BRCA1
جهش‌ها و خطر سرطان

تغییرات خاصی در ژن BRCA1 منجر به افزایش خطر ابتلا به سرطان پستان به‌عنوان بخشی از سندرم سرطان پستان-تخمدان ارثی می‌شود. محققان صدها جهش در ژن BRCA1 را شناسایی کرده‌اند که بسیاری از آنها با افزایش خطر ابتلا به سرطان در ارتباط هستند. زنان با ژن غیرطبیعی BRCA1 یا BRCA2، تا سن ۸۰ سالگی، رد حدود ۸۰٪ در معرض خطر ابتلا به سرطان پستان هستند. افزایش خطر ابتلا به سرطان تخمدان در زنان با جهش BRCA1، حدود ۵۵٪ و در زنان با جهش BRCA2 در حدود ۲۵٪ است.
این جهش‌ها می‌توانند تغییراتی در یک یا تعداد کمی از جفت‌بازهای دی‌ان‌ای (عناصر سازنده دی‌ان‌ای) باشند که با انجام آزمایش پی‌سی‌آر و تعیین توالی زنجیرهٔ دی‌ان‌ای قابل شناسایی هستند.
در بعضی موارد، بخشهای زیادی از دی‌ان‌ای بازآرایی می‌شوند. این بخشهای بزرگ، که به آنها «بازآرایی‌های کلان» نیز گفته می‌شوند، می‌توانند حذف یا مضاعف شدن یک یا چند اگزون در ژن باشند. روش‌های رایج برای تشخیص جهش‌های ژنی (تعیین توالی) قادر به آشکار کردن این نوع جهش نیستند. روش‌های دیگری نیز پیشنهاد شده‌است: پی‌سی‌آر کَمی سنتی، روش MLPA، و پی‌سی‌آر کَمی چندگانه از قطعات کوتاه فلورسنت. راه‌کارهای جدیدتر دیگری نیز اخیراً در دسترس است: تجزیه و تحلیل هترودوپلکس توسط الکتروفورز چند مویرگی یا آرایه اختصاصی الیگونوکلئوتیدها بر پایهٔ «هیبریداسیون مقایسه‌ای ژنومی».
نتایج برخی از پژوهش‌ها حاکی از آن است که متیل‌دار کردن پروموتر ژن BRCA1، که در برخی سرطان‌ها گزارش شده‌است، می‌تواند به عنوان راهکاری برای غیرفعال کردن بیان ژن BRCA1 در نظر گرفته شود.
یک ژن جهش یافته BRCA1 معمولاً پروتئینی می‌سازد که به درستی کار نمی‌کند. پژوهش‌گران بر این باورند که پروتئین معیوب BRCA1 نمی‌تواند در رفع آسیب دی‌ان‌ای کمک کند که منجر به جهش در ژن‌های دیگر نیز خواهد شد. تجمیع این جهش‌ها ممکن است به سلول‌ها اجازه رشد و تقسیم غیرقابل کنترل برای تشکیل تومور را بدهند؛ بنابراین، جهش‌های غیرفعال‌کنندهٔ ژن BRCA1 احتمالاً منجر به افزایش خطر بروز سرطان می‌شود.
منطقهٔ 3' UTR در آران‌ای پیام‌رسان در این ژن، ممکن است توسط نوعی ریزآران‌ای احاطه و متصل شود که به آن «ریزآران‌ای میر-۱۷» می‌گویند. پژوهشگران معتقدند که تغییرات در ریزآران‌ای در کنار تغییرات «ریزآران‌ای میر-۳۰» ممکن است خطر سرطان پستان را افزایش دهد.
علاوه بر سرطان پستان، جهش در ژن BRCA1 خطر سرطان تخمدان و سرطان پروستات را افزایش می‌دهد. همچنین، ضایعات پیش سرطانی (که به آن دیس‌پلازی می‌گویند) در درون لوله رحم با جهش‌های ژنی BRCA1 در ارتباط دارد. جهش‌های بیماری‌زا در هر نقطه از یک مسیرهای ژنی که به‌نحوی دربرگیرندهٔ BRCA1 و BRCA2 باشند، به‌شدت خطر ابتلا به از سرطان‌های خون و لنفوم را افزایش می‌دهد.
زنانی که ژن معیوب BRCA1 یا BRCA2 را به ارث برده‌اند، در معرض خطر بسیار بالایی برای ابتلا به سرطان پستان و تخمدان قرار دارند. خطر ابتلا به سرطان پستان و / یا تخمدان آنچنان بالاست که برخی از این افراد ترجیح می‌دهند عمل‌های جراحی پیشگیری (برداشتن پستان و تخمدان) انجام دهند. حدس و گمان زیادی برای توضیح چنین اختصاصیت بافتی برای این ژن‌ها وجود داشته‌است. عوامل اصلی تعیین‌کننده مکان بروز سرطانهای ارثی مرتبط با این دو ژن، با ویژگی بافتی پاتوژن‌های سرطان‌زا، عوامل ایجادکنندهٔ التهاب مزمن یا مواد خاص سرطان‌زا در ارتباط است. بافت هدف ممکن است گیرنده‌هایی برای پاتوژن داشته باشد، یا آنکه ممکن است به‌طور انتخابی در معرض یک فرایند التهابی یا یک مادهٔ خاص سرطان‌زا قرار گیرد. نقص ذاتی ژنومی در یک ژن سرکوبگر تومور، پاسخ‌های ترمیمی-دفاعی طبیعی بدن را مختل کرده و حساسیت به بیماری را در اندام هدف تشدید می‌کند. این فرضیه همچنین متناسب با داده‌های به‌دست آمده دربارهٔ چندین سرکوبگر دیگر تومور، به‌غیر از ژن‌های BRCA1 یا BRCA2 است. یک مزیت عمده این فرضیه آن است که مطابق داده‌های موجود، علاوه بر جراحی‌های پیشگیری، گزینه‌های درمانی دیگری را نیز پیشنهاد می‌کند.