دیابت نوع ۲
پاتوفیزیولوژی

دیابت نوع ۲ به دلیل تولید ناکافی انسولین از سلول‌های بتا در شرایط مقاومت به انسولین رخ می‌دهد. مقاومت به انسولین، که ناتوانی سلول‌ها در پاسخگویی کافی به سطوح طبیعی انسولین است، عمدتاً در عضلات، کبد و بافت چربی ایجاد می‌شود. در کبد، انسولین به‌طور معمول ترشح گلوکز را سرکوب می‌کند. با این حال، در شرایط مقاومت به انسولین، کبد به‌طور نامناسبی گلوکز را در خون آزاد می‌کند. نسبت مقاومت به انسولین در مقابل اختلال عملکرد سلول‌های بتا در افراد متفاوت است، برخی از آنها عمدتاً مقاومت به انسولین داشته و فقط نقص جزئی را در ترشح انسولین نشان می‌دهند و برخی دیگر با مقاومت خفیف به انسولین و در درجه اول کمبود ترشح انسولین تظاهر می‌یابند.
دیگر مکانیسم‌های بالقوه مهم مرتبط با دیابت نوع ۲ و مقاومت به انسولین عبارتند از: افزایش تجزیه لیپیدها در سلول‌های چربی، مقاومت به اینکرتین و کمبود آن، سطوح بالای گلوکاگون در خون، افزایش احتباس نمک و آب توسط کلیه‌ها و تنظیم نامناسب متابولیسم توسط سیستم عصبی مرکزی. با این حال، همه افراد مبتلا به مقاومت به انسولین به دیابت مبتلا نمی‌شوند زیرا اختلال در ترشح انسولین توسط سلول‌های بتای پانکراس نیز مورد نیاز است.
در مراحل اولیه مقاومت به انسولین، توده سلول‌های بتا منبسط شده و برون‌داد انسولین را برای جبران عدم حساسیت به انسولین افزایش می‌دهند. اما وقتی دیابت نوع ۲ آشکار شد، یک دیابتی نوع ۲ حدود نیمی از سلول‌های بتا خود را از دست می‌دهد.
اسیدهای چرب موجود در سلول‌های بتا، FOXO1 را فعال کرده و در نتیجه سلول‌های بتا دچار آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی یاخته) می‌شوند.
علل مقاومت به انسولین مرتبط با افزایش سن که در چاقی و دیابت نوع ۲ مشاهده می‌شود، نامشخص است. اثرات متابولیسم لیپید درون‌سلولی و تولید ATP در سلول‌های کبد و ماهیچه ممکن است به مقاومت به انسولین کمک کنند. در این میان، ژنی به نام Dusp8 با افزایش خطر ابتلا به دیابت مرتبط است. شواهد جدید همچنین به نقش ناحیه ای از مغز به نام هیپوتالاموس در ایجاد مقاومت به انسولین اشاره می‌کند. نخست، ژنی به نام فسفاتاز اختصاصی دوگانه با افزایش خطر ابتلا به دیابت مرتبط است. این ژن پروتئینی را کد می‌کند که سیگنال‌های عصبی را در هیپوتالاموس تنظیم می‌کند. همچنین، تزریق هورمونی به نام لپتین به هیپوتالاموس، قند خون را عادی کرده و مقاومت به انسولین را در حیوانات دیابتی کاهش می‌دهد. فعال شدن سلول‌های هیپوتالاموس توسط لپتین نقش مهمی در حفظ سطوح طبیعی گلوکز خون دارد؛ بنابراین، هم سلول‌های غدد درون‌ریز پانکراس و هم سلول‌های هیپوتالاموس ممکن است نقشی در علت دیابت نوع ۲ داشته باشند.
سلول‌های هیپوتالاموس، گلوکز خون را از طریق پیش‌بینی به سیستم عصبی خودمختار تنظیم می‌کنند. عصب‌دهی خودکار سلول‌های کبد و ماهیچه باعث افزایش جذب گلوکز می‌شود. در فرد مبتلا به دیابت، کنترل گلوکز خون توسط سیستم عصبی خودمختار غیرطبیعی است. نورون‌های حساس به لپتین و تنظیم‌کننده گلوکز در طول پیری یا در طول قرار گرفتن در معرض رژیم غذایی پرچرب نسبت به لپتین مقاوم می‌شوند. این نورون‌های مقاوم به لپتین نمی‌توانند مصرف غذا، چاقی و گلوکز خون را مهار کنند. دلایل این کاهش پاسخ‌دهی به لپتین نامشخص است و بخشی از پازل علل دیابت نوع ۲ به حساب می‌آید.
سطح گلوکز خون را نیز می‌توان در جوندگان دیابتی با یک انفوزیون (تزریق) داخل هیپوتالامیک فاکتور رشد فیبروبلاست ۱ (FGF1) طبیعی کرد، اثری که برای ماه‌ها حتی در حیوانات مبتلا به دیابت شدید باقی می‌ماند. این درمان قابل توجه دیابت با تحریک سلول‌های جانبی مغز به نام آستروسیت‌ها انجام می‌شود. آستروسیت‌های هیپوتالاموسی که پروتئین اتصال‌دهنده اسید چرب ۷ (FABP7) را تولید می‌کنند، هدف FGF1 هستند. این سلول‌ها همچنین در تماس نزدیک با نورون‌های حساس به لپتین قرار دارند، بر عملکرد آنها تأثیر گذاشته و حساسیت لپتین را تنظیم می‌کنند. بنابراین، عملکرد غیرطبیعی آستروسیت‌های FABP7+ ممکن است به مقاومت در برابر لپتین و انسولین کمک کند که در طول پیری و هنگام قرار گرفتن در معرض رژیم‌های غذایی پرچرب ظاهر می‌شوند.
در طول پیری، آستروسیت‌های FABP7+ گرانول‌های سیتوپلاسمی تولید می‌کنند که از میتوکندری‌های در حال تخریب به دست می‌آیند. این انحطاط میتوکندری تا حدی به دلیل استرس اکسیداتیو مقادیر زیاد اسیدهای چرب است که توسط این سلول‌ها جذب شده و داخل میتوکندری اکسید می‌شود، و در نهایت به ناهنجاری در کنترل قند خون توسط هیپوتالاموس منجر می‌شود. انحطاط پاتولوژیک میتوکندری در این سلول‌ها ممکن است عملکرد طبیعی آنها را به خطر بیندازد و به ناهنجاری در کنترل قند خون توسط هیپوتالاموس کمک کند..