stanford-oval/wikipedia huggingface dataset:
על הקרח (סרט)
הערות שוליים

↑  נתוני הסרט באתר קרן הקולנוע הרוסי
↑  הסרט באתר kinobusiness.com
1 2  В сети появился трейлер фильма Федора Бондарчука «Лед», который снимали на Байкале
↑  фильм «Лед» (2018)
↑  «Лёд» заработал миллиард рублей за 12 дней
↑  Лёд, 2016
↑  Как снимали фильм «Лед»
↑  Жора Крыжовников снимет продолжение фильма «Лед»
↑  Продолжение фильма «Лёд» снимет режиссер Жора Крыжовников
↑  Жора Крыжовников приступил к съемкам продолжения спортивной драмы «Лед»
↑  "Чем будут отличаться фильмы "Лед 2" и "Серебряные коньки"" (ברוסית). Российская газета. נבדק ב-2019-04-13.
מארי סטופס

| --- | --- |

 לידה:  15 באוקטובר 1880 אדינבורו, הממלכה המאוחדת של בריטניה הגדולה ואירלנד 
 פטירה:  2 באוקטובר 1958 (בגיל 77) דורקינג, הממלכה המאוחדת 
 מדינה:  הממלכה המאוחדת 
 מקום לימודים:  יוניברסיטי קולג' לונדון, St George's School, אוניברסיטת מינכן, בית הספר נורת' לונדון 
 שפות היצירה:  אנגלית 
 יצירות בולטות:  Married Love 
 בן או בת זוג:  Reginald Ruggles Gates (18 במרץ 1911–1916)  המפרי ורדון רו (16 במאי 1918–?) 
 צאצאים:  הארי סטופס-רו 
 פרסים והוקרה:  עמית האגודה הלינאית של לונדון (1909) 
 חתימה:   
 
תמונתה של מארי סטופס לאחר חתונתה עם בעלה השני, 1918
מארי שרלוט סטופס (באנגלית: Marie Charlotte Stopes;‏ 15 באוקטובר 1880 – 2 באוקטובר 1958) הייתה סופרת בריטית, פלאו-בוטנאית, לוחמת למען זכויות נשים ותמכה באאוגניקה. היא תרמה תרומה משמעותית לפלאונטולוגיה וסיווג פחם, והייתה האישה הראשונה בסגל האקדמי של אוניברסיטת מנצ'סטר. עם בעלה השני, המפרי ורדון רו (אנ') הקימה את המרפאה הראשונה למניעת היריון בבריטניה. היא ערכה ניוזלטר "פיקוח לידה", אשר נתן עצות מעשיות לנשים במניעת הריון. כמו כן כתבה מדריך למיניות "אהבה בנישואים" (1918), שהיה ספר שנוי במחלוקת, אבל הביא את נושא פיקוח הילודה לשיח ציבורי רחב בתום מלחמת העולם הראשונה. סטופס התנגדה להפלות מלאכותיות, בטענה שמניעת ההריון היא כל מה שנדרש כדי לשנות את החברה.
ביוגרפיה > ראשית חייה והשכלה

סטופס נולדה באדינבורו, סקוטלנד. אביה, הנרי סטופס, היה בעל מבשלת בירה, מהנדס, אדריכל ופליאונטולוג מקולצ'סטר. אמה הייתה שרלוט קרמייקל סטופס, מלומדת שייקספירית ולוחמת לזכויות נשים סקוטית. המשפחה עברה ללונדון ב-1880. שני הוריה היו חברים באגודה הבריטית לקידום המדע. מארי נלקחה לפגישות שבהן פגשה את החוקרים המפורסמים לאותם ימים, אלה השפיעו על קורות חייה.
סטופס הלכה ללמוד ביוניברסיטי קולג' בלונדון למדה בוטניקה וגאולוגיה. היא סיימה תואר ראשון במדעים, בשנת 1902 לאחר שנתיים בלבד. בהמשך מארי סטופס קבלה דוקטורט במדעים, מאוניברסיטת קולג' בלונדון, ונהפכה לאדם הצעיר ביותר בבריטניה שקיבל תואר כזה. בשנת 1903 היא פרסמה מחקרים שונים בבוטניקה לאחר מכן יצאה למינכן ללמוד וקבלת דוקטורט בבוטניקה. ב-1904. התקבלה ללמד באוניברסיטת מנצ׳סטר עד שנת 1910 והייתה האישה הראשונה שהתקבלה ללמד באוניברסיטה זו. סטופס הפכה למרצה בפליאובוטניקה באוניברסיטת קולג', לונדון עד 1920.
ביוגרפיה > חיים אישיים

