The Substance
Produksi > Casting

Demi Moore (atas) dan Margaret Qualley (bawah) berbagi peran utama.
Fargeat tahu bahwa pemilihan pemain akan menjadi tantangan, karena film ini memiliki dialog yang minim dan sangat bergantung pada karakternya. Elisabeth Sparkle perlu dipilih terlebih dahulu, karena dialah yang menghasilkan dirinya yang lain. Fargeat ingin memilih seorang aktris yang merupakan inti dari sistem bintang, ikon kehidupan nyata. Demi Moore bukan pilihan pertama Fargeat; beberapa aktris dipertimbangkan tetapi menolak peran tersebut sebelum Moore. Ketika nama Moore disebut-sebut, Fargeat mengira dia akan cocok, tetapi percaya bahwa dia "tidak akan pernah membuat film" dan bersedia untuk "menghancurkan citranya." Tanpa ada yang bisa hilang, Moore dikirimi naskahnya.
Atas desakan agennya, Moore membaca naskahnya sebelum mengetahui detail spesifiknya, kemudian berspekulasi bahwa hal ini disebabkan oleh subjek film yang sensitif yaitu penuaan. Dia terkesan dengan naskah dan pokok bahasannya, meskipun dia tidak terbiasa dengan genre horor tubuh. Moore merasa bahwa film ini bisa "benar-benar berhasil dan menjadi bagian dari perubahan budaya" atau "menjadi bencana besar." Dia tetap tidak yakin dengan reaksi penonton sampai pemutaran perdana ketika dia tahu filmnya berhasil.
Terkejut dengan respon positif Moore, Fargeat membaca otobiografinya dan terkesan dengan ketangguhannya. "Saya membaca otobiografinya, dan dia mengalami beberapa tahun yang sulit dalam kehidupan pribadinya. [...] Dia membangun dirinya sendiri [...] di tempat yang merupakan industri yang didominasi laki-laki, berada di depan zamannya dalam banyak hal, seperti melakukan ini foto telanjang dirinya yang sedang hamil, mengambil banyak risiko dan memiliki banyak pernyataan feminis, ingin dibayar sebanyak lawan mainnya." Fargeat sebelumnya bekerja sebagai asisten direktur magang pada film yang dipimpin Moore tahun 2000, Passion of Mind, menangani tugas-tugas seperti membuat salinan dan membawakannya kopi di pagi hari.
Sebelum ditawari peran tersebut, Moore mendiskusikan film tersebut dengan Fargeat selama enam pertemuan. Fargeat menjelaskan film tersebut secara rinci: persiapan film yang ekstensif, prostetik, sumber daya yang terbatas, lokasi pengambilan gambar, dan tingkat ketelanjangan, yang menurutnya merupakan hal mendasar bagi cerita.
Moore memahami meta-alam dari peran tersebut tetapi tidak merasa bahwa dia adalah karakter tersebut, karena Elisabeth tidak memiliki keluarga. Seperti yang dijelaskan lebih lanjut, "dia mendedikasikan seluruh hidupnya untuk kariernya, dan jika itu hilang, apa yang dimilikinya?" Meskipun demikian, Moore bersimpati dengan penderitaan karakter tersebut. Dia menyadari bahwa karakter-karakter tersebut sangat penting bagi Fargeat, dan melihat mereka sebagai pengganti sutradara itu sendiri: Elisabeth mewakili Fargeat, sementara Sue dari Qualley adalah gadis dari tahun 90-an yang selalu membuat Fargeat merasa diadu domba. Moore kemudian memberikan komentar positif tentang perannya dengan mengatakan, "Yang saya sukai adalah peran ini sangat kaya, kompleks, dan penuh tuntutan yang memberi saya kesempatan untuk benar-benar mendorong diri saya keluar dari zona nyaman saya, dan pada akhirnya merasa seperti saya menjelajahi dan tumbuh tidak hanya sebagai aktor, tetapi sebagai pribadi."
Saat berbicara dengan Moore, Fargeat memikirkan tentang pasangan potensial; kemudian, ketika dia bertemu dengan Margaret Qualley, dia merasa mereka memiliki energi yang sama. Fargeat juga menyukai bahwa Qualley memiliki latar belakang sebagai penari. Moore memiliki hubungan tidak langsung sebelumnya dengan Qualley dan bekerja dengan ibu Qualley, Andie MacDowell, dalam St. Elmo's Fire, dan Qualley tahu putri-putri Moore.
Qualley berada di Panama, syuting film Stars at Noon karya Claire Denis, ketika dia membaca naskahnya dan tertarik dengan prospek memerankan karakter yang tampaknya "sangat jauh dari [dia]" dan dia punya firasat bahwa itu akan menjadi "spesial." Selama persiapan, Fargeat menekankan fisik peran (tubuh kedua aktor akan menjadi pusat penampilan mereka). Bagi Qualley, ini berarti mengangkat beban selama berbulan-bulan untuk mencapai bentuk tubuh simbol seks seperti Sue. Qualley menghabiskan banyak waktu berjalan-jalan di sekitar apartemennya untuk melatih karakternya, "membuat suamiku ketakutan" (mengacu pada suaminya, Jack Antonoff).
Di lokasi syuting, Fargeat membaca dialog untuk Substance Voice untuk menyediakan track sementara. Setelah proses casting yang panjang, dia memilih aktor Amerika Yann Bean, yang tinggal di Paris, untuk menyuarakannya. Fargeat menginginkan suara dengan kualitas seperti iblis, menggoda, dan kuat.