Minh Thái Tổ
Thống nhất Trung Quốc > Đánh bại các đối thủ > Bình định Trương Sĩ Thành

Lúc 2 tập đoàn Chu Nguyên Chương – Trần Hữu Lượng triển khai quyết chiến, Trương Sĩ Thành vẫn cho rằng có thể giữ được cục diện chia ba chân vạc, không đưa ra hành động nào.
Khi cuộc chiến bình định quân Hán của Trần Hữu Lượng ở phía Tây đã dần dần kết thúc, thì Chu Nguyên Chương tập trung binh lực, quay mũi giáo chĩa về hướng Đông, tấn công vào Ngô Quốc do Trương Sĩ Thành dựng lên. Khi Trương Sĩ Thành chiếm cứ được vùng Chiết Tây, phía Bắc liên kết được với Lưỡng Hoài, dựa vào sức mạnh vũ lực của mình, đã mấy phen xâm chiếm những vùng đất thuộc thế lực của Chu Nguyên Chương.
Vào năm 1363, Trương Sĩ Thành bao vây thành Kiến Đức. Vị nguyên soái giữ thành là Lý Văn Trung nghe tin cả giận, muốn đánh một trận chết sống với hắn. Nhưng lúc đó có mặt Lưu Bá Ôn tại thành Kiến Đức. Ông bèn giải thích tường tận cho Lý Văn Trung nghe: "Chỉ ba hôm sau Trương Sĩ Thành nhất định sẽ gặp khó khăn trong việc tiếp tế lương thảo, và buộc phải triệt thoái. Khi hắn rút lui thì ta đuổi theo, chắc chắn chỉ cần đánh một trận là bắt sống được hắn". Lý Văn Trung bèn xuống lệnh truy kích. Tức thì, những con ngựa chiến đua nhau chạy như bay, mãi đến Đông Dương mới đuổi kịp bộ đội của Trương Sĩ Thành. Sau một trận kịch chiến, quân đội của Trương Sĩ Thành vốn đang đói lại đang mệt mỏi, nên không sao chống đỡ nổi. Chẳng mấy chốc, toàn bộ thảm bại và bị Lý Văn Trung bắt sống vô số.
Năm 1364, Chu Nguyên Chương tự xưng là Ngô Vương.
Tháng 2 năm 1365, Chu Nguyên Chương sau trừ xong chính quyền Trần Hán của Trần Hữu Lượng thì nhắm đến khu vực Giang Nam của Sĩ Thành. Tháng 10, Chu Nguyên Chương phái Từ Đạt lãnh binh chinh thảo, tiến hành sách lược "trước lấy các quận, huyện Thông, Thái, cắt vây cánh Sĩ Thành, sau đó đánh lấy Chiết Tây". Chưa đến nửa năm, toàn bộ vùng đất phía bắc Trường Giang của Trương Sĩ Thành đã thuộc về tay của Chu Nguyên Chương.
Cùng lúc đó ở phía bắc, Khoách Khuếch Thiếp Mộc Nhi đã dẹp xong Bột La Thiếp Mộc Nhi, cứu được Thái tử, được Nguyên Huệ Tông phong làm Tả thừa tướng. Khoách Khuếch lúc này muốn đem quân nam chinh nhưng không dám khinh suất Chu Nguyên Chương và Trương Sĩ Thành, bèn truyền bọn Lý Tư Tề ở Hoài Nam đến gặp để bàn kế sách. Bọn Tư Tề vốn ở vai cha chú với Khoách Khuếch nên không tuân lệnh, còn dấy binh chống lại ông. Hai bên đánh nhau mấy năm trời, buộc triều đình phải chủ trương giảng hòa. Khoách Khuếch vẫn chưa nguôi giận, ngầm phái thuộc hạ Mạch Cao xâm nhập vào sào huyệt của Tư Tề để ám sát ông ta. Nhưng bộ hạ của Mạch Cao phần lớn đều từng dưới trướng Bột La, liền xúi Mạch Cao phản lại Khoách Khuếch, công khai tập kích đất của Tư Tề rồi vào triều đổ tội cho ông. Huệ Tông muốn trừ khử Khoách Khuếch, bèn bãi chức Tả thừa tướng của y rồi ép phải về đóng quân ở Nhữ Nam. Sau khi khôi phục binh quyền cho Thái tử, Huệ Tông lệnh cho con mình cùng với Tư Tề, Mạch Cao và Quan Bảo ở Thái Nguyên liên minh với nhau để tấn công Khoách Khuếch. Khoách Khuếch nổi giận, đánh chiếm Thái Nguyên, giết sạch quan lại nhà Nguyên cắt đặt. Huệ Tông nổi giận, bãi nhiệm hết chức tước của Khoách Khuếch và sai các nơi thảo phạt y, gây ra cảnh tương tàn trong nội bộ nhà Nguyên ở phía bắc. Việc này khiến Chu Nguyên Chương ở phía nam yên tâm hơn trong việc đánh dẹp Trương Sĩ Thành.
