Bệnh màng trong sơ sinh
Điều trị

Điều trị bệnh màng trong bao gồm áp dụng thận trọng các biện pháp hỗ trợ toàn thân cho điều trị surfactant và các phương tiện đặc hiệu để kiểm soát và hỗ trợ thông khi. Cần có độ ngũ nhân viên được đào tạo, tận tâm và quan tâm đến các vấn đề đặc biệt ở trẻ sơ sinh, có kỷ năng trong các thủ thuật, biết đánh giá kết quả khí máu sơ sinh.
Điều trị surfactant
Thiếu surfactant là chìa khóa trong sinh lý bệnh của bệnh màng trong, nhiều nhà nghiên cứu đã sử dụng phospholipid khí dung cho bệnh nhân bị bệnh màng trong. Trong các nghiên cứu đầu tiên người ta chỉ đạt được điều trị thành công giới hạn. Ngược lại, việc sử dụng các hợp chất surfactant tự nhiên trên súc vật thí nghiệm đã mang lại nhiều kết quả triển vọng hơn.
Vì các chế phẩm phổi nguyên vẹn không có sẵn ở Nhật Bản, Fujiwara và các cộng sự đã phát triển một hỗn hợp gồm cả hai lipid có hoạt tính bề mặt tự nhiên và tổng hợp để sử dụng cho người. Hỗn hợp như vậy cũng tạo ra được tính ổn định của phế nang nhưng ít có phản ứng đối với protein lạ như surfactant tự nhiên. Một nhóm đầu tiên gồm 10 trẻ đẻ non bị bệnh màng trong nặng không cải thiện với thông khí nhân tạo, một liều duy nhất 10 mL surfactant được bơm vào ống nội khí quản đã làm giảm ngoạn mục oxy thở vào và áp lực của máy thở. Không có bệnh nhân nào trong thử nghiệm này bị tử vong do bệnh màng trong. Tuy nhiên, trong giai đoan hồi phục có bằng chứng lâm sàng còn ống động mạch ở 9 bệnh nhân, có thể do sự giảm nhanh sự đề kháng mao mạch phổi gây ra shunt trái-phải sau khi điều trị surfactant.
Những dạng surfactant tự nhiên khác đã cho kết quả ấn tượng ở những trẻ đẻ non bị bệnh màng trong. Hallman đã sử dụng surfactant người lấy từ nước ối của những trẻ đủ tháng trong những thử nghiệm có đối chứng ở trẻ dưới 30 tuần tuổi thai đã chứng tỏ cải thiện oxy và giảm áp lực đường thở trung bình. Chế phẩm này rõ ràng không thực tế trong sử dụng lâm sàng. Trong khi đó, các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng ngẫu nhiên đã sử dụng surfactant lấy từ rửa phế nang con bê, hiện tại được bán trên thị trường là Infasurf. Người ta sử dụng 3 mL chế phẩm surfactant này chủ yếu là phospholipid (80% phosphatidylcholine nhưng chỉ có 1% protein) bơm vào khí quản bệnh nhân đã chứng tỏ lợi ích rõ ràng.
Các thử nghiệm đa trung tâm đã sử dụng các chế phẩm tổng hợp đơn thuần và các chế phẩm hỗn hợp tự nhiên và tổng hợp. Các nghiên cứu sử dụng chế phẩm phospholipid tổng hợp không có protein, như là Exosurf, có chứa cồn là tác nhân làm lan tỏa Dipalmitoyl phosphatidylcholine khắp các bề mặt phế nang. Chế phẩm hỗn hợp surfactant sử dụng loại của Fujiwara, tinh chất phổi bê thái nhỏ có chứa protein được bổ sung dipalmitoyl phosphatidylcholine, tripalmitin và acid palmitic được bán trên thị trường là Survanta. Nhiều công thức tự nhiên có chứa phổi heo và phổi bò và các phương pháp khác nhau hiện tại đang sử dụng trên lâm sàng. Nhiều nghiên cứu đã sử dụng cách kết hợp khác nhau của dự phòng (chỉ định tại phòng sinh) và cấp cứu (chỉ định sau khi đã xác định là bệnh màng trong) tại Bắc Mỹ, châu Âu và Nhật Bản.
