芸土同盟
その後

天正10年（1582年）4月、羽柴秀吉が備中に侵攻し、同月に毛利氏の配下・清水宗治が籠もる備中高松城を攻撃して、5月には水攻めを行った（備中高松城の戦い）。他方、輝元は水攻めの急報を受け、元春・隆景らと共に総勢5万の軍勢を率いて高松城の救援に向かい、秀吉と対峙した。
5月7日、信長は四国国分案を出し、讃岐を三男の信孝に、阿波を三好康長に与え、土佐と伊予は自身が淡路に赴いた際に決めるとした。この国分案には、元親や十河存保、毛利方で伊予北部を支配する河野通直は入っておらず、信長は元親の阿波や讃岐における権益を認めていなかった。そして、信孝に四国攻めの出兵準備をさせた。
5月17日、信長は秀吉の使者より、毛利氏が出陣してきたことを知らされると、自ら出陣して輝元ら毛利氏を討ち、九州までも平定するという意向を秀吉に伝えた。信長は自身の出陣に先んじて、明智光秀に秀吉の援軍に向かうよう命じた。信長は四国を平定し、毛利輝元を滅ぼせば、大友義鎮といった九州の諸大名も服属すると考えていた。
5月21日、元親が明智光秀の家臣・斎藤利三に送った書状では、元親は阿波の大西城と海部城以外から撤兵し、信長の四国国分案を受け入れる意向を示していた。他方、同日に義昭の側近・真木島昭光が元親のもとにいた石谷光政に対し、輝元の仲介による長宗我部氏と河野氏の和睦を指示しており、義昭の帰京に尽力するよう書状を送っている。また、元親は利三に書状を送る3日前、織田方に渡すはずの讃岐において家臣に土地を与えており、元親が信長の四国国分案にどこまで本気だったかは疑問が残る。このことから、元親は義昭や輝元とも通じ、和戦両様の構えを取っていたようである。
6月2日、信長が本能寺において、明智光秀に襲撃されたことにより、自害し果てた（本能寺の変）。秀吉は信長の死を知ると、その死を秘して毛利氏と講和し、すぐさま撤退した。
6月9日、信長の死を知った義昭は隆景に対し、帰京するために備前・播磨に出兵するように命じたが、輝元ら毛利氏は講和を遵守して動かなかった。毛利氏は上方の情報収集は行ったが、領国の動揺を鎮めることで精いっぱいであり、進攻する余裕はなかった。
6月17日、元親の弟で外交を担当していた香宗我部親泰に宛て、義昭の御内書と真木島昭光の副状が出された。その中で、義昭は親泰に自身の帰洛に忠誠を尽くすこと、元親がすでに同意しているということを記している。そして、輝元と相談し、上洛に向けての出陣を要請した。
義昭の目論見としては、毛利氏と長宗我部氏が協力し、自身の上洛戦を支えることになっていた。だが、毛利氏と長宗我部氏はともに長期にわたる戦争で疲弊しており、義昭の上洛戦を支援する余裕はなく、芸土同盟はあくまで攻守同盟に過ぎなかった。そのため、義昭の思惑とは決定的にずれが生じており、本能寺の変の後に義昭が彼らに帰洛の支援を求めても、これに応じることはなかった。
その後、天正10年末から天正11年にかけて、織田政権内で羽柴秀吉と柴田勝家の争いが本格化すると、元親は遅くとも天正11年5月までに、織田信孝を擁する勝家と手を結んだ。この時期、伊予方面では、休戦状態にあった長宗我部氏と河野氏の対立が再燃し、河野氏が喜多郡に軍勢を出す事態にまで発展しており、長宗我部氏は河野氏との県警悪化によって、河野氏と姻戚関係にあった毛利氏との関係まで悪化しかねない事態に陥った。
そのようななか、天正11年2月から3月にかけて、義昭は元親に使者を派遣し、輝元が土佐と伊予の和睦を願っていることや、輝元や勝家と連携して自身が帰京できるように馳走することを命じた。これは、勝家が元親のみならず、義昭とも連携を取って、東西から秀吉を包囲しようとしていたと考えられる。だが、5月や7月にも義昭や小早川隆景から再度和睦を促す使者が派遣されていることから、元親は義昭が要請してきた河野氏との和睦に応じなかったようであり、その背景には河野氏との間で和睦条件が合わなかったと見られている。
天正11年4月24日、賤ヶ岳の戦いで秀吉に敗れた勝家が自害し、5月2日に勝家が擁していた信孝も自害すると、元親は同盟者を失い、秀吉の脅威にさらされるようになった。そのため、元親は義昭の上洛に協力すると返事し、義昭に協力することで輝元との結びつきを強化しようとした。だが、元親は伊予方面では妥協せず、7月に入っても河野氏との和睦交渉は停滞した。
