Mithridates I của Parthia
Trị vì > Những cuộc chiến ở phía tây

Sau khi hoàn thành công cuộc chinh phục các vùng đất ở phía đông, Mithridates I chuyển mục tiêu của mình sang lãnh địa của nhà Seleukos. Vào khoảng năm 148 hoặc 147 TCN, ông đã tiến công xứ Media và chiếm được thủ phủ của nó là Ecbatana; vùng đất này vốn đã trở nên bất ổn kể từ khi người Seleukos dập tắt một cuộc nổi dậy do Timarchus phát động. Mithridates I sau đó đã chỉ định em trai mình là Bagasis làm tổng đốc địa phương. Tiếp nối thắng lợi này, người Parthia đã chinh phục Media Atropatene. Năm 141 TCN, Mithridates I đánh chiếm xứ Babylonia ở Lưỡng Hà và tại Seleukia, ông đã cho đúc tiền và cử hành nghi thức thụ phong. Tại đây, Mithridates I hình như đã đưa vào một cuộc diễu hành nhân dịp lễ hội mừng năm mới ở Babylon. Trong buổi diễu hành này, một bức tượng của Marduk, một vị thần Lưỡng Hà cổ, nắm tay nữ thần Ishtar sẽ được diễu hành dọc theo đường từ đền Esagila. Mithridates I không lâu sau đó đã rút về Hyrcania, trong khi quân đội của ông ở lại chinh phục hai vương quốc Elymais và Characene và công chiếm thành Susa. Vào thời điểm này, cương vực đế quốc Parthia đã mở rộng đến tận sông Ấn ở phía đông.
Hecatompylos từng là kinh đô đầu tiên của đế quốc Parthia, nhưng Mithridates I đã cho thiết lập các dinh thự hoàng gia tại Seleucia, Ecbatana, Ctesiphon và thành phố mới thành lập của ông, Mithradatkert (Nisa), nơi các lăng mộ của các tiên vương nhà Arsaces được xây dựng và bảo trì. Thành Ecbatana, vốn trước đó từng là kinh đô mùa hè của đế quốc Achaemenes, cũng đã trở thành nơi ở chính vào mùa hè của hoàng gia Arsaces. Có thể cũng chính Mithridates I là người đã biến Ctesiphon trở thành kinh đô mới sau khi khuếch trương đế quốc. Vương quốc Seleukos lúc đó chưa thể lập tức tiến hành phản công do tướng Diodotus Tryphon phát động binh biến tại thủ đô Antiochia vào năm 142 TCN. Tuy nhiên, vào năm 140 TCN, cơ hội phản công cho nhà Seleukos cũng đã đến khi mà Mithridates I buộc phải đi đến phía đông để ngăn chặn cuộc xâm lược của người Saka.
Quốc vương Seleukos là Demetrios II Nikator ban đầu đã thành công tái chiếm được Babylonia, nhưng rồi quân đội Seleukos đã bị đánh bại  và bản thân Demetrios II cũng đã bị bắt và trở thành tù binh của đế quốc Parthia vào năm 138 TCN. Demetrios II đã bị đem đi diễu giữa phố cho những người Hy Lạp ở Media và Lưỡng Hà thấy. Mithridates I hy vọng thông qua việc này có thể khiến những thần dân Hy Lạp ở các vùng đất mới chiếm đóng chấp nhận sự cai trị của người Parthia. Sau đó, Mithridates I đã đưa Demetrios II đến giam lỏng tại một trong những cung điện của ông ở Hyrcania. Tại đây, Mithridates I đã đối đãi với Demetrios II đặc biệt hiếu khách, ông thậm chí còn đem con gái mình là Rhodogune gả cho Demetrios. Căn cứ theo lời của Justinus, Mithridates I đã có mưu đồ chiếm Syria, dự định sử dụng Demetrios II làm công cụ đối phó với tân vương Seleukos là Antiochos VII Sidetes (tại vị 138–129 TCN). Cuộc hôn nhân giữa Demetrios và Rhodogune trên thực tế là ý đồ của Mithridates I nhằm sáp nhập các vùng đất của người Seleukos vào vương quốc Parthia đang dần mở rộng. Tiếp đó, Mithridates I đã trừng phạt vương quốc Elymais vì họ đã viện trợ cho Demetrios II – ông lại một lần nữa dẫn quân đánh vào khu vực này và chiếm được hai thành trì trọng điểm.
Cũng trong thời gian đó, Mithridates I chiếm được vùng đất Persis ở tây nam Iran, phong Wadfradad II làm phó tổng đốc (frataraka) của nơi này. Mithridates I ban cho Wadfradad II nhiều quyền tự chủ hơn, rất có thể là bởi vì ông hy vọng có thể duy trì quan hệ tốt đẹp với Persis do đế quốc Parthia đang có xung đột liên tục với người Saka, vương quốc Seleukos và người Mesenia. Ông dường như cũng là quốc vương Parthia đầu tiên có ảnh hưởng đến nội bộ của Persis. Các đồng tiền do Wadfradad II đúc cho thấy sự ảnh hưởng từ các đồng tiền được đúc dưới thời Mithridates I. Mithridates I qua đời vào khoảng năm 132 TCN, vương vị do con trai ông là Phraates II kế thừa.