Hyperglykemia
Patofysiologia > Hyperglykemian elinvauriot

Pitkäkestoisessa hyperglykemiassa ilmenevät elinvauriot aiheutuvat monimutkaisin mekanismein. Esimerkiksi tyypin 2 diabetes mellitus -oireyhtymässä usein ilmenevän lihavuuden yhteydessä veressä on normaalia enemmän rasvahappoja, sytokiinejä ja diasyyliglyserolia. Nämä estävät solujen insuliinireseptorisubstraatti 1:ien (IRS-1) fosforylaatiota. Tällöin IRS-1:t eivät välitä solusignaalia, joka toisi insuliinista riippuvia ja glukoosia soluihin sisään ottavia GLUT4-kuljetinproteiineja solujen pinnoille aiheuttaen siis insuliiniresistenssiä. Vähentynyt glukoosin otto kohottaa verensokeria. Glukoosia ohjautuu aiempaa enemmän insuliinista riippumattomien GLUT1- ja GLUT2-proteiinien kautta näitä proteiineja sisältäviin soluihin. Näitä soluja on muun muassa munuaisissa. Toistuvassa hyperglykemiassa GLUT1–2 tuotto munuaisissa myös lisääntyy kehon pyrkiessä alentamaan verensokeria.
GLUT1–2 glukoosin otto ei ole säädeltyä ja soluihin päätyy liikaa glukoosia, joka ohjautuu munuaisten glykolyysiin ja tässä muodostuneet tuotteet sitten mitokondrioiden elektroninsiirtoketjuun. Ketjussa muodostuu glukoosiylimäärän hapetuksessa tavallista enemmän reaktiivisia typpi- ja happiradikaaleja, jotka voivat suoraan vaurioittaa mitokondrioita ja siten lopulta johtaa munuaisten endoteelisolujen ohjelmoituun solukuolemaan. Mitokondriot eivät pysty käsittelemään kaikkea glukoosia ja osa ohjautuu aldoosireduktaasille, jonka reaktiossa kuluu NADPH:ta. Tätä vaaditaan glutationidisulfidin pelkistykseen happiradikaaleilta suojaavaksi glutationiksi. NADPH:n ehtyminen siis osaltaan estää happiradikaalien neutralointia. Radikaalit ja glykolyysin tuotteet lisäävät osaltaan monivaiheisesti angiotensiinin II ja aldosteronin vapautumista vereen, jotka kohottavat verenpainetta supistamalla suonia ja kerryttämällä kehoon natriumia. Paine taas vaurioittaa munuaisia mekaanisesti.
Glukoosiylimäärä munuaisissa aiheuttaa niissä monia muitakin munuaisvaurioihin johtavia yhtaikaisia mekanismeja, joista monet tehostavat toisiaan tai itseään. Mekanismeihin liittyvät keskeisesti radikaalit ja verenpaine, mutta myös munuaisten rakenteen muuttuminen muun muassa arpikudoksen eli fibroosin kautta. Fibroosia aiheuttavat monet tekijät, muun muassa kehittyneet glykaation lopputuotteet (AGE:t), joita muodostuu kehossa hyperglykemian takia normaalia tehokkaammin ylimääräisen glukoosin tai muiden yksinkertaisten hiilihydraattien (sokereiden) kiinnittyessä kovalenttisesti kehon proteiineihin ja moniin muihin aineisiin ei-entsymaattisesti. Munuaisten kautta poistuessaan AGE:t reagoivat edelleen munuaisten solujen pinnan proteiinien ja muiden aineiden kanssa. AGE:jen entsymaattinen hajotus kehossa heikkotehoista, joten niitä kertyy näiden solujen pinnoille hallitsemattomasti aiheuttaen siten fibroosia. Pitkällä aikavälillä hyperglykemia alentaa fibroosin ja muiden haitallisten muutosten kautta munuaisten hiussuonikerästen suodatusnopeutta (GFR-arvoa) ja kerästen suodatuskykyä aiheuttaen proteinuriaa. AGE:t vaikuttavat haitallisesti munuaisten toimintaan myös sitoutumalla munuaisten solujen pinnan RAGE-reseptoreihin. AGE:t vaikuttavat myös muihinkin kehon soluihin kovalenttisten reaktioiden ja RAGE-reseptorisitoutumisen kautta.