stanford-oval/wikipedia huggingface dataset:
المشور الستينية
مراجع

1 2 3 4  المندوبية السامية للتخطيط (المحرر)، الإحصاء العام للسكان والسكنى لسنة 2014، QID:Q19599909
↑    "صفحة  المشور الستينية في GeoNames ID". GeoNames ID. اطلع عليه بتاريخ 2024-10-11.
1 2   http://rgph2014.hcp.ma/file/166326/. {{استشهاد ويب}}: |url= بحاجة لعنوان (مساعدة) والوسيط |title= غير موجود أو فارغ (من ويكي بيانات) (مساعدة)
↑  "Recensement général de la population et de l'habitat de 2004" (PDF). Haut-commissariat au Plan, Lavieeco.com. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2012-04-23. اطلع عليه بتاريخ 2012-06-19.
| ع ن عمالة مكناس | ع ن عمالة مكناس | ع ن عمالة مكناس |
| --- | --- | --- |
مكناس (العاصمة): مكناس (العاصمة)
| بلديات |  مكناس  المشور الستينية  بوفكران  تولال  مولاي ادريس زرهون  ويسلان  |  |
| جماعات قروية |  عين جمعة  عين كرمة واد الرمان  عين عرمة  آيت ولال  دار أم السلطان  الدخيسة  مجاط  مهاية  واد الجديدة  سيدي سليمان مول الكيفان  شرقاوة  مغاصيين  نزالة بني عمار  وليلي  سيدي عبد الله الخياط  |  |
بوابة إفريقيا
بوابة المغرب
بوابة جغرافيا
السحماوي (العجوزين)

هذه المقالة عن عزبة السحماوي التابعة للعجوزين. لمعانٍ أخرى، طالع السحماوي (شباس الملح).
عزبة السحماوي، عزبة تابعة لقرية إبطو بالوحدة المحلية لقرية العجوزين، التابعة لمركز دسوق، التابع لمحافظة كفر الشيخ في جمهورية مصر العربية.
انظر أيضاً

السحماوي (شباس الملح)
إبطو
العجوزين
دسوق
دسوق (مركز)
وصلات خارجية

الموقع الرسمي لمركز ومدينة دسوق.
التقسيم الإداري لمركز دسوق.
كفراوي - دليل محافظة كفر الشيخ، مركز دسوق.
| ع ن مركز دسوق | ع ن مركز دسوق | ع ن مركز دسوق |
| --- | --- | --- |
| القاعدة الإدارية |   مدينة دسوق (حي شمال · حي جنوب) |  |
| شباس الشهداء |  شباس الشهداء  |  |
| محلة دياي | محلة دياي · منية جناج · كفر الخير |  |
| أبو مندور | أبو مندور · المندورة · النوايجة |  |
| محلة أبو علي |  محلة أبو علي · جماجمون · كفر إبراهيم |  |
| سنهور المدينة | سنهور المدينة · كفر أم يوسف · منشأة بطاح |  |
| شابة | شابة · كفر أبو زيادة · الشباسية |  |
| كنيسة الصرادوسي |  كنيسة الصرادوسي · دمرو سليمان · منشأة علي أغا · لاصيفر البلد · أبيوقا |  |
| كفر مجر | كفر مجر · دمنكة · الصافية |  |
| العجوزين |  العجوزين · كفر عبد الرحمن · الشون · إبطو |  |
| شباس الملح |  شباس الملح · محلة مالك · كفر السودان · الإبراهيمية · منشأة زعلوك |  |
| كفر العرب |  كفر العرب |  |
بوابة:دسوق · جغرافيا دسوق · سكان دسوق · بوتو (مدينة) · دسوق (مركز) · محافظة كفر الشيخ · مصر: بوابة:دسوق · جغرافيا دسوق · سكان دسوق · بوتو (مدينة) · دسوق (مركز) · محافظة كفر الشيخ · مصر
| ع ن   مصر | ع ن   مصر | ع ن   مصر |
| --- | --- | --- |
| التاريخ | مصر القديمة (المملكة المصرية القديمة - المملكة المصرية الوسطى - المملكة المصرية الحديثة) · العهد الفارسي · العهد البطلمي · العهد الروماني · العهد المسيحي ·  الفتح الإسلامي · العهد الإسلامي · العهد المملوكي · العهد العثماني · عهد الأسرة العلوية · العهد الجمهوري |  |
| السياسة |  الدستور · الانتخابات · ثورة 25 يناير · العلاقات الخارجية · الشرطة ·  القوات المسلحة المصرية · المجلس الأعلى للقوات المسلحة · رئيس الجمهورية ( قائمة)  · رئيس الوزراء ( قائمة) · الأحزاب السياسية · تاريخ البرلمان |  |
|  الجغرافيا |  التقسيم الإداري (أقاليم -  محافظات -  مراكز -  مدن - قرى)  تعداد السكان  البيئة (القضايا البيئية) · الصحاري · الواحات · البحيرات · الحدائق  المحميات الطبيعية  الجبال  الحيوانات  الطيور  المستحاثات  |  |
| الاقتصاد | بيئة الاقتصاد ·  السياحة · الزراعة · الصناعة (النانو تكنولوجي) · الشركات · الطاقة · الإنترنت · التعدين (اتفاقية مكامن الهيدروكربون) · الجنيه المصري · البنك المركزي · البنوك · النقل ·  قناة السويس |  |
| الثقافة والمجتمع | العلم · الشعار · الشعب (القبائل البدوية في مصر - أتراك مصر - شراكس مصر) · الدين · اللغات · المطبخ ·  التعليم · الصحة · الأعياد · حقوق الإنسان (المرأة - المثليين) · الجريمة · الإعلام (الهيئة الوطنية للإعلام - مسك الإعلامية العربية) · السينما · الموسيقى · الرياضة · التصنيفات الدولية · رعاية الحيوانات |  |
| مشروع ويكي مصر | ساهم في  إثراء المقالات المتعلقة بمصر! |  |
 بوابة ·  ملفات ·  قاموس ·  كتب ·  اقتباسات ·  مصادر ·  أخبار:  بوابة ·  ملفات ·  قاموس ·  كتب ·  اقتباسات ·  مصادر ·  أخبار
بوابة مصر
بوابة دسوق
أم لايك أ بيرد

