Thành Cát Tư Hãn
Buổi cuối cai trị: tây phạt và trở về Trung Quốc (1216–1227) > Phạt Khwarazm (1219–1221)

Bài chi tiết: Chiến tranh Mông Cổ – Khwarazm
Thành Cát Tư hiện đã kiểm soát hoàn toàn phần phía đông của Con đường Tơ lụa, có biên tế áp sát Đế quốc Khwarazm, chính thể mà bấy giờ cai trị phần lớn Trung Á, Ba Tư và Afghanistan. Giới thương gia ở cả hai bên đầu mút đều đã nóng lòng muốn trao đổi trở lại, hoạt động mà bấy lâu bị ngưng trệ dưới thời cai trị của Khuất Xuất Luật; vua Khwarazm là Muhammad II đã cử một thương đoàn xuất hành ngay sau khi Trung Đô thất thủ, trong khi Thành Cát Tư đã ra chỉ huấn cho các thương gia của mình thu mua lụa và sắt tốt từ Trung và Tây Á. Nhiều thành viên của altan uruq đã đầu tư vào một phái đoàn gồm 450 thương nhân đem theo nhiều gồm sứ, được cử tới Khwarazm vào năm 1218. Thống đốc của Khwarazm tại thị trấn biên tiền Otrar là Inalchuq đã tự ý ra lệnh tàn sát thương đoàn này dựa trên cáo buộc gián điệp và cướp hết số hàng họ mang theo; Muhammad, vốn đã hồ nghi ý đồ của Thành Cát Tư Hãn từ lâu, dung túng hoặc làm ngơ trước hành động phá lệ của liêu thuộc. Một sứ đoàn Mông Cổ khác được cử đi để giải tỏa căng thẳng, song Muhammad tiếp tục cho giết kẻ đứng đầu và hạ nhục những kẻ còn lại. Vụ việc khiến Thành Cát Tư hết sức phẫn nộ, ông liền cho Hoa Mộc Lê ở lại trấn giữ miền Hoa Bắc và khởi binh trừng phạt Khwarazm.
Đế quốc của Muhammad tuy rộng lớn nhưng thiếu đoàn kết: ông ta cai trị cùng thân mẫu Terken Khatun trong một cơ cấu mà sử gia Peter Golden gọi là "lưỡng đầu chế phiền phức", với những chính sách tập trung hóa và gây hấn không được lòng giới quý tộc và dân chúng. Vì những lý do đã nêu cùng nhiều nguyên nhân khác, Muhammad không nghênh chiến với quân Mông mà chỉ đồn trú binh lính bất tuân phục trong các thành trì. Điều này cho phép khinh kỵ binh Mông Cổ phát huy tối đa lợi thế cơ động bên ngoài tường thành. Cuộc chiến mở màn với trận vây hãm Otrar vào mùa thu năm 1219, kéo dài ngót năm tháng và kết thúc với thắng lợi cuối cùng của Mông Cổ vào tháng 2 năm 1220; Inalchuq rốt cuộc bị xử tử. Hẵng lúc còn bủa vây, Thành Cát Tư đã chia lực lượng thành nhiều mũi công kích để mở rộng mặt trận: giao phó quân đồn trú bên ngoài Otrar cho Sát Hợp Đài và Oa Khoát Đài, cử Truật Xích bắc tiến dọc sông Syr Darya và một đạo khác xuống nam vào trung tâm Transoxiana, trong khi ông và Đà Lôi dẫn đại quân vượt Sa mạc Kyzylkum hòng tụ lại và khép gọng kìm ở Bukhara.
Thành Cát Tư nhanh chóng hạ thành Bukhara vào tháng 2 năm 1220, rồi tiến đánh cung điện của Muhammad ở Samarkand, hạ thành này trong tháng tiếp theo. Hoảng hồn trước tốc độ tiến công vũ bão của quân đội Mông Cổ, Muhammad bỏ Balkh cao chạy xa bay trong khi Triết Biệt và Tốc Bất Đài truy kích sát nút ở phía sau. Hai viên tướng Mông Cổ lần theo vua Khwarazm cho tới khi ông ta chết vì bệnh tiêu chảy trên một hòn đảo ở Biển Caspi vào mùa đông 1220–21; ngôi vị được kế thừa an toàn bởi thái tử Jalal al-Din. Triết Biệt và Tốc Bất Đài vạch ra kế hoạch viễn chinh 7.500 kilômét (4.700 mi) xung quanh Biển Caspi; được hậu thế mệnh danh là Cuộc đại viễn phạt, chiến dịch kéo dài tất thảy bốn năm và đánh dấu lần đầu tiên người Mông Cổ tiếp xúc với châu Âu. Song song với đó, ba người con trai cả của Thành Cát Tư đang dốc sức công hạ thành Gurganj, đế đô của Khwarazm. Cuộc vây hãm dai dẳng kết thúc vào mùa xuân năm 1221 với một trận đánh nội ô khốc liệt. Jalal al-Din đành chạy xuống Afghanistan, chiêu mộ binh lính trên đường thoái lui, đánh tan đạo quân Mông dưới trướng con trai nuôi của Thành Cát Tư là Thất Cát Hốt Đồ Hốt tại trận Parwan. Tuy nhiên, do nội bộ tướng sĩ bị chia rẽ sâu sắc, Jalal đã thất trận trên sông Ấn vào tháng 11 năm 1221, khoảnh khắc quyết định mà đã buộc ông phải tị nạn ở Ấn Độ.
Con trai út của Thành Cát Tư, Đà Lôi, bấy giờ đang thực hiện một chiến dịch tuần tiễu tàn khốc tại Khorasan, làm cỏ bất cứ thành trì nào dám kháng cự — Nishapur, Merv và Herat, ba thành phố lớn và giàu có bậc nhất thế giới thời bấy giờ, đều bị cướp phá tan hoang. Chiến dịch này đã định hình Thành Cát Tư Hãn như một nhà chinh phạt vô nhân đạo, tàn nhẫn. Các sử gia Ba Tư đương thời ước tính số người chết theo sau ba cuộc vây hãm là vào khoảng 5,7 triệu — con số mà bị cho là thổi phồng quá mức theo các sử gia hiện đại. Dù sao đi chăng nữa, với 1,25 triệu người chết trong tổng thể chiến dịch, như theo ước đoán của sử gia John Man, đây vẫn bị coi là một thảm họa nhân khẩu đáng kể.