Rasagilin
Farmakologi > Farmakodinamik > Penghambat oksidase monoamina

Penyakit Parkinson ditandai dengan kematian sel yang memproduksi dopamin, suatu neurotransmitter. Enzim yang disebut monoamina oksidase (MAO) memecah neurotransmitter. MAO memiliki dua bentuk, MAO-A dan MAO-B. MAO-B terlibat dalam metabolisme dopamin. Rasagilin mencegah pemecahan dopamin dengan mengikat MAO-B secara ireversibel. Oleh karena itu, dopamin lebih tersedia, sehingga agak mengimbangi berkurangnya jumlah yang diproduksi di otak penderita penyakit Parkinson.
Rasagilin bertindak sebagai penghambat ireversibel yang selektif dan kuat dari enzim monoamina oksidase (MAO), yaitu monoamina oksidase B (MAO-B) dan monoamina oksidase A (MAO-A). Ia selektif untuk menghambat MAO-B daripada MAO-A, tetapi juga dapat menghambat MAO-A pada dosis atau konsentrasi tinggi. MAO-B terlibat dalam metabolisme neurotransmiter monoamina dopamin dalam tubuh dan otak. Dengan menghambat MAO-B, rasagilin dianggap meningkatkan kadar dopamin. Dalam kasus penyakit Parkinson, peningkatan kadar dopamin di striatum dianggap bertanggung jawab atas efektivitas terapeutik rasagilin dalam mengobati kondisi tersebut.
Rasagilin menghambat aktivitas MAO-B trombosit dengan dosis tunggal sebesar 35% satu jam setelah 1 mg, 55% setelah 2 mg, 79% setelah 5 mg, dan 99% setelah 10 mg pada orang muda yang sehat. Dengan semua tingkat dosis, penghambatan maksimum dipertahankan setidaknya selama 48 jam setelah dosis. Dengan dosis berulang, rasagilin mencapai lebih dari 99% penghambatan MAO-B trombosit setelah 6 hari 2 mg/hari, 3 hari 5 mg/hari, dan 2 hari 10 mg/hari. Demikian pula pemberian berulang 0,5; 1; dan 2 mg/hari rasagilin mengakibatkan penghambatan MAO-B lengkap. Penghambatan MAO-B yang relevan secara klinis diperkirakan memerlukan penghambatan 80% dan lebih. Setelah dosis terakhir, kadar MAO-B trombosit tetap terhambat secara signifikan selama 7 hari dan kembali ke garis dasar setelah 2 minggu. Pada orang dengan penyakit Parkinson, rasagilin dengan dosis 1 mg/hari mencapai penghambatan MAO-B trombosit yang hampir lengkap setelah 3 hari pemberian dosis. Jadwal dosis rasagilin yang direkomendasikan pada penyakit Parkinson (1 mg/hari) telah digambarkan sebagai sesuatu yang agak dipertanyakan dan berpotensi berlebihan dari sudut pandang farmakologis.
Waktu paruh untuk pemulihan MAO-B otak setelah penghentian penghambat MAO-B (khususnya selegilin) telah ditemukan sekitar 40 hari. Demikian pula, pemulihan MAO-B otak setelah penghentian rasagilin berlangsung secara bertahap dan terjadi selama 6 minggu. Efektivitas klinis rasagilin pada penyakit Parkinson telah ditemukan bertahan selama fase washout 6 minggu dengan penghentian pengobatan.
Rasagilin sekitar 30 hingga 100 kali lebih kuat dalam menghambat MAO-B daripada MAO-A secara in vitro dan sekitar 17 hingga 65 kali lebih kuat dalam menghambat MAO-B daripada MAO-A secara in vivo pada hewan pengerat. Rasagilin tidak secara signifikan memperkuat efek pressor dari tantangan tiramin pada manusia, menunjukkan bahwa itu selektif untuk penghambatan MAO-B dan tidak secara bermakna menghambat MAO-A. Diharapkan bahwa pada dosis yang cukup tinggi rasagilin pada akhirnya akan menjadi non-selektif dan juga menghambat MAO-A pada manusia. Namun, tidak diketahui ambang dosis apa yang diperlukan agar hal ini terjadi.
