อาการล้าเรื้อรัง
ระบบต่อมไร้ท่อที่ควบคุมโดยสมองส่วน hypothalamus (HPA-axis)

มีการลดลงของ corticotropin-releasing hormone (CRH) ซึ่งเป็นฮอร์โมนที่หลั่งออกมาจากสมองส่วน hypothalamus
ระดับ adrenocorticotropic hormone (ACTH) ซึ่งหลั่งออกมาจากต่อมใต้สมอง (pituitary gland) สูงขึ้น
ระดับ cortisol ซึ่งหลั่งออกมาจากต่อมหมวกไต (adrenal gland) ต่ำกว่าปกติ
จึงมีผู้ตั้งสมมุติฐานว่า ระบบประสาทต่อมไร้ท่อ (neuroendocrine) น่าจะมีส่วนเกี่ยวข้องกับความบกพร่องของพลกำลังและอารมณ์ของผู้ป่วยที่มีอาการนี้
นอกจากนี้ยังพบว่า 2 ใน 3 ของผู้ป่วยเหล่านี้มีอาการซึมเศร้าเล็กน้อยถึงปานกลาง จึงมีความเชื่อว่าเบื้องต้นของอาการนี้คือโรคทางจิตนำมาก่อน แล้วจึงเกิดความผิดปกติของของระบบประสาทต่อมไร้ท่อและระบบภูมิคุ้มกันตามมา
มีปัจจัยหลายอย่างที่เชื่อว่าเป็นสาเหตุ มีอาการหลากหลาย และมีการอธิบายโดยอาศัยสมมุติฐานและทฤษฎีต่างๆมากมายตามหลักฐานที่พบ แต่จนถึงปัจจุบันก็ยังไม่มีข้อสรุปที่ชัดเจน
จากรายงานทางการแพทย์ในอดีตพบอุบัติการณ์ประมาณ 2-8 คนต่อประชากรหนึ่งแสนคน ต่อมาเมื่อมีการศึกษาเพิ่มขึ้น บางรายงานพบอุบัติการณ์มากถึงกว่า 200 คนต่อประชากรหนึ่งแสนคน โดยพบในเพศหญิงมากกว่าชายประมาณ 2 เท่า และพบบ่อยช่วงอายุ 25-45 ปี แต่พบน้อยในเด็กและวัยกลางคน
อาการแสดงและการดำเนินโรคที่พบในผู้ป่วยส่วนใหญ่ คือผู้ป่วยมักเป็นผู้ที่สุขภาพดีมาก่อน ระยะแรกมีอาการคล้ายไข้หวัดใหญ่หรือมีความเครียดที่รุนแรงนำมาก่อน (เชื่อว่าปัจจัยเหล่านี้เป็นตัวกระตุ้นให้เกิด CFS) ตามมาด้วยอาการล้าสิ้นแรงที่สุดทานทน อาจมีอาการปวดศีรษะ เจ็บคอ เจ็บต่อมน้ำเหลือง ปวดกล้ามเนื้อ ปวดข้อ ครั่นเนื้อครั่นตัว ทำให้สันนิษฐานว่า CFS อาจเกิดจากโรคติดเชื้อ อาการต่างๆเหล่านี้ค่อยๆทุเลาลงในเวลาหลายสัปดาห์ ตามมาด้วยความผิดปกติของการนอน สมาธิไม่ดี ซึมเศร้า
จากอาการและการแสดงที่คลุมเครือยากแก่การวินิจฉัยเหล่านี้ เป็นเหตุให้มีการประชุมเพื่อระดมสมองของผู้เชี่ยวชาญสาขาวิชาต่างๆที่เกี่ยวข้อง โดยศูนย์ควบคุมและป้องกันโรคของอเมริกา (The U.S. Centers for Disease Control and Prevention) ซึ่งย่อว่า CDC ได้สรุปเกณฑ์การวินิจฉัยโรคเมื่อ ค.ศ. 1988 และมีการแก้ไขเพิ่มเติมอีกหลายครั้งหลังจากนั้น จนได้ข้อสรุปดังนี้
ผู้ป่วยต้องมีอาการทั้ง 2 ข้อต่อไปนี้อย่างน้อย 6 เดือนขึ้นไป