בשנת 1910, חברה שעסקה בסקר הגאולוגי של קנדה הזמינה את סטופס לקבוע את גילו של מבנה גאולוגי בסנט ג'ון, ניו ברונסוויק. סטופס הגיעה לצפון אמריקה לפני חג המולד כדי להתחיל את המחקר שלה. ב־29 בדצמבר פגשה את הגנטיקאי הקנדי רג'ינלד ראגלס גייטס בסנט לואיס, מיזורי. הם התארסו יומיים לאחר מכן. היא החלה את עבודתה ב-1911, ועבדה בתחום הגאולוגיה וחקרה באוספים גאולוגיים במוזיאונים והעבירה דגימות לאנגליה לחקירה נוספת. בני הזוג נישאו וחזרו לאנגליה ב-1 באפריל באותה שנה. מארי סטופס שמרה על שם משפחתה המקורי מתוך עקרון, מעשה נדיר באותם ימים. נישואיה לגייטס עלו על שרטון, ובשנת 1913, הגישה בקשה לגירושין בטענה כי הנישואים מעולם לא מומשו. גייטס עזב את אנגליה בשנה שלאחר מכן. כישלון הנישואים הראשונים היה גורם מאיץ חשוב בהמשך פעילותה של מארי סטופס בתחומי תכנון משפחה וחינוך מיני.
בשנת 1918 נישאה להמפרי ורדון רו, בנקאי עשיר ופילנתרופ. בנם, הארי סטופס-רו (אנ׳) נולד ב-1924 (נפטר 2014) לימים נעשה הארי סטופס-רו פרופ׳ לפילוסופיה והתאהב בבחורה צעירה. סטופס לא אהבה את חברתו של בנה וכאשר הארי הכריז על האירוסין באוקטובר 1947, מארי סטפס ניסתה לחבל בהן. היא הבחינה כי כלתה המיועדת היא קצרת ראייה, וסטופס, שדגלה בעיקור בעלי מוגבלויות בחברה, הייתה חרדה שפגם זה יועבר לנכדיה. סטופס ניסתה להשיג את תמיכתו של בעלה נגד הנישואין של בנם. בנה לא שוכנע לבטל את הנישואין. מארי סטופס האמינה כי בנה בגד בה בנישואין אלה, כתוצאה מכך ניתקה את הקשר איתו וסילקה אותו מירושתה הגדולה.
במהלך השנים, מארי סטופס כתבה גם שירים ומחזות. הצלחתה הגדולה הייתה המחזה - "היענים שלנו", מחזה שעסק בגישה של החברה למעמד הפועלים שנאלצו ל״ייצר״ תינוקות במשך כל חייהם. המחזה הוצג שלושה חודשים בתיאטרון בלונדון. עוד מחזה שסטופס כתבה היה ניסיון אוטוביוגרפי לנתח את כישלון הנישואים הראשונים שלה. המחזה היה נועז מאוד לזמנו ונאסר להצגה על ידי הצנזורה בבריטניה. כמו כן פרסמה כמה כרכים של שירה בשנותיה המאוחרות. ביניהם "שירי אהבה לאוהבים צעירים" ב-1939.
סטופס מתה ב-2 באוקטובר 1958, בגיל 77, מסרטן בביתה. בצוואתה השאירה את רשת המרפאות שלה לאגודת האאוגניקה הבריטית. רוב האחוזה שלה נמסרה לחברה המלכותית לספרות. בנה הארי סטופס-רוי קיבל רק את העותק שלה ממילון אוקספורד הגדול ופריטים קטנים אחרים. אישיותה הייתה במחלוקת בעקבות קשריה עם גרמניה הנאצית. אבל בראשית המאה 21, זכתה להכרה רשמית: בשנת 2008, הנפיק הדואר המלכותי של בריטניה במסגרת סדרת בולים על ״נשים דגולות״, בול לזכרה, בערך של 50 פני, ועליו דמותה המלווה בכתובת ״חלוצת תכנון המשפחה״.
ביוגרפיה > מחקר מדעי

במהלך שהותה של סטופס במנצ'סטר, היא התמחתה מרבצי הפחם וחקרה משפחת שרכים מאובנים שנמצאו במרבצים אלה. המחקר שלה ניסה להוכיח, בין השאר, את התאוריה לגבי קיומה של Gondwana או Pangea - יבשות קדומות. פגישה מקרית עם חוקר אנטארקטיקה, רוברט פלקון סקוט, באחת ההרצאות שנתן ב-1904, העלתה את האפשרות כי אפשר להוכיח תאוריה זאת. הרצון של סטופס להוכיח את התאוריה הנזכרת הובילה אותה לדון איתו באפשרות להצטרף למסע הבא לאנטארקטיקה. היא לא הצטרפה למשלחת, אבל סקוט הבטיח להחזיר דוגמאות של מאובנים כדי לספק ראיות לתאוריה. סקוט נפטר במהלך משלחת לטרה נובה ב־1912, אך מאובנים של צמחים שנמצאו ליד גופותיהם של סקוט ושל חבריו סיפקו עדות זו. בשנת 1907, סטופס נסעה ליפן במשימה מדעית. היא בילתה שמונה-עשר חודשים באוניברסיטה הקיסרית, בטוקיו בחקירת צמחים מאובנים במכרות פחם בהוקאידו.
כאמור, בעקבות כישלון נישואיה הראשונים ומלחמת העולם הראשונה, סטופס ניהלה מאבק בנושא מניעת הריון ונישואים. היא כתבה את ספרה החשוב ״אהבה בנישואים״. המאבק הפמיניסטי הציבורי שלה הביאה לצמצם את פעילותה האקדמית, אבל המשיכה לפרסם מאמרים בתחום הפלאונטולוגיה עד שנת 1935 ותרמה תרומה חשובה לתחום מחקר זה.
ביוגרפיה > ״אהבה בנישואים״

