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ブリナツモマブ

| モノクローナル抗体 |
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種類:  Bi-specific T-cell engager
原料:  マウス
抗原:  CD19, CD3
臨床データ
販売名:  Blincyto
Drugs.com:  monograph
MedlinePlus:  a614061
ライセンス:  EMA:リンク、US Daily Med:リンク
胎児危険度分類:   AU: C   
法的規制:   US: ℞-only   EU: Rx-only 
投与経路:  Intravenous (IV)
薬物動態データ
生物学的利用能: 100% (IV)
代謝: degradation into small peptides and amino acids
半減期: 2.11 hours
排泄: urine (negligible)
識別
CAS番号 :  853426-35-4 
ATCコード:  L01XC19 (WHO) 
DrugBank:  DB09052 
ChemSpider:  none 
UNII:  4FR53SIF3A 
KEGG:  D09325 
別名:  AMG103, MT103
化学的データ
化学式: C2367H3577N649O772S19
分子量: 54,086.56 g·mol−1
テンプレートを表示
ブリナツモマブ（Blinatumomab）は、フィラデルフィア染色体陰性の再発・難治性急性リンパ性白血病のセカンドライン治療薬として使用されているバイオ医薬品である。開発コードはMT103。ヒトの免疫系を腫瘍細胞に作用させるBiTE（Bi-specific T-cell Engager）抗体と呼ばれるクラスのモノクローナル抗体に属する。B細胞上に存在するCD19抗原を特異的に標的とする。2014年12月、米国食品医薬品局（FDA）の早期承認プログラムにより承認されたが、販売承認は承認時に進行中の臨床試験の結果によるものであった。日本での承認は2018年09月25日であり、海外の臨床試験の他、日本国内で実施された第Ib/II相試験の結果を併せて評価された。
1サイクルで28日間持続点滴静注し、2週間休薬する。投与量は、患者の実際の体重によって定められる。体重45kg以上の患者には固定用量を、45kg未満の患者には推定体表面積に応じた用量が投与される。
効能・効果

再発又は難治性のB細胞性急性リンパ性白血病
米国では当初、成人および小児におけるフィラデルフィア染色体陰性の再発または難治性のB前駆細胞型急性リンパ性白血病 (BCP-ALL) の治療薬として承認された。また、これに加え0.1％以上の微小残存病変（英語版）を伴う第一または第二完全寛解期のBCP-ALLに対しても承認されている。
副作用

重大な副作用には、
神経学的事象（29.3%）
脳神経障害、脳症、痙攣発作、錯乱状態、失語症等
感染症（14.1%）
サイトメガロウイルス感染（1.1%）、肺炎（1.1%）、敗血症（0.9%）等
サイトカイン放出症候群（18.2%）
発熱、無力症、頭痛、低血圧、悪心、肝酵素上昇、播種性血管内凝固等
腫瘍崩壊症候群（2.3%）
骨髄抑制
好中球減少（15.5%）、血小板減少（12.7%）、貧血（12.3%）、発熱性好中球減少症（12.3%）等
膵炎（1.6%）
が記載されている。
また、注入反応（63.6%）やアナフィラキシーショック（0.2%）が発生する。
5%以上の患者に、免疫グロブリン減少、高ビリルビン血症、筋骨格痛、疲労が見られる。
作用機序

BiTE抗体であり、患者のT細胞が悪性B細胞を認識することを可能にする。ブリナツモマブ1分子には、T細胞に対するCD3（英語版）部位と標的B細胞に対するCD19（英語版）部位の2つの結合部位が存在する。CD3はT細胞受容体の一部である。この薬は、この2種類の細胞を結びつけ、T細胞を活性化して標的細胞に細胞傷害活性を発揮させる事で作用する。CD3とCD19の発現は小児患者にも成人患者にも見られるため、ブリナツモマブは双方にとって治療の選択肢となる可能性がある。
歴史

ブリナツモマブ（当初の名称はMT103）は、ドイツ系アメリカ企業のマイクロメット社がロンザ社と共同で開発したものである。2012年、マイクロメット社はアムジェン社に買収され、この薬剤の臨床試験は更に進展した。
2014年7月、FDAはブリナツモマブを急性リンパ芽球性白血病（ALL）の治療薬として画期的治療薬に指定した。2014年10月、ブリナツモマブに関するアムジェンの生物学的製剤承認申請（英語版）は、FDAから優先審査指定を受けたため、FDAの審査完了期限が2015年5月19日に設定された。
2014年12月3日、米国でフィラデルフィア染色体陰性の再発・難治性急性リンパ性白血病の治療薬として、FDAの早期承認プログラムに基づいて使用が承認されたが、販売承認は承認時に進行中の臨床試験の結果に依存していた。
日本では2018年1月9日に承認申請され、2018年09月25日に承認された。海外で実施された成人対象のTOWER試験、BLAST試験、Alcantara試験や小児対象のRialto試験等の臨床試験の他、日本国内で実施された第Ib/II相Horai試験の結果を併せて評価された。
参考資料

