Reseptor terhubung protein G
Hubungan struktur dan fungsi

Dalam hal struktur, GPCR dicirikan oleh ujung N ekstraseluler, diikuti oleh tujuh transmembran (7-TM) α-heliks (TM-1 hingga TM-7) yang dihubungkan oleh tiga lengkung intraseluler (IL-1 hingga IL-3) dan tiga lengkung ekstraseluler (EL-1 hingga EL-3), dan akhirnya ujung C intraseluler. GPCR mengatur dirinya sendiri menjadi struktur tersier yang menyerupai barel, dengan tujuh heliks transmembran membentuk rongga di dalam membran plasma yang melayani domain pengikat ligan yang sering dicakup oleh EL-2. Ligan juga dapat mengikat di tempat lain, seperti halnya ligan meruah (misalnya protein atau peptida besar), yang berinteraksi dengan lengkung ekstraseluler, atau seperti diilustrasikan oleh reseptor metabotropik glutamat kelas C (mGluRs) berikatan pada ekor ujung N. GPCR kelas C dibedakan oleh ekor ujung N yang besar, yang juga mengandung domain pengikat ligan. Setelah mengikat glutamat ke mGluR, ekor ujung N mengalami perubahan konformasi yang mengarah pada interaksinya dengan residu lengkung ekstraseluler dan domain TM. Efek akhirnya dari ketiga jenis aktivasi yang diinduksi agonis yaitu perubahan orientasi relatif heliks TM (disamakan dengan gerakan memutar) yang mengarah ke permukaan intraseluler yang lebih luas dan "pembukaan" residu dari heliks intraseluler dan domain penting TM untuk menandai fungsi transduksi (yaitu kopling protein G). Agonis terbalik dan antagonis juga dapat berikatan dengan sejumlah situs yang berbeda, tetapi efek akhirnya yaitu pencegahan reorientasi heliks TM ini.
Struktur ekor ujung N dan C GPCRs juga dapat berfungsi penting di luar pengikatan ligan. Contohnya, ujung C dari reseptor muskarinik M3 cukup, dan enam asam amino polibasa (KKKRRK) domain di ujung C diperlukan untuk pre-penyusunan dengan protein Gq. Secara khusus, ujung C sering mengandung residu serin (Ser) atau treonin (Thr) yang, ketika difosforilasi, meningkatkan afinitas permukaan intraseluler untuk pengikatan protein perancah yang disebut β-arrestin (β-arr). Setelah terikat, β-arrestin keduanya secara sterik mencegah berikatan dengan protein G dan dapat merekrut protein lain, yang mengarah pada pembentukan kompleks pensinyalan yang terlibat dalam aktivasi jalur sinyal-sinyal kinase (ERK) ekstraseluler yang diatur atau reseptor endositosis (internalisasi). Karena fosforilasi residu Ser dan Thr ini sering terjadi sebagai akibat dari aktivasi GPCR, pelepasan protein G dimediasi β-arrestin, dan internalisasi GPCR adalah mekanisme penting desensitisasi. Selain itu, "mega-kompleks" yang diinternalisasi terdiri dari GPCR tunggal, β-arrestin (dalam konformasi ekor), dan protein G heterotrimerik ada dan dapat menjelaskan pensinyalan protein dari endosom.
Tema struktural umum terakhir di antara GPCR adalah palmitoilasi dari satu atau lebih situs dari ujung C atau lengkung intraseluler. Palmitoilasi adalah modifikasi kovalen residu sistein (Cys) melalui penambahan gugus asil hidrofobik, dan memiliki efek menargetkan reseptor terhadap mikrodomain kaya kolesterol dan sfingolipid dari membran plasma yang disebut rakit lipid. Karena banyak molekul transduser hilir dan efektor GPCR (termasuk yang terlibat dalam jalur umpan balik negatif) juga ditargetkan untuk rakit lipid, hal ini memiliki efek memfasilitasi pensinyalan reseptor cepat.
GPCR merespons sinyal ekstraseluler yang dimediasi oleh beragam agonis, mulai dari protein hingga amina biogenik hingga proton, tetapi semua mentransduksi sinyal ini melalui mekanisme penggandengan protein G. Hal ini dimungkinkan oleh domain guanine -nucleotide exchange factor (GEF) yang utamanya dibentuk oleh kombinasi IL-2 dan IL-3 bersama dengan residu berdekatan dari heliks TM terkait.