Chiến tranh giành độc lập Mozambique
Xung đột > Nổi loạn dưới quyền Mondlane (1964–69) > Bắt đầu các cuộc tấn công của FRELIMO

Năm 1964, FRELIMO từ bỏ các nỗ lực hòa đàm, và đến ngày 25 tháng 9 năm 1964, Eduardo Mondlane bắt đầu phát động các cuộc tấn công du kích nhằm vào các mục tiêu tại miền bắc Mozambique từ căn cứ của mình tại Tanzania. Với trợ giúp hậu cần từ cư dân địa phương, các binh sĩ FRELIMO tấn công đồn hành chính tại Chai Chai thuộc tỉnh Cabo Delgado. Các chiến sĩ FRELIMO có thể tránh khỏi truy kích và giám sát bằng cách sử dụng các chiến thuật du kích cổ điển: phục kích các đội tuần tra, phá hoại tuyến thông tin và đường sắt, và thực hiện các cuộc tấn công chớp nhoáng chống lại các tiền đồn thực dân trước khi nhanh chóng lẩn vào các khu vực nước đọng có thể tiếp cận. Binh sĩ nổi loạn thường được trang bị bằng súng trường và súng ngắn liên thanh, và những người tấn công lợi dụng đầy đủ mùa gió mùa để tránh khỏi truy kích.
Trong các cơn mưa lớn, sẽ khó khăn hơn nhiều để có thể theo dấu các phiến quân từ trên không, vô hiệu hóa ưu thế không quân của Bồ Đào Nha, và các binh sĩ cùng xe của Bồ Đào Nha di chuyển khó khăn trong mưa bão. Ngược lại, các binh sĩ nổi loạn được trang bị nhẹ hơn có thể đào thoát vào bụi rậm giữa một khu dân cư tương đồng về dân tộc và có thể lẩn mình. Hơn nữa, lực lượng FRELIMO có thể tìm thực phẩm từ môi trường xung quanh và các làng địa phương, và do đó không bị ngăn trở do các tuyến đường tiếp tế kéo dài.
Cùng với các cuộc tấn công ban đầu của FRELIMO tại Chai Chai, giao tranh lan đến Niassa và Tete tại miền trung Mozambique. Trong các giai đoạn đầu của xung đột, hoạt động của FRELIMO là giao tranh, quấy rối, và đột kích quy mô nhỏ, cấp trung đội vào căn cứ của Bồ Đào Nha. Các binh sĩ FRELIMO thường hành quân theo các tiểu đội có từ 10 đến 15 binh sĩ. Tính chất rải rác của các cuộc tấn công ban đầu này là một nỗ lực nhằm phân tán lực lượng Bồ Đào Nha.
Các binh sĩ Bồ Đào Nha bắt đầu chịu tổn thất trong tháng 11 trong giao tranh tại Xilama. Được dân chúng tăng cường ủng hộ, và do quân chính quy Bồ Đào Nha có số lượng ít, FRELIMO nhanh chóng nam tiến hướng đến Meponda và Mandimba, nối đến Tete với trợ giúp của lực lượng của quốc gia láng giềng Malawi mới độc lập hoàn toàn vào ngày 6 tháng 7 năm 1964. Mặc dù FRELIMO tăng cường về phạm vi hoạt động, song các cuộc tấn công vẫn giới hạn trong các tiểu đội đột kích các tiền đồn chính quyền được phòng thủ kém, các tuyến liên lạc và tiếp tế của FRELIMO sử dụng xuồng dọc sông Ruvuma và hồ Malawi.
Phải đến năm 1965 thì phiến quân mới thu được các chiến đấu cơ, đi kèm với gia tăng ủng hộ của dân chúng, và các đội đột kích có thể tăng cường quy mô. Sự gia tăng ủng hộ của dân chúng một phần là do các cơ quan của FRELIMO tiến hành giúp đỡ những người Mozambique lưu vong, họ tránh xung đột bằng cách sang Tanzania láng giềng. Giống như các xung đột tương tự chống lại lực lượng Pháp và Mỹ tại Việt Nam, các phiến quân cũng sử dụng mìn trên quy mô lớn để gây tổn thất cho lực lượng Bồ Đào Nha, do đó làm biến dạng cơ sở hạ tầng của quân đội  và làm mất tinh thần các binh sĩ.
Các đội tấn công của FRELIMO cũng bắt đầu phát triển về quy mô đến mức bao gồm trên 100 binh sĩ trong các trường hợp nhất định, và các phiến quân cũng bắt đầu chấp thuận các nữ chiến binh trong hàng ngũ của mình. Vào ngày 10 hoặc 11 tháng 10 năm 1966, khi trở về đến Tanzania sau khi khảo sát tiền tuyến, Filipe Samuel Magaia bị một nhân vật cũng trong FRELIMO là Lourenço Matola bắn chết, nhân vật này bị cho là làm việc cho người Bồ Đào Nha.
Đến năm 1967, một phần bảy dân cư và một phần năm lãnh thổ Mozambique nằm trong tay FRELIMO; vào đương thời có khoảng 8.000 quân du kích chiến đấu. Trong thời kỳ này, Mondlane chủ trương mở rộng hơn nữa nỗ lực chiến tranh, song cũng cố gắng duy trì các tiểu đội đột kích. Nhằm đối phó với tình hình chi phí tiếp tế tăng lên, có thêm nhiều lãnh thổ được chiếm từ tay người Bồ Đào Nha, và họ thi hành các biện pháp nhằm giành ủng hộ của dân chúng, Mondlane tìm kiếm giúp đỡ từ bên ngoài, đặc biệt là Liên Xô và Trung Quốc; ông nhận được từ họ các súng máy, súng phòng không, súng không giật và tên lửa.
Năm 1968, đại hội lần thứ nhì của FRELIMO là một thắng lợi về tuyên truyền của những phiến quân, bất chấp các nỗ lực của người Bồ Đào Nha vốn có ưu thế về không quân trong xung đột nhằm oanh tạc địa điểm hội nghị sau đó trong cùng ngày. Sự kiện cũng khiến FRELIMO có uy thế lớn hơn để sử dụng tại Liên Hợp Quốc.
Ngày 3 tháng 2 năm 1969, Eduardo Mondlane thiệt mạng do chất nổ được lén đưa đến chỗ ông. Nhiều nguồn cho rằng, trong một nỗ lực nhằm khắc phục tình hình tại Mozambique, cảnh sát mật Bồ Đào Nha tiến hành ám sát Mondlane bằng cách gửi một bưu kiện đến văn phòng của ông tại Dar es Salaam. Bên trong bưu kiện là một quyển sách chứa một thiết bị nổ, nó sẽ nổ khi sách được mở ra. Các nguồn khác cho rằng Eduardo thiệt mạng khi một thiết bị nổ phát nổ bên dưới ghế của ông tại trụ sở FRELIMO, và rằng bên chịu trách nhiệm không bao giờ xác định được. Điều tra ban đầu nhắm vào Silverio Nungo (người sau đó bị hành quyết) và Lazaro Kavandame, thủ lĩnh của FRELIMO tại Cabo Delgado. Kavandame không giấu diếm rằng mình không tin cậy Mondlane, nhìn nhận rằng Mondlane là một lãnh tụ quá bảo thủ, và cảnh sát Tanzania cũng cáo buộc ông làm việc với PIDE (cảnh sát mật Bồ Đào Nha) để ám sát Mondlane. Bản thân Kavandame đầu hàng người Bồ Đào Nha trong tháng 4 cùng năm.