↑  “Blinatumomab (Blincyto) Use During Pregnancy”. Drugs.com (29 May 2018). 14 March 2020閲覧。
↑  “KEGG DRUG: ブリナツモマブ”. www.kegg.jp. 2021年9月18日閲覧。
1 2 3 4 5 6  “Blincyto- blinatumomab kit”. DailyMed (19 April 2019). 14 March 2020閲覧。
↑  “Drug Approval Package: Blincyto (blinatumomab) Injection NDA #125557”. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (12 January 2015). 14 March 2020閲覧。
1 2  がんナビ. “BiTE抗体ブリナツモマブが再発または難治性のB細胞性急性リンパ性白血病を対象に承認”. がんナビ. 2021年9月18日閲覧。
1 2 3 4  “ビーリンサイト点滴静注用35μg 添付文書”. www.info.pmda.go.jp. 2021年9月18日閲覧。
↑  "FDA grants regular approval to blinatumomab and expands indication to include Philadelphia chromosome-positive B cell" (Press release). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 12 July 2017. 2018年10月26日閲覧。
↑  “CD19-/CD3-bispecific antibody of the BiTE class is far superior to tandem diabody with respect to redirected tumor cell lysis”. Molecular Immunology 44 (8):  1935–43. (March 2007). doi:10.1016/j.molimm.2006.09.032. PMID 17083975.
↑  Amgen (30 October 2012). Background Information for the Pediatric Subcommittee of the Oncologic Drugs Advisory Committee Meeting 4 December 2012 (PDF). Blinatumomab (AMG 103) (Report). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2017年5月9日時点のオリジナル (PDF)よりアーカイブ。2019年12月16日閲覧。
↑  "Amgen Receives FDA Breakthrough Therapy Designation For Investigational BiTE Antibody Blinatumomab In Acute Lymphoblastic Leukemia" (Press release). Amgen. 1 July 2014.
↑  "Amgen's BiTE Immunotherapy Blinatumomab Receives FDA Priority Review Designation In Acute Lymphoblastic Leukemia" (Press release). Amgen. 9 October 2014.
↑  “FDA Approval: Blinatumomab for Patients with B-cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia in Morphologic Remission with Minimal Residual Disease”. Clinical Cancer Research 25 (2):  473–477. (January 2019). doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-2337. PMID 30254079.
↑  “アステラス製薬など、ブリナツモマブを日本で再発又は難治性のB細胞性急性リンパ性白血病の治療薬として製造販売承認申請”. 日本経済新聞 (2018年1月9日). 2021年9月18日閲覧。
↑  “ビーリンサイト点滴静注用35μg インタビューフォーム”. www.info.pmda.go.jp. 2021年9月18日閲覧。
ブリナツモマブは、T細胞と悪性B細胞を結合させる。
ク9 (航空機)

ク9は、大日本帝国陸軍が計画した滑空機（軍用グライダー）。実機の完成には至っていない。
概要

第二次世界大戦中に、陸軍からの開発指示を受けた福田軽飛行機が開発していた、10名までの兵員を輸送できる軽輸送滑空機。完成に至らぬまま計画は中止されている。
マブタシマアジ属

マブタシマアジ属(Alepes)は、アジ科に属し熱帯の海に住む現存5種を含む属である。体は楕円形で、インド洋と西太平洋の沿岸域でみられる。
分類

マブタシマアジ属には、現存の5種と絶滅した1種が含まれ、スズキ目スズキ亜目アジ科に属している。また近年の分子系統学の研究の結果本属はアジ亜科に属するとされた。多くの研究によって本属がマアジ属(Trachurus)、メアジ属(Selar)、ムロアジ属(Decapterus)の祖先であり、ギンガメアジ属(Caranx)などのアジ亜科のより大型の魚にも近縁であることが示唆されている。
マブタシマアジ属はイギリスの博物学者、ウィリアム・ジョン・スウェインソンによって1839年に作られた。本属は当初は彼が記載した新種Trachinus melanopteraを収容するために作られたTrachinus属の亜属として提唱されたものであった。しかし、Trachinusという名はトラキヌス科（スズキ目ワニギス亜目）に含まれる属名として既に使われていたため無効となった。そのため本属に移動されたA. melanopteraが本属のタイプ種となった。現在本属に属している他の種はいずれも直接本属に分類されたのではなく、他の、しばしば遠縁の属から移動されたものである。これらの種の多くは多数の後行シノニムをもつ。属名のAlepesはギリシャ語で「鱗の無い」という意味の単語、"alepis"に由来する。
1種の化石種Alepes pin(Bannikov, 1985)が本属に分類されている。この種はクリミア州東部の中新世の地層から発見された。この地域はかつてヨーロッパまで広がっていたインド洋の一部であった。
種

現存種では、以下の5種が本属に分類されている。
Alepes apercna(E. M. Grant, 1987) (Smallmouth scad)
Alepes djedaba (Forsskål, 1775) (Shrimp scad) クロボシヒラアジ
Alepes kleinii(Bloch, 1793) (Razorbelly scad) ミヤカミヒラアジ
Alepes melanoptera(Swainson, 1839) (Blackfin scad)
Alepes vari(G. Cuvier, 1833) (Herring scad) マブタシマアジ
形態と生態

マブタシマアジ属に属する種は全て比較的小さな種であり、最大種はマブタシマアジ(A.vari)でその最大体長は56cmである。その他の種は20cm以下の個体がみられることが多い。各種は扁平な卵型から楕円形の体型をしており、各ヒレの位置は他のアジ科の魚と類似している。各種は2枚の背鰭をもち、第一背鰭は棘から成り第二背鰭は1本の棘に続いて多数の軟条がある。臀鰭（尻びれ）は、離れて存在する2本の棘と、1本の棘と多数の軟条から成る中心部分から成る。側線は一部でカーブを描き、直線部にはアジ亜科に独特の鱗である稜鱗がみられる。体色は各種背部は緑から灰青色で、腹部に行くほど銀色となる。ミヤカミヒラアジ (A.kleinii)のみが体側面に縞をもつ。
マブタシマアジ属の種はすべて肉食魚で、甲殻類や小魚を捕食する。ほとんどの種で、繁殖については研究が進んでいない。しかし、ミヤカミヒラアジについては数か月の産卵期の間に1回、透明で海中を漂う卵を産卵することが分かっている。
分布

マブタシマアジ属の各種はインド洋と太平洋西部の熱帯、亜熱帯域に生息する。生息域にはインド・アジア・インドネシアの沿岸域を含み、南は南アフリカやオーストラリア北部、北は日本まで広がっている。ミヤカミヒラアジとクロボシヒラアジ(A. djedaba)の二種は紅海に生息し、スエズ運河を通って地中海にも生息域を伸ばしていることが知られている。
日本においては、マブタシマアジ、クロボシヒラアジ、ミヤカミヒラアジの三種が分布することが確認されている。
人間との関係

マブタシマアジ属の各種は大きな商業的価値はもたない。しかし、ミヤカミヒラアジはインドにおいて、集中的な研究をするのに足る多量の漁獲がある。それぞれの種はトロール漁をはじめ様々な漁法によって漁獲される。肉は美味であり、本属のいくつかの種が干物や塩漬け、あるいは鮮魚として販売される地域もある。釣りの主対象となることはまれだが、釣り餌に用いるため狙われたり、混獲されることがある。
タイプ種のAlepes melanoptera
（英名:Blackfin scad）
釣り上げられたマブタシマアジ
ベロモービル

赤いフェアリングのベロモービル
プラダンのフェアリングを被せた自家製ベロモービル
内部構造
ベロモービル（Velomobile）とは屋根付きの自転車である。競技用のものはストリームライナーと呼ばれる。
概要

