Conditions: Hematopoietic and Lymphoid Cell Neoplasm Malignant Solid Neoplasm Symptomatic COVID-19 Infection Laboratory-Confirmed
Allocation: RANDOMIZED | Intervention model: SEQUENTIAL
Enrollment: 2
Healthy volunteers: no

Brief summary:
This phase I/II trial investigates the best dose and side effects of leflunomide and how well it works in treating patients with COVID-19 and a past or present cancer. Leflunomide has been used since the 1990s as a treatment for rheumatoid arthritis. Experiments done with human cells that were given severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), the virus causing COVID-19, showed that leflunomide was able to reduce the ability of the virus to make copies of itself. The coronavirus uses ribonucleic acid (RNA), a very long molecule that contains genetic information that is like a blueprint for making more copies of itself. Leflunomide inhibits the formation of RNA. The information gained from this study may help researchers to learn whether leflunomide is safe for use in treating patients with COVID-19, and whether it is potentially effective against the disease.

Detailed description:
PRIMARY OBJECTIVES:

I. Assess the safety and tolerability of leflunomide when combined with coronavirus disease 2019 (COVID-19) standard of care (SOC) by evaluation of toxicities including: type, frequency, severity, attribution and duration. (Phase 1) II. Determine the maximum tolerated dose (MTD) and recommended phase 2 dose (RP2D) of leflunomide when given in combination with SOC. (Phase 1) III. Evaluate the clinical activity of leflunomide plus SOC (Arm 1) and placebo plus SOC (Arm 2) on the basis of clinical improvement (response) rate in each treatment arm, as assessed by a 7-point ordinal scale. (Phase 2/Pilot) IV. Evaluate the safety and tolerability of leflunomide plus SOC (Arm 1) and placebo plus SOC (Arm2). (Phase 2/Pilot)

SECONDARY OBJECTIVES I. Evaluate the clinical activity of leflunomide when combined with SOC on the basis of clinical improvement (response) rate. (Phase 1)

II. Estimate the following (Phase 1 and Phase 2):

IIa.Time to clinical improvement (days). IIb. Time to peripheral capillary oxygen saturation (SpO2) \> 93% on room air (days).

IIc. Time to first negative SARS-CoV-2 polymerase chain reaction (PCR) (days). IId. Duration of oxygen therapy (days). IIe. Duration of hospitalization (days). IIf. Duration of mechanical ventilation. IIg. All cause mortality at day 28. III. Measure trough plasma concentrations of the active metabolite teriflunomide on days 1 through 14, day 21, and day 28, and evaluate relationships between teriflunomide levels and pharmacodynamic biomarkers (e.g., viral load, cytokines), response, safety, and concomitant medications. (Phase 1 and Phase 2)

EXPLORATORY OBJECTIVES

I. Investigate inflammatory response by measuring changes before and after leflunomide treatment in:

Ia. Circulating cytokines (e.g., IL-6, IL-8, TNF-alpha, IL-12, interferons \[IFNs\] and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (\[GM-CSF\]).

Ib. Immune effector cell phenotype associated with monocyte, T cell, and natural killer (NK) cell activation.

II. Assess the kinetics of viral replication through serial measurements of viral load by nasopharyngeal swab and tracheal aspirates (if on ventilator and can be safely obtained).

OUTLINE: This is a phase I dose-escalation study, followed by a phase II study.

PHASE I: Patients receive leflunomide orally (PO) once daily (QD) on days 1-14. Patients may receive SOC drugs in addition to leflunomide.

PHASE II: Patients are randomized to 1 of 2 arms.

ARM I (LEFLUNOMIDE + SOC): Patients receive leflunomide PO QD on days 1-14. Cycles repeat every 28 days in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. Patients also receive SOC.

ARM II (PLACEBO + SOC): Patients receive placebo PO QD on days 1-14. Cycles repeat every 28 days in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. Patients also receive SOC.

After completion of study treatment, patients are followed up for 90 days.

Arms:
arm 1: Patients receive leflunomide PO QD on days 1-14. Patients may receive SOC drugs in addition to leflunomide. arm 2: Patients receive leflunomide PO QD on days 1-14. Cycles repeat every 28 days in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. Patients also receive SOC. arm 3: Patients receive placebo PO QD on days 1-14. Cycles repeat every 28 days in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. Patients also receive SOC.

Interventions: intervention 1: Best Practice intervention 2: Leflunomide intervention 3: Placebo Administration
Intervention descriptions: intervention 1: Receive standard of care drugs intervention 2: Given PO intervention 3: Given PO

Protocol document:
Prot_SAP_000.pdf: 
 
IRB #20291 
 
07/17/2020 
Packet: 01 
CITY OF HOPE 
1500 E. DUARTE ROAD 
DUARTE, CA 91010 
 
DEPARTMENT OF INFECTIOUS DISEASE 
 
TITLE:  A Phase 1/2 Trial of Leflunomide for the Treatment of Severe COVID-19 in Patients with Concurrent 
Malignancy 
 
 
 
CITY OF HOPE PROTOCOL NUMBER/VERSION: IRB # 20291  
Protocol Date: 07/17/20  
 
Initial Submission 
 
 
Protocol dated 06/25/2020  
 
 
 
Packet: 00 
COH Amendment 01  
 
Protocol dated 07/17/2020 
 
 
 
Packet: 01 
 
DISEASE SITE: 
 
 
 
 
COVID-19 
STAGE: 
 
 
 
 
 
 
MODALITY(IES): 
TYPE:  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PRINCIPAL INVESTIGATOR: 
 
 
Sanjeet Dadwal, M.D. 
 
COLLABORATING INVESTIGATORS:  
 
Jana Dickter, M.D. 
Flavia Pichiorri, Ph.D. 
 
 
 
 
 
 
 
Timothy Synold, PharmD. 
 
 
 
 
 
 
 
Steven T. Rosen, M.D. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PARTICIPATING CLINICIANS: 
 
 
Michael Rosenzweig, M.D. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
BIOSTATISTICIAN:   
 
 
 
Joycelynne Palmer, Ph.D. 
 
 
 
 
 
 
 
Arnab Chowdhury, Ph.D. 
 
 
 
 


 
 
City of Hope National Medical Center 
1500 E. Duarte Road 
Duarte, CA 91010 
Clinical Trial Protocol 
A Phase 1/2 Trial of Leflunomide for the Treatment of Severe COVID‐19  
in Patients with a Concurrent Malignancy 
 
Version Date: 
07/17/2020 
Protocol Version: 
01  
City of Hope #: 
20291 
Agents: 
Leflunomide 
IND Number: 
150368 
Sponsor/IND Holder: 
City of Hope 
Funding Support: 
NCI and private donors 
NCT Number: 
Pending 
Participating Sites: 
City of Hope (Duarte) 
USC (will submit at USC after FDA approval) 
Huntington Hospital (potential) 
Short Title 
Leflunomide for Severe COVID‐19 
 
 
Principal Investigator 
Sanjeet Dadwal, MD  
City of Hope National Medical Center 
Dept. of Medicine 
T: (626) 218‐8202 
Email: sdadwal@coh.org 
Central Registration/Coordinating Center 
City of Hope National Medical Center 
T: (626) 218‐7904 
Email: DCC@coh.org 
. 
 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 2  
 
PROTOCOL TEAM 
Co‐Investigator 
Steven T Rosen, MD 
City of Hope National Medical Center 
T: (626) 256‐4673 
Email: srosen@coh.org 
Co‐Investigator 
Michael Rosenzweig, MD 
City of Hope National Medical Center 
Judy and Bernard Briskin Center for 
Multiple Myeloma Research 
T: (626) 256‐4673 
Email: mrosenzweig@coh.org 
 
Co‐Investigator 
Jana Dickter, MD 
City of Hope National Medical Center 
Department of Medicine 
T: (626) 218‐8202 
Email: jdickter@coh.org 
 
Co‐Investigator 
Flavia Pichiorri, PhD 
City of Hope National Medical Center 
Judy and Bernard Briskin Center for 
Multiple Myeloma Research  
T: (626) 256‐4673 
Email: fpichiorri@coh.org 
 
Co‐Investigator 
Tim Synold, PharmD 
City of Hope National Medical Center 
Department of Cancer Biology 
T: (626) 256‐4673 
Email: tsynold@coh.org 
 
Biostatistician/Co‐Investigator 
Joycelynne Palmer, PhD 
City of Hope National Medical Center 
Department of Computational and 
Quantitative Medicine 
T: (626) 218‐5266 
Email: jmpalmer@coh.org 
 
Biostatistician 
Arnab Chowdhury, PhD 
City of Hope National Medical Center 
Department of Computational and 
Quantitative Medicine 
T: (626) 218‐0163 
Email: achowdhury@coh.org 
 
Project Development Scientist 
Sandra Thomas, PhD 
City of Hope National Medical Center 
Dept. of Hematology and 
Hematopoietic Cell Transplantation 
T: (626) 218‐4182 
Email: sthomas@coh.org 
 
Project Development Scientist 
James Sanchez, PhD 
City of Hope National Medical Center 
Dept. of Hematology and 
Hematopoietic Cell Transplantation 
T: (626) 218‐0134 
Email: jamsanchez@coh.org 
 
Participating non‐COH sites  
University of Southern California 
Medical Center (pending) 
Emily Blodget, MD 
Email: eblodget@med.usc.edu 
Huntington Memorial Hospital 
(potential) 
Kimberly Shriner, MD 
Email:  Kshriner1@msn.com 
Cedars Sinai (potential) 
Rachel Zabner, MD 
Email: Rachel.Zabner@cshs.org 
 
 
 
 


 
 
STUDY SCHEMAS 
TREATMENT SCHEMA 
 
STUDY DESIGN SCHEMA 
 


 
PROTOCOL SYNOPSIS 
Protocol Title 
A phase 1/2 trial of leflunomide for treatment of severe COVID‐19 in patients with a concurrent malignancy 
Study Detail 
Population/Indication(s):  SARS‐CoV‐2 infection/COVID‐19 disease 
Phase:  Phase 1: 20mg, 40mg, 60mg 
Phase 2: Randomization (1:1), with stratification  
Sample Size:  Expected: 39 = 9 (Phase 1) and 15 per arm (Phase 2)   
Maximum: 48 = 18 (Phase 1); 15 per arm (Phase 2) 
Estimated Accrual Duration:  Phase 1: 6 months  
Phase 2: 6‐9 months 
Estimated Study Duration  12‐15 months 
Participant Duration:  3 months 
Participating Sites:  City of Hope, Duarte, CA 
University of Southern California (USC) Medical Center, Los 
Angeles, CA 
Study Agents:  Leflunomide 
Sponsor:  City of Hope 
   
Rationale for this Study 
Novel interventions are urgently needed to address the COVID‐19 pandemic, especially for high‐risk populations, 
including  patients  with  cancer,  who  may  be  immunocompromised  and/or  have  comorbid  conditions.  The 
potentially serious complications encountered by these patients present a challenge to clinical management and 
patient care, and therapies must be generated accordingly.  
Leflunomide  is  an  orally  available  dihydroorotate  dehydrogenase  (DHODH)  inhibitor,  impacting  pyrimidine 
synthesis for DNA and RNA production, and has been in use for over 20 years with an excellent safety profile for 
the treatment of autoimmune diseases [1, 2]. It has known anti‐viral activity and has been applied against CMV 
and BK infections in immunocompromised hosts [3, 4]. In vitro and in vivo experiments conducted in Wuhan, China 
demonstrated  DHODH  inhibitor  activity  against  COVID‐19,  including  teriflunomide,  the  active  metabolite  of 
leflunomide [5]. Our preliminary data also suggest that leflunomide significantly arrests viral RNA replication in 
cancer cells infected with a natural occurring RNA virus (reovirus) and impairs ex‐vivo IL‐6 expression in virally 
infected peripheral blood mononuclear cells (PBMCs). City of Hope has conducted a phase 1 trial of leflunomide 
in patients with relapsed/refractory multiple myeloma, demonstrating disease stabilization and a favorable safety 
profile at doses below 60 mg/day [6]. We have extensive experience in the clinical management, pharmacokinetic 
(PK)  analysis,  and  correlative  study  of  this  repurposed  agent.  Leflunomide  requires  weekly  monitoring  for 
potential liver toxicity, and since COVID‐19 itself can cause liver toxicities, we are proposing to begin the study 
with  dose  escalation,  testing  up  to  3  doses  of  leflunomide  to  determine  optimal  pharmacokinetics  and  an 
acceptable toxicity profile in the setting of COVID‐19 infection [5]. 
Here we propose an open‐label phase 1 trial followed by a randomized, placebo‐controlled, double‐blind, phase 
2 pilot trial to evaluate the safety and clinical activity of leflunomide added to standard‐of‐care (SOC), in patients 
with severe COVID‐19 infection and a concurrent malignancy. 
Treatment Description 
Phase 1: Patients will be treated with the assigned dose of leflunomide for 14 days as part of a 28‐day treatment 
cycle that may include current SOC COVID‐19 agents and supportive care. Cholestryamine will be administered 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 5  
starting on day 29 to promote teriflunomide clearance. Patients will receive a leflunomide loading dose of 100 mg 
po daily x 3 days followed by a daily dose of 20, 40 or 60 mg of po leflunomide for 11 days.  
Randomized Phase 2: Patients will be treated as in the phase 1 portion at the recommended phase 2 dose, or they 
will receive placebo instead of leflunomide. 
The first 7 days of leflunomide/placebo will be inpatient, with hospital discharge contingent on improvement of 
COVID symptoms to moderate severity or better and resolution of treatment‐emergent adverse events to ≤ grade 
1 or a return to baseline level(s). Subjects will receive a single cycle of treatment; there will be no intra‐patient 
dose  escalation.  All  participants  will  be  followed  for  a  minimum  of  3  months  from  start  of  therapy  or  until 
resolution of any serious adverse events occurring during treatment, whichever occurs later. Up to 2 doses of 
tocilizumab may also be administered to patients with cytokine release syndrome (CRS) as supportive care. 
Abbreviated Eligibility Criteria 
Main Inclusion Criteria 
 
SARS‐CoV‐2 infection confirmed by RT‐PCR within 4 days prior to enrollment 
 
COVID‐19 disease baseline severity of Severe as defined by: 
◦ 
Symptoms suggestive of systemic illness with COVID‐19, which could include fever, cough, sore throat, 
malaise, headache, muscle pain, gastrointestinal symptoms, or shortness of breath at rest, or respiratory 
distress  
◦ 
Clinical signs indicative of severe systemic illness with COVID‐19, such as respiratory rate ≥30 per 
minute, heart rate ≥125 per minute, SpO2 ≤93% on room air at sea level or PaO2/FiO2 <300  
 
Active cancer requiring systemic treatment within the last 2 years. 
 
Subjects should not have received prior cancer treatment within specified intervals: radiotherapy – 1 to 2 
weeks; chemotherapy or major surgery – 2 weeks; biologic therapy, CAR T or autologous transplant – 12 
weeks, allogeneic transplant – 16 weeks 
 
Subjects should be be stable enough to forgo cancer therapy for the duration of active leflunomide 
treatment  and until after the cholestyramine washout (~39 days). 
Main Exclusion Criteria 
 
Patients with indolent local malignancies or pre‐malignant conditions  
 
Requiring mechanical ventilation at enrollment / critical severity COVID 
 
Patients with pre‐existing acute or chronic liver disease, or those with serum alanine aminotransferase (ALT), 
serum aspartate aminotransferase (AST) ≥ 2 x ULN, or total bilirubin > 1.5 x ULN 
Objectives 
In patients with severe COVID‐19 and active malignancy in the last 2 years who are receiving SOC treatment for 
COVID‐19: 
Primary Objectives 
Phase 1 (Single‐arm, Single‐agent, Multi‐Center) 
 
Assess the safety and tolerability of leflunomide when combined with COVID‐19 SOC by evaluation of 
toxicities including: type, frequency, severity, attribution and duration. 
 
Determine the maximum tolerated dose (MTD) and recommended phase 2 dose (RP2D) of leflunomide 
when given in combination with SOC. 
Phase 2/Pilot (Two Arm, Randomized, Double‐blind, Multi‐Center): 
 
Evaluate the clinical activity of leflunomide plus SOC (Arm 1) and placebo plus SOC (Arm 2) on the basis 
of clinical improvement (response) rate in each treatment arm, as assessed by a 7‐point ordinal scale. 
 
Evaluate the safety and tolerability of leflunomide plus SOC (Arm 1) and placebo plus SOC (Arm2). 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 6  
Secondary Objectives 
Phase 1 
Evaluate the clinical activity of leflunomide when combined with SOC on the basis of clinical improvement 
(response) rate. 
Phase 1 and Phase 2 
 
Estimate the following:  
◦ 
Time to clinical improvement (days); 
◦ 
Time to SpO2 > 93% on room air; 
◦ 
Time to first negative SARS‐CoV‐2 polymerase chain reaction (PCR); 
◦ 
Duration of oxygen therapy (days); 
◦ 
Duration of hospitalization (days); 
◦ 
Duration of mechanical ventilation; 
◦ 
All cause mortality at Day 28. 
 
Measure trough plasma concentrations of metabolite teriflunomide during treatment and evaluate 
relationships between levels, pharmacodynamic biomarkers, concomitant medications, and outcomes. 
Exploratory Objectives 
 
Investigate inflammatory response by measuring changes in circulating cytokines and immune effector 
cell phenotype before and after leflunomide treatment  
 
Assess the kinetics of viral replication through serial measurements of viral load by nasopharyngeal swab 
and tracheal aspirates (if on ventilator and can be safely obtained).  
Study Design 
Phase 1 Design (Single‐arm, Single‐agent, Multi‐center): 
Prior to formally initiating the multi‐center, randomized, placebo‐controlled, double‐blind, phase 2 pilot, a multi‐
center,  single‐arm  phase  1  trial  will  be  conducted  to  assess  the  safety  and  tolerability  of  leflunomide  when 
combined with COVID‐19 SOC.  
Because the objective is to keep the dose‐limiting toxicity (DLT) 
probability to low levels, a modified rolling‐six design, the IQ 3+3  
[7], will govern the dose escalation (de‐escalation), as opposed to 
methods  that  calibrate  to  a  DLT  rate.  Up  to  three  doses  of 
leflunomide  will  be  considered:  20  mg/day  (DL‐1),  40  mg/day 
(DL1‐starting dose), and 60 mg/day (DL2) as shown in Table 1. The 
treatment cycle length is 28 days; patients will receive only one 
cycle  of  treatment.  There  will  be  no  dose  escalation  within  a 
patient. 
This phase 1 dose‐escalation trial is designed to determine the MTD and RP2D. The RP2D of leflunomide will 
generally  be  the  MTD,  but  it  may  be  less  than  the  MTD  based  on  a  review  of  available  data.  Extensive 
pharmacokinetic and pharmacodynamic studies are also incorporated into this protocol and will be helpful in 
determining the RP2D, along with clinical activity.  
Phase 2 Pilot Design (Two‐arm, Randomized, Double‐blind, Multi‐center): 
The phase 2 portion will be a multi‐center, randomized, placebo‐controlled, double blind, phase 2 pilot trial of 
two treatments; Arm 1: leflunomide plus standard of care, Arm 2: placebo plus standard of care. The study design 
consists of randomization in a 1:1 ratio. The randomization will be stratified by COVID‐19 risk (Lower: 1 additional 
risk factor; High: ≥2 additional risk factors) and concomitant SOC anti‐viral treatment (SOC1: FDA approved/EUA 
COVID‐19 anti‐viral agent; SOC2: other/none) to limit imbalance between the two treatment arms. Risk factors 
considered  ‐beyond  the  risk  associated  with  cancer  diagnosis:  age  (≥65),  COPD,  diabetes,  hypertension, 
Table 1. Dose Levels 
Dose Level 
Leflunomide Dose* 
‐1 
20 mg PO daily 
(starting dose) 1  
40 mg PO daily 
2 
60 mg PO daily 
*NOTE: Leflunomide is administered with a 
loading dose of 100 mg for the first three 
doses. 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 7  
cardiovascular  disease,  obesity,  and  time  from  most  recent  cancer  related  treatment  to  trial  enrollment  (≤ 
3months) [8‐11]. 
Our target difference in response rate is 20%. As designed, with 30 patients (15 patients per arm), this trial is 
powered to observe a superior response rate in the leflunomide arm if leflunomide is associated with a true 
increase in the response rate of 20%. If leflunomide is associated with a greater number of responses this will be 
considered evidence in support of a larger definitive study. However, given the rapidly changing landscape of 
COVID‐19 treatment, additional factors may be considered when determining future investigation of leflunomide 
in addition to considerations for the variability in patient’s status and SOC delivered not considered in the risk 
factors. Toxicity, feasibility, and overall survival will also guide further investigation of leflunomide. 
Sample Size and Accrual Rate: In the phase 1 segment, assuming the highest dose tested is well tolerated, we 
expect to enroll and treat approximately 9‐12 patients, with a maximum of approximately 18 patients (24 absolute 
maximum due to the rules of the IQ 3+3 design employed). The phase 2 segment is expected to treat 15 patients 
per arm, for an overall total of n=30 patients. Assuming 2‐3 patient(s) are enrolled each month, across the two 
segments, accrual is expected to be completed in 12‐15 months. 
Primary Endpoints 
Phase 1 Segment:  
The primary endpoint is toxicity graded according to the NCI‐CTCAEv5. DLT is defined in Section 11.1.1. MTD will 
be based on the assessment of DLT during the 28‐day treatment period.  
Phase 2 Segment: 
 The primary endpoint is best reponse/clinical improvement attained by day 28 that is sustained for 2 days, 
defined as a ≥2‐point improvement in clinical status from Day 1 on a 7‐point ordinal scale. 
 The co‐primary endpoint is toxicity graded by NCI CTCAE v5. Unacceptable toxicity follows the same definition 
as DLT for the phase 1 segment.  
Statistical Considerations 
Patient demographic and baseline characteristics, including age, gender, medical history, and prior therapy, will 
be summarized using descriptive statistics. For continuous variables, descriptive statistics [number (n), mean, 
standard deviation, standard error, median (range)] will be provided. For categorical variables, patient counts and 
percentages will be provided. 
Primary Safety Analysis: Observed toxicities will be summarized, for all dose levels of the phase 1 segment and for 
the phase 2 segment, in terms of type (organ affected or laboratory determination), severity, time of onset, 
duration,  serum  concentration  of  the  active  leflunomide  metabolite,  probable  association  with  the  study 
treatment and reversibility or outcome.  
Primary Activity Analysis: The primary analysis set for the clinical activity analysis in the phase 2 segment is defined 
as the full analysis set, which will include all participants who (1) were randomized and (2) have received at least 
1  dose  of  leflunomide/placebo.  Participants  will  be  grouped  according  to  the  treatment  to  which  they  were 
randomized. The response rate will be calculated as the percent of treated patients; the exact 95% confidence 
interval will be calculated for this estimate. Time to response and survival will be estimated using the product‐
limit method of Kaplan and Meier. 
Pharmacokinetics: Total and free teriflunomide levels will be summarized at sampling time points. Descriptive 
statistics  will  be  used  to  characterize  possible  inter‐patient  variability  and  relationship  to  dose,  toxicity  and 
response for future studies, including guidance with respect to RP2D selection. 
Investigational Product Dosage and Administration 
Leflunomide, 100 mg PO once daily as loading dose on Days 1‐3, and thereafter at the assigned dose of 20, 40 or 
60 mg/day on Days 4‐14.  


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 8  
Clinical Observations and Special Monitoring to be Performed 
 
Safety assessments  
 
Clinical response assessments 
 
Correlative blood samples (for pharmacokinetics, circulating cytokines, immune effector cell phenotype) 
 
SARS‐CoV‐2 viral load assessment by PCR 
 
Patients must be carefully monitored for symptoms of respiratory failure, CRS, and liver failure, for which 
they should be transferred to the intensive care unit. 
COVID SOC and Supportive Care 
Institutional standard operating procedures will be utilized in addition to leflunomide to address viral symptoms, 
and these may change over time.Concomitant SOC medications should be considered for all participants as add‐
on standard of care, as available. A 5‐day course of remdesivir is currently recommended. Convalescent plasma 
may be considered when remdesivir is not available or indicated. Recommended concomitant medications may 
change during the course of the protocol. Adverse events should be carefully monitored, with appropriate dose 
modifications as necessary. 
Patients with Grade 3 CRS (CTCAE v5), or Grade 2 CRS with either baseline C‐reactive protein (CRP) of >75 mg/L or 
rapid rise in CRP (≥ 50 mg/L in 1 day), will receive tocilizumab 8 mg/kg i.v. (maximum 800 mg) with an additional 
dose permitted after 12 hours if symptoms are not resolved to Grade 1. 
 
 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 9  
TABLE OF CONTENTS 
SECTION .................................................................................................................................................................... PAGE 
Protocol Team ................................................................................................................................................................. 2 
Study Schemas ................................................................................................................................................................ 3 
Protocol Synopsis ............................................................................................................................................................ 4 
Table of Contents ............................................................................................................................................................ 9 
Abbreviations ................................................................................................................................................................ 11 
1.0 
Objectives ........................................................................................................................................................ 12 
2.0 
Background ...................................................................................................................................................... 12 
2.1 
Introduction/Rationale for Development 
12 
2.2 
Leflunomide 
13 
2.3 
City of Hope experience 
14 
2.4 
Leflunomide as a potential agent against COVID‐19 
15 
2.5 
Correlative studies 
16 
2.6 
Overview, rationale, and impact 
17 
3.0 
Eligibility Criteria .............................................................................................................................................. 19 
3.1 
Inclusion Criteria 
19 
3.2 
Exclusion Criteria 
20 
4.0 
Participant Enrollment ..................................................................................................................................... 22 
4.1 
Pre‐Enrollment Informed Consent and Screening Procedures 
22 
4.2 
Participant Enrollment 
22 
4.3 
Randomization (Phase 2): 
23 
4.4 
Unblinding Procedures 
23 
4.5 
Screen Failures and Registered Participants Who Do Not begin Study Treatment 
23 
5.0 
Treatment Program .......................................................................................................................................... 24 
5.1 
Treatment Program Overview 
24 
5.2 
Treatment Plan 
24 
5.3 
Agent Administration 
24 
5.4 
Assessments and Special Monitoring 
24 
5.5 
Duration of Therapy and Criteria for Removal from Protocol Therapy/Placebo 
25 
5.6 
Duration of Study Participation 
25 
5.7 
Concomitant Therapies/Medications 
26 
5.8 
Supportive care 
28 
5.9 
Follow‐Up 
30 
6.0 
Anticipated Adverse Event List ......................................................................................................................... 30 
6.1 
Leflunomide 
30 
6.2 
Cholestyramine 
31 
6.3 
Tocilizumab (ACTEMRA®) 
32 
7.0 
Dose Delay / Modification Guidelines ............................................................................................................... 33 
7.1 
Dose Modifications of Leflunomide 
33 
7.2 
Dose Reduction Steps 
35 
8.0 
Agent Information ............................................................................................................................................ 35 
8.1 
Leflunomide 
35 
8.2 
Cholestyramine 
36 
8.3 
Tocilizumab (ACTEMRA®) 
37 
9.0 
Correlative/ Special Studies .............................................................................................................................. 38 
9.1 
Viral Load Testing 
38 
9.2 
Other Research Sample Collection and Dispensation 
38 
9.3 
Pharmacokinetics 
39 
9.4 
Pharmacodynamics 
39 
9.5 
CyTOF analysis 
40 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 10  
9.6 
Sample delivery within City of Hope 
41 
9.7 
Sample delivery from outside City of Hope 
41 
9.8 
Biorepository of specimens 
41 
10.0 
Study Calendar ................................................................................................................................................. 42 
11.0 
Endpoint Definitions/Measurement of Effect .................................................................................................... 45 
11.1 
Primary Endpoints 
45 
11.2 
Secondary Endpoints 
46 
11.3 
Exploratory Endpoints: 
46 
12.0 
Statistical Considerations ................................................................................................................................. 46 
12.1 
Study Design 
46 
12.2 
Phase 2: Stopping Rule for Excessive Toxicity 
49 
12.3 
Statistical Analysis Plan 
49 
13.0 
Data Handling, Data Management, Record Keeping .......................................................................................... 50 
13.1 
Source Documents 
50 
13.2 
Data Capture Methods and Management 
50 
13.3 
Case Report Forms/Data Submission Schedule 
50 
13.4 
Regulatory Records 
51 
14.0 
Reporting of Adverse Events, Unanticipated Problems & Other Events of Interest............................................. 51 
14.1 
COH Data and Safety Monitoring Plan 
51 
14.2 
Dose Escalation 
51 
14.3 
Adverse Event Definitions 
51 
14.4 
Adverse Event Attribution 
52 
14.5 
Pregnancies 
53 
14.6 
Routine AE Collection and Reporting Guidelines 
53 
14.7 
Expedited Reporting 
54 
14.8 
Reporting to the FDA 
56 
15.0 
Adherence to the Protocol & Reporting of Protocol Deviations ......................................................................... 56 
15.1 
Definitions 
57 
15.2 
Reporting of Deviations 
57 
16.0 
Study Oversight, Quality Assurance, & Data and Safety Monitoring .................................................................. 57 
16.1 
Study PI Responsibilities 
57 
16.2 
All Investigator Responsibilities 
58 
16.3 
Protocol Management Team (PMT) 
58 
16.4 
Monitoring/ Auditing 
58 
16.5 
Quality Assurance 
59 
16.6 
City of Hope Data and Safety Monitoring Committee (DSMC) 
59 
17.0 
Ethical and Regulatory Considerations .............................................................................................................. 59 
17.1 
Ethical Standards 
59 
17.2 
Regulatory Compliance 
60 
17.3 
Institutional Review Board 
60 
17.4 
Informed Consent 
60 
17.5 
Participant Withdrawal 
61 
17.6 
Special and Vulnerable Populations 
61 
17.7 
Participant Confidentiality 
62 
17.8 
Use of Unused (Leftover) Specimens Collected for this Trial 
63 
17.9 
Conflict of Interest 
63 
17.10 
Financial Obligations, Compensation, and Reimbursement of Participants 
63 
17.11 
Publication/ Data Sharing 
64 
18.0 
References ....................................................................................................................................................... 65 
APPENDIX A. Registration Cover Sheet ........................................................................................................................... 68 
APPENDIX B. Non‐recommended COVID therapies ......................................................................................................... 69 
APPENDIX C: RT‐PCR protocol ........................................................................................................................................ 70 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 11  
APPENDIX D: Expedited Reporting CoverSheet ............................................................................................................... 75 
 
 
ABBREVIATIONS  
Abbreviation 
Meaning 
AE 
ARDS 
AUC 
CFR 
COH 
CRC 
CRF 
CTCAE 
DHODH 
DSMC 
EOT 
FDA 
GCP 
GVHD 
HIV 
IB 
ID 
IDS 
IND 
IRB 
MTD 
OIDRA 
PBMC 
PI 
PK 
PMT 
RA 
RBC 
RDV 
RP2D 
SAE 
SOC 
TRALI 
UT 
Adverse Event 
Acute Respiratory Distress Syndrome 
Area Under the Curve 
Code of Federal Regulations 
City of Hope 
Clinical Research Coordinator 
Case Report Form 
Common Terminology Criteria for Adverse Events 
Dihydroorotate Dehydrogenase 
Data & Safety Monitoring Committee 
End of Treatment 
Food and Drug Administration 
Good Clinical Practice 
Graft Versus Host Disease 
Human Immunodeficiency Virus 
Investigator’s Brochure 
Infectious Disease 
Investigational Drug Services 
Investigational New Drug 
Institutional Review Board 
Maximum Tolerated Dose 
Office of IND Development and Regulatory Affairs 
Peripheral Blood Mononuclear Cells 
Principal Investigator 
Pharmacokinetic 
Protocol Management Team 
Rheumatoid Arthritis 
Red Blood Cell 
Remdesivir 
Recommended Phase 2 Dose 
Serious Adverse Event 
Standard of Care 
Transfusion Related Acute Lung Injury 
Unacceptable toxicity 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 12  
1.0 OBJECTIVES 
In patients with severe COVID‐19 and active malignancy in the last 2 years who are receiving standard‐of‐care 
(SOC) treatment for COVID‐19: 
Primary Objectives 
Phase 1 (Single‐arm) 
 
Assess the safety and tolerability of leflunomide when combined with COVID‐19 SOC by evaluation of 
toxicities including: type, frequency, severity, attribution and duration. 
 
