خلية تائية
التنشيط

يحدث تنشيط خلايا CD4 + التائية من خلال المشاركة المتزامنة لمستقبل الخلايا التائية وجزيء التحفيز المشترك (مثل CD28 أو ICOS) على الخلية التائية بواسطة ببتيد معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHCII) وجزيئات التحفيز المشترك على APC .كلاهما مطلوب لإنتاج استجابة مناعية فعالة؛ في حالة عدم وجود التحفيز المشترك، تؤدي إشارات مستقبلات الخلايا التائية وحدها إلى الحساسية.عادةً ما تشغل مسارات الإشارات في اتجاه مجرى النهر من جزيئات التحفيز المشترك مسار PI3K الذي يولد PIP3 في غشاء البلازما وتجنيد مجال PH الذي يحتوي على جزيئات إشارات مثل PDK1 الضرورية لتفعيل PKC-θ ، وإنتاج IL-2 في نهاية المطاف.تعتمد الاستجابة المثلى لخلية CD8 + التائية على إشارات CD4 +.تعد خلايا CD4 + مفيدة في التنشيط الأولي للمستضد لخلايا CD8 التائية الساذجة، ودعم خلايا الذاكرة CD8 + التائية في أعقاب الإصابة الحادة.لذلك، يمكن أن يكون تنشيط خلايا CD4 + التائية مفيدًا لعمل خلايا CD8 + التائية.
يتم توفير الإشارة الأولى عن طريق ربط مستقبل الخلية التائية بالببتيد المتماثل المقدم على MHCII على APC.يقتصر MHCII على ما يسمى بالخلايا الاحترافية التي تقدم المستضد، مثل الخلايا التغصنية، والخلايا البائية، والخلايا البلعمية، على سبيل المثال لا الحصر.الببتيدات المقدمة لخلايا CD8 + التائية بواسطة جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير I هي 8-13 حمضًا أمينيًا في الطول. تكون الببتيدات المقدمة لخلايا CD4 + التائية بواسطة جزيئات MHC من الفئة الثانية أطول، وعادة ما يتراوح طولها بين 12 و 25 حمضًا أمينيًا، حيث تكون نهايات شق الربط لجزيء MHC من الفئة II مفتوحة.
تأتي الإشارة الثانية من التحفيز المشترك، حيث يتم تحفيز المستقبلات السطحية على APC بواسطة عدد صغير نسبيًا من المنبهات، عادة ما تكون نتاج مسببات الأمراض، ولكن في بعض الأحيان نواتج تكسير الخلايا، مثل الأجسام النخرية أو بروتينات الصدمة الحرارية.المستقبل التحفيزي المشترك الوحيد المعبر عنه بشكل أساسي بواسطة الخلايا التائية الساذجة هو CD28 ، لذا فإن التحفيز المشترك لهذه الخلايا يأتي من بروتينات CD80 و CD86 ، والتي تشكل معًا بروتين B7 ، (B7.1 و B7.2، على التوالي) على APC.يتم التعبير عن المستقبلات الأخرى عند تنشيط الخلية التائية، مثل OX40 و ICOS ، ولكنها تعتمد إلى حد كبير على CD28 للتعبير عنها. ترخص الإشارة الثانية الخلية التائية للاستجابة لمستضد.بدونها، تصبح الخلية التائية مفعمة بالطاقة، ويصبح تنشيطها أكثر صعوبة في المستقبل.تمنع هذه الآلية الاستجابات غير المناسبة للذات، حيث لا يتم عادةً تقديم الببتيدات الذاتية مع التحفيز المشترك المناسب.بمجرد تنشيط الخلية التائية بشكل مناسب (أي تلقت الإشارة الأولى والإشارة الثانية) فإنها تغير تعبير سطح الخلية لمجموعة متنوعة من البروتينات. تشمل علامات تنشيط الخلايا التائية CD69 و CD71 و CD25 (أيضًا علامة لخلايا Treg) و HLA-DR (علامة تنشيط الخلايا التائية البشرية).يتم أيضًا تنظيم تعبير CTLA-4 على الخلايا التائية المنشطة، والتي بدورها تتفوق على CD28 للارتباط ببروتينات B7. هذه آلية نقطة تفتيش لمنع التنشيط المفرط للخلية التائية.تقوم الخلايا التائية المنشطة أيضًا بتغيير ملف تعريف الارتباط بالجليكوزيل على سطح الخلية.
