Rabdomyosarkom
Genetik

Rabdomyosarkom ile ilişkili çok sayıda genetik lezyon vardır, ancak spesifik genetik anormallikler ile sonuç arasında bir ilişki olduğunu gösteren çok az tutarlı veri bulunmaktadır. Bununla birlikte, alveolar ve embriyonal RMS tipleri sitogenetik olarak ayırt edilebilir ve spesifik genetik lezyonların tanımlanması, histopatolojik bulgular belirsiz veya net olmadığında ARMS alt tipinin doğru sınıflandırılmasına olanak sağlayabilir. Alveolar tip hasta için daha yüksek bir risk oluşturduğundan ve genellikle embriyonal tipten daha agresif tedavi gerektireceğinden, bu klinik uygulama için değerlidir. Bu nedenle ARMS, Füzyon Pozitif rabdomyosarkom (FP-RMS) olarak da adlandırılır. Alveolar RMS vakalarının %90 kadarı t(2;13)(q35, q14) veya daha az yaygın olarak t(1;13)(p36, q15) translokasyonu ile ortaya çıkar. Her ikisi de transkripsiyon faktörlerinin Eşleştirilmiş Kutu ailesinin bir üyesi olan PAX3 veya PAX7'nin bir DNA bağlanma alanının, forkhead/HNF-3 transkripsiyon faktörü ailesinin bir üyesi olan FOXO1 (daha önce FKHR olarak biliniyordu) üzerindeki bir transaktivasyon bölgesine translokasyonunu içerir. t(2;13) translokasyonu PAX3 geninin FOXO1 ile füzyonu ile sonuçlanırken, t(1;13) translokasyonu PAX7'nin FOXO1 ile füzyonunu içerir. PAX3'ün kas hücresi gelişiminde kanıtlanmış bir rolü vardır ve bu da RMS'deki potansiyel rolünü destekler. t(2;13) translokasyonu, klasik kistik ARMS'nin göstergesi olan PAX3-FKHR füzyon ürünü ile sonuçlanabilir. FP-RMS vakaları, füzyon-negatif RMS'ye göre daha kötü prognozla ilişkilidir.
Füzyon proteini potansiyel bir terapötik hedef sunmaktadır ve son yıllarda PAX3-FOXO1'in FP-RMS'deki rolünü açıklığa kavuşturmak için daha fazla araştırma yapılmıştır. PAX3-FOXO1'in süper güçlendiriciler tarafından uzun mesafeli genetik etkileşimler yaratarak MYC ve MYCN gibi anahtar onkogenleri yönlendirdiği artık bilinmektedir. Bu bağlamda, PAX3-FOXO1 hem MYC, MYCN ve hatta MYOD1'in (tüm RMS alt tiplerinde yüksek oranda ifade edilen bir transkripsiyon faktörü) ifadesini yönlendirir hem de kanser büyümesini desteklemek için süper arttırıcılarda bu ana transkripsiyon faktörleriyle birlikte bağlanır. Ayrıca, FP-RMS alt tiplerinin özellikle süper güçlendiriciye bağlı bir protein olan BRD4'ün inhibitörlerine (JQ1 gibi) duyarlı olduğu gösterilmiştir.
Embriyonal RMS genellikle kromozom 11'in kısa kolunda (p11,15.5) heterozigotluk kaybı (LOH) ile ortaya çıkar. Bu bölge çoklu onkogenlerle ilişkilidir ve bu bölgenin potansiyel işlev kaybı muhtemelen bir tümör baskılayıcı kaybıyla ilişkilidir. Bununla birlikte, (p11,15.5)'teki bu LOH'un spesifik sonuçları henüz belirlenmemiştir. Kromozom 11'in kısa kolu aynı zamanda RMS'de sıklıkla aşırı eksprese edilen insülin benzeri büyüme faktörü 2 geninin (IGF-2) bulunduğu bölgedir.[kaynak belirtilmeli]
Tümör baskılayıcı p53'ün işlev kaybı, rabdomiyosarkom dahil birçok kanserle ilişkilidir ve RMS vakalarının yaklaşık %50'sinin P53 geninde bir çeşit mutasyon taşıdığı gösterilmiştir.[kaynak belirtilmeli] Daha az sıklıkta da olsa rabdomiyosarkomla sıklıkla ilişkilendirilen diğer onkogenler arasında NMYC, NRAS, KRAS, P16 ve c-Met bulunur. Bir çalışma, embriyonal RMS tümörlerinin %35'inin NRAS veya KRAS'ta aktive edici mutasyonlar içerdiğini göstermiştir ve ras aktivasyonunun miyojenik farklılaşmayı engellediği gösterilmiştir, bu da rabdomiyosarkogenezdeki potansiyel rolünü açıklamaya yardımcı olabilir. Daha yakın zamanda, mutant RAS izoformları ile miyojenik farklılaşmanın engellenmesi arasında mekanik ve epigenetik bir bağlantı olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, bu farklılaşma bloğunun MEK inhibitörü olarak bilinen MAP kinaz yolunun klinik aşamadaki bir inhibitörü ile aşılabileceği gösterilmiştir.