Marguerite xứ Anjou, Vương hậu Anh
Dấn thân vào nội chiến > Lãnh đạo nhà Lancaster

Căng thẳng giữa nhà York và nhà Lancaster nhanh chóng kích thích dẫn đến chạm trán quân sự. Vào tháng 5 năm 1455, chỉ vài tháng sau khi Quốc vương Henry VI bình phục sau một cơn bệnh thần kinh và vừa kết thúc nhiệm kỳ Bảo Hộ công của Công tước York, thì Margaret đã triệu tập Đại hội đồng không có phe cánh nhà York tham dự. Nội dung cuộc triệu tập này diễn ra tại Leicester, khi Margaret tuyên bố cần các chư hầu quý tộc bảo vệ Quốc vương "khỏi những kẻ thù", nhưng Công tước York gần như đã liệu trước mà dẫn quân nghênh đón quân nhà Lancaster, dẫn đến Trận chiến St Albans thứ nhất vào ngày 22 tháng 5 năm 1455 - sự kiện thường được xem là khơi mào cho Chiến tranh Hoa hồng. Trong trận chiến, Công tước Somerset, Bá tước Northumberland cùng Nam tước Clifford đều tử trận, Quốc vương Henry VI bị quân nhà York giam giữ và phải chỉ định Công tước York lần nữa trở thành Bảo Hộ công.
Thời gian này Margaret bị gạt qua một bên và đành phải nhận sự bảo hộ từ Quốc vương. Cuộc chiến kết thúc bằng chiến thắng của phe nhà York, nhưng vương triều vẫn cố gắng để không xảy ra thêm bạo loạn, dẫn đến việc thảo luận trong tương lai thì Công tước York hay Vương tử Edward - con trai mới 2 tuổi của Margaret - sẽ có tư cách kế vị. Rõ ràng Margaret không thỏa hiệp bất kì quyết định nào ngăn cản con trai bà lên ngôi. Trước tình thế quân sự đều nằm trong tay Công tước York, Margaret vẫn rất cứng rắn không thỏa hiệp, trừ phi phe York chịu từ bỏ áp chế quân sự.
Vào mùa thu năm 1456, vợ chồng Margaret đến Midlands - nơi ủng hộ gia đình vương thất nhiệt tình nhất, và dưới sự thuyết phục của Margert, nhà Vua không quay về London nữa mà đặt triều đình tại Coventry, bà cũng khuyên nhủ thành công nhà Vua bãi bỏ quyết định bổ nhiệm Bảo Hộ công đối với Công tước York và buộc ông ta trở lại Ireland. Sự không có mặt của vương thất tại London khiến tình trạng đất nước khủng hoảng, các thương nhân bị cấm buôn bán đã bất mãn, nay sự chỉ trích của dân chúng càng gia tăng khi Margaret vì gầy dựng quân sự để áp chế phe nhà York mà thực hiện chế độ quân dịch bắt buộc lần đầu tiên tại Anh. Ở phía Bắc, nhà Neville và nhà Percy vì mối thâm thù đã lâu mà dẫn đến các cuộc chiến tranh hàng loạt, bên cạnh đó tình trạng cướp biển cũng bùng nổ vì sự rối loạn chính trị tại Anh. Đến năm 1457, xảy ra sự kiện Tướng quân nước Pháp Pierre de Brézé, một người theo phái ủng hộ Margaret, đã đổ bộ quân sự lên bờ biển Anh và thiêu trụi thị trấn Sandwich thuộc xứ Kent. Sự kiện này gây hỗn loạn tại Anh, vì vấn nạn cướp biển từ người Pháp đã đến một cao trào mới, Vương hậu Margaret có xuất thân người Pháp, lúc này trở thành người bị bàn tán và chỉ trích công khai. Sự căm phẫn dâng cao đến nỗi khiến Margaret phải chấp thuận cho người bà con của Công tước York là Bá tước Richard xứ Warwick trấn thủ vùng biển này trong 3 năm. Bá tước Warwick vốn là phe nhà York, trong sự quản lý của mình kiêm Trị sự Calais, ông đã có được sự ủng hộ lớn từ thương nhân, dẫn đến sự rục rịch trỗi dậy lớn mạnh của phe nhà York.
