Mặt trận miền Đông (Nội chiến Hoa Kỳ)
Bắc Virginia và Maryland > Cuộc xâm lăng Maryland

Đến lúc này, Lee tin tưởng rằng binh đoàn của mình, dù phải chịu nhiều tổn thất nặng nề trong cả mùa xuân và mùa hè, cũng đã sẵn sàng cho một thử thách lớn hơn: một cuộc xâm chiếm miền Bắc. Ông đặt mục tiêu tiến lên những tiểu bang lớn của miền Bắc là Maryland và Pennsylvania rồi cắt đứt tuyến đường xe lửa Baltimore & Ohio tiếp tế cho Washington. Ông cũng hy vọng cung ứng cho đội quân của mình nhờ vào những trang trại của miền Bắc chưa bị ảnh hưởng bởi chiến tranh, không giống như ở Virginia. Và cuối cùng, ông muốn gây ảnh hưởng đến tâm lý chung của miền Bắc, tin rằng một đội quân xâm lăng tàn phá ngay trong lòng miền Bắc sẽ có thể buộc Lincoln phải tiến hành đàm phán kết thúc chiến tranh, nhất là khi ông đã kích động được một cuộc nổi dậy của giới chủ nô tại Maryland.
Binh đoàn Bắc Virginia vượt sông Potomac và tiến đến Frederick, Maryland ngày 7 tháng 9. Mục tiêu cụ thể của Lee là tiến quân về Harrisburg, Pennsylvania, cắt đứt tuyến đường xe lửa đông-tây nối với miền Đông Bắc, sau đó tiến hành tấn công một trong những thành phố lớn ở phía đông, ví dụ như Philadelphia. Thông tin về cuộc xâm lăng gây kinh hoàng tại miền Bắc, và Lincoln buộc phải cấp tốc hành động. George B. McClellan, bị lãng quên trong quân đội kể từ sau cuộc rút lui khỏi vùng Bán đảo, đã được Lincoln phục chức làm tổng chỉ huy toàn bộ lực lượng quanh Washington và ra lệnh cho ông ta đi đối phó với Lee.
Lee đã chia nhỏ quân đội của mình ra. Longstreet được phái đến Hagerstown, trong khi Jackson được lệnh đi chiếm kho vũ khí của quân miền Bắc tại Harpers Ferry, án ngữ tuyến đường tiếp tế của Lee qua Thung lũng Shenandoah; đây là một mục tiêu hấp dẫn, với vị thế hầu như không thể phòng thủ được. McClellan yêu cầu Washington cho phép bỏ Harpers Ferry và sáp nhập lực lượng đồn trú của nó vào quân đội của mình, nhưng bị từ chối. Ngày 15 tháng 9, trong trận Harpers Ferry, Jackson đã bố trí pháo binh trên các cao điểm quanh thị trấn, bức hàng lực lượng đồn trú với hơn 12.000 người. Sau đó Jackson dẫn hầu hết lực lượng của mình đi hội quân với Lee, để lại sư đoàn của A.P. Hill hoàn tất việc chiếm cứ thị trấn.
McClellan rời Washington với đội quân 87.000 người, chậm chạp tiến quân đến Frederick ngày 13 tháng 9. Tại đó, 2 người lính miền Bắc đã phát hiện ra một bản sao kế hoạch chi tiết chiến dịch của Lee—Chỉ thị Đại cương số 191—bọc quanh 3 điếu xì gà. Bản chỉ thị cho biết Lee đã chia nhỏ quân đội của mình và phân tán ra các nơi, như vậy là khiến cho từng phần bị cô lập và có thể bị đánh bại lần lượt. McClellan do dự 18 tiếng đồng hồ trước khi quyết định tận dụng lợi thế từ tin tình báo này, một sự trì hoãn suýt nữa đã làm lỡ mất cơ hội. Đêm hôm đó, Binh đoàn Potomac tiến về South Mountain tại đó các đơn vị thuộc Binh đoàn Bắc Virginia đã lập các tuyến phòng ngự trong hẻm núi. Trong trận South Mountain ngày 14 tháng 9, lính phòng thủ của miền Nam bị đẩy lui trước lực lượng miền Bắc áp đảo về quân số, và McClellan dường như sắp tiêu diệt được quân đội của Lee trước khi nó tập hợp lại.
Lee, hay tin về cuộc tấn công bất ngờ của McClellan, và được một người có cảm tình với phe miền Nam cho biết rằng kế hoạch của ông đã bị lộ, liền tức tốc hành quân để tập trung lại binh đoàn. Ông ta chưa chịu từ bỏ cuộc xâm lấn và trở về Virginia, do lúc này Jackson chưa hoàn thành việc chiếm cứ Harpers Ferry. Ông cũng lo ngại sẽ ảnh hưởng xấu đến tinh thần của miền Nam nếu từ bỏ chiến dịch mà chỉ thu được mỗi một thành quả là đánh chiếm Harpers Ferry. Thay vào đó, ông chọn đóng ở lại Sharpsburg, Maryland.