มารี โซฟีแห่งเฮ็สเซิน-คัสเซิล
อภิเษกสมรสและสมเด็จพระราชินีแห่งเดนมาร์ก

ในวันที่ 31 กรกฎาคม พ.ศ. 2333 ณ เมืองก็อตธ็อป พระนางทรงอภิเษกสมรสกับพระญาติชั้นหนึ่งคือ มกุฎราชกุมารเฟรเดอริคแห่งเดนมาร์กและนอร์เวย์ และเป็นผู้สำเร็จราชการแผ่นดิน ซึ่งต่อมาในอนาคตคือ พระเจ้าเฟรเดอริกที่ 6 แห่งเดนมาร์ก พระสวามีของพระนางทรงดำรงพระอิศริยยศผู้สำเร็จราชการแผ่นดินตั้งแต่มีพระชนมายุ 16 พรรษาซึ่งตรงกับปีพ.ศ. 2327 ทรงปฏิบัติพระราชกิจแทนพระเจ้าคริสเตียนที่ 7 แห่งเดนมาร์ก พระราชบิดาซึ่งมีพระสติวิปลาส และต่อมาเสด็จสวรรคตในปีพ.ศ. 2351 ทั้งสองพระองค์ทรงครองราชสมบัติหลังจากการสวรรคตของพระเจ้าคริสเตียน โดยพระเจ้าเฟรเดอริคทรงดำรงอยู่ในพระอิศริยยศผู้สำเร็จราชการในทางพฤตินัยมากกว่า 2 ทศวรรษ เจ้าหญิงมารี โซฟีทรงถูกเลือกโดยมกุฎราชกุมารเฟรเดอริคเพื่อมาเป็นพระชายา ซึ่งการอภิเษกสมรสครั้งนี้พระสวามีของพระนางเห็นว่าจะเป็นประโยชน์อย่างยิ่งที่จะแสดงให้เห็นถึงความเป็นอิสระของพระองค์ในราชสำนักและเป็นประโยชน์ต่อเดนมาร์ก เพราะพระนางมีพระโลหิตชาวเดนมาร์กผ่านทางพระมารดาซึ่งเป็นเจ้าหญิงเดนมาร์กและจะทำให้ประชาชนยอมรับในพระนางได้ง่าย ถึงแม้ว่าพระบิดาของพระนางจะเป็นชาวเยอรมัน การอภิเษกสมรสตรั้งนี้เป็นที่ตื่นเต้นในสายตาชาวเดนมาร์กที่จะได้ราชินีซึ่งเป็นชาวเดนมาร์กไม่ใช่ชาวต่างชาติอย่างในอดีต เมื่อพระนางเสด็จมาถึงกรุงโคเปนเฮเกนทรงได้รับการต้อนรับจากพสกนิกรชาวเดนมาร์กอย่างเนืองแน่น แต่เมื่อทรงประทับในราชสำนักเดนมาร์ก พระนางทรงถูกลดความสำคัญเพราะขณะนั้นผู้ที่มีความนิยมในขณะนั้นคือ เจ้าหญิงหลุยส์ ออกัสตาแห่งเดนมาร์กพระขนิษฐาของพระสวามี ซึ่งได้รับการขนานพระนามว่าทรงเป็น สุภาพสตรีหมายเลขหนึ่งของราชสำนักเดนมาร์ก พระนางมารี โซฟีทรงถูกกดดันจากการให้กำเนิดบุตร การที่พระเจ้าเฟรเดอริคทรงร่วมพระแท่นกับพระราชินีครั้งล่าสุด ทำให้พระนางทรงได้รับการประชวรทำให้ไม่สามารถมีพระบุตรได้อีกซึ่งทำให้พระสวามีทรงเสียพระทัยมากเพราะพระองค์ประสงค์ที่จะได้พระโอรสที่มีพระพลานามัยสมบูรณ์ พระนางมารี โซฟีทรงถูกบังคับให้ยอมรับการที่พระเจ้าเฟรเดอริคทรงรับเฟรเดอริเก เดนเนมานด์มาเป็นพระสนม ซึ่งทำให้พระนางทรงเสียพระทัยมาก
