Khoa học thần kinh giấc ngủ
Chức năng ngủ > Sự nảy sinh tế bào thần kinh, hệ quả của thiếu ngủ đối với học và nhớ

Hồi hải mã là vị trí quan trọng với chức năng tạo tác tế bào nơron ở tuổi trưởng thành (neurogenesis), trong đó chủ yếu là trung khu dưới não thất (SVZ) và trung khu dưới hạt (SGZ) của hồi răng (dentate gyrus, DG). Các tế bào thần kinh mới được tạo ra, tăng sinh, và cuối cùng sẽ tích hợp vào vành đai mạng thần kinh trong cấu trúc hải mã. Vùng hải mã bụng và hải mã lưng được cho là có chức năng điều hòa quá trình tân tạo thần kinh và cả nhận thức. Quá trình này chịu sự vận hành của nhiều yếu tố, chẳng hạn như là các neurotrophin (phân tử thúc đẩy cho sự thực hiện các chức năng sinh tồn và dinh dưỡng cho nơron), các chất truyền đạt, cytokine và thuốc,... thông qua các con đường truyền tín hiệu cho thụ thể (bởi do kích thích ngoại sinh) và những yếu tố phiên mã. Có mối liên kết mạnh mẽ giữa quá trình tạo mới nơron giai đoạn trưởng thành và tiến trình xử lý thông tin trong hải mã. Sự tổng hợp cơ cấu thần kinh mới ở loài chuột trưởng thành có sự tương quan dương tính với năng lực học. Bằng chứng đã quá rõ ràng: khi tiến hành tiêu hủy các nơron của giai đoạn này, sẽ phá hỏng các chức năng học bình thường như học liên tưởng (associative learning) và điều kiện hóa sợ (fear conditioning). Trong cuộc thực nghiệm khác, thực hiện cắt bỏ các đoạn gen mã hóa cho những tế bào gốc trên chuột, là tiền đề cho sự xây dựng mạng lưới dẫn điện mới, kết quả là suy giảm đáng kể mật độ chất xám vùng DG, điều mà được cho là gây ra các bất thường về hành vi liên quan những biến đổi giải phẫu hải mã. Nói cách khác, chính các tế bào gốc của giai đoạn trưởng thành đã tạo điều kiện cho khả năng mềm dẻo hóa tại cấu trúc này.
Tương quan về giấc ngủ và quá trình neurogenesis là vô cùng mạnh mẽ. Gần đây, các nhà nghiên cứu tập trung xoay quanh nhiều về vấn đề này. Giấc ngủ được xem là không thể thiếu đối với quá trình tân tạo nơron, và bất kỳ tổn thương nào ảnh hưởng đến giấc ngủ đều tạo ra sự nghịch biến về lượng của quá trình này. Mất ngủ thể cấp không có tác động nào lên vùng dưới hạt ở hồi hải mã; ngoại trừ nếu tổng lượng thời gian bị mất ngủ lớn hơn 24 giờ. Thiếu giai đoạn REM sẽ làm giảm số nơron đang phát triển trong vùng DG, khi thiếu cả REM và NREM sẽ ảnh hưởng luôn các tế bào chưa trưởng thành. Các nghiên cứu trước đó cũng báo cáo rằng quá trình tăng sinh thần kinh giảm đi trong điều kiện mất ngủ 48 tiếng, khi họ dùng chất BrdU để nhuộm mô thần kinh phát hiện các protein Doublecortin (DCX, "dấu hiệu" đặc trưng khi có quá trình sản sinh tế bào diễn ra) trong vùng DG ở hải mã. Không có sự thay đổi nào về chất NeuN, là protein và là dấu ấn sinh học cho sự tồn tại của nơron, phản ánh quá trình neurogenesis có diễn ra hay không. Hơn nữa tương quan này càng có giá trị hơn, khi có nhiều nghiên cứu sử dụng các phương thức khác nhau, chẳng hạn như phương pháp mặt phẳng, máy chạy bộ (cho chuột), hay phương pháp đĩa trên nước (disk-over-water method).