ベロモービルはリカンベントトライクをフェアリングで覆ったものが多い。搭乗者の頭が車体に覆われていない車種と全身が覆われるモデルがあるが、頭が覆われないモデルは視界や音を遮られず、運転者の体温を逃がすことができる。一方、全身が覆われる車種は搭乗者が雨に濡れず運転できるが、風防が曇ったり、凍結したりすることがある。多くの車種では日常的な利用での利便性や快適性を考慮して設計されており、幅の広いタイヤやフルサスペンション、荷物スペースなどを備えている。しかし重量が約30kgと重いため、上り坂では運転者の負担が大きい。この点を克服するため、電動アシストユニットが装備されたベロモービルが作られている。
歴史

ベロモービルは1930年代に生まれ、ミニカーとともに第二次世界大戦頃のヨーロッパで流行した。スウェーデンではFantomと呼ばれる設計の図面が売られて人気となり、実際に完成させた人は少数であったが、10万枚以上の設計図が売れた。経済の発展と共に動力付きの乗物が主流となり、ベロモービルは衰退していった。
1970年代には、タンデム型の2座席式で、鉄製のフレームにプラスティックのボディをかぶせたPPV（People Powered Vehicle）が生産されていた。座席は快適で、貨物スペースもあり、2つの座席のどちらにもペダルがあるなど、日常に利用する乗り物としての機能を持っていた。しかし重量が約50kgと重く、変速ギアが3段でブレーキの効きが悪いなどの問題があった。1983年、Carl-Georg Rasmussenが古い設計図を再発見し、それを現代風に手直ししたLeitraを製作している。Leitraは現在、最も長く販売されているベロモービルである。
1985年、シンクレア・C5 (en: Sinclair C5)というベロモービルの量産が試みられた。C5は電動アシスト付きトライクであり、量産して低価格（約10万円）で販売するよう設計された。しかしC5は重く変速ギアを持たないうえ、快適な乗車姿勢を設定する際に重要なペダルとシートの間隔を調整する機能がなかったため失敗に終わった。このためC5はベロモービル全体に悪い印象を持たせることになった。
1990年代になると、メーカーの数も増え、現在は多くのベロモービルが世界中に存在している。その多くはオランダやドイツである。最近は電動アシスト付きのベロモービルも登場している。モーターはホイール内に設置される設計が多い。
市販車

価格は3800ユーロから。
Alleweder A4
Cab-Bike
go-one ^{3}
LEIBA x-stream
Leitra
Velomobiel.nl Mango, Quest
Flevobike Versatile
Fietser Waw
Fantom
Sinclair C5
ク5 (航空機)

ク5は、大日本帝国陸軍が試作した滑空機（軍用グライダー）。
概要

第二次世界大戦中、前田航研工業は陸軍が用いる操縦練習用滑空機としてク5の開発を行った。機体は、エンジンを搭載していない点以外は当時の軽飛行機に近い形状のもので、タンデム三座の低翼単葉機だった。降着装置は固定脚。試作機が製作されたのみで開発は中止された。
カラセデーロ

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州:  カスティーリャ・イ・レオン州
県:  レオン県
コマルカ:  エル・ビエルソ
司法管轄区: ポンフェラーダ
面積: 32.43 km² 
標高: 456m
人口: 3,658 人 （2010年）
人口密度: 112.80  人/km²
言語地域: ガリシア語
自治体首長 (2011年): ラウル・バルカルセ・ディエス（PP）
 Carracedelo スペイン内カラセデーロの位置 Carracedelo レオン県内カラセデーロの位置 北緯42度33分17秒 西経6度44分02秒﻿ / ﻿北緯42.55472度 西経6.73389度﻿ / 42.55472; -6.73389座標: 北緯42度33分17秒 西経6度44分02秒﻿ / ﻿北緯42.55472度 西経6.73389度﻿ / 42.55472; -6.73389  
カラセデーロ（Carracedelo）は、スペイン、カスティーリャ・イ・レオン州、レオン県、エル・ビエルソ（El Bierzo）地域の自治体で、ガリシア語が話されている。
地理 > 小地区

カラセデーロは6の小地区（Pedanía）に分けられる。
カラセデーロ
カラセード・デル・モナステリオ
ポサーダ・デル・ビエルソ
ビジャデパーロス
ビジャマルティン・デ・ラ・アバディーア
ビジャベルデ・デ・ラ・アバディーア
政治

自治体首長はカスティーリャ・イ・レオン国民党（Partido Popular de Castilla y León、PPCyL）のラウル・バルカルセ・ディエス（Raúl Valcarce Díez）で、自治体評議員はカスティーリャ・イ・レオン国民党：6、カスティーリャ・イ・レオン社会党（Partido Socialista de Castilla y León、PSCyL）：5となっている（2011年5月22日の自治体選挙結果、得票順）。
政治 > 司法行政

カラセデーロはポンフェラーダ司法管轄区に属す。
成瀬村

| なるせむら 成瀬村 |
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廃止日:  1954年12月1日
廃止理由:  新設合併 伊勢原町、成瀬村、大田村、高部屋村、大山町、比々多村 → 伊勢原町
現在の自治体:  伊勢原市
廃止時点のデータ
国:   日本
地方:  関東地方
都道府県:  神奈川県
郡:  中郡
市町村コード:  なし（導入前に廃止）
隣接自治体:  中郡伊勢原町、大田村、高部屋村 愛甲郡相川村、南毛利村、玉川村
成瀬村役場
所在地:  神奈川県中郡成瀬村大字下糟屋
座標:  北緯35度24分57秒 東経139度20分33秒﻿ / ﻿北緯35.41594度 東経139.34239度﻿ / 35.41594; 139.34239座標: 北緯35度24分57秒 東経139度20分33秒﻿ / ﻿北緯35.41594度 東経139.34239度﻿ / 35.41594; 139.34239
ウィキプロジェクト
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成瀬村（なるせむら）は、神奈川県大住郡・中郡に存在した村。
現在の伊勢原市東北部の小田急小田原線、国道246号沿線に位置した。
地理

