Paus Gregorius I
Apokrisiariat (579–585)

Pada tahun 579, Paus Pelagius II menunjuk Gregorius sebagai “apocrisiarius”-nya (duta besar ke pengadilan kekaisaran di Konstantinopel). Gregorius merupakan bagian dari delegasi Romawi (gabungan antara orang awam dan imamat) yang tiba di Konstantinopel pada tahun 578 untuk meminta bantuan militer kekaisaran menghadapi kaum Lombardia. Dengan militer Bizantium terfokus pada daerah Timur, permohonan ini tidak membuahkan hasil; pada tahun 584, Paus Pelagius II menulis kepada Gregorius sang apocrisiarius, merinci kesulitan yang Roma alami di bawah kaum Lombardia dan memintanya untuk memohon Kaisar Maurisius untuk mengirim pasukan bantuan. Namun, Maurisius sudah lama bertekad untuk melawan Lombardia hanya lewat jalur intrik dan diplomasi, salah satunya adalah membuat kaum Franks melawan mereka. Langsung menjadi jelas bagi Gregorius bahwa kaisar-kaisar Romawi Bizantium tidak akan mengirim kekuatan militer yang diharapkan, terutama mengingat masalah yang lebih besar bagi kekaisaran untuk menghadapi Persia di Timur dan Kaum Avar dan Kaum Slavia di Utara.
Menurut Ekonomou, "jika tugas prinsip Gregorius adalah untuk mengangkat kepentingan Roma di hadapan kaisar, maka hanya sedikit yang bisa ia kerjakan saat kebijaksanaan kekaisaran terhadap Italia menjadi kenyataan. Wakil-wakil Paus yang mengajukan kasus-kasus mereka dengan sikap terlalu memaksa dapat segera dianggap sebagai suatu gangguan dan bisa-bisa malah tidak akan diikut-sertakan lagi ke dalam pertemuan-pertemuan kekaisaran.”  Gregorius sendiri telah memperoleh teguran atas tulisan kanonik-nya yang panjang lebar atas legitimasi Yohanes III Scholasticus yang menduduki posisi Patriarkat Konstantinopel selama dua belas tahun sebelum posisi itu dikembalikan ke Eutychius (yang dijatuhkan oleh Justinian). Gregorius kemudian mengubah kehidupan politiknya melalui menjalin hubungan dengan kaum elit Bizantium di Konstantinopel, di mana ia menjadi sangat popular dengan kaum kelas atas kota tersebut, terutama para wanita bangsawan. Ekonomou menilai bahwa “walau mungkin Gregorius telah menjadi pemimpin spiritual sebuah segmen bangsawan Konstantinopel yang besar dan penting, hubungan ini tidak berhasil mengangkat kepentingan-kepentingan Roma di hadapan sang kaisar.” Walau tulisan Yohanes Diakon menyebut bahwa Gregorius “bekerja keras untuk perbaikan Italia”, tidak ditemukan bukti bahwa masa jabatannya itu berhasil meraih tujuan-tujuan yang diharapkan oleh Paus Pelagius II.
Sengketa teologi Gregorius dengan Patriark Eutychius meninggalkan "rasa pahit untuk spekulasi teologis dari Timur" pada diri Gregorius yang akan terus-menerus mempengaruhi dirinya bahkan ketika ia telah menjadi paus sekalipun. Menurut sumber-sumber Barat, debat terbuka Gregorius dengan pengikut Eutychius berpuncak pada argumentasi di hadapan Kaisar Tiberius II di mana Gregorius mengutip sebuah ayat Alkitab("Palpate et videte, quia spiritus carnem et ossa non habet, sicut me videtis habere") untuk mendukung pandangan bahwa Kristus adalah tetap bertubuh dan nyata setelah kebangkitan-Nya; diduga sebagai akibat dari perdebatan ini, Tiberius II memerintahkan tulisan Eutychius dibakar. Ekonomou menilai perdebatan ini, walau dibesar-besarkan oleh sumber-sumber Barat, sebagai “satu-satunya keberhasilan ‘apokrisiariat’-an Gregorius.”  Kenyataannya, Gregorius terpaksa harus bergantung pada Alkitab dalam perdebatan ini karena ia tidak bisa membaca karya-karya tulis resmi Bahasa Yunani yang belum diterjemahkan.
Gregorius meninggalkan Konstantinopel dan kembali ke Roma pada tahun 585, pulang balik ke biaranya di Bukit Caelian. Gregorius terpilih secara aklamasi untuk meneruskan kepausan Pelagius II pada tahun 590 setelah Paus Pelagius II meninggal dunia akibat wabah yang menyebar di seluruh kota. Pengangkatan Gregorius disetujui lewat iussio kekaisaran yang berasal dari Konstantinopel pada bulan September berikutnya (sebagaimana norma yang ada untuk kepausan pada masa kekaisaran Romawi Byzantium)