سربين
السربينات، الاعتلالات المتعلقة بالسربينات وأمراض البشر

بشكل عام فإن السربينات عرضة للطفرات والتحورات التي قد تعطل وظيفتها وتسبب الأمراض، وينتج عن هذه الطفرات مبلمرات ذات طيات بروتينية خاطئة أو تكتلات بروتينية (اعتلالات ناتجة عن نقص السربينات)،
من ضمن هذه الأمراض مرض نقص مضاد التربسين ألفا 1 والذي قد يؤدي إلى الانتفاخ الرئوي الوراثي وأحيانا تشمع الكبد، وأيضا مرض نقص مضاد الثرومبين والذي يتسبب في الخثار الوراثي، نقص مثبط سي1 والذي يتسبب في الوذمة الوعائية الوراثية بنوعيها 1و2، الاعتلال الدماغي الوراثي المصاحَب بالأجسام المشتملة البروتينية النيوروسربين (نوع نادر من الخرف ناتج عن تكتل النيوروسربينات الشاذة.
بالتالي فإن السربينات تنتمي إلى مجموعة كبيرة من الجزيئات مثل بروتينات البريون والجلوتامينات المكررة المحتوية على البروتينات المسببة لاعتلالات البروتين أو الأمراض التشكيلية.
تسببت بلمرة السربين المرض بطريقتين. أولًا: يؤدي نقص السربين النشط إلى نشاط بروتيني غير منضبط وإلى تدمير الأنسجة ويتضح هذا في حالة نقص الانتيتريبسين. ثانيا: تسد البوليمرات نفسها الشبكة الإندوبلازمية للخلايا التي تكوّن السربين، وتؤدي في النهاية إلى موت الخلية وتلف الأنسجة. وفي حالة نقص الانتيتريبسين فإن بوليمراته تسبب موت خلايا الكبد وتؤدي أحيانا إلى تلف وتشمع الكبد. وفي داخل الخلية تزيل الشبكة الإندوبلازمية عن طريق الانحلال بوليمرات السربين. ومع ذلك تبقى التقنية التي بواسطتها تسبب بوليمرات السربين موت الخلية مفهومة كليا.
مثل السربين المتشقق فإن بوليمرات السربين مفرطة الاستقرار فيما يتعلق بالتسخين. ويبدو كل مونيمر سربين بأنه خضع للانتقال من الضغط إلى الاسترخاء. إضافة إلى ذلك، فإن بوليمرات السربين غير قادرة على سكن بروتياز الهدف مقترحا أن آر سي إل غير موجود ومندمج في صفيحة آي. ومن أجل ذلك وفي ظل غياب البيانات الهيكلية النهائية تم افتراض خضوع السربين للبلمرة من خلال تقنية تعرف بصفيحة البلمرة آي. ويندمج آر سي إل في المهمة العادية مع صفيحة إي بي لتكوين سلسلة رابعة (الشكل 4) وقد اقترح في نموذج بلمرة صفيحة إي أن آر سي إل لجزء سربين واحد يندمج بطريقة تلقائية مع صفيحة آي لجزيء آخر لتكوين سلسلة طويلة من البوليمر (شكل 9) وفي الواقع بالتالي تمت الإشارة إلى أن البلمرة حدثت كنتيجة لحاجة هيكل السربين لقبول سلسلة بي إضافية.
يُعد السربينُ أحدَ المجموعاتِ الأولى من الطفرات الجينية التي تسببُ الأمراضَ، والتي تحلل بشكل مباشر إلى تراكيبَ بلوريةٍ. وكدعم لنموذج البلمرة كان من الملاحظ أن الطفراتِ السربينية التي تسبب البلمرة تتمركزُ في منطقتين مختلفتين من الجزيء (كما وضح في الشكل4أ) الذي أُطلق علية الغلقُ والاختراق. ويحتوي الغلق والاختراق على بقايا محفوظةٍ بشكل جيد، كما أنهما يحددان مسارَ إدخال RCL حيث أنها مقترحة أن تكون مهمةً للتغير في التكوين الجزيئي.
لقد تم تحليل تركيبتين من السربين المبلمرة المخترقة واللتان تظهران RCL / A ترابطَ الأوراق المشابهةِ للأوراق التي تنبأت بها آليةُ البلمرة ولكن في تناقضٍ مباشر مع الخصائص المعروفةِ لبوليمرات السربين الفسيولوجية وبلورات بوليمرات السربين المخترقة فإنها تفصل بسهولةٍ إلى شكل أحادي.
