stanford-oval/wikipedia huggingface dataset:
Penghambat penyerapan kembali serotonin-norepinefrin
Sejarah

Pada tahun 1952, iproniazid, suatu agen antimikobakteri, ditemukan memiliki sifat psikoaktif saat diteliti sebagai pengobatan yang mungkin untuk tuberkulosis. Para peneliti mencatat bahwa pasien yang diberi iproniazid menjadi ceria, lebih optimis, dan lebih aktif secara fisik. Segera setelah pengembangannya, iproniazid dan zat terkait terbukti memperlambat pemecahan enzimatik serotonin, dopamin, dan norepinefrin melalui penghambatan enzim oksidase monoamina. Karena alasan ini, kelas obat ini dikenal sebagai penghambat oksidase monoamina (MAOI). Selama waktu ini pengembangan agen antidepresan yang sangat berbeda juga diteliti. Imipramin menjadi antidepresan trisiklik (TCA) pertama yang berguna secara klinis. Imipramin ditemukan memengaruhi banyak sistem neurotransmiter dan menghalangi penyerapan kembali norepinefrin dan serotonin dari sinapsis, sehingga meningkatkan kadar neurotransmiter ini. Penggunaan MAOI dan TCA memberikan kemajuan besar dalam pengobatan depresi, tetapi penggunaannya dibatasi oleh efek samping yang tidak menyenangkan dan masalah keamanan dan toksisitas yang signifikan.
Sepanjang tahun 1960-an dan 1970-an, hipotesis katekolamina tentang emosi dan hubungannya dengan depresi menjadi perhatian luas dan bahwa penurunan kadar neurotransmiter tertentu seperti norepinefrin, serotonin, dan dopamin mungkin berperan dalam patogenesis depresi. Hal ini menyebabkan pengembangan fluoksetin, SSRI pertama. Profil keamanan dan tolerabilitas SSRI yang lebih baik pada pasien dengan MDD, dibandingkan dengan TCA dan MAOI, merupakan kemajuan penting lainnya dalam pengobatan depresi.
Sejak akhir tahun 1980-an, SSRI telah mendominasi pasar obat antidepresan. Saat ini, ada peningkatan minat pada obat antidepresan dengan mekanisme aksi yang lebih luas yang dapat menawarkan peningkatan dalam kemanjuran dan tolerabilitas. Pada tahun 1993, obat baru diperkenalkan ke pasar AS yang disebut venlafaksin, suatu penghambat penyerapan kembali serotonin-norepinefrin. Venlafaksin adalah senyawa pertama yang dideskripsikan dalam kelas baru zat antidepresan yang disebut feniletilamin. Zat-zat ini tidak terkait dengan TCA dan SSRI lainnya. Venlafaksin memblokir penyerapan kembali neuronal serotonin, noradrenalin; dan pada tingkat yang lebih rendah, dopamin di sistem saraf pusat. Berbeda dengan beberapa obat antidepresan lainnya, venlafaksin dapat menginduksi onset aksi yang cepat terutama karena penghambatan penyerapan kembali norepinefrin berikutnya. Lihat garis waktu pada gambar 1.
Mekanisme kerja

