פיקוד המזרח התיכון
לחימה במלחמת העולם השנייה

עם פרוץ הלחימה, הייתה איטליה הפשיסטית נייטרלית להלכה, ולא הצטרפה מייד ללחימה. מכיוון שכך, לא היה הפיקוד החדש מצוי בשטח לחימה, במהלך החודשים הראשונים של מלחמת העולם השנייה. במהלך המערכה על צרפת, ב-10 ביוני 1940, הכריזה איטליה מלחמה על בריטניה וצרפת, ולקחה חלק בלחימה בצרפת. כוחותיה של איטליה במושבותיה בלוב ובמזרח אפריקה האיטלקית היוו איום ישיר על הכוחות הבריטיים במזרח התיכון, מצב שאך החמיר כאשר הובסה צרפת, וכוחותיה באזור המזרח התיכון בסוריה ולבנון, במושבותיה בצפון אפריקה, תוניסיה, מרוקו ואלג'יריה, וכן בסומלילנד הצרפתית צייתו לממשלת צרפת של וישי כאשר הסכם הכניעה קבע כי על כוחות אלו להישאר נייטרליים. לפקודתו של ויוול עמדו כ-100,000 חייל הפזורים על פני המרחב. באזור העימות המיידי, בו הייתה צפויה הסכנה, מצרים, עמדו לפקודתו 36,000 חיילים, ולאחר כניעת צרפת אלו אורגנו במהירות בשתי דיוויזיות. יחידות אלו אמורות היו לעמוד בפני הכוח האיטלקי התוקף, שמנה 236,000 חיילים.
ביוני 1940 החלו האיטלקים במתקפה, שפתחה את המערכה במזרח אפריקה. במסגרת זו תקפו בסיסים בריטים בקניה ובמזרח אפריקה וכבשו את סומלילנד הבריטית. בספטמבר 1940 החלה הפלישה האיטלקית למצרים. בעול הלחימה במערכות אלו נשא פיקוד המזרח התיכון בפיקודו של ויוול. הכוח התוקף נעצר, ובמבצע מצפן בדצמבר 1940 הצליח פיקוד המזרח התיכון להדוף את המתקפה האיטלקית ולגרום לאיטלקים לתבוסה קשה. עד נובמבר 1941 הצליחו כוחות הפיקוד לנצח במערכה במזרח אפריקה, ולכבוש את מושבות איטליה באריתריאה, סומליה ואתיופיה.
המערכה במדבר המערבי הסתבכה כאשר הגיעו ללוב כוחות קורפוס אפריקה בפיקודו של הגנרל ארווין רומל. בזירה זו הייתה עיקר הלחימה של פיקוד המזרח התיכון במשך כשנתיים, בהן נעו הכוחות הלוך ושוב על פני המדבר המערבי, עד לתבוסתו של רומל בקרב אל-עלמיין השלישי בנובמבר 1942. התנודות במערכה, שכללה ניצחונות ותבוסות, ותנועות שריון על פני שטח מדברי רחב היקף, הביאו ללחצים פוליטיים שהביאו לחילופי גברי בפיקוד אחת לכמה חודשים. ביולי 1941 החליף הגנרל קלוד אוקינלק את ויוול, שקיבל ממנו את פיקוד הודו, ובאוגוסט 1942 הוחלף אוקינלק בגנרל הרולד אלכסנדר. בחודש זה פוצל הפיקוד לשניים, לפיקוד המזרח התיכון, ופיקוד נפרד של "פרס ועיראק". בנובמבר 1942 נחתו כוחות ארצות הברית במדינות צפון אפריקה, במסגרת מבצע לפיד. בשלב זה רדפו כוחות הארמייה השמינית של הצבא הבריטי שהייתה הגוף הלוחם העיקרי של פיקוד המזרח התיכון, אחרי רומל המובס, אל תוככי תוניסיה. הארמייה השמינית הושמה תחת הפיקוד המשותף לבעלות הברית, ובמסגרת זו השתתפה במערכה בתוניסיה. במאי 1943 הובסו כוחות הציר בתוניסיה, והלחימה בשטחי המזרח התיכון וצפון אפריקה פסקה.
זירת המזרח התיכון לא הייתה שקטה מחוץ למדבר המערבי. במרץ 1941 שלח הפיקוד כוח משלוח עצמאי להתערבות במלחמת איטליה–יוון. התערבות זו כשלה, וחלק משמעותי מחיילי הכוח נפלו בשבי. מרד רשיד עאלי אל-כילאני בעיראק, באפריל 1941 העלה חשש מנפילת מדינה אסטרטגית זו לידי מדינות הציר, וחייב משלוח כוחות לדיכוי המרד. ביוני 1941 שיתף הפיקוד פעולה עם אנשי צרפת החופשית במערכה בסוריה ובלבנון.
בפברואר 1943 הוחלף אלכסנדר בגנרל הנרי מייטלנד וילסון. וילסון הופקד על פיקוד שקט, כאשר לפקודתו עומדים כוחות שרובם חיל מצב. בתקופתו ביצע הפיקוד משימה אחת חשובה, והיא המעורבות הכושלת במערכת הדודקאנס במלחמת העולם השנייה, שהסתיימה בתבוסה בריטית. בינואר 1944 הוחלף וילסון בגנרל ברנרד פאג'ט. עם סיום המלחמה, ב-1945 נערך ארגון מחדש של הכוחות, ובאוקטובר 1946 הפך הפיקוד ל"כוחות הקרקע של המזרח התיכון" (Middle East Land Forces), ולמעשה המבנה ההיררכי ההיסטורי של "פיקוד המזרח התיכון" שהיה פעיל במלחמת העולם השנייה חדל מלהתקיים.