מסה על שכל האדם
רקע היסטורי ואינטלקטואלי

לוק רכש את השכלתו ועבד באוניברסיטת אוקספורד, שם נחשף למחשבה הפרוטסטנטית האורתודוקסית שאפיינה את המוסד. הלימודים באוקספורד הדגישו פרשנויות אנגליקניות של כתבי אריסטו. לוק העיד על עצמו שהלימודים ברוח זו לא עניינו אותו במיוחד. מנגד, הוא נמשך לפילוסופיה של רנה דקארט. מאוחר יותר בחייו לוק כתב, "עלי תמיד להכיר תודה בפני אותו ג'נטלמן [דקארט], שבצדק הוא נערץ, על כך שהושיע אותי מהדרך חסרת הפשר של דיון פילוסופי הנהוג באוניברסיטאות". ב-1668, שנה לאחר שהצטרף לביתו של אנתוני אשלי קופר, התקבל כחבר בחברה המלכותית. הוא התעניין ברפואה ובכימיה ולמד מקשריו עם הרופא המפורסם תומאס סידנהם ועם המדען רוברט בויל. קשריו עם אנשי החברה המלכותית קירבו את לוק לגישה המדעית ברוחו של פרנסיס בייקון. גם הפילוסופיה של דקארט וגם רוח המהפכה המדעית השפיעו על כיוון מחשבתו של לוק במסה על שכל האדם. לדוגמה, כמו דקארט הקנה לוק חשיבות רבה לאידיאות, אך דחה את הרעיון שחלק מהאידיאות שבשכלנו הן מולדות, וברוח המדע הניסיוני של בייקון, ראה בהן תוצר של הניסיון.
לוק מתאר את הנסיבות שהובילו אותו לכתוב את המסה באיגרת לקורא:
חמישה או שישה ידידים שנפגשו בחדרי, ודנו בנושא רחוק מאוד מזה, מצאו עצמם עד מהרה ניצבים בפני מבוי סתום בשל הקשיים שקמו מכל עבר. לאחר שבמשך זמן מה עמדנו נבוכים בלא להתקרב כלל לפתרון של הספקות שבלבלו אותנו, עלה בדעתי שהדרך שבה הלכנו לא הייתה נכונה, ושלפני שפָּנִינּו לחקירות שטבען כזה, היה עלינו לבחון תחילה את יכולותינו שלנו, ולראות באילו מושאים שכלנו כשיר או אינו כשיר לעסוק. הצעתי זאת לחבורה, והכל הסכימו מיד, ובעקבות זאת גם הוסכם שזו צריכה להיות חקירתנו הראשונה. דרך כמה מחשבות חפוזות ובלתי מעוכלות על נושא שמעולם לא חשבתי עליו לפני כן, שאותן העליתי על הכתב לקראת פגישתנו הבאה, נכנסנו לראשונה לדיון זה, אשר החל, כאמור, במקרה, ונמשך הודות להפצרותיהם של ידידיי.
מהערה של אינטלקטואל אחר שהשתתף בשיחה, הפילוסוף ג'יימס טירל, ידוע שהיא התרחשה ב-1671, בבית של הפטרון של לוק, אנתוני אשלי קופר, ועסקה בנושאים הקשורים במוסר ובאמונה המבוססת על התגלות. לוק דן ישירות בנושא זה בחלק האחרון של המסה, בו הוא מבקר זרמים קנאיים בנצרות, שמצהירים על ידע המושג בהתגלות ופוסלים את השימוש בתבונה כדרך ללמוד ולבקר את טענותיהם. לוק עצמו היה אדם דתי, ובמסה הוא מסביר מדוע יש ידע ודאי לגבי הקיום של אלוהים, אך הוא ביקש להבחין בצורה ברורה בין אמונה לידיעה, והתנגד לגישות דתיות שפוסלות את השימוש בתבונה לבחינת האמונה.
הטיוטות המוקדמות ביותר שנמצאו ואשר מעידות על תהליך העבודה של לוק על המסה מתוארכות ל-1671. היומנים שלוק השאיר אחריו מראים שהוא המשיך לעסוק בהן לאורך השנים עד פרסומן, אף שעסק גם בנושאים אחרים הקשורים בעבודתו עם שפטסברי ובפילוסופיה פוליטית. בין השאר, דעותיו של לוק בנושא סובלנות דתית השתנו מקצה לקצה והוא הפך לתומך נלהב של מדיניות סובלנית. גישה זו השפיעה על עמדותיו במסה, שמציגה את המגבלות והקושי הרב בידיעה של האמת בנושאים של דת ומוסר. גם בנושאים הקשורים ישירות לתורת ההכרה, הדגשים בתאוריה של לוק השתנו באופן ניכר במהלך עבודתו. הפילוסוף גילברט רייל כתב שבכתב היד הראשון של לוק, תאוריית המושגים המולדים, שלביקורת עליה לוק מקדיש חלק ניכר מהטקסט בגרסאות מאוחרות יותר, כמעט שאינה מוזכרת.
עמדותיו הפוליטיות של לוק וקשריו עם שפטסברי, שהיה האופוזיציונר הבולט ביותר בשלהי כהונתו של צ'ארלס השני, העמידו אותו בסכנה, וב-1683 הוא גלה מרצון להולנד, שם היה לו זמן להשלים את העבודה על המסה. הוא חזר לאנגליה ב-1689, לאחר המהפכה המהוללת. באותה שנה פרסם את החיבור הפוליטי החשוב ביותר שלו, שתי מסכתות על ממשל מדיני ואת המהדורה הראשונה של המסה על שכל האדם. המסה הייתה הטקסט היחיד שעליו חתם לוק בשמו, והיא הפכה אותו לפילוסוף מוערך באנגליה ובצרפת. חלק מקוראיו פרסמו ביקורות על המסה עוד בימי חייו (החשובה שבהן היא הביקורת של אדוארד סטילינגפליט), והתגובות של לוק לביקורות סייעו לו לערוך את המהדורות הבאות.