Conditions: B-cell Lymphoma
Allocation: NON_RANDOMIZED | Intervention model: SEQUENTIAL
Enrollment: 23
Healthy volunteers: no

Brief summary:
This study is designed to evaluate the safety and efficacy of glofitamab or mosunetuzumab in combination with gemcitabine and oxaliplatin (Glofit-GemOx or Mosun-GemOx) in participants with relapsed or refractory (R/R) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) or high-grade B-cell lymphoma (HGBCL).

Detailed description:

Arms:
arm 1: Participants will receive up to 8 cycles of Glofit-GemOx (glofitamab in combination with gemcitabine and oxaliplatin) administered in 21-day cycles, followed by up to 4 cycles of glofitamab monotherapy. A single dose of obinutuzumab will be administered 7 days prior to the first dose of glofitamab. arm 2: Participants will receive up to 8 cycles of Mosun-GemOx (mosunetuzumab in combination with gemcitabine and oxaliplatin) administered in 21-day cycles.

Interventions: intervention 1: Glofitamab intervention 2: Gemcitabine intervention 3: Oxaliplatin intervention 4: Mosunetuzumab intervention 5: Obinutuzumab intervention 6: Tocilizumab
Intervention descriptions: intervention 1: Participants will receive intravenous (IV) glofitamab in combination with gemcitabine and oxaliplatin for up to 8 cycles, followed by up to 4 cycles of glofitamab monotherapy. intervention 2: Participants will receive IV gemcitabine prior to oxaliplatin administration for up to 8 cycles. intervention 3: Participants will receive IV oxaliplatin after gemcitabine administration for up to 8 cycles. intervention 4: Participants will receive IV mosunetuzumab in combination with gemcitabine and oxaliplatin for up to 8 cycles. intervention 5: Participants will receive a single dose of IV obinutuzumab 7 days prior to the first administration of glofitamab. intervention 6: Participants will receive IV tocilizumab as needed to treat cytokine release syndrome (CRS).

Protocol document:
Prot_SAP_000.pdf: 
 
Offi ci al  Titl e:     A   P h a s e I b,   O p e n  -L a b el,   M ulti c e nt er   St u d y   E v al u ati n g t h e   S af et y  a n d 
Effi c a c y  of   Gl ofit a  m a b  o  r   M o s u n et u z u  m a b i n   C o  m bi n ati o n   Wit h 
G e  m cit a bi n e   Pl u s   O x ali pl ati n i n   P ati e nt s   Wit h   R el a p s e d  or   R efr a ct or y 
Diff u s e  L ar g e   B  -C ell  L y  m p h o  m a  a n d   Hi g h  -Gr a d e  L ar g e   B  -C ell   
N  C T   N u  m b er:     N  C T 0 4 3 1 3 6 0 8   
D o c u  m e nt   D at e  :   Pr ot o c ol   V er si o n   2 : 0 2 -M a y  -2 0 2 0  
 
 
 


P R O T O C O L A M E N D M E N T A P P R O V A L
C O N FI D E N TI A L
T hi s cli ni c al st u d y i s b ei n g s p o n s or e d gl o b all y b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d of B a s el, 
S wit z erl a n d.
H o w e v er, it m a y b e i m pl e m e nt e d i n i n di vi d u al c o u ntri e s b y R o c h e’ s l o c al affili at e s, 
i n cl u di n g G e n e nt e c h, I n c. i n t h e U nit e d St at e s.  T h e i nf or mati o n c o nt ai n e d i n t hi s d o c u m e nt, e s p e ci all y 
a n y u n p u bli s h e d d at a, i s t h e pr o p ert y of F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d ( or u n d er it s c o ntr ol) a n d t h er ef or e 
i s pr o vi d e d t o y o u i n c o nfi d e n c e a s a n i n v e sti g at or, p ot e nti al i n v e sti g at or, or c o n s ult a nt, f or r e vi e w b y 
y o u, y o ur st aff, a n d a n a p pli c a bl e Et hi c s C o m mitt e e or I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d.  It i s u n d er st o o d t h at 
t hi s i nf or m ati o n will n ot b e di s cl o s e d t o ot h er s wit h o ut writt e n a ut h ori z ati o n fr o m R o c h e e x c e pt t o t h e 
e xt e nt n e c e s s ar y t o o bt ai n i nf or m e d c o n s e nt fr o m  p er s o n s t o w h o m t h e dr u g m a y b e a d mi ni st er e d.
Gl ofit a m a b, M o s u n et u z u m a b, O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
P R O T O C O L
TI T L E:
A P H A S E I b , O P E N-L A B E L, M U L TI C E N T E R S T U D Y 
E V A L U A TI N G T H E S A F E T Y A N D E F FI C A C Y O F 
G L O FI T A M A B
O R M O S U N E T U Z U M A B I N 
C O M BI N A TI O N WI T H G E M CI T A BI N E P L U S 
O X A LI P L A TI N I N P A TI E N T S WI T H R E L A P S E D O R 
R E F R A C T O R Y DI F F U S E L A R G E B -C E L L 
L Y M P H O M A  AN D HI G H -G R A D E L A R G E B -C E L L 
L Y M P H O M A
P R O T O C O L N U M B E R: 
G O 4 1 9 4 3
V E R SI O N N U M B E R:  
2
E U D R A C T N U M B E R:  
T o b e d et er mi n e d
I N D N U M B E R:  
1 3 8 1 7 8
T E S T P R O D U C T S :  
Gl ofit a m a b ( R O7 0 8 2 8 5 9), M o s u n et u z u m a b 
( R O 7 0 3 0 8 1 6), O bi n ut u z u m a b ( R O 5 0 7 2 7 5 9), 
T o cili z u m a b ( R O 4 8 7 7 5 3 3)
M E DI C A L M O NI T O R:
, M. D.
S P O N S O R:
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
D A T E FI N A L:
2 3 Dece m ber 2 0 1 9
D A T E A M E N D E D :  
S e e el e ctr o ni c d at e st a m p b el o w .
 
0 2- M a y- 2 0 2 0 0 0: 3 3: 3 6
Titl e
A p pr o v er' s N a m e
C o m p a n y Si g n at or y
D at e a n d Ti m e ( U T C)


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b, O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b — F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d 
2/ Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2 
P R O T O C O L HI S T O R Y  
 
Pr ot o c ol  
V er si o n  
D at e Fi n al  
1  
2 3 De ce m ber 2 0 1 9  
 
 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3/ Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
P R O T O C O L A M E N D M E N T, V E R SI O N 1:
R A TI O N A L E
Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3 h a s b e e n a m e n d e d t o c h a n g e t h e n u m b er of tr e at m e nt c y cl e s i n 
or d er t o all o w i n cr e a s e d t ot al c y cl e s of G e m O x t h er a p y c o n si st e nt wit h p u bli s h e d 
lit er at ur e; t o i n cr e a s e t h e d ur ati o n of t h er a p y of gl ofit a m a b t h er a p y t o 1 2 t ot al c y cl e s; t o 
c o nfir m t h e S p o n s or’ s d e ci si o n t o o p e n ar m A ( gl ofit a m a b-G e m O x) ; a n d t o c o nfir m t h e 
r e c o m m e n d e d p h a s e II d o s e ( R P 2 D) of gl ofit a m a b m o n ot h er a p y i d e ntifi e d i n t h e 
N P 3 0 1 7 9 st u d y.   C h a n g e s t o t h e pr ot o c ol, al o n g wit h a r ati o n al e f or e a c h c h a n g e, ar e 
s u m m ari z e d b el o w :
  
T hr o u g h o ut t h e pr ot o c ol, t e xt h a s b e e n u p d at e d t o u s e t h e i nt er n ati o n al 
n o n pr o pri et ar y n a m e gl ofit a m a b i n pl a c e of t h e m ol e c ul e d e si g n ati o n R O 7 0 8 2 8 5 9.
  
S e cti o n 1. 3 h a s b e e n u p d at e d wit h cli ni c al i nf or m ati o n i n cl u d e d i n t h e Gl ofit a m a b 
I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e, V er si o n 5
  
S e cti o n 3. 1 : h a s b e e n u p d at e d wit h t h e i nf or m ati o n t h at t h e S p o n s or h a s el e ct e d t o 
o p e n Ar m A ( Gl ofit -G e m O x) o n t h e b a si s of t h e t ot alit y of e m er gi n g P K, t ol er a bilit y, 
a n d pr eli mi n ar y effi c a c y d at a .  A d diti o n al c h a n g e s i n cl u d e:
–  
a c h a n g e t o t h e n u m b er of tr e at m e nt c y cl e s f or Ar m A. I n t h e n e w tr e at m e nt 
s c h e d ul e, p ati e nt s i n t h e Gl ofit -G e m O x ar m will r e c ei v e u p t o 8 c y cl e s of Gl ofit -
G e m O x, f oll o w e d b y u p t o 4 c y cl e s of gl ofit a m a b m o n ot h er a p y, t o c o m pl et e u p 
t o 1 2 c y cl e s of gl ofit a m a b. T h e S p o n s or i n cr e a s e d t h e d ur ati o n of G e m O x 
t h er a p y b a s e d o n p u bli s h e d r e gi m e n s of R-G e m O x t h at utili z e u p t o 8 c y cl e s of 
t h er a p y to m a xi mi z e t h er a p e uti c i nt e nt. T h e S p o n s or i n cr e a s e d t h e n u m b er of 
c y cl e s of gl ofit a m a b b a s e d o n e vi d e n c e of l at e r e s p o n s e s i n p ati e nt s tr e at e d 
wit h gl ofit a m a b m o n ot h er a p y ( d e s cri b e d i n s e cti o n 3. 3. 1).   T h e r e vi s e d Gl ofit -
G e m O x s c h e d ul e h a s b e e n m a d e t hr o u g h o ut t h e pr ot o c ol, w h er e a p pli c a bl e. 
–  
a c h a n g e t o t h e n u m b er of tr e at m e nt c y cl e s f or Ar m B.
I n t h e n e w tr e at m e nt 
s c h e d ul e, p ati e nt s i n t h e M o s u n -G e m O x ar m will r e c ei v e u p t o 8 c y cl e s of 
M o s u n -G e m O x .
–  
S e cti o n 3. 1. 2 h a s b e e n r e vi s e d t o cl arif y t h at t h e I M C m a y r e c o m m e n d e nr olli n g 
u p t o 2 0 p ati e nt s i n eit h er st u d y ar m if i n it s vi e w t h e t ol er a bilit y of t h e 
c o m bi n ati o n r e q uir e s f urt h er i nt err o g ati o n 
  
S e cti o n 3. 3 h a s b e e n u p d at e d t o i n cl u d e a d diti o n al r ati o n al e f or t h e gl ofit a m a b d o s e 
a n d s c h e d ul e a n d f or pr etre at m e nt wit h o bi n ut u z u m a b pri or t o t h e fir st d o s e of 
gl ofit a m a b.
  
S e cti o n 4 h a s b e e n r e vi s e d wit h t h e f oll o wi n g c h a n g e s:
–  
S e cti o n 4. 1. 1 h a s b e e n r e vi s e d t o all o w i n cl u si o n of p ati e nt s wit h a pl at el et c o u nt 
≥7 5 x 1 0 9 / L wit h o ut a tr a n sf u si o n i n t h e w e e k pri or t o st arti n g st u d y tr e at m e nt.
–  
S e cti o n 4. 1. 2 h a s b e e n cl arifi e d t o e x cl u d e p ati e nt s w h o h a v e f ail e d o nl y o n e 
pri or li n e of t h er a p y a n d w h o ar e c a n di d at e s f or st e m c ell tr a n s pl a nt ati o n, 
irr e s p e cti v e of w h et h er t h e y h a v e r el a p s e d or r efr a ct or y di s e a s e. 


Gl of it a m a b, M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4/ Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
–  
S e cti o n 4. 1. 2 h a s b e e n r e vi s e d t o r e m o v e e xtr a n e o u s d et ail s o a s t o 
c o m m u ni c at e t h e e x cl u si o n crit eri o n r e g ar di n g li v e vir u s v a c ci n e m or e cl e arl y .
–  
S e cti o n 4. 1. 2 h a s b e e n u p d at e d t o e x cl u d e p ati e nt s wit h pri or all o g e n ei c st e m 
c ell tr a n s pl a nt ati o n , gi v e n t h e u n k n ow n ri s k of tri g g eri n g gr aft -v er s u s -h o st 
di s e a s e or gr aft r ej e cti o n i n t hi s p o p ul ati o n wit h t hi s bi s p e cifi c a nti b o d y .
–  
S e cti o n 4. 1. 2 h a s b e e n r e vi s e d t o cl arif y crit eri a f or pri or tr e at m e nt wit h 
i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, i n cl u di n g tr e at m e nt wit h c orti c ost er oi d s. 
–  
S e cti o n 4. 3. 3. 1; S e cti o n 4. 3. 5. 2 ; A p p e n di x 1 T a bl e 1, h a v e b e e n u p d at e d wit h 
r e vi s e d h o s pit ali z ati o n r e q uir e m e nt s f or p ati e nt s i n t h e Gl ofit -G e m O x ar m, b a s e d 
o n e m er gi n g s af et y d at a wit h t h e st e p -u p d o si n g r e gi m e n i n st u d y N P 3 0 1 7 9. 
P ati e nt s m u st b e h o s pit ali z e d f or at l e a st 2 4 h o ur s aft er t h e i nf u si o n of 
gl ofit a m a b o n D a y s 8 a n d 1 5 of C y cl e 1. P ati e nt s wit h a n e v e nt of C R S 
a s s o ci at e d wit h t h e pr e c e di n g d o s e of gl ofit a m a b s h o ul d b e h o s pit ali z e d o n D a y 
1 of C y cl e 2.
–  
S e cti o n 4. 3. 5. 2 , S e cti o n 4. 4., S e cti o n 5. 1. 3, S e cti o n 5. 1. 5 h a v e b e e n r e vi s e d s o 
t h at pr o p h yl a xi s f or t u m or l y si s s y n dr o m e s h o ul d b e c o n si d er e d f or p ati e nt s at 
ri s k of t u m or l y si s s y n dr o m e, i n st e a d of r e q uir e d f or all p ati e nt s.
–  
S e cti o n 4. 4. 1. 1 h a s b e e n r e vi s e d t o cl arif y t h at G- C S F s h o ul d b e st art e d 1 t o 
2 d a y s aft er G e m -O x i nf u si o n i n e a c h c y cl e.
–  
S e cti o n 4. 4. 3 h a s b e e n a d d e d wit h i nf or m ati o n t h at c a uti o n s h o ul d b e e x er ci s e d 
i n t h e a d mi ni str ati o n of o x ali pl ati n i n p ati e nt s wit h a hi st or y of or a pr e di s p o siti o n 
f or pr ol o n g ati o n of QT , i n li g ht of p o st m ar k eti n g r e p ort s of Q T pr ol o n g ati o n a n d 
t or s a d es d e p oi nt e s f oll o wi n g o x ali pl ati n a d mi ni str ati o n .
–  
S e cti o n 4. 5. 6 , A p p e n di x 1 T a bl e 1 a n d T a bl e 2, h a v e b e e n u p d at e d t o a dj u st
t u m or a n d r e s p o n s e e v al u ati o n s f or c o n si st e n c y wit h t h e r e vi s e d tr e at m e nt 
s c h e d ul e s i n Ar m A a n d Ar m B.
–  
S e cti o n 4. 5. 7 , A p p e n di x 1 T a bl e 1 a n d T a bl e 2, h a v e b e e n r e vi s e d t o a d d 
g ui d a n c e r e g ar di n g p eri p h er al bl o o d s m e ar a n d/ or fl o w c yt o m etr y at s cr e e ni n g
a n d t o a d d fl o w c yt o m etr y a s s e s s m e nt of B l y m p h o c yt e s ( C D 1 9 + B -c el l c o u nt s). 
M a li g n a nt c ell s o b s er v e d i n p eri p h er al bl o o d a n d el e v at e d B l y m p h o c yt e c o u nt s 
h a v e b e e n i d e ntifi e d a s p ot e nti al ri s k f a ct or s f or C R S i n p ati e nt s tr e at e d wit h 
gl ofit a m a b.
–  
S e cti o n 4. 6. 1 h a s b e e n u p d at e d t o r e m o v e h e p atiti s B r e a cti v ati o n a n d Gr a d e 4 
C R S fr o m u n a c c e pt a bl e t o xi cit y t h at r e q uir e s st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n , s o 
a s n ot t o r e q uir e di s c o nti n u ati o n of tr e at m e nt f or p ot e nti all y m a n a g e a bl e t o xi cit y. 
U p d at e d g ui d a n c e f or m a n a g e m e nt of h e p atiti s B r e a cti v ati o n ( 5. 1. 3) a n d G r a d e 
4 C R S ( A p p e n di x 1 0), i n cl u di n g st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n g ui d a n c e, h a s 
b e e n pr o vi d e d.
  
S e cti o n 5 h a s b e e n r e vi s e d wit h t h e f oll o wi n g c h a n g e s:
–  
S e cti o n 5. 1. 2 h a s b e e n u p d at e d t o a d d h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s a s 
a p ot e nti al ri s k a s s o ci at e d wit h gl ofit a m a b t o m ai nt ai n c o n si st e n c y wit h t h e 
I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e. 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5/ Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
–  
S e cti o n 5. 1. 3 h a s b e e n u p d at e d wit h n e w m a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or h e p atiti s B 
r e a cti v ati o n.
–  
S e cti o n 5. 1. 7. 1 h a s b e e n r e vi s e d t o cl arif y a n d si m plif y t h e g ui d a n c e f or d o s e 
m o difi c ati o n s a n d i nt err u pti o n s , wit h diff er e nt g ui d a n c e f or h e m at ol o gi c a n d n o n-
h e m at ol o gi c t o xi cit y s p e cifi e d.   T a bl e 4 h a s b e e n r e vi s e d t o all o w f or 
c o nti n u ati o n of st u d y t h er a p y ( a s o p p o s e d t o d el a yi n g t h er a p y) f or o x ali pl ati n -
a s s o ci at e d p eri p h er al n e ur o p at h y, s o a s n ot t o u n n e c e s s aril y d el a y s u b s e q u e nt 
c y cl e s of st u d y tr e at m e nt. Cl arifi e d g ui d a n c e a s t o w h et h er t o d o s e -r e d u c e or 
wit h h ol d o x ali pl ati n i n t h e e v e nt of n e ur o p at h y i s pr o vi d e d.
–  
S e cti o n 5. 1. 7. 2 h a s b e e n a d d e d t o pr o vi d e m a n a g e m e nt a n d tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n g ui d a n c e f or all er gi c/ a n a p h yl a cti c r e a cti o n s .
–  
S e cti o n 5. 2. 3 h a s b e e n u p d at e d t o i n cl u d e t u m or l y si s s y n dr o m e a s a n a d v er s e 
e v e nt of s p e ci al i nt er e st f or o bi n ut u z u m a b.
–  
S e cti o n 5. 3. 5. 1 h a s b e e n u p d at e d t o cl arif y i n str u cti o n s f or r e c or di n g a d v er s e 
e v e nt s of i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s a n d c yt o ki n e-r el e a s e s y n dr o m e.
–  
S e cti o n 5. 5. 5. 1 1 h a s b e e n u p d at e d t o cl arif y t h at a n e v e nt t h at l e a d s t o 
h o s pit ali z ati o n s h o ul d n ot b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt or s eri o u s a d v er s e 
e v e nt if t h e h o s pit ali z ati o n i s f or o b s er v ati o n ( e. g., pr o p h yl a cti c h o s pit ali z ati o n 
pri or t o gl ofit a m a b or m o s u n et u z u m a b d o si n g, a c c or di n g t o ri s k or pri or 
o c c urr e n c e of C R S) a n d t h e p ati e nt d o e s n ot e x p eri e n c e a n a d v er s e e v e nt.
  
A p p e n di x 1, T a bl e 1 a n d T a bl e 2 , h a v e b e e n r e vi s e d t o r e q uir e a c o m pl et e 
n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n o nl y at t h e s cr e e ni n g vi sit. T h e r e q uir e m e nt f or a c o m pl et e 
n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n at all tr e at m e nt vi sit s h a s b e e n r e m o v e d, u nl e s s cli ni c all y 
i n di c at e d. T hi s c h a n g e w a s m a d e i n li g ht of e m er g i n g d at a s u g g e sti n g t h at c e ntr al 
n er v o u s s y st e m t o xi cit y a s s o ci at e d wit h gl ofit a m a b s e e m s l e s s s e v er e a n d l e s s 
fr e q u e nt t h a n t h at r e p ort e d wit h ot h er si mil ar cl a s s a g e nt s u c h a s bli n at u m o m a b a n d 
C A R T- c ell t h er a p y , a n d t h at gl ofit a m a b C N S t o xi cit y s e e m s c o nf i n e d t o e v e nt s wit h 
s h ort o n s et a n d d ur ati o n a n d c o n c o mit a nt wit h C R S e v e nt s ( Gl ofit a m a b 
I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e).
  
A p p e n di x 2, T a bl e 1 h a v e b e e n u p d at e d t o i n cl u d e gl ofit P K a n d A D A s a m pl e 
c oll e cti o n at C y cl e 1 2.
  
A p p e n di x 8 h a s b e e n r e vi s e d t o r efl e ct t he c urr e nt r e c o m m e n d ati o n s f or t h e 
m a n a g e m e nt of h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s .
  
A p p e n di x 1 0 h a s b e e n u p d at e d wit h t h e f oll o wi n g c h a n g e s:
–  
In cl u di n g T a bl e 2 , r efl e cts t h e c urr e nt r e c o m m e n d ati o n s f or t h e m a n a g e m e nt of 
c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e , pri m aril y t o p er mit r etr e at m e nt wit h gl ofit a m a b aft er 
gr a d e 4 C R S u n d er c ert ai n cir c u m st a n c e s a n d wit h stri ct m o nit ori n g g ui d eli n e s.
–  
M o v e d t h e g ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt of n e utr o p e ni a a n d t hr o m b o c yt o p e ni a; 
t o S e cti o n 5. 1. 7. 1 
–  
I n cl u d ed m a n a g e m e nt of s u s p e ct e d t u m or i nfl a m m ati o n or t u m or fl ar e f or 
p ati e nt s wit h l e si o n s i n t h e g a str oi nt e sti n al tr a ct.


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6/ Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
–  
I n cl u di n g T a bl e 8, r efl e ct s c urr e nt m a n a g e m e nt r e c o m m e n d ati o n s f or p ati e nt s 
wit h n e ur ot o xi cit y a s s o ci at e d wit h gl ofit a m a b , pri m aril y t o f o c us att e nti o n t o 
si g n s a n d s y m pt o m s of n e ur ol o gi c t o xi cit y a s s o ci at e d wit h i m m u n e eff e ct or c ell s 
t h at m a y al s o r efl e ct gl ofit a m a b-i n d u c e d n e ur ot o xi cit y.
–  
P ati e nt s wit h hi g h t u m or b ur d e n a n d c o n si d er e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e at ri s k 
f or t u m or l y si s s h o ul d re c ei v e t u m or l y si s pr o p h yl a xi s. T h e r e q uir e m e nt t h at all 
p ati e nt s r e c ei v e T L S pr o p h yl a xi s h a s b e e n r e m o v e d gi v e n t h at t h e r e p ort e d 
i n ci d e n c e of T L S i n 1 2 7 p ati e nt s tr e at e d wit h gl ofit a m a b m o n ot h er a p y at d o s e s 
0. 6 m g i s < 5 % ( Gl ofit a m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e) . 
–  
I n cl u di n g T a bl e 9, r efl e ct s c urr e nt m a n a g e m e nt r e c o m m e n d ati o n s f or p ati e nt s 
wit h li v er f u n cti o n t e st a b n or m aliti e s a s s o ci at e d wit h gl ofit a m a b. 
A d diti o n al mi n or c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o i m pr o v e cl arit y a n d c o n si st e n c y.  
S u b st a nti v e n e w i nf or m ati o n a p p e ar s i n it ali c s.  T hi s a m e n d m e nt r e pr e s e nt s c u m ul ati v e 
c h a n g e s t o t h e ori gi n al pr ot o c ol.


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7/ Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3 , V er si o n 2
T A B L E O F C O N T E N T S
P R O T O C O L A C C E P T A N C E F O R M .................................................................. 1 5
P R O T O C O L S Y N O P SI S .................................................................................... 1 6
1.  
B A C K G R O U N D .......................................................................................... 2 8
1. 1  
B a c k gr o u n d o n R el a p s e d or R efr a ct or y 
Diff u s e L ar g e B -C ell L y m p h o m a a n d Hi g h -Gr a d e 
B- C ell L y m p h o m a s ................................................................ 2 8
1. 2  
Tr e at m e nt of R el a p s e d or R efr a ct or y 
Diff u s e L ar g e B -C ell L y m p h o m a a n d Hi g h -Gr a d e 
B- C ell L y m p h o m a .................................................................. 2 9
1. 3  
B a c k gr o u n d o n Gl ofit a m a b .................................................... 3 0
1. 3. 1  
N o n cli ni c al St u di e s wit h Gl ofit a m a b ....................................... 3 0
1. 3. 2  
Cli ni c al D at a wit h Gl ofit a m a b ................................................. 3 1
1. 3. 2. 1  
S af et y D at a wit h Gl ofit a m a b .................................................. 3 1
1. 3. 2. 2  
Gl ofit a m a b Effi c a c y ................................................................ 3 4
1. 3. 2. 3  
Gl ofit a m a b Cli ni c al P h ar m a c o ki n eti c s 
a n d I m m u n o g e ni cit y .............................................................. 3 4
1. 4  
B a c k gr o u n d o n O bi n ut u z u m a b Gi v e n a s 
Pr etr e at m e nt .......................................................................... 3 5
1. 5  
B a c k gr o u n d o n M o s u n et u z u m a b ........................................... 3 5
1. 5. 1  
N o n cli ni c al St u di e s wit h M o s u n et u z u m a b .............................. 3 6
1. 5. 2  
Cli ni c al D at a wit h M o s u n et u z u m a b ........................................ 3 6
1. 5. 2. 1  
M o s u n et u z u m a b S af et y ......................................................... 3 7
1. 5. 2. 2  
M o s u n et u z u m a b Effi c a c y ....................................................... 3 9
1. 5. 2. 3  
M o s u n et u z u m a b Cli ni c al P h ar m a c o ki n eti c s 
a n d I m m u n o g e ni cit y .............................................................. 3 9
1. 6  
St u d y R ati o n al e a n d B e n efit Ri s k A s s e s s m e nt ..................... 4 0
1. 6. 1  
Tr e at m e nt of P ati e nt s wit h R/ R D L B C L W h o Ar e 
N ot C a n di d at e s f or Tr a n s pl a nt ( or W h o R el a p s e 
aft er Tr a n s pl a nt) .................................................................... 4 0
1. 6. 2  
B e n efit Ri s k A s s e s s m e nt ..................................................... 4 3
2.  
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S ............................................................... 4 4
2. 1  
S af et y O bj e cti v e s ................................................................... 4 4
2. 2  
Effi c a c y O bj e cti v e .................................................................. 4 4


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8/ Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
2. 3  
P h ar m a c o ki n eti c O bj e cti v e s .................................................. 4 4
2. 4  
I m m u n o g e ni cit y O bj e cti v e s.................................................... 4 5
2. 5  
E x pl or at or y Bi o m ar k er O bj e cti v e ........................................... 4 5
3.  
S T U D Y D E SI G N ......................................................................................... 4 6
3. 1  
D e s cri pti o n of t h e St u d y ......................................................... 4 6
3. 1. 1  
St u d y D e si g n O v er vi e w ......................................................... 4 6
3. 1. 2  
I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e............................................... 4 8
3. 2  
E n d of St u d y a n d L e n gt h of St u d y ......................................... 4 8
3. 3  
R ati o n al e f or St u d y D e si g n .................................................... 4 9
3. 3. 1  
R ati o n al e f or Gl ofit a m a b D o s e a n d S c h e d ul e ........................ 4 9
3. 3. 2  
R ati o n al e f or Pr etr e at m e nt wit h O bi n ut u z u m a b ..................... 4 9
3. 3. 3  
R ati o n al e f or M o s u n et u z u m a b D o s e a n d 
S c h e d ul e ................................................................................ 5 0
3. 3. 4  
R ati o n al e f or G e m cit a bi n e a n d O x ali pl ati n D o s e 
a n d S c h e d ul e ......................................................................... 5 0
3. 3. 5  
R ati o n al e f or C o m bi n ati o n of C D 2 0 -Bi s p e cifi c 
A nti b o d y wit h G e m cit a bi n e a n d O x ali pl ati n ............................ 5 1
3. 3. 6  
R ati o n al e f or P ati e nt P o p ul ati o n ............................................ 5 3
3. 3. 7  
R ati o n al e f or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s ................................... 5 4
4.  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S .................................................................... 5 5
4. 1  
P ati e nt s .................................................................................. 5 5
4. 1. 1  
I n cl u si o n Criteri a .................................................................... 5 5
4. 1. 2  
E x cl u si o n Crit eri a ................................................................... 5 7
4. 2  
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt .......................................... 6 0
4. 3  
St u d y Tr e at m e nt a n d Ot h er Tr e at m e nt s R el e v a nt 
t o t h e St u d y D e si g n ............................................................... 6 0
4. 3. 1  
St u d y Tr e at m e nt F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, 
a n d H a n dli n g ......................................................................... 6 0
4. 3. 1. 1  
F or m ul ati o n a n d P a c k a gi n g ................................................... 6 0
4. 3. 2  
St u d y Tr e at m e nt D o s a g e, A d mi ni str ati o n, 
a n d C o m pli a n c e ..................................................................... 6 1
4. 3. 3  
St u d y Tr e at m e nt D o s a g e ....................................................... 6 1
4. 3. 3. 1  
Ar m A:  Gl ofit a m a b i n C o m bi n ati o n wit h 
G e m cit a bi n e a n d O x ali pl ati n ( Gl ofit -G e m O x) ......................... 6 1


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9/ Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
4. 3. 3. 2  
Ar m B:  M o s u n et u z u m a b i n C o m bi n ati o n wit h 
G e m cit a bi n e a n d O x ali pl ati n ( M o s u n -G e m O x) ...................... 6 2
4. 3. 3. 3  
Ar m s A a n d B:  G e m cit a bi n e a n d O x ali pl ati n 
( G e m O x)................................................................................ 6 3
4. 3. 4  
T o cili z u m a b ........................................................................... 6 4
4. 3. 5  
A d mi ni str ati o n ........................................................................ 6 4
4. 3. 5. 1  
O bi n ut u z u m a b Gi v e n a s Pr etr e at m e nt f or 
P ati e nt s i n Ar m A ( Gl ofit -G e m O x) .......................................... 6 4
4. 3. 5. 2  
Gl ofit a m a b ............................................................................. 6 4
4. 3. 5. 3  
M o s u n et u z u m a b .................................................................... 6 7
4. 3. 6  
G e m O x .................................................................................. 6 8
4. 3. 7  
T o cili z u m a b ........................................................................... 6 8
4. 3. 8  
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct A c c o u nt a bilit y ................... 6 9
4. 3. 9  
C o nti n u e d A c c e s s t o Gl ofit a m a b, 
M o s u n et u z u m a b, O bi n ut u z u m a b, a n d 
T o cili z u m a b ........................................................................... 6 9
4. 4  
C o n c o mit a nt T h er a p y ............................................................ 6 9
4. 4. 1  
R e q uir e d T h er a p y .................................................................. 6 9
4. 4. 1. 1  
Pr o p h yl a xi s f or N e utr o p e ni a .................................................. 6 9
4. 4. 1. 2  
Pr o p h yl a xi s f or T u m or L y si s S y n dr o m e ................................. 7 0
4. 4. 2  
P er mitt e d T h er a p y ................................................................. 7 0
4. 4. 2. 1  
I nf e cti o n Pr o p h yl a xi s ............................................................. 7 0
4. 4. 2. 2  
H er b al T h er a pi e s ................................................................... 7 0
4. 4. 3    
C a uti o n ar y T h er a p y ............................................................... 7 1
4. 4. 4  
Pr o hi bit e d T h er a p y ................................................................ 7 1
4. 5  
St u d y A s s e s s m e nt s ............................................................... 7 1
4. 5. 1  
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g........................ 7 2
4. 5. 2  
M e di c al Hi st or y, B a s eli n e C o n diti o n s, 
C o n c o mit a nt M e di c ati o n, a n d D e m o gr a p hi c D at a ................. 7 2
4. 5. 3  
P h y si c al E x a mi n ati o n s ........................................................... 7 2
4. 5. 4  
Vit al Si g n s .............................................................................. 7 3
4. 5. 5   
E C O G P erf or m a n c e St at u s ................................................... 7 3
4. 5. 6  
T u m or a n d R e s p o n s e E v al u ati o n s ......................................... 7 3
4. 5. 7  
L a b or at or y, Bi o m ar k er, a n d Ot h er Bi ol o gi c al 
S a m pl e s ................................................................................. 7 4


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
4. 5. 8  
El e ctr o c ar di o gr a m s ................................................................ 7 7
4. 6  
Tr e at m e nt, P ati e nt, St u d y, a n d Sit e 
Di s c o nti n u ati o n ...................................................................... 7 7
4. 6. 1  
St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n ........................................... 7 7
4. 6. 2  
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n fr o m t h e St u d y .................................. 7 8
4. 6. 3  
St u d y Di s c o nti n u ati o n ............................................................ 7 9
4. 6. 4  
Sit e Di s c o nti n u ati o n ............................................................... 7 9
5.  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y ....................................................................... 7 9
5. 1  
S af et y Pl a n ............................................................................ 7 9
5. 1. 1    
Ri s k s A s s o ci at e d wit h Gl ofit a m a b .......................................... 8 0
5. 1. 1. 1  
I d e ntifi e d Ri s k s A s s o ci at e d wit h Gl ofit a m a b .......................... 8 0
5. 1. 2  
P ot e nti al Ri s k s A s s o ci at e d wit h Gl ofit a m a b ........................... 8 1
5. 1. 3  
P ot e nti al O v erl a p pi n g Ri s k s A s s o ci at e d wit h 
O bi n ut u z u m a b a n d Gl ofit a m a b .............................................. 8 2
5. 1. 4  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h M o s u n et u z u m a b ................................. 8 4
5. 1. 4. 1  
K n o w n Ri s k s A s s o ci at e d wit h M o s u n et u z u m a b ..................... 8 4
5. 1. 5  
S u s p e ct e d Ri s k s A s s o ci at e d wit h 
M o s u n et u z u m a b .................................................................... 8 5
5. 1. 6  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h G e m cit a bi n e a n d 
O x al i pl ati n.............................................................................. 8 9
5. 1. 7  
M a n a g e m e nt of P ati e nt s w h o E x p eri e n c e 
S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ........................................................ 8 9
5. 1. 7. 1  
D o s e M o difi c ati o n s a n d I nt err u pti o n s .................................... 8 9
5. 1. 7. 2  
All er gi c/ A n a p h yl a cti c R e a cti o n s ............................................. 9 1
5. 2  
S af et y P ar a m et er s a n d D efi niti o n s ........................................ 9 2
5. 2. 1   
A d v er s e E v e nt s ..................................................................... 9 2
5. 2. 2  
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e 
t o t h e S p o n s or) ...................................................................... 9 2
5. 2. 3  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y 
R e p ort a bl e t o t h e S p o n s or) .................................................... 9 3
5. 3  
M et h o d s a n d Ti mi n g f or C a pt uri n g a n d 
A s s e s si n g S af et y P ar a m et er s ................................................ 9 4
5. 3. 1  
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d ........................................... 9 4
5. 3. 2  
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n ....................................... 9 5
5. 3. 3  
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s ........................... 9 5


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
5. 3. 4  
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s ......................... 9 5
5. 3. 5  
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e E v e nt s ............................ 9 6
5. 3. 5. 1  
I nf u si o n- R el at e d R e a cti o n s a n d C yt o ki n e-
R el e a s e S y n dr o m e ................................................................ 9 6
5. 3. 5. 2  
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s ................................. 9 7
5. 3. 5. 3  
A d v er s e E v e nt s T h at Ar e S e c o n d ar y t o Ot h er 
E v e nt s .................................................................................... 9 8
5. 3. 5. 4  
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s ................................ 9 8
5. 3. 5. 5  
A b n or m al L a b or at or y V al u e s ................................................. 9 9
5. 3. 5. 6  
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s ................................................... 9 9
5. 3. 5. 7  
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s ............................................ 1 0 0
5. 3. 5. 8  
D e at h s ................................................................................. 1 0 0
5. 3. 5. 9  
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s ............................................ 1 0 1
5. 3. 5. 1 0  
L a c k of Effi c a c y or W or s e ni n g of Diff u s e L ar g e 
B- C ell L y m p h o m a ................................................................ 1 0 1
5. 3. 5. 1 1  
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n ........................ 1 0 1
5. 3. 5. 1 2  
C a s e s of A c ci d e nt al O v er d o s e or M e di c ati o n 
Err or ..................................................................................... 1 0 2
5. 4  
I m m e di at e R e p orti n g R e q uir e m e nt s fr o m 
I n v e sti g at or t o S p o n s or........................................................ 1 0 3
5. 4. 1  
E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s .............................................. 1 0 4
5. 4. 2  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e 
E v e nt s a n d A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st ................... 1 0 4
5. 4. 2. 1  
E v e nt s T h at O c c ur pri or t o St u d y Dr u g I niti ati o n .................. 1 0 4
5. 4. 2. 2  
E v e nt s T h at O c c ur aft er St u d y Dr u g I niti ati o n ...................... 1 0 4
5. 4. 3  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s ............................ 1 0 5
5. 4. 3. 1  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s .......................................... 1 0 5
5. 4. 3. 2  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P art n er s of M al e P ati e nt s ............... 1 0 5
5. 4. 3. 3  
A b orti o n s ............................................................................. 1 0 6
5. 4. 3. 4  
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s .................................... 1 0 6
5. 5  
F oll o w - U p of P ati e nt s aft er A d v er s e E v e nt s ........................ 1 0 6
5. 5. 1  
I n v e sti g at or F oll o w-U p ......................................................... 1 0 6
5. 5. 2  
S p o n s or F oll o w -U p .............................................................. 1 0 6
5. 6  
A d v er s e E v e nt s T h at O c c ur aft er t h e 
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d ......................................... 1 0 7


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
5. 7  
E x p e dit e d R e p orti n g t o H e alt h A ut h oriti e s, 
I n v e sti g at or s, I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s, 
a n d Et hi c s C o m mitt e e s ........................................................ 1 0 7
6.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y S I S P L A N..................... 1 0 8
6. 1  
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e ............................................. 1 0 8
6. 2  
P o p ul ati o n s f or A n al y s e s ..................................................... 1 0 8
6. 3  
S u m m ari e s of C o n d u ct of St u d y .......................................... 1 0 9
6. 4  
S u m m ari e s of D e m o gr a p hi c a n d B a s eli n e 
C h ar a ct eri sti c s ..................................................................... 1 0 9
6. 5  
S af et y A n al y s e s ................................................................... 1 0 9
6. 6  
Effi c a c y A n al y s e s ................................................................ 1 1 0
6. 7  
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s ................................................... 1 1 0
6. 8  
I m m u n o g e ni cit y A n al y s e s.................................................... 1 1 1
6. 9  
Bi o m ar k er A n al y s e s ............................................................. 1 1 1
7.  
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T ............................................. 1 1 1
7. 1  
D at a Q u alit y A s s ur a n c e ....................................................... 1 1 1
7. 2  
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m s ............................................. 1 1 2
7. 3  
S o ur c e D at a D o c u m e nt ati o n ................................................ 1 1 2
7. 4  
U s e of C o m p ut eri z e d S y st e m s ............................................ 1 1 3
7. 5  
R et e nti o n of R e c or d s ........................................................... 1 1 3
8.  
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S .................................................................. 1 1 3
8. 1  
C o m pli a n c e wit h L a w s a n d R e g ul ati o n s .............................. 1 1 3
8. 2  
I nf or m e d C o n s e nt................................................................ 1 1 3
8. 3  
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e .................. 1 1 4
8. 4  
C o nfi d e nti alit y ...................................................................... 1 1 5
8. 5  
Fi n a n ci al Di s cl o s ur e ............................................................ 1 1 6
9.  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, M O NI T O RI N G, 
A N D A D MI NI S T R A TI O N ........................................................................... 1 1 6
9. 1  
St u d y D o c u m e nt ati o n .......................................................... 1 1 6
9. 2  
Pr ot o c ol D e vi ati o n s .............................................................. 1 1 6
9. 3  
M a n a g e m e nt of St u d y Q u alit y ............................................. 1 1 6
9. 4  
Sit e I n s p e cti o n s ................................................................... 1 1 7
9. 5  
A d mi ni st r ati v e Str u ct ur e....................................................... 1 1 7


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
9. 6  
Di s s e mi n ati o n of D at a a n d Pr ot e cti o n of 
Tr a d e S e cr et s ...................................................................... 1 1 7
9. 7  
Pr ot o c ol A m e n d m e nt s ......................................................... 1 1 8
1 0.
R E F E R E N C E S ......................................................................................... 1 1 9
LI S T O F T A B L E S
T a bl e 1  
S u g g e st e d Tr e at m e nt R e gi m e n s f or S e c o n d -Li n e a n d 
S u b s e q u e nt T h er a pi e s f or N o n -C a n di d at e s f or Hi g h -D o s e 
T h er a p y p er t h e N C C N Cli ni c al Pr a cti c e G ui d eli n e s ................... 4 0
T a bl e 2  
R e c o m m e n d e d Tr e at m e nt Str at e gi e s i n Diff u s e L ar g e B -C ell 
L y m p h o m a f or P ati e nt s W h o Ar e N ot C a n di d at e s f or 
Tr a n s pl a nt p er t h e E S M O Cli ni c al Pr a cti c e G ui d eli n e s ............... 4 1
T a bl e 3  
Pr e m e di c ati o n s b ef or e G pt a n d Gl ofit a m a b I nf u si o n s ................. 6 7
T a bl e 4  
O x ali pl ati n M a n a g e m e nt of N e ur o p at h y ...................................... 9 1
T a bl e 5  
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e f or E v e nt s N ot 
S p e cifi c all y Li st e d i n N CI C T C A E ............................................... 9 5
T a bl e 6  
C a u s al Attri b uti o n G ui d a n c e ....................................................... 9 6
T a bl e 7  
Cl o p p er -P e ar s o n 9 5 % C o nfi d e n c e I nt er v al s f or t h e 
O b s er v e d I n ci d e n c e of A d v er s e E v e nt s.................................... 1 0 8
T a bl e 8  
A n al y si s P o p ul ati o n s ................................................................. 1 0 9
T a bl e 9  
S af et y St ati sti c al A n al y si s M et h o d s .......................................... 1 1 0
LI S T O F FI G U R E S
Fi g ur e 1  
St u d y S c h e m a ............................................................................. 4 7
Fi g ur e 2  
C o m bi n ati o n T r e at m e nt of Gl ofit a m a b wit h G e m cit a bi n e a n d 
O x ali pl ati n i n O CI -L y 1 8 T u m or M o d el ......................................... 5 3
Fi g ur e 3  
R e gi m e n f or P ati e nt s i n Ar m A:  Gl ofit a m a b i n C o m bi n ati o n 
wit h G e m cit a bi n e a n d O x ali pl ati n ( Gl ofit-- G e m O x) ..................... 6 2
Fi g ur e 4  
R e gi m e n f or P ati e nt s i n Ar m B:  M o s u n et u z u m a b Pl u s 
G e m cit a bi n e Pl u s O x ali pl ati n ( M o s u n -G e m O x) ........................... 6 3
LI S T O F A P P E N DI C E S
A p p e n di x 1  
S c h e d ul e of A cti viti e s ................................................................ 1 2 6
A p p e n di x 2  
S c h e d ul e of P h ar m a c o ki n eti c, I m m u n o g e ni cit y, a n d 
Bi o m ar k er S a m pl e s ................................................................... 1 3 9


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
A p p e n di x 3  
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s f or T o cili z u m a b Tr e at m e nt of 
S e v er e or Lif e - T hr e at e ni n g C yt o ki n e-R el e a s e S y n dr o m e ......... 1 4 4
A p p e n di x 4   
A m eri c a n S o ci et y f or Tr a n s pl a nt ati o n a n d C ell ul ar T h er a p y 
C yt o ki n e -R el e a s e S y n dr o m e C o n s e n s u s Gr a di n g .................... 1 4 6
A p p e n di x 5  
2 0 1 4 L u g a n o R e s p o n s e Crit eri a f or M ali g n a nt L y m p h o m a ....... 1 4 7
A p p e n di x 6  
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p P erf or m a n c e St at u s 
S c al e ......................................................................................... 1 5 3
A p p e n di x 7  
A n a p h yl a xi s Pr e c a uti o n s ........................................................... 1 5 4
A p p e n di x 8  
M a n a g e m e nt of H e m o p h a g o c yti c L y m p h o hi sti o c yt o si s
............ 1 5 5
A p p e n di x 9    
D efi niti o n s of L a b or at or y a n d Cli ni c al T u m or L y si s S y n dr o m e .. 1 5 7
A p p e n di x 1 0 
M a n a g e m e nt of S p e cifi c A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h 
Gl ofit a m a b ................................................................................. 1 5 9
A p p e n di x 1 1 
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S p e cifi c A d v er s e E v e nt s 
A s s o ci at e d wit h M o s u n et u z u m a b .............................................. 1 7 7


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
P R O T O C O L A C C E P T A N C E F O R M
TI T L E:
A P H A S E I b , O P E N-L A B E L, M U L TI C E N T E R 
S T U D Y E V A L U A TI N G T H E S A F E T Y A N D 
E F FI C A C Y O F G L O FI T A M A B
O R 
M O S U N E T U Z U M A B I N C O M BI N A TI O N WI T H 
G E M CI T A BI N E P L U S O X A LI P L A TI N I N P A TI E N T S
WI T H R E L A P S E D O R R E F R A C T O R Y DI F F U S E 
L A R G E B -C E L L L Y M P H O M A A N D HI G H -G R A D E 
L A R G E B -C E L L L Y M P H O M A
P R O T O C O L N U M B E R: 
G O 4 1 9 4 3
V E R SI O N N U M B E R:  
2
E U D R A C T N U M B E R:  
T o b e d et er mi n e d
I N D N U M B E R:  
1 3 8 1 7 8
T E S T P R O D U C T S:  
Gl ofit a m a b ( R O 7 0 8 2 8 5 9 ), M o s u n et u z u m a b 
( R O 7 0 3 0 8 1 6), O bi n ut u z u m a b ( R O 5 0 7 2 7 5 9), 
T o cili z u m a b ( R O 4 8 7 7 5 3 3)
M E DI C A L M O NI T O R:
, M. D.
S P O N S O R:
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
I a gr e e t o c o n d u ct t h e st u d y i n a c c or d a n c e wit h t h e c urr e nt pr ot o c ol.
Pri n ci p al I n v e sti g at or' s N a m e  ( pri nt)
Pri n ci p al I n v e sti g at or' s Si g n at ur e
D at e
Pl e a s e r et ai n t h e si g n e d ori gi n al of t hi s f or m f or y o ur st u d y fil e s.  Pl e a s e r et ur n a c o p y of 
t h e si g n e d f or m a s i n str u ct e d b y y o ur l o c al m o nit or.


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
P R O T O C O L S Y N O P SI S
TI T L E:
A P H A S E I b , O P E N-L A B E L, M U L TI C E N T E R S T U D Y E V A L U A TI N G 
T H E S A F E T Y A N D E F FI C A C Y O F G L O FI T A M A B
O R 
M O S U N E T U Z U M A B ( R O 7 0 3 0 8 1 6) I N C O M BI N A TI O N WI T H 
G E M CI T A B I N E P L U S O X ALI P L A TI N I N P A TI E N T S WI T H 
R E L A P S E D O R R E F R A C T O R Y DI F F U S E L A R G E B- C E L L 
L Y M P H O M A A N D HI G H -G R A D E B -C E L L L Y M P H O M A
P R O T O C O L N U M B E R:  
G O 4 1 9 4 3
V E R SI O N N U M B E R:  
2
E U D R A C T  N U M B E R:  
T o b e d et er mi n e d
I N D N U M B E R:
1 3 8 1 7 8
T E S T P R O D U C T S:  
G l ofit a m a b, M os u n et u z u m a b ( R O 7 0 3 0 8 1 6), O bi n ut u z u m a b 
( R O 5 0 7 2 7 5 9), T o cili z u m a b ( R O 4 8 7 7 5 3 3)
P H A S E:
P h a s e I b 
I N DI CA T I O NS:
R el a p s e d or r efr a ct or y B- c ell l y m p h o m a, i n cl u di n g diff u s e l ar g e B -c ell 
l ym p h o m a , n ot ot h er wi s e s p e cifi e d, hi g h -gr a d e B -c ell l y m p h o m a
wit h 
M Y C , B C L 2 , a n d/ or B C L 6 r e arr a n g e m e nt s, a n d hi g h -gr a d e B -c ell 
l ym p h o m a , n ot ot h er wi s e s p e cifi e d
S P O N S O R:
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
O bj e cti v e s a n d E n d p oi nt s
T hi s st u d y will e v al u at e t h e s af et y a n d pr eli mi n ar y effi c a c y of gl ofit a m a b i n c o m bi n ati o n wit h 
g e m cit a bi n e a n d o x ali pl ati n ( Gl ofit -G e m O x) or m o s u n et u z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h 
g e m cit a bi n e a n d o x ali pl ati n ( M o s u n-G e m O x) i n p ati e nt s wit h R/ R D L B C L.  S p e cifi c o bj e cti v e s 
a n d c orr e s p o n di n g e n d p oi nt s f or t h e st u d y ar e o utli n e d b el o w.
I n t hi s pr ot o c ol, " st u d y tr e at m e nt" r ef er s t o t h e c o m bi n ati o n of tr e at m e nt s a s si g n e d t o p ati e nt s 
a s p art of t hi s st u d y (i. e., Gl ofit -G e m O x , a d mi ni st er e d f oll o wi n g a si n gl e pr etr e at m e nt 1 00 0 -m g  
d o s e of o bi n ut u z u m a b or m o s u n et u z u m a b wit h g e m cit a bi n e pl u s o x ali pl ati n , or M o s u n -G e m O x ).
S af et y O bj e cti v e s
Pri m ar y  S af et y O bj e cti v e
T h e pri m ar y  s af et y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e s af et y of t h e st u d y tr e at m e nt a s a 
c o m bi n ati o n t h er a p y o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s:
  
I n ci d e n c e a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s, wit h s e v erit y d et er mi n e d a c c or di n g t o 
t h e N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s, V er si o n 5 
( N CI C T C A E v 5. 0), wit h s e v erit y of c y t o ki n e-r el e a s e s y n dr o m e ( C R S) d et er mi n e d a c c or di n g 
t o t h e A m eri c a n S o ci et y f or Tr a n s pl a nt ati o n a n d C ell T h er a p y ( A S T C T) C o n s e n s u s Gr a di n g 
Crit eri a 
  
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ar g et e d vit al si g n s
  
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ar g et e d cli ni c al l a b or at or y t e st r e s ult s


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
S e c o n d ar y S af et y O bj e cti v e
T h e s e c o n d ar y s af et y o bj e cti v e i s t o e v al u at e t h e t ol er a bilit y of st u d y tr e at m e nt a s a 
c o m bi n ati o n t h er a p y o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt:
  
T ol er a bilit y, a s m e a s ur e d b y d o s e i nt err u pti o n s, d o s e r e d u cti o n s, d o s e i nt e n sit y, a n d 
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n b e c a u s e of a d v er s e e v e nt s
Effi c a c y O bj e cti v e
T h e effi c a c y  o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o m a k e a pr eli mi n ary a s s e s s m e nt of t h e effi c a c y of t h e 
st u d y tr e at m e nt o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s:
  
C o m pl et e r e s p o n s e ( C R) , d efi n e d a s t h e pr o p orti o n of p ati e nt s w h o s e b e st o v er all r e s p o n s e 
i s a C R b a s e d o n p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y/ c o m p ut e d t o m o gr a p h y ( P E T/ C T) d uri n g 
t h e st u d y, a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o t h e 2 0 1 4 L u g a n o R e s p o n s e 
C rit eri a f or m ali g n a nt l ym p h o m a ( h er e aft er r ef err e d t o a s t h e 2 0 1 4 L u g a n o R e s p o n s e 
C rit eri a) 
  
O bj e cti v e r e s p o n s e r at e ( O R R ), d efi n e d a s t h e pr o p orti o n of p ati e nt s w h o s e b e st o v er all 
r e s p o n s e i s a p arti al r e s p o n s e ( P R ) or a C R d uri n g t h e st u d y, a s d e t er mi n e d b y t h e 
i n v e sti g at or a c c or di n g t o t h e 2 0 1 4 L u g a n o R e s p o n s e C rit eri a
P h ar m a c o ki n eti c O bj e cti v e s
T h e p h ar m a c o ki n eti c ( P K ) o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e p h ar m a c o ki n eti c s of t h e 
C D 2 0 -C D 3 bi s p e cifi c a nti b o d y o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s: 
  
Mi ni m u m s er u m c o n c e ntr ati o n
  
M a xi m u m s er u m c o n c e ntr ati o n
  
Ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n ti me c ur v e f or s er u m c o n c e ntr ati o n ti m e pr ofil e e sti m at e d 
u si n g a p o p ul ati o n -P K m o d el, a s t h e d at a all o w 
Ser u m s a m pl e s f or t h e a n al y si s of o bi n ut u z u m a b c o n c e ntr ati o n s i n Ar m A will al s o b e o bt ai n e d 
a n d r e p ort e d.  T h e s e will b e u s e d t o i nf or m P K m o d eli n g.
T h e e x pl or at or y P K o bj e cti v e i s t o a s s e s s p ot e nti al P K i nt er a cti o n s b et w e e n t h e 
C D 2 0 -C D 3 bi s p e cifi c a nti b o d y  a n d g e m cit a bi n e pl u s o x ali pl ati n ( G e m O x) o n t h e b a si s of t h e 
f oll o wi n g e n d p oi nt:
  
S er u m c o n c e ntr ati o n or P K p ar a m et er s f or C D 2 0 -C D 3 bi s p e cifi c a nti b o d y gi v e n i n 
c o m bi n ati o n wit h G e m O x c o m p ar e d wit h C D 2 0 -C D 3 bi s p e cifi c a nti b o d y gi v e n al o n e b a s e d 
o n hi st or i c al d at a 
I m m u n o g e ni cit y O bj e cti v e s
T h e i m m u n o g e ni cit y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o m a k e a pr eli mi n ar y e v al u ati o n of t h e i m m u n e 
r e s p o n s e t o t h e C D 2 0-C D 3 bi s p e cifi c a nti b o d y o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s:
  
Pr e v al e n c e of a nti -dr u g a nti b o di e s ( A D A s) a g ai n st gl ofit a m a b at b a s eli n e a n d i n ci d e n c e of 
A D A s d uri n g t h e st u d y
  
Pr e v al e n c e of A D A s a g ai n st m o s u n et u z u m a b at b a s eli n e a n d i n ci d e n c e of A D A s d uri n g t h e 
st u d y
T h e e x pl or at or y i m m u n o g e ni cit y o bj e cti v e i s t o e v al u at e p ot e nti al eff e ct s of A D A s o n t h e b a si s 
of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s:
  
R el ati o n s hi p b et w e e n gl ofit a m a b A D A st at u s a n d s af et y, P K, or effi c a c y  e n d p oi nt s
  
R el ati o n s hi p b et w e e n m o s u n et u z u m a b A D A st at u s a n d s af et y, P K, or effi c a c y e n d p oi nt s
E x pl or at or y Bi o m ar k er O bj e cti v e
T h e e x pl or at or y bi o m ar k er o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e bi o m ar k er s t h at pr o vi d e 
e vi d e n c e of C D 2 0 -C D 3 bi s p e cifi c a nti b o d y a cti vit y o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s:
  
P D bi o m ar k er s , s u c h a s T-c ell a cti v ati o n a n d c yt o ki n e pr o d u cti o n


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
  
T u m o r ti s s u e will b e o bt ai n e d f r o m all p ati e nt s, if p o s si bl e, i n o r d e r t o p e rf o r m 
r et r o s p e cti v e C D 2 0 a s s e s s m e nt a n d t o f u rt h e r a s s e s s e x pl o r at o r y bi o m a r k e r s 
t h at c o ul d p r o vi d e i nf o r m ati o n o n t h e m e c h a ni s m of a cti o n
  
T h e i m p a ct of G e m O x c o m bi n ati o n t h er a p y o n t h e s e e st a bli s h e d m e c h a ni s m s
  
E x pl or at or y bi o m ar k er s i n bl o o d a n d s u s c e pti bilit y t o d e v el o p m e nt of a d v er s e e v e nt s 
S T U D Y D E SI G N
D e s cri pti o n of t h e St u d y
St u d y D e si g n O v er vi e w
T hi s i s a P h a s e I b, o p e n -l a b el, m ulti c e nt er st u d y d e si g n e d t o e v al u at e t h e s af et y a n d 
pr eli m i n ary effi c a c y  of a C D 2 0 -C D 3 bi s p e cifi c a nti b o d y i n c o m bi n ati o n wit h g e m cit a bi n e a n d 
o x ali pl ati n i n p ati e nt s wit h R/ R B- c ell l y m p h o m a, i n cl u di n g p ati e nt s wit h D L B C L, n ot ot h er wi s e 
s p e cifi e d ( N O S); H G B C L wit h M Y C , B C L 2 , a n d/ or B C L 6 r e arr a n g e m e nt s; a n d H G B C L , N O S. 
T h e st u d y i s str u ct ur e d t o all o w t h e e nr oll m e nt of p ati e nt s i n o n e or b ot h of t h e f oll o wi n g t w o 
st u d y ar m s: 
  
Ar m A:  Gl ofit -G e m O x, a d mi ni st er e d f oll o wi n g a si n gl e 1 0 0 0 -m g  d o s e of o bi n ut u z u m a b
  
Ar m B:  M o s u n -G e m O x
Pri or t o t h e st art of st u d y e nr oll m e nt, t h e S p o n s or ele cte d t o o pe n Ar m A o n t h e b a si s of t h e 
t ot alit y of e m er gi n g P K, t ol er a bilit y, a n d pr eli mi n ar y effi c a c y d at a of b ot h m ol e c ul e s 
a d m i ni st er e d a s si n gl e a g e nt s a n d i n c o m bi n ati o n wit h ot h er t h er a pi e s.  T h e u n s el e ct e d ar m will 
r e m ai n i n a cti v e a n d will b e p ut o n h ol d f or e nr oll m e nt.  T h e S p o n s or m a y al s o el e ct t o o p e n 
Ar m B a s a s e c o n d st u d y ar m.
I n Ar m A, a t ot al of 1 0 p ati e nt s will b e tr e at e d wit h Gl ofit -G e m O x.  A c cr u al of 1 0 p ati e nt s will 
o c c ur c o n s e c uti v el y.  P ati e nt s i n t he Gl ofit-Ge m O x ar m will r e c ei v e a si n gle I V d ose of 
o bi n ut u z u m a b pretre at me nt 7 d a ys bef ore t he first d ose of gl ofit a m a b, t he n u p t o 8 c y cl e s of 
gl ofit a m a b i n c o m bi n ati o n wit h ge m cit a bi ne pl us o x ali pl ati n, f oll o we d b y u p t o 4 c y cl e s of 
gl ofit a m a b m o n ot her a p y, t o c o m plete u p t o a t ot al of 1 2 c y cles of gl ofit a m a b.
It is e x pe cte d 
t h at s o me p atie nts will n ot be a ble t o c o m plete 8 c y cles of Ge m O x t her a p y d ue t o pr o gressi ve 
dise ase or A Es .  
I n Ar m B, a t ot al of 1 0 p ati e nt s will b e tr e at e d wit h M o s u n-G e m O x.  A c cr u al of 1 0 p ati e nt s will 
o c c ur c o n s e c uti v el y.  P ati e nt s will r e c ei v e u p t o 8 c y cl e s of M o s u n -G e m O x a d mi ni st er e d i n 
2 1 -d a y  c ycl e s.
All p ati e nt s will b e cl o s el y m o nit or e d f or a d v er s e e v e nt s t hr o u g h o ut t h e st u d y a n d f or at l e a st 
9 0 d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt .  A d v er s e e v e nt s will b e gr a d e d a c c or di n g t o t h e 
N CI C T C A E 5. 0, wit h C R S gr a d e d a c c or di n g t o t h e A S T C T 2 0 1 9 C R S C o n s e n s u s Gr a di n g 
Crit eri a.  
P ati e nt s will b e a s s e s s e d f or t u m or r e s p o n s e b y P E T/ C T a n d C T aft er C y cl e s 4 a n d 8.  P atie nts 
i n Ar m A will als o be assesse d f or t u m or res p o nse after C y cle 1 2. T u m or res p o nse will be 
assesse d u si n g t h e 2 0 1 4 L u g a n o R e s p o n s e Crit eri a. 
I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e
Gi v e n t h at t hi s i s t h e fir st st u d y of a Gl ofit bi s p e cifi c a nti b o d y i n c o m bi n ati o n wit h g e m cit a bi n e 
a n d o x ali pl ati n, a n i n t er n al m o nit ori n g c o m mitt e e (I M C) will b e f or m e d d uri n g t h e st u d y t o m a k e 
r e c o m m e n d ati o n s o n st u d y c o n d u ct o n t h e b a si s of tri al s af et y d at a t o e n s ur e e n h a n c e d p ati e nt 
s af et y d uri n g st u d y tr e at m e nt.  T h e I M C will c o n si st of a n I M C M e di c al M o nit or C h air e xt er n al t o 
t h e st u d y a n d S p o n s or’ s r e pr e s e nt ati v e s fr o m Cli ni c al S ci e n c e a n d S af et y S ci e n c e w h o ar e 
e xt er n al t o t h e st u d y t e a m, a n d a S p o n s or’ s r e pr e s e nt ati v e fr o m Bi o st ati sti c s.  T h e I M C will 
c o n v e n e t o r e vi e w c u m ul ati v e s af et y d at a, i n cl u di n g t h e i n ci d e n c e a n d n at ur e of s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s, d e at h s, Gr a d e 3 a d v er s e e v e nt s, a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st.  T h e I M C will 
h ol d it s fir st r e vi e w aft er 3 p ati e nt s h a v e r e a c h e d D a y 7 of C y cl e 2, a n d t h e c o m mitt e e will 
c o n d u ct it s s e c o n d r e vi e w aft er 1 0 p ati e nt s h a v e r e a c h e d at l e a st D a y 7 of C y cl e 2 a n d at l e a st 
5 p ati e nt s h a v e c o m pl et e d t w o f ull c y c l e s of tr e at m e nt. T he I M C m a y re c o m me n d e nr olli n g u p 
t o 2 0 p atie nts i n eit her st u d y ar m if i n its vie w t he t oler a bilit y of t he c o m bi n ati o n re q uires 
f urt her interr o g ati o n pri or t o i n vesti g ati o n i n s u bse q ue nt st u dies.


Gl of it a m a b, M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
T h e I M C will o p er at e a c c or di n g t o a pr e s p e cifi e d c h art er t h at will o utli n e t h e I M C m e m b er s, 
r ol e s, r e s p o n si biliti e s, a n d c o m m u ni c ati o n pr o c e s s e s.  T h e I M C will m a k e r e c o m m e n d ati o n s o n 
t h e b a si s of t h e d at a r e vi e w t o i nf or m a d v a n c e m e nt t o a P h a s e III st u d y.
N u m b er of P ati e nt s
U p t o a p pr o xi m at el y 2 0 p ati e nt s will b e e nr oll e d i n t h e st u d y, wit h a p pr o xi m at el y 1 0 p ati e nt s i n 
eit h er Ar m A or B at a p pr o xi m at el y si x sit e s , wit h p ote nti al e nr oll me nt u p t o 2 0
p atie nts per 
ar m .  
T ar g et P o p ul ati o n
I n cl u si o n Crit eri a
P ati e nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y:
  
Si g n e d I nf or m e d C o n s e nt F or m
  
A g e 1 8 y e ar s at ti m e of si g ni n g I nf or m e d C o n s e nt F or m
  
A bilit y a n d willi n g n e s s t o c o m pl y  wit h t h e st u d y pr ot o c ol
  
Lif e e x p e ct a n c y 1 2 w e e k s
  
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p ( E C O G) P erf or m a n c e St at u s of 0, 1, or 2 
  
Hi st ol o gi c all y c o nfir m e d B -c ell l y m p h o m a, i n cl u di n g o n e of t h e f oll o wi n g di a g n o s e s p er t h e 
2 0 1 6 W H O cl a s sifi c ati o n of l y m p h oi d n e o pl a s m s:
 D L B C L, N O S
 H G B C L wit h M Y C
a n d B C L 2 a n d/ or B C L 6 r e arr a n g e m e nt s
 H G B C L, N O S
  
R/ R di s e a s e, d efi n e d a s f oll o w s:
 R el a p s e:  di s e a s e t h at h a s r e c urr e d f oll o wi n g a r e s p o n s e t h at l a st e d 6 m o nt h s aft er 
c o m pl eti o n of l a st li n e of t h er a p y
 R efr a ct or y:  di s e a s e t h at pr o gr e s s e d d uri n g t h er a p y or pr o gr e s s e d wit hi n 6 m o nt h s 
(6 m o nt h s) of pri or t h er a p y
  
At l e a st o n e li n e of pri or s y st e mi c t h er a p y
P ati e nt s ar e p er mitt e d t o h a v e u n d er g o n e a ut ol o g o u s h e m at o p oi eti c st e m c ell tr a n s pl a nt 
( H S C T) pri or t o e nr oll m e nt; c h e m ot h er ap y  f oll o w e d b y c o n s oli d ati v e a ut ol o g o u s H S C T 
will b e c o u nt e d a s o n e li n e of t h er a p y.
L o c al t h er a pi e s ( e. g., r a di ot h er a p y) will n ot b e c o n si d er e d a s a li n e of t h er a p y.
  
C o nfir m e d a v ail a bilit y of ar c hi v al ( or if u n a v ail a bl e, fr e s hl y c oll e ct e d) t u m or ti s s u e pr i or t o 
e nr oll m e nt
If ar c hi v al ti s s u e i s u n a v ail a bl e, t u m or ti s s u e m u st b e o bt ai n e d fr o m a bi o p sy p erf or m e d 
at s cr e e ni n g.  F or p ati e nt s w h o h a v e i n a d e q u at e or i n a c c e s si bl e t u m or ti s s u e f or bi o p s y, 
t h e p ati e nt m a y still b e eli gi bl e f or t h e st u d y aft er di s c u ssi o n wit h t h e M e di c al M o nit or.
  
At l e a st o n e bi -di m e n si o n all y m e a s ur a bl e n o d al l e si o n or o n e bi -di m e n si o n all y m e a s ur a bl e 
e xtr a n o d al l e si o n, a s m e a s ur e d o n P E T/ C T s c a n
  
A d e q u at e h e m at ol o gi c f u n cti o n, d efi n e d a s f oll o w s:
 H e m o gl o bi n 9. 0 g/ d L 
 A N C 1. 0 1 0 9 / L
 Pl at el et c o u nt ≥7 5 1 0 9 / L (7 5, 0 0 0/ μ L) wit h o ut a tr a nsf usi o n i n t he wee k pri or t o 
st arti n g st u d y tre at me nt
  
A d e q u at e r e n al f u n cti o n, d efi n e d a s m e a s ur e d or e sti m at e d cr e ati ni n e cl e ar a n c e 
4 0 m L / mi n 
  
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e c o ntr a c e pti v e m et h o d s, a n d a gr e e m e nt t o r efr ai n fr o m 
d o n ati n g e g g s, a s d efi n e d b el o w:
W o m e n m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of 1 % 
p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 1 8 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of 
o bi n ut u z u m a b, 6 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of g e m cit a bi n e, 9 m o nt h s aft er t h e fi n al 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 0 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
d o s e of o x ali pl ati n, 3 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of m o s u n et u z u m a b, 3 m o nt h s aft er t h e 
fi n al d o s e of t o cili z u m a b, a n d 2 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of gl ofit a m a b .  Wo m e n m u st 
r efr ai n fr o m d o n ati n g e g g s d uri n g t hi s s a m e p eri o d.
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h e al, h a s n ot 
r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e (1 2 c o nti n u o u s m o nt h s of a m e n orr h e a wit h n o 
i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d i s n ot p er m a n e ntl y i nf ertil e b e c a u s e of 
s ur g er y (i. e., r e m o v al of o v ari e s, f all o pi a n t u b e s, a n d/ or ut er u s) or a n ot h er c a u s e a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or ( e. g., M ü lleri a n a g e n e si s).  T h e d efi niti o n of c hil d b e ari n g 
p ot e nti al m a y b e a d a pt e d f or ali g n m e nt wit h l o c al g ui d eli n e s or r e q uir e m e nt s.
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of 1 % p er y e ar i n cl u d e bil at er al 
t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, h or m on al c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit o v ul ati o n, 
h or m o n e -r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s a n d c o p p er i ntr a ut eri n e d e vi c e s.
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of t h e 
cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  P eri o di c a b sti n e n c e 
( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e 
n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n. If r e q uir e d p er l o c al g ui d eli n e s or r e g ul ati o n s, 
l o c all y r e c o g ni z e d a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n a n d i nf or m ati o n a b o ut t h e 
r eli a bilit y of a b sti n e n c e will b e d e s cri b e d i n t h e l o c al I nf or m e d C o n s e nt F or m.
  
F or m e n:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e 
c o ntr a c e pti v e m et h o d s, a n d a gr e e m e nt t o r efr a i n fr o m d o n ati n g s p er m, a s d efi n e d b el o w:
Wi t h a f e m al e p art n er of c hil d b e ari n g p ot e nti al or pr e g n a nt f e m al e p art n er s, m e n m u st 
r e m ai n a b sti n e nt or u s e a c o n d o m pl u s a n a d diti o n al c o ntr a c e pti v e m et h o d t h at t o g et h er 
r e s ult i n a f ail ur e r at e of 1 % p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 
2 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of gl ofit a m a b , 2 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of 
m o s u n et u z u m a b, 2 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of t o cili z u m a b (if a p pli c a bl e), 3 m o nt h s 
aft er t h e fi n al d o s e of o bi n ut u z u m a b, a n d 6 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of o x ali pl ati n or 
g e m cit a bi n e t o a v oi d e x p o si n g t h e e m br y o.  M e n m u st r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m 
d uri n g t hi s s a m e p eri o d.
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of t h e 
cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  P eri o di c a b sti n e n c e 
( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e 
n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.
E x cl u si o n Crit eri a
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:
  
P atie nt h as f aile d o nl y o ne pri or li ne of t her a p y a n d c a n di d at e f or st e m c ell tr a n s pl a nt ati o n
  
Hi st or y of s e v er e all er gi c or a n a p h yl a cti c r e a cti o n s t o h u m a ni z e d or m uri n e m o n o cl o n al 
a nti b o di e s ( or r e c o m b i n a nt a nti b o d y-r el at e d f u si o n pr ot ei n s) or k n o w n s e n siti vit y or all er g y 
t o m uri n e pr o d u ct s
  
C o ntr ai n di c ati o n t o o bi n ut u z u m a b, g e m cit a bi n e, o x ali pl ati n, or t o cili z u m a b
  
Pri or tr e at m e nt wit h a bi s p e cifi c a nti b o d y t ar g eti n g b ot h C D 2 0 a n d C D 3, i n cl u di n g 
gl ofit a m a b a n d m o s u n et u z u m a b
  
Gr a d e 1 p eri p h er al n e ur o p at h y, a s a s s e s s e d a c c or di n g t o t h e N CI C T C A E v 5. 0 at 
e nr oll m e nt 
  
Tr e at m e nt wit h r a di ot h er a p y, c h e m ot h er a p y, i m m u n ot h er a p y, i m m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y, 
or a n y i n v e sti g ati o n al a g e nt f or t h e p ur p o s e s of tr e ati n g c a n c er wit hi n 2 w e e k s pri or t o fir st 
st u d y tr e at m e nt
  
Tr e at m e nt wit h m o n o cl o n al a nti b o di e s f or t h e p ur p o s e s of tr e ati n g c a n c er wit hi n 4 w e e k s 
pri or t o t h e fir st st u d y tr e at m e nt
  
Pri m ar y  or s e c o n d ar y c e ntr al n er v o u s s y st e m ( C N S) l y m p h o m a at t h e ti m e of r e cr uit m e nt or 
hi st or y of C N S l ym p h o m a
  
C urr e nt or hi st or y of C N S di s e a s e, s u c h a s str o k e, e pil e p s y, C N S v a s c uliti s, or 
n e ur o d e g e n er ati v e di s e a s e


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 1 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
P ati e nt s wit h a hi st or y of str o k e w h o h a v e n ot e x p eri e n c e d a str o k e or tr a n si e nt i s c h e mi c 
att a c k wit hi n t h e p a st 2 y ear s a n d h a v e n o r e si d u al n e ur ol o gi c d efi cit s, a s j u d g e d b y t h e 
i n v e sti g at or, ar e all o w e d. 
  
A n y of t h e f oll o wi n g a b n or m al l a b or at or y v al u e s:
 A S T or A L T 2. 5 t h e u p p er li mit of n or m al ( UL N )
 T ot al bilir u bi n 1. 5 U L N
 P ati e nt s wit h d o c u m e nt e d Gil b ert di s e a s e m a y b e e nr oll e d if t ot al bilir u bi n i s 3 U L N .
 I N R or P T 1. 5 U L N i n t h e a b s e n c e of t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n
 P T T or a P T T 1. 5 U L N i n t h e a b s e n c e of a l u p u s a nti c o a g ul a nt
  
Hi st or y of ot h er m ali g n a n c y t h at c o ul d aff e ct c o m pli a n c e wit h t h e pr ot o c ol or i nt er pr et ati o n 
of r e s ult s, wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s:
P ati e nt s wit h a hi st or y of c ur ati v el y tr e at e d b a s al or s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e s ki n 
or i n sit u c ar ci n o m a of t h e c er vi x at a n y ti m e pri or t o t h e st u d y ar e eli gi bl e.
P ati e nt s wit h l o w -gr a d e, e arl y -st a g e pr o st at e c a n c er ( Gl e a s o n s c or e 6, St a g e 1 or 2) 
wit h n o r e q uir e m e nt f or t h er a p y at a n y ti m e pri or t o st u d y ar e eli gi bl e .
P ati e nt s wit h a n y ot h er m ali g n a n c y a p pr o pri at el y tr e at e d wit h c ur ati v e i nt e nt a n d t h e 
m a li gn a n c y h a s b e e n i n r e mi s si o n wit h o ut tr e at m e nt f or 2 y e ar s pri or t o e nr oll m e nt ar e 
eli gi bl e .
P ati e nt s r e c ei vi n g a dj u v a nt e n d o cri n e t h er a p y f or n o n -m e t a st ati c, h or m o n e 
r e c e pt orp o siti v e br e a st c a n c er f or 2 y e ar s pri or t o e nr oll m e nt ar e eli gi bl e.
  
E vi d e n c e of si g nifi c a nt, u n c o ntr oll e d c o n c o mit a nt di s e a s e s t h at c o ul d aff e ct c o m pli a n c e wit h 
t h e pr ot o c ol or i nt er pr et ati o n of r e s ult s, i n cl u di n g si g nifi c a nt c ar di o v a s c ul ar di s e a s e ( s u c h a s 
N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n Cl a s s III or I V c ar di a c di s e a s e, m y o c ar di al i nf ar cti o n wit hi n t h e 
l a st 6 m o nt h s, u n st a bl e arr h yt h mi a s, or u n st a bl e a n gi n a) or si g nifi c a nt p ul m o n ar y di s e a s e 
(i n cl u di n g o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e a n d hi st ory of br o n c h o s p a s m)
  
K n o w n a cti v e b a ct eri al, vir al, f u n g al, m y c o b a ct eri al, p ar a siti c, or ot h er i nf e cti o n ( e x cl u di n g 
f u n g al i nf e cti o n s of n ail b e d s) at st u d y e nr oll m e nt or a n y m aj or e pi s o d e of i nf e cti o n ( a s 
e v al u at e d b y t h e i n v e sti g at or) wit hi n 4 w e e k s pri or t o fir st st u d y tr e at m e nt
  
S u s p e ct e d or l at e nt t u b er c ul o si s ( a s c o nfir m e d b y p o siti v e I F N -r el e a se a s s a y)
  
P o siti v e t e st r e s ult s f or h e p atiti s B vir u s ( H B V) i nf e cti o n ( d efi n e d a s p o siti v e h e p atiti s B 
s urf a c e a nti g e n [ H B s A g] s er ol o g y)
P ati e nt s wit h o c c ult or pri or H B V i nf e cti o n ( d efi n e d a s n e g ati v e H B s A g a n d p o siti v e 
h e p atiti s B c or e a nti b o d y [ H B c A b]) m a y b e i n cl u d e d if H B V D N A i s u n d et e ct a bl e, 
pr o vi d e d t h at t h e y ar e willi n g t o u n d er g o D N A t e sti n g o n D a y 1 of e v er y c y cl e a n d 
m o nt hl y f or at l e a st 1 2 m o nt h s aft er t h e l a st c y cl e of st u d y tr e at m e nt a n d a p pr o pri at e 
a nti vir al t h er a p y.  
  
P o siti v e t e st r e s ult s f or h e p atiti s C vir u s ( H C V) a nti b o d y
P ati e nt s w h o ar e p o siti v e f or H C V a nti b o d y ar e eli gi bl e o nl y if p ol y m e r a s e c h ai n r e a cti o n 
( P C R) i s ne g ati v e f or H C V R N A.
  
K n o w n HI V -s er o p o siti v e st at u s
F or p ati e nt s wit h u n k n o w n HI V st at u s, HI V t e sti n g will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g if 
r e q uir e d b y l o c al r e g ul ati o n s.
  
K n o w n or s u s p e ct e d c hr o ni c a cti v e E p st ei n -B arr vir u s i nf e cti o n
  
K n o w n or s u s p e ct e d hi st or y of H L H
  
Hi st or y of pr o gr e s si v e m ultif o c al l e u k o e n c e p h al o p at h y
  
A d v er s e e v e nt s fr o m pri or a nti -c a n c er t h er a p y t h at h a v e n ot r e s ol v e d t o Gr a d e 1 or b ett er 
( wit h t h e e x c e pti o n of al o p e ci a a n d a n or e xi a)
  
A d m i ni str ati o n of a li v e, att e n u at e d v a c ci n e wit hi n 4 w e e k s pri or t o t h e fir st st u d y tr e at m e nt 
a d m i ni str ati o n or a nti ci p ati o n t h at s u c h a li v e, att e n u at e d v a c ci n e will b e r e q uir e d d uri n g t h e 
st u d y
  
Pri or s oli d or g a n tr a n s pl a nt ati o n


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 2 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
  
Pri or all o ge nei c ste m cell tr a ns pl a nt
  
A cti v e a ut oi m m u n e di s e a s e r e q uiri n g tr e at m e nt 
P ati e nt s wit h a hi st or y of a ut oi m m u n e -r el at e d h y p ot h yr oi di s m o n a st a bl e d o s e of 
t h yr oi d-r e pl a c e m e nt h or m o n e m a y b e eli gi bl e.
P ati e nt s wit h c o ntr oll e d T y p e 1 di a b et e s m ellit u s w h o ar e o n a n i n s uli n r e gi m e n ar e 
eli gi bl e f or t h e st u d y.
P ati e nt s wit h a hi st o r y of di s e a s e-r el at e d i m m u n e t hr o m b o c yt o p e ni c p ur p ur a, or 
a ut oi m m u n e h e m ol yti c a n e mi a , or ot h er st a bl e a ut oi m m u n e di s e a s e s m a y  b e eli gi bl e 
aft er di s c u s si o n wit h t h e M e di c al M o nit or.
P ati e nt s wit h a hi st or y of a ut oi m m u n e di s e a s e, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, my a st h e ni a 
gr a vi s, m y o siti s, a ut oi m m u n e h e p atiti s, s y st e mi c l u p u s er yt h e m at o s u s, r h e u m at oi d 
art hriti s, i nfl a m m at or y b o w el di s e a s e, v a s c ul ar t hr o m b o si s a s s o ci at e d wit h 
a nti p h o s p h oli pi d s y n dr o m e, W e g e n er gr a n ul o m at o si s, Sj ö gr e n s y n dr o m e, G uill ai n - B arr é 
s y n dr o m e, m ulti pl e s cl er o si s, v a s c uliti s, or gl o m er ul o n e p hriti s m a y  b e eli gi bl e aft er 
di s c u s si o n wit h t h e M e di c al M o nit or.
  
Pri or tre at me nt wit h s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, 
c y cl o p h o s p h a mi d e, a z at hi o pri n e, m et h otr e x a t e, t h ali d o mi d e, a n d a nti-t u m or ne cr osis f a ct or
a g e nt s wi t hi n 4 w e e k s pri or t o fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt
  
C orti c oster oi d t her a p y wit hi n 2 wee ks pri or t o first d ose of st u d y tre at me nt, wit h t he 
f oll o wi n g e x ce pti o ns: 
C orti c oster oi d tre at me nt 1 0 m g/ d a y p re d nis o ne or e q ui v ale nt wit hi n 2 wee ks pri or t o 
t he first d ose of st u d y tre at me nt is per mitte d.
A d mi nistr ati o n of a c ut e, l o w -d o s e c orti c oster oi ds t o tre at c a n cer s y m pt o ms or si de 
effe cts of tre at me nt ( e. g., si n gl e d o s e of d e x a m et h a s o n e f or n a u s e a or B -s y m p t o m s) is 
per mitte d. .
T h e u s e of i n h al e d c orti c o st er oi d s i s p er mitt e d.
T h e u s e of mi n er al o c orti c oi d s f or m a n a g e m e nt of ort h o st ati c h y p ot e n si o n i s p er mitt e d.
T h e u s e of p h y si ol o gi c d o s e s of c orti c o st er oi d s f or m a n a g e m e nt of a dr e n al i n s uffi ci e n c y 
i s p er mitt e d. 
  
R e c e nt m aj or s ur g er y ( wit hi n 4 w e e k s b ef or e t h e fir st st u d y tr e at m e nt) ot h er t h a n 
f or di a g n o si s
  
Cli ni c all y si g nifi c a nt hi st or y of li v er di s e a s e, i n cl u di n g cirr h o si s 
  
A n y ot h er di s e a s e s, m et a b oli c d y sf u n cti o n, p h y si c al e x a mi n ati o n fi n di n g, or cli ni c al 
l a b or at ory fi n di n g gi vi n g r e a s o n a bl e s u s pi ci o n of a di s e a s e or c o n diti o n t h at c o ntr ai n di c at e s 
t h e u s e of a n i n v e sti g ati o n al dr u g or t h at m a y aff e ct t h e i nt er pr et ati o n of t h e r e s ult s or 
r e n d er s t h e p atie nt at hi g h ri s k fr o m tr e at m e nt c o m pli c ati o n s
  
Pr e g n a n c y or br e a stf e e di n g, or i nt e nti o n t o b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or wit hi n 
1 8 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt i n Ar m A or wit hi n 1 2 m o nt h s aft er t h e fi n al 
d o s e of st u d y tr e at m e nt i n A r m B
W o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st h a v e a n e g ati v e s er u m pr e g n a n c y t e st r e s ult 
wit hi n 7 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.
E n d of St u d y
T h e e n d of t h e st u d y i s d efi n e d a s t h e d at e w h e n t h e l a st p ati e nt, l a st vi sit o c c ur s or t h e d at e 
w h e n t h e l a st d at a p oi nt r e q uir e d f or st ati sti c al a n al y si s or pr ot o c ol-d efi n e d s af et y m o nit ori n g i s 
r e c ei v e d fr o m t h e l a st p ati e nt, w hi c h e v er o c c ur s l at er.  T h e e n d of t h e st u d y i s e x p e ct e d t o o c c ur 
a p pr o xi m at el y 1 3 m o nt h s aft er t h e l a st p ati e nt i s e nr oll e d. 
O wi n g t o t h e e x pl or at or y n at ur e of t hi s cli ni c al st u d y, it s c o n d u ct c a n b e di s c o nti n u e d at a n y 
ti me at t h e di s cr eti o n of t h e S p o n s or.  T hi s will n ot c o n stit ut e a pr e m at ur e t er mi n ati o n of t h e 
st u d y. 


Gl of it a m a b, M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 3 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
L e n gt h of St u d y
T h e t ot al l e n gt h of t h e st u d y, fr o m s cr e e ni n g of t h e fir st p ati e nt t o t h e e n d of st u d y, i s e x p e ct e d 
t o b e a p pr o xi m at el y 1 7 m o nt h s.
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s
T h e i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s (I M P s) f or t hi s st u d y ar e gl ofit a m a b , m o s u n et u z u m a b, 
o bi n ut u z u m a b, a n d t o cili z u m a b.  
G e m cit a bi n e a n d o x ali pl ati n ar e c o n si d er e d a s st a n d ar d of c ar e i n ma n y c o u ntri e s f or t h e 
tr e at m e nt of p ati e nt s wit h R/ R D L B C L a n d ar e n o n-I M P s f or t hi s st u d y.  Pr e m e di c ati o n gi v e n 
pri or t o st u d y tr e at m e nt, i n cl u di n g m et h yl pr e d ni s ol o n e, pr e d ni s o n e, pr e d ni s ol o n e, 
di p h e n h y dr a mi n e, a n d p ar a c et a m ol, ar e n o n -I M P s f or t hi s st u d y .
T e st Pr o d u ct s (I n v e sti g ati o n al Dr u g s)
Ar m A:  Gl ofit a m a b i n C o m bi n ati o n wit h G e m cit a bi n e a n d O x ali pl ati n (Gl ofit -G e m O x)
O bi n ut u z u m a b
A si n gl e 1 0 0 0 -m g  d o s e of o bi n ut u z u m a b will b e gi v e n o n D a y 1 of C y cl e 1, 7 d a y s pri or t o t h e 
fir st a d mi ni str ati o n of gl ofit a m a b i n or d er t o r e d u c e t h e p ot e nti al ri s k of C R S i n d u c e d b y 
gl ofit a m a b -m e di at e d s y st e mi c T c ell s.  
O bi n ut u z u m a b will b e a d mi ni st er e d u si n g a st a n d ar d b a g i nf u si o n p u m p
a n d m u st b e 
a d m i ni st er e d i n a cli ni c or h o s pit al e q ui p p e d f or s y st e mi c (I V) c a n c er tr e at m e nt.  
Gl ofit a m a b
T h e fir st d o s e of gl ofit a m a b will b e a d mi ni st er e d 7 d a y s aft er t h e si n gl e 1 0 0 0 -m g  d o s e of 
o bi n ut u z u m a b o n D a y 1 of C y cl e 1.  U si n g a st e p -u p d o si n g s c h e d ul e, t h e fir st d o s e of 2. 5 m g  
gl ofit a m a b will b e a d mi ni st er e d o n D a y 8 of C y cl e 1, f oll o w e d b y 1 0 m g o n D a y 1 5 of C y cl e 1, 
a n d 3 0 m g o n D a y 1 of C y cl e s 2 1 2 , wit h e a c h c y cl e b ei n g 2 1 d a y s i n l e n gt h (i. e., e v er y 
3 w e e k s).  
I n t h e e v e nt of a l at e or pr ol o n g e d i nf u si o n f or gl ofit a m a b d uri n g C y cl e s 2 8 b e c a u s e of l at e 
st art i n t h e d a y or sl o w e d i nf u si o n r at e o wi n g t o a n i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n (I R R), G e m O x m a y 
b e a d mi ni st er e d o n t h e f oll o wi n g d a y or a s p er l o c al pr a cti c e.  
P ati e nt s will b e h o s pit ali z e d f or at l e a st 2 4 h o urs after t he i nf usi o n of gl ofit a m a b o n D a y s 8 a n d 
1 5 of C y cl e 1 .  P atie nts wit h a n e ve nt of C R S ass o ci ate d wit h t he pre ce di n g d ose of gl ofit a m a b 
s h o ul d be h os pit ali ze d o n D a y  1 of C y cl e 2.  T he re q uire d h os pit ali z ati o n is a n a d diti o n al 
pr e c a uti o n ar y s af et y m e a s ur e t o e n s ur e t h at p ati e nt s ar e cl o s el y m o nit or e d d uri n g t h e fir st t w o 
c y cl e s. 
Ar m B:  M o s u n et u z u m a b i n C o m bi n ati o n wit h G e m cit a bi n e a n d O x ali pl ati n ( M o s u n -G e m O x)
M o s u n et u z u m a b
M o s u n et u z u m a b will b e a d mi ni st er e d t o p ati e nt s u si n g a st e p -u p d o si n g s c h e d ul e f or C y cl e 1, 
wit h 1 m g o n D a y 1 of C y cl e 1, 2 m g o n D a y 8 of C y cl e 1, a n d 6 0 m g o n D a y 1 5 of C y cl e 1.  
T h e m o s u n et u z u m a b d o s e o n D a y 1 of C y cl e 2 will b e 6 0 m g, f oll o w e d b y 3 0 m g  o n D a y 1 of 
C y cl e 3 a n d t he n o n D a y 1 of s u bse q ue nt c y cles, u p t o 8 c y cles .  I n t h e e v e nt of a l at e or 
pr ol o n g e d i nf u si o n f or m o s u n et u z u m a b d uri n g C y cl e s 2 6 b e c a u s e of l at e st art i n t h e d a y or 
sl o w e d i nf u si o n r at e o wi n g t o a n I R R, G e m O x m a y  b e a d mi ni st er e d o n t h e f oll o wi n g d a y or a s 
p er l o c a l pr a cti c e. 
P ati e nt s will b e h o s pit ali z e d f or at l e a st 4 8 h o ur s p o sti nf u si o n of m o s u n et u z u m a b o n D a y 1 of 
C y cl e 1 a s a n a d diti o n al pr e c a uti o n ar y s af et y m e a s ur e t o e n s ur e t h at p ati e nt s ar e cl o s el y 
m o nit or e d f oll o wi n g t h e fir st d o s e of m o s u n et u z u m a b i n c o m b i n ati o n wit h g e m cit a bi n e a n d 
o x ali pl ati n.  P ati e nt s s h o ul d b e h o s pit ali z e d o n D a y 1 of C y cl e 2 f or 2 4 h o ur s f oll o wi n g t h e d o s e 
of m o s u n et u z u m a b if t h e p ati e nt h a d Gr a d e 2 e v e nt of C R S i n C y cl e 1.
N o n -I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s
Ar m s A a n d B:  G e m cit a bi n e a n d O x ali pl ati n ( G e m O x) 
G e m cit a bi n e
G e m cit a bi n e will b e a d mi ni st er e d i ntr a v e n o u sl y t o p ati e nt s i n b ot h ar m s at 1 0 0 0 m g/ m
2 o n 
D a y 2 of C y cl e 1.  St arti n g at C y cl e 2, g e m cit a bi n e m a y b e gi v e n o n D a y 1 or D a y 2 ( p er l o c al 
pr a cti c e) of e a c h 2 1 -d a y  cy cl e f or t he s u bse q ue nt c y cles.  G e m cit a bi n e s h o ul d b e a d mi ni st er e d 
b ef or e o x ali pl ati n o n t h e s a m e d a y .  


