الوراثة اللاجينية للسرطان
MicroRNA وإصلاح الحمض النووي

يبدو أن تلف الحمض النووي هو السبب الأساسي للسرطان.  إذا كان إصلاح الحمض النووي ناقصًا فإن تلف الحمض النووي يميل إلى التراكم. ويمكن أن يؤدي هذا التلف الزائد في الحمض النووي إلى زيادة الأخطاء الطفرية أثناء تكرار الحمض النووي بسبب تخليق translesion المعرضة للخطأ. ويمكن أن يؤدي تلف الحمض النووي الزائد أيضًا إلى زيادة التغيرات الجينية بسبب أخطاء أثناء إصلاح الحمض النووي.  يمكن أن تؤدي هذه الطفرات والتغيرات الجينية إلى الإصابة بالسرطان (انظر الأورام الخبيثة).
وتسبب طفرات خط الجراثيم في جينات إصلاح الحمض النووي 2-5 ٪ فقط من حالات سرطان القولون. ومع ذلك فإن التعبير المتغير عن الرنا الميكروي مما يسبب نقصًا في إصلاح الحمض النووي وغالبًا ما يرتبط بالسرطان وقد يكون عاملاً سببيًا مهمًا لهذه السرطانات.
وقد يؤدي الإفراط في التعبير عن بعض الجزيئات الجزيئية الدقيقة إلى تقليل التعبير عن بروتينات معينة لإصلاح الحمض النووي. وان وآخرون. ويشير إلى 6 جينات لإصلاح الحمض النووي يتم استهدافها مباشرة بواسطة miRNAs المشار إليها بين قوسين: ATM (miR -421)، RAD52 (miR -210، miR -373) RAD23B (mi -373)، MSH2 (miR -21)، BRCA1 (mi-182) و P53 (mi-504، mi-125b). في الآونة الأخيرة Tessitore et al. سرد المزيد من جينات إصلاح الحمض النووي التي يتم استهدافها مباشرة بواسطة miRNAs إضافية بما في ذلك ATM (miR-18a ، miR-101)، DNA-PK (miR-101)، ATR (miR -185)، Wip1 (miR -16) و MLH1 و MSH2 و MSH6 (مير 155) و ERCC3 و ERCC4 (مير 192) و UNG2 (mir-16 و miR-34c و miR-199a). من بين هذه ميرنا ومير -16 ومير -18 أ ومير -21 ومير -34 سي ومير -125 ب ومير 101 ومير 155 ومير -182 مير -185و مير -192 ومن بين تلك التي حددها شنكنبورغر و Diederich  كما تم الإفراط في التعبير عنه في سرطان القولون من خلال hypomethylation اللاجيني. ويمكن أن يؤدي الإفراط في التعبير عن أي واحد من هذه الجزيئات الدقيقة إلى تقليل التعبير عن جين إصلاح الحمض النووي المستهدف.
يبدو أن ما يصل إلى 15 ٪ من أوجه القصور في MLH1 في سرطانات القولون المتفرقة ناتجة عن الإفراط في التعبير عن microRNA miR-155 الذي يقمع تعبير MLH1. ومع ذلك تم العثور على غالبية 68 سرطانات القولون المتفرقة مع انخفاض التعبير عن بروتين إصلاح عدم تطابق الحمض النووي MLH1 تعاني من نقص بسبب المثيلة اللاجينية لجزيرة CpG للجين MLH1.
في 28 ٪ من الأورام الأرومية الدبقية، يكون بروتين إصلاح الحمض النووي MGMT معيبًا ولكن لا يتم تمثيل المروج MGMT . في ورم أرومي دبقي بدون محفزات MGMT الميثيلية ويرتبط مستوى microRNA miR-181d عكسياً بتعبير البروتين لـ MGMT والهدف المباشر لـ miR-181d هو MGMT mRNA 3'UTR (المنطقة الثلاث غير المترجمة من MGMT mRNA). وهكذا وفي 28 ٪ من الأورام الأرومية الدبقية وقد يكون زيادة التعبير عن miR-181d وانخفاض التعبير عن إنزيم إصلاح الحمض النووي MGMT عاملاً سببيًا. في 29-66٪   من glioblastomas وإصلاح الحمض النووي هو ناقص بسبب مثيلة جينية من <i id="mwAUU">MGMT</i> الجينات مما يقلل من التعبير البروتين من MGMT.
