Oreksiinit
Oreksiinien merkitys valveen säätelijänä > Oreksiinijärjestelmän häiriöiden vaikutus unen ja valveen säätelyyn

Normaalisti oreksiinien eritys on kiivaimmillaan valvetilassa aktiivisen toiminnan aikana. Henkilöt, joiden oreksiinineuronit ovat tuhoutuneet, voivat helposti vaipua uneen päiväsaikaan jopa kesken aktiviteetin uni-valve-tilan stabiloinnin puuttuessa. Koska REM-off järjestelmä ei aktivoidu normaalisti oreksiinien puutteen vuoksi, tällaisen henkilön nukahtaessa NREM-vaihe jää hyvin lyhyeksi tai se puuttuu kokonaan. Mahdolliseen oirekirjoon kuuluu jopa vaipuminen osittaiseen REM-tilaan myös valveilla ollessa.
Tavallinen oreksiinineuronien tuhoutumisen aiheuttama sairaus on narkolepsia, jossa henkilö vaipuu uneen epäsopivalla hetkellä. Tyypillisesti uni siirtyy REM-vaiheeseen heti nukahtamisen alussa, minkä lisäksi potilailla esiintyy usein REM-off järjestelmän toimimattomuuden vuoksi hallusinaatioita sekä nukahtamisen että heräämisen aikana, todentuntuisia unia ja unihalvauksia hereillä ollessa ilman, että henkilö kärsisi erityisesti univajeesta. Yllättävästi narkolepsia ei ilmene pelkästään nukahteluna päiväsaikaan vaan myös yöunen katkonaisuutena, minkä uskotaan johtuvan uni-valve-tilaa säätelevän kiikkusysteemin epävakaudesta. Tautiin liittyy hyvin usein myös katapleksisia kohtauksia, jossa henkilön lihasjänteys katoaa äkillisesti joko kokonaan tai osittain. Tällainen lihasten atonia ilmenee varsinkin voimakkaan tunnereaktion yhteydessä.
Oreksiinipoistogeenisillä hiirillä tehdyissä eläinkokeissa havaittiin samantyyppisiä lihastonuksen häviämisestä johtuneita eläinten kaatumisia, kuin mitä ihmisillä ilmenee katapleksisessa kohtauksessa. Vastaavasti koirilla, joilta puuttui OX2R:ää koodaava geeni, todettiin narkolepsiaa vastaavia oireita. Sakurain ym. suorittamassa eläinkokeissa OX2R-poistogeeniset hiiret osoittivat narkoleptisia piirteitä, jotka eivät kuitenkaan olleet niin vakavia kuin mitä oreksiinipoistogeenisillä hiirillä havaittiin. OX1R- poistogeenisillä hiirillä narkoleptiset oireet eivät olleet nähtävissä, mutta OX1R- + OX2R-poistogeenisillä hiirillä narkolepsia esiintyi yhtä voimakkaana kuin oreksiinipoistogeenisillä hiirilläkin. Tämä viittaa siihen, että vaikka pelkkä OX1R:en puuttuminen ei aiheuta narkoleptisia oireita, molempien reseptorien signalointireittien täytyy olla häiriintyneitä, jotta narkolepsian fenotyyppi olisi täydellinen. Ihmisillä narkolepsiaa sairastavien henkilöiden selkäydinnesteestä löytyneen oreksiini A:n määrä on tutkittaessa ollut hyvin vähäistä tai jopa puuttunut kokonaan, ja post mortem -tutkimuksissa oreksiinipeptidejä ei ole pystytty löytämään havaittavia määriä aivosillasta tai selkäytimestä. Kun narkoleptikoilla myös muiden oreksiineihin liittyvien merkkiaineiden määrät ovat alentuneet, tämä viittaisi tilan johtuvan ennemmin oreksiinineuroneiden taantumisesta kuin oreksiinigeenin luennan vähenemisestä. Kaikki nämä tulokset vahvistavat osaltaan oletusta yhteydestä narkolepsian ja oreksiinijärjestelmän häiriöiden välillä.
Päinvastaisessa tapauksessa unettomuudesta kärsivät kokevat, etteivät he saa tarpeeksi unta, vaikka tutkittaessa heidän yöuniensa voidaan usein todeta olleen lähes normaalin pituista. Aivosähkökäyrätutkimuksissa on todettu, että näillä henkilöillä esiintyy normaalisti vain hereillä ollessa havaittavaa gamma-aktiivisuutta (> 30 Hz) myös unen aikana. Aivoissa tapahtuvan yhtäaikaisten valve- ja unitila-aktiivisuuden vuoksi ylivireydestä kärsivät tuntevat itsensä unen jälkeen edelleen väsyneiksi ja kokevat enimmäkseen valvoneensa unen aikana. Kliinisen lääketutkimuksen toiseen vaiheeseen edenneet ensimmäiset oreksiinisalpaajat ovat tuottaneet lupaavia tuloksia ylivireydestä johtuvan unettomuuden hoidossa