בתחילת הליכי הגירושין בשנת 1913, החלה סטופס לכתוב ספר על האופן שבו היא חושבת שנישואים צריכים ״לעבוד״. כתיבת הספר של סטופס הסתיימה בסוף 1913. היא הציעה אותו להוצאות ספרים לונדוניות, אך הן סירבו להדפיסו מאחר שהנושא היה לדעתם שנוי במחלוקת - השימוש באמצעי מניעה. בשנת 1917 הכירה סטופס את מי שיהיה בעלה השני Humphrey Verdon Roe. המפרי רו היה פילנתרופ שדגל במניעת הריון, הוא שילם להוצאת ספרים בניו-יורק - Fiffield & Co כדי לפרסם את ספרה של סטופס. הספר הפך מיידית לרב-מכר וזכה להצלחה מיידית והופיע בחמש מהדורות בשנה הראשונה.
״אהבה בנישואים״ פורסם ב-1918. באותו יום ביקרה סטופס את המפרי רו, שחזר עם קרסול שבור משירות במלחמת העולם הראשונה, לאחר שמטוסו התרסק. פחות מחודשיים לאחר מכן הם נישאו, ולסטופס הייתה ההזדמנות הראשונה לתרגל את מה שהטיפה בספרה. ההצלחה של ״אהבה בנישואים״ עודדה את סטופס להמשיך לכתוב בנושא, והוציאה חוברת - ״מדריך על אמצעי מניעה״ שפורסם מאוחר יותר באותה שנה. מארי סטופס קיבלה תגובות נלהבות מקוראות ששיתפו אותה בחייהן, והודו לה על מה שכתבה.
בשנה שלאחר מכן, סטופס פרסמה חוברת תקציר של דעותיה ב״מכתב לאמהות עובדות״ גרסה תמציתית על ״הורות חכמה״ שהייתה מכוונת לאוכלוסיית העניים. זה היה קונטרס בן 16 עמודים והיה אמור להיות מופץ ללא תשלום. קהל היעד הרגיל של מארי סטופס היו אנשי המעמד הבינוני. בשלב הקודם בחייה היא לא גילתה עניין רב במעמד הפועלים, ולא כיבדה אותם, החוברת נועדה לתקן את ההטייה שלה.
ביוגרפיה > תכנון משפחה

ב-1917, לפני הפגישה עם מארי סטופ, הציע מי שהיה בעלה השני, המפרי רו, לבנות מרפאה למניעת הריון, בבית החולים סנט מרי בעיר מנצ'סטר. הוא הציע שכל המטופלות תהיינה נשואות ושלא יעשו הפלות במרפאה, אך ההצעה נדחתה. נושא תכנון המשפחה היה חשוב מאוד עבורו ולאחר נישואיהם הוא וסטופס תכננו לפתוח מרפאה לאמהות עניות בלונדון.
מארי סטופס התפטרה מיוניברסיטי קולג' בלונדון בסוף 1920 כדי להתרכז בפתיחת המרפאה לתכנון המשפחה. היא ייסדה את האגודה ״לפיקוח על הלידה ובקרה גזעית״, כארגון תמיכה לפתיחת הקליניקה. סטופס הסבירה כי מטרת האגודה היא לנטרל את התופעה של הגדלת מספר הילדים בשכבות החלשות של החברה, המתאפיינת באנשים עניים וחסרי השכלה, ולהקטין בהן את קצב הילודה כדי שהחברה תגיע לרווחה כללית.
בתחילת שנת 1921, פתחו מארי סטפס והמפרי רו את המרפאה הראשונה, שהתנהלה על ידי מיילדות ורופאים. המרפאה הציעה לאמהות לשלוט באמצעי המניעה ונתנו להן הסברה מינית. המרפאה הייתה פתוחה לנשים נשואות ולא דרשה תשלום עבור ההדרכה. סטופס בדקה במרפאה אמצעי מניעה חדשים, ואף חזרה, בדקה והציעה אמצעי מניעה שתועדו במקורות יוונים ורומאיים.
בשנת 1925 עברה מרפאת אמהות למרכז לונדון, שם היא נותרה עד שנת 2015. בהמשך חייה פתחה מארי סטופס מרפאות רבות נוספות בבריטניה ובסקוטלנד.
עם כל פעולתה לתכנון משפחה, מארי סטופס התנגדה מאוד להפלות והפסקת הריון. במהלך חייה לא ביצעו המרפאות שלה הפלות. סטופס חשבה שמניעת הריון היא האמצעי היחיד שמשפחות צריכות להשתמש בו כדי להגביל את מספר צאצאיהן ולא הפלות.
ביוגרפיה > אאוגניקה

