Al-Mustamsik
Menjadi Khalifah

Ketika Al-Mutawakkil II, ayahnya wafat pada Rabu Akhir Muharram 903 H / September 1497, ia dibaiat menjadi Khalifah sesuai dengan wasiat ayahnya dengan gelar Al-Mustamsik Billah. Dia memerintah sampai tahun 1508, kemudian digantikan oleh putranya, Muhammad yang bergelar Al-Mutawakkil III. Namun, pada tahun 1516, ketika Khalifah Al Mutawakil tidak berada di Mesir dan berada ditangan Sultan Selim I, dia dinaikan kembali menjadi Khalifah. Kekhalifahannya yang kedua itu berlangsung singkat, karena tak lama kemudian dia diturunkan kembali setelah Sultan Selim I menaklukan Mesir. Dia sendiri akhirnya wafat pada tahun 1521 M.
Pada masa kekhalifahannya terjadi pergantian Sultan Mamluk dengan cepat. Mereka memerintah dalam waktu yang singkat. Yaitu: an-Nasir Muhammad (1496-1498), Az-Zahir Qansuh (1498-1500), al-Ashraf Janbalat (1500-1501) dan al-Adil Sayf-ad-Din Tuman bay I (1501).
Sultan Al-Adil Sayf ad-Din Tuman bay I, yang dikudeta, ternyata bersembunyi. Oleh karena itu, para Emir memilih Al-Ashraf Qansuh al-Ghawri (1501-1516) sebagai Sultan yang saat itu berusia 60 tahun.
Pemerintahan Ghawri diawali dengan penyingkiran semua pengikut pendahulunya. Mereka dipenjara dan dibuang, dan hartanya disita. Sedangkan sai-ngan mereka dipulihkan kemerdekaannya sehingga kedudukan mereka pulih kembali. Sementara itu Tuman bay I dari tempat persembunyiannya merenca-nakan melawan Sultan yang baru ini, tetapi setelah beberapa minggu kemudian ia dikhianati temannya dan dibunuh oleh seorang Mamluk. Di pihak lain mantan Sultan Al-Ashraf Janbulat dibawa dari Alexandria-di mana Tuman bay I akan mengesekusinya - disambut dengan hormat di Kairo.
Berkeliarannya armada Portugis di Samudra Hindia dari pesisir Zanzibar, Samudra Hindia hingga pantai Malabar dan Kozhikode, telah mengganggu peziarah Haji dari India ke Laut Merah Penguasa Gujarat dan Yaman meminta bantuan dari Mesir. Sultan Al-Ashraf Qansuh al-Ghawri mengirimkan armada yang terdiri 50 kapal dibawah pimpinan, Hussein Al Kurdi. Jeddah diperkuat dengan benteng dibawa pimpinan Barakat II bin Muhammad yang dikenal Barakat Efendi, agar pelabuhan itu terlindungi dari Portugis; Sekarang semenan-jung Arab dan Laut Merah telah terlindungi.
Beberapa pertempuran terjadi, salah satunya armada Mesir yang terdiri 17 kapal setelah berlabuh dari Arabia, setelah pertarungan sengit direbut portugis, Kargonya dirampas, awak kapalnya dibantai dan kapalnya dibakar. Sultan yang murka atas serangan itu bersumpah akan membalas Portugal. Mula-mula, mela-lui pendeta Yahudi, Ia mengancam Paus bahwa jika ia tidak memberi sanksi kepada Ferdinand dari Spanyol dan Manuel I dari Portugal atas perbuatan mereka di Samudra Hindia, ia akan menghancurkan semua tempat suci kristen, tetapi ternyata tidak digubris.
Selain itu Sultan Ghawri juga memicu permusuhan dengan Sultan Bayezid II karena bersekutu dengan kerajaan Safawiyah di Persia. Saat itu Shah Ismail I dari Persia memulai peperangan dengan Sultan Usmaniyah di Kaukasus karena perbedaan aliran. Banyak Sufi ditangkap dan dibuang karena membahayakan pemerintahan Usmaniyah, dan permintaan Shah Ismail I agar mereka diijinkan bebas ke Eropa menyebrangi Bosporus, ditolak. Shah Ismail I mengirim utusan ke Venesia lewat Syria mengundang mereka bersekutu dengannya untuk merebut kembali wilayah mereka yang ditaklukan Usmaniyah. Saat itulah Sultan Bayazid II menjadi murka dengan Sultan Mamluk Al-Ashraf Qansuh al-Ghawri, karena utusannya mendapat gangguan ketika melewati Syria. Untuk menenangkannya, Al-Ashraf Qansuh al-Ghawri mengurung pedagang Venesia di Syria dan Mesir. Dan meskipun, khawatir balasan dari Venesia, ia setelah setahun melepaskan mereka dan hubungan Mesir dan Usmaniyah tenang kembali.