הכיבוש הספרדי של האימפריה האצטקית
האצטקים תחת שלטון ספרד

מועצת הודו הוקמה בשנת 1524 והאאודינסיה הראשונה בשנת 1527. בשנת 1535, קרא קרל החמישי, קיסר האימפריה הרומית הקדושה (שהיה ידוע בשם קרלוס הראשון, מלך ספרד), מינה את האציל הספרדי דון אנטוניו דה מנדוסה למשנה למלך הראשון של ספרד החדשה. מנדוסה היה נאמן לחלוטין לכתר הספרדי, בניגוד לכובש מקסיקו הרנאן קורטס, שהוכיח שהוא בעל גישה עצמאית והתריס נגד פקודות רשמיות כאשר ביטל את סמכותו של המושל ולסקז בקובה. השם "ספרד החדשה" הוצע על ידי קורטס ואחר כך אושר רשמית על ידי מנדוסה.
האימפריה האצטקית חדלה מלהתקיים עם הכיבוש הסופי של טנוצ'טיטלאן הספרדי באוגוסט 1521. האימפריה הורכבה ממדינות עיר נפרדות אשר התחברו או נכבשו על ידי מקסיקת טנוצ'טיטלאן, והעניקו מחווה למקסיקה תוך שמירה על מבני השלטון הפנימיים שלהן. הפוליטיקות הללו עברו כעת תחת שלטון ספרד, ושמרו גם על המבנים הפנימיים של האליטות השליטות ופשוטי העם המשלמים מס, כמו גם החזקת קרקעות ומבנים כלכליים אחרים ללא פגע במידה רבה. שתי יצירות מפתח מאת ההיסטוריון צ'ארלס גיבסון, טלקסקלה במאה השש עשרה (1952) [94] והמונוגרפיה שלו The Aztecs Under Spanish Rule: A History of the Indians of the Valley of Mexico, 1519–1810 (1964) [95] היו מרכזיות בעיצוב מחדש של ההיסטוריוגרפיה של הילידים וקהילותיהם מהכיבוש הספרדי ועד לעידן העצמאות של מקסיקו ב-1810.
חוקרים שהיו חלק מענף של ההיסטוריה האתנו-אמריקאית, שנקראה לאחרונה "הפילולוגיה החדשה", הצליחו, תוך שימוש בטקסטים ילידיים בשפות הילידים, לבחון בפירוט רב כיצד חיו הילידים בעידן השלטון הקולוניאלי הספרדי. יצירה מרכזית המשתמשת בטקסטים ילידיים מהתקופה הקולוניאלית כמקורה העיקרית היא ה-Nahuas After the Conquest של ג'יימס לוקהרט: Postconquest Central Mexican History and Philology. המפתח להבנה עד כמה אפשרית המשכיות ניכרת של מבנים ילידים לפני הכיבוש היה הניצול הקולוניאלי הספרדי של האצולה הילידית. בעידן הקולוניאלי, האצולה הילידית הוכרה במידה רבה כאצילים על ידי המשטר הקולוניאלי הספרדי, עם זכויות היתר הכוללות את התואר האציל הספרדי דון לאצילים ודונה לנשים אצילות. עד היום מחזיקה בתואר דוכס מוקטסומה משפחת אצולה ספרדית. כמה מבני האצולה הילידית למדו ספרדית. נזירים ספרדים לימדו שבטים ילידים לכתוב את שפותיהם באותיות לטיניות, מה שהפך עד מהרה למסורת שמנציחה את עצמה ברמה המקומית. כתביהם ששרדו הם חיוניים בידע שלנו על Nahuas בעידן הקולוניאלי.
הנזירים היחפנים הראשונים במרכז מקסיקו, במיוחד הפרנציסקנים והדומיניקנים למדו את השפה הילידית של נאוואטל, כדי לבשר לעם הילידים בשפת האם שלהם. משכילים מוקדמים יצרו טקסטים על מנת להעביר את פרויקט ההתנצרות. חשובים במיוחד היו המילון הספרדי-נאוואטל משנת 1571 שחיבר על ידי הפרנציסקני פריי אלונסו דה מולינה, ומדריך הווידוי הדו-לשוני שלו משנת 1569 לכמרים. פרויקט מרכזי של הפרנציסקנים במקסיקו היה איסוף ידע על אמונות ותרבויות דתיות של נאואה שעליו פיקח הנזיר ברנרדינו דה סאגון באמצעות מודיעים ילידים, שהביא למספר טקסטים חשובים והגיע לשיאו בטקסט בן 12 כרכים, The General History of the Things of New Spain שפורסם באנגלית בשם Florentine Codex. הכתר הספרדי באמצעות מועצת איי הודו והמסדר הפרנציסקני בסוף המאה ה-16 הפך עוין יותר ויותר ליצירות בשפות הילידים שנכתבו על ידי כמרים ואנשי דת, מחשש שהן כופרות ומכשילות את ההמרה האמיתית של האינדיאנים.
