İtalya Savaşı (1521-1526)
Pavia

Ekim 1524'ün ortalarında, François bizzat kendisi Alpleri geçti ve 40.000'den fazla kişilik ordunun başında Milano'ya ilerledi. Birlikleri Provence'taki seferden daha toplanmamış olan Bourbon ve d'Avalos, ciddi bir direniş gösterecek durumda değildi. Fransız ordusu, İmparatorluğun ilerlemesini sürdürme girişimlerini bir kenara bırakarak birkaç sütun halinde hareket etti, ancak İmparatorluk birliklerinin ana gövdesini savaşa getiremedi. Bununla birlikte, 16.000 kişiyi Milano'ya yaklaşan 33.000 Fransız askerine direnmek için yoğunlaştıran Charles de Lannoy, şehrin savunulamayacağına karar verdi ve 26 Ekim'de Lodi'ye çekildi. Milano'ya girip II. Louis de la Trémoille'i vali olarak görevlendiren Francis (Gouffier'in ısrarıyla ve geri çekilen Lannoy'un daha güçlü bir takibini destekleyen diğer kıdemli komutanlarının tavsiyelerine karşı) Antonio de Leyva'nın bulunduğu Pavia'ya ilerledi.
Fransız birliklerinin ana kütlesi Ekim 1524'ün son günlerinde Pavia'ya geldi. 2 Kasım'da Montmorency, Ticino Nehri'ni geçerek şehri güneyden kuşatarak şehrin etrafını sardı. İçeride, çoğunlukla Antonio de Leyva'nın yalnızca kilise plakasını eriterek ödeyebildiği paralı askerlerden oluşan yaklaşık 9.000 adam vardı. Bunu bir çatışma ve topçu bombardımanı dönemi izledi ve Kasım ayının ortasına kadar duvarlarda birkaç gedik açıldı. François, 21 Kasım'da iki yarıktan şehre saldırı girişiminde bulundu, ancak ağır kayıplarla geri döndü; Yağmurlu hava ve barut eksikliği nedeniyle Fransızlar, savunucuların açlıktan ölmesini beklemeye karar verdi.
Aralık ayı başlarında, Moncadalı Hugo komutasındaki bir İspanyol gücü, şehirdeki Valois yanlısı ve Habsburg yanlısı gruplar arasındaki bir çatışmaya müdahale etmek amacıyla Cenova yakınlarına çıktı. François, onları engellemek için Saluzzo'dan I. Michele Antonio komutasında daha büyük bir güç gönderdi. Andrea Doria tarafından komuta edilen Valois yanlısı bir filonun gelişiyle daha çok sayıda Fransız ile karşı karşıya kalan ve donanmadan desteksiz kalan İspanyol birlikleri teslim oldu. François daha sonra, François'in Napoli'yi fethetmesine yardım etmesi karşılığında Şarlken'e yardım etmeme sözü veren Papa VII. Clemens ile gizli bir anlaşma imzaladı. François, kıdemli komutanlarının tavsiyesine karşı, John Stewart komutasındaki kuvvetlerinin bir kısmını ayırdı ve onları Papa'ya yardım etmek için güneye gönderdi. Lannoy, Fiorenzuola yakınlarındaki keşif seferini engellemeye çalıştı, ancak ağır kayıplar verdi ve Fransız hizmetine yeni giren Giovanni dalle Bande Nere'nin kötü şöhretli Siyah Gruplarının müdahalesiyle Lodi'ye geri dönmek zorunda kaldı. Medici daha sonra, Ferrara Dükü tarafından toplanan barut ve silahla Pavia'ya döndü; ancak Fransızların konumu, landsknechts'lere karşı kendilerini savunmak için kantonlarına dönen yaklaşık 5.000 Graubündenli İsviçreli paralı askerin ayrılmasıyla eşzamanlı olarak zayıfladı.
Ocak 1525'te, Lannoy, Georg Frundsberg'in 15.000 yeni landsknechts ile gelişiyle takviye edildi ve saldırıyı yeniledi. D'Avalos, San Angelo'daki Fransız mevziisini ele geçirerek Pavia ile Milano arasındaki iletişim hatlarını keserken, Belgiojoso'ya ilerleyen landsknechts, Medici ve Gouffier önderliğindeki bir baskınla kısa bir süre geri püskürtülmesine rağmen kasabayı işgal ettiler. 2 Şubat'ta Lannoy, Pavia'dan sadece birkaç mil uzaktaydı. François, kuvvetlerinin çoğunu şehir duvarlarının dışındaki büyük duvarlı Mirabello parkında kamp kurmuş, onları Leyva'nın garnizonu ile yaklaşan yardım ordusu arasına yerleştirmişti. Garnizonun çatışmaları ve saldırıları Şubat ayı boyunca devam etti. Medici ciddi bir şekilde yaralandı ve iyileşmek için Piacenza'ya geri çekildi, François Siyah Grubun'in ayrılışını telafi etmek için Milan garnizonunun çoğunu geri çağırmaya zorladı; ancak dövüşün çok az genel etkisi oldu. 21 Şubat'ta, erzakların azaldığı ve Fransız kuvvetlerinin sayısının kendilerinden daha fazla olduğuna inanan İmparatorluk komutanları, şöhretlerini korumak ve güvenli bir şekilde geri çekilmeyi sağlamak için Fransızların yeterince morallerini bozmak için Mirabello Kalesi'ne bir saldırı başlatmaya karar verdiler.
24 Şubat 1525 sabahının erken saatlerinde, İmparatorluk mühendisleri Mirabello'nun duvarlarında gedikler açarak Lannoy'un güçlerinin parka girmesine izin verdi. Aynı zamanda Leyva, garnizondan kalanlar ile Pavia'da ani saldırı yaptı. Sonraki dört saatlik savaşta, on yıl önce Marignano'da İsviçrelilere karşı çok etkili olduklarını kanıtlamış olan Fransız ağır süvarileri, hızlı bir ilerlemeyle kendi topçularını maskeledi ve landsknechts ve d'Avalos'un kitlesel İspanyol arkebüzerleri tarafından kuşatıldı ve parçalara ayrıldı. Bu arada, bir dizi uzun süreli piyade çatışması, İsviçreli ve Fransız piyadelerinin bozguna uğramasıyla sonuçlandı. Fransızlar, ordularının çoğunu kaybederek büyük kayıplar verdi. Gouffier, Jacques de la Palice, La Trémoille ve Richard de la Pole öldürülürken, Anne de Montmorency, Robert de la Marck ve François, bir dizi daha az soyluyla birlikte esir alındı. Savaştan sonraki gece Francis, Lannoy'a Paris'teki annesine teslim edilmek üzere bir mektup verdi ve bu mektupta başına gelenleri anlattı. Kısa süre sonra, nihayet John Stewart'ın ordusunun büyük bölümünü yıpratma ve firar nedeniyle kaybettiğini ve Napoli'ye ulaşmadan Fransa'ya geri döndüğünü öğrendi. Fransız kuvvetlerinin kırık kalıntıları, Milano'daki Sforza Kalesi'ni tutmak için bırakılan küçük bir garnizon dışında, Alençon'lu IV.Charles'ın itibari komutası altında Alpler boyunca çekildi ve Mart 1525'te Lyon'a ulaştı.