PCSK9
PCSK9 estäjät ja LDL-kolesteroli

Ainakin yhtenä keskeisistä tunnetuista toiminnoistaan kehossa, säätelee PCSK9 veren LDL-tasapainoa. Solujen pinnalla on LDL-partikkelien ("pahan kolesterolin") reseptoreja, eli LDLR:iä, joita on erityisesti maksassa. LDLR:t ottavat verestä LDL-partikkeleita alentaen siten veren LDL-pitoisuutta. LDLR:t siirtyvät suurten LDL:ien kanssa klatriiniproteiini avusteisesti solun sisään ja ohjautuvat endosomeihin. Vapautettuaan LDL:n endosomissa, palaa LDLR takaisin solun ulkopinnalle.
Veressä kiertävä PCSK9 sitoutuu solujen pinnan LDLR:ään inaktivoiden sen estämällä LDLR:ssä hiusneula-proteiinimotiivin muodostumisen. Esto tapahtuu ei-proteolyyttisesti. Hiusneula-motiivia saatetaan tarvita LDLR:n uudelleen tuomiseen solun pinnalle ja sen muodostumisen estäminen johtaa LDLR-PCSK9 -kompleksin ohjautumisen kompleksin hajottavaan lysosomiin endosomin sijaan. Mitä enemmän LDLR:iä tuhoutuu, sitä vähemmän verestä poistuu verenkierron terveydelle haitallisia LDL-partikkeleita.
Lääkkeiksi valmistetut PCSK9 estäjät estävät LDLR:n inaktivoinnin, jolloin veren LDL-pitoisuus laskee. Suuret veren LDL-pitoisuudet liittyvät suoraan lisääntyneeseen kuolleisuuteen sydän- ja verisuonitauteihin (esim. sydänkohtaukseen), joten PCSK9 estäjät alentavat kuolleisuutta näihin sairauksiin laskemalla veren LDL-pitoisuutta.
Tiedetään esimerksi että tietyt PCSK9:n mutaatiot liittyvät geneettisesti periytyvään harvinaiseen tyypin 3 autosomaaliseen dominanttiin periytyvään hyperkolesterolemiaan (eng. hypercholesterolemia, autosomal dominant 3, HCHOLA3). Nämä muunnelmat lisäävät PCSK9:n aktiivisuutta. PCSK9:n toimintaa heikentävät tai estävät mutaatiot puolestaan alentavat veren LDL-pitoisuutta ja suojaavat sydän- ja verisuonitaudeilta.
Lääkeaineena käytettävien estäjien kliininen tutkimus on kuitenkin puolestaan varhaisessa vaiheessa ja tulokset ovat osin ristiriitaisia. Esimerkiksi 2015 julkaistussa tutkimuksessa PCSK9 estäjien käytön on esitetty laskevan pitkällä aikavälillä selkeästi kuolleisuutta sydän- ja verisuonitauteihin, eikä estäjien käytöstä ole havaittu aiheutuvan merkittäviä haittavaikutuksia. 2017 julkaistussa Cochrane-verkoston tutkimuksessa puolestaan todetaan että PCSK9 estäjien käyttö ei vaikuta merkittävästi kuolleisuuteen näihin sairauksiin.
Eri maissa kokeiluasteella olevat PCSK9 estäjät ovat muutaman viikon välein ihonalaisin pistoksin annettavia monoklonaalisia vasta-aineita (glykoproteiineja), kuten evolocumab tai alirocumab. Estäjät voivat olla myös pieniä häiritseviä RNA:ita (siRNA) kuten inclisiran. Perinteisesti käytettyihin veren kolesterolia laskeviin statiineihin verrattuna PCSK9 estäjä hoidot hyvin kalliita; erään arvion mukaan hoidot ovat yli 100 kertaisesti hintavampia ja maksavat yli 14 500 USD per vuosi. Vasta-aine estäjien tehon on myös epäilty heikkenevän aikaa myöden kehon mahdollisesti kehittäessä omia vasta-aineitaan estäjiä vastaan. Jos ensisijaisesti käytetty statiinihoito ei alenna potilaan veren LDL-tasoa, saatetaan PCSK9 estäjiä tulevaisuudessa käyttää hoitona hinnastaan huolimatta.
1-2. LDL (siniset kolmiot) sitoutuvat LDLR:ään (punainen) ja siirtyvät klatriini (vihreä) avusteisesti solukalvon läpi. 3. klatriini irtoaa vesikkelistä takaisin solukalvolle vesikkelin päätyessään endosomiin. 4. endosomin matala pH irrottaa LDL:n LDLR:stä. 5. LDL päätyy solukalvolle ja 6. LDL hajoaa endosomissa.