Conditions: Acute Myeloid Leukemia Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia
Keywords: Arsenic Trioxide Cyclophosphamide
Allocation: NON_RANDOMIZED | Intervention model: SEQUENTIAL
Enrollment: 5
Healthy volunteers: no

Brief summary:
Determine the maximum tolerated dose (MTD) and toxicity profile of the combination of cyclophosphamide and ATO (Arsenic Trioxide) in subjects with relapsed refractory AML.

Determine the efficacy of ATO and cyclophosphamide in this population, as defined by response rate, response duration, event-free survival (EFS) and overall survival (OS).

Determine the number of transplant-eligible subjects who are successfully bridged to stem cell transplantation or donor lymphocyte infusion.

Detailed description:
This is an open label phase 1 study of fixed dose ATO (Arsenic Trioxide) and escalating doses of cyclophosphamide using a standard 3+3 dose escalation design. All subjects will be treated with sequential cycles of 3 days of ATO at 0.15 mg/kg/d IV followed by Cyclophosphamide as a single IV dose on day 4 along with mesna at a dose equal to the cyclophosphamide (for doses ≥1000 mg/m2) and hydration for a maximum of 6 cycles. ATO and Cyclophosphamide will be repeated every 28-42 days. Treatment will be given inpatient for the first cycle, with the option of outpatient treatment for subsequent cycles. Subjects may remain on study in the absence of disease progression or unacceptable toxicity for a maximum six cycles. Toxicity assessments will be performed continuously; DLT determination will be made based on adverse events (AEs) that occur during cycle 1 (day 1-28). An expansion cohort of ten subjects at the maximum tolerated dose will occur at the conclusion of dose escalation.

Arms:
arm 1: 3 consecutive days of ATO at a fixed dose of 0.15 mg/kg/d IV followed by Cyclophosphamide on day 4 as a single IV arm 2: 3 consecutive days of ATO at a fixed dose of 0.15 mg/kg/d IV followed by Cyclophosphamide on day 4 as a single IV arm 3: 3 consecutive days of ATO at a fixed dose of 0.15 mg/kg/d IV followed by Cyclophosphamide on day 4 as a single IV arm 4: 3 consecutive days of ATO at a fixed dose of 0.15 mg/kg/d IV followed by Cyclophosphamide on day 4 as a single IV arm 5: 3 consecutive days of ATO at a fixed dose of 0.15 mg/kg/d IV followed by Cyclophosphamide on day 4 as a single IV

Interventions: intervention 1: Cyclophosphamide 500 MG intervention 2: Cyclophosphamide 1000 MG intervention 3: Cyclophosphamide 2000 MG intervention 4: Cyclophosphamide 3000 MG intervention 5: Cyclophosphamide 4000 MG
Intervention descriptions: intervention 1: ATO at a fixed dose of 0.15 mg/kg/d IV followed by Cyclophosphamide 500 mg/m2 on day 4 as a single IV dose along with hydration for a maximum of 6 doses intervention 2: Enrolled subjects will receive 3 consecutive days of ATO at a fixed dose of 0.15 mg/kg/d IV followed by Cyclophosphamide 1000 mg/m2on day 4 as a single IV dose along with Mesna (in subjects receiving ≥1000mg/m2 Cy) and hydration for a maximum of 6 doses intervention 3: Enrolled subjects will receive 3 consecutive days of ATO at a fixed dose of 0.15 mg/kg/d IV followed by Cyclophosphamide 2000 mg/m2on day 4 as a single IV dose along with Mesna (in subjects receiving ≥1000mg/m2 Cy) and hydration for a maximum of 6 doses intervention 4: Enrolled subjects will receive 3 consecutive days of ATO at a fixed dose of 0.15 mg/kg/d IV followed by Cyclophosphamide 3000 mg/m2on day 4 as a single IV dose along with Mesna (in subjects receiving ≥1000mg/m2 Cy) and hydration for a maximum of 6 doses intervention 5: Enrolled subjects will receive 3 consecutive days of ATO at a fixed dose of 0.15 mg/kg/d IV followed by Cyclophosphamide 4000 mg/m2on day 4 as a single IV dose along with Mesna (in subjects receiving ≥1000mg/m2 Cy) and hydration for a maximum of 6 doses

Protocol document:
Prot_SAP_ICF_000.pdf: 
N C T 0 3 3 1 8 0 1 6  
 
 
P h as e I Tri al of Ars e nic Tri oxi d e Wit h C ycl o p h os p h a mi d e i n P ati e nts Wit h 
R el a ps e d/ R efr act or y Ac ut e M y el oi d L e u k e mi a   
 
D a ni el P oll y e a, M D  
Ass oci at e Pr of ess or  
 
V ersi o n 3. 1, D at e d Oct o b er 1 6, 2 0 1 8  


P a g e A of 3 2   
 
 
  
 
P R O T O C O L TI T L E  
 
P h a s e I Tri al of Ar s e ni c Tri o xi d e wit h 
C y cl o p h o s p h a mi d e i n P ati e nt s wit h 
R el a p s e d/ R efr a ct or y A c ut e M y el oi d L e u k e mi a   
 
P R O T O C O L / C O MI R B N U M B E R  
 
1 7 -0 7 5 4  
S P O N S O R-I N V E S TI G A T O R 
 
D a ni el A. P oll y e a, M D, M S  
U ni v er sit y of C ol or a d o C a n c er C e nt er  
1 6 6 5 A ur or a C o urt, M ail St o p F 7 5 4  
A ur or a, C O 8 0 0 4 5  
P h o n e: 7 2 0 -8 4 8 -8 0 8 4  
F a x: 7 2 0 -8 4 8 -1 7 8 6  
 
V E R SI O N  D A T E:  
 
O ct o b er 1 6, 2 0 1 8  
 
V E R SI O N N U M B E R:  
 
 3. 1  
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
C O N FI D E N TI A L  
T h e i nf or m ati o n c o nt ai n e d i n t hi s d o c u m e nt i s r e g ar d e d a s c o nfi d e nti al a n d, e x c e pt t o 
t h e e xt e nt n e c e s s ar y t o o bt ai n i nf or m e d c o n s e nt, m a y n ot b e di s cl o s e d t o a n ot h er 
p art y u nl e s s l a w or r e g ul ati o n s r e q uir e s u c h di s cl o s ur e.  P er s o n s t o w h o m t h e 
i nf or m ati o n i s di s cl o s e d m u st b e i nf or m e d t h at t h e i nf or m ati o n i s c o nfi d e nti al a n d m a y 
n ot b e f urt h er di s cl o s e d b y t h e m.  
 
 


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al  
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
  
   
   
 
P a g e B of 2 9  
 
S T A T E M E N T O F C O M P LI A N C E  
 
Pr ot o c ol Titl e:  
 
P h a s e I Tri al of Ar s e ni c Tri o xi d e wit h C y cl o p h o s p h a mi d e i n 
P ati e nt s wit h R el a p s e d/ R efr a ct or y A c ut e M y el oi d L e u k e mi a  
Pr ot o c ol / C O MI R B #  
1 7 -0 7 5 4  
I n di c ati o n: 
R el a p s e d a n d r efr a ct or y p ati e nt s wit h A c ut e M y el oi d L e u k e mi a 
(A M L ) 
I n v e sti g ati o n al A g e nt: 
Ar s e ni c Tri o xi d e  
P h a s e:  
I 
I N D N u m b er: 
 
Pr ot o c ol V er si o n D at e:   
 
1 3 6 6 6 5  
 
0 9 - 1 2-2 0 1 7  
 
T hi s i s a n i n v e sti g at or-i niti at e d st u d y.  T h e pri n ci p al i n v e sti g at or ( PI), D a ni el P oll y e a, i s c o n d u cti n g t h e st u d y 
a n d a cti n g a s t h e s p o n s or.  A s t h e s p o n s or -i n v e sti g at or, b ot h t h e l e g al/ et hi c al o bli g ati o n s of a PI a n d t h o s e of 
a s p o n s or will b e f oll o w e d.  
 
