内在性レトロウイルス
ゲノム進化における役割

内在性レトロウイルスはゲノム形成において活発な役割を果している可能性がある。この分野におけるほとんどの研究はヒトや高等霊長類に焦点をあわせているが、マウスや羊などの脊椎動物も深く研究されている。ERVゲノムに隣接するLTR (Long Terminal Repeat) 配列はプロモーターおよびエンハンサーとして働くことが多いが、しばしば組織特異的バリアントを生成する形でトランスクリプトームに貢献する。加えて、レトロウイルス由来タンパク質自体が新しい宿主の機能、特に繁殖と成長に対して共最適化されている。相同レトロウイルス由来配列間の組み換えも遺伝子シャッフルおよび遺伝的多様性の生成に貢献している。その上、潜在的に有害なレトロウイルス由来配列に対抗するため、リプレッサー遺伝子が共進化している。
Solo-LTRと完全なレトロウイルス由来配列に結合したLTRはどちらも宿主遺伝子上の転写要素として働くことが示されている。これらの活動範囲は主にタンパク質コーディング領域の5’側UTRへの挿入であるが、70〜100 kb 離れた遺伝子にまで働くことがわかっている。これらの要素の大部分は対応する遺伝子のセンス方向に挿入されるが、LTRが隣接遺伝子のアンチセンス方向および双方向プロモーターとして働いていることを示す証拠もある。いくつかのケースでは、LTRは遺伝子の主要プロモーターとして機能している。例えば、ヒトAMY1Cのプロモーター領域には完全なERV配列が存在する。結合するLTRは消化酵素のアミラーゼを唾液にのみ発現させている。また、胆汁代謝に必須の酵素、胆汁酸CoA：アミノ酸N－アシル転移酵素（英語版） (BAAT) の主プロモーターもLTR起源である。
Solo-ERV-9 LTRの挿入は、ヒト免疫系GTPアーゼ遺伝子（英語版） (IRGM) の再生を引き起こす機能のオープンリーディングフレーム (ORF) を生成した可能性がある。 ERV挿入により新しいスプライス部位ができることも知られてきている。ヒトレプチンホルモン受容体のように遺伝子に直接組込まれることも、ホスホリパーゼA2様タンパク質のように上流のLTRの発現により駆動されることもある。
しかし、ほとんどの場合でLTRは多数のプロモーターの中の一つとして機能しており、生殖と発生に関わる遺伝子の組織特異的発現に関わっていることが多い。実際、既知のLTRがプロモータとして働くトランスクリプションバリアントの 64% は生殖組織で発現する。例として、エストロゲン合成に重要な酵素アロマターゼP450をコードする遺伝子CYP19はほとんどの哺乳類で脳と生殖器官で発現する。しかし、霊長類では胎盤における発現にかかわるLTRをプロモータとするトランスクリプショナルバリアントが妊娠中のエストロゲン濃度を制御している。さらに、アポトーシス阻害タンパク質（英語版） (NAIP) は通常広汎に見られるが、HERV-PファミリのLTRが睾丸および前立腺での発現にかかわるプロモータとして働く。硝酸合成酵素3 (NOS3)、インターロイキン-2受容体B (IL2RB)、エストロゲン合成のもうひとつの中間体である HSD17B1 などの他のタンパク質も、胎盤における発現にかかわるLTRにより制御されるが、その詳細な働きはいまだ不明である。生殖機能に関わる発現が多いことは内在化の方法の結果だとされているが、生殖器官ではDNAメチル化が少ないことの結果であるとされることもある。
最も詳細に調べられている胎盤タンパク質発現の例は、プロモータが宿主遺伝子ではなく、レトロウイルス由来タンパク質の吸収である。ウイルス粒子の宿主細胞への侵入に関わる、レトロウイルス由来膜融合性エンベロープタンパク質は哺乳類の胎盤発生に重要な影響を与えている。哺乳類では、シンシチンと呼ばれる完全なかたちのエンベロープタンパク質により合胞体性栄養膜が形成および機能機能している。これらの多核細胞は主に栄養交換の維持と胎児・母体間の免疫系を分離するために働いている。この機能へのこれらのタンパク質の選択と定着が胎生の進化に不可欠な役割を担ったことが示唆されている。