| I'm Like A Bird | I'm Like A Bird |
| --- | --- |
 لـنيللي فرتادو :  لـنيللي فرتادو 
الفنان: نيللي فرتادو
تاريخ الإصدار: 28 نوفمبر 2000  
النوع: بوب،  وبوب فولكلور  ‏  
المدة: 4:03
الشعراء: نيللي فرتادو  
الملحنون: جيرلاد إيتون، بريان وست
  بارتي جست بيغان    تورن أوف ذا لايت    :   بارتي جست بيغان    تورن أوف ذا لايت    
تعديل مصدري - تعديل  : تعديل مصدري - تعديل  
I'm Like a Bird هي أغنية حائزة على جائزة غرامي رفيعة المستوى لمطربة البوب الكندية نيللي فرتادو. أنتج السنغل شركة درمووركس وقد طرحت في ألبوم وا، نيللي!، طرح السنغل بتاريخ 28 نوفمبر لعام 2000 وحصلت الأغنية على المركز الأول في كل من البرازيل وكندا أما في أمريكا فقد وصلت إلى المركز التاسع، صوّر الفيديو كليب بواسطة المخرج الفيّني العالمي Francis Lawrence وهو ذاته الذي أخرج أغاني مصوّرة ناجحة مثل I'm A Slave 4 U لبريتني سبيرز و Get Right لجنيفر لوبيز.
قائمة الأغاني

| # | الأغنية | المدة |
| --- | --- | --- |
| 1. | I'm like a Bird (LP version) | 4:03 |
| 2. | Party (Reprise) (LP version) | 4:02 |
| 3. | I Feel You | غير معروف |
| 4. | My Love Grows Deeper (non-LP version) | 4:23 |
| ع ن نيللي فرتادو | ع ن نيللي فرتادو |
| --- | --- |
ألبومات: وا - نيللي! (2000) • فولكلور (2003) • لووس (2006) • مي بلان (2009) • ذا سبيرت إندستركتبل  (2012)
أغاني: "بارتي جست بيغان (أغين)" • "أم لايك أ بيرد" • "تورن أوف ذا لايت" • "أون ذا راديو (ريميمبر ذا دايز)" • "هي" • "باورلس (ساي وات يو ونت)" • "تراي" • "فورسا" • "إكسبلود" • "ذا غراس إز غرين" • "نو آي وال" • "برومسكيوس" • "مانإيتر" • "ت بسك" • "سيه إت رايت" • "غيف إت تو مي" • "أول غود ثينغز (كوم تو أن إند)" •"إن غود'ز هاندز" • "دو إت" • "مانوس آل آيري"
متنوع: "الجوائز و الترشيحات" • "مبيعات الألبومات" • "الأغاني المصورة" • "ديسكوجرافيا"
مراجع

