stanford-oval/wikipedia huggingface dataset:
فرانك فورد (سياسي)
المشاركة السياسية المبكرة

انضم فورد إلى حزب العمال في عام 1915، بناءً على طلب من عضو البرلمان جيمس لاركومب، الذي أصبح مرشده. في عام 1917، عندما كان يبلغ من العمر 26 عامًا، فاز في انتخابات فرعية لمقعد روكهامبتون في الجمعية التشريعية لولاية كوينزلاند. لكن ألغاها جون أدامسون، الذي استقال من حزب العمال في أعقاب انقسام الحزب عام 1916 وسعى دون جدوى إلى ترشيح الحزب القومي لمجلس الشيوخ. أُعيد انتخاب فورد لعضوية روكهامبتون في انتخابات الولاية لعامي 1918 و1920. كان مؤيدًا لحركة فصل كوينزلاند المركزية، وهي واحدة من العديد من حركات الدولة الجديدة النشطة في ذلك الوقت.
في عام 1921، أصدرت حكومة ولاية تيد ثيودور العمالية تشريعات مثيرة للجدل سمحت لأعضاء البرلمان في الولاية بالترشح للبرلمان الفيدرالي والعودة تلقائيًا إلى مقاعدهم في برلمان الولاية إذا خسروا، دون الاضطرار إلى الترشح لانتخابات فرعية. أُبلغ على نطاق واسع أن فورد كان ينوي أن يكون المستفيد من التشريع الجديد. ومع ذلك، استجابت الحكومة القومية الفيدرالية بتعديل قانون انتخابات الكومنولث لعام 1918 لإلغاء قانون الولاية. في أكتوبر 1922، استقال فورد من برلمان الولاية للترشح لانتخابات ولاية كابريكورنيا في الانتخابات الفيدرالية لعام 1922. كان ناجحًا، حيث هزم القومي شاغل المنصب والمنشق عن حزب العمال ويليام هيغز. تسببت غزوة فورد الناجحة في السياسة الفيدرالية إلى إجراء انتخابات فرعية عام 1923 لمقعد روكهامبتون. اعترض جورج فاريل من حزب العمال والذي عمل على حملة فورد الفيدرالية على الانتخابات الفرعية الحامية التي حصلت.
شغل فورد مقعده في مجلس النواب عن عمر يناهز 32 عامًا، ليصبح واحدًا من أصغر أعضاء البرلمان الجديد. وسرعان ما اشتهر بأنه بطل صناعة السكر والقطن. على الرغم من هيمنة الحزب على سياسات الولاية، كان نائب البرلمان من الحزب العمالي الوحيد في كوينزلاند الذي أعيد انتخابه في الانتخابات الفيدرالية لعام 1925. بقي الشخص الوحيد في التجمع الانتخابي لإيه إل بّي من كوينزلاند حتى أغسطس 1928، عندما عُين جون ماكدونالد في منصب شاغر طارئ في مجلس الشيوخ. في عام 1927، عُين فورد كممثل لحزب العمال في اللجنة الملكية لصناعة الصور المتحركة. سافر هو والمفوضون الآخرون في جميع أنحاء أستراليا لإجراء مقابلات مع 250 شاهدًا.
مناصب

انتخب سفير.
انتخب عضو المجلس التشريعي لولاية كوينزلاند ‏ عن دائرة Electoral district of Flinders (Queensland) ‏ (12 مارس 1955 – 3 أغسطس 1957).
انتخب عضو المجلس التشريعي لولاية كوينزلاند ‏ عن دائرة Electoral district of Rockhampton ‏ (12 مايو 1917 – 5 أكتوبر 1922).
انتخب عضو مجلس النواب الأسترالي ‏ عن دائرة Division of Capricornia ‏ (16 ديسمبر 1922 – 28 سبتمبر 1946).
انتخب رئيس وزراء أستراليا (6 يوليو 1945 – 13 يوليو 1945).
مراجع

