MTOR
اهمیت بالینی > اختلالات سیستم عصبی مرکزی / عملکرد مغز > بیماری آلزایمر

سیگنال دهی mTOR از جنبه‌های مختلف با آسیب‌شناسی بیماری آلزایمر (AD) در ارتباط است و نقش بالقوه آن را به عنوان عاملی مؤثر در پیشرفت بیماری نشان می‌دهد. به‌طور کلی، یافته‌های موجود کنونی، بیش‌فعالی پیام‌دهی mTOR را در مغزهای افراد مبتلا به بیماری آلزایمر نشان می‌دهد. برای مثال، مطالعات پس از مرگ بر روی مغزهای گرفتار آلزایمری در انسان، اختلال در تنظیم مولکول‌های پی‌تی‌ئی‌ان، پروتئین کیناز بی، اس۶کی، و mTOR رانشان می‌دهد. به نظر می‌رسد که سیگنال‌دهی mTOR ارتباط نزدیکی با حضور پروتئین‌های آمیلوئید بتا (Aβ) و پروتئین تاو محلول دارد که به ترتیب دو نشانۀ بیماری، یعنی «پلاک‌های آمیلوئیدی» و «گره‌های عصبی فیبریلاری» را تشکیل می‌دهند. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده‌اند که آمیلوئید بتا یک فعال‌کننده مسیر «PI3K/AKT/mTOR» است که به نوبه خود mTOR را فعال می‌کند. علاوه بر این، افزودن پروتئین‌های آمیلوئید بتا به سلول‌های N2K، بیان پی۷۰اس۶کی را افزایش می‌دهد، که یک مولکول پایین‌دستی mTOR است که در نورون‌ها بیشتر بیان می‌شود و در نهایت «گره‌های نوروفیبریلاری» ایجاد می‌کنند. فعالیت mTOR در سلول‌های تخمدان همستر چینی ترافرست شده با جهش «۷پی‌ای۲» آلزایمر ارثی، در مقایسه با گروه شاهد بیشتر است و بیش‌فعالی را می‌توان با استفاده از یک مهارکننده گاما سکرتاز مسدود کرد. این مطالعات آزمایشگاهی در محیط کشت نشان می‌دهد که افزایش غلظت پلاک‌های آمیلوئیدی بتا باعث افزایش سیگنال دهی mTOR می‌شود. با این حال به نظر می‌رسد غلظت‌های سیتوتوکسیک و بسیار بالای آمیلوئید بتا سبب کاهش پیام‌دهی mTOR می‌گردد.
مطابق با داده‌های به‌دست آمده در شرایط آزمایشگاهی، فعالیت mTOR و «ـپی۷۰-اس۶کی فعال‌شده» به‌طور قابل توجهی در قشر و هیپوکامپ مدل‌های حیوانی مبتلا به آلزایمر، در مقایسه با گروه کنترل ، افزایش یافته‌است. حذف فارماکولوژیک یا ژنتیکی آمیلوئید بتا در مدل‌های حیوانی مبتلا به آلزایمر اختلال در فعالیت طبیعی mTOR را برطرف می‌کند که دخالت مستقیم آمیلوئید بتا در سیگنال‌دهی mTOR را ثابت می‌کند. علاوه بر این، با تزریق الیگومرهای آمیلوئید بتا به هیپوکامپ موش‌های طبیعی، بیش فعالی mTOR مشاهده می‌شود. به نظر می‌رسد که اختلالات شناختی مشخصهٔ آلزایمر توسط فسفوریلاسیون مولکول پی‌آراِی‌اس-۴۰ ایجاد می‌شود که از mTOR جدا می‌شود و به بیش فعالی آن منجر می‌گردد. مهار فسفوریلاسیون پی‌آراِی‌اس-۴۰ از بیش فعالی mTOR ناشی از پروتئین آمیلوئید بتا جلوگیری می‌کند. با توجه به این یافته‌ها، به نظر می‌رسد مسیر سیگنالینگ mTOR یکی از مکانیسم‌های سمیت ناشی از پروتئین آمیلوئید بتا در بیماری آلزایمر باشد.
هیپرفسفوریلاسیون پروتئین‌های تاو و تبدیل به رگه‌های نوروفیبریلاری یکی از مشخصه‌های بیماری آلزایمر است. نشان داده شده‌است که فعال‌سازی پی۷۰اس۶کی از طریق افزایش فسفوریلاسیون و کاهش دِفسفوریلاسیون، باعث ایجاد گره‌خوردگی و همچنین بیش فعالی mTOR می‌شود. همچنین پیشنهاد شده‌است که mTOR با افزایش ترجمه تاو و سایر پروتئین‌ها به آسیب‌خوردگی پروتئین‌های تاو کمک می‌کند.
شکل‌پذیری سیناپسی یک عامل کلیدی در «یادگیری» و «حافظه» است، دو فرآیندی که در بیماران مبتلا به آلزایمر به‌شدت مختل می‌شوند. کنترل ترجمه، یا حفظ هموستاز پروتئین، برای انعطاف و شکل‌پذیری عصبی ضروری است و این کار توسط mTOR تنظیم می‌شود. به نظر می‌رسد، هم تولید بیش از حد پروتئین و هم تولید کم آن از طریق فعالیت mTOR سبب بروز اختلال در یادگیری و حافظه می‌شود. علاوه بر این، با توجه به اینکه کمبودهای ناشی از بیش‌فعالی mTOR را می‌توان از طریق درمان با راپامایسین کاهش داد، این امکان وجود دارد که mTOR از طریق شکل‌پذیری سیناپسی نقش مهمی بر عملکرد شناختی ایفا کند. شواهد بیشتر برای فعالیت mTOR در تخریب عصبی، برگرفته از یافته‌های اخیر است که نشان می‌دهد eIF2α-پی که یک مولکول بالادستی مسیر mTOR است، از طریق مهار پایدار ترجمه، یکی از عوامل مرگ سلولی در بیماری‌های پریون است.
برخی شواهد به نقش mTOR در کاهش پاک‌سازی مولکول‌های آمیلوئید بتا نیز اشاره دارند. mTOR یک تنظیم‌کننده منفی خودخواری است؛ بنابراین، بیش‌فعالی در پیام‌رسانی mTOR باید پاکسازی آمیلوئید بتا را در مغز بیماران مبتلا به آلزایمر کاهش دهد. اختلالات در خودخواری ممکن است یک دلیل بالقوه بیماری‌زایی در اختلالات «تاشدگی نادرست پروتئین» از جمله آلزایمر باشد. پژوهش با استفاده از موش‌های مبتلا به بیماری هانتینگتون نشان می‌دهد که درمان با راپامایسین، پاک‌سازی رسوبات هانتینگتونی را تسهیل می‌کند و شاید همین درمان، در پاک‌سازی رسوبات آمیلوئید بتا نیز مفید باشد.