Vyacheslav Molotov
Perdana Menteri (1930–1941)

Dalan sidang pleno Komite Pusat pada 19 Desember 1930, Alexey Rykov, Ketua Dewan Komisar Rakyat (setara dengan kepala pemerintahan di dunia Barat) digantikan oleh Molotov. Pada masa jabatannya, Molotov mengawasi pelaksanaan kolektivisasi pertanian yang dicanangkan oleh rezim Stalin. Ia mengikuti teladan Stalin dengan menggunakan kekerasan dan propaganda untuk menindas upaya perlawanan terhadap kolektivisasi yang dilancarkan oleh kelompok petani, termasuk dengan mendeportasi jutaan kulak (petani kaya) ke gulag. Orang-orang yang menjadi korban deportasi banyak sekali yang meninggal akibat kondisi alam yang buruk dan kelelahan. Molotov menandatangani Hukum Buliran dan secara langsung memimpin Komisi Luar Biasa untuk Pengiriman Gandum di Ukraina, yang dikabarkan telah menyita jutaan ton gandum dari kaum petani selama terjadinya bencana kelaparan yang kelak disebut sebagai "Holodomor" oleh bangsa Ukraina. Molotov juga mengawasi penerapan Rencana Lima Tahun Pertama untuk memesatkan proses industrialisasi.
Sergei Kirov, kepala organisasi Partai di Leningrad, dibunuh pada 1934, walaupun ada orang yang meyakini bahwa Stalin telah memerintahkan pembunuhannya. Kematian Kirov memicu krisis kedua, yaitu Pembersihan Besar-besaran. Pada 1938, dari 28 anggota Komisar Rakyat dalam Pemerintahan Molotov, 20 dihukum mati atas perintah Molotov dan Stalin. Pembersihan tersebut dilaksanakan oleh kepala kepolisian yang diangkat oleh Stalin; Nikolai Yezhov berperan sebagai kepala pengorganisasian Pembersihan Besar-Besaran, sementara Kliment Voroshilov, Lazar Kaganovich, dan Molotov sangat terlibat dalam prosesnya. Stalin sering kali meminta Molotov dan anggota Politbiro lainnya untuk menandatangani surat yang akan menjatuhkan hukuman mati kepada korban pembersihan yang terkenal, an Molotov selalu melakukannya tanpa ragu.
Tak ada catatan sejarah yang menunjukkan bahwa Molotov berupaya mengurangi skala Pembersihan Besar-Besaran ataupun menyelamatkan seseorang, seperti yang telah dilakukan oleh beberapa pejabat Soviet lainnya. Selama peristiwa tersebut, ia menyetujui 372 daftar orang yang akan dihabisi, melebihi perwira Soviet lainnya, termasuk Stalin. Molotov adalah salah satu dari segelintir orang yang diajak membahas pembersihan tersebut secara terbuka oleh Stalin. Meskipun Molotov dan Stalin menandatangani dekret publik pada 1938 yang mencoba menjauhkan diri mereka dari peristiwa Pembersihan Besar-besaran, secara pribadi dan bahkan setelah kematian Stalin, Molotov mendukung Pembersihan Besar-besaran dan eksekusi-eksekusi yang dilakukan oleh pemerintahannya.
Meskipun menelan banyak korban, Uni Soviet di bawah kepemimpinan nominal Molotov berhasil memajukan pertanian dan industri. Kebangkitan Adolf Hitler di Jerman Nazi mempercepat pertumbuhan industri persenjatan modern di Uni Soviet. Pada akhirnya, industri persenjataan ini (ditambah dengan program Lend-Lease Amerika Serikat) membantu Uni Soviet memenangkan Perang Patriotik Raya.
Namun, "pembersihan" yang dilancarkan terhadap para perwira Tentara Merah (yang juga dilakukan oleh Molotov) melemahkan pertahanan Uni Soviet dan menjadi salah satu faktor yang mengakibatkan kekalahan besar Soviet pada tahun 1941 dan 1942. Pembersihan tersebut juga berujung pada pembubaran pertanian swasta dan pendirian pertanian kolektif. Akibatnya, pertanian di Uni Soviet pun menjadi tidak efisien.
Jurnalis Amerika Serikat John Gunther melaporkan pada 1938 bahwa Molotov adalah seorang vegetarian dan juga orang yang tidak minum alkohol. Namun, Milovan Djilas mengklaim bahwa Molotov "lebih banyak minum ketimbang Stalin" dan tidak menyebutkan vegetarianismenya meskipun ia pernah menghadiri beberapa acara perjamuan dengan Molotov.