SARS-CoV-2
Rakenne ja invaasiomekanismi

SARS-CoV-2 on seitsemäs tunnettu koronavirus, joka on tarttunut ihmiseen. Muita ovat olleet SARS:ta aiheuttava SARS-CoV ja MERS:ää aiheuttava MERS-CoV sekä HCoV-OC43, HCoV-229E, HCoV-NL63 ja HCoV-HKU1.
Kuten SARS:n ja MERS:n aiheuttajat, SARS-CoV-2 on beetakoronavirus. Se koostuu kapsidista, jota ympäröi rasva-ainekalvo. Viruksen halkaisija on 50–200 nanometriä (metrin miljardisosaa). Kapsidin sisällä on viruksen perimä. SARS-CoV-2 on muiden koronavirusten tapaan positiivinen RNA eli ssRNA(+)-virus. Perimä siis koostuu yhdestä RNA-juosteesta. Juosteen pituus on noin 30 000 nukleotidia. Perimä koodaa 16 rakenteeseen liittymätöntä proteiinia (nsp, eng. non-structural proteins). Esimerkki tällaisesta proteiinista on viruksen monistumiseen vaadittu RNA-replikaasi. Nsp3 ja nsp4 ovat vastuussa replikaatio-organellin luomisesta, joka koostuu kahden membraanin vesikkelistä (DMV, eng. double membrane vesicles), joka kiinnittyy solulimakalvostoon nsp6:n avulla.
Viruksen koodaamia proteiineja ovat sen lipidikalvon pinnan useat spike-glykoproteiinit. Kussakin on S1- ja S2-proteiinidomeenit. S1- ja S2 domeenit ovat ei-kovalenttisesti toisiinsa sidottuja, mikä auttaa domeenien aktivoitumiseskaskaadissa tarttumisen aikana. Ihmisissä viruksen spike-proteiini 1 (S1) kiinnittyy ensiksi tartuttamansa solun solukalvossa olevaan ACE2 eli angiotensiinikonvertaasi 2 -reseptoriin, joka aiheuttaa proteiinissa konformaatiomuutoksen. Kiinnittymisen jälkeen solun pinnalla ollessa TMPRSS2 (transmembraaniproteaasi seriini 2) reseptoreja, virusproteiini S1 tunnistaa nämä ja aktivoituu uudelleen konfromatiivisesti muuttuen. TMPRSS2 aiheuttaa S1-domeenin karistamisen ja S2-domeenin S2'-reaktiokeskuksen paljastumisen. S2’-keskus auttaa virusta luomaan viruksen ja kohdesolun lipidikalvojen välille fuusiokanavan, jota kautta viruksen RNA pääsee solun sisään. Jos solun solukalvolla ei ole TMPRSS2-reseptoreja, solu ottaa virionin endosytoosilla solun sisään hajotettavaksi. Endosomissa oleva virioni pyritään happamoittamaan, ja prosessissa olevat katepsiinit ja varsinkin katepsiini L voivat aktivoida S1:n karistamisen ja S2’-reaktiokeskuksen paljastumisen ja aiheuttavat lopulta fuusiokanavan syntymisen endosomin ja viruslipidin kanssa. Viruksen RNA:n päätyminen infektoitavien solujen sisään voi siis tapahtua joko endosomaalisen tai solunpinnan kautta, riippuen solujen TMPRSS2 ekspressiosta. Eri SARS-Cov-2-variantit suosivat erilaisia invaasioreittejä. Viruksen RNA vapautuu soluun, jolloin solu monistaa RNA:n ja tuottaa siitä viruksen proteiineja. RNA:t ja proteiinit koostuvat uusiksi viruksiksi, jotka purkautuvat ulos solusta. S1-domeeni voi kiinnittyä myös neuropiliini 1 -proteiiniin (NRP1), jonka kautta virus voi myös tartuttaa solun ACE2:n sijaan.
