نقش عوامل اپی ژنتیکی در بیماری های قلبی و عروقی
نقش تغییرات هیستون در بیماری‌های قلبی-عروقی

متیلاسیون DNA نقش‌های مهمی در بیماری‌های قلبی-عروقی ایفا می‌کند. در سال‌های اخیر مشخص شده است که بیان ژن‌های کاندید مرتبط با بیماری عروق کرونر، نارسایی قلبی، فشارخون بالا و سایر بیماری‌های قلبی-عروقی با متیلاسیون DNA همراه است. وضعیت نامنظم متیلاسیون ژن‌های کاندید در مکانیسم و توسعه بیماری قلبی-عروقی می‌تواند به عنوان یک نشانگر برای ارزیابی پیشرفت بیماری قلبی-عروقی استفاده شود.
در آنالیز تست Bonferroni  correction ژنوم، مشخص شد که متیلاسیون   ژن‌های SLC9A1، SLC1A5 و TNRC6C با خطر بیماری قلبی-عروقی همراه است. یک  آنالیز تصادفی نشان داد که یک CpG (CG22304262) در SLC1A5 ارتباط کاملاً موثری با نارسایی عروق کرونر دارد. سطح متیلاسیون DNA CG22304262 می‌تواند بیان SLC1A5 را تحت تأثیر قرار دهد. در بیماران دچار نارسایی قلبی ذخیره گلوتامین میوکاردو کاهش بیان SLC1A5  رخ داد. مهار بیان SLC1A5 در میوکارد، جذب گلوتامین را کاهش داد و تعادل گلوتامین میوکارد را در بیماران کاهش داد. متیلاسیون DNA بواسطه متیل‌ترانسفراز DNMT3a در حفظ تعادل داخلی کاردیومیوسیت‌های انسانی نقش دارد. حذف DNMT3a نه تنها باعث تغییرات در بیان ژن پروتئین‌های قراردار کاردیومیوسیت‌ها شد، بلکه منجر به آسیب میتوکندریایی کاردیومیوسیت‌ها و اختلال در متابولیسم گلوکزی هم شد.
مولکول‌های مرتبط با متیلاسیون DNA قابلیت استفاده به‌عنوان نشانگرهای تشخیصی برای کلسیفیکاسیونعروقی دارند. نشان دادند که بیان و فعالیت اس-آدنوزیل‌هوموسیستئین هیدراز (SAHH) در عروق تاجی بیماران دچار عروق کلسیفه کاهش یافته است. کمبود SAHH منجر به افزایش سطوح داخل‌سلولی اس-آدنوزیل‌هوموسیستئین (SAH) شده و باعث افزایش بیان پرموتور ژن H19 از طریق مهار رقابتی DNMT3b شده، بدین ترتیب افزایش داده است.
اما به طور کلی متیلاسیون ژنها از طریق دو مکانیسم سبب بروز بیماری میشود.متیلاسیون سبب غیر فعال شدن ژن ها میشود،برهی ژنها با نقش تنظیمی خود سبب مهار و عدم بروز موارد منفی می‌شوند و برای مکانیسم سلول ضروری اند از طرفی وجود برخی ژنها و ادامه حیات آنها برای سلپل ضروریست.متیلاسیون با غیر فعال کردن ژن ها سبب فعال شدن عوامل مضربرای سلول و عدم دسترسی به موارد ضروری میشود. ژنهای cg22304262 ، cg04988978 و ژن mpo  که نقش مهاری دارد به خاطر متیله شدن  غیرفعال شده و باسطه افزایش فعالیت پروکسیدازی خود بر اثر متیلاسیون در بیماری عروق کرونر موثرند.
متیلاسیون ژن DNMTa سبب غیر فعال کردن خاصیت مهاری ان میشود از طرفی متیلاسیون گلوتاتیون پروکسیداز یک ، CTGF،MMP ،، Hey2 ، MSR1 Cox17 ،MYOM3 سبب مهار فعالیت این ژنهای پروموتر (ژنتیک) می‌شود که در بروز بیماری نارسایی قلب موثرند.
متیلاسیون برخی ژن‌ها نظیر mir204  mir34b سبب غیر فعال کردن خاصیت مهاری آنها و متیلاسیون  ژنهایی نظیر DNMT3b،H19،GCBP1،SM22a سبب مهار خاصیت پروموتری آنعا میشود که در بروز بیماری مرتبط با رگهای کلسیفه شده دخیل است.
