Masennus
Masennuksen fysiologinen pohja

Neurobiologiselta luonteeltaan masennus on heterogeeninen elimistöä kuormittavan stressin aiheuttama aivojen ja muun keskushermoston tulehdustila. Ensimmäinen masennusjakso puhkeaa lähes aina stressin yhteydessä.
Masennukseen liittyy tyypillisesti HPA- eli hypotalamus–aivolisäke–lisämunuaiskuori-akselin yliaktiivisuutta. Stressin tiedetään kiihdyttävän HPA-akselin toimintaa ja saavan makrofagit erittämään tulehdussytokiineja, jotka vähentävät kasvutekijöiden vaikutuksia ja keskushermoston välittäjäaineiden toimintaa ja aiheuttavat masennusoireita. Tulehdussytokiinit sekä masennukseen liittyvät poikkeavuudet monoamini- eli serotoniini-, dopamiini- ja noradrenaliinijärjestelmien toiminnassa heikentävät niiden palautejärjestelmien toimintaa, joiden tehtävänä on vaimentaa stressivastetta. Esimerkisi pidemmän aikavälin stressivasteiden säätelyyn osallistuvan kortisolin kyky jarruttaa HPA-akselin toimintaa on heikentynyt, mikä aiheuttaa lisääntynyttä kortisolin eritystä.
Lisääntynyt kortisolin eritys saattaa lisätä välittäjäaine glutamaatin toimintaa, mikä voi kuihduttaa hippokampuksen hermosoluja. Osassa tutkimuksia onkin havaittu, että oppimisesta ja muistamisesta vastaava hippokampus on kutistunut sitä pienemmäksi, mitä pidempään  masennusta on kestänyt. Liiallinen kortisolin eritys aiheuttaa myös endoteelivaurioita ja lisää viskeraalisen rasvan määrää. Häiriöt typpioksidin ja serotoniinijärjestelmän toiminnassa aiheuttavat lisäksi verihiutaleiden epänormaalin suurta aktivoitumista, mikä saattaa lisätä sydän- ja verisuonitautien riskiä. Lisäksi masennukseen saattaa liittyä veri-aivoesteen toiminnan heikkenemistä.
Masennuksen aiheuttamia muutoksia aivoissa ei tunneta tarkasti ja ne voivat olla eri potilailla erilaisia. Stressi aktivoi HPA- eli hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaiskuori-akselin sangen monimutkaisen ketjun kautta. Aivoilla on tärkeä rooli HPA-akselin toiminnan säätelyssä, ja hippokampus, etuaivokuori ja mantelitumake ovat tässä keskeisimpiä rakenteita. Hippokampus ja etuaivokuori jarruttavat HPA-akselin toimintaa, kun taas mantelitumake kiihdyttää sitä. Depressiossa stressihormoni kortisolin kyky jarruttaa HPA-akselin toimintaa on heikentynyt, jolloin syntyy tavallaan negatiivinen kehä, jossa normaali hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaiskuori-akselin vaimennus ei toimi.
Masennuksessa on HPA-akselin yliaktiivisuus on yksi kaikkein selkeimmistä ja toistetuimmista löydöksistä (Manji ym. 2003). Lähes kaikissa tapauksissa ensimmäinen depressioepisodi puhkeaa voimakkaan tai pitkäkestoisen stressin yhteydessä. Stressin vaikutus puolestaan välittyy elimistössä pääasiassa kahden mekanismin kautta. Autonomisen hermoston sympaattinen osa vastaa nopeasta akuutin vaiheen stressivasteesta erittämällä adrenaliinia ja noradrenaliinia. HPA-akselin vaikutukset taas välittyvät pääasiassa kortisolin kautta, ja se osallistuu pidemmän aikavälin stressivasteiden säätelyyn. Tavallisesti stressireaktio auttaa akuutisti sopeutumaan uuteen tilanteeseen johtaen lopulta homeostaasin palautumiseen.