דרך אביה פגשה מארי סטופס את פרנסיס גולטון ממייסדי האאוגניקה המודרנית. היא הצטרפה לאגודת החינוך של אאוגניקה בשנת 1912. בהתחלה מארי השתמשה בטרמינולוגיה האאוגניקית, כאשר הרגישה שהדבר משרת את מטרותיה, אבל מאוחר יותר הפסיקה להשתמש בטרמינולוגיה זו.
בביוגרפיה של מארי סטופס, טענה רוז, כי מארי סטופס הייתה אליטיסטית, אידיאליסטית, המעוניינת ליצור חברה שבה רק הטוב והיפה צריך לשרוד. התלהבותה של סטופס מתורת ה״אאוגניקה״ ושיפור הגזע עלתה בקנה אחד עם זו של אינטלקטואלים ואנשי ציבור רבים בברטניה ובארצות הברית באותה תקופה כמו ג'ורג' ברנרד שו, עיליתות חברתיות ותרבותיות, פמיניסטיות ופוליטיקאים.
בפרק העשרים של ספרה משנת 1920 “Radiant Motherhood” מארי סטופס הטיפה לרעיונות האאוגניקה וכתבה כי יש בעולם שתי סכנות: הראשונה היא חוסר הידע - הבורות והשנייה היא הכמות הגדולה של אנשים מוגבלים, פושעים או נכים שמביאים להרס החברה. היא דימתה אותם לטפילים התוקפים עץ והורגים אותו מבפנים בסופו של דבר.
רעיונות אלה שאבה מתורה אאוגניקה ששלטה בשיח הציבורי של המעמדות הבינוניים והגבוהים בבריטניה ובארצות הברית מסוף המאה ה-19. רעיונות אלה, שנתמכו במחקרים מדעיים חדשים בגנטיקה, בתורתו של דרארווין לגבי האבולוציה האנושית, ובפרסומים דמוגרפים רשמיים. כל אלה הצביעו על כך כי לאוכלוסיות חלשות ״רפות שכל״ (Feeblemindedness) ועניות ישנם הרבה ילדים, שהם בתורם ממשיכים להיות רפי שכל ועניים - לגדוש את בתי הסוהר ולהיות נטל כלכלי על החברה. הפתרונות על פי האאוגניקה היו לגרום להקטנת מספרם של ״רפי השכל״ והעניים על ידי פעולות כמו בידוד מיני או עיקור וזאת כאמור עוד בראשית המאה העשרים.
אין פלא כי מארי סטופס הסבירה בספרה כי החלטות של השלטון בבריטניה יכולות להביא להקטנת הסכנה לחברה האנגלית, על ידי עיקור של אותם רפי שכל - חסרי תקווה וחסרי תועלת לחברה. סטופס פרסמה את רעיונותיה הנזכרים לפוליטיקאים הבריטים, ושלחה להם עותק של ספרה כולל לראש הממשלה. זמן קצר לפני הבחירות הכלליות, שלחה שאלון למועמדים פרלמנטריים שבו ביקשה כי ייחתמו על הצהרת תמיכה בדעותיה.
בראשית שנות השלושים, היה נראה כי מארי סטופס נסוגה מחלק מדעותיה בתחום האאוגניקה, אבל בשנת 1935 היא השתתפה בקונגרס הבינלאומי ל״מדעי הדמוגרפיה״ בברלין, שיזמה המפלגה הנאצית ועסק בשאלות של ״טוהר הגזע והדרך ליצור חברה בריאה יותר״. דעותיה של סטופס עלו בקנה אחד עם המדיניות הנאצית. היא התנגדה לנישואי תערובת, ואמרה שאם יהיו כאלה - צריך לעקר את הנשים על מנת שלא יביאו לעולם ילדים שיהיו אומללים כל חייהם.
ביוגרפיה > המורשת בעולם השלישי

לאחר מלחמת העולם השנייה, והתפרקות האימפריה הבריטית, החלה מארי סטופס וארגונה להקים מרפאות לתכנון משפחה בעולם השלישי, שנקראים על שמה - Marie Stops International. זהו ארגון לא ממשלתי בין-לאומי המספק שירותי מניעה והפלה בטוחה ב-37 מדינות ברחבי העולם. ״מארי סטופס אינטרנשיונל״ כארגון שדולה פועל לטובת שינוי הגישה כלפי הפלות ומספק מגוון רחב של שירותי בריאות מינית כולל ייעוץ, ביצוע הפלות בבריטניה ובארצות אחרות שבהן הפרוצדורות האלה חוקיות.
בשנת 2015 היו כ-21 מיליון נשים ברחבי העולם שהשתמשו באמצעי מניעה שסופקו על ידי ״מארי סטופס אינטרנשיונל״. כתוצאה מפעולת הארגון יש להניח כי קטן גידול האוכלוסייה בכמה מקומות בעולם השלישי. שירותי הליבה של הארגון מקיפים תכנון משפחה; הפלה בטוחה וטיפול לאחר הפלה; בריאות האם והילד, מילדות, אבחון וטיפול בזיהומים המועברים במגע מיני ומניעת איידס.
קרלון