1. อิดโรย อ่อนเพลีย เหนื่อยล้ามากผิดปกติที่เป็นตลอดเวลาหรือทุเลาสลับกับทรุดลงโดยไม่ทราบสาเหตุ อาการอิดโรยอย่างมากนี้ไม่ได้เกิดตามหลังการออกกำลังกายหนักอย่างต่อเนื่อง และไม่บรรเทาหลังพักผ่อนอย่างเพียงพอแล้ว ไม่ว่าจะพักนานเพียงไรก็ไม่ทุเลา อีกทั้งได้แยกโรคต่างๆที่อาจมีอาการคล้ายคลึงกันออกไปแล้ว อาการอ่อนเพลียนี้ส่งผลกระทบอย่างมากต่อการงาน การศึกษา สังคม กิจกรรมส่วนตัว
2. มีอาการต่างๆตามหลังความอ่อนเพลียอย่างน้อย 4 อย่าง จากรายการต่อไปนี้
มีความบกพร่องของความจำระยะสั้น หรือสมาธิไม่ดี
เจ็บคอ
เจ็บต่อมน้ำเหลืองที่คอหรือรักแร้
ปวดกล้ามเนื้อ
ปวดข้อต่างๆหลายข้อโดยไม่มีการอักเสบ คือ บวม แดง ร้อน
ปวดศีรษะที่มีลักษณะการปวดและความรุนแรงต่างจากที่เคยเป็นมาก่อน
นอนหลับไม่สนิท นอนไม่เต็มอิ่ม ตื่นขึ้นมาไม่สดชื่น (unrefreshing sleep)
อ่อนเพลียไม่สบายตัวหลังออกแรง เป็นเวลานานเกิน 24 ชั่วโมง
นอกจากนี้ยังอาจมีอาการอื่นๆได้อีกหลายอย่าง เช่น ไข้ ครั่นเนื้อครั่นตัวคล้ายไข้หวัด ภูมิแพ้ เจ็บหน้าอก หายใจไม่สะดวก ไอเรื้อรัง อาการทางจิต ซึมเศร้า วิตกกังวล กระวนกระวาย ปวดเกร็งที่ท้อง คลื่นไส้ ท้องอืด ลำไส้แปรปรวน ท้องเสีย น้ำหนักขึ้นหรือลด ผื่นขึ้นตามตัว ชีพจรเร็ว หัวใจเต้นผิดจังหวะ เวียนศีรษะ ปากแห้ง ตาแห้ง ปวดหู เหงื่อออกกลางคืน ตอบสนองไวต่อกลิ่น เสียง แสงจ้า ความเย็น ยา อาหารบางชนิด แอลกอฮอล์ ฯลฯ
จนถึงปัจจุบันยังไม่มีวิธีทางห้องปฏิบัติการที่ใช้ในการวินิจฉัยโดยเฉพาะ สามารถวินิจฉัยจากอาการต่างๆดังกล่าวข้างต้น และแยกโรคอื่นที่มีอาการคล้ายคลึงกันออกไปก่อน
อาการที่แตกต่างกันเหล่านี้เป็นเหตุให้ผู้ป่วยไปพบแพทย์เฉพาะทางตามอาการเด่นและความเชื่อของตนเอง เช่น แพทย์เฉพาะทาง โรคภูมิแพ้ โรคข้อ โรคติดเชื้อ จิตแพทย์ หรือแพทย์ทางเลือกอื่น เช่น ทางสมุนไพร ผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร homeopaths ฯลฯ ผลสุดท้ายการรักษาวิธีต่างๆล้วนไม่ช่วยให้หายเป็นปกติ และอาจเกิดผลเสียตามมา
เมื่อสภาวะนี้เกิดขึ้นแล้ว อาการต่างๆมักดีขึ้นหรือเลวลงตามๆกันไป นั่นคือช่วงที่มีอาการอ่อนเพลียมากที่สุด อาการอื่นๆพลอยรุนแรงไปด้วย เช่น ปวดรุนแรง สมาธิไม่ดี จนไม่สามารถทำงานตามปกติได้ ความเครียดทางกายภาพและทางอารมณ์มักเป็นเป็นเหตุให้อาการทรุดลง