Antipsykoottiset lääkkeet
Teho psykoosisairauksien hoidossa

Neuroleptien vaikutus perustuu muutoksiin aivojen välittäjäaineissa, ja niillä on antipsykoottista vaikutusta etenkin ensimmäisen psykoosin aikana. Pitkäkestoisissa seurantatutkimuksissa on kuitenkin havaittu, että lumelääkkeillä hoidetuilla potilailla esiintyy vähemmän psykoosioireita kuin neurolepteillä hoidetuilla.
Ensimmäinen psykoosilääkkeiden pitkäaikaiskäytön vaikutuksia selvittänyt satunnaistettu kliininen tutkimus julkaistiin vasta vuonna 2013. Tuloksena oli, että lääkityksen vähentäminen tai lopetus ensipsykoosin jälkeen on pitkällä aikavälillä parempi hoitomuoto kuin normaalivahvuisen ylläpitolääkityksen käyttö.. Vähentämis-/lopettamisryhmään arvotuista neljänkymmenen prosentin toimintakyky parani niin paljon, että he pystyivät elämään itsenäistä elämää tehden palkkatyötä tai suorittaen opintoja ja kykenivät lisäksi ylläpitämään sosiaalisia suhteita kun vain 18 prosenttia ylläpitohoitoryhmään arvotuista saavutti saman tuloksen. Vähentämis-/lopettamisryhmäläisillä oli aluksi yhtä paljon toimintakyvyn alenemaa ja enemmän psykoosioireita kuin ylläpitoryhmäläisillä. Tilanne muuttui tutkimuksen jatkuessa kuitenkin siten, että vähentämisryhmäläisten toimintakyky parani ja psykoosioireissa havaittu ryhmien välinen ero hävisi kolmannen tutkimusvuoden lopussa. Suomessakin vuonna 2016 julkaistussa väitöstutkimuksessa havaittiin, että psykoosi ei uusiudu pitkällä aikavälillä muita useammin niillä potilailla, jotka eivät käytä antipsykoottista lääkitystä. Heidän toimintakykynsä oli kuitenkin parempi ja harmaan aivoaineen määrä suurempi..
Myös vuonna 2021 julkaistun yhdysvaltalaisen 20 vuotta kestäneen seurantatutkimuksen mukaan todennäköisyys parantua psykoosisairauksista niillä, jotka lopettavat antipsykoottisen lääkehoidon kahden vuoden kuluessa diagnoosin saamisesta on lähes kuusinkertainen, kun otetaan huomioon muut psykoosisairauksien ennusteeseen vaikuttavat riskitekijät. Saman suuntaisia tutkimustuloksia on saatu monissa muissakin naturalistisissa pitkäaikaistutkimuksissa. Esimerkiksi vuonna  2007 julkaistussa 15 vuotta kestäneessä ja vuonna 2013 julkaistuissa 7 vuotta kestäneessä seurantatutkimuksessa havaittiin, että lääkkeittä olleilla potilailla oli ensimmäisen kahden vuoden ajan paljon enemmän psykoosin oireita, mutta he voivat paremmin pitkän aikavälin seurannassa ja heillä oli pidempiä remissiokausia kuin antipsykootteja käyttäneillä.
Suomalainen psykiatrian professori Jari Tiihonen on kuitenkin esittänyt, että monien hoitorekisteritietojen vertailuun perustuvien tutkimusten mukaan skitsofreniapotilaiden psykoosilääkkeiden pitkäaikaiskäyttö parantaisi potilaan ennustetta. Lääkkeettömistä skitsofreniapotilaista pärjäsi hyvin hänen arvionsa mukaan noin 20 prosenttia, mutta loput lääkityksensä lopettaneet joutuivat toistuvasti sairaalahoitoon, jossa heidät pantiin aloittamaan lääkitys uudelleen. Näiden potilaiden ennuste on Tiihosen mukaan heikompi kuin niiden, jotka välttävät lääkityksen kanssa jojoilun, koska eivät keskeytä heille aloitettua lääkitystä.[lähde? ] Tiihosen johtamaa kuolleisuustutkimusta on kritisoitu muun muassa sairaalassa tapahtuneiden kuolintapausten kirjaamatta jättämisestä, mikä jätti 64 prosenttia kuolemantapauksista tutkimusaineiston ulkopuolelle. Muita kritiikin aiheita ovat olleet tutkimukseen liittyvän datan puutteellinen raportointi ja muiden vaikuttavien muuttujien huono kontrollointi.
