Al-Mutawakkil III
Menjadi Khalifah

Ia dibaiat menjadi Khalifah setelah pencopotan Khalifah Al-Mustamsik pada tahun 1508. Diawal Kekhalifahannya ini terjadi Perang Chaul antara Armada Portugis yang dipimpin Lourenço de Almeida dengan Armada Mesir. Dalam perang ini armada Portugis berhasil dikalahkan dan pimpinannya terbunuh, tetapi pada tahun berikutnya Armada Mesir beserta sekutunya dikalahkan dalam Perang Diu sehingga Pelabuhan Diu direbut oleh Francisco de Almeida dari Kesultanan Gujarat. Beberapa tahun setelah itu, Afonso de Albuquerque merebut Aden, sedangkan pasukan Mesir menderita malapetaka di Yaman. Sultan Al-Ashraf Qansuh al-Ghawri kemudian mempersiapkan armada baru untuk mengusir musuh dan melindungi pedagang India, tetapi sebelum hasilnya diketahui, Mesir telah kehilangan kedaulatannya, dimana Laut merah serta Mekah dan Semenanjung Arabia jatuh ketangan Kesultanan Utsmaniyah.
Peperangan dengan Sultan Ottoman ini diawali pada 23 Agustus 1514 ketika terjadi peperangan antara Sultan Selim I(1512-1520) dari Usmaniyah dengan Sah Ismail(1502-1524) dari Persia. Dalam pertempuran itu pasukan Persia dikalahkan sehingga pasukan Turki kemudian menduduki ibu kota Ismail, Tabriz, Mesopotamia, dan sebagian wilayah Armenia(1515)
Pada musim semi tahun berikutnya Sultan Al-Ashraf Qansuh al-Ghawri bergerak ke Aleppo dengan dalih sebagai penengah di antara Usmaniyah dan Persia, tetapi kenyataannya ia datang untuk membantu sekutunya dari Persia. Untuk memberi kesan bahwa misinya adalah untuk perdamaian, dalam rombongannya ia membawa Khalifah Al-Mutawakkil berserta kepala Qadhinya. Namun, Sultan Salim tidak mudah tertipu. Ia dapat mengetahui tujuan sultan Mamluk sebenarnya berkat mata-matanya yang bekerja dengan baik. Ketika utusan Qansuh tiba diperkemahan Salim, janggutnya dicukur dan dikirim kembali dengan menunggangi keledai dan deklarasi perang. Para pengirin utusan semuanya dibunuh. Tak ada jalan lain bagi Qansuh kecuali perang. Kedua pasukan bertemu pada 24 Agustus 1516 di Marja Dabik, Utara Aleppo. Qansuh mempercayakan komando pasukan kiri kepada Khair Bey, gubernur Aleppo yang cerdik, yang pada tugas pertamanya menjadi desertir bersama pasukannya. Segera setelah itu Sultan Mamluk yang sudah tua itu jatuh dari kudanya karena penyakit ayan. Lengkaplah kemenangan Usmaniyah. Pasukan Turki yang lebih unggul dari sisi perlengkapan perang-dilengkapi pasukan artileri, pasukan panah, dan senjata jarak jauh lainnya- dibanding pasukan Mamluk, yang hanya mengandalkan pasukan kavalerinya. Salim kemudian memasuki kota Aleppo dengan penuh kemenangan dan disambut sebagai pembebas dari sisa-sisa kekuasaan Mamluk. Salim memperlakukan Khalifah dengan ramah. Dalam benteng kota ia menemukan harta benda yang melimpah ruah dan bernilai jutaan dinar yang disimpan oleh Sultan dan bangsawan mesir. Pada Pertengahan Oktober ia bergerak maju ke Damaskus, yang tokoh-tokoh pemimpinnya mendatanginya atau ada juga yang melarikan diri ke Mesir. Kekuasan Suriah kemudian diambil alih Dinasti Usmaniyah. Dari Suriah, penakluk Usmani ini menyapu bagian selatan hingga ke Mesir. Disini Al-Ashraf Tuman bay II (1516-1517 telah menjadi Sultan. Kedua pasukan bertemu pada 12 Januari 1517 di luar kota Kairo. Karena keadaan pasukan Mamluk, serta adanya kecemburuan di antara para amir, juga kurangnya dana dan persenjataan yang memadai, maka Sultan Tuman bai dapat dikalahkan. Salim kemudiaan memasuki kota. Senjata apinya yang ditempatkan disisi sungai Nil digunakan dalam aksi melawan sisa sisa pasukan mesir. Tuman bay melarikan diri kepada pemimpin badui, tetapi kemudian dikhianati. Ia dibunuh dan mayatnya digantung di salah satu gerbang utama kota Kairo pada tanggal 14 April. Dinasti Mamluk berakhir. Khatib-khatib di Mesir yang memimpin salat jumat melantunkan doa untuk Salim. Mekah dan Madinah otomatis menjadi wilayah Salim.
Setelah tinggal beberapa saat hingga musim gugur di lembah Nil, tempat ia mengunjungi piramida, Alexandria, Salim kembali ke Konstantinopel. Khalifah Al Mutawakil turut serta. Disini ia bersedia menyerahkan jabatan kekhalifahan lengkap dengan segala wewenang dan hak istimewanya kepada Sultan Salim dan menyerahkan simbol Burdah Nabi. Ia sempat beberapa lama tinggal di Istambul. Namun kemudian dipulangkan ke Mesir. Beliau wafat pada tahun 1543 M. Dengan demikian Kekhalifahan Abbasiyah berakhir pada dirinya dan kekhalifahan beralih ke Dinasti non Arab, Usmaniyah.
Adapun sebab-sebab keruntuhan Kesultanan Mamluk adalah:
Tidak adanya perkembangan senjata dan seni perang, karena masih berpegang pada pasukan berkuda sementara pasukan Usmani menggunakan senjata artileri.
Banyaknya fitnah, instabilitas dan sengketa di antara Mamluk sehingga menimbulkan instabilitas pemerintahan
Kebencian rakyat kepada para sultan Mamluk yang memposisikan diri sebagai aristokrat yang tinggi
Banyak penguasa Mamluk Burji yang bermoral rendah dan tidak menyukai ilmu pengetahuan. Kemewahan dan kebiasaan berfoya-foya di kalangan penguasa menyebabkan pajak dinaikkan. Akibatnya, semangat kerja rakyat menurun dan perekonomian negara tidak stabil. Disamping itu, ditemukannya Tanjung Ha-rapan oleh Eropa tahun 1498 M, menyebabkan jalur perdagangan Asia-Eropa melalui Mesir menurun fungsinya. Kondisi ini diperparah oleh datangnya kemarau panjang dan berjangkitnya wabah penyakit.
Sultan Mamluk Burji tidak lagi berpegang teguh kepada agama Allah dan jauh dari Syariat Islam.