MTOR
اهمیت بالینی > ارتباط آسیب لیزوزومی با  mTOR  و  پدیدۀ خودخواری سلولی

مولکول «mTORC1 فعال» بر روی لیزوزوم‌ها قرار دارد. اما هنگامی که غشای لیزوزومی توسط عوامل برون‌زا یا درون‌زا، مانند باکتری‌های مهاجم یا مواد شیمیایی نفوذپذیر به غشا که محصولات اسمزی فعال ایجاد می‌کنند، (این نوع آسیب را می‌توان با استفاده از پیش‌سازهای دی‌پپتیدی که در لیزوزوم پلیمریزه می‌شوند، مدل‌سازی کرد). انباشته‌های پروتئین آمیلوئید (به بخش بالا در مورد بیماری آلزایمر مراجعه کنید) و اجسام درون‌بندشدهٔ سیتوپلاسمی آلی یا معدنی شامل کریستال‌های اورات و  کریستال‌های سیلیس آسیب می‌بیند، mTORC1 مهار می‌شود. فرایند غیرفعال‌سازی mTOR به واسطهٔ غشای «لیزوزومی/اندوممبران» توسط یک کمپلکس پروتئینی به نام «گالتور» (GALTOR) انجام می‌شود. در مرکز مولکول «گالتور»، مولکول گالکتین-۸ وجود دارد، عضوی از لکتین‌های سیتوزولی متصل‌شونده به بتا-گالاکتوزید که گالکتین نامیده می‌شوند، و از طریق اتصال به گلیکان‌های داخلی غشای درونی لیزوزوم، آسیب غشایی آنها را تشخیص می‌دهد. به دنبال آسیب غشایی، گالکتین-۸، که به‌طور معمول با mTOR در شرایط هم‌ایستایی و تعادل است، دیگر با آن تعامل نمی‌کند، اما در عوض به SLC38A9، RRAGA/RRAGB و LAMTOR1 متصل می‌شود و عملکرد تبادل نوکلئوتید گوانین در کمپلکس تنظیم کننده-RAG (کمپلکس LAMTOR1-5) را مهار می‌کند.
به‌طور کلی mTOR یک تنظیم‌کننده منفی خودخواری است که در هنگام پاسخ به گرسنگی، که نوعی پاسخ متابولیک است، بهتر می‌توان آنرا مشاهده و بررسی کرد. با این حال، هنگام آسیب لیزوزومی، مهار mTOR، فرایند خودخواری را طی مراحلی فعال می‌کند، که منجر به فرآیندی دیگر به نام «لیزوفاژی» می‌شود که لیزوزوم‌های آسیب دیده را حذف می‌کند. در این مرحله یک گالکتین دیگر یعنی گالکتین-۳، با پروتئین TRIM16 تعامل می‌کند تا اتوفاژی انتخابی لیزوزوم‌های آسیب‌دیده را هدایت کند. مولکول TRIM16، آنزیم ULK1 و اجزای اصلی (بکلین ۱ و ATG16L1) سایر کمپلکس‌های مولکولی (بکلین ۱، VPS34، ALG14، ATG16L1، ATG5، ATG12) را جمع‌آوری می‌کند و باعث آغاز اتوفاژی می‌شود، بسیاری از آنها مستقیماً (مثل کمپلکس ترکیبی ULK1-ATG13) یا به‌طور غیرمستقیم مانند اجزای دسته ۳ فسفواینوزیتید ۳-کیناز (بکلین ۱، ATG14 و VPS34) تحت کنترل منفی mTOR هستند زیرا زمانی که مولکول ULK1 توسط mTOR مهار نمی‌شود، این ترکیبات مولکولی و اجزای آن به فعال سازی فسفریلاسیون توسط ULK1 وابسته هستند.
این اجزای محرک خودخواری که در بالا به آنها اشاره شد، از نظر فیزیکی و عملکردی با یکدیگر ارتباط و تعامل نزدیک دارند تا همه فرآیندهای لازم برای تشکیل خودخواری را مهیا کنند:
مجموعهٔ ترکیبی ULK1-ATG13-FIP200/RB1CC1 از طریق تعامل مستقیم میان FIP200/RB1CC1 و ATG16L1، با سازوارهٔ ترکیب LC3B/GABARAP ارتباط می‌یابد.
مجموعهٔ ترکیبی ULK1-ATG13-FIP200/RB1CC1 از طریق تعامل مستقیم میان دومین هورمای ATG13 و ALG14 به بکلین ۱-VPS34-ALG14 ارتباط دارد.
مولکول ATG16L1 با پروتئین WIPI2 تعامل می‌یابد و به فسفاتیدیل اینوزیتول ۳-فسفات می‌چسبد که محصول آنزیمی بکلین ۱-VPS34-ALG14 است.
بنابراین، غیرفعال سازی mTOR، که از طریق «گالتور» پس از آسیب لیزوزومی آغاز می‌شود، به علاوهٔ یک فعال‌شدگی همزمان AMPK از طریق گالاکتین-۹ (که آسیب غشای لیزوزومی را نیز تشخیص می‌دهد) و مستقیماً اجزای کلیدی خودخواری فهرست شده در بالا (ULK1، بکلین ۱) را فسفریله و فعال می‌کند و همچنین سبب غیرفعال شدن mTORC1 می‌شود، همگی دست در دست هم، امکان القای خودخواری شدید و حذف اتوفاژیک لیزوزوم‌های آسیب‌دیده را فراهم می‌آوردند.
علاوه بر اینها، چندین نوع رویداد یوبیکوتینی‌شدن  نیز همسو و تکمیل‌کننده فرآیندهای گالکتین‌محور هستند: یوبیکوتینی‌شدن TRIM16-ULK1-بکلین ۱، موجب پایداری این ترکیبات پیچیده شیمیایی می‌شود تا بتوانند سبب تحریک فعال‌سازی فرایند خودخواری (همانطور که در بالا توضیح داده شد) شوند. ATG16L1 میل اتصال ذاتی به یوبیکوتین دارد. در حالی که یوبیکوتینی‌شدن توسط «یوبیکوتین لیگاز اختصاصی FBXO27 مختص به گلیکوپروتئین» در چندین پروتئین غشایی آسیب‌دیده و گلیکوزیله‌شده لیزوزومی همچون LAMP1، LAMP2، GNS، تتراسپانین-۶، پروساپوسین، «پروتئین تراغشایی ۱۹۲» ممکن است از طریق گیرنده‌های خودخواری همچون پی۶۲/SQSTM1 که در جریان لیزوفاژی به‌خدمت گرفته می‌شوند، سبب آغاز لیزوفاژی شوند. البته احتمال دارد مکانیسم‌های کشف نشدهٔ دیگری هم در این فرایند نقش داشته باشند.