ברניקי
המרד הגדול

בינתיים הלך המצב ביהודה והדרדר. לאחר מותו של אגריפס הראשון החלו הרומאים ממנים שוב בארץ נציבים. על פי יוסף בן מתתיהו היו חמשת הנציבים שמונו משנת 44 ועד לשנת 66 אנשים מושחתים, שהכבידו ידם על האוכלוסייה. האחרון שבהם גסיוס פלורוס, ניסה לגזול את כספי המקדש, הכניס לירושלים חיילים הלניסטים, ביצע טבח, וגרם להתמרמרות כללית, שהפכה למרידה. היה זה הניצוץ שהבעיר את המרד הגדול.
בעת מעשי הטבח שביצע פלורוס הייתה זאת ברניקי שנאלצה להתמודד עם המצב, תוך שהיא מפגינה רגש לאומי עז וחירוף נפש. המלך אגריפס שהה באותו הזמן באלכסנדריה, לשם נסע כדי לברך את טיבריוס אלכסנדר הנציב החדש במצרים:
"אולם ברניקי אחות אגריפס היתה אז בירושלים ולִבּה חלל בקרבה למראה רשעת הצבא. פעם בפעם שלחה את שרי הרוכבים אשר לה ואת שומרי ראשה לבקש את פלורוס, כי יאסף את ידי המרצחים. אולם פלורוס לא שם לבו למספר הנרצחים הגדול ולא למעלת האשה, אשר שלחה אליו לבקש רחמים עליהם, כי רק אל בצעו לטש את עיניו, ולא שמע לקולה. וחמת זדון אנשי-הצבא נתכה גם על המלכה ונקל היה בעיניהם להתעלל ביהודים הנתפשים ולשחוט אותם לעיניה, כי גם אותה הכו נפש כמעט, לולא קדמה לברוח אל חצר המלך ושם ישבה כל הלילה יחד עם שומרי ראשה, בפחדה פן יפרצו אנשי-הצבא בבית. היא באה לשלם את נדרה לאלהים...ובשלם ברניקי את נדרה עמדה יחפה לפני הבימה והתחננה אל פלורוס (על עמה), אך פלורוס לא בוש מפניה, וגם חייה היו תלואים לה מנגד."
קריאת התגר העממית נגד תוקפנותו של פלורוס התבטאה בהריסת האולמות המחברים בין הר הבית למצודת אנטוניה. פלורוס שלח לנציב בסוריה "מכתב מלא כזבים על-דבר מרד היהודים". אבל נכבדי ירושלים לא שתקו וגם הם שלחו, בשיתוף עם ברניקי, מכתב לנציב "על התועבות אשר עשה פלורוס בירושלים".
אגריפס הגיע לירושלים בסמוך לאחר מכן. הוא מצא את העם במצב הקרוב למרידה כללית. אגריפס וברניקי לצדו, ניסו לשכנע את העם שלא למרוד, בנאום ארוך שמובא על ידי יוסף בן מתתיהו, ועיקרו כי למרידה אין כל סיכוי כנגד המעצמה העולמית הרומאית. נראה היה שהנאום השיג את מטרתו:
"וככלות אגריפס את הדברים האלה זלגו עיניו דמעות וגם אחותו בכתה עמו, ובדמעותיהם עלה בידם לשכך את חמת העם". הוא טען שהדרך היחידה להוכיח שליהודים אין כוונות מלחמתיות, היא לבנות מחדש את מה שנהרס: "העם שמע לדברים האלה ועלה יחד עם המלך ועם ברניקי אל הר-הבית והחל לבנות את האולמים ההרוסים". אבל נסיונותיו של אגריפס לשכנע את העם להסכים למרותו של פלורוס עד שישלח הקיסר נציב אחר במקומו כשלו.
לאחר שאחד הכהנים אלעזר בן חנניה שכנע את הכהנים שלא לאפשר הקרבת קרבנות לשמו של הקיסר (כפי שהיה נהוג עד אז), הפך המרד לגלוי. אגריפס שלח 3,000 פרשים מממלכתו בצפון, על מנת לדכא את המרידה. משהגיעו הפרשים לירושלים, גילו כי רובה נכבשה בידי המורדים. בלחימה שהתפתחה נשרפו ארמונם של אגריפס וברניקי, כמו גם בתי האצילים והעשירים, בית הכהן הגדול, והארכיון בו הוחזקו שטרי החוב. חייליו של אגריפס התבצרו במצודת אנטוניה ולאחר מצור קצר הותר להם לעזוב את העיר.
במהלך דיכוי המרד נאלצו ברניקי ואחיה לסייע לרומאים. הם יצאו לביירות כדי לקבל את פניו של נציב סוריה, קסטיוס גאלוס, וסייעו לו בחיילים ובאספקה. לתקופת שהותם מחוץ לממלכה הושאר בה ממלא-מקום, "אותו הפקידו בעת ההיא המלך ואחותו למפקח על המדינה" – עדות נוספת לסמכויותיה הרשמיות של ברניקי.
יוסף בן מתתיהו מעיד שבהיותו מושל הגליל מטעם ממשלת המרד, התעמת עם צבאו של אגריפס והחרים תבואה (שנאספה מכפרי הסביבה) מאסמיה של ברניקי בבית שערים, ושלח אותה לגליל.
כאשר הגיע אספסיאנוס לדכא את המרד, סייע לו אגריפס במשלוח חיילים. הוא אירח את אספסיאנוס וצבאו, ואספסיאנוס סייע לו לדכא את המרד בערים טבריה וטריכיי שהיו חלק מממלכתו.
על פי יוסף בן-מתתיהו, אגריפס הטיל על יוסטוס איש טבריה עונש מוות בפקודת אספסיאנוס, בעקבות תלונת תושבי הדקפוליס על כך שהוביל את ההתקפה של יהודי טבריה עליהם ושרף את כפריהם, ורק בקשותיה של ברניקי הביאו את אחיה להמיר את העונש למאסר ובכך הצילה את חייו.