stanford-oval/wikipedia huggingface dataset:
אלן דה בוטון
קורות חיים

דה בוטון נולד בציריך שבשווייץ לגילברט דה בוטון, יהודי-ספרדי יליד מצרים, ולאימו, ז'קלין בורגואר, יהודיה אשכנזיה שנולדה בשווייץ. הוא מתגורר באנגליה מאז גיל שמונה. סבו היה פעיל ציוני במצרים, וסבתו הייתה העיתונאית יולנדה הארמר, והוא צאצא לרב אברהם די בוטון. אל שווייץ הגיע אביו לאחר שגורש ממצרים בשנות ה-50 של המאה ה-20 יחד עם שאר יהודי המדינה.
דה בוטון סיים בהצטיינות יתרה לימודי היסטוריה באוניברסיטת קיימברידג'.
שלושת ספריו הראשונים היו רומנים שבלט בהם מרכיב הניתוח השיטתי של הדמויות ומעשיות מנקודת מבט קרה-לכאורה בניסיון לאובייקטיביות פילוסופית. לאחר מכן הוא עבר לכתוב ספרי מסות בנושאים פילוסופיים, אבל לרוב בשפה פשוטה שנועדה לכלל ציבור הקוראים, ועל כך זכה לדברי שבח וביקורת כאחד. בבריטניה נעשו גם מספר סדרות טלוויזיה על פי כמה מספריו. בספריו האחרונים הוא עוסק בנושאים חברתיים ומעמדיים. דה בוטון כותב בקביעות עבור עיתונים באנגליה. כאתאיסט בוטון מבקר את האתאיזם האנטיתאיסטי.
ספריו שתורגמו לעברית

חיבורים של אהבה (Essays in Love) (תרגום: סמדר שיר, ידיעות אחרונות, ספרי חמד, 1995). סיפור אהבתם של שני צעירים בלונדון, הסוטה באופן סדיר לדיונים צדדיים בנושאי אהבה, מוות, פילוסופיה ומין.
תענוגות וייסורים (The Romantic Movement) (תרגום: ירון פריד, ידיעות אחרונות, ספרי חמד, 1999).
איך פרוסט יכול לשנות את חייך (How Proust Can Change Your Life) (תרגום: עדי יתום, ידיעות אחרונות, ספרי חמד, 2001). הספר הוא מעין ביוגרפיה קלילה של מרסל פרוסט ובה הדגמות כיצד משנתו של פרוסט (כפי שהיא מתבטאת ביצירתו הגדולה בעקבות הזמן האבוד ובמכתביו) רלוונטית לימינו.
פילוסופיה - מדריך לאושר (תרגום: לי שיר, ידיעות אחרונות, ספרי חמד, 2004), נקרא במקור The Consolations of Philosophy, על שם החיבור "נחמת הפילוסופיה" מאת בואתיוס (השם העברי של הספר הוא שמה של סדרת הטלוויזיה של ה-BBC המבוססת עליו). בספר בוחן דה בוטון את דמותם ומשנתם של סוקרטס, סנקה, אפיקורוס, מישל דה מונטן, ניטשה ושופנהאואר ומדגים כיצד הפילוסופיה שלהם יכולה להקל על מצוקותינו וחרדותינו, ומציעה תנחומים לבעיות של אי-פופולריות, מחסור בכסף, חוסר מזל באהבה ובכלל, אי-הצטיינות וכו'.
סטטוס (Status Anxiety) (תרגום: מיכל קירזנר, משכל, 2006). הספר דן בחרדה אוניברסלית כמעט, ביחס למה שחושבים עלינו אנשים אחרים וביחס לתחושת מעמדנו החברתי. המסה בוחנת את הצורך העז לאהבתם והערכתם של אחרים, וכיצד הוא מעצב את חיינו.
איך לחשוב אחרת על סקס (תרגום: ניצן לפידות, מודן, 2013)..
ספרים אחרים

Kiss and Tell. רומן, 1995.
The Art of Travel. מסות, 2002. ספר הבוחן את המשמעויות והמניעים העומדים מאחורי תאוות הנסיעה של בני האדם, תוך עיון ביצירותיהם וחייהם של ז'וריס-קרל הויסמנס, אלכסנדר פון הומבולדט, וורדסוורת, ג'ון רסקין, אדוארד הופר ואחרים.
The Architecture of Happiness, ‏ 2006. מסה על חשיבותה של הארכיטקטורה בחייהם של בני האדם.
The Pleasures and Sorrows of Work, ‏ 2009. סקירה מצולמת של עשרה מקצועות ועבודות, כולל לוגיסטיקה, הנדסת טילים, ציור ושיווק עוגיות.
Religion for Atheists: A non-believer's guide to the uses of religion, ‏ 2012. מסה על טקסים ומנהגים דתיים שיש להם ערך פסיכולוגי וחברתי גם עבור מי שאינו מאמין.
The Course of Love. רומן, 2016.
הערות שוליים