Determine the maximum tolerated dose (MTD) and recommended phase 2 dose (RP2D) of leflunomide 
when given in combination with SOC. 
Phase 2/Pilot (Two‐arm, Randomized, Double‐blind): 
 
Evaluate the clinical activity of leflunomide plus SOC (Arm 1) and placebo plus SOC (Arm 2) on the basis 
of clinical improvement (response) rate in each treatment arm, as assessed by a 7‐point ordinal scale. 
 
Evaluate the safety and tolerability of leflunomide plus SOC (Arm 1) and placebo plus SOC (Arm2). 
Secondary Objectives 
Phase 1 
Evaluate the clinical activity of leflunomide when combined with SOC on the basis of clinical improvement 
(response) rate. 
Phase 1 and Phase 2 
 
Estimate the following:  
◦ 
Time to clinical improvement (days); 
◦ 
Time to SpO2 > 93% on room air (days); 
◦ 
Time to first negative SARS‐CoV‐2 polymerase chain reaction (PCR) (days); 
◦ 
Duration of oxygen therapy (days); 
◦ 
Duration of hospitalization (days); 
◦ 
Duration of mechanical ventilation; 
◦ 
All cause mortality at Day 28. 
 
Measure trough plasma concentrations of the active metabolite teriflunomide on days 1 through 14, day 
21, and day 28, and evaluate relationships between teriflunomide levels and pharmacodynamic 
biomarkers (e.g., viral load, cytokines), response, safety, and concomitatnt medications. 
Exploratory Objectives 
 
Investigate inflammatory response by measuring changes before and after leflunomide treatment in:  
◦ 
circulating cytokines (e.g., IL‐6, IL‐8, TNF‐alpha, IL‐12, IFNs and GM‐CSF), and  
◦ 
immune effector cell phenotype associated with monocyte, T cell, and NK cell activation.  
 
Assess the kinetics of viral replication through serial measurements of viral load by nasopharyngeal swab 
and tracheal aspirates (if on ventilator and can be safely obtained). 
2.0 BACKGROUND 
2.1 Introduction/Rationale for Development 
The disease known as coronavirus disease 2019 (COVID‐19) has emerged as a threat to public health worldwide. 
The virus that is the causative pathogen, severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS‐CoV‐2), is an 
enveloped  virus  with  a  single  strand  of  RNA  [12].  Its  genome  encodes  four  major  structural  proteins:  spike, 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 13  
envelope, membrane, and nucleocapsid. The spike protein plays a critical role by binding to human angiotensin‐
converting enzyme 2 (ACE2) [13]. The virus RNA is translated by the host cell to yield an RNA‐dependent RNA 
polymerase that catalyzes its own replication [14]. The SARS‐CoV‐2 genome is therefore never reverse‐transcribed 
to  DNA.  Two  other  coronaviruses  causing  disease  of  concern  earlier  this  century,  severe  acute  respiratory 
syndrome  coronavirus  (SARS‐CoV)  and  Middle  East  respiratory  syndrome  coronavirus  (MERS‐CoV),  share 
sequence  homology  with  SARS‐CoV‐2  [15];  in  particular,  multiple  specific  regions  of  SARS‐CoV‐2  have  high 
homology to those of SARS‐CoV [16]. 
SARS‐CoV‐2  is  primarily  spread  through  respiratory  droplets  or  close  contact.  The  disease,  driven  in  part  by 
asymptomatic transmission, has an incubation period of 1‐14 days, but primarily between 3 and 7 days. The most 
common symptoms are fever, cough, and fatigue, followed by headache, nasal congestion, sore throat, myalgia, 
and arthralgia. Some patients exhibit gastrointestinal symptoms [17]. Although most cases are mild, patients may 
experience shortness of breath, which can progress to hypoxemia [18]. In 10‐20% of patients with severe disease, 
acute respiratory distress syndrome (ARDS) develops, which is the chief cause of respiratory failure. Risk factors 
for the development of severe disease include advanced age, hypertension, diabetes, cardiovascular disease, and 
cerebrovascular disease [18]. The case fatality rate is difficult to estimate because of asymptomatic disease and 
experimental biases, but an approximation of 1% appears to be reasonable, therefore about ten times more fatal 
than influenza [19]. The comparatively high rate of mortality and morbidity associated with COVID‐19, coupled 
with its rapid spread, threatens to overwhelm the capacity of health‐care systems if uncontrolled. 
Patients with a diagnosis of cancer, may be at increased risk of contracting COVID‐19 and have a poorer prognosis 
upon  becoming  infected,  likely  a  result  of  immunosuppression  caused  by  cancer  or  by  treatments  including 
chemotherapy and radiation. Indeed, the available evidence suggests that patients with cancer are more likely to 
contract COVID‐19 relative to the general population, and their symptoms tend to be more severe [20]. Immune 
system recovery may be slowed or impaired after cancer treatment, and as result even survivors of cancer are at 
heightened risk for COVID‐19 and its complications. 
A number of potential therapies worldwide have been considered for COVID‐19, with many currently under clinical 
investigation. In parallel, efforts are proceeding to develop a vaccine. In May 2020, the FDA issued an emergency 
use authorization (EUA) for remdesivir, an RNA polymerase inhibitor, for the treatment of suspected or confirmed 
severe disease, on the basis of data showing an improvement in the time to recovery in hospitalized adults, in 
comparison to a placebo arm [21]. Meanwhile, despite the considerable number of vaccine programs, vaccine 
development is a lengthy process with a high rate of attrition [22]. An investigation of the safety and effectiveness 
of a potential drug with encouraging preclinical evidence of activity is an appropriate response to the current 
crisis. 
2.2  Leflunomide 
Leflunomide is a commercially available oral immunosuppressive agent that has been FDA approved since 1998 
for the treatment of rheumatoid arthritis (RA) as a single agent or in combination with methotrexate. It has been 
used in over 300,000 patients worldwide for RA treatment. Leflunomide is generally well‐tolerated and may be 
taken over a long period of time.  
The in vitro and in vivo mechanisms of leflunomide are not completely defined. The primary clinical mechanism 
of action is inhibiting de novo pyrimidine synthesis by targeting dihydroorotate dehydrogenase (DHODH), and 
thus achieving an anti‐proliferative effect in B‐ and T‐lymphocytes. A secondary mechanism of action is inhibition 
of cytokine and growth factor receptor associated tyrosine kinase activity [23].  
Leflunomide (the pro‐drug) is rapidly converted to its active primary metabolite teriflunomide (A77 1726), which 
mediates  leflunomide’s  pharmacologic  activity.  Teriflunomide  serum  concentrations  show  wide  inter‐patient 
variability; in one study, the mean serum teriflunomide concentration in patients receiving 20 mg/ daily was 42 
mg/L with a range from 3‐150 mg/L and a standard deviation of 35 mg/L [24]. Of note, the serum concentration 
of this metabolite was shown to predict RA response [24].  


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 14  
The FDA approved dose in adults for the treatment of RA is a loading dose of 100 mg orally (PO) once daily for 3 
days, followed by a maintenance dose of 10‐20 mg PO once daily. Leflunomide has been used at up to 40 mg/day 
in patients with Wegner’s granulomatosis with a safety profile similar to the 20 mg/day dose used in RA [25, 26]. 
Doses up to 60 mg/day have been safely used for the treatment of allograft polyoma BK virus in renal allograft 
patients to achieve a targeted blood level of teriflunomide (A77 1726) of 50‐100 micrograms/mL [27]; the targeted 
blood level was frequently achieved with a dose of 40 mg/day with no increase in toxicity reported [27].  
In addition to studies that demonstrate the serum concentration of the metabolite may predict response, recent 
work  demonstrates  that  polymorphisms  in  the  gene  encoding  DHODH  may  be  associated  with  leflunomide 
treatment outcome in RA patients [28, 29].  
The long half‐life of the metabolite (about 2 weeks) affects management of patients taking leflunomide. Without 
a loading dose, it is estimated that attainment of steady state concentrations would require nearly two months of 
dosing [30]. To eliminate the metabolite, a drug elimination procedure using cholestyramine is recommended. 
Cholestyramine,  a  bile  acid  sequestrant,  fixes  the  metabolite,  preventing  reabsorption  and  expediting  drug 
elimination. Without the drug elimination procedure, it may take up to 2 years to reach non‐detectable plasma 
levels after stopping treatment with leflunomide [30]. 
2.3 City of Hope experience 
We have extensive experience in the clinical management, pharmacokinetic (PK) analysis, and correlative studies 
of  leflunomide.  Guided  by  preclinical  data  indicating  activity  against  multiple  myeloma,  we  conducted  and 
completed a phase 1 trial (clinicaltrials.gov: NCT#02509052). All patients had at least 3 prior therapies; heavily 
treated patients in this disease setting tend to have a number of co‐morbidities. At dose levels 1 and 2 (20 mg, 40 
mg), no dose‐limiting toxicities (DLTs) were observed. At dose level 3 (60 mg), one patient experienced elevated 
alanine aminotransferase; an additional three patients were enrolled at this 
dose  level  without  further  DLTs.  Overall,  toxicities  were  infrequent  and 
manageable.  Nine  out  of  11  patients  achieved  stable  disease  (SD),  two 
subjects experiencing SD for nearly one year or longer. The tolerable safety 
profile  of  leflunomide,  combined  with  a  potential  disease  stabilization,  is 
motivating  future  studies  of  leflunomide,  in  combination  with  other  MM 
drugs, or as an approach to delay progression of smoldering MM. 
Plasma concentrations of total and free teriflunomide, the active metabolite 
of leflunomide, were available in all subjects. Table 2.3.1 (below) summarizes 
the maximum total and free drug concentrations (Cmaxtotal and Cmaxfree) and 
cycle 1 total and free teriflunomide area under the concentration‐time curves 
(AUCtotal and AUCfree) observed in each patient. At the highest dose level tested 
(60 mg/day), the average Cmaxtotal and Cmaxfree were 429±194 µM and 1.2±0.9 
µM, respectively. Furthermore, the average AUCtotal and AUCfree in patients at 
the highest dose were 5814±2620 µMxday and 11.3±7.6 µMxday, respectively. 
Consistent with previous reports of high plasma protein binding (i.e., >99.5%), 
free teriflunomide plasma concentrations were 0.18±0.07% of the total across 
all dose levels. As illustrated in Figure 2.3.1, the average plasma teriflunomide 
AUCfree  and  AUCtotal  values  demonstrated  dose‐proportionality  across  the 
leflunomide  dose  levels  tested.  Free  drug  levels  displayed  similar  dose‐
proportionality.  
We concurrently examined the anti‐MM mechanism of leflunomide in vitro and in vivo systems and assessed its 
potential activity in combination with other MM drugs, expanding our experience with this agent [31]. 
 
 
Figure  2.3.1.  Average  plasma 
AUCtotal and AUCfree values. 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 15  
Table 2.3.1. Teriflunomide plasma pharmacokinetic summary 
Patient 
# 
Dose    
(mg/day) 
*Cmaxtotal   
(µM) 
Cmaxfree   
(µM) 
^AUCtotal    
(µM x 
day) 
AUCfree    
(µM x 
day) 
AUCfree/AUCtotal   
(%) 
1 
20 
138.3 
0.29 
2110.5 
4.0 
0.19 
2 
20 
127.9 
0.24 
1839.0 
3.3 
0.18 
3 
20 
212.8 
0.27 
2644.7 
3.0 
0.11 
4 
40 
309.0 
0.68 
3325.7 
5.8 
0.17 
5 
40 
334.0 
0.73 
3085.7 
5.2 
0.17 
6 
40 
533.9 
1.79 
4501.2 
10.6 
0.23 
7 
60 
523.0 
0.83 
8689.3 
13.7 
0.16 
8 
60 
475.7 
1.79 
6660.2 
25.1 
0.38 
9 
60 
695.2 
2.75 
3232.2 
5.7 
0.17 
10 
60 
190.7 
0.39 
8728.9 
11.3 
0.13 
11 
60 
673.4 
0.95 
4775.8 
7.0 
0.15 
12 
60 
339.0 
0.57 
2798.3 
4.9 
0.17 
*Cmax  =  maximum  plasma  concentrations,  ^Area  under  the  concentration‐time 
curve from Cycle 1, Day 1 to Cycle 2, Day 1 
2.4 Leflunomide as a potential agent against COVID‐19 
The development of agents to target a particular virus requires significant time and effort to address the specific 
pathophysiology that virus, and successes have been uncommon. Alternatively, host‐targeting antiviral drugs may 
be appealing in that, by targeting the host machinery that the virus exploits, they may be applicable to a wide 
range of viruses and their strains. To this end, repurposed drugs are especially suitable, as many of the extensive 
preclinical  validation  and  toxicity  studies  have  already  been  performed.  As  a  DHODH  inhibitor  impacting 
pyrimidine synthesis for DNA and RNA production, leflunomide may be worthy of study against SARS‐CoV‐2, an 
RNA‐based virus. In particular, SARS‐CoV‐2 has a high content of uracil, one of the two nucleobases affected by 
leflunomide. 
Researchers in China studied the preclinical anti‐viral activity of leflunomide and other DHODH inhibitors against 
influenza, Ebola, and Zika viruses, as well as SARS‐CoV‐2 [5]. Cells were seeded and infected with a SARS‐CoV‐2 
strain. Different concentrations of the drugs were added. After 24 hours, cell supernatants were harvested, and 
the  number  of  viral  copies  was  detected  by  RT‐PCR.  Terfilunomide  exhibited  significant  suppression  of  viral 
replication in all tested samples. The researchers also found that viral growth was largely inhibited by DHODH ‐/‐ 
cells, and addition of uracil and cytosine (the pyrimidine bases) restored viral activity. DHODH inhibitors were 
further effective against influenza in a mouse model.  
Our preliminary data at COH also suggest that leflunomide significantly arrests viral RNA replication in cancer cells 
infected  with  a  natural  occurring  RNA  virus  (reovirus)  and  impairs  ex‐vivo  IL‐6  expression  in  virally  infected 
peripheral blood mononuclear cells (PBMCs). 
The antiviral activity of leflunomide aligns with the experience of the drug as an agent against cytomegalovirus 
(CMV) and polyoma BK virus infections in immunocompromised hosts [3, 4]. Reovirus serotype 3–dearing strain 
is a naturally occurring, ubiquitous, nonenveloped human reovirus with a genome that consists of 10 segments of 
double‐stranded RNA (1). As with COVID‐19, Reoviridae can infect human and animals and never passes through 
a DNA phase. It actively replicates its RNA genome and induces a strong anti‐viral immune response and cytokine 
storm.  The  difference  between  the  two  is  mainly  in  the  envelope  and  the  fact  that  coronaviruses  need  to 
synthetize the RNA negative strand before starting the genome transcription. 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 16  
Using  two  different  cell  lines 
(MM.1S and U266), we confirmed 
that  leflunomide’s  active  form, 
teriflunomide,  impairs  viral  RNA 
replication  in  myeloma  plasma 
cells (Figure 2.4). 
We also found that teriflunomide 
potentiates 
the 
anti‐viral 
response (interferons) but impairs 
IL‐6  production  in  peripheral 
blood  cells  obtained  from  2 
healthy  donors.  The  experiment 
was 
repeated 
in 
biological 
duplicates  using  two  different 
healthy 
donors 
with 
each 
measurement 
done 
in 
three 
technical replicates.  
2.5 Correlative studies 
Leflunomide 
Pharmacokinetics: 
Teriflunomide  PK  data  from  our 
recently completed phase 1 trial in 
the  60  mg/d  dosing  group  show 
that patients reach plasma levels > 40 μg/mL between days 5 and 10.  In this trial we will carefully monitor plasma 
teriflunomide levels in real time, as some patients may be ventilated and require dispersed tablets given via a 
feeding tube, which carries the possibility that bioavailability differs from that of oral administration. 
Analytical method: Total (i.e., protein bound) and free (i.e., unbound) teriflunomide plasma concentrations will 
be determined using a validated LC‐MS/MS method available in the City of Hope Analytical Pharmacology Core 
Facility. The validated assay is based on a previously reported method [32] and has a wide dynamic concentration 
range of 10‐4000 ng/mL from a starting plasma volume of 200 µL. Non‐compartmental pharmacokinetic analyses 
of  teriflunomide  will  determine  the  average  steady‐state  teriflunomide  trough  concentrations  (Ctrough).  Ctrough 
results will be summarized within and between patients using means and standard deviations. 
Plasma cytokine/chemokines: The Human Cytokine 30‐Plex Antibody Bead Kit (Invitrogen) will be used to analyze 
plasma  samples  for  30  cytokines.  The  assay  plate  will  be  transferred  to  the  Bio‐plex  HTF  Luminex  System 
instrument for analysis. Cytokine concentrations will be calculated using Bio‐plex Manager 3.0 Software with a 5‐
parameter curve‐fitting algorithm applied for standard curve calculations for duplicate samples. 
Immune Cell Profiling: CyTOF analyses will be conducted on longitudinally collected PBMCs to assess changes in 
the immune cell profile during treatment. Briefly, 1‐2x106 PBMCs will be incubated with our custom‐made 37 
surface cellular marker antibodies, which include the most clinically relevant immune exhaustion markers (TIM3, 
LAG3, TIGIT, PD1, PDL‐1 and CD95) and two intracellular markers (anti‐granzyme B and IL‐2). Specifically, we will 
measure: a) CD3, CD4, CD8, CD127, CD27, CD69, HLA‐DR, granzyme B, and CD25 surface receptors to quantify 
changes in T cell subpopulations during treatment; b) CD69 and CD40L to assess early CD4+ T cell activation; c) 
CD14+, CD11b+, CD15+ and HLADR low/negative to monitor variations in mo‐MDSC populations; d) CD3 and CD8 
surface markers to measure CD8+ expansion; and e) KLRG1 and CD38 expression to determine CD8+ activation, 
which is normally associated with enhanced innate immune activity. 
Figure  2.4.  Teriflunomide  impairs  viral  RNA  replication  in  myeloma 
plasma cells. One of two duplicate experiments is shown. 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 17  
2.6 Overview, rationale, and impact 
2.6.1 
Overview 
We propose a multi‐center, phase 1 dose‐escalation trial of leflunomide plus SOC followed by a multi‐center, 
randomized phase 2 pilot trial. We plan to study the safety and clinical activity of leflunomide when combined 
with COVID‐19 SOC in patients with severe COVID‐19 infection who have an active malignancy, a group especially 
vulnerable to the pandemic. In the phase 1 segment, up to three doses of leflunomide will be considered: 20 
mg/day (DL‐1), 40 mg/day (DL1‐starting dose), and 60 mg/day (DL2). The phase 1 segment is designed to evaluate 
safety/tolerability and to determine the MTD and RP2D. The RP2D of leflunomide will generally be the MTD, but 
it may be less than the MTD based on a review of available data. Extensive pharmacokinetic and pharmacodynamic 
studies are also incorporated into this protocol and will be helpful in determining the RP2D. Once the RP2D has 
been determined, a small, randomized, proof‐of‐concept, placebo‐controlled study, with 15 patients in each arm, 
will be conducted to augment the interpretation of the safety and clinical activity of leflunomide. 
2.6.2 
Rationale for eligibility criteria 
Because the population of all patients with a history of malignancy is broad and heterogeneous, the interpretation 
of results would be difficult in the absence of placing limitations. Specifically, it would be challenging to include 
patients with early precursor states such as smoldering multiple myeloma, as well as patients with a distant history 
of cancer.  It  is therefore  required  that enrolled subjects must have had active cancer necessitating systemic 
treatment within the prior 2 years. 
Additionally, subjects must have not been exposed to prior cancer treatments in intervals listed in the enrollment 
criteria (Section 3), to prevent potentially harmful interactions between leflunomide and the prior treatment. 
These intervals are common in cancer research. Local radiation may confer transient immunologic effects. The 
half‐lives of chemotherapeutic drugs tend to not exceed 48 hours; therefore, 5 half‐lives falls within a two‐week 
interval. In contrast, antibodies may have a half‐live of ~3 weeks, and biologic therapies may similarly be long‐
lasting.  Stem  cell  transplantation  is  immunodepleting,  and  acute  graft‐versus‐host‐disease  is  a  potential 
complication lasting up to 120 days. 
2.6.3 
Rationale for dose levels tested 
Patients will receive a loading dose of leflunomide 100 mg daily x 3 days or placebo, followed by the assigned dose 
of leflunomide, or placebo, for 11 days. Patients will be followed for toxicity for 28 days following the last dose of 
leflunomide  or  placebo.  Based  on  the  pharmacokinetic  (PK)  data  from  our  phase  1  dose  escalation  study  in 
patients with multiple myeloma, 5 of 6 patients receiving a 60 mg daily dose of leflunomide achieved teriflunomide 
serum concentrations above 40 µg/mL compared to only 1 of 3 and 0 of 3 at doses of 40 mg and 20 mg daily, 
respectively, even though all patients received the same loading dose of 100 mg/d x 3. Furthermore, we estimate 
that serum teriflunomide levels above 40 µg/mL were reached between days 5 and 10 at a dose of 60 mg/day.[6] 
However, because of a dose‐limiting toxicity (1 in 6 patients treated) and other adverse events observed at the 60 
mg dose, we have selected 40 mg as the starting dose in this phase 1 trial to assure safety in the context of a 
COVID‐19 infection and potential concomitant use of other agents such as remdesivir and tocilizumab. Although 
the standard dose of leflunomide, 20 mg daily, is FDA approved for continuous treatment of rheumatoid arthritis, 
leflunomide has been administered without an increase in the type, frequency or severity of adverse events at 
doses up to 40 mg/day in patients with Wegner’s granulomatosis, and up to 60 mg/day in a subset of patients 
with polyoma BK neuropathy to achieve targeted therapeutic levels. The results of our prior PK studies also 
indicate that teriflunomide levels in patients receiving 40 mg daily will be above the IC90 of COVID‐19 (100 µM or 
27 µg/ml) reported in the study of Xiao et al[5]. Since we have previously demonstrated safety of daily leflunomide 
doses up to 60 mg in patients with multiple myeloma, we also plan to allow escalation to 60 mg to determine 
whether the pharmacokinetics are more favorable and the toxicity profile is acceptable in the setting of COVID‐
19 infection [5]. 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 18  
2.6.4 
Impact 
Leflunomide is a repurposed, oral drug with a favorable safety profile. Thus, it is well‐positioned for rapid approval 
for  treatment  of  COVID‐19  patients  with  immunosuppression  or  cancer  history,  but  ultimately  all  COVID‐19 
patients. Additionally, its low cost makes leflunomide a desirable option for use in resource‐poor settings. 
 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 19  
3.0 ELIGIBILITY CRITERIA 
Patient MRN (COH Only) 
Patient Initials (F, M, L): 
Institution: 
Participants must meet all of the following criteria on screening examination to be eligible to participate in the 
study:  
3.1 Inclusion Criteria 
Informed Consent 
__1. Documented informed consent of the participant and/or legally authorized representative. 
Assent, when appropriate, will be obtained per institutional guidelines. Cognitively impaired subjects may enroll 
in the phase 2 portion if adequate psychosocial support is provided. See Section 17.6.4. 
Age Criteria 
__2. Age: ≥ 18 years 
Nature of Illness and Illness Related Criteria 
__3. SARS‐CoV‐2 infection confirmed by a PCR‐based test within 4 days prior to enrollment. See Section 4.1 for 
details. 
__4. COVID‐19 disease baseline severity of Severe according to FDA guidance [33], as defined by: 
 
Symptoms suggestive of severe systemic illness with COVID‐19, which could include any symptom 
of fever, cough, sore throat, malaise, headache, muscle pain, gastrointestinal symptoms, or 
shortness of breath at rest, or respiratory distress  
 
Clinical signs indicative of severe systemic illness with COVID‐19, such as respiratory rate ≥30 per 
minute, heart rate ≥125 per minute, SpO2 ≤93% on room air at sea level or PaO2/FiO2 <300 
__5. Active cancer requiring systemic treatment within the last 2 years. Subjects should not have received the 
following therapies for their malignancy within the indicated time frames (See Section 2.6 for rationale): 
 
Local radiation therapy within 2 weeks prior to enrollment. If the involved field is small (single 
nodal area), 7 days prior to enrollment is allowed. 
 
Chemotherapy within 2 weeks prior to enrollment 
 
Major surgery within 2 weeks prior to treatment 
 
Autologous hematopoietic stem cell infusion within 12 weeks prior to enrollment 
 
Antibody therapy, CAR T cells, or other biologic therapies within 12 weeks prior to enrollment 
 
Allogeneic hematopoietic stem cell infusion within 16 weeks prior to enrollment 
These time frames should be considered the minimum allowed interval and may be longer per the 
judgment of the investigator. 
__6. Adverse events related to prior cancer therapy must have recovered to ≤grade 1 or to baseline 
__7. Subjects must be able to forgo systemic cancer therapy for ~39 days (14 days treatment/placebo + 14 days 
monitoring + ~ 11 days cholestyramine) 
Clinical Laboratory and Organ Function Criteria (To be performed within 4 days prior to Day 1 of protocol therapy unless 
otherwise stated) 
__8. ANC ≥ 500/mm3 
ANC: 
Date: 
__9. Platelets ≥ 25,000/mm3 
Plts: 
Date: 
__10. Total bilirubin ≤ 1.5 x ULN (unless has Gilbert’s disease) 
ULN: 
Bil: 
Date: 
__11. AST  2 x ULN 
ULN: 
Date: 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 20  
AST: 
__12. ALT  2 x ULN 
ULN: 
ALT: 
Date: 
__13. Creatinine clearance of ≥ 60 mL/min per 24‐hour urine test or the 
Cockcroft‐Gault formula or  
 
Serum Cr: 
 
Cr Clearance: 
Date: 
 
Contraception 
__14. Agreement by females and males of childbearing potential* to use an effective method of birth control or 
abstain from heterosexual activity for the course of the study until teriflunomide levels are verified to be less 
than 0.02 mg/L (0.02 µg/mL) for patients given leflunomide (see Section 5.9), or until unblinding occurs for 
those given placebo. Contraception should also be used for the duration of administration of SOC drugs during 
this study for the duration recommended in the prescribing information. 
* Childbearing potential is defined as not being surgically sterilized (men and women) or have not 
been free from menses for > 1 year (women only).  
3.2 Exclusion Criteria 
Other illnesses or conditions 
__1.  Evidence of acute respiratory distress syndrome (ARDS), defined by at least one of the following: 
endotracheal intubation and mechanical ventilation, oxygen delivered by high‐flow nasal cannula (heated, 
humidified, oxygen delivered via reinforced nasal  cannula at flow rates > 20 L/min with fraction of delivered 
oxygen ≥ 0.5), noninvasive positive pressure ventilation, ECMO, or clinical diagnosis of respiratory failure (i.e., 
clinical need for one of the preceding therapies, but preceding therapies not able to be administered in setting 
of resource limitation) 
__2.  Shock (defined by systolic blood pressure < 90 mm Hg, or diastolic blood pressure < 60 mm Hg or requiring 
vasopressors) 
__3.  Evidence of multi‐organ dysfunction/failure 
__4.  Pre‐existing acute or chronic liver disease 
__5.  Patients with indolent local malignancies or pre‐malignant conditions including but not limited to: 
 
Smoldering multiple myeloma or monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) 
 
Basal or squamous cell carcinoma of the skin 
 
Carcinoma in situ of the cervix or breast 
 
Incidental histologic finding of prostate cancer (T1a or T1b using the TNM clinical staging system) or 
prostate cancer that is curative 
__6.  History of allergic reactions attributed to compounds of similar chemical or biologic composition to study 
agent 
__7.  Secondary bacterial, fungal, or viral infections that are not adequately controlled.  
__8.  Any other condition that would, in the Investigator’s judgment, contraindicate the patient’s participation 
in the clinical study due to safety concerns with clinical study procedures. 
__9.  If HIV‐positive: CD4+ T cell count <200 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 21  
__10.  Positive for tuberculosis antigen (e.g., T‐spot test) 
__11.  Presence of liver metastasis 
__12.  GI malignancies associated with malabsorption and inability to take cholestyramine 
Concurrent medications 
__13.  Steroids, except for low‐dose replacement or high‐dose for management of acute symptoms such as 
ARDS. 
__14.  Any new immunosuppressive medication in the 4 weeks prior to enrollment, excepting agents used for 
treatment of COVID‐19 that may also have immunosuppressive properties. 
__15.  Medications that are CYP1A2 inducers, CYP2C8 inhibitors, and vitamin K antagonists, if these medications 
are not approved by the investigator. CYP1A2 inducers, CYP2C8 inhibitors, and vitamin K antagonists that are 
approved by the investigator are allowed. 
__16.  Concurrent administration of live vaccines. 
Noncompliance 
__17.  Prospective participants who, in the opinion of the investigator, may not be able to comply with all study 
procedures (including compliance issues related to feasibility/logistics). 
Eligibility Confirmed* by 
(Choose as applicable): 
Print Name 
Signature 
Date 
 Site PI 
 
 
 
 Authorized study MD 
 
 
 
 Study Nurse 
 
 
 
 Study CRA/ CRC 
 
 
 
Other:______________ 
 
 
 
*Eligibility should be confirmed per institutional policies. 
 