1 2  Encyclopædia Britannica | Francis Michael Forde (بالإنجليزية), QID:Q5375741
↑   https://www.ulaval.ca/notre-universite/prix-et-distinctions/doctorats-honoris-causa-de-luniversite-laval/liste-complete-des-recipiendaires-de-1864-a-aujourdhui.html#c154952. {{استشهاد ويب}}: |url= بحاجة لعنوان (مساعدة) والوسيط |title= غير موجود أو فارغ (من ويكي بيانات) (مساعدة)
↑  The By-Election: Victory for Mr. Farrell, The Morning Bulletin, 19 February 1923. Retrieved from National Library of Australia 13 November 2017. نسخة محفوظة 6 أغسطس 2020 على موقع واي باك مشين.
↑  Lloyd، Neil؛ Saunders، Malcolm (2007). "Forde, Francis Michael (Frank) (1890–1983)". قاموس السيرة الذاتية الأسترالي  (Vol. 17). مؤرشف من الأصل في 2020-11-27.
↑  Rockhampton Election: Mr Farrell's Campaign, The Morning Bulletin, 25 January 1923. Retrieved from National Library of Australia 13 November 2017. نسخة محفوظة 7 أغسطس 2020 على موقع واي باك مشين.
↑  Lloyd، Neil؛ Saunders، Malcolm (2007). "Forde, Francis Michael (Frank) (1890–1983)". قاموس السيرة الذاتية الأسترالي  (Vol. 17). مؤرشف من الأصل في 2022-02-01.
↑  Brown 2000، صفحة 242.
في كومنز مواد ذات صلة بـ فرانك فورد (سياسي).
| ضبط استنادي  | ضبط استنادي  |
| --- | --- |
دولية:  ملف الضبط الاستنادي الافتراضي الدَّولي (VIAF)  مركز المكتبة الرقمية على الإنترنت (WC Entities) 
وطنية:  الملف الاستنادي المتكامِل (GND)  المكتبة القومية الأسترالية (NLA) 
تراجم:  قاموس تراجم الأشخاص الأسترالي (ADB)  نفائس المكتبة القومية الأسترالية (NLA Trove) 
أخرى:  الشبكات الاجتماعية ونظام المحتوى المؤرشف (SNAC Ark) 
بوابة أستراليا
بوابة أعلام
بوابة السياسة
العلاقات الأردنية المصرية

العلاقات الأردنية المصرية تشير إلى العلاقات الثنائيّة بين كل من المملكة الأردنيّة الهاشميّة و‌جمهوريّة مصر العربيّة، والتي بدأت منذ استقلال الأردن عام 1946، حيث يوجد في القاهرة سفارة للأردن، بينما يوجد في عمّان و‌العقبة سفارة وقنصليّة لمصر.
تتّسم هذه العلاقة بالتوازن على مر العقود الماضيّة، إلاّ أنها تعرّضت لبعض الاهتزاز في ستينات وسبعينات القرن العشرين. كما يُعتبر البلدان عضوَين مؤسسَين في الجامعة العربيّة و‌منظمة المؤتمر الإسلامي و‌حركة عدم الانحياز، وعدة منظمات دولية أخرى. يعيش في الأردن جالية مصريّة كبيرة يُقدَّر عددها بحوالي 636,000 نسمة، يشكّلون واحدة من أكبر الجاليات المصريّة بالعالم، بينما يبلغ عدد الأردنيين المقيمين في مصر حوالي 12,000 نسمة.
لا توجد حدود بريّة بين البلدين، حيث يفصل بينهما خليج العقبة و‌صحراء النقب. وتبلغ أقرب مسافة بين مدينتين في البلدين 11 كم، هي المسافة البحريّة بين العقبة الأردنيّة و‌طابا المصريّة.
مقارنة بين البلدين

الملك الأردني عبد الله الثاني والرئيس المصري عبد الفتاح السيسي
| وجه المقارنة |  جمهورية مصر العربية |  المملكة الأردنية الهاشمية |
| --- | --- | --- |
| المساحة | 1,002,450 كم2 | 89,287 كم2 |
| السكان | 90,000,000 (2015) | 9,531,712 (2015) |
| النمو السكاني | %2.18 (2015) | %3.06 (2015) |
| التمدن | %43.5 من عدد السكان (2011) | %82.7 من عدد السكان (2011) |
| الكثافة السكانية | 84 ن/كم2 | 107 ن/كم2 |
| العاصمة | القاهرة | مدينة عمان |
| أكبر المدن | القاهرة، الإسكندرية، الجيزة، شبرا الخيمة | مدينة عمان، إربد، الزرقاء، الرصيفة، السلط |
| الحكومة | نظام جمهوري | نظام ملكي دستوري |
اللغات الرسمية: العربية
الديانات الرئيسية: الإسلام، المسيحية
| المجموعات العرقية | عرب، نوبيون، أمازيغ | عرب، وأقلية من الشركس، الشيشان |
| العملة | الجنيه المصري | الدينار الأردني |
| المغتربين | 12,000 أردني | 636,000 مصري |
| الناتج المحلي الإجمالي | $989.886 مليار الناتج المحلي للفرد: 11,194$ | $82.991 مليار  الناتج المحلي للفرد: 12,162$ |
| الناتج المحلي الإجمالي الإسمي | $324.267 مليار الناتج المحلي للفرد: 3,723$ | $38.210 مليار  الناتج المحلي للفرد: 5,599$ |
| القوى العاملة | 27,690,000 (2013) | 1,898,000 (2013) |
| القوات العسكرية | 468,500 (2015) | 110,700 (2013) |
| رمز المكالمات الدولي | 20+ | 962+ |
| رمز الإنترنت | .مصر - .eg | .jo |
:
التاريخ > التاريخ الوسيط

