Ung thư
Sinh bệnh học > Các yếu tố ngoại di truyền

Các quan điểm cổ điển thường coi ung thư là tập hợp các bệnh được thúc đẩy bởi các bất thường về di truyền như các đột biến gen (đặc biệt là ở gen ức chế khối u và gen sinh ung) và đột biến nhiễm sắc thể. Sau này, vai trò của các yếu tố ngoại di truyền (hoặc còn gọi là các yếu tố di truyền biểu sinh) mới được xác định.
Biến đổi ngoại di truyền muốn nói đến những thay đổi có liên quan về mặt chức năng đối với bộ gen mà không làm thay đổi trình tự nucleotide. Một số ví dụ biến đổi ngoại di truyền là những thay đổi trong quá trình methyl hóa DNA (methyl hóa nhiều hơn và methyl hóa ít hơn), biến đổi protein histone và tái cấu trúc nhiễm sắc thể (xuất hiện sự biểu hiện không phù hợp của các protein như HMGA2 hoặc HMGA1). Những biến đổi như vậy đều điều chỉnh sự biểu hiện gen mà không làm thay đổi trình tự DNA cơ bản. Những thay đổi này có thể vẫn tồn tại qua các lần phân bào, kéo dài qua nhiều thế hệ và có thể được coi là những ngoại đột biến hoặc "đột biến biểu sinh" (tương đương với đột biến).
Những biến đổi biểu sinh xuất hiện thường xuyên trong các bệnh ung thư. Ví dụ, một nghiên cứu đã liệt kê các gen cấu trúc thường xuyên bị thay đổi mức độ methyl hóa có liên quan đến ung thư ruột kết. Danh sách này bao gồm 147 gen bị methyl hóa quá mức và 27 gen methyl hóa dưới mức. Trong số các gen bị methyl hóa quá mức, 10 gen bị methyl hóa quá mức trong 100% trường hợp ung thư ruột kết và nhiều gen khác bị methyl hóa quá mức trong hơn 50% trường hợp.
Trong số các thay đổi ngoại di truyền được tìm thấy trong các bệnh ung thư, những thay đổi biểu sinh trong các gen sửa chữa DNA, gây giảm biểu hiện của các protein sửa chữa DNA, có thể có tầm quan trọng đặc biệt. Những biến đổi như vậy được cho là đã xuất hiện sớm trong quá trình tiến triển bệnh và có khả năng là nguyên nhân dẫn đến sự bất ổn định di truyền thường thấy ở ung thư.
Giảm biểu hiện của các gen sửa chữa DNA làm gián đoạn quá trình sửa chữa DNA. Điều này được thể hiện ở hàng thứ 4 từ trên xuống trên hình. (Trong hình, những chữ màu đỏ thể hiện vai trò trung tâm của các sai hỏng DNA và các khiếm khuyết trong quá trình sửa chữa DNA trong quá trình dẫn tới ung thư.) Khi quá trình sửa chữa DNA không được thực hiện hoàn chỉnh, các tổn thương DNA sẽ tồn tại trong tế bào ở mức cao hơn bình thường (hàng thứ 5) và tần số của các đột biến và/hoặc ngoại đột biến cũng sẽ tăng lên (hàng số 6). Tỷ lệ đột biến tăng lên đáng kể ở các tế bào bị lỗi trong quá trình sửa chữa bắt cặp nhầm DNA  hoặc trong quá trình sửa chữa tái tổ hợp tương đồng (HRR). Tái sắp xếp nhiễm sắc thể và thể dị bội cũng được bắt gặp nhiều hơn ở các tế bào khiếm khuyết cơ chế HRR.
Mức độ tổn thương DNA cao hơn gây ra sự tăng của các đột biến (bên phải của hình vẽ) và các ngoại đột biến. Trong quá trình sửa chữa đứt mạch kép DNA, hoặc sửa chữa các tổn thương DNA khác, các vị trí chưa được sửa hoàn toàn có thể gây tắt sự biểu hiện của gen.
Sự biểu hiện thiếu hụt của các protein sửa chữa DNA do đột biến di truyền có thể làm tăng nguy cơ ung thư. Những người bị khiếm khuyết di truyền ở bất kỳ gen nào trong số 34 gen sửa chữa DNA có nguy cơ ung thư cao hơn người bình thường. Ở một số gen, sai hỏng nhất thiết sẽ dẫn đến ung thư (ví dụ như đột biến p53). Các đột biến sửa chữa DNA dòng mầm được ghi ở phía bên trái của hình. Tuy nhiên, những đột biến dòng mầm như vậy (gây ra các hội chứng ung thư có độ thâm nhập cao) chỉ là nguyên nhân của khoảng 1% các ca ung thư.
Trong các ca ung thư đơn lẻ, khiếm khuyết trong quá trình sửa chữa DNA có thể do đột biến tại các gen sửa chữa DNA gây ra song nguyên nhân phổ biến hơn nhiều là do các thay đổi biểu sinh làm giảm hoặc tắt biểu hiện của các gen sửa chữa DNA. Điều này được chỉ ra trong hình ở hàng thứ 3. Nhiều nghiên cứu về quá trình sinh ung thư do kim loại nặng cho thấy các kim loại nặng này gây ra sự giảm biểu hiện của các enzyme sửa chữa DNA, một số thông qua cơ chế ngoại di truyền. Sự ức chế sửa chữa DNA được đề xuất là một cơ chế chủ yếu gây nên ung thư do kim loại nặng. Ngoài ra, nhiều thay đổi ngoại di truyền xảy ra tại các trình tự DNA mã hóa các RNA nhỏ được gọi là microRNA (hoặc miRNA). miRNA không mã hóa protein, nhưng có thể "nhắm mục tiêu" đến các gen mã hóa protein và giảm biểu hiện của chúng.
Ung thư thường phát sinh từ một tập hợp các đột biến và biểu hiện tạo ra lợi thế chọn lọc dẫn đến sự mở rộng dòng. Tuy nhiên, các đột biến có thể không thường hiện diện ở các bệnh ung thư như các thay đổi biểu sinh. Trung bình, ung thư vú hoặc đại tràng có khoảng 60 đến 70 đột biến thay đổi protein, trong đó chỉ có ba hoặc bốn đột biến có thể được coi là các đột biến "tài xế" (tức những thay đổi chủ chốt, "cầm đầu", thúc đẩy các biến đổi sau đó) còn những đột biến còn lại có thể là các đột biến "hành khách" (là hệ quả, đi theo sau các đột biến chủ chốt).