โรคซึมเศร้า
เหตุ > ทางชีวภาพ > สมมติฐานโมโนอะมีน

ยาแก้ซึมเศร้าโดยมากเพิ่มระดับสารสื่อประสาทแบบโมโนอะมีน (monoamine) อย่างน้อยชนิดหนึ่ง คือ เซโรโทนิน นอร์เอพิเนฟริน และโดพามีน โดยเพิ่มในช่องไซแนปส์ที่อยู่ระหว่างเซลล์ประสาทในสมอง
แต่ก็มียาบางอย่างที่มีผลต่อตัวรับโมโนอะมีน (monoamine receptor) โดยตรง
มีสมมติฐานว่า เซโรโทนินควบคุมระบบสารสื่อประสาทอื่น ๆ ดังนั้น ระดับที่ลดลงของเซโรโทนินอาจมีผลให้ระบบเหล่านั้นทำงานอย่างผิดปกติหรืออย่างผิดพลาด
ตามสมมติฐานนี้ (เรียกว่า permissive hypothesis) ความซึมเศร้าเกิดขึ้นเมื่อระดับต่ำของเซโรโทนินโปรโหมตนอร์เอพิเนฟริน ซึ่งเป็นสารสื่อประสาทอีกอย่างหนึ่งให้มีระดับต่ำลง
มียาแก้ซึมเศร้าที่เพิ่มระดับของนอร์เอพิเนฟรินโดยตรง เทียบกับอย่างอื่นอีกที่เพิ่มระดับโดพามีน ซึ่งเป็นสารสื่อประสาทแบบโมโนอะมีนอย่างที่สาม
สังเกตการณ์เหล่านี้รวม ๆ กันแล้วทำให้เกิดสมมติฐานโรคซึมเศร้าที่เรียกว่า สมมติฐานโมโนอะมีน (monoamine hypothesis)
ซึ่งแบบปัจจุบันสันนิษฐานว่า การขาดสารสื่อประสาทบางอย่างเป็นเหตุของลักษณะต่าง ๆ ของความซึมเศร้า คือ "นอร์เอพิเนฟรินอาจสัมพันธ์กับความตื่นตัวและความกระปรี้กระเปร่า รวมทั้งความวิตกกังวล ความใส่ใจ และความสนใจในชีวิต
เซโรโทนินอาจสัมพันธ์กับความวิตกกังวล ความหมกมุ่น และการควบคุมใจไม่ได้ (compulsion)
และโดพามีนอาจสัมพันธ์กับความใส่ใจ แรงจูงใจ ความรื่นเริงใจ และความพอใจ รวมทั้งความสนใจในชีวิต"
ผู้สนับสนุนทฤษฎีนี้แนะนำให้ใช้ยาแก้ซึมเศร้าที่มีฤทธิ์ต่อระบบที่แสดงอาการมากที่สุด
คือ คนไข้ที่วิตกกังวลและขัดเคือง ควรใช้ยาแบบ Selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) หรือ norepinephrine reuptake inhibitor และคนไข้ที่ไม่กระปรี้กระเปร่าหรือไม่ยินดีพอใจในชีวิต ควรจะได้ยาที่เพิ่มนอร์เอพิเนฟรินหรือโดพามีน
นอกจากข้อสังเกตทางคลินิกว่า ยาที่เพิ่มระดับโมโนอะมีนสามารถแก้ความซึมเศร้า ความก้าวหน้าของการศึกษาทางกรรมพันธุ์แสดงว่า ความแตกต่างของลักษณะทางพันธุกรรม (phenotypic variation) ในระบบสมองที่ใช้โมโนอะมีน อาจมีส่วนบ้างเกี่ยวกับความเสี่ยงต่อความซึมเศร้า
และถึงจะพบผลดังที่กล่าวมานี้ เหตุของความซึมเศร้าก็ไม่ใช่เป็นเรื่องการขาดโมโนอะมีนเพียงเท่านั้น
ใน 2 ทศวรรษที่ผ่านมา งานวิจัยได้ส่องให้เห็นถึงข้อจำกัดของสมมติฐานโมโนอะมีน และความไม่สมบูรณ์ในการอธิบายประเด็นต่าง ๆ ของสมมติฐานได้กลายเป็นเรื่องที่เด่นชัดในวงจิตแพทย์
ข้อโต้แย้งอย่างหนึ่งก็คือ การปรับอารมณ์ของยา Monoamine oxidase inhibitor และ SSRI ใช้เวลาเป็นอาทิตย์ ๆ กว่าจะเริ่มได้ผล แม้ว่าการเพิ่มระดับโมโนอะมีนจะปรากฏตั้งแต่ชั่วโมงแรก ๆ ที่เริ่มยา
ข้อโต้แย้งอีกอย่างหนึ่งอาศัยการทดลองยาที่ลดโมโนอะมีน
คือ แม้ว่าการลดระดับโมโนอะมีนในระบบประสาทอาจจะทำอารมณ์ของคนไข้ที่ไม่ได้ทานยาให้ซึมเศร้าลงนิดหน่อย แต่ว่ากลับไม่มีผลอะไรต่อคนปกติ
นอกจากนั้นแล้ว สมมติฐานโมโนอะมีนซึ่งจำกัดอยู่แล้ว ยังอธิบายอย่างง่าย ๆ เกินต่อสาธารณชนทั่วไปโดยเป็นวิธีการตลาด ที่เรียกอาการว่า เป็นการขาดความสมดุลทางเคมี (ในสมอง)
ในปี 2546 มีทฤษฎีใหม่เกี่ยวกับปฏิสัมพันธ์ของยีน-สิ่งแวดล้อม (GxE) ที่อธิบายว่า ทำไมความเครียดในชีวิตจึงเป็นตัวพยากรณ์อาการซึมเศร้าในบางคน แต่ไม่ใช่ทุกคน คือขึ้นอยู่กับความแตกต่างของอัลลีลใน serotonin-transporter-linked polymorphic region (5-HTTLPR)
แต่ว่างานวิเคราะห์อภิมานปี 2552 กลับแสดงว่า แม้ว่าเหตุการณ์เครียดในชีวิตจะสัมพันธ์กับความซึมเศร้า แต่ก็ไม่พบหลักฐานว่ามีความสัมพันธ์กับลักษณะทางพันธุกรรม 5-HTTLPR
และก็มีงานวิเคราะห์อภิมานปี 2552 อีกงานหนึ่งที่เห็นด้วยกับข้อสรุปหลัง
ส่วนงานทบทวนวรรณกรรมปี 2553 ในเรื่องนี้พบความสัมพันธ์อย่างเป็นระบบระหว่างวิธีที่ใช้วัดความทุกข์ยากทางสิ่งแวดล้อม (environmental adversity) กับผลของงานศึกษาต่าง ๆ 
และพบด้วยว่า งานวิเคราะห์อภิมานปี 2552 ทั้งสองงานเอนเอียงอย่างสำคัญต่องานศึกษาที่แสดงผลลบ ซึ่งใช้วิธีการวัดความทุกข์ยากโดยการแจ้งเอง (self-report)