מרקוס אנטוניוס
אנטוניוס וקלאופטרה

על מנת להתחיל במלחמה נגד הפרתים יצא אנטוניוס ליוון מלווה באשתו החדשה. מרד שפרץ בסיציליה, מטעם אחרוני תומכי פומפיוס, העסיק את הצבא שהובטח לו לצורך המלחמה, ואנטוניוס נותר בחוסר מעש. סכסוך חדש עם אוקטביאנוס הביא לחתימת ברית חדשה בשנת 38 לפנה"ס. הטריומווירט חודש למשך חמש שנים נוספות עד לשנת 33 לפנה"ס, ואוקטביאנוס הבטיח לשלוח את הלגיונות למזרח לצורך מלחמותיו של אנטוניוס.
עתה היה אפילו אנטוניוס ספקן באשר לתמיכתו המצופה של אוקטביאנוס במלחמה במזרח. הוא הותיר מאחור את אוקטביה ההרה, ושט לאלכסנדריה, על מנת לקבל מימון למלחמה מקלאופטרה, שהייתה כבר אם לשניים מילדיו. קלאופטרה מימנה את מסע המלחמה ולאחר שהפך את הורדוס למלך יהודה במקום אנטיגונוס השני (שנכנע וראשו נערף), נתן לה חבלי-ארץ גדולים (ובתוכם אזור יריחו) במתנה.
אנטוניוס פלש לשטחי האימפריה הפרתית, אך מסע המלחמה הזה נכשל באופן חרוץ ואנטוניוס איבד את רוב צבאו בנסיגה הרת אסון דרך ארמניה בחודשי החורף.
בינתיים, ברומא הסתיים הסדר הטריומווירט. אוקטביאנוס הכריח את לפידוס להתפטר לאחר שלפידוס, שהוזעק על מנת לסייע בדיכוי המרד בסיציליה, ניסה בהזדמנות זו לקבל את השלטון הבלעדי. עתה היה אוקטביאנוס השליט היחיד ברומא, וסחף לצדו את האצולה והסנאט. הוא נישא לליוויה והחל לתקוף את אנטוניוס בציבור על מנת לצבור לעצמו כוח. אנטוניוס הואשם בהאשמות רבות, אך ההאשמה העיקרית הייתה כי הפך מאציל רומאי לבן המזרח. מספר פעמים זומן אנטוניוס לרומא, אך החליט להישאר לצדה של קלאופטרה.
בסיוע כספה של קלאופטרה שב אנטוניוס ופלש לארמניה. לאחר שובו, ערך מצעד ניצחון ברחובות אלכסנדריה, בסיומו כינס את העם והודיע על סיום הברית עם אוקטביאנוס, ועל חלוקת הממלכות בין שלושת ילדי קלאופטרה: אלכסנדר הליוס הוכרז כמלכן של ארמניה ופרתיה (שעדיין לא נכבשה). תאומתו, קלאופטרה סלנה השנייה, קיבלה את קירנאיקה ולוב, ותלמי פילדלפוס הצעיר קיבל את סוריה וקיליקיה. קלאופטרה הוכתרה למלכת המלכים ומלכת מצרים, בצוותא עם בנה מיוליוס קיסר, קיסריון, אשר הוכרז כבנו החוקי ויורשו של יוליוס קיסר.
חלוקת אדמות שכיבושן עלה בדם רומאי רב בין ילדיה של קלאופטרה הייתה צעד בעייתי מבחינתו של אנטוניוס. ההכרה בקיסריון כבנו של קיסר ערערה את מעמדו של אוקטביאנוס, אשר בנה את הקריירה שלו על כך שהיה בנו המאומץ של קיסר. אוקטביאנוס לא יכול להניח לדברים אלה בשתיקה. ביום האחרון של שנת 33 לפנה"ס פקע תוקף הסכם הטריומווירט, והסכם זה לא חודש. הייתה זו תחילתה של מלחמת אזרחים נוספת.
במהלך שנת 33 ושנת 32 לפנה"ס נערכה מלחמת תעמולה ברומא, בה החליפו שני הצדדים האשמות. אנטוניוס התגרש מאוקטביה והאשים את אוקטביאנוס בהיותו אדם פשוט, זה מקרוב בא, נכד לעבד משוחרר ממחוז תוריאי שעיסוקו בשזירת חבלים, ולמלווה בריבית, אשר זייף את מסמכי האימוץ שאימץ אותו קיסר (האשמות אלו היו מופרכות וחסרות בסיס, אבל היוו את העלבון העילאי שניתן היה להטיח בפניו של אוקטביאנוס). אוקטביאנוס כינה את אנטוניוס "בוגד", והאשים אותו בכך ששמר לעצמו את הפרובינקיות שעל פי החוק היה עליו להגריל בין רומאים אחרים, ובעשיית מלחמה נגד ארמניה ונגד הפרתים מבלי שקיבל את הסכמת הסנאט. בשנת 32 לפנה"ס שני הקונסולים ושליש מן הסנאט עזבו את רומא, על מנת לחבור לאנטוניוס במזרח.
המלחמה החלה ב-31 לפנה"ס. צבאותיו של אוקטביאנוס, בראשות המצביא המוכשר מרקוס ויפסניוס אגריפה, תוגברו בחיילים מן הפרובינקיות בקירנאיקה וביוון שחברו אל אוקטביאנוס. אנטוניוס לעומתו, נעזר בצבאותיהם של המלכים בני-חסותו ובהם "הורדוס היהודי".
ב-2 בספטמבר 31 לפנה"ס התרחש הקרב המכריע, הוא הקרב הימי באקטיום. הצי של אנטוניוס וקלאופטרה הושמד והם נאלצו להימלט למצרים, כשהורדוס ושאר שליטי האזור העדיפו לעבור לצד המנצח.
אבל אוקטביאנוס לא נתן להם מנוח ובאוגוסט 30 לפנה"ס, בסיועו של אגריפה, פלש למצרים. אנטוניוס, שהושם בין המצרים, התאבד. ימים ספורים לאחר מכן התאבדה קלאופטרה, שנלקחה בשבי. השניים נקברו בצוותא.