Nhà Tây Sơn
Lật đổ chúa Nguyễn > Tiến đánh Gia Định

Tạm yên mặt Bắc, Tây Sơn tập trung lực lượng tiếp tục việc chinh phục phía nam. Trong gần 10 năm (từ 1776 đến 1783) quân Tây Sơn nhiều lần vào đánh chiếm Gia Định.
Bấy giờ Nguyễn Phúc Thuần ở Gia Định được Mạc Thiên Tứ giúp sức, lại có thêm hàng tướng Tây Sơn là Lý Tài, thế lực được củng cố.
Trước tình hình đó, tháng 2 năm 1776, Nguyễn Nhạc cử Nguyễn Lữ làm Tiết chế đem quân đánh Gia Định, lấy được thành Sài Côn, chúa Nguyễn không đề phòng nên đại bại, phải chạy ra Trấn Biên (tức là Biên Hòa). Nguyễn Lữ đem lương thực cướp được chở về Quy Nhơn.
Tháng 3 năm 1776, Nguyễn Nhạc cho đắp thành Trà Bàn, tự xưng Tây Sơn Vương, đúc ấn tín. Phong Nguyễn Lữ làm Thiếu phó, Nguyễn Huệ làm Long Nhương tướng quân và phong chức cho người mình.
Sau khi Tống Phúc Hiệp mất, giữa Đỗ Thanh Nhân và Lý Tài phát sinh mâu thuẫn, Lý Tài thế lực lớn mạnh, tháng 11 năm 1776, ép chúa Nguyễn nhường ngôi cho Nguyễn Phúc Dương.
Tháng 1 năm 1777, Trịnh Sâm phải phong cho Nguyễn Nhạc trấn thủ Quảng Nam tuyên úy đại sứ.
Tháng 3 năm 1777, Nguyễn Nhạc cử Nguyễn Huệ làm tướng đánh Gia Định lần thứ 2. Lý Tài thua trận, bỏ chạy khỏi thành, đưa 2 chúa Nguyễn về Hóc Môn, sau lại thua trận phải rút khỏi Hóc Môn, nhưng bị quân Tây Sơn phong tỏa nên cùng đường buộc phải mang tàn quân chạy về Ba Giòng – căn cứ quân Đông Sơn của Đỗ Thanh Nhân, và bị quân Đông Sơn tiêu diệt.
Tháng 4 năm 1777, dưới sự chỉ huy của Nguyễn Huệ, quân Tây Sơn lại đánh quân Nguyễn. Nguyễn Phúc Dương và Nguyễn Phúc Thuần bỏ trốn nhưng đều không thoát, bị bắt đem xử tử vào cuối năm 1777. Một Hoàng tôn tên là Nguyễn Ánh (Nguyễn Phúc Ánh), con trai của Nguyễn Phúc Luân, lúc đó 15 tuổi, chạy thoát ra đảo Thổ Chu.
Mỗi năm cứ đến mùa gió thuận thì binh Tây Sơn trẩy thuyền vào Nam ruồng kiếm, quyết tận diệt dòng chúa Nguyễn Phúc.
Tuy nhiên, lần nào cùng vậy, sau khi chiếm được Gia Định, chủ tướng (Nguyễn Lữ hoặc Nguyễn Huệ) và quân chủ lực của Tây Sơn rút về giao lại cho một bộ tướng coi giữ, chỉ một thời gian sau lực lượng họ Nguyễn lại tụ tập và nhanh chóng chiếm lại vùng Nam Bộ. Nguyễn Ánh được tướng Đỗ Thanh Nhân (Nhơn) đón và lập làm chúa Nguyễn mới (1778). Ánh tụ tập lại lực lượng trung thành, khởi binh từ đất Long Xuyên, đánh đuổi quân trấn thủ Tây Sơn tại Gia Định, lấy lại thành Sài Gòn. Bấy giờ Nguyễn Ánh mới được các tướng tôn làm Đại Nguyên súy, Nhiếp quốc chính. Nguyễn Ánh tập trung củng cố lực lượng. Tháng 5 năm 1778, Nguyễn Ánh chiếm Bình Thuận. Năm 1780, Nguyễn Ánh xưng vương.
Quân Tây Sơn nhiều lần đánh vào Nam và truy sát nhưng nhờ may mắn, Ánh đều trốn thoát, có lần phải lênh đênh ngoài biển dưới bão mấy ngày.
Năm 1781, nội bộ họ Nguyễn bất hòa do Nguyễn Ánh giết chết Đỗ Thanh Nhân nhưng tháng 5 năm đó, Ánh vẫn đem quân đánh Bình Khang, song không thắng, phải rút lui.
Tháng 3 năm 1782, Nguyễn Huệ đem quân đánh Gia Định lần thứ tư, đem quân đánh Cần Giờ. Nguyễn Ánh dàn quân chống cự, nhưng quân Tây Sơn cứ ào ạt tiến tới, Nguyễn Ánh thua trận, lui về Bến Nghé. Nguyễn Huệ đuổi theo, Nguyễn Ánh chạy về Ba Giồng, rồi về Hậu Giang, sai Nguyễn Hữu Thụy sang Xiêm cầu viện, Nguyễn Ánh trốn ra đảo Phú Quốc.
Khi cơ bản chinh phục được họ Nguyễn, tăng cường sức mạnh và uy thế, năm 1778, sau khi giết được Nguyễn Phúc Thuần và Nguyễn Phúc Dương, Nguyễn Nhạc tự xưng làm vua, lập triều đại Tây Sơn, đặt niên hiệu là Thái Đức, đóng đô tại thành Quy Nhơn (thành Đồ Bàn cũ của nước Chiêm Thành), đổi tên thành Hoàng đế thành, phong cho Nguyễn Lữ làm Tiết chế, Nguyễn Huệ là Long Nhương tướng quân, không ràng buộc với chúa Trịnh nữa.