Dự án Manhattan
Plutoni > Các lò phản ứng Hanford

Mặc dù thiết kế làm nguội bằng không khí được chọn cho lò phản ứng ở Oak Ridge để có thể dễ dàng xây dựng nhanh chóng, người ta nhận ra rằng điều này sẽ là không thực tiễn với các lò phản ứng sản xuất lớn hơn nhiều. Các thiết kế ban đầu của Phòng thí nghiệm Luyện kim và DuPont sử dụng helium để làm nguội, nhưng họ quyết định rằng làm nguội bằng nước sẽ đơn giản hơn, rẻ hơn và xây dựng nhanh hơn. Thiết kế hoàn thành vào ngày 4 tháng 10 năm 1943; trong thời gian đó, Matthias tập trung vào cải thiện địa điểm Hanford với việc dựng lên những nhà ở mới, cải tiến đường sá, xây dựng một đường sắt, nâng cấp hệ thống điện, nước và đường dây điện thoại.
Cũng như ở Oak Ridge, vấn đề khó nhất là việc đóng hộp những thanh urani, bắt đầu ở Hanford tháng 3 năm 1944. Chúng được tẩy axit để loại bỏ bụi và hợp kim nhôm-silic, đóng hộp bằng thủy lực, sau đó được phủ sử dụng hàn điện trong môi trường argon. Cuối cùng, chúng trải qua một loạt các bài kiểm tra các khe hổng hoặc lỗi hàn. Đáng thất vọng là hầu hết các thanh được đóng hộp ban đầu thất bại trong các phép kiểm tra, chỉ cho một vài thanh được đóng hộp thành công mỗi ngày. Nhưng tiến bộ từ từ được thực hiện và tới tháng 6 năm 1944 sản lượng tăng tới mức người ta tự tin sẽ có đủ thanh đóng hộp để khởi động Lò phản ứng B theo lịch vào tháng 8.
Công việc bắt đầu với lò phản ứng B, khởi công ngày 10 tháng 10 năm 1943, lò đầu tiên trong số 6 lò phản ứng 250 MW được lên kế hoạch. Khu tổ hợp lò phản ứng được ký hiệu từ A tới F, với các vị trí B, D và F được chọn để phát triển trước, vì điều này sẽ giãn tối đa khoảng cách giữa các lò. Đây cũng là các lò duy nhất xây dựng trong Dự án Manhattan. Chừng 390 tấn Anh (400 t) thép, 17.400 thước khối Anh (13.300 m3) bê tông được dùng để xây dựng tòa nhà cao 120 foot (37 m).
Việc xây dựng lò phản ứng bắt đầu tháng 2 năm 1944. Dưới sự chứng kiến của Compton, Matthias, Crawford Greenewalt của Dupont, Leona Woods và Fermi, người đặt thanh urani đầu tiên, lò phản ứng khởi động vào ngày 13 tháng 9 năm 1944. Mấy ngày sau đó, 838 ống được đưa vào lò phản ứng đạt tái điểm tới hạn. Ngay sau nửa đêm ngày 27 tháng 9, các điều hành viên bắt đầu rút các thanh điều khiển để bắt đầu sản xuất. Ban đầu mọi thứ có vẻ tốt nhưng vào khoảng 3 giờ mức công suất bắt đầu tụt và tới 6 giờ 30 lò phản ứng phải tắt hoàn toàn. Người ta điều tra nước làm nguội xem có sự rò rỉ hay nhiễm bẩn gì không. Ngày hôm sau lò được tái khởi động, nhưng rồi lại phải tắt đi.
Fermi liên lạc với Chien-Shiung Wu, người nhận diện nguyên nhân vấn đề là nhiễm độc neutron từ xenon-135, có chu kỳ bán rã 9,2 giờ. Fermi, Woods, Donald J. Hughes và John Archibald Wheeler sau đó tính toán tiết diện hạt nhân của xenon-135, cho thấy nó lớn hơn urani 30 nghìn lần. May mắn là một kĩ sư của DuPont là George Graves đã sửa đổi thiết kế ban đầu của Phòng thí nghiệm Luyện kim một chút, theo đó lò phản ứng có 1500 ống xếp thành một vòng tròn, và thêm 504 ống để lấp đầy các góc. Các nhà khoa học ban đầu coi kĩ thuật cầu kỳ này là một sự lãng phí thời gian và tiền bạc, nhưng Fermi nhận ra rằng bằng việc cho tất cả 2004 ống, lò phản ứng có thể đạt tới mức công suất yêu cầu và tạo ra plutoni một cách hiệu quả. Lò phản ứng D được khởi động vào ngày 17 tháng 12 năm 1944 và Lò phản ứng F vào ngày 25 tháng 2 năm 1945.