مقاومة الإنسولين
الفيزيولوجيا المرضية

أي طعام أو شراب يحتوي على الجلوكوز (أو يحتوي على الكربوهيدرات القابلة للهضم، مثل السكروز، النشا، الخ) يؤدي إلى زيادة مستوى السكر في الدم. في عملية التمثيل الغذائي الاعتيادية، يؤدي ارتفاع مستوى السكر في الدم إلى جعل خلايا بيتا (β) في جزر لانغرهانس والتي تقع في البنكرياس تفرز الإنسولين في الدم. والإنسولين بدوره يجعل الأنسجة الحساسة للإنسولين في الجسم (على سبيل المثال، العضلات، والدهون) تمتص الجلوكوز، وبالتالي سيتم تقليل مستوى السكر في الدم. وعندها ستقوم خلايا بيتا بخفض إنتاج الإنسولين عند تراجع مستوى السكر في الدم، مما يسمح للجلوكوز في الدم بالاستقرار عند نسبة ثابت بما يقارب 5 مليمول / لتر (مم) (90 ملغ / ديسيلتر). المستويات طبيعية من الإنسولين عند الشخص الذي يعاني من مقاومة الإنسولين لا تكون لها نفس التأثير في السيطرة على مستويات السكر في الدم. خلال مرحلة التعويض تكون مستويات الإنسولين أعلى، وتستمر المحافظة على مستويات السكر في الدم. إذا فشلت عملية التعويض لإفراز الإنسولين، فإن تركيز السكر في الدم سوف يزداد. وفي نهاية المطاف، سيتم الإصابة بمرض السكري من النوع 2 عندما ترتفع مستويات الجلوكوز على مدار اليوم حيث ستزداد المقاومة وتفشل العملية التعويضية لإفراز الإنسولين. ارتفاع مستويات الإنسولين له تأثيرا إضافيا (انظر الإنسولين) حيث يسبب المزيد من الآثار البيولوجية غير الطبيعية في جميع أنحاء الجسم.
والنوع الأكثر شيوعا من مقاومة الإنسولين ويرتبط مع زيادة الوزن والبدانة في حالة تعرف باسم متلازمة التمثيل الغذائي. ويمكن أن تتطور مقاومة الإنسولين إلى مرض السكري من النوع 2 (T2DM). ينظر إلى هذا في كثير من الأحيان عند ارتفاع السكر في الدم بعد تناول وجبة الطعام، وعندما تكون خلايا β في البنكرياس غير قادرة على إنتاج الإنسولين الكافية للحفاظ على المستويات الاعتيادية للسكر في الدم (euglycemia) لمواجهة مقاومة الإنسولين. عدم قدرة خلايا β لإنتاج الإنسولين الكافي في حالة ارتفاع السكر في الدم هو ما يميز الانتقال من مقاومة الإنسولين لداء السكري نوع 2.
وتوجد أمراض عديدة تجعل من أنسجة الجسم أكثر مقاومة لأعمال الإنسولين. وعلى سبيل المثال العدوى (بواسطة TNFα سيتوكين) والحماض. تستقصي الأبحاث الحديثة أدوار الأديبوكينس (السيتوكين التي تنتجها الأنسجة الدهنية) في مقاومة الإنسولين. بعض الأدوية قد تكون مرتبطة أيضا بمقاومة الإنسولين (على سبيل المثال الهرمون القشري السكري glucocorticoid).
الإنسولين بحد ذاته يؤدي إلى نوع من المقاومة للإنسولين، في كل مرة تتعرض فيها خلية للإنسولين، سيقل إلى حد ما إنتاج GLUT4 (مستقبلات الجلوكوز نوع أربعة) على غشاء الخلية. في وجود مستوى أعلى من المعتاد من الإنسولين (الناتجة عموما عن طريق مقاومة الإنسولين) تكون عمليات تخفيض التنظيم نوع من ردود الفعل الإيجابية والتي تعمل على زيادة الحاجة للإنسولين. ممارسة عكس هذه العملية في الأنسجة العضلية، ولكن إذا ما تركت لحالها، قد يسهم في الإصابة بمقاومة الإنسولين.
