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DNAワクチン接種
プラスミドベクター > ワクチン挿入のデザイン

免疫原は、抗体または細胞傷害性T細胞の応答を改善するために、さまざまな細胞内コンパートメントを標的にする。分泌型または原形質膜結合型の抗原は、細胞質ゾルの抗原よりも抗体反応の誘導に効果的であるが、細胞傷害性T細胞の反応は、抗原を細胞質分解およびその後の主要な組織適合性の複合体（MHC）クラスI経路への侵入に標的化することで改善する。これは通常、N末端ユビキチンシグナルの追加によって達成される。
タンパク質のコンフォメーションも抗体反応に影響を与える可能性がある。 「秩序だった」構造（ウイルス粒子など）は、秩序のない構造よりも効果的である。さまざまな病原体に由来する一連のミニ遺伝子（またはMHCクラスIエピトープ）は、特にTHエピトープも含まれている場合、一部の病原体に対する細胞傷害性T細胞の応答を引き起こす。
デリバリー

DNAワクチンは複数の方法で動物組織に導入されている。最も人気のある2つのアプローチは、1999年に生理食塩水中のDNAを標準的な皮下注射針を使用することであった。または遺伝子銃を使用することもある。他のいくつかの技術は、その間に文書化されている。
デリバリー > 生理食塩水の注射

生理食塩水の注射は通常、骨格筋の筋肉（IM）または皮下（ID）で行われ、細胞外の空間にDNAを送達します。これは、1）エレクトロポレーションによって; 2）ブピバカインなどの筋毒素で筋線維を一時的に損傷することによって支援することができる。または3）生理食塩水またはショ糖の高張液を使用する。この方法に対する免疫反応は、針の種類、針の位置合わせ、注射の速度、注射の量、筋肉の種類、およびレシピエントの年齢、性別、生理学的状態などの要因によって影響を受ける可能性がある。
デリバリー > 遺伝子銃

遺伝子銃による送達は、加速剤として圧縮ヘリウムを使用して、金またはタングステンの微粒子に吸収されたプラスミドDNA（pDNA）を弾道的に加速する。
デリバリー > 粘膜表面に送達

代替案には、鼻粘膜や肺粘膜などの粘膜表面へ裸のDNAのエアロゾル注入や、眼および膣粘膜へのpDNAの局所投与が含まれている。粘膜表面へ送達させる方法としては、カチオン性リポソーム-DNA調製物、生分解性ミクロスフェア、弱毒化サルモネラ菌、腸粘膜への経口投与用の赤痢菌またはリステリアベクターおよび組換えアデノウイルスベクターを使用して達成されています。
デリバリー > ポリマービークル

DNAワクチンの送達には、細菌細胞と合成ポリマーで構成されるハイブリッドビークルが採用されている。大腸菌の内核とポリ（ベータ-アミノエステル）の外皮は相乗的に機能し、細胞の取り込みと内在化、ファゴソームの脱出、細胞内の積荷濃度など、抗原提示細胞の遺伝子送達に関連する障壁に対処することで効率を高めます。マウスでテストしたところ、ハイブリッドベクターは免疫反応を誘発することがわかった。
デリバリー > ELI予防接種

DNAワクチン接種への別のアプローチは免疫発現ライブラリー（ELI）である。この技術を使用すると、病原体からのすべての遺伝子を一度に送達できる可能性があり、これは弱毒化または培養が困難な病原体に役立つ可能性がある。ELIは、どのような遺伝子が個体を防御するための反応を誘発するかを特定するために使用できる。これは、比較的小さなゲノムを持つマウスの肺病原体であるMycoplasmapulmonisでテストされている。部分的な発現ライブラリーでさえ、その後の実験チャレンジから、防御を誘発するとした期待をもたらせている。
デリバリー > 比較

| デリバリーの方法 | デリバリーの方法 | DNAの処方 | 標的組織 | DNAの量 |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| 非経口 | 注射（皮下注射針） | 生理食塩水中の水溶液 | IM（骨格）; ID; （IV、皮下および腹腔内を含めた因中） | 多量（約100-200μg） |
| 非経口 | 遺伝子銃 | DNAコーティングされた金ビーズ | ED（腹部の皮膚）;膣粘膜;外科的に露出した筋肉やその他の臓器 | 少量（わずか16ng） |
| 非経口 | 空気圧（ジェット）噴射 | 水溶液 | ED | 非常に多い（300μg台） |
| 局所塗布 | 局所塗布 | 水溶液 | 眼球;膣内 | 少量（最大100μg） |
| サイトフェクチンを媒介 | サイトフェクチンを媒介 | リポソーム（カチオン性）;ミクロスフェア;組換えアデノウイルスベクター;弱毒化赤痢菌ベクター;エアロゾル化カチオン性脂質製剤 | IM; IV（組織を全身的にトランスフェクトするため）;腹腔内;腸粘膜への経口免疫;鼻/肺粘膜 | 変量 |
| デリバリーの方法 | 長所 | 短所 |
| --- | --- | --- |
| 筋肉内または皮内注射 |  特別なデリバリーメカニズムはない  永続的または半永続的な表現  pDNAは体全体に急速に広がる |  筋肉組織の形態による取り込みのための非効率的な部位  比較的大量のDNAが使用される  Th1応答は必要な応答ではない可能性がある |
| 遺伝子銃 |  DNAが細胞に直接衝突する  少量なDNA |  Th2応答は必要な応答ではない可能性がある  キャリアとして不活性粒子が必要 |
| ジェット噴射 |  粒子は必要なし  DNAは皮膚表面からミリメートルからセンチメートル下の細胞に送達可 |  高圧排出後のDNAの有意な剪断  発現が10分の1になり、免疫反応が低下する  大量のDNAが必要（最大300μg） |
| リポソームを介した送達 |  高レベルの免疫応答を生成することが可能  静脈内投与されたpDNAのトランスフェクションを増加させることが可能  静脈内投与されたリポソーム-DNA複合体は潜在的にすべての組織をトランスフェクトすることが可能  鼻腔内に送達されたリポソーム-DNA複合体は、遠位粘膜ならびに鼻粘膜での発現およびIgA抗体の生成をもたらす可能性がある |  毒性  血清中の無効性  病気や免疫反応のリスク |
投与量

送達させるやり方として効果的な免疫応答を高めるために必要な用量を決定する。生理食塩水の注射は10μgから1mgまでのさまざまな量のDNAを必要とするが、遺伝子銃の送達は100から1000分の1を必要としている。一般に、0.2μg〜20μgが必要とするが、16ngという少量が報告されている。これらの量は種によって異なり、たとえば、マウスは霊長類の約10分の1のDNAを必要とする。生理食塩水の注射は、DNAが標的組織（通常は筋肉）の細胞外空間に送達されるため、より多くのDNAを必要とする。そこでは、DNAが取り込まれる前に、物理的障壁（基底膜や大量の結合組織など）を克服する必要がある。遺伝子銃の送達がDNAを直接細胞に駆動/強制する一方で、「無駄」が少なくなっている。
免疫反応 > ヘルパーT細胞応答

