Albizzi ailesi
Muhteşem Lorenzo

Cosimo 1464 yılında öldüğünde yerini -muhalefetten birisi değil de- çok zayıf ve gut hastalığı olan oğlu almıştır. Anti–Medici Grubu'nun önderleri Luca Pitti'nin evi bir tepe üzerinde yer aldığından bu gruba, Del Poggio; Medici Grubu'nun lideri Piero'nun evi şehrin aşağısında yer aldığından bu gruba da Del Piano denilmekteydi. Diğer muhalefet liderleri Dietisalvi Neroni ve Agnolo Acciaiuoli'ydi. Piero'ya karşı farklı farklı komplolar düzenlese de onun umulmadık gücü karşıtlarını yıldırmıştır. Sforza'nın ölümü Milano'da bir veraset savaşına neden olmuştur. Floransalı sürgünler tarafından kışkırtılan Venedikliler Toskana üzerine yürümüşlerdir. Savaş, sonuç alınamayan bir sürü çarpışmanın sonrasında Papa II. Paul'un araya girmesiyle 1468'de sona ermiştir.
Piero 1469 yılında ölmesi ile birlikte arkasında iki erkek çocuk bırakmıştır: Lorenzo (1449–1492) ve Guiliano (1453–1478). Lorenzo, hükûmeti eline geçirdikten sonra ne Cosimo'nun ne de Piero'nun hiçbir zaman denemediği bir şekilde Floransa'nın hükümdarı olmuştur. Senyörlükten, "accoppiatori”den (hükümran) ve hepsinin Medici taraftarı olduğu beş yılda bir değişen 240 üyeden oluşan balia (yönetim) kurulmuştur (1471). Volterra taraftarları üzerine 1472 yılında bir tartışma çıktığında Lorenzo kente sefer düzenlemiştir, şehir yerle bir edildikten sonra şehir sakinleri katledilmiştir. Birçok neden yüzünden Lorenzo ile Papa IV. Sixtus arasında düşmanlık ortaya çıkmıştır. Papa suç ortağı olmasa da Pazzi komplosuna en azından sırdaş olmuştur (1478). Komplonun sonucunda Giuliano öldürülmüş olsa da Lorenzo konumunu pekiştirdikten sonra düşmanlarının büyük bir kısmını idam ya da sınır dışı ettirmiştir. Napoli Kralı Ferdinand ile birlikte ona karşı savaşa giren Sixtus tarafından aforoz edilmiştir. Tarafların hiçbirinde ilk olarak bir başarı görülmemiştir; buna rağmen Floransalılar, Poggio İmperiale'de (Poggibonsi) mağlup edilmiştir ve böylece şehir de tehlike altına girmiştir. Lorenzo'nun konumu kritikleşmiştir, fakat Napoli'ye gittikten sonra kralla barış yapabilmiş, bu olay Papa ile arasının düzelmesine yol açmıştır (1479–1480). Floransa'ya geri geldiğinde heyecanlı bir şekilde karşılanarak durumun mutlak hakimi olmuştur. 1480'de bir balia (yönetim) oluşturduktan sonra yönetimin en önemli kararı consoglio dei settana adında bir konsey oluşturmaktır. Bu konsey beş yıllığına oluşturulsa da varlığını korumuştur. Bu konseyin üyelerinin hepsi Lorenzo'nun arkadaşlarıydı. Bu zamandan ölümüne kadar şehir mevcut gerçek despotluğu altında grup kavgalarından uzak kalmıştır. Bu yılda gerçekleştirilen bir komplo sonunda konsey, Lorenzo'nun hayatına yönelik saldırıları en büyük ihanet olarak açıklayan bir yasa çıkarmıştır. Politikadaki etkinliğinden dolayı Lorenzo kendi firmasının iş çıkarlarını arka plana iterek yüksek düzeydeki zararını telafi etmek için, kamu parasından kendisine tahsis etmiştir. Parlak, fakat pahalıya mal olan dış politikası yeni zorunlu krediler gerektirmiştir ve o sigorta ortaklığına, kızlarının çeyizi için maddi destek sağlayan Monte delle Doti'ye (çeyiz fonu) el uzatmıştır.
Venediklilerin Ferrara'yı işgal etme girişimleri, Floransalıların Venedikliler karşısında yer aldığı İtalya'da genel bir savaşa neden olmuştur. 1484 yılında barış yapıldığında Floransa Cumhuriyeti birkaç avantaj elde etmiştir. Bir sonraki yıl Papa VIII. Innozenz'in etkin bir biçimde destek verdiği Napolili baronların Kral Ferdinand'a karşı isyanı ortaya çıkmıştır; Lorenzo, bu kez tarafsız kalmış, fakat onun denge politikası yüzünden Ferdinand'ı tamamen yenilmiş görmek istememekteydi. Kral Floransa'da sevilmemesine karşın desteklenmiştir. Papa uzlaşmaya hazır olduğunda 1486 yılında barış sağlanmıştır. Cenova'nın Floransalılardan dokuz yıl önce aldığı Sarzana'yı Lorenzo, 1487 yılında geri almıştır. İtalya'daki genel karışıklık ve dinmeyen entrikalar Lorenzo'nun sürekli dikkatli olmasını gerektirmekteydi. Bu zamanda Dominikli Girolamo Savonarola Floransa'da bulunmaktaydı. Kilisenin içindeki ve Floransalıların arasındaki karışıklık, şehri sarmaktaydı. Halkın ahlaksızlığının kaynağı olarak Lorenzo yönetimine karşı muhalefet etmekteydi ve ona karşı önemli ölçüde kamusal fikir ortaya çıkarmıştır. Hastalanan Lorenzo, hasta yatağına çağırdığı Savonarola, Floransalıların özgürlüğünü yok sayan bu adamın günah çıkarmasını kabul etmemiştir. 1492 yılında ölen Lorenzo'nun hükümdarlığında Floransa, Avrupa'da sanatın ve edebiyatın en önemli merkezlerinden biri olmuştur.