أميلين
الأهمية السريرية

يُربط بروتين بروأميلين في جزر لانجرهانز بداء السكري من النوع الثاني وفقدان خلايا بيتا في الجزر. قد يساهم تكوين النشوانيات في الجزر، الذي يبدأ بتجمع بروأميلين، في هذا الفقدان التدريجي لخلايا بيتا في الجزر. يُعتقد أن بروأميلين يشكل الحبيبات الأولى التي تسمح لتجمع الأميلين وتكوين النشوانيات الذي قد يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج (استماتة) لخلايا بيتا الناتج عن النشوانيات.
يُفرز الأميلين بشكل مشترك مع الأنسولين. تُنتج مقاومة الأنسولين في داء السكري من النوع الثاني طلبًا أكبر لإنتاج الأنسولين، مما يؤدي إلى إفراز طليعة الأنسولين. يُفرز بروأميلين في وقت واحد، ومع ذلك، فإن الإنزيمات التي تحول هذه الجزيئات السلفية إلى أنسولين وأميلين، على التوالي، غير قادرة على مواكبة المستويات العالية من الإفراز، مما يؤدي في النهاية إلى تراكم البروأميلين.
على وجه الخصوص، يُعد ضعف معالجة البروأميلين الذي يحدث في موقع الانقسام النهاية الأمينية عاملاً رئيسيًا في بدء تكوين النشوانيات. يحدث تعديل ما بعد الترجمة للبروأميلين في كل من الطرف الكربوكسيلي والطرف الأميني، ومع ذلك، فإن معالجة الطرف الأميني تحدث لاحقًا في مسار الإفراز. قد يكون هذا أحد الأسباب التي تجعله أكثر عرضة لضعف المعالجة في الظروف التي يكون فيها الطلب على الإفراز مرتفعًا. وبالتالي، فإن ظروف داء السكري من النوع الثاني - تركيزات الجلوكوز العالية وزيادة الطلب الإفرازي للأنسولين والأميلين - يمكن أن تؤدي إلى ضعف معالجة الطرف الأميني للبروأميلين. يمكن أن يعمل البروأميلين غير المعالج بعد ذلك كنواة يمكن أن يتراكم عليها الأميلين ويشكل النشوانيات.
قد يكون تكوين النشوانيات وسيطًا رئيسيًا لموت الخلايا المبرمج، أو الأستماتة، في خلايا بيتا في الجزر. في البداية، يتجمع البروأميلين داخل حويصلات إفرازية داخل الخلية. يعمل البروأميلين كبذرة، حيث يجمع الأميلين الناضج داخل الحويصلات، مكونًا النشوانيات داخل الخلايا. عند إطلاق الحويصلات، تنمو النشوانيات حيث تجمع المزيد من الأميلين خارج الخلية. التأثير العام هو سلسلة من موت الخلايا المبرمج تبدأ بتدفق الأيونات إلى خلايا بيتا.
باختصار، يُعدّ ضعف معالجة الطرف الأميني للبروتين بروأميلين عاملاً مهماً يبدأ تكوين النشوانيات وموت خلايا بيتا. هذه الترسبات النشوانية هي خصائص مرضية للبنكرياس في مرض السكري من النوع الثاني. ومع ذلك، لا يزال من غير الواضح ما إذا كان تكوين النشوانيات متورطًا في مرض السكري من النوع الثاني أو مجرد نتيجة له. ومع ذلك، من الواضح أن تكوين النشوانيات يقلل من عدد خلايا بيتا العاملة لدى مرضى السكري من النوع الثاني. يشير هذا إلى أن إصلاح معالجة بروأميلين قد يساعد في منع موت خلايا بيتا، وبالتالي يقدم أملاً كنهج علاجي محتمل لمرض السكري من النوع الثاني.
توجد عادةً ترسبات النشوانيات المشتقة من الأميلين في جزر البنكرياس لدى المرضى الذين يعانون من داء السكري من النوع الثاني، أو الذين لديهم ورم سرطاني إنسوليني. في حين أن ارتباط الأميلين بتطور مرض السكري من النوع الثاني معروف منذ بعض الوقت، كان من الصعب تحديد دوره المباشر كسبب. تشير بعض الدراسات إلى أن الأميلين، مثل ببتيد بيتا النشواني (Abeta) المرتبط بمرض الزهايمر، يمكن أن يحفز موت الخلايا المبرمج في خلايا بيتا المنتجة للأنسولين، وهو تأثير قد يكون ذا صلة بتطور مرض السكري من النوع الثاني.
أفادت دراسة أجريت عام 2008 عن وجود تأثير تآزري لفقدان الوزن مع الإعطاء المشترك لللبتين والأميلين في الفئران البدينة الناتجة عن النظام الغذائي عن طريق استعادة حساسية منطقة ما تحت المهاد لللبتين. ومع ذلك، في التجارب السريرية، توقفت الدراسة في المرحلة الثانية في عام 2011 بسبب مشكلة تتعلق بنشاط الأجسام المضادة التي ربما أبطلت تأثير فقدان الوزن للميتريلبتين في مريضين تناولا الدواء في دراسة سريرية مكتملة سابقًا. جمعت الدراسة بين الميتريلبتين، وهو نسخة من هرمون اللبتين البشري، والبراملينتيد (الاسم التجاري سيملين)، وهو الدواء الخاص بمرض السكري، في علاج واحد للسمنة. أظهرت دراسة للبروتيوميات أن الأميلين البشري يشترك في أهداف سمية مشتركة مع ببتيد بيتا النشواني، مما يشير إلى أن مرض السكري من النوع الثاني ومرض الزهايمر يشتركان في آليات سمية مشتركة.