شاه اسماعیل دوم
درگیری‌های جانشینی شاه طهماسب

مقالهٔ اصلی: درگیری‌های جانشینی شاه طهماسب یکم
شاه تهماسب در تاریخ ۱۴ مه ۱۵۷۶ میلادی درگذشت. در نتیجه حوادث زندان قهقهه سران طایفه استاجلو که آن زمان از بزرگ‌ترین طوایف قزلباش بود، مصمم شدند که به وسایل گوناگون از ولیعهد شدن اسماعیل میرزا جلوگیری کنند؛ زیرا می‌دانستند که اگر او شاه شود، جان اشخاص متعلق به این طایفه در خطر خواهد بود. اما طرفداران اسماعیل میرزا پیش دستی کرده شاهزاده را از زندان بیرون کشیدند و به نام شاه اسماعیل دوم به تخت نشاندند.
دو روز پس از مرگ شاه تهماسب، سلیمان خلیفه شاملو (حاکم سلطانیه و از هواداران اسماعیل میرزا) در هنگام شکار پیکی را دستگیر کرد که حامل نامه‌ای از طرف شاه به خلیفه انصار قراداغلو بود. در نامه خبر مرگ شاه و دستور قتل سریع اسماعیل میرزا درج شده بود. سلیمان خلیفه شاملو قاصد را کشت و با شتاب راهی قلعه قهقهه شد. سلیمان خلیفه شاملو تمام رویداد را برای اسماعیل میرزا تعریف کرد، اسماعیل میرزا نیز از غیبت زندانبان استفاده کرد و با فریب نگهبانان و اسیر کردن آن‌ها کنترل قلعه را در دست گرفت. شاهزاده اسماعیل با نوشتن نامه‌هایی به قزلباشان آن حوالی ایشان را در جریان امور گذاشت.
پس از مرگ شاه طهماسب بلافاصله بر سر جانشینی او میان فرزندانش حیدرمیرزا (چهارمین پسر شاه طهماسب) و اسماعیل میرزا اختلاف شدیدی درگرفت و سرداران قزلباش نیز به چند دسته موضع گرفتند. پس از قتل حیدر میرزا از میان دو فرزند شاه تهماسب یعنی اسماعیل میرزا و محمد میرزا، عده‌ای از سرداران قزلباش طرفدار اسماعیل میرزا که در زمان پدرش به دلیل خودسری و مخالفت با پیمان صلح آماسیه مرتکب حملات متعدد به خاک عثمانی شده و در نتیجه مغضوب و مدت ۲۰ سال در قلعه قهقهه زندانی بود، شدند و عده‌ای از محمد میرزا فرزند ارشد شاه تهماسب که به دلیل ابتلا به بیماری آبله نیمه بینا و مردی درویش مسلک و ضعیف‌النفس بود پشتیبانی کردند. از میان پسران شاه طهماسب، این حیدر میرزا بود که می‌توانست به رقابت با اسماعیل میرزا برخیزد، زیرا وی بیش از دیگران مورد علاقه شاه بود و درست به همین دلیل هم مهم‌ترین رقیب اسماعیل میرزا محسوب می‌شد. در دربار قزوین جنگ خونینی بین هواداران حیدر میرزا و اسماعیل میرزا درگرفت. در این منازعات حیدر میرزا که از مدعیان جانشینی شاه تهماسب بود به قتل رسید. اسماعیل میرزا در ۲۱ مه ۱۵۷۶ میلادی از قلعه خارج شد و از طرف تعداد زیادی از مردم مورد هلهله و تکریم قرار گرفت. در ۲۳ مه ۱۵۷۶ اسماعیل میرزا با سی هزار تن به سمت قزوین راهی شد. می‌توان گفت دوره پادشاهی اسماعیل میرزا از روز ۲۴ مه آغاز گردید زیرا در این روز در قزوین برای نخستین بار خطبه به نام وی خواندند. روز ۲۹ مه اسماعیل میرزا به اردبیل رفت و ضمن زیارت آرامگاه شیخ صفی الدین اردبیلی صدقه زیادی به نیازمندان بخشید. اسماعیل میرزا پس از عبور از زنجان، سلطانیه و آق ساق ارزن در ۱۳ ژوئن ۱۵۷۶ نزدیک قزوین شد. اسماعیل میرزا برای حفظ و محکم کردن پادشاهی خود چهره‌ای خیرخواه و مردم دوست به خود گرفت و فقط دشمنان علنی و قطعی خود را که کیفرشان به نظر همه عادلانه بود، نابود کرد. وی دست به بخشش‌های بزرگ زد و خزانه‌ای که شاه تهماسب طی سال‌های حکومت پر کرده بود میان قزلباشانی که برایش جنگیده بودند توزیع کرد. وی حقوق قورچیانی را که ۱۴ سال به تعویق افتاده بود پرداخت. شاه اسماعیل دوم، حسین‌بیگ یوزباشی را که در راه فرار به عثمانی دستگیرشده بود به زندان انداخت. شاه اسماعیل بعداً وی را تبعید و نهایتاً کور می‌کند. شاه اسماعیل دوم با در نظر گرفتن ساعت سعد و پس از ده روز اقامت در باغ سعادت آباد در حوالی قزوین، وارد پایتخت شد. شاه اسماعیل دوم هنگامی که در باغ سعادت آباد بود دستورهای اکید و شدیدی صادر می‌کرد. هیچ‌کس بدون دستور صریح او نمی‌بایست متعرض جان و مال مردم گردد. پس از درگیری‌های جانشینی شاه تهماسب کم‌کم آرامش به قزوین بازگشت. شاه اسماعیل دوم برای محل اقامت خود ملک حسین‌قلی خلفای روملو را که در حاشیه شهر قرار داشت تعیین کرد.
پریخان خانم (خواهر اسماعیل) نقش به سزایی در به قدرت رساندن شاه اسماعیل دوم و قتل برادر دیگرش حیدر میرزا (ولیعهد و رقیب اصلی اسماعیل میرزا) ایفا کرد. اسماعیل میرزا همچنین از نفوذ و قدرت سران قزلباش به منظور تصاحب پادشاهی بهره کامل برد.