กาเตรีนา เด เมดีชี
พระชนนี > รัชสมัยของพระเจ้าอ็องรีที่ 3

สองปีต่อมาพระราชินีกาเตรีนาก็ทรงประสบปัญหาใหม่เมื่อพระเจ้าชาร์ล 9 เสด็จสวรรคตเมื่อพระชนมายุได้เพียง 23 พรรษา พระราชดำรัสขสุดท้ายของพระองค์คือ “โอ้, สมเด็จแม่” วันก่อนที่จะเสด็จสวรรคตพระเจ้าชาร์ลทรงแต่งตั้งพระราชินีกาเตรีนาให้เป็นผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์เพราะพระอนุชาดยุกแห่งอองชูผู้เป็นรัชทายาทยังประทับอยู่ในโปแลนด์ ซึ่งเป็นราชอาณาจักรที่พระองค์ทรงได้รับเลือกให้เป็นกษัตริย์ในปีก่อนหน้านั้น พระราชินีกาเตรีนาทรงพระราชสาส์นถึงอ็องรีว่า: “ฉันมีความโทมนัสที่ต้องเป็นพยานในเหตุการณ์และความรักที่ทรงแสดงต่อฉันในนาทีสุดท้าย ...สิ่งที่ช่วยปลอบประโลมฉันในขณะนี้ก็คือการที่จะได้เห็นเจ้าเพียงอีกไม่นานนัก, เพราะราชอาณาจักร (ฝรั่งเศส) ต้องการตัวเจ้า, และได้เห็นว่าเจ้ามีสุขภาพพลานามัยดี, เพราะถ้าฉันเสียเจ้าไปอีกคน, ฉันก็คงจะฝังตัวเองทั้งเป็นกับเจ้า”
อ็องรีเป็นพระโอรสองค์โปรดที่สุดของพระราชินีกาเตรีนา พระองค์ต่างจากพระเชษฐาตรงที่ทรงเป็นผู้ใหญ่แล้วเมื่อได้ราชบัลลังก์และมีพระสุขภาพพลานามัยที่ดีกว่าเพียงแต่ปอดอ่อนแอกว่าและทรงเหนื่อยง่าย แต่ไม่ทรงมีความสามารถทางด้านการปกครองและทรงต้องพึ่งพระราชมารดากับคณะที่ปรึกษาจนสองสามอาทิตย์ก่อนที่พระราชินีกาเตรีนาจะเสด็จสวรรคต อ็องรีมักจะซ่อนพระองค์จากการปกครองบ้านเมืองด้วยการทรงมุ่งมั่นในความเคร่งครัดทางศาสนาโดยทรงเดินทางไปแสวงบุญบ้างหรือ เฆี่ยนพระองค์เอง (Flagellation) บ้าง
อ็องรีทรงเสกสมรสกับหลุยส์แห่งลอร์แรน-โวเดมองท์ (Louise de Lorraine-Vaudémont) ในเดือนกุมภาพันธ์ ค.ศ. 1575สองวันหลังจากวันราชาภิเศก การทรงเสกสมรสของพระองค์ทำให้แผนการจัดการเสกสมรสกับเจ้าหญิงต่างประเทศเพื่อผลประโยชน์ทางการเมืองของพระราชมารดาต้องผิดไป  ขณะเดียวกันข่าวลือที่ว่าไม่ทรงสามารถมีพระราชโอรสธิดาได้ก็เริ่มหนาหูขึ้นทุกวัน
