המלחמה הסורית השישית
מהלך המלחמה

המצרים לא המתינו לסיום תפקידה של המשלחת הדיפלומטית שלהם והצבא יצא לדרכו במטרה לפלוש לקוילה-סוריה. אלא שאנטיוכוס, שציפה את ההתפתחות, יצא לקראת המצרים בראש צבא גדול. הצבאות נפגשו ליד פלוסיום, עיר בדלתה של הנילוס על גבולה המזרחי של מצרים. קרב פלוסיום (169 לפנה"ס) הסתיים בתבוסה מוחצת לצבא המצרי. המבצר עמד עדיין בדרכו של אנטיוכוס, אך היה ברור שמצב זה לא יימשך זמן רב. בהלה אחזה את החצר המצרית והמלך הצעיר תלמי השישי הועלה על ספינה כדי לחמוק מהאויב הסלאוקי. למרות ניסיון הבריחה, לכד הצי הסלאוקי את הספינה ותלמי נפל בידיו של אנטיוכוס.
התבוסה הצבאית בשערי מצרים ובריחתו הביאו להתמרמרות אדירה באלכסנדריה. משראו שמלכם החוקי נטש אותם לחסדי הפולש הכתירו למלך את אחיו הצעיר, לימים המלך תלמי השמיני, שהיה  בן 12 או 13 בעת האירוע. הם כינוהו אאוגרטס, על שמו של תלמי השלישי, שנחל הצלחות רבות במלחמה הסורית השלישית נגד הסלאוקים. האמצעים האלה לא עזרו למצרים כי אנטיוכוס הציג עצמו כמי שתומך בשליט החוקי על פני האוזורפטור.
המצודה החזקה של פלוסיום עדיין עמדה בדרכו של הצבא הסלאוקי הפולש. במקום להטיל עליה מצור או להסתער על חומותיה, בחר אנטיוכוס בדרך עקיפה לכבוש את העיר המבוצרת. הוא נהג ביד נדיבה בשבויים המצריים. חיילים מצרים רבים שמאסו בשלטון המושחת באלכסנדריה ואף יותר מכך מההתפתחויות המדאיגות סביב ההנהגה והאוזורפציה נטשו את עמדותיהם בהמוניהם. אנטיוכוס ניצל את המצב העדין הזה בעיר ונכנס אליה בעורמה.
עם נפילת פלוסיום נפתחה הדלת ללב הממלכה התלמית. עד מהרה כל מצרים התחתונה להוציא את אלכסנדריה, שעדיין החזיקה מעמד, הייתה תחת כיבוש סלאוקי. אנטיוכוס הקים את מחנהו בממפיס והכתיר עצמו לפרעה. יחד עם זאת, הציג עצמו כמי שמגן על תלמי השישי נגד המורדים. תלמי השישי נאלץ לספוג את הפגיעה בכבודו היות שהיה שבוי בידיו של אנטיוכוס.
תחבולות אלה לא עזרו לאנטיוכוס. אלכסנדריה, העיר הגדולה ביותר במצרים, לא התפתתה ללכת שבי אחריו. קומאנוס וקינאס, שעמדו מאחורי המלכתו של תלמי השמיני, הקימו ממשלה משל עצמם וקיבלו את תמיכת הצבא. הם שלחו, אמנם, משלחת דיפלומטית לאנטיוכוס, אך היא לא השיגה דבר. משראה אנטיוכוס שדיפלומטיה לבדה לא עוזרת, הטיל מצור על אלכסנדריה שפגע קשות בעניי העיר כי מחירי התבואה האמירו. בצר להם, שלחו המצרים משלחת לרומא בתקווה שזאת תתערב לטובתם בסכסוך.
למרות המצור והתנאים הקשים, העיר החזיקה מעמד ואנטיוכוס נאלץ לחזור כלעומת שבא כי לא היו לו האמצעים הנדרשים לקיום מצור מסודר וארוך. כמו כן, משלחת רומית בראשות של גאיוס פופיליוס לינאס, שהייתה באלכסנדריה ביקשה ממנו לא לכבוש את העיר. אנטיוכוס השאיר חיל מצב חזק בפלוסיום, השאיר את תלמי השישי כשליט-בובה, ויצא את גבולות מצרים עוד באותה השנה.
