كاسبيز
التصنيف الوظيفي للكاسبيز

يوجد عدة أنواع متعددة من الكاسبيز وتؤدي دورا أساسيا في موت الخلايا المبرمج والتي تحفز من خلال مستقبلات FASR أو TNFR أو التي تحفز من خلال مستقبلات موجودة في السيتوبلازم وتسمى NLPR"-3". وهذه الأنواع المختلفة من الكاسبيز صنفت إلى ثلاثة أنواع: المحفزات لموت الخلايا المبرمج، المنفذات لموت الخلايا المبرمج والمسؤولة عن موت الخلايا المبرمج نتيجة الالتهابات وتلف الخلايا. كذلك فإن الكاسبيز-14 له دور مهم في تمايز الخلايا الظهارية الكيراتينية التي تستطيع أن تكون حاجزا لحماية البشرة من الجفاف ومن الأشعة فوق البنفسجية. والجدول التالي يبين تصنيف الكاسبيز [6].
| 0 | 1 | 2 | 3 |
| --- | --- | --- | --- |
| موت الخلايا المبرمج | نوع الكاسبيز | الانزيم | الكائن الحي |
| موت الخلايا المبرمج الناتج من تحفيز مستقبلات FASR | المحفزات لموت الخلايا المبرمج | كاسبيز-2 | الإنسان والفئران |
| موت الخلايا المبرمج الناتج من تحفيز مستقبلات FASR | المحفزات لموت الخلايا المبرمج | كاسبيز-8 | الإنسان والفئران |
| موت الخلايا المبرمج الناتج من تحفيز مستقبلات FASR | المحفزات لموت الخلايا المبرمج | كاسبيز-9 | الإنسان والفئران |
| موت الخلايا المبرمج الناتج من تحفيز مستقبلات FASR | المحفزات لموت الخلايا المبرمج | كاسبيز-10 | الإنسان |
| موت الخلايا المبرمج الناتج من تحفيز مستقبلات FASR | المنفذات لموت الخلايا المبرمج | كاسبيز-3 | الإنسان والفئران |
| موت الخلايا المبرمج الناتج من تحفيز مستقبلات FASR | المنفذات لموت الخلايا المبرمج | كاسبيز-6 | الإنسان والفئران |
| موت الخلايا المبرمج الناتج من تحفيز مستقبلات FASR | المنفذات لموت الخلايا المبرمج | كاسبيز-7 | الإنسان والفئران |
| موت الخلايا المبرمج الناتج عن تحفيز مستقبلات NLPR3 | المسؤولة عن موت الخلايا المبرمج نتيجة التهابات وتلف الخلايا | كاسبيز-1 | الإنسان والفئران |
| موت الخلايا المبرمج الناتج عن تحفيز مستقبلات NLPR3 | المسؤولة عن موت الخلايا المبرمج نتيجة التهابات وتلف الخلايا | كاسبيز-4 | الإنسان |
| موت الخلايا المبرمج الناتج عن تحفيز مستقبلات NLPR3 | المسؤولة عن موت الخلايا المبرمج نتيجة التهابات وتلف الخلايا | كاسبيز-5 | الإنسان |
| موت الخلايا المبرمج الناتج عن تحفيز مستقبلات NLPR3 | المسؤولة عن موت الخلايا المبرمج نتيجة التهابات وتلف الخلايا | كاسبيز-11 | الفئران |
| موت الخلايا المبرمج الناتج عن تحفيز مستقبلات NLPR3 | المسؤولة عن موت الخلايا المبرمج نتيجة التهابات وتلف الخلايا | كاسبيز-12 | الإنسان والفئران |
| مهمات أخرى | أنواع أخرى | كاسبيز-14 | الإنسان والفئران |
2.    تنشيط الكاسبيز:
يصنع الكاسبيز بالجسم بالشكل غير الفعال ويسمى ما قبل الكاسبيز ومن الممكن تنشيطه عن طريق محفزات ملائمة مما يسمح بآلية تنظيم سريعة ودقيقة للكاسبيز. تحفز بروتينات الكاسبيز في البداية عن طريق مستقبلات، مما يؤدي إلى تغيرات في شكل المستقبل وتكوين معقد ثنائي أو أكثر مما يؤدي إلى انقسام ما يسمى «ما قبل  الكاسبيز أو الكاسبيز غير النشط» إلى وحدة صغيرة وأخرى وحدة كبيرة مما ينتج عنه تحفيز لإنزيمات الكاسبيز[7].