↑   https://inews.co.uk/essentials/nelly-furtado-five-year-break-i-wanted-write-play-sew-daughter-dress-learn-use-pottery-wheel-60160/amp. {{استشهاد ويب}}: |url= بحاجة لعنوان (مساعدة) والوسيط |title= غير موجود أو فارغ (من ويكي بيانات) (مساعدة)
↑  "Nelly Furtado: Free As A Bird"نسخة محفوظة 2007-09-30 على موقع واي باك مشين.. Blender. July 2006. Retrieved 18 September 2006.
↑  "End of Year Charts 2001". Recorded Music NZ. مؤرشف من الأصل في 2018-06-13. اطلع عليه بتاريخ 2017-12-11.
↑  "Brazil" (PDF). ABPD. 6 أكتوبر 2001. مؤرشف من الأصل في 2017-08-28. اطلع عليه بتاريخ 2014-04-01.
| 0 | 1 |
| --- | --- |
ضبط استنادي :  موسوعة ميوزيك برينز (MBRG)  موسوعة ميوزيك برينز (MBW) 
بوابة كندا
بوابة موسيقى
المشور القصبة

المشور القصبة مدينة مغربية تقع في  جهة مراكش آسفي تقع ضمن عمالة مراكش عدد سكانها 16,860	 نسمة.
مراجع

1 2 3 4  المندوبية السامية للتخطيط (المحرر)، الإحصاء العام للسكان والسكنى لسنة 2014، QID:Q19599909
↑    "صفحة  المشور القصبة في GeoNames ID". GeoNames ID. اطلع عليه بتاريخ 2024-10-11.
1 2   http://rgph2014.hcp.ma/file/166326/. {{استشهاد ويب}}: |url= بحاجة لعنوان (مساعدة) والوسيط |title= غير موجود أو فارغ (من ويكي بيانات) (مساعدة)
بوابة المغرب
السحماوي (شباس الملح)

هذه المقالة عن عزبة السحماوي التابعة لشباس الملح. لمعانٍ أخرى، طالع السحماوي (العجوزين).
السحماوي، عزبة تابعة لقرية منشأة زعلوك بالوحدة المحلية لقرية شباس الملح، التابعة لمركز دسوق، التابع لمحافظة كفر الشيخ في جمهورية مصر العربية.
انظر أيضاً

السحماوي (العجوزين)
شباس الملح
دسوق
دسوق (مركز)
وصلات خارجية

الموقع الرسمي لمركز ومدينة دسوق.
التقسيم الإداري لمركز دسوق.
كفراوي - دليل محافظة كفر الشيخ، مركز دسوق.
| ع ن الوحدة المحلية لقرية شباس الملح (مركز دسوق) | ع ن الوحدة المحلية لقرية شباس الملح (مركز دسوق) | ع ن الوحدة المحلية لقرية شباس الملح (مركز دسوق) |
| --- | --- | --- |
| قرية رئيسية | شباس الملح |  |
| قرى تابعة | محلة مالك • كفر السودان • الإبراهيمية • منشأة زعلوك |  |
| عزب وكفور ونجوع | أبو النجا • أبو خشبة • أبو دنيا • أبو طايش • أحمد حسين • إبراهيم خلف الله • البدالة • الحاج صبري • حسن زعلوك • الحكيم • حماد • الحوش • الخرزاتي • خليل زينة • خورشيد • الخولي • الدلالة • الدناصوري • راغب • رجب • الست وهيبة • الستري • السحماوي • سرور • سعد المساح • سعد عبد الفتاح • سعد عيسى • السلماوي • سيد أحمد عيسى • السيد عبد العال • سيدي جامع • صبحي نخلة • الصردي (شباس الملح) • الصردي (محلة مالك) • عادل • عبد الرحمن الفار • عبد العال السيد • العتيقي • عفان •علي الملاح • علي محمود • قبيبة البحرية • قبيية القبلية • الكشك الشرقي • الكشك الغربي • كوم النص • الكوم الكبير • مأجور • ماجد عبد العال • محرم • المصري • مفتاح • منصور زعلوك • ميخائيل بطرس • الوكيل • يحيى البدري • يوسف حبيب |  |
دسوق • جغرافيا دسوق • سكان دسوق • بوتو (تل الفراعين) • إقليم دسوق • محافظة كفر الشيخ: دسوق • جغرافيا دسوق • سكان دسوق • بوتو (تل الفراعين) • إقليم دسوق • محافظة كفر الشيخ
| ع ن مركز دسوق | ع ن مركز دسوق | ع ن مركز دسوق |
| --- | --- | --- |
| القاعدة الإدارية |   مدينة دسوق (حي شمال · حي جنوب) |  |
| شباس الشهداء |  شباس الشهداء  |  |
| محلة دياي | محلة دياي · منية جناج · كفر الخير |  |
| أبو مندور | أبو مندور · المندورة · النوايجة |  |
| محلة أبو علي |  محلة أبو علي · جماجمون · كفر إبراهيم |  |
| سنهور المدينة | سنهور المدينة · كفر أم يوسف · منشأة بطاح |  |
| شابة | شابة · كفر أبو زيادة · الشباسية |  |
| كنيسة الصرادوسي |  كنيسة الصرادوسي · دمرو سليمان · منشأة علي أغا · لاصيفر البلد · أبيوقا |  |
| كفر مجر | كفر مجر · دمنكة · الصافية |  |
| العجوزين |  العجوزين · كفر عبد الرحمن · الشون · إبطو |  |
| شباس الملح |  شباس الملح · محلة مالك · كفر السودان · الإبراهيمية · منشأة زعلوك |  |
| كفر العرب |  كفر العرب |  |
بوابة:دسوق · جغرافيا دسوق · سكان دسوق · بوتو (مدينة) · دسوق (مركز) · محافظة كفر الشيخ · مصر: بوابة:دسوق · جغرافيا دسوق · سكان دسوق · بوتو (مدينة) · دسوق (مركز) · محافظة كفر الشيخ · مصر
بوابة مصر
بوابة دسوق
بوابة محافظة كفر الشيخ
الدوري المصري الممتاز 1957–58