 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 22  
4.0 PARTICIPANT ENROLLMENT 
Note: Sites must meet activation requirements prior to enrolling participants. 
4.1 Pre‐Enrollment Informed Consent and Screening Procedures 
Diagnostic or laboratory studies performed exclusively to determine eligibility will be done only after obtaining 
written informed consent. Studies or procedures that are performed for clinical indications (not exclusively to 
determine study eligibility) may be used for baseline values and/or to determine pre‐eligibility, even if the studies 
were done before informed consent was obtained. The informed consent process is to be fully documented (see 
Section 17.4), and the prospective participant must receive a copy of the signed informed consent document. 
Screening procedures are listed in Section 10.0 (Study Calendar). 
The standard kit manufactured by DiaSorin will be used for initial PCR confirmation of COVID‐19 positivity. In the 
event the kit becomes unavailable, an alternative assay may be used. 
4.2 Participant Enrollment 
4.2.1 
COH DCC Availability and Contact Information 
Eligible participants will be registered on the study centrally by the Central Registration/Data Coordinating Center 
(DCC) at City of Hope.   
DCC staff are available between the hours of 8.00 am and 5.00 pm PST, Monday through Friday (except holidays).  
o Phone: (626) 218‐7904 
o E‐mail: DCC@coh.org 
4.2.2 
Slot verification and reservation 
Designated study staff should call or email the DCC to verify current slot availability, and to reserve a slot for a 
specific prospective subject (provide DCC with subject initials). Slots can only be held for a limited time (~1 week). 
The DCC should be notified of cancellations of prospective participants holding slots as soon as possible.   
4.2.3 
Registration Process  
To register a participant, the subsequent procedure is to be followed: 
1. The study team (data manager/coordinator/research nurse) should contact the DCC via telephone or 
email to provide notification regarding the pending registration and communicate desired timeline of the 
registration, especially if it must be completed promptly to meet the registration window.  
2. The data manager/coordinator/research nurse will email a copy of the following documents to the DCC: 
o Registration Cover Sheet (Appendix A) 
o Completed eligibility checklist (printed from Section 3.0 of the protocol) 
o Source documentation to support eligibility criteria**  
o Signed Informed Consent  
o Signed subject’s bill of Rights  
o Signed HIPAA authorization form (if separate from informed consent) 
** It is NOT acceptable to submit emails as source documentation  
3. After having received all transferred documentation, the DCC will complete the review of the documents 
to  verify  eligibility,  working  with  the  study  team  as  needed  to  resolve  any  missing  required  source 
elements. A participant failing to meet all protocol eligibility requirements will not be registered. 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 23  
4. Once eligibility is confirmed, DCC staff will send a Confirmation of Registration Form and signed Eligibility 
Checklist within 24 hours, including the participant study number and cohort assignment (dose level or 
expansion cohort) to:  
o The study team: Site Lead Investigator, treating physician/ sub‐investigator, protocol nurse, CRC 
and pharmacy (as needed). 
o The COH Study PI and COH study team designees (including but not limited to study monitor(s) 
and statistician(s). The DCC will register non‐COH patients in OnCore. 
5. Upon receipt of the Confirmation of Registration email from the DCC, COH study team will register the 
patient in OnCore.  
4.3 Randomization (Phase 2): 
For  subjects  enrolled  in  the  randomized  phase  2  segment,  the  DCC  staff  will  use  a  computer‐generated 
randomization table, prepared by the trial Biostatistician, to assign subjects to receive either leflunomide plus 
standard of care (Arm 1) or placebo plus standard of care (Arm 2). The study design consists of randomization in 
a  1:1  ratio.  The  randomization  will  be  stratified  by  COVID‐19  risk  (Lower:  1  additional  risk  factor;  High:  ≥2 
additional risk factors) and concomitant SOC anti‐viral treatment (SOC1: FDA approved/EUA COVID‐19 anti‐viral 
agent; SOC2: other/none) to limit imbalance between the two treatment arms. Risk factors considered ‐beyond 
the  risk  associated  with  cancer  diagnosis:  age  (≥65),  COPD,  diabetes,  hypertension,  cardiovascular  disease, 
obesity, and time from most recent cancer‐related treatment to trial enrollment (≤ 3months) [8‐11]. We will 
accrue 15 patients to each arm. 
4.4 Unblinding Procedures 
4.4.1 
End of Treatment Unblinding 
The following procedure should be followed for non‐emergent unblinding at the end of the 28‐day treatment 
cycle, or if a patient goes off‐study prior to completion of the 28‐day treatment cycle. 
 
Information regarding the rationale for de‐blinding will be provided to the Site PI, the COH DCC, and the 
Study PI.  
 
The  Site  PI  will  communicate  with  Pharmacy  and  will  provide  authorization  to  unblind  patient’s 
treatment.  
4.4.2 
Emergency Unblinding 
The COH IDS which will be authorized in an emergency to break the code for an individual participant and inform 
the responsible party at the corresponding site pharmacy. Emergency un‐blinding will occur if a patient on this 
study develops a life‐threatening toxicity or SAE and the participant’s physician feels that it is in the patient’s best 
interest to know the randomization status of the participant. Unblinding to leflunomide treatment allows use of 
cholestyramine for clearance of teriflunomide in cases where leflunomide‐related toxicity has not been ruled out. 
In this very unlikely event, the PMT will determine if and how the unblinding should impact the participant’s 
continued participation in the study or analysis of collection points post de‐blinding. This plan will be provided to 
the IRB of record and the COH IRB and external DMC as per COH institutional requirements. The date and reason 
for unblinding must be noted in the medical record and captured in the eCRF. 
4.5 Screen Failures and Registered Participants Who Do Not begin Study Treatment 
Notify the DCC if the participant screen fails after registration or if the participant does not start treatment. 
For non‐COH sites, the reason for screen failure will be documented in the registration coversheet and submitted 
to the DCC. 
Issues that would cause treatment delays should be discussed with the Principal Investigator. 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 24  
5.0 TREATMENT PROGRAM 
5.1 Treatment Program Overview 
This trial has a phase 1 segment and a randomized phase 2 segment (leflunomide vs placebo) to test the safety 
and clinical activity of adding leflunomide to current SOC for COVID‐19 in patients with concurrent malignancies. 
In addition to other approved or investigational COVID‐19 therapies, oral lefluomide will be given for the first 14 
days  of  a  single  28‐day  treatment  cycle.  After  completion  of  the  treatment  cycle,  cholesyramine  will  be 
administered as part of the leflunomide washout; patients will be followed for 3 months from start of treatment. 
5.2 Treatment Plan 
Phase 1: Patients will receive a loading dose of leflunomide at 100 mg po qd x 3 days followed by the assigned 
dose of leflunomide (20 mg, 40 mg, or 60 mg) po qd for 11 days. Subjects will be monitored for AEs/DLTs for the 
full 28‐day treatment cycle and up to 2 additional months thereafter. SOC drugs for COVID‐19 may be given in 
addition to leflunomide during the study, with doses and timing documented. 
Randomized Phase 2: Patients will be randomized to receive leflunomide at the RP2D identified in the phase 1 
segment plus SOC or placebo in addition to SOC COVID‐19 treatment. The assignment will be blinded to both the 
subjects and the treating clinicians. Subjects will be monitored for 28 days for unacceptable toxicity and response 
(clinical improvement) to treatment and followed for an additional 2 months for toxicity. 
Cholestyramine:  Cholestyramine  will  be  given  for  at  least  11  days  starting  on  day  29  to  washout  plasma 
teriflunomide. All patients in phase 1 and those in phase 2 who upon unblinding are revealed to have received 
leflunomide will receive cholestyramine. See Section 5.9 for details. 
5.3 Agent Administration 
5.3.1 
Leflunomide administration 
Leflunomide is administered with a loading dose of 100 mg per day for the first three doses (first three days), 
followed by the assigned dose (20 mg, 40 mg, or 60 mg) for 11 additional days. 
The first 7 days of treatment/placebo will be inpatient, with hospital discharge contingent on improvement of 
COVID symptoms to moderate severity or better and resolution of treatment‐related adverse events to ≤ grade 1 
or a return to baseline level(s). (Exception: the patient requires further hospitalization because of the malignancy.)  
On Day 1, all participants must have adequate baseline laboratory values collected within 4 days before initiating 
study therapy. 
Participants will take each dose of leflunomide/placebo orally, once a day, at approximately the same time each 
day. It may be taken with or without food. If >8 hours have passed since the scheduled dose time, the missed dose 
will be skipped and not made up. 
If necessary, tablets may be dispersed and administered via feeding tube. 
Doses that are vomited will not be made up. Doses that are missed because of toxicity will not be made up. 
5.3.2 
Cholestyramine administration 
Cholestyramine is not a study agent but is required for the elimination of the study agent leflunomide after 
completion  of  the  28‐day  treatment  cycle,  or  immediately  after  discontinuation  of  leflunomide  because  of 
toxicities or withdrawal from study participation. See Section 5.9 for cholestyramine administration details. 
5.4 Assessments and Special Monitoring 
For a detailed list of all study procedures including timing and windows, see Section 10.0.  


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 25  
 
Safety assessments  
 
Clinical response assessments 
 
Correlative blood samples (circulating cytokines, changes in immune effector cell phenotype) 
 
SARS‐CoV‐2 viral load assessment by PCR 
 
Patients must be carefully monitored for symptoms of CRS, respiratory failure, and liver failure, for which 
they should be transferred to the intensive care unit 
 
Patients who are receiving both leflunomide and remdesivir are at increased risk of liver function 
abnormalities and must remain inpatient and be monitored daily. See Section 7.1 for discontinuation 
guidelines for leflunomide and Section 5.9.1 for cholestyramine detoxification, should patients experience 
dose‐limiting or unacceptable liver toxicity. 
 
Patients will undergo daily sampling of blood levels for the active metabolite teraflunomide on days 1 
through 14, day 21, and day 28 of treatment. After the 11th day of cholestyramine and again ≥14 days after 
first post‐washout test, CLIA laboratory testing will be used to verify depletion of teriflunomide levels. 
5.5 Duration of Therapy and Criteria for Removal from Protocol Therapy/Placebo 
Discontinuation  of  leflunomide/placebo+SOC  treatment  does  not  equate  to  discontinuation  from  study 
participation,  and  remaining  study  procedures  should  be  completed  as  indicated  by  the  study  protocol.  If  a 
clinically significant finding is identified (including, but not limited to changes from baseline) after enrollment, the 
investigator or qualified designee will determine whether any change in participant management is needed. 
Participants will receive protocol therapy (leflunomide/placebo) until one of the below criteria are met: 
o Completed leflunomide/placebo (14 days) 
o Participant is deemed intolerant to protocol therapy because of toxicity, despite dose modification/ 
delay  
o General or specific changes in the patient's condition which render the patient unacceptable for 
further treatment in the judgment of the investigator 
o Withdrawal of consent for further protocol therapy (Refer to Withdrawal Section from Ethical 
Considerations) 
Once participants meet criteria for removal from protocol therapy, the participant should continue the remainder 
of the 28‐day cycle, and then proceed to follow‐up (Section 5.10). In the randomized phase 2 segment, once 
participants meet criteria for removal from protocol therapy/placebo and continue the remainder of the 28‐day 
cycle, participants will be unblinded to their assignment by the study PI or a designee.  
Documentation of the reason for discontinuing protocol therapy/placebo and the date effective should be made 
in the Electronic Health Record/medical record and appropriate eCRF. The COH DCC and the Study PI should be 
promptly notified of the change in participant status. 
The COH DCC and the Study PI should be promptly notified of the change in participant status. 
5.6 Duration of Study Participation 
Study participation may conclude when any of the following occur:  
o Completion of study activities (treatment and 2 months of follow‐up after protocol treatment) 
o Withdrawal of consent (Refer to Withdrawal Section from Ethical Considerations) 
o Participant is lost to follow‐up. All attempts to contact the participant must be documented. 
o At the discretion of the investigator for safety, behavioral, study termination or administrative 
reasons 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 26  
Documentation of the reason for discontinuing study participation and the date effective should be made in the 
Electronic Health Record/medical record and appropriate eCRF. The COH DCC should be promptly notified of the 
change in participant status. 
The COH DCC and the Study PI should be promptly notified of the change in participant status. 
5.7 Concomitant Therapies/Medications  
Include all investigational antivirals (if any) that were used and their time of administration, by patient in the study 
report to the FDA. 
5.7.1 
Allowed concomitant medications 
FDA approved, EUA and investigational/off‐label agents will be allowed as SOC since there are no highly effective 
treatments for COVID‐19. At the time of protocol submission, only remdesivir has an EUA from the FDA. Additional 
agents may become FDA approved or available under EUA during the course of this trial, and the protocol will be 
amended to include descriptions of side effects and potential interactions with leflunomide; however, they will 
be allowed prior to amendment. 
5.7.1.1 Remdesivir 
Recommendation: Recommended for severe disease 
Availability: Emergency Use Authorization (EUA): As of May 19, 2020, City of Hope has been selected to receive 
emergency remdesivir (RDV). Use will be determined on a case by case basis. ID approval is required for use. 
Supply is limited. 
Dosing and Pharmacology: 200 mg IV x 1 IV followed by 100 mg IV once daily for 4 days 
Adverse events: 
o Infusion‐related reactions 
 
If signs and symptoms of a clinically significant reaction occur, immediately discontinue 
administration of RDV and initiate appropriate treatment.  
 
RDV is contraindicated in patients with known hypersensitivity to RDV. 
o Elevated transaminases 
 
RDV should not be initiated in patients with ALT >5x upper limit of normal (ULN) at baseline 
 
RDV should be discontinued in patients who develop ALT ≥ 5x ULN during treatment or any 
ALT elevation accompanied by signs or symptoms of liver inflammation, increasing 
conjugated bilirubin, alkaline phosphatase, or INR.  
 
RDV may be re‐started when ALT is < 5x ULN. 
Pharmacologic Considerations:  
o Renal Insufficiency: Pharmacokinetics of RDV have not been evaluated in patients with renal 
impairment. No dose adjustment required for patients with eGFR ≥ 30 ml/min. RDV is not 
recommended with eGFR < 30 ml/min. 
o Hepatic insufficiency: It is unknown if dosage adjustment is needed in patients with hepatic 
impairment. 
o Drug interactions (in vitro): RDV is a substrate for CYP2C8, CYP2D6, and CYP3A4 and is a substrate 
for OATP1B1 and P‐gp transporters. RDV is an inhibitor of CYP3A4. The clinical relevance of these in 
vitro data is unknown. Note: teriflunomide is an inhibitor of CYP2C8 in vivo, and remdesivir is a 
CYP2C8 substrate. However, according to National Institutes of Health guidelines [34], co‐
administration of remdesivir with an inhibitor of CYP2C8 is not expected to have a significant impact 
on remdesivir concentrations. 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 27  
5.7.1.2 Convalescent plasma 
Recommendation: Convalescent plasma is recommended for patients for whom remdesivir is not available or 
indicated. City of Hope is participating in an open‐label expanded access protocol program available for patients 
who may benefit. 
Adverse events: TRALI, allergic/anaphylactic reactions, RBC allo‐immunization, hemolytic transfusion reaction 
Please refer to Appendix B for the consideration of other therapies. 
5.7.1.3 Investigational or off‐label agents for COVID therapy 
Due to the life‐threatening nature of the disease and the lack of effective and available treatments, concomitant 
use of off‐label or investigational products prescribed for the treatment of COVID‐19 is allowed according to 
institutional standard operating procedures (SOPs). The agents listed in Appendix B have been used for COVID‐19 
by other institutions, but are not recommended for concomitant use in this trial.  
Tocilizumab  is  in  a  special  category  in  this  trial,  due  to  its  potential  to  increase  the  metabolism  of  CYP450 
substrates, including leflunomide. Due to this potential interaction, tocilizumab will not be used in this trial as an 
off‐label anti‐COVID therapy upfront, but instead will be used only as supportive care in patients with CRS (see 
Section 5.8.1), where its potential additional risk to increase levels of teriflunomide is more justified. 
If  concomitant  therapy  must  be  added  or  changed,  including  over‐the‐counter  medications  or  alternative 
therapies, the reason and name of the agent/therapy should be recorded in the eCRF and documented in the 
Electronic  Health  Record/medical  record.  The  timing,  dosing,  and  duration  of  these  treatments  should  be 
collected. 
5.7.2 
Cautionary: medications with potential teriflunomide interactions  
The following medications are not necessarily disallowed, but monitoring of drug interactions is mandated: 
 
Drugs that are substrates of CYP2C8 and OAT3 transporters: Monitor patients because 
teriflunomide may increase exposure of these drugs. Note: teriflunomide is an inhibitor of 
CYP2C8 in vivo, and remdesivir is a CYP2C8 substrate. However, according to National Institutes 
of Health guidelines [34], co‐administration of remdesivir with an inhibitor of CYP2C8 is not 
expected to have a significant impact on remdesivir concentrations. 
 
Teriflunomide may increase exposure of ethinylestradiol and levonorgestrel. Choose an 
appropriate oral contraceptive.  
 
Drugs metabolized by CYP1A2: Monitor patients because teriflunomide may decrease exposure of these 
drugs.   
 
Warfarin: Monitor INR as teriflunomide may decrease INR.  
 
Drugs metabolized by BCRP and OATP1B1/B3 transporters: Monitor patients because teriflunomide may 
increase exposure of these drugs.  
 
Rosuvastatin: The dose of rosuvastatin should not exceed 10 mg once daily in patients taking leflunomide 
 
Medications that are CYP1A2 inducers, CYP2C8 inhibitors and vitamin K antagonists. 
5.7.3 
Prohibited medications 
Systemic steroids, except for low‐dose replacement or high‐dose for management of acute symptoms such as 
ARDS. 
Any new immunosuppressive medication in the 4 weeks prior to enrollment, excepting agents used for treatment 
of COVID‐19 that may also have immunosuppressive properties. 
Concurrent administration of live vaccines. 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 28  
5.7.4 
Non‐recommended therapies 
Because hydroxychloroquine carries a risk of cardiac and other toxicities, without a proven therapeutic benefit, it 
should not be co‐administered with leflunomide. See Appendix B for a list of other therapies not recommended 
for co‐administration with leflunomide in this study.  
5.8 Supportive care 
With the exception of prohibited therapies (refer to Section 5.7.2), participants should receive prophylactic or 
supportive treatment as clinically indicated per institutional policies. 
5.8.1 
Tocilizumab 
Recommendation: Tocilizumab is recommended for treatment of Cytokine Release Syndrome (CRS) associated 
with COVID‐19, on the basis of the following criteria. If the patient does not meet below criteria, an evaluation 
and approval from the PI or an Infectious Disease physician must be obtained. 
Eligibility Criteria: 
 
Virologic diagnosis of SARS‐CoV‐2 infection  
 
Oxygen saturation at rest in ambient air ≤ 94% or requiring oxygen therapy 
or mechanical ventilation either non‐invasive or invasive (intubated) 
 
Abnormal Chest X‐Ray/CT findings that are new compared to baseline 
imaging 
 
IL‐6 elevation (see below) *  
 
CRS grade 3 or CRS grade 2 and CRP ≥ 75 mg/L or increase by >50 mg/L 
between 2 tests 
Dosing: 8 mg/kg (max 800 mg) based on actual body weight. One additional dose may be given after 12 hours if 
symptoms worsen or there is no clinical improvement. 
Adverse events: See section 6.3 
5.8.2 
Anticoagulation 
Recommendation 
o Thromboprophylaxis with LMWH (heparin with renal failure or fondaparinux if history of heparin‐
induced thrombocytopenia) is recommended in all hospitalized patients with COVID19 infection [35, 
36]. Abnormal coagulation tests are common in COVID19 patients and in the absence of active 
bleeding, a standard prophylactic anticoagulation dose is advised, unless platelet count is less than 
25 x 109/L, or fibrinogen less than 0.5 g/L [37] . 
Dosing/monitoring 
o Monitor platelet count, PT/aPTT or anti‐Xa, D‐dimer, and fibrinogen daily.  
o Therapeutic anticoagulation is not required without evidence of active thrombosis (e.g. VTE, atrial 
fibrillation, or presence of mechanical valve).  
 
If patient is already on therapeutic anticoagulation for VTE or atrial fibrillation, this 
therapy should be continued but may need to be held if platelet count is less than 30‐50 
x 109/L or if the fibrinogen is less than 1.0 g/L. 
 
Patients with central venous catheters, arterial lines, on CRRT with extracorporeal 
circuits, on ECMO, or those with frequent clotting of the devices, increasing intensity of 
anticoagulation can be considered.  
o Confirmed or suspected VTE should be started on therapeutic anticoagulation. 
o Post‐discharge thromboprophylaxis recommendations: hospitalized patients with acute medical 
illness, including COVID19 patients are at increased risk for VTE after discharge for up to 90 days; 
therefore, extended thromboprophylaxis after discharge should be considered with a regulatory‐


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 29  
approved regimen, e.g betrixaban 160 mg on day 1, followed by 80 mg once daily for 35‐42 days; or 
rivaroxaban 10 mg daily for 31‐39 days. Individual patient’s risks of bleeding and benefits of 
thromboprophylaxis should be considered.[38‐40]  
o In a patient who is actively bleeding, transfuse platelets if the platelet count is less than 50 x 109/L, 
give plasma (4 units) if the INR is above 1.8 and give fibrinogen concentrate (4 grams) or 
cryoprecipitate (10 units) if the fibrinogen level is less than 1.5 g/L. 
For questions on COVID19‐ related coagulopathy and anticoagulation, please contact the COH Department of 
Hematology. 
5.8.3 
Immune globulin 
Recommendation: Routine use is not recommended for COVID‐19. Refer to F.008.05 and IVIG Pharmacy Policy 
for indications for use and dosing. 
5.8.4 
Corticosteroids 
Recommendation:  Avoid  in  mild  and  moderate  COVID‐19  given  the  uncertainty  of  optimal  timing  of  steroid 
therapy  and  potential  for  corticosteroids  to  worsen  disease  severity  and  lead  to  secondary  infections  in  the 
immunocompromised population. Use of dexamethasone in patients with severe COVID‐19 should be considered 
as part of the supportive care regimen for patients with ARDS on a case‐by‐case basis with an ICU specialist. 
Corticosteroids should be continued for indications based on underlying medical conditions (i.e. asthma, COPD, 
GVHD etc.) 
5.8.5 
HMG‐CoA Reductase Inhibitors 
Recommendation: Patients who are receiving a statin for the treatment or prevention of cardiovascular disease 
should continue therapy. Ensure that high risk primary prevention (for ASCVD) patients are on guideline‐directed 
statin therapy. The NIH recommends against use of statins for the treatment of COVID‐19 except in the context 
of a clinical trial.[12]  
5.8.6 
Renin angiotensin aldosterone receptor (RAAS) antagonists 
Recommendation: Continue treatment with renin‐angiotensin‐aldosterone system (RAAS) antagonists in those 
who are currently prescribed such agents. Abrupt withdrawal of RAAS inhibitors in high‐risk patients (e.g., heart 
failure  patients,  patients  with  prior  myocardial  infarction)  may  lead  to  clinical  instability  and  adverse  health 
outcomes.  For  COVID  patients  who  develop  acute  kidney  injury,  hypotension,  or  other  contraindications, 
recommend discontinuation.   
5.8.7 
Vitamin D 
Recommendation: Recommend supplementation in patients with vitamin D deficiencies. Supplemented patients 
should be monitored to ensure their circulating vitamin D levels are normalized and sustained. 
Dosing:  
Vitamin D level 20‐30 ng/ml: 50,000 IU daily for 1 week then 1,000 – 2,000 IU daily. 
Vitamin D level < 20 ng/ml: 50,000 IU daily for 2 weeks then 1, 000 – 2,000 IU daily. 
5.8.8 
Zinc 
Recommendation: The routine use of zinc sulfate is not recommended in patients with COVID‐19. Zinc may be 
indicated in patients at risk for zinc deficiency (i.e. malnourished, chronic diarrhea, total parental nutrition, poor 
gut absorption and/or diet). Consult nutrition for further recommendations. 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 30  
5.9 Follow‐Up 
All  participants  will  enter  follow‐up  after  completing  the  28‐day  cycle.  All  participants  will  be  followed  until 
resolution  or  stabilization  of  any  reportable  AEs  occurring  during  treatment.  See  Section  10  for  a  list  of  all 
assessments and windows. 
Follow‐up comprises the following: 
o Safety Follow‐up ‐ 90 days post‐initiation of protocol therapy. 
o Leflunomide Detoxification – 29 days post‐initiation of protocol therapy (Section 5.9.1) 
Note: the period for safety follow‐up will be extended until stabilization or resolution for all reportable AEs (per 
the agreement of the Study PI) and accompanying follow‐up safety report. 
5.9.1 
Leflunomide Detoxification 
Participants who have completed the 28‐daytreatment/monitoring period will undergo oral administration of 
cholestyramine 8 grams oral suspension three times daily for 11 days, starting 29 days post‐initiation of protocol 
therapy. Phase 1: If the participant discontinues leflunomide because of study withdrawal or toxicities that are at 
least  possibly  related  to  leflunomide,  cholestyramine  should  be  given  immediately  after  leflunomide 
discontinuation. Phase 2: If the participant discontinues leflunomide or placebo because of study withdrawal or 
toxicities  that  are  at  least  possibly  related  to  leflunomide,  the  participant  should  become  unblinded  to  the 
treatment  assignment  (see  Section  4.4).  Only  participants  who  were  given  leflunomide  should  be  given 
cholestyramine.  Liver  function  tests  should  be  performed  weekly  during  the  course  of  cholestyramine 
administration. 
It will not be a deviation if an administration of cholestyramine is delayed or if the 11 days are not consecutive. 
Cholestyramine administration may be adjusted per the discretion of the treating investigator. After the treatment 
with cholestyramine, CLIA laboratory testing will be performed to verify plasma levels less than 0.02 mg/L or 
0.02µg/mL by two separate tests at least 14 days apart. If plasma levels are higher than 0.02 mg/L or 0.02µg/mL, 
additional cholestyramine treatment will be considered. See Section 10 for a tabular view of cholestyramine 
administration  and  metabolite  testing  windows  and  days  of  administration.  The  amount  of  additional 
cholestyramine is at the discretion of the treating physician and should take into account the remaining plasma 
level of teriflunomide, with consultation with Dr. Timothy Synold. 
Note: Cholestyramine can affect the absorption of other oral medications. Such medications should be taken 1 
hour before the first administration or per other guidance in the package insert. Watch for bleeding abnormalities 
due to vitamin K deficiency (using PT/INR, see Section 10), for which intravenous vitamin K may be administered.  
6.0 ANTICIPATED ADVERSE EVENT LIST 
6.1 Leflunomide 
Per the package insert for leflunomide, the expected toxicities for leflunomide follow, where the asterisk (*) 
signifies a common event (10%‐30% of patients), unmarked items are infrequent events (1‐3% of patients), a 
double asterisk (**) signifies a rare but possibly serious event, and a triple asterisk (***) signifies an event that 
may become serious and occurs in up to 10% of patients:  
Blood  and  lymphatic  system:  anemia  (including  iron  deficiency  anemia),  ecchymosis,  pancytopenia**, 
agranulocytosis**, neutropenia**, thrombocytopenia**, leukopenia** 
Cardiac: angina pectoris, migraine, palpitation, tachycardia, vasodilatation 
Endocrine: diabetes mellitus, hyperthyroidism 
Eye: blurred vision, cataract, conjunctivitis, eye disorder 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 31  
Gastrointestinal:  diarrhea*,  abdominal  pain,  dyspepsia,  nausea,  vomiting,  oral  ulceration,  anorexia, 
pancreatitis**, constipation, esophagitis, flatulence, gastritis, gingivitis, melena, oral moniliasis, pharyngitis, 
salivary gland enlarged, stomatitis (or aphthous stomatitis), tooth disorder 
Hepatobillary:  cirrhosis**,  hepatitis**,  hepatic  failure**,  acute  hepatic  necrosis**,  cholelithiasis**, 
cholestasis**, elevated hepatic enzymes (primarily ALT and AST) 
Immune system: allergic reactions, anaphylactoid reactions** 
Infections: respiratory infection*, infections (including bronchitis, rhinitis, sinusitis, pharyngitis, pneumonia, 
and urinary tract infections, oral or vaginal candidiasis, herpes simplex, herpes zoster, and fungal dermatitis), 
opportunistic and/or severe infections** including sepsis, that may be fatal (especially Pneumocystis jiroveci 
pneumonia, tuberculosis, aspergillosis) 
Metabolism and nutrition: hyperglycemia, creatine phosphokinase increased, hyperlipidemia 
Musculoskeletal and connective tissue: arthrosis, bone necrosis, bone pain, bursitis, muscle cramps, myalgia, 
tendon rupture 
Neoplasms: secondary malignancy**, cyst 
Nervous  system:  headache*,  peripheral  neuropathy*  (including  peripheral  numbness,  tingling,  burning, 
severe pain, cold sensation in the distal extremities, or extremity weakness), paresthesias, taste perversion 
(dysgeusia), anxiety, depression, dry mouth, insomnia, neuralgia, neuritis, sleep disorder, sweating increased, 
vertigo, migraine 
Renal  and  urinary:  albuminuria,  cystitis,  dysuria,  hematuria,  hypophosphaturia,  hyperuricemia,  increased 
urinary frequency 
Reproductive:  menstrual  irregularity/disorder,  menstrual  disorder,  vaginal  moniliasis  vaginal  moniliasis, 
prostate disorder 
Respiratory: interstitial lung disease** (sometimes fatal), interstitial pneumonitis**, pulmonary fibrosis**, 
asthma, dyspnea, epistaxis, lung disorder 
Skin and subcutaneous tissue: maculopapular rash*, dry skin*, alopecia*, hair discoloration*, Stevens‐Johnson 
syndrome**, toxic epidermal necrolysis**, erythema multiforme**, cutaneous lupus erythematosus**, acne, 
contact dermatitis, fungal dermatitis, hematoma, nail disorder, skin discoloration, skin disorder, skin nodule, 
subcutaneous nodule, skin ulcer 
Vascular: varicose veins, hypertension***, vasculitis, cutaneous necrotizing vasculitis** 
Miscellaneous: weight loss*, leg cramps*, jaundice**, allergy related angioedema**, fever, peripheral edema, 
hernia, neck pain, pelvic pain, pain, abscess, malaise 
6.2 Cholestyramine 
Per the package insert for cholestyramine, the expected toxicities for cholestyramine follow, where the double 
asterisk (**) signifies a common event, and a single asterisk (*) signifies a less common event, and remaining 
unmarked items are less likely: 
Blood and lymphatic system: anemia, ecchymosis, prolonged prothrombin time, hypoprothrombinemia 
Ear and labyrinth: tinnitus, vertigo 
Eye: uveitis 
Gastrointestinal:  constipation**,  abdominal  pain*,  anorexia*,  nausea*,  vomiting*,  diarrhea*,  flatulence*, 
diarrhea*,  eructation*,  steatorrhea*,  diverticulitis,  bleeding  from  known  duodenal  ulcer,  dysphagia, 
gastrointestinal  hemorrhage,  hemorrhoidal  bleeding,  hiccups,  intestinal  obstruction  (rare),  melena, 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 32  
pancreatitis, rectal pain, tongue irritation, tooth enamel damage (dental erosion), dental bleeding, dental 
caries, dental discoloration 
Hepatobiliary: abnormal hepatic function tests, biliary colic, gallbladder calcification, 
Immunologic: hypersensitivity reaction 
Metabolism: hyperchloremic metabolic acidosis 
Musculoskeletal and connective tissue: arthralgia, arthritis, backache, myalgia, osteoporosis associated with 
vitamin D deficiency 
Nervous system: anxiety, dizziness, drowsiness, dysgeusia, fatigue, headache, neuralgia, paresthesia, syncope 
Respiratory: asthma dyspnea and wheezing associated with hypersensitivity reaction 
Renal and urinary: hematuria, dysuria, burnt odor to urine, diuresis 
Skin and subcutaneous tissue: perianal skin irritation, skin irritation, skin rash, urticaria  
Miscellaneous: adenopathy, increased libido, edema, bleeding tendencies due to vitamin K deficiency, vitamin 
deficiency (A, D, E, K), weight loss, weight gain, hematoma, hemorrhage, femoral nerve pain 
6.3 Tocilizumab (ACTEMRA®) 
A complete description of anticipated toxicities can be found in the ACTEMRA® Full Prescribing Information. 
6.3.1 
Common Adverse Reactions 
Most common adverse reactions (incidence ≥ 5%): upper respiratory tract infections, nasopharyngitis, headache, 
hypertension, increased ALT.  
6.3.2 
Warnings and Precautions 
Serious Infections: Serious and sometimes fatal infections due to bacterial, mycobacterial, invasive fungal, viral, 
protozoal, or other opportunistic pathogens have been reported in patients receiving immunosuppressive agents 
including ACTEMRA for rheumatoid arthritis. The most common serious infections included pneumonia, urinary 
tract  infection,  cellulitis,  herpes  zoster,  gastroenteritis,  diverticulitis,  sepsis  and  bacterial  arthritis.  Among 
opportunistic infections, tuberculosis, cryptococcus, aspergillosis, candidiasis, and pneumocystosis were reported 
with tocilizumab. Other serious infections, not reported in clinical studies, may also occur (e.g., histoplasmosis, 
coccidioidomycosis, listeriosis). Patients have presented with disseminated rather than localized disease, and 
were often taking concomitant immunosuppressants such as methotrexate or corticosteroids which in addition 
to rheumatoid arthritis may predispose them to infections. 
Tocilizumab should not be administered in patients with an active infection with the exception of SARS‐CoV‐2, 
including  localized  infections.  The  risks  and  benefits  of  treatment  should  be  considered  prior  to  initiating 
tocilizumab in patients:  
o with chronic or recurrent infection;  
o who have been exposed to tuberculosis;  
o with a history of serious or an opportunistic infection;  
o who have resided or travelled in areas of endemic tuberculosis or endemic mycoses; or  
o with underlying conditions that may predispose them to infection.  
Patients should be closely monitored for the development of signs and symptoms of infection during and after 
treatment with tocilizumab, as signs and symptoms of acute inflammation may be lessened due to suppression of 
the acute phase reactants.  
Tocilizumab should be interrupted if a patient develops a serious second infection, an opportunistic infection, or 
sepsis. A patient who develops a new infection during treatment with tocilizumab should undergo a prompt and 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 33  
complete diagnostic workup appropriate for an immunocompromised patient, appropriate antimicrobial therapy 
should be initiated, and the patient should be closely monitored. 
Treatment with tocilizumab is not recommended in patients with active hepatic disease or hepatic impairment. 
Live vaccines should not be given concurrently with tocilizumab as clinical safety has not been established. 
Patients should be monitored for the following: 
o tuberculosis 
o viral reactivation 
o gastrointestinal perforations as complications of diverticulitis.  
o neutropenia  
o thrombocytopenia 
o transaminase elevation 
o increases in lipid parameters such as total cholesterol, triglycerides, ldl cholesterol, and/or hdl 
cholesterol.  
o immunosuppression  
o hypersensitivity reactions  
o demyelinating disorders  
7.0 DOSE DELAY / MODIFICATION GUIDELINES 
7.1 Dose Modifications of Leflunomide 
7.1.1 
General Information 
a. The study will use the NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5 to 
grade toxicities. A copy of this version can be downloaded from: 
http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/About.html 
b. Intra‐patient dose escalation is never permitted in this study. Rules for dose modification are found 
in Table 7.1.2. 
c. Baseline values are from the last values obtained prior to treatment.  
7.1.2 
Dose Modifications 
The tables below detail the specific dose modifications for toxicities on single‐agent leflunomide and are to be 
used in agreement with the information in Section 6. 
Table 7.1.2 Dose Modifications for Leflunomide Treatment 
Adverse Event 
Treatment modification 
Hematological Toxicities:  
Febrile Neutropenia Grade 3 
(ANC: <1.0 x109/L with a single 
temperature of >38.3 ◦C or a 
sustained temperature ≥ 38.0◦C for 
more than one hour. 
Permanently discontinue study agent. 
Exception: If participants have pre‐existing grade 3 febrile neutropenia 
associated with underlying hematologic malignancy and not expected to 
improve over the next 14 days, and/or pre‐existing fever due to COVID, the drug 
may be continued. If lower‐grade neutropenia progresses to grade 3 febrile 
neutropenia, leflunomide should be discontinued.  
Febrile Neutropenia Grade 4 
Life threatening consequences; 
urgent intervention needed. 
Permanently discontinue study agent. 
Exception: If participants have pre‐existing grade 4 febrile neutropenia associated 
with underlying hematologic malignancy and not expected to improve over the 
next 14 days, and/or pre‐existing fever due to COVID, the drug may be continued. 
If  lower‐grade  neutropenia  progresses  to  grade  4  febrile  neutropenia, 
leflunomide should be discontinued. 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 34  
Neutropenia (ANC) Grade 4 
(<0.5x 109/L) 
Permanently discontinue study agent.  
Exception: If participants have pre‐existing grade 4 neutropenia associated with 
underlying hematologic malignancy and not expected to improve over the next 
14 days, the drug may be continued. If lower‐grade neutropenia progresses to 
grade 4, leflunomide should be discontinued. 
Thrombocytopenia Grade 3 with 
bleeding 
(25 – <50 x 109/L) 
Permanently discontinue study agent. 
Exception: If participants have pre‐existing grade 3 thrombocytopenia with 
bleeding associated with underlying hematologic malignancy and not expected 
to improve over the next 14 days, the drug may be continued. If lower‐severity 
thrombocytopenia progresses to grade 3 thrombocytopenia with bleeding, 
leflunomide should be discontinued. 
Thrombocytopenia Grade 4 
(<25 x 109/L) 
Permanently discontinue study agent. 
Exception: If participants have pre‐existing grade 4 thrombocytopenia 
associated with underlying hematologic malignancy and not expected to 
improve over the next 14 days, the drug may be continued. If lower‐severity 
thrombocytopenia progresses to grade 4 thrombocytopenia, leflunomide 
should be discontinued. 
Gastrointestinal 
Diarrhea Grade 3 
(7‐9 stools/day > baseline) 
 
