Kızılderili soykırımları
Çiçek soykırımı > Mezoamerika ile Güney Amerika çiçek salgınları

Karayiplerdeki Hispaniola adasında ilk çiçek salgını Aralık 1518 ya da Ocak 1519 tarihinde çıkmıştır. 1518–1519 salgınında bölge yerlilerin nüfusu önemli ölçüde azalmıştır.
İspanyol kâşif ve asker Hernán Cortés 1519 Şubat ayında Meksika'daki Aztek İmparatorluğunu işgal etmiştir. 1520 yılında bir başka İspanyol işgal grubu Hispaniola adasından Meksikaya gelmiş, gelirken de adada iki yıl salgın olarak süren çiçek hastalığını anakıtaya bulaştırmıştır. Diğer grubu duyan Cortés gider ve onları yener, ancak bu temasta adamlarından biri de çiçeğe yakalanır. 21 Mayıs 1520 tarihinde Tenochtitlan'da bulunan Templo Mayor tapınağında Azteklerin İspanyollarca öldürülmesi Tóxcatl Katliamı olarak bilinir. Cortés 1521 Ağustosuna kadar başkente dönmemiştir. Bu arada Aztek nüfusunun çoğu asker % 25 kadarı çiçek salgınından ölmüştür. Fransiskan tarikatından İspanyol misyoneri Toribio de Benavente Motolinia Azteklerdeki bu çiçek salgınını şöyle tasvir eder: Hastalığın çaresini bilmeyen Kızılderililer tahtakuruları gibi yığınlar hâlinde öldüler. Birçok yerde hane halkının hepsi öldü ve ölü sayısının çokluğundan onları gömmek olanaksızdı. Evleri mezarları hâline geldi. Geri dönen Cortés çiçekten henüz ölmeyen Aztek askerlerinin ise oldukça zayıf olduğu görür ve 13 Ağustos 1521 tarihinde ise Aztek İmparatorluğunu yıkar.
Çiçek hastalığı salgınının İnka İmparatorluğu Tahuantinsuyu üzerindeki etkisi ise Azteklerinkinden daha da yıkıcı olmuştur. İspanyol işgalcilerin imparatorluğu gelmesinden önce çiçek salgını Kolombiya'dan başlayarak yayılmıştır. Salgının böylesine hızla yayılmasında muhtemelen işlek İnka yol sistemi yardımcı olmuştur. Ay içerisinde, hastalıktan Sapa Inca Huayna Capac, halefi ve diğer liderlerin çoğu ölmüştür. Hayatta kalan oğullarından ikisi güç savaşına girer ve kanlı pahalı bir savaştan sonra Atahualpa yeni Sapa Inca olur. Başkent Cusco'ya dönen Atahualpa ile onun en iyi generalini İspanyol işgalci Francisco Pizarro bir dizi aldatmayla yakalar ve İmparatorluk ele geçirilir. Birkaç yıl içerisinde İnkaların % 60-90 kadarı çiçek ve diğer Avrupa hastalıklarından dolayı kırılmıştır. Bazı tarihçiler Bartonella cinsinden bakterilerin yaptığı bartonelloz hastalığının sorumlu olduğunu iddia ederler, ancak bu görüş bilim dünyasında azınlıkta kalmıştır. Antik Peru'daki Moche kültürüne ait seramiklerde bartonellanın etkileri tasvir edilmiştir.
Yeni Dünya'daki iki büyük imparatorluğu salgınla yerle bir eden çiçek hastalığı ölümcül ilerleyişine devam eder. 1561 yılında yeni vali Francisco de Villagra'yı taşıyan geminin La Serena'ya yanaşmasıyla çiçek hastalığı Şili'ye de ulaşmış olur. Peru'dan Atakama Çölü ve And Dağlarıyla izole olan Şili'deki yerli Kızılderililer 1561 sonları ile 1562 başlarında çiçek salgınından kırılırlar. Vakanüvisler ölü sayısı üzerine kesin bir rakam vermeseler de, yeni tahminlere göre Şili'deki Kızılderili nüfusun % 20-25 kadarının öldüğü yolundadır. İspanyol tarihçi Alonso de Góngora Marmolejoy'a göre İspanyol altın madenlerinde çalıştırılan Kızılderililerin hepsi ölmüş ve maden kapanmak zorunda kalmıştır. Araukanya (Araucanía) bölgesinde yerli Mapuçe Kızılderilileriyle İspanyol işgalciler arasındaki Arauco Savaşı'nda onları yenmenin mümkün olmadığını gören yeni vali Francisco de Villagra çiçek hastalığı salgınını sihirli bir girişim olarak kabul etmiştir.