相良氏
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戦国時代に入り、相良氏の家督となった相良長唯（義滋）は長らく続いていた内紛を収束させ、みずからの直臣を国内の諸城に配置したのである。この一連の内紛において、長唯は一族、国人らを制圧し、結果としてかれらを家臣団として把握、戦国大名相良氏の基礎を築きあげたのである。相良義滋の代、薩摩・日向・大隅では島津氏が三州統一の過程にあり、不安定な状態にあった。一方、肥後守護菊池氏は大友氏の政治介入と家臣団の下剋上によって当主がめまぐるしく代わり、その権威を大きく失墜させていた。家中を統制した義滋は肥後に力を注ぐとともに、薩摩の大口方面にも進出して武威を振るい、相良氏の最も充実した時代を作り上げた。一方、上村頼興の意向を受けて、養嗣子の晴広の競争者となる人物をつぎつぎと排除していった。まず、文武に秀で葦北方面の平定に活躍した長種を粛正。ついで、上村長国の子で岡本城主の上村頼春を殺害した。かくして、天文15年（1546年）、義滋は家督を養子相良晴広に譲ると、間もなく58歳で死去した。家督を継いだ晴広は実父上村頼興の後ろ楯を得て、戦乱の時代のなかで相良氏の舵取りを誤ることはなかった。天文19年、大友義鑑が「二階崩れの変」で死去し、義鎮（大友宗麟）が大友氏の家督となると、菊池義武が隈本城に復帰した。義鎮は叔父の義武と対立し、敗れた義武は相良晴広を頼った。晴広は義武を保護したが、義鎮の招きに応じた義武は豊後に出立、その途中で殺害された。事件後、義鎮は義武を庇護した晴広の信義を尊重したこともあって、大友氏と相良氏の外交関係にひびが入ることはなかった。
弘治元年（1555年）、晴広は式目二十一条を三郡に布告した。これは、「相良氏法度」として有名なもので、一揆契状と分国法をつなぐ、いわゆる戦国大名分国法の原点に位置付けられるものといわれる。ところで、相良氏法度は晴広1人によって制定されたものではなく、3代にわたって制定されたものである。つまり、第一条から第七条までは為続が、第八条から二十条までは長毎によって、二十一条から四十一条までを晴広が制定したものであった。晴広は戦国相良家の民治の根本を示すなど優れた治績を残したが、弘治元年（1555年）、病のため43歳の若さで八代の鷹峰城で没した。家督を継いだ頼房（義陽）は、このとき12歳の少年であった。
若年で家督を継いだ頼房は祖父上村頼興の後見を得ていたが、弘治3年に頼興が死去すると、一族の家督争いが起きた。頼興の次男頼孝、その弟頼堅、稲留長蔵ら三人が頼房の若年を狙って、三郡を分割しようと密謀し、それぞれの城で挙兵したのである。これに、日向真幸院の北原氏、薩摩の菱刈氏らが加担した。頼房は老臣とはかって、まず頼堅の拠る豊福城を攻め落として頼堅を誅殺、残る二人も八代において誅殺し一族の反乱を鎮めた。ところが、永禄2年（1559年）今度は人吉両奉行である東長兄と丸目頼春が対立、家中は両派に分かれ紛争に発展し、結局、丸目氏が失脚して一件落着した。相次いだ内紛を克服した頼房は、永禄3年（1560年）、伊東義祐の娘千代鞠と婚姻し、遠江守と称して戦国大名への道を歩み始めた。このころ、三州統一を進める薩摩の島津義久は、肥後方面での衝突を避けるため、頼房に親交の意を表わして起請文を送っている。また、永禄8年11月には、阿蘇家の執政甲斐宗運と会して親交を約した。このように頼房は、近隣に相良家の威勢を示し、永禄7年には従四位下修理大夫の官位に任じられ、将軍足利義輝の偏諱を受けて義陽と改めた。
薩摩の島津義久は薩摩・大隅の対抗勢力を着々と制圧し、やがて三州を統一すると隣国肥後への北進の姿勢を見せはじめた。かくして、相良氏が北上の障害となってくると、島津氏はそれまでの盟約を反故にし、両者は敵対関係となった。永禄7年、義久は真幸院の北原氏を服属させ、その居城飯野城に弟島津義弘を入れ、勢いのおもむくところ、球磨・葦北の国境へ進出して相良氏と戦うようになった。一方、大口方面でも菱刈氏と結んで大口城を守る相良勢に対して、新納忠元を大口城に近い市山城に配置し、相良氏攻略の足固めをすすめた。そして、永禄12年3月、義久の弟家久は、策略をもって大口城の相良勢を城外に誘き出し、砥上に置いた伏兵をもって挟撃した。相良勢は敗れて城将相良伊勢守以下、大口城を捨てて撤退した。義久は新納忠元を大口地頭として入城させ、以後、大口方面は島津氏の支配下に入った。
