Giáo hoàng Đamasô I
Triều đại giáo hoàng

Năm 381, Theodosius tuyên bố Kitô Giáo là tôn giáo chính thức duy nhất của Đế Quốc Rôma và ông muốn chấm dứt ngoại giáo. Số người theo Kitô Giáo vút cao và đưa đến vấn đề là nhiều người gia nhập Giáo hội chỉ vì lợi ích chính trị. Bây giờ, làm người Kitô thì dễ dàng và thoải mái hơn người ngoại giáo, hoặc tín đồ của bất cứ tôn giáo nào khác.
Xứ Gallô được phúc âm hóa một cách hăng say. Các đan viện được thành lập ở đó, bởi Martinô thành Tours, đan viện Ligugé và đan viện Noirmoutiers. Dưới triều Gratianô và Thêôđôsô I, lạc giáo không còn được dung thứ và chỉ một mình Giáo hội mới tồn tại chính thức. Priscillianô đã bị thượng hội đồng Saragosse năm 380 lên án và bị hành hình vì đã phổ biến một lạc thuyết mới đặt cơ sở trên sự giải thích cá nhân về kinh thánh.
Giáo hoàng Damasus phải đương đầu với các bè rối: bè rối Ariô, Macêđônia và Apollinariô. Ông tỏ ra đại lượng, giàu lòng nhân khiến cho nhiều người thuộc các bè rối được ơn ăn năn quay trở lại với Hội Thánh. Một sự hiểu lầm trong văn từ về Ba Ngôi Thiên Chúa đã đe dọa mối giao hảo thân thiện với Giáo hội Đông Phương, và Đức Damasus là người ôn hoà đã dàn xếp cách tốt đẹp. Macêđônia là một lạc giáo về Chúa Thánh Thần, họ chủ trương Chúa Thánh Thần chỉ là một tạo vật như Chúa Con và thậm chí còn kém hơn. Apollinariô (Apollinarius) Giám mục thành Laodicea chủ trương Nhân tính nơi Chúa Giêsu không toàn vẹn, thiếu lý trí nhưng có thiên tính bù vào.
Dưới triều Giáo hoàng của ông đã diến ra nhiều công đồng: Công đồng Rôma (374), Công đồng Constantinôpôli I (380). Công đồng này đã bổ túc cho công đồng Nicêa bằng cách khẳng định Thần tính của Chúa Thánh Thần. Công đồng gồm 150 Giám mục Công giáo Đông phương và 36 Giám mục phe Macedonius. Công đồng chung thứ hai này quy tụ gần 200 Giám mục phương Đông. Không có đại diện nào của Đức Damasus đến dự công đồng này. Công đồng đã tiếp tục hoàn chỉnh tín điều về Thiên Chúa Ba Ngôi và lên án lạc thuyết Macedonius. Năm 381, công đồng Aquilê chống lại những người theo thuyết Ariô, trong đó Giám mục Rô-ma đã không thể cử đại diện của mình đến tham dự vì đang phải đấu tranh với phản Giáo hoàng Urinus. Công đồng Rô-ma II (382) dưới sự thúc đẩy của Giêrônimô đã kết án những người theo thuyết Apollinariô.
Truyền thống cho rằng, ông là một Giáo hoàng uyên bác. Theo chứng từ của người thư ký là Thánh Giêrôme, Thánh Damasus là "một người không ai sánh bằng, rất hiểu biết Phúc Âm, một tiến sĩ trinh trắng của một Giáo hội trinh trắng, rất yêu quý sự khiết tịnh." Giáo hoàng Damasus đã ban phép cho các ca đoàn do Thánh Ambrosius sáng lập, luân phiên hát Thánh Vịnh. Ông giới thiệu cách dùng từ Do Thái "Allelujah" và tìm được bản dịch Thánh Kinh bằng tiếng Do Thái. Ông đã truyền cho thánh Giêrônimô, lúc đó là thư ký của ông tại Rôma từ 382 đến 384, lo duyệt lại bản dịch La-tinh xưa của Kinh Thánh. Bộ Vulgate được chào đời, đó là bộ Kinh Thánh bằng tiếng Latinh mà Công Đồng Trento (11 thế kỷ sau) tuyên bố là "có giá trị để đọc giữa công chúng, được dùng để tranh luận, và để rao giảng." Tiếng Latinh trở thành ngôn ngữ chính thức trong phụng vụ nhờ sự cải cách của Đức Giáo hoàng.
Ông cũng cổ võ lòng sùng kính và học hỏi về gương các thánh tử vì đạo, khuyến khích các cuộc hành hương bằng cách tu sửa các hang toại đạo. Ông là tác giả của những bài thơ văn vần (thơ trào phúng) mà ông đã bảo thợ đá Furiô Điônisiô Philôcalô khắc thật tuyệt vời; các bản khắc này được xem là nằm trong số những bản khắc đẹp nhất thời cổ đại, được đặt trên mộ các vị tử đạo, hoặc trong các vị trí địa hình khác do Damasus bố trí. Làm điều đó, Giáo hoàng thể hiện việc Giáo hội nắm giữ các đền thánh đã được các vị hoàng đế xây dựng.