P53
Quy định

p53 hoạt động như một cảm biến căng thẳng của tế bào. Thông thường, nó được giữ ở mức thấp bằng cách liên tục được đánh dấu để phân hủy bởi protein ligase ubiquitin E3 MDM2. p53 được kích hoạt để đáp ứng với vô số tác nhân gây căng thẳng – bao gồm tổn thương DNA (do tia UV, IR hoặc tác nhân hóa học như hydrogen peroxide gây ra), căng thẳng oxy hóa, sốc thẩm thấu, suy giảm ribonucleotide, nhiễm trùng phổi do vi-rút[47] và biểu hiện oncogen mất điều hòa. Sự kích hoạt này được đánh dấu bằng hai sự kiện chính. Đầu tiên, thời gian bán hủy của protein p53 tăng mạnh, dẫn đến sự tích tụ nhanh chóng của p53 trong các tế bào bị căng thẳng. Thứ hai, một sự thay đổi cấu hình buộc p53 phải được kích hoạt như một chất điều hòa phiên mã trong các tế bào này. Sự kiện quan trọng dẫn đến việc kích hoạt p53 là sự phosphoryl hóa miền đầu N của nó. Miền hoạt hóa phiên mã đầu N chứa một số lượng lớn các vị trí phosphoryl hóa và có thể được coi là mục tiêu chính cho các protein kinase chuyển tín hiệu căng thẳng. [cần dẫn nguồn]
Các protein kinase được biết là nhắm vào miền hoạt hóa phiên mã này của p53 có thể được chia thành hai nhóm. Nhóm protein kinase đầu tiên thuộc họ MAPK (JNK1-3, ERK1-2, p38 MAPK), được biết là phản ứng với một số loại căng thẳng, chẳng hạn như tổn thương màng, căng thẳng oxy hóa, sốc thẩm thấu, sốc nhiệt, v.v. Nhóm protein kinase thứ hai (ATR, ATM, CHK1 và CHK2, DNA-PK, CAK, TP53RK) có liên quan đến điểm kiểm tra tính toàn vẹn của bộ gen, một chuỗi phân tử phát hiện và phản ứng với một số dạng tổn thương DNA do căng thẳng gây độc gen. Các oncogen cũng kích thích hoạt hóa p53, được trung gian bởi protein p14ARF. [cần dẫn nguồn]
Trong các tế bào không bị căng thẳng, mức p53 được giữ ở mức thấp thông qua quá trình phân hủy liên tục của p53. Một loại protein có tên là Mdm2 (còn được gọi là HDM2 ở người), liên kết với p53, ngăn chặn hoạt động của nó và vận chuyển nó từ nhân đến tế bào chất. Mdm2 cũng hoạt động như một ubiquitin ligase và liên kết cộng hóa trị ubiquitin với p53 và do đó đánh dấu p53 để phân hủy bởi proteasome. Tuy nhiên, ubiquitylation của p53 là có thể đảo ngược. Khi kích hoạt p53, Mdm2 cũng được kích hoạt, thiết lập một vòng phản hồi. Mức p53 có thể biểu hiện dao động (hoặc xung lặp lại) để đáp ứng với một số căng thẳng nhất định và những xung này có thể quan trọng trong việc xác định xem các tế bào có sống sót sau căng thẳng hay chết.[48]
MI-63 liên kết với MDM2, kích hoạt lại p53 trong những tình huống mà chức năng của p53 bị ức chế.[49]
Một protease đặc hiệu ubiquitin, USP7 (hay HAUSP), có thể cắt ubiquitin khỏi p53, do đó bảo vệ nó khỏi sự thoái hóa phụ thuộc proteasome thông qua con đường ubiquitin ligase. Đây là một phương tiện mà p53 được ổn định để đáp ứng với các tác nhân gây ung thư. USP42 cũng đã được chứng minh là có khả năng khử ubiquitin p53 và có thể cần thiết để p53 có khả năng phản ứng với căng thẳng.[50]
Nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng HAUSP chủ yếu nằm trong nhân, mặc dù một phần của nó có thể được tìm thấy trong tế bào chất và ty thể. Việc biểu hiện quá mức HAUSP dẫn đến sự ổn định của p53. Tuy nhiên, sự suy giảm HAUSP không dẫn đến sự giảm nồng độ p53 mà thay vào đó làm tăng nồng độ p53 do thực tế là HAUSP liên kết và khử ubiquitin Mdm2. Người ta đã chứng minh rằng HAUSP là đối tác liên kết tốt hơn với Mdm2 so với p53 trong các tế bào không bị căng thẳng.
Tuy nhiên, USP10 đã được chứng minh là nằm trong tế bào chất ở các tế bào không bị căng thẳng và khử ubiquitin p53 trong tế bào chất, đảo ngược quá trình ubiquitin hóa Mdm2. Sau khi DNA bị tổn thương, USP10 chuyển đến nhân và góp phần vào sự ổn định của p53. USP10 cũng không tương tác với Mdm2.[51]
Quá trình phosphoryl hóa đầu N của p53 bởi các protein kinase được đề cập ở trên làm gián đoạn sự liên kết Mdm2. Các protein khác, chẳng hạn như Pin1, sau đó được tuyển dụng vào p53 và gây ra sự thay đổi cấu hình trong p53, ngăn chặn sự liên kết Mdm2 nhiều hơn nữa. Quá trình phosphoryl hóa cũng cho phép liên kết các đồng hoạt hóa phiên mã, như p300 và PCAF, sau đó acetylate đầu C của p53, để lộ vùng liên kết DNA của p53, cho phép nó kích hoạt hoặc ức chế các gen cụ thể. Enzym deacetylase, chẳng hạn như Sirt1 và Sirt7, có thể deacetyl hóa p53, dẫn đến ức chế apoptosis.[52] Một số oncogen cũng có thể kích thích phiên mã các protein liên kết với MDM2 và ức chế hoạt động của nó. [cần dẫn nguồn]
Các dấu hiệu biểu sinh như metyl hóa histone cũng có thể điều chỉnh p53, ví dụ, p53 tương tác trực tiếp với cofactor Trim24 ức chế liên kết với histone ở các vùng của bộ gen bị ức chế biểu sinh.[53] Trim24 ngăn p53 kích hoạt các mục tiêu của nó, nhưng chỉ ở những vùng này, về cơ bản cung cấp cho p53 khả năng 'đọc' hồ sơ histone tại các gen mục tiêu chính và hoạt động theo cách đặc hiệu của gen. [cần dẫn nguồn]