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 4 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
O x ali pl ati n
O x ali pl ati n will b e a d mi ni st er e d i ntr a v e n o u sl y t o p ati e nt s i n b ot h ar m s at 1 0 0 m g/ m 2 o n D a y 2 of 
C y cl e 1 .  St arti n g at C y cl e 2, g e m cit a bi n e m a y b e gi v e n o n D a y 1 or D a y 2 ( p er l o c al pr a cti c e) of 
e a c h 2 1 -d a y  c ycl e f or t he s u bse q ue nt c y cles.  O x ali pl ati n s h o ul d b e a d mi ni st er e d aft er 
g e m cit a bi n e o n t h e s a m e d a y. 
T o cili z u m a b 
T o cili z u m a b will b e n ot a d mi ni st er e d t o all p a ti e nt s b ut o nl y t o t h o s e p ati e nt s e x p eri e n ci n g 
s e v er e C R S (r e s c u e I M P). T o cili z u m a b will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or. R ef er t o t h e l o c al 
pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or f urt h er i n str u cti o n s r e g ar di n g r e c o m m e n d e d st or a g e c o n diti o n s a n d 
p a c k a gi n g c o nfi g ur ati o n.
F or p ati e nt s r e q uiri n g tr e at m e nt of C R S, p ati e nt s will r e c ei v e t o cili z u m a b b y I V i nf u si o n.  
P ati e nt s w h o w ei g h 3 0 k g will r e c ei v e 8 m g/ k g t o cili z u m a b a n d p ati e nt s w h o w ei g h 3 0 k g will 
r e c ei v e 1 2 m g/ k g t o cili z u m a b, n ot t o e x c e e d a n 8 0 0 m g
p er d o s e.  Tr e at m e nt m a y b e r e p e at e d 
e v er y 8 h o ur s a s n e c e s s ar y (f or a m a xi m u m of f o ur d o s e s).
St ati sti c al M et h o d s
All s af et y a n al y s e s will b e b a s e d o n t h e s af et y e v al u a bl e p o p ul ati o n gr o u p e d a c c or di n g t o 
tr e at m e nt ar m.  S af et y will b e d et er mi n e d b y a d v er s e e v e nt s, l a b or at or y t e st s, vit al si g n s, E C G s, 
p h y si c al e x a mi n ati o n s, a n d E C O G P erf or m a n c e St at u s.  T h e a n al y si s m et h o d s f or s af et y  
e n d p oi nt s ar e li st e d i n t h e t a bl e b el o w .  A s a p pr o pri at e, li sti n g s, s u m m ar y t a bl e s, a n d 
gr a p h s will b e pr o vi d e d f or s af et y a n d t ol er a bility a s s e s s m e nt s.
S af et y St ati sti c al A n al y si s M et h o d s
E n d p oi nt
St ati sti c al A n al y si s M et h o d s
A d v er s e e v e nt s  
T h e ori gi n al t er m s r e c or d e d o n t h e e C R F b y t h e i n v e sti g at or f or 
a d v er s e e v e nt s will b e c o d e d b y t h e S p o n s or.  A d v er s e e v e nt s will b e 
s u m m ari z e d b y m a p p e d t er m a n d a p pr o pri at e t h e s a ur u s l e v el.
Cli ni c al l a b or at or y 
t e st s
All cli ni c al l a b or at or y d at a will b e st or e d o n t h e d at a b a s e i n t h e u nit s i n 
w hi c h t h e y w er e r e p ort e d. L a b or at or y t e st v al u e s will b e pr e s e nt e d i n 
I nt er n ati o n al S y st e m of U nit s ( SI u nits) b y  i n di vi d u al li sti n g s wit h 
a b n or m al r e s ult s fl a g g e d.
S u m m ar y  t a bl e s of c h a n g e fr o m b a s eli n e o v er ti m e will b e di s pl a y e d. 
S hift s i n N CI C T C A E v 5. 0 gr a d e e v e nt s fr o m b a s eli n e t o t h e w or st gr a d e 
o b s er v e d d uri n g tr e at m e nt will b e pr e s e nt e d f or s el e ct e d l a b or at or y 
p ar a m et er s.  
Vit al si g n s
Vit al si g n s d at a will b e pr e s e nt e d b y i n di vi d u al li sti n g s wit h fl a g g e d 
v al u e s o ut si d e t h e n or m al r a n g e s a n d a b n or m aliti e s.  I n a d diti o n, t a b ul ar 
s u m m ari e s will b e u s e d, a s a p pr o pri at e.
T ol er a bilit y
D o s e i nt err u pti o n s, d o s e r e d u cti o n s, d o s e i nt e n sit y, a n d tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n b e c a u s e of a d v er s e e v e nt s will b e li st e d a n d/ or 
s u m m ari z e d, a s a p pr o pri at e.
N CI C T C A E v 5. 0 N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s , 
V er si o n 5. 0 ; SIS y st è m e I nt er n ati o n al d’ U nit é s.
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e
T h e st u d y will e nr oll 1 0 p ati e nt s i n or d er t o e v al u at e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of t h e st u d y 
tr e at m e nt.  A s a m pl e si z e of 1 0 w a s c h o s e n t o all o w f or a cli ni c all y m e a ni n gf ul a s s e s s m e nt of 
s af et y. I n a d diti o n, wit h a s a m pl e si z e of 1 0 p ati e nt s, t h e tr u e i n ci d e n c e r at e of a d v er s e e v e nt s 
c a n b e e sti m at e d t o wit hi n 9. 7 % 3 4. 5 % a s s u mi n g a n o b s er v e d i n ci d e n c e of 1 0 % (i. e., wit hi n 
9 5 % Cl o p p er -P e ar s o n CI of 0. 3 % t o 4 4. 5 %).
C o nti n u o u s s af et y m o nit ori n g will b e p erf or m e d t o g ui d e p ot e nti al e arl y st o p pi n g of e nr oll m e nt i n 
t h e e v e nt of u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or f utilit y i n t h e tr e at m e nt ar m.


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 5 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N S O F T E R M S
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
A D A
a nti -dr u g a nti b o d y
A S C T
a ut ol o g o u s st e m c ell tr a n s pl a nt
A S R
a g e -st a n d ar di z e d ri s k
A S T C T
A m eri c a n S o ci et y f or Tr a n s pl a nt ati o n a n d C ell T h er a p y 
A U C
ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n ti me c ur v e
B R
b e n d a m u sti n e i n c o m bi n ati o n wit h rit u xi m a b 
C A R
c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or
C C O D
cli ni c al c ut off d at e
Gl ofit -G e m O x
gl ofit a m a b i n c o m bi n ati o n wit h g e m cit a bi n e a n d 
o x ali pl ati n
C D C
c o m pl e m e nt -d e p e n d e nt c yt ot o xi cit y
C H O P
c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, vi n cri sti n e, a n d 
pr e d ni s o n e
C L L
c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a
C m a x
m a xi m u m  s er u m c o n c e ntr ati o n
C mi n
mi ni m u m  s er u m c o n c e ntr ati o n
C M V
c y t o m e g al o vir u s
C N S
c e ntr al n er v o u s s y st e m
C R
c o m pl et e r e s p o n s e
C R S
c y t o ki n e-r el e a s e s y n dr o m e
C S F
c er e br o s pi n al fl ui d
C T
c o m p ut e d t o m o gr a p h y
C T C A E
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s
D L B C L
diff u s e l ar g e B -c ell l y m p h o m a
D L T
d o s e -li miti n g t o xi cit y
E B V
E p st ei n -B arr vir u s
E C
Et hi c s C o m mitt e e
E C 5 0
5 0 % eff e cti v e c o n c e ntr ati o n
E C O G
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p
e C R F
el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m
E D C
el e ctr o ni c d at a c a pt ur e
F a b
fr a g m e nt a nti g e n-bi n di n g 
F c
fr a g m e nt cr yst alli z a bl e
F c R
F c -r e c e pt or
F D A
( U. S.) F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n
F F P E
for m ali n -fi x e d, p ar affi n-e m b e d d e d


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 6 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
F L
f olli c ul ar l ym p h o m a
G
o bi n ut u z u m a b
G- C H O P
o bi n ut u z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h c y c l o p h o s p h a mi d e, 
d o x or u bi ci n, vi n cri sti n e, a n d pr e d ni s o n e
G- C S F
gr a n ul o c yt e c ol o n y -sti m ul ati n g f a ct or
G e m O x
g e m cit a bi n e pl u s o x ali pl ati n
G pt
o bi n ut u z u m a b gi v e n a s pr e -tr e at m e nt
Gr a n z y m e  B
c y t ot o xi c gr a n ul e r el e a s e
H B c A b
h e p atiti s B c or e a nti b o d y
H B s A g
h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n
H B V
h e p atiti s B vir u s
H C V
h e p atiti s C vir u s
H G B C L
hi g h -gr a d e B -c ell l y m p h o m a
H L H
h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s
H S C T
h e m at o p oi eti c st e m c ell tr a n s pl a nt 
I C H
I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n
I F N(-)
i nt erf er o n(-)
I H C
i m m u n o hi st o c h e mi str y
I L-2 ( -6, -1 0, -1 2)
i nt erl e u ki n-2 ( -6, -1 0, -1 2)
I L-6 R
i nt erl e u ki n-6 r e c e pt or
I M C
i n d e p e n d e nt M o nit ori n g C o m mitt e e
I M P
i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct
I N D
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g ( A p pli c ati o n)
I R B
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d
I R R
i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n
I x R S
i nt er a cti v e v oi c e or w e b-b a s e d r e s p o n s e s y st e m
L D H
l a ct at e d e h y dr o g e n a s e
L F T
li v er f u n cti o n t e st
M A S
m a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e
M o s u n -G e m O x
m o s u n et u z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h g e m cit a bi n e 
a n d o x ali pl ati n
M RI
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g
M T D
m a xi m u m  t ol er at e d d o s e
N a CI
s o di u m c hl ori d e
N CI
N ati o n al C a n c er I n stit ut e
N CI C T C A E v 5. 0
N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a 
f or A d v er s e E v e nt s, V er si o n 5. 0
N H L
n o n -H o d g ki n l y m p h o m a


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 7 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
N K
n at ur al kill er ( c ell)
N O S
n ot ot h er wi s e s p e cifi e d
O R R
o bj e cti v e r e s p o n s e r at e
O S
o v er all s ur vi v al
P B M C
p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell
P C R
p ol y m e r a s e c h ai n r e a cti o n
P E T
p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y
P F S
pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al
P K
p h ar m a c o ki n eti c
P M L
pr o gr e s si v e m ultif o c al l e u k o e n c e p h al o p at h y
p ol a -B R
p ol at u z u m a b v e d oti n i n c o m bi n ati o n wit h 
b e n d a m u sti n e a n d rit u xi m a b
P P
P ol y pr o p yl e n e
P R
p arti al r e s p o n s e
P V C
p ol y vi n yl c hl ori d e 
R
Rit u xi m a b
R- C H O P
rit u xi m a b i n c o m bi n ati o n wit h c y cl o p h o s p h a mi d e, 
d o x or u bi ci n, vi n cri sti n e, a n d pr e d ni s o n e
R/ R
r el a p s e d or r efr a ct or y 
T C B
T c ell bi s p e cifi c ( a nti b o d y )
T C R
T c ell -r e c e pt or
T K
T o xi c o ki n eti c
T L S
t u m or l ysi s s y n dr o m e
tm a x
ti me t o m a xi m u m c o n c e ntr ati o n
T N F -
t u m or n e cr o si s f a ct or
U L N
u p p er li mit of n or m al
U. S. P.I.
U. S. P a c k a g e I n s ert


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 8 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
1.
B A C K G R O U N D
1. 1  
B A C K G R O U N D O N R E L A P S E D O R R E F R A C T O R Y
DI F F U S E L A R G E B -C E L L L Y M P H O M A A N D H I G H- GR A D E
B- C E L L L Y M P H O M A S
N o n -H o d g ki n l y m p h o m a ( N H L) i s t h e m o st c o m m o n h e m at ol o gi c m ali g n a n c y i n t h e 
w orl d a n d t h e t hirt e e nt h m o st c o m m o n c a n c er o v er all ( Br a y et al. 2 0 1 8). It i s e sti m at e d 
t h at 5 0 9, 5 9 0 n e w c as e s of N H L w er e di a g n o s e d w orl d wi d e i n 2 0 1 8 ( 2. 8 % of t h e t ot al 
n e w c a n c er c a s e s) a n d 2 4 8, 7 2 4 p e o pl e di e d of t h e di s e a s e ( 2. 6 % of t ot al c a n c er -r el at e d 
d e at h s). T h e a g e -st a n d ar di z e d ri s k s ( A S R s) of n e wl y di a g n o s e d N H L a cr o s s N ort h er n, 
S o ut h er n, E a st er n , a n d W e st er n E ur o p e r a n g e d fr o m 2 8 0. 1 t o 3 6 3. 5 p er 
1 0 0, 0 0 0 p er s o n -y e ar s f or m al e s a n d fr o m 2 1 6. 5 t o 2 9 2. 1 p er 1 0 0, 0 0 0 p er s o n -y e ar s f or 
f e m al e s. T h e A S R s of m ort alit y fr o m N H L a cr o s s t h e s a m e E ur o p e a n r e gi o n s w er e 
1 1 8. 4 – 1 7 1. 0 a n d 7 6. 2 – 9 2. 0 p er 1 0 0, 0 0 0 p er s o n -y e ar s, r e s p e cti v el y. I n t h e 
U nit e d St at e s, it i s e sti m at e d t h at 7 4, 6 8 0 p e o pl e w er e di a g n o s e d wit h N H L i n 2 0 1 8 
(i n ci d e n c e, 1 9. 4 p er 1 0 0, 0 0 0) a n d 1 9, 9 1 0 p ati e nt s di e d fr o m t h e di s e a s e ( N ati o n al 
C a n c er I n stit ut e [ N CI] 2 0 1 8). 
N H L c o m pri s e s a h et er o g e n e o u s gr o u p of l y m p h o pr olif er ati v e di s or d er s b ut m o st 
c o m m o nl y pr e s e nt s a s a d ef e ct i n B l y m p h o c yt e s. Diff u s e l ar g e B -c ell l y m p h o m a 
( D L B C L) i s th e m o st c o m m o n s u bt y p e of N H L of B -c ell ori gi n (3 2. 5 % of t h e t ot al N H L 
c a s e s ) ( Al-H a m a d a ni et al. 2 0 1 5).
Ori gi n ati n g fr o m m at ur e B c ell s, D L B C L i s a n a g gr e s si v e N H L wit h a m e di a n s ur vi v al of 
1 y e ar i n u ntr e at e d p ati e nt s ( R o vir a et al. 2 0 1 5 ). D e s pit e it s a g gr e s si v e di s e a s e c o ur s e, 
a p pr o xi m at el y 5 0 % 7 0 % of p ati e nt s m a y b e c ur e d wit h t h e c urr e nt st a n d ar d -of -c ar e 
tr e at m e nt t h at c o n si st s of rit u xi m a b i n c o m bi n ati o n wit h c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, 
vi n cri sti n e, a n d pr e d ni s o n e ( R -C H O P) c h e m ot h er a p y ( Fl o w er s et al. 2 0 1 0).  
N e v ert h el e s s, R -C H O P i s f o u n d t o b e i n a d e q u at e i n 3 0 % 5 0 % of p ati e nt s b e c a u s e of
eit h er pri m ar y r efr a ct ori n e s s or r el a p s e aft er a c hi e vi n g a c o m pl et e r e s p o n s e ( C R ). 
El d erl y p ati e nt s r e m ai n a p arti c ul arl y diffi c ult s u b s et t o tr e at gi v e n t h eir r e d u c e d 
t ol er a n c e t o c yt ot o xi c c h e m ot h er a p y.
A m aj orit y of D L B C L c ell s e x pr e s s C D 2 0, a m e m br a n e a nti g e n t h at i s i m p or t a nt i n c ell 
c y cl e i niti ati o n a n d diff er e nti ati o n ( A n d er s o n et al. 1 9 8 4).
C D 2 0 i s a cli ni c all y v ali d at e d 
t ar g et i n t h e tr e at m e nt of B-c ell m ali g n a n ci e s. T h e u s e of rit u xi m a b, a m o n o cl o n al 
a nti b o d y t ar g eti n g C D 2 0, h a s r e s ult e d i n si g nifi c a ntl y l o n g er p erio d s of pr o gr e s si o n -fr e e 
s ur vi v al ( P F S) a n d o v er all s ur vi v al ( O S), e s p e ci all y w h e n c o m bi n e d wit h c h e m ot h er a p y. 
M o d er n m ol e c ul ar c h ar a ct eri z ati o n of a g gr e s si v e B -c ell m ali g n a n ci e s h a s i d e ntifi e d a 
hi g h -ri s k s u b s et of p ati e nt s wit h D L B C L or p ati e nt s wit h ot h er wi s e m or p h ol o gi c all y 
u n cl a s sifi a bl e B -c ell m ali g n a n ci e s t h at h ar b or tr a n sl o c ati o n s i n M Y C
a n d B C L 2 a n d/ or 
B C L 6 t h at c o nf er c h e m or e si st a n c e b y s y n er gi sti c a cti v ati o n of a nti-a p o pt oti c p at h w a y s 
( S e s q u e s a n d J o h n s o n 2 0 1 7) .  S u c h d o u bl e - a n d tri pl e -hit l y m p h o m a s c o m pri s e


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 9 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
a p pr o xi m at el y 5 % 1 0 % of  p ati e nt s wit h D L B C L w h o h a v e hi g h -ri s k cli ni c al f e at ur e s ,
s u c h a s i n cr e a s e d e xtr a n o d al i n v ol v e m e nt a n d l a ct at e d e h y dr o g e n a s e ( L D H) l e v el s
( O ki et al. 2 0 1 4 ), a n d h a v e i nf eri or s ur vi v al aft er R- C H O P b a s e d t h er a p y t h a n w o ul d 
t y pi c all y b e e x p e ct e d i n D L B C L ( J o h n s o n et al. 2 0 0 9; P etri c h et al. 2 0 1 4).  R e c o g ni zi n g 
i n h er e nt diff er e n c e s i n bi ol o g y a n d tr e at m e nt r e s p o n si v e n e s s of s u c h t u m or s, t h e 2 0 1 6 
r e vi si o n of t h e Worl d H e alt h Or g a ni z ati o n ’ s cl a s sifi c ati o n of l y m p h oi d n e o pl a s m s 
d e si g n at e d all s u c h d o u bl e - or tri pl e -hit a g gr e s si v e B -c ell m ali g n a n ci e s (irr e s p e cti v e of 
w h et h er t h e y c a n b e c h ar a ct eri z e d m or p h ol o gi c all y a s D L B C L) a s hi g h -gr a d e B -c ell 
l y m p h o m a ( H G BC L), wit h M Y C
a n d B C L 2 a n d/ or B C L 6 r e arr a n g e m e nts ( S w er dl o w et al .
2 0 1 6) . 
A n a d diti o n al c at e g or y of a g gr e s si v e B -c ell l y m p h o m a s s h ar e s m or p h ol o gi c f e at ur e s of 
b ot h D L B C L a n d B ur kitt l y m p h o m a or of bl a st oi d m or p h ol o g y wit h o ut m e eti n g t h e crit eri a 
f or l y m p h o bl a sti c l y m p h o m a. T h e s e l y m p h o m a s , a s s u mi n g t h e y d o n ot m e et t h e crit eri a 
f or d o u bl e- or tri pl e -hit l y m p h o m a s, ar e n o w c h ar a ct eri z e d a s H G B C L, n ot ot h er wi s e 
s p e cifi e d ( N O S) ( S w er dl o w et al. 2 0 1 6).
1. 2  
T R E A T M E N T O F R E L A P S E D O R R E F R A C T O R Y 
DI F F U S E L A R G E B -C E L L L Y M P H O M A  A N D HI G H - GR A D E 
B- C E L L L Y M P H O M A
F or p ati e nt s w h o ar e n ot c ur e d b y fir st -li n e t h er a p y, hi g h-d o s e c h e m ot h er a p y f oll o w e d b y 
a ut ol o g o u s st e m c ell tr a n s pl a nt ati o n off er s a s e c o n d c h a n c e f or l o n g -t er m r e mi s si o n.
F or p ati e nt s wit h r el a p s e d or r efr a ct or y ( R/ R) D L B C L w h o ar e n ot eli gi bl e f or st e m c ell 
tr a n s pl a nt ati on, o wi n g t o a g e, c o m or bi diti e s , or ot h er f a ct or s, t h er e ar e diff er e nt 
tr e at m e nt o pti o n s, i n cl u di n g v ari o u s c h e m o-i m m u n ot h er a pi e s ( b e n d a m u sti n e i n 
c o m bi n ati o n wit h rit u xi m a b [ B R], rit u xi m a b i n c o m bi n ati o n wit h g e m cit a bi n e a n d 
o x ali pl ati n , a n d g e m cit a bi n e, d e x a m et h a s o n e, a n d ci s pl ati n) . T h e s e 
c h e m o- i m m u n ot h er a pi e s t e n d t o b e u s e d wit h t h e g o al of p alli ati o n r at h er t h a n l o n g-t er m 
s ur vi v al. R e c e ntl y a p pr o v e d tr e at m e nt s i n t h e R/ R s etti n g i n cl u d e c hi m eri c a nti g e n 
r e c e pt or ( C A R) T- c ell t h er a pi e s a n d p ol at u z u m a b v e d oti n in c o m bi n ati o n wit h B R . 
A p pr o xi m at el y h alf of p ati e nt s wit h r el a p s e d D L B C L d o n ot r e s p o n d t o s e c o n d -li n e
t h er a p y b e c a u s e of r efr a ct or y di s e a s e ( Gi s s el br e c ht et al. 2 0 1 0), a n d a si g nifi c a nt 
n u m b er of p ati e nt s ar e i n eli gi bl e f or a g gr e s si v e t h er a p y b e c a u s e of a g e or c o m or bi diti e s. 
F urt h er m or e, p ati e nt s w h o eit h er r el a p s e aft er or ar e i n eli gi bl e f or st e m c ell 
tr a n s pl a nt ati o n b e c a u s e of r efr a ct or y di s e a s e or fr ailt y h a v e p o or o ut c o m e s. T h er ef or e , 
a si g nifi c a nt cli ni c al n e e d e xi st s f or n e w t h er a p e uti c a p pr o a c h e s f or p ati e nt s wit h 
R/ R D L B C L. 
P ati e nt s wit h R/ R H G B C L t y pi c all y f ar e w or s e t h a n p ati e nt s wit h D L B C L. F or i n st a n c e, a
r etr o s p e cti v e m ulti c e nt er st u d y of p ati e nt s wit h D L B C L a n d H G BC L i d e ntifi e d t h at 
p ati e nt s wit h H G B C L wit h M Y C
a n d B C L 2 a n d/ or B C L 6 r e arr a n g e m e nt s i n t h e r el a p s e 
s etti n g h a d a 4- y e ar O S of  2 5 % aft er a ut ol o g o u s st e m c ell tr a n s pl a nt ( A S C T) c o m p ar e d 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 0 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
wit h a n O S of 6 1 % f or p ati e nt s wit h n o nd o u bl e hit di s e a s e ( H err er a et al. 2 0 1 8 ).  T h u s ,
n o v el t h er a pi e s ar e ur g e ntl y n e e d e d f or p ati e nt s wit h H G B C L a s w ell.
1. 3  
B A C K G R O U N D O N G L O FI T A M A B
Gl ofit a m a b i s a T c ell bi s p e cifi c ( T C B) a nti b o d y t ar g eti n g C D 2 0 e x pr e s s e d o n B c ell s 
a n d C D 3 c h ai n pr e s e nt o n T c ell s. B y si m ult a n e o u sl y bi n di n g t o h u m a n 
C D 2 0 -e x pr e s si n g t u m or c ell s a n d t o t h e C D 3 of t h e T c ell r e c e pt or ( T C R) c o m pl e x o n 
T c ell s, it i n d u c e s t u m or c ell l y si s, i n a d diti o n t o T -c ell a cti v ati o n, pr olif er ati o n , a n d 
c yt o ki n e r el e a s e. 
L y si s of B c ell s m e di at e d b y gl ofit a m a b i s C D 2 0 s p e cifi c a n d d o e s n ot o c c ur i n t h e 
a b s e n c e of C D 2 0 e x pr e s si o n or i n t h e a b s e n c e of si m ult a n e o u s bi n di n g ( cr o s s -li n ki n g) of 
T c ell s t o C D 2 0 -e x pr e s si n g c ell s. I n a d diti o n t o killi n g, T c ell s u n d er g o a cti v ati o n 
b e c a u s e of C D 3 cr o s s -li n ki n g, a s d et e ct e d b y a n i n cr e a s e i n T-c ell a cti v ati o n m ar k er s 
( C D 2 5 a n d C D 6 9), c yt o ki n e r el e a s e (i nt erf er o n-[I F N-, t u m or n e cr o si s f a ct or
[T N F -, i nt erl e u ki n [I L]- 2, I L-6, a n d I L-1 0), c yt ot o xi c gr a n ul e r el e a s e ( Gr a n z y m e B) , a n d 
T- c ell pr olif er ati o n. 
Gl ofit a m a b i s a h u m a n I g G 1 wit h t h e fr a g m e nt cr y st alli z a bl e (F c ) r e gi o n b e ari n g a n o v el, 
pr o pri et ar y m o difi c ati o n ( P 3 2 9 G L A L A m ut ati o n), w hi c h a br o g at e s it s bi n di n g i n vitr o t o 
F c -r e c e pt or s ( F cR) a n d pr e v e nt s F c R- m e di at e d c o -a cti v ati o n of i n n at e i m m u n e 
eff e ct or c ell s, i n cl u di n g n at ur al kill er ( N K) c ell s, m o n o c yt e s/ m a cr o p h a g e s, a n d 
n e utr o p hil s wit h o ut c h a n g e s i n f u n cti o n al bi n di n g t o t h e n e o n at al F c r e c e pt or, a s w ell a s 
c o m pl e m e nt -d e p e n d e nt c yt ot o xi cit y ( C D C).
Gl ofit a m a b bi n d s i n a bi v al e nt bi n di n g m o d e t o h u m a n C D 2 0, wit h 5 0 % eff e cti v e 
c o n c e ntr ati o n ( E C 5 0 ) v al u e s of bi n di n g r a n gi n g b et w e e n 0. 9 8 a n d 3. 8 n M ( o n 
C D 2 0 -e x pr e s si n g h u m a n t u m or c ell s) t o 4. 8 n M ( o n n or m al h u m a n B c ell s), a s d et e ct e d 
o n fl o w c yt o m etr y.  T h e a nti -C D 2 0 a nti b o d y u s e d i n gl ofit a m a b i s t h e t y p e II a nti-C D 2 0 
bi n d er u s e d i n o bi n ut u z u m a b ( M ö s s n er et al. 2 0 1 0).  T h e a nti b o d y i s cr o s s -r e a cti v e t o 
c y n o m ol g u s m o n k e y C D 2 0 wit h a n E C 5 0 v al u e of bi n di n g r a n gi n g b et w e e n 1. 3 a n d 
3. 3 n M ( o n n or m al c y n o m ol g u s m o n k e y B c ell s). 
Bi n di n g t o T c ell s o c c ur s t hr o u g h it s s e c o n d bi n di n g u nit t ar g eti n g C D 3 of t h e T C R 
c o m pl e x.
T h e a nti- C D 3 a nti b o d y u s e d i n gl ofit a m a b ( C H 2 5 2 7 [ V L _ 7-4 6( 1 3) 
V H _ 2 3 -3( 1 2)]) cr o s s -r e a ct s wit h h u m a n C D 3a n d c y n o m ol g u s m o n k e y C D 3 c h ai n b ut 
n ot wit h m o u s e C D 3 . Gl ofit a m a b h a s b e e n g e n er at e d b y R o c h e b y m e a n s of
h u m a ni z ati o n of t h e p ar e nt al S P 3 4 a nti b o d y ( P e s s a n o et al. 1 9 8 5; S al m er ó n et al. 1 9 9 1; 
C o nr a d et al. 2 0 0 7).
1. 3. 1  
N o n cli ni c al St u di e s wit h Gl ofit a m a b
N o n cli ni c al st u di e s c o n d u ct e d wit h gl ofit a m a b h a v e d e m o n str at e d t h at it i s a p ot e nt 
m ol e c ul e wit h i n vitr o a n d i n vi v o a cti vit y. C o n si st e nt wit h it s m e c h a ni s m of a cti o n, 
gl ofit a m a b h a s b e e n s h o w n i n vi v o t o eli mi n at e B c ell s fr o m t h e p eri p h er al bl o o d a n d 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 1 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
s e c o n d ar y l y m p h oi d or g a n s a n d t o i n d u c e r e gr e s si o n of a g gr e s si v e l y m p h o m a t u m or s 
( s e e S e cti o n 1. 3 ).
S e e t h e G l ofit a m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or m or e d et ail s a b o ut n o n cli ni c al st u di e s .
1. 3. 2  
Cli ni c al D at a wit h Gl ofit a m a b
Gl ofit a m a b i s c urr e ntl y b ei n g i n v e sti g at e d i n f o ur o n g oi n g P h a s e I st u di e s:
  
St u d y N P 3 0 1 7 9 i s a P h a s e I, o p e n -l a b el, m ulti c e nt er, d o s e-e s c al ati o n st u d y of 
gl ofit a m a b , a s a si n gl e a g e nt a n d i n c o m bi n ati o n wit h o bi n ut u z u m a b, a d mi ni st er e d 
af t er a fi x e d, si n gl e i ntr a ve n ous ( I V) d o s e of o bi n ut u z u m a b gi v e n a s pr etr e at m e nt 
( G pt).  T hi s e arl y-i n-h u m a n st u d y c o n si st s of t hr e e p art s:  d o s e e s c al ati o n ( P art s I 
a n d II) a n d d o s e e x p a n si o n ( P art III) a n d i s b ei n g c o n d u ct e d i n p ati e nt s wit h R/ R 
N H L.  T h e fir st p ati e nt w a s e nr oll e d i n t h e st u d y i n F e br u ar y 2 0 1 7. 
  
St u d y N P 4 0 1 2 6 i s a P h a s e I b, t w o -p art, m ulti c e nt er, d o s e -fi n di n g st u d y of 
gl ofit a m a b a d mi ni st er e d i n c o m bi n ati o n wit h o bi n ut u z u m a b ( G), rit u xi m a b ( R), a n d 
st a n d ar d d o s e s of c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, vi n cri sti n e, a n d pr e d ni s o n e 
( C H O P) ( G/ R-C H O P or R -C H O P) i n p ati e nt s wit h R/ R N H L a n d u ntr e at e d D L B C L.  
T h e fir st p ati e nt w a s e nr oll e d i n t h e st u d y i n M ar c h 2 0 1 8.
  
St u d y N P 3 9 4 8 8 i s a P h a s e I b, o p e n -l a b el, m ulti c e nt er st u d y of gl ofit a m a b i n 
c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b a n d i n c o m bi n ati o n wit h p ol at u z u m a b v e d oti n ( pl u s a 
si n gl e pr etr e at m e nt d o s e of G pt) i n a d ult p ati e nt s wit h R/ R N H L.  T hi s st u d y h a s t w o 
p art s:  a d o s e -e s c al ati o n p art a n d a n e x p a n si o n p art.  T h e fir st p ati e nt w a s e nr oll e d 
i n t h e st u d y i n M a y 2 0 1 8.
  
St u d y J O 4 1 1 9 0 is a m ultice nter, o pe n -l a bel, d ose-esc al ati o n st u d y t o assess t he 
s afet y, t oler a bilit y, a n d p h ar m ac o ki netics of gl ofit a m a b after a fi xe d, si n gle I V d ose 
of o bi n ut u z u m a b gi ve n as pretre at me nt i n p atie nts wit h R/ R N H L. T he first 
p atie nt w as e nr olle d i n t he st u d y i n M arc h 2 0 2 0.
1. 3. 2. 1  
S af et y  D at a wit h Gl ofit a m a b
A s u m m ar y of t h e s af et y d at a fr o m t hr e e of t he o n g oi n g f o ur st u di e s i s pr e s e nt e d b el o w.  
T h e m o st c o m m o n a d v er s e e v e nt f or gl ofit a m a b i s c yt o ki n e-r el e a s e s y n dr o m e ( C R S), a n 
i d e ntifi e d ri s k f or gl ofit a m a b .  Ot h er i d e ntifi e d ri s k s i n cl u d e n e utr o p e ni a, p yr e xi a, a n d 
t u m or i nfl a m m ati o n or fl ar e ( s e e S e cti o n 5. 1. 1 ).  F or f urt h er i nf or m ati o n o n n o n cli ni c al 
a n d cli ni c al st u di e s t o d at e, r ef er t o t h e c urr e nt v er si o n of t h e G l ofit a m a b I n v e sti g at or’ s 
Br o c h ur e.
St u d y N P 3 0 1 7 9
A s of t h e cli ni c al c ut off d at e ( C C O D) of 1 8 Dece m ber 2 0 1 9 f or St u d y N P 3 0 1 7 9, 
1 6 1 p ati e nt s h a d b e e n e nr oll e d a n d r e c ei v e d at l e a st o n e d o s e of m o n ot h er a p y wit h 
gl ofit a m a b at d o s e s fr o m 5 g t o 2 5 m g f oll o wi n g wit h G pt ( 1 0 0 0 m g I V).  T w e nt y -ei g ht 
p ati e nt s h a d b e e n e nr oll e d a n d r e c ei v e d at l e a st o n e d o s e of c o m bi n ati o n tr e at m e nt wit h 
gl of it a m a b ( 0. 6, 4, 1 6, or 1 0 m g [ C y cl e 1] f oll o w e d b y 1 6
m g f or s u b s e q u e nt c y cl e s) a n d 
( 1 0 0 0 m g) aft er G pt ( 1 0 0 0 m g I V) ( n2 6) or h a d r e c ei v e d o nl y G pt ( n 2). 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 2 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
S af et y d at a f or p ati e nt s r e c ei vi n g m o n ot h er a p y ar e pr e s e nt e d wit h a f o c u s o n t h e 
0. 6 -m g d o s e s of g l ofit a m a b ( n1 2 7 ).  S af et y d at a fr o m 3 4 p ati e nt s d o s e d at 0. 6 m g 
h a v e n ot b e e n i n cl u d e d, gi v e n t h at t h eir i n cl u si o n m a y artifi ci all y l o w er t h e r at e s of t h e 
t o xi citi e s li n k e d t o a p h ar m a c ol o gi c all y a cti v e d o s e of gl ofit a m a b ( e. g., C R S i n p ati e nt s 
r e c ei vi n g 0. 0 0 5 0. 3 m g gl ofit a m a b o c c urr e d i n 4 of 3 4 p ati e nt s ( 1 1. 8 % [ o n e Gr a d e 1 
a d v er s e e v e nt ( A E) a n d t hr e e Gr a d e 2 e v e nt s] v er s u s 6 9 of 1 2 7 p ati e nt s [ 5 4. 3 %] tr e at e d 
wit h d o s e s 0. 6 m g).
A s of 1 8 Dece m ber 2 0 1 9 i n St u d y N P 3 0 1 7 9, a t ot al of 1 3 3 4 A E s ( all gr a d e s) h a d b e e n 
r e p ort e d i n 1 2 3 of 1 2 7 p ati e nt s ( 9 6. 9 %)
i n t h e 0. 6 m g gl ofit a m a b m o n ot her a p y d o s e 
gr o u p s.  Si xt y -f o ur p ati e nt s ( 5 2. 4 %) e x p eri e n c e d Gr a d e 3 C o m m o n Ter mi n ol o g y 
Criteri a f or A d verse E ve nts (C T C A E ) A Es .  Of t h e s e p ati e nt s, 3 5 p ati e nt s (2 7. 6 %) 
e x p eri e n c e d Gr a d e 3 A E s t h at w er e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or a s r el at e d t o 
gl ofit a m a b .  Ei g ht y -t hree p ati e nt s ( 6 5. 4 %) h a d s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( S A Es), of  w h o m 
6 6 ( 5 2. 0 %) h a d S A Es r el at e d t o gl ofit a m a b tr e at m e nt.  A t ot al of 9 5 e v e nt s of C R S h a v e 
b e e n r e p ort e d i n 6 9 p ati e nt s ( 5 4. 3 %) .
Of t h e 2 8 p ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d c o m bi n ati o n tr e at m e nt wit h gl ofit a m a b a n d 
o bi n ut u z u m a b or r e c ei v e d G pt o nl y i n St u d y N P 3 0 1 7 9, a t ot al of 2 7 p ati e nt s ( 9 6. 4 %) 
h a v e e x p eri e n c e d 3 0 6 A E s.  T wel ve p atie nts ( 4 2. 9 %)
e x perie nce d Gr a de 3 C T C A E 
A Es ; of t hese p atie nts, 8 p ati e nt s ( 2 8. 6 %) e x p eri e n c e d Gr a d e 3 A E s r e p ort e d b y t h e 
i n v e sti g at or a s r el at e d t o gl ofit a m a b .  Se ve ntee n p ati e nt s ( 6 0. 7 %) h a d S A Es of w h o m 
1 5 (5 3. 6 %) h a d S A Es r el at e d t o gl ofit a m a b .  T hirt y e v e nt s of C R S h a v e b e e n r e p ort e d 
i n 1 9 p ati e nt s ( 6 7. 9 %).
As of t he C C O D i n St u d y N P 3 0 1 7 9, i n p atie nts w h o recei ve d  at le ast o ne d ose of 
m o n ot her a p y tre at me nt wit h gl ofit a m a b at d oses 0. 6 m g f oll o wi n g o bi n ut u z u m a b
( 1 0 0 0 m g I V) or o bi n ut u z u m a b al o ne, 2 A Es were re p orte d w hic h le d t o 
disc o nti n u ati o n of gl ofit a m a b tre at me nt (O ne e ve nt of Gr a de 3 C yt o me g al o vir us 
c h ori oreti nitis [ 1 m g gl ofit a m a b ], a n d o ne e ve nt of Gr a de 5 h y p o v ole mic s h oc k [ 2 5 m g 
gl ofit a m a b ]).  As of t he C C O D i n St u d y N P 3 0 1 7 9, 1 A E w as re p orte d i n a p atie nt w h o 
recei ve d gl ofit a m a b i n c o m bi n ati o n wit h o bi n ut u z u m a b, w hic h le d t o disc o nti n u ati o n of 
gl ofit a m a b tre at me nt i n 1 p atie nt (Gr a de 5 inf e cti o n [ o bi n ut u z u m a b 1 m g – 1 6 m g 
gl ofit a m a b ]). 
As of t he C C O D i n St u d y N P 3 0 1 7 9, i ncl u di n g p atie nts recei vi n g m o n ot her a p y at d oses 
≥0. 6 m g a n d c o m bi n ati o n t her a p y ( N 1 5 5 ), a t ot al of 1 9 d e at h s ( 1 2. 3 %) h a v e b e e n 
r e p ort e d, of w hic h 1 6 w er e d ue t o di s e a s e pr o gr e s si o n (1 0. 3 %) a n d 3 w er e r e p ort e d a s 
Gr a d e 5 A Es ( 1. 9 %).
  
Fiftee n of t hese de at hs, ( t w o Gr a d e 5 A Es [ Preferre d Ter ms: d ys p ne a d ue t o dise ase 
pr o gressi o n a n d h y p o v ol e mi c s h o c k n ot rel ate d t o gl ofit a m a b ] a n d 1 3 de at hs d ue t o 
dise ase pr o gressi o n), were re p orte d i n p atie nts w h o h a d r e c ei v e d m o n ot her a p y 
tre at me nt wit h gl ofit a m a b , or recei ve d o bi n ut u z u m a b o nl y, at d oses 0. 6 0 m g
( N1 2 7).


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 3 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
  
I n p atie nts w h o h a ve recei ve d c o m bi n ati o n tr e at m e nt wit h gl ofit a m a b a n d 
o bi n ut u z u m a b or recei ve d o bi n ut u z u m a b o nl y ( N 2 8), 4 de at hs were re p orte d, of 
w hic h o ne de at h w as re p orte d t o be attri b ute d t o Gr a de 5 A E ( Preferre d Ter m: 
i nfecti o n) a n d 3 de at hs h a ve bee n re p orte d d ue t o dise ase pr o gressi o n.
I n a d diti o n, 5 de at hs ( 1 4. 7 %) were re p orte d i n t he 5 3 0 0 μ g d ose c o h orts recei vi n g 
m o n ot her a p y ( N 3 4); 4 de at hs ( 1 1. 8 %) were d ue t o dise ase pr o gressi o n a n d 1 d e at h 
( 2. 9 %) w as attri b ute d t o se ptic s h oc k ( 4 5 μ g d ose c o h ort, si n gle a ge nt 
gl ofit a m a b o bi n ut u z u m a b ).
T o i n v e sti g at e t h e p ot e nti al f or i m pr o v e d t ol er a bilit y of gl ofit a m a b , a st e p-u p d o si n g 
s c h e d ul e i n C y cl e 1 i s b ei n g e v al u at e d i n St u d y N P 3 0 1 7 9. 
St u d y N P 4 0 1 2 6
A s of t h e C C O D of 1 8 Dece m ber 2 0 1 9 , 1 4 p ati e nt s h a ve b e e n e nr oll e d i nt o 
St u d y N P 4 0 1 2 6. 
Fi ve p atie nts r e c ei v e d G-C H O P i n C y cl e 1 f oll o we d b y tr e at m e nt wit h 
gl ofit a m a b at a d ose of 7 0 μ g i n c o m bi n ati o n wit h R-C H O P fr o m C y cl e 2 o n w ar ds. 
Fi ve p ati e nt s recei ve d G -C H O P i n C ycle 1 f oll o we d b y tre at me nt wit h gl ofit a m a b at a 
d ose of 1. 8 m g i n c o m bi n ati o n wit h R -C H O P fr o m C ycle 2 o n w ar ds. O ne p atie nt 
recei ve d G-C H O P i n C ycle 1 bef ore wit h dr a wi n g c o nse nt. T hree f urt her p atie nts 
recei ve d R-C H O P i n C ycle 1 pri or t o t he cli nic al c ut off. A s of t h e C C O D, a t ot al of 
1 7 7 A Es h a d b e e n r e p ort e d i n 1 3 of 1 4 p atie nts ( 9 2 . 9 %).  Ele ve n p ati e nt s ( 7 8. 6 %) 
e x p eri e n c e d A Es c o n si d er e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e r el at e d t o gl ofit a m a b .  Ei g ht
p ati e nt s ( 5 7. 1 %) h a d S A Es .  Te n p ati e nt s ( 7 1. 4 %) e x p eri e n c e d Gr a d e 3 C T C A E A Es .  
Fi ve e v e nt s of C R S h a ve b e e n r e p ort e d i n 4 p ati e nt s ( 2 8. 6 % ). 
I n St u d y N P 4 0 1 2 6, n o A Es le a di n g t o wit h dr a w al of st u d y tre at me nt h a ve bee n 
re p orte d as of t he C C O D.  O n e d e at h w a s al s o r e p ort e d, o wi n g t o di s e a s e pr o gr e s si o n.
St u d y N P 3 9 4 8 8
A s of t h e C C O D of 1 8 Dece m ber 2 0 1 9 , 4 0 p ati e nt s h a ve b e e n e nr oll e d i nt o 
St u d y N P 3 9 4 8 8, 3 8 of w h o m h a ve
r e c ei v e d tr e at m e nt wit h gl ofit a m a b at d o s e s of 
0. 0 7 6 m g f oll o wi n g o bi n ut u z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h ate z oli z u m a b 1 2 0 0 m g; 1 of 
w h o m h as recei ve d tre at me nt wit h gl ofit a m a b 2 5 0 0 μ g i n c o m bi n ati o n wit h 
p ol at u z u m a b ve d oti n f oll o wi n g G pt; a n d 1 of w h o m recei ve d o ne d ose of o bi n ut u z u m a b
wit h o ut a d mi nistr ati o n of gl ofit a m a b.
A s of t h e C C O D, a t ot al of 4 7 4 A Es h a d b e e n 
r e p ort e d i n all 4 0 p ati e nt s ( 1 0 0 %).  T w e nt y -ei g ht p ati e nt s ( 7 0. 0 %) e x p eri e n c e d A Es t h at 
w er e c o n si d er e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e r el at e d t o gl ofit a m a b .  T w e nt y-t hree p ati e nt s 
(5 7. 5 %) h a d S A Es .  T w e nt y-ei g ht p ati e nt s ( 7 0. 0 %) e x p eri e n c e d Gr a d e 3 C T C A E A Es .  
F ort y e v e nt s of C R S h a ve b e e n r e p ort e d i n 1 8 p atie nts ( 4 5 %).   
As of t he C C O D i n St u d y N P 3 9 4 8 8, 3 A Es h a ve bee n re p orte d i n p atie nts w hic h le d t o 
disc o nti n u ati o n of gl ofit a m a b tre at me nt i n 2 p atie nts ( M yc o b acteri u m a bscessus
i nfecti o n i n o ne p atie nt; m y o p at h y als o le a di n g t o disc o nti n u ati o n of ate z oli z u m a b a n d 
c yt o ki ne rele ase s y n dr o me i n t he ot her p atie nt).


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 4 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
A t ot al of 1 5 d e at h s h a v e b e e n r e p ort e d i n St u d y N P 3 9 4 8 8, of w hi c h o n e w a s a Gr a d e 5 
A E ( p n e u m o ni a i n o ne p ati e nt i n t h e 0. 3 -m g c o h ort
d ose gr o u p), 1 3 were d ue t o dise ase 
pr o gressi o n, a n d o ne de at h d ue t o ‘ ot her’ (t he p atie nt wit h dre w fr o m t he st u d y a n d die d 
d ue t o e ut h a n asi a ).
S afet y d at a are n ot yet a v ail a ble fr o m S t u d y J O 4 1 1 9 0.
1. 3. 2. 2  
Gl ofit a m a b
Effi c a c y
At t he ti me of t he C C O D ( 1 8 Dece m ber 2 0 1 9), of t he 1 2 7 p atie nts e nr olle d i n 
St u d y N P 3 0 1 7 9 t o recei ve tre at me nt wit h gl ofit a m a b as m o n ot her a p y at d oses 0. 6 m g , 
a t ot al of 1 1 2 p atie nts acr oss all hist ol o gies h a d bee n e v al u ate d f or t u m or res p o nse. Of 
t hese 1 1 2 p atie nts at d ose le vels of 0. 6 m g , 4 3 p atie nts ( 3 8. 4 %) h a d c o m plete 
res p o nses ( C R), 1 2 p atie nts ( 1 0. 7 %) h a d p arti al res p o nses ( P R), 1 5 p atie nts ( 1 3. 4 %) 
h a d st a ble dise ase , a n d 3 6 p atie nts ( 3 2. 1 %) h a d pr o gressi ve dise ase as assesse d b y t he 
I n vesti g at or usi n g p ositr o n e missi o n t o m o gr a p h y/c o m p ute d t o m o gr a p h y ( P E T/C T )
L u g a n o a n al ysis .
At t he ti me of C C O D, all 2 8 p atie nts e nr olle d t o recei ve c o m bi n ati o n t her a p y wit h 
gl ofit a m a b at d oses 0. 6 m g
wit h c o nc urre nt o bi n ut u z u m a b at 1 0 0 0 m g usi n g a n e ver y 
3 wee k (Q 3 W ) d osi n g re gi me n h a d bee n e v al u ate d f or t u m or res p o ns e. Of t hese 
2 8 p atie nts, 1 4 p atie nts ( 5 0. 0 %) h a d C R, 2 p atie nts ( 7. 1 %) h a d P R , 3 p atie nts ( 1 0. 7 %) 
h a d st a ble dise ase , a n d 7 p atie nts ( 2 5. 0 %) h a d pr o gressi ve dise ase as assesse d b y t he 
I n vesti g at or usi n g P E T/C T L u g a n o a n al ysis.
At t he ti me of C C O D i n St u d y
N P 3 9 4 8 8, 3 8 p atie nts were e v al u a ble f or t he effic ac y 
a n al ysis. Acr oss all d oses a n d hist ol o gies, o bjecti ve res p o nse r ate ( O R R ) a n d C R r ates 
b y i n vesti g at or assess me nt were 4 4. 7 % ( 1 7 of 3 8 p atie nts) a n d 2 6. 3 % ( 1 0 of 3 8
p atie nts ), res pecti vel y (i n d ole nt N H L: 5 of 5 a n d 5 of 5 p atie nts; a g gressi ve N H L: 1 2 of 
3 3 a n d 5 of 3 3 p atie n ts). At d osi n g c o h orts 1 8 0 0 μ g ( n2 5), 1 5 res p o nses were 
o bser ve d, i ncl u di n g 9 C Rs.
Effi c a c y d at a ar e n ot y et a v ail a bl e fr o m St u di e s N P 4 0 1 2 6 a n d J O 4 1 1 9 0.
1. 3. 2. 3  
Gl ofit a m a b
Cli ni c al P h ar m a c o ki n eti c s a n d I m m u n o g e ni cit y
T h e cli ni c al p h ar m a c ol o g y of gl ofit a m a b h a s b e e n i n v e sti g at e d i n t h e o n g oi n g P h a s e I 
si n gl e -a g e nt S t u d y N P 3 0 1 7 9.  Cli ni c al p h ar m a c ol o g y a n d cli ni c al p h ar m a c o ki n eti c ( P K) 
d at a h a v e n ot b e e n r e p ort e d y et fr o m p ati e nt s e nr oll e d i n t h e c o m bi n ati o n st u di e s. 
At t h e ti m e of C C O D ( 1 8 Dece m ber 2 0 1 9) , pr eli mi n ar y P K d at a w er e a v ail a bl e fr o m a 
t ot al of 1 6 5 p ati e nt s i n t h e o n g oi n g S t u d y N P 3 0 1 7 9 w h o r e c ei v e d gl ofit a m a b b y I V 
i nf u si o n a s a si n gl e a g e nt f oll o wi n g G pt eit h er o n a n e v er y- 2-w e e k or e v er y - 3-w e e k 
d o si n g s c h e d ul e. 
F oll o wi n g a n i niti al 4 -h o ur I V i nf u si o n, m e a n gl ofit a m a b c o n c e ntr ati o n s i n cr e a s e d r a pi dl y 
wit h m e di a n ti m e t o m a xi m u m c o n c e ntr ati o n (t m a x ) r e a c h e d sh ortl y af t er e n d of i nf u si o n, 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 5 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
a p pr o xi m at el y 4 h o ur s a cr o s s d o s e s, a n d e x hi bit e d a bi p h a si c di s p o siti o n wit h a n i niti al 
r a pi d di stri b uti o n p h a s e f oll o w e d b y a sl o w er eli mi n ati o n p h a s e.  Si n gl e - a n d 
m ulti pl e -d o s e e x p o s ur e s of gl ofit a m a b i n cr e a s e d i n a n a p pr oxi m at el y d o s e -pr o p orti o n al 
m a n n er o v er t h e i n v e sti g at e d d o s e r a n g e b a s e d o n vi s u al i n s p e cti o n of d o s e e x p o s ur e 
r el ati o n s hi p s fr o m e sti m at e d P K p ar a m et er s.  N o e vi d e n c e f or s u b st a nti al a c c u m ul ati o n 
w a s o b s er v e d wit h m ulti pl e d o si n g f or t h e i n v e sti g at e d s c h e d ul e s c o m p ari n g gl ofit a m a b
P K p ar a m et er s ( ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n ti m e c ur v e [ A U C] a n d m a xi m u m s er u m 
c o n c e ntr ati o n [ C m a x ]) a cr o s s tr e at m e nt c y cl e s.  Gl ofit a m a b P K p ar a m et er s ar e 
a s s o ci at e d wit h m o d er at e b et w e e n -p ati e nt v ari a bilit y ( p er c e nt c o effi ci e nt of v ari ati o n 
a p pr o xi m at el y 2 0 % 8 0 % a cr o s s d o s e s).
A s of t h e C C O D , d at a fr o m 1 7 1 p ati e nt s ser u m s a m ples fr o m St u d y N P 3 0 1 7 9 i n dic ate d 
t h at n o p atie nt w as p o siti v e f or a nti -dr u g a nti b o di e s ( A D A s) f oll o wi n g a d mi nistr ati o n of 
gl ofit a m a b .
F or f urt h er i nf or m ati o n, r ef er t o t h e Gl ofit a m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.
1. 4  
B A C K G R O U N D O N O BI N U T U Z U M A B GI V E N A S 
P R E T R E A T M E N T
O bi n ut u z u m a b i s a h u m a ni z e d a n d gl y c o e n gi n e er e d t y p e II a nti -C D 2 0 m o n o cl o n al 
a nti b o d y t h at r e c o g ni z e s t h e C D 2 0 a nti g e n pr e s e nt o n n or m al a n d m ali g n a nt B c ell s.  It 
w a s d e v el o p e d f or t h e tr e at m e nt of h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s, n a m el y N H L a n d c hr o ni c 
l y m p h o c yti c l e u k e mi a ( C L L).  S h o wi n g a si g nifi c a nt b e n efit o v er rit u xi m a b, o bi n ut u z u m a b 
( G a z y v a® / G a z y v ar o® ) h a s b e e n a p pr o v e d i n t h e E ur o p e a n U ni o n a n d b y t h e U.S. F o o d 
a n d Dr u g A d mi ni str ati o n ( F D A) f or s el e ct e d p ati e nt s wit h C L L, u ntr e at e d F L, a n d R/ R F L.  
O bi n ut u z u m a b w a s d eri v e d b y h u m a ni z ati o n of t h e p ar e nt al B -L y 1 m o u s e a nti b o d y a n d 
s u b s e q u e nt gl y c o e n gi n e eri n g l e a di n g t o t h e f oll o wi n g c h ar a ct eri sti c s:  hi g h affi nit y 
bi n di n g t o t h e C D 2 0 a nti g e n, hi g h a nti b o d y -d e p e n d e nt c ell ul ar c yt ot o xi cit y, a n d 
a nti b o d y -d e p e n d e nt c ell ul ar p h a g o c yt o si s, l o w C D C a cti vit y, a n d hi g h dir e ct c ell d e at h 
i n d u cti o n.  N o ncli ni c all y, G pt h a s b e e n s h o w n t o d e b ul k p eri p h er al B c ell s a n d r e d u c e 
s y st e mi c c yt o ki n e r el e a s e ( B a c a c et al. 2 0 1 8).  T h e u s e of G pt f or miti g ati o n of T L S a n d 
C R S i s b ei n g e v al u at e d i n t h e o n g oi n g S t u di e s N P 3 0 1 7 9 a n d N P 3 9 4 8 8, wit h a si n gl e 
1 0 0 0 -m g d o s e of o bi n ut u z u m a b a d mi ni st er e d 7 d a y s pri or t o t h e fir st d o s e of gl of it a m a b
( Di c ki n s o n et al. 2 0 1 9). 
1. 5  
B A C K G R O U N D O N M O S U N E T U Z U M A B
M o s u n et u z u m a b ( R O 7 0 3 0 8 1 6) i s a f ull l e n gt h, h u m a ni z e d a nti -C D 2 0/ a nti -C D 3 
T c ell d e p e n d e nt bi s p e cifi c a nti b o d y of a n I g G 1 i s ot y p e t h at i s pr o d u c e d u si n g t h e 
k n o b s -i nt o-h ol e s t e c h n ol o g y ( At w ell et al. 1 9 9 7; S pi e s s et al. 2 0 1 3).  O n e F a b r e gi o n of 
t h e a nti b o d y i s dir e ct e d a g ai n st t h e e xtr a c ell ul ar d o m ai n of t h e C D 3s u b u nit of t h e T C R 
c o m pl e x, a n d t h e ot h er F a b r e gi o n i s dir e ct e d a g ai n st t h e e xtr a c ell ul ar d o m ai n of C D 2 0 
( At w ell et al. 1 9 9 7; S pi e s s et al. 2 0 1 3).  M o s u n et u z u m a b c o nt ai n s t h e N 2 9 7 G a mi n o a ci d 
s u b stit uti o n i n t h e F c r e gi o n a c c or di n g t o E. U. n u m b eri n g ( E d el m a n et al. 1 9 6 9; K a b at et 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 6 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
al. 1 9 9 1).  T hi s s u b stit uti o n r e s ult s i n a n o n -gl y c o s yl at e d h e a v y c h ai n t h at h a s mi ni m al 
bi n di n g t o F c R s a n d, c o n s e q u e ntl y, pr e v e nt s F c -eff e ct or f u n cti o n s.  M o s u n et u z u m a b i s 
d eri v e d fr o m C hi n e s e h a m st er o v ar y c ell s.
A s a T c ell r e cr uiti n g bi s p e cifi c a nti b o d y t ar g eti n g C D 2 0-e x pr e s si n g B c ell s, 
m o s u n et u z u m a b i s a c o n diti o n al a g o ni st .  Tar g et B -c ell killi n g i s o b s er v e d o nl y u p o n 
si m ult a n e o u s bi n di n g t o C D 2 0 o n B c ell s a n d C D 3 o n T c ell s.  E n g a g e m e nt of b ot h ar m s 
of  m o s u n et u z u m a b r e s ult s i n t h e f or m ati o n of a n i m m u n ol o gi c s y n a p s e b et w e e n a t ar g et 
B c ell a n d a c yt ot o xi c T c ell r e s ulti n g i n T -c ell a cti v ati o n i n a t ar g et- a n d d o s e -d e p e n d e nt 
m a n n er.  T -c ell a cti v ati o n i s m a nif e st e d b y t h e e x pr e s si o n of a cti v ati o n -r el at e d s urf a c e 
m ar k er s ( e. g., C D 6 9 a n d C D 2 5), tr a n si e nt r el e a s e of c yt o ki n e s ( e. g., I F N -, T N F-, I L-2, 
-6, a n d -1 0), a n d r o b u st T -c ell pr olif er ati o n.  S u b s e q u e nt dir e ct e d r el e a s e of p erf ori n a n d 
a c o c kt ail of gr a n z y m e s fr o m T c ell s t hr o u g h t h e i m m u n ol o gi c s y n a p s e r e s ult i n B -c ell 
l y si s.
T h e n e ar u bi q uit o u s C D 2 0 e x pr e s si o n i n D L B C L a n d v ali d ati o n of C D 2 0 a s a t h er a p e uti c 
t ar g et i n it s tr e at m e nt ( st a n d ar d-of -c ar e R- C H O P -2 1) pr o vi d e a r ati o n al e f or t h e 
d e v el o p m e nt of a T c ell r e cr uiti n g bi s p e cifi c a nti b o d y t ar g eti n g C D 2 0, s u c h a s 
m o s u n et u z u m a b, f or D L B C L ( a n d ot h er C D 2 0 -e x pr e s si n g B -c ell N H L s).  
1. 5. 1  
N o n cli ni c al St u di e s wit h M o s u n et u z u m a b
C o m pr e h e n si v e p h ar m a c ol o gi c, P K /t o xi c o ki n eti c ( T K), p h ar m a c o d y n a mi c ( P D), a n d 
t o xi c ol o g y st u di e s w er e c o n d u ct e d t o s u p p ort t h e e ntr y of m o s u n et u z u m a b i nt o cli ni c al 
tri al s a n d c o nti n u e d cli ni c al d e v el o p m e nt.  I n vitr o st u di e s wit h h u m a n p eri p h er al bl o o d 
m o n o n u cl e ar c ell s ( P B M C s) a n d
B- c ell l y m p h o m a c ell li n e s a n d i n vi v o st u di e s i n 
c y n o m ol g u s m o n k e y s s u p p ort t h e m e c h a ni s m of a cti o n of m o s u n et u z u m a b -i n d u c e d 
T- c ell a cti v ati o n, c yt o ki n e r el e a s e, a n d pr olif er ati o n i n t h e pr e s e n c e of C D 2 0 -p o siti v e 
t ar g et B c ell s wit h s u b s e q u e nt killi n g of t ar g et c ell s.  Si n gl e-d o s e a n d r e p e at -d o s e ( u p t o 
2 6 -w e e k) t o xi cit y, P K/ T K, a n d P D st u di e s wit h m o s u n et u z u m a b f oll o wi n g I V a n d/ or 
s u bc ut a ne o us (S C ) a d mi ni str ati o n t o c y n o m ol g u s m o n k e y s h a v e b e e n c o m pl et e d. T h e 
n o n cli ni c al P K b e h a vi or o b s er v e d f or m o s u n et u z u m a b i s c o n si st e nt wit h t h at e x p e ct e d 
f or a h u m a ni z e d I g G 1 m o n o cl o n al a nti b o d y wit h a c o m p o n e nt of t ar g et-m e di at e d 
cl e ar a n c e.  T h e a c ut e t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h m o s u n et u z u m a b tr e at m e nt ar e l ar g el y 
dri v e n b y sti m ul ati o n of T c ell s, a s e vi d e n c e d b y P D c h a n g e s i n c yt o ki n e l e v el s a n d 
n u m b er of a cti v at e d T c ell s .  I n r e p e at-d o s e t o xi cit y st u di e s i n c y n o m ol g u s m o n k e y s, t h e 
i n cr e a s e of c yt o ki n e l e v el s, T-c ell a cti v ati o n, a n d a c ut e p o st d o s e o b s er v ati o n s w er e 
pri m aril y li mit e d t o t h e fir st d o s e a n d w er e r e d u c e d or n e gli gi bl e f oll o wi n g s u b s e q u e nt 
d o s e s.
R ef er t o t h e M o s u n et u z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or d et ail s o n n o n cli ni c al st u di e s.
1. 5. 2  
Cli ni c al D at a wit h M o s u n et u z u m a b
E v al u ati o n of m o s u n et u z u m a b w a s i niti at e d i n St u d y G O 2 9 7 8 1, a P h a s e I/I b, o p e n -l a b el, 
m ult i c e nt er tri al e v al u ati n g t h e s af et y a n d p h ar m a c o ki n eti c s of e s c al ati n g d o s e s of 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 7 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
m o s u n et u z u m a b a d mi ni st er e d t o p ati e nt s wit h R/ R B -c ell N H L a n d C L L a s a si n gl e 
a g e nt a n d i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b.  I n St u d y G O 2 9 7 8 1, m o s u n et u z u m a b h a s 
b e e n st u di e d a c c or di n g t o t h e f oll o wi n g d o si n g s c h e d ul e s i n Gr o u p s A, B, D, a n d E ( n ot e 
t h at t h er e i s n o Gr o u p C): 
  
A d mi ni st er e d i ntr a v e n o u sl y a s a si n gl e a g e nt i n C y cl e 1 u si n g a fl at d o si n g s c h e d ul e 
( Gr o u p A)
  
A d mi ni st er e d i ntr a v e n o u sl y a s a si n gl e a g e nt i n C y cl e 1 u si n g a st e p -u p d o si n g 
s c h e d ul e, wit h e s c al ati o n of d o s e l e v el s o n D a y s 1, 8, a n d 1 5 of C y cl e 1, f oll o w e d b y 
a d mi ni str ati o n of t h e hi g h e st d o s e l e v el o n D a y 1 of s u b s e q u e nt c y cl e s ( Gr o u p B)
  
A d mi ni st er e d s u b c ut a n e o u sl y a s a si n gl e a g e nt i n C y cl e 1 u si n g a fl at d o si n g 
s c h e d ul e ( Gr o u p D)
  
A d mi ni st er e d i ntr a v e n o u sl y a s a si n gl e a g e nt i n C y cl e 1 u si n g a st e p -u p d o si n g 
s c h e d ul e wit h c o n c urr e nt a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b st arti n g i n C y cl e 2 
( Gr o u p E)
I n a d diti o n t o t h e P h a s e I/I b St u d y G O 2 9 7 8 1, m o s u n et u z u m a b i s b ein g i n v e sti g at e d i n 
t h e t hr e e f oll o wi n g o n g oi n g P h a s e I b/II st u di e s:
  
St u d y G O 4 0 5 1 6 i s a P h a s e I b/II, o p e n -l a b el, m ulti c e nt er st u d y e v al u ati n g t h e s af et y, 
t ol er a bilit y, p h ar m a c o ki n eti c s, a n d effi c a c y of m o s u n et u z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h 
p ol at u z u m a b v e d oti n i n p ati e nt s wit h D L B C L a n d i n p ati e nt s wit h F L.
  
St u d y G O 4 0 5 1 5 i s a P h a s e I b/II, o p e n -l a b el, m ulti c e nt er st u d y a s s e s si n g t h e s af et y, 
t ol er a bilit y, p h ar m a c o ki n eti c s, a n d effi c a c y of m o s u n et u z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h 
C H O P or c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, a n d pr e d ni s o n e i n c o m bi n ati o n wit h 
p ol at u z u m a b v e d oti n i n p ati e nt s N H L, i n cl u di n g p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d 
D L B C L.
  
St u d y G O 4 0 5 5 4 i s a P h a s e I b/II st u d y e v al u ati n g m o s u n et u z u m a b a s c o n s oli d ati o n 
t h er a p y i n p ati e nt s wit h D L B C L f oll o wi n g i m m u n o c h e m ot h er ap y i n t h e fr o nt -li n e 
s etti n g a n d a s t h er a p y i n p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L w h o ar e u n a bl e 
t o t ol er at e f ull-d o s e c h e m ot h er a p y.
1. 5. 2. 1  
M o s u n et u z u m a b S af et y
A s u m m ar y of t h e s af et y d at a fr o m o n g oi n g st u di e s i s pr e s e nt e d b el o w.  T h e m o st 
c o m m o n A E f or m o s u n et u z u m a b i s C R S , a n i d e ntifi e d ri s k f or m o s u n et u z u m a b.  
N e utr o p e ni a i s al s o a n i d e ntifi e d ri s k ( s e e S e cti o n 5. 1. 4 ).  F or f urt h er i nf or m ati o n o n 
n o n cli ni c al a n d cli ni c al st u di e s t o d at e, r ef er t o t h e c urr e nt v er si o n of t h e 
M o s u n et u z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.
St u d y G O 2 9 7 8 1
I n St u d y G O 2 9 7 8 1, d o s e e s c al ati o n f or Gr o u p s A a n d B i s c o m pl et e a n d d o s e e s c al ati o n 
f or Gr o u p s D a n d E i s o n g oi n g.  I n Gr o u p A, d o s e s r a n gi n g fr o m 0. 0 5 t o 2. 8 m g h a v e 
b e e n t e st e d i n p ati e nt s u si n g t h e fl at d o si n g s c h e d ul e, a n d n o f urt h er d o s e f i n di n g i s 
o n g oi n g i n Gr o u p A.  I n Gr o u p B, d o s e l e v el s of 2. 8 6 0 m g h a v e b e e n t e st e d i n t h e 
st e p -u p r e gi m e n of 1 m g o n D a y 1, 2 m g o n D a y 8, a n d a f ull d o s e o n D a y 1 5.  T h e 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 8 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
6 0 -m g d o s e cl e ar e d t h e d o s e -li miti n g t o xi cit y ( D L T) a s s e s s m e nt p eri o d a s of 6 M a y 2 0 1 9.  
N o f urt h er d o s e fi n di n g i s o n g oi n g i n Gr o u p B.  I n g e n er al, A E s r e p ort e d i n t h e 2 7-, 4 5-, 
a n d 6 0 -m g d o s e c o h ort s a p p e ar e d t o b e c o n si st e nt wit h t h o s e o b s er v e d wit h 
m o s u n et u z u m a b at l o w er d o s e l e v el s.
T h e m a xi m u m t ol er at e d d o s e ( M T D) f or m o s u n et u z u m a b h a s n ot b e e n r e a c h e d i n a n y of 
t h e d o s e-e s c al ati o n gr o u p s d e s cri b e d a b o v e.   T h e m a xi m u m a d mi ni st er e d d o s e u si n g 
t h e st e p-u p d o si n g s c h e d ul e i s 6 0 m g m o s u n et u z u m a b.  T h e c urr e nt d o si n g s c h e d ul e i n 
e x p a n si o n c o h ort s i s m o s u n et u z u m a b a d mi ni st er e d o n a st e p -u p d o si n g s c h e d ul e f or 
C y cl e 1, wit h 1 m g o n D a y 1 of C y cl e 1, 2 m g o n D a y 8 of C y cl e 1, a n d 6 0 m g o n D a y 1 5 
of  C y cl e 1.  T h e m o s u n et u z u m a b d o s e o n D a y 1 of C y cl e 2 i s 6 0 m g, f oll o w e d b y 3 0 m g 
o n D a y 1 of s u b s e q u e nt c y cl e s.
A s of 3 1 J a n u ar y 2 0 1 9, a t ot al of 2 0 5 p ati e nt s h a d b e e n tr e at e d wit h m o s u n et u z u m a b i n 
St u d y G O 2 9 7 8 1.  T h e m o st fr e q u e ntl y o b s er v e d A E c o n si d er e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e 
r el at e d t o m o s u n et u z u m a b w a s C R S, o c c urri n g i n 2 4. 4 % of s af et y-e v al u a bl e p ati e nt s.  
All of t h e e v e nt s w er e Gr a d e 1 or 2 i n s e v erit y a c c or di n g t o t h e m o difi e d C R S gr a di n g 
s y st e m ( L e e et al. 2 0 1 4), e x c e pt f or o n e Gr a d e 3 e v e nt o b s er v e d i n a p ati e nt tr e at e d i n 
Gr o u p B.  S eri o u s a d v er s e e v e nt s w er e r e p ort e d i n 7 5 p ati e nt s ( 3 6. 6 %), a n d i n 
2 3 p ati e nt s ( 1 1. 2 %) of t h e s e p ati e nt s, t h e S A E s w er e c o n si d er e d b y t h e i n v e sti g at or a s 
r el at e d t o m o s u n et u z u m a b.  T w e nt y-s e v e n p ati e nt s h a v e e x p eri e n c e d A E s wit h a f at al 
o ut c o m e:  2 3 p ati e nt s e x p eri e n c e d pr o gr e s si o n of m ali g n a nt n e o pl a s m (r e p ort e d a s a n 
A E ), 1 p ati e nt a s t h e r e s ult of a l ar g e i nt e sti n al p erf or ati o n, 1 p ati e nt wit h 
h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s ( H L H), 1 p ati e nt wit h p n e u m o ni a, a n d 1 p ati e nt wit h 
C a n di d a s e p si s.
N e utr o p e ni a h a s b e e n o b s er v e d i n St u d y G O 2 9 7 8 1 wit h m o s u n et u z u m a b tr e at m e nt.  
A s of 3 1 J a n u ar y 2 0 1 9, 5 3 p ati e nt s ( 2 5. 9 %) h a d e x p eri e n c e d A E s of n e utr o p e ni a.  Of t h e 
5 3 p ati e nt s wit h r e p ort e d A E s of n e utr o p e ni a, f e bril e n e utr o p e ni a, or d e cr e a s e d 
n e utr o p hil c o u nt, 2 3 p ati e nt s ( 1 1. 2 %) h a d a Gr a d e 3 e v e nt a n d 2 7 p ati e nt s ( 1 3. 2 %) h a d 
a Gr a d e 4 e v e nt r e p ort e d a s t h e hi g h e st gr a d e, i n cl u di n g Gr a d e 4 n e utr o p e ni a e v e nt s 
t h at q u alifi e d a s D L T s. N e utr o p e ni a i s a k n o w n ri s k a s s o ci at e d wit h m o s u n et u z u m a b, a s 
w e ll a s wit h g e m cit a bi n e a n d o x ali pl ati n.  T h e o b s er v ati o n of n e utr o p e ni a wit h 
m o s u n et u z u m a b s u g g e st s t h at n e utr o p e ni a m a y b e a p ot e nti all y o v erl a p pi n g t o xi cit y 
w h e n m o s u n et u z u m a b i s c o m bi n e d wit h a c h e m ot h er a p y -b a s e d r e g i m e n, s u c h a s 
g e m cit a bi n e a n d o x ali pl ati n, a n d will b e a s s e s s e d i n t hi s st u d y (r ef er t o S e cti o n 5 f or 
d et ail s o n miti g ati o n str at e gi e s a n d s af et y m o nit ori n g).  
St u d y G O 4 0 5 1 6
St u d y G O 4 0 5 1 6 w a s d e si g n e d t o i n v e sti g at e t h e s af et y, t ol er a bilit y, p h ar m a c o ki n eti c s, 
a n d effi c a c y of m o s u n et u z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h p ol at u z u m a b v e d oti n i n p ati e nt s 
wit h B -c ell N H L.  A s of t h e cli ni c al c ut off d at e, 2 0 D e c e m b er 2 0 1 8 , f or St u d y G O 4 0 5 1 6, 
4 p ati e nt s h a d b e e n tr e at e d.  T h e M T D h a d n ot b e e n r e a c h e d , a n d n o D L T h a d b e e n 
o b s er v e d.  O n e p ati e nt di s c o nti n u e d st u d y tr e at m e nt b e c a u s e of a n S A E of Gr a d e 3 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 9 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
p n e u m o niti s a n d 1 p ati e nt h a d a Gr a d e 5 A E wit h a f at al o ut c o m e attri b ut e d t o m ali g n a nt 
di s e a s e pr o gr e s si o n.
R ef er t o t h e M o s u n et u z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or f ull d et ail s of 
tr e at m e nt-e m er g e nt a d v er s e e v e nt s.
1. 5. 2. 2  
M o s u n et u z u m a b Effi c a c y
I n St u d y G O 2 9 7 8 1, i n v e sti g at or-a s s e s s e d o bj e cti v e r e s p o n s e s, i n cl u di n g C R s, h a v e 
b e e n o b s er v e d i n p ati e nt s wit h R/ R N H L.  
A s of t h e C C O D of 3 1 J a n u ar y 2 0 1 9, of t h e 1 8 6 p ati e nt s i n t h e pri m ar y 
effi c a c y -e v al u a bl e p o p ul ati o n a c r o s s all tr e at m e nt gr o u p s, 7 3 p ati e nt s ( 3 9. 2 %) h a d
i n v e sti g at or-a s s e s s e d o bj e cti v e r e s p o n s e s ( a C R or a P R ).  O v er all, 4 4 p ati e nt s ( 2 3. 7 %) 
h a d C R s, 2 9 p ati e nt s ( 1 5. 6 %) h a d P R s, 2 0 p ati e nt s ( 1 0. 8 %) h a d st a bl e di s e a s e, a n d 
6 9 p ati e nt s ( 3 7. 1 %) h a d pr o gr e s si v e di s e a s e a s b e st o v er all r e s p o n s e a s s e s s e d b y t h e 
i n v e sti g at or p er t h e I nt er n ati o n al Wor ki n g Gr o u p’ s crit eri a ( C h e s o n et al . 2 0 0 7 ).  
O bj e cti v e r e s p o n s e s w er e o b s er v e d i n p ati e nt s wit h i n d ol e nt a n d a g gr e s si v e N H L 
hi st ol o gi e s, i n cl u di n g F L, D L B C L, tr a n sf or m e d F L, m a ntl e c ell l y m p h o m a, m ar gi n al z o n e 
l y m p h o m a, a n d Ri c ht er tr a n sf or m ati o n.  A s of t h e C C O D of 1 A pril 2 0 1 9 f or p ati e nt s wit h 
a g gr e s si v e N H L tr e at e d wit h t h e st e p -u p d o si n g r e gi m e n a cr o s s m ulti pl e d o s e l e v el s, t h e 
O R R w a s 3 5. 1 % ( 3 4 of 9 8 p ati e nt s) a n d t h e C R r at e w a s 2 0. 6 % ( 2 0 of 9 8 p ati e nt s) 
( B artl ett et al. 2 0 1 9).
R ef er t o t h e M o s u n et u z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or a d diti o n al d et ail s o n 
effi c a c y d at a.
1. 5. 2. 3  
M o s u n et u z u m a b Cli ni c al P h ar m a c o ki n eti c s 
a n d I m m u n o g e ni cit y
O n t h e b a si s of a v ail a bl e cli ni c al P K d at a f oll o wi n g C y cl e 1 fl at d o si n g ( Gr o u p A, n 3 3) 
a n d C y cl e 1 st e p -u p d o si n g ( Gr o u p B, n 1 3 2) i n St u d y G O 2 9 7 8 1, s er u m 
m o s u n et u z u m a b dr u g c o n c e ntr ati o n s r e a c h e d C
m a x at t h e e n d of i nf u si o n ( a p pr o xi m at el y 
4 h o ur s) a n d d e cli n e d i n a m ulti p h a si c f a s hi o n.  T h e a p p ar e nt h alf -life e sti m at e s 
f oll o wi n g fl at d o si n g r a n g e fr o m 6 t o 1 1 d a y s.  T h e s h ort er h alf-life e sti m at e s of 
m o s u n et u z u m a b c o m p ar e d wit h t h e t y pi c al h alf -lif e of 2 1 d a y s f or a n I g G 1 a nti b o d y, 
li k el y r efl e ct a hi g h er dr u g cl e ar a n c e, o wi n g t o t h e eff e ct of t ar g et -m e di at e d dr u g 
di s p o siti o n at t h e t e st e d d o s e l e v el s.  Pr eli mi n ar y P K r e s ult s i n di c at e t h at t h e g e o m etri c 
m e a n a p p ar e nt cl e ar a n c e r a n g e s fr o m 7 4 6 t o 1 6 0 2 m L/ d a y f oll o wi n g t h e 0. 2 - t o 2. 8-m g 
fl at d o si n g i n C y cl e 1.  Pr eli mi n ar y d at a i n di c at e t h at i n C y cl e 1, A U C a n d C m a x of 
m o s u n et u z u m a b i n cr e a s e d i n a n a p pr o xi m at el y d o s e -pr o p orti o n al m a n n er o v er t h e d o s e 
r a n g e t e st e d.  M o d er at e P K v ari a bilit y w a s o b s er v e d.  
Of t h e 5 3 e v al u a bl e p o st b a s eli n e s a m pl e s fr o m p ati e nt s t e st e d i n St u d y G O 2 9 7 8 1, n o n e 
w er e c o nfir m e d p o siti v e f or a nti -m o s u n et u z u m a b a nti b o di e s. 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 0 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
R ef er t o t h e M o s u n et u z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or a d diti o n al d et ail s o n cli ni c al 
p h ar m a c ol o g y a n d i m m u n o g e ni cit y r e s ult s.
1. 6  
S T U D Y R A TI O N A L E A N D B E N E FI T RI S K A S S E S S M E N T
U p t o 4 0 % of p ati e nt s wit h D L B C L w h o ar e tr e at e d i n t h e fir st -li n e s etti n g will pr o gr e s s 
wit hi n 3 t o 4 y e ar s ( Fri e d b er g 2 0 1 1), w hi c h i n cl u d e s a p pr o xi m at el y 1 0 % of p ati e nt s wit h 
r efr a ct or y di s e a s e t o fir st-li n e R-C H O P li k e tr e at m e nt.  P ati e nt s wit h R/ R D L B C L fit i nt o
o n e of t w o g e n er al c at e g ori e s:  c a n di d at e s or n o n -c a n di d at e s f or tr a n s pl a nt.
Hi g h -d o s e t h er a p y wit h A S C T i s a p ot e nti all y c ur ati v e o pti o n b ut i s o nl y a v ail a bl e f or 
y o u n g er, fit p ati e nt s w h o d e m o n str at e c h e m o s e n siti v e di s e a s e ( Till y et al. 2 0 1 5) a n d 
h a v e a c c e s s t o a tr a n s pl a nt c e nt er.  I m pr o v e m e nt of t h e r e s p o n s e r at e s t o s al v a g e 
c h e m ot h er a p y m a y i n cr e a s e t h e n u m b er of p ati e nt s w h o c a n pr o c e e d t o hi g h -d o s e 
t h er a p y wit h A S C T.
I n a d diti o n, C A R T-c ell t h er a pi e s h a v e r e c e ntl y pr o d u c e d hi g h r at e s of d ur a bl e 
r e s po n s e s f or p ati e nt s wit h R/ R D L B C L ( S c h u st er et al. 2 0 1 9).  
F or p ati e nt s w h o ar e n ot c a n di d at e s f or tr a n s pl a nt a n d/ or C A R T -c ell t h er a p y or f or 
p ati e nt s w h o h a v e f ail e d eit h er of t h e s e tr e at m e nt str at e gi e s, t h e g o al of s u b s e q u e nt 
t h er a p y i s t o i n d u c e a r e sp o n s e a n d pr ol o n g s ur vi v al, alt h o u g h c urr e ntl y n ot wit h c ur ati v e 
i nt e nt.  U nf ort u n at el y, t h er e i s n o wi d el y a c c e pt e d st a n d ar d of c ar e i n t h e s e s etti n g s.  
T h e tr e at m e nt o pti o n s f or p ati e nt s wit h R/ R D L B C L w h o ar e n ot c a n di d at e s f or tr a n s pl a nt 
( or w h o r el a p se aft er tr a n s pl a nt) ar e s u m m ari z e d a c c or di n g t o t h e N ati o n al 
C o m pr e h e n si v e C a n c er g ui d eli n e s ( s e e T a bl e 1 ), a n d E ur o p e a n S o ci et y f or M e di c al 
O n c ol o g y pr a c ti c e g ui d eli n e s ( s e e T a bl e 2 ).  
1. 6. 1  
Tr e at m e nt of P ati e nt s wit h R/ R D L B C L W h o A r e N ot 
C a n di d at e s f or Tr a n s pl a nt ( or W h o R el a p s e aft er Tr a n s pl a nt)
T h er e ar e n o u ni v er s all y e st a bli s h e d t h er a pi e s f or p ati e nt s wit h R/ R D L B C L w h o ar e n ot 
c a n di d at e s f or tr a n s pl a nt or w h o r el a p s e aft er tr a n s pl a nt.  T h e m o st c o m m o nl y u s e d 
r e gi m e n s ar e g e m cit a bi n e a n d/ or pl ati n u m-b a s e d t h er a pi e s or B R ( s e e T a bl e 1 a n d 
T a bl e 2 ).
T a bl e 1  
S u g g e st e d Tr e at m e nt R e gi m e n s f or S e c o n d- Li n e a n d 
S u b s e q u e nt T h er a pi e s f or N o n -C a n di d at e s f or Hi g h -D o s e 
T h er a p y  p er t h e N C C N Cli ni c al Pr a cti c e G ui d eli n e s 
S u g g e st e d Tr e at m e nt R e gi m e n s (I n Al p h a b eti c al Or d er)
Preferre d re gi me ns:
G e m O x ( g e m cit a bi n e a n d o x ali pl ati n), wit h or wit h o ut rit u xi m a b
P ol at u z u m a b ve d oti n wit h or wit h o ut be n d a m usti ne, wit h or wit h o ut rit u xi m a b ( after t w o or 
m ore pri or t her a pies)


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 1 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
T a bl e 1  
S u g g e st e d Tr e at m e nt R e gi m e n s f or S e c o n d- Li n e a n d 
S u b s e q u e nt T h er a pi e s f or N o n - C a n di d at e s f or Hi g h-D o s e 
T h er a p y  p er t h e N C C N Cli ni c al Pr a cti c e G ui d eli n e s ( c o nt.)
S u g g e st e d Tr e at m e nt R e gi m e n s (I n Al p h a b eti c al Or d er)
Ot her re c o m me n de d re gi me ns:
C E O P ( c y cl o p h o s p h a mi d e, et o p o si d e, vi n cri sti n e, a n d pr e d ni s o n e) wit h or wit h o ut rit u xi m a b
C E P P ( c y cl o p h o s p h a mi d e, et o p o si d e, pr e d ni s o n e, a n d pr o c ar b a zi n e) wit h or wit h o ut rit u xi m a b
D A -E P O C H ( d o s e-a dj u st e d et o p o si d e, pr e d ni s o n e, vi n cri sti n e, c y c l o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n)
wit h or wit h o ut rit u xi m a b
G D P ( g e m cit a bi n e, d e x a m et h a s o n e, ci s pl ati n/ c ar b o pl ati n), wit h or wit h o ut rit u xi m a b
G e m cit a bi n e a n d vi n or el bi n e, wit h or wit h o ut rit u xi m a b ( c at e g or y 3)
Rit u xi m a b
Usef ul i n cert ai n cir c u mst a n ces:
B e n d a m u sti n e wit h or wit h o ut rit u xi m a b ( c at e g or y 2 B)
Br e nt u xi m a b v e d oti n f or C D 3 0 + di s e a s e
I br uti ni b ( n o n-G C B D L B C L)
L e n ali d o mi d e wit h or wit h o ut rit u xi m a b ( n o n -G C B D L B C L)
C D cl u st er of diff er e nti ati o n; D L B C L diff u s e l ar g e B -c ell l y m p h o m a; G C B g er mi n al c e nt er 
B- c ell li k e; N C C N N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k. 
S o ur c e:  N C C N G ui d eli n e s ® , V er si o n 1, 2 0 2 0 .
T a bl e 2  
R e c o m m e n d e d Tr e at m e nt Str at e gi e s i n Diff u s e L ar g e B -C ell 
L y m p h o m a f or
P ati e nt s W h o A r e N ot C a n di d at e s f or Tr a n s pl a nt 
p er t h e E S M O Cli ni c al Pr a cti c e G ui d eli n e s
Fir st R el a p s e/ Pr o gr e s si o n
T w o R el a p s e s/ Pr o gr e s si o n s
Pl ati n u m -b a s e d a n d/ or g e m cit a bi n e -b a s e d r e gi m e n s  
Cli ni c al tri al wit h n o v el dr u g s
Cli ni c al tri al s wit h n o v el dr u g s
P alli ati v e c ar e
E S M O E ur o p e a n S o ci et y f or M e di c al O n c ol o g y.
S o ur c e:  Till y et al. 2 0 1 5.
E v e n wit h g e m cit a bi n e/ pl ati n u m -b a s e d t h er a pi e s, o ut c o m e s ar e p o or f or p ati e nt s w h o 
ar e n ot c a n di d at e s f or tr a n s pl a nt, e s p e ci all y if t h e y r el a p s e e arl y (i. e., 1 2 m o nt h s).  
Rit u xi m a b c o m bi n e d wit h g e m cit a bi n e a n d o x ali pl ati n f or p ati e nt s i n t h e fir st or s e c o n d 
r el a p s e w h o ar e n ot c a n di d at e s f or tr a n s pl a nt s h o w e d a m e di a n P F S a n d O S of 3 a n d 
6 m o nt h s, r e s p e cti v el y, i n p ati e nt s w h o r el a p s e d wit hi n 1 y e ar of t h eir pri or t h er a p y 
( M o u ni er et al. 2 0 1 3).  Rit u xi m a b i n c o m bi n ati o n wit h g e m cit a bi n e, d e x a m et h a s o n e, a n d 
ci s pl ati n f or t h e tr e at m e nt of p ati e nt s w h o di d n ot ulti m at el y pr o c e e d wit h tr a n s pl a nt al s o 
s h o w e d p o or o ut c o m e s wit h 2 -y e ar P F S a n d O S of 9 % a n d 1 1 %, r e s p e cti v el y ( M o c ci a 
et al. 2 0 1 7).  Si mil arl y, i n t h e C O R A L st u d y (rit u xi m a b i n c o m bi n ati o n wit h 
d e x a m et h a s o n e, hi g h -d o s e c yt o si n e ar a bi n o si d e a n d ci s pl ati n or rit u xi m a b, if o sf a mi d e,
c ar b o pl ati n, a n d et o p o si d e p h o s p h at e), i n p ati e nt s w h o h a d r e c ei v e d pri or rit u xi m a b a n d 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 2 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
r el a p s e d wit hi n 1 2 m o nt h s a n d di d n ot r e c ei v e a tr a n s pl a nt, t h e 3-y e ar P F S w a s 1 4 % 
( Gi s s el br e c ht et al. 2 0 1 0).
Of t h e t h er a pi e s f or p ati e nt s w h o ar e n ot c a n di d at e s f or tr a n s pl a nt, t h e c o m bi n ati o n of 
B R h a s b e e n u s e d a n d st u di e d i n pr o s p e cti v e st u di e s.  T h e t w o l ar g e st st u di e s w er e 
r e p ort e d b y V a cir c a et al. ( 2 0 1 4) a n d O h m a c hi et al. ( 2 0 1 3).  T h e st u d y c o n d u ct e d b y 
V a cir c a a n d c oll e a g u e s i n cl u d e d 9 5 % of p ati e nt s w h o h a d pr e vi o u sl y r e c ei v e d rit u xi m a b 
t h er a p y a n d t h e C R r at e wit h B R gi v e n a s s e c o n d-li n e tr e at m e nt a n d s u b s e q u e nt 
t h er a p y w a s 1 5. 3 % ( V a cir c a et al. 2 0 1 4), wit h a m e di a n P F S of 3. 6 m o nt h s.  I m pr o v e d 
r e s p o n s e s w er e r e p ort e d f or t h e B R c o m bi n ati o n i n J a p a n e s e p ati e nt s wit h r el a p s e d ( b ut 
n ot r efr a ct or y) D L B C L i n t h e st u d y p u bli s h e d b y O h m a c hi a n d c oll e a g u e s, wit h a C R of 
3 7 % a n d m e di a n P F S of 6. 7 m o nt h s.  Of t h e 5 9 p ati e nt s tr e at e d wit h B R, 9 7 % h a d 
pr e vi o u sl y r e c ei v e d rit u xi m a b ( O h m a c hi et al. 2 0 1 3).  T h e st u d y e x cl u d e d p ati e nt s wit h 
r efr a ct or y di s e a s e, li mit e d t h e n u m b er of pri or t h er a pi e s t o t hr e e wit h a n E a st er n 
C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p ( E C O G) P erf or m a n c e St at u s of 0 or 1, a n d u s e d hi g h er 
d o s e s of d e x a m et h a s o n e ( 2 0 m g o n D a y s 1 – 3 a n d 1 0 m g o n D a y s
4 a n d 5) t h a n 
t y pi c all y u s e d f or B R.  T h e s e f a ct or s m a y a c c o u nt f or t h e hi g h er r e s p o n s e r at e s s e e n i n 
t h e st u d y.  H o w e v er, e v e n i n t hi s st u d y, t h e m e di a n P F S f or p ati e nt s w h o r el a p s e d wit hi n 
1 2 m o nt h s w a s p o or at 3. 4
m o nt h s ( O h m a c hi et al. 2 0 1 3).
P ol at u z u m a b v e d oti n, i n c o m bi n ati o n wit h b e n d a m u sti n e a n d a rit u xi m a b pr o d u ct, w a s 
r e c e ntl y gr a nt e d a c cel er at e d a p pr o v al b y t h e F D A f or t h e tr e at m e nt of a d ult p ati e nt s wit h 
R/ R D L B C L, N O S, aft er at l e a st t w o pri or t h er a pi e s.  I n a st u d y c o n d u ct e d b y S e h n et al. 
( 2 0 1 7), p ati e nt s wit h R/ R D L B C L w h o w er e n ot c a n di d at e s f or tr a n s pl a nt w er e 
r a n d o mi z e d t o r e c ei v e eit h er p ol at u z u m a b v e d oti n i n c o m bi n ati o n wit h B R ( p ol a -B R) or 
B R, wit h 4 0 p ati e nt s i n e a c h ar m.  P ati e nt s i n t h e p ol a -B R ar m h a d a 4 0 % C R r at e o n 
p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y ( P E T) i m a gi n g at t h e e n d of tr e at m e nt, wit h a m e di a n 
P F S ( a s s e s s e d b y a n i n d e p e n d e nt r e vi e w c o m mitt e e) of 1 1. 1 m o nt h s a n d a m e di a n O S 
of  1 2. 4 m o nt h s.  P ati e nt s i n t h e B R ar m h a d a n 1 8 % C R r at e o n P E T i m a gi n g at t h e e n d 
of  tr e at m e nt, wit h a m e di a n P F S of 3. 7 m o nt h s a n d a m e di a n O S of 4. 7 m o nt h s 
( S e h n et al. 2 0 1 7 ; P oli v y ® U. S. P a c k a g e I n s ert).
It i s diffi c ult t o c o m p ar e dir e ctl y t h e c o h ort s r e p ort e d i n t h e s e st u di e s, alt h o u g h cl e arl y 
t h e o ut c o m e s of p ati e nt s w h o ar e n ot c a n di d at e s f or tr a n s pl a nt ar e v er y p o or.  T h er e ar e 
diff er e n c e s b et w e e n t h e d e si g n of t h e s e st u di e s b a s e d o n eli gi bili t y crit eri a 
(i. e., li mit ati o n s o n pri or li n e s of t h er a p y, r efr a ct ori n e s s) a s w ell a s hi st ori c al c o nt e xt 
( e. g., h o w m a n y p ati e nt s h a d pri or e x p o s ur e t o rit u xi m a b or w h at t h e fir st -li n e t h er a p y 
w a s).  
Alt h o u g h t h e d at a f or C A R T -c ell t h er a pi e s aft er t w o or m or e li n e s of s y st e mi c t h er a p y 
ar e pr o mi si n g ( N e el a p u et al. 2 0 1 7; S c h u st er et al. 2 0 1 9), e n s uri n g t h e c o n si st e n c y, 
q u alit y, a n d d o s e of a ut ol o g o u s c ell b a s e d t h er a pi e s r e m ai n s n o n -tri vi al a n d p ot e nti all y 
li mit s t h e br o a d a d o pti o n of t hi s t h er a p e uti c m o d e b e y o n d s p e ci ali z e d c e nt er s.  I n 
a d diti o n, t h e c ell ul ar pr o c e s si n g ti m e m a y b e pr o hi biti v e f or a s u b st a nti al pr o p orti o n of 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 3 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
p ati e nt s wit h r a pi dl y pr o gr e s si v e di s e a s e w h o m a y n ot h a v e ti m e t o w ait f or 
l e u k a p h er e si s s c h e d uli n g or m a n uf a ct uri n g ti m e f or C A R T- cell t h er a p y.  
T h e li mit e d a c c e s si bilit y of C A R T -c ell t h er a pi e s t o t h e br o a d er p ati e nt p o p ul ati o n, 
c o u pl e d wit h t h e c h all e n gi n g t o xi cit y pr ofil e, d e m o n str at e s t h at a hi g h, u n m et m e di c al 
n e e d c o nti n u e s t o e xi st.  N o v el t h er a pi e s ar e n e e d e d t o f urt h er i m pr o v e t h e tr e at m e nt 
o ut c o m e s of p ati e nt s wit h R/ R D L B C L a n d t o off er m or e p ati e nt s a m or e eff e cti v e 
tr e at m e nt wit h i m pr o v e d s ur vi v al.  
T h e C D 2 0 -C D 3 bi s p e cifi c a nti b o di e s gl ofit a m a b a n d m o s u n et u z u m a b ar e e n gi n e er e d t o 
r e dir e ct T c ell s t o e n g a g e a n d eli mi n at e m ali g n a nt B c ell s b y si m ult a n e o u sl y bi n di n g t o 
C D 3 o n T c ell s a n d C D 2 0 o n l y m p h o m a c ell s.  W it h " off-t h e-s h elf" a c c e s si bilit y a n d 
cli ni c all y m a n a g e a bl e s af et y pr ofil e ( e s p e ci all y wit h r e s p e ct t o t h e fr e q u e n c y a n d s e v erit y 
of  C R S a n d n e ur ot o xi cit y), gl ofit a m a b a n d m o s u n et u z u m a b b ot h off er t h e p ot e nti al f or a 
si g nifi c a nt i m pr o v e m e nt r el ati v e t o c urr e nt a v ail a bl e r e gi m e n s f or t h e tr e at m e nt of R/ R 
D L B C L.  Pr eli mi n ar y r e s ult s fr o m P h a s e I d o s e -e s c al ati o n tri al s d e m o n str at e 
e n c o ur a gi n g cli ni c al a cti vit y a cr o s s m ulti pl e hi st ol o gi c s u bt y p e s of N H L, i n cl u di n g str o n g 
a n d d ur a bl e r e s p o n s e s i n p ati e nt s wit h R/ R a g gr e s si v e N H L i n t h e l at e -li n e s etti n g. 
1. 6. 2  
B e n efit Ri s k A s s e s s m e nt
R/ R D L B C L i s di ffi c ult t o tr e at a n d i s u s u all y lif e li miti n g.  T h er e ar e fe w tr e at m e nt o pti o n s 
a v ail a bl e f or p ati e nt s wit h D L B C L w h o h a v e r el a p s e d or w h o s e di s e a s e i s r efr a ct or y t o 
c o m m o nl y a v ail a bl e tr e at m e nt s.  
Si n gl e -a g e nt tr e at m e nt wit h gl ofit a m a b a n d wit h m o s u n et u z u m a b h a s d e m o n str at e d 
pr o mi si n g O R R a n d C R r at e s.  Tr e at m e nt wit h gl ofit a m a b or wit h m o s u n et u z u m a b will 
off er “ off -t h e-s h elf” a c c e s si bilit y wit h o ut t h e n e e d f or bri d gi n g t h er a p y a n d i s li k el y t o b e 
m or e c o n v e ni e nt a n d m or e r e a dil y a v ail a bl e c o m p ar e d wit h C A R T -c ell t h er a pi e s.  
Si mil ar t o ot h er T c ell e n g a gi n g t h er a pi e s, k n o w n t o xi citi e s wit h gl ofit a m a b a n d 
m o s u n et u z u m a b ar e C R S, t u m or fl ar e, a n d c yt o p e ni a s.  F or m o s u n et u z u m a b, a st e p -u p 
d o si n g r e gi m e n i n t h e fir st c y cl e h a s b e e n s h o w n t o miti g at e C R S.  F or gl ofit a m a b , a 
si mil ar st e p- u p d o si n g tr e at m e nt will b e u s e d t o miti g at e C R S t o xi citi e s i n t h e fir st 
tr e at m e nt c y cl e. 
F or p ati e nt s wit h R/ R D L B C L, c h e m o -i m m u n ot h er a p y i s a c urr e nt st a n d ar d of c ar e.  
C o m bi ni n g gl ofit a m a b or m o s u n et u z u m a b wit h g e m cit a bi n e pl u s o x ali pl ati n i s a nti ci p at e d 
t o pr o vi d e i m pr o v e d r e s p o n s e r at e s c o m p ar e d wit h t h e c o m bi n ati o n of rit u xi m a b a n d 
g e m cit a bi n e pl u s o x ali pl ati n, w hil e m ai nt ai ni n g a n a c c e pt a bl e s af et y pr ofil e.  T h e str o n g 
effi c a c y d e m o n str at e d i n t h e o n g oi n g st u di e s of gl ofit a m a b a n d of m o s u n et u z u m a b i n 
a d diti o n t o t h e effi c a c y a nti ci p at e d fr o m g e m cit a bi n e pl u s o x ali pl ati n will b e n efit p ati e nt s 
wit h D L B C L i n t h e s e c o n d -li n e a n d s u b s e q u e nt s etti n g s, wit h a f a v or a bl e b e n efitri s k 
pr ofil e.  M or e o v er, g e m cit a bi n e a n d o x ali pl ati n d o n ot i nt erf er e wit h T -c ell f u n cti o n i n t h e 
s etti n g of i m m u n ot h er a p y, a n d a C D 2 0 -bi s p e cifi c G e m O x c o m bi n ati o n h a s t h e p ot e nti al 
t o e n h a n c e t h e a nti-t u m or r e s p o n s e b e c a u s e of c o m pl e m e nt ar y sti m ul at or y eff e ct s o n 
t h e i m m u n e s y st e m (r ef er t o S e cti o n 3. 3. 5 ).