↑  TED Talks, Alain De Botton: Atheism 2.0
↑  גבי לוין, למה אנחנו כל כך אומללים לנוכח הצלחתם של האחרים, באתר הארץ, 23 ביולי 2006
↑   אירי ריקין, מדריך המין של אלן דה בוטון, באתר הארץ, 12 ביוני 2013
| --- | --- |
בקרת זהויות :  NLI: 987007260356305171  PLWABN: 9810570838405606  BIBSYS: 90872453  BNE: XX945434  BnF: cb12384334q (data)  CANTIC: a10425299  CiNii: DA11041101  GND: 115650830  ICCU: LO1V145974  ISNI: 0000 0001 2148 5025  LCCN: n93046808  LNB: 000334243  NDL: 00674995  NKC: xx0029147  NLG: 184475  NLK: KAC200206909  NSK: 000153482  NTA: 11209760X  RERO: 02-A000047476  SELIBR: 48340  SUDOC: 032903898  ULAN: 500291385  VIAF: 115804284   WorldCat (עם VIAF): 115804284
מעכבי משאבות פרוטונים

מעכב משאבות פרוטונים, אומפרזול
מעכבי משאבות פרוטונים או מעכבי משאבות מימן (באנגלית: Proton pump inhibitors; PPI) הם קבוצה של תרופות שפעולתן העיקרית היא הפחתה ארוכת טווח של ייצור חומצת הקיבה (אנ'). קבוצת תרופות זו יעילה בעיכוב הפרשת חומצה, והיא לעיתים קרובות מחליפה קבוצת תרופות שקדמה לה אנטגוניסטים ל-H2. רוב התרופות בקבוצה זו הן נגזרות של בנזימידזול (Benzimidazole), על אף שקיימות גם תרופות שהן נגזרות של אימידזופירידין (Imidazopyridine) שלהן תכונות שונות במקצת.‏ תרופות אלו הן בין התרופות הנמכרות ביותר, ונחשבות בטוחות יחסית, אולם צריכת ריכוזים גבוהים או שימוש ארוך טווח במעכבי משאבות פרוטונים עלול להעלות את הסיכוי לשבירת עצם.
קיימים מעכבי משאבות פרוטונים רבים ביניהם אומפרזול, לנסופרזול, דקסלנסופרזול (Dexlansoprazole), אזומפרזול (Esomeprazole), פנטופרזול (Pantoprazole) ורבפרזול (Rabeprazole).
| מעכבי משאבות פרוטונים> שם גנרי בעברית | מעכבי משאבות פרוטונים> שם באנגלית | מעכבי משאבות פרוטונים> שמות מסחריים | מעכבי משאבות פרוטונים> שמות מסחריים | מעכבי משאבות פרוטונים> שמות מסחריים | מעכבי משאבות פרוטונים> שמות מסחריים | מעכבי משאבות פרוטונים> שמות מסחריים | מעכבי משאבות פרוטונים> שמות מסחריים | מעכבי משאבות פרוטונים> מינונים עיקריים במ"ג | מעכבי משאבות פרוטונים> מינונים עיקריים במ"ג | מעכבי משאבות פרוטונים> מינונים עיקריים במ"ג |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| אומפרזול | Omeprazole | אומפרדקס | Omepradex | אומפרה | Omepra |  |  | 10 | 20 | 40 |
| אסומפרזול | Esomeprazole | נקסיום | Nexium | אסופרים | Esoprim | סולזול | Solezol |  | 20 | 40 |
| פנטופרזול | Pantoprazole | קונטרולוק | Controloc | פנטואבניר | Pantoavenir | אולסרון | Ulceron |  | 20 | 40 |
| לנסופרזול | Lansoprazole | לנטון | Lanton | לנסו | Lanso |  |  | 15 | 30 |  |
| דקסלנסופרזול | Dexlansoprazole | דקסילנט | Dexilant |  |  |  |  |  | 30 | 60 |
| רבפרזול | Rabeprazole | אסיפקס | Aciphex | פריאט | Pariet |  |  | 10 | 20 |  |
התוויה

שימוש במעכבי משאבות פרוטונים עשוי להיעשות במסגרת טיפול בבעיות שונות ביניהן: דיספפסיה, כיב פפטי (אולקוס), רפלוקס קיבתי ושטי (צרבת), laryngopharyngeal reflux, תסמונת בארט, מניעת דלקת רפידת הקיבה, סינדרום זולינגר-אליסון, גסטרינומה ומצבים אחרים שבהם יש הפרשת יתר של חומצה.
יעילותו של הטיפול במעכבי משאבת מימן לא נבחן בכל אחד מהמקרים, על אף השימוש הנרחב שנעשה בהם במצבים אלו. כך למשל מעכבי משאבת מימן לא משנים את אורכה של תסמונת ברט. הבדיקה המקובלת להערכת הצלחת הטיפול במעכבי משאבת מימן בחולי רפלוקס קיבתי ושטי היא ניטור חומציות ושט. ה-FDA ממליץ על לא יותר מ-3 סדרות טיפול של 14 יום בשנה.
תופעות לוואי

