細川護熙
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→「細川内閣」も参照
衆議院の解散による第40回衆議院議員総選挙で日本新党は躍進、細川は小池百合子と共に衆議院に鞍替えし、旧熊本1区で全国第2位の票数を獲得して初当選した（小池も旧兵庫2区で当選）。この選挙で羽田派の離党により単独過半数を割っていた第1党の自民党は単独過半数を回復できず、社会党、公明党、民社党などの既存の野党だけでも過半数に達しなかったため、旧羽田派の新生党、日本新党と新党さきがけがキャスティングボートを握る。新党さきがけ代表の武村正義は、細川とは滋賀県知事時代以来のつきあいがあり、その縁で日本新党を引き込み自民党との連立政権を模索したが、新生党代表幹事の小沢一郎がこれに対抗して「細川首相」を内々に提示する。「自民党政権」か「非自民政権」のどちらにつくか注目される中、日本新党と会派を組む新党さきがけの田中秀征が、思想信条の違う政党の連立政権は臨時・緊急の事態にしか通用しないとして、経済対策など懸案事項を遅らせている政治改革を早期に処理する「特命政権」として、院内会派「さきがけ日本新党」が「政治改革政権の提唱をする」という第三の選択肢を打ち出す。7月23日に細川が提唱文を読み上げると、各党の対応が明確になり、小沢一郎の動きとは別に、細川内閣樹立の理論的構築がなされた。この提唱に、江田五月は、「よかった、これで野合と言われずに済む。」と感想を言ったという。双方とも条件の受け入れを表明したが、「細川首相」を提示した非自民側が結局取り込みに成功し、細川を首班とする新政権の発足が決まった。このような動きの中、細川は、非自民・非共産連立政権の首班となることを受諾した。
1993年8月9日、政治改革を最大の使命として掲げる細川連立政権が誕生した。公選知事経験者の首相就任は史上初であり、2022年現在も唯一の例である。また衆議院議員当選1回での首相就任は1948年の吉田茂以来45年ぶり、閣僚を経験していない政治家の首相就任としては1947年の片山哲以来46年ぶりである。ジャーナリスト出身の首相としては石橋湛山以来である。熊本県出身の首相は1924年の清浦奎吾以来69年ぶりであった。日本新党・新生党・新党さきがけ・社会党・公明党・民社党・社会民主連合の7党に、参議院院内会派の民主改革連合を加えた8党派からなる連立では政策の調整に困難が予想され、「8頭立ての馬車」「ガラス細工の連立」などと皮肉られることもあった。その一方で、内閣発足直後に行われた世論調査では内閣支持率が軒並み70%を超え、これは当時としては空前の高支持率となった。
1993年8月15日に、日本武道館の「戦没者追悼式典」で首相として初めて「日本のアジアに対する加害責任」を表明する文言を挿入した辞を述べた。11月にはアメリカでのAPEC首脳会議に参加した。また、政権発足時に既に大詰めを迎えていたウルグアイ・ラウンドにおけるコメ市場開放交渉では、細川・小沢ら政権中枢は積極的だったが与党・社会党が連立離脱さえちらつかせながら抵抗し、同党の村沢牧農水政務次官が辞任するといった混乱もありながらギリギリで妥結、コメ市場の部分開放に踏み切り、自民党時代からの懸案を「解決」したことになった。自民党の河野洋平総裁は合意を批判し、党内に農水族議員を多く抱えていた自民党も批判的な声明を出したが、自民党内も見解が分かれており、開放論者として交渉にあたっていた宮澤前首相は「パーフェクトゲーム」と合意を評価していたという。逆に日本共産党などは「非自民の看板を掲げながら、自民党の敷いた農業政策のレールを走った」などと厳しく批判をした。
