Perang Ternate–Portugal
Peperangan

Kematian Sultan Khairun memicu kemurkaan orang-orang Ternate serta raja-raja Maluku lainnya. Dewan diraja Ternate, yang didukung oleh para kaicili dan sangaji (penguasa daerah), mengadakan musyawarah di Pulau Hiri dan menetapkan Kaicili Baab sebagai Sultan Ternate berikutnya, dengan gelar Sultan Baabullah Datu Syah. Menurut satu riwayat yang tercatat di kemudian hari, pada pertemuan itu mereka berikrar: "Apa yang mesti kita segani dari orang Portugis jika kita menyadari kekuatan kita sendiri? Apa yang mesti kita takuti, apa yang dapat membuat kita putus asa? Bangsa Portugis memuliakan orang yang merampok paling banyak, dan yang bergelimang kejahatan serta dosa-dosa besar ... Negeri kita adalah tanggungan kita, dan begitu pula perlindungan akan orang tua, istri, anak-anak dan kemerdekaan kita. Sultan bermaksud untuk berperang demi menegakkan kembali agama Islam di Maluku, membawa Kesultanan Ternate menjadi kekuatan utama, dan mengusir orang-orang Portugis dari negerinya."
Di Ternate, terjadi pertempuran antara tentara Portugis melawan tentara Sultan Hairun dari tahun 1550. Pada tahun 1570, Sultan Khairun dibunuh oleh pasukan Portugis. Akibatnya, pengganti Sultan Hairun, yaitu Sultan Baabullah, bersumpah akan terus memusuhi orang Portugis Sebagai balasan atas pembunuhan Khairun, Baabullah meminta agar Lopes de Mesquita dibawa ke hadapannya untuk diadili. Benteng-benteng Portugis di Ternate, yaitu Tolucco, Santa Lucia, dan Santo Pedro jatuh dalam waktu singkat, menyisakan São João Baptista (kediaman Mesquita) sebagai pertahanan terakhir. Di bawah komando Baabullah, pasukan Ternate mengepung São João Baptista dan memutuskan hubungan benteng tersebut dengan dunia luar; suplai makanan dari luar tidak diperbolehkan masuk kecuali sejumlah kecil sagu yang hampir-hampir tidak dapat membantu penduduk benteng bertahan hidup. Walaupun begitu, pasukan Ternate sesekali memperbolehkan pertemuan antara penduduk benteng yang dikepung dengan masyarakat pulau lainnya—sebab banyak penduduk asli Ternate kala itu yang memiliki hubungan kekerabatan dengan orang Portugis melalui pernikahan. Dalam kondisi tertekan seperti ini, orang-orang Portugis mengangkat Alvaro de Ataide sebagai kapten baru mereka menggantikan Lopes de Mesquita. Namun, pergantian kepemimpinan ini tidak menggoyahkan niat Baabullah untuk mengusir orang-orang Eropa Tersisa hanya 400 orang dengan  keadaan mengenaskan. Orang Portugis tidak dapat mengirim bala bantuan karena Malaka sedang dikepung oleh Kesultanan Aceh. Sultan Baabullah tidak membantai dan menyiksa para tawanan Portugis, tetapi ia memberikan kesempatan selama 24 jam untuk pergi ke Malaka dan Ambon. Bila masih ada orang Portugis di Ternate, mereka akan dijadikan budak.
Selagi pengepungan tersebut berlangsung, pasukannya menyerang wilayah-wilayah yang menjadi pusat misi Yesuit di Halmahera, dan memaksa penguasa Bacan yang sudah dibaptis untuk beralih kembali ke Islam pada sekitar tahun 1571. Pada tahun 1571 sebuah armada Ternate dengan enam kora-kora besar di bawah pimpinan Kapita Kalasinka menyerbu Ambon.  Pasukan Ternate juga berhasil menaklukkan wilayah Hoamoal (di Seram), Ambelau, Manipa, Kelang dan Boano. Tentara Portugis yang dikomandoi Sancho de Vasconcellos berusaha dengan susah payah untuk mempertahankan benteng-benteng mereka, dan kehilangan kuasa mereka di laut atas perdagangan cengkeh.
Pada tahun 1575 sebagian besar tanah milik orang Portugis di Maluku telah diambil alih oleh Ternate, dan suku-suku serta negeri-negeri yang mendukung orang Portugis telah benar-benar tersudut. Hanya São João Baptista saja yang masih dalam pengepungan. Selama lima tahun sebelumnya orang Portugis beserta keluarga mereka mengalami kesulitan hidup di dalam benteng yang terputus dari dunia luar tersebut. Sultan Baabullah menuntut agar orang-orang Portugis di dalam benteng segera menyerahkan diri untuk meninggalkan Ternate, dan berjanji akan memberikan kapal serta suplai agar mereka dapat mencapai Ambon. Sementara itu penduduk benteng yang berasal dari Ternate diperbolehkan tinggal selama mereka mengakui pemerintahan kesultanan. Kapten Nuno Pereira de Lacerda menerima persyaratan tersebut.