באופן כללי נחשבים מעכבי משאבת מימן כתרופות בטוחות ותופעות לוואי בטווח הקצר הן נדירות למדי.[דרוש מקור] תופעות הלוואי השכיחות (עד 1 מ-10 מטופלים) הן כאב ראש, בחילה, שלשול, כאב בטן, עייפות, סחרחורת, פוליפים שפירים בקיבה. בשימוש ארוך טווח תופעת לוואי אפשרית היא חסר מגנזיום בדם.
תופעות לוואי נדירות כוללות פריחה, גירוד, עצירות, חרדה ודיכאון. מאחר שהגוף משתמש בחומצת הקיבה לפירוק B12 מהמזון, שימוש ארוך טווח במעכבי משאבת מימן עלול לגרום להפחתת הספיגה של הוויטמין ועלול להביא למצב של חסר בוויטמין B12. במקרים נדירים מאוד תופעות הלוואי של התרופות עשויות להיות דלקת של הרקמה האינטרסטיציאלית בכליות (interstitial nephritis), היפונתרמיה, היפוקלמיה, דלקת לבלב וסינדרום סטיבן-ג'ונסון.
נמצא כי הפחתת החומצה הקיבתית באמצעות אנטגוניסטים ל-H2 ומעכבי משאבות מימן קשורה לעלייה בתחלואה בדלקת ריאות. הסבר שהוצע לכך היה שהפחתת חומציות הקיבה מתבטאת בהפחתת ההגנה מאורגניזמים פתוגניים, ומסיבה זו הוצע לרשום תרופות אלו לחולים שיש להם סיכון גבוה לדלקת ריאות רק במנות קטנות ורק כשהן הכרחיות.
שימוש ארוך טווח במעכבי משאבות מימן נחקר פחות. במחקר שנעשה על 135,000 בני 50 או יותר, נמצא כי היה סיכוי גבוה פי 2.6 לשבירת ירך למטופלים שנטלו את התרופה במשך יותר משנה. אלו שנטלו את התרופה במנות מופחתות במשך שנה עד 4 שנים היו עם סיכון של פי 1.2 עד 1.6 לשבירת הירך. הסיכוי לשבר עולה עם משך הטיפול בתרופה. תאוריות באשר לסיכוי המוגבר הן שהפחתת החומצה בקיבה מפחיתה את כמות הסידן שנספג בקיבה או שמעכבי משאבות מימן פוגעים בהרס ובבנייה מחדש של עצמות על ידי פגיעה באוסטאוקלסטים.
מחקר שבוצע בקרב מקבלי טיפול ארוך טווח עבור קיבה נגועה בחיידקי הליקובקטר פילורי מצא קשר לפיתוח סרטן הקיבה אצל משתמשי תרופות מקבוצת PPI לעומת משתמשי תרופות מקבוצת H2. לפיכך נטען לסיכון גבוה בנטילת תרופות אלו, המשמשות גם כטיפול מקובל נגד צרבת. בשנה בה פורסם המחקר, 2017, טען משרד הבריאות הבריטי כי הסיכון נמוך וכי יש לקחת את תוצאות המחקר בפרופורציה הנכונה. ב-2022 פורסם מחקר דומה, שמצא עליה בסיכון מוחלט לסרטן קיבה של כ-1 לכל 1200 איש שטופלו לאורך 10 שנים ב-PPI.
מנגנון פעולה

מעכבי משאבות פרוטונים פועלים כמעכבים בלתי הפיכים למערכת אנזימי משאבת מימן-אשלגן (H+/K+ ATPase או משאבות פרוטונים) של תאי הדופן בקיבה. משאבות הפרוטונים הם השלב הסופי בהפרשת החומצה הקיבתית, והם אחראיים באופן ישיר להפרשת יוני H+. יכולתם להשפיע על שלב הסופי של ייצור החומצה, כמו גם טבעו הבלתי הפיך של העיכוב (הכוונה היא לאנזים הבודד, ההשפעה על מערכת העיכול כולה היא הפיכה), הופכים את מעכבי משאבות הפרוטונים למשפחת תרופות יעילות בהרבה מאנטגוניסטים ל-H2 והם מסוגלים להפחית את הפרשת החומצה הקיבתית בעד 99%.
הפחתת החומצה בקיבה מסייעת לריפוי כיבים בתריסריון, ומפחית את הסבל מצרבת ומהפרעות בעיכול, אשר יכולים להחמיר עם החומצה בקיבה. עם זאת מצב של מעט חומצה בקיבה נקרא גם היפוכלורידריה, ובו אין או שיש כמות מועטה של חומצת מימן כלורי, החיונית לפירוק חלבונים ולספיגת חומרים מזינים, במיוחד של ויטמין B12 וסידן.
מעכבי משאבות פרוטונים ניתנים כשהם בצורתם הבלתי פעילה הליפופילית. הם חוצים את קרום התא אל חלקים בתוך התא שבהם יש סביבה חומצית. בסביבה החומצית הם מקבלים פרוטונים, והופכים לצורתם הפעילה, הנקשרת קוולנטית ובאופן בלתי הפיך למשאבות הפרוטונים הקיבתיות, וגורמים בכך להשבתתן.
היסטוריה