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 4 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
2.
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S
T hi s st u d y will e v al u at e t h e s af et y a n d pr eli mi n ar y effi c a c y of gl ofit a m a b i n c o m bi n ati o n 
wit h g e m cit a bi n e a n d o x ali pl ati n ( Gl ofit -G e m O x) or m o s u n et u z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h 
g e m cit a bi n e a n d o x ali pl ati n ( M o s u n-G e m O x) i n p ati e nt s wit h R/ R D L B C L.  S p e cifi c 
o bj e cti v e s a n d c orr e s p o n di n g e n d p oi nt s f or t h e st u d y ar e o utli n e d b el o w.
I n t hi s pr ot o c ol, " st u d y tr e at m e nt" r ef er s t o t h e c o m bi n ati o n of tr e at m e nt s a s si g n e d t o 
p ati e nt s a s p art of t hi s st u d y (i. e., Gl ofit -G e m O x, a d mi ni st er e d f oll o wi n g a si n gl e 
1 0 0 0 -m g d o s e of o bi n ut u z u m a b , or M o s u n -G e m O x ).
2. 1  
S A F E T Y O B J E C TI V E S
T h e pri m ar y s af et y o b j e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e s af et y of t h e st u d y tr e at m e nt 
a s a c o m bi n ati o n t h er a p y o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s:
  
I n ci d e n c e a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s, wit h s e v erit y d et er mi n e d a c c or di n g t o 
t h e N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f o r A d v er s e E v e nt s, 
V er si o n 5 ( N CI C T C A E v 5. 0), wit h s e v erit y of C R S d et er mi n e d a c c or di n g t o t h e 
A m eri c a n S o ci et y f or Tr a n s pl a nt ati o n a n d C ell T h er a p y ( A S T C T) C o n s e n s u s 
G r a di n g C rit eri a ( s e e A p p e n di x 4 ) 
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ar g et e d vit al si g n s
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ar g et e d cli ni c al l a b or at or y t e st r e s ult s
T h e s e c o n d ar y s af et y o bj e cti v e i s t o e v al u at e t h e t ol er a bilit y of st u d y tr e at m e nt a s a 
c o m bi n ati o n t h er a p y o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt:
 
T ol er a bilit y, a s m e a s ur e d b y d o s e i nt err u pti o n s, d o s e r e d u cti o n s, d o s e i nt e n sit y, a n d 
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n b e c a u s e of A E s
2. 2  
E F FI C A C Y O B J E C TI V E
T h e effi c a c y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o m a k e a pr eli mi n ar y a s s e s s m e nt of t h e effi c a c y 
of  t h e st u d y tr e at m e nt o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s:
 
C R, d efi n e d a s t h e pr o p orti o n of p ati e nt s w h o s e b e st o v er all r e s p o n s e i s a C R b a s e d 
o n P E T/ c o m p ut e d t o m o gr a p h y ( C T) d uri n g t h e st u d y, a s d et er mi n e d b y t h e 
i n v e sti g at or a c c or di n g t o t h e 2 0 1 4 L u g a n o R e s p o n s e Crit eri a f or M ali g n a nt 
L y m p h o m a ( h er e aft er r ef err e d t o a s t h e 2 0 1 4 L u g a n o R e s p o n s e Crit eri a) ( C h e s o n 
et al. 2 0 1 4) ( s e e A p p e n di x 5 )
 
O R R, d efi n e d a s t h e pr o p orti o n of p ati e nt s w h o s e b e st o v er all r e s p o n s e i s a P R or a 
C R d uri n g t h e st u d y, a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o t h e 2 0 1 4 L u g a n o 
R e s p o n s e Crit eri a
2. 3  
P H A R M A C O KI N E TI C O B J E C TI V E S
T h e P K o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e th e p h ar m a c o ki n eti c s of t h e 
C D 2 0 -C D 3 bi s p e cifi c a nti b o d y o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s: 
  
Mi ni m u m s er u m c o n c e ntr ati o n ( C
mi n ) 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 5 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
  
C m a x
  
A U C f or s er u m c o n c e ntr ati o n ti m e pr ofil e e sti m at e d u si n g a p o p ul ati o n-P K m o d el, 
a s t h e d at a all o w 
Ser u m s a m pl e s f or t h e a n al y si s of o bi n ut u z u m a b c o n c e ntr ati o n s i n Ar m A will al s o b e 
o bt ai n e d a n d r e p ort e d. T h e s e w ill b e u s e d t o i nf or m P K m o d el in g.
T h e e x pl or at or y P K o bj e cti v e i s t o a s s e s s p ot e nti al P K i nt er a cti o n s b et w e e n t h e 
C D 2 0 -C D 3 bi s p e cifi c a nti b o d y a n d g e m cit a bi n e pl u s o x ali pl ati n ( G e m O x) o n t h e b a si s of 
t h e f oll o wi n g e n d p oi nt:
  
S er u m c o n c e ntr ati o n or P K p ar a m et er s f or C D 2 0 -C D 3 bi s p e cifi c a nti b o d y gi v e n i n 
c o m bi n ati o n wit h G e m O x c o m p ar e d wit h C D 2 0 -C D 3 bi s p e cifi c a nti b o d y gi v e n al o n e 
b a s e d o n hi st ori c al d at a 
2. 4  
I M M U N O G E NI CI T Y O B J E CTI V E S
T h e i m m u n o g e ni cit y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o m a k e a pr eli mi n ar y e v al u ati o n of t h e 
i m m u n e r e s p o n s e t o t h e C D2 0 -C D 3 bi s p e cifi c a nti b o d y o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g 
e n d p oi nt s:
  
Pr e v al e n c e of A D A s a g ai n st gl ofit a m a b at b a s eli n e a n d i n ci d e n c e of A D A s d uri n g 
t h e st u d y
  
Pr e v al e n c e of A D A s a g ai n st m o s u n et u z u m a b at b a s eli n e a n d i n ci d e n c e of A D A s 
d uri n g t h e st u d y
T h e e x pl or at or y i m m u n o g e ni cit y o bj e cti v e i s t o e v al u at e p ot e nti al eff e ct s of A D A s o n t h e 
b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s:
  
R el ati o n s hi p b et w e e n gl ofit a m a b A D A st at u s a n d s af et y, P K, or effi c a c y e n d p oi nt s
  
R el ati o n s hi p b et w e e n m o s u n et u z u m a b
A D A st at u s a n d s af et y , P K, or 
effi c a c y e n d p oi nt s
2. 5  
E X P L O R A T O R Y BI O M A R K E R O B J E C TI V E
T h e e x pl or at or y bi o m ar k er o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e bi o m ar k er s t h at pr o vi d e 
e vi d e n c e of C D 2 0 -C D 3 bi s p e cifi c a nti b o d y a cti vit y o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g 
e n d p oi nt s:
  
P D bi o m ar k er s , s u c h a s T -c ell a cti v ati o n a n d c yt o ki n e pr o d u cti o n
  
T u m or tiss ue will be o bt ai ne d fr o m all p atie nts, if p ossi ble, i n or der t o perf or m 
retr os pecti ve C D 2 0 assess me nt a n d t o f urt her assess e x pl or at or y bi o m ar kers t h at 
c o ul d pr o vi de i nf or m ati o n o n t he mec h a nis m of acti o n
  
T h e i m p a ct of G e m O x c o m bi n ati o n t h er a p y o n t h e s e e st a bli s h e d m e c h a ni s m s
  
E x pl or at or y bi o m ar k er s i n bl o o d a n d s u s c e pti bilit y t o d e v el o p m e nt of A E s


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 6 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
3.
S T U D Y D E SI G N
3. 1  
D E S C RI P TI O N O F T H E S T U D Y
3. 1. 1  
St u d y D e si g n O v er vi e w
T hi s i s a P h a s e I b, o p e n -l a b el, m ulti c ent er st u d y d e si g n e d t o e v al u at e t h e s af et y a n d 
pr eli mi n ar y effi c a c y of a C D 2 0 -C D 3 bi s p e cifi c a nti b o d y i n c o m bi n ati o n wit h g e m cit a bi n e 
a n d o x ali pl ati n i n p ati e nt s wit h R/ R B- c ell l y m p h o m a, i n cl u di n g p ati e nt s wit h D L B C L, 
N O S; H G B C L wit h M Y C , B C L 2 , a n d/ or B C L 6 r e arr a n g e m e nt s; a n d H G B C L , N O S. 
T h e st u d y i s str u ct ur e d t o all o w t h e e nr oll m e nt of p ati e nt s i n o n e or b ot h of t h e f oll o wi n g 
t w o st u d y ar m s: 
  
Ar m A:  Gl ofit -G e m O x, a d mi ni st er e d f oll o wi n g a si n gl e 1 0 0 0 -m g d o s e of 
o bi n ut u z u m a b
  
Ar m B:  M o s u n -G e m O x
Pri or t o t h e st art of st u d y e nr oll m e nt, th e S p o n s or electe d t o o pe n Ar m A o n t h e b a si s of
t h e t ot alit y of e m er gi n g P K , t ol er a bilit y, a n d pr eli mi n ar y effi c a c y d at a of b ot h m ol e c ul e s
a d mi ni st er e d a s si n gl e a g e nt s a n d i n c o m bi n ati o n wit h ot h er t h er a pi e s ( d e s cri b e d i n t he 
pr ot oc ol ). T h e u n s el e ct e d ar m will r e m ai n i n a cti v e a n d will b e p ut o n h ol d f or e nr oll m e nt.
T h e S p o n s or m a y al s o el e ct t o o p e n Ar m B a s a s e c o n d st u d y ar m.
T h e o v er all d e si g n of t h e st u d y i s pr e s e nt e d i n Fi g ur e 1 . T h e s c h e d ul e of a cti viti e s i s 
pr o vi d e d i n A p p e n di x 1 , a n d t h e P K, i m m u n o g e ni cit y, a n d bi o m ar k er s a m ple c oll e cti o n
s c h e d ul e i s pr e s e nt e d i n A p p e n di x 2 .


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 7 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
Fi g ur e 1
St u d y S c h e m a
G e m O x g e m cit a bi n e pl u s o x ali pl ati n; Gl ofit gl ofit a m a b; M os u n m o s u n et u z u m a b.
a
Gl ofit a m a b will b e a d mi ni st er e d f oll o wi n g a si n gl e pr etr e at m e nt d o s e of 1 0 0 0 m g 
o bi n ut u z u m a b o n D a y 1 of C y cl e 1.
I n Ar m A, a t ot al of 1 0 p ati e nt s will b e tr e at e d wit h Gl ofit -G e m O x.  A c cr u al of t h e 1 0 
p ati e nt s will o c c ur c o n s e c uti v el y.  P ati e nt s i n t he Gl ofit-Ge m O x ar m will r e c ei v e a si n gle 
I V d ose of o bin ut u z u m a b pretre at me nt 7 d a ys bef ore t he first d ose of gl ofit a m a b, t he n 
u p t o 8 c y cl e s of gl ofit a m a b i n c o m bi n ati o n wit h ge mcit a bi ne pl us o x ali pl ati n, f oll o we d 
b y u p t o 4 c y cl e s of gl ofit a m a b m o n ot her a p y, t o c o m plete u p t o a t ot al of 1 2 c ycles of 
gl ofit a m a b. It is e x pecte d t h at s o me p atie nts will n ot be a ble t o c o m plete 8 c ycles of 
Ge m O x t her a p y d ue t o pr o gressi ve dise ase or A Es ; refer t o Secti o n 4. 6. 2 f or g ui deli nes 
o n e arl y disc o nti n u ati o n d ue t o t o xicit y. T h e d o si n g r e gi m e n i s d e s cri b e d i n d et ail i n 
S e cti o n 4. 3. 2 .
T he s p o ns or m a y elect t o e nr oll u p t o 2 0 p atie nts i n eit her st u d y ar m b ase d o n i nter n al 
m o nit ori n g c o m mittee
(I M C) rec o m me n d ati o ns.
I n Ar m B, a t ot al of 1 0 p ati e nt s will b e tr e at e d wit h M o s un- G e m O x.  A c cr u al of 
1 0 p ati e nt s will o c c ur c o n s e c uti v el y.  P ati e nt s will r e c ei v e u p t o 8 c y cl e s of 
M o s u n - G e m O x a d mi ni st er e d i n 2 1-d a y c y cl e s.  T h e d o si n g r e gi m e n i s d e s cri b e d i n d et ail 
i n S e cti o n 4. 3. 2 .
All p ati e nt s will b e cl o s el y m o nit or e d f or A E s t hr o u g h o ut t h e st u d y a n d f or at l e a st 
9 0 d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt ( s e e S e cti o n 5. 6 ).  A d v er s e e v e nt s will b e 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 8 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
gr a d e d a c c or di n g t o t h e N CI C T C A E 5. 0, wit h C R S gr a d e d a c c or di n g t o t h e A S T C T 
2 0 1 9 C R S C o n s e n s u s Gr a di n g ( L e e et al. 2 0 1 9; s e e A p p e n di x 4 ).  
P ati e nt s will b e a s s e s s e d f or t u m or r e s p o n s e b y P E T/ C T a n d C T aft er C y cl e s 4 a n d 8 .  
P atie nts i n Ar m A will als o be asse sse d f or t u m or res p o nse after Cycle 1 2 . T u m or 
res p o nse will be assesse d u si n g t h e 2 0 1 4 L u g a n o R e s p o n s e Crit eri a ( C h e s o n et al. 2 0 1 4) 
( s e e A p p e n di x 5 ).
F or m or e d et ail s o n t u m or a n d r e s p o n s e a s s e s s m e nt s, r ef er t o S e cti o n 4. 5. 6 .
3. 1. 2  
I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e
Gi v e n t h at t hi s i s t h e fir st st u d y of a Gl ofit bi s p e cifi c a nti b o d y i n c o m bi n ati o n wit h 
g e m cit a bi n e a n d o x ali pl ati n, a n I M C will b e f or m e d d uri n g t h e st u d y t o m a k e 
r e c o m m e n d ati o n s o n st u d y c o n d u ct o n t h e b a si s of tri al s af et y d at a t o e n s ur e e n h a n c e d 
p ati e nt s af et y d uri n g st u d y tr e at m e nt.  T h e I M C will c o n si st of a n I M C M e di c al M o nit or 
C h air e xt er n al t o t h e st u d y a n d S p o n s or’ s r e pr e s e nt ati v e s fr o m Cli ni c al S ci e n c e a n d 
S af et y S ci e n c e w h o ar e e xt er n al t o t h e st u d y t e a m, a n d a S p o n s or’ s r e pr e s e nt ati v e fr o m 
Bi o st ati sti c s.  T h e I M C will c o n v e n e t o r e vi e w c u m ul ati v e s af et y d at a, i n cl u di n g t h e 
i n ci d e n c e a n d n at ur e of s eri o u s a d v er s e e v e nt s, d e at h s, Gr a d e 3 A E s , a n d a d v er s e 
e v e nt s of s p e ci al i nt er e st.  T h e I M C will h ol d it s fir st r e vi e w aft er 3 p ati e nt s h a v e r e a c h e d 
D a y 7 of C y cl e 2, a n d t h e c o m mitt e e will c o n d u ct it s s e c o n d r e vi e w aft er 1 0 p ati e nt s 
h a v e r e a c h e d at l e a st D a y 7 of C y cl e 2 a n d at l e a st 5 p ati e nt s h a v e c o m pl et e d t w o f ull 
c y cl e s of tr e at m e nt. T he I M C m a y rec o m me n d e nr olli n g u p t o 2 0 p atie nts i n eit her
st u d y ar m if i n its vie w t he t oler a bilit y of t he c o m bi n ati o n re q uires f urt her 
i nterr o g ati o n pri or t o i n vesti g ati o n i n s u bse q ue nt st u dies.
T h e I M C will o p er at e a c c or di n g t o a pr e s p e cifi e d c h art er t h at will o utli n e t h e I MC 
m e m b er s, r ol e s, r e s p o n si biliti e s, a n d c o m m u ni c ati o n pr o c e s s e s.  T h e I M C will m a k e 
r e c o m m e n d ati o n s o n t h e b a si s of t h e d at a r e vi e w t o i nf or m a d v a n c e m e nt t o a P h a s e III 
st u d y.
3. 2  
E N D O F S T U D Y A N D L E N G T H O F S T U D Y
T h e e n d of t h e st u d y i s d efi n e d a s t h e d at e w h e n t h e l a st p ati e nt, l a st vi sit o c c ur s or t h e 
d at e w h e n t h e l a st d at a p oi nt r e q uir e d f or st ati sti c al a n al y si s or pr ot o c ol -d ef i n e d s af et y 
m o nit ori n g i s r e c ei v e d fr o m t h e l a st p ati e nt, w hi c h e v er o c c ur s l at er ( s e e S e cti o n 6. 5 ).  
T h e e n d of t h e st u d y i s e x p e ct e d t o o c c ur a p pr o xi m at el y 1 3 m o nt h s aft er t h e l a st p ati e nt 
i s e nr oll e d. 
O wi n g t o t h e e x pl or at or y n at ur e of t hi s cli ni c al st u d y, it s c o n d u ct c a n b e di s c o nti n u e d at 
a n y ti m e at t h e di s cr eti o n of t h e S p o n s or.  T hi s will n ot c o n stit ut e a pr e m at ur e 
t er mi n ati o n of t h e st u d y. 
T h e t ot al l e n gt h of t h e st u d y, fr o m s cr e e ni n g of t h e fir st p ati e nt t o t h e e n d of st u d y, i s 
e x p e ct e d t o b e a p pr o xi m at el y 1 7 m o nt h s.


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 9 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
3. 3  
R A TI O N A L E F O R S T U D Y D E SI G N
3. 3. 1  
R ati o n al e f or Gl ofit a m a b
D o s e a n d S c h e d ul e
I n t hi s st u d y, gl ofit a m a b will b e a d mi ni st er e d t o p ati e nt s b y I V i nf u si o n i n 2 1 -d a y c y cl e s 
wit h st e p -u p d o si n g i n C y cl e 1.  T h e st e p -u p d o si n g s c h e d ul e i s b ei n g a s s e s s e d i n a n 
o n g oi n g fir st -i n-h u m a n P h a s e I st u d y, N P 3 0 1 7 9, t o miti g at e t h e ri s k of a c ut e t o xi citi e s 
( e. g., C R S, T L S, a n d C N S t o xi cit y), a s d e s cri b e d i n S e cti o n 1. 3. 2. 1 .  P h ar m ac o ki netic
m o deli n g d at a fr o m St u d y N P 3 0 1 7 9 i n dic ates t h at a ver a ge rece pt or occ u p a nc y d uri n g 
t he first 2 4 h o urs of tre at me nt wit h gl ofit a m a b is rel ate d t o t he ris k a n d se verit y of C R S. 
T he gl ofit a m a b 2. 5 -m g d ose is a ntici p ate d t o re d uce t he ris k of C R S c o m p are d t o w h at 
h as bee n o bser ve d at hi g her first d oses.  F oll o wi n g a si n gl e d o s e of 1 0 0 0 m g 
o bi n ut u z u m a b a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n o n D a y 1 of C y cl e 1, 7 d a y s b ef or e i niti al 
d o si n g of gl ofit a m a b , t h e pl a n n e d d o si n g of gl ofit a m a b i s 2. 5 m g o n D a y 8 of C y cl e 1, 
1 0 m g o n D a y 1 5 of C y cl e 1, a n d 3 0
m g o n D a y 1 of C y cl e s
2 1 2 ( 2 1-d a y c y cl e s) 
a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n.  T he d ose a n d sc he d ule of gl ofit a m a b is b ase d o n e mer gi n g 
s afet y d at a fr o m St u d y N P 3 0 1 7 9 i n vesti g ati n g t he ste p-u p d osi n g re gi me n i n
gl ofit a m a b m o n ot her a p y . 
P atie nts will recei ve u p t o 8 c ycles of Ge m O x t her a p y (see Se cti o n 4. 3. 2 ), a n d u p t o 
1 2 t ot al c ycles of gl ofit a m a b ( 8 c ycles i n c o m bi n ati o n wit h Ge m O x, 4 c ycles as 
m o n ot her a p y).  C o m plete res p o nses h a ve occ urre d i n p atie nts bet wee n C ycles 9 1 2 of 
gl ofit a m a b m o n ot h er a p y o n St u d y N P 3 0 1 7 9 ( d at a o n file).
3. 3. 2  
R ati o n al e f or Pr etr e at m e nt wit h O bi n ut u z u m a b
A si n gle d ose of o bi n ut u z u m a b a d mi nistere d 7 d a ys pri or t o t he first d ose of gl ofit a m a b
is ai me d at de pleti n g peri p her al B cells i n or der t o atte n u ate t he ris k of C R S, w hich c a n 
res ult fr o m r a pi d gl ofit a m a b -me di ate d T -cell acti v ati o n vi a i nter acti o n wit h B -cell 
t ar gets i n t he circ ul ati o n ( Kli n ger et al. 2 0 1 2, Te ac he y et al. 2 0 1 3 , Te ac he y et al. 2 0 1 6 ).
T he d ose selecte d f or t he o bi n ut u z u m a b pretre at me nt is t he st a n d ar d d ose use d i n 
p atie nts wit h R/ R N H L i n cli nic al tri als ( S alles et al. 2 0 1 2 , S alles et al. 2 0 1 3 , Se h n et 
al. 2 0 1 5 ), a n d t he a bilit y of o bi n ut u z u m a b t o de plete peri p her al B cells is s u p p orted b y 
P h ase I a n d II tri al d at a of o bi n ut u z u m a b tre at me nt of p atie nts wit h R/ R D L B C L 
(S alles et al. 2 0 1 2 , M orsc h h a user et al. 2 0 1 3 ).
O bi n ut u z u m a b h as bee n s h o w n acr oss m ulti ple e x vi v o a n d i n vi v o n o ncli nic al st u dies 
t o m ore efficie ntl y de plete B-cells c o m p are d wit h rit u xi m a b d ue t o t he a bilit y of t y pe II 
a nti b o dies t o i n d uce direct cell de at h ( O bi n ut u z u m a b I n vesti g at or’s Br oc h ure Versi o n 
1 4, Secti o n 4. 1. 2. 1; Herter et al.
2 0 1 3 ).  O bi n ut u z u m a b
h a s b e e n s h o w n n o n cli ni c all y t o 
d e b ul k p eri p h er al B c ell s a n d t o r e d u c e t h e o c c urr e n c e of s y st e mi c c yt o ki n e r el e a s e 
( B a c a c et al. 2 0 1 8).  Cli ni c al d e m o n str ati o n f or t h e u s e of pretre at me nt wit h 
o bi n ut u z u m a b a s s af et y miti g ati o n i s b ei n g e v al u at e d i n t h e o n g oi n g S t u d y N P 3 0 1 7 9, 
d uri n g w hi c h a si n gl e 1 0 0 0 -m g d o s e of o bi n ut u z u m a b i s a d mi ni st er e d 7 d a y s pri or t o t h e 
a d mi ni str ati o n of gl ofit a m a b ( Di c ki n s o n et al. 2 0 1 9). 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 0 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
3. 3. 3  
R ati o n al e f or M o s u n et u z u m a b D o s e a n d S c h e d ul e
I n t hi s st u d y, m o s u n et u z u m a b will b e a d mi ni st er e d i n a 2 1-d a y c y cl e o n a st e p -u p d o si n g 
s c h e d ul e i n C y cl e 1, wit h 1 m g o n D a y 1 of C y cl e 1, 2 m g o n D a y 8 of C y cl e 1, a n d 
6 0
m g o n D a y 1 5 of C y cl e 1.  T h e m o s u n et u z u m a b d o s e o n D a y 1 of C y cl e 2 will b e 
6 0 m g, f oll o w e d b y 3 0 m g o n D a y
1 of C y cl e s 3 6.  
T h e st e p -u p d o si n g s c h e d ul e w a s e st a bli s h e d i n t h e o n g oi n g fi r st-i n-h u m a n P h a s e I 
S t u d y G O 2 9 7 8 1 t o miti g at e t h e ri s k of a c ut e t o xi citi e s ( e. g., C R S, T L S, a n d C N S t o xi cit y).  
B a s e d o n t h e o v er all s af et y, effi c a c y, a n d P K pr ofil e, t h e st e p -u p d o si n g r e gi m e n h a s 
b e e n e st a bli s h e d at 1 m g o n D a y 1, 2 m g o n D a y 8, a n d t h e D a y 1 5 d o s e l e v el h a s 
c o nti n u e d i n d o s e e s c al ati o n.  I n St u d y G O 2 9 7 8 1, t h e D a y 1 5 d o s e l e v el s of 2 7, 4 0. 5, 
a n d 6 0 m g cl e ar e d t h e D L T a s s e s s m e nt p eri o d a s of 6 M a y 2 0 1 9, a n d t h e m a xi m u m 
a d mi ni st er e d d o s e i s 6 0 m g.  M ulti pl e e x p a n si o n c o h ort s ar e b ei n g e nr o ll e d at t hi s d o s e.
T h e st e p -u p d o si n g r e gi m e n i s s u p p ort e d b y t h e o b s er v ati o n s t h at m o st 
tr e at m e nt-e m er g e nt a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g C R S, o c c urr e d aft er t h e fir st d o s e of 
m o s u n et u z u m a b, wit h t h e hi g h e st fr e q u e n c y o b s er v e d wit hi n t h e fir st w e e k of C y cl e 1.   
M o s u n et u z u m a b i n d u c e d a tr a n si e nt el e v ati o n i n pl a s m a I L -6, wit h p e a k l e v el s o c c urri n g 
i n t h e m aj orit y of p ati e nt s wit hi n 4 t o 6 h o ur s of t h e D a y 1, C y cl e 1 d o s e a n d r et ur n e d t o 
b a s eli n e b y 2 4 h o ur s.  T h e ki n eti c s, a s w ell a s t h e f ol d -c h a n g e i n I L -6 l e v e l r el ati v e t o 
t h o s e at b a s eli n e, w er e a s s o ci at e d wit h t h e i n ci d e n c e of A E s , m o st n ot a bl y C R S.  
P ati e nt s e x p eri e n ci n g C R S e x hi bit e d a tr e n d t o w ar d hi g h er p e a k l e v el s of I L -6 d uri n g t h e 
fir st c y cl e.  I n p ati e nt s w h o r e c ei v e d a si n gl e-d o s e l e v el of m o s u n et u z u m a b at all c y cl e s, 
t h er e w a s n o cl e ar d o s e d e p e n d e n c e o n t h e m a g nit u d e of t h e I L-6 i n cr e a s e.  I n t h e 
st e p -u p d o si n g c o h ort, m a xi m u m l e v el s of I L -6 w er e o b s er v e d aft er t h e fir st d o s e, e v e n 
w h e n s u b s e q u e ntl y hi g h er d o s e s of m o s u n et u z u m a b w er e a d mi ni st er e d d u ri n g st e p-u p 
d o si n g a n d at s u b s e q u e nt c y cl e s.  T h e I L -6 r e s p o n s e a n d c urr e nt s af et y pr ofil e of 
m o s u n et u z u m a b s u g g e st t h at hi g h er d o s e s of m o s u n et u z u m a b m a y b e m or e t ol er a bl e 
a n d m a y b e p ot e nti all y m or e effi c a ci o u s w h e n a d mi ni st er e d u si n g t h e st e p -u p d o si n g
s c h e m e.
3. 3. 4  
R ati o n al e f or G e m cit a bi n e a n d O x ali pl ati n D o s e a n d S c h e d ul e
F or t hi s st u d y, t h e s c h e d ul e f or c h e m ot h er a p y d o si n g i s 1 0 0 0 m g/ m 2 g e m cit a bi n e a n d 
1 0 0 m g/ m 2 o x ali pl ati n a d mi ni st er e d t o p ati e nt s o n a 2 1 -d a y s c h e d ul e.  T h e c o m bi n ati o n 
of  g e m cit a bi n e a n d o x ali pl ati n, wit h or wit h o ut rit u xi m a b, h a s b e e n st u di e d u si n g a 
v ari et y of s c h e d ul e s i n t h e s etti n g of R/ R D L B C L a n d t h e fir st -li n e tr e at m e nt s etti n g of 
D L B C L.  T h e s c h e d ul e s el e ct e d i s b ase d o n p u blis he d re gi me ns of R -Ge m O x t h at utili ze 
u p t o 8 c ycles o f t her a p y ( El G n a o ui et al., 2 0 0 7; M o u nier et al., 2 0 1 3), a n d i s 
c o m p ati bl e wit h a 2 1 -d a y s c h e d ul e f or t h e C D 2 0 -C D 3 bi s p e cifi c a nti b o d y.


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 1 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
3. 3. 5  
R ati o n al e f or C o m bi n ati o n of C D 2 0- Bi s p e cifi c A nti b o d y  wit h 
G e m cit a bi n e a n d O x ali pl ati n
G e m O x a n d C D 2 0 -bi s p e cifi c a nti b o di e s h a v e e a c h b e e n s h o w n t o h a v e effi c a c y i n 
R/ R D L B C L. T h u s, it i s a nti ci p at e d t h at t h e c o m bi n ati o n of t h e s e a g e nt s will r e s ult i n 
a d diti v e a cti vit y.  H o w e v er, t h er e i s a d diti o n al r ati o n al e b e y o n d t hi s t o s u p p ort t h e 
c o m bi n ati o n i n t er m s of c o m pli m e nt ar y eff e ct s o n t h e t u m or i m m u n e mi cr o e n vir o n m e nt. 
W h il e g e m cit a bi n e a n d o x ali pl ati n ar e c yt ot o xi c c h e m ot h er a pi e s, t h e y h a v e n ot b e e n 
s h o w n t o i n hi bit a nti -t u m or c yt ot o xi c T-l y m p h o c yt e f u n cti o n.  R at h er, t h e g e m cit a bi n e 
a n d o x ali pl ati n r e gi m e n c a n m o d u l at e t h e t u m or i m m u n e mi cr o e n vir o n m e nt t o e n h a n c e 
t h e i m m u n o g e ni cit y of t u m or s, t h u s s u p p orti n g c o m bi n ati o n wit h a T-c ell dir e ct e d t h er a p y 
s u c h a s a C D 2 0 -bi s p e cifi c a nti b o d y.  T hi s o b s er v ati o n i s s u p p ort e d b y t h e f oll o wi n g:
  
E n h a n c e d T c ell m e di at e d c yt ol yt i c c ell d e at h a n d T-c ell pr olif er ati o n:  
G e m cit a bi n e -i n d u c e d u pr e g ul ati o n of h u m a n l e u k o c yt e a nti g e n cl a s s I r e s ult s i n a n d 
m e di at e s i n cr e a s e d t u m or c ell killi n g b y c yt ot o xi c T -l y m p h o c yt e s.  O x ali pl ati n h a s n o 
a d v er s e eff e ct o n c yt ot o xi c l y m p h o c yt e a nti g e n f u n cti o n.  B ot h g e m cit a bi n e a n d 
o x ali pl ati n h a v e al s o b e e n s h o w n t o l e a d t o i n cr e a s e d T -c ell pr olif er ati o n, m e di at e d 
b y a u g m e nt e d d e n driti c c ell m at ur ati o n a n d f u n cti o n alit y ( Li u et al. 2 0 1 0).
  
E n h a n c e d a nti g e n cr o s s -pr e s e nt ati o n a n d pri mi n g of T c ell s f or a nti -t u m or r e s p o n s e:  
G e m cit a bi n e h a s b e e n s h o w n t o e n h a n c e t u m or a nti g e n cr o s s -pr e s e nt ati o n wit h o ut 
i n d u ci n g C D 8 t ol er a n c e.  G e m cit a bi n e-i n d u c e d a p o pt o si s of a 
h e m a g gl uti ni n -tr a n sf e ct e d m uri n e t u m or m o d el r e s ult e d i n n o l o s s of h u m a n 
a nti g e n s p e cifi c C D 8 c ell f u n cti o n al t ol er a n c e.  F urt h er m or e, pr etr e at m e nt wit h 
g e m cit a bi n e i n t hi s m o d el i n d u c e d e n h a n c e d r e s p o n si v e n e s s t o a vir u s -g e n er at e d 
a nti -h e m a g gl uti ni n si g n al i n vi v o, d e m o n str ati n g e vi d e n c e of T -c ell pri mi n g a n d 
g e m cit a bi n e c o m bi n a bilit y wit h i m m u n o t h er a p e uti c a p pr o a c h e s ( N o w a k et al. 2 0 0 3).
  
Alt er ati o n of t h e t u m or mi cr o e n vir o n m e nt t o i n hi bit t u m or s u p pr e s s or c ell s:  
G e m cit a bi n e h a s b e e n s h o w n i n m ulti pl e st u di e s t o e n h a n c e i m m u n ot h er a p e uti c 
eff e ct s of I F N or i ntri n si c a nti -t u m or a cti vit y of T c ell s b y d e pl eti n g m y el oi d -d eri v e d 
s u p pr e s s or c ell s, w hi c h ar e k n o w n t o i n hi bit C D 8 T- c ell a nti g e n r e a cti vit y ( Vi n c e nt 
et al. 2 0 1 0; M u n d y -B o s s e et al. 2 0 1 1).  G e m cit a bi n e h a s al s o b e e n s h o w n t o 
r e pr o gr a m t u m or-a s s o ci at e d m a cr o p h a g e s t o pr o m ot e i m m u n e -sti m ul ati n g c yt o ki n e 
r el e a s e, wit h d e cr e a s e d r el e a s e of i m m u n o s u p pr e s si v e c yt o ki n e s ( Di C ar o et al. 
2 0 1 6).  O x ali pl ati n h a s b e e n s h o w n t o e n h a n c e r e c o g niti o n of t u m or s b y T c ell s a n d 
e n h a n c e a nti g e n -s p e cifi c T -c ell pr olif er ati o n b y d o w nr e g ul ati n g S T A T 6 -i n d u c e d 
e x pr e s si o n of t h e T -c ell i n hi bit or pr o gr a m m e d d e at h li g a n d 2 ( L e st er h ui s et al. 
2 0 1 1).
  
C o m bi n a bilit y wit h i m m u n ot h er a p e uti c a p pr o a c h e s:  B ot h g e m cit a bi n e a n d 
o x ali pl ati n h a v e b e e n c o m bi n e d wit h i m m u n ot h er a p e uti c a p pr o a c h e s i n vi v o a n d 
h a v e s h o w n a d diti v e eff e c t s, i n cl u di n g i n t h e f oll o wi n g st u di e s: 
– 
G e m cit a bi n e a n d o x ali pl ati n i n c o m bi n ati o n wit h c yt ot o xi c T l y m p h o c yt e s i n 
m uri n e l y m p h o m a i n vi v o ( C orr e al e et al. 2 0 0 8)


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 2 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
– 
O x ali pl ati n i n c o m bi n ati o n wit h I L -1 2 i n m uri n e m et a st ati c c ol o n c a n c er i n vi v o 
( G o n z al e z-A p ari ci o et al. 2 0 1 1)
– 
G e m cit a bi n e i n c o m bi n ati o n wit h C D 4 0 a g o ni st s i n p a n cr e ati c d u ct al 
a d e n o c ar ci n o m a i n vi v o a n d i n a cli ni c al c a s e s eri e s ( B e att y et al. 2 0 1 1)
  
G e m cit a bi n e u pr e g ul ati o n of C D 2 0 i n D L B C L:  G e m cit a bi n e h a s b e e n s h o w n t o 
u pr e g ul at e C D 2 0 i n D L B C L c ell li n e s.  T hi s eff e ct l e a d s t o i n cr e a s e d c ell s urf a c e 
rit u xi m a b bi n di n g c o n c e ntr ati o n s a s w ell a s e n h a n c e d rit u xi m a b-m e di at e d C D C 
( H a y a s hi et al. 2 0 1 6).  C D 2 0 u pr e g ul ati o n b y g e m cit a bi n e c o ul d si mil arl y l e a d t o 
i n cr e a s e d C D 2 0-bi s p e cifi c a nti b o d y bi n di n g c a p a cit y of t h e t u m or.
Gi v e n t h e e vi d e n c e a b o v e, t h e i m m u n o m o d ul at or y eff e ct s of g e m cit a bi n e a n d o x ali pl ati n 
c o ul d a d dr e s s p ot e nti al b arri er s t o r e s p o n s e t o C D 2 0 -bi s p e cifi c a nti b o di e s, t h u s l e a di n g 
t o t h e p ot e nti al f or i n cr e a s e d effi c a c y c o m p ar e d wit h eit h er a g e nt gi v e n a s m o n ot h er a p y. 
A d diti o n all y, c o m bi n ati o n st u dies of gl ofit a m a b wit h ge mcit a bi ne a n d o x ali pl ati n h a ve 
bee n perf or me d i n t w o differe nt C D 2 0-e x pressi n g h u m a n cell li ne D L B C L xe n o gr aft 
m o dels ( O CI -L y 1 8 a n d W S U -D L C L 2) i n h u m a ni ze d N S G mice . T he c o m bi n ati o n of 
gl ofit a m a b wit h ge mcit a bi ne a n d o x ali pl ati n i m pr o ve d t he a nti-t u m or acti vit y c o m p are d 
t o m o n ot her ap y gr o u ps i n b ot h t u m or m o dels (Fi g ure 2 ).  (Gl ofit a m a b I n vesti g at or’s 
Br oc h ure ).


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 3 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
Fi g ur e 2
C o m bi n ati o n Tr e at m e nt of Gl ofit a m a b wit h G e m cit a bi n e a n d 
O x ali pl ati n i n O CI -L y 1 8 T u m or M o d el
R O 7 0 8 2 8 5 9 = gl ofit a m a b; G pt = o bi n ut u z u m a b pre -tre at me nt; i. p =i ntr a perit o ne al; 
s. c =s u b c ut a ne o us
O CI -L y 1 8 t u m or cells were i nje cte d s. c. i nt o he m at o p oieti c ste m -cell h u m a ni ze d N S G mi ce 
( H S C-N S G). Mi ce were r a n d o mi ze d w he n a ver a ge t u m or v ol u me re a c he d ~ 4 0 0 m m 3. G A Z Y V A 
pre -tre at me nt ( Gpt) c o nsiste d of a si n gle a d mi nistr ati o n of t he a nti b o d y i. v. at 3 0 m g/ k g. 
R O 7 0 8 2 8 5 9 m o n ot her a p y w as a d mi nistere d 3 d a ys after u p o n G pt,  gi ve n i. v. at 0. 5 m g/ k g (f or 
t he first c y cle) a n d at 1 m g/ k g (fr o m t he se c o n d c y cle o n w ar ds) o n a o n ce wee kl y s c he d ule.
O x ali pl ati n ( 5 m g/ k g) a n d ge m cit a bi ne ( 5 0 m g/ k g) were gi ve n i. p. o n ce wee kl y, st arti n g 1 d a y 
u p o n G pt. T he c o m bi n ati o n of R O 7 0 8 2 8 5 9 a n d O x ali pl ati n/ Ge m cit a bi ne w as st a g gere d d uri n g 
t he first c y cle ( wit h O x ali pl ati n ( 5 m g/ k g)/ Ge m cit a bi ne ( 5 0 m g/ k g) a d mi nistere d i. p. 1 d a y p ost 
G pt, f oll o we d b y R O 7 0 8 2 8 5 9 i. v. ( 0. 5 m g/ k g) 2 d a ys after); t he a ge nts were gi ve n 
c o n c o mit a ntl y fr o m t he se c o n d c y cle o n w ar ds ( O x ali pl ati n ( 5 m g/ k g)/ Ge m cit a bi ne ( 5 0 m g/ k g) 
i. p. a n d R O 7 0 8 2 8 5 9 ( 1 m g/ k g) i. v. o n ce wee kl y). C o ntr ol a ni m als re cei ve d p h os p h ate b uffer 
s ali ne. A, s h o ws t he a ver a ge t u m or v ol u me +/ - S E M o ver ti me i n all tre at me nt gr o u ps. B, 
s h o ws i n di vi d u al t u m or gr o wt h ki neti cs of e a c h m o use i n t he tre at me nt gr o u ps.
3. 3. 6  
R ati o n al e f or P ati e nt P o p ul ati o n
U p t o 4 0 % of p ati e nt s wit h D L B C L w h o ar e tr e at e d i n t h e fir st -li n e s etti n g will pr o gr e s s 
wit hi n 3 t o 4 y e ar s ( Fri e d b er g 2 0 1 1), w hi c h i n cl u d e s a p pr o xi m at el y 1 0 % of p ati e nt s wit h 
r efr a ct or y D L B C L t o fir st-li n e R-C H O P tr e at m e nt.  P ati e nt s wit h R/ R D L B C L fit i nt o o n e 
of  t w o g e n er al c at e g orie s:  t h o s e w h o ar e c a n di d at e s f or tr a n s pl a nt a n d t h o s e w h o ar e 
n ot c a n di d at e s f or tr a n s pl a nt.
F or p ati e nt s w h o ar e n ot c a n di d at e s f or tr a n s pl a nt a n d/ or C A R T -c ell t h er a p y or p ati e nt s 
w h o h a v e n ot r e s p o n d e d t o eit h er of t h e s e tr e at m e nt str at e gi e s, t h e g o al of s e c o n d - a n d 
t hir d-li n e t h er a p y i s t o i n d u c e a r e s p o n s e a n d pr ol o n g s ur vi v al, alt h o u g h c urr e ntl y n ot 
wit h c ur ati v e i nt e nt.  U nf ort u n at el y, t h er e i s n o wi d el y a c c e pt e d st a n d ar d -of -c ar e 
tr e at m e nt i n t h e s e s etti n g s. 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 4 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
P ati e nt s wit h R/ R D L B C L i s a p ati e nt p o p ul ati o n wit h a hi g h, u n m et m e di c al n e e d a n d 
wit h li mit e d a n d c h all e n gi n g o pti o n s f or a v ail a bl e t h er a p y.
3. 3. 7  
R ati o n al e f or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s
T h e u n d erl yi n g r ati o n al e f or t h e bi o m ar k er a s s e s s m e nt s i n t hi s st u d y i s t o u n d er st a n d 
t h e m e c h a ni s m s of a cti o n of C D2 0 -C D 3 bi s p e cifi c a nti b o d y i n c o m bi n ati o n wit h G e m O x 
a n d pr eli mi n ar y a s s e s s m e nt of bi ol o gi c al m ar k er s t h at mi g ht b e pr e di cti v e of 
s u s c e pti bilit y t o d e v el o pi n g a d v er s e e v e nt s.  Gl ofit a m a b a n d m o s u n et u z u m a b w er e 
d e si g n e d t o t ar g et t u m or s t h at e x pr e s s C D 2 0 a n d t o c o n c urr e ntl y e n g a g e i m m u n e c ell s 
t h at l e a d t o t h eir a cti v ati o n a n d pr olif er ati o n, w hi c h c ul mi n at e s i n t u m or l y si s.  N o n cli ni c al 
st u di e s h a v e c o nfir m e d t h e e x p e ct e d m e c h a ni s m of a cti o n b y m e di ati n g t u m or killi n g, 
i n d u cti o n of T-c ell a cti v ati o n m ar k er s, c yt o ki n e r el e a s e (I F N -, T N F-, Gr a n z y m e B, I L-2, 
-6, a n d -1 0), a n d pr olif er ati o n of T c ell s.  F urt h er m or e, t h e m e c h a ni s m of a cti o n of 
gl ofit a m a b a n d m o s u n et u z u m a b i s c o nti n g e nt o n si m ult a n e o u s bi n di n g ( cr o s s -li n ki n g) of 
C D 3 -p o siti vi e T c ell s t o C D 2 0 -e x pr e s si n g t u m or c ell s.
T h er ef or e, s a m pl e s f or e x pl or at or y a n d P D a n al y s e s will b e c oll e ct e d i n t h e st u d y i n 
or d er t o a s s e s s i m m u n e c ell alt er ati o n s i n t h e p eri p h er al bl o o d.  T h e p eri p h er al bl o o d 
s a m pli n g s c h e d ul e f oll o wi n g gl ofit a m a b or m o s u n et u z u m a b a d mi ni st r ati o n i s d e si g n e d 
f or d e s cri pti v e a n al y si s of t h e f oll o wi n g:
  
Ti m e c o ur s e of c yt o ki n e r el e a s e i n r el ati o n t o gl ofit a m a b or m o s u n et u z u m a b 
p h ar m a c o ki n eti c s
  
E x pr e s si o n of p h e n ot y pi c m ar k er s of T -c ell f u n cti o n i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, 
m ar k er s of T -c ell a cti v ati o n a n d pr olif er ati o n a s w ell a s e x pr e s si o n of pr o gr a m m e d 
d e at h 1 a n d ot h er i n hi bit or y m ol e c ul e s o n T c ell s
  
D y n a mi c q u a ntit ati v e c h a n g e s i n T -c ell, B -c ell, a n d N K -c ell c o u nt s
I n a d diti o n t o p eri p h er al bl o o d s a m pli n g, di a g n o sti c ar c hi v al t u m or ti s s u e will b e o bt ai n e d 
fr o m all p ati e nt s, or if u n a v ail a bl e, fr e s hl y c oll e ct e d ti s s u e, i n or d er t o p erf or m 
r etr o s p e cti v e C D 2 0 a s s e s s m e nt a n d t o f urt h er a s s e s s e x pl or at or y bi o m ar k er s t h at m a y 
pr o vi d e i nf or m ati o n o n t h e m e c h a ni s m of a cti o n.
E x pl or at or y r e s e ar c h o n s af et y bi o m ar k er s m a y b e c o n d u ct e d t o s u p p ort f ut ur e dr u g 
d e v el o p m e nt.  R e s e ar c h m a y i n cl u d e f urt h er c h ar a ct eri z ati o n of a s af et y bi o m ar k er or 
i d e ntifi c ati o n of s af et y bi o m ar k er s t h at ar e a s s o ci at e d wit h s u s c e pti bilit y t o d e v el o pi n g 
a d v er s e e v e nt s or c a n l e a d t o i m pr o v e d a d v er s e e v e nt m o nit ori n g or i n v e sti g ati o n.  
A d v er s e e v e nt r e p ort s will n ot b e d eri v e d fr o m s af et y bi o m ar k er d at a b y t h e S p o n s or, 
a n d s af et y bi o m ar k er d at a will n ot b e i n cl u d e d i n t h e f or m al s af et y a n al y s e s f or t hi s st u d y.  
I n a d diti o n, saf et y bi o m ar k er d at a will n ot b e u s e d t o i nf or m d e ci si o n s o n p ati e nt 
m a n a g e m e nt.


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 5 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
4.
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S
4. 1  
P A TI E N T S
U p t o a p pr o xi m at el y 2 0 p ati e nt s will b e e nr oll e d i n t h e st u d y, wit h a p pr o xi m at el y 
1 0 p ati e nt s i n eit h er Ar m A or B , wit h p ote nti al e nr oll me nt u p t o 2 0 p atie nts per ar m.
4. 1. 1   
I n cl u si o n Crit eri a
P ati e nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y: 
 
Si g n e d I nf or m e d C o n s e nt F or m
 
A g e 1 8 y e ar s at ti m e of si g ni n g I nf or m e d C o n s e nt F or m
 
A bilit y a n d willi n g n e s s t o c o m pl y wit h t h e st u d y pr ot o c ol
 
Lif e e x p e c t a n c y 1 2 w e e k s
 
E C O G P erf or m a n c e St at u s of 0, 1, or 2 ( s e e A p p e n di x 6 )
 
Hi st ol o gi c all y c o nfir m e d B- c ell l y m p h o m a , i n cl u di n g o n e of t h e f oll o wi n g di a g n o s e s 
p er t h e 2 0 1 6 W H O cl a s sifi c ati o n of l y m p h oi d n e o pl a s m s:
–  
D L B C L, N O S
–  
H G B C L wit h M Y C
a n d B C L 2 a n d/ or B C L 6 r e arr a n g e m e nt s
–  
H G C B L , N O S
  
R/ R di s e a s e, d efi n e d a s f oll o w s:
–  
R el a p s e: di s e a s e t h at h a s r e c urr e d f oll o wi n g a r e s p o n s e t h at l a st e d 6 m o nt h s 
af t er c o m pl eti o n of l a st li n e of t h er a p y
–  
R efr a ct or y: di s e a s e t h at pr o gr e s s e d d uri n g t h er a p y or pr o gr e s s e d wit hi n 
6 m o nt h s (6 m o nt h s) of pri or t h er a p y
  
At l e a st o n e li n e of pri or s y st e mi c t h er a p y
P ati e nt s ar e p er mitt e d t o h a v e u n d er g o n e a ut ol o g o u s h e m at o p oi eti c st e m c ell 
tr a n s pl a nt ( H S C T) pri or t o e nr oll m e nt; c h e m ot h er a p y f oll o w e d b y c o n s oli d ati v e 
a ut ol o g o u s H S C T will b e c o u nt e d a s o n e li n e of t h er a p y.
L o c al t h er a pi e s ( e. g., r a di ot h er a p y) will n ot b e c o n si d er e d a s a li n e of t h er a p y.
  
C o nfir m e d a v ail a bilit y of ar c hi v al ( or if u n a v ail a bl e, fr e s hl y c oll e ct e d) t u m or ti s s u e 
pri or t o e nr oll m e nt
If ar c hi v al ti s s u e i s u n a v ail a bl e, t u m or ti s s u e m u st b e o bt ai n e d fr o m a bi o p s y 
p erf or m e d at s cr e e ni n g.  F or p ati e nt s w h o h a v e i n a d e q u at e or i n a c c e s si bl e t u m or 
ti s s u e f or bi o p s y, t h e p ati e nt m a y still b e eli gi bl e f or t h e st u d y aft er di s c u s si o n 
wit h t h e M e di c al M o nit or .
 
At l e a st o n e bi -di m e n s i o n all y m e a s ur a bl e n o d al l e si o n or o n e bi -di m e n si o n all y 
m e a s ur a bl e e xtr a n o d al l e si o n, a s m e a s ur e d o n P E T/ C T s c a n


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 6 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
 
A d e q u at e h e m at ol o gi c f u n cti o n, d efi n e d a s f oll o w s:
–  
H e m o gl o bi n 9. 0 g/ d L 
–  
A N C 1 . 01 0 9 / L
–  
Pl at el et c o u nt ≥7 5 1 0 9 / L (7 5, 0 0 0/ μ L) wit h o ut a tr a nsf usi o n i n t he wee k pri or 
t o st arti n g st u d y tre at me nt
 
A d e q u at e r e n al f u n cti o n, d efi n e d a s m e a s ur e d or e sti m at e d cr e ati ni n e cl e ar a n c e
4 0 m L/ mi n 
 
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e c o nt r a c e pti v e m et h o d s, a n d a gr e e m e nt t o r efr ai n 
fr o m d o n ati n g e g g s, a s d efi n e d b el o w:
W o m e n m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of 
1 % p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 1 8 m o nt h s aft er t h e 
fi n al d o s e of o b i n ut u z u m a b, 6 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of g e m cit a bi n e, 
9 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of o x ali pl ati n, 3 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of
m o s u n et u z u m a b , 3 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of t o cili z u m a b (if a p pli c a bl e; s e e 
S e cti o n 4. 3. 5. 3 ), a n d 2 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of gl ofit a m a b .  W o m e n m u st 
r efr ai n fr o m d o n ati n g e g g s d uri n g t hi s s a m e p eri o d.
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h e al, 
h a s n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e ( 1 2 c o nti n u o u s m o nt h s of a m e n orr h e a 
wit h n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d i s n ot p er m a n e ntl y i nf ertil e 
b e c a u s e of s ur g er y (i. e., r e m o v al of o v ari e s, f all o pi a n t u b e s, a n d/ or ut er u s) or 
a n ot h er c a u s e a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or ( e. g., M ü ll eri a n a g e n e si s).  T h e 
d ef i niti o n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m a y b e a d a pt e d f or ali g n m e nt wit h l o c al 
g ui d eli n e s or r e q uir e m e nt s .
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of 1 % p er y e ar i n cl u d e 
bil at er al t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, h or m o n al c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit 
o v ul ati o n, h or m o n e -r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s a n d c o p p er i ntr a ut eri n e 
d e vi c e s.
T h e r eli a bil it y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n 
of  t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  P eri o di c 
a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) 
a n d wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n. If r e q uir e d p er l o c al 
g ui d eli n e s or r e g ul ati o n s, l o c all y r e c o g ni z e d a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n 
a n d i nf or m ati o n a b o ut t h e r eli a bilit y of a b sti n e n c e will b e d e s cri b e d i n t h e l o c al 
I nf or m e d C o n s e nt F or m.
 
F or m e n:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or 
u s e c o ntr a c e pti v e m et h o d s, a n d a gr e e m e nt t o r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m, a s 
d ef i n e d b el o w:
Wi t h a f e m al e p art n er of c hil d b e ari n g p ot e nti al or pr e g n a nt f e m al e p art n er s, m e n 
m u st
r e m ai n a b sti n e nt or u s e a c o n d o m pl u s a n a d diti o n al c o ntr a c e pti v e m et h o d 
t h at t o g et h er r e s ult i n a f ail ur e r at e of 1 % p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d 
a n d f or at l e a st 2 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of gl ofit a m a b , 2 m o nt h s aft er t h e 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 7 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
fi n al d o s e of m o s un et u z u m a b, 2 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of t o cili z u m a b (if 
a p pli c a bl e), 3 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of o bi n ut u z u m a b, a n d 6
m o nt h s aft er 
t h e fi n al d o s e of o x ali pl ati n or g e m cit a bi n e t o a v oi d e x p o si n g t h e e m br y o.  M e n 
m u st r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m d uri n g t hi s s a m e p eri o d.
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n 
of  t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  P eri o di c 
a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v u l ati o n m et h o d s) 
a n d wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.
4. 1. 2  
E x cl u si o n Crit eri a
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:
 
P atie nt h as f aile d o nl y o ne pri or li ne of t her a p y a n d is a c a n di d at e f or st e m c ell 
tr a n s pl a nt ati o n
 
Hi st or y of s e v er e all er gi c or a n a p h yl a cti c r e a cti o n s t o h u m a ni z e d or m uri n e 
m o n o cl o n al a nti b o di e s ( or r e c o m bi n a nt a nti b o d y -r el at e d f u si o n pr ot ei n s) or k n o w n 
s e n siti vit y or all er g y t o m uri n e pr o d u ct s
 
C o ntr ai n di c ati o n t o o bi n ut u z u m a b, g e m cit a bi n e, o x ali pl ati n, or t o cili z u m a b
 
Pri or tr e at m e nt wit h a bi s p e cifi c a nti b o d y t ar g eti n g b ot h C D 2 0 a n d C D 3, i n cl u di n g
gl ofit a m a b a n d m o s u n et u z u m a b
 
Gr a d e 1 p eri p h er al n e ur o p at h y, a s a s s e s s e d a c c or di n g t o t h e N CI C T C A E v 5. 0 at 
e nr oll m e nt 
 
Tr e at m e nt wit h r a di ot h er a p y, c h e m ot h er a p y, i m m u n ot h er a p y, i m m u n o s u p pr e s si v e 
t h er a p y, or a n y i n v e sti g ati o n al a g e nt f or t h e p ur p o s e s of tr e ati n g c a n c er wit hi n 
2 w e e k s pri or t o fir st st u d y tr e at m e nt
 
Tr e at m e nt wit h m o n o cl o n al a nti b o di e s f or t h e p ur p o s e s of tr e ati n g c a n c er wit hi n 
4 w e e k s pri or t o t h e fir st st u d y tr e at m e nt
 
Pri m ar y or s e c o n d ar y C N S l y m p h o m a at t h e ti m e of r e cr uit m e nt or hi st or y of 
C N S l y m p h o m a
 
C urr e nt or hi st or y of C N S di s e a s e, s u c h a s str o k e, e pil e p s y, C N S v a s c uliti s, or 
n e ur o d e g e n er ati v e di s e a s e
P ati e nt s wit h a hi st or y of str o k e w h o h a v e n ot e x p eri e n c e d a str o k e or tr a n si e nt 
i s c h e mi c att a c k wit hi n t h e p a st 2 y e ar s a n d h a v e n o r e si d u al n e ur ol o gi c d efi cit s, 
a s j u d g e d b y t h e i n v e sti g at or, ar e all o w e d. 
 
A n y of t h e f oll o wi n g a b n or m al l a b or at or y v al u e s :
–  
A S T or A L T 2. 5 t h e u p p er li mit of n or m al ( U L N)
–  
T ot al bilir u bi n 1. 5 U L N
P ati e nt s wit h d o c u m e nt e d Gil b ert di s e a s e m a y b e e nr oll e d if t ot al bilir u bi n i s
3 U L N .
–  
I N R or P T 1. 5 U L N i n t h e a b s e n c e of t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n
–  
P T T or a P T T 1. 5 U L N i n t h e a b s e n c e of a l u p u s a nti c o a g ul a nt


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 8 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
 
Hi st or y of ot h er m ali g n a n c y t h at c o ul d aff e ct c o m pli a n c e wit h t h e pr ot o c ol or 
i nt er pr et ati o n of r e s ult s, wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s:
P ati e nt s wit h a hi st or y of c ur ati v el y tr e at e d b a s al or s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of 
t h e s ki n or i n sit u c ar ci n o m a of t h e c er vi x at a n y ti m e pri or t o t h e st u d y ar e 
eli gi bl e.
P ati e nt s wit h l o w -gr a d e, e arl y -st a g e pr o st at e c a n c er ( Gl e a s o n s c or e 6, St a g e 1 
or 2) wit h n o r e q uir e m e nt f or t h er a p y at a n y ti m e pri or t o st u d y ar e eli gi bl e .
P ati e nt s wit h a n y ot h er m ali g n a n c y a p pr o pri at el y tr e at e d wit h c ur ati v e i nt e nt a n d 
t h e m ali g n a n c y h a s b e e n i n r e mi s si o n wit h o ut tr e at m e nt f or 2 y e ar s pri or t o 
e nr oll m e nt ar e eli gi bl e .
P ati e nt s r e c ei vi n g a dj u v a nt e n d o cri n e t h er a p y f or n o n -m et a st ati c, h or m o n e
r e c e pt orp o siti v e br e a st c a n c er f or 2 y e ar s pri or t o e nr oll m e nt ar e eli gi bl e.
 
E vi d e n c e of si g nifi c a nt, u n c o ntr oll e d c o n c o mit a nt di s e a s e s t h at c o ul d aff e ct 
c o m pli a n c e wit h t h e pr ot o c ol or i nt er pr et ati o n of r e s ult s, i n cl u di n g si g nifi c a nt 
c ar di o v a s c ul ar di s e a s e ( s u c h a s N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n Cl a s s III or I V c ar di a c 
di s e a s e, m y o c ar di al i nf ar cti o n wit hi n t h e l a st 6 m o nt h s, u n st a bl e arr h yt h mi a s, or 
u n st a bl e a n gi n a) or si g nifi c a nt p ul m o n ar y di s e a s e (i n cl u di n g o b str u cti v e p ul m o n ar y 
di s e a s e a n d hi st or y of br o n c h o s p a s m)
 
K n o w n a cti v e b a ct eri al, vir al, f u n g al, m y c o b a ct eri al, p ar a siti c, or ot h er i nf e cti o n 
( e x cl u di n g f u n g al i nf e cti o n s of n ail b e d s) at st u d y e nr oll m e nt or a n y m aj or e pi s o d e of 
i nf e cti o n ( a s e v al u at e d b y t h e i n v e sti g at or) wit hi n 4 w e e k s pri or t o fir st st u d y 
tr e at m e nt
 
S u s p e ct e d or l at e nt t u b er c ul o si s ( a s c o nfir m e d b y p o siti v e I F N -r el e a s e a s s a y)
 
P o siti v e t e st r e s ult s f or h e p atiti s B vir u s ( H B V) i nf e cti o n ( d efi n e d a s p o siti v e h e p atiti s 
B s urf a c e a nti g e n [ H B s A g] s er ol o g y)
P ati e nt s wit h o c c ult or pri or H B V i nf e cti o n ( d efi n e d a s n e g ati v e H B s A g a n d 
p o siti v e h e p atiti s B c or e a nti b o d y [ H B c A b]) m a y b e i n cl u d e d if H B V D N A i s 
u n d et e ct a bl e, pr o vi d e d t h at t h e y ar e willi n g t o u n d er g o D N A t e sti n g o n D a y 1 of 
e v er y c y cl e a n d m o nt hl y f or at l e a st 1 2 m o nt h s aft er t h e l a st c y cl e of st u d y 
tr e at m e nt a n d a p pr o pri at e a nti vir al t h er a p y.  
 
P o siti v e t e st r e s ult s f or h e p atiti s C vir u s ( H C V) a nti b o d y
P ati e nt s w h o ar e p o siti v e f or H C V a nti b o d y ar e eli gi bl e o nl y if p ol y m er a s e c h ai n 
r e a cti o n ( P C R) i s ne g ati v e f or H C V R N A .
 
K n o w n hi st or y of HI V- s er o p o siti v e st at u s
F or p ati e nt s wit h u n k n o w n HI V st at u s, HI V t e sti n g will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g 
if r e q uir e d b y l o c al r e g ul ati o n s.
 
K n o w n or s u s p e ct e d c hr o ni c a cti v e E p st ei n -B arr v ir u s ( E B V) i nfe cti o n
 
K n o w n or s u s p e ct e d hi st or y of H L H
 
Hi st or y of pr o gr e s si v e m ultif o c al l e u k o e n c e p h al o p at h y ( P M L)


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 9 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
 
A d v er s e e v e nt s fr o m pri or a nti -c a n c er t h er a p y t h at h a v e n ot r e s ol v e d t o Gr a d e 1 or 
b ett er ( wit h t h e e x c e pti o n of al o p e ci a a n d a n or e xi a)
 
A d mi ni str ati o n of a li v e, att e n u at e d v a c ci n e wit hi n 4 w e e k s pri or t o t h e fir st st u d y 
tr e at m e nt a d mi ni str ati o n or a nti ci p ati o n t h at s u c h a li v e, att e n u at e d v a c ci n e will b e 
r e q uir e d d uri n g t h e st u d y
 
Pri or s oli d or g a n tr a n s pl a nt ati o n
 
Pri or all o ge neic ste m cell tr a ns pl a nt
  
A cti v e a ut oi m m u n e di s e a s e r e q uiri n g tr e at m e nt
P ati e nt s wit h a hi st or y of a ut oi m m u n e -r el at e d h y p ot h yr oi di s m o n a st a bl e d o s e of 
t h yr oi d-r e pl a c e m e nt h or m o n e m a y b e eli gi bl e.
P ati e nt s wit h c o ntr oll e d T y p e 1 di a b et e s m ellit u s w h o ar e o n a n i n s u li n r e gi m e n 
ar e eli gi bl e f or t h e st u d y.
P ati e nt s wit h a hi st or y of di s e a s e -r el at e d i m m u n e t hr o m b o c yt o p e ni c p ur p ur a, or 
a ut oi m m u n e h e m ol yti c a n e mi a , or ot h er st a bl e a ut oi m m u n e di s e a s e s m a y b e 
eli gi bl e aft er di s c u s si o n wit h t h e M e di c al M o nit or.
P ati e nt s wit h a hi st or y of a ut oi m m u n e di s e a s e, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, 
m y a st h e ni a gr a vi s, m y o siti s, a ut oi m m u n e h e p atiti s, s y st e mi c l u p u s 
er yt h e m at o s u s, r h e u m at oi d art hriti s, i nfl a m m at or y b o w el di s e a s e, v a s c ul ar 
t hr o m b o si s a s s o ci at e d wit h a nti p h o s p h oli pi d s y n dr o m e, W e g e n er gr a n ul o m at o si s, 
Sj ö gr e n s y n dr o m e, G uill ai n -B arr é s y n dr o m e, m ulti pl e s cl er o si s, v a s c uliti s, or 
gl o m er ul o n e p hriti s m a y b e eli gi bl e aft er di s c u s si o n wit h t h e M e di c al M o nit or.
  
Pri or tre at me nt wit h s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s (i n cl u di n g, b ut n ot 
li mit e d t o, c y cl o p h o s p h a mi d e, a z at hi o pri n e, m et h otr e x at e, t h ali d o mi d e, a n d 
a nti -t u m or necr osis f act or a g e nt s ), wit hi n 4 w e e k s pri or t o fir st d o s e of st u d y 
tr e at m e nt
  
C ortic oster oi d t her a p y wit hi n 2 wee ks pri or t o first d ose of st u d y tre at me nt , wit h 
the f oll o wi n g e xce pti o ns : 
–  
C ortic oster oi d tre at me nt 1 0 m g/ d a y pre d nis o ne or e q ui v ale nt wit hi n 2 wee ks 
pri or t o t he first d ose of st u d y tre at me nt is per mitte d.
–  
A d mi nistr ati o n of a c ut e, l o w -d o s e c ortic oster oi ds t o tre at c a ncer s y m pt o ms or 
si de effects of tre at me nt ( e. g., si n gl e d o s e of d e x a m et h a s o n e f or n a u s e a or 
B- s y m pt o m s ) is per mitte d. 
T h e u s e of i n h al e d c orti c o st er oi d s i s p er mitt e d.
T h e u s e of mi n er al o c orti c oi d s f or m a n a g e m e nt of ort h o st ati c h y p ot e n si o n 
i s p er mitt e d.
T h e u s e of p h y si ol o gi c d o s e s of c o rti c o st er oi d s f or m a n a g e m e nt of 
a dr e n al i n s uffi ci e n c y i s p er mitt e d. 
 
R e c e nt m aj or s ur g er y ( wit hi n 4 w e e k s b ef or e t h e fir st st u d y tr e at m e nt) ot h er t h a n 
f or di a g n o si s
 
Cli ni c all y si g nifi c a nt hi st or y of li v er di s e a s e, i n cl u di n g cirr h o si s


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 0 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
 
A n y ot h er di s e a s e s, m e t a b oli c d y sf u n cti o n, p h y si c al e x a mi n ati o n fi n di n g, or cli ni c al 
l a b or at or y fi n di n g gi vi n g r e a s o n a bl e s u s pi ci o n of a di s e a s e or c o n diti o n t h at 
c o ntr ai n di c at e s t h e u s e of a n i n v e sti g ati o n al dr u g or t h at m a y aff e ct t h e i nt er pr et ati o n 
of  t h e r e s ult s or r e n d ers t h e p ati e nt at hi g h ri s k fr o m tr e at m e nt c o m pli c ati o n s
 
Pr e g n a n c y or br e a stf e e di n g, or i nt e n ti o n t o b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or 
wit hi n 1 8 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt i n Ar m A or wit hi n 1 2 m o nt h s 
af t er t h e fi n al do s e of st u d y tr e at m e nt i n Ar m B
W o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st h a v e a n e g ati v e s er u m pr e g n a n c y t e st 
r e s ult wit hi n 7 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.
4. 2  
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T 
T hi s i s a P h a s e I b, n o n -r a n d o mi z e d, o p e n-l a b el st u d y.  Aft er i niti al writt e n i nf or m e d 
c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d, all s cr e e ni n g pr o c e d ur e s a n d a s s e s s m e nt s h a v e b e e n 
c o m pl et e d, a n d eli gi bilit y h a s b e e n e st a bli s h e d f or a p ati e nt, t h e st u d y sit e will o bt ai n a 
p ati e nt' s i d e ntifi c ati o n n u m b er a n d tr e at m e nt a s si g n m e nt fr o m a n i nt e r a cti v e v oi c e or 
w e b -b a s e d r e s p o n s e s y st e m (I x R S).
4. 3  
S T U D Y T R E A T M E N T A N D O T H E R T R E A T M E N T S
R E L E V A N T 
T O T H E S T U D Y D E SI G N
T h e i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s (I M P s ) f or t hi s st u d y ar e gl ofit a m a b , 
m o s u n et u z u m a b , o bi n ut u z u m a b, a n d t o cili z u m a b.  
G e m cit a bi n e a n d o x ali pl ati n ar e c o n si d er e d a s st a n d ar d of c ar e i n m a n y c o u ntri e s f or t h e 
tr e at m e nt of p ati e nt s wit h R/ R D L B C L a n d ar e n o n-I MP s f or t hi s st u d y.  Pr e m e di c ati o n 
gi v e n pri or t o st u d y tr e at m e nt, i n cl u di n g m et h yl pr e d ni s ol o n e, pr e d ni s o n e, pr e d ni s ol o n e, 
di p h e n h y dr a mi n e, a n d p ar a c et a m ol, ar e n o n -I MP s f or t hi s st u d y.
4. 3. 1  
St u d y Tr e at m e nt F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g
4. 3. 1. 1  
F or m ul ati o n a n d P a c k a gi n g
Gl ofit a m a b
Gl ofit a m a b will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or. F or i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n, 
p a c k a gi n g , a n d h a n dli n g of gl ofit a m a b , r ef er t o t h e p h ar m a c y m a n u al a n d t h e 
Gl ofit a m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e. 
M o s u n et u z u m a b
M o s u n et u z u m a b
will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or.  F or i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n, 
p a c k a gi n g , a n d h a n dli n g of m o s u n et u z u m a b , r ef er t o t h e p h ar m a c y m a n u al an d t h e 
M o s u n et u z u m a b
I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.
O bi n ut u z u m a b
O bi n ut u z u m a b will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or. F or i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n, 
p a c k a gi n g, a n d h a n dli n g of o bi n ut u z u m a b, r ef er t o t h e p h ar m a c y m a n u al a n d t h e 
O bi n ut u z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 1 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
G e m cit a bi n e a n d O x ali pl ati n 
G e m cit a bi n e a n d o x ali pl ati n will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or w h er e r e q uir e d b y l o c al 
h e alt h a ut h orit y r e g ul ati o n s.  F or i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n, p a c k a gi n g, a n d h a n dli n g 
of  g e m cit a bi n e a n d o x ali plati n, s e e t h e l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n.
T o cili z u m a b
T o cili z u m a b will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or.  U s e of c o m m er ci al to cili z u m a b m a y b e 
p er mitt e d u n d er c ert ai n cir c u m st a n c e s a n d if a p pr o v e d b y t h e n ati o n al a n d/ or l o c al 
h e alt h a ut h oriti e s a s a p pli c a bl e. A r e c or d of t hi s a p pr o v al s h o ul d b e k e pt o n sit e a n d a 
c o p y pr o vi d e d t o t h e S p o n s or.   F or i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n, p a c k a gi n g, a n d 
h a n dli n g of t o cili z u m a b, r ef er t o t h e p h ar m a c y m a n u al a n d t h e T o cili z u m a b I n v e sti g at or’ s 
Br o c h ur e. 
4. 3. 2  
St u d y Tr e at m e nt D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e
T h e st u d y tr e at m e nt r e gi m e n s ar e s u m m ari z e d i n S e cti o n 4. 3. 3 .
R ef er t o t h e p h ar m a c y m a n u al f or d et ail e d i n str u cti o n s o n dr u g pr e p ar ati o n, st or a g e, a n d 
a d mi ni str ati o n.
A n y d o s e m o difi c ati o n s h o ul d b e n ot e d o n t h e St u d y Dr u g A d mi ni str ati o n el e ctr o ni c 
C a s e R e p ort F or m ( e C R F) .  C a s e s of a c ci d e nt al o v er d o s e or m e di c ati o n err or, al o n g 
wit h a n y a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, s h o ul d b e r e p ort e d a s d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 3. 5. 1 2 .
G ui d eli n e s f or d o s a g e m o difi c ati o n a n d tr e at m e nt i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n f or 
p ati e nt s w h o e x p eri e n c e a d v er s e e v e nt s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 1. 7. 1 .
4. 3. 3  
St u d y Tr e at m e nt D o s a g e
4. 3. 3. 1  
Ar m A:   Gl ofit a m a b
i n C o m bi n ati o n wit h G e m cit a bi n e a n d 
O x ali pl ati n ( Gl ofit -G e m O x )
O bi n ut u z u m a b
A si n gl e 1 0 0 0 -m g d o s e of o bi n ut u z u m a b will b e gi v e n o n D a y 1 of  C y cl e 1, 7 d a y s pri or 
t o t h e fir st a d mi ni str ati o n of gl ofit a m a b i n or d er t o r e d u c e t h e p ot e nti al ri s k of C R S 
i n d u c e d b y gl ofit a m a b -m e di at e d s y st e mi c T c ell s.  
O bi n ut u z u m a b will b e a d mi ni st er e d u si n g a st a n d ar d b a g i nf u si o n p u m p a n d m u st b e 
a d mi ni st er e d i n a cli ni c or h o s pit al e q ui p p e d f or s y st e mi c (I V) c a n c er tr e at m e nt.  S e e 
Fi g ure 3 f or d o si n g r e gi m e n.
Gl ofit a m a b
T h e fir st d o s e of gl ofit a m a b will b e a d mi ni st er e d 7 d a y s af t er t h e si n gl e 1 0 0 0 -m g d o s e of 
o bi n ut u z u m a b
o n D a y 1 of C y cl e 1.  U si n g a st e p -u p d o s i n g s c h e d ul e, t h e fir st d o s e of 
2. 5 m g gl ofit a m a b will b e a d mi ni st er e d o n D a y 8 of C y cl e 1 , f oll o w e d b y 1 0 m g o n D a y 
1 5 of C y cl e 1, a n d 3 0 m g o n D a y 1 of C y cl e s 2 1 2 , wit h e a c h c y cl e b ei n g 2 1 d a y s i n 
l e n gt h (i. e., e v er y 3 w e e k s ).  


Gl of it a m a b, M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 2 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
I n t h e e v e nt of a l at e or pr ol o n g e d i nf u si o n f or gl ofit a m a b d ur i n g C y cl e s 28 b e c a u s e of 
l at e st art i n t h e d a y or sl o w e d i nf u si o n r at e o wi n g t o a n i nfu si o n -r el at e d r e a cti o n (I R R), 
G e m O x m a y b e a d mi ni st er e d o n t h e f oll o wi n g d a y or a s p er l o c al pr a cti c e.  S e e Fi g ure 3
f or t h e d o si n g r e gi m e n.
Fi g ur e 3
R e gi m e n f or P ati e nt s i n Ar m A :  Gl ofit a m a b
i n C o m bi n ati o n wit h 
G e m cit a bi n e a n d O x ali pl ati n (Gl ofit - G e m O x)
G e m O x g e m cit a bi n e a n d o x ali pl ati n .
N ot e:  F or C y c l e s 1– 6 8 , g e m cit a bi n e s h o ul d b e a d mi ni st er e d b ef or e o x ali pl ati n.  F or C y cl e s 28 ,
gl ofit a m a b s h o ul d b e gi v e n b ef or e g e m cit a bi n e a n d o x ali pl ati n.
P ati e nt s will b e h o s pit ali z e d f or at l e a st 2 4 h o urs after t he i nf usi o n of gl ofit a m a b o n 
D a y s 8 a n d 1 5 of C y cl e 1 .  P atie nts wit h a n e ve nt of C R S ass oci ate d wit h t he prece di n g 
d ose of gl ofit a m a b s h o ul d be h os pit ali ze d o n D a y 1 of C y cl e 2 . T he re q uire d 
h os pit ali z ati o n is a n a d diti o n al pr e c a uti o n ar y s af et y m e a s ur e t o e n s ur e t h at p ati e nt s ar e 
cl o s el y m o nit or e d d uri n g t h e fir st t w o c y cl e s. 
4. 3. 3. 2  
Ar m B:  M o s u n et u z u m a b i n C o m bi n ati o n wit h G e m cit a bi n e a n d 
O x ali pl ati n ( M o s u n -G e m O x)
M o s u n et u z u m a b
M o s u n et u z u m a b will b e a d mi ni st er e d t o p ati e nt s u si n g a st e p -u p d o s e s c h e d ul e f or 
C y cl e 1, wit h 1 m g o n D a y 1 of C y cl e 1 , 2 m g o n D a y 8 of C y cl e 1 , a n d 6 0 m g o n D a y 1 5 
of  C y cl e 1 .  T h e m o s u n et u z u m a b d o s e o n D a y 1 of C y cl e 2 will b e 6 0 m g, f oll o w e d b y 
3 0 m g o n D a y
1 of C y cl e 3 a n d t he n o n D a y 1 of s u bse q ue nt c ycles, u p t o 8 c ycles .  S e e 
Fi g ur e 4 f or t h e d o si n g r e gi m e n.  I n t h e e v e nt of a l at e or pr ol o n g e d i nf u si o n f or 
m o s u n et u z u m a b d uri n g C y cl e s 2 6 b e c a u s e of l at e st art i n t h e d a y or sl o w e d i nf u si o n 
r at e o wi n g t o a n I R R, G e m O x m a y b e a d mi ni st er e d o n t h e f oll o wi n g d a y or a s p er l o c al 
pr a cti c e.
F or i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n, p a c k a gi n g, a n d h a n dli n g of 
m o s u n et u z u m a b, s e e t h e p h ar m a c y m a n u al a n d t h e M o s u n et u z u m a b
I n ve sti g at or’ s 
Br o c h ur e .  




Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 4 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
4. 3. 4  
T o cili z u m a b
T o cili z u m a b i s a r e c o m bi n a nt, h u m a ni z e d, a nti-h u m a n m o n o cl o n al a nti b o d y dir e ct e d 
a g ai n st s ol u bl e a n d m e m br a n e -b o u n d I L -6 r e c e pt or, w hi c h i n hi bit s I L - 6m e di at e d 
si g n ali n g.  Bl o c ki n g t h e i nfl a m m at or y a cti o n of I L -6 u si n g t o cili z u m a b c o ul d t h er ef or e b e 
b e n efi ci al f or t h e tr e a t m e nt of C R S.  R ef er t o t h e T o cili z u m a b I n v e sti g ator’ s Br o c h ur e f or 
a d diti o n al n o n cli ni c al a n d cli ni c al i nf or m ati o n r e g ar di n g t o cili z u m a b.  T o cili z u m a b will b e 
n ot a d mi ni st er e d t o all p ati e nt s b ut o nl y t o t h o s e p ati e nt s e x p eri e n ci n g s e v er e C R S 
(r e s c u e I M P).  T o cili z u m a b will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or.  R ef er t o t h e l o c al 
pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or f urt h er i n str u cti o n s r e g ar di n g r e c o m m e n d e d st or a g e 
c o n diti o n s a n d p a c k a gi n g c o nfi g ur ati o n.
F or p ati e nt s r e q ui ri n g tr e at m e nt of C R S, p ati e nt s will r e c ei v e t o ciliz u m a b b y I V i nf u si o n.  
P ati e nt s w h o w ei g h 3 0 k g will r e c ei v e 8 m g/ k g t o cili z u m a b a n d p ati e nt s w h o w ei g h
3 0 k g will r e c ei v e 1 2 m g/ k g t o cili z u m a b, n ot t o e x c e e d a n 8 0 0 m g
p er d o s e.  Tr e at m e nt 
m a y b e r e p e at e d e v er y 8 h o ur s a s n e c e s s ar y (f or a m a xi m u m of f o ur d o s e s).
4. 3. 5  
A d mi ni str ati o n 
4. 3. 5. 1  
O bi n ut u z u m a b Gi v e n a s Pr etr e at m e nt f or P ati e nt s i n A r m A 
(Gl ofit -G e m O x)
O bi n ut u z u m a b pretre at me nt will b e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n a s a n a b s ol ut e (fl at) 
d o s e of 1 0 0 0 m g o n D a y 1 of C y cl e 1 f or p ati e nt s i n Ar m A.  T h e o bi n ut u z u m a b i nf u si o n 
m a y b e s plit
o v er 2 d a y s if a p ati e nt i s at i n cr e a s e d ri s k f or a n I R R ( hi g h t u m or b ur d e n, 
hi g h p eri p h er al l y m p h o c yt e c o u nt) or e x p eri e n c e s a n A E d uri n g a n i nfu si o n. 
Pr e m e di c ati o n wit h c orti c o st er oi d s ( 8 0 m g I V m et h yl pr e d ni s ol o n e or e q ui v al e nt d o s e of 
de x a met h as o ne [ 2 0 m g I V], pr e d ni s o n e [ 1 0 0 m g] or pr e d ni s ol o n e [ 1 0 0
m g]) s h o ul d b e 
a d mi ni st er e d 1 h o ur pri or t o t h e a d mi ni str ati o n of o bi n ut u z u m a b; pr e m e di c ati o n wit h or al 
a c et a mi n o p h e n or p ar a c et a m ol ( 5 0 0 1 0 0 0 m g) a n d a n a nti hi st a mi n e, s u c h a s 
di p h e n h y dr a mi n e ( 5 0 m g), s h o ul d b e a d mi ni st er e d a p pr o xi m at el y 3 0 mi n ut e s pri or t o t h e 
st art of t h e i nf u si o n.
O bi n ut u z u m a b s h o ul d b e a d mi ni st er e d t o w ell -h y dr at e d p ati e nt s.  P ati e nt s at hi g h ri s k of 
T L S s h o ul d r e c ei v e T L S pr o p h yl a xi s ( se e S e cti o n 4. 4. 1. 2 ).  Pr o c e d ur e s f or 
m a n a g e m e nt of I R R s t o o bi n ut u z u m a b ar e pr e s e nt e d i n S e cti o n 5. 1. 3 a n d A p p e n di x 1 0 .
R ef er t o t h e O bi n u t u z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e, ph ar m a c y m a n u al , a n d l o c al 
pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or pr e p ar ati o n a n d a d mi ni str ati o n.
4. 3. 5. 2  
G l ofit a m a b
G l ofit a m a b will b e a d mi ni st er e d i ntr a v e n o u sl y a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e o utli n e d i n 
S e cti o n 4. 3. 3. 1 a n d A p p e n di x 1 .  G l ofit a m a b will b e a d mi ni st er e d i n a s etti n g wit h 
i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d criti c al c ar e p er s o n n el a n d f a ciliti e s e q ui p p e d t o r e s p o n d t o 
a n d m a n a g e m e di c al e m er g e n ci e s.  N e ur ol o g y c o n s ult ati o n s er vi c e s s h o ul d b e r e a dil y 
a v ail a bl e t o a d dr e s s a n y n e ur ol o gi c A E s t h at m a y ari s e a s a r e s ult of gl ofit a m a b


Gl of it a m a b, M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 5 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
tr e at m e nt ( s e e A p p e n di x 1 0 ), a n d n e p hr ol o g y c o n s ult ati o n wit h a c ut e di al y si s c a p a biliti e s 
s h o ul d b e r e a dil y a v ail a bl e t o a d dr e s s a n y r e n al t o xi cit y t h at mi g ht a c c o m p a n y T L S ( s e e 
A p p e n di x 1 0 ).
P ati e nt s s h o ul d b e u n d er cl o s e o b s er v ati o n b y t h e i n v e sti g at or at all ti m e s .
Pr e m e di c ati o n wit h c orti c o st er oi d s ( 8 0 m g I V m et h yl pr e d ni s ol o n e or e q ui v al e nt d o s e of 
de x a met h as o ne [ 2 0 m g I V], pr e d ni s o n e [ 1 0 0 m g] or pr e d ni s ol o n e [ 1 0 0
m g]) s h o ul d b e 
a d mi ni st er e d 1 h o ur pri or t o t h e a d mi ni str ati o n of gl ofit a m a b ; pr e m e di c ati o n wit h or al 
a c et a mi n o p h e n or p ar a c et a m ol ( 5 0 0 1 0 0 0 m g) a n d a n a nti hi st a mi n e, s u c h a s 
di p h e n h y dr a mi n e ( 5 0 m g), s h o ul d b e a d mi ni st er e d a p pr o xi m at el y 3 0 mi n ut e s pri or t o t h e 
st art of t h e i nf u si o n.
G l ofit a m a b s h o ul d b e a d mi ni st er e d t o w ell -h y dr at e d p ati e nt s.  P atie nt s at ris k of T L S
s h o ul d r e c ei v e T L S pr o p h yl a xi s ( f or d et ail s, r ef er t o S e cti o n 4. 4. 1. 2 ).
I niti all y, gl ofit a m a b will b e a d mi ni st er e d o v er 4 h o ur s (1 5 mi n ut e s)
o n D a y s 8 a n d 1 5 of 
C y cl e 1 a n d o n D a y 1 of C y cl e 2 . F oll o wi n g e a c h gl ofit a m a b d o s e i n C y cl e s 12 , 
p ati e nt s will b e o b s er v e d at l e a st 9 0 mi n ut e s f or f e v er, c hill s, ri g or s, h y p ot e n si o n, 
h y p o xi a, n a u s e a, or ot h er si g n s a n d s y m pt o m s of C R S . At C y cl e 3 a n d b e y o n d, if t h e 
p ati e nt h a s n ot h a d C R S wit h pri or c y cl e s, a n d h a s t ol er at e d t h e pr e c e di n g gl ofit a m a b 
i nf u si o n wit h n o si g n s or s y m pt o m s of C R S, t h e wi n d o w of o b s er v ati o n m a y b e 
s h ort e n e d b a s e d o n t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or .  F or p ati e nt s w h o d e v el o p C R S 
wit h o n s et of a s s o ci at e d si g n s/ s y m pt o m s d uri n g gl ofit a m a b i nfu si o n, t h e i nf u si o n m u st 
b e di s c o nti n u e d i m m e di at el y wit h n o f urt h er r est art s of t h e i nf u si o n f or t hi s a d mi ni str ati o n, 
u nl e s s li mit e d t o Gr a d e 1 C R S . F or p ati e nt s w h o m a y b e at a n i n cr e a s e d ri s k of C R S
( s e e S e cti o n 5. 1. 1. 1 ), p ati e nt s w h o e x p eri e n c ed C R S wit h t h eir pr e v io u s d o s e of 
gl ofit a m a b or w h o ar e i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt at i n cr e a s e d ri s k of r e c urr e nt C R S 
wit h s u b s e q u e nt d o s e s, t h e ti m e of i nf u si o n m a y b e e xt e n d e d t o u p t o 8 h o ur s. I n t h e 
a b s e n c e of i nf u si o n -r el at e d a d v er s e e v e nt s or C R S , t h e i nf u si o n ti m e of gl ofit a m a b i n 
C y cl e s 3 a n d b e y o n d
m a y b e r e d u c e d t o 2 h o ur s (1 5 mi n ut e s ), at t h e di s cr eti o n of t h e
in v e sti g at or (r ef er t o S e cti o n 5. 1. 1. 1 ). Alt er n at el y, p ati e nt s w h o ar e , i n t h e i n v e sti g at or’ s 
j u d g m e nt, at a n i n cr e a s e d ri s k of r e c urr e nt C R S wit h s u b s e q u e nt d o s e s, m a y h a v e t h e 
ti m e of i nf u si o n e xt e n d e d t o u p t o 8 h o ur s.  G ui d eli n e s f or tr e at m e nt i nt err u pti o n or 
di s c o nti n u ati o n ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 1. 7. 1 .
P ati e nt s will b e h o s pit ali z e d f or at l e a st 2 4 h o urs p o st i nfu si o n of gl ofit a m a b o n D a y s 8 
a n d 1 5 of C y cl e 1 . P atie nts wit h a n e ve nt of C R S ass oci ate d wit h t he prece di n g d ose of 
gl ofit a m a b s h o ul d be h os pit ali ze d o n D a y 1 of C y cl e 2 . T he re q uire d h os pit ali z ati o n is
a n a d diti o n al pr e c a uti o n ar y s af et y m e a s ur e t o e n s ur e t h at p ati e nt s ar e cl o s el y m o nit or e d 
d uri n g t h e fir st t w o c y cl e s .  I n c a s e of i nf u si o n-a s s o ci at e d A E s i n p ati e nt s, t h e si g n s a n d 
s y m pt o m s s h o ul d b e f ull y r e s ol v e d b ef or e t h e p ati e nt i s di s c h ar g e d .  A d diti o n all y, 
h o s pit ali z ati o n at s u b s e q u e nt c y cl e s m a y b e c o n si d er e d a s d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 3. 5. 2 . 


Gl of it a m a b, M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 6 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
T h e I M C m a y m a k e m o difi c ati o n s t o h o s pit ali z ati o n r e q uir e m e nt b a s e d o n e m er gi n g 
s af et y d at a a s d e s cri b e d i n S e cti o n 3. 1. 2 .
T h e s c h e d ul e of t o cili z u m a b a s s e s s m e nt s f or p ati e nt s w h o e x p eri e n c e s e v er e or 
lif e-t hr e at e ni n g C R S i s pr e s e nt e d i n A p p e n di x 3 .  T h e r e c o m m e n d e d m a n a g e m e nt of 
C R S i s d et ail e d i n A p p e n di x 1 0 .
S e e t h e p h ar m a c y m a n u al a n d t h e G l ofit a m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or m or e d et ail s.  