Sairaalaan ja uudelleen lääkityksi joutumista voidaan selittää sekä sairaudella että lääkärin hoitovalinnoilla. Yhdysvaltain kansallisessa mielenterveysinstituutissa (NIMH) 1960-luvun lopussa ja 1970-luvulla tehtyjen tutkimusten mukaan psykoosilääkkeen lopettaneiden yhä uudestaan sairaalaan joutumiset selittyisivät sillä, että lääkehoito aloitettiin sairaalassa aina vain uudelleen, mikä johti myöhemmin yhä uusiin sairaalajaksoihin. Oireet vähenivät tutkimuksissa aluksi huomattavasti enemmän lääkettä käyttävillä, mutta sairaus uusiutui vuoden sisällä todennäköisemmin lääkettä käyttäneillä kuin plaseboa saaneilla.
Myöhemmissä vieroituskokeissa todettiin sairauden uusiutumisen riskin olevan lääkettä lopetettaessa sitä suurempi, mitä suufrempaa annosta hoidossa oli käytetty. Tämä saattaa selittyä sillä, että suurimpia lääkeannoksia käytetään niillä potilailla, joilla on ollut paljon sairaalaan joutumisia esimerkiksi sen vuoksi, että sairaalassa nostetaan potilaan lääkeannosta. Suomalaisessa avoimen dialogin hoitomuodossa 1990-luvulla lääkkeitä käytettiin valikoivasti, jolloin 67 % psykoosin sairastaneista potilaista pärjäsi koko viiden vuoden tarkkailuajan lääkkeettömästi ja vain 20 % tarvitsi pysyvän lääkityksen. 33 % potilaista käytti lääkkeitä välillä. Tauti eteni harvemmalla skitsofreniaksi asti, minkä vuoksi skitsofrenian esiintyvyys alueella laski.
Vuonna 2020 julkaistussa tieteellisessä tutkimuskatsauksessa todettiin, että lääkkeettömyyden kriteerit ja lääkkeettömiksi potilaiksi määriteltyjen potilaiden koostumus vaihtelevat huomattavasti eri tutkimuksissa. Joissakin tutkimuksissa lääkekäytön yhteyttä esimerkiksi kuolleisuuteen ja sairaalahoitoon joutumiseen tutkitaan pitkällä aikavälillä ja hoidon alusta lähtien. Toisissa tutkimuksissa lääkkeettömyydellä tarkoitetaan esimerkiksi kuukauden mittaista ajanjaksoa, jolloin potilas ei pääse hakemaan lääkkeitä apteekista esimerkiksi itsemurhayrityksen takia. Vuonna 2009 julkaistussa skitsofreenikoiden kuolleisuutta käsittelevässä rekisteripohjaisessa tutkimuksessa lääkkeettömiksi luokitellut potilaat olivat lisäksi keskimäärin vanhempia kuin lääkityt ilman, että sitä olisi tuotu tutkimusraportissa esiin. Tutkimuksissa ei kerrota usein myöskään suhteellisten riskien laskentaperusteita eikä sitä, miten selviytymisharhaan liittyviä vinoumia kontrolloitiin. Tämä vaikeuttaa tutkimuksen tulosten arviointia. Myös esimerkiksi mittausmenetelmän tai referenssiluokan valinta vaikuttaa suhteellisia riskejä koskeviin tuloksiin. Esimerkiksi edellä mainitussa vuonna 2009 julkaistussa tutkimuksessa alhaisin kuolleisuus oli niillä, jotka olivat ehtineet käyttää neuroleptejä vain 0-6 kuukautta. Tuloksissa heitä ei kuitenkaan tarkasteltu itsenäisenä ryhmänä, vaan vertailuluokka muodostettiinkin 0,6 kk-1 vuotta käyttäneistä, vaikka 6-12 kuukautta käyttäneillä oli kaikkein korkein kuolleisuus.  Referenssiluokkaa muuttamalla olisi saatu siten päinvastainen tulos, jonka mukaan neuroleptien käyttö lisää kuolleisuutta.