DNA免疫は、リンパ増殖やさまざまなサイトカインプロファイルの生成など、複数のTh応答を引き起こす可能性があります。 DNAワクチンの主な利点は、ヘルパーT細胞のTh1またはTh2応答に偏らせるためにそれらを操作することが容易である。それぞれのタイプには、リンホカインとケモカインの発現の特徴的なパターン、特定のタイプの免疫グロブリン、リンパ球輸送のパターン、および自然免疫応答のタイプがある。
免疫反応 > ヘルパーT細胞応答 > 他のタイプのヘルパーT細胞

発生するヘルパーT細胞のタイプは、送達方法と発現する免疫原のタイプ、およびさまざまなリンパ系コンパートメントの指標によって影響を受ける。一般に、生理食塩水の針注射（IMまたはIDのいずれか）はTh1応答を誘発する傾向がありますが、遺伝子銃による送達はTh2応答を上昇させる。これは、細胞内および原形質膜に結合した抗原には当てはまりますが、送達方法に関係なく、Th2応答を生成すると思われる分泌抗原には当てはまらない。
一般に、発生するヘルパーT細胞のタイプは時間の経過とともに安定しており、これは通常、ナイーブな標本では反対のタイプの応答を引き起こし、立ち向かったときや、その後の予防接種後に変化はしない。ところが、Moretおよびその他の者たち(1995)は、マウスマラリア原虫Plasmodium yoelii（PyCSP）のスポロゾイト周囲のタンパク質をコードするpDNAでマウスを免疫化して、さらに追加免疫後、最初のTh2応答がTh1応答に変化することを発見した。
免疫反応 > ヘルパーT細胞応答 > 様々なタイプの基底ヘルパーT細胞

これらのさまざまな方法がどのように機能するか、発現する抗原の形態、およびヘルパーT細胞のさまざまなプロファイルは理解されていない。 IM注射で使用される比較的大量のDNAがTh1応答の誘導の原因であると考えられていた。しかし、その証拠として、Thタイプに用量の関連の違いがないことを示した。発生するヘルパーT細胞のタイプは、抗原提示細胞の分化状態によって決定される。樹状細胞は分化して、IL-12（Th1細胞の発達をサポートする）またはIL-4（Th2応答をサポートする）を分泌することができる。針によって注入されたpDNAは樹状細胞にエンドサイトーシスされ、樹状細胞は刺激されてTh1サイトカイン産生のために分化する。一方、遺伝子銃はDNAを細胞に直接衝突させ、Th1刺激をバイパスする。
免疫反応 > ヘルパーT細胞応答 > 極性化ヘルパーT細胞の実用化

ヘルパーT細胞の分極化は、アレルギー反応や自己免疫疾患に影響を与えるのに役立つ。自己免疫疾患の目標は、自己破壊的なTh1応答（関連する細胞傷害性のT細胞活性を伴う）を非破壊的なTh2応答にシフトすることである。これは、前臨床モデルにおける望ましいタイプの反応の疾患前プライミングにうまく適用されており、確立された疾患の反応をシフトすることに、ある程度成功している。
免疫反応 > 細胞傷害性のT細胞の応答

DNAワクチンの利点の1つは、生ワクチンに伴う固有のリスクなしに細胞傷害性のTリンパ球（CTL）を誘導できることです。 CTL応答は、免疫優勢および免疫劣性のCTLエピトープ、および亜優勢のCTLエピトープに対して、自然感染を模倣しているように見える方法で発生させることができます。これは、CTLエピトープと免疫を提供する上でのそれらの役割を評価する上で有用なツールであることが証明される可能性がある。
細胞傷害性のT細胞は、MHCクラスI分子と複合体を形成した小さなペプチド（8〜10アミノ酸）を認識する。これらのペプチドは、分解されて小胞体内の新生MHCクラスI分子に送達される内因性サイトゾルタンパク質に由来する。したがって、遺伝子の産物を直接ERにターゲティングする（アミノ末端挿入配列を追加することにより）と、CTL応答が増強される可能性がある。これは、インフルエンザタンパク質を発現する組換えワクシニアウイルスを使用して成功をおさめて実証されたが、この原理はDNAワクチンにも適用できる可能性がある。ユビキチンシグナル配列の追加または他のシグナル配列の突然変異による細胞内分解（したがってMHCクラスI経路への侵入）のための抗原の標的化は、CTL応答の増加に効果的であることが示された。
CTL応答は、インフルエンザ核タンパク質に対するDNAワクチンの場合はB7-1またはB7-2などの共刺激分子、またはマウスマラリアモデルP.yoeliiに対するDNAワクチンの場合はGM-CSFとの共接種によって増強できる。共刺激分子IL-12およびTCA3をコードするプラスミドとの同時接種は、HIV-1およびインフルエンザ核タンパク質抗原に対するCTL活性を増加させることが示された。
免疫反応 > 体液性（抗体）反応

DNAワクチン接種によって誘発される抗体反応は、抗原の種類を含む複数の変体の影響を受けます。抗原の位置数（すなわち、細胞内対分泌）、頻度および予防接種量、抗原送達の部位および方法による。
免疫反応 > 体液性（抗体）反応 > 抗体反応の動力学

DNAを1回注射した後の体液性の応答は、組換えタンパク質を1回注射した後よりもはるかに持続する可能性がある。 B型肝炎ウイルス（HBV）エンベロープタンパク質（HBsAg）に対する抗体反応は、ブーストなしで最大74週間持続したが、遺伝子銃送達後のマウスでは、インフルエンザ血球凝集素に対する防御反応の生涯にわたる維持が実証された。抗体分泌細胞は、長期にわたる抗体産生のために骨髄と脾臓に移動し、通常、1年後にも局在します。
自然（ウイルス）感染、組換えタンパク質による免疫化、およびpDNAによる免疫化によって生成された抗体応答の比較を表4に要約した。DNA発生の抗体応答は、自然感染または組換えタンパク質免疫が発生した場合よりもはるかにゆっくりと上昇する。マウスの力価がピークに達するまでに12週間もかかる場合があるが、ブーストすると間隔が短くなる可能性がある。この反応は、抗体反応の一次段階と二次段階の両方をサポートする、数週間にわたって発現される低レベルの抗原によるものとされる。 HBVの小中エンベロープタンパク質を発現するDNAワクチンを慢性肝炎の成人に注射した。ワクチンは、特定のインターフェロンによるガンマ細胞の産生をもたらした。また、ミドルエンベロープタンパク質抗原に特異的なT細胞が発現した。患者の免疫反応は、HBV感染を制御するのに十分なほど強力ではなかった。
|  | 予防接種の方法> DNAワクチン | 予防接種の方法> 組換えタンパク質 | 予防接種の方法> 自然感染 |
| --- | --- | --- | --- |
| 誘導抗原の量 | ng | μg |  ? (ng-μg) |
| 抗原提示の期間 | 数週間 | < 1週 | 数週間 |
| 抗体反応の動力学 | ゆっくりとした上昇 | 急上昇 | 急上昇 |
| 高アビディティIgGを取得するための接種回数とASCの骨髄への移行 | 1 | 2 | 1 |
| Abアイソタイプ（マウスモデル） | C '依存またはC'非依存 | C'依存 | C'非依存 |
さらに、DNAワクチン接種によって生成された特定の抗体の力価は、組換えタンパク質のワクチン接種後に得られたものよりも低くなる。ただし、DNA免疫の誘導抗体は、組換えタンパク質の誘導抗体よりもネイティブでエピトープに対して高い親和性を示す。言い換えれば、DNA免疫は質的に優れた反応を誘発する。抗体は、DNAの1回のワクチン接種後に誘導できますが、組換えタンパク質のワクチン接種には通常、追加免疫が必要である。 DNA免疫は、免疫応答のThプロファイル、したがって抗体アイソタイプにバイアスをかけるために使用が可能である。これは、自然感染または組換えタンパク質の免疫のいずれでも不可能である。 DNAによって生成される抗体反応は、準備ツールとして利用される。例えば、試薬として使用するためにポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体を生成することが可能である。
DNA由来の基本的な免疫応答のメカニズム > DNA取り込みメカニズム