| الدوري المصري الممتاز | الدوري المصري الممتاز |
| --- | --- |
الموسم: 1957–58
البلد:  مصر  
المنظم: الاتحاد المصري لكرة القدم  
عدد الفرق: 16   
الفائز: الأهلي
الفرق الصاعدة: مالية كفر الزيات، السويس الرياضي
الفرق الهابطة: الإسماعيلي، مالية كفر الزيات، الاتحاد السكندري، السويس الرياضي، المنصورة، المصري
عدد المباريات: 112   
الهداف: حمدي عبد الفتاح (19 هدف)
  1956–57  1958–59  :   1956–57  1958–59  
تعديل مصدري - تعديل  : تعديل مصدري - تعديل  
الموسم الثامن من الدوري المصري الممتاز لكرة القدم، أقيم لأول مرة بنظام مجموعتين وانتهى بتتويج الأهلي بلقبه الثامن على التوالي.
الأندية المشاركة

| م | المجموعة أ | المجموعة ب |
| --- | --- | --- |
| 1 | الأهلي | الزمالك |
| 2 | الترسانة | السكة الحديد |
| 3 | الترام | طنطا |
| 4 | اتحاد السويس | القناة |
| 5 | الإسماعيلي | السويس الرياضي |
| 6 | الاتحاد السكندري | غزل المحلة |
| 7 | المصري | مالية كفر الزيات |
| 8 | المنصورة | الأوليمبي |
المجموعات

يتأهل الفريقان أصحاب المركز الأول لجولة حاسمة للقب، ويهبط الفريقان صاحبا المركز الأخير في كل مجموعة مباشرةً، وتلعب دورة هبوط بين أصحاب المراكز من الخامس إلى السابع لتهبط أربعة فرق منهم.
المجموعات > المجموعة أ

|  الترتيب |  النادي |  ل |  ف |  ت |  خ |  له |  عليه |  ± |  ن |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| 1 | الأهلي (ف) | 14 | 10 | 1 | 3 | 45 | 16 | 29 | 21 |
| 2 | الترسانة | 14 | 7 | 3 | 4 | 36 | 18 | 18 | 17 |
| 3 | الترام | 14 | 7 | 3 | 4 | 16 | 15 | 1 | 17 |
| 4 | اتحاد السويس | 14 | 6 | 2 | 6 | 17 | 19 | 2- | 14 |
| 5 | المصري (د) | 14 | 5 | 4 | 5 | 14 | 15 | 1- | 14 |
| 6 | الاتحاد السكندري (د) | 14 | 4 | 3 | 7 | 13 | 30 | 17- | 11 |
| 7 | المنصورة (د) | 14 | 3 | 4 | 7 | 10 | 23 | 13- | 10 |
| 8 | الإسماعيلي (هـ) | 14 | 1 | 6 | 7 | 16 | 31 | 15- | 8 |
(ف)= تأهل لمباراة فاصلة لتحديد البطل; (هـ)= هبط; (د)= دورة هبوط; ل= لعب; ف = فوز; ت = تعادل; خ = خسارة; له = أهداف لصالحه; عليه = عليه من الأهداف; ± = فارق الأهداف; ن= نقاط
لعبت مباراة لتحديد صاحب المركز الرابع بعد تساوي المصري واتحاد السويس في النقاط وانتهت بفوز اتحاد السويس بنتيجة 2-0.
المصدر:
المجموعات > المجموعة ب