So sánh trực tiếp giữa các chế phẩm tổng hợp và tự nhiên đã phát hiện chế phẩm tự nhiên cho đáp ứng sinh lý nhanh chóng hơn biểu hiện bằng khả năng giảm oxy thở vào và giảm áp lực máy thở. Hơn nữa, có sự giảm có ý nghĩa thống kê tỷ lệ tử vong và dò khí (tràn khí màng phổi) khi sử dụng các sản phẩm tự nhiên. Thế hệ các surfactant tổng hợp mới được tăng cường bằng các peptide giống với surfactant protein B tốt hơn so với các chế phẩm surfactant tổng hợp trước đó.
So sánh các surfactant tự nhiên đã chứng tỏ sự khác biệt vừa phải về oxygen trong những giờ đầu tiên sau điều trị, không có hiệu quả ý nghĩa về tỷ lệ bệnh tật và tỷ lệ tử vong. Mặc dù những sự khác biệt về thành phần hóa học và các phương pháp sản xuất, các công thức tại Hoa Kỳ được FDA chấp thuận cho thấy có hiệu quả lâm sàng.
Tất cả các phác đồ điều trị surfactant dường như giảm tỷ lệ dò khí và cải thiện oxy ở các trẻ đẻ non được thông khí. Nổi bật hơn, tỷ lệ tử vong từ bệnh màng trong và ngay cả tỷ lệ tử vong toàn bộ của trẻ đẻ non được thông khí được giảm một cách có ý nghĩa, đặc biệt khi sử dụng nhiều liều surfactant ở những bệnh nhân này. Chỉ định surfactant chọn lọc sớm (trong vòng 2 giờ sau sinh) cho những trẻ bị bệnh màng trong cần thông khí hỗ trợ dẫn đến giảm nguy cơ tràn khí màng phổi và khí phế thủng kẽ và nguy cơ tử vong sơ sinh và bệnh phổi mạn tính so với điều trị trì hoãn khi đã được chẩn đoán được bệnh màng trong. Hơn nữa, chiến lược này dường như giảm nhu cầu cần phải tái điều trị và nhu cầu oxy bổ sung và thông khí cơ học.
Phân tích các thử nghiệm sử dụng tiếp cận dự phòng đã chứng tỏ giảm tỷ lệ bệnh tật, giảm nguy cơ tràn khí màng phổi và giảm nguy cơ khí phế thủng mô kẽ phổi ở những trẻ dưới 30 tuần tuổi thai. Trong nhóm nghiên cứu này tỷ lệ bệnh loạn sản phổi hoặc tử vong cũng giảm. Tuy nhiên, không rõ chỉ định liều dự phòng qua nội khí quản tại phòng sinh (dự phòng) có thuận lợi nào hơn so với điều trị sau khi bệnh nhân được cấp cứu và ổn định (điều trị sớm). Điều trị dự phòng như vậy rõ ràng chỉ thích hợp cho những trẻ rất non rất dễ phát triển bệnh phổi.
Điều trị dự phòng có thể gây giảm điểm Apgar, tùy thuộc vào thời gian chỉ định chính xác và có thể kết hợp những chỉ định thêm sai lầm liên quan đến vị trí của ống nội khí quản. Hơn nữa, các tiếp cận này có thể gây ra điều trị không cần thiết cho nhiều trẻ tùy thuộc vào tuổi thai cần phải xem xét điều trị.
Ngược lại với sự cải thiện ấn tượng về tỷ lệ tử vong, tỷ lệ loạn sản phổi, xuất huyết não thất, nhiễm trùng huyết và còn ống động mạch dường như không thay đổi trong hầu hết các nghiên cứu. Một trong những quan tâm đặc biệt là điều trị surfactant không giảm đáng kể tỷ lệ mắc phải loạn sản phổi. Mặc dù những nghiên cứu riêng lẻ đã chứng tỏ giảm tỷ lệ mắc phải loạn sản phổi, những kết quả này đã không được chứng minh bằng những nghiên cứu ngẫu nhiên lớn hơn. Điều này có thể tỷ lệ sống cao do chỉ định surfactant cho trẻ rất non tháng. Hơn nữa, nhiều trẻ non tháng phát triển loạn sản phổi không có bệnh màng trong trước đó.
