היסטוריה של מקאו
הידרדרות

חשדות גוברים לגבי כוונותיהם של המיסיונרים הפורטוגזים והספרדים הקתולים הובילו בסופו של דבר את השוגון של יפן להורות לסגור ב-1639 את המדינה בפני כל השפעה מבחוץ. במסגרת מדיניות זו, שכונתה אחר כך סאקוקו ("מדינה נעולה" ביפנית), נאסר על יפנים לעזוב את המדינה (או לחזור ליפן אם התגוררו בחו"ל), ונאסר על ספינות ממדינות זרות לעגון בנמלים יפניים. יוצאי הדופן היחידים היו ההולנדים הפרוטסטנטים, שהותר להם להמשיך לסחור עם יפן בתנאים מגבילים מאוד בדג'ימה, אי מעשה ידי אדם במפרץ נגסאקי, בלבד. החלטה זו הפסיקה את הסחר בין סין ליפן באמצעות נתיב הסחר שעבר במקאו, שהיה מקור ההכנסה העיקרי של מקאו. המשבר החריף שנתיים אחר כך. ב-1641 כבשו ההולנדים מידי הפורטוגזים את מלאקה שהייתה תחנת מעבר חשובה בין גואה למקאו.
החדשות על השתלטות בית ברגנסה הפורטוגזי על המלוכה בפורטוגל לאחר מרד מוצלח כנגד המלך פליפה השלישי מספרד ההבסבורגית הגיעו למקאו ב-1642, שנתיים אחרי שהמאורע התרחש בפועל. תושבי מקאו חגגו את המאורע במשך עשרה שבועות, ולמרות שירדה מעושרה שלחה מקאו מתנות לז'ואאו הרביעי מלכה החדש של פורטוגל. בתמורה העניק המלך את התוספת "אין נאמנה ממנה" לתוארה של העיר. מקאו הייתה מעתה "עיר בשם האלוהים, אין נאמנה ממנה" (Cidade do Santo Nome de Deus de Macau, Não há outra mais Leal). מצד שני לפירוק האיחוד בין ספרד ופורטוגל הייתה השפעה שלילית - ב-1644 נסגר נתיב הסחר בין מקאו למנילה הספרדית.
ב-1685 הסתיים המעמד המועדף שקיבלו הפורטוגזים במסחר עם סין, לאחר שקיסר סין החליט לפתוח את המסחר עם כל המדינות הזרות. במהלך המאה שבאה אחר כך הצטרפו אנגליה, הולנד, צרפת, דנמרק, שוודיה, ארצות הברית ורוסיה לסחר עם סין וסוחרים ממדינות אלו הקימו תחנות מסחר במקאו ובגואנגג'ואו.
אירועים אלו אילצו את הסוחרים במקאו לשנות דפוסי מסחר. ביודעם כי לפורטוגל, מדינת האם, אין משאבים לתמוך במסחר ארוך טווח השאירו הסוחרים של מקאו את המסחר עם אירופה בידי סוחרים מהולנד ואנגליה והתמקדו במסחר בין סין לשווקים מקומיים באסיה כדוגמת העיר מקאסאר באי סולוואסי, האיים סולור, פלורס, וטימור, ממלכות וייטנאם, ואיוטאיה (כיום תאילנד), בנגל וקולקטה בהודו, בנג'רמסין באי בורנאו והעיר באטוויה שבג'אווה. המסחר כלל ייצוא של תה, משי וחרסינה מסין וייבוא של תבלינים דוגמת פלפל ואגוז מוסקט, עצי סנדל ריחניים, כותנה ואופיום. המסחר בין השווקים במזרח אסיה, אף שלא הניב רווחים כמו המסחר בעבר עם יפן, נשא פירות, ובמקאו התבסס מעמד סוחרים, סינים ופורטוגזים.
בספטמבר 1808, בתקופה בה הייתה פורטוגל בת ברית של צרפת תחת שלטון נפוליאון בונפרטה, נכבשה מקאו לזמן קצר על ידי חיל משלוח בריטי בראשות תת-אדמירל ויליאם אובראיין דרורי (William O'Brien Drury) בתואנה של הגנה מאיום צרפתי. חיל המשלוח התפנה לאחר שהסינים ריכזו צבא גדול בשערי היישוב.
עד 20 באפריל 1844 הייתה מקאו תחת תחום השיפוט של המושבות ההודיות של פורטוגל, תחת שליטת מושל הודו הפורטוגזית, המכונות המדינה הפורטוגזית של הודו ("Estado português da India"), אך לאחר תאריך זה הוכרזה מקאו בצו מלכותי, יחד עם מזרח טימור והאי סולור כמחוז מעבר לים של פורטוגל. בנוסף הורה הצו להעביר את כל סמכויות הממשל מידי ה"ליאל סנאדו" (הגוף ששלט חלקית בנעשה במקאו) לידי המושל הממונה. הסינים דחו צעד חד צדדי זה. חוזה השלום, הידידות והמסחר בין סין לארצות הברית נחתם במקדש גְווָאן יִין טָאנְג, המקדש העתיק ביותר במקאו השוכן בכפר וָאנְגְשְׂיָה (מונג הא בקנטונזית תקנית) שבחצי האי מקאו ב-3 ביולי 1844. המקדש, המתוארך לתקופת שושלת יואן (1368-1279) היה מקום מושבו של המנהלן הסיני שהיה אחראי לנושאים הקשורים לזרים. החתימה על החוזה סימנה את תחילת הקשרים בין סין לארצות הברית.