Vuonna 2018 julkaistun Hongkongissa tehdyn satunnaistetun interventiotutkimuksen mukaan varhainen psykoosilääkevieroitus oli yhteydessä heikompaan ennusteeseen pitkällä aikavälillä non-affektiivista psykoosia sairastavilla. Vähintään vuoden ennen tutkimuksen alkua neuroleptilääkitystä käyttäneet potilaat arvottiin kahteen ryhmään, josta toisen ryhmän lääkitystä jatkettiin normaalisti kun taas toisen ryhmän lääkitys lopetettiin vuodeksi, mistä aiheutui paljon vieroitusoireita. Vieroitusoireryhmä nimettiin sen jälkeen "plaseboryhmäksi". Vieroitusoireista kärsineiden ryhmässä esiintyi paljon enemmän uusia psykooseja kuin lääkitystä vanhaan tapaan jatkavien ryhmässä, minkä seurauksena kaikki ryhmän jäsenet palasivat entistä vahvemmalle lääkitykselle tutkimuksen interventiovaiheen jälkeen. Molempien ryhmien jäsenet nauttivat psykoosilääkettä keskimäärin yhtä pitkään tutkimuksen interventiovaihetta seuranneiden yhdeksän vuoden aikana, mutta intervention plaseboryhmään kuuluneet söivät lääkkeitä keskimäärin 246 mg/päivässä eli enemmän kuin lääkeryhmään kuuluneet, joiden keskimääräinen annos oli vain 209 mg. Tutkijoiden tulkintana oli kuitenkin se, että varhaisessa vaiheessa tapahtunut psykoosin uusiminen lisäsi äkillisen vieroituksen ja sitä seuranneen annoksen noston sijaan itsemurhariskiä ja pitkäkestoisten psykoottisten harhojen todennäköisyyttä tutkimusjakson lopussa. Monet tutkijat perustelevat neuroleptien pitkäaikaiskäyttöä sillä, että neurolepteista vieroittautuminen kasvattaa riskiä sairastua uudelleen psykoosiin, vaikka kyseinen riski johtuu lääkeriippuvuuden kehittymisen aikaansaamista vieroitusoireista.
On myös esitetty, että pitkäaikaisen psykoosilääkehoidon yhteys skitsofreenikoiden hyvään ennusteeseen joissakin tutkimuksissa selittyisi suurelta osin metodologisista puutteista kuten siitä, että tutkimuksissa ei kontrolloida riittävän hyvin muita muuttujia, kuten tutkittujen välisiä eroja sairauden kestossa. Vuonna 2020 julkaisussa 19 vuotta kestäneessä tutkimuksessa havaittiinkin, että muiden tekijöiden vakioiminen käänsi tuloksen päinvastaiseksi, eli osoitti, että neuroleptejä pidempään syöneillä oli suurempi itsemurhariski ja suurempi riski joutua sairaalahoitoon.
Monissa tutkimuksissa on havaittu, että lääkkeiden lopettaneiden psykoosinuusimisriski laskee ajan kuluessa. Syyksi epäillään sairauden luonnollista kulkua sekä osin sitä, että psykoosin uusiminen johtuu usein lääkityksen liian äkillisen lopettamisen aiheuttamista psykoottisista vieroitusoireista. Vuoden  2018 Hongkongilaistutkimuksessa ei voitu havaita lääkkeiden lopettamisen aikaansaamaa sairauden lievittymistä, koska kaikki vieroitusryhmään kuuluneet aloittivat lääkityksen uudestaan interventiovaiheen jälkeen.
Psykoosilääkkeen vieroitusoireiden erottaminen psykoosista on vaikeaa, ja tutkimuksista on saatu viitteitä siitä, että neuroleptilääkityksen lopettaminen voi aiheuttaa psykoosin myös sellaisille potilaille, joilla ei ole esiintynyt aiemmin psykoottisuutta. Vieroitusoireet voivatkin hankaloittaa psykoosilääkkeiden tehon  arviointia etenkin siksi, että tutkimuksissa käytetään aivan liian lyhyitä vieroitusaikoja. Esimerkiksi vuonna 2019 julkaistun tutkimuksen mukaan 58 % :ssa antipsykoottista lääkehoitoa käsittelevissä satunnaistetuissa kokeissa tutkitut koehenkilöt vieroitettiin edelliseltä lääkitykseltä alle kahdessa viikossa. Vieroitusoireiden on havaittu vaikuttaneen psykoosin ja muiden psykiatristen oireiden ilmaantumiseen 69 ja 78 prosentissa tutkimuksista.