T h e tri al will b e c arri e d o ut i n a c c or d a n c e wit h G o o d Cli ni c al Pr a cti c e ( G C P) a s r e q uir e d b y a p pli c a bl e U nit e d 
St at e s ( U S) l a w s a n d a p pli c ati o n s, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o U nit e d St at e s ( U S) C o d e of F e d er al R e g ul ati o n s 
( C F R) a p pli c a bl e t o cli ni c al st u di e s ( 4 5 C F R P art 4 6, 2 1 C F R P art 5 0, 2 1 C F R P art 5 6, 2 1 C F R P art 3 1 2, a n d/ or 
2 1 C F R P art 8 1 2)  
  
 
T h e PI will a s s ur e t h at n o c h a n g e s t o t h e pr ot o c ol will t a k e pl a c e wit h o ut d o c u m e nt e d a p pr o v al fr o m t h e 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d (I R B). All p er s o n n el i n v ol v e d i n t h e c o n d u ct of t hi s st u d y h a v e c o m pl et e d H u m a n 
S u bj e ct s Pr ot e cti o n Tr ai ni n g.  
  
 
I a gr e e t o e n s ur e t h at all st aff m e m b er s i n v ol v e d i n t h e c o n d u ct of t hi s st u d y ar e i nf or m e d a b o ut t h eir o bli g ati o n s 
i n m e eti n g t h e a b o v e c o m mit m e nt s.  
 
 
 
S p o n s or -Pri n ci p al I n v e sti g at or:  
D a ni el A. P oll y e a, M D, M S     
  
  
  
 
 
D at e:     
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
Si g n at ur e  
 
 
 


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al  
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
  
   
   
 
P a g e C of 2 9  
 
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S  
A C R O N Y M  
D E S C RI P TI O N  
4 H N E  
4 -h y dr o x y n o n e n al  
A E  
A d v er s e E v e nt  
A L D H  
Al d e h y d e d e h y dr o g e n a s e  
A L D H 1 A 1  
Al d e h y d e d e h y dr o g e n a s e f a mil y 1 s u bf a mil y A 1  
A L T  
Al a ni n e A mi n otr a n sf er a s e  
A M L  
A c ut e M y el oi d L e u k e mi a  
A N C  
A b s ol ut e N e utr o p hil C o u nt  
A P L  
A c ut e Pr o m y el o c yti c L e u k e mi a  
A S T  
A s p art at e A mi n otr a n sf er a s e  
A T O  
Ar s e ni c Tri o xi d e  
B M T  
B o n e M arr o w Tr a n s pl a nt  
B U N  
Bl o o d Ur e a Nitr o g e n  
C al  
C al ci u m  
C D 3 4 +  
H u m a n pr ot ei n e n c o d e d b y C D 3 4 g e n e  
C F R  
U. S. C o d e of F e d er al R e g ul ati o n s  
C N S  
C e ntr al N er v o u s S y st e m  
C O 2  
C ar b o n Di o xi d e  ( bi c ar b o n at e) 
C R  
C o m pl et e R e mi s si o n  
C R C  
Cli ni c al R e s e ar c h C o or di n at or  
C R F  
C a s e R e p ort F or m  
C Ri  
C o m pl et e R e mi s si o n wit h i n c o m pl et e r e c o v er y of bl o o d c o u nt s  
C R p  
C o m pl et e R e mi s si o n wit h i n c o m pl et e r e c o v er y of pl at el et s  
C U  
U ni v er sit y of C ol or a d o  
C y  
C y cl o p h o s p h a mi d e  
d L  
D e cilit er  
D L T  
D o s e -Li miti n g T o xi cit y  
D N A  
D e o x yri b o n u cl ei c a ci d  
D S M  
D at a S af et y M a n a g e m e nt  
D S M C  
D at a S af et y M a n a g e m e nt C o m mitt e e  
E C O G  
E a st er n C ol or a d o O n c ol o g y Gr o u p  
E F S  
E v e nt Fr e e S ur vi v al  
E K G  
El e ctr o c ar di o gr a p h y  
F D A  
F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n  
G C P  
G o o d Cli ni c al Pr a cti c e  
G V H D  
Gr aft v s. H o st Di s e a s e  
H S C  
H e m ot o p oi eti c St e m C ell s  
I C H 
I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n 
II T 
I n v e sti g at or-I niti at e d Tri al 
I N D 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g 
I N R 
I nt er n ati o n al N or m ali z e d R ati o 
I R B 
I n v e sti g ati o n al R e vi e w B o ar d 


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al  
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
  
   
   
 
P a g e D of 2 9  
 
I V 
I ntr a v e n o u s 
K  
P ot a s si u m  
K A S U MI -1  
A m o d el of h u m a n A L D H 1 A 1  
L D H  
L a ct at e D e h y dr o g e n a s e  
L Q T S  
L o n g Q T S y n dr o m e or Q T -pr ol o n g ati o n  
L S C s  
L e u k e mi a St e m C ell s  
mi n  
Mi n ut e  
M L F S  
M or p h ol o gi c L e u k e mi a Fr e e St at e  
M T D  
M a xi m u m T ol er at e d D o s e  
N a  
S o di u m  
N CI -C T C A E  N ati o n al C a n c er I n stit ut e -C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s  
O R R  
O v er all R e s p o n s e R at e  
O S  
O v er all S ur vi v al  
PI  
Pri n ci p al I n v e sti g at or  
P O  
T a k e n b y m o ut h ( or all y)  
P R  
P arti al R e s p o n s e  
P T  
Pr ot hr o m bi n Ti m e  
P T T  
P arti al T hr o m b o pl a sti n Ti m e  
Q T c  
Q T i nt er v al c orr e ct e d  
S A E  
S eri o u s A d v er s e E v e nt  
S C T  
St e m C ell Tr a n s pl a nt  
U A  
Uri n e A n al y si s  
U A P  
U n a nti ci p at e d Pr o bl e m  
U L N  
U p p er Li mit of N or m al  
U P T  
Uri n e Pr e g n a n c y T e st  
W H O  
W orl d H e alt h Or g a ni z ati o n  
 
 
 


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al  
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
  
   
   