Khi hiệu quả của điều trị surfactant ngoại sinh hoặc tỷ lệ mắc phải của loạn sản phổi được đánh giá ở những trẻ có trọng lượng khác nhau (và tuổi thai), một mô hình rõ ràng xuất hiện. Tỷ lệ mắc phải của bệnh loạn sản phổi được giảm đáng kể ở những bệnh nhân bị bệnh màng trong sống sót có trọng lượng lúc sinh tối thiểu là 1250 g và nhận hoặc Survanta hoặc Exosurf. Có lẽ, loạn sản phổi có nhiều khả năng là hậu quả trực tiếp của chấn thương áp lực hoặc chấn thương thể tích ở những trẻ đẻ non sống.
Các dữ liệu ban đầu cho thấy tỷ lệ xuất huyết phổi tăng nhẹ kết hợp với điều trị surfactant. Tuy nhiên, phát hiện này không nhất quán trong y văn và vẫn còn bàn cãi. Tỷ lệ xuất huyết phổi đã được báo cáo lên đến 6% trong những trẻ đẻ non được điều trị surfactant ngoại sinh, xảy ra điển hình trong 72 giờ đầu tiên của cuộc sống. Nói chung những tiến triển xấu về oxy hóa và thông khí kèm với những mức độ suy tim mạch khác nhau góp phần vào những đặc điểm lâm sàng điển hình.
Một trong những khó khăn gặp phải trong việc xác định tầm quan trọng của vấn đề là thiếu tiêu chuẩn chẩn đoán chính xác. Ở những trẻ được điều trị surfactant, có khuynh hướng xuất huyết trong phế nang lan rộng ngược lại với xuất huyết phổi ở những trẻ không được điều trị với surfactant, xuất huyết thường xảy ra xuất huyết kẽ và khối máu tụ khu trú. Sự cải thiện độ đàn hồi sau khi điều trị surfactant có thể thúc đẩy tăng shunt trái-phải qua còn ống động mạch. Tăng dòng máu qua phổi gây sung huyết phổi và áp lực mao mạch tăng. Giảm khả năng đề kháng của các mao mạch phế nang và các biểu mô nâng đỡ của chúng dẫn đến phù phổi xuất huyết trong phế nang.
Garland và cộng sự đã báo cáo mối liên quan có ý nghĩa giữa xuất huyết phổi và còn ống động mạch được phát hiện lâm sàng ở những bệnh nhân được điều trị bằng surfactant. Mặc dù vai trò của còn ống động mạch trong sinh bệnh học của xuất huyết phổi đã không được chứng minh thuyết phục, các dữ liệu cũng không loại trừ còn ống động mạch là một yếu tố góp phần. Trong một thử nghiệm có đối chứng ngẫu nhiên lớn về indomethacine dự phòng trong việc ngăn ngừa xuất huyết não thất, mặc dù có sự giảm có ý nghĩa còn ống động mạch trong nhóm được điều trị, tỷ lệ xuất huyết phổi đã không thay đổi. Nghiên cứu theo dõi những bệnh nhân bị xuất huyết phổi sau khi điều trị surfactant đã cho thấy không có sự khác biệt tỷ lệ mắc phải của loạn sản phổi, viêm ruột hoại tử hoặc xuất huyết nội sọ. Hơn nữa, hậu quả lên sự phát triển thần kinh được đánh giá bằng chỉ số phát triển tinh thần của Bayley cũng có sự khác biệt.
Cần thiết có một ống nội khí quản trong điều trị surfactant. Sư cải thiện về oxy không đi kèm với sự cải thiện ngay tức thì của Paco2 nếu các cài đặt của máy thở vẫn không thay đổi 30 phút sau khi điều trị surfactant. Những dữ liệu này đã chứng minh mạnh mẽ rằng có sự tương quan thông khí tưới máu gia tăng là cơ chế đầu tiên nhờ đó surfactant cải thiện ngoạn mục Pao2 ở những trẻ đẻ non bị bệnh màng trong. Pco2 không cải thiện nhanh khi độ đàn hồi phổi không cải thiện nhanh sau khi điều trị surfactant.
