Manuel Noriega
Hoa Kỳ tấn công Panama

Bài chi tiết: Hoa Kỳ xâm lược Panama
Hoa Kỳ áp đặt cấm vận, và vào những tháng sau đó, một sự căng thẳng diễn ra giữa các lực lượng quân đội Hoa Kỳ (đồn trú tại khu vực kênh) và binh lính của Noriega diễn ra. Ngày 15 tháng 12 năm 1989, cơ quan lập pháp do PRD chiếm đa số tuyên bố về "một tình trạng chiến tranh" giữa Hoa Kỳ và Panama. Noriega sau đó nói rằng lời tuyên bố này áp chỉ tới các hành động của Hoa Kỳ chống lại Panama, và không phải là một tuyên bố về tình trạng thù địch của Panama. Các lực lượng Mỹ thường xuyên tiến hành các chiến dịch và cuộc tập luyện 'tự do di chuyển', như Chiến dịch Sand Flea và Chiến dịch Purple Storm. Cuộc chiến tranh tâm lý để quấy rối đối thủ, những cuộc diễn tập của quân đội Mỹ là hợp pháp theo Hiệp ước Kênh Panama năm 1980 (Các Hiệp ước Torrijos-Carter), trao cho các lực lượng Mỹ quyền tự do đi lại trong nước Panama để bảo vệ Kênh. Panama coi các cuộc diễn tập là sự vi phạm vào các hiệp ước và Noriega gọi chúng là những hành động chiến tranh chống lại Panama.
Mặt khác, các lực lượng của Noriega được cho là đã tham gia vào những cuộc gây hấn thường xuyên với quân đội và thường dân Mỹ. Những vụ việc này rất hay xảy ra ở thời điểm gần cuộc xâm lược, và được Tổng thống Mỹ George H.W. Bush đề cập tới như một nguyên nhân cho cuộc xâm lược. 
Trong một vụ việc ngày 16 tháng 12 bốn lính Mỹ đã bị chặn lại tại một chốt gác bên ngoài trụ sở PDF tại vùng ngoại ô El Chorrillo Thành phố Panama. Bộ Quốc phòng Hoa Kỳ tuyên bố rằng các nhân viên của mình không trang bị vũ khí và đang ở trong một chiếc xe tư nhân và rằng họ đã tìm cách bỏ chạy khỏi đó chỉ sau khi xe của họ bị bao quanh bởi một nhóm thường dân và binh lính PDF. Trung uý Robert Paz thuộc lực lượng Lính thủy đánh bộ Mỹ đã bị bắn và thiệt mạng trong vụ việc. Tờ LA Times tuyên bố những nguồn tin nói rằng anh ta là một thành viên của 'Hard Chargers', một nhóm không được sự đồng ý của quân đội với mục đích thao túng các thành viên của PDF. PDF tuyên bố những người Mỹ được vũ trang và đang thực hiện một sứ mệnh do thám. Maj. Tướng Marc A. Cisneros, phó tư lệnh Bộ chỉ huy phía Nam ở thời điểm cuộc xâm lược, đã nói trong một cuộc phỏng vấn gần đây "Câu chuyện bạn có từ một người nào đó rằng những người lính đó là một nhóm dân phòng đang tìm cách khuấy động một vụ việc--hoàn toàn sai lầm,".
Theo một báo cáo chính thức của Quân đội Mỹ, một sĩ quan hải quân Mỹ và vợ là nhân chứng vụ việc đã bị các binh sĩ thuộc Lực lượng Phòng vệ Panama tấn công khi đang làm chứng trước cảnh sát.
Cuộc xâm lược của Hoa Kỳ vào Panama được tung ra ngày 20 tháng 12 năm 1989. Những thiệt hại bên phía Hoa Kỳ là 24 lính, cộng thêm 3 dân thường thương vong. Các thống kê về số lượng dân thường Panama thiệt mạng vẫn đang bị tranh cãi, Tờ New York Times và Newsweek thông báo trong khoảng 202-220.[cần dẫn nguồn] Cuộc xung đột cũng khiến nhiều thường dân phải dời bỏ nhà cửa trong nước, với 20,000 tới 30,000 người trở thành không nhà cửa. [cần dẫn nguồn]
Ngày 29 tháng 12, Đại hội đồng Liên hiệp Quốc bỏ phiếu với tỷ lệ 75–20 với 40 phiếu trắng, lên án cuộc xâm lược như một sự vi phạm trắng trợn vào luật pháp quốc tế. Theo một cuộc thăm dò ý kiến của CBS, 92% người dân Panama ủng hộ cuộc xâm lược của Mỹ, và 76% mong muốn các lực lượng của Mỹ đã xâm lược vào tháng 10 trong cuộc đảo chính. Tuy nhiên, những người khác tranh cãi về kết quả này, cho rằng các cuộc điều tra tại Panama được thực hiện trong giới giàu có, những khu vực nói tiếng Anh ở Panama, là những người Panama ủng hộ nhiều nhất cho các hành động của Mỹ.