DNAの取り込みとその後の発現が筋肉細胞で最初にinvivoで実証されたとき、これらの細部はT細胞によらない特徴的なネットワークによるものと考えられていた。電子顕微鏡を使用して、DNAの取り込みがカベオラ（または、クラスリンでコーティングされていないピット）によって促進することを提案した。しかし、その後の研究により、他の細胞（ケラチノサイト、線維芽細胞、上皮ランゲルハンス細胞など）もDNAを内在化できることが明らかになった。DNA取り込みのメカニズムは解明されていなかった。
DNAのinvivo取り込みは、食作用または飲作用と同様の方法で、または特定の受容体を介して非特異的に起こるという2つの理論が支配的である。これらは、30kDaの表面受容体またはマクロファージスカベンジャー受容体が含まれる場合がある。 30kDaの表面受容体は、4500bpのDNAフラグメントに特異的に結合し（その後、内部移行）、プロのAPCやT細胞に見られる。マクロファージスカベンジャー受容体は、ポリリボヌクレオチドを含むさまざまな高分子に結合するため、DNA取り込みの候補となる。受容体を介したDNAの取り込みは、ポリグアニル酸配列の存在によって促進される可能性がある。遺伝子銃による送達システム、カチオン性リポソーム包装、および他の送達方法は、この入力方法（例えば、サイトフェクチンの必要性を減らすことによって）をバイパスしますが、それを理解することは、畜産業においてコストを削減するのに役立つ可能性がある。
DNA由来の基本的な免疫応答のメカニズム > 骨髄由来細胞による抗原提示

キメラマウスを使用した研究では、抗原は、樹状細胞、マクロファージ、および特別な抗原提示細胞（APC）と呼ばれる特殊なB細胞を含む骨髄由来細胞によって提示されることが示されている。遺伝子銃を皮膚に接種した後、トランスフェクトされたランゲルハンス細胞は流入領域のリンパ節に移動して抗原を提示する。IMおよびID注射後、樹状細胞は流入領域のリンパ節に抗原を提示し、トランスフェクトされたマクロファージが末梢血で発見された。
樹状細胞またはマクロファージの直接トランスフェクションに加えて、クロスプライミングは、IM、ID、および遺伝子銃DNAの送達後に発生する。クロスプライミングは、骨髄由来細胞がMHCクラス1のコンテキストで別の細胞で合成されたタンパク質からのペプチドを提示するときに発生する。これは細胞毒性のT細胞の応答をプライミングでき、完全な一次免疫の応答に重要である可能性がある。
DNA由来の基本的な免疫応答のメカニズム > ターゲットサイトの役割

IMとIDにおけるDNAの送達は、免疫反応を異なる方法で開始する。皮膚では、ケラチノサイト、線維芽細胞、ランゲルハンス細胞が抗原を取り込み、発現し、一次の抗体反応の誘導に関与する。核酸をとりこんだランゲルハンス細胞は、皮膚から（12時間以内に）流入領域のリンパ節に移動し、そこで二次的なB細胞およびT細胞の応答を刺激する。骨格筋では、横紋筋細胞が最も頻繁に核酸を取り込むが、免疫反応には重要ではない。代わりに、IMを接種したDNAは数分以内に流入領域のリンパ節に流され、そこで遠位の樹状細胞が核酸を取り込んで免疫応答を開始する。核酸を取り込んだ筋細胞は、プロフェッショナルなAPCを輸送するための抗原の「貯蔵所」として機能することが示唆された。
DNA由来の基本的な免疫応答のメカニズム > 免疫反応の維持

DNAワクチン接種は、強力なB細胞の刺激因子である濾胞樹状細胞（FDC）に抗原抗体の複合体を提示することにより、効果的な免疫を生成し持続する。 T細胞は、同様の胚の中心樹状細胞によって刺激される可能性がある。 FDCは、抗体産生が抗原の長期な発現と重複し、抗原と抗体の免疫複合体が形成され、FDCによって提示されるため、免疫を生成して記憶する。
DNA由来の基本的な免疫応答のメカニズム > インターフェロン

ヘルパーT細胞と細胞傷害性T細胞の両方が、インターフェロンを分泌することによってウイルス感染を制御できる。細胞傷害性T細胞は通常、ウイルスに感染した細胞を破壊する。ただし、IFN-γやTNF-αなどの抗ウイルスのサイトカインを分泌するように刺激することができる。これらは細胞を破壊せずに、ウイルス成分の発現をダウンレギュレートすることによってウイルス感染を制限する。DNAワクチン接種は、非破壊的なIFNを介した制御によってウイルス感染を抑制するために使用できる。これはB型肝炎で実証された。IFN-γはマラリア感染の制御に非常に重要であり、抗マラリアDNAワクチンの考慮事項である。
免疫応答の調整 > サイトカインの調整

