اعتلال الكلى السكري
الفيزيولوجيا المرضية

يشمل تطور مرض اعتلال الكلى السكري مراحل سريرية مختلفة: فرط الترشيح، بيلة الألبومين الزهيدة، بيلة الألبومين الكبيرة، البيلة البروتينية الكلوية إلى مرض الكلى المزمن التدريجي الذي يؤدي إلى مرض الكلى في نهاية المرحلة (الداء الكلوي بمراحله الأخيرة). يحدث الضرر على جميع أجزاء الكلى: الكبيبة، والأنابيب الكلوية، والأوعية الدموية (الشرايين الكلوية الواردة والصادرة) والخلالي. التليف الكلوي هو المسار المشترك النهائي لاعتلال الكلى السكري. يعد هذا التليف نتاج آليات متعددة بما في ذلك التغيرات في الدورة الدموية الكلوية، واضطراب استقلاب الغلوكوز المرتبط بالإجهاد التأكسدي بالإضافة إلى العمليات الالتهابية وفرط نشاط نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون (RAAS).
يُعتقد أن الفزيولوجيا المرضية لاعتلال الكلية السكري تنطوي على تفاعل بين عوامل الدورة الدموية والعوامل الأيضية.
تشمل العوامل الديناميكية الدموية زيادة الضغط الجهازي وداخل الكبيبات، بالإضافة إلى فرط تنشيط RAAS. أظهرت الدراسات أنه في حالة الإصابة بمرض السكري، تعمل عوامل مختلفة على تحفيز RAAS، وهو أحد أهم المسارات في الفيزيولوجيا المرضية لاعتلال الكلية السكري. نظرًا للحمل العالي من الغلوكوز المفلتر، هناك تنظيم أعلى في الناقل المشترك لغلوكوز الصوديوم 2 (SGLT2) في الأنابيب القريبة، والذي ينقل الصوديوم والغلوكوز مرة أخرى إلى الدورة الدموية. يؤدي هذا إلى انخفاض في توصيل كلوريد الصوديوم إلى البقعة الكثيفة في الأنابيب البعيدة، ما يعزز إطلاق الرينين وزيادة تنشيط RAAS. يعد التشريح المفرط (الفائق) أحد أقدم ميزات اعتلال الكلى السكري. اقترحت العديد من الآليات للتسبب في فرط الترشيح. تتمثل إحدى هذه الآليات في أنه عندما تتضخم الكبيبات، تزداد مساحة سطح الترشيح في البداية. آلية أخرى محتملة هي أن التحكم غير الطبيعي في الأوعية الدموية في اعتلال الكلية السكري يؤدي إلى انخفاض المقاومة الشريانية الكبيبية الواردة وزيادة مقاومة الشرايين الكبيبية الصادرة، ما يؤدي إلى زيادة صافية في تدفق الدم الكلوي (RBF) ومعدل الترشيح الكبيبي (GFR). يؤدي فرط الترشيح الكبيبي والتنظيم الشاذ لـ RAAS إلى زيادة الضغط داخل الكبيبات، ما يتسبب في إجهاد الخلايا البطانية والخلايا المسراق والكريات. يؤدي هذا إلى تفاقم الخلل الوظيفي الناجم عن التأثيرات الأيضية لفرط سكر الدم.
تشمل العوامل الأيضية تكوين منتجات نهائية متقدمة لإضافة الغلكوز (التسكير)(AGEs)، والتي لها دور مركزي في الفيزيولوجيا المرضية للعديد من مضاعفات مرض السكري، بما في ذلك مضاعفات القلب والأوعية الدموية. AGEs هي مجموعات كيميائية تتشكل عندما يتفاعل السكر المختزل (الغلوكوز في هذه الحالة) بشكل غير إنزيمي مع مجموعة أمين، في الغالب ليسين وأرجينين، والتي ترتبط بالبروتينات والدهون والأحماض النووية. تتراكم منتجات التسكير هذه على بروتينات كولاجين جدار الوعاء الدموي، وتشكل مركبًا غير عكوس فيه من AGEs المتشابكة. إحدى الطرق المهمة التي تمارس بها AGEs تأثيرها هي من خلال آلية تتوسط فيها المستقبلات، والأهم من ذلك عن طريق مستقبل المنتجات النهائية للتسكير RAGE. مستقبل المنتجات النهائية للتسكير هو مستقبل لتوصيل الإشارة موجود في عدد من أنواع الخلايا بما في ذلك الخلايا الضامة، والخلايا البطانية، وخلايا المسراق الكلوية والخلايا القدمّية في الكبيبة. تعزز ارتباطات AGEs بمستقبلات المنتجات النهائية للتسكير إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلي الخلوي (ROS) بالإضافة إلى تحفيز الجزيئات داخل الخلايا مثل بروتين كيناز C PKC وNF-kB وتفعيل عوامل النمو TGF-B وعامل النمو البطاني الوعائي (VEGF). تؤدي هذه العوامل -جنبًا إلى جنب مع التغيرات الديناميكية الدموية التي تحدث- إلى إصابة خلايا الأرجل والإجهاد التأكسدي والالتهاب والتليف. مع تفاقم الإصابة، تنخفض وظائف الكلى ويصبح الغشاء القاعدي الكبيبي (GBM) أكثر نفاذًا وأقل كفاءة في الترشيح. ويصاحب ذلك انخفاض مطرد في وظائف الكلى.