בשנת 1975 התגלה על ידי מחלקת Hässle בחברת התרופות Astra בגטבורג בשוודיה כי טימופרזול מעכב הפרשת חומצה ללא תלות בסוג הגירוי, בין אם תוך תאי או חוץ תאי. מחקרים שנעשו על טימופרזול גילו הגדלה של בלוטת התריס עקב עיכוב של קליטת יוד כמו גם ניוון של התימוס. חיפוש בספרות העלה כי ישנן התמרות של מקרפטו-בנזימידזול שלהן אין השפעה על קליטת יוד והכנסת כמה מתמירים כאלו לטימופרזול הביאו לתרכובת ללא השפעות טוקסיות, ומבלי לפגוע בהשפעות החיוביות של הפחתת הפרשת חומצה. אומפרזול, נגזרת של טימופרזול, התגלה ב-1979, והיה לראשון בסדרה של תרופות השולטות על הפרשת חומצה בקיבה, מעכבי משאבות פרוטונים.
ב-1980 נכנסה התרופה לשימוש מוגבל כתרופה חדשה (Investigational New Drug), וב-1982 נכנסה התרופה לשלב השלישי בניסוי הקליני. גישה חדשה לטיפול במחלות הקשורות לחומצה נכנסה לשימוש, ואומפרזול הוכיחה תוך זמן קצר עדיפות קלינית על פני אנטגוניסטים לקולטני H2. ב-1988 החל שיווק של אומפרזול בשם לוסק (Losec®) באירופה וב-1990 בארצות הברית בשם פרילוסק (Prilosec®). ב-1996 הייתה לוסק לאחת התרופות הנמכרות בעולם, וב-2004 למעלה מ-800 מיליון איש טופלו בתרופה ברחבי העולם. במהלך שנות השמונים כ-40 חברות תרופות אחרות נכנסו לתחום התרופות המבוססות של עיכוב משאבות פרוטונים, אולם רק מעטות זכו להצלחה מסחרית: טקדה עם לנסופרזול, Byk Gulden עם פנטופרזול, וחברת התרופות Eisai עם רבפרזול - כולן תרופות אנלוגיות לאומפרזול.
הערות שוליים

↑  Sachs G, Shin JM, Howden CW (2006). "Review Article: The clinical pharmacology of proton pump inhibitors". Ailment. Pharmacol. Ther. 23 (2): 2–8. doi:10.1111/j.1365-2036.2006.02943.x.{{cite journal}}:  תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)
1 2  "Possible Increased Risk of Bone Fractures With Certain Antacid Drugs". U S Food and Drug Administration. 25 במאי 2010. נבדק ב-26 במאי 2010. {{cite web}}:  (עזרה)
↑  תרופות מסוג מעכבי משאבת מימן וחסמי H2 קשורות לסיכון לשבר בעצם הירך (מתוך כנס של Digestive Disease Week), באתר e-med
↑  Cooper BT, Chapman W, Neumann CS, Gearty JC (2006). "Continuous treatment of Barrett's oesophagus patients with proton pump inhibitors up to 13 years: observations on regression and cancer incidence". Aliment. Pharmacol. Ther. 23 (6): 727–33. doi:10.1111/j.1365-2036.2006.02825.x. PMID 16556174.{{cite journal}}:  תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)
↑  מאגר התרופות - נקסיום, באתר israeldrugs.health.gov.il
↑  Proton Pump Inhibitor drugs (PPIs): Drug Safety Communication - Low Magnesium Levels Can Be Associated With Long-Term Use, באתר ה-FDA
↑  Long-term management of patients taking proton pump inhibitors
↑  Laheij RJF, Sturkenboom MCJM, Hassing R-J, Dieleman J, Stricker BHC, Jansen JBMJ. Risk of community-acquired pneumonia and use of gastric acid-suppressive drugs. JAMA 2004;292(16): 1955-60. PMID 15507580
↑  Yang, YX; Lewis JD; Epstein S; Metz DC (27 דצמ' 2006). "Long-term proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture". Journal of the American Medical Association. 296 (24): 2947–53. doi:10.1001/jama.296.24.2947. PMID 17190895. {{cite journal}}:  (עזרה)
↑  Ka Shing Cheung, Esther W. Chan, Angel Y. S. Wong, Lijia Chen, Long-term proton pump inhibitors and risk of gastric cancer development after treatment for Helicobacter pylori: a population-based study, Gut, 2017-09-18, עמ' gutjnl–2017–314605 doi: 10.1136/gutjnl-2017-314605
↑  (NHS Choices: Behind the Headlines - Acid reflux drugs linked to increased stomach cancer risk בארכיון Wayback Machine (אורכב 07.11.2017))
↑  Devin Abrahami, Emily Gibson McDonald, Mireille E. Schnitzer, Alan N. Barkun, Samy Suissa, Laurent Azoulay, Proton pump inhibitors and risk of gastric cancer: population-based cohort study, Gut 71, 2022-01, עמ' 16–24 doi: 10.1136/gutjnl-2021-325097 (באנגלית)
↑  Lars Olbe, Proton pump inhibitors, Birkhäuser 1999. p. 41 ISBN 3764358971
↑  Sachs G, Shin JM, Vagin O, Lambrecht N, Yakubov I, Munson K. (July 2007), The Gastric H,K ATPase as a Drug Target, Journal of Clinical Gastroenterology
המבנה הכימי של טימופרזול
Adenoviridae

