Conditions: Prostate Cancer
Keywords: prostate cancer
Allocation: NON_RANDOMIZED | Intervention model: PARALLEL
Enrollment: 273
Healthy volunteers: no

Brief summary:
This is a study primarily comparing Magnetic Resonance Imaging (MRI) alone to Positron Emission Tomography (PET)/MRI using an experimental tracer, 68Ga-PSMA-HBED-CC, among men with prostate cancer or prostatic cancer recurrence/metastasis. It is hypothesized that this comparison will demonstrate that PET using the tracer, 68Ga-PSMA-HBED-CC, is more sensitive than MRI alone. Potential subjects who cannot undergo MRI may undergo PET/CT instead.

Detailed description:
This is a multi-reader methodological study comparing the diagnostic value of 68Ga-PSMA-HBED-CC PET/CT or 68Ga-PSMA-HBED-CC PET/MRI over MRI alone, using histologic confirmation or serial follow-up for up to 2 years as the gold standard for determination of primary prostate cancer or prostatic cancer recurrence/metastasis. It is hypothesized that this will demonstrate the superiority of 68Ga-PSMA-HBED-CC PET to MRI for sensitivity, and the non-inferiority of 68Ga-PSMA-HBED-CC PET to MRI for specificity.This is a paired, case-control design that is appropriate to statistically evaluate the difference in sensitivity and specificity between the two imaging modalities. Therefore, the estimation of population prevalence is not a study objective, and estimation of clinical utility through calculation of positive and negative predictive values is not appropriate. Imaging studies and follow up subject scans will be organized so that a panel of independent readers will evaluate the MRI and PET studies to assess the level of suspicion for prostate cancer.

Arms:
arm 1: PET/MRI with Gallium-68 labeled PSMA-HBED-CC: Subjects will have one visit during which they will undergo a PET/MRI after being injected with the study drug, Gallium-68 labeled PSMA-HBED-CC. arm 2: Multiple PET/MRI with Gallium-68 labeled PSMA-HBED-CC: Subjects will be invited to participate in two visits within two years, the second being an optional visit. During each visit, subjects will undergo a PET/MRI after being injected with the study drug, Gallium-68 labeled PSMA-HBED-CC. This arm will be restricted to subjects who plan to undergo focal therapy. arm 3: PET/CT with Gallium-68 labeled PSMA-HBED-CC: Subjects will have one visit during which they will undergo a PET/CT after being injected with the study drug, Gallium-68 labeled PSMA-HBED-CC. PET/CT occurs if a) an MRI can't be performed concurrently; or b) the participant already had an MRI of the abdomen/pelvis or pelvis only.

Interventions: intervention 1: PET/MRI with Gallium-68 labeled PSMA-HBED-CC intervention 2: Multiple PET/MRI with Gallium-68 labeled PSMA-HBED-CC intervention 3: PET/CT with Gallium-68 labeled PSMA-HBED-CC
Intervention descriptions: intervention 1: Subjects have one visit, during which they will undergo one PET/MRI with the study drug, Gallium-68 labeled PSMA-HBED-CC, a radiopharmaceutical intervention 2: Subjects have two visits (the second visit being optional) within two years. During each visit, they will undergo one PET/MRI with the study drug, Gallium-68 labeled PSMA-HBED-CC, a radiopharmaceutical intervention 3: Subjects have one visit, during which they will undergo one PET/CT with the study drug, Gallium-68 labeled PSMA-HBED-CC, a radiopharmaceutical

Protocol document:
Prot_SAP_000.pdf: 
1 
 
PROTOCOL TITLE: A Phase 2 Comparison Study of 68Ga‐PSMA‐HBED‐CC Positron Emission Tomography 
(PET)/CT or PET/MRI Imaging to Magnetic Resonance Imaging (MRI) alone in Men with Prostate Cancer 
 
PRINCIPAL INVESTIGATOR: Dr. John Babich, Ph.D., Weill Cornell Medicine 
IRB Protocol #: 1706018301 
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03439033 
 
Current Version April 23, 2020 
 
Prior Version Dates: 
 
Version February 22, 2019 
Version September 04, 2018 
Version June 04, 2018 
Version February 13, 2018 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


