الفيسيولوجيا المرضية للتصلب المتعدد
علم الأمراض

يمكن تعريف التصلب المتعدد من الناحية المرضية على أنه وجود ندبات دبقية موزعة (أو تصلب) في الجهاز العصبي المركزي منتشرة في الوقت المناسب (DIT) والفراغ (DIS).
المعيار الذهبي لتشخيص مرض التصلب العصبي المتعدد هو الارتباط المرضي، على الرغم من توافره المحدود، تُستخدم طرق التشخيص الأخرى عادةً، التصلب الذي يحدد المرض هو بقايا الآفات السابقة لإزالة الميالين في المادة البيضاء للجهاز العصبي المركزي للمريض (التهاب الدماغ والنخاع) والتي تظهر خصائص خاصة، مثل التكدس بدلاً من إزالة الميالين المحيطة بالحيوان.
هناك مرحلتان لكيفية تسبب حالة أساسية غير معروفة في حدوث تلف في مرض التصلب العصبي المتعدد:
عامل قابل للذوبان غير معروف (تنتجه الخلايا التائية التي تحتوي (CD8) أو الخلايا البائية التي تحتوي (CD20))، يخلق بيئة سامة تنشط الخلايا الدبقية الصغيرة.
تظهر مناطق غير طبيعية في التصوير بالرنين المغناطيسي مع تلف خفي في المخ والعمود الفقري (NAWM ،NAGM ،DAWM). وتوجد بعض مجموعات الخلايا الدبقية الصغيرة المنشطة، وتقطيع محور عصبي، وتنكس الميالين.
تظهر تسريبات في الحاجز الدموي الدماغي وتتسلل الخلايا المناعية مسببة إزالة الميالين، وتدمير المحور عصبي.
يختلف التصلب المتعدد عن غيره من الأمراض الالتهابية المزالة للميالين مجهول السبب في الآفات القشرية تحت القشرة المتكدسة. هذه الأنواع من الآفات هي أكثر الاكتشافات تحديدًا لمرض التصلب العصبي المتعدد، حيث توجد حصريًا في مرضى التصلب المتعدد، على الرغم من أنه لا يمكن حاليًا اكتشافها إلا عند تشريح الجثة.
تحدث معظم اكتشافات مرض التصلب العصبي المتعدد داخل المادة البيضاء، وتظهر الآفات بشكل رئيسي في توزيع حول البطينين (متجمعة حول بطينات الدماغ). بصرف النظر عن إزالة الميالين من المادة البيضاء، يمكن أن تتأثر القشرة ونواة المادة الرمادية العميقة (GM)، إلى جانب الإصابة المنتشرة في NAWM. الضمور المعدّل وراثيًا مستقل عن آفات مرض التصلب العصبي المتعدد التقليدية ويرتبط بالإعاقة الجسدية والتعب والضعف الإدراكي في مرض التصلب العصبي المتعدد.
توجد خمس خصائص على الأقل في أنسجة الجهاز العصبي المركزي لمرضى التصلب المتعدد: التهاب يتجاوز آفات المادة البيضاء التقليدية، وإنتاج جسم مضاد داخل القراب مع عصابات قليلة النسيلة، وبيئة تعزز استمرار الخلايا المناعية، وتعطل الحاجز الدموي الدماغي خارج الآفات النشطة. الندبات التي يطلق عليها اسم الحالة تنتجها الخلايا النجمية في شفاء الآفات القديمة. مرض التصلب العصبي المتعدد نشط حتى خلال فترات تعافي.
الهياكل الشبيهة بالليمفاوية السحائية من الدرجة الثالثة
تتشكل المجاميع الشبيهة بالجريب في السحايا فقط في مرض التصلب العصبي المتعدد التدريجي الثانوي. وترتبط بدرجة إزالة الميالين القشرية تحت القشرة وضمور الدماغ، مما يشير إلى أنها قد تسهم في علم الأمراض القشرية في التصلب المتعدد الدريجي الاولي (SPMS).
هذه خارج الرحم اللمفاوية وتتكون بصيلات أساسا من فايروس إبشتاين - يار EBV إصابة الخلايا البائية.
أنماط إزالة الميالين
تم تحديد أربعة أنماط تلف مختلفة في أنسجة دماغ المريض. يشير التقرير الأصلي إلى أنه قد يكون هناك عدة أنواع من مرض التصلب العصبي المتعدد لأسباب مناعية مختلفة، وأن مرض التصلب العصبي المتعدد قد يكون عائلة من عدة أمراض. على الرغم من أن الخزعة كانت مطلوبة في الأصل لتصنيف آفات المريض، فمن الممكن منذ عام 2012 تصنيفها عن طريق فحص الدم للبحث عن الأجسام المضادة مقابل سبعة دهون، ثلاثة منها مشتقات الكوليسترول ويعتقد أن بلورات الكوليسترول كلاهما يضعف إصلاح الميالين ويؤدي إلى تفاقم الالتهاب.
يُعتقد أنها قد ترتبط بالاختلافات في نوع المرض والتشخيص، وربما باستجابات مختلفة للعلاج. على أي حال، يمكن أن يوفر فهم أنماط الآفات معلومات حول الاختلافات في المرض بين الأفراد وتمكين الأطباء من اتخاذ قرارات علاجية أكثر فعالية.
وفقًا لأحد الباحثين المشاركين في البحث الأصلي، «أظهر نمطين (الأول والثاني) تشابهًا وثيقًا مع التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي بوساطة الخلايا التائية أو الخلايا التائية المرتبطة مع الاجسام المضادة، على التوالي. كانت الأنماط الأخرى (الثالث والرابع) موحية بشدة لحثل قليل التغصن الأولي، يذكرنا بإزالة الميالين التي يسببها الفيروس أو السم بدلاً من المناعة الذاتية».