Hold study agent and provide optimal anti‐diarrheal therapy. 
First Occurrence:  
If resolves to ≤ grade 1 in ≤ 7 days, resume at pre‐hold dose.  
Otherwise, permanently discontinue study agent. 
Recurrence: 
Permanently discontinue study agent. 
Diarrhea Grade 4 
(≥10 stools/day > baseline) 
 
Hold study agent and provide optimal anti‐diarrheal therapy.  
If does not resolve to Grade 3 within 48 hours, permanently discontinue study 
agent.  
If resolves to Grade 3 within 48 hours, then: 
First Occurrence:  
Hold until resolution to ≤ grade 1.  
If resolved in ≤ 7 days, resume at pre‐hold dose.  
Otherwise, permanently discontinue study agent. 
Recurrence: 
Permanently discontinue study agent. 
Vomiting or Nausea Grade 3 
Hold study agent and provide optimal supportive care/therapy. 
First Occurrence:  
If resolves to ≤ grade 1 in ≤ 7 days, resume at pre‐hold dose.  
Otherwise, permanently discontinue study agent. 
Recurrence: 
Permanently discontinue study agent. 
Vomiting Grade 4 
Hold study agent and provide optimal supportive care/therapy.  
If does not resolve to Grade 3 within 48 hours, permanently discontinue study 
agent.  
If resolves to Grade 3 within 48 hours, then: 
First Occurrence:  
Hold until resolution to ≤ grade 1.  
If resolved in ≤ 7 days, resume at pre‐hold dose.  
Otherwise, permanently discontinue study agent. 
Recurrence: 
Permanently discontinue study agent. 
Hepatic investigations 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 35  
ALT (SGPT) or AST (SGOT)   
>3.0 ‐ 5.0 x ULN or TBili >1.5 ‐ > 3.0 
x ULN 
First Occurrence:  
Hold until resolution to < 3.0 x ULN for ALT or AST or < 2.0 for TBili. If does 
not resolve within 14 days, permanently discontinue study agent. 
Recurrence: 
Permanently discontinue study agent. 
ALT (SGPT) or AST (SGOT)  
> 5.0 x ULN or TBili > 3.0 x ULN 
Permanently discontinue study agent. 
Electrolyte/metabolic toxicity 
Electrolyte/metabolic Grade 3 
Provide supportive care. Maintain study agent per investigator discretion.  
 
If alteration persists despite aggressive replacement therapy, then dose reduce 
or permanently discontinue (per investigator discretion with PI consultation). 
Electrolyte/metabolic Grade 4 
Provide supportive care. Maintain study agent per investigator discretion. 
 
If resolves to Grade 1 or baseline within 48: for first event, maintain at pre‐hold 
dose; for recurrent event, dose reduce or permanently discontinue (per 
investigator discretion with PI consultation). 
 
If does not resolve to Grade 1 or baseline within 48 hours, permanently 
discontinue study agent. 
Other unspecified Non‐Hem toxicities considered related to leflunomide 
Grade 3 
First Occurrence:  
Hold until resolution to ≤ Grade 2. Resume at pre‐hold dose if resolved 
within 7 days. If does not resolve within 7 days, permanently discontinue 
study agent. 
Recurrence: 
Permanently discontinue study agent. 
Grade 4 
Permanently discontinue study agent. 
Other unspecified Non‐Hem Toxicities considered UNRELATED to study agent 
Other unspecified events of any 
grade considered unlikely to be 
related or not related to study 
agents. 
Maintain treatment with study agents. Interruption of study agent or dose de‐
escalation is permitted if the investigator consults with the Principal Investigator 
to determine that this is in the best interest of the participant.  
7.2 Dose Reduction Steps 
Leflunomide/placebo dose reduction steps: If the current dose is 60 mg (3 pills/capsules), the dose should be 
reduced to 40 mg (2 pills/capsules). If the current dose is 40 mg (2 pills/capsules), the dose should be reduced to 
20 mg (1 pill/capsule). If the current dose is 20 mg, leflunomide should be discontinued.  
8.0 AGENT INFORMATION 
8.1 
Leflunomide 
Leflunomide is an FDA approved agent for the treatment of rheumatoid arthritis. Please refer to the Package Insert 
for additional details not provided in this section. 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 36  
8.1.1 
Description 
The chemical name for leflunomide is N‐(4’‐trifluoromethylphenyl)‐5‐
methylisoxazole‐4‐carboxamide. 
It 
has 
a 
molecular 
formula 
C12H9F3N2O2, a molecular weight of 270.2. Leflunomide is a pyrimidine 
synthesis inhibitor. 
 
8.1.2 
Mode of action 
Leflunomide is an isoxazole immunomodulatory agent which inhibits dihydroorotate dehydrogenase (an enzyme 
involved  in  de  novo  pyrimidine  synthesis)  and  has  antiproliferative  activity.  Several  in  vivo  and  in  vitro 
experimental models have demonstrated an anti‐inflammatory effect. 
8.1.3 
Pharmacology 
Following oral administration, leflunomide is metabolized to an active metabolite teriflunomide (A77 1726) which 
is responsible for essentially all of its activity in vivo. Following oral administration, peak levels of the active 
metabolite occurred between 6 to 12 hours after dosing. Due to the very long half‐life of teriflunomide (18‐19 
days), a loading dose of 100 mg for 3 days was used in clinical studies to facilitate the rapid attainment of steady‐
state levels of teriflunomide. Without a loading dose, it is estimated that attainment of steady‐state plasma 
concentrations would require nearly two months of dosing. Biliary recycling is a major contributor to the long 
elimination  half‐life  of  teriflunomide.  In  vitro  inhibition  studies  in  human  liver  microsomes  suggest  that 
cytochrome P450 (CYP) 1A2, 2C19 and 3A4 are involved in leflunomide metabolism. The active metabolite of 
leflunomide  is  eliminated  slowly  from  the  plasma.  Use  of  a  drug  elimination  procedure  (cholestyramine  or 
activated charcoal) is used to reduce the drug concentration more rapidly after stopping leflunomide therapy. 
8.1.4 
Storage and stability 
Leflunomide tablets should be stored at 25°C (77°F); excursions are permitted to 15–30°C (59–86°F). Protect from 
light. 
8.1.5 
Preparation 
Leflunomide is commercially available for oral administration as tablets containing 10, 20, or 100 mg of active 
drug. In the randomized phase 2 arm, only 20 mg tablets should be used and will be over‐encapsulated, so that 
treatment is indistinguishable from placebo. 
8.1.6 
Agent administration 
Leflunomide is administered orally. See Section 5.3.1 for administration details.  
8.1.7 
Availability and supply 
Tablets in 10 and 20 mg strengths are packaged in bottles of 30 pills per bottle. Leflunomide will be provided to 
patients  by  the  study  as  an  investigational  agent.  A  commercial  supply  will  be  purchased  by  the  study  and 
distributed directly by the supplier to each site as an investigational agent. 
8.2 
Cholestyramine 
Cholestyramine is not the study agent being evaluated for clinical activity, but is required for the elimination of 
the study agent leflunomide. Cholestyramine is FDA approved for hypercholesterolemia. Cholestyramine use is 
indicated in the leflunomide package insert to eliminate the leflunomide active metabolite teraflunomide.  
8.2.1 
Description  
Cholestyramine is a strong anion exchange resin comprised of a quaternary ammonium group attached to an inert 
styrene‐divinylbenzene  copolymer.  Cholestyramine  removes  bile  acids  from  the  body  by  forming  insoluble 
complexes with bile acids in the intestine, which are then excreted in the feces.  


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 37  
8.2.2 
Other names  
Questran®, Questran Light, Cholybar, Olestyr 
8.2.3 
Mode of action 
Cholestyramine resin adsorbs and combines with the bile acids in the intestine to form an insoluble complex which 
is  excreted  in  the  feces.  This  results  in  a  partial  removal  of  bile  acids  from  the  enterohepatic  circulation  by 
preventing their absorption. 
8.2.4 
Storage and stability 
Store between 20°‐25°C (68°‐77°F). [See USP Controlled Room Temperature]. Excursions permitted to 15°‐30°C 
(59°‐86°F). 
8.2.5 
Agent administration 
Cholestyramine should be administered orally after being prepared per package insert (powder diluted in fluid). 
See Section 5.9.1 for study administration details.  
8.2.6 
Availability and supply 
Cholestyramine will be provided to participants by the study. A commercial supply will be purchased by the study 
and distributed directly to each site by the supplier as an investigational agent. 
8.3 Tocilizumab (ACTEMRA®) 
8.3.1 Description: 
Tocilizumab is not the study agent being evaluated for clinical activity, but is required as supportive care for 
patients experiencing moderate to severe CRS. Tocilizumab is approved for adults and pediatric patients 2 years 
of age and older with rheumatoid arthritis or chimeric antigen receptor (CAR) T cell‐induced cytokine release 
syndrome. 
Tocilizumab binds specifically to both soluble and membrane‐bound IL‐6 receptors (sIL‐6R and mIL‐6R), and has 
been shown to inhibit IL‐6‐mediated signaling through these receptors. IL‐6 is a pleiotropic pro‐inflammatory 
cytokine produced by a variety of cell types including T‐ and B‐cells, lymphocytes, monocytes and fibroblasts. IL‐6 
has  been  shown  to  be  involved  in  diverse  physiological  processes  such  as  T‐cell  activation,  induction  of 
immunoglobulin secretion, initiation of hepatic acute phase protein synthesis, and stimulation of hematopoietic 
precursor cell proliferation and differentiation. IL‐6 is also produced by synovial and endothelial cells leading to 
local production of IL‐6 in joints affected by inflammatory processes such as rheumatoid arthritis. 
Recent clinical responses in the field of adoptive cellular immunotherapy related to the effective tumor targeting 
by  engineered  T  cell  therapy  have  been  associated  with  acute  cytokine  release  syndrome  (CRS)  which  often 
requires intensive care to manage [41]. In one case of CRS, the use of steroids did not abrogate CRS, though this 
was subsequently controlled by the anti‐cytokine antibodies[41] implying that the antibodies not only provide an 
adequate alternative to steroids but that they are in fact likely a superior alternative. Furthermore, with the 
avoidance of steroids, these patients have been able to go on and have good responses to therapy. Although this 
anti‐cytokine agent is associated with immune suppression when dosed repeatedly in the context of disease like 
arthritis or psoriasis there is little evidence to suggest risk in this on‐off dosing context where the immediate 
benefits may well be life‐saving [41].  
8.3.2 Toxicology: 
Clinical toxicology: The most common adverse reactions (incidence ≥ 5%) for tocilizumab are: upper respiratory 
tract infections, nasopharyngitis, headache, hypertension, increased ALT. Serious and sometimes fatal infections 
due to bacterial, mycobacterial, invasive fungal, viral, protozoal, or other opportunistic pathogens have been 
reported in patients receiving immunosuppressive agents including tocilizumab for rheumatoid arthritis. For a 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 38  
more extensive listing of expected adverse effects in humans, see Section 6.3 or the ACTEMRA Full Prescribing 
information. 
Non‐clinical  carcinogenesis/mutagenesis:  No  long‐term  animal  studies  have  been  performed  to  establish  the 
carcinogenicity potential of tocilizumab. The literature indicates that the IL‐6 pathway can mediate anti‐tumor 
responses by promoting increased immune cell surveillance of the tumor microenvironment. However, available 
published evidence also supports that IL‐6 signaling through the IL‐6 receptor may be involved in pathways that 
lead to tumorigenesis. The malignancy risk in humans from an antibody that disrupts signaling through the IL‐6 
receptor, such as tocilizumab, is presently unknown. 
Non‐clinical impairment of fertility: Fertility and reproductive performance were unaffected in male and female 
mice that received a murine analogue of tocilizumab administered by the intravenous route at a dose of 50 mg/kg 
every three days. 
8.3.3 
Pharmacology  
Inhibition of IL‐6 signaling in RA patients treated with tocilizumab may restore CYP450 activities to higher levels 
than those in the absence of tocilizumab leading to increased metabolism of drugs that are CYP450 substrates. In 
vitro studies showed that tocilizumab has the potential to affect expression of multiple CYP enzymes including 
CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A4. 
8.3.4 
Handling, Storage, Dispensing and Disposal 
Tocilizumab will be used per COH institutional SOPs (https://cityofhope.my.salesforce.com/069d0000001W24A) 
especially in the management of severe CRS when (C‐Reactive Protein) CRP is >/=20mg/dl.[42] 
Due  to  the  1‐2  day  turn‐around  time  reasonably  expected  for  cytokine  results,  it  is  reasonable  to  consider 
administration of tocilizumab based on clinical evidence of CRS, and before having the cytokine data in hand.  
9.0 CORRELATIVE/ SPECIAL STUDIES 
Refer to Section 2.0 for background information. 
9.1 Viral Load Testing 
Viral load will be measured every 2 days by PCR of nasopharyngeal swab and tracheal aspirates if on ventilator (if 
safely obtainable) to assess the kinetics of viral replication on days 2, 4, 6, 8, 10, 12, and 14. 
Nasopharyngeal swabs should be obtained from the left and right nostril and pooled into the same collection tube. 
If only one nostril can be sampled, it should always be the same nostril (i.e., always the left or always the right) 
throughout the trial. The method of collection must follow City of Hope standard operating procedures. 
Samples should be double‐bagged, labelled appropriately as COVID‐19‐related specimens, and hand delivered to 
avoid loss of samples or spillage. Pneumatic tubes should not be used. Samples will be sent to TGen for PCR testing. 
The RT‐PCR protocol is listed in Appendix C. 
9.2 Other Research Sample Collection and Dispensation 
Peripheral blood will be collected from all participants. All samples will be collected in 4 ml EDTA‐containing 
purple‐top tubes: 
 
 
Baseline 
D1‐3 
D4 
D5‐7 
D8 
D9‐13 
D14 
D21 
D28 
Synold lab 
1x* 
1x 
1x 
1x 
1x*** 
1x*** 
1x*** 
1x 
1x 
Pichiorri lab 
4x** 
 
4x 
 
4x 
 
4x 
4x 
4x 
*At each timepoint, one tube will be filled for the Synold laboratory. 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 39  
**At each timepoint, four tubes will be filled for the Pichiorri laboratory. 
***If outpatient, from Days 8‐14, twice a week, at least 3 days apart. 
Blood collection and delivery 
1. Each tube should be labeled with the study IRB number, research patient number (RPN), and sample 
collection time point. 
2. Put the vials in a ‐80°C freezer for 48 hours. For longer‐term storage, move them to a nitrogen tank. 
9.3 
Pharmacokinetics 
All participants will undergo serial blood sampling to evaluate the steady‐state systemic exposure to teriflunomide 
(A77 1726) the active metabolite of leflunomide. Pharmacokinetic sampling will consist of trough level monitoring 
throughout the entire period of active treatment with leflunomide.  
The PK samples will be analyzed in batch at the end of the phase 1 and phase 2 segments, but may be analyzed 
separately in individual patients with SAEs suspected to be due to teriflunomide levels, or in the event that levels 
need to be monitored in real time. 
9.3.1 
Specimen Collection 
At the indicated timepoints above, venous blood will be collected into one 4‐mL purple‐top (EDTA) tube. Patients 
will be instructed not to take their leflunomide dose until after they have had their blood drawn. Blood samples 
will be kept on ice until prompt delivery to the Hematopoietic Tissue Bank (see Sections 9.6 and 9.7).  
9.3.2 
Initial specimen processing and storage 
Specimen processing and storage will occur at the APCF. Plasma is separated from whole blood by centrifugation 
at 1500 x g (within 1 hour). Plasma will then be transferred to appropriately labeled polypropylene tubes and 
stored at < ‐70C until analysis. Each sample will be labeled with the participant’s name, medical record number, 
date of collection, and actual sample collection time.  
9.3.3 
Analytical Method 
Total and free teriflunomide (A77 1726) plasma concentrations will determined in the Analytical Pharmacology 
Core Facility (APCF) at the City of Hope using a validated LC‐MS/MS method. The method is based on a previously 
reported assay that has been validated over a wide dynamic concentration range of 10‐4000 ng/mL from a starting 
plasma volume of 200 µl [32].  
9.3.4 
Pharmacokinetic Data Analysis 
Non‐compartmental pharmacokinetic analyses of teriflunomide (A77 1726) will be used to determine the average 
steady‐state total and free teriflunomide trough concentration (Ctrough). Ctrough results will be summarized within 
and between participants using means and standard deviations. 
9.4 
Pharmacodynamics 
9.4.1 
Specimen Collection 
Venous blood will be collected into 4‐mL purple‐top (EDTA) tubes as indicated above.  
9.4.2 
Initial specimen processing and storage 
Any blood remaining in the three 4‐mL purple‐top tubes used to prepare plasma for PK above will be diluted 1:1 
with Hank’s Balanced Salt Solution (“HBSS”, Irvine Scientific, Cat. 9228 or equivalent) and combined in a sterile 50 
ml conical centrifuge tube. PBMC will then be isolated from the combined whole blood sample by Ficoll‐gradient 
separation as described below; 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 40  
o Allow Accuspin‐Histopaque tubes (“Accuspin”, Sigma Cat. A6929 or A0561, for 12 or 100 tubes, respectively) 
and HBSS to warm to room temperature. Place a Mr. Frosty container in the refrigerator and prepare the 
freezing media by adding 10% DMSO to fetal calf serum and chill at 4˚C or on ice.  
o Prepare Accuspin tubes by centrifuging at 1000 x g for 1 minute at room temperature (RT) with brakes on. 
Each tube can process up to 20 mLs of whole blood; prepare the appropriate amount of tubes necessary. 
After centrifugation, the Histopaque reagent should be below the barrier of the tube. Add 5 mL of HBSS to 
the Accuspin tube. Add up to 20 mls of whole blood to each Accuspin tube until all the blood has been 
distributed.  
o Centrifuge the blood sample at 800 x g for 15 minutes at RT with brakes on LOW. After centrifugation, three 
layers should be visible above the barrier of the tube: the plasma layer at the top, a cloudy layer in the 
middle where the PBMC are, and a clear Histopaque reagent layer right below. Using a pipette, remove the 
upper plasma layer to within 2 cm of the cloudy interphase. Carefully pipette the cloudy PBMC interphase 
and transfer to a sterile 50 mL centrifuge tube.  
o Add HBSS up to the 45 mL mark in the centrifuge tube with the PBMC and spin at 400 x g for 10 minutes at 
RT with brakes on. Decant the supernatant and loosen the cell pellet before adding HBSS to the 45‐mL mark 
again for a second wash. Centrifuge at 300 x g for 10 minutes at RT with brakes on. Decant the supernatant, 
loosen the cell pellet and then add a known volume of HBSS to resuspend the cells for counting. Mix the cell 
suspension up and down with a pipette several times before removing a small aliquot for cell count. 
o Centrifuge the cell suspension one final time at 300 x g for 10 minutes at RT with brakes on. PBMC should 
be frozen down at 0.5 – 1 x 107 cells/vial. Determine the volume of freezing media (fetal calf serum with 
10% DMSO) needed to give a 1 x 107 cell/mL suspension. After the last centrifugation is complete, discard 
supernatant and loosen the cell pellet before adding freezing media slowly, a small volume at a time with 
mixing in between (vortex at low speed). Aliquot 0.5 ‐ 1 mL of the final cell suspension into individually 
labeled cryovials. Transfer the cryovials into Mr. Frosty and store at ‐80˚C. Twenty‐four hours later, cryovials 
will be transferred to liquid nitrogen tanks for long‐term storage.  
9.4.3 
Analytical Method 
The  intracellular  levels  of  dihydroorotate,  orotate,  and  nucleotide  pools  will  be  performed  using  liquid 
chromatography tandem mass spectrometry as previously described[43, 44]. Expression of cell surface markers 
of lymphocyte activation (CD25 and CD134) will be measured by flow cytometry as previously described[45]. 
9.5 CyTOF analysis 
1‐2x106 PBMCs will be incubated with our custom‐made 37 surface cellular marker antibodies, which include the 
most  clinically  relevant  immune  exhaustion  markers  (TIM3,  LAG3,  TGIT,  PD1,  PDL‐1  and  CD95)  and  two 
intracellular markers (Anti‐Granzyme B and IL‐2). Samples will be analyzed on a CyTOF C5 system; data will be 
collected  in  an  FCS  file  format  and  normalized  using  CyTOF  Software  6.5.358  for  Stand‐Alone  Processing 
Workstations (Fluidigm). Cell ID intercalator and cisplatin will be used to discriminate single nucleated cells and 
live  cells.  FCS  files  will  be  up‐loaded  into  Cytobank  software  for  further  manual  gating  and  spanning‐tree 
progression analysis of density‐normalized events (SPADE). Cell populations will be identified using dimension 
reduction  methods,  data  visualization,  and  clustering.  We  will  compare  the  results  of  several  data  analysis 
methods,  including  but  not  limited  to,  principal  component  analysis,  t‐SNE,  UMAP,  and  a  suite  of  clustering 
algorithms. CyTOF analysis will also be conducted on longitudinally collected peripheral blood to assess changes 
in the immune profile during treatment. Specifically, we will measure: a) CD3, CD4, CD8, CD127, CD27, CD69, HLA‐
DR, granzyme B, and CD25 surface receptors to quantify changes in T cell subpopulations during treatment; b) 
CD69 and CD40L to assess early CD4+ T cell activation; c) CD14+, CD11b+, CD15+ and HLADR low/negative to 
monitor variations in mo‐MDSC populations; d) CD3 and CD8 surface markers to measure CD8+ expansion; and e) 
KLRG1 and CD38 expression to determine CD8+ activation, which is normally associated with enhanced innate 
immune activity. 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 41  
9.6 Sample delivery within City of Hope 
Frozen samples should be transferred to the Hematopoietic Tissue Bank (HTB), City of Hope. A notification of a 
shipment should be made at least 24 hours in advance (Tinisha McDonald, tmcdonald@coh.org), in the event that 
arranging for a delegate is necessary. A message from the HTB will be sent to the Synold lab (tsynold@coh.org) or 
the Pichiorri lab (fpichiorri@coh.org), as applicable, informing that the sample is ready to be picked up. A member 
of the respective labs will pick up the sample. 
9.7 Sample delivery from outside City of Hope 
Blood should be delivered to the Hematopoietic Tissue Repository: 
 
Tinisha McDonald 
City of Hope 
1500 East Duarte Rd. 
Duarte, CA 91010‐3000 
Kaplan CRB (158) 
E‐mail: tmcdonald@coh.org 
Samples shipped from outside COH should be sent overnight at 4°C with a refrigerated cool pack. Please note that 
samples should only be sent from outside sites on Monday‐Thursday for receipt Tuesday‐Friday. An e‐mail 
notification should be sent to recipients 24 hours prior so that a designee of the recipient can be made available 
if necessary. 
9.8 Biorepository of specimens 
 
Samples  from  patients  consenting  to  biobanking  for  possible  future  studies  not  related  to  this 
investigation will be stored indefinitely in the City of Hope Hematopoietic Tissue Repository. Patients may 
withdraw consent to biobanking at any time, and accordingly the specimens will be destroyed with a 
bleach solution. 
 
This research will be conducted in compliance with federal and state of California requirements relating 
to protected health information (PHI). 
 
All future research studies involving banked samples from this trial will be approved by City of Hope IRB. 
All samples will be coded prior to submission to research laboratories. The coded identifier will be the City of Hope 
research patient number (RPN), which is devoid of direct participant identifiers. The key to the code is maintained 
in a secure environment. 
 


 
10.0 STUDY CALENDAR 
 
Screening 
Treatment Cycle 
Follow up 
Treatment/ Assessment 
Day ‐4 
to ‐11 
D1 
D2 
D3 
D4 
D5 
D6 
D7 
D8‐
14 
D15‐
28 
D29‐
D39 
D40 
D42 
(±5d) 
D56 
(±5d) 
D70 
(±5d) 
D90 
(±10d) 
Informed 
Consent2 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Eligibility 
criteria 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Registration3 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Medical history4 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Concomitant meds5 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X5 
 
 
 
Vital signs6 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X7 
X7 
 
 
 
 
 
 
Adverse event  
evaluation8 
 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
 
X9 
X9 
X9 
X9 
COVID‐19 diagnostic test 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O2 saturation 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Electrocardiogram 
(ECG)10 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Complete  Blood  Count 
(CBC) 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X7 
X7 
 
X 
 
 
 
 
Comprehensive 
Metabolic Panel  
(CMP)11 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X7 
X7 
X12 
X 
 
X 
 
X 
Pregnancy test13 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Sample for  
viral load14 
 
 
X 
 
X 
 
X 
 
Days 
8, 10, 
12, 14 
 
 
 
 
 
 
 
Clinical response  
assessment15 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
 
 
 
 
 
Mandatory 
hospitalization16 
 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
Leflunomide/placebo17 
 
Loading dose 
X 
X 
X 
X 
X 
 
 
 
 
 
 
 
Cholestyramine18  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
X18 
 
 
 
 
 
CLIA teriflunomide levels 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
X19 
 
X19 
 
 
PT/INR20 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
X19 
X20 
 
X20 
 
 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 43  
Research 
blood 
for 
Synold lab PK/PD 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X7 
Days 
21,28 
 
X 
 
X 
 
 
Research 
blood 
for 
Pichiorri lab 
X 
 
 
 
X 
 
 
 
Day 8 
Days 
21,28 
 
 
 
 
 
 
1. All screening procedures to be performed within 4 days prior to start of treatment. 
2. Informed consent process to be fully documented: e.g. prospective participant had sufficient time for deliberation, all questions were answered, treatment options 
provided by the physician, full study reviewed including risks, and a copy of signed consent given to participant. 
3. Registration  ‐See  Section  4.3  for  slot  reservation  and  registration  process.  Treatment  must  begin  within  7  days  of  registration.  Documentation  providing 
Investigator’s confirmation that all eligibility criteria are met must be available prior to registration.  
4. Medical history ‐ will be obtained by the investigator or qualified designee. Includes information on demographics, all active conditions, and any prior conditions 
that are considered to be clinically significant by the PI. A disease history, including the date of initial diagnosis and list of all prior anti‐COVID‐19 treatments, and 
responses and duration of responses to these treatments, will also be recorded. 
5. Concomitant medications ‐ All concomitant medications and treatments must be recorded in the CRF.  Any medication received up to 30 days prior to screening 
visit, including any prescription, over the counter, or natural/herbal preparations taken will be reviewed during screening to determine subject eligibility. New 
medications started during the trial through up to 30 days from last dose of study therapy will be recorded.  Concomitant treatments that are required to manage 
a subject’s medical condition during the study will also be recorded in the CRF. The medication record will be maintained following enrollment including any changes 
to the dose or regimen. 
6. Vital signs ‐ include BP, HR, and temperature.  As part of screening visit, vitals should be obtained within 4 days prior to first dose of study agent. Vitals will also be 
obtained during treatment.  Significant findings that were present prior to the signature of the informed consent must be included in the Medical History eCRF page.  
Significant new findings that begin or worsen after time of participant enrollment must be recorded on the Adverse Event eCRF page. 
7. Daily if inpatient; twice a week, at least 3 days apart, if outpatient 
8. Adverse event monitoring ‐ Toxicities and adverse events (AEs) will be assessed at each timepoint using the CTCAE v5.0. AEs will be monitored from the time the 
participant is enrolled to the study. Participants will be instructed to report all AEs during the study and will be assessed for the occurrence of AEs throughout the 
study. All AEs (serious and non‐serious) must be recorded on the source documents and routine AE collection via CRFs (per Section 14.6) regardless of the assumption 
of a causal relationship with the study drugs. Toxicities which occur prior to the start of treatment will not be subject to analysis. 
9. A tele‐health visit can be performed in lieu of in‐person as appropriate. 
10. Electrocardigram to be performed at baseline and as clinically indicated thereafter. 
11. AST, ALT, and bilirubin values will be obtained and recorded in the electronic case report form. 
12. Liver function tests must be performed weekly during cholestyramine administration 
13. Pregnancy test – serum or urine test for women of childbearing potential only. 
14. Measure viral load every 2 days by PCR of nasopharyngeal swab and tracheal aspirates if on ventilator (if safely obtainable) to assess the kinetics of viral replication 
from day 1 to day 14. 
15. Clinical response assessment – See Section 11 
16. Mandatory hospitalization – The first 7 days of treatment/placebo will be inpatient, with hospital discharge contingent on improvement of COVID symptoms to 
moderate severity or better and resolution of treatment‐related adverse events to ≤ grade 1 or a return to baseline level(s). 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 44  
17. Leflunomide ‐ The first 3 loading doses will be given at a dose of 100 mg, after which treatment will continue at a dose of 20, 40, or 60 mg daily, depending on the 
dose level (phase 1) or RP2D (phase 2). In phase 1, leflunomide will be given in 20 mg or 100 mg pills. In phase 2, 20 mg pills will be used, either leflunomide or 
placebo. 
18. Cholestyramine (for participants given leflunomide only) ‐ Participants who have completed the 28‐daytreatment/monitoring period will undergo oral administration 
of cholestyramine 8 grams oral suspension three times daily for 11 days, starting 29 days post‐initiation of protocol therapy. Phase 1: If the participant discontinues 
leflunomide because of study withdrawal or toxicities that are at least possibly related to leflunomide, cholestyramine should be given immediately after leflunomide 
discontinuation. Phase 2: If the participant discontinues leflunomide or placebo because of study withdrawal or toxicities that are at least possibly related to 
leflunomide, the participant should become unblinded to the treatment assignment (see Section 4.4). Only participants who were given leflunomide should be given 
cholestyramine. 
19. After the treatment with cholestyramine, CLIA laboratory testing will be performed to verify plasma levels less than 0.02 mg/L or 0.02µg/mL by two separate tests 
at least 14 days apart. If plasma levels are higher than 0.02 mg/L or 0.02µg/mL, additional cholestyramine treatment will be considered. The amount of additional 
cholestyramine is at the discretion of the treating physician and should take into account the remaining plasma level of teriflunomide, with consultation with Timothy 
Synold. 
20. PT/INR, vitamin K—Because cholestyramine administration may lead to bleeding abnormalities due to vitamin K deficiency, PT/INR should be measured before 
cholestyramine is given, at the end of its 11‐day course, and ≥14 days after its termination. Intravenous vitamin K may be given.  
 