Sự cải thiện ngoạn mục oxy sau khi điều trị surfactant liên quan với tăng thể tích phổi và sự ổn định của dung tích cặn chức năng (FRC). Sự cải thiện này xảy ra mặc dù độ đàn phổi của phổi chưa tăng nhanh chóng và surfactant có thể gây ra sự giãn tại chỗ của các phế nang. Tuy nhiên, nếu độ đàn hồi của phổi được đo bằng các nhịp thở tự phát hơn là các nhịp thở do máy thở hoặc các áp lực của máy thở được giảm nhanh chóng để đáp ứng với sự tăng oxy nhờ điều trị surfactant, sự gia tăng của độ đàn hồi có thể thấy.
Một số bệnh nhân không biểu hiện đáp ứng thuận lợi với điều trị surfactant như dự kiến. Những bệnh nhân đáp ứng kém dường như bị hạ huyết áp toàn thân trong khi điều trị surfactant và điều này có thể tăng shunt phải-trái và ngăn cản cải thiện oxy. Người ta đã xác định nếu trong giai đoạn đầu của bệnh màng trong cần nhu cầu nồng độ oxy cao và áp lực máy thở cao là một yếu tố nguy cơ của đáp ứng không đầy đủ. Sự bất hoạt của surfactant nội sinh và ngoại sinh có thể do sự tạo thành các chất phản ứng với oxy ở trẻ non tháng (ví dụ: superoxide, dismutase, catalase và giảm glutathione). Các nghiên cứu ở súc vật đã cho thấy chỉ cần một ít lần thở thể tích khí lưu thông lớn (tidal volume) cũng liên quan với giảm đáp ứng với điều trị surfactant. Khi dịch phù phổi giàu protein là một yếu tố nổi bật của bệnh màng trong, có thể nó sẽ ức chế hoặc giảm khả năng của surfactant làm giảm sức căng bề mặt.
Mặc dù hiệu quả, các chế phẩm surfactant hiện có chưa được lý tưởng và cần phải làm tinh khiết hơn nữa. Những surfactant này dễ bị ức chế, có nồng độ các protein thay đổi và thiếu surfactant protein A và D. Người ta đã mô tả được các gen mã hóa cho một số protein surfactant, kỹ thuật AND tái tổ hợp có thể được sử dụng để tạo các protein surfactant người. Kết hợp với các phospholipid tổng hợp, điều này sẽ tạo surfactant nhân tạo chứa protein được sử dụng rộng rãi.
Hiện tại đang tiến hành các thử nghiệm lâm sàng các surfactant protein B tổng hợp và surfactant protein C tái tổ hợp ở sơ sinh và người lớn. Surfactant protein A và surfactant protein D không cần thiết cho giảm sức căng bề mặt, có thể đóng vai trò có ý nghĩa trong đáp ứng miễn dịch bẩm sinh của phổi. Người ta cũng chưa biết việc sử dụng surfactant protein A tinh khiết hoặc surfactant protein D tái tổ hợp có vai trò điều trị trong bệnh phổi sơ sinh hay không.
Chưa có báo cáo nào về các hậu quả miễn dịch đối với các protein lạ ở những bệnh nhân được điều trị surfactant tự nhiên. Các số liệu từ số lượng lớn bệnh nhân ở Hoa Kỳ và châu Âu chứng tỏ không có tác dụng phụ lên phát triển thể chất, các triệu chứng hô hấp hoặc hậu quả đến phát triển thần kinh. Trong các thử nghiệm có đối chứng ngẫu nhiên, điều trị surfactant có liên quan đến giảm tỷ lệ tử vong hoặc tàn tật nặng lúc 1 tuổi. Hơn nữa, việc cải thiện tỷ lệ bệnh tật và tử vong nhờ điều trị surfactant là một sự tiết kiệm chi phí đáng kể.
Sự kết hợp của thế hệ surfactant mới cùng với tiếp cận các máy thở linh hoạt là vấn đề chính trong việc giải quyết các bệnh hô hấp trong tương lai. Cùng với việc tăng hiểu biết về vai trò của các surfactant protein và sự bất hoạt surfactant trong sinh lý bệnh của các trường hợp lâm sàng khác nhau sẽ rất cần thiết để đạt được cơ chế bệnh học tốt hơn trong việc điều trị các bệnh lý khác nhau.