BRCA
Mutasyonları

Genlerin işlerini düzgün yapmalarını engelleyen mutasyonlar meydana gelebilir. BRCA genlerinde meydana gelen mutasyonlar, hücrelerin hızla bölünmesine ve değişmesine neden olarak meme, yumurtalık, prostat ve kolon kanseri gelişimine yol açabilir. Tüm kadınların BRCA1 ve BRCA2 genleri vardır, ancak yalnızca bazı kadınların bu genlerde mutasyonları vardır. "Amerika Birleşik Devletleri'ndeki her 500 kadından yaklaşık 1'inin BRCA1 veya BRCA2 geninde bir mutasyon vardır. Annenizde veya babanızda BRCA1 veya BRCA2 gen mutasyonu varsa, aynı gen mutasyonuna sahip olma şansınız %50'dir."
BRCA mutasyonları, otozomal dominant bir germ hattı mutasyonu olarak kalıtılabilir veya tümörde somatik mutasyonlar olarak bulunabilir. Germ hattı kalıtsal mutasyonlar, germ hattında vahşi tipe sahip hastalara kıyasla daha yüksek oranda bağımsız kanser teşhisi ile birlikte ilk kanser teşhisinde daha genç bir yaşla ilişkilendirilmiştir. BRCA1 ve BRCA2'de germ hattı mutasyonlarının 10’dan fazla varyantı tanımlanmıştır. BRCA genleri, Knudson'ın iki vuruş hipotezini izler."Bir somatik mutasyon olan "ikinci vuruş" un, Knudson'ın "iki vuruşlu" hipotezi olarak bilinen bir hipotez olan BRCA ile ilişkili kanserin gelişimi için tehlikeli tip BRCA allelinin de gerekli olduğu düşünülmektedir".
BRCA1 ve BRCA2'deki kodlanmış proteinleri kısaltan mutasyonlar, çoğunlukla patojeniktir. Patojenik varyantların çoğu, fonksiyon kaybına neden olan protein kesen varyantlardır. Genom dizileme ile tanımlanan çoğu mutasyon, olasılıklar değerlendirilerek ya iyi huylu ya da bilinmeyen öneme sahip olarak sınıflandırılır ve polimorfik varyantları temsil eder. Epidemiyolojik çalışmalar ile BRCA1 ve BRCA2'nin farklı bölgelerini etkileyen kesik mutasyonların tercihen meme ve yumurtalık kanseri riskleri taşıyabilir. "BRCA1, üç meme kanseri kümesi bölgesi (BCCR'ler) ve tek bir yumurtalık kanseri kümesi bölgesi (OCCR) içerir." BRCA, evrimsel olarak korunan ekzon 11'in çoğunu kapsamaktadır. Bu tür küme bölgelerinin varlığı, farklı BRCA gen mutasyonlarının dokuya özgü karsinojenez ile ilgili fonksiyonları etkileyebilme olasılığını artırmaktadır. Önerilen küme bölgeleri içindeki kesik mutasyonlar, yalnızca proteinin aşağı akış bölgelerini silmekle kalmayacak, aynı zamanda mRNA bozunması yoluyla protein ekspresyonunu da baskılayacaktır. Bu nedenle, bu tür mutasyonlar- özellikle BRCA1 veya BRCA2 kodlama dizisinin ilk birkaç yüz nükleotidine girenler- işlevsel olarak "boş" aleller oluşturduğu görünmektedir.
BRCA gen mutasyonuna uğramış genlerde artan kanser riski, öncelikle DNA hasar onarımındaki (DDR) rolleriyle ilişkili olduğu kabul edilmiştir. Bir hücrenin, replikasyon sırasında veya eksojen olarak edinilen DNA hasarını onardığı toplu mekanizmalara DDR yolu denir. DNA hasarının üç ana sonucu vardır: Hasarlı DNA'yı onarmak için gerekli yolları başlatmak, hücrelerin kendilerini onarması için hücre döngüsünün durmasına neden olacak faktörleri aktive etmek, onarılamaz hasara sahip hücreleri apoptoz yollarına yönlendirmektir.
Zararlı germ hattı mutasyonunun tanımlanması hem hasta hem de aile üyeleri için değerli ve uygulanabilir olmaktadır. Poli (ADP-riboz) polimeraz (PARP) inhibitörleri, platin tuzları ve kemoprevansiyon gibi tedavi stratejileri BRCA'ya göre uyarlanabilmekte ve sağlıklı taşıyıcılar için risk azaltıcı operasyonların yanı sıra özel takip önerilmektedir.