 
11.0 ENDPOINT DEFINITIONS/MEASUREMENT OF EFFECT 
11.1 Primary Endpoints 
11.1.1 Phase 1 Segment 
The  primary  endpoint  is  toxicity.  Toxicity  will  be  graded  according  to  the  NCI‐Common  Terminology 
Criteria  for  Adverse  Events  version  5.0.  Dose  limiting  toxicity  (DLT)  is  defined  below.  The  maximum 
tolerated dose (MTD) will be based on the assessment of DLT during the 28‐day treatment period. 
DLT is defined as any of the following: 
 
Hematologic DLT events (any AEs considered at least possibly attributable to study treatment): 
o For patients with solid tumor malignancies, all grade 3 or 4 hematologic AEs 
o For patients with hematologic malignancies, the following AEs will be considered DLTs if they 
are determined as not attributable to underlying hematological malignancy 
- 
Grade 4 neutropenia (ANC <500/mm3); 
- 
Grade 3 or 4 febrile neutropenia; 
- 
Grade 4 thrombocytopenia (<25,000/mm3); 
- 
Grade 3 thrombocytopenia (<50,000/mm3) with bleeding; 
 
Non‐Hematologic AEs (any treatment emergent AEs): 
o ≥ Grade 3 non‐hematologic toxicity excepting the following: 
- 
Alopecia; 
- 
Grade  3  nausea/vomiting/diarrhea  for  less  than  72  hours  treated  with  adequate 
antiemetic and other supportive care; 
- 
Grade 3 fatigue for < 1 week 
- 
≥  Grade  3  electrolyte  abnormalities  that  are  not  clinically  complicated  and  resolve 
spontaneously or to conventional medical interventions within 72 hours 
- 
≥  Grade  3  amylase  or  lipase  elevation  not  associated  with  symptoms  or  clinical 
manifestations of pancreatitis 
o Treatment‐emergent increase in serum ALT or AST to > 3x ULN associated with an increase 
in serum total bilirubin to > 2x ULN (consistent with Hy’s Law). 
Any treatment‐emergent Grade 5 AE that occurs during the 28‐day treatment period that is not due to 
underlying malignancy will be considered a DLT.  
11.1.2 Phase 2 Segment 
 
The primary endpoint is best response/clinical improvement attained by day 28 that is sustained 
for at least 2 days. Response/clinical improvement is defined as a ≥2‐point improvement in 
clinical status from day 1, on a 7‐point ordinal scale. 
The ordinal scale is an assessment of the clinical status at a given study day. Each day, the worst 
(i.e., lowest ordinal) score from the previous day will be recorded. For example, on Day 3, the 
lowest ordinal score from Day 2 is obtained and recorded for Day 2. The scale is as follows: 
1. Death 
2. Hospitalized, on invasive mechanical ventilation or ECMO 
3. Hospitalized, on non‐invasive ventilation or high flow oxygen devices 
4. Hospitalized, requiring low flow supplemental oxygen 
5. Hospitalized, not requiring supplemental oxygen ‐ requiring ongoing medical care (COVID‐
19 related or otherwise) 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 46  
6. Hospitalized, not requiring supplemental oxygen ‐ no longer requires ongoing medical 
care (other than per protocol RDV administration) 
7. Not hospitalized 
 
The co‐primary endpoint is toxicity graded by NCI CTCAE v5. Unacceptable Toxicity (UT) follows 
the same definition as DLT for the phase 1 segment (Section 11.1.1). 
11.2 Secondary Endpoints 
11.2.1 Phase 1:  
 
Best response/clinical improvement attained by day 28 that is sustained for at least 2 days. 
Response/clinical improvement is defined as a ≥2‐point improvement in clinical status from 
day 1, on a 7‐point ordinal scale, (as described in Section 11.1.2).  
11.2.2 Phase 1 and Phase 2:  
 
Clinical improvement, time to; 
 
SpO2 > 93% on room air, time to; 
 
First negative SARS‐CoV‐2 result, by PCR, time to; 
 
Oxygen therapy, type and duration (days); 
 
Hospitalization (days); 
 
Mechanical ventilation required (yes, no) and duration (days); 
 
Vital status (alive/dead), cause of death; 
 
Plasma trough teriflunomide concetrations by LC‐MS/MS.  
11.3 Exploratory Endpoints:  
Phase 1 and Phase 2: 
 
Cytokine profile by Human Cytokine 30‐Plex Antibody Bead Kit; 
 
Immune effector cell profile of peripheral blood mononuclear cells (PBMC) by CyTOF using 
custom antibody panel of 37 cell surface markers.  
 
Viral load measured by polymerase chain reaction (PCR) assay of viral RNA from nasopharygeal 
swab 
12.0 STATISTICAL CONSIDERATIONS 
12.1 Study Design 
12.1.1 Phase 1 Design (Single‐arm, Single‐agent, Multi‐center): 
Prior to formally initiating a multi‐center, randomized, placebo‐controlled, double‐blind, phase 2 pilot 
trial, a multi‐center single‐arm phase 1 trial will be conducted to assess the safety and tolerability of 
leflunomide when combined with COVID‐19 SOC. Because the objective is to keep the DLT probability to 
low levels, a modified rolling‐six design will govern the dose escalation (de‐escalation), as opposed to 
methods that calibrate to a DLT rate. Up to three doses of leflunomide will be considered: 20 mg/day (DL‐
1), 40 mg/day (DL1‐starting dose), and 60 mg/day (DL2) as shown in Table 12.1. The treatment cycle length 
is 28 days; patients will receive only one cycle of treatment. There will be no dose escalation within a 
patient. 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 47  
This multi‐center phase 1 dose‐escalation trial is designed 
to  determine  the  MTD  and  RP2D.  The  RP2D  of 
leflunomide will generally be the MTD, but it may be less 
than  the  MTD  based  on  a  review  of  available  data. 
Extensive 
pharmacokinetic 
and 
pharmacodynamic 
studies are also incorporated into this protocol and will be 
helpful in determining the RP2D. 
Dose  Escalation  Rules:  This  phase  1  trial  will  employ  a 
modified  rolling  six  design,  the  IQ  3+3,  [7],  a  more 
conservative version of the rolling 6 design of Skolnik, et al [46]. In this design, at most 3 patients will be 
under observation for DLT (during the 28‐day evaluation period) on the current test dose level at any time. 
Patients who are not evaluable for dose escalation will be replaced. Once each patient completes the 28‐
day DLT evaluation period and passes without a DLT, an additional patient may be accrued on that dose 
level for up to 6 patients. Once 3 patients have completed the 28‐day DLT evaluation period with no 
patient at that dose level experiencing a DLT, the dose can be escalated. Up to 3 additional patients may 
be treated at the current dose level. Although this design does not require that 6 patients be treated, no 
more than 6 evaluable patients will be accrued to any dose level during the dose finding segment of this 
study. If at any time, the dose level has 1 documented DLT with fewer than 6 evaluable patients, accrual 
will continue until 6 patients are evaluable. Escalation will terminate as soon as two or more patients 
experience a DLT attributable to the study treatment. MTD will be the highest dose in which ≤ 1/6 patients 
experience a DLT. These rules are detailed in Table 12.2. The MTD will be the highest dose in which ≤ 1/6 
patients experience a DLT. The RP2D of leflunomide will generally be the MTD, but it may be less than the 
MTD based on a review of available data, including pharmacokinetic and pharmacodynamic studies, and 
clinical activity. 
Table 12.2: Dose Escalation Rules 
Table 12.1. Dose Levels 
Dose Level 
Leflunomide Dose* 
‐1 
20 mg PO daily 
(starting dose) 1  
40 mg PO daily 
2 
60 mg PO daily 
*NOTE: Leflunomide is administered with a 
loading dose of 100 mg for the 1st three doses. 
# Patients on Current Level 
Action 
With DLT^ 
Evaluable 
Evaluable + At Risk^ 
0 
0 
1‐2 
Accrue next patient at this level* 
0 
0 
3 
Hold accrual 
0 
1 
1‐3 
Accrue next patient at this level 
0 
1 
4 
Hold accrual 
0 
2 
2‐4 
Accrue next patient at this level 
0 
2 
5 
Hold accrual 
0 
3‐6 
3‐6 
Accrue next patient at the next higher level*,+ 
1 
1 
1‐2 
Accrue next patient at this level 
1 
1 
3 
Hold Accrual 
1 
2 
2 
Accrue next patient at this level 
1 
2 
3‐4 
Hold accrual 
1 
3‐5 
3‐5 
Accrue next patient at this level 
1 
3‐5 
6 
Hold accrual 
1 
6 
6 
Accrue next patient at the next higher level* 
2** 
any 
any 
Accrue next patient at next lower level (max 6) 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 48  
12.1.2 Phase 2 Pilot Design (Two‐arm, Randomized, Double‐blind, Multi‐center): 
The phase 2 segment will be a multi‐center, randomized, placebo‐controlled, double blind, phase 2 pilot 
trial of two treatments; Arm 1: leflunomide plus standard of care, Arm 2: placebo plus standard of care. 
The study design consists of randomization in a 1:1 ratio. The randomization will be stratified by COVID‐
19 risk (Lower: 1 additional risk factor; High: ≥2 additional risk factors) and concomitant SOC anti‐viral 
treatment (SOC1: FDA approved/EUA COVID‐19 anti‐viral agent; SOC2: other/none) to limit imbalance 
between  the  two  treatment  arms.  Risk  factors  considered  ‐beyond  the  risk  associated  with  cancer 
diagnosis: age (≥65), COPD, diabetes, hypertension, cardiovascular disease, obesity, and time from most 
recent cancer related treatment to trial enrollment (≤ 3 months) [8‐11]. We allow two additional risk 
factors in the high‐risk group since the majority of cancer patients are over 65 and we did not want this 
risk to obscure all of the others. 
Instead of a randomized study design that would utilize a larger number of subjects ‐to assure sufficient 
power  to  detect  differences  with  statistical  significance,  this  small  randomized  study  screens  for  the 
potential  of  leflunomide  based  simply  on  observing  an  improved  response.  Within  each  arm,  clinical 
activity will be assessed and an estimate of clinical improvement (response rate) will be generated. Given 
guidance provided by the FDA and uncertainty regarding 1) the safety of leflunomide in cancer patients 
with COVID‐19 disease, and 2) the natural course of SARS‐CoV2 infection, a placebo‐control arm will allow 
for better interpretation of both safety and activity. 
Our target difference in response rate is 20%. As designed, with 30 patients (15 patients per arm), this 
trial is powered to observe a superior response rate in the leflunomide arm if leflunomide is associated 
with a true increase in the response rate of 20%. If leflunomide is associated with a greater number of 
responses this will be considered evidence in support of a larger definitive study. However, given the 
rapidly  changing  landscape  of  COVID‐19  treatment,  additional  factors  may  be  considered  when 
determining future investigation of leflunomide in addition to considerations for the variability in patient’s 
status and SOC delivered not considered in the risk factors. Toxicity, feasibility, and overall survival will 
also guide further investigation of leflunomide. 
12.1.3 Evaluable Subjects, Subject Replacement 
Evaluable for Toxicity: All patients who receive at least one dose of study agent(s) will be evaluable for 
toxicity.  
Evaluable for DLT: Evaluable for Dose‐Escalation/De‐Escalation Criteria: Participants will be considered 
evaluable  for  dose‐escalation  criteria  if  they  receive  ≥79%  of  leflunomide,  which  is  11  of  14  days  of 
leflunomide treatment, and are followed for 28 days, or experience a DLT. All participants who are not 
evaluable for dose‐escalation criteria will be replaced. Note: While patients who receive <79% of the 
intended  dose  of  leflunomide  will  be  considered  inevaluable  for  determination  of  MTD,  if  a  patient 
^: 
DLT: a patient with a documented DLT 
 
Evaluable: a patient who is either fully evaluable for toxicity for the purpose of dose escalations or has a DLT 
 
At Risk: a patient who is on treatment and has not yet passed the evaluation period nor had a DLT 
*:   During the dose‐escalation portion, if higher dose level is already closed, the next lower dose will accrue to a 
total of 6 patients, with 2 or higher DLTs requiring further dose de‐escalation. 
+: 
Although under this scenario escalating to the next higher dose level is suggested, additional patients can be 
accrued to the current level ‐up to n=6 patients. 
**:  Patients treated on a higher dose will have their treatment modified to the dose below the dose level with 2 
DLTs, if pending patients have DLT. 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 49  
discontinues  leflunomide  due  to  toxicities  prior  to  receiving  79%  of  the  dose,  the  patient  will  be 
considered evaluable and will not be replaced.  
Evaluable  for  Response  Criteria:  Participants  will  be  considered  evaluable  for  response  if  they  are 
confirmed eligible, receive at least one dose of study agent (leflunomide or placebo) and have had their 
clinical status, on a 7‐point ordinal scale, re‐evaluated (Phase 2 primary endpoint). 
12.1.4 Sample Size and Accrual Rate:  
In general, the total sample size for the phase 1 segment will depend on the number of dose levels 
evaluated to determine the RP2D. Assuming the highest dose tested is well tolerated, we expect to enroll 
and  treat  approximately  9‐12  patients,  with  a  maximum  of  approximately  18  patients  (24  absolute 
maximum due to the rules of the IQ 3+3 design employed). The phase 2 segment is expected to treat 15 
patients per arm, for an overall total of n=30 patients. Assuming 2‐3 patients are enrolled each month, 
across the two segments, accrual is expected to be completed in 12‐15 months. 
12.2  Phase 2: Stopping Rule for Excessive Toxicity  
Study accrual will be temporarily suspended to allow for full review of data, if in either arm, after the first 
6 patients are enrolled, ≥33% of patients experience unacceptable toxicity (UT) in the first 28 days. UT 
follows the same definition as DLT for the phase 1 segment (Section 11.1.1). Note: Patients with ongoing 
toxicity (cycle 1 toxicity persisting beyond day +28) will be followed until resolution or stability. After 
consideration by the study team [study PI(s), statistician, etc.] and DSMC, a decision will be made as to 
whether  accrual/treatment  can  be  resumed  safely  or  whether  protocol  modifications  are  necessary. 
Patient accrual will not resume until approved by the DSMC and IRB. 
12.3 Statistical Analysis Plan 
Patient  demographic  and  baseline  characteristics,  including  age,  gender,  medical  history,  and  prior 
therapy, will be summarized using descriptive statistics. For continuous variables, descriptive statistics 
[number (n), mean, standard deviation, standard error, median (range)] will be provided. For categorical 
variables, patient counts and percentages will be provided. 
Primary Safety Analysis: Observed toxicities will be summarized, for all dose levels of the phase 1 segment 
and for the phase 2 segment, in terms of type (organ affected or laboratory determination), severity, time 
of onset, duration, serum concentration of the active leflunomide metabolite, probable association with 
the study treatment and reversibility or outcome.  
Primary Activity Analysis: The primary analysis set for the clinical activity analysis in the phase 2 segment 
is defined as the full analysis set, which will include all participants who (1) were randomized and (2) have 
received at least 1 dose of leflunomide/placebo. Participants will be grouped according to the treatment 
to which they were randomized. The response rate will be calculated as the percent of treated patients; 
the exact 95% confidence interval will be calculated for this estimate. Time to response and survival will 
be estimated using the product‐limit method of Kaplan and Meier. 
Pharmacokinetics: Because serum concentration of the metabolite, teriflunomide (A77 1726), can be 
variable,  and  because  some  studies  have  found  an  association  between  serum  concentration  of  this 
metabolite and RA response, samples will be collected throughout the study for analysis by the Analytical 
Pharmacology Core Facility (APCF) for an exploratory analysis relating metabolite levels to safety and 
response outcomes. At the conclusion of the study, total and free teriflunomide levels will be summarized 
at sampling time points. Descriptive statistics will be used to characterize possible inter‐patient variability 
and relationship to dose, toxicity and response for future studies, including guidance with respect to RP2D 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 50  
selection. Additional testing and analysis will be done on collected samples to assess, in an exploratory 
manner. 
13.0 DATA HANDLING, DATA MANAGEMENT, RECORD KEEPING 
13.1 Source Documents 
Source documents are original documents, data, and records (e.g., medical records, pharmacy dispensing 
records, recorded data from automated instruments, laboratory data) that are relevant to the clinical trial. 
The investigator or their designee will prepare and maintain adequate and accurate source documents. 
These  documents  are  designed  to  record  all  observations  and  other  pertinent  data  for  each  patient 
enrolled in this clinical trial.  Source documents must be adequate to reconstruct all data transcribed onto 
the case report forms. 
13.2 Data Capture Methods and Management 
Data for this trial will be collected using City of Hope’s electronic capture system that is compliant with 21 
CFR Part 11.  
Study  personnel  will  enter  data  from  source  documents  corresponding  to  a  subject’s  visit  into  the 
protocol‐specific electronic Case Report Form (eCRF).   
13.3 Case Report Forms/Data Submission Schedule 
Study  personnel  will  enter  data  from  source  documents  corresponding  to  a  subject’s  visit  into  the 
protocol‐specific electronic Case Report Form (eCRF) when the information corresponding to that visit is 
available.  
The investigator is responsible for all information collected on subjects enrolled in this study. All data 
collected during the course of this study must be reviewed and verified for completeness and accuracy by 
the investigator. All case report forms must be completed by designated study personnel. The completed 
case report forms must be reviewed, signed and dated by the Investigator or designee in a timely fashion. 
All data will be collected using electronic data collection, stored as indicated in Section 13.2, and will be 
submitted according to the timelines indicated in Table 13.3. 
Table 13.3 Data Submission Schedule 
Form 
Submission Timeline 
Eligibility Checklist 
Complete prior to registration  
On Study Forms 
Within 14 calendar days of registration 
Baseline Assessment Forms 
Within 14 calendar days of registration 
Treatment Forms 
Within 10 calendar days of treatment administration 
Adverse Event Report Forms 
Within 7 calendar days of AE assessment/notification 
Response Assessment Forms 
Within 10 calendar days of the response assessment 
Other Assessment Forms (concomitant 
medications) 
Within 10 calendar days of the assessment 
Off Treatment/Off Study Forms 
Within 10 calendar days of end of treatment/study 
Follow up/Survival Forms 
Within 14 calendar days of the follow up activity 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 51  
13.4 Regulatory Records 
The investigator will maintain regulatory records, including updating records in accordance with Good 
Clinical Practice guidelines and FDA regulations. 
 
14.0 REPORTING OF ADVERSE EVENTS, UNANTICIPATED PROBLEMS & OTHER EVENTS OF INTEREST 
14.1 COH Data and Safety Monitoring Plan 
Definition of Risk Level 
This is a Risk Level 4 study as defined in the City of Hope Institutional Data and Safety Monitoring Plan. 
This determination was made because this study involves a COH IND. 
14.2 Dose Escalation 
This study will utilize the Phase I Tracking Log to monitor data and safety for dose escalation. The Tracking 
Log will contain dose levels administered, DLT, DLT‐defining adverse events, and any details regarding 
dose level escalation. The record of doses administered and resultant adverse events will be included in 
the PMT Report. 
14.3 Adverse Event Definitions 
The PI or designee will be responsible for determining the event name, assessing the severity (i.e., grade), 
expectedness, and attribution of all adverse events. 
Adverse Event (AE) ‐ An adverse event is any untoward medical experience or change of an existing 
condition that occurs during or after treatment, whether or not it is considered to be related to the 
protocol intervention.  
Reporting Non‐serious Adverse Events – Adverse events will be collected after the patient is given the 
study treatment or any study related procedures.  Adverse events will be monitored by the PMT.  Adverse 
events that do not meet the criteria of serious OR are not unanticipated problems will be reported only 
in the PMT Report. 
Serious Adverse Event (SAE) [Modified from the definition of unexpected adverse drug experience in 21 
CFR 312.32] ‐ defined as any expected or unexpected adverse events that result in any of the following 
outcomes: 
o Death 
o Is life‐threatening experience (places the subject at immediate risk of death from the event 
as it occurred) 
o Unplanned hospitalization (equal to or greater than 24 hours) or prolongation of existing 
hospitalization 
o A persistent or significant disability/incapacity 
o A congenital anomaly/birth defect 
o Secondary malignancy* 
o Any other adverse event that, based upon appropriate medical judgment, may jeopardize 
the subject’s health and may require medical or surgical intervention to prevent one of the 
outcomes listed above (examples of such events include allergic bronchospasm requiring 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 52  
intensive treatment in the emergency room or at home, blood dyscrasias of convulsions 
that do not result in inpatient hospitalization, or the development of drug dependency or 
drug abuse). 
*Modified from 21 CFR 312.32. 
Reporting Serious Adverse Events ‐ begins after study treatment or any study related procedures.  All 
SAEs occurring during this study, whether observed by the physician, nurse, or reported by the patient, 
will be reported according to the approved City of Hope’s Institutional policy.  Serious Adverse Events that 
require expedited reporting will be submitted electronically using iRIS. 
Assessment of Adverse Event Name and Grade 
The authorized investigator will be responsible for determining the event name, assessing the severity 
(i.e., grade), expectedness, and attribution of all adverse events. 
Adverse events will be characterized using the descriptions and grading scales found in the most recent 
version of the NCI CTCAE v5.0.  A copy of the scale can be found at 
https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm. The determination of 
severity for all other events not listed in the CTCAE should be made by the investigator based on medical 
judgment and the severity categories of Grade 1 to 5 as defined below: 
 
Grade 1 (mild) – An event that is usually transient and may require only minimal treatment or 
therapeutic intervention. The event does not generally interfere with usual activities of daily 
living. 
 
Grade 2 (moderate) – An event that is usually alleviated with additional specific therapeutic 
intervention. The event interferes with usual activities of daily living, causing discomfort but 
poses no significant or permanent risk of harm to the subject. 
 
Grade 3 (severe) – An event that requires intensive therapeutic intervention. The event 
interrupts usual activities of daily living, or significantly affects the clinical status of the subject. 
 
Grade 4 (life threatening) – An event, and/or its immediate sequelae, that is associated with an 
imminent risk of death or with physical or mental disabilities that affect or limit the ability of the 
subject to perform activities of daily living (eating, ambulation, toileting, etc). 
 
Grade 5 (fatal) – Death (loss of life) as a result of an event. 
Expected Adverse Event ‐ Any event that does not meet the criteria for an unexpected event, OR is an 
expected natural progression of any underlying disease, disorder, condition, or predisposed risk factor of 
the research participant experiencing the adverse event. 
Unexpected Adverse Event [21 CFR 312.32 (a)] – An adverse event is unexpected if it is not listed in the 
investigator’s brochure and/or package insert; is not listed at the specificity or severity that has been 
observed; is not consistent with the risk information described in the protocol and/or consent; is not an 
expected natural progression of any underlying disease, disorder, condition, or predisposed risk factor of 
the research participant experiencing the adverse event. 
14.4 Adverse Event Attribution 
The following definitions will be used to determine the causality (attribution) of the event to the study 
agent or study procedure. 
 
Unrelated – The event is clearly related to other factors such as the participant’s clinical state, 
other therapeutic interventions, or concomitant medications administered to the participant. 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 53  
 
Unlikely – The event is doubtfully related to the investigational agent(s). The event was most 
likely related to other factors such as the participant’s clinical state, other therapeutic 
interventions, or concomitant drugs. 
 
Possible – The event follows a reasonable temporal sequence from the time of drug 
administration, but could have been produced by other factors such as the participant’s clinical 
state, other therapeutic interventions, or concomitant drugs.  
 
Probable – The event follows a reasonable temporal sequence from the time of drug 
administration, and follows a known response pattern to the study drug. The event cannot be 
reasonably explained by other factors such as the participant’s clinical state, therapeutic 
interventions, or concomitant drugs.  
 
Definite – The event follows a reasonable temporal sequence from the time of drug 
administration, follows a known response pattern to the study drug, cannot be reasonably 
explained by other factors such as the participant’s condition, therapeutic interventions, or 
concomitant drugs, AND occurs immediately following study drug administration, improves 
upon stopping the drug, or reappears on re‐exposure.  
14.5 Pregnancies 
Pregnancies and suspected pregnancies (including a positive pregnancy test regardless of age or disease 
state) of a female participant occurring between the time participant receives the first dose of protocol 
therapy  until  after  the  11‐day  washout  with  cholestyramine,  are  considered  immediately  reportable 
events.  Protocol therapy is to be discontinued immediately, and cholestyramine washout commenced. 
The  pregnancy,  suspected  pregnancy,  or  positive  pregnancy  test  must  be  reported  to  the  Study  PI 
immediately and the DCC within 24 hours of awareness. The female subject may be referred to an 
obstetrician‐gynecologist (preferably one with reproductive toxicity experience) or another appropriate 
healthcare professional for further evaluation. 
The  Investigator  should  make  every  effort  to  follow  the  female  participant  until  completion  of  the 
pregnancy per institutional policies, and should notify the Study PI.  
Abnormal pregnancy outcomes and neonatal deaths that occur within 28 days of birth should be reported 
as an SAE per expedited reporting guidelines. 
Any infant death after 28 days that the Investigator suspects is related to the in utero exposure to protocol 
therapy should also be reported as an SAE per expedited reporting guidelines (see Section 14.7). 
14.5.1.1 
Male participants 
If  a  female  partner  of  a  male  participant  becomes  pregnant,  the  male  participant  should  notify  the 
Investigator,  and  the  pregnant  female  partner  should  be  advised  to  call  their  healthcare  provider 
immediately.  
The  Investigator  should  make  every  effort  to  follow  the  outcome  of  the  pregnancy  per  institutional 
policies, and should notify the Study PI. 
14.6 Routine AE Collection and Reporting Guidelines 
AEs will be collected from the signing of informed consent until ending study participation.  Routine AE 
reporting will occur via data entry into the study eCRF.  AEs reported through expedited processes (e.g., 
reported to the IRB, FDA, etc.) must also be reported in routine study data submissions. 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 54  
14.6.1 Routine AE Collection 
AEs recorded in the CRF include: 
Highest grade of Grade 1‐5 AEs, excepting the following for which all grade changes and start and stop 
dates must be captured: 
 
Diarrhea 
 
Vomiting 
 
Allergic reaction/hypersensitivity 
 
Electrolyte/metabolic toxicity 
 
Fever 
 
Hypoxia 
 
Any new infection that occurs on study, regardless of infecting agent (i.e., viral or non‐viral) 
should be captured. Additionally, the site of infection and source of culture (BAL, tracheal 
aspirate, sputum, blood, urine, etc.) should also be recorded. 
All SAEs, and whether hospitalization occurred (or prolongation of hospitalization). Hospitalization for 
expedited reporting purposes is defined as an inpatient hospital stay ≥ 24 hours. 
14.6.2 Other Mandated Data Collection  
The following protocol‐specific data must be recorded in the CRF: 
 
Number of days between onset of symptoms and initiation of treatment. 
 
Identity of all investigational antivirals (if any) that were used and their time of administration. 
14.7 Expedited Reporting  
The table below indicates what events to report to expeditiously. 
Table 14.7 Expedited Reporting Guidelines 
Time point 
What to report  
From signing of the consent to study completion 
 All UPs 
For the time period beginning at treatment 
through 28 days following cessation of treatment 
All reportable events will require follow up until 
stabilization or resolution per the agreement of 
the Study PI.  
 All SAEs regardless of relationship to protocol therapy 
unless they meet exceptions to expedited reporting 
 All AEs that meet the definition of a UP 
 pregnancies and lactation 
From Day 1 of protocol therapy up to day 11 of 
cholestyramine washout during follow‐up 
 Pregnancies and lactation  
Post Safety follow‐up to removal from study  
 All SAEs that are considered probably or definitely related 
to leflunomide.  
NOTE: All events reported expeditiously require follow‐up reporting until the event is resolved, stabilized, or 
determined to be irreversible by the investigator.  
The DCC should be consulted prior to ending the follow‐up of events that have stabilized. 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 55  
14.7.1 Expedited reporting guidelines (COH only) 
14.7.1.1 
To the DCC/Study PI 
All events that meet the criteria specified in Table 14.7 will be reported to the DCC and Study PI within 
24 hours of notification that the event met the expedited reporting criteria. 
Email the following information to DCC@coh.org and the Study PI: Participant ID, date the event met 
criteria  for  reporting,  whether  the  event  meets  the  definition  of  serious,  whether  the  event  is  an 
unanticipated problem, grade of event, attribution of event, whether the event is a known expected 
toxicity to study agent. 
14.7.1.2 
To the COH DSMC/IRB 
Serious Adverse Events that require expedited reporting and unanticipated problems will be reported 
according to the approved City of Hope’s Institutional policy via electronic submission in iRIS. This includes 
all SAEs and UPs that meet COH DSMC/IRB expedited reporting criteria that occurred at COH and non‐
COH sites. 
 