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 7 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
T a bl e 3  
Pr e m e di c ati o n s b ef or e G pt a n d G l ofit a m a b I nf u si o n s
Ti m e p oi nt
P ati e nt s R e q uiri n g 
Pr e m e di c ati o n
Pr e m e di c ati o n
A d m i ni str ati o n
G pt a
C y cl e 1, D a y 1
All p ati e nt s  
I V gl u c o c orti c oi d s b
At l e a st 6 0 mi n ut e s 
pri or t o 
o bi n ut u z u m a b 
i nf u si o n
Or al or I V a n al g e si c or 
a nti -p y r eti c m e di ci n e
At l e a st 3 0 mi n ut e s 
pri or t o 
o bi n ut u z u m a b 
i nf u si o n
Or al or I V a nti hi st a mi n e
c
P ati e nt s at ri s k of T L S 
( e. g., b e c a u s e of b ul ky 
di s e a s e or r e n al 
i mp air m e nt c r e ati ni n e 
cl e ar a n c e 7 0 m L/ mi n)
All o p uri n ol or s uit a bl e 
alt er n ati v e, s u c h a s 
r a s b uri c a s e, al o n g wit h 
a d e q u at e h y dr ati o n
G l ofit a m a b a, d
C y cl e 1 , D a y  8 
a n d o n w ar d; all 
d o s e s
All p ati e nt s  
I V gl u c o c orti c oi d s b
At l e a st 6 0 mi n ut e s
pri or t o gl ofit a m a b
i nf u si o n
Or al or I V a n al g e si c/
a nti -p y r eti c m e di c ati o n
At l e a st 3 0 mi n ut e s
pri or t o gl ofit a m a b
i nf u si o n
Or al or I V a nti hi st a mi n e
c
P ati e nt s at ri s k of T L S 
( e. g., b e c a u s e of b ul k y 
di s e a s e or r e n al 
i mp air m e nt ( cr e ati ni n e 
cl e ar a n c e 7 0 m L / mi n)
All o p uri n ol or s uit a bl e 
alt er n ati v e, s u c h a s 
r a s b uri c a s e, al o n g wit h 
a d e q u at e h y dr ati o n
G pt o bi n u t u z u m a b pr etr e at m e nt ; T L S t u m or l ysi s s y n dr o m e.
a
Cl o s el y m o nit or p ati e nt s d uri n g t h e e ntir e i nf u si o n. I nf u si o n r e a cti o n s wit hi n 2 4 h o ur s of 
r e c ei vi n g o bi n ut u z u m a b h a v e o c c urr e d.
b
A d m i ni st er m e t h yl pr e d ni s ol o n e 8 0 m g I V or e q ui v al e nt d o s e of de x a met h as o ne [ 2 0 m g I V],
pr e d ni s o n e ; [ 1 0 0 m g] or pre d nis ol o ne [ 1 0 0 m g]; h y dr o c orti s o n e s h o ul d n ot b e u s e d a s it h a s 
n ot b e e n eff e cti v e i n r e d u ci n g t h e i n ci de n ce of i nf u si o n r e a cti o n s.
c
F or e x a m pl e, 5 0 m g  di p h e n h y dr a mi n e ( u nl e s s c o ntr ai n di c at e d).
d
All gl ofit a m a b d o s e s will b e a d mi ni st er e d t o w ell -h y dr at e d p ati e nt s.
4. 3. 5. 3  
M o s u n et u z u m a b
M o s u n et u z u m a b will b e a d mi ni st er e d i ntr a v e n o u sl y a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e o utli n e d i n 
S e cti o n 4. 3. 3. 2 .  M o s u n et u z u m a b will b e a d mi ni st er e d t o p ati e nt s i n a s etti n g wit h 
i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d criti c al c ar e p er s o n n el a n d f a ciliti e s e q ui p p e d t o r e s p o n d t o 
a n d m a n a g e m e di c al e m er g e n ci e s.  N e ur ol o g y c o n s ult ati o n s er vi c e s s h o ul d b e r e a dil y 
a v ail a bl e t o a d dr e s s a n y n e ur ol o gi c A E s t h at m a y ari s e a s a r e s ult of m o s u n et u z u m a b 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 8 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
tr e at m e nt, a n d n e p hr ol o g y c o n s ult ati o n wit h a c ut e di al y si s c a p a biliti e s s h o ul d b e r e a dil y 
a v ail a bl e t o a d dr e s s a n y r e n al t o xi cit y t h at mi g ht a c c o m p a n y T L S ( s e e A p p e n di x 1 1 ).
P ati e nt s will b e h o s pit ali z e d f or at l e a st 4 8 h o ur s p o st i nfu si o n of m o s u n et u z u m a b o n 
D a y 1 of C y cl e 1 . P ati e nt s s h o ul d b e h o s pit ali z e d o n D a y 1 of C y cl e 2 for 2 4 h o ur s 
f oll o wi n g t h e d o s e of m o s u n et u z u m a b if t h e p ati e nt h a d Gr a d e 2 e v e nt of C R S i n 
C y cl e 1.
I n c a s e of i nf u si o n-a s s o ci at e d A E s i n p ati e nt s, t h e si g n s a n d s y m pt o m s s h o ul d 
b e f ull y r e s ol v e d b ef or e t h e p ati e nt i s di s c h ar g e d. A d diti o n all y, h o s pit ali z ati o n at 
s u b s e q u e nt c y cl e s m a y b e c o n si d er e d a s d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 3. 3. 2 .  T h e I M C m a y 
d et er mi n e m o difi c at i o n s t o h o s pit ali z ati o n r e q uir e m e nt b a s e d o n e m er gi n g s af et y d at a a s 
d e s cri b e d i n S e cti o n 3. 1. 2 .
M o s u n et u z u m a b will b e a d mi ni st er e d t o w ell-h y dr at e d p ati e nt s.  C orti c o st er oi d 
pr e m e di c ati o n m u st b e gi v e n pri or t o e a c h m o s u n et u z u m a b d o s e. Eit h er 2 0 m g I V 
d e x a m et h a s o n e or 8 0 m g I V m et h yl pr e d ni s ol o n e s h o ul d b e a d mi ni st er e d at l e a st 1 h o ur 
pri or t o t h e a d mi ni str ati o n of m o s u n et u z u m a b.  I n a d diti o n, pr e m e di c ati o n wit h or al 
a c et a mi n o p h e n or p ar a c et a m ol ( e. g., 5 0 0 1 0 0 0 m g) a n d/ or 5 0 1 0 0 m g 
di p h e n h y dr a mi n e m a y b e a d mi ni st er e d p er st a n d ar d i n stit uti o n al pr a cti c e pri or t o 
a d mi ni str ati o n of m o s u n et u z u m a b.  
I niti all y, m o s u n et u z u m a b will b e i nf u s e d o v er 4 h o ur s ( 1 5 mi n ut e s).  T h e i nf u si o n m a y 
b e sl o w e d or i nt err u pt e d f or p ati e nt s e x p eri e n ci n g i nf u si o n -a s s o ci at e d s y m pt o m s.  T h e 
d ef i niti o n s of l a b or at or y a n d cli ni c al T L S ar e pr e s e nt e d i n A p p e n di x 9 , a n d t h e 
r e c o m m e n d e d m a n a g e m e nt of C R S i s d et ail e d i n A p p e n di x 1 1 .
F oll o wi n g e a c h m o s u n et u z u m a b d o s e, p ati e nt s will b e o b s er v e d at l e a st 9 0 mi n ut e s f or 
f e v er, c hill s, ri g or s, h y p ot e n si o n, n a u s e a, or ot h er si g n s a n d s y m pt o m s of I R R s or C R S.
I n t h e a b s e n c e of i nf u si o n-r el at e d a d v er s e e v e nt s or C R S , t h e i nf u si o n ti m e of 
m o s u n et u z u m a b i n C y cl e s 2 a n d b e y o n d m a y b e r e d u c e d t o 2 h o ur s ( 1 5 mi n ut e s ).
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of a d v er s e e v e nt s
a s s o ci at e d wit h m o s u n et u z u m a b
ar e 
pr e s e nt e d i n A p p e n di x 1 1 .  Mo s u n et u z u m a b g ui d eli n e s f or d o s a g e m o difi c ati o n a n d 
tr e at m e nt i nt err u pti o n a n d di s c o nti n u ati o n ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 1. 7. 1 .
4. 3. 6  
G e m O x
G e m cit a bi n e a n d o x ali pl ati n will b e a d mi ni st er e d a s d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 3. 3. 3 .
4. 3. 7  
T o cili z u m a b
T o cili z u m a b s h o ul d b e a d mi ni st er e d w h e n n e c e s s ar y a s d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 3. 5. 2 .
T o cili z u m a b will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or.  R ef er t o t h e p h ar m a c y m a n u al f or 
a d mi ni str ati o n i n str u cti o n s f or t o cili z u m a b.  N ot e:  If t o cili z u m a b i s a d mi ni st er e d, r ef er t o 
A p p e n di x 3 f or t h e s c h e d ul e of a cti viti e s f or t o cili z u m a b tr e at m e nt of s e v er e or 
lif e-t hr e at e ni n g C R S.  


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 9 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
4. 3. 8  
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct Ac c o u nt a bilit y
All I M P s r e q uir e d f or c o m pl eti o n of t hi s st u d y will b e pr o vi d e d b y t h e S p o n s or ( gl ofit a m a b , 
m o s u n et u z u m a b, o bi n ut u z u m a b,
a n d t o cili z u m a b). N o n -I MP s ( e. g., g e m cit a bi n e a n d
o x ali pl ati n) will n ot b e pr o vi d e d u nl e s s r e q uir e d b y l o c al h e alt h a ut h orit y r e g ul ati o n s.
T h e 
st u d y sit e will a c k n o wl e d g e r e c ei pt of I M P s s u p pli e d b y t h e S p o n s or u si n g t h e I x R S t o 
c o nfir m t h e s hi p m e nt c o n diti o n a n d c o nt e nt.  A n y d a m a g e d s hi p m e nt s will b e r e pl a c e d.
I MP s will eit h er b e di s p o s e d of at t h e st u d y sit e a c c or di n g t o t h e st u d y sit e' s i n stit uti o n al 
st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e or b e r et ur n e d t o t h e S p o n s or (if s u p pli e d b y t h e S p o n s or) 
wit h t h e a p pr o pri at e d o c u m e nt ati o n. T h e I M P s s h o ul d o nl y b e r et ur n e d t o t h e S p o n s or if 
t h e sit e i s u n a bl e t o d e str o y I M P s p er it s st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e.
T h e sit e' s m et h o d of d e str o yi n g S p o n s or -s u p pli e d I M P s m u st b e a gr e e d t o b y t h e 
S p o n s or.  T h e sit e m u st o bt ai n writt e n a ut h ori z ati o n fr o m t h e S p o n s or b ef or e a n y 
S p o n s or -s u p pli e d I M P i s d e str o y e d, a n d I M P d e str u cti o n m u st b e d o c u m e nt e d o n t h e 
a p pr o pri at e f or m.
A c c ur at e r e c or d s of all I M P s r e c ei v e d at, di s p e n s e d fr o m, r et ur n e d t o, a n d di s p o s e d of 
b y t h e st u d y sit e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e Dr u g I n v e nt or y L o g.
4. 3. 9  
C o nti n u e d A c c e s s t o G l ofit a m a b, M o s u n et u z u m a b, 
O bi n ut u z u m a b, a n d T o cili z u m a b
C urr e ntl y, t h e S p o n s or d o e s n ot h a v e a n y pl a n s t o pr o vi d e R o c h e I MP s ( gl ofit a m a b , 
m o s u n et u z u m a b, o bi n ut u z u m a b, a n d to cili z u m a b ) or a n y ot h er st u d y tr e at m e nt s t o 
p ati e nt s w h o h a v e c o m pl et e d t h e st u d y.  T h e S p o n s or m a y e v al u at e w h et h er t o c o nti n u e 
pr o vi di n g gl ofit a m a b , m o s u n et u z u m a b, o bi n ut u z u m a b, or t o cili z u m a b i n a c c or d a n c e wit h 
t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct, 
a v ail a bl e at t h e f oll o wi n g w e b sit e :
htt p:// w w w.r o c h e. c o m/ p oli c y _ c o nti n u e d _ a c c e s s _t o _i n v e sti g ati o n al _ m e di ci n e s. p df
4. 4  
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y
C o n c o mit a nt t h er a p y c o n si st s of a n y m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, 
o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al 
s u p pl e m e nt s) u s e d b y a p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol -m a n d at e d tr e at m e nt fr o m
7 d a y s 
pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g t o t h e tr e at m e nt c o m pl eti o n/ di s c o nti n u ati o n vi sit. All s u c h 
m e di c ati o n s s h o u l d b e r e p ort e d t o t h e i n v e sti g at or a n d r e c or d e d o n t h e C o n c o mit a nt 
M e di c ati o n s e C R F.
4. 4. 1  
R e q uir e d T h er a p y
4. 4. 1. 1  
Pr o p h yl a xi s f or N e utr o p e ni a
All p atie nts will recei ve gr a n ul oc yte c ol o n y -sti m ul ati n g f act or ( G-C S F) as pri m ar y 
pr o p h yl a xis d uri n g c ycles of Ge m O x tre at me nt. G- C S F s h o ul d be st arte d 1 t o 2 d a ys 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 0 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
after Ge m O x i nf usi o n i n e ac h c ycle.
D osi n g of G -C S F s h o ul d ot her wise f oll o w e ac h 
site’s instit uti o n al st a n d ar ds.
4. 4. 1. 2  
Pr o p h y l a xi s f or T u m or L ysi s S y n dr o m e
P atie nts wit h hi g h t u m or b ur de n a n d/ or c o nsi dere d b y t he i n vesti g at or t o be at ris k f or 
t u m or l ysis s h o ul d recei ve t u m or l ysis pr o p h yl a xis pri or t o t he i niti ati o n of tre at me nt 
(C oiffier et al. 2 0 0 8 ) (see A p pe n di x 1 0 ).  All p atie nts s h o ul d be well h y dr ate d. St arti n g 
2 d a ys pri or t o t he first d ose of st u d y tre at me nt, it is desir a ble t o m ai nt ai n a fl ui d 
i nt a ke of a p pr o xi m atel y 2- 3 L/ d a y.
I n a d diti o n, all p atie nts wit h hi g h t u m or b ur de n 
a n d c o nsi dere d t o be at ris k f or t u m or l ysis s h o ul d be tre ate d wit h 3 0 0 m g/ d a y of 
all o p uri n ol or all y or a s uit a ble alter n ati ve tre at me nt (e. g., r as b uric ase), st arti n g 
4 8 -7 2 h o urs pri or t o D a y 1 of C ycle 1. P atie nts s h o ul d c o nti n ue t o recei ve re pe ate d 
pr o p h yl a xis, if dee me d a p pr o pri ate b y t he i n vesti g at or, a n d a de q u ate h y dr ati o n pri or t o 
e ac h s u bse q ue nt c ycle of tre at me nt.
4. 4. 2  
P er mitt e d T h er a p y
I n g e n er al, i n v e sti g at or s s h o ul d m a n a g e a p ati e nt’ s c ar e wit h s u p p orti v e t h er a pi e s a s
cli ni c all y i n di c at e d, p er l o c al st a n d ar d pr a cti c e.
P ati e nt s w h o u s e or al c o ntr a c e pti v e s,
h or m o n e -r e pl a c e m e nt t h er a p y, or ot h er m ai nt e n a n c e t h er a p y s h o ul d c o nti n u e t h eir u s e.
P ati e nt s ar e p er mitt e d t o u s e t h e f oll o wi n g t h er a pi e s d uri n g t h e st u d y:
  
Or al c o ntr a c e pti v e s wit h a f ail ur e r at e of 1 % p er y e ar ( s e e S e cti o n 4. 1. 1 )
  
H or m o n e -r e pl a c e m e nt t h er a p y
  
Tr e at m e nt of C R S a c c or di n g t o A p p e n di x 3
  
Tr e at m e nt of H L H a c c or di n g t o p u bli s h e d r e c o m m e n d ati o n s a n d/ or i n stit uti o n al 
pr a cti c e ( s e e A p p e n di x 8 )
4. 4. 2. 1  
I nf e cti o n Pr o p h yl a xi s
A nti -i nfe cti v e pr o p h yl a xi s f or vir al, f u n g al, b a ct eri al, or P n e u m o c y sti s i nfe cti o n s i s 
p er mitt e d a n d s h o ul d b e i n stit ut e d p er i n stit uti o n al pr a cti c e or i n v e sti g at or pr ef er e n c e 
b a s e d o n i n di vi d u al p ati e nt ri s k f a ct or s.  P ati e nt s i n c o u ntri e s w h er e pr o p h yl a cti c 
a nti -vir al m e di c ati o n s f or h e p atiti s B r e a cti v ati o n ar e t h e st a n d ar d of c ar e m a y b e tr e at e d 
pr o p h yl a cti c all y ( T a plit z et al. 2 0 1 8 ; N ati o n al C o m pre he nsi ve C a ncer Net w or k 2 0 2 0). 
4. 4. 2. 2  
H er b al T h er a pi e s
C o n c o mit a nt u s e of h er b al t h er a pi e s i s n ot r e c o m m e n d e d b e c a u s e t h eir 
p h ar m a c o ki n eti c s, s af et y pr ofil e s, a n d p ot e nti al dr u g dr u g i nt er a cti o n s ar e g e n er all y 
u n k n o w n.  H er b al t h er a pi e s n ot i nt e n d e d f or t h e tr e at m e nt of c a n c er m a y b e u s e d d uri n g 
t h e st u d y at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or; h er b al t h er a pie s i nt e n d e d a s tr e at m e nt of 
l y m p ho m a ar e pr o hi bit e d ( s e e S e cti o n 4. 4. 3 ).


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 1 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
4. 4. 3  
C a uti o n ar y T h er a p y
C a uti o n s h o ul d be e xercise d i n t he a d mi nistr ati o n of o x ali pl ati n i n p atie nts wit h a 
hist or y or a pre dis p ositi o n f or pr ol o n g ati o n of Q T, t h ose w h o are t a ki n g me dici n al 
pr o d ucts k n o w n t o pr ol o n g Q T i nter v al, a n d t h ose wit h electr ol yte dist ur b a nces s uc h as 
h y p o k ale mi a, h y p oc alce mi a, or h y p o m a g nese mi a (refer t o o x ali pl ati n prescri bi n g 
i nf or m ati o n).
4. 4. 4  
Pr o hi bit e d T h er a p y
U s e of t h e f oll o wi n g t h er a pi e s i s pr o hi bit e d d uri n g t h e st u d y:
 
I n v e sti g ati o n al, u nli c e n s e d, or u n a p pr o v e d a g e nt s 
 
A d mi ni str ati o n of li v e v a c ci n e s ( s e e al s o S e cti o n 4. 1. 2 )
 
C yt ot o xi c c h e m ot h er a p y ot h er t h a n st u d y tr e at m e nt s i nt e n d e d f or tr e at m e nt of 
l y m p h o m a
 
R a di ot h er a p y f or tr e at m e nt of l y m p h o m a 
 
I m m u n ot h er a p y ot h er t h a n st u d y tr e at m e nt s f or tr e at m e nt of l y m p ho m a 
 
I m m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y ( e x c e pt m e di c ati o n s i n di c at e d p er pr ot o c ol, i n cl u di n g 
c orti c o st er oi d s a n d t o cili z u m a b)
 
H or m o n e t h er a p y ( ot h er t h a n c o ntr a c e pti v e s, h or m o n e -r e pl a c e m e nt t h er a p y, or 
m e g e str ol a c et at e)
A dj u v a nt e n d o c ri n e t h er a p y f or n o n-m et a st at i c h or m o n e r e c e pt or p o siti v e 
br e a st c a n c er i s p er mitt e d.
 
Bi ol o gi c or t ar g et e d a g e nt s f or tr e at m e nt of l y m p h o m a
 
H er b al t h er a pi e s i nt e n d e d a s tr e at m e nt of l y m p h o m a
 
A n y t h er a pi e s i nt e n d e d f or t h e tr e at m e nt of l y m p h o m a, w h et h er a p pr o v e d b y l o c al 
r e g ul at or y a uth oriti e s or i n v e sti g ati o n al
P ati e nt s w h o r e q uir e t h e u s e of a n y of t h e s e a g e nt s will b e di s c o nti n u e d fr o m st u d y 
tr e at m e nt.  P ati e nt s w h o ar e di s c o nti n u e d fr o m st u d y tr e at m e nt will b e f oll o w e d f or s af et y 
o ut c o m e s f or 9 0 d a y s f oll o wi n g t h e p ati e nt’ s fin a l do s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil t h e 
p ati e nt r e c ei v e s a n ot h er a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v e r o c c ur s fir st.  T h e a b o v e li st of  
m e di c ati o n s i s n ot n e c e s s aril y c o m pr e h e n si v e.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d c o nt a ct t h e 
M e di c al M o nit or if q u e sti o n s ari s e r e g ar di n g m e di c ati o n s n ot li st e d a b o v e.
4. 5  
S T U D Y A S S E S S M E N T S 
T h e s c h e d ul e of a cti viti e s t o b e p erf or m e d d uri n g t h e st u d y i s pr o vi d e d i n A p p e n di x 1 .  
T h e P K, i m m u n o g e ni cit y, a n d bi o m ar k er s a m pli n g c oll e cti o n s c h e d ul e i s pr e s e nt e d i n 
A p p e n di x 2 .  All a cti viti e s s h o ul d b e p erf or m e d a n d d o c u m e nt e d f or e a c h p ati e nt.  
P ati e nt s will b e cl o s el y m o nit or e d f or s af et y a n d t ol er a bilit y t hr o u g h o ut t h e st u d y.  
P ati e nt s s h o ul d b e a s s e s s e d f or t o xi cit y pri or t o e a c h d o s e; d o si n g will o c c ur o nl y if t h e 
cli ni c al a s s e s s m e nt a n d l o c al l a b or at or y t e st v al u e s ar e a c c e pt a bl e.


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 2 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
4. 5. 1  
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g
Wr itt e n i nf or m e d c o n s e nt f or p arti ci p ati o n i n t h e st u d y m u st be o bt ai n e d b ef or e 
p erf or mi n g a n y st u d y -r el at e d pr o c e d ur e s (i n cl u di n g s cr e e ni n g e v al u ati o n s).  I nf or m e d 
C o n s e nt F or m s f or e nr oll e d p ati e nt s a n d f or p ati e nt s w h o ar e n ot s u b s e q u e ntl y e nr oll e d 
will b e m ai nt ai n e d at t h e st u d y sit e.
All s cr e e ni n g e v al u ati o n s m u st b e c o m pl et e d a n d r e vi e w e d t o c o nfir m t h at p ati e nt s m e et 
all eli gi bilit y crit eri a b ef or e e nr oll m e nt.  T h e i n v e sti g at or will m ai nt ai n a s cr e e ni n g l o g t o 
r e c or d d et ail s of all p ati e nt s s cr e e n e d a n d t o c o nfir m eli gi bilit y or r e c or d r e a s o n s f or 
s cr e e ni n g f ai l ur e, a s a p pli c a bl e.
4. 5. 2  
M e di c al Hi st or y , B a s eli n e C o n diti o n s, C o n c o mit a nt M e di c ati o n,
a n d D e m o gr a p hi c D at a
M e di c al hi st or y, i n cl u di n g cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s, s ur g eri e s, c a n c er hi st or y 
(i n cl u di n g pri or c a n c er t h er a pi e s a n d pr o c e d ur e s), r e pr o d u cti v e st at u s, a n d all 
m e di c ati o n s ( e. g.,
pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or 
h o m e o p a t hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y t h e p ati e nt wit hi n 7 d a y s pri or 
t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt will b e r e c or d e d.  At t h e ti m e of e a c h f oll o w -u p p h y si c al 
e x a mi n ati o n, a n i nt er v al m e di c al hi st or y s h o ul d b e o bt ai n e d a n d a n y c h a n g e s i n 
m e di c a ti o n s a n d all er gi e s s h o ul d b e r e c or d e d.
D e m o gr a p hi c d at a will i n cl u d e a g e , s e x, a n d s elf-r e p ort e d r a c e/ et h ni cit y. R a c e/ et h ni cit y 
d at a will b e r e c or d e d i n or d er t o a s s e s s w h et h er t h e e nr oll e d p o p ul ati o n i s r efl e cti v e of 
t h e g e n er al p o p ul ati o n a n d t o e v al u at e w h et h er diff er e nt tr e at m e nt eff e ct s ar e o b s er v e d 
a m o n g diff er e nt p o p ul ati o n s.
4. 5. 3  
P h y si c al E x a mi n ati o n s
A c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n, p erf or m e d at s cr e e ni n g a n d ot h er s p e cifi e d vi sit s, 
s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n of t h e h e a d, e y e s, e ar s, n o s e, a n d t hr o a t, a n d t h e 
c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c, m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, g a str oi nt e sti n al, a n d 
n e ur ol o gi c s y st e m s; g e nit o uri n ar y e x a mi n ati o n s m a y b e p erf or m e d if cli ni c all y i n di c at e d.  
A c o m pl et e n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n, w hi c h i n cl u d e s a n e v al u ati o n of m e nt al st at u s, 
cr a ni al n er v e s, m u s cl e str e n gt h, s e n s ati o n, a n d c o or di n ati o n s h o ul d b e p erf or m e d a n d 
d o c u m e nt e d i n t h e p ati e nt c h art.  A n y a b n or m alit y i d e ntifi e d at b a s eli n e s h o ul d b e 
r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.
Li mit e d, s y m pt o m -dir e ct e d p h y si c al e x a mi n ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d at s p e cifi e d 
p o st b a s eli n e vi sit s a n d a s cli ni c all y i n di c at e d.  C h a n g e s fr o m b a s eli n e a b n or m aliti e s 
s h o ul d b e r e c or d e d i n p ati e nt n ot e s.  N e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s 
s h o ul d b e r e c or d e d a s A E s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 3 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
4. 5. 4  
Vit al Si g n s
Vit al si g n s will i n cl u d e m e a s ur e m e nt s of r e s pir at or y r at e, p ul s e o xi m etr y, p ul s e r at e, a n d 
s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e w hil e t h e p ati e nt i s i n a s e at e d or s e mi -s u pi n e 
p o siti o n, a n d t e m p er a t ur e.  
R e c or d a b n or m aliti e s o b s er v e d at b a s eli n e o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e 
C o n diti o n s e C R F.  At s u b s e q u e nt vi sit s, r e c or d n e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt 
a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
Vit al si g n s f or p ati e nt s s h o ul d b e o bt ai n e d a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e of a cti viti e s i n 
A p p e n di x 1 .  A d diti o n al vit al si g n m o nit ori n g s h o ul d b e p erf or m e d if cli ni c all y i n di c at e d.
4. 5. 5  
E C O G P erf or m a n c e St at u s
P erf or m a n c e st at u s will b e m e a s ur e d u si n g t h e E C O G P erf or m a n c e St at u s S c al e at t h e 
ti m ep oi nt s s p e cifi e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s i n A p p e n di x 1 a n d r e c or d e d o n t h e 
e C R F ( s e e A p p e n di x 6 ).
4. 5. 6  
T u m or a n d R e s p o n s e E v al u ati o n s
All e v al u a bl e or m e a s ur a bl e di s e a s e m u st b e d o c u m e nt e d at s cr e e ni n g a n d r e a s s e s s e d 
at e a c h s u b s e q u e nt t u m or e v al u ati o n.  R e s p o n s e a s s e s s m e nt s will b e a s s e s s e d b y t h e 
i n v e sti g at or, o n t h e b a si s of p h y si c al e x a mi n ati o n s, di a g n o sti c C T s c a n s ( or m a g n eti c 
r e s o n a n c e i m a gi n g [ M RI] s c a n s), a n d P E T /C T s c a n s, wit h r e s ult s d et er mi n e d a c c or di n g 
t o t h e 2 0 1 4 L u g a n o R e s p o n s e C rit eri a ( s e e A p p e n di x 5 ).  
B o n e m arr o w bi o p si e s ar e n ot r o uti n el y r e q uir e d f or r e s p o n s e a s s e s s m e nt b ut m a y b e 
i n di c at e d i n s p e cifi c sit u ati o n s p er th e 2 0 1 4 L u g a n o R e s p o n s e C rit eri a ( e. g., C T
o nl y b a s e d r e s p o n s e a s s e s s m e nt or w h e n r e si d u al u pt a k e i s s e e n o n P E T /C T s c a n ).
R a di o gr a p hi c A s s e s s m e nt s
T h e s a m e r a di o gr a p hi c a s s e s s m e nt m o d alit y s h o ul d b e u s e d f or all r e s p o n s e 
e v al u ati o n s i n or d er t o e n s ur e c o n si st e n c y a cr o s s diff er e nt ti m e p oi nt s.  P E T/C T s c a n s i n 
c o nj u n cti o n wit h di a g n o sti c C T s c a n s will b e o bt ai n e d i n t hi s st u d y.  P E T /C T s c a n s 
s h o ul d i n cl u d e t h e b a s e of t h e s k ull t o mi d -t hi g h.  A f ull -b o d y P E T /C T s c a n s h o ul d b e 
p erf or m e d w h e n cli ni c all y a p pr o pri at e.  
I n t he Gl ofit-Ge m O x ar m, C T a n d P E T/ C T s c a n s ar e r e q uir e d at s cr e e ni n g a n d at t h e 
ti m e of pri m ar y r e s p o n s e a s s e s s m e nt ( 68 w e e k s aft er t h e e n d of C y cl e 1 2 st u d y 
tre at me nt) or t he l ast st u d y tre at ment f or p atie nts w h o disc o nti n ue st u d y tre at me nt 
pre m at urel y.  I nteri m assess me nts will be o bt ai ne d after C ycle 4 (i.e., D a ys 1 5 2 1 of 
C ycle 4) a n d after C ycle 8 (i.e., D a ys 1 5 -2 1 of C ycle 8) a n d s h o ul d i ncl u de a P E T/ C T 
sc a n a n d a de dic ate d C T sc a n.  If l oc al pr actice pr o hi bits o bt ai ni n g b ot h assess me nts 
after C ycle 4 or C ycle 8, a P E T/ C T sc a n al o ne ( preferre d) or C T sc a n al o ne m a y be 
o bt ai ne d at t hese ti mes.  


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 4 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
I n t he M os u n-Ge m O x ar m, C T a n d P E T/ C T sc a ns are re q uire d at scree ni n g a n d at t he 
ti me of pri m ar y res p o nse assess me nt ( 6 8 wee ks after t he e n d of C ycle 8 st u d y tr e at m e nt) 
or t h e l a st st u d y tr e at m e nt f or p ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt pr e m at ur el y.  A n 
i nt eri m a s s e s s m e nt will b e o bt ai n e d aft er C y cl e 4 (i. e., D a y s 1 5 2 1 of C y cl e 4 ) a n d
s h o ul d i n cl u d e a P E T /C T s c a n a n d a d e di c at e d C T s c a n .  If l o c al pr a cti c e pr o hi bit s 
o bt ai ni n g b ot h a s s e s s m e nt s aft er C y cl e 4 , a P E T /C T s c a n al o n e ( pr ef err e d) or C T s c a n 
al o n e m a y b e o bt ai n e d at t hi s ti m e.  
I m a gi n g wit h C T i s c urr e ntl y t h e pr ef err e d m et h o d f or m e a s uri n g t ar g et l e si o n s s el e ct e d 
f or r e s p o n s e a s s e s s m e nt f or N H L ( C h e s o n et al. 2 0 1 4), al t h o u g h M RI s c a n s ar e 
a c c e pt a bl e i n t hi s st u d y if C T s c a n s ar e c o ntr ai n di c at e d .  Co n v e nti o n al C T a n d M RI 
s c a n s s h o ul d b e p erf or m e d wit h c o nti g u o u s c ut s of 8 m m i n sli c e t hi c k n e s s.  C T s c a n s 
( wit h I V c o ntr a st) s h o ul d i n cl u d e t h e c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s; C T s c a n s of t h e n e c k 
s h o ul d b e i n cl u d e d if cli ni c all y i n di c at e d.  C T s c a n s f or r e s p o n s e a s s e s s m e nt m a y b e 
li mit e d t o ar e a s of pri or i n v ol v e m e nt o nl y if r e q uir e d b y l o c al r e g ul at or y a ut h oriti e s.
I n p ati e nt s f or w h o m c o ntr a st i s c o ntr ai n di c at e d ( e. g., p ati e nt s wit h c o ntr a st all er g y or 
i m p air e d r e n al cl e ar a n c e), C T or c o m bi n e d P E T/C T s c a n s wit h o ut c o ntr a st or M RI s c a n s 
ar e p er mitt e d s o l o n g a s t h e y p er mit c o n si st e nt a n d pr e ci s e m e a s ur e m e nt of t ar g et
l e si o n s d uri n g t h e st u d y tr e at m e nt p eri o d.  D et ail s r e g ar di n g i m a gi n g pr o c e d ur e s i n 
t h e s e c a s e s will b e pr o vi d e d i n a n i m a gi n g a c q ui siti o n m a n u al.
At all ti m e s d uri n g t h e st u d y, di a g n o si s of di s e a s e pr o gr e s si o n b a s e d o n cli ni c al 
e x a mi n ati o n m u st b e c o nfir m e d o n C T s c a n ( or M RI s c a n if C T s c a n i s c o ntr ai n di c at e d) 
a s s o o n a s f e a si bl e ( m a xi m u m wit hi n 3 0 d a y s) a n d pri or t o i niti ati o n of a n o n – pr ot o c ol -
s p e cifi e d a nti -l y m p h o m a t h er a p y.
4. 5. 7  
L a b or at or y , Bi o m ar k er, a n d Ot h er Bi ol o gi c al S a m pl e s
S a m pl e s f or t h e f oll o wi n g l a b or at or y t e st s will b e s e nt t o t h e st u d y sit e' s l o c al l a b or at or y 
f or a n al y si s:
  
H e m at ol o g y:  W B C c o u nt , h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, a nd diff er e nti al 
c o u nt ( n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, b a s o p hil s, m o n o c yt e s, l y m p h o c yt e s, a n d ot h er c ell s) ;
a n d p eri p h er al bl o o d s m e ar
A peri p her al bl o o d s me ar a n d/ or fl o w c yt o metr y is re q uire d at scree ni n g (if n ot 
d o ne as p art of st a n d ar d -of -c are tests) t o detect m ali g n a nt a n d/ or at y pic al cells. If 
m ali g n a nt cells are detecte d, t he res ults m ust be disc usse d wit h t he Me dic al 
M o nit or.
  
Fl o w c yt o metr y assess me nt of B l y m p h oc ytes ( C D 1 9 B- cell c o u nts)
  
C o a g ul ati o n:  a P T T, P T, I N R, a n d fi bri n o g e n
Fi bri n o g e n will b e c oll e ct e d w h e n m o nit ori n g h y p eri nfl a m m at or y e v e nt s 
( e. g., H L H a n d s e v er e C R S).
  
Q u a ntit ati v e i m m u n o gl o b uli n s:  I g A, I g G, a n d I g M


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 5 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
  
S er u m c h e mi str y p a n el :  s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e or t ot al c ar b o n 
di o xi d e (if c o n si d er e d st a n d ar d of c ar e f or t h e r e gi o n), gl u c o s e, B U N or ur e a, 
cr e ati ni n e, c al ci u m, m a g n e si u m, p h o s p h at e , t ot al a n d dir e ct bilir u bi n, t ot al pr ot ei n, 
al b u mi n, A L T, A S T, A L P, L D H, a n d ur at e
  
C- r e a cti v e pr ot ei n
  
S er u m f erriti n
  
Vir al s er ol o g y a n d d et e cti o n
–
H B V s er ol o g y:  H B s A g, t ot al H B c A b, a n d (if H B s A g t e st i s n e g ati v e a n d t ot al 
H B c A b t e st i s p o siti v e) H B V D N A
If a p ati e nt h a s a n e g ati v e H B s A g t e st a n d a p o siti v e t ot al H B c A b t e st at 
s cr e e ni n g, a n H B V D N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e 
p ati e nt h a s a n H B V i nfe cti o n.
–  
H C V s er ol o g y:  H C V a nti b o d y a n d (if H C V a nti b o d y t e st i s p o siti v e) H C V R N A
If a p ati e nt h a s a p o siti v e H C V a nti b o d y t e st at s cr e e ni n g, a n H C V R N A t e st 
m u st al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n H C V i nf e cti o n.
–  
E B V a n d c yt o m e g al o vir u s o n q u a ntit ati v e P C R u si n g p eri p h er al bl o o d s a m pl e s 
–  
HI V s er ol o g y
  
Pr e g n a n c y t e st
  
All w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al will h a v e a s er u m pr e g n a n c y t e st wit hi n 7 d a y s 
pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt ( D a y 1 of C y cl e 1).  
Pr e g n a n c y t e sti n g ( uri n e or s er u m) will s u b s e q u e ntl y b e p erf or m e d o n D a y 1 of 
e a c h c y cl e of t h er a p y ( or wit hi n 2 4 h o urs bef ore t he d ose o n D a y 1) f or all 
w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al.  If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e 
c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  A n a d diti o n al s er u m pr e g n a n c y t e st will 
b e p erf or m e d at t h e tr e at m e nt c o m pl eti o n or e arl y tr e at m e nt t er mi n ati o n vi sit
T h e f oll o wi n g s a m pl e s will b e s e nt t o o n e or s e v er al c e ntr al l a b or at ori e s or t o t h e 
S p o n s or or a d e si g n e e f or a n al y si s:
  
S er u m m o s u n et u z u m a b s a m pl e s f or P K a n al y si s
  
S er u m gl ofit a m a b s a m pl e s f or P K a n al y si s
  
S er u m m o s u n et u z u m a b
s a m pl e s f or i m m u n o g e ni cit y a n al y si s
  
S er u m gl ofit a m a b s a m pl e s f or i m m u n o g e ni cit y a n al y si s
  
S er u m rit u xi m a b a n d o bi n ut u z u m a b s a m pl e s f or P K a n al y si s
Rit u xi m a b a n d/ or o bi n ut u z u m a b P K s a m pl e i s r e q uir e d o nl y f or p ati e nt s i n Ar m B 
w h o h a v e r e c ei v e d pri or tr e at m e nt s wit h rit u xi m a b a n d/ or o bi n ut u z u m a b.
  
Bl o o d s a m pl e s f or P B M C c ell i s ol ati o n
  
Pl a s m a s a m pl e s f or c yt o ki n e s, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o , I L- 6 a n d I F N -
  
Bl o o d a n d pl a s m a s a m pl e s f or e x pl or at or y a s s e s s m e nt s of c a n di d at e bi o m ar k er s 
t h at m a y
pr o vi d e e vi d e n c e of gl ofit a m a b or m o s u n et u z u m a b a cti vit y


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 6 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
  
Ar c hi v al t u m or ti s s u e s a m pl e s:  F or m ali n -fi x e d, p ar affi n-e m b e d d e d ( F F P E) ar c hi v al 
t u m or ti s s u e i s r e q u e st e d fr o m all p ati e nt s at s cr e e ni n g t o a s s e s s C D 2 0 e x pr e s si o n, 
r etr o s p e cti v el y, a n d t o i n v e sti g at e b a s eli n e i m m u n e st at u s
Ar c hi v al t u m or ti s s u e s a m pl e s o bt ai n e d at a n y ti m e b et w e e n t h e fi n al d o s e of t h e 
l a st pri or c a n c er re gi m e n a n d t h e D a y 1 of C y cl e 1 ar e pr ef err e d.
If a r e c e nt ar c hi v al ti s s u e i s n ot a v ail a bl e, a fr e s h bi o p s y s h o ul d b e o bt ai n e d at 
s cr e e ni n g if p o s si bl e. T hi s bi o p s y s h o ul d b e fr o m s af el y a c c e s si bl e t u m or sit e s 
(i. e., wit h o ut u n a c c e pt a bl e ri s k of a m aj or pro c e d ur al c o m pli c ati o n[ s] p er 
i n v e sti g at or a s s e s s m e nt). P ati e nt s m u st h a v e at l e a st o n e m e a s ur a bl e l e si o n 
t h at will n ot b e bi o p si e d i n or d er t o pr e s er v e t h e a bilit y t o r a di o gr a p hi c all y a s s e s s 
t u m or r e s p o n s e.  I n c a s e s w h er e n o ar c hi v al ti s s u e e xi st s a n d w her e a fr e s h 
bi o p s y c a n n ot b e o bt ai n e d wit h u n a c c e pt a bl e ri s k, pl e a s e c o nt a ct t h e M e di c al 
M o nit or.
A r e pr e s e nt ati v e F F P E t u m or ti s s u e i n a p ar affi n bl o c k ( pr ef err e d) or at l e a st 
1 5 sli d e s c o nt ai ni n g u n st ai n e d, fr e s hl y c ut, s eri al s e cti o n s m u st b e s u b mitt e d 
al o n g wit h a n a s s o ci at e d p at h ol o g y r e p ort pri or t o st u d y e nr oll m e nt.  ( N ot e:  T o 
pr ot e ct ti s s u e a g ai n st o xi d ati o n a n d t o all o w i m m u n o hi st o c h e mi str y [I H C] 
a n al y si s i n l ar g e b at c h e s, a F F P E ti s s u e bl o c k i s pr ef err e d o v er c ut s e cti o n s.)
E x pl or at or y bi o m ar k er r e s e ar c h m a y i n cl u d e, b ut will n ot b e li mit e d t o, a n al y si s of 
l y m p h o c yt e s, T-c ell a cti v ati o n, T C R r e p ert oir e, a n d c yt o ki n e s a s s o ci at e d wit h 
i nfl a m m ati o n. A s s a y s f or e x pl or at or y a n al y si s m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, fl o w 
c yt o m etr y, I H C, a n d i mm u n ofl u or e s c e n c e.  A d diti o n al e x pl or at or y bi o m ar k er s m a y b e 
a s s e s s e d b a s e d o n e v ol vi n g cli ni c al a n d n o n cli ni c al d at a.
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a b or at or y m a n u al.
B i ol o gi c al s a m pl e s will b e d e str o y e d n o l at er t h a n t h e ti m e of c o m pl eti o n of t h e fi n al 
Cli ni c al St u d y R e p ort, wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s:
  
S er u m s a m pl e s c oll e ct e d f or P K or i m m u n o g e ni cit y a n al y si s m a y b e n e e d e d f or 
a d diti o n al i m m u n o g e ni cit y c h ar a ct eri z ati o n a n d f or P K or i m m u n o g e ni cit y a s s a y 
d e v el o p m e nt a n d v ali d ati o n ; t h er ef or e, t h e s e s a m pl e s will b e d e str o y e d n o l at er t h a n 
5 y e ar s aft er t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort h a s b e e n c o m pl et e d.
  
All u n u s e d c e ntr al l a b or at or y s a m pl e s c oll e ct e d f or bi o m ar k er r e s e ar c h will b e 
d e str o y e d n o l at er t h a n 5 y e ar s aft er t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort h a s b e e n 
c o m pl et e d. H o w e v er, t h e st or a g e p eri o d will b e i n a c c or d a n c e wit h t h e I n stit uti o n al 
R e vi e w B o ar d/ Et hi c s C o m mitt e e (I R B/ E C) -a p pr o v e d I nf or m e d C o n s e nt F or m a n d 
a p pli c a bl e l a w s ( e. g., h e alt h a ut h orit y r e q u ir e m e nt s).
  
F or e nr oll e d p ati e nt s, r e m ai ni n g ar c hi v al ti s s u e bl o c k s will b e r et ur n e d t o t h e sit e 
u p o n r e q u e st or n o l at er t h a n t h e ti m e of fi n al cl o s ur e of t h e st u d y d at a b a s e, 
w h i c h e v er o c c ur s fir st.  F or p ati e nt s w h o ar e n ot e nr oll e d, r e m ai ni n g ar c hi v al ti s s u e 
bl o c k s will b e r et ur n e d t o t h e sit e n o l at er t h a n 6 w e e k s aft er eli gi bilit y d et er mi n ati o n.


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 7 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
W h e n a p ati e nt wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, s a m pl e s c oll e ct e d pri or t o t h e d at e of 
wit h dr a w al m a y still b e a n al y z e d, u nl e s s t h e p ati e nt s p e cifi c all y r e q u e st s t h at t h e 
s a m pl e s b e d e str o y e d or l o c al l a w s r e q uir e d e str u cti o n of t h e s a m pl e s.  H o w e v er, if 
s a m pl e s h a v e b e e n t e st e d pri or t o wit h dr a w al, r e s ult s fr o m t h o s e t e st s will r e m ai n a s 
p art of t h e o v er all r e s e ar c h d at a.
D at a ari si n g fr o m s a m pl e a n al y si s, i n cl u di n g d at a o n g e n o mi c v ari a nt s, will b e s u bj e ct t o 
t h e c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s d e s cri b e d i n S e cti o n 8. 4 .
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s, d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 
p ati e nt s u nl e s s r e q ui r e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n.
4. 5. 8  
El e ctr o c ar di o gr a m s
Si n gl e 1 2 -l e a d E C G r e c or di n g s will b e o bt ai n e d at s cr e e ni n g a n d at tr e at m e nt 
di s c o n ti n u ati o n ( eit h er e arl y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n or st u d y tr e at m e nt c o m pl eti o n) 
a n d m a y b e o bt ai n e d at u n s c h e d ul e d ti m e p oi nt s a s cli ni c all y i n di c at e d p er i n v e sti g at or 
di s cr eti o n ( s e e A p p e n di x 1 ).
All E C G r e c or di n g s m u st b e p erf or m e d u si n g a st a n d ar d hi g h -q u alit y, hi g h -fi d elit y di git al 
el e ctr o c ar di o gr a p h m a c hi n e e q ui p p e d wit h c o m p ut er -b a s e d i nt er v al m e a s ur e m e nt s.  
L e a d pl a c e m e nt s h o ul d b e a s c o n si st e nt a s p o s si bl e.  E C G r e c or di n g s m u st b e 
p erf or m e d aft er t h e p ati e nt h a s b e e n r e sti n g i n a s u pi n e p o siti o n f or at l e a st 1 0 mi n ut e s.  
All E C G s ar e t o b e o bt ai n e d pri or t o ot h er pr o c e d ur e s s c h e d ul e d at t h e s a m e ti m e 
( e. g., vit al si g n m e a s ur e m e nt s, bl o o d dr a w s) a n d s h o ul d n ot b e o bt ai n e d wit hi n 3 h o ur s 
af t er a n y m e al.  Cir c u m st a n c e s t h at m a y i n d u c e c h a n g e s i n h e art r at e, i n cl u di n g 
e n vir o n m e nt al di str a cti o n s ( e. g., t el e vi si o n, r a di o, c o n v er s ati o n) s h o ul d b e a v oi d e d 
d uri n g t h e pr e -E C G r e sti n g p eri o d a n d d uri n g E C G r e c or di n g.
F or s af et y m o nit ori n g p ur p o s e s, t h e i n v e sti g at or m u st r e vi e w, si g n, a n d d at e all E C G 
tr a ci n g s.  P a p er c o pi e s of E C G tr a ci n g s will b e k e pt a s p art of t h e p ati e nt' s p er m a n e nt 
st u d y fil e at t h e sit e.   T h e i n v e sti g at or’ s a s s e s s m e nt of n or m al, a b n or m al a n d cli ni c all y
si g nifi c a nt, or a b n or m al a n d n ot cli ni c all y si g nifi c a nt will b e r e c or d e d o n t h e e C R F.  
Cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n a n E C G s h o ul d b e r e p ort e d a s a d v er s e e v e nt s.  If 
c o n si d er e d a p pr o pri at e b y t h e S p o n s or, E C G s m a y b e a n al y z e d r etr o s p e cti v el y.
4. 6  
T R E A T M E N T, P A TI E N T, S T U D Y, A N D SI T E DI S C O N TI N U A TI O N
4. 6. 1  
St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n
P ati e nt s m u st p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt if t h e y e x p eri e n c e a n y of t h e 
f oll o wi n g:
  
A n y m e di c al c o n diti o n t h at t h e i n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s m a y j e o p ar di z e 
t h e p ati e nt' s s af et y if h e or s h e c o nti n u e s t o r e c ei v e st u d y tr e at m e nt


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 8 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
  
I n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n ati o n t h at tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n i s i n t h e b e st 
i nt er e st of t h e p ati e nt
  
Pr e g n a n c y
  
U s e of a n a nti -c a n c er t h er a p y n ot r e q uir e d p er pr ot o c ol
  
S y m pt o m ati c d et eri or ati o n attri b ut e d t o di s e a s e pr o gr e s si o n
  
C o nfir m e d di s e a s e pr o gr e s si o n p er i n v e sti g at or a s s e s s m e nt a c c or di n g t o t h e 2 0 1 4 
L u g a n o R e s p o n s e Crit eri a f or M ali g n a nt L y m p h o m a ( s e e A p p e n di x 5 )
  
U n a c c e pt a bl e t o xi cit y
T h e pri m ar y r e a s o n f or st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e 
a p pr o pri at e e C R F.  P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt will n ot b e r e pl a c e d.
P ati e nt s w ill r et ur n t o t h e cli ni c f or a tr e at m e nt c o m pl eti o n or e arl y di s c o nti n u ati o n vi sit 
6 8 w e e k s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt.  T h e e n d of tr e at m e nt r e s p o n s e 
a s s e s s m e nt c a n b e d o n e d uri n g t hi s vi sit if it i s 6 8 w e e k s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y 
tr e at m e nt ( s e e A p p e n di x 1 f or a d diti o n al d et ail s). 
P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt pr e m at ur el y s h o ul d r et ur n t o t h e cli ni c f or a 
tr e at m e nt di s co nti n u ati o n vi sit ( e arl y di s c o nti n u ati o n) wit hi n 4 8 w e e k s aft er t h e fi n al 
d o s e of st u d y tr e at m e nt.  T h e vi sit at w hi c h r e s p o n s e a s s e s s m e nt s h o w s pr o gr e s si v e 
di s e a s e m a y b e u s e d a s t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit. 
P ati e nt s w h o di s c o nti n u e fr o m st u d y tr e at m e nt will b e f oll o w e d f or 9 0 d a y s fr o m t h e fi n al 
st u d y tr e at m e nt, u ntil t h e st art of a n e w a nti-l y m p h o m a t h er a p y, or u ntil d e at h, w hi c h e v er 
o c c ur s fir st.
F oll o wi n g t h e st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit, p ati e nt s will b e f oll o w e d f or a d v er s e 
e v e nt s vi a t el e p h o n e c all s, p ati e nt m e di c al r e c or d s , a n d/ or cli ni c vi sit s u ntil 
a p pr o xi m at el y 9 0 d a y s f oll o wi n g t h e fi n al st u d y tr e at m e nt ( u nl e s s d e at h o c c ur s , t h e 
p ati e nt i s l o st t o f oll o w-u p, t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt , or t h e S p o n s or t er mi n at e s t h e 
st u d y, w hi c h e v er i s e arli e st).  
4. 6. 2  
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n fr o m t h e St u d y
P ati e nt s h a v e t h e ri g ht t o v ol u nt aril y wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  
I n a d diti o n, t h e i n v e sti g at or h a s t h e ri g ht t o wit h dr a w a p ati e nt fr o m t h e st u d y at a n y ti m e.
R e a s o n s f or p ati e nt di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, 
t h e f oll o wi n g:
  
P ati e nt wit h dr a w al of c o n s e nt
  
St u d y t er mi n ati o n or sit e cl o s ur e
  
P ati e nt n o n -c o m pli a n c e, d efi n e d a s f ail ur e t o c o m pl y wit h pr ot o c ol r e q uir e m e nt s a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or or S p o n s or


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 9 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o o bt ai n a r e a s o n f or p ati e nt di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y.  
T h e pri m ar y r e a s o n f or di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e 
a p pr o pri at e e C R F.  If a p ati e nt r e q u e st s t o b e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y, t hi s r e q u e st 
m u st b e d o c u m e nt e d i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s a n d si g n e d b y t h e i n v e sti g at or.  P ati e nt s 
w h o wit h dr a w fr o m t h e st u d y will n ot b e r e pl a c e d.
4. 6. 3  
St u d y Di s c o nti n u ati o n
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o t er mi n at e t hi s st u d y at a n y ti m e.  R e a s o n s f or t er mi n ati n g 
t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:
  
T h e i n ci d e n c e or s e v erit y of a d v er s e e v e nt s i n t hi s or ot h er st u di e s i n di c at e s a 
p ot e nti al h e alt h h a z ar d t o p ati e nt s
  
P ati e nt e nr oll m e nt i s u n s ati sf a ct or y
T h e S p o n s or will n otif y t h e i n v e sti g at or if t h e S p o n s or d e ci d e s t o di s c o nti n u e t h e st u d y.  
4. 6. 4  
Sit e Di s c o nti n u ati o n
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o cl o s e a sit e at a n y ti m e.  R e a s o n s f or cl o si n g a sit e m a y 
i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:
  
E x c e s si v el y sl o w r e cr uit m e nt
  
P o or pr ot o c ol a d h er e n c e
  
I n a c c ur at e or i n c o m pl et e d at a r e c or di n g
  
N o n -c o m pli a n c e wit h t h e I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n (I C H) g ui d eli n e f or 
G o o d Cli ni c al Pr a cti c e
  
N o st u d y a cti vit y (i. e., all p ati e nt s h a v e c o m pl et e d t h e st u d y a n d all o bli g ati o n s h a v e 
b e e n f ulfill e d)
5.
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y
5. 1  
S A F E T Y P L A N
G l ofit a m a b (R O 7 0 8 2 8 5 9) a n d m o s u n et u z u m a b ( R O 7 0 3 0 8 1 6) ar e n ot a p pr o v e d, a n d 
cli ni c al d e v el o p m e nt i s o n g oi n g.  T hi s i s t h e fir st c o m bi n ati o n st u d y i n w hi c h gl ofit a m a b
or m o s u n et u z u m a b will b e c o m bi n e d wit h g e m cit a bi n e a n d o x ali pl ati n.  T h e s af et y pl a n 
f or p ati e nt s i n t hi s st u d y i s b a s e d o n cli ni c al e x p eri e n c e wit h gl ofit a m a b a n d 
m o s u n et u z u m a b i n o n g oi n g st u di e s.  T h e a nti ci p at e d i m p ort a nt s af et y ri s k s f or 
gl ofit a m a b a n d m o s u n et u z u m a b ar e o utli n e d i n t h e f oll o wi n g s e cti o n s.  R ef er t o t h e 
G l ofit a m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e a n d t h e M o s u n et u z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or 
a c o m pl et e s u m m ar y of s af et y i nf or m ati o n.
S e v er al m e a s ur e s will b e t a k e n t o e n s ur e t h e s af et y of p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y.  
Eli gi bilit y crit eri a h a v e b e e n d e si g n e d t o e x cl u d e p ati e nt s at hi g h er ri s k f or t o xi citi e s.  
P ati e nt s will u n d er g o s af et y m o nit ori n g d uri n g t h e st u d y, i n cl u di n g a s s e s s m e nt of t h e 
n at ur e, fr e q u e n c y, a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s.   I n a d diti o n, g ui d eli n e s f or m a n a gi n g 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 0 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g crit eri a f or tr e at m e nt i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n, ar e 
pr o vi d e d i n t h e f oll o wi n g s e cti o n s.
5. 1. 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h G l ofit a m a b
5. 1. 1. 1  
I d e ntifi e d Ri s k s A s s o ci at e d wit h G l ofit a m a b
O n t h e b a si s of cli ni c al d at a t o d at e wit h gl ofit a m a b , t h e f oll o wi n g i de ntifie d ri s k s ar e 
d e s cri b e d b el o w.
Refer t o t he G l ofit a m a b I n vesti g at or Br oc h ure f or a descri pti o n of all 
a ntici p ate d ris ks f or gl ofit a m a b . G ui d eli n e s ar o u n d t h e m a n a g e m e nt of t h e s e ri s k s 
t hr o u g h d o s e a n d s c h e d ul e m o difi c ati o n s ar e d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 1. 7 a n d 
A p p e n di x 1 1 .
C y t o ki n e-R el e a s e S y n dr o m e
B a s e d o n cli ni c al d at a fr o m St u d y N P 3 0 1 7 9, C R S i s t h e m o st fr e q u e nt 
gl ofit a m a b -r el at e d a d v er s e e v e nt o c c urri n g i n p ati e nt s tr e at e d wit h gl ofit a m a b a n d i s t h e 
m ai n D L T.  I n t h e m aj orit y of p ati e nt s, t h e C R S e v e nt o c c urr e d i n C y cl e 1, w h er e a s f or a
f e w p ati e nt s, t h e e v e nt r e c urr e d at s u b s e q u e nt c y cl e s b ut n or m all y wit h l e s s s e v erit y 
( s e e t h e G l ofit a m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or t h e m o st u p d at e d s af et y d at a).  
Di s e a s e -r el at e d f a ct or s t h at m a y b e a s s o ci at e d wit h a n i n cr e a s e d ri s k of s e v er e C R S 
f oll o wi n g C A R T- c ell t h er a p y a n d p ot e nti all y wit h ot h er T c ell e n g a gi n g t h er a pi e s i n cl u d e 
( b ut ar e n ot li mit e d t o) l y m p h o m a b o n e m arr o w i n v ol v e m e nt, e xtr a n o d al di s e a s e, Ri c ht er 
tr a n sf or m ati o n, B-c ell l y m p h o c yt o si s, a n d t h e pr e s e n c e of m ali g n a nt cir c ul ati n g 
p eri p h er al c ell s , as s e s s e d b y p eri p h er al bl o o d s m e ar ( se e S e cti o n 4. 5. 7 ).  R ef er t o 
A p p e n di x 1 0 a n d t h e G l ofit a m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or f urt h er d et ail s o n C R S.  T h e 
s c h e d ul e of t o cili z u m a b a s s e s s m e nt s f or p ati e nt s w h o e x p eri e n c e s e v er e or 
lif e-t hr e at e ni n g C R S i s pr e s e nt e d i n A p p e n di x 3 .  T h e r e c o m m e n d e d m a n a g e m e nt of 
C R S i s d et ail e d i n A p p e n di x 1 0 .
N e utr o p e ni a a n d F e bril e N e utr o p e ni a
I n p ati e nt s tr e at e d wit h gl ofit a m a b , n e utr o p e ni a w a s c o m m o nl y o b s er v e d. 
N e utr o p e ni a i s t h e m o st li k el y o v erl a p pi n g t o xi cit y b et w e e n o bi n ut u z u m a b a n d 
gl ofit a m a b , a n d wit h g e m cit a bi n e a n d o x ali pl ati n. P ati e nt s will r e c ei v e gr o wt h f a ct or 
s u p p ort st arti n g i n t h e i nt er v al b et w e e n G e m O x d o si n g a n d b ef or e r e c ei vi n g t h e fir st 
i nf u si o n of gl ofit a m a b . All p ati e nt s will r e c ei v e G -C S F a s pri m ar y pr o p h yl a xi s i n 
C y cl e s 1 8 of  st u d y tr e at m e nt. R ef er t o A p p e n di x 1 0 f or t h e m a n a g e m e nt of 
h e m at ol o gi c a b n or m aliti e s. 
R ef er t o t h e G l ofit a m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or f urt h er d et ail s o n n e utr o p e ni a a n d 
fe brile ne utr o pe ni a.
T u m or I nfl a m m ati o n a n d T u m or Fl ar e
A d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h t u m or i nfl a m m ati o n h a v e b e e n r e p ort e d wit h 
T c ell e n g a gi n g t h er a pi e s a n d ar e c o n si st e nt wit h t h e m e c h a ni s m of a cti o n l e a di n g t o 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 1 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
i nfl u x of T c ell s i nt o t u m or sit e s.  E v e nt s i n v ol vi n g t u m or i nfl a m m ati o n or fl ar e h a v e b e e n 
r e p ort e d in St u d y N P 3 0 1 7 9.  T h e s e e v e nt s t e n d t o o c c ur wit h a s h ort ti m e t o o n s et 
f oll o wi n g gl ofit a m a b a d mi ni str ati o n a n d pr e s e nt wit h v ar yi n g d e gr e e s of s e v erit y.  I n 
a d diti o n, d e p e n di n g o n t u m or si z e a n d a n at o mi c l o c ati o n, e v e nt s a s s o ci at e d wi t h t u m or 
i nfl a m m ati o n or fl ar e m a y p ot e nti all y r e s ult i n m a s s eff e ct s o n vit al str u ct ur e s, i n cl u di n g 
air w a y s, m aj or bl o o d v e s s el s, a n d/ or m aj or or g a n s.  D e p e n di n g o n t h e n at ur e of t h e 
t u m or i nfl a m m ati o n, f urt h er m e di c al a n d/ or s ur gi c al m a n a g e m e nt m a y b e n ec e s s ar y. 
P ati e nt s wit h t u m or s i n v ol vi n g criti c al a n at o mi c l o c ati o n s s h o ul d b e cl o s el y m o nit or e d f or 
t u m or i nfl a m m ati o n, a n d pr o s p e cti v e pr e v e nti v e or i nt er v e nti o n al m e a s ur e s m a y n e e d t o 
b e c o n si d er e d or pl a n n e d pri or t o d o si n g.  S p e cifi c m a n a g e m e nt g ui d el i n e s ar e 
s u m m ari z e d i n A p p e n di x 1 0 .
P y r e xi a
W h e n t h e o n s et of p yr e xi a o c c ur s wit h a n i nt er v al l o n g er t h a n 2 4 h o ur s fr o m t h e l a st 
a d mi ni str ati o n of gl ofit a m a b, p yr e xi a s h o ul d b e m a n a g e d wit h a p pr o pri at e a nti p yr eti c 
tr e at m e nt.  It i s i m p ort a nt t o p erf or m diff er e nti al di a g n o si s f or i nf e cti o n s a n d di s e a s e 
pr o gr e s si o n ( B -s y m pt o m s).  H o s pit ali z ati o n m a y b e a p pr o pri at e f or s u c h c a s e s a n d 
b e c o m e s c o m p elli n g i n t h e e v e nt of f e bril e n e utr o p e ni a.
5. 1. 2  
P ot e nti al Ri s k s A s s o ci at e d wit h G l ofit a m a b
O n t h e b a si s of cli ni c al d at a t o d at e wit h gl ofit a m a b , t h e f oll o wi n g p ote nti al ri s k s 
a s s o ci at e d wit h gl ofit a m a b tr e at m e nt are d e s cri b e d b el o w.  G ui d eli n e s f or t h e 
m a n a g e m e nt of t h e s e ri s k s t hr o u g h d o s e a n d s c h e d ul e m o difi c ati o n s ar e d e s cri b e d i n 
S e cti o n 5. 1. 7 .  
C e ntr al N er v o u s S y st e m T o xi cit y
N e ur ol o gi c t o xi cit y h a s b e e n r e p ort e d fr e q u e ntl y wit h bli n at u m o m a b a n d C A R T -c ell 
t h er a p y ( Bli n c yt o® U. S. P a c k a g e I n s ert; M a u d e et al. 2 0 1 4; K o c h e n d erf er et al. 2 0 1 5).  
R e p ort e d s y m pt o m s i n cl u d e h e a d a c h e, c o nf u si o n, a p h a si a, e n c e p h al o p at h y, tr e m or, 
s ei z ur e, a n d ot h er n e ur ol o gi c e v e nt s.  T h e s e e v e nt s h a v e g e n er all y i m pr o v e d wit h 
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s a n d c orti c o st er oi d s ( Vi ar d ot et al. 2 0 1 0; K o c h e n d erf er et al. 
2 0 1 5).  T h e m e c h a ni s m of C N S t o xi cit y r e m ai n s u n k n o w n a n d h a s b e e n h y p ot h e si z e d t o 
i n cl u d e tr affi c ki n g of a cti v at e d T c ell s i nt o t h e br ai n a n d c er e br o s pi n al fl ui d ( C S F) wit h 
s u b s e q u e nt l o c al c yt o ki n e r el e a s e ( N a g or s e n a n d B a e u erl e 2 0 1 1). 
F or t h e p u r p o s e s of t hi s st u d y, all p ati e nt s m u st b e wit h o ut C N S di s e a s e at b a s eli n e a n d 
a gr e e t o C N S m o nit ori n g b y m e a n s of n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n d uri n g tr e at m e nt wit h 
gl ofit a m a b . T o mi ni mi z e t h e ri s k of C R S a n d n e ur ol o gi c e v e nt s, all p ati e nt s will r e c ei v e 
pr o p h y l a cti c c orti c o st er oi d s f or o bi n ut u z u m a b a n d f or e a c h gl ofit a m a b i nfu si o n.  I n c a s e 
of  n e ur ol o gi c e v e nt s or si g n s, a d diti o n al d e x a m et h a s o n e or m et h yl pr e d ni s ol o n e will b e 
a d mi ni st er e d ( s e e A p p e n di x 1 0 ).


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 2 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
H e m o p h a g o c yti c L y m p h o hi sti o c yt o si s
H L H, alter n ati vel y descri be d as m acr o p h a ge acti v ati o n s y n dr o me, h as bee n re p orte d 
wit h C A R T -cell t her a p y ( Te ac he y et al. 2 0 1 3, Lee et al. 2 0 1 4).  H L H s h oul d be 
i ncl u de d i n t he differe nti al di a g n osis f or p atie nts w h o de vel o p a se psis-li ke s y n dr o me or 
se vere C R S, a n d w or k u p s h o ul d i ncl u de ser u m ferriti n, w hic h is t y pic all y dr a m atic all y 
ele v ate d i n H L H, as well as C B C, li ver f u ncti o n tests ( L F T), ser u m tri gl yceri des , a n d 
c o a g ul ati o n pr ofile.  A b o ne m arr o w e v al u ati o n s h o ul d als o be c o nsi dere d.  G ui deli nes 
f or t he m a n a ge me nt of H L H are pr o vi de d i n A p p e n di x 8 . 
5. 1. 3  
P ot e nti al O v erl a p pi n g Ri s k s A s s o ci at e d wit h O bi n ut u z u m a b 
a n d G l ofit a m a b
B a s e d o n t h e m o d e of a cti o n, cl a s s eff e ct s, n o n cli ni c al st u di e s wit h e a c h m ol e c ul e a n d 
cli ni c al st u di e s wit h o bi n ut u z u m a b, I R R s, i m m u n o g e ni cit y, C R S, T L S, i nf e cti o n s a n d 
P M L, t hr o m b o c yt o p e ni a, n e utr o p e ni a, a n d el e v at e d li v er e n z y m e s ar e i d e ntifi e d a s 
p ot e nti al o v erl a p pi n g t o xi citi e s (i. e., s u c h e v e nt s m a y o c c ur wit h eit h er st u d y dr u g) i n 
p ati e nt s tr e at e d wit h o bi n ut u z u m a b a n d/ or l ofit a m a b. 
T h er e i s a ri s k of d e v el o p m e nt of I R R fr o m tr e at m e nt wit h o bi n ut u z u m a b; o bi n ut u z u m a b 
I R R s c a n eff e cti v el y b e m a n a g e d wit h a p pr o pri at e m e a s ur e s, a s o utli n e d i n A p p e n di x 1 0 ,
a n d s h o ul d b e r e p ort e d a s I R R.  Si g ns a n d s y m pt o ms of I R Rs d uri n g or after gl ofit a m a b
i nf usi o n m a y b e cli ni c all y i n di sti n g ui s h a bl e fr o m m a nif e st ati o n s of C R S ; see 
Secti o n 5. 3. 5. 1 f or g ui d a nce o n re p orti n g I R R a n d C R S .
I m m u n o g e ni cit y
T h e ri s k of i m m u n o g e ni cit y t o gl ofit a m a b a n d t o o bi n ut u z u m a b i s gr e atl y r e d u c e d b y t h e 
B c ell t ar g eti n g n at ur e of e a c h t h er a p e uti c a nti b o d y, gi v e n t h at b ot h h e alt h y ( A D A 
pr o d u ci n g) a n d m ali g n a nt C D 2 0 -p o siti v e c ell s will b e l y s e d.  All p ati e nt s i n t hi s st u d y will 
b e m o nit or e d at r e g ul ar i nt er v al s f or t h e d e v el o p m e nt of A D A s a g ai n st gl ofit a m a b .  
A d di ti o n al s a m pl e s m a y b e dr a w n at t h e ti m e of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n or d uri n g t h e 
s af et y f oll o w -u p vi sit a n d m a y b e dr a w n i n p ati e nt s w h o e x p eri e n c e a n I R R a n d w h o 
h a v e cli ni c al si g n s of h y p er s e n siti vit y r e a cti o n, i n p arti c ul ar i m m u n e c o m pl e x r e a cti o n s.  
I n a n y c a s e, f or e a c h c oll e ct e d A D A s a m pl e, a c orr e s p o n di n g P K s a m pl e will b e 
c oll e ct e d at t h e s a m e ti m e p oi nt f or t h e d et er mi n ati o n of gl ofit a m a b c o n c e ntr ati o n.
T u m or L y si s S y n dr o m e
T L S h a s b e e n r e p ort e d wit h bli n at u m o m a b, C A R T- c ell t h er a p y, a n d wit h C D 2 0-dir e ct e d 
t h er a pi e s ( P ort er et al. 2 0 1 1).  T h e i n h er e nt ri s k of T L S i s d e p e n d e nt o n t h e m ali g n a n c y 
b ei n g tr e at e d a n d i n di vi d u al p ati e nt c h ar a ct eri sti c s ( C oiffi er et al. 2 0 0 8).  T h er e i s t h e 
t h e or eti c al ri s k of T L S if tr e at m e nt wit h gl ofit a m a b r e s ult s i n t he r a pi d d e str u cti o n of a 
l ar g e n u m b er of t u m or c ell s. 
T h e ri s k of T L S wit h o bi n ut u z u m a b a n d wit h gl ofit a m a b i n p ati e nt s wit h N H L i s pr e di ct e d 
t o b e hi g h e st f or t h o s e p ati e nt s wit h b ul k y di s e a s e ( d efi n e d a s a n y l e si o n 1 0 c m o n t h e 
s cr e e ni n g C T s c a n) a n d e l e v at e d pr etr e at m e nt L D H l e v el s, p arti c ul arl y i n t h e pr e s e n c e 
of  d e h y dr ati o n or c o m pr o mi s e d r e n al f u n cti o n.  Gi v e n t h at gl ofit a m a b h a s t h e p ot e nti al 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 3 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
f or p ot e nt B-c ell killi n g ( s e e S e cti o n 1. 3 ), p ati e nt s at ris k f or T L S s h o ul d r e c ei v e 
pr o p h yl a xi s f or T L S.  S p e cifi c pr o p h yl a xi s r e c o m m e n d ati o n s f or t h e pr e v e nti o n of T L S 
ar e d e s cri b e d i n A p p e n di x 1 0 .
I nf e cti o n s, Pr o gr e s si v e M ultif o c al L e u k o e n c e p h al o p at h y, a n d H e p atiti s B 
R e a cti v ati o n
O wi n g t o it s a nti ci p at e d m o d e of a cti o n r e s ulti n g i n pr of o u n d B -c ell d e pl eti o n, b ot h 
gl ofit a m a b a n d o bi n u t u z u m a b m a y b e a s s o ci at e d wit h a n i n cr e a s e d ri s k of i nf e cti o n s.  
I nf e cti o n s h a v e b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s r e c ei vi n g ot h er C D 2 0-dir e ct e d t h er a pi e s ( f or 
m or e d et ail s, r ef er t o t h e
O bi n ut u z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e ).  T h er ef or e, gl ofit a m a b
a n d o bi n ut u z u m a b s h o ul d n ot b e a d mi ni st er e d t o p ati e nt s wit h a cti v e s e v er e i nf e cti o n s.  
I n v e sti g at or s s h o ul d e x er ci s e c a uti o n w h e n c o n si d eri n g t h e u s e of gl ofit a m a b i n p ati e nt s 
wit h hi st or y of r e c urri n g or c hr o ni c i nf e cti o n s or wit h u n d erl yi n g c o n diti o n s t h at m a y 
pr e di s p o s e p ati e nt s t o i nf e cti o n s.  P arti c ul ar att e nti o n s h o ul d b e gi v e n t o p ati e nt s w h o 
h a v e h a d si g nifi c a nt pri or i m m u n o s u p pr e s si v e tr e at m e nt, s u c h a s hi g h -d o s e 
c h e m ot h er a p y.  
P M L h a s b e e n a s s o ci at e d wit h tr e at m e nt wit h C D 2 0 -dir e ct e d t h er a pi e s, i n cl u di n g 
o bi n u t u z u m a b.  T h e di a g n o si s of P M L s h o ul d b e c o n si d er e d i n a n y p ati e nt pr e s e nti n g 
wit h n e w -o n s et o r c h a n g e s t o pr e e xi sti n g n e ur ol o gi c m a nif e st ati o n s.  T h e s y m pt o m s of 
P M L ar e n o n -s p e cifi c a n d c a n v ar y, d e p e n di n g o n t h e aff e ct e d r e gi o n of t h e br ai n.  
M ot or
s y m p t o m s wit h c orti c o s pi n al tr a ct fi n di n g s ( e. g., m u s c ul ar w e a k n e s s, p ar al y si s, 
a n d s e n s or y di st ur b a n c e s), s e n s or y a b n or m aliti e s, c er e b ell ar s y m pt o m s, a n d vi s u al -fi el d 
d ef e ct s ar e c o m m o n.  S o m e si g n s/ s y m pt o m s r e g ar d e d a s “ c orti c al” ( e. g., a p h a si a or 
vi s u al s p ati al di s ori e nt ati o n) m a y o c c ur.  E v al u ati o n of P M L i n cl u d e s, b ut i s n ot li mit e d t o, 
c o n s ult ati o n wit h a n e ur ol o gi st, br ai n M RI, a n d l u m b ar p u n ct ur e ( C S F t e sti n g f or J o h n 
C u n ni n g h a m vir al D N A).  T h e p ati e nt s h o ul d b e r ef err e d t o a n e ur ol o gi st f or t h e 
e v a l u ati o n a n d tr e at m e nt of P M L.  Ne w -o n s et n e ur ol o gi c a d v er s e e v e nt s f oll o wi n g i niti al 
d o s e s of gl ofit a m a b m a y b e p o s si bl e, o wi n g t o a c ut e eff e ct s of gl ofit a m a b .
H e p atiti s B r e a cti v ati o n h a s b e e n r e p ort e d wit h C D 2 0 -dir e ct e d t h er a pi e s.
P ati e nt s wit h a 
hi st or y of c hr o ni c h e p atiti s B i nf e cti o n or p o siti v e t e st r e s ult s f or a cti v e or c hr o ni c H B V 
i nf e cti o n d efi n e d b y H B s A g a n d/ or p o siti v e t ot al H B c A b a n d p o siti v e H B V P C R, or 
p ati e nt s wit h H C V i nf e cti o n a s a s s e s s e d b y P C R, will b e e x cl u d e d fr o m t hi s st u d y 
( S e cti o n 4. 1. 2 ).  P atie nts w h o e x perie nce he p atitis B re acti v ati o n s h o ul d st art a nti vir al 
t her a p y (if n ot alre a d y i niti ate d). P atie nts wit h risi n g vir al l o a d o n a p pr o pri ate 
a nti vir al t her a p y s h o ul d c o nsi der st u d y tre at me nt disc o nti n u ati o n if i n t he 
i n vesti g at or’s o pi ni o n t he b e n efit -ri s k pr ofile of c o nti n ue d tre at me nt is u nf a v or a ble.
T hr o m b o c yt o p e ni a
T hr o m b o c yt o p e ni a i s a s s o ci at e d wit h C D 2 0 -dir e ct e d t h er a pi e s. I n p ati e nt s tr e at e d wit h 
gl ofit a m a b , t hr o m b o c yt o p e ni a w a s r ar el y c o n si d er e d t o b e a s s o ci at e d wit h gl ofit a m a b .  
S e e t h e G l ofit a m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or f urt h er d et ail s o n t hr o m b o c yt o p e ni a.


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 4 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
P ati e nt s s h o ul d b e cl o s el y m o nit or e d f or t hr o m b o c yt o p e ni a, a n d r e g ul ar l a b or at or y t e st s 
s h o ul d b e p erf or m e d u ntil t h e e v e nt r e s ol v e s. Tr a n sf u si o n of bl o o d pr o d u ct s 
(i. e., pl at el et tr a n sf u si o n) a c c or di n g t o i n stit uti o n al pr a cti c e i s at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or. M o dif yi n g t h e u s e of a n y c o n c o mit a nt t h er a pi e s t h at m a y w or s e n 
t hr o m b o c yt o p e ni a-r el at e d e v e nt s ( s u c h a s pl at el et i n hi bit or s a n d a nti c o a g ul a nt s) s h o ul d 
al s o b e c o n si d er e d, e s p e ci all y d uri n g t h e fir st c y cl e of st u d y tr e at m e nt .
El e v at e d Li v er E n z y m e s
El e v at e d li v er e n z y m e s h a v e b e e n r e p ort e d wit h bli n at u m o m a b ( Bli n c yt o U. S. P a c k a g e 
I n s ert), u s u all y b ut, n ot e x cl u si v el y, i n t h e s etti n g of C R S.  El e v at e d li v er e n z y m e s h a v e 
al s o o c c urr e d i n p ati e nt s w h o r e c ei v e d o bi n ut u z u m a b i n cli ni c al tri al s a n d i n p ati e nt s w h o 
h a d n or m al b a s eli n e h e p ati c e n z y m e l e v el s ( A S T, A L T, a n d A L P).  T h e e v e nt s o c c urr e d 
m o st fr e q u e ntl y wit hi n 2 4 4 8 h o ur s of t h e fir st i nf u si o n.  I n s o m e p ati e nt s, el e v ati o n s i n 
li v er e n z y m e s w er e o b s er v e d c o n c urr e ntl y wit h i nf u si o n r e a cti o ns or T L S (r ef er t o t h e 
G l ofit a m a b a n d O bi n ut u z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e s).
C urr e ntl y, t h er e i s n o e vi d e n c e of el e v at e d li v er e n z y m e s i n p ati e nt s tr e at e d wit h 
gl ofit a m a b , wit h t h e e x c e pti o n of tr a n si e nt e n z y m e el e v ati o n s i n t h e c o nt e xt of C R S 
e v e nt s.  S e e t h e G l ofit a m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or f urt h er d et ail s o n n o n cli ni c al 
a s s e s s m e nt s of gl ofit a m a b .  P ati e nt s wit h el e v at e d L F T s at s cr e e ni n g will b e e x cl u d e d 
fr o m t hi s st u d y ( s e e S e cti o n 4. 1. 2 ). 
5. 1. 4  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h M o s u n et u z u m a b
5. 1. 4. 1  
K n o w n Ri s k s A s s o ci at e d wit h M o s u n et u z u m a b
O n t h e b a si s of cli ni c al d at a t o d at e wit h m o s u n et u z u m a b, t h e f oll o wi n g k n o w n ri s k s ar e 
d e s cri b e d b el o w.  G ui d eli n e s ar o u n d t h e m a n a g e m e nt of t h e s e ri s k s t hr o u g h d o s e a n d 
s c h e d ul e m o difi c ati o n s ar e d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 1. 7 a n d A p p e n di x 1 1 .  
C y t o ki n e-R el e a s e S y n dr o m e
T h e m e c h a ni s m of a cti o n of m o s u n et u z u m a b i s i m m u n e -c ell a cti v ati o n a g ai n st 
C D 2 0 -e x pr e s si n g c ell s; t h er ef or e, a s p e ctr u m of e v e nt s i n v ol vi n g I R R s, t ar g et -m e di at e d 
c yt o ki n e r el e a s e, a n d/ or h y p er s e n siti vit y wit h or wit h o ut e m er g e nt A D A s m a y o c c ur. 
C R S h a s b e e n r e p ort e d i n m o s u n et u z u m a b st u di e s a n d i s a n i d e ntifi e d ri s k of 
m o s u n et u z u m a b. 
B a s e d o n cli ni c al d at a fr o m St u d y G O 2 9 7 8 1, C R S i s t h e m o st 
fr e q u e nt m o s u n et u z u m a b-r el at e d A E .  All C R S e v e nt s w er e Gr a d e 1 or 2, wit h t h e 
e x c e pti o n of o n e Gr a d e 3 e v e nt, d et er mi n e d a c c or di n g t o t h e m o difi e d C R S gr a di n g 
s y st e m ( L e e et al. 2 0 1 4).  T h e m e di a n ti m e t o fir st C R S o n s et i s 2 d a y s (r a n g e: 
1 2 4 d a y s) a n d m e di a n d ur ati o n of e v e nt i s 2 d a y s (r a n g e: 1 2 0 d a y s).  All e v e nt s w er e 
r e v er si bl e a n d m a n a g e a bl e wit h s u p p orti v e c ar e m e a s ur e s. 
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or C R S f oll o wi n g m o s u n et u z u m a b ar e s u m m ari z e d i n 
A p p e n di x 1 1 , wit h t h e gr a di n g of C R S a c c or di n g t o t h e A S T C T C R S C o n s e n s u s Gr a di n g 
pr e s e nt e d i n A p p e n di x 4 .  T h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s f or p ati e nt s wit h s e v er e or 
lif e-t hr e at e ni n g C R S i s pr o vi d e d i n A p p e n di x 3 .


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 5 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
N e utr o p e ni a a n d F e bril e N e utr o p e ni a
N e utr o p e ni a i s a k n o w n cl a s s eff e ct a s s o ci at e d wit h ot h er C D 2 0 -dir e ct e d t h er a pi e s, s u c h 
a s o bi n ut u z u m a b a n d rit u xi m a b, a n d wit h t h e si mil ar cl a s s a g e nt bl i n at u m o m a b.  
R e v er si bl e n e utr o p e ni a h a s b e e n o b s er v e d f oll o wi n g m o s u n et u z u m a b tr e at m e nt.  S o m e 
p ati e nt s d e v el o pi n g n e utr o p e ni a h a v e r e c ei v e d gr o wt h f a ct or s u p p ort a n d/ or t e m p or ar y 
tr e at m e nt h ol d s.  Fe brile ne utr o pe ni a h as als o bee n o bser ve d f oll o wi n g m os u net u z u m a b 
tre at me nt.  
All p ati e nt s will r e c ei v e G -C S F a s pri m ar y pr o p h yl a xi s d uri n g C y cl e s 1 8 of st u d y 
tr e at m e nt.  P ati e nt s w h o e x p eri e n c e Gr a d e 3 or 4 n e utr o p e ni a s h o ul d b e cl o s el y 
m o nit or e d wit h m or e fr e q u e nt a s s e s s m e nt s a s a p pli c a bl e.  R ef er t o S e cti o n 4. 3. 8
a n d A p p e n di x 1 1 f or t h e m a n a g e m e nt of h e m at ol o gi c a b n or m aliti e s.
5. 1. 5  
S u s p e c t e d Ri s k s As s o ci at e d wit h M o s u n et u z u m a b
H e m o p h a g o c y ti c L y m p h o hi sti o c yt o si s
C R S wit h f e at ur e s of a d ult -o n s et s e c o n d ar y or r e a cti v e H L H h a s b e e n r e p ort e d wit h 
bli n at u m o m a b a s w ell a s a d o pti v e C A R T -c ell t h er a p y ( Bli n c yt o U. S. P a c k a g e I n s ert; 
T e a c h e y et al. 2 0 1 3; L e e et al. 2 0 1 4).  A f at al c a s e of s e c o n d ar y H L H i n a p ati e nt wit h 
e vi d e n c e of c hr o ni c a cti v e E B V i nf e cti o n ( p o siti v e f or E B V, a s a s s e s s e d b y 
E B V -e n c o d e d s m all R N A i n sit u h y bri di z ati o n) h a s b e e n r e p ort e d i n St u d y G O 2 9 7 8 1 
(r ef er t o S e cti o n 1. 5. 2. 1 a n d t h e c urr e nt M o s u n et u z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or 
d et ail s).
W h il e s e v er e C R S a n d H L H h a v e o v erl a p pi n g pr e s e nt ati o n a n d s y m pt o m s, HL H m a y b e 
pr e ci pit at e d b y ot h er c o n diti o n s, i n cl u di n g i nf e cti o n s, a ut oi m m u n e di s e a s e, a n d 
m ali g n a n ci e s ( R a m o s -C a s al s et al. 2 0 1 4).  T h e pr e v al e n c e of t h e s e c o n diti o n s i n t h e 
st u d y p ati e nt p o p ul ati o n m a k e s t h e di sti n cti o n b et w e e n s e v er e C R S a n d H L H a n d 
i d e ntifi c ati o n of i n citi n g f a ct or s c h all e n gi n g.  F or e x a m pl e, i n o n e s eri e s, B-c ell 
m ali g n a n ci e s w er e t h e m o st c o m m o n m ali g n a n c y a s s o ci at e d wit h r e a cti v e H L H 
( Ri vi èr e et al. 2 0 1 4).  F urt h er m or e, a cti v e i nf e cti o n wit h E B V i s o n e of t h e m o st c o m m o n 
i nf e cti o u s c au s e s of H L H ( H a s h e mi -S a dr a ei et al. 2 0 1 5; S c hr a m a n d B erli n er 2 0 1 5), 
w h il e r e a cti v ati o n of l at e nt E B V m a y o c c ur i n p ati e nt s wit h C L L ( R at h et al. 2 0 0 8), w hi c h 
i n t ur n m a y l e a d t o H L H ( Li m et al. 2 0 1 6).  It r e m ai n s u n k n o w n w h et h er m o s u n et u z u m a b 
tr e at m e nt m ay f urt h er i n cr e a s e t h e ri s k of d e v el o pi n g H L H i n p ati e nt s w h o h a v e 
a d diti o n al ri s k f a ct or s.  I n t h e s etti n g of T c ell e n g a gi n g t h er a pi e s, i n cl u di n g 
m o s u n et u z u m a b, C R S i s m u c h m or e li k el y c o m p ar e d wit h s e c o n d ar y H L H.  C o n si d eri n g 
t h e o v erl a p pi n g pr e s e nt ati o n of s y m pt o m s, m a n a g e m e nt of s u c h p ati e nt s s h o ul d b e 
pri m aril y f o c u s e d o n tr e at m e nt of C R S ( s e e A p p e n di x 1 1 ).  Tr e at m e nt o pti o n s i n c a s e s 
w h er e t o cili z u m a b , wit h or wit h o ut hi g h -d o s e c orti c o st er oi d s , f ail t o i n d u c e t h e d e sir e d 
r e s p o n s e will b e b a s e d o n p ubli s h e d g ui d eli n e s ( L a R o s é e 2 0 1 5, 2 0 1 9; S c hr a m a n d 
B erli n er 2 0 1 5) a n d c o n si d er e d b et w e e n t h e S p o n s or a n d i n v e sti g at or o n a c a s e -b y -c a s e 
b a si s, gi v e n t h at t h er e i s n o st a n d ar d of c ar e i n t h e s e cli ni c al sit u ati o n s.  I n at y pi c al 
c a s e s, s u c h a s l at e-o n s et C R S ( aft er c o m pl eti o n of st e p -u p d o si n g wit h m o s u n et u z u m a b) 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 6 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
or C R S t h at i s r efr a ct or y t o tr e at m e nt, w or k u p f or H L H s h o ul d b e i niti at e d a n d all c a s e s 
of  s u s p e ct e d H L H s h o ul d b e di s c u s s e d wit h t h e M e di c al M o nit or i m m e di at el y.
Alt h o u g h t h er e i s n o c urr e ntl y u ni v er s all y a c c e pt e d s et of crit eri a f or di a g n o si n g 
s e c o n d ar y or r e a cti v e H L H i n t h e a d ult p o p ul ati o n, pr o p o s e d crit eri a h a v e b e e n 
p u bli s h e d ( H e nt er et al. 2 0 0 7 ; F ar d et et al. 2 0 1 4; H ej bl u m et al. 2 0 1 4; M c Cl ai n a n d 
E c k st ei n 2 0 1 9 ).
T h e s u p p orti v e m a n a g e m e nt of H L H i s g e n er a ll y si mil ar t o t h at of C R S.  S p e cifi c 
di a g n o sti c, m o nit ori n g , a n d m a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or H L H ar e d e s cri b e d i n A p p e n di x 8 .
T h e s c h e d ul e of t o cili z u m a b a s s e s s m e nt s f or p ati e nt s w h o e x p eri e n c e s e v er e or 
lif e-t hr e at e ni n g C R S i s pr e s e nt e d i n A p p e n di x 3 .  T h e r e c o m m e n d e d m a n a g e m e nt of 
C R S i s d et ail e d i n A p p e n di x 1 1 .
C e ntr al N er v o u s S y st e m T o xi cit y
E n c e p h al o p at h y h a s b e e n o b s er v e d i n i n t h e s etti n g of C R S a n d/ or el e v ati o n i n L F T s 
f oll o wi n g m o s u n et u z u m a b tr e at m e nt (r ef er t o t h e M o s u n et u z u m a b I n v e sti g at or’ s 
Br o c h ur e f or d et ail s).
N e ur ol o gi c t o xi cit y h a s al s o b e e n r e p ort e d i n p at i e nt s tr e at e d wit h bli n at u m o m a b a n d 
C D 1 9 C A R T- c ell t h er a p y ( M a u d e et al. 2 0 1 4; K o c h e n d erf er et al. 2 0 1 5).  R e p ort e d 
s y m pt o m s i n p ati e nt s tr e at e d wit h bli n at u m o m a b or C D 1 9 C A R T- c ell t h er a p y h a v e 
i n cl u d e d h e a d a c h e, c o nf u si o n, a p h a si a, e n c e p h al o p at h y, tr e m or, s ei z ur e, a n d ot h er 
n e ur ol o gi c e v e nt s.  T h e eti ol o g y of t o xi cit y i n t h e s e s etti n g s i s u n c ert ai n a n d m a y n ot b e 
r e s p o n si v e t o c yt o ki n e-dir e c t e d t h er a p y s u c h a s t o cili z u m a b b ut h a s g e n er all y i m pr o v e d 
wit h tr e at m e nt di s c o nti n u at i o n a n d c orti c o st er oi d s ( Vi ar d ot et al. 2 0 1 0; K o c h e n d erf er 
et al. 2 0 1 5).  
N e ur ol o gi c t o xi cit y will b e m o nit or e d cl o s el y d uri n g t hi s st u d y.  All p ati e nt s will b e 
r e q uir e d t o u n d er g o a b a s eli n e c o m pl et e n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n pri or t o t h e fir st 
m o s u n et u z u m a b a d mi ni str ati o n; t h e e x a mi n ati o n s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n of m e nt al 
st at u s, cr a ni al n er v e s, m ot or str e n gt h, s e n s ati o n, a n d c o or di n ati o n.  R e s ult s of t h e 
n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d i n t h e p ati e nt’ s c h art.  P ati e nt s wit h a 
hi st or y of n e ur ol o gi c di s e a s e m a y b e e x cl u d e d fr o m t hi s tri al ( s e e S e cti o n 4. 1. 2 ).
P ati e nt s s h o ul d b e r o uti n el y a s s e s s e d f or a n y si g n s or s y m pt o m s of n e ur ol o gi c t o xi cit y 
a s p art of t h e o n -tr e at m e nt cli ni c al e x a mi n ati o n ( s e e S e cti o n 4. 5. 3 ).  If n e w or w or s e ni n g 
n e ur ol o gi c t o xi cit y i s s u s p e ct e d, r ef er t o A p p e n di x 1 1 f or m a n a g e m e nt g ui d eli n e s, 
i n cl u di n g g ui d eli n e s f or dri vi n g r e stri cti o n s.
P ati e nt s wit h t h e c o m bi n ati o n of a g gr e s si v e N H L a n d a b n or m al ( a b o v e i n stit uti o n al U L N) 
C- r e a cti v e pr ot ei n at s cr e e ni n g s h o ul d b e a d vi s e d t o r efr ai n fr o m dri vi n g or e n g a gi n g i n 
h a z ar d o u s o c c u p ati o n s or a cti viti e s d uri n g C y cl e s 1 a n d 2 ( a p pr o xi m at el y 6
w e e k s). 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 7 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
T u m or L y si s S y n dr o m e
T L S i s a k n o w n P D eff e ct of a nti -t u m or t h er a p y i n h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s, i n cl u di n g 
N H L.  T L S h a s b e e n r e p ort e d wit h bli n at u m o m a b, C A R T -c ell t h er a p y, a n d ot h er 
C D 2 0 -dir e ct e d t h er a p i e s ( P ort er et al. 2 0 1 1).  T h e i n her e nt ri s k of T L S i s d e p e n d e nt o n 
t h e m ali g n a n c y b ei n g tr e at e d a n d i n di vi d u al p ati e nt c h ar a ct eri sti c s ( C oiffi er et al. 2 0 0 8).  
T h er e i s t h e t h e or eti c al ri s k of T L S if tr e at m e nt wit h m o s u n et u z u m a b r e s ult s i n t h e r a pi d 
d e str u cti o n of a l ar g e n u m b er of t u m or c ell s. 
T h e ri s k of T L S wit h m o s u n et u z u m a b i n p ati e nt s wit h N H L i s pr e di ct e d t o b e hi g h e st f or 
t h o s e wit h b ul k y di s e a s e ( d efi n e d i n t h e c o nt e xt of T L S a s a n y l e si o n 1 0 c m o n t h e 
s cr e e ni n g C T s c a n) a n d el e v at e d pr etr e at m e nt L D H l e v el s, p arti c ul arl y i n t h e pr e s e n c e 
of  d e h y dr ati o n or c o m pr o mi s e d r e n al f u n cti o n.  M o s u n et u z u m a b h a s t h e p ot e nti al f or 
p ot e nt B -c ell killi n g ; h e n c e , p ati e nt s at ris k f or T L S s h o ul d r e c ei v e pr o p h yl a xi s f or T L S.
S p e cifi c pr o p h yl a xi s r e c o m m e n d ati o n s f or t h e pr e v e nti o n of T L S ar e d e s cri b e d i n 
A p p e n di x 1 1 . 
I nf e cti o n s
O wi n g t o t h e a nti ci p at e d m o d e of a cti o n r e s ulti n g i n pr of o u n d B -c ell d e pl eti o n, 
m o s u n et u z u m a b m a y b e a s s o ci at e d wit h a n i n cr e a s e d ri s k of i nf e cti o n s.  I nf e cti o n s h a v e 
b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s r e c ei vi n g ot h er C D 2 0 -dir e ct e d t h er a pi e s a s w ell a s wit h 
bli n at u m o m a b ( Bli n c yt o U. S. P a c k a g e I n s ert ).  T h er ef or e, m o s u n et u z u m a b s h o ul d n ot 
b e a d mi ni st er e d i n t h e pr e s e n c e of a cti v e s e v er e i nf e cti o n s.  I n v e sti g at or s s h o ul d 
e x er ci s e c a uti o n w h e n c o n si d eri n g t h e u s e of m o s u n et u z u m a b i n p ati e nt s wit h a hi st or y 
of  r e c urri n g or c hr o ni c i nf e cti o n s or wit h u n d erl yi n g c o n diti o n s t h at m a y pr e di s p o s e 
p ati e nt s t o i nf e cti o n s.  Si g n s a n d s y m pt o m s of i nf e cti o n s h o ul d r e s ult i n pr o m pt 
e v al u ati o n a n d a p pr o pri a t e s a m pl e s f or b a ct eri ol o gi c al i n v e sti g ati o n pri or t o st arti n g 
a nti bi oti c or ot h er tr e at m e nt. P arti c ul ar att e nti o n s h o ul d b e gi v e n t o p ati e nt s w h o h a v e 
h a d si g nifi c a nt pri or i m m u n o s u p pr e s si v e tr e at m e nt s u c h a s hi g h -d o s e c h e m ot h er a p y.  
P M L h a s b e e n a s s o ci at e d wit h tr e at m e nt wit h C D 2 0 -dir e ct e d t h er a pi e s, i n cl u di n g 
rit u xi m a b a n d o bi n ut u z u m a b.  T h e di a g n o si s of P M L s h o ul d b e c o n si d er e d i n a n y p ati e nt 
pr e s e nti n g wit h n e w -o n s et n e ur ol o gi c m a nif e st ati o n s , a n d c o n s ult ati o n wit h a n e ur ol o gi st 
a n d di a g n o sti c pr o c e d ur e s , i n cl u di n g br ai n M RI a n d l u m b ar p u n ct ur e, s h o ul d b e 
p erf or m e d a s cli ni c all y i n di c at e d.  N ot e, h o w e v er, t h at n e w o n s et of n e ur ol o gi c a d v er s e 
e v e nt s f oll o wi n g i niti al d o s e s of m o s u n et u z u m a b m a y b e m or e li k el y o wi n g t o a c ut e 
eff e ct s of m o s u n et u z u m a b ( s e e S e cti o n 1. 5. 2. 1 ), gi v e n t h at P M L a s s o ci at e d wit h 
rit u xi m a b g e n er all y o c c urr e d f oll o wi n g l o n g-t er m e x p o s ur e ( C ar s o n et al. 2 0 0 9).
H e p atiti s B r e a cti v at i o n h a s b e e n r e p ort e d wit h ot h er C D 2 0-dir e ct e d t h er a pi e s.  P ati e nt s 
wit h a hi st or y of c hr o ni c h e p atiti s B i nf e cti o n or p o siti v e t e st r e s ult s f or a cti v e or c hr o ni c 
H B V i nf e cti o n , d ef i n e d b y H B s A g a n d/ or p o siti v e t ot al H B c A b a n d p o siti v e H B V P C R, or 
p ati e nt s wit h H C V i nf e cti o n a s a s s e s s e d b y P C R will b e e x cl u d e d fr o m t hi s tri al (r ef er t o 
S e cti o n 4. 1. 2 ).  