المستويات المرتفعة من الجلوكوز في الدم —بغض النظر عن السبب— يؤدي إلى زيادة الرصاص في البروتين مع تغيرات في وظيفة البروتين في جميع أنحاء الجسم، وفقط عدد قليل منها يمكن فهمه بأي قدر من التفصيل.
وكثيرا ما وجدت مقاومة الإنسولين لدى المصابين بالسمنة الحشوية (أي درجة عالية من الأنسجة الدهنية في البطن —تمييزا عن السمنة أو الدهون تحت الجلد بأنها بين الجلد وجدار العضلات، وخصوصا في مكان آخر من الجسم، مثل الفخذين أو الوركين) وارتفاع ضغط الدم، ارتفاع السكر في الدم وارتفاع مستوى الدهون الثلاثية التي تنطوي على دسليبيدميا، والجسيمات الصغيرة المنخفضة الكثافة من البروتين الدهني (sdLDL)، وانخفاض مستويات الكوليسترول الحميد. وفيما يتعلق بالسمنة الحشوية، فإن قدرا كبيرا من الأدلة تشير إلى اثنين من الصلات القوية مع مقاومة الإنسولين. أولا، على عكس الأنسجة الدهنية تحت الجلد فالخلايا الدهنية الحشوية تنتج كميات كبيرة من السيتوكينات مثل ورم النخر عامل ألفا (تي. أ)، والمحفزة و-1 -6، وفي العديد من النماذج التجريبية هذه السيتوكينات تعطل عمل الإنسولين الطبيعي في خلايا العضلات والدهون، ويمكن أن يكون هذا عاملا رئيسيا في التسبب في مقاومة الإنسولين في كل الجسم لدى المرضى الذين يعانون من السمنة الحشوية. وقد ركز الاهتمام في إنتاج السيتوكينات على طريقة عمل بيتا / نف - كابا باء IKK، وهي شبكة البروتين التي تعزز من الجينات الخلوية النسخ. ثانيا، ترتبط السمنة الحشوية بتراكم الدهون في الكبد، وهي حالة تعرف باسم مرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD). نتيجة NAFLD هو الإفراز المفرط للأحماض الدهنية الحرة في الدم (بسبب زيادة يبوليسا)، وزيادة إنتاج الجلوكوز في الكبد، وكلاهما له تأثير في تفاقم مقاومة الإنسولين وزيادة احتمال حدوث داء السكري نوع 2.غالبا ما تكون مقاومة الإنسولين مرتبطة بخطر الجلطات وزيادة مستويات السيتوكينات الالتهابية.
وجدت مقاومة الإنسولين أيضا في المرضى الذين يستخدمون الإنسولين كعلاج للسكري،يحدث ذلك نتيجة تكون أجسام مضادة ضد الإنسولين. مع تطور الإنسولين البشري ونظائره في الثمانينات والتراجع في استخدام الإنسولين ذو المصدر الحيواني أصبح هذا النوع من مقاومة الإنسولين أقل شيوعا.
يُعد المغنيسيوم ثاني أكثر الكاتيونات ثنائية التكافؤ وفرة داخل الخلايا، وهو عامل مساعد للعديد من الإنزيمات المشاركة في استقلاب الجلوكوز. يلعب المغنيسيوم دورًا مهمًا في عمل الإنسولين، كما يحفز الإنسولين امتصاص المغنيسيوم في الأنسجة الحساسة للإنسولين. تم تصميم هذه المراجعة للوصول إلى فهم أفضل للآلية التي ينطوي عليها العلاقة بين المغنيسيوم ومقاومة الإنسولين.وجد أن تركيز المغنيسيوم داخل الخلايا منخفض في داء السكري من النوع 2 وفي مرضى ارتفاع ضغط الدم. في مرضى السكري من النوع 2 يوجد ارتباط عكسي بين مغنيسيوم ومقاومة الإنسولين بسبب التغيرات داخل الخلايا. انخفاض تركيزات المغنيسيوم داخل الخلايا يسبب خلل في نشاط إنزيم التيروزين كيناز المسؤول عن حساسية الإنسولين من خلال التأثير على نشاط المستقبل بعد الارتباط أو عن طريق التأثير على الإشارات والمعالجة داخل الخلايا. لذا فقد يؤدي نقص المغنيسيوم داخل الخلايا الى تطور مقاومة الإنسولين وبالتالي يحد من استهلاك الجلوكوز بواسطة الخلايا.