メガドライブのゲームタイトル一覧
発売ソフトの形態・変遷（ライセンスタイトル）

メガドライブは1988年10月29日に日本で発売された。同機は本体に「16-BIT」と明記するなどCPUのビット数をセールスポイントとし、8ビットCPUを搭載しているセガ・マークIIIやファミリーコンピュータよりも性能が高いことを印象付けた。
日本国外の一部の国と地域では「ジェネシス」の名称で発売されており、うち北米では1989年8月14日に発売され、その後欧州やブラジルにも展開された。
アーケードゲームからの移植作品としては『スーパーサンダーブレード』（1988年10月29日）や『獣王記』（1988年11月27日）、『ゴールデンアックス』（1989年12月23日）などの自社作品が発売され、サードパーティーからも『大魔界村』（1989年8月3日）や『ストライダー飛竜』（1990年9月29日）など多数発売された。中でも『大魔界村』は稼働から1年以内への移植という当時としては異例の速さだった上、原作者であるカプコンの全面協力の元、アーケード版と遜色ない再現度となり、初期のメガドライブの人気をけん引した。これにより、カプコンはセガハード向けにライセンスを積極的に提供するようになったとされる。
1991年にはオリジナル作品として疾走感あるゲーム性が特徴で、音速ハリネズミの名を持つソニック・ザ・ヘッジホッグが主役の同名ゲームが日本では7月26日に発売された。発売直後の日本ではそれほどの反響はなかったとされるが、北米での人気に牽引され、同年度に40万本を売り上げた。この頃までのメガドライブの商業展開前半戦は準国民的ハードとして硬派路線を漂わせていた。
1992年になるとライバルのスーパーファミコンではシリーズ作品のロールプレイングゲームが相次いで発売され、それに対してメガドライブでは『シャイニング・フォース 神々の遺産』や『ランドストーカー 〜皇帝の財宝〜』が発売されるものの、ユーザーはアクションやシミュレーションを伴わない正統なロールプレイングゲームを望んでいるとされ、同年に周辺機器メガCD用ソフトとして発売された『LUNAR ザ・シルバースター』とともに大きな存在感を示すことができなかった。
またメガドライブに多く発売されてきたシューティングゲームやアクションゲームは前年にアーケードで登場した『ストリートファイターII』による対戦格闘ゲームのブームによって人気が下降し、シューティングゲームではサンダーフォースシリーズの『サンダーフォースIV』は販売で苦戦、シリーズ展開を一時終了させることに繋がった。アクションゲームでは『ソニック』に続くタイトルとして低年齢層へのアピールを目的にいずれも人気テレビアニメを原作とする『まじかる☆タルるートくん』と『炎の闘球児 ドッジ弾平』を発売したものの大きな話題にはならず、セガの奥成洋輔はメガドライブの本体価格2万1000円が原因ではないかと分析している。この年にメガドライブでヒットしたのはアクションゲームの『ソニック・ザ・ヘッジホッグ2』とパズルゲームの『ぷよぷよ』だった。
1993年は引き続き対戦格闘ゲームが人気であり、『ストリートファイターII』の調整版である『ストリートファイターIIダッシュプラス』はスーパーファミコンで発売された『ストリートファイターIIターボ』に加わっていた要素はすべて含まれていたためユーザーから歓迎された。対戦格闘ゲーム以外にも1月に『ベア・ナックルII 死闘への鎮魂歌』、9月に『ガンスターヒーローズ』、10月に『シャイニング・フォースII 古えの封印』、12月に『ファンタシースター 千年紀の終りに』が発売、いずれも全世界で展開され好評を得た。
その一方、メガドライブが発売された当時はインターネット普及前であり、詳細な情報源はコンピュータゲーム誌やユーザ同士の口コミが中心だった。このため、遊びにくいということでユーザの人気を得られなかった作品もあった。また、当時は個々のタイトルを丁寧に紹介する手段が十分ではなかったために、似たような作品に埋もれたり、ひっそりと発売されるタイトルもあった。
さらに、1994年には次世代機セガサターンが登場し、開発リソースはそちらへ移ったことで販売本数は最低限の数となり、日本においては1995年までにメガドライブ用ソフトの開発が終了した。そして、1996年3月22日に発売された『魔導物語I』を以てソフトの供給を終了した。
なお、発売に至らなかったタイトルの中にはゲーム系メディアで取り上げられはしたが、企画・構想の段階で頓挫し、開発に至らなかったもの、中には存在自体が疑わしい噂レベルのもの、後年に詳細な資料が残っていないものも存在する。
北米市場においては日本より約1か月早く発売した『ソニック・ザ・ヘッジホッグ』が発売直後から人気を博し、同年度の販売本数は日本の4倍である、160万本となった。また続編の『ソニック・ザ・ヘッジホッグ2』は日本のスタッフがアメリカで開発するなど、任天堂のマリオに劣らない人気を獲得、映像作品化もされた。
