Kobayakawa Takakage
Melawan Nobunaga & Hideyoshi

Pada awal tahun 1574, kekuasaan Oda Nobunaga telah mencapai perbatasan wilayah klan Mōri. Dalam tahun ini, Urakami Munekage (浦上宗景) menerima dukungan dari Oda Nobunaga melawan klan Mōri. Pada tahun 1575, Mimura Motochika (三村元親) mengkhianati klan Mōri dan bergabung dengan Oda Nobunaga. Kobayakawa Takakage dan Ukita Naoie mengalahkan Mimura Motochika dari Provinsi Bingo dan memaksanya bunuh diri. Pada tahun ini juga, Ōtomo Sōrin yang terkenal dari Provinsi Bungo, Ppulau Kyūshū bergabung dengan Oda Nobunaga juga, lalu Takakage memimpin angkatan lautnya melawan pasukan Ōtomo.
Shōgun ke-15 Keshogunan Ashikaga, Ashikaga Yoshiaki bersilang pendapat dengan Oda Nobunaga pada tahun 1576, ia lalu mengundang Mōri Terumoto untuk bergabung dengan Rencana Pengepungan Oda ke-2 (第2次信長包囲網). Aliansi tersebut terdiri atas Ashikaga Yoshiaki, Mōri Terumoto, Uesugi Kenshin, Takeda Katsuyori dand para biksu Ishiyama Hongan-ji. Para sekutu tersebut tidak terlalu berhasil melawan pasukan Oda yang kuat. Kejadian penting yang terjadi di sini adalah bersatunya para penguasa kuat ini, yang dulunya sering kali tidak dianggap sebagai kawan. Pada tahun yang sama (1576) di Pertempuran Pertama Kizugawaguchi, Kobayakawa Takakage memimpin pasukan angkatan laut Mōri bersama Murakami Takeyoshi. Pasukan laut Mōri berhasil menghalau blokade pasukan Oda terhadap Ishiyama Honganji yang dipimpin oleh Kuki Yoshitaka.
Dua tahun kemudian, pada tahun 1578 di Pertempuran Kedua Kizugawaguchi, Takakage memimpin angkatan lautnya lagi. Ishiyama Hongan-ji berada dalam kepungan pasukan laut Oda, yang dipimpin sekali lagi oleh Kuki Yoshitaka, mencoba sekali lagi untuk menghancurkan jalur perbekalan pasukan Mōri. Melawan kebiasaan, Yoshitaka bertempur dengan enam kapal ō-adakebune yang sangat besar, biasanya yang dipakai adalah kombinasi kapal kecil (kobaya), kapal menengah (sekibune), dan kapal besar (adakebune). Dalam kondisi normal, adakebune adalah sebuah benteng terapung dari kayu, dan memiliki banyak landasan tempat meriam dan busur. Menurut beberapa catatan, diduga keenam kapal ini adalah kapal-kapal perang besi pertama, dan dirancang agar tembakan meriam tidak mempan pada mereka. Bagaimanapun juga, tidak seperti kapal besi sejati, yang utamanya atau bahkan seluruhnya dibuat dari logam, kapal-kapal ini hanya diberi pelapis besi di beberapa lokasi penting tertentu. Beberapa kapal Mōri terbakar dan tenggelam, lalu pasukan Oda akhirnya mencapai kemenangan. Karena jalur perbekalan mereka hancur, Hongan-ji segera jatuh. Namun, suatu cacat diketemukan dalam desain kapal ō-adakebune saat pertempuran ini. Ketika para samurai Mōri menyerbu ke atas kapal besar tersebut, semua prajurit kapal berlari ke sisi dek yang diserbu untuk mempertahankan diri, hal ini menyebabkan kapal terguling karena pusat gravitasinya berpindah. Hal yang sama terjadi pada tahun 1578 kepada "Rencana Pengepungan Oda Ke-2" yang hancur berantakan ketika Uesugi Kenshin mendadak meninggal sehingga para biksu Ishiyama Hongan-ji terpaksa berdamai dengan Oda Nobunaga.
Hashiba Hideyoshi (羽柴秀吉) yang kemudian dikenal sebagai Toyotomi Hideyoshi adala seorang jenderal yang mengabdi pada Oda Nobunaga dan bertugas menyerang ke dalam Wilayah Chūgoku. Ia memakai taktik yang meningkat intensitasnya seiring waktu sehingga pasukan Mōri terus menerus terdorong mundur. Pada tahun 1579, Ukita Naoie dari Provinsi Bizen melihat bahwa perlawanan terhadap Nobunaga adalah sia-sia lalu ia mengambil alasan sakit, dan hanya mengirim sedikit pasukan untuk membantu klan Mōri. Pada tahun 1580, Puri Miki (三木城) di Provinsi Harima yang telah bertahan melawan pasukan Oda selama dua tahun akhirnya jatuh juga. Ditambah lagi pada tahun 1581, Puri Tottori (鳥取城) di Provinsi Inaba jatuh setelah dilanda kelaparan dan tuan puri tersebut, Kikkawa Tsuneie (吉川経家) melakukan bunuh diri.
Ketika Pengepungan Takamatsu pada tahun 1582 di Puri Takamatsu di Provinsi Bitchū dimulai, Takakage memimpin pasukan utama klan Mōri bersama Mōri Terumoto and Kikkawa Motoharu membawa 30.000 pasukan. Di pihak lain, Hashiba Hideyoshi, yang juga membawa 30.000 orang pasukan cukup berhasil dalam pertempuran, serta pasukan utama Oda Nobunaga yang baru saja mengalahkan klan Takeda juga sedang berbaris menuju wilayah Chūgoku. Takekage memulai negosiasi rahasia dengan Hideyoshi melalui utusannya, Hayashi Narinaga and Ankokuji Ekei. Pada bulan Juni tahun itu Hideyoshi mendengar tentang kematian Oda Nobunaga di Insiden Honnō-ji di tangan Akechi Mitsuhide. Hideyoshi kemudian secara terburu-buru mundur ke Kyoto untuk membalaskan dendam tuannya. Akechi Mitsuhide telah mengirim surat rahasia kepada Mōri Terumoto menjanjikannya banyak hal, tetapi pasukan Hideyoshi berhasil mencegat kurirnya. Hideyoshi kemudian memanggil para utusan Mōri, yaitu Hayashi Narinaga dan Ankokuji Ekei, tetapi tidak memberi tahu mereka tentang kematian Nobunaga. Ia mengusulkan perdamaian dengan klan Mōri apabila mereka mau memberikan provinsi Hoki, Mimasaka dan Bitchu. Para utusan menyangka Mimasaka sudah pasti akan jatuh, serta Hoki tinggal menunggu waktu. Diminta juga bahwa Shimizu Muneharu, pemimpin puri Takamatsu, harus bunuh diri. Mōri Terumoto telah mengetahui Insiden Honnō-ji dan ingin menyerang Hideyoshi akan tetapi dihentikan karena saran dari Kobayakawa Takakage dan kedua utusan klan Mōri yang sangat dihormati. Takakage dikisahkan berkata, "Memalukan bagi seorang samurai untuk berdamai ketika darah rekan-rekan kita masih belum kering di pedang-pedang mereka."
Pada tahun 1582, Takakage memindahkan puri utamanya dari Niitakayama Castle (新高山城) ke Puri Mihara menghadap ke Laut Pedalaman Seto.