جنگ داخلی بیزانس ۱۳۴۱–۱۳۴۷
سالهای آخر جنگ: ۱۳۴۵–۱۳۴۷

در اوایل سال ۱۳۴۵، کانتاکوزنوس رهیبان فرانسیسکن را برای ارائه پیشنهاد مصالحه به نایب السلطنه فرستاد، اما این پیشنهاد رد شد. با وجود این نشان دادن اعتماد، موقعیت نایب السلطنه ناامن باقی ماند. فرارهای زمستان گذشته کنترل آنها بر پایتخت را تضعیف کرده بود و در پاسخ آپوکائوکوس مجموعه ای از ممنوعیت‌ها را به راه انداخت. وی همچنین دستور ساخت یک زندان جدید برای اسکان زندانیان سیاسی را صادر کرد. در ۱۱ ژوئن ۱۳۴۵، آپوکائوکوس در حالی که بدون همراهی محافظ خود مشغول بازرسی از زندان بود توسط زندانیان لینچ شد.
وقتی کانتاکوزنوس این خبر را شنید، با تشویق هوادارانش به سمت قسطنطنیه لشکر کشید که انتظار داشتند مرگ آپوکائوکوس منجر به فروپاشی سلطنت شود. کانتاکوزنوس بیشتر بدبین بود و در واقع پدرسالار و امپراتور آنا به سرعت اوضاع را تحت کنترل درآوردند. در همان زمان، Kantakouzenos متحمل یک سری معکوس شد. اینها زمانی آغاز شد که جان آپوکائوکوس، فرماندار اسمی تسالونیکی، آشکارا وفاداری خود را با کانتاکوزنوس و برنامه‌هایش برای تسلیم شهر را اعلام کرد. او بلافاصله توسط زیلوت‌ها که دوباره قیام کردند و آپوکائوکوس و دیگر هواداران کانتاکوزنیست در شهر را کشتند، ناکام ماند. سپس جان واتاتز، که سال قبل به کانتاکوزنوس پناهنده شده بود، یک بار دیگر سمت خود را تغییر داد. او سعی کرد برخی از متحدان ترک کانتاکوزنوس و چند شهر تراکیا را با خود ببرد، اما بلافاصله پس از آن به قتل رسید. سرانجام، کانتاکوزنوس حمایت حیاتی‌ترین متحد خود، اومور آیدین را از دست داد، او با ارتش خود برای مقابله با صلیبیون در اسمیرنا را ترک کرد. کانتاکوزنوس با اتحاد خود با امیر ساروهان و مهم‌تر از آن اورهان از امیرنشین عثمانی در بیتینیا جایگزین او شد.
در شهریور ۱۳۴۵ پس از محاصره طولانی، سرس به دست دوشان افتاد. فرمانروای صرب که در حال حاضر حدود نیمی از قلمرو بیزانسی قبل از ۱۳۴۱ را کنترل می‌کرد، با این موفقیت ترغیب شد تا ادعای خود را بر تاج و تخت بیزانس ارائه دهد. در نتیجه، در روز یکشنبه عید پاک، ۱۶ آوریل ۱۳۴۶، او تاج «امپراتور صرب‌ها و روم‌ها» را در اسکوپیه برگزید و بدین وسیله امپراتوری صربستان را تأسیس کرد. این پیشرفت باعث شد کانتاکوزنوس، که تنها در سال ۱۳۴۱ به عنوان امپراتور شناخته شده بود، در مراسمی که در ۲۱ مه در آدریانوپل به ریاست پدرسالار اورشلیم، لازاروس، برگزار شد، رسماً تاجگذاری کرد. لازاروس سپس مجمع اسقف‌ها را برای تکفیر پدرسالار قسطنطنیه، جان کالکاس، تشکیل داد. اندکی بعد، روابط کانتاکوزنوس با متحد جدیدش اورهان از طریق ازدواج دخترش تئودورا کانتاکوزنه با امیر عثمانی در مراسمی مفصل در سلیمبریا تثبیت شد.
برای سلطنت، وضعیت ناامید کننده شده بود. درخواست‌های امپراتور آنا برای کمک از قدرت‌های خارجی ناموفق بود، زیرا هم اورهان و هم بیلیک کاراسی درخواست‌های او را برای کمک رد کردند. تنها بالیک، حاکم دوبروجا، یک نیروی زبده متشکل از ۱۰۰۰ نفر را به فرماندهی برادرانش تئودور و دوبروتیتسا فرستاد، اما آنها توسط یک ارتش کانتاکوزنیست به رهبری جورج فاکراسس پیشتاز شکست خوردند . امارت ساروهان در تابستان ۱۳۴۶ نیروی قابل توجهی متشکل از ۶۰۰۰ نفر را پیشنهاد کرد، اما آنها به جای جنگ، تراکیا را غارت کردند و سپس برای پیوستن به ارتش کانتاکوزنوس فرار کردند. درآمد نایب السلطنه باقی ماند، جنواها یک بار دیگر دارایی‌های امپراتوری خیوس و فوکیا را تصرف کردند و در ۱۹ مه ۱۳۴۶، بخشی از کلیسای جامع ایاصوفیه فروریخت، که در چشم ساکنان پایتخت یک فال وحشتناک بود.
تا تابستان ۱۳۴۶، کانتاکوزنوس در آستانه پیروزی ایستاد. او تراکیه را تحت کنترل پسرش متی ترک کرد و به سلیمبریا، نزدیک قسطنطنیه رفت. او به پایتخت حمله نکرد، اما نزدیک به یک سال منتظر ماند تا شهر تسلیم شود. او در خاطراتش توضیح می‌دهد که نمی‌خواست ترک‌هایش را به شهر برگرداند، اگرچه معاصرانی مانند گرگوراس او را به بلاتکلیفی و طولانی‌کردن بی‌مورد جنگ متهم کردند.
با گذشت ماه‌ها و افزایش محرومیت‌ها در قسطنطنیه، جناح طرفدار کانتاکوزنوس در پایتخت رشد کرد، زیرا امپراتور حتی حاضر به مذاکره نشد. دو بار مأمور برای ترور کانتاکوزنوس فرستاده شد، اما موفق نشدند. امپراتور در نهایت با پاتریارک جان کالکاس درگیر شد که در ۲ فوریه ۱۳۴۷ در یک مجمع عمومی معزول شد. در همان شب، طرفداران کانتاکوزنوس دروازه طلایی را که استفاده نشده بود باز کردند و کانتاکوزنوس با ۱۰۰۰ مرد وارد شهر شد. صبح روز بعد که با مقاومت مواجه نشدند، سربازان او کاخ بلاکرنه، اقامتگاه امپراتوری را محاصره کردند، اما امپراتور برای چند روز از تسلیم شدن خودداری کرد، همچنان که از سرنوشتی که در انتظار او بود می‌ترسید. افراد کانتاکوزنوس بی تاب شدند و به بخشی از مجموعه کاخ هجوم بردند و جان پنجم مادرش را متقاعد کرد که توافقی را بپذیرد.