קלאופטרה
חזרתה של קלאופטרה למצרים

באפריל 44 לפנה"ס יצאו קלאופטרה ופמלייתה בחזרה למצרים כדי לחזק את שלטונה, כשיוליוס קיסר כבר לא נמצא כדי לתמוך בה. במאי 44 לפנה"ס הפיץ קיקרו ברומא שמועה שהיא ובנה מתו בדרך. חודש לאחר מכן כתב "אני שונא את המלכה". קלאופטרה השאירה ברומא סוכן שידאג לאינטרסים שלה, וזאת בהתאם לנוהג שהיה קיים ברומא, שבה סוכנים היו משחדים את הסנטורים כדי שיתמכו בהם. באוגוסט 44 לפנה"ס, תלמי הארבעה עשר כבר לא היה בחיים. יוסף בן מתתיהו, ששנא את קלאופטרה, כתב שהיא הרעילה אותו. אם אומנם כך הוא מת, זה תואם את שיטת בית המלוכה התלמיי, שבו רבים מבניו ובנותיו נרצחו על ידי בני משפחתם במסגרת מאבקי שלטון. מותו של תלמי הארבעה עשר, שהיה באותה עת כבן 15, הסיר מעל קלאופטרה איום של מאבק נוסף עם אח מתבגר וצובר כוח. מכל ילדיו של תלמי השנים עשר נשארו רק קלאופטרה וארסינואי שהייתה בשבי נוח באפסוס.
קלאופטרה ניצלה את מותו של תלמי הארבעה עשר כדי להכתיר את בנה קיסריון בן ה-4 כמלך לצידה בשם תלמי החמישה עשר.
בעקבות רצח קיסר, התנהל ברומא מאבק בין תומכי קיסר, בראשותם של אוקטביאנוס ומרקוס אנטוניוס, ומתנגדיו, תומכי שלטון הסנאט, בראשות מרקוס יוניוס ברוטוס וגאיוס קסיוס לונגינוס. השפעה רבה הייתה גם למרקוס אמיליוס לפידוס, שהיה תומך בולט נוסף של קיסר. במצרים נשארו ארבעת הלגיונות שהושארו במצרים על ידי קיסר כדי להגן על שלטונה. לאחר רצח קיסר, נוכחות כוח צבאי במצרים יכלה להביא למעורבות קלאופטרה במאבק, ובכך הפכה נוכחותם לגורם המסכן את המשך שלטונה של קלאופטרה. ארבעת הלגיונות בפיקודו של הלגאטוס אולוס אליאנוס, העבירו את תמיכתם למחנה הקושרים, בראשותו של קסיוס, ועזבו את מצרים צפונה כדי לסייע לו במלחמת האזרחים הרומאית החדשה. לאחר עזיבתם נותרה קלאופטרה עם כוח קטן של שכירי חרב, שלא היה מסוגל להתמודד עם צבא רומאי. קסיוס ביקש מקלאופטרה סיוע בכסף, דגן וספינות, אך היא סירבה בטענה שהמצב הכלכלי הקשה של מצרים אינו מאפשר זאת. באותה עת סבלה מצרים מרעב ומחלות בעקבות הזנחה ארוכת שנים של תעלות ההשקיה. שלטונה של קלאופטרה נותר תלוי לחלוטין בתמיכת רומא. בשנת 44 לפנה"ס, בעיצומה של המלחמה, הציע אנטוניוס להעניק לארסינואי את השלטון על קפריסין. הצעה זאת לא הגיעה לידי מימוש.
בנובמבר 43 לפנה"ס, לאחר משא ומתן ממושך, החליטו אוקטביאנוס, אנטוניוס ולפידוס לייסד את הטריומווירט השני. קלאופטרה שמעה על כך והדבר חיזק את החלטתה להתנגד לקסיוס ולתמוך במחנה הטריומווירט. היא המשיכה למצוא תירוצים מדוע אינה יכולה לסייע לקסיוס. הוא החל לחשוד בה ושלח הוראות לסרפיון (Serapion), מושלה של קלאופטרה בקפריסין, שנמנה עם תומכיו. קלאופטרה חששה תמיד שארסינואי תוחזר לשלוט על קפריסין. קסיוס ששלט על אפסוס, מקום שהותה של ארסינואי, השתמש בכך כאיום נגדה. קלאופטרה ארגנה פלגה של ספינות בהתאם להוראותיו של קסיוס, אבל במקום לבוא לעזרתו, הובילה בשנת 42 לפנה"ס את הצי לעזרת כוחות הטריומווירט. המהלך הנועז נכשל כתוצאה ממזג האוויר הקשה, שגרם לטביעת ספינות רבות, ואילץ את שרידי המשלחת לחזור לאלכסנדריה. קלאופטרה הורתה על בניית ספינות נוספות במקום הספינות שאבדו, אבל בינתיים הוכרעה מלחמת האזרחים ברומא לטובת הטריומווירט השני בקרב פיליפי באוקטובר 42 לפנה"ס, שבמהלכו הובסו צבאותיהם של קסיוס וברוטוס. העלות של בניית הצי על ידי קלאופטרה הייתה גדולה מאוד, וכתוצאה מכך היא נאלצה להפחית את כמות הכסף במטבעות, צעד שפגע ביציבות הכלכלית של מצרים, שגם קודם לכן לא הייתה במצב שפיר.
במהלך מלחמת האזרחים השנייה ברומא ניסתה קלאופטרה להלך בין הטיפות, ולהימנע מתמיכה גלויה באחד הצדדים היריבים, כדי לשמור על שלטונה במצרים. הניסיונות החוזרים של אנטוניוס מצד אחד, וקסיוס מצד השני, להמליך את יריבתה, ארסינואי, על קפריסין, היוו איום ממשי על שלטונה. היא ניסתה לעשות את המינימום כדי לזכות בתמיכת הצד המנצח במלחמת האזרחים ברומא, מבלי להתגרות יותר מדי ביריבו.
השנים הרבות של חוסר יציבות שלטונית פגעו קשות בכלכלת מצרים. בשנים 43–41 לפנה"ס סבלה מצרים מיבולים דלים עקב הנזק שנגרם למערכות ההשקיה וירידת מפלס נהר הנילוס. האדמיניסטרציה השלטונית דאגה שתושבי הערים, במיוחד תושבי אלכסנדריה, לא יסבלו יותר מדי ממחסור במזון, כדי למנוע תסיסה חברתית שעלולה לסכן את השלטון. הפקידים התבקשו להימנע מהטלת מיסים כבדים מדי על בעלי האדמות הגדולים, כדי לא לפגוע בתמיכתם בשלטונה של קלאופטרה. למרות זאת ציין יוסף בן מתתיהו שהקהילה היהודית סבלה מאוד. קלאופטרה ניסתה להחזיק את נתיניה מרוצים כדי שיקבלו את שלטונה.
קלאופטרה ראתה בבנה קיסריון את יורשו של קיסר. היא הקימה מקדשים רבים ברחבי מצרים שבחלקם הוצג קיסריון כאל האור, בנו של אוזיריס.