Các báo cáo cũng nói lên vai trò bảo vệ thần kinh của caffeine hay modafinil. Caffeine gây ra tác động vào quá trình tăng sinh thần kinh phụ thuộc liều lượng: việc điều trị với liều thấp trong khoảng thời gian ngắn không có ảnh hưởng nào, và liều cấp trên mức sinh lý sẽ thúc đẩy tăng tạo nơron, trong khi dùng với liều rất cao và liên tục thì dẫn tới hậu quả ngược lại và đồng thời tổn hại đến nhận thức. Liệu pháp caffeine hoặc modafinil được chứng minh là không cho quá trình tiêu hủy đi các tế bào dương tính BrdU diễn ra, trong thời gian mất ngủ 48 tiếng. Sự kìm hãm tiến độ phát triển của các tế bào dương tính với DCX, được cho là chỉ cải thiện khi dùng caffeine để điều trị, trong khi số tế bào dương tính với DCX trong giai đoạn trung gian biến đổi tích cực khi dùng modafinil. Mặt khác, tế bào dương tính với DCX sau giai đoạn gián phân cũng có sự phát triển có lợi khi dùng cả caffeine hay modafinil để đối phó với tình trạng mất ngủ. Như thế rút ra kết luận rằng, việc dùng caffeine hay modafinil cũng cần thiết và quan trọng trong sự cải thiện quá trình này dưới các điều kiện stress khác nhau.
Trong thời gian gần đây, nhiều nghiên cứu cũng xác minh tầm quan trọng của ngủ đối với yếu tố tăng trưởng thần kinh nguồn gốc từ não (brain-derived neurotrophic factor, BDNF). Báo cáo cho thấy rằng là khi giấc ngủ bắt đầu diễn ra, lớp vỏ não tăng biểu hiện BDNF. Và BDNF đóng vai trò như là phân tử tín hiệu làm tăng cường hoạt động sóng chậm (SWA) thông qua hiện tượng điện thế hóa synap trong giai đoạn ngủ ở bộ gặm nhấm. Tình trạng mất ngủ sẽ làm giảm mức độ biểu hiện BDNF trong hồi hải mã, và sẽ cải thiện khi đưa caffeine vào mô não. BDNF được biết đến thông qua khả năng tăng cường các chức năng hải mã, bằng cách tăng sinh các tế bào thần kinh giai đoạn trưởng thành, cũng như là các quá trình liên quan khác. Bất hoạt các gen liên quan BDNF trong hồi hải mã bằng nhiều cách khác nhau, có thể có những tác động tiêu cực lên trên quá trình tổng hợp nơron thần kinh. Hơn nữa cũng có các bằng chứng về tác động có lợi của caffeine trong việc duy trì BDNF phù hợp với mức sinh lý, các chức năng nhận thức dưới các yếu tố căng thẳng, chẳng hạn như là béo phì và lão hóa. Các nhà khoa học cũng tuyên bố rằng, sự mất ngủ trong thời gian 48 tiếng sẽ làm giảm biểu hiện BDNF vùng DG trong hồi hải mã một cách rõ rệt. Điều này có thể thay đổi nhờ sử dụng caffeine hay modafinil. Đã quá rõ ràng rằng caffeine, modafinil có tác dụng tốt đối với quá trình neurogenesis thông qua sự tăng cường nồng độ protein BDNF trong hải mã khi thiếu ngủ. Vì vậy, có thể khắc phục các tổn hại thần kinh nhờ những chất này qua việc tăng biểu hiện BDNF.
