Penisilin
Direnç

Alexander Fleming 1928 yılında ham penisilini keşfettiğinde yaptığı önemli bir gözlem, birçok bakterinin penisilinden etkilenmediğiydi. Bu olgu, Ernst Chain ve Edward Abraham tarafından penisilini tam olarak tanımlamaya çalışırken fark edildi. 1940 yılında, Escherichia coli gibi duyarlı olmayan bakterilerin penisilin moleküllerini parçalayabilen spesifik enzimler ürettiğini ve böylece antibiyotiğe dirençli hale geldiklerini keşfettiler. Bu enzime penisilinaz adını verdiler. Penisilinaz artık β-laktamaz adı verilen enzimlerin bir üyesi olarak sınıflandırılmaktadır. Bu β-laktamazlar diğer birçok bakteride doğal olarak bulunur ve birçok bakteri sürekli antibiyotiğe maruz kaldığında bunları üretir. Çoğu bakteride direnç üç farklı mekanizma yoluyla olabilir - bakterilerde geçirgenliğin azalması, penisilin bağlayıcı proteinlerin (PBP'ler) bağlanma afinitesinin azalması veya β-laktamaz ekspresyonu yoluyla antibiyotiğin yok edilmesi. Bunlardan herhangi birini kullanan bakteriler genellikle farklı antibiyotiklere karşı direnç geliştirir, bu olguya çoklu ilaç direnci denir.
Direnç mekanizmasının gerçek süreci çok karmaşık olabilir. Bakterilerde geçirgenliğin azalması durumunda, mekanizmalar Gram pozitif ve Gram negatif bakteriler arasında farklıdır. Gram pozitif bakterilerde penisilinin bloke olması hücre duvarındaki değişikliklerden kaynaklanmaktadır. Örneğin, S. aureus'ta vankomisine karşı direnç, hücre duvarını etkili penisilin girişini önleyen çok daha kalın hale getiren ek peptidoglikan sentezinden kaynaklanmaktadır. Gram negatif bakterilerde direnç, porinlerin yapısı ve sayısındaki mutasyonel varyasyonlardan kaynaklanmaktadır. Pseudomonas aeruginosa gibi bakterilerde porin sayısı azalmıştır; Enterobacter türleri, Escherichia coli ve Klebsiella pneumoniae gibi bakterilerde ise penisilini taşıyamayan spesifik olmayan porinler (OmpC ve OmpF grupları gibi) gibi modifiye porinler vardır.
PBP değişikliklerine bağlı direnç oldukça çeşitlidir. Yaygın bir vaka, PBP geninde mutasyon olan Streptococcus pneumoniae'de bulunur ve mutant PBP'lerin penisilinlere bağlanma afinitesi azalmıştır. S. pneumoniae'de altı mutant PBP vardır ve bunlardan PBP1a, PBP2b, PBP2x ve bazen PBP2a azalmış bağlanma afinitesinden sorumludur. S. aureus, penisilinler için düşük bağlanma afinitesine sahip farklı bir PBP olan PBD2'yi üreten gizli bir geni aktive edebilir. S. aureus'un metisiline dirençli S. aureus (MRSA) olarak adlandırılan ve sadece penisilin ve diğer β-laktamlara değil aynı zamanda çoğu antibiyotiğe dirençli olan farklı bir türü bulunmaktadır. Bu bakteri türü 1959 yılında metisilinin kullanılmaya başlanmasından sonra gelişmiştir. MRSA'da PBP genlerindeki (mec sistemi) mutasyonlar, dört normal PBP üretirken PBP2a (PBP2' olarak da adlandırılır) adı verilen bir varyant protein üretir. PBP2a penisilin için zayıf bağlanma afinitesine sahiptir ve ayrıca tam peptidoglikan sentezi için gerekli olan glikoziltransferaz aktivitesinden yoksundur (bu dört normal PBP tarafından gerçekleştirilir). Helicobacter cinaedi'de, farklı genlerde PBP varyantları oluşturan çok sayıda mutasyon vardır.
β-laktamazlar tarafından gerçekleştirilen enzimatik yıkım, penisilin direncinin en önemli mekanizmasıdır ve "[penisilinlerin] kullanımına yönelik en büyük tehdit" olarak tanımlanmaktadır. Penisilin direncinin ilk keşfedilen mekanizmasıdır. Penisilinin saflaştırılması ve biyolojik aktivite testlerinin 1940 yılında yapıldığı deneyler sırasında E. coli'nin dirençsiz olduğu görülmüştür. Bunun nedeni, E. coli'de penisilini kolayca parçalayan bir penisilinaz enziminin (dolayısıyla bilinen ilk β-laktamaz) üretilmesi olarak keşfedildi. Her biri benzersiz amino asit dizisine ve dolayısıyla enzimatik aktiviteye sahip 2.000'den fazla β-laktamaz türü vardır. Hepsi β-laktam halkalarını hidrolize edebilir ancak tam hedef bölgeleri farklıdır. Gram pozitif bakterilerde bakteri yüzeyinde büyük miktarlarda salgılanırken, Gram negatif türlerde daha az salgılanırlar. Bu nedenle, karışık bir bakteriyel enfeksiyonda, Gram-pozitif bakteriler penisiline duyarlı Gram-negatif hücreleri koruyabilir.
P. aeruginosa'da biyofilm aracılı direncin ve çoklu ilaca toleranslı persister hücrelerin oluşumunun söz konusu olabildiği alışılmadık mekanizmalar mevcuttur.