مرض آلزهايمر
الأبحاث > الأدوية

قُيم في عقد 2002-2012 حوالي 244 مركبًا في اختبارات المرحلة 1 والمرحلة 2 والمرحلة 3، ولم يحصل سوى واحدٌ منها (ميمانتين) على موافقة إدارة الغذاء والدواء (ما زالت الأُخرى قيد التطوير). فشل سولنيزماب وأدكانيماب في إظهار فعاليةٍ لدى الأفراد الذين سبق وظهرت لديهم أعراض آلزهايمر.
يركز أحد مجالات البحث السريري على معالجة السبب المُمْرِض الكامن وراء المرض، ويُعد تخفيض مستويات ببتيد بيتا النشواني هدفًا مشتركًا للمركبات (مثل آبومورفين) التي تخضع للاختبارات. كما يُعتبر العلاج المناعي أو التلقيح ضد البروتين النشواني واحدًا من الوسائل العلاجية التي يجري اختبارها. على خلاف التلقيح الوقائي، يُستخدم العلاج المفترض أو المعروف لعلاج الأشخاص الذين سبق تشخيصهم بالمرض، وهو مبنيٌ على مبدأ تدريب الجهاز المناعي على التعرف ومهاجمة وعكس ترسيب البروتين النشواني، وبالتالي تغيير مسار المرض. يُعد لقاح ACC-001 من الأمثلة على لقاحٍ مشابهٍ كان تحت الاختبار، وذلك على الرغم من أنَّ اختباراته عُلِّقت عام 2008. يُعد بابينيوزوماب عاملًا مماثلًا آخر، وهو جسمٌ مضادٌ صُمم كنظيرٍ مماثل للجسم المضاد لمضاد النشواني المنتج طبيعيًا. وُجد أنَّ العوامل العلاجية المناعية تُسبب بعض التفاعلات الدوائية الضائرة مثل شذوذات التصوير المتعلقة بالنشواني. تُوجد أساليبٌ أخرى تتضمن لعوامل الحامية للأعصاب مثل AL-108‏، وعوامل توهين تآثر البروتين-فلز مثل PBT2. أظهر البروتين الاندماجي الحاصر لمستقبل TNFα نتائج مشجعة.
أظهرت اثنتان من الاختبارات السريرية المنفصلة في عام 2008 نتائج إيجابية في تغيير مسار المرض في الحالات الطفيفة والمتوسطة بواسطة كلوريد الميثيلثيونينيوم، وهو عقارٌ يثبط تكدس بروتين تاو، ودميبون وهو مضاد هستامين. ولكن فشلت المرحلة الثالثة من الاختبارات الخاصة بدميبون في إظهار تأثيراتٍ إيجابية في النهاية الأولية والثانوية. وأظهر العمل على كلوريد الميثيلثيونينيوم أنَّ التوافر الحيوي للميثيلثيونينيوم من الأمعاء تأثر بالتغذية وحموضة المعدة، وأدى ذلك إلى تحديد جرعات مختلفةٍ غير متوقعة. ظهرت تركيبةٌ مستقرةٌ جديدةٌ تتمثل في الدواء الأولي LMTX وهي في المرحلة الثالثة من الاختبارات منذ عام 2014.
توقف اختبار فيربيسيستات الذي يثبط بروتين بيتا سيكريتاز المسؤول عن إنشاء بروتين بيتا النشواني في بداية عام 2017؛ وذلك لأنَّ جماعة مستقلة من الخبراء خلصوا إلى «أنه من غير الممكن عمليًا إيجاد تأثيرٍ سريريٍ إيجابي». في عامي 2018-2019 فشلت تجارب أخرى -منها أدكانيماب الذي يخفض تراكيز بيتا النشواني- وهو ما أدى بالبعض إلى التشكيك في صحة الفرضية النشوانية. وفي أكتوبر 2019 وجدت دراسة لمجموعة أخرى من البيانات أن أدكانيماب يمكن أن يخفض التدهور السريري في الأفراد المصابين بالمراحل الأولى من آلزهايمر، وأنَّ شركة بيوجن قد تطلب موافقةً تنظيميةً مرةً أُخرى.
يُعد فأر مُسَرَّع الشَيْخوخة (SAMP8) نموذجًا حيوانيًا لمرض آلزهايمر، حيث يتم فيه إنتاج بروتين سلف النشواني (APP) بشكل مفرطٍ، وبالتالي يُطور الفئران اضطراباتٍ مبكرةٍ في الذاكرة وتغيراتٍ في الحاجز الدموي الدماغي، وهو ما يسبب انخفاضًا في إطراح بروتين بيتا النشواني من الدماغ. وقد سُجلت زيادةٌ في الإجهاد التأكسدي به. اتضح أنَّ الأدوية التي تقلل الإجهاد التأكسدي تُحسن الذاكرة، وأنَّ العلاجات التي تقلل بروتين بيات النشواني (عكس الاتجاه للبروتين الطليعي للنشواني والأجسام المضادة لبروتين بيتا النشواني) لا تُحسن الذاكرة وحسب، بل تقلل من الإجهاد التأكسدي كذلك. ولقد تبين أنَّ الانحرافات الأولية في تضرر الليبيد بتكوُّن البيروكسيد تؤيد كون الاضطراب الوظيفي للميتوكندريا هو المُسبب للإنتاج الزائد لبيتا النشواني في سلالة الفأر المصاب بآلزهايمر. تولد هذه العملية كمياتٍ مُتزايدةٍ من بروتين بيتا النشواني والتي بدورها تُسبب المزيد من الضرر للميتوكندريا.