بروتينات المجموعة A عالية الحركة (HMGA) التي تتميز بخطاف AT هي بروتينات صغيرة غير هيستونية مرتبطة بالكروماتين يمكنها تعديل النسخ. تتحكم MicroRNAs في التعبير عن بروتينات HMGA ، وهذه البروتينات (HMGA1 و HMGA2) هي عناصر تحكم في نسخ الكروماتين المعماري. بالمييري وآخرون. أظهرت أنه في الأنسجة الطبيعية، HGMA1 والجينات HMGA2 يتم استهداف (وبالتالي تخفيض بقوة في التعبير) من خلال مير 15، مير-16، مير 26A ، مير 196a2 ودعونا-7A .
يكاد لا يمكن الكشف عن تعبير HMGA في أنسجة البالغين المتمايزة ولكنه مرتفع في العديد من السرطانات. بروتينات HGMA هي عديد الببتيدات ~ 100 بقايا حمض أميني تتميز بتنظيم تسلسل معياري. وتحتوي هذه البروتينات على ثلاث مناطق ذات شحنة موجبة للغاية وتسمى خطاطيف AT والتي تربط الأخدود البسيط لامتدادات الحمض النووي الغني بـ AT في مناطق محددة من DNA. وتظهر الأورام البشرية بما في ذلك سرطان الغدة الدرقية والبروستات وعنق الرحم وسرطان القولون والمستقيم والبنكرياس والمبيض زيادة قوية في بروتينات HMGA1a و HMGA1b. الفئران المعدلة وراثيا مع HMGA1 المستهدفة للخلايا اللمفاوية تتطور سرطان الغدد الليمفاوية العدوانية مما يدل على أن تعبير HMGA1 المرتفع لا يرتبط فقط بالسرطانات ولكن الجين HMGA1 يمكن أن يكون بمثابة ورم يسبب السرطان. أظهر Baldassarre وآخرون،  أن بروتين HMGA1 يرتبط بمنطقة المروج لجين إصلاح الحمض النووي BRCA1 ويمنع نشاط محفز BRCA1 . كما أظهروا أنه على الرغم من أن 11٪ فقط من أورام الثدي مصابة بفرط المثيلة لجين BRCA1 ، فإن 82٪ من سرطانات الثدي العدوانية لديها تعبير بروتين BRCA1 منخفض، ومعظم هذه التخفيضات كانت بسبب إعادة تشكيل الكروماتين بمستويات عالية من بروتين HMGA1.
يستهدف بروتين HMGA2 على وجه التحديد مروج ERCC1 ، مما يقلل من التعبير عن هذا الجين لإصلاح الحمض النووي. كان تعبير البروتين ERCC1 ناقصًا في 100 ٪ من 47 من سرطانات القولون التي تم تقييمها (على الرغم من أن مدى تورط HGMA2 غير معروف).
بالمييري وآخرون.  أظهر أن كل من miRNAs التي تستهدف جينات HMGA تنخفض بشكل كبير في جميع أورام الغدة النخامية البشرية المدروسة تقريبًا عند مقارنتها بالغدة النخامية الطبيعية. تماشيًا مع التنظيم السفلي لهذه الـ MiRNAs التي تستهدف HMGA لوحظت زيادة في mRNAs HMGA1 و HMGA2. ثلاثة من هذه الرنا الميكروي (مير -16، مير -196 أ وليت -7 أ)   لها محفزات ميثليّة وبالتالي تعبير منخفض في سرطان القولون بالنسبة لاثنين من هذه المركبات، MiR-15 و miR-16 يتم إسكات مناطق الترميز بشكل غير جيني في السرطان بسبب نشاط هيستون ديسيتيليز. عندما يتم التعبير عن هذه الرناوات الدقيقة على مستوى منخفض يتم التعبير عن بروتينات HMGA1 و HMGA2 على مستوى عال الهدف HMGA1 و HMGA2 (تقليل التعبير عن) جينات إصلاح DNA BRCA1 و ERCC1 . وبالتالي يمكن تقليل إصلاح الحمض النووي، مما يساهم على الأرجح في تطور السرطان.