rõ ai là người khai hỏa đầu tiên và ai bắn chết Scott. Có nhiều lời đồn đoán về nguyên nhân của vụ thảm sát, không loại trừ khả năng nhắm vào các tín hữu Cơ Đốc, có người cho rằng các sát thủ đã hỏi Scott có tin Chúa không, khi Scott trả lời, "bạn biết rằng tôi tin" thì họ kết thúc mạng sống của cô.
Kế đó, Harris cởi áo choàng, lấy khẩu carbine bán tự động và nhắm vào cầu thang phía Tây. Daniel Rohrbough và hai người bạn, Sean Graves và Lance Kirklin, đang đi lên cầu thang, đột nhiên thấy mình trở thành mục tiêu của hắn. Kirlin thuật lại rằng khi vừa nhìn thấy hai sát thủ đứng ở phía trên, thì chúng đã nổ súng nhắm vào anh. Bị trúng đạn ở ngực, Rohrbough ngã nhào vào Graves; một viên đạn trúng chân Graves. Chúng quay mũi súng sang Kirklin, khi ấy đang đứng ngang chúng. Cả ba học sinh đều bị thương. Harris và Klebold bắt đầu bắn về hướng nam, nhắm vào năm học sinh đang ngồi trên bãi cỏ cạnh cầu thang, đối diện với Cổng Tây. Michael Johnson bị trúng đạn nhưng cố chạy thoát. Mark Taylor ngã trên đất, không chạy được nên giả chết. Ba người còn lại chạy thoát. Khi cuộc tàn sát đang tiếp diễn, Sean Graves cố gượng dậy và lết xuống lần theo cầu thang ra cửa hông căng tin trước khi quỵ xuống ngay trước cửa. Klebold bước xuống cầu thang để vào căng tin, bắn thêm một phát vào mặt Lance Kirlin, khiến anh bị thương nặng. Khi thấy Daniel Rohrbough đang cố bò từng bậc cấp xuống chân cầu thang, Klebold lôi anh đứng lên và kê súng vào lưng nã đạn, giết chết cậu học sinh, rồi hắn đi xuống hết cầu thang bước vào căng tin, nhưng bước qua Sean Graves, lúc ấy đang bị thương nằm ngay cửa. Có lẽ do Klebold bận kiểm tra xem tại sao những quả bom định hướng đã không phát nổ. Khi Klebold vào căng tin, Harris khởi sự bắn vào một vài học sinh đang ngồi cạnh lối vào căng tin, gây thương tích cho Anne-Marie Hochhalter khi cô gái đang tìm cách chạy trốn. Chỉ vài giây sau, Klebold quay trở lại với Harris tại đầu cầu thang.
Hai sát thủ thử bắn vào những học sinh đang đứng gần sân bóng đá chỉ cách đó vài mét, nhưng không trúng đích, rồi chúng ném bom ống vào bãi đậu xe, mái nhà, khu đồi ở phía đông, nhưng không quả nào phát nổ. Bên trong trường học, cô giáo Patti Nielson, khi nghe tiếng động cùng với một học sinh, Brian Anderson, bước ra Cửa Tây. Cô giáo định ra ngoài để bảo hai học sinh "tắt máy đi" vì nghĩ rằng họ đang quay video hoặc đang đùa giỡn. Khi Anderson mở cánh cửa đầu của hai lớp cửa, Harris và Klebold khai hỏa làm Anderson bị thương vì mảnh kính vỡ trong khi Nielson bị mảnh đạn găm vào vai. Kinh hãi, cô giáo vội đứng dậy, chạy băng qua sảnh vào thư viện, bắt đầu báo động cho tất cả học sinh bên trong, yêu cầu họ núp dưới bàn và giữ im lặng, rồi cô gọi 911 và cố ẩn mình bên dưới quầy thư viện. Brian Anderson kẹt lại giữa hai lớp cửa.
Khi ấy, một cảnh sát viên đã kịp đến hiện trường, nhắm bắn Harris và Klebold để cứu Brian Anderson. Anderson thoát ra, chạy đến thư viện, vào phòng nhân viên, nấp ở đó cho đến khi cuộc tàn sát chấm dứt. Harris bắn mười phát súng nhắm vào viên cảnh sát khi người này đang liên lạc trên sóng radio theo Mã 33 (dành cho cảnh sát trong trường hợp khẩn cấp). Khi súng kẹt đạn, Harris chạy vào bên trong với Klebold. Hai sát thủ đi xuống Hành lang Bắc, ném bom ống và bắn bất cứ ai chúng thấy. Stephanie Munson trúng đạn vào mắt cá chân nhưng cố ra khỏi trường và vào một ngôi nhà bên kia đường. Sau đó, hai hung thủ trở lại Cửa Tây và quay sang Hành lang Thư viện.
Trước đó, huấn luyện viên William "Dave" Sanders đưa học sinh ra khỏi khu căng tin theo cầu thang lên tầng hai. Khi Sanders và một học sinh đến khúc quanh cầu thang từ Hành lang Thư viện thì bắt gặp hai sát thủ đang đi theo khúc quanh ở Hành lang Bắc, họ vội quay lại và chạy theo hướng khác (người ta tin rằng Sanders chạy về thư viện để giúp di tản những học sinh khác đang ở đây). Chúng nhắm bắn vào hai người, Sanders bị trúng đạn ở ngực, trong khi em học sinh bị bắn trượt, chạy vội vào lớp khoa học SCI-1 để báo động cho giáo viên ở đây. Hai sát thủ trở lên Hành lang Bắc, Sanders cố bò vào khu khoa học, được một giáo viên khác kéo vào lớp khoa học SCI-1. Hai học sinh cố sơ cứu cho Sanders và liên lạc với cảnh sát ở bên ngoài, nhưng Sanders chết vào khoảng 3:00 chiều. Ông là giáo viên duy nhất thiệt mạng trong vụ bắn giết này.