YK:n alainen Maailman terveysjärjestö WHO toteutti vuosina 1969-1973 seurantatutkimuksen skitsofreenikkojen hoidosta länsimaissa ja kehitysmaissa, joissa antipsykoottien käyttö oli hyvin harvinaista. Kehitysmaiden potilailla oli siitä huolimatta vähemmän oireita viiden vuoden seuranta-ajan päättyessä. Tutkimus uusittiin vuonna 1978, jolloin selvisi, että enemmistö niistä potilaista , jotka eivät saaneet säännöllistä lääkehoitoa sairauden varhaisvaiheessa toipui ja pärjäsi hyvin 15 vuotta myöhemmin.
Laajahkojen satunnaistettuja kaksoissokkokokeita käsittelevien meta-analyysin mukaan uuden ja vanhan sukupolven antipsykoottien NNT (numer needed to treat) on esimerkiksi non-affektiivisten psykoosien hoidossa arviolta keskimäärin 5–8. mikä merkitsee sitä, että pitää hoitaa viidestä kahdeksaan potilasta, jotta yksi saa lisähyötyä lääkityksestä. Riittävän hoitovasteen määritelmästä ei ole tutkijoiden kesken yksimielisyyttä, mutta yleensä minimaalisena vasteena PANSS-asteikolla pidetään 20 prosenttia oireita mittaavien pisteiden laskua lähtötasosta. Esimerkiksi laajan vuonna 2017 julkaistun 60 vuoden ajanjakson aikana tehtyjä plasebokontrolloituja kaksoissokkotutkimuksia käsittelevän meta-analyysin mukaan tämän minimaalisen vasteen saavutti 30 % potilaista plasebolla ja 51 % lääkityksellä olevista. Hyvän vasteen saavutti 23 % lääkitykselle satunnaistetuista ja 14 % plasebolle. Plasebon ja lääkkeen välinen keskimääräinen ero on uusimpien tutkimusten mukaan keskimäärin 6 pistettä. PANSS-asteikolla kliinisen merkitsevyyden raja-arvona pidetään 15 pisteen eroa lääkkeen ja plasebon välillä. Tutkimukset kestävät keskimäärin kuusi viikkoa, ja niihin valikoidaan epäedustava otos potilaita, jotka reagoivat poikkeavan hyvin antipsykoottisiin lääkkeisiin. Arviolta ne edustavatkin noin 10 % skitsofreniapotilaista.
Vuonna 2011 julkaistun systemaattisen tutkimuskatsauksen mukaan uuden ja vanhan sukupolven lääkkeet eivät keskimäärin eronneet toisistaan juurikaan kliinisen vasteen osalta: neuroleptit laskivat skitsofreniaan liitettyjä oireita keskimäärin 25,93 % lähtötasosta PANSS-asteikolla mitattuna. CGI-C (Clinical Global Impression Scale change) mitattuna niiden keskimääräinen muutos oireissa oli -0,9 pistettä, eli hieman alle kliinisen merkitsevyyden (-1) rajan. Vasteen suuruus vaihteli yksittäisten lääkkeiden välillä enemmän kuin  epätyypillisten ja tyypillisten neuroleptien välillä. Tutkimuskatsauksessa todetaan, että vaikka tutkimuksissa toistuvasti löydetään antipsykoottien vähentävän skitsofreniaan liitettyjä oireita, niiden kliininen merkitsevyys eli havaittavissa oleva hyöty näyttää olevan rajallinen. Tutkijat tuovat esille, että satunnaistetuista kliinisissä kokeissa käytetyt koehenkilöt eivät ole edustava otos skitsofreniapotilaista. Joissakin naturalistisissa tutkimuksissa akuutista psykoosista kärsivät potilaat näyttävät hyötyvän enemmän lääkityksestä PANSS-asteikolla mitattuna lyhyellä aikavälillä. Naturalistisissa tutkimuksissa on kuitenkin vaikea erottaa muiden hoidollisten elementtien vaikutusta hoidon tehoon. Toisaalta on tutkijoiden mukaan myös mahdollista, että antipsykoottisten lääkkeiden kliininen merkitsevyys on rajallinen ainakin niillä mittaustavoilla, joita yleensä skitsofreniaspektrin häiriöiden oireiden mittaamisessa käytetään.