Monoamina dihubungkan dengan patofisiologi depresi. Gejala dapat terjadi karena konsentrasi neurotransmiter, seperti norepinefrin dan serotonin, tidak mencukupi, yang menyebabkan perubahan hilir. Obat untuk depresi memengaruhi transmisi serotonin, norepinefrin, dan dopamin. Antidepresan yang lebih lama dan kurang selektif seperti TCA dan MAOI menghambat penyerapan kembali atau metabolisme norepinefrin dan serotonin di otak, yang menghasilkan konsentrasi neurotransmiter yang lebih tinggi. Antidepresan yang memiliki mekanisme kerja ganda menghambat penyerapan kembali serotonin dan norepinefrin, dan dalam beberapa kasus menghambat dengan efek yang lemah pada penyerapan kembali dopamin. Antidepresan memengaruhi reseptor neuronal variabel seperti kolinergik muskarinik, adrenergik α1 dan α2, histaminergik H1, dan saluran natrium di otot jantung, yang menyebabkan penurunan konduksi jantung dan kardiotoksisitas yang khususnya terkait dengan TCA, dan pada tingkat yang lebih rendah dengan SSRI. Selektivitas agen antidepresan didasarkan pada neurotransmiter yang dianggap memengaruhi gejala depresi. Obat yang secara selektif memblokir penyerapan kembali serotonin dan norepinefrin secara efektif mengobati depresi dan ditoleransi lebih baik daripada TCA. TCA memiliki efek komprehensif pada berbagai reseptor neurotransmiter, yang menyebabkan kurangnya tolerabilitas dan peningkatan risiko toksisitas.
Mekanisme kerja > Antidepresan trisiklik

Antidepresan trisiklik (TCA) adalah obat pertama yang memiliki mekanisme kerja ganda. Mekanisme kerja antidepresan amina sekunder trisiklik hanya dipahami sebagian. TCA memiliki efek penghambatan ganda pada transporter penyerapan kembali norepinefrin dan transporter penyerapan kembali serotonin. Peningkatan konsentrasi norepinefrin dan serotonin diperoleh dengan menghambat kedua protein transporter ini. TCA memiliki afinitas yang jauh lebih besar terhadap protein penyerapan kembali norepinefrin daripada SSRI. Hal ini karena pembentukan metabolit amina sekunder TCA.
Selain itu, TCA berinteraksi dengan reseptor adrenergik. Interaksi ini tampaknya penting untuk peningkatan ketersediaan norepinefrin di dalam atau di dekat celah sinaptik. Tindakan antidepresan trisiklik mirip imipramin memiliki adaptasi sekunder yang kompleks terhadap tindakan awal, dan berkelanjutannya sebagai penghambat transportasi norepinefrin, dan blokade variabel transportasi serotonin.
Norepinefrin berinteraksi dengan subtipe reseptor adrenergik α dan β postsinaptik dan autoreseptor α2 presinaptik. Reseptor α2 mencakup autoreseptor presinaptik yang membatasi aktivitas neurofisiologis neuron noradrenergik di sistem saraf pusat. Pembentukan norepinefrin dikurangi oleh autoreseptor melalui enzim tirosin hidroksilase yang membatasi laju, efek yang dimediasi oleh penurunan fosforilasi-aktivasi enzim yang dimediasi oleh siklik AMP. Reseptor α2 juga menyebabkan penurunan ekspresi siklik AMP intraseluler yang mengakibatkan relaksasi otot polos atau penurunan sekresi.
TCA mengaktifkan mekanisme umpan balik negatif melalui efeknya pada reseptor presinaptik. Satu kemungkinan penjelasan untuk efek pada penurunan pelepasan neurotransmitter adalah bahwa saat reseptor aktif terjadi penghambatan pelepasan neurotransmiter (termasuk penekanan arus Ca2+ yang bergantung pada tegangan, dan aktivasi arus K+ yang dioperasikan oleh reseptor yang digabungkan dengan protein G). Paparan berulang terhadap agen dengan jenis mekanisme ini menyebabkan penghambatan pelepasan neurotransmiter, tetapi pemberian TCA berulang akhirnya menyebabkan penurunan respons oleh reseptor α2. Desensitisasi respons ini mungkin disebabkan oleh peningkatan paparan norepinefrin endogen, atau dari okupasi mekanisme transpor norepinefrin yang berkepanjangan (melalui efek alosterik). Adaptasi ini memungkinkan sintesis dan sekresi norepinefrin presinaptik untuk kembali ke (atau bahkan melebihi) kadar norepinefrin normal di celah sinaptik. Secara keseluruhan, penghambatan penyerapan kembali norepinefrin yang diinduksi oleh TCA menyebabkan penurunan laju penembakan neuron (dimediasi melalui autoreseptor α2), aktivitas metabolik, dan pelepasan neurotransmiter.
TCA tidak secara langsung menghalangi transportasi dopamin, tetapi mungkin memfasilitasi efek dopaminergik secara tidak langsung dengan menghambat transportasi dopamin ke terminal noradrenergik korteks otak besar. Karena mempengaruhi banyak reseptor yang berbeda, TCA memiliki efek samping, tolerabilitas yang buruk, dan peningkatan risiko toksisitas.
Mekanisme kerja > Penghambat penyerapan kembali serotonin selektif

