اپی‌ژنتیک سرطان
درمان اپی ژنتیکی سرطان(Epigenetic therapy)

یکی از روش‌های درمانی، با هدف معکوس کردن تغییرات اپی ژنتیکی وسیعی که در سرطان ایجاد می‌شود "Epigenetic therapy" است. در سال‌های اخیر، داروهای اپی ژنتیک متعددی کشف شده‌اند که به‌طور مؤثر متیلاسیون DNA و انحرافات اصلاح هیستون در سرطان را معکوس می‌کنند. در ابتدا، مهارکننده‌های متیلاسیون DNA به عنوان درمان سرطان پیشنهاد شدند. کشف اینکه عوامل سیتوتوکسیک، مانند 5-azacytidine و 5-aza-2'-deoxycytidine، متیلاسیون DNA را مهار می‌کنند و باعث بیان ژن و تمایز در سلول‌های کشت شده می‌شوند، راه را برای استفاده بالقوه آنها در درمان سرطان هموار کرد. این آنالوگ‌های نوکلئوزیدی در طول تکثیر در DNA سلول‌های تومور که به سرعت در حال رشد هستند ادغام می‌شوند که منجر به تخلیه متیل ترانسفرازهای DNA و متعاقب آن کاهش متیلاسیون DNA می‌شود. این کاهش در متیلاسیون DNA، ژن‌های سرکوبگر تومور را فعال می‌کند که به‌طور نابجا در سرطان خاموش می‌شوند و در نتیجه رشد سلول‌های سرطانی را مهار می‌کنند. آزاسیتیدین و دسیتابین، هر دو مهارکننده متیلاسیون DNA، برای درمان سندرم‌های میلودیسپلاستیک(myelodysplastic syndromes) مورد تأیید FDA قرار گرفته‌اند و نتایج امیدوارکننده‌ای را در سایر بدخیمی‌های خونی، مانند لوسمی میلوئیدی حاد و لوسمی میلوئیدی مزمن نشان داده‌اند.
نگرانی‌هایی در رابطه با عوارض این داروها بر سلول‌های نرمال به دلیل توانایی آنها در ترکیب شدن با DNA وجود دارد. با این حال، از آنجایی که این داروها عمدتاً سلول‌های در حال تقسیم را هدف قرار می‌دهند، می‌توان استدلال کرد که اثرات آنها عمدتاً بر روی سلول‌های تومور که به سرعت تقسیم می‌شوند، با کمترین تأثیر بر روی سلول‌های نرمال با تقسیم آهسته خواهد بود. مطالعات با نشان دادن حداقل عوارض جانبی درمان طولانی مدت با مهارکننده‌های متیلاسیون DNA از این استدلال حمایت کرده‌اند. با این وجود، یک رویکرد جایگزین شامل توسعه ترکیبات غیر نوکلئوزیدی که می‌تواند به‌طور مؤثر متیلاسیون DNA را بدون ادغام در DNA مهار کند نیز به‌طور فعال دنبال می‌شود. چندین مهارکننده مولکول کوچک از جمله SGI-1027، RG108 و MG98 برای دستیابی به این هدف توسعه یافته‌اند. این مهارکننده‌ها می‌توانند اثرات خود را با مسدود کردن مکان‌های اتصال کاتالیزوری-کوفاکتور DNA متیل ترانسفرازها یا با هدف قرار دادن توالی‌های RNA پیام‌رسان تنظیمی آن‌ها اعمال کنند. با این حال، پتانسیل مهاری فعلی این داروها ضعیف است و نیاز به توسعه ترکیبات بازدارنده قوی تر در آینده را برجسته می‌کند. خاموشی غیرطبیعی ژن در سرطان نیز با کاهش همزمان استیلاسیون هیستون مرتبط است. نشان داده شده‌است که بازسازی الگوهای استیلاسیون هیستون معمولی از طریق استفاده از مهارکننده‌های HDAC دارای اثرات ضد توموری از جمله توقف رشد، آپوپتوز و القای تمایز است. این اثرات ضد تکثیری مهارکننده‌های HDAC به واسطه توانایی آنها در فعال کردن مجدد ژن‌های سرکوب‌کننده تومور خاموش می‌شوند. تغییر اپی ژنتیک در سرطان نقش مهمی در تغییر بیان ژن در طول تومورزایی دارند. جنبه قابل توجهی از این فرآیندهای خاموش کردن شامل ایجاد یک حالت کروماتین سرکوبگر قوی است که در نهایت منجر به کاهش انعطاف‌پذیری سلولی می‌شود. قابل توجه است، مطالعات اخیر نشان داده‌است که متیلاسیون de novo خاص تومور ژن‌های هدف poly comb رخ می‌دهد و منجر به خاموش شدن آنها می‌شود. در سلول‌های طبیعی، این ژن‌ها با علامت H3K27me3 که توسط پروتئین‌های پلی‌کامب اعمال می‌شود، خاموش می‌شوند. با این حال، در سرطان، این نشانه با متیلاسیون DNA de novo جایگزین می‌شود، که با به‌کارگیری DNMTها از طریق کمپلکس پلی کامب تسهیل می‌شود. این «تغییر اپی ژنتیکی» خاص از علامت پلی‌کامب با وجود متیلاسیون DNA پایدارتر منجر به خاموش شدن دائمی ژن‌های تنظیم‌کننده کلیدی می‌شود، بنابراین به تکثیر سلولی و تومورزایی کمک می‌کند. در زمینه سرطان، سلول‌ها تحتReprogramming سوماتیک غیرطبیعی قرار می‌گیرند که منجر به خاموش شدن ژن‌ها از طریق تشکیل ساختار کروماتین متراکم می‌شود. این خاموش‌سازی می‌تواند از طریق مکانیسم‌های مختلف، از جمله برنامه‌ریزی مجدد مجموعه سرکوبگر پلی کامب (Poly comb Repressive Complex)که شامل خاموش کردن ژن‌های فعال توسط گروه پلی‌کامب است، رخ دهد. مکانیسم دیگر برنامه‌ریزی مجدد متیلاسیون DNA است که در آن خاموش شدن ژن از طریق هیپرمتیلاسیون de novo رشته‌های DNA و همراه با متیلاسیون H3K9 حاصل می‌شود. علاوه بر این، سوئیچینگ اپی ژنتیک نیز می‌تواند به سرکوب ژن کمک کند، جایی که پلی کامب با خاموش کردن طولانی مدت از طریق متیلاسیون DNA جایگزین می‌شود. در نهایت، Ubiquitylation نیز در این فرایند نقش دارد.
اثرات غیراختصاصی عوامل دی‌متیل‌کننده DNA و مهارکننده‌های HDAC می‌تواند پیامدهای ناخواسته‌ای با توجه به بیان ژن داشته باشد، و به عنوان یک نتیجه متناقض، می‌تواند اثرات محرک رشد روی تومور داشته باشد. با این حال، چشم‌اندازهایی برای درمان مستقیم اپی ژنتیکی با استفاده از فاکتورهای رونویسی وجود دارد که محرک‌های ژن خاصی را هدف قرار می‌دهند.