Adolf Hitler
Holocaust

Bài chi tiết: Holocaust và Giải pháp cuối cùng
Nếu bọn tài phiệt Do Thái ở trong và ngoài châu Âu lại thành công trong việc đẩy các quốc gia vào một cuộc chiến tranh thế giới thì kết cục sẽ không phải là chủ nghĩa Bolshevik thống trị Trái Đất, cũng chẳng phải thắng lợi của lũ Do Thái, mà là sự hủy diệt giống nòi Do Thái ở châu Âu!
—Adolf Hitler trong bài phát biểu trước  vào ngày 30 tháng 1 năm 1939
Holocaust cùng cuộc chiến của Đức Quốc Xã ở phía đông khởi nguồn từ quan điểm cố hữu của Hitler rằng người Do Thái là kẻ thù của dân tộc Đức và "Không gian sống" là mục tiêu mà nhà nước quốc xã cần phải đạt được. Mục tiêu của Hitler là đánh bại Ba Lan và Liên Xô để bành trướng sang phía Đông Âu, rồi sau đó trục xuất hoặc tàn sát các dân tộc bản địa. Generalplan Ost (Kế hoạch tổng thể phía đông) vạch định kế hoạch giết bỏ hoặc trục xuất dân cư các vùng bị chiếm đóng ở Đông Âu và Liên Xô sang miền tây Siberia làm lao động khổ sai. Những vùng đất bị chinh phạt sẽ được cải tạo thành nơi định cư mới của dân tộc Đức hoặc người đã bị Đức hóa. Ban đầu Generalplan Ost được dự kiến sẽ triển khai sau khi Đức đánh bại Liên Xô, nhưng khi việc hiện thực hóa kế hoạch trở nên bất khả thi do quân Đức liên tục bại trận, Hitler đã đẩy mạnh công tác diệt chủng. Tháng 1 năm 1942, Hitler ra quyết định rằng các sắc dân Do Thái, Slav cùng những đối tượng khác được coi là "không xứng đáng được tồn tại" phải bị tiêu diệt một cách triệt để.
Himmler và Heydrich là hai người được Hitler tin tưởng giao phó nhiệm vụ tổ chức và triển khai kế hoạch diệt chủng. Những ghi chép về hội nghị Wannsee diễn ra ngày 20 tháng 1 năm 1942 do Heydrich chủ trì với sự góp mặt của 15 quan chức cấp cao là minh chứng rõ ràng nhất về kế hoạch triển khai Holocaust có hệ thống. Ngày 22 tháng 2, Hitler phát biểu: "Cách duy nhất để phục hồi sức mạnh của chúng ta là tiêu diệt bè lũ Do Thái". Tháng 7 năm 1941, trong một cuộc họp với các nhà lãnh đạo phía đông, Hitler nói cách dễ và nhanh nhất để bình định địa bàn là "bắn bỏ bất kỳ đứa nào nhìn khác" (ám chỉ ngoại hình). Tuy không có mệnh lệnh trực tiếp nào cho thấy Hitler bật đèn xanh cho việc giết người hàng loạt, song những lần phát biểu trước công chúng, những chỉ thị tới tướng lĩnh cùng ghi chép nhật ký của các quan chức quốc xã đã chứng minh rằng ông muốn diệt trừ tận gốc dân tộc Do Thái Âu châu. Trong thời chiến, Hitler liên tục phát biểu rằng lời tiên tri năm 1939 của ông đang trở thành sự thật, cụ thể là một cuộc chiến tranh thế giới sẽ đưa dân tộc Do Thái đến chỗ diệt vong. Hitler phê chuẩn cho phép các toán nã súng Einsatzgruppe theo chân Wehrmacht tiến vào lãnh thổ Ba Lan, các nước Baltic và Liên Xô để tàn sát và nhận báo cáo chi tiết về các hoạt động này. Tính đến mùa hè năm 1942, trại tập trung Auschwitz đã mở rộng quy mô để chứa được nhiều người hơn. Trong suốt cuộc chiến, có rất nhiều trại tập trung và trại vệ tinh mọc lên trên khắp lãnh thổ Đức Quốc Xã; một vài trong số đó chỉ dành riêng cho công tác diệt chủng.
Trong khoảng giai đoạn từ 1939 đến 1945, dưới sự hỗ trợ của các chính phủ hợp tác với phe Trục, Schutzstaffel (SS) đã trực tiếp hoặc gián tiếp gây ra cái chết của ít nhất 11 triệu thường dân, trong đó có 5,5 đến 6 triệu người Do Thái (tương đương khoảng 2/3 dân số Do Thái châu Âu) và từ 200.000 đến 1.500.000 người Di-gan. Rất nhiều người đã bỏ mạng trong các trại tập trung, trại hủy diệt, ghetto hoặc bị Einsatzgruppe xử bắn tập thể. Phần lớn nạn nhân Holocaust bị giết bằng khí độc, số khác thì chết vì đói, bệnh tật, hoặc do làm việc quá sức. Ngoài kế hoạch diệt chủng người Do Thái, chính quyền quốc xã còn lên kế hoạch bỏ đói 30 triệu dân Đông Âu bằng Hungerplan (Kế hoạch bỏ đói). Lương thực sẽ được phân phối cho quân đội và thường dân Đức. Thành thị sẽ bị san phẳng rồi lấy đất để trồng cây gây rừng hoặc để người Đức tới định cư. Hai kế hoạch Hungerplan và Generalplan Ost kết hợp với nhau dự kiến sẽ khiến 80 triệu dân Liên Xô chết đói. Tuy nhiên, do mới chỉ được hoàn thành một phần vào thời điểm Đức Quốc Xã đầu hàng năm 1945 nên hai kế hoạch trên mới "chỉ" khiến khoảng 19,3 triệu thường dân và tù binh thiệt mạng.
Những nạn nhân khác của các chính sách của Hitler bao gồm gần hai triệu thường dân Ba Lan không phải là người Do Thái, hơn ba triệu tù binh Liên Xô, các đối thủ chính trị, người đồng tính, người khiếm khuyết về trí tuệ và thể trạng, tín hữu Nhân chứng Jehovah, tín hữu Cơ đốc Phục lâm và thành viên công đoàn. Hitler chưa từng phát biểu công khai về hoạt động tàn sát và có lẽ cũng chưa đến thăm các trại tập trung bao giờ.
Những người quốc xã hưởng ứng và áp dụng khái niệm thanh lọc chủng tộc. Ngày 15 tháng 9 năm 1935, Hitler trình hai dự luật trước Quốc hội Đức, gọi là các luật Nürnberg. Hai luật này ngăn cấm các hành vi quan hệ tình dục và hôn nhân giữa người Do Thái và người Arya, về sau mở rộng sang các đối tượng "người Di-gan, người da đen hoặc con hoang của bọn họ". Luật còn tước bỏ tư cách công dân Đức của tất cả những người phi Arya và cấm phụ nữ phi Do Thái dưới 45 tuổi vào làm việc trong các gia đình Do Thái. Ngoài ra, Đức Quốc Xã còn thực hiện chương trình Aktion Brandt để hiện thực hóa chính sách ưu sinh nhắm vào trẻ em khuyết tật. Sau này, Hitler còn đích thân ủy quyền tiến hành một chương trình an tử gọi là Aktion T4 để kết liễu những người trưởng thành khuyết tật về mặt trí tuệ hoặc thể chất.