الوراثة اللاجينية للسرطان
الآليات > مثيلة الحمض النووي

وفي الخلايا الجسدية تنتقل أنماط مثيلة الحمض النووي بشكل عام إلى الخلايا الوليدة بدقة عالية. وعادة يحدث هذا المثيلة فقط في السيتوزينات التي تقع على 5 'إلى الغوانوزين في ثنائي النوكليوتيدات CpG من حقيقيات النواة ذات الترتيب الأعلى. ومع ذلك تختلف مثيلة DNA الوراثية اللاجينية بين الخلايا الطبيعية والخلايا الورمية في البشر. وغالبًا ما يتم عكس ملف تعريف مثيلة CpG «الطبيعي» في الخلايا التي تصبح مولدة للأورام. وفي الخلايا الطبيعية تكون جزر CpG السابقة للمحفزات الجينية غير ممزوجة بشكل عام وتميل إلى أن تكون نشطة نسبيًا، في حين تميل ثنائيات CpG الفردية الأخرى في جميع أنحاء الجينوم إلى الميثيل. ومع ذلك غالبًا ما تكون جزر CpG السابقة للمحفزات الجينية الكابتة للورم مفرطة الميثيل في الخلايا السرطانية، في حين يتم تقليل مثيلة CpG لمناطق المروج الورمي وتسلسل التكرار الطفيلي.
يمكن أن يؤدي فرط المثيلة في مناطق محفز الجينات الكابتة للورم إلى إسكات تلك الجينات. يسمح هذا النوع من الطفرات اللاجينية للخلايا بالنمو والتكاثر بشكل لا يمكن السيطرة عليه مما يؤدي إلى تكوين الورم. وتتسبب إضافة مجموعات الميثيل إلى السيتوزينات في أن يلتف DNA بإحكام حول بروتينات الهيستون مما ينتج عنه DNA الذي لا يمكن أن يخضع للنسخ (DNA الصامت بالنسخة). وعادة ما يتم إسكات الجينات بشكل نسبي بسبب فرط المثيلة المعززة بما يلي: مثبط كيناز يعتمد Cyclin p16 ، مثبط دورة الخلية؛ MGMT ، جين إصلاح الحمض النووي. APC ، منظم دورة الخلية؛ MLH1 ، جين إصلاح الحمض النووي. وBRCA1 ، جين آخر لإصلاح الحمض النووي. في الواقع، يمكن أن تصبح الخلايا السرطانية مدمنة على إسكات النسخ ويعود السبب إلى فرط المثيلة المحرض لبعض الجينات الكابتة للأورام الرئيسية، وهي عملية تعرف باسم إدمان الجينات.
يؤدي فرط مثيلة ثنائي نيوكليوتيد CpG في أجزاء أخرى من الجينوم إلى عدم استقرار الكروموسوم بسبب آليات مثل فقدان البصمة وإعادة تنشيط العناصر القابلة للاستبدال. ويزيد فقدان بصمة جين عامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGF2) من خطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم ويرتبط بمتلازمة بيكويث-ويديمان مما يزيد بشكل كبير من خطر الإصابة بسرطان الأطفال حديثي الولادة. وفي الخلايا السليمة توجد النيوكليوتيدات CpG ذات الكثافة المنخفضة في مناطق الترميز وغير الترميز. يتم كبت التعبير عن بعض التتابعات المتكررة وإعادة التركيب الاختزالي في الوسطيات من خلال المثيلة
يحتوي الجينوم الكامل للخلية السرطانية على ميثيل سيتوزين أقل بكثير من جينوم الخلية السليمة. وفي الواقع تمتلك جينومات الخلايا السرطانية مثيلة أقل بنسبة 20-50 ٪ في ثنائي نوكليوتيدات CpG الفردية عبر الجينوم. وعادة ما تكون جزر CpG الموجودة في مناطق المروج محمية من مثيلة الحمض النووي. وفي الخلايا السرطانية تكون جزر CpG ناقصة الميثيل  المناطق المرافقة لجزر CpG التي تسمى شواطئ جزيرة CpG هي المكان الذي تحدث فيه معظم مثيلة الحمض النووي في سياق CpG dinucleotide. يتم ميثيل الخلايا السرطانية بشكل احتمالي في شواطئ جزيرة CpG. في الخلايا السرطانية ينتقل فرط المثيلة في شواطئ جزيرة CpG إلى جزر CpG أو ينتقل hypomethylation من جزر CpG إلى شواطئ جزيرة CpG مما يزيل الحدود الوراثية الوراثية الحادة بين هذه العناصر الجينية. في الخلايا السرطانية «نقص تروية الدم العالمي» بسبب الاختلال في ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي (DNMTs) قد يشجع على إعادة التركيب الانقسامية وإعادة ترتيب الكروموسوم مما يؤدي في النهاية إلى اختلال الصيغة الصبغية عندما تفشل الكروموسومات في الانقسام بشكل صحيح أثناء الانقسام الفتيلي.
إن مثيلة CpG Island مهمة في تنظيم التعبير الجيني ولكن مثيلة السيتوزين يمكن أن تؤدي مباشرة إلى زعزعة استقرار الطفرات الجينية وحالة خلوية سرطانية. السيتوزينات المميتة تجعل التحلل المائي لمجموعة الأمين والتحول التلقائي إلى الثيمين أكثر ملاءمة. ويمكن أن يسبب تجنيد زائف لبروتينات الكروماتين. ميثيلات السيتوزين تغير كمية امتصاص ضوء الأشعة فوق البنفسجية لقاعدة النوكليوتيد مما يخلق dimers بيريميدين. عندما ينتج عن الطفرة فقدان تغاير الزيجوت في مواقع الجينات الكابتة للورم وقد تصبح هذه الجينات غير نشطة. يمكن أن يكون لطفرات زوج قاعدة واحدة أثناء النسخ تأثيرات ضارة.