María Luisa Josefina của Tây Ban Nha
Vương hậu Etruria

Cuộc đời của Maria Luisa chịu ảnh hưởng sâu sắc bởi các hành động của Napoleon Bonaparte. Napoleon muốn có Tây Ban Nha làm đồng minh của Pháp để cùng chống lại Vương quốc Anh. Vào mùa hè năm 1800, ông đã cử em trai mình là Lucien Bonaparte đến triều đình Tây Ban Nha với các đề xuất mà sau đó dẫn đến Hiệp ước Aranjuez (1801). Napoleon, người đã chinh phục Bán đảo Ý, đề xuất bồi thường cho Nhà Bourbon-Parma vì mất Công quốc Parma bằng cách thành lập Vương quốc Etruria mới cho Ludovico, người thừa kế Parma. Vương quốc mới được thành lập từ lãnh thổ của Đại công quốc Toscana.
Để nhường chỗ cho Nhà Bourbon-Parma, Đại công tước Ferdinando III của Nhà Habsburg-Lorraine đã bị lật đổ và được bồi thường bằng lãnh thổ Tổng giáo phận vương quyền Salzburg với tên gọi là Tuyển hầu xứ Salzburg. Maria Luisa, người chưa bao giờ sống xa gia đình và hoàn toàn thiếu kinh nghiệm trong các vấn đề chính trị, đã phản đối kế hoạch này. Một trong những điều kiện của Napoleon là cặp đôi trẻ phải đến Paris và nhận được sự phong chức từ ông, trước khi chiếm hữu Etruria. Maria Luisa miễn cưỡng thực hiện chuyến đi đến Pháp, nơi mà chỉ bảy năm trước đó, những người họ hàng của bà là Vua Louis XVI và Vương hậu Marie Antoinette đã bị Cách mạng Pháp chém đầu. Tuy nhiên, do bị gia đình thúc ép, bà đã làm theo lời họ. Vào ngày 21 tháng 4 năm 1801, cặp đôi và con trai rời Madrid, vượt biên giới ở Bayonne và đi ẩn danh đến Pháp dưới cái tên Bá tước xứ Livorno. Napoleon đã tiếp đón họ rất chu đáo khi họ đến Paris vào ngày 24 tháng 5. Lúc đầu, cặp đôi trẻ không tạo được ấn tượng tốt. Trong hồi ký của mình, Laure Junot, Nữ công tước xứ Abrantes đã mô tả tính cách của Maria Luisa là "sự pha trộn giữa sự nhút nhát và kiêu ngạo, lúc đầu khiến bà kiềm chế trong cách nói chuyện và cách cư xử".
Về phần mình, Maria Luisa không thích chuyến thăm Paris của mình. Bà bị ốm hầu hết thời gian của chuyến đi, bị sốt, thường phải nằm trên giường và chỉ miễn cưỡng tham gia vào các hoạt động giải trí vì danh dự của mình. Bà lo lắng về sức khỏe của chồng mình, người phụ thuộc vào bà trong mọi việc. Một ngày nọ, khi Ludovico bước ra khỏi xe ngựa tại Château de Malmaison, nơi họ sẽ dùng bữa tối, ông đột nhiên ngã xuống đất trong một cơn động kinh. Nữ công tước xứ Abrantès đã mô tả cảnh tượng này trong hồi ký của bà:
"Vương hậu tỏ ra rất đau khổ và cố gắng che giấu chồng mình; ... ông ấy tái nhợt như người chết và nét mặt hoàn toàn thay đổi..."
Trong hồi ức của người hầu cận của Napoleon, Maria Luisa đã để lại ấn tượng thuận lợi hơn chồng mình: "Vương hậu Etruria, theo ý kiến ​​của Đệ nhất Tổng tài, sáng suốt và thận trọng hơn chồng mình.. [bà] ăn mặc chỉnh tề vào buổi sáng trong suốt cả ngày, và đi dạo trong vườn, đầu đội hoa hoặc vương miện, và mặc một chiếc váy, phần đuôi váy quét cát trên lối đi: thường cũng bế trên tay một trong những đứa con của mình.., vào ban đêm, việc vệ sinh của Vương hậu có phần lộn xộn. Bà không hề xinh đẹp, và cách cư xử của bà không phù hợp với địa vị của mình. Nhưng, điều đó đã chuộc lại tất cả những điều này, bà là người tốt bụng, được những người hầu của mình yêu mến và rất cẩn thận trong việc hoàn thành nhiệm vụ của một người vợ và người mẹ. Do đó, Đệ nhất Tổng tài, người đã đưa ra quan điểm lớn về đức hạnh gia đình, đã tuyên bố dành cho bà sự tôn trọng cao nhất".