同年12月、元親は秀吉と和睦交渉を行い、元親が阿波と讃岐を放棄する代わりに伊予を与えてほしいと要求したのに対し、秀吉は伊予を輝元に渡すと返答し、和睦交渉を蹴った。この時期、秀吉は輝元ら毛利氏との国分交渉が難航しており、もし元親に伊予を与えれば、毛利氏とのさらなる関係悪化につながるため、無理に和睦しようとしなかったと考えられる。なお、同年末に元親の次男・香川元景が金子元宅と交わした書状では、河野氏の動向を注視するとともに、長宗我部氏と毛利氏の関係が親密であること（芸土入魂）であることが記されている。
天正12年（1584年）1月、元親は金子元宅に対し、秀吉が阿波・讃岐を攻めるために毛利氏に対して出兵を催促していることや、輝元と親密な関係（入魂）が維持されているが、今の情勢ではどうなるかわからないとし、東予において元宅を特に頼りにしていると連絡している。伊予では、長宗我部氏と河野氏の関係が悪化し、義昭が和睦を仲介する状況であり、元親は義昭への支援を表明することで毛利氏との関係を強化しようとしていた。だが、元親が秀吉と交渉して伊予を手に入れようとしているという情報は毛利側に入っており、長宗我部氏と毛利氏との関係はいつ崩れてもおかしくない状況であったものの、この時点ではまだ関係が維持されていた。
3月、秀吉と織田信雄、および徳川家康との関係が決裂し、尾張において小牧・長久手の戦いが勃発した。同月、信雄は長宗我部氏に連携を持ち掛け、元親に淡路への出兵による後方錯乱を依頼し、輝元との仲介も依頼した。元親は秀吉との和睦交渉に失敗し、輝元との関係も微妙になっていたことから、現状の打破のために同盟を受け入れた。
長宗我部氏の動向は秀吉の背後を脅かす効果があったが、信雄や家康が望んでいた淡路への派兵は、淡路水軍の菅達長が洲本城を一時占拠しただけで、実現には至らなかった。その理由としては、元親は信雄や家康と密接に連携が取りづらかったことに加え、淡路渡海の拠点となる阿波の土佐泊城の攻略に手間取ったことや、さらには後述する毛利氏との軍事衝突も挙げられる。結局、元親は参戦できぬまま、11月に秀吉と家康・信雄との間で和睦が結ばれた
6月、輝元は河野氏が求めてきた伊予の喜多郡への出兵を受諾したが、本格的な派兵にはなかなか至らなかった。これは、毛利氏が河野氏を支援し、長宗我部側の国人を攻撃すれば、長宗我部氏との関係が破綻すると懸念したと考えられる。
9月11日、長宗我部勢が宇和郡の深田城を攻撃し、南予攻略を本格化させた。そして、10月には西園寺氏の本拠・黒瀬城を、11月には喜多郡延尾などを次々に攻略し、長宗我部氏は南予に勢力を拡大した。これに対し、毛利氏も河野氏に援軍を派遣し、長宗我部氏と交戦状態に入り、これによって芸土同盟は完全に破綻した。
元親が輝元との同盟を破棄した背景には、伊予喜多郡の長宗我部側の国人の存在があった。河野氏の圧迫を受けた長宗我部側の国人は元親に助力を求め、元親も他国の国人勢力を味方にして領土を拡大してきた背景から支援せざるを得なかった。他方、河野氏も長宗我部氏と直接争いたかったわけではなく、その軍事行動は以前から対立していた喜多郡への国人へのものであったが、結果として喜多郡を巡る争いが長宗我部氏と毛利氏の争いに繋がった。
輝元が元親と断交した背景には、河野氏との関係のみならず、秀吉から中国地方における毛利氏の領土の割譲を求められており、その領土割譲を受諾する代償として、秀吉に協力して長宗我部氏の領土を獲得する方針に転換したことがあげられる。また、輝元は伊予への出兵を契機として、秀吉との和睦を進めるようになった。この頃、秀吉と家康・信雄との間で和睦が進められており、輝元は秀吉が東海から引き上げて西国へと転向し、毛利氏領国へ侵攻することを恐れるようになっていた。
天正13年（1585年）1月、輝元は秀吉との国境画定に応じて、中国国分を行い、秀吉と和睦した（京芸和睦）。このとき、輝元は秀吉から土佐と伊予の領有を認めると約束されていたが、のちに伊予のみの領有とされた。輝元としては、秀吉との国境策定によって、毛利氏配下の備中・美作の国人らが所領を失っており、彼らの給地のためにも新たな領土を手に入れる必要があった。
6月、羽柴秀吉が四国攻めを行うと、輝元もこれに協力して、伊予に侵攻した。その結果、長宗我部氏はほぼ四国を統一していたにもかかわらず、その支配を土佐一国に限定させられた。また、河野氏は伊予から除封され、輝元の叔父・小早川隆景に伊予一国が与えられた。