|  الترتيب |  النادي |  ل |  ف |  ت |  خ |  له |  عليه |  ± |  ن |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| 1 | الزمالك (ف) | 14 | 12 | 2 | 0 | 31 | 9 | 22 | 26 |
| 2 | الأوليمبي | 14 | 8 | 2 | 4 | 27 | 15 | 12 | 18 |
| 3 | السكة الحديد | 14 | 6 | 4 | 4 | 14 | 14 | 0 | 16 |
| 4 | القناة | 14 | 5 | 5 | 4 | 16 | 14 | 2 | 15 |
| 5 | السويس الرياضي (د) | 14 | 4 | 5 | 5 | 22 | 22 | 0 | 13 |
| 6 | طنطا (د) | 14 | 4 | 4 | 21 | 27 | 30 | 6- | 12 |
| 7 | غزل المحلة (د) | 14 | 2 | 4 | 8 | 11 | 20 | 9- | 8 |
| 8 | مالية كفر الزيات (هـ) | 14 | 0 | 4 | 10 | 12 | 33 | 21- | 4 |
(ف)= تأهل لمباراة فاصلة لتحديد البطل; (هـ)= هبط; (د)= دورة هبوط; ل= لعب; ف = فوز; ت = تعادل; خ = خسارة; له = أهداف لصالحه; عليه = عليه من الأهداف; ± = فارق الأهداف; ن= نقاط

المصدر:
جولة حسم اللقب

| الزمالك | 1–1 | الأهلي |
| --- | --- | --- |
| خليل قدري  43' |  | رفعت الفناجيلي  84' |
| الأهلي | 3–1 | الزمالك |
| --- | --- | --- |
| السيد الضظوي  6'  صالح سليم  55،85' |  | عصام بهيج  88' |
دورة الهبوط

أقيمت الدورة بين الفرق أصحاب المراكز من الخامس إلى السابع في كل مجموعة لتحديد أربعة فرق هابطة، على أن يلعب كل فريق ضد الفرق من المجموعة المعاكسة لمجموعته.

اعترض الاتحاد السكندري على نظام الدورة وتقرر هبوطه، ولعبت الدورة بين خمسة فرق.
| المنصورة | 1–2 | طنطا |
| --- | --- | --- |
| المصري | 1–2 | غزل المحلة |
| --- | --- | --- |
| طنطا | 2–2 | المصري |
| --- | --- | --- |
| السويس الرياضي | 4–1 | المنصورة |
| --- | --- | --- |
| المصري | 2–1 | السويس الرياضي |
| --- | --- | --- |
| المنصورة | 0–1 | غزل المحلة |
| --- | --- | --- |
| غزل المحلة | 1–1 | المصري |
| --- | --- | --- |
| طنطا | 6–0 | المنصورة |
| --- | --- | --- |
| المصري | 4–2 | طنطا |
| --- | --- | --- |
| المنصورة | 0–5 | السويس الرياضي |
| --- | --- | --- |
| السويس الرياضي | 1–1 | المصري |
| --- | --- | --- |
| المنصورة | 0–3 | غزل المحلة |
| --- | --- | --- |
:
دورة الهبوط > استكمال الدورة

بعد اكتمال دورة الهبوط، قرر اتحاد الكرة إعادة الدورة بسبب قصور في لائحة المسابقة بعد انسحاب الاتحاد السكندري وشطب نتائجه من الدوري، كما أن الفرق من المجموعة ب قد لعبت مباراتين أقل من فرق المجموعة أ في دورة الهبوط. لتعاد الدورة بالقواعد التالية:
تلغى القواعد التي قامت عليها دورة التصفية قبل انسحاب الاتحاد السكندري.
تستكمل الدورة بين الأندية الخمسة الباقية في دور التصفية مع عدم احتساب نقط المباريات التي سبق للأندية أن لعبتها في المسابقة الدورية.
إذا انسحب فريق من الخمسة تضاف نقاط مبارياته الباقية للأندية التي كان سيلعب معها.
تبدأ الدورة التكميلية الجديدة يوم 2 أغسطس.
عارض السويس الرياضي القرار ورفض استكمال الدورة وتقرر هبوطه واعتباره خاسرًا في مبارياته الأربع أمام طنطا وغزل المحلة.
| المصري | 4–0 | المنصورة |
| --- | --- | --- |
| غزل المحلة | 0–1 | طنطا |
| --- | --- | --- |
| المنصورة | 1–2 | المصري |
| --- | --- | --- |
| طنطا | 0–1 | غزل المحلة |
| --- | --- | --- |
| طنطا | 2–1 | المصري |
| --- | --- | --- |
هبط ناديي المنصورة والمصري بالإضافة إلى أندية السويس الرياضي، الاتحاد السكندري، الإسماعيلي ومالية كفر الزيات.
الهدافون

| الترتيب | اللاعب | الجنسية | النادي | الأهداف |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| 1 | حمدي عبد الفتاح |  مصر | الترسانة | 19  |
مراجع

