Prototype 2
עלילה

עלילת המשחק מתרחשת בשנת 2009, שנה לאחר אירועי המשחק הקודם. ג'יימס הלר הוא סמל בחיל הנחתים של ארצות הברית החוזר לניו יורק לאחר סבב לחימה בעיראק ומגלה שאשתו ובתו נהרגו. הגילוי גורם לג'יימס לחזור לצבא ולהצטרף למאמציו להגן על העיר ניו יורק (שכעת קרויה NYZ - New York Zero) נגד וירוס ה-Blacklight שמשתולל ברחובות. לקראת התחלת המבצע, ג'יימס מקבל תקציר אודות התקרית בהופ, איידהו ומרדפי הצבא אחר אלכס מרסר. ג'יימס מוצא את אלכס, שכעת איבד את אמונו במין האנושי ומתעמת איתו, למרות ההפצרות ממפקדיו לסגת.
במהלך העימות, אלכס מדביק את ג'יימס בווירוס שמעניק לאחרון יכולות על אנושיות וג'יימס מאבד את הכרתו. כשהוא מתעורר, ג'יימס מגלה שהוא כלוא במעבדה של תאגיד Gentek באזור הצהוב היכן שמדען בשם ד"ר אנטון קונינג וגנרל Blackwatch בשם קולונל דגלס רוקס עורכים עליו ניסויים. לאחר שהוא בורח מהמעבדה, ג'יימס מתעמת עם אלכס שמספר לו שתאגיד Gentek ו-Blackwatch אחראיים להדבקה ההמונית ולרצח משפחתו של ג'יימס. אלכס חושף בפני ג'יימס את תוכניתו להפיל את Blackwatch ואת Gentek ומציע לג'יימס לשתף עמו פעולה. ג'יימס מפקפק בדבריו של אלכס, אך מסכים ולאחר מכן הולך לכומר השכונתי, האב לואיס גוארה על מנת לקבל עצה ועזרה.
בעזרת מידע שקיבל מהאב גוארה, הלר פורץ לטרמינלים של Blackwatch במטרה לחבל בתוכניתם וסופג אנשים שונים שקשורים ל-Blackwatch. ג'יימס מוצא את ד"ר קונינג שמסביר לג'יימס שהוא לצדו וחושף את תוכנית "חיילי העל" של Blackwatch ששם הקוד שלה הוא "אוריון". ג'יימס מנסה למנוע מהתכנית לצאת לפועל והורג את אחד מחיילי העל שקיבל את כוחותיו לאחר שדמו של ג'יימס הוזרק אליו. לאחר שספג את אחד מהמדענים הראשיים בתוכנית, ג'יימס מגלה שד"ר קונינג צפה בו במטרה ללמוד אותו ואת חולשותיו. ג'יימס, הזועם על בגידתו של ד"ר קונינג, מאתר אותו ובבואו להתעמת איתו הוא מגלה שגם לד"ר קונינג יש כוחות דומים לשלו ושהוא אחד מאותם "מפותחים" שנשתלו ב-Blackwatch על ידי אלכס. לאחר שג'יימס ספג את קונינג, אלכס מספר לג'יימס על תוכניתו לגייס את ג'יימס למאמציו במטרה לשלוט בעיר יחד. לאחר מכן, האב גוארה מראה לג'יימס סרטון בו רואים את אלכס משחרר את וירוס ה-Blacklight בשנית בתחנת פן (אותו המקום בו הוא שחרר את הווירוס לראשונה).
ג'יימס, שזועם על אלכס לאחר שהבין שהוא זה שהדביק את העיר, שם פעמיו לאזור הירוק במטרה לספוג את אחת מעוזרותיו של אלכס, אישה בשם סברינה גאלאווי. ג'יימס מוצא את סברינה, שמסבירה לו שגם היא רוצה להפיל את אלכס והשניים מאחדים כוחות במטרה לעצור את אלכס ולהרוג אותו. בעזרתה של סברינה, ג'יימס מגלה שאלכס מתכנן להדביק את כל העולם בווירוס בשם Whitelight, וירוס שתוכנן במקור כחיסון נגד וירוס ה-Blacklight, אך בעצם מהול בדמו של אלכס ובעזרתו אלכס מתכנן להפוך את כל יושבי העולם למודבקים "מפותחים" כחלק מותוכניתו.
אלכס, שמותש מכך שג'יימס מחבל בתוכניותיו, מתעמת איתו והשניים נלחמים. אלכס מצליח להתגבר על ג'יימס בקלות, אך לא מצליח לספוג את ג'יימס לתוכו מכיוון שהחומר הגנטי בג'יימס לא מאפשר לו לעשות כן (מכיוון שבניגוד לאלכס, גופו של ג'יימס הוא היברידי ומכיל בתוכו גם תאים אנושיים וגם את הווירוס). אלכס בורח וג'יימס מקבל שיחת טלפון מהאב גוארה לפיה נחיל של מודבקים מאיים להרוס את ביתו.
ג'יימס מגיע בזריזות לביתו של האב גוארה, אך מגלה שהוא מת. ג'יימס משתמש בטלפון הסלולרי של האב גוארה כדי לדעת מי היא אשת הקשר שלו "אתנה". אתנה מתבררת להיות דיינה מרסר, אחותו של אלכס ודיינה מסבירה לג'יימס שבתו, מאיה עדיין בחיים וג'יימס יוצא אל האזור האדום במטרה להצילה. לאחר שג'יימס מונע מצבא ארצות הברית להפציץ את ניו יורק בעזרת נשק גרעיני בשנית, קולונל רוקס לוקח את מאיה כבת ערובה וכולא אותה במטה Gentek. ג'יימס מצליח לספוג מפלצת בשם "הג'אגרנוט" ומקבל ממנה את היכולת לשלוט באופן זמני במפלצות ג'אגרנוט נוספות. בעזרת היכולת החדשה וצבא המפלצות שברשותו, ג'יימס מצליח לשבור את דלת חדר הכספות בה מאיה כלואה ומשחרר אותה לחופשי.
ג'יימס מתעמת עם רוקס והאחרון חושף בפניו באמפתיה שגם לו יש בת ונותן לג'יימס ולבתו אישור לעזוב את העיר. לפני שג'יימס לוקח את מאיה איתו, סברינה מגיעה וחוטפת אותה לאחר שהחליטה לבגוד בג'יימס ולעבוד עם אלכס. ג'יימס מתעמת עם אלכס שוב והאחרון מספר לו על רצונו להדביק את אוכלוסיית העולם בווירוס ה-Whitelight במטרה לאחד את כל בני האדם לאורגניזם-על אחד ובכך למנוע קונפליקטים בין בני האדם ולהביא לשלום עולמי. בעזרת החומר הגנטי הייחודי של מאיה, אלכס מקווה להפוך אותה "לאמא של העולם החדש". אלכס סופג לתוכו את סברינה ושני מפותחים נוספים במטרה להעצים את כוחו ולאחר מכן נלחם בג'יימס. ג'יימס מנצח וסופג את אלכס.
לאחר מכן ובזכות כוחותיו המוגברים (שקיבל לאחר שספג את אלכס), ג'יימס מצליח לחסל את וירוס ה-Blacklight ואת המפלצות בעיר. המשחק מסתיים כשג'יימס, מאיה ודיינה מביטים על העיר ודיינה שואלת מה עליהם לעשות עכשיו.