מני פקיאו
דרכו כמתאגרף מקצועי

בשנת 1995 פתח בקריירה מקצועית כשהוא בן 16, גובהו היה 150 ס"מ והוא שקל אז 44.5 ק"ג בלבד (למעלה מ-3 ק"ג מתחת לקטגוריית המשקל המינימלית). בראיון שנתן מאוחר יותר בחייו הודה כי רימה בעת השקילה בטרם הקרב וטמן בכיסיו משקולות כדי שיגיע למשקל המינימלי המותר. קרבותיו המקצועיים הראשונים היו בקטגוריית משקל "קש". בקרב האגרוף המקצועי בו השתתף, ב-22 בינואר 1995, ניצח בנקודות מתאגרף אחר. את הפסדו הראשון, בנוקאאוט, נחל כשהיה במשקל זבוב בקרב ה-12 שניהל. לאחר שלא הצליח להגיע למשקל המינימלי לקטגוריה, נאלץ לעטות כפפות כבדות מיריבו כדי להגיע למשקל הדרוש, עובדה שהעניקה יתרון ליריבו.
לאחר הפסדו הראשון המשיך פקיאו וניצח ב-15 קרבות רצופים במשקל זבוב, באחד מהם זכה באליפות משקל זבוב של פדרציית האגרוף של המזרח והאוקיינוס השקט (Oriental and Pacific Boxing Federation). לאחר שהגן על תוארו בקרב אחד קיבל הזדמנות לקרב על אליפות העולם במשקל זבוב של ה-WBC וניצח בנוקאאוט בסיבוב השמיני. הוא הגן על תואר זה בקרב אחד, אולם בקרב שני הפסיד את התואר למתאגרף מדגון סינגסורט מתאילנד. לאחר הפסדו העלה פקיאו במשקל, פסח על משקל תרנגול והחל מתאגרף במשקל נוצה-קל (עד 55 ק"ג) ובו זכה בתואר העולמי של ה-IBF, בקרב שנערך בלאס וגאס, נבדה. הוא הגן על תוארו זה בארבעה קרבות באימונו של מאמן האגרוף הנודע פרדי רואץ'.
ב-15 בנובמבר 2003 התמודד פקיאו נגד מרקו אנטוניו בררה בסן אנטוניו, טקסס, בקרב שרבים רואים בו את פריצת הדרך הגדולה שלו בעולם האגרוף. הקרב נערך בקטגוריית משקל נוצה, לראשונה בקריירה של פקיאו, ובו הביס את בררה וזכה בתואר אלוף העולם במשקל נוצה של מגזין "הזירה". בכך היה לפיליפיני הראשון הזוכה בתארים עולמיים באגרוף בשלוש קטגוריות משקל. הוא הגן על תוארו זה פעמיים בטרם ויתר עליו בשנת 2005.
ב-19 במרץ 2005 התמודד פקיאו לראשונה בקטגוריית משקל קל-נמוך (עד 59 ק"ג) נגד אלוף העולם המקסיקני אריק מורלס על התואר הפנוי של ה-WBC וה-IBA. קרב זה נערך במלון MGM בלאס וגאס ופקיאו הפסיד בו בנקודות, ובהחלטה פה אחד של שלושת השופטים, לאחר 12 סיבובים. ב-10 בספטמבר 2005 התמודד על התואר הבין-לאומי של ה-WBC במשקל קל-נמוך ובו ניצח. הוא הגן על תוארו זה בחמישה קרבות.
ב-21 בינואר 2006 התמודד פקיאו פעם נוספת נגד אריק מורלס וזכה בניצחון בנוקאאוט בסיבוב ה-10. ב-2 ביולי הגן פקיאו על תואר ה-WBC במשקל קל-נמוך. ב-2 ביולי 2006 הגן פקיאו על תואר ה-WBC נגד אוסקר לאריוס. פקיאו זכה בקרב בהחלטה פה אחד של השופטים, לאחר שהפיל את לאריוס פעמיים במהלך קרב בן 12 סיבובים בפיליפינים. למחרת הקרב העניקה לו נשיאת הפיליפינים גלוריה מקפגל ארויו את עיטור אביר מסדר הכבוד של לאקאנדולה לכל חייו.
ב-18 בנובמבר 2006 נפגש פקיאו עם מורלס לקרב שלישי בין השניים, לפני קהל של למעלה מ-18,000 צופים בלאס וגאס, בו ניצח פקיאו בנוקאאוט בסיבוב השלישי. ב-14 באפריל 2007 התמודד פקיאו עם חורחה סוליס, בקרב שנערך בסן אנטוניו ואשר הסתיים בניצחון של פקיאו בנוקאאוט בסיבוב השמיני. לאחר קרב זה רשם פקיאו 44 ניצחונות, 3 הפסדים, ושני קרבות בתיקו בקריירה המקצועית שלו.
