코넬리아 디란지 증후군
코넬리아디란지증후군의 재발생빈도와 배아 및 태아에 대한 유전자검사의 의미

CdLS 환자의 정상부모가 다시 CdLS 아이를 출산할 확률은 1/10,000보다 높다. 연구자에 따라 다르지만 최대 2% 미만으로 보고 있다. 이것은 생식세포 모자이시즘(Germline Mosaicism)에 의한 것으로, 드물지만 부모가 체세포가 아닌 생식세포에만 변이를 갖고 있을 경우, 부모에게는 임상적 증상이 발현되지 않으며 유전자검사에서도 나타나지 않지만 본인의 생식세포에서 생산되는 정자와 난자에 변이가 존재함으로 인해 CdLS 아이를 낳을 확률이 최대 50%에 이르기 때문이다. CdLS 자녀의 정확한 유전자변이를 알고 있을 때는 임신계획시 적절한 진단을 통해 재발생을 예방할 수 있는데 임신 후에는 9주 이후 융모막융모샘플링을 통한 유전자검사(일반적인 융모막검사와 다름)와 15주 이후의 양수를 통한 유전자검사(일반적인 양수검사와 다름)를 통해 변이를 파악할 수 있고, 임신 전에는 시험관아기시술을 전제로 한 착상전유전자검사(Preimplantation Genetic Diagnosis, 이하 PGD)를 통한 진단으로 정상 배아만을 가려내 착상시킬 수 있다. 하지만 현재 대한민국에서는 생명윤리 및 안전에 관한 법률 제50조 제2항과 동법 시행령 제21조, 그리고 보건복지부 고시로 정한 검사가능질환목록에 CdLS가 누락되어 있기 때문에 국내의료기관에서의 출산 전 시행되는 모든 CdLS 유전자검사는 불법으로 규제되고 있다.
가장 최근인 2012년 7월 발견된 HDAC8 유전자(SMC1A도 해당)를 예로 들면 X염색체상에 위치한 유전자이기 때문에 생식세포 모자이시즘에 의한 재발생 확률 외에도 참고해야할 점이 있다. X염색체는 태아의 성별을 결정하는 성염색체로 일반적인 경우 남아는 X-Y, 여아는 X-X를 쌍으로 하고 있다. 비록 HDAC8 유전자변이가 있는 CdLS 환자는 대부분이 돌연변이(de novo)로 인한 당대의 변이에 인한 것이지만 간혹 환자의 어머니가 이 변이를 보유(이하 매개체)하고 있을 가능성이 있다. 남성과 달리 여성에게는 2개의 X염색체가 존재하는데 이 중 하나에만 HDAC8 유전자변이가 존재한다면 어머니에게는 CdLS 증상이 나타나지 않고 매개체가 될 수 있다(skewed x-inactivation효과에 의해 증상이 발현될 수도 있음). 매개체인 어머니는 출산시, CdLS 남아 출생 확률 25%, 정상 남아 출생 확률 25%, CdLS 여아 출생 확률 25%, CdLS 매개체 여아 출생 확률 25%를 갖게 된다. 현재 밝혀진 변이시 CdLS 원인유전자가 되는 5개의 유전자 중 SMC1A와 HDAC8 유전자가 X-링크유전자이다.
한편 CdLS 환자 본인과 정상인 사이의 출산(2세대)에서 CdLS가 재발생할 확률은 50%이다. 환자 본인의 경우에도 상기한 임신 전 PGD나 임신 후 유전자검사를 통한 예방적 진단은 법적 규제로 인해 국내에서는 질환을 정확히 확인할 수 없다. 또한 이미 출산한 CdLS 아이의 정확한 유전자변이가 밝혀지지 않은 경우에는 임신 후 초음파 등을 통한 전통적인 진단법으로 확인해야하지만 이럴 경우 낙태 가능한 시점을 지나 진단될 가능성이 높다는 한계가 있다.
