היסטוריה של ספרד החדשה
סוף מלכות המשנה (1806–1821)

ההסכם השלישי של סן אילדפונסו העביר לצרפת את השטח העצום שנפוליאון מכר לאחר מכן לארצות הברית ב-1803, הידוע בשם רכישת לואיזיאנה. ארצות הברית השיגה את פלורידה הספרדית ב-1819 בהסכם אדמס-אוניס. אמנה זו גם הגדירה גבול צפוני לספרד החדשה, בקו רוחב 42° צפון (כיום הגבול הצפוני של מדינות ארצות הברית קליפורניה, נבדה ויוטה).
בהכרזת העצמאות של האימפריה המקסיקנית של 1821, הן מקסיקו והן מרכז אמריקה הכריזו על עצמאותן לאחר שלוש מאות שנים של שלטון ספרדי והקימו את האימפריה המקסיקנית הראשונה, אם כי מרכז אמריקה דחתה במהירות את האיחוד. לאחר זעקת דולורס של הכומר מיגל אידלגו אי קוסטיה משנת 1810 (קריאה לעצמאות), צבא המורדים החל במלחמה של אחת עשרה שנים. בתחילה, מעמד הקריאולים נלחם נגד המורדים. בשנת 1820, הפיכה צבאית בספרד אילצה את פרננדו השביעי לקבל את סמכותה של החוקה הספרדית הליברלית. רוח הרפאים של הליברליזם שעלול לערער את הסמכות והאוטונומיה של הכנסייה הקתולית גרמה להיררכיית הכנסייה בספרד החדשה לראות את העצמאות באור אחר. במדינה עצמאית, הכנסייה ציפתה לשמור על כוחה. קצין הצבא המלכותי אגוסטין דה איטורבידה הציע להתאחד עם המורדים איתם נלחם, וזכה בברית של ויסנטה גררו, מנהיג המורדים באזור הנושא כעת את שמו, אזור שהיה מאוכלס במהגרים מאפריקה והפיליפינים, מכריע ביניהם היה הגנרל הפיליפיני-מקסיקני איזידורו מונטס דה אוקה שהרשים את קריולו המלכותי איטובידה לשלב כוחות עם ויסנטה גררו על ידי איזידורו מונטס דה אוקה, כשהביס כוחות מלכותיים גדולים פי שלושה משלו, בשם מנהיגו, ויסנטה גררו. הממשלה המלכותית התמוטטה בספרד החדשה וצבא שלושת הערבויות צעד בניצחון לתוך מקסיקו סיטי ב-1821.
האימפריה המקסיקנית החדשה הציעה את הכתר לפרננדו השביעי או לבן משפחת המלוכה הספרדית שהוא ימנה. לאחר סירובה של המלוכה הספרדית להכיר בעצמאותה של מקסיקו, ה-ejército Trigarante (צבא שלושת הערבויות), בראשות אגוסטין דה איטורבידה וויסנטה גררו, ניתקו את כל הקשרים הפוליטיים והכלכליים עם ספרד והכתירו את איטורבידה כקיסר מקסיקו. מדינות מרכז אמריקה הייתה במקור חלק מהאימפריה המקסיקנית; אבל הן התנתקו בשלום ב-1823, והקימו את המחוזות המאוחדים של מרכז אמריקה תחת החוקה של 1824.
זה הותיר רק את קובה ופוארטו ריקו באיי הודו המערבית הספרדיים, ואת הפיליפינים באיי הודו המזרחית הספרדיים כחלק מהאימפריה הספרדית; עד שאבדו לארצות הברית במלחמת ארצות הברית–ספרד (1898). לפני המלחמה הספרדית-אמריקאית, היה לפיליפינים מרד כמעט מוצלח נגד ספרד תחת המרד של אנדרס נובאלס שנתמכו על ידי קריאולים ולטינו-אמריקאים פיליפינים, בעיקר על ידי הקצינים הלטינים לשעבר "אמריקנו", שהורכבו בעיקר ממקסיקנים לצד מעט קריאולים ומסטיסים מהמדינות העצמאיות כעת: קולומביה, ונצואלה, פרו, צ'ילה, ארגנטינה וקוסטה ריקה. לאחר מכן, ספרד, על מנת להבטיח ציות לאימפריה, ניתקה את הפיליפינים מבעלי בריתה הלטינים-אמריקאים והכניסה לצבא הספרדי של המושבה, ספרדים מהיבשת, מה שדחף והכעיס את החיילים מאמריקה הלטינית והפיליפינים שהיו בפיליפינים.
המורשת של מקסיקו בתקופה הקולוניאלית היא משמעותית בתחומים רבים. מקסיקו הייתה המקום של בית הדפוס הראשון (1539), האוניברסיטה הראשונה (1551), הפארק הציבורי הראשון (1592), והספרייה הציבורית הראשונה (1640) ביבשת אמריקה, בין מוסדות אחרים. אמנים חשובים מהתקופה הקולוניאלית, כוללים את הסופרים חואן רואיז דה אלרקון, קרלוס דה סיגואנזה אי גונגורה, וסור חואנה אינס דה לה קרוס, הציירים קריסטובל דה וילפנדו ומיגל קבררה והאדריכל מנואל טולסה. האקדמיה של סן קרלוס (1781) הייתה בית הספר והמוזיאון הגדול הראשון לאמנות ביבשת אמריקה.
המדען הגרמני אלכסנדר פון הומבולדט בילה שנה במקסיקו, ומצא את הקהילה המדעית בבירה פעילה ומלומדת. הוא פגש את המדען המקסיקני אנדרס מנואל דל ריו פרננדס, שגילה את היסוד ונדיום בשנת 1801. מאפיינים תרבותיים מקסיקנים רבים, כולל טקילה, שזוקקה לראשונה במאה ה-16, צ'רריה (המאה ה-17), מריאצ'י (המאה ה-18) ומטבח מקסיקני, שילוב של מטבח אמריקאי ואירופאי (במיוחד ספרדי), התעוררו במהלך התקופה הקולוניאלית.