効果的なワクチンは、特定の病原体に対して適切な免疫反応を誘発する必要がある。 DNAワクチンは、T細胞の助けをTh1またはTh2プロファイルに向けて極性化し、必要に応じてCTLまたは抗体を生成することができる。これは、発現される抗原の形態（すなわち、細胞内対分泌）、送達の方法および経路、または用量を変更することによって達成することができる。また、免疫調節分子、すなわちサイトカイン、リンホカインまたは共刺激分子をコードするプラスミドDNAの同時投与によって達成することができる。これらの「遺伝子アジュバント」は、次のように投与する。
1つは免疫原をコードし、もう1つはサイトカインをコードする2つのプラスミドの混合物
スペーサー領域で分離された単一のバイシストロンまたはポリシストロンベクター
プラスミドにコードされたキメラ、または融合タンパク質
一般に、炎症誘発剤（さまざまなインターロイキン、腫瘍壊死因子、GM-CSFなど）とTh2誘導サイトカインの同時投与は抗体反応を増加させる。一方、炎症誘発剤とTh1誘導性サイトカインは、体液性応答を低下させ、細胞毒性応答を増加させる
（ウイルス防御においてより重要）。 B7-1、B7-2、CD40Lなどの共刺激分子が使用されることがあります。
この概念は、IL-10をコードするpDNAの局所投与に適用された。B7-1（APC上のリガンド）をコードするプラスミドは、腫瘍モデルの免疫応答を正常に増強した。GM-CSFをコードするプラスミドとP.yoeliiのスポロゾイト周囲タンパク質（PyCSP）を混合すると、その後の予防接種に対する防御が強化された（プラスミドにコードされたPyCSPだけでは強化されない）。GM-CSFにより、樹状細胞がより効率的に抗原を提示し、IL-2産生とTh細胞の活性化を促進し、免疫応答の増加を促進することが提案された。これは、最初にpPyCSPとpGM-CSFの混合物でプライミングし、続いてPyCSPを発現する組換えポックスウイルスでブーストすることによってさらに強化することができる。ただし、GM-CSF（またはIFN-γ、またはIL-2）とP. chabaudiメロゾイト表面タンパク質1（C末端）の融合タンパク質-B型肝炎ウイルス表面タンパク質（PcMSP1-HBs）をコードするプラスミドの同時注入pPcMSP1-HBのみの送達によって獲得された防御と比較して、予防接種に対する防御を取り崩す。
遺伝子アジュバントの利点は、低コストで投与が簡単であるだけでなく、不安定な組換えサイトカインや潜在的に毒性のある「従来の」アジュバント（ミョウバン、リン酸カルシウム、モノホスホリルリピドA、コレラ毒素、カチオン性およびマンナン被覆リポソーム 、QS21、カルボキシメチルセルロースおよびubenimix）など）を回避できることである。ただし、長期のサイトカイン発現の潜在的な毒性は確立されていない。多くの商業的に重要な動物種では、サイトカイン遺伝子は同定および単離されていない。さらに、さまざまなプラスミドにコードされたサイトカインは、送達時間に応じて免疫系を異なる方法で調節する。たとえば、一部のサイトカインプラスミドDNAは、免疫原pDNAの後に最もよく送達される。これは、事前または同時送達により、特異的応答が減少し、非特異的応答が増加する可能性があるためである。
免疫応答の調整 > 免疫刺激性CpGの主旨

プラスミドDNA自体が免疫系にアジュバント効果があるとされる。細菌由来のDNAは、自然免疫防御機構、樹状細胞の活性化、およびTh1サイトカインの産生を引き起こす可能性がある。これは、免疫刺激性である特定のCpGジヌクレオチド配列の認識による。CpG刺激（CpG-S）シーケンスは、真核生物よりも細菌由来のDNAで20倍頻繁に発生する。これは、真核生物が「CpG抑制」を示すためである。つまり、CpGジヌクレオチドペアは予想よりもはるかに少ない頻度で発生する。さらに、CpG-Sシーケンスは低メチル化されている。これは細菌のDNAで頻繁に発生するが、真核生物で発生するCpGモチーフはシトシンヌクレオチドでメチル化されている。対照的に、免疫応答の活性化を阻害するヌクレオチド配列（CpG中和またはCpG-Nと呼ばれる）は、真核生物のゲノムで過剰に表されている。最適な免疫刺激配列は、2つの5 'プリンと2つの3'ピリミジンが隣接する非メチル化CpGジヌクレオチドである。さらに、この免疫刺激性ヘキサマーの外側の隣接領域は、標的細胞への結合と取り込みを確実にするためにグアニンに富んでいる必要がある。
自然免疫システムは適応免疫システムと連携して、DNAにコードされたタンパク質に対する応答を開始する。 CpG-S配列は、ポリクローナルB細胞の活性化とサイトカインの発現および分泌のアップレギュレーションを誘導する。刺激されたマクロファージはIL-12、IL-18、TNF-α、IFN-α、IFN-βおよびIFN-γを分泌し、刺激されたB細胞はIL-6および一部のIL-12を分泌する。
DNAワクチンのプラスミドバックボーンにおけるCpG-SおよびCpG-N配列の操作は、コードされた抗原に対する免疫応答の成功を確実にし、TH1表現型に向けて免疫応答を促進することができる。これは、病原体が防御のためにTH応答を必要とする場合に役立つ。 CpG-S配列は、DNAと組換えタンパク質の両方のワクチン接種の外部アジュバントとしても使用されており、成功率はさまざまである。低メチル化CpGモチーフを持つ他の生物は、ポリクローナルB細胞増殖の刺激を示している[要出典]。この背後にあるメカニズムは、単純なメチル化よりも複雑である可能性がある。低メチル化マウスDNAが免疫応答を開始することは不明である。
免疫刺激性CpG配列の証拠のほとんどは、マウスの研究から得られる。このデータを他の種に外挿するには注意が必要である。スカベンジャー受容体の結合特異性は種によって異なるため、個々の種には異なる隣接配列が必要になる場合がある。さらに、反芻動物などの種は、胃腸への負荷が大きいため、免疫刺激シーケンスに鈍感である可能性がある。
免疫応答の調整 > 代替ブースト

DNAで刺激された免疫応答は、組換えタンパク質または組換えポックスウイルスの投与によって後押しすることができる。組換えタンパク質を用いた「プライムブースト」戦略は、HIV-1エンベロープタンパク質などの弱い免疫原に対する中和抗体力価と抗体の結合力および持続性の両方を成功裏に増加させた。組換えウイルスブーストは、DNAでプライミングされたCTL応答をブーストするのに非常に効率的であることが示されている。 DNAによるプライミングは、免疫応答を必要な免疫原に集中させるが、組換えウイルスによる追加免疫は、より大量の発現抗原を提供し、特定のCTL応答の大幅な増加につながる。
プライムブースト戦略は、多くの研究でマラリアチャレンジに対する保護を誘導することに成功している。 Plasmodium yoelii circumsporozoite表面タンパク質（PyCSP）をコードするプラスミドDNAでプライミングされ、同じタンパク質を発現する組換えワクシニアウイルスで追加免疫されたマウスは、プラスミドDNAのみで追加免疫されたマウスよりも有意に高いレベルの抗体、CTL活性、IFN-γを示した。これは、組換えワクシニアウイルスで追加免疫する前に、PyCSPとマウスGM-CSFをコードするプラスミドの混合物でプライミングすることによってさらに強化することができる。サルマラリア原虫モデルP.knowlesiの効果的なプライムブースト戦略も実証されている。アカゲザルは、2つの肝臓段階抗原（スポロゾイト表面タンパク質（PkCSP）とスポロゾイト表面タンパク質2（PkSSP2））と2つの血液段階抗原（頂端メロゾイト表面タンパク質1（PkAMA1））とメロゾイト表面タンパク質1（PkMSP1p42）をコードする多成分な多段階DNAワクチンでプライミングされる。次に、4つすべての抗原をコードする組換えカナリア痘ウイルス（ALVAC-4）で追加免疫した。免疫されたサルは、スポロゾイトおよび感染した赤血球に対する抗体、およびPkCSPからのペプチドに対するIFN-γ分泌T細胞応答を具現した。スポロゾイトチャレンジに対する部分的な保護が達成され、平均寄生虫血症は対照サルと比較して有意に減少した。これらのモデルは、ヒトの熱帯熱マラリア原虫への外挿には理想的ではないが、前臨床試験では重要になる。
免疫応答の調整 > 免疫反応の強化 > DNA

