מלחמת הולנד–פורטוגל
הכנסה במזרח: בטאוויה מאתגרת את גואה

הודו המזרחית הפורטוגלית הסתמכו על ארבעה בסיסים אסטרטגיים: גואה, בומביי-באסין-דיו, מלאקה ומקאו. הראשונה חיברה את הודו עם פורטוגל עצמה (סאוטה), מלאקה חיברה את גואה לסחר באוקיינוס ההודי דרך כף קומורין וציילון; ומקאו הייתה המרכז לנתיבי הסחר המשתרעים מים סין הדרומי לים יפן ועד לאיי התבלינים, מזרחית לגינאה החדשה באוסטרליה. המיקומים האחרים היו חשובים אך לא מכריעים: כולל דיו יחד עם נמל בומביי (עד הרכישה האנגלית) שלטו בגישות למפרץ הקטן יותר של קמביי וגם לים הערבי הגדול יותר. הורמוז הייתה מדינת החסות של פורטוגל לתקופה קצרה, במהלכה הייתה אבן היסוד של הסחר במפרץ הפרסי בין פרס, ערב, מסופוטמיה ושאר אסיה ואפריקה. אם גם דיו וגם הורמוז ייפלו, זה ימנע את מיסוי השווקים במזרח הקרוב על ידי פורטוגל, מה שימנע מליסבון את ההכנסות מהמסלול הדרומי ביותר של דרך המשי. זה היה סחר רווחי אבל לא חיוני לרשת סחר תבלינים באוקיינוס ההודי בכלל. לאחר נפילת הורמוז בידי האנגלים וההולנדים, הפורטוגזים שנחלצו מבסיסי מסקט וגואה שלהם, הובילו מערכה הרסנית נגד קו החוף של פרס והתחברו לבצרה. בסופו של דבר, לאחר קרב ימי מול הורמוז בשנת 1625, פרס ביקשה הפסקת אש עם הפורטוגלים כדי להקים מחדש את הסחר וסיפקה לפורטוגל עמדת סחר בקונג. יחד עם תוואי הבצרה שהוקם מחדש, זה פיצה זמנית על אובדן הורמוז. החלוצים של הרס דוקטרינת "הים הסגור" הפורטוגלית והספרדית היו ההולנדים בחלקים של הודו המזרחית.
חברת הודו המזרחית ההולנדית, לעומת זאת, סבלה מאותה חולשה כמו פורטוגל: מחסור בכוח אדם. לפיכך, מאמץ קולוניזציה בסגנון ספרדי מעולם לא היה אפשרי ורק שליטה בים תאפשר לו להתחרות. לפורטוגלים הייתה נקודת פתיחה של מאה שנים באזור והאימפריה שלהם אפשרה להם גישה לאוכלוסיות מקומיות מומרות ונאמנות, שחיזקו פנימה את מה שהכוח הימי לא יכול היה להבטיח בים. לפיכך, ההולנדים כיוונו את מאמציהם לפריפריה של האימפריה הפורטוגלית. הימנעו מהחופים ההודיים, הם הקימו מפקדה משלהם בדרום מזרח הודו, בעיר ג'קרטה, שלימים נודעה בשם בטאוויה. זה הרחיק אותם בבטחה מגואה אך קרוב באופן אופורטוניסטי למלאקה ולנתיבי הים המחברים בין האוקיינוס השקט וההודי. קרבות רבים נערכו אך הקרבות המכריעים ביותר פצעו אנושות את האימפריה ההודית הפורטוגלית.
הקרב על האי קראקס בשנת 1615 מול חופי מלאקה, הרס את כוח הצי הפורטוגלי באיי הודו הדרום מזרחיים והוביל לאובדן העליונות הימית להולנדים, בנתיב המכריע בין גואה למקאו. המצור על הורמוז בשנת 1622 על ידי חברת הודו המזרחית האנגלית הביא לאובדן מבצר הורמוז לידי הכוחות המשולבים של פרס ואנגליה אשר גירשו את הפורטוגלים מהמזרח התיכון. גירושם של הישועים (סאקוקו) ב-1639 ובעקבותיו הפורטוגלים, מנגאסאקי, גזר גם דין מוות על הכדאיות הכלכלית של מקאו. המצור על מלאקה ב-1641, לאחר ניסיונות רבים, העביר את העיר לידי ההולנדים ובני בריתם האזוריים, ושבר באופן מכריע את חוט השדרה בין גואה למזרח.
המפעלים הפורטוגזים היו מבודדים ונוטים להיבחר בזה אחר זה, אך למרות זאת ההולנדים זכו להצלחה מעורבת בכך. אמבוינה נכבשה מידי הפורטוגזים ב-1605, אך התקפה על מלאקה, קרב כף רשאדו, בשנה שלאחר מכן נכשלה בדוחק במטרה לספק בסיס אסטרטגי יותר באיי הודו המזרחית עם רוחות מונסון חיוביות. בשנים 1607 ו-1608, ההולנדים לא הצליחו פעמיים להכניע את המעוז הפורטוגזי באי מוזמביק, בשל שיתוף הפעולה ההדוק בין המקומיים לפורטוגלים.
ההולנדים מצאו את מבוקשם בג'קרטה, שנכבשה על ידי יאן פיטרסון קון ב-1619, מאוחר יותר שונה שמה לבטאוויה על שם האבות ההולנדים המשוערים, הבטאווים, ואשר תהפוך לבירת הודו המזרחית ההולנדית.
במשך 44 השנים הבאות, שתי הערים גואה ובטאוויה לחמו ללא הפוגה, שכן הן עמדו כבירת מדינת הודו הפורטוגלית ובסיס הפעילות של חברת הודו המזרחית ההולנדית. בסיועה של סולטנות ביג'פור ההולנדים אפילו ניסו לכבוש את גואה עצמה, אך הדיפלומטיה הפורטוגלית ניצחה את התוכנית הזו.
למעשה, גואה הייתה נתונה במצור לסירוגין מאז 1603. רוב הקרבות התרחשו במערב הודו, שם מסע המלחמה ההולנדי של מלבר ביקש להחליף את המונופול הפורטוגלי על סחר בתבלינים. ציים הולנדים ופורטוגזים התמודדו עם השליטה בנתיבי הים כפי שהיה בפעולה ב-30 בספטמבר 1639, בעוד ביבשת הודו המלחמה כללה יותר ויותר ממלכות ונסיכות הודיות, כאשר ההולנדים ניצלו את הטינה המקומית על כיבושי פורטוגל במדינה בתחילת המאה ה-16. בשנת 1624, פרננדו דה סילבה הוביל צי ספרדי כדי לתקוף ספינה הולנדית ליד קו החוף הסיאמי. זה הרגיז את סונגתאם, מלך סיאם, שצידד בהולנדים בעדיפות רבה והורה על התקפות ולכידה של כל הספרדים.
מלחמה בין נחלותיו של פליפה למדינות אחרות הובילה להידרדרות של האימפריה הפורטוגזית, כמו אובדן הורמוז לפרס, בסיוע ממלכת אנגליה, אך האימפריה ההולנדית הייתה הנהנית העיקרית.
בשנת 1640, הפורטוגלים ניצלו את המרד הקטלוני ומרדו בעצמם מהאיחוד האיברי שנשלט על ידי ספרד. מנקודה זו ואילך החליטו האנגלים במקום זאת לכונן מחדש את הברית שלהם עם פורטוגל.