Gen bulma
Ab initio yaklaşımlar

Genler hakkında dışsal kanıt elde etmenin masraf ve zorluğu nedeniyle, Ab initio (temel ilkelerden yola çıkan) gen bulma yöntemlerine de başvurmak gereklidir. Bu yaklaşım ile genomik DNA dizisinin kendisi, protein kodlayıcı genlere özgü belirtilerin varlığı için sistematik olarak taranır. Bu belirtiler kabaca sinyal ve içerik olarak sınıflandırılabilir: sinyal belirtiler yakında bir genin olduğuna işaret eden spesifik dizilerdir, içeriksel belirtiler ise protein kodlayıcı dizilerin istatistik özellikleridir. Daha doğru bir ifade ile, ab initio gen bulma yöntemlerinin gen öngörü (öndeyi) yöntemleri olduğunu söylenebilir, çünkü öne sürülen bir genin işlevsel olduğunun kesinleşebilmesi için dışsal kanıta gerek vardır.
Prokaryotların genomlarında genlerin spesifik ve nispeten iyi anlaşılmış promotör dizileri (sinyaller) vardır, Pribnow kutusu ve transkripsiyon faktörü bağlanma yeri gibi ve bunların sistematik olarak tespiti kolaydır. Ayrıca, protein kodlayıcı bir dizi tek parçalı bir açık okuma çerçevesinden oluşur, bunun uzunluğu da çoğu zaman yüzlerce veya binlerce nükleotit uzunluktadır. Dur kodonlarının görülme sıklığı göz önüne alınırsa bu uzunlukta bir açık okuma çerçevesi, gen bulmak bakımından oldukça bilgi verici bir belirti sayılır (genetik koddaki 64 kodondan üçü dur kodonu olduğuna göre rastgele bir dizi için yaklaşık her 20-25 kodonda bir veya her 60-75 nükleotitte bir dur kodonu bulunması beklenebilir). Üstelik, protein kodlayıcı DNA dizilerinde bazı periodiklikler ve başka istatistik özellikler vardır ve bu uzunlukta dizilerde bunların görülmesi kolaydır. Bu özellikler prokaryot genlerinin bulunmasını nispeten kolay kılar, iyi tasarlanmış berimsel sistemler yüksek doğruluk oranlarına ulaşabilir.
Ökaryotlarda Ab initio gen bulma, özellikle insan gibi karmaşık organizmalarda, çeşitli nedenlerden dolayı çok daha zordur. Birincisi, bu canlıların genomlarındaki promotör ve diğer düzenleyici sinyaller prokaryotlardakine kıyasla daha karmaşıktır ve daha az anlaşılabilmiştir, bu yüzden bunların güvenilir şekilde tanınması daha zordur. Ökaryotik gen bulucularının tespit ettiği iki klasik sinyal CpG adaları ve poli(A) kuyruğu için bağlanma yeridir.
İkincisi, ökaryotik hücrelerin kullandığı uçbirleştirme mekanizmaları nedeniyle, genomdaki tipik bir protein kodlayıcı dizi birkaç parçaya (eksonlara) ayrılmış durumdadır, bunlarına arasında ise protein kodlamayan diziler (intronlar) yer alır. (Uçbirleştirme yerlerinin tespiti, ökaryotik gen bulucularının tespit ettikleri sinyallerden biridir.) İnsan genomundaki tipik bir protein kodlayıcı gende belki bir düzine eksona bölünmüş olabilir, bunların her birinin uzunluğu iki yüz nükleotitin altındadır ve bazılarının uzunluğu 20-30 nükleotit kadar dahi olabilir. Dolayısıyla, periyodiklik ve protein kodlayıcı DNA'nın diğer içeriksel özelliklerinin tespiti ökaryotlarda çok daha zordur.
Hem prokaryotik hem ökaryotik genomlar için olan gelişmiş gen bulucuları, çeşitli farklı sinyal ve içerik ölçümlerinden elde edilen bilgileri birleştirmek için karmaşık olasılıksal modeller kullanır, gizli Markov modelleri (GMM) gibi. GLIMMER sistemi prokaryotlar için yaygın kullanılır ve yüksek derecede doğruluk gösterir. GeneMark bir diğer popüler programdır. Ökaryotik ab initio gen bulma sistemleri, bunlara karşın, sadece sınırlı derecede başarı göstermiştir: GENSCAN ve geneid programları bunlara örnek verilebilir. SNAP gen bulucusu, Genscan gibi GMM-tabanlıdır, üzerinde eğitilmemiş olduğu bir genom dizisi üzerinde çalışmanın doğuracağı sorunların üstesinden gelerek için farklı organizmalara daha uyumlu olmaya çalışır. mSplicer, CONTRAST, veya mGene gibi bazı programlar destek vektör makinası gibi makine öğrenimi tekn'kler' de kullanırlar, daha başarılı bir gen öngörüsü için. Gizli Markov destek vektör makinaları veya şartlı rastgele alanlar (conditional random field) kullanan ayırdedici modeller (discriminative model) kurarak doğru bir gen öngörü skor fonksiyonu öğrenmeye çalışırlar.