Penghambat penyerapan kembali serotonin selektif (SSRI) secara selektif menghambat penyerapan kembali serotonin dan merupakan kelompok antidepresan yang banyak digunakan. Dengan peningkatan selektivitas reseptor dibandingkan dengan TCA, efek yang tidak diinginkan seperti tolerabilitas yang buruk dapat dihindari. Serotonin disintesis dari asam amino yang disebut L-triptofan. Sistem transpor aktif mengatur penyerapan triptofan melintasi sawar darah otak. Jalur serotonergik diklasifikasikan menjadi dua jalur utama di otak: proyeksi menaik dari raphe medial dan dorsal dan proyeksi menurun dari raphe kaudal ke sumsum tulang belakang.
Mekanisme kerja > Penghambat penyerapan kembali norepinefrin selektif

Neuron noradrenergik terletak di dua wilayah utama di otak. Wilayah ini adalah locus coeruleus dan tegmental lateral. Dengan pemberian SNRI, aktivitas neuronal di daerah locus coeruleus diinduksi karena peningkatan konsentrasi norepinefrin di celah sinaptik. Hal ini mengakibatkan aktivasi reseptor adrenergik α2, seperti yang dibahas sebelumnya.
Pengujian telah menunjukkan bahwa SNRI memiliki kecenderungan yang tidak signifikan terhadap reseptor mACh, adrenergik α1 dan α2, atau H1.
Mekanisme kerja > Penghambat penyerapan kembali serotonin dan norepinefrin ganda

Agen dengan penghambatan penyerapan kembali serotonin dan norepinefrin ganda terkadang disebut penghambat penyerapan kembali serotonin dan norepinefrin non-trisiklik. Studi klinis menunjukkan bahwa senyawa yang meningkatkan konsentrasi norepinefrin dan serotonin di celah sinaptik lebih berhasil daripada agen kerja tunggal dalam pengobatan depresi, tetapi data tersebut tidak meyakinkan apakah SNRI merupakan pilihan pengobatan yang lebih efektif daripada SSRI untuk depresi.
SNRI non-trisiklik memiliki beberapa perbedaan penting yang didasarkan pada farmakokinetika, metabolisme menjadi metabolit aktif, penghambatan isoform CYP, efek interaksi obat-obat, dan waktu paruh SNRI non-trisiklik.
Kombinasi mekanisme aksi dalam satu agen aktif merupakan perkembangan penting dalam psikofarmakologi.
Hubungan aktivitas struktur > Perancah ariloksipropanamina

Beberapa penghambat penyerapan kembali mengandung perancah ariloksipropanamina. Motif struktural ini berpotensi untuk mengikat afinitas tinggi pada transpor amina biogenik. Obat yang mengandung perancah ariloksipropanamina memiliki profil selektivitas untuk transporter norepinefrin dan serotonin yang bergantung pada pola substitusi cincin ariloksi. NRI selektif mengandung substituen pada posisi 2' dari cincin ariloksi, tetapi SSRI mengandung substituen pada posisi 4' dari cincin ariloksi. Atomoksetin, nisoksetin, dan reboksetin semuanya memiliki gugus substitusi pada posisi 2' dan merupakan NRI selektif, sementara senyawa yang memiliki gugus substitusi pada posisi 4' (seperti fluoksetin dan paroksetin) merupakan SSRI. Duloksetin mengandung gugus fenil yang menyatu pada posisi 2' dan 3', oleh karena itu ia memiliki efek penghambatan penyerapan kembali norepinefrin dan serotonin selektif ganda dan memiliki potensi yang sama untuk kedua transporter. Sifat substituen aromatik juga memiliki pengaruh yang signifikan terhadap aktivitas dan selektivitas senyawa sebagai penghambat transporter serotonin atau norepinefrin.
Hubungan aktivitas struktur > Perancah sikloalkanol metilamin

