Xa lộ Liên tiểu bang 5
Diễn tả xa lộ > California

Bài chi tiết: Xa lộ Liên tiểu bang 5 tại California
Điểm cực nam nhất của Xa lộ Liên tiểu bang 5 là biên giới Hoa Kỳ-Mexico tại cửa khẩu San Ysidro, cửa khẩu biên giới quốc tế bận rộn nhất Hoa Kỳ. Bắt đầu tại biên giới trong khu vực San Ysidro thuộc thành phố San Diego, I-5 đi qua các vùng ngoại ô National City và Chula Vista trước khi đến trung tâm thành phố San Diego. Sau đó nó chạy song song theo bờ biển Thái Bình Dương qua các vùng ngoại ô phía bắc của thành phố San Diego, cắt ngang khu vực Đại học California tại San Diego, đi qua 28 dặm (45 km) căn cứ Thủy quân lục chiến Hoa Kỳ là Trại Pendleton ở phía bắc quận San Diego.  Tại đây I-5 được biết với tên gọi là San Diego Freeway.
Tại Dana Point, I-5 quay vào phía đất liền và đi về theo hướng bắc qua Mission Viejo đến nút giao thông lập thể El Toro Y ở miền nam Irvine. I-5 trở thành Santa Ana Freeway khi nó chạy theo hướng đông nam đến tây bắc, băng qua các thành phố chính và khu phụ cận trong Quận Orange và các quận miền nam Los Angeles. Người miền nam California gọi nó là "the 5 Freeway" hay Santa Ana Freeway trong khu vực thành phố Los Angeles. Từ điểm này, nó tiếp tục đi về phía bắc với tên gọi là Xa lộ Liên tiểu bang 405.
Khi đến nút giao thông khác mức Đông Los Angeles, khoảng 1 dặm (1.6 km) về phía đông của trung tâm thành phố Los Angeles, I-5 trở thành Golden State Freeway. Xa lộ tiếp tục đi qua Thung lũng San Fernando và rồi băng Đèo Newhall xuyên qua Dãy núi Santa Susana vào trong Thung lũng Santa Clarita. Đoạn đường dài khoảng 4 dặm (6 km) giữa Thung lũng Santa Clarita và Hồ Pyramid, các làn xe đi hướng bắc và đi hướng nam tách ra và đổi bên với nhau. Các làn xe đi về hướng nam chạy bên phía đông của các làn xe đi về phía bắc. Tại điểm này, Golden State Freeway vượt gắt lên phía bắc qua The Grapevine và từ từ đạt đến đỉnh cao đứng thứ hai của toàn chiều dài của nó, đó là Đèo Tejon (độ cao 4.183 ft (1.275 m)) xuyên qua Dãy núi Tehachapi. Xa lộ sau đó hạ gắt xuống khoảng 12 dặm (19 km) tại Đèo Tejon để xuống tới độ cao khoảng 1.600 foot (490 m) ở Grapevine gần điểm cực nam nhất của Thung lũng San Joaquin, khoảng 30 mi (48 km) về phía nam thành phố Bakersfield và khoảng 4 mi (6,4 km) về phía nam của nơi mà Xa lộ Tiểu bang California 99 tách ra từ nó tại Wheeler Ridge.
Từ Xa lộ Tiểu bang California 99 đến phía nam Tracy, I-5 đi dọc rìa phía tây hẻo lánh của Thung lũng Central rộng lớn, và vì thế tách rời khỏi những trung tâm dân số như Bakersfield và Fresno; các xa lộ tiểu bang của California cung cấp các đường kết nối đến các thành phố này. Xa lộ Liên tiểu bang 580 tách khỏi I-5 tại một điểm nằm ở phía nam Tracy, tạo ra một đường kết nối đến Khu vực Vịnh San Francisco. Sau khi đi qua Tracy, I-5 đi về hướng bắc qua Stockton và Sacramento trước khi quay sang hướng tây đến Woodland. Tại Woodland, xa lộ liên tiểu bang lại đi về hướng tây bắc đến Dunnigan là nơi nó hội tụ với Xa lộ Liên tiểu bang 505.
Từ Dunnigan, I-5 đi dọc theo rìa phía tây của Thung lũng Sacramento đến Red Bluff. Sau đó I-5 vào vùng Shasta Cascade, băng qua Redding và Hồ Shasta trước khi vượt lên độ cao đến gần chân Núi Shasta. Xa lộ sau đó đi đến Weed và Yreka trước khi đến ranh giới tiểu bang Oregon.