클레오파트라의 재위 기간
마르쿠스 안토니우스와의 관계

클레오파트라는 안토니우스가 타르수스를 떠나기 전 이집트로 초대했고, 안토니우스는 이에 응하여 기원전 41년 11월에 알렉산드리아를 방문했다. 그는 프톨레마이오스 12세를 복권시켰고, 카이사르와는 달리 점령군 없이 이집트에 왔는데 이러한 그의 영웅적 행동으로 인해 안토니우스는 알렉산드리아의 대중에게 인기를 얻었다. 이집트에서 안토니우스는 타르수스에 정박한 클레오파트라의 배에서 보았던 왕실의 호화로운 생활을 계속 즐겼다. 그는 또한 푸블리우스 벤티디우스 바수스 같은 부관들을 시켜 아나톨리아와 시리아에서 파르티아인들을 몰아내게 하였다.
단독으로 재위하던 고전기의 모든 여왕들은 자신들의 생애 대부분을 배우자를 두고 있었다. 하지만 클레오파트라는 명목상의 공동 통치자 및 생애 말에 안토니우스와의 혼인 가능성이 있기는 하나 거의 21년간을 단독 군주로 군림했었다. 카이사리온을 단독 후계자로 두는 것은 이점과 위험 요소 두 개 모두를 만들어냈다. 그의 갑작스러운 죽음은 프톨레마이오스 왕조의 단절을 불러왔을 것이지만, 다른 잠재적 후계자 및 형제들 간의 경쟁 구도 역시도 그의 몰락을 불러왔을 수 있었다. 클레오파트라는 안토니우스를 추가적인 후계자를 만들어낼 협력자로서 신중히 골랐는데, 그가 카이사르 사후에 가장 강력한 로마 인물로 여겨졌기 때문이었다. 삼두정 체제의 권력을 통해, 안토니우스는 방대한 영향력을 당시 로마에 속했던 영토들을 옛 프톨레마이오스 영토로 회복하는 데 사용하였다. 킬리키아와 키프로스를 관리했던 클레파트라의 총독인 디오게네스의 언급으로 기원전 39년 11월 19일경에 그녀가 킬리키아와 키프로스를 소유했던 것은 분명함과 동시에, 이 영토 양도가 훨씬 이전인 기원전 41년-40년 겨울에 이뤄졌을 가능성도 있는데 이 기간 클레오파트라와 안토니우스가 같이 시간을 대부분 보냈었다. 플루타르코스는 클레오파트라가 주사위 놀이 및 술을 마시고, 사냥도 하며, 안토니우스와 같이 군사 훈련에 참석했다고 하였다. 이 남성적인 활동들은 후대 로마 작가들로부터 그녀에 대한 호의적 평가를 받지 못하게 했지만, 그녀가 로마의 협력자와 발전시킨 가까운 관계를 나타내었다.
기원전 40년의 봄 때, 시리아에서 일어난 문제들은 마르쿠스 안토니우스가 클레오파트라와 이집트에서 보내는 휴가에서 복귀하게 하였다. 안토니우스의 시리아 총독인 루키우스 데키디우스 삭사는 파르티아 제국으로 전향한 전직 로마 장교 퀸투스 라비에누스에게 살해당하였고 그의 군대도 그에게 탈취당하였다. 클레오파트라는 군사 활동 목적과 그녀가 새롭게 얻은 영토들에 대한 보상으로서 안토니우스에게 함선 200척을 제공하였다. 그녀는 기원전 37년까지 그를 다시 보지 못했을 것이지만, 그녀는 연락을 유지하였으며 그의 캠프에 스파이를 두었다는 것을 암시한다. 기원전 40년 말에 클레오파트라는 남자 애(알렉산드로스 헬리오스) 한 명과 여자 애 한 명(클레오파트라 셀레네 2세) 등 쌍둥이를 낳았으며, 이 둘은 안토니우스에게 친자로 인지되었다. 태양을 뜻하는 '헬리오스(고대 그리스어:  Ἥλιος)' 그리고 달을 뜻하는 '셀레네(고대 그리스어: Σελήνη)'는 안토니우스가 페르시아를 정복함으로써 알렉산드로스 대왕의 위업을 재현할 것이라는 클레오파트라의 기대뿐만 아니라 새로운 시대의 사회 시작에 대한 상징이었다.
클레오파트라를 묘사한 고대 로마의 조각. 알제리 셰르셸 고고학 박물관.
