סליל כפול של חומצות גרעין
כיפוף > כיפוף מועדף

לעיתים קרובות, למולקולות ה-DNA יש כיוון כיפוף מועדף, כלומר הכיפוף הוא אנאיזוטרופי. זאת בשל התכונות של הבסיסים מהם מורכב קטע ה-DNA - לרצף אקראי לא יהיה כיוון כיפוף מועדף, כלומר הכיפוף יהיה איזוטרופי.
כיוון כיפוף DNA מועדף נקבע על ידי יציבות אינטראקציות המערום בין הבסיסים. כאשר בסיסים היוצרים אינטראקציות מערום לא יציבות נמצאים תמיד בצד אחד של הסליל הכפול, אזי הכיפוף המועדף של המולקולה יהיה לצד השני. ככל שזווית הכיפוף גדלה, השפעתם של ההפרעה הסטרית ושל חופש הסיבוב של השיירים בינם לבין עצמם עולה, במיוחד בתעלה הקטנה: שיירי A ו-T יעדיפו להימצא בתעלות הקטנות בחלק הפנימי של העיקולים. השפעות אלו בולטות במיוחד בחלבונים קושרי DNA בהם מושרה כיפוף הדוק, כגון בחלקיקי נוקלאוזום.
מולקולות DNA עם כיפוף מועדף משמעותי יכולות להיות מכופפות במיוחד. אלו נצפו לראשונה ב-DNA קינטופלאסטי (kDNA) של טריפנוסומטיד. רצפים אופייניים שגורמים לכך מכילים רצף של 4–6 שיירי T ו-A המופרדים במקטעים עשירים בשיירי G ו-C, ששומרים על שיירי ה-A וה-T בפאזה עם התעלה הקטנה בצד אחד של המולקולה. לדוגמה:
| 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
|  | ¦ |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  | ¦ |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  | ¦ |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  | ¦ |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  | ¦ |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  | ¦ |  |  |  |  |
| G |  | A |  | T |  | T |  | C |  | C |  | C |  | A |  | A |  | A |  | A |  | A |  | T |  | G |  | T |  | C |  | A |  | A |  | A |  | A |  | A |  | A |  | T |  | A |  | G |  | G |  | C |  | A |  | A |  | A |  | A |  | A |  | A |  | T |  | G |  | C |  | C |  | A |  | A |  | A |  | A |  | A |  | A |  | T |  | C |  | C |  | C |  | A |  | A |  | A |  | C |
הכיפוף המשמעותי במבנה מושרה על ידי "פיתול מדחף" (Propeller Twist) של זוג בסיסים אחד ביחס לשני, המאפשר יצירה של קשרי מימן לא טריוויאליים בין בסיסים מזוגות שונים. כאשר הטמפרטורה עולה מספיק, הסליל הכפול עובר דנטורציה והכיפוף המשמעותי נהרס.
לכל DNA בעל כיפוף אנאיזוטרופי יש בממוצע אורך התמדה ארוך יותר וקשיחות צירית גבוהה יותר. אלו מביאים לנוקשות מוגברת שנדרשת על מנת למנוע כיפופים רנדומליים שיגרמו למולקולה להתנהג בצורה איזוטרופית.