 
P a g e E of 2 9  
 
T A B L E O F C O N T E N T S  
 
S T A T E M E N T O F C O M P LI A N C E  ................................................................................................... B 
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S  ............................................................................................................ C 
T A B L E O F C O N T E N T S  .................................................................................................................. E 
P R O T O C O L S Y N O P SI S  ................................................................................................................. G 
S C H E D U L E O F S T U D Y A S S E S S M E N T S  ....................................................................................... 1 
1  
P A R TI CI P A TI N G SI T E S  .......................................................................................................... 3 
2  
I N T R O D U C TI O N .................................................................................................................... 3 
2. 1  
Bac k gr o u n d a n d Rati o nale  ............................................................................................... 3 
2. 2  
Arse nic Tri o xi de ( A T O)  .......................................................................................... 4 
2. 3  
 C ycl o p h os p ha mi de  .................................................................................................. 5 
3  
S T U D Y O BJ E C TI V E S .............................................................................................................. 5 
3. 1  
Pri mar y O bjecti ves  .......................................................................................................... 5 
3. 2  
Se c o n dar y O bjecti ves  ...................................................................................................... 5 
4  
S T U D Y D E SI G N, E N D P OI N T S A N D I N V E S TI G A TI O N A L P L A N  ........................................ 5 
4. 1  
O verall St u d y Desi g n  ....................................................................................................... 5 
4. 1. 1  
D osi n g Sc he ma  ........................................................................................................ 5 
4. 1. 2  
E x pa nsi o n C o h ort  .................................................................................................... 6 
4. 2  
St u d y E n d p oi nts  ............................................................................................................... 6 
4. 2. 1  
Pri mar y E n d p oi nt  ..................................................................................................... 6 
4. 2. 2  
Sec o n dar y E n d p oi nts  ............................................................................................... 6 
5  
S T U D Y E N R O L L M E N T, WI T H D R A W A L A N D D U R A TI O N .................................................. 6 
5. 1  
Selecti o n of St u d y P o p ulati o n a n d E nr oll me nt Pr oce d ures  ............................................. 6 
5. 2  
I ncl usi o n Criteria ............................................................................................................. 7 
5. 3  
E xcl usi o n Criteria  ............................................................................................................ 7 
5. 4  
D urati o n of St u d y  ............................................................................................................. 8 
6  
S T U D Y A G E N T S A N D T R E A T M E N T  ..................................................................................... 8 
6. 1  
Dr u g A d mi nistrati o n  ........................................................................................................ 8 
6 . 1. 1 
Pre me dicati o n  .......................................................................................................... 8 
6. 1. 2  
Arse nic Tri o xi de  ...................................................................................................... 9 
6. 1. 3  
C ycl o p h os p ha mi de a n d Mes na  ................................................................................ 9 
6. 2  
L ocati o n of Treat me nts a n d S u p p orti ve Care  .................................................................. 9 
6. 3  
St u d y Treat me nt Sc he d ule  ............................................................................................... 9 
6. 4  
C o nc o mita nt T hera p y  ...................................................................................................... 9 
6. 4. 1  
Per mitte d C o nc o mita nt T hera p y  .............................................................................. 9 
6. 4. 2  
Pr o hi bite d C o nc o mita nt T hera p y  ........................................................................... 1 0  
6. 5  
Safet y Pla n  ..................................................................................................................... 1 0  
6. 5. 1  
St o p pi n g R ules  ....................................................................................................... 1 0  
6. 5. 2  
D ose Escalati o n  ...................................................................................................... 1 1  
6. 5. 3  
D ose Dela ys a n d M o dificati o n ............................................................................... 1 1  
7  
S T U D Y A S S E S S M E N T S A N D A C TI VI TI E S  .......................................................................... 1 3  
7. 1  
Sc he d ule of St u d y Assess me nts  ..................................................................................... 1 3  
7. 2  
St u d y Acti vities .............................................................................................................. 1 3  
7. 2. 1  
Scree ni n g Peri o d  .................................................................................................... 1 3  
7. 2. 2  
Treat me nt Sc he d ule  ............................................................................................... 1 3  
7. 2. 3  
Safet y F oll o w -U p Visit  .......................................................................................... 1 3  


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al  
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
  
   
   
 
P a g e F of 2 9  
 
7. 2. 4  
St u d y Assess me nts  ................................................................................................. 1 3  
8  
S A F E T Y A S S E S S M E N T S  ....................................................................................................... 1 5  
8. 1  
Defi niti o ns  ..................................................................................................................... 1 5  
8. 1. 1  
Defi niti o n of A d verse E ve nt  .................................................................................. 1 5  
8. 1. 2  
Defi niti o n of Seri o us A d verse E ve nt ( S A E)  .......................................................... 1 5  
8. 1. 3  
Defi niti o n of a n U na ntici pate d Pr o ble m ( U A P)  .................................................... 1 6  
8. 2  
Pre g na nc y  ...................................................................................................................... 1 6  
8. 3  
Relati o ns h i p of t he A d verse E ve nt t o Treat me nt ........................................................... 1 6  
8. 4  
Rec or di n g A d verse E ve nts  ............................................................................................. 1 7  
8. 4. 1  
I nf or mati o n t o be c ollecte d .................................................................................... 1 7  
8. 4. 2  
Rec or di n g Seri o us A d verse E ve nts  ........................................................................ 1 8  
8. 5  
Re p orti n g A d verse E ve nts  ............................................................................................. 1 8  
8. 5. 1  
Re p orti n g t o t he F o o d a n d Dr u g A d mi nistrati o n ( F D A)  ........................................ 1 8  
8. 5. 2  
Re p orti n g t o t he I R B  .............................................................................................. 1 8  
8. 5. 3  
N o n -seri o us A d verse E ve nt Re p orti n g Peri o d ....................................................... 1 9  
8. 5. 4  
S A E Re p orti n g Peri o d  ........................................................................................... 1 9  
8. 5. 5  
Re p orti n g a U A P  .................................................................................................... 1 9  
9  
S T A TI S TI C A L M E T H O D S A N D S A M P L E SI Z E D E T E R MI N A TI O N  ................................... 2 0  
1 0  S T U D Y O V E R SI G H T – Q U A LI T Y A S S U R A N C E A N D Q U A LI T Y C O N T R O L  .................... 2 0  
1 0. 1  
St u d y A u diti n g  ............................................................................................................... 2 0  
1 0. 2  
M o nit ori n g a n d O versi g ht  .............................................................................................. 2 1  
1 0. 3  
Cli nical M o nit ori n g  ........................................................................................................ 2 1  
1 0. 4  
Data Ma na ge me nt  .......................................................................................................... 2 2  
1 0. 5  
Trai ni n g of st u d y site pers o n nel  ..................................................................................... 2 2  
1 1  E T HI C S / P R O T E C TI O N O F H U M A N S U BJ E C T S  .............................................................. 2 3  
1 1. 1  
Et hical Sta n dar d  ............................................................................................................. 2 3  
1 1. 2  
I nstit uti o nal Re vie w B oar d ............................................................................................ 2 3  
1 1. 3  
I nf or me d C o nse nt Pr ocess ............................................................................................. 2 3  
1 1. 3. 1  
S u bject I nf or mati o n D oc u me nts a n d I nf or me d C o nse nt F or m  .............................. 2 3  
1 1. 3. 2  
C o nse nt Pr oce d ures a n d D oc u me ntati o n  ............................................................... 2 3  
1 1. 4  
Rec or d of A d mi nistrati o n  .............................................................................................. 2 4  
1 1. 5  
Data A nal ysis  ................................................................................................................. 2 4  
1 1. 6  
S u bject a n d Data C o nfi de ntialit y  ................................................................................... 2 4  
1 2  R E F E R E N C E S  ....................................................................................................................... 2 5  
 
 
 
 
 
 
 


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al  
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
  
   
   
 
P a g e G of 2 9  
 
P R O T O C O L S Y N O P SI S  
P R O T O C O L TI T L E:    P h a s e I T ri al of A r s e ni c T rio xi d e f oll o w e d b y C y cl o p h o s p h a mi d e  i n 
P ati e nt s wit h R el a p s e d/ R efr a c t or y Ac ut e M y el oi d L e u k e mi a  
  
I N DI C A TI O N:  R el a p s e d a n d r efr a ct or y p ati e nt s wit h A M L  
S T U D Y P H A S E: I 
B A C K G R O U N D A N D R A TI O N A L E:   
Al d e h y d e d e h y dr o g e n a s e 1 A 1 ( A L D H 1 A 1) i s hi g hl y e x pr e s s e d i n n or m al C D 3 4 + 
h e m at o p oi eti c st e m c ell s ( H S C s) b ut i s v er y l o w or  a b s e nt i n r o u g hl y 2 5 %  of h u m a n 
A M L s (t er m e d A L D H 1 A 1 - A M L) .  A L D H 1 A 1 i s a n i m p ort a nt t ar g et a s it i s t h e pri m ar y 
e n z y m e r e s p o n si bl e f or m et a b oli zi n g a wi d e r a n g e of t o xi c  al d e h y d e s. T h e diff er e nti al 
e x pr e s si o n of A L D H 1 A 1 b et w e e n A L D H 1 A 1 - A M L a n d n or m al H S C s off er s t h e 
o p p ort u nit y t o t ar g et  t hi s s u b s et of A M L s wit h a g e nt s t h at dir e ctl y or i n dir e ctl y g e n er at e 
c yt ot o x i c s u b str at e s of A L D H 1 A 1. L a b or at or y d at a h a s d e m o n str at e d  t h at c o m p o u n d s 
i n cl u di n g c y cl o p h o s p h a mi d e ( or it s a cti v e m et a b olit e 4-h y dr o x y p er c yl o p h o s p a mi d e, 
4 H C) a s w ell a s a r s e ni c tri o xi d e ( A T O) g e n er at e t o xi c A L D H 1 A 1 s u b str at e s t h at c a u s e 
D N A d a m a g e, a p o pt o si s a n d c ell d e at h i n A L D H 1 A 1 - A M L s w hil e H S C s ar e r el ati v el y 
s p ar e d fr o m t h e s e eff e ct s. I n t hi s pr ot o c ol w e  pr o p o s e t o t e st t h e h y p ot h e si s t h at t h e s e 
a g e nt s will b e t ol er a bl e a s w ell a s eff e cti v e at s el e cti v el y eli mi n ati n g A M L c ell s b y 
c o n d u cti n g a p h a s e I st u d y of fi x e d d o s e A T O wit h d o s e e s c al at e d  cy cl o p h o s p h a mi d e  
( C y) i n p ati e nt s wit h r el a p s e d/r efr a ct or y A M L.  W e will m e a s ur e A L D H l e v el s a n d att e m pt 
t o d et er mi n e if r e s p o n si v e n e s s t o t h er a p y i s d et er mi n e d b y A L D H 1 A 1 e x pr e s si o n. 
 
