Pertempuran Lepanto
Purnayuda

Informasi lebih lanjut: Evolusi teritorial Kesultanan Utsmaniyah
Pertempuran Lepanto mendatangkan kekalahan yang signifikan bagi Kekaisaran Usmani yang belum pernah kecundang dalam pertempuran-pertempuran laut berskala besar sejak abad ke-15. Meskipun demikian, Liga Suci gagal memetik manfaat dari kemenangannya, dan sekalipun kekalahan Usmani sudah sering didengung-dengungkan sebagai titik balik sejarah yang mengawali redanya ekspansi teritorial Usmani, bukan berarti sepak terjang Kekaisaran Usmani serta-merta terhenti. Kemenangan pihak Kristen di Lepanto mengukuhkan pembelahan de facto Mediterania. Kawasan timur dikuasai Usmani, sementara kawasan barat dikuasai Spanyol dan sekutu-sekutu Italianya. Pertempuran Lepanto menjegal upaya Usmani untuk merebut daerah-daerah kekuasaan orang Italia, tetapi Liga Suci tidak berhasil merebut kembali daerah-daerah yang sudah direbut Usmani prapertempuran Lepanto. Sejarawan Paul K. Davis mengikhtisarkan arti penting Pertempuran Lepanto di dalam kalimat "kekalahan Turki ini menghentikan ekspansi Usmani ke Mediterania, dan dengan demikian melanggengkan dominansi Eropa, serta menumbuhkan rasa percaya diri orang-orang Eropa lantaran orang-orang Turki, yang dulu mustahil dilawan, ternyata dapat dikalahkan."
Pihak Usmani lekas-lekas berusaha memulihkan kekuatan angkatan lautnya. Pada tahun 1572, kira-kira enam bulan sesudah mengalami kekalahan, lebih dari 150 galai, 8 galias, sampai total 250 kapal sudah berhasil dibangun, termasuk delapan kapal terbesar yang pernah terlihat di Mediterania. Dengan armada barunya, Kekaisaran Usmani mampu menegakkan kembali supremasinya di kawasan timur Mediterania. Perdana menteri Sultan Selim II, Wazir Agung Sokolu Mehmed Pasya, bahkan sesumbar kepada utusan Venesia, Marcantonio Barbaro, bahwa kemenangan pihak Kristen di Lepanto tidak menimbulkan cedera yang langgeng bagi Kekaisaran Usmani, sedangkan perebutan Siprus oleh Usmani pada tahun yang sama merupakan pukulan telak bagi pihak Kristen, katanya:
Engkau datang hendak melihat bagaimana kami menanggung kemalangan kami. Namun mari aku jelaskan bedanya kerugian kalian dari kerugian kami. Dengan merampas Siprus dari kalian, kami renggut sebelah lengan kalian; dengan mengalahkan armada kami, kalian sekadar mencukur janggut kami. Lengan yang putus mustahil tumbuh kembali, tetapi janggut yang tercukur akan tumbuh lebih subur lagi.
Pada tahun 1572, armada aliansi Kristen kembali beroperasi, kali ini harus berhadapan dengan armada baru Usmani yang terdiri atas 200 kapal di bawah kepemimpinan Kılıç Ali Pasya, tetapi panglima Usmani itu berusaha keras menghindari bentrok dengan armada aliansi Kristen dan mencari aman dengan berlindung di benteng Modon. Kedatangan eskadron Spanyol yang terdiri atas 55 kapal membuat kekuatan kedua belah pihak menjadi imbang dan membuka peluang bagi aliansi Kristen untuk menimpakan kekalahan telak ke atas lawannya, tetapi perselisihan antarpanglima Kristen dan keengganan Don Juan untuk terlibat akhirnya membuyarkan peluang emas itu.
Paus Pius V tutup usia pada tanggal 1 Mei 1572. Kepentingan-kepentingan para anggota Liga Suci yang tidak saling sejalan mulai tersingkap, dan aliansi Kristen pun mulai tercerai-berai. Pada tahun 1573, armada Liga Suci gagal berlayar bersama; Don Juan malah menyerbu dan merebut Tunis, itu pun akhirnya direbut kembali oleh Usmani pada tahun 1574. Kekhawatiran akan hilangnya daerah-daerah kekuasaan di Dalmasia maupun akan ancaman invasi Usmani ke Friuli, dan keinginan untuk menghentikan pengurasan sumber daya negara demi perjuangan yang tidak jelas untungnya maupun untuk memulihkan hubungan dagang dengan Kekaisaran Usmani mendorong Venesia untuk mengupayakan perundingan-perundingan unilateral dengan pihak Gapura Luhur.
Liga Suci dibubarkan dengan ditandatanganinya perjanjian damai tanggal 7 Maret 1573 yang mengakhiri Perang Siprus. Venesia terpaksa menerima syarat-syarat yang merugikan pihaknya sekalipun menang di Lepanto. Siprus secara resmi diserahkan kepada Kekaisaran Usmani, dan Venesia bersedia membayar ganti rugi sebesar 300.000 dukat. Selain itu, garis sempadan wilayah Venesia di Dalmasia juga bergeser lantaran Turki menduduki beberapa daerah kecil tetapi penting di daratan gigir yang mencakup lahan-lahan pertanian tersubur di sekitar kota-kota, sehingga berdampak buruk terhadap ekonomi kota-kota Venesia di Dalmasia. Kedua belah pihak mempertahankan hubungan damai sampai Perang Kreta meletus pada tahun 1645.
Pada tahun 1574, Usmani merebut kembali kota Tunis yang strategis dari Bani Hafsi yang kembali berkuasa dengan dukungan Spanyol sesudah pasukan Don Juan de Austria merebut kota itu dari Usmani setahun sebelumnya. Eratnya persekutuan dengan Prancis yang sudah lama terbina dengan baik memungkinkan angkatan laut Usmani untuk kembali berkiprah di perairan barat Mediterania. Pada tahun 1576, Usmani membantu Abdul Malik merebut Fez, dan dengan demikian menguatkan kembali penaklukan tidak langsung Usmani atas Maroko yang sudah dimulai sejak masa pemerintahan Suleiman Gemilang. Ditegakkannya suzerenitas Usmani atas kawasan itu membuat seluruh pesisir selatan Mediterania dari Selat Gibraltar sampai Yunani tunduk kepada Usmani, kecuali kota niaga Wahran dan kota-kota permukiman strategis seperti Melilla dan Ceuta yang dikuasai Spanyol. Meskipun demikian, selepas tahun 1580, Kekaisaran Usmani tidak lagi mampu mengimbangi kiprah angkatan laut negara-negara Eropa, lebih-lebih sesudah bangsa Eropa merekacipta kapal galiung dan taktik banjar tempur.