기원전 41년부터 40년까지 이어졌던 페루시아 전쟁으로 인해, 안토니우스의 군대는 동쪽에서 파르티아 제국과 싸우는 데에 방해를 받았다. 안토니우스의 아내이며 야심가였던 풀비아는 자신의 남편을 로마의 확실한 지배자로 만들기 위해 옥타비아누스에 대하여 전쟁을 일으켰으며, 이것이 페루시아 전쟁의 발발 원인이다. 안토니우스로부터 클레오파트라를 떨어뜨려 놓으려 했다는 것도 풀비아가 전쟁을 일으킨 동기의 일부로 거론되고는 하나, 이탈리아에서 최초의 갈등이 일어난 것은 클레오파트라가 타르수스에서 안토니우스를 만나기도 전이었다는 점에서 이럴 가능성은 낮다. 풀비아와 안토니우스의 남동생인 루키우스 안토니우스는 결국 페루시아(현재의 이탈리아 페루자)에서 옥타비아누스에게 포위되었고, 이탈리아에서 추방되었다. 풀비아는 이후 안토니우스와 합류하려고 하던 중 그리스의 시키온에서 사망하였다. 그녀가 갑자기 사망하면서 옥타비아누스와 안토니우스는 기원전 40년 9월 이탈리아의 브린디시움에서 화평을 맺었다. 브린디시움에서 양측이 협정을 맺으면서 이오니아해 동쪽의 로마 공화국 영토에 대한 안토니우스의 통제력은 강해졌지만, 동시에 안토니우스는 이탈리아, 히스파니아, 갈리아를 양보하고 옥타비아누스의 여동생인 소 옥타비아와 결혼해야 했다. 그녀는 클레오파트라의 잠재적인 정적이었다.
기원전 40년 12월, 헤로데 1세는 유대의 난세를 피하여 도망쳤고, 클레오파트라는 예상치 못한 손님이었던 그를 알렉산드리아에서 맞이하게 되었다. 안토니우스는 그곳에서 헤로데를 사두정의 일각으로 세웠지만, 곧 헤로데는 장기간의 왕조를 유지하던 하슈모나이 왕국의 안티고노스 2세 마타티아스와 반목하게 되었다. 안티고노스는 헤로데의 형제와 사두정 동료였던 파사엘을 투옥시켰으며, 헤로데가 클레오파트라에게 가던 중 파사엘은 처형되었다. 클레오파트라는 헤로데에게 군사 임무를 내리려 하였으나 헤로데는 이를 거절하고 로마로 떠났다. 옥타비아누스와 안토니우스는 로마에서 헤로데를 유대의 왕으로 임명하였다. 이로 인해 클레오파트라와 헤로데는 충돌하게 되었는데, 클레오파트라는 헤로데가 새로 세운 헤로데 왕국 중 이전에 프톨레마이오스 왕조의 영토였던 땅을 회복하고 싶어했기 때문이다.
안토니우스가 소 옥타비아와 결혼하고, 그의 본부를 아테네로 옮기면서 옥타비아와의 사이에서 기원전 39년에는 대 안토니아, 기원전 36년에는 소 안토니아라는 두 자식을 얻으면서 안토니우스와 클레오파트라의 관계는 악화되었을 것으로 추정된다. 그러나 이집트에서 클레오파트라의 입지는 확고했다. 그녀의 정적이었던 헤로데는 로마군으로부터 강력한 지원이 필요한 유대 내전에 집중하고 있었는데, 클레오파트라로부터는 어떠한 지원도 받지 못했다. 안토니우스와 옥타비아누스의 집정관 임기가 기원전 37년 1월에 끝나면서, 옥타비아누스는 타렌툼에서 회의를 주선하여 집정관 임기를 기원전 33년까지 연장했다. 옥타비아누스가 내어준 군단 2개와 빌려준 1,000명의 병사를 이끌고, 안토니우스는 안티오키아로 원정을 떠나 파르티아와의 전쟁을 준비했다.
안토니우스는 헤로데의 왕국이나, 자신의 파르티아 원정에 대한 재정적 지원 등 긴급한 사안들에 대해 논의하기 위해 클레오파트라를 안티오키아로 불렀다. 클레오파트라는 자신의 자식인 세 살배기 쌍둥이를 안티오키아로 함께 데리고 갔는데, 이때 안토니우스는 쌍둥이를 처음 보는 것이었다. 아마도 이들은 안토니우스와 클레오파트라가 품은 야심찬 계획의 일환으로, 헬리오스와 셀레네라는 성을 여기서 처음 받았을 것으로 추정된다. 동부를 안정하게 하기 위해 안토니우스는 클레오파트라의 영역을 확대했을 뿐 아니라, 자기에게 충성하지만 궁극적으로는 자신의 자리를 넘보는 새로운 왕조와 통치자들을 세웠다. 그 예로는 헤로데 1세, 갈라티아의 아민타스, 폰토스의 폴레몬 1세, 카파도키아의 아르켈라오스 등이 있었다.