DNA免疫の効率は、生分解に対してDNAを安定化し、抗原提示細胞へのDNAの送達効率を高めることによって改善できる。これは、生分解性カチオン性微粒子（セチルトリメチルアンモニウムブロミドで処方されたポリ（ラクチド-コ-グリコリド）など）をDNAでコーティングすることによって実証されている。このようなDNAでコーティングされた微粒子は、特にミョウバンと混合した場合に、組換えウイルスと同じくらい効果的にCTLを上げることができる。直径300nmの粒子は、抗原提示細胞による取り込みに最も効率的であるように思われる。
免疫応答の調整 > 免疫反応の強化 > アルファウイルスベクター

組換えアルファウイルスベースのベクターは、DNAワクチン接種効率を改善するために使用されてきた。目的の抗原をコードする遺伝子がアルファウイルスレプリコンに挿入され、構造遺伝子が置き換えられるが、非構造レプリカーゼ遺伝子はそのまま残る。シンドビスウイルスとセムリキ森林ウイルスは、組換えアルファウイルスレプリコンの構築に使用されてきた。従来のDNAワクチン接種とは異なり、アルファウイルスベクターはトランスフェクトされた細胞を死滅させ、一過性に発現する。ワクチンの挿入に加えて、アルファウイルスレプリカーゼ遺伝子が発現する。アルファウイルスレプリコンがどのように免疫応答を引き起こすかは明らかではないが、このベクターによって発現される高レベルのタンパク質、レプリコン誘導サイトカイン応答、または樹状細胞による抗原の取り込みで増強につながるレプリコン誘導アポトーシスが原因である可能性がある。
DNAワクチンと遺伝子治療の技術は類似している
抗原提示は、T細胞を刺激して「細胞傷害性」CD8+細胞またはヘルパーT細胞CD4+細胞のいずれかになる。細胞傷害性細胞は、表面に特定の外来分子または異常分子を運ぶ他の細胞を直接攻撃する。ヘルパーT細胞またはTh細胞は、他の細胞と通信することによって免疫応答を調整する。ほとんどの場合、T細胞は、抗原が体のMHCまたは主要組織の適合遺伝子複合体の1つによって細胞の表面に運ばれる場合にのみ抗原を認識する
抗体と抗原の模式図
樹状細胞
ちはる (曖昧さ回避)

ちはるは、日本人の個人名。
ちはる - 女性タレント。
ちはる (キックボクサー) - WSRフェアテックスジム所属の女性プロキックボクサー、ムエタイ選手。
ちはる - 日本のモデル。AV女優時代の芸名は桜井千春。
斎藤ちはる - テレビ朝日アナウンサー、アイドルグループ・乃木坂46の元メンバー。
Ф

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: この項目では、キリル文字のФについて説明しています。ギリシャ文字については「Φ」を、アルメニア文字については「Փ」を、グルジア文字については「Ⴔ」をご覧ください。
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キリル文字
| А | Б | В | Г | Ґ | Д | Ѓ |
| Ђ | Е | Ё | Ѐ | Є | Ж | З |
| Ѕ | И | І | Ї | Й | Ѝ | Ј |
| К | Ќ | Л | Љ | М | Н | Њ |
| О | П | Р | С | Т | Ћ | У |
| Ў | Ф | Х | Ц | Ч | Џ | Ш |
| Щ | Ъ | Ы | Ь | Э | Ю | Я |
非スラヴ系文字
| Ӑ | Ӓ | Ә | Ӛ | Ӕ | Ғ | Ӷ |
| Ҕ | Ӗ | Ӂ | Җ | Ӝ | Ҙ | Ӟ |
| Ӡ | Ӣ | Ӥ | Ҋ | Ҡ | Қ | Ҟ |
| Ӄ | Ҝ | Ӆ | Ӎ | Ң | Ӊ | Ӈ |
| Ҥ | Ө | Ӧ | Ӫ | Ҧ | Ҏ | Ҫ |
| Ҭ | Ҵ | Ӳ | Ӯ | Ү | Ұ | Ӱ |
| Ҳ | Ӿ | Һ | Ҷ | Ӌ | Ҹ | Ӵ |
| Ҩ | Ҽ | Ҿ | Ӹ | Ҍ | Ӭ | Ӏ |
初期キリル文字
| Ҁ | Ѹ | Ѡ | Ѿ | Ѻ | Ѣ | Ꙗ |
| Ѥ | Ѧ | Ѫ | Ѩ | Ѭ | Ѯ | Ѱ |
| Ѳ | Ѵ | Ѷ | ꙮ | Ԁ |  |  |
キリル文字一覧
Ф, ф は、キリル文字のひとつ。ギリシア文字の Φ（ファイ）に由来する。
呼称

ロシア語: эф（エフ）
ウクライナ語：エフ
ブルガリア語: фъ（フ）
キルギス語：エフ
音素

原則として /f/ を表す。
モンゴル語では /p/ になりやすい。
アルファベット上の位置

ロシア語の第 22 字母、ベラルーシ語の第 23 字母、ウクライナ語・セルビア語の第 25 字母、ブルガリア語の第 21 字母、マケドニア語の第 26 字母である。
Фに関わる諸事項

語によってはギリシア文字の Θ（シータ）からキリル文字の Ѳ（フィタ）になり、後に Ф に統合したものがある。これについては Ѳ を参照。
符号位置

| 大文字 | Unicode | JIS X 0213 | 文字参照 | 小文字 | Unicode | JIS X 0213 | 文字参照 | 備考 |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| Ф | U+0424 | 1-7-22 | &#x424; &#1060; | ф | U+0444 | 1-7-70 | &#x444; &#1092; |  |
もりとみ舞