Vào ngày 30 tháng 6, sau khi ở lại Paris trong ba tuần, Maria Luisa và chồng bà, đi về phía nam đến Parma. Tại Piacenza, họ được cha mẹ của Ludovico chào đón, cùng nhau họ đến Parma và Maria Luisa gặp hai người chị chưa lập gia đình của chồng mình. Họ thấy Ludovico đã nói tiếng Ý với giọng nước ngoài trong khi tiếng Ý của Maria Luisa thường pha lẫn các từ tiếng Tây Ban Nha. Sau ba tuần ở Parma, họ vào Vương quốc Etruria. Vào ngày 12 tháng 8, họ đến Florence. Tướng Joachim Murat của Pháp đã được cử đến Florence để chuẩn bị Cung điện Pitti cho họ. Nhưng Vua và Vương hậu Etruria đã không có khởi đầu tốt đẹp trong cuộc sống mới của họ. Maria Luisa bị sảy thai, trong khi sức khỏe của người chồng yếu ớt của bà ngày càng xấu đi, các cơn động kinh ngày càng thường xuyên hơn. Cung điện Pitti, nơi ở của Vua và Vương hậu, là ngôi nhà cũ của các Đại công tước Medici. Cung điện đã bị bỏ hoang sau cái chết của vị Đại công tước Medici cuối cùng và Đại công tước Ferdinando III bị phế truất đã mang theo hầu hết đồ vật có giá trị của cung điện. Thiếu tiền, Maria Luisa và chồng bà buộc phải trang bị đồ đạc cho Cung điện Pitti bằng cách mượn đồ nội thất từ ​​giới quý tộc địa phương.
Nhà vua và Vương hậu đều có ý định tốt nhưng họ bị dân chúng và giới quý tộc tiếp đón với thái độ thù địch, họ nhớ vị Đại công tước tiền nhiệm được lòng dân, vì thế coi gia đình hoàng gia mới như là công cụ trong tay người Pháp. Tài chính của Vương quốc Etruria ở trong tình trạng tồi tệ; đất nước bị tàn phá bởi chiến tranh, mùa màng thất bát và chi phí lớn để duy trì quân đội Pháp không được lòng dân đồn trú tại Etruria, mà mãi sau này mới được thay thế bằng quân đội Tây Ban Nha do Vua Carlos IV cử đến. Năm 1802, Maria Luisa và chồng được mời đến Tây Ban Nha để tham dự lễ cưới đôi của anh trai bà là Thái tử Fernando với Maria Antonia của Napoli và của em gái út Vương nữ Maria Isabel với Francis I của Napoli. Với những khó khăn về tài chính và kinh tế của Etruria, sức khỏe của Ludovico suy yếu và Maria Luisa đang trong giai đoạn đầu mang thai, việc ra nước ngoài rõ ràng là không tiện lợi, nhưng dưới áp lực của cha bà và muốn gặp gia đình bà, họ bắt đầu hành trình trở về quê hương bằng đường biển.
Ludovico đã bị ốm trước khi lên tàu, việc chờ đợi ông bình phục đã trì hoãn kế hoạch của họ trong một tháng. Khi đã ra khơi, họ gặp bão trong 3 ngày. Vào ngày thứ hai trên tàu, ngày 2 tháng 10 năm 1802, vẫn còn ở vùng biển rộng trước khi đến Barcelona, ​​Maria Luisa gặp khó khăn khi sinh con gái Maria Luisa Carlota (được đặt theo tên chị gái đã khuất của Maria Luisa). Lúc đầu, các bác sĩ nghĩ rằng cả hai mẹ con sẽ không qua khỏi. Cặp đôi cũng phát hiện ra rằng họ đã đến quá muộn để làm lễ cưới. Maria Luisa, vẫn rất đang ốm, đã đợi ba ngày trên tàu để hồi phục trước khi cô lên bờ ở Barcelona, ​​nơi cha mẹ cô đang đợi cô. Một tuần sau khi họ đến nơi, họ nhận được tin rằng cha của Ludovico là Cựu công tước Ferdinand, đã qua đời. Ốm yếu và không vui, Ludovico muốn trở về Etruria của mình càng sớm càng tốt, nhưng Vua Carlos IV và Maria Luisa nhất quyết đưa họ đến triều đình ở Madrid. Phải đến ngày 29 tháng 12, họ mới được phép bắt đầu chuyến đi rời Tây Ban Nha bằng đường biển ở Cartagena.
Trở lại Etruria, căn bệnh của nhà vua đã được che giấu cẩn thận khỏi dân chúng, vì Maria Luisa chỉ xuất hiện trong các sự kiện công cộng và giải trí tại triều đình. Vì điều này, bà bị buộc tội là đã chế ngự chồng mình và vui vẻ khi ông vắng mặt. Ludovico qua đời vào ngày 27 tháng 5 năm 1803, hưởng thọ 29 tuổi, do hậu quả của một cơn động kinh.