سكري حملي
الفزيولوجيا المرضية

الآليات الدقيقة التي تقع خلف نشوء السكري الحملي لا تزال غير معروفة. السمة المميزة للسكري الحملي هي زيادة مقاومة الإنسولين. تتداخل هرمونات الحمل وعوامل أخرى مع عمل الإنسولين أثناء ارتباطه بمستقبل الإنسولين. يحدث هذا التداخل على الأرجح على مستوى مسار تأشير الخلية وراء مستقبل الإنسولين. بما أن الإنسولين مسؤول عن دخول الغلوكوز إلى أغلب الخلايا، مقاومة الإنسولين تمنع الغلوكوز من دخول الخلايا دخولًا ملائمًا. ينتج عن ذلك بقاء الغلوكوز في الدم، وارتفاع مستوياته. يحتاج الجسم إلى المزيد من الإنسولين للتغلب على هذه المقاومة؛ يتضاعف إنتاج الإنسولين 1.5-2.5 مرة عن الحمل العادي.
مقاومة الإنسولين هي ظاهرة طبيعية تظهر في الأثلوث الثاني من الحمل، والتي -في حالات السكري الحملي- تتطور إلى مستويات مساوية للمستويات الموجودة في شخص مصاب بسكري النمط الثاني. يعتقد أن هذه الظاهرة تحدث لغرض تأمين الغلوكوز للجنين. النساء اللاتي يعانين من السكري الحملي لديهن مقاومة إنسولين لا يستطعن معادلتها بزيادة إنتاج الإنسولين من خلايا بيتا في البنكرياس. هرمونات المشيمة، وإلى حد أقل زيادة تخزين الدهن خلال الحمل، تزيد من مقاومة الإنسولين خلال الحمل. الكورتيزول والبروجستيرون هما المسؤولان الأساسيان، لكن محفز الإلبان البشري المشيمي، البرولاكتين والإستراديول يساهمون في العملية أيضا. يظهر تحليل انحدار متعدد المتغيرات أن اللبتن، وعامل نخر الورم ألفا والرززستن يساهمون أيضا في تقليل حساسية الإنسولين جنبا إلى جنب مع هرمونات المشمية الأخرى، مع كون عامل نخر الورم ألفا أقوى متنبئ مستقل بالتحسس بالإنسولين في الحمل. العلاقة العكسية مع التغيرات في التحسس بالإنسولين من قبل الحمل إلى آخر شهور الحمل مسؤولة عن نصف التباين في انخفاض التحسس بالإنسولين أثناء الحمل. بمعنى أن المستويات المنخفضة أو التغيرات في مستوى عامل الخلايا السرطانية ألفا تتوافق مع احتمالية أكبر أو استعداد أكبر للإصابة بمقاومة الإنسولين.
من غير الواضح سبب عدم مقدرة بعض النساء على موازنة حاجات الإنسولين ومن ثم إصابتهن بالسكري الحملي؛ لكن طُرحت عدد من التفسيرات، وهي مشابهة لتفسيرات سكري النمط الثاني: المناعة الذاتية، الطفرات الوراثية المفردة، السمنة، بالإضافة إلى عدد من الآليات الأخرى.
على الرغم من أن أعراض وعلامات السكري الحملي موصوفة جيدا، إلا أن الآليات البيوكيميائية وراء المرض ليست معروفة. واحدة من الاليات البيوكيميائية المطروحة تتضمن تكيف خلايا بيتا المفرزة للإنسولين المتحكم به بواسطة مسار تأشير HGF/c-MET. تكيف خلايا بيتا يشير إلى التغير الذي يطرأ على خلايا جزر البنكرياس خلال الحمل استجابة إلى هرمونات الأم بغرض تعويض الزيادة في الحاجات الفزيولوجية للأم والطفل.
هذه التغيرات في خلايا بيتا تسبب زيادة  في إفراز الإنسولين كنتيجة لزيادة تكاثر خلايا بيتا. رُبط مسار تأشير HGF/c-MET بتجدد خلايا بيتا، وذلك يوحي بأن مسار تأشير HGF/c-MET قد يساعد في زيادة كتلة خلايا بيتا لتعويض احتياجات الإنسولين خلال الحمل. تدعم دراسات حديثة أن فقدان تأشير HGF/c-MET ينتج عنه تكيف غير طبيعي لخلايا بيتا.
c-MET هو مستقبل تيروسين كينيز  ‏ يُحفز برابطه عامل نمو الخلايا الكبدية (HGF) وهو يشارك في تنشيط عدة عمليات حيوية.