河川：渋田川
歴史 > 村名の由来

江戸幕府代官の成瀬五左衛門が、酢の献上のため周辺の道路を整備したことより。
歴史 > 沿革

1889年（明治22年）4月1日 - 町村制の施行により、下糟屋村、見附島村、東富岡村、高森村、下落合村、石田村、粟窪村が合併して大住郡成瀬村が発足。
1896年（明治29年）3月26日 - 郡制の施行のため大住郡が淘綾郡と統合され、所属郡が中郡に変更。
1954年（昭和29年）12月1日 - 伊勢原町、大田村、高部屋村、大山町、比々多村と合併し、改めて伊勢原町が発足。同日成瀬村廃止。
村長

2代 石井虎之助：1890年10月 - 1894年10月
経済 > 産業

『大日本篤農家名鑑』によれば、成瀬村の篤農家は「斎藤安治、多田三治、代田善作、能條録之助」などがいた。
交通 > 鉄道路線

小田急電鉄
小田原線：愛甲石田駅（住所は愛甲郡南毛利村大字愛甲。2村に跨って設置）
交通 > 道路

厚木大山街道
出身・ゆかりのある人物

亀井善彰（参議院議員） - 住所は下落合。
亀井善之（衆議院議員、農林水産大臣） - 亀井善彰の四男。
亀井藤蔵（神奈川県会議員、絹織物貿易商）
多田悦太郎（神奈川県多額納税者、成瀬村会議員、成瀬村農会長）
天然変性タンパク質

SUMOタンパク質（SUMO-1）のコンフォメーションの柔軟性（PDB:1a5r）。中央部は比較的オーダーした構造を示す。逆に、N末端（左）とC末端（右）の領域は天然変性状態であるが、N末端のテールには短いヘリックス領域が持続的に存在する。10個のNMRモデルのモーフィング。二次構造要素はαヘリックスが赤、βストランドが青で示されている。
天然変性タンパク質（てんねんへんせいタンパクしつ、英: intrinsically disordered proteins、略称: IDP）とは、固定された、もしくは整った（「オーダーした」）三次元構造を持たないタンパク質である。IDPは、完全に構造をとらない状態から部分的に構造をとる状態までをカバーし、ランダムコイルやモルテングロビュール（英語版）、柔軟なリンカーで連結された複数ドメインタンパク質などが含まれる。IDPはタンパク質の主要なタイプの1つを構成する（ほかは球状タンパク質、線維状タンパク質、膜タンパク質）。
IDPの発見は、タンパク質の機能は固定された三次元構造に依存するというタンパク質構造の伝統的パラダイムに異議を唱えるものであった。2000年代と2010年代を通じて、構造生物学のさまざまな分野からの証拠によってこのドグマに異議が唱えられ、そこにはタンパク質動力学（英語版）が深く関係していることが示唆された。IDPは安定した構造をとらないにもかかわらず、非常に大きな、そして機能的にも重要なタンパク質のクラスである。ある場合には、IDPは他の高分子に結合した後に固定された三次元構造をとることもある。全体として、IDPは多くの点で構造をとるタンパク質とは異なっており、機能、構造、配列、相互作用、進化、そして調節の点で異なる傾向を有している。
歴史

1930年代から1950年代にかけて、最初のタンパク質構造がX線結晶構造解析によって解かれた。これら初期の構造から、タンパク質の生物学的機能には固定された三次元構造が必要であるという可能性が示唆された。またこれらは、タンパク質のアミノ酸配列がその構造を決定し機能を決定するという点で、分子生物学におけるセントラルドグマを強固なものとした。1950年Karushは、'Configurational Adaptability'（立体配置の適応性）について記したが、これはこの想定とは矛盾するものであった。彼は、タンパク質は同じエネルギーレベルの複数の立体配置をとり、他の基質へ結合した際にそのうちの1つが選ばれる、と確信していた。1960年代のレヴィンタールのパラドックスは、長いポリペプチド鎖のコンフォメーションの網羅的探索では生物学的なタイムスケール（マイクロ秒から分単位）で単一の折り畳まれたタンパク質構造へたどりつかないことを示唆した。興味深いことに、多くの（小さな）タンパク質やタンパク質ドメインでは、比較的迅速で効率的なリフォールディング（再フォールディング）がin vitroで観察される。1973年のアンフィンセンのドグマでも述べられているように、これらのタンパク質の固定された三次元構造は、その一次構造（アミノ酸配列）に一意にコードされており、速度論的に可能で生理学的条件下で安定であり、このような「オーダーした」（ordered）タンパク質の天然状態であると考えられる[要出典]。
しかしその後の数十年間で、大きなタンパク質で多くの領域がX線結晶構造解析のデータセットで帰属を行うことができず、これら領域は結晶中で複数の位置を占めているため電子密度マップでは平均化されて見えなくなっていることが示唆された。結晶格子に対して固定された一意な位置をとらないことは、これらの領域が「ディスオーダー」（disordered）していることを示唆している。タンパク質の核磁気共鳴分光法（NMR）による解析においても、解かれた構造アンサンブルの多くに大きな柔軟なリンカー領域や末端部が存在することが示された。
タンパク質は一部の領域が他の部分よりも拘束された類似構造のアンサンブルとして存在する、という考えは現在では一般的に受け入れられている。IDPはこの柔軟性のスペクトルの極端に位置し、局所的構造傾向を有するタンパク質や柔軟な複数ドメインの集合体もIDPに含まれる。タンパク質中の高度に動的なディスオーダー領域は、アロステリック調節や酵素触媒などの機能的に重要な現象と関連付けられている。
2000年代には、バイオインフォマティクスによるタンパク質中の天然変性状態の予測によって、天然変性状態は、タンパク質構造データベースの既知構造の中よりも、配列決定や予測に基づくプロテオーム中に多く見られることが示された。DISOPRED2による予測によると、長い（30残基以上の）ディスオーダー領域は、古細菌タンパク質の2.0%、真正細菌の4.2%、真核生物の33.0%に存在した。
2010年代には、α-シヌクレインやタウタンパク質など、疾患関連タンパク質中にIDPが多くみられることが明らかとなった。
生物学的役割

多くの天然変性タンパク質の受容体への結合親和性は翻訳後修飾によって調節されており、ディスオーダータンパク質の持つ柔軟性は、異なるコンフォメーションを要求する修飾酵素と受容体への結合を促進していると提唱されている。天然変性状態は細胞シグナリング、転写、クロマチンリモデリング機能に関与するタンパク質に特に多くみられる。進化上最近になって新規に誕生した遺伝子も高度のディスオーダーを有する傾向にある。
生物学的役割 > 柔軟なリンカー

