Lưu Bị
Cơ nghiệp ở Ích châu > Đánh Đông Ngô

Bài chi tiết: Trận Di Lăng
Sau khi chiếm lại các quận Nghi Đô, Nam Quận và Vũ Lăng từ tay Quan Vũ, Tôn Quyền chủ động xưng thần với Tào Tháo nên được Tào Tháo (trước khi mất) thừa nhận làm Châu mục Kinh châu. Bản thân Tôn Quyền lập lại Lưu Chương làm Ích châu mục, sai đóng ở Tỉ Quy để làm tiền đồn chống Lưu Bị. Như vậy Tôn Quyền không thừa nhận địa vị của Lưu Bị ở cả Ích châu lẫn Kinh châu như trước.
Diễn biến đó là Tào và Tôn bắt tay nhau không thừa nhận địa vị của Lưu Bị, khiến ông càng thêm tức giận cùng việc mất Kinh châu và Quan Vũ. Vì vậy sau khi xưng đế, ông quyết tâm đánh Đông Ngô. Bất chấp sự can gián của các tướng như Tần Mật, và nhất là Triệu Vân (nên coi trọng việc đánh Tào Phi hơn là Tôn Quyền), nhưng ông không nghe theo. Tướng Hoàng Quyền cũng khuyên ông không nên mạo hiểm thân chinh mà chỉ cần sai một viên tướng đi đông chinh, bản thân Hoàng Quyền tình nguyện lãnh trách nhiệm đánh Ngô, nhưng Lưu Bị cũng không chịu.
Do thái độ tức giận và kiên quyết của Lưu Bị, không ai dám can gián nữa. Ông giao cho thừa tướng Gia Cát Lượng giúp thái tử Lưu Thiện giữ Thành Đô, đích thân lựa 4 vạn quân, chuẩn bị chọn ngày lên đường.
Các sử gia lý giải việc Lưu Bị không mang nhiều quân đi đánh Ngô có 2 nguyên nhân: 1. Nhân khẩu Ích châu không nhiều tới mức có thể điều động đến 70 vạn người như La Quán Trung nêu trong Tam Quốc diễn nghĩa. 2. Ông phải bố trí số quân đáng kể đề phòng sự xâm phạm của Tào Ngụy.
Trong khi toàn quân đang tập hợp chưa xuất phát thì ông lại mất Trương Phi vì bị các thủ hạ Phạm Cương, Trương Đạt sát hại vào khoảng đầu tháng 6 đến đầu tháng 7) năm 221. Hai người này sang hàng Ngô. Lưu Bị đau đớn, muốn trút hết căm giận lên Tôn Quyền. Tháng 8 năm đó ông hạ lệnh tập trung quân ở Giang châu. Vì Hoàng Trung đã mất, ông để Ngụy Diên và Mã Siêu phòng Tào Ngụy phía bắc, cùng các tướng Mã Lương, Hoàng Quyền, Trình Kỳ, Trương Nam, Ngô Ban, Phùng Tập và Triệu Vân lên đường. Khi đến Giang châu, ông lệnh cho Triệu Vân (từng can gián) đóng quân ở lại làm tiếp viện, cho Ngô Ban làm tiên phong, dẫn quân ra Tam Hiệp, tiến vào Kinh châu.
Có nhiều ý kiến thường nhìn nhận rằng Lưu Bị vì tình riêng mà đánh Ngô, là sai lầm không coi trọng đại cục. Nhưng các sử gia xem xét việc này có lý do chính đáng từ phía Lưu Bị. Ngoài tình nghĩa với Quan Vũ phải báo thù, việc đánh Ngô là phương châm đã định, vì lấy Kinh châu làm 1 bàn đạp tấn công trung nguyên đã nằm trong chiến lược Long Trung đối sách mà Gia Cát Lượng vạch ra, nên khi Kinh châu mất thì phải đoạt lại; hơn nữa xét về thực lực lúc đó, Tào Phi mạnh hơn Tôn Quyền, do đó Lưu Bị tự lượng thực lực của mình dễ đánh thắng Tôn Quyền hơn là đánh Tào Phi.
Tôn Quyền thấy Lưu Bị tiến vào Kinh châu, vội sai sứ đi giảng hòa. Gia Cát Cẩn đang làm Thái thú Nam Quận lấy danh nghĩa cá nhân viết thư phân tích với ý tứ như Triệu Vân (xem Tào Phi làm đối thủ chính vì nợ nước với nhà Hán), nhưng ông không chấp nhận, thúc quân tiếp tục đông tiến.
Hai tướng tiên phong Ngô Ban, Trần Thức đánh bại đạo quân Ngô của Lý Dị và Lưu A, chiếm huyện Vu và Tỉ Quy. Đầu năm 222, quân Thục Hán tiến đến Di Lăng, Hào Đình, ông hạ lệnh cho quân thủy lên bộ hạ trại. Giữa Tỉ Quy và Hào Đình cách nhau 700 dặm, Lưu Bị lập ra liên tiếp mấy chục doanh trại bằng gỗ cây rừng. Lập liên trại với khoảng cách xa như vậy là sai lầm của Lưu Bị, tối kỵ đối với nhà binh. Tào Phi ở Lạc Dương nghe tin này cũng đoán Lưu Bị sẽ thất bại.
Tướng Ngô là Lục Tốn có 5 vạn quân, điềm tĩnh phòng thủ để tránh nhuệ khí của quân Thục. Đến tháng 8) năm 222, Lục Tốn bất ngờ dùng hỏa công đồng loạt đánh vào liên trại của Lưu Bị. Quân Thục bị đánh úp không kịp trở tay, bị giết mấy vạn người, tan vỡ bỏ chạy.
Trong khi rút lui, các đại tướng Trương Nam, Phùng Tập đều bị tử trận để bảo vệ cho Lưu Bị chạy thoát. Vua người Hồ là Ma Sa Kha ở quận Việt Huề cùng Trình Kỳ và Phó Đồng cũng chết trong loạn quân.
Lưu Bị chỉ còn tàn quân chủ lực chạy vào núi Mã Yên, bị Lục Tốn truy kích. Ông phải sai quân mang khôi giáp đốt để chặn đường quân Ngô, sau đó chạy qua rồi phá đường sạn đạo Di Lăng để ngăn quân Ngô đuổi theo, cuối cùng chạy thoát về thành Bạch Đế trong tình cảnh rất thê thảm.
Nhưng Lục Tốn biết rõ Tào Phi chuẩn bị sẵn quân rình rập phía sau để đánh úp Đông Ngô, nên không ham truy kích Lưu Bị mà rút đại quân trở về.