Toll benzeri reseptör
Keşifleri

Enfeksiyon hastalıklarının nedenleri olan mikroplar ilk tanındıklarında, çok çekirdekli canlıların sistemleri enfekte olduğuklarını anlayabilir ve onları hemen temizler, yani, sistem mikroplara özgül molekülleri de tanıyabilmektedir.
Vücut dilinde, anahtarların, moleküller ve onların reseptörleri olduğu, geçen yüzyıldan beri yapılan aramalarla doğrulanmıştır. 100 yıldan daha önce Robert Koch'un bir öğrencisi olan Richard Pfeiffer, "endotoksin" terimini, Gram negatif bakterilerin, model organizmalarda ateşlenmeyi ve şoku harekete geçiren ürününü anlatmak için kullanmıştır. Bunu izleyen on yılda, endotoksin kimyasal olarak karekterize edilmiş ve çoğu Gram negatif bakterilerice üretilen bir lipopolisakkarid (LPS) olarak tanımlanmıştr. Diğer moleküllerin (bakteriyal lipopeptidler, flagellin ve metillenmemiş DNA), sırayla, normalde koruma yapan ev sahibi yanıtlarını harekete geçirdiği gösterilmiştir. Bununla beraber, bu yanıtlar eğer çok daha uzun ya da kuvvetli olduğunda zararlı olabilmektedirler.
Bu, enfeksiyon sırasında ev sahibinin alarm konumuna geçmesini sağlayabilen ve yıllarca kolayca sağlanabilen bazı moleküller için reseptörlerin bulunabileceği şeklinde mantıken izlenmiştir.
Toll benzeri reseptörlerin günümüzde, bağışıklık sisteminin mikrobiyal enfeksiyonlara karşı durmasında anahtar rolü oynayan moleküller olduğu sayılmaktadır. TLR adını, ilk defa Drosophila melanogasterde tanımlanan bir reseptöre, başlangıçta bu canlı için gelişimimsel fonksiyonu için bilinen, "Toll geni"ne olan benzerliğinden dolayı almıştır. Toll, 1996'da, Jules A. Hoffmann ve çalışma arkadaşları tarafından, sineğin mantar enfeksiyonu karşısında, antimikrobiyal peptidleri sentezlemesini etkinleştirerek temel bir rolü başardığında bulunmuştur.
Kayıtlara geçmiş ilk insan Toll benzeri reseptörü Nomura ve çalışma arkadaşları tarafından 1994'te tanımlanmış, Taguchi ve çalışma arkadaşları tarafından 1996'da bir kromozom üzerinde haritalanmıştır. Toll'un Drosophila'nın bağışıklık sistemi üzerindeki etkisi bilinmiyorken, şu an TLR1 olarak bilinen TIL'ın memeli gelişimine katılabildiği farzedilmiştir. Bununla beraber, 1991'de (TIL'ın keşfinden önce), memelilerin bağışıklık fonksiyonunda açıkça bir rol alan, interlökin-1 (IL-1) reseptörünün, Drosophila Toll'una kökendeş (homolog); her iki molekülünde sitoplazmik parçaları epeyce benzeyen bir molekülü olarak incelenmiştir.
1997'de, Charles Janeway ve Ruslan Medzhitov bugün TLR4 olarak bilinen bir Toll benzeri reseptörünün, antikorlar kullanılarak yapay bir biçimde bağlandığında, uygun bir bağışıklık yanıtını başlatmak için gerekli olan belirli genlerin etkinleştirilmesine yol açtığını kanıtlamışlardır. Fakat, TLR'lerin bu eylemin uyanışındaki fonksiyonu bilinmeyen olarak devam etmektedir ve özellikle memeli TLR'leri için hiçbir bir bağlayıcı (ligand) tanımlanamamıştır.
TLR'lerin fonksiyonları Bruce Beutler ve çalışma arkadaşları tarafından keşfedilmiştir. Bu araştırmacılar, farelerin TLR4 fonksiyonlarını mutasyonlara sahip LPS'e cevap veremediklerini pozisyonel klonlamayı kullanarak göstermişlerdir. Bu, TLR4'ün LPS reseptörünün anahtar bir bileşeni olduğunu göstermiş ve kuvvetli bir şekilde diğer Toll-benzeri reseptörlerin, yukarıda bahsi geçenler gibi, mikrop imzalı molekülleri bulabileceğini ileri sürmüştür. Sırayla diğer TLR genleri de, gen hedeflenmesiyle farelerde, çoğunlukla Shizuo Akira ve çalışma arkadaşlarının laboratuvarında çıkarılmıştır. Her TLR'ın mikrobiyal kaynaklı moleküllerden ayrı bir koleksiyonu aradığına ve enfeksiyonlarda sinyalleme yaptığına inanılmaktadır.