מבצע ברברוסה
קרב מוסקבה

לאחר השלמת חיסול הכוחות הסובייטיים באזור קייב, הוכשרה הקרקע לחידוש המתקפה הגרמנית בחזית המרכזית. הצבא הגרמני ריכז בגזרה זו את מרבית כוחותיו הניידים, כולל "קבוצת פאנצר" שהועברה לשם מקבוצת ארמיות צפון, והשיג עדיפות ניכרת בנשק כבד (טנקים ומטוסים) על כוחות הצבא האדום שעמדו מולם, אשר כללו לא מעט יחידות מיליציית מתנדבים ("אופולצ'נייה") שאימונם וחימושם היו דלים. המתקפה הגרמנית על מוסקבה (מבצע טייפון) החלה ב־30 בספטמבר. בשלב הראשון ההתקדמות הגרמנית הייתה מהירה מאוד. רוב כוחות הצבא האדום שהגנו על דרכי הגישה למוסקבה כותרו בשני "כיסים" גדולים באזורי ויאזמה ובריאנסק, ובאמצע אוקטובר כבר הגיעו הכוחות הממונעים הגרמניים בגזרות מסוימות למרחק כ־30 ק"מ מפרברי מוסקבה.
ב־16 באוקטובר 1941 גרמה שמועה על פריצה של שריון גרמני לפרברי מוסקבה לבהלה המונית, ותושבים רבים נטשו את העיר ונסו מזרחה, כולל פקידים רבים במפלגה הקומוניסטית ובמוסדות השלטון. ממשלת ברית המועצות עברה מזרחה לעיר קויבישב, וחלק ניכר ממפעלי התעשייה במוסקבה פונו גם הם מזרחה, אך סטלין הכריז שהוא נשאר במוסקבה, ולאחר זמן קצר נבלמה הבהלה והעיר התכוננה למצור גרמני. מאות אלפי אזרחים גויסו לחפירת מספר קווי הגנה הקפיים במרחק קצר מפרברי העיר.
לקראת סוף אוקטובר נבלמה תנופת המתקפה הגרמנית וההתקדמות הגרמנית הואטה מאוד כתוצאה מהתקשחות ההתנגדות של הכוחות הסובייטיים, התארכות קווי האספקה ובוץ עמוק מגשמי הסתיו, שהקשה מאוד על תנועת השריון וכלי הרכב הממונעים הגרמניים. ההתנגדות העיקשת של הכוחות הסובייטיים שכותרו על ידי הכוחות הגרמניים בתחילת המתקפה ריתקה כוחות גרמניים גדולים, ובכך נתנה לפיקוד הסובייטי את הזמן הדרוש להזרים כוחות עתודה (שהחליפו את הכוחות שהושמדו בשלבי הפתיחה של מבצע טייפון) למרחב מוסקבה, ולאייש את קווי ההגנה שהוכנו במרחק קצר מהעיר. בניגוד לטענות מאוחרות של הגנרלים הגרמניים, כאילו הגורם העיקרי לכישלון ההתקפה על מוסקבה היה תנאי מזג האוויר הקשים, והקור העז של החורף הרוסי, העובדות מלמדות שהמתקפה הגרמנית על מוסקבה נבלמה עוד לפני תחילת החורף, כאשר תנאי מזג האוויר לא היו קשים במיוחד.
כישלון המתקפה הגרמנית הראשונה על מוסקבה נתן לפיקוד העליון הסובייטי שהות להעביר כוחות עתודה חזקים לאזור מוסקבה ולחזק את קווי ההגנה מסביב לעיר. במחצית השנייה של נובמבר חידשו הגרמנים את ניסיונם לכבוש את מוסקבה, אולם הפעם התקדמותם הייתה איטית ועלתה להם במחיר אבדות כבדות. בגזרה המרכזית, בנתיב הגישה הקצר ביותר למוסקבה, לא הצליחו הגרמנים להשיג התקדמות משמעותית, אך מצפון ומדרום למוסקבה הם הצליחו להתקרב אל העיר. לקראת סוף נובמבר הגיעו הגרמנים למרחק קצר מאיסטרה, כ־25 ק"מ מצפון מערב למוסקבה, אך כל נסיונותיהם לכבוש את העיר טולה, שעצרה את התקדמות כוחותיו של גודריאן אל מוסקבה מדרום, או לנתק את כביש טולה–מוסקבה עלו בתוהו. בשלב זה, החלו תנאי מזג האוויר הקשים והקור העז להוות גורם משמעותי. הצבא הגרמני סבל ממספר רב של נפגעים מכוויות כפור, והציוד הקרבי שלו לא תיפקד כהלכה בקור העז. השילוב של ההתנגדות הסובייטית הנחושה ותנאי מזג האוויר הקשים גרמו לעצירה כמעט מוחלטת של ההתקפה הגרמנית לקראת ראשית דצמבר 1941.
