กาเตรีนา เด เมดีชี
พระชนนี > พระเจ้าชาลส์ที่ 9

เมื่อเริ่มแรกพระราชินีกาเตรีนาทรงดูแลพระเจ้าชาลส์ที่ 9 ผู้มีพระชนม์เพียง 9 พรรษาอย่างใกล้ชิดและทรงนอนให้ห้องบรรทมเดียวกัน เมื่อมีการประชุมองคมนตรีก็ทรงนั่งร่วมประชุมด้วย และทรงเป็นผู้ตัดสินเกี่ยวกับนโยบายและการควบคุมกิจการของรัฐและการอุปถัมภ์ แต่มิได้ทรงมีอำนาจพอที่จะควบคุมประเทศทั้งประเทศได้ ซึ่งขณะนั้นใกล้จะเกิดสงครามกลางเมือง บางบริเวณของฝรั่งเศสขณะนั้นปกครองโดยขุนนางแทนที่จะโดยพระมหากษัตริย์ ปัญหาที่พระราชินีกาเตรีนาทรงประสบเป็นปัญหาที่ซับซ้อนและยากต่อที่พระองค์จะทรงเข้าพระทัยได้
พระราชินีกาเตรีนาจึงทรงเรียกผู้นำทางศาสนาจากทั้งฝ่ายโรมันคาทอลิก และโปรเตสแตนต์เพื่อให้มาพยายามหาทางตกลงกันเกี่ยวกับความแตกต่างทางปรัชญา แม้ว่าจะทรงตั้งความหวังไว้อย่างดีแต่การประชุมที่ปัวส์ซี (Colloquy of Poissy) ก็จบลงด้วยความล้มเหลวเมื่อวันที่ 13 ตุลาคม ค.ศ. 1561 และสลายตัวด้วยพระอนุญาตจากพระราชินีกาเตรีนา ที่มิได้ทรงประสพความสำเร็จเพราะพระราชินีกาเตรีนาทรงเห็นว่าการแบ่งแยกของสองนิกายเป็นการแบ่งแยกทางการเมืองมิใช่ทางปรัชญาศาสนา อาร์ เจ เน็คท์ (R. J. Knecht) นักประวัติศาสตร์กล่าวว่า “ทรงคาดไม่ถึงถึงความลึกซึ้งในความเชื่อมั่นทางศาสนา, ทรงได้แต่หวังว่าทุกสิ่งทุกอย่างก็จะเป็นไปด้วยดีถ้าทรงสามารถที่จะทำให้ผู้นำทั้งสองฝ่ายตกลงกันได้” ในเดีอนมกราคม ค.ศ. 1561 พระราชินีกาเตรีนาทรงออกพระราชกฤษฎีกาแห่งแซงต์-แชร์แมง เพื่อพยายามสร้างความสมานสัมพันธ์กับกลุ่มโปรเตสแตนต์ แต่มาเมื่อวันที่ 1 มีนาคม ค.ศ. 1562 ก็เกิดเหตุการณ์วิกฤติที่เรียกว่า การสังหารหมู่ที่วาสซีย์ (Massacre at Vassy) โดยฟร็องซัว ดยุกแห่งกีสและพรรคพวกบุกเข้าไปโจมตีผู้ที่นับถือนิกายโปรเตสแตนต์ในโรงนาที่วาสซีย์ซึ่งทำให้มีผู้เสียชีวิต 74 คนและบาดเจ็บอีก 104 คน ดยุกฟร็องซัวเรียกการสังหารหมู่ว่าเป็น “เหตุการณ์ที่น่าสลดใจ” และได้รับการต้อนรับอย่างวีรบุรุษตามท้องถนนอย่างเอิกเกริกในปารีส ขณะที่อูโกโนท์เรียกร้องการให้มีการแก้แค้น การสังหารหมู่ที่วาสซีย์เป็นต้นเหตุของสงครามศาสนาของฝรั่งเศสซึ่งเป็นสงครามกลางเมืองที่ยาวนานต่อมาถึงสามสิบปี
ภายในเดือนเดียวหลังจากเจ้าชายหลุยส์แห่งคองเดและนายพลกาสปาร์ด เดอ โคลิญญีก็รวบรวมกองทหารได้จำนวน 1,800 คนและตกลงเป็นพันธมิตรกับอังกฤษและเริ่มยึดเมืองต่างๆ ในฝรั่งเศส พระราชินีกาเตรีนาทรงพบปะกับโคลิญญีแต่โคลิญญีไม่ยอมถอย พระราชินีกาเตรีนาทรงกล่าวว่าในเมื่อโคลิญญีใช้กำลังพระองค์ก็จะใช้กำลังเป็นการโต้ตอบ กองทัพหลวงจึงเริ่มตอบโต้อย่างรวดเร็วโดยการล้อมเมืองรูอองที่อูเกอโนท์ยึด พระราชินีกาเตรีนาเสด็จไปเยี่ยมอองตวนแห่งบูร์บง กษัตริย์แห่งนาวาร์เมื่อทรงถูกยิงบาดเจ็บสาหัส พระองค์ทรงยืนยันที่จะเสด็จไปสนามรบด้วยพระองค์เอง เมื่อทรงได้รับการถวายการแนะนำถึงอันตรายก็ทรงพระสรวลและกล่าวว่า “ความกล้าหาญของข้าพเจ้าก็มากพอกับท่านทั้งหลายนั่นแหละ” ฝ่ายโรมันคาทอลิกยึดรูอองคืนได้แต่ก็เพียงระยะสั้น เมื่อวันที่ 18 กุมภาพันธ์ ค.ศ. 1563 สายลับชอง เดอ โพลโทรท์ (Jean de Poltrot) ยิงดยุกฟร็องซัวแห่งกีส กลางหลังระหว่างการล้อมออร์ลีอองส์ การลอบสังหารพระราชวงศ์ครั้งนี้เป็นผลทำให้ปัญหาสงครามเมืองยิ่งซับซ้อนหนักขึ้นไปอีกเป็นเวลาอีกหลายปีต่อมา พระราชินีกาเตรีนาทรงดีพระทัยที่ได้รับข่าวการเสียชีวิตของดยุกแห่งกีสโดยทรงกล่าวกับทูตจากเวนิสว่า “ถ้ามองเซอร์เสียชีวิตเสียก่อนหน้านี้ สันติภาพก็คงเกิดขึ้นเร็วกว่านี้แน่”เมื่อวันที่ 19 มีนาคม ค.ศ. 1563 สงครามก็ยุติด้วยการออกพระราชกฤษฎีกาอ็องบวซ (Edict of Amboise) หรือที่รู้จักกันว่า “พระราชกฤษฎีกาแห่งความสงบ” (Edict of Pacification) หลังจากนั้นพระราชินีกาเตรีนาก็ทรงต้องพึ่งกองทหารทั้งโรมันคาทอลิกและอูเกอโนท์ให้ยึดลาฟที่อูเกอโนท์ไปยกให้อังกฤษเมื่อเริ่มสงครามคืนจากอังกฤษ