ازداد الترابط الثقافي والحضاري بين المنطقتين بعد الفتح الإسلامي لهما في القرن السابع. كما إن الحديث عن علاقة بلاد الشام بمصر، يعطي فكرة عن تطور الأحداث التاريخية في الأردن بالشكل الصحيح، لأن الأردن كان وما يزال متأثرًا بالمناطق المجاورة من حيث المد والجزر بين الحضارات المتعاقبة. لقد ترك حكام مصر من أيوبيين وفاطميين و‌مماليك آثارًا عديدة في الأردن، كان من أهمها وأقدمها قلعة الربض عام 1184 ومسجد عجلون الكبير في مدينة عجلون شمال الأردن، حيث يعود تاريخ بناء مئذنة المسجد إلى عام 1263 في عهد السلطان الظاهر بيبرس.
الحدود

المعبرين الحدوديين للأردن ومصر مع إيلات من الشرق والغرب.
ينتمي البلدان العربيان جغرافيًا إلى منطقة الشرق الأوسط، إلا أنه لا توجد حدود بريّة بينهما، حيث يفصل بينهما خليج العقبة و‌صحراء النقب، كما يحيطان بفلسطين التاريخية تقريبًا من الشرق والجنوب الغربي، إذ يبلغ طول حدود الأخيرة مع الأردن 335 كم (منها 97 كم مع الضفة الغربية و238 كم مع إسرائيل)، بينما يبلغ طول الحدود مع مصر 265 كم (منها 11 كم مع قطاع غزة و254 كم مع إسرائيل). وتبلغ أقرب مسافة بين مدينتين في البلدين 11 كم، هي المسافة البحريّة بين العقبة الأردنيّة وطابا المصريّة، إذ تفصل بينهما مدينة إيلات عبر معبريّ وادي عربة و‌طابا الحدوديين.
التبادل الثقافي

يرتبط البلدان بروابط ثقافيّة عديدة، سواءً في اللغة، التراث، العمارة أو المطبخ، حيث أن التقارب الجغرافي ساهم إلى حد كبير في هذا. وتُعد مدينة العقبة الأكثر تأثرًا بالثقافة المصرية البدوية من نظيراتها بالأردن بسبب وقوعها على ساحل البحر، واختلاط أهلها بالصيادين والتجّار المصريين أو بسبب المصاهرة. وهذا ما انعكس على تراثها الموسيقي على سبيل المثال.
كما تشهد العلاقات الثقافيّة بين مصر والأردن نشاطًا مستمرًا يتمثل في تبادل الزيارات على مدار العام بين الأكاديميين والمتخصصين، بالإضافة إلى تنظيم ورش عمل متخصصة وبرامج تدريبية في إطار المساعدة الفنية وتبادل الخبرات في العديد من المجالات. وتستضيف المدن المصرية أيامًا للثقافة الأردنية، فيما يستضيف الأردن أيامًا للثقافة المصرية، والتي تشمل عروضًا موسيقيّة وغنائيّة ومعارض للكتاب والفن التشكيلي والحرف التقليدية.
من جانب آخر، تُعتبر المنح التعليمية المتبادلة من أبرز مظاهر التعاون بين الجانبين، حيث يحصل الطلبة الأردنيون في الجامعات المصريّة على 10 منح مجانية في كلية الطب و15 منحة مجانية للدراسات العليا في تخصصات مختلفة، فضلاً عن 15 مقعد في الطب البشري كل سنة، بينما تمنح الحكومة الأردنية الطلبة المصريين 100 منحة سنويًا، منها 20 منحة مجانية في الجامعات الحكوميّة الأردنيّة المختلفة. ويبلغ عدد الطلاب الأردنيون بمصر 4,000 طالب منهم طلاب جامعيين، وأكثر من 700 طالب يدرسون مساقات متقدمة، بينما يتواجد في الأردن حوالي 7,000 طالب مصري مقيدين في مراحل التعليم المختلفة.
السياحة

