عامل إطلاق مونوامين
آلية العمل > آليات إطلاق الأمينات الأحادية بواسطة العوامل المُحررة للأمينات الأحادية

تحفز العوامل المُحررة للأمينات الأحادية إطلاق النواقل العصبية الأمينية الأحاديةالسيروتونين و/أو النورإبينفرين و/أو الدوبامين من الخلايا العصبية الأمينية الأحادية في الدماغ و/أو الأطراف. تُعد العوامل المُحررة للأمينات الأحادية موادًا أساسية لناقلات الأمينات الأحادية المرتبطة بالغشاء البلازمي (MATs)، بما في ذلك ناقل السيروتونين (SERT) و/أو ناقل النورإبينفرين (NET) و/أو ناقل الدوبامين (DAT)، وتدخل الخلايا العصبية الأمينية الأحادية قبل المشبكية عبر هذه الناقلات. بدرجة أقل بكثير، قد تنتشر العوامل المُحررة للأمينات الأحادية المحبة للدهون بدرجة كافية بشكل سلبي إلى داخل الخلايا العصبية الأمينية الأحادية. بمجرد دخولها إلى الحيز داخل الخلوي للعصبون، تعكس العوامل المُحررة للأمينات الأحادية اتجاه ناقلات الأمينات الأحادية، وكذلك ناقل الكاتيونات العضوية 3 (OCT3)،  بحيث تتوسط تدفق النواقل العصبية الأمينية الأحادية السيتوبلازمية إلى داخل الشق المشبكي خارج الخلوي بدلًا من إعادة الامتصاص المعتادة. تعمل العديد من العوامل المُحررة للأمينات الأحادية، على الرغم من عدم وجودها جميعًا بشكل ملحوظ،
أيضًا على ناقل الأمينات الأحادية الحويصلي 2 (VMAT2) الموجود على الحويصلات المشبكية لتعزيز مجموعة النواقل العصبية الأمينية الأحادية السيتوبلازمية المتاحة للتدفق. ومع ذلك، لا يزال بإمكان العوامل المُحررة للأمينات الأحادية تحفيز إطلاق الأمينات الأحادية بدون ناقل أحادي الأمين الحويصلي 2، على سبيل المثال عن طريق إطلاق النواقل العصبية السيتوبلازمية المُصنعة حديثًا. بالإضافة إلى تحفيزها لإطلاق الأمينات الأحادية، تعمل العوامل المُحررة للأمينات الأحادية بقوة أقل كمثبطات لإعادة امتصاص الأمينات الأحادية (MRIs). يعزى ذلك إلى تنافس الركيزة مع النواقل العصبية الأمينية الأحادية على ناقلات الأمينات الأحادية  و/أو تحفيز استيعاب ناقلات الأمينات الأحادية وبالتالي تعطيلها. ترتبط النواقل العصبية الأمينية الأحادية التي تطلقها العوامل المُحررة للأمينات الأحادية بمستقبلات الأمينات الأحادية الموجودة على الخلايا العصبية قبل المشبكية وبعد المشبكية وتنشطها لتسهيل انتقال الإشارات العصبية الأمينية الأحادية. على هذا النحو، يمكن وصف العوامل المُحررة للأمينات الأحادية بأنها ناهضات غير مباشرة لمستقبلات الأمينات الأحادية.
الآليات التي تحفز بها العوامل المُحررة للأمينات الأحادية النقل العكسي والتدفق لناقلات الأمينات الأحادية معقدة وغير مفهومة بشكل كامل. يبدو أن العملية تعتمد على عدد من التغييرات داخل الخلايا، بما في ذلك ارتفاع أيونات الصوديوم (Na+) وأيونات الكالسيوم (Ca2+)، وتنشيط بروتين كيناز سي (PKC)، وتنشيط بروتين كيناز ألفا المعتمد على الكالسيوم/الكالمودولين 2 (CaMKIIα)، من بين أمور أخرى. يؤدي تنشيط بروتينات كيناز بما في ذلك "كيناز البروتين C" و"كيناز البروتين المعتمد على الكالموديولين/الكالسيوم 2 الوحدة الفرعية ألفا" وغيرها إلى فسفرة ناقلات الأمينات الأحادية مما يجعلها تتوسط التدفق بدلًا من إعادة الامتصاص. ومع ذلك، فإن الكيفية التي تحفز بها العوامل المُحررة للأمينات الأحادية التأثيرات السابقة غير واضحة. تشير دراسة أحدث إلى أن ارتفاع الكالسيوم داخل الخلايا وتنشيط "كيناز البروتين C" و"كيناز البروتين المعتمد على الكالموديولين/الكالسيوم 2 الوحدة الفرعية ألفا" قد تكون جميعها غير ضرورية لإطلاق الأمينات الأحادية الناتج عن العوامل المُحررة للأمينات الأحادية، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من البحث.