薩摩の島津勢力が拡大するにつれて、国境を隣接する義陽は、豊後の大友氏への依存を強めていった。さらに、日向の伊東氏と結び、また阿蘇家の甲斐宗運と互いに誓紙を交して同盟するなど、味方の強化を図りながら、一面、島津への和議策もとっていた。元亀3年（1572）5月、日向の伊東義祐は相良義陽と謀って、飯野城攻略の軍を起こした。飯野城を守る島津義弘は300の小勢であり、伊東軍は3,000の軍勢を擁していた。伊東軍は飯野城下を襲い、火を放って攻めたてた。対する義弘は入念に作戦を立て、小勢をもって十倍に及ぶ伊東軍を迎え撃った。結果、義弘の巧みな作戦と用兵によって伊東軍は散々に撃ち破られ、大将伊東加賀守をはじめ多くの兵が討死、伊東勢は文字どおり壊滅的敗北を喫した。このとき、義陽も援軍を率いて出陣したが、伊東軍の敗戦を知ると戦わずして球磨へ引き揚げた。この戦いは木崎原の戦いとよばれ、日向一の勢力を誇った伊東氏は一気に衰退に転じた。以後、島津氏の伊東氏に対する攻勢が続き、天正5年12月、ついに義祐は豊後の大友氏を頼って佐土原城から落ちていった。義祐を受け入れた大友宗麟は、義祐ら伊東一族を庇護するとともに、義祐の依頼を受けて島津征伐に乗り出した。天正6年（1578年）、宗麟は43,000の兵を率いて日向に出陣した。そして、日向高城で島津氏と激戦を行ったが大敗、多くの将兵を一挙に失い北へ逃れたが島津軍の追撃を受け、耳川の戦いと呼ばれる耳川付近での戦闘で更に大敗を喫した。大友軍は潰滅し、宗隣は命からがら豊後へ逃げ帰った。この敗戦により、大友氏の威勢も衰退の途を辿り、島津氏は薩摩・大隅・日向の三州を支配下に置き、いよいよ九州統一戦に乗り出すことになる。天正9年9月、肥後に侵攻した島津軍は相良方の重要拠点である水俣城を攻め落した。八代にいた相良義陽は島津氏に和を乞い、葦北全部を割譲し、二子を人質に出すことで和議が成立した。
相良氏を降した島津氏は、さらに肥後中央部への進出を図り、その途中に立ちはだかる御船の甲斐宗運を破るため、相良義陽に先陣を命じた。阿蘇攻めの先陣を命じられた義陽は、天正9年12月、800の勢を率いて八代城を出発した。義陽は阿蘇領との境にある姿婆神峠を越え、山崎村に侵入した。そして村内の響野原に本陣を置き、一隊は阿蘇氏の出城甲佐城と堅志田城に向かい、両城を攻め落とした。これに対して宗運は、物見によって義陽が響野原に陣をとったことを聞くと「それは義陽の陣とは思えぬ、かれならば姿婆神から鬼沙川を渡らず糸石あたりに陣を布くはずだ」と言って、さらに物見に確かめさせたところ、まさしく相良義陽であった。宗運は「みずから死地を選んだとしか思えぬ」と言って、義陽の心中を思いやったという。12月2日の未明、宗運は鉄砲隊を先手として本隊を率い、相良勢に気付かれぬよう、密かに迂回して間道を抜け粛々と響野原へ兵を進めた。決戦の日は小雨が降り、霧が立ちこめていたという。宗運は兵を二手に分けると、相良勢を挟撃するかたちで襲いかかった。相良勢は霧のなかから突如沸き起こった喚声に仰天した。響野原はたちまち銃声が響きわたり、怒号と喚声のなかで、白刃が斬り交う修羅場と化した。戦いは宗運の奇襲戦法に応戦態勢が遅れた相良勢が敗れ、ついには大将相良義陽以下、300余の将兵が戦死、相良勢は総崩れとなって八代方面へ潰走した。義陽の首を見た宗運は、心ならずも島津の命に従わざるを得なかった義陽の立場に同情し、死をもって盟友に詫びていった義陽を哀悼してやまなかったという。義陽の死後、重臣の深水長智、犬童頼安らが島津氏と交渉して嫡男忠房を補佐し、次男の長毎は出水において島津氏の人質となった。天正13年、忠房が死去したため、長毎が家督を継ぎ、相良氏は島津氏の指揮下にあって、その九州統一戦に活躍した。やがて、豊臣秀吉の島津征伐が開始されると、島津方として日向に出陣した。そして、秀吉が八代城に入ったとき、人吉城の留守を守っていた深水長智は、秀吉に謁して相良氏の本領安堵を願い出て許された。長毎も日向から帰還して、秀吉に服属を誓った。こうして、相良氏は豊臣大名の一人となり、朝鮮の役に際しては加藤清正に属して渡海、各地に戦った。慶長5年（1600年）の関ヶ原の戦いには、はじめ西軍にあったが、秋月種長らと東軍に転じ、本領を安堵された。