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 8 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
P ati e nt s wit h HI V i nf e cti o n will b e e x cl u d e d fr o m p arti ci p ati o n i n t h e st u d y b e c a u s e si g n s 
a n d s y m pt o m s of HI V m a y c o nf o u n d a s s e s s m e nt of t h e s af et y pr ofil e of m o s u n et u z u m a b 
i n c o m bi n ati o n wit h g e m cit a bi n e a n d o x ali pl ati n.  HI V h a s al s o b e e n a s s o ci at e d wit h 
d e v el o p m e nt of s e c o n d ar y H L H.  P ati e nt s wit h HI V a n d k n o w n or s u s p e ct e d c hr o ni c 
a cti v e E B V i nf e cti o n will b e e x cl u d e d fr o m t hi s tri al o wi n g t o t h e ri s k of s e c o n d ar y H L H 
( s e e S e cti o n 4. 1. 2 ). 
T hr o m b o c yt o p e ni a
R e v er si bl e t hr o m b o c yt o p e ni a h a s b e e n o b s er v e d f oll o wi n g m o s u n et u z u m a b tr e at m e nt. 
P ati e nt s s h o ul d b e cl o s el y m o nit or e d f or t hr o m b o c yt o p e ni a; r e g ul ar l a b or at or y t e st s 
s h o ul d b e p erf or m e d u ntil t h e e v e nt r e s ol v e s.  Tr a n sf u si o n of bl o o d pr o d u ct s 
( e. g., pl at el et tr a n sf u si o n) a c c or di n g t o i n stit uti o n al pr a cti c e i s at t h e di s cr eti o n of t h e 
tr e ati n g p h y si ci a n.  
El e v at e d Li v er E n z y m e s
Tr a n si e nt Gr a d e 3 A S T el e v ati o n s i n t h e s etti n g of Gr a d e 2 C R S, Gr a d e 3 h e p ati c 
e n c e p h al o p at h y, a n d Gr a d e 4 el e v at e d L F T s h a v e b e e n o b s er v e d f oll o wi n g 
m o s u n et u z u m a b tr e at m e nt. 
P ati e nt s w h o d o n ot m e et eli gi bilit y crit eri a f or L F T s at 
s cr e e ni n g will b e e x cl u d e d fr o m t hi s tri al ( s e e S e cti o n 4. 1. 2 ).  L F T s will b e a s s e s s e d 
r e g ul arl y d uri n g st u d y a n d s h o ul d b e m a n a g e d a c c or di n g t o g ui d eli n e s i n A p p e n di x 1 1 .
F or p ati e nt s r e c ei vi n g m o s u n et u z u m a b w h o d e v el o p i s ol at e d el e v at e d bilir u bi n, 
c o n si d er ati o n f or wit h h ol di n g or di s c o nti n ui n g m o s u n et u z u m a b s h o ul d b e m a d e a n d 
di s c u s s e d wit h t h e M e di c al M o nit or.  
I m m u n o g e ni cit y
A s wit h a n y r e c o m bi n a nt a nti b o d y, m o s u n et u z u m a b m a y eli cit a n i m m u n e r e s p o n s e, a n d 
p ati e nt s m a y d e v el o p a nti b o di e s a g ai n st t h e m ol e c ul e. P ati e nt s will b e cl o s el y 
m o nit or e d f or a n y p ot e nti al i m m u n e r e s p o n s e t o m o s u n et u z u m a b, w hi c h m a y h a v e a n 
eff e ct o n t h e b e n efit ri s k pr ofil e of t h e a g e nt.  A ri s k- ba s e d str at e g y ( R o s e n b er g a n d 
W o r o b e c 2 0 0 4 a, 2 0 0 4 b, 2 0 0 5; K or e n et al. 2 0 0 8) will b e utili z e d t o d et e ct a n d 
c h ar a ct eri z e A D A r e s p o n s e s t o m o s u n et u z u m a b.  Of t h e 5 3 e v al u a bl e p ati e nt s wit h 
p o st b a s eli n e A D A s a m pl e s t e st e d i n t h e P h a s e I st u d y ( G O 2 9 7 8 1) of m o s u n et u z u m a b, 
n o n e of t h e p ati e nt s w er e c o nfir m e d p o siti v e f or a nti -m o s u n et u z u m a b a nti b o di e s. 
T u m or I nfl a m m ati o n a n d T u m or Fl ar e
A d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h t u m or i nfl a m m ati o n a n d t u m or flar e h a v e b e e n r e p ort e d 
i n St u d y G O 2 9 7 8 1.  C o n si st e nt wit h t h e m e c ha ni s m of a cti o n of m o s u n et u z u m a b, t u m or 
fl ar e i s li k el y o wi n g t o t h e i nfl u x of T c ell s i nt o t u m or sit e s f oll o wi n g m o s u n et u z u m a b 
a d mi ni str ati o n.  R e p ort e d t u m or fl ar e a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s g e n er all y h a v e a s h ort 
ti m e t o o n s et f oll o wi n g m o s u n et u z u m a b a d mi ni str ati o n.  B a s e d o n s af et y d at a c oll e ct e d 
t o d at e, t u m or fl ar e h a s m a nif e st e d a s n e w or w or s e ni n g pl e ur al eff u si o n s.  I n a d diti o n, 
d e p e n di n g o n t u m or si z e a n d a n at o mi c l o c ati o n, t u m or fl ar e m a y p ot e nti all y r e s ult i n 
m a s s eff e ct s o n vit al str u ct ur e s, i n c l u di n g air w a y s, m aj or bl o o d v e s s el s, a n d/ or m aj or 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 9 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
or g a n s.  P ati e nt s wit h t u m or s at criti c all y a n at o mi c l o c ati o n s s h o ul d b e cl o s el y m o nit or e d 
f or t u m or fl ar e, a n d t h e tr e ati n g p h y si ci a n or st u d y i n v e sti g at or s h o ul d c o nt a ct t h e 
M e di c al M o nit or t o di s c u s s b e n ef itri s k a s s e s s m e nt a n d miti g ati o n str at e gi e s pri or t o 
m o s u n et u z u m a b tr e at m e nt.  R ef er t o A p p e n di x 1 1 f or t h e m a n a g e m e nt of t u m or fl ar e.
5. 1. 6  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h G e m cit a bi n e a n d O x ali pl ati n
S e e t h e l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or ri s k s a s s o ci at e d wit h g e m cit a bi n e a n d 
o x ali pl ati n u s e.
5. 1. 7    
M a n a g e m e nt of P ati e nt s w h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e 
E v e nt s
F or t h e m a n a g e m e nt of A E s r el at e d t o gl ofit a m a b , r ef er t o A p p e n di x 1 0 .  F or t h e 
m a n a g e m e nt of a d v er s e e v e nt s r el at e d t o m o s u n et u z u m a b, r ef er t o
A p p e n di x 1 1 .  F or 
c a s e s i n w hi c h m a n a g e m e nt g ui d eli n e s ar e n ot c o v er e d i n t hi s pr ot o c ol or i n t h e 
O bi n ut u z u m a b or T o cili z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e, p ati e nt s s h o ul d b e m a n a g e d a s 
d e e m e d a p pr o pri at e b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o b e st m e di c al j u d g m e nt a n d l o c al 
m e di c al g ui d eli n e s.
Cli ni c al j u d g m e nt m a y b e a p pli e d a n d b e n efit ri s k c o n si d er ati o n m a y s u g g e st d e vi ati n g 
fr o m t h e s e g ui d eli n e s.  I n t hi s s p e cifi c c a s e, d e ci si o n s o n st u d y tr e at m e nt s will b e t a k e n 
b y t h e i n v e sti g at or u p o n c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or.
5. 1. 7. 1  
D o s e M o difi c ati o n s a n d I nt err u pti o n s
P ati e nt s s h o ul d b e a s s e s s e d cli ni c all y f or t o xi cit y b ef or e e a c h d o s e of st u d y tr e at m e nt.  
D o s e m o difi c ati o n s s h o ul d b e b a s e d o n p h y si c al e x a mi n ati o n fi n di n g s, o b s er v e d 
t o xi citi e s, a n d l a b or at or y r e s ult s.  D o si n g will o c c ur o nl y if a p ati e nt’ s cli ni c al 
a s s e s s m e nt s a n d l a b or at or y t e st v al u e s ar e a c c e pt a bl e. If s c h e d ul e d d o si n g c oin ci d e s 
wit h a h oli d a y t h at pr e cl u d e s d o si n g, d o si n g s h o ul d c o m m e n c e o n t h e n e ar e st f oll o wi n g 
d at e, wit h s u b s e q u e nt d o si n g c o nti n ui n g o n a 2 1 -d a y s c h e d ul e. All c o n si d er ati o n s of 
d o s e a n d s c h e d ul e m o difi c ati o n s s h o ul d b e di s c u s s e d wit h t h e M e di c al M o nit or.
N o d ose m o dific ati o ns of gl ofit a m a b, o bi n ut u z u m a b, rit u xi m a b, o r ge mcit a bi ne are 
per mitte d.  O x ali pl ati n m a y be re d uce d per t he g ui deli nes i n t his secti o n a n d T a ble 4 .
St u d y tr e at m e nt m a y b e s u s p e n d e d f or r e a s o n s ot h er t h a n t o xi cit y ( e. g., assess me nt of 
pse u d o pr o gressi o n or del a ye d res p o nse) wit h Me dic al M o nit or a p pr o v al.
I n c ase a c ycle of t her a p y is del a ye d f or m ore t h a n 2 1 d a ys f or re as o ns ot her t h a n 
t o xicit y, re-i niti ati o n of tre at me nt m a y be all o we d if t he i n vesti g at or a n d S p o ns or 
c o nsi der t his i n t he best i nterest of t he p atie nt. F or p atie nts recei vi n g gl ofit a m a b, if 
d ose del a y res ults i n a tre at me nt -free i nter v al of 6 wee ks or l o n ger, o bi n ut u z u m a b 
pretre at me nt s h o ul d be re -i niti ate d 7 d a ys pri or t o res u mi n g gl ofit a m a b tre at me nt, a n d 
ste p-u p d osi n g of gl ofit a m a b is re q uire d f or t he first c ycle after t he d ose del a y.


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 0 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
N e utr o p e ni a a n d T hr o m b o c yt o p e ni a
D uri n g C y cl e 1, n o d o s e or s c h e d ul e m o difi c ati o n s f or gl ofit a m a b or m o s u n et u z u m a b will 
b e m a d e f or h e m at ol o gi c t o xi cit y, w hi c h i s a n e x p e ct e d si d e eff e ct of o x ali pl ati n a n d 
g e m cit a bi n e.  
S u b s e q u e nt c y cl e s of t h er a p y m a y c o m m e n c e w h e n A N C r e a c h e s 1. 0 1 0 9 /L , pl at el et 
c o u nt r e a c h e s 7 5, 0 0 0 /L , a n d r el at e d n o n -h e m at ol o gi c t o xi citi e s h a v e r e s ol v e d t o 
Gr a d e 1 or b ett er.
F or tre at me nt del a ys m or e t h a n 1 4 d a ys d ue t o decre ase d ne utr o p hil or pl atelet c o u nts, 
disc o nti n ue st u d y tre at me nt as descri be d bel o w:
  
D isc o nti n ue Ge m O x
–  
P ati e nt s are per mitte d t o c o nti n ue tre at me nt wit h si n gle a ge nt gl ofit a m a b or 
m o s u n et u z u m a b w he n A N C re ac hes 1. 0 1 0 9 / μL, a n d pl atelet c o u nt re ac hes 
7 5, 0 0 0/ μ L, t o c o m plete t he pl a n ne d t ot al c ycles of t her a p y.
If a p atie nt h as a 
s u bse q ue nt del a y of 1 4 d a ys d ue t o decre ase d ne utr o p hil or pl atelet c o u nts, 
disc o nti n ue Ge m O x .
N o n -H e m at ol o gi c T o xi citi e s
P atie nts w h o e x p eri e n c e a seri o us Gr a d e 4 r el at e d n o n -h e m at ol o gi c A E s h o ul d 
di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt.  E x c e pti o n s m a y b e w arr a nt e d aft er di s c u s si o n wit h t he 
M e di c al M o nit or t a ki n g i nt o c o n si d er ati o n b e n efit -ri s k r ati o f or a gi v e n i n di vi d u al p ati e nt 
a n d a d -h o c a n d p ati e nt -s p e cifi c ri s k miti g ati o n s.  u bse q ue nt c ycles of t her a p y m a y 
c o m me nce w he n t he n o n -he m at ol o gic t o xicit y rec o vers t o Gr a d e 1 or better, a n d w he n 
he m at ol o gic p ar a meters defi ne d a b o ve are met. 
St u d y tr e at m e nt m a y b e t e m p or aril y s u s p e n d e d i n p ati e nt s w h o e x p eri e n c e t o xi cit y 
c o n si d er e d b y t h e i n v e sti g at or t o necessit ate i nterr u pti o n of st u d y tre at me nt. A del a y of 
st u d y tre at me nt f or u p t o 2 1 d a ys will be acce pt a ble t o all o w f or rec o ver y fr o m 
n o n -he m at ol o gic t o xicities.
If st u d y tre at me nt h a s b e e n wit h h el d f or m or e t h a n 2 1 d a y s 
b e c a u s e of t o xi cit y, t h e p ati e n t s h o ul d b e di s c o nti n u e d fr o m tr e at m e nt u nl e s s r e s u m pti o n 
of  tr e at m e nt i s a p pr o v e d f oll o wi n g i n v e sti g at or di s c u s si o n wit h t h e M e di c al M o nit or.  
In t he e ve nt t h at a p atie nt h as a n o n -he m at ol o gic t o xicit y d uri n g t he ste p -u p d osi n g i n 
C ycle 1 necessit ati n g g l ofit a m a b or m os u net u z u m a b i nterr u pti o n f or 7 d a ys, t he 
p atie nt w ill be re q uire d t o re pe at gl ofit a m a b or m os u net u z u m a b at t he hi g hest d ose 
pre vi o usl y t oler ate d pri or t o res u mi n g t he pl a n ne d tre at me nt sc he d ule.
F or p atie nts recei vi n g gl ofit a m a b, if d ose de l a y res ults i n a tre at me nt-free i nter v al of 
6 wee ks or l o n ger, o bi n ut u z u m a b pretre at me nt s h o ul d be re -i niti ate d 7 d a ys pri or t o 
res u mi n g tre at me nt, a n d ste p -u p d osi n g of gl ofit a m a b is re q uire d f or t he first c ycle 
after t he d ose del a y.   


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 1 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
F or p atie nts recei v i n g m os u net u z u m a b, if d ose del a y res ults i n a tre at me nt-free i nter v al 
of 6 wee ks or l o n ger, ste p -u p d osi n g of m os u net u z u m a b is re q uire d f or t he first c ycle 
after t he d ose del a y.
S e e t h e l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or g e m cit a bi n e a n d o x ali pl ati n f or f ull i nf or m ati o n.
M a n a g e m e nt of s p e cifi c A E s a s s o ci at e d o x ali pl ati n s h o ul d b e c o n d u ct e d a c c or di n g t o 
T a bl e 4 .
T a bl e 4  
O x ali pl ati n M a n a g e m e nt of N e ur o p at h y
E v e nt
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s
A c ut e p h ar y n g ol ar y n g e al 
d y s e st h e si a ( s u bj e cti v e 
s e n s ati o n of d y s p h a gi a or 
d y s p n e a wit h o ut stri d or or 
w h e e zi n g)
 
A v oi d i c e d uri n g i nf u si o n.
 
Li m it e x p o s ur e t o c ol d t e m p er at ur e or c ol d o bj e ct s.
 
C o n si d er pr ol o n g ati o n of i nf u si o n f or u p t o 6 h o ur s or 
p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.
Gr a de 2 p eri p her al se ns or y 
ne ur o p at h y, p arest hesi a, or g ait 
dist ur b a n ce
 
F or persiste nt Gr a de 2 ne ur ose ns or y e ve nts t h at d o n ot 
re c o ver t o at le ast Gr a de 1 b y t he ti me of t he ne xt 
s c he d ule d o x ali pl ati n d ose, re d u ce o x ali pl ati n t o 
7 5 m g/ m
2 a n d c o nti n ue ot her st u d y tre at me nts. If t he 
p atie nt h as Gr a de 2 ne ur ose ns or y e ve nt at t he ti me t h at 
s u bse q ue nt d oses are d ue, c o nti n ue ot her st u d y 
tre at me nt a n d wit h h ol d o x ali pl ati n u ntil re c o vere d t o 
Gr a de 1.
Gr a d e 3 p eri p h er al s e n s or y 
n e ur o p at h y, p ar e st h e si a, or g ait 
di st ur b a n c e
 
If t he p atie nt h as a n y Gr a de 3 ne ur ose ns or y e ve nt t h at 
re c o vers t o at le ast Gr a d e 1

b y t he ti me of t he ne xt s c he d ule d o x ali pl ati n d o s e , 
re d u ce o x ali pl ati n t o 7 5 m g/ m 2 a n d c o nti n ue ot her 
st u d y tre at me nts.
  
F or persiste nt Gr a de 3 ne ur ose ns or y e ve nts t h at d o 
n ot re c o ver t o at le ast Gr a d e 1 b y t h e ti me of t he 
ne xt s c h e d ul e d o x ali pl ati n d ose, or f or re c urre nt
Gr a d e 3 e ve nts, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e o x ali pl ati n.
Gr a d e 4 p eri p h er al s e n s or y 
n e ur o p at h y, p ar e st h e si a, or g ait 
di st ur b a n c e
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e o x ali pl ati n. C o n s ult t h e 
M e di c al M o nit or t o d et er mi n e w h et h er t o c o nti n u e ot h er 
st u d y tr e at m e nt.
5. 1. 7. 2  
All er gi c/ A n a p h yl a cti c R e a cti o n s
Bec a use of t he p ote nti al f or h y perse nsiti vit y, a d mi nistr ati o n of st u d y tre at me nt will be 
perf or me d i n a h os pit al or cli nic, w here f ull res uscit ati o n f acilities wit h e mer ge nc y 
e q ui p me nt a n d st aff tr ai ne d t o m o nit or me dic al sit u ati o ns a n d res p o n d t o me dic al 
e mer ge ncies are prese nt o n site. I n t he e ve nt of a s us pecte d a n a p h yl actic re acti o n 
d uri n g st u d y tre at me nt i nf usi o n, f oll o w t he pr oce d ures o utli ne d i n ( s e e A p p e n di x 7 ) . 
P atie nts wit h tr ue aller gic/ a n a p h yl actic re acti o ns s h o ul d n ot recei ve f urt her d oses of 
st u d y tre at me nt. 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 2 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
5. 2  
S A F E T Y P A R A M E T E R S A N D D E FI NI TI O N S
S af et y a s s e s s m e nt s will c o n si st of m o nit ori n g a n d r e c or di n g a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, p erf or mi n g 
pr ot o c ol -s p e cifi e d s af et y l a b or at or y a s s e s s m e nt s, m e a s uri n g pr ot o c ol -s p e cifi e d vit al 
si g n s, a n d c o n d u cti n g ot h er pr ot o c ol -s p e cifi e d t e st s t h at ar e d e e m e d criti c al t o t h e s af et y 
e v al u ati o n of t h e st u d y.
C ert ai n t y p e s of e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o t h e S p o n s or, a s o utli n e d i n 
S e cti o n 5. 4 .
5. 2. 1  
A d v er s e E v e nt s
A c c or di n g t o t h e I C H g ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e, a n a d v er s e e v e nt i s a n y 
u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e i n a cli ni c al i n v e sti g ati o n s u bj e ct a d mi ni st er e d a 
p h ar m a c e uti c al pr o d u ct, r e g ar dl e s s of c a u s al attri b uti o n.  A n a d v er s e e v e nt c a n 
t h er ef or e b e a n y of t h e foll o wi n g:
  
A n y u nf a v or a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), 
s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a m e di ci n al pr o d u ct, 
w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d t o t h e m e di ci n al pr o d u ct
  
A n y n e w di s e a s e or e x a c er b at i o n of a n e xi sti n g di s e a s e ( a w or s e ni n g i n t h e 
c h ar a ct er, fr e q u e n c y, or s e v erit y of a k n o w n c o n diti o n) ( s e e S e cti o n s 5. 3. 5. 9 a n d 
5. 3. 5. 1 0 f or m or e i nf or m ati o n)
  
R e c urr e n c e of a n i nt er mitt e nt m e di c al c o n diti o n ( e. g., h e a d a c h e) n ot pr e s e nt at 
b a s eli n e
  
A n y d et eri or ati o n i n a l a b or at or y v al u e or ot h er cli ni c al t e st ( e. g., E C G, X-r a y) t h at i s 
a s s o ci at e d wit h s y m pt o m s or l e a d s t o a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt or c o n c o mit a nt 
tr e at m e nt or di s c o nti n u ati o n fr o m st u d y dr u g
  
A d v er s e e v e nt s t h at ar e r el at e d t o a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt e r v e nti o n, i n cl u di n g t h o s e 
t h at o c c ur pri or t o a s si g n m e nt of st u d y tr e at m e nt ( e. g., s cr e e ni n g i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s)
5. 2. 2  
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y  R e p ort a bl e t o 
t h e S p o n s or )
A s eri o u s a d v er s e e v e nt i s a n y a d v er s e e v e nt t h at m e et s a n y o f t h e f oll o wi n g crit eri a:
  
I s f at al (i. e., t h e a d v er s e e v e nt a ct u all y c a u s e s or l e a d s t o d e at h)
  
I s lif e t hr e at e ni n g (i. e., t h e a d v er s e e v e nt, i n t h e vi e w of t h e i n v e sti g at or, pl a c e s t h e 
p ati e nt at i m m e di at e ri s k of d e at h)
T hi s d o e s n ot i n cl u d e a n y a d v er s e e v e nt t h at, h a d it o c c urr e d i n a m or e s e v er e 
f or m or w a s all o w e d t o c o nti n u e, mi g ht h a v e c a u s e d d e at h.
  
R e q uir e s or pr ol o n g s i n p ati e nt h o s p it ali z ati o n ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 1 1 )


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 3 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
  
R e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y (i. e., t h e a d v er s e e v e nt 
r e s ult s i n s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e p ati e nt' s a bilit y t o c o n d u ct n or m al lif e 
f u n cti o n s)
  
I s a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a n e o n at e/i nf a nt b or n t o a m ot h er e x p o s e d t o 
st u d y dr u g
  
I s a si g nifi c a nt m e di c al e v e nt i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt ( e. g., m a y j e o p ar di z e t h e 
p ati e nt or m a y r e q uir e m e di c al/ s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e o ut c o m e s 
li st e d a b o v e)
T h e t er m s "s e v er e " a n d "s eri o u s " ar e n ot s y n o n y m o u s.  S e v erit y r ef er s t o t h e i nt e n sit y of 
a n a d v er s e e v e nt ( e. g., r at e d a s mil d, m o d er at e, or s e v er e, or a c c or di n g t o N CI C T C A E; 
s e e S e cti o n 5. 3. 3 ); t h e e v e nt it s elf m a y b e of r el ati v el y mi n or m e di c al si g nifi ca n c e ( s u c h 
a s s e v er e h e a d a c h e wit h o ut a n y f urt h er fi n di n g s).
S e v erit y a n d s eri o u s n e s s n e e d t o b e i n d e p e n d e ntl y a s s e s s e d f or e a c h a d v er s e e v e nt 
r e c or d e d o n t h e e C R F.
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e s ti g at or t o t h e S p o n s or 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s).
5. 2. 3  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y  R e p ort a bl e t o 
t h e S p o n s or)
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e 
S e cti o n 5. 4. 2 f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st f or t hi s st u d y 
ar e a s f oll o w s :
  
C a s e s of p ot e nti al dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y t h at i n cl u d e a n el e v at e d A L T or A S T i n 
c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d bilir u bi n or cli ni c al j a u n di c e, a s d efi n e d b y H y' s 
L a w ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 7 )
  
S u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt b y t h e st u d y dr u g, a s d efi n e d b el o w :
A n y or g a ni s m, vir u s, or i nf e cti o u s p arti cl e ( e. g., pri o n pr ot ei n tr a n s mitti n g 
tr a n s mi s si bl e s p o n gif or m e n c e p h al o pat h y), p at h o g e ni c or n o n -p at h o g e ni c, i s 
c o n si d er e d a n i nf e cti o u s a g e nt.  A tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt m a y b e 
s u s p e ct e d fr o m cli ni c al s y m pt o m s or l a b or at or y fi n di n g s t h at i n di c at e a n 
i nf e cti o n i n a p ati e nt e x p o s e d t o a m e di ci n al pr o d u ct.  T hi s t er m a p pli e s o nl y
w h e n a c o nt a mi n ati o n of t h e st u d y dr u g i s s u s p e ct e d.
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st s p e cifi c f or eit h er gl ofit a m a b or m o s u n et u z u m a b 
i n cl u d e t h e f oll o wi n g:
  
Gr a d e 2 C R S
  
Gr a d e 2 n e ur ol o gi c a d v er s e e v e nt
  
A n y s u s p e ct e d H L H


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 4 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
  
T L S ( mi ni m u m Gr a d e 3 b y d efi niti o n)
  
F e bril e n e utr o p e ni a ( mi ni m u m Gr a d e 3 b y d efi niti o n)
  
Gr a d e 2 A S T, A L T, or t ot al bilir u bi n el e v ati o n
  
A n y gr a d e di s s e mi n at e d i ntr a v a s c ul ar c o a g ul ati o n ( mi ni m u m Gr a d e 2 b y d efi niti o n)
  
Gr a d e 2 t u m or i nfl a m m ati o n or fl ar e ( e. g., m a nif e st ati o n of si g n s/ s y m pt o m s 
a s s o ci at e d wit h a n i n cr e a s e i n si z e of k n o w n n o d al or e xtr a n o d al l e si o n s b y cli ni c al 
or r a di o gr a p hi c a s s e s s m e nt , n e w o n s et or w or s e ni n g of pr e e xi sti n g pl e ur al eff u si o n s )
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st f or o bi n ut u z u m a b i n cl u d e t h e f oll o wi n g:
  
S e c o n d ar y m ali g n a n ci e s
  
T L S ( mi ni m u m Gr a de 3 b y defi niti o n)
5. 3  
M E T H O D S A N D TI MI N G F O R C A P T U RI N G A N D A S S E S SI N G 
S A F E T Y P A R A M E T E R S
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at all a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n 5. 2. 1 f or 
d ef i niti o n) ar e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i n 
a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s pr o vi d e d i n t hi s s e cti o n a n d i n S e cti o n s 5. 4 5. 6 .
F or e a c h a d v er s e e v e nt r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, t h e i n v e sti g at or will m a k e 
a n a s s e s s m e nt of s eri o u s n e s s ( s e e S e cti o n 5. 2. 2 f or s eri o u s n e s s crit eri a), s e v erit y ( s e e 
S e cti o n 5. 3. 3 ), a n d c a u s alit y ( s e e S e cti o n 5. 3. 4 ).  
5. 3. 1  
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d
I n v e sti g at or s will s e e k i nf or m ati o n o n a d v er s e e v e nt s at e a c h p ati e nt c o nt a ct.  All 
a d v er s e e v e nt s, w h et h er r e p ort e d b y t h e p ati e nt or n ot e d b y st u d y p er s o n n el, will b e 
r e c or d e d i n t h e p ati e nt' s m e di c al r e c or d a n d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g , o nl y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n ( e. g., i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s, di s c o nti n u ati o n of m e di c ati o n s) s h o ul d b e r e p ort e d 
( s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or i n str u cti o n s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s).
Aft er i niti ati o n of st u d y dr u g , all a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 9 0 d a y s aft er t h e 
fi n al d o s e of st u d y dr u g.
I n str u cti o n s f or r e p orti n g a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur aft er t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g 
p eri o d ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 6 .


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 5 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
5. 3. 2  
Eli cit i n g Ad v er s e E v e nt I nf or m ati o n
A c o n si st e nt m et h o d ol o g y of n o n -dir e cti v e q u e sti o ni n g s h o ul d b e a d o pt e d f or eli citi n g 
a d v er s e e v e nt i nf or m ati o n at all p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  E x a m pl e s of n o n dir e cti v e 
q u e sti o n s i n cl u d e t h e f oll o wi n g:
" H o w h a v e y o u f elt si n c e y o ur l a st cli ni c vi sit ?"
" H a v e y o u h a d a n y n e w or c h a n g e d h e alt h pr o bl e m s si n c e y o u w er e l a st h er e ?" 
5. 3. 3  
A s s e s s m e nt of S e v erit y  of Ad v er s e E v e nt s
T h e a d v er s e e v e nt s e v erit y gr a di n g s c al e f or t h e N CI C T C A E ( v 5. 0) will b e u s e d f or 
a s s e s si n g a d v er s e e v e nt s e v erit y.  T a bl e 5 will b e u s e d f or a s s e s si n g s e v erit y f or 
a d v er s e e v e nt s t h at ar e n ot s p e cifi c all y li st e d i n t h e N CI C T C A E.  C R S s h o ul d b e gr a d e d 
a c c or di n g t o t h e A S T C T C R S C o n s e n s u s Gr a di n g ( L e e et al. 2 0 1 9) ( s e e A p p e n di x 4 ).
T a bl e 5  
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e f or E v e nt s N ot S p e cifi c all y 
Li st e d i n N CI C T C A E
Gr a d e
S e v erit y
1  
Mil d; a s y m pt o m ati c or mil d s y m pt o m s; cli ni c al or di a g n o sti c 
o b s er v ati o n s o nl y; or i nt er v e nti o n n ot i n di c at e d
2  
M o d er at e; mi ni m al, l o c al, or n o n -i n v a si v e i nt er v e nti o n i n di c at e d; or 
li miti n g a g e -a p pr o pri at e i n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g
a
3  
S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt, b ut n ot i m m e di at el y lif e t hr e at e ni n g; 
h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n i n di c at e d; di s a bli n g; 
or li miti n g s elf -c ar e a cti viti e s of d ail y li vi n g b, c
4  
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s or ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d d
5  
D e at h r el at e d t o a d v er s e e v e nt
d
N CI C T C A E N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s .
N ot e:  B a s e d o n t h e m o st r e c e nt v er si o n of N CI C T C A E ( v 5. 0), w hi c h c a n b e f o u n d at: 
htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/ pr ot o c ol D e v el o p m e nt/ el e ctr o ni c _ a p pli c ati o n s/ ct c. ht m
a
I n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g r ef er t o pr e p ari n g m e al s, s h o p pi n g f or gr o c eri e s or 
cl o t h e s, u si n g t h e t el e p h o n e, m a n a gi n g m o n e y, et c.
b
E x a m pl e s of s elf -c ar e a cti viti e s of d ail y li vi n g i n cl u d e b at hi n g, dr e s si n g a n d u n dr e s si n g, 
f e e di n g o n e s elf, u si n g t h e t oil et, a n d t a ki n g m e di c ati o n s, a s p erf or m e d b y p ati e nt s w h o ar e 
n ot b e dri d d e n.
c
If a n e v e nt i s a s s e s s e d a s a " si g nifi c a nt m e di c al e v e nt," it m u st b e r e p ort e d a s a s eri o u s 
a d v er s e e v e nt ( s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s eri o u s 
a d v er s e e v e nt i n S e cti o n 5. 2. 2 .
d
Gr a d e 4 a n d 5 e v e nt s m u st b e r e p ort e d a s s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt i n S e cti o n 5. 2. 2 .
5. 3. 4  
A s s e s s m e nt of C a u s alit y  of A d v er s e E v e nt s
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e t h eir k n o wl e d g e of t h e p ati e nt, t h e cir c u m st a n c e s s urr o u n di n g 
t h e e v e nt, a n d a n e v al u ati o n of a n y p ot e nti al alt ern ati v e c a u s e s t o d et er mi n e w h et h er a n 
a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o t h e st u d y dr u g, i n di c ati n g " y e s" or " n o" 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 6 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
a c c or di n gl y.  T h e f oll o wi n g g ui d a n c e s h o ul d b e t a k e n i nt o c o n si d er ati o n ( s e e al s o 
T a bl e 6 ):
  
T e m p or al r el ati o n s hi p of e v e nt o n s et t o t h e i niti ati o n of st u d y dr u g
  
C o ur s e of t h e e v e nt, wit h s p e ci al c o n si d er ati o n of t h e eff e ct s of d o s e r e d u cti o n, 
di s c o nti n u ati o n of st u d y dr u g, or r ei n tr o d u cti o n of st u d y dr u g ( a s a p pli c a bl e)
  
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e st u d y dr u g or wit h si mil ar tr e at m e nt s
  
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e di s e a s e u n d er st u d y
  
Pr e s e n c e of ri s k f a ct or s i n t h e p ati e nt or u s e of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s k n o w n t o 
i n cr e a s e t h e o c c urr e n c e of t h e e v e nt
  
Pr e s e n c e of n o n tr e at m e nt-r el at e d f a ct or s t h at ar e k n o w n t o b e a s s o ci at e d wit h t h e 
o c c urr e n c e of t h e e v e nt
T a bl e 6  
C a u s al A ttri b uti o n G ui d a n c e
I s t h e a d v er s e e v e nt s u s p e ct e d t o b e c a u s e d b y  t h e st u d y dr u g o n t h e b a si s of f a ct s, e vi d e n c e, 
s ci e n c e -b a s e d r ati o n al e s, a n d cli ni c al j u d g m e nt ?
Y E S  T h er e i s a pl a u si bl e t e m p or al r el ati o n s hi p b et w e e n t h e o n s et of t h e a d v er s e e v e nt a n d 
a d m i ni str ati o n of t h e st u d y dr u g, a n d t h e a d v er s e e v e nt c a n n ot b e r e a dil y e x pl ai n e d b y 
t h e p ati e nt' s cli ni c al st at e, i nt er c urr e nt ill n e s s, or c o n c o mit a nt t h er a pi e s; a n d/ or t h e 
a d v er s e e v e nt f oll o w s a k n o w n p att er n of r e s p o n s e t o t h e st u d y dr u g; a n d/ or t h e 
a d v er s e e v e nt a b at e s or r e s ol v e s u p o n di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y dr u g or d o s e 
r e d u cti o n a n d, if a p pli c a bl e, r e a p p e ar s u p o n r e -c h all e n g e.
N O  
A n a d v er s e e v e nt will b e c o n si d er e d r el at e d, u nl e s s it f ulfill s t h e crit eri a s p e cifi e d b el o w .  
E vi d e n c e e xi st s t h at t h e a d v er s e e v e nt h a s a n eti ol o g y ot h er t h a n t h e st u d y dr u g 
( e. g., pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n, u n d erl yi n g di s e a s e, i nt er c urr e nt ill n e s s, 
or c o n c o mit a nt m e di c ati o n); a n d/ or t h e a d v er s e e v e nt h a s n o pl a u si bl e t e m p or al 
r el ati o n s hi p t o a d mi ni str ati o n of t h e st u d y dr u g ( e. g., c a n c er di a g n o s e d 2 d a y s aft er 
fir st d o s e of st u d y dr u g).
F or p ati e nt s r e c ei vi n g c o m bi n ati o n t h er a p y, c a u s alit y will b e a s s e s s e d i n di vi d u all y f or 
e a c h pr ot o c ol -m a n d at e d t h er a p y.
5. 3. 5  
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e E v e nt s
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e c orr e ct m e di c al t er mi n ol o g y/ c o n c e pt s w h e n r e c or di n g a d v er s e 
e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  A v oi d c oll o q ui ali s m s a n d a b br e vi ati o n s.
O nl y o n e a d v er s e e v e nt t er m s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e e v e nt fi el d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.
5. 3. 5. 1  
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s a n d C y t o ki n e-R el e a s e S y n dr o m e
A d v er s e e v e nt s t h at o c c ur d uri n g or wit hi n 2 4 h o ur s aft er st u d y tre at me nt a d mi ni str ati o n
a n d ar e j u d g e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt i nf u si o n s h o ul d b e c a pt ur e d a s a 
di a g n o si s ( e . g., “i nfu si o n -r el at e d r e a cti o n” or “c yt o ki n e -r el e a s e s y n dr o m e”) o n t h e 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 7 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
A d v er s e E v e nt e C R F.
A s s o ci at e d si g n s a n d s y m pt o m s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e 
d e di c at e d e C R F.
A d verse e ve nts t h at occ ur d uri n g o bi n ut u z u m a b a d mi nistr ati o n or wit hi n 2 4
h o urs 
after e n d of o bi n ut u z u m a b i nf usi o n a n d are j u d ge d t o be rel ate d t o o bi n ut u z u m a b
i nf usi o n s h o ul d be c a pt ure d as a di a g n osis (e. g., "i nf usi o n-rel ate d re acti o n ", o n t he 
A d verse E ve nt e C R F .
Gi v e n t h e m e c h a ni s m of a cti o n of C D 2 0 - a n d C D 3 -bi s p e cifi c a nti b o di e s , I R R s a n d C R S 
m a y b e i n di sti n g ui s h a bl e fr o m o n e a n ot h er. 
A d verse e ve nts attri b ute d t o gl ofit a m a b or 
m os u net u z u m a b
c o n si st e nt wit h a di a g n o si s of I R R or C R S, a n d ass oci ate d wit h fe ver 
n ot attri b ut a ble t o a n y ot her c a use, s h o ul d b e rec or de d as C yt o ki ne Rele ase S y n dr o me
( L e e et al. 2 0 1 9).
F or a d v er s e e v e nt s wit h a di a g n o si s of I R R or C R S, a s s o ci at e d si g n s, s y m pt o m s, a n d 
l a b or at or y a b n or m aliti e s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e d e di c at e d e C R F f or C R S e v e nt s.  
T h e e v e nt of C R S s h o ul d b e gr a d e d a c c or di n g t o A S T C T C R S C o n s e n s u s Gr a di n g ( s e e 
A p p e n di x 4 ).  I n di vi d u al si g n s a n d s y m pt o m s of C R S s h o ul d b e gr a d e d a c c ordi n g t o N CI 
C T C A E v 5. 0.  If a p ati e nt e x p eri e n c e s h y p o xi a or h y p ot e n si o n, t hi s s h o ul d b e d et ail e d i n 
t h e e C R F, a s w ell a s t h e m a n a g e m e nt of t h e s e s y m pt o m s, f or e x a m pl e, pr e s s or a n d
o x y g e n u s e.  If a p ati e nt e x p eri e n c e s b ot h a l o c al a n d s y st e mi c r e a cti o n t o t h e s a m e 
a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g, e a c h r e a cti o n s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F, wit h si g n s a n d s y m pt o m s al s o r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e C R S 
e C R F.  Or g a n t o xi citi e s t h at m a y o c c ur c o n c urr e ntl y wit h C R S ( e. g., n e ur ol o gi c si g n s 
a n d s y m pt o m s, or li v er a s s o ci at e d e n z y m e a b n or m aliti e s) s h o ul d b e r e p ort e d s e p ar at el y 
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
A n e x c e pti o n t o t hi s r e p orti n g g ui d a n c e i s if a cli ni c al pr e s e nt ati o n s u g g e st s a n 
i m m e di at e, a c ut e h y p er s e n siti vit y ( e. g., g e n er ali z e d hi v e s, m u c o s al e d e m a, wit h or 
wit h o ut w h e e zi n g a n d h y p ot e n si o n), a di a g n o si s of “ all er gi c r e a cti o n” or “ a n a p h yl a xi s” 
s h o ul d b e u s e d.
A m bi g u o u s t er m s s u c h a s " s y st e mi c r e a cti o n" s h o ul d b e a v oi d e d.
I n a d diti o n t o d o c u m e nt ati o n s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, n o n-s eri o u s Gr a d e 2 C R S 
e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d a s a n o n -s eri o u s a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st ( s e e 
S e cti o n 5. 2. 3 ).
5. 3. 5. 2  
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s
F or a d v er s e e v e nt s ot h er t h a n I R R s ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 1 ), a di a g n o si s (if k n o w n) s h o ul d 
b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F r at h er t h a n i n di vi d u al si g n s a n d s y m pt o m s 
( e. g., r e c or d o nl y li v er f ail ur e or h e p atiti s r at h er t h a n j a u n di c e, a st eri xi s, a n d el e v at e d 
tr a n s a mi n a s e s).  H o w e v er, if a c o n st ell ati o n of si gn s a n d/ or s y m pt o m s c a n n ot b e 
m e di c all y c h ar a ct eri z e d a s a si n gl e di a g n o si s or s y n dr o m e at t h e ti m e of r e p orti n g, e a c h 
i n di vi d u al e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If a di a g n o si s i s 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 8 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
s u b s e q u e ntl y e st a bli s h e d, all pr e vi o u sl y r e p ort e d a d v er s e e v e nt s b a s e d o n si g n s a n d 
s y m pt o m s s h o ul d b e n ullifi e d a n d r e pl a c e d b y o n e a d v er s e e v e nt r e p ort b a s e d o n t h e 
si n gl e di a g n o si s, wit h a st arti n g d at e t h at c orr e s p o n d s t o t h e st arti n g d at e of t h e fir st 
s y m pt o m of t h e e v e nt u al di a g n o si s.
5. 3. 5. 3  
A d v er s e E v e nt s T h at Ar e S e c o n d ar y  t o Ot h er E v e nt s
I n g e n er al, a d v er s e e v e nt s t h at ar e s e c o n d ar y t o ot h er e v e nt s ( e. g., c a s c a d e e v e nt s or 
cli ni c al s e q u el a e) s h o ul d b e i d e ntifi e d b y t h eir pri m ar y c a u s e, wit h t h e e x c e pti o n of 
s e v er e or s eri o u s s e c o n d ar y e v e nt s.  A m e di c all y si g n ifi c a nt s e c o n d ar y a d v er s e e v e nt 
t h at i s s e p ar at e d i n ti m e fr o m t h e i niti ati n g e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s a n i n d e p e n d e nt 
e v e nt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  F or e x a m pl e:
  
If v o miti n g r e s ult s i n mil d d e h y dr ati o n wit h n o a d diti o n al tr e at m e nt i n a h e alt h y a d ult,
o nl y v o miti n g s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e e C R F.
  
If v o miti n g r e s ult s i n s e v er e d e h y dr ati o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d s e p ar at el y 
o n t h e e C R F.
  
If a s e v er e g a str oi nt e sti n al h e m orr h a g e l e a d s t o r e n al f ail ur e, b ot h e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t he e C R F.
  
If di z zi n e s s l e a d s t o a f all a n d c o n s e q u e nt fr a ct ur e, all t hr e e e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F.
  
If n e utr o p e ni a i s a c c o m p a ni e d b y a n i nf e cti o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d 
s e p ar at el y o n t h e e C R F.
All a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F if it i s 
u n cl e ar a s t o w h et h er t h e e v e nt s ar e a s s o ci at e d.
5. 3. 5. 4  
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s
A p er si st e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at e xt e n d s c o nti n u o u sl y, wit h o ut r e s ol uti o n, b et w e e n 
p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  S u c h e v e nt s s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.  T h e i niti al s e v erit y (i nt e n sit y or gr a d e) of t h e e v e nt will b e 
r e c or d e d at t h e ti m e t h e e v e nt i s fir st r e p ort e d.  If a p er si st e nt a d v er s e e v e nt b e c o m e s 
m or e s e v er e, t h e m o st e xtr e m e s e v erit y s h o ul d al s o b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  If t h e e v e nt b e c o m e s s eri o u s, it s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y 
(i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g t h at t h e e v e nt b e c am e s eri o u s; s e e 
S e cti o n 5. 4. 2 f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  T h e A d v er s e E v e nt e C R F s h o ul d b e u p d at e d 
b y c h a n gi n g t h e e v e nt fr o m " n o n -s eri o u s" t o " s eri o u s," pr o vi di n g t h e d at e t h at t h e e v e nt 
b e c a m e s e ri o u s, a n d c o m pl eti n g all d at a fi el d s r el at e d t o s eri o u s a d v er s e e v e nt s.
A r e c urr e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at r e s ol v e s b et w e e n p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s 
a n d s u b s e q u e ntl y r e c ur s.  E a c h r e c urr e n c e of a n a d v er s e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s a 
s e p ar at e e v e nt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 9 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
5. 3. 5. 5  
A b n or m al L a b or at or y V al u e s
N ot e v er y l a b or at or y a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A l a b or at or y t e st r e s ult 
m u st b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:
  
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s
  
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n)
  
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n ( e. g., p ot a s si u m s u p pl e m e nt ati o n f or h y p o k al e mi a) 
or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y
  
I s cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt 
N ot e:  F or o n c ol o g y tri al s, c ert ai n a b n or m al v al u e s m a y n ot q u alif y a s a d v er s e 
e v e nt s.
It i s t h e i n v e sti g at or' s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all l a b or at or y fi n di n g s.  M e di c al a n d 
s ci e ntifi c j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d l a b or at or y 
a b n or m alit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., A L P a n d bilir u bi n 5 U L N a s s o ci at e d wit h c h ol e st a si s ), onl y t h e di a g n o si s 
(i. e., c h ol e st a si s ) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s n ot a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e, 
t h e a b n or m alit y it s elf s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, al o n g wit h a
d e s cri pt or i n di c ati n g w h et h er t h e t e st r e s ult i s a b o v e or b el o w t h e n or m al r a n g e 
( e. g., " el e v at e d p ot a s si u m," a s o p p o s e d t o " a b n or m al p ot a s si u m").  If t h e l a b or at or y 
a b n or m alit y c a n b e c h ar a ct eri z e d b y a pr e ci s e cli ni c al t er m p er st a n d ar d d efi niti o n s, t h e
cli ni c al t er m s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e a d v er s e e v e nt.  F or e x a m pl e, a n el e v at e d s er u m 
p ot a s si u m l e v el of 7. 0 m E q/ L s h o ul d b e r e c or d e d a s " h y p er k al e mi a."
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 4 f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt a d v er s e e v e nt s).
5. 3. 5. 6  
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s
N ot e v er y vit al si g n a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A vit al si g n r e s ult m u st 
b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:
  
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s
  
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n)
  
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y
  
I s cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 0/ Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
It i s t h e i n v e sti g at or' s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all vit al si g n fi n di n g s.  M e di c al a n d s ci e ntifi c 
j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d vit al si g n a b n or m alit y 
s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.
If a cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., hi g h bl o o d pr e s s ur e), o nl y t h e di a g n o si s (i. e., h y p ert e n si o n) s h o ul d b e r e c or d e d o n 
t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n o r m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 4 f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt a d v er s e e v e nt s).
5. 3. 5. 7  
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s
T h e fi n di n g of a n el e v at e d A L T or A S T ( 3 U L N) i n c o m bi n ati o n wit h ei t h er a n el e v at e d 
t ot al bilir u bi n (2 U L N) or cli ni c al j a u n di c e i n t h e a b s e n c e of c h ol e st a si s or ot h er c a u s e s 
of  h y p er bilir u bi n e mi a i s c o n si d er e d t o b e a n i n di c at or of s e v er e li v er i nj ur y ( a s d efi n e d b y 
H y' s L a w ).  T h er ef or e, i n v e sti g at or s m u st r e p ort a s a n a d v er s e e v e nt t h e o c c urr e n c e of 
eit h er of t h e f oll o wi n g:
  
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T 3 U L N i n c o m bi n ati o n wit h t ot al bilir u bi n 2 U L N
  
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T 3 U L N i n c o m bi n ati o n wit h cli ni c al j a u n di c e
T h e m o st a p pr o pri at e di a g n o si s or (if a di a g n o si s c a n n ot b e e st a bli s h e d) t h e a b n or m al 
l a b or at or y v al u e s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 2 ) 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt), eit h er a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt or a n a d v er s e e v ent of s p e ci al i nt er e st ( s e e 
S e cti o n 5. 4. 2 ).
5. 3. 5. 8  
D e at h s
D e at h s t h at o c c ur d uri n g t h e pr ot o c ol -s p e cifi e d a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d ( s e e 
S e cti o n 5. 3. 1 ) t h at ar e attri b ut e d b y t h e i n v e sti g at or s ol el y t o pr o gr e s si o n of D L B C L
s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e D e at h Attri b ut e d t o Pr o gr e s si v e Di s e a s e e C R F.   All ot h er 
d e at h s t h at o c c ur d uri n g t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d , r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o 
st u d y dr u g, m u st b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d i m m e di at el y r e p ort e d t o 
t h e S p o n s or ( s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).
D e at h s h o ul d b e c o n si d er e d a n o ut c o m e a n d n ot a di sti n ct e v e nt.  T h e e v e nt or c o n diti o n 
t h at c a u s e d or c o ntri b ut e d t o t h e f at al o ut c o m e s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e si n gl e m e di c al 
c o n c e pt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  G e n er all y, o nl y o n e s u c h e v e nt s h o ul d b e 
r e p ort e d.  If t h e c a u s e of d e at h i s u n k n o w n a n d c a n n ot b e a s c ert ai n e d at t h e ti m e of 
r e p orti n g, " u n e x pl ai n e d d e at h " s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e 
c a u s e of d e at h l at er b e c o m e s a v ail a bl e ( e. g., aft er a ut o p s y), " u n e x pl ai n e d d e at h" s h o ul d 
b e r e pl a c e d b y t h e e st a bli s h e d c a u s e of d e at h.  T h e t er m " s u d d e n d e at h " s h o ul d n ot b e 
u s e d u nl e s s c o m bi n e d wit h t h e pr e s u m e d c a u s e of d e at h ( e. g., " s u d d e n c ar di a c d e at h").


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 1 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
D e at h s t h at o c c u r aft er t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d s h o ul d b e r e p ort e d as 
d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 6 .
5. 3. 5. 9  
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n di ti o n i s o n e t h at i s pr e s e nt at t h e s cr e e ni n g vi sit f or t hi s st u d y.  
S u c h c o n diti o n s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e 
C o n diti o n s e C R F.
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n s h o ul d b e r e c or d e d a s a n a d v er s e e v e nt o nl y if t h e 
fr e q u e n c y, s e v erit y, or c h ar a ct er of t h e c o n diti o n w or s e n s d uri n g t h e st u d y.  Wh e n 
r e c or di n g s u c h e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, it i s i m p ort a nt t o c o n v e y t h e c o n c e pt 
t h at t h e pr e e xi sti n g c o n diti o n h a s c h a n g e d b y i n cl u di n g a p pli c a bl e d e s cri pt or s 
( e. g., " m or e fr eq u e nt h e a d a c h e s").
5. 3. 5. 1 0  
L a c k of Effi c a c y  or W or s e ni n g of Diff u s e L ar g e 
B- C ell L y m p h o m a
E v e nt s t h at ar e cl e arl y c o n si st e nt wit h t h e e x p e ct e d p att er n of pr o gr e s si o n of t h e 
u n d erl yi n g di s e a s e s h o ul d n ot b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s.  T h e s e d at a will b e 
c a pt ur e d a s effi c a c y a s s e s s m e nt d at a o nl y.  I n m o st c a s e s, t h e e x p e ct e d p att er n of 
pr o gr e s si o n will b e b a s e d o n t h e 2 0 1 4 L u g a n o R e s p o n s e Crit eri a.  I n r ar e c a s e s, t h e 
d et er mi n ati o n of cli ni c al pr o gr e s si o n will b e b a s e d o n s y m pt o m ati c d et eri or ati o n.  
H o w e v er, e v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o d o c u m e nt pr o gr e s si o n t hr o u g h u s e of o bj e cti v e 
crit eri a.  If t h er e i s a n y u n c ert ai nt y a s t o w h et h er a n e v e nt i s d u e t o di s e a s e pr o gr e s si o n, 
it s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d ver s e e v e nt.
5. 3. 5. 1 1  
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n
A n y a d v er s e e v e nt t h at r e s ult s i n h o s pit ali z ati o n (i. e., i n p ati e nt a d mi s si o n t o a h o s pit al)
or pr ol o n g e d h o s pit ali z ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d a n d r e p ort e d a s a s eri o u s a d v er s e 
e v e nt ( p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt i n S e cti o n 5. 2. 2 ), e x c e pt a s o utli n e d 
b el o w .  
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s s h o ul d n ot b e 
r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt or a s eri o u s a d v er s e e v e nt:
  
H o s pit ali z ati o n f or r e s pit e c ar e
  
H os pit ali z ati o n f or o bser v ati o n if p atie nts are c o nsi dere d t o be at ris k f or a n A E
( e. g., pr o p h yl a cti c h o s pit ali z ati o n pri or t o gl ofit a m a b or m o s u n et u z u m a b
d o si n g, 
a c c or di n g t o ri s k or pri or o c c urr e n c e of C R S)
o 
If t he p atie nt e x perie nces a n A E d uri n g s uc h h os pit ali z ati o n, t he e ve nt 
s h o ul d be re p orte d as a n A E or a S A E .


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 2 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
  
H o s pit ali z ati o n f or a pr e e xi sti n g c o n diti o n, pr o vi d e d t h at all of t h e f oll o wi n g crit eri a
ar e m et:
T h e h o s pit ali z ati o n w a s pl a n n e d pri or t o t h e st u d y or w a s s c h e d ul e d d uri n g t h e 
st u d y w h e n el e cti v e s ur g er y b e c a m e n e c e s s ar y b e c a u s e of t h e e x p e ct e d 
n or m al pr o gr e s si o n of t h e di s e a s e
T h e p ati e nt h a s n ot e x p eri e n c e d a n a d v er s e e v e nt
  
H o s pit ali z ati o n d u e s ol el y t o pr o gr e s si o n of t h e u n d erl yi n g c a n c er
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s i s n ot 
c o n si d er e d t o b e a s eri o u s a d v er s e e v e nt, b ut s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt 
i n st e a d:
  
H o s pit ali z ati o n t h at w a s n e c e s s ar y b e c a u s e of p ati e nt r e q uir e m e nt f or o ut p ati e nt 
c ar e o ut si d e of n or m al o ut p ati e nt cli ni c o p er ati n g h o ur s
5. 3. 5. 1 2  
C a s e s of A c ci d e nt al O v er d o s e or M e di c ati o n Err or
A c ci d e nt al o v er d o s e a n d m e di c ati o n err or ( h er e aft er c oll e cti v el y r ef err e d t o a s " s p e ci al 
sit u ati o n s"), ar e d efi n e d a s f oll o w s:
  
A c ci d e nt al o v er d o s e:  a c ci d e nt al a d mi ni str ati o n of a dr u g i n a q u a ntit y t h at i s hi g h er 
t h a n t h e a s si g n e d d o s e
  
M e di c ati o n err or:  a c ci d e nt al d e vi ati o n i n t h e a d mi ni str ati o n of a dr u g 
I n s o m e c a s e s, a m e di c ati o n err or m a y b e i nt er c e pt e d pri or t o a d mi ni str ati o n of 
t h e dr u g.
S p e ci al sit u ati o n s ar e n ot i n t h e m s el v e s a d v er s e e v e nt s, b ut m a y r e s ult i n a d v er s e 
e v e nt s.  E a c h a d v er s e e v e nt a s s o ci at e d wit h a s p e ci al sit u ati o n s h o ul d b e r e c or d e d 
s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt f ulfill s 
s eri o u s n e s s crit eri a, t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y 
(i. e., n o m or e t h a n 2 4
h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).  F or 
gl ofit a m a b , m os u n et u z u m a b, o bi n ut u z u m a b, a n d t o cili z u m a b , a d v er s e e v e nt s 
a s s o ci at e d wit h s p e ci al sit u ati o n s s h o ul d b e r e c or d e d a s d e s cri b e d b el o w f or e a c h 
sit u ati o n:
  
A c ci d e nt al o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al 
o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.
  
M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  
C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.
  
M e di c ati o n err or t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  
C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 3 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
I n a d diti o n, all s p e ci al sit u ati o n s a s s o ci at e d wit h gl ofit a m a b , m os u n et u z u m a b, 
o bi n ut u z u m a b, a n d t o cili z u m a b , r e g ar dl e s s of w h et h er t h e y r e s ult i n a n a d v er s e e v e nt, 
s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a s d e s cri b e d b el o w:
  
A c ci d e nt al o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " a c ci d e nt al o v er d o s e" a s t h e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.
  
M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e n a m e o f t h e dr u g 
a d mi ni st er e d a n d a d e s cri pti o n of t h e err or ( e. g., wr o n g d o s e a d mi ni st er e d, wr o n g 
d o si n g s c h e d ul e, i n c orr e ct r o ut e of a d mi ni str ati o n, wr o n g dr u g, e x pir e d dr u g 
a d mi ni st er e d) a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.
  
M e di c ati o n err or t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " a c ci d e nt al 
o v er d o s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n 
err or" b o x e s.  E nt er a d e s cri pti o n of t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s.
  
I nt er c e pt e d m e di c ati o n err or:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d "i nt er c e pt e d m e di c ati o n 
err or" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.  E nt er a d e s cri pti o n of 
t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s.
A s a n e x a m pl e, a n a c ci d e nt al o v er d o s e t h at r e s ult e d i n a h e a d a c h e w o ul d r e q uir e t w o 
e ntri e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, o n e e ntr y t o r e p ort t h e a c ci d e nt al o v er d o s e a n d o n e 
e ntr y t o r e p ort t h e h e a d a c h e.  T h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s 
w o ul d n e e d t o b e c h e c k e d f or b ot h e ntri e s.
5. 4  
I M M E DI AT E R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S F R O M 
I N V E S TI G AT O R T O S P O N S O R
C ert ai n e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o all o w t h e S p o n s or t o t a k e a p pr o pri at e 
m e a s ur e s t o a d dr e s s p ot e nti al n e w ri s k s i n a cli ni c al tri al.  T h e i n v e sti g at or m u st r e p ort 
s u c h e v e nt s t o t h e S p o n s or i m m e di at el y; u n d er n o cir c u m st a n c e s s h o ul d r e p orti n g t a k e 
pl a c e m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er t h e i n v e sti g at or l e ar n s of t h e e v e nt.  T h e f oll o wi n g i s a li st 
of  e v e nt s t h at t h e i n v e sti g at or m u st r e p ort t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g 
of  t h e e v e nt, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p to st u d y dr u g:
  
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ( d efi n e d i n S e cti o n 5. 2. 2 ; s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or d et ail s o n 
r e p orti n g r e q uir e m e nt s)
  
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ( d efi n e d i n S e cti o n 5. 3. 3 ; s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or 
d et ail s o n r e p orti n g r e q uir e m e nt s)
  
Pr e g n a n ci e s ( s e e S e cti o n 5. 4. 3 f or d et ail s o n r e p orti n g r e q uir e m e nt s)
F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, t h e i n v e sti g at or m u st 
r e p ort n e w si g nifi c a nt f oll o w -u p i nf or m ati o n t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e 
t h a n 2 4 h o ur s aft er b e c o mi n g a w ar e of t h e i nf or m ati o n).  N e w si g nifi c a nt i nf or m ati o n 
i n cl u d e s t h e f oll o wi n g:
  
N e w si g n s or s y m pt o m s or a c h a n g e i n t h e di a g n o si s
  
Si g nifi c a nt n e w di a g n o sti c t e st r e s ult s
  
C h a n g e i n c a u s alit y b a s e d o n n e w i nf or m ati o n


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 4 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
  
C h a n g e i n t h e e v e nt' s o ut c o m e, i n cl u di n g r e c o v er y
  
A d diti o n al n arr ati v e i nf or m ati o n o n t h e cli ni c al c o ur s e of t h e e v e nt
I n v e sti g at or s m u st al s o c o m pl y wit h l o c al r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s t o t h e l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C.
5. 4. 1  
E m er g e n c y  M e di c al C o nt a ct s
M e di c al M o nit or C o nt a ct I nf or m ati o n 
M e di c al M o nit or/ R o c h e M e di c al R e s p o n si bl e :
, M. D.
T el e p h o n e N o.:
M o bil e T el e p h o n e N o.:
T o e n s ur e t h e s af et y of st u d y p ati e nt s, a n E m er g e n c y M e di c al C all C e nt er H el p D e s k will 
a c c e s s t h e R o c h e M e di c al E m er g e n c y Li st, e s c al at e e m er g e n c y m e di c al c all s, pr o vi d e 
m e di c al tr a n sl ati o n s er vi c e (if n e c e s s ar y), c o n n e ct t h e i n v e sti g at or wit h a R o c h e M e di c al 
R e s p o n si bl e (li st e d a b o v e a n d/ or o n t h e R o c h e M e di c al E m er g e n c y Li st), a n d tr a c k all 
c all s.  T h e E m er g e n c y M e di c al C all C e nt er H el p D e s k will b e a v ail a bl e 2 4 h o ur s p er d a y, 
7 d a y s p er w e e k.  T oll -fr e e n u m b er s f or t h e H el p D e s k, a s w ell a s Me di c al M o nit or a n d 
M e di c al R e s p o n si bl e c o nt a ct i nf or m ati o n, will b e di stri b ut e d t o all i n v e sti g at or s. 
5. 4. 2  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st
5. 4. 2. 1  
E v e nt s T h at O c c ur pri or t o St u d y  Dr u g I niti ati o n
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g, o nl y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.  
T h e p a p er Cli ni c al Tri al S eri o u s A d v er s e E v e nt/ A d v er s e E v e nt of S p e ci al I nt er e st 
R e p orti n g F or m pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s s h o ul d b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e 
S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e 
e v e nt), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or 
e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.
5. 4. 2. 2  
E v e nt s T h at O c c ur aft er St u d y  Dr u g I niti ati o n
Aft er i niti ati o n of st u d y dr u g, s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al 
i nt er e st will b e r e p ort e d u ntil 9 0 d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y dr u g.  I n v e sti g at or s 
s h o ul d r e c or d all c a s e d et ail s t h at c a n b e g at h er e d i m m e di at el y (i. e., wit hi n 2 4 h o ur s 
af t er l e ar ni n g of t h e e v e nt) o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d s u b mit t h e r e p ort vi a t h e 
el e ctr o ni c d at a c a pt ur e ( E D C) s y st e m.  A r e p ort will b e g e n er at e d a n d s e nt t o R o c h e 
S af et y Ri s k M a n a g e m e nt b y t h e E D C s y st e m.
I n t h e e v e nt t h at t h e E D C s y st e m i s u n a v ail a bl e, t h e p a p er Cli ni c al Tri al S eri o u s A d v er s e 
E v e nt/ A d v er s e E v e nt of S p e ci al I nt er e st R e p orti n g F or m pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s s h o ul d 
b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e 
t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g 
t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  O n c e t h e 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 5 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
E D C s y st e m i s a v ail a bl e, all i nf or m ati o n will n e e d t o b e e nt er e d a n d s u b mitt e d vi a t h e 
E D C s y st e m.  
I n str u cti o n s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur 9 0 d a y s aft er t h e fi n al d o s e 
of  st u d y tr e at m e nt ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 6 .
5. 4. 3  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s
5. 4. 3. 1  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s
F e m al e p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al will b e i n str u ct e d t o i m m e di at el y i nf or m t h e 
i n v e sti g at or if t h e y b e c o m e pr e g na nt d uri n g t h e st u d y or wit hi n 1 8 m o nt h s aft er t h e fi n al 
d o s e of o bi n ut u z u m a b, 6 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of g e m cit a bi n e, 9 m o nt h s aft er t h e 
fi n al d o s e of o x ali pl ati n, 3 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of m o su n et u z u m a b, 3 m o nt h s aft er 
t h e fi n al d o s e of t o cili z u m a b (if a p pli c a bl e; s e e S e cti o n 4. 3. 4 ), a n d 2 m o nt h s aft er t h e 
fi n al d o s e of gl ofit a m a b .  A p a p er Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m s h o ul d b e 
c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 
2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e pr e g n a n c y), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g 
t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  Pr e g n a n c y 
s h o ul d n ot b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d 
di s c o nti n u e st u d y dr u g a n d c o u n s el t h e p ati e nt, di s c u s si n g t h e ri s k s of t h e pr e g n a n c y 
a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s.  M o nit ori n g of t h e p ati e nt s h o ul d c o nti n u e u ntil 
c o n cl u si o n of t h e pr e g n a n c y.  A n y s eri o u s a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h t h e 
pr e g n a n c y ( e. g., a n e v e nt i n t h e f et u s, a n e v e nt i n t h e m ot h er d uri n g or aft er t h e 
pr e g n a n c y, or a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n t h e c hil d) s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.  I n a d diti o n, t h e i n v e sti g at or will s u b mit a Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y 
R e p orti n g F or m w h e n u p d at e d i nf or m ati o n o n t h e c o ur s e a n d o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y 
b e c o m e s a v ail a bl e.  
5. 4. 3. 2  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P art n er s of M al e P ati e nt s
M a l e p ati e nt s will b e i n str u ct e d t hr o u g h t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m t o i m m e di at el y 
i nf or m t h e i n v e sti g at or if t h eir p art n er b e c o m e s pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or wit hi n 
2 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of gl ofit a m a b , 2 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of 
m o s u n et u z u m a b, 2 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of t o cili z u m a b (if a p pli c a bl e), or 3 m o nt h s 
af t er t h e fi n al d o s e of o bi n ut u z u m a b, w hi c h e v er i s l o n g er.  A p a p er Cli ni c al Tri al 
Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m s h o ul d b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s 
d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e pr e g n a n c y), 
eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail 
a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  Att e m pt s s h o ul d b e m a d e t o c oll e ct a n d r e p ort d et ail s 
of  t h e c o ur s e a n d o ut c o m e of a n y pr e g n a n c y i n t h e p art n er of a m al e p ati e nt e x p o s e d t o 
st u d y dr u g.  W h e n p er mitt e d b y t h e sit e, t h e pr e g n a nt p art n er w o ul d n e e d t o si g n a n 
A ut h ori z ati o n f or U s e a n d Di s cl o s ur e of Pr e g n a n c y H e alt h I nf or m ati o n t o all o w f or 
f oll o w-u p o n h er pr e g n a n c y.  If t h e a ut h ori z ati o n h a s b e e n si g n e d, t h e i n v e sti g at or 
s h o ul d s u b mit a Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m w h e n u p d at e d i nf or m ati o n o n 
t h e c o ur s e a n d o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y b e c o m e s a v ail a bl e.  A n i n v e sti g at or w h o i s 
c o nt a ct e d b y t h e m al e p ati e nt or hi s pr e g n a nt p art n er m a y pr o vi d e i nf or m ati o n o n t h e 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 6 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
ri s k s of t h e pr e g n a n c y a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s, t o s u p p ort a n i nf or m e d 
d e ci si o n i n c o o p er ati o n wit h t h e tr e ati n g p h y si ci a n a n d/ or o b st etri ci a n.
5. 4. 3. 3  
A b orti o n s
A s p o nt a n e o u s a b orti o n s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( a s t h e S p o n s or 
c o n si d er s a b orti o n s t o b e m e di c all y si g nifi c a nt), r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).
If a t h er a p e uti c or el e cti v e a b orti o n w a s p erf or m e d b e c a u s e of a n u n d erl yi n g m at er n al or 
e m br y o f et al t o xi cit y, t h e t o xi cit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, 
r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o 
m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).  A t h er a p e u ti c or 
el e cti v e a b orti o n p erf or m e d f or r e a s o n s ot h er t h a n a n u n d erl yi n g m at er n al or 
e m br y o f et al t o xi cit y i s n ot c o n si d er e d a n a d v er s e e v e nt.
All a b orti o n s s h o ul d b e r e p ort e d a s pr e g n a n c y o ut c o m e s o n t h e p a p er Cli ni c al Tri al 
Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m. 
5. 4. 3. 4  
C o n g e nit al A n o m ali e s /Birt h D ef e ct s
A n y c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a c hil d b or n t o a f e m al e p ati e nt e x p o s e d t o st u d y 
dr u g or t h e f e m al e p art n er of a m al e p ati e nt e x p o s e d t o st u d y dr u g s h o ul d b e cl a s sifi e d 
a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g  of t h e e v e nt; s e e 
S e cti o n 5. 4. 2 ).
5. 5  
F O L L O W -U P O F P A TI E N T S A F T E R A D V E R S E E V E N T S
5. 5. 1  
I n v e sti g at or F oll o w-U p
T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e 
gr a d e or b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt i s l o st t o 
f oll o w-u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y dr u g or tri al -r el at e d pr o c e d ur e s 
u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d.
D uri n g t h e st u d y p eri o d, r e s ol uti o n of a d v er s e e v e nt s ( wit h d at e s) s h o ul d b e d o c u m e nt e d 
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d i n t h e p ati e nt' s m e di c al r e c or d t o f a cilit at e s o ur c e d at a 
v erifi c ati o n.
All pr e g n a n ci e s r e p ort e d d uri n g t h e st u d y s h o ul d b e f oll o w e d u ntil pr e g n a n c y o ut c o m e.
5. 5. 2  
S p o n s or F oll o w -U p
F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s, a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, a n d pr e g n a n ci e s, t h e 
S p o n s or or a d e si g n e e m a y f oll o w u p b y t el e p h o n e, f a x, e m ail, a n d/ or a m o nit ori n g vi sit 
t o o bt ai n a d diti o n al c a s e d et ail s a n d o ut c o m e i nf or m ati o n ( e. g., fr o m h o s pit al di s c h ar g e 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 7 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
s u m m ari e s, c o n s ult a nt r e p ort s, a ut o p s y r e p ort s) i n or d er t o p erf or m a n i n d e p e n d e nt 
m e di c al a s s e s s m e nt of t h e r e p ort e d c a s e.
5. 6  
A D V E R S E E V E N T S T H A T O C C U R A F T E R T H E 
A D V E R S E E V E N T R E P O R TI N G P E RI O D
Aft er t h e e n d of t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d ( d efi n e d a s 9 0 d a y s aft er t h e fi n al 
d o s e of st u d y dr u g), all d e at h s, r e g ar dl e s s of c a u s e, s h o ul d b e r e p ort e d t hr o u g h u s e of 
t h e L o n g -T er m S ur vi v al F oll o w -U p e C R F .
I n a d diti o n, if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a s eri o u s a d v er s e e v e nt t h at i s b eli e v e d 
t o b e r el at e d t o pri or e x p os ur e t o st u d y dr u g, t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d t hr o u g h u s e 
of  t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  H o w e v er, if t h e E D C s y st e m i s n ot a v ail a bl e, t h e 
i n v e sti g at or s h o ul d r e p ort t h e s e e v e nt s dir e ctl y t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e, eit h er b y 
f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d em aili n g t h e p a p er Cli ni c al Tri al S eri o u s A d v er s e 
E v e nt/ A d v er s e E v e nt of S p e ci al I nt er e st R e p orti n g F or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail 
a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.
5. 7  
E X P E DI T E D R E P O R TI N G T O H E A L T H A U T H O RI TI E S, 
I N V E S TI G AT O R S, I N S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D S, 
A N D E T HI C S C O M MI T T E E S
T h e S p o n s or will pr o m ptl y e v al u at e all s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st a g ai n st c u m ul ati v e pr o d u ct e x p eri e n c e t o i d e ntif y a n d e x p e diti o u sl y 
c o m m u ni c at e p o s si bl e n e w s af et y fi n di n g s t o i n v e sti g at or s, I R B s, E C s, a n d a p pli c a bl e 
h e alt h a ut h oriti e s b a s e d o n a p pli c a bl e l e gi sl ati o n.
T o d et er mi n e r e p orti n g r e q uir e m e nt s f or si n gl e a d v er s e e v e nt c a s e s, t h e S p o n s or will 
a s s e s s t h e e x p e ct e d n e s s of t h e s e e v e nt s t hr o u g h u s e of t h e r ef er e n c e s af et y 
i nf or m ati o n i n t h e d o c u m e nt s li st e d b el o w:
Dr u g
D o c u m e nt
G l ofit a m a b
G l ofit a m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e
M o s u n et u z u m a b    
M o s u n et u z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e
O bi n ut u z u m a b
O bi n ut u z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e
T o cili z u m a b
T o cili z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e
T h e S p o n s or will c o m p ar e t h e s e v erit y of e a c h e v e nt a n d t h e c u m ul ati v e e v e nt 
fr e q u e n c y r e p ort e d f or t h e st u d y wit h t h e s e v erit y a n d fr e q u e n c y r e p ort e d i n t h e 
a p pli c a bl e r ef er e n c e d o c u m e nt.
R e p orti n g r e q uir e m e nt s will al s o b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or' s a s s e s s m e nt of c a u s alit y 
a n d s eri o u s n e s s, wit h all o w a n c e f or u p gr a di n g b y t h e S p o n s or a s n e e d e d.


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 8 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
6.
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N
N o f or m al st ati sti c al m o d el a n d n o f or m al h y p ot h e si s t e sti n g i s pl a n n e d f or t hi s st u d y.
6. 1  
D E T E R MI N A TI O N O F S A M P L E SI Z E
T h e st u d y will e nr oll 1 0 p ati e nt s i n or d er t o e v al u at e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of t h e 
st u d y tr e at m e nt.  A s a m pl e si z e of 1 0 w a s c h o s e n t o all o w f or a cli ni c all y m e a ni n gf ul 
a s s e s s m e nt of s af et y.  I n a d diti o n, wit h a s a m pl e si z e of 1 0 p ati e nt s, t h e tr u e i n ci d e n c e 
r at e of a d v er s e e v e nt s c a n b e e sti m at e d wit hi n 9. 7 % t o 3 4. 5 % a s s u mi n g a n o b s er v e d 
i n ci d e n c e of 1 0 % (i. e., wit hi n 9 5 % Cl o p p er-P e ar s o n CI of 0. 3 % t o 4 4. 5 %) ( s e e T a bl e 7 ).
T a bl e 7  
Cl o p p er -P e ar s o n 9 5 % C o nfi d e n c e I nt er v al s f or t h e 
O b s er v e d I n ci d e n c e of Ad v er s e E v e nt s
N u m b er of A d v er s e E v e nt s/
O b s er v e d I n ci d e n c e of A d v er s e E v e nt s
9 5 % Cl o p p er -P e ar s o n 
C o nfi d e n c e I nt er v al
1 ( 1 0 %)
0. 3 % t o 4 4. 5 %
2 ( 2 0 %)
2. 5 % t o 5 5. 6 %
3 ( 3 0 %)
6. 7 % t o 6 5. 2 %
4 ( 4 0 %)
1 2. 2 % t o 7 3. 8 %
5 ( 5 0 %)
1 8. 7 % t o 8 1. 3 %
N ot e:  T h e t ot al n u m b er of p ati e nt s i s 1 0.
C o nti n u o u s s af et y m o nit ori n g will b e p erf or m e d t o g ui d e p ot e nti al e arl y st o p pi n g of 
e nr oll m e nt i n t h e e v e nt of u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or f utilit y i n t h e tr e at m e nt ar m.
6. 2  
P O P U L A TI O N S F O R A N A L Y S E S
F or p ur p o s e s of a n al y si s, t h e f oll o wi n g p o p ul ati o n s ar e d efi n e d  i n T a bl e 8.


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 9 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
T a bl e 8   
A n al y si s P o p ul ati o n s
A n al y si s P o p ul ati o n
D e s cri pti o n
S af et y e v al u a bl e  
All p ati e nt s w h o r e c ei v e at l e a st o n e d o s e of a n y  st u d y tr e at m e nt, 
w h et h er pr e m at ur el y wit h dr a w n fr o m t h e st u d y or n ot, will b e i n cl u d e d i n 
t h e s af et y a n al ysi s.
P h ar m a c o ki n eti c  
All p ati e nt s w h o r e c ei v e at l e a st o n e d o s e of gl ofit a m a b or 
m o s u n et u z u m a b a n d w h o h a v e d at a fr o m at l e a st o n e p o st d o s e s a m pl e 
will b e i n cl u d e d i n t h e P K a n al y si s p o p ul ati o n.  P arti ci p a nt s will b e 
e x cl u d e d fr o m t h e P K a n al y si s p o p ul ati o n i f t h e y si g nifi c a ntl y vi ol at e t h e 
i n cl u si o n or e x cl u si o n crit eri a or d e vi at e si g nifi c a ntl y fr o m t h e pr ot o c ol or 
if t h eir d at a ar e u n a v ail a bl e or i n c o m pl et e, w hi c h m a y i nfl u e n c e t h e P K 
a n al y si s. E x cl u d e d c a s e s will b e d o c u m e nt e d t o g et h er wit h t h e r e a s o n 
f or e x cl u si o n. All d e ci si o n s a b o ut e x cl u si o n s fr o m t h e a n al y si s will b e 
m a d e pri or t o d at a b a s e cl o s ur e.
I m m u n o g e ni cit y  
P ati e nt s w h o h a v e at l e a st o n e pr e d o s e a n d o n e p o st d o s e A D A 
a s s e s s m e nt will b e i n cl u d e d a n d a n al y z e d a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt 
t h e y a ct u all y r e c ei v e . 
A D A a nti -dr u g a nti b o d y; P K p h ar m a c o ki n eti c.
6. 3  
S U M M A RI E S O F C O N D U C T O F S T U D Y
All pr ot o c ol d e vi ati o n s will b e c a pt ur e d. T h e st u d y i s a n o p e n -l a b el st u d y; t h er ef or e, n o
bli n d e d tr e at m e nt will b e a d mi ni st er e d.
6. 4  
S U M M A RI E S O F D E M O G R A P HI C A N D B A S E LI N E 
C H A R A C T E RI S TI C S
D e m o gr a p hi c a n d b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s s u c h a s a g e, s e x, a n d r a c e will b e
s u m m ari z e d u si n g m e a n s, st a n d ar d d e vi ati o n s, m e di a n s, a n d r a n g e s f or c o nti n u o u s
v ari a bl e s a n d pr o p orti o n s f or c at e g ori c al v ari a bl e s, a s a p pr o pri at e. 
6. 5  
S A F E T Y A N A L Y S E S
All s af et y a n al y s e s will b e b a s e d o n t h e s af et y e v al u a bl e p o p ul ati o n gr o u p e d a c c or di n g 
t o tr e at m e nt ar m.  S af et y will b e d et er mi n e d b y a d v er s e e v e nt s , l a b or at or y t e st s, vit al 
si g n s, E C G s, p h y si c al e x a mi n ati o n s, a n d E C O G P erf or m a n c e S tat u s . T h e a n al y si s
m et h o d s f or s af et y e n d p oi nt s ar e li st e d i n T a bl e 9 . A s a p pr o pri at e, li sti n g s, 
s u m m ar y t a bl e s, a n d gr a p h s will b e pr o vi d e d f or s af et y a n d t ol er a bilit y a s s e s s m e nt s .


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 0 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
T a bl e 9  
S af et y  St ati sti c al An al y si s M et h o d s
E n d p oi nt
St ati sti c al A n al y si s M et h o d s
A d v er s e e v e nt s  
T h e ori gi n al t er m s r e c or d e d o n t h e e C R F b y t h e in v e sti g at or f or a d v er s e 
e v e nt s will b e c o d e d b y t h e S p o n s or.  A d v er s e e v e nt s will b e 
s u m m ari z e d b y m a p p e d t er m a n d a p pr o pri at e t h e s a ur u s l e v el.
Cli ni c al l a b or at or y 
t e st s
All cli ni c al l a b or at or y d at a will b e st or e d o n t h e d at a b a s e i n t h e u nit s i n 
w hi c h t h e y w er e r e p ort e d. L a b or at or y t e st v al u e s will b e pr e s e nt e d i n 
I nt er n ati o n al S y st e m of U nit s ( SI u nit s) b y i n di vi d u al li sti n g s wit h 
a b n or m al r e s ult s fl a g g e d.
S u m m ar y  t a bl e s of c h a n g e fr o m b a s eli n e o v er ti m e will b e di s pl a y e d. 
S hift s i n N CI C T C A E v 5. 0 g r a d e e v e nt s fr o m b a s eli n e t o t h e w or st gr a d e 
o b s er v e d d uri n g tr e at m e nt will b e pr e s e nt e d f or s el e ct e d l a b or at or y 
p ar a m et er s.  
Vit al si g n s
Vit al si g n s d at a will b e pr e s e nt e d b y i n di vi d u al li sti n g s wit h fl a g g e d 
v al u e s o ut si d e t h e n or m al r a n g e s a n d a b n or m aliti e s.  I n a d diti o n, t a b ul ar 
s u m m ari e s will b e u s e d, a s a p pr o pri at e.
T ol er a bilit y
D o s e i nt err u pti o n s, d o s e r e d u cti o n s, d o s e i nt e n sit y, a n d tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n b e c a u s e of a d v er s e e v e nt s will b e li st e d a n d/ or 
s u m m ari z e d, a s a p pr o pri at e.
N CI C T C A E v 5. 0 N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s, 
V er si o n 5. 0 ; SIS y st è m e I nt er n ati o n al d’ U nit é s.
6. 6  
E F FI C A C Y A N A L Y S E S
I n t hi s st u d y, s af et y i s t h e pri m ar y e n d p oi nt, a n d all effi c a c y e n d p oi nt s ar e s e c o n d ar y.
T u m or r e s p o n s e d at a will b e r e p ort e d u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s. O R R a n d C R R will b e 
s u m m ari z e d u si n g fr e q u e n ci e s a n d pr o p orti o n s.
6. 7  
P H A R M A C O KI N E TI C A N A L Y S E S
All p ati e nt s wit h a s er u m s a m pl e f or P K a n al y si s will b e i n cl u d e d t o e n a bl e e sti m ati o n of 
k e y p ar a m et er s ( i. e., A U C, tm a x , Cm a x , a n d C mi n ).
I n di vi d u al a n d m e a n pl a s m a C D 2 0 -C D 3 bi s p e cifi c a nti b o d y c o n c e ntr ati o n v er s u s ti m e 
d at a will b e t a b ul at e d a n d p l ott e d.  T h e pl a s m a p h ar m a c o ki n eti c s of C D 2 0 -
C D 3 bi s p e cifi c a nti b o d y will b e s u m m ari z e d b y e sti m ati n g t h e C m a x , Cmi n , a n d A U C, if 
a p pr o pri at e.
T h e s e p ar a m e t er s will b e t a b u l at e d a n d s u m m ari z e d ( m e a n, st a n d ar d 
d e vi ati o n, c o effi ci e n t of v ari ati o n, m e di a n, a n d mi ni m u m a n d m a xi m u m).  
A d diti o n al P K a n al y s e s m a y b e c o n d u ct e d a s a p pr o pri at e.  I n a d diti o n t h e s e d at a m a y 
b e a n al y z e d u si n g p o p ul ati o n P K m o d eli n g a n d m a y b e p o ol e d wit h cli ni c al d at a fr o m 
ot h er st u di e s.  T h e s e a n al y s e s will b e r e p ort e d s e p ar at el y fr o m t h e Cli ni c al St u d y R e p ort.
O bi n ut u z u m a b s er u m c o n c e ntr ati o n s will b e t a b ul at e d a n d s u m m ari z e d ( m e a n, st a n d ar d 
d e vi ati o n, c o effi ci e nt of v ari ati o n, m e di a n, a n d mi ni m u m a n d m a xi m u m). 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 1 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
F or Ar m B, b a s eli n e s er u m c o n c e ntr ati o n s of rit u xi m a b will b e s u m m ari z e d ( m e a n, 
st a n d ar d d e vi ati o n, c o effi ci e nt of v ari ati o n, m e di a n, a n d mi ni m u m a n d m a xi m u m).
6. 8  
I M M U N O G E NI CI T Y A N A L Y S E S
T h e i m m u n o g e ni cit y a n al y si s p o p ul ati o n will c o n si st of al l p ati e nt s wit h at l e a st o n e A D A 
a s s e s s m e nt.  
T h e n u m b er s a n d pr o p orti o n s of A D A -p o siti v e p ati e nt s a n d A D A -n e g ati v e p ati e nt s at 
b a s eli n e ( b a s eli n e pr e v al e n c e) a n d aft er dr u g a d mi ni str ati o n ( p o st b a s eli n e i n ci d e n c e) 
will b e s u m m ari z e d.  W h e n d et er mi ni n g t h e p o st b a s eli n e i n ci d e n c e, p ati e nt s will b e 
c o n si d er e d t o b e A D A p o siti v e if t h e y ar e A D A n e g ati v e or h a v e mi s si n g d at a at b a s eli n e 
b ut d e v el o p a n A D A r e s p o n s e f oll o wi n g st u d y dr u g e x p o s ur e (tr e at m e nt -i n d u c e d A D A 
r e s p o n s e), or if t h e y ar e A D A p o siti v e at b a seli n e a n d t h e tit er of o n e or m or e 
p o st b a s eli n e s a m pl e s i s at l e a st 0. 6 -tit er u nit gr e at er t h a n t h e tit er of t h e b a s eli n e s a m pl e 
(tr e at m e nt-e n h a n c e d A D A r e s p o n s e).  P ati e nt s ar e c o n si d er e d t o b e A D A n e g ati v e if 
t h e y ar e A D A n e g ati v e or h a v e mi s si n g d at a at b a s eli n e a n d all p o st b a s eli n e s a m pl e s 
ar e n e g ati v e, or if t h e y ar e A D A p o siti v e at b a s eli n e b ut d o n ot h a v e a n y p o st b a s eli n e 
s a m pl e s wit h a tit er t h at i s at l e a st 0. 6 0 -tit er u nit gr e at er t h a n t h e tit er of t h e b a s eli n e 
s a m pl e (tr e at m e nt u n aff e ct e d).
T h e b a s eli n e pr e v al e n c e a n d p o st b a s eli n e i n ci d e n c e will b e d e s cri pti v e o nl y a n d n o 
f or m al st ati sti c al t e st will b e p erf or m e d.
T h e r el ati o n s hi p b et w e e n A D A st at u s a n d s af et y, effi c a c y, P K, a n d bi o m ar k er e n d p oi nt s 
m a y b e a n al y z e d a n d r e p ort e d vi a d e s cri pti v e st ati sti c s.
6. 9  
BI O M A R K E R A N A L Y S E S
Alt h o u g h n o f or m al st ati sti c al a n al y si s of e x pl or at or y bi o m ar k er s will b e p erf or m e d, d at a 
m a y b e a n al y z e d i n t h e c o nt e xt of t hi s st u d y a n d i n a g gr e g at e wit h d at a fr o m ot h er 
st u di e s.  
7.
D A T A  C O L L E C TI O N AN D M A N A G E M E N T
7. 1  
D A T A  Q U ALI T Y A S S U R A N C E
T h e S p o n s or will b e r e s p o n si bl e f or d at a m a n a g e m e nt of t hi s st u d y, i n cl u di n g q u alit y 
c h e c ki n g of t h e d at a.  D at a e nt er e d m a n u all y will b e c oll e ct e d vi a E D C t hr o u g h u s e of 
e C R F s.  Sit e s will b e r e s p o n si bl e f or d at a e ntr y i nt o t h e E D C s y st e m.  I n t h e e v e nt of 
di s cr e p a nt d at a, t h e S p o n s or will r e q u e st d at a cl arifi c ati o n fr o m t h e sit e s, w hi c h t h e sit e s 
will r e s ol v e el e ctr o ni c all y i n t h e E D C s y st e m.
T h e S p o n s or will pr o d u c e a n E D C St u d y S p e cifi c ati o n d o c u m e nt t h at d e s cri b e s t h e 
q u alit y c h e c ki n g t o b e p erf or m e d o n t h e d at a.  C e ntr al l a b or at or y d at a will b e s e nt 
dir e ctl y t o t h e S p o n s or, u si n g t h e S p o n s or' s st a n d ar d pr o c e d ur e s t o h a n dl e a n d pr o c e s s 
t h e el e ctr o ni c tr a n sf er of t h e s e d at a.