ディスオーダー領域は多くの場合、ドメイン間をつなぐ柔軟なリンカーやループとして見いだされる。リンカー配列の長さはきわめて多様であるが、一般的に極性があり電荷を持たないアミノ酸に富んでいる。柔軟なリンカーは、結合パートナーをリクルートするために連結されたドメインが自由にねじれたり回転したりすることを可能にする。またリンカーは、結合パートナーが長距離のアロステリック効果によって大規模なコンフォメーション変化を引き起こすことを可能にする。
生物学的役割 > Linear motif

Linear motifはタンパク質中のディスオーダーした短い領域で、他のタンパク質や他の生体分子（RNA、DNA、糖など）との機能的な相互作用を媒介する。Linear motifの役割の多くは、細胞機能の調節、例えば細胞の形状、個々のタンパク質の細胞内局在、調節タンパク質のターンオーバーの制御などに関係している。多くの場合、リン酸化などの翻訳後修飾が個々のlinear motifの特定の相互作用の親和性を調節（数桁程度のオーダーであることも珍しくない）する。Linear motifの進化は比較的迅速であり、また新たな（低親和性の）相互作用面を作り出すための構造的拘束条件は比較的少数であるため、linear motifの検出は特に困難なものとなっている。しかし、linear motifが広範な生物学的役割を持っていること、また多くのウイルスが効率的に感染細胞をリコードするためにlinear motifを模倣したり乗っ取ったりしているという事実は、この挑戦的かつエキサイティングなトピックの研究の時期的緊急性を強調している。球状タンパク質とは異なり、IDPは空間的に配置された活性ポケットを持っていない。しかしNMRによる詳細な構造的同定が行われたIDPの80%には、PreSMos（pre-structured motifs）と名付けられた標的認識のための一過的な二次構造エレメントを持つlinear motifが存在する。いくつかの場合では、これらの一過的構造が標的への結合に伴って完全で安定な二次構造（ヘリックスなど）となることが示されている。したがって、PreSMosはIDPの活性部位であることが推定される。
生物学的役割 > 共役したフォールディングと結合

構造をとらないタンパク質の多くでは、標的との結合に伴ってより構造的な状態への転換が起こる（MoRF）。共役したフォールディングと結合は、わずかな相互作用残基が関与する局所的なものであることもあるし、タンパク質ドメイン全体が関与することもある。近年、完全に構造化されたタンパク質でははるかに大きなタンパク質でのみ可能となるような大きな表面積の埋没が、共役したフォールディングと結合では可能となることが示された。さらに、ある種のディスオーダー領域は生物学的機能を調節する「分子スイッチ」として機能する可能性があり、低分子の結合、DNA/RNAの結合、イオンとの相互作用などによってオーダーしたコンフォメーションへと切り替えられる。
ディスオーダータンパク質が結合を行い機能を発揮する能力を有することは、タンパク質の構造安定性がこれらの能力の必要条件ではないことを示している。ディスオーダータンパク質には、short linear motifなどの短い機能的な部位が多くみられる。ディスオーダータンパク質とshort linear motifは、ヘンドラウイルス（英語版）、C型肝炎ウイルス、HIV-1、ヒトパピローマウイルスなど、多くのRNAウイルスに特に豊富にみられる。これらのウイルスは、このようなタンパク質やモチーフを利用して多数の宿主タンパク質との結合を促進し操作することで、自らのゲノムの情報量の限界を克服している。
生物学的役割 > 結合状態でのディスオーダー（fuzzy complex）

天然変性タンパク質は、他のタンパク質に特異的に結合した状態でもコンフォメーションの自由度を維持していることがある。結合状態での構造的ディスオーダーは静的なものであることも動的なものであることもある。Fuzzy complexでは、構造的複数性は機能に必須であり、ディスオーダー領域の操作によって活性が変化する。複合体のコンフォメーションのアンサンブルは、翻訳後修飾やタンパク質相互作用によって調節されている。DNA結合タンパク質の特異性はしばしばファジー領域の長さに依存しており、選択的スプライシングによって変化する。一部のfuzzy complexは高い結合親和性を示す可能性があるが、他の研究では外来性の蛍光色素だけでもこのような現象が観察されうることが示されている。
構造的側面

天然変性タンパク質は細胞の状況に応じてin vivoで多くの異なる構造へ適合し、構造またはコンフォメーションのアンサンブルを作り出す。
そのため、それらの構造は機能と強く関係している。しかし、天然状態で完全にディスオーダーしているタンパク質はわずかである。ディスオーダーの大部分は構造的タンパク質内の天然変性領域（IDR）に見つかる。天然変性タンパク質（IDP）という用語は、完全にディスオーダーしたタンパク質だけでなくIDRも含む。
タンパク質におけるディスオーダーの存在とその種類は、アミノ酸配列によって決定されている。一般的にIDPは、かさ高い疎水性アミノ酸が少なく極性があり電荷を持つアミノ酸が多いことで特徴づけられ、多くの場合疎水性が低いと表現される。この性質は水との良い相互作用をもたらす。さらに総電荷数の多さは、同じ電荷を持つ残基間の静電的反発のためにディスオーダーを促進する。このようなディスオーダー配列は十分に疎水性コアを埋めて安定な球状タンパク質へフォールディングすることができない。一部の場合では、ディスオーダー配列中の疎水性クラスターは共役したフォールディングと結合を行う領域を特定する手掛かりとなる。多くのディスオーダータンパク質には規則的な二次構造を全く持たない領域が存在する。これらの領域は、構造的なループとの比較で柔軟なループと呼ばれる。構造的ループは強固な構造を持ち1セットのラマチャンドラン角しか持たないが、IDPでは複数の角度が可能である。柔軟性という用語は構造を有するタンパク質でも用いられるが、ディスオーダータンパク質では異なる現象の記述のために用いられる。構造をとるタンパク質における柔軟性は平衡状態と結びつけられているが、IDPではそうではない。また、多くのディスオーダータンパク質には低複雑度領域（英語版）（わずかな種類の残基で大部分が占められている配列）が存在する。低複雑度領域はディスオーダーの強い指標となるが、その逆は必ずしも正しくない。すなわち、すべてのディスオーダータンパク質が低複雑度領域を有しているわけではない。
実験的検証