2 
 
 
BACKGROUND 
Magnetic resonance imaging (MRI) has proven a valuable tool in the detection, localization, and staging 
of prostate cancer (PCa). Multiparametric MRI, with diffusion weighted imaging (DWI) and dynamic 
contrast enhanced (DCE) perfusion imaging, is approximately 80% accurate for the detection of 
significant PCa in the prostate, and performs similar to computed tomography (CT) and radionuclide 
bone scan for detection of metastases. However, recent studies have found that conventional MRI has 
intermediate sensitivity for a patient's status regarding nodal metastases. Positron emission tomography 
(PET), on the other hand, has the potential to be the most sensitive imaging modality for whole body 
surveys of metastatic disease, depending on the radiopharmaceutical utilized. Fluorodeoxyglucose 
(FDG), which measures glucose metabolism and is the most widely utilized PET tracer, is sensitive for 
most cancers, but not PCa. New, specific PET tracers, which target the extracellular domain of prostate 
specific membrane antigen (PSMA), have shown similar to superior performance compared with MRI in 
the detection of metastatic disease and potentially similar performance to MRI for characterization of 
cancer in the gland. The advent of combination PET‐MRI scanners  allows  for   direct   comparison of 
these two techniques, allowing the characterization of the performance of each, and their combination, 
for the detection and grading of  prostate  cancer in a number of scenarios, from presumed organ‐
confined disease for which focal therapy is planned, where accurate measurement  of  the  extent  of  
disease  is crucial, to management of advanced disease and biochemical recurrence, where 
understanding the location and distribution of metastatic lesions could guide radiation therapy. The 
purpose of this study is to not only compare the sensitivity and specificity of both modalities, but to 
demonstrate the superiority of 68Ga‐PSMA‐HBED‐CC PET to MRI for sensitivity, and its non‐inferiority 
for specificity. 
 
STUDY DESIGN 
This is a multi‐reader methodological study comparing the diagnostic value of 68GaPSMA‐HBED‐CC 
PET/CT or 68Ga‐PSMAHBED‐CC PET/MRI over MRI alone, using histologic confirmation or serial follow‐
up for up to 3 years as the gold standard for determination of primary prostate cancer or prostatic 
cancer recurrence/metastasis. Patients at moderate‐ to high‐risk for metastatic disease who are 
scheduled for (the below outlines the patient cohorts recruited for this study): 1. High risk primary 
disease with planned surgical extirpation and lymph node dissection (oligometastatic disease) 2. 
Presumed intermediate or high‐risk primary disease with planned targeted prostate biopsy 3. 
Conventional imaging equivocal or suggestive of metastatic disease, with planned biopsy of presumed 
metastasis a) PSA less than 0.5 ng/mL b) PSA greater than 0.5 ng/mL 4. Planned focal therapy of 
intermediate‐ to high‐risk primary lesion. 5. Elevated PSA with no conventional imaging suggestive of 
metastatic or recurrent disease a) PSA less than 0.5 ng/mL b) PSA greater than 0.5 ng/mL. The purpose 
of the study is to compare 68Ga‐PSMA‐HBED‐CC PET to conventional MRI. We hypothesize that this will 
demonstrate the superiority of 68Ga‐PSMA‐HBED‐CC PET to MRI for sensitivity, and the non‐inferiority 
of 68Ga‐PSMA‐HBED‐CC PET to MRI for specificity. This is a paired, case‐control design that is 
appropriate to statistically evaluate the difference in sensitivity and specificity between the two imaging 
modalities. Therefore, the estimation of Therefore, the estimation of population prevalence is not a 
study objective, and estimation of clinical utility through calculation of positive and negative predictive 


