Amilin
Klinik önemi

ProIAPP, Tip 2 diyabet ve adacık β hücrelerinin yitimiyle ilişkilendirilmiştir. ProIAPP'nin agregasyonu ile başlatılan adacık amiloid oluşumu, adacık β hücrelerinin bu ilerleyici kaybına katkıda bulunabilir. ProIAPP'nin, IAPP'nin kümeleşmesine ve amiloid oluşturmasına olanak sağlayan ilk granülleri oluşturduğu ve bunun da β hücrelerinin amiloid kaynaklı apoptozuna yol açabileceği düşünülmektedir.
IAPP, insülin ile birlikte eşgüdümlü salgılanır. Tip 2 diyabette insülin direnci, insülin üretimi için daha fazla talep yaratmaktadır ve bu durum da proinsülin salgılanmasıyla sonuçlanmaktadır. ProIAPP eş zamanlı olarak salgılanır, ancak bu öncü (prekürsör) molekülleri sırasıyla insülin ve IAPP'ye dönüştüren enzimler yüksek salgı seviyelerine ayak uyduramamaktadır ve sonuçta proIAPP'nin birikmesine yol açmaktadır.
Özellikle, N-terminal yarılma bölgesinde meydana gelen proIAPP işlemenin hasar görmesi, amiloidin başlatılmasında kilit bir etkendir. ProIAPP'nin posttranslasyonel modifikasyonu hem karboksi terminalinde hem de amino terminalinde meydana gelmektedir, ancak amino terminalinin işlenmesi daha sonra salgı yolağında gerçekleşmektedir. Bu durum, salgılamanın yüksek talep gördüğü koşullar altında hasarlanmış işleme sürecine daha duyarlı olmasının bir nedeni olabilir. Bu nedenle, Tip 2 diyabet rahatsızlıkları (yüksek glukoz konsantrasyonlarının yanı sıra insülin ile IAPP için artan sekretuvar talepte artış) proIAPP'nin N-terminal işleminde bozulmaya yol açabilir. İşlenmemiş proIAPP daha sonra IAPP'nin birikebileceği ve amiloid oluşturabileceği çekirdek görevi görebilir.
Amiloid oluşumu, adacık β hücrelerinde apoptozun veya programlanmış hücre ölümünün ana aracısı olabilir. Başlangıçta proIAPP, hücre içindeki salgı veziküllerinde toplanır. ProIAPP, veziküller içinde olgunlaşmış IAPP'yi toplayarak hücre içi amiloid oluşturan bir tohum görevi görür. Veziküller salındığında, amiloid hücre dışında daha da fazla IAPP topladıkça büyür. Genel etki, iyonların β hücrelerine akışıyla başlatılan bir apoptoz zinciridir.
Özetle, proIAPP'nin N-terminal işlenmesinde hasarlanma, amiloid oluşumunu ve β hücresi ölümünü başlatan önemli bir etkendir. Bu amiloid birikintileri, Tip 2 diyabette pankreasın patolojik özellikleridir. Bununla birlikte, amiloid oluşumunun tip 2 diyabete dahil olduğu mu yoksa tip 2 diyabetin yalnızca bir sonucu mu olduğu hala belirsizdir. Buna karşın, amiloid oluşumunun Tip 2 diyabetli hastalarda çalışan β hücrelerini azalttığı açıktır. Bu durum, proIAPP işlemenin onarılmasının hücre ölümünü önlemeye yardımcı olabileceğini ve böylece Tip 2 diyabet için potansiyel bir tedavi edici yaklaşım olarak umut verebileceğini göstermektedir.
Adacık amiloid polipeptidinden (IAPP veya amilin) türetilen amiloid birikintileri, genellikle diabetes mellitus tip 2'den muzdarip olan veya bir insülinom kanseri olan hastaların pankreas adacıklarında bulunmaktadır. Amilinin tip 2 diyabet gelişimi ile ilişkisinin bir süredir bilinmesine karşın etken olması yönünden doğrudan rolünün belirlenmesi daha zor olmuştur. Son sonuçlar, amilinin, Alzheimer hastalığı ile ilişkili ilgili beta-amiloid (Abeta) gibi, insülin üreten beta hücrelerinde apoptotik hücre ölümüne neden olabileceğini, bunun da tip 2 diyabetin gelişimi ile ilgili olabilecek bir etki olabileceğini düşündürmektedir.
2008 yılında yapılan bir çalışmada, leptine karşı hipotalamik duyarlılığı geri kazandırarak diyetle indüklenmiş obez sıçanlarda leptin ve amilinin birlikte uygulanmasıyla birlikte kilo kaybı için sinerjistik bir etki bildirilmiştir. Bununla birlikte, klinik çalışmalarda, daha önce tamamlanmış bir klinik çalışmada ilacı alan iki hastada metreleptinin kilo verme etkisini nötralize etmiş olabilecek antikor etkinliğini içine alan bir sorun yaşandığında bu çalışma 2011 yılında Faz 2'de durdurulmuştur. Bu çalışma, insan hormonu leptininin bir sürümü olan metreleptini; amilinin diyabet ilacı olan Symlin'in, pramlintidi tek bir obezite tedavisinde birleştirmiştir. Son olarak, yakın zamanda yapılan bir proteom çalışması, insan amilininin beta-amiloid (Abeta) ile ortak toksisite hedeflerini paylaştığını göstererek, tip 2 diyabet ve Alzheimer hastalığının ortak toksisite mekanizmalarını paylaştığına ilişkin kanıtlar sağlamıştır.