เจ้าหญิงคริสตินาแห่งเดนมาร์ก
ดัชเชสแห่งมิลาน

ในวันที่ 23 กันยายน ค.ศ. 1533 ที่บรัสเซลส์ เจ้าหญิงคริสตินาทรงเสกสมรสผ่านตัวแทนของฟรานเชสโกที่ 2 สฟอร์ซา ดยุกแห่งมิลาน ซึ่งผู้แทนคือ เคานท์มัสซิมิเลียโน สแตมปา ในวันที่ 3 พฤษภาคม ค.ศ. 1534 เจ้าหญิงคริสตินาเสด็จเข้ามิลานอย่างเป็นทางการท่ามกลางการเฉลิมฉลองอย่างยิ่งใหญ่ ในวันที่ 4 พฤษภาคม พิธีเสกสมรสครั้งที่สองได้ถูกจัดขึ้นที่ห้องโถงแห่งร็อคเช็ตตา ความสัมพันธ์ระหว่างเจ้าหญิงคริสตินากับดยุกฟรานเชสโกเป็นไปได้ด้วยดี และพระองค์ก็ทรงเป็นที่นิยมในมิลาน ซึ่งทรงได้รับการยกย่องว่าเป็นสัญลักษณ์ของสันติภาพและความหวังในอนาคตหลังจากต้องผ่านสงครามมานานหลายทศวรรษ และพระสิริโฉมของพระองค์ก็ได้รับการกล่าวขาน เจ้าหญิงทรงโปรดการล่าสัตว์และพระราชวังได้มีการประดับประดาใหม่และทำให้สวยงามเพื่อเป็นเกียรติแก่พระองค์ เมื่อครั้งที่พระองค์ทรงได้รับการปกครองราชสำนักของพระนางเอง หัวหน้านางสนองพระโอษฐ์คือ ฟรานเชสกา ปาเลโอโลกาแห่งมอนต์เฟอร์ราต ซึ่งเป็นชายาในคอนสแตนติน โคมเนนัส องค์อธิปัตย์เพียงในนามแห่งมาซิโดเนีย ซึ่งจะกลายเป็นหนึ่งในพระสหายที่ใกล้ชิดพระองค์ตลอดพระชนม์ชีพ ดยุกฟรานเชสโกที่ 2 สฟอร์ซาในช่วงนั้นอ่อนแอลงมาก ซึ่งสุขภาพของดยุกไม่ดีขึ้นเลยหลังจากที่รอดชีวิตจากการถูกลอบวางยาพิษเมื่อหลายปีก่อน และมีความกังวลว่าดยุกจะไม่สามารถมีบุตรได้ และอาจจะสิ้นชีพิตักษัยโดยปราศจากทายาท ตามข้อตกลงในการเสกสมรส ดัชชีมิลานจะกลายเป็นส่วนหนึ่งของจักรวรรดิหากไม่มีทายาทสืบต่อ เจ้าหญิงและฟรานเชสโกไม่ทรงมีบุตรร่วมกัน
ดยุกฟรานเชสโกที่ 2 สฟอร์ซา สิ้นชีพิตักษัยในเดือนตุลาคม ค.ศ. 1535 ทำให้ดัชเชสคริสตินาทรงเป็นม่ายขณะมีพระชนมายุ 13 พรรษา สิทธิของพระองค์ในฐานะที่ทรงเป็นม่ายคือสิทธิในเมืองทอร์โทนายังคงถูกรักษาไว้ ในขณะที่ดัชชีถูกผนวกเข้ากับจักรวรรดิ อย่างไรก็ตาม เคานท์มัสซิมิเลียโน สแตมปายังคงเป็นผู้รักษาการปราสาทมิลาน และดัชเชสคริสตินายังคงประทับอยู่ในที่พำนักของดัชชี จักรพรรดิคาร์ลที่ 5 ยังคงสนับสนุนความปรารถนาที่จะประทับอยู่ในมิลานของพระองค์ ซึ่งพระองค์ทรงเป็นที่นิยมชมชอบในที่นั่นและการดำรงอยู่ของพระนางได้ถูกมองว่าทรงเป็นการคุ้มครองเอกราชและความสงบของมิลาน ด้วยหนทางที่ต้องการรักษาเอกราชของมิลานไว้ สแตมปาแนะนำให้เจ้าหญิงเสกสมรสกับเจ้าชายลูโดวิโกแห่งซาวอย รัชทายาทแห่งราชบัลลังก์ซาวอย พระโอรสในชาร์ลที่ 3 ดยุกแห่งซาวอย แต่แผนการนี้ล้มเหลวเนื่องจากเจ้าชายสิ้นพระชนม์ในเวลาไม่นานหลังจากนี้  สมเด็จพระสันตะปาปาปอลที่ 3 ทรงแนะนำให้เจ้าหญิงคริสตินาเสกสมรสกับโอรสในเซซิเลีย ฟาร์เนเซ พระนัดดาของพระองค์ ผู้ซึ่งอายุมากกว่าพระนางไม่กี่ปี และเป็นบุคคลที่อยู่ภายใต้การอุปถัมภ์ของพระนางในฐานะโอรสอุปถัมภ์ที่ราชสำนักมิลานหลังจากมารดาของเขาเสียชีวิต เมื่อพระเจ้าฟร็องซัวที่ 1 แห่งฝรั่งเศสทรงอ้างสิทธิในบัลลังก์มิลานในนามของพระโอรสอีกครั้ง คือ อ็องรี ดยุกแห่งออร์เลออง ได้มีการแนะนำให้เจ้าหญิงเสกสมรสกับพระโอรสองค์เล็กในกษัตริย์ฝรั่งเศส คือ ดยุกแห่งอองกูแลม แต่จักรพรรดิคาร์ลที่ 5 ทรงปฏิเสธแผนการนี้เว้นเสียแต่ว่าจะเปลี่ยนตัวจากดยุกแห่งอองกูแลมมาเป็นดยุกแห่งออร์เลออง ซึ่งจะทำให้ได้รับดัชชีมิลาน และจะเป็นการยอมรับสิทธิของฝรั่งเศสในมิลาน เจ้าหญิงคริสตินาทรงให้การต้อนรับเจ้าหญิงเบียทริซแห่งโปรตุเกส ดัชเชสแห่งซาวอยในตอนที่ซาวอยถูกกองทัพฝรั่งเศสยึดครอง และทรงประทับร่วมด้วยในคราวที่มีการพบปะกันระหว่างดัชเชสเบียทริซกับจักรพรรดิในปาวีอา เดือนพฤษภาคม ค.ศ. 1536 ในเดือนธันวาคมของปีนั้น มิลานได้ถูกรวมเข้ากับพระราชอำนาจของจักรวรรดิอย่างเป็นทางการ และเจ้าหญิงคริสตินาทรงต้องย้ายไปยังปาวีอา ก่อนที่จะเสด็จไป พระองค์ทรงได้รับตำแหน่งเลดีแห่งทอร์โทนา และทรงมีผู้ว่าราชการเมืองที่ทำหน้าที่บริหารจัดการเมืองที่ทรงได้รับมาจากราชทรัพย์ของพระสวามี
ในเดือนตุลาคม ค.ศ. 1537 เจ้าหญิงคริสตินาเสด็จไปยังราชสำนักของพระมาตุจฉา ซึ่งเป็นผู้สำเร็จราชการในประเทศต่ำ คือ สมเด็จพระพันปีหลวงแมรีแห่งฮังการี ระหว่างทางที่อินส์บรุค พระองค์ได้เสด็จเยี่ยมพระเชษฐภคินีที่รัฐผู้คัดเลือกพาลาทิเนตก่อนที่จะเสด็จถึงบรัสเซลส์ในเดือนธันวาคม เจ้าหญิงคริสตินาทรงเป็นพระนัดดาองค์โปรดในพระพันปีหลวงแมรี