אפופטוזה
מסלול רשתית תוך-פלזמית (ER)

הרשתית התוך-פלזמית (ER) היא חלק חיוני במערכת ההפרשה, ומעורבת בנוסף גם בביוסינתזה של ליפידים וברגולציה של הסידן. כמו כן, הרשתית התוך-פלזמית מעורבת בסינתיזה, בקיפול, בשינוע ובהוספת מודיפיקציות פוסט-תרגומיות על חלבונים. חלבונים אלו יכולים להיות מיועדים ל-ER עצמו, אך גם לאברונים אחרים בתא כמו הליזוזום, הגולג'י, ממברנת התא ואף לחלל החוץ-תאי. ל-ER תפקיד חשוב במנגנון הבקרה המבטיח קיפול איכותי של החלבון, ודבר זה חיוני לשרידותו, לתפקודו ולקיום ההומאוסטזיס של התא. חשיפה לגירויים חיצוניים מזיקים עלולים להפריע להומאוסטזיס של ה-ER, דבר העלול להוביל להצטברות של חלבונים בלתי מקופלים או בעלי קיפול שגוי בחלל ה-ER על ידי תופעה הנקראת "עקת ER". בין הגורמים לעקה זו ניתן למנות חשיפה לרעלנים סביבתיים, מחסור בנוטריינטים או באנרגיה, הפרעה להומאוסטזיס של הסידן או של מצב החיזור-חמצון בתא, היפוקסיה, זיהומים, סינתיזה מוגברת של חלבונים, פגם בתהליך פירוק החלבונים התקין וכן אוטופגיה לקויה.
עקת ER מעוררת תגובת הישרדות של התא הידועה בשם "תגובה לחלבונים לא מקופלים" (UPR), המסייעת לתאים להסתגל לעקת ה-ER ולייצב את ההומאוסטזיס. תגובת UPR יכולה להוביל הן להישרדות התא והן למוות תאי, בהתאם לחומרה של עקת ה-ER. תגובת ה-UPR מערבת 3 מנגנוני איתות תאי: הראשון - עיכוב זמני של תרגום, ועל ידי כך הפחתת מספר החלבונים החדשים המגיעים אל ה-ER; השני - הגברת הביטוי של גנים המקודדים לצ'אפרונים ולנוגדי חמצון, במטרה להאיץ את קיפול החלבונים וכן עבור החלבונים המעורבים במערכת ה-ERAD; והשלישי - אקטוב של מערכת ה-ERAD, אשר המאפשרת שינוע של חלבונים לא מקופלים ושל צברי חלבונים מה-ER אל הציטוזול, שם יסומנו על ידי יוביקוויטין לפירוק בפרוטאוזום. מנגנונים אלו מבוקרים בעיקר על ידי שלושה סנסורים של תגובת עקת ה-ER:‏ PERK,‏ IRE1 ו-ATF6. בתנאים נורמליים, 3 החלבונים הללו מבודדים בחלל של ה-ER על ידי אינטראקציות עם הצ'אפרון BiP (ידוע גם בשם GRP78), אשר גורם להם להיות בלתי פעילים. אך כאשר נוצרת עקת ER, ‏ BiP מעדיף להיקשר לחלבונים לא מקופלים המצטברים ב-ER, כך ש-3 הסנסורים הללו משתחררים ומאוקטבים. לאחר אקטובם, PERK מזרחן את EIF2A, אשר באופן כללי לוקח חלק בעיכוב של תרגום mRNA; אם כי במקרה הספציפי הזה, כאשר מזורחן, הוא דווקא מעודד תרגום וביטוי יתר של פקטור השעתוק ATF4, נע אל תוך גרעין התא ומאקטב שם גנים של UPR המקודדים חלבונים כמו הצ'אפרון BiP, כמו גם חלבונים האחרים המעורבים בביוסינתיזה ובשינוע של חומצות אמינו, וכן מאקטב תגובה של נוגדי חמצון. בנוסף, ATF4 מאקטב את פקטור השעתוק CHOP (ידוע גם בשם GADD153). הן IRE1 והן ATF4 מאקטבים מסלולי שעתוק המגבירים את הקיפול, את השינוע ואת הפירוק של חלבונים. כאשר IRE1 מאוקטב הוא מקטלז את השחבור החליפי של XBP1, דבר המוביל לביטוי של פקטור השעתוק הפונקציונלי XPB1S. לאחר מכן XBP1S נע אל תוך הגרעין, ומאקטב שעתוק של גנים המקודדים לצ'אפרונים הממוקמים ב-ER, כמו גם למסלולי פירוק חלבונים אשר יגדילו את היכולת של ה-ER להתמודד עם חלבונים לא מקופלים או פגומים. לבסוף, כאשר ATF6A משתחרר מ-BiP, הוא נע לגולג'י ושם מתבקע ומאוקטב; ATF6A המבוקע הציטוזולי נע אל תוך הגרעין, ושם הוא מאקטב גנים המקודדים לחלבונים המעורבים בתגובת ה-UPR. חלבונים אלו כוללים צ'אפרונים כמו BiP, ‏ ERP57, ‏GRP94 וחלבונים נוספים המעורבים במערכת ה-ERAD. באופן זה גורמת ה-UPR לתגובת הישרדות אנטי-אפופטוטית, במהלכה מסתגל התא לעקת ה-ER ובסופו של דבר מייצב את ההומאוסטזיס של ה-ER.
