stanford-oval/wikipedia huggingface dataset:
קרדיומיופתיה מורחבת

| --- | --- |
 תחום:  קרדיולוגיה 
 טיפול:  inamrinone 
 קישורים ומאגרי מידע
 eMedicine:  152696 
 MeSH:  D002311
 סיווגים
 ICD-11:  BC43.0 
 
קרדיומיופתיה מורחבת (באנגלית: Dilated cardiomyopathy) היא מחלה של שריר הלב. המחלה גורמת ללב להיחלש ומגדילה אותו, ולכן אינו יכול לפעול כמשאבה אפקטיבית. כתוצאה מכך יש השפעה על איברים נוספים כגון הריאות, הכבד ומערכות גוף נוספות.
קרדיומיופתיה מורחבת שייכת למשפחה של מחלות הקרויות קרדיומיופתיה, במהלכן מתרחשת פגיעה בשריר הלב, כאשר בקרדיומיופתיה הפגיעה הנוצרת בשריר הלב היא הרחבתו, לרוב ללא הסבר ידוע או ברור, אולם קיימות מספר צורות גנטיות למחלה זו. קרדיומיופתיה מורחבת היא הצורה השכיחה ביותר של קרדיומיופתיה שלא על רקע איסכמי. מחלה זו מתרחשת יותר אצל גברים מאשר נשים, והיא יותר נפוצה בין השנים 20-60. לעיתים כאשר הקרדיומיופתיה אובחנה לאחרונה, חלק מהחולי מציגים שיפור משמעותי במצבם, בעיקר הודות לתרופות כגון חוסמי בטא ותרופות החוסמות את מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון.
הגדרה וסיבות

ההגדרה של קרדיומיופתיה מורחבת היא עליה בגודלו של החדר השמאלי עם ירידה בתפקוד הסיסטולי של החדר.
הסיבות לכך יכולות להיות רבות, כאשר כיום ידוע כי לפחות שליש מהמצבים הם משפחתיים.
מיוקרדיטיס - תהליך של דלקת בשריר הלב, אשר יכול להביא לקרדיומיופתיה מורחבת. דלקת זו יכולה לנבוע כתוצאה מזיהומים שונים, ביניהם וירוסים, פרזיטים, חיידקים, מחלת ליים, ריקציות ופטריות, וכן שלא כתוצאה מזיהום - כגון סרקואידוזיס, פולימיוזיטיס, דרמטומיוזיטיס, מחלות קולגן, קרדיומיופתיה שאחרי או במהלך הלידה ועוד.
קרדיומיופתיה כתוצאה מתהליך טוקסי - למשל, שימוש באלכוהול, אמפטמינים, שימוש בתרופות כימותרפיות כגון אנתרציקלין וטרסטוזומאב, שימוש בסטרואידים אנבוליים, הרעלת מתכות וחשיפה לחומרים בתעשייה כגון הידרוקרבון.
קרדיומיופתיה מטבולית - למשל, מצבים כגון מחלת בלוטת התריס, פאוכרומוציטומה, מחסור בתיאמין וקרניטין, המוכרומטוזיס והשמנת יתר.
מחלות שבהן יש פגם מטבולי העובר בתורשה.
מחלות משפחתיות (ניוון שרירים על שם דושן, בקר, מיופתיות, kearns sayre) וכן שורה של מחלות הפוגעות בסרקומר ובמבנים שונים של שריר הלב.
סיבה אידיופתית- כלומר, בלתי ידועה. כיום, קרדיומיופתיה אידיופתית מוגדרת ככזו לאחר שנשללו סיבות אחרות לקיומה. לפחות שני שלישים מהמקרים עדיין מסווגים כאידיופתיים, אם כי ככל הנראה חלק לא מבוטל מהם קשור במחלה גנטית שטרם זוהתה.
עקב שימוש בADRIAMICIN - DOXORUBICIN אשר משמשת לכימותרפיה.
קרדיומיופתיה משפחתית

כיום, כ-30% לפחות ממקרי קרדיומיופתיה מורחבת משויכים לתסמונות משפחתיות, כשהגדולה ביניהן הן מחלות מסוג muscular dystrophies. מחלות אלו, כגון המחלה על שם דושן והמחלה עם שם בקר, כוללות פגם בגן דיסטרופין השייך לממברנה הסרקולמית של שריר הלב או פגמים מיוכונדריאליים ופגיעות בגנים שונים אחרים. קיימת חשיבות רבה בתשאול החולה על ההיסטוריה המשפחתית וכן על מצב בו מישהו מהמשפחה מת מוות פתאומי, היות שמצבים אלו מקושרים בקרדיומיופתיה עם מוטציה אריתמוגנית, כלומר מוטציה גנטית הקשורה לעליה בסיכון להפרעות קצב. לעיתים, בני משפחה נשאים צריכים לעבור בעצמם השתלת דפיברילטור על מנת להימנע ממוות פתאומי לבבי. סיפור משפחתי של מוות לבבי מוקדם או טריקרדיה חדרית לפני הופעה של קרדיומיופתיה קלינית, צריך להחשיד לפגם גנטי בחלבוני דזמוזום, הנקרא arrhythmogenic ventricular dysplasia. בפגם זה מוחלף חלק משריר הלב במצבורי שומן, ולעיתים יש פגיעה גם בעור ובשיער (מראה של woolly hair- שיער צמרי).
הטיפול במחלות משפחתיות צריך להיעשות בהתאם לשלב הקליני ולסיכון למוות לבבי פתאומי.
תסמונת TAKO TSUBO