↑   https://web.archive.org/web/20150923172224/http://www.angelfire.com/ak/EgyptianSports/195758relegation.jpg. مؤرشف من الأصل في 2015-09-23. {{استشهاد ويب}}: الوسيط |title= غير موجود أو فارغ (مساعدة)
↑  Dr.Tarek Said's Homepage - Egyptian League 1957/58 نسخة محفوظة 02 يونيو 2017 على موقع واي باك مشين.
آدم كليمر

| آدم كليمر> (بالإنجليزية: Adam Clymer)‏   . معلومات شخصية  | آدم كليمر> (بالإنجليزية: Adam Clymer)‏   . معلومات شخصية  |
| --- | --- |
الميلاد: 27 أبريل 1937     نيويورك  
الوفاة: 10 سبتمبر 2018 (81 سنة)       واشنطن العاصمة  
سبب الوفاة: سرطان البنكرياس  
مواطنة:  الولايات المتحدة  
الأم: إليانور كليمر  
 الحياة العملية  :  الحياة العملية  
المدرسة الأم: جامعة هارفارد (الشهادة:بكالوريوس الآداب) (–1958) جامعة كيب تاون كلية هارفارد  
المهنة: صحفي  
اللغات: الإنجليزية  
موظف في: بالتيمور صن،  ونيويورك تايمز  
الجوائز : الجوائز 
جائزة كاري مكويليامز  ‏ (2003)  : جائزة كاري مكويليامز  ‏ (2003)  
تعديل مصدري - تعديل  : تعديل مصدري - تعديل  
آدم كليمر (بالإنجليزية: Adam Clymer)‏‏ (27 أبريل 1937 - 10 سبتمبر 2018) هو صحفي أمريكي، وكان مراسلًا سياسيًا غزيرَ الإنتاج لنيويورك تايمز.
اكتشاف وتطوير مثبطات انزيم تحويل الأنجيوتنسين

أثبت اكتشاف الببتيد غير النشط عن طريق الفم من سم الأفعى الدور المهم لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في تنظيم ضغط الدم. أدى ذلك إلى تطوير كابتوبريل، أول مثبط للإنزيم المحول للأنجيوتنسين. عندما ظهرت الآثار الضارة لكابتوبريل، تم تصميم مشتقات جديدة. ثم بعد اكتشاف موقعين نشطين من الإنزيم المحول للأنجيوتنسين:  المجال N وC-، بدأ تطوير مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين الخاصة بالمجال.
تطوير الجيل الأول من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين

تطوير تيبروتيد (دواء خافض للضغط) ببتيد تساعي (حمض الغلوتاميك-التربتوفان-برو-الأرجينين-برو-غلوتامين (حمض أميني غير أساسي)-إيزولوسين (حمض أميني)-برو-برو) ,  التي كانت في الأصل معزولة عن سم أفعى الحفرة البرازيلية بوثروبس جاراكا، أوضح بشكل كبير أهمية الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في ارتفاع ضغط الدم. ومع ذلك، فإن افتقارها إلى النشاط الفموي حد من فائدتها العلاجية.
تم وصف حمض أل- بنزيلسوكسينيك (2 (R) -بنزيل-3-كربوكسي بروبيونيك)بأنه أكثر مثبطات فعالية لـ  كربوكسي ببتيداز أ في أوائل الثمانينيات.  أشار المؤلفون إليه على أنه مضاهئ منتج ثانوي واقترح ربطه بالموقع النشط لـ كربوكسي ببتيداز أ عبر مجموعة سكسينيل كربوكسيل ومجموعة كربونيل. أثبتت النتائج التي توصلوا إليها أن حمض أل-بنزيلسوكسينيك مرتبط في موضع واحد في الموقع النشط لـ كربوكسي ببتيداز أ. ناقش المؤلفون لكنهم رفضوا الاقتراح القائل بأن وظيفة الكربوكسيل قد ترتبط بأيون الزنك العامل التحفيزي الموجود في الموقع النشط.  في وقت لاحق ولكن تبين أن هذا هو الحال.
تطوير الجيل الأول من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين > تصميم دواء كابتوبريل (سلفهيدريل)

