Alex Smith
San Francisco 49ers > 2010 - Yleisön inhokki

Kauden 2010 Smith aloitti 49ersin ykköspelinrakentajana. Joukkueen kakkospelinrakentajan sekä edellisen aloittajan Shaun Hillin siirryttyä Detroit Lionsiin, 49ersin pelinrakentajat olivat nyt Smith, New York Giantsista tullut David Carr sekä edellisen vuoden viidennen kierroksen varaus Nate Davis. Davis tosin siirrettiin ennen runkosarjan alkua kokoonpanosta harjoitusjoukkueeseen pois Baltimore Ravensista hankitun Troy Smithin tieltä.
Ensimmäistä kertaa urallaan Smith pääsi aloittamaan uuden kauden saman hyökkäyksen koordinaattorin kanssa kuin edellisellä kaudella, Jimmy Rayen saatua jatkaa tehtävässään. Smith nimettiin joukkueen kapteenistoon. Ensimmäisessä ottelussa 49ers kohtasi arkkivihollisensa Seattle Seahawksin, ja ottelusta muodostui katastrofi sekä Smithille että ennakkosuosikki 49ersille. Lopputuloksena oli kotijoukkueen 31-6 -voitto.
Toisella ottelukierroksella 49ers pelasi hallitsevaa mestaria New Orleans Saintsia vastaan, jota johti pelinrakentaja Drew Brees. Huolimatta huomattavasti kovemmasta vastustajasta kuin edellisellä viikolla, Smith paransi peliään selvästi, ja 49ers taisteli ottelun voitosta aivan viime sekunneille asti. Saintsin potkaisija Garrett Hartley kuitenkin ratkaisi ottelun potkumaalilla kaksi sekuntia ennen ottelun loppua. Seuraavien pelien tapahtumat olivat toistoa kahdesta ensimmäisestä ottelusta, kun 49ers ensin hävisi heikommalle Kansas City Chiefsille reilulla erolla, ja tämän jälkeen ennakolta vahvempi Atlanta Falcons päihitti 49ersin vasta viime hetken potkumaalilla.
Viikolla viisi 49ers lähti Smithin johdolla hakemaan avausvoittoa ja samalla neljän ottelun tappioputken katkaisemista. Ottelu alkoikin hyvin, kun ensimmäisen hyökkäyksen päätteeksi Smith heitti seitsemän jaardin touchdownin laitahyökkääjä Michael Crabtreelle. Tämän jälkeen alkoivat kuitenkin vaikeudet, ja lopulta, katkaistun syötön ja rähmäyksen jälkeen kotiyleisö Candlestick Parkilla alkoi buuaamaan aina Smithin astuessa kentälle, ja huutamaan "Haluamme Carrin!". David Carr olikin jo valmiina astumaan kentälle, kun Smith joutui tuliseen sananvaihtoon päävalmentaja Singletaryn kanssa. Tämä antoi Smithille kuitenkin vielä yhden yrityksen, jonka tämä onnistui käyttämään hyödykseen, ja johti joukkueensa vielä mukaan taisteluun ottelun voitosta. Lopulta 49ers hävisi ottelun kuitenkin 27-24.
Seuraavalla viikolla 49ers kohtasi vieraskentällä Carolina Panthersin. Smith aloitti kohtuullisen hyvin, mutta kolmannella neljänneksellä Panthersin ulompi puolustuksen linjamies Charles Johnson säkitti Smithin, ja kaatuessaan tämä otti tukea vasemmalla kädellään. Smithin epäonneksi hänen kyynärpäähänsä tuli repeämä, joka piti hänet sivussa kolmesta seuraavasta ottelusta, mukaan lukien ottelu Denver Broncosia vastaan Lontoossa, uudella Wembleyn stadionilla.
Varamies David Carrin epäonnistuttua pahasti Smithin korvaajana Panthersia vastaan, 49ersin aloittajaksi tuli kauden alla joukkueeseen siirtynyt Troy Smith, joka onnistui voittamaan kaksi ensimmäistä otteluaan, ja vaikutti siltä, että hänestä tulisi vakituinen aloittaja. Kolmas ottelu Tampa Bay Buccaneersia vastaan päättyi kuitenkin onnettoman esityksen jälkeen Buccaneersin 21-0 -voittoon, 49ersin jäätyä ensimmäistä kertaa pisteittä kotikentällään 33 vuoteen. Tämä nosti jälleen esille spekulaatiot aloittajasta maanantain otteluun divisioonavastustaja Arizona Cardinalsia vastaan.
Troy Smith kuitenkin jatkoi aloittjan paikalla, ja onnistui johdattamaan 49ersin selvään 27-6 -voittoon. Tämä ei kuitenkaan riittänyt pelastamaan hänen asemaansa, sillä tulevalle Super Bowl -voittajalle Green Bay Packersille hävityn ottelun jälkeen hän sai tehdä tilaa kyynärpäävammastaan toipuneelle Alex Smithille. Tämä onnistuikin johdattamaan paluuottelussaan joukkueen voittoon, mutta kahden seuraavan ottelun tappioiden myötä putoaminen jatkopeleistä varmistui. Ennen viimeistä, käytännössä merkityksetöntä ottelua Arizonaa vastaan, joukkueen päävalmentaja Mike Singletary sai potkut, ja tilalle otettiin väliaikaisesti puolustuksen koordinaattori Jim Tomsula. Tomsulan johdolla 49ers päätti kautensa voitokkaasti.
Kauden jälkeen näytti vahvasti siltä, että Smith vaihtaisi seuraa hänen sopimuksensa loputtua, ja hän itsekin haastattelussa totesti maisemanvaihdoksen olevan paikallaan.