קרלון סאוזה מאורה (בפורטוגזית: Kerlon Souza Moura ‏; נולד ב-27 בינואר 1988) הוא כדורגלן עבר ברזילאי המוכר בשמו הפרטי, קרלון. קרלון, שנולד באיפטינגה בברזיל, משחק בקרוזיירו הברזילאית שעמה הוא זכה במספר תארים.
קרלון משחק כקשר התקפי. הוא ידוע בכדרור הראש המהיר שלו, והוא יכול לרוץ לאורך המגרש כולו תוך כדי כדרור על ראשו. יכולת זו נקראת "סיל דריבל".
בספטמבר 2008 עבר קרלון לאינטר מילאנו האיטלקית והושאל ממנה לקייבו ורונה לשנת השאלה.
בשנת 2011 הוא חזר לברזיל והחל לשחק בפרנה. באוגוסט 2012 רקלון עבר לשחק ביפן ובשנת 2014 בארצות הברית.
בשנת 2017, לאחר שלושה חודשים ללא קבוצה קרלון הודיע על סיום הקריירה המקצועית.
בשנת 2005 הוא היה חבר בנבחרת הצעירה של ברזיל באליפות דרום אמריקה וזכה בתואר שחקן התחרות לאחר כיבוש 8 שערים ב-7 משחקים.
בדיקת ממהפרינט

ממפרינט היא בדיקה פרוגנוסטית דיאגנוסטית ומנבאת עבור חולות סרטן השד בשלב מוקדם, אשר מעריכה את הסיכון לכך שהגידול ישלח גרורות לאזורי גוף אחרים. הבדיקה מספקת תוצאה בינארית, סיווג לסיכון גבוה או לסיכון נמוך, ומסייעת לרופאים לקבוע אם החולה תפיק תועלת מכימותרפיה או לא תפיק ממנה תועלת. נשים המקבלות תוצאה המעידה על סיכון נמוך יכולות לוותר על כימותרפיה בבטחה, ללא הפחתת הסבירות להישרדות ללא מחלה. בדיקת ממהפרינט היא חלק מפורטפוליו של רפואה מותאמת אישית.
בדיקת ממפרינט מבוססת על חתימת 70 גנים של סרטן השד, אשר פותחה באמסטרדם; השיטה מבוססת על שימוש ברקמה מקובעת בפורמלין ומשוקעת בפרפין (FFPE) או ברקמה טרייה לצורך בדיקה באמצעות שבב דנ"א. זוהי בדיקה שפותחה במעבדה (Laboratory Developed Test - LDT), ומשתייכת לקטגוריית בדיקות מסוג IVDMIA (מבחנה מרובת משתנים - In Vitro Diagnostic Multivariate Index Assays). בדיקת ממהפרינט הייתה בדיקת IVDMIA הראשונה (2007), אשר אושרה על ידי מנהל המזון והתרופות (FDA) בהליך סיווג De Novo (סיווג כהערכת מכשור מסוג III). זוהי הבדיקה המולקולרית הדיאגנוסטית היחידה אשר עברה תיקוף באמצעות ניסויים קליניים אקראיים פרוספקטיביים. הבדיקה עושה שימוש ב־RNA אשר מופק מדגימות גידול ועובר הרצה על זכוכית נושאת של שבב דנ"א מותאם, במטרה לקבוע את רמת הביטוי של חתימת 70 גנים. לאחר מכן, פרופיל הביטוי עובר עיבוד באמצעות אלגוריתם קנייני, כדי לסווג את החולה כבעלת סיכון גבוה או נמוך להישנות סרטן השד.
בדיקת ממפרינט עברה תיקוף קליני פרוספקטיבי לשימוש בחולות סרטן השד בשלב מוקדם (I ו־II) ללא תלות בסטטוס קולטני אסטרוגן (ER) או בסטטוס קולטני גורם גדילה אפידרמלי אנושי 2 (HER2), כאשר גודל הגידול הוא ≤ 5.0 ס"מ, עם 0–3 בלוטות לימפה חיוביות (LN0-1), ללא הגדרות מיוחדות עבור N1mi בבדיקה פתולוגית. מאפיין זה הוא ייחודי ל־MammaPrint, בהשוואה לבדיקות אחרות המכילות גנים מרובים הנמצאות בשימוש, אשר הדגימו ערך מנבא אך ורק עבור חולות הסובלות מגידולים חיוביים ל־ER, שליליים ל־HER2, ובלוטות לימפה (LN) שליליות. כמו כן, בדיקת ממהפרינט מותווית עבור חולות הסובלות מגידולים שליליים ל־ER, שמהווים 15% מהגידולים. אין קריטריונים לאי הכללה בהסתמך על סוג הגידול ההיסטו-פתולוגי (דהיינו דוקטלי, לובולרי, מעורב וכו') או על הגיל. בדיקת ממהפרינט היא בעלת יכולת ניבוי עבור נשים בשלב טרום מנופאוזה ולאחר מנופאוזה.
פיתוח

