İtalya Savaşı (1521-1526)
Sıkışmış Fransa

Odet de Foix'in yenilgisi İngiltere'yi açıkça çatışmanın içine soktu. Mayıs 1522'nin sonlarında, İngiliz büyükelçisi François'e Fransa aleyhindeki suçlamaları sıralayan bir ültimatom sundu, özellikle de İskoçya'daki John Stewart'ı desteklemekle ilgili, bunların hepsi kral tarafından reddedildi. VIII. Henry ve Şarlken, 16 Haziran 1522'de Windsor Antlaşması'nı imzaladılar. Antlaşma, her iki tarafın da en az 40.000 asker sağladığı Fransa'ya karşı ortak bir İngiliz-İmparator saldırısının ana hatlarını çizdi. Şarlken, İngiltere ile Fransa ile çatışma nedeniyle kaybedilecek parayı tazmin etmeyi ve geçmişte ceza olan borçları ödemeyi kabul etti; ittifakı imzalamak için Henry'nin tek kızı Mary ile evlenmeyi de kabul etti. Temmuz ayında İngilizler, Calais'den Bretonya ve Picardie'ye saldırdı. François, önemli direnişi sürdürmek için para toplayamadı ve İngiliz ordusu kırları yakıp yağmaladı.
François para toplamak için çeşitli yöntemler denedi, ancak Bourbon Dükü III. Charles aleyhine açılan bir dava üzerinde yoğunlaştı. Bourbon Dükü, savaşın başlamasından kısa bir süre önce ölen Bourbon Düşesi Suzanne ile olan evliliği sayesinde sahip olduğu malların çoğunu almıştı. Suzanne'in kız kardeşi ve kralın annesi Louise de Savoie, merhumla olan yakın akrabalıkları nedeniyle söz konusu bölgelerin kendisine geçmesi gerektiğinde ısrar etti. François, tartışmalı toprakları ele geçirmenin kendi mali durumunu savaşa devam edecek kadar iyileştireceğinden emindi ve Louise'in adına bu toprakların bir kısmına el koymaya başladı. Bu muameleden öfkelenen ve mahkemede giderek daha fazla izole olan Bourbon, Fransız kralına ihanet etmek için Şarlken'e teklif vermeye başladı.
1523'te Fransızların durumu tamamen çöktü. Doçe Antonio Grimani'nin ölümü, Cambrai Ligi Savaşı'nın emektarlarından Andrea Gritti'yi Venedik'te iktidara getirdi. İmparator ile hızla müzakerelere başladı ve 29 Temmuz'da Cumhuriyeti savaştan çıkaran Worms Antlaşması'nı imzaladı. Bourbon, para ve Alman birlikleri karşılığında François'e karşı bir isyan başlatmayı teklif ederek Şarlken ile entrikalarına devam etti. Olaydan haberdar olan François onu Ekim ayında Lyon'a çağırdığında, hastalık numarası yaptı ve İmparatorluk şehri Besançon'a kaçtı. Öfkelenen François, yakalayabildiği kadar Bourbon'un ortaklarının idam edilmesini emretti, ancak Dük'ün kendisi, son bir uzlaşma teklifini reddetti ve açıkça İmparatorun hizmetine girdi.
Şarlken daha sonra Güney Fransa'yı Pireneler üzerinden işgal etti. Odet, Bayonne'yi İspanyollara karşı başarıyla savundu, ancak Şarlken, Fuenterrabia'yı Şubat 1524'te yeniden ele geçirmeyi başardı. Bu arada 18 Eylül 1523'te, Charles Brandon komutasındaki devasa bir İngiliz ordusu, bir Flaman-İmparatorluk kuvveti ile birlikte Calais'den Fransız topraklarına ilerledi. İmparatorluk saldırısıyla gerilmiş Fransızlar direnemediler ve Charles Brandon kısa bir süre sonra Somme'yi geçerek kırsal bölgeyi harap etti ve Paris'ten sadece elli mil uzakta durdu. Şarlken, İngiliz saldırısını destekleyemeyince, Fransız başkentine saldırı riskine girmek istemeyen Brandon, 30 Ekim'de Paris'ten döndü ve Aralık ortasında Calais'e geldi.
François şimdi dikkatini Lombardiya'ya çevirdi. Ekim 1523'te, Guillaume Gouffier komutasındaki 18.000 kişilik bir Fransız ordusu, Piyemonte üzerinden Novara'ya ilerledi ve orada benzer büyüklükteki bir İsviçreli paralı asker kuvveti katıldı. Fransız ilerlemesine karşı çıkmak için yalnızca 9.000 adamı olan Prospero Colonna, Milano'ya çekildi. Bununla birlikte Gouffier, İmparatorluk ordusunun büyüklüğünü abarttı ve şehre saldırmak yerine kışlık bölgelere geçti; ve İmparatorluk komutanları, Charles de Lannoy'un ölmekte olan Colonna'nın yerini aldığı 28 Aralık'a kadar Bourbon'un komutası altındaki 15.000 landsknecht ve büyük bir kuvveti çağırmayı başardılar. İsviçrelilerin çoğu artık Fransız ordusunu terk etti ve Gouffier geri çekilmeye başladı. Terrail'in Fransız artçıya komuta ederken öldürüldüğü Sesia Muharebesi'ndeki Fransız yenilgisi, kitlesel Arkebüzerlerin daha geleneksel birliklere karşı gücünü bir kez daha gösterdi; Fransız ordusu daha sonra kargaşa içinde Alpler üzerinden geri çekildi. D'Avalos ve Bourbon, yaklaşık 11.000 adamla Alpleri geçtiler ve 1524 Temmuz ayı başlarında Provence'yi işgal ettiler. Karşılıksız küçük kasabaların çoğunu süpüren Bourbon, 9 Ağustos 1524'te Aix-en-Provence eyalet başkentine girdi, Provence Kontu unvanını aldı ve Henry'nin François'e karşı desteğine karşılık VIII. Henry'e bağlılığını taahhüt etti. Ağustos ortasına kadar Bourbon ve d'Avalos, Provence'ta Fransızların elinde kalan tek kale olan Marsilya'yı kuşattı. Şehre yönelik saldırıları başarısızlıkla sonuçlandı ve bizzat Francis'in komutasındaki Fransız ordusu Eylül 1524'ün sonunda Avignon'a vardığında, İtalya'ya geri çekilmek zorunda kaldılar.