المقالات الرئيسة: السياحة في الأردن السياحة في مصر
لا توجد تأشيرة دخول للأردنيين إلى مصر، كما أنه لا توجد تأشيرة دخول للمصريين إلى الأردن، حيث أن الأصل هو إعفاء مواطني البلدين من الحصول على تأشيرات، ولكن هناك ضوابط لدخول المصريين إلى الأردن لبعض الفئات وخاصة فئة العمالة. كما توجد رحلات طيران يومية بين البلدين عبر عدة خطوط طيران هي مصر للطيران و‌الملكية الأردنية، كما توجد خطوط الملاحة عن طريق ميناء العقبة سواء بالعبارات أو بالقارب السريع، بالإضافة إلى شركات سياحية للسفر بالبر والبحر، مثل شركة الاتحاد العربي للنقل البري.
لقد شهدت مصر والأردن تطورًا ملحوظًا في مجال السياحة، حيث يتم تبادل السياح بين البلدين. وقد أشارت الاحصائيات أن عدد السياح الأردنيين الذين زاروا مصر عام 2009 بلغ نحو 150 ألف سائح. كما تُعتبر شرم الشيخ في سيناء المصريّة من أكثر الجهات المفضلة لدى السياح الأردنيين لتناسبهما مع الأوضاع الاقتصادية لكثير منهم، حيث تكثر العروض التي تقدمها المكاتب السياحية تحفيزًا منها للسفر للخارج.
من جهة أخرى، تنشط بالأردن السياحة الدينية التي تستهدف السياح المصريين الأقباط، وخصوصًا مواقع الحج المسيحي كالمغطس.
العلاقات العسكرية

المقالات الرئيسة: القوات المسلحة المصرية الجيش العربي الأردني
اشتركت القوات المُسلحة في البلدين بعدة مناورات كان من أهمها مناورات عين جالوت و‌مناورات العقبة، كما اشتركت القوتان في مناورات إقليمية مثل مناورات النجم الساطع، مناورات الأسد المتأهب و‌مناورات السيف السريع و‌مناورات رعد الشمال. كما يُعتبر كل من الأردن ومصر من دول الطوق العربي التي خاضت حروبًا مشتركة ضد إسرائيل، كان أهمها حرب 1948 و‌حرب 1967. ولقد تم توقيع اتفاقية الدفاع المشترك بين البلدين قُبيل حرب 1967، التي وضعت قوات الدولتين تحت قيادة مشتركة كان الفريق المصري عبد المنعم رياض قائدًا لمركز القيادة المتقدم فيها في العاصمة الأردنية عمّان، والذي تم تعيينه قائدًا عامًا للجبهة الأردنية حينما اندلعت حرب 1967.
يهتم كلا البلدين بالجانب العسكري، ويتم تخصيص جزء كبير من ميزانيتهما لهذا الغرض، حيث تبلغ الميزانية العسكرية لمصر لعام 2014 حوالي 4.3 مليار دولار. وتبلغ نسبة إنفاق الأردن على الجيش الأردني 4.5% من الدخل القومي لعام 2012، فيما بلغت نسبة الإنفاق على الجيش المصري 1.72% من الدخل القومي في نفس العام. ويحتل الجيش المصري حاليًا المرتبة 13 عالميًا والأولى عربيًا وفقًا لبعض العوامل منها عدد السكان وعدد المقاتلين في الجيش وعدد الآليات العسكرية، بينما يحتل الجيش الأردني المرتبة 67 عالميًا والثامنة عربيًا.
المدن المتوأمة

ترتبط عمّان مع القاهرة باتفاقية توأمة منذ عام 1988.
صور

عبد الناصر و‌الملك حسين
عبد الناصر يلتقي وفدًا أردنيًا، 1957
معاهدة الدفاع المشترك، 1957 بين مصر والأردن وسوريا والسعودية
الملك حسين و‌عبد الناصر و‌عارف، 1964
عبد الناصر والنابلسي، 1968
عبد الناصر يتوسط بين الملك حسين و‌عرفات، 1970
حسين و‌مبارك و‌صدام و‌صالح، 1989
حسين و‌مبارك، مع عرفات و‌رابين و‌كلنتون
ميدان جمال عبد الناصر في عمّان
أديتي غوبتا

| أديتي غوبتا> معلومات شخصية   | أديتي غوبتا> معلومات شخصية   |
| --- | --- |
الميلاد: القرن 20   منطقة جارهوا  
مواطنة:  الهند 
الحياة العملية  : الحياة العملية  
المدرسة الأم: المعهد الوطني للتصميم  ‏  
المهنة: كاتبة، وسيدة أعمال  
المواقع  : المواقع  
الموقع: الموقع الرسمي  
 بوابة الأدب:  بوابة الأدب
تعديل مصدري - تعديل  : تعديل مصدري - تعديل  
أديتي غوبتا (بالإنجليزية: Aditi Gupta)، هي مؤلفة هندية وشريك مؤسس لدليل كوميدي تثقيفي عن الحيض . هي وزوجها وخريجي معهد التصميم الوطني شاركوا في تأسيسه في عام 2012. ولقد حظيت بشرف متميز بنشر مقالة عنها وعن هذا الدليل في قائمة 30 تحت 30 في عام 2014 بمجلة فوربس الهندية .
حياة سابقة

