Hội chứng Smith–Lemli–Opitz
Sinh bệnh học

Cho rằng chức năng của cholesterol bao gồm một phạm vi rất rộng, không có khả năng các triệu chứng của SLOS là do một cơ chế phân tử duy nhất. Một số tác dụng phân tử chưa được biết, nhưng có thể được ngoại suy dựa trên vai trò của cholesterol. Nói chung, các tác động tiêu cực là do mức cholesterol giảm và mức độ tiền chất cholesterol tăng lên - đáng chú ý nhất là 7DHC. Mặc dù 7DHC có cấu trúc tương tự như cholesterol và có khả năng đóng vai trò thay thế, nhưng tác dụng của việc này vẫn đang được nghiên cứu.
Hầu hết bệnh nhân bị SLOS biểu hiện giảm mức cholesterol, đặc biệt là trong não (nơi mức cholesterol chủ yếu dựa vào tổng hợp mới). Điều này cũng có nghĩa là bất kỳ dẫn xuất sterol nào của cholesterol cũng sẽ làm giảm nồng độ. Ví dụ, có thể thấy mức độ giảm neurosteroid trong SLOS. Đây là những lipid tham gia truyền tín hiệu trong não và phải được sản xuất trong chính não. Chúng chịu trách nhiệm tương tác với thụ thể steroid hạt nhân và liên kết với dẫn truyền thần kinh - các kênh ion bị kiểm soát. Cụ thể, họ điều chỉnh tác động của GABA và NMDA, dẫn đến hiệu ứng làm dịu, cải thiện trí nhớ và hơn thế nữa. Do đó, do một số đặc điểm của SLOS trái ngược với những tác động này (tăng động, lo lắng), việc giảm neurosteroid có thể ảnh hưởng đến cả sự phát triển và hành vi thần kinh.
Hơn nữa, như đã nêu ở trên, cholesterol là một khía cạnh quan trọng trong tín hiệu Hedgehog. Với mức cholesterol thấp hơn, protein nhím sẽ không trải qua quá trình điều chỉnh cộng hóa trị cần thiết và kích hoạt tiếp theo. Điều này sẽ dẫn đến sự phát triển phôi bị suy giảm, và có thể góp phần vào dị tật bẩm sinh quan sát được trong SLOS. Một protein báo hiệu con nhím đặc biệt, sonic hedgeoose (SHH), rất quan trọng trong mô hình của hệ thống thần kinh trung ương, đặc điểm khuôn mặt và chân tay. Các protein hedgehog khác có thể liên quan đến sự phát triển của đường sinh dục và xương.
Nồng độ sterol thay đổi trong SLOS đặc biệt liên quan đến màng tế bào, được tạo ra chủ yếu từ lipid. Bệnh nhân SLOS có thể thấy màng tế bào có đặc tính hoặc thành phần bất thường, và mức cholesterol giảm ảnh hưởng lớn đến sự ổn định và protein của bè lipid. Mặc dù có sự tương đồng về cấu trúc, 7DHC không thể thay thế cholesterol trong bè lipid. Ngoài ra, việc thiếu cholesterol góp phần làm tăng tính lưu động của màng tế bào và có thể gây ra sự tiết bất thường hạt. Tất cả những thay đổi này trong màng có thể góp phần thay đổi chức năng vận chuyển được quan sát trong SLOS. Chúng có thể gây ra khiếm khuyết trong IgE qua trung gian thụ thể tế bào mast và sản xuất cytokine, là những tế bào liên quan đến phản ứng dị ứng và miễn dịch. Thụ thể NMDA bị ảnh hưởng, cũng như khả năng liên kết của hippocampal thụ thể serotonin. Tương tác giữa tế bào với tế bào, rất quan trọng trong quá trình phát triển, có thể bị suy yếu. Exocytosis trong synap vesicle đã được chứng minh là đã giảm, có khả năng do phản ứng tổng hợp túi tinh bị suy yếu đến màng tế bào hoặc tái chế mụn nước kém. Cuối cùng, cholesterol rất phổ biến trong myelin, do đó, bệnh nhân SLOS cho thấy giảm quá trình myel hóa bán cầu não, dây thần kinh ngoại biên và dây thần kinh sọ.
Ngoài việc giảm mức cholesterol, nhiều triệu chứng trong SLOS xuất phát từ tác dụng độc hại của 7DHC. 7DHC được biết là làm suy yếu sự vận chuyển cholesterol nội bào. Nó cũng làm tăng sự thoái hóa của HMG-CoA reductase (enzyme xúc tác cho bước giới hạn tốc độ trong quá trình tổng hợp cholesterol). 7DHC dẫn đến các dẫn xuất mới oxapseol và steroid, và nhiều chức năng hoặc tác dụng của chúng chưa được biết đến. Một phát hiện rất quan trọng đối với 7DHC là nó là loại lipid dễ phản ứng nhất đối với peroxid hóa lipid và dẫn đến hệ thống stress oxy hóa. Sự peroxy hóa lipid được biết là phá hủy màng của cả tế bào và màng organelle. Đạo hàm của 7DHC được sử dụng để chỉ ra stress oxy hóa là 3β, 5α-dihydroxy-cholest-7-en-6-one (DHCEO); nó được hình thành từ một sản phẩm chính của peroxid hóa 7DHC, 7-DHC-5α, 6α-epoxide. DHCEO độc với tế bào thần kinh vỏ não và tế bào thần kinh đệm, và tăng tốc biệt hóa và arborization. Thông qua căng thẳng oxy hóa, 7DHC được cho là nguyên nhân làm tăng nhạy cảm ánh sáng thể hiện ở bệnh nhân SLOS. Tiếp xúc bình thường UVA có thể dẫn đến căng thẳng oxy hóa trong các tế bào da. Cho rằng 7DHC dễ bị oxy hóa hơn, nó làm tăng tác dụng của UVA, dẫn đến tăng quá trình oxy hóa lipid màng và tăng sản xuất loại oxy phản ứng (ROS).
Thông thường, sự thay đổi nhiều hơn mức 7DHC và cholesterol dẫn đến các triệu chứng SLOS nghiêm trọng hơn. Mức độ của các chất chuyển hóa này cũng tương ứng với mức độ nghiêm trọng của đột biến (vô nghĩa so với sai lầm); một số đột biến của DHCR7 vẫn có thể cho thấy sự tổng hợp cholesterol còn lại, và một số khác thì không. Tuy nhiên, ngay cả những cá nhân có cùng đột biến hoặc kiểu gen vẫn có thể cho thấy sự thay đổi trong các triệu chứng của họ. Điều này có thể là do các yếu tố của người mẹ, chẳng hạn như chuyển cholesterol cho thai nhi trong thai kỳ, cũng như lượng cholesterol có trong não trước khi hàng rào máu não hình thành trước khi sinh. Tốc độ tích lũy và bài tiết các chất chuyển hóa độc hại có thể khác nhau tùy theo từng người. Người mẹ apolipoprotein E cũng có liên quan đến sự biến đổi cá nhân trong SLOS, mặc dù bản chất chính xác của mối quan hệ này chưa được biết. Có nhiều yếu tố góp phần vào phổ hiệu ứng rộng trong SLOS chưa được phát hiện.