ב-6 באוקטובר 2007 נפגש פקיאו לקרב שני עם אנטוניו בררה וניצח בהחלטה פה-אחד של השופטים.
ב-28 ביוני 2008 התאגרף פקיאו במשקל קל וניצח את דייוויד דיאז בנוקאאוט בסיבוב התשיעי, בקרב שנערך בלאס וגאס. הוא זכה באליפות ה-WBC במשקל קל. עם זכייתו זו הפך פקיאו לפיליפיני הראשון שהחזיק בתואר אליפות אגרוף בחמישה משקלים שונים והפיליפיני הראשון שזכה באליפות עולם במשקל קל. הכנסתו של פקיאו מקרב זה הייתה 3 מיליון דולר.
ב-6 בדצמבר 2008 החל פקיאו להתאגרף במשקל מעורב, בניסיון לזכות בתואר אלוף בקטגוריית משקל שישית. יריבו היה האלוף אוסקר דה לה הויה. פקיאו שלט בקרב ובפתיחת הסיבוב התשיעי נאלץ דה לה הויה להיכנע בנוקאאוט טכני. על פי הערכות, פקיאו הרוויח בקרב בין 15 ל-30 מיליון דולר מהכנסות צפייה בשידור הטלוויזיה וכן סכום נוסף מן הצופים באולם.
ב-22 בדצמבר 2008 עוטר פקיאו בעיטור לגיון הכבוד הפיליפיני כאות הוקרה על הכבוד והגאווה שהביא לבני ארצו ועל הישגיו יוצאי הדופן בזירת האגרוף.
ב-2 במאי 2009 התאגרף פקיאו לראשונה במשקל מעורב-קל נגד האלוף ריקי האטון בלאס וגאס. פקיאו ניצח בקרב בנוקאאוט בסיבוב השני. ב-14 בנובמבר 2009 התאגרף פקיאו במשקל מעורב נגד מיגל קוטו וניצח בנוקאאוט טכני. שידור הקרב בטלוויזיה בשיטת שלם וצפה הכניסה למעלה מ-70 מיליון דולר מ-1.25 מיליון צופים משלמים. חלקו של פקיאו בהכנסות היה כ-22 מיליון דולר.
ב-13 במרץ 2010 התאגרף פקיאו נגד ג'ושואה קלוטי באצטדיון הדאלאס קאובויס בטקסס. הוא ניצח בקרב בהכרעת השופטים. למעלה מ-40,000 צופים צפו בקרב באצטדיון וכ-700,000 צופים שילמו עבור צפייה בטלוויזיה. בשנת 2010 נבחר פקיאו למתאגרף העשור (2000-2009) על ידי התאחדות כתבי האגרוף האמריקאים, את הפרס העניק לו ג'ו פרייז'ר.
ב-13 בנובמבר 2010 התאגרף פקיאו באנטוניו מרגריטו על תואר אליפות ה-WBC הפנוי במשקל קל-בינוני. הוא ניצח בקרב ומיד עם סיומו הוחש יריבו לבית החולים שם אובחן שבר בארובת עינו. הייתה זו קטגוריית המשקל השמינית בה זכה פקיאו באליפות. לאחר שפקיאו הודיע כי אין בכוונתו להגן על תוארו במשקל זה, החליט חבר המנהלים של ה-WBC כי התואר פנוי.
ב-7 במאי 2011 הגן פקיאו על תוארו כאלוף ה-WBO במשקל מעורב בקרב נגד האלוף שיין מוסלי. הקרב הוכרע בהחלטת השופטים. ב-12 בנובמבר 2011 ניצח פקיאו את מנואל מרקז, זו הפעם השלישית.
פקיאו איבד את תוארו ב-9 ביוני 2012 לאחר שהפסיד לטימותי בראדלי האמריקאי בהחלטת שופטים חצויה ומעוררת מחלוקת מכיוון שהופל לקרשים ולא התאושש מהנפילה לספירת 10.   היה זה הפסדו הראשון מאז מרץ 2005.
לאחר אחד עשר חודשים,  ב-24 בנובמבר 2013 גבר פקיאו על ברנדון ריוס ברקב שנערך בסין.  וולאחריו התכונן לקרב חוזר מול אותו טימותי בראדלי.
ב-12 באפריל 2014 נפגשו טימותי ופקיאו, בקרב על האליפות, בלאס וגאס, קרב ארוך וקשה, שבסופו ניצח פקיאו בהחלטת שופטים פה אחד.
בספטמבר 2021 הודיע על פרישה מאגרוף.