ซาวิอาติราชทูตของสมเด็จพระสันตปาปาตั้งข้อสังเกตว่า “จากการสังเกตเห็นจะยากที่จะมีพระราชโอรสธิดา ... แพทย์และผู้มีความคุ้นเคยกับพระองค์กล่าวว่าทรงมีสุขภาพพลานามัยที่ไม่ไคร่ดีนักและคงจะไม่มีชีวิตอยู่นานนัก”  เมื่อเวลาผ่านไปโอกาสที่จะมีพระราชโอรสธิดาก็ยิ่งน้อยลง ฟร็องซัว ดยุกแห่งอ็องฌู (François, Duke of Anjou) พระราชโอรสองค์สุดท้องของพระราชินีกาเตรีนาหรือที่เรียกกันสั้นๆ ว่า “เมอซิเยอร์” ก็เริ่มแสดงพระองค์เป็นรัชทายาทโดยทรงใช้ความเป็นอนาธิปไตยของบ้านเมืองและสงครามกลางเมืองเป็นเครื่องมือ ซึ่งในขณะนั้นจุดประสงค์ไม่เพียงแต่จะเป็นการต่อสู้ในเรื่องความขัดแย้งทางศาสนาแต่เป็นการต่อสู้เพื่อแย่งอำนาจกันในบรรดาชนชั้นปกครองด้วย พระราชินีกาเตรีนาทรงพยายามทุกวิถีทางที่จะไม่ให้ฟร็องซัวเตลิด ในโอกาสหนึ่งในเดือนมีนาคม ค.ศ. 1578 ทรงเรียกฟร็องซัวมาสั่งสอนถึงหกชั่วโมงรวดถึงอันตรายในความประพฤติของพระองค์
ในปี ค.ศ. 1576 ฟร็องซัวทรงสร้างความไม่มั่นคงต่อราชบัลลังก์ของอ็องรีโดยทรงไปเป็นพันธมิตรกับกลุ่มเจ้าชายโปรเตสแตนต์ผู้เป็นปรปักษ์ต่อแผ่นดิน เมื่อวันที่ 6 พฤษภาคม ค.ศ. 1576 พระราชินีกาเตรีนาทรงยอมรับข้อเรียกร้องเกือบทั้งหมดของกลุ่มอูเกอโนท์ในพระราชกฤษฎีกาบิวลี (Edict of Beaulieu) หรือที่รู้จักกันในชื่อ “ (พระราชกฤษฎีกา) ความสันติสุขของเมอซิเยอร์” เพราะเชื่อกันว่าฟร็องซัวเป็นผู้ทรงหนุนให้ทางฝ่ายปกครองยอมรับ ฟร็องซัวสิ้นพระชนม์ด้วยวัณโรคเมื่อเดือนมิถุนายน  ค.ศ. 1584 หลังจากที่ทรงเข้าร่วมในสงครามในบริเวณเนเธอร์แลนด์ที่กองทัพของพระองค์พ่ายแพ้อย่างย่อยยับและถูกสังหารหมู่ วันรุ่งขึ้นพระราชินีกาเตรีนาทรงพระอักษร: “ฉันรู้สึกเหมือนจะตายที่ต้องมีชีวิตยืนยาวอยู่จนต้องเห็นใครต่อใครตายไปต่อหน้าฉัน, แม้ว่าจะทราบว่าเป็นความประสงค์ของพระเจ้าที่ต้องเชื่อฟัง, ว่าท่านทรงเป็นเจ้าของทุกสิ่งทุกอย่าง และทรงให้ลูกมาตราบเท่าที่มีพระประสงค์จะให้มา” ความตายของพระราชโอรสองค์สุดท้องทำให้แผนการพระองค์ในการสร้างเสริมอำนาจของราชวงศ์วาลัวส์ต้องมาสิ้นสุดลง ตามกฎบัตรซาลลิคที่บ่งว่าบุตรชายเท่านั้นที่มีสิทธิในการครองราชบัลลังก์ ฉะนั้นอ็องรีแห่งนาวาร์พระสวามีของมาร์เกอรีตพระราชธิดาผู้เป็นอูเกอโนท์จึงกลายเป็นรัชทายาทโดยพฤตินัย (Heir Presumptive) ของราชบัลลังก์ฝรั่งเศส
