הקונגרס הלאומי האפריקני
ימי האפרטהייד

בבחירות 1948 עלתה לשלטון המפלגה הלאומית, מפלגה ימנית קיצונית המונהגת על ידי לבנים אפריקאנרים לאומנים וגזענים. הממשלה החדשה בראשות דניאל פרנסואה מאלאן החלה מיד בתכנון ויישום מדיניות האפרטהייד שכוונה להבטחת המשך השלטון הלבן במדינה תוך קיפוח גובר והולך של האוכלוסייה הלא-לבנה. במשך שנות ה-50 נשללו מעט הזכויות האזרחיות שעוד החזיקו השחורים, והוצרו צעדיהם חברתית ופוליטית. הגבלות חלו גם על פעילותו הפוליטית של ה-ANC.
ביוני 1952 שילב ANC כוחות עם ארגוני אופוזיציה נוספים להקמת "קמפיין ההתנגדות" נגד ההגבלות החברתיות והפוליטיות. קמפיין זה כלל הפרה מכוונת ומתריסה של החוקים המגבילים, ברוח דרכו של מהאטמה גנדי, שאת מאבקו לשוויון זכויות החל בדרום אפריקה. לאחר כשנה, באפריל 1953, הופסקו פעולות אלה בעקבות סדרת חוקים חדשה שאסרה על התכנסויות מחאה.
ביוני 1955 התקיים "קונגרס העם" בקליפטאון שליד יוהנסבורג בהשתתפות נציגי ה-ANC ותנועות התנגדות מקבילות של "צבעונים", לבנים והודים. הקונגרס אימץ במעמד זה את "אמנת החופש" (Freedom Charter), הקוראת לשוויון זכויות מלא לכל תושבי דרום אפריקה ללא הבדל גזע ומוצא אתני. אמנה זו הפכה למסמך היסוד של המאבק נגד האפרטהייד. פעולות המחאה נגד השלטון נמשכו, והובילו לגל מעצרים נרחב ב-1956 שבו נעצרו 156 מפעילי ההתנגדות, והועמדו לדין באשמת בגידה. לאחר משפט שנמשך 5 שנים, נמצאו כל הנאשמים זכאים ב-1961.
בשנת 1959 פרשו מספר חברים מהתנועה על רקע חילוקי דעות אידאולוגיים והקימו ארגון מתחרה – הקונגרס הפאן אפריקניסטי (PAC) בהנהגתו של רוברט סובוקווה. הרקע לפילוג היה התנגדותם של מקימי ה-PAC לסטיית ה-ANC מהעקרונות הלאומניים-אפריקניים והליכת ANC בדרך הקוראת לשוויון בין בני הגזעים השונים. לשיטתה של PAC, על המאבק לשאוף להחליף את העליונות הלבנה בעליונות שחורה.
ב-21 במרץ 1960 פיזרה המשטרה בברוטאליות ותוך שימוש בנשק חם הפגנת מחאה לא-אלימה בעיירת השחורים שארפוויל. במהלך אירוע זה, שנודע בשם טבח שארפוויל, נהרגו 69 ונפצעו 180 מבין המפגינים. בתגובה פרץ גל הפגנות, מהומות ושביתות ברחבי המדינה, שבעקבותיו הכריזה הממשלה על מצב חירום והוציאה את ארגוני ההתנגדות מחוץ לחוק, ביניהם ה-ANC וה-PAC.
באותה שנה (1960) קיבל מנהיג ה-ANC אלברט לוטולי את פרס נובל לשלום. נושא המאבק נגד האפרטהייד קיבל תהודה בין-לאומית במישור המדיני, הדיפלומטי ובדעת הקהל.
ה-ANC, שפעילותו הפוליטית הוצאה אל מחוץ לחוק, היה בעל כורחו לארגון מחתרת והחליט על רוויזיה אסטרטגית בדרכו לנוכח המצב החדש. על אלימות יש להגיב באלימות, כך גרס, ודרכי האי-אלימות של מהאטמה גנדי, שהתאימו למאבק נגד האימפריה הבריטית, אינן מתאימות למאבק מול משטר האפרטהייד הברוטאלי. ברוח זו ייסד ה-ANC ב-1961 את הזרוע הצבאית שלו -"חנית האומה" (Umkhonto we Sizwe), שמטרתה להילחם בדרכי חבלה נגד מטרות שלטוניות. המטרה המוצהרת דיברה על פעולות שיכללו בעיקר חבלה ברכוש, עם מינימום פגיעות בנפש. בראש "חנית האומה" עמד נלסון מנדלה, אך זמן קצר לאחר מכן, ב-1962, נעצר מנדלה יחד עם פעילים נוספים. הם הועמדו לדין על פעילות טרור במשפט שנודע כמשפט ריבוניה, וב-1964 הורשע מנדלה ונשלח, עם מורשעים נוספים, למאסר ממושך באי רובן. עד לאמצע שנות ה-80 הונהגה הזרוע הצבאית בידי ג'ו סלובו. לעדותו של נלסון מנדלה במשפטו, מבנה הזרוע הצבאית, ובפרט החלוקה למפקדה ראשית ומפקדות אזוריות, יובא מהאצ"ל. מפקד הזרוע הצבאית כריס האני נרצח בשנת 1993 על ידי המתנקש.
לאחר משפט ריבוניה נותר הארגון מפורר ומפוזר, כשמרבית מנהיגיו בכלא, בגלות מחוץ לגבולות המדינה, או עמוק במחתרת. מעט פעילותו כללה מאמצים של הפעילים הגולים בחו"ל לגייס דעת קהל ותמיכה בין-לאומית למאבקם. מהומות סווטו, שפרצו ספונטנית ב-16 ביוני 1976, סייעו להביא לתודעת העולם את המצב בדרום אפריקה. מהומות אלה נחשבות כיום לנקודת מפנה שסימנה את תחילת התמוטטותו של משטר האפרטהייד, וה-ANC גאה להציגן כחלק מההיסטוריה של הארגון, אך בפועל אין תימוכין למעורבותו בארגונן.
עיקר פעילותו של הארגון בשנות ה-80 הייתה מחוץ לגבולות המדינה, בעיקר במדינות אפריקה הסובבות את דרום אפריקה שבהם ישבו גולים פוליטיים רבים של שלטון האפרטהייד - אנגולה, מוזמביק, זימבבואה ואחרות. פעילות הארגון קיבלה סיוע כספי וטקטי מברית המועצות, שבאותה תקופה הרבתה לבחוש בנעשה במדינות אפריקה הדרומית ולתמוך במאבקים של ארגוני שחרור ואופוזיציה מיליטנטיים. הסמיכות לשולחנה של ברית המועצות הרתיעה את מדינות המערב מתמיכה והזדהות עם הקונגרס הלאומי האפריקני, אך זו הגיעה אל קיצה עם התפוררותה של ברית המועצות ב-1991.