Pengepungan Lilybaeum (250–241 SM)
Pengepungan

Didorong oleh kemenangan Romawi di Panormus dan keberhasilannya melawan gajah, Senat Romawi merencanakan upaya besar untuk tahun 250 SM. Pada saat ini Kartago hanya menguasai dua kota di Sisilia, yakni Lilybaeum dan Drepana (kini Marsala dan Trapani), kota ini terletak di pantai barat dan dibentengi dengan baik, serta mendapatkan pasokan dari jalur laut, tanpa campur tangan Romawi dengan pasukannya yang superior. Merupakan prosedur Romawi untuk menunjuk dua orang konsul setiap tahun yang merupakan posisi paling senior dalam sistem politik Romawi. Selama masa perang, konsul ini masing-masing memimpin pasukan. Pada 250 SM, dua orang yang sangat berpengalaman dalam bidang militer dan keduanya menjabat sebagai konsul sebelumnya, ditugaskanlah Gaius Atilius Regulus dan Lucius Manlius Vulso. Keduanya bersama-sama memimpin kekuatan besar melawan Lilybaeum dengan kekuatan pasukan lebih dari 100.000 orang yang terdiri dari empat legiun, personel pendukung dan kontingen armada maritim yang kuat, mungkin berjumlah sekitar 200 kapal. Pasukan garnisun Kartago terdiri dari 7.000 infanteri dan 700 kavaleri, kebanyakan orang-orang Yunani dan Celtic di bawah komando seorang jenderal Kartago bernama Himilco. Lilybaeum adalah basis Kartago utama di Sisilia, dan menurut sejarawan John Lazenby, kehilangan Lilybaeum akan mengakhiri kehadiran mereka di pulau tersebut. Lilybaeum memiliki dinding yang sangat kuat dan beberapa menara, dilindungi oleh parit kering yang menurut Diodoros memiliki kedalaman 20 meter (66 kaki) dan lebar 30 meter (98 kaki). Pada tahun 278 SM kota tersebut bertahan dari pengepungan yang dipimpin oleh pemimpin Yunani Pyrrhus dari Epirus setelah ia merebut semua milik Kartago lainnya di Sisilia. Pelabuhan tersebut terkenal sulit untuk diakses dengan aman tanpa pemandu lokal yang berpengalaman karena dangkalan yang berbahaya.
Bangsa Romawi mendirikan dua kamp yang dibentengi, lalu mengumpulkan ketapel, ram dan peralatan pengepungan lainnya, kemudian menyerang sudut tenggara benteng kota dan menghancurkan enam menara terluar benteng. Bangsa Romawi berusaha untuk menyerang pertahanan Lilybaeum melalui saluran atau terowongan bawah tanah dan para garnisun Kartago menggali ranjau balasan. Garnisun Kartago juga berusaha untuk memperbaiki kerusakan pada tembok dan menara setiap malam dan berulang kali menyerang pengepungan Romawi. Polibios menulis tentang pertempuran yang begitu sengit sehingga terdapat banyak korban. Bangsa Romawi juga kehilangan orang-orangnya karena penyakit, tempat tinggal yang tidak memadai dan makanan yang buruk termasuk daging yang tidak layak konsumsi.
