Asetilsistein
Madde Bağımlılıklarında NAC'ın Faydasına İlişkin Klinik Öncesi ve Klinik Veriler > Kokain Üzerindeki Etkisi > Kokain Üzerindeki Klinik Öncesi Veriler

NAC ve kokain bağımlılığıyla ilgili klinik öncesi çalışmaları başlatan kişi Profesör Kalivas'ın ekibiydi. Baker ve meslektaşlarının 2003 yılındaki çalışması, xc değiştirici aktivitesinde azalma ile farelerde gözlemlenen, yiyecek arama davranışlarını söndüren düşük ekstrasinaptik glutamat seviyeleri arasında nedensel bir bağlantı olduğunu ortaya koydu. Xc sisteminin deri altı (s.c.) NAC (60 mg/kg) enjeksiyonu yoluyla aktivasyonu, ekstrasinaptik glutamat seviyelerinin yükselmesine neden oldu ve sıçanların yiyecek arama davranışlarını sonlandırmasının ardından nüksetmeyi önledi. Buna karşılık NAC, kokain kullanmamış sıçanlarda glutamat düzeylerini artırmadı. Bu sonuç, yalnızca ilaca bağımlı nöroadaptasyonların NAC tarafından düzeltilebileceğini göstermektedir.
NAC'ın etki mekanizması şu şekilde açıklığa kavuşturuldu: 2005 yılında Moran ve arkadaşları yapmıştır. Daha sonra, kokain alımından önce NAC'nin (60 mg/kg) intraperitoneal (i.p.) uygulanmasının, son NAC enjeksiyonundan üç hafta sonra bile plastisiteye bağlı kokain arama davranışının ortaya çıkmasını önlediği gösterilmiştir. Xc değiştiricisini aktive ederek ekstrasinaptik glutamat düzeylerini yükseltir, bu da mGluR2/3 aktivasyonuna neden olur, böylece sinaptik glutamat salınımını inhibe eder ve relapsı engeller.
Daha sonra, kokain alımından önce intraperitoneal (i.p.) NAC (60 mg / kg) uygulamasının, son kokain enjeksiyonundan üç hafta sonra bile plastisiteye bağlı kokain arama davranışının ortaya çıkmasını önlediği gösterilmiştir.
Kau ve meslektaşları, NAC'ın kemirgenlerde xc sistemi aktivitesini artırarak (kokainle ilişkili çevresel uyaranların neden olduğu) nüksetmeyi önlediğini göstererek Baker'ın çalışmasının sonuçlarını doğruladılar. Kupchik ve arkadaşlarının çalışması, NAC'nin, akümbens çekirdeğindeki uyarıcı postsinaptik akımların genlikleri üzerindeki iki fazlı etkisini keşfetmeyi mümkün kıldı. İkincisi, sırasıyla mGluR2/3 ve mGluR5'in aktivasyonuna bağlı olarak düşük NAC konsantrasyonları ile azaltıldı ve yüksek NAC konsantrasyonları ile yükseltilmiştir. NAC'nin gözlemlenen son etkisi muhtemelen akacaktır MGLUR2/3 ve MGLUR5 aktivasyonu arasında bir denge. Bu nedenle, uygulanacak optimal NAC dozunun belirlenmesinin önemi, çok yüksek bir doz, nüksetmeyi kolaylaştıracak mGluR5 aktivasyonunu artırarak zararlı olacaktır. İlgi çekici başka bir keşif, son uygulamadan en az iki hafta sonra farelerde kokain aramayı engellemeye devam eden NAC'nin (100 mg/kg, ip, 12 gün boyunca) kalıntı etkisi ile ilgilidir. Daha yakın zamanda, Reissner ve meslektaşları, NAC'nin (beş gün boyunca 100 mg/kg, ip) GLT-1 seviyelerini eski haline getirme yeteneğinin, kemirgenlerde neslinin tükenmesinden sonra nüksetmeyi önlemede çok önemli olduğunu (xc'den daha fazla) gösterdi. Ducret ve meslektaşları tarafından yakın zamanda yapılan bir araştırma, NAC'nin (kronik olarak uygulanan, 60 mg/kg, 18 gün boyunca ip) kokaine geniş erişimi olan (6 saat) sıçanlarda cezaya karşı duyarlılığı arttırdığını öne sürdü. Böylece kendi kendine empoze edilen yoksunluğu kolaylaştırdı. Öte yandan NAC, kokainin kendi kendine uygulanmasının tırmanmasını önlemede başarısız oldu. Nörobiyolojik olarak NAC, hem nukleus accumbens'te hem de dorsolateral striatumda kokain tarafından değiştirilen GLT-1 seviyelerini eski haline getirmeyi başarmıştır. Bu umut verici klinik öncesi sonuçlar ve kokain bağımlılığı için pazarlama iznine (AMM) sahip bir ilacın mevcut olmaması, NAC'ın insanlarda aşerme önleyici etkinliğini doğrulamak için kokaine bağımlı kişilerde klinik deneylerin yürütülmesini teşvik etti.