ACE2
נקודת כניסה לקורונה

כחלבון טרנסממברני, mACE2 משמש כנקודת הכניסה העיקרית לתאים עבור חלק מנגיף הקורונה, כולל HCoV-NL63, SARS-CoV (הנגיף הגורם ל-SARS) ו-SARS-CoV-2 (הנגיף שגורם ל-COVID-19). הקישור של חלבון הספייק S1 של SARS-CoV ו-SARS-CoV-2 לתחום האנזימטי של mACE2 על פני התאים גורם לאנדוציטוזה וטרנסלוקציה של הנגיף וגם למעבר האנזים לאנדוזומים שבתוך תאים. בתרבית, חסימת אנדוציטוזה לוכדת את הנגיף על פני השטח.
הקישור של נגיף ה-SARS-CoV-2 דרך קולטני mACE2 שברקמת הלב עשוי להיות אחראי לפגיעה נגיפית המובילה לדלקת שריר הלב. במחקר שנעשה במהלך התפרצות ה-SARS, אובחן RNA של וירוס SARS בנתיחה של דגימות לב ב-35% מהחולים שמתו כתוצאה מ-SARS. כמו כן, נצפה שללב שכבר חולה יש ביטוי מוגבר של קולטני mACE2 בניגוד ללב של אנשים בריאים. תהליך כניסה זה מצריך גם פרימה של חלבון S על ידי המארח סרין פרוטאז TMPRSS2, שהעיכוב שלו נמצא כתרופה פוטנציאלית. הוכח כי הפרעה בגליקוזילציה של חלבון S פוגעת בכניסה נגיפית, מה שמעיד על החשיבות של אינטראקציות בין גליקן לחלבון בתהליך.
זה הוביל להשערה שהפחתת רמות ה-mACE2 בתאים עשויה לסייע במלחמה בזיהום. על פי מחקרים על עכברים, האינטראקציה של חלבון הספייק של נגיף הקורונה עם mACE2 גורמת לירידה ברמות ה-mACE2 בתאים באמצעות הפנמה ופירוק החלבון ומכאן עשויה לתרום לנזק בריאות.
מצד שני, sACE2 הוכח כבעל השפעה מגנה מפני פגיעה בריאות הנגרמת על ידי וירוס, על ידי הגברת הייצור של מרחיב כלי הדם אנגיוטנסין 1-7. חוקרים שיערו ש-sACE2 (שנוצר במהלך השלב המגן, Protective Phase, של RAAS) מעורב בקשירה לאנגיוטנסין II ליצירת אנגיוטנסין I-7, המוריד את לחץ הדם על ידי הרחבת כלי הדם, ובנוסף, ACE2 חופשי ומסיס עשוי גם להיקשר לחלבוני נגיף קורונה, וכך להפוך את חלבוני הספייק של הקורונה ללא זמינים לקישור לאתרי mACE-2. אבל גם עם כמויות זעירות בלבד של mACE2, וירוס SARS-CoV-2 יכול להיכנס לתאים, אם האנזים TMPRSS2 קיים.
מעכבי ACE וחוסמי הקולטן לאנגיוטנסין II (ARBs) המשמשים לטיפול בלחץ דם גבוה הוכחו במחקרי מכרסמים כמגבירים את ביטוי ה-mACE2, ואולי משפיעים על חומרת זיהומי הקורונה.
עם זאת, סקירה שיטתית ומטה-אנליזה שפורסמה ב-11 ביולי 2012, מצאה כי "שימוש במעכבי ACE נקשר להפחתה של 34% בסיכון לדלקת ריאות בהשוואה לקבוצת הביקורת". "הסיכון לדלקת ריאות הופחת גם בחולים שטופלו במעכבי ACE שהיו בסיכון גבוה לדלקת ריאות, בפרט אלו עם שבץ ואי ספיקת לב. שימוש במעכבי ACE נקשר גם לירידה בתמותה הקשורה לדלקת ריאות, אם כי התוצאות היו פחות מובהקות מאשר עבור הסיכון הכולל לדלקת ריאות." מחקר באפריל 2020 על חולים המאושפזים במחוז הוביי שבסין מצא שיעור תמותה של 3.7% עבור חולים עם יתר לחץ דם שנטלו מעכבי ACE או ARBs. זאת בהשוואה לשיעור תמותה של 9.8% עבור חולים המאושפזים עם יתר לחץ דם שאינם נוטלים תרופות כאלה, מה שמצביע על כך שמעכבי ACE ו-ARBs אינם מזיקים ועשויים לסייע נגד נגיף הקורונה.
אין ראיות חותכות לגבי יתרון וחסרון של הפסקת טיפול במעכבי ACE או ARB בחולי COVID-19 עם יתר לחץ דם. עם זאת, אגודות מקצועיות וגופים רגולטוריים רבים המליצו להמשיך בטיפול סטנדרטי במעכבי ACE וב-ARB.
רמות ACE2 בפלזמה מנבאות את הפרוגנוזה של COVID-19 בחולים מאושפזים. רמות גבוהות בפלזמה נמצאות בקורלציה עם תוצאות מחלה גרועות יותר. חולים עם לחץ דם גבוה או מחלת לב מראים רמות גבוהות של ACE2 בפלזמה.
בהתחשב בתפקידו כקולטן הכניסה ל-SARS-CoV-2, ייתכן ששונות של ACE2 בקרב האוכלוסייה עשויה לתרום לרגישות הגנטית של הפרט ל-COVID-19. מחקרים דיווחו כי וריאנטים של ACE2 missense, שנוצרו במוטציית סלף, יכולים לשנות את זיקת הקישור של ACE2 לחלבון הספייק, וכתוצאה מכך את רגישותו לכניסת פסאודו-וירוס SARS-CoV-2. יש הנושאים גרסאות נדירות ב-ACE2 שיכולות להקנות עמידות לזיהום SARS-CoV-2. רמת הביטוי של ACE2 על פני התא היא גורם נוסף המשפיע על רגישות ויראלית וככל הנראה משפיע על טרופיזם הרקמה (tissue tropism) של הנגיף (טרופיזם של רקמות הוא טווח התאים והרקמות של מארח התומכים בצמיחה של פתוגן מסוים, כגון וירוס, חיידק או טפיל). גרסאות רבות של ACE2 הקשורות ל-COVID-19 משפיעות על ביטוי הנגיף. טרופיזם הרקמה של נגיף SARS-CoV-2 תלוי בהפצה ובביטוי של ACE2 ברקמות. לדוגמה, גרסאות גנטיות הממוקמות בכרומוזום X (rs190509934:C) נמצאו בקורלציה עם רמות ביטוי נמוכות יותר של אנזים ACE2. הדבר מוביל לכניסות וזיהומים רבים יותר של נגיף SARS-CoV-2. גרסאות אלו הראו ירידה של 37% בביטוי של החלבון והגנה רבה יותר מפני תוצאות חמורות - כשל נשימתי ומוות.