Vai trò của giấc ngủ về tính mềm dẻo của não (brain plasticity) cũng được nghiên cứu kỹ, thông thường liên quan đến quá trình học phụ thuộc hải mã (hippocampal-dependent learning), cụ thể hơn là cơ chế LTP (điện thế hóa dài hạn) và cả cơ chế LTD (ức chế hóa dài hạn). Các cuộc thực nghiệm đi thẳng vào vấn đề, đó là quan sát tác động và ảnh hưởng của ngủ, thiếu ngủ lên nhiều dạng học tập, hoặc sẽ cảm ứng LTP hay LTD. Nhìn chung, mất ngủ sẽ cản trở quá trình học phụ thuộc hải mã và củng cố nhớ trên bộ gặm nhấm.:37–45, 1–18 Điều này bao gồm cả những công việc kích động trí nhớ của loài vật, chẳng hạn điều kiện hóa sợ theo bối cảnh (contextual fear conditioning), nhận diện vật thể trong không gian (spatial object recognition), và mê cung nước Morris (Morris water maze). Trong những cuộc thực nghiệm này, để việc mất ngủ tàn phá sự tạo lập trí nhớ sau khi đã tiếp xúc với kích thích, và đã diễn ra các hoạt động điện ẩn trong thần kinh (tức là con vật thực hiện những nhiệm vụ mà nó phải làm), phải có một khoảng thời gian nhất định. Khoảng thời gian này thay đổi đáng kể phụ thuộc vào nhiệm vụ và chủng loài. Các công trình nghiên cứu sớm từ những năm 1970 và 1980 thường hứng chịu các chỉ trích, là bởi mất ngủ là hiện tượng stress, và có các hormone "căng thẳng" tác động trực tiếp lên chức năng hải mã và tính khả biến thần kinh. Tuy nhiên, trong vòng 20 năm qua, các nhà khoa học vẫn tiếp tục hành trình khám phá tình trạng này, ngay cả khi stress không phải là yếu tố gây mất ngủ. Vì thế nên đã làm sáng tỏ ra nhiều điều, đó là sau kinh nghiệm, giấc ngủ sẽ hoạt hóa quá trình mềm dẻo lần hai, chính là sự củng cố nhiều dạng trí nhớ. Mở rộng ra là khám phá về sự tổng hợp protein, khi bộ máy dịch mã trong hồi hải mã bị ức chế bởi tình trạng mất ngủ, và ngủ đủ giấc sau đó sẽ khôi phục trở lại bình thường.
Để nhất quán với hiện tượng hoạt hóa các cơ chế mềm dẻo trong giấc ngủ, người ta đã phát hiện ra rằng giai đoạn REM có cơ chế LTP diễn ra ở hồi hải mã, trong khi đó đối với giấc ngủ NREM là LTD, hoặc cả hai. Mất ngủ cũng có những tác động đáng chú ý lên quá trình cảm ứng (điện thế hóa tần số cao) và duy trì (hoạt hóa enzyme bền vững) LTP quan sát được dựa trên cơ thể sinh vật (in vivo) và trong mô sinh thiết (in vitro). Chẳng hạn như, việc thiếu ngủ như vậy sẽ hủy hoại cơ chế LTP trong hải mã cả khi loài gặm nhấm bị gây mê hay thức tỉnh, nhưng nó lại được tăng cường trong pha dài hạn (late-phase) ở vùng mPFC. Điều này đã đặt ra giả thuyết rằng quá trình xử lý thông tin ở vùng mPFC và hải mã là khác nhau. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng quá trình LTP sẽ suy giảm, khi mất ngủ với nhiều mức độ khác nhau (REM, toàn phần, hay chỉ là ngắn hạn). Thú vị là, khi giấc ngủ REM được khôi phục trở lại hoặc thậm chí là tăng ở bộ gặm nhấm, cơ chế này sẽ vận hành một cách bình thường.
Nền tảng phân tử điều hành các tác động của quá trình mất ngủ gây ra trên LTP và LTD vẫn chưa thể hoàn toàn nắm rõ. Những hệ quả mà nó sinh ra cũng không hề đơn giản bởi còn xét đến các ảnh hưởng gián tiếp khác nữa. Cụ thể hơn là, mất ngủ làm rối loạn các hormone đặc biệt liên quan đến stress. Thuộc tính mềm dẻo thần kinh giảm có thể gắn liền với sự suy giảm chức năng thụ thể NMDA hồi hải mã, đình trệ sự hoạt hóa ERK/MAPK, kết hợp cùng quá trình tiêu hủy cấu trúc đuôi gai, sự hoại biến của các mRNA liên quan đến chức năng mềm dẻo và cả protein, và nồng độ PDE4 và adenosine ngoại bào cũng đồng thời tăng lên theo đó.