3.    أهمية الكاسبيز:
الكاسبيز له دور مهم في موت الخلايا المبرمج ولها مساران:
1.     المسار الداخلي لموت الخلايا المبرمج:
والمسؤول عن هذا النوع (كاسبيز-2, كاسبيز 8, كاسبيز-9, كاسبيز 10) وينظم عمل هذا المسار بنوعين من البروتينات موجودة في داخل غشاء الميتوكوندريا وهي أولا: «BCL-X  و BCL-2» وهي بروتينات مضادة لبروتينات موت الخلايا المبرمج وثانيا: نوعين من البروتينات تسمى BAX , BAK" " وتعمل على موت الخلايا المبرمج ففي الخلايا السليمة ترتبط بروتينات النوع الأول من الثاني مما يؤدي إلى تثبيط عمل "BAK, BAX" وتثبيط عملية موت الخلايا المبرمج. أما في حالة تعرض الخلايا للتلف أو في حالة التلف الخلوي فإن بروتينات خاصة في الخلية ترتبط مع BCL-X«و BCL-2» وتثبط عملها مما يؤدي إلى تحرير بروتينات "BAK, BAX" لعمل قنوات في غشاء الميتوكندريا تسمح بتسريب «السيتوكروم سي» إلى «السيتوسول» وهو بدوره يرتبط مع بروتين يسمى APAF-1 لتكوين معقد يعمل على تحفيز «الكاسبيز-9» الذي بدوره يحفز سلسلة الكاسبيز، مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج [8].
2.     المسار الخارجي لموت الخلايا المبرمج:
تحتوي الخلية على مستقبلات تعمل على تحفيز الكاسبيز وتتكون من عدة وحدات من البروتين تعرف باسم المعقد الذي يحث على إشارة الموت DISC" " ويتكون من جزيئين من المستقبلات FASR" " على سطح الخلية و «FADD و DED» في داخل الخلية.
يتم تنشيط هذا المسار من خلال ارتباط جزيئات تعرف بـ " FAS" موجودة على سطح الخلايا المناعية التائية مع مستقبلات الموت والموجودة على سطح الخلية المستهدفة وتعرف ب FASR مما يؤدي إلى تغير في هيئة تركيب المستقبل المعروف بـ «FADD و DED» الموجود في داخل الخلية، ونتيجة لذلك يحفز «الكاسبيز-8» الذي يؤدي إلى التحفيز المباشر ل الكاسبيز-3, الكاسبيز-6, الكاسبيز-7 وتعمل على تحليل مكونات الخلية أو تعمل على التحفيز غير المباشر من خلال حث الميتوكندريا على تحرير السيتوكروم سي إلى السيتوبلازم [8].
ومن الممكن أن يحفز هذا المسار عن طريق اتحاد عامل نخر الورم «الفا TNF» مع مستقبلات الخلية المستهدفة " TNFR" الموجودة على سطح الخلية مما يغير في هيئة تركيب FADD«و TRADD»، ونتيجة لذلك يحفز «الكاسبيز-8» الذي يؤدي إلى التحفيز المباشر لـ «الكاسبيز-3», و«الكاسبيز-»6, و«الكاسبيز-»7 التي تعمل على تحليل مكونات الخلية أو تعمل على التحفيز غير المباشر من خلال حث الميتوكندريا على تحريرالسيتوكروم سي إلى السيتوبلازم [9].