その一方で、細川政権が政権の最大課題と位置づけた政治改革四法案の成立は難航した。連立与党の衆議院選挙制度改革案は、当初の小選挙区250、比例代表（全国区）250、計500議席を、小選挙区274、比例代表（全国区）226と自民党へ譲歩したものの受け容れられず、小選挙区制の導入に民意を正確に反映しないとして反対する社会党の一部参議院議員も造反したため、1994年1月に廃案となる。当時は連立政権、野党自民党のいずれも、各陣営に政治改革の賛成・反対派を抱えるという複雑な様相を呈していた。ここで細川は、一度否決されたにもかかわらず、自民党の改革推進派議員にも呼びかけて決起集会を開き、再び改革案成立への意欲をアピールした。細川は、自民党総裁・河野洋平との党首会談で修正を話し合い、今までよりもさらに自民党案に近い小選挙区300、比例代表（地域ブロック）200の小選挙区比例代表並立制とする案を呑むことで合意を取り付けた。
結果的に見れば、竹下内閣以来5年に渡る政権の懸案であった政治改革の成就が、8ヶ月の細川政権の殆ど唯一の実績だが、この時導入された小選挙区制や政党交付金制度は、後に多数の批判を受けたり問題点を抱えることになる。
1994年2月、冷戦終結後の日本における安全保障のあり方の見直しを提起し、防衛問題懇談会を設置した。
政治改革関連法案が曲がりなりにも成立し、高い内閣支持率もそのまま維持した。これに意を強くした小沢一郎と大蔵事務次官の斎藤次郎のラインに乗った細川は、消費税を福祉目的税に改め税率を3%から7%に引き上げる国民福祉税構想を発表した。しかし、これは深夜（2月3日午前1時）の記者会見で唐突に行われたもので、世論の激しい反発を招いた。税制改革の検討を与党や大蔵省幹部に任せていた細川自身は記者会見で税率の根拠を問われて「腰だめの数字」などと要領を得ない回答をするなど準備不足を露呈した。また連立与党内はおろか政府内でも十分議論されていないものであったため、社会党委員長の村山富市は同日夜に官邸に怒鳴り込み、社会保障を所管する厚生大臣で民社党委員長の大内啓伍、果ては総理の女房役であるはずの内閣官房長官の武村正義が記者会見で公然と批判するという異例の事態となり、結局翌2月4日に連立与党代表者会議で白紙撤回に追い込まれた。
直後に訪米し、2月11日にクリントン大統領との間で首脳会談が行われた。この会談は当時、日米貿易摩擦を巡る数値目標で合意できず「決裂」したと報じられ、細川は「成熟した大人の日米関係をお互いが認識し合った」と評して、その評価を巡って議論が交わされた。ところが後の石原信雄の証言によれば、首脳会談では経済問題は殆ど話し合われておらず、核問題で緊張する北朝鮮情勢一色だったという。米側は武力衝突の可能性が高いことを明らかにし、機雷除去など具体的な軍事支援を求めた。さらに米側は、細川政権の中枢に北朝鮮との関係が深い政治家（武村正義や社会党の政治家とされる）がいることについても率直に懸念を示した。日本側は北朝鮮問題が議題に上がることを全く予想しておらず、細川は14日の日記に「信じ難きことなり。われわれはみな極楽トンボなるか」と記した。
その後、政権を支える新生党代表幹事の小沢一郎と、内閣官房長官の武村との対立が表面化。細川は内閣改造による武村の排除を図るがこれも実現できず、さらに細川自身が佐川急便からの借入金を未返済のままとしているという疑惑を野党となった自民党に追及されることになる。細川は熊本の自宅の門・塀の修理のための借入金で既に返済している（現在ではこの際の「借用書」も公開されている）と釈明したが、返済の証拠を提出することが出来ず、国会は空転し、細川は与党内でも四面楚歌の苦境に陥った。4月5日、参議院議員のコロムビア・トップ及び西川きよしとの会食の席で「辞めたい」と漏らしたことが報じられ、一旦は否定したものの政権はもはや死に体となってしまい、8日に退陣を表明。総予算審議に入る前に予算編成時の首相が辞任するのは極めて異例の事態である。こうして、国民の大きな期待を背負って誕生した細川内閣は、8ヶ月の短命で去ることになった。
細川の退陣に伴い、かねてから細川との関係が悪化していた武村が率いる新党さきがけは、将来的な合流を見据えて組んでいた日本新党との統一会派を解消し、連立内閣からも離脱して次期政権では閣外協力に転じる意向を早々と表明した。この背景に、日本新党に所属していた小池百合子は、北朝鮮有事に際し、米側から北朝鮮に宥和的な社会党や武村の存在を問題視されたのも、武村更迭の一因であり、細川が政権を投げ出した遠因だと後に述懐している。