Spinal müsküler atrofi
Nedenler

Spinal müsküler atrofi, SMN1 genindeki genetik bir mutasyondan kaynaklanır.
İnsan Kromozomu 5, 5q13 konumunda neredeyse aynı olan iki gen içerir: bir telomerik kopya SMN1 ve birsentromerik kopya SMN2. Sağlıklı bireylerde, SMN1 geni, adından da anlaşılacağı gibi, motor nöronların hayatta kalmasında çok önemli bir rol oynayan motor nöron proteinini (SMN) kodlar. Öte yandan, SMN2 geni - tek bir nükleotitteki (840.C→T) bir varyasyon nedeniyle - intron 6 ile ekson 8'in birleşme noktasında- alternatif eklemeye maruz kalır ve SMN2 transkriptlerinin yalnızca %10-20'si motor nöron proteininin (SMN-fl) fonksiyonel hayatta kalmasını tam olarak kodlar ve transkriptlerin kalan %80-90'ı, hücrede hızla parçalanan kesik bir protein bileşiği (SMNΔ7) ile sonuçlanır.
SMA'dan etkilenen bireylerde, SMN1 geni, ekzon 7'de meydana gelen bir delesyon veya diğer nokta mutasyonları nedeniyle (sıklıkla SMA ile sonuçlanan) mutasyona uğrar. SMN1 dizisinin SMN2'ye fonksiyonel dönüşümü). Bununla birlikte, hemen hemen tüm insanlar, SMN proteininin normal seviyesinin %10-20'sini kodlayan ve bazı nöronların hayatta kalmasına izin veren SMN2 geninin en az bir işlevsel kopyasına (çoğunda 2-4 tanesine) sahiptir. Bununla birlikte, uzun vadede, SMN proteininin azalan mevcudiyeti, omuriliğin ön boynuzu ve beyindeki motor nöron hücrelerinin kademeli olarak ölmesiyle sonuçlanır. Hepsi nöral girdi için bu motor nöronlara bağlı olan iskelet kasları artık azalmış innervasyona sahiptir ve bu nedenle merkezi sinir sisteminden (CNS) gelen girdi azalmıştır. Motor nöronlar yoluyla azaltılmış impuls iletimi, denerve kasın kasılma aktivitesinin azalmasına yol açar. Sonuç olarak, denerve kaslar progresif atrofiye uğrar.
Genellikle önce alt ekstremite, ardından üst ekstremite, omurga ve boyun kasları ve daha şiddetli vakalarda pulmoner ve çiğneme kasları etkilenir. Proksimal kaslarda etkilenme distal kaslardan genellikle daha erken ve daha fazladır.
Semptomlarının şiddeti geniş ölçüde geri kalan SMN2 genlerinin SMN1'in işlev kaybını ne kadar telafi edebildiği ile ilişkilidir. Bu durum kromozom üzerinde bulunan SMN2 geninin kopya sayısına da kısmen bağlı görünüyor. Sağlıklı bireyler genellikle iki SMN2 kopyası taşırken, SMA'lı kişilerde bunlardan 1 ile 5 arasında (veya daha fazla) bulunabilir; SMN2 kopyalarının sayısı ne kadar fazlaysa hastalık şiddeti o kadar hafiftir. Bu nedenle, çoğu SMA tip I bebeğin bir veya iki SMN2 kopyası; SMA II ve III'e sahip kişiler genellikle en az üç SMN2 kopyası; ve SMA IV'lü kişilerde normalde en az dördü vardır. Bununla birlikte, semptom şiddeti ile SMN2 kopya sayısı arasındaki korelasyon mutlak değil ve hastalık fenotipini etkileyen başka faktörler var gibi görünmektedir.
Spinal müsküler atrofi, otozomal resesif bir modelde kalıtılır. Bozukluğun kalıtsal olarak alınması için her ebeveynden birer tane olmak üzere kusurlu genin iki kopyası gerekir: ebeveynler taşıyıcı olabilir ve kişisel olarak etkilenmemiş olabilir. SMA, vakaların yaklaşık %2-4'ünde de novo (yani, herhangi bir kalıtsal neden olmadan) ortaya çıkıyor gibi görünmektedir.
Spinal müsküler atrofi, orak hücre hastalığı ve kistik fibroz gibi diğer otozomal resesif hastalıkların aksine, tüm etnik gruplardan bireyleri etkiler. Tüm türlerde ve tüm etnik gruplarda SMA'nın genel yaygınlığı, yaklaşık 10.000 kişide 1 dir; gen frekansı 1:100 civarındadır, bu nedenle yaklaşık 50 kişiden biri taşıyıcıdır. Taşıyıcı olmanın bilinen sağlık sonuçları yoktur. Kişi, yalnızca çocuğunun SMA'dan etkilenmesi veya SMN1 gen dizilimi yaptırması durumunda taşıyıcılık durumunu öğrenebilir.