ふたりは友達? ウィル&グレイス
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ゲストが非常に豪華であることも、このシリーズの特徴である。シリーズ初期には、たまにカメオ出演をするゲストスターがいたものの、中盤から後半にかけてその傾向が顕著になっていた。また、ゲストの中には、半シリーズから、複数のシーズンにわたり準レギュラーのような扱いのキャラクターに成長する者、（レオ/ハリー・コニックJrなど）、複数シーズンに渡り、たまに出演する者（バル/モリー・シャノンなど）がいたものの、多くは1回限り、単発の出演である。
ハリー・コニック・Jr　グレイスの夫：レオ。本名はマービンだが、なぜかレオを名乗り続けたため、グレイスは結婚式まで本名を知らなかった。ユダヤ系の医師。最初はグレイスがウィルとの人工授精を試していた時期に出会ったため、拒絶されるが猛アタックによりグレイスとの結婚をする。浮気とその後の態度が原因でグレイスに三行半を突きつけられる。後にグレイスと飛行機で再会する。
モリー・シャノン　ウィル達の隣人：バル。離婚をしてウィルのアパートに引っ越してきた奇人。美人でセクシーな女性だが、やることは滅茶苦茶。グレイスのバルミツバに贈られたオルゴールを盗んだり、グレイスのスケッチを盗んでデザイナー気取りをしてみたため、取っ組み合いの大喧嘩をした。また、アルコール依存症患者のグループに間違って入ってしまったグレイスを引きとめようと、カレンと大喧嘩をする。最後は、とてもきつい言葉（卑語）を大声でわめき散らすのがパターン。ジャック以外の主人公3人には嫌われている
シドニー・ポラック　ウィルの父親：ジョージ。完璧な父親に見えたが、愛人ティーナと密会を繰り返していて、妻マリリンを奇行に走らせる原因となった。ただし、とてもウィルを大切に想っていた。ウィルの性的指向に関して言い争った数日後突然他界してしまい、ウィルは深く傷ついた。
ブライス・ダナー　ウィルの母親：マリリン。上流階級の英語を話す女性。夫ジョージが頻繁に愛人ティーナと繰り返し浮気をするため、次第に壊れていって、奇妙な行動に走り始めた。
ミニー・ドライヴァー　カレンの夫スタンの愛人ロレイン：イギリス出身の元監獄のウェイトレス。収監中のスタンに気に入られて愛人となるも、カレンと激しく対立。スタンを腹上死させたが、遺産はカレンに行ってしまった。
ジョン・クリーズ　カレンの夫スタンの愛人ロレインの父親：カレンがロレインを探し出して痛めつけようとしていた時に出会った。ロレインが滞在中のホテルを2人が尋ねてきて、カレンを売春婦と間違えるものの、ひょんなことから、しばらくの間、恋仲になる。
デビー・レイノルズ　グレイスの母親：ボビー。ニューヨーク北部、スキャネクティティー（グレイスの出身地）に住む大物舞台女優。楽天家で陽気であり、常に舞台のことを考えている自信家。グレイスはかなわない。
ボビー・カナヴェイル　ウィルのボーイフレンドの警官：おっちょこちょいで頼りなく、しょっちゅう失敗を繰り返す。ウィルと出会ったのも、交通違反のキップにサインするのを忘れて法廷で争ったのが切っ掛け。
シャロン・オズボーン
ロージー・オドネル　ジャックの遺伝的息子エリオットの母親：看護師をしていた昔、ジャックが精子バンクに提供した精子を使いエリオットを出産する。実はレズビアン。自分がレズビアンであることをエリオットには、伝えていない。ジャックと1度大喧嘩をするが、ジャックの純粋さ、誠実さを認め、仲直り。
アンディ・ガルシア　カレンの恋愛の対象のレストランのオーナー：夫、スタンリーと死別したため、傷心していたカレンの心を逆手に取り、利用しようとした女たらしの中年紳士。商売のためとは言え、心無い仕打ちをカレンにしたり、カレンの女性としての魅力や年齢を酷評したため、グレイスを激怒させた。
セス・グリーン　昔、子役として有名だった俳優。ジャックがゲイ専門チャンネルに就職してから始めてプロデュースをする番組の司会になるはずだった俳優。ただし、気性が極度に荒く、ケンカ別れして辞めてしまった。
グレン・クローズ　写真家：普段は物凄く暗い人物だが、カフェイン入りの飲料、レッドブルを飲むと豹変する奇妙な写真家。ゲイの男性の頼みごとは断れない主義で、ウィル・グレイスが写真の出来に不満だったため、2回も写真の取り直しをする。グレイスがユダヤ系である事を下着で判断した。
マコーレー・カルキン　カレンの離婚裁判の弁護士：スーピー。ロースクールを出たばかりの若造に見せかけて、ウィルを動揺させるが実はものすごく狡猾な弁護士。カレンにビキニワックスを買うように言って、札束を投げつける。
ジェフ・ゴールドブラム　カレンの高校時代の同級生。生徒会長選挙でカレンに負けたことを根に持っていた大金持ち。後に、改心し、カレンに求愛するも断られる。
シャロン・ストーン　ウィルの精神科医。ウィルの話を聞いたグレイスがいつものように調子に乗って、自分が注目されていため、ウィルから興味を反らそうとしたため、けんかになった。
エリック・ストルツ　グレイスの大学時代の恋人で既婚者。グレイスとお互いに気持ちがあり、キスをグレイスに強引にしたため、グレイスが仕事を下りてしまった。
