ベンゾジアゼピン離脱症候群
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いくつかの代替の薬物療法には見込みがあるが、それらを利用するには現在の証拠では不十分である。いくつかの研究により実際に代替の薬物療法への突然の置き換えは、漸減法単独よりも有効性が低いことが判明しており、3つの研究だけが、漸減法と共にメラトニンあるいはパロキセチン、あるいはトラゾドンとパルプロ酸を追加することによる利益を見出している。
2018年の薬理学的介入についてのコクランレビューは、研究規模が小規模なため確固とした結論を導くことはできないとし、三環系抗うつ薬、フルマゼニル、長期的な追加では効果が持続しなかったパロキセチンなどが含まれる。
アルコールは、たとえ適度の飲酒であっても、ベンゾジアゼピンとの交叉耐性のためか、離脱失敗の有意な予測因子であることが判明している。
抗精神病薬は、ベンゾジアゼピン離脱に誘発された精神病には、たいてい無効である。抗精神病薬は、ベンゾジアゼピン離脱中は痙攣などの離脱症状を悪化させる傾向にあるため避けるべきである。一部の抗精神病薬、特にクロザピン、オランザピン（ジプレキサ）、低力価のフェノチアジン系（クロルプロマジンなど）は他よりも離脱時のリスクが高い。それらは発作閾値を低下させ、離脱症状を悪化させる。もし使われていた場合は、細心の注意が必要となる。
バルビツール酸系は、ベンゾジアゼピンとの交叉耐性があるため避けるべきである。
ベンゾジアゼピンや交叉耐性のある薬物は、断薬後には時々でさえ避けるべきである。これには同様の作用機序を持つ非ベンゾジアゼピン系のZ薬も含まれる。なぜなら、ベンゾジアゼピン系への耐性は、個々人の生化学により離脱後も4カ月から2年にわたり存在することが証明されているからである。ベンゾジアゼピンへの再暴露によって、通常、耐性とベンゾジアゼピン離脱症状は再燃した。
ブプロピオンは、主に抗うつ薬や禁煙に使用されるが、発作のリスクを高めるため、ベンゾジアゼピンや他の鎮静催眠薬（アルコールなど）の急な離脱を経験した患者には禁忌である。ブプロピオンには持続的な覚醒作用がある。
ブスピロン（セディール）による増強では、中止の成功率を高めることは判明しなかった。
カフェインは覚醒の性質のため、離脱症状を悪化させることがある。興味深いことに、動物実験においてカフェインは、発作閾値を低下させるようなベンゾジアゼピン部位の調整を示した。痙攣が起きやすくなる可能性がある。
カルバマゼピンは、抗てんかん薬だが、ベンゾジアゼピンの離脱の管理と治療において、いくらかの有益な効果があるようである。とはいえ、現時点では研究が限られているためベンゾジアゼピンの離脱に推奨するほどの特性はない。
フルマゼニルは、ベンゾジアゼピンの解毒剤であるため、身体依存が形成され現在服用している最中には非常に危険である。これは医薬品添付文書においても禁忌である。フルマゼニルは、耐性を反転させ受容体の機能の正常化を促すことが分かっている。しかしながら、離脱治療においての作用についての、無作為化試験の実施が求められている。フルマゼニルは、GABAA受容体のベンゾジアゼピン受容体における上方制御を促し、脱共役を反転させる。その結果、耐性を反転させ、離脱症状や再発率の低減を図る。これは研究レベルに限定されておりリスクを抱えるため、フルマゼニルによる解毒法は議論の余地があり、医学的監視下で入院してのみ行うことができる。
ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬であるフルマゼニルの、離脱後に持続するベンゾジアゼピン離脱症状における影響についての研究が、レーダーとモートンによって実施された。被験者は、ベンゾジアゼピンなしとなってから1か月から5年であった。しかし全員がさまざまな程度の離脱の影響が続いていると報告した。持続的な症状には、思考が鈍い、疲労感、首の凝りのような筋肉の症状、離人症、痙攣と震え、またベンゾジアゼピンの離脱に特徴的な知覚の症状、しびれてチクチクする感じ、灼熱感、痛みと身体がゆがむような主観的な感覚が挙げられた。偽薬対照において、0.2 - 2mgのフルマゼニルの静注投薬はこれらの症状を減少させた。ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬は中立であり臨床的な効果はないので興味を引く。研究者によれば、この研究が示唆するありそうな説明として、ベンゾジアゼピンの使用に続く耐性によって、逆作動薬の構造へとGABA-BZD受容体複合体における構造が固定され、そして、拮抗薬のフルマゼニルはベンゾジアゼピン受容体を元の感度に初期化するというものである。この研究ではフルマゼニルは長期化したベンゾジアゼピンの離脱症状の治療に成功したことが分かったが、さらなる研究が必要である。スウェーデンのボーグ教授による調査は、長期離脱に苦しむ患者で同様の結果を報告した。2007年には、フルマゼニルのメーカーであるホフマン・ラ・ロシュは、長期化したベンゾジアゼピン離脱症状の存在を認識したが、その症状をフルマゼニルで治療することは推奨していない。オーストラリアのメルボルンにあるセントヴィンセント病院では、フルマゼニルを徐々に体内に放出するポンプを使い重篤な離脱症状をもつベンゾジアゼピンの依存の治療を行っている。
フルオロキノロン系抗生物質は、アシュトンによって指摘されており、また他の研究者によってベンゾジアゼピン依存または離脱中に、あるいは一般集団の1 - 4%において重篤な中枢神経毒性の発生率を増加させることが実証されている。これはおそらくベンゾジアゼピン受容体部位からベンゾジアゼピンを完全に外すという、GABA拮抗作用の結果である。この拮抗作用は急性離脱症状を引き起こし、数週間から数カ月持続させることもある。これには不安、精神病、偏執病、重篤な不眠症、耳鳴り、光や音への過感受、振戦、痙攣状態、自殺念慮や自殺企図が含まれる。ベンゾジアゼピンの依存や離脱中には禁忌である。非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）にも弱いGABA拮抗の性質があり、動物実験でベンゾジアゼピンをその結合部位から外すことが示されている。しかしNSAIDがフルオロキノロンと併用された場合、GABA拮抗作用、GABA毒性、発作や他の重篤な副作用を著しく増加させることになる。（en:adverse effects of fluoroquinolonesも参照）
イミダゼニル（英語版）は、離脱の管理においていくつかの研究であげられているが、現在は離脱には使われていない。
イミプラミン（イミドール、トフラニール）は、三環系抗うつ薬に属し、統計的に投薬中止の成功率を高めることが判明している。
メラトニンによる増強は不眠症の患者において、統計的に投薬中止の成功率を高めることが判明している。他と異なり、メラトニンには離脱症状がなく、増強した医薬品に対して新たに身体依存が形成されるリスクはない。
フェノバルビタール（バルビツール酸系）は、「解毒」施設や他の入院施設において、急速な離脱期間中の発作を予防するのに用いられている。フェノバルビタールは、1〜2週間で漸減するが、よりゆっくりなほうが優先される。比較研究ではベンゾジアゼピンを用いた急速な減量のほうが、フェノバルビタールを用いた急速な減量よりも優れていることが分かっている。
プレガバリン（リリカ）は、ベンゾジアゼピン離脱症状の重症度を下げ、再発リスクを低下させる可能性がある。ただし、ベンゾジアゼピンと同じくGABA受容体に作用する。
プロゲステロンは、離脱の管理には無効だと判明している。
プロプラノロール（インデラル）は、中止の成功率を高めるかは判明しなかった。
SSRI系抗うつ薬の追加は、ベンゾジアゼピン離脱の治療には少ししか効果がないことが判明している。
トラマドールは、オピオイド鎮痛剤に属し、発作閾値を低下させるためベンゾジアゼピンの離脱中には避けるべきである。
トラゾドン（SSRI、レスリン、デジレル）が、中止の成功率を高めるかは判明しなかった。