Kofeiini
Historia

Ihmiset ovat käyttäneet kofeiinia sisältäviä kasveja piristeinä jo tuhansien vuosien ajan. Varhaisimmat todisteet esimerkiksi teen juonnista ovat nykyisen Kiinan alueelta noin vuodelta 2100 ennen ajanlaskun alkua. Kofeiinin eristi ensimmäisenä saksalaiskemisti Friedrich Ferdinand Runge (elänyt vuosina 1795–1865) vuonna 1819 Jenan yliopistossa raaoista kahvipavuista Johann Wolfgang von Goethen toiveesta. Runge kutsui eristämäänsä ainetta nimellä "coffein" ja "kaffebase".
Rungen työstä tietämättä Pierre-Jean Robiquet (1780–1840), joka tunnetaan muun muassa kodeiinin eristämisestä, eristi kofeiinin vuonna 1821. Joseph Bienaimé Caventou (1795–1877) yhdessä Joseph Pelletierin (1788–1842) kanssa ilmoittivat 1826 eristäneensä kofeiinin itsenäisesti likimain samaan aikaan kuin Robiquet. Seuraavina vuosikymmeninä kofeiini eristettiin kahvin lisäksi ensi kerran myös muista kasveista ja välillä se "löydettiin uudelleen". Esimerkiksi vuonna 1826 T. Martius eristi ensimmäisenä "guaraniinin" guaranan siemenistä, 1827 V. Oudry eristi "teiinin" teen lehdistä ja 1836 B. Trommsdorff eristi uudeksi luulemansa aineen mateen lehdistä. 1838 C. J. Mulder ja C. Jobst osoittivat teiinin, 1840 Martius, Berthemot ja Dechastelus osoittivat guaraniinin, ja 1843 J. Stenhouse osoitti Trommsdorffin aineen olevan samoja aineita kuin kofeiini. 1865 W. F. Daniell eristi kofeiinia ensi kerran kolapähkinöistä ja 1882 E. Schmidt eristi sitä kaakaopuun pavuista.
Vuonna 1832 Christoph Heinrich Pfaff (1773–1852) ja Justus von Liebig selvittivät kofeiinin oikean empiirisen kaavan. 1875 Ludwig Medicus (1847–1915) päätteli kofeiinin ja usean muun puriinin oikeat rakennekaavat virtsahappoon pohjautuvien kokeiden avulla osana tohtoriksi valmistumistaan.
Hermann Emil Fischer epäili Medicuksen esittämän rakenteen oikeellisuutta, sillä se oli päätelty teoreettisesti, mikä oli tuon ajan kemian tutkimukselle hyvin poikkeuksellista. Siksi Fischer aloitti kofeiinia ja muita puriineita koskevat tutkimuksensa vuonna 1881. Fischer ja L. Ach syntetisoivat kofeiinin jo 1895 Humboldt-yliopistossa, mutta he esittivät sen rakenteen väärin. Medicuksen esittämä rakenne osoittautui lopulta oikeaksi vasta vuonna 1897 Fischerin samassa yliopistossa suorittamissa kokeissa.
Bradykardian, verisuonten laajenemisen ja muut adenosiinin vaikutukset eläimissä havaitsivat ensi kerran Albert Szent-Györgyi ja A. N. Drury vuonna 1929. Silti vasta 1960-luvulla saatiin varsinaisia todisteita adenosiinireseptorien olemassaolosta ja siitä, että niitä on ainakin sydämessä. Tuolloin myös joidenkin metyyliksantiinien, kuten kofeiinin ja teofylliinin, todettiin olevan ilmeisesti näiden reseptorien antagonisteja. Vuonna 1970 A. Sattin ja T. W. Rall esittivät ensimmäiset todisteet adenosiinireseptorien läsnäolosta myös keskushermostossa, ja että teofylliini on niiden antagonisti. Sattin ja Rallin havainnoista myös kofeiinin voitiin päätellä aikaansaavan keskushermosto- eli päihdevaikutuksensa adenosiinireseptoriantagonismin kautta. Viimeistään 1970-luvun lopulla tämä päätelmä oli laajalti hyväksytty eri tutkimuksista kertyneiden todisteiden takia. Itse asiassa tähän mennessä adenosiinireseptoreita oli jo alettu jakamaan alaryhmiin, kuten A1- ja A2-adenosiinireseptoreihin.