Chúa Bầu
Phù Lê chống Mạc

Trong triều có nhiều phe phái, đánh giết lẫn nhau. Cuối cùng, quyền hành rơi vào tay đại thần Mạc Đăng Dung. Tới năm 1527, Mạc Đăng Dung cướp ngôi vua nhà Hậu Lê (xem bài Mạc Đăng Dung). Vũ Văn Uyên giữ vững cả miền Tuyên Quang, Hưng Hóa, cát cứ một phương, không chịu theo nhà Mạc.
Năm 1533, nghe tin Nguyễn Kim lập Lê Trang Tông lên ngôi ở Sầm Châu mưu việc trung hưng, Vũ Văn Uyên sai người dâng biểu xin theo, được phong làm Gia quốc công và gửi thư cho ông hẹn cùng đánh nhà Mạc. Khi Trang Tông sai Trịnh Duy Liêu sang nhà Minh tố cáo việc họ Mạc cướp ngôi, nhà Minh sai tuần phủ Vân Nam điều tra vào năm 1533, Vũ Văn Uyên cũng viết thư tố cáo họ Mạc rồi cầm quân đi tiên phong cùng quân Minh đánh Mạc. Tuy nhiên, nhà Minh không thực bụng muốn giúp nhà Lê, chỉ muốn tranh thủ sự chia cắt của Lê và Mạc để có cơ hội tiến quân đánh sang chiếm Đại Việt. Biết rõ điều này, ông kịp thời rút lui bỏ quân Minh.
Khi quân Minh chuẩn bị kéo tới biên giới thì thái thượng hoàng nhà Mạc là Mạc Đăng Dung cũng tự trói mình lên biên giới xin hàng. Quân Minh không đánh Đại Việt nữa.
Vũ Văn Uyên bèn phái người vào Sầm Châu làm hướng đạo dẫn quân nhà Lê theo đường thượng đạo hành quân đánh Mạc. Đánh vài trận không được, ông rút quân về Đại Đồng. Mạc Hiến Tông đem đại quân ngược sông Hồng tiến đánh Đại Đồng. Lần thứ nhất Vũ Văn Uyên tránh, lần sau, ông phục quân đánh tan quân Mạc. Từ đó triều Mạc phải chịu cho họ Vũ cát cứ.
Năm 1551 thời Lê Trung Tông, Vũ Văn Uyên và em là Vũ Văn Mật theo lệnh nhà Lê, mang quân phối hợp với tướng nhà Mạc mới về hàng nhà Lê là Lê Bá Ly tiến đánh Thăng Long. Văn Uyên và Văn Mật đem quân xuống lấy các phủ Tam Đái, Bắc Hà rồi sai người đi phủ dụ dân Thái Nguyên, Lạng Sơn. Quân Lê Bá Ly tiến sát kinh thành. Mạc Tuyên Tông bỏ chạy về Kim Thành, để Mạc Kính Điển ở lại chống giữ. Quân Lê không đánh nổi phải rút về.
Năm 1557, Lê Anh Tông lên ngôi, thái sư Trịnh Kiểm cất quân đánh Mạc, theo đường Thiên Quan ra Hưng Hóa, tới Tuyên Quang. Vũ Văn Uyên ra đón. Trịnh Kiểm rất mừng, cho ông trấn giữ Đại Đồng. Vì có nhiều công giúp vua Lê, ông được ban quyền thế tập trấn giữ Tuyên Quang.
Vũ Văn Uyên chết không có con nối, em là Vũ Văn Mật nối quyền, xưng là Gia quốc công. Vũ Văn Mật dời căn cứ từ thành Nghị Lang sang xây thành đắp lũy trên gò Bầu. Từ đó nhân dân thường gọi ông là "Chúa Bầu" hoặc "Vua Bầu". Các đời sau hùng cứ một vùng ở thành Bầu đều được gọi chung là chúa Bầu. Các thành mà ông xây dựng như thành Nghị Lang ở Lương Sơn - Lục Yên; thành Cát Tường ở Khánh Vân - Lục Yên; thành Bắc Pha ở xã Đà Dương - Lục Yên; thành Bình Ca ở Hàm Yên (Tuyên Quang); thành Việt Tĩnh ở Diên Gia - Châu Thu (Lục Yên - Yên Bình - Yên Bái) về sau đều được gọi chung là thành Bầu. Sách Kiến văn tiểu lục của Lê Quý Đôn ghi, quân của Vũ Văn Mật đóng làm 11 doanh: "Huyện Phù Yên có doanh Phù Yên, châu Thu Vật có doanh Yên Thắng, châu Lục Yên có doanh An Bắc, châu Vị Xuyên có các doanh Bình Di, Bình Man, Trần Uy, Yên Biên, và Nam Đương, châu Đại Man có doanh Nghi, châu Bảo Lạc có doanh Bắc Kiệm và Trung Mang".
Vũ Văn Mật lấy Đại Đồng làm trung tâm xây thành đắp lũy, chiêu tập những người lưu vong trở về xây dựng Đại Đồng thành một nơi trù mật, đông đúc. Tương truyền thành Cát Tường ở xã Vân Khánh, huyện Lục Yên là thành của ông. Lê Anh Tông sai ông cùng các tướng trấn nơi khác sửa đường sá từ Thiên Quang tới Hưng Hóa, Tuyên Quang để vận tải lương tiến công quân Mạc.
Vũ Văn Mật từng mang quân xuống đánh phá các phủ Đoan Hùng, Đà Dương, Lâm Thao thuộc Sơn Tây, các huyện Phổ Yên, Đồng Hỷ thuộc Thái Nguyên và Mai châu thuộc Hưng Hóa. Nhưng sau đó quân nhà Mạc tiến đến phản công chiếm lại. Vũ Văn Mật thua chạy về giữ Đại Đồng.
Vũ Văn Mật chết, con là Vũ Công Kỷ nối nghiệp cha, được phong Nhân quốc công. Năm 1573, Trịnh Tùng cầm quyền ở Nam triều nhà Hậu Lê lấy Thái phó Vũ công Kỷ làm hữu tướng. Cùng năm đó, ông được sai đem quân bản bộ về giữ Đại Đồng để yên dân địa phương. Vũ Công Kỷ đã từng nhiều lần cầm quân đánh Mạc và lập công lớn.
Năm 1578, tướng Mạc là Mạc Ngọc Liễn mang quân đánh các vùng Tuyên Quang, Hưng Hóa, Vũ Công Kỷ tung quân đánh, quân Mạc lại thua phải rút về.