متیلاسیون لیزین شماره 9 هیستون اچ۳ در ژن EZH2  یا عملکرد مهاری خود در ایجاد بیماری هایپرتروفی میوکارد قلب دخیل است. از طرفی متیلاسیون  لیزین شماره 9 هیستون H3  در ژن JMJD28  و همینطور TAGLIN در کلسیفه شدن عروق دخیل هستند.
متیلاسیون DNA  نقش مهمی در ایجاد  فشار خون بالا دارد. یک مطالعه درباره ارتباط متیلاسیون کلی DNA خون با فنوتیپ فشار خون 24 ساعته و فشار خون بالینی نشان داد که مناطق متیلاسیون DNA  به طور معناداری با فنوتیپ فشار خون 24 ساعته از بین  1،549،368 جایگاه CPGارتباط داشتند. نتایج نشان داد که مادرانی که سوابق خانوادگی فشار خون دارند، فشار خون میانی متوسط بیشتری دارند و متیلاسیون کلی DNA جدار رحم آن‌ها در نمونه‌های پلاسنتا نسبت به مادرانی که سوابق خانوادگی فشار خون ندارند، کمتر است. با این حال، تنها در مادران بدون سوابق خانوادگی فشار خون، متیلاسیون کلی DNA جدار رحم به طور مستقل با فشار خون متوسط مادری به صورت منفی ارتباط داشت.  نتیجه‌ی مطالعه نشان داد که هیپومتیلاسیون ژن اینترفرون گاما می‌تواند کموتاکسی سلولهای اندوتلیال رگ‌های خونی را در وضعیت التهابی بلندمدت بیماران فشار خون ایجاد کند. به همین‌زمان، در بافت عروقی، هیپومتیلاسیون ژن اینترفرون  گاما باعث افزایش انقباض سلول‌های عضلانی ولرزشی و رسوب چربی می‌شود. بنابراین، این منجر به تحول عروق خونی از فنوتیپ عادی به فیبروز عروقی می‌شود، و منجر به افزایش فشار خون می‌شود. به عبارت دیگر، این مطالعات نشان می‌دهند که متیلاسیون DNA به طور نزدیک با وقوع بیماری‌های قلبی-عروقی ارتباط دارد.
بیماری های قلبی عروقی را می توان با هیستون متیلاسیون نیز تنظیم کرد . دریافت که هیستون متیل ترانسفراز G9a اثر هم افزایی با زیرواحد کاتالیزوری EZH2  PRC2در خاموش کردن ژن دارد. G9a از طریق دی متیلاسیون لیزینشماره 9 روی هیستون H3و برهمکنش با EZH2، عملکرد ژنی انواع مختلف  کاردیومیوسیت ها را مهار کرد. بنابراین، G9a برای حفظ بیان صحیح ژن در کاردیومیوسیت‌های طبیعی و ایجاد تغییرات در بیان ژن‌های مرتبط با هیپرتروفی قلبی ضروری بود. نتایج مطالعه نشان می دهد که اختلال در عملکرد G9a می تواند منجر به اختلال عملکرد قلب شود. G9a ممکن است یک هدف بالقوه برای درمان هیپرتروفی اولیه میوکارد در آینده  باشد.
به طور کلی استیلایون فرایندیست که متناسب حال سلول و نقطه مقابل متیلاسیون است پس طبیعیست که مناسب حال سلول ها جهت تکثیر و تنظیم باشد. اما در صورت استیلاسیون ژنهای مهار کننده و فعالیت بیش از حد آنها شاهد تخریب عملکرد سلول و افزایش بیش از حد فعالیت ژنها هستیم. در مورد استیلاسیون ژنهای eNOS که هم نقش فعال کننده و هم مهاری دارد ، ژن P300 و P65  و NFKB  با نقش مهاری خود در بیماری آترو اسکلروز قلب دخیل هستند.
استیلاسیون ژنهای FOXO3A  بواسطه نقش مهاری و پروکسیردوکسین 1 به خاطر نقش پروموتری خود در آنفارکتوس میوکارد نقش دارند.
استیلاسیون ژنهای آنژیوتانسین 2 و ژنهای فعال کننده مسیر های سیگنالینگ نظیر GSK3 و NTCH1 و P53 که نقش مهاری دارند در بروز نارسایی های قلبی دخیل اند.
استیلاسیون ژنهای RUNX2  و استئوکلسین و SOX2 سبب کلسیفه شدن عروق میشوند.
