ג'יימס פרנסיס ברנס
מזכיר המדינה של ארצות הברית

משעה שהושבע כנשיא ארצות הברית במקומו של רוזוולט, שנפטר ב-12 באפריל 1945, נתן טרומן אמון רב בעצותיו של ברנס. ברנס היה המנטור של טרומן מראשית ימיו של זה האחרון בסנאט. ואכן, ברנס היה אחד האנשים הראשונים שנראו לצדו של טרומן ביומו הראשון לנשיאות. היה זה ברנס ששיתף את הנשיא החדש במידע על מיזם פצצת האטום. עד אז לטרומן לא היה מושג על פרויקט מנהטן. כאשר קיבל טרומן את פני ארונו של רוזוולט בהגיעו לוושינגטון, הוא ביקש מברנס, ומסגן הנשיא לשעבר וולאס, השניים שהיה להם סיכוי לרשת את רוזוולט, להצטרף אליו בתחנת הרכבת. לטרומן היו מלכתחילה כוונות לתת לשניים תפקידי מפתח בממשלו כדי להעביר את המסר של רציפות למדיניות של רוזוולט. עד מהרה הסתכסך טרומן עם וולאס, אך שמר על יחסי עבודה טובים עם ברנס ויותר ויותר הוא פנה אליו לעזרה.
ב-3 ביולי 1945 מינה טרומן את ברנס כמזכיר המדינה של ארצות הברית. כמזכיר המדינה, הוא היה הראשון בסדר הירושה של נשיא ארצות הברית, שכן בתקופת כהונתו הראשונה של טרומן לא היה סגן נשיא. ברנס היה בעל תפקיד מרכזי בוועידת פוטסדאם, בוועידת השלום בפריז ובוועידות חשובות נוספות לאחר המלחמה. לדבריו של ההיסטוריון רוברט יו פרל, ידיעתו של ברנס בנושאי יחסי חוץ הייתה רבה באופן מועט בלבד בהשוואה לזו של טרומן. הוא קיבל החלטות לאחר שנועץ עם כמה יועצים, כמו דונלד ראסל ובנג'מין כהן. ברנס והצוות המצומצם שלו הקדישו תשומת לב מועטה בלבד למומחי מחלקת המדינה ובאופן דומה התעלמו מטרומן.
בשל חברתו של ברנס במשלחת האמריקאית לוועידת ילטה, הניח טרומן שהיה לו ידע מדויק על שהתרחש בוועידה. עברו חודשים לא מעטים עד שטרומן גילה שהדברים לא היו כך. יותר מכך, ברנס טען שהסובייטים הפרו את הסכם ילטה ושעל טרומן להיות תקיף ובלתי מתפשר עמם. עד מהרה החל טרומן לנקוט בקו נוקשה כלפי כוונותיה של ברית המועצות במזרח אירופה ובאיראן, אך ברנס היה פייסני הרבה יותר. הפער בין השניים גדל והקשרים והידידות האישיים נחלשו. בסוף 1945 התנצח ברנס עם שר החוץ של ברית המועצות ויאצ'סלב מולוטוב בנוגע ללחצים של ברית המועצות על בולגריה ועל רומניה. ברנס שלח את העיתונאי מארק אתרידג', לחקור בנושא ואתרידג' מצא שהמצב בארצות אלו אכן היה לא קל. אתרידג' כתב דוח מרשים, אך ברנס התעלם ממנו ותחת זאת קיבל את הצעת ברית המועצות. טרומן קרא את הדוח של אתרידג' והחליט שהגישה המרוככת של ברנס הייתה כושלת ושארצות הברית צריכה להתייצב באופן תקיף מול ברית המועצות.
היחסים האישיים בין ברנס לבין טרומן נעשו מתוחים, במיוחד כאשר הנשיא חש שברנס ניסה להתוות את מדיניות החוץ בעצמו מבלי ליידע את הנשיא. אחת הדוגמאות המוקדמות למערכת יחסים זו הייתה בוועידת מוסקבה (אנ') בדצמבר 1945. טרומן ראה בהישגי הוועידה כלא ממשיים, ומתח ביקורת קשה על כישלונו של ברנס להגן על איראן, שלא הוזכרה כלל בסיכום הסופי של הוועידה. "נותרתי באפלה בנוגע לוועידת מוסקה", אמר טרומן לברנס בבוטות. במכתבים מאוחרים יותר לברנס, נקט טרומן בקו נוקשה יותר בנוגע לאיראן: "ללא האספקה הזאת מארצות הברית, רוסיה הייתה מובסת בחרפה. אך כעת רוסיה מעוררת מרד ומחזיקה כוחות על אדמתה של ידידתה ובעלת בריתה – איראן. ...אלמלא רוסיה הייתה ניצבת מול אגרוף ברזל ושפה תקיפה הייתה מתרחשת מלחמה נוספת. הם מבינים רק שפה אחת... אני לא חושב שעלינו להתפשר עוד... עייפתי מהילדותיות של הסובייטים". מצב דברים זה הוביל למשבר איראן ב-1946, שבו ברנס נקט בגישה תקיפה יותר ויותר כלפי סטלין, שהגיעה לשיאה בנאום שהוא נשא בגרמניה ב-6 בספטמבר. "ההצגה מחדש של המדיניות בגרמניה", שגם נודע בשם "נאום התקווה", קבע את הטון העתידי של מדיניות ארצות הברית באמצעות התכחשות לתוכנית מורגנטאו, תוכנית כלכלית שהייתה אמורה להחליש את תעשייתה של גרמניה. באותה שנה נבחר ברנס כאיש השנה של המגזין "טיים". טרומן ואחרים סברו שברנס היה ממורמר על כך שהוא לא היה שותפו למרוץ ויורשו של רוזוולט ובשל כך הוא לא רחש כבוד כלפי טרומן. בין אם הדברים היו כך ובין אם לאו, ב-1947 חש ברנס שעליו להתפטר מהקבינט בתחושת מרירות.