S T U D Y O B J E C TI V E S:  
Pri m ar y:    
•  
D et er mi n e  t h e  m a xi m u m  t ol er at e d  d o s e  ( M T D)  a n d  t o xi cit y  pr ofil e  of  t h e  
c o m bi n ati o n of c y cl o p h o s p h a mi d e  a n d A T O i n s u bj e ct s wit h r el a p s e d r efr a ct or y 
A M L.  
S e c o n d ar y:    
•  
D et er mi n e t h e effi c a c y of A T O a n d c y cl o p h o s p h a mi d e  i n t hi s p o p ul ati o n, a s 
d efi n e d b y r e s p o n s e r at e, r e s p o n s e d ur ati o n, e v e nt -fr e e s ur vi v al ( EF S) a n d 
o v er all s ur vi v al ( O S) .  
•  
D et er mi n e t h e n u m b er of tr a n s pl a nt -eli gi bl e s u bj e ct s w h o ar e s u c c e s sf ull y 
bri d g e d t o st e m c ell tr a n s pl a nt ati o n  or d o n or l y m p h o c yt e i nf u si o n . 
 
S T U D Y D E SI G N:  
T hi s i s a n o p e n l a b el  ph a s e 1 st u d y of fi x e d d o s e A T O a n d e s c al ati n g d o s e s of 
c y cl o p h o s p h a mi d e u si n g  a st a n d ar d 3 + 3 d o s e e s c al ati o n  d e si g n. Eli gi bl e p ati e nt s will b e 
a d ult s wit h  r el a p s e d a n d r efr a ct or y A M L. All s u bj e ct s will b e tr e at e d wit h s e q u e nti al 
c y cl e s of 3 d a y s of A T O at 0. 1 5 m g/ k g/ d I V  f oll o w e d b y C y cl o p h o s p h a mi d e  a s a si n gl e 
I V d o s e  o n d a y 4  al o n g wit h m e s n a  at a d o s e e q u al t o t h e c y cl o p h o s p h a mi d e  (f or d o s e s 
≥1 0 0 0 m g/ m 2 ) a n d h y dr ati o n f or a m a xi m u m of 6 c y cl e s i n t h e f oll o wi n g d o s e e s c al ati o n 
s c h e m e:  


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al  
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
  
   
   
 
P a g e H of 2 9  
 
•  
C o h or t -1 ( 3 -6  s u bj e ct s , if n e e d e d): C y cl o p h o s p h a mi d e  5 0 0 m g/ m
2  
•  
C o h ort  1 ( 3 - 6 s u bj e ct s): C y cl o p h o s p h a mi d e  1 0 0 0 m g/ m 2  
•  
C o h ort  2 ( 3 - 6 s u bj e ct s): C y cl o p h o s p h a mi d e  20 0 0 m g/ m 2  
•  
C o h ort  3 ( 3 - 6 s u bj e ct s): C y cl o p h o s p h a mi d e  30 0 0 m g/ m 2  
•  
C o h ort  4 ( 3 - 6 s u bj e ct s): C y cl o p h o s p h a mi d e  40 0 0 m g/ m 2  
 
A T O a n d C y cl o p h o s p h a mi d e  will b e r e p e at e d e v er y 2 8 -4 2  d a y s.  Tr e at m e nt will b e 
gi v e n i n p ati e nt  f or t h e fir st c y cl e , wit h t h e o pti o n of o ut p ati e nt tr e at m e nt f or 
s u b s e q u e nt c y cl e s . S u bj e cts m a y r e m ai n o n st u d y i n t h e a b s e n c e of di s e a s e 
pr o gr e s si o n or u n a c c e pt a bl e t o xi cit y f or a m a xi m u m si x c y cl e s . T o xi cit y a s s e s s m e nt s 
will b e p erf or m e d c o nti n u o u sl y; D L T d et er mi n ati o n will b e m a d e b a s e d o n a d v er s e 
e v e nt s ( A E s) t h at o c c ur d uri n g c y cl e 1 ( d a y 1 -2 8) .   
 
A n e x p a n si o n c o h ort of t e n s u bj e ct s at t h e m a xi m u m t ol er at e d d o s e will o c c ur at t h e 
c o n cl u si o n of d o s e e s c al ati o n.  
S T U D Y E N D P OI N T S  
Pri m ar y:  
•  
D et er mi n ati o n of m a xi m u m t ol er at e d d o s e  
S e c o n d ar y:  
•  
O v er all r e s p o n s e r at e ( O R R),  d efi n e d b y: c o m pl et e r e mi s si o n/ c o m pl et e r e mi s si o n  
wit h i n c o m pl et e r e c o v er y of bl o o d c o u nt s ( C R/ C Ri), m or p h ol o gi c l e u k e mi a fr e e 
st at e ( M L F S) a n d p arti al r e s p o n s e s ( P R)  
•  
R e s p o n s e/ r e mi s si o n d ur ati o n 
•  
O v er all S ur vi v al ( O S ) 
•  
E v e nt Fr e e S ur vi v al ( E F S ) 
•  
A c hi e v e m e nt of st e m c ell tr a n s pl a nt or d o n or l y m p h o c yt e i nf u si o n i n s u bj e ct s 
d e e m e d c a n di d at e s at st u d y e ntr y b ut u n a bl e t o r e c ei v e t h e s e m a n e u v er s d u e t o 
pr e s e n c e of a cti v e di s e a s e  
 
T O T A L S A M P L E SI Z E:   
6- 6 0 ( d e p e n d e nt o n t o xi cit y d uri n g d o s e e s c al ati o n p h a s e) 


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al  
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
  
   
   
 
P a g e 1 of 2 9  
 
S C H E D U L E O F S T U D Y A S S E S S M E N T S  
 
A T O  
C y cl o -
p h o s p h a mi d e I 
Hi st or y/  
P h y si c al  
H e m at ol o g y 
L a b s  
C h e mi str y 
L a b s  
E K G  
S cr e e ni n g  
A cti viti e s  
B o n e  
M arr o w  
Bi o p s y  
R e s p o n s e 
A s s e s s m e nt  
S af et y  
A s s e s s m e nt  
S ur vi v al 
St at u s 
E nr oll m e nt/  
S cr e e ni n g B  
 
 
X 
X 
X 
X G  
X 
X C  
 
 
 
 
C y cl e 1  
D a y s 
1 -3  
X 
 
X A  
X 
X 
X 
 
 
 
 
  
  
 
D a y 4  
 
X  
X A  
X  
X  
 
 
 
 
 
 
D a y 
1 4  
 
 
X A  
X 
X 
 
 
X 
 
 
 