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 2 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
e C R F s a n d c orr e cti o n d o c u m e nt ati o n will b e m ai nt ai n e d i n t h e E D C s y st e m' s a u dit tr ail.  
S y st e m b a c k u p s f or d at a st or e d b y t h e S p o n s or a n d r e c or d s r et e nti o n f or t h e st u d y d at a 
will b e c o n si st e nt wit h t h e S p o n s or' s st a n d ar d pr o c e d ur e s.
7. 2  
E L E C T R O NI C C A S E R E P O R T F O R M S 
e C R F s ar e t o b e c o m pl et e d t hr o u g h u s e of a S p o n s or -d e si g n at e d E D C s y st e m.  Sit e s 
will r e c ei v e tr ai ni n g a n d h a v e a c c e s s t o a m a n u al f or a p pr o pri at e e C R F c o m pl eti o n.  
e C R F s will b e s u b mitt e d el e ctr o ni c all y t o t h e S p o n s or a n d s h o ul d b e h a n dl e d i n 
a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s fr o m t h e S p o n s or.
All e C R F s s h o ul d b e c o m pl e t e d b y d e si g n at e d, tr ai n e d sit e st aff.  e C R F s s h o ul d b e 
r e vi e w e d a n d el e ctr o ni c all y si g n e d a n d d at e d b y t h e i n v e sti g at or or a d e si g n e e.
At t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e p ati e nt d at a f or hi s or h er sit e i n a 
r e a d a bl e f or m at t h at m u st be k e pt wit h t h e st u d y r e c or d s.  A c k n o wl e d g e m e nt of r e c ei pt 
of  t h e d at a i s r e q uir e d.
7. 3  
S O U R C E D A T A  D O C U M E N TA T I O N
St u d y m o nit or s will p erf or m o n g oi n g s o ur c e d at a v erifi c ati o n a n d r e vi e w t o c o nfir m t h at 
criti c al pr ot o c ol d at a (i. e., s o ur c e d at a) e nt er e d i nt o t h e e C R F s b y a ut h ori z e d sit e 
p er s o n n el ar e a c c ur at e, c o m pl et e, a n d v erifi a bl e fr o m s o ur c e d o c u m e nt s. 
S o ur c e d o c u m e nt s ( p a p er or el e ctr o ni c) ar e t h o s e i n w hi c h p ati e nt d at a ar e r e c or d e d 
a n d d o c u m e nt e d f or t h e fir st ti m e.  T h e y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o , h o s pit al r e c or d s, 
cli ni c al a n d offi c e c h art s, l a b or at or y n ot e s, m e m or a n d a , e v al u ati o n c h e c kli st s, p h ar m a c y 
di s p e n si n g r e c or d s, r e c or d e d d at a fr o m a ut o m at e d i n str u m e nt s, c o pi e s of tr a n s cri pti o n s 
t h at ar e c ertifi e d aft er v erifi c ati o n a s b ei n g a c c ur at e a n d c o m pl et e, mi cr ofi c h e, 
p h ot o gr a p hi c n e g ati v e s, mi cr ofil m or m a g n eti c m e di a, X -r a y s, p ati e nt fil e s, a n d r e c or d s 
k e pt at p h ar m a ci e s, l a b or at ori e s, a n d m e di c o -t e c h ni c al d e part m e nt s i n v ol v e d i n a 
cli ni c al tri al.
B ef or e st u d y i niti ati o n, t h e t y p e s of s o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e t o b e g e n er at e d will b e 
cl e arl y d efi n e d i n t h e Tri al M o nit ori n g Pl a n.  T hi s i n cl u d e s a n y pr ot o c ol d at a t o b e 
e nt er e d dir e ctl y o n t h e e C R F s (i. e., n o pri or writt e n or el e ctr o ni c r e c or d of t h e d at a) a n d 
c o n si d er e d s o ur c e d at a.
S o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e r e q uir e d t o v erif y t h e v ali dit y a n d c o m pl et e n e s s of d at a 
e nt er e d i nt o t h e e C R F s m u st n ot b e o blit er at e d or d e str o y e d a n d m u st b e r et ai n e d p er 
t h e p oli c y f or r et e nti o n of r e c or d s d e s cri b e d i n S e cti o n 7. 5 .
T o f a cilit at e s o ur c e d at a v erifi c ati o n a n d r e vi e w, t h e i n v e sti g at or s a n d i n stit uti o n s m u st 
pr o vi d e t h e S p o n s or dir e ct a c c e s s t o a p pli c a bl e s o ur c e d o c u m e nt s a n d r e p ort s f or 
tri al-r el at e d m o nit ori n g, S p o n s or a u dit s, a n d I R B/ E C r e vi e w.  T h e st u d y sit e m u st al s o 
all o w i n s p e cti o n b y a p pli c a bl e h e alt h a ut h oriti e s.


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 3 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
7. 4  
U S E O F C O M P U T E RI Z E D S Y S T E M S
W h e n cli ni c al o b s er v ati o n s ar e e nt er e d dir e ctl y i nt o a st u d y sit e' s c o m p ut eri z e d m e di c al 
r e c or d s y st e m (i. e., i n li e u of ori gi n al h ar d c o p y r e c or d s), t h e el e ctr o ni c r e c or d c a n s er v e 
a s t h e s o ur c e d o c u m e nt if t h e s y st e m h a s b e e n v ali d at e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s p ert ai ni n g t o c o m p ut eri z e d s y st e m s u s e d i n cli ni c al r e s e ar c h.  A n 
a c c e pt a bl e c o m p ut eri z e d d at a c oll e cti o n s y st e m all o w s pr e s er v ati o n of t h e ori gi n al e ntr y 
of  d at a.  If ori gi n al d at a ar e m o difi e d, t h e s y st e m s h o ul d m ai nt ai n a vi e w a bl e a u dit tr ail 
t h at s h o w s t h e ori gi n al d at a a s w ell a s t h e r e a s o n f or t h e c h a n g e, n a m e of t h e p er s o n 
m a ki n g t h e c h a n g e, a n d d at e of t h e c h a n g e.
7. 5  
R E T E N TI O N O F R E C O R D S
R e c or d s a n d d o c u m e nt s p ert ai ni n g t o t h e c o n d u ct of t hi s st u d y a n d t h e di stri b uti o n of 
I MP s , i n cl u di n g e C R F s, I nf or m e d C o n s e nt F or m s, l a b or at or y t e st r e s ult s, a n d m e di c ati o n 
i n v e nt or y r e c or d s, m u st b e r et ai n e d b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or f or 1 5 y e ar s aft er 
c o m pl eti o n or di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y or f or t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a n t 
n ati o n al or l o c al h e alt h a ut h oriti e s, w hi c h e v er i s l o n g er.  Aft er t h at p eri o d of ti m e, t h e 
d o c u m e nt s m a y b e d e str o y e d, s u bj e ct t o l o c al r e g ul ati o n s.  
N o r e c or d s m a y b e di s p o s e d of wit h o ut t h e writt e n a p pr o v al of t h e S p o n s or.  W ritt e n 
n otifi c ati o n s h o ul d b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or pri or t o tr a n sf erri n g a n y r e c or d s t o 
a n ot h er p art y or m o vi n g t h e m t o a n ot h er l o c ati o n.
R o c h e will r et ai n st u d y d at a f or 2 5 y e ar s aft er t h e fi n al st u d y r e s ult s h a v e b e e n r e p ort e d 
or f or t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n at i o n al or l o c al h e alt h a ut h oriti e s, 
w h i c h e v er i s l o n g er.
8.
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S
8. 1  
C O M P LI A N C E WI T H L A W S
A N D R E G U L A TI O N S
T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d i n f ull c o nf or m a n c e wit h t h e I C H E 6 g ui d eli n e f or G o o d 
Cli ni c al Pr a cti c e a n d t h e pri n ci pl e s of t h e D e cl ar ati o n of  H el si n ki, or t h e a p pli c a bl e l a w s 
a n d r e g ul ati o n s of t h e c o u ntr y i n w hi c h t h e r e s e ar c h i s c o n d u ct e d, w hi c h e v er aff or d s t h e 
gr e at er pr ot e cti o n t o t h e i n di vi d u al.  T h e st u d y will c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s of t h e 
I C H E 2 A g ui d eli n e ( Cli ni c al S af et y D at a M a n a g e m e nt:  D efi niti o n s a n d St a n d ar d s f or 
E x p e dit e d R e p orti n g).  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e U nit e d St at e s or u n d er a U. S. 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g (I N D) A p pli c ati o n will c o m pl y wit h U. S. F D A r e g ul ati o n s a n d 
a p pli c a bl e l o c al, st at e, a n d f e d er al l a w s.  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e E ur o p e a n U ni o n or 
E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a will c o m pl y wit h t h e E. U. Cli ni c al Tri al Dir e cti v e ( 2 0 0 1/ 2 0/ E C) 
a n d a p pli c a bl e l o c al, r e gi o n al, a n d n ati o n al l a w s.
8. 2  
I N F O R M E D C O N S E N T
T h e S p o n s or' s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( a n d a n cill ar y s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt 
F or m s s u c h a s a n A s s e nt F or m or M o bil e N ur si n g I nf or m e d C o n s e nt F or m, if a p pli c a bl e) 
will b e pr o vi d e d t o e a c h sit e.  If a p pli c a bl e, it will b e pr o vi d e d i n a c ertifi e d tr a n sl ati o n of 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 4 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
t h e l o c al l a n g u a g e.  T h e S p o n s or or it s d e si g n e e m u st r e vi e w a n d a p pr o v e a n y pr o p o s e d 
d e vi ati o n s fr o m t h e S p o n s or' s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m s or a n y alt er n at e c o n s e nt 
f or m s pr o p o s e d b y t h e sit e ( c oll e cti v el y, t h e " C o n s e nt F or m s") b ef or e I R B/E C 
s u b mi s si o n.  T h e fi n al I R B/ E C -a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o v i d e d t o t h e 
S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s a c c or di n g t o l o c al r e q uir e m e nt s.
If a p pli c a bl e, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n s e p ar at e s e cti o n s f or a n y o pti o n al 
pr o c e d ur e s.  T h e i n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h p ati e nt t h e 
o bj e cti v e s, m et h o d s, a n d p ot e nti al ri s k s a s s o ci at e d wit h e a c h o pti o n al pr o c e d ur e.  
P ati e nt s will b e t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir 
c o n s e nt at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e wil l b e r e q uir e d t o 
d o c u m e nt a p ati e nt' s a gr e e m e nt t o p arti ci p at e i n o pti o n al pr o c e d ur e s.  P ati e nt s w h o 
d e cli n e t o p arti ci p at e will n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e.
T h e C o n s e nt F or m s m u st b e si g n e d a n d d at e d b y t h e p ati e nt or t h e p ati e nt' s l e g all y 
a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e b ef or e hi s or h er p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  T h e c a s e hi st or y or 
cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at 
writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d pri or t o p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.
T h e C o n s e nt F or m s s h o ul d b e r e vi s e d w h e n e v er t h er e ar e c h a n g e s t o st u d y pr o c e d ur e s 
or w h e n n e w i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e t h at m a y aff e ct t h e willi n g n e s s of t h e p ati e nt 
t o p arti ci p at e.  T h e fi n al r e vi s e d I R B/ E C-a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o 
t h e S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s.
If t h e C o n s e nt F or m s ar e r e vi s e d (t hr o u g h a n a m e n d m e nt or a n a d d e n d u m) w hil e a 
p ati e nt i s p arti ci p ati n g i n t h e st u d y, t h e p ati e nt or a l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e 
m u st r e -c o n s e nt b y si g ni n g t h e m o st c urr e nt v er si o n of t h e C o n s e nt F or m s or t h e 
a d d e n d u m, i n a c c or d a n c e wit h a p pli c a bl e l a w s a n d I R B/ E C p oli c y.  F or a n y u p d at e d or 
r e vi s e d C o n s e nt F or m s, t h e c a s e hi st or y or cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all 
d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d 
u si n g t h e u p d at e d/r e vi s e d C o n s e nt F or m s f or c o nti n u e d p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.
A c o p y of e a c h si g n e d C o n s e nt F or m m u st b e pr o vi d e d t o t h e p ati e nt or t h e p ati e nt' s 
l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e.  All si g n e d a n d d at e d C o n s e nt F or m s m u st r e m ai n i n 
e a c h p ati e nt' s st u d y fil e or i n t h e sit e fil e a n d m u st b e a v ail a bl e f or v erifi c ati o n b y st u d y 
m o nit or s at a n y ti m e.
8. 3  
I N S TI T U TI O N AL R E VI E W B O A R D O R E T HI C S C O M MI T T E E
T hi s pr ot o c ol, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n y i nf or m ati o n t o b e gi v e n t o t h e p ati e nt, 
a n d r el e v a nt s u p p orti n g i nf or m ati o n m u st b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C b y t h e Pri n ci p al 
I n v e sti g at or a n d r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C b ef or e t h e st u d y i s i niti at e d.  
I n a d diti o n, a n y p ati e nt r e cr uit m e nt m at eri al s m u st b e a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C. 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 5 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g writt e n s u m m ari e s of t h e st at u s of 
t h e st u d y t o t h e I R B/ E C a n n u all y or m or e fr e q u e ntl y i n a c c or d a n c e wit h t h e r e q uir e m e nt s, 
p oli ci e s, a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h e I R B/ E C.  I n v e sti g at or s ar e al s o r e s p o n si bl e 
f or pr o m ptl y i nf or mi n g t h e I R B/ E C of a n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s ( s e e S e cti o n 9. 7 ).
I n a d diti o n t o t h e r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g all a d v er s e e v e nt s t o t h e S p o n s or, 
i n v e sti g at or s m u st c o m pl y wit h r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t o t h e 
l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C.  I n v e sti g at or s m a y r e c ei v e writt e n I N D s af et y r e p ort s 
or ot h er s af et y -r el at e d c o m m u ni c ati o n s fr o m t h e S p o n s or.  I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e 
f or e n s uri n g t h at s u c h r e p ort s ar e r e vi e w e d a n d pr o c e s s e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s a n d t h e p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h eir I R B/ E C, a n d 
ar c hi v e d i n t h e sit e' s st u d y f il e. 
8. 4  
C O N FI D E N TI A LI T Y
T h e S p o n s or m ai nt ai n s c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s b y c o di n g e a c h p ati e nt e nr oll e d i n t h e 
st u d y t hr o u g h a s si g n m e nt of a u ni q u e p ati e nt i d e ntifi c ati o n n u m b er.  T hi s m e a n s t h at 
p ati e nt n a m e s ar e n ot i n cl u d e d i n d at a s et s t h at ar e tr a n s mitt e d t o a n y S p o n s or l o c ati o n.
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n o bt ai n e d b y t hi s st u d y i s c o nfi d e nti al a n d m a y b e di s cl o s e d 
t o t hir d p arti e s o nl y a s p er mitt e d b y t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m a ti o n) si g n e d b y t h e p ati e nt, 
u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.
M e di c al i nf or m ati o n m a y b e gi v e n t o a p ati e nt' s p er s o n al p h y si ci a n or ot h er a p pr o pri at e 
m e di c al p er s o n n el r e s p o n si bl e f or t h e p ati e nt' s w elf ar e, f or tr e at m e nt p ur p o s e s.
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s, d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 
p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n 
( s e e S e cti o n 9. 6 ).
D at a g e n er at e d b y t hi s st u d y m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, S p o n s or m o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a n d t h e I R B/ E C f or e a c h st u d y sit e, a s a p pr o pri at e.
St u d y d at a m a y b e s u b mitt e d t o g o v er n m e nt or ot h er h e alt h r e s e ar c h d at a b a s e s or
s h ar e d wit h r e s e ar c h er s, g o v er n m e nt a g e n ci e s, c o m p a ni e s, or ot h er gr o u p s t h at ar e n ot 
p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y.  T h e s e d at a m a y b e c o m bi n e d wit h or li n k e d t o ot h er d at a a n d 
u s e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s, t o a d v a n c e s ci e n c e a n d p u bli c h e alt h, or f or a n al y s i s, 
d e v el o p m e nt, a n d c o m m er ci ali z ati o n of pr o d u ct s t o tr e at a n d di a g n o s e di s e a s e.  I n 
a d diti o n, r e d a ct e d Cli ni c al St u d y R e p ort s a n d ot h er s u m m ar y r e p ort s will b e pr o vi d e d 
u p o n r e q u e st ( s e e S e cti o n 9. 6 ).


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 6 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
8. 5  
FI N A N CI A L DI S C L O S U R E
I n v e sti g at or s will pr o vi d e t h e S p o n s or wit h s uffi ci e nt, a c c ur at e fi n a n ci al i nf or m ati o n i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e g ul ati o n s t o all o w t h e S p o n s or t o s u b mit c o m pl et e a n d a c c ur at e 
fi n a nci al c ertifi c ati o n or di s cl o s ur e st at e m e nt s t o t h e a p pr o pri at e h e alt h a ut h oriti e s.  
I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g i nf or m ati o n o n fi n a n ci al i nt er e st s d uri n g t h e 
c o ur s e of t h e st u d y a n d f or 1 y e ar aft er c o m pl eti o n of t h e st u d y ( s e e d efi niti o n o f e n d of 
st u d y i n S e cti o n 3. 2 ).
9.
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, M O NI T O RI N G, 
A N D A D MI NI S T R A TI O N
9. 1  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N
T h e i n v e sti g at or m u st m ai nt ai n a d e q u at e a n d a c c ur at e r e c or d s t o e n a bl e t h e c o n d u ct of 
t h e st u d y t o b e f ull y d o c u m e nt e d, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, t h e pr ot o c ol, pr ot o c ol 
a m e n d m e nt s, I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n d d o c u m e nt ati o n of I R B/ E C a n d 
g o v er n m e nt al a p pr o v al.  I n a d diti o n, at t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e 
t h e p ati e nt d at a, i n cl u di n g a n a u dit tr ail c o nt ai ni n g a c o m pl et e r e c or d of all c h a n g e s t o 
d at a.
9. 2  
P R O T O C O L D E VI A TI O N S
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt a n d e x pl ai n a n y pr ot o c ol d e vi ati o n s.
T h e i n v e sti g at or 
s h o ul d pr o m ptl y r e p ort a n y d e vi ati o n s t h at mi g ht h a v e a n i m p a ct o n p ati e nt s af et y a n d 
d at a i nt e grit y t o t h e S p o n s or a n d t o t h e I R B/ E C i n a c c or d a n c e wit h e st a bli s h e d I R B/ E C 
p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s.  T h e S p o n s or will r e vi e w all pr ot o c ol d e vi ati o n s a n d a s s e s s 
w h et h er a n y r e pr e s e nt a s eri o u s br e a c h of G o o d Cli ni c al Pr a cti c e g ui d eli n e s a n d r e q uir e 
r e p orti n g t o h e alt h a ut h oriti e s.  A s p er t h e S p o n s or' s st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s, 
pr o s p e cti v e r e q u e st s t o d e vi at e fr o m t h e pr ot o c ol, i n cl u di n g r e q u e st s t o w ai v e pr ot o c ol 
eli gi bili t y crit eri a, ar e n ot all o w e d.
9. 3  
M A N A G E M E N T O F S T U D Y Q U A LI T Y
T h e S p o n s or will i m pl e m e nt a s y st e m t o m a n a g e t h e q u alit y of t h e st u d y, f o c u si n g o n 
pr o c e s s e s a n d d at a t h at ar e e s s e nti al t o e n s uri n g p ati e nt s af et y a n d d at a i nt e grit y.  Pri or 
t o st u d y i niti ati o n, th e S p o n s or will i d e ntif y p ot e nti al ri s k s a s s o ci at e d wit h criti c al tri al 
pr o c e s s e s a n d d at a a n d will i m pl e m e nt pl a n s f or e v al u ati n g a n d c o ntr olli n g t h e s e ri s k s.  
Ri s k e v al u ati o n a n d c o ntr ol will i n cl u d e t h e s el e cti o n of ri s k -b a s e d p ar a m et er s 
( e. g., a d v er s e e v e nt r at e, pr ot o c ol d e vi ati o n r at e) a n d t h e e st a bli s h m e nt of q u alit y 
t ol er a n c e li mit s f or t h e s e p ar a m et er s pri or t o st u d y i niti ati o n.  D et e cti o n of d e vi ati o n s 
fr o m q u alit y t ol er a n c e li mit s will tri g g er a n e v al u ati o n t o d et er mi n e if a cti o n i s n e e d e d.  
D et a il s o n t h e e st a bli s h m e nt a n d m o nit ori n g of q u alit y t ol er a n c e li mit s will b e pr o vi d e d i n 
a Q u alit y T ol er a n c e Li mit M a n a g e m e nt Pl a n.


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 7 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
9. 4  
SI T E I N S P E C TI O N S
Sit e vi sit s will b e c o n d u ct e d b y t h e S p o n s or or a n a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e f or 
i n s p e cti o n of st u d y d at a, p ati e nt s' m e di c al r e c or d s, a n d e C R F s.  T h e i n v e sti g at or will 
p er mit n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s; S p o n s or m o nit or s, r e pr e s e nt ati v e s, a n d 
c oll a b or at or s; a n d t h e I R B s/ E C s t o i n s p e ct f a ciliti e s a n d r e c or d s r el e v a nt t o t hi s st u d y.
9. 5  
A D MI NI S T R A TI V E S T R U C T U R E
T hi s tri al will b e s p o n s or e d a n d m a n a g e d b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  T h e S p o n s or 
will pr o vi d e cli ni c al o p er ati o n s m a n a g e m e nt, d at a m a n a g e m e nt, a n d m e di c al m o nit ori n g.
U p t o a p pr o xi m at el y 2 0 p ati e nt s wit h R/ R D L B C L will b e e nr oll e d i n t h e st u d y, wit h 
a p pr o xi m at el y 1 0 p ati e nt s i n eit h er Ar m A or B at a p pr o xi m at el y si x sit e s.  Tr e at m e nt 
a s si g n m e nt will o c c ur t hr o u g h a n I x R S.  
C e ntr al f a ciliti e s will b e u s e d f or c ert ai n st u d y a s s e s s m e nt s t hr o u g h o ut t h e st u d y 
( e. g., s p e cifi e d l a b or at or y t e st s, bi o m ar k er, a n d P K t e st s), a s s p e cifi e d i n S e cti o n 4. 5. 7 .  
A c cr e dit e d l o c al l a b or at ori e s will b e u s e d f or r o uti n e m o nit ori n g; l o c al l a b or at or y r a n g e s 
will b e c oll e ct e d.
A n I M C will m o nit or a n d e v al u at e p ati e nt s af et y t hr o u g h o ut t h e st u d y ( s e e S e cti o n 3. 1. 2 ).
9. 6  
DI S S E MI N A TI O N O F D A T A A N D P R O T E C TI O N O F 
T R A D E S E C R E T S
R e g ar dl e s s of t h e o ut c o m e of a tri al, t h e S p o n s or i s d e di c at e d t o o p e nl y pr o vi di n g 
i nf or m ati o n o n t h e tri al t o h e alt h c ar e pr of e s si o n al s a n d t o t h e p u bli c, at s ci e ntifi c 
c o n gr e s s e s, i n cli ni c al tri al r e gi stri e s, a n d i n p e er -r e vi e w e d j o ur n al s. T h e S p o n s or will 
c o m pl y wit h all r e q uir e m e nt s f or p u bli c ati o n of st u d y r e s ult s.  St u d y d at a m a y b e s h ar e d 
wit h ot h er s w h o ar e n ot p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y ( s e e S e cti o n 8. 4 f or d et ail s), a n d 
r e d a ct e d Cli ni c al St u d y R e p ort s a n d ot h er s u m m ar y r e p ort s will b e m a d e a v ail a bl e u p o n 
r e q u e st.  F or m or e i nf or m ati o n, r ef er t o t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n S h ari n g of Cli ni c al 
Tri al s D at a at t h e f oll o wi n g w e b sit e:
w w w.r o c h e . c o m/r o c h e _ gl o b al _ p oli c y _ o n _ s h ari n g _ of _ cli ni c al _ st u d y _i nf or m ati o n. p df
T h e r e s ult s of t hi s st u d y m a y b e p u bli s h e d or pr e s e nt e d at s ci e ntifi c c o n gr e s s e s.  F or all 
cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n 
h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o s u b mit a j o ur n al 
m a n u s cri pt r e p orti n g pri m ar y cli ni c al tri al r e s ult s wit hi n 6 m o nt h s aft er t h e a v ail a bilit y of 
t h e r e s p e cti v e Cli ni c al St u d y R e p ort.  I n a d diti o n, f or all cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g 
a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y 
c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o p u bli s h r e s ult s fr o m a n al y s e s of a d diti o n al e n d p oi nt s a n d 
e x pl or at or y d at a t h at ar e cli ni c all y m e a ni n gf ul a n d st ati sti c all y s o u n d.


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 8 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
T h e i n v e sti g at or m u st a gr e e t o s u b mit all m a n u s cri pt s or a b str a ct s t o t h e S p o n s or pri or 
t o s u b mi s si o n f or p u bli c ati o n or pr e s e nt ati o n.  T hi s all o w s t h e S p o n s or t o pr ot e ct 
pr o pri et ar y i nf or m ati o n a n d t o pr o vi d e c o m m e nt s b a s e d o n i nf or m ati o n fr o m ot h er 
st u di e s t h at m a y n ot y et b e a v ail a bl e t o t h e i n v e sti g at or.
I n a c c or da n c e wit h st a n d ar d e dit ori al a n d et hi c al pr a cti c e, t h e S p o n s or will g e n er all y 
s u p p ort p u bli c ati o n of m ulti c e nt er tri al s o nl y i n t h eir e ntir et y a n d n ot a s i n di vi d u al c e nt er 
d at a.  I n t hi s c a s e, a c o or di n ati n g i n v e sti g at or will b e d e si g n at e d b y m ut u al a gr e e m e nt.
A ut h or s hi p will b e d et er mi n e d b y m ut u al a gr e e m e nt a n d i n li n e wit h I nt er n ati o n al 
C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s a ut h or s hi p r e q uir e m e nt s.  A n y f or m al p u bli c ati o n 
of  t h e st u d y i n w hi c h c o ntri b uti o n of S p o n s or p er s o n n el e x c e e d e d t h at of c o n v e nti o n al 
m o nit ori n g will b e c o n si d er e d a s a j oi nt p u bli c ati o n b y t h e i n v e sti g at or a n d t h e 
a p pr o pri at e S p o n s or p er s o n n el.
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of d at a fr o m t hi s st u d y will b e c o m e a n d r e m ai n t he e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d 
pr o p ert y of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.
9. 7  
P R O T O C O L A M E N D M E N T S
A n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s will b e pr e p ar e d b y t h e S p o n s or.  Pr ot o c ol a m e n d m e nt s will 
b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C a n d t o r e g ul at or y a ut h oriti e s i n a c c or d a n c e wit h l o c al 
r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.
A p pr o v al m u st b e o bt ai n e d fr o m t h e I R B/ E C a n d r e g ul at or y a ut h oriti e s ( a s l o c all y 
r e q uir e d) b ef or e i m pl e m e nt ati o n of a n y c h a n g e s, e x c e pt f or c h a n g e s n e c e s s ar y t o 
eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d t o p ati e nt s or c h a n g e s t h at i n v ol v e l o gi sti c al or 
a d mi ni str ati v e a s p e ct s o nl y ( e. g., c h a n g e i n M e di c al M o nit or or c o nt a ct i nf or m ati o n).


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 9 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
1 0.  
R E F E R E N C E S
Al -H a m a d a ni M, H a b er m a n n T M, C er h a n J R, et al. N o n -H o d g ki n l y m p h o m a s u bt y p e 
di stri b uti o n, g e o d e m o gr a p hi c p att er n s, a n d s ur vi v al i n t h e U . S.: a l o n git u di n al 
a n al y si s of t h e N ati o n al C a n c er D at a B a s e fr o m 1 9 9 8 t o 2 0 1 1. A m J H e m at ol 
2 0 1 5; 9 0: 7 9 0 5.
A m eri c a n C a n c er S o ci et y. K e y st ati sti c s f or c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a [r e s o ur c e o n 
t h e I nt er n et]. 2 0 1 8 [ cit e d 3 0 M ar c h 2 0 1 8].  A v ail a bl e fr o m:  
h tt p:// w w w. c a n c er. or g/ c a n c er/l e u k e mi a-
c hr o ni cl y m p h o c yti c cll/ d et ail e d g ui d e/l e u k e mi a -c hr o ni c -l y m p h o c yti c-k e y -st ati sti c s.
A n d er s o n K C, B at e s M P, Sl a u g h e n h o u pt B L, et al. E x pr e s si o n of h u m a n 
B c ell a s s o ci at e d a nti g e n s o n l e u k e mi a s a n d l y m p h o m a s: a m o d el of h u m a n B c ell 
diff er e nti ati o n. Bl o o d 1 9 8 4; 6 3: 1 4 2 4 3 3.
At w ell S, Ri d g w a y J B, W ell s J A, et al. St a bl e h et er o di m er s fr o m r e m o d eli n g t h e d o m ai n 
i nt erf a c e of a h o m o di m er u si n g a p h a g e di s pl a y li br ar y. J M ol Bi ol 1 9 9 7; 2 7 0: 2 63 5.
B a c a c M, C ol o m b etti S, H ert er S, et al. C D 2 0 -T C B wit h o bi n ut u z u m a b pr etr e at m e nt a s 
n e xt -g e n er ati o n tr e at m e nt of h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s. Cli n C a n c er R e s 2 0 1 8; 
2: 4 7 8 5 9 7.
B artl ett N L, S e h n L H, A s s o uli n e S E, et al. M a n a gi n g c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e ( C R S) 
a n d n e ur ot o xi cit y wit h st e p -fr a cti o n at e d d o si n g of m o s u n et u z u m a b i n 
r el a p s e d/r efr a ct or y ( R/ R) B-c ell n o n -H o d g ki n l y m p h o m a ( N H L) [ a b str a ct]. J Cli n 
O n c ol 2 0 1 9; 3 7 ( 1 5 S u p pl): A b str a ct 7 5 1 8.
B e att y G L, C hi or e a n E G, Fi s h m a n M P, et al. C D 4 0 a g o ni st s alt er t u m or s tr o m a a n d 
s h o w effi c a c y a g ai n st p a n cr e ati c c ar ci n o m a i n mi c e a n d h u m a n s. S ci e n c e 
2 0 1 1; 3 3 1: 1 6 1 2 6.
Bli n c yt o ( bli n at u m o m a b) U. S. P a c k a g e I n s ert, A m g e n I n c.  2 0 1 4 [ u p d at e d: M ar c h 2 0 1 8; 
cit e d: 2 7 F e br u ar y 2 0 1 8]. A v ail a bl e fr o m:  
htt p:// pi. a m g e n. c o m/ ~/ m e di a/ a m g e n/r e p o sit or y sit e s/ pi -a m g e n -
c o m/ bli n c yt o/ bli n c yt o _ pi _ h c p _ e n gli s h. a s h x. 
Br a y F, F erl a y J, S o erj o m at ar a m I , et al. Gl o b al c a n c er st ati sti c s 2 0 1 8: G L O B O C A N 
e sti m at e s of i n ci d e n c e a n d m ort alit y w orl d wi d e f or 3 6 c a n c er s i n 1 8 5 c o u ntri e s. 
C A C a n c er J Cli n 2 0 1 8; 6 8: 3 9 4 4 2 4.
C air o M S, C oiffi er B, R eit er A, et al. o n b e h alf of t h e T L S E x p ert P a n el. 
R e c o m m e n d ati o n s f or t h e e v al u ati o n of ri s k a n d pr o p h yl a xi s of t u m o ur l y si s 
s y n dr o m e ( T L S) i n a d ult s a n d c hil dr e n wit h m ali g n a nt di s e a s e s: a n e x p ert T L S 
p a n el c o n s e n s u s. B r J H a e m at ol 2 0 1 0; 1 4 9: 5 7 88 6.
C ar s o n K R, E v e n s A M, Ri c h e y E A, et al. Pr o gr e s si v e m ultif o c al l e u k o e n c e p h al o p at h y 
af t er rit u xi m a b t h er a p y i n HI V-n e g ati v e p ati e nt s: a r e p ort of 5 7 c a s e s fr o m t h e 
R e s e ar c h o n A d v er s e Dr u g E v e nt s a n d R e p ort s pr oj e ct. Bl o o d 2 0 0 9; 1 1 3: 4 8 3 4 4 0. 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 0 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
C h e s o n B D, Fi s h er RI, B arri n gt o n S F, et al. R e c o m m e n d ati o n s f or i niti al e v al u ati o n, 
st a gi n g a n d r e s p o n s e a s s e s s m e nt of H o d g ki n a n d n o n -H o d g ki n l y m p h o m a: t h e 
L u g a n o cl a s sifi c ati o n. J Cli n O n c ol 2 0 1 4; 3 2: 1 9.
C h e s o n B D, Pf i st n er B, J u w ei d M E, et al. , f or t h e I nt er n ati o n al Pr oj e ct o n L y m p h o m a.
R e vi s e d r e s p o n s e crit eri a f or m ali g n a nt l y m p h o m a . J Cli n O n c ol 2 0 0 7 ;2 5 :5 7 9 8 6 .
E p u b a h e a d of pri nt: 2 2 J a n u ar y 2 0 0 7.
C oiffi er B, Alt m a n A, P ui C H, et al. G ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt of p e di atri c a n d a d ult 
t u m or l y si s s y n dr o m e: a n e vi d e n c e-b a s e d r e vi e w. J Cli n O n c ol 2 0 0 8; 2 6: 2 7 6 7 7 8. 
C o nr a d M L, D a vi s W C, K o o p B F. T C R a n d C D 3 a nti b o d y cr o s s -r e a cti vit y i n 4 4 s p e ci e s. 
C yt o m etr y A 2 0 0 7; 7 1: 9 2 5 3 3.
C orr e al e P, D el V e c c hi o M T, L a Pl a c a M, et al. C h e m ot h er a p e uti c dr u g s m a y b e u s e d t o 
e n h a n c e t h e killi n g effi c a c y of h u m a n t u m or a nti g e n p e pti d e -s p e cifi c C T L s. 
J I m m u n ot h er 2 0 0 8; 3 1: 1 3 24 7.
Di C ar o G, C ort e s e N, C a sti n o G F, et al. D u al pr o g n o sti c si g nifi c a n c e of t u m o ur -
a s s o ci at e d m a cr o p h a g e s i n h u m a n p a n cr e ati c a d e n o c ar ci n o m a tr e at e d or 
u ntr e at e d wit h c h e m ot h er a p y. G ut 2 0 1 6; 6 5: 1 7 1 0 2 0.
Di C ar o G, C ort e s e N, C a sti n o G F, et al. D u al pr o g n o sti c si g nifi c a n c e of t u m o ur -
a s s o ci at e d m a cr o p h a g e s i n h u m a n p a n cr e ati c a d e n o c ar ci n o m a tr e at e d or 
u ntr e at e d wit h c h e m ot h er a p y. G ut 2 0 1 6; 6 5: 1 7 1 0 2 0.
Di c ki n s o n M, M or s c h h a u s er F, I a c o b o ni G, et al. C D 2 0 -T C B ( R G 6 0 2 6), a n o v el “ 2: 1” 
f or m at T-c ell -e n g a gi n g bi s p e cifi c a nti b o d y, i n d u c e s c o m pl et e r e mi s si o n s i n 
r el a p s e d/r efr a ct or y a g gr e s si v e a n d i n d ol e nt B-c ell N o n -H o d g ki n’ s l y m p h o m a: 
r e s ult s fr o m a p h a s e I d o s e e s c al ati o n tri al [ a b str a ct]. Pr e s e nt e d at t h e 1 5t h 
I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n M ali g n a nt L y m p h o m a (I C M L) o n 1 82 2 J u n e 2 0 1 9, 
L u g a n o, Ti ci n o.
E d el m a n G M, C u n ni n g h a m B A, G all W E, et al. T h e c o v al e nt str u ct ur e of a n e ntir e 
g a m m a G i m m u n o gl o b uli n m ol e c ul e. Pr o c N atl A c a d S ci U S A 1 9 6 9; 6 3: 7 8 8 5.
Elit e k ® [r a s b uri c a s e] U. S. P a c k a g e I n s ert, S a n ofi-A v e nti s U. S. 
F ar d et L, G ali ci er L, L a m b ott e O, et al. D e v el o p m e nt a n d v ali d ati o n of t h e H s c or e, a 
s c or e f or t h e di a g n o si s of r e a cti v e h e m o p h a g o c yti c s y n dr o m e. Art hriti s R h e u m at ol 
2 0 1 4; 6 6: 2 6 1 3 2 0.
Fl o w er s C, Si n h a R, V o s e J. I m pr o vi n g o ut c o m e s f or p ati e nt s wit h diff u s e l ar g e B -c ell 
l y m p h o m a. C A C a n c er J Cli n 2 0 1 0; 6 0: 3 9 34 0 8. 
Fl o w er s C R, S ei d e nf el d J, B o w E J, et al. A nti mi cr o bi al pr o p h yl a xi s a n d o ut p ati e nt 
m a n a g e m e nt of f e v er a n d n e utr o p e ni a i n a d ult s tr e at e d f or m ali g n a n c y: A m eri c a n 
S o ci et y of Cli ni c al O n c ol o g y cli ni c al pr a cti c e g ui d eli n e. J Cli n O n c ol 2 0 1 3; 
3 1: 7 9 4 8 1 0.


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 1 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
Fri e d b er g J W.  R el a p s e d/r efr a ct or y diff u s e l ar g e B-c ell l y m p h o m a. H e m at ol o g y A m S o c 
H e m at ol E d u c Pr o gr a m 2 0 1 1; 2 0 1 1: 4 9 8 5 0 5. d oi: 1 0. 1 1 8 2/ a s h e d u c ati o n -
2 0 1 1. 1. 4 9 8.
Gi s s el br e c ht C, Gl a s s B, M o u ni er N, et al. S al v a g e r e gi m e n s wit h a ut ol o g o u s 
tr a n s pl a nt ati o n f or r el a p s e d l ar g e B-c ell l y m p h o m a i n t h e rit u xi m a b er a. J Cli n 
O n c ol 2 0 1 0; 2 8: 4 1 8 4 9 0 .
G o n z al e z -A p ari ci o M, Al z u g ur e n P, M a ul e o n I, et al. O x ali pl ati n i n c o m bi n ati o n wit h 
li v er-s p e cifi c e x pr e s si o n of i nt erl e u ki n 1 2 r e d u c e s t h e i m m u n o s u p pr e s si v e 
mi cr o e n vir o n m e nt of t u m o ur s a n d er a di c at e s m et a st ati c c ol or e ct al c a n c er i n mi c e. 
G ut 2 0 1 1; 6 0: 3 4 1 9.
H a s h e mi -S a dr a ei N, V ej p o n g s a P, B alj e vi c M, et al. E p st ei n -B arr vir u s -r el at e d 
h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s: h e m at ol o gi c e m er g e n c y i n t h e criti c al c ar e 
s etti n g. C a s e R e p H e m at ol 2 0 1 5; 4 9 1 5 6 7. d oi: 1 0. 1 1 5 5/ 2 0 1 5/ 4 9 1 5 6 7. E p u b a h e a d 
of  pri nt: 1 0 F e br u ar y 2 0 1 5.
H a y a s hi K, N a g a s a ki E, K a n S, et al. G e m cit a bi n e e n h a n c e s rit u xi m a b -m e di at e d 
c o m pl e m e nt -d e p e n d e nt c yt ot o xi cit y t o B c ell l y m p h o m a b y C D 2 0 u pr e g ul ati o n. 
C a n c er S ci 2 0 1 6; 1 0 7: 6 8 2 9.
H ej bl u m G, L a m b ott e O, G ali ci er L. A w e b -b a s e d D el p hi st u d y f or eli citi n g h el pf ul crit eri a 
i n t h e p o siti v e di a g n o si s of h e m o p h a g o c yti c s y n dr o m e i n a d ult p ati e nt s. P L o S O n e 
2 0 1 4; 9: e 9 4 0 2 4.
H e nt er JI, H or n e A C, Ari c o M, et al. H L H -2 0 0 4: Di a g n o sti c a n d t h er a p e uti c g ui d eli n e s f or 
h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s. P e d Bl o o d C a n c er 2 0 0 7; 4 8: 1 2 4 3 1.
H err er a A F, R o di g S J, S o n g J Y, et al. O ut c o m e s aft er all o g e n ei c st e m c ell 
tr a n s pl a nt ati o n i n p ati e nt s wit h d o u bl e hit a n d d o u bl e e x pr e s s or l y m p h o m a. Bi ol 
Bl o o d M arr o w Tr a n s pl a nt 2 0 1 8; 2 4: 5 1 4 2 0.
H utc hi n gs M, Gritti G, S ure d a A, et al. C D 2 0 -T C B, a n o vel T -cell -e n g a gi n g bis pecific 
a nti b o d y, c a n be s afel y c o m bi ne d wit h t he a nti -P D -L 1 a nti b o d y ate z oli z u m a b i n 
rel a pse d or refr act or y B -cell n o n -H o d g ki n l y m p h o m a. Bl o o d 2 0 1 9; 1 3 4 
(s u p ple me nt _ 1): 2 8 7 1.
J o h n s o n N A, S a v a g e K J, L u d k o v s ki O, et al. L y m p h o m a s wit h c o n c urr e nt B C L 2 a n d 
M Y C
tr a n sl o c ati o n s: t h e criti c al f a ct or s a s s o ci at e d wit h s ur vi v al. Bl o o d 2 0 0 9; 
1 1 4: 2 2 7 3 9.
K a b at E A, W u T T, P err y H M, et al. S e q u e n c e s of pr ot ei n s of i m m u n ol o gi c al i nt er e st. 
5t h r e vi s ed e d iti o n. NI H P u bli c ati o n N o 9 13 2 4 2. B et h e s d a ( M D) : U. S. D e p art m e nt 
of  H e alt h a n d H u m a n S er vi c e s, P u bli c H e alt h S er vi c e, N ati o n al I n stit ut e s of 
H e alt h, 1 9 9 1.


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 2 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
K o c h e n d erf er J N, D u dl e y M E, K a s si m S H, et al. C h e m ot h er a p y -r efra ct or y diff u s e l ar g e 
B- c ell l y m p h o m a a n d i n d ol e nt B -c ell m ali g n a n ci e s c a n b e eff e cti v el y tr e at e d wit h 
a ut ol o g o u s T c ell s e x pr e s si n g a n a nti -C D 1 9 c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or. J Cli n 
O n c ol 2 0 1 5; 3 3: 5 4 0 9.
K or e n E, S mit h H W,  S h or e s E, et al. R e c o m m e n d ati o n s o n r i s k-b a s e d str at e gi e s f or 
d et e cti o n a n d c h a ct eri z ati o n of bi ot e c h n ol o g y pr o d u ct s. J I m m u n ol M et h o d s 
2 0 0 8; 3 3 3: 1 9. E p u b a h e a d of pri nt: 2 9 J a n u ar y 2 0 0 9.
L a R o s é e P. Tr e at m e nt of h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n a d ult s. H e m at ol o g y. 
A m S o c H e m at ol E d u c Pr o gr a m 2 0 1 5; 2 0 1 5: 1 9 0 6.
L a R o s é e P, H or n e A, Hi n e s M, et al. R e c o m m e n d ati o n s f or t h e m a n a g e m e nt of 
h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n a d ult s. Bl o o d 2 0 1 9; 1 3 3: 2 4 6 5 7 7 .
L e e D W,  G ar d n er R, P ort er D L, et al. C urr e nt c o n c e pt s i n t h e di a g n o si s a n d 
m a n a g e m e nt of
c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e. Bl o o d 2 0 1 4; 1 2 4: 1 8 8 9 5.
L e e D W,  S a nt o m a s s o B D, L o c k e F L, et al. A S T C T c o n s e n s u s gr a di n g f or c yt o ki n e 
r el e a s e s y n dr o m e a n d n e ur ol o gi c t o xi cit y a s s o ci at e d wit h i m m u n e eff e ct or c ell s. 
Bi ol Bl o o d M arr o w Tr a n s pl a nt 2 0 1 9; 2 5: 6 2 5 3 8.
L e s t er h ui s WJ, P u nt C J, H at o S V, et al. Pl ati n u m -b a s e d dr u g s di sr u pt S T A T 6 -m e di at e d 
s u p pr e s si o n of i m m u n e r e s p o n s e s a g ai n st c a n c er i n h u m a n s a n d mi c e. J Cli n 
I n v e st 2 0 1 1; 1 2 1: 3 1 0 08.
Li m S H, P ar k S, J a n g J H, et al. Cli ni c al si g nifi c a n c e of b o n e m arr o w h e m o p h a g o c yt o si s 
i n a d ult p ati e nt s wit h m ali g n a n c y a n d n o n-m ali g n a n c y -i n d u c e d h e m o p h a g o c yti c 
l y m p h o hi sti o c yt o si s. A n n H e m at ol 2 0 1 6; 9 5: 3 2 5 3 5.
Li u W M,  F o wl er DW,  S mit h P, et al. Pr e-tr e at m e nt wit h c h e m ot h er a p y c a n e n h a n c e t h e 
a nti g e ni cit y a n d i m m u n o g e ni cit y of t u m o ur s b y pr o m oti n g a d a pti v e i m m u n e 
r e s p o n s e s. Br J C a n c er 2 0 1 0; 1 0 2: 1 1 52 3.
M a u d e S L, Fr e y N, S h a w P A, et al. C hi m eri c a nti g e n r e c e pt or T c ell s f or s u st ai n e d 
r e mi s si o n s i n l e u k e mi a. N e w E n gl J M e d 2 0 1 4; 3 7 1: 1 5 0 71 7.
M c Cl ai n K L, E c k st ei n O. Cli ni c al f e at ur e s a n d di a g n o si s of h e m o p h a g o c yti c 
l y m p h o hi sti o c yt o si s [r e s o ur c e o n t h e I nt er n et]. U pt o D at e 2 0 1 9 [ cit e d: 1 6 O ct o b er 
2 0 1 9]. A v ail a bl e fr o m: htt p s:// w w w. u pt o d at e. c o m/ c o nt e nt s/ cli ni c al -f e at ur e s-a n d -
di a g n o si s -of -h e m o p h a g o c yti c -l y m p h o hi sti o c yt o si s. 
M o c ci a A A, Hit z F, H o s ki n s P, et al. G e mi cit a bi n e, d e x m et h a s o n e, a n d ci s pl ati n ( G D P) i s 
a n eff e cti v e a n d w ell -t ol er at e d s al v a g e t h er a p y f or r el a p s e d/r efr a ct or y diff u s e l ar g e 
B- c ell l y m p h o m a a n d H o d g ki n l y m p h o m a. L e u k L y m p h o m a 2 0 1 7; 5 8: 3 2 4 3 2. 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 3 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
M ö s s n er E,
Br ü n k er P , M o s er S, et al. I n cr e a si n g t h e effi c a c y of C D 2 0 a nti b o d y t h er a p y 
t hr o u g h t h e e n gi n e eri n g of a n e w t y p e II a nti-C D 2 0 a nti b o d y w it h e n h a n c e d dir e ct 
a n d i m m u n e eff e ct or c ell -m e di at e d B -c ell c yt ot o xi cit y. Bl o o d 2 0 1 0; 1 1 5: 4 3 9 3 4 0 2.
M o u ni er N, El G n a o ui T, Till y H, et al. Rit u xi m a b pl u s g e m cit a bi n e a n d o x ali pl ati n i n  
p ati e nt s wit h r efr a ct or y/r el a p s e d diff u s e l ar g e B -c ell l y m p h o m a w h o ar e n ot 
c a n di d at e s f or hi g h -d o s e t h er a p y. A P h a s e II L y m p h o m a St u d y A s s o ci ati o n tr i al. 
H a e m at ol o gi c a 2 0 1 3; 9 8: 1 7 2 6 3 1. d oi: 1 0. 3 3 2 4/ h a e m at ol. 2 0 1 3. 0 9 0 5 9 7. E p u b  
a h e a d of pri nt: 1 0 J u n e 2 0 1 3.
M u n d y -B o s s e B L, L e si n s ki G B, J ai m e -R a mir e z A C, et al. M y el oi d -d eri v e d s u p pr e s s or 
c ell i n hi biti o n of t h e I F N r e s p o n s e i n t u m or -b e ari n g mi c e. C a n c er R e s 
2 0 1 1; 7 1: 5 1 0 1 1 0.
N a g or s e n D, B a e u erl e P A. I m m u n o m o d ul at or y t h er a p y of c a n c er wit h T c ell -e n g a g i n g 
Bi T E a nti b o d y bli n at u m o m a b. E x p C ell R e s 2 0 1 1; 3 1 7: 1 2 5 5 6 0. E p u b a h e a d of 
pri n t: 1 6 M ar c h 2 0 1 1.
N ati o n al C a n c er I n stit ut e. C a n c er st at f a ct s: n o n -H o d g ki n l y m p h o m a [r e s o ur c e o n t h e 
I nt er n et]. [ cit e d: J u n e 2 0 1 8]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p s:// s e er. c a n c er. g o v/ st atf a ct s/ ht ml/ n hi. ht ml .
N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k. Diff u s e l ar g e B -c ell l y m p h o m a, v er si o n 7 
[r e s o ur c e o n t h e I nt er n et]. 2 0 1 7 [ cit e d: X X m o nt h y e ar]. A v ail a bl e 
fr o m: htt p s:// w w w. n c c n. or g/ pr of e s si o n al s/ p h y si ci a n _ gl s/ p df/ b -c ell. p df .
N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k (N C C N ). Pre ve nti o n a n d tr e at m e nt of c a n c er -
r el at e d i nf e cti o n s ( Versi o n 1. 2 0 2 0). [ cit e d M arc h 2 0 2 0 ] [r e s o ur c e o n t h e I nt ern et]. 
A v ail a bl e fr o m: 
htt ps:// w w w. ncc n. or g/ pr ofessi o n al s/ p h ysici a n _ gls/ p df/i nfecti o ns. p df.
N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k. N C C N cli ni c al pr a cti c e g ui d eli n e s f or B -c ell 
l y m p h o m a, v er si o n 5 [r e s o ur c e o n t h e I nt er n et]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p s:// w w w. n c c n. or g/ pr of e s si o n al s/ p h y si ci a n _ gl s/ d ef a ult. a s p x.
N e el a p u S S, L o c k e F L, B artl ett N L, et al. A xi c a bt a g e n e cil ol e u c el C A R T -c ell t h er a p y i n 
r efr a ct or y l ar g e B- cell l y m p h o m a. N E n gl J M e d 2 0 1 7; 3 7 7: 2 5 3 1 4 4.
N o w a k A K, L a k e R A, M ar z o A L, et al. I n d u cti o n of t u m or c ell a p o pt o si s i n vi v o i n cr e a s e s 
t u m or a nti g e n cr o s s-pr e s e nt ati o n, cr o s s -pri mi n g r at h er t h a n cr o s s -t ol eri zi n g h o st 
t u m or-s p e cifi c C D 8 T c ell s. J I m m u n ol 2 0 0 3; 1 7 0: 4 9 0 5 1 3.
O h m a c hi K, Niit s u N, U c hi d a T, et al. M ulti c e nt er p h a s e II st u d y o f b e n d a m u sti n e pl u s 
rit u xi m a g i n p ati e nt s wit h r el a p s e d or r efr a ct or y diff u s e l ar g e B-c ell l y m p h o m a. 
J Cli n O n c ol 2 0 1 3; 3 1: 2 1 0 3 9.
O ki Y, N o or a ni M, Li n P, et al. D o u bl e hit l y m p h o m a: t h e M D A n d er s o n C a n c er C e nt er 
cli ni c al e x p eri e n c e. Br J H a e m at ol 2 0 1 4; 1 6 6 : 8 9 19 0 1.
P e s s a n o S, O ett g e n H, B h a n H R, et al. T h e T 3/ T c ell r e c e pt or c o m pl ex b et w e e n t h e 
2 0 -k D T 3 ( T 3 -d elt a a n d T 3 -e p sil o n) s u b u nit s. E M B O J 1 9 8 5; 4: 3 3 7 4 4. 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 4 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
P etri c h A M, G a n d hi M, J o v a n o vi c B, et al. I m p a ct of i n d u cti o n r e gi m e n a n d st e m c ell 
tr a n s pl a nt atio n o n o ut c o m e s i n d o u bl e -hit l y m p h o m a: a m ulti c e nt er r etr o s p e cti v e 
a n al y si s. Bl o o d 2 0 1 4; 1 2 4: 2 3 5 4 6 1.
P oli v y ® [ p ol at u z u m a b v e d oti n-pii q] U. S. P a c k a g e I n s ert, G e n e nt e c h, a m e m b er of t h e 
R o c h e Gr o u p .
P ort er D, K al o s M, Z h e n g Z, et al. C hi m eri c a nti g e n r e c e pt or t h er a p y f or B-c ell 
m ali g n a n ci e s.
J C a n c er 2 0 1 1; 2: 3 3 1 – 3 2.
R a m o s -C a s al s M, Brit o -Z er ó n P, L ó p e z -G uill er m o A, et al. A d ult h a e m o p h a g o c yti c 
s y n dr o m e. L a n c et 2 0 1 4; 3 8 3: 1 5 0 3 1 6.
R at h J, G ei sl er C, C hri sti a n s e n C B, et al. E p st ei n -B arr vir u s r e a cti v ati o n i s a p ot e nti all y 
s e v er e c o m pli c ati o n i n c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a p ati e nt s wit h p o or pr o g n o sti c 
bi ol o gi c al m ar k er s a n d fl u d ar a bi n e r efr a ct or y di s e a s e. H a e m at ol o gi c a 2 0 0 8; 
9 3: 1 4 2 4 6.
Ri e gl er L L, J o n e s G P, L e e D W.  C urr e nt a p pr o a c h e s i n t h e gr a di n g a n d m a na g e m e nt of 
c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e aft er c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or T -c ell t h er a p y. T h er Cli n 
Ri s k M g mt 2 0 1 9; 1 5: 3 2 3 3 5. 
Ri vi èr e S, G ali ci er L, C o p p o P, et al. R e a cti v e h e m o p h a g o c yti c s y n dr o m e i n a d ult s: a 
r etr o s p e cti v e a n al y si s of 1 6 2 p ati e nt s. A m J M e d 2 0 1 4; 1 2 7: 1 1 1 8 2 5.
R o s e n b er g A S, W or o b e c A S. R i s k-b a s e d a p pr o a c h t o i m m u n o g e ni cit y c o n c er n s of 
t h er a p e uti c pr ot ei n pr o d u ct s: P art I: c o n si d eri n g c o n s e q u e n c e s of t h e i m m u n e 
r e s p o n s e t o a pr ot ei n. Bi o p h ar m I nt 2 0 0 4 a; 1 7: 2 2 2 6.
R o s e n b er g A S, W or o b e c A S. A ri s k-b a s e d a p pr o a c h t o i m m u n o g e ni cit y c o n c er n s of 
t h er a p e uti c pr ot ei n pr o d u ct s: P art II: c o n si d eri n g h o st-s p e cifi c a n d pr o d u ct -s p e cifi c 
f a ct or s i m p a cti n g i m m u n o g e ni cit y. Bi o p h ar m I nt 2 0 0 4 b; 1 7: 3 4 4 2.
R o s e n b er g A S, W or o b e c A S. Ri s k -b a s e d a p pr o a c h t o i m m u n o g e ni cit y c o n c er n s of 
t h er a p e uti c pr ot ei n pr o d u ct s. P art 3: Eff e ct s of m a n uf a ct uri n g c h a n g e s i n 
i m m u n o g e ni cit y a n d t h e utilit y of a ni m al i m m u n o g e ni cit y st u di e s. Bi o p h ar m I nt 
2 0 0 5; 1 8: 3 2 6.
R o vir a J, V al er a A, C ol o m o L, et al. Pr o g n o si s of p ati e nt s wit h diff u s e l ar g e B c ell 
l y m p h o m a n ot r e a c hi n g c o m pl et e r e s p o n s e or r el a p si n g aft er fr o ntli n e 
c h e m ot h er a p y or i m m u n o c h e m ot h er a p y. A n n H e m at ol 2 0 1 5; 9 4: 8 0 3 1 2.
S al m er ó n A, S á n c h e z -M a dri d F, Ur s a M A, et al. A c o nf or m ati o n al e pit o p e e x pr e s s e d 
u p o n a s s o ci ati o n of C D 3 -e p s il o n wit h eit h er C D 3-d elt a or C D 3 -g a m m a i s t h e m ai n 
t ar g et f or r e c o g niti o n b y a nti-C D 3 m o n o cl o n al a nti b o di e s. J I m m u n ol 
1 9 9 1; 1 4 7: 3 0 4 7 5 2.
S c hr a m A M, B erli n er N. H o w I tr e at h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n t h e a d ult 
p ati e nt. Bl o o d 2 0 0 5; 1 2 5: 2 9 0 8 1 4. d o i: 1 0. 1 1 8 2/ bl o o d-2 0 1 5 -0 1 -5 5 1 6 2 2. E p u b 
a h e a d of pri nt: 1 0 M ar c h 2 0 1 5.


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 5 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
S c h u st er S J, Bi s h o p M R, T a m C S, et al., f or t h e J U LI E T I n v e sti g at or s. Ti s a g e nl e cl e u c el
i n a d ult r el a p s e d or r efr a ct or y diff u s e l ar g e B- c ell l y m p h o m a. N e w E n gl J M e d
2 0 1 9; 3 8 0: 4 5 5 6.
S e h n L H, H err er a A F, M at a s ar M J, et al. A d diti o n of p ol at u z u m a b b e d oti n t o 
b e n d a m u sti n e a n d rit u xi m a b ( B R) i m pr o v e s o ut c o m e s i n tr a n s pl a nt -i n eli gi bl e 
p ati e nt s wit h r el a p s e d/r efr a ct or y ( R/ R) diff u s e l ar g e B - cell l y m p h o m a ( D L B C L) 
v er s u s B R a l o n e: re s ult s fr o m a ra n d o mi z e d p h a s e 2 s t u d y [ a b str a ct]. Bl o o d 
2 0 1 7; 1 3 0: A b str a ct 2 8 2 1.
S e s q u e s P, J o h n s o n N A. A p pr o a c h t o t h e di a g n o si s a n d tr e at m e nt of hi g h -gr a d e B -c ell 
l y m p h o m a s wit h M Y C
a n d B C L 2 a n d/ or B C L 6 r e arr a n g e m e nt s. Bl o o d 2 0 1 7; 
1 2 9: 2 8 0 8.
S pi e s s C, M er c h a nt M, H u a n g A, et al. Bi s p e cifi c a nti b o di e s wit h n at ur al ar c hit e ct ur e 
pr o d u c e d b y c o -c ult ur e of b a ct eri a e x pr e s si n g t w o di sti n ct h alf a nti b o di e s. N at 
Bi ot e c h n ol 2 0 1 3: 3 1: 7 5 3 8.
S w er dl o w S H, C a m p o E, Pil eri S A, et al. T h e 2 0 1 6 r e vi si o n of t h e W o rl d H e alt h 
Or g a ni z ati o n cl a s sifi c ati o n of l y m p h oi d n e o pl a s m s. Bl o o d 2 0 1 6; 1 2 7: 2 3 7 5 9 0.
T a plit z R A, Ke n ne d y E B, B o w EJ, et al. A nti micr o bi al pr o p h yl a xis f or a d ult p atie nts 
wit h c a ncer -rel ate d i m m u n os u p presi o n: A S C O a n d I D S A cli nic al pr actice 
g ui deli ne u p d ate. J Cli n O nc ol 2 0 1 8; 3 6( 3 0): 3 0 4 3 – 3 0 5 4.
T e a c h e y D T, R h ei n g ol d S R, M a u d e S L, et al. C yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e af t er 
bli n at u m o m a b tr e at m e nt r el at e d t o a b n or m al m a cr o p h a g e a cti v ati o n a n d 
a m eli or at e d wit h c yt o ki n e -dir e ct e d t h er a p y. Bl o o d 2 0 1 3; 1 2 1: 5 1 5 4 7.
Till y H, G o m e s d a Sil v a M, Vit ol o U, et al. Diff u s e l ar g e B -c ell l y m p h o m a ( D L B C L): 
E S M O cli ni c al pr a cti c e g ui d eli n e s f or di a g n o si s, tr e at m e nt a n d f oll o w -u p. A n n 
O n c ol 2 0 1 5; 2 6: v 1 1 6 2 5.
V a cir c a J L, A c s PI, T a b b ar a I A, et al. B e n d a m u sti n e c o m bi n e d wit h rit u xi m a b f or p ati e nt s 
wit h l ar g e diff u s e B -c ell l y m p h o m a. A n n H e m at ol 2 0 1 4; 9 3: 4 0 3 9.
Vi ar d ot A, G o e b el er M, S c h e el e J, et al. Tr e at m e nt of p ati e nt s wit h n o n -H o d g ki n 
l y m p h o m a ( N H L) wit h C D 1 9/ C D 3 bi s p e cifi c a nti b o d y bli n at u m o m a b ( M T 1 0 3):  
d o u bl e -st e p d o s e i n cr e a s e t o c o nti n u o u s i nf u si o n of 6 0 g/ m 2 / d i s t ol er a bl e a n d 
hi g hl y eff e cti v e. Bl o o d 2 0 1 0; 1 1 6: 2 8 8 0.
Vi n c e nt J, Mi g n ot G, C h al mi n F, et al. 5 -Fl u or o ur a cil s el e cti v el y kill s t u m or -a s s o ci at e d 
m y el oi d -d eri v e d s u p pr e s s or c ell s r e s ulti n g i n e n h a n c e d T c ell -d e p e n d e nt a ntit u m or 
i m m u nit y. C a n c er R e s 2 0 1 0; 7 0: 3 0 5 2 6 1.










A p p e n di x 1:   S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)
Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 0 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
i
C o n c o mit a nt me di c ati o n c o nsists of a n y me di c ati o n use d b y a p atie nt i n a d diti o n t o st u d y tre at me nt fr o m 7 d a ys pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tre at me nt u ntil t he tre at me nt dis c o nti n u ati o n visit.  All s u c h me di c ati o ns s h o ul d be re p orte d t o t he i n vesti g at or a n d re c or de d o n t he 
C o n c o mit a nt Me di c ati o ns e C R F. j
After i nf or me d c o nse nt h as bee n o bt ai ne d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g, o nl y seri o us a d verse e ve nts 
c a use d b y a pr ot o c ol -m a n d ate d i nter ve nti o n s h o ul d be re p orte d.  After i niti ati o n of st u d y dr u g, all a d verse e ve nts will be re p orte d u ntil 9 0 
d a ys after t he fi n al d ose of st u d y tre at me nt or t he i niti ati o n of a n ot her a nti -c a n cer a ge nt, w hi c he ver is e arlier.  Seri o us a d verse e ve nts wil l be 
re p orte d u ntil 9 0 d a ys after t he fi n al d ose of st u d y dr u g.  After t his peri o d, refer t o Se cti o n 5. 6 f or re p orti n g re q uire me nts..
k
Vit al si g ns will i n cl u de me as ure me nts of res pir at or y r ate, p ulse o xi metr y, p ulse r ate, a n d s yst oli c a n d di ast oli c bl o o d press ure w hile t he 
p atie nt is i n a se ate d or se mi -s u pi ne p ositi o n, a n d te m per at ure.  C y cles 1 a n d 2 gl ofit a m a b i nf usi o ns:  C he c k vit al si g ns prei nf usi o n, e ver y 3 0 
mi n utes ( ± 1 0) d uri n g t he i nf usi o n, at t he e n d of t he i nf usi o n, a n d 2 h o urs after i nf usi o n.  F or p atie nts w h o t oler ate d C y cles 1 a n d 2
gl ofit a m a b i nf usi o ns wit h o ut t he de vel o p me nt of C R S, i n s u bse q ue nt c y cles, vit al si g ns s h o ul d be assesse d prei nf usi o n, e ver y 6 0 mi n utes ( ± 1 5) 
d uri n g t he i nf usi o n a n d f or 2 h o urs after t he e n d of i nf usi o n.  F or p atie nts w h o e x perie n ce d C R S i n C y cle 1, vit a l si g ns s h o ul d be assesse d 
prei nf usi o n, e ver y 3 0 mi n utes
( ± 1 0) d uri n g t he i nf usi o n, a n d f or 2 h o urs after t he e n d of i nf usi o n.   T he m o nit ori n g of vit al si g ns s h o ul d be 
m ore fre q ue nt i n p atie nts wit h dise ase f a ct ors t h at m a y c o nfer a n i n cre ase d ris k of se v ere C R S, at le ast e ver y 1 5 mi n utes d uri n g t he first 
i nf usi o n i n C y cle 1 f or u p t o at le ast 2 h o urs p osti nf usi o n. C o ns ult A p pe n di x 3 f or p atie nts w h o re cei ve t o cili z u m a b.
l
Hei g ht a n d B S A are re q uire d at s cree ni n g o nl y, u nless t here h as bee n > 1 0 % c h a n ge i n b o d y wei g ht si n ce t he l ast B S A assess me nt, i n w hi c h 
c ase, B S A s h o ul d be re c al c ul ate d a n d d o c u me nte d o n t he e C R F.  Wei g ht will be re c or de d at e ver y i n di c ate d visit.
m
C o m plete p h ysi c al e x a mi n ati o n i n cl u des a n e v al u ati o n of t he he a d, e yes, e ars, n ose, a n d t hr o at, a n d t he c ar di o v as c ul ar, der m at ol o gi c, 
m us c ul os kelet al, res pir at or y, g astr oi ntesti n al, a n d ne ur ol o gi c s yste ms; ge nit o uri n ar y e x a mi n ati o ns m a y be perf or me d if cli ni c all y i n di c ate d.
n
A c o m plete ne ur ol o gi c e x a mi n ati o n, w hi c h i n cl u des a n e v al u ati o n of me nt al st at us, cr a ni al ner ves, m us cle stre n gt h, se ns ati o n, a n d 
c o or di n ati o n s h o ul d be perf or me d a n d d o c u me nte d i n t he p atie nt c h art.
o
T ar gete d, s y m pt o m -dire cte d p h ysi c al e x a mi n ati o ns s h o ul d be perf or me d at s pe cifie d p ost b aseli ne visits a n d as cli ni c all y i n di c ate d.
p
Si n gle 1 2 -le a d E C G re c or di n gs will be o bt ai ne d at s cree ni n g a n d at tre at me nt dis c o nti n u ati o n (eit her e arl y tre at me nt dis c o nti n u ati o n or
st u d y tre at me nt c o m pleti o n) a n d m a y be o bt ai ne d at u ns c he d ule d ti me p oi nts as cli ni c all y i n di c ate d per i n vesti g at or dis creti o n.  All E C G 
re c or di n gs m ust be perf or me d usi n g a st a n d ar d hi g h -q u alit y, hi g h -fi delit y di git al ele ctr o c ar di o gr a p h m a c hi ne e q ui p pe d wit h c o m p uter-b ase d 
i nter v al me as ure me nts.  Le a d pl a ce me nt s h o ul d be as c o nsiste nt as p ossi ble.  E C G re c or di n gs m ust be perf or me d after t he p atie nt h as bee n 
resti n g i n a s u pi ne p ositi o n f or at le ast 1 0 mi n utes.  All E C Gs are t o be o bt ai ne d pri or t o ot her pr o ce d ures s c he d ule d at t he s a me ti me 
(e. g., vit al si g n me as ure me nts, bl o o d dr a ws) a n d s h o ul d n ot be o bt ai ne d wit hi n 3 h o urs after a n y me al.  Cir c u mst a n ces t h at m a y i n d u ce 
c h a n ges i n he art r ate, i n cl u di n g e n vir o n me nt al distr a cti o ns (e. g., tele visi o n, r a di o, c o n vers ati o n) s h o ul d be a v oi de d d uri n g t he pre-E C G 
resti n g peri o d a n d d uri n g t he E C G re c or di n g.
q
C T a n d P E T/ C T s c a ns are re q uire d at s cree ni n g, bet wee n D a ys 1 5 -2 1 of C y cle 4, bet wee n d a ys 1 5 a n d 2 1 of C y cle 8, a n d 6 -8 wee ks after t he 
fi n al d ose of st u d y tre at me nt. See Se cti o n 4. 5. 6 f or det ails.  Assess res p o nse usi n g i m a ge ‑ b ase d e v al u ati o n a c c or di n g t o 2 0 1 4 L u g a n o 
Res p o nse Criteri a (see A p pe n di x 5 ). S c a ns s h o ul d be perf or me d a c c or di n g t o t he g ui deli nes i n t he i m a gi n g m a n u al pr o vi de d t o all sites.


A p p e n di x 1:   S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)
Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 1 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
r
H Bs A g, t ot al H B c A b, H C V a nti b o d y, a n d HI V a nti b o d y ser ol o g y are re q uire d.  P atie nts wit h
o c c ult or pri or he p atitis B i nfe cti o n ( defi ne d as 
p ositi ve t ot al H B c A b a n d ne g ati ve H Bs A g) m a y be i n cl u de d if H B V D N A is u n dete ct a ble at t he ti me of s cree ni n g.  P atie nts m ust be willi n g 
t o u n der g o m o nt hl y H B V D N A testi n g a n d a p pr o pri ate a nti vir al t her a p y as i n di c ate d.  P atie nts w h o are p ositi ve f or t he H C V a nti b o d y m ust 
be ne g ati ve f or H C V b y P C R t o be eli gi ble f or st u d y p arti ci p ati o n.
s
Q u a ntit ati ve P C R dete cti o n of vir al i nfe cti o n s h o ul d i n cl u de E B V a n d C M V at s cree ni n g, pre d ose o n D a y 1 of C y cle 2, a n d at ot her 
ti me p oi nts as cli ni c all y i n di c ate d f or l o c al l a b or at or y assess me nt i n a d diti o n t o l o c al l a b or at or y assess me nts.
t
He m at ol o g y i n cl u des W B C c o u nt, he m o gl o bi n, he m at o crit, pl atelet c o u nt, a n d differe nti al c o u nt ( ne utr o p hils, e osi n o p hils, b as o p hils, 
m o n o c ytes, l y m p h o c ytes, a n d ot her cells). 
u
After o bi n ut u z u m a b pre -tre at me nt, t he pl atelet c o u nt m ust be 7 5, 0 0 0/ μ L bef ore a d mi nisteri n g t he gl ofit a m a b 2. 5 -m g ste p -u p d ose.
v
A peri p her al bl o o d s me ar is re q uire d at s cree ni n g if n ot perf or me d as p art of st a n d ar d -of -c are tests.  If m ali g n a nt cells are dete cte d, dis c uss 
wit h t he Me di c al M o nit or.
w
Ser u m c he mistr y p a nel:  s o di u m, p ot assi u m, c hl ori de, bi c ar b o n ate or t ot al c ar b o n di o xi de (if c o nsi dere d st a n d ar d of c are f or t he re gi o n), 
gl u c ose, B U N or ure a, cre ati ni ne, c al ci u m, m a g nesi u m, p h os p h ate, t ot al a n d dire ct bilir u bi n, t ot al pr otei n, al b u mi n, A L T, A S T, A L P, L D H, 
a n d ur ate.
x
F l o w c yt o metr y assess me nt of B l y m p h o c ytes ( C D 1 9 + B -cell c o u nts) will be c o n d u cte d b y t he l o c al l a b or at or y. Fl o w c yt o metr y asses s me nt of 
B l y m p h o c ytes s h o ul d be c he c ke d pre-i nf usi o n of o bi n ut u z u m a b o n D a y 1 of C y cle 1 a n d D a y 8 ( u p t o 2 4 h o urs pri or) of C y cle 1.
y
Fi bri n o ge n will als o be c olle cte d w he n m o nit ori n g f or s pe cifi c a d verse e ve nts (e. g., H L H or se vere C R S), or at t he dis c reti o n of t he 
i n vesti g at or.
z
All w o me n of c hil d be ari n g p ote nti al will h a ve a ser u m pre g n a n c y test wit hi n 7 d a ys pri or t o i niti ati o n of st u d y tre at me nt ( D a y 1 of C y cle 1).  
T he pre g n a n c y test f or D a y 1 of C y cle 1 d oes n ot nee d t o be re pe ate d if it w as d o ne wit hi n 7 d a ys pri or t o i niti ati o n of st u d y tre at me nt.  
Pre g n a n c y testi n g ( uri ne or ser u m) will s u bse q ue ntl y be perf or me d wit hi n 2 4 h o urs pri or t o d osi n g o n D a y 1 of e a c h c y cle of t her a p y f or all 
w o me n of c hil d be ari n g p ote nti al.  If a uri ne pre g n a n c y test is p ositi ve, it m ust be c o nfir me d b y a ser u m pre g n a n c y test.  
a a A v ail a bilit y of m ost re ce nt ar c hi v al t u m or tiss ue pri or t o st u d y tre at me nt ( or if u n a v ail a ble, fres hl y bi o psie d t u m or tiss ue)
s h o ul d be 
c o nfir me d at s cree ni n g.  T u m or tiss ue s a m ples s h o ul d c o nsist of re prese nt ati ve t u m or s pe ci me ns i n p ar affi n bl o c ks ( preferre d) or at le ast 1 5
u nst ai ne d sli des.  W here p ossi ble, tiss ue fr o m t hese bi o psies s h o ul d be pr o vi de d t o t he S p o ns or f or e x pl or at or y a n al ysis. All tiss ue s a m ples 
m ust h a ve a n ass o ci ate d p at h ol o g y re p ort.  ( N ote:  T o pr ote ct tiss ue a g ai nst o xi d ati o n a n d t o all o w i m m u n o hist o c he mistr y [I H C] a n al ysis i n 
l ar ge b at c hes, a F F P E tiss ue bl o c k is preferre d o ver c ut se cti o ns.)
b b See Se cti o n 4. 3 f or st u d y tre at me nt re gi me ns a n d d osi n g. 
c c P atie nts wit h hi g h t u m or b ur de n a n d/ or c o nsi dere d b y t he i n vest i g at or t o be at ris k f or t u m or l ysis s h o ul d re cei ve t u m or l ysis pr o p h yl a xis 
pri or t o t he i niti ati o n of tre at me nt. All p atie nts s h o ul d be well -h y dr ate d (see Se cti o n 4. 4. 1. 2 a n d A p pe n di x 1 0 ).
d d P atie nts will be h os pit ali ze d f or at le ast 2 4 h o urs after t he i nf usi o n of gl ofit a m a b o n D a ys 8 a n d 1 5 of C y cle 1. P atie nts wit h a n e ve nt of C R S 
as s o ci ate d wit h t he pre ce di n g d ose of gl ofit a m a b s h o ul d be h os pit ali ze d o n D a y 1 of C y cle 2. T he re q uire d h os pit ali z ati o n is a n a d diti o n al 
pre c a uti o n ar y s afet y me as ure t o e ns ure t h at p atie nts are cl osel y m o nit ore d d uri n g t he first t w o c y cles.


A p p e n di x 1:   S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)
Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 2 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
g g All p atie nts wi ll re cei ve G-C S F as pri m ar y pr o p h yl a xis d uri n g c y cles of Ge m O x tre at me nt. G -C S F s h o ul d be st arte d 1 t o 2 d a ys after Ge m O x 
i nf usi o n i n e a c h c y cle. D osi n g of G-C S F s h o ul d ot her wise f oll o w e a c h site’s i nstit uti o n al st a n d ar ds (see Se cti o n 4. 4. 1. 1 ).








A p p e n di x 1:   S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)
Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 6 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
N otes: Assess me nts are t o be perf or me d pri or t o st u d y tre at me nt i nf usi o n, u nless ot her wise s pe cifie d. Pre -i nf usi o n l a b or at or y s a m ples s h o ul d be 
dr a w n 0 -2 4 h o urs pri or t o st u d y tre at me nt i nf usi o n.
a
S cree ni n g a n d pretre at me nt tests a n d e v al u ati o ns will be perf or me d wit hi n 1 4 d a ys pre ce di n g t he first d ose of st u d y tre at me nt (e x ce pt f or t he 
r a di o gr a p hi c t u m or assess me nt, w hi c h m a y be perf or me d u p t o 2 8 d a ys pre ce di n g t he first d ose of st u d y tre at me nt, pr o vi de d t h a t n o a nti-
t u m or t her a p y w as a d mi nistere d d uri n g t his peri o d).  Res ults of sta n d ar d -of -c are tests or e x a mi n ati o ns perf or me d pri or t o o bt ai ni n g i nf or me d 
c o nse nt a n d wit hi n t he s cree ni n g wi n d o w s pe cifie d a b o ve m a y be use d; t hese tests d o n ot nee d t o be re pe ate d f or s cree ni n g.
b
F or C y cle 2, st u d y tre at me nt i nf usi o n s h o ul d o c c ur o n D a y 1 of t he c y cle b ut m a y be gi ve n ± 1 d a y fr o m t he s c he d ule d d ate ( wit h a mi ni m u m 
of 2 0 d a ys after t he D a y 1 of C y cle 1 d osi n g).  F or C y cles 3 a n d be y o n d, st u d y tre at me nt i nf usi o ns s h o ul d o c c ur o n D a y 1 of e a c h 2 1 -d a y c y cle 
b ut m a y be gi ve n ± 2 d a ys fr o m s c he d ule d d ate ( wit h a mi ni m u m of 1 9 d a ys bet wee n d oses) f or l o gisti c al or s c he d uli n g re as o ns. Ot her st u d y 
visits st arti n g i n C y cle 3 s h o ul d o c c ur wit hi n ± 2 d a ys fr o m t he s c he d ule d d ate, u nless ot her wis e n ote d.
c
T he e n d -of -tre at me nt res p o nse assess me nt s h o ul d o c c ur 6 t o 8 wee ks after t he fi n al d ose of st u d y tre at me nt.
d
P atie nts w h o c o m plete t he tre at me nt peri o d will ret ur n t o t he cli ni c f or a tre at me nt c o m pleti o n visit 6 8 wee ks after t he fi n al d ose of st u d y 
tre at me nt.  T he e n d-of -tre at me nt res p o nse assess me nt m a y be perf or me d d uri n g t his visit if it is 6 8 wee ks after t he fi n al d ose of st u d y 
tre at me nt.
e
P atie nts w h o dis c o nti n ue st u d y dr u g pre m at urel y f or a n y re as o n ot her t h a n dise ase pr o gressi o n s h o ul d ret ur n t o t he cli ni c f or a tre at me nt 
dis c o nti n u ati o n visit at 6 wee ks ( 2 wee ks) after t he l ast d ose of st u d y dr u g.  T he e n d -of -tre at me nt res p o nse assess me nt c a n be d o ne d uri n g 
t his visit.
f
P atie nts w h o dis c o nti n ue st u d y tre at me nt pre m at urel y be c a use of dise ase pr o gressi o n s h o ul d ret ur n t o t he cli ni c f or a tre at me nt 
dis c o nti n u ati o n visit 2 8 d a ys (1 4) after t heir fi n al d ose of st u d y dr u g.  T he st u d y visit at w hi c h res p o nse assess me nt s h o ws dise ase 
pr o gressi o n m a y be use d as t he e arl y tre at me nt dis c o nti n u ati o n visit. 
g
F oll o wi n g t he tre at me nt dis c o nti n u ati o n visit, p atie nts will be f oll o we d f or s afet y o ut c o mes a n d s ur vi v al b y me a ns of tele p h o ne c alls, p atie nt 
me di c al re c or ds, a n d/ or cli ni c visits u ntil 9 0 d a ys f oll o wi n g t he fi n al st u d y d ose ( u nless de at h,
l oss t o f oll o w-u p, t he p atie nt wit h dr a ws 
c o nse nt or t he S p o ns or ter mi n ates t he st u d y, w hi c he ver is e arliest).
h
I nf or me d c o nse nt m ust be d o c u me nte d bef ore a n y st u d y-s pe cifi c s cree ni n g pr o ce d ure is perf or me d.
i
C o n c o mit a nt me di c ati o n c o nsists of a n y me di c ati o n use d b y a p atie nt i n a d diti o n t o st u d y tre at me nt fr o m 7 d a ys pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tre at me nt u ntil t he tre at me nt dis c o nti n u ati o n visit.  All s u c h me di c ati o ns s h o ul d be re p orte d t o t he i n vesti g at or a n d re c or de d o n t he 
C o n c o mit a nt Me di c ati o ns e C R F.
j
After i nf or me d c o nse nt h as bee n o bt ai ne d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g, o nl y seri o us a d verse e ve nts c a use d b y a pr ot o c ol -m a n d ate d 
i nter ve nti o n s h o ul d be re p orte d.  After i niti ati o n of st u d y dr u g, all a d verse e ve nts will be re p orte d u ntil 9 0 d ays after t he fi n al d ose of st u d y 
tre at me nt or t he i niti ati o n of a n ot her a nti-c a n cer a ge nt, w hi c he ver is e arlier.  Seri o us a d verse e ve nts wil l be re p orte d u ntil 9 0 d a ys after t he 
fi n al d ose of st u d y dr u g.  After t his peri o d, refer t o Se cti o n 5. 6 f or re p orti n g re q uire me nts


A p p e n di x 1:   S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)
Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 7 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
k
Vit al si g ns will i n cl u de me as ure me nts of res pir at or y r ate, p ulse o xi metr y, p ulse r ate, a n d s yst oli c a n d di ast oli c bl o o d press ure w hile t he 
p atie nt is i n a se ate d or se mi -s u pi ne p ositi o n, a n d te m per at ure.  C y cles 1 a n d 2 m os u net u z u m a b
i nf usi o ns:  C he c k vit al si g ns prei nf usi o n, 
e ver y 3 0 mi n utes
( ± 1 0) d uri n g t he m os u net u z u m a b
i nf usi o n, at t he e n d of t he i nf usi o n, a n d 2 h o urs after i nf usi o n.  F or p atie nts w h o 
t oler ate d C y cles 1 a n d 2 m os u net u z u m a b
i nf usi o ns wit h o ut t he de vel o p me nt of a n i nf usi o n-rel ate d re a cti o n, i n s u bse q ue nt c y cles, vit al si g ns 
s h o ul d be assesse d prei nf usi o n, e ver y 6 0 mi n utes ( ± 1 5) d uri n g t he i nf usi o n a n d f or 2 h o urs after t he e n d of i nf usi o n.  F or p a tie nts w h o 
e x perie n ce d a n i nf usi o n -rel ate d re a cti o n i n C y cle 1, vit al si g ns s h o ul d be assesse d prei nf usi o n, e ver y 3 0 mi n utes ( ± 1 0) d uri n g t he i nf usi o n, 
a n d f or 2 h o urs after t he e n d of i nf usi o n.   
l
Hei g ht a n d B S A are re q uire d at s cree ni n g o nl y, u nless t here h as bee n > 1 0 % c h a n ge i n b o d y wei g ht si n ce t he l ast B S A assess me nt , i n w hi c h 
c ase, B S A s h o ul d be re c al c ul ate d a n d d o c u me nte d o n t he e C R F.  Wei g ht will be re c or de d at e ver y i n di c ate d visit. 
m
C o m pl ete p h ysi c al e x a mi n ati o n i n cl u des a n e v al u ati o n of t he he a d, e yes, e ars, n ose, a n d t hr o at, a n d t he c ar di o v as c ul ar, der m at ol o g i c, 
m us c ul os kelet al, res pir at or y, g astr oi ntesti n al, a n d ne ur ol o gi c s yste ms; ge nit o uri n ar y e x a mi n ati o ns m a y be perf or me d if cli ni c al l y i n di c ate d.
n
A c o m plete ne ur ol o gi c e x a mi n ati o n, w hi c h i n cl u des a n e v al u ati o n of me nt al st at us, cr a ni al ner ves, m us cle stre n gt h, se ns ati o n,
a n d 
c o or di n ati o n s h o ul d be perf or me d a n d d o c u me nte d i n t he p atie nt c h art.
o
T ar gete d, s y m pt o m -dire cte d p h ysi c al e x a mi n ati o ns s h o ul d be perf or me d at s pe cifie d p ost b aseli ne visits a n d as cli ni c all y i n di c ate d.
p
Si n gle 1 2 -le a d E C G re c or di n gs will be o bt ai ne d at s cree ni n g a n d at tre at me nt dis c o nti n u ati o n (eit her e arl y tre at me nt dis c o nti n u ati o n or
st u d y tre at me nt c o m pleti o n) a n d m a y be o bt ai ne d at u ns c he d ule d ti me p oi nts as cli ni c all y i n di c ate d per i n vesti g at or dis creti o n.  All E C G 
re c or di n gs m ust be perf or me d usi n g a st a n d ar d hi g h -q u alit y, hi g h -fi delit y di git al ele ctr o c ar di o gr a p h m a c hi ne e q ui p pe d wit h c o m p uter-b ase d 
i nter v al me as ure me nts.  Le a d pl a ce me nt s h o ul d be as c o nsiste nt as p ossi ble.  E C G re c or di n gs m ust be perf or me d after t he p atie nt h as bee n 
resti n g i n a s u pi ne p ositi o n f or at le ast 1 0 mi n utes.  All E C Gs are t o be o bt ai ne d pri or t o ot her pr o ce d ures s c he d ule d at t he s a me ti me 
(e. g., vit al si g n me as ure me nts, bl o o d dr a ws) a n d s h o ul d n ot be o bt ai ne d wit hi n 3 h o urs after a n y me al.  Cir c u mst a n ces t h at m a y i n d u ce 
c h a n ges i n he art r ate, i n cl u di n g e n vir o n me nt al distr a cti o ns (e. g., tele visi o n, r a di o, c o n vers ati o n) s h o ul d be a v oi de d d uri n g t he pre -E C G 
resti n g peri o d a n d d uri n g t he E C G re c or di n g.
q
C T a n d P E T/ C T s c a ns are re q uire d at s cree ni n g, D a ys 1 5 -2 1 of C y cle 4, bet wee n D a ys 1 5 a n d 2 1 of C y cle 8 (f or p atie nts w h o c o m plete 
tre at me nt) or 6-8 wee ks after t he fi n al d ose of st u d y tre at me nt (f or p atie nts w h o dis c o nti n ue tre at me nt e arl y). See Se cti o n 4. 5. 6 f or det ails. 
Assess res p o nse usi n g i m a ge -b ase d e v al u ati o n a c c or di n g t o 2 0 1 4 L u g a n o Res p o nse Criteri a (see A p pe n di x 5 ). S c a ns s h o ul d be perf or me d 
a c c or di n g t o t he g ui deli nes i n t he i m a gi n g m a n u al pr o vi de d t o all sites.  
r
H Bs A g, t ot al H B c A b, H C V a nti b o d y, a n d HI V a nti b o d y ser ol o g y are re q uire d.  P atie nts w it h o c c ult or pri or he p atitis B i nfe cti o n ( defi ne d as 
p ositi ve t ot al H B c A b a n d ne g ati ve H Bs A g) m a y be i n cl u de d if H B V D N A is u n dete ct a ble at t he ti me of s cree ni n g.  P atie nts m ust be willi n g 
t o u n der g o m o nt hl y H B V D N A testi n g a n d a p pr o pri ate a nti vir al t her ap y as i n di c ate d.  P atie nts w h o are p ositi ve f or t he H C V a nti b o d y m ust 
be ne g ati ve f or H C V b y P C R t o be eli gi ble f or st u d y p arti ci p ati o n.
s
Q u a ntit ati ve P C R dete cti o n of vir al i nfe cti o n s h o ul d i n cl u de E B V a n d C M V at s cree ni n g, pre d ose o n D a y 1 of C y cle 2, a n d at ot her 
ti me p oi nts as cli ni c all y i n di c ate d f or l o c al l a b or at or y assess me nt i n a d diti o n t o l o c al l a b or at or y assess me nts.
t
He m at ol o g y i n cl u des W B C c o u nt, he m o gl o bi n, he m at o crit, pl atelet c o u nt, a n d differe nti al c o u nt ( a bs ol ute c o u nts of ne utr o p hils , e osi n o p hils, 
b as o p hils, m o n o c ytes, l y m p h o c ytes, a n d ot her cells).  


A p p e n di x 1:   S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)
Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 8 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
u
A peri p her al bl o o d s me ar is re q uire d at s cree ni n g if n ot perf or me d as p art of st a n d ar d -of -c are tests.  
v
Fl o w c yt o metr y a ssess me nt of B l y m p h o c ytes ( C D 1 9 + B-cell c o u nts) will be c o n d u cte d
b y t he l o c al l a b or at or y.
w
Ser u m c he mistr y p a nel:  s o di u m, p ot assi u m, c hl ori de, bi c ar b o n ate or t ot al c ar b o n di o xi de (if c o nsi dere d st a n d ar d of c are f or t he re gi o n), 
gl u c ose, B U N or ure a, cre ati ni ne, c al ci u m, m a g nesi u m, p h os p h ate, t ot al a n d dire ct bilir u bi n, t ot al pr otei n, al b u mi n, A L T, A S T, A L P, L D H, 
a n d ur ate.
x Fi bri n o ge n will als o be c olle cte d w he n m o nit ori n g f or s pe cifi c a d verse e ve nts (e. g., H L H or se vere C R S) or at t he dis creti o n of t he i n vesti g at or.
y
All w o me n of c hil d be ari n g p ote nti al will h a ve a ser u m pre g n a n c y test wit hi n 7 d a ys pri or t o i niti ati o n of st u d y tre at me nt ( D a y 1 of C y cle 1).  
T he pre g n a n c y test f or D a y 1 of C y cle 1 d oes n ot nee d t o be re pe ate d if it w as d o ne wit hi n 7 d a ys pri or t o i niti ati o n of st u d y tre at me nt.  
Pre g n a n c y testi n g ( uri ne or ser u m) will s u bse q ue ntl y be perf or me d wit hi n 2 4 h o urs pri or t o d osi n g o n D a y 1 of e a c h c y cle of t her a p y f or all 
w o me n of c hil d be ari n g p ote nti al.  If a uri ne pre g n a n c y test is p ositi ve, it m ust be c o nfir me d b y a ser u m pre g n a n c y test.  
z
A v ail a bilit y of m ost re ce nt ar c hi v al t u m or tiss ue pri or t o st u d y tre at me nt ( or if u n a v ail a ble, fres hl y bi o psie d t u m or tiss ue) s h o ul d be 
c o nfir me d at s cree ni n g.  T u m or tiss ue s a m ples s h o ul d c o nsist of re prese nt ati ve t u m or s pe ci me ns i n p ar affi n bl o c ks ( preferre d) or at l e ast 
1 5 u nst ai ne d sli des.  W here p ossi ble, tiss ue fr o m t hese bi o psies s h o ul d be pr o vi de d t o t he S p o ns or f or e x pl or at or y a n al ysis. All tiss ue s a m ples 
m ust h a ve a n ass o ci ate d p at h ol o g y re p ort.  ( N ote:  T o pr ote ct tiss ue a g ai nst o xi d ati o n a n d t o all o w i m m u n o hist o c he mistr y [I H C] a n al ysis i n 
l ar ge b at c hes, a F F P E tiss ue bl o c k is preferre d o ver c ut se cti o ns.)
a a See Se cti o n 4. 3 f or st u d y tre at me nt re gi me ns a n d d osi n g. 
b b P atie nts wit h hi g h t u m or b ur de n a n d/ or c o nsi dere d b y t he i n vest i g at or t o be at ris k f or t u m or l ysis s h o ul d re cei ve t u m or l ysis pr o p h yl a xis 
pri or t o t he i niti ati o n of tre at me nt. All p atie nts s h o ul d be well-h y dr ate d (see Se cti o n 4. 4. 1. 2 a n d A p pe n di x 1 0 ).
c c All p atie nts will re cei ve G -C S F as pri m ar y pr o p h yl a xis d uri n g c y cles of Ge m O x tre at me nt. G -C S F s h o ul d be st arte d 1 t o 2 d a ys after Ge m O x 
i nf usi o n i n e a c h c y cle. D osi n g of G-C S F s h o ul d ot her wise f oll o w e a c h site’s i nstit uti o n al st a n d ar ds (see Se cti o n 4. 4. 1. 1 ). 


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 9 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
A p p e n di x 2
S c h e d ul e of P h ar m a c o ki n eti c, I m m u n o g e ni cit y,  a n d 
Bi o m ar k er S a m pl e s
T a bl e 1  
P h ar m a c o ki n eti c a n d I m m u n o g e ni cit y  S a m pli n g S c h e d ul e: 
P ati e nt s i n t h e Gl ofit -G e m O x A r m O nl y ( Arm A )
Vi sit
Ti m e p oi nt( s)
P K a n d A D A S a m pl e T y p e( s)
C y cl e 1, D a y 1  
Pr e d o s e of o bi n ut u z u m a b
a
O bi n ut u z u m a b P K ( s er u m)
G l ofit a m a b A D A ( s er u m)
E n d of o bi n ut u z u m a b i nf u si o n
b
O bi n ut u z u m a b P K ( s er u m)
C y cl e 1, D a y 8
Pr e d o s e gl ofit a m a b
a
O bi n ut u z u m a b P K ( s er u m)
G l ofit a m a b P K ( s er u m)
E n d of gl ofit a m a b i nf u si o n b a n d 1 2, 2 4, 
a n d 4 8 h o ur s p o sti nf u si o n ( or u p t o 
d e p art ur e fr o m h o s pit ali z ati o n p eri o d) 
G l ofit a m a b P K ( s er u m)
C y cl e 2, D a y 1
Pr e d o s e gl ofit a m a b
a
O bi n ut u z u m a b P K ( s er u m)
G l ofit a m a b P K ( s er u m)
G l ofit a m a b A D A ( s er u m)
E n d of gl ofit a m a b i nf u si o n b a n d 6, 2 0, 
a n d 4 4 h o ur s p o sti nf u si o n ( or t h e p eri o d 
u p u ntil d e p art ur e fr o m h o s pit al) 
G l ofit a m a b P K ( s er u m)
C y cl e 3, D a y 1
Pr e d o s e gl ofit a m a b a
O bi n ut u z u m a b P K ( s er u m)
G l ofit a m a b P K ( s er u m)
G l ofit a m a b A D A ( s er u m)
E n d of gl ofit a m a b i nf u si o n b
G l ofit a m a b P K ( s er u m)
C y cl e s 4 a n d 5, 
D a y 1
Pr e d o s e gl ofit a m a b a
Gl ofit a m a b P K ( s er u m)
Gl ofit a m a b A D A ( s er u m)
E n d of gl ofit a m a b i nf u si o n b
Gl ofit a m a b P K ( s er u m)
C y cl e 6,
D a y 1
Pr e d o s e gl ofit a m a b a
O bi n ut u z u m a b P K ( s er u m)
Gl ofit a m a b P K ( s er u m)
Gl ofit a m a b A D A ( s er u m)
E n d of gl ofit a m a b i nf u si o n b
Gl ofit a m a b P K ( s er u m)
C y cle 1 2
D a y 1
Pre d ose gl ofit a m a b a
Gl ofit a m a b P K (ser u m)
Gl ofit a m a b A D A (ser u m)
E n d of gl ofit a m a b i nf usi o n b
Gl ofit a m a b P K (ser u m)


A p p e n di x 2:  P h ar m a c o ki n eti c, I m m u n o g e ni cit y, a n d Bi o m ar k er S a m pl e s ( c o nt.)
Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 0 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
T a bl e 1  
P h ar m a c o ki n eti c a n d I m m u n o g e ni cit y  S a m pli n g S c h e d ul e: 
P ati e nt s i n t h e Gl ofit -G e m O x A r m O nl y ( Ar m A) ( c o nt.)
Vi sit
Ti m e p oi nt( s)
P K a n d A D A S a m pl e T y p e( s)
Tr e at m e nt 
c o m pl eti o n c, d
At vi sit
O bi n ut u z u m a b P K ( s er u m)
G l ofit a m a b P K ( s er u m)
G l ofit a m a b A D A ( s er u m)
A D A a nti -dr u g a nti b o d y; C R c o m pl et e r e s p o n s e; G e m O x g e m cit a bi n e a n d 
o x ali pl ati n; I R R i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n; P Kp h ar m a c o ki n eti c; P R p arti al r e s p o n s e.
a Dr a w P K s a m pl e s pr e i nf u si o n 8 h o ur s pri or t o t h e D a y 1, C y cl e 1 i nf u si o n: . Dr a w 
pr e i nf u si o n P K s a m pl e s 04 h o ur s pri or t o i nf u si o n f or all r e m ai ni n g pr e d o s e P K 
s a m pl e s.
b
Dr a w e n d -of -i nf u si o n P K sa m pl e s wit hi n 0 – 3 0 mi n ut e s p o sti nf u si o n
c
P ati e nt s w h o c o m pl et e t h e tr e at m e nt p eri o d or dis c o nti n ue tre at me nt e arl y will 
r et ur n t o t h e cli ni c for a tr e at m e nt c o m pl eti o n vi sit at 6 w e e k s ( 2) aft er t h e fi n al 
d o s e of st u d y dr u g.  T h e e n d -of -tr e at m e nt r e s p o n s e a s s e s s m e nt c a n b e d o n e 
d uri n g t hi s vi sit if it i s 6 8 w e e k s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt. 
d
U n s c h e d ul e d P K s a m pl e s will al s o b e t a k e n if t h er e i s a d o s e i nt err u pti o n, d o s e 
r e d u cti o n, Gr a d e3 I R R, a n d at t h e ti m e of di s e a s e r e s p o n s e (fir st ti m e p oi nt of a 
C R or P R).