למרות שלא כבש את אלכסנדריה, נהנה אנטיוכוס מיוקרה מדינית רבה היות שזו הייתה הפעם הראשונה מזה 150 שנה שהסלאוקים הצליחו להביס בצורה קשה כל כך את המצרים. בנוסף, לקח אנטיוכוס שלל רב מהמצרים. בה בעת הגיעה אליו משלחת מפרסאוס עם בקשת עזרה במלחמתו נגד הרומאים שנכנסה לשלב קריטי. למרות הצלחותיו של פרסאוס במלחמה עד כה, בחר אנטיוכוס לצדד ברומאים. בדיעבד הסתבר שהחלטתו הייתה נבונה כי שנה לאחר מכן הובס פרסאוס בקרב פידנה והפסיד במלחמה. אנטיוכוס לא רק שסירב לעזור לפרסאוס, אלא אף שלח לרומא מהשלל שגזל במצרים מנחה של 50 כיכרות והוסיף עליהם כתר מזהב. כדי להגדיל עוד יותר את יוקרתו המדינית בזבז עוד 100 כיכרות ברחבי יוון.
תוכניותיו של אנטיוכוס לא עלו יפה. תלמי השישי לא רצה לשחק את תפקיד הבובה. במקום להישאר נאמן לאנטיוכוס, שלח תלמי השישי משלחת לאלכסנדריה והגיע להסכם שלפיו שלט בשיתוף עם תלמי השמיני. אנטיוכוס לא ישב בטל ובשנת 168 הנחית צבא בקפריסין, שהייתה בשליטת התלמיים וכבש אותה. כמו כן, פלש בפעם השנייה למצרים. המצרים ניסו לגייס צבא נוסף ואף נעשה ניסיון לגייס 1,200 שכירי חרב ביוון, אך ללא הועיל.
המצרים לא יצאו לקרב נגדו, אלא הסתפקו בשיחות דיפלומטיות. אנטיוכוס, שחש שידו על העליונה הציב אולטימטום ודרש לקבל את קפריסין ואת פלוסיום, שכבר היו תחת שלטון כוחות הכיבוש שלו. לדאבונו, דעת הקהל שהייתה אוהדת בשנה הקודמת, עת פלשה מצרים לתחומי ממלכתו, הפנתה לו עורף. התקפתו השנייה נראתה בלתי מוצדקת. משפקע זמן האולטימטום והמצרים לא נענו לדרישותיו, פקד אנטיוכוס על חייליו להתקדם לתוך מצרים.
הרומאים לא רצו לעמוד מנגד כשאנטיוכוס מבסס מחדש את העוצמה הסלאוקית. הסיום המוצלח של המלחמה המקדונית השלישית בשנת 168 לפנה"ס שחרר כוחות רומים רבים וגאיוס פופיליוס לינאס, ראש המשלחת שביקרה בשנה שעברה באלכסנדריה, שהה באי דלוס בים האגאי. משנודע לו על ההתפתחויות במצרים הפליג מיד דרומה ופגש את אנטיוכוס בדרכו לאלכסנדריה בכפר אלאוסיס (Eleusis) שבפרברי אלכסנדריה. הסצנה המתוארת במקורות ההיסטוריים מדגימה את העוצמה הרומית: אף שלינאוס נחת בליווי מספר ליקטורים בלתי חמושים בלבד, הוא הצליח לכפות על אנטיוכוס להתפנות ממצרים בפקודת הסנאט הרומי. לאחר שנתן לו את ההוראה, שרטט לינאוס עיגול סביב רגליו של אנטיוכוס בחול וביקש ממנו לתת תשובה מידית לפני שיצא מגבולות העיגול. אנטיוכוס שלא רצה להסתכן בעימות ישיר עם רומא נאלץ להיכנע. הרומאים לא הסתפקו בנסיגתו של אנטיוכוס ממצרים, אלא אף דאגו להחזיר את קפריסין לידי התלמיים.