תסמונת זו מתרחשת בעיקר אצל נשים מבוגרות לאחר סטרס נפשי או פיזי. החדר מתרחב עם התכווצות באזאלית, באופן המזכיר מכשיר המשמש לכידת תמנונים ביפן והקרוי tako tsubo. התסמינים דומים מאוד לאוטם לבבי אולם מידת חוסר התפקוד של החדר אינה עומדת בקנה אחד עם הממצאים הקורונריים- ככל הנראה, הסיבה לקרדיומיופתיה החריפה היא לאור הגברה סימפתטית של מערכת העצבים.
הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.
ביוסימילר

ביוסימילר (באירופה: Biosimilar drug ,בארצות הברית: follow-on biologics) הוא עותק כמעט זהה של תרופה ביולוגית רשומה של חברה אחרת. ביוסימילר היא גרסה מאושרת של תרופת המקור, והוא יכול לקבל היתר מהרשויות הרגולטוריות רק כאשר הפטנט של המוצר המקורי פג . שלא כמו תרופות כימיות וגרסאות גנריות של התרופות הכימיות, תרופות ביולוגיות בדרך כלל מפגינות מורכבות מולקולרית גבוהה והטרוגניות.
תרופות ביולוגיות לעומת תרופות כימיות

תרופות ביולוגיות הן חלבונים המיוצרים בשיטות של הנדסה גנטית במערכות חיות כגון תאי שמר, חיידקים או תאים אנימליים. דוגמה לתרופות ביולוגיות: אריתרופואטין, גונדוטרופינים רקומביננטים (rec-FSH) המיוצרים בתאי שחלה של אוגר סיני, נוגדנים מונוקולנליים ועוד. המטרה היא ליצור בתהליך זה חלבון שיחליף את החלבון הפגום בגוף האדם ויפעל נגד אותן מטרות בתא .
בניגוד לתרופות כימיות, תרופות ביולוגיות הן בעלות מורכבות מולקולרית גבוהה ומשקל מולקולרי גבוהה בהרבה. לתרופות ביולוגיות יש מבנה תלת־ממדי והיררכיות קיפוליות של חלבון שמשפיעות על הצורה של האתר הפעיל של החלבון וכתוצאה מכך על התפקוד שלו, בניגוד לתרופות כימיות שלהן קשרים כימיים פשוטים.
תהליך הייצור של תרופות ביולוגיות הוא מורכב בהרבה מיצור תרופות כימיות ונתון לשונות מבחינת התוצר הסופי. תחילה מכניסים את הרצף הגנטי של החלבון לתוך תא שמתאפיין בחלוקה מהירה (דוגמת שמרים או חיידקים). לאחר מכן החלבון מתבטא בתא המטרה בכמויות גדולות. בהמשך, החלבון מופק מתוך התאים בטכניקות מגוונות, ועובר ייצוב נוסף בדרך לתרופה הסופית. בגלל השוני בתהליך הייצור בין התרופות הביולוגיות לכימיות יש גם הבדל בהומוגניות של התכשירים. תרופות כימיות הן הומוגניות ומורכבות ממולקולות זהות לחלוטין זו לזו משום שתהליך הייצור שלהן מאוד מדויק. תרופות ביולוגיות לעומת זאת מורכבת מחלבונים הנבדלים מעט זה מזה מכיוון שהם מיוצרים שכשסביבתם משתנה תכופות (מליחות, pH וכו'), ושינויים אלו משפעים על השלבים הרבים המאפיינים יצור של חלבון .
דוגמה לכך אפשר לראות אם משויים שתי תרופות שמיועדות לטיפולי פוריות, הGonal-F (חומר פעיל:Folitropin Alpha) של חברת Merck, והPuregon (חומר פעיל:Folitropin Beta) של חברת MSD שהם שני איזופורמים שונים של הrec-FSH שקיימים בשוק כבר כ-20 שנה. אפשר לראות שאם מריצים דגימה מכל תרופה בשדה חשמלי רואים הטרוגניות בתוך כל אחד מהמוצרים ובין המוצרים עצמם למרות שהפעילות הביולוגית שלהם זהה. ההטרוגניות נובעת מכך שיש שינויים קלים בגליקוזילציות ובכמות של החומצה הסאלית על כל מולקולה. זה כשלעצמו משפיע בצורה ישירה על הPH שלהן ועל המטען. אך למרות זאת, באינספור מחקרים השוואתיים שעשו בין התרופות לאורך ה20 השנה האחרונות, לא נמצאה כל שונות קלינית, לא בתגובה השחלתית, ההיריון הקליני ומספר הלידות החיות .
פטנטים ותרופות ביוסימילר

