Karsinogenez
Tümör süpressör (baskılayıcı) genler

Kural-dışı hücre çoğalmasını engelleyerek kanser hücrelerinin çoğalmasını durdurmaya çabalayan genlerdir.
Rb (retinoblastoma): Tümör oluşumunu hücre siklusunu inhibe ederek baskılayan özgün genler arasında ilk tanımlanan gendir. Bir çekirdek proteinidir. Mitoz zincirini bozarak hücre çoğalmasını (tümör oluşumunu) engeller. Mutant siklinler, Rb genini inaktive ederek mitozu kolaylaştırır ve tümör hücrelerinin çoğalmasını hızlandırır. Ayrıca, çok sayıda DNA virüsü (HPV, polioma, vb) Rb geninin işlevlerini aksatabilir.
p53: Gen sisteminin (genom) koruyucusudur. DNA onarımında etkindir. Normal koşullarda p53 inaktif konumdadır. Hücreler ultraviole ışınları, hipoksi, vb etkilerle aktive olur ve p53 proteini üretimi başlar. p53 proteini siklin grubu enzimleri inaktive ederek hücre çoğalmasını engeller ve hücre siklusunu durdurarak DNA onarımını bekler. DNA onarımı gerçekleşene dek mitozları ve yeni damarların oluşumunu (angiogenezis) durdurur. DNA onarımı başarısız olan hücre apoptozisle ortadan kalkar. Çeşitli nedenlerle oluşan DNA defektleri onarımla yükümlü genler tarafından düzeltilir. DNA onarımıyla yükümlü genlerdeki işlevsel bozukluklar tümör oluşumuyla sonlanır. Tümörlerin yarısından fazlasında p53 geni mutasyonu sonucu oluşan DNA onarım kusurları saptanır. p53 mutasyonu genellikle edinseldir. Konjenital p53 mutasyonu görülen olgulara Li-Fraumeni sendromu adı verilir; meme, böbreküstü bezi, beyin tümörleri ve lösemi riski yüksektir.
APC (adenomatous polyposis coli): APC kalın bağırsak (kolon) polipozisini ve karsinomlarını engelleyen özgün bir gendir. APC mutasyonu sonrasında hücre çoğalmasını tetikleyen genlerin kopyalanması hızlanır.
Apoptozisi uyaran genler (bcl-2): Hücrelerin yaşam süresi apoptozis genlerince düzenlenir. Hücre biyolojisinde apoptozisi uyaran ve apoptozisi engelleyen genler vardır. Bu iki gen grubu arasındaki denge hücrenin yaşam süresini belirler. Özellikle apoptozisi uyaran genlerdeki mutasyonlar tümör hücrelerini ölümsüzleştirebilir. Böylece sürekli çoğalan ölümsüz hücreler giderek büyüyen bir kitle oluşturur.
Meme karsinomu inhibisyon genleri (BRCA1, BRCA2): Meme kanserini baskılayan genlerdir. Bu genlerin mutasyonu sonrasında öncelikle meme kanseri riski artar ve ovaryum karsinomu olasılığı belirir. Ailesel meme kanserleri olgularının çoğunda BRCA1 ve BRCA2 mutasyonu vardır. Ayrıca BRCA-1 mutasyonlarında kalın bağırsak kanseri ve prostat karsinomu, BRCA-2 mutasyonlarında ise erkeklerde meme, prostat, larinks ve pankreas karsinomları riski belirir.
| 0 | 1 | 2 |
| --- | --- | --- |
| İşlevsel nitelik | Gen | Aksaklığında oluşan tümör türü |
| Mitozu  engellemek (DNA zararı olan hücrenin siklusunu kırarak) | p53   Rb  MTS1(p16) | Karsinom (Mesane, Akciğer, Ovaryum)  Retinoblastoma, Beyin (glioblastoma), Karsinom (Meme, Akciğer) Melanom, Ovaryum |
| İnhibisyon (hücre proliferasyonu baskılayıcı) | NF-1 (ras  antagonisti)    BRCA1   BRCA2   WT-1   APC | Nörofibroma  Herediter meme kanseri Herediter meme kanseri Wilms tümörü Kolon (kalın bağırsak) kanseri |
| Uyumsuz onarım | MSH2 LH1 | Karsinom (Endometrium, Kolon) |
| Apoptozisi uyaran genler | bcl-2 | Lenfoma, Karsinom (Mesane, Akciğer, Ovaryum) |
Tümör oluşumunu açıklamaya çalışan çeşitli hipotezler vardır. Bunlardan en önemlisi olan "virüs hipotezi"ni destekleyen araştırmacılar deney hayvanlarında beliren bir kanseri ultrafiltrelerden geçebilen bazı partiküllerle (virüsler) başka hayvanlara bulaştırabilmişlerdir (Rous sarcoma, 1908; Shope papilloma, 1933; Bittner milk factor, 1935). Teknolojinin ve temel bilimlerin atılımıyla birlikte dikkatler immunolojik faktörlere ve DNA mutasyonlarına çevrilmiştir (Ehrlich, 1908; Burnet ile Watson ve Crick 1950'ler). Tüm çalışmalar tümör oluşumunda 2 temel kaynak üzerinde yoğunlaşır:
Tek hücre kaynağı (monoclonal origin): Tümör kitlesinin DNA hasarı ölümcül olmayan tek bir hücreden geliştiğini (tümörlerin monoklonal olduklarını) varsayar. Bu görüşe göre neoplastik değişimler tek hücrede başlar ve bu hücre tümör hücresine dönüştükten sonra çoğalarak tümör kitlesini oluşturur. DNA'yı etkileyen genetik hasarı kimyasallar, radyasyon, virüsler gibi çevresel ajanlar oluşturabilir ya da kalıtsal olarak doğuştan vardır. B-lenfositlerden kökenli tümörler bu görüşü en iyi destekleyen tümörlerdir (B-hücreli lenfomalar ve multipl myeloma).
Çok hücreli alansal kaynak (field origin): Karsinojen faktör bir alandaki hücreleri toplu olarak etkiler ve DNA hasarı oluşturur. Tümöral hücre sayısı birden fazladır. En iyi örnek meme kanseridir. Bir memesinde karsinom saptanan hastanın öteki memesinde de kanser oluşma riski yüksektir. Deride, kalın bağırsak (kolon) epitelinde ve karaciğerde görülen çok odaklı (multifokal) tümörler bu görüşü destekler niteliktedir.
(c) Onarım genleri: Herhangi bir DNA sakatlanması durumunda hasarlanan parçanın onarılması için gereken uyarıları yapan genlerdir. Ayrıntılar apoptozis başlığı altında verilmiştir.
Ana madde: Apoptozis