天然変性領域予測の細胞内での大規模な検証は、ビオチン「ペインティング」によって可能である。
天然変性タンパク質は、精製することができれば、さまざまな実験手法によって同定することが可能である。タンパク質のディスオーダー領域に関する情報を得る主要な方法はNMR分光法である。また、Ｘ線結晶構造解析における電子密度の欠落もディスオーダーの徴候となる。
フォールディングしたタンパク質は密度が高く（部分比容は0.72-0.74 mL/g）、それに比例して小さな回転半径を有する。したがって、フォールディングしていないタンパク質は、サイズ排除クロマトグラフィー、分析超遠心、X線小角散乱（SAXS）など、分子量、密度、または流体力学的抗力に感度の高い手法によって検出することができる。また、フォールディングしていないタンパク質は二次構造を持たないことで特徴づけられるため、遠紫外光（170-250 nm）円偏光二色性分光法（特に200 nm付近の顕著な極小）や赤外分光法によっても分析することができる。フォールディングしていないタンパク質は主鎖のペプチド基が溶媒に露出しているため、プロテアーゼによって容易に切断される。完全に構造をとらないタンパク質領域は、低いプロテアーゼ濃度や短い分解時間でのタンパク質分解に対する高度の感受性によって実験的に検証することができる。また、迅速な水素-重水素交換（英語版）が行われ、NMRによる測定では1Hアミドの化学シフトは小さなdispersion（<1 ppm）を示す（フォールディングしたタンパク質では、アミドプロトンは5 ppm程度が一般的である）。近年、Fast parallel proteolysis（FASTpp）などの新たな手法が導入され、精製を必要とせずにフォールディングしているかどうかを決定できるようになった。ミスセンス変異や、タンパク質パートナーの結合、（自己）重合によるフォールディング（コイルドコイルなど）といったわずかな安定性の差異もFASTppによって検出できることが、トロポミオシン-トロポニン相互作用の研究によって示された。
IDPの構造やダイナミクスをバルクで研究する方法としては、アンサンブルの形状情報にはSAXSが、原子レベルでのアンサンブルのリファインメントにはNMRが、分子相互作用やコンフォメーションの変化を可視化するためには蛍光が、タンパク質結晶中でより可動性の高い領域を明らかにするためにはX線結晶構造解析が、タンパク質のあまり固定されていない部分を明らかにするにはクライオ電子顕微鏡が、IDPのサイズ分布や凝集速度をモニターするためには光散乱が、IDPの二次構造をモニターするためにはNMRの化学シフトや円偏光二色性が利用される。
IDPを1分子で研究する方法としては、IDPのコンフォメーションの柔軟性や構造変化の速度を研究するためにはspFRETが、IDPやそのオリゴマー、凝集体のアンサンブルの高分解能情報を得るためには光ピンセットが、IDPの全体的な形状分布を明らかにするためにはnanoporeが、弱い力で長時間の構造変化を研究するためには磁気ピンセットが、IDPの時空間的柔軟性を直接的に可視化するためには高速原子間力顕微鏡が利用される。
ディスオーダーのアノテーション

天然変性状態は、実験的情報または専用ソフトウェアによる予測からアノテーションがなされる。ディスオーダー予測アルゴリズム（英語版）は、一次配列構成、タンパク質のX線構造解析データセットで帰属されていない断片、NMR研究で柔軟な領域、アミノ酸の物理化学的性質に基づいて、天然変性傾向を高確度（約80%）で予測することができる。
ディスオーダーのアノテーション > ディスオーダーのデータベース

天然変性状態のタンパク質配列をアノテーションするデータベースが設置されている。DisProt（英語版）データベースには、ディスオーダーが実験的に決定されたタンパク質断片のコレクションが含まれている。MobiDB（英語版）は、実験的に収集されたディスオーダーのアノーテーション（DisProtなどから）とX線結晶構造解析で観察されていない残基やNMR構造中で柔軟な領域に基づいたデータが組み合わせられたデータベースである。
ディスオーダーのアノテーション > IDPと構造をとるタンパク質の区別

ディスオーダーの予測には、ディスオーダータンパク質とオーダータンパク質とを区別することが不可欠である。IDPと非IDPを見分ける因子を見つけるための最初の段階の1つは、アミノ酸組成の偏りを特定することである。親水的または荷電したアミノ酸、A、R、G、Q、S、P、E、Kはディスオーダーを促進するアミノ酸として特徴づけられており、オーダーを促進するアミノ酸W、C、F、I、Y、V、L、Nは疎水的または荷電していない。残りのアミノ酸H、M、T、Dは曖昧でオーダー領域にもディスオーダー領域にも見つかる。この情報は、ほとんどの配列ベースの予測法の基礎となっている。NORS（NO Regular Secondary structure）領域としても知られる、二次構造をほとんどまたは全く持たない領域や低複雑度領域は容易に検出することができる。しかし、すべてのディスオーダータンパク質がこのような低複雑度配列を有するわけではない。
ディスオーダーのアノテーション > 予測の手法

詳細は「」を参照
生化学的手法によるディスオーダー領域の決定は、非常にコストが高く時間もかかる。IDPの多様な性質のため、検出できるのはそれらの構造の特定の側面だけであり、十分な特徴づけには多数の異なる手法と実験が必要とされる。このことがIDPの決定のコストをさらに増加させている。この障害を克服するため、計算機ベースの手法がタンパク質の構造と機能の予測のために開発されている。バイオインフォマティクスの主要な目標の1つは予測によって知識を得ることである。IDPの機能の予測法も開発がなされており、linear motif部位などの構造情報を主に利用する。IDPの構造予測には、ニューラルネットワークや行列計算などさまざまなアプローチが存在し、さまざまな構造的・生物物理学的性質に基づいて行われる。
計算的手法の多くは、タンパク質がディスオーダーしているかどうかの予測に配列情報を利用する。こうしたソフトウェアの有名な例としては、IUPREDとDisopredがある。手法によってディスオーダーの定義は異なっている可能性がある。メタ予測は、異なる予測法を組み合わせてより完全で正確な予測を行う新たなコンセプトである。
ディスオーダータンパク質を予測するアプローチが異なるため、予測法の相対的な正確さを見積もることはかなり難しい。例えば、ニューラルネットワークはしばしば異なるデータセットでトレーニングが行われる。ディスオーダー予測分野は隔年のCASP実験の一部であり、三次元構造で観察されてない領域（PDBファイル（英語版）でREMARK465とマークされた、X線構造で電子密度が観察されない領域）を見つける際の正確さによって手法を試験するようデザインされている。
ディスオーダー状態と疾患

