베네치아 공화국의 역사
캉브레 동맹, 레판토 해전 및 키프로스 상실

1499년 베네치아는 밀라노에 대항하여 프랑스의 루이 12세와 연합하여 크레모나를 획득한다. 같은 해에 오스만 제국 황제는 레판토를 공격하기 위하여 육군을 기동하며, 이를 바다에서 지원하기 위하여 대선단을 파견한다. 선원이라기보다는 상인 또는 외교관에 가까웠던 안토니오 그리마니(당시 제독, 1521년~1523년 도제)는 1499년 총키오 전투에서 패배한다. 오스만은 다시 프리울리를 유린했다. 베네치아는 오스만과의, 그리고 바다에서의 전면전을 꺼려 레판토, 모도네 및 코로네를 포기한다.
베네치아는 무역을 통하여 부유해졌으나, 또한 베네치아의 길드는 우수한 품질의 비단, 양단, 금세공품, 갑주,유리구슬, 안경 등을 생산하기도 했다. 그러나 베네치아는 무역 및 해양에 쏟아야 할 관심을 로마냐 지역의 미묘한 상황으로도 분산시켜야 했다. 당시 로마냐 지방은 이탈리아에서 가장 부유한 지역 중 하나로, 명목상으로는 교황령이었지만 실질적으로는 교황군이 다루기 힘든 영주령이 할거했다. 베네치아 영토를 목표로 1508년 교황 율리오 2세를 수장으로 하는 캉브레 동맹이 결성되었다. 교황은 로마냐를, 신성로마제국 막시밀리안 1세는 프리울리와 베네토를, 에스파냐는 아풀리아의 항구들을, 프랑스 왕은 크레모나를, 헝가리 왕은 달마티아를, 그리고 그 외 참가자는 나름대로의 영토를 원했다. 이 거대한 군사에 대한 베네치아의 공격은 프랑스에서 시작되었다. 1509년 5월 14일 베네치아는 기아라 다다에서 벌어진 아냐델로 전투에서 패배하였으며, 이는 베네치아 역사상 가장 치욕적인 패배 중 하나이다. 프랑스군 및 신성로마제국군은 베네토를 점거하였으며, 베네치아는 외교를 통하여 이러한 곤란을 벗어나려 했다. 에스파냐와 관계 회복을 위하여 아풀리아의 항구들은 할양되었으며, 교황 율리오 2세는 당시 프랑스 또는 오스만 제국 같은 대국을 상대할 수 있는 유일한 이탈리아 국가인 베네치아를 완전히 파괴할 경우 발생할 위험에 대해 곧 인지하였다. 대륙 본토의 시민들은 성 마르코를 연호하며 봉기하였고, 안드레아 그리티는 1509년 7월 파도바를 탈환한 후 신성로마제국군과의 포위전에서 이를 성공적으로 지켜냈다. 에스파냐와 교황은 프랑스와의 동맹을 중단했고, 베네치아는 브레시아와 베로나를 프랑스로부터 다시 얻어냈다. 7년간의 소모적인 전쟁이 종결된 후 공화국은 아다 강까지의 본토 지배령을 다시 획득하였다. 결국 승리로 끝나기는 했으나, 1509년 겪은 일련의 패배는 베네치아의 확장 시대가 끝났음을 알려준다.
베네치아 태생의 외교관이자 추기경(lay cardinal)이었던 가스파로 콘타리니가 쓴 베네치아 공화국과 관직 De Magistratibus et Republica Venetorum(1544)는 베네치아의 사법 절차와 관련한 찬사와 관심을 명확하게 보여준다. 또한 이 책은 베네치아가 독립을 유지하고 이탈리아의 독립성이 상실되는 상황에 대해 저항하며, 또한 캉브레 동맹 전쟁을 피해 없이 종결해 낸 것에 대한 놀라움을 외국인의 관점에서 보여준다. 콘타리니는 위대한 베네치아의 비밀은 아리스토텔레스가 제시한 세 가지 정부 형태, 즉 군주정, 과두정, 민주정이 융합된 정치 체제에 있다고 주장했다. 그의 의견에 따르면 국회는 “민주적” 부분이고, 원로원과 10인 위원회는 과두제적이며, 도제는 군주제를 상징한다. 베네치아 정부 내에서 이 세 원칙의 조합은 정치 체제의 기능을 완벽에 가깝게 했다. 같은 시기 빛나는 경력을 가진 정치가이며 유명한 역사가인 마리노 사누도는 가난한 귀족의 증가로 발생한 부패를 한탄했다.
