جو بایدن
در سنا (۱۹۷۳–۲۰۰۹) > کمپین ریاست‌جمهوری ۲۰۰۸

بعد از شکست در ۱۹۸۸، بایدن چند بار دیگر احتمال کاندید شدن برای ریاست‌جمهوری را بررسی کرده بود و سرانجام در ۳۱ ژانویه ۲۰۰۷ قصد خود برای نامزد شدن را اعلام کرد. او در برنامه ملاقات با مطبوعات به مجری آن تیم راسرت در این مورد گفت که او تلاش می‌کند «بهترین بایدنِ ممکن» باشد. در ژانویه ۲۰۰۶، هری اف. تمال، ستون‌نویس اهل دلاور نوشت که بایدن در مرکز حزب دموکرات قرار دارد و این جایگاهی که است که جو بایدن آن را می‌خواهد. به گفته او، جو قصد داشت در کمپین خود به شهروندان آمریکایی گوشزد کند که آن‌ها علاوه بر خطر تروریسم، با خطراتی چون مشکلات نظام درمانی آمریکا، جرم و وابستگی به واردات انرژی از مناطق بی‌ثبات جهان هم روبرو هستند.
جو بایدن در کمپین ۲۰۰۸ خود بر جنگ عراق و طرفداری‌اش از برنامه بایدن-گلب (مبنی بر فدرال‌کردن عراق) جهت دستیابی به موفقیت سیاسی تمرکز کرد. او سابقه خود در سنا و تجربه‌اش در مبحث روابط خارجی را یادآور شد اما اعلام کرد علاقه‌ای به وزیر امور خارجه شدن ندارد و فقط به ریاست‌جمهوری فکر می‌کند. بایدن در یک گردهمایی انتخاباتی در ۲۰۰۷ گفت: «می‌دانم که بسیاری از رقبایم می‌گویند من یک وزیر امور خارجه فوق‌العاده خواهم شد. در واقع، تک‌تکشان این را می‌گویند. مناظره‌ها را می‌بینید؟ [همه می‌گویند] جو درست میگه، جو درست میگه، جو درست میگه!» عبارت «جو درست میگه» که دیگر نامزدها در مناظره‌های حزب دموکرات تکرار می‌کردند، به یکی از شعارهای کمپین بایدن تبدیل شد. او در اواسط سال ۲۰۰۷ توانایی خود در سیاست خارجی را با باراک اوباما مقایسه کرد و گفت که فکر می‌کند اوباما «روزی آماده خواهد شد، اما الان باور ندارم که هنوز آماده این کار است. ریاست‌جمهوری چیزی نیست که در طول دوره خود آن را یاد بگیرید.» بایدن همچنین گفت اوباما از نظریات او در ربط با سیاست خارجی کپی‌برداری می‌کند. کنایه‌های یک خطی بایدن در طول کمپین‌ها نیز مورد توجه قرار گرفت. او دربارهٔ رودی جولیانی کاندید پیشتاز جمهوری‌خواهان گفت که «او در یک جمله فقط به سه چیز اشاره می‌کند: یک اسم، یک فعل و یازده سپتامبر.» روی هم رفته، عملکرد بایدن در مناظره‌ها ترکیب اثرگذاری از شوخ‌طبعی و نظرات منظم تند و تیز بود.
بایدن در طول کمپین نظرات مناقشه‌آمیزی هم ابراز کرد. او در ژانویه ۲۰۰۷ نامزد هم‌حزبی خود سناتور باراک اوباما را اولین آمریکایی سیاه‌پوست جریان اصلی که «خوش بیان، باهوش، تمیز و خوش‌تیپ است» توصیف کرد. این نظر تأثیر منفی بر کمپین بایدن گذاشت و باعث شد کمک‌های مالی به کمپینش کاهش پیدا کند. مجله تایم آن را در فهرست ۱۰ گاف انتخاباتی برتر ۲۰۰۷ قرار داد. بایدن همچنین در ژوئیه ۲۰۰۶ به خاطر نظراتش دربارهٔ آمریکایی‌های هندی‌تبار به باد انتقاد گرفته شد: «در دلاور، بیشترین رشد جمعیت متعلق به آمریکایی-هندی‌ها که از هند می‌آیند، است. شما بدون یک لهجه هندی نمی‌توانید وارد یک ۷-ایلون یا دانکن دوناتس (دو فروشگاه زنجیره‌ای) شوید. جدی می‌گویم.» او بعداً گفت که منظور توهین‌آمیزی نداشته است.
جو بایدن در حرکتی غیرمعمول در سفرهای تبلیغاتی‌اش به همراه سناتور کریستوفر داد که در رقیب او هم بود، به صورت مشترک از یک هواپیما استفاده می‌کردند. تاد و بایدن با هم دوست بودند و قصد داشتند بدین طریق در هزینه‌ها صرفه‌جویی کنند.
در کل بایدن در جمع‌آوری کمک مالی کار سختی داشت، برای جذب مردم به گردهمایی‌های انتخاباتی‌اش با مشکل مواجه بود و در مقابل بخت‌های اصلی، باراک اوباما و هیلاری کلینتون، در جلب توجهات شکست خورد. طرفداران او هرگز در نظرسنجی‌های کشوری مقدماتی دموکرات‌ها دو رقمی نشدند. در ۳ ژانویه ۲۰۰۸، بایدن در انتخابات مقدماتی آیووا پنجم شد و تنها کمتر از ۱٪ از آرای حزبی را به دست آورد. در بعد از ظهر همان روز کمپینش را به حالت تعلیق درآورد و گفت: «امشب هیچ چیز غم‌انگیزی وجود ندارد… من احساس حسرت نمی‌کنم.»
اگرچه جو بایدن در کمپین ۲۰۰۸ خود موفقیتی به دست نیاورد، اما جایگاه سیاسی او در اثر آن بالا رفت. به خصوص که باعث تغییر روابطش با اوباما شد. هر دوی آن‌ها در کمیته روابط خارجی سنا عضویت داشتند اما به هم نزدیک نبودند. ترقی سریع سیاسی اوباما باعث رنجش خاطر بایدن بود و بایدن نیز به چشم اوباما فردی «پر حرف» که «رئیس‌وار» رفتار می‌کرد، بود. آن دو در طول سال ۲۰۰۷ یکدیگر را بیشتر شناختند. اوباما از شیوه کمپین بایدن و شهرت او بین قشر کارگر استقبال کرد و بایدن هم گفت قانع شده است که اوباما «خود خودشه.»