ג'יימס פרנסיס ברנס
סנאטור

ב-1924 דחה ברנס הצעות להיבחר מחדש לבית הנבחרים, ותחת זאת הוא ביקש להיבחר כמועמד המפלגה לסנאט של ארצות הברית. המושב של קרוליינה הדרומית בסנאט אויש אז על ידי נתניאל ב. דייל. דייל וברנס היו שניהם בעלי ברית של בנג'מין טילמן, שאז כבר הלך לעולמו, ואף על פי כן ביקש ברנס להתמודד מול דייל. מתנגדו של טילמן, הדמגוג והגזען הקיצוני קולמן ליווינגסטון בליז, שהתמודד מול דייל ב-1918, התמודד גם הוא על המועמדות לסנאט. בליז הוביל את הבחירות המקדימות ברוב של 42%. ברנס זכה ב-34% ודייל סיים שלישי עם 22%.
ברנס זכה להתנגדותם של חברי הקו קלוקס קלאן, שהעדיפו את בליז. ברנס גדל כנוצרי קתולי, והקלאן הפיץ שמועות שהוא עדיין החזיק בסתר באמונתו הקודמת. ברנס הגיב בפרסום תמיכתו בכמורה האפיסקופלית. שלושה ימים לפני סבב הבחירות הסופי, פרסמו עשרים קתולים שהיו יחד עם ברנס נערי מזבח, הודעת תמיכה בו. מנהיג קבוצה זו היה בעל בריתו של בליז, ו"הודעת תמיכה" זו הופצה באזורים אנטי-קתולים. בסבב הבחירות הסופי זכה בליז ב-50.6% מקולות הבוחרים וברנס זכה ב-49.4% בלבד.
לאחר סיום מושב בית הנבחרים ב-1925 סיים ברנס את כהונתו. הוא העביר את משרד עורכי הדין שלו לספרטנבורג, שבאזור התעשייה של פידמונט. בזכות עיסוקו בעריכת דין ובזכות ייעוץ השקעות מידידים כמו ברנרד ברוך, הוא היה לאדם אמיד, אך מעולם לא ויתר על חזרה לפוליטיקה. הוא טיפח את עובדי ענף הטקסטיל של פידמונט, שהיו התומכים המרכזיים של בליז. ב-1930 הוא התמודד מול בליז פעם נוספת. גם הפעם הוביל בליז בבחירות המקדימות, עם 46% מול 38% שהצביעו לברנס. אך הפעם, ניצח ברנס בסבב הבחירות הסופי, כאשר גרף 51% מקולות המצביעים מול 49% שהצביעו לבליז.
במהלך תקופת כהונתו בסנאט, נחשב ברנס לסנאטור מדרום קרוליינה המשפיע ביותר מאז ג'ון קלהון. הוא היה ידידו משכבר הימים של פרנקלין דלאנו רוזוולט, ותמך בבחירתו כמועמד המפלגה הדמוקרטית בבחירות לנשיאות של 1932. הוא הפך לדוברו של רוזוולט במליאת הסנאט, שם הוא הוביל את רוב צעדי החקיקה הראשונים של הניו דיל. בבחירות של 1936 הוא נבחר מחדש בקלות, בהבטיחו:
אני מודה שאני ניו דילר, ואם [הניו דיל] יקח כספים מהמעטים ששלטו בארץ וייתן אותו בחזרה לאדם הממוצע, אני אגיע לוושינגטון כדי לעזור לנשיא לעבוד עבור האנשים של קרוליינה הדרומית ושל הארץ.
מאז העידן הקולוניאלי, חלמו הפוליטיקאים בקרוליינה הדרומית על כריית מערכת תעלות פנימית, שלא רק תשמש כנתיב סחר, אלא גם תהיה אמצעי לשליטה בשיטפונות. בשנות ה-30 נרתם ברנס לקידום מיזם לבניית סכר גדול, סנטי קופר (Santee Cooper), שלא רק הגשים את המטרות הללו, אלא גם הוביל לחשמולה של כל המדינה באמצעות אנרגיה הידרואלקטרית. משנפגעה קרוליינה הדרומית מהשפל הגדול, הצליח ברנס לגרום לממשלה הפדרלית לאשר קבלת הלוואה למיזם, שהושלם ונכנס לפעולה בפברואר 1942. ההלוואה שולמה עם ריבית מלאה לממשלה הפדרלית ללא שום עלות למשלמי המיסים בקרוליינה הדרומית. מיזם סנטי קופר המשיך להיות מודל לגופי תשתית חשמל בבעלות הציבור ברחבי העולם.
ב-1937 תמך ברנס בתוכנית הרפורמה השנויה במחלקות בבית המשפט העליון, אך ב-1938 הוא הצביע נגד "חוק יחסי העבודה ההוגנים" (Fair Labor Standards Act of 1938), שקבע שכר מינימום, אך היווה סכנה פוטנציאלית לרווחיותם של מפעלי הטקסטיל במדינתו. הוא התנגד למאמציו של רוזוולט להתנתק מאנשי האגף השמרני במפלגה הדמוקרטית בבחירות המקדימות של 1938. ברנס תמך במדיניות החוץ של רוזוולט לסיוע לממלכה המאוחדת וצרפת נגד גרמניה הנאצית בשנים 1939–1941 ובנקיטת קו דיפלומטי נוקשה נגד יפן.
ברנס היה פעיל מאוד בהתנגדות להצעות החוק נגד מעשי לינץ', שהבולטות מבניהן היו הצעת חוק קסטיגן-וגנר מ-1935 והצעת חוק גוורגן מ-1937. הוא גם טען שמעשי הלינץ' היו הכרחיים "כדי לשלוט על השחורים בדרום" ואמר ש"מעשי האונס הם המניע, באופן ישיר או לא ישיר, למעשי הלינץ' באמריקה".
ברנס בז לסנאטור השני מקרוליינה הדרומית, אליסון ד. סמית', שהתנגד בתוקף לניו דיל. הוא שאף בחשאי לסייע לידידו ברנט מייבנק, אז ראש עיריית צ'אלרסטון, להביס את סמית' בבחירות המקדימות לסנאט ב-1938. בכל אופן, במהלך הבחירות המקדימות, אולין ג'ונסטון, שהוגבל לתקופת כהונה אחת בלבד כמושל המדינה, החליט להתמודד על מושב בסנאט. בשל העובדה שג'ונסטון היה גם הוא תומך של רוזוולט והניו דיל, הוא היה עלול לפצל את ההצבעה בקרב תומכי הניו דיל ולגרום לניצחונו של סמית'. כאמור, ג'ונסטון היה גם הוא תומך של הניו דיל, אך תמיכתו של ברנס בו הייתה מוגבלת. סדרה של שביתות בסתיו 1937 הובילו את ברנס להחליט שלא לתמוך בסופו של דבר בג'ונסטון. בעצתו של ברנס, החליט מייבנק תחת זאת להתמודד בבחירות למשרת המושל, וברנס החליט באי רצון לתמוך בסמית'. ברנס חזה שסמית' יפרוש ב-1944 ושמייבנק יתמודד בהצלחה על המושב של סמית' לסנאט וכך יעלה בידו להקים מנגנון פוליטי חזק במדינה יחד עמו.