神経病理学
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アミロイドβ蛋白が蓄積するのはアルツハイマー病である。アルツハイマー病における基本的病理変化はAlois Alzhaimer自身により1911年の論文において詳しく記載されている。アルツハイマー病脳病変の特徴として神経細胞の変性消失とそれに伴う大脳萎縮、老人斑の多発、神経原線維変化（英: neurofibrillary tangle、NFT）の多発の3つがあげられる。1980年代に老人斑がアミロイドβ蛋白（Aβ）の凝集蓄積であること、NFTが微小管結合タンパクのひとつであるタウが凝集線維化したものであることが明らかになった。FADの原因となるアミロイド前駆体蛋白遺伝子変異、プレセニリン遺伝子変異のいずれもAβの産生亢進を誘導することが判明している。アルツハイマー型認知症の生化学も参照。
老人斑（senile plaque、SP）は鍍銀染色で濃染する径数10から100マイクロメートルほどの斑状の構造物である。細胞外に存在する。アルツハイマー病では大脳皮質に大量の老人斑が出現する。老人斑（senile plaque、SP）はAβの凝集蓄積により形成されるが、ある程度以上の大きさと密度をもつ蓄積の場合、老人斑内とその周囲にある神経突起の変性が生じる。変形神経突起の半数以上においてNFTとそう痒のタウの凝集蓄積が生じている。Aβの蓄積は斑状構造、綿屑のようなもの、まばらな蓄積など様々な形態をとる。Aβは分子量約4kDの小さな蛋白質で38 - 43個のアミノ酸からなり、695 - 770個のアミノ酸からなる1回膜貫通型のアミロイド前駆蛋白 (APP) からプロテアーゼにより切りだされて産出される。複数の分子種が知られており、それらの分子種は性質の違いからC末端が短いAβ40と長いAβ42に大別される。Aβの産出自体は生理的な現象である。Aβ40は水に溶けやすく、凝集、蓄積を生じにくいのに対してAβ42は凝集傾向が強い。老人斑形成の過程においてはAβ42の沈着が先行し、後の段階でそれに巻き込まれるようにAβ40も沈着すると考えられる。老人斑ではAβの蓄積と変性神経突起形成に加えてグリア細胞の反応が生じている。老人斑の中心部には活性化ミクログリアが集簇をなし、周辺部には活性化アストロサイトが老人斑を取り囲むように存在する。老人斑は慢性炎症性変化と考えられている。アストロサイトはミクログリアと同様にAβの除去や炎症性因子の産出、それに老人斑という慢性炎症性病変を周囲の脳組織から隔離する機能を果たしていると推測される。
アミロイド沈着は基本的にアミロイド密度が高い核（または芯）をもつ典型的老人斑 と密度の低いびまん性老人斑の2つのタイプがあることが知られている。
老人斑はAβ沈着からなる好酸性斑状構造物で、細胞外マトリックス、すわなちニューロピルに形成される。典型的老人斑（ないし古典的老人斑）は中心部のコアとその周囲の腫大した軸索（dystrophic neurite、DN）を有する。原始老人斑はAβ沈着を有し、コアは明らかでないものの、DNを伴っている。典型的老人斑と原始老人斑はDNを有する特徴よりneuritic plaque(NP)と呼ばれる。NPは特に生理的な老化との比較においてアルツハイマー病病理を大きく特徴づけるものである。DNはp-tau染色で陽性である。びまん性老人斑はAβ沈着を有するが、その輪郭は不明瞭でコアはみられず、またDNやその他のp-tau病変を伴わないもので生理的老化でもひろく認められる。
神経原線維変化（NFT）は神経細胞の細胞体に生じる繊維状の凝集体で、その微細構造は長径10ナノメートルのフィラメントが2本ずつらせん状のペアを作った線維の集合体であり、規則的なくびれ構造をもつ。らせん状のペアを作った線維を対らせん線維（PHF）という。PHFはタウが重合してβシート構造を形成することによって生じる。PHFを構成するタウは通常のタウと異なり過剰にリン酸化を受けている。PHFは細胞質内にありながらプロテアーゼ耐性である。主要構成蛋白であるタウは神経細胞軸索における微小管の安定化に関わる因子である。タウのC末端には微小管の結合部位がありリピート配列がある。ADでは3Rと4Rの両方のアイソフォームからなる。NFTは鍍銀染色陽性でありガリアスブラーク染色が用いられることが多い。タウの凝集や蓄積の過程で分子構造が変化するため免疫染色ではエピトープが消失することもあるので注意が必要である。
NFTはまずは神経細胞の胞体内に形成されintracellular NFT (iNFT)とよばれる。海馬や海馬傍回のiNFTは火炎状であり、その主成分はp-tauである。神経細胞の死滅によりNFTが細胞外に沈着すると、好酸性が増してextracellular NFT (eNFT)、またはghost tangleになる。また背景には変性した樹状突起（HE染色では確認できないニューロピルスレッド）が多数見られp-tau陽性である。また海馬では平野小体や顆粒空胞変性も認められる。これらのアルツハイマー病病変は灰白質を主体とするもので、末期においても白質はよく保たれている。進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症では白質にも第一義的病変が認められることと対照的である。