D a y s 
2 8 -3 5  
 
 
X A  
X 
 
 
 
X D  
X 
 
 
C y cl e s  
2- 6 E  
D a y s 
1 -3  
X 
 
X A & H  
X H  
X H  
X 
 
 
 
 
 
D a y 4  
 
X  
X A  
 
 
 
 
 
 
 
 
D a y s 
2 8 -3 5  
 
 
 
 
 
 
 
X F  
X F  
 
 
3 0 D a y s P o st 
St u d y  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
X 
 
L o n g -t er m 
F oll o w -u p J  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
X K  
X 
 
D E FI NI TI O N S:  
Hi st or y/ P h y si c al : C o m pl et e or i nt eri m m e di c al hi st or y, E C O G p erf or m a n c e st at u s, t o xi cit y a s s e s s m e nt , c o n c o mit a nt m e di c ati o n s r e vi e w , c o m pl et e 
p h y si c al e x a m at s cr e e ni n g or f o c u s e d p h y si c al e x a mi n ati o n  f or s u b s e q u e nt vi sit s a n d vit al si g n s  
H e m at ol o g y L a b s:  C o m pl et e bl o o d c o u nt (i n cl u d e s h e m o gl o bi n, h e m at o crit, r e d bl o o d c ell c o u nt, pl at el et c o u nt a n d w hit e bl o o d c ell c o u nt wit h 
diff er e nti al)  
C h e mi str y L a b s : c o m pl et e m et a b oli c pr ofil e, i n cl u di n g N a, K, C al, C O 2, B U N, cr e ati ni n e, uri c a ci d, gl u c o s e, m a g n e si u m, p h o s p h or o u s, t ot al pr ot ei n, 
al b u mi n, A S T, A L T, al k ali n e p h o s p h at a s e, c hl ori d e , L D H a n d t ot al bilir u bi n  
S cr e e ni n g A cti viti e s : Pr ot hr o m bi n ti m e ( P T) a n d/ or i nt er n ati o n al n or m ali z e d r ati o n (I N R), p arti al t hr o m b o pl a sti n ti m e ( P T T), uri n e pr e g n a n c y  t e st t o b e 
p erf or m e d n o m or e t h a n 1 4 d a y s pri or t o d a y 1  of tr e at m e nt  f or f e m al e s u bj e ct s of c hil d b e ari n g p ot e nti al, a n d e c h o g ar di o gr a m  wit h c ar di a c ej e cti o n fr a cti o n 
m e a s ur e m e nt  a s p er pr o gr a m A M L G ui d eli n e s.  
B o n e M arr o w Bi o p s y : U nil at er al b o n e m arr o w c or e a n d a s pir at e s a m pl e s. S cr e e ni n g s a m pl e  t o b e s e nt f or m or p h ol o gi c al a s s e s s m e nt, c yt o g e n eti c s, fl o w 
c yt o m etr y, m ol e c ul ar t e sti n g, a n d ti s s u e b a n ki n g  all a s p er pr o gr a m A M L G ui d eli n e s.  
R e s p o n s e A s s e s s m e nt: I n v e sti g ator a s s e s s m e nt of r e s p o n s e u si n g t h e E ur o p e a n L e u k e mi a N et crit eri a ( D o h n er 2 0 1 0) . 
S af et y A s s e s s m e nt: Fi n al a s s e s s m e nt t o a s s e s s s af et y c o n c er n s o n t h e st u d y pr ot o c ol  


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al  
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
  
   
   
 
P a g e 2 of 2 9  
 
F O O T N O T E S : 
A  Hi st or y a n d  li mit e d p h y si c al e x a m, f o c u si n g o n p ertit e nt fi n di n g s 
B   I n cl u d e s r e vi e w of e x cl u si o n/i n cl u si o n crit eri a a n d  i nf or m e d c o n s e nt. If e nr oll m e nt a n d c y cl e 1 d a y 1 ar e ≤ 7 d a y s a p art, t h e hi st or y/ p h y si c al a n d s cr e e ni n g 
l a b s p erf or m e d at e nr oll m e nt d o n ot n e e d t o b e r e p e at e d o n c y cl e 1 d a y 1.  T h e s cr e e ni n g a cti viti e s m u st b e c o m pl et e d wit hi n 1 4 d a y s pri or t o st arti n g st u d y 
tr e at m e nt, wit h t h e e x c e pti o n of t h e b o n e m arr o w bi o p s y, w hi c h m a y b e p erf or m e d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o t h e i niti ati o n of t h e st u d y. 
C  S cr e e ni n g b o n e m arr o w bi o p s y m u st b e f oll o w e d b y st u d y st art wit hi n 2 8 d a y s or t h e s cr e e ni n g b o n e m arr o w bi o p s y m u st b e r e p e a t e d. 
D  R e c o v er y m arr o w, t o b e p erf or m e d a s e arl y a s D 2 8, w h e n c o u nt s h a v e r e c o v er e d t o A N C ≥ 1 0 0 0 a n d pl at el et s ≥ 1 0 0, 0 0 0 , or b y d a y 3 5, w hi c h e v er 
c o m e s fir st.  
E  S u b s e q u e nt c y cl e s b e gi n 2 8  d a y s aft er i niti ati o n of t h e pr e vi o u s c y cl e.  
F  B o n e m arr o w bi o p s y  a n d r e s p o n s e a s s e s s m e nt s t o b e p erf or m e d aft er e a c h e v e n -n u m b er e d c y cl e ; m or e fr e q u e nt b o n e m arr o w bi o p si e s m a y o c c ur at 
t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n. 
G  P erf or m 3  s eri al E K G s ; c al c ul at e Q T c b a s e d o n t h e a v er a g e, aft er c orr e cti o n wit h t h e Fr e d eri c a c al c ul ati o n  
H  R e q uir e d o n d a y 1 o nl y  
I  W it h M e s n a f or s u bj e ct s r e c ei vi n g ≥1 0 0 0 m g/ m 2  C y  
J   Wit h e x c e pti o n s f or p ati e nt s w h o di e or wit h dr a w c o n s e nt, all p ati e nt s will r e m ai n i n f oll o w u p. All s u bj e ct s will b e f oll o w e d at l e a st q u art erl y f or o n e y e ar 
aft er t h e l a st st u d y tr e at m e nt, a n d t h e n at l e a st a n n u all y u ntil d e at h f or a mi ni m u m of fi v e y e ar s. S u b s e q u e ntl y, a n n u al a s s e s s m e nt s f or l o n g -t er m s ur vi v or s 
will o c c ur a s l o n g a s t h e st u d y i s i n f oll o w -u p.   
K  S af et y d at a b e y o n d 3 0 d a y s m a y b e r e p ort e d if d e e m e d r el e v a nt b y t h e i n v e sti g at or.  
 
 
 


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al   
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
   
 
P a g e 3 of 2 9  
 
1 
P A R TI CI P A TI N G SI T E S  
A c o m pl et e a n d c urr e nt li sti n g of i n v e sti g at or s, r e s e ar c h p er s o n n el, r e s e ar c h f a ciliti e s 
a n d ot h er st u d y c e nt er s (if a p pli c a bl e) p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y will b e m ai nt ai n e d 
t hr o u g h o ut t h e d ur ati o n of t hi s st u d y o n a p pli c a bl e st u d y r e q uir e d f or m s s u c h a s a n 
F D A F or m 1 5 7 2 , t h e C O MI R B R e s e ar c h P er s o n n el F or m , a n d/ or a U C C C Pr ot o c ol 
C o nt a ct Li st , i n c or p or at e d h er ei n b y r ef er e n c e.  
 
