데이브 머스테인
메가데스 > 2000년대

Risk 음반의 투어는 계속되었고 탈퇴한 프리드먼을 대신해서 알 피트랠리가 밴드에 가입하였다. 4월, 새로운 라인업으로 구성된 메가데스는 몇 달 동안 새 음반 작업을 시작하고 이후 캐피털 레코드와 공식적으로 계약을 해지한다. 여름에는 앤스랙스와 머틀리 크루와 함께 투어를 진행하였다. 그 해 가을에 캐피톨 레코드는 Capitol Punishment: The Megadeth Years라는 이름의 컴필레이션 음반은 발매하여 새 2곡을 발표했다. 그 중 "Dread and the Fugitive Mind"는 다음 해에 발매되는 메가데스의 정규 음반에 실리게 된다. 메가데스는 새로 생추어리 레코드와 함께 계약을 맺고 연말에 음반 작업을 끝마치게 된다. 12월 31일에는 알래스카 앵커리지에서 공연하였다.
어쿠스틱 악기로만 구성된 투어는 라디오 스테이션의 지원을 받아 진행되었고 곡 "Moto Psycho"의 뮤직비디오가 촬영되었다. 2001년 5월에는 음반 The World Needs A Hero가 발매되었고 그 해 여름에는 AC/DC의 서포트 밴드로 여러 페스티벌에서 공연하였다. 9월, 메가데스는 엔도와 아이스드 어스와 함께 북미 투어를 진행했다. 그 해에 메가데스는 VH1의 프로그램 "Behind The Music"에 출연하였고 영상은 DVD로 발매되었다. 연말에 밴드는 애리조나에서 공연 영상 2개를 찍었고 이는 이후 Rude Awakening으로 발매된다. Rude Awakening의 발매 이후인 2002년 초반에는 Killing Is My Business... and Business is Good! 음반의 리마스터판이 보너스 트랙을 실은 채로 특별 포장되어 발매되었다.
2002년, 머스테인은 신장결석으로 인해 병원 치료를 받아야 했다. 치료 도중, 그는 진통제를 투여받았으나 이로 인해 병이 재발하게 되었다. 퇴원 이후, 그는 텍사스에서 바로 건강 검사를 받는다. 재활 치료 도중, 머스테인은 그의 왼쪽 팔에 극심한 통증을 겪는다. 그가 의자에서 잘 때 왼쪽 팔을 등에 깔고 잔게 문제가 되어 노신경에 무리가 간 것이다. 그는 요골 신경 장애라는 진단을 받았고 왼손으로는 물건을 잡거나 심지어 주먹을 쥐는 것 조차 하지 못했다.
2002년 4월 3일, 머스테인은 언론에서 그의 팔 부상으로 인해 메가데스를 해체한다고 발표했다. 다음 4개월 동안, 그는 일 주일에 5일 정도 물리치료를 받아야만 했다. 그의 왼손은 다시 기타를 칠 수 있을 정도로 회복되었으나 기타를 연주하기 위해 다시 연습하는 시기를 가질 수 밖에 없었다.
그는 SuicideGirls와의 인터뷰에서 이렇게 말한다: "내 팔의 고통이 매우 극심했기 때문에 잠시 은퇴 기간을 가졌었다. 밴드가 해체될 당시에는 알 피트렐리, 데이브 엘렙슨, 지미 디그라소와 내가 구성원으로 있었다. 나와 알 사이에는 몇 가지 문제가 있었는데 이유는 그가 음주를 즐겨했고 우리는 그가 취한 채로 함께 무대에 오르기를 원치 않았다. 또한 알은 아름다운 아내 또한 얻게 되었는데 시간을 오직 그녀에게 할애하는 경향이 있었다. 남자들 대부분이 몇 년이 지나면 그런 애착이 떨어진다고 해서 그 또한 시간이 지나면 괜찮아질 줄 알았다. 그러나 그는 그냥 밴드에 어울리지 않았던 것이다. 디그라소와는 더욱 더 같이 있기가 힘들었는데 맨날 돈과 갖고 싶어하는 것들에 대하여 불평을 늘어놓았고 엘렙슨은 그가 쓴 곡에 대한 자부심이 강하여 작곡 과정에서 꽤나 힘들었다. 솔직히 이 사람들과 계속 밴드를 이어나가기 싫었는데 팔에 부상을 입게 되자 나는 이를 행운으로 여기고 밴드를 그만둬야한다고 생각이 들게 되었다."
머스테인은 그의 팔 부상 치료를 위해 물리치료를 받게 되었다. 회복 기간 동안, 그는 다른 여러 음반 산업과 프로덕션에도 참여했다. 주치의들이 예상한 바와는 달리 그는 짧은 시간에 완쾌하였다. 그러나 2003년 동안 메가데스는 별다른 활동을 하지 않는다. 머스테인은 잭슨 기타 사와의 계약을 해지하고 여러 소규모 공연에서 어쿠스틱 단독 공연을 진행하기도 하였다. NAMM 박람회에서는 그의 새 ESP 기타 모델을 출시하였고 음반 Peace Sells... but Who's Buying?의 오디오 DVD를 돌비 디지털 5.1 서라운드 사운드로 제작하여 발매하였다.
