ג'ורג' אייקן
סנאטור

ב-20 ביוני 1940 נפטר הסנאטור ארנסט וילארד גיבסון. ב-24 ביוני מינה אייקן בתוקף סמכותו כמושל את בנו ארנסט ויליאם גיבסון הבן, כדי לאייש את מושבו בסנאט של אביו המנוח עד לקיום בחירות מיוחדות לאיוש המושב בארבע השנים הבאות שנותרו לתקופת כהונתו של גיבסון האב. גיבסון הבן שימש כסנאטור ממלא מקום עד 3 בינואר 1941, אך לא התמודד בבחירות המיוחדות. אחריו כיהן בתפקיד אייקן בעצמו, שניצח בבחירות המיוחדות. משקיפים פוליטיים העריכו שגיבסון הבן קיבל את המינוי הזמני כדי לאפשר את בחירותו של אייקן, ביודעו ששאיפתו של אייקן הייתה להיבחר לסנאט, קיבל את המינוי והסכים שלא להתמודד בזכות עצמו בבחירות המקדימות נגד אייקן, דבר שממלא מקום אחר עשוי היה לעשות. גיבסון הבן היה מוכן לכהן בסנאט באופן זמני, ואז לוותר לטובתו של אייקן, שכן הוא בעצמו קיווה לכהן כמושל. ב-5 בנובמבר 1940 נבחר אייקן כסנאטור והחל לכהן בינואר 1941. הוא נבחר לתקופות כהונה נוספות בסנאט ב-1944, 1950, 1956, 1962, וב-1968. במהלך תקופת כהונתו בסנאט הוא כיהן כיושב ראש הוועדה להוצאות במחלקות הביצועיות בשנים 1947–1949, וכיושב ראש ועדת החקלאות והיערנות בשנים 1953–1955.
אייקן תמך בתוכניות רבות כמו תוכנית שוברי המזון (אנ') ותוכנית העבודות הציבוריות עבור אמריקה הכפרית כמו חשמול האזורים הכפריים, הפיקוח על המזון, וביטוח היבולים. הוא גם גילה חיבה רבה ליופי הטבעי של מדינתו, באומרו, "יש אנשים שבאופן טבעי אוהבים את ההרים, ואוהבים לחיות בהם במקום בו חופש המחשב והפעולה הם הגיוניים וטבעיים". השקפותיו היו מנוגדות לרבים מוותיקי המפלגה הרפובליקנית בסנאט.
תפקיד האיגודים המקצועיים, או ליתר דיוק, תפקיד הממשלה הפדרלית באיזון זכויות העובדים והמנהלים, היה סוגיה מרכזית בשנות ה-40. אייקן נקט בעמדה נייטרלית בדיון בין הדמוקרטים תומכי האיגודים המקצועיים לבין תומכי המנהלים במפלגה הרפובליקנית. הוא העדיף ליישב סכסוכי עבודה במשא ומתן, ולא בדיונים בקונגרס או בבית המשפט. הוא הצביע נגד הצעת חוק בתחום יחסי העבודה (Case labor bill) שקידמו רפובליקנים שמרניים. הם מנגד בלמו את מינויו של אייקן לוועדת העבודה והרווחה, ושכנעו את מנהיג השמרנים רוברט טאפט לשבת בראשה. אייקן התבטא בעד איגודי העובדים אך הצביע בעד חוק טאפט-הארטלי (אנ') של 1947, וכן בעד עקיפת הווטו שהטיל הנשיא הארי טרומן על הצעת החוק. הוא טען שחוק זה היה הרע במיעוטו בהשוואה להצעת החוק ליחסי העבודה.
אייקן הצביע בעד חוק זכויות האזרח של 1957 (אנ'), של 1964, ושל 1968, וכן בעד התיקון ה-24 לחוקת ארצות הברית,, חוק זכות ההצבעה של 1965, ובעד מינויו של ת'ורגוד מרשל לבית המשפט העליון של ארצות הברית, אך נמנע בהצבעה על חוק זכויות האזרח של 1960 (אנ'). בתחילה הוא תמך בזכויות האזרח, אך בשנות ה-60 הוא נקט בעמדה יותר דו-משמעית. הוא העדיף באופן עקבי את חוקי זכויות האזרח, אך בדרך כלל עם הסתייגויות ותיקונים. על דו-משמעות זו, שיש שכינו אותה חסימתיות, נמתחה ביקורת על ידי קבוצות זכויות אזרח מיליטנטיות ועל ידי ה-NAACP.
אייקן נקט בעמדה דו-ערכית בנוגע למלחמת וייטנאם, לאור השינוי בעמדותיהם של תושבי ורמונט. כמי שלא נחשב לא ניצי ולא יוני, הוא כונה לעיתים "ינשוף". באי-רצון הוא תמך בהחלטת מפרץ טונקין ב-1964, והתלהב יותר בתמיכה בתוכניתו של הנשיא ריצ'רד ניקסון לאפשר לדרום וייטנאם לקיים את הלחימה תוך שימוש בכספים אמריקאים. אייקן צוטט בהרחבה באומרו שעל ארצות הברית להכריז על ניצחונה ולהחזיר את החיילים הבייתה. בהצהרתו הוא למעשה אמר:
ארצות הברית יכולה בהחלט להכריז חד-צדדית... ש'ניצחנו' במלחמה במובן שהכוחות המזוינים שלנו נמצאים בשליטה ברוב השטח וששום אויב פוטנציאלי לא נמצא בעמדה לשלוט על דרום וייטנאם, והכרזה כזו תהווה הכרזה על המשך המאבק הפוליטי כסוגיה הדומיננטית בווייטנאם.
הוא הוסיף: "זו עשויה להיות הצעה מרחיקת לכת, אך שום דבר אחר לא הצליח".
בסיס התמיכה באייקן בוורמונט היה יציב. במערכת הבחירות האחרונה שלו הוא הוציא 17.09 דולר בלבד. ב-1975 סיים אייקן את כהונתו בסנאט, והוחלף בסנאטור הדמוקרטי הראשון שייצג את ורמונט, פטריק לייהי. לייהי היה לימים זקן חברי הסנאט, תואר שגם אייקן החזיק בו בתום כהונתו. בסך הכול איישו השניים את אותו מושב במשך יותר מ-80 שנה יחדיו, ובכך היו זוג הסנאטורים שכיהנו זה אחרי זה במשך התקופה המשולבת הארוכה ביותר בהיסטוריה של הסנאט שנמשכה מתחילת כהונתו של אייקן בינואר 1941 ועד לפרישתו של לייהי בינואר 2023.