Venlafaksin dan desvenlafaksin mengandung perancah sikloalkanol metilamin. Peningkatan sifat penarik elektron dari cincin aromatik memberikan efek penghambatan yang lebih kuat terhadap penyerapan norepinefrin dan meningkatkan selektivitas norepinefrin terhadap transporter serotonin. Efek substituen kloro, metoksi, dan trifluorometil dalam cincin aromatik perancah sikloalkanol metilamin diuji. Hasil penelitian menunjukkan bahwa analog m-trifluorometil penarik elektron terkuat menunjukkan efek penghambatan norepinefrin yang paling kuat dan selektivitas tertinggi terhadap penyerapan serotonin. WY-46824, turunan yang mengandung piperazina, telah menunjukkan penghambatan penyerapan kembali norepinefrin dan dopamin. Sintesis dan pengujian lebih lanjut mengidentifikasi WAY-256805, penghambat penyerapan kembali norepinefrin kuat yang menunjukkan selektivitas yang sangat baik dan berkhasiat pada model hewan yang mengalami depresi, nyeri, dan disfungsi termoregulasi.
Hubungan aktivitas struktur > Milnacipran

Milnacipran secara struktural berbeda dari SNRI lainnya. Hubungan struktur aktivitas turunan milnacipran pada tingkat transporter masih belum jelas dan didasarkan pada efikasi in vivo yang dilaporkan pada tahun 1987. N-metilasi milnacipran pada kelompok substituen R4 dan R5 mengurangi aktivitas norepinefrin dan serotonin. Penelitian pada berbagai amida sekunder pada kelompok substitusi R6 dan R7 menunjukkan bahwa elektron π memainkan peran penting dalam interaksi antara transporter dan ligan. Kelompok fenil pada substituen R6 menunjukkan efek pada transporter norepinefrin. Kelompok substituen pada R6 dan R7 dengan ikatan rangkap alilik menunjukkan peningkatan efek yang signifikan pada transporter norepinefrin dan serotonin. Studi menunjukkan bahwa dengan memasukkan kelompok 2-metil pada substituen R3, potensi pada transporter norepinefrin dan serotonin hampir hilang. Kelompok metil dalam kelompok substituen R1 dan R2 juga menghilangkan potensi pada transporter norepinefrin dan serotonin. Para peneliti menemukan bahwa mengganti salah satu kelompok etil milnacipran dengan gugus alil meningkatkan potensi norepinefrin. Farmakofor turunan milnacipran masih belum jelas.
Konformasi milnacipran merupakan bagian penting dari farmakofornya. Mengubah stereokimianya memengaruhi konsentrasi norepinefrin dan serotonin. Milnacipran dipasarkan sebagai campuran rasemat. Efek milnacipran berada pada isomer (1S,2R) dan substitusi gugus fenil pada isomer (1S,2R) berdampak negatif pada konsentrasi norepinefrin. Milnacipran memiliki berat molekul rendah dan lipofilitas rendah. Karena sifat-sifat ini, milnacipran menunjukkan farmakokinetika yang hampir ideal pada manusia seperti bioavailabilitas tinggi, variabilitas antar subjek rendah, interaksi enzim hati terbatas, distribusi jaringan sedang dan waktu paruh eliminasi cukup panjang. Kurangnya interaksi obat-obat melalui enzim sitokrom P450 pada milnacipran dianggap sebagai fitur yang menarik karena banyak obat sistem saraf pusat sangat lipofilik dan sebagian besar dieliminasi oleh enzim hati.
Hubungan aktivitas struktur > Pengembangan hubungan struktur aktivitas di masa mendatang