أديتي غوبتا هي خريجة كلية الهندسة تبلغ من العمر 34 عامًا وأتمت دراستها العليا بأخذ دورة تصميم الوسائط الجديدة من المعهد الوطني للتصميم بمدينة أحمد آباد (Ahmedabad). وُلدت في منطقة جارهوا، جهارخاند، في الهند. بدأت الحيض في سن الثانية عشر، لكنها لم تعرف أي شئ عن الحيض سوى عندما درسته في الصف التاسع في سن الخامسة عشر.
في طفولتها، عندما كانت تحيض، لم يسمح لها بلمس مكان للعبادة، أو الجلوس علي سرائر أشخاص آخرين، وكان يتعين عليها أن تغسل وتجفف ملابسها بشكل منفصل. لم يُسمح لها باستخدام الفوط الصحية المتوفرة في السوق لأن شرائها من شأنه «المخاطرة بكرامة الأسرة». اشترت أول فوطة صحية لها في سن الخامسة عشر.
التقت أديتي بزوجها توهين بول في المعهد الوطني للتصميم حيث عمل كلاهما على عدة مشاريع معًا. فقد وجدوا انعدام شديد بالوعى بشأن الحيض حتى بين أكثر الناس تعليماً، وأن العديد منهم ما زالوا يؤمنون بخرافات الحيض ويتبعونها.
جيفري ألكر ماير

| جيفري ألكر ماير> (بالإنجليزية: Jeffrey Alker Meyer)‏    | جيفري ألكر ماير> (بالإنجليزية: Jeffrey Alker Meyer)‏    |
| --- | --- |
 مناصب    :  مناصب    
قاضي المحكمة الجزئية في مقاطعة كونيتيكت: قاضي المحكمة الجزئية في مقاطعة كونيتيكت
25 فبراير 2014  – 12 يناير 2025 : 25 فبراير 2014  – 12 يناير 2025 
مارك ر.كرافيتز  : مارك ر.كرافيتز  
معلومات شخصية  : معلومات شخصية  
الميلاد: 13 أبريل 1963     سليبي هالو  
تاريخ الوفاة: 12 يناير 2025 (61 سنة)      
مواطنة:  الولايات المتحدة 
الأب: إدوارد ماير  
الحياة العملية  : الحياة العملية  
المدرسة الأم: كلية ييل للحقوق (الشهادة:دكتوراه في القانون) (–1989)  
المهنة: محامٍ، وقاضٍ  
اللغات: الإنجليزية  
موظف في: كلية ييل للحقوق  
تعديل مصدري - تعديل  : تعديل مصدري - تعديل  
جيفري ألكر ماير (بالإنجليزية: Jeffrey A. Meyer)‏ هو قاضي ومحامي أمريكي، ولد في 13 أبريل 1963 في سليبي هالو في الولايات المتحدة.
مراجع

في كومنز مواد ذات صلة بـ جيفري ألكر ماير.
↑  "CT U.S. District Court judge known for 'stellar leadership' dies after prolonged illness" (بالإنجليزية). Hartford Courant. Archived from the original on 2025-01-14. Retrieved 2025-01-14.
↑  "Jeffrey Alker Meyer Law School Faculty Member Profile on Martindale.com". www.martindale.com. مؤرشف من الأصل في 2016-03-04.
↑  "Meyer, Jeffrey Alker – Federal Judicial Center". www.fjc.gov. مؤرشف من الأصل في 2018-12-17.
↑  "President Obama Nominates Two to Serve as District Court Judges" (Press release). Washington, DC: White House Office of the Press Secretary. 7 يونيو 2013. مؤرشف من الأصل في 2016-11-18. اطلع عليه بتاريخ 2013-11-17.
بوابة أعلام
بوابة السياسة
بوابة الولايات المتحدة
أوديلون ريدون
أعمال مختارة