3 
 
values is not appropriate. Imaging studies and follow up subject scans will be organized so that a panel 
of independent readers will evaluate the MRI and PET studies to assess the level of suspicion for 
prostate cancer (see attached statistical methods for more details). The imaging data will be encoded 
and archived within IDEAL. The non‐imaging data collected will be encoded and archived in a RedCap 
database. Participants will have 1‐2 visits. During visit 1 they will receive a single IV dose of 68Ga‐PSMA‐
HBED‐CC (study drug) followed by either a PET/MRI scan or, in the event that an MRI cannot be 
performed concurrently and/or the subject has already undergone an MRI of the abdomen/pelvis or 
pelvis only, a PET/CT scan 1‐3 hours after injection. The PET/MRI will be a combination of standard of 
care and research (the MRI portion is standard of care but the PET is for research only). The PET/CT scan 
will be for research purposes only. All subjects will have vital signs assessed before and after study drug 
injection for safety purposes (not as a research procedure). Histopathological assessment will be 
performed, as standard of care, on tissue obtained from either RP, with or without EPLND, or biopsy of 
either the primary lesion or presumed metastases, within two weeks of study drug dosing, where 
indicated; such standard of care data will be reviewed via chart review. All subjects will be followed via 
chart review for three years after their visit 1 scan. 68GaPSMA‐HBED‐CC image data will be evaluated for 
visible uptake and compared with histopathology. Both 68Ga‐PSMAHBED‐CC PET and MRI (or CT) image 
data will be individually assessed for appropriate staging. In the event that subjects undergo focal 
therapy and are scheduled to receive a post‐treatment MRI as standard of care, they will be asked to 
participate in an optional, second posttreatment visit performed the same way as visit 1 (pre‐treatment 
MRI); a single IV dose of 68Ga‐PSMA‐HBED‐CC (study drug) followed by a PET/MRI scan, 1‐3 hours after 
injection. Please note, in the event that subjects undergoing focal therapy receive a PET/CT instead of a 
PET/MRI, they will not have the option of participating in a second visit. 
 
INCLUSION AND EXCLUSION CRITERIA 
INCLUSION CRITERIA 
1. Male aged 21 years  or  older.   
2.  Ability to provide signed informed consent and willingness to comply with protocol requirements.  
3. Pathologic confirmation of adenocarcinoma of the prostate gland or high clinical suspicion (PSA  >  4  
ng/mL,  or PSA density > 0.15 ng/mL2, or PSA doubling time  <  2  years).   
4.  Meet  one  of the following 5 Criteria:  
a. Planned for surgical extirpation, which may or may not include lymph node dissection (high risk 
primary disease)  
b. Planned for targeted biopsy of primary lesion  
c. Conventional imaging equivocal or suggestive of prostate cancer metastasis/es  
d. Planned focal therapy (with or without radiation therapy) with serial follow‐up  
e. Elevated PSA with no conventional imaging suggestive of metastatic or recurrent disease  


4 
 
5. a. If part of PET/MRI cohort, subject will undergo clinically indicated MRI imaging prior to treatment. 
Or b. If part of PET/CT cohort, subject will have had clinically indicated MRI within  3  months  prior  to  
treatment.  
6. Participants must agree to use an acceptable form of birth control throughout the study period. 
Participants must use condoms for a period of seven days after each injection, if engaged in sexual 
activity.” 
EXCLUSION CRITERIA 
1. Clinical and/or technical factors that would compromise statistical analysis of the PET and/or MRI.  
2. If part of PET/MRI cohort and patient cohort 3 or 5, subject does not plan to  have  a  prescribed  
abdomen2/ MRI  
3. If part of PET/MRI cohort and patient cohort 1, 2 or 4, subject does not plan to have a prescribed 
pelvis MRI  
4. If part of PET/CT cohort and patient cohort 3 or 5, subject does not have previous MR imaging of 
abdomen and pelvis  
5. If part of PET/CT cohort and patient cohort 1, 2 or 4, subject does not have previous MR imaging of 
pelvis  
6. If part of PET/CT cohort, investigator review determines that previous MR images do not meet 
institutional quality standards  
7. If part of PET/MRI cohort, contraindications to MRI  
8. Contraindications to PSMA IV administration  
9. Other unspecified reasons that, in the opinion of investigators, make the subject unsuitable for 
enrollment 
 
DATA AND SAFETY MONITORING PLAN 
Data is recorded both electronically and in paper format Data will be kept in the PIs locked office Data 
will be kept on a password‐protected computer Data will be saved on a secure server. 
 
The study will be stopped if there are any serious adverse events related to any of the study procedures, 
but this is not anticipated. However, subjects who experience an AE of grade 3 or higher will be 
reviewed and removed from the study. Vital signs will be obtained before and after the dose 
administration. 
 