アルツハイマー病では脳実質に出現する老人斑に加えて、脳血管壁にコンゴーレッド陽性になるアミロイドが沈着する脳血管アミロイドーシス（脳アミロイドアンギオパチー、CAA）を併発する率が高い。これが脳出血を起こす原因となっている。特に家族性アルツハイマー病でAPP遺伝子内にAβの内部配列に変異が起こると脳アミロイドアンギオパチーを多発するケースが多い。血管アミロイドは中膜と外膜の間の基底膜にまばらに沈着し、進行的に全周性に沈着がみられ平滑筋細胞の消失をもたらす。
病理の時系列解析は主にダウン症患者由来の剖検脳を用いた検討で明らかになった。ダウン症患者ではアルツハイマー病の病理変化が30代ころから出現し年齢を重ねると共に進行する。アミロイドの沈着は30代から始まり、40歳以降で神経原線維変化が出現する。また神経原線維変化がある場合は必ず老人斑を伴うことが明らかになった。ダウン症は第21染色体トリソミーであるため第21染色体に存在するAPP遺伝子が通常の1.5倍存在する。その結果APPのmRNAも通常人よりおおく早発認知症になると考えられている。
ADに本質的な病変は神経細胞消失、老人斑、NFTである。しかし偶然の合併で考えられる以上にレビー小体、TDP-43など他の疾患に特徴的な病変を合併し、臨床像に影響を与える。病理機序の一部は共通していると考えられる。なお病理診断でレビー小体型認知症とADが合併した場合はADらしさの高低を優先して判断することになっている。アルツハイマー病とレビー小体型認知症の合併例は非常に多い。臨床診断がアルツハイマー病であった症例の32~40％で病理診断はアルツハイマー病とレビー小体型認知症の合併であったという報告がある。また臨床診断でレビー小体型認知症であった症例の32~52％で病理診断はアルツハイマー病とレビー小体型認知症の合併であった。また病理診断でアルツハイマー病とレビー小体型認知症の合併と診断された例の61％は臨床診断がアルツハイマー病であった。
アルツハイマー病で認められる病理変化は生理的な老化でも出現するため定性的診断は困難である。そのため半定性・半定量的な病理診断が行われる。
Braakによるstage分類は神経原線維変化（NFT）を用いたBraak NFT stageと老人斑（SP）を用いたBraak SP stageがある。鍍銀染色をもとにしたものと、p-tau(AT8)免疫染色をもとにしたものとがあるが、一般的にはp-tau免疫染色を使うことが実際的と思われる。病変は側頭葉内側より始まり（stageⅠ～Ⅱ）、海馬・辺縁系に及び（stageⅢ～Ⅳ）、最後に新皮質に進展する（stageⅤ～Ⅵ）。Primary cortex（一次運動野、体性感覚野、視覚野、聴覚野）が一番最後に障害される（stageⅥ）。
Braakによるstage分類は神経原線維変化（NFT）を用いたBraak NFT stageと老人斑（SP）を用いたBraak SP stageがある。Braakらは鍍銀染色を使用しているが一般的にはAβ免疫染色を使うことが実際的と思われる。老人斑の沈着は新皮質下面（前頭・側頭・後頭葉）から始まり（stage A）、次に新皮質（連合野）全体に及び、かつ海馬が障害されはじめ（stage B）、最後にprimary cortex（一次運動野、体性感覚野）が障害される（stage C）。大脳基底核や視床への沈着がみられるのもstage Cである。p-tau病変とは異なり、全stageを通して海馬での老人斑沈着は比較的軽度にとどまる。
Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease (CERAD) scoreは生理的老化にはみられにくく、AD組織の大きな特徴であるneuritic plaqueを半定量化し（NP score）、死亡時年齢による重みづけを行い、組織学的なアルツハイマー病らしさを判定する。CERAD scoreを作成したMirraらはneuritic plaque（NP）可視化のためにBielschowsky鍍銀染色ないしはthioflavine S蛍光染色を使用しているが、一般的にはAβ免疫染色染色（典型的老人斑を数える）もしくはp-tau免疫染色（p-tau陽性NPを数える）を使うことが実際的と思われる。
Thal SP(Aβ) phaseまたはタールらの基準はBraak SP stageとは異なり、大脳のみならず脳幹や小脳を含めて、その老人斑沈着を鍍銀染色ないしAβ免疫染色により分類するものであるが、Aβ免疫染色を使うことが実際的と思われる。5つのphaseに分けられる。Phase1では老人斑は新皮質にとどまる。Phase2では老人斑は新皮質だけではなく不等皮質（海馬や帯状回など）に分布する。Phase3ではさらに間脳（視床や視床下部）や線条体に分布する。Phase4ではさらに脳幹諸核（黒質、赤核、下オリーブ核など）に分布する。Phase5ではさらに小脳・脳幹諸核（橋核、青斑核など）に分布する。
ABCスコアはアルツハイマー病の進展様式を総合的に組み込んだもので組織学的なアルツハイマー病らしさを4つのカテゴリー（not、low、intermediate、high）に分類する。そしてintermediateまたはhighが、その認知症を説明するに十分なアルツハイマー病理と考えられる。NIA-AAの病理診断の基準もABCスコアである。合併病変も合わせて評価する。