Perang Utsmaniyah–Venesia (1570–1573)
Pertempuran Lepanto

Artikel utama: Pertempuran Lepanto
Kedua belah pihak segera berusaha menghimpun kekuatan tempur masing-masing untuk mengalahkan lawan dalam sebuah pertempuran pamungkas. Menurut beberapa perkiraan, kekuatan yang terkumpul mencakup antara 70 sampai 90 persen dari keseluruhan kapal galai yang ada di Mediterania kala itu. Armada-armada kedua belah pihak kurang lebih berimbang: armada Utsmaniyah lebih besar dengan 300 kapal dibanding armada Kristen dengan 200 kapal, tetapi kapal-kapal Kristen lebih kokoh; masing-masing armada mengangkut sekitar 30.000 prajurit, dan meskipun pihak Kristen memiliki meriam dua kali lipat jumlahnya daripada yang dimiliki lawannya, pihak Utsmaniyah dapat mengimbanginya dengan sebala besar pasukan pemanah. Pada 7 Oktober, kedua armada saling tempur dalam Pertempuran Lepanto, yang berujung pada kemenangan di pihak armada Kristen, sementara armada Utsmaniyah hancur binasa, kehilangan sekitar 25.000–35.000 orang belum lagi sekitar 12.000 budak galai yang dibebaskan. Di pihak Utsmaniyah, Müezzinzade Ali Pasya tewas tertembak di kepala, dan konon kepalanya ditusuk dengan tombak dan dijadikan trofi perang. Bagi banyak orang, pertempuran itu sendiri dikenal sebagai salah satu titik balik penentu dalam perseteruan panjang Utsmaniyah-Kristen, karena pertempuran itu mengakhiri hegemoni angkatan laut Utsmaniyah yang merajalela seusai Pertempuran Preveza pada 1538. Meskipun demikian hasil jangka pendeknya cukup minim: musim dingin parah yang selanjutnya datang menghalangi Liga Suci untuk melanjutkan penyerangan, sementara pihak Utsmaniyah memanfaatkan kesempatan itu untuk lekas-lekas memulihkan kekuatan angkatan lautnya. Pada saat yang sama, Venesia menderita kekalahan di Dalmatia, daerah kekuasaannya yang menjadi target Utsmaniyah: Pulau Hvar diserang armada Utsmaniyah, dan bala tentara Turki membumihanguskan kota Hvar, kota Stari Grad dan kota Vrboska.
Situasi strategis seusai Pertempuran Lepanto terangkum dalam ucapan Wazir Agung Utsmaniyah kepada bailo Venesia: "Orang-orang Kristen telah membakar janggutku (maksudnya armada Utsmaniyah), tetapi aku telah menetak putus sebelah lengannya. Janggutku akan tumbuh kembali. Tetapi lengannya (maksudnya Siprus) tidak". Sekalipun berkata demikian, armada Utsmaniyah sesungguhnya menderita kerugian besar—bukan soal jumlah kapal yang hilang, melainkan soal hilangnya hampir semua perwira, awak, teknisi, dan prajurit berpengalaman dalam armadanya. Sadar akan sulitnya mencari tenaga-tenaga pengganti yang sudah sangat berpengalaman, pada tahun berikutnya, Venesia dan Spanyol menghukum mati semua tenaga ahli Utsmaniyah yang mereka tawan. Selain itu, meskipun kemenangan pihak persekutuan menghasilkan sedikit dampak stategis, andaikata Utsmaniyah yang menang di Lepanto, dampak yang ditimbulkannya akan jauh lebih dahsyat: kemenangan Utsmaniyah bakal menyapu bersih tenaga-tenaga ahli dalam angkatan laut Kristen, dan armada Utsmaniyah bakal leluasa merajalela di Mediterania, yang tentunya akan berdampak buruk bagi Malta, Kreta, dan bahkan mungkin juga bagi Kepulauan Balears dan Venesia sendiri. Pertempuran Lepanto dan kekalahan Utsmaniyah di Malta enam tahun sebelumnya meneguhkan pembagian Mediterania secara de facto, yakni kawasan timur di bawah kendali penuh Utsmaniyah dan kawasan barat di bawah kendali wangsa Habsburg beserta sekutu-sekutu Italianya.
Ketika kembali beroperasi pada tahun berikutnya, armada persekutuan Kristen mendapati angkatan laut Utsmaniyah sudah pulih seperti sediakala dengan kekuatan 200 kapal di bawah pimpinan Kılıç Ali Pasya. Armada Spanyol di bawah pimpinan Don Juan baru memasuki Laut Ionia pada bulan September, sehingga pihak Utsmaniyah unggul jumlah untuk sementara waktu. Meskipun demikian, laksamana Utsmaniyah sadar betul akan kelemahan armadanya, yakni jeleknya mutu kapal-kapal armada Utsmaniyah yang dikerjakan secara terburu-buru dengan menggunakan kayu basah, dan awak yang tidak berpengalaman, sehingga ia sengaja menghindari bentrok dengan armada Liga Suci pada bulan Agustus, dan akhirnya berhasil mencapai benteng Modon dengan selamat. Kedatangan armada Spanyol dengan 55 kapalnya membuat jumlah kapal kedua belah pihak menjadi berimbang, dan membuka peluang bagi armada persekutuan Kristen untuk menimpakan kekalahan telak terhadap armada Utsmaniyah, tetapi perpecahan antar pimpinan Kristen dan keengganan Don Juan menyebabkan peluang itu terbuang percuma.
Konflik kepentingan antarnegara anggota Liga Suci mulai muncul ke permukaan, dan ikatan persekutuan pun mulai renggang. Pada tahun 1573, armada Liga Suci batal berlayar berbarengan. Don Juan malah menyerang dan merebut Tunis hanya untuk kelak direbut kembali oleh Utsmaniyah pada 1574. Venesia yang khawatir kehilangan kedaulatannya atas Dalmatia serta kemungkinan terjadinya invasi atas Friuli, dan sangat ingin menutupi kerugiannya serta kembali berniaga dengan Kesultanan Utsmaniyah, mengupayakan perundingan-perundingan sepihak dengan pihak Kesultanan Utsmaniyah.