الأنماط الأربعة المحددة هي:
النمط الأول
تظهر الندبة الخلايا التائية والضامة حول الأوعية الدموية، مع الحفاظ على الخلايا قليلة التغصن، ولكن لا توجد علامات على تنشيط النظام التكميلي.
النمط الثاني
تظهر الندبة الخلايا التائية والضامة حول الأوعية الدموية، مع الحفاظ على الخلايا قليلة التغصن، كما في السابق، ولكن يمكن أيضًا العثور على علامات تنشيط النظام التكميلي. تم اعتبار هذا النمط مشابهًا للضرر الذي لوحظ في التهاب النخاع والعصب البصري، على الرغم من أن تلف AQP4 لا يظهر في آفات النمط الثاني من التصلب المتعدد ومع ذلك، فقد تم الإبلاغ عن النمط الثاني للاستجابة لفصادة البلازما، مما يشير إلى وجود شيء ممرض في مصل الدم.
يقوم تسلل النظام التكميلي في هذه الحالات بتحويل هذا النمط إلى مرشح للبحث في وصلات المناعة الذاتية مثل مضاد Kir4.1، مضاد Anoctamin-2 أو مضاد MOG بوساطة MS حول الاحتمال الأخير، وجدت الأبحاث أن الأجسام المضادة لـ MOG في بعض مرضى التصلب المتعدد من النمط الثاني.
وقد ثبت أن الخلايا التائية المسببة للأمراض من النمط الثاني تختلف عن الخلايا الأخرى ويظهر التوصيف الوظيفي أن الخلايا التائية تطلق السيتوكينات (Th2) وتساعد الخلايا البائية على السيطرة على تسلل الخلايا التائية في آفات الدماغ من النمط الثاني.
النمط الثالث
تكون الندوب منتشرة مع الالتهاب، واعتلال oligodendrogliopathy البعيد، وتنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة وفقدان البروتين السكري المرتبط بالمايلين (MAG). يعتبر غير نمطي وتداخل بين مرض التصلب العصبي المتعدد والتصلب المتحد المركز. الندبات لا تحيط بالأوعية الدموية، وتظهر حافة من المايلين المحفوظ حول الأوعية. هناك دليل على إعادة الميالين الجزئي وموت الخلايا المبرمج قليلة التغصن. في البداية، اعتقد بعض الباحثين أنها كانت مرحلة مبكرة من تطور الأنماط الأخرى. في الآونة الأخيرة، ويعتقد أنه يمثل الإصابة مثل نقص الأوكسجين مع عدم وجود العصابات oligoclonal في CSF، تتعلق التسبب في تصلب بالو المركز.
النمط الرابع
تظهر الندبة حدودًا حادة وتنكس الخلايا قليلة التغصن، مع حافة من المادة البيضاء التي تظهر بشكل طبيعي. هناك نقص في الخلايا قليلة التغصن في مركز الندبة. لا يوجد تفعيل مكمل أو فقدان MAG.
هذه الاختلافات ملحوظة فقط في الآفات المبكرة  وكان عدم التجانس مثيرًا للجدل لبعض الوقت لأن بعض المجموعات البحثية اعتقدت أن هذه الأنماط الأربعة يمكن أن تكون نتيجة لعمر الاصابات. ومع ذلك، بعد بعض الجدل بين المجموعات البحثية، تم قبول نموذج الأنماط الأربعة وتم تصنيف الحالة الاستثنائية التي وجدها برينس على أنها NMO.
بالنسبة لبعض فرق التحقيق، فإن هذا يعني أن مرض التصلب العصبي المتعدد هو مرض غير متجانسة مناعيا. تم تأكيد الفرضية الأخيرة من خلال دراسة حديثة أظهرت اختلافات كبيرة في النتائج الروتينية للسائل النخاعي بين المرضى الذين يعانون من آفات النمط الأول والمرضى الذين يعانون من آفات غير النمط الأول، بما في ذلك عدم وجود نطاقات قليلة النسيلة مقيدة بالسائل النخاعي، في معظم حالات النمط الثاني والثالث المرضى. أخيرًا، تبين لاحقًا أن بعض الذين تم تشخيصهم سابقًا بالنمط الثاني من مرض التصلب العصبي المتعدد لديهم في الواقع التهاب الدماغ والنخاع المرتبط بـ MOG-غلوبيولين مناعي ج، مما يشير إلى أن كلا من معايير التشخيص السريري الحالية لمرض التصلب العصبي المتعدد ومعايير التشريح المرضي لمرض التصلب العصبي المتعدد قد تكون غير محددة بشكل كافٍ. تمت الإشارة إلى هذا بالفعل من خلال الدراسات السابقة التي وجدت معدلًا مرتفعًا نسبيًا من التشخيصات الخاطئة لمرض التصلب العصبي المتعدد بين المرضى الذين يعانون من اضطرابات طيف التهاب النخاع العصبي البصري إيجابية AQP4-غلوبيولين مناعي ج أو التهاب الدماغ والنخاع MOG. حاليًا، يمكن استخدام الأجسام المضادة للدهون والببتيدات في الأمصال، التي تم الكشف عنها بواسطة المصفوفات الدقيقة، كعلامات للنوع الفرعي المرضي الذي يتم الحصول عليه بواسطة خزعة الدماغ.
تطور آخر في هذا المجال هو اكتشاف أن بعض الآفات تظهر عيوبًا في الميتوكوندريا يمكن أن تميز أنواع الآفات.