2 
I N T R O D U C TI O N 
2. 1  B a c k gr o u n d a n d R ati o n al e  
A p pr o xi m at el y 2 0 ,0 0 0 p e o pl e d e v el o p A c ut e M y el oi d L e u k e mi a ( A M L ) e a c h y e ar , 
a n d t h e m e di a n a g e at di a g n o si s i s 6 7 .  T h o s e w h o c a n t ol er at e it ar e tr e at e d wit h 
i nt e n si v e c h e m ot h er a p y a n d p ati e nt s d e e m e d  at hi g h ri s k f or r el a p s e b ut ot h er wi s e 
fit ar e f urt h er tr e at e d wit h a n all o g e n ei c st e m c ell tr a n s pl a nt.  O v er all a b o ut 3 0-
4 0 % of p ati e nt s wit h A M L c a n b e c ur e d ; h o w e v er , t h er e i s gr e at v ari ati o n i n c ur e 
r at e s d e p e n di n g o n t h e u n d erl yi n g bi ol o gi c al f e a st ur e s a s w ell a s t h e a g e a n d 
fit n e s s of t h e p ati e nt.  I n p ati e nt s wit h a d v er s e ri s k bi ol o gi c al f e at ur e s, o nl y 5-1 0 % 
of p ati e nt s c a n b e c ur e d .1  
 
T h e m o st c o m m o n a p pr o a c h t o di s e a s e t h at i s r efr a ct or y t o fr o nt -li n e i nt e n si v e 
c yt or e d u cti v e  c h e m ot h er a p y  i s  t o  att e m pt  a n ot h er  r e gi m e n  of  i nt e n si v e  
c yt or e d u cti v e  c h e m ot h er a p y, w hi c h i s hi g hl y  t o xi c a n d oft e n i n eff e cti v e. P ati e nt s 
w h o r el a p s e d uri n g or aft er c o n s oli d ati o n c h e m ot h er a p y ar e u s u all y off er e d st e m 
c ell tr a n s pl a nt ati o n ( S C T), b ut m a n y p ati e nt s, i n cl u di n g t h e el d erl y , w h o c o n stit ut e 
t h e m aj orit y of p ati e nt s wit h A M L, ar e n ot c a n di d at e s f or t hi s i nt en si v e a p pr o a c h. 
P ati e nt s w h o r el a p s e aft er S C T h a v e v er y li mit e d o pti o n s, a s f e w c a n t ol er at e a 
s e c o n d S C T, a n d ot h er m a n e u v er s, s u c h a s d o n or l y m p h o c ytC T e i nf u si o n s, ar e 
r ar el y  eff e cti v e.   T h u s,  t h e  m aj orit y  of  A M L  p ati e nt s ar e  ulti m at el y  f a c e d  wit h  
r el a ps e d  a n d  r efr a ct or y  di s e a s e,  a n d  w h e n  t h e y  ar e,  t h er e  ar e  f e w  tr e at m e nt  
o pti o n s. It i s f or t h e s e p ati e nt s t h at n o v el a p pr o a c h e s w o ul d b e b e n efi ci al.  
 
Al d e h y d e d e h y dr o g e n a s e 1 A 1 ( A L D H 1 A 1) i s a n e n z y m e t h at i s hi g hl y e x pr e s s e d 
i n C D 3 4+  h e m at o p oi eti c st e m c ell s ( H S C s) a n d f u n cti o n s i n p art t o pr ot e ct H S C s 
fr o m r e a cti v e al d e h y d e s a n d ot h er t o xi c c o m p o u n d s.2 ,3  W e h a v e r e c e ntl y f o u n d 
t h at ~ 2 5 % of h u m a n A M L e x pr e s s e s  l o w t o a b s e nt l e v el s of A L D H 1 A 1 a n d m a n y 
ot h er A M L s e x pr e s s i nt er m e di at e l e v el s r el ati v e t o t h e hi g h l e v el s of A L D H 1 A 1 
e x pr e s s e d i n n or m al H S C s. I n a r e vi e w of p u bli c d at a b a s e s, A L D H 1 A 1 - A M L  h a d 
i m pr o v e d o ut c o m e s wit h st a n d ar d A M L t h er a p y.  T hi s s u g g e st e d t h e p o s si bilit y 
t h at  A L D H 1 A 1- A M L  c o ul d  b e  p arti c ul arl y  s e n siti v e  t o  dr u g s  t h at  s p e cifi c all y  
g e n er at e t o xi c s u b str at e s of A L D H 1 A 1. 4   I n s u p p ort of t hi s, K a s u mi-1, a m o d el of 
h u m a n A L D H 1 A 1 - A M L , a s w ell a s pri m ar y A L D H 1 A 1 - A M L s a m pl e s , w er e v er y 
s e n siti v e  t o  tr e at m e nt  wit h  t h e  r e a cti v e  al d e h y d e  4 -h y dr o x y n o n e n al  ( 4 H N E),  a  
pr ot ot y pi c al  t o xi c A L D H s u b str at e.5  A s 4 H N E i s n ot cli ni c all y  u s ef ul  d u e t o it s s h ort 
h alf -lif e a n d n o n-s p e cifi c t o xi cit y, w e s cr e e n e d f or c o m p o u n d s t h at c o ul d g e n er at e 
hi g h l e v el s of i ntr a c ell ul ar 4 H N E i n A M L c ell s.  W e f o u n d t h at ar s e ni c tri o xi d e ( A T O) 
w a s eff e cti v e at g e n er ati n g i ntr a c ell ul ar 4 H N E a n d i n d u ci n g c ell d e at h i n K a s u mi -


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al   
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
   
 
P a g e 4 of 2 9  
 
1  c ell s.  W h e n  A T O  w a s  c o m bi n e d  wit h  a n ot h er  t o xi c  A L D H  s u b str at e,  4 -
h y dr o p er o x y c y cl o p h o s p h a mi d e  
( 4 H C,
 t h e
 i n-vitr o
 a cti v e
 m et a b olit e
 of
 
c y cl o p h o s p h a mi d e ), t h e c o m bi n ati o n of A T O a n d 4-H C w a s e v e n m or e eff e cti v e i n 
killi n g  K a s u mi - 1 c ell s  al o n g  wit h  pri m ar y  A L D H 1 A 1 - A M L  s a m pl e s ,  a s  w ell  a s 
pri m ar y l e u k e mi a st e m c ell s ( L S C s) d et e ct a bl e i n a m uri n e/ h u m a n x e n otr a n s pl a nt 
m o d el . A T O a n d 4 -H C w er e al s o  t o xi c t o K a s u mi-1 t h at h a d b e e n e n gi n e er e d t o 
e x pr e s s A L D H 1 A 1 a s w ell a s A L D H 1 A 1 e x pr e s si n g pri m ar y A M L s , b ut l e s s s o t h a n 
A L D H 1 A 1 - A M L s.  O ur d at a f urt h er s u g g e st e d t h at t h e m e c h a ni s m of c ell killi n g 
w a s  at l e a st i n p art t hr o u g h 4 H N E a d d u cti o n of criti c al pr ot ei n s a s w ell a s D N A 
d a m a g e c a u s e d b y b ot h b y 4 H N E a s w ell a s t hr o u g h t h e eff e ct s of t h e a cti v e 
nitr o g e n  m u st ar d  m et a b olit e  of  c y cl o p h o s p h a mi d e / 4 H C.6  I n  a d diti o n,  w h e n  
A L D H 1 A 1 - A M L w a s e st a bli s h e d i n i m m u n o d efi ci e nt mi c e,  si g n ifi ca n t r e s p o n s e s 
w er e s e e n wit h t h e s a m e c y cl o p h o s p h a mi d e + A T O tr e at m e nt c o m bi n ati o n t o b e 
u s e d i n t hi s cli ni c al tri al.  I n c o ntr a st, n or m al H S C s  w er e r el ati v el y r e si st a nt t o t hi s 
t h er a p y ( G a s p ar ett o  et  al,  H e m at ol o gi c a,  e p u b  M ar c h  9, 2 0 1 7).  T h e s e 
o b s er v ati o n s  pr o vi d e  t h e  b a c k gr o u n d  f or  o ur  st u d y  h y p ot h e si s : S e q u e nti al 
tr e at m e nt 
of
 p ati e nt s
 wit h
 r el a p s e d/r efr a ct or y 
A M L 
wit h
 A T O
 a n d
 
c y cl o p h o s p h a mi d e  will b e eff e cti v e a n d w ell -t ol er at e d, p arti c ul arl y i n t h e A L D H 1 A 1 - 
s u b s et of p ati e nt s . 
 