عندما يرتبط HGF وc-MET، يتبلور المستقبل ويتفسفر ذاتيا ليكون نطاق اعتراف (SH2). المسارات المُنَشَطَة تتضمن جزيئات تأشير مشتركة مثل RAS وMAPK والتي تؤثر على حركة الخلية وتقدم دورة حياة الخلية.
أظهرت الدراسات أن HGF هو جزيء تأشير مهم في الحالات المصاحبة للضغط والتي تزداد خلالها الحاجة إلى الإنسولين. الحمل يسبب زيادة في مقاومة الإنسولين وزيادة في الحاجة إلى الإنسولين تبعا لذلك. لابد أن تقوم خلايا بيتا بالتعويض عن ذلك إما عن طريق زيادة إنتاج الإنسولين أو زيادة التكاثر. إذا لم تحدث أي من هاتين العمليتين فإن علامات السكري الحملي تبدأ بالظهور. لوحِظَ أن الحمل يزيد من معدلات HGF من ما يدل على وجود علاقة بين مسار التأشير وزيادة حاجات الإنسولين. في الحقيقة، إن لم يتواجد التأشير فإن احتمالية حدوث السكري الحملي تزداد.
الآلية الدقيقة لتكيف خلايا بيتا المنظم بواسطة HGF/c-MET ليست معروفة بعد، لكن هناك عددا من النظريات التي تحاول تفسير كيفية مساهمة جزيئات التأشير في التحكم بمستويات الإنسولين خلال الحمل. أحدها تقترح أن c-MET قد يتفاعل مع FoxM1 -وهو جزيء مهم في دورة الخلية- إذ أن مستويات FOXM1 تنخفض عند عدم تواجد c-MET. بالإضافة إلى ذلك، c-MET قد يتفاعل أيضا مع p27 إذ أن مستويات هذا البروتين ترتفع عند عدم تواجد c-MET. نظرية أخرى تنص على أن c-MET قد يتحكم بالموت المبرمج لخلايا بيتا لأن نقصه يسبب ارتفاع موت الخلايا، ولكن آليات التأشير هذه لم تفسر بعد.
على الرغم من كون آليات تحكم مسار تأشير HGF/c-MET بالسكري الحملي لم تُفهم جيدا بعد، إلا أن هناك علاقة وثيقة بين مسار التأشير هذا وعدم القدرة على إنتاج كمية كافية من الإنسولين خلال الحمل، وبالتالي فإن علاجات السكري المستقبلية ستتخذه هدفا في آلية عملها.
لأن الجلوكوز يعبر المشيمة (من خلال الانتشار الميسر بواسطة الناقل GLUT1)، والذي يقع في الأرومة الغاذية المخلوية على الزغيبة وعلى الغشاء القاعدي، فإن هذه الأغشية من الممكن أن تكون هي الخطوة المقيدة لمعدل انتقال الجلوكوز عبر المشيمة. مع تطور الحمل، هنالك زيادة تقدر بضعفين إلى ثلاثة أضعاف في مقدار ناقلات الجلوكوز في الأرومة الغاذية المخلوية. أخيرا، دور GLUT3/GLUT4 في النقل لا يزال تخمينيا. إذا لم يُعالج السكري الحملي فإن الجنين معرض باستمرار إلى مستويات مرتفعة من الجلوكوز، والذي يؤدي إلى زيادة مستويات الإنسولين لديه (الإنسولين بذاته لا يمكن أن يعبر خلال المشيمة). تأثيرات الإنسولين المحفزة للنمو يمكن أن تؤدي إلى نمو مفرط وجسد كبير (عملقة). بعد الولادة، تختفي هذه البيئة العالية في الجلوكوز، وتترك هؤلاء الرضع مع ارتفاع في إنتاج الإنسولين وقابلية إلى انخفاض مستويات الجلوكوز (نقص سكر الدم).