הפטנטים של תרופות ביולוגיות שפותחו בשנות התשעים צפויים לפוג בשנים הקרובות (תמונה 1), ולאור זאת החלו הרשויות הרגולטוריות בעולם לבחון האם וכיצד ניתן לייצר מסלול רגולטורי המאפשר ייצור של תרופות ביולוגיות דומות או כפי שהן קרויות באנגלית Biosimilars. תרופה ביולוגית, בדומה לכל תרופה כימית, עוברת גם היא את כל שלבי הפיתוח והמחקר עד לקבלת אישור לשימוש. עקב מורכבות הליך הייצור והפיתוח של תרופות ביולוגיות, הן נמכרות בדרך כלל במחירים גבוהים, ומכאן הציפייה של מערכות הבריאות לסיום הפטנט ולהפצת גרסאות ביוסימילר זולות יותר של התרופות הביולוגיות .
רגולציה

עם השנים נעשה ברור יותר כי תנאי האישור לתרופות גנריות אינם יכולים לשמש כבסיס לאישור תרופות ביולוגיות ביוסימילריות וזאת מאחר שהמבנה המרחבי של החלבון תלוי מאוד בתנאי הייצור בשלבים שונים, והוא שקובע את הפעילות הביולוגית שלו .ומכיוון שבלתי אפשרי לייצר מוצר ביולוגי זהה לחלוטין לתרופת המקור, לא ניתן להסתמך בעניין זה על מה שידוע לגבי המוצר המקורי ויש לספק הוכחות בניסויים קליניים ליעילות ולבטיחות המוצר הביולוגי החדש. בנוסף, חייב להיות מעקב קפדני מאוד לאחר שמוצר הביוסימילר נכנס לשוק על מנת לגלות תופעות לוואי חדשות ולא מדווחות, ובמיוחד לגלות תופעות הקשורות לאימונוגניות של המוצר.
כחלק מההבנה של הגורמים הנ"ל, גיבשו ברשויות הבריאות ברחבי העולם נוהלי רגולציה ייחודיים עבור תרופות ביוסימילר. הרשות הראשונה שהתחילה לאשר מוצרי ביוסימילר היא ה EMA וגם הFDA התחיל לאשר תרופות אלו .
תרופת הביוסימילר הראשון שאושרה באירופה הייתה תרופת ביוסימילר לSomatropin של חברת סנדוז (באנגלית: Sandoz) ב-2006. מאז ועד היום (אוקטובר 2017) כבר אושרו באירופה כ40 תרופות Biosimilar שונות, ביניהן הבמפולה (באנגלית: Bemfola, חומר פעיל:Folitropin Alpha) של חברת Finox Biotech, שהיא ביוסימילר לתרופת ה Gonal-F של חברת Merck. כל ביוסימילר מאושר בהתבסס על כללים ייחודיים. במרץ 2015, ה-FDA אישר את מוצר הביוסימילר הראשון בארצות הברית לפילגרסטים (filgrastim) שנקרא filgrastim-sndz (השם המסחרי Zarxio) המיוצר על ידי חברת Sandoz ומאז אושרו כ-7 תרופות ביוסימלר בארצות הברית.
בישראל

בארץ, האיגוד הישראלי לפרמקולוגיה קלינית התחיל לגבש מסקנות בנושא כבר בשנת 2008. משרד הבריאות הישראלי פרסם את נוהל 127 – "מדיניות תנאי רישום ושימוש בתכשירי ביו-סימילאר-"Bio-Similar".
הערות שוליים

↑  Biosimilars (ארכיון)
↑  The US Biosimilars Act Challenges Facing Regulatory Approval, connection.ebscohost.com (באנגלית)
↑  Center for Biologics Evaluation and Research, FDA Basics - What is a biological product?, www.fda.gov (באנגלית)
↑  Ansgar Schuffenhauer, Nathan Brown, Paul Selzer, Peter Ertl, Relationships between Molecular Complexity, Biological Activity, and Structural Diversity, Journal of Chemical Information and Modeling 46, 2006-03-01, עמ' 525–535 doi: 10.1021/ci0503558
↑  ראו כאן
↑  M Tulppala., Comparison of two recombinant follicle-stimulating hormone preparations in in-vitro fertilization: a randomized clinical study., Hum Reprod., 1999 Nov
↑  Bruno Calo-Fernández, Juan Leonardo Martínez-Hurtado, Biosimilars: Company Strategies to Capture Value from the Biologics Market, Pharmaceuticals 5, 2012-12-12, עמ' 1393–1408 doi: 10.3390/ph5121393
↑  Raines LJ., Bad Medicine: why the generic drug regulatory paradigm is inapplicable to biotechnology products., J Biolaw Business 5(1), 2002
↑  Michele Kessler, David Goldsmith, Huub Schellekens, Immunogenicity of biopharmaceuticals, Nephrology Dialysis Transplantation 21, 2006-10-01, עמ' v9–v12 doi: 10.1093/ndt/gfl476
↑  Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues
↑  Center for Drug Evaluation and Research, Information on Biosimilars, www.fda.gov (באנגלית)
↑  EMA approved biosimilars
↑  Finox Biotech – bemfola, finoxbiotech.com (באנגלית) (ארכיון)
↑  Office of the Commissioner, Press Announcements - FDA approves first biosimilar product Zarxio, www.fda.gov (באנגלית)
↑  מדיניות תנאי רישום ושימוש בתכשירי ביו-סימילאר בישראל
תמונה 1: תקופת הבלעדיות בשוק עד מועד פקיעת הפטנט בעשר התרופות הביולוגיות הנמכרות לשנת 2011. * Enbrel כבר קיבלה אישור בשנת 2011 להארכת חיי הפטנט שלה 17 שנים נוספות.
אלג'רנון סידני