A T O i s F D A a p pr o v e d f or t h e A M L s u bt y p e a c ut e pr o m y el o c yti c  l e u k e mi a ( A P L), 
a n d c y cl o p h o s p h a mi d e  h a s b e e n wi d el y u s e d f or d e c a d e s i n t h e tr e at m e nt of a 
v ari et y  of  c a n c er s  a s  w ell  a s  ot h er  di s e a s e s.  T h e  t o xi cit y  pr ofil e s  a n d  d o si n g  
r a n g e s  of  b ot h  c y cl o p h o s p h a mi d e  a n d  A T O  ar e  w ell  k n o w n.   T h e s e  pri m aril y  
c o n si st of c yt o p e ni a s , h e m orr h a gi c c y stit s , a n d at hi g h d o s e s, c ar di a c t o xi cit y f or 
c y cl o p h o s p h a mi d e , a n d c ar di a c arr h yt h mi a s a n d n e ur o p at hi e s f or A T O.  H o w e v er, 
c y cl o p h o s p h a mi d e  a n d A T O h a v e n ot b e e n u s e d i n c o m bi n ati o n , a n d s o w e will 
t e st t h e st u d y h y p ot h e si s wit h a p h a s e I cli ni c al tri al u si n g c y cl o p h o s p h a mi d e  a n d 
A T O at st a n d ar d d o s e r a n g e s; w e will al s o p erf or m  c orr el ati v e l a b or at or y st u di e s 
d e si g n e d  t o  st u d y  p ot e nti al  m e c h a ni s m s  of  a cti o n  a n d  r e si st a n c e  t o  t hi s  
c o m bi n ati o n . 
 
2. 2  
Ar s e ni c Tri o xi d e  ( A T O)  
M e c h a ni s m of A cti o n  
A T O cr e at e s r e a cti v e o xi d ati v e s p e ci e s, c a u si n g D N A d a m a g e a n d f or mi n g 
a d d u ct s o n D N A r e p air pr ot ei n s, pr e v e nti n g c ell ul ar r e p air.  
P h ar m a c o ki n eti c s a n d Dr u g M et a b oli s m  
A T O i s d eli v er e d i ntr a v e n o u sl y. It i s i m m e di at el y h y dr ol y z e d i n t h e bl o o d t o t h e 
a cti v e f or m, w hi c h i s t h e n h e p ati c all y cl e ar e d.  H alf -lif e of t h e a cti v e f or m i s 1 0-
1 4 h o ur s, wit h p e a k eff e ct i m m e di at el y f oll o w i n g i nf u si o n. 
M aj or A d v er s e E v e nt s  
Q T  pr ol o n g ati o n,  w hi c h  c a n  l e a d  t o  t or s a d e d e  p oi nt e s,  a  f at al  v e ntri c ul ar  
t a c h y c ar di a.  Cl o s e m o nit ori n g of E K Gs a n d el e ctr ol yt e s i s i m p ort a nt, a s i s 
mi ni mi zi n g  ot h er  Q T -pr ol o n gi n g  m e di c ati o n s.  Ot h er  t o xi citi e s  i n cl u d e  
p eri p h er al n e ur o p at hi e s a n d c yt o p e ni a s . 


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al   
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
   
 
P a g e 5 of 2 9  
 
 
2. 3   
C y cl o p h o s p h a mi d e   
M e c h a ni s m of A cti o n  
C y cl o p h o s p h a mi d e  i s a n al k yl ati n g a g e nt t h at pr e v e nt s c ell di vi si o n b y cr o s s-
li n ki n g D N A str a n d s a n d d e cr e a si n g D N A s y nt h e si s.  It s m et a b olit e, 
al d o p h o s p h a mi d e , c a u s e s D N A a d d u ct s.  
P h ar m a c o ki n eti c s a n d Dr u g M et a b oli s m  
C y cl o p h o s p h a mi d e  i s d eli v er e d i ntr a v e n o u sl y, a n d i s m et a b oli z e d i n t h e li v er 
t o  a cr ol ei n,  4-al d o p h o s p h a mi d e,  4 -h y dr o p er o x y c y cl o p h o s p h a mi d e,  a n d  n or -
nitr o g e n m u st ar d.  T h e h alf -lif e i s 3-1 2 h o ur s, wit h p e a k eff e ct at 2 -3 h o ur s.  
Dr u g a n d m et a b olit e s ar e e x cr et e d i n t h e uri n e.  
M aj or A d v er s e E v e nt s  
H e m orr h a gi c  c y stiti s , al o p e ci a, st erilit y, di arr h e a, n a u s e a, v o miti n g, m u c o siti s, 
m y el o s u p pr e s si o n.  C ar di ot o xi cit y  i n cl u di n g  h e m orr h a gi c  p eri c ar diti s  a n d  
m y o c ar diti s c a n o c c ur at v er y hi g h d o s e s , b ut i s r ar e at t h e d o s e s u s e d i n t hi s 
st u d y.  
 
3 
S T U D Y O B J E C TI V E S  
3. 1  Pri m ar y O bj e cti v e s  
D et er mi n e  t h e  m a xi m u m  t ol er at e d  d o s e  ( M T D) a n d  t o xi cit y  pr ofil e  of  t h e  
c o m bi n ati o n  of  c y cl o p h o s p h a mi d e  a n d A T O 
i n  s u bj e ct s wit h  r el a p s e d  
r efr a ct or y A M L. 
 
3. 2  S e c o n d ar y O bj e cti v e s 
•  
D et er mi n e t h e effi c a c y of A T O a n d c y cl o p h o s p h a mi d e  i n t hi s p o p ul ati o n, 
a s d efi n e d b y r e s p o n s e r at e, r e s p o n s e d ur ati o n, e v e nt -fr e e s ur vi v al ( EF S) 
a n d o v er all s ur vi v al ( O S) .  
•  
D et er mi n e t h e n u m b er of tr a n s pl a nt -el i gi bl e p ati e nt s w h o ar e s u c c e s sf ull y 
bri d g e d t o st e m c ell tr a n s pl a nt  or d o n or l y m p h o c yt e i nf u si o n . 
 
4 
S T U D Y D E SI G N, E N D P OI N T S A N D I N V E S TI G A TI O N A L P L A N 
4. 1  O v er all St u d y D e si g n  
T hi s i s  a n o p e n l a b el, p h a s e I  st u d y  of t h e s e q u e nti al c o m bi n ati o n of A T O a n d 
c y cl o p h o s p h a mi d e  i n r el a p s e d a n d r efr a ct or y p ati e nt s wit h A M L. 
4. 1. 1  D o si n g S c h e m a  
E nr oll e d s u bj e ct s will  r e c ei v e 3 c o n s e c uti v e  d a y s of A T O at a fi x e d d o s e of 0. 1 5 
m g/ k g/ d I V  f oll o w e d b y C y cl o p h o s p h a mi d e  o n d a y  4 a s a si n gl e I V d o s e al o n g 


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al   
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
   
 
P a g e 6 of 2 9  
 
wit h  M e s n a  (i n s u bj e ct s  r e c ei vi n g  ≥1 0 0 0 m g/ m 2  C y) a n d  h y dr ati o n  f or  a  
m a xi m u m of 6 d o s e s  i n t h e f oll o wi n g d o s e e s c al ati o n s c h e m a: 
 
