William Ewart Gladstone
Valtiovarainministerinä

Russelin Whig-hallitus kaatui 1852, ja lordi Derby muodosti Tory-hallituksen. Gladstonea pyydettiin valtiovarainministeriksi, mutta hän kieltäytyi, koska hänen poliittiset näkemyksensä olivat etääntyneet liian kauas Toryjen linjasta. Valtiovarainministeriksi nousi Benjamin Disraeli, joka julkisti ensimmäisen budjettinsa joulukuussa. Gladstone hyökkäsi voimakkaasti budjettia vastaan, ja on pidetty suurelta osin hänen ansionaan, että Disraelin budjetti ja sen myötä koko hallitus kaatuivat. Tämä oli Gladstonen ja Disraelin ensimmäinen merkittävä poliittinen kamppailu.
Gladstonesta tuli valtiovarainministeri lordi Aberdeenin hallitukseen, joka koottiin whigien ja peeliläisten pohjalle. Hän yritti kumota tuloveron, mutta päätyi lopulta korottamaan sitä, koska Krimin sota nieli valtion varoja. Hallitus kaatui vuonna 1855 sen kieltäydyttyä teettämästä selvitystä Krimin sodan aikaisen armeijan tilasta. Lordi Derby palasi pääministeriksi 1858, ja Gladstone kieltäytyi jälleen ministeriydestä, osaksi poliittisista syistä ja osin siksi, ettei halunnut työskennellä samassa hallituksessa Disraelin kanssa. Derbyn hallituksen kaaduttua 1859 Henry Palmerston muodosti hallituksen whigeistä ja peeliläisistä, valtiovarainministerinä jälleen Gladstone.
Tämän hallituksen muodostamista pidetään käännekohtana Britannian poliittisessa historiassa: vanhoista whigeistä, peeliläisistä ja radikaaleista muodostui moderni liberaalinen puolue. Samalla Gladstone jätti lopullisesti konservatiivit oltuaan muiden peeliläisten kanssa kymmenen vuotta toryjen ja whigien välissä.
Gladstonen politiikka muuttui askel askeleelta radikaalimmaksi. Yhdysvaltain sisällissodan aikana valtiovarainministeri Gladstone piti voimakkaita puheita etelävaltioiden itsenäisyyden puolesta. Tämä herätti närkästystä, koska Britannian virallinen politiikka oli puolueeton, ja Gladstone totesi myös itse myöhemmin tehneensä virhearvion. Vuonna 1864 hän alkoi ajaa valtiollisen äänioikeuden laajentamista ja suututti sekä pääministeri Palmerstonin että kuningatar Viktorian. Pitkälti samasta syystä hän menetti edustajanpaikkansa Oxfordissa, mutta tuli valituksi eteläisessä Lancashiressa.
Vuonna 1866 John Russellin hallitus (joka oli seurannut Palmerstonia tämän kuoltua 1865) esitti parlamentille ehdotuksen uudeksi äänioikeuslaiksi. Hankkeen takana oli pääasiassa Gladstone, ja siinä ehdotettiin äänioikeuteen vaadittavien taloudellisten ehtojen alentamista ja näin 400 000 uuden keski- ja työväenluokkaisen äänestäjän syntyä. Ehdotusta vastustivat sekä toryt että radikaalit liberaalit, jotka pitivät sitä riittämättömänä, ja hallitus kaatui. Lordi Derby nousi jälleen tory-hallituksen ministeriksi ja Disraeli valtiovarainministeriksi. Derby ja Disraeli esittivät vuonna 1867 oman, vielä pidemmälle menevän äänioikeusuudistuksensa: tämä merkitsi 1,5 miljoonan uuden äänioikeutetun lisäystä Englannin yhteiskunnassa. Uusi vaalilaki antoi äänioikeuden kaupunkien työläisille, jotka omistivat asunnon tai olivat päävuokralaisia, ja osalle maaseudun asukkaista.
Derbyn ja varsinkin Disraelin toimintaa vaaliuudistuksessa on usein pidetty poliittisen opportunismin huipentumana ja tahallisena nöyryytyksenä Gladstonea kohtaan.