George III dari Britania Raya
Paruh pemerintahan > Penyakit

Pada saat bersamaan, kesehatan George semakin memburuk. Ia menderita penyakit mental yang dicirikan dengan mania akut. Hingga pertengahan abad ke-20, penyakit George umumnya dianggap sebagai masalah batiniah. Pada tahun 1966, penelaahan oleh Ida Macalpine dan Richard Hunter menemukan bahwa penyakit George adalah penyakit ragawi, yang disebabkan oleh gangguan hati porfiria. Meskipun ditentang oleh sejumlah pakar, temuan ini diterima secara luas oleh kalangan akademisi. Hasil penelitian terhadap sampel rambut George yang diterbitkan pada tahun 2005 menunjukkan adanya kadar arsenik tinggi, yang dapat menyebabkan gangguan metabolisme darah dan menjadi pemicu porfiria. Sumber arsenik tersebut tidak diketahui, tetapi diduga berasal dari obat-obatan atau kosmetik. Teori tersebut makin diperkuat dan dipercayai oleh publik melalui dramatisasi kehidupan George, seperti dalam sandiwara Alan Bennett berjudul The Madness of George III dan  film berjudul sama karya Nicholas Hytner. Sejak tahun 2010, teori ini makin banyak ditentang, dan penelitian Macalpine dan Hunter turut dikritik. Penelitian baru-baru ini menolak teori porfiria dan menganggap bahwa penyakit George berkaitan dengan masalah psikiatri, kemungkinan besar adalah gangguan bipolar.
George diduga mengalami serangan penyakit mentalnya secara singkat pada tahun 1765, dan serangan yang lebih lama dimulai pada musim panas 1788. Menjelang berakhirnya sidang parlemen, ia berkunjung ke Cheltenham Spa untuk memulihkan diri dan mengunjungi Uskup Worcester di Kastel Hartlebury serta Viscount Mount Edgcumbe di Cotehele, Cornwall, bersama Ratu dan putri-putrinya; Putri Royal, Putri Augusta dan Elizabeth, pada bulan Agustus 1788. Kunjungan tersebut merupakan perjalanan terjauh yang ditempuhnya dari London, sehingga kondisinya semakin memburuk. Pada bulan November tahun itu, ia mengalami serangan serius, terkadang ia berbicara tanpa henti selama berjam-jam, yang menyebabkan mulutnya berbusa dan suaranya menjadi serak. George sering kali melakukan tindakan berulang dan menulis kalimat lebih dari 400 kata sekaligus. Perbendaharaan katanya jadi "lebih kompleks, kreatif, dan berwarna", kemungkinan adalah gejala gangguan bipolar. Dokter pribadinya bingung menjelaskan penyakitnya, dan cerita-cerita palsu yang berkaitan dengan kondisi kesehatannya menyebar, misalnya cerita bahwa ia pernah berjabat tangan dengan sebatang pohon karena mengira pohon tersebut adalah Raja Prusia. Pengobatan penyakit mental pada masa itu sangat terbelakang. Para dokter yang menangani George, termasuk Francis Willis, mengobatinya dengan cara mengekangnya sampai ia tenang, atau menempelkan tuam panas untuk mengeluarkan "humoral jahat".
Di Parlemen, Fox dan Pitt berselisih mengenai ketentuan regensi semasa ketidakhadiran Raja. Keduanya sepakat bahwa Pangeran Wales akan bertindak sebagai pemangku, tetapi Fox mengusulkan agar Pangeran Wales diberi hak mutlak untuk berkuasa penuh atas nama ayahnya yang sedang sakit. Usulan Fox tidak disetujui oleh Pitt, yang khawatir ia akan dipecat jika Pangeran Wales diberi kekuasaan penuh. Pitt hendak membatasi kewenangan pemangku raja dan berpendapat bahwa penunjukan pemangku merupakan tugas Parlemen. Pada bulan Februari 1789, RUU Regensi, yang memberi wewenang Pangeran Wales untuk bertindak sebagai pemangku raja, diperkenalkan dan disetujui oleh Dewan Rakyat, tetapi sebelum Dewan Bangsawan mengesahkan RUU tersebut, George pulih.