كمية كبيرة من البيانات تقترح أن الأحداث المتعلقة ببلمرة السربينات تحدث خلال طي الجزيء، والطفرات التي تسبب اضطرابات تراكم السربين تتداخل مع قدرة السربين لإضعاف الحالة الأصلية دونية الاستقرار. في حالة طي السربين الطبيعية يتحرك السربين بسرعة من خلال مفتاح ترابط وسطي لتحقيق عملية الاستقرار.دراساتٌ عديدة أكدت أن مفتاح الترابط الوسطي هو الذي لديه القدرة على البلمرة من هنا يظهر أنه من المهم أن تكون الجزيئات المتداخلة متحركة بسرعة لتتخذ الحالة الأصلية ولقد ظهر أن هذه التحولات مثل ز-انتيتريبسين تتنوع (جلو 342 إلى ل ي س) تمنع بعض الشي المرحلة الاخيرة لتدخل السربين وتسبب تراكم التداخل الوسطيات. وكنتيجة لذلك، تعداد الوسطيات المتداخلة نتج في تكون البوليمرات لوحظ أنه بمجرد التداخل، متنوع ز-انتيتريبسين يتشابه إلى حد كبير مع مواد النوع البري في شكل الاتزان الحراري والأنشطة المثبطة.
تمثل هذه البيانات مجتمعة تحديًا مهمًا لنظرية تبلمر «السربين» المعتمدة على نموذج الصفيحة -أ A-sheet، فمن ناحية فإن فكرة استغلال آلية حدوث التغيرات التشكيلية في «السربين» لتكوين مبلمرات «السربين» فكرة جذابة، ومن الناحية الأخرى فإن المعطيات الفيزيائية الحيوية تحديدًا توحي بأن وسيط الطي هو الذي يقوم بعملية البلمرة -عوضًا عن الشكل الأصلي للجزيء- ومن الواضح أن هذا الوسيط يجب أن تختلف خصائصه التشكيلية عن الشكل المطوي الأصلي للسربين.
في عام 2008 م أدى الكشف عن التشكيل البلوري لأحد أنواع السيربن الرئيسية إلى الإشارة إلى أن تكوين مبلمرات السيربن الفسيولوجية لا يحدث عبر آلية الصفيحة -أ، بل عن طريق عملية أشمل تُعرف «بتبادل النطاق البروتيني». كان مضاد الثرومبين أول نوع يتم تحليله (الشكل 10) وكشف أن كِلا الشريطين s5A والحلقة المركزية التفاعلية RCL يمكنها الدخول والاندماج مع صفيحة -أ لجزيء سيربن آخر، مما يجعل من السهل تكوين سلاسل مبلمرات طويلة. عام 2011م أدى الكشف عن تركيب جزيء مضاد التربسين الحلقي الثلاثي الذي خضع لعملية «تبادل النطاق البروتيني» إلى توضيح أن مبلمرات هذا النوع من السيربن تتكون من إدخال الحلقة المركزية التفاعلية RCL إلى الجزيء المجاور، وشكّل جزيء مجموعة الكربوكسيل النهائي (والتي يتكون من الشرائط s1C وs4B وs5B) عملية تبادل النطاق (الشكل 11). ومما دعم الأهمية الفسيولوجية لهذا الكشف أنه تبين أن مبلمرات مضاد التربسين التي تكونت عن طريق تبادل النطاق البروتيني لمجموعة الكربوكسيل النهائي تم التعرف عليها من قِبَل الأجسام المضادة وحيدة النسيلة والتي تختص بمضادات التربسين المُمْرِضة (الباثوجينية).
يبدأ نموذج «تبادل المجالات» الجديد لبلمرة السربين في التوفيق بين بيانات الفيزياء الحيوية وبيانات الكيمياء الحيوية المتوفرة. وتشير هذه البيانات معا إلى أن أحداث تبادل المجالات تظهرعندما تتداخل الطفرات أو العوامل البيئية بطريقة ما مع المراحل الأخيرة من السربين القابلة للطي إلى الحالة الأصلية. وتكشف هذه البيانات أيضا أن هذه السربينات من الممكن أن تتبلمر في الأخيرعن طريق أنواع مختلفة من نماذج تبادل المجالات. وفي النهاية، يتم تسليط الضوء لهذه البيانات على الشكل النهائي للبوليمر. من المهم أن نلاحظ أن الفصائل السامة عينها، الدقيقة من المتوسطة أو/ والبوليمر الذي يسبب موت الخلايا، مثل نقص الآنتي تربيسن الذي لايزال معلوم.