Sidney Sonnino
Ulkoministerinä

Maailmansotaa edeltäneinä vuosina Sonnino oli kannattanut hyviä suhteita sekä Saksaan ja Itävalta-Unkariin että Isoon-Britanniaan. Vuoden 1914 heinäkuun kriisin aikana hän vaati Italian liittymistä sotaan keskusvaltojen puolelle, mutta sodan puhjettua Antonio Salandran hallitus valitsi kuitenkin puolueettomuuden, mikä heijasteli yleistä mielipidettä Italiassa. Sonnino uskoi, että voidakseen saada itselleen irredenta-alueet Italian tulisi osallistua sotaan voittavalla puolella. Saksan ensimmäisten vastoinkäymisten jälkeen hän alkoi epäillä, että se saattaisikin olla ympärysvaltojen puoli. Kun Salandran hallituksen ulkoministeri markiisi di San Giuliano kuoli, Sonnino tuli hänen tilalleen ulkoministeriksi marraskuussa 1914. Hän ryhtyi nyt neuvottelemaan sodan kummankin osapuolen kanssa Italian mahdollisuuksista saada tulevissa rauhanjärjestelyissä Itävalta-Unkarilta alueita palkkiona liittymisestään sotaan. Tultuaan siihen tulokseen, ettei Itävalta-Unkari ollut halukas sopimukseen, hän käänsi huomionsa kokonaan ympärysvaltojen puoleen. Huhtikuussa 1915 hän allekirjoitti pääministeri Salandran kanssa salaisen Lontoon sopimuksen, jossa Iso-Britannia ja Ranska suostuivat tukemaan Italian aluevaatimuksia. Sen jälkeen Sonnino taivutteli Italian hallituksen julistamaan sodan Itävalta-Unkarille, mikä toteutui 23. toukokuuta, parlamentin ollessa lomalla. Saman vuoden elokuussa Sonnino sai ylipuhuttua hallituksen julistamaan sodan myös Turkille, vaikka pääministeri Salandra vastusti sitä.
Sonnino oli odottanut sodasta lyhyttä, mutta siitä tulikin pitkä ja kuluttava. Hän säilytti asemansa ulkoministeriä koko sodan ajan, vaikka Italian hallitus vaihtui kahdesti vuosina 1916 ja 1917. Sonnino ei halunnut luopua Italialle vuonna 1915 luvatuista aluelaajennuksista. Elokuussa 1916 hän kannusti Paolo Bosellin hallituksen julistamaan sodan myös Saksalle, jotta Italian sitoutuminen ympärysvaltoihin tulisi selvemmäksi. Keväällä 1917 järjestetyissä Saint-Jean-de-Mauriennen neuvotteluissa Sonnino vastusti kaikkia muutoksia Lontoon sopimuksen ehtoihin, ja teki siten tyhjäksi mahdollisuudet ryhtyä Itävalta-Unkarin kanssa salaisiin rauhanneuvotteluihin, joita keisari Kaarle I oli niin sanotulla Sixtus-kirjeellään ehdottanut.
Sodan jälkeisessä Pariisin rauhankonferenssissa Sonnino oli Italian edustajana yhdessä pääministeri Vittorio Orlandon kanssa. He joutuivat pettymään, sillä Italia ei saanut kaikkia ympärysvaltojen sille sodan aikana lupaamia alueita. Varsinkin Yhdysvaltain presidentti Woodrow Wilsonin tavoitteet kansallisesta itsemääräämisoikeudesta sotkivat italialaisten suunnitelmat. Erityisesti Sonnino kiisteli Wilsonin kanssa Fiumen kaupungin kohtalosta ja uuden Jugoslavian valtion muodostamisesta Italian naapuriksi. Wilsonin vedottua julkisesti italialaisiin oman kantansa puolesta Sonnino oli valmis harkitsemaan joistain vaatimuksista joustamista, mutta pääministeri Orlando pysyi taipumattomana varsinkin Fiumen suhteen ja päätti vetää Italian valtuuskunnan pois rauhanneuvotteluista kahden viikon ajaksi huhtikuun 1919 lopussa. Italialaisten pettymys rauhanehtoihin johti Orlandon hallituksen kaatumiseen kesäkuussa 1919, minkä jälkeen Sonnino vetäytyi politiikasta. Hän jätti saman vuoden vaaleissa edustajakamarin, mutta hänet nimitettiin vielä vuonna 1920 senaattoriksi.