Depressioon liittyvä lisääntynyt kortisolin eritys vaikuttaa johtavan muutoksiin hippokampuksessa, jossa on paljon kortikosteroidireseptoreja. Tunnettu tosiasia on, että sekä liian pienet että liian suuret kortikoidimäärät aiheuttavat häiriöitä keskushermoston toiminnassa. Erityisesti tyypin II glukokortikoidireseptorien aktivaatio lisää välittäjäaine glutamaatin toimintaa aivoissa, joka voi tunnettujen mekanismien välityksellä johtaa hermosolujen kuihtumiseen hippokampuksessa. Depressiopotilaiden aivoissa onkin kuvannettu sairaudesta aiheutuneita rakenteellisia muutoksia. Näissä aivojen rakennetutkimuksissa keskeinen depressioon liittyvä muutos paikantuu hippokampukseen, jonka on useissa tutkimuksissa osoitettu olevan masennusta sairastavilla pienempi kuin terveillä (Videbech ja Ravnkilde 2004). Ainakin osassa tutkimuksista hippokampuksen koko kytkeytyy masennuksen kestoon: mitä pitempään depressio on kestänyt, sitä pienemmäksi hippokampus on kutistunut. Hippokampuksella on keskeinen rooli oppimisessa ja muistamisessa, ja depressiopotilailla on havaittu vaikeuksia näissä toiminnoissa, Onkin siis todennäköistä että stressin seurauksena lisääntyneen kortisolinerityksen aiheuttamat hippokampuksen rakenteelliset ja toiminnalliset muutokset selittävät ainakin osan depressioon liittyvistä neurokognitiivisista eli tiedollisiin toimintoihin ja tajunnan sisältöön liittyvistä poikkeavuuksista.
Edellä mainittujen keskushermoston rakenteisiin liittyvien vaikutusten lisäksi kortisolin liikaerityksellä on myös muita pitkäaikaisvaikutuksia. Sen tiedetään esimerkiksi aiheuttavan endoteelivaurioita (Serrano ym. 2011) ja lisäävän viskeraalisen rasvan määrää, ja depressiopotilailla onkin suurentunut keskivartalolihavuuden riski (Mann ja Thakore 1999).
Tuoreissa tutkimuksissa depressiopotilailla on laboratoriokokeissa havaittu suurentuneita tulehdusmerkkiainepitoisuuksia. Depressiopotilailla tulehdusta edistävien sytokiinien eritys on lisääntynyt (Figueira ja Ouakinin 2008, Howren ym. 2009). Myös proinflammatoristen sytokiinien antaminen ihmisille saa aikaan masennusoireita. Merkittävälle osalle potilaista, jotka saavat hoidoksi alfainterferonia, kehittyy depressio-oireita (Capuron ym. 2002). Sytokiiniylimäärä saattaa myös johtaa insuliiniresistenssiin ja glukokortikoidireseptorien herkkyyden muutoksiin, jotka voivat pahentaa depression liittyviä metabolisia ja neuroendokriinisia häiriöitä (Weisler-Frank ym. 2005). Tämä on yksi niistä mekanismeista, jotka liittävät masennuksen moniin muihin ruumiillisiin sairauksiin. Tulehdusta edistävillä sytokiineilla on myös keskushermostovaikutuksia. Veri- aivoesteessä ei ole spesifisiä kuljettajaproteiineja suurille peptideille ja proteiineille. On kuitenkin mahdollista, että depressioon liittyy myös veri-aivoesteen ”vuotaminen”. Toisaalta aivojen verisuonten endoteelisolut voivat tuottaa sytokiineja itse aivoissa. Kolmas mahdollisuus on, että tulehdusmarkkerit sitoutuvat vagushermon reseptoreihin aiheuttaen tulehdusmuutoksia aivoissa (Lothrich ym. 2011). Sytokiinit heikentävät monoamiinien toimintaa ja vähentävät neurotrofisten tekijöiden vaikutusta. Tämä voi puolestaan johtaa neuronien apoptoosiin ja gliavaurioihin. Depressioon liittyvän aivojen hippokampusvaurion lisäksi depressiolla on kuvattu olevan myös muita vaikutuksia keskushermoston rakenteisiin.
Masennuksessa aktivoituu sama aivojen osa, joka aktivoituu silloin kun aivot eivät saa palkintoja eli kun ihminen ei koe elämää palkitsevaksi. Tästä aiheutuu pettymyksen ja häviöllä olon tunnetta. Sama aivojen osa on myös yhteydessä ihmisen itsetuntoon, mikä aiheuttaa tyypillisesti itsetunnon laskua. Pelkkää masentunutta mielialaa ei luokitellakaan kliiniseksi masennukseksi, vaan potilaalla on esiinnyttävä suurimman osan päivää sekä useimpina päivinä edeltävien kahden viikon aikana joko poikkeuksellisen masentunutta mielialaa, joka ei selity ulkoisilla tekijöillä tai  kiinnostuksen taikka mielihyvän katoamista sellaisia asioita kohtaan, joista henkilö on tavallisesti ollut kiinnostunut tai jotka ovat tuottaneet hänelle mielihyvää. Edellä kuvattujen oireiden lisäksi pitää esiintyä myös vähintään viisi muuta oiretta, kuten esimerkiksi itseluottamuksen vähenemistä, kohtuuttomia itsesyytöksiä, toistuvia itsemurha-ajatuksia, itsetuhoista käyttäytymistä, keskittymisvaikeutta, syömisongelmia ja unihäiriöitä.