يوجد مستقبل الخلايا التائية كمركب من عدة بروتينات.يتكون مستقبل الخلايا التائية الفعلي من سلسلتي ببتيد منفصلين، يتم إنتاجهما من جينات مستقبلات الخلايا التائية المستقلة ألفا وبيتا (TCRα و TCRβ).البروتينات الأخرى في المركب هي بروتينات CD3: CD3εγ و CD3εδ heterodimers ، والأهم من ذلك، جهاز homodimer CD3ζ ، الذي يحتوي على ما مجموعه ستة أشكال ITAM.يمكن فسفرة أشكال ITAM الموجودة على CD3ζ بواسطة Lck وتجنيد ZAP-70 بدوره. يمكن لـ Lck و / أو ZAP-70 أيضًا فسفرة التيروزينات على العديد من الجزيئات الأخرى، ليس أقلها CD28 و LAT و SLP-76، مما يسمح بتجميع مجمعات الإشارة حول هذه البروتينات.
يقوم LAT (رابط لتفعيل الخلايا التائية) الفسفوري بتجنيد (ligand : تم ذكر معناها في فقرة الانتقاء بيتا) SLP-76 (البروتين الخلوي الليمفاوي 2) للغشاء، حيث يمكنه بعد ذلك إحضار PLC-γ (فوسفوينوتيداز فوسفوليباز سي) و VAV1 (بروتو اونكوجين vav) و Itk fv,jdk fv,jd (بروتين كيناز التيروزين) وربما PI3K . PLC-يشق PI (4,5) P2 على الدهون الثنائية للغشاء لإنشاء وسطاء نشطون لدياسيل غليسرول (DAG)، اينوسيتول-1,4,5-ثلاثي الفوسفات (IP3)؛ يعمل PI3K أيضًا على PIP2 ، فسفرته لإنتاج الفوسفاتيدلينوسيتول-3,4,5-ثلاثي الفوسفات (PIP3).تقوم DAG بربط وتنشيط بعض PKCs.الأهم في الخلايا التائية هو PKC-، وهو أمر مهم لتنشيط عوامل النسخ NF-κB و AP-1.يتم تحرير IP3 من الغشاء بواسطة PLC-وينتشر بسرعة لتنشيط مستقبلات قناة الكالسيوم على ER ، مما يؤدي إلى إطلاق الكالسيوم في العصارة الخلوية.يؤدي انخفاض الكالسيوم في الشبكة الإندوبلازمية إلى تجمع STIM1 على غشاء ER ويؤدي إلى تنشيط قنوات CRAC لغشاء الخلية التي تسمح بتدفق الكالسيوم الإضافي إلى العصارة الخلوية من الفضاء خارج الخلية. هذا الكالسيوم المتجمع العصاري الخلوي يربط الكالودولين، والذي يمكنه بعد ذلك تنشيط الكالسينيورين.يقوم كالسيونيورن بدوره بتنشيط NFAT ، والذي ينتقل بعد ذلك إلى النواة.NFAT هو عامل نسخ ينشط نسخ مجموعة من الجينات متعددة الاتجاهات، أبرزها IL-2، وهو سيتوكين يعزز التكاثر طويل الأمد للخلايا التائية المنشطة.يمكن لـ PLC-غاما أيضًا بدء مسار NF- B.تقوم DAG بتنشيط PKC-θ، الذي يؤدي بعد ذلك إلى فسفرة CARMA1 ، مما يجعله ينفتح ويعمل كسقالة.تربط مجالات العصارة الخلوية محول BCL10 عبر نطاقات CARD (تنشيط Caspase ومجالات التوظيف)؛ ثم يربط TRAF6 ، الموجود في كل مكان في K63.هذا الشكل من التواجد في كل مكان لا يؤدي إلى تدهور البروتينات المستهدفة. بدلاً من ذلك، يعمل على تجنيد NEMO و IKKα و-و TAB1-2 / TAK1.TAK 1 فسفوريلات IKK-β ، والتي تفسفر بعد ذلك IκB مما يسمح بتواجد K48 في كل مكان: يؤدي إلى تدهور البروتوزوم.يمكن بعد ذلك إدخال Rel A و p50 إلى النواة وربط عنصر استجابة NF-B. يسمح هذا إلى جانب إشارات NFAT بالتفعيل الكامل لجين IL-2.
بينما يعتمد التنشيط في معظم الحالات على التعرف على TCR للمستضد، فقد تم وصف مسارات بديلة للتنشيط.على سبيل المثال، تم إثبات تنشيط الخلايا التائية القاتلة عند استهدافها بواسطة خلايا CD8 T أخرى مما يؤدي إلى تحمل الأخير.
في ربيع عام 2014، تم إطلاق تجربة تنشيط الخلايا التائية في الفضاء (TCAS) إلى محطة الفضاء الدولية في مهمة SpaceX CRS-3 لدراسة كيفية «تأثر أوجه القصور في جهاز المناعة البشري ببيئة الجاذبية الصغرى».
يتم تعديل تنشيط الخلايا التائية بواسطة أنواع الأكسجين التفاعلية.