Penerapan perancah ariloksipropanamina telah menghasilkan sejumlah MAOI yang poten. Sebelum pengembangan duloksetin, eksplorasi hubungan struktur aktivitas ariloksipropanamina menghasilkan identifikasi fluoksetin dan atomoksetin. Motif yang sama dapat ditemukan dalam reboksetin yang dibatasi dalam sistem cincin morfolin. Beberapa penelitian telah dilakukan di mana oksigen dalam reboksetin digantikan oleh belerang untuk menghasilkan ariltiometil morfolin. Beberapa turunan ariltiometil morfolin mempertahankan kadar penghambatan penyerapan kembali serotonin dan norepinefrin yang poten. Penghambatan reuptake serotonin dan norepinefrin ganda berada dalam enantiomer yang berbeda untuk perancah ariltiometil morfolin. Calon obat yang mungkin dengan aktivitas penghambatan penyerapan kembali serotonin dan norepinefrin ganda juga telah diturunkan dari templat piperazina, 3-amino-pirolidina, dan benzilamina.
Uji klinis > Depresi

Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa obat antidepresan yang menggabungkan aktivitas serotonergik dan noradrenergik umumnya lebih efektif daripada SSRI, yang bekerja pada penyerapan kembali serotonin dengan sendirinya. Obat antidepresan serotonergik-noradrenergik mungkin memiliki keunggulan efikasi yang sederhana dibandingkan dengan SSRI dalam mengobati gangguan depresi mayor (MDD), tetapi sedikit kurang dapat ditoleransi dengan baik. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memeriksa kemungkinan perbedaan efikasi pada subpopulasi MDD tertentu atau untuk gejala MDD tertentu, antara kelas obat antidepresan ini.
Uji klinis > Analgesik

Data dari uji klinis telah menunjukkan bahwa SNRI mungkin memiliki sifat meredakan nyeri. Meskipun persepsi dan transmisi rangsangan nyeri di sistem saraf pusat belum sepenuhnya dijelaskan, data yang luas mendukung peran serotonin dan norepinefrin dalam modulasi nyeri. Temuan dari uji klinis pada manusia telah menunjukkan bahwa antidepresan ini dapat membantu mengurangi nyeri dan gangguan fungsional pada kondisi nyeri sentral dan neuropatik. Properti SNRI ini dapat digunakan untuk mengurangi dosis obat pereda nyeri lain dan menurunkan frekuensi masalah keamanan, keterbatasan efikasi, dan tolerabilitas. Data penelitian klinis telah menunjukkan pada pasien dengan GAD bahwa duloksetin secara signifikan lebih efektif daripada plasebo dalam mengurangi gejala nyeri terkait GAD, setelah pengobatan jangka pendek dan jangka panjang. Namun, temuan menunjukkan bahwa gejala nyeri fisik tersebut muncul kembali dalam situasi kambuh, yang menunjukkan perlunya pengobatan berkelanjutan pada pasien dengan GAD dan gejala fisik nyeri yang terjadi bersamaan.
Indikasi

SNRI telah diuji untuk pengobatan kondisi berikut:
Gangguan depresi mayor (MDD)
Gangguan stres pascatrauma (PTSD)
Gangguan kecemasan menyeluruh (GAD)
Gangguan kecemasan sosial (SAD)
Gangguan obsesif kompulsif
Gangguan panik
Nyeri neuropatik
Fibromialgia
Nyeri muskuloskeletal kronis
Farmakologi > Rute pemberian

SNRI diberikan secara oral, biasanya dalam bentuk kapsul atau tablet. Dianjurkan untuk mengonsumsi SNRI di pagi hari bersama sarapan, yang tidak memengaruhi kadar obat, tetapi dapat membantu mengatasi efek samping tertentu. Norepinefrin memiliki efek aktivasi dalam tubuh dan karenanya dapat menyebabkan insomnia pada beberapa pasien jika dikonsumsi sebelum tidur. SNRI juga dapat menyebabkan mual, yang biasanya ringan dan hilang dalam beberapa minggu setelah pengobatan, tetapi mengonsumsi obat bersama makanan dapat membantu meredakannya.
Farmakologi > Cara kerja

