Manuel I Komnenos
Kiliç Arslan II ja seldžukit

Vuosien 1158 ja 1161 välisenä aikana Bysantti teki sarjan sotaretkiä Rûmin sultanaatin seldžukkeja vastaan, ja niiden seurauksena syntyi rauhansopimus, joka oli keisarikunnalle varsin suosiollinen. Sen mukaan eräitä rajaseudun alueita, joihin kuului muun muassa Sivasin kaupunki, luovutettaisiin Manuelille rahasummaa vastaan. Ennen pitkää kävi kuitenkin selväksi, ettei seldžukeilla ollut mitään aikomusta kunnioittaa tätä sopimusta, joten Manuel päätti ratkaista vanhat kiistat seldžukkien kanssa lopullisesti. Hän kokosi täyden keisarillisen armeijan, jonka kanssa hän suuntasi kohti Rûmin pääkaupunkia, Ikoniumia (Konya). Manuelin strategiana oli hyödyntää hänen tukikohtiaan Dorylaionissa sekä Sublaeumissa ja hyökätä niistä käsin mahdollisimman nopeasti Ikoniumiin.
Bysantin 25 000 miestä käsittänyt armeija oli suuri ja vaikeasti liikuteltava. Kirjeessään, jonka hän kirjoitti Englannin kuninkaalle Henrik II:lle, Manuel kertoi jonomuodossa edenneen joukon olleen kymmenen mailia (16 kilometriä) pitkä. Armeija kulki Laodikeian ja Kolossain kautta, ja vähän ennen Myriokefalonin solaa sen pysäytti kaksi turkkilaista suurlähettilästä, jotka tarjosivat Manuelille rauhaa erittäin suotuisin ehdoin. Suurin osa Manuelin kenraaleista ja kokeneemmista hovimiehistä kehotti Manuelia hyväksymään rauhan, mutta hovin nuoremmat ja aggressiivisemmat jäsenet yllyttivät Manuelia hyökkäämään. Keisari kuunteli jälkimmäisiä, ja matka jatkui.
Manuel oli tehnyt vakavia taktisia virheitä edetessään: Hän ei esimerkiksi tiedustellut kunnollisesti etukäteen armeijan käyttämää reittiä. Niinpä hän johtikin joukkonsa suoraan väijytykseen. Syyskuun 17. päivänä 1176 Manuel koki Kiliç Arslan II:ta vastaan käydyssä Myriokefalonin taistelussa raskaan tappion. Hänen joukkonsa joutuivat väijytykseen ahtaassa solassa, jonka läpi ne olivat marssimassa. Bysantin armeija oli hajanainen ja vihollisen ympäröimä. Sen piirityslaitteisto tuhottiin nopeasti, ja Manuel pakotettiin vetäytymään. Ilman piirityskoneita Ikoniumin valloittaminen oli mahdotonta. Bysanttilaisten lähteiden mukaan Manuel joutui paniikkiin taistelun aikana ja sen jälkeen. Hänen olotilansa vaihteli äärimmäisestä harhaluuloisuudesta syvän häpeän tunteeseen. Guillaume de Tyren mukaan hän ei palannut enää koskaan entiselleen.
Niiden ehtojen mukaan, joilla seldžukkisulttaani Kiliç Arslan II salli Manuelin armeijoineen lähteä, keisarin oli purettava linnoituksensa Dorylaionissa ja Sublaeumissa sekä siirrettävä joukkonsa pois niistä. Mutta koska sulttaani itse oli viitannut kintaalla aiemmin vuonna 1162 tehdylle rauhansopimukselle, Manuel määräsi vain Sublaeumin linnoituksen purettavaksi. Myriokefalonissa koettu tappio oli häpeänaihe niin keisarille henkilökohtaisesti kuin hänen valtakunnalleenkin. Komnenos-suvun keisarit olivat työskennelleet ankarasti aina 105 vuotta aiemmin käydystä Manzikertin taistelusta saakka palauttaakseen Bysantin maineen. Manuelin liiallisen itseluottamuksen vuoksi maailmalla kuitenkin todettiin, ettei Bysantti vieläkään kyennyt lyömään seldžukkeja. Lännessä Manuel nähtiin Myriokefalonin jälkeen nöyremmässä mittakaavassa; ei Rooman keisarina vaan kreikkalaisten kuninkaana.
Tappiota Myriokefalonissa on usein kuvailtu katastrofina, jossa koko Bysantin armeija hävitettiin. Manuel itse vertasi tappiotaan Manzikertin taisteluun, jonka tuhoa hän näki Myriokefalonin täydentävän. Todellisuudessa, vaikka häviö koettiinkin, se ei kuitenkaan ollut liian kallis eikä merkittävästi vaurioittanut Bysantin sotavoimia. Suurin osa kuolonuhreista oli syntynyt armeijan oikealla siivellä, joka koostui enimmäkseen antiokialaisen Baldwinin johtamista liittoutuneiden joukoista. Tämän lisäksi suurin varsinainen tappio oli välineistö, joka oli ollut turkkilaisväijytyksen pääkohteena. Syntyperäisten bysanttilaisten henkien menetykset pystyttiin nopeasti paikkaamaan, ja seuraavana vuonna Manuelin sotavoimat löivät turkkilaisen valiojoukon. Johannes Vatatzes, jonka keisari lähetti torjumaan turkkilaisten valtausaikeita, ei onnistunut yksistään hakemaan joukkoja pääkaupungista vaan kokoamaan matkalla kokonaisen armeijan, jonka ansiosta hän voitti turkkilaiset Hyelionin ja Leimocheirin taistelussa. Tämä oli merkki siitä, että Bysantin sotavoimat olivat edelleen vahvat ja että läntistä Vähää-Aasiaa kyettiin yhä puolustamaan. Voiton jälkeen Manuel lähti itse pienen armeijan kanssa ajamaan turkkilaisia matkoihinsa Panasiumista, Kütahyan eteläpuolelta. Hän joutui kuitenkin perääntymään 1178 kohdattuaan Herekessä turkkilaisjoukkoja, jotka saivat saaliiksi paljon karjaeläimiä. Turkkilaiset piirittivät Klaudiopoliin Bithyniassa 1179, joten Manuelin oli lähetettävä pieni ratsuväen joukko pelastamaan kaupunkia. Tässä onnistuttiin kuitenkin vasta vuonna 1180.
Jatkuvalla sodankäynnillä oli huono vaikutus Manuelin terveyteen, joka petti vuonna 1180, kun hän sairastui lavantautiin. Samalla voimasuhteet Bysantin ja turkkilaisten välillä alkoivat kallistua jälkimmäisten eduksi, eikä Manuel enää koskaan hyökkäisi seldžukkeja vastaan, vaan he alkaisivat (Manuelin kuoleman jälkeen) liikkua yhä syvemmälle länteen ja keisarikunnan alueelle.