상술한대로 CdLS를 갖고 있는 아이를 둔 부모가 임신을 고려하고 있고 (수치상) 낮지만 (심리적으로) 높은 재발생 확률을 스크린하길 희망한다면, 배아 및 태아에 대한 CdLS 유전자검사를 활용해야한다. CdLS 유전자검사는 변이가 있을 때 CdLS를 일으킨다고 밝혀져있는 NIPBL, HDAC8, SMC1A, RAD21, SMC3 이렇게 5개 유전자에 변이가 있는지 확인하는 검사이다. 이미 언급했지만 이들 CdLS 환자들 중 이 5개 유전자에 변이를 갖고 있을 확률은 60~70%에 그친다. 하지만 만약 이 유전자들 중 하나에 변이가 있다면 해당 배아나 태아는 CdLS를 갖고 있는 것으로 확진할 수 있다. 이해를 돕기 위해 착상전과 임신 후의 유전자검사로 나누어 사례별로 정리해보면 아래와 같다.
자연임신이 아닌 시험관아기시술(IVF)과 착상전유전자검사(PGD)를 이용하는 방법이다. 과배란을 통해 채취한 난자들을 정자와 체외에서 인공적으로 수정시킨 후 시험관에서 3~5일 배양한다. 이렇게 배양된 배아에서 하나의 세포를 채취해 착상전유전자검사를 하게 된다. (샘플 채취가 끝난 배아들은 검사기간동안 냉동보관) 이미 태어난 아이와 정상부모의 혈액샘플을 분석해 미리 준비한 프로브를 이용해 CdLS 아이와 같은 변이가 재발했는지 확인하는 과정이다. 여기서 정상배아만을 확인해 해동하고 이식해 착상(임신)을 시도한다. 착상 성공 후에는 다시한번 아래의 임신 후 유전자검사를 통해 2차 검증에 들어갈 수 있다.
CdLS를 갖고 있는 아이를 두었지만 본인들은 CdLS의 증상이 발현되지 않은 정상부모의 임신: 최대 2%의 재발생확률
a. CdLS를 갖고 있는 아이가 유전자검사 받았고 CdLS 원인유전자가 특정된 경우의 부모 (아이와 부모의 혈액을 채취해 약 한 달 정도의 검사기간을 거쳐, 지금까지 밝혀진 NIPBL, HDAC8, SMC1A, RAD21, SMC3 이렇게 다섯가지 원인유전자 중 어디에 변이가 있는지 정확히 확인한 경우를 뜻함): 배아 혹은 태아(태어날 아기)가 또다시 CdLS를 갖고 있다면 이미 태어난 아이와 같은 유전자에서 변이가 확인된다. 때문에 이런 경우 배아 및 태아에 대한 CdLS 유전자검사를 통해 재발생을 거의 완전히 스크리닝 할 수 있다.
b. CdLS로 진단 받은 아이가 위의 유전자검사를 받았지만 밝혀진 원인유전자 5가지에서 변이가 발견되지 않은 경우: 30~40%의 CdLS 환자는 CdLS를 일으킨 원인유전자가 밝혀지지 않은 상황이다. 이런 경우라면 새로운 임신에서 배아 및 태아에 대한 CdLS 유전자검사를 받아도 변이를 발견할 수 없다.
c. CdLS로 진단 받은 아이가 있지만 유전자검사를 받지 않은 경우: CdLS로 진단 받은 아이의 유전자검사를 통해 밝혀진 원인유전자에 변이가 있는 경우인지 아닌지를 확인해볼 수 있다. 결과에 따라 다시 a와 b로 나누어 접근
d. 낮은 재발생 확률을 무시
CdLS로 진단 받은 환자 본인과 정상인의 임신: 최대 50%의 재발생확률
a. 본인의 유전자검사를 통해 CdLS 원인유전자를 정확히 알고 있는 경우: 재발생 확률을 거의 완전히 스크리닝 할 수 있다.
b. 본인의 유전자검사를 받았지만 CdLS 원인유전자로 알려진 5가지 유전자에서는 변이가 발견되지 않은 경우: 배아 및 태아에 대한 CdLS 유전자검사는 의미가 없다.
c. 본인의 유전자검사를 받아본적이 없는 경우: 본인의 유전자검사를 통해 a와 b로 나누어 접근
d. 50%의 재발생 확률을 무시