もりとみ舞（もりとみ まい、7月22日 - ）は日本の俳優、タレント。以前は山口敏太郎タートルカンパニーに所属していた。
主な出演 > テレビドラマ

ドラマ10「お母さん、娘をやめていいですか?」第2話（NHK）
スペシャルドラマ「後妻業の女」（GYAO!）
主な出演 > 映画

「夕暮れの帰り道」（脚本・監督：井坂聡） - 口裂け女 役
「サイキッカーZ」（脚本・監督：木場明義）
主な出演 > テレビ

「オードリーさん、ぜひ会って欲しい人がいるんです!」（中京テレビ）
「中沢健探検隊～怪蛇つちのこ!岐阜県東白川村に伝説のUMAは実在した!～」（ファミリー劇場）
「ビートたけしの超常現象(秘)Xファイル」（テレビ朝日）
「1個だけイエロー」（メ〜テレ）
「マツコの知らない世界」（TBS）
主な出演 > ラジオ

「ゆうがたわっち」（FM WATCH）月曜日パーソナリティ
「わっちアフタヌーンアワー」（FM WATCH）金曜パーソナリティ
主な出演 > 舞台

「舞台版 初恋芸人」（原作：中沢健） - 市川理沙 役
「中年」（脚本：中沢健） - 正村梓 役
Trophy Manager

Trophy Manager（トロフィー・マネージャー）は、ユーザーが監督となってクラブを運営するタイプのオンラインサッカーゲーム、ブラウザゲームであり、種別はMMOに分類される。
ユーザーからはTMと省略して呼ばれることが多い。
2005年8月22日に公開された。開発、運営はデンマークのTrophy Games ApS社。
2012年11月現在、124の国と地域のリーグがあり、使用可能な言語は48言語である。
1日に1,000人から4,000人の新規ユーザー登録がある。
正確なアクティブ・ユーザー数の情報は公開していないが、しばしば20万人以上と主張している（8週間ログインがないクラブはシーズン終了後に削除されるため、クラブ数はシーズンを通して増加し、シーズン更新直後に減少する）。
公式サイトの情報によると、メインのユーザー層は16歳から32歳のスポーツとゲームに関心を持つヨーロッパの男性となっているが、実際にはもう少し年齢層が高い可能性がある。
またブラジルを始めとする南米、さらにサウジアラビアやインドネシアなどのイスラム圏からのアクセスも多い。
概要

ユーザーは自分自身のクラブのオーナー兼監督となり、クラブの財政、選手育成、移籍、試合などの全てに責任を持つ。
ゲーム内の時間は現実世界の12週間が1シーズン（1年）となっており、リーグ戦は18チームで34試合を戦う（基本的に1週間に3試合）。この他に国内カップ戦、（もし国内で良い成績を挙げていれば）国際カップ戦、代表戦、親善試合などがある。
実際に試合が始まるとユーザーは試合に干渉できないので、事前に（1時間前までに）フォーメーション、戦術、交代などの指示を設定しておく必要がある。
プレイは基本的に無料である。
TM Pro という有料サービスもあるが、詳しいデータを見ることが出来るようになるなどのメリットはあるものの、課金によって大きく有利となるわけではない。
また、サイト内で度々提供される短い広告ビデオを見ることで、無料で Pro を獲得することも可能である。
基本的にユーザーは1人1クラブだが、TM Pro を使用することで複数のクラブを所有することが出来る。またリザーブ・チームの作成も可能。
ただし、複数クラブは同じ国には作成できない、自分のクラブの間での選手の売買は禁止などの制限があり、多くのクラブを所有することがプレイの上で有利に働くわけではない。
Trophy Managerの一週間

Trophy Managerの一週間のスケジュールは以下のようになっている。
月曜日	財政更新
火曜日	トレーニング更新、フレンドリー・リーグ、国際カップ戦
水曜日	リーグ戦
木曜日	国内カップ戦
金曜日	リーグ戦
土曜日	ユース・アカデミー報告、代表戦
日曜日	リーグ戦
代表チーム

国（リーグ）別の代表チームが存在する。
代表監督は、その国のリーグに所属するユーザーによる選挙によって選出され、任期は2シーズンである。
代表監督は各クラブに所属する自国選手を招集し、ワールドカップや大陸別の大会、それぞれの予選や親善試合などを行う。
なお、年代別の代表は導入されていない。
日本語対応

Trophy Managerの日本語化は、2012年4月に始まり、数人のボランティアによって行われている。
2012年11月14日、正式に日本語対応したが、試合中の画面など、まだ英語のままの部分も残っている。
ウスチ＝マヤ

ウスチ＝マヤ (Ust-Maya、ロシア語: Усть-Мая)とは、ロシアのサハ共和国南部にある町である。ウスチ＝マヤ地区の中心地。人口は、2,633人(2017年)、2,923人 (2010年)、3,165人（2002年）、3,514人（1989年）。
地理

ヤクーツクからは南東に当たり、アルダン川とマヤ川の合流点に位置する。
気候

気候は、好天で暑くなる夏と、長くて厳しい冬をもつ典型的な大陸性気候で、年較差および日較差がごく大きい。気候区分では、Dfd/Dwd(タイガ気候)に属する。
| ウスチ＝マヤの気候> 月 | ウスチ＝マヤの気候> 1月 | ウスチ＝マヤの気候> 2月 | ウスチ＝マヤの気候> 3月 | ウスチ＝マヤの気候> 4月 | ウスチ＝マヤの気候> 5月 | ウスチ＝マヤの気候> 6月 | ウスチ＝マヤの気候> 7月 | ウスチ＝マヤの気候> 8月 | ウスチ＝マヤの気候> 9月 | ウスチ＝マヤの気候> 10月 | ウスチ＝マヤの気候> 11月 | ウスチ＝マヤの気候> 12月 | ウスチ＝マヤの気候> 年 |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| 最高気温記録 °C （°F） | −5.5  (22.1) | −2.0  (28.4) | 8.9  (48) | 17.8  (64) | 29.7  (85.5) | 35.3  (95.5) | 36.3  (97.3) | 34.6  (94.3) | 26.2  (79.2) | 15.6  (60.1) | 4.0  (39.2) | −4.9  (23.2) | 36.3  (97.3) |
| 平均最高気温 °C （°F） | −35.3  (−31.5) | −27  (−17) | −10.3  (13.5) | 3.4  (38.1) | 14.3  (57.7) | 23.2  (73.8) | 25.4  (77.7) | 21.7  (71.1) | 12.4  (54.3) | −2.7  (27.1) | −22.1  (−7.8) | −34.6  (−30.3) | −2.6  (27.3) |
| 日平均気温 °C （°F） | −39.6  (−39.3) | −33.9  (−29) | −19.6  (−3.3) | −3.7  (25.3) | 7.7  (45.9) | 15.9  (60.6) | 18.5  (65.3) | 14.6  (58.3) | 6.3  (43.3) | −7.2  (19) | −26.8  (−16.2) | −38.6  (−37.5) | −8.9  (16) |
| 平均最低気温 °C （°F） | −43  (−45) | −39.5  (−39.1) | −28.4  (−19.1) | −11  (12) | 1.4  (34.5) | 9.1  (48.4) | 12.1  (53.8) | 8.4  (47.1) | 1.5  (34.7) | −11  (12) | −30.7  (−23.3) | −41.7  (−43.1) | −14.4  (6.1) |
| 最低気温記録 °C （°F） | −60.2  (−76.4) | −60  (−76) | −54.1  (−65.4) | −38.7  (−37.7) | −19.2  (−2.6) | −5.4  (22.3) | −3.1  (26.4) | −7.2  (19) | −17  (1) | −38.3  (−36.9) | −54.4  (−65.9) | −59.4  (−74.9) | −60.2  (−76.4) |
| 降水量 mm （inch） | 11  (0.43) | 8  (0.31) | 7  (0.28) | 12  (0.47) | 28  (1.1) | 39  (1.54) | 50  (1.97) | 51  (2.01) | 40  (1.57) | 25  (0.98) | 20  (0.79) | 12  (0.47) | 303  (11.93) |
| 平均降雨日数 | 0 | 0 | 0.1 | 3 | 13 | 14 | 14 | 14 | 14 | 4 | 0.1 | 0 | 76 |
| 平均降雪日数 | 23 | 20 | 13 | 6 | 1 | 0 | 0 | 0 | 1 | 18 | 24 | 22 | 128 |
|  % 湿度 | 77 | 77 | 71 | 62 | 57 | 62 | 68 | 73 | 75 | 80 | 81 | 78 | 72 |
| 平均月間日照時間 | 40 | 124 | 229 | 256 | 283 | 313 | 320 | 245 | 153 | 95 | 75 | 21 | 2,154 |
出典1：pogoda.ru.net
出典2：NOAA (sun only, 1961-1990)
さんじゅうしち☆はち

