האימפריה הפרתית
המאבק עם רומא

הקשר הרשמי הראשון בין שתי המעצמות היה בשנת 92 לפנה"ס, כאשר במהלך מסעו של נציב קיליקיה הרומית לוקיוס קורנליוס סולה באסיה הקטנה, נשלחו אליו נציגים רשמיים של האימפריה הפרתית על מנת לחתום על הסכם ידידות. כבר אז נתגלעו מחלוקות מסוימות בקשר לארמניה.
בשנת 53 לפנה"ס פלש המצביא הרומי מרקוס ליקיניוס קראסוס אל האימפריה הפרתית. בקרב חרן קראסוס הובס על ידי מצביא בשם "סורנה" (כפי הנראה שיבוש של שמו, ובלבול עם השבט השליט באימפריה, שבט הסורן). הייתה זו תחילתה של סדרת מלחמות בין הפרתים והרומאים שנמשכה כשלוש מאות שנים.
צבאות הפרתים כללו שני סוגי פרשים. ה"קטפרקטים" המשוריינים והכבדים, נושאי הנשק הכבד, והפרשים הקלים נושאי הקשתות. לרומאים, אשר הסתמכו על חיל רגלים כבד, היה שילוב זה קשה לפיצוח. מצד שני, הפרתים התקשו להחזיק בשטחים שכבשו, ולא היו מיומנים באומנות המצור. שילוב זה גרם למלחמות בין הרומאים לפרתים להימשך זמן רב.
לאחר מותו של קראסוס החלה מלחמת אזרחים בין תומכי פומפיוס ובין תומכי יוליוס קיסר והרומאים לא התפנו להעניש את הפרתים על השמדת צבאו של קראסוס. לאחר רציחתו של קיסר היו בין הרוצחים אשר נמלטו מזעמם של יורשי קיסר מרקוס אנטוניוס ואוגוסטוס כאלה ששיתפו פעולה עם הפרתים: בשנת 41 לפנה"ס פלש לסוריה צבא פרתי, בפיקודו של המפקד הרומי לאביניוס (מן הקושרים כנגד קיסר). הצבא פלש לסוריה, קיליקיה והתקיף את פריגיה אך הובס. צבא נוסף פלש ליהודה. באותו הזמן הייתה הממלכה שרויה במלחמות בין פלגים שונים של בית חשמונאי. הפרתים הביאו עמם את המלך מתתיהו אנטיגונוס השני והושיבו אותו על כס המלכות ביהודה. את המלך המכהן, הורקנוס השני שלחו לגלות בבבל, שהייתה תחת שלטונם. רק לאחר תבוסת הפרתים בידי הרומאים, הצליח צבא רומי, בשנת 37 לפנה"ס להסיר את מתתיהו אנטיגונוס מכיסאו, ולהשליט על יהודה את עושה דברם של הרומאים, המלך הורדוס. בשלל שקיבלו מכיבושים אלו בנו הפרתים את בירתם קטסיפון.
בשנת 39 לפנה"ס ניסה מרקוס אנטוניוס לנקום בפרתים. בקרב שהתחולל נהרג לביניוס, ואזור נהר הפרת הפך שוב לגבול שבין שתי האומות. הפרתים למדו שאין בכוחם להחזיק בטריטוריה שכבשו באמצעות צבא המורכב מפרשים בלבד. אך אנטוניוס החליט להמשיך בפעולה, ופלש למסופוטמיה בשנת 36 לפנה"ס כשעימו הלגיון השישי ויחידות נוספות. הפרתים נסוגו תוך כדי שהם משאירים מאחוריהם "אדמה חרוכה" ומקשים על הצבא הכובש בדרכו. על אף שאנטוניוס הגיע לארמניה, בשל ריבוי האבדות נחשב המסע לכישלון.
לאחר מכן שקעה רומא שוב במלחמת אזרחים, זו הפעם בין אנטוניוס ואוגוסטוס. לאחר ניצחונו של אוגוסטוס התעלם זה מן הפרתים, והשקיע את מאמציו במערב. יורשו טיבריוס הגיע עוד בימי אוגוסטוס (20 לפנה"ס) להסכם עם הפרתים, לפיו הכירו הפרתים בשלטון הרומאי בארמניה, והשיבו את ניסי המלחמה שנפלו בידם בקרב חרן.
בזמן זה הפרתים החלו מתעניינים בנעשה בעמק האינדוס, והחלו בהשתלטות על ממלכת גנדהארה. המסורת הנוצרית מספרת כי מן המנהיגים הפרתים, גונדופרס הרביעי מלך תכסילא הוטבל לנצרות בגנדהארה. סיפור זה אינו בלתי אפשרי. מאמינים במספר דתות התקיימו בצוותא בגנדהארה ובפנג'אב, ואין זה בלתי אפשרי כי השפעת הנצרות המוקדמת הגיעה אף לאזור זה.
אפשר ובין השנים 10 ל-20 לספ' התנהלה סביב העיר נהרדעא ממלכה שבראשה עמדו שני אחים יהודים, חנילאי וחסינאי. ראשיתה של הממלכה במרידת שני האחים במלך הפרתי (מרד חנילאי וחסינאי) והגעה להסדר עמו. המרידה פרצה על רקע נסיבות היסטוריות פוליטיות, ארגוניות וביטחוניות ששררו אז בממלכה הפרתית הגדולה.
המלחמה הרומית פרתית הבאה פרצה בשנות השישים של המאה הראשונה לספירה. ארמניה הפכה לממלכה וסאלית רומאית, אך המלך הפרתי וולוגסס ה-1 מינה בארמניה שליט חדש, את אחיו, טירידאטס, והרומאים לא ראו זאת בעין יפה. המצביא הרומאי גנאיוס דומיטיוס קורבולו פלש לארמניה, וכתוצאה מכך הוכתר אותו המלך מחדש בידי נירון קיסר. הצדדים הגיעו לפשרה לפיה יהיה המלך הארמני אציל פרתי, אך יידרש להסכמת הרומאים למינויו.