Jenghis Khan
Masa pemerintahan selanjutnya: ekspansi ke barat dan kembalinya Tiongkok (1216-1227) > Invasi Kekaisaran Khwarezmia (1219-1221)

Artikel utama: Invasi Kekaisaran Khwarezmia oleh Mongol
Jenghis Khan telah sepenuhnya menguasai bagian timur Jalur Sutra. Wilayahnya kini berbatasan dengan Kekaisaran Khwarezmia yang menguasai sebagian besar Asia Tengah, Persia dan Afghanistan. Para pedagang dari kedua belah pihak sangat ingin melanjutkan perniagaan yang sempat terhenti selama pemerintahan Kuchlug. Begitu Mongol merebut Zhongdu, penguasa Khwarezmia, Alauddin Muhammad II mengirim utusan kepada Jenghis Khan. Jenghis kemudian memerintahkan para pedagangnya untuk mencari tekstil dan baja berkualitas tinggi dari Asia Tengah dan Barat. Sebuah kafilah besar yang terdiri dari 450 pedagang, yang didukung oleh anggota altan uruq (Keluarga Emas), dikirim ke Khwarezmia pada tahun 1218 dengan sejumlah besar barang. Namun, gubernur kota perbatasan Khwarezmia di Otrar, Inalchuq, menuduh para pedagang itu sebagai mata-mata dan memerintahkan pembantaian mereka, serta menyita barang-barang mereka. Muhammad, yang curiga dengan niat Jenghis Khan, mendukung tindakan Inalchuq atau mengabaikannya. Sebagai tanggapan, Jenghis Khan mengirim seorang duta besar Mongol dengan dua orang pendamping untuk berunding dan menghindari perang, tetapi Muhammad membunuh duta besar tersebut dan mempermalukan dua orang lainnya. Tindakan membunuh utusan ini membuat Jenghis Khan marah, sampai-sampai ia meninggalkan Muqali bersama sepasukan kecil di Tiongkok Utara sementara ia bersiap untuk menyerang Khwarezmia dengan sebagian besar pasukannya.
Kekaisaran Khwarezmia Muhammad sangat luas namun terpecah-pecah. Roda pemerintahan ia jalankan bersama ibunya, Terken Khatun. Sejarawan Peter Golden menyebut pembagian kuasa ini sebagai "diarki yang tidak nyaman." Bangsawan dan rakyat Khwarezmia tidak puas dengan peperangan yang terus-menerus dilakukan oleh Muhammad dan sentralisasi pemerintahan. Karena masalah-masalah internal dan faktor-faktor lainnya, Muhammad memilih untuk tidak menghadapi bangsa Mongol dalam pertempuran terbuka. Sebaliknya, ia menempatkan pasukannya yang tidak bisa diatur di kota-kota besar untuk menghindari konfrontasi langsung. Keputusan ini memberikan keunggulan tanpa tanding bagi pasukan Mongol yang lincah dan berpakaian lapis baja ringan, hingga mereka mampu menguasai daerah-daerah di luar tembok kota. Pada musim gugur 1219, bangsa Mongol mengepung Otrar. Pengepungan berlangsung selama lima bulan, namun kota ini akhirnya jatuh pada Februari 1220 dan gubernurnya, Inalchuq, dieksekusi. Selama pengepungan, Jenghis Khan secara strategis membagi pasukannya. Ia meninggalkan putranya, Chagatai dan Ögedei, untuk melanjutkan pengepungan Otrar dan mengirim Jochi ke utara di sepanjang Sungai Syr Darya serta mengirim pasukan lain ke selatan menuju Transoxiana tengah. Sementara itu, Jenghis dan putranya Tolui memimpin pasukan utama Mongol melintasi Gurun Kyzylkum, mengejutkan dan membuat garnisun Bukhara kewalahan dalam sebuah gerakan penjepit yang terkoordinasi.
Pada Februari 1220, bangsa Mongol merebut benteng Bukhara. Jenghis Khan mengalihkan perhatiannya ke Samarkand, kediaman Muhammad, yang jatuh pada bulan berikutnya. Laju penaklukan Mongol yang begitu kencang membuat Muhammad kelabakan, hingga ia pun melarikan diri dari Balkh, dibuntuti oleh jenderal Mongol, Jebe dan Subutai. Mereka mengejarnya hingga akhirnya ia meninggal karena disentri di sebuah pulau di Laut Kaspia pada musim dingin tahun 1220-1221, setelah menobatkan putra sulungnya, Jalaluddin, sebagai penggantinya. Setelah kematian Muhammad, Jebe dan Subutai memulai ekspedisi sepanjang 7.500 kilometer (4.700 mil) di sekitar Laut Kaspia, yang kemudian dikenal sebagai Serangan Besar. Kampanye selama empat tahun ini menandai kontak pertama bangsa Mongol dengan Eropa. Sementara itu, tiga putra tertua Jenghis Khan mengepung ibu kota Khwarezmia, Gurganj. Pengepungan ini berlangsung hingga musim semi 1221 dan berakhir dengan peperangan kota yang brutal. Selama masa ini, Jalaluddin bergerak ke selatan menuju Afghanistan, mengumpulkan kekuatan di sepanjang perjalanan. Ia berhasil mengalahkan unit Mongol di bawah komando Shigi Qutuqu, anak angkat Jenghis Khan, pada Pertempuran Parwan. Namun, perselisihan internal di antara para komandannya melemahkan Jalaluddin, sehingga ia dikalahkan dengan telak pada Pertempuran Indus pada November 1221. Setelah kekalahan ini, ia terpaksa melarikan diri menyeberangi Sungai Indus menuju India.
Selama periode ini, putra bungsu Jenghis Khan, Tolui, memimpin kampanye brutal di wilayah Khorasan. Setiap kota yang melawan pasukan Mongol dihancurkan. Di antara kota-kota yang dihancurkan adalah Nishapur, Merv, dan Herat—tiga kota terbesar dan terkaya di dunia pada saat itu. Kampanye ini sedikit banyak menyumbang gambaran Jenghis Khan sebagai penakluk yang kejam dan tidak berperikemanusiaan. Sejarawan Persia semasa mengklaim bahwa jumlah korban tewas dari tiga pengepungan ini saja melebihi 5,7 juta orang, sebuah angka yang menurut peneliti modern terlalu dilebih-lebihkan. Meski begitu, angka perkiraan yang lebih konservatif sekalipun, seperti 1,25 juta korban jiwa yang diusulkan oleh sejarawan John Man, tetap akan menjadi bencana demografis besar-besaran.