الوراثة اللاجينية للسرطان
الآليات > تعديل الهيستون

يحتوي الحمض النووي الحقيقي النواة على بنية معقدة. يتم لفه بشكل عام حول بروتينات خاصة تسمى الهستونات لتشكيل بنية تسمى النواة. يتكون النواة من مجموعتين من 4 هيستونات: H2A و H2B و H3 و H4 بالإضافة إلى ذلك يساهم الهيستون H1 في تغليف الحمض النووي خارج النواة. يمكن لبعض الإنزيمات المعدلة للهستون أن تضيف أو تزيل المجموعات الوظيفية إلى الهستونات وتؤثر هذه التعديلات على مستوى نسخ الجينات الملفوفة حول هذه الهستونات ومستوى تكرار الحمض النووي. تميل ملفات تعديل الهيستون للخلايا السليمة والسرطانية إلى الاختلاف.
تُظهر الخلايا السرطانية نقصًا في الأشكال أحادية الأسيتيل وثلاثي الميثيل من الهيستون H4 (انخفاض H4ac و H4me3) بالمقارنة مع الخلايا السليمة. وبالإضافة إلى ذلك أظهرت نماذج الفأرة أن انخفاض في الهيثون H4R3 ثنائي الميثيل غير المتماثل (H4R3me2a) من المروج p19ARF مرتبط بحالات أكثر تقدمًا من الأورام الخبيثة والانبثاث. في نماذج الفأرة، يزداد فقدان أستلة الهيستون H4 وثلاثي ميثيل مع استمرار نمو الورم. إن فقدان الهيستون H4 Lysine 16 acetylation (H4K16ac)، وهو علامة على الشيخوخة في التيلوميرات، يفقد بشكل خاص أستيلته. يأمل بعض العلماء أن هذه الخسارة الخاصة في أستلة الهستون قد تتم معالجتها بمثبط هيستون ديسيتيلياز (HDAC) الخاص بـ SIRT1 ، وهو HDAC خاص بـ H4K16
علامات هيستون الأخرى المرتبطة تكون الأورام وتشمل زيادة deacetylation (انخفاض أستلة) من الهستونات H3 وH4، انخفضت trimethylation من هيستون H3 ليسين 4 (H3K4me3)، وزيادة monomethylation من هيستون H3 ليسين 9 (H3K9me) وtrimethylation من هيستون H3 يسين 27 (H3K27me3). يمكن لهذه التعديلات الهيستون إسكات جينات الورم على الرغم من انخفاض مثيلة جزيرة CpG للجين (وهو حدث ينشط عادة الجينات).
ينظم الجين الكابت للورم p53 إصلاح الحمض النووي ويمكن أن يسبب موت الخلايا المبرمج في الخلايا غير المنظمة. أوضح E Soto-Reyes و F Recillas-Targa أهمية بروتين CTCF في تنظيم تعبير p53. CTCF ، أو عامل ربط CCCTC ، هو بروتين إصبع الزنك الذي يعزل المروج p53 من تراكم علامات الهيستون القمعية. في أنواع معينة من الخلايا السرطانية، لا يرتبط بروتين CTCF بشكل طبيعي، ويقوم المروج p53 بتجميع علامات الهيستون القمعية، مما يتسبب في انخفاض تعبير p53.
قد تحدث الطفرات في آلية اللاجينية نفسها أيضًا ومن المحتمل أن تكون مسؤولة عن تغيير الملامح الجينية للخلايا السرطانية. يتم الحفاظ على المتغيرات الهيستونية لعائلة H2A بشكل كبير في الثدييات، وتلعب أدوارًا حاسمة في تنظيم العديد من العمليات النووية عن طريق تغيير بنية الكروماتين. أحد المتغيرات الرئيسية H2A ، H2A. X ، يشير إلى تلف الحمض النووي مما يسهل توظيف بروتينات إصلاح الحمض النووي لاستعادة السلامة الجينومية. متغير آخر H2A. Z يلعب دورًا مهمًا في كل من تنشيط الجينات والقمع. مستوى عال من H2A. تم الكشف عن تعبير Z في العديد من السرطانات ويرتبط بشكل كبير بالانتشار الخلوي وعدم الاستقرار الجينومي.  يعد الماكرو H2A1 المتغير الهيستوني مهمًا في التسبب في العديد من أنواع السرطانات، على سبيل المثال في سرطان الخلايا الكبدية. تتضمن الآليات الأخرى انخفاضًا في H4K16ac قد يكون ناتجًا عن انخفاض نشاط نشاط أستيل ترانسفيراز الهيستون (HATs) أو زيادة في نزع الأمين بواسطة SIRT1. وبالمثل وهو تعطيل انزياح الإطار طفرة في HDAC2 و deacetylase هيستون الذي يعمل على العديد من هيستون الذيل lysines ، ارتبط مع السرطان تظهر أنماط أستلة هيستون تغير. تشير هذه النتائج إلى آلية واعدة لتغيير الملامح الجينية من خلال تثبيط أو تعزيز الإنزيم.
يمكن أن يؤدي تلف الحمض النووي الناتج عن ضوء الأشعة فوق البنفسجية والإشعاع المؤين والسموم البيئية والمواد الكيميائية الأيضية إلى عدم استقرار الجينوم والسرطان. يتم التوسط في استجابة تلف الحمض النووي لفواصل الحمض النووي المزدوجة الشريط (DSB) جزئيًا من خلال تعديلات الهيستون. في DSB ، يعيد مركب البروتين MRE11 - RAD50 - NBS1 (MRN) ترنح توسع الشعريات المتحور (ATM) كيناز الذي يفسر الفسفوريلات Serine 129 من Histone 2A. MDC1 ، وسيط نقطة تفتيش تلف الحمض النووي 1 يرتبط بفسفوببتيد، وقد تنتشر فسفرة H2AX عن طريق حلقة تغذية مرتدة إيجابية لتوظيف MRN-ATM وفسفرة. TIP60 acetylates و γH2AX ، وهو بعد ذلك polyubiquitylated . RAP80 ، وهو وحدة فرعية من مركب بروتين قابلية الإصابة بسرطان الثدي من النوع 1 لإصلاح الحمض النووي (BRCA1 -A)، ويربط ubiquitin المرتبط بالهستونات. يقوم نشاط BRCA1-A باعتقال دورة الخلية عند نقطة التفتيش G2 / M ، مما يسمح بوقت لإصلاح الحمض النووي أو قد يبدأ موت الخلايا المبرمج.