天然変性タンパク質は多数の疾患への関与が示唆されている。誤ったフォールディングがなされたタンパク質の凝集によってタンパク質は互いにランダムに結合を始めるため、多くのシヌクレイノパチーや毒性の原因となっており、がんや心血管疾患につながる可能性がある。生物は一生を通じて数百万コピーのタンパク質を合成するため、誤ったフォールディングが自然と発生してしまう可能がある。天然変性タンパク質であるα-シヌクレインは、そのようなタンパク質の1つであると考えられている。このタンパク質の細胞内での構造的柔軟性と修飾感受性は、誤ったフォールディングと凝集を引き起こしやすい。遺伝的ストレス、酸化・ニトロ化ストレス、ミトコンドリアの異常は、構造を取らないα-シヌクレインタンパク質の構造的柔軟性とそれに関連した疾患機構に影響を与える。p53やBRCA1など、重要ながん抑制タンパク質の多くは大きな天然変性領域を有している。タンパク質中のこのような領域は多くの相互作用を媒介する。細胞の本来の防御機構をモデルとして薬物を開発し、有害な基質の場所をブロックして阻害することで、疾患に対抗することができる。
コンピュータシミュレーション

IDPは構造的不均質性が高いため、NMRやSAXSによる実験的パラメータとして得られるのは多数のきわめて多様なディスオーダー状態の平均（ディスオーダー状態のアンサンブル）である。したがって、これらの実験的パラメータの構造的示唆を理解するためには、コンピュータシミュレーションによってアンサンブルを正確に表現する必要がある。全原子分子動力学シミュレーションはこの目的で用いられることもあるが、ディスオーダータンパク質を表す力場の正確さという限界が存在する。しかしながら、一部の力場はディスオーダータンパク質のNMRデータを用いてパラメータが最適化され、ディスオーダータンパク質の研究のために特化した開発がなされている（例としてはCHARMM 22*、CHARMM 32、Amber ff03*など）。
実験的パラメータによって束縛された分子動力学シミュレーション（restrained-MD）もディスオーダータンパク質を特徴づけるために利用されている。基本的に、（正確な力場を用いた）MDシミュレーションによる全コンフォメーション空間のサンプリングは十分長い時間がかかる。IDPは構造的不均一性がきわめて高いため、計算に必要とされるタイムスケールはきわめて大きく、計算能力の限界もある。しかし、加速化MDシミュレーション、レプリカ交換シミュレーション、メタダイナミクス、マルチカノニカルMDシミュレーション、粗視化を用いる手法など、他の計算技術がより広いコンフォメーション空間をより小さなタイムスケールでサンプリングするために利用されている。
さらに、遺伝子や染色体バンドのGC含量の定量分析に基づいた研究など、IDPを分析するさまざまなプロトコルや手法が機能的IDP断片の理解のために用いられている。
Thylakoid soluble phosphoprotein TSP9のNMR構造アンサンブル。タンパク質鎖の大部分が柔軟であることが示されている。
REMARK465 - X線構造中で電子密度がみられない領域はタンパク質のディスオーダーを表す（PDB: 1a22​、受容体に結合したヒト成長ホルモン）。PDBデータベースのスクリーンショットとVMDによる分子表現。青と赤の矢印はそれぞれ受容体と成長ホルモンで観察されていない残基を示している。
御法

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源氏物語五十四帖
各帖のあらすじ
|  帖  |    名    |  帖  |    名    |
| 1 | 桐壺 | 28 | 野分 |
| 2 | 帚木 | 29 | 行幸 |
| 3 | 空蝉 | 30 | 藤袴 |
| 4 | 夕顔 | 31 | 真木柱 |
| 5 | 若紫 | 32 | 梅枝 |
| 6 | 末摘花 | 33 | 藤裏葉 |
| 7 | 紅葉賀 | 34 | 若菜 |
| 8 | 花宴 | 35 | 柏木 |
| 9 | 葵 | 36 | 横笛 |
| 10 | 賢木 | 37 | 鈴虫 |
| 11 | 花散里 | 38 | 夕霧 |
| 12 | 須磨 | 39 | 御法 |
| 13 | 明石 | 40 | 幻 |
| 14 | 澪標 | 41 | 雲隠 |
| 15 | 蓬生 | 42 | 匂宮 |
| 16 | 関屋 | 43 | 紅梅 |
| 17 | 絵合 | 44 | 竹河 |
| 18 | 松風 | 45 | 橋姫 |
| 19 | 薄雲 | 46 | 椎本 |
| 20 | 朝顔 | 47 | 総角 |
| 21 | 少女 | 48 | 早蕨 |
| 22 | 玉鬘 | 49 | 宿木 |
| 23 | 初音 | 50 | 東屋 |
| 24 | 胡蝶 | 51 | 浮舟 |
| 25 | 蛍 | 52 | 蜻蛉 |
| 26 | 常夏 | 53 | 手習 |
| 27 | 篝火 | 54 | 夢浮橋 |
「御法」（みのり）は、『源氏物語』五十四帖の巻名のひとつ。第40帖。巻名は、紫の上が花散里に詠んだ和歌「絶えぬべき御法ながらぞ頼まるる世々にと結ぶ中の契りを」に因む。
あらすじ

光源氏51歳三月から八月までの話。
紫の上はあの大病以来、体調が優れることがない。しきりに出家を望むが、源氏は許そうとしない。
三月十日、紫の上発願の法華経千部の供養が二条院で盛大に行われた。明石の御方や花散里も訪れ、紫の上はこれが最後と別れを惜しむ。
夏になると紫の上の容態はいっそう悪くなり、明石の中宮も養母の見舞いのため里帰りしてくる。紫の上は可愛がっていた孫の三の宮（匂宮）に、庭の桜を自分の代わりに愛でて時折仏にも供えて欲しい、とそれとなく遺言する。
風の強い秋の夕暮れ、明石の中宮が紫の上の病床を訪れて、源氏も加わって歌を詠み交わす。その直後紫の上は容態を崩し、中宮に手を取られながら、露のように儚く明け方に息を引き取った。
悲しみのあまり源氏は紫の上から一切離れようとせず、代わりに葬儀全般を取り仕切ることになった夕霧が覗きに来ても隠そうともしない。その死顔は、生前よりもこの上なく美しく見えた。
亡くなったのは八月十四日で、亡骸はその日のうちに荼毘に付された。翌朝八月十五日に葬送が取り行われ、帝や致仕大臣、秋好中宮など多くの人から弔問があった。源氏は世間体を気にして出家の気持ちをこらえ、その日その日を過ごすのだった。
ポール・レイ

| ポール・レイ Paul Rae |
| --- | --- |
 
生年月日:   (1968-06-27) 1968年6月27日（56歳）
出生地:   アメリカ合衆国ルイジアナ州ニューオーリンズ
職業:  俳優
主な作品
 『トゥルー・グリット』 『飛びだす 悪魔のいけにえ レザーフェイス一家の逆襲』
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ポール・レイ（Paul Rae、1968年6月27日 - ）は、アメリカ合衆国の俳優。
経歴

