רטרו-וירוסים גורמי סרטן
מנגנוני התמרה סרטנית של רטרו-וירוסים פשוטים > רטרו-וירוסים פשוטים המכילים אונקוגן והגורמים לסרטן

ישנם רטרו-וירוסים שהגנום שלהם מכיל גן המקדד לחלבון שפעילותו מאיצה את הפיכת התא הנורמלי לתא סרטני. גן שכזה מכונה באופן כללי "אונקוגן" (oncogene), וידועים גנים שונים העונים להגדרה זו. רטרו-וירוס המכיל אונקוגן מסוגל להחדיר אותו (ביחד עם שאר הגנום שלו) לתוך גנום התא המודבק. במצב זה, האונקוגן ישוכפל, ישועתק ויתורגם יחד עם הגנום התאי ויביא להתמרת התא, ובהתאם, כאשר התא הסרטני יתחלק לשני תאי בת, גם תאי הבת יכילו בגנום שלהם את האונקוגן ויבטאו אותו. בצורה כזו, מונצח ביטוי האונקוגן בכל תאי הגידול.
רטרו-וירוסים פשוטים עשויים להכיל אונקוגנים השונים זה מזה. בנוסף, היכולת של הנגיפים הללו להדביק סוגי תאים שונים ולבטא בתוכם אונקוגן כזה או אחר, עשויה לגרום להופעה של גידולים סרטניים מסוגים שונים. לדוגמה, גידולים מסוג סרקומה (sarcoma; גידולים של רקמת חיבור), או גידולים בתאים המטופויטיים (hematopoietic stem cells; תאים של מערכת הדם).
v-oncogenes ו-c-oncogenes
האונקוגן שנמצא בגנום הנגיפי נקרא בשם הכללי v-oncogene. התברר שלכל v-oncogene קיים גן תאי הדומה לו (אך אינו זהה לו) הקרוי בשם הכללי "פרוטו-אונקוגן" (proto-oncogene), או c-oncogene. המחשבה כיום היא שמקורו האבולוציוני של כל v-oncogene ספציפי הוא בפרוטו-אונקוגן התאי הדומה לו. התברר גם שהפרוטו-אונקוגנים התאיים מקדדים לחלבונים תאיים שפועלים במסלולי העברת אותות בתא. מסלולי העברת אותות בתא מתייחסים ליכולת של התא לקלוט מידע הנוגע לגורם חיצוני, להעביר אל תוך התא (כולל אל תוך גרעין התא) אותות הנוצרים בתגובה למידע זה ולהפעיל ביטוי של גנים תאיים המצויים בגרעין. הפעלת הביטוי נעשית באמצעות גורמי שעתוק (transcription factors), המופעלים בתורם בעקבות קבלת המידע החיצוני. מסלולים שכאלו מבקרים, בין השאר, את חלוקת התא ולכן ימצאו בצורתם הרגילה תחת בקרה הדוקה ביותר שתמנע את חלוקת התא שלא לצורך.
בעוד שהפרוטו-אונקוגנים התאיים התקינים מבוקרים, כאמור, בצורה הדוקה, הרי שהגנים הנגיפיים מסוג v-oncogene פועלים בצורה שאינה מבוקרת. בדרך כלל, גנים אלו "יופעלו ביתר" (כלומר יהיו בעלי פעילות עודפת) ויגרמו לחלוקה בלתי מרוסנת של התא וליצירת גידול סרטני. לדוגמה, סוג נפוץ של v-oncogenes הם גנים המקדדים לגורמי שעתוק, שכן זוהי דרך יעילה להתמיר את התא. בהתאם, v-oncogene עשוי לקדד לגורם שעתוק הפעיל באופן קבוע, ושאינו דורש כלל חישה חיצונית להפעלתו. הפעלה קבועה זו עשויה לגרום לעליה בשעתוק של גנים הנחוצים להתפתחות התהליך הסרטני ולהפחתה בשעתוק של גנים המדכאים אותו. יש להבהיר כי v-oncogene עשוי לקדד לחלבון שאינו בהכרח גורם שעתוק, אלא גורם אחר המעורב במסלול העברת האותות התאי.
היסטורית, גילוי ה-v-oncogenes קידם רבות את חקר הסרטן. למעשה, גודלו הקטן יחסית של הגנום הנגיפי הקל על גילוי הגנים האלו ברטרו-וירוסים. הדבר אפשר את הזיהוי והקטלוג של מספר רב של v-oncogenes, ובאמצעותם, את הזיהוי של הגנים התאיים הדומים להם (הפרוטו-אונקוגנים). באותן השנים, זיהוי ישיר של פרוטו-אונוקגנים שכאלו בתוך הגנום התאי היווה משימה קשה בגלל גודלו הרב של גנום התא המאכסן. לדוגמה, בעוד שהגנום של רטרו-וירוס פשוט מכיל כעשרת אלפים זוגות בסיסים, הרי גודלו של גנום תא יונק עומד על כמה אלפים של מיליוני זוגות בסיסים (כלומר, אורכו של גנום של תא הלקוח מאדם או עכבר, לדוגמה, גדול ביותר מחמישה סדרי גודל מגנום הנגיף).
