Tümör nekroz faktörü alfa
Hücre sinyallenmesi

TNF, iki reseptörü bağlayabilir: TNFR1 (TNF reseptörü tip 1; CD120a; p55/60) ve TNFR2 (TNF reseptörü tip 2; CD120b; p75/80). TNFR1 55-kDa ve TNFR2 75-kDa'dır. TNFR1 çoğu dokuda dışa vurulur ve TNF'nin hem membrana bağlanmış hem de çözünür trimerik formları ile bütünüyle etkinleştirilebilirken, TNFR2 genel olarak bağışıklık sisteminin hücrelerinde bulunur ve TNF homotrimerinin membrana bağlı formuna yanıt verir. TNF sinyali ile ilgili çoğu bilgi TNFR1'den elde edildiğinden, TNFR2'nin rolü olasılıkla hafife alınmaktadır.
Kendi ligandlarıyla temasta TNF reseptörleri ayrıca, uçları TNF monomerleri arasında biçimlenen oluklara uyan trimerler oluşturur. Bu bağlanma, inhibitör protein SODD'nin hücre içi ölüm alanından ayrılmasına yol açan reseptörde üç boyutlu yapı değişikliğinin oluşmasına neden olur. Bu ayrışma, adaptör protein TRADD'nin, sonraki protein bağlanması için bir platform görevi gören ölüm alanına bağlanmasını sağlar. TRADD'nin bağlanmasını izleyen üç yol başlatılabilir.
NF-κB'nin etkinleştirilmesi: TRADD, TRAF2 ve RIP'yi devreye sokar. TRAF2 de çok bileşenli protein kinaz IKK'yi devreye sokar ve serin-treonin kinaz RIP'in bunu etkinleştirmesini sağlar. Normalde NF-κB'ye bağlanan ve yer değişimini inhibe eden inhibitör bir protein olan IκBα, IKK tarafından fosforile edilir ve daha sonra NF-κB salarak parçalanır. NF-κB, çekirdeğe yerleşen ve hücre sağ kalımını ve proliferasyonunu, enflamatuvar yanıt ve anti-apoptotik faktörlerde yer alan çok sayıda proteinin transkripsiyonuna aracılık eden heterodimerik bir transkripsiyon faktörüdür.
MAPK yollarının etkinleştirilmesi: Üç ana MAPK kaskadından, TNF; stresle ilişkili JNK grubunun güçlü bir biçimde etkinleşmesini tetikler, p38-MAPK'nin orta düzeyde yanıtına neden olur ve klasik ERK'lerin en az düzeyde etkinleşmesinden sorumludur. TRAF2/Rac, MLK2/MLK3, TAK1, MEKK1 ve ASK1'in JNK uyarıcı ters yönlü kinazlarını etkinleştirir (ya doğrudan ya da sırasıyla GCK'ler ve Trx yoluyla). SRC-Vav-Rac ekseni MLK2/MLK3'ü etkinleştirir ve bu kinazlar daha sonra JNK'yi etkinleştirirken MKK7'yi fosforiller. JNK çekirdeğe taşınır, c-Jun ve ATF2 gibi transkripsiyon faktörlerini etkinleştirir. JNK yolağı hücre farklılaşmasını, proliferasyonunu kapsar ve genellikle proapoptotiktir.
Ölüm sinyalinin tetiklenmesi: TNFR süper ailesinin tüm ölüm etki alanı içeren üyeleri gibi TNFR1 de ölüm sinyallenmesinde yer alır. Bununla birlikte, TNF'nin neden olduğu hücre ölümü, enflamatuvar süreçteki baskın işlevleriyle karşılaştırıldığında oldukça küçük bir rolü vardır. Ölüme neden olan yeteneği diğer aile üyelerine (Fas gibi) oranla zayıftır ve genellikle NF-κB'nin anti-apoptotik etkileri ile maskelenir. Bununla birlikte TRADD, FADD'ı bağlarken daha sonra sistein proteaz kaspaz 8'i devreye sokar. Yüksek bir kaspaz-8 yoğunluğu, otoproteolitik etkinleşmesini ve sonrasında etkileyici kaspazların yarılmasını tetikleyerek hücre apoptozuna yol açar.
Yukarıdaki yolların aracılık ettiği sayısız ve sıklıkla çelişen etkiler, geniş çaplı çapraz iletişimin varlığını gösterir. Örneğin NF-KB; Cı-FLIP, Bcl-2 ve cIAP1/cIAP2, ölüm sinyallenmesinde müdahale eden inhibitör proteinlerin transkripsiyonunu arttırır. Öte yandan, etkinleştirilmiş kaspazlar RIP, IKK ve NF-κB'nin alt birimleri de içinde olmak üzere NF-κB yolunun çeşitli bileşenlerini ayırır. Hücre tipi, diğer sitokinlerin eş zamanlı uyarılmasını veya reaktif oksijen türlerinin (ROS) miktarı gibi başka etkenler dengeyi bir yol veya diğeri lehine değiştirebilir.[kaynak belirtilmeli] Böyle karmaşık sinyallenme bunu sağlama altına alır, TNF salındığında çok farklı işlevlere ve koşullara sahip olan çeşitli hücrelerin inflamasyona uygun biçimde yanıt verebilmesini sağlar.[kaynak belirtilmeli] Hayvan modellerinde TNF, seçici olarak otoreaktif T hücrelerini öldürür.
Farelerde yapılan çalışmalarda TNF'nin sınıf 1 MHC (major histokompabilite kompleksi, MHK) antijenlerinin fare astrositlerindeki ekspresyonunu tetiklediği gösterilmiştir. Sıçanlarda yapılan başka bir çalışmada TNF'nin sıçan nöronlarında TNFR1 üzerinden sınıf 1 MHC'nin ekspresyonunu tetiklediği gösterilmiştir. İnsan iskelet kaslarında sınıf 2 MHC'lerin ekspresyonunu düzenlediği gösterilmiştir.