فقر الدم الخبيث
الأسباب

لا يمكن لجسم الإنسان أن يُنتج فيتامين بي12، ويجب الحصول عليه من النظام الغذائي. عندما يتم تناول الأطعمة التي تحتوي على فيتامين بي12، فعادة ما يرتبط الفيتامين بالبروتين ويتم إطلاقه بواسطة البروتياز الذي يفرزه البنكرياس في الأمعاء الدقيقة. بعد إطلاقه، يمتص الجسم معظم فيتامين بي12 في الأمعاء الدقيقة (اللفائفي) بعد الارتباط ببروتين يُعرف باسم العامل الجوهري. يتم إنتاج العامل الجوهري بواسطة الخلايا الجدارية في الغشاء المخاطي للمعدة (بطانة المعدة) ويتم امتصاص مركب العامل الجوهري-بي12 بواسطة مستقبلات الكوبيلين في الخلايا الطلائية. يشير فقر الدم الخبيث إلى نقص فيتامين بي12 الناجم عن غياب العامل الجوهري.
يمكن اعتبار فقر الدم الخبيث مرحلة نهائية من التهاب المعدة المناعي، وهو مرض يتميز بضمور المعدة ووجود أجسام مضادة للخلايا الجدارية والعامل الجوهري. يرتبط شكل محدد من التهاب المعدة المزمن، التهاب المعدة من النوع أ أو التهاب المعدة الضموري بالجسم، ارتباطًا وثيقًا بفقر الدم الخبيث. يتمركز اضطراب المناعة الذاتية هذا في بطانة المعدة، حيث توجد الخلايا الجدارية. تتسبب الأجسام المضادة للعامل الجوهري والخلايا الجدارية في تدمير الغشاء المخاطي المعدي المؤكسد، حيث توجد الخلايا الجدارية، مما يؤدي إلى فقدان لاحق لتخليق العامل الجوهري.
على الرغم من أن الدور الدقيق لعدوى الملوية البوابية (جرثومة المعدة) في فقر الدم الخبيث لا يزال مثيرًا للجدل، تشير الدلائل إلى أن الحلزونية البوابية من الممكن أن تكون سببًا في المرض. قد تتسبب عدوى بكتيريا الملوية البوابية طويلة الأمد في حدوث مناعة ذاتية في المعدة من خلال آلية تُعرف باسم التقليد الجزيئي.
يمكن للأجسام المضادة التي ينتجها الجهاز المناعي أن تكون تفاعلية تبادلية وقد ترتبط بكل من مستضدات الحلزونية البوابية وتلك الموجودة في الغشاء المخاطي في المعدة. يتم إنتاج الأجسام المضادة بواسطة الخلايا البائية المنشطة التي تتعرف على كل من العوامل الممرضة والببتيدات المشتقة ذاتيًا. يُعتقد أن المستضدات الذاتية التي تسبب النشاط الذاتي هي الوحدات الفرعية ألفا وبيتا من H+/K+-ATPase. في إحدى الدراسات، كان نقص فيتامين بي12 الناجم عن جرثومة المعدة مرتبطًا بشكل إيجابي بإيجابية CagA والنشاط الالتهابي المعدي، بدلاً من ضمور المعدة.
أقل شيوعًا، يمكن أن تسبب جرثومة المعدة ومتلازمة زولينجر إيليسون أيضا شكلًا من أشكال التهاب المعدة غير المرتبطة بالمناعة الذاتية والتي يمكن أن تؤدي إلى فقر الدم الخبيث.
يمكن أن يحدث ضعف امتصاص فيتامين بي12 أيضًا بعد إزالة المعدة (استئصال المعدة) أو جراحة المجازة المعدية. في هذه العمليات الجراحية، يتم إزالة أجزاء المعدة التي تنتج إفرازات معدية أو يتم تجاوزها. وهذا يعني أن العامل الجوهري، بالإضافة إلى العوامل الأخرى اللازمة لامتصاص بي12، غير متوفرة. ومع ذلك، فإن نقص فيتامين بي12 بعد جراحة المعدة لا يصبح عادة مشكلة سريرية. ربما يرجع ذلك إلى أن الجسم يخزن ما يصل إلى سنوات عديدة من فيتامين بي12 في الكبد، ويتم تزويد مرضى جراحة المعدة بالفيتامين بشكل كافٍ.
على الرغم من عدم تحديد جينات محددة للإصابة بفقر الدم الخبيث، فمن المحتمل أن يكون للعامل الوراثي دورًا في المرض. غالبًا ما يتم العثور على فقر الدم الخبيث بالاقتران مع اضطرابات المناعة الذاتية الأخرى، مما يوحي إلى أن جينات المناعة الذاتية الشائعة قد تكون عاملاً مسببًا. على الرغم من ذلك، أشارت الدراسات العائلية السابقة وتقارير الحالة التي تركز على فقر الدم الخبيث إلى وجود ميل وراثي لفقر الدم الخبيث على وجه الخصوص، ويبدو أن أقرباء مرضى فقر الدم الخبيث لديهم معدل أعلى للإصابة بفقر الدم الخبيث والحالات المرتبطة بها. علاوة على ذلك، تمت الإشارة أيضًا إلى أن تكوين الأجسام المضادة للخلايا المعدية كان جينا سائدًا وراثيًا، وقد لا يكون وجود الأجسام المضادة لخلايا المعدة مرتبطًا بالضرورة بحدوث التهاب المعدة الضموري.