MTOR
کشف > تاریخچه بعدی

کشف این مولکول مهم حاصلِ پژوهش‌های مستقل و جداگانه‌ای بر روی محصول طبیعی راپامایسین توسط جوزف هایتمن، رائو مووا و مایکل ان. هال؛ دیوید ام. ساباتینی، هدیه ارجمند-بروماژ، ماری لوئی، پل تمپست و سالومون اچ. اسنایدر؛ و کَندیس سِـیبرز، مری ام. مارتین، گرگوری جی. برون، جوزی ام. ویلیامز، فرنسیس دومون، گرگوری ویدرشت و رابرت تی. آبراهام بود. در سال ۱۹۹۳، رابرت کافرکی، جورج لیوای و همکاران؛ و ژانت کونتس، مایکل ان. هال و همکاران به‌طور مستقل ژن‌هایی را که واسطه سمیت راپامایسین بر روی قارچ‌ها هستند، شبیه‌سازی کردند که به عنوان کلی ژن‌های TOR/DRR شناخته می‌شوند. با این حال، هدفِ مولکولیِ کمپلکس ترکیبی اف‌کی‌بی‌پی۱۲-راپامایسین در پستانداران شناخته نشده باقی ماند. در سال ۱۹۹۴، پژوهشگرانی که در آزمایشگاه‌های استوارت شریبر، سالومون اچ. اسنایدر و رابرت تی. آبراهام کار می‌کردند، به‌طور جداگانه، پروتئینی را کشف کردند که مستقیماً با کمپلکس اف‌کی‌بی‌پی۱۲-راپامایسین تعامل داشت که به دلیل همسانی آن با TOR/DRR مخمر، به mTOR معروف شد.
راپامایسین فعالیت قارچ را در فاز G1 چرخه سلولی متوقف می‌کند. در پستانداران، با متوقف کردن گذار چرخۀ سلولی از فاز G1 به فاز S در لنفوسیت‌های تی، سیستم ایمنی را سرکوب می‌شود؛ بنابراین، از آن به عنوان یک داروی سرکوب‌کننده سیستم ایمنی پس از پیوند عضو استفاده می‌شود. علاقه به راپامایسین در سال ۱۹۸۷ به‌دنبالِ کشف یک محصول طبیعی سرکوبگر سیستم ایمنی به نام تاکرولیموس دوباره شدت گرفت. در سال‌های ۱۹۸۹ و ۱۹۹۰، مشخص شد که تاکرولیموس و راپامایسین به ترتیب موجب مهار گیرنده لنفوسیت تی (TCR) و مسیرهای سیگنالینگ گیرنده اینترلوکین ۲ می‌شوند. این دو محصول طبیعی برای کشف پروتئین‌های اتصال‌دهنده تاکرولیموس و راپامایسین، از جمله اف‌کی‌بی‌پی۱۲، و همچنین ارائه شواهدی برای بروز «جهش‌های کارکردزا» به کار رفت که نشان می‌داد ترکیبات اف‌کی‌بی‌پی۱۲-تاکرولیموس و اف‌کی‌بی‌پی۱۲-راپامایسین ممکن است از طریق مکانیسم‌های «کارکردزا» که عملکردهای سلولی مشخصی را هدف قرار می‌دهند، عمل کنند. این پژوهش‌ها شامل مطالعات بسیار مهمی توسط فرانسیس دومون و نولان سیگال در مِـرک بود که نشان داد تاکرولیموس و راپامایسین به‌عنوان آنتاگونیست متقابل رفتار می‌کنند. این مطالعات اف‌کی‌بی‌پی۱۲ را به عنوان یک هدف احتمالی راپامایسین مطرح کردند، اما در ضمن پیش‌بینی کردند که این کمپلکس ترکیبی ممکن است با عنصر دیگری از یک آبشار مکانیکی تعامل داشته باشد.
در سال ۱۹۹۱ مشخص شد که  احتمالا کلسی‌نورین، مولکول هدفِ «اف‌کی‌بی‌پی۱۲-اف‌کی۵۰۶» است. مولکول هدفِ اف‌کی‌بی‌پی۱۲-راپامایسین همچنان نامعلوم بود تا اینکه مطالعات ژنتیکی و مولکولی در مخمر نشان داد اف‌کی‌بی‌پی۱۲ مولکول هدف راپامایسین است. در سال‌های ۱۹۹۱ و ۱۹۹۳ مشخص شد پروتئین‌های TOR1 و TOR2، اهداف کمپلکس اف‌کی‌بی‌پی۱۲-راپامایسین هستند، و پس از آن در سال ۱۹۹۴ چندین گروه از دانشمندان به‌طور مستقل کشف کردند، «mTOR کیناز» هدف مستقیم اف‌کی‌بی‌پی۱۲-راپامایسین در بافت‌های پستانداران است. تجزیه و تحلیل توالی mTOR نشان داد که این مولکول، اُرتولوگ مستقیم پروتئین‌های کدگذاری شده توسط ژن‌های TOR1 و TOR2 در مخمرهاست که جوزف هایتمن، رائو مووا و مایکل ان. هال در اوت ۱۹۹۱ و مه ۱۹۹۳ شناسایی کرده بودند. جورج لیوی و همکارانش نیز بعدها و به‌طور مستقل در مقاله‌هایی که در اکتبر ۱۹۹۳ منتشر شد، همان ژن‌ها را گزارش کردند که آنها را ژن‌های مقاومت غالب راپامایسین ۱ و ۲ (DRR1 و DRR2) نامیدند.
این پروتئین که اکنون mTOR نامیده می‌شود، در ابتدا توسط استوارت شریبر، FRAP و توسط دیوید ام. ساباتینی RAFT1 نامگذاری شده بود. به دلیل گیج‌کننده بودن این نام گذاری‌های متعدد، عنوانِ mTOR، که نخستین بار توسط «رابرت تی. آبراهام» استفاده شده بود، به‌طور فزاینده‌ای توسط جامعه دانشمندانی که بر روی مسیرهای پیام رسانی mTOR در سلول‌ها کار می‌کردند، برای نامیدن این پروتئین به کار گرفته شد تا ادای احترامی هم به مولکول اولیهٔ TOR مخمر باشد که توسط هایتمن، مووا و هال کشف شده بود. این مولکول در بازل سوئیس کشف شد و واژه TOR در آلمانی به معنای «دروازه» است و شهر بازل زمانی توسط دیوارهای بلندی با ۴ دروازه ورودی به داخل شهر احاطه شده بود. در سال ۲۰۰۹ میلادی، کمیته نام‌گذاری ژن هوگو به‌طور رسمی نام اف‌کی‌بی‌پی۱۲ را به mTOR (به معنای «هدف مکانیکی راپامایسین») تغییر دارد.
کشف TOR و شناسایی mTOR پس از آن، دری را به روی مطالعه مولکولی و فیزیولوژیکی سلولی باز کرد که امروزه «مسیر mTOR» نامیده می‌شود و تأثیر فراوانی بر رشد سریع حوزه زیست‌شناسی شیمیایی داشته است، جایی که مولکول‌های کوچک به عنوان کاوشگر زیستی استفاده می‌شوند.