ルイジアナ州ニューオーリンズ出身。
出演作品 > 映画

| 公開年 | 邦題 原題 | 役名 | 備考 |
| --- | --- | --- | --- |
| 2005 | コーチ・カーター Coach Carter | 保護者 |  |
| 2007 | NEXT -ネクスト- Next | フォアマン |  |
| 2007 | チャーリーと18人のキッズ in ブートキャンプ Daddy Day Camp | フィル |  |
| 2008 | ブッシュ W. | ケント・ハンス |  |
| 2008 | ドリフトブレイク The Circuit | ロビン・ケイツ | テレビ映画 |
| 2009 | サンタ・バディーズ 小さな5匹の大冒険 Santa Buddies | ハンク | ビデオ映画 |
| 2010 | デッドライン THE LAST MISSION  The Kane Files: Life of Trial | ジェレミー |  |
| 2010 | トゥルー・グリット True Grit | エメット・クインシー |  |
| 2012 | ルーク・ゴス ブラッド・ブレイク Inside | アンソニー |  |
| 2013 | 飛びだす 悪魔のいけにえ レザーフェイス一家の逆襲 Texas Chainsaw 3D | バート・ハートマン |  |
| 2014 | おとなのワケあり恋愛講座 Some Kind of Beautiful | チャド |  |
出演作品 > テレビシリーズ

| 放映年 | 邦題 原題 | 役名 | 備考 |
| --- | --- | --- | --- |
| 2003 | CSI:科学捜査班 CSI: Crime Scene Investigation | ウェズリー・ジョーンズ | 1エピソード |
| 2004 | ラスベガス Las Vegas | ロイ | 1エピソード |
| 2004 | 5人の女刑事たち ザ・ディヴィジョン The Division | クレイグ・ラーセン | 2エピソード |
| 2004,2006 | ザ・ホワイトハウス The West Wings |  | 異なる役で2エピソード |
| 2005 | 名探偵モンク Monk | ミスター・ハンディ | 1エピソード |
| 2005 | デスパレートな妻たち Desperate Housewives | ヘクター（アイスクリーム・マン） | 2エピソード |
| 2005 | NCIS 〜ネイビー犯罪捜査班 NCIS: Naval Criminal Investigative Service | スティーヴ | 1エピソード |
| 2007 | クローザー The Closer | ロドニー・コックス | 1エピソード |
| 2008 | Dr.HOUSE House M.D. | ジェフ | 1エピソード |
| 2008 | カリフォルニケーション Californication | ゼッド | 1エピソード |
| 2009 | イレブンス・アワー Eleventh Hour | レオン | 1エピソード |
| 2009 | クリミナル・マインド FBI行動分析課 Criminal Minds | ルーカス・ターナー | 1エピソード |
| 2009 | FRINGE/フリンジ Fringe | ドナルド・ロング | 1エピソード |
| 2010 | メンフィス・ビート 〜南部警察 人情派〜 Memphis Beat | レッド・ジョーンズ | 1エピソード |
| 2013 | JUSTIFIED 俺の正義 Justified | パターソン・ゲインズ | 1エピソード |
| 2013 | マッドメン Mad Men | バイロン | 1エピソード |
| 2013 | スーパーナチュラル Supernatural | アーヴ・フランクリン | 1エピソード |
| 2014 | トゥルーブラッド True Blood | The Figure | 1エピソード |
旧本庄警察署

| 旧本庄警察署 |
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情報
旧用途:  警察署
構造形式:  木造
階数:  2階建
竣工:  1886年
所在地:  〒367-0053 埼玉県本庄市中央1-2-3
座標:  北緯36度14分30.8秒 東経139度11分5.1秒﻿ / ﻿北緯36.241889度 東経139.184750度﻿ / 36.241889; 139.184750﻿ (旧本庄警察署)
文化財:  埼玉県指定文化財
指定・登録等日:  1972年3月
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|  本庄市立歴史民俗資料館> 施設情報 |
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開館:  1980年
所在地:  〒367-0053 埼玉県本庄市中央1-2-3
プロジェクト:GLAM
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旧本庄警察署（きゅうほんじょうけいさつしょ）は、埼玉県本庄市中央1-2-3にある建築物（擬洋風建築）。埼玉県指定文化財。
1980年（昭和55年）から2020年（令和2年）2月29日には内部が本庄市立歴史民俗資料館（ほんじょうしりつれきしみんぞくしりょうかん）として使用されていた。
歴史

1883年（明治16年）に本庄警察署として建てられた建物である。棟札によると棟梁は角田富蔵であり、1883年（明治16年）4月25日に上棟された。本庄消防団本部、簡易裁判所、区検察庁、本庄公民館、本庄市立図書館だった時期もある。
1972年（昭和47年）3月に埼玉県指定文化財に指定された。1979年（昭和54年）から1980年（昭和55年）にかけて、一度解体されたうえで復元され、1980年（昭和55年）11月に本庄市立歴史民俗資料館が開館した。敷地内には本庄市指定文化財の田村本陣の門もある。
本庄市が本庄早稲田の杜ミュージアムを開館させるため、本庄市立歴史民俗資料館は2020年（令和2年）2月29日をもって閉館した。
建築

2階ベランダには彫刻が施された円柱がある。窓は1階・2階ともに分銅付の上下開閉式である。室内の天井には円形の漆喰レリーフが施されている。
展示

1階
縄文時代から弥生時代の土器
古墳時代の埴輪
2階
近世から近代の資料
利用案内

開館時間：午前9時～午後4時30分
休館日：月曜
アクセス : JR高崎線本庄駅から徒歩15分