| Adenoviridae |
| --- | --- |
 צמד נגיפי אדנו מבעד למיקרוסקופ אלקטרוני סורק
מיון מדעי
ממלכה:: Bamfordvirae
מערכה:: Preplasmiviricota
קבוצה:: קבוצה I (נגיפי dsDNA)
מחלקה:: Tectiliviricetes
סדרה:: Rowavirales
משפחה:: Adenoviridae
סוגים
 Atadenovirus  Aviadenovirus  Ichtadenovirus  Mastadenovirus  Siadenovirus
שם מדעי
 Adenoviridae

Adenoviridae (בעברית: נגיפי אדנו) היא משפחה של נגיפי DNA דו-גדילי, חסרי מעטפת ("ערומים"), בגודל של 90–120 ננומטר, המכילים קפסיד איקוסהדרלי, בעלי תפוצה עולמית.
משפחת ה-Adenoviridae מורכבת מחמישה סוגים של הנגיף, להם פונדקאים רבים בעולם החי:
Atadenovirus (עופות, זוחלים ויונקים),
Aviadenovirus (עופות),
Ichtadenovirus (דגים),
Siadenovirus (דו-חיים ועופות),
Mastadenovirus (יונקים).
הסוג Mastadenovirus, אשר גורם למחלות כמעט רק בבני האדם, מכיל 57 זנים. וירוסים אלה גורמים למגוון רחב של מחלות, החל מהצטננויות קלות בדרכי הנשימה וכלה במחלות ויראליות מסכנות חיים כמו דלקת ריאות, וזיהומים ויראליים בעיניים ובמערכת העיכול בילדים ובמבוגרים כאחד.
משפחת ה-Adenoviridae התגלתה לראשונה בשנת 1953, כאשר החוקרים הבחינו בניוון של תרבית אדנואידית (מרקמת שקד האף), ולא יכלו לייחס זאת לשום פתוגן ידוע, ומכאן מקור שמה.
הדמיית מחשב של מבנה הקפסיד של נגיף אדנו
מבנה

נגיפי משפחת ה-Adenoviridae, הם נגיפים חסרי מעטפת נגיפית ("ערומים"), בגודל של 90–120 ננומטר, המכילים קפסיד איקוסהידרלי. נגיפי המשפחה מכילים גנום DNA דו-גדילי בעל 35–36 אלף בסיסים, פרט לנגיפים מהסוג Atadenovirus בעלי 30 אלף בסיסים. DNA זה מקודד לכ-20 עד 40 חלבונים שונים (מספר החלבונים משתנה בהתאם לסוג הנגיף). הגנום ארוז, יחד עם מספר חלבוני ליבה, בתוך מעטפת חלבונית קשיחה, הקרויה קפסיד. צורתו של הקפסיד היא איקוסהידרלי, והוא מורכב מ-252 תת-יחידות:
240 חלבונים מסוג Hexon (קרוי גם חלבון II).
12 חלבונים מסוג Penton (קרוי גם חלבון III).
לכל Penton צמוד, בעודו פונה כלפי חוץ, חלבון מסוג Fiber (קרוי גם חלבון IV), המשמש את הנגיפים להכרת רצפטורים ספציפיים על גבי התאים, שאליהם הם חודרים. נוכחות חלבוני ה-Fiber מקנים לווירוסים במשפחה צורה של מעין לווין.
חלבונים מבניים נוספים, המהווים חלק מתוך הקפסיד הוויראלי הם: חלבון VI וחלבון VIII (קרואים גם Hexon associated proteins) המצויים בחלקו הפנימי של הקפסיד, חלבון IIIa (קרוי גם Penton associated protein) החוצה את הקפסיד וחלבון IX, המצוי בחלקו החיצוני של הקפסיד.
לחלבוני הליבה של הנגיפים תפקידים בשמירת התקינות והשלמות של המטען הגנטי:
חלבון V, חלבון VII‏ וחלבון X (הקרוי גם Mu) - חלבונים דמויי היסטונים (Histone-like proteins), אשר תפקידם העיקרי הוא לעטוף את הגנום הנגיפי ולשמור עליו בפני נזקים פיזיים וכן בפני מנגנונים אנטי-ויראליים בתוך התא, אשר מסוגלים לגרום לפירוק ה-DNA הנגיפי ו/או לאיחוי ה-DNA הנגיפי למולקולת DNA אחת ארוכה, המורכבת ממספר רב של יחידות DNA נגיפיות זהות, בשם קונקטמר (Concatemer).
חלבון טרמינלי (Terminal protein, בקיצור: TP) - חלבון שנמצא בשני קצוות הגנום, על גבי גדיל 5'. מטרתו היא לגייס את האנזים הנגיפי DNA פולימראז לאחר תחילת שכפול ה-DNA.
הדבקה ומחזור התרבות

