CYP3A4
İndüksiyon

CYP3A4 çok çeşitli ligandlar tarafından indüklenir. Bu ligandlar pregnan X reseptörüne (PXR) bağlanır. Aktive olan PXR kompleksi, CYP3A4 geninin XREM bölgesine bağlanan retinoid X reseptörü (RXR) ile bir heterodimer oluşturur. XREM, CYP3A4 geninin düzenleyici bir bölgesidir ve bağlanma, genin proksimal promotör bölgeleri ile işbirliğine dayalı bir etkileşime neden olarak CYP3A4'ün transkripsiyonunun ve ekspresyonunun artmasına neden olur. PXR/RXR heterodimerinin aktivasyonu CYP3A4 promotör bölgesinin ve geninin transkripsiyonunu başlatır. Ligand bağlanması, aflatoksin B1, M1 ve G1 varlığında olduğu gibi CYP3A4 ligandlarının varlığında artar. Aslında, enzimin geniş ve şekillendirilebilir aktif bölgesi nedeniyle, enzimin aynı anda birden fazla ligandı bağlaması mümkündür ve bu da potansiyel olarak zararlı yan etkilere yol açar.
CYP3A4 indüksiyonunun insanlarda cinsiyete bağlı olarak değiştiği gösterilmiştir. Kanıtlar, vücut ağırlığındaki farklılıklar hesaba katıldığında bile kadınlarda CYP3A4 tarafından ilaç klirensinin arttığını göstermektedir. Wolbold ve arkadaşları (2003) tarafından yapılan bir çalışmada, rastgele bir kadın örnekleminin cerrahi olarak çıkarılan karaciğer örneklerinden ölçülen medyan CYP3A4 seviyelerinin, erkeklerin karaciğerlerindeki CYP3A4 seviyelerini %129 oranında aştığı bulunmuştur. CYP3A4 mRNA transkriptlerinin benzer oranlarda bulunması, kadınlarda CYP3A4'ün yukarı regülasyonu için translasyon öncesi bir mekanizma olduğunu düşündürmektedir. Kadınlardaki bu yüksek enzim seviyesinin kesin nedeni hala spekülasyon altındadır, ancak çalışmalar hem erkeklerde hem de kadınlarda ilaç klirensini etkileyen diğer mekanizmaları (düşük CYP3A4 seviyeleri için CYP3A5 veya CYP3A7 telafisi gibi) aydınlatmıştır.
CYP3A4 substrat aktivasyonu farklı hayvan türleri arasında değişiklik gösterir. Bazı ligandlar insan PXR'sini aktive ederek CYP3A4 transkripsiyonunu teşvik ederken diğer türlerde aktivasyon göstermez. Örneğin, fare PXR'si rifampisin tarafından aktive edilmez ve insan PXR'si pregnenolon 16α-karbonitril tarafından aktive edilmez. CYP3A4 fonksiyonel yolaklarının in vivo çalışılmasını kolaylaştırmak amacıyla, null/insan CYP3A4 ve PXR çaprazlamaları üretmek için transgenler kullanılarak fare suşları geliştirilmiştir. İnsanlaştırılmış hCYP3A4 fareleri enzimi bağırsak sistemlerinde başarılı bir şekilde ifade etmelerine rağmen, karaciğerde düşük seviyelerde hCYP3A4 bulunmuştur. Bu etki, büyüme hormonu sinyal iletim yolu tarafından CYP3A4 düzenlemesine bağlanmıştır. İn vivo bir model sağlamanın yanı sıra, insanlaştırılmış CYP3A4 fareleri (hCYP3A4), CYP3A4 aktivitesindeki cinsiyet farklılıklarını daha fazla vurgulamak için kullanılmıştır.
CYP3A4 aktivite seviyeleri ayrıca diyet ve ksenobiyotik maddelere maruz kalma süresi gibi çevresel faktörlerle de ilişkilendirilmiştir. Enzimin bağırsak mukozasındaki yaygın varlığı nedeniyle, enzim açlık semptomlarına karşı hassasiyet göstermiş ve olumsuz etkilere karşı savunmada yukarı doğru düzenlenmiştir. Gerçekten de, yağlı başlı minnowlarda, beslenmemiş dişi balıkların PXR ve CYP3A4 ifadesinin arttığı ve birkaç günlük açlıktan sonra maruz kaldıktan sonra ksenobiyotik faktörlere daha belirgin bir tepki gösterdiği gösterilmiştir. Araştırmacılar, hayvan modellerini inceleyerek ve CYP3A4 aktivasyonundaki doğuştan gelen farklılıkları akılda tutarak, insan CYP3A4 yolaklarında ilaç metabolizmasını ve yan etkileri daha iyi tahmin edebilirler.