Rasagiline adalah enantiomer R(+) dari AGN-1135, campuran rasemat rasagilin (TVP-1012) dan enantiomer S(–) (TVP-1022). Hampir semua aktivitas penghambatan MAO dari AGN-1135 terletak pada rasagilin enantiomer R(+), dengan enantiomer ini memiliki potensi penghambatan MAO-B 1.000 kali lebih besar daripada enantiomer S(–). Selain itu, enantiomer S(–) kurang selektif untuk MAO-B daripada MAO-A. Akibatnya, rasagilin enantiomer R(+) yang dimurnikan adalah bentuk senyawa yang dikembangkan untuk pengembangan klinis.
Selegilin adalah penghambat MAO-B selektif pertama. Selegilin dan rasagilin memiliki selektivitas yang sama untuk menghambat MAO-B dibandingkan MAO-A. Namun, rasagilin 5 hingga 10 kali lebih kuat daripada selegilin dalam menghambat MAO-B, yang menyebabkan rasagilin digunakan pada dosis yang lebih rendah secara klinis daripada selegilin (masing-masing 1 mg/hari versus 5–10 mg/hari). Selain itu, selegilin dimetabolisme menjadi levometamfetamin dan levoamfetamin. Metabolit ini menginduksi pelepasan norepinefrin dan dopamin, memiliki efek simpatomimetik dan psikostimulan, dan dapat berkontribusi terhadap efek dan efek samping selegilin. Berbeda dengan selegilin, rasagilin tidak berubah menjadi metabolit dengan efek seperti amfetamin. Metabolit amfetamin dari selegilin dapat berkontribusi terhadap perbedaan klinis yang signifikan antara selegilin dan rasagilin.
Rasagilin dimetabolisme menjadi (R)-1-aminoindan yang tidak memiliki efek seperti amfetamin dan menunjukkan sifat neuroprotektif dalam sel dan model hewan.
Penghambat MAO-B selektif termasuk rasagilin dan selegilin telah ditemukan dapat meningkatkan kadar dopamin di striatum pada tikus secara in vivo. Telah diteorikan bahwa hal ini mungkin disebabkan oleh penghambatan kuat metabolisme β-feniletilamin, yang merupakan substrat MAO-B endogen yang memiliki peningkat aktivitas monoaminergik dan tindakan agen pelepas norepinefrin–dopamin. β-feniletilamin telah dideskripsikan sebagai "amfetamin endogen" dan kadarnya di otak meningkat secara dramatis (10 hingga 30 kali lipat) oleh penghambat MAO-B seperti selegilin. Peningkatan β-feniletilamin mungkin terlibat dalam efek penghambat MAO-B dalam pengobatan penyakit Parkinson.
Pada tahun 2021, ditemukan bahwa MAO-A bertanggung jawab sepenuhnya atau hampir sepenuhnya atas katabolisme dopamin striatum di otak hewan pengerat dan bahwa MAO-B tidak terlibat secara signifikan. Sebaliknya, MAO-B tampaknya memediasi sintesis asam aminobutirat gamma (GABA) tonik dari putresina di striatum, jalur metabolisme minor dan alternatif dari sintesis GABA, dan GABA yang disintesis ini pada gilirannya menghambat neuron dopaminergik di area otak ini. MAO-B secara khusus memediasi biotransformasi putresina menjadi γ-aminobutiraldehida (GABAL atau GABA aldehida) dan N-asetilputresin menjadi N-asetil-γ-aminobutiraldehida (N-asetil-GABAL atau N-asetil-GABA aldehida), produk metabolik yang kemudian dapat diubah menjadi GABA melalui aldehida dehidrogenase (ALDH) (dan enzim deasetilase yang tidak diketahui dalam kasus N-asetil-GABAL). Temuan ini mungkin memerlukan pemikiran ulang tentang tindakan farmakologis penghambat MAO-B seperti selegilin dan rasagilin dalam pengobatan penyakit Parkinson.