동시에 그의 사생활에도 변화가 생겼다. 그는 개신교로 귀의하여 오프닝 밴드 로팅 크라이스트와 디섹션과 함께 할 예정이었던 그리스 공연을 취소하였다. 그는 더 데일리 타임즈 신문과의 인터뷰에서 그 자신만의 세상은 이미 흩어져버렸고 오직 개신교인이 되는 것만이 다시 찾을 수 있는 방안이라고 생각했다고 한다. "여호와의 증인으로 다시 돌아갈까도 생각해봤는데, 그건 별로 좋지 않다고 생각이 들었다." "십자가를 올려다보며 나는 "내가 더 잃을 것이 있나?"라고 말했다. 이후 내 삶이 통째로 바뀌어버렸다. 꽤나 힘든 결정이었지만 이를 철회할 생각을 없다. 평생동안 신을 믿다가 없다는 것을 깨닫는 것이 믿지 않다가 있다는 것을 깨닫는 것보다 더 낫다고 생각했다." 그는 또한 그의 재능이 신으로부터 부여받은 것이라고 생각한다. "세계 제일의 기타리스트가 되는 것은 신으로부터의 선물이고 매우 기쁜일이다. 그러나 언제나 예수님이 나보다 훨씬 위대한 존재인 것은 당연하다. 어쨋든 나는 이런 것에 세속적 가치를 부과하지 않기로 했다."
2004년, 머스테인은 캐피톨 레코드의 카탈로그에 수록된 메가데스의 곡 전체를 리마스터링했다. 모든 음반은 보너스 트랙과 새 해설들과 함께 재발매되었다. 생추어리 레코드와의 계약으로 하나의 음반 작업이 남아있었고 머스테인은 드러머 비니 콜라이유타와 베이시스트 지미 슬로아스와 함께 새 프로젝트를 시작하였고 그의 솔로 음반으로 계획을 잡았다. 오래전 친구인 크리스 폴란드의 도움으로 끝나게 된 이 프로젝트는 메가데스의 음반 The System Has Failed로 2004년 9월 14일에 발매되었다. 한 달 전에, 머스테인은 메가데스의 새로운 구성원인 글렌 드로버(킹 다이아몬드/에이돌론)과 제임스 맥도노(아이스드 어스)를 소개하였다. 닉 멘자는 머스테인과의 음악적 견해 차이로 탈퇴하여 새로운 밴드에 가입하게 된다. 글렌의 형인 드러머 숀 드로버까지 합류하면서 메가데스는 엑소더스를 서포트 밴드로 두고 미국 투어를 시작한다.
2005년 2월, 다이아몬드 헤드와 던전을 서포트 밴드로 둔 '블랙메일 더 유니버스(Blackmail The Universe)' 투어가 시작되었다. 캐피톨 레코드는 6월에 히트작 음반인 Back to the Start를 발매하였고 한 달 뒤에 머스테인은 드림 시어터, 앤스랙스, 피어 팩토리, 심포니 엑스, 딜린저 이스케이프 플랜, 라이프 오브 애거니를 포함한 여러 밴드들과 함께 기간투어를 만들어 진행한다. 2005년 기간투어에서 머스테인은 영적 상담사를 고용하여 마약 중독으로 피폐해진 그의 삶을 치유하였다. 딜린저 이스케이프 플랜의 프론트맨인 그레그 푸치애토는 이렇게 말했다: "머스테인과 함께 다니는 목사가 한 명 있는데 내 생각에는 그것 때문에 그가 직선적이고 좁은 길로만 가게 하도록 했던 것 같다."
Arsenal of Megadeth란 이름의 문집 DVD가 2006년 3월 21일에 발매되었다. 제임스 맥도노는 2월에 제임스 로멘조(블랙 레이블 소사이어티, 화이트 라이언)으로 교체되었고 밴드는 이후 아랍에미리트 연합국에서 열리는 두바이 데저트 록 페스티벌(Dubai Desert Rock Festival)로 떠나게 된다. 4월 19일, 밴드는 영국 SARM 스튜디오(데이비드 길모어의 집이기도 하다)에서 새 음반 United Abominations를 녹음하기 시작한다. 또한 2006년 5월에는 음반이 로드러너 레코드를 통해 전세계로 유통된다는 소식이 전해졌다. United Abominations은 2007년 5월 15일에 전세계로 발매되었으나 음반은 이미 발매 전에 유출된 상태였다. 2008년 1월 13일, 머스테인은 기타리스트 글렌 드로버가 그의 가족에 시간을 더 할애하기 위하여 메가데스를 떠난다고 했고 그를 대신하여 재그 판저 출신의 크리스 브로더릭을 영입했다고 알렸다. 이렇게 새롭게 구성된 라인업으로 2월 4일에 핀란드에서 첫 공연을 마친 뒤 미국으로 돌아와 2008년도 기간투어에서 공연하였다. 2009년 9월 15일, 밴드의 12번째 정규 음반 Endgame이 발매되었다.
머스테인은 캘리포니아에 있는 메가데스의 녹음 스튜디오를 개방하여 저소득층 어린이들에게 록 음악을 알리려 했다. 밴드는 캘리포니아주 샌 디에고에 한 건물을 소유하고 있는데 이 곳에 수년간 그들의 녹음 장비를 보관해왔다. 케랑!과의 인터뷰에서 머스테인은 스튜디오를 저소득층 가구의 어린이들의 학습 장소로 만들어지기를 바랬다고 했다. 또한 그는 어린이들에게 악기 연주 또한 가르치기도 했다.