Amphetamin
Dược học > Dược lực học

x
t
s
Amphetamin phát huy tác dụng bằng cách sử dụng chất dẫn truyền thần kinh monoamin làm tín hiệu thần kinh trong não, chủ yếu ở tế bào thần kinh catecholamin trong con đường điều hành chức năng (executive function pathway) và con đường khen thưởng (reward pathway) của não. Nồng độ của các chất dẫn truyền thần kinh (dopamin và noradrenalin) có liên quan đến con đường điều hành chức năng và phần thưởng dopamin và noradrenalin. Nồng độ các chất này tăng đột ngột, phụ thuộc vào liều lượng của amphetamin vì tác dụng của amphetamin đối với các chất vận chuyển monoamin. Các tác dụng tăng cường và thúc đẩy động lực của amphetamin chủ yếu là do tăng cường hoạt động dopaminrgic trong con đường trung não-hồi viền. Tác dụng hưng phấn và kích thích vận động của amphetamin phụ thuộc vào cường độ và tốc độ bằng cách tăng nồng độ dopamin và noradrenalin ở synap trong thể vân.
Năm 2001, amphetamin được chứng minh chất chủ vận mạnh của trace amin-associated receptor 1 (TAAR1), một thụ thể bắt cặp với protein G (GPCR) ở đây là protein Gs và Gq. Phát hiện này rất quan trọng trong việc điều hòa các monoamin trong não. Kích hoạt TAAR1 làm tăng sản xuất cAMP thông qua hoạt hóa adenylyl cyclase và ức chế chức năng vận chuyển monoamin. Các autoreceptor monoamin (ví dụ, receptor dopamin D2, receptor α2-adrenergic, và receptor 5-HT1) có tác dụng ngược lại với TAAR1, và khi các receptor (thụ thể) này phối hợp phối hợp với nhau sẽ điều hòa cho quá trình vận chuyển các monoamin. Đặc biệt, amphetamin và các trace amin có ái lực liên kết cao đối với TAAR1, nhưng không có ái lực liên kết đối với các autoreceptor monoamin. Các nghiên cứu hình ảnh học chỉ ra rằng amphetamin và trace amin ức chế quá trình tái hấp thu monoamin tùy vị trí đặc trưng và phụ thuộc vào có hay không sự có mặt của TAAR1 trong các tế bào thần kinh monoamin.
Ngoài việc ức chế các protein vận chuyển monoamin, amphetamin còn ức chế cả chất vận chuyển monoamin trong túi synap gồm VMAT1, VMAT2, SLC1A1, SLC22A3 và SLC22A5. SLC1A1 là chất vận chuyển amino acid kích thích 3 (Excitatory amino acid transporter 3, EAAT3), một chất vận chuyển glutamat nằm trong tế bào thần kinh. SLC22A3 là chất vận chuyển monoamin ngoài thần kinh có trong tế bào thần kinh đệm hình sao. SLC22A5 là chất vận chuyển carnitine có ái lực cao. Amphetamin làm tăng biểu hiện gen phiên mã điều hòa cocain và amphetamin (cocaine- and amphetamin-regulated transcript, CART). CART là neuropeptide liên quan đến hành vi ăn uống, căng thẳng và hành vi khen thưởng, gây ra sự gia tăng quá trình phát triển và tồn tại của các tế bào thần kinh trong ống nghiệm. Thụ thể CART vẫn chưa được xác định, nhưng có bằng chứng đáng kể cho thấy CART chỉ liên kết với thụ thể bắt cặp với protein G (GPCR) ở đây là protein Gi và Go. Amphetamin cũng ức chế monoamin oxidase ở liều rất cao, dẫn đến chuyển hóa monoamin và amin trace ít hơn. Hậu quả, nồng độ monoamin synap tăng. Ở người, thụ thể hiện tại được biết duy nhất ở màng sau synap mà amphetamin gắn được là thụ thể 5-HT1A.
Tác dụng ngắn hạn của amphetamin ở người là do tăng cường dẫn truyền thần kinh, dưới tác dụng của dopamin, serotonin, noradrenalin, adrenalin, histamin, CART peptide, opioid nội sinh, hormone vỏ thượng thận, corticosteroid, và glutamate, thông qua tương tác với CART, 5-HT1A, EAAT3, TAAR1, VMAT1, VMAT2 và các mục tiêu sinh học khác. Amphetamin cũng kích hoạt 7 enzym carbonic anhydrase, một trong 7 enzym này có mặt trong não người.
Dextroamphetamin là một chất chủ vận mạnh của TAAR1 hơn levoamphetamin. Do đó, dextroamphetamin tạo ra kích thích lên hệ TKTW lớn hơn levoamphetamin, gần gấp 3 đến 4 lần, nhưng levoamphetamin có tác dụng lên hệ tim mạch và tác dụng ngoại vi mạnh hơn.