تسرطن
الأسباب > تضرر شريط الدنا

تُعد أذية الدنا السبب الأساسي للسرطان. تحدث أكثر من 60,000 حالة أذية في الظروف الطبيعية لشريط الدنا في الخلية البشرية بسبب العمليات الخلوية داخلية المنشأ (راجع مقال تضرر الدنا الطبيعي).
قد يتضرر الدنا أيضًا نتيجة التعرض لعوامل مسرطنة خارجية المنشأ، مثل دخان التبغ الذي يزيد تضرر شريط الدنا وقد يكون هذا التضرر أحد أسباب زيادة حدوث سرطان الرئة الناجم عن التدخين. تسبب الأشعة فوق البنفسجية القادمة من ضوء الشمس ضررًا مورثيًا يلعب دورًا مهمًا في الإصابة بالورم الميلانيني. تسبب العدوى بالملوية البوابية إنتاج مستويات عاليةً من مركبات الأكسجين التفاعلية التي تصيب شريط الدنا بالضرر وتساهم في حدوث سرطان المعدة. يعد الأفلاتوكسين الناتج عن العمليات الاستقلابية لفطور الرشاشيات الصفراء عاملًا مؤذيًا للدنا ومسببًا لسرطان الكبد.
قد تحدث أذية الدنا بتأثير المواد المنتجة داخل الجسم، إذ تُعد البالعات الكبيرة والعدلات في ظهارة القولون الملتهبة مصدرًا لمركبات الأكسجين التفاعلية المضرة بالدنا وتشكل طليعة عملية التسرطن القولوني، وكذلك تسبب المستويات العالية من الحموض الصفراوية في القولون لدى البشر المعتمدين على حمية عالية الدهون ضررًا للدنا وتساهم في سرطان القولون.
أُشير إلى هذه المصادر الداخلية والخارجية لأذية الدنا في الصندوقين أعلى الشكل المرفق بهذه الفقرة. يظهر الدور الرئيس لأذية الدنا في تطور السرطان في المستوى الثاني من الشكل، وتظهر العناصر الرئيسة في تضرر الدنا والتبدلات فوق الجينية وقصور ترميم شريط الدنا المؤدية إلى التسرطن باللون الأحمر.
يسبب قصور ترميم الدنا تراكم الأضرار فيه ليزيد فرصة حصول السرطان، ويكون الأفراد الذين لديهم عجز موروث في أي من جينات إصلاح الدنا الأربع والعشرين (راجع مقال اضطراب قصور صيانة الحمض النووي) أكثر عرضةً للإصابة بالسرطان (مثل طفرات المورثة p53).
تظهر طفرات الخلايا الجنسية في الصندوق أيسر الشكل، مع الإشارة إلى مساهمتها في قصور ترميم الدنا.
لا تسبب هذه الطفرات في الخلايا الجنسية (المسببة للمتلازمات السرطانية عالية النفوذية) سوى 1% فقط من السرطانات.
تُسمى أغلب السرطانات بالسرطانات غير الموروثة، أو «السرطانات المعزولة». يملك نحو 30% من الحالات المعزولة بعض المكونات الموروثة غير المحددة بدقة، بينما تكون الأغلبية العظمى منها، نحو 70%، خاليةً من المكونات الموروثة.
في السرطانات المعزولة، يحدث قصور إصلاح الدنا أحيانًا بسبب طفرات في مورثات إصلاح الدنا، وغالبًا ينقص التعبير عنها أو يغيب كليًا بسبب التبدلات فوق الجينية التي تنقص أو تكبح التعبير الجيني. أُشير إلى هذا في المستوى الثالث من الأعلى في الشكل المرفق. في دراسة على 113 حالة سرطان قولون ومستقيم فُحصت بالتتالي، وُجدت طفرة مغلوطة في أربعة فقط من مورثات إصلاح الدنا ميتيل غوانين ميتيل ترانسفيراز MGMT، بينما أظهرت غالبية الحالات نقصًا في التعبير عنها بسبب مثيلة المنطقة المحفزة فيها (تبدل فوق جيني).
عند نقص التعبير عن مورثات إصلاح الدنا تظهر حالة قصور إصلاح الدنا، ويشار إلى هذا في الشكل المرفق في المستوى الرابع من الأعلى. في حالة القصور هذه يستمر تضرر الدنا في الخلايا بمستويات أعلى من المعتاد (المستوى 5 من الشكل)، وهذا الضرر الزائد يؤدي إلى زيادة معدل وقوع الطفرات و/أو ما فوق الطفرات (المستوى السادس في الشكل من الأعلى). يزداد معدل الطفرات تجريبيًا في الخلايا القاصرة عن إصلاح الدنا غير المتطابق أو التأشيب المتماثل (إتش إتش آر) بشكل أساسي.
تزيد إعادة الترتيب الصبغي واختلال الصيغة الصبغية من عدد الخلايا معيبة التأشيب المتماثل خلال إصلاح انقطاعات شريط الدنا المزدوج أو الأذيات الأخرى، وقد تسبب مواقع الإصلاح غير المكتملة كبحًا فوق جيني للمورثات.
