Proteasom
Inhibitor proteasom

Inhibitor proteasom memiliki aktivitas anti-tumor yang efektif dalam kultur sel yaitu menginduksi apoptosis dengan mengganggu degradasi yang diatur dari protein siklus sel pro-pertumbuhan. Pendekatan selektif menginduksi apoptosis dalam sel tumor telah terbukti efektif dalam model hewan dan percobaan manusia.
Laktasistin, suatu produk alami yang disintesis oleh bakteri Streptomyces, merupakan inhibitor proteasom non-peptida pertama yang ditemukan, dan digunakan secara luas sebagai bahan penelitian dalam biokimia dan biologi sel. Laktasistin secara kovalen memodifikasi treonin terminal amino dari subunit katalitik dari proteasom, khususnya subunit β5 yang bertanggung jawab atas aktivitas proteasom serupa kimotripsin. Penemuan ini membantu menetapkan proteasom sebagai kelas protease baru yang mekanistik: protease treonin terminal amino.
Bortezomib (Boronated MG132), sebuah molekul yang dipasarkan sebagai Velcade, adalah inhibitor proteasom pertama yang dalam penggunaan klinis sebagai agen kemoterapi. Bortezomib digunakan dalam pengobatan multiple myeloma. Khususnya, multiple myeloma telah diamati menghasilkan peningkatan kadar peptida turunan proteasom dalam serum darah yang menurun ke tingkat normal sebagai respons terhadap kemoterapi yang berhasil. Penelitian pada hewan telah menunjukkan bahwa bortezomib dapat juga memiliki efek klinis yang signifikan pada kanker pankreas. Penelitian pra-klinis dan klinis awal telah dimulai untuk menguji efektivitas bortezomib dalam mengobati kanker terkait sel B lainnya, khususnya beberapa jenis limfoma non-Hodgkin. Hasil klinis juga tampaknya membenarkan penggunaan inhibitor proteasom yang dikombinasikan dengan kemoterapi, untuk leukemia limfoblastik akut sel B. Inhibitor proteasom dapat membunuh beberapa jenis sel leukemia yang resisten terhadap glukokortikoid.
Ritonavir dikembangkan sebagai inhibitor protease dan digunakan untuk menargetkan infeksi HIV. Namun, telah terbukti menghambat proteasom serta protease bebas; secara spesifik, aktivitas proteasom serupa kimotripsin dihambat oleh ritonavir, sedangkan aktivitas serupa tripsin agak meningkat. Studi pada model hewan menunjukkan bahwa ritonavir mungkin memiliki efek penghambatan pada pertumbuhan sel glioma.
Inhibitor proteasom juga menjanjikan dalam mengobati penyakit autoimun pada model hewan. Misalnya, penelitian pada tikus yang membawa cangkok kulit manusia menemukan pengurangan ukuran lesi dari psoriasis setelah pengobatan dengan inhibitor proteasom. Inhibitor juga menunjukkan efek positif pada model asma tikus. Bahan-bahan dari alam saat ini juga dilirik karena potensi aksinya sebagai inhibitor proteasom.
Pelabelan dan inhibitor proteasom juga menarik dalam laboratorium untuk studi aktivitas proteasomal dalam sel in vitro dan in vivo. Inhibitor proteasom yang paling umum digunakan yaitu laktasistin dan peptida aldehid MG132 yang awalnya dikembangkan oleh laboratorium Goldberg. Inhibitor fluoresen juga telah dikembangkan untuk secara khusus memberi label pada situs aktif dari proteasom yang dirakit.
Jalur ubiquitinasi
Kompleks perakitan hslV (biru) dan hslU (merah) dari E. coli. Kompleks protein kejut panas ini diperkirakan menyerupai nenek moyang proteasom modern.
Sruktur kimia dari bortezomib (bentuk terboronasi dari MG132), suatu inhibitor proteasom yang digunakan pada kemoterapi kanker multiple myeloma