ג'ון קריטנדן
פעילותו במפלגה הוויגית > ממשל פולק

גם בבחירות של 1844 תמך קריטנדן במועמדותו לנשיאות של קליי. קליי נחשב בעיני רבים לא רק כמועמד המועדף מטעם הוויגים, אלא גם כבעל סיכויים גבוהים לזכייה בבחירות הכלליות. אף אחת מהסוגיות המסורתיות של מסע הבחירות - "תפישת השלטון בכוח" של טיילר, "העסקה המושחתת" של קליי עם ג'ון קווינסי אדמס, או מכסי המגן - לא נראו ככאלו שמשכו את תשומת ליבם של ציבור הבוחרים. בכל אופן, סוגיית סיפוחה של טקסס שינתה כליל את פני מערכת הבחירות. קליי ערך סיור בדרום זמן קצר לפני שוועידת המפלגה הוויגית הגיעה למסקנה שהדעות בעד הסיפוח בחלק זה של ארצות הברית לא היו נחרצות כפי שסברו בוושינגטון. בניגוד לדעה זו ובניגוד לעצתו של קריטנדן, שלח קליי מכתב בו הוא הביע את התנגדותו לסיפוח וביקש שיפורסם בעיתון National Intelligencer.
קליי האמין שהדמוקרטים שוב ייבחרו כמועמדם לנשיאות את ואן ביורן, שהתנגד לסיפוח, וכך תמנע הפיכת הנושא לסוגיה במערכת הבחירות. קליי נבחר כמועמד המפלגה בהצבעה קולית (לא באמצעות פתקי הצבעה) בוועידת המפלגה שהתקיימה בבולטימור שבוע לאחר מכן. בוועידת המפלגה הדמוקרטית, חודש לאחר מכן, לא עלה בידו של ואן ביורן להבטיח את בחירתו ותחת זאת בחרו הדמוקרטים בג'יימס פולק, שצידד באופן ברור בסיפוח. קליי ניסה למתן את דעותיו על הסיפוח, אך שינוי עמדותיו גרמו להתנגדות משני צידי המתרס כאשר הוא ניסה למצוא דרך פשרה. פולק המשיך להוביל בבחירות בהפרש צמוד. הייתה זו הפעם האחרונה בה היה קליי מועמד לנשיאות וויגים רבים האמינו שבעקבות תבוסתו, קריטנדן יתפוס את מקומו כמנהיג המפלגה.
ב-1845 התעורר בסנאט הדיון על סיום השליטה המשותפת עם בריטניה בטריטוריית אורגון. הסנאטור לואיס קאס ממישיגן תמך בסיום מידי של השליטה המשותפת וטען שפריצת מלחמה נגד בריטניה על הסוגיה הזאת היא בלתי נמנעת. קריטנדן חלק עליו ועמד על כך שתינתן לבריטניה התראה מוקדמת של שנתיים לפני סיום השליטה המשותפת כדי לאפשר פתרון באמצעים דיפלומטיים. בסופו של דבר גברה דעתו של קריטנדן והפשרה עם בריטניה נכנסה לתוקף כאשר גבול ארצות הברית–קנדה נקבע על קו הרוחב 49 צפון.
ב-1846 נכנסה ארצות הברית למלחמה עם מקסיקו בניסיון להשיג את השליטה בטקסס. קריטנדן לא תמך בפתיחה במלחמה ולאחר הכרזתה הוא עמד על כך שנציגים מטעם הממשל יתלוו לכוחות הלוחמים וינסו להשיג שלום בכל הזדמנות. לאורך כל המלחמה, הוא התכתב באופן סדיר עם הגנרלים זאכרי טיילור ווינפילד סקוט. שני בניו של קריטנדן, ג'ורג' ותומאס שירתו במלחמה. תומאס קריטנדן שירת במטהו של סקוט. הנשיא פולק התייעץ עם קריטנדן בנוגע לתנאי השלום שעליהם יש להסכים כדי להגיע לסיום המלחמה. קריטנדן עמד על כך שתנאי השלום לא צריכים לכלול סיפוח של שטחים שלארצות הברית לא הייתה טענה צודקת לגביהם. הסכם גואדלופה אידלגו שהוגש לקונגרס ב-1848 קרא למקסיקו לא רק לוותר על תביעותיה בטקסס, אלא גם בניו מקסיקו, קליפורניה וכל השטחים שביניהן. כמה מהוויגים הצטרפו לרוב הדמוקרטי בקונגרס שאשרר את ההסכם והוריד מעל סדר היום את תנאי וילמוט שאסרו את קיומה של העבדות בשטחים החדשים שסופחו בעקבות המלחמה.
ידידיו של קריטנדן עודדו אותו להתמודד על הנשיאות בבחירות של 1848. עיתון בנאשוויל הכריז על תמיכתו בו כבר ב-1846. סנאטור דמוקרטי מרוד איילנד הביע את דעתו שקריטנדן יוכל לקבל את התמיכה ממספר רב למדי של דמוקרטים בנוסף לתמיכת חברי מפלגתו שלו. ג'ורג' קינקיד דחף לכך שהאספה הכללית של קנטקי תבחר בקריטנדן כמועמד. אף אחד מאלה לא השפיעו על קריטנדן. "בשם האל, אל תדבר איתי על הנשיאות", הוא אמר וסירב להצעה הראשונה שהוצגה לו. קליי עוד קיווה שקריטנדן יתמוך בו שוב, אך קריטנדן הגיע למסקנה שקליי כבר לא היה יכול להיות מועמד בר קיימא והעביר את תמיכתו לזאכרי טיילור, גם הוא בן קנטקי. החלטתו זו גרמה לקרע בין שני הידידים, והם לא התפייסו עד אשר קליי כבר היה בערוב ימיו.