Bikalutamidin farmakolojisi
Farmakodinamik > Antiandrojenik aktivite > İlaç seviyeleri, androjen seviyeleri ve etkinlik

AR için bikalutamidin afinitesi, prostat bezindeki reseptörün ana endojen ligandı DHT'ye kıyasla yaklaşık 30 ila 100 kat daha düşüktür (IC50 ≈ 3.8 nM), . Bununla birlikte, yeterince yüksek bikalutamid konsantrasyonları (1.000 ila 10.000 kat daha fazla), AR'nin DHT ve testosteron gibi androjenler tarafından aktivasyonunu ve buna bağlı olarak androjene duyarlı genlerin transkripsiyonunun ve ilişkili etkilerin artışını tamamen önleyebilir. Kararlı durumda, testosteron düzeyleri için normal yetişkin erkek aralığına göre (300-1.000 ng/dL), 50 mg/gün dozunda dolaşımdaki bikalutamid konsantrasyonları testosteron seviyesinden kabaca 600 ila 2.500 kat daha yüksek, 150 mg/gün dozunda yaklaşık 1.500 ila 8.000 kat daha   yüksekken, bikalutamid konsantrasyonu, cerrahi kastrasyon uygulanmış erkeklerde bulunan ortalama testosteron düzeyine göre (15 ng/dL), 50 mg/gün dozunda yaklaşık 42.000 kat daha yüksektir.
Testosteron dolaşımdaki, DHT ise prostat bezindeki ana androjendir. Dolaşımdaki DHT seviyeleri nispeten düşüktür ve testosteron seviyesinin yaklaşık %10'u kadardır. Tersine, prostat bezindeki DHT konsantrasyonu dolaşımdaki DHT seviyesinden 8-10 kat daha yüksektir. Bunun nedeni, prostat bezinde, testosterondan DHT oluşumunu çok verimli bir şekilde katalize eden ve böylece intraprostatik testosteronun %90'ından fazlasının DHT'ye dönüştürülmesine yol açan yüksek 5α-redüktaz ekspresyonudur. Testosterona göre DHT, biyo-assay'lerde 2,5 ila 10 kat daha potent bir AR agonistidir ve bu nedenle, kıyaslandığında çok daha güçlü bir androjendir. Bu nedenle, AR sinyali prostat bezinde son derece yüksektir ve prostat kanseri tedavisinde bikalutamid monoterapisinin etkinliği, kabaca gonadotropin salgılayan hormon analoglarınınkine (GnRH analogları) denk bir şekilde güçlü bir AR antagonize etme kapasitesi gösterir. Öte yandan, GnRH analoğu monoterapisi, prostat bezindeki DHT seviyesinde sadece %50 ila %60'lık bir azalma sağlar, kombine androjen blokajı (CAB) (cerrahi hadım veya bir GnRH analogu ile bikalutamid kombinasyonu) ise prostat kanseri tedavisinde her iki modalitenin tek başına verilmiş haline göre önemli ölçüde daha etkilidir. Bikalutamid monoterapisinin, prostat kanseri büyümesinin bir belirteci olan prostat spesifik antijeninin (PSA) dolaşımdaki seviyelerini 10 mg/gün dozunda %57 oranında, 30 mg/gün dozunda %73, 50 mg/gün dozunda %90, 100 mg/gün dozunda %97 ve 150 mg/gün dozunda %97 azalttığı bulunmuştur. 50 mg/gün dozunda CAB'nin bir parçası olarak verildiğinde ise PSA'da %97 azalma gözlemlenmiştir. Bikalutamid monoterapisinin dolaşımdaki medyan PSA düzeylerini 100 mg/gün dozunda 3 ayda %86,7, 150 mg/gün dozunda %91.1, 200 mg/gün dozunda %93.8 azalttığı da bildirilmiştir. 200 mg/gün monoterapi dozunun üzerinde, 600 mg/gün dozuna kadar PSA seviyelerindeki düşüşler bir platoya ulaşır.
