Paus Adrianus VI
Masa kepausan

Adrianus VI akhirnya terpilih sebagai paus baru pada 9 Januari 1522. Namun, ia membutuhkan waktu lebih dari setengah tahun untuk pindah dari Spanyol ke Vatikan. Ia tiba di Roma pada 29 Agustus 1522. Penahbisannya dilakukan pada 31 Agustus 1522 di Basilika Santo Petrus. Ia adalah paus non-Italia terakhir hingga terpilihnya Yohanes Paulus II pada 1978. Di luar tradisi pada umumnya di mana paus baru akan memilih nama baru, Adrianus VI tetap memakai nama baptisnya dan menjadi paus terakhir yang memakai nama Adrianus.
Karl V bahagia setelah mendengar kabar mantan tutornya menjadi paus. Namun, ia kecewa setelah mengetahui paus baru itu memutuskan untuk menjadi paus yang netral. Sebaliknya, François I yang awalnya berpikir Adrianus VI adalah alat Kaisar Romawi Suci kemudian berbalik arah untuk mendukungnya dan mengirimkan duta besar untuk menyampaikan penghormatannya.
Tidak seperti kardinal lain di Roma yang terbiasa dengan kekuasaan dan kemewahan, Adrianus VI memiliki gaya hidup sederhana dan memahami alasan ketidakpuasan masyarakat. Jadi, ia pun secara terbuka meminta maaf atas kesalahan para pendahulunya dan berjanji untuk membersihkan keseluruhan gereja, dimulai dari Kuria Roma. Adrianus VI terkenal sebagai paus yang saleh. Ia mungkin paus pertama dan satu-satunya yang menyelenggarakan misa setiap hari. Ia juga mengawasi sendiri reformasi yang digagas seperti studi keinjilan, pendidikan pastor, dan peningkatan dakwah.
Paus baru ini segera melakukan perubahan radikal yang berbeda dari kebijakan para pendahulunya. Ia menolak tradisi untuk entri yang mulia (Glorious Entry), mengirim pencuri, pelacur, dan gelandangan ke luar kota, memerintahkan kardinal untuk mencukur jenggot yang dianggap sebagai bentuk kesombongan, dan menolak segala permintaan untuk bantuan atau lowongan pekerjaan. Ia juga mengumumkan akan menghapus badan-badan yang diciptakan pendahulunya dan menjalankan program pengurangan anggaran besar-besaran untuk mengisi kembali kas Vatikan yang kosong. Ia mengurangi jumlah staf dan pekerja di istana kepausan. Ia bahkan memecat semua staf pribadi paus, termasuk koki, pelayan, dan penghibur. Ia hanya mempekerjakan satu pelayan asal Belanda. Kebijakan ini menjadi bumerang bagi Adrianus VI karena memberhentikan administrator yang penting sehingga urusan kepausan sempat tertunda dan Adrianus VI kesulitan mengambil keputusan penting.
Adrianus VI cenderung tak peduli dengan gerakan Renaisans. Koleksi patung Vatikan dianggapnya tak lebih dari "berhala kafir". Pekerjaan dekorasi apartemen Vatikan dan gerbang yang dibangun kota untuk menyambut dirinya dihentikan, dengan alasan paganisme. Ia memecat seniman, cendekiawan, aktor, musisi, pelawak, dan pelacur yang memenuhi istana-istana kepausan. Hal-hal tersebut menyulut kemarahan warga Roma yang menyebutnya sebagai "musuh asal Utrecht yang pelit dan palsu" dan "manusia barbar". Sayangnya, anggota gereja Katolik tidak mau mengubah gaya hidup mereka selama ini yang penuh kemewahan, sedangkan kaum Protestan melihat langkah ini sudah terlambat untuk memulihkan kepercayaan mereka terhadap gereja. Adrianus VI pun gagal dalam hal ini.
Meski memiliki pengalaman yang cukup banyak dalam pemerintahan, Adrianus VI kurang piawai dalam berpolitik. Pada masa kepausannya, ia kampanye bersama dengan para raja-raja Eropa melawan Turki Ottoman yang telah menguasai Beograd pada 1521 dan kemungkinan akan menguasai Hungaria. Hanya saja hal ini tidak berjalan karena para raja sibuk berdebat di kalangan mereka sendiri. Ia berusaha membujuk Kerajaan Prancis untuk bekerjasama, tetapi Prancis berbalik arah dan mengancam menginvasi Lombardia. Akibatnya, sri paus mendekati Karl V untuk menjalin aliansi dengan kerajaan lainnya. Aliansi Vatikan dan Kekaisaran Romawi Suci sayangnya tak mampu mengatasi pasukan Turki Ottoman. Pada Desember 1522 Turki Ottoman berhasil menguasai Rodos.
Adrianus VI juga mencoba menjawab Reformasi Gereja yang dimulai dari tesis Martin Luther. Ia mengirimkan delegasi ke Diet Nuremberg pada November 1522. Namun, Adrianus VI tak memiliki pemahaman yang mendalam terkait Martin Luther dan gerakan Lutheran di Jerman. Ia menganggap Martin Luther sebagai pemberontak dan jika Luther mengakui kesalahannya, gereja akan menerimanya kembali dan mereka bisa menghentikan pemberontakan. Sebaliknya, Luther telah mengumpulkan kekuatan, gerakan Lutheran telah berkembang dengan pesat, dan ancaman represi terhadap pemberontakan justru membuatnya semakin kuat.
Tak lama setelah ini, ia meninggal dunia karena penyakit. Adrianus VI hanya menjabat selama kurang lebih setahun dan digantikan Kardinal Giulio de' Medici yang bergelar Paus Klemens VII.