פרויקט הגנום האנושי זיהה כ־25,000 גנים בגנום האנושי, ויצר את האפשרות לרפואה מותאמת אישית. מכון הסרטן של הולנד (NKI) השתמש במידע זה, ויישם אותו בסרטן שד באופן ספציפי, תוך יצירת חתימת 70 הגנים של אמסטרדם (70-GS). בדיקת ממהפרינט היא בדיקה מסחרית המודדת את ה־70-GS.
השערת ה־NKI הייתה כי מחלת סרטן השד היא מחלה גנטית, הטרוגנית, שבה ביטוי הגנים בגידולי שד אגרסיביים, אשר מפתחים גידולים נשנים לאחר הניתוח, צפוי להיות שונה מביטוי הגנים בגידולים פחות אגרסיביים, שאינם נשנים ואינם מתפשטים ברחבי הגוף. כדי לזהות גורם מנבא חדשני ובלתי תלוי להישנות סרטן השד, נעשה שימוש בטכנולוגיית שבב דנ"א, במטרה לחקור את כל 25,000 הגנים בדגימות של גידולים בלתי מטופלים מנשים שסווגו, על פי מעקב, כנקיות ממחלה או כבעלות גרורות מרוחקות בטווח של 5 שנים. סיווג מבוקר זיהה הבדלים משמעותיים בדפוסי הביטוי של 70 גנים, אשר נמצאו כגורמים מנבאים חזקים לפרק זמן קצר להופעת גרורות מרוחקות.
פיתוח > השלכות יישומיות

הפרדיגמה אשר שימשה לפיתוח בדיקת ה־70-GS הופכת אותה לייחודית בתחום הדיאגנוסטיקה המולקולרית של סרטן השד, מאחר שהיא אפשרה לביולוגיה של הגידול עצמה להראות את הגנים בעלי יכולת הניבוי המשמעותית ביותר, עבור תוצאות שכבר ידועות בחולות. במקום לבחור מראש כמה גנים בהסתמך על הספרות ועל המידע הידוע במועד נתון, למידה מבוקרת מכלל הגנום המבוטא מעניקה לשיטה יכולת חיזוי יישומית, עם התפתחות הידע בתחום הביולוגיה של סרטן. יתרה מכך, פיתוח המבוסס על שימוש בגידולים בלתי מטופלים מאפשר לרופאים לקבוע את הסיכון להישנות המחלה אצל החולה, ללא כל הטיה טיפולית או השערות, לפני בניית תוכנית טיפול עבור החולה.
יישומיות קלינית

השימוש בשיטות דיאגנוסטיקה מולקולרית נעשה בשילוב עם גורמים קליניים ופתולוגיים מסורתיים, כדי להחליט על תוכנית הטיפול. בדיקת ממהפרינט מספקת תוצאה בינארית, סיכון גבוה או סיכון נמוך. חולות בעלות תוצאה המעידה על סיכון נמוך אינן צפויות לפתח גרורות מרוחקות, ולפיכך לא סביר שיפיקו תועלת מכימותרפיה. מאחר שגידולי סרטן שד רבים נחשבים כגידולים עם סיכון נמוך מבחינה גנומית ללא תלות בנתונים קליניים-פתולוגיים, אפשר לחסוך טיפול יתר בכימותרפיה עבור מספר חולות משמעותי.
יישומיות קלינית > הכללה בקווים מנחים

בדיקת ממהפרינט כלולה כטיפול מקובל בעל רמת ההוכחה הרפואית הגבוהה ביותר בקווים המנחים שלהלן:
קווים מנחים של CBO של המכון ההולנדי לטיפול בסרטן שד ראשוני
קווים מנחים של אונקולוגיה בין לאומית של סנט גלן (St. Gallen's International Oncology) לטיפול בסרטן שד בשלב מוקדם
קווים מנחים של קבוצת האונקולוגיה הגינקולוגית הגרמנית (AGO) להתנהלות טיפולית בסרטן שד
קבוצה אירופאית לסמני גידול (European Group on Tumour Markers - EGTM)
התוויות להזמנה