Birinci nesil NSAA'ların standart dozda kullanıldığı CAB tedavisinde, yüksek ilaç seviyelerine rağmen, AR için nispeten düşük afiniteleri nedeniyle, prostat bezinde DHT'nin %5 ila 10'u bloke olmamış kalabilir. Buna uygun olarak, enzalutamid ve apalutamid gibi bikalutamide göre 5 ila 10 kat daha fazla afiniteye sahip ikinci nesil NSAA'lar kullanıldığında, prostat kanserinin tedavisinde bikalutamid bileşiğinden çok daha etkili olduğu tespit edilmiştir. Bununla birlikte, enzalutamidin ömrü 3-4 kat daha fazla uzattığını söyleyen CAB bileşeni olarak bikalutamid ve enzalutamidi karşılaştıran TERRAIN ve STRIVE çalışmalarında, kullanılan enzalutamid dozu (160 mg), bikalutamid dozunun (50 mg) 3 katının üzerindeydi. Sonuç olarak, bu çalışmada ve CAB için genelde kullanılan 50 mg/gün bikalutamid dozunun suboptimal olduğu öne sürülmüştür. Bu, CAB bileşeni olarak 150 ila 200 mg/günlük bikalutamid kullanıldığında PSA azalmasındaki plato  ile uyumludur.
Kadınlarda erkeklere göre toplam testosteron seviyeleri 20 kat ve serbest testosteron seviyeleri 40 kat daha düşüktür. Ek olarak, bikalutamid monoterapisi erkeklerde testosteron düzeylerini 2 kata kadar artırabilirken kadınlarda testosteron düzeylerini artırmaz. Bu nedenlerle, çok daha düşük dozlarda bikalutamid (örn. hirşutizm çalışmalarında 25 mg/gün) kadınlarda anlamlı antiandrojenik etkililiğe sahip bir şekilde kullanılabilir.
| Dozlama | Önce | a Sonra | Fark | Değişiklik |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| 10 mg/gün | 400 ng/dL | 490-520 ng/dL | +90–120 ng/dL | +21–29% |
| 30 mg/gün | 320 ng/dL | 490–550 ng/dL | +170–230 ng/dL | +55–73% |
| 50 mg/gün | 370 ng/dL | 550-610 ng/dL | +180–240 ng/dL | +46–62% |
| 100 mg/gün | 320 ng/dL | 460–490 ng/dL | +140–170 ng/dL | +%45–55 |
| 150 mg/gün | 290 ng/dL | 460–490 ng/dL | +170–200 ng/dL | +60–70% |
| 200 mg/gün | 320 ng/dL | 520–550 ng/dL | +200–230 ng/dL | +64–73% |
Dipnotlar: a = 29 ila 85 günlük tedaviden sonra. Kaynaklar:
AR'nin hipofiz bezi ve hipotalamusta bikalutamid tarafından bloke edilmesi, androjenlerin hipotalamik-hipofiz-gonadal (HPG) ekseninde negatif geri beslemesini engeller ve lüteinize edici hormon (LH) salgılanmasında ve LH seviyelerinde artışa neden olur. Folikül uyarıcı hormon (FSH) seviyeleri, aksine, esasen değişmeden kalır. LH düzeyindeki artış, androjen ve östrojen düzeylerinde yükselmeye yol açar. 150 mg/gün dozda, bikalutamidin testosteron düzeylerini yaklaşık 1.5 ila 2 kat (%59-97 artış) ve östradiol düzeylerini yaklaşık 1.5 ila 2.5 kat (%65-146 artış) arttırdığı bulunmuştur. DHT seviyeleri de daha az oranda (%24-30) olmak üzere, östradiol seviyelerindeki artışa ikincil olarak cinsiyet hormonu bağlayıcı globulin (SHBG) ve prolaktin konsantrasyonları da artar (sırasıyla %8-42 ve %40-65). Erkeklerde bikalutamid monoterapisi ile üretilen estradiol konsantrasyonu, premenopozal bir kadının estradiol konsantrasyonlarına yakındır, testosteron seviyesi ise genellikle normal erkek aralığının üst sınırında kalır ve nadiren onu aşar. Günde 10 mg, 30 mg ve 50 mg dozlarında bikalutamidin, prostat kanserli erkeklerde cinsiyet hormonu seviyeleri üzerinde "orta derecede" bir etki gösterdiği bulunmuştur (bu, ilacın erkeklerde 10 mg/gün kadar düşük bir dozda klinik olarak anlamlı antiandrojen etkilerine sahip olduğuna dair bir göstergedir). NSAA monoterapisi ile ilişkili yüksek gonadotropin ve gonadal steroid seviyeleri, "hipergonadotropik hipergonadizm" olarak tanımlanabilecek bir endokrin durumdur.
