Syafruddin Prawiranegara
Keterlibatan dalam PRRI > Jalannya PRRI

Pada 15 Februari 1958, Pemerintahan Revolusioner Republik Indonesia (PRRI) dideklarasikan di Padang oleh Kolonel Ahmad Husein. Dalam kabinet PRRI, Syafruddin menduduki jabatan Perdana Menteri, merangkap Menteri Keuangan. Menurut Syafruddin belakangan dalam autobiografinya, Husein memintanya untuk menandatangani deklarasi pendirian PRRI. Syafruddin menulis bahwa ia menolak ini, untuk menekankan bahwa PRRI bukan merupakan inisiatifnya pribadi. Pemerintahan pusat di bawah Perdana Menteri Djuanda Kartawidjaja langsung mengeluarkan perintah untuk menangkap para pemimpin sipil PRRI, termasuk Syafruddin, dan mencabut jabatan-jabatan mereka. Pesawat tempur TNI Angkatan Udara mulai menggempur kota-kota yang dikendalikan PRRI di Sumatera Barat seperti Padang dan Bukittinggi seminggu setelah deklarasi tersebut. Pemerintah pusat merebut Padang pada April 1958 tanpa perlawanan serius dari sayap militer PRRI. Kabarnya, begitu mendengar berita jatuhnya Padang, Syafruddin naik pitam dan menyatakan tekadnya untuk bergerilya di hutan, yang "bukan pertama kali" untuknya. Ibu kota PRRI di Bukittinggi direbut oleh pemerintah pusat pada tanggal 5 Mei 1958.
Sayap militer PRRI telah hampir ditumpas oleh pemerintah pusat dalam empat bulan saja. Para pemimpin PRRI gagal mendapatkan dukungan luas dari masyarakat, dan dukungan Amerika Serikat untuk PRRI ditarik setelah kegagalan-kegagalan tersebut. PRRI terpaksa mundur menjadi gerilyawan di hutan dan gunung di pulau Sumatra. Meskipun begitu, Syafruddin menolak untuk berkompromi dengan pemerintahan pusat di Jakarta, dan pada ulang tahun PRRI pertama Syafruddin masih mengkritik kerja sama Sukarno dengan Partai Komunis Indonesia (PKI) dan menyerukan perlunya bentuk negara serikat untuk Indonesia. Saat mereka semakin terpojok, para pemimpin PRRI memproklamasikan Republik Persatuan Indonesia (RPI) di Bonjol, Pasaman pada 8 Februari 1960 sebagai negara serikat yang akan meliputi seluruh Indonesia dengan Syafruddin sebagai presidennya. Dalam konstitusi RPI, setiap negara anggota bebas memilih bentuk pemerintahan sesuai dengan kebutuhan masing-masing. Sementara itu, pemerintahan pusat terus menekan PRRI dan merebut kota demi kota, termasuk basis PRRI di Koto Tinggi pada Juli 1960. Karena jatuhnya Koto Tinggi, Syafruddin dkk harus bergerilya di hutan belantara, tanpa fasilitas komunikasi dengan kesatuan-kesatuan PRRI lainnya.
Untuk memecah PRRI, Kepala Staf Angkatan Darat Abdul Haris Nasution pada akhir tahun 1960 mengumumkan program amnesti untuk tentara-tentara yang telah bergabung ke PRRI. Karena deklarasi ini, pasukan PRRI yang tadinya masih mengendalikan sejumlah besar wilayah pedesaan mulai menyerahkan diri ke pemerintah pusat pada pertengahan 1961. Karena kondisi yang makin memburuk, Syafruddin dan Natsir menugaskan Maludin Simbolon untuk berunding dengan pemerintah pusat, tetapi para pemimpin militer memutuskan untuk menyerah tanpa mengikutsertakan para pemimpin sipil. Dengan posisinya yang semakin terpojok, Syafruddin memutuskan untuk menyerah. Setelah memberikan perintah gencatan senjata ke prajurit PRRI yang masih tersisa pada 17 Agustus 1961, ia menyerahkan diri ke pemerintahan pusat pada 25 Agustus 1961 di dekat Kota Padang Sidempuan, bersama Assaat dan Burhanuddin Harahap.
Syafruddin awalnya tidak dipenjara karena adanya amnesti untuk tokoh-tokoh PRRI dari Sukarno, dan sempat tinggal di Medan. Namun, ia ditangkap pada bulan Maret 1962 dan dibawa ke Jakarta, lalu ia ditahan tanpa diadili di Kedu sebelum dipindahkan ke penjara militer di Jakarta. Ia baru dibebaskan pada 26 Juli 1966 menjelang lengsernya Sukarno.