Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät
Teho

Aivokemiallisen masennushypoteesin tueksi on kyetty löytämään vain vähän tieteellistä näyttöä, minkä vuoksi muun muassa hypoteesin kehittäjä George Ashcroftin luopui siitä. Lisäksi on käynyt ilmi, etteivät SSRI-lääkkeet olekaan niin selektiivisesti serotoniiniin kohdentuvia kuin aluksi ajateltiin. Serotoniinin tai noradrenaliinin määrän ei ole esimerkiksi osoitettu olevan vähentynyt masentuneilla, eikä serotoniinin määrä aivoissa korreloi mielialaan myöskään terveillä ihmisillä.
Käsitys lääkkeiden tehosta masennuksen hoidossa johtuu sitä, että lääkeyhtiöt ovat julkaisseet valikoivasti vain sen osan tekemistään tutkimuksista, joiden mukaan lääkehoidosta on ollut hyötyä masennuspotilaille. Brittilainen psykologian tohtori Irving Kirsch sai oikeuden päätöksellä tutustua julkaisematta jätettyihin tutkimuksiin. Kun kaikki tutkimukset otettiin mukaan meta-analyyseihin, havaittiin, etteivät mukaan SSRI-lääkkeet eivät tehoa kuin hieman lumelääkettä paremmin lievään masennukseen. Teho oli parempi vaikea-asteisessa masennuksessa, mutta se saattaa johtua siitä, että lumevaikutus tehoaa paremmin vaikea-asteiseen kuin lievään masennuksen. Toinen mahdollinen selitys on se, että on olemassa pieni joukko potilaita, jotka hyötyvät aidosti masennuslääkkeistä. Erään koostetutkimuksen mukaan SSRI-lääkkeet ovat keskimäärin vain 18–25 prosenttia tehokkaampia kuin lumelääke lievän ja keskivaikean masennuksen hoidossa. On olemassa myös viitteitä siitä, että SSRI-lääkkeet eivät tehoa, jos masennuksen taustalla on elimistön puolustusjärjestelmän kehittämä inflammaatio.
Psykologian professori Irving Kirschin tutkimuksissa SSRI-lääkkeiden teho ei keskimääräisesti osoittautunut lumelääkettä merkittävästi tehokkaammaksi. Tutkimuksissa oli tämän pohjalta päätelty, että oikeaa lääkettä saaneilla potilailla sivuvaikutukset saattoivat korostaa lumevaikutusta. Päätelmät perustuvat myös tutkimuksiin, joiden mukaan lääkkeen oletetulla vaikutusmekansimilla ei ole juurikaan merkitystä siihen, kuinka tehokkaita ne ovat masennuksen hoidossa. Esimerkiksi serotoniinin takaisinottoa tehostavat SSRE-lääkkeet, dopamiini- ja noradrenaliinitasoihin vaikuttavat NDRI-lääkkeet ja SSRI-lääkkeet ovat joidenkin tutkimusten mukaan yhtä tehokkaita masennuksen hoidossa. Näiden tutkimusten mukaan arviolta 62 prosentilla potilaista masennusoireet laskevat Hamiltonin asteikolla yli 50 prosenttia lähtötasosta huolimatta siitä, syövätkö he SSRE, SSRI, NDRI-lääkkeitä, taikka trisyklisiä masennuslääkkeitä.