A p p e n di x 2:  P h ar m a c o ki n eti c, I m m u n o g e ni cit y, a n d Bi o m ar k er S a m pl e s ( c o nt.)
Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 1 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
T a bl e 2  
P h ar m a c o ki n eti c a n d I m m u n o g e ni cit y  S a m pli n g S c h e d ul e: 
P ati e nt s i n t h e M o s u n -G e m O x A r m O nl y ( Ar m B)
Vi sit
Ti m e p oi nt( s)
S a m pl e T y p e( s)
C y cl e 1, D a y 1 
Pr e d o s e of m o s u n
a
M o s u n P K ( s er u m)
M o s u n A D A ( s er u m)
Rit u xi m a b P K ( s er u m) b
O bi n ut u z u m a b P K ( s er u m)
b
E OI of m o s u n 
( wit hi n 3 0 mi n ut e s aft er t h e E OI)
M o s u n P K ( s er u m)
2 h o ur s p o sti nf u si o n of m o s u n
M o s u n P K
( s er u m)
C y cl e 1, D a y 2
Pr e d o s e of G e m O x a
M o s u n P K ( s er u m)
C y cl e 1, D a y s 8 a n d 
1 5
Pr e d o s e of m o s u n
a
M o s u n P K ( s er u m)
E OI ( wit hi n 3 0 mi n ut e s) of m o s u n   
M o s u n P K ( s er u m)
C y cl e 1, D a y s 9 a n d 
1 6
2 4 h o ur s aft er st art of m o s u n i nf u si o n  
M o s u n P K ( s er u m)
C y cl e s 2 6, D a y 1
Pr e d o s e of m o s u n
a
M o s u n P K ( s er u m)
M o s u n A D A ( s er u m)
Rit u xi m a b P K ( s er u m; 
C y cl e 2 o nl y) b
O bi n ut u z u m a b P K ( s er u m; 
C y cl e 2 o nl y) b
E OI ( wit hi n 3 0 mi n ut e s) of m o s u n   
M o s u n P K ( s er u m)
Tr e at m e nt 
c o m pl eti o n c, d
At vi sit
M o s u n P K ( s er u m)
M o s u n A D A ( s er u m)
A D A a nti -dr u g a nti b o d y; C R c o m pl et e r e s p o n s e; E OI e n d of i nf u si o n; G e m O x g e m cit a bi n e 
a n d o x ali pl ati n; I R R i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n; m o s u nm o s u n et u z u m a b; P K p h ar m a c o ki n eti c; 
P R p arti al r e s p o n s e.
a
Dr a w pr e i nf u si o n s a m pl e s wit hi n 4 h o ur s pri or t o i nf u si o n.
b
Pr e d o s e s er u m rit u xi m a b a n d/ or o bi n ut u z u m a b P K s a m pl e f or C y cl e s 1 a n d 2 i s r e q uir e d 
o nl y f or p ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d pri or tr e at m e nt s wit h rit u xi m a b a n d/ or o bi n ut u z u m a b.
c
P ati e nt s w h o c o m pl et e t h e tr e at m e nt p eri o d or dis c o nti n ue tre at me nt e arl y will r et ur n t o t h e 
cli ni c f or a tr e at m e nt c o m pl eti o n vi sit at 6 w e e k s (2) af t er t h e fi n al d o s e of st u d y dr u g.  T h e 
e n d -of -tr e at m e nt r e s p o n s e a s s e s s m e nt c a n b e d o n e d uri n g t hi s vi sit if it h a s b e e n 
6 8 w e e k s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y dr u g. 
d
U n s c h e d ul e d P K s a m pl e s will al s o b e t a k e n if t h er e i s a d o s e i nt err u pti o n, d o s e r e d u cti o n, 
Gr a d e 3 I R R, a n d at t h e ti m e of di s e a s e r e s p o n s e (fir st ti m e p oi nt of a C R or P R).


A p p e n di x 2:  P h ar m a c o ki n eti c, I m m u n o g e ni cit y, a n d Bi o m ar k er S a m pl e s ( c o nt.)
Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 2 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
T a bl e 3  
Bi o m ar k er S a m pli n g S c h e d ul e:  P ati e nt s i n t h e 
Gl ofit -G e m O x A r m O nl y ( Ar m A)
Vi sit
Ti m e p oi nt( s)
S a m pl e T y p e( s)
C y cl e 1, D a y 1 
Pr e d o s e of o bi n ut u z u m a b a
Pl a s m a bi o m ar k er s
P B M C c oll e cti o n
2 h o ur s p o sti nf u si o n of o bi n ut u z u m a b   
Pl a s m a bi o m ar k er s
C y cl e 1, D a y  2
Pr e d o s e of G e m O x a
Pl a s m a bi o m ar k er s
2 h o ur s p o sti nf u si o n of G e m O x  
Pl a s m a bi o m ar k er s
C y cl e 1, D a y 8
Pr e d o s e of gl ofit a m a b a
Pl a s m a bi o m ar k er s
P B M C c oll e cti o n
2 h o ur s p o sti nf u si o n of gl ofit a m a b  
Pl a s m a bi o m ar k er s
C y cl e 1, D a y 9
2 4 h o ur s p o sti nf u si o n of gl ofit a m a b  
Pl a s m a bi o m ar k er s
C y cl e 1, D a y 1 5
Pr e d o s e of gl ofit a m a b a
Pl a s m a bi o m ar k er s
2 h o ur s p o sti nf u si o n of gl ofit a m a b  
Pl a s m a bi o m ar k er s
C y cl e 1, D a y 1 6
2 4 h o ur s p o sti nf u si o n of gl ofit a m a b  
Pl a s m a bi o m ar k er s
C y cl e 2, D a y 1
Pr e d o s e of gl ofit a m a b a
Pl a s m a bi o m ar k er s
P B M C c oll e cti o n
Pr e d o s e of G e m O x
b
Pl a s m a bi o m ar k er s
E n d of G e m O x i nf u si o n
Pl a s m a bi o m ar k er s
C y cl e 2, D a y 2
2 4 h o ur s p o sti nf u si o n of gl ofit a m a b  
Pl a s m a bi o m ar k er s
C y cl e 3, D a y 1
Pr e d o s e of gl ofit a m a b
a
Pl a s m a bi o m ar k er s
Pr e d o s e of G e m O x
b
Pl a s m a bi o m ar k er s
E n d of G e m O x i nf u si o n
Pl a s m a bi o m ar k er s
C y cl e 3, D a y 2
2 4 h o ur s p o sti nf u si o n of gl ofit a m a b  
Pl a s m a bi o m ar k er s
C y cl e 4, D a y 1
Pr e d o s e of gl ofit a m a b
a
Pl a s m a bi o m ar k er s
P B M C c oll e cti o n
C y cl e 5, D a y 1
Pr e d o s e of gl ofit a m a b
a
Pl a s m a bi o m ar k er s
C y cl e 6, D a y 1
Pr e d o s e of gl ofit a m a b
a
Pl a s m a bi o m ar k er s
P B M C c oll e cti o n
G e m O x g e m cit a bi n e a n d o x ali pl ati n; P B M C p e ri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell.
a
Dr a w pr ei nf u si o n s a m pl e s 4 h o ur s pri or t o i nf u si o n.
b
Dr a w prei nf usi o n s a m ples 3 0 mi n utes pri or t o i nf usi o n.


A p p e n di x 2:  P h ar m a c o ki n eti c, I m m u n o g e ni cit y, a n d Bi o m ar k er S a m pl e s ( c o nt.)
Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 3 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
T a bl e 4  
Bi o m ar k er S a m pli n g S c h e d ul e:  P ati e nt s i n t h e M o s u n- G e m O x 
Ar m O nl y ( Ar m B)
Vi sit
Ti m e p oi nt( s)
S a m pl e T y p e( s)
C y cl e 1, D a y 1 
Pr e d o s e of m o s u n
a
 
Pl a s m a bi o m ar k er s

P B M C c oll e cti o n
2 h o ur s p o st i nf u si o n of m o s u n
 
Pl a s m a bi o m ar k er s
C y cl e 1, D a y 2
Pr e d o s e of G e m O x
a
 
Pl a s m a bi o m ar k er s
2 h o ur s p o st i nf u si o n of G e m O x
 
Pl a s m a bi o m ar k er s
C y cl e 1, D a y 8
Pr e d o s e of m o s u n
a
 
Pl a s m a bi o m ar k er s
2 h o ur s p o st i nf u si o n of m o s u n
 
Pl a s m a bi o m ar k er s
C y cl e 1, D a y  9  
2 4 h o ur s aft er st art of m o s u n i nf u si o n
 
Pl a s m a bi o m ar k er s
C y cl e 1, D a y 1 5
Pr e d o s e of m o s u n
a
 
Pl a s m a bi o m ar k er s
2 h o ur s p o st i nf u si o n of m o s u n
 
Pl a s m a bi o m ar k er s
C y cl e 1, D a y 1 6  
2 4 h o ur s aft er st art of m o s u n i nf u si o n
 
Pl a s m a bi o m ar k er s
C y cl e 2, D a y 1
Pr e d o s e of m o s u n
a
 
Pl a s m a bi o m ar k er s
 
P B M C c oll e cti o n
Pr e d o s e of G e m O x
b
 
Pl a s m a bi o m ar k er s
E n d of G e m O x i nf u si o n
 
Pl a s m a bi o m ar k er s
C y cl e 2, D a y 2
2 4 h o ur s aft er st art of m o s u n i nf u si o n
 
Pl a s m a bi o m ar k er s
C y cl e 3, D a y 1
Pr e d o s e of m o s u n
a
 
Pl a s m a bi o m ar k er s
Pr e d o s e of G e m O x
b
 
Pl a s m a bi o m ar k er s
E n d of G e m O x i nf u si o n
 
Pl a s m a bi o m ar k er s
C y cl e 3, D a y 2
2 4 h o ur s aft er st art of m o s u n i nf u si o n
 
Pl a s m a bi o m ar k er s
C y cl e 4, D a y 1
Pr e d o s e of m o s u n
a
 
Pl a s m a bi o m ar k er s
 
P B M C c oll e cti o n
C y cl e 5, D a y 1
Pr e d o s e of m o s u n
a
 
Pl a s m a bi o m ar k er s
C y cl e 6, D a y 1
Pr e d o s e of m o s u n
a
 
Pl a s m a bi o m ar k er s
 
P B M C c oll e cti o n
G e m O x g e m cit a bi n e a n d o x ali pl ati n; m o s u n m o s u n et u z u m a b; P B M C p eri p h er al bl o o d 
m o n o n u cl e ar c ell.
a
Dr a w pr e i nf u si o n s a m pl e s wit hi n 4 h o ur s pri or t o i nf u si o n.
b
Dr a w pr e i nf u si o n s a m pl e s a p pr o xi m at el y 3 0 mi n ut e s pri or t o i nf u si o n.


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 4 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
A p p e n di x 3
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s f or T o cili z u m a b Tr e at m e n t of S e v er e or Lif e -T hr e at e ni n g
C y t o ki n e-R el e a s e S y n dr o m e
A s s e s s m e nt/ Pr o c e d ur e
a
Pr e- T C Z 
T x
( wit hi n 
2 4 h o ur s)
T C Z 
A d m i n
P o st- T C Z Tr e at m e nt
b, c
6 h o ur s  
1 d a y  
2 d a y s   
3 d a y s   
8 d a y s   
8 w e e k s
T C Z a d mi ni str ati o n ( 8 m g/ k g f or 
p ati e nt s w ei g hi n g 3 0 k g a n d 
1 2 m g / kg f or p ati e nt s w ei g hi n g
3 0 k g; d o s e s e x c e e di n g 8 0 0 m g p er 
i nf u si o n ar e n ot r e c o m m e n d e d)
x
Vit al si g n s
d
x e
M e a s ur e at l e a st e v er y 6 h o ur s u ntil r e s ol uti o n t o b a s eli n e, t h e n 
e v er y 1 2 h o ur s u ntil e n d of h o s pit ali z ati o n . e
Pr e s s or d o c u m e nt ati o n
f
x e
R e c or d at l e a st e v er y 6 h o ur s u ntil pr e s s or s ar e di s c o nti n u e d .  e
Fi O 2
x e
R e c or d at l e a st e v er y 6 h o ur s u ntil t h e p ati e nt i s o n r o o m air .  e
P ul s e o xi m etr y ( whil e p ati e nt i s 
re sti n g )
x e
M e a s ur e at l e a st e v er y 6 h o u r s u ntil r e s ol uti o n t o b a s eli n e a n d
t h e n e v er y 1 2 h o ur s u ntil t h e e n d of h o s pit ali z ati o n . e
L o c al la b or at or y a s s e s s m e nt s
H e m at ol o g y
x
x
x
x
x
x
Li v er f u n cti o n t e st s ( A S T, A L T, 
a n d t ot al bilir u bi n)
x
x
x
x
x
x
S er u m c h e mi str y  a n d cr e ati ni n e g
x
x
x
x
x
x
C R P, L D H, a n d s er u m f erriti n
x
x
x
x
x
x
C o a g ul ati o n ( a P T T, P T/I N R, 
a n d fi bri n o g e n)
x
x
x
x
x
x
I nf e cti o n w or k u p h
x
C e ntr al l a b or at or y a s s e s s m e nt s


A p p e n di x 3:   S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s f or T o cili z u m a b Tr e at m e nt of S e v er e a n d Lif e-T hr e at e ni n g C yt o ki n e -R el e a s e S y n dr o m e ( c o nt.)
Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 5 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
A s s e s s m e nt/ Pr o c e d ur e
a
Pr e- T C Z 
T x
( wit hi n 
2 4 h o ur s)
T C Z 
A d m i n
P o st- T C Z Tr e at m e nt
b, c
6 h o ur s  
1 d a y  
2 d a y s   
3 d a y s   
8 d a y s   
8 w e e k s
C e ntr al l a b or at or y a s s e s s m e nt s
Ser u m c y t o ki n e s
x
x
x
x
x
x
x
Ser u m I L-6 P D m a r ker s i
x
x j
x
x
x
x
x
A D A a nti -dr u g a nti b o d y; a d mi n a d m i ni str ati o n; C R P C- r e a cti v e pr ot ei n; E B V E p st ei n -B arr vir u s ; e C R Fel e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m; 
Fi O 2 fr a cti o n of i n s pir e d o x y g e n;I L- 6i nt erl e u ki n-6; I L-6 R i nt erl e u ki n-6 r e c e pt or; L D H l a ct at e d e h y dr o g e n a s e; N Kn at ur al kill er; 
P B M C p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell; P D p h ar m a c o d y n a mi c; T C Z t o cili z u m a b; T xtr e at me nt.
N ot e:  R e c or d a b n or m aliti e s or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. 
a
A n a s s e s s m e nt/ pr o c e d ur e m a y b e w ai v e d b y t h e M e di c al M o nit or if a p ati e nt i s h o s pit ali z e d at a f a cilit y t h at d o e s n ot h a v e t h e c a p a cit y t o 
p erf or m t h e st u d y a s s e s s m e nt.  H o s pit ali z ati o n s h o ul d n ot b e pr ol o n g e d t o p erf or m st u d y a s s e s s m e nt s i n t hi s s c h e d ul e of a cti v iti e s.
b
If t h e t o cili z u m a b d o s e i s r e p e at e d, f oll o w s c h e d ul e f oll o wi n g t h e s e c o n d t o cili z u m a b d o s e.
c
F or p o st -t o cili z u m a b tr e at m e nt ti m e p oi nt s:  6 h o ur s (3 0 mi n ut e s), 1 d a y  ( 2 4 h o ur s [4]), 2 d a y s ( 4 8 h o ur s [4]), 3 d a y s ( 7 2 h o ur s [4]), a n d 
8 d a y s ( 1 9 2 h o ur s [4 8] ) , a n d 8 w e e k s ( 5 6 da y s[ 4 8 h o ur s]) aft er c o m pl eti o n of t o cili z u m a b i nf u si o n.
d
I n cl u d e s r e s pir at or y r at e, p ul s e r at e, a n d s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e w hil e t h e p ati e nt i s i n a s e at e d or s u pi n e po siti o n, a n d 
t e m p er at ur e.
e
T h e m a xi m u m a n d mi ni m u m v al u e s f or a n y 2 4 -h o ur p eri o d s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e cli ni c al d at a b a s e.
f
D o c u m e nt v a s o pr e s s or t y p e a n d d o s e o n t h e C o n c o mit a nt M e di c ati o n e C R F.
g
I n cl u d e s s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, gl u c o s e, a n d B U N.
h
I n cl u d e s a s s e s s m e nt f or b a ct eri al, f u n g al, a n d vir al i nf e cti o n s :  c ult ur e s, s er ol o g y t e st s, a n d m ol e c ul ar di a g n o sti c t e st s.  A s s e s s m e nt of 
pr etr e at m e nt a n d o n -tr e at m e nt E B V st at u s s h o ul d b e c o n d u ct e d, i n cl u di n g e n u m er ati o n of E B V vir al l o a d i n P B M C a n d pl a s m a, a n d 
e v al u ati o n of E B V -e n c o d e d ri b o n u cl e oti d e s ( E B E R) or E B V n u cl e ar a nti g e n ( E B N A) wit h T -, B-, a n d N K-c ell m ar k er s.
i
I n cl u d e s I L-6, s ol u bl e I L -6 R, a n d s g p 1 3 0.
j
Bl o o d dr a w s f or s er u m pl a s m a I L -6 P D m ar k er s will b e p erf or m e d wit hi n 1 5 mi n ut e s aft er t h e e n d of t o cili z u m a b i nf u si o n a n d will b e dr a wn 
fr o m t h e ar m t h at w a s n ot u s e d t o a d mi ni st er t o cili z u m a b.


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 6 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
A p p e n di x 4
A m eri c a n S o ci et y  f or Tr a n s pl a nt ati o n a n d C ell ul ar T h er a p y C y t o ki n e-R el e a s e S y n dr o m e 
C o n s e n s u s Gr a di n g
C R S 
P ar a m et er
Gr a d e 1
Gr a d e 2
Gr a d e 3
Gr a d e 4
Gr a d e 5 d
F e v er a
T e m p er at ur e
3 8 º C
T e m p er at ur e 3 8 º C
T e m p er at ur e 
3 8 º C
T e m p er at ur e
3 8 º C
wit h
H y p ot e n si o n  
N o n e
N ot r e q uiri n g 
v a s o pr e s s or s
R e q uiri n g a v a s o pr e s s or wit h or 
wit h o ut v a s o pr e s si n
R e q uiri n g m ulti pl e 
v a s o pr e s s or s ( e x cl u di n g 
v a s o pr e s si n)
a n d/ or b
H y p o xi a
N o n e
R e q uiri n g l o w -fl o w 
n a s al c a n n ul a c or 
bl o w -b y
R e q uiri n g hi g h -fl o w n a s al c a n n ul a, 
f a c e m a s k, n o n-r e br e at h er m a s k, or 
V e nt uri m a s k
R e q uiri n g p o siti v e 
pr e s s ur e ( e. g., C- P A P, Bi P A P, 
i nt u b ati o n, a n d m e c h a ni c al 
v e ntil ati o n)
D e at h
Bi P A P bil e v el p o siti v e air w a y pr e s s ur e; C -P A P c o nti n u o u s p o siti v e air w a y pr e s s ur e; C R S c y t o ki n e-r el e a s e s y n dr o m e; N CI C T C A E 
v 5. 0 N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s, V er si o n 5. 0.
N ot e:  Or g a n t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h C R S m a y b e gr a d e d a c c or di n g t o N CI C T C A E v 5. 0 b ut t h e y d o n ot i nfl u e n c e C R S gr a di n g.
a
F e v er i s d efi n e d a s a t e m p er at ur e 3 8 C n ot attri b ut a bl e t o a n y ot h er c a u s e.  I n p ati e nt s w h o h a v e C R S t h e n r e c ei v e a nti p y r eti c or 
a nti c y t o ki n e t h er a p y s u c h a s t o cili z u m a b or st er oi d s, f e v er i s n o l o n g er r e q uir e d t o gr a d e s u b s e q u e nt C R S s e v erit y.  I n t hi s c a s e, C R S 
gr a di n g i s d et er mi n e d b y h y p ot e n si o n a n d/ or h y p o xi a.
b
C R S gr a d e i s d et er mi n e d b y t h e m or e s e v er e e v e nt, h y p ot e n si o n or h y p o xi a n ot attri b ut a bl e t o a n y ot h er c a u s e.  F or e x a m pl e, a 
p ati e nt wit h t e m p er at ur e of 3 9. 5 C, h y p ot e n si o n r e q uiri n g o n e v a s o pr e s s or, a n d h y p o xi a r e q uiri n g l o w -fl o w n a s al c a n n ul a i s cl a s sifi e d 
a s Gr a d e 3 C R S.
c
L o w -fl o w n a s al c a n n ul a i s d efi n e d a s o x y g e n d eli v er e d at 6 L/ mi n.  L o w fl o w al s o i n cl u d e s bl o w -b y  o x y g e n d eli v er y, s o m eti m e s u s e d 
i n p e di atri c s.  A hi g h-l o w n a s al c a n n ul a i s d efi n e d a s o x y g e n d eli v er e d at 6 L/ mi n.
d
Gr a d e 5 C R S i s d efi n e d a s d e at h d u e t o C R S.


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 7 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
A p p e n di x 5
2 0 1 4 L u g a n o R e s p o n s e Crit eri a f or M ali g n a nt L y m p h o m a
T A R G E T A N D N O N- T A R G E T L E SI O N S
U p t o si x of t h e l ar g e st t ar g et n o d e s, n o d al m a s s e s, or ot h er l y m p h o m at o u s l e si o n s t h at 
ar e m e a s ur a bl e i n t w o di a m et er s s h o ul d b e i d e ntifi e d fr o m diff er e nt b o d y r e gi o n s 
r e pr e s e nt ati v e of t h e p ati e nt’ s o v er all di s e a s e b ur d e n a n d i n cl u d e m e di a sti n al a n d 
r etr o p erit o n e al di s e a s e, if i n v ol v e d. At b a s eli n e, a m e a s ur a bl e n o d e m u st b e 1 5 m m i n 
t h e l o n g e st di a m et er ( L Di). 
M e a s ur a bl e e xtr a n o d al di s e a s e m a y b e i n cl u d e d i n t h e si x 
r e pr e s e nt ati v e, m e a s ur e d l e si o n s. At b a s eli n e, m e a s ur a bl e e xtr a n o d al l e si o n s s h o ul d b e 
gr e at er t h a n 1 0 m m L Di. 
All ot h er l e si o n s (i n cl u di n g n o d al, e xtr a n o d al, a n d a s s e s s a bl e di s e a s e) s h o ul d b e 
f oll o w e d a s n o n-m e a s ur e d di s e a s e a s n o n -t ar g et l e si o n s ( e. g., c ut a n e o u s, 
g a str oi nt e sti n al , b o n e, s pl e e n, li v er, ki d n e y s, pl e ur al or p eri c ar di al eff u si o n s, a s cit e s, 
b o n e, b o n e m arr o w). 
S P LI T L E SI O N S A N D C O N F L U E N T L E SI O N S
L e si o n s m a y s plit or m a y b e c o m e c o nfl u e nt o v er ti m e. I n t h e c a s e of s plit l e si o n s, t h e 
i n di vi d u al pr o d u ct of t h e p er p e n di c ul ar di a m et er s ( P P D s) of t h e n o d e s s h o ul d b e 
s u m m e d t o g et h er t o r e pr e s e nt t h e P P D of t h e s plit l e si o n; t hi s P P D i s a d d e d t o t h e s u m 
of  t h e P P D s of t h e r e m ai ni n g l e si o n s t o m e a s ur e r e s p o n s e. If s u b s e q u e nt gr o wt h of a n y 
or all of t h e s e di s cr et e n o d e s o c c ur s, t h e n a dir of e a c h i n di vi d u al n o d e i s u s e d t o 
d et er mi n e pr o gr e s si o n.
I n t h e c a s e of c o nfl u e nt l e si o n s, t h e P P D of t h e c o nfl u e nt m a s s 
s h o ul d b e c o m p ar e d wit h t h e s u m of t h e P P D s of t h e i n di vi d u al n o d e s, wit h m or e t h a n 
5 0 % i n cr e a s e i n P P D of t h e c o nfl u e nt m a s s c o m p ar e d wit h t h e s u m of i n di vi d u al n o d e s 
n e c e s s ar y t o i n di c at e pr o gr e s si v e di s e a s e.  T h e L Di a n d s m all e st di a m et er ( S Di) ar e n o 
l o n g er n e e d e d t o d et er mi n e pr o gr e s si o n.


A p p e n di x 5:
2 0 1 4 L u g a n o R e s p o n s e Crit eri a f or M ali g n a nt L y m p h o m a ( c o nt.)
Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 8 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
R e vi s e d C rit eri a f or R e s p o n s e As s e s s m e nt
R e s p o n s e a n d Sit e
P E T / C T-B a s e d R e s p o n s e
C T -B a s e d R e s p o n s e
C o m pl et e
C o m pl et e m et a b oli c r e s p o n s e
C o m pl et e r a di ol o gi c r e s p o n s e ( all of t h e f oll o wi n g)
L y m p h n o d e s a n d 
e xtr a -l ym p h ati c sit e s
S c or e 1, 2, or 3
a wit h or wit h o ut a r e si d u al m a s s o n 
5 P S b
It i s r e c o g ni z e d t h at i n W a l d e y er ri n g or e xtr a n o d al 
sit e s wit h hi g h p h y si ol o gi c u pt a k e or wit h a cti v ati o n 
wit hi n s pl e e n or m arr o w ( e. g., wit h c h e m ot h er a p y or 
m y el oi d c ol o n y -sti m ul ati n g f a ct or s), u pt a k e m a y  b e 
gr e at er t h a n n or m al m e di a sti n u m a n d/ or li v er.  I n t hi s 
cir c u m st a n c e, c o m pl et e m et a b oli c r e s p o n s e m a y b e 
i nf err e d if u pt a k e at sit e s of i niti al i n v ol v e m e nt i s n o 
gr e at er t h a n s urr o u n di n g n or m al ti s s u e e v e n if t h e 
ti s s u e h a s hi g h p h y si ol o gi c u pt a k e.
T ar g et n o d e s/ n o d al m a s s e s m u st r e gr e s s t o 1. 5 c m 
i n L Di
N o e xtr al y m p h ati c sit e s of di s e a s e
N o n -m e a s ur e d l e si o n  
N ot a p pli c a bl e
A b s e nt
Or g a n e nl ar g e m e nt  
N ot a p pli c a bl e
R e gr e s s t o n or m al
N e w l e si o n s
N o n e
N o n e
B o n e m arr o w
N o e vi d e n c e of F D G -a vi d di s e a s e i n m arr o w  
N or m al b y m or p h ol o g y; if i n d et er mi n at e, I H C n e g ati v e


A p p e n di x 5:
2 0 1 4 L u g a n o R e s p o n s e Crit eri a f or M ali g n a nt L y m p h o m a ( c o nt.)
Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 9 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
R e vi s e d C rit eri a f or R e s p o n s e A s s e s s m e nt
R e s p o n s e a n d Sit e
P E T / C T-B a s e d R e s p o n s e
C T -B a s e d R e s p o n s e
P arti al r e s p o n s e
P arti al m et a b oli c r e s p o n s e
P arti al r e mi s si o n ( all of t h e f oll o wi n g)
L y m p h n o d e s a n d e xtr a -
l ym p h ati c sit e s
S c or e 4 or 5
b wit h r e d u c e d u pt a k e c o m p ar e d wit h 
b a s eli n e a n d r e si d u al m a s s( e s) of a n y si z e
5 0 % d e cr e a s e i n S P D of u p t o 6 t ar g et m e a s ur a bl e 
n o d e s a n d e xtr a n o d al sit e s
At i nt eri m, t h e s e fi n di n g s s u g g e st 
r e s p o n di n g di s e a s e
W h e n a l e si o n i s t o o s m all t o m e a s ur e o n C T, a s si g n 
5 5 m m a s t h e d ef a ult v al u e
At e n d of tr e at m e nt, t h e s e fi n di n g s i n di c at e r e si d u al 
di s e a s e
W h e n n o l o n g er vi si bl e, 0 0 m m
F or a n o d e 5 5 m m b ut s m all er t h a n n or m al, u s e 
a ct u al m e a s ur e m e nt f or c al c ul ati o n
N o n -m e a s ur e d l e si o n  
N ot a p pli c a bl e
A b s e nt or n or m al, r e gr e s s e d, b ut n o i n cr e a s e
Or g a n e nl ar g e m e nt  
N ot a p pli c a bl e
S pl e e n m u st h a v e r e gr e s s e d b y 5 0 % i n l e n gt h 
b e y o n d n or m al
N e w l e si o n s
N o n e
N o n e
B o n e m arr o w
R e si d u al u pt a k e hi g h er t h a n u pt a k e i n n or m al 
m a rr o w b ut r e d u c e d c o m p ar e d wit h b a s eli n e ( diff u s e 
u pt a k e c o m p ati bl e wit h r e a cti v e c h a n g e s fr o m 
c h e m ot h er a p y all o w e d).  If t h er e ar e p er si st e nt f o c al 
c h a n g e s i n t h e m arr o w i n t h e c o nt e xt of a n o d al 
r e s p o n s e, c o n si d er ati o n s h o ul d b e gi v e n t o f urt h er 
e v al u ati o n wit h M RI or bi o p s y  or a n i nt er v al s c a n.
N ot a p pli c a bl e


A p p e n di x 5:
2 0 1 4 L u g a n o R e s p o n s e Crit eri a f or M ali g n a nt L y m p h o m a ( c o nt.)
Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 0 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
R e vi s e d Crit eri a f or R e s p o n s e A s s e s s m e nt 
R e s p o n s e a n d Sit e
P E T/ C T -B a s e d R e s p o n s e
C T -B a s e d R e s p o n s e
N o r e s p o n s e or st a bl e 
di s e a s e 
N o m et a b oli c r e s p o n s e
St a bl e di s e a s e
T ar g et n o d e s/ n o d al 
m a s s e s, e xtr a n o d al 
l e si o n s
S c or e 4 or 5
b wit h n o si g nifi c a nt c h a n g e i n F D G 
u pt a k e fr o m b a s eli n e at i nt eri m or e n d of tr e at m e nt
5 0 % d e cr e a s e fr o m b a s eli n e i n S P D of u p t o 
6 d o m i n a nt, m e a s ur a bl e n o d e s a n d e xtr a n o d al sit e s; 
n o crit eri a f or pr o gr e s si v e di s e a s e ar e m et
N o n -m e a s ur e d l e si o n  
N ot a p pli c a bl e
N o i n cr e a s e c o n si st e nt wit h pr o gr e s si o n
Or g a n e nl ar g e m e nt  
N ot a p pli c a bl e
N o i n cr e a s e c o n si st e nt wit h pr o gr e s si o n
N e w l e si o n s
N o n e
N o n e
B o n e m arr o w
N o c h a n g e fr o m b a s eli n e
N ot a p pli c a bl e


A p p e n di x 5:
2 0 1 4 L u g a n o R e s p o n s e Crit eri a f or M ali g n a nt L y m p h o m a ( c o nt.)
Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 1 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
R e vi s e d Crit eri a f or R e s p o n s e A s s e s s m e nt 
R e s p o n s e a n d Sit e
P E T/ C T -B a s e d R e s p o n s e
C T -B a s e d R e s p o n s e
Pr o gr e s si v e di s e a s e  
Pr o gr e s si v e m et a b oli c di s e a s e
Pr o gr e s si v e di s e a s e r e q uir e s at l e a st o n e of t h e 
f oll o wi n g:
I n di vi d u al t ar g et 
n o d e s/ n o d al m a s s e s
S c or e 4 or 5
b wit h a n i n cr e a s e i n i nt e n sit y of u pt a k e 
fr o m b a s eli n e a n d/ or
P P D pr o gr e s si o n
E xtr a n o d al l e si o n s  
N e w F D G -a vi d f o ci c o n si st e nt wit h l y m p h o m a at 
i nt eri m or e n d-of -tr e at m e nt a s s e s s m e nt
A n i n di vi d u al n o d e/l e si o n m u st b e a b n or m al wit h:
L Di 1. 5 c m a n d
I n cr e a s e b y 5 0 % fr o m P P D n a dir a n d
A n i n cr e a s e i n L Di or S Di fr o m n a dir
0. 5 c m f or l e si o n s 2 c m
1. 0 c m f or l e si o n s 2 c m
I n t h e s etti n g of s pl e n o m e g al y (1 3 c m), t h e s pl e ni c 
l e n gt h m u st i n cr e a s e b y 5 0 % of t h e e xt e nt of it s pri or 
i n cr e a s e b e y o n d b a s eli n e ( e. g., a 1 5 -c m  s pl e e n m u st 
i n cr e a s e t o 1 6 c m).  If n o pri or s pl e n o m e g al y, m u st 
i n cr e a s e b y at l e a st 2 c m fr o m b a s eli n e.
N e w or r e c urr e nt s pl e n o m e g al y 
N e w or cl e ar pr o gr e s si o n of pr e e xi sti n g n o n -m e a s ur e d 
l e si o n s
N e w l e si o n s
N e w F D G -a vi d f o ci c o n si st e nt wit h l y m p h o m a r at h er 
t h a n a n ot h er eti ol o g y ( e. g., i nf e cti o n, i nfl a m m ati o n); if 
u n c ert ai n r e g ar di n g eti ol o g y of n e w l e si o n s, bi o p s y or 
i nt er v al s c a n m a y b e c o n si d er e d
R e gr o wt h of pr e vi o u sl y r e s ol v e d l e si o n s
A n e w n o d e 1. 5 c m i n a n y a xi s
A n e w e xtr a n o d al sit e 1. 0 c m i n a n y a xi s; if 1. 0 c m i n 
a n y a xi s, it s pr e s e n c e m u st b e u n e q ui v o c al a n d m u st b e 
attri b ut a bl e t o l y m p h o m a
A s s e s s a bl e di s e a s e of a n y si z e u n e q ui v o c all y attri b ut a bl e 
t o l ym p h o m a
B o n e m arr o w
N e w or r e c urr e nt F D G -a vi d f o ci
N e w o r r e c urr e nt i n v ol v e m e nt


A p p e n di x 5:
2 0 1 4 L u g a n o R e s p o n s e Crit eri a f or M ali g n a nt L y m p h o m a ( c o nt.)
Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 2 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
5 P S 5- p oi nt s c al e; C T c o m p ut e d t o m o gr a p h y; F D G fl u or o d e o x y gl u c o s e; I H Ci m m u n o hi st o c h e mi str y; L Dil o n g e st tr a n s v er s e di a m et er of a 
l e si o n; M RIm a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; P E T p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y; P P D cr o s s pr o d u ct of t h e L Di a n d p er p e n di c ul ar di a m et er; 
S Di s h ort e st a xi s p er p e n di c ul ar t o t h e L Di; S P D s u m of t h e pr o d u ct of t h e p er p e n di c ul ar di a m et er s f or m ulti pl e l e si o n s.
a
A s c or e of 3 i n m a n y p ati e nt s i n di c at e s a g o o d pr o g n o si s wit h st a n d ar d tr e at m e nt, e s p e ci all y if at t h e ti me of a n i nt eri m s c a n.  H o w e v er, i n st u d y  
i n v ol vi n g P E T i n w hi c h d e -e s c al ati o n i s i n v e sti g at e d, it m a y  b e pr ef er a bl e t o c o n si d er a s c or e of 3 a s i n a d e q u at e r e s p o n s e (t o a v oi d 
u n d ertr e at m e nt).  M e a s ur e d d o mi n a nt l e si o n s:  U p t o si x of t h e l ar g e st d o mi n a n t n o d e s, n o d al m a s s e s, a n d e xtr a n o d al l e si o n s s el e ct e d t o b e 
cl e arl y m e a s ur a bl e i n t w o di a m et er s.  N o d e s s h o ul d pr ef er a bl y b e fr o m di s p ar at e r e gi o n s of t h e b o d y a n d s h o ul d i n cl u d e, w h er e a p pli c a bl e, 
m e di a sti n al a n d r etr o p erit o n e al ar e a s.   N o n -n o d al l e si o n s i n cl u d e t h o s e i n s oli d or g a n s ( e. g., li v er, s pl e e n, ki d n e y s, l u n g s), g a str oi nt e sti n al 
i n v ol v e m e nt, c ut a n e o u s l e si o n s, or t h o s e n ot e d o n p al p ati o n.  N o n-m e a s ur e d l e si o n s:  A n y di s e a s e n ot s el e ct e d a s m e a s ur e d; d o mi n a nt di s e a s e 
a n d tr ul y a s s e s s a bl e di s e a s e s h o ul d b e c o n si d er e d n ot m e a s ur e d.  T h e s e sit e s i n cl u d e a n y n o d e s, n o d al m a s s e s, a n d e xtr a n o d al sit e s n ot 
s el e ct e d a s d o mi n a nt or m e a s ur a bl e or t h at d o n ot m e et t h e r e q uir e m e nt s f or m e a s ur a bilit y b ut ar e still c o n si d er e d a b n or m al, a s w ell a s tr ul y 
a s s e s s a bl e di s e a s e, w hi c h i s a n y sit e of s u s p e ct e d di s e a s e t h at w o ul d b e diffi c ult t o f oll o w q u a ntit ati v el y wit h m e a s ur e m e nt, i n cl u d i n g pl e ur al 
eff u si o n s, a s cit e s, b o n e l e si o n s, l e pt o m e ni n g e al di s e a s e, a b d o mi n al m a s s e s, a n d ot h er l e si o n s t h at c a n n ot b e c o nfir m e d a n d f oll o w e d b y 
i ma gi n g.  I n W al d e y er’ s ri n g or i n e xtr a n o d al sit e s ( e. g., g a str oi nt e sti n al tr a ct, li v er, b o n e m arr o w), F D G u pt a k e m a y b e gr e at er t h a n i n t h e 
m e di a sti n u m wit h c o m pl et e m et a b oli c r e s p o n s e, b ut s h o ul d b e n o hi g h er t h a n s urr o u n di n g n or m al p h y s i ol o gi c u pt a k e ( e. g., wit h m arr o w 
a cti v ati o n a s a r e s ult of c h e m ot h er a p y or m y el oi d gr o wt h f a ct or s).
b
P E T 5 P S:  1 n o u pt a k e a b o v e b a c k gr o u n d; 2 u pt a k e m e di a sti n u m; 3 u pt a k e m e di a sti n u m b ut li v er; 4u pt a k e m o d er at el y li v er; 5u pt a k e 
m a r ke dl y  hi g h er t h a n li v er a n d/ or n e w l e si o n s; Xn e w ar e a s of u pt a k e u nli k el y t o b e r el at e d t o l y m p h o m a. 
R E F E R E N C E S
C h e s o n B D, Fi s h er RI, B arri n gt o n S F, et al. R e c o m m e n d ati o n s f or i niti al e v al u ati o n, st a gi n g a n d r e s p o n s e a s s e s s m e nt of H o d g ki n a n d 
n o n -H o d g ki n l y m p h o m a: t h e L u g a n o cl a s sifi c ati o n. J Cli n O n c ol 2 0 1 4; 3 2: 19.


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 3 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
A p p e n di x 6
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y  Gr o u p P erf or m a n c e St at u s S c al e
Gr a d e
D e s cri pti o n
0  
F ull y a cti v e; a bl e t o c arr y o n all pr e -di s e a s e p erf or m a n c e wit h o ut 
r e stri cti o n.
1  
R e stri ct e d i n p h y si c all y  str e n u o u s a cti vit y b ut a m b ul at or y a n d a bl e t o 
c arr y  o ut w or k of a li g ht or s e d e nt ar y n at ur e (e. g., li g ht h o u s e w or k or 
offi c e w or k).
2  
A m b ul at or y a n d c a p a bl e of all s elf -c ar e b ut u n a bl e t o c arr y o ut a n y 
w or k a cti viti e s.  U p a n d a b o ut 5 0 % of w a ki n g h o ur s.
3  
C a p a bl e of o nl y li mit e d s elf -c ar e; c o nfi n e d t o a b e d or c h air 5 0 % of 
w a ki n g h o ur s.
4  
C o m pl et el y di s a bl e d.  C a n n ot c arr y o n a n y s elf -c ar e.  T ot all y c o nfi n e d t o 
b e d or c h air.
5  
D e a d.


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 4 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
A p p e n di x 7
A n a p h y l a xi s Pr e c a uti o n s
T h e s e g ui d eli n e s ar e i nt e n d e d a s a r ef er e n c e a n d s h o ul d n ot s u p er s e d e p erti n e nt l o c al
or i n stit uti o n al st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s.
R E Q UI R E D E Q UI P M E N T A N D M E DI C A T I O N
T h e f oll o wi n g e q ui p m e nt a n d m e di c ati o n ar e n e e d e d i n t h e e v e nt of a s u s p e ct e d 
a n a p h yl a cti c r e a cti o n d uri n g st u d y tr e at m e nt i nf u si o n:

M o nit ori n g d e vi c e s:  E C G m o nit or, bl o o d pr e s s ur e m o nit or, o x y g e n s at ur ati o n 
m o nit or, a n d t h er m o m et e r

O x y g e n

E pi n e p hri n e f or s u b c ut a n e o u s, i ntr a m u s c ul ar, i ntr a v e n o u s, a n d/ or e n d otr a c h e al 
a d mi ni str ati o n i n a c c or d a n c e wit h i n stit uti o n al g ui d eli n e s

A nti hi st a mi n e s

C orti c o st er oi d s

I ntr a v e n o u s i nf u si o n s ol uti o n s, t u bi n g, c at h et er s, a n d t a p e
P R O C E D U R E S
I n t h e e v e nt of a s u s p e ct e d a n a p h yl a cti c r e a cti o n d uri n g st u d y tr e at m e nt i nf u si o n, 
t h e f oll o wi n g pr o c e d ur e s s h o ul d b e p erf or m e d:
1.  
St o p t h e st u d y tr e at m e nt i nf u si o n.
2.  
C all f or a d diti o n al m e di c al a s si st a n c e.
3.  
M a i nt ai n a n a d e q u at e air w a y.
4.  
E n s ur e t h at a p pr o pri at e m o nit o ri n g i s i n pl a c e, wit h c o nti n u o u s E C G a n d p ul s e 
o xi m etr y m o nit ori n g if p o s si bl e.
5.  
A d mi ni st er a nti hi st a mi n e s, e pi n e p hri n e, or ot h er m e di c ati o n s a n d I V fl ui d s a s 
r e q uir e d b y p ati e nt st at u s a n d a s dir e ct e d b y t h e p h y si ci a n i n c h ar g e.
6.  
C o nti n u e t o o b s er v e t h e p a ti e nt a n d d o c u m e nt o b s er v ati o n s.


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 5 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
A p p e n di x 8
M a n a g e m e nt of H e m o p h a g o c yt i c L y m p h o hi sti o c y t o si s
H E M O P H A G O C Y TI C L Y M P H O HI S TI O C Y T O SI S
T h e s u p p orti v e m a n a g e m e nt of h e m o p h a g o c yti c l y m p ho h i stio c yt o si s ( H L H) i s g e n er a ll y 
si mil ar t o t h at of c yt o ki n e -r el e a s e s y n dr o m e ( s e e A p p e n di x 1 0 a n d A p p e n di x 1 1 ).  
S p e cifi c di a g n o sti c, m o nit ori n g a n d m a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or H L H ar e d e s cri b e d 
b el o w.
P ati e nt s wit h s u s p e ct e d H L H s h o ul d b e di a g n o s e d a c c or di n g t o p u bli s h e d crit eri a b y 
M c Cl ai n a n d E c k st ei n ( 2 0 1 4).  A p ati e nt s h o ul d b e cl a s sifi e d a s h a vi n g H L H if fi v e of t h e 
f oll o wi n g ei g ht crit eri a ar e m et:
  
F e v er 3 8. 5° C
  
S pl e n o m e g al y
  
P er i p h er al bl o o d c yt o p e ni a c o n si sti n g of at l e a st t w o of t h e f oll o wi n g:
–  
H e m o gl o bi n 9 0 g/ L ( 9 g/ d L) 
–  
Pl at el et c o u nt 1 0 0 1 0 9/ L (1 0 0, 0 0 0/ L)
  
A N C 1. 0 1 0 9 / L (1 0 0 0/ L)
  
F a sti n g tri gl y c eri d e s 2. 9 9 2 m m ol/ L ( 2 6 5 m g/ d L) a n d/ or fi bri n o g e n 1. 5 g/ L 
(1 5 0 m g/ d L)
  
H e m o p h a g o c yt o si s i n b o n e m arr o w, s pl e e n, l y m p h n o d e, or li v er
  
L o w or a b s e nt n at ur al kill er c ell ( N K) a cti vit y
  
F erriti n 5 0 0 m g/ L ( 5 0 0 n g/ m L)
  
S ol u bl e i nt erl e u ki n -2 (I L -2) r e c e pt or ( s ol u bl e C D 2 5) el e v at e d 2 st a n d ar d d e vi ati o n s 
a b o v e a g e -a dj u st e d l a b or at or y -s p e cifi c n or m s
I n all c a s e s of s u s p e ct e d H L H, t h e M e di c al M o nit or s h o ul d b e i m m e di at el y n otifi e d.
P ati e nt s s h o ul d b e h o s pit ali z e d wit h t h e f oll o wi n g di a g n o sti c a n d m o nit ori n g m e a s ur e s 
i niti at e d:
  
Fr e q u e nt ( e. g., e v er y 4 h o ur s) vit al si g n s a n d p h y si c al e x a mi n ati o n i n cl u d i n g 
e v al u ati o n f or s pl e n o m e g al y
  
S eri al ( at l e a st d ail y) m o nit ori n g of s er u m c h e mi str y , C B C s , li v er f u n cti o n t e sts , 
f erriti n, P T/ P T T, fi bri no g e n, D -di m er , a n d tri gl y c eri d e s
  
C o n si d er ati o n of b o n e m arr o w a n d/ or l y m p h n o d e bi o p s y t o a s s e s s f o r 
h e m o p h a g o c yt o si s a n d a cti v e i nf e cti o n, i n cl u di n g a s s e s s m e nt of E p st ei n -B arr vir u s 
(E B V ) pr ot ei n l o c ali z ati o n i n T, B, a n d N K c ell s
  
C o m pl et e i nf e cti o u s di s e a s e w or k -u p , i n cl u di n g t h e f oll o wi n g:
–  
Bl o o d c ult ur e s ( b a ct eri al a n d f u n g al)
–  
Uri n e c ult ur e s a n d uri n al y si s


A p p e n di x 8:  M a n a g e m e nt of H e m o p h a g o c yti c L y m p h o hi s ti o c yt o si s ( c o nt.)
Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 6 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
–  
R a di o gr a p hi c a s s e s s m e nt s ( e. g., c h e st X -r a y or c o m p ut e d t o m o gr a p h y s c a n)
–  
A s s e s s m e nt f or a cti v e vir al i nf e cti o n s, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o E B V a n d 
c yt o m e g al o vir u s 
  
If a v ail a bl e, a s s e s s m e nt f or s ol u bl e I L-2 r e c e pt or a n d a s s e s s m e nt of N K -c ell 
f u n cti o n
  
D N A f or e x pl or at or y g e n eti c t e sti n g of m ut ati o n s p ot e nti all y a s s o ci at e d wit h H L H 
(e. g., P R F 1 , M U N C 1 3 - 4, a n d S T X B P 2 ) s h o ul d b e c o n si d er e d ( Z h a n g et al. 2 0 1 1 )
P ati e nt s wit h s u s p e ct e d H L H s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s t h e f oll o wi n g 
t a bl e.
T a bl e 1  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S u s p e ct e d H e m o p h a g o c yti c 
L y m p h o hi sti o c yt o si s 
E v e nt
M a n a g e m e nt
S u s p e ct e d H L H 

Wit h h ol d
st u d y  tr e at m e nt a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.

C o n si d er p ati e nt r ef err al t o h e m at ol o gi st.

I niti at e s u p p orti v e c ar e, i n cl u di n g i nt e n si v e c ar e m o nit ori n g if 
i n di c at e d p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.

C o nsi der tre at me nt f or H L H wit h a p pr o pri ate t her a p y
C o nfir me d H L H

Per m a ne ntl y dis c o nti n ue st u d y tre at me nt a n d c o nt a ct t he 
Me di c al M o nit or.

Refer p atie nt t o a he m at ol o gist

I nstit ute a p pr o pri ate s u p p orti ve c are, i n cl u di n g i nte nsi ve c are 
m o nit ori n g, if i n di c ate d per t he i nstit uti o n al g ui deli nes

Tre at wit h a p pr o pri ate H L H t her a p y a c c or di n g t o i nstit uti o n al 
st a n d ar ds or p u blis he d refere n ces ( S c hr a m a n d Berli ner 2 0 1 5)
H L H h e m o p h a g o c yti c l ym p h o hi sti o c yt o si s .
R E F E R E N C E S
M c Cl ai n K L, E c k st ei n O. Cli ni c al f e at ur e s a n d di a g n o si s of h e m o p h a g o c yti c 
l y m p h o hi sti o c yt o si s [r e s o ur c e o n t h e I nt er n et]. U pt o D at e 2 0 1 9 [ cit e d: 1 6 O ct o b er 
2 0 1 9]. A v ail a bl e fr o m: htt p s:// w w w. u pt o d at e. c o m/ c o nt e nt s/ cli ni c al -fe at ur e s -a n d -
di a g n o si s -of -h e m o p h a g o c yti c -l y m p h o hi sti o c yt o si s.
Sc hr a m A M a n d Berli ner N. H o w I tre at he m o p h a g oc ytic l y m p h o histi oc yt osis i n t he 
a d ult p atie nt. Bl o o d 2 0 1 5; 1 2 5( 1 9): 2 9 0 8 -1 4.
V all ur u p alli M a n d Berli ner N. E m a p al u m a b f or t he tre at me nt of rel a pse d/refr act or y 
he m o p h a g oc ytic l y m p h o histi oc yt osis. Bl o o d 2 0 1 9; 1 3 4( 2 1): 1 7 8 3 -1 7 8 6.
Z h a n g K, J or d a n M B, M ar s h R A, et al. H y p o m or p hi c m ut ati o n s i n P R F 1, M U N C 1 3 -4, 
a n d S T X B P 2 ar e a s s o ci at e d wit h a d ult -o n s et f a mili al H L H. Bl o o d 2 0 1 1; 1 1 8: 5 7 9 4 8.


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 7 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
A p p e n di x 9
D efi niti o n s of L a b or at or y  a n d Cli ni c al T u m or L ysi s S y n dr o m e
M et a b oli c A b n or m alit y
Crit eri a f or Cl a s sifi c ati o n of 
L a b or at o r y T L S a
Crit eri a f or Cl a s sifi c ati o n of 
Cli ni c al T L S
a
H y p er uri c e mi a 
Uri c a ci d 8. 0 m g/ d L ( 4 7 5. 8 m o l/ L) 
i n a d ult s or 
a b o v e U L N r a n g e f or a g e i n 
c hil dr e n
H y p er p h o s p h at e mi a
P h o s p h or o u s 4. 5 m g/ d L 
( 1. 5 m m ol/ L) i n a d ult s or 
6. 5 m g / d L ( 2. 1 m m ol/ L) i n c hil dr e n
H y p er k al e mi a
P ot a s si u m 6. 0 m m ol/ L
C ar di a c d y sr h yt h mi a or 
s u d d e n d e at h pr o b a bl y or 
d efi nit el y c a u s e d b y 
h y p er k al e mi a
H y p o c al c e mi a
C orr e ct e d c al ci u m 7. 0 m g/ d L 
( 1. 7 5 m m ol/ L) or 
i o ni z e d c al ci u m 4. 5 m g/ d L 
(1. 1 2 m ml/ L) b
C ar di a c d y sr h yt h mi a, s u d d e n 
d e at h, s ei z ur e, 
n e ur o m u s c ul ar irrit a bilit y 
(t et a n y, p ar e st h e si a s, 
c ar p o p e d al s p a s m, 
Tr o u s s e a u’ s si g n, C h v o st e k’ s 
si g n, l ar y n g o s p a s m, or 
br o n c h o s p a s m), 
h y p ot e n si o n, or h e art f ail ur e 
pr o b a bl y or d efi nit el y c a u s e d 
b y  h yp o c al c e mi a
A c ut e ki d n e y i nj ur y
c
N ot a p pli c a bl e
I n cr e a s e of 0. 3 m g/ d L 
( 2 6. 5 m o l/ L) i n s er u m
cr e ati ni n e l e v el ( or a si n gl e 
v al u e 1. 5 a g e -a p pr o pri at e 
U L N r a n g e if n o b a s eli n e 
cr e ati ni n e m e a s ur e m e nt i s 
a v ail a bl e) or t h e pr e s e n c e of 
oli g uri a, d efi n e d a s a n 
a v er a g e uri n e o ut p ut of 
0. 5 m L / kg/ hr f or 6 h o ur s
T L S t u m or l ysi s s y n dr o m e; U L N u p p er li mit of n or m al.
N ot e:  T L S s h o ul d b e gr a d e d a c c or di n g t o t h e N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y 
Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s, V er si o n 5. 0.
a
I n l a b or at or y T L S, t w o or m or e m et a b oli c a b n or m aliti e s m u st b e pr e s e nt d uri n g t h e s a m e 
2 4 -h o ur p eri o d wit hi n 3 d a y s b ef or e t h e st art of t h er a p y or u p t o 7 d a y s aft er w ar d.  Cli ni c al 
T L S r e q uir e s t h e pr e s e n c e of l a b or at or y T L S pl u s a n i n cr e a s e d cr e ati ni n e l e v el, s ei z ur e s, 
c ar di a c d y sr h yt h mi a, or d e at h.  
b
T h e c orr e ct e d c al ci u m l e v el i n milli gr a m s p er d e cilit er m e a s ur e d c al ci u m l e v el i n milli gr a m s 
p er d e cilit er 0. 8 ( 4al b u mi n i n gr a m s p er d e cilit er).
c
A c ut e ki d n e y i nj ur y i s d efi n e d a s a n i n cr e a s e of 0. 3 m g/ d L ( 2 6. 5 m ol/ L) i n cr e ati ni n e l e v el or
a p eri o d of oli g uri a l a sti n g 6 or m or e h o ur s.  B y d efi niti o n, if a c ut e ki d n e y i nj ur y i s pr e s e nt, 
t h e p ati e nt h a s cli ni c al T L S ( L e vi n et al. 2 0 0 7).
S o ur c e:  H o w ar d et al. 2 0 1 1.


A p p e n di x 9:  D efi niti o n s of L a b or at or y a n d Cli ni c al T u m or L y si s S y n dr o m e ( co nt.)
Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 8 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
R E F E R E N C E S
H o w ar d S C, J o n e s D P, P ui C H. T h e t u m or l y si s s y n dr o m e. N E n gl J M e d
2 0 1 1; 3 6 4: 1 8 4 4 5 4 .
L e vi n A, W ar n o c k D G, M e ht a R L, et al., o n b e h alf of t h e A c ut e Ki d n e y I nj ur y N et w or k 
W o r ki n g Gr o u p. A m J Ki d n e y Di s 2 0 0 7; 5 0: 14. d oi: 1 0. 1 0 5 3/j. ai k d. 2 0 0 7. 0 5. 0 0 8.


Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 9 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
A p p e n di x 1 0
M a n a g e m e nt of S p e cifi c A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h 
G l ofit a m a b
T hi s a p p e n di x pr o vi d e s g ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e 
a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h gl ofit a m a b i n t h e f oll o wi n g s e cti o n s:
  
C yt o ki ne -Rele ase S y n dr o me a n d I nf usi o n -Rel ate d Re acti o ns
  
T u m or I nfl a m m ati o n a n d T u m or Fl are
  
Ce ntr al Ner v o us S yste m T o xicit y
  
T u m or L ysis S y n dr o me
  
Ele v ate d Li ver E n z y mes
C Y T O KI N E - R E L EA S E S Y N D R O M E A N D IN F U SI O N - RE L A T E D R E A C TI O N 
C yt o ki n e -r el e a s e s y n dr o m e ( CR S ) i s a n i d e ntifi e d ri s k f or gl ofit a m a b . I nf usi o n-rel ate d 
re acti o n is a n i de ntifie d ris k f or o bi n ut u z u m a b . Pr e m e di c ati o n m e a s ur e s t o r e d u c e 
i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n s (I R R s) t o o bi n ut u z u m a b a n d C R S t o gl ofit a m a b ar e d e s cri b e d 
i n S e cti o n 4. 3. 5 .
Mil d t o m o d er at e pr e s e nt ati o n of I R R s a n d/ or C R S m a y i n cl u d e s y m pt o m s s u c h a s f e v er, 
c hill s, v o miti n g, di z zi n e s s, h y p ert e n si o n, h y p ot e n si o n, d y s p n e a, r e stl e s s n e s s, s w e ati n g, 
fl u s hi n g, s ki n r a s h, t a c h y c ar di a, t a c h y p n e a, h e a d a c h e, t u m or p ai n, n a u s e a, a n d/ or 
m y al gi a, a n d m a y b e tr e at e d s y m pt o m ati c all y wit h a n al g e si c s, a nti p yr eti c m e di ci n e s, a n d 
a nti h i st a mi n e s, a s i n di c at e d.  S u c h r e a cti o n s t y pi c all y o c c ur d uri n g or s h ortl y aft er a n 
i nf u si o n or wit hi n 2 4 h o ur s aft er st u d y dr u g i nf u si o n pr e d o mi n a ntl y at t h e fir st i nf u si o n. 
T h e i n ci d e n c e a n d s e v erit y of C R S a n d I R R s t y pi c all y d e cr e a s e wit h s u b s e q u e nt 
i nf u si o n s. P ati e nt s m a y al s o d e v el o p I g E -m e di at e d h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s t o st u d y 
tr e at m e nt.  C R S a n d I R R s m a y b e i n di sti n g ui s h a bl e fr o m a n a n a p h yl a cti c r e a cti o n. 
Re acti o ns rel ate d t o o bi n ut u z u m a b s h o ul d be rec or de d as I R Rs.
Gi ve n t he mec h a nis m of ac ti o n of gl ofit a m a b , I R Rs a n d C R S m a y be i n disti n g uis h a ble 
fr o m o ne a n ot her. A d verse e ve nts attri b ute d t o gl ofit a m a b
c o nsiste nt wit h a di a g n osis 
of I R R or C R S, a n d ass oci ate d wit h fe ver n ot attri b ut a ble t o a n y ot her c a use, s h o ul d be 
rec or de d as C R S ( Lee et al. 2 0 1 9).
It is a ntici p ate d t h at wit h t he mec h a nis m of acti o n of T cell−bis pecific tre at me nt (i.e., 
gl ofit a m a b), cli nic al si g ns of s y m pt o ms of I R R a n d C R S will be de pe n de nt o n a 
s yste mic i ncre ase of c yt o ki nes a n d t heref ore t he m ost a p pr o pri ate ter m f or re p orti n g is 
“c yt o ki ne -rele ase s y n dr o me. ”
P atie nts w h o e x perie nce s y m pt o ms of I R Rs d uri n g o bi n ut u z u m a b i n f usi o n s h o ul d be 
m a n a ge d acc or di n g t o t he g ui deli nes i n T a ble 1 .


A p p e n di x 1 0 :  M a n a g e m e nt of S p e cifi c Ad v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h Gl ofit a m a b
( c o nt.)
Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 0 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
P atie nts w h o e x perie nce s y m pt o ms of C R S d uri n g or after gl ofit a m a b i nf usi o n s h o ul d 
be m a n a ge d acc or di n g t o t he g ui deli nes i n T a ble 2 .
T a bl e 1  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or
O bi n ut u z u m a b -A s s o ci at e d
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n
A d v er s e E v e nt
M a n a g e m e nt
Gr a d e 1 or 2 I R R
( mil d a n d m o d er at e)
R e d u c e i nf u si o n r at e a n d tr e at s y m p t o m s.
U p o n r e s ol uti o n of s y m p t o m s, c o nti n u e i nf u si o n.
If p ati e nt d o e s n ot e x p eri e n c e a n y I R R sy m pt o m s, 
e s c al ati o n of i nf u si o n r at e m a y r e s u m e at 5 0 -m g / hr 
i n cr e m e nt s e v ery 3 0 mi n ut e s w it h o ut e x c e e di n g 4 0 0 m g / hr.
Gr a d e 3 I R R
( s e v er e)
T e m p or aril y i nt err u pt i nf u si o n a n d tr e at s y m p t o m s.
U p o n r e s ol uti o n of s y m p t o m s, r e st art i nf u si o n at n o m or e 
t h a n h alf t h e pr e vi o u s r at e (t h e r at e b ei n g u s e d at t h e ti m e 
t h at t h e I R R o c c urr e d).
If p ati e nt d o e s n ot e x p eri e n c e a n y f urt h er I R R sy m pt o m s, 
e s c al ati o n of i nf u si o n r at e m a y r e s u m e at 5 0 -m g / hr 
i n cr e m e nt s of e v er y 3 0 mi n ut e s wit h o ut e x c e e di n g 
4 0 0 m g / hr.
Gr a d e 4 I R R
(lif e t hr e at e ni n g)
St o p i nf u si o n a n d p er m a n e ntl y di s c o nti n u e t h er a p y.
I R Ri nf u si o n-r el at e d r e a cti o n.


A p p e n di x 1 0:   M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S p e cifi c A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h R O 7 0 8 2 8 5 9 ( c o nt.)
R O 7 0 8 2 8 5 9, M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 1 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
T a bl e 2  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or C y t o ki n e-R el e a s e S y n dr o m e f or 
P ati e nt s R e c ei vi n g Gl ofit a m a b
C R S Gr a d e
a
A cti o n wit h C urr e nt 
Gl ofit a m a b I nf u si o n 
(If S y m pt o m s O c c ur 
d uri n g I nf u si o n)
S u p p orti v e C ar e
A nti -I L-6 or 
C orti c o st er oi d T h er a p y
A cti o n f or 
N e xt Gl ofit a m a b D o s e
Gr a d e 1 f e v er
b
3 8º C
  Di s c o nti n u e 
i nf u si o n.
  U p o n s y m pt o m 
r e s ol uti o n, 
r e st art i nf u si o n 
at a r e d u c e d 
r at e.
  If s y m pt o m s 
r e c ur, 
di s c o nti n u e 
i nf u si o n f or t hi s 
d o s e.
  Pr o vi d e s u p p orti v e t h er a p y.
e
  M o nit or fl ui d b al a n c e; 
a d mi ni st er I V fl ui d s if 
i n di c at e d.
  C o n si d er h o s pit ali z ati o n of 
p ati e nt u ntil s y m pt o m s 
c o m pl et el y r e s ol v e.
  If Gr a d e 1 s y m pt o m s ar e 
pr ol o n g e d ( 2 d a y s) or f or 
p ati e nt s wit h si g nifi c a nt 
s y m pt o m s or c o m or bi diti e s 
at t h e i n v e sti g at or’ s 
di s cr eti o n ( e. g., i m p air e d 
c ar di o v a s c ul ar f u n cti o n, 
r e d u c e d p ul m o n ar y 
r e s er v e), c o n si d er 
a d mi ni str ati o n of I V 
c orti c o st er oi d s e a n d 
t o cili z u m a b (see 
A p pe n di x 3 ). f
  C o nti n u e tr e at m e nt wit h gl ofit a m a b at 
t h e n e xt pl a n n e d d o s e.
  Pr e- m e di c at e p ati e nt wit h 
a c et a mi n o p h e n a n d a n a nti hi st a mi n e 
f or all s u b s e q u e nt i nf u si o n s.
  C o n si d er e xt e n di n g i nf u si o n ti m e 
( sl o w er i nf u si o n r at e) f or s u b s e q u e nt 
d o s e s.
  C o n si d er h o s pit ali z ati o n of p ati e nt f or 
n e xt d o s e.


A p p e n di x 1 0:   M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S p e cifi c A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h R O 7 0 8 2 8 5 9 ( c o nt.)
R O 7 0 8 2 8 5 9, M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 2 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
T a bl e 2  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or C y t o ki n e-R el e a s e S y n dr o m e f or 
P ati e nt s R e c ei vi n g Gl ofit a m a b
( c o nt.)
C R S Gr a d e
a
A cti o n wit h C urr e nt 
Gl ofit a m a b I nf u si o n 
(If S y m pt o m s O c c ur 
d uri n g I nf u si o n)
S u p p orti v e C ar e
A nti -I L-6 or 
C orti c o st er oi d T h er a p y
A cti o n f or 
N e xt Gl ofit a m a b D o s e
Gr a d e 2
f e v er b ≥3 8 º C
wit h:
- H y p ot e n si o n n ot 
r e q uiri n g 
v a s o pr e s s or s
a n d/ or c
- H y p o xi a d
r e q uiri n g 
l o w-fl o w o x y g e n 
b y n a s al c a n n ul a 
or 
bl o w -b y
  Di s c o nti n u e 
i nf u si o n.
  U p o n s y m pt o m 
r e s ol uti o n d o n ot 
r e s u m e
i nf usi o n.
  F oll o w Gr a d e 1 
r e c o m m e n d ati o n s.
  M o nit or c ar di a c
a n d or g a n 
f u n cti o n cl o s el y (i n a n I C U if 
a p pr o pri at e); m a n a g e 
c o n stit uti o n al s y m pt o m s a n d 
m ai nt ai n fl ui d b al a n ce.
  F or h y p ot e n si o n:  A d mi ni st er 
I V fl ui d b ol u s a s n e e d e d; f or
p er si st e nt r efr a ct or y 
h y p ot e n si o n aft er t w o fl ui d 
b ol u s e s a n d a nti I L-6 
t h er a p y, st art v a s o pr e s s or s 
a n d m a n a g e a s p er Gr a d e 3 . 
  F or h y p o xi a:  Tr e at wit h 
o x y g e n. 
  R ul e o ut ot h er i nfl a m m at or y 
c o n diti o n s t h at c a n mi mi c 
C R S ( e. g., s e p si s).  If n o 
i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, 
i niti at e w or k -u p a n d a s s e s s 
f or si g n s a n d s y m pt o m s of 
H L H.
  A d mi ni st er t o cili z u m a b
(see A p pe n di x 3 ). f
  A d mi nister I V 
c orti c o st er oi d s ( e. g., 
m et h yl pr e d ni s ol o n e or
d e x a m et h a s o n e e v er y 
6 h o ur s ) 
  M a n a g e p er Gr a d e 3 
e v e nt if n o i m pr o v e m e nt 
wit hi n 8 1 2 h o ur s aft er 
st arti n g t o cili z u m a b.
  P ati e nt m a y r e c ei v e t h e n e xt d o s e of 
gl ofit a m a b if s y m pt o m s r e s ol v e t o 
Gr a d e 1 or b ett er f or 3 c o n s e c uti v e 
d a y s wit h a p pr o v al of M e di c al M o nit or; 
t h e d o s e of gl ofit a m a b f or t h e 
s u b s e q u e nt a d mi ni str ati o n m u st b e 
di s c u s s e d wit h t h e M e di c al M o nit or. 
  Pr e- m e di c at e p ati e nt wit h 
a c et a mi n o p h e n a n d a n a nti hi st a mi n e 
f or all s u b s e q u e nt i nf u si o n s.
  C o n si d er e xt e n di n g i nf u si o n ti m e 
( sl o w er i nf u si o n r at e) f or s u b s e q u e nt 
d o s e s. 
  C o n si d er h o s pit ali z ati o n of p ati e nt f or 
n e xt d o s e.


A p p e n di x 1 0:   M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S p e cifi c A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h R O 7 0 8 2 8 5 9 ( c o nt.)
R O 7 0 8 2 8 5 9, M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 3 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
T a bl e 2  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or C y t o ki n e-R el e a s e S y n dr o m e f or 
P ati e nt s R e c ei vi n g Gl ofit a m a b
( c o nt.)
C R S Gr a d e
a
A cti o n wit h C urr e nt 
Gl ofit a m a b I nf u si o n 
(If S y m pt o m s O c c ur 
d uri n g I nf u si o n)
S u p p orti v e C ar e
A nti -I L-6 or 
C orti c o st er oi d T h er a p y
A cti o n f or 
N e xt Gl ofit a m a b D o s e
Gr a d e 3 
f e v er b 3 8º C wit h :
- H y p ot e n si o n 
r e q uiri n g a 
v a s o pr e s s or s 
( wit h or wit h o ut 
v a s o pr e s si n)
a n d/ or c
- H y p o xi a d
r e q uiri n g 
hi g h -fl o w o x y g e n 
b y n a s al 
c a n n ul a, f a c e 
m a s k, 
n o n -r e br e at h er 
m a s k, or V e nt uri 
m a s k
  Di s c o nti n u e 
i nf u si o n. 
  U p o n s y m pt o m 
r e s ol uti o n d o n ot 
r e s u m e i nf u si o n.
  F oll o w Gr a d e 1 
r e c o m m e n d ati o n s.
  R e c o m m e n d 
c ar di o p ul m o n ar y a n d or g a n 
f u n cti o n m o nit ori n g of p ati e nt 
i n a n I C U; a d mi ni st er I V 
fl ui d s a s cli ni c all y i n di c at e d; 
cl o s el y m o nit or a n d m ai nt ai n 
fl ui d b al a n c e. 
  F or h y p ot e n si o n:  A d mi ni st er 
I V fl ui d b ol u s a s n e e d e d; 
v a s o pr e s s or s u p p ort f or 
h y p ot e n si o n at hi g h a n d 
r e p e at e d d o s e s a s r e q uir e d.
  F or h y p o xi a:  Tr e at wit h 
o x y g e n. 
  R ul e o ut ot h er i nfl a m m at or y 
c o n diti o n s, w hi c h c a n mi mi c 
C R S ( e . g., s e p si s).  If n o 
i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 
h o ur s, i niti at e w or k u p a n d 
a s s e s s f or si g n s a n d 
s y m pt o m s of H L H.
  A d mi ni st er t o cili z u m a b .
(see A p pe n di x 3 ). f
  A d mi ni st er I V 
c orti c o st er oi d s ( e. g., 
2
m g/ k g/ d a y 
m et h yl pr e d ni s ol o n e or 
1 0 m g I V d e x a m et h a s o n e
e v er y 6 h o ur s ).
  M a n a g e p er Gr a d e 4 
e v e nt if n o i m pr o v e m e nt 
wit hi n 8 1 2 h o ur s aft er 
t h e s e c o n d d o s e of 
t o cili z u m a b.
  P ati e nt m a y r e c ei v e t h e n e xt d o s e of 
gl ofit a m a b if s y m pt o m s r e s ol v e t o 
Gr a d e 1 or b ett er f or 3 c o n s e c uti v e 
d a y s wit h a p pr o v al of M e di c al M o nit or; 
t h e d o s e of gl ofit a m a b f or t h e 
s u b s e q u e nt a d mi ni str ati o n m u st b e 
di s c u s s e d wit h t h e M e di c al M o nit or. 
  Pr e- m e di c at e p ati e nt wit h 
a c et a mi n o p h e n a n d a n a nti hi st a mi n e 
f or all s u b s e q u e nt i nf u si o n s.
  C o n si d er e xt e n di n g i nf u si o n ti m e 
( sl o w er i nf u si o n r at e) f or s u b s e q u e nt 
d o s e s. 
  C o n si d er h o s pit ali z ati o n of p ati e nt f or 
n e xt d o s e.
  If s y m pt o m s r e c ur d e s pit e 
pr e m e di c ati o n s, wit h t h e s a m e or 
gr e at er s e v erit y at s u b s e q u e nt c y cl e s, 
t h e i nf u si o n m u st b e st o p p e d 
i m m e di at el y a n d t h e p ati e nt 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d fr o m st u d y 
tr e at m e nt.


A p p e n di x 1 0:   M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S p e cifi c A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h R O 7 0 8 2 8 5 9 ( c o nt.)
R O 7 0 8 2 8 5 9, M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 4 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
T a bl e 2 M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or C y t o ki n e-R el e a s e S y n dr o m e f or P ati e nt s R e c ei vi n g Gl ofit a m a b
( c o nt.)
C R S Gr a d e
a
A cti o n wit h C urr e nt 
Gl ofit a m a b I nf u si o n 
(If S y m pt o m s O c c ur 
d uri n g I nf u si o n)
S u p p orti v e C ar e
A nti -I L-6 or 
C orti c o st er oi d T h er a p y
A cti o n f or 
N e xt Gl ofit a m a b D o s e
Gr a d e 4 
f e v er b 3 8º C wit h :
- H y p ot e n si o n 
r e q uiri n g 
m ulti pl e 
v a s o pr e s s or s 
( e x cl u di n g 
v a s o pr e s si n)
a n d/ or c
- H y p o xi a d
r e q uiri n g o x y g e n 
b y p o siti v e 
pr e s s ur e 
v e ntil ati o n 
( e. g., C-P A P, 
Bi P A P, 
i nt u b ati o n, or
m e c h a ni c al 
v e ntil ati o n)
Di s c o nti n u e 
i nf u si o n of 
gl ofit a m a b . 
U p o n s y m pt o m 
r e s ol uti o n d o n ot 
r e s u m e i nf u si o n.
F oll o w Gr a d e 3 
r e c o m m e n d ati o n s.
P ati e nt r e q uir e s I C U 
a d mi s si o n f or h e m o d y n a mi c 
m o nit ori n g, m e c h a ni c al 
v e ntil ati o n, a n d/ or I V fl ui d s 
a n d v a s o pr e s s or s a s n e e d e d.
M a n a g e or g a n t o xi citi e s 
s y m pt o m ati c all y. 
R ul e o ut ot h er i nfl a m m at or y 
c o n diti o n s t h at c a n mi mi c 
C R S ( e. g., s e p si s).  If n o 
i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, 
i niti at e w or k u p a n d a s s e s s f or 
si g n s a n d s y m pt o m s of H L H.
  A d mi ni st er t o cili z u m a b .
(see A p pe n di x 3 ). f
  A d mi ni st er I V 
c orti c o st er oi d s ( e. g., 
2 m g/ k g/ d a y I V 
m et h yl pr e d ni s ol o n e or 
1 0 m g I V d e x a m et h a s o n e
e v er y 6 h o ur s ). 
  F or p ati e nt s w h o ar e 
r efr a ct or y t o t o cili z u m a b 
t h er a p y, c o n si d er ot h er 
t h er a pi e s ( e. g., silt u xi m a b, 
a n a ki nr a, or e m a p al u m a b 
at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or; m a n a g e m e nt 
s h o ul d b e di s c u s s e d wit h 
t h e M e di c al M o nit or. g
  Per m a ne ntl y dis c o nti n ue gl ofit a m a b
u nless s y m pt o ms res ol ve t o Gr a de 1 
or better f or 7 c o nse c uti ve d a ys a n d 
e vi de n ce of cli ni c al be nefit is prese nt 
i n t he o pi ni o n of t he i n vesti g at or 
(s u c h as cli ni c al e vi de n ce of t u m or 
s hri n k a ge after tre at me nt). 
S u bse q ue nt d os a ge a n d 
a d mi nistr ati o n m ust be dis c usse d 
wit h a n d a p pr o ve d b y t he Me di c al 
M o nit or pri or t o gi vi n g gl ofit a m a b.
  P atie nts are re q uire d t o be 
h os pit ali ze d f or s u bse q ue nt d osi n g 
u ntil n o f urt her C R S e ve nt o c c urs.
  Pre -me di c ate p atie nt wit h 
a cet a mi n o p he n a n d a n a nti hist a mi ne 
f or all s u bse q ue nt i nf usi o ns.
  M ust use e xte n de d i nf usi o n ti me 
(sl o wer i nf usi o n r ate) f or s u bse q ue nt 
gl ofit a m a b d oses u ntil n o C R S e ve nt 
o c c urs.
  If C R S re c urs at a Gr a de 3 se verit y 
or hi g her, t he gl ofit a m a b i nf usi o n 
m ust be st o p pe d i m me di atel y a n d t he 
p atie nt per m a ne ntl y di s c o nti n ue d 
fr o m st u d y tre at me nt.


A p p e n di x 1 0:   M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S p e cifi c A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h R O 7 0 8 2 8 5 9 ( c o nt.)
R O 7 0 8 2 8 5 9, M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 5 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
A S T C T A m eri c a n S o ci et y f or Tr a n s pl a nt a ti o n a n d C ell ul ar T h er a p y; Bi P A Pbi -l e v el p o siti v e air w a y pr e s s ur e; C-P A P c o nti n u o u s p o siti v e air w a y pr e s s ur e; 
C R S c yt o ki n e -r el e a s e s y n dr o m e; G-C S F gr o wt h c ol o n y sti m ul ati n g f a ct or; H L H h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s; I R R i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n; 
I C Ui nt e n si v e c ar e u nit;.
a
C R S gr a di n g will b e d et er mi n e d a c c or di n g t o t h e A S T C T c o n s e n s u s gr a di n g crit eri a ( L e e et al. 2 0 1 9) (r ef er t o A p p e n di x 4 ).
b
F e v er i s d efi n e d a s t e m p er at ur e 3 8° C, n ot attri b ut a bl e t o a n y ot h er c a u s e.  I n p ati e nt s w h o d e v el o p C R S, f oll o w e d b y a nti p yr eti c or a nti c yt o ki n e t h er a p y 
( e. g., t o cili z u m a b or st er oi d s), f e v er i s n o l o n g er r e q uir e d t o gr a d e s u b s e q u e nt C R S s e v erit y.  I n t hi s c a s e, C R S gr a di n g i s dri v e n b y h y p ot e n si o n a n d/ or h y p oxi a,
c
C R S gr a d e i s d et er mi n e d b y t h e m or e s e v er e e v e nt: h y p ot e n si o n or h y p o xi a, n ot attri b ut a bl e t o a n y ot h er c a u s e.
d
L o w -fl o w na s al c a n n ul a i s d efi n e d a s o x y g e n d eli v er e d at 6 L/ mi n
a n d m a y i n cl u d e bl o w- b y o x y g e n d eli v er y. Hi g h -fl o w n a s al c a n n ul a i s d efi n e d a s o x y g e n 
d eli v er e d at 6 L/ mi n.
e
P ati e nt s s h o ul d b e tr e at e d wit h a c et a mi n o p h e n a n d a n a nti hi st a mi n e ( e. g., di p h e n h y dr a mi n e), if t h e y h a v e n ot b e e n a d mi ni st er e d i n t h e pr e vi o u s 4 h o ur s. 
C orti c o st er oi d s ( e. g., 1 0 0 m g I V pr e d ni s ol o n e, 1 0 m g I V d e x a m et h a s o n e, or e q ui v al e nt) s h o ul d b e a d mi ni st er e d f or Gr a d e 2 C R S.  Tr e at f e v er a n d n e utr o p e ni a 
a s r e q uir e d; c o n si d er br o a d - s p e ctr u m a nti bi oti c s a n d/ or G-C S F if i n di c at e d.
f
T o cili z u m a b s h o ul d b e a d mi ni st er e d at a d o s e of 8 m g/ k g I V ( 8 m g/ k g f or p ati e nt s w ei g hi n g 3 0 k g a n d 1 2 m g/ k g f or p ati e nt s w ei g hi n g 3 0 k g ( d o s e s e x c e e di n g 
8 0 0 m g p er i nf u si o n ar e n ot r e c o m m e n d e d); r e p e at e v er y 8 h o ur s a s n e c e s s ar y ( f or u p t o a m a xi m u m of f o ur d o s e s) (see A p pe n di x 3 ).
g
R ef er e n c e: Ri e gl er et al. 2 0 1 9.


A p p e n di x 1 0: M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s 
A s s o ci at e d wit h Gl ofit a m a b ( c o nt.)
R O 7 0 8 2 8 5 9, M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 6 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
T U M O R I N F L A M M A TI O N A N D T U M O R F L A R E
T h e m e c h a ni s m of a cti o n of gl ofit a m a b m a y r e s ult i n a v ol u m etri c i n cr e a s e of l y m p h o m a 
l e si o n s l e a di n g t o l o c al c o m pr e s si o n a n d or g a n d y sf u n cti o n.  All p ati e nt s s h o ul d b e 
c ar e f ull y m o nit or e d f or t u m or fl ar e a n d t u m or i nfl a m m ati o n e v e nt s.  D e p e n di n g o n t h e 
sit e of l e si o n s, t h e f oll o wi n g g ui d a n c e s h o ul d b e f oll o w e d. 
F or p ati e nt s wit h l e si o n s i n t h e or o p h ar y n g e al r e gi o n a n d pri or t o t h e fir st a d mi ni str ati o n 
of  gl ofit a m a b :
  
C o n s ult t h e M e di c al M o nit or pri or t o i niti ati n g tr e at m e nt a n d e v al u at e a n at o m y of t h e 
r e gi o n a n d c o n s ult a n e ars , n o s e, a n d t hr o at s p e ci ali st a n d a c ut e c ar e s er vi c e i n 
c a s e t u m or e nl ar g e m e nt of a b ul k y or o p h ar y n g e al l e si o n m a y i m p a ct u p p er air w a y s 
f u n cti o n.  I n di vi d u al a s s e s s m e nt of b e n efit s a n d ri s k s s h o ul d b e di s c u s s e d wit h t h e 
p ati e nt.  I n s o m e sit u ati o n s, t h e p ati e nt s h o ul d b e c o n si d er e d f or pr o p h yl a cti c 
tr a c h e o st o m y pri or t o t h e fir st a d mi ni str ati o n.   
  
M a n a g e m e nt of s u s p e ct e d t u m or i nfl a m m ati o n a n d fl ar e e v e nt s i n hi g h-ri s k p ati e nt s 
wit h l y m p h o m a l e si o n s i n t h e or o p h ar y n x :
I n c a s e of a s u s p e ct e d t u m or i nfl a m m ati o n or fl ar e e v e nt (i n cl u d i n g, b ut n ot 
li mit e d t o, d y s p n e a, i n cr e a s e d l a b or e d br e at hi n g, h o ar s e n e s s, w h e e zi n g, 
h y p o xi a), f oll o w m a n a g e m e nt g ui d eli n e s s u m m ari z e d i n T a bl e 5 .  Tr a c h e o st o m y 
s h o ul d b e m ai nt ai n e d u ntil at l e a st C y cl e 2 d o s e i s a d mi ni st er e d, if t h e 
b e n efit ri s k a s s e s s m e nt i s d e e m e d f a v or a bl e (i. e., if p ati e nt i s r e c ei vi n g b e n efit 
fr o m st u d y tr e at m e nt).


A p p e n di x 1 0: 
M a n a g e m e nt o f S p e cifi c Ad v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h Gl ofit a m a b
( c o nt.)
R O 7 0 8 2 8 5 9, M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 7 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
T a bl e 5  
M a n a g e m e nt of S u s p e ct e d T u m or I nfl a m m ati o n or Fl ar e E v e nt i n 
t h e Or o p h ar yn x f or Hi g h -Ri s k P ati e nt s wit h B ul k y  L e si o n s
Tri g g eri n g 
E v e nt
a
I niti al M a n a g e m e nt R e c o m m e n d ati o n 
( A cti o n t o B e T a k e n)
A cti o n t o B e T a k e n 
wit h G l ofit a m a b
A d m i ni st er s u p p orti v e m e a s ur e s ( e. g., o xy g e n s u p p ort, i nt u b ati o n, tr a c h e o st o m y a s 
i n di c at e d).  M o nit or p ati e nt s cl o s el y a s pl a n n e d b ef or e st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n.  
E n s ur e p ati e nt a c c e s s t o a n i nt e n si v e c ar e u nit i s a v ail a bl e.
Gr a d e 1 t u m or 
i nfl a m m ati o n or 
fl ar e
 
C o n s ult E N T s p e ci ali st, if n ot 
alr e a d y d o n e s o.  If p ati e nt h a s n ot 
pr o p h yl a cti c all y tr a c h e o st o mi z e d, 
c o n si d er tr a c h e o st o m y at e v e nt 
o n s et.
C o nti n u e tr e at m e nt.
Gr a d e 2 t u m or 
i nfl a m m ati o n or 
fl ar e
 
P erf or m tr a c h e o st o m y at e v e nt 
o n s et.
 
If n o r e s ol uti o n t o Gr a d e 1 or b ett er 
wit hi n 4 8 h o ur s, a d mi ni st er 
1 m g / kg/ d a y I V m et h y l pr e d ni s ol o n e 
or e q ui v al e nt f oll o w e d b y t a p eri n g 
wit h or al st er oi d s u ntil Gr a d e 1 or 
b ett er.
H ol d u ntil r e s ol uti o n t o 
Gr a d e 1 or b ett er.  If i n 
pl a c e , k e e p tr a c h e o st o m y 
u ntil n e xt c y cl e d o si n g, e v e n 
aft er r e s ol uti o n t o Gr a d e 1 or 
b ett er.
Gr a d e 3 a n d 4 
t u m or 
i nfl a m m ati o n or 
fl ar e
 
P erf or m tr a c h e o st o m y at e v e nt 
o n s et.
 
A d m i ni st er 2 m g/ k g/ d a y of I V 
m e t h yl pr e d ni s ol o n e or e q ui v al e nt 
f oll o w e d b y t a p eri n g wit h or al 
st er oi d s u ntil r e s ol uti o n t o Gr a d e 1 
or b a s eli n e v al u e .
H ol d u ntil r e s ol uti o n t o 
Gr a d e 1 or b ett er .
C o n si d er p er m a n e nt 
di s c o nti n u ati o n aft er 
di s c u s si o n wit h M e di c al 
M o nit or.
E N T e ar s, n o s e, a n d t hr o at ( s p e ci ali st); N CI C T C A E v 5. 0 N ati o n al C a n c er I n stit ut e 
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s, V er si o n 5. 0.
a
Gr a d e of tri g g eri n g e v e nt d e p e n d s o n pr e s e nti n g si g n s a n d s y m pt o m s of t u m or 
i nfl a m m ati o n; f or e v e nt s n ot s p e cifi c all y li st e d i n N CI C T C A E v5. 0, r ef er t o S e cti o n 5 . 3. 3,
T a bl e 5 .
F or p ati e nt s wit h m e di a sti n al l y m p h o m a ar o u n d t h e h e art a n d bi g v e s s el s:
  
B ef or e fir st a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt :  C o n s ult t h e M e di c al M o nit or pri or t o 
i niti ati n g tr e at m e nt. O bt ai n c ar di ol o g y c o n s ult ati o n a n d e v al u at e c ar di a c ej e cti o n 
fr a cti o n at b a s eli n e. M a p b ul k y l e si o n s w h o s e e nl ar g e m e nt m a y cr e at e a c ut e 
i m p air m e nt of or g a n f u n cti o n a n d pl a n e m er g e n c y m e a s ur e s if d e e m e d n e c e s s ar y 
( e. g., a c c e s s t o ur g e nt e c h o c ar di o gr a p h y a n d ot her i m a gi n g, p eri c ar di o c e nt e si s, if 
r e q uir e d).  A n a n al o g o u s i nt er v e nti o n of tr a c h e o st o m y f or u p p er air w a y o b str u cti o n 
m a y n ot b e r e a dil y a v ail a bl e f or p ati e nt s w h o m a y e x p eri e n c e c o m pr e s si o n of criti c al 
str u ct ur e s i n t h e m e di a sti n u m , o wi n g t o t h e s urr o u n di n g m a s s eff e ct; a s s u c h, t h e 
i n di vi d u al b e n efitri s k a s s e s s m e nt s h o ul d b e di s c u s s e d wit h t h e p ati e nt.


A p p e n di x 1 0: 
M a n a g e m e nt o f S p e cifi c Ad v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h Gl ofit a m a b
( c o nt.)
R O 7 0 8 2 8 5 9, M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 8 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
  
At fir st a d mi ni str ati o n of gl ofit a m a b :  I n c a s e of a s u s p e ct e d t u m or i nfl a m m ati o n or 
fl ar e e v e nt (t hi s m a y i n cl u d e, b ut i s n ot b e li mit e d t o, c h e st p ai n, d y s p n e a, h y p o xi a, 
c y a n o si s, s y n c o p e, c o u g h, p al pit ati o n s) f oll o w m a n a g e m e nt g ui d eli n e s s u m m ari z e d 
i n T a bl e 6 .  Aft er fir st a d mi ni str ati o n, m o nit or ej e cti o n fr a cti o n w e e kl y, or wit h s h ort er 
i nt er v al s if cli ni c all y r e q uir e d.  I n c a s e of cli ni c all y si g nifi c a nt i m pr o v e m e nt i n t w o 
c o n s e c uti v e ej e cti o n fr a cti o n m e a s ur e m e nt s , st o p or r e d u c e fr e q u e n c y of m o nit ori n g.  
W e e k l y m o nit ori n g c a n al s o b e st o p p e d b a s e d o n i n v e sti g at or a s s e s s m e nt aft er at 
l e a st o n e m o nit ori n g aft er fir st a d mi ni str ati o n i n p ati e nt s wit h Gr a d e 2 ej e cti o n 
fr a cti o n at b a s eli n e .


A p p e n di x 1 0: 
M a n a g e m e nt o f S p e cifi c Ad v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h Gl ofit a m a b
( c o nt.)
R O 7 0 8 2 8 5 9, M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 9 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
T a bl e 6   
M a n a g e m e nt of S u s p e ct e d T u m or I nfl a m m ati o n or 
Fl ar e E v e nt i n t h e M e di a sti n u m
Tri g g eri n g 
E v e nt
a
I niti al M a n a g e m e nt R e c o m m e n d ati o n
A cti o n t o B e T a k e n wit h 
G l ofit a m a b
P ati e nt s wit h Gr a d e 2 ej e cti o n fr a cti o n d e cr e a s e at b a s eli n e :  M o nit or p ati e nt cl o s el y a s 
pl a n n e d b ef or e st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n.  E n s ur e p ati e nt a c c e s s t o a n i nt e n si v e 
c ar e u nit i s a v ail a bl e .
Gr a d e 2  
 M o nit or p ati e nt cl o s el y.
Gr a d e 2 e v e nt s, h ol d u ntil 
r e s ol uti o n t o Gr a d e 2.
Gr a d e 3  
 A d m i ni st er 1 m g/ k g/ d a y of I V 
m e t h yl pr e d ni s ol o n e or e q ui v al e nt 
f oll o w e d b y t a p eri n g wit h or al st er oi d s 
u ntil Gr a d e 2 or b a s eli n e v al u e 
( c o n si d er e s c al ati n g n e xt d a y t o 
2 m g / kg/ d a y if n o i m pr o v e m e nt, or 
e s c al at e t o 2 m g / kg dir e ctl y if e v e nt 
o c c ur s d uri n g pr o p h y l a cti c tr e at m e nt 
wit h st er oi d s).
 E n s ur e p ati e nt a c c e s s t o a n i nt e n si v e 
c ar e u nit i s a v ail a bl e.
H ol d u ntil r e s ol uti o n t o 
Gr a d e 2. F or G r a d e 3 
t o xi cit y l a sti n g 5 d a y s,
p er m a n e nt l y di s c o nti n u e 
st u d y tr e at m e nt .
Gr a d e 4  
 A d m i ni st er 2 m g / k g/ d a y I V 
m e t h yl pr e d ni s ol o n e or e q ui v al e nt u ntil 
Gr a d e 2.
 E n s ur e p ati e nt a c c e s s t o a n i nt e n si v e 
c ar e u nit i s a v ail a bl e.
P er m a n e nt l y di s c o nti n u e 
st u d y tr e at m e nt.
N CI C T C A E v 5. 0 N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e 
E v e nt s, V er si o n 5. 0.
a
Gr a d e of tri g g eri n g e v e nt d e p e n d s o n pr e s e nti n g si g n s a n d s y m p t o ms of t u m or 
i nfl a m m ati o n; f or e v e nt s n ot s p e cifi c all y li st e d i n N CI C T C A E, r ef er t o S e cti o n 5. 3. 3 , 
T a bl e 5 .
b
Pr e v e nt ati v e a n d i nt er v e nti o n al m e a s ur e s s h o ul d b e c o n si d er e d a n d di s c u s s e d wit h t h e 
M e di c al M o nit or, a p pr o pri at e s p e ci ali st s, a n d t h e p ati e nt pri or t o gl ofit a m a b d o si n g.  W h e n 
t u m or i nfl a m m ati o n e v e nt s m a nif e st a s p eri c ar di al eff u si o n s or t a m p o n a d e, 
p eri c ar di o c e nt e si s or p eri c ar di al wi n d o w m a y  b e c o n si d er e d.  I n c a s e of e xt er n al 
c o m pr e s si o n of t h e h e art a n d gr e at v e s s el s, “r e s c u e” i nt er v e nti o n s m a y n ot b e a v ail a bl e.  
I n di vi d u al a s s e s s m e nt of b e n efit s a n d ri s k s m u st b e di s c u s s e d wit h t h e p ati e nt.