14.7.1.3 
To Participating Investigators 
▪ Report all expedited reportable AEs to participating investigators as an IND Safety Report occurring 
within 30 calendar days of receipt of sponsor (lead site) notification, and indicate whether or not a 
protocol and/or consent form change is required. A cover letter will indicate the protocol title, the 
IND#, whether the FDA was informed, and, for non‐COH sites, a statement that the report should be 
submitted to their local IRB for review as an IND safety report if applicable per local IRB policy. 
 
▪ Circulate  to  all  participating  sites  for  submission  to  their  IRBs  the  COH  PMT  report  and  DSMC 
recommendation, in accordance with NIH guidance. 
14.7.2 Expedited reporting guidelines (non‐COH sites only) 
14.7.2.1 
To the DCC/Study PI 
All events that meet the criteria specified in Table 14.7 will be reported to the DCC and Study PI within 
24 hours of notification that the event met the expedited reporting criteria. 
1. Document/describe the AE/UP on each of the following: 
a. MedWatch 3500A or local IRB submission document* 
MedWatch 3500A is downloadable form at http://www.fda.gov/medwatch/getforms.htm 
*The local IRB submission document may be used if the document template is approved 
by the DCC 
b. Expedited Reporting Coversheet. The Expedited Reporting Coversheet is found in Appendix 
D.  A  modifiable  Microsoft  Word  document  is  also  available  from  the  DCC.  An  electronic 
signature on the document will be accepted. 
2. Scan and email above documents to DCC@coh.org with the subject title as “Leflunomide COVID SAE 
COH IRB #20291”.  
a. All expedited reports received at this account are immediately forwarded to the Study PI, and 
to DCC personnel.  


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 56  
b. While not required, if available and applicable, please also include the local IRB submission 
for this event in the submission.  
3. If an email receipt from DCC personnel is not received within one working day, please call (626)‐
218‐7904 and/or email DCC@coh.org. 
14.7.2.2 
To the local IRB 
o Non‐COH participating sites will report to their local IRB per their site’s specific institutional and IRB 
guidelines. 
o As  soon  as  possible,  non‐COH  sites  will  provide  to  the  DCC  copies  of  the  IRB  submission  and 
corresponding IRB response. 
14.8 Reporting to the FDA 
The study PI (or designee) will be responsible for contacting the Office of IND Development and Regulatory 
Affairs (OIDRA) at COH to ensure prompt reporting of safety reports to the FDA. OIDRA will assist the PI 
with the preparation of the report and submit the report to the FDA in accordance with the approved City 
of Hope’s Institutional policy. 
Serious  Adverse  Events  meeting  the  requirements  for  expedited  reporting  to  the  Food  and  Drug 
Administration (FDA), as defined in 21 CFR 312.32, regardless of the site of occurrence, will be reported 
as an IND safety report using the MedWatch Form FDA 3500A for Mandatory Reporting. 
The criteria that require reporting using the MedWatch 3500A are: 
o Any unexpected fatal or life threatening adverse experience associated with use of the drug must 
be reported to the FDA no later than 7 calendar days after initial receipt of the information [21 
CFR 312.32(c)(2)] 
o Any adverse experience associated with use of the drug that is both serious and unexpected must 
be  submitted  no  later  than  15  calendar  days  after  initial  receipt  of  the  information  [21  CFR 
312.32(c)(1)] 
o Any follow‐up information to a study report shall be reported as soon as the relevant information 
becomes available. [21 CFR 312.32(d)(3)] 
In addition, on behalf of the study PI, OIDRA will submit annually within 60 days (via COH OIDRA) of the 
anniversary of the date the IND went into effect,  an annual report to the FDA which is  to include a 
narrative summary and analysis of the information of all FDA reports within the reporting interval, a 
summary report adverse drug experiences, and history of actions taken since the last report because of 
adverse drug experiences. 
 
15.0 ADHERENCE TO THE PROTOCOL & REPORTING OF PROTOCOL DEVIATIONS 
A deviation is a divergence from a specific element of a protocol. It is understood that deviations from the 
protocol should be avoided, except when necessary to eliminate an immediate hazard  to a research 
participant. Protocol deviations may be on the part of the subject, the investigator, or study staff.  


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 57  
15.1 Definitions 
15.1.1 Unplanned Deviations: 
▪ 
Emergency  modifications  ‐  Investigators  may  implement  a  deviation  from  the  protocol  to 
eliminate an immediate hazard for the protection, safety, and well‐being of the study patient to 
trial participants without prior COH IRB or Sponsor approval. 
▪ 
Deviations Discovered After They Have Occurred. 
Unplanned deviations from the protocol must be documented in study subject source documents.   
15.1.2 Planned Non‐Emergency Deviations (Single Subject Exception) 
A planned deviation involves circumstances in which the specific procedures called for in a protocol are 
not in the best interests of a specific patient. It is a deviation that is anticipated and receives prior approval 
by the Study PI and the COH IRB. 
15.2 Reporting of Deviations 
15.2.1 Reporting Unplanned Deviations 
For any such deviation, the Study PI will notify the COH DSMC and IRB within 5 calendar days of its 
occurrence via iRIS in accordance with the Clinical Research Protocol Deviation policy. 
A list of these deviations, regardless of the site of occurrence, will be submitted along with the Protocol 
Management Team (PMT) reports to the COH DSMC. 
For non‐COH sites:  
o The local IRB and/or DSMC must be notified according to local institutional policies.  
o The study Principal Investigator and the DCC (dcc@coh.org) must be notified by email as soon as 
practical (within 24 hours of notification of the event). This email should provide input on the 
following: 
 Description of the event 
 Impact on participant safety or the safety to others 
 Impact on the study design 
 A corrective and preventative action plan 
15.2.2 Reporting Planned Non‐Emergency Deviations/ Single Subject Exceptions 
Any planned deviation must be submitted as a “planned protocol deviation” via iRIS in accordance with 
IRB guidelines and the Clinical Research Protocol Deviation policy. An IRB approved planned deviation 
does not need to be submitted as a deviation to the DSMC. 
All planned non‐emergency deviations from the protocol must have prior approval by the Study Principal 
Investigator, the Site Principal Investigator, COH IRB, and when applicable, the local IRB. 
16.0 STUDY OVERSIGHT, QUALITY ASSURANCE, & DATA AND SAFETY MONITORING 
16.1 Study PI Responsibilities 
The  Study  PI  is  responsible  for  the  conduct  of  the  clinical  trial,  including  overseeing  that  sponsor 
responsibilities are fulfilled as defined in § 21 CFR 312. 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 58  
16.2 All Investigator Responsibilities 
All investigators agree to: 
o Conduct the study in accordance with the protocol and only make changes after notifying the 
Sponsor (or designee), except when necessary to protect the safety, rights or welfare of subjects.  
o Personally conduct or supervise the study (or investigation).  
o Ensure that the requirements relating to obtaining informed consent and IRB review and approval 
meet federal guidelines, as stated in § 21 CFR, parts 50 and 56.  
o Report to the Sponsor or designee any AEs that occur in the course of the study, in accordance 
with §21 CFR 312.64.  
o Ensure that all associates, colleagues and employees assisting in the conduct of the study are 
informed about their obligations in meeting the above commitments.  
o Maintain adequate and accurate records in accordance with §21 CFR 312.62 and to make those 
records available for inspection with the Sponsor (or designee).  
o Ensure that an IRB that complies with the requirements of §21 CFR part 56 will be responsible for 
initial and continuing review and approval of the clinical study.  
o Promptly  report  to  the  IRB  and  the  Sponsor  all  changes  in  the  research  activity  and  all 
unanticipated problems involving risks to subjects or others (to include amendments and IND 
safety reports).  
o Seek IRB and Sponsor approval before any changes are made in the research study, except when 
necessary to eliminate hazards to the patients/subjects.  
o Comply with all other requirements regarding the obligations of clinical investigators and all other 
pertinent requirements listed in § 21 CFR part 312. 
16.3 Protocol Management Team (PMT) 
The PMT minimally consisting of the Study Principal Investigator, Site Lead Investigators, collaborating 
investigators, the research nurse, the clinical research associate/coordinator, and the study biostatistician 
is responsible for ongoing monitoring of the data and safety of this study. 
The PMT will meet (in person or via teleconference) at least monthly, and will meet at least quarterly with 
the study biostatistician, to review study status. This review will include, but not be limited to, reportable 
AEs and UPs, and an update of the ongoing study summary that describes study progress in terms of the 
study schema. The meeting will be a forum to discuss study related issues including accrual, SAE/AEs 
experienced, study response, deviations/violations and study management issues. The appropriateness 
of  further  subject  enrollment  and  the  specific  intervention  for  subsequent  subject  enrollment  are 
addressed, including the implementation of stopping rules.  
Minutes of these discussions will be taken to document the date of these meetings, attendees and the 
issues that were discussed.  Copies of these minutes will be maintained in the Regulatory Binder. 
16.4  Monitoring/ Auditing 
Clinical site monitoring/auditing is conducted to ensure that the rights of human subjects are protected, 
that the study is implemented in accordance with the protocol and regulatory requirements, and that the 
quality and integrity of study data and data collection methods are maintained. Monitoring/auditing for 
this study will be performed by the City of Hope Office of Clinical Trials Auditing and Monitoring (OCTAM). 
The Investigator will permit the study monitors and appropriate regulatory authorities direct access to the 
study data and to the corresponding source data and documents to verify the accuracy of this data. The 
Investigator will allocate adequate time for such monitoring activities.  The Investigator will also ensure 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 59  
that the monitor or other compliance or quality assurance reviewer is given access to all the above noted 
study‐related documents and study related facilities (e.g. pharmacy, diagnostic laboratory, etc.), and has 
adequate space to conduct the monitoring visit. 
Details  of  clinical  site  monitoring  are  documented  in  the  OCTAM  SOP.  This  document  specifies  the 
frequency of monitoring, monitoring procedures, the level of clinical site monitoring activities (e.g., the 
percentage of subject data to be reviewed), and the distribution of monitoring reports.  Staff from OCTAM 
will  conduct  monitoring  activities  and  provide  reports  of  the  findings  and  associated  action  items  in 
accordance with the details described in the SOP.  Documentation of monitoring activities and findings 
will be provided to the study team, and the COH DSMC.  
Documentation of monitoring/auditing activities and findings by OCTAM will be provided to the study 
team, the Site Lead Investigator, Study PI, and the COH DSMC. 
16.5 Quality Assurance 
The City of Hope Clinical Research Information Support will provide quality assurance.  
16.6 City of Hope Data and Safety Monitoring Committee (DSMC) 
The  DSMC  is  a  multidisciplinary  committee  charged  with  overseeing  the  monitoring  of  safety  of 
participants in clinical trials, and the conduct, progress, validity, and integrity of the data for all clinical 
trials  that  are  sponsored  by  City  of  Hope.  The  committee  is  composed  of  clinical  specialists  with 
experience in oncology and who have no direct relationship with the study. The committee reviews the 
progress and safety of all active research protocols that are not monitored by another safety and data 
monitoring committee or board. 
The COH DSMC will review and monitor toxicity and accrual data from this trial. Information that raises 
any questions about participant safety will be addressed with the Principal Investigator, statistician and 
study team.  
The DSMC will review the study’s status every 3 months and/or more frequently if necessary. The DSMC 
will  review  up‐to‐date  participant  accrual;  summary  of  all  adverse  events  captured  via  routine  and 
expedited  reporting;  a  summary  of  deviations;  any  response  information;  monitoring  reports,  and 
summary comments provided by the study team. Other information (e.g. scans, laboratory values) will be 
provided upon request. A review of outcome results (response, toxicity and adverse events) and factors 
external to the study (such as scientific or therapeutic developments) is discussed, and the Committee 
votes on the status of each study.  
Data and safety will be reported to the COH DSMC using the PMT report and submitted 3 months from 
the date of activation. 
17.0 ETHICAL AND REGULATORY CONSIDERATIONS 
17.1 Ethical Standards 
This study will be conducted in conformance with the principles set forth in The Belmont Report: Ethical 
Principles and Guidelines for the Protection of Human Subjects of Research (US National Commission for 
the  Protection  of  Human  Subjects  of  Biomedical  and  Behavioral  Research,  April  18,  1979)  and  the 
Declaration of Helsinki. 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 60  
17.2 Regulatory Compliance 
This study is to be conducted in compliance with the IRB approved protocol and according to the following 
considerations: 
o US Code of Federal Regulations (CFR) governing clinical study conduct 
 
Title 21 Part 11 – Electronic Records; Electronic Signatures  
 
Title 21 Part 50 – Protection of Human Subjects  
 
Title 21 Part 54 – Financial Disclosure by Clinical Investigators  
 
Title 21 Part 56 – Institutional Review Boards  
 
Title 21 Part 58 – Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies  
 
Title 21 Part 312 – Investigational New Drug Application 
 
Title 45 Part 46 – Protection of Human Subjects  
o US Federal legislation, including but not limited to 
 
Health Insurance Portability and Accountability Act of 1996  
 
Section 801 of the Food and Drug Administration Amendments Act   
o Applicable state and local laws. For research occurring in California, this includes but is not 
limited to State of California Health and Safety Code, Title 17 
o Applicable NIH policies and procedures 
o Applicable institutional research policies and procedures 
17.3 Institutional Review Board 
An Institutional Review Board (IRB) that complies with the federal regulations at 45 CFR 46 and 21 CFR 50, 
56  and  State  of  California  Health  and  Safety  code,  Title  17,  must  review  and  approve  this  protocol, 
informed consent form and any additional documents that the IRB may need to fulfill its responsibilities 
(Investigator’s  Brochure,  information  concerning  patient  recruitment,  payment  or  compensation 
procedures,  or  other  pertinent  information)  prior  to  initiation  of  the  study.    Revisions  to  approved 
documents will require review and approval by the IRB before the changes are implemented in the study. 
All institutional, NCI, Federal, and State of California regulations must be fulfilled. 
Each participating non‐COH institution must provide for the review and approval of this protocol and the 
associated  informed  consent  documents  by  an  appropriate  IRB  holding  a  current  US  Federal  wide 
Assurance issued by and registered with the Office for Human Research Protections (OHRP). The protocol 
and consent will be reviewed and approved by the COH IRB before submission to a participating site IRB. 
The IRB’s written unconditional approval of the study protocol and the informed consent document must 
be in the possession of the investigator, and, for external sites, the possession of the DCC, before the 
study is initiated. 
The IRB will be informed of serious unexpected, unanticipated adverse experiences, and unanticipated 
problems occurring during the study, and any additional adverse experiences in accordance with the 
standard operating procedures and policies of the IRB; new information that may affect adversely the 
safety of the patients of the conduct of the study; an annual update and/or request for re‐approval; and 
when the study has been completed. 
17.4 Informed Consent 
Each  participating  non‐COH  institution  will  be  provided  with  a  model  informed  consent  form.  Each 
institution may revise or add information to comply with local and/or institutional requirements, but may 
not remove procedural or risk content from the model consent form. Furthermore, prior to submission to 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 61  
the  site’s  IRB  (initial  submission  and  amendments),  the  consent  and  accompanying  HIPAA  form,  if 
separate to the consent, must be reviewed and approved by the DCC. 
The Principal Investigator or IRB approved named designee will explain the nature, duration, purpose of 
the study, potential risks, alternatives and potential benefits, and all other information contained in the 
informed consent document.  In addition, they will review the experimental subject’s bill of rights and the 
HIPAA research authorization form.  Prospective participants will be informed that they may withdraw 
from the study at any time and for any reason without prejudice, including as applicable, their current or 
future care or employment at City of Hope or participating institution or any relationship they have with 
City of Hope.  Prospective participants will be afforded sufficient time to consider whether or not to 
participate in the research. 
After  the  study  has  been  fully  explained,  written  informed  consent  will  be  obtained  from  either  the 
prospective participant or his/her guardian or legal representative before study participation. The method 
of obtaining and documenting the informed consent and the contents of the consent must comply with 
the ICH‐GCP and all applicable regulatory requirements. 
A  copy  of  the  signed  informed  consent  will  be  given  to  the  participant  or  his/her  legally  authorized 
representative. The original signed consent must be maintained by the investigator and available for 
inspection by sponsor designated representatives, or regulatory authority at any time. 
Informed consent is a process that is initiated prior to the individual agreeing to participate in the study 
and continues throughout study participation. 
17.5 Participant Withdrawal 
Participants  may  withdraw  from  the  study  at  any  time  and  for  any  reason  without  prejudice.  The 
withdrawal must be documented per institutional policies. The COH DCC should be promptly notified of 
the change in participant status.   
Participant withdrawal may consist of any of the following with regard to study procedures and data 
collection: 
o Withdrawal from study treatment, but agreement to continue with active study procedures and 
chart review and survival follow‐up. 
o Withdrawal from study treatment and all active procedures, but agreement for chart review and 
survival follow‐up. 
o Withdrawal from study treatment, all active procedures, and any future data collection. 
Participants who agreed to the collection of research blood samples may withdraw consent to use their 
specimens, if they are not yet processed as detailed in the consent form. Once the PI and site PI is notified 
of this withdrawal of informed consent, the research specimens will not be used in any research. At that 
time, any of the existing specimens will be destroyed. 
17.6 Special and Vulnerable Populations 
17.6.1 Women and Minorities 
The study is open to anyone regardless of gender, race or ethnicity. Efforts will be made to extend the 
accrual to a representative population.  If differences in outcome that correlate to gender, racial, or ethnic 
identity are noted, accrual may be expanded or additional studies may be performed to investigate those 
differences more fully.   


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 62  
It is important to enroll subjects with diverse backgrounds, to help ensure that the treatment is safe and 
effective for everyone, especially given the disproportionate impact of COVID‐19 on racial and ethnic 
minorities.  We  will  work  with  our  existing  Minority  Recruitment  Task  Force  and  Minority  Outreach 
Coordinator to ensure that these expected accruals are met. We are also recruiting patients from USC 
Medical Center, which has a high minority population. 
Pregnant women are excluded because the effects of the regimens on fetuses are unknown.  
17.6.2 Pediatric Population 
Pediatric participants (< 18 years of age) are excluded from this study since safety and effectiveness of 
protocol therapy has not yet been defined for the study population. Additional studies may be performed 
in the pediatric population once safety and effectiveness of protocol therapy is defined in the adult study 
population. 
17.6.3 HIV Positive Individuals 
Participants  with  HIV  are  not  excluded  unless  their  CD4+  T  cell  count  is  <200.  An  infectious  disease 
consultation is indicated for patients with HIV, as there is a minor drug interaction with a commonly used 
HIV medication (tenofovir alafenamide) and leflunomide. A simple substitution can be made, which does 
not preclude patients on this medication from being included in the study. 
17.6.4 Vulnerable Populations 
Per 45 CFR §46.111 (a)(3) and 45 CFR §46, Subparts B‐D identifies children, prisoners, pregnant women, 
mentally incapacitated persons, and economically or educationally disadvantaged persons as vulnerable 
populations.  
In the phase 1 portion, cognitively impaired adults are excluded from enrollment, because the safety and 
feasibility of the treatment should be established before cognitively impaired patients participate in a trial 
that  requires  self‐administration  of  leflunomide  and  cholestyramine  and  some  self‐monitoring  of 
toxicities during the outpatient period. After the feasibility and safety of the treatment is established, 
cognitively  impaired  adults  may  enroll  in  the  phase  2  portion,  provided  that  they  have  adequate 
psychosocial support as assessed by a psychologist or social worker. In such instances, informed consent 
will be sought and documented from the prospective participant’s legally authorized representative in 
agreement with institutional policies and local IRB approval. 
Economically/educationally disadvantaged persons are not actively targeted for participation, nor are 
they excluded from participation. This study does not pose additional risks for economically/educationally 
disadvantaged persons than for the general population. 
17.7 Participant Confidentiality 
Participant confidentiality is strictly held in trust by the investigators, study staff, and the sponsor(s) and 
their agents. This confidentiality is extended to cover testing of biological samples in addition to any study 
information relating to participants.  
This research will be conducted in compliance with federal and state requirements relating to protected 
health  information  (PHI),  including  the  requirements  of  the  Health  Insurance  Portability  and 
Accountability Act of 1996 (HIPAA).  HIPAA regulations require a signed subject authorization informing 
the subject of the nature of the PHI to be collected, who will have access to that information and why, 
who  will  use  or  disclose  that  information,  and  the  rights  of  a  research  participant  to  revoke  their 
authorization for use of their PHI. In the event that a subject revokes authorization to collect or use PHI, 
the investigator, by regulation, retains the ability to use all information collected prior to the revocation 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 63  
of subject authorization.  For subjects that have revoked authorization to collect or use PHI, attempts 
should be made to obtain permission to collect at least vital status (i.e. that the subject is alive) at the end 
of their scheduled study period. 
Release of research results should preserve the privacy of medical information and must be carried out in 
accordance  with  Department  of  Health  and  Human  Services  Standards  for  Privacy  of  Individually 
Identifiable  Health  Information,  45  CFR  164.508.  When  results  of  this  study  are  reported  in  medical 
journals or at meetings, identification of those taking part will not be disclosed and no identifiers will be 
used.  
Medical records of subjects will be securely maintained in the strictest confidence, according to current 
legal requirements.  Data will be entered, analyzed and stored in encrypted, password protected, secure 
computers that meet all HIPAA requirements. All data capture records, drug accountability records, study 
reports and communications will identify the patient by initials and the assigned patient number.  
Source documents provided to the DCC for the purpose of auditing or monitoring will be de‐identified and 
labeled with the study number, subject ID, and if applicable patient initials. 
The  investigator/institution  will  permit  direct  access  to  source  data  and  documents  by  sponsor 
representatives, the FDA, and other applicable regulatory authorities.  The access may consist of trial‐
related monitoring, including remote monitoring, audits, IRB/IEC reviews, and FDA/regulatory authority 
inspections. The patient’s confidentiality will be maintained and will not be made publicly available to the 
extent permitted by the applicable laws and regulations. 
Participant specimens with a limited data set will be provided to research laboratories. The specimens will 
be labeled with the study number, subject (accession) ID, date and time point of collection. The key to the 
code will be maintained in the COH clinical trials management system which is a secure environment.  
17.8 Use of Unused (Leftover) Specimens Collected for this Trial  
Unused samples in existence at study completion (i.e. completion of all research activities under this 
study) will either be: (a) placed in a COH IRB approved CTCL biorepository (COH#15185) with some clinical 
information and potentially PHI attached or (b) discarded. 
With regard to which option will apply, each site IRB may choose to either: (a) leave the determination to 
the participant via a question in the informed consent document, which would be communicated to the 
study  registrar  (DCC)  at  the  time  of  participant  registration,  OR  b)  may  choose  to  make  a  single 
determination on behalf of their respective participants, and communicate that determination to their 
respective participants via the informed consent. 
17.9 Conflict of Interest 
Any investigator who has a conflict of interest with this study (patent ownership, royalties, or financial 
gain greater than the minimum allowable by their institution, etc.) must have the conflict reviewed by a 
properly constituted Conflict of Interest Committee with a Committee‐sanctioned conflict management 
plan that has been reviewed and approved by the study Sponsor (City of Hope) prior to participation in 
this study. All City of Hope investigators will follow the City of Hope conflict of interest policy. 
17.10 
Financial Obligations, Compensation, and Reimbursement of Participants 
Leflunomide will be provided free of charge to participants.  
Neither the research participant nor the insurance carrier will be responsible for the research procedures 
related to this study. 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 64  
Standard  of  care  drugs  or  procedures  provided  during  the  course  of  study  participation  will  be  the 
responsibility of the research participant and/or the insurance carrier. The participant will be responsible 
for all copayments, deductibles, and other costs of treatment and diagnostic procedures as set forth by 
the insurance carrier.  The participant and/or the insurance carrier will be billed for the costs of treatment 
and diagnostic procedures in the same way as if the participant were not in a research study.   
In the event of physical injury to a participant resulting from research procedures, appropriate medical 
treatment will be available at City of Hope or at the non‐COH site to the injured participant. There are no 
plans for City of Hope to provide financial compensation in the event of physical injury to a participant.  
The research participant will not receive reimbursement or payment for taking part in this study. 
17.11 
Publication/ Data Sharing 
Neither the complete nor any part of the results of the study carried out under this protocol, nor any of 
the information provided by City of Hope for the purposes of performing the study, will be published or 
passed on to any third party without the written approval of the Study PI.  Any investigator involved with 
this study is obligated to provide City of Hope with complete test results and all data derived from the 
study. 
The preparation and submittal for publication of manuscripts containing the study results shall be in 
accordance  with  a  process  determined  by  mutual  written  agreement  between  City  of  Hope  and 
participating non‐COH institutions. The publication or presentation of any study results shall comply with 
all  applicable  privacy  laws,  including,  but  not  limited  to,  the  Health  Insurance  Portability  and 
Accountability Act of 1996.  
In accordance with the U.S. Public Law 110‐85 (Food and Drug Administration Amendments Act of 2007 
or  FDAAA),  Title  VIII,  Section  801,  this  trial  will  be  registered  onto  ClinicalTrials.gov.  Results  will  be 
reported on ClinicalTrials.gov generally within 12 months after the completion date unless criteria to delay 
submission are met per the final rule. 
 
 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 65  
18.0 REFERENCES 
1. 
Breedveld, F.C. and J.M. Dayer, Leflunomide: mode of action in the treatment of rheumatoid arthritis. 
Annals of the Rheumatic Diseases, 2000. 59(11): p. 841‐849. 
2. 
Gescuk, B.D. and J.C. Davis, Novel therapeutic agents for systemic lupus erythematosus. Current Opinion in 
Rheumatology, 2002. 14(5): p. 515‐521. 
3. 
Wang, E., et al., Leflunomide therapy for refractory cytomegalovirus infections in hematopoietic stem cell 
transplant recipients. J Oncol Pharm Pract, 2019. 25(7): p. 1731‐1737. 
4. 
Williams, J.W., et al., Leflunomide for polyomavirus type BK nephropathy. N Engl J Med, 2005. 352(11): p. 
1157‐8. 
5. 
Xiong, R., et al., Novel and potent inhibitors targeting DHODH, a rate‐limiting enzyme in <em>de novo</em> 
pyrimidine  biosynthesis,  are  broad‐spectrum  antiviral  against  RNA  viruses  including  newly  emerged 
coronavirus SARS‐CoV‐2. bioRxiv, 2020: p. 2020.03.11.983056. 
6. 
Rosenzweig, M., et al., Repurposing Leflunomide for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: A Phase 1 
Study. Leukemia & Lymphoma: accepted for publication, 2020. 
7. 
Frankel, P.H., et al., Model of a Queuing Approach for Patient Accrual in Phase 1 Oncology Studies. JAMA 
Network Open, 2020. 3(5): p. e204787‐e204787. 
8. 
Zhao, Q., et al., The impact of COPD and smoking history on the severity of COVID‐19: A systemic review 
and meta‐analysis. J Med Virol, 2020. 
9. 
Guo, W., et al., Diabetes is a risk factor for the progression and prognosis of COVID‐19. Diabetes Metab Res 
Rev, 2020: p. e3319. 
10. 
Zuin, M., et al., Arterial hypertension and risk of death in patients with COVID‐19 infection: Systematic 
review and meta‐analysis. J Infect, 2020. 
11. 
Tamara, A. and D.L. Tahapary, Obesity as a predictor for a poor prognosis of COVID‐19: A systematic review. 
Diabetes Metab Syndr, 2020. 14(4): p. 655‐659. 
12. 
Forni, D., et al., Molecular Evolution of Human Coronavirus Genomes. Trends Microbiol, 2017. 25(1): p. 35‐
48. 
13. 
Wrapp, D., et al., Cryo‐EM structure of the 2019‐nCoV spike in the prefusion conformation. Science, 2020. 
367(6483): p. 1260‐1263. 
14. 
Gao, Y., et al., Structure of the RNA‐dependent RNA polymerase from COVID‐19 virus. Science, 2020: p. 
eabb7498. 
15. 
Xu, X., et al., Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike 
protein for risk of human transmission. Sci China Life Sci, 2020. 63(3): p. 457‐460. 
16. 
Grifoni, A., et al., A Sequence Homology and Bioinformatic Approach Can Predict Candidate Targets for 
Immune Responses to SARS‐CoV‐2. Cell Host & Microbe, 2020. 27(4): p. 671‐680.e2. 
17. 
Xu, X.W., et al., Clinical findings in a group of patients infected with the 2019 novel coronavirus (SARS‐Cov‐
2) outside of Wuhan, China: retrospective case series. BMJ, 2020. 368: p. m606. 
18. 
Huang, C., et al., Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet, 
2020. 395(10223): p. 497‐506. 
19. 
Rajgor, D.D., et al., The many estimates of the COVID‐19 case fatality rate. Lancet Infect Dis, 2020. 
20. 
Sidaway, P., COVID‐19 and cancer: what we know so far. Nature Reviews Clinical Oncology, 2020. 
21. 
Beigel, J.H., et al., Remdesivir for the Treatment of Covid‐19 ‐ Preliminary Report. N Engl J Med, 2020. 
22. 
Lurie, N., et al., Developing Covid‐19 Vaccines at Pandemic Speed. N Engl J Med, 2020. 
23. 
Breedveld, F.C. and J.M. Dayer, Leflunomide: mode of action in the treatment of rheumatoid arthritis. Ann 
Rheum Dis, 2000. 59(11): p. 841‐9. 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 66  
24. 
van Roon, E.N., et al., Therapeutic drug monitoring of A77 1726, the active metabolite of leflunomide: 
serum concentrations predict response to treatment in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 
2005. 64(4): p. 569‐74. 
25. 
Metzler, C., et al., Elevated relapse rate under oral methotrexate versus leflunomide for maintenance of 
remission in Wegener's granulomatosis. Rheumatology (Oxford), 2007. 46(7): p. 1087‐91. 
26. 
Metzler, C., et al., Maintenance of remission with leflunomide in Wegener's granulomatosis. Rheumatology 
(Oxford), 2004. 43(3): p. 315‐20. 
27. 
Josephson,  M.A.,  et  al.,  Treatment  of  renal  allograft  polyoma  BK  virus  infection  with  leflunomide. 
Transplantation, 2006. 81(5): p. 704‐10. 
28. 
Pawlik,  A.,  et  al.,  The  effect  of  exon  (19C>A)  dihydroorotate  dehydrogenase  gene  polymorphism  on 
rheumatoid arthritis treatment with leflunomide. Pharmacogenomics, 2009. 10(2): p. 303‐9. 
29. 
O'Doherty, C., et al., Association of DHODH haplotype variants and response to leflunomide treatment in 
rheumatoid arthritis. Pharmacogenomics, 2012. 13(12): p. 1427‐34. 
30. 
Heritage Pharmaceuticals Inc. LEFLUNOMIDE ‐ leflunomide tablet. 2014  November 5, 2014]; Available from: 
http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/getFile.cfm?setid=40dd071a‐d07f‐452f‐bf1a‐
2a23b9d22ca4&type=pdf&name=40dd071a‐d07f‐452f‐bf1a‐2a23b9d22ca4. 
31. 
Buettner, R., et al., Leflunomide regulates c‐Myc expression in myeloma cells through PIM targeting. Blood 
Adv, 2019. 3(7): p. 1027‐1032. 
32. 
Parekh, J.M., et al., Chromatographic separation and sensitive determination of teriflunomide, an active 
metabolite  of  leflunomide  in  human  plasma  by  liquid  chromatography‐tandem  mass  spectrometry.  J 
Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 2010. 878(24): p. 2217‐25. 
33. 
Food  and Drug  Administration,  COVID‐19 ‐  Developing Drugs  and  Biological  Products  for  Treatment  or 
Prevention: Guidance for Industry, U.S. Department of Health and Human Services, Editor 2020. 
34. 
National Institutes of Health. Remdesivir. NIH COVID‐19 Treatment Guidelines 2020 June 11, 2020 [cited 
2020 
June 
17]; 
Available 
from: 
https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/antiviral‐
therapy/remdesivir/. 
35. 
Ackermann, M., et al., Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid‐19. N 
Engl J Med, 2020. 
36. 
Klok, F.A., et al., Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID‐19. Thromb 
Res, 2020. 
37. 
Input from Drs. Agnes YY Lee, J.M.C., Lisa Baumann Kreuziger, Mike Murphy, Terry Gernsheimer, Yulia Lin, 
Menno Huisman, and Maria DeSancho, COVID‐19 and Coagulopathy: Frequently Asked Questions. 
38. 
Cohen, A.T., et al., Extended Thromboprophylaxis with Betrixaban in Acutely Ill Medical Patients. N Engl J 
Med, 2016. 375(6): p. 534‐44. 
39. 
Weitz,  J.I.,  et  al.,  Thromboprophylaxis  with  Rivaroxaban  in  Acutely  Ill  Medical  Patients  with  Renal 
Impairment: Insights from the MAGELLAN and MARINER Trials. Thromb Haemost, 2020. 120(3): p. 515‐524. 
40. 
Spyropoulos, A.C., et al., Modified IMPROVE VTE Risk Score and Elevated D‐Dimer Identify a High Venous 
Thromboembolism Risk in Acutely Ill Medical Population for Extended Thromboprophylaxis. TH Open, 2020. 
4(1): p. e59‐e65. 
41. 
Grupp, S.A., et al., Chimeric antigen receptor‐modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med, 
2013. 368(16): p. 1509‐18. 
42. 
Davila,  M.L.,  et  al.,  Efficacy  and  toxicity  management  of  19‐28z  CAR  T  cell  therapy  in  B  cell  acute 
lymphoblastic leukemia. Sci Transl Med, 2014. 6(224): p. 224ra25. 
43. 
Ruckemann,  K.,  et  al.,  Leflunomide  inhibits  pyrimidine  de  novo  synthesis  in  mitogen‐stimulated  T‐
lymphocytes from healthy humans. J Biol Chem, 1998. 273(34): p. 21682‐91. 
44. 
Huang, M., et al., A77 1726 induces differentiation of human myeloid leukemia K562 cells by depletion of 
intracellular CTP pools. Mol Pharmacol, 2002. 62(3): p. 463‐72. 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 67  
45. 
Slauson, S.D., et al., Flow cytometric analysis of the molecular mechanisms of immunosuppressive action 
of the active metabolite of leflunomide and its malononitrilamide analogues in a novel whole blood assay. 
Immunol Lett, 1999. 67(3): p. 179‐83. 
46. 
Skolnik, J.M., et al., Shortening the timeline of pediatric phase I trials: the rolling six design. J Clin Oncol, 
2008. 26(2): p. 190‐5. 
 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 68  
APPENDIX A. REGISTRATION COVER SHEET 
COH IRB# 20291: A Phase 1/2 Trial of Leflunomide for the Treatment of COVID‐19 in Patients with a 
Concurrent Malignancy 
Data Coordinating Center:   
City of Hope 
1500 Duarte Road 
Duarte, CA 91010  
Tel:  (626)‐218‐7904 
Email:  DCC@coh.org (use #secure# in subject line) 
Site Principal Investigator  
Name: 
 