This study will follow standard operating procedures for reporting adverse events and  utilize  the  AE  
grading  from Terminology Criteria for Adverse Events v4.0.  AE  grading  will  be   defined   as  the 


5 
 
following categories: Grade 1‐ Mild; asymptomatic or mild symptoms; clinical or diagnostic observations 
only; intervention not indicated. Grade 2‐ Moderate; minimal, local or noninvasive intervention 
indicated; limiting age‐appropriate Activities     of     Daily     instrumental Living.     Grade 3‐   Severe    or    
medically    significant but not immediately life‐threatening; hospitalization or prolongation of 
hospitalization indicated; disabling; limiting self care Activities of Daily Living. Grade   4‐ Life‐threatening 
consequences; urgent intervention indicated. Grade 5‐ Death related to AE. 
The primary endpoint is to assess the sensitivity and specificity on per‐subject basis between the 
diagnosis from  MRI  and 68Ga‐PSMA‐HBED‐CC. Based on the previous literature, we anticipate a 0.58 
sensitivity  and  a  0.82  specificity   that  are consistent across all seven scenarios based on MRI. Here,  
we  first  assume  that   an   increase   in   sensitivity   of 30%, i.e. 0.75 under 68Ga‐PSMA‐HBED‐CC will 
provide little benefit over existing MRI approach. Therefore, our statistical test for 68Ga‐PSMA‐HBED‐CC 
sensitivity will be based on the null hypothesis  of  a  value as 0.58 with the alternative hypothesis of  at 
least 0.75. The sample size calculation  is based on a Wald‐test statistic under an arcsine transformation 
of proportion and an effective size 0.36. As a result, a sample of 34 true positive patients will give us 
80% power to reject the null hypothesis at a onesided 0.1 significance level. In terms  of specificity, we 
will expect a non‐inferior performance from 68Ga‐PSMA‐HBED‐CC compared with MRI. By assuming 
delta to be the estimated difference in the specificity between MRI and 68Ga‐PSMA‐HBED‐CC, the 
statistical test for this metric will be constructed under the null hypothesis that the actual difference is 
larger than delta and  the  alternative   hypothesis   of   that is smaller or equal to delta. The test statistic 
will asymptotically follow a normal distribution based on based on a restricted maximum likelihood 
estimation approach with the sample size obtained by a Wald‐test statistic. Assuming delta=0.15, a 
sample  of 12 true negative (TN)  patients  will  allow us 80% power for this a one‐sided 0.1 significance 
level test. In summary, we need a total of 46 patients (34 TP, 12 TN) for each scenario, leading to a total 
of 322 patients. Since we expect a 20% drop‐off rate, we therefore intend to recruit 402 subjects. The 
sensitivity and specificity for the diagnosis under 68Ga‐PSMA‐HBED‐CC and MRI on a per patient basis  
will  be  summarized  as descriptive statistics and the two‐sided 90% confidence intervals (CIs) will be 
constructed using the Wilson score method. The superior of 68Ga‐PSMA‐HBED‐CC MRI for detection of 
metastatic prostate cancer will be determined if two of the  three readers show statistically significantly 
better performance on sensitivity  based  on the McNemar test of discordant pairs  for subjects and a 
non‐inferiority specificity performance based on overlapped confidence intervals.  The  lesion‐level  data  
will  be  analyzed  by  McNemar's  test adjusted for clustered data (each subject will contribute at least 
one lesion result, and possibly many lesion results). Published methods will be used for the lesion‐level 
analyses (Durkalski et al, Statist. Med. 2003; 22:2417‐2428 "Analysis of clustered matched‐pair data"; 
Statist. Med. 2003; 22:279‐290 "Analysis of clustered matchedpair data for a non‐inferiority study 
design"). Reader‐specific sensitivities and specificities  will  be  calculated  primarily for patient‐based 
results for  lymph nodes of any size. Sensitivity and specificity calculations will be performed for each 
imaging modality with the CIs calculated based on Wilson score method. In addition, we will assess 
68Ga‐PSMA‐HBED‐CC PET and MRI image data for cancer staging  and compare their performance based 
on  a Wilcoxon signed‐rank test. And finally, safety of the 68Ga‐PSMA‐HBED‐CC test will be assessed by 
tabulation of any procedure‐related adverse effects.