クロエ・セヴィニー ニューヨークの半分を縄張りとするレズビアンカップルの不動産屋。グレイスがなんとかして誘惑し、ウィルとグレイスの不動産売買を妨害しないようにするものの、失敗する。
ミラ・ソルヴィノ　ウィルがグレイスにカミングアウトして家を追い出された後、飛び込みで入ったパーティーでウィルが一度だけ関係を持った女性。ウィルは女性との関係をものすごく後悔し、一生で彼女以外の女性との関係を全く持っていない。グレイスの元夫レオと大学生の頃交際した経験があり、ウィル、グレイス、レオの4人の間ディナーの間、微妙な空気が流れたことがある。ウィルとの関係が生涯一度のオーガズムであったと告白している。
マイケル・ダグラス　ゲイの警官：ゲイであることを遅く自覚したため、かなりの奥手。ウィルとはパソコンを盗まれた盗難事件で出会った。歯の間に物がはさまっているのを見るのが物凄く嫌い。ウィルに言い寄るものの、ジャックの入れ知恵で、ウィルがクッキーを食べたため、失望する。
ジーナ・デイヴィス　グレイスの姉妹。長身のブルネット女性。グレイスとは違って、だらしのない女性で、いつもグレイスや家族が尻拭いをさせられ、家族にはあまり好かれていない。一度ウィルの入れ知恵で、まともな職場、生活を目指したが失敗。グレイスには自分よりおかしな姉が居ることを密かに安堵する。
マット・デイモン　ゲイ・コーラスグループ内のジャックのライバル：ストレートだが賞品のヨーロッパ旅行をしたいために自分はゲイだと嘘をついていた。グレイスに誘惑される。
エレン・デジェネレス　ウィルが車を売った修道女：3歳の時に動物園に行くと騙され修道院に預けられた女性。意地悪で、グレイスが車を買い戻したいといった時、無理難題をふっかける。
エドワード・バーンズ　グレイスのかりそめの恋人。グリーティングカードの文言を考える仕事をしていて、小説や脚本を書いていたものの、機会がなかった。グレイスを通じ、テレビ局に勤めるジャックに取り入り、テレビドラマの撮影の脚本家になる。
グレゴリー・ハインズ　ウィルの上司。
ニール・パトリック・ハリス　ジャックが見つけた「Welcome home」という、元ゲイでストレートに戻った人達の集会の責任者。ジャックが一目ぼれをする。
ウディ・ハレルソン　グレイスの恋人。アパートのランドリーで洗濯物の騒ぎがあったことが縁で暫く付き合っていたものの、結婚のプロポーズ方法が原因で、関係が悪化。グレイスを振って立ち去った。
ジャック・ブラック　カレンを診察した医者。ちょっとジョークがキツすぎる、変人に見えるが、マンハッタンでも有数の腕を持つ医者。ウィルとカレンの前で、看護婦（妹）と性的な会話を平気でしながらイチャついた為、呆れられる。
パーカー・ポージー　ジャックが、デパートで勤務していた時代の女性上司、ドリーン。ジャックに対して、かなり厳しい態度で接しているものの、ウィルに一目ぼれをする。
アレック・ボールドウィン　スタンに雇われた男。
ジュリアン・マクマホン　グレイス、ウィルと同じエレベーターに乗り合わせた美形の男性。結局彼がゲイなのかストレートなのかは分からないまま2人とも振られてしまった。
マドンナ　カレンのルームメイト：音楽業界に勤めるキャリアウーマン。カレンが気まぐれに募集したルームメイト募集に応募して仲良くやっていたのに、男が原因で破綻。カレンの持つ不動産会社が、部屋を管理していたので、カレンに部屋を追い出される。
ディラン・マクダーモット　ウィルの恋愛の対象。
カムリン・マンハイム　霊能者：ずばりウィルの未来を言い当てる。優しいトーンの話し方をするが、飼い犬が霊視中に騒ぎ出した為「黙れ！1時間は黙れと言ったはずだ!!!」と激怒してウィルを驚かせた。
デミ・ムーア　ジャックのベビーシッター：シシー。ベビーシッターをした子供が皆成長して、彼女を離れていくことを寂しく思っている。
ジーン・ワイルダー　ウィルが勤務していた弁護士事務所「ドューセンット・スタイン」の創始者、スタイン氏。ドューセットが引退をしたため、一時的に事務所に戻ってきた。長年ヨーロッパ支社にいたとされているが、実は、精神を病んでいて、かなりドラスティックな言動を繰り返し、ウィルたちを困惑させる。
ケビン・ベーコン　ジャックがストーキング中、ドサクサにまぎれて、アシスタントになるも、ウィルをストーカーと勘違いしてしまう。
シェール
エルトン・ジョン　ゲイの殺し屋として、ウィルの前に登場し、ジャックの妄想が現実だったと証明することになった。
ジェニファー・ロペス　ジャックをバックダンサーとして雇うが、カレンのひどい楽曲のせいですぐに解雇された。
サンドラ・バーンハード　家を転売するためにオープンハウスを開き、興味本位で来たウィルとグレイスに激怒した（2回同じことがあった）。
ケイティ・コーリック　ウィルとレオが公園を散歩していて、番組の収録で、合同結婚式をしていた時、司会の仕事をつとめようとしていた。
マルチナ・ナブラチロワ　カレンの回想シーンにて、1980年代ディスコでカレンの元恋人のレズビアンとして再会する。
ジャネット・ジャクソン　ジェニファー・ロペスの紹介でバックダンサーをすることとなるが、ジャネットの気まぐれですぐに解雇される。
ジョージ・タケイ　ジャックのテレビショーのゲストとして本人役で出演。