פרנק מרפי
שופט בבית המשפט העליון

ב-4 בינואר 1940, שנה לאחר מינויו כתובע הכללי, מונה מרפי על ידי הנשיא רוזוולט כשופט בבית המשפט העליון של ארצות הברית במקומו של השופט פירס באטלר שנפטר בנובמבר 1939. ב-16 בינואר אושר מינויו של מרפי על ידי הסנאט של ארצות הברית וב-5 בפברואר הוא הושבע לתפקידו. הוא החל לכהן בתפקידו בתקופת המעבר שבין כהונותיהם של צ'ארלס אוונס יוז והרלן סטון כנשיאי בית המשפט העליון. עם מותו של סטון המשיך מרפי לכהן תחת נשיאותו של פרד וינסון שהחל לכהן כנשיא בית המשפט ב-1946.
למרפי היו דעות גלויות לב על חירויות הפרט ועל מגבלות הממשלה כפי שהתבטאו במגילת הזכויות. במהלך תקופת כהונתו על כס השיפוט הוא כתב 199 פסקי דין, 131 מתוכן היו חוות דעת הרוב ו-68 היו דעות מיעוט. אחת מחוות הדעת החשובות שהוא כתב הייתה בפסק הדין "הוועדה לניירות ערך ולבורסות נגד חברת ו. ג'. האווי" (.SEC v. W. J. Howey Co) משנת 1946, שבו הגדיר בית המשפט את המונח "הסכם השקעות" (investment contract) על פי חוק ניירות הערך (אנ') משנת 1933, וכך יצק תוכן לתפישה החשובה ביותר למושג ניירות הערך בחוק האמריקאי.
על מרפי ועל תורת המשפט שלו היו חילוקי דעות. הוא זכה לשבחים על למדנותו המשפטית ועל היותו המגן של האדם הפשוט, אך השופט פליקס פרנקפורטר כינה אותו בזלזול "הקדוש" (the Saint) ומתח ביקורת על החלטותיו ככאלו שהתבססו על מניעים רגשיים יותר מאשר על ההיגיון. נאמר שהוא היה "לא מלומד משפטי אך גם לא איש מקצוע", ונמתחה עליו ביקורת על "הסתמכותו על הלב על פני המוח, תוצאות החלטותיו על פני היגיון משפטי, על הפקידים על פני עבודה קשה, ועבודה עצמית רגשנית על פני עבודת צוות".
תמיכתו של מרפי באפרו-אמריקאים, בזרים, בפושעים, בפורשים מן החברה, בעדי יהוה, בעמים הילידים, בנשים, בפועלים ובשאר "אאוטסיידרים", יצרה את מטבע הלשון "מהילת השיפוט במרפי" (tempering justice with Murphy). כפי שהוא כתב בפסק הדין "פאלבו נגד ארצות הברית" (Falbo v. United States) ב-1944, "אין לחוק שעה יפה יותר מאשר זאת בה הוא מגן על האזרחים הלא פופולריים כנגד הפליה ורדיפות באמצעות התעלמות מתפישות רשמיות ורגשות חולפים".
לדבריו של פרנקפורטר, מרפי היה חלק מהאגף השמרני של בית המשפט העליון, יחד עם ויילי ראטלדג, ויליאם אורוויל דאגלס והוגו בלאק, הקבוצה שבמשך שנים התנגדה לאידאולוגיה השמרנית "המרוסנת משפטית" של פרנקפורטר. דאגלס, מרפי ולאחר מכן ראטלדג, היו השופטים הראשונים שהסכימו עם הרעיון של בלאק שהתיקון ה-14 כלל בתוכו את ההגנה של מגילת הזכויות, השקפה שבהמשך הפכה לחוק.
מרפי נודע ככל הנראה בעיקר בשל התנגדותו הנחרצת לפסיקת בית המשפט בפסק דין קורמאטסו נגד ארצות הברית משנת 1944, שקבע את ההתאמה לחוקה של כליאת היפנים בארצות הברית במהלך מלחמת העולם השנייה. הוא מתח ביקורת קשה על דעת הרוב בתיק זה בהגדירו אותה "לגליזציה של הגזענות". הייתה זו הפעם הראשונה בה הוזכרה המילה גזענות בפסק דין כלשהו של בית המשפט העליון (מרפי עשה שימוש במושג פעמיים בחוות דעת הרוב שכתב ושפורסמה באותו יום בפסק הדין "סטיל נגד חברת הרכבות של לואיוויל ונאשוויל" (Steele v. Louisville & Nashville Railway Co)). הוא ישתמש במונח זה שוב בחמישה פסקי דין נוספים לפני שמושג לא יוזכר שוב לא בפסקי הדין שלו ולא בפסקי הדין של בית המשפט העליון בכלל במשך כמעט שני עשורים, עד שהופיע מחדש בהחלטה שהיוותה ציון דרך בפסק דין לאבינג נגד וירג'יניה מ-1967 שקבע את אי ההתאמה לחוקה של החוקים נגד יחסי זוגיות בין-גזעיים בארצות הברית.
אף על פי שמרפי כיהן על כס השיפוט בתקופת מלחמת העולם השנייה, הוא עדיין השתוקק להיות חלק מהמאמץ המלחמתי, ובמהלך פגרות בית המשפט הוא שירת בפורט בנינג כקצין רגלים.
ב-30 בינואר 1944 כמעט שנה לפני שחרור מחנה ההשמדה אושוויץ על ידי הצבא האדום ב-27 בינואר 1945, חשף מרפי את הקמתה של "הוועדה הלאומית נגד הרדיפות הנאציות וההשמדה של היהודים". בשמשו כיושב ראש הוועדה, הוא הכריז שהיא הוקמה כדי להיאבק בתעמולה הנאצית "שזרעה את זרעי השנאה נגד היהודים". הכרזה זו נעשתה ביום השנה ה-11 לעלייתו לשלטון של אדולף היטלר כקנצלר גרמניה. על 11 חברי הוועדה נמנו סגן הנשיא הנרי וולאס, המועמד הרפובליקני לנשיאות בבחירות 1940 ונדל וילקי והנרי סנט ג'ורג' טאקר, הבישוף של הכנסייה האפיסקופלית בארצות הברית.
מרפי היה אחד מ-12 המועמדים להיות שותפו למירוץ של רוזוולט בוועידה הארצית של המפלגה הדמוקרטית ב-1944 לקראת הבחירות לנשיאות של אותה שנה. בנוסף לתפקידו כיושב ראש הוועדה הלאומית נגד הרדיפות הנאציות וההשמדה של היהודים הוא גם היה יושב ראש הוועדה לסיוע מלחמתי לפיליפינים.