روح الغابة، 1880.
رجل الصبار، 1881.
العنكبوت الباكي، 1881.
القديس يوحنا، 1892.
غيوم الزهور، 1903، معهد الفن في شيكاغو.
بوذا، 1904.
الصدفة، 1912.
السيكلوب، 1914، متحف كرولر-مولر، هولندا.
مسار إشارات Akt/PKB

مسار إشارات اكت أو مسار إشارات PI3K-Akt هو مسار نقل إشارات يعزز البقاء والنمو استجابةً للإشارات خارج الخلوية. البروتينات الرئيسية المشاركة هي PI3K (فوسفوينوسيتيد 3 كيناز) وAkt (بروتين كيناز بي).
التحفيز الأولي بواسطة أحد عوامل النمو يسبب تنشيط مستقبل على سطح الخلية وفسفرة PI3K. يقوم PI3K المنشط بعد ذلك بفسفرة الدهون على غشاء البلازما، مكونًا الرسول الثاني فوسفاتيديلينوسيتول-ثلاثي الفوسفات (PIP3). يُجند اكت، وهو كيناز سيرين/ثريونين، إلى الغشاء عن طريق التفاعل مع مواقع الالتحام الفسفواينوسيتيدية هذه، بحيث يمكن تنشيطه بالكامل. يتوسط اكت المنشط الاستجابات اللاحقة، بما في ذلك بقاء الخلية، والنمو، والتكاثر، وهجرة الخلايا، وتكوين الأوعية الدموية، عن طريق فسفرة مجموعة من البروتينات داخل الخلايا. المسار موجود في جميع خلايا حقيقيات النوى العليا ومحفوظ للغاية.
يُنظم المسار بشكل كبير بواسطة آليات متعددة، غالبًا ما تتضمن تداخلًا مع مسارات إشارات أخرى. يمكن أن تؤدي مشاكل تنظيم مسار PI3K-Akt إلى زيادة في نشاط الإشارات. وقد ارتبط ذلك بمجموعة من الأمراض مثل السرطان والسكري من النوع 2. الخصم الرئيسي لنشاط PI3K هو PTEN (هومولوج الفوسفاتاز والتنسين)، وهو مثبط للأورام غالبًا ما يتحور أو يُفقد في الخلايا السرطانية. يقوم اكت بفسفرة ما يصل إلى 100 مادة مختلفة، مما يؤدي إلى مجموعة واسعة من التأثيرات على الخلايا.
الآلية > تفعيل PI3K

هناك أنواع متعددة من فوسفوينوسيتيد 3 كيناز، ولكن الفئة الأولى فقط هي المسؤولة عن فسفرة الدهون استجابةً لمحفزات النمو. تتكون الفئة الأولى من PI3Ks من ثنائيات غير متجانسة تتألف من وحدة بروتين فرعية تنظيمية p85 ووحدة بروتين فرعية تحفيزية p110، سُميت بأوزانها الجزيئية.
يمكن تنشيط المسار بواسطة مجموعة من الإشارات، بما في ذلك الهرمونات وعوامل النمو ومكونات المصفوفة خارج الخلية (ECM). يُحفز عن طريق ارتباط لَجين خارج الخلية بمستقبل تيروسين كيناز (RTK) في غشاء البلازما، مما يتسبب في ازدواج المستقبل وفسفرة متقاطعة لبقايا التيروسين في المجالات داخل الخلوية. ترتبط الوحدة التنظيمية p85 ببقايا التيروسين المفسفرة على المستقبل المنشط عبر مجال التماثل سارك 2 (SH2) الخاص بها. ثم تقوم بتجنيد الوحدة التحفيزية p110 لتشكيل إنزيم PI3K النشط بالكامل. بدلاً من ذلك، ترتبط جزيء محول بروتين مرتبط بمستقبلات عامل النمو2 (Grb2) بزخارف فوسفو-YXN الخاصة بمستقبل تيروسين كيناز ويجند p85 عبر بروتين سقالة الارتباط مرتبط بمستقبلات عامل النمو2 (GAB).
يمكن أيضًا تجنيد الوحدة p110 بشكل مستقل عن p85. على سبيل المثال، يمكن أن يرتبط بمستقبلات عامل النمو2 أيضًا ببروتين راس-جيف سوس1(مسار إشارات الحساسية المفرطة للملح)، مما يؤدي إلى تنشيط راس. ثم يقوم بروتين راس-جي تي بي بتنشيط الوحدة p110 من PI3K. يمكن لجزيئات محول أخرى مثل ركيزة مستقبل الأنسولين (IRS) أيضًا تنشيط p110.
يمكن أيضًا تنشيط PI3K بواسطة مستقبلات مقترنة بالبروتين ج (GPCR)، عبر ثنائيات ج-بروتين βγ أو راس التي ترتبط بـ PI3K مباشرةً. بالإضافة إلى ذلك، تقوم الوحدة الفرعية Gα بتنشيط إشارات الإنتغرين المعتمدة على سارك والتي يمكن أن تنشط PI3K.
الآلية > تكوين الفوسفوينوسيتيد