さんじゅうしち☆はちとは、京都府を拠点に活躍する秋人・佐々木清次の二人からなるローカルミュージシャンユニット。
メンバー

秋人（1965年（昭和40年）5月12日 - ）血液型B型
佐々木 清次（1964年（昭和39年）5月12日 - ）血液型O型
ともに京都府出身である。
名前の由来・活動内容

元々は顔見知りであった二人は度々ジョイントライブを行ったり、一緒に曲を作りをしていた。
19をもじって結成当時の年齢からこの名前をつけた。これ以外にも有名音楽グループの名前に似たネーミングを名乗る事もあった。そう言う姿勢を秋人のかつてのバンド仲間であった大村篤史が「客を馬鹿にしている」と自身のホームページで批判した。しかしこの発言はファンの反発を買い、以降秋人と大村が一緒のステージに立つのは困難になった。
2002年（平成14年）4月ユニット結成。その後KBS京都ラジオで『秋人・清次のさんじゅうしちはち』でパーソナリティを務める。
リスナーとの触れ合いを求めて、毎週水曜日に京都駅八条口祭時計広場においてのストリートライブや、月一回の決起集会など行っている。
それぞれソロライブにおいてもコーナーを設けるなど、精力的にライブを行う。その他各種ラジオ・イベントなど多数ゲスト出演しており、司会・審査員など活動は多岐にわたる。
現在の活動

2007年（平成19年）現在ユニットで活動する事は少なくなっている。(2006年（平成18年）はライブを行わない。)その要因としては、佐々木が興行先をナウウェストワンから、大阪・サウンドクリエーターに移したのが大きい。また秋人も、興行元のナウウェストワンがモーニング娘。等アップフロントプロモーション（旧：アップフロントエージェンシー）系の京都・滋賀地区での興行を協力している事もあってアップフロントとの関係が深く、秋人もレコーディングや東京でのイベント出演、系列のミュージシャンの世話になっている。
2012年（平成24年）現在活動状況は不明。
ラジオ番組

さんじゅうしち☆はちのハッとしてGOOD!（FM845　金曜17:00 - 18:00）
ラジオの達人『水谷ひろしの夜はこれから』（毎日放送、水曜深夜1:30 - 4:30）
CD

KA・MA・BO・KO（2003年2月12日）
関連人物・項目

やしきたかじん -（佐々木が一時期彼の事務所に所属していた）
アンダー・マイ・スキン

『アンダー・マイ・スキン』（Under My Skin）は、2004年に発表されたアヴリル・ラヴィーンの2作目のアルバム。
解説

前作『レット・ゴー』より約2年ぶりとなる2作目のアルバム。前作よりもロック色を強め、より大人になったアヴリルを感じることができる。尚『マイ・ハッピー・エンディング』、『ノーバディーズ・ホーム』、『ヒー・ワズント』はこのアルバムからのシングルである。
ビルボード200やUKチャートで1位を獲得したほか、日本のオリコンアルバムチャートでも、自身初となる週間1位を獲得、日本での売上は同社集計でミリオンセラーを突破した（スペシャル・エディションとの合算）。日本での出荷枚数は2007年8月の時点で150万枚を突破。
収録曲

| # | タイトル | 作詞・作曲 | 時間 |
| --- | --- | --- | --- |
| 1. | 「テイク・ミー・アウェイ」 | アヴリル・ラヴィーン、エヴァン・タウベンフェルド | 2:57 |
| 2. | 「トゥゲザー」 | ラヴィーン、シャンタール・クレヴィアジック | 3:14 |
| 3. | 「ドント・テル・ミー」 | ラヴィーン、タウベンフェルド | 3:22 |
| 4. | 「ヒー・ワズント」 | ラヴィーン、クレヴィアジック | 2:59 |
| 5. | 「ハウ・ダズ・イット・フィール」 | ラヴィーン、クレヴィアジック | 3:44 |
| 6. | 「マイ・ハッピー・エンディング」 | ラヴィーン、ブッチ・ウォーカー | 4:02 |
| 7. | 「ノーバディーズ・ホーム」 | ラヴィーン、ベン・ムーディー | 3:32 |
| 8. | 「フォガットゥン」 | ラヴィーン、クレヴィアジック | 3:17 |
| 9. | 「フー・ノウズ」 | ラヴィーン、クレヴィアジック | 3:29 |
| 10. | 「フォール・トゥ・ピーシス」 | ラヴィーン、レイン・メイダ | 3:28 |
| 11. | 「フリーク・アウト」 | ラヴィーン、タウベンフェルド、マット・ブラン | 3:13 |
| 12. | 「スリップト・アウェイ」 | ラヴィーン、クレヴィアジック | 3:34 |
| 合計時間: | 合計時間: | 合計時間: | 40:58 |
| # | タイトル | 作詞・作曲 | 時間 |
| --- | --- | --- | --- |
| 13. | 「アイ・オールウェイズ・ゲット・ワット・アイ・ウォント」 | ラヴィーン、クリフ・マグネス | 2:33 |
| 14. | 「ノーバディーズ・ホーム」(ライヴ・アコースティック) | ラヴィーン、ムーディー | 3:38 |
| 合計時間: | 合計時間: | 合計時間: | 47:02 |
| # | タイトル | 作詞 | 作曲・編曲 | 時間 |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| 15. | 「ノーバディーズ・ホーム」(ボーナス・ライヴ・トラック) |   |   | 3:20 |
| 16. | 「テイク・ミー・アウェイ」(ボーナス・ライヴ・トラック) |   |   | 2:55 |
| 17. | 「ヒー・ワズント」(ボーナス・ライヴ・トラック) |   |   | 3:13 |
| 18. | 「トゥモロー」(ボーナス・ライヴ・トラック) |   |   | 3:35 |
| # | タイトル | 作詞 | 作曲・編曲 |
| --- | --- | --- | --- |
| 1. | 「ドント・テル・ミー」(ビデオ) |   |   |
| 2. | 「マイ・ハッピー・エンディング」(ビデオ) |   |   |
| 3. | 「ノーバディーズ・ホーム」(ビデオ) |   |   |
| 4. | 「ボーンズ・ツアー・ドキュメンタリー」 |   |   |
| 5. | 「アンダー・マイ・スキン・ダイアリー」 |   |   |
なぜ東堂院聖也16歳は彼女が出来ないのか?

