Darius III
Masa kekuasaan

Darius naik takhta setelah wafatnya Artahsasta IV. Reputasi keberanian Darius III, statusnya yang masih berdarah kaisar, dan dukungan yang dia nikmati dari Artahsasta III membantunya mendapatkan penerimaan di kalangan bangsawan. Bagoas segera berusaha untuk meracuni Darius III juga, tetapi rencananya terbongkar. Darius III memanggil Bagoas dan memintanya untuk bersulang untuknya, memberikan cangkirnya yang berisi racun. Bagoas terpaksa meminumnya, mengakibatkan kematiannya.
Pada 334 SM, Raja Makedonia Aleksander Agung memulai penyerangan ke wilayah Kekaisaran Persia dengan menyerbu kawasan Asia Kecil. Peristiwa yang dikenal dengan Pertempuran Granikos ini merupakan perang pertama dari tiga perang besar antara pihak Aleksander dan Persia, dan perang ini dimenangkan Aleksander. Darius tidak turut serta dalam perang karena mungkin mengira Aleksander tidak berniat menaklukan seluruh Asia atau berpikir kalau para satrap bisa menghentikannya.
Darius baru turun tangan pada Pertempuran Issos tahun 333 SM, atau satu setengah tahun setelah Granikos. Pasukan Darius mengungguli jumlah pasukan Aleksander dengan perbandingan kira-kira dua banding satu. Namun tidak hanya memenangkan perang, Aleksander bahkan menawan keluarga Darius, yakni Ibu Suri Sisygambis (ibu Darius), Permaisuri Stateira (istri Darius), Putri Stateira (putri Darius), dan Putri Drypetis (putri Darius). Darius sendiri berhasil melarikan diri.
Aleksander menduduki Mesir pada akhir 332 SM dan dia dianggap sebagai pembebas. Untuk melegitimasi kekuasaannya, Aleksander membuat pengorbanan kepada para dewa di Memphis dan pergi untuk berkonsultasi dengan orakel Amun-Ra terkenal di Wahat Siwah.
Setelah mengambil alih Mesir, Aleksander menuju timur dan kembali menang melawan Darius dalam Pertempuran Gaugamela di Iraq pada 331 SM, kemudian menjarah perbendaharaan kota Susan. Aleksander kemudian mengirim sebagian besar pasukannya ke Parsa melalui Jalan Raja. Aleksander sendiri membawa pasukan terpilih ke rute langsung ke kota. Dia kemudian menyerbu celah Gerbang Persia (di Pegunungan Zagros modern) yang telah diblokir oleh tentara Persia di bawah Ariobarzan dan kemudian bergegas ke Parsa sebelum garnisunnya dapat menjarah perbendaharaan. Darius sendiri melarikan diri ke Ekbatana dan kemudian ke Baktria.
Saat memasuki Parsa, Aleksander mengizinkan pasukannya untuk menjarah kota selama beberapa hari. Aleksander tinggal di Parsa selama lima bulan. Selama dia tinggal, kebakaran terjadi di istana timur Xerxes I dan menyebar ke seluruh kota. Kemungkinan penyebabnya termasuk kecelakaan mabuk atau balas dendam yang disengaja atas pembakaran Akropolis Athena selama Perang Persia Kedua oleh Xerxes.
Pasukan Persia menjadi semakin terdemoralisasi dengan ancaman konstan serangan mendadak dari Aleksander, yang menyebabkan banyak desersi dan akhirnya kudeta yang dipimpin oleh Besos, Satrap Baktria dan masih berkerabat dengan Darius. Bersama Nabarzan, Besos menyarankan kepada Darius agar komando pasukan diserahkan pada Besos dan komando akan dikembalikan pada kaisar begitu Aleksander dikalahkan. Darius tidak menerima rencana ini dan para konspiratornya menjadi lebih ingin menyingkirkannya karena kegagalannya berturut-turut melawan Alexander dan pasukannya. Patron, seorang tentara bayaran Yunani, mendorong Darius untuk menerima pengawal tentara bayaran Yunani daripada pengawal  biasa untuk melindunginya dari Besos dan Nabarzan, tetapi Darius tidak dapat menerimanya karena alasan politik.