Reformasi Protestan di Swiss
Perang saudara agama

Artikel utama: Reformasi di Zürich
Keberhasilan Reformasi di Zürich dan ekspansi teritorialnya yang cepat menjadikan pembaharuan agama ini sebagai masalah politik dan sumber utama konflik antara ketiga belas wilayah. Kanton alpine dari Uri, Schwyz, Unterwalden, Lucerne, dan Zug tetap mengukuhkan agama Katolik. Penentangan mereka bukanlah sebuah pertanyaan unik tentang iman; di mana alasan ekonomi juga memainkan peran. Selain di bidang pertanian, ekonomi mereka sangat bergantung pada jasa tentara bayaran dan kompensasi keuangan untuk hal yang sama. Mereka tidak bisa kehilangan sumber pendapatan ini, yang merupakan sasaran utama kritik reformator. Sebaliknya, ekonomi kota-kota lebih terdiversifikasi, seperti pada bidang kerajinan dan pertukangan yang kuat sebagaimana halnya sektor industri yang sedang berkembang. Fribourg dan Solothurn juga tetap memeluk agama Katolik.
Kanton-kanton lima alpine mempersepsikan Reformasi sebagai ancaman sejak dini; sejak tahun 1524 mereka membentuk "Liga Lima Provinsi" (Bund der fünf Orte) untuk memerangi penyebaran keyakinan baru. Kedua pihak berusaha memperkuat posisi mereka dengan mengakhiri aliansi pertahanan dengan pihak ketiga: Kanton Protestan membentuk aliansi kota, termasuk kota-kota Protestan Konstanz dan Strasbourg (Christliches Burgrecht), yang diterjemahkan secara beragam sebagai Uni Kewarganegaraan Kristen (Christian Civic Union), Korporasi Kristiani, Konfederasi Kristiani, dan Federasi Kristiani (dalam bahasa Latin, Zwingli menyebutnya Civitas Christiana atau Negara Kristen); di mana pemeluk Katolik menandatangani perjanjian dengan Ferdinand dari Austria.
Dalam suasana tegang, insiden kecil dapat mudah memanas. Konflik-konflik muncul dengan situasi tersebut di wilayah-wilayah umum; administrasi berubah setiap tahun di antara kanton-kanton dan beralih dari aturan Katolik dan Protestan. Beberapa upaya mediasi gagal akibat adanya sengketa Baden pada tahun 1526.
Setelah sejumlah insiden kecil dan provokasi kedua belah pihak, seorang pendeta Protestan dibakar di tiang pancang di Schwyz, pada tahun 1529, serta dalam pembalasan Zürich, menyatakan perang. Dengan mediasi wilayah lain, perang terbuka (yang dikenal sebagai Perang Pertama Kappel) hampir tidak terhindarkan, tetapi perjanjian damai (Erster Landfriede) tidak menguntungkan partai Katolik, yang harus membubarkan aliansinya dengan pihak Habsburg Austria. Ketegangan pun tetap tak terselesaikan.
Dua tahun kemudian, perang kedua Kappel pecah. Zürich memutuskan menolak kanton Katolik supaya membantu Grisons dalam Perang Musso sebagai dalih, tetapi pada 11 Oktober 1531, kanton Katolik mengalahkan pasukan Zürich dalam pertempuran Kappel am Albis secara meyakinkan. Zwingli terbunuh di medan perang. Kanton Protestan harus menyetujui perjanjian damai, yang disebut Zweiter Kappeler Landfriede, yang memaksa peristiwa pembubaran aliansi Protestan (Christliches Burgrecht). Hal ini menjadikan prioritas pada Katolisisme di wilayah umum, tetapi memungkinkan komune yang telah dikonversi supaya tetap beragama Protestan. Hanya tempat-tempat strategis yang penting seperti Freiamt atau yang ada di sepanjang rute dari Schwyz ke lembah Rhein di Sargans (sehingga perjalanan ke Alpine melewati Grisons) dilakukan peng-Katolik-an ulang secara paksa. Di wilayah mereka sendiri, kanton-kantontersebut bebas menerapkan satu atau agama lain. Dengan demikian perdamaian tersebut menentukan asas Cuius regio, eius religio yang selanjutnya diadopsi di dalam perdamaian Augsburg di Kekaisaran Romawi Suci pada tahun 1555. Secara politis, hal ini menjadikan kanton Katolik sebagai mayoritas dalam dewan federasi Tagsatzung dari konfederasi tersebut.
Ketika aliansi kota Protestan mereka dibubarkan, Zürich dan kota-kota Jerman selatan bergabung dengan Liga Schmalkalden, tetapi dalam perang agama Jerman 1546/47, Zürich dan kanton yang beragama Protestan Swiss lainnya tetap netral. Dengan kemenangan Charles V yang sebelumnya memiliki hubungan dekat dengan Swabia di kota-kota Protestan, Kekaisaran Romawi Suci akhirnya dipisahkan, di mana banyak kota, seperti Konstanz, kembali dilakukan peng-Katolik-an ulang dan ditempatkan di bawah aturan ketat aristokrat.