| --- | --- |

 לידה:  15 בינואר 1623 ממלכת אנגליה טירת ביינארד, ממלכת אנגליה 
 הוצאה להורג:  7 בדצמבר 1683 (בגיל 60) ממלכת בריטניה הגדולה גבעת מצודת לונדון, ממלכת בריטניה הגדולה 
 עיסוק:  דיפלומט, פוליטיקאי, סופר 
 מדינה:  ממלכת אנגליה ממלכת אנגליה
 
אלג'רנון סידני (באנגלית: Algernon Sidney או Algernon Sydney;‏ 14 או 15 בינואר 1623 – 7 בדצמבר 1683) היה פוליטיקאי והוגה פוליטי אנגלי. חיבורו הנודע ביותר הוא "מאמרים על הממשל" (Discourses Concerning Government), אשר יחד עם שתי מסכתות על ממשל מדיני של ג'ון לוק, נחשב לטקסט חשוב ביותר להתפתחות המחשבה הרפובליקנית והליברלית באנגליה, ולאחד הטקסטים שעיצבו את המחשבה המדינית של האבות המייסדים של ארצות הברית. כפוליטיקאי, סידני לקח חלק באופוזיציה למלך אנגליה, צ'ארלס השני. הוא הואשם בבגידה ובקשירת קשר נגד המלך. המאמרים על הממשל שימשו כעדות נגדו במשפטו, והוא הורשע והוצא להורג בעריפת ראש על גבעת מצודת לונדון.
ביוגרפיה > ראשית חייו ומשפחתו

סידני נולד בטירת ביינארד בלונדון למשפחה ממעמד האצולה, שלה שורשים עתיקים באריסטוקרטיה האנגלית. אביו היה הדיפלומט והפוליטיקאי רוברט סידני, רוזן לסטר השני, אחיין של פיליפ סידני, שהיה משורר ואחת הדמויות הבולטות בעידן האליזבתני, ושל המשוררת מרי סידני. אמו הייתה דורותי פרסי, בתו של הנרי פרסי, רוזן נורת'מברלנד התשיעי. למשפחת פרסי היו שורשים עמוקים בהיסטוריה של ממלכת אנגליה, אשר הגיעו עד הנרי פרסי (הוטספור), שהיה דמות ראשית במחזה הנרי הרביעי של שייקספיר. לימים, אחיו הבכור, פיליפ, ירש את התואר מאביו; אחיו הצעיר, הנרי, היה לרוזן רומני הראשון; אחותו הבכורה, דורותי, התחתנה עם הנרי ספנסר, רוזן סנדרלנד הראשון.
סידני גדל באחוזה המשפחתית, פנסהורסט פלייס, ליד העיירה טונברידג' בקנט. ב-1632 מונה אביו לשגריר בדנמרק ולקח עמו את אלג'רנון ואחיו הבכור. ב-1636 האב מונה שוב לשגריר, הפעם בצרפת. סידני נסע עם האב ואחיו לפריז, שם הוא חי במשך חמש שנים והשלים את לימודיו. השלושה חזרו לאנגליה ב-1641, כשהאב נקרא להיות הלורד לוטננט של אירלנד במקום הרוזן סטרפורד שהוצא להורג. באירלנד החל המרד של 1641, ואלג'רנון השתתף בלחימה בדבלין כמפקד כוח של פרשים.
ביוגרפיה > מלחמת האזרחים ופוליטיקה בתקופת הפרוטקטורט

