Medici Hanedanı
Medici’lerin tekrar yönetime gelmesi

Papanın memnuniyetiyle beraber, Floransa'daki karışık durum bir an için düzelmiştir; ancak Pisa şehri ile yapılan savaş yeniden başlamıştır. 1499 yılında, Floransalı komutan Paolo Vitelli savaş taktiklerini iyi yapamadığından dolayı savaş kaybedilmiştir. Bunun üzerine komutan Paolo Vitelli ihanet suçlamasıyla tutuklanarak idam edilmiştir. Fransa kralı XII. Louis Floransalıların da desteğini alarak Milano'yu ele geçirmek için İtalya'ya bir ordu göndermiştir. Romagna bölgesinde birçok şehri ele geçiren Cesare Borgia Floransa'da Medici'lerin tekrar göreve gelmesini talep etmiştir. Cesare Borgia 1501 yılında iyi bir ücret ile Floransa ordusuna atanarak şehrin güvenliğini sağlamıştır.
Bu dönemde yönetimdeki aksaklıklar günden güne açığa çıkmaktaydı. Birçok yapısal düzenlemeler uygulanıyordu. Podestà ve Capitano del popolo gibi eski kurumlar kaldırılmıştı. Son olarak 1502 yılında yönetimde daha fazla istikrar sağlamak amacıyla Gonfaloniere makamı kaldırılmıştır. Yönetime gelen (1448–1522) Piero Soderini herhangi bir gruba dâhil olmayan, dürüst, ancak karakter itibarıyla zayıf birisiydi. Niccolò Machiavelli'nin önerisi üzerine, Piero Soderini'nin 1505 yılında ulusal milisi kurması, yaptığı faydalı önlemlerden birisiydi. Bu dönemde Pisa Savaşı ilerlemeden sonlanmıştır. 1503 yılında hem Piero de Medici hem de VI. Alexander hayatlarını kaybetmiştir. Bu kişilerin ölümü ile birlikte Floransa Cumhuriyeti için tehlike oluşturabilecek iki kişi ortadan kalkmıştır. İçinde Fransa'nın da bulunduğu Napoli'yi bölen savaşta İspanya, Floransa'nın düşmanı olan Pisalılara yardım etmiştir. Bu savaş sona erdiğinde, Floransalılar Pisa şehrini kuşatmıştır (1507). 1509 yılında ise Pisa şehrindeki kıtlık nedeniyle şehir Floransa'ya teslim olmak zorunda kalmıştır.
Papa II. Julius, Venedik Cumhuriyeti'ne karşı Fransa ve İspanya ile Cambrai Birliği'ni oluşturmasına rağmen 1510 yılında bu birlikten ayrılmıştır. “Barbarlar dışarı” (Fuori i Barbari) diyen papa, Fransızları İtalya'dan uzaklaştırmıştır. Kral Louis, kilisenin bazı katı kurallarını değiştirmek için evrensel bir konsey önerisinde bulunmuştur. Bu isteğini Floransa topraklarında gerçekleştirmek niyetindeydi. Bazı itirazlara rağmen Floransa Cumhuriyeti, konseyin Pisa'da açılmasına razı olmuştur. Böylece Floransa papazına kısıtlama getirilmiştir. Floransalıların isteği üzerine Konsey Milano'yo taşınmıştır.
Kardinal Giovanni de Medici ve kardeşi Giuliano tarafından oluşturulan Ramón de Cardona komutasındaki İspanyol ordusu, Floransa topraklarına kadar geldikten sonra Soderini'nin kovulmasını ve Medici'lerin tekrar göreve gelmesi için 100.000 Florin talep etmiştir. Soderini istifa etmek istediyse de büyük konsey onu destekleyerek savunma için önlemler almıştır. Ağustos ayında İspanyalılar Prato'yu alarak orada yaşayan halka zulmetmiştir. Panik içerisinde olan Floransa, Ottimati grubu ve soylular, Soderini'yi geri çekilmeye ve şehirden ayrılmaya zorlamıştır. Cardona'nın, Medici'lerin göreve gelmesi için 150.000 Florin ödeme ve İspanya ile ittifak kurma şartlarını, Floransa kabul etmiştir. 1 Eylül 1512 yılında Giuliano, Giovanni de Medici ve onun yeğeni Lorenzo İspanya ordusu ile beraber Floransa'ya gelmiştir. Parlamento toplanarak balia (yönetim) oluşturulmuştur. Büyük konsey kaldırılarak, II. Lorenzo Magnifico'nun (Muhteşem II. Lorenzo) oluşturduğuna benzer bir anayasa çıkarılmıştır. Yönetimin birinci başkanı Giuliano olmuştur; ancak o gaddarca bir politika izlememişti. Ilımlı bir politika izleyerek, halkına ihtişamlı festivaller düzenlemiştir.
II. Julius'un ölümünden sonra Giovanni de Medici'nin X. Leo'yu papalık görevine seçmesi, meclisin önemini arttırmıştır. Mart 1514 yılında Giuliano öldükten sonra yerine Urbino'nun dükü olan Lorenzo geçmiştir. 1519 yılında onun da ölmesi ile birlikte yönetimi Kardinal Giuli de Medici (II.Giuliano de' Medici'nin oğlu) devralmıştır. Kendisine karşı muhalefetler olmasına karşın, kötü bir yönetimi olmamıştır. Kardinal Giuli de Medici, 1523 yılında Kardinal Silvio Passerini'nin vesayeti altında VII. Clement olan Papa'yı Floransa'ya göndermiştir.