میرحسین موسوی
نخست‌وزیری

بعد از کشته شدن محمدعلی رجایی و محمدجواد باهنر، رئیس‌جمهوری و نخست‌وزیر وقت در انفجار ۸ شهریور ۱۳۶۰، علی خامنه‌ای، رئیس‌جمهور ایران شد و ابتدا علی‌اکبر ولایتی را به عنوان نخست‌وزیر به مجلس معرفی کرد، اما مجلس به ولایتی رأی اعتماد نداد و خامنه‌ای علی‌رغم اختلافاتی که در داخل حزب جمهوری اسلامی با میرحسین موسوی داشت، او را به عنوان نخست‌وزیر به مجلس معرفی کرد. موسوی از آن زمان تا سال ۱۳۶۸ برای ۸ سال، نخست‌وزیر ایران بود. وی طی حکمی از خمینی به ریاست بنیاد مستضعفان منصوب شد.
میرحسین موسوی یکی از مخاطبان فرمان هشت‌ماده‌ای سید روح‌الله خمینی بود. موسوی همواره از این فرمان به عنوان یکی از بهترین حکم‌های حکومتی ولی فقیه اول نظام جمهوری اسلامی ایران یاد کرده‌است. او خود را به عنوان یکی از علاقه‌مندانِ روح‌الله خمینی معرفی کرده‌است و همواره روح‌الله خمینی را حضرت امام خطاب می‌کند. او مناظره‌اش با محمود احمدی‌نژاد را این‌چنین آغاز کرد:
«سالگرد رحلت حضرت امام را که همهٔ هویت و عزت ما ناشی از وجود مبارک ایشان است، تسلیت می‌گویم.»
خامنه‌ای در دورهٔ دوم ریاست جمهوری خود (۱۳۶۴) به شدت مخالف ادامهٔ نخست‌وزیری موسوی بود ولی با اصرار روح‌الله خمینی مجبور به معرفی دوبارهٔ او شد. خمینی، به دلیل گزارش محسن رضایی معتقد بود که کنار گذاشتن موسوی لطمهً جدی به روحیهٔ سربازان ایرانی در جنگ ایران و عراق خواهد زد و در پاسخ به ناطق نوری که تعدادی از روحانیون بلندپایه را برای مذاکره واسطه کرده بود، گفت: «انتخاب غیر از ایشان، خیانت به اسلام است.» و به همین دلیل خامنه‌ای در مذاکرات بعدی با ناطق نوری گفت: «حجت بر من تمام شد.» و موسوی را برای نخست‌وزیری معرفی کرد. در نهایت در جلسهٔ رأی اعتماد به موسوی ۹۹ نماینده (از ۲۷۰ نماینده مجلس) به او رأی عدم اعتماد دادند و پس از آن مخالفان موسوی به ضدیت با ولایت فقیه متهم می‌شدند.
از آن‌جا که تمام سال‌های نخست‌وزیریِ او در زمان حیات روح‌الله خمینی بود و خصوصاً در سال ۱۳۶۴ تمدید کابینهٔ او برای چهارسال مجدد با حکم روح‌الله خمینی به عنوان ولایت فقیهِ وقت صورت گرفت، از او با عنوان نخست‌وزیر امام نام برده می‌شود. سیاست‌های انقباضی دولت او در آن دوران، که به عقیدهٔ خیلی‌ها گریزناپذیر بود، و به ویژه توزیع کالاهای اساسی با کوپن از جمله ویژگی‌هایی است که دولت موسوی عموماً با آن‌ها به یاد آورده می‌شود.
اختلاف میان موسوی، که به جناح چپ جمهوری اسلامی تعلق داشت، با علی خامنه‌ای، که نزدیک‌تر به جناح راست جمهوری اسلامی تلقی می‌شد، در طول دوران هشت ساله همکاری این دو ادامه داشت و منجر به استعفای موسوی در سال‌های ۱۳۶۲ و ۱۳۶۳ از نخست‌وزیری شد که با استعفای وی موافقت نشد؛ این اختلاف حتی یک بار در شهریور ۱۳۶۷ و کمی بعد از پایان جنگ ایران و عراق، به استعفای موسوی از نخست‌وزیری انجامید؛ او با نوشتن نامه‌ای خطاب به علی خامنه‌ای به ایجاد اختلال و دخالت‌های او در حوزه وظایف نخست‌وزیر اعتراض کرد اما این استعفا از سوی علی خامنه‌ای خیانت به نظام نامیده شد؛ هر چند اختلافات زیاد با میرحسین موسوی را تأیید کرد. این استعفا با مخالفت شدید خمینی روبرو و منتفی شد. موسوی در نامه استعفا، اختلاف با مجلس بر سر وزرای پیشنهادی و اقداماتی که بدون اطلاع دولت ولی به نام دولت انجام می‌شوند را عامل استعفا دانسته‌ بود، امیرارجمند سخنگوی موسوی بی‌اطلاع گذاشتن او از موضوع اعدام زندانیان سیاسی (تابستان ۱۳۶۷) را یکی از عوامل استعفا می‌شمارد و می‌گوید موسوی خواهان تشکیل هیئت تحقیق در این مورد شده بود. این در حالی است که رها بحرینی پژوهشگر سازمان عفو بین‌الملل در پیامی توییتری که در ۱۹ اوت ۲۰۲۰ منتشر کرد، نامه‌ای را نشان می‌داد که به مقامات دولتی، قضایی و سفرای جمهوری اسلامی ایران ارسال شده بود و این مقامات از دستکم ۲۵ مرداد ۱۳۶۷ در جریان این اعدام‌ها قرار گرفته بودند اما سیاست وزارت خارجه دولت میرحسین موسوی (که تحت کنترل خامنه ای و مورد انتقاد موسوی بود) انکار در جریان بودن از این اعدام‌ها بوده و در گذشته اعلام کرده بودند که از این اعدام‌ها بی‌خبر بوده‌اند. با این حال میرحسین موسوی در نامه استعفای خود، اختلاف با وزارت خارجه( که تحت کنترل رئیس جمهور وقت، سیدعلی خامنه ای بود) را از عوامل استعفا شمرده بود. موسوی در این نامه وزارت خارجه را به پنهان کردن نامه ها  و اقداماتی متهم کرد که مورد تایید او نبودند.