דוגמה לרטרו-וירוס פשוט, בעל יכולת התרבות עצמאית, הגורם לסרטן ומכיל אונקוגן – נגיף ה-RSV
(RSV) Rous Sarcoma Virus הוא דוגמה לרטרו-וירוס פשוט המדביק תרנגולות, והגורם להופעת גידולים סרטניים מסוג סרקומה. יכולתו של RSV לגרום לגידולים סרטניים התגלתה בשנת 1911 ובכך הפך לנגיף המסרטן הראשון שהתגלה. נגיף זה מכיל את כל הגנים הדרושים ליצירת רטרו-וירוס מדביק ולהתרבותו (גנים הקרויים gag, pol, ו- env). נגיף ה-RSV מכיל גן נוסף, מסוג v-oncogene, הקרוי v-Src. אונקוגן זה אחראי להתמרה הסרטנית. לאחר גילויו של אונקוגן זה, נמצא גם מקבילו התאי – גן המצוי בתא המאחסן ומקודד לחלבון ה-c-Src. חלבון תאי זה הוא קינאז האחראי להעברת אותות בתא, ובין היתר שולט על חלוקת התא.
כיצד גורם חלבון ה-v-Src להתמרה התאית? המחקר ההשוואתי של חלבוני ה-v-Src וה-c-Src הביא למספר תובנות. באופן כללי התברר כי בעוד שפעילותו של חלבון ה-c-Src התאי היא מבוקרת במספר רמות, הרי שחלבון ה-v-Src הוא פעיל באופן קבוע. אחת מדרכי הבקרה החשובות על פעילות חלבון ה-c-Src היא יכולתו להתקפל על עצמו: התברר כי אזור (דומיין, domain) המצוי במרכז החלבון – והקרוי Src Homology 1 (SH1) - מסוגל לקשור חומצה אמינית מסוג טירוזין (tyrosine) בעלת קבוצת פוספט (phosphorylated tyrosine) הנמצאת בקצהו של החלבון (בעמדה מספר 527). הדבר מביא לקיפול החלבון על עצמו ולעיכוב בפעילותו (תמונה 1א). כאשר דרושה העברת אותות רגילה בתא, באמצעות חלבון ה-c-Src, חלבונים אחרים קושרים את הפוספט של הטירוזין בעמדה 527, החלבון נפתח מקיפולו, והופך לפעיל (תמונה 1ב). לעומתו, חלבון ה־v-Src הנגיפי הוא חלבון קצר יותר החסר את האזור המכיל את הטירוזין בעמדה 527. בהתאם, החלבון הנגיפי (לעומת החלבון התאי) חסר את היכולת להתקפל על עצמו בצורה המונעת את פעילותו (תמונה 1ג). כתוצאה מכך, חלבון ה-v-Src איבד את הבקרה השלילית על פעילותו והוא חלבון פעיל באופן קבוע.
לסיכום, תא שיודבק בנגיף ה-RSV יבטא באופן קבוע את חלבון ה-v-Src מגנום הגיף. חלבון זה פעיל בצורה קבועה ובלתי מבוקרת. הדבר יגרום לכך שבתא המודבק תתרחש שרשרת העברת אותות ה"פוקדת" על התא להתחלק באופן קבוע, גם ללא גירוי חיצוני.
רטרו-וירוסים פשוטים, המשוללים יכולת התרבות עצמאית, והגורמים לסרטן באמצעות אונקוגן
כפי שצוין, RSV הוא רטרו-וירוס שגורם להתמרה סרטנית באמצעות אונקוגן, ובנוסף מבטא את כל הגנים הדרושים להתרבות הנגיף. לאחר גילויו, התגלו רטרו-וירוסים פשוטים בעלי אונקוגנים נוספים. בדומה למקרה ה-v-Src, ביטוי של אונקוגנים שונים אלו גרם להתמרת התאים המודבקים בצורות שונות. עם זאת, התברר כי רטרו-וירוסים אלו, בניגוד ל-RSV, אינם מכילים בגנום שלהם את אחד או יותר מהגנים התקינים הדרושים להתרבותם (כאמור, gag, pol, או env) והדרושים לשם העברת הנגיפים מתא לתא. רטרו-וירוסים מסוג זה, המכונים גם נגיפים דפקטיביים (defective viruses), מסוגלים להתרבות ולעבור מתא לתא ומחיה לחיה רק בנוכחות של נגיף נוסף הדומה להם והמספק להם את תוצרי הגנים החסרים (הנגיף שמספק תוצרים אלו מכונה גם בשם הכללי helper virus). כך, בנוכחות נגיף ה-helper, הרטרו-וירוס הדפקטיבי יוכל להדביק תאים חדשים ולבטא בהם את האונקוגן שאותו הוא נושא ולהתמירם. למעשה, התברר כי רוב הרטרו-וירוסים הפשוטים נושאי האונקוגנים הם מסוג הנגיפים הדפקטיביים, ואלו נגיף ה-RSV, הנושא אונקוגן ביחד עם כל הגנים הדרושים להתרבותו, הוא המקרה יוצא הדופן.