ENCODE
הסתייגויות

על אף שהקונסרציום טוען כי הם עוד רחוקים מסיום המיזם, נתקבלו תגובות חיוביות רבות לאור הפרסומים המדעיים והפופולריים של המיזם. טענת המיזם כי 80% מרצף ה-DNA פעיל ביוכימית הוביל לכותרות במדע הפופולרי שהכריז על מות ה-DNA זבל. עם זאת, הטענה בדבר הפונקציונליות הנרחבת של הגנום אינו מקובל בקרב כל החוקרים. המבקרים טוענים שהמונח פונקציונלי בו השתמשו במיזם קיבל פרשנות מאוד נרחבת, כך שכל קטע שעובר שעתוק מוגדר כפעיל, וזאת בניגוד לדעה הרווחת במחקר (המתבססת על שמירות רצפית הנלמדת מגנומיקה השוואתית) שישנם אזורים ב-DNA אשר עוברים שעתוק ואינם פעילים, כגון פסוידוגנים. בנוסף, נטען כי המיזם ביכרו רגישות על פני סגוליות, דבר המוביל לשגיאה מסוג I. טענה נוספת כנגד במיזם הוא הבחירה השרירותית של שורות התאים וגורמי השעתוק שנחקרו, כמו גם היעדר ביקורות מתאימות, דבר שעלול להוביל לכך שרצפים אקראיים של DNA מתנהגים בצורה דומה לאזורים שהוגדרו על ידי המיזם.
בתגובה לחלק מהביקורות, מדענים טענו שהמידע ב-ENCODE אשר נובע באופן ישיר מניסויים ביוכימיים משקף במידה רבה יותר את תפקוד ה-DNA מאשר המידע העקיף שנכרה בגנומיקה השוואתית, מכיוון שאומדני השמירות הרצפית הם יחסיים ומורכבים לבצע בגלל המנעד הגדול של גודל הגנום של יצורים שונים, אפילו של יצורים קרובים מאוד מבחינה אבולוציונית. המדענים טוענים שניתן להשתמש באומדן של שמירות הרצפית כדי לחזות מרכיבים פונקציונליים ברצף ה-DNA, אך הוא לא מגביל את המציאות הממשית של רצף פעיל. יתר על כן, נראה כי חלק גדול מהגנום מעורב בבקרת שעתוק אפיגנטית וחיוני להתפתחות של יצורים מורכבים. זו אינה טענה חדשה, וכבר עשרות שנים נטען כי ישנו חשיבות לאזורים הלא מקודדים ב-DNA. מלכתחילה המיזם לא שאף להגדיר אזורים על סמך השמירות האבולוציונית, אלא על סמך החשיבות הרפואית, מכיוון שברירה אבולוציונית אינה הכרחית ומספיקה כדי לבסס תפקוד מסוים. זוהי הגישה שבה נקטו במיזם, וישנן גישות אחרות במחקר החולקות על קו מחשבה זה.
בנוגע לטענה על השימוש במונח פונקציונלי, טענו חוקרים כי המיזם הגדיר מלכתחילה את המונח כאלמנטים בעלי תפקיד ביוכימי רלוונטי, כך שהיה מדויק יותר לנסח את המסקנה בצורה כזו: 80% מהגנום מעורב בפעילות ביוכימית סיבתית בתופעות הנחשבות רלוונטיות למחקר הביו-רפואי. עניין המינוח מתמזער בעוד המיזם צובר תאוצה, כאשר יותר ויותר מדענים מפרסמים מחקרים בהם מעורב מידע שנאגר במיזם, ואילו המאמרים המבקרים את המינוח התמעטו. אחד מהמדענים המשתתפים במיזם הגדיר את המונח פונקציונלי ככזה אשר יש לו פעילות ביוכימית ספציפית: שעתוק RNA, מודיפקציה היסטונית, רגישות לאנזים חיתוך, קישור לגורם שעתוק, מוטיב של גורם שעתוק ואקסונים.
ב-2014 ציינו חוקרי ה-ENCODE כי בספרות המקצועית הוגדרו אזורים פעילים בגנום באופן שונה בהתאמה לגישה המחקרית שננקטה. שלוש הגישות העיקריות לזיהוי אזורים פעילים הם גישות גנטיות (המתבססות על שינוי בפנוטיפ), גישות אבולוציוניות (המתבססות על שמירות) וגישות ביוכימיות (המתבססות על ניסויים ביוכימיים, כפי שנעשה במיזם זה). לשלוש הגישות יש מגבלות: בגישות הגנטיות יתפספסו אזורים פונקציונליים שאינם באים לידי ביטוי באורגניזם, בגישות האבולוציונית יש בעיית של שונות גנומית מרובה אפילו בין יצורים קרובים והגישות הביוכימיות חושפות סימנים שלא בהכרח מעידים על פעילות. החוקרים טוענים שבניגוד לשתי הגישות הראשונות, הגישות הביוכימיות לא רק מרמזות על פוטנציאל הפעילות של רצף מסוים, אלא גם נותנות מידע על סוגי תאים בהם הרצף פעיל. שילוב של הגישות השונות יחד כמשלימות אחת את השנייה יכול לסייע באיתור אזורים פעילים במצבים תקינים ובמחלות. הם טוענים כי המפות הביוכימיות של הגנום שפורסמו במסגרת המיזם התגלו כבעלי הערך הרב ביותר, מכיוון שהם משמשים נקודות פתיחה למחקרים נוספים שמנסים להבין את הקשר בין חתימות אופייניות לפעילות מולקולרית, תאית ושל האורגניזם עצמו.
ביקורת נוספת על המיזם היא במישור הכלכלי. עלותו הגבוהה של המיזם (כ-400 מיליון דולר), מבטאת העדפה של תמיכה ב'מדע גדול', וזה בא על חשבון מחקרים יזומים על ידי חוקרים, הנחשבים יצרניים יותר. ישנם חוקרים הטוענים כי התועלת המופקת מהמיזם לא מגיע להיקף ההשקעה הכספית. כדי לבדוק את הטענה הזו, נבדקו כמות המאמרים שפורסמו ולמידע מה-ENCODE היה חלק מרכזי בהם. זוהי לא משימה טריוואלית, מכיוון שהמונח ENCODE אינו ייחודי למיזם והוא נמצא בשימוש נרחב. עד 2012 התפרסמו כ-300 מאמרים כאלו, מתוכם 110 של מעבדות אשר לא קיבלו מימון מהמיזם.
ביקורות נשמעו לא רק מהפן הכלכלי, אלא גם מהזמן שהושקע במיזם. נטען כי כמות התוצאות לא מצדיקה את כמות הזמן במיזם, אשר מבחינה מהותית לא יושלם לעולם. על אף ההשוואות למיזם ה-HGP, מיזם גנום האדם, למיזם זה היה נקודות סיום ברורה, אשר אין כרגע למיזם ה-ENCODE.
אנשי המיזם מציגים סימפתיות לסוגיות המדעיות, במקביל לניסיונות להצדיק את המאמצים, על ידי מתן ראיונות והסברים מפורטים הן לקהילה המדעית והן לציבור הרחב. הם מזכירים כי לקח חצי מאה מאז שהבינו שה-DNA הוא החומר התורשתי ועד לפענוח הרצף, ולכן הם משערים שגם מיזם זה נדרש מימד של זמן כדי להבין את חשיבותו.