Penghambat penyerapan kembali serotonin selektif
Mekanisme kerja > Efek antiinflamasi

Peran peradangan dan sistem imun dalam depresi telah dipelajari secara ekstensif. Bukti yang mendukung hubungan ini telah ditunjukkan dalam banyak penelitian selama sepuluh tahun terakhir. Penelitian nasional dan meta-analisis dari penelitian kohort yang lebih kecil telah mengungkap korelasi antara kondisi peradangan yang sudah ada sebelumnya seperti diabetes melitus tipe 1, rheumatoid arthritis (RA), atau hepatitis, dan peningkatan risiko depresi. Data juga menunjukkan bahwa penggunaan agen pro-inflamasi dalam pengobatan penyakit seperti melanoma dapat menyebabkan depresi. Beberapa penelitian meta-analisis telah menemukan peningkatan kadar sitokin dan kemokin proinflamasi pada pasien depresi. Hubungan ini telah mendorong para ilmuwan untuk menyelidiki efek antidepresan pada sistem imun.
SSRI awalnya diciptakan dengan tujuan untuk meningkatkan kadar serotonin yang tersedia di ruang ekstraseluler. Namun, respons yang tertunda antara saat pasien pertama kali memulai pengobatan SSRI hingga saat mereka melihat efeknya telah menyebabkan para ilmuwan percaya bahwa molekul lain terlibat dalam kemanjuran obat ini. Untuk menyelidiki efek antiinflamasi yang tampak dari SSRI, Kohler dkk dan Więdłocha dkk melakukan meta-analisis yang menunjukkan bahwa setelah pengobatan antidepresan, kadar sitokin yang terkait dengan peradangan menurun. Sebuah studi kohort besar yang dilakukan oleh para peneliti di Belanda menyelidiki hubungan antara gangguan depresi, gejala, dan antidepresan dengan peradangan. Studi tersebut menunjukkan penurunan kadar interleukin-6, suatu sitokin yang memiliki efek proinflamasi, pada pasien yang mengonsumsi SSRI dibandingkan dengan pasien yang tidak mengonsumsi obat.
Pengobatan dengan SSRI telah menunjukkan penurunan produksi sitokin inflamasi seperti IL-1β, faktor nekrosis tumor-alfa, IL-6, dan interferon (IFN)-γ, yang menyebabkan penurunan tingkat inflamasi dan selanjutnya penurunan tingkat aktivasi respons imun. Sitokin inflamasi ini telah terbukti mengaktifkan mikroglia yang merupakan makrofag khusus yang berada di otak. Makrofag adalah bagian dari sel imun yang bertanggung jawab untuk pertahanan host dalam sistem imun bawaan. Makrofag dapat melepaskan sitokin dan bahan kimia lainnya untuk menyebabkan respons inflamasi. Inflamasi perifer dapat menginduksi respons inflamasi pada mikroglia dan dapat menyebabkan neuroinflamasi. SSRI menghambat produksi sitokin proinflamasi yang menyebabkan berkurangnya aktivasi mikroglia dan makrofag perifer. SSRI tidak hanya menghambat produksi sitokin proinflamasi ini, tetapi juga telah terbukti meningkatkan sitokin antiinflamasi seperti IL-10. Secara keseluruhan, hal ini mengurangi respons imun inflamasi secara keseluruhan.
Selain memengaruhi produksi sitokin, ada bukti bahwa pengobatan dengan SSRI memiliki efek pada proliferasi dan viabilitas sel sistem imun yang terlibat dalam imunitas bawaan dan adaptif. Bukti menunjukkan bahwa SSRI dapat menghambat proliferasi pada sel T, yang merupakan sel penting untuk imunitas adaptif dan dapat memicu inflamasi. SSRI juga dapat memicu apoptosis, yakni kematian sel terprogram pada sel T. Mekanisme kerja lengkap untuk efek antiinflamasi SSRI belum sepenuhnya diketahui. Namun, ada bukti bahwa berbagai jalur berperan dalam mekanisme tersebut. Salah satu mekanisme yang mungkin adalah peningkatan kadar adenosina monofosfat siklik (cAMP) sebagai akibat dari gangguan aktivasi kinase protein A (PKA), protein yang bergantung pada cAMP. Jalur lain yang mungkin termasuk gangguan pada saluran ion kalsium, atau jalur pemicu kematian sel seperti jalur MAPK dan jalur pensinyalan Notch.
Efek antiinflamasi SSRI telah mendorong penelitian tentang kemanjuran SSRI dalam pengobatan penyakit autoimun seperti sklerosis multipel, rheumatoid arthritis, penyakit radang usus, dan syok septik. Penelitian ini telah dilakukan pada model hewan tetapi telah menunjukkan efek regulasi imun yang konsisten. Fluoksetin, suatu SSRI, juga telah menunjukkan kemanjuran pada model hewan graft vs penyakit inang. SSRI juga telah berhasil digunakan sebagai pereda nyeri pada pasien yang menjalani perawatan onkologi. Efektivitas ini telah dihipotesiskan setidaknya sebagian karena efek antiinflamasi SSRI.