مثبطات الرينين
العلاقة بين الارتباط وفاعلية البنية لمثبطات الرينين

الرينين هو إنزيم أحادي الانتقائية وينتمي إلى عائلة الأسبارتيك بروتياز. تتميز بنيته بالتعقيد و تتكون من فصين متطابقين ينثنيان في هيئة شرائح البيتاβ-sheets [16] وبين الفصين عميقا داخل الإنزيم يقع المقر الفعال و ترجع فعاليته التنشيطية إلى طرفي حمض الأسبارتيك (ASP32,ASP215 واحد من كل فص من جزيء الرينين). هنالك سديلة مرنة من الأحماض الأمينية المكونة من النوع بيتا (β-hairpin) تغلق المقر الفعال عن طريق تغطية الشق. يحتوي جزيء الرينين على أحماض أمينية كارهة و أخرى محبة للماء؛ المحبة للماء تكون على الجزء الخارجي للجزيء بينما الكارهة للماء فتكون نحوالداخل و تكون المقر الفعال و الذي يشكل تجويفا كبيرا كارها للماء و الذي يلائم الربيطة بسبع بواق على الأقل. الرابطة الأساسية بين الربيطة و الإنزيم هي الرابطة الهايدروجينية. يتم تسمية البواقي اعتمادا على أماكنها في الربيطة؛ البواقي القريبة من التجويف تسمى P1 وP1` و يرتبطان بداخل جيوبS1 و S1` بالترتيب. يوجد أربعة جيوب من النوع S و ثلاثة جيوب من النوع S` (الجدول 1). تتبادل الجيوب على كلا جانبي الركيزة الأساسية للربيطة. يؤثر هذا التبادل على اتجاه الجيوب مما يجعل الجيبين S3 و S1 يصطفان معا و يقرب الجيب S2 إلى كلا الجيبين S4 وS1`. تقترح الأدلة اندماج الجيبين المتقاربين S1 و S3 لتكوين جيب كبير. تتمتع الربيطة التي تملأ الجيب الكبير بفاعلية أكبر من تلك التي لا تملؤه و هذا التمركز يزيد الفعالية مئتي ضعف. يمكن لهذه الربيطة أن تكون ذات بنية متنوعة و تشكل روابط فان ديرفالس مع سطح الجيب الكبير. و يمتد من الجيب S3 موقع فعال لربط الرينين انتقائيا و المسمى بالجييب .S3sp  يستطيع هذا الجييب احتواء كلا البقايا الطرفية المحبة و الكارهة للماء فهو يستطيع احتواء ثلاثة جزيئات ماء إلا أن لديه طبيعة كارهة للماء أو محبة للدهن أيضا. لا يعد الجييب S3sp مرن الهيئة ولذلك يجب أن يكون للبقايا الطرفية التي تحتل الجييب خصائص محددة. إذ لا يمكن لها أن تكون متطلبة فراغيا و يجب أن تحتوى على عدد كبير من الروابط الدورانية و أن تستطيع الارتباط بروابط هيدروجينية. جيب S2 هو جيب كبير ذو قسمين و كاره للماء و لكنه يستطيع احتواء كلا من الربيطة الكارهة للماء و القطبية. إن هذا التنوع في القطبية توفر فرص متنوعة للبقية الطرفية P2 للارتباط بالإنزيم. إن S1-S3 و جييب S3sp هي الأهداف الأساسية للدواء عند تصميمه و لكن الاكتشافات الحديثة أظهرت مواقع أخرى مهمة. تفاعلات الجيوب في موقع S` أثبت أنها مهمة للتجاذب وخاصة بين S1` وS2` و أثبتت الدراسات المخبرية أن التفاعل مع منطقة السديلة قد يكون مهما للتجاذب.
التفاعل بين حمض الأسبارتيك و المقر الفعال يؤدي إلى زيادة التجاذب. و يزداد التجاذب كنتيجة لاحتلال جيوب أكثر في المقر الفعال. على الرغم من هذا فإن بعض الجيوب تؤثر بصورة أكبرمن غيرها في زيادة التجاذب. التفاعل الكاره للماء مع الجييب S3sp و S1 و S3 ينتج فعالية وتجاذب أكبر .بوجود طرف كبير و أروماتيكي في P3 تزيد من النشاط التثبيطي. إن احتلال الجييب S3spقد يؤدي إلى ارتفاع الفاعلية بخمسين ضعف وإلى ارتباط قوي.
| الجيب    | الخصائص  | الموقع الفرعي    | أهمية اللارتباط |
| --- | --- | --- | --- |
| S4    | كاره للماء    | P4    | مهم للارتباط نسبيا |
| S3    | كاره للماء    | P3    | مهم جدا للارتباط |
| S3sp  | محب وكاره للماء بشكل متساو     | P3السلسلة الطرفية ل    | يزيد جذب الارتباط بشكل عظيم |
| S2    | كبير الحجم وكاره للماء    | P2    | مهم للارتباط |
| S1    | كبير الحجم وكاره للماء    | P1    | لا يوجد معلومات |
| S1′    | كاره للماء بشكل أساسي     | P1′    | مفصلي للارتباط القوي |
| S2′    | قطبي    | P2′    | مفصلي للارتباط القوي |
| S3′    | لا يوجد معلومات    | P3′    | البنية و الوجود ليس بتلك الأهمية |
مثال على الارتباط بمثبط الرينين: أليسكيرين هو مثبط رينين شبيه للبيبتايد وعلى عكس الغالبية فهو محب للماء. يثبط القدرة التنشيطية للإنزيم من خلال احتلال الجيوب من S3 إلى S2` ما عدا الجيب S2. يرتبط أليسكيرين أيضا بالجييب S3sp و لأن الجيب انتقائي للرينين. لا يثبط أليسكيرين أسبارتيك بروتيازات أخرى مثل الكاثبسين D (cathepsin d) و البيبسين (pepsin). ترتبط السلسلة الطرفية للأليسكيرين بالجييب S3sp بمثالية و يؤدي إلى فعاليته كمثبط للرينين في الإنسان. تشكل مجموعة الهايدروكسيل للأليسكيرين رابطة هيدروجينية مع كلا الأكسجين وال Asp32. مجموعة الأمين تشكل رابطة هايدروجينية مع مجموعة حمض الكاربوكسيل لل Gly217 و ذرة الأكسجين من الAsp32. تملأ مجموعة الميثوكسي على الحلقة الأروماتيكية الجيب S3 و يمكن أن تشكل رابطة هيدروجينية مع مجموعة أمين ثانوية من Tyr14. تشكل مجموعة الأميد رابطة هيدروجينية مع مجموعة الأمين الثانوية لل Ser79. يتم احتلال الجيبين S1 و S1` من قبل مجموعتي بروبيل على الموقعين P1 و P1`. موقع الأميد الطرفي في P2` يثبت ذيل الأميد في الموقع الفعال عن طريق تكوين رابطة هايدروجينية مع Arg74 في الجيب S2`.