בפברואר 2007, אישר מנהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) את בדיקת ממהפרינט לשימוש בארצות הברית בחולות סרטן שד בכל גיל, בעלות בלוטות לימפה שליליות, גידול שלילי ל־ER או חיובי ל־ER, כאשר גודל הגידולים קטן מ־5 ס"מ. בדיקת ממהפרינט יכולה להיחשב כחלק מהטיפול המקובל בסרטן שד בשלב מוקדם; הבדיקה היא בעלת כיסוי ביטוחי משמעותי בארצות הברית, לרבות כיסוי דרך מדיקר (Medicare) ומדיקייד (Medicaid). איגוד הרופאים האמריקני העניק לבדיקת ממהפרינט את הקוד (Category 1, MAAA Current Procedural Terminology (CPT.
התוויות להזמנת ממהפרינט כוללות:
סרטן שד בשלב 1 או בשלב 2
קרצינומה פולשנית (הסננת קרצינומה)
גודל הגידול < 5.0 ס"מ
בלוטות לימפה שליליות
גידול חיובי לקולטני אסטרוגן (ER+) או שלילי לקולטני אסטרוגן (ER-)
נשים בכל גיל
דגימות מארצות הברית ומצפון אמריקה עוברות עיבוד והרצה במעבדה מוסמכת מטעם CLIA באירווין, קליפורניה.
סרטן שד בשלב 1 או בשלב 2
קרצינומה פולשנית (הסננת קרצינומה)
גודל הגידול < 5.0 ס"מ
סטטוס בלוטות לימפה: שליליות או חיוביות (עד 3 בלוטות)
ER+ או ER-
דגימות מחוץ לצפון אמריקה עוברות עיבוד והרצה באמסטרדם, הולנד.
אפשר להגיש דגימות כביופסיות מחט או כדגימות כירורגיות. בדיקת ממהפרינט מאושרת על ידי ה־FDA לקבלת דגימות טריות, קפואות, מקובעות בפורמלין ומשוקעות בפרפין (FFPE). אפשר להגיש שני סוגי דגימות:
בלוק רקמה מקובעת בפורמלין ומשוקעת בפרפין או 10 זכוכיות נושאות ללא צביעה עם חתך בעובי 5 מיקרון בכל זכוכית נושאת. מדדי האיכות מחייבים רמת תאי גידול פולשניים בסך ≥ 30%. או
דגימות טריות מתקבלות כעת למטרות מחקר. הדגימות חייבות להיות לפחות בגודל 3x3 מ"מ, משומרות ב־®RNARetain. גודל צדדי מקסימלי לא יעלה על 5 מ"מ, כדי לאפשר חדירה נאותה של RNARetain. נדרשת רמת תאי גידול פולשניים בסך ≥ 30%.
עלות מול תועלת

כמה מחקרים מראים כי השימוש בבדיקת ממהפרינט הוא יעיל במונחי עלות עבור חולות בארצות הברית, אירופה, קנדה ויפן, הודות למתן מידע נוסף המסייע לרופאים בהתאמת טיפול אישי לחולה האינדיבידואלית.
בדיקת ממהפרינט מספקת תוצאות חד משמעיות ללא קטגוריית ביניים, דבר ההופך אותה ליעילה יותר במונחי עלות, בהשוואה לבדיקות הערכת סיכון אחרות הזמינות עבור סרטן השד.
ניסויים קליניים עיקריים

בדיקת ממהפרינט היא בדיקת סרטן השד הדיאגנוסטית המולקולרית היחידה הזמינה באופן מסחרי אשר השיגה רמת הוכחה 1A. ניסויים קליניים נרחבים אחרים ושיתופי פעולה מחקריים יצרו מחקרי תיקוף רטרוספקטיביים ופרוספקטיביים מרובים לאורך העשור האחרון, אשר אפשרו מסחור מוצלח של בדיקות שבב דנ"א גנומיות, כגון פרופיל 70 הגנים ממהפרינט המאושר על ידי FDA. ניסויים קליניים נרחבים רב-מוסדיים, כגון MINDACT ו־ISPY-2, אומדים את בדיקת MammaPrint.
ניסויים קליניים עיקריים > MINDACT

ניסוי MINDACT מספק את רמת ההוכחה הרפואית הגבוהה ביותר, רמה 1A, לשימוש ב־ממהפרינט בסרטן שד בשלב מוקדם. הניסוי הקליני MINDACT (Microarray In Node negative and 1-3 positive lymph node Disease may Avoid Chemotherapy) הוא מחקר פאזה III אקראי, רב-מרכזי פרוספקטיבי, המשווה בין חתימת ביטוי 70 הגנים ממהפרינט ובין כלי קליני-פתולוגי פרוגנוסטי מקובל (Adjuvant! Online) בבחירת חולות עם בלוטות שליליות או 1–3 בלוטות חיוביות לכימותרפיה אדג'ובנטית כטיפול בסרטן השד.
פרסום ב־New England Journal of Medicine תיאר 6,693 חולות סרטן שד שגויסו ב־112 מוסדות משתתפים מ־9 מדינות אירופה.
בניסוי MINDACT, נשים החולות בסרטן השד המוערכות כבעלות "סיכון גבוה", הן על ידי ממהפרינט והן על ידי הנחיות קליניות-פתולוגיות, מקבלות המלצה לקבלת כימותרפיה, בעוד שעבור נשים בעלות אבחנה המתאימה ל"סיכון נמוך", בשתי השיטות מומלץ טיפול הורמונלי בלבד. עם זאת, במקרים שבהם קיימת אי התאמה, החולות עוברות רנדומיזציה לקבלת כימותרפיה או טיפול הורמונלי, על סמך הערכת סיכון קלינית-פתולוגית או MammaPrint, ונערך מעקב אחר החולות. התוצאות של MINDACT מאמתות כי בדיקת ממהפרינט היא כלי פרוגנוסטי ומנבא חשוב בטיפול בסרטן.
הממצאים העיקריים של ניסוי MINDACT הם:
46% מהחולות אשר זוהו כבעלות סיכון גבוה להישנות לפי גורמים קליניים-פתולוגיים כמתואר במאמר, ואשר לפיכך אמורות להיות מועמדות לכימותרפיה אדג'ובנטית באופן שגרתי, סווגו מחדש כבעלות סיכון נמוך על ידי ממהפרינט ועל פי ממצאי MINDACT, יכלו לוותר על כימותרפיה בבטחה.
בדיקת ממהפרינט יכולה לשנות את נוהלי הטיפול הקליני באמצעות מתן מידע קליני פרוגנוסטי המסייע בהערכת הסיכון של החולות להופעת גרורות מרוחקות, ופוטנציאלית עשויה לחסוך תופעות רעילות ותופעות לוואי מיותרות בשל כימותרפיה מלמעלה מ־100 אלף חולות סרטן שד בשלב מוקדם מדי שנה ברחבי העולם, לצד חסכונות משמעותיים בעלויות.
כפי שהודגם בניסוי MINDACT, בדיקת ממהפרינט היא הבדיקה הפרוגנוסטית היחידה בעלת רמת ההוכחה הגבוהה ביותר (1A) לסרטן השד המאושרת על ידי FDA לישומיות קלינית, המתבטאת ביכולתה לסייע בזיהוי נכון של חולות בעלות סיכון נמוך.
ניסויים קליניים עיקריים > PROMIS

