Kênh ion cảm ứng acid
Dược lý

Do vai trò của các kênh ion cảm nhận axit trong nhận thức đau và một số quá trình sinh lý bệnh, chúng có ý nghĩa dược lý như là một mục tiêu thuốc để ức chế. Các kênh ion cảm nhận axit được tìm thấy ở cả tế bào thần kinh trung ương và ngoại biên. Điều chế hoạt động ASIC có thể kiểm soát bổ sung các triệu chứng bất lợi về hành vi và cảm xúc của cơn đau mãn tính như lo lắng và trầm cảm.
Các kênh ion cảm ứng axit (ASIC) được quan sát thấy được kích hoạt ở pH dưới ~ 6 với độ biến thiên tùy thuộc vào loại kênh và vị trí của nó. Việc giảm pH có thể là do nhiều lý do bao gồm viêm mô, đột quỵ do thiếu máu cục bộ, tích tụ axit lactic do tăng chuyển hóa tế bào. Kích hoạt kênh này làm tăng tính thấm của các ion natri làm khử cực tế bào và gây ra sự bắn ra một tiềm năng hành động. Các tiềm năng hành động kết quả có thể được điều chỉnh thông qua các chất ức chế phân tử nhỏ.
Amiloride là một ví dụ về chất ức chế ASIC, mặc dù không được coi là có hiệu lực cao do giá trị IC50 trong phạm vi micromol, đã cho phép nghiên cứu về tác dụng ức chế ASIC đối với chứng đau nửa đầu. Trong cơn đau nửa đầu, trầm cảm lan tỏa vỏ não được quan sát gây ra sự mất cân bằng ion và giải phóng các phân tử tích điện có thể kích hoạt ASIC. Thử nghiệm amiloride ở động vật gặm nhấm, cho thấy giảm trầm cảm lan tỏa vỏ não trong cơn đau nửa đầu. Các nghiên cứu cho thấy amiloride hoạt động như một chất ức chế cạnh tranh của các chương ASIC. Việc sử dụng amiloride cũng cho thấy tác dụng phụ ở động vật gặm nhấm do ức chế trao đổi natri / calci. Sự ức chế của các chất trao đổi này phá vỡ cân bằng nội môi calci của tế bào và gây ra mức calci cao trong tế bào, điều này giải thích hiệu quả bảo vệ thần kinh giảm khi sử dụng amiloride. Những phát hiện đã được thông qua do ức chế ASIC bởi amiloride đang hứa hẹn và hỗ trợ tiềm năng điều trị. Tuy nhiên, do thiếu tính đặc hiệu và hiệu lực của amiloride, việc phát triển thuốc hơn nữa về cấu trúc của nó sẽ cần phải được thực hiện trước khi thuốc có thể được phát hành.
Một chất ức chế phân tử nhỏ, A-317567, cho thấy tiềm năng điều trị nhiều hơn amiloride với độ đặc hiệu cao hơn đối với các kênh ASIC và tăng hiệu lực. Mặc dù A-317567 cho thấy ít sự chọn lọc đối với các loại kênh ASIC khác nhau, nhưng kết quả in vivo cho thấy các tác dụng phụ nhìn thấy khi sử dụng amiloride được tránh do tính đặc hiệu của A-317567 đối với ASIC. Ngoài ra, A-317567 có khả năng duy trì sự ức chế dòng điện duy trì có thể hứa hẹn đặc biệt trong điều kiện mãn tính qua trung gian nhiễm toan.
Chất ức chế ASICs hiệu quả nhất và được biết đến nhiều nhất là PcTX1. PcTX1 đặc biệt ức chế ASICa và có giá trị IC50 trong phạm vi nano - IC50 nhỏ hơn tất cả các chất ức chế ASIC đã biết khác có trong phạm vi micromol. Ngoài ra, PcTX1 không ức chế các kênh ion bị điện thế khác hoặc các kênh bị phối tử. Cấu trúc của chất ức chế này là 40 amino acid liên kết với các liên kết disulfide. Nó được xác định là độc tố peptide từ loài tarantula Psalmopoeus Cambridge của Nam Mỹ. Khi PcTX1 được sử dụng trong amygdala cơ bản của chuột, các triệu chứng liên quan đến cảm xúc và lo lắng liên quan đến cơn đau đã giảm đáng kể.
Các thuốc chống viêm không steroid (NSAID) thường được sử dụng đã được tìm thấy có vai trò ức chế ASIC góp phần điều chỉnh cơn đau. Cơ chế nổi tiếng về chức năng NSAID là sự ức chế tổng hợp tuyến tiền liệt của họ, một hợp chất gây viêm chủ yếu. Tuy nhiên, các phát hiện cho thấy NSAIDs ibuprofen và aspirin ức chế ASIC với giá trị IC50 tương ứng là 350 cáchM và 260 siêuM. NSAID có khả năng ức chế dòng ASIC trong cơn đau cấp tính, đặc biệt là do viêm mô, và do đó ức chế tín hiệu đến các tế bào thần kinh cảm giác đau.
Bằng cách tiếp tục nghiên cứu về tiềm năng dược lý trong ức chế ASIC, bệnh nhân bị đau mãn tính và các bệnh lý khác nhau liên quan đến nhiễm toan có thể có các lựa chọn điều trị lớn hơn trong tương lai. Ngoài ra, các nghiên cứu khám phá thuốc của ASIC cung cấp kiến thức lớn hơn về chức năng của chính các kênh và ý nghĩa sinh lý của chúng.