يُعد مستقبل الأمينات النزرة المرتبطة 1 (TAAR1) مستقبلًا للأمينات النزرة مثل بيتا-فينيثيلامين والتريبتامين، وكذلك للنواقل العصبية الأمينية الأحادية مثل الدوبامين والسيروتونين، وهو هدف معروف للعديد من العوامل المُحررة للأمينات الأحادية، مثل الأمفيتامين والميثامفيتامين. مستقبل الأمينات النزرة المرتبطة 1 هو مستقبل داخل خلوي إلى حد كبير ويُعبَّر عنه في الخلايا العصبية الأمينية الأحادية قبل المشبكية وبعد المشبكية ويبدو أنه متمركز بشكل كبير مع ناقلات الأمينات الأحادية في الدماغ. وجدت بعض الدراسات المختبرية أن تنبيه مستقبل "الأمينات النزرة المرتبطة 1" بواسطة ركائز ناقلات الأمينات الأحادية مثل العوامل المُحررة للأمينات الأحادية يمكن أن ينتج عنه تنشيط بروتين كيناز C وبالتالي تحفيز النقل العكسي لناقلات الأمينات الأحادية وتدفق الأمينات الأحادية. على هذا النحو، فإن تنبيه مستقبل الأمينات النزرة المرتبطة 1، إلى جانب نشاط ركائز ناقلات الأمينات الأحادية، يمكن أن يتوسط أو يساهم في إطلاق الأمينات الأحادية للعوامل المُحررة للأمينات الأحادية. ومع ذلك، فإن النتائج في هذا المجال متضاربة، حيث لم تتمكن دراسات أخرى من تكرار النتائج. بالإضافة إلى ذلك، لا يزال بإمكان العوامل المُحررة للأمينات الأحادية تحفيز تدفق الأمينات الأحادية في غياب مستقبل الأمينات النزرة المرتبطة 1 في المختبر،  وتُظهر العوامل المُحررة للأمينات الأحادية المعروفة مثل الأمفيتامين والميثامفيتامين تنبيهًا لمستقبل الأمينات النزرة المرتبطة 1 البشري منخفض الفعالية  ذي أهمية عامة غير مؤكدة في البشر،  والعديد من العوامل المُحررة للأمينات الأحادية الأخرى غير نشطة كمنبهات لمستقبل الأمينات النزرة المرتبطة 1 في البشر،
تُحفظ تأثيرات إطلاق الأمينات الأحادية والسلوك للأمفيتامينات وتعزيزها بشكل كبير في الفئران التي تفتقر إلى مستقبلات التتبع الأمينية المرتبطة بالآمين 1 (TAAR1)،  بينما تنخفض أو تُزال تأثيرات إطلاق الأمينات الأحادية والسلوك للأمفيتامينات بقوة في الفئران التي لديها فرط في التعبير عن مستقبلات التتبع الأمينية المرتبطة بالآمين 1. بالإضافة إلى تحفيز إطلاق الأمينات الأحادية، قد تتوسط آلية عمل مستقبلات التتبع الأمينية المرتبطة بالآمين 1 - وكذلك آليات أخرى - استيعاب ناقلات الأمينات الأحادية (MAT). قد يحد استيعاب ناقلات الأمينات الأحادية من قدرة عوامل إطلاق الأمينات الأحادية (MRAs) على إحداث نقل عكسي لناقلات الأمينات الأحادية وتدفق الأمينات الأحادية إلى الخارج. كذلك، تُنشط إشارات مستقبلات التتبع الأمينية المرتبطة بالآمين 1 قنوات البوتاسيوم ذات التقويم الداخلي المقترنة بالبروتين ج، وبالتالي تثبط بقوة معدلات إطلاق الخلايا العصبية الأمينية الأحادية في الدماغ وتمنع إطلاق الأمينات الأحادية بالإخراج الخلوي. نتيجة للآليات السابقة، قد يؤدي التنشيط القوي لمستقبلات التتبع الأمينية المرتبطة بالآمين 1 بواسطة عوامل إطلاق الأمينات الأحادية التي تمتلك هذا التأثير إلى تثبيط ذاتي وتقييد تأثيراتها الأمينية الأحادية.
على الرغم من أن تحفيز النقل العكسي لناقلات الأمينات الأحادية والتدفق اللاحق للأمينات الأحادية إلى الخارج يُعد النظرية الرائدة حول كيفية عمل عوامل إطلاق الأمينات الأحادية، فقد اقترحت نظرية بديلة وأحدث أن الأمفيتامين، عند الجرعات العلاجية، قد لا يعمل في الواقع عن طريق تحفيز النقل العكسي لناقل الدوبامين وتدفق الدوبامين إلى الخارج، بل عن طريق زيادة إطلاق الدوبامين بالإخراج الخلوي، وبالتالي عن طريق تعزيز الإشارات الدوبامينية الطورية بدلاً من الإشارات الدوبامينية المقوية. وفقًا لهذا النموذج، قد يكون النقل العكسي لناقل الدوبامين ذا صلة فقط بالجرعات فوق العلاجية وقد يكون مرتبطًا بشكل أكبر بالسمية، مثل تحفيز الذهان. من غير الواضح كيف يمكن للأمفيتامين أن يعمل على تعزيز إطلاق الدوبامين بالإخراج الخلوي، وهناك حاجة إلى مزيد من البحث لتقييم هذه النظرية.