מחזור החיים של הנגיפים במשפחה מחולק לשלושה שלבים, בדומה למרבית הנגיפים הידועים: שלב מוקדם, שלב ביניים ושלב מאוחר. השלב המוקדם מתאפיין באינטראקציה של הווירוס עם הרצפטור על פני ממברנת התא, בחדירה, בשעתוק ובתרגום של הגנים הוויראליים המוקדמים. שלב הביניים מתאפיין בשכפול הגנום הוויראלי ואילו השלב המאוחר מתאפיין בשעתוק וסינתזה של חלבונים מבניים, אריזת ויריונים, הרג התא המאכסן ושחרור הווירוסים החדשים אל מחוץ לתא המאכסן.
להלן תיאור מחזור ההדבקה וההתרבות בנגיפי Adenoviridae המדביקים חולייתנים ממחלקת היונקים.
הדבקה ומחזור התרבות > שלב מוקדם > חדירה לתא המאכסן והמעבר לגרעין

לאחר היצמדות נגיפי האדנו אל תאי האפיתל של מערכת הנשימה, באמצעות אינטראקציה של חלבוני ה-Fiber הנגיפיים עם חלבונים טראנסממברנליים מסוג CAR‏ ‏(Coxsackievirus and adenovirus receptor), להם תפקיד חשוב בהצמדת תאים אחד לשני (Adhesion), או עם רצפטורים מסוג: CD86 ,CD80 ,CD46 (רק נגיפים מסוג Human adenovirus B), מתרחשת אינטראקציה משנית של חלבוני ה-Penton עם הקו-רצפטורים התאיים מסוג אינטגרין, בעלי שרשרות אלפא ובטא מסוג αVβ3 או αVβ5. אינטראקציה משנית זו מאפשרת למעשה את חדירת הנגיפים אל תוך התא בתהליך של אנדוציטוזה, המושרית על ידי חלבוני קלתרין. בשלב הבא, כתוצאה מהסביבה החומצית השוררת בתוך האנדוזום, עוברים הנגיפים שלב של השלת הקפסיד (Uncoating) וכך חושפים את תכולתם בציטוזול. חלבוני הליבה, אשר עוטפים את הגנום הנגיפי מכילים רצפים ייחודיים, המזוהים על ידי מנגנוני שינוע בתא, כרצפים המייעדים את החלבון להיכנס לתוך הגרעין. מנגנוני השינוע הללו, המתבססים על פעילות מיקרוטובולים וחלבוני עזר מוטוריים, דוגמת דינאינים, מחדירים את ה-DNA לתוך הגרעין דרך נקבוביות בקרומית הגרעין, כעבור שעתיים מרגע ההדבקה.
הדבקה ומחזור התרבות > שלב מוקדם > דיכוי המנגנון האנטי-ויראלי בתא

מקטעי ה-VAI-RNA, שגודלם כ-155 בסיסים, אינם מקודדים לשום חלבון ויראלי ועיקר תפקידם הוא לבקר את תהליך השחבור החליפי ותרגום של גנים מוקדמים ומאוחרים וכן לדכא את המנגנון האנטי-ויראלי, שנועד להוריד למינימום את תהליך התרגום של החלבונים בריבוזומים, כמו גם להשרות תגובה אנטי-ויראלית מערכתית של הפרשת ציטוקינים פרו-דלקתיים, דוגמת אינטרפרון. ‏אותו המנגנון האנטי-ויראלי מושתת על האנזים המזרחן Protein kinase R ‏(PKR), אשר מצוי בתאים במצב של מונומר בלתי פעיל. חשיפתו למקטעי RNA דו-גדילי, הנוצרים על פי רוב בעת שכפול הגנום של נגיפי RNA וכן בעת שעתוק גנים נגיפיים (במהלך מחזור ההתרבות של אדנו וירוסים עוברים במקביל חמשת הגנים המוקדמים שעתוק. כיוון שעתוקם שונה בעקבות העובדה כי הם נמצאים על גדילי DNA מנוגדים ולכן באופן רגעי נוצרים מקטעי RNA דו-גדילי המזוהים על ידי חלבון ה-PKR) גורמת לו לעבור הומודימריזציה ואקטיבציה בצורת זרחון עצמי. PKR פעיל מזרחן את פקטור תחילת התרגום eIF2, אשר מתווך את הקישור של tRNA הקשור לחומצת אמינו מתיונין (המסמן את תחילת החלבון) לריבוזום. דבר זה גורם לעצירת תרגום החלבונים בתא.
הדבקה ומחזור התרבות > שלב ביניים