تم اختبار أكثر من 2000 مركب بشكل عشوائي في اختبار اللفائفي لخنزير غينيا ووجد أن السكسينيل-إل-برولين له خصائص مثبط معين للإنزيم المحول للأنجيوتنسين. أظهر تأثير مثبط لأنجيوتنسين 1 وبراديكينين دون أن يكون له أي تأثير على أنجيوتنسين 2. ثم بدأ الباحثون في البحث عن نموذج يشرح التثبيط على أساس تفاعلات كيميائية محددة للمركبات مع الموقع النشط لـ الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. أشارت الدراسات السابقة التي أجريت على ركائز ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين إلى أنه كان بروتين فلزي يحتوي على الزنك وكربوكسي ببتيداز مشابه لكربوكسي ببتيداز البنكرياسي أ. ومع ذلك، فإن الإنزيم المحول للأنجيوتنسين يطلق ثنائي الببتيدات بدلاً من الأحماض الأمينية المفردة من النهاية الكربونية لركائز الببتيد. وكان من المفترض أن تكون آلية عملها وموقعها النشط متشابهين. يُعتقد أن الأرجينين145 موجب الشحنة في الموقع النشط يرتبط بمجموعة الكربوكسيل النهاية الكربونية السالبة الشحنة لركيزة الببتيد. كما تم اقتراح أن يرتبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين بواسطة رابطة الهيدروجين بالرابطة الببتيدية الطرفية غير المقصية للركيزة.
ولكن نظرًا لأن الإنزيم المحول للأنجيوتنسين عبارة عن كربوكسي ببتيداز ثنائي الببتيد، على عكس كربوكسي ببتيداز أ، يجب أن تكون المسافة بين موقع ارتباط الكربوكسيل الموجب وذرة الزنك أكبر بمقدار طول بقايا حمض أميني واحد تقريبًا. تم اختيار البرولين على أنه جزء من الأحماض الأمينية بسبب وجوده كبقايا الأحماض الأمينية الكربوكسية في تيبروتيد ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين الأخرى الموجودة في سموم الثعابين. تم اختبار 11 من الأحماض الأمينية الأخرى ولكن لم يكن أي منها أكثر تثبيطًا. لذلك تم اقتراح أن مشتق الأحماض الأمينية السكسينيل يجب أن يكون مثبطًا للإنزيم المحول للأنجيوتنسين ووجد أن السكسينيل-إل-برولين هو مثبط.
كان معروفًا أيضًا أن طبيعة بقايا الأحماض الأمينية قبل الأخيرة من ركيزة الببتيد لـ الإنزيم المحول للأنجيوتنسين تؤثر على الارتباط بالإنزيم. تربط مجموعة الأسيل من الأحماض الأمينية الكربوكسي ألكانويل أيون الزنك للإنزيم وتحتل نفس الموضع في الموقع النشط لـ الإنزيم المحول للأنجيوتنسين مثل الموضع قبل الأخير. لذلك، قد يؤثر بديل مجموعة الأسيل أيضًا على الارتباط بالإنزيم. تم العثور على بديل 2 ميثيل بتكوين D لتعزيز الفاعلية التثبيطية بحوالي 15 ضعفًا من سكسينيل- أل- برولين. ثم بدأ البحث عن مجموعة أفضل للربط بالزنك. لم يؤدي استبدال مجموعة الكربوكسيل السكسينيل بوظائف تحتوي على النيتروجين (أمين أو أميد أو جوانيدين) إلى تعزيز النشاط المثبط. ومع ذلك، تم تحقيق اختراق فعال من خلال استبدال مجموعة الكربوكسيل بوظيفة السلفهيدريل، وهي مجموعة ذات تقارب أكبر لأيون الزنك المرتبط بالإنزيم. أسفر هذا عن مثبط قوي كان أقوى 1000 مرة من السكسينيل إل برولين. تم العثور على طول سلسلة الأسيل الأمثل لمشتقات ميركابتو ألكانويل من البرولين ليكون 3-مركابتوبروبانويل- أل- برولين, 5 مرات أكبر من مشتقات 2-مركابتوالكانويل و 50 مرة أكبر من مشتقات 4-مركابتوالكانويل. لذلك كان D-3-ميركابتو-2-ميثيل بروبانويل-أل-برولين أو كابتوبريل هو المانع الأكثر فاعلية. في وقت لاحق، قارن الباحثون عددًا قليلاً من مثبطات الأحماض الأمينية مركابتوسيل واتفقو إلى أن ارتباط المثبط بالإنزيم يشتمل على رابطة هيدروجينية بين موقع مانح على الإنزيم وأكسجين أميد كاربونيل، تمامًا كما هو متوقع بالنسبة للركائز.
تطوير الجيل الأول من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين > تصميم الأدوية للجيل الأول من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين

الآثار الضارة الأكثر شيوعًا لكابتوبريل، الطفح الجلدي وفقدان التذوق، هي نفسها التي تسببها البنسيلامين المحتوي على مركابتو. لذلك، تهدف مجموعة من الباحثين إلى إيجاد مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين انتقائية فعالة لا تحتوي على وظيفة مركابتو وسيكون لها وظيفة مخلبية أضعف. عادوا للعمل مع مركبات الكربوكسيل وبدأوا العمل مع استبدال N-ميثيل الكربوكسيل-ثنائي الببتيد كهيكل عام . وفقًا لبحث سابق، افترضوا أن الأحماض الأمينية الحلقية ستؤدي إلى فاعلية جيدة إذا تم استبدالها على الطرف الكربوكسيل لثنائي الببتيد. لذلك، فإن استبدالA2 بالبرولين أعطى نتائج جيدة. لاحظوا أيضًا أنه وفقًا لخصوصية الإنزيم، فإن الأحماض الأمينية في الموضع بجوار نهاية الكربوكسيل لن تعطي مركبًا قويًا. عن طريق استبدال مجموعات R و A1 ببواقي أساسية كارهة للماء سيعطي مركبًا قويًا. من خلال استبدال –NH في الهيكل العام، أدى إلى فقدان الفاعلية التي تتوافق مع حاجة الإنزيم إلى –NH في الموضع المقابل على الركائز. كانت النتائج مثبطين نشطين: إينالابريلات ولايسينوبريل. تحتوي كل من هذه المركبات على فينيل ألانين في موضع R الذي يحتل أخدود S1 في الإنزيم. وهكذا كانت النتيجة هاتين النظيرتين الجديدتين والفعاليتين ثلاثي الببتيد مع مجموعة الكربوكسيل المنسقة للزنك: إنالابريلات وليزينوبريل.
اكتشاف موقعين نشطين: C-مجال وN-مجال

معظم مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين الموجودة في السوق اليوم غير انتقائية تجاه الموقعين النشطين من الإنزيم المحول للأنجيوتنسين لأن ارتباطهما بالإنزيم يعتمد في الغالب على التفاعل القوي بين ذرة الزنك في الإنزيم والمجموعة المخلبية القوية على المثبط. إن دقة البنية ثلاثية الأبعاد لـ الإنزيم المحول للأنجيوتنسين الجرثومية، والتي تحتوي على موقع نشط واحد فقط يتوافق مع المجال C لـ الإنزيم المحول للأنجيوتنسين الجسدي، يوفر إطارًا هيكليًا لنهج التصميم القائم على الهيكل. على الرغم من أن المجالين N وC لهما معدلات مماثلة في المختبر من التحلل المائي للإنزيم المحول للأنجيوتنسين، يبدو أن المجالC في الجسم الحي مسؤول بشكل أساسي عن تنظيم ضغط الدم. يشير هذا إلى أن مثبطات المجال C الانتقائية يمكن أن يكون لها ملف تعريف مشابه لمثبطات المثبطات غير الانتقائية الحالية. يتم تحلل أنجيوتنسين 1 بشكل أساسي بواسطة المجال C في الجسم الحي ولكن البراديكينين يتحلل بالماء بواسطة كلا الموقعين النشطين. وبالتالي، من خلال تطوير مثبط انتقائي للمجال C من شأنه أن يسمح ببعض تدرك البراديكينين بواسطة المجالN ويمكن أن يكون هذا التدرك كافياً لمنع تراكم البراديكينين الزائد الذي لوحظ أثناء نوبات الوذمة الوعائية. قد يؤدي التثبيط الانتقائي للمجال C إلى تحكم متخصص في ضغط الدم مع تأثيرات ضائرة أقل متعلقة بموسع الأوعية. من ناحية أخرى، تتيح مثبطات المجال N الانتقائية إمكانية فتح مجالات علاجية جديدة. على ما يبدو، لا يلعب المجال N دورًا كبيرًا في التحكم في ضغط الدم، ولكن يبدو أنه إنزيم التمثيل الغذائي الرئيسي لـ أكسدكب، وهو هرمون طبيعي لتنظيم الدم.