تاموكسيفين
التاريخ

في أواخر الخمسينات من القرن الماضي، كانت شركات الأدوية تقوم بدراسات على صنف مكتشف حديثًا من المركبات المضادة للاستروجين على أمل تطوير حبوب منع الحمل في الصباح التالي للجماع كان آرثر إل والبول متخصصًا في طب الغدد الصماء قاد فريقًا من هذا القبيل في مختبرات أبحاث ألدرلي بارك (بالإنجليزية: Alderley Park)‏ في شركة امبريال للصناعات الكيميائية (بالإنجليزية:Imperial Chemical Industries).
[62] في عام 1966 قامت دورا ريتشاردسون بتصنيع التاموكسفين لأول مرة والذي كان يعرف حينها ب ICI-46,474 . قام والبول وزملاؤه بتقديم براءة اختراع لهذا المركب عام 1962، ولكن تم رفضها مرارا وتكرارا في الولايات المتحدة حتى ثمانينيات القرن العشرين. في نهاية المطاف، حصل تاموكسيفين على موافقة للتسويق كمعالج للخصوبة، ولكن هذه المركبات لم تثبت فعاليتها في منع الحمل. كان الرابط ما بين الاستروجين وسرطان الثدي معروفا لعدة سنوات، ولكن علاجات السرطان لم تكن أولوية الشركات في ذلك الوقت، وكانت مصالح والبول الشخصية مهمة لإبقاء المركب على قيد الحياة في مواجهة كل هذا.
التاموكسفين هو واحد من ثلاث أدوية في بروتوكول المواد المضادة لتكوين أوعية دموية جديدة (بالإنجليزية: Angiogenesis inhibitor)‏ تم تطويره بوساطة الدكتور جودا فولكمان(Judah Folkman)، وهو باحث في مستشفى الأطفال في كلية الطب في جامعة هارفارد ببوسطن. وجد فولكمان في السبعينيات أن تكون أوعية دموية جديدة (angiogenesis) يلعب دورا مهما وأساسيا في تطور السرطان. ومنذ اكتشافه تطور مجال جديد تماما لأبحاث السرطان. بدأت التجارب السريرية على مثبطات تكون الأوعية الدموية الجديدة(بالإنجليزية:Angiogenesis inhibitor) منذ عام 1992 باستخدام العديد من العقاقير المختلفة. طور باحثو هارفارد بروتوكولًا محددًا لكلب صيد أشقر من نوع روتريفر(golden retriever) اسموه نيفي والذي كان خاليًا من السرطان بعد تلقيه الكوكتيل الموصوف المكون من  سيليكوكسيب، ودوكسيسايكلين، والتاموكسفين- أصبح العلاج فيما بعد يعرف باسم بروتوكول نيفي. وعلاوة على ذلك، فقد تبين أن عقار تاموكسيفين له تأثيرات مضادة لتكوين الأوعية الدموية الجديدة في نماذج حيوانية من السرطان والتي تبين بأنها وعلى الاقل جزئيا  لا تعتمد على خصائص التاموكسفين المتعلقة بكونه مضادا لمستقبل هرمون الاستروجين.
إن أول دراسة سريرية تمت في مستشفى كريستي (بالإنجليزية:Christie NHS Foundation Trust) عام 1971, قد أظهرت تقدما مرضيا في المراحل المتقدمة لسرطان الثدي، ولكن مع ذلك، اقترب برنامج امبريال للصناعات الكيميائية لتطوير العقارالى الانتهاء عندما تمت مراجعته في عام 1972. دراسة سريرية ثانية قد أجراها هارولد وارد  في مستشفى الملكة البزابيث في برمنغهام  قد عززت تطورا اضافيا لعقار التاموكسفين. دراسة وارد أظهرت استجابة أكثر دقة للتراكيز العالية للعقار. كما ساعد والبول في اقناع الشركة على تسويق عقار التاموكسفين للمراحل المتأخرة من سرطان الثدي في العام 1973. كما كان له دور فعالا في تمويل كريج جوردن (V. Craig Jordan) للعمل على عقار التاموكسفين. في العام 1972، تخلى قسم المستحضرات الصيدلانية في شركة امبريال عن تطوير العقار لأسباب مالية. تحول العقار بعد ذلك من أحد موانع الحمل الفاشلة ليصبح التاموكسفين المعيار الذهبي لعلاج سرطان الثدي والدواء الرائد للعلاج الكيميائي للنساء المحتمل تعرضهن لسرطان الثدي. تتحدث هذه المقالة عن كتابين الأول: عمل الاستروجين، انتقائية مستقبلات الاستروجين وصحة المرأة (مطبعة الكلية الامبراطورية) و كتاب التاموكسفين العلاج الرائد في علاج سرطان الثدي( سبرنجر 2013).
شهد عام 1980 نشر أول تجربة لإثبات أن عقار تاموكسيفين الذي تم إعطاؤه بالإضافة إلى العلاج الكيميائي أدى إلى تحسين حياة المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي في مراحله المبكرة. في المراحل المتأخرة من المرض، يعد التاموكسفين فعالا على مرضى ER+ ( المرضى من هذا النوع تكون خلاياهم السرطانية تمتلك مستقبل هرمون الاستروجين وتحتاج هذا الهرمون لكي تنمو، لذلك إذا ما زودناها بمادة تمنع ارتباط الاستروجين بمستقبله فإن الخلايا السرطانية لا تكمل نموها أو تموت)، ولكن التجارب المبكرة لم تختر مرضى ER+، وبحلول منتصف الثمانينات من القرن العشرين، لم تكن صورة التجارب السريرية تُظهر ميزة كبيرة للـ تاموكسيفين. و بالرغم من ذلك كان للتاموكسفين عددا من الأعراض الجانبية متوسطة الحدة وعدد من التجارب الكبيرة استمرت على العقار.
النشاط الدوائي لمستقبلات هرمون الاستروجين الانتقائية (SERMs) كان قد تم اكتشافه وتعريفه وفك لغزه في الثمانينيات من القرن العشرين. إستراتيجية سريرية تم وصفها   والتي أدت إلى اكتشاف مستقبلات هرمون الاستروجين الانتقائية (SERMs) على أنها مجموعة من الأدوية متعددة الوظائف التي تهدف علاج العديد من الحالات التي من الممكن ان تصيب النساء بعد سن اليأس بالإضافة إلى الوقاية منها، مثل هشاشة العظام أو سرطان الثدي. هذه القصة قيلت في كتاب «عمل الاستروجين، انتقائية مستقبلات الاستروجين وصحة المرأة» مطبعة الكلية الإمبراطورية، سنغافورة.
لم يحدث حتى عام 1998 أن التحليل التلوي للمجموعة التعاونية لمكافحة سرطان الثدي المبكرة في أوكسفورد  قد أظهرو بشكل قاطع أن التاموكسيفين أنقذ أرواح المرضى المصابين بسرطان الثدي في مراحله المبكرة.