פרדריק המילטון-טמפל-בלקווד
המושל הכללי של קנדה

לאחר מות אמו התקדמה הקריירה הדיפלומטית של דפרין במהירות. ב-1872 הוא מונה לתפקיד המושל הכללי של קנדה ושש שנות כהונתו בתפקיד עמדו בסימן של שינויים משמעותיים ומהירים בהיסטוריה של קנדה. באותה תקופה התקבל אי הנסיך אדוארד לקונפדרציה והוקמו כמה מוסדות קנדיים נודעים, כמו בית המשפט העליון של קנדה, המכללה המלכותית הצבאית של קנדה ומסילת הברזל האינטרקולוניאלית.
דפרין סבר ששני קודמיו לא העניקו לתפקיד את תשומת הלב הראויה לו. הוא נטל במודע חלק פעיל יותר בתפקידו והשתדל מאוד ליצור מגע ישיר יותר עם פשוטי העם. הוא נהג לשוחח בנחת עם מגוון רחב של אנשים, הן ממוצא אנגלי והן ממוצא צרפתי ונודע בשל קסמו והכנסת האורחים שלו. בעוד שמושל כללי חלש או חסר כריזמה עלול היה להחליש את הקשר עם האימפריה, דפרין חש שמעורבות אישית שלו עם אוכלוסיית הדומיניון תחזק את הקשרים החוקתיים עם בריטניה. הוא ערך ביקורים בכל הפרובינציות והטריטוריות של קנדה והיה המושל הכללי הראשון שביקר במניטובה.
הלורד דפרין היה מעורב ככל שהתאפשר לו בפוליטיקה הקנדית והוא אף הרחיק לכת ויעץ לשרי הממשלה לסגת מצעדי מדיניות שהוא היה סבור שהם שגויים. הוא עקב בעניין אחר דיוני הפרלמנט של קנדה, אף על פי שכנציג המלכה הוא היה מנוע מלהיכנס לבית הנבחרים של קנדה. הוא הקים את לשכת המושל הכללי בבניין הפרלמנט וליידי דפרין נכחה בדיונים רבים ונהגה לדווח לו עליהם. ב-1873 פרצה "השערורייה הפסיפית", בה הואשמה ממשלתו השמרנית של ג'ון אלכסנדר מקדונלד על ידי האופוזיציה הליברלית בצעדים פיננסיים בלתי ראויים בנוגע לסלילתו של קו הרכבת הקנדית הפסיפית. דפרין פיזר את הפרלמנט והקים ועדת חקירה שפסקה נגד הממשלה ומקדונלד נאלץ לפרוש מתפקידו.
באותה שנה הנהיג דפרין את חלוקתה של "המדליה האקדמית של המושל הכללי" עבור הישגים אקדמאים בולטים של סטודנטים קנדיים. מדליות אלו היו היוקרתיות ביותר שניתן היה לחלק לציבור הסטודנטים הקנדים ובמשך השנים הוענקו יותר מ-50,000 מדליות. הוא גם הנהיג את חלוקתם של כמה פרסי ספורט, כולל טורניר הקליעה של המושל הכללי. וגביע המושל הכללי לקרלינג.
דפרין ערך כמה שיפורים והרחבות באחוזת רידו, המעון הרשמי של המושל הכללי. ב-1873 הוא הוסיף למבנה אולם נשפים וב-1876 הוא בנה את "חדר האוהל" שישמש כאכסניה למספר ההולך וגדל של האירועים שנערכו באחוזה. הוא גם אפשר לפשוטי העם להגיע לאחוזה כאשר הוא בנה משטח החלקה על הקרח שלבנייתו הוא תרם 1,625 דולר קנדי מכספו הפרטי, שמאוחר יותר הוחזרו לו על ידי ממשלת קנדה. השימוש הציבורי במשטח ההחלקה היה מותנה בלבוש ראוי. תוספות אלו לאחוזת רידו הפכו אותה למרכז החיים החברתיים של קנדה.
משפחת דפרין עשתה גם שימוש תכוף במצודת קוויבק שבקוויבק סיטי כמעון המשני של המושל הכללי והם פיתחו זיקה חזקה לעיר ולקשריה ההיסטוריים המשמעותיים עם האימפריה הבריטית. כאשר החלו פרנסי העיר ליזום את הריסת החומות העתיקות של העיר, הזדעזע דפרין מכך ושכנע אותם לסגת מהמהלך ולתקן או לשקם את מה שכבר נהרס. לימים הוכרזה קוויבק סיטי העתיקה ב-1985 כאתר מורשת עולמית של אונסק"ו. הופעתו האחרונה של דפרין כמושל הכללי הייתה בקוויבק סיטי בטקס הנחת אבן הפינה לטיילת שנקראה על שמו והמשקיפה על נהר סנט לורנס. טיילת זו נבנתה על פי תוכניות העיצוב של דפרין עצמו והיא מהווה את המורשת החזקה ביותר שלו בקנדה.
ליידי דפרין שמרה גם היא על פרופיל ציבורי גבוה ביותר במהלך כהונתו של בעלה כמושל הכללי והתלוותה אליו בנסיעותיו ובהופעותיו הציבוריות התכופות. בביקורם במניטובה בספטמבר 1877 תקעו כל אחד מהם יתד במסילת הברזל הפסיפית שנבנתה אז והקטר הראשון במסילה הושק בשם "ליידי דפרין". במשך כל זמן שהותה בקנדה כתבה הליידי מכתבים לאמה באירלנד שמאוחר יותר נאספו ופורסמו כספר בשם "היומן הקנדי שלי" (My Canadian Journal). לימים היא ציינה שמכל התנסויותיה, התקופה המאושרת ביותר הייתה תקופת שהותם בקנדה.
האהדה הציבורית כלפי בני הזוג והשפעתם בקנדה משתקפות במספר רב של בתי ספר, רחובות ובניני ציבור שנקראו על שמם. במיוחד זכור הלורד דפרין במניטובה, בשל היותו המושל הכללי הראשון שערך ביקור בפרובינציה. פסל בדמותו ניצב מחוץ לבניין הפרלמנט המקומי.