Selefkî İmparatorluğu
Genişlemiş etki alanı

Ancak Seleukos'un ölümünden sonra bile Seleukoslar, geniş doğu topraklarına hükmetmekte zorlanıyorlardı. Seleukos, MÖ 305 yılında Hindistan'ı (günümüz Pakistan'ının Pencap bölgesi) Çandragupta Maurya (Maurya İmparatorluğu'nun kurucusu)'ya karşı çıkarak işgal etti. Söylenilenlere göre Çandragupta, Seleukos için 600.000 kişilik ve 9.000 fillik bir ordu hazırladı; fakat savaş olmadı. İki hükümdar aralarında yaptıkları bir antlaşmaya göre; Seleukos İndus Bölgesi'nden ve günümüz Afganistan'ından çekildi buna karşılık olarak Çandragupta, Seleukos'a 500 fil verdi. Bu filler, Seleukos'un İpsus Savaşı'nı kazanmasında büyük rol oynadı. Bu barış ortamı bir "müttefik evliliği" (Seleukos Prensesi, Maurya Hanedanı'na gelin gönderildi) ile perçinlendi. Bu evlilik aslında Yunan halkıyla ve Hint halkının evliliği olarak da değerlendirilebilir.
Ayrıca Seleukos, Çandragupta'nın sarayına Megastenes adında bir elçi gönderdi. Megastenes, Hindistan ve Çandragupta Hanedanı'yla ilgili pek çok detaylı yazı yazdı. Bu yazıların birçoğunu Diodorius Sikulus'un kaynaklarından öğrenebiliyoruz. Ardından Seleukos, Deimakos adında bir elçiyi de Çandragupta'nın oğlu Bindusara'nın sarayına gönderdi.
Seleukos'un ölümünden önce kaybedilen diğer bölgeler ise Gedrosya (Bugün İran Platosu'nun güneybatısında bulunan Belucistan)- ve Gedrosya'nın kuzeyindeki Arakosya (İndus Nehri'nin batısında bulunan bir bölge) idi.
I. Antiohos (MÖ 281-261 hükümranlık) ve halefi olan oğlu II. Antiohos (MÖ 261-246 hükümranlık) batıda pek çok savaşla yüz yüze geldiler. Bunların çoğu Mısır satrapı olan II. Ptolemaios ve Anadolu'yu işgal eden Galatlarla yapıldı. Bu savaşlar imparatorluğun doğu bölümünü bir arada tutma gayesinin arka plana itilmesine ve batı illere ilginin artmasına neden oldu. II. Antiokus'un hükümdarlığının sonuna doğru birçok eyalet aynı anda bağımsızlığını ilan etti. Bunlar; Baktriya kralı Diodotus, Arsases komutasında Part bölgesi ve III. Ariarathis komutası altında Kapadokya oldu.
Diodotus, Baktriya bölgesinin yöneticisi, MÖ 245 yılında bağımsızlığını ilan etti (gerçek bağımsızlık tarihi belli değildir) ve Grek-Baktriya Krallığı'nın temellerini attı. Bu krallığın zengin bir Helenistik kültürü vardı ve Baktria'dan bağımsızlığını, göçebe toplulukların bölgeyi istila etmesi sonucu, MÖ 125 yıllarında ilan etti. Grek-Baktriya Krallığı krallarından olan I. Dimitrios Hindistan'ı işgal etti ve MÖ 20 yıllarına dek sürecek olan Greko-Hint krallığını kurdu.
Seleukos İmparatorluğu'nun Part bölgesinden sorumlu olan Andragoras adlı satrap Baktria'nın ardından bağımsızlığını ilan etti. Ardından buna rağmen Partlı bir aşiret'in şefi olan I. Arsakes, Part bölgesini MÖ 238 dolaylarında ele geçirdi ve kendi devletini kurdu. Bu devletin adı Part İmparatorluğu oldu.
Aynı zamanda II. Antiokhos'un oğlu II. Seleukos hükümdarlık koltuğuna MÖ 246 yıllarında oturdu. Seleukoslar, zayıflamaktaymış gibi gözüküyorlardı. II. Seleukos Üçüncü Suriye Savaşı'nda dramatik bir şekilde Mısır'da kurulmuş Helenistik devlet olan Ptolemaios Krallığı Hükümdarı III. Ptolemaios'a yenildi. Ardından kardeşi Antiokus Hieraks ile taht kavgasına girdi. Bu savaşlardan yararlanan Baktria ve Partya imparatorluktan ayrıldı. Küçük Asya'da da Seleukoslar kontrollerini yitiriyorlardı. Galatlar, Ankyra dolaylarını alarak Galatya'yı kurmuşlardı. Yarı bağımsız, yarı Helenistik krallıklar türedi. Batıdaki Bitinya, Pontus, Kapadokya eyaletleri hemen hemen bağımsız oldular ve Bergama şehri Attalos Krallığı altında bağımsızlıklarını ilan ettiler.