อย่างน้อยพระราชินีกาเตรีนาก็ยังมีความรอบคอบในการจัดการเสกสมรสให้กับมาร์เกอรีตพระราชธิดาองค์สุดท้องกับอ็องรีแห่งนาวาร์ แต่มาร์เกอรีตก็ทรงก่อปัญหาต่างๆ ให้แก่พระราชินีกาเตรีนาพอๆ กับฟร็องซัว ในปี ค.ศ. 1582 มาร์เกอรีตเสด็จกลับราชสำนักฝรั่งเศสโดยไม่มีพระสวามีเสด็จตามมาด้วย พระราชินีกาเตรีนาทรงพระสุรเสียงเมื่อพระราชธิดาทรงไปมีคนรัก และทรงส่ง ปอมปองน์ เด เบลเลวฟร์ (Pomponne de Bellièvre) ไปนาวาร์เพื่อจัดการการส่งตัวมาร์เกอรีตกลับนาวาร์ ในปี ค.ศ. 1585 มาร์เกอรีตก็หนีจากนาวาร์อีกครั้ง ครั้งนี้ทรงไปพำนักอยู่ที่ตำหนักส่วนพระองค์ที่อาจอง (Agen) แต่ก็ยังทรงอ้อนวอนขอเงินสำหรับเป็นค่าใช้จ่ายจากพระมารดา พระราชินีกาเตรีนาทรงส่งให้แต่เพียงพอใช้ “พอให้พอมีข้าวกิน” จากนั้นมาร์เกอรีตก็ย้ายไปป้อมคาร์ลาท์และไปมีคนรักชื่อดอบิแย็ค (d'Aubiac)  พระราชินีกาเตรีนาทรงของให้อ็องรีช่วยก่อนที่มาร์เกอรีตจะทำความเสียหายให้แก่ราชตระกูลมากขึ้น ในเดือนตุลาคม ค.ศ. 1586 อ็องรีจึงสั่งให้จำขังมาร์เกอรีตในวังดูซอง (Château d'Usson) ส่วนดอบิแย็คถูกประหารชีวิตแต่มิใช่ต่อหน้ามาร์เกอรีตอย่างที่พระราชินีกาเตรีนามีพระประสงค์ หลังจากนั้นพระราชินีกาเตรีนาทรงตัดมาร์เกอรีตจากพินัยกรรมและไม่ได้มีโอกาสได้พบกันอีกจนสิ้นพระชนม์
พระราชินีกาเตรีนาไม่ทรงสามารถควบคุมอ็องรีเช่นเดียวกับที่เคยทรงควบคุมพระเจ้าฟร็องซัวและพระเจ้าชาร์ลก่อนหน้านั้นได้ บทบาทของพระองค์จึงเป็นแต่เพียงผู้นำในการบริหารและการทูต เสด็จประพาสบริเวณต่างๆ ในราชอาณาจักรอย่างกว้างขวางเพื่อทรงใช้อำนาจในความพยายามในการหลีกเลี่ยงสงคราม ในปี ค.ศ. 1578 ทรงพยายามสร้างความสงบทางด้านใต้ เมื่อมีพระชนมายุได้ 59 พรรษาทรงใช้เวลาเดินทางสิบแปดเดือนทั่วทางใต้ของฝรั่งเศสเพื่อพบปะกับผู้นำกลุ่มอูเกอโนท์ตัวต่อตัว พระราชวิริยะอุตสาหะทำให้ประชาชนเริ่มเปลี่ยนใจหันมาจงรักภักดีต่อพระองค์มากขึ้น เมื่อเสด็จกลับปารีสในปี ค.ศ. 1579 พระองค์ก็ทรงได้รับการต้อนรับจากประชาชนและรัฐสภา  เจโรลาโม ลิโปมานโนราชทูตจากเวนิสบรรยายว่า: “ทรงเป็นผู้ที่ไม่รู้จักเหน็ดเหนื่อย, ทรงเกิดมาเพื่อปกครองประชาชนที่เอาไม่อยู่อย่างชาวฝรั่งเศส: แต่เดี๋ยวนี้พวกเขาก็เริ่มรู้คุณค่าของพระองค์ในคุณธรรม, ในพระสงค์ในความต้องการที่จะสมานฉันท์ และเศร้าใจที่มิได้รู้คุณค่าของพระองค์ก่อนหน้านั้น” แต่อย่างไรก็ตามพระราชินีกาเตรีนาก็มิได้ทรงพระเนตรบอดเพราะเมื่อวันที่ 25 พฤศจิกายน ค.ศ. 1579 พระองค์ก็ทรงเขียนเตือนอ็องรีถึงการก่อความไม่สงบที่จะเกิดขึ้นและกล่าวว่าถ้าผู้ใดทูลอย่างอื่นผู้นั้นก็โกหก