| なぜ東堂院聖也16歳は 彼女が出来ないのか? |
| --- | --- |
ジャンル: 少年漫画 ラブコメディ
漫画
原作・原案など: 内乃秋也
作画: 茂木完田
出版社: 講談社
掲載誌: 月刊少年ライバル
発表号: 2011年6月号 - 2014年7月号
巻数: 全8巻
話数: 全39話
ドラマ
原作: 内乃秋也、茂木完田
演出: 内田英治、塩崎遵、宮岡太郎
制作: メ〜テレ、MMJ
放送局: メ〜テレ
放送期間: 2014年10月21日 - 12月16日
話数: 全9話
テンプレート - ノート
プロジェクト: 漫画
ポータル: 漫画
『なぜ東堂院聖也16歳は彼女が出来ないのか?』（なぜとうどういんせいやじゅうろくさいはかのじょができないのか）は、内乃秋也、茂木完田による日本の漫画。講談社の漫画雑誌『月刊少年ライバル』2011年6月号から2014年7月号（最終号）まで連載。作品は完結しているが、『月刊少年ライバル』休刊後にマンガボックスに移籍。再び第1話から連載を開始し、毎週1話ずつ配信されていた。当初は内乃が原作、茂木が作画の予定だったが、ネームの作成及び聖也以外のキャラクター・背景の作画を内乃が、聖也の作画のみを茂木が担当することとなった。
単行本は、ライバルコミックスから1〜7巻、8巻はマンガボックス発マガジンコミックスより刊行されている。
2014年10月にテレビドラマ化された。2015年、主人公が大学生となった読み切りの続編『なぜ東堂院聖也19歳は彼女が出来ないのか?』がマンガボックスにて発表された。
あらすじ

県内一の進学校・徳明高校（とくめいこうこう）に通う東堂院聖也は、才色兼備・文武両道にして大金持ちの息子という完璧なイケメンだが、なぜか彼女ができないでいる。「彼女いない歴=年齢」からの脱却をめざし彼女を手に入れられるのか。
単行本

2011年10月4日発売 ISBN 978-4-06-380188-0
2012年2月3日発売 ISBN 978-4-06-380202-3
2012年7月4日発売 ISBN 978-4-06-380224-5
2012年12月28日発売 ISBN 978-4-06-380250-4
2013年5月2日発売 ISBN 978-4-06-380270-2
2013年10月4日発売 ISBN 978-4-06-380287-0
2014年3月4日発売 ISBN 978-4-06-381310-4
2014年9月9日発売 ISBN 978-4-06-395205-6
テレビドラマ

| なぜ東堂院聖也16歳は彼女が出来ないのか? |
| --- | --- |
ジャンル:  テレビドラマ
原作:  内乃秋也×茂木完田
企画:  福嶋更一郎 谷口誠治
脚本:  松田恵理子 栗原智子
演出:  内田英治 塩崎遵 宮岡太郎
出演者:  小林豊 岡本あずさ 近野成美 板尾創路
ナレーター:  渡辺拓海
オープニング:  BOYS AND MEN 「未完成パズル。」
エンディング:  小林豊 「インフィニティ∞スケール」
製作
チーフ・プロデューサー:  野崎久也 木村元子
プロデューサー:  松岡達矢 本郷達也
制作:  メ〜テレ フォーチュンエンターテイメント MMJ（協力）
製作:  「なぜ東堂院聖也16歳は彼女が出来ないのか?」製作委員会

放送
放送チャンネル: 名古屋テレビ放送
放送国・地域:  日本
放送期間: 2014年10月21日 - 12月16日
放送時間: 火曜 0:20 - 0:50 （月曜深夜）
放送分: 30分
回数: 9
 公式サイト
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名古屋テレビ放送（メ〜テレ）の制作により、2014年10月21日（20日深夜）から12月16日（15日深夜）まで全9話放送。その前週である10月14日に『なぜ東堂院聖也16歳は彼女が出来ないのか? ナビゲート編』が放送された。小林豊は本作がテレビドラマ初主演となり、小林が所属するユニットBOYS AND MEN総出演のドラマと発表された。
テレビドラマ版では、学校名は「徳明高校」から「葵山田学園高校」（「中の上レベルの高校」という設定）に変更され、東堂院聖也は転校生として登場する。聖也が異性を苦手になった理由も漫画とは異なっている。女子生徒も漫画とは設定やキャラクターが異なる場合がある。執事の今田や男子生徒など、テレビドラマ版オリジナルのキャラクターが多く登場する。
テレビドラマ > キャスト

葵山田高校1年A組
東堂院聖也：小林豊 (元BOYS AND MEN)
大堀恵美：岡本あずさ
菊池沙也加：近野成美
本宮亮：水野勝 (元BOYS AND MEN)
中田冬馬：田中俊介 (元BOYS AND MEN) - 本宮の親友で同じサッカー部員。クールで硬派な性格で女子に興味はない。
岡大地：ホリユウキ（犬と串）
星野晃太：萩原達郎（犬と串）
遠藤：田村侑久 (BOYS AND MEN) - チャラ男に見えるが、家計を助けるためバイトをしている。
早川：本田剛文 (BOYS AND MEN) - 学級委員。
児玉：辻本達規 (BOYS AND MEN) - ナルシストのお調子者。
原田：勇翔 (BOYS AND MEN)
松井：吉原雅斗 (BOYS AND MEN) - 野球部員。
佐伯：土田拓海 (元BOYS AND MEN) - 野球部員。
中村：若菜太喜 (元BOYS AND MEN) - 野球部員。
沢田：平松賢人 (BOYS AND MEN)
東堂院家
李花：渡辺奈緒子
今田：板尾創路 - 東堂院家に仕える執事。
その他
須磨先輩：加藤和樹 - 葵山田学園高校のOBで伝説のイケメン。