Thời đại Khám phá
Tây Ban Nha tiến hành cuộc chinh phạt Châu Mỹ (1519–1532) > Pizarro ở Peru và Đế quốc Inca

Bài chi tiết: Tây Ban Nha chinh phục Đế quốc Inca
Nỗ lực đầu tiên để khám phá miền tây Nam Mỹ là vào năm 1522 bởi Pascual de Andagoya. Người Nam Mỹ bản địa kể với ông về một đất nước thịnh vượng trên một con sông tên là Pirú. Đến sông San Juan (Colombia), Andagoya đổ bệnh và trở về Panama, nơi ông lan truyền tin tức về "Pirú", thành phố bằng vàng El Dorado huyền thoại. Những tin tức này, cùng với các cuộc chinh phạt mới đây của Hernán Cortés, đã thu hút sự chú ý của Pizarro.
Francisco Pizarro khởi hành cùng Balboa trong chuyến vượt eo đất Panama. Năm 1524, ông thiết lập quan hệ đối tác với linh mục Hernando de Luque và conquistador Diego de Almagro để khám phá miền nam, đồng ý sẻ chia lợi nhuận. Họ thành lập tập đoàn viễn chinh với tên là "Empresa del Levante" (tiếng Anh: Company of the Levant): Pizarro là chỉ huy, Almagro cung cấp quân lực và thực phẩm, và Luque sẽ chịu trách nhiệm về tài chính và nhu yếu phẩm bổ sung.
Vào ngày 13 tháng 9 năm 1524, chuyến thám hiểm đầu tiên trong ba cuộc thám hiểm Peru gồm khoảng 80 người và 40 con ngựa. Cuộc thám hiểm là một thất bại, họ tới được Colombia nhưng chịu thua do thời tiết xấu, cái đói và xung đột với dân bản địa thù địch, Almagro còn bị mất một mắt. Các địa danh được đặt dọc theo tuyến đường của họ sở hữu những cái tên như Puerto deseado (cảng mong muốn), Puerto del hambre (cảng đói) và Puerto quemado (cảng thiêu rụi), chứng thực cho những khó khăn trong hành trình gian nan của họ. Hai năm sau, cuộc thám hiểm thứ hai được thành lập với sự cho phép miễn cưỡng từ Thống đốc Panama. Vào tháng 8 năm 1526, họ rời đi với 2 con tàu, 160 người và nhiều con ngựa. Khi đến sông San Juan, họ tách ra, Pizarro ở lại để khám phá bờ biển đầm lầy và Almagro trở lại Panama để lấy thêm đồ tiếp viện. Thuyền trưởng chính của Pizarro dòng buồm về phía nam và sau khi băng qua đường xích đạo, đã bắt được một chiếc bè từ Tumbes. Họ ngạc nhiên khi nó chở đầy vải dệt, gốm, vàng, bạc và ngọc lục bảo. Almagro kịp thời mang thêm quân tiếp viện và họ lại tiếp tục chuyến hành trình. Sau chuyến đi phải đối mặt với những cơn gió và dòng chảy mạnh, họ đến được Atacames nơi tìm thấy một khu định cư lớn nằm dưới ách cai trị của người Inca.
Pizarro vẫn an toàn gần bờ biển, trong khi Almagro và Luque quay trở lại lấy thêm tiếp viện và mang theo bằng chứng về vàng được đồn đại. Thống đốc mới khước từ một cuộc thám hiểm thứ ba và ra lệnh cho hai con tàu ngay lập tức trở về Panama. Almagro và Luque quyết định gia nhập với Pizarro. Khi họ đến Isla de Gallo, Pizarro đã vẽ một đường trên cát, nói dõng dạc: "Peru ở đó với sự giàu có của nó; Panama ở đây với sự nghèo khổ của nó. Hãy chọn, mỗi người, điều tốt nhất để trở thành một người Castilia dũng cảm." Mười ba người đàn ông quyết định ở lại và đời sau gọi họ là The Famous Thirteen. Đoàn của Pizarro tới La Isla Gorgona, nơi họ ở lại bảy tháng chờ đồ tiếp tế.