이 합의로, 클레오파트라는 레반트 지역의 과거 프톨레마이오스 왕국의 영토를 상당 수 되찾았다. 여기에는 로마의 지배권 하에 남아 있던 티레와 시돈을 제외한 페니키아(오늘날 레바논)의 전체 대부분이 있었다. 그녀는 또한 프톨레마이오스 2세가 세운 도시인 프톨레마이스 아코(오늘날 아크레)도 받았다. 그녀의 셀레우코스 왕조와의 혈연 관계를 고려한, 안토니우스는 그녀에게 오론테스강을 따라 있는 코엘레 시리아 지역을 넘겨주었다. 심지어 그녀는 팔레스타인의 예리코 주변 지역도 받았으나, 이 지역을 다시 헤로데에게 임차해주었다. 나바테아의 왕 말리쿠스 1세(헤로데의 친척)의 희생으로, 클레오파트라는 알리아나(오늘날 요르단 아카바)를 포함하여 홍해의 걸프만을 끼고 있는 나바테아 왕국의 영토 일부분도 받았다. 서쪽에서 클레오파트라는 로마령 크레타의 이타노스와 올루스와 더불어, 리비아 해안을 따라 있는 키레나이카를 넘겨받았다. 이를 통해 프톨레마이오스 왕국이 상실했던 영토 다수가 회복되었으나, 에게해와 소아시아 남서쪽의 영토는 그러지 못했다. 이 새로운 영토들에 대한 클레오파트라의 지배권은 명목상의 것이었고, 이 지역들은 여전히 로마 관료들의 관리를 받았다. 그럼에도, 이 영토들은 그녀의 왕국을 부유하게 해주어 기원전 36년 주화에 연도를 두 가지로 새기며 그녀가 새로운 시대의 선포를 하게끔 해주었다.
안토니우스의 경쟁자 옥타비아누스는 로마 영토로 직접적인 지배에 놓인 곳들을 내주었다고 하며 프톨레마이오스 왕국의 팽창을 과장하였다. 옥타비아누스는 공화국을 희생시킴에 따른 외국 여왕의 권한 부여를 꺼려한 로마의 민심을 이용하였다. 옥타비아누스는 또한 안토니우스가 고결한 로마인 아내인 옥타비아를 등한시한다는 소문을 만들어냈다. 그는 옥타비아 그리고 자신의 아내인 리비아에게 신체불가침권이라는 예외적인 권한을 부여해주었다. 스키피오 아프리카누스의 딸이자 개혁가 티베리우스와 가이우스 그라쿠스의 어머니 및 클레오파트리아의 증조부인 프톨레마이오스 8세의 연인이었던 코르넬리아 아프리카나는 경의를 표하며 조각상이 세워진, 첫 로마의 여성이었다. 그녀의 뒤를 이어 옥타비아누스의 누이인 옥타비아 그리고 아내인 리비아 등이 조각상이 만들어졌는데, 이 조각상들은 율리우스 카이사르가 이보다 앞서 이곳에 세운 클레오파트라의 조각상에 대항하여 카이사르 포룸에 세워졌을 것이다.
기원전 36년, 클레오파트라는 유프라테스강으로 가는 안토니우스와 동행하여, 아마 제우그마의 셀레우키아까지 다다랐을 것으로 추정된다. 이는 파르티아 제국을 침공하기 위한 안토니우스의 여정 중 첫 번째 과정이었을 것이다. 클레오파트라는 그 후 새로 얻은 영토 일부를 둘러보았다. 그녀는 다마스쿠스를 지나 헤로데의 땅에 들어섰는데, 헤로데는 호화로운 조건으로 이집트의 국경 지대에 있는 마을인 펠루시온까지 그녀를 호위하였다. 클레오파트라가 이집트로 돌아온 주된 이유는 임신이 진행되었기 때문이었다. 기원전 36년 여름, 클레오파트라는 안토니우스와의 사이에서 가진 두 번째 아들인 프톨레마이오스 필라델포스를 낳았다. 이 이름은 프톨레마이오스 왕조의 두 번째 군주의 이름에서 따온 것인데, 이에 대해 클레오파트라는 프톨레마이오스 왕국이 예전의 영광을 되찾을 것이라는 예언적 표현을 의도했을 것으로 거의 확실시되고 있다.
기원전 36년에 있었던 안토니우스의 파르티아 원정은 악천후, 질병의 확산, 아르메니아의 왕이었던 아르타와스데스 2세가 배신하고 파르티아 측으로 망명하는 사건 등 다양한 요인에 의해 완전히 실패하였다. 안토니우스는 카레 전투에서 크라수스보다 많은 30,000명의 병력 손실을 보았고, 그는 이것을 복수하고자 하는 모욕으로 여겼다. 결국 그해 12월, 안토니우스는 베리투스(현대 레바논의 베이루트) 근처의 레우케 코메(고대 그리스어: λευκή κώμη)에 도착했다. 패퇴한 안토니우스의 군대를 돕기 위해 클레오파트라가 자금과 의복을 지원하러 오기 전까지, 안토니우스는 술에 빠져서 폭음을 하는 중이었다. 옥타비아는 안토니우스에게 다른 원정을 위한 더 많은 군대를 빌려 주겠다고 제안했다. 그러나 안토니우스는 로마로 돌아가서 생길 정치적 위험을 피하고 싶어했기 때문에, 막 태어난 자신의 아들을 보기 위해 클레오파트라와 함께 알렉산드리아로 향했다.