Viruksen piikkiproteiinin konformaatio voi olla joko suljettu tai avoin. Konformaatio vaikuttaa osaan viruksen ominaisuuksista. Suljettu konformaatio suojaa virusta neutralisoivilta vasta-aineilta ja siten mahdollistaa viruksen paremman selvitymisen isäntäorganismissa. Suljetussa konformaatiossa viruksen sitoutuminen ACE2-reseptoriin on myös vahvempi. Viruksen piikkiproteiinin konformaation ollessa avoin, virus pääsee tehokkaammin siirtymään isäntäsoluun. Sitoutuminen ACE2-reseptoriin ei ole yhtä vahva, kuin suljetussa konformaatiossa, mutta se taphtuu todennäköisemmin. Konformaatiomuutos mahdollistaa viruksen tehokkaamman leviämisen, kun se pystyy piilottelemaan isäntäorgamismin immuunivasteelta, ja samalla siirtymään isäntäsoluihin tehokkaasti. Konformaatiomuutoksen aiheuttaa mutaatio S1-domeenissa, ribosomin sitoutumispaikassa numero 417. Mutaatio on K417V, jossa lysiini on muuttunut valiiniksi. Tämä mutaatio mahdollistaa useamman SARS-CoV-2 -viruksen piikkiproteiinin rakenteen muuttua siten, että konformaatio muuttuu suljetusta avoimeksi, ja siten myös osa ominaisuuksista muuttuu.
Sen lisäksi, että piikkiproteiinit mahdollistavat viruksen tunkeutumisen isäntäsoluun, SARS-CoV-2 S2 piikkiproteiinilla on havaittu olevan myös immuunijärjestelmää aktivoivia ominaisuuksia. S2 itsessään ei kykene tähän, mutta siitä lähtöisin oleva peptidi nimeltään P3 kykenee vapautuessaan esimerkiksi isäntäsolun proteosomin hajotuksen ansiosta. Tämän peptidin sekvenssi on osittain homologinen tunnettujen superantigeenien SEB, E ja H (stafylokokkien enterotoksiineja) kanssa, joka osittain selittää P3:n kykyä aktivoida immuunisoluja. Laskennallisen mallinnuksen perusteella P3 vaikuttaisi myös toimivan samaan tapaan kuin superantigeenit sitoutumalla T-solureseptorien (TCR) ja antigeenejä esittelevien MHC-II reseptorien runkojen β-ketjuihin ja näin pakottamalla T-solut aktivoitumaan. P3:n interaktio näiden reseptorien kanssa johtaa T-solujen yliaktivaatioon, joka voi pahimmillaan johtaa sytokiinimyrskyihin ja koko kehon shokkitiloihin.
SARS-Cov-2:ssa on piikkiproteiinissa geenipätkä (ns. furin clevage site) joka puuttuu muista lähisukuisista koronaviruksista. Kyseisen pätkän koodaama proteiini aiheuttaa piikkiproteiinien S1 ja S2 domeenien ei-kovalenttisen sitoutumisen, kun niiden välinen furin cleavage site pilkotaan furiinin toimesta solussa, jossa viruspartikkelit tuotetaan. Tämä piikkiproteiinin pilkkominen kahteen helpottaa viruksen kiinnittymistä ihmisen soluihin, minkä vuoksi virus leviää tehokkaasti ihmisten keskuudessa. Kyseisen geenipätkän ilmaantumista viruksen perimään pidetään edelleen mysteerinä
Spike-homotrimeerin osittaisrakenne kahdesta eri kulmasta. Monomeerit ovat eri värein. Viruksen lipidikalvo on harmaa neliö. Disulfidisidokset ovat keltaisella ja hiilihydraatit punaisella.
Spike-homotrimeerin osittaisrakenne, jossa yksi monomeereista on korostettu. Vaaleanpunainen osa on proteiinidomeeni, joka sitoutuu ACE2-reseptoreihin.