Tháng 5 năm 1366, Chu Nguyên Chương ban bố "Bình Chu hịch", liệt kê 8 tội trạng của Sĩ Thành. Tháng 8, Từ Đạt, Thường Ngộ Xuân tiến quân, không đầy 3 tháng đánh chiếm Hồ Châu, Hàng Châu, Thiệu Hưng. Quân đội của Chu Nguyên Chương kéo đến dưới thành Bình Giang, tiến hành thế trận bao vây. Chu Nguyên Chương nghe theo ý kiến của Diệp Đoái, đắp lũy dài để vây khốn, dựng tháp quan sát động tĩnh trong thành, trên tháp lại có hảo pháo, đêm ngày bắn phá. Trương Sĩ Thành liều chết chống lại, nhiều lần đột vây thất bại, đến khi lương – đạn đều hết, cả yên ngựa cũng đem ra nấu, phải dỡ chùa miếu lấy gạch đá thay tên đạn, nhưng trăm họ đồng lòng cố thủ với Trương Sĩ Thành.
Cũng trong năm 1366, Chu Nguyên Chương sai Liêu Vĩnh Trung đón Long Phượng hoàng đế Hàn Lâm Nhi, nhưng thuyền lật khiến Hàn Lâm Nhi chết. Liêu Vĩnh Trung bị đổ tội và bị Chu Nguyên Chương xử tử.
Trải qua 10 tháng, trong thì kiệt quệ, ngoài thì không có viện quân, ngày Tân Tị (8) tháng 9 năm 1367 (1 tháng 10 năm 1367) thành vỡ, Trương Sĩ Thành tự sát không chết, bị bắt sống. Vợ Trương Sĩ Thành là Lưu thị ôm hai con trai, chất củi dưới lầu mà tự thiêu. Chu Nguyên Chương khuyên hàng không được, giải Trương Sĩ Thành về phủ Ứng Thiên, lại sai Lý Thiện Trường đến khuyên hàng. Trương Sĩ Thành tiếp tục cự tuyệt, trong đêm treo cổ tự sát.
Chiến thắng trước Trương Sĩ Thành giúp chính quyền Chu Minh giành quyền kiểm soát toàn bộ các vùng đất bắc và nam sông Dương Tử, thanh thế rất mạnh. Việc này khiến các thủ lĩnh nghĩa quân nhỏ nhanh chóng theo hàng, trong đó có Phương Quốc Trân. Nhờ đó, Chu Nguyên Chương đã hoàn toàn thống nhất được miền nam, tạo thế đối địch với triều đình nhà Nguyên ở phía bắc.
Thực tế lúc ấy ở Tứ Xuyên vẫn còn nước Đại Hạ của Khai Hy hoàng đế Minh Thăng (kinh đô ở Trùng Khánh), vốn li khai triều đình từ năm 1362, đã không đầu hàng Chu Nguyên Chương nhưng cũng không đủ mạnh để đe dọa thế lực của ông. Mãi đến năm 1371, Chu Nguyên Chương mới chia binh làm hai đường đánh vào nước Đại Hạ. Kinh đô Trùng Khánh nhanh chóng bị quân Minh chiếm đóng. Minh Thăng sau đó bị nhà Minh đày sang Cao Ly.
Tháng 12 năm 1367, khúc ca khải hoàn nổ ra tại Tô Châu, Chu Nguyên Chương tuyên bố sẽ xưng đế sau khi thống nhất được Giang Nam. Ông được nhân dân hưởng ứng và ủng hộ hết mình, họ quyết tâm lật đổ bằng được triều đình ngoại tộc thối nát của Nguyên triều tại Trung Nguyên.
Cuối năm 1367, Chu Nguyên Chương phong Từ Đạt làm đại tướng quân, Thường Ngộ Xuân làm phó tướng dẫn 25 vạn đại quân bắc phạt, đã nhanh chóng chiếm được Sơn Đông từ tay quân Mông Cổ. Tháng 1 năm 1368, Chu Nguyên Chương xưng đế, lập ra triều đại nhà Minh, lấy niên hiệu là Hồng Vũ, định đô ở Nam Kinh. Nhiệm vụ tiếp theo của ông là đánh đuổi người Mông Cổ khỏi Trung Quốc, khôi phục giang sơn của người Hán.