متلازمة زيد تي تي كي
الآلية > تأثير نقص الجين صن على ربط الحمض النووي الريبوزي والتطور الجنيني

يمكن أن يؤثر انخفاض تنظيم صن على تنظيم نسخ المنظمات الانقسامية، مما يتسبب في عيوب في بقاء الخلية وعملية التطور. يؤدي استنفاد صن إلى انخفاض نمو الخلية، واضطراب عمليات الأنيبيب الدقيقة، والانفصال غير المنتظم للقضيب المغزلي، مما يتسبب في توقف الانقسام في الطور الاستوائي وإضعاف شديد في سلامة الجينوم. الخلايا الانقسامية التي تفتقر إلى صن الوظيفي لديها زيادة في كسر الحمض النووي ذو الشريطة المزدوجة وتكوين النوى الصغرية. نتيجة لذلك، يُساوم على استقرار الجينوم وتنظيم دورة الخلية، مما يساهم في تطور عيوب متعددة الأعضاء لدى مرضى متلازمة زيد تي تي كي.
يؤدي الربط الشاذ والطفرات المتغايرة الجديدة في الجين صن إلى تعطيل عملية التعبير الجيني ويمكن أن يؤدي إلى نقص الجين صن. يعرض الأفراد المصابون بمتلازمة زيد تي تي كي مع نقص الجين صن انخفاضًا في التعبير عن رسول الحمض النووي الريبوزي ومنتجات ربط الحمض النووي الريبوزي الشاذة للعديد من الجينات اللازمة للهجرة الخلوية العصبية والعمليات الأيضية والنمو العصبي للدماغ.
أكدت تحليلات الحمض النووي الريبوزي من الأفراد المصابين بمتلازمة زيد تي تي كي انخفاض التعبير عن الجينات الأساسية للهجرة العصبية وتنظيم القشرة الدماغية (TUBG1 ،FLNA ،PNKP ،WDR62 ،PSMD3 ،HDAC6) والتمثيل الغذائي (PCK2 ،PFKL IDH2 ،ACY1، وأدينوزين ديأميناز ). نتج عن التطعيم الشاذ للحمض النووي الريبوزي بوساطة صن تراكم النسخ المطعمة بشكل خاطئ. تسببت منتجات الحمض النووي الريبوزي المطعمة بشكل خاطئ في احتفاظ كبير بالإدخال (TUBG1 ،FLNA ،PNKP ،WDR62 ،PSMD3 ،PCK2 ،PFKL ،IDH2 وACY1) وتخطي الإكسون (HDAC6 وأدينوزين ديأميناز). على النقيض من ذلك، أظهر والدا الأفراد المصابين بمتلازمة زيد تي تي كي عدم وجود منتجات الحمض النووي الريبوزي مطعمة بشكل خاطئ.
يؤدي استنفاد صن إلى خفض مستويات عوامل تعدد القدرات، عامل النسخ المرتبط بقليل القسيمات 4 والمجال التنظيمي الإيجابي محتوي 14 ووسيط وحدة النسخ الفرعية 24 وE4F1، والتسبب في ربطها بشكل غير طبيعي، مما يؤدي إلى التمايز التلقائي للخلايا الجذعية الجنينية البشرية تليها موت الخلايا على نطاق واسع. نظرًا لأن صن يعمل كمُنشِّط للربط المتداخل، فإن استنفاد صن يؤدي إلى زيادة الاحتفاظ بالمتداخل وتجاوز الإكسون في الخلايا الجذعية الجنينية البشرية في الجينات التنظيمية لدورة الخلية وهوية هذه الخلايا. تؤدي الطفرات في الجين صن أو نقص صن إلى تقليل ربط الحمض النووي الريبوزي بوساطة صن، مما يساهم في العيوب التنموية المعقدة الملاحظة عند الأفراد المصابين بمتلازمة زيد تي تي كي. تسبب وظيفة صن الخاطئة إنتاجًا غير كافٍ للأهداف النهائية، وعدم استقرار الجينوم، وتعطيل تقدم دورة الخلية، وهي أساسية للعيوب التنموية وشذوذات الأعضاء عند الأفراد المصابين بمتلازمة زيد تي تي كي. على سبيل المثال، يعد نقص FLNA الملاحظ عند الأفراد المصابين بمتلازمة زيد تي تي كي السبب الرئيسي لاضطراب دماغي نادر، وهو خلل موضع المادة الرمادية. يمكن أن تؤدي الطفرات من البداية في TUBG1 إلى صغر الرأس وتشوهات القشرة الدماغية بسبب ضعف ربط الحمض النووي الريبوزي بوساطة صن لدى الأفراد المصابين بمتلازمة زيد تي تي كي.
نتيجة نقص الجين صن على التطور الجنيني دُرست أيضًا في نماذج الحيوانات السمكية (دانيو مخطط). لوحظت مجموعة من العيوب التنموية، بما في ذلك الذيل المنحني أو المقصّر أو الملتوي، والانحناءات الجسمانية الضخمة مع المحاور الجسدية المشوهة، وتشوهات العين وصغر الرأس. الأجنة التي نجا لفترة أطول لديها أشكال أكثر حدة مثل تشوهات العمود الفقري مع وذمة الدماغ، مما يقلد الميزات الملاحظة في الأفراد المصابين بمتلازمة زيد تي تي كي.