האויב שבפנים: השמדה
עלילת הסרט

אליס מתעוררת באחוזה ונאלצת להתחמק מכמה מלכודות אבטחה. אולם, לבסוף היא נהרגת בידי מוקש מנתר שחבוי ברצפה. גופה נזרק לתוך בור שמלא בגופות כפילות של אליס - דבר שמתגלה כחלק מ"פרויקט אליס".
למרות נסיונותיו של תאגיד אמברלה לטייח את מה שקרה בכוורת, התפשטותו של נגיף הטי לפני השטח והפצצתה הגרעינית של ראקון סיטי, נגיף הטי התפשט ברחבי העולם והשפיע על בני אדם, חיות ועל הסביבה. אליס האמיתית משוטטת בערבות של מה שהיה בעבר דרום ארצות הברית, והיא מגלה מידע אודות אזור לא נגוע באלסקה. היא גם מגלה שיש לה כוחות טלקינטיים הודות לניסויים שבוצעו בה.
בינתיים, ד"ר אלכסנדר אייזקס, שעמד בראש פרויקט אליס אך כעת משמש כמנהל מתקן אמברלה בנבדה, מחשיב את לכידתה של אליס בעדיפות העליונה עקב יכולתה להתמזג עם נגיף הטי בלי לעבור מוטציה. הוא מנסה לשכנע את חבר המנהלים של תאגיד אמברלה להשתמש בדם שלה כדי למצוא תרופה קבועה וכדי לאלף את הזומבים הנגועים. ההצעה נדחית על הסף בידי אלברט וסקר, ראש מתקן אמברלה בטוקיו. הוא פוקד על אייזקס להשתמש בכפילותיה של אליס ומסרב לאשר את לכידתה המחודשת עד אשר יאושר מיקומה.
במקום אחר, שיירה של ניצולים בהנהגתה של קלייר רדפילד נוסעת ברחבי המדינה בחיפוש אחר אספקה. מבין הניצולים נמנים שורדי ראקון סיטי קרלוס אוליברה ול.ג'יי. בזמן שהם מחפשים אחר מלון לישון בו, ל.ג'יי ננשך בידי זומבי אך הוא שומר על כך בסוד. למחרת, השיירה מותקפת בידי להקת עורבים שניזונו מהמתים. השיירה כמעט ונכנעת עד אשר אליס מגיעה ומצילה אותם בעזרת כוחותיה הטלקינטיים לפני שהיא נופלת מחוסרת הכרה מהמאמץ הכרוך בכך. כשהיא שבה להכרה, היא נפגשת עם קלייר, מספרת לה את כל הידוע לה ומשכנעת אותה לקחת את השיירה לאלסקה.
ניסיונותיו של אייזקס לביית את הזומבים הנגועים הוביל ליצירתו של זן זומבים חדש. קצין האבטחה של וסקר, קפטן אלכסנדר סלייטר, אינו מסכים להתעלמותו של אייזקס מתקנות החברה, ו-וסקר פוקד עליו בחשאי להרוג את אייזקס אם יפר את פקודותיו. תאגיד אמברלה מנטר את מיקומה של אליס באמצעות שדר שנשלח מכוחות הטלקינזיס שלה. ד"ר אייזקס שולח את הזומבים החדשים שלו לארוב לשיירה בניגוד להוראותיו של וסקר. במהלך ההתקפה, מרבית חברי השיירה נהרגים ול.ג'יי נכנע לזיהום הנשיכה ונושך את קרלוס. תאגיד אמברלה מנסה להשבית מרחוק את אליס, אך היא מצליחה לשבור את אחיזתם עליה וממשיכה להילחם. היא מוצאת את אייזקס והוא ננשך בזמן שהוא נמלט משם במסוק. אליס וקיי-מארט משתמשות במחשבו של אייזקס כדי לאתר את מסלול טיסתו, מה שמוביל אותן למתקן מחקר של אמברלה.
השיירה עושה את דרכה למתקן המחקר, ששורצים בו אלפי זומבים. קרלוס מקריב את חייו כדי לפלס ביניהם פרצה בעזרת משאיתו ולפוצץ אותה, ונותן לאליס וקלייר זמן כדי להעלות את הניצולים למסוק, אך אליס מחליטה להישאר מאחור. תחת הוראותיו של וסקר, סלייטר וקבוצת חיילי קומנדו עושים את דרכם למעבדתו של אייזקס, שם הוא מזריק לעצמו כמויות גדולות של נגיף הטי בניסיון להילחם בזיהום לאחר שננשך. סלייטר יורה בו, ובכך מפעיל את המוטציה שהופכת את אייזקס למפלצת אימתנית. אף על פי שהוא שומר על רמת האינטליגנציה שלו, אייזקס הורג את סלייטר בנוסף לאחרים במתקן, אך הוא נלכד בקומות התחתונות של המעבדה.
בכניסתה למתקן, אליס פוגשת ב"מלכה הלבנה" - "אחותה" של מערכת הבינה המלאכותית "המלכה האדומה". היא מודיעה לה שדמה יכול לרפא את נגיף הטי, מגינה על פעולותיה של המלכה האדומה ומגלה לה מה קרה לד"ר אייזקס. בדרכה לקומות התחתונות של המעבדה, אליס נתקלת באחת מכפילותיה. הכפילה מתעוררת אך נדמה שמתה זמן קצר לאחר מכן כתוצאה מהלם. כשאליס מוצאת את אייזקס, הם נלחמים עד שהם מגיעים להעתק של מסדרון הלייזר של הכוורת, שם אייזקס נהרג. בדיוק כשגם אליס עומדת להיהרג, המערכת מושבתת בידי הכפילה שלה, שנותרה בחיים.
מאוחר יותר בטוקיו, יפן, וסקר מודיע לחבר המנהלים שלו שהם איבדו את מתקן אמברלה בצפון אמריקה. אליס מופיעה במהלך הפגישה ומודיעה להם שהיא ו"חבריה" (הכפילות שלה) מגיעות בעקבותיו.