A p p e n di x 1 0: 
M a n a g e m e nt o f S p e cifi c Ad v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h Gl ofit a m a b
( c o nt.)
R O 7 0 8 2 8 5 9, M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 0 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
T a bl e 6   
M a n a g e m e nt of S u s p e ct e d T u m or I nfl a m m ati o n or 
Fl ar e E v e nt i n t h e M e di a sti n u m ( c o nt.)
Tri g g eri n g 
E v e nt
a
I niti al M a n a g e m e nt R e c o m m e n d ati o n
A cti o n t o B e T a k e n wit h 
G l ofit a m a b
P ati e nt s wit h Gr a d e 3 ej e cti o n fr a cti o n d e cr e a s e at b a s eli n e :  M o nit or p ati e nt s cl o s el y 
a s pl a n n e d b ef or e st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n. E n s ur e p ati e nt a c c e s s t o a n i nt e n si v e 
c ar e u nit i s a v ail a bl e .
Gr a d e 3  
 U n d ert a k e i nt er v e nti o n s
b
i n c a s e of w or s e ni n g ej e cti o n fr a cti o n. 
A d m i ni st er 1 m g/ k g/ d a y of I V 
m e t h yl pr e dni s ol o n e or e q ui v al e nt 
f oll o w e d b y t a p eri n g wit h or al st er oi d s 
u ntil b a s eli n e ( c o n si d er e s c al ati n g n e xt 
d a y t o 2 m g/ k g/ d a y if n o i m pr o v e m e nt, 
or e s c al at e t o 2 m g / k g dir e ctl y if e v e nt 
o c c ur s d uri n g pr o p h yl a cti c tr e at m e nt 
wit h st er oi d s) .
 
H ol d u ntil r e s ol uti o n t o 
b a s eli n e.  P er m a n e nt l y 
di s c o nti n u e st u d y
tr e at m e nt if w e e kl y 
ej e cti o n fr a cti o n 
m o nit ori n g s h o w s 
3 c o n s e c uti v e cli ni c all y 
si g nifi c a nt w or s e ni n g 
ej e cti o n fr a cti o n s.
Gr a d e 4  
 U n d ert a k e i nt er v e nti o n s
b
i n c a s e of w or s e ni n g ej e cti o n fr a cti o n. 
A d m i ni st er 2 m g/ k g/ d a y of I V 
m e t h yl pr e d ni s ol o n e or e q ui v al e nt u ntil 
r et ur n t o b a s eli n e. 
 
H ol d u ntil r e s ol uti o n t o 
b a s eli n e. P er m a n e nt l y
di s c o nti n u e st u d y
tr e at m e nt if w e e kl y 
m o nit ori n g s h o w s t hr e e 
c o n s e c uti v e cli ni c all y 
si g nifi c a nt w or s e ni n g 
r e s ult s.
N CI C T C A E v 5. 0 N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e 
E v e nt s, V er si o n 5. 0.
a
Gr a d e of tri g g eri n g e v e nt d e p e n d s o n pr e s e nti n g si g n s a n d s y m pt o m s of t u m or 
i nfl a m m ati o n; f or e v e nt s n ot s pe cifi c all y li st e d i n N CI C T C A E, r ef er t o S e cti o n 5. 3. 3 , 
T a bl e 5 .
b
Pr e v e nt ati v e a n d i nt er v e nti o n al m e a s ur e s s h o ul d b e c o n si d er e d a n d di s c u s s e d wit h 
t h e M e di c al M o nit or, a p pr o pri at e s p e ci ali st s, a n d t h e p ati e nt pri or t o gl ofit a m a b
d o si n g.  W h e n t u m or i nfl a m m ati o n e v e nt s m a nif e st a s p eri c ar di al eff u si o n s or 
t a m p o n a d e, p eri c ar di o c e nt e si s, or p eri c ar di al wi n d o w m a y b e c o n si d er e d.  I n c a s e of 
e xt er n al c o m pr e s si o n of t h e h e art a n d gr e at v e s s el s, “r e s c u e” i nt er v e nti o n s m a y  n ot 
b e a v ail a bl e.  I n di vi d u al a s s e s s m e nt of b e n efit s a n d ri s k s m u st b e di s c u s s e d wit h t h e 
p ati e nt.
F or all ot h er p ati e nt s wit h s u s p e ct e d t u m or i nfl a m m ati o n
or fl ar e e v e nt, f oll o w t h e 
r e c o m m e n d ati o n s i n T a bl e 7 . T h e m a n a g e m e nt g ui d eli n e s r ef er m o stl y t o p ai n a n d m a y 
b e f oll o w e d w h e n e v er p ai n or ot h er s y m pt o m s o c c ur, o wi n g t o c o m pr e s si o n of n e ur al 
str u ct ur e s b y l y m p h o m a.


A p p e n di x 1 0: 
M a n a g e m e nt o f S p e cifi c Ad v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h Gl ofit a m a b
( c o nt.)
R O 7 0 8 2 8 5 9, M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 1 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
T a bl e 7   
M a n a g e m e nt of S u s p e ct e d T u m or I nfl a m m ati o n a n d Fl ar e E v e nt 
O ut si d e t h e M e di a sti n u m a n d Or o p h ar y n x, A p pli c a bl e W h e n e v er 
P ai n M a n a g e m e nt I s R e q uir e d f or T u m or I nfl a m m ati o n E v e nt s
Tri g g eri n g 
E v e nt
a
I niti al M a n a g e m e nt R e c o m m e n d ati o ns
A cti o n t o B e T a k e n wit h 
G l ofit a m a b
Gr a d e 1
 M a n a g e p ai n wit h p ar a c et a m ol 
a n d/ or N S AI D.
 C o nti n u e tr e at m e nt.
Gr a d e 2
 M a n a g e p ai n wit h w e a k o pi oi d s s u c h 
a s tr a m a d ol, di h y dr o c o d ei n e , a n d 
c o d ei n e, w hi c h c a n b e gi v e n i n 
c o m bi n ati o n wit h n o n -o pi oi d 
a n al g e si c s. 
 M o nit or p ati e nt cl o s el y.
 If n o r e s ol uti o n t o Gr a d e 1 or b ett er 
wit hi n 4 8 h o ur s, a d mi ni st er 
1 m g / kg/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e 
or e q ui v al e nt f oll o w e d b y t a p eri n g 
wit h or al st er oi d s u ntil Gr a d e 1 or 
b ett er.
 H ol d u ntil r e s ol uti o n t o 
Gr a d e 1 or b ett er.
Gr a d e 3
 M a n a g e p ai n wit h str o n g o pi oi d s 
s u c h a s o x y c o d o n e, h y dr o m or p h o n e, 
b u pr e n or p hi n e or si mil ar at hi g h d o s e 
if r e q uir e d.
 C o n si d er i m a gi n g a n d p erf or m 
diff er e nti al di a g n o si s f or di s e a s e 
pr o gr e s si o n.
 A d m i ni st er 2 m g/ k g/ d a y I V 
m e t h yl pr e d ni s ol o n e or e q ui v al e nt 
f oll o w e d b y t a p eri n g wit h or al 
st er oi d s u ntil r e s ol uti o n t o Gr a d e 1 or 
b a s eli n e v al u e .
 E n s ur e p ati e nt a c c e s s t o a n 
i nt e n si v e c ar e u nit i s a v ail a bl e.
 H ol d u ntil r e s ol uti o n t o 
Gr a d e 1 or b ett er.
Gr a d e 4
 F oll o w all r e c o m m e n d ati o n s f or 
Gr a d e 3 e v e nt.
 H ol d u ntil r e s ol uti o n t o 
Gr a d e 1 or b ett er.  C o n si d er 
p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n 
aft er di s c u s si o n wit h M e di c al 
M o nit or.
N CI C T C A E v 5. 0 N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s 
V er si o n 5. 0; N S AI D n o n -st er oi d al a nti -i nfl a m m at or y dr u g.
a
Gr a d e of tri g g eri n g e v e nt d e p e n d s o n pr e s e nti n g si g n s a n d s y m pt o m s of t u m or i nfl a m m ati o n; 
f or e v e nt s n ot s p e cifi c all y li st e d i n N CI C T C A E, r ef er t o S e cti o n 5. 3. 3 , T a bl e 5 .


A p p e n di x 1 0: 
M a n a g e m e nt o f S p e cifi c Ad v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h Gl ofit a m a b
( c o nt.)
R O 7 0 8 2 8 5 9, M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 2 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
F or p atie nts wit h lesi o ns i n t he g astr oi ntesti n al tr act a n d pri or t o t he first 
a d mi nistr ati o n of gl ofit a m a b , c o ns ult t he Me dic al M o nit or pri or t o i niti ati n g tre at me nt 
a n d e v al u ate a n at o m y of t he re gi o n a n d t he ris k of g astric/c ol o nic perf or ati o n a n d 
he m orr h a ge i n t he e ve nt of t u m o ur fl are. I n di vi d u al assess me nt of be nefits a n d ris ks 
s h o ul d be disc usse d wit h t he p atie nt. 
C E N T R A L N E R V O U S S Y S T E M T O XI CI T Y
N e ur ol o gi c t o xi cit y will b e m o nit or e d cl o s el y d uri n g t h e tri al.  All p ati e nt s will b e r e q uir e d 
t o u n d er g o a b a s eli n e c o m pl et e n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n pri or t o st u d y tr e at m e nt; t h e 
e x a mi n ati o n s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n of m e nt al st at u s, cr a ni al n er v e s, m ot or 
str e n gt h, s e n s ati o n, a n d c o or di n ati o n.  R e s ult s of t h e n e ur ol o gi c e x a m i n ati o n s h o ul d b e 
d o c u m e nt e d i n t h e p ati e nt’ s c h art.  P ati e nt s wit h a hi st or y of n e ur ol o gi c di s e a s e m a y b e 
e x cl u d e d fr o m t hi s tri al.
P ati e nt s s h o ul d b e r o uti n el y a s s e s s e d f or a n y si g n s or s y m pt o m s of n e ur ol o gi c t o xi cit y 
a s p art of t h e o n -tr e at m e nt cli ni c al e x a mi n ati o n. If n e w or w or s e nin g n e ur ol o gi c t o xi cit y 
i s s u s p e ct e d s uc h as e x pressi ve a p h asi a, c o nf usi o n al st ate, e nce p h al o p at hies, sei z ures, 
cere br al e de m a ( Lee et al. 2 0 1 9) , t h e p ati e nt s h o ul d b e r ef err e d t o a n e ur ol o gi st f or 
f urt h er e v al u ati o n of p ot e nti al st u d y tr e at m e nt−r el at e d n e u r ot o xi cit y. C orti c o st er oi d s 
s h o ul d b e c o n si d er e d t o tr e at s u s p e ct e d n e ur ol o gi c t o xi cit y. I m a gi n g st u di e s s h o ul d b e 
p erf or m e d if cli ni c all y i n di c at e d. 
R e c o m m e n d e d m a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or 
n e ur ot o xi cit y ar e pr e s e nt e d i n T a bl e 8 for gl ofit a m a b . 
F or p eri p h er al n e ur o p at h y d u e t o o x ali p l ati n, r ef er t o Secti o n 5. 1. 4 , T a ble 3 .


A p p e n di x 1 0: 
M a n a g e m e nt o f S p e cifi c Ad v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h Gl ofit a m a b
( c o nt.)
R O 7 0 8 2 8 5 9, M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 3 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
T a bl e 8  
M a n a g e m e nt of N e ur ot o xi cit y  A s s o ci at e d wit h G l ofit a m a b
E v e nt
I niti al M a n a g e m e nt 
R e c o m m e n d ati o n
A cti o n t o B e T a k e n
wit h G l ofit a m a b
N e ur ot o xi cit y 
Gr a d e 1
 
M o nit or f or w or s e ni n g t o xi cit y.   
C o nti n u e tr e at m e nt 
u nless cli ni c al sit u ati o n 
w arr a nts del a y i n 
t her a p y; c o nsi der
c o n s ult ati o n wit h M e di c al 
M o nit or.
N e ur ot o xi cit y 
Gr a d e 2 or 3 
 
C o n si d er r ef err al t o 
n e ur ol o gi st.
 
P erf or m i m a gi n g a n d ot h er 
di a g n o sti c t e st t o a s c ert ai n 
eti ol o g y.
 
C o n si d er tr e at m e nt wit h 
1 m g / kg/ d a y of I V 
m e t h yl pr e d ni s ol o n e or 
e q ui v al e nt f oll o w e d b y t a p eri n g 
wit h or al st er oi d s u ntil 
b a s eli n e.
Wi t h h ol d gl ofit a m a b u ntil 
r e c o v ery t o Gr a d e 1 or 
b ett er.
F or Gr a d e 3 e v e nt l a sti n g 
7 d a y s, c o n si d er 
di s c o nti n u ati o n.
A d m i ni st er gl ofit a m a b
aft er c o n s ult ati o n wit h 
M e di c al M o nit or.
N e ur ot o xi cit y
Gr a d e 4
 
F oll o w Gr a d e 3 
r e c o m m e n d ati o n s.
 
R ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st f or 
a p pr o pri at e m a n a g e m e nt.
Di s c o nti n u e st u d y 
tr e at m e nt. E x c e pti o n s
m a y b e w arr a nt e d u p o n 
di s c u s si o n wit h M e di c al 
M o nit or a n d b e n efit ri s k 
c o n si d er ati o n s. 
D e ci si o n s o n w h et h er t o c o nti n u e or t o h ol d gl ofit a m a b tr e at m e nt f or a n y Gr a d e 1 
n e ur ot o xi cit y will b e at t h e di s cr eti o n of t h e st u d y i n v e sti g at or wit h t h e a p pr o v al of t h e 
M e di c al M o nit or.  F or Gr a d e 2 n e ur ol o gi c t o xi cit y, tr e at m e nt wit h gl ofit a m a b s h o ul d b e 
h el d u ntil t h e t o xi cit y r et ur n s t o Gr a d e 1 or b ett er f or at l e a st 3 d a y s wit h o ut a n y 
m e di c ati o n.  If r e st arti n g gl ofit a m a b f oll o wi n g t o xi cit y r e s ol uti o n, d o s e r ed u cti o n a s 
d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 1. 7. 1 m a y b e c o n si d er e d.
F or Gr a d e 3 n e ur ol o gi c t o xi cit y l a sti n g
7 d a y s, t h e o v er all b e n efit ri s k a s s e s s m e nt of c o nti n u e d tr e at m e nt wit h gl ofit a m a b
s h o ul d b e a s s e s s e d b y t h e st u d y i n v e sti g at or i n c o n s ult ati o n wit h a n d a p pr o v al of t h e 
M e di c al M o nit or.  If Gr a d e 3 n e ur ol o gi c t o xi cit y r e c ur s i n a n y s u b s e q u e nt c y cl e s, 
gl ofit a m a b s h o ul d b e p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d.  G l ofit a m a b s h o ul d b e p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e d f or Gr a d e 3 s ei z ur e s. 
T U M O R L Y SI S S Y N D R O M E
Tr e at m e nt f or l a b or at or y a n d/ or cli ni c al pr e s e nt ati o n s of t u m or l y si s s y n dr o m e (T L S ) will 
f oll o w i n stit uti o n al pr a cti c e. Pri or t o e a c h tr e at m e nt gi v e n d uri n g C y cl e s 1 a n d 2, t h e 
p ati e nt’ s s er u m c h e mi str y a n d h e m at ol o gi c l a b or at or y s a m pl e s s h o ul d b e o bt ai n e d a n d 


A p p e n di x 1 0: 
M a n a g e m e nt o f S p e cifi c Ad v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h Gl ofit a m a b
( c o nt.)
R O 7 0 8 2 8 5 9, M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 4 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
r e vi e w e d a n d pr o p h yl a cti c m e a s ur e s i niti at e d a c c or di n g t o S e cti o n 4. 4. 1. 2 .  A c c e s s t o 
n e p hr ol o g y c o n s ult ati o n wit h a c ut e di al y si s s er vi c e s m u st b e a v ail a bl e i n t h e e v e nt of
cli ni c all y si g nifi c a nt T L S. 
P atie nts wit h hi g h t u m or b ur de n a n d c o n si d er e d b y t he i n vesti g at or t o be at ris k f or 
t u m or l ysis s h o ul d recei ve t u m or l ysis pr o p h yl a xi s pri or t o t h e i niti ati o n of tre at me nt. 
P atie nts s h o ul d be well h y dr ate d. St arti n g 1 – 2 d a ys pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y 
tr e at m e nt, it is desir a ble t o m ai nt ai n
a f l ui d i nt a k e of a p pr o xi m at el y 23 L/ d a y . I n 
a d diti o n, all p atie nts wit h hi g h t u m or b ur de n a n d c o nsi dere d t o be at ris k f or t u m or 
l ysis s h o ul d be tre ate d wit h 3 0 0 m g/ d a y of all o p uri n ol or all y or a s uit a ble alter n ati ve 
tre at me nt (e. g., r as b uric ase), st arti n g 4 8 – 7 2 h o ur s pri or t o C ycle 1 D a y 1 of  tr e at m e nt 
a n d h y dr ati o n. P atie nts s h o ul d c o nti n u e t o recei ve re pe ate d pr o p h yl a xis if dee me d 
a p pr o pri ate b y t he i n vesti g at or a n d a d e q u at e h y dr ati o n pri or t o e a c h s u b s e q u e nt c ycle 
of tre at me nt.
If t h e H o w ar d crit eri a f or T L S ( s e e A p p e n di x 9 ) ( Ho w ar d et al. 2 0 1 1) ar e f ulfill e d at a n y 
ti m e d uri n g t h e st u d y (t w o or m or e el e ctr ol yt e l a b or at or y a b n or m aliti e s pr e s e nt 
si m ult a n e o u sl y) or if t h er e i s a m e di c all y r el e v a nt l a b or at or y a b n or m alit y i n T L S -r el at e d 
p ar a m et er s or a si g n of cli ni c al T L S ( e. g., i n cr e a s e d s er u m cr e ati ni n e or c ar di a c 
d y sr h yt h mi a), st u d y tr e at m e nt s h o ul d b e wit h h el d a n d p ati e nt s s h o ul d b e h o s pit ali z e d 
a n d a d e q u at el y tr e at e d u ntil n or m ali z ati o n of l a b or at or y a b n or m aliti e s b ef or e tr e at m e nt i s 
r e st art e d. 
E L E V A T E D LI V E R E N Z Y M E S
F or p ati e nt s wit h el e v at e d L F T s, c o n c urr e nt m e di c ati o n, vir al h e p atiti s, a n d t o xi c or 
n e o pl a sti c eti ol o gi e s s h o ul d b e c o n si d er e d a n d a d dr e s s e d, a s a p pr o pri at e.
L F T s will b e a s s e s s e d r e g ul arl y d uri n g st u d y a n d s h o ul d b e m a n a g e d a c c or di n g t o 
g ui d eli n e s i n T a bl e 9 f or gl ofit a m a b .
M a n a ge ge mcit a bi ne a n d o x ali pl ati n as per l oc al prescri bi n g i nf or m ati o n.


A p p e n di x 1 0: 
M a n a g e m e nt o f S p e cifi c Ad v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h Gl ofit a m a b
( c o nt.)
R O 7 0 8 2 8 5 9, M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 5 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
T a bl e 9  
M a n a g e m e nt of Li v er F u n cti o n T e st A b n or m aliti e s
A b n or m alit y
A cti o n t o B e T a k e n
A S T/ A L T 1 0 U L N, wit h t ot al bilir u bi n 
≤2 U L N

H ol d gl ofit a m a b .

C o n s ult h e p at ol o gi st.

M o nit or L F T s per cli ni c al 
dis creti o n .

C o n si d er r e st arti n g gl ofit a m a b
aft er di s c u s si o n wit h t h e 
M e di c al M o nit or if A S T/ A L T
≤1 0 U L N wit h bilir u bi n 
2 U L N.
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e gl ofit a m a b f or 
lif e-t hr e at e ni n g i m m u n e-r el at e d h e p ati c 
e v e nt s.
A S T/ A L T 3 U L N, wit h t ot al bilir u bi n 2 U L N

H ol d gl ofit a m a b .

C o n s ult h e p at ol o gi st.

M o nit or L F T s per cli ni c al 
dis creti o n .

C o n si d er r e st arti n g gl ofit a m a b
aft er di s c u s si o n wit h t h e 
M e di c al M o nit or if 
A S T/ A L T ≤3 U L N wit h 
bilir u bi n 2 U L N.
  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
gl ofit a m a b f or life-t hre ate ni n g 
i m m u ne-r el at e d h e p ati c e v e nt s.
A n y c ase i n v ol vi n g a n i n cre ase i n 
A S T/ A L T > 3 × U L N
A N D a n i n cre ase 
i n dire ct bilir u bi n > 2 × U L N 
( WI T H O U T a n y fi n di n gs of 
c h olest asis) or j a u n di ce or si g ns of 
he p ati c d ysf u n cti o n A N D i n t he 
a bse n ce of ot her c o ntri b ut or y f a ct ors 
(e. g., w orse ni n g of met ast ati c dise ase, 
c o n c o mit a nt C R S, c o n c o mit a nt 
e x p os ure t o k n o w n he p at ot o xi c a ge nt, 
or a d o c u me nte d i nfe cti o us eti ol o g y) is 
s u g gesti ve of p ote nti al DI LI, a n d dr u g 
s h o ul d be dis c o nti n ue d.
L F T li v er f u n cti o n t e st; U L Nu p p er li mit of n or m al.


A p p e n di x 1 0: 
M a n a g e m e nt o f S p e cifi c Ad v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h Gl ofit a m a b
( c o nt.)
R O 7 0 8 2 8 5 9, M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 6 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
R E F E R E N C E S
Elit e k ® [r a s b uri c a s e] U. S . P a c k a g e I n s ert, S a n ofi -A v e nti s U. S. 
H o w ar d S C, J o n e s D P, P ui C H. T h e t u m or l y si s s y n dr o m e. N E n gl J M e d 
2 0 1 1; 3 6 4: 1 8 4 4 5 4 .
L e e D W,  G ar d n er R, P ort er D L, et al. C urr e nt c o n c e pt s i n t h e di a g n o si s a n d 
m a n a g e m e nt of c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e. Bl o o d 2 0 1 4; 1 2 4: 1 8 8 9 5.
L e e D W,  S a nt o m a s s o B D, L o c k e F L, et al. A S T C T c o n s e n s u s gr a di n g f or c yt o ki n e 
r el e a s e s y n dr o m e a n d n e ur ol o gi c t o xi cit y a s s o ci at e d wit h i m m u n e eff e ct or c ell s. 
Bi ol Bl o o d M arr o w Tr a n s pl a nt 2 0 1 9; 2 5: 6 2 5 3 8.
M a u d e S L, Fr e y N, S h a w P A, et al. C hi m eri c a nti g e n r e c e pt or T c ell s f or s u st ai n e d 
r e mi s si o n s i n l e u k e mi a. N e w E n gl J M e d 2 0 1 4; 3 7 1: 1 5 0 71 7.
T e a c h e y D T, R h ei n g ol d S R, M a u d e S L, et al. C yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e aft er 
bli n at u m o m a b tr e at m e nt r el at e d t o a b n or m al m a cr o p h a g e a cti v ati o n a n d 
a m eli or at e d wit h c yt o ki n e -dir e ct e d t h er a p y. Bl o o d 2 0 1 3; 1 2 1: 5 1 5 4 7.
T h o m p s o n J A, S c h n ei d er B J, Br a h m er J, et al. M a n a g e m e nt of im m u n ot h er a p y -rel at e d 
t oxi citi e s, V er si o n 1. 2 0 1 9, N C C N c li ni c al p r a cti c e g ui d eli n e s i n o n c ol o g y. J N atl 
C o m pr C a n c er N et w 2 0 1 9; 1 7 : 2 5 58 9.


R O 7 0 8 2 8 5 9, M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 7 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
A p p e n di x 1 1
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S p e cifi c A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h M o s u n et u z u m a b 
T hi s a p p e n di x pr o vi d e s g ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e 
a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h m o s u n et u z u m a b
i n t h e f oll o wi n g s e cti o n s.  
C Y T O KI N E - R E L EA S E S Y N D R O M E
C yt o ki n e -r el e a s e s y n dr o m e ( CR S ) i s a n i d e ntifi e d ri s k f or m o s u n et u z u m a b.  
Mil d t o m o d er at e pr e s e nt ati o n of i nfu si o n -r el at e d r e a cti o n s (I R R s) a n d/ or C R S m a y 
i n cl u d e s y m pt o m s, s u c h a s f e v er, c hill s, v o miti n g, di z zi n e s s, h y p ert e n si o n, h y p ot e n si o n, 
d y s p n e a, r e stl e s s n e s s, s w e ati n g, fl u s hi n g, s ki n r a s h, t a c h y c ar di a, t a c h y p n e a, h e a d a c h e, 
t u m or p ai n, n a u s e a, a n d/ or m y al gi a, a n d m a y b e tr e at e d s y m pt o m ati c all y wit h 
a n al g e si c s, a nti p yr eti c m e di ci n e s, a n d a nti hi st a mi n e s, a s i n di c at e d.  S u c h r e a cti o n s 
t y pi c all y o cc ur d uri n g or s h ortl y aft er a n i nf u si o n or wit hi n 2 4 h o ur s aft er st u d y dr u g 
i nf u si o n pr e d o mi n a ntl y at t h e fir st i nf u si o n. T h e i n ci d e n c e a n d s e v erit y of C R S a n d I R R s 
t y pi c all y d e cr e a s e wit h s u b s e q u e nt i nf u si o n s. P ati e nt s m a y al s o d e v el o p I g E -m e di at e d 
h y p e r s e n siti vit y r e a cti o n s t o st u d y tr e at m e nt.  C R S a n d I R R s m a y b e i n di sti n g ui s h a bl e 
fr o m a n a n a p h yl a cti c r e a cti o n.  
S e v er e or lif e -t hr e at e ni n g pr e s e nt ati o n s of I R R s a n d/ or C R S, s u c h a s h y p ot e n si o n, 
t a c h y c ar di a, d y s p n e a or c h e st di s c o mf ort, s h o ul d b e tr e at e d a g gr e s si v el y wit h s u p p orti v e 
a n d r e s u s cit ati v e m e a s ur e s a s i n di c at e d b el o w, i n cl u di n g t h e u s e of hi g h -d o s e 
c orti c o st er oi d s, I V fl ui d s , a n d ot h er s u p p orti v e m e a s ure s p er i n stit uti o n al pr a cti c e. 
S e v er e C R S m a y b e a s s o ci at e d wit h ot h er cli ni c al s e q u el a e, s u c h a s di s s e mi n at e d 
i ntr a v a s c ul ar c o a g ul ati o n, c a pill ar y l e a k s y n dr o m e, or m a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e. 
St a n d ar d of c ar e f or s e v er e or lif e -t hr e at e ni n g C R S r e s ulti n g fr o m i m m u n e-b a s e d 
t h er a p y h a s n ot b e e n e st a bli s h e d; c a s e r e p ort s a n d r e c o m m e n d ati o n s h a v e b e e n 
p u bli s h e d ( T e a c h e y et al. 2 0 1 3; L e e et al. 2 0 1 4; M a u d e et al. 2 0 1 4; T h o m p s o n et al. 
2 0 1 9).  
If a p ati e nt e x p eri e n c e s a n i s ol at e d e pi s o d e of f e v er wit hi n 2 4 h o ur s aft er i nf u si o n of 
m o s u n et u z u m a b , n ot a c c o m p a ni e d b y ot h er I R R-li k e s y m pt o m s a s d e s cri b e d a b o v e, t h e 
a d v er s e e v e nt r e p orti n g t er m will b e f e v er a n d n ot C R S .  T a bl e 1 pr e s e nt s m a n a g e m e nt 
g ui d eli n e s f or C R S a n d I R R s f or p ati e nt s r e c ei vi n g m o s u n et u z u m a b.


A p p e n di x 1 1:   M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S p e cifi c A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h M o s u n et u z u m a b ( c o nt.)
R O 7 0 8 2 8 5 9, M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 8 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
T a bl e 1  
R e c o m m e n d ati o n s f or M a n a g e m e nt of I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s a n d C y t o ki n e-R el e a s e S y n dr o m e f or 
P ati e nt s R e c ei vi n g M o s u n et u z u m a b
C R S Gr a d e
a
A cti o n wit h C urr e nt 
M o s u n et u z u m a b I nf u si o n
S u p p orti v e C ar e
A nti I L-6 or 
C orti c o st er oi d T h er a p y
A cti o n f or N e xt 
M o s u n et u z u m a b D o s e
Gr a d e 1
fe v er 3 8º C
  Sl o w i nf u si o n t o 5 0 % 
or i nt err u pt i nf u si o n u ntil 
s y m pt o m s r e s ol v e; 
r e-st art at s a m e r at e.
  If s y m pt o m s r e c ur wit h 
r e c h all e n g e, i nt err u pt 
st u d y tr e at m e nt, d o n ot 
r e s u m e, a n d m a n a g e 
p er Gr a d e 2.
  S y m pt o m ati c m a n a g e m e nt of 
c o n stit uti o n al s y m pt o m s a n d 
or g a n t o xi citi e s.
  C o n si d er e m piri c br o a d -
s p e ctr u m a nti bi oti c s.
  C o n si d er G -C S F if p ati e nt i s 
n e utr o p e ni c.
  M ai nt e n a n c e I V fl ui d s f or 
h y dr ati o n.
  C o n si d er h o s pit ali z ati o n u ntil 
s y m pt o m s c o m pl et el y r e s ol v e.
  F or pr ol o n g e d C R S 
(2 d a y s) i n p ati e nt s wit h 
si g nifi c a nt s y m pt o m s 
a n d/ or c o m or bi diti e s ( p er 
i n v e sti g at or di s cr eti o n, 
e. g., i m p air e d 
c ar di o v a s c ul ar f u n cti o n, 
r e d u c e d p ul m o n ar y 
r e s er v e), c o n si d er 
t o cili z u m a b a n d 
c orti c o st er oi d s a s p er 
Gr a d e 2.
  A d mi ni st er pr e m e di c ati o n s f or n e xt 
d o s e p er S e cti o n 4. 3. 5. 3
  C o n si d er 5 0 % ( or l o w er) r at e of 
i nf u si o n f or n e xt st e p-u p d o s e i n 
C y cl e 1 or 5 0 % r at e of i nf u si o n if 
n e xt d o s e i s s a m e d o s e l e v el 
( b e y o n d C y cl e 1). 
  C o n si d er h o s pit ali z ati o n of p ati e nt
f or n e xt d o s e. 
Gr a d e 2
fe v er 3 8º C 
wit h h y p ot e n si o n 
n ot r e q uiri n g
v a s o pr e s s or s
a n d/ or
h y p o xi a r e q uiri n g 
l o w-fl o w o x y g e n b
b y n a s al c a n n ul a or 
bl o w -b y
  H ol d f urt h er st u d y 
tr e at m e nt u ntil 
s y m pt o m s r e s ol v e d; 
c o n si d er r e - st arti n g 
i nf u si o n at 5 0 % r at e.
  If s y m pt o m s r e c ur wit h 
r e c h all e n g e at 
d e cr e a s e d i nf u si o n r at e, 
i nt err u pt st u d y 
tr e at m e nt, d o n ot 
r e s u m e, a n d m a n a g e 
p er Gr a d e 3. 
  S y m pt o m ati c m a n a g e m e nt of 
c o n stit uti o n al s y m pt o m s a n d 
or g a n t o xi citi e s.
  C o n si d er I C U a d mi s si o n f or 
h e m o d y n a mi c m o nit ori n g.
  F or h y p ot e n si o n:  I V fl ui d 
b ol u s a s n e e d e d; f or 
p er si st e nt r efr a ct or y 
h y p ot e n si o n ( e. g., aft er t w o 
fl ui d b ol u s e s a n d a nti-I L-6 
t h er a p y), st art v a s o pr e s s or s 
a n d m a n a g e p er Gr a d e 3.
  R ul e o ut ot h er i nfl a m m at or y 
c o n diti o n s, w hi c h c a n mi mi c 
s e v er e C R S ( e. g., i nf e cti o n s/ 
s e p si s). 
  C o n si d er t o cili z u m a b.
c
  F or p er si st e n t r efr a ct or y 
h y p ot e n si o n aft er o n e or 
t w o d o s e s of a nti I L-6 
t h er a p y, c o n si d er 1 0 m g I V 
d e x a m et h a s o n e e v er y 
6 h o ur s ( or e q ui v al e nt). 
  M a y r e c ei v e t h e n e xt d o s e of 
m o s u n et u z u m a b if s y m pt o m s 
r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er f or 
3 c o n s e c uti v e d a y s wit h a p pr o v al 
of M e di c al M o nit or.
  C o n si d er e n h a n c e d 
pr e m e di c ati o n s f or n e xt d o s e.
  C o n si d er 5 0 % ( or l o w er) r at e of 
i nf u si o n f or n e xt st e p-u p d o s e i n 
C y cl e 1 or 5 0 % r at e of i nf u si o n if 
n e xt d o s e i s s a m e d o s e l e v el 
( b ey o n d C y cl e 1). 
  C o n si d er h o s pit ali z ati o n of p ati e nt 
f or n e xt d o s e. 


A p p e n di x 1 1:   M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S p e cifi c A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h M o s u n et u z u m a b ( c o nt.)
Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 9 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
T a bl e 1  
R e c o m m e n d ati o n s f or M a n a g e m e nt of I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s a n d C y t o ki n e-R el e a s e S y n dr o m e f or 
P ati e nt s R e c ei vi n g M o s u n et u z u m a b ( c o nt.)
C R S Gr a d e
a
A cti o n wit h 
C urr e nt 
M o s u n et u z u m a b 
I nf u si o n
S u p p orti v e C ar e
A nti I L-6 or 
C orti c o st er oi d T h er a p y
A cti o n f or N e xt 
M o s u n et u z u m a b D o s e
Gr a d e 2 ( c o nt.)
fe v er 3 8º C 
wit h h y p ot e n si o n n ot 
r e q uiri n g v a s o pr e s s or s
a n d/ or
h y p o xi a r e q uiri n g l o w-
fl o w o x y g e n b b y n a s al 
c a n n ul a or bl o w -b y
C o n si d er e m piri c br o a d - s p e ctr u m
a nti bi oti c s.
If n o i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, 
i niti at e w or k -u p a n d a s s e s s f or 
si g n s a n d s y m pt o m s of H L H a s 
d e s cri b e d i n A p p e n di x 8 .
M a n a g e p er Gr a d e
3 if n o 
i m pr o v e m e nt wit hi n 
2 4 h o ur s aft er st arti n g 
t o cili z u m a b.
Gr a d e 3
f e v er 3 8º C
wit h h y p ot e n si o n 
r e q uiri n g a v a s o pr e s s or
( wit h or wit h o ut 
v a s o pr e s si n)
a n d/ or
h y p o xi a r e q uiri n g hi g h 
fl o w o x y g e n b y n a s al 
c a n n ul a, f a c e m a s k, 
n o n -r e br e at h er m a s k, or 
V e nt uri m a s k
St o p i nf u si o n, d o 
n ot r e s u m e.
S y m pt o m ati c m a n a g e m e nt of or g a n 
t o xi citi e s, a d mit p ati e nt t o I C U f or 
h e m o d y n a mi c m o nit ori n g.
F or h y p ot e n si o n:   I V fl ui d b ol u s a n d 
v a s o pr e s s or s a s n e e d e d.
R ul e o ut ot h er i nfl a m m at or y 
c o n diti o n s t h at c a n mi mi c s e v er e 
C R S ( e. g., i nf e cti o n s or s e p si s).
C o n si d er e m piri c br o a d -s p e ctr u m 
a nti bi oti c s.
If n o i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, 
i niti at e w or k-u p a n d a s s e s s f or 
si g n s a n d s y m pt o m s of H L H ( s e e
A p p e n di x 8 ).
A d mi ni st er t o cili z u m a b x
D e x a m et h a s o n e 1 0 m g I V
e v er y 6 h o ur s 
( or e q ui v al e nt).  
If r efr a ct or y, m a n a g e a s p er 
Gr a d e 4.
c
M a n a g e p er Gr a d e 4 if n o 
i m pr o v e m e nt wit hi n 
1 8 2 4 h o ur s aft er s e c o n d 
d o s e of t o cili z u m a b.
M a y r e c ei v e t h e n e xt d o s e of m o s u n et u z u m a b if 
C R S e v e nt w a s r e s p o n si v e t o tr e at m e nt 
(i. e., cli ni c al i m pr o v e m e nt wit hi n 8 1 2 h o ur s 
f oll o wi n g t o cili z u m a b/ c orti c o st er oi d s 
a d mi ni str ati o n) a n d s y m pt o m s r e s ol v e t o 
Gr a d e 1 f or 3 c o n s e c uti v e d a y s wit h a p pr o v al 
of M e di c al M o nit or:
  E n h a n c e d pr e m e di c ati o n s f or n e xt d o s e
  D e cr e a s e t o 5 0 % ( or l o w er) r at e of i nf u si o n 
f or n e xt st e p-u p d o s e i n C y cl e 1, or 5 0 % 
r at e of i nf u si o n if n e xt d o s e i s s a m e d o s e 
l e v el ( b e y o n d C y cl e 1)
  H o s pit ali z e p ati e nt f or n e xt d o s e.
  If Gr a d e 3 C R S r e c ur s wit h s u b s e q u e nt 
d o s e s, c o n si d er p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n.


A p p e n di x 1 1:   M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S p e cifi c A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h M o s u n et u z u m a b ( c o nt.)
Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 0 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
T a bl e 1  
R e c o m m e n d ati o n s f or M a n a g e m e nt of I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s a n d C y t o ki n e-R el e a s e S y n dr o m e f or 
P ati e nt s R e c ei vi n g M o s u n et u z u m a b ( c o nt.)
C R S Gr a d e
a
A cti o n wit h 
C urr e nt 
M o s u n et u z u m a b 
I nf u si o n
S u p p orti v e C ar e
A nti I L-6 or 
C orti c o st er oi d T h er a p y
A cti o n f or N e xt 
M o s u n et u z u m a b D o s e
Gr a d e 4
fe v er 3 8º
wit h h y p ot e n si o n 
r e q uiri n g m ulti pl e 
v a s o pr e s s or s
( e x cl u di n g 
v a s o pr e s si n)
a n d/ or
h y p o xi a r e q uiri n g 
o x y g e n b y p o siti v e 
pr e s s ur e ( e. g., C- P A P, 
Bi P A P, i nt u b ati o n , a n d 
m e c h a ni c al 
v e ntil ati o n)
St o p i nf u si o n, 
d o n ot r e s u m e .
I C U a d mi s si o n a n d 
h e m o d y n a mi c m o nit ori n g.
M e c h a ni c al v e ntil ati o n a s 
n e e d e d.
I V fl ui d s a n d v a s o pr e s s or s a s 
n e e d e d.
S y m pt o m ati c m a n a g e m e nt of 
or g a n t o xi citi e s.
R ul e o ut ot h er i nfl a m m at or y 
c o n diti o n s t h at c a n mi mi c s e v er e 
C R S ( e. g., i nf e cti o n s or s e p si s)
C o n si d er e m piri c br o a d -
s p e ctr u m a n ti bi oti c s.
If n o i m pr o v e m e nt wit hi n 
2 4 h o ur s, i niti at e w or k u p a n d 
a s s e s s f or si g n s a n d s y m pt o m s 
H L H (s e e A p p e n di x 8 ). 
A d mi ni st er t o cili z u m a b . c
F or p ati e nt s r efr a ct or y t o 
t o cili z u m a b, c o n si d er silt u xi m a b, 
a n a ki nr a, a n d e m a p al u m a b, b a s e d 
o n di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or; 
m a n a g e m e nt s h o ul d b e di s c u s s e d 
wit h t h e M e di c al M o nit or.
d
A d mi ni st er 1 0 m g I V
d e x a m et h a s o n e e v er y 6 h o ur s ( or 
e q ui v al e nt). 
If r efra ct or y, c o n si d er 1 0 0 0 m g / d a y 
I V m et h yl pr e d ni s ol o n e. e,  f
P er m a n e nt l y di s c o nti n u e 
m o s u n et u z u m a b.


A p p e n di x 1 1:   M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S p e cifi c A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h M o s u n et u z u m a b ( c o nt.)
Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 1 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
T a bl e 1  
R e c o m m e n d ati o n s f or M a n a g e m e nt of I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s a n d C y t o ki n e-R el e a s e S y n dr o m e f or 
P ati e nt s R e c ei vi n g M o s u n et u z u m a b ( c o nt.)
A S T C T A m eri c a n S o ci et y f or Tr a n s pl a nt ati o n a n d C ell ul ar T h er a p y ; Bi P A Pbil e v el p o siti v e air w a y pr e s s ur e; C -P A P c o nti n u o u s p o siti v e air w a y pr e s s ur e; 
C R S c yt o ki n e -r el e a s e s y n dr o m e; G-C S F gr a n ul o c yt e c ol o n y -sti m ul ati n g f a ct or; H L H h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s ; I C Ui nt e n si v e c ar e u nit; 
I L- 6i nt erl e u ki n- 6.
a
C R S will b e a s s e s s e d a c c or di n g t o t h e A S T C T c o n s e n s u s gr a di n g crit eri a ( L e e et al. 2 0 1 9).  F e v er i s d efi n e d a s t e m p er at ur e 3 8º C n ot attri b ut a bl e t o a n y ot h er 
c a u s e.  I n p ati e nt s w h o h a v e C R S a n d t h e n r e c ei v e a nti p yr eti c or a nti c yt o ki n e t h er a p y s u c h a s t o cili z u m a b or st er oi d s, f e v er i s n o l o n g e r r e q uir e d t o gr a d e 
s u b s e q u e nt C R S s e v erit y.  C R S gr a d e i s d et er mi n e d b y t h e m or e s e v er e e v e nt:  h y p ot e n si o n or h y p o xi a n ot attri b ut a bl e t o a n y ot h er c a u s e. 
b
L o w -fl o w n a s al c a n n ul a i s d efi n e d a s o x y g e n d eli v er e d at 6 L/ mi n .  L o w fl o w al s o i n cl u d e s bl o w-b y o x y g e n d eli v er y.  Hi g h -fl o w n a s al c a n n ul a i s d efi n e d a s 
o x y g e n d eli v er e d at 6 L/ mi n. -
.c T o cili z u m a b s h o ul d b e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n at a d o s e of 8 m g/ k g ( 8
m g/ k g f or p ati e nt s w ei g hi n g 3 0 k g o nl y a n d 1 2 m g/ k g f or p ati e nt s w ei g hi n g 3 0 k g; 
d o s e s e x c e e di n g 8 0 0 m g p er i nf u si o n ar e n ot r e c o m m e n d e d); r e p e at e v er y 8
h o ur s a s n e c e s s ar y ( f or u p t o a m a xi m u m of 4 d o s e s).  R ef er A p p e n di x 3 f or 
s c h e d ul e of a cti viti e s f or t o cili z u m a b tr e at m e nt of C R S. 
d
Ri e gl er et al. 2 0 1 9.
e
A ntif u n g al pr o p h yl a xi s s h o ul d b e str o n gl y c o n si d er e d i n p ati e nt s r e c ei vi n g st er oi d s f or tr e at m e nt of C R S.
f
F or e x a m pl e, 1 0 0 0 m g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e f or 3 d a y s, f oll o w e d b y r a pi d t a p er at 2 5 0 m g e v er y 1 2
h o ur s f or 2 d a y s, 1 2 5 m g e v er y 1 3
h o ur s f or 2 d a y s, 
a n d 6 0 m g e v er y 1 2
h o ur s f or 2 d a y s.


A p p e n di x 1 1:   M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S p e cifi c A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h 
M o s u n et u z u m a b ( c o nt.)
R O 7 0 8 2 8 5 9, M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 2 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
T U M O R I N F L A M M A TI O N A N D T U M O R F L A R E
T h e m e c h a ni s m of a cti o n of m o s u n et u z u m a b m a y r e s ult i n a v ol u m etri c i n cr e a s e of 
l y m p h o m a l e si o n s l e a di n g t o l o c al c o m pr e s si o n a n d or g a n d y sf u n cti o n.  All p ati e nt s 
s h o ul d b e c ar ef ull y m o nit or e d f or t u m or fl ar e a n d t u m or i nfl a m m ati o n e v e nt s.  D e p e n di n g 
o n t h e sit e of l e si o n s, t h e f oll o wi n g g ui d a n c e s h o ul d b e f oll o w e d. 
F or p ati e nt s wit h l e si o n s i n t h e or o p h ar y n g e al r e gi o n a n d pri or t o t h e fir st a d mi ni str ati o n 
of  m o s u n et u z u m a b:
  
C o n s ult t h e M e di c al M o nit or pri or t o i niti ati n g tr e at m e nt a n d e v al u at e a n at o m y of t h e 
r e gi o n a n d c o n s ult a n e ars , n o s e, a n d t hr o at s p e ci ali st a n d a c ut e c ar e s er vi c e i n 
c a s e t u m or e nl ar g e m e nt of a b ul k y or o p h ar y n g e al l e si o n m a y i m p a ct u p p er air w a y s 
f u n cti o n.  I n di vi d u al a s s e ss m e nt of b e n efit s a n d ri s k s s h o ul d b e di s c u s s e d wit h t h e 
p ati e nt.  I n s o m e sit u ati o n s, t h e p ati e nt s h o ul d b e c o n si d er e d f or pr o p h yl a cti c 
tr a c h e o st o m y pri or t o t h e fir st a d mi ni str ati o n.   
  
M a n a g e m e nt of s u s p e ct e d t u m or i nfl a m m ati o n/fl ar e e v e nt s i n hi g h ri s k
p ati e nt s wit h 
l y m p h o m a l e si o n s i n t h e or o p h ar y n x: 
I n c a s e of a s u s p e ct e d t u m or i nfl a m m ati o n or fl ar e e v e nt (i n cl u di n g, b ut n ot 
li mit e d t o, d y s p n e a, i n cr e a s e d l a b or e d br e at hi n g, h o ar s e n e s s, w h e e zi n g, 
h y p o xi a), f oll o w m a n a g e m e nt g ui d eli n e s s u m m ari z e d i n T a bl e 4 .  Tr a c h e o st o m y 
s h o ul d b e m ai nt ai n e d u ntil at l e a st C y cl e 2 d o s e i s a d mi ni st er e d, if t h e 
b e n efit ri s k a s s e s s m e nt i s d e e m e d f a v or a bl e (i. e., if p ati e nt i s r e c ei vi n g b e n efit 
fr o m st u d y tr e at m e nt).


A p p e n di x 1 1: M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S p e cifi c A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h 
M o s u n et u z u m a b ( c o nt.)
Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 3 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
T a bl e 4  
M a n a g e m e nt of S u s p e ct e d T u m or I nfl a m m ati o n or Fl ar e E v e nt i n 
t h e Or o p h ar yn x f or Hi g h -Ri s k P ati e nt s wit h B ul k y  L e si o n s
Tri g g eri n g 
E v e nt
a
I niti al M a n a g e m e nt R e c o m m e n d ati o n 
( A cti o n t o B e T a k e n)
A cti o n t o B e T a k e n wit h 
M o s u n et u z u m a b 
A d m i ni st er s u p p orti v e m e a s ur e s ( e. g., o x y g e n s u p p ort, i nt u b ati o n, tr a c h e o st o m y a s i n di c at e d).  
M o nit or p ati e nt s cl o s el y a s pl a n n e d b ef or e st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n.  E n s ur e p ati e nt a c c e s s 
t o a n i nt e n si v e c ar e u nit i s a v ail a bl e.
Gr a d e 1 t u m or 
i nfl a m m ati o n or 
fl ar e
 
C o n s ult E N T s p e ci ali st, if n ot alr e a d y 
d o n e s o.  If p ati e nt h a s n ot 
pr o p h yl a cti c all y tr a c h e o st o mi z e d, 
c o n si d er tr a c h e o st o m y at e v e nt o n s et.
C o nti n u e tr e at m e nt.
Gr a d e 2 t u m or 
i nfl a m m ati o n or 
fl ar e
 
P erf or m tr a c h e o st o m y at e v e nt o n s et.
 
If n o r e s ol uti o n t o Gr a d e 1 or b ett er 
wit hi n 4 8 h o ur s, a d mi ni st er 1 m g / kg/ d a y 
I V met h yl pr e d ni s ol o n e or e q ui v al e nt 
f oll o w e d b y t a p eri n g wit h or al st er oi d s 
u ntil Gr a d e 1 or b ett er.
H ol d u ntil r e s ol uti o n t o 
Gr a d e 1 or b ett er.  If i n pl a c e, 
k e e p tr a c h e o st o m y u ntil n e xt 
c y cl e d o si n g, e v e n aft er 
r e s ol uti o n t o Gr a d e 1 or 
b ett er.
Gr a d e 3 a n d 4 
t u m or 
i nfl a m m ati o n or 
fl ar e
 
P erf or m tr a c h e o st o m y at e v e nt o n s et.
 
A d m i ni st er 2 m g/ k g/ d a y of I V 
m e t h yl pr e d ni s ol o n e or e q ui v al e nt 
f oll o w e d b y t a p eri n g wit h or al st er oi d s 
u ntil r e s ol uti o n t o Gr a d e 1 or b a s eli n e
v al u e .
H ol d u ntil r e s ol uti o n t o 
Gr a d e 1 or b ett er.
C o n si d er p er m a n e nt 
di s c o nti n u ati o n aft er 
di s c u s si o n wit h M e di c al 
M o nit or.
E N T e ar s, n o s e, a n d t hr o at ( s p e ci ali st); N CI C T C A E v 5. 0 N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n 
T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s, V er si o n 5. 0.
a
Gr a d e of tri g g eri n g e v e nt d e p e n d e nt o n pr e s e nti n g si g n s a n d s y m pt o m s of t u m or i nfl a m m ati o n; 
f or e v e nt s n ot s p e cifi c all y li st e d i n N CI C T C A E v 5. 0, r ef er t o S e cti o n 5. 3. 3 , T a bl e 5 .
F or p ati e nt s wit h m e di a sti n al l y m p h o m a ar o u n d t h e h e art a n d bi g v e s s el s (i n cl u di n g 
pri m ar y m e di a sti n al B -c ell l y m p h o m a ):
  
B ef or e fir st a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt:  C o n s ult wit h t h e M e di c al M o nit or pri or 
t o i niti ati n g tr e at m e nt. O bt ai n c ar di ol o g y c o n s ult ati o n a n d e v al u at e c ar di a c ej e cti o n 
fr a cti o n at b a s eli n e. M a p b ul k y l e si o n s w h o s e e nl ar g e m e nt m a y cr e at e a c ut e 
i m p air m e nt of or g a n f u n cti o n a n d pl a n e m er g e n c y m e a s ur e s if d e e m e d n e c e s s ar y 
( e. g., a c c e s s t o ur g e nt e c h o c ar di o gr a p h y a n d ot h er i m a gi n g, p eri c ar di o c e nt e si s, if 
r e q uir e d).  A n a n al o g o u s i nt er v e nti o n of tr a c h e o st o m y f or u p p er air w a y o b str u cti o n 
m a y n ot b e r e a dil y a v ail a bl e f or p ati e nt s w h o m a y e x p eri e n c e c o m pr e s si o n of criti c al 
str u ct ur e s i n t h e m e di a sti n u m o wi n g t o s urr o u n di n g m a s s eff e ct; a s s u c h, t h e 
i n di vi d u al b e n efitri s k a s s e s s m e nt s h o uld b e di s c u s s e d wit h t h e p ati e nt.
  
At fir st a d mi ni str ati o n of m o s u n et u z u m a b:  I n c a s e of a s u s p e ct e d t u m or 
i nfl a m m ati o n or fl ar e e v e nt (t hi s m a y i n cl u d e, b ut i s n ot b e li mit e d t o, c h e st p ai n, 
d y s p n e a, h y p o xi a, c y a n o si s, s y n c o p e, c o u g h, p al pit ati o n s) f oll o w m a n a g e m e nt 
g ui d eli n e s s u m m ari z e d i n T a bl e 5 .  Aft er fir st a d mi ni str ati o n, m o nit or ej e cti o n 


A p p e n di x 1 1: M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S p e cifi c A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h 
M o s u n et u z u m a b ( c o nt.)
Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 4 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
fr a cti o n w e e kl y, or wit h s h ort er i nt er v al s if cli ni c all y r e q uir e d.  I n c a s e of cli ni c all y 
si g nifi c a nt i m pr o v e m e nt i n t w o c o n s e c uti v e ej e cti o n fr a cti o n m e a s ur e m e nt s, st o p or 
r e d u c e fr e q u e n c y of m o nit ori n g.  We e k l y m o nit ori n g c a n al s o b e st o p p e d b a s e d o n 
i n v e sti g at or a s s e s s m e nt aft er at l e a st o n e m o nit ori n g aft er fir st a d mi ni str ati o n i n 
p ati e nt s wit h Gr a d e 2 ej e cti o n fr a cti o n at b a s eli n e.
T a bl e 5   
M a n a g e m e nt of S u s p e ct e d T u m or I nfl a m m ati o n or 
Fl ar e E v e nt i n t h e M e di a sti n u m
Tri g g eri n g 
E v e nt
a
I niti al M a n a g e m e nt 
R e c o m m e n d ati o n
A cti o n t o B e T a k e n wit h 
M o s u n et u z u m a b
P ati e nt s wit h Gr a d e 2 ej e cti o n fr a cti o n d e cr e a s e at b a s eli n e:  M o nit or p ati e nt cl o s el y a s 
pl a n n e d b ef or e st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n.  E n s ur e p ati e nt a c c e s s t o a n i nt e n si v e 
c ar e u nit i s a v ail a bl e.
Gr a d e 2  
 M o nit or p ati e nt cl o s el y.
Gr a d e 2 e v e nt s, h ol d u ntil 
r e s ol uti o n t o Gr a d e2.
Gr a d e 3  
 A d m i ni st er 1 m g/ k g/ d a y of I V 
m e t h yl pr e d ni s ol o n e or e q ui v al e nt 
f oll o w e d b y t a p eri n g wit h or al st er oi d s 
u ntil Gr a d e 2 or b a s eli n e v al u e
( c o n si d er e s c al ati n g n e xt d a y t o 
2 m g / kg/ d a y if n o i m pr o v e m e nt, or 
e s c al at e t o 2 m g / kg dir e ctl y if e v e nt 
o c c ur s d uri n g pr o p h yl a cti c t r e at m e nt 
wit h st er oi d s).
 E n s ur e p ati e nt a c c e s s t o a n i nt e n si v e 
c ar e u nit i s a v ail a bl e.
H ol d u ntil r e s ol uti o n t o 
Gr a d e 2.  F or Gr a d e 3 
t o xi cit y l a sti n g 5 d a y s, 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
st u d y tr e at m e nt.
Gr a d e 4  
 A d m i ni st er 2 m g / k g/ d a y of I V 
m e t h yl pr e d ni s ol o n e or e q ui v al e nt u ntil 
Gr a d e 2.
 E n s ur e p ati e nt a c c e s s t o a n i nt e n si v e 
c ar e u nit i s a v ail a bl e.
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
st u d y tr e at m e nt.
N CI C T C A E v 5. 0 N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e 
E v e nt s, V er si o n 5. 0.
a
Gr a d e of tri g g eri n g e v e nt d e p e n d s o n pr e s e nti n g si g n s a n d s y m pt o m s of t u m or 
i nfl a m m ati o n; f or e v e nt s n ot s p e cifi c all y li st e d i n N CI C T C A E, r ef er to S e cti o n 5. 3. 3 ,
T a bl e 5 .
b
Pr e v e nt ati v e a n d i nt er v e nti o n al m e a s ur e s s h o ul d b e c o n si d er e d a n d di s c u s s e d wit h 
t h e M e di c al M o nit or, a p pr o pri at e s p e ci ali st s, a n d t h e p ati e nt pri or t o m o s u n et u z u m a b 
d o si n g.  W h e n t u m or i nfl a m m ati o n e v e nt s m a nif e st a s p eri c ar di al eff u si o n s or 
t a m p o n a d e, p eri c ar di o c e nt e si s or p eri c ar di al wi n d o w m a y b e c o n si d er e d.  I n c a s e of 
e xt er n al c o m pr e s si o n of t h e h e art a n d gr e at v e s s el s, “r e s c u e” i nt er v e nti o n s m a y  n ot 
b e a v ail a bl e.  I n di vi d u al a s s e s s m e nt of b e n efit s a n d ri s k s m u st b e di s c u s s e d wit h t h e 
p ati e nt.


A p p e n di x 1 1: M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S p e cifi c A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h 
M o s u n et u z u m a b ( c o nt.)
Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 5 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
T a bl e 5   
M a n a g e m e nt of S u s p e ct e d T u m or I nfl a m m ati o n or 
Fl ar e E v e nt i n t h e M e di a sti n u m ( c o nt.)
Tri g g eri n g 
E v e nt
a
I niti al M a n a g e m e nt
R e c o m m e n d ati o n
A cti o n t o B e T a k e n wit h 
M o s u n et u z u m a b 
P ati e nt s wit h Gr a d e 3 ej e cti o n fr a cti o n d e cr e a s e at b a s eli n e:  M o nit or p ati e nt s cl o s el y a s 
pl a n n e d b ef or e st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n.  E n s ur e p ati e nt a c c e s s t o a n i nt e n si v e 
c ar e u nit i s a v ail a bl e .
Gr a d e 3  
 U n d ert a k e i nt er v e nti o n s
b
i n c a s e of w or s e ni n g ej e cti o n fr a cti o n. 
A d m i ni st er 1 m g/ k g/ d a y of I V 
m e t h yl pr e d ni s ol o n e or e q ui v al e nt 
f oll o w e d b y t a p eri n g wit h or al st er oi d s 
u ntil b a s eli n e ( c o n si d er e s c al ati n g n e xt 
d a y t o 2 m g/ k g/ d a y if n o i m pr o v e m e nt, 
or e s c al at e t o 2 m g / k g dir e ctl y if e v e nt 
o c c ur s d uri n g pr o p h yl a cti c tr e at m e nt 
wit h st er oi d s).
 
H ol d u ntil r e s ol uti o n t o 
b a s eli n e.  P er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e st u d y if 
w e e kl y ej e cti o n fr a cti o n 
m o nit ori n g s h o w s 
t hr e e c o n s e c uti v e 
cli ni c all y si g nifi c a nt 
w or s e ni n g ej e cti o n 
fr a cti o n s.
Gr a d e 4  
 U n d ert a k e i nt er v e nti o n s
b
i n c a s e of w or s e ni n g ej e cti o n fr a cti o n. 
A d m i ni st er 2 m g/ k g/ d a y of I V 
m e t h yl pr e d ni s ol o n e or e q ui v al e nt u ntil 
b a s eli n e. 
 
H ol d u ntil r e s ol uti o n t o 
b a s eli n e.  P er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e st u d y 
tr e at m e nt if w e e kl y 
m o nit ori n g s h o w s t hr e e 
c o n s e c uti v e cli ni c all y 
si g nifi c a nt w or s e ni n g 
r e s ult s.
N CI C T C A E v 5. 0 N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e 
E v e nt s, V er si o n 5. 0.
a
Gr a d e of tri g g eri n g e v e nt d e p e n d s o n pr e s e nti n g si g n s a n d s y m pt o m s of t u m or 
i nfl a m m ati o n; f or e v e nt s n ot s p e cifi c all y li st e d i n N CI C T C A E, r ef er to S e cti o n 5. 3. 3 ,
T a bl e 5 .
b
Pr e v e nt ati v e a n d i nt er v e nti o n al m e a s ur e s s h o ul d b e c o n si d er e d a n d di s c u s s e d wit h 
t h e M e di c al M o nit or, a p pr o pri at e s p e ci ali st s, a n d t h e p ati e nt pri or t o m o s u n et u z u m a b
d o si n g.  W h e n t u m or i nfl a m m ati o n e v e nt s m a nif e st a s p eri c ar di al eff u si o n s or 
t a m p o n a d e, p eri c ar di o c e nt e si s or p eri c ar di al wi n d o w m a y b e c o n si d er e d.  I n c a s e of 
e xt er n al c o m pr e s si o n of t h e h e art a n d gr e at v e s s el s, “r e s c u e” i nt er v e nti o n s m a y  n ot 
b e a v ail a bl e.  I n di vi d u al a s s e s s m e nt of b e n efit s a n d ri s k s m u st b e di s c u s s e d wit h t h e 
p ati e nt.
F or all ot h er p ati e nt s wit h s u s p e ct e d t u m or i nfl a m m ati o n or fl ar e e v e nt, f oll o w t h e 
r e c o m m e n d ati o n s i n T a bl e 6 .  T h e m a n a g e m e nt g ui d eli n e s r ef er m o stl y t o p ai n a n d m a y 
b e f oll o w e d w h e n e v er p ai n or ot h er s y m pt o m s o c c ur, o wi n g t o c o m pr e s si o n of n e ur al 
str u ct u r e s b y l y m p h o m a.


A p p e n di x 1 1: M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S p e cifi c A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h 
M o s u n et u z u m a b ( c o nt.)
Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 6 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
T a bl e 6   
M a n a g e m e nt of S u s p e ct e d T u m or I nfl a m m ati o n a n d Fl ar e E v e nt 
O ut si d e t h e M e di a sti n u m a n d Or o p h ar y n x, A p pli c a bl e W h e n e v er 
P ai n M a n a g e m e nt I s R e q uir e d f or T u m or I nfl a m m ati o n E v e nt s
Tri g g eri n g 
E v e nt
a
I niti al M a n a g e m e nt R e c o m m e n d ati o n s
A cti o n t o B e T a k e n wit h 
M o s u n et u z u m a b 
Gr a d e 1
M a n a g e p ai n wit h p ar a c et a m ol a n d/ or 
N S AI D.
C o nti n u e tr e at m e nt.
Gr a d e 2
M a n a g e p ai n wit h w e a k o pi oi d s s u c h 
a s tr a m a d ol, di h y dr o c o d ei n e a n d 
c o d ei n e, w hi c h c a n b e gi v e n i n 
c o m bi n ati o n wit h n o n -o pi oi d 
a n al g e si c s. 
M o nit or p ati e nt cl o s el y.
If n o r e s ol uti o n t o Gr a d e 1 or b ett er 
wit hi n 4 8 h o ur s, a d mi ni st er 
1 m g / kg/ d a y of I V m et h yl pr e d ni s ol o n e 
or e q ui v al e nt f oll o w e d b y t a p eri n g wit h 
or al st er oi d s u ntil Gr a d e 1 or b ett er.
H ol d u nt il r e s ol uti o n t o 
Gr a d e 1 or b ett er.
Gr a d e 3
M a n a g e p ai n wit h str o n g o pi oi d s s u c h 
a s o x y c o d o n e, h y dr o m or p h o n e, 
b u pr e n or p hi n e or si mil ar at hi g h d o s e if 
r e q uir e d.
C o n si d er i m a gi n g p ati e nt a n d p erf or m 
diff er e nti al di a g n o si s f or di s e a s e 
pr o gr e s si o n.
A d m i ni st er 2 m g/ k g/ d a y of I V 
m et h y l pr e d ni s ol o n e or e q ui v al e nt 
f oll o w e d b y t a p eri n g wit h or al st er oi d s 
u ntil r e s ol uti o n t o Gr a d e 1 or b a s eli n e
v al u e .
E n s ur e p ati e nt a c c e s s t o a n i nt e n si v e 
c ar e u nit i s a v ail a bl e.
H ol d u ntil r e s ol uti o n t o 
Gr a d e 1 or b ett er.
Gr a d e 4
F oll o w all r e c o m m e n d ati o n s f or 
Gr a d e 3 e v e nt.
H ol d u ntil r e s ol uti o n t o 
Gr a d e 1 or b ett er.  
C o n si d er p er m a n e nt 
di s c o nti n u ati o n aft er 
di s c u s si o n wit h M e di c al 
M o nit or.
N CI C T C A E v 5. 0 N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e 
E v e nt s V er si o n 5. 0; N S AI D n o n -st er oi d al a nti -i nfl a m m at or y dr u g.
a
Gr a d e of tri g g eri n g e v e nt d e p e n d s o n pr e s e nti n g si g n s a n d s y m pt o m s of t u m or 
i nfl a m m ati o n; f or e v e nt s n ot s p e cifi c all y li st e d i n N CI C T C A E, r ef er to S e cti o n 5. 3. 3 ,
T a bl e 5 .


A p p e n di x 1 1: M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S p e cifi c A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h 
M o s u n et u z u m a b ( c o nt.)
Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 7 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
C E N T R A L N E R V O U S S Y S T E M T O XI CI T Y 
N e ur ol o gi c t o xi cit y will b e m o nit or e d cl o s el y d uri n g t h e tri al.  All p ati e nt s will b e r e q uir e d 
t o u n d er g o a b a s eli n e c o m pl et e n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n pri or t o st u d y tr e at m e nt ; t h e 
e x a mi n ati o n s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n of m e nt al st at u s , cr a ni al n er v e s, m ot or 
str e n gt h, s e n s ati o n, a n d c o or di n ati o n.  R e s ult s of t h e n e ur ol o gi c e x a m i n ati o n s h o ul d b e 
d o c u m e nt e d i n t h e p ati e nt’ s c h art.  P ati e nt s wit h a hi st or y of n e ur ol o gi c di s e a s e m a y b e 
e x cl u d e d fr o m t hi s st u d y .
P ati e nt s s h o ul d b e r o uti n el y a s s e s s e d f or a n y si g n s or s y m pt o m s of n e ur ol o gi c t o xi cit y 
a s p art of t h e o n -tr e at m e nt cli ni c al e x a mi n ati o n.  If n e w or w or s e ni n g n e ur ol o gi c t o xi cit y 
i s s u s p e ct e d, t h e p ati e nt s h o ul d b e r ef err e d t o a n e ur ol o gi st f or f urt h er e v al u ati o n of 
p ot e nti al st u d y tr e at m e nt r el at e d n e ur ot o xi cit y.  C orti c o st er oi d s s h o ul d b e c o n si d er e d t o 
tr e at s u s p e ct e d n e ur ol o gi c t o xi cit y. I m a gi n g st u di e s s h o ul d b e p erf or m e d if cli ni c all y 
i n di c at e d.  R e c o m m e n d e d m a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or n e ur ot o xi cit y ar e pr e s e nt e d i n
T a bl e 7 for m o s u n et u z u m a b .
T h e i n v e sti g at or s h o ul d i n str u ct p ati e nt s t o r efr ai n fr o m dri vi n g or e n g a gi n g i n h a z ar d o u s 
o c c u p ati o n s or a cti viti e s a s f oll o w s:
  
P ati e nt s wit h ri s k f a ct or s at b a s eli n e: 
F or p ati e nt s wit h t h e c o m bi n ati o n of a g gr e s si v e n o n -H o d g ki n’ s l y m p h o m a (N H L )
(i n cl u di n g diff u s e l ar g e B -c ell l y m p h o m a, tr a n sf or m e d f olli c ul ar l y m p h o m a ( FL) , 
F L, Gr a d e 3 b pri m ar y m e di a sti n al B -c ell l y m p h o m a , m a ntl e c ell l y m p h o m a , 
tr a n sf or m e d m ar gi n al z o n e l y m p h o m a) a n d a b n or m al ( a b o v e i n stit uti o n al u p p er 
li mit of n or mal), a n d C- r e a cti v e pr ot ei n at s cr e e ni n g, t h e i n v e sti g at or s h o ul d 
a d vi s e p ati e nt s t o r efr ai n fr o m dri vi n g or e n g a gi n g i n h a z ar d o u s o c c u p ati o n s or 
a cti viti e s d uri n g C y cl e s 1 a n d 2 ( a p pr o xi m at el y 6 w e e k s). 
  
P ati e nt s w h o d e v el o p s p e cifi c a d v er s e e v e nt s d uri n g m o s u n et u z u m a b
tr e at m e nt:
F or p ati e nt s w h o d e v el o p a n e ur ol o gi c a d v er s e e v e nt t h at m a y aff e ct dri vi n g a n d 
f or p ati e nt s w h o d e v el o p C R S, H L H, or Gr a d e 3 or 4 L F T el e v ati o n, t h e 
i n v e sti g at or s h o ul d a d vi s e p ati e nt s t o r efr ai n fr o m dri vi n g or e n g a gi n g i n 
h a z ar d o u s o c c u p ati o n s or a cti viti e s u ntil t h e e v e nt i s r e s ol v e d.
P ati e nt s w h o d e v el o p tr e m or, di z zi n e s s, i n s o m ni a, or Gr a d e 3 n e ur ol o gi c 
a d v er s e e v e nt s h o ul d b e a s s e s s e d b y n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n t o d et er mi n e 
w h et h er t h e a d v er s e e v e nt m a y i m p air a p ati e nt’ s a bi lit y t o dri v e or e n g a g e i n 
h a z ar d o u s o c c u p ati o n s or a cti viti e s.  F or p ati e nt s a s s e s s e d t o b e at i n cr e a s e d 
ri s k, t h e i n v e sti g at or s h o ul d a d vi s e t h e p ati e nt t o r efr ai n fr o m dri vi n g or e n g a gi n g 
i n h a z ar d o u s o c c u p ati o n s or a cti viti e s u ntil t h e e v e nt i s r e s ol v ed.


A p p e n di x 1 1: M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S p e cifi c A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h 
M o s u n et u z u m a b ( c o nt.)
Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 8 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
N e ur ol o gi c A d v er s e E v e nt s t h at M a y  Aff e ct Dri vi n g
P ati e nt s s h o ul d b e a d vi s e d b y t h e st u d y i n v e sti g at or of p ot e nti al n e ur ol o gi c t o xi cit y, 
w h i c h m a y i n cl u d e s ei z ur e s a n d alt er ati o n s of c o n s ci o u s n e s s.  
N e ur ol o gi c a d v er s e e v e nt s wit h t h e p ot e nti al t o i m p a ct c o g niti o n or c o n s ci o u s n e s s t h at 
m a y aff e ct dri vi n g ( dri vi n g -i m p a cti n g c o g niti o n or c o n s ci o u s n e s s n e ur ol o gi c e v e nt s 
[ DI-C C N A E]) i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o , a m n e si a, a p h a si a, c o nf u si o n al st at e, 
d eliri u m, d e pr e s s e d l e v el of c o n s ci o u s n e s s, di st ur b a n c e i n att e nti o n, e n c e p h al o p at h y, 
h all u ci n ati o n, h e p ati c e n c e p h al o p at h y, i n s o m ni a, m e m or y i m p air m e nt, s ei z ur e, vi s u al 
h all u ci n ati o n, a n d v erti g o.  
N e ur ol o gi c a d v er s e e v e nt s wit h t h e p ot e nti al t o i m p a ct c o g niti o n or c o n s ci o u s n e s s 
( c o g niti on or c o n s ci o u s n e s s n e ur ol o gi c e v e nt s [ C C N A E]) m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d 
t o, di z zi n e s s, i n s o m ni a, p o st ur al di z zi n e s s, a n d tr e m or.  P ati e nt s wit h C C N A E s or 
Gr a d e 3 n e ur ol o gi c a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e a s s e s s e d b y n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n t o 
e v al u at e ris k of i m p air m e nt f or dri vi n g or e n g a gi n g i n h a z ar d o u s o c c u p ati o n s or a cti viti e s.  
W h e n n e c e s s ar y, c o n s ult t h e M e di c al M o nit or a n d o bt ai n n e ur ol o g y c o n s ult ati o n f or 
e v al u ati o n of n e ur ol o gi c e v e nt s t h at h a v e t h e p ot e nti al t o i m p a ct c o g niti o n or 
c o n s ci o u s n e s s.
F or p eri p h er al n e ur o p at h y d u e t o o x ali pl ati n, r ef er t o S e cti o n 5. 1. 7. 1 , T a bl e 4 .
M a n a g e m e nt of n e ur ot o xi cit y a s s o ci at e d wit h m o s u n et u z u m a b i s pr e s e nt e d i n T a bl e 7 .


A p p e n di x 1 1: M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S p e cifi c A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h 
M o s u n et u z u m a b ( c o nt.)
Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 9 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
T a bl e 7  
M a n a g e m e nt of N e ur ot o xi cit y  ( M o s u n et u z u m a b)
E v e nt
M a n a g e m e nt
S ei z ur e
Gr a d e 1 or 2
 
Wi t h h ol d f urt h er st u d y tr e at m e nt; pr o vi d e s u p p orti v e c ar e.
 
C o n si d er tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s.
 
C o n si d er c o n s ult ati o n wit h a n e ur ol o gi st; c o n si d er br ai n 
M RI, l u m b ar p u n ct ur e, a n d E E G.
 
St u d y tr e at m e nt m a y  b e r e s u m e d wit h M e di c al M o nit or 
a p pr o v al if n o r e c urr e nt s ei z ur e f or at l e a st 3 d a y s a n d 
wit h c o nfir m ati o n of b a s eli n e n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n. a
C o n si d er d o s e r e d u cti o n of m o s u n et u z u m a b w h e n 
r e s u mi n g.
S ei z ur e
Gr a d e 3 or 4
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt; pr o vi d e 
s u p p orti v e c ar e.
 
C o n si d er tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s.
 
O bt ai n n e ur ol o g y c o n s ult ati o n.
N e ur ol o gi c e v e nt , 
n ot ot h er wi s e 
s p e cifi e d , b Gr a d e 1
 
N otif y M e di c al M o nit or.
 
C o n si d er wit h h ol di n g st u d y tr e at m e nt d uri n g e v al u ati o n.
N e ur ol o gi c e v e nt , 
n ot ot h er wi s e 
s p e cifi e d , b Gr a d e 2
 
N otif y M e di c al M o nit or.
 
Wi t h h ol d m o s u n et u z u m a b a n d e v al u at e eti ol o g y.  
C o n si d er i m a gi n g a s a p pr o pri at e.
 
C o n si d er tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s.
 
C o n si d er n e ur ol o g y c o n s ult ati o n.
 
St u d y tr e at m e nt m a y  b e r e s u m e d w h e n s ym p t o m s h a v e 
r et ur n e d t o b a s eli n e 3 c o n s e c uti v e d a y s wit h o ut t h e 
n e e d f or m e di c al m a n a g e m e nt a n d wit h c o nfir m ati o n of 
b a s eli n e n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n. a
N e ur ol o gi c e v e nt , 
n ot ot h er wi s e 
s p e cifi e d , b Gr a d e 3
 
N otif y M e di c al M o nit or.
 
Wi t h h ol d mo s u n et u z u m a b a n d e v al u at e eti ol o g y. 
C o n si d er i m a g i n g a s a p pr o pri at e.
 
C o n si d er tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s.
 
O bt ai n n e ur ol o g y c o n s ult ati o n.
 
C o n si d er di s c o nti n u ati o n m o s u n et u z u m a b if s y m p t o m s 
p er si st 7 d a y s. a
 
M o s u n et u z u m a b m a y  b e r e s u m e d w h e n s ym p t o m s h a v e 
r et ur n e d t o b a s eli n e 3 c o n s e c uti v e d a y s wit h o ut t h e 
n e e d f or m e di c al m a n a g e m e nt a n d wit h b a s eli n e 
n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n. 
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt f or r e c urr e nt 
Gr a d e 3 e v e nt.


A p p e n di x 1 1: M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S p e cifi c A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h 
M o s u n et u z u m a b ( c o nt.)
Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 0 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
T a bl e 7  
M a n a g e m e nt of N e ur ot o xi cit y  ( M o s u n et u z u m a b) ( c o nt.)
E v e nt
M a n a g e m e nt
N e ur ol o gi c e v e nt , 
n ot ot h er wi s e 
s p e cifi e d , b Gr a d e 4
 
N otif y M e di c al M o nit or.
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e m o s u n et u z u m a b.
 
O bt ai n n e ur ol o g y c o n s ult ati o n.
M RI m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g.
a
T h e o v er all b e n efit ri s k of c o nti n u e d tr e at m e nt wit h m o s u n et u z u m a b s h o ul d b e 
a s s e s s e d b y t h e st u d y i n v e sti g at or i n c o n s ult ati o n wit h a n d a p pr o v al of t h e 
M e di c al M o nit or.  
b
T a bl e 7 d o e s n ot a p pl y t o p eri p h er al n e ur o p at h y.
T U M O R L Y SI S S Y N D R O M E
Tr e at m e nt f or l a b or at or y a n d/ or cli ni c al pr e s e nt ati o n s of t u m or l y si s s y n dr o m e (T L S ) will 
f oll o w i n stit uti o n al pr a cti c e. Pri or t o e a c h tr e at m e nt gi v e n d uri n g C y cl e s 1 a n d 2, t h e 
p ati e nt’ s s er u m c h e mi str y a n d h e m at ol o gi c l a b or at or y s a m pl e s s h o ul d b e o bt ai n e d a n d
r e s ult s r e vi e w e d a n d pr o ph yl a cti c m e a s ur e s i niti at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s 
d e s cri b e d b el o w.  A c c e s s t o n e p hr ol o g y c o n s ult ati o n wit h a c ut e di al y si s s er vi c e s m u st 
b e a v ail a bl e i n t h e e v e nt of cli ni c all y si g nifi c a nt T L S.    
A s m o s u n et u z u m a b h a s t h e p ot e nti al f or B -c ell killi n g , t h e p ot e nti al ri s k of T L S i n all 
p ati e nt s m u st b e c o n si d er e d, al o n g wit h t h e n e e d f or pr o p h yl a xi s f or T L S pri or t o t h e 
i niti ati o n of m o s u ne t u z u m a b.  O wi n g t o t h e p ot e nti al ri s k of T L S f oll o wi n g a d mi ni str ati o n 
of  st u d y tr e atm e nt, p ati e nt s m u st h a v e a cr e ati ni n e cl e ar a n c e
4 0 m L/ mi n t o p arti ci p at e
i n t hi s tri al.
All p ati e nt s will r e c ei v e pr o p h yl a xi s f or T L S pri or t o m o s u n et u z u m a b a d mi ni str ati o n 
d uri n g C y cl e s 1 a n d 2.  Pr o p h yl a xi s g ui d eli n e s i n cl u d e t h e f oll o wi n g:
  
H y dr ati o n, c o n si sti n g of a fl ui d i nt a k e of a p pr o xi m at el y 2 3 L/ d a y st arti n g 
2 4 4 8 h o ur s pri or t o t h e fir st d o s e of m o s u n et u z u m a b
If a p ati e nt i s h o s pit ali z e d f or t h e a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt, I V h y dr ati o n 
at a r at e of 1 5 0 2 0 0 m L/ hr s h o ul d b e gi n at t h e c o n cl u si o n of m o s u n et u z u m a b 
a d mi ni str ati o n a n d c o nti n u e f or at l e a st 2 4 h o ur s t h er e aft er.
If a p ati e nt r e c ei v e s st u d y tr e at m e nt i n t h e o ut p ati e nt s etti n g, fl ui d i nt a k e s h o ul d 
b e m ai nt ai n e d at 2 3 L/ d a y f or at l e a st 2 4 h o ur s aft er m o s u n et u z u m a b 
a d mi ni str ati o n.
M o di fi c ati o n of fl ui d r at e s h o ul d b e c o n si d er e d f or i n di vi d u al s wit h s p e cifi c 
m e di c al n e e d s.


A p p e n di x 1 1: M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S p e cifi c A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h 
M o s u n et u z u m a b ( c o nt.)
Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 1 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
  
M a n d at or y a d mi ni str ati o n of a n a g e nt t o r e d u c e uri c a ci d:
All o p uri n ol ( e. g., 3 0 0 m g/ d a y or all y b e gi n ni n g 7 2 h o ur s pri or t o d o s e a n d 
c o nti n ui n g f or 3 7 d a y s aft er w ar d) s h o ul d b e a d mi ni st er e d f or t h o s e p ati e nt s 
j u d g e d t o b e of l o w or i nt er m e di at e ri s k of d e v el o pi n g T L S.
F or p ati e nt s wit h el e v at e d uri c a ci d l e v el s pri or t o m o s u n et u z u m a b tr e at m e nt or 
c o n si d er e d t o b e at hi g h ri s k f or T L S:  ra s b uri c a s e ( e. g., 0. 2 m g/ k g I V o v er 
3 0 mi n ut e s pri or t o fir st d o s e m o s u n et u z u m a b a n d d ail y f or u p t o 5 d a y s 
t h er e aft er) s h o ul d b e a d mi ni st er e d, u nl e s s c o ntr ai n di c at e d (Elit e k ® [r a s b uri c a s e] 
U. S . P a c k a g e I n s ert).
Tr e at m e nt wit h all o p uri n ol/r a s b uri c a s e s h o ul d c o nti n u e a s s p e cifi e d a b o v e, or if 
l a b or at or y e vi d e n c e of T L S i s o b s er v e d u ntil n or m ali z ati o n of s er u m uri c a ci d or 
ot h er l a b or at or y p ar a m et er s.
If tr e at m e nt wit h all o p uri n ol or r a s b uri c a s e i s c o ntr ai n di c at e d or i s ot h er wi s e 
i n a p pr o pri at e i n t h e vi e w of t h e i n v e sti g at or, t h e M e di c al M o nit or s h o ul d b e 
c o nt a ct e d f or f urt h er g ui d a n c e.
  
L a b or at or y m o nit ori n g d uri n g t u m or l y si s pr o p h yl a xi s s h o ul d f oll o w i n stit uti o n al 
pr a cti c e a n d t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt .  
  
N ot e t h at uri c a ci d m e a s ur e m e nt i n t h e pr e s e n c e of r a s b uri c a s e a d mi ni str ati o n 
r e q uir e s s p e ci al h a n dli n g (Elit e k U. S . P a c k a g e I n s ert).
  
T el e m etr y s h o ul d b e c o n si d er e d f or p ati e nt s at hi g h ri s k f or T L S
L a b or at or y r e s ult s s h o ul d b e r e vi e w e d a n d el e ctr ol yt e v al u e s s h o ul d n ot d e m o n str at e 
a n y cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s pri or t o t h e a d mi ni str ati o n of m o s u n et u z u m a b i n 
C y cl e s 1 a n d b e y o n d, ot h er wi s e t h e p ati e nt s h o ul d r e c ei v e a d diti o n al pr o p h yl a cti c 
tr e at m e nt a n d h y dr ati o n pri or t o t h e i niti ati o n of d o si n g.  L a b or at or y a b n or m aliti e s 
s u g g e sti v e of T L S s h o ul d pr o m pt i m m e di at e a cti o n b y t h e tr e ati n g cli ni ci a n s, a n d T L S 
s h o ul d b e tr e at e d a g gr e s si v el y p er i n stit uti o n al pr a cti c e.
P ati e nt s at hi g h ri s k f or T L S s h o ul d c o nti n u e t o r e c ei v e pr o p h yl a xi s wit h all o p uri n ol or 
r a s b uri c a s e a n d a d e q u at e h y dr ati o n wit h e a c h s u b s e q u e nt d o s e of m o s u n et u zu m a b u ntil 
t h e p ati e nt i s n o l o n g er c o n si d er e d t o b e at ri s k f or T L S.  P ati e nt s w h o d e v el o p eit h er 
cli ni c al or l a b or at or y T L S d uri n g C y cl e 1 s h o ul d b e c o n si d er e d f or h o s pit ali z ati o n d uri n g 
s u b s e q u e nt c y cl e s f or o pti m u m h y dr ati o n a n d m o nit ori n g; s u c h c a s e s s h o ul d b e 
di s c u s s e d wit h t h e M e di c al M o nit or.
If t h e H o w ar d crit eri a f or T L S ( se e A p p e n di x 9 ) (H o w ar d et al. 2 0 1 1 ) ar e f ulfill e d at a n y
ti m e d uri n g t h e st u d y (t w o or m or e el e ctr ol yt e l a b or at or y a b n or m aliti e s pr e s e nt 
si m ult a n e o u sl y) or if t h er e i s a m e di c all y r el e v a nt l a b or at or y a b n or m alit y i n T L S -r el at e d 
p ar a m et er s or a si g n of cli ni c al T L S ( e. g., i n cr e a s e d s er u m cr e ati ni n e or c ar di a c 
d y sr h yt h mi a), st u d y tr e at m e nt s h o ul d b e wit h h el d a n d p ati e nt s s h o ul d b e h o s pit ali z e d 


A p p e n di x 1 1: M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S p e cifi c A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h 
M o s u n et u z u m a b ( c o nt.)
Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 2 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
a n d a d e q u at el y tr e at e d u ntil n or m ali z ati o n of l a b or at or y a b n or m alit i e s b ef or e tr e at m e nt i s 
r e st art e d. 
E L E V A T E D LI V E R E N Z Y M E S
P ati e nt s wit h ri g ht u p p er -q u a dr a nt a b d o mi n al p ai n a n d/ or u n e x pl ai n e d n a u s e a or 
v o miti n g s h o ul d h a v e li v er f u n cti o n t e st s ( L F T s) p erf or m e d i m m e di at el y a n d r e vi e w e d 
b ef or e a d mi ni str ati o n of t h e n e xt d o s e of st u d y dr u g.
F or p ati e nt s wit h el e v at e d L F T s, c o n c urr e nt m e di c ati o n, vir al h e p atiti s, a n d t o xi c or 
n e o pl a sti c eti ol o gi e s s h o ul d b e c o n si d er e d a n d a d dr e s s e d, a s a p pr o pri at e.
L F T s will b e a s s e s s e d r e g ul arl y d uri n g st u d y a n d s h o ul d b e m a n a g e d a c c or di n g t o 
g ui d eli n e s i n T a bl e 8 f or m o s u n et u z u m a b.


A p p e n di x 1 1: M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S p e cifi c A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h 
M o s u n et u z u m a b ( c o nt.)
Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 3 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
T a bl e 8  
M a n a g e m e nt of Li v er F u n cti o n T e st A b n or m aliti e s 
( M o s u n et u z u m a b)
A b n or m alit y
A cti o n t o B e T a k e n
Gr a d e 1 A S T or A L T el e v ati o n or 
A S T/ A L T 3 b a s eli n e v al u e
C o nti n u e m o s u n et u z u m a b
M o nit or L F T s (i n cl u di n g A S T, A L T, a n d bilir u bi n) 
w e e kl y.
F or A S T/ A L T 3 b a s eli n e v al u e b ut Gr a d e 1, n otif y 
M e di c al M o nit or pri or t o s u b s e q u e nt st u d y tr e at m e nt.
Gr a d e 2 A S T or A L T el e v ati o n  
Al l e v e nt s:
 
Wi t h h ol d m o s u n et u z u m a b .
 
M o nit or L F T s at
l e a st w e e kl y a n d a s cli ni c all y 
i n di c at e d u ntil v al u e s r e s ol v e t o n or m al or b a s eli n e
v al u e .
 
R e s u m e m o s u n et u z u m a b w h e n r e s ol v e d t o Gr a d e 1 
or b a s eli n e v al u e.
 
C o n si d er h e p at ol o g y c o n s ult ati o n.
E v e nt s 5 d a y s’ d ur ati o n:
 
O bt ai n h e p at ol o g y  c o n s ult ati o n; e v al u ate eti ol o g y. 
Gr a d e 3 A S T or A L T el e v ati o n  
Al l e v e nt s: 
 
Wi t h h ol d mo s u n et u z u m a b.
 
M o nit or L F T s e v er y 2 4 4 8 h o ur s u ntil d e cr e a si n g 
a n d t h e n f oll o w w e e kl y.
 
O bt ai n h e p at ol o g y c o n s ult ati o n; c o n si d er li v er bi o p s y 
t o a s s e s s h e p ati c i nj ur y. a
 
R e s u m e m o s u n et u z u m a b w h e n r e s ol v e d t o Gr a d e 1 
or b a s eli n e v al u e.
E v e nt s 5 d a y s’ d ur ati o n
 
R e s u m e m o s u n et u z u m a b w h e n r e s ol v e d t o Gr a d e 1 
or b a s eli n e v al u e, f oll o wi n g a p pr o v al of M e di c al 
M o nit or.
a
Gr a d e 4 A S T or A L T el e v ati o n  
  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e m o s u n et u z u m a b. b
  
F oll o w m a n a g e m e nt g ui d eli n e s a s d e s cri b e d f or 
Gr a d e 3 e v e nt .
A L T al a ni n e tr a n s a mi n a s e; A S T a s p art at e tr a n s a mi n a s e; C R S c y t o ki n e-r el e a s e s y n dr o m e; 
H L H h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s; L F T li v er f u n cti o n t e st; 
a
I m m u n e-r el at e d e v e nt s h o ul d b e c o n si d er e d w h e n c o n c urr e nt cli ni c al a n d l a b or at or y 
m a nif e st ati o n s of C R S or H L H ar e pr e s e nt, or i n i n st a n c e s w h er e n o alt er n ati v e eti ol o g y 
( e. g., vir al, n e o pl a sti c) c a n a c c o u nt f or o b s er v e d L F T a b n or m aliti e s. 
b
R e s u m pti o n of m o s u n et u z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w ho ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
w h o h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -r el at e d e v e nt.  P ati e nt s m a y r e s u m e d o si n g wit h 
m o s u n et u z u m a b o nl y aft er d o c u m e nt e d a p pr o v al b y t h e i n v e sti g at or a n d t h e M e di c al 
M o nit or.


A p p e n di x 1 1: M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S p e cifi c A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h 
M o s u n et u z u m a b ( c o nt.)
Gl ofit a m a b , M o s u n et u z u m a b , O bi n ut u z u m a b, T o cili z u m a b— F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 4 /Pr ot o c ol G O 4 1 9 4 3, V er si o n 2
R E F E R E N C E S
H o w ar d S C, J o n e s D P, P ui C H. T h e t u m o r l y si s s y n dr o m e. N E n gl J M e d 
2 0 1 1; 3 6 4: 1 8 4 4 5 4 .
L e e D W,  G ar d n er R, P ort er D L, et al. C urr e nt c o n c e pt s i n t h e di a g n o si s a n d 
m a n a g e m e nt of c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e. Bl o o d 2 0 1 4; 1 2 4: 1 8 8 9 5.
L e e D W,  S a nt o m a s s o B D, L o c k e F L, et al. A S T C T c o n s e n s u s gr a di n g f or c yt o ki n e 
r el e a s e s y n dr o m e a n d n e ur ol o gi c t o xi cit y a s s o ci at e d wit h i m m u n e eff e ct or c ell s. 
Bi ol Bl o o d M arr o w Tr a n s pl a nt 2 0 1 9; 2 5: 6 2 5 3 8.
M a u d e S L, Fr e y N, S h a w P A, et al. C hi m eri c a nti g e n r e c e pt or T c ell s f or s u st ai n e d 
r e mi s si o n s i n l e u k e mi a. N e w E n gl J M e d 20 1 4; 3 7 1: 1 5 0 7 1 7.
Ri e gl er L L, J o n e s G P, L e e D W.  C urr e nt a p pr o a c h e s i n t h e gr a di n g a n d m a n a g e m e nt of 
c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e aft er c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or T -c ell t h er a p y. T h er Cli n 
Ri s k M g mt 2 0 1 9; 1 5: 3 2 3 3 5. 
T e a c h e y D T, R h ei n g ol d S R, M a u d e S L, et al. C yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e aft er 
bli n at u m o m a b tr e at m e nt r el at e d t o a b n or m al m a cr o p h a g e a cti v ati o n a n d 
a m eli or at e d wit h c yt o ki n e -dir e ct e d t h er a p y. Bl o o d 2 0 1 3; 1 2 1: 5 1 5 4 7.
T h o m p s o n J A, S c h n ei d er B J, Br a h m er J, et al. M a n a g e m e nt of im m u n ot h er a p y -rel at e d 
t oxi citi e s, V er si o n 1. 2 0 1 9, N C C N c li ni c al p r a cti c e g ui d eli n e s i n o n c ol o g y. J N atl 
C o m pr C a n c er N et w 2 0 1 9; 1 7 : 2 5 58 9.