Bağımlılık
Mekanizmalar

Bağımlılık, beyindeki ödül sisteminin, uzun bir süre boyunca yüksek seviyelerde bağımlılık yapıcı bir uyarana (örn. yemek yeme, kokain kullanımı, cinsel aktivite, kumar gibi yüksek heyecan verici kültürel faaliyetlere katılım) kronik olarak maruz kalınması sonucu ortaya çıkan, transkripsiyonel ve epigenetik mekanizmalarla gelişen bir bozukluğudur. DeltaFosB (ΔFosB), bir gen transkripsiyon faktörü olup, hemen hemen tüm davranışsal ve uyuşturucu bağımlılıklarının gelişiminde önemli bir bileşen ve ortak bir faktördür. ΔFosB'nin bağımlılık üzerindeki rolüne dair yirmi yıllık araştırmalar, bağımlılığın, nöronlardaki ΔFosB aşırı ifadesiyle birlikte ortaya çıktığını, ilişkili kompulsif davranışın ise arttığını veya azaldığını göstermiştir. ΔFosB ifadesi ile bağımlılıklar arasındaki nedensel ilişki nedeniyle, ΔFosB bağımlılık biyobelirteci olarak preklinik olarak kullanılmaktadır. ΔFosB ifadesi, bu nöronlarda doğrudan ve olumlu bir şekilde ilacın kendi kendine uygulanmasını ve ödül duyarlılığını pozitif pekiştirme yoluyla düzenlerken, averziv (aversion) duyarlılığı azaltır.
Kronik bağımlılık yapan madde kullanımı, mezokortikolimbik projeksiyonda gen ifadesinde değişikliklere neden olur. Bu değişiklikleri üreten en önemli transkripsiyon faktörleri ΔFosB, cAMP yanıt elemanı bağlayıcı protein (CREB) ve nükleer faktör kappa B (NF-κB)'dir. ΔFosB bağımlılıkta en önemli biyomoleküler mekanizmadır çünkü ΔFosB'nin 'nucleus accumbens'teki D1 tipi orta dikenli nöronlarda aşırı ifadesi, bağımlılıkta gözlemlenen birçok sinirsel adaptasyon ve davranışsal etki (örn. ifade bağımlı artışlarda ilacın kendi kendine uygulanması ve ödül duyarlılığı) için gerekli ve yeterlidir. Nucleus accumbens'teki D1 tipi orta dikenli nöronlardaki ΔFosB ifadesi, ilacın kendi kendine uygulanması ve ödül duyarlılığını pozitif pekiştirme yoluyla doğrudan ve olumlu bir şekilde düzenlerken averziv duyarlılığı azaltır. ΔFosB'nin, alkol, amfetamin ve diğer ikame edilmiş amfetaminler, kannabinoidler, kokain, metilfenidat, nikotin, opiatlar, fenilsiklidin ve propofol dahil olmak üzere birçok farklı ilaç ve ilaç sınıfında bağımlılığın aracısı olduğu bulunmuştur. ΔJunD, bir transkripsiyon faktörü ve G9a, bir histon metiltransferazı, ΔFosB'nin işlevine karşı gelerek onun ifadesindeki artışları engeller. Nucleus accumbens'teki ΔJunD ifadesindeki artış (viral vektör aracılığıyla gen transferi yoluyla) veya G9a ifadesindeki artış (farmakolojik yollarla), bağımlılık yapan ilaçların kronik yüksek doz kullanımından kaynaklanan birçok sinirsel ve davranışsal değişiklikleri azaltır, hatta büyük bir artış durumunda bu değişiklikleri engelleyebilir (yani, ΔFosB'nin aracılık ettiği değişiklikler).
ΔFosB, iştah açıcı gıdalar, cinsellik ve egzersiz gibi doğal ödüllere karşı davranışsal yanıtların düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Bağımlılık yapıcı ilaçlar gibi doğal ödüller de 'nucleus accumbens'te ΔFosB'nin gen ifadesini tetikler ve bu ödüllerin kronik kazanımı, ΔFosB aşırı ifadesi yoluyla benzer patolojik bağımlılık durumlarına yol açabilir. Dolayısıyla, ΔFosB, doğal ödüllere yönelik bağımlılıklarda (yani davranışsal bağımlılıklarda) da kilit transkripsiyon faktörüdür; özellikle 'nucleus accumbens'teki ΔFosB, cinsel ödüllerin pekiştirici etkileri için kritiktir. Doğal ve madde ödülleri arasındaki etkileşime yönelik araştırmalar, dopaminerjik psikostimülanlar (örn. amfetamin) ile cinsel davranışın 'nucleus accumbens'te ΔFosB'yi indüklemek için benzer biyomoleküler mekanizmalar üzerinde etkili olduğunu ve ΔFosB aracılığıyla çift yönlü çapraz duyarlılık etkilerine sahip olduğunu göstermektedir. Bu fenomen dikkate değerdir çünkü insanlarda, dopaminerjik ilaçlarla ilişkili olarak doğal ödüllere (özellikle cinsel aktivite, alışveriş ve kumar) yönelik kompulsif katılımın görüldüğü bir dopamin disregülasyon sendromu bazı bireylerde gözlemlenmiştir.
ΔFosB inhibitörleri (ΔFosB'nin etkisine karşı olan ilaçlar veya tedaviler), bağımlılık ve bağımlılık bozuklukları için etkili bir tedavi olabilir.
Nucleus accumbens'te dopamin salınımı, iştah açıcı gıdalar ve cinsellik gibi doğal pekiştirici uyaranlar da dahil olmak üzere birçok uyaran türünün pekiştirici özelliklerinde rol oynar. Bağımlılık geliştikten sonra dopamin nörotransmisyonunda değişiklikler sıkça gözlemlenir. Bağımlılık geliştirmiş insanlarda ve laboratuvar hayvanlarında nucleus accumbens ve striatumun diğer bölümlerinde dopamin veya opioid nörotransmisyonunda değişiklikler belirgindir. Bazı ilaçların kullanımı (örneğin, kokain) ödül sistemini innerve eden kolinerjik nöronları etkileyerek bu bölgede dopamin sinyallemesini etkiler.
Addiction dergisinde yayımlanan yakın tarihli bir çalışma, GLP-1 agonisti ilaçların, örneğin semaglutid, diyabet ve kilo yönetiminde yaygın olarak kullanıldığını, ancak madde kullanımı bozuklukları olan kişilerde aşırı doz ve alkol intoksikasyonu riskini de azaltabileceğini öne sürmektedir. Çalışma, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki 136 hastanede yaklaşık 1,3 milyon kişinin, 500.000 opioid kullanım bozukluğu ve 800.000'den fazlasının alkol kullanım bozukluğu olan kişilerin sağlık kayıtlarını dokuz yıla yakın bir süre boyunca analiz etmiştir. Araştırmacılar, Ozempic veya benzer ilaçları kullananların, bu ilaçları kullanmayanlara kıyasla opioid aşırı doz riskinin %40, alkol intoksikasyonu riskinin ise %50 daha düşük olduğunu bulmuştur.