במלחמת האזרחים האנגלית, שפרצה ב-1642, סידני הצטרף לצבא הפרלמנט. באפריל 1644 הוא מונה לקולונל ברגימנט הפרשים של רוזן מנצ'סטר. הוא נפצע קשה בקרב מרסטון מור, שבו צבא הפרלמנט, בסיוע כוחות סקוטיים, השיג שליטה על צפון אנגליה. באפריל 1645 הוצע לו תפקיד פיקודי בצבא המודל החדש (אנ') והוא סירב. חודש לאחר מכן הוא היה למושל הצבאי של צ'יצ'סטר. בסוף אותה שנה הוא החל לכהן כנציג של קארדיף בפרלמנט הארוך. בפברואר 1647 הוא חזר לאירלנד כמושל דבלין. אחיו (שבאותה תקופה תוארו היה הוויקונט לייל) עבר גם כן למנסטר כלורד לוטננט של אירלנד. בתחילת 1647 שניהם איבדו את תפקידם, ובאמצע 1648 סידני מונה למושל דובר, תפקיד בו החזיק עד מאי 1651.
ב-1648 החל סידני לכהן כנציג בפרלמנט "המקוצץ" (Rump Parliament). הוא התנגד להתערבות הצבא בענייני הפרלמנט, ובתחילה התנגד גם למשפט ולהוצאה להורג של צ'ארלס הראשון, מלך אנגליה, בטענה שלבית המשפט אין סמכות לשפוט את המלך. היה לו תפקיד במספר ועדות פרלמנטריות, ובמיוחד בוועדה שעסקה בנושאים איריים. ב-1652 הוא מונה למועצת המדינה והחל לעסוק בעיקר במדיניות חוץ. הוא קידם מדיניות אגרסיבית שהשפיעה על פריצת מלחמת הולנד–אנגליה הראשונה. ההצלחות הצבאיות של אנגליה בתקופת הפרוטקטורט, תחת שלטון אוליבר קרומוול, הרשימו את סידני וסייעו לו לגבש תפיסת עולם רפובליקנית. בנושא ההוצאה להורג של צ'ארלס דעתו השתנתה: ב-1659 הוא כתב שהיה זה המעשה הצודק והאמיץ ביותר שנעשה אי פעם באנגליה או בכל מקום אחר. עם זאת, סידני סלד גם מהפוליטיקה של קרומוול. לאחר שקרומוול פיזר את הפרלמנט ב-1653, סידני חזר לפנסהורסט פלייס והפך לאחד ממבקריו הבולטים. ב-1656 התלונן אחיו הבכור לסידני האב על כך שהוצג באחוזה מחזה המהווה עלבון פומבי ללורד פרוטקטור. מכתב זה הוא שאחראי לאגדה לפיה בפלייסהורסט הוצג המחזה יוליוס קיסר של שייקספיר, עם סידני בתפקיד ברוטוס. ג'ונתן סקוט כתב על אגדה זו, שהיא "סיפור טוב מכדי לא להיות אמת". ב-1683 סידני כתב שהוא תמיד התייחס לקרומוול כטיראן וגם פעל נגדו.
ביוגרפיה > חזרה לאנגליה ומשבר ההחרגה

בשנת 1677 קיבל סידני חנינה מותנית ורשות לחזור לאנגליה מצ'ארלס השני, בתנאי שלא יעסוק בדברים שמנוגדים לרצון הכתר. החנינה הושגה בזכות קשריו של האחיין של סידני, הנרי סביל, שהיה שגריר בפריז. בזכרונותיו הוא הסביר שהוא השתכנע לחזור לאנגליה מתוך רצון לעזור לאביו המזדקן. סידני האב נפטר ב-2 בנובמבר 1677 בפנסהורסט פלייס, כחודשיים לאחר שאלג'רנון חזר. לאחר מכן הצהיר סידני שבכוונתו לטפל בנושאים הפיננסים הקשורים בירושה של אביו ולפרוש חזרה לגסקוניה. אולם, סכסוך ירושה בין אלג'רנון לאחיו פיליפ, שבמסגרתו נעצר אלג'רנון למספר חודשים וניהל הליך משפטי ממושך, הכריח אותו להישאר בבית המשפחה בלונדון.
בלונדון סידני התקרב לחוגי האופוזיציה והמשיך לנסות לקדם את תוכניותיו למרד. השנים 1678–1683, היו שנים של משבר פוליטי חריף. תאוריית הקונספירציה "המזימה האפיפיורית", לפיה קיים קשר קתולי לפגוע במלך ולהבטיח את שלטון יורש העצר הקתולי ג'יימס, דוכס יורק, טלטלה את הממלכה. האופוזיציה המתגבשת כנגד צ'ארלס וג'יימס (שיש המזהים אותה כתחילת התהוותה של המפלגה הוויגית) פעלה כדי למנוע את המלוכה מג'יימס, תוך מאמצי חקיקה בעניין. בתגובה המלך פיזר את הפרלמנט.
בתוך כך, סידני פיתח רשת של קשרים פוליטיים. הוא קיים קשרים עם השגריר הצרפתי, שדיווח לפריז על החשיבות של סידני ועל יכולתו לשרת את האינטרסים הצרפתים. הוא גם עזר לצרפתים ולחבריו באופוזיציה להפיל את לורד דנבי (אנ') וקיבל על כך תמורה כספית מהצרפתים. בנוסף, למרות הבטחתו למלך שלא יתערב בפוליטיקה אם יורשה לחזור לאנגליה, הוא ניסה, ללא הצלחה, להיבחר לפרלמנט בשלוש מערכות בחירות במהלך המשבר. לאחר שהמלך פיזר את הפרלמנט ב-1681, סידני השתתף בחיבור כתב הגנה על פעילות הפרלמנט (A Just and Modest Vindication of the Proceedings of the Two Last Parliaments).
לפי ההיסטוריון ג'ונתן סקוט, סידני לא היה חלק מהחוג הפוליטי של הרוזן שפטסברי, שהוביל את המאמצים להחריג את ג'יימס מסדר הירושה של הכתר באמצעות חקיקה. למעשה, שפטסברי וסידני סלדו זה מזה וסירבו לשתף פעולה. סידני התיידד עם חוג רדיקלי יותר, שכלל את סלינגסבי בת'אל וויליאם ג'ונס. הבעיה המרכזית עבורו לא הייתה יורש העצר הקתולי, אלא מוסד המלוכה עצמו. האסטרטגיה שלו ושל מקורביו הייתה לקדם עימות חסר פשרות בין הפרלמנט לבין המלך, והם סלדו לא רק מבית סטיוארט, אלא גם מהרעיון של מלוכה מבית אורנז' או מונמות'. בנוסף, הם דאגו, עד שנת 1682, לביסוס הכוח של האופוזיציה בבתי המשפט ובמשרד השריף בלונדון.
במהלך המשבר, בין השנים 1681–1683 סידני כתב את חיבורו הידוע ביותר, "מאמרים על הממשל", בו הוא הפריך את גישתו האבסולוטית של רוברט פילמר, טען בזכות מרד חמוש כנגד משטרים דכאניים, מחה כנגד אי-סובלנות דתית והגן על העקרונות הרפובליקניים, חירות, תבונה ומידה טובה (vitrue).
כתביו > מאמרים על הממשל

