Herakleios
Sasanilerle savaş

Ana madde: Bizans-Sasani Savaşı (602-628)
Herakleios tahta çıktığında imparatorluk güç bir durumdaydı. Phocas'ın, isyanı başlattığı Tuna boyundan orduyu çekmesi ülkeyi Avar işgaline açık hale getirmişti. İran'da Behrâm-ı Çûbîn'den tahtını Mauricius sayesinde geri alan II. Hüsrev, onun öldürülmesini Roma ile savaş nedeni saydı. Kendi sarayında Mauricius'un oğlu Theodosius olduğunu iddia ettiği bir adam vardı ve onun Roma imparatoru olarak kabul edilmesini istiyordu. Sasaniler zaten Phocas'ın imparatorluğu sırasında Mezopotamya'yı almışlar ve Herakleios'un isyanı sırasında da Suriye'ye girmişlerdi. Herakleios barış önerisinde bulundu ama Hüsrev onu Mauricius'un tahtına haksız yere geçmiş biri saydığından buna yanaşmadı. Herakleios'un ilk askerî harekâtları felaketle bitince Sasaniler hızla Batıya ilerledi. 613'te Şam'ı ve 614'te Yahudilerin işbirliğiyle Kudüs'ü ardından Mısır'ı ele geçirdiler. Kudüs'teki Kutsal Kabir Kilisesi'ni yıktılar ve Hristiyanlar için çok önemli olan Kutsal Haç'ı götürdüler.
Boğaza kadar ilerleyip Kadıköy'ü (Kalkhedon'u) aldılar. Avarlarla da ittifak kurdular. Durum öyle umutsuzdu ki İmparator başkenti Konstantinopolis'den Kartaca'ya taşımayı bile düşündü, ama patrik tarafından caydırıldı. Doğuda kaldı ve Doğu Roma ordusunu yeniden düzenlemeye girişti.
İmparatorluğun eski asker ve sivil idareyi ayıran yerel idaresini değiştirerek (sadece Ravenna ve Kartaca (Afrika'da) uygulanan Eksarhlık sistemine benzeyen yerel sistemi) Thema yerel idare sistemi adıyla kabul etti. Thema sistemi hem askerî hem sivil güçleri olan bir vali ile idare edilen, Osmanlılardaki timar sistemine benzeyen, toprağın gelirinin askerlere bırakıldığı bir kolordu çıkartan bir geniş bir yerel çevreydi.
Ordusunu bu biçimde düzenledikten sonra Herakleios 621'de ordusunun başına geçip sefere çıktı. I. Theodosius'dan sonra hiçbir imparator ordunun başında sefere çıkmamıştı. Anadolu'ya geçti ve Sasani ülkesine doğru ilerlemeye başladı. Yıllar süren bu sefer sırasında Konstantinopolis'i 626'da Avarlar kuşattılar. O esnada Sasaniler de boğaziçine kadar ilerlediler ama karşıya geçip Avarlara yardım etme girişimleri Roma donanmasının başarısı sayesinde sonuçsuz kaldı. O sırada Avarlar Dalmaçya'ya saldıran Hırvatlarla savaşmak üzere geri çekildiler.
Bu arada Herakleios da Sasanilerin düşmanları Kafkasya'yı işgal eden Batı Göktürk Kağanı Tong Yabgu ile bağlaşıklık kurdu. Sasani kralının başkomutanı Şahrbaraz'a kral Hüsrev'in ağzından kendisinin öldürülmesi buyruğu veren mektuplar yazıp bunların komutanın eline geçmesini sağlayarak Şahrbaraz'ın tarafsızlığını sağladılar.
Kendisini terk eden Hazarların desteğinden mahrum kalan (Doğu) Romalılar tek başlarına Rahzadh komutasındaki İranlıları 627'de Ninova Savaşında yendiler. Herakleios savaş meydanında şahsen Rahzadh ile teke tek düelloya tutuştu, onu yenip öldürdü. Hüsrev yine de barışı reddediyordu. Bu nedenle Doğu Romalılar ilerlemeye devam etti. Başkent Tizpon (Ktesiphon)'a yaklaştıkları sırada Sasani soyluları Hüsrev'i öldürdüler. Yerine geçen oğlu II. Kavad barış isteğinde bulundu. Her iki imparatorluk arasında Fırat sınır olmak üzere barış yapıldı.
Muzaffer Herakleios, kendisine İranlıların Krallar Kralı unvanını aldı ama 629 yılında Yunancada basitçe monark anlamına gelen Basileus unvanını benimsedi. Bundan sonra 8 asır boyunca imparatorlar Basileus unvanını taşıyacaklardı. İmparatorluğun resmi dilini de Latince'den Yunancaya çevirdi. İmparatorluk resmen Roma adını taşımayı sürdürdü; ancak artık Rum biçiminde de söylenen bu ad her şeyden önce Yunan anlamına gelecekti.
630'da Herakleios, İran'dan geri alınan Kudüs'e de hac ziyaretinde bulundu. Ama bu yolculuktan kısa süre sonra hastalandı ve bir daha hiç ordusunun başında sefere çıkamadı.