داء بطني
الفسيولوجيا المرضية > عوامل جينية

الغالبية العظمى من المصابين بالداء البطني لديهم أحد جينات الزوج الجيني HLA DQ2 .HLA-DQ هو جزء من معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية (يسمى أيضًا مستضد كريات الدم البيضاء البشرية) ويميز الخلايا الذاتية وغير الذاتية لأهداف مناعية. تُرمّز الوحدتان الفرعيتان لبروتين HLA-DQ بواسطة جينات HLA-DQA1 وHLA-DQB1، الموجوتان على الذراع القصير للكروموسوم (الصبغي) السادس.
هناك سبعة أنواع من الجين HLA-DQ (DQ2 و DQ4 – DQ9). أكثر من 95% من المصابين بالداء البطني لديهم شكل الجين DQ2 أو الجين DQ8، والذي يُورث في العائلات. والسبب في أن هذه الجينات تٌنتج زيادة في خطر الإصابة بالداء البطني هو أن المستقبلات التي تشكلها هذه الجينات ترتبط بببتيدات الغليادين بإحكام أكثر من الأشكال الأخرى للمستقبلات المقدمة للمستضد (antigen-presenting receptor). لذلك، من المرجح أن تنشِّط هذه الأشكال من المستقبلات الخلايا الليمفاوية التائية وتنشط بدء عملية التمنيع الذاتي.
يحمل معظم الأشخاص المصابين بالداء البطني جينين من النمط الفرداني من الجين HLA-DQ2 حيث يشار إليه باسم النمط الفرداني للجين DQ2.5. يتكون هذا النمط الفرداني من أليلين جينيي متجاورين، الجين   DQA1*0501 والجين DQB1*0201-والذي يشفر الوحدتين الفرعيتين: DQ α5 وDQ β2. في معظم الأفراد، يُشفّر هذا الشكل الإسوي من الجين DQ2.5 بواسطة واحد من اثنين من الكروموسومات رقم 6 الموروثة من الوالدين (DQ2.5cis). ولا يرث أغلب المصابين بالداء البطني سوى نسخة واحدة من هذا النمط الفرداني للجين DQ2.5، بينما يرثها البعض من كلا الوالدين؛ والأخير يكون معرضًا بشكل خاص لخطر الإصابة بالداء البطني فضلا عن كونها أكثر عرضة للمضاعفات الشديدة.
يرث بعض الأفراد الجين DQ2.5 من أحد الوالدين وجزءًا إضافيًا من النمط الفرداني (إما DQB1*02 أو DQA1*05) من الوالد الآخر، مما يزيد من المخاطر. بنسبة أقل شيوعًا، يرث بعض الأفراد أليل الجين DQA1*05 من أحد الوالدين والجين DQB1*02 من الوالد الآخر (DQ2.5trans) (يسمى ارتباط النمط الفرداني أو النمط الفرداني ترانز)، وهؤلاء الأفراد معرضون لخطر مماثل للإصابة بالداء البطني مثل أولئك الذين يحملون نسخة واحدة من الجين DQ2.5 في الكروموسوم السادس، ولكن في هذه الحالة لا يميل المرض إلى أن يكون عائليًا. ومن بين 6% من مرضى الداء البطني الأوروبيين اللذين لا يملكون الجين DQ2.5 (سواء كان بالشكل المفروق أو المقرون) أو الجين DQ8 (المشفرة بالنموذج الفرداني للجين DQA1*03:DQB1*0302)، فإن 4% من مرضى الداء البطني لا يملكون الجين DQ2.2، أما 2% الباقية فيفتقرون إلى الجين DQ2 أو الجين DQ8.
يختلف تواجد هذه الجينات جغرافيًا. الجين DQ2.5 له تكرار عالٍ في شعوب شمال وغرب أوروبا (بلاد البشكنش وأيرلندا ذات التكرار الأعلى) وأجزاء من إفريقيا ويوجد ارتباط للمرض مع الهند، ولكنه غير موجود على طول أجزاء من الغرب مطلة على المحيط الهادي. الجين DQ8 له توزيع عالمي أوسع من الجين DQ2.5 وهو شائع بشكل خاص في أمريكا الجنوبية والوسطى؛ ما يصل إلى 90% من الأفراد في بعض السكان الهنود الأمريكيين يحملون الجين DQ8 وبالتالي قد يعرضون النمط الظاهري للداء البطني.
وُجدت عوامل وراثية أخرى بشكل متكرر في الداء البطني. ومع ذلك، فإن المشاركة في المرض له تميز جغرافي متغير. تُظهر مواقع الجين HLA-DQ فقط مشاركة ثابتة على سكان العالم. وعُثر على العديد من المواقع التي اكتُشِفت مرتبطة بأمراض المناعة الذاتية الأخرى. في أحد المواقع، «الجين الشريك المفضل للورم الشحمي» يشارك في التصاق النسيج البيني خارج الخلية بسطح الخلية، وهناك متغير ثانوي تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP = rs1464510) يزيد من خطر الإصابة بالمرض بحوالي 30%. يرتبط هذا الجين ارتباطًا وثيقًا بالداء البطني (p < 10−39) في عينات مأخوذة من منطقة واسعة في أوروبا والولايات المتحدة.
إن انتشار الأنماط الجينية للداء البطني في السكان المعاصرين غير مفهوم تمامًا. نظرًا لخصائص المرض وتوارثه الواضح القوي، فمن المتوقع عادةً أن تخضع الطرز الوراثية لانتقاء سلبي وأن تكون غير موجودة في المجتمعات التي تُمارس فيها الزراعة لفترة أطول (بالمقارنة مع حالة مماثلة، عدم تحمل اللاكتوز، والذي كان قد انتُقي سلبياً بشدة لدرجة أن انتشاره انتقل من نسبة حوالي 100% في مجموعات الأسلاف إلى أقل من 5% في بعض البلدان الأوروبية). وقد اقترح سيمونز عام 1981 هذا التوقع لأول مرة. لكن من الواضح الآن أن الأمر ليس كذلك؛ بل على العكس من ذلك، هناك دليل على الانتقاء الإيجابي في الأنماط الجينية للداء البطني. يُشتبه في أن بعضها قد يكون مفيدًا من خلال توفير الحماية ضد الالتهابات البكتيرية.