"מאמרים על הממשל" הוא החיבור הידוע ביותר של סידני. החיבור נכתב בשנים 1680–1683 במהלך משבר ההחרגה. באותה תקופה הודפס לראשונה הספר "פטריארכה" של רוברט פילמר, שנכתב כ-50 שנה קודם לכן, ואשר טען בזכותה של מלוכה אבסולוטית העוברת בירושה מאב לבן, על פי המודל של שלטון האב במשפחה. המלוכנים, תומכיו של צ'ארלס השני השתמשו בפטריארכה כחלק מהפרופגנדה שלהם במהלך המשבר. כמו שתי מסכתות על ממשל מדיני של ג'ון לוק ו-Patriarcha non monarcha של ג'יימס טירל (אנ'), סידני לקח על עצמו במאמרים על הממשל את המשימה של הפרכת הטיעונים של פילמר אחד לאחד. בתוך כך סידני נתן ביטוי גם לתפיסה הפוליטית שלו, שנשענה במידה מסוימת על המסורת הרפובליקנית הקלאסית והתייחסה לחירות האדם, לתבונה ולמידות הטובות כערכים מרכזיים בממשל לגיטימי.
סידני לא הספיק להשלים את החיבור לפני הוצאתו להורג. במהלך המשפט שלו חלקים מהחיבור הוצגו כעדות מרשיעה נגדו. החיבור פורסם לראשונה לאחר המהפכה המהוללת, בשנת 1698.
כתביו > מאמרים על הממשל > סידני ופילמר