استیلاسیون هیستون تأثیر مهمی در تنظیم اپی ژنتیکی بیماری های قلبی دارد. نقش فرآیندهای اپی ژنتیکی با واسطه HAT و HDAC در هموستاز عروقی و بیماری های قلبی عروقی توجه گسترده ای را به خود جلب کرده است. تحقیقات نشان داده است که SIRT1 با تنظیم فعال‌سازی اکسید نیتریک سنتاز اندوتلیال (eNOS) از تشکیل پلاک‌های آترواسكلروزدر موش‌های ApoEکه منفی هستند جلوگیری می‌کند. بنابراین SIRT1 سرعت تشکیل آترواسکلروز را کند کرد. با این حال، استیل زدایی با واسطه HDAC3 در ژن eNOS باعث افزایش آترواسکلروز می شود. سطح نیتریک اکسید سنتاز قابل القاء (iNOS) نیز در ضایعات آترواسکلروتیک افزایش می یابد. در سلول های اندوتلیال، فاکتور هسته ای κB (NF-κB)  با تحریک بیان Nos2 (رمز کننده iNOS) و ژن های پیش التهابی باعث افزایش آترواسکلروز می شود. .96 گزارش شده است که استیلاسیون لیزین می تواند ایسکمی میوکارد – آسیب خونرسانی مجدد و انفارکتوس میوکارد را تنظیم کند. بیان بیش از حد SIRT1 می تواند آسیب ایسکمی- پرفیوژن مجدد را در میوکار موش صحرایی کاهش دهد. آسیب با استیلاسیون سیکلوفیلین D و جلوگیری از باز شدن منافذ انتقال نفوذپذیری میتوکندری که منجر به مرگ سلولی می شود. ~1 با استیل زدایی (د استیله کردن)سایت K197 خود. در نهایت منجر به افزایش تولید گونه‌های اکسیژن فعال و تشدید آسیب اکسیداتیو کاردیومیوسیت‌ها می‌شود. نارسایی قلبی. نارسایی قلبی با دیساپوپتوز سلول های میوکارد، افزایش بافت اسکار فیبروتیک و هیپرتروفی پاتولوژیک میوکارد مشخص می شود. کمبود SIRT2 فیبروز میوکارد ناشی از آنژیوتانسین را تشدید می‌کند. کاهش SIRT4 فیبروز میوکارد ناشی از آنژیوتانسین II را تضعیف کرد. شن و همکاران 105 دریافتند که سطح SIRT6 به طرز قابلتوجهی در کاردیومیوسیتهای نوزادی موشها کاهش یافته است که به افزایش سطح p300 استیل ترانسفراز و هیپرتروفی کاردیومیوسیتی منجر شده است. بیان بیشازحد SIRT6 هیپرتروفی قلبی ناشی از فنیلافرین را با تجزیه P300 کاهش میدهد. در مطالعات In vitro ، کاهش HDAC4 در فیبروبلاستهای ریه انسان، تشکیل میوفیبروبلاستها را مهار میکند. با این حال، کاهش HDAC6 در فیبروبلاستهای قلب موشها، انقباض سلولها را بلوکه میکند. این یافته‌ها نشان میدهند که استیلاسیون هیستون تنظیم کننده فیبروز شدن سلولهای عضلانی قلبی در دوران نارسایی قلبی است. بازسازی پاتولوژیک قلبی در نارسایی قلب با آپوپتوز بی نظم میگردد. افزایش SIRT1، آپوپتوز کاردیومیوسیتهای نوزادی موشها را در مطالعات in vitro با واژنی استیله کردن اسیدیلاسیون گیرنده اکردن ایزو دایمر NOTCH1 افزایش داد. بنابراین پایداری[[ NOTCH1 کاهش یافته و ارگان سلولهای کاردیومیوسیتی مهار شد. با این حال، افزایش بیش ازحد SIRT2 هیپرتروفی کاردیومیوسیتی را بیشتر کرده، اما از آپوپتوز کاردیومیوسیتها تحت گرسنگی سرم در مطالعات in vitro، محافظت نمود. SIRT7 با دی استیله کردن p53 و افزایش مقاومت در برابر استرس، آپوپتوز میوفایبروبلاستهای قلبی را در مطالعات in vitro مهار میکند. این نتایج نشان میدهند که استیلاسیون هیستون ممکن است در تکثیر و آپوپتوز کاردیومیوسیتها نقش داشته باشد.