CRA/Study Coordinator:     
Contact Number:   
Patient’s Initials: (F M L): 
Institution: 
PI/ Sub‐Investigator: 
Patient’s DOB: 
IRB approval valid until (date): 
Sex: 
______Male 
______Female 
Date Informed Consent Signed: 
Projected start date of treatment: 
Race 
Ethnicity 
Method of 
Payment:_______________________ 
 
Black 
  Hispanic 
Codes: 
 
Caucasian 
  Non‐Hispanic 
01 Private 
06  Military  or  Veterans 
Adm. sponsored 
 
Asian 
  Other_________________ 
02 Medicare 
07 Self‐pay (no 
insurance) 
 
American Indian 
 
03 Medicare & 
private ins. 
08 No means of 
payment  (no insurance) 
 
Native Hawaiian/Pacific 
Islander 
04 Medicaid 
09 Unknown 
 
Other_______________
____________________ 
05 Medicaid & Medicare 
Reason for Screen Failure:  
 
Reason for Failing to Initiate Protocol Therapy: 
 
 
 
 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 69  
 
APPENDIX B. NON‐RECOMMENDED COVID THERAPIES 
Hydroxychloroquine/chloroquine ± azithromycin 
Recommendation: Not recommended, based on insufficient clinical trial and observational data. 
Dosing and Pharmacology: 
Adults 
≥50  kg:  Hydroxychloroquine  800  mg  on  day  1,  400  mg  PO  daily  for  4‐7  days  of  total 
treatment based on clinical evaluation 
Azithromycin 500 mg on day 1, then 250 mg daily on days 2‐5 
Adverse Effects: 
 
HCQ: QT interval prolongation, hypoglycemia, neuropsychiatric effects (agitation, confusion, 
delirium, hallucination), agranulocytosis, bone marrow suppression, G6PD‐related hemolysis), 
retinopathy, hepatic impairment. 
 
Azithromycin: Cardiac arrhythmias, QT prolongation, GI adverse reactions (diarrhea, nausea, 
vomiting, abdominal pain) 
Lopinavir/ritonavir ± ribavirin, interferon‐beta‐1b 
Recommendation:  LPV/r  is  not  recommended  based  on  negative  clinical  trial  data  for  COVID‐19. 
Insufficient data regarding the efficacy of ribavirin and interferon beta‐1b to recommend its use. 
Dosing: 
 
Lopinavir 400 mg and ritonavir 100 mg q12h 
 
Ribavirin 400 mg q12h 
 
Interferon beta‐1b 8 million IU on alternate days (max 3 doses).  
Adverse Effects: 
 
LPV/r: moderate diarrhea, nausea, abnormal LFTs; potential drug interactions (CNI, mTOR 
inhibitors, azoles) 
 
Ribavirin: anemia, flu‐like symptoms;  
 
IFN beta‐1b: abnormal LFTs, injection site reactions, lymphopenia 
Ivermectin 
Recommendation: Not recommended. No known published data to support efficacy or safety in treatment 
of COVID‐19. 
Nitrazoxanide 
Recommendation:  Not  recommended;  No  known  published  data  to  support  efficacy  or  safety  in 
treatment of COVID‐19. 
Janus Kinase (JAK) inhibitors (e.g., baricitinib, ruxolitinib) 
Recommendation: Not recommended. Broad immunosuppressive effect of JAK inhibitors outweighs the 
potential for benefit.[12] 
Dosing: 
 
Baricitinib: Dosage information not yet available. 
 
Ruxolitinib: 5 mg twice daily for 14 days with possible extension to 28 days (NCT04362137). 


Leflunomide for Severe COVID‐19 
City of Hope #:20291 
Version 01 07/17/2020 
CONFIDENTIAL 
Page 70  
This list is not intended to be all‐inclusive. The treating physician should consider the strength of the 
evidence in terms of risks and benefits when considering concomitant medications. 
 


 
 
TGen North Clinical 
Laboratory 
Standard Operating Procedure 
SOP Number 
TNCL‐0801 
Version 
1 
Issuing office 
Tgen North Clinical Laboratory (TNCL) 
Effective Date 
03/16/2020 
 
 
Title 
SARS‐CoV2 RT‐PCR 
 
CONFIDENTIAL 
Page 70  
APPENDIX C: RT‐PCR PROTOCOL 
I. 
PURPOSE 
Define proper techniques for preparing RT‐PCR plates. Establish protocols for creating and loading reagent mixes, 
controls, and clinical samples into RT‐PCR plate.  
II. 
SCOPE 
This SOP is applicable to all staff in TNCL who will be loading and starting RT‐PCR plates. 
III. 
QUALITY CONTROL 
● Each new LOT number of reagents will be validated before use with patient specimens  
● All patient specimens will be associated with LOT numbers used to test it  
● Reagents will be revalidated when necessary (deviation from storage temperature, etc.) 
● Reagents will not be used past expiration 
● Control samples will be included with each run of each assay. These controls will monitor performance 
of the reagents and potential contamination. Ct values for all controls will be recorded and monitored 
for variation over time  
● Patient samples determined to yield an “inconclusive” result will be retested as defined by   
 
IV. 
DEFINITIONS 
PCR ‐ polymerase chain reaction 
RT‐PCR ‐ reverse transcription PCR 
 
V. 
PROCEDURES 
Applicable theory 
● PCR involves cyclical stages of heating and cooling defined as denaturation, annealing, and extension. These 
stages allow for exponential amplification of very specific target regions of a genome. The target region is 
determined by the oligonucleotide “primers” used in the PCR.  Due to the exponential nature of PCR, even small 


 
 
TGen North Clinical 
Laboratory 
Standard Operating Procedure 
SOP Number 
TNCL‐0801 
Version 
1 
Issuing office 
Tgen North Clinical Laboratory (TNCL) 
Effective Date 
03/16/2020 
 
 
Title 
SARS‐CoV2 RT‐PCR 
 
CONFIDENTIAL 
Page 71  
levels of nucleic acid contamination can produce substantial contamination in the final product. Aseptic 
technique is critical.  
● Real‐time PCR is a polymerase chain reaction with an additional oligonucleotide fluorescent probe. The probe is 
designed to anneal to the target region, then release a fluorescent molecule with each stage of amplification. 
The release of fluorescent molecules is captured by a very sensitive camera, allowing the PCR product generated 
to be quantified. 
○ 
   Reference TNCL‐0802 Primer preparation for primer/probe handling information 
● RT‐PCR utilizes a reverse transcription reaction prior to performing PCR on the reverse transcription product. 
Reverse transcription is the process by which a reverse transcriptase enzyme synthesizes cDNA (complementary 
DNA) from total RNA or mRNA (messenger RNA) 
● Enzymes are very specifically folded proteins that are sensitive to temperature and prone to physical and 
chemical inactivation. Enzymes should not be vortexed vigorously, and should be kept cold for as long as 
possible until PCR run begins.  
 
 
 


 
 
TGen North Clinical 
Laboratory 
Standard Operating Procedure 
SOP Number 
TNCL‐0801 
Version 
1 
Issuing office 
Tgen North Clinical Laboratory (TNCL) 
Effective Date 
03/16/2020 
 
 
Title 
SARS‐CoV2 RT‐PCR 
 
CONFIDENTIAL 
Page 72  
Reagents, equipment, supplies 
 
● Reliance One‐Step Multiplex Supermix, Bio‐Rad, Master Mix [‐20C] 
● Assay primer mix, 20X [‐20C] 
● Water, nuclease free [ambient] 
● Positive template controls (SARS‐CoV‐2, human genomic RNA) [‐20C] 
 
● Micropipettes: p20, p200, p1000 
● Cold block for 1.5‐2mL tubes [4C] 
● Cold block for 96‐well microplate [4C] 
● Racks for 1.5‐2mL tubes 
● Rack for 96‐well microplate 
 
● 1.5 or 2mL nuclease free tubes 
● 96‐well PCR plate 
● Microseal 'B' PCR Plate Sealing Film 
● Micropipette tips: p20, p200, p1000 
● RNAse Away 
● Powder‐free disposable gloves 
● Laboratory coat 
 
 
 
 


 
 
TGen North Clinical 
Laboratory 
Standard Operating Procedure 
SOP Number 
TNCL‐0801 
Version 
1 
Issuing office 
Tgen North Clinical Laboratory (TNCL) 
Effective Date 
03/16/2020 
 
 
Title 
SARS‐CoV2 RT‐PCR 
 
CONFIDENTIAL 
Page 73  
Assay set up 
 
● Thaw one SARS‐CoV‐2 genomic RNA working stock on a cold block (benchtop) 
● Thaw one Human genomic RNA working stock on a cold block (benchtop) 
● Create aliquot of molecular grade water for the day (a new aliquot will be made every day) in a 1.5 or 2mL tube. 
Make sure to make aliquots from same backstock of water every day so the LOT# does not change 
 
These steps should be performed in the PCR workstation, wearing a washable lab coat and new powder‐free gloves.  
 
● Thaw and maintain RT‐PCR reagents on a cold block 
○ 
Reliance One‐Step Multiplex Supermix, Bio‐Rad, Master Mix (4X) 
○ 
Primer mixes (20X) 
● Pre‐label 1.5 or 2mL nuclease free tube with the following information 
○ 
Assay name (TG‐N2, TG‐S4, RP), date, initials 
● Prepare adequate quantity (use reagent calculator on Google Drive) of the reagent mix below for the number of 
samples being processed in the tubes labeled from the previous step 
 
REAGENT AND VOLUME 
Nuclease free water 
Reliance One‐Step Multiplex Supermix, Bio‐Rad, 12 µL 
Master Mix (2X), 5 µL 
 
 
 
Primer mix (20X), 1 µL 
 
 
 
● In the PCR hood workstation, add 18µL reagent mix to appropriate wells of a 96‐well plate. 
● Seal plate (temporary seal) for transport to benchtop nucleic acid addition area 
● Move reagent plate to benchtop template addition area 
● Add 2µL RNA from each patient specimen into appropriate wells of the 96‐well plate (sample is 
added to one well per assay for three assays, TG‐N2/TG‐SPIKE4/CDCRP, therefore the sample 
will be loaded into a total of 3 wells on the plate) 
● Add 2µL no template control (water, nuclease free) to the NTC wells for all 3 assays 


 
 
TGen North Clinical 
Laboratory 
Standard Operating Procedure 
SOP Number 
TNCL‐0801 
Version 
1 
Issuing office 
Tgen North Clinical Laboratory (TNCL) 
Effective Date 
03/16/2020 
 
 
Title 
SARS‐CoV2 RT‐PCR 
 
CONFIDENTIAL 
Page 74  
● Add 2µL SARS‐CoV‐2 genomic DNA to the positive control well of assays TG‐N2 and TG‐SPIKE4.  
● Add 2µL human genomic RNA to the positive control well of the CDC‐RNAse P assay.  
● Seal the plate using Microseal 'B' PCR Plate Sealing Film, secure the plate seal by using a plate 
sealing device to prevent evaporation during RT‐PCR 
● Centrifuge plate to bring all liquid to the bottom of the wells. Make sure there are no bubbles on 
the bottom of the wells 
● Load plate onto Bio‐Rad CFX96 Connect real‐time PCR detection system instrument according to 
CFX instrument loading protocol 
SOP Revision 
Number 
Date issued 
Author 
(initials) 
Reviewer 
(Initials) 
Summary of revisions 
1 
 
 
 
Draft 
2 
 
 
 
 
3 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
 
APPENDIX D: EXPEDITED REPORTING COVERSHEET 
NOTIFICATION OF UNANTICIPATED PROBLEM/SERIOUS ADVERSE EVENT 
For Use by Participating Institutions Only 
THIS FORM ALONG WITH A COPY OF THE MEDWATCH 3500 OR IRB REPORTING FORM MUST BE EMAILED TO DCC@COH.ORG WITHIN 24 
HOURS OF KNOWLEDGE OF ONSET OF SERIOUS ADVERSE EVENT OR UNANCTICIPATED PROBLEM  
COH IRB #______‐ Participating Site IRB # ___________ 
From: 
Date: 
Phone No.: 
Email: 
Reporting Investigator: 
Event:  
Participant ID: 
Institution: 
Date Event Met Reporting Criteria (as defined in protocol):   
 
Type of Report: 
 Initial    Follow‐up 
CTCAE Grade:   
 G1/mild    G2/moderate     G3/severe    G4/life threatening   
 G5 
Attribution to Agent xx: 
 Not Applicable*   Unrelated   Unlikely   Possible    Probable   Definite 
Attribution to Agent xxy: 
 Not Applicable*   Unrelated   Unlikely   Possible    Probable   Definite 
Historical/Known Correlation to 
Agent xx: 
 Expected    Unexpected 
Historical/Known Correlation to 
Agent xxy: 
 Expected    Unexpected   
Meets Definition of Serious AE:   
   Serious      Non‐serious 
Meets Definition of 
Unanticipated Problem: 
   UP      Not a UP 
Has the event been reported to 
the following institution’s IRB? 
   No      Yes; Date:_____/____/_____ 
* Not Applicable should only be used if subject has not received this agent. 
Authorized Investigator Signature:   
Date:____/____/____ 
 
 

ICF_001.pdf: 
Page 1 of 24
INFORMED CONSENT AND AUTHORIZATION
FORM NO 8700-C037                                                                                   07/03/20   
ADULT INFORMED CONSENT
COH Protocol # 20291 (Phase 1)
TITLE: A Phase 1/2 Trial of Leflunomide for the Treatment of Severe COVID-19 in Patients with a 
Concurrent Malignancy
Version date: 06/25/20
PRINCIPAL INVESTIGATOR: Sanjeet Dadwal, MD
24-HOUR TELEPHONE NUMBER: (626) 256-HOPE (4673) ext. 85200 
DAY TIME TELEPHONE NUMBER FROM THE HOURS OF 8:00 AM TO 5:00 PM: (626) 256-HOPE (4673) 
ext. 62405
EXPERIMENTAL PARTICIPANT’S BILL OF RIGHTS
The rights below are the rights of every person who is asked to be in a research study, also known as 
an experiment or clinical trial.  As a research participant, you have the following rights:
1.
To be told what the research study is trying to find out.
2.
To be told what will happen to you and whether any of the procedures to be used are different 
from what would be used in standard practice.
3.
To be told about the discomforts, side effects and risks of the things that will happen to you as 
part of the research study.
4.
To be told if you can expect any benefit from participating in the research study.
5.
To be told of the other choices you have and how they may be better or worse than being in the 
research study.
6.
To be told what medical treatment is available if any complications arise.
7.
To be allowed to ask any questions concerning the research study, both before agreeing to be in 
the study and during the course of the study.
8.
To refuse to participate in the research study or to change your mind about participation after 
the study is started. To be informed that this decision will not affect your right to receive the care 
you would receive if you were not in the study.
9.
To receive a copy of the signed and dated research study consent form.
10.
To be free of pressure when considering whether you wish to agree to be in the research study.
COH INFORMED CONSENT APPROVED BY THE IRB
IRB NUMBER: 20291
APPROVED FROM: 07/03/2020
APPROVED TO:      06/22/2021


Page 2 of 24
INFORMED CONSENT AND AUTHORIZATION
FORM NO 8700-C037                                                                                   07/03/20   
ADULT INFORMED CONSENT
COH Protocol #20291
TITLE: A Phase 1/2 Trial of Leflunomide for the Treatment of Severe COVID-19 in Patients with a 
Concurrent Malignancy
PRINCIPAL INVESTIGATOR: Sanjeet Dadwal, MD
KEY INFORMATION
You are invited to participate in a research study. The purpose of this research study is to estimate the 
safety and effectiveness of a drug called leflunomide against severe COVID-19. The information we 
learn by doing this research study might eventually contribute to leflunomide being used as a 
treatment for this disease.
Participants will undergo screening tests to see if they are eligible for the study. Eligible patients will be 
given leflunomide as an addition to the currently standard methods (including other drugs and patient 
care) to treat COVID-19. 
The major risks associated with this study include liver toxicity, abdominal pain, diarrhea, nausea, 
vomiting, ulcers in the mouth, upper respiratory tract infections, loss of hair, rash, headache, and 
dizziness. 
You do not have to join this research study. You can choose to receive standard methods to approach 
COVID-19 instead of participating on this study. If you are interested in learning more about this study, 
please continue to read below.
INTRODUCTION
You are invited to take part in a clinical trial, a type of research study, because you have COVID-19 and 
also a past or present cancer. We hope to learn whether there is evidence that leflunomide may be 
effective against COVID-19 and that it is safe in this setting. This research study is looking at 
leflunomide as a possible future treatment for this diagnosis.  
This research study is sponsored by City of Hope.
It is expected that about 9-12 people will take part in this research study. 
We encourage you to take some time to think this over, to discuss it with other people and your 
primary doctor, and to ask questions now and at any time in the future. Please take as much time as 
you need to read the consent form. If you find any of the language difficult to understand, please ask 
questions. If you decide to participate, you will be asked to sign this form. We will give you a copy so 
COH INFORMED CONSENT APPROVED BY THE IRB
IRB NUMBER: 20291
APPROVED FROM: 07/03/2020
APPROVED TO:      06/22/2021


Page 3 of 24
INFORMED CONSENT AND AUTHORIZATION
FORM NO 8700-C037                                                                                   07/03/20   
that you can refer to it while you are involved in this research study. If you choose not to participate in 
this research study, the research doctors will discuss other treatment options with you and/or refer 
you back to your primary doctor.
A. 
WHY IS THIS RESEARCH STUDY BEING DONE?
This is a Phase I/II clinical trial.  You are being asked to participate in the Phase I portion of the study.  A 
Phase I clinical trial tests the safety of an investigational (experimental) intervention and tries to define 
the appropriate dose of the investigational intervention to use for further studies.  “Investigational” 
means that the intervention is being studied.  
The FDA (the U.S. Food and Drug Administration) has not approved leflunomide for your specific 
disease, but it has been approved for other uses.
The names of the study interventions involved in this study are:

Administration of study drug: leflunomide

Administration of cholestyramine after treatment: Cholestyramine helps remove leflunomide 
from the body

Collection of blood to monitor drug levels and to see how leflunomide affects the immune 
system
In this research study, we are expecting to learn whether leflunomide is safe for patients with COVID-
19, and whether it is potentially effective against the disease.

Leflunomide has been used since the 1990s as a treatment for rheumatoid arthritis, so we 
anticipate that the drug will be safe.

Experiments done with human cells that were given SARS-CoV-2, the virus causing COVID-19, 
showed that leflunomide was able to reduce the ability of the virus to make copies of itself.

The coronavirus uses RNA, a very long molecule that contains genetic information that is like a 
blueprint for making more copies of itself. Leflunomide inhibits the formation of RNA. 
B.
WHAT IS INVOLVED IN THE STUDY?  
If you decide to take part, this is what will happen: 
Before the research starts (screening):  
After signing this consent form, you will be asked to undergo some screening tests or procedures to 
find out if you can be in the research study.  Many of these tests and procedures are likely to be part of 
regular care and may be done even if it turns out that you do not take part in the research study. If you 
have had some of these tests or procedures recently, they may or may not have to be repeated.  

A medical history, which includes questions about your health, current medications, and any 
allergies.
COH INFORMED CONSENT APPROVED BY THE IRB
IRB NUMBER: 20291
APPROVED FROM: 07/03/2020
APPROVED TO:      06/22/2021


Page 4 of 24
INFORMED CONSENT AND AUTHORIZATION
FORM NO 8700-C037                                                                                   07/03/20   

Blood tests to check your blood counts and organ function (about 3 teaspoons will be drawn 
from a vein in your arm)

An oxygen test to determine how much oxygen is in your blood. This is measured by placing a 
sensor over your fingertip.

Pregnancy test if you are a woman of childbearing potential by drawing about ½ teaspoon of 
blood usually from a vein in your arm, or by a urine test

Tuberculosis Test: skin test, blood test, and/or chest x-ray. When required by law, any positive 
results will be shared with a health authority (e.g., the State Department of Health)
If these tests show that you are eligible to participate in the research study, you will begin the study 
treatment. If you do not meet the eligibility criteria, you will not be able to participate in this research 
study.
Additional research procedures to be performed at the time of screening but not required to 
determine eligibility:  

Blood tests for research purposes to see how leflunomide affects the immune system (about 2 
teaspoons will be drawn from a vein in your arm)

Pharmacokinetic (PK) blood samples: PK blood samples to monitor how your body absorbs and 
breaks down the study drug.  Each blood sample will be approximately 1 teaspoon.
Hospitalization: Because of the severity of your disease, we want to carefully monitor your condition. 
You will be in the hospital for at least the first 7 days of your treatment. After 7 days, you will leave the 
hospital when you are healthy enough to return home.
Study Procedures: 
If you are eligible to participate in this research study, the following tests and procedures will occur. A 
chart summarizing the timing of these tests and procedures is also provided below. Some tests and 
procedures may be part of your standard of care.  

Oral Study Drug(s) Leflunomide lasts 14 days, during which time you will be taking the study 
drug by mouth once per day. 

Cholestyramine is not an experimental agent but is required to help your body get rid of 
leflunomide when you have finished taking part in this study.

Other Medications: While you are receiving study treatment, you should not take other 
medications without first discussing them with the study doctor. These include drugs that affect 
how the body processes leflunomide, specifically known as CYP1A2 inducers (like rifampicin) 
and CYP2C8 inhibitors (like clopidogrel). Vitamin K antagonists (like warfarin) should also be 
monitored, because cholestyramine may also deplete vitamin K supply. Their use should be 
monitored by your doctor. The reason your doctor should review other medications is that they 
may give you harmful side effects when combined with this treatment. 
COH INFORMED CONSENT APPROVED BY THE IRB
IRB NUMBER: 20291
APPROVED FROM: 07/03/2020
APPROVED TO:      06/22/2021


Page 5 of 24
INFORMED CONSENT AND AUTHORIZATION
FORM NO 8700-C037                                                                                   07/03/20   

Clinical Exams:  During this visit you will have a physical exam and you will be asked questions 
about your general health and specific questions about any problems that you might be having 
and any medications you may be taking.

Blood tests:  
o
For research purposes to check on leflunomide levels in the blood, and to study the 
effects of leflunomide on the immune system (about 2 teaspoons of blood  will be 
drawn each time)

Nasopharyngeal swabs, a swab taken inside your nose, to measure levels of SARS-CoV-2. If you 
will be on a ventilator a swab of your windpipe will be done if safe and feasible.

Allowed Medications: Other medications and other interventions (for example, remdesivir, 
convalescent plasma, and tocilizumab) are allowed. Your doctor may decide to give one or 
more of these interventions as part of your standard of care or supportive care.

Medications to be monitored: CYP1A2 inducers, CYP2C8 inhibitors and vitamin K antagonists

Optional Research Tests: At the end of this consent form, you will be asked to decide if we can 
keep your samples and store them for future testing.
Research Study Calendar:
End of Treatment 
Screening
Treatment + 
Monitoring 
(Days 1-28)
D
29-39
D
40
D 
42
D
56 
D
70
D
90
Medical history
X
Physical exam and vital signs-.
X
X1
Pregnancy test 
X
Oxygen test
X
Hospitalization
Days 1-72
Blood tests.
X 
X1
X3
X3
X
X
Samples to measure viral load
Days 2-14, every 
other day
Assessments of disease status
X
X
Blood tests for research
X
Day 1-141
Days 21, 28
Leflunomide
Days 1-14 Daily
Cholestyramine
X
Side effect evaluation
X
X
X
X
X
X
1.
This is will be done twice a week if you have left the hospital.
2.
After 7 days, you will leave the hospital when you are healthy enough to do so.
3.
A blood test will be performed weekly while you are taking cholestyramine. Blood tests will also be performed at 
the end of the course of cholestyramine and at least 14 days after that, in order to make sure that leflunomide has 
been cleared from your body and that the cholestyramine has not caused any bleeding abnormalities.
COH INFORMED CONSENT APPROVED BY THE IRB
IRB NUMBER: 20291
APPROVED FROM: 07/03/2020
APPROVED TO:      06/22/2021


Page 6 of 24
INFORMED CONSENT AND AUTHORIZATION
FORM NO 8700-C037                                                                                   07/03/20   
Planned Follow-up: After you complete the 28-day treatment and monitoring period, you will be 
followed up to 90 days after start of treatment. During planned follow-up, you will make the following 
visits:

Safety Follow-up: Blood tests will also be performed at the end of the course of cholestyramine 
and at least 14 days after that, in order to make sure that leflunomide has been cleared from 
your body and that the cholestyramine has not caused any bleeding abnormalities. You will be 
asked to visit your doctor on days 56, and 90 for blood tests to check on your side effects. We 
will also check on your side effects on days 42 and 70; this evaluation may be performed as a 
tele-health visit.
C.
HOW LONG WILL I BE IN THIS RESEARCH STUDY?
You will be in this research study for about 90 days.
D. 
WHAT ARE THE POSSIBLE RISKS AND DISCOMFORTS?  
There are risks to taking part in any research study. One risk is that you may get a study drug or study 
dose of a drug that does not add benefit to standard of care or that makes your condition or disease 
worse.  Another risk is that there may be side effects. 
All treatments can have side effects, which can range from mild and reversible to severe, long lasting 
and possibly life-threatening.  There is a great deal of variability among side effects of different 
treatments and between individuals. In a research study, all of the risks or side effects may not be 
known before you start the study. You need to tell your doctor or a member of the study team 
immediately if you experience any side effects. 
Everyone in the research study will be watched carefully for side effects.  You will be monitored during 
the administration of study drug to keep track of your blood counts and organ function, particularly 
your kidney and liver function. If you experience side effects, they may go away after you stop taking 
the study drug. You will be monitored closely for any severe, life-threatening side effects listed below. 
Some of these side effects may be permanent. Appropriate medical care will be provided, if necessary, 
including additional treatment, hospitalization and/or surgery.  
Possible risks and discomforts you could experience during this study include: 
Risks Associated with Leflunomide: 
Most Common Side Effects (More than 10 out of 100 research participants)

Diarrhea or loose/frequent bowel movements

Respiratory infection (cough)

Headache
COH INFORMED CONSENT APPROVED BY THE IRB
IRB NUMBER: 20291
APPROVED FROM: 07/03/2020
APPROVED TO:      06/22/2021


Page 7 of 24
INFORMED CONSENT AND AUTHORIZATION
FORM NO 8700-C037                                                                                   07/03/20   

Nerve pain and/or numbness, tingling in hands, feet, legs

Rash

Itching and dry skin

Hair loss (alopecia)

Hair discoloration

Loss of appetite, changes in taste, weight loss

Leg cramps
Common Side Effects (10 out of 100 research participants)

High blood pressure, which could be fatal. If this occurs, medications may be prescribed to 
manage it.
Less Common Side Effects (1 to 3 out of 100 research participants)

Lowered red cells or anemia which may make you feel tired

Chest pain 

Irregular heart beat

Diabetes (high level of sugar glucose in the blood)

Blurred vision, cataract, inflammation of the eye lids (conjunctivitis) (painful red eyes), eye 
disorder

Abdominal pain, upset stomach, nausea, vomiting

Mouth Sores

Loss of appetite (anorexia)

Constipation 

Painful difficulty swallowing 

Belching/bloating

Inflammation of the lining in the stomach (for example, heartburn, nausea)

Irritation, redness and swelling of the gums, bleeding, yeast infection of the mouth, 
inflammation of the back of the throat, infection of the salivary gland, mouth sores, tooth 
disorder (for example, tooth infection)

Elevated liver enzymes. These are enzymes located in the liver that help detoxify the blood 
and provide nutrients for the body. Excessive release into the bloodstream is a sign of a 
damaged liver.