北米では著名人やディズニー作品などとライセンス契約を結び、任天堂に差をつける戦略をとっており、中でも『ジョー・モンタナ フットボール（英語版）』は北米にて100万本以上を売り上げるヒット作となった。また、ジェネシス用タイトルの増加に伴って『エコー・ザ・ドルフィン（英語版）』などの日本国外メーカーの作品もローカライズして日本国内で発売されることもあった。一方で、『北斗の拳 新世紀末救世主伝説』など、日本国内作品を他国に向けてローカライズしたタイトルや、『チェルノブ』、『Universal Soldier』など、他機種またはアーケードゲームから移植する際に内容が差し替えられたタイトルもあったほか、ソフトや周辺機器の中には北米以外での供給が予定されていながらも発売されなかった例もあった。また奥成によると、北米ではゲームソフトのレンタルサービスや返品可能なシステムがあったことから、クリアしにくくする必要があったとされている。やがて北米におけるメガドライブのソフトの市場は飽和状態になり、販売計画が見直される作品も出てきた。その後、周辺機器スーパー32Xの失敗を経験したセガはソフト開発を北米に限定し、『コミックスゾーン』や『ベクターマン（英語版）』などの作品を発売していったものの、1995年には北米でもセガサターンが発売されたこともあり、次第にメガドライブの北米市場は縮小していき、1998年発売の"w:Frogger"を以てソフトの供給を終了した。
欧州市場においては、前世代機のセガ・マスターシステムの人気が根強く、奥成によるとメガドライブ版『ソニック・ザ・ヘッジホッグ』が欧州で30万本売れたのに対し、マスターシステム版は50万本売れたという。その中でセガは販売力を強化すべく、イギリスのヴァージン・グループが展開していた家庭用ゲームソフトの販売子会社を買収した。やがて欧州でも8ビット機から16ビット機への移行が進んだ。その一方で、日本から欧州に輸入された作品の中にはローカライズが不十分なものもあった。
その後、円高および欧州における景気の後退によりハードの利益は薄まった。
ブラジルにおいては、セガは現地ゲームメーカーのTectoyにライセンスを提供して同国内での生産を進めていたことで高額な関税なしに正規品を流通させることができた。これにより同国で「ビデオゲームといえばメガドライブ」といわれるほどの成功をおさめたとされる。加えて、経済的な事情からゲーム環境の変化が小さく、安価なRCA端子製品が好まれたことから、21世紀以降も独自の周辺機器やソフトの供給が続いた。
メガドライブではコンピュータネットワークを通じたサービスも提供され、電話回線を利用した1990年11月3日発売の周辺機器『メガモデム』では通信対戦（例：『TEL・TELまあじゃん』）や、『ゲーム図書館』経由でゲームタイトルのダウンロードができた。また、日本を含む全世界では、ケーブルテレビ回線を用いたダウンロードサービス『セガチャンネル』が1994年から展開された。これらのサービスではパッケージで発売されたタイトルのほかに、『ロックマンメガワールド』のように、地域によってパッケージで発売されなかったタイトルの配信も行われた。なお日本においてはメガモデムを用いた新規タイトルの提供は1992年までの2年ほどで終了し、セガチャンネルはケーブルテレビの環境が整っていなかったため、あまり普及しなかったことから、ゲームタイトルの提供はパッケージが主流であった。
日本において、1996年まで発売されたゲームタイトルの一部はその後『ソニック ジェムズ コレクション』をはじめとするオムニバス作品への収録や「SEGA AGES」などの移植プロジェクト、さらにはセガ メガドライブ for Nintendo Switch OnlineやXbox Live Arcadeなどの配信サービスを通じて様々な機種にも展開されたほか、メガドライブミニをはじめとするプラグ&プレイ型ゲーム機も発売されてきた。
→過去にドリームキャストのオンライン配信サービスによって供給されたタイトルについては「ドリームライブラリ」を、過去にPCのオンライン配信サービスで供給されたタイトルについては「セガゲーム本舗」を、Wiiのオンライン配信サービス（バーチャルコンソール）で供給されたタイトルについては「Wii版バーチャルコンソールのゲームタイトル一覧」を、Nintendo Switchのオンライン配信サービス（Nintendo Switch Online）で供給されるタイトルについては「セガ メガドライブ for Nintendo Switch Online」を、プラグ&プレイ型ゲーム機で遊べるタイトルについては「メガドライブのバリエーション § ゲーム内蔵機」を参照