Assassin's Creed II
עלילה

אחרי האירועים של המשחק הקודם, דזמונד מיילס ניצל מידי תאגיד אבסטרגו בעזרתה של המתנקשת החשאית לוסי סטילמן, ונלקח לבית מחסה שם הוא פוגש בעמיתיה לעבודה - ההיסטוריון והאנליסט שון הייסטינגס והטכנאית רבקה קריין. השניים יצרו מתקן אנימוס משלהם, והם מתכננים לעזור לדזמונד ולאמן אותו להפוך למתנקש באמצעות "אפקט הדימום", שמאפשר ללמוד את יכולות אבותיו בקצב מהיר. על דזמונד ללמוד את זכרונות אבי אבותיו אציו אודיטורה דה פירנצה, שנולד לתוך משפחה אמידה בפירנצה של שנת 1459 בתקופת הרנסאנס האיטלקי.
אציו גדל להיות צעיר כריזמטי אך פזיז, ובשנת 1476, אביו ושני אחיו נאשמים בבגידה ומוצאים להורג בידי המגיסטראט המושחת אוברטו אלברטי. אציו משיג חזרה את ציוד המתנקשים של אביו והורג את אוברטו כנקמה. הוא ושארית משפחתו - אמו מריה ואחותו קלאודיה - נמלטים מפירנצה ועושים את דרכם לבית משפחתם במונטריג'וני. בהגיעם, דודו של אציו מריו מסביר לו את תפקידם של בני המשפחה באחוות המתנקשים, וחושף שאביו של אציו ג'ובאני נהרג מפני שגילה תאוריית קשר של מסדר הטמפלרים, יריביהם המושבעים של המתנקשים (כפי שנראה בסרט הקצר Assassin's Creed: Lineage).
אחרי שהתאמן בדרכי המתנקשים, אציו מבקש לנקום בטמפלרים, כאשר כמה מהם חברים במשפחות אצולה כמו בית פאצי ובית בארבאריגו. מסעו לנקמה נמשך כעשור, כשבמהלכו הוא רוכש לעצמו מספר בני ברית, ביניהם הממציא לאונרדו דה וינצ'י שמספק לו ציוד בהתבסס על מידע שהושאר מאחור בידי המתנקש אלטאיר אבן לא-אחד; המדינאי לורנצו דה מדיצ'י, אותו אציו מציל לאחר ניסיון התנקשות של בני פאצי; וקתרינה ספורצה, רוזנת פורלי. בסופו של דבר, אציו מגלה את זהותו של ראש מסדר הטמפלרים, רודריגו בורג'ה, שזומם לקבל שליטה על איטליה ולהשיג את ידו על ממצא רב-עוצמה שידוע בשם "תפוח עדן". בשנת 1488, אציו מגלה את מיקומו של התפוח ומתעמת עם רודריגו, שמגלה כי בכוונתו לפתוח את "הכספת" מתוך אמונה שהדבר יעניק לו כוח אלוהי. רודריגו כמעט מתגבר על אציו, אך נאלץ להימלט ולנטוש מאחור את התפוח כאשר בני בריתו של אציו נחלצים לעזרתו. מריו מאמין שאציו הוא "הנביא" שגורלו נגזר לפתוח את הכספת, והוא ושאר המתנקשים מצרפים אותו באופן רשמי לאחווה.
בזמן ההווה, דזמונד סובל מהשפעות של אפקט הדימום וחווה את זכרונותיו של אלטאיר. בתוך האנימוס, הוא מוצא גליפים שדומים לאלה שמצא בתא המאסר שלו באבסטרגו, ובעזרתו של שון הוא מפענח שמדובר בסרטון וידאו בו נראים עבד ושפחה שגונבים תפוח. הסרטון מסתיים עם קודים בשפת ASCII למילה "עדן". הצוות משער ששני בני האנוש הם אדם וחוה, האיש והאישה הראשונים.
כאשר מספר רצפי זכרונות מתבררים כפגומים מדי (ומתגלים מאוחר יותר בחבילות ההרחבה), הצוות שולח את דזמונד לזיכרון האחרון משנת 1499. אחרי שהם מגלים שהכספת ממוקמת בתחתית ארמון האפיפיור, אציו מסתנן לתוך קריית הוותיקן ונלחם נגד רודריגו - כעת האפיפיור אלכסנדר השישי ונושא פיסת עדן בדמות מטה האפיפיור רב-העוצמה. אציו מביס את רודריגו אך חס על חייו אחרי שהתגבר על הרצון לנקמה. הוא פותח את הכספת באמצעות שתי פיסות העדן - התפוח והמטה - ומקבל חיזיון הולוגרמה של מינרווה. מינרווה יודעת שגם דזמונד מאזין, ומסבירה לאציו כיצד אנשיה - הציוויליזציה הראשונה - יצרו את האנושות כדי שתשרת אותם, אך הם הושמדו בידי אסון קטסטרופלי. אלה ששרדו את האסון הצטרפו לבני האדם ובנו רשת של כספות כדי לשמר את הטכנולוגיה שלהם וכדי למנוע אסון נוסף. לפני שהיא נעלמת, היא אומרת לדזמונד שהוא היחיד שביכולתו למלא את "הנבואה" - דבר שמשאיר גם את אציו וגם את דזמונד מבולבלים.
בזמן ההווה, סוכני אבסטרגו בהנהגתו של וורן וידיק מתקיפים את בית המחסה, מה שמאלץ את הצוות לפנות את המקום. בדרכם למקום חדש, לוסי מודיעה לדזמונד שהמתנקשים גילו תקריות מוזרות עם השדה המגנטי של כדור הארץ ושהתפרצות סולארית מתוכננת להתרחש בעוד מספר חודשים - דבר שככל הנראה יגרום לאותם אירועים שהובילו להשמדתה של הציוויליזציה הראשונה. דזמונד מתכונן לחזור לאנימוס, מה שמוביל לאירועי "Assassin's Creed: Brotherhood".