לאחר הסינתזה של חלבוני ה-E2B מתחיל שלב שכפול הגנום. השכפול מתבצע בשיטת ה-Strand displacement‏, כדי לשכפל את שני הגדילים בו זמנית ללא השימוש במקטעי אוקזקי (ראו תרשים מצורף). התהליך מתחיל בניתוק 6 קשרי מימן בקצוות ה-5' של הדו-גדיל ובגיוס קומפלקס חלבוני שכפול, המורכב מחלבונים תאיים ונגיפיים, לאתר התחלת השכפול על ידי חלבון הליבה TP. קומפלקס זה מורכב מהחלבונים הבאים: E2B DNA polymerase, ‏Preterminal protein‏ (pTP)‏, Nuclear factor 1‏ (NF-1) ו-Octamer transcription factor 1‏ (Oct-1). אתר תחילת השכפול של הנגיף מכיל רצף של נוקלאוטידי CATCAT בקצוות ה-5' ורצף של נוקלאוטידי GTAGTA בקצוות ה-3'. מיד עם גיוס הקומפלקס החלבוני לאתר תחילת השכפול, מחבר E2B DNA polymerase נוקלאוטיד מסוג ציטידין מונופוספט (dCMP) לחלבון ה-pTP. בשלב זה מתמקם pTP על גבי קצה 3' של ה-DNA הנגיפי, כך שנוקלאוטיד ה-dCMP יוצר קשר מימן עם הגואנין בגדיל הנגדי (1). נוכחות pTP יחד עם dCMP מהווה תחל ל-E2B DNA polymerase, אשר מתחיל לסנתז גדיל חדש מקצה 5' לקצה 3'. במקביל, לגדיל השני נצמדים חלבוני E2A, על מנת להגן עליו בפני אנזימים תאיים שמטרתם לפרק DNA חד-גדילי (2). בתום שכפול גדיל חדש אחד, מתעקל הגדיל השני (זה אשר מצופה בחלבוני E2A) לצורת בועה. צורה זו מתאפשרת הודות ליצירת קשרי מימן בין רצפי ה-CATCAT בקצה 5' לבין רצפי ה-GTAGTA בקצה 3' (3). בתום יצירת קשרי המימן הללו, מגויס קומפלקס חלבוני השכפול פעם נוספת, דבר אשר מוביל לסנתזת הגדיל השני מקצה 5' ל-3', בדומה לגדיל הראשון, ללא שימוש במקטעי אוקזקי (4).
תהליך השכפול הנ"ל אינו מניב DNA נגיפי מוגמר, שכן בגמר השכפול חלק ניכר מהגנום הנגיפי מכיל את החלבון pTP בקצה ה-5' של ה-DNA‏ (5). על מנת שה-DNA הנגיפי יהפוך למוגמר, על חלבוני ה-pTP לעבור חיתוך באמצעות הפרוטאז הנגיפי L3 protease‏. חיתוך זה מניב את חלבוני ה-TP‏‏ (6). אולם היות ש-L3 protease מתבטא כחלק מהחלבונים הויראליים המאוחרים, פירוש הדבר הוא שה-DNA הנגיפי עובר "הבשלה" סופית רק בשלב המאוחר של ההדבקה.
שלב זה מתרחש 4-6 שעות לאחר ההדבקה ומוביל לסינתזה של כ-100,000 עותקי DNA אדנו ויראלי חדשים בתא.
הדבקה ומחזור התרבות > שלב מאוחר

