Nguyễn Phúc Tần
Điều hành Đàng Trong > Đối ngoại > Chân Lạp

Bên cạnh Vương quốc Chiêm Thành, tình hình Vương quốc Chân Lạp bấy giờ cực kỳ rối ren, chú cháu anh em tranh quyền đoạt vị, tàn sát lẫn nhau, vị vua mới lên ngôi lại theo đạo Hồi gây ra xung đột giữa các tầng lớp dân.
Năm 1658, hai con còn sống sót của Preah Outey là Ang Sur và Ang Tan dấy binh chống lại vua Chân Lạp Ramathipadi I (Nặc Ông Chân) nhưng thất bại. Hai người này tìm kiếm lời khuyên của Thái hậu Ngọc Vạn, Ang Sur và Ang Tan đã cầu cứu chúa Phúc Tần.
Chúa Hiền liền sai Phó tướng dinh Trấn Biên (Phú Yên) là Nguyễn Phước Yến dẫn 3000 quân đến thành Hưng Phước (bấy giờ là Mỗi Xuy, nay thuộc huyện Phúc An, tỉnh Bà Rịa – Vũng Tàu), phá được thành rồi tiến vào bắt Ramathipadi I bỏ vào lồng sắt đem về giam ở Quảng Bình. Năm 1659, Ramathipadi I đã được phóng thích vì chúa Hiền muốn ông ta gây ảnh hưởng lên người kế nhiệm, nhưng ông ta đã chết trên đường trở về Vương quốc.
Nhờ sự can thiệp của người Việt mà Ang Sur được làm Quốc vương, xưng là Barom Reachea V, đóng tại Long Úc (Oudong); Ang Nan (Nặc Nộn) làm Phó quốc vương đóng tại thành Sài Gòn. Đổi lại các Quốc vương Chân Lạp phải thần phục Đàng Trong và thực hiện triều cống định kỳ. Vì sự phụ thuộc quá lớn vào Chúa Nguyễn Đàng Trong, dẫn tới hệ quả người Việt tràn đến sinh sống và kiểm soát những vùng đất thuộc Chân Lạp.
Tháng 12 năm 1672, Quốc vương Barom Reachea V bị Bô Tâm giết chết rồi cướp ngôi, Bô Tâm xưng là Chey Chettha III.
Ang Tan (Nặc Ông Tân), chú của Chey Chettha III, chạy sang cầu cứu Chúa Nguyễn. Nhưng ngay sau đó tháng 5 năm 1673, Chey Chettha III cũng bị giết trên giường ngủ bởi người Mã Lai thuộc phe của Ramathipadi I.
Ang Chea (Nặc Ông Đài), con trai đầu của vua Barom Reachea V lên ngôi sau đó, xưng là Keo Fa II.
Năm 1674, Nặc Ông Đài đã đi cầu viện Ayutthaya (Thái Lan) để đánh Nặc Ông Nộn, và chiếm được thành Sài Gòn. Ang Nan (Nặc Ông Nộn) bỏ chạy sang cầu cứu ở dinh Thái Khang (nay là Khánh Hòa). Đồng thời, Ông Đài cho đắp thành lũy ở địa đầu Mỗi Xuy; làm cầu phao và xích sắt, đắp thành Nam Vang; nhờ Xiêm cứu viện để chống lại Chúa Nguyễn.
Chúa Hiền bèn sai Cai cơ đạo Nha Trang là Nguyễn Dương Lâm cùng với Nguyễn Đình Phái làm tham mưu đem binh chia ra hai đạo sang đánh Nặc Ông Đài.
Tháng 3 năm 1674, quân tiên phong của Nguyễn Diên đến trước đánh úp lũy Mỗi Xuy, rồi chiếm được lũy, mấy ngày sau quân Cao Miên các nơi họp lại vây đánh rất dữ, nhưng Nguyễn Diên đóng giữ cửa Lũy mà không ra đánh.
Khi đại binh của Nguyễn Dương Lâm ập đến, Diên bèn cùng hợp sức ra đánh, quân Cao Miên tan vỡ, bị chết và thương rất nhiều. Sau đó, đại binh tiến đến Sài Gòn.
Tháng 4 năm 1674, phá được 3 lũy: Sài Côn (đất trấn Phiên An), Gò Vách và rồi tiến quân lên vây thành Nam Vang. Nặc Ông Đài phải bỏ thành chạy vào rừng, bị thuộc hạ giết chết. Nặc Ông Thu ra hàng. Nặc Ông Thu là chính dòng con trưởng cho nên lại lập làm chính quốc vương đóng ở Long Úc (thành Vũng Luông), để Nặc Ông Nộn làm đệ nhị quốc vương như cũ, đóng ở thành Sài Gòn, bắt hằng năm phải triều cống.
Lại còn gia phong cho Nguyễn Dương Lâm làm Trấn thủ dinh Thái Khang (Khánh Hòa) lo việc phòng ngự ngoài biên. Chúa Nguyễn làm chủ tình thế cả vùng Đồng Nai.
Năm 1679, có quan Nhà Minh là tổng binh trấn thủ đất Long Môn (Quảng Tây) Dương Ngạn Địch, phó tướng Hoàng Tiến, tổng binh châu Cao, châu Lôi, và châu Liêm (thuộc Quảng Đông) là Trần Thượng Xuyên, phó tướng Trần An Bình, không chịu làm tôi Nhà Thanh, đem 3000 quân cùng 50 chiếc thuyền xin được vào Kinh bằng hai cửa Tư Dung và Đà Nẵng (nay là cửa Hàn thuộc Quảng Nam). Dâng sớ xin được làm dân mọn xứ Việt.
Chúa Hiền thấy họ cùng quẫn mà chạy sang, lại tỏ bày lòng trung thực, vả lại xứ Đông Phố (một tên khác của đất Gia Định xưa) của nước Cao Miên, đất đai màu mỡ có đến ngàn dặm, triều đình chưa rỗi để lo liệu, chi bằng tận dụng sức lực của họ, giao cho họ khai hoang đất đai để ở. Nghĩ vậy, triều đình tổ chức khao đãi ân cần, chuẩn y cho giữ nguyên chức hàm, phong cho quan tước rồi lệnh cho tới Nông Nại (Đồng Nai) khai hóa đất đai. Mặt khác, triều đình còn hạ chỉ dụ cho Quốc vương Cao Miên (Thủy Chân Lạp) biết việc ấy để không xảy ra chuyện ngoài ý muốn.
Bọn tướng Long Môn họ Dương đem binh thuyền tiến vào cửa Xoài Rạp (nay gọi là Lôi Lạp (Soi Rạp)) và cửa Đại cửa Tiểu (thuộc trấn Định Tường) dừng trú tại xứ Mỹ Tho (là trấn lỵ của Định Tường). Bọn tướng các xứ Cao, Lôi, Liêm họ Trần thì đem binh thuyền tiến vào cửa Cần Giờ rồi đồn trú tại xứ Bàn Lân thuộc Đồng Nai (là lỵ sở trấn Biên Hòa), đất Lộc Đã (tức là đất Đồng Nai thuộc Biên Hòa).
Họ lo mở mang đất đai, lập thành phố chợ, giao thông buôn bán. Tàu thuyền người Hoa, người phương Tây, người Nhật, người Chà Và (người gốc Java), tụ tập tấp nập, phong hóa Trung Quốc dần dần lan ra thấm đượm cả vùng Đông Phố.