الوراثة اللاجينية للسرطان
مسارات إصلاح الحمض النووي > تواتر الوخيم في جينات إصلاح الحمض النووي

تزيد أوجه القصور في بروتينات إصلاح الحمض النووي التي تعمل في مسارات إصلاح الحمض النووي الدقيقة من خطر الطفرة. ويتم زيادة معدلات الطفرة بقوة في الخلايا التي بها طفرات في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي   أو في إصلاح الترابط المتماثل (HRR). الأفراد الذين لديهم طفرات موروثة في أي من جينات إصلاح الحمض النووي الـ 34 معرضون بشكل متزايد لخطر الإصابة بالسرطان (انظر عيوب إصلاح الحمض النووي وزيادة خطر الإصابة بالسرطان).
في السرطانات المتفرقة يُعزى أحيانًا نقص في إصلاح الحمض النووي إلى طفرة في جين إصلاح الحمض النووي ولكن في كثير من الأحيان يتم تقليل أو غياب التعبير عن جينات إصلاح الحمض النووي بسبب التغيرات الجينية التي تقلل أو تسكت التعبير الجيني. على سبيل المثال بالنسبة لـ113 من سرطانات القولون والمستقيم التي تم فحصها بالتسلسل أربعة فقط لديهم طفرة خاطئة في جين إصلاح الحمض النووي <i id="mwAcY">MGMT</i> في حين أن الغالبية قللت من تعبير MGMT بسبب مثيلة منطقة المروج MGMT (تغيير لا جيني). وبالمثل من بين 119 حالة من سرطانات القولون والمستقيم التي تفتقر إلى إصلاح غير متطابقة والتي تفتقر إلى تعبير PMS2 الجيني لإصلاح الحمض النووي كان البروتين PMS2 يعاني من نقص في 6 بسبب الطفرات في جين PMS2 بينما في 103 حالات كان التعبير PMS2 ناقصًا بسبب قمع شريكه MLH1 بسبب مثيلة المروج (بروتين PMS2 غير مستقر في غياب MLH1).  في الحالات العشر الأخرى ومن المحتمل أن يكون فقدان تعبير PMS2 بسبب الإفراط في التفسير الجيني للـ microRNA ، miR-155، الذي ينظم MLH1.
إن العيوب اللاجينية في جينات إصلاح الحمض النووي متكررة في السرطانات - كما في الجدول - تم تقييم العديد من السرطانات للتعبير المخفض أو الغائب عن جين إصلاح الحمض النووي ذي الأهمية والتكرار الموضح هو التردد الذي كان فيه السرطان يعاني من نقص جيني في التعبير الجيني. ومن المرجح أن تنشأ مثل هذه النواقص اللاجينية في وقت مبكر من التسبب في السرطان حيث يتم العثور عليها أيضًا بشكل متكرر (على الرغم من تردد أقل إلى حد ما) في العيب الميداني المحيط بالسرطان الذي نشأ منه السرطان (انظر الجدول).
