หลอดลมฝอยอักเสบทั่วแบบกระจาย
สาเหตุ

DPB เป็นโรคที่ยังไม่ทราบสาเหตุ [en] กล่าวคือ ยังไม่พบกลไกทางสรีรวิทยา ปัจจัยทางสิ่งแวดล้อม หรือเชื้อก่อโรคที่ทำให้เกิดโรคนี้ อย่างไรก็ดี มีปัจจัยหลายอย่างที่พบว่าน่าจะมีความสัมพันธ์กับพยาธิกำเนิดของโรคนี้
ในสายพันธุกรรมของมนุษย์จะมีส่วนหนึ่งของสายพันธุกรรมที่เรียกว่า MHC ซึ่งนอกจากจะพบได้ในมนุษย์แล้วยังพบในสัตว์มีกระดูกสันหลังอีกหลายชนิด บริเวณนี้ทำหน้าที่เกี่ยวกับภูมิคุ้มกัน โดยในมนุษย์จะพบอยู่บนโครโมโซมคู่ที่ 6 [en] หน่วยย่อยของ MHC ที่เรียกว่า HLA [en] ทำหน้าที่ควบคุมระบบนำเสนอแอนติเจนต่อเซลล์ภูมิคุ้มกัน ซึ่งเป็นกลไกส่วนหนึ่งของระบบภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวเพื่อป้องกันร่างกายจากเชื้อไวรัสและเชื้อแบคทีเรีย เมื่อเซลล์ถูกรุกรานโดยเชื้อก่อโรคเหล่านี้ บางเซลล์จะสามารถนำชิ้นส่วนโปรตีนของเชื้อก่อโรคไปนำเสนอไว้บนผิวเซลล์ เรียกว่า การนำเสนอแอนติเจน [en] เซลล์ที่ติดเชื้อนี้จะแสดงตัวเป็นเป้าหมายของเซลล์ทีคิลเลอร์ ซึ่งจะทำลายเซลล์ที่ติดเชื้อเพื่อกำจัดเชื้อออกจากร่างกาย
ความผิดปกติทางพันธุกรรมที่สร้างความเสี่ยงในการเกิด DPB ถูกค้นพบว่าเป็นแฮโพลไทป์ [en] ของ HLA สองแฮโพลไทป์ด้วยกัน ซึ่งสองแฮโพลไทป์นี้พบได้บ่อยในคนเชื้อสายเอเชียตะวันออก ได้แก่ HLA-B54 [en] ซึ่งสัมพันธ์กับการเกิด DPB ในชาวญี่ปุ่น และ HLA-A11 [en] ซึ่งสัมพันธ์กับการเกิด DPB ในชาวเกาหลี สารพันธุกรรมหลายตัวของ HLA class [en] มีส่วนเกี่ยวข้องกับ DPB โดยทำให้มีความเสี่ยงในการเกิดโรคเพิ่มขึ้น การค้นหาสารพันธุกรรม DPB ใน HLA ที่มีพันธุกรรมคล้ายคลึงกันในผู้ป่วยชาวเกาหลีและชาวญี่ปุ่น พบว่าการกลายพันธุ์ของยีนที่คาดว่าสร้างความเสี่ยงในการเกิดโรคอยู่ระหว่าง HLA-B [en] และ HLA-A [en] เกิดขึ้นบนโครโมโซมที่มีทั้ง HLA-B54 และ HLA-A11 นอกจากนี้การรวมกันใหม่ของยีนจำนวนมากรอบ  ๆ ตำแหน่งของโรค อาจส่งผลให้เกิดโรคที่เกี่ยวข้องกับ HLA-B54 และ HLA-A11 ขึ้นได้ จากการศึกษาเพิ่มเติม สรุปได้ว่ายีนที่สร้างความเสี่ยงในการเกิด DPB มีตำแหน่งใกล้กับตำแหน่งของ HLA-B บนโครโมโซมคู่ที่ 6 (6p21.3) ภายในบริเวณนี้ยังมีการค้นหาสาเหตุทางพันธุกรรมของโรคนี้ต่อไป
เนื่องจากยีนจำนวนมากที่เกี่ยวข้องกับ HLA ยังคงไม่สามารถระบุได้ การโคลนตำแหน่ง [en] (วิธีการที่ใช้ในการระบุยีน เมื่อทราบตำแหน่งบนโครโมโซม) จึงถูกนำมาใช้เพื่อระบุว่ายีนที่คล้ายมิวซิน [en] มีความเกี่ยวข้องกับ DPB มีการตรวจสอบโรคที่เกิดจากยีน HLA ที่เสี่ยงต่อ DPB พบว่ากลุ่มอาการของโรคลิมโฟไซต์เปลือย I [en] (BLS I) มีความคล้ายกับ DPB รวมถึงไซนัสอักเสบเรื้อรัง หลอดลมอักเสบและการมีอยู่ของ H. influenzae เช่นเดียวกับ DPB BLS I ตอบสนองได้ดีเมื่อได้รับการรักษาด้วยอีริโทรมัยซิน เนื่องจากโรคทั้งสอง (DPB และ BLS I) มีความคล้ายคลึงกัน จึงใช้วิธีรักษาแบบเดียวกันได้ และพบว่ายีนที่เกี่ยวข้องกับ BLS I อยู่ในบริเวณที่ก่อให้เกิด DPB ของ HLA ทำให้ยีนที่เกี่ยวข้องกับ DPB แคบลง ปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อม เช่น การสูดดมควันพิษและการสูบบุหรี่ ไม่ถูกเชื่อว่ามีผลต่อการเกิด DPB และปัจจัยอื่น  ๆ ที่ไม่ใช่ทางพันธุกรรม เช่น แบคทีเรียหรือไวรัส ยังคงไม่ถูกตัดออกจากการตั้งข้อสังเกต
ซิสติกไฟโบรซิส (CF) ซึ่งเป็นโรคปอดที่ส่งผลต่อระบบอื่น  ๆ ด้วย ถูกตั้งข้อสังเกตว่าเป็นสาเหตุทางพันธุกรรมของ DPB ด้วยเหตุผลหลายประการ เนื่องจากอาการของโรค CF คล้ายกันกับ DPB เช่น ทำให้เกิดการอักเสบของปอดอย่างรุนแรง การผลิตเมือกออกมามาก การติดเชื้อ และมีความเด่นทางพันธุกรรมในกลุ่มคนผิวขาว ในขณะที่ DPB พบในหมู่ชาวเอเชียตะวันออก CF ส่งผลกระทบต่อผู้คนเชื้อสายยุโรปเป็นส่วนใหญ่ แม้ว่าจะไม่มียีนใดที่เกี่ยวข้องกับเป็นสาเหตุของ DPB แต่การกลายพันธุ์ในยีนเฉพาะ ซึ่งทำให้เกิด CF มีแนวโน้มที่จะเกิดขึ้นในชาวยุโรปมากกว่า การกลายพันธุ์ในยีนที่ก่อให้เกิด CF ไม่ใช่ปัจจัยใน DPB แต่การกลายพันธุ์ที่มีลักษณะเฉพาะในยีนนี้เกิดขึ้นในชาวเอเชียจำนวนมาก โดยไม่จำเป็นต้องได้รับผลกระทบจากโรคใดโรคหนึ่ง ซึ่งอยู่ระหว่างการตรวจสอบว่าการกลายพันธุ์ใด  ๆ ของยีนนี้ส่งผลต่อ DPB ได้หรือไม่