יחסי אוקראינה–רוסיה
ברית המועצות

במקביל, התחוללה מלחמת האזרחים ברוסיה, בה אוקראינה הייתה זירה לפעילות של תנועות צבאיות שונות. אחת מהן הייתה תנועה לאומנית אוקראינית של האיכרים, הידועה בשם "הצבא הירוק", ופעלה בשלבים המוקדמים של המלחמה. לצד זאת, פעל באוקראינה כוח משמעותי נוסף – "הצבא השחור" האנרכיסטי בהנהגתו של נסטור מאכנו. כוח זה, שכלל מתנדבים רבים מקרב יהודים ואיכרים אוקראינים, מילא תפקיד חשוב במאבק נגד הצבא הלבן של אנטון דניקין, בעיקר בבלימת ההתקדמות למוסקבה בשנת 1919 ובדחיקת כוחות הקוזקים התומכים בלבנים מחצי האי קרים.
העצמאות של אוקראינה הייתה קצרת מועד ונמשכה עד 1921. לאחר תום מלחמת העולם הראשונה הפכה אוקראינה לשדה קרב במלחמת האזרחים ברוסיה. הן הרוסים והן האוקראינים נלחמו כמעט בכל הצבאות על בסיס האמונות הפוליטיות שלהם. ב-1922 אוקראינה ורוסיה היו שתיים מהחברות המייסדות של ברית הרפובליקות הסוציאליסטיות הסובייטיות, והן גם היו חתומות על האמנה שפירקה את האיחוד 69 שנים לאחר מכן, בדצמבר 1991. לאחר מאבק עיקש עם הבולשביקים וכוחות נוספים, אוקראינה הפכה לרפובליקה הסובייטית הסוציאליסטית האוקראינית שבתוך ברית המועצות, והממשלה האוקראינית נאלצה לעבור לגלות. בשנת 1922, אוקראינה ורוסיה היו שתיים מארבעת הרפובליקות הסובייטיות המייסדות של ברית הרפובליקות הסוציאליסטיות הסובייטיות. אולם, התהליך לא הסתיים שם, ובדצמבר 1991, אוקראינה הייתה אחת המדינות שחתמו על האמנה לפירוק הברית, שסיימה את קיומה הפוליטי של ברית המועצות, והביא להקמתן של אוקראינה ורוסיה העצמאיות.
נפילת האימפריה הרוסית הביאה לקיצו את האיסור על השפה האוקראינית. בימיה הראשונים, ברית המועצות קידמה את התרבויות של הרפובליקות הסובייטיות השונות. דבר זה הסתיים בסוף שנות ה-20 של המאה ה-20, כאשר סטלין עבר לקידום הלאומיות הרוסית ברחבי ברית המועצות כולה. הדבר הוביל בפועל להכחשת קיומה של התרבות האוקראינית, ובמקום זאת היא תוארה כווריאציה מקומית של התרבות הרוסית המתמשכת בברית המועצות.
בין השנים 1932–1933, אוקראינה חוותה את ההולודומור, רעב מעשה ידי אדם ברפובליקה הסובייטית הסוציאליסטית האוקראינית, שהוביל למותם של עד 7.5 מיליון אוקראינים. מדובר באסון חסר תקדים בהיסטוריה האוקראינית, שבעקבותיו הוכר בשנת 2006 כרצח עם על ידי ממשלת אוקראינה ומדינות נוספות. השוואה נעשתה בין אובדן החיים בשואה לבין ההולודומור. יש מחלוקת בין החוקרים לגבי הגורמים לרעב, כאשר יש המייחסים אותו למדיניות הכלכלית הסובייטית, במיוחד תחת שלטונו של יוסיף סטלין, ומאידך יש המחשיבים אותו לתוצאה של פגעי טבע. לפי הגישה הראשונה, ההולודומור תוכנן על ידי הסובייטים מתוך רצון להכות בלאומיות האוקראינית, הן ככוח פוליטי והן כישות חברתית. אם ניתן היה להוכיח באופן ברור וחד-משמעי כי המדיניות הסובייטית, ובמיוחד הפעולות שננקטו במהלך ההולודומור, נועדו במכוון לדכא את הלאומיות האוקראינית ולמנוע את התפתחותה, אזי ניתן היה להגדיר את האירועים כרצח עם לפי ההגדרה המשפטית הבינלאומית. ב-13 בינואר 2010, בית המשפט לערעורים בקייב מצא את סטלין, קגנוביץ', מולוטוב, קוסיאור ובכירים אחרים במפלגה הסובייטית אשמים ברצח העם האוקראיני במהלך ההולודומור.
במסגרת מדיניותו של סטלין, היו גם גירוש אוכלוסיות אוקראיניות למרחקים, בעיקר לאזורים קרים וצפון מזרחיים, כעונש על התנגדות למשטר או כ"ענישה קולקטיבית". מיעוטים אוקראיניים שנחשדו בכפירה או התנגדות הוגלו ממולדתם ונשלחו למחנות עבודה. ההשפעות של מדיניות סטלין על אוקראינה היו הרסניות וגרמו לאובדן חיים, הרס כלכלי ותרבותי, והותירו צלקות עמוקות בזיכרון ההיסטורי של האומה האוקראינית. במסגרת הטיהורים הגדולים, סטלין חיסל את האינטלקטואלים, המנהיגים הפוליטיים, הקומוניסטים האוקראינים, אנשי התרבות ואפילו בכירים במפלגה הקומוניסטית האוקראינית, בטענה שהם "לאומנים בורגניים" או "סוכנים של אויבים". עשרות אלפים נאסרו, עונו, הוגלו או הוצאו להורג. התרבות האוקראינית דוכאה, ובתי ספר ומוסדות שפעלו בשפה האוקראינית נסגרו. סטלין ראה בכנסייה האוקראינית גורם מרכזי לתמיכה בזהות הלאומית האוקראינית. כנסיות נסגרו, רכושן הוחרם, ומנהיגי דת רבים הוצאו להורג או נשלחו לגולאגים.
בשנות מלחמת העולם השנייה, אוקראינה הייתה תחת כיבוש גרמני שהוכפף ל"נציבות הרייך אוקראינה". אוקראינים רבים, במיוחד במערב המדינה, קיבלו את הגרמנים ככובשים "משחררים" מהשלטון הסובייטי. עבור רבים מהם, הגרמנים היו אמצעי להילחם לשחרור הלאום האוקראיני מהשלטון הסובייטי. חלקם שיתפו פעולה עם הנאצים, במאבקם המשותף נגד הסובייטים, ואף השתתפו בשואת יהודי אוקראינה, לרבות טבח באבי יאר. קבוצות אוקראיניות, כמו צבא ההתקוממות האוקראיני או ארגון הלאומנים האוקראינים (OUN) בראשות סטפן בנדרה, קיווה לנצל את כיבוש גרמניה כדי להקים מדינה אוקראינית עצמאית. בסוף המלחמה, במהלך הקרב על אוקראינה, אלפים רבים של חיילים אוקראינים שהיו בשירות הגרמנים ברחו או נכנעו לכוחות הסובייטיים.
לאחר מלחמת העולם השנייה, הנ.ק.ו.ד. נלחם בצבא ההתקוממות האוקראיני, עד שפירק אותו עד 1949.