Caspase
Cơ chế

Xem thêm: Chết rụng tế bào
Caspase được điều hòa ở cấp độ sau quá trình dịch mã để đảm bảo rằng chúng có thể được hoạt hóa nhanh chóng. Ban đầu, chúng được sản sinh trong tế bào ở dạng chưa được kích hoạt gọi là tiền-caspase, bao gồm một vực trước (prodomain), một tiểu đơn vị nhỏ và một tiểu đơn vị lớn. Tiền caspase sẽ được hoạt hóa bằng một phản ứng phân giải protein được xúc tác bằng các caspase đã được hoạt hóa khác khiến hai tiểu đơn vị bị cắt rời nhau ra rồi hợp lại thành một thể dị nhị tụ (heterodimer). Hai thể như vậy hơp lại thành một thể tứ tụ - đó là caspase đã được hoạt hóa. Đến lượt mình caspase này lại tham gia vào quá trình hoạt hóa các tiền caspase khác tạo nên một phản ứng dây chuyền.
Nhưng như vậy thì làm thế nào kích hoạt phản ứng dây chuyền này khi chưa có caspase hoạt hóa nào ? Chúng ta thấy tiền caspase khơi mào có một vực trước rất dài, vực này bao gồm các phần nhỏ hơn như vực trưng tập caspase (caspase recruitment domain - CARD) hay vực phản ứng chết (death effector domain - DED) (caspase-8 và -10). Khi nhận được tín hiệu chết rụng các vực này sẽ giúp tiền caspase tương tác với các protein tiếp hợp để hình thành một phức hợp hoạt hóa (activation complex). Sau khi đã ở trong trạng thái phức hợp hoạt hóa, các tiền caspase khơi mào sẽ được đưa lại rất gần nhau đến mức chúng được hoạt hóa thành caspase - quá trình hoạt hóa này mang tính một chiều và không đảo ngược được. Các caspase khơi mào này sẽ tiếp tục xúc tác quá trình hoạt hóa các tiền caspase khác như đã nói ở trên.
Phản ứng dây chuyền hoạt hóa caspase có thể được kích hoạt bởi:
granzyme B (phóng thích bởi tế bào T độc và tế bào NK) kích hoạt caspase-3 và -7
Thụ quan chết (như Fas, thụ quan TRAIL và thụ quan nhân tố hoạt tử khối u) kích hoạt caspase-8 và -10
Thể chết rụng (điều tiết bởi cytochrome c và họ Bcl-2) kích hoạt caspase-9.
Ở đây, có hai chu trình kích hoạt caspase được hiểu rõ nhất, đó là chu trình nội tại và chu trình ngoại lai, mỗi chu trình lại sử dụng những phức hợp hoạt hóa khác nhau và tiền caspase khơi mào khác nhau.
Như đã nói, trong khi các caspase khơi mào có chức năng hoạt hóa các caspase khác, các caspase hành quyết có chức năng phân giải một số protein nào đó trong tế bào gọi là protein mục tiêu, ví dụ như các sợi tơ lamin của nhân tế bào, khi chúng bị cắt thì cấu trúc của phiến nhân sẽ sụp đổ. Một mục tiêu khác là ICAD/DFF45, chất ức chế của những loại caspase có tác dụng hoạt hóa DNase hay nhân tố phân rã DNA số 45 hoặc một loại protein ức chế enzyme endonuclease làm phân rã DNA. Một mục tiêu khác là các protein làm nên bộ khung tế bào hay những sợi dây nối liền các tế bào với nhau; điều này làm tế bào tách ra khỏi các tế bào xung quanh và phình thành hình cầu để dễ bị các thực bào xử lý. Qua đó ta thấy hoạt tính của caspase không chỉ mang tính phá hủy và khuếch đại mà còn mang tính một chiều, tức là khi quá trình chết rụng đạt đến một mức nào đó thì không thể nào đảo ngược được.
Các thí nghiệm cho thấy những loại caspase cần cho quá trình chết rụng thay đổi tùy loại tế bào và tùy loại kích ứng. Ví dụ như khi bất hoạt gien mã hóa caspase-3 thì quá trình chết rụng chỉ bị suy giảm ở não còn ở các cơ quan khác vẫn bình thường. Và mỗi loại caspase cũng có những protein mục tiêu khác nhau của riêng mình.
Năm 2009, các nhà nghiên cứu của Queensland tuyên bố caspase 1 và 3 trong các đại thực bào được điều tiết bởi p202 với tác dụng tiêu cực tới caspase và AIM2 với tác dụng tích cực tới hoạt hóa caspase; chúng là các protein bám vào các chuỗi DNA kép.