تحقیقات نشان داده است که SIRT1 تشکیل پلاکهای آترواسکلروتیک را در موش‌های ApoE-/- با تنظیم فعال‌سازی نیتریک اکسید سنتاز اندوتلیال (eNOS) مهار می‌کند. بنابراین، SIRT1 باعث کاهش سرعت تشکیل آترواسکلروز می‌شود. با این حال، دی استیلاسیون نیتریک اکسید سنتاز (eNOS) توسط HDAC3 ترویج کننده آترواسکلروز را تقویت می‌کند. همچنین سطح نیتریک اکسید سنتاز (iNOS) نیز در لسیون‌های آتروسکلروز افزایش می‌یابد. در سلول‌های اندوتلیال، عامل هسته‌ای-کپاB (NF-κB) با فعال‌سازی اکسپرسیون Nos2 (کُدکننده[[ iNOS) و ژن‌های پروالفین‌آلودگی، آترواسکلروز را ترویج می‌دهد. SIRT1 فعالیت NF-κB را با دی‌استیله کردن P65 و حذف تعامل بین P300 و NF-κB مهار می‌کند. تحقیقات نشان داده است که دی‌استیله لیزین می‌تواند زخمیگی ایسکمی-رپرفیوژی قلب و حمله قلبی را تنظیم کند. بیان ژن SIRT1 می‌تواندایسکمی یا خونریزی مجدد را در عضله قلب موش‌های دارای منفذ کاهش دهد. SIRT2 با دی‌استیله­ کردن Forkhead box O3A (FOXO3A) در آسیب ایسکمی و خونریزی، آپوپتوز سلول را افزایش می‌دهد. SIRT3 با د‌استیله­ کردن سیکلوفیلین D، زخمیگی رپرفیوژی را مهار کرده و باعث جلوگیری از باز شدن منافذ تردپویی پویشی میتوکندری، منجر به مرگ سلول می‌شود. علاوه بر این، در مدل‌های موش صحرایی زخمیگی ایسکمی رپرفیوژی قلب، HDAC6 با داستیله کردن سایت K197 پروکسی‌ردوکسین 1 ، فعالیت آن را کاهش می‌دهد. در نهایت، منجر به افزایش تولید گونه های اکسایش ناشی از اکسیژن و تشدید آسیب اکسایشی سلول‌های قلب می‌شود.
نارسایی قلبی به دلیل آپوپتوز (مرگ سلولی ناشی از خارج شدن سلول از پروتکل و آغاز فرآیند مرگ سلول) سلول‌های عضلانی قلب، افزایش بافت  فیبروتیک و هیپرتروفی پاتولوژیک قلب مشخص می‌شود. کمبود SIRT2 سبب تشدید فیبروز قلبی ناشی از آنژیوتانسین II را تشدید می‌کند. SIRT3 می‌تواند GSK3β را از طریق دی‌اسیتیلاسیون K15 فعال‌سازی کند که در نتیجه SMAD3 را فسفریله‌سازی کرده و به تخریب آن منجر شود، در نتیجه از فیبروز ناشی از TGF β جلوگیری می‌کند. به عبارت دیگر، کاهش SIRT4 فیبروز قلبی ناشی از آنژیوتانسین II را کاهش می‌دهد. پیدا شد که سطح SIRT6 به طور قابل توجهی در سلول‌های ماهیچه‌ای نوزادان موش‌های نر پدید آمده توسط فنیل ‌افرین، که با افزایش سطح p300 ، اسیل ترانسفراز و هیپرتروفی کاردیومیوسیت‌ها همراه بود، کاهش یافت. SIRT6 افزایش یافته، هیپرتروفی قلبی ناشی از فنیل‌ افرین را با تخریبp300 برطرف می‌کند. در آزمایشگاهی، کاهش HDAC4 در فیبروبلاست‌های ریه انسان، تمایز میوفیبروبلاست را مهار می‌کند. با این حال، کاهش HDAC6 در فیبروبلاست‌های قلب موش منجر به مسدود شدن از انبساط سلولی می‌شود. این یافته‌ها نشان می‌دهند که  آسیتیلاسیون هیستون نقش مهمی در فیبروز سلول‌های عضلانی قلب در دوران نارسایی قلبی دارد.
افزایش SIRT1 آپوپتوز میوکاردیوسیت‌های  موش‌ها را در آزمایشگاهی با واکنش اسیدی دیمر ایزودیمر ریسپتور NOTCH1  را کاهش داد و انبساط سلول‌های کاردیومیوسیتی را مهار کرد. با این حال، افزایش SIRT2 به طور قابل ملاحظه‌ای هیپرتروفی کاردیومیوسیت‌ها را افزایش داد. SIRT7 با دی‌استیلاسیون p53 و افزایش مقاومت استرسی، آپوپتوز میوکارد را در آزمایشگاهی مهار کرد. این نتایج نشان می‌دهد که  آستیلاسیون هیستون ممکن است در انبساط سلولی و آپوپتوز کاردیومیوسیت‌ها دخالت داشته باشد."