פילמר טען שאלוהים נתן את כל העולם לאדם הראשון כנחלתו הבלעדית, שאדם קיבל את הזכות לשלוט באופן אבסולוטי בכל מה שמצוי בעולם, ושזכות זו עוברת בירושה מאב לבן. השליטים הקיימים בעולם קיבלו זכות זו בירושה, או שהם לקחו אותה בכוח הזרוע. בשני במקרים, לשליטים קיימת זכות לגיטימית, המבוססת על רצון האל, לשלוט באופן אבסולוטי בנחלתם, כפי שלאב המשפחה קיימת הזכות לשלוט באופן אבסולוטי בנחלתו ובמשפחתו.
סידני דוחה לחלוטין את הטיעון של פילמר. הטון של חיבורו הוא מזלזל ומבטל: "לפעמים אני תוהה, כיצד דברים מסוג זה יכלו להיכנס לראשו של אדם". הטיעון של פילמר התבסס על פרשנות של כתבי הקודש, ולכן גם סידני משתמש בכתבי הקודש כדי לקדם את טיעונו. אולם, סידני מפקפק ביכולת להתייחס לתנ"ך כאל תיעוד היסטורי של העברת בעלות על נחלות פוליטיות: "הבריאה מתוארת בכתבי הקודש באופן מדויק; אבל אנו יודעים כה מעט על מה שהתרחש בין סיום הבריאה לבין המבול". פילמר טען שלאחר המבול הזכות על העולם עברה לנוח וממנו לבניו. בתגובה מכחיש סידני שלאחר המבול נותר כוח כלשהו שדומה לכוח של מלכים או נסיכים. בנוסף, טוען סידני שחוקי הירושה הקיימים באנגליה ובכל מקום אחר הם חוקים מקומיים, לא טבעיים או חובקי כל.
סידני שולל גם את הרעיון שזכות האב במשפחה דומה לזכות של מלכים, ושהיא ניתנת להעברה. הוא מסכים אמנם שלאב קיימת זכות על ילדיו, אך זכות זו מוגבלת ולא אבסולוטית והיא נתונה רק לאב, במובן המילולי, ולא לאבות מטאפוריים. בכל דור הזכות של אבות על ילדיהם נוצרת מחדש, והיא אינה ניתנת להעברה לאחר, או לירושה מדור לדור.
לפי סידני, בעיה מרכזית בטיעון של פילמר היא המחשבה שאלוהים (והטבע) לא הותירו לאדם כל בחירה באשר לצורת הממשל הראויה. אם היה זה נכון, כל אלה שניסו אי פעם לחשוב על צורת הממשל הראויה לפי עקרונות התבונה, הצדק, והמידה הטובה טעו לחשוב שקיימת בפניהם בחירה כלשהי בעניין זה. עבור סידני, טענה זו היא חסרת שחר. אלוהים יצר את בני האדם חופשיים ותבוניים, כדי שיוכלו לשפוט, בין השאר, מהי צורת הממשל הטובה ביותר עבורם. "בנותנו לכל בני האדם מידה מסוימת של יכולת לשפוט מה טוב עבור עצמם, הוא [אלוהים] נתן לכולם גם את החירות להמציא צורות [ממשל] כאלה שמספקות אותם באופן הטוב ביותר". שימור החירות הוא הדבר החשוב ביותר לבני האדם. השאלה שעומדת בפניהם היא, אם כן, לא איזו צורת ממשל בחר אלוהים בשבילם, אלא מהו הטבע של החירות, מדוע היא בעלת ערך, ומהי צורת הממשל שמגנה על החירות ומקדמת אותה באופן הטוב ביותר.
כתביו > מאמרים על הממשל > חירות ועבדות

על פי סידני חירות משמעה עצמאות מרצונו של אחר, ועבדות היא התלות המוחלטת ברצון של אחר.
הגדרה פשוטה זו היא פתח לדיון מורכב יותר באשר לטבעה של החירות. בתגובה לטענה של פילמר שהתשוקה לחירות היא המקור לנפילת האדם, מבחין סידני בין חירות לבין הפקרות: החירות "אינה ההפקרות של עשיית כל מה שמתחשק... כנגד הציווי של אלוהים; אלא פטור מכל החוקים של בני האנוש, אשר להם הם לא נתנו את הסכמתם". המקור להבחנה זו בין חירות להפקרות - הבחנה שגם לוק אימץ - הוא התאוריה של משפט הטבע של הוגו גרוטיוס. לפי סידני, משמעות נפילת האדם אינה שהאדם נידון, באופן חסר תקנה, לחיים של חטא ורוע; אלוהים העניק לאדם חירות כדי שבני אדם ועמים יוכלו למשול בעצמם בהתאם לתבונה ולנסות, ככל האפשר, לחזור לטבע המקורי והטוב שלהם לפני הנפילה. בעוד שתמיד קיימת האפשרות שבני אדם ישתמשו לרעה בחירותם ויחטאו לטבעם ולאלוהים, ללא חירות אין לאדם סיכוי להתקדם מוסרית.
ההבחנה בין חירות להפקרות קשורה להבחנה בין התנהגות רציונלית, בהתאם לחוקי התבונה, לבין התנהגות בהתאם לתשוקות המשתנות של האדם. בני אדם חופשיים באמת מקשיבים לתבונתם ואינם עבדים לתשוקותיהם. בנוסף, עם שלא מצליח להשתלט על תשוקותיו, לא יצליח לשמור על חירותו מתלות באחרים למשך זמן רב. הטבע האנושי אינו לבקש חירות חסרת מעצורים. תחת זאת, טבע האדם הוא שאהבתו לחירות ממותנת על ידי תבונתו. ממשל לגיטימי ממתן את אהבת החירות באמצעות התבונה שמתבטאת בחוקים כלליים. החוק, כותב סידני, הוא "נטול תשוקה ופחד, תאווה וכעס. הוא... תבונה כתובה". עבור חלק מפרשניו של סידני קיים מתח עקרוני ולא פתור בין תפיסת החירות כאי-תלות ברצון האחר לבין תפיסת החירות כחופש משעבוד לתשוקות הנמוכות של האדם.
סידני הכיר בכך שכאשר אדם מסכים להיות חלק מחברה, חירותו מוגבלת על פי שיקולים של הטוב המשותף ועל ידי האיסור לעשות דברים שפוגעים באחרים. אולם, "מבלי לפגוע בחברה שאליה אני נכנס... אני שומר לעצמי את החירות לעשות מה שטוב בעיני בכל הדברים הקשורים לעצמי באופן ייחודי". נובע מכך שגם תחת ממשל קיים תחום נרחב של חירות. בניגוד לחברה של בני חורין, במצב של עבדות לא קיימת הבחנה בין הפרטי לבין הציבורי - אפילו הנחלה הפרטית, כפי שמתאר זאת פילמר, היא חלק מהנחלה המורחבת של השליט. בחברה של אנשים חופשיים, הדרך היחידה בה לגיטימי להגביל חירות היא דרך ההסכמה, וקיים בה קשר בין חירות לבין השתתפות פוליטית בחקיקה.
תחום נוסף של חופש בחברה הוא חופש המצפון, שכולל גם חופש דת. נקודת המוצא של סידני, אותה הוא הבהיר גם במשפטי החצר, היא שלא ניתן להכריח אדם להאמין לדבר בכוח, ושגם אם היה ניתן לעשות זאת, אמונה שמקורה בהכרח לא הייתה מקובלת על אלוהים. אמונה היא דבר פרטי, שלא ניתן לנהל באופן ציבורי. בנוסף, חוקי המדינה אינם חוקיו של אלוהים ואינם חוקים טבעיים, אלא חוקים שנוצרו על ידי אנשים בשר ודם בהתאם לתבונתם ולנסיבות בהם חיו: "החוקים שלנו לא נשלחו מהשמיים, אלא נוצרו בידי אבותינו על פי האור שהיה להם, ולפי הנסיבות הנוכחיות שלהם".
כתביו > מאמרים על הממשל > טבע האדם ותכלית הממשל המדיני

