Katariina de’ Medici
Sijaishallitsija ja kuningataräiti

Henrik II:n kuoleman jälkeen vuonna 1559 Ranskan kuninkaaksi nousi heikko ja sairaalloinen 15-vuotias Frans II, joka oli avioitunut Skotlannin kuningatar Maria Stuartin kanssa. Nuori kuningas kuoli jo vuonna 1560 korvainfektioon ilman jälkeläisiä. Kuningatar Catherinesta tuli Fransin seuraajan, 10-vuotiaan Kaarle IX:n sijaishallitsija yhdessä Navarran kuningas Antoine de Bourbonin kanssa. Catherinen vaikutusvalta pysyi ennallaan lähes kaksikymmentä vuotta. Kaarle IX:n hallituskaudella Ranskassa käytiin uskonsotia, joissa taistelivat hugenotit ja katoliset. Catherine ajoi aktiivisesti kompromissipolitiikkaa, mutta silti uskonsodat olivat äärimmäisen verisiä. Pojan kasvettua aikuiseksi Katariinan vaikutusvalta uhkasi vähetä. Kuningatar muistetaan hugenottien joukkomurhasta eli vuoden 1572 pärttylinyön verilöylystä, jonka avulla hän yritti palauttaa vaikutusvaltaansa. Kaarle IX:n kuoltua tuberkuloosiin ilman miespuolista jälkeläistä vuonna 1574 valtaistuimelle nousi Katariinan lempipoika Henrik III.
Catherinen kirjeenvaihdossa näkyy että hän kävi loppuelämänsä taistelua poliittisten ääriliikkeiden kanssa, jotka Espanjan kruunun ja paavin tukemina pyrkivät hallitsemaan Ranskan kruunua ja tukahduttamaan sen itsenäisyyden. Hänen maltillinen vaikutuksensa havaittiin ensimmäisen kerran Amboisen salaliiton maaliskuussa 1560 aikana. Hänen suopeaa Amboisen ediktiään maaliskuussa 1560 seurasi toukokuussa Romorantinin käskykirje, joka erotti harhaopin kapinoinnista.
Seuraavat kymmenen vuotta 1560–1570 olivat poliittisesti Catherinen elämän tärkeimpiä. Niiden aikana oli kolme sisällissotaa ja epätoivoinen taistelu katolisia ääriliikkeitä vastaan. Vuonna 1561 hän aloitti kansleri Michel de L'Hospitalin tuella yrityksen lepyttää molempien uskonnollisten ryhmien johtajat, toteuttaa uudistuksia, vahvistaa rahataloutta sekä ratkaista uskonnollinen konflikti. Katoliset hylkäsivät Catherinen tammikuussa 1562 antaman ediktin, joka oli yksi peruselementti sisällissodan syttyessä vuonna 1562, jossa hän joutui poliittisten ääriainesten kynsiin. Katolinen hallitsija saattoi suojella protestanttisia alamaisiaan lailla, mutta ei pystynyt puolustamaan heitä asein.
Catherine päätti ensimmäisen sisällissodan maaliskuussa 1563 Amboisen ediktillä, tammikuun 1562 ediktin heikennetyllä versiolla. Elokuussa 1563 hän julisti kuningas Kaarle IX:n täysi-ikäiseksi Rouenin parlamentissa ja vei tämän huhtikuusta 1564 tammikuuhun 1566 kiertueelle ympäri Ranskaa tutustuakseen maahansa ja alamaisiinsa. Päätarkoituksena oli toteuttaa ediktiä ja Bayonnessa kesäkuussa 1565 pidetyn kokouksen avulla pyrkiä vahvistamaan rauhanomaisia ​​suhteita Ranskan kruunun ja Espanjan välillä sekä neuvotella Kaarlen avioliitosta Elisabet Itävaltalaisen kanssa. Vuosina 1564–1568 Catherine ei kyennyt enää vastustamaan kardinaali Lorrainea, Guise-suvun poliitikkoa, joka provosoi suurelta osin toisen ja kolmannen sisällissodan syttymisen. Catherine päätti nopeasti toisen syyskuusta 1567 maaliskuuhun 1568 kestäneen sisällissodan Longjumeaun rauhalla ja Amboisen ediktin uudistamisella. Mutta hän ei kyennyt estämään ediktin peruuttamista elokuussa 1568, joka ennusti kolmannen sisällissodan syttymisen. Hän ei ollut ensisijaisesti vastuussa kauaskantoisemmasta Saint-Germainin sopimuksesta elokuussa 1570, mutta onnistui saattamaan Guise-suvun häpeään.