Supergirl
Kẻ thù

Vartox: Người luôn mang theo một chiếc rìu hạt nhân, có thể gây sát thương với Supergirl. Vartox có sức mạnh ngang ngửa, thậm chí có phần nhỉnh hơn so với Supergirl trong một cuộc đấu tay đôi.
Đại tướng Astra: Dì của Supergirl, là em song sinh với Alura, do là người chỉ huy cuộc đảo chính ở Krypton dẫn tới bị giam cầm ở Fort Rozz vĩnh viễn. Sau khi Krypton bị phá hủy, Astra lãnh đạo nhóm tù nhân ở Fort Rozz tới xâm chiếm trái đất.
Non: Chồng của Astra, cũng bị giam cầm ở Fort Rozz và có dã tâm tàn độc hơn Astra
Zod: Là một người Krypton nên có sức mạnh và khả năng tương tự như Supergirl hay Superman. Hắn cũng từng bị giam ở Fort Rozz
Livewire: Là một dòng điện thuần túy có khả năng hấp thụ một lượng lớn điện từ các nguồn bên ngoài. Do là điện nên có điểm yếu chính là tiếp xúc với nước.
Hellgramite: Hellgrammite có thể nhảy khoảng cách xa, tiết ra chất kết dính và tạo ra kén để giam cầm kẻ thù.
Toyman: Là bố ruột của Winn Schott, một tên tội phạm sử dụng các thiết bị và mánh lới quảng cáo dựa trên đồ chơi hoặc theo chủ đề đồ chơi trong các tội ác khác nhau của mình
Bizarro: Bản sao xấu xa và độc ác của Supergirl
Indigo: Sở hữu bộ não phân tích giống máy tính, cho phép cô suy nghĩ và nhận thức thông tin với tốc độ nhanh.  Là một sinh vật vô cơ độc nhất, cô ấy có thể bay, phóng ra các trường lực và bắn ra những luồng năng lượng từ mắt hoặc tay của mình. Khả năng thể chất của cô vượt xa giới hạn của con người. Cô ấy cũng có thể tương tác và điều khiển bất kỳ công nghệ nào, dù hiện đại đến đâu.
Silver Banshee: Mặc dù không hoàn toàn bất khả xâm phạm nhưng họ có thể làm bị thương người Kryptonians ở một mức độ hạn chế khi họ phát huy hết sức mạnh của mình. Mặc dù có sức mạnh thể chất mạnh mẽ nhưng vũ khí đặc trưng của Banshee là tiếng hét siêu thanh hay "tiếng rên rỉ chết chóc".
Metallo: Có khả năng bắn ra tia Kryptonite gây ảnh hưởng tới Supergirl, do hoạt động bằng viên đá Kryptonite gắn trên ngực nên hắn dễ bị tiêu diệt nếu tách đôi viên đá với cơ thể
Cyborg Superman (Hank Henshaw): Là Hank Henshaw thật, bị thương cùng lúc với Jeramiah và đã được Lilian Luthor cải tiến thành Cyborg Superman
Lex Luthor: Kẻ luôn muốn tiêu diệt tất cả người ngoài hành tinh bằng mọi giá
Lilian Luthor: Mẹ của Lex, cũng luôn muốn tiêu diệt toàn bộ người ngoài hành tinh trên trái đất giống Lex Luthor
Nữ hoàng Rhea: Mẹ của Mon-El, là Nữ hoàng của hành tinh Daxam, có cơ thể được tạo nên từ Kryptonite
Psi: Có khả năng khơi lên những ký ức kinh hoàng và đau đớn nhất cho đối thủ
Overgirl: Là bản sao của Supergirl ở hành tinh song song
Black Flame – Một người Kandorian dấn thân vào cuộc đời tội phạm và chiến đấu với Supergirl.
Blithe - Người hầu thiên thần sinh ra trên Trái đất của Carnivore, người đã hợp nhất với hình dạng tà ác của Ma trận. Sau đó cô ấy trở thành đồng minh.
Buzz – Gaius Marcus bán linh hồn của mình cho Baalzebub, người sau này trở thành đặc vụ cho Lords of Chaos. Sau này anh ta sẽ trở thành một đồng minh run rẩy.
Carnivore - Con trai của Lilith và Baalzebub, Carnivean là ma cà rồng đầu tiên bước đi trên Trái đất và chiếm đoạt quyền cai trị của Thiên đường.
The Council - Một tổ chức tội phạm bí mật ở Chicago thuê Giám đốc, Matrix-Prime và Gang.
Decay - Daniel Pendergast điều khiển Psi cố gắng tiêu diệt Chicago chỉ để biến thành một sinh vật chất nhờn quái dị.
The Gang – Một nhóm lính đánh thuê có các thành viên là Brains, Bulldozer, Ms. Mesmer và Kong.
Lesla-Lar - Một người Kandorian cố gắng đổi chỗ cho Supergirl nhiều lần.
Lilith – Mẹ của quỷ, Lilith tìm cách trả thù Supergirl vì đã tiêu diệt con trai bà là Carnivore. Được giới thiệu trong Supergirl (tập 4) #67 (tháng 4 năm 2002).
Matrix-Prime – Một robot mạnh mẽ do Hội đồng chế tạo, đóng vai trò là đại lý của họ, thu tiền và loại bỏ các mối đe dọa. Được giới thiệu trong Daring New Adventures of Supergirl #6 (tháng 3 năm 1983).
Murmur – Người hầu quỷ dữ của Động vật ăn thịt.
Nasthalia Luthor – cháu gái của Lex Luthor và là đối thủ của Supergirl.
Princess Tlaca – Princess Aztec tìm cách chiến thắng Supergirl và khôi phục uy tín cho nền văn minh của mình.
Psi - Gayle Marsh là một psionic mạnh mẽ bị Daniel Pendergast điều khiển để cố gắng tiêu diệt Chicago.
Reactron – Lò phản ứng sống, tên thật là Ben Krull, anh từng là lính quân đội nhưng do cái chết của vợ nên luôn nung nấu trả thù Superman bằng cách hại những người thân, trong đó có Supergirl. Reactron sôi sục với năng lượng phóng xạ và có thể tạo ra các vụ nổ chấn động và các chùm phân rã.
Reign – Worldkiller: một loại vũ khí sinh học được tạo ra trên Krypton và sớm bị Hội đồng Khoa học Kryptonian đặt ra ngoài vòng pháp luật.
Siobhan McDougal/Silver Banshee: Kẻ thù  của Superman và là kẻ thù không đội trời chung của Supergirls Kara Zor-El và Linda Danvers.
Con gái đỏ: Một bản sao hệt với Supergirl, nhưng mạnh hơn
Twilight - Một vị thần mới sẽ nguyền rủa Sự hiện diện và coi Supergirl như một phương tiện để trả thù. Cô hợp nhất với Matrix và trở thành đồng minh.