Antipsykoottiset lääkkeet
Haittavaikutukset ja riskit > Kohonnut kuolleisuusriski

Yhdysvalloissa vuonna 2015 valmistuneen tutkimuksen mukaan 20-64-vuotiaiden skitsofreniapotilaiden kuolleisuus on lähes 4 kertaa tavanomaista suurempaa. Ylikuolleisuus oli suurinta naisten, ei-valkoihoisten ja vanhimpien ikäryhmien kohdalla. Sydänsairauskuolleisuus oli 3,6-kertainen ja keuhkosyöpäkuolleisuus 2,4-kertainen. Keuhkoahtaumatautikuolleisuus oli kymmenkertaista ja influenssa sekä keuhkokuumekuolleisuus seitsenkertaista. Itsemurhakuolleisuus oli puoli promillea, mikä oli huomattavasti vähemmän kuin aiemmissa pienemmän otoksen tutkimuksissa, mutta silti muuta väestöä suurempaa tutkimuksen kaikissa osaryhmissä. Itsemurhien absoluuttinen määrä oli suurin miehillä, ei-valkoisilla ja nuoremmissa ikäryhmissä. Tapaturmaisia ja alkoholi- tai päihdekuolemia oli noin kaksinkertainen määrä itsemurhiin verrattuna. Joka yhdeksännen skitsofreenikon kuolinsyy jäi arvoitukseksi.
Myös vuonna 2007 julkaistussa laajassa metatutkimuksessa havaittiin, että skitsofreniaa sairastavien elinikä on lyhentynyt merkittävästi suhteessa muuhun väestöön aina 1970-luvulta alkaen. Skitsofreniaa sairastavilla esiintyy lähes 2,5-kertainen riski kuolla erilaisiin sairauksiin. Ylikuolleisuutta esiintyy suurimmassa osassa yleisimmistä kuolinsyistä. Syyksi skitsofreniapotilaiden tavallista korkeampaan kuolleisuuteen arveltiin uuden polven antipsykoottien käyttöä, jotka aiheuttavat klassisia neuroleptejä huomattavasti enemmän painonnousua, metabolista oireyhtymää ja diabetesta.
Toisten väestötutkimusten tuloksena on ollut, että neuroleptien pitkäaikaiskäyttö päin vastoin vähentäisi kuolleisuutta. Koska tutkimusten tulokset ovat monella tavoin ristiriidassa muiden pitkäaikaistutkimusten, lääkkeiden tunnettujen fysiologisten vaikutusten ja muiden väestötutkimusten kanssa, näiden tutkimusten tulosten on arveltu  johtuvan tutkimusasetelmiin liittyvien taustamuuttujien heikosta kontrolloinnista. Joissakin tutkimuksissa esimerkiksi lääkkeettömän ryhmän taustamuuttujia, kuten ikää tai aikaisempaa lääkkeiden käyttöä ei edes kerrota. Tämän vuoksi on mahdoton arvioida, johtuvatko tulokset tutkimusten metodologisista virheistä.
Vuonna 2020 julkaistussa suomalaistutkimuksessa havaittiin, että pitkäaikaisen neuroleptilääkityksen ja matalamman kuolleisuuden välinen yhteys katosi, kun sairauden kesto ja muut taustamuuttujat vakioitiin. Taustamuuttujien kontrollonti tuotti tulokseksi, että neuroleptien pitkäaikaiskäyttäjillä oli tavallista suurempi kokonais- ja itsemurhakuolleisuus. Ero oli suurimmillaan pitkävaikutteisten injektioiden ja klotsapiinin käyttäjillä. Tulos oli samansuuntainen myös skitsofreniapotilailla. Löydös oli päinvastainen kuin joissakin edeltävissä tutkimuksissa, joissa klotsapiini ja injektiolääkitys olivat olleet yhteydessä matalampaan kuolleisuuteen.
Niin sanottu selviytyjävinouma saattaa selittää suurelta osin monissa tutkimuksissa saadun tuloksen neuroleptien ja erityisesti klotsapiinin itsemurhia ehkäisevästä vaikutuksesta. Klotsapiinin käyttäjiksi valikoituu usein potilaita, joilla on muita alhaisempi kuolleisuusriski. Tämä siitä, että klotsapiinia käytetään siihen liittyvien vakavien ja jopa kuolettavien terveysriskien vuoksi vasta viimesijaisena vaihtoehtona eli vain niille potilaille, jotka eivät reagoi riittävästi vähemmän haitallisiin neurolepteihin. Moni korkean itsemurhariskin potilas on ehtinyt jo tehdä itsemurhan siinä vaiheessa kun muita lääkkeitä on kokeiltu niin paljon, että aletaan harkita siirtymistä klotsapiiniin. Klotsapiinia ei määrätä myöskään somaattisesti sairaimmille potilaille juuri edellä mainittujen terveysriskien vuoksi.
