Karl vom Stein
Vallassa

Stein nimitettiin lokakuussa 1804 Preussin kauppa- ja veroministeriksi. Hän lakkautti Preussin sisäiset tullit. Jenan taistelussa 1806 kärsityn tappion jälkeen Stein kuului hallituksen sisäiseen vähemmistöön, joka toivoi kuningas Fredrik Vilhelm III:n jatkavan sotaa Ranskaa vastaan. Kun hänelle pian sen jälkeen tarjottiin sisäministerin paikkaa, hän asetti ehdoksi toivomiensa hallinnollisten uudistusten hyväksymisen, jonka jälkeen kuninkaan henkilökohtainen kabinetti ei enää voisi puuttua maan hallituksen toimintaan. Kuningas ei hyväksynyt tätä, ja erotti Steinin tammikuun 1807 alussa. Sen jälkeen Stein vetäytyi tiluksilleen, jossa hän laati Nassaun muistiona tunnetun suunnitelman Preussissa tarvittavista reformeista. Hän oli ajatusmaailmaltaan uudistusmielinen konservatiivi, jonka mielestä kansalaisten mahdollisuuksia osallistua päätöksentekoon oli lisättävä, jotta valtion ja kansan välillä säilyisi terve suhde. Hän oli saanut vaikutteita varsinkin Englannin paikallisesta itsehallinnosta.
Tilsitin rauhan jälkeen kesällä 1807 Fredrik Vilhelm III joutui Napoleonin vaatimuksesta erottamaan johtavan ministerinsä (leitender minister) Karl August von Hardenbergin. Niin ikään Napoleonin suosituksesta kuningas nimitti taitavana hallintomiehenä tunnetun Steinin Hardenbergin tilalle hallituksen johtoon 4. lokakuuta 1807. Poikkeuksellisessa tilanteessa kuningaskin ymmärsi suurten muutosten olevan välttämättömiä, varsinkin kun rauhansopimus asetti Preussin valtiolle hankalasti täytettäviä raskaita velvoitteita. Stein sai siten vapaat kädet uudistusohjelmansa toteuttamiseen. Jo 9. lokakuuta hän antoi niin sanotun lokakuun ediktin, jolla talonpojat vapautettiin maaorjuudesta, aatelin perintömaiden myyminen vapautettiin säätyrajoituksista ja elinkeinovapaus toteutettiin. Toinen merkittävä Steinin toteutama reformi oli 19. marraskuuta 1808 annettu kaupunkiasetus (städteordnung), jolla luotiin kaikille kaupunkialueille kunnallinen, edustuksellinen itsehallinto. Stein uudisti myös Preussin keskushallintoa erottamalla hallituksen politiikkaan sekaantuneet kuninkaan neuvonantajat sekä lakkauttamalla Fredrik Vilhelm I:n aikana perustetun päädirektorion (Generaldirektorium), jonka tilalle luotiin ulko-, sisä-, valtiovarain-, oikeus- ja sotaministeriöt. Aluehallintoa uudistettiin perustamalla oberpräsidentin virat, jotka olivat suoraan keskushallinnon alaisia aluejohtajia. Samaan aikaan Preussin armeijassa toteutettiin uudistuksia kenraali Schanhorstin ja kenraali Gneisenaun johdolla.
Kun Espanjassa nousi kesällä 1808 kapina Napoleonin joukkoja vastaan, Stein alkoi elätellä toivoa myös Saksan vapautumisesta. Elokuussa 1808 Napoleonin agentit sieppasivat Steinin kirjoittaman kirjeen, jossa hän mainitsi uuden sodan Ranskaa vastaan olevan mahdollinen. Tämän jälkeen Ranska painosti kuningasta erottamaan hänet, mikä tapahtui 24. marraskuuta. Napoleon julisti Steinin 16. joulukuuta lainsuojattomaksi, jolloin hän joutui pakenemaan Itävaltaan. Suuri osa Steinin suunnittelemista maatalouden ja talouselämän uudistuksista jäi häneltä itseltään toteuttamatta, mutta hänen seuraajakseen tullut Hardenberg vei niitä vuodesta 1810 alkaen taas eteenpäin. Suunnitelmiin, joita Stein ei itse ehtinyt toteuttaa, kuuluivat muun muassa kansallisen edustuslaitoksen luominen, aatelin etuoikeuksien karsiminen ja yleisen asevelvollisuuden käyttöönotto.