تتراكم الطفرات الجسدية والتبدلات فوق الجينية التي سببها تضرر الدنا وقصور الإصلاح في منطقة العيوب الحقلية. تعرف منطقة العيوب الحقلية بأنها أنسجة ذات مظهر طبيعي لكنها تحوي تبدلات متعددة (تناقش في الفقرة التالية) وهي مؤهب شائع لتطور النسيلة النسيجية المضطربة مفرطة التكاثر في السرطان. هذه المناطق (المستوى الثاني في الشكل من الأسفل) تحمل العديد من الطفرات والتبدلات فوق الجينية.
من المستحيل تحديد السبب البدئي لأغلب السرطانات النوعية. في حالات قليلة يمكن تحديد سبب واحد، مثل فيروس الهربس إتش إتش في-8 المسبب لكل ساركومات كابوزي، لكن بمساعدة تقنيات علم وبائيات السرطان ومعلوماته أصبح ممكنًا تحديد السبب المحتمل في حالات عديدة. يعد سرطان الرئة أحد الأمثلة على ذلك، إذ يملك هذا السرطان مسببات عدة تشمل استهلاك التبغ وغاز الرادون. يزيد معدل إصابة الرجال المدخنين بسرطان الرئة 14 ضعفًا عن غير المدخنين، إذ تبلغ فرصة أن يكون التدخين سببًا لسرطان الرئة 93% في المدخن الحالي، وفرصة أن يكون غاز الرادون مسببًا له 7% في غير المدخنين المعرضين للغاز. سمحت هذه الترابطات الإحصائية للباحثين بالاستدلال على بعض المواد أو تحديد بعض السلوكيات المسببة للسرطان.
يسبب تدخين التبغ زيادةً في تضرر الدنا خارجي المنشأ، وهذا التضرر يحمل خطر سرطان الرئة الناتج عن التدخين. من بين أكثر من 5,000 مركب في دخان التبغ، هناك عوامل سامة للجينات تسبب التضرر المورثي تحدث بنوعيها في التراكيز الأعلى. تشمل أقوى العوامل المطفرة: أكرولين، ميثانال، أكريلونتريل، بوتاديين 1-3، أسيتالدهيد، أكسيد الإيثيلين، إيزوبرين.
ساعد استخدام تقنيات علم الأحياء الجزيئي على وصف الطفرات المورثية وفوق المورثية والزيغ الصبغي ضمن الورم، وحدث ترق سريع في مجال التنبؤ بإنذار مرضى بعض السرطانات بناءً على طيف الطفرات، إذ تملك نصف الأورام تقريبًا عيبًا في المورثة p53. تترافق هذه الطفرة مع سوء الإنذار لأن هذه الخلايا الورمية يقل احتمال مواتها أو تعرضها للموت الخلوي المبرمج عند أذيتها في أثناء العلاج.
تزيل طفرات التيلوميراز المزيد من العوائق في وجه الانقسام الخلوي ما يزيد عدد الانقسامات في الخلايا الورمية، وتسمح طفرات أخرى بنمو أوعية دموية جديدة تغذي الورم أو تنشر النقائل إلى أجزاء أخرى من الجسم. حالما يتشكل السرطان سيستمر بالتطور وإعطاء سلالات فرعية جديدة. ذكر تقرير عام 2012 أن فحص تسع عينات مأخوذة من سرطان كلية مفرد من تسع مناطق مختلفة كشف عن 40 طفرةً مشتركةً بينها جميعًا، و59 طفرةً مشتركة في بعضها، و29 طفرةً خاصةً بمنطقة واحدة فقط.
يصعب تتبع نسل الخلايا التي تتراكم فيها تبدلات الدنا، لكن تقترح مجموعتان من الأدلة أن الخلية الجذعية الطبيعية قد تكون أصل السرطان. أولًا، يوجد ارتباط إيجابي كبير (معامل سبيرمان للارتباط = 0.81: P < 3.5 x 10−8) بين خطورة تطور السرطان في النسيج وعدد انقسامات الخلايا الجذعية الحادثة في ذات النسيج. ينطبق هذا الارتباط على 31 نوعًا سرطانيًا ويمتد ليشمل 105 انقسام. يعني هذا الارتباط أن انقسام خلية جذعية طبيعية مرةً واحدةً يزيد خطر حدوث السرطان في النسيج بمقدار 1X تقريبًا، وانقسامها 1,000 مرة يزيد خطر السرطان 1,000X، وانقسامها 100,000 مرة يزيد خطر السرطان 100,000X. هذا يشير بقوة إلى أن انقسام الخلية الجذعية «الطبيعي» العامل الأساسي البادئ للسرطان، ويدل على أن أصل السرطان يعود إلى خلايا جذعية صحيحة وسليمة.
ثانيًا، تظهر الإحصاءات أن أغلب السرطانات البشرية تُشخص لدى المعمرين، والتفسير المحتمل لهذا أن السرطانات تحدث بسبب تراكم الأذية الخلوية مع الوقت. إن شريط الدنا هو المكون الخلوي الوحيد الذي يراكم الأذية عبر كامل حياته، والخلية الجذعية هي الخلية الوحيدة التي تستطيع نقل الدنا من البويضة إلى الخلايا الأخرى لاحقًا خلال الحياة، وبما أن الخلايا الأخرى المشتقة من الخلايا الجذعية لا تحتفظ بالدنا من بداية حياتها حتى حدوث سرطان محتمل، نستنتج أن أغلب السرطانات تنشأ من الخلايا الجذعية الطبيعية.