Mild rash

Infections (cold/flu like symptoms, runny nose, inflammation of the bronchial tubes and 
throat, pneumonia, and urinary tract, yeast, fever blisters, rash, skin and fungal), including 
infection of the blood that may be fatal

Bone and muscle pain, muscle cramps

Difficulty sleeping

Dry mouth
COH INFORMED CONSENT APPROVED BY THE IRB
IRB NUMBER: 20291
APPROVED FROM: 07/03/2020
APPROVED TO:      06/22/2021


Page 8 of 24
INFORMED CONSENT AND AUTHORIZATION
FORM NO 8700-C037                                                                                   07/03/20   

Anxiety 

Night sweats

Dizziness

Difficulty urinating or increased urge 

Irregular menstrual cycles

Asthma, lung disorders

Urinary tract disorders or infections

Acne 

Nail or skin discoloration

Swelling

Hernia (this occurs when an organ or fat squeezes into a weak spot or tear in the muscle 
wall)

Neck and pelvic pain

Feeling of unease, depression
Rare but Serious Side Effects (less than 1 out of 100 research participants)

Condition in which the number of white blood cells called neutrophils is abnormally low 
(neutropenia). This increases your risk of infection, which may be serious or life-threatening

Lowered white blood cells called lymphocytes that may lead to an increase in infection

Lowered red blood cells, white blood cells and platelets at the same time that may lead to 
an increase in infection, an increase in bruising or bleeding and/or may cause you to feel 
tired.

Inflammation of the pancreas (Pancreatitis)

Liver disease, inflammation of the liver, liver failure, which may be life-threatening. (Note: 
liver failure is sometimes fatal.)

Urinary tract infections

Serious allergic reactions, itchy, rash, throat swelling, that may be fatal

Fungal infections including infection of the bloodstream, that may be fatal (especially fungal 
pneumonia, tuberculosis, aspergillosis)

Secondary cancers 

Lung disease (sometimes fatal)

Lung inflammation, possibly difficulty breathing

Lung damage which can cause shortness of breath

Skins disorders such as Stevens-Johnson syndrome (flu like symptoms, painful rash and 
blisters), can be life threatening

Jaundice (yellowing of the skin and the whites of the eyes)

Hives
Risks Associated with Cholestyramine:
Most Common Side Effects (More than 10 out of 100 research participants) 
COH INFORMED CONSENT APPROVED BY THE IRB
IRB NUMBER: 20291
APPROVED FROM: 07/03/2020
APPROVED TO:      06/22/2021


Page 9 of 24
INFORMED CONSENT AND AUTHORIZATION
FORM NO 8700-C037                                                                                   07/03/20   

Constipation

Heartburn or indigestion
Less Common Side Effects (1 out of 50-100 research participants)

Abdominal pain

Loss of appetite

Nausea

Vomiting

Diarrhea, 

Belching 

Bloating

Dizziness

Headache
Less Likely (less than 1 out of 100 research participants)

Anemia, blood disorder

Ringing in the ears

Dizziness, feeling of losing balance

Inflammation of the eye

Formation of a hole in the small and/or large bowel particularly in people with preexisting 
bowel problems. This side effect may be serious and life-threatening.

Hiccups or a sour taste in your mouth 

Itching or irritation around your rectal area

Muscle or joint pain

Inflammation of the pancreas

Tooth enamel damage (dental erosion), dental bleeding, dental cavities, dental discoloration

Liver disease, inflammation of the liver, liver failure, may require additional medication, and 
hospitalization, can be fatal

Allergic immune reactions

Acidic body fluids, which means that your body fluids are more acidic than normal. One effect is 
an imbalance of chemicals in your bloodstream.

Back, body, muscle pain, nerve pain

Loss of bone strength, increased risk of fracture associated with vitamin D deficiency

Anxiety

Dizziness

Tiredness, drowsy

Headache

Asthma, difficulty breathing and wheezing associated with an allergic reaction

Urinary infections, blood in urine, discoloration, smell

Skin disorders, itching rash, hives 
COH INFORMED CONSENT APPROVED BY THE IRB
IRB NUMBER: 20291
APPROVED FROM: 07/03/2020
APPROVED TO:      06/22/2021


Page 10 of 24
INFORMED CONSENT AND AUTHORIZATION
FORM NO 8700-C037                                                                                   07/03/20   

Swelling, swelling of the lymph nodes

Increased sex drive

Weight loss or weight gain
Additionally, cholestyramine, by potentially interfering with the absorption of other substances from 
the digestive system, may lead to vitamin deficiencies (vitamin A, D, E, K). Of note, a deficiency in 
vitamin K may cause bleeding, as vitamin K helps thicken blood.
Since the effect of the study drug taken with other medications may not be known, it is important that 
you tell the research doctor about all prescription and non-prescription drugs, herbal preparations and 
nutritional supplements that you are taking or planning to take. There may also be some foods that 
you should avoid while on this research study and your research doctor will review this information 
with you.
Risks Associated with Blood Draw
Risks of blood draws include mild pain or discomfort, bruising and swelling around the puncture site, 
dizziness or fainting, or infection (rare).
Incidental Findings:
It is possible the research procedures could find a medical problem unrelated to the purpose of this 
study that you did not know about before. If during the research procedures we learn information that 
may be important for you to know about, such as the possibility of a previously unknown medical 
condition, we will tell you. You may authorize the release and communication of the findings to your 
personal doctor. These findings may require additional testing or treatment. You will be responsible for 
the cost of any additional tests or related treatment.
Reproductive Risks: 
We do not know whether this drug might hurt an unborn child.  While participating in this research 
study, you should not become pregnant or father a baby, and should not nurse a baby.  We can 
provide counseling about preventing pregnancy for either male or female study participants. Let your 
doctor know immediately if you become pregnant or find out that you are going to be the father of a 
child.
In the event that your partner becomes pregnant, it may be critical to share information regarding your 
participation in this research study with that person.  Your research doctor should also be told if this 
happens.  The study sponsor may want to collect data on your partner’s pregnancy. 
If you are pregnant or nursing a baby and do not want to stop, you cannot take part in this study.  If 
you are a woman who can become pregnant, a urine pregnancy test will be obtained before treatment 
is started.  If you are sexually active and capable of bearing or fathering a child, both you and your 
partner must agree to use a medically effective form of birth control while you are on this study.  The 
investigational drug(s) may involve risks to you (or to the embryo or fetus, if you or your partner 
become pregnant), which is currently unforeseeable.
COH INFORMED CONSENT APPROVED BY THE IRB
IRB NUMBER: 20291
APPROVED FROM: 07/03/2020
APPROVED TO:      06/22/2021


Page 11 of 24
INFORMED CONSENT AND AUTHORIZATION
FORM NO 8700-C037                                                                                   07/03/20   
You must use birth control while on this study.  Acceptable medically effective forms of birth control 
are:

Abstinence,

Surgical sterilization (tubal ligation or hysterectomy for women, vasectomy for men),

Double-barrier methods (i.e. condoms, diaphragm, cervical cap, or sponge used with 
spermicidal gel or foam),

Intrauterine device (IUD) (i.e. Progestin, Copper),Hormonal Contraceptives (Birth control 
patches, implants, pills, rings, or injections)
Other Risks: 
Because of side effects or the time required for tests and clinic visits while you are on this research 
study, you may be unable to keep up with your normal daily activities.
Risks associated with Breach of Confidentiality:
There is a small risk that people who are not connected with this study will learn your identity or your 
personal information.
E. 
WILL YOU RECEIVE NEW INFORMATION ABOUT THIS STUDY?
During the research study, you will be notified of newly discovered side effects or significant findings, 
which may affect your health or willingness to participate.  You may be asked to sign a new consent 
form that shows that you have been informed of new information relating to this research study.
F. 
HOW WILL YOUR INFORMATION BE KEPT CONFIDENTIAL?
Any information learned from this study in which you might be identified will be confidential and 
disclosed only with your permission. Every effort will be made to keep any information collected about 
you confidential.  However, it is impossible to guarantee that information about you will not be 
mistakenly released.  If, despite our best efforts, identifying information about you is released, it could 
negatively impact you or your family members.  This risk is small.
There are organizations that may inspect your records. These organizations are required to make sure 
your information is kept private, unless required by law to provide information. Some of these 
organizations are:

The study sponsor, City of Hope 

The Institutional Review Board, IRB, is a group of people who review the research with the goal 
of protecting the people who take part in the study.

Regulatory agencies such as the Office for Human Research Protections (OHRP), the Food and 
Drug Administration (FDA), and the National Cancer Institute (NCI) in the U.S., and similar ones 
if other countries are involved in the study as required by law.
COH INFORMED CONSENT APPROVED BY THE IRB
IRB NUMBER: 20291
APPROVED FROM: 07/03/2020
APPROVED TO:      06/22/2021


Page 12 of 24
INFORMED CONSENT AND AUTHORIZATION
FORM NO 8700-C037                                                                                   07/03/20   
A description of this clinical trial will be available on http://www.ClinicalTrials.gov; as required by U.S. 
Law. This Web site will not include information that can identify you. At most, the Web site will include 
a summary of the results. You can search this Web site at any time.
Certificate of Confidentiality
This research is covered by a Certificate of Confidentiality from the National Institutes of Health. The 
Certificate protects against the release of information, documents or biospecimens that may identify 
you that was collected during the period the Certificate is in effect to individuals not connected with 
the research. For example, the researchers involved in the studies cannot be forced to disclose the 
identity or any information collected in the study in any legal proceedings at the federal, state, or local 
level, regardless of whether they are criminal, administrative, or legislative proceedings. However, 
federal agencies may review our records under limited circumstances, such as a DHHS request for 
information for an audit or program evaluation or an FDA request under the Food, Drug and Cosmetics 
Act.
The Certificate does not prevent you from voluntarily releasing information about yourself or your 
involvement in this research. If you choose to voluntarily disclose the protected information under 
certain circumstances (for example, if you request the release of information in writing), the Certificate 
does not protect against that voluntary disclosure. Additionally, the Certificate of Confidentiality will 
not protect against the required reporting by hospital staff of information on suspected child abuse, 
reportable communicable diseases, and/or possible threat of harm to self or others. The Certificate of 
Confidentiality will not be used to prevent disclosure for any purpose you have consented to in this 
informed consent document, for other scientific research, as allowed by federal regulations protecting 
research subjects, or for your medical treatment.
Future Use of Research Information and Specimens
In the future, the information or specimens that have been collected for this study might/will be de-
identified, which means any information that could be used to identify you will be removed from the 
information or specimens. The de-identified information or specimens may be used for future research 
studies or shared with other researchers. You will not be informed of or asked to consent to these 
future research activities.
G. 
WHAT ARE THE POSSIBLE BENEFITS OF TAKING PART IN THIS RESEARCH STUDY?  
There is no guarantee that you will receive any benefits from this study. The possible benefit of the study 
drug in the treatment of COVID-19 is not known. If you decide to participate in this study, your health will be 
monitored very closely. By being in this study, you will give doctors more information about how well the 
study drug works. It may help doctors understand your condition better and may help future patients with 
this medical condition.
H. 
WHAT OTHER OPTIONS ARE THERE?  
COH INFORMED CONSENT APPROVED BY THE IRB
IRB NUMBER: 20291
APPROVED FROM: 07/03/2020
APPROVED TO:      06/22/2021


Page 13 of 24
INFORMED CONSENT AND AUTHORIZATION
FORM NO 8700-C037                                                                                   07/03/20   
If you decide not to take part in this study, you have other choices. For example:
•
You may choose to have the usual approach for your disease,
•
You may choose to take part in a different study, if one is available, or
•
You may choose not to be treated for your disease, but you may want to receive comfort care 
to relieve symptoms.
I.
ARE THERE ANY PAYMENTS TO YOU FOR TAKING PART IN THE STUDY?  
You will not be paid for taking part in this study. 
J. 
WHAT ARE THE COSTS?  
Taking part in this research study might lead to added costs to you or your insurance company.
Leflunomide and cholestyramine will be provided to you at no cost while you take part in the study. It 
is possible that leflunomide and cholestyramine may not continue to be supplied while you are on the 
study. If this occurs, the research doctor will talk to you about your options.
Most of the tests, procedures, and/or drugs provided to you as part of this study are routinely used to 
treat your illness. You would receive these tests, procedures, and/or drugs even if you were not 
participating in this study.  You or your health plan/insurance company will need to pay for this routine 
care. You will also be responsible for any co-payments or deductibles required by your health 
plan/insurance company. Some health plans/insurance companies will not pay the costs associated 
with these tests, procedures, and/or drugs because you are in a research study.  If your health 
plan/insurance company will not pay these costs, you will have additional expenses from being in this 
study, such as the costs associated with treating side effects. 
If you have questions about your insurance coverage, or the items you might be required to pay for, 
please call financial services for information.  The contact information for financial services are: 

City of Hope Financial Support Services: 626-256-HOPE (4673), extension: 80258.
The National Cancer Institute provides an online resource to help people participating in cancer clinical 
trials understand which services their insurance company is required by law to pay.  This can be found 
at the website below or can be provided by the study team:
www.cancer.gov or 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237)
K.
WHAT HAPPENS IF YOU GET INJURED AS A RESULT OF THIS STUDY? 
If you think you have been hurt by taking part in this study, tell the person in charge of this research 
study as soon as possible. The research doctor’s name and phone number are listed in this consent 
COH INFORMED CONSENT APPROVED BY THE IRB
IRB NUMBER: 20291
APPROVED FROM: 07/03/2020
APPROVED TO:      06/22/2021


Page 14 of 24
INFORMED CONSENT AND AUTHORIZATION
FORM NO 8700-C037                                                                                   07/03/20   
form. City of Hope will offer you the care needed to treat injuries directly resulting from taking part in 
this research. This care will be billed to you or your insurance company. You will be responsible for 
deductible and co-payments, or any costs not paid by your insurer. There are no plans to pay you or 
give you other compensation for the injury. You do not give up your legal rights by signing this form.   
L.
WHAT ARE YOUR RIGHTS IF YOU TAKE PART IN THIS STUDY AND WHAT WILL HAPPEN IF YOU 
DECIDE NOT TO PARTICIPATE? Your participation in this research study is voluntary.  You are free to 
withdraw your consent for participation in this study without any loss of benefits, penalty, or 
interference with any future treatment at City of Hope.  
You can decide to stop at any time and you may still be treated at your hospital or clinic.  Tell your 
study doctor if you are thinking about stopping or decide to stop.  You should talk to the doctor about 
leaving the study before you decide so that he/she can find out if you are having any side effects from 
study treatment.  Another reason to tell your doctor that you are thinking about stopping is so that 
he/she can talk to you about any other treatments that could be helpful to you.
If you decide to stop being in this study, you will still be asked to come back to the hospital or clinic for 
the end of treatment tests described above.  You may also be asked to take part in the follow-up 
phone calls and/or visits.  This information is important to make sure that there are no lasting side 
effects from the study treatment and to see if your condition got better, stayed the same, or got worse 
after treatment.
M.
CAN YOU BE REMOVED FROM THE STUDY? 
You may be removed from this study without your consent for any of the following reasons: you do not 
follow the investigator’s or study doctor’s instructions, at the discretion of the investigator or the 
sponsor, or the sponsor closes the study. If this happens, the investigator or study doctor will discuss 
other options with you. 
N.
WHOM DO YOU CALL IF YOU HAVE QUESTIONS OR CONCERNS?  
The principal investigator, Dr. Dadwal or a colleague, Dr. ____________________, responsible for your 
care or treatment, has offered to and has answered any and all questions regarding your participation in 
this research study.  If you have any further questions or in the event of a research related injury, you can 
contact Dr. Dadwal at (626) 256-HOPE (4673) ext. 88202 or Dr. ____________________ at (626) 256-
HOPE (4673) ext. _____.
This study has been reviewed and approved by the Institutional Review Board (IRB).  If you have any 
questions regarding your rights as a research participant, you may contact a representative of that 
Board, from the Office of Human Research Subjects Protection, at (626) 256-HOPE (4673) ext. 62700.
COH INFORMED CONSENT APPROVED BY THE IRB
IRB NUMBER: 20291
APPROVED FROM: 07/03/2020
APPROVED TO:      06/22/2021


Page 15 of 24
INFORMED CONSENT AND AUTHORIZATION
FORM NO 8700-C037                                                                                   07/03/20   
O.
ADDITIONAL STUDIES SECTION: 
This section is about optional studies you can choose to take part in. You will make your selection at 
the end of this section. You will not get health benefits from any of these studies. The researchers 
leading this optional study hope the results will help other people with COVID-19 or cancer in the 
future.
The results will not be added to your medical records and you or your study doctor will not know the 
results.
You will not be billed for these optional studies. You can still take part in the main study even if you say 
“no” to any or all of these studies. If you sign up for but cannot complete any of the studies for any 
reason, you can still take part in the main study.
At the end of the document, circle your choice of “yes” or “no” for each of the following studies.
Optional Collection of Blood and Tissue for Future Research Studies
Researchers are trying to learn more about COVID-19, cancer, diabetes, and other health problems. 
Much of this research is done using samples from your tissue, blood, urine, or other fluids. Through 
these studies, researchers hope to find new ways to prevent, detect, treat, or cure health problems.
Some of these studies may be about genes. Genes carry information about features that are found in 
you and in people who are related to you. Researchers are interested in the way that genes affect how 
your body responds to treatment.
The researchers ask your permission to store and use your samples and related health information (for 
example, your response to treatment, results of study tests and medicines you are given) for medical 
research. The research that may be done is unknown at this time. Storing samples for future studies is 
called “biobanking”. 
WHAT IS INVOLVED?
If you agree to take part, here is what will happen next:
1) Your blood samples, including possibly specimens left over from diagnostic and clinical 
tests, and some related health information may be stored in the Biorepository (Biobank), 
along with samples and information from other people who take part. The samples will be 
kept until they are used up. Information from your medical record will be updated from 
time to time.
2) Qualified researchers can submit a request to use the materials stored in the Biorepository 
(Biobank). An ethics committee review will be done to ensure that the request is necessary 
and proper. Researchers will not be given your name or any other information that could 
directly identify you
COH INFORMED CONSENT APPROVED BY THE IRB
IRB NUMBER: 20291
APPROVED FROM: 07/03/2020
APPROVED TO:      06/22/2021


Page 16 of 24
INFORMED CONSENT AND AUTHORIZATION
FORM NO 8700-C037                                                                                   07/03/20   
3) Neither you nor your study doctor will be notified when research will be conducted or given 
reports or other information about any research that is done using your samples. 
4) Some of your genetic and health information may be placed in central databases that may 
be public, along with information from many other people. Information that could directly 
identify you will not be included.
WHAT ARE THE POSSIBLE RISKS?
1) The most common risks related to drawing blood from your arm are brief pain and possibly 
a bruise. 
2) There is a risk that someone could get access to the personal information in your medical 
records or other information researchers have stored about you.
3) There is a risk that someone could trace the information in a central database back to you. 
Even without your name or other identifiers, your genetic information is unique to you. The 
researchers believe the chance that someone will identify you is very small, but the risk may 
change in the future as people come up with new ways of tracing information.
4) In some cases, this information could be used to make it harder for you to get or keep a job 
or insurance. There are laws against the misuse of genetic information, but they may not 
give full protection. There can also be a risk in knowing genetic information. New health 
information about inherited traits that might affect you or your blood relatives could be 
found during a study. The researchers believe the chance these things will happen is very 
small, but cannot promise that they will not occur.
HOW WILL INFORMATION ABOUT ME BE KEPT PRIVATE?
Your privacy is very important to the researchers and they will make every effort to protect it. Here are 
just a few of the steps they will take:
1) When your sample(s) is sent to the researchers, no information identifying you (such as 
your name) will be sent. Samples will be identified by a unique code only. 
2) The list that links the unique code to your name will be kept separate from your sample and 
health information. Any Biorepository (Biobank) staff with access to the list must sign an 
agreement to keep your identity confidential.
3) Researchers to whom City of Hope sends your sample and information will not know who 
you are. They must also sign an agreement that they will not try to find out who you are.
4) Information that identifies you will not be given to anyone, unless required by law.
5) If research results are published, your name and other personal information will not be 
used.
WHAT ARE THE POSSIBLE BENEFITS?
You will not benefit from taking part. 
Your samples may be helpful to research. The researchers, using the samples from you and others, 
might make discoveries that could help people in the future.
COH INFORMED CONSENT APPROVED BY THE IRB
IRB NUMBER: 20291
APPROVED FROM: 07/03/2020
APPROVED TO:      06/22/2021


Page 17 of 24
INFORMED CONSENT AND AUTHORIZATION
FORM NO 8700-C037                                                                                   07/03/20   
Some of this research may result in new inventions or discoveries that may be of potential commercial 
value and may be patented and licensed for the development of new products.  Donors of blood, tissue 
and other biological materials do not retain any property rights to the materials.  Therefore, you would 
not share in any money or other benefits that any entity might receive for these inventions or 
discoveries.  Your decision not to allow storage or future use of your tissue or specimens will not affect 
your ability to participate in this study.  
WHAT IF I CHANGE MY MIND?
If you agree to allow your specimens to be used for future research, you can change your mind later.  If 
you change your mind, please ask for the “Withdrawal of Informed Consent to Continue in 
Participation in Research Activities” for IRB #20291.”  Please sign the section of this this withdrawal 
form named “Biological Specimen Withdrawal of Consent” and send it to the principal investigator of 
this study at City of Hope. Once City of Hope notifies its specimen bank of this withdrawal of informed 
consent and the specimen bank processes your signed withdrawal of informed consent, your 
specimens will not be used in any new research. At that time, any of your existing specimens will be 
destroyed. 
WHAT IF I HAVE MORE QUESTIONS?
If you have questions about the use of your samples for research, contact the study doctor, Sanjeet 
Dadwal, at (626) 256-HOPE (4673) ext. 88202.
Please circle your answer to show whether or not you would like to take part in each option:
Samples for Future Research Studies:
1. My samples and related information may be kept in a Biorepository (Biobank) for use in future 
health research.
YES
NO
This is the end of the section about optional studies.
COH INFORMED CONSENT APPROVED BY THE IRB
IRB NUMBER: 20291
APPROVED FROM: 07/03/2020
APPROVED TO:      06/22/2021


Page 18 of 24
INFORMED CONSENT AND AUTHORIZATION
FORM NO 8700-C037                                                                                   07/03/20   
P.
SIGNATURE SECTION
SIGNATURE FOR CONSENT: By signing this consent form, you are making a decision to participate in this 
research study.  Your signature on this informed consent form indicates that you:
1.
Have read and understood the information in this form.  
2.
Have had the information in this form explained to you.  
3.
Have had a chance to ask questions and these questions were answered to your satisfaction.  
4.
Have been informed that you will receive a copy of this signed consent form, which includes the 
"Experimental Subject's Bill of Rights." 
I hereby agree to be a research participant in this research study: 
__________________________________________
___________
___________
Research Participant's Signature
Date
Time
(For paper consent only, date and time must be in research participant’s handwriting)
______________________________________
Print Research Participant's Name
INDIVIDUAL OBTAINING CONSENT SIGNATURE
__________________________________________
___________
___________
Signature of Individual Obtaining Consent
Date
 
Time
______________________________________
Print Name of Individual Obtaining Consent
COH INFORMED CONSENT APPROVED BY THE IRB
IRB NUMBER: 20291
APPROVED FROM: 07/03/2020
APPROVED TO:      06/22/2021


Page 19 of 24
INFORMED CONSENT AND AUTHORIZATION
FORM NO 8700-C037                                                                                   07/03/20   
FOR USE WITH IRB APPROVED TRANSLATED SHORT/LONG CONSENT FORMS FOR NON ENGLISH 
SPEAKING PARTICIPANTS ONLY
NOTE:  To determine who should sign below, review the guidance document, Consenting Non English 
Speaking Research Participants (Pediatric or Adult) – Who Signs What?
 
Interpreter: By signing here, I attest that I have acted as interpreter and facilitated this consent 
process.
 
______________________________________                    ___________              ________
Interpreter’s Signature                                                        Date                           Time
 
_____________________________________
Print Interpreter’s Name 
FOR USE WHEN A WITNESS IS REQUIRED:
Witness: By signing here, I attest that I witnessed the consent process and that the entire consent 
form was discussed.
 
______________________________________                    ___________            __________
Witness’ Signature                                                                Date                           Time
 
_____________________________________
Print Witness’ Name 
COH INFORMED CONSENT APPROVED BY THE IRB
IRB NUMBER: 20291
APPROVED FROM: 07/03/2020
APPROVED TO:      06/22/2021


Page 20 of 24
INFORMED CONSENT AND AUTHORIZATION
FORM NO 8700-C037                                                                                   07/03/20   
A Phase 1/2 Trial of Leflunomide for the Treatment of Severe COVID-19 in Patients 
with a Concurrent Malignancy
AUTHORIZATION TO USE AND DISCLOSURE OF YOUR PROTECTED HEALTH 
INFORMATION (PHI) FOR PURPOSES OF THIS STUDY:
I.
Purpose of this Authorization: The information about your health is something 
that is protected by law and cannot, except for certain purposes, be disclosed 
(shared) without your permission.  As part of this research, you are agreeing to 
allow City of Hope, its affiliated research doctors, healthcare providers, and 
physician network to use and share with others your protected health 
information (“PHI”), as needed for the research.  If you agree to participate in the 
study named above (called the “Study”), you must sign this authorization in 
addition to the Study Consent Form.
II.
The Information About You that is Covered By this Authorization: PHI refers to 
information that we maintain about you that identifies you and includes the 
information contained in your medical record.  Your medical record consists of 
information related to your health and the treatment we provide to you, such as 
your medical history, the results of physical exams, blood tests, x-rays and other 
diagnostic and medical procedures.  If you sign this authorization, you are 
allowing City of Hope and the individuals indicated below to use and share any 
PHI we maintain about you that is required for your participation in the Study.
III.
Purposes for Uses and Sharing of your PHI; Who Will Use, Share and Receive 
your PHI: Your PHI will be used and shared with others for the purpose of doing 
this research as described in the Study Consent Form. Your PHI will also be used to 
keep the research sponsor informed about this Study, for reporting to those 
individuals and authorities responsible for overseeing our research activities to 
make sure that the activities are properly conducted, and to report to regulatory 
agencies as required by the Study.
The people authorized to use and share your PHI for purposes of the Study 
include the Principal Investigator and the research staff supporting the Study; 
your City of Hope physicians and the health care team;  the Health Information 
Management Services Department (i.e., Medical Records Department), and 
COH INFORMED CONSENT APPROVED BY THE IRB
IRB NUMBER: 20291
APPROVED FROM: 07/03/2020
APPROVED TO:      06/22/2021


Page 21 of 24
INFORMED CONSENT AND AUTHORIZATION
FORM NO 8700-C037                                                                                   07/03/20   
affiliated research doctors and other medical centers participating in the 
research, if applicable.  This also includes any agents or contractors used by these 
individuals or groups for purposes of conducting or managing this Study.  At the 
City of Hope, the Institutional Review Board (“IRB”), and other City of Hope 
research regulatory committees will have access to your PHI as necessary to 
monitor research.
You are also allowing your PHI to be shared with the Office for Human Research 
Protections (“OHRP”) and with any person or agency as required by law. In 
addition, certain other regulatory agencies, including the Food and Drug 
Administration (“FDA”) and the National Cancer Institute (“NCI”) will have access 
to your PHI.
Use and disclosure of your PHI may also continue for as long as the sponsor needs 
to maintain the PHI for purposes of obtaining approval of the use of leflunomide 
from the FDA or for other FDA reporting.
This study also involves tissue banking (storing your specimens such as blood). 
The tissue banked as part of this study will be for COH tissue banks. The banked 
tissue will be stored indefinitely.
This authorization will allow us to use and share your PHI for the Study.  No other 
additional uses and disclosures other than for the purposes of the Study is 
included in this authorization. City of Hope’s Notice of Privacy Practices will 
continue to protect your non-Study information.  If necessary, another separate 
permission will be obtained from you for any non-Study uses or sharing of your 
PHI.
IV.
Expiration of this Authorization: This authorization to use and share your PHI will 
expire twenty-five (25) years from the date that you sign this authorization.  
V.
Further Sharing of Your PHI: Your privacy is important and this is the reason for 
having rules which control who can use or see your PHI.  City of Hope maintains 
control over your PHI at present, but once we share this information with a third 
party (for example, an individual or agency outside of the City of Hope), then it is 
no longer possible to maintain the same level of protection.  The persons outside 
COH INFORMED CONSENT APPROVED BY THE IRB
IRB NUMBER: 20291
APPROVED FROM: 07/03/2020
APPROVED TO:      06/22/2021


Page 22 of 24
INFORMED CONSENT AND AUTHORIZATION
FORM NO 8700-C037                                                                                   07/03/20   
our control may not be governed by federal or state privacy laws and it is possible 
that they could share your PHI with others for whom you have not given 
permission.
The information from this Study may be published in scientific journals or 
presented at scientific meetings but your identity will be kept confidential.
VI.
Your Rights Under this Authorization: You may cancel this permission to use and 
share your PHI at any time by contacting City of Hope’s Privacy Officer at (626) 
256-HOPE (4673) ext. 64025.  You should ask for the form, Revocation 
(Cancellation) of Authorization for Use of Protected Health Information for 
Research. Fill this form out and return it as the form instructs.  Your cancellation 
begins when the Health Information Management Department of City of Hope 
receives this form.  If you cancel this authorization to use and share your PHI, you 
will no longer be able to participate in the Study.  This is because the research 
under this Study cannot be conducted without your PHI.
Once you cancel your permission to use and share your PHI, the researchers and 
others involved in conducting the Study will no longer be able to use or share 
your PHI for this research.  PHI already used and shared up to this point as part of 
this Study will continue to be used for purposes of this research.  This means that 
any uses of your PHI and any PHI shared about you by City of Hope prior to 
receiving your cancellation (revocation) form cannot be taken back. While no 
further PHI about you will be shared for the Study, your PHI already shared will 
continue to be used in the overall Study.
COH INFORMED CONSENT APPROVED BY THE IRB
IRB NUMBER: 20291
APPROVED FROM: 07/03/2020
APPROVED TO:      06/22/2021


Page 23 of 24
INFORMED CONSENT AND AUTHORIZATION
FORM NO 8700-C037                                                                                   07/03/20   
VII.
Signing this Authorization is Your Choice: Your ability to obtain care at the City of 
Hope will not be affected by your decision to sign this authorization form.  You 
will be able to continue to receive health care at City of Hope if you choose not to 
sign this authorization form or if you sign this form and later cancel your 
permission to use and share your PHI.
If you agree to the use and sharing of your PHI, please sign below. You will be 
given a copy of this authorization form.
_________________________________________     __________
_________
Research Participant's Signature
    Date
            Time
(date and time must be in research participant’s  handwriting)
______________________________________
Print Research Participant's Name
COH INFORMED CONSENT APPROVED BY THE IRB
IRB NUMBER: 20291
APPROVED FROM: 07/03/2020
APPROVED TO:      06/22/2021


Page 24 of 24
INFORMED CONSENT AND AUTHORIZATION
FORM NO 8700-C037                                                                                   07/03/20   
INDIVIDUAL OBTAINING CONSENT SIGNATURE
_________________________________________     __________
_________
Signature of Individual Obtaining Consent
    Date
           Time
______________________________________
Print Name of Individual Obtaining Consent
FOR USE WITH IRB APPROVED TRANSLATED SHORT/LONG CONSENT FORMS FOR 
NON ENGLISH SPEAKING PARTICIPANTS ONLY
NOTE:  To determine who should sign below, review the guidance document, 
Consenting Non English Speaking Research Participants (Pediatric or Adult) – Who 
Signs What?
 
Interpreter: By signing here, I attest that I have acted as interpreter and facilitated this 
consent process.
 
______________________________________             ___________            ________
Interpreter’s Signature                                                        Date                           Time
 
_____________________________________
Print Interpreter’s Name 
FOR USE WHEN A WITNESS IS REQUIRED:
Witness: By signing here, I attest that I witnessed the consent process and that the 
entire consent form was discussed.
 
____________________________________                   ___________            __________
Witness’ Signature                                                                Date                           Time
 
_____________________________________
Print Witness’ Name 
COH INFORMED CONSENT APPROVED BY THE IRB
IRB NUMBER: 20291
APPROVED FROM: 07/03/2020
APPROVED TO:      06/22/2021