| السرطان | الجينات | تردد في السرطان | تردد في الميدان عيب | Ref>  |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| القولون والمستقيم | MGMT | 46% | 34% |  |
| القولون والمستقيم | MGMT | 47% | 11% |  |
| القولون والمستقيم | MGMT | 70% | 60% |  |
| القولون والمستقيم | MSH2 | 13% | 5% |  |
| القولون والمستقيم | ERCC1 | 100% | 40% |  |
| القولون والمستقيم | PMS2 | 88% | 50% |  |
| القولون والمستقيم | XPF | 55% | 40% |  |
| الرأس والعنق | MGMT | 54% | 38% |  |
| الرأس والعنق | MLH1 | 33% | 25% |  |
| الرأس والعنق | MLH1 | 31% | 20% |  |
| المعدة | MGMT | 88% | 78% |  |
| المعدة | MLH1 | 73% | 20% |  |
| المريء | MLH1 | 77%-100% | 23%-79% |  |
يبدو أن السرطانات قد تبدأ في كثير من الأحيان عن طريق تقليل التخلّق الوراثي في التعبير عن واحد أو أكثر من إنزيمات إصلاح الحمض النووي. ومن المحتمل أن يسمح إصلاح الحمض النووي المنخفض بتراكم أضرار الحمض النووي. وقد يؤدي توليف السرنجة المعرضة للخطأ بعد بعض أضرار الحمض النووي هذه إلى حدوث طفرة ذات ميزة انتقائية وقد تنمو رقعة استنساخ بميزة انتقائية وتتفوق على الخلايا المجاورة مما يشكل عيبًا في المجال على الرغم من عدم وجود ميزة انتقائية واضحة للخلية لتقليل إصلاح الحمض النووي فقد يتم نقل نبض جين إصلاح الحمض النووي كراكب عندما يتم تكرار الخلايا ذات الطفرة المفيدة بشكل انتقائي. وفي الخلايا التي تحمل كلاً من تنشيط جين إصلاح الحمض النووي والطفرة ذات الميزة الانتقائية ستتراكم المزيد من أضرار الحمض النووي ويمكن أن تؤدي هذه بدورها إلى طفرات أخرى ذات مزايا انتقائية أكبر. وبالتالي قد تساهم العيوب اللاجينية في إصلاح الحمض النووي في التكرار العالي المميز للطفرات في جينومات السرطانات، وتسبب تطورها المسرطن.
للسرطان مستويات عالية من عدم استقرار الجينوم وترتبط بتواتر مرتفع من الطفرات. ويزيد التواتر العالي للطفرات الجينومية من احتمالية حدوث طفرات معينة تعمل على تنشيط الجينات السرطانية وإبطال عمل الجينات الكابتة للورم مما يؤدي إلى الإصابة بالسرطان على أساس تسلسل الجينوم الكامل وجد أن السرطانات لديها آلاف إلى مئات الآلاف من الطفرات في جينوماتها بالكامل. (انظر أيضًا ترددات الطفرة في السرطانات. وبالمقارنة فإن تكرار الطفرة في الجينوم الكامل بين الأجيال للبشر (من الأب إلى الطفل) هو حوالي 70 طفرة جديدة لكل جيل.  وفي مناطق ترميز البروتين في الجينوم لا يوجد سوى حوالي 0.35 طفرة بين أجيال الآباء / الأطفال (أقل من بروتين متحور واحد لكل جيل). ولم يجد تسلسل الجينوم الكامل في خلايا الدم لزوج من مواليد التوأم البالغ من العمر 100 عامًا سوى 8 اختلافات جسدية، على الرغم من أن الاختلاف الجسدي الذي يحدث في أقل من 20 ٪ من خلايا الدم لن يتم اكتشافه.
وفي حين أن أضرار الحمض النووي قد تؤدي إلى حدوث طفرات من خلال توليف نقل الدم المعرض للخطأ فإن أضرار الحمض النووي يمكن أن تؤدي أيضًا إلى تغيرات جينية أثناء عمليات إصلاح الحمض النووي الخاطئة.     يمكن أن تكون أضرار الحمض النووي التي تتراكم بسبب عيوب إصلاح الحمض النووي اللاجيني مصدرًا للتغييرات اللاجينية المتزايدة الموجودة في العديد من الجينات في السرطانات. وفي دراسة مبكرة - انظر في مجموعة محدودة من المروجين النسخية - فرنانديز وآخرون. فحص ملامح مثيلة الحمض النووي لـ 855 من الأورام الأولية بمقارنة كل نوع من أنواع الورم مع الأنسجة الطبيعية المقابلة له وأظهر 729 موقع جزيرة CpG (55٪ من 1322 موقع CpG تم تقييمه) مثيلة DNA تفاضلية ومن بين هذه المواقع كان 496 ميثيل ميثيل (مكبوت) و 233 ميثيل ميثيل (منشط). وبالتالي هناك مستوى عال من تعديلات مثيلة محفز اللاجيني في الأورام. قد تساهم بعض هذه التغييرات الجينية في تطور السرطان.