Lääkeyhtiöt ja tutkijat pitävätkin ongelmallisena suurta ja viime vuosikymmenien aikana kasvanutta plasebovastetta erityisesti skitsofrenian ja muiden psykiatristen sairauksien hoitoon käytettävien lääkkeiden osalta. Meta-analyysien mukaan kaikki parantunut vaste skitsofrenian hoitoon liittyvissä lääkekokeissa viime vuosikymmenien aikana onkin johtunut plasebosta, kun lääkkeen varsinainen vaste on joko pysynyt samana tai laskenut. Esimerkiksi vuonna 2020 julkaistussa tutkimuksessa arvioitiin, kuinka paljon positiivisten odotusten vähentäminen ennen kokeen alkua plaseboryhmällä vaikutti plasebovasteen suuruuteen. Tutkimuksen mukaan positiivisten odotusten vähentämiseen painottuva psykoedukaatio ennen kokeen alkua vaikutti merkittävästi vasteen suuruuteen. Tutkimuksessa ehdotetaankin psykoedukatiivista menetelmää yhtenä välineenä vähentää tulevaisuudessa plasebovasteen osuutta psykiatristen sairauksien hoitoon liittyvien lääkkeiden kehityksessä. Koska lääkekehitys on kallista, nähdäänkin plasebovasteen laskeminen esimerkiksi psykoedukaation avulla varteen otettavana menetelmänä lääkekokeiden onnistumisprosentin parantamisessa. Myös muita tekijöitä, joilla tutkimusdataa voidaan manipuloida näyttämään paremmalta ja täten lisäämään lääkekokeiden onnistumisprosenttia, on pyritty myös löytämään. Erään meta-analyysin mukaan kohonneeseen plasebovasteeseen yhdistyy koehenkilöiden nuori ikä, korkeat lähtöpisteet oireita mittaavilla asteikoilla ja lyhyt sairastavuus. Esimerkiksi kokeen lyhyt kesto, nuori ikä ja lyhyt sairastavuus johtunee siihen, että vähän hoidetuilla potilailla on suurempia odotuksia hoidosta, kuin kroonisesta skitsofreniasta kärsivillä ja mitä pidempään koe kestää, sitä todennäköisemmin esimerkiksi sokkoutus purkautuu. Tutkijat suosittelevatkin, että singaalidetektion parantamiseksi pitäisi panostaa mahdollisimman pienillä lähtöpisteillä olevien, pitkään sairastaneiden koehenkilöiden valikointiin ja huomion kiinnittämiseen kokeen pituuteen, jotta liian korkea plasebovaste eli näyttö siitä että uskomuksilla lääkkeen tehoon saadaan sama lähes vaste kuin lääkkeellä itsessään, ei häiritsisi lääkkeiden markkinoille pääsyä.  Toisaalta on huomattava, että suuri suhteessa suuri plasebovaste lääkkeeseen verrattuna havaitaan meta-analyyseissa myös kroonisesta skitsofreniasta kärsivillä, keski-iältään 37,5-vuotiailla koehenkilöillä. Erään meta-analyysin mukaan uusimmissa tutkimuksissa kroonista skitsofreniaa kärsivillä plasebon ja lääkkeen välinen ero oli PANSS-asteikolla mitattuna noin 10 pistettä, eli alle 15 pisteen kliinisen merkitsevyyden raja-arvon. Tutkijoiden mukaan on myös todennäköistä, että kohonnutta plasebovastetta selittää myös sokkoutuksen parantuminen viime vuosikymmenien aikana. Muissa kuin kaksoissokkoutetuissa kokeissa lääkkeen vaste on huomattavasti suurempi johtuen juuri sokkoutuksen puuttumisesta tai siitä, että vertailtaessa kahta eri aktiivista lääkitystä koehenkilöt tietävät saavansa lääkettä.
