Kystinen fibroosi

Kystinen fibroosi eli mukoviskidoosi (engl. cystic fibrosis, CF) on aineenvaihduntasairaus, joka todetaan useimmiten jo vauvaiässä tai varhaislapsuudessa. Kystinen fibroosi on monielinsairaus, joka vaikuttaa enimmäkseen keuhkoihin, hengitysteihin, haimaan, maksaan, suolistoon ja miehen sukuelimiin.
Kystinen fibroosi on yleisin eurooppalaisten autosomaalinen resessiivinen sairaus. Noin 5 % eurooppalaisista on kystisen fibroosin kantajia, ja sairaita on noin yksi 3 000:sta. Suomessa kystinen fibroosi on hyvin harvinainen: siihen sairastuu vain yksi 25 000:stä, ja vain noin 109 henkilöä (2022) sairastaa sitä. Afroamerikkalaisista vain noin 1,5 % on sairauden kantajia, ja siihen sairastuu noin yksi 15 000:stä. Amerikanaasialaisista siihen sairastuu noin yksi 31 000:stä. Aškenasijuutalaisista kantajia on noin 3,5 %. Hengitysongelmat ovat kystistä fibroosia sairastavan henkilön yleisin kuolinsyy. Vielä 1980-luvulla kystistä fibroosia sairastavat kuolivat lapsina tai teini-ikäisinä. Nykyisin elinajanodote on parantunut, mutta kehitysmaissa se on edelleen hyvin heikko.
Vuonna 1989 löydettiin CFTR-geeni (engl. CF transmembrane conductance regulator) kromosomi 7q31:stä. Kystisessä fibroosissa solukalvojen valkuaisen tehtävä on häiriintynyt. CFTR-proteiinissa on 1 480 aminohappotähdettä, ja kooltaan se on 168 kDa. Hydropaattisuusanalyyseissa ennustettiin 12 transmembraanista heliksiä. Heliksit ovat kahdessa transmembraanisessa domeenissa, jotka ankkuroivat proteiinin solukalvoon. Lisäksi siinä on kaksi ATP:tä sitovaa NBF-osaa (nucleotid binding fold) ja säätelevä domeeni. Se on rakenteellisesti sukua MDR1-kuljettajille (multidrug) lääkeresistenteissä kasvaimissa.
Aktiivisuus kasvaa suuresti, kun fosforyyliryhmät siirretään ATP:ltä säätelevälle domeenille cAMP-riippuvaisen proteiinikinaasin avulla. Ulospäin suuntautuva kloridikanava avautuu ja aiheuttaa negatiivisen efektin solunsisäiseen natriumin imeytymiseen sulkemalla epiteelin natriumkanavat. Nettoefekti on vähentää solunsisäisen natriumkloridin määrää, joka parantaa solun erittämän liman laatua.
Ensimmäinen tunnistettu mutaatio CFTR:ssä oli kolmen emäsparin deleetio 508:ssa kodonissa (70 %:ssa kaikista mutaatioista), joka johtaa fenylalaniinilähteen puuttumiseen, jolloin proteiini ei laskostu eikä asettaudu oikein. Mutaatiot voivat vaikuttaa proteiinin toimintaan 1) aiheuttaen synteesin vähentymisen osittain tai kokonaan, 2) estäen sen pääsyn epiteelikalvolle tai 3) saaden sen toimimaan väärin (esim. ei aktivoidu fosforylaatiolla), kun se saapuu lopulliseen paikkaansa. CFTR on ainut tunnettu geeni, joka liittyy kystiseen fibroosiin ja CBAVD:hen.
Yli 1 000 kystistä fibroosia aiheuttavaa mutaatiota on tunnistettu, ja niistä useimmat ovat harvinaisia ja löydetty vain yhdestä perheestä. Yleisin mutaatio Euroopassa on delta F508, joka esiintyy noin 80–90 %:ssa kaikista tapauksista. Suomessa tämä mutaatio löytyy noin puolelta potilaista. Joidenkin muiden geenienkin muutokset voisivat selittää, miksi joillakin potilailla on vakavampi sairaus kuin muilla. Kystistä fibroosia sairastavat oireilevat hyvin eri tavoilla, vaikka geenimutaatiot olisivat samanlaiset. Proteiinin aktiivisuustasot: < 3 %: vakava ”klassinen” kystinen fibroosi, johon kuuluu haiman riittämätön toiminta; 3–8 %: lievempi ”epätavallinen” kystisen fibroosin muoto, johon kuuluu hengitysongelmia mutta suhteellisen normaali haiman toiminta; 8–12 %: lievin, CBAVD.
Mahdollisia syitä kystisen fibroosin yleisyyteen voivat olla mm. useammat CF-lokukset, korkea mutaatiofrekvenssi, meioottinen ajautuminen tai heterotsygootin etu. Todennäköisin näistä on heterotsygootin etu, vaikkakaan todisteita siitä ei ole. Teorian mukaan sairastuneella saattaa olla korkeampi vastustuskyky vatsa- ja suolistotulehduksille, kuten koleralle ja punataudille. Todennäköisesti heterotsygoottisuuden suurin hyöty olisi tällöin ollut satoja vuosia sitten, kun nämä taudit olivat endeemisiä Länsi-Euroopassa. Jos niin on, pitäisi tautitapausten nykyään periaatteessa vähentyä asteittain.
Kystistä fibroosia sairastavien elinajanodote vaihtelee maittain ja heijastaa eri hoitokäytäntöjä. Esimerkiksi Ruotsissa elinikäodote on nykyisin noin 50 vuotta, ja sen odotetaan jatkuvasti paranevan, kun taas esimerkiksi Itä-Euroopan maissa se on ainakin ollut paljon alhaisempi. Eri Euroopan maiden hoitotuloksista saa tietoa Euroopan CF-potilasrekesteristä . Suomen tietoja ei ole saatavilla.