Sự kiện Loveday 1458 diễn ra tạm thời hàn gắn đấu tranh giữa nhà York và Lancaster, nhưng sự trỗi dậy của Bá tước Warwick với vai trò Thống đốc Calis đã khiến cuộc chiến bước vào lối rẽ khác, và chính thức tái khởi động qua Trận Blore Heath năm 1459, với việc quân nhà Lancaster được lãnh đạo bởi Nam tước Audley bị giết bởi một trong các lãnh đạo nhà York là Bá tước Richard xứ Salisbury - cũng là cha của Bá tước Warwick. Tái chiến khởi đầu, sau một loạt thất bại của nhà Lancaster đã dẫn đến việc Quốc vương Henry VI phải chấp thuận Đạo luật Điều giải (Act of Accord) vào tháng 10 năm 1460, căn bản công nhận Công tước York trở thành Thân vương xứ Wales - đứng đầu quyền kế vị ngai vàng Anh, gạt bỏ đi quyền kế vị của con trai Margaret là Vương tử Edward. Không từ bỏ quyền kế thừa của con trai, Vương hậu Margert đem Vương tử Edward chạy đến phía Bắc xứ Wales - nơi căn bản vẫn trung thành với nhà Lancaster, để sau đó họ liền đi đến Scotland tìm sự giúp đỡ của triều đình phương Bắc này. Bà thuận lợi chờ đợi kết quả Trận Wakefield vào ngày 30 tháng 12 năm 1460, khi quân nhà Lancaster được lãnh đạo bởi Công tước Henry xứ Somerset đã đánh bại quân đội được lãnh đạo trực tiếp bởi Công tước York cùng Bá tước Salisbury. Cả hai người đàn ông biểu trưng của phe York này đã bị chém đầu, và bị cắm đầu bằng cọc treo lên cửa thành York. Khi ấy Margaret đang ở Scotland, hoàn toàn không có quyền hạn yêu cầu xử tử nhưng đại đa số vẫn tin chính bà là người ra chỉ thị này. Thừa thắng, Margaret trực tiếp tham gia Trận chiến St Albans thứ hai vào ngày 17 tháng 2 năm 1461, trận chiến đánh bại quân của Bá tước Warwick của nhà York và thành công đoạt lại được Vua Henry VI của nhà Lancaster.
Ngày 29 tháng 3 năm 1461, chỉ tầm 1 tháng sau chiến thắng, nhà Lancaster bị đánh bại trong Trận Towton trước quân đội được lãnh đạo bởi con trai của Công tước York - Edward xứ March. Kết quả của trận chiến này là việc Henry VI bị phế truất và Edward tự xưng làm Quốc vương, chính là Edward IV của Anh. Margaret không từ bỏ, bà giong buồm trở lại Wales, Scotland và về Pháp - nơi bà tìm kiếm sự ủng hộ quân sự từ họ hàng là Quốc vương Louis XI của Pháp. Không lâu sau đó, Margaret nhận được lời mời liên minh của kẻ thù cũ - Bá tước Warick - vì sự mâu thuẫn giữ Bá tước với quyết định kết hôn Elizabeth Woodville của Tân vương Edward. Để thành lập liên minh, con gái thứ của Warwick là Anne Neville được cưới cho con trai bà, và bà yêu cầu Warwick tự mình trở về đánh quân nhà York rồi bà mới theo sau. Năm 1470, ngày 3 tháng 10, Warwick thành công phục vị cho chồng bà, Henry VI của Anh, sau khi thành công tuyên bố phế bỏ Edward IV, đây cũng là lý do mà Warwick có biệt danh 「The Kingmaker」 trong lịch sử Anh.