Vaikka neuroleptien vaikutus psykoosioireisiin on lyhytkestoisten plasebokontrolloitujen koeasetelmien perusteella tilastollisesti merkitsevä joskin keskimäärin kliinisesti merkityksetön, hankaloittaa tutkimusasetelmiin systemaattisesti vaikuttavat tekijät tulosten arviointia. Esimerkiksi vuonna 2019 julkaistu tutkimuskatsaus ei löytänyt yhtään luotettavaa plasebokontrolloitua tutkimusta potilailla, jotka eivät ole aikaisemmin saaneet neuroleptilääkitystä. Kaikki hoitosuositusten pohjaksi valitut satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset on tehty potilailla, jotka ovat käyttäneet jotakin neuroleptilääkitystä ennen tutkimuksen alkua. Esimerkiksi tutkimusnäyttö neuroleptien psykoosin uusiutumista estävinä lääkkeinä pohjautuu tutkimuksiin, joista jopa 58 %:ssa potilaista vieroitetaan alle kahdessa viikossa edelliseltä neuroleptiltä. Esimerkiksi skitsofrenian käypä hoito -suosituksessa korostetaan, että neuroleptilääkitykseltä vieroittaminen pitäisi tehdä hitaasti kahden vuoden oireettoman jakson jälkeen kuukausien kuluessa. On olemassa tutkimusnäyttöä siitä, että vieroitusoireet vaikeuttavat tulosten tulkintaa suurimmassa osassa kliinisistä kokeista, oli kyse sitten plasebokontrolloiduista tutkimuksista tai psykoosin uusiutumista mittaavista koeasetelmista. Esimerkiksi vuonna 2012 julkaistussa meta-analyysissa neuroleptien teho psykoosin uusiutumisen ehkäisemisessä osoittautui lyhytaikaiseksi: kolmen vuoden päästä lääkityksellä olevien ja niistä vieroitettujen potilaiden välillä ei käytännössä ollut eroa psykoosin uusiutumisen todennäköisyydessä. Suurempi osa lääkityksellä olevista kuitenkin lihoi, kärsi liikehäiriöistä ja sedaatiosta. Lisäksi on otettava huomioon, että sokkoutus purkautuu  suurimmassa osassa kokeista enemmän tai vähemmän, koska antipsykootit aiheuttavat voimakkaita sivuoireita, mikä on omiaan lisäämään antipsykoottien lumevaikutusta. Sokkoutuksen purkautumista ei kuitenkin tutkita systemaattisesti kaksoissokkoutetuissa kokeissa, eikä sen vaikutuksia tuloksiin arvioida. Psykoosisairauksien hoidossa ja tutkimuksessa käytettävät menetelmät ovat äärimmäisen herkkiä subjektiivisille tulkinnoille.
Psykoosilääkkeen vieroitusoireiden erottaminen psykoosista on myös vaikeaa, ja tutkimuksista on saatu viitteitä siitä, että neuroleptilääkityksen lopettaminen voi aiheuttaa psykoosin myös sellaisille potilaille, joilla ei ole esiintynyt aiemmin psykoottisuutta. Joidenkin tutkimusten mukaan vieroitusoireet voivatkin hankaloittaa lääkehoidon tutkimusnäytön arviointia muun muassa psykoosisairauksien hoidossa etenkin, koska tutkimuksissa ei kiinnitetä riittävästi huomiota vieroitukseen käytetyn ajan kestoon. Esimerkiksi vuonna 2019 julkaistun tutkimuksen mukaan 58 % :ssa antipsykoottista lääkehoitoa käsittelevissä satunnaistetuissa kokeissa tutkitut koehenkilöt vieroitettiin alle kahdessa viikossa edelliseltä lääkitykseltä. Pitkän ja lyhyen aikavälin tutkimuksista vieroitusoireiden nähtiin vaikuttaneen psykiatristen oireiden kuten psykoosin ilmaantumiseen koehenkilöillä 69,2 % ja 77,8 % tutkituista kokeista. Vieroitusoireet vaikeuttavat tulosten tulkintaa etenkin relapsitutkimuksissa. Tämä liittyy osin myös siihen, miten tutkimuksissa määritellään relapsi. Vuonna 2020 julkaistun tutkimuskatsauksen mukaan 81 relapsikokeessa oli kaikkiaan 54 eri määritelmää skitsofrenian relapsille, ja näistä vain 7  täytti kliinisesti merkitsevän relapsin eli toimintakykyä selkeästi laskevan psykoottisen oireilun kriteerit.  