PI3K المنشط يحفز إضافة مجموعات الفوسفات إلى موضع 3'-OH في حلقة الإينوزيتول للفوسفوينوزيتيدات (PtdIns)، مما ينتج ثلاثة منتجات دهنية، PI(3)P وPI(3,4)P2 وPI(3,4,5)P3:
فوسفاتيديل إينوزيتول (PI) ← بي اي 3-فوسفات، (PI(4)P) ← PI 3,4-ثنائي الفوسفات، (PI(4,5)P2) ← فوسفاتيديلينوسيتول-ثلاثي الفوسفات
ترتبط هذه الدهون الفوسفورية بالغشاء البلازمي، حيث يمكنها ربط البروتينات داخل الخلية التي تحتوي على مجال بلكسترين هومولوجي (PH) أو FYVE مباشرةً. على سبيل المثال، يرتبط شكل ثلاثي الفوسفات (PI(3,4,5)P3) بـ اكت وكيناز المعتمد على فوسفوينوسيتيد 1(PDK1) بحيث يتراكمون بالقرب من الغشاء.
الآلية > تفعيل أكت

يقيم اكت في العصارة الخلوية في هيئة غير نشطة، حتى يُحفز الخلية وينتقل إلى غشاء البلازما. يمتلك نطاق PH الخاص بـ اكت ألفة عالية للرسول الثانوي PI(3,4,5)P3، ويرتبط به بشكل تفضيلي على فوسفاتيديل إينوزيتيدات أخرى. وبالتالي فإن نشاط PI3K ضروري لانتقال اكت إلى الغشاء. يتسبب التفاعل مع فوسفاتيديلينوسيتول-ثلاثي الفوسفات في تغييرات هيكلية وكشف مواقع الفسفرة Thr308 في نطاق الكيناز وSer473 في النطاق الطرفي سي. يُنشط اكت جزئيًا عن طريق فسفرة T308 بواسطة كيناز المعتمد على فوسفوينوسيتيد1. يتطلب التنشيط الكامل فسفرة S473، والتي يمكن تحفيزها بواسطة بروتينات متعددة، بما في ذلك كيناز معتمد على فوسفوينوسيتيد 2 (PDK2)، كيناز مرتبط بالإنتغرين (ILK)، مركب هدف الثدييات من الراباميسين المركب 2 (mTORC2) و كيناز البروتين المعتمد على الحمض النووي (DNA-PK). إن تنظيم فسفرة Ser473 غير مفهوم تمامًا ولكنه قد يتأثر أيضًا بالفسفرة الذاتية بعد فسفرة Thr308. بعد التحفيز، تنخفض مستويات فوسفاتيديلينوسيتول-ثلاثي الفوسفات ويُضعف نشاط اكت عن طريق إزالة الفسفرة بواسطة فوسفاتازات السيرين/ثريونين.
الآلية > التنشيط المستقل عن PI3K

على الرغم من أن PI3K هو الوضع الرئيسي لتفعيل اكت، فقد ثبت أن كينازات التيروسين أو السيرين/ثريونين الأخرى تُفعّل اكت بشكل مباشر، استجابةً لعوامل النمو أو الالتهاب أو تلف الحمض النووي. يمكن أن تعمل هذه حتى عند تثبيط نشاط PI3K. أظهرت دراسات أخرى أنه يمكن تنشيط اكت استجابةً للصدمة الحرارية أو الزيادات في تركيز الكالسيوم الخلوي، عبر كيناز كيناز البروتين المعتمد على الكالسيوم/كالمودولين (CAMKK).
| تنشيط الكيناز | موقع فسفرة أكت | تفاصيل |
| --- | --- | --- |
| كيناز CDC42 المنشط 1 (Ack1) | تير176 | يرتبط اكت بشكل تفضيلي بحمض الفوسفاتيديك (PA) بدلاً من فوسفاتيديلينوسيتول-ثلاثي الفوسفات مما يسمح بالانتقال إلى غشاء البلازما. |
| بروتين تيروزين كيناز طليعة الجين الورمي اللحمي (سارك) | تير315، تير326 | يتطلب تفاعل مجال SH3 الخاص بسارك والمنطقة الغنية بالبرولين في الطرف الكربوكسيلي لـ اكت. |
| بروتين تيروزين كيناز 6 (PTK6) | تير215، تير315 وتير326 | ينشط اكت استجابة لعامل نمو البشرة (EGF) |
| كيناز ١ المرتبط بTANK (TBK1) | ثير195 وسير378 وسير473 | استجابة لتنشيط مستقبلات شبيه بالتول في الخلايا البلعمية. |
| بروتين كيناز معتمد على الحمض النووي (DNA-PK) | سير473 | يُنشط عن طريق كسر الحمض النووي ثنائي السلسلة الناتج عن الإشعاع المؤين. |
التنظيم