רישום פרוספקטיבי של ממהפרינט בחולות סרטן שד עם דירוג הישנות בינוני (Prospective Registry Of MammaPrint in breast cancer patients with an Intermediate recurrence Score PROMIS) מיועד להיות מחקר פרוספקטיבי, תצפיתי, במקרים בלבד, להערכת בדיקת ממהפרינט בחולות בעלות דירוג בינוני לפי (Oncotype DX (30-18. הנתונים הקליניים יוזנו באופן מקוון. יהיו 2 טופסי דיווח (Case Report Forms) (CRFS). חובה למלא את ה־CRF הראשון, לפני קבלת התוצאה של בדיקת MammaPrint.
CRF זה יתעד את מאפייני החולות בתחילת המחקר, מידע אודות פתולוגיה, דירוג Oncotype DX ותוכנית הטיפול המומלצת, ללא ידיעת התוצאה של בדיקת MammaPrint. ה־CRF השני מיועד למילוי בטווח של 4 שבועות לאחר קבלת התוצאה של בדיקת MammaPrint, ויתעד את תוכנית הטיפול המומלצת בהסתמך על התוצאה של בדיקת MammaPrint. כ־20 עד 30 מוסדות בארצות הברית צפויים להשתתף במחקר. כ־300 חולות תגויסנה במהלך שנתיים.
מטרותיו של מחקר זה הן כדלהלן:
לתאר את שכיחות ההחלטות על כימותרפיה + טיפול אנדוקריני, לעומת טיפול אנדוקריני בלבד, בחולות בעלות דירוג בינוני לפי Oncotype DX.
להעריך את השפעת בדיקת ממהפרינט על החלטות טיפוליות לגבי כימותרפיה + טיפול אנדוקריני, לעומת טיפול אנדוקריני בלבד.
להעריך את פיזור החולות בעלות סיכון נמוך וגבוה לפי בדיקת MammaPrint, בקרב חולות בעלות דירוג הישנות בינוני.
להעריך את ההתאמה בין התוצאות של ER, PR ו־Her2 לפי TargetPrint ובין ER, PR ו־Her2 לפי Oncotype DX ו־ER, PR ו־Her2, לפי הערכה מקומית באמצעות IHC/FISH.
להשוות בין תת-סוג קליני בהסתמך על ER, PR, Her2 ו־Ki-67 (אם זמין) לפי IHC/FISH ובין תת-סוג מולקולרי לפי BluePrint.
ניסויים קליניים עיקריים > I-SPY I ו־I-SPY II

(CALGB 150007/150012 & ACRIN 6657)
חתימת ממהפרינט וטכנולוגיית שבב דנ"א הן מרכיבים אינטגרליים של אנליזת סמנים ביולוגיים ושל ניבוי מולקולרי בניסויים הקליניים המובילים בסרטן השד, הנערכים בתמיכת מכון הסרטן הלאומי, I-SPY I ו־I-SPY II. ניסויים אלה יתמקדו בניבוי התגובה לטיפול במסגרת טיפול נאו-אדג'ובנטי. השימוש ב־ממהפרינט ובפלטפורמת שבב דנ"א כלל גנומי של Agendia צפוי לסייע בפיתוח ממוקד ומהיר של טיפולים אונקולוגיים בשילוב עם סמנים ביולוגיים.
המטרות העיקריות של ניסויי סרטן השד I-SPY שעבורם נעשה שימוש בשבב דנ"א ממהפרינט כלל גנומי:
I-SPY I העריך סמנים ביולוגיים ובדיקות דימות, לצורך ניבוי התגובה לכימותרפיה נאו-אדג'ובנטית סטנדרטית.
I-SPY II יעריך תרופות בפאזה 2 בשילוב עם כימותרפיה סטנדרטית במסגרת טיפול נאו-אדג'ובנטי.
I-SPY II יעשה שימוש בסמנים ביולוגיים לצורך סטרטיפיקציה של החולות, בהסתמך על ניבוי הסבירות לתגובתן לטיפול.