加えて、ERV挿入およびそのLTRは、染色体を跨いだ遺伝子座にあるウイルス由来配列間の組み換えにより、染色体再配置を起こす力を持つ。この再配列により遺伝子重複や削除が起こることが示されており、これによりゲノムの可塑性が向上し、動的遺伝子機能の劇的な変化がおこる。また、レトロエレメントは急速に進化しているストレスおよび外的刺激への反応に関する哺乳類特有の遺伝子に多い。特に、ヒトMHCのクラスI（英語版）遺伝子およびクラスII（英語版）遺伝子はどちらも他の多座遺伝子ファミリーに比べて高いHERV要素密度を持つ。HERVはHLAクラス1ファミリの遺伝子を構成する、大規模に重複したデュプリコンブロックの形成に寄与したことが示されている。より詳細には、HERVは主にこのブロック中のブレークポイント中もしくはブレークポイントとブレークポイントの間に分布する。このことから、このブロックの形成には、典型的に不均等なクロスオーバーを引き起こす、相当量の重複および削除イベントが関わったことが示唆される。このブロックの生成は免疫ハプロタイプとして遺伝し、広汎な抗原に対する保護多型として働く。このことがヒトに他の霊長類に対する優位性を与えている。
最後に、ERVおよびERVエレメントの宿主DNAの遺伝子領域への挿入、またはそのトランスクリプショナルバリアントの過剰発現は有用な効果よりも有害な効果を引き起こす可能性が高い。これらがゲノム中に現れると、宿主・寄生者共進化（英語版）をひきおこし、レプレッサー遺伝子の重複および拡張を激増させる。哺乳類のゲノム中にあるこの明確な例のほとんどは急速な重複とタンデムジンクフィンガー遺伝子の急増をひきおこしている。ジンクフィンガー遺伝子、特にKRABドメインを含むものは、脊椎動物のゲノム中に高コピー数存在し、その機能範囲はトランスプリションの役割に限られている。哺乳類ではしかし、新たなレトロウイルス由来配列またはその内在性コピーへの反応として、それらのトランスクプションを抑えるために起きた多重複製および定着イベントによりこれらの遺伝子が多様化したことが示されている。胎盤は、その特性が異なる生物種間で進化的に非常に異なる臓器であり、複数の ERV エンハンサーの共選択[訳語疑問点]の結果として生じたことが示唆される。ホルモンや成長因子をコーディングする遺伝子に起こる突然変異ではなく、調節領域に起こる突然変異は、特に大多数のホルモン遺伝子および成長因子遺伝子が胎盤の発達中ではなく妊娠への応答として発現することは、既知の胎盤の形態の進化を支持している。ラットとマウスという近縁種の間で胎盤発達における調節がどのように異なるのかについて、ラットの栄養膜幹細胞 (Trophoblast Stem Cell, TSC) の全調節因子をマウスの TSC のものとマッピングすることにより研究した例がある。TSC を観察するのは、TSC が胎盤胎児部[訳語疑問点]の発達初期の細胞を反映するからである。この2種の明白な類似性にもかかわらず、エンハンサーおよび抑制領域[訳語疑問点]はほぼ種特異的である。しかし、ほとんどのプロモーター配列はマウスとラットの間で保存されている。研究者らは ERV が胎盤成長および免疫抑制￼（英語版）、細胞融合を調停する形で種特異的な胎盤の進化に影響したと結論している。
ERV を活用している細胞機構の別の例として、がん抑制遺伝子 p53 が挙げられる。 p53 経路は DNA 損傷および細胞ストレスにより誘起され、アポトーシスに至る。クロマチン免疫沈降とシーケンシングにより、全 p53 結合サイトの30パーセントが霊長類特異的な ERV ファミリー上に位置することが判っている。ある研究によれば、p53 機構はトランスクリプションの迅速な誘起を引き起こし、レトロウイルス RNA を宿主細胞から排出するため、レトロウイルスに有利であることが示唆されている。