لمسار PI3K-اكت العديد من التأثيرات اللاحقة ويجب تنظيمه بعناية. إحدى طرق التنظيم السلبي للمسار هي عن طريق تقليل مستويات فوسفاتيديلينوسيتول-ثلاثي الفوسفات. يُعاكس مماثل الفُسفاتاز والتِنْسين (PTEN) عمل PI3K عن طريق تحويل PI(3,4,5)P3 إلى PI(4,5)P2. يؤدي فقدان وظيفة فتن إلى فرط تنشيط اكت وهو أمر شائع في الخلايا السرطانية (فتن هو مثبط للأورام). كما يقوم فوسفاتاز الإينوزيتول المحتوي على اس اتش 2 (SHIP) أيضًا بإزالة فسفرة PI(3,4,5)P3، في الموضع 5' من حلقة الإينوزيتول. ينظم مسار PI3K-اكت مستويات فتن من خلال التأثير على نسخه ونشاطه. يُنظم عامل النسخ NF-κB (عامل نووي معزز لسلسلة كابا الخفيفة في الخلايا البائية النشطة)، الذي يُنشط بواسطة اكت، مُنشطات مستقبل منشط لمكاثر البيروكسيسوم-دلتا (PPARβ/δ) وعامل نخر الورم ألفا (TNFα)، اللذين بدورهما يثبطان تعبير فتن. يُنظم NEDD4-1(بروتين مُعبَّر عنه في الخلايا السلفية العصبية ومنخفض التنظيم أثناء النمو)، وهو ليغاز اي3 يتعرف على فتن لتحلله، بواسطة مسار PI3K. لذلك، عندما يُنشط اكت، يُثبط فتن بشكل أكبر في حلقة تغذية راجعة إيجابية.
يُدار المسار أيضًا بواسطة فوسفاتاز البروتين 2ايه (PP2A)، الذي يزيل فسفرة اكت في Thr308، ويزيل فوسفاتاز PHLPP (فوسفاتازات البروتين المحتوية على نطاق PH وتكرارات غنية باللوسين) فسفرة اكت في Ser473. بروتين آخر مهم في تخفيف اكت هو بروتين مُعدِّل الطرف الكربوكسيلي (CTMP). يرتبط هذا البروتين بالنطاق التنظيمي لـ اكت، مما يمنع فسفرته وتنشيطه.
عندما يُنشط المسار بواسطة الأنسولين، يُنظم نسخ ركيزة مستقبل الأنسولين 1 (IRS-1) بشكل سلبي، في حلقة تغذية راجعة سلبية عبر تنشيط مُركَّب هدف الراباميسين في الثدييات1 (mTORC1) واس6كيه1. اس6كيه1 قادر أيضًا على فسفرة ركيزة مستقبل الأنسولين 1 في بقايا سيرين متعددة، مما يمنع الارتباط بمستقبلات كيناز التيروسين (RTKs). آلية أخرى للتحكم في التغذية الراجعة السلبية التي تنظم المسار تشمل عوامل النسخ فوكس او. يتسبب اكت المنشط في تحلل فوكس او، لذلك لم يعد بإمكانه تثبيط فوسفاتاز البروتين 2ايه، مما يؤدي بالتالي إلى انخفاض في فسفرة اكت.
التأثيرات اللاحقة

بمجرد التنشيط، ينتقل اكت من غشاء البلازما إلى العصارة الخلوية والنواة، حيث توجد العديد من ركائزه. ينظم اكت مجموعة واسعة من البروتينات عن طريق الفسفرة. تحتوي الركائز المستهدفة لـ اكت على تسلسل إجماع أدنى R-X-R-X-X-[Ser/Thr]-Hyd، حيث Hyd هو حمض أميني كاره للماء، على الرغم من أن عوامل أخرى مثل التوطين دون الخلوي والهيكل ثلاثي الأبعاد مهمة. يمكن أن تكون الفسفرة بواسطة اكت مثبطة أو محفزة، إما قمع أو تعزيز نشاط البروتينات المستهدفة.