כדי לתגמל ספרדים שהשתתפו בכיבוש מה שהיא כיום מקסיקו העכשווית, הכתר הספרדי אישר מענקים של עבודה ילידית, במיוחד הקצאת קהילות ילידים שלמות לעבודה באמצעות מערכת ה-Encomienda. הילידים לא היו עבדים תחת השיטה הזו, חפצים שנרכשו ונמכרו או נלקחו מקהילתם, אבל המערכת עדיין הייתה של עבודת כפייה. לתושבים הילידים של מרכז מקסיקו היו שיטות מתן תוצרי עבודה והוקרה לאליטות הפוליטיות שלהם ולאליטות הללו לאליטורי מקסיקו בטנוצ'טיטלאן, כך שמערכת ה-encomienda הספרדית נבנתה על דפוסים קיימים של שירות עבודה.
הכובשים הספרדים במקסיקו במהלך התקופה הקולוניאלית המוקדמת חיו מעמלם של העמים הילידים. בשל כמה מקרים מחרידים של התעללות נגד העמים הילידים, הבישוף ברטולומה דה לאס קאסאס הציע לייבא עבדים שחורים כדי להחליף אותם. לאס קאסאס חזר בתשובה מאוחר יותר כשראה את היחס הגרוע עוד יותר שניתן לעבדים השחורים.
התגלית הנוספת שהנציחה מערכת זו של עבודת כפייה ילידית היו מכרות הכסף הנרחבים שהתגלו בפוטוסי, בפרו העליונה (כיום בוליביה) ובמקומות אחרים באימפריה הספרדית בעולם החדש, שפעלו במשך מאות שנים על ידי עבודת כפייה של ילידים, וצרמו את רוב העושר שזרם לספרד.
לדברי ווסט, "העבדות הייתה מוסד מבוסס היטב בקרב האצטקים ושכניהם". "במהלך הכיבוש, הספרדים שיעבדו באופן חוקי מספר רב של ילידים - גברים, נשים וילדים - כשלל לחימה, תוך מיתוג של כל אדם על הלחי". למעשה, "קורטס היו בבעלותו כמה מאות, בשימוש בעיקר במכרות זהב." העבדות האינדיאנית בוטלה ב-1542 אך נמשכה עד שנות ה-50 של המאה ה-16.
ספרד הוציאה כמויות אדירות מהעושר הזה בשכירת שכירי חרב כדי להילחם ברפורמציה הפרוטסטנטית וכדי לעצור את הפלישות הטורקיות לאירופה. הכסף שימש לרכישת סחורות מסחריות בחו"ל, שכן לא היה ביקוש למוצרים מתוצרת אירופה באסיה ובמזרח התיכון. הגליאון של מנילה הביא הרבה יותר כסף ישירות ממכרות דרום אמריקה לסין מאשר דרך המשי היבשתית, או אפילו נתיבי סחר אירופיים באוקיינוס ההודי.
מערכת החינוך האצטקית בוטלה והוחלפה בחינוך כנסייתי מוגבל מאוד. אפילו מאכלים מסוימים הקשורים לתרגול דתי מסו-אמריקאי, כגון אמרנט, היו אסורים. מיסיונרים קתולים פעלו נגד מסורות תרבותיות של האצטקים, והשימוש בפטריות פסילוסיבין, כמו מסורות טרום-נוצריות אחרות, דוכא במהירות. בהמרת אנשים לקתוליות, הספרדים דחפו לעבור מ-teonanácatl לסקרמנט הקתולי של הסעודה. למרות ההיסטוריה הזו, באזורים מרוחקים מסוימים, השימוש ב-teonanácatl נמשך.
במאה ה-16, אולי 240,000 ספרדים היגרו לנמלים אמריקאים. אליהם הצטרפו 450,000 במאה הבאה. שלא כמו המתיישבים דוברי האנגלית של צפון אמריקה, רוב המתיישבים הספרדים היו גברים רווקים שנישאו או לקחו פילגשים מבין הילידים, ואף קיבלו עידוד לעשות זאת על ידי המלכה איזבלה הראשונה במהלך הימים הראשונים של הקולוניזציה. כתוצאה מהנישואים הללו, כמו גם מפילגשים ומאהבות סודיות, אנשים מעורבים הידועים בשם מסטיסים הפכו לרוב האוכלוסייה המקסיקנית במאות השנים שלאחר הכיבוש הספרדי.