Kondisi yang paling banyak diindikasikan untuk SNRI yakni gangguan depresi mayor, dianggap terutama disebabkan oleh penurunan kadar serotonin dan norepinefrin di celah sinaptik, yang menyebabkan sinyal tidak menentu. Namun teori tersebut telah dibantah. Berdasarkan hipotesis monoamina depresi, yang menyatakan bahwa penurunan konsentrasi neurotransmiter monoamina menyebabkan gejala depresi, hubungan berikut ditentukan: "Norepinefrin mungkin terkait dengan kewaspadaan dan energi serta kecemasan, perhatian, dan minat dalam hidup; [kekurangan] serotonin dengan kecemasan, obsesi, dan kompulsi; dan dopamin dengan perhatian, motivasi, kesenangan, dan penghargaan, serta minat dalam hidup." SNRI bekerja dengan menghambat penyerapan kembali neurotransmiter serotonin dan norepinefrin. Hal ini menghasilkan peningkatan konsentrasi ekstraseluler serotonin dan norepinefrin, akibatnya terjadi peningkatan neurotransmisi. Sebagian besar SNRI termasuk venlafaksin, desvenlafaksin, dan duloksetin, beberapa kali lipat lebih selektif untuk serotonin daripada norepinefrin, sementara milnacipran tiga kali lebih selektif untuk norepinefrin daripada serotonin. Peningkatan kadar norepinefrin dianggap perlu agar antidepresan efektif melawan nyeri neuropatik, suatu sifat yang dimiliki oleh antidepresan trisiklik (TCA) yang lebih lama, tetapi tidak dengan SSRI.
Penelitian terkini telah menunjukkan bahwa depresi dapat dikaitkan dengan peningkatan respons inflamasi, sehingga upaya untuk menemukan mekanisme tambahan untuk SNRI telah dilakukan. Penelitian telah menunjukkan bahwa SNRI dan SSRI memiliki tindakan antiinflamasi yang signifikan pada mikroglia.
Farmakologi > Farmakodinamik

Sebagian besar SNRI berfungsi bersama metabolit primer dan metabolit sekunder untuk menghambat penyerapan kembali serotonin, norepinefrin, dan sejumlah kecil dopamin. Misalnya, venlafaksin bekerja bersama metabolit primernya O-desmetilvenlafaksin untuk menghambat penyerapan kembali serotonin dan norepinefrin di otak. Bukti juga menunjukkan bahwa dopamin dan norepinefrin berperilaku dalam cara kotransportasi, karena inaktivasi dopamin oleh penyerapan kembali norepinefrin di korteks frontal, area otak yang sebagian besar kekurangan transporter dopamin. Efek SNRI ini menghasilkan peningkatan neurotransmisi dopamin, selain peningkatan aktivitas serotonin dan norepinefrin. Lebih jauh, karena SNRI sangat selektif, SNRI tidak memiliki efek terukur pada reseptor lain yang tidak diinginkan, berbeda dengan penghambatan oksidase monoamina. Pengujian farmasi telah menentukan bahwa penggunaan SNRI atau SSRI dapat menghasilkan tindakan antiinflamasi yang signifikan pada mikroglia.
Farmakologi > Farmakodinamik > Profil aktivitas

| Obat | SERT> Ki | SERT> IC50 | NET> Ki | NET> IC50 | ~Rasio (5-HT : NE) |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| Venlafaksin | 7,8 | 145 | 1.920 | 1420 | 9,8:1 |
| Desvenlafaksin | 40,2 | 47,3 | 558,4 | 531,3 | 11,2:1 |
| Duloksetin | 0,07 | 3,7 | 1,17 | 20 | 5,4:1 |
| Atomoksetin | 87 |  | 5,4 |  | 0,06:1 (= 1:16) |
| Milnacipran | 8,44 | 151 | 22 | 68 | 0,45:1 (= 1:2,2) |
| Levomilnacipran | 11,2 | 19,0 | 92,2 | 10,5 | 0,55:1 (= 1:1,8) |
Semua nilai Ki dan IC50 adalah nM. Rasio 5-HT/NE didasarkan pada nilai  based on IC50 untuk SERT dan NET.
Farmakologi > Farmakokinetik

