דום הנצחי
עלילה

עלילת המשחק מתרחשת 8 חודשים לאחר אירועי המשחק הקודם, במסגרתם גיבור המשחק, העונה לכינוי דום סלייר, עצר פלישה של שדים מהגיהנום על כוכב מאדים. במהלך תקופת ביניים זו, צבאות הגיהנום פלשו אל כדור הארץ, זרעו בו הרס וחורבן וטבחו בלמעלה מ-60% מאוכלוסייתו. "תאגיד התעופה והחלל" (UAC) המושחת והשטניסטי השולט בפועל בכדור הארץ אינו עושה דבר בנידון, ואף קורא לאזרחים להכיל את המאורעות. אחרוני הניצולים מאורגנים במחתרת בשם Armored Response Coalition (ובראשי תיבות: ARC) אך חבריה אולצו אף הם להתחבא לאחר שספגו אבדות כבדות מהכוח הפולש.
בתחילת המשחק, הסלייר מוצא את עצמו בחללית הקרויה "מבצר האבדון", שם הוא מתבקש על ידי הבינה המלאכותית VEGA, השולטת על החללית, להתנקש בחייהם של "כוהני הגיהנום" על מנת לעצור את הפלישה. "כוהני הגיהנום" משרתים ישות תבונית בשם ח'אן מאיקר (Khan Maykr), השייכת לגזע תבוני של חייזרים דמויי מלאכים בשם "מאיקרים" (Makyrs). הנחת מגלה כי הח'אן מאיקר מחפשת להקריב את כלל האנושות על מנת לזכות מחדש בחיי נצח.
לאחר שהסלייר מחסל את הכוהן הראשון, הח'אן מאיקר משגרת את שני הכוהנים האחרים למקומות מרוחקים, מה שמאלץ את הסלייר להמשיך בחיפושיו. VEGA מייעצת לו לבנות מחדש מתקן איתור בין-ממדי, אשר חלקיו מצויים במימד מקביל בשם "ארג'נט דינור", וכן בגיהנום עצמו. במהלך הביקור בגיהנום, פוגש הסלייר בדמות מוכרת מעברו, אשר חיה בגלות תחת השם "הבוגד". "הבוגד" מעניק לסלייר פגיון, ומקור אנרגיה, ואומר לו כי "הוא יידע מה לעשות איתם".
לאחר שהפעיל את המתקן, מצליחה VEGA לאתר את מיקומו של כוהן הגיהנום השני הממוקם במתקן צבאי של UAC באזור הקוטב הצפוני, והסלייר מחסל גם אותו. בתגובה, הח'אן מאיקר מגבירה את פעילות צבא השדים בכדור הארץ ומעבירה את הכוהן השלישי אל מחוץ לכדור הארץ. VEGA מציעה לסלייר למצוא את סמואל היידן, שמשמש כיום כמנהיג כוחות המחתרת "ARC", ובבניין המפקדה מוצא הנחת את גופו הרובוטי ההרוס ומביא אותו אל "מבצר האבדון". היידן מגלה לסלייר כי הכוהן השלישי נמצא בעיר "סנטינל פריים", עיר הבירה של מימד ארג'נט דינור, אליה הגישה זמינה אך ורק דרך עיר עתיקה תת-קרקעית במעמקי הליבה של כוכב מאדים ושהדרך היחידה להגיע אליה היא "לפוצץ חור על פני מאדים" באמצעות נשק ה-BFG10000 אשר נמצא על בסיס חלל בפובוס, אחד מירחיו. הסלייר בסופו של דבר מצליח להגיע אל העיר העתיקה בליבת הכוכב, ומשם אל סנטינל פריים.
במהלך מסע החיפוש בסנטינל פריים, חווה הסלייר מספר פלאשבקים, המגלים לשחקן על עברה של הדמות – לרבות העובדה כי הדום סלייר הוא לא אחר מאשר הדמות המכונה "Doomguy": נחת החלל האלמוני, גיבור משחקי "דום" הראשונים. הולוגרמה של הח'אן מאיקר, המופיעה בין הפלאשבקים, מזהירה את הנחת כי חיסול כוהן הגיהנום האחרון יגרור איתו השלכות קשות. הנחת לא מקשיב לאזהרותיה, ומחסל את הכוהן ואת שומר-ראשו המפלצתי. בתגובה, מתרה בפניו הח'אן מאיקר כי תשחרר אל פני האדמה את השד המפלצתי הגדול והנורא מכולם, טיטאן דמוי-בפומט בשם איקונין החטא (Icon of Sin), על מנת להשמיד את כדור הארץ אחת ולתמיד.
הנחת מגלה כי כדי ללחום בשד זה, עליו לחזור שוב אל מימד "ארג'נט דינור", ולהשיב משם חרב דו-ידנית בשם "להב כור המצרף" (Crucible Blade) אשר שימשה אותו בעברו. במהלך המסע מתגלים פרטים נוספים מעברו של הנחת, לרבות הנקודה בה קיבל את כוחותיו העל-אנושיים, אשר הוענקו לו על ידי מאיקר מורד העונה לכינוי "שרפים". בנוסף לכך, מגלה הנחת כי המאיקרים בשלב מסוים היו בני-אלמוות אך איבדו את היכולת הזו, וכדי להחזיר אותה, כרתו ברית עם השטן שליט הגיהנום (המכונה במשחק אדון האופל), שבמסגרתה תועבר אליהם אנרגיית ארג'נט מנשמותיהם של המעונים בגיהנום. בתמורה לאספקה קבועה של אנרגיית ארג'נט, יספקו המאיקרים לצבאות הגיהנום עולמות נוספים לפלוש אליהם.
תחת הדרכתו של היידן, הנחת יורד חזרה אל הגיהנום בעקבות הנשמות המעונות, על מנת להגיע למימד הבית של המאיקרים, אורדאק (Urdak), המכונה גם "ממלכת גן עדן". כאשר הוא מגיע לאורדאק, מוצא הנחת את הח'אן מאיקר יחד עם עושי דברה, ומשתמש בפגיונו של "הבוגד" על מנת לסכל את הטקס הפולחני שיעניק למאיקרים שליטה על "איקונין החטא". סיכול הטקס מוציא את הטיטאן מכלל שליטה, וזה פונה אל כדור הארץ במטרה להחריבו. בזמן שהנחת מנסה למצוא דרך לחזור מאורדאק אל כדור הארץ, מנסה הח'אן מאיקר לעוצרו, אך הוא נלחם בה ומביס אותה. השחקן חוזר לכדור הארץ כדי להתעמת עם "איקונין החטא", אותו הוא מחסל על ידי תקיעת "להב כור המצרף" במוחו החשוף. מותו של הטיטאן מסמל את סיום הפלישה.