שלא כלוק, סידני נמנע מלהשתמש במושג "מצב הטבע" לתיאור המצב הקדם-מדיני. עם זאת, הוא מתאר בקווים כלליים את טבעו של האדם לפני יצירת הקהילייה המדינית, ותאור זה משמש אותו כבסיס לקביעות לגבי ההסכמה שמתוכה הפרטים יוצרים ממשל, התכלית של אותו ממשל, והתנאים ללגיטימציה שלו.
סידני טוען שהטבע הוא התבונה, ובפרט טבע האדם הוא תבוני. "כיוון שתבונה היא הטבע שלנו, מה שאינו רציונלי אינו יכול להיות טבעי לנו". בנוסף, האדם הוא בן חורין ואוהב חירות מטבעו.
סידני מתאר שני סוגים של שוויון טבעי בין בני אדם. השוויון הבסיסי ביותר נובע מהחירות הטבעית, ומשמעותו היא שכולם אדונים לעצמם ואף אחד לא עבד לרצונו של אחר. בני האדם שווים כולם אחד לשני מבחינה מוסרית, ומבחינת היחס בינם לבין אלוהים, גם אם קיימים ביניהם הבדלים ביכולות, תכונות, וכדומה. שוויון מסוג אחר הוא העיקרון המריטוקרטי של שוויון בין שווים. לפי רעיון זה, שמקורו בפילוסופיה של אפלטון, אריסטו וריצ'רד הוקר (אנ'), התבונה מקנה כוח שווה לבעלי יכולות שוות.
המצב הקדם-מדיני מעורר אי-נוחות, שבגינה בני האדם בוחרים לכונן קהיליות מדיניות על דרך ההסכמה ההדדית ביניהם. "האדם לא יכול להמשיך לעד ובאופן מלא להגשים את החירות שאלוהים נתן לו. חירותו של האחד מסוכלת על ידי זו של האחר; ובעוד שהם תמיד שווים, איש מהם לא ייכנע לאחר, אלא באמצעות הסכמה כללית". מעבר לפתרון אי-נוחות זו, התכלית של הממשל המדיני היא לקדם את "הטוב הציבורי". תכלית זו כוללת הגנה על הפרטים, חירותם וקניינם, כמו גם קידום הצרכים של בני הקהיליה, אושרם, העושר והכוח המשותף שלהם, הכנתם למלחמה וכדומה.
ממד נוסף של תכלית הממשל המדיני הוא קידום הצדק בחברה והמוסריות והמידות הטובות של הפרטים. כאמור, מאז נפילת האדם קיים בכל אדם ובכל עם מאבק בין שני חלקים של הנפש: זה הנמשל על ידי התשוקות ומוביל לחטא, וזה הנמשל על ידי התבונה והמידה הטובה, המאפשר לבני האדם לפעול על פי משפט הטבע ולהתקרב לטבעם המקורי והטוב. כאשר בני האדם חוברים יחד לכינון קהיליה מדינית המוגבלת על ידי החוק ונמשלת בדרך התבונה והמידה הטובה, הם יוצרים מסגרת בה ניתן להגביל ולמתן את החלק בהם שנמשל על ידי התשוקות. היצירה של הקהיליה היא, אם כן, הדרך בה עושה האדם שימוש בתבונה שנתן לו אלוהים כדי לקדם שיפור עצמי וקולקטיבי. מכאן שתכלית המדינה על פי סידני חורגת הרבה מעבר למדינת שומר הלילה ושמירה על מידת החירות שקיימת להם מטבעם; תחת זאת, הקהיליה הפוליטית מקדמת ומעצבת את האדם כיצור תבוני ומוסרי, ובאופן זה היא מאפשרת לו לממש חירות אמיתית.