כאשר תשה תנופת ההתקפה הגרמנית עבר הצבא האדום למתקפת נגד, שהחלה ב־5 בדצמבר. הפיקוד העליון הסובייטי (הסטאבקה) הצליח לרכז בחשאי כוחות עתודה גדולים, שכללו, בין השאר, כ־25 דיווזיות רעננות שהועברו מהמזרח הרחוק ומסיביר, לצורך מתקפת הנגד. הפיקוד הגרמני הופתע לחלוטין מעוצמת המתקפה הסובייטית, משום שהעריך שברית המועצות מיצתה עד תום את עתודות כוח האדם שלה. המטרה העיקרית של מתקפת הנגד הייתה להסיר את האיום הגרמני על מוסקבה. מטרות משניות היו לפרוץ את המצור הגרמני על לנינגרד, ולכבוש מחדש של אגן הדונייץ וחצי האי קרים.
במהלך דצמבר 1941 ובמחצית הראשונה של ינואר 1942 זכתה מתקפת הנגד הסובייטית להישגים ניכרים, בעיקר באזור מוסקבה. החיילים הגרמנים נלחמו בתנאי מזג אוויר קשים במיוחד, ללא ציוד מתאים ללחימה בחורף הרוסי, וספגו אבדות כבדות. במספר מקרים נסוגו הגרמנים במהירות, מחשש שינותקו מעורפם, ונטשו כמויות גדולות של כלי רכב ממונעים וציוד לחימה כבד. הביגוד וציוד הלחימה הסובייטי היו מותאמים היטב ללחימה בתנאי חורף, והצבא האדום ניצל עובדה זו עד תום. קבוצת ארמיות מרכז הגרמנית עמדה בפני כיתור, והפיקוד שלה ביקש אישור לסגת לאזור סמולנסק, אולם היטלר לקח לידיו את הפיקוד, הדיח חלק ממפקדיו הבכירים, וסירב לאשר נסיגה כללית. הוא פקד על הכוחות הגרמניים להחזיק מעמד בכל מחיר, ולא לסגת גם במקרה של סכנת כיתור.
במקרה זה, ההתעקשות של היטלר הוכיחה את עצמה. השליטה האווירית שממנה נהנו הגרמנים איפשרה להם לתספק את כוחותיהם בדרך האוויר גם כאשר הם כותרו על ידי הצבא האדום, והתחזקות ההתנגדות הגרמנית בלמה את תנופת המתקפה הסובייטית. מצפון ומדרום למוסקבה הצליח הצבא האדום לשחרר שטחים נרחבים ולהתקדם למרחק של עד 350 ק"מ ממוסקבה, אולם במרכז הצליחו הגרמנים להיאחז במבלט המבוצר רז'ב-גז'צק-ויאזמה, במרחק פחות מ־180 ק"מ ממערב למוסקבה, ומשם המשיכו לאיים על הבירה הסובייטית.
בגזרות האחרות של החזית המזרחית, ההישגים הסובייטיים היו מוגבלים עוד יותר. בחזית הדרומית הצליח הצבא האדום להדוף את הגרמנים מהעיר רוסטוב על הדון, "השער לקווקז", עד לקו נהר מיוס, ולהשתלט מחדש על חצי האי קרץ' שבקרים המזרחית (פעולה שהפחיתה את הלחץ הגרמני על נמל סבסטופול, שעמד במצור גרמני־רומני מאז אוקטובר 1941). אולם נסיונותיו של הצבא האדום לכבוש מחדש את אגן הדונייץ נכשלו. בחזית לנינגרד הצליח הצבא האדום לכבוש מחדש את צומת מסילות הברזל החשוב בטיחווין, מהלך שבלעדיו לא ניתן היה להמשיך לתספק את העיר הנצורה, ואיפשר לשפר במקצת את אספקת המזון לעיר, אך נכשל בנסיונותיו לפרוץ את המצור הגרמני על לנינגרד.
עד סוף ינואר 1942 הגיעה התקפת הנגד הסובייטית לעצירה מוחלטת. הכוחות הסובייטיים היו מותשים לחלוטין מלחימה רצופה בתנאי מזג אוויר קשים, וספגו אבדות כבדות בהתקפות נגד עמדות גרמניות מבוצרות. התעשייה הסובייטית עדיין לא התאוששה מהמעבר מזרחה, ולא הייתה מסוגלת לספק את מלוא צורכי הצבא האדום בנשק ובתחמושת. הצבא הסובייטי סבל גם ממחסור חמור בכלי רכב ממונעים, עובדה שהגבילה מאוד את ניידותו, והעוצבות המשוריינות שלו עדיין לא היו מסוגלות להתמודד עם היחידות הניידות הגרמניות בקרב תנועה.
עם זאת, הצלחתו של הצבא האדום להתאושש מסדרת המפלות הנוראות שספג בחודשים הראשונים של המלחמה נגד גרמניה ולעבור למתקפת נגד בחורף 1941/1942, הייתה הישג אדיר, ונקודת מפנה שלא ניתן להגזים בחשיבותה במלחמה בחזית המזרחית. בפעם הראשונה במלחמת העולם השנייה נופץ המיתוס על הצבא הגרמני הבלתי מנוצח. הוורמאכט נסוג מאות ק"מ וספג מכה קשה.