Bikalutamid, androjen ve östrojen düzeylerini yalnızca erkeklerde artırır ve kadınlarda buna yol açmaz. Bunun nedeni, androjen düzeylerinin kadınlarda nispeten daha düşük olması ve buna karşılık HPG aksında çok az veya hiç bazal baskı oluşturmamasıdır. Polikistik over sendromu olan veya olmayan hirsutizmli kadınlarda 25 veya 50 mg/gün, 6 ila 12 ay bikalutamid tedavisinde total testosteron, serbest testosteron, dihidrotestosteron, östradiol, androstenedion (A4), dehidroepiandrosteron (DHEA), dehidroepiandrosteron sülfat (DHEA-S), 3α-androstanediol glukuronid (3α-ADG), progesteron, 17α-hidroksiprogesteron (17α-OHP), LH, FSH, prolaktin veya SHBG düzeylerinde minimal değişiklik olmuş veya hiç değişiklik olmamıştır. Ancak polikistik over sendromlu kadınlarda yapılan bir çalışmada, 25 mg/gün bikalutamidin, toplam ve serbest testosteron düzeylerini anlamlı derecede azalttığı ve SHBG düzeylerini anlamlı derecede artırdığı bulunmuştur. Kadınlarda hormon seviyelerindeki minimal değişikliklere ek olarak, bikalutamid monoterapisi erkeklerde gonadotropin ve cinsiyet hormonu seviyelerini artırsa da, bikalutamidin bir GnRH analoğu, östrojen veya progestojen gibi bir antigonadotropin ile kombine edilmesi durumunda, bu ilaçlar HPG aksında olumsuz geri bildirimi devam ettirdiği için bu durum ortaya çıkmayacaktır.
Bikalutamid monoterapisi ile testosteron seviyelerinin yükselmesinin ancak neredeyse her zaman normal erkek aralığında kalmasının nedeninin, estradiolün güçlü bir şekilde antigonadotropik olması ve LH sekresyonunu sınırlama etkisiyle, eş zamanlı olarak artan estradiol seviyelerine bağlı olduğu düşünülmektedir. Aslında, estradiol, gonadotropin salgısının testosterondan çok daha güçlü bir inhibitörüdür ve dolaşımdaki estradiol konsantrasyonları erkeklerde testosteronunkinden çok daha düşük olmasına rağmen, yine de estradiolün erkeklerde gonadotropin salgısının ana geri besleme düzenleyicisi olduğu söylenir. Buna göre, antiöstrojenik aktiviteye sahip seçici bir östrojen reseptör modülatörü olan klomifenin, hipogonadizmli erkeklerde testosteron seviyelerini başlangıç değerlerinin %250'sine kadar arttırdığı bulunmuştur ve normal erkeklerde klomifen tedavisi ile ilgili bir çalışmada testosteron seviyelerinde gonadotropinlerde görülen artışlara benzer şekilde FSH ve LH seviyelerinin sırasıyla %70-360 ve %200-700 arttığı bulunmuştur. Sistemik veya dolaşımdaki estradiole ek olarak, hipotalamus ve hipofiz bezinde testosteronun estradiole lokal aromatizasyonu, gonadotropin sekresyonunun baskılanmasına katkıda bulunabilir.
Bikalutamid erkeklerde arttırdığı testosteron düzeylerinin etkilerini daha fazlasıyla bloke eder ve bu prostat kanseri tedavisinde GnRH analoğu tedavisi kadar etkili olmasıyla kanıtlanmıştır. Bununla birlikte, aksine, yüksek östrojen seviyelerinin etkileri bikalutamid tarafından karşılanmaz ve bu, ilacın erkeklerde feminize edici yan etkilerinden (örn., jinekomasti) büyük ölçüde sorumludur.