آمیلوئید بتا
اهمیت بالینی > بیماری آلزایمر

تصور پژوهش‌گران بر آن است که برخی انواع اُلیگومرهای محلول این پپتیدها، عامل بروز بیماری آلزایمر هستند و شدت سمیت اُلیگومرهای آمیلوئید بتا از همه بیشتر است. مطابق فرضیه مجرای یونی در بیماری آلزایمر، اُلیگومرهای محلول غیررشته‌ای، سبب تشکیل مجراهای یونی می‌شود که از طریق آنها، کلسیم خودمدار (کلسیمی که تحت نظارت و کنترل سامانه‌های تنظیمی بدن نیست) به داخل سلول‌های عصبی (نرون‌ها) سرازیر می‌شوند و بدین ترتیب هوموستازی یون کلسیم و متعاقب آن آپوپتوز به‌هم می‌ریزد. پژوهش‌های محاسباتی نشان داده‌است که همچنین پپتیدهای آمیلوئید-بتا که به‌صورت مونومرهایی با پیکربندی پیچشی غالب در غشاء سلول تعبیه شده‌اند، ممکن است اُلیگومریزه شوند و در نهایت مجراهایی تشکیل دهند که پایداری و ساختار ترکیبی آنها با حضور همزمان و آرایش مولکولی کلسترول در ارتباط است. تعدادی از پژوهش‌های ژنتیکی، زیست‌شناسی سلولی، بیوشیمیایی و مطالعات حیوانی از این فرضیه پشتیبانی می‌کنند که آمیلوئید-بتا نقشی اساسی در تکوین و ایجاد بیماری آلزایمر دارد.
آمیلوئید-بتای مغز در افراد مبتلا به بیماری آلزایمر غیر ژنتیکی افزایش می‌یابد. آمیلوئید-بتا ماده اصلی سازنده پارانشیم مغزی و آمیلوئید عروقی است و در ایجاد ضایعات عروقی مغزی مشارکت دارد و برای سلول‌های عصبی سمی است. هنوز به‌درستی معلوم نیست این پروتئین چگونه در مغز تجمع یافته و بیماری را آغاز می‌کند. برخی از پژوهشگران دریافته‌اند که الیگومرهای آمیلوئید-بتا برخی از نشانه‌های بیماری آلزایمر را از طریق رقابت با انسولین جهت اتصال به گیرنده آن القا می‌کنند و بنابراین متابولیسم گلوکز در مغز را مختل می‌کنند. تلاش‌های فراوانی برای درک مکانیسم‌های تولید آمیلوئید-بتا شده‌است، از جمله تحقیق بر روی آنزیم‌های پروتئولیتیک گاما سکرتاز و بتا سکرتاز که سبب تشکیل آمیلوئید-بتا از پروتئین پیش‌ساز آن، پروتئین پیش‌ساز آمیلوئید (APP) می‌گردد. آمیلوئید-بتا در پلاسما، مایع مغزی نخاعی (CSF) و مایع بین‌بافتی مغز (ISF) به‌طور عمده به صورت مولکول محلول Aβ۴۰ گردش می‌یابد. پلاک‌های آمیلوئید مغز هر دو نوع پروتئین Aβ۴۰ و Aβ۴۲ را دارند، در حالی که آمیلوئید عروقی، عمدتاً دارای نوع کوتاه‌تر Aβ۴۰ هستند. چندین توالی مختلف آمیلوئید-بتا در هر دو ضایعه (مغزی و عروقی) یافت شده‌است. احتمال دارد تولید آمیلوئید-بتا در دستگاه عصبی مرکزی به‌دنبال انتقال آکسونی بتا سکرتاز و پرسنیلین-۱ با واسطه پروتئین پیش‌ساز آمیلوئید، در غشای آکسونی عصبی صورت گیرد.
افزایش در سطح کلی آمیلوئید-بتا یا غلظت نسبی هر دو مولکول Aβ۴۰ و Aβ۴۲ (که اولی بیشتر در پلاک‌های عروق مغزی و دومی در پلاک‌های عصبی متمرکز است) در پاتوژنز بیماری آلزایمر خانوادگی و غیر خانوادگی نقش دارند. به دلیل ماهیت آبگریز، مولکول Aβ۴۲ آمیلوئیدوژنیک‌ترین شکل پپتید است. با این حال، مشخص شده که توالی مرکزی KLVFFAE به تنهایی قادر به تشکیل آمیلوئید است و احتمالاً هسته فیبریل را تشکیل می‌دهد. یک پژوهش دیگر، سطح Aβ۴۲ در مغز را هم با شروع بیماری آلزایمر و هم با کاهش فشار مایع مغزی نخاعی مرتبط می‌داند، و این موضوع نشان می‌دهد که تجمع یا ناتوانی در پاک‌سازی قطعات Aβ۴۲ احتمالاً در بیماری‌زایی آلزایمر نقش داشته باشد.
بیشتر پژوهشگران «فرضیهٔ آمیلوئید» (که می‌گوید پلاک‌های آمیلوئیدی مسئول ایجاد آلزایمر هستند) را قبول دارند، اما این فرضیه به‌طور قطعی اثبات نشده‌است. یک فرضیه دیگر بیان می‌دارد که الیگومرهای آمیلوئید (و نه پلاک‌های آن) سبب ایجاد آلزایمر می‌شوند. موش‌هایی که برای بیان الیگومرها (و نه پلاک‌ها) دستکاری ژنتیکی شده‌اند (APPE693Q) به آلزایمر مبتلا می‌شوند. علاوه بر این، احتمال ابتلا به آلزایمر در موش‌هایی که برای تبدیل الیگومرها به پلاک مهندسی ژنتیک شده‌اند (APPE693Q X PS1ΔE9)، بیشتر از موش‌های الیگومری نیست. رسوبات درون سلولی پروتئین تاو نیز در آلزایمر مشاهده شده‌است، و همچنین ممکن است تجمع آلفا-سینوکلئین در ایجاد آلزایمر مؤثر باشد.