השלב המאוחר מתחיל כ-20 שעות לאחר ההדבקה ומתאפיין בעיקר בסינתזת חלבונים מבניים (חלבוני קפסיד), לתוכם ייארז הגנום הנגיפי. מאפיין נוסף של השלב המאוחר הוא "הבשלת" הגנום הנגיפי בעקבות סינתזת החלבון L3 protease. מקור כל החלבונים המאוחרים (למעלה מ-40) הוא בגן יחיד, בעל פרומוטר בודד, אשר עובר שחבור חליפי.
שלב זה מתאפיין בהמשך בקרה ויראלית צמודה אחר תהליך התרגום בריבוזומים. בעקבות ביטוי החלבונים המוקדמים E4orf3 ו-E4orf6/E1b55kDa חלה סינתזה יעילה של החלבון הנגיפי המאוחר L4 100kDa. חלבון זה גורם לירידה משמעותית בתרגום mRNA תאי בריבוזומים, בעקבות היעדר זרחון פקטור תחילת התרגום eIF4F‏. פקטור זה מורכב מקומפלקס של חלבונים: eIF4A - אנזים הליקאז, eI4B - חלבון קופקטור ל-eI4A, ‏eI4E - חלבון מזהה קצה 5' של ה-mRNA ‏(Cap-binding protein) ו-eI4G - חלבון פיגום המזהה את קצה 3' של ה-mRNA (זנב רב-אדנול). החלבון הוויראלי L4 100kDa מנתק את האנזים המזרחן MNK-1 מפקטור eI4F ובכך מונע את זרחון eI4E‏. היעדר זרחון eI4E גורם כאמור לירידה בתרגום ה-mRNA התאי, שכן על מנת שהתרגום יתרחש על החלבון eI4E להיות מזורחן (ולזהות את ה-"CAP" של ה-mRNA). בהקשר זה חשוב לציין כי גם ה-mRNA הנגיפי מכיל "CAP" בקצה 5', אולם תהליך תרגומו אינו נפגע כתוצאה מהיעדר הזרחון של eI4E. הסיבה לכך היא שימוש במנגנון הוויראלי Ribosome shunting, אשר מאלץ את הריבוזומים בתא לפסוח על ה-"CAP" של ה-mRNA הנגיפי, כלומר להתחיל את התרגום באופן מיידי.
בתום השלב המאוחר נארזים הוויריונים הבוגרים לתוך הקפסיד בגרעין התא, עד אשר מגיעים למסה קריטית, דבר הגורם לפיצוץ ממברנת הגרעין ומאוחר יותר לממברנת התא ולשחרור הנגיפים הבוגרים מהתא המאכסן. על פי רוב, מסנתזים נגיפי Adenoviridae כמות גדולה של חלבוני מבנה ביחס לגנומים הויראליים המשוכפלים. עודף של חלבוני מבנה מצטברים בגרעין התא ויוצרים את גופיפי ההסגר (Inclusion bodies), כחלק מהאפקט הציטופתי המושרה על ידי הנגיף בתרבית תאים.
פתוגנזה > מחלות בבני האדם

משפחת ה-Adenoviridae מכילה 5 סוגים של נגיפים, המסוגלים לחולל מגוון רחב של מחלות בקרב בעלי החיים. להלן המחלות להן גורמים זני ה-Mastadenovirus, המדביקים בני אדם:
דלקות בדרכי הנשימה (דלקת לוע, דלקת גרון, דלקת סימפונונות, דלקת ריאות) - זנים: 1-7, 14, 21 (זנים 1-2, 4-5 ו-7 הם המחוללים השכיחים ביותר).
דלקת לחמית העין - זנים: 1-4, 6-8, 11, 14, 19, 37 (זנים 3-4, 8 ו-37 הם המחוללים השכיחים ביותר).
דלקת בדרכי העיכול - זנים: 31, 40-41, 43-47, 52 (זנים 40 ו-41 הם המחוללים השכיחים ביותר).
דלקת בדרכי השתן (דלקת שלפוחית השתן ודלקת השופכה) והמין (דלקת צוואר הרחם) - זנים: 2, 8, 11, 21, 19, 37 (זנים 11 ו-37 הם המחוללים השכיחים ביותר בהתאמה).
דלקת קרום המוח ואנצפליטיס - זנים: 7, 12, 32.
הפטיטיס - זנים: 1-2, 5 (היארעות המחלה נדירה, מתרחשת בעיקר בקרב מושתלי כבד).
השמנה - במחקר שבוצע בשנת 2005 נטען לראשונה כי נצפה קשר ישיר בין נוכחות נוגדנים ספציפיים כנגד זן 36 לבין השמנה (ב-30% מאנשים הסובלים מהשמנת יתר נמצאו נוגדנים כנגד זן 36), אולם באופן פרדוקסלי נצפתה ירידה ברמת הטריגליצרידים והכולסטרול באותם האנשים. חיזוק נוסף למעורבותו של זן 36 בהשמנה התקבל על סמך מספר מחקרים בהם בוצעה הדבקה מכוונת של חולדות, עכברים, תרנגולות, וקופים בזן 36. הדבקה זו הובילה לעליה משמעותית בהשמנת המינים הנ"ל. מנגנון ההשמנה, בו משתתף הנגיף, טרם הובן סופית, אולם ככל הנראה לחלבון המוקדם E4orf1 תפקיד מרכזי בתהליך.
פתוגנזה > מחלות בכלביים

להלן המחלות להן גורמים זני ה-Mastadenovirus בכלביים:
הפטיטיס - דלקת כבד זיהומית המלווה באנצפלופתיה כבדית, צהבת, חום גבוה, שיעול, בטן נוקשה ואיבוד תיאבון. מחלה זו נגרמת כתוצאה מהדבקות ב-Canine adenovirus type 1 ועלולה לעיתים לגרום למות החיה.
דלקת בקרנית העין (Canine adenovirus type 1).
דלקת כלי דם (Canine adenovirus type 1).
שעלת המכלאות - דלקת בדרכי נשימה העליונות, הנגרמת, בין היתר, כתוצאה מהדבקות ב-Canine adenovirus type 2‏.