Relapsi määriteltiin esimerkiksi absoluuttisena tai suhteellisena muutoksena PANSS-asteikolla. Yhteensä 12,2 % kokeista edellytettiin relapsin kriteerinä pisteiden nousua vähintään yhdellä psykoosioireella. Vain kolmessa 81 kokeessa edellytettiin psykoosioireiden kohoamisen lisäksi merkittävää toimintakyvyn laskua. Lisäksi relapsitutkimuksissa käytettyjen menetelmien ongelma on siinä, että voidakseen täyttää relapsin kriteerit pitää olla kykenevä vastaamaan ja keskittymään esitettyihin kysymyksiin. Selkeästi psykoosissa oleva eli kliinisesti merkitsevästä relapsista kärsivää potilasta ei usein voidakaan tällaisten menetelmien avulla arvioida. Monissa tutkimuksissa tuodaankin esille, että relapsin määritelmät eivät viittaa varsinaiseen relapsiin, vaan psykoosin ennakko-oireisiin. Tutkimusten mukaan kohtuullisen lievät muutaman päivän kestävät muutokset potilaiden oireistossa eivät luotettavasti useimmiten ennusta tulevaa psykoosia. Tutkijoiden mukaan onkin ongelmallista, että relapsia tutkivat kokeet eivät tosiasiallisesti mittaa relapsia vaan lieviä, yleensä ohimeneviä muutoksia ihmisen psyykkisessä oireilussa. Tällaisia lieviä muutoksia esimerkiksi unen laadussa ja ahdistusoireissa voivat aiheuttaa paitsi vieroitusoireet, myös sokkoutuksen purkautumiseen liittyvät tulkintavääristymät.
Antipsykoottien määräämistä perustellaan sillä, että levoton potilas voidaan rauhoittaa niiden avulla helpommin ja nopeammin kuin vaihtoehtoisilla menetelmillä. Potilaat itse vastustavat usein lääkitystä niiden aiheuttamien haittojen takia, jolloin heihin saatetaan käyttää tahdonvastaista pakkolääkitystä, vaikka lääkäreiden pitäisi tarjota lain mukaan myös lääkkeetöntä hoitoa. Ihmisoikeusnäkökulmat nousevatkin erityisen vahvasti esille tämän lääkeryhmän riskien ja hoidollisten vaikutusten arvioinnissa, koska niillä hoidetaan erityisen heikossa asemassa olevia ihmisryhmiä, joiden perusoikeuksia kuten fyysistä ja psyykkistä koskemattomuutta on mahdollista rajoittaa monin tavoin lääketieteellisen harkinnan pohjalta. Esimerkiksi vuonna 2018 Norjassa oikeusasiamies antoi eräässä pakkohoitoa koskevassa tapauksessa ratkaisun, jonka mukaan pakkohoito antipsykoottisella lääkkeellä on vastoin Norjan lakia. Norjan lain mukaan pakkolääkitys on perusteltua silloin, jos hoito merkittävästi parantaa potilaan tilaa. Oikeusasiamies viittasi ratkaisussaan tieteelliseen näyttöön, jonka mukaan antipsykoottisen lääkityksen ei voida katsoa parantavan potilaan tilaa riittävän suurella todennäköisyydellä, jotta pakkolääkitys olisi perusteltua. Samanlaiseen johtopäätökseen on päädytty muun muassa Alaskan korkeimman oikeuden ratkaisussa vuonna 2003. YK:n vammaisten oikeuksia koskeva sopimus on lisäksi kieltänyt tahdonvastaisen lääkityksen, ja joidenkin näkemysten mukaan suurin osa sopimuksen ratifioineista maista rikkookin kyseistä sopimusta tässä suhteessa. Esimerkiksi Yhdistyneiden Kansakuntien erityislähettilään Juan E. Mendezin mukaan psykiatrinen lääkehoitoon tai muuhun vakavasti ja/tai peruuttamattomasti henkilön kehoon kajoava pakkohoito täyttää  YK:n kidutuksen ja muun julman, epäinhimillisen tai halventavan kohtelun tai rangaistuksen vastaisen yleissopimuksen (1984) määritelmän kidutuksesta. Psykiatrisessa hoidossa hänen mukaansa toistuvasti sivuutetaan potilaan oikeudet tietoon perustuvaan suostumukseen sekä oikeudet fyysiseen ja psyykkiseen koskemattomuuteen, eikä sitä voi perustella lääketieteellisellä välttämättömyydellä tai potilaan vialla tai vammalla.