On olemassa näyttöä siitä, että skitsofreenikoiden itsemurhakuolleisuus on kasvanut huomattavasti antipsykoottisen lääkehoidon yleistyessä. Itsemurhariski on usein suurimmillaan vuoden ajan siitä laskettuna, kun potilas pääsee laitoshoidosta ja lopettaa lääkityksen. Lääkkeen lopettamisen ja itsemurhien välinen yhteys tulkitaan usein niin, että kohonnut itsemurhariski johtuisi lääkehoidon itsemurhariskiä vähentävästä vaikutuksesta sen sijaan että se johtuisi neurolepteille tyypillisistä lopetus- tai vieroitusoireista. Kuolleisuutta on mitattu lisäksi usein henkilövuosilla, mikä vaikeuttaa sen hahmottamista, johtuuko lääkkeettömien pienempi henkilövuosien määrä kohonneesta kuolleisuudesta vai ainoastaan heidän vähäisemmästä henkilövuosien määrästä. Esimerkiksi eräässä vuonna 2007 julkaistussa meta-analyysissa havaittiin, että lääkityksellä olevien henkilövuosien määrä oli nelinkertainen, vaikka heistä kuoli suurempi osa kuin lääkkeettömistä. Lääkittyjen suurempi henkilövuosien määrä johtui tässä tapauksessa vain siitä, että heitä seurattiin pidempään. Henkilövuosia käytetään usein mittarina, kun tutkitaan neuroleptien yhteyttä kuolleisuuteen, vaikka se on huono tapa mitata kuolleisuutta ryhmissä, joissa toisessa on tutkitulla ajanjaksolla vähemmän henkilövuosia esimerkiksi hoitokäytäntöjen takia.
Monissa rekisteripohjaisissa tutkimuksissa on myös vakavia laadullisia puutteita aineiston raportoinnissa, minkä takia niiden tuottaman näytön laatua on vaikea arvioida. Osa tutkittavien taustamuuttujista, kuten lääkkeettömien potilaiden keskimääräinen ikä tai lääkkeiden käyttö ennen tutkimuksen alkua, jätetään usein raportoimatta. Esimerkiksi vuonna 2017 julkaistussa tutkimuskatsauksessa todetaan tämän vuoksi, että todellinen yhteys skitsofreniapotilaiden kuolleisuuden ja psykoosilääkityksen välillä jäi tämän vuoksi epäselväksi.
Useissa tutkimuksissa on havaittu, että neuroleptien käyttö on yhteydessä korkeampaan kuolleisuuteen myös muilla potilasryhmillä riippumatta ryhmien diagnooseista tai neuroleptin käyttöaiheesta. Esimerkiksi lukuisissa muistisairauspotilailla tehdyissä tutkimuksissa on havaittu, että psykoosilääkkeiden käyttö lähes kaksinkertaistaa kuolleisuuden. Epätyypillisten ja tyypillisten neuroleptien käyttäjien suhteellista kuolleisuusriskiä verrattiin vuonna 2013 julkaistussa tutkimuksessa sekä lääkkeettömiin psykiatrisen diagoosin omaaviin että terveisiin ja lääkkeettömiin. Neuroleptien käyttäjien suhteellinen kokonaiskuolleisuusriski oli lähes kolminkertainen (2,72) ja riski kuolla sydänperäiseen äkkikuolemaan nelinkertainen suhteessa terveeseen kontrolliryhmään. Neuroleptien käyttäjillä oli yli kaksinkertainen kokonaiskuolleisuusriski suhteessa lääkitsemättömiin psykiatrisen diagnoosin omaaviin ja lähes kuusinkertainen (5,76) riski kuolla sydänperäiseen äkkikuolemaan. Neuroleptien käyttäjien kuolleisuusriski verrattuna psykiatrisen diagnoosin omaaviin lääkitsemättömiin oli erityisen korostunut alle 30-vuotiaiden keskuudessa. Kokonaiskuolleisuusriski oli heillä yli nelinkertainen ja se selittyi erityisesti sydänperäisillä äkkikuolemilla, joiden riski oli 5,87-kertainen. Perinteisten neuroleptien käyttäjien kuolleisuusriski oli jonkin verran suurempi kuin epätyypillisten. Vanhempien ikäluokkien erot kuolleisuudessa olivat tästä huolimatta pienemmät kuin nuorempien. Tutkimuksessa ei kyetty kontrolloimaan kaikkia taustamuuttujia, kuten sairauden vakavuusastetta.