ในระหว่างสงครามนโปเลียน พระเจ้าเฟรเดอริคทรงนำเดนมาร์กเข้าสู่สงครามโดยเป็นพันธมิตรกับฝรั่งเศส แต่หลังจากจักรพรรดินโปเลียนที่ 1แห่งฝรั่งเศสทรงพ่ายแพ้และหลบหนีออกจากมอสโก ในปีพ.ศ. 2356 ทำให้ทรงถูกเนรเทศไปยังเกาะเอลบา การปราชัยครั้งนี้ส่งผลให้เดนมาร์กอยู่ในสถานะผู้แพ้ สวีเดนโดยรัชทายาทคาร์ล จอห์นแห่งสวีเดนได้รีบดำเนินการอย่างรวดเร็วทรงส่งกองทัพที่ประจำอยู่ที่ฮ็อลชไตน์เพื่อการลงนามในสนธิสัญญาสันติภาพเดนมาร์กและสวีเดนในวันที่ 14 มกราคม พ.ศ. 2357 โดยในสนธิสัญญากำหนดให้เดนมาร์กต้องมอบนอร์เวย์ให้แก่สวีเดน และสวีเดนจะยกแคว้นโพเมราเนียและรูเกนให้เป็นส่วนหนึ่งของเดนมาร์กเพื่อเป็นการแลกเปลี่ยน และจ่ายเงินสมทบสำหรับการเสียนอร์เวย์แก่เดนมาร์ก ซึ่งเรียกว่า สนธิสัญญาเคล และเรียกเหตุการณ์นี้ว่า การสูญเสียนอร์เวย์ของเดนมาร์ก พระเจ้าเฟรเดอริคทรงยอมในสนธิสัญญาเคล พระองค์ทรงเห็นว่าสวีเดนและอังกฤษพยายามจะแบ่งประเทศเดนมาร์ก และทรงเห็นว่ารัชทายาทแห่งสวีเดนจะคุกคามเดนมาร์กทุกเมื่อถ้ามีโอกาส พระองค์ทรงพิจารณาว่าภัยคุกคามของสวีเดนต่อเดนมาร์กนั้นรุนแรง พระองค์ทรงดำริที่จะดึงมหาอำนาจมาช่วยเหลือเดนมาร์กจากการคุกคามของสวีเดน อังกฤษและรัสเซีย โดยพระเจ้าเฟรเดอริคทรงเข้าร่วมในการประชุมใหญ่แห่งเวียนนาในปีพ.ศ. 2357 ทำให้ช่วยรับประกันเอกราชของเดนมาร์กได้ ในช่วงที่พระเจ้าเฟรเดอริคเสด็จไปประชุมที่เวียนนา พระนางมารี โซฟีทรงดำรงเป็นผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์ในระหว่างพ.ศ. 2357 ถึงพ.ศ. 2358 หลังจากการสูญเสียนอร์เวย์ให้แก่สวีเดนทำให้ทั้งสองพระองค์สูญเสียพระอิศริยยศในนอร์เวย์ซึ่งก็คือ พระอิศริยยศ "สมเด็จพระราชาธิบดีและสมเด็จพระราชินีแห่งนอร์เวย์"
ในระหว่างพระสวามีเสด็จไปประชุมที่เวียนนา พระนางทรงบริหารจัดการกิจการของประเทศเป็นอย่างดีในระหว่างพ.ศ. 2357 ถึงพ.ศ. 2358 พระนางทรงสนพระทัยในเรื่องการเมืองและลำดับศักดิ์ของวงศ์ตระกูล และพระนางทรงนิพนธ์และเผยแพร่หนังสือ Exposé de la situation politique du Danemarc ในปีพ.ศ. 2350 ถึงพ.ศ. 2357 ซึ่งเกี่ยวกับการเมืองของเดนมาร์ก และในปีพ.ศ. 2365 ถึงพ.ศ. 2367 ทรงตีพิมพ์หนังสือ Supplement-Tafeln zu Joh เกี่ยวกับลำดับวงศ์ตระกูล หนังสือเริ่มนี้เป็นแรงบันดาลใจให้พระสวามีใช้ในภายหลังในการรับเจ้าชายคริสเตียนซึ่งต่อมาคือ พระเจ้าคริสเตียนที่ 9 แห่งเดนมาร์ก พระนางทรงอุปถัมภ์องค์กรการกุศล  Det Kvindelige Velgørende Selskab ตั้งแต่ปีพ.ศ. 2358