프랑스와 에스파냐 사이에서 이탈리아 내 패권을 잡기 위해 노력한 결과 베네치아는 에스파냐 쪽으로 기울었다. 공화국은 당대 초강대국인 합스부르크가의 신성로마제국-에스파냐와 투르크의 사이에서 유럽 내 중립을 표면적으로 지키는 외교전략을 채택하였으며, 오스만 제국에 대해서는 수세적인 입장을 견지하였다. 베네치아의 해상 지원은 에스파냐에는 잠재적인 도움은 되었으나, 에스파냐는 베네치아가 레반트에서의 입지를 강화하는 것을 용인해야 할 정도로 이를 이용하지는 않았다. 이는 베네치아가 이탈리아 국가 중 유일하게 에스파냐에 실질적으로 종속되지 않은 상황에서, 이탈리아 내부로도 영향력을 확대하는 결과를 낳을 수 있기 때문이었다. 1537년~1540년간 벌어진 터키와의 3차전에서 베네치아는 신성로마제국 황제 겸 스페인 국왕 카를 5세와 연합했다. 스페인 해군 총사령관이자 연합 함대의 총사령관인 안드레아 도리아는 1538년 프레베자 해전에서 패배하였으며, 2년 후 베네치아는 오스만 제국에게 낙소스 공국의 지배권을 사누도 가문으로부터 이양하는 것을 조건으로 평화협정을 체결한다. 프레베자 해전 이후로 지중해에서의 우위는 오스만 제국으로 넘어간다.
바다의 지배가 어려워지면서 또다른 변화가 발생했다. 1545년까지 갤리선의 노잡이는 봉급을 받는 자유 선원이었다. 이들은 원래 베네치아인으로 구성되었으나 후에는 달마티아인, 크레타인, 그리스인이 대거 합류하였다. 선원을 충분히 고용하기 힘들게 되자 베네치아는 타국 해군이 이미 하고 있었듯이 노잡이를 징발하여 쇠사슬로 자리에 묶게 되었다.이렇게 운영된 베네치아 최초의 갤리선 선장은 크리스토포로 다 카날이다. 1563년까지 베네치아 인구는 약 16만 8천명까지 감소한다.
1570년 다시 오스만 제국과의 전쟁이 발발하여, 베네치아, 에스파냐, 교황령은 신성 동맹을 결성하고, 총 208척의 갤리선의 대선단을 구성한다. 이 중 110척은 세바스티아노 베니에르가 이끄는 베네치아 선박으로, 연합함대의 총사령관은 카를 5세의 사생아이자 펠리페 2세의 이복동생인 오스트리아 공 돈 후안이었다. 오스만 함대는 숫자로는 연합함대와 동등하였으며, 아드리아해를 거슬러 올라 레시나까지 전진한 후 보급을 위하여 파트라스 만의 레판토로 복귀하였다. 연합함대는 메시나에 집결하여 1571년 10월 7일 오스만 함대와 격돌, 레판토 해전에서 승리하고 나포한 갤리선 117척을 배분하였다. 그러나 이를 통하여 베네치아가 얻은 전략적 이익은 없었다. 펠리페 2세는 동지중해 및 아프리카에서의 세력 균형에 관심을 두어, 함대가 레반트에 관련되는 것을 원하지 않았다. 키프로스에 남은 마지막 베네치아 요새인 파마구스타는 1570년 오스만의 공격을 받고 레판토 해전 이전에 항복하였다. 오스만 사령관 랄라 카라 무스타파 파샤는 베네치아측 총사령관 마르칸토니오 브라가딘의 가죽을 산채로 벗겼다. 키프로스의 상실은 1573년 강화시 추인되었다. 1575년 베네치아의 인구는 17만 5천명이었으나, 1581년까지는 12만 4천명으로 감소하였다.