Waktu paruh venlafaksin adalah sekitar 5 jam, dan dengan dosis sekali sehari, konsentrasi keadaan tunak dicapai setelah sekitar 3 hari, meskipun metabolit aktifnya yakni desvenlafaksin bertahan lebih lama. Waktu paruh desvenlafaksin adalah sekitar 11 jam, dan konsentrasi keadaan tunak dicapai setelah 4 hingga 5 hari. Waktu paruh duloksetin adalah sekitar 12 jam (kisaran: 8–17 jam), dan keadaan tunak dicapai setelah sekitar 3 hari. Milnacipran memiliki waktu paruh sekitar 6 hingga 8 jam, dan kadar keadaan tunak dicapai dalam 36 hingga 48 jam.
Kontraindikasi

SNRI dikontraindikasikan pada pasien yang mengonsumsi MAOI dalam dua minggu terakhir karena peningkatan risiko sindrom serotonin, yang dapat mengancam jiwa. Obat dan zat lain yang harus dihindari karena peningkatan risiko sindrom serotonin saat dikombinasikan dengan SNRI meliputi: antidepresan lain, antikonvulsan, analgesik, agen antiemetik, obat antimigrain, metilena biru, linezolid, Litium, St. John's wort, ekstasi, dan LSD. Tanda dan gejala sindrom serotonin meliputi: hipertermia, kekakuan, mioklonus, ketidakstabilan otonom dengan tanda-tanda vital yang berfluktuasi, dan perubahan status mental yang meliputi agitasi ekstrem yang berkembang menjadi delirium dan koma.
Karena efek peningkatan kadar norepinefrin, dan oleh karena itu, aktivitas noradrenergik yang lebih tinggi, hipertensi yang sudah ada sebelumnya harus dikontrol sebelum pengobatan dengan SNRI dan tekanan darah dipantau secara berkala selama pengobatan. Duloksetin juga dikaitkan dengan kasus gagal hati dan tidak boleh diresepkan kepada pasien dengan penggunaan alkohol kronis atau penyakit hati. Studi telah menemukan bahwa duloksetin dapat meningkatkan tes fungsi hati tiga kali lipat di atas batas normal atasnya. Pasien dengan penyakit jantung koroner harus berhati-hati dalam penggunaan SNRI. Lebih jauh lagi, karena beberapa tindakan SNRI terhadap obesitas, pasien dengan gangguan makan utama seperti anoreksia nervosa atau bulimia nervosa tidak boleh diresepkan SNRI. Duloksetin dan milnacipran juga dikontraindikasikan pada pasien dengan glaukoma sudut sempit yang tidak terkontrol, karena telah terbukti meningkatkan kejadian midriasis.
Efek samping

Karena SNRI dan SSRI bekerja dengan cara yang sama untuk meningkatkan kadar serotonin, keduanya memiliki banyak efek samping meski dengan tingkat yang berbeda-beda. Efek samping yang paling umum meliputi mual/muntah, berkeringat, kehilangan nafsu makan, pusing, sakit kepala, peningkatan pikiran untuk bunuh diri, dan disfungsi seksual. Peningkatan kadar norepinefrin terkadang dapat menyebabkan kecemasan, denyut nadi sedikit meningkat, dan tekanan darah tinggi. Namun antidepresan selektif norepinefrin seperti reboksetin dan desipramin telah berhasil mengobati gangguan kecemasan. Orang yang berisiko hipertensi dan penyakit jantung harus memantau tekanan darah mereka.