المسار الداخلي والخارجي لموت الخلايا المبرمج                                  دور مستقبلات TNFR في موت الخلايا المبرمج
4. أهمية الكاسبيز في حالة الالتهابات:
3.    موت الخلايا المبرمج بواسطة الكاسبيز-1:
يوجد في سيتوبلازم الخلية السليمة مستقبلات احادية تعرف باسم NLRP"-3" ويتكون هذا المستقبل من جزيئين" pyrin domain " ووحدات متكررة من ""LRR domain. ففي الحالة الطبيعية يرتبط LRR domain" " مع بروتين يعرف بـ " HSP90 " مما يؤدي إلى تثبيطه.
أما في حالة تعرض الخلية للتلف، فإن البوتاسيوم يفقد من الخلية مما يؤدي إلى انحلال بروتين "HSP90 " المرتبط بـ " LRR domain" واتحاد اثنين من مستقبلات NLRP"-3" مما يؤدي إلى تغيير في هيئة المستقبل وارتباطه مع المعقد المتكون من بروتين "PYCARD" وكاسبيز-1، مما يؤدي إلى انقسام وتحفيز كاسبيز-1 وتكوين جسيم التهابي (inflammasome) و NLRP-3 الذي بدوره يحفز «انترلوكين-1» «بيتا وانترلوكين-18» وحدوث استجابة مناعية [10].
4.    موت الخلايا المبرمج بواسطة «كاسبيز-4 وكاسبيز-5» في الإنسان و «كاسبيز-11» في الفئران:
من الممكن أن يحفز «الكاسبيز-4» بشكل مباشر في حالة تواجد الليبوبولي سكارايد الموجود بوفره في غشاء الخلايا البكتيريا السالبة الجرام. من الممكن أن يؤدي هذا إلى تنشيط وإفراز انترلوكين-1 بيتا وانترلوكين- 18من خلال تفعيل كاسبيز-1. هذا التأثير يمكن أن يؤدي إلى إفراز السيتوكينات الالتهابية الأخرى التي لم تتم معالجتها. وهذا ما يسمى ما قبل انترلوكين-1 الفا (IL-1A) أو ما قبل عامل النخر ألفا. وبالنسبة إلى كاسبيز-11 في الفئران له دور في المساعدة على إفراز السيتوكينات، ويتم ذلك عن طريق تعطيل قناة الغشاء الذي يمنع إفراز «انترلوكين-1 بيتا» [10].
5.     اكتشاف الكاسبيز:
«هأورد روبرت هورفينز» هو أول من اكتشف أهمية الكاسبيز في موت الخلايا المبرمج، ووجد أن الجين «سيد-3» هو المسؤول عن موت الخلايا خلال تطور الديدان الأسطوانية. وفي عام 1993م وجد هورفينز وزميله جونينغ يوان أن البروتين المشفر بالجين سيد-3 هو بروتين ثنائي السيستين وله خصائص مماثلة لأنزيم تحويل «الانترلوكين-1 بيتا» ويعرف الآن باسم الكاسبيز-1. بعد ذلك توالت الاكتشافات لبروتينات الكاسبيز المختلقة في الإنسان وفي ذبابة الفاكهة. وفي كثير من الحالات تم اكتشاف الكاسبيز في مختبرات متعددة، الأمر الذي أدى - في نفس الوقت - إلى تسمية الكاسبيز بأسماء مختلفة، فعلى سبيل المثال كان الكاسبيز-3 يعرف باسم CPP-32 و apopain و Yama . ولهذا فقد قرر الباحثون في عام 1996م تسمية هذه الإنزيمات بالكاسبيز؛ بسبب تشابهها مع الجين المسؤول عن موت الخلايا سيد-3 في الديدان الاسطوانية وتم تسمية أول بروتين مكتشف بالكاسبيز-1 [11].