Penduduk Kartago menyoroti peran terbatas dalam tentara mereka yang sebagian besar barisan dan jajarannya adalah orang asing. Sumber-sumber Romawi menyebut para tentara asing ini direndahkan dengan disebut sebagai "tentara bayaran". Kesetiaan mereka kepada Kartago biasanya kuat, tetapi dengan moral mereka yang diturunkan oleh serangan Romawi yang sengit membuat beberapa perwira senior menyelinap ke kamp Romawi pada suatu malam, bermaksud untuk berkhianat. Mereka pada gilirannya dikhianati Himilco melalui seorang perwira Yunani bernama Alexon. Himilco mencegah para pengkhianat tersebut untuk kembali ke kota dan mengumpulkan pasukannya dengan dorongan pribadi dan menjanjikan mereka uang sebagai bonus. Saat serangan gencar Romawi mencapai puncaknya, 50 kapal perang Kartago berkumpul di Kepulauan Aegates yang terletak 15–40 kilometer (9–25 mi) di sebelah barat Sisilia. Kartago berlayar ke Lilybaeum begitu ada angin barat yang kuat, sebelum pasukan Romawi bisa bereaksi. Angkatan laut Romawi tidak dapat mengejar mereka ke pelabuhan karena adanya beting (pendangkalan). Kapal-kapal menurunkan sejumlah besar suplai dan bala bantuan sebanyak 4.000 atau 10.000 orang menurut sumber yang berbeda. Mereka menghindari pasukan Romawi dengan berlayar pada malam hari, mengevakuasi kavaleri Kartago ke utara karena komandan Kartago Drepana, Adherbal, masih memiliki kebebasan untuk bermanuver. Pada malam yang sama, Himilco meluncurkan pasukan dengan sebagian besar garnisun, termasuk bala bantuan dalam upaya untuk menghancurkan pengepungan Romawi. Setelah pertarungan yang digambarkan Lazenby sebagai "bingung dan putus asa", orang-orang Kartago terpaksa mundur tanpa hasil.
Bangsa Romawi menenggelamkan 15 kapal yang sarat dengan batu-batu ke arah yang mendekati pelabuhan sebagai upaya untuk memblokade pintu masuk pelabuhan, tetapi gagal. Kemudian berulang kali mencoba untuk memblokir pintu masuk pelabuhan dengan meledakkan kayu yang berat, tetapi karena kondisi laut yang tidak mendukung, aksi ini juga tidak berhasil. Garnisun Kartago didukung oleh pendobrak blokade, berupa galai ringan dan mudah untuk bermanuver dengan awak sangat terlatih dan pemandu yang berpengalaman. Kepala di antara para pendobrak blokade tersebut adalah sebuah galai yang di pimpin oleh Hannibal the Rhodian, yang mengejek orang Romawi dengan keunggulan kapal dan awaknya. Akhirnya, Romawi berhasil menangkap Hannibal dan kapalnya.
Serangan Romawi berlanjut dan merobohkan sebagian dinding benteng menggunakan ketapel, Kartago membalas dengan membangun dinding bagian dalam. Romawi mengalihkan perhatian Kartago dengan tipuan seakan-akan akan terjadi serangan di satu bagian tembok dan mengisi parit di beberapa tempat, lalu merebut bagian yang berbeda dengan pasukan serangan terpisah. Dengan cara yang tidak jelas disebutkan sumbernya, Himilco menghancurkan serangan dan merebut kembali tembok tersebut. Lazenby berspekulasi bahwa Himilco entah bagaimana caranya dengan mengumpan pasukan Romawi untuk maju dari bagian tembok yang telah mereka kuasai dan menumpasnya di antara tembok luar asli dan tembok bagian dalam yang baru dibangun. Badai yang datang dari arah barat daya, menerbangkan pondok sebagai tempat perlindungan para pengepung dari jatuhnya batu dan bahan yang mudah terbakar lalu merusak atau menghancurkan menara pengepungan mereka. Melihat kesempatan tersebut, garnisun Kartago menyortir dan memulai aksi kebakaran di tiga tempat. Dengan angin yang kencang, api menyebar dengan cepat dan orang-orang Romawi berusaha untuk memadamkan api tersebut. Pada saat yang sama, Pengusiran orang Kartago oleh Romawi terhambat oleh asap dan api yang menghalangi. Perangkat pengepungan secara substansial hancur.
Setelah perangkat pengepungan hancur, Romawi membangun dinding tanah dan kayu yang kuat untuk mencegah serangan lebih lanjut, tetapi juga akan menghambat serangan selanjutnya ke kota. Fokus pertempuran pindah ke wilayah utara. Pada tahun 247 SM, komandan Kartago yang baru di Sisilia, Hamilcar Barca  mendirikan pangkalan di Hertce, dekat Panormus dan mengganggu jalur komunikasi Romawi selama tiga tahun. Ia kemudian dipindahkan ke Eryx dekat Drepana, kemudian ia menggunakan taktik senjata gabungan dalam serangan ke Romawi dan penyekatan. Perang gerilya tersebut membuat legiun Romawi terjepit dan mempertahankan jejak Kartago di Sisilia.