אמנם, כאשר תגובת ה-UPR אינה מצליחה לייצב את ההומאוסטזיס של ה-ER תחת תנאי עקה ממושכים או חריפים, התא מתחיל במסלול אפופטוטי. ישנם מספר מנגנונים שונים באמצעותם עובר התא אפופטוזה לאחר עקת ER, המערבים חלק מהפקטורים המעורבים בתגובת UPR, ויכולה להיות תלוית מיטוכונדריה או בלתי-תלוית מיטוכונדריה.
בנוסף לתפקידו בשחבור חליפי של XBP1 במהלך התגובה שלאחר עקת ER,‏ IRE1 משחק תפקיד חשוב במעבר מתגובת הישרדות למסלול מוות תאי. תחת תנאים ממושכים של עקת ER, ‏ IRE1 יכול להיקשר ישירות לחלבונים לא-מקופלים. בנוסף הוא גם יכול ליצור אינטראקציה עם TRAF2, אשר מגייס ומאקטב לאחר מכן את ASK1. דבר זה מביא לפוספורילציה ואקטוב של החלבונים JNK ו-p38 MAPK, היכולים לקדם תגובת אפופטוזה. לאחר ש-JNK מאוקטב, הוא נע לעבר הממברנה של המיטוכונדריה, שם הוא חוסם את Bcl-2 ומאפשר אקטוב של חלבונים פרו-אפופטוטיים ממשפחת ה-Bcl-2 החיוניים לשחרור ציטוכרום c לציטוזול ומביא להתחלת אירועים אפופטוטיים בתא.
על אף שהחלבונים ממשפחת ה-Bcl-2 מאופיינים כחלבונים מיטוכונדריאליים, הם יכולים להימצא גם ב-ER ובגרעין התא. בתנאים נורמליים, החלבון Bcl-2 ממוקם בממברנת ה-ER ומעכב אפופטוזה וכן מבקר את ההומאוסטזיס של הסידן, זאת בעוד חברים פרו-אפופטוטיים אחרים ממשפחת ה-Bcl-2, כמו Bax ו-Bak יכולים לגרום לשחרור סידן מה-ER, במנגנון פעולה הדומה למנגנון הפעולה שלהם במיטוכונדריה. אקטיבציה של JNK על ידי IRE1 גורמת לפוספורליציה ולאינ-אקטיבציה של החלבון Bcl-2 הממוקם בממברנת ה-ER, ודבר זה מוביל לפירוק פרוטאוזומלי שלו. כתוצאה מכך, Bcl-2 אינו יכול לעכב חלבונים פרו-אפופטוטיים ממשפחת ה-Bcl-2 וכן אינו יכול לבקר את זרם הסידן המשתחרר מה-ER; דבר זה מוביל לזרם גדול או ממושך של סידן לתוך המיטוכונדריה, באופן שעלול לאקטב את תעלת שינוי החדירות המיטוכונדריאלית (MPTP) ולגרום לקרעים בממברנה החיצונית של המיטוכונדריה, וכתוצאה מכך לשחרור של פקטורים פרו-אפופטוטיים אל הציטוזול ותחילת אפופטוזה. בנוסף, כאשר JNK מאוקטב, באפשרותו לאקטב את החלבון הפרו-אפופטוטי Bim. תחת תנאים נורמליים, פעילותו הפרו-אפופטוטית של Bim מעוכבת על ידי קשירה לקומפלקס התנועה דינאין; כאשר עובר פוספורילציה על ידי JNK, ‏ Bim משוחרר מהדינאין ומאפשר אקטיבציה של מסלול אפופטוטי בתיווך Bax.