هر چه ریاست‌جمهوری علی خامنه‌ای به پایان عمر خود نزدیک می‌شد، اختلافات میان او و میرحسین موسوی، نخست‌وزیرش افزایش می‌یافت. برخی از منابع از جمله خاطرات آقای هاشمی رفسنجانی از استعفای چندباره آقای موسوی حکایت دارد که هر بار بنا به دلایلی پذیرفته نشد.
آقای موسوی در سال ۱۳۶۷ در حالی که به نوشته اکبر هاشمی رفسنجانی «رابطه خود را با بیرون قطع کرده» و هیچ‌کدام از مسئولان به او دسترسی نداشتند، استعفا کرد.
بنا به آنچه نشریه انقلاب اسلامی در هجرت منتشر کرد، در نامه میرحسین موسوی خطاب به رئیس‌جمهوری وقت، علی خامنه‌ای، یکی از دلایل استعفای وی این بود: «عملیات برون مرزی که بدون اطلاع و دستور دولت صورت می‌گیرد. شما بهتر می‌دانید که تاکنون فاجعه آفرینی و اثر نامطلوب آن‌ها برای کشور چقدر بوده‌است. بعد از آنکه هواپیمایی ربوده می‌شود، از آن باخبر می‌شویم. وقتی مسلسلی در یکی از خیابانهای لبنان گشوده می‌شود و صدای آن در همه جا می‌پیچد، متوجه قضیه می‌شویم. پس از کشف مواد منفجره از حجاج ما در جده، اینجانب از این امر آگاه می‌شوم.»
خمینی با استعفای میرحسین موسوی مخالفت کرد و در پاسخ او نوشت: «نامه استعفای شما باعث تعجب شد. حق این بود که اگر تصمیم بدین کار داشتید، لااقل من یا مسئولین رده بالای نظام را در جریان می‌گذاشتید. در زمانی که مردم حزب‌الله برای یاری اسلام، فرزندان خود را به قربانگاه می‌برند چه وقت گله و استعفا است.»
بنا بر گزارش‌ها و خاطرات رفسنجانی، موسوی چند بار دیگر هم استعفا کرده بود که هیچ‌کدام به نتیجه نرسیده بود.
در یکی از این موارد، خامنه‌ای با وجود ابراز اختلافاتش با میرحسین موسوی استعفای او را مخالف مصلحت نظام دانست:
«اینجانب با وجود اختلاف نظرهای چندی که با شما در نحوهٔ ادارهٔ کشور و اعتراض به روش‌های شما به ویژه در مسائل [اقتصادی]دارم، همان‌طور که می‌دانید همواره در همهٔ مراحل به شما کمک کرده‌ام و اکنون هم استعفای شما را به مصلحت ندانسته و اصرار بر آن را ضربه به نظام و حتی با کمال معذرت خیانت - البته خیانت غیرعمدی- می‌دانم و معتقدم خوب است جنابعالی امروز نظرات حضرت امام در امور اقتصادی را به‌طور دربست بپذیرید. استعفا را نمی‌پذیرم و خواهش می‌کنم اصرار نکنید.»
با بازنگری قانون اساسی در سال ۱۳۶۸ مقام نخست‌وزیری از ساختار سیاسی ایران حذف شد و با مرگ سید روح‌الله خمینی، میرحسین موسوی، و کل جناح چپ جمهوری اسلامی، حامی اصلی خود را از دست دادند؛ بنابراین میرحسین موسوی هفتاد و نهمین، و آخرین نخست‌وزیر ایران بود. موسوی از سال ۱۳۶۸، به تدریس در دانشگاه تربیت مدرس پرداخت و هم‌زمان به عضویت مجمع تشخیص مصلحت نظام منصوب شد. از دیگر پست‌های او در گذشته، تأسیس فرهنگستان هنر در سال ۱۳۷۷ و تا دی‌ماه ۱۳۸۸ ریاست آن را بر عهده داشت. او مدتی عضو ستاد انقلاب فرهنگی بوده‌است. وی به زبان‌های فارسی، انگلیسی و عربی و ترکی آذربایجانی نیز تسلط دارد.
میرحسین موسوی همان زمان تا حدودی از دنیای سیاست کناره گرفت، به وادی هنر، که پیش از انقلاب در آن فعال بود، بازگشت. البته از آن هنگام تا سال ۱۳۹۱ به‌طور پیوسته عضو مجمع تشخیص مصلحت نظام بود، هرچند معمولاً در جلسات آن شرکت نمی‌کرد.[نیازمند منبع]