Metilfenidat
Farmakologi > Farmakodinamika

| Pengangkutneurotransmitter | Ukuran (satuan) | dl-MPH | d-MPH | l-MPH |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| DAT | Ki (nM) | 121 | 161 | 2250 |
| DAT | IC50 (nM) | 20 | 23 | 1600 |
| NET | Ki (nM) | 788 | 206 | >10000 |
| NET | IC50 (nM) | 51 | 39 | 980 |
| SERT | Ki (nM) | >10000 | >10000 | >6700 |
| SERT | IC50 (nM) | — | >10000 | >10000 |
| GPCR | Ukuran (satuan) | dl-MPH | d-MPH | l-MPH |
| 5-HT1A | Ki (nM) | 5000 | 3400 | >10000 |
| 5-HT1A | IC50 (nM) | 10000 | 6800 | >10000 |
| 5-HT2B | Ki (nM) | >10000 | 4700 | >10000 |
| 5-HT2B | IC50 (nM) | >10000 | 4900 | >10000 |
Metilfenidat utamanya bertindak sebagai inhibitor reuptake norepinefrin–dopamin (norepinephrine–dopamine reuptake inhibitor, NDRI). Obat ini merupakan turunan dari benzilpiperidine dan fenetilamin yang juga berbagi bagian dari struktur dasarnya dengan katekolamin.
Metilfenidat merupakan suatu psikostimulan dan meningkatkan aktivitas sistem saraf pusat melalui inhibisi pada reuptake neurotransmitter norepinefrin dan dopamin. Seperti yang disarankan oleh model ADHD, obat ini berkaitan dengan kerusakan fungsional di sebagian dari sistem neurotransmiter pada otak, terutama yang melibatkan dopamin di jalur mesokorteks dan mesolimbus dan norepinefrin di korteks prefrontal dan lokus koeruleus.
Psikostimulan seperti metilfenidat dan amfetamin dapat efektif dalam mengobati ADHD karena meningkatkan aktivitas neurotransmiter pada sistem ini. Bila reuptake dari neurotransmiter tersebut terhambat, konsentrasi dan efeknya di dalam sinapsis masing-masing meningkat dan bertahan lebih lama. Oleh karena itu, metilfenidat disebut sebagai inhibitor reuptake norepinefrin–dopamin. Dengan meningkatkan efek norepinefrin dan dopamin, metilfenidat meningkatkan aktivitas sistem saraf pusat dan memproduksi efek seperti meningkatkan kewaspadaan, melawan kelelahan, dan meningkatkan perhatian.
Metilfenidat paling aktif saat memodulasi kadar dopamin (DA) dan kurang aktif terhadap norepinefrin (NE). Metilfenidat mengikat dan memblok pengangkut dopamin (dopamine transporter, DAT) dan pengangkut norepinefrin (norepinephrine transporter, NET).  Terdapat variabilitas antara blokade DAT, dan dopamin ekstraselular, menyebabkan hipotesis bahwa metilfenidat menguatkan aktivitas dopamin basal, mengakibatkan tiadanya respons pada orang dengan aktivitas DA basal.  Metilfenidat memperoleh rata-rata meningkat 3–4 kali pada dopamin dan norepinefrin di striatum dan korteks prefrontal. Studi tentang pencitraan resonansi magnetik (magnetic resonance imaging, MRI) menyimpulkan bahwa terapi jangka panjang dengan stimulan ADHD (secara spesifik, amfetamin dan metilfenidat) menurunkan abnormalitas pada struktur dan fungsi otak yang ditemukan pada subjek dengan ADHD.
Baik amfetamin dan metilfenidat merupakan obat dopaminergik secara predominan, meski mekanisme aksinya berbeda. Metilfenidat berperan sebagai inhibitor reuptake norepinefrin–dopamin, sedangkan amfetamin merupakan agen pelepas dan inhibitor reuptake dopamin dan norepinefrin. Mekanisme aksi metilfenidat dalam pelepasan dopamin dan norepinefrin pada dasarnya berbeda dari sebagian besar phenethylamine derivatives lainnya, karena metilfenidat diperkirakan meningkatkan laju pengaktifan sel saraf, sementara amfetamin mengurangi laju pengaktifan, tetapi menyebabkan pelepasan monoamina dengan membalikkan aliran monoamina melalui pengangkut monoamina via beragam set mekanisme, termasuk aktivasi TAAR1 dan modulasi fungsi VMAT2, di antara mekanisme lainnya.
Perbedaan mekanisme aksi antara metilfenidat dan amfetamin mengakibatkan metilfenidat menginhibisi efek amfetamin pada pengangkut monoamina bila kedua obat tersebut dikonsumsi.[butuh sumber yang lebih baik]
Metilfenidat memiliki afinitas pengikatan pengangkut dopamin dan pengangkut norepinefrin, dengan enantiomer dekstrometilfenidat menunjukkan afinitas yang menonjol terhadap pengangkut norepinefrin. Enansiomer dekstrorotatori dan levorotatori menunjukkan afinitas reseptor untuk subtipe serotonergik 5HT1A dan 5HT2B, meskipun ikatan langsung dengan pengangkut serotonin tidak diamati. Penelitian selanjutnya mengkonfirmasi pengikatan d-treo-metilfenidat (dexmetilfenidat) pada reseptor 5HT1A, namun tidak ditemukan aktivitas signifikan pada reseptor 5HT2B.
Terdapat beberapa penemuan paradoksal yang menentang gagasan bahwa metilfenidat bertindak sebagai antagonis diam dari DAT (inhibitor DAT). Okupansi 80% dari DAT diperlukan untuk efek euforia metilfenidat, tetapi pemberian kembali methylphenidate di luar tingkat okupansi DAT diketahui menghasilkan efek euforia yang sama kuatnya. (meski okupansi DATtidak berubah dengan pemberian berulang). Sebaliknya, inhibitor DAT lain seperti bupropion belum diketahui menunjukkan efek ini. Pengamatan ini telah mendorong hipotesis bahwa metilfenidat dapat bertindak sebagai "agonis invers DAT" atau "pengubah alosterik negatif DAT" dengan membalikkan arah penghabisan dopamin oleh DAT pada dosis yang lebih tinggi..
Metilfenidat dapat memproteksi sel saraf dari efek neurotoksik penyakit Parkinson dan penyalahgunaan metamfetamina. Mekanisme neuroproteksi yang dihipotesiskan adalah melalui inhibisi interaksi metamfetamina-DAT, dan melalui pengurangan dopamin sitosol, yang menyebabkan penurunan produksi spesi oksigen reaktif terkait dopamin.
Enansiomer dekstrorotatori secara signifikan lebih kuat dibandingkan enansiomer levorotatori, dan oleh karena itu beberapa obat hanya mengandung deksmetilfenidat. Dosis harian maksimal metilfenidat yang diteliti sekitar 144 mg/hari.