Họ quyết định đi thuyền về phía nam và đến tháng 4 năm 1528, đổ bộ lên Tumbes phía tây bắc Peru và được người Tumpis địa phương đón chào nồng nhiệt. Hai người của Pizarro đã báo cáo sự giàu có đáng kinh ngạc, bao gồm cả đồ trang trí bằng vàng và bạc xung quanh nhà của tù trưởng. Lần đầu tiên họ nhìn thấy một con llama mà Pizarro gọi là "những con lạc đà nhỏ". Người bản địa đặt tên cho người Tây Ban Nha là "Những đứa trẻ của Mặt trời" vì nước da trắng và những chiếc áo giáp rực rỡ mà họ mặc. Sau đó, họ quyết định trở về Panama để chuẩn bị một chuyến thám hiểm cuối cùng. Trước khi rời đi, họ đi thuyền về phía nam qua các vùng lãnh thổ mà họ đặt tên là Cabo Blanco, cảng Payta, Sechura, Punta de Aguja, Santa Cruz và Trujillo, đạt đến 9 độ nam.
Vào mùa xuân năm 1528, Pizarro về Tây Ban Nha, nơi ông diện kiến vua Charles I. Nhà vua đã nghe về những chuyến thám hiểm của ông ở vùng đất giàu vàng và bạc và hứa sẽ trợ cấp cho ông. Capitulación de Toledo ủy quyền cho Pizarro tiến hành cuộc chinh phạt Peru. Pizarro sau đó đã có thể thuyết phục được nhiều bạn bè và người thân tham gia chuyến viễn chinh, bao gồm: Hernándo Pizarro, Juan Pizarro, Gonzalo Pizarro và cả Francisco de Orellana, người sau này sẽ khám phá sông Amazon, và người anh em họ Pedro Pizarro.
Chuyến thám hiểm thứ ba và cuối cùng của Pizarro rời Panama đến Peru vào ngày 27 tháng 12 năm 1530. Với ba con tàu và 180 người, họ xuống thuyền gần Ecuador và đi thuyền đến Tumbes, thấy rằng nơi này đã bị phá hủy. Họ tiến vào sâu trong nội địa và thành lập khu định cư Tây Ban Nha đầu tiên ở Peru, San Miguel de Piura. Một trinh sát của đoàn gặp một phái viên Inca và báo tin lại cho đoàn thám hiểm chuẩn bị cho một cuộc gặp mặt. Tumbes bị hủy diệt là do đế quốc Inca đang chìm trong một cuộc nội chiến đẫm máu và Atahualpa đang ở miền bắc Peru, sau khi đánh bại Huáscar. Sau khi hành quân được hai tháng, họ diện kiến trước hoàng đế Atahualpa. Tuy nhiên, vị hoàng đế khinh thường người Tây Ban Nha và "không quy thuận bất kỳ ai". Người Tây Ban Nha có 200 quân đối đầu với 80.000 quân Inca. Tuy bị áp đảo, Pizarro chiến thắng trận Cajamarca, bắt sống Atahualpa và đòi tiền chuộc. Mặc dù đã thực hiện lời hứa "vàng lấp đầy một phòng và bạc lấp đầy hai phòng", ông bị kết án vì giết anh trai Huáscar và âm mưu chống lại Pizarro. Vị hoàng đế cuối cùng của đế quốc Inca độc lập bị hành quyết.
Năm 1533, Pizarro chiếm thành Cuzco cùng với quân đồng minh bản địa và viết cho vua Charles I: "Thành phố này có thể coi là vĩ đại nhất và đẹp nhất ở đất nước này hoặc bất cứ nơi nào ở Ấn Độ... nó quả thật rất đẹp và có những tòa nhà lộng lẫy đến mức nó sẽ nổi bật ngay cả ở Tây Ban Nha." Sau khi người Tây Ban Nha hoàn thành cuộc chinh phạt Peru, Jauja tại Thung lũng Mantaro màu mỡ được lấy làm thủ đô tạm thời của Peru, nhưng do ở trên núi, không thuận tiện việc đi lại, Pizarro cho thành lập Lima vào ngày 18 tháng 1 năm 1535, mà Pizarro coi là thành tựu đáng nhớ nhất trong cuộc đời ông.