Vuonna 2010 meta-analyysi osoitti, että hyöty lievän tai keskivaikean masennuksen potilaille saattaa olla lumelääkkeiden tasoa tai vain hieman korkeampi, mutta kaikkein vakavimmista masennuksista kärsiville SSRI:n hyöty on huomattavasti suurempi kuin lumelääkkeen.Toisaalta on arveltu, että masennuslääkkeiden teho vakavissa masennustiloissa on kliinisesti merkitsevä vain näennäisesti. Tämä johtuu siitä,  että vaikean masennuksen lähtötasosta johtuen sokkoutumisen purkautumisesta syntyvä vääristymä tuottaa pistemäärältään suuremman eron plasebon ja masennuslääkkeen välillä, kuin lievemmissä masennustiloissa. Ilmiötä voidaan havainnollistaa olettamalla, että sokkoutumisen purkautumisen tuottama vääristymä on 10 % masennuslääkkeitä käyttävällä ryhmällä. Lisäksi voidaan yksinkertaisuuden nimissä olettaa, että plaseboa saavalla ryhmällä vääristymää ei ole lainkaan. Tällöin Hamiltonin skaalalla 25 pisteen lähtötaso tuottaa pelkästään tästä vääristymästä johtuen 2,5 pisteen eron plasebolla olevien koehenkilöiden ja lääkityksellä olevien koehenkilöiden välillä.  Lievemmässä masennustilassa taas esimerkiksi 15 pisteen lähtötasolla vääristymisestä johtuva ero on 1,5 pistettä.  Esimerkiksi Irving Kircshin meta-analyysin mukaan masennuslääkkeiden ja plasebon välinen ero on erittäin vakavissa masennustiloissa 4,36. Erittäin vakavaksi masennustilaksi määritellään HAMD-D-skaalalla tilat, jotka tuottavat yli 28 pistettä. Esimerkiksi Ison-Britannian terveydenhoidon instituutti NICE (National Institute for Health and Care Excellence) on määritellyt masennuksen hoidon kliinisen merkitsevyyden rajaksi 3 pistettä HAM-D-skaalalla.  Lääkkeen erottaa plasebosta erään tutkimuksen mukaan 78 prosenttia potilaista ja 87 prosenttia lääkäreistä. Tutkitusti masennuslääkkeiden kliininen teho verrattuna plaseboon on myös suoraan yhteydessä sokkoutuksen purkautumiseen. Toisin sanoen mitä suurempi ero on plasebon ja lääkkeen välillä, sitä suurempi osa potilaista arvaa oikein, syövätkö he plaseboa vai aktiivista lääkettä.
SSRI-lääkkeiden tehoa on perusteltu sillä, että itsemurhat ovat vähentyneet niiden käytön yleistymisen aikana. Tutkimusten mukaan SSRI-lääkkeiden käyttö kuitenkin lisää itsemurhayrityksiä 40 prosentilla. Sen sijaan itsemurhakuolemien määrä on vähentynyt kolmanneksella.Tutkimusnäyttö masennuslääkkeiden ja itsemurhien välisestä yhteydestä onkin kiistanalainen. Ekologisissa tutkimuksissa suoraa kausaalisuhdetta masennuslääkkeiden ja itsemurhien määrän välille ei ole voitu todistaa. Monissa maissa itsemurhiin liittynyt laskeva trendi on alkanut kauan ennen, kuin SSRI-lääkkeet tulivat markkinoille, eikä itsemurhien lasku ole ollut suoraan yhteydessä SSRI-lääkkeiden kulutuksen kasvuun. Esimerkiksi pohjoismaista Tanskassa ja Ruotsissa itsemurhat alkoivat laskea yli kymmenen vuotta ennen SSRI-lääkkeiden tuloa markkinoille. Toisaalta Islannissa SSRI-lääkkeiden myynti on ollut suurempaa kuin muissa pohjoismaissa, mutta itsemurhaluvut ovat pysyneet lähes samoina viimeisen 50 vuoden ajan.
Masennuksesta johtuvien sairauseläkkeiden määrä on lähes kaksinkertaistunut samaan aikaan kun masennuslääkkeiden käyttö on yli kolminkertaistunut. Selvää syy-seuraussuhdetta ilmiölle ei ole osoitettu. Masennuspotilaiden määrä ei ole lisääntynyt merkittävästi tarkasteltuna ajanjaksona.
Meta-analyysien ja tutkimusten perusteella SSRI-lääkkeiden teho masennustilojen hoidossa ei ole parempi kuin vanhempaan RIMA-lääkkeiden ryhmään kuuluvalla moklobemidilla.
2000-luvun jälkipuolella kävi ilmi, että lääketehtaiden rahoittamia masennuslääketutkimuksia on julkaistu vuosien varrella valikoivasti, siten että negatiivisen tuloksen antaneet tutkimukset on jätetty lähes systemaattisesti julkaisematta.
UCLA:n tutkimuksen mukaan masennuslääkkeet ovat kuitenkin pelastaneet tuhansia ihmishenkiä.