•  
C o h ort  -1 ( 3 - 6 s u bj e ct s , if n e e d e d): C y cl o p h o s p h a mi d e  5 0 0 m g/ m 2  
•  
C o h ort  1 ( 3 - 6 s u bj e ct s): C y cl o p h o s p h a mi d e  1 0 0 0 m g/ m 2  
•  
C o h ort  2 ( 3 - 6 s u bj e ct s): C y cl o p h o s p h a mi d e  20 0 0 m g/ m 2  
•  
C o h ort  3 ( 3 - 6 s u bj e ct s): C y cl o p h o s p h a mi d e  30 0 0 m g/ m 2   
•  
C o h ort  4 ( 3 s u bj e ct s): C y cl o p h o s p h a mi d e  40 0 0 m g/ m 2  
 
A T O a n d C y cl o p h o s p h a mi d e will b e r e p e at e d e v er y 2 8  d a y s.  Tr e at m e nt will 
b e gi v e n i n p ati e nt f or t h e fir st c y cl e, wit h t h e o pti o n of o ut p ati e nt tr e at m e nt f or 
s u b s e q u e nt c y cl e s. S u bj e ct s m a y r e m ai n o n st u d y i n t h e a b s e n c e of di s e a s e 
pr o gr e s si o n  or  u n a c c e pt a bl e  t o xi cit y  f or  a  m a xi m u m  si x  c y cl e s.  T o xi cit y 
a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d c o nti n u o u sl y; D L T d et er mi n ati o n will b e m a d e 
b a s e d o n a d v er s e e v e nt s ( A E s) t h at o c c ur d uri n g c y cl e 1 ( d a y 1 -2 8).   
 
4. 1. 2  E x p a n si o n C o h ort  
O n c e t h e M T D  i s r e a c h e d, a n e x p a n si o n c o h ort of 1 0 a d diti o n al s u bj e ct s will 
a c cr u e at t h e M T D  d o s e l e v el . 
 
4. 2  St u d y E n d p oi nt s  
4. 2. 1  Pri m ar y E n d p oi nt  
M T D  a s d et er mi n e d b y t h e d o s e li miti n g t o xi citi e s ( D L T) .  M T D i s d efi n e d i n 
s e cti o n 6. 5 . 2 a n d D L T i s d efi n e d i n s e cti o n 6. 5. 3. 1. 
 
4. 2. 2  S e c o n d ar y E n d p oi nt s  
•  
O R R  d efi n e d b y: c o m pl et e r e mi s si o n/ c o m pl et e r e mi s si o n  wit h i n c o m pl et e 
r e c o v er y  of  bl o o d  c o u nt s  ( C R/ C Ri),  m or p h ol o gi c  l e u k e mi a  fr e e  st at e  
( M L F S) a n d p arti al r e s p o n s e s ( P R) 
•  
R e s p o n s e/r e mi s si o n d ur ati o n  
•  
O S  
•   
EF S  
•  
A c hi e v e m e nt  of  st e m  c ell  tr a n s pl a nt  or  d o n or  l y m p h o c yt e  i nf u si o n  i n  
p ati e nt s d e e m e d c a n di d at e s at st u d y  e ntr y b ut u n a bl e t o r e c ei v e t h e s e 
m a n e u v er s d u e t o pr e s e n c e of a cti v e di s e a s e . 
 
5 
S T U D Y E N R O L L M E N T , WI T H D R A W A L  A N D D U R A TI O N  
5. 1  S el e cti o n of St u d y P o p ul ati o n  a n d E nr oll m e nt Pr o c e d ur e s  
All s u bj e ct s will b e s cr e e n e d f or eli gi bilit y  pri or t o e nr oll m e nt .  T h e in v e sti g at or s 
will b e r e s p o n si bl e f or k e e pi n g a r e c or d of all s u bj e ct s w h o si g n a n inf or m e d 
c o n s e nt  f or m  f or  s cr e e ni n g  a n d  s u b s e q u e nt  e ntr y  i nt o  t h e  st u d y.  Aft er  t h e  


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al   
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
   
 
P a g e 7 of 2 9  
 
p ati e nt  h a s  si g n e d  a n d  d at e d  t h e  i nf or m e d  c o n s e nt  f or m,  all  s cr e e ni n g  
pr o c e d ur e s h a v e b e e n c o m pl et e d a n d cli ni c al eli gi bilit y h a s b e e n c o nfir m e d, 
t h e p ati e nt c a n b e offi ci all y e nr oll e d i n t h e st u d y.  All s u bj e ct s m u st m e et t h e 
q u alifi c ati o n s a s o utli n e d b el o w.  
 
5. 2  I n cl u si o n Crit eri a 
T o b e eli gi bl e t o p arti ci p at e i n t hi s st u d y, a p ati e nt m u st m e et t h e f oll o wi n g 
crit eri a:  
1.  W H O -c o nfir m e d  A M L,  ot h er  t h a n  A P L,  wit h  n o  st a n d ar d  tr e at m e nt  
o pti o n s a v ail a bl e  
2.  A g e 1 8 y e ar s  or ol d er  
3.  R el a p s e d  or  r efr a ct or y  (r e si st a nt)  di s e a s e,  a s  d efi n e d  b y  st a n d ar d  
crit eri a 7  
o  R el a p s e d:  B o n e m arr o w bl a st s ≥5 %,  r e a pp e ar a n c e of bl a st s i n t h e 
bl o o d,  or  d e v el o p m e nt  of  e xtr a m e d ull ar y  di s e a s e  f oll o wi n g 
a c hi e v e m e nt of C R / C Ri/ C R p/M L F S  
 
o  R efr a ct or y   (r e si st a nt): F ail ur e  t o  a c hi e v e  C R / C Ri/M L F S  i n 
s u bj e ct s  w h o  s ur vi v e  ≥7  d a y s  f oll o wi n g  c o m pl eti o n  of  i niti al 
tr e at m e nt,  wit h  e vi d e n c e  of  p er si st e nt  l e u k e mi a  b y  bl o o d  a n d/ or  
b o n e m arr o w e x a mi n ati o n   
4.  > 1 4 d a y s si n c e a n y pri or t h er a p y f or A M L e x cl u di n g h y dr o x y ur e a  
5.  Willi n g a n d a bl e t o u n d er st a n d a n d v ol u nt aril y si g n a writt e n i nf or m e d 
c o n s e nt  
6.  A bl e  t o  a d h er e  t o  t h e  st u d y  vi sit  s c h e d ul e  a n d  ot h er  pr ot o c ol  
r e q uir e m e nt s 
7.  W o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st u s e a n a c c e pt a bl e f or m of birt h 
c o ntr ol  f or  2 8  d a y s  pri or  t o  b e gi n ni n g  st u d y  tr e at m e nt,  t hr o u g h  t h e  
d ur ati o n of st u d y tr e at m e nt, a n d  f or 3 m o nt h s aft er di s c o nti n ui n g st u d y 
tr e at m e nt. 
 
5. 3  E x cl u si o n Crit eri a  
S u bj e ct s m e eti n g  a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m t hi s st u d y:  
1.  N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n Cl a s s III or I V h e art f ail ur e  
2.  U n st a bl e a n gi n a p e ct ori s  
3.  Si g nifi c a nt  u n c o ntr oll e d  c ar di a c  arr h yt h mi a s ,  i n cl u di n g  v e ntri c ul ar  
arr h yt h mi a s, 
c o n g e nit al  l o n g  Q T  s y n dr o m e,  s y m pt o m ati c  atri al  
fi brill ati o n, s y m pt o m ati c br a d y c ar di a, ri g ht b u n dl e br a n c h bl o c k pl u s l eft 
a nt eri or h e mi bl o c k or bif a si c ul ar bl o c k  
4.  Q T c  > 5 0 0  m s,  u n c orr e ct a bl e  b y  m a n a gi n g  el e ctr ol yt e s  a n d  
m e di c ati o n s , u si n g t h e Q T c F f or m ul a i n A p p e n di x D. 


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al   
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
   
 
P a g e 8 of 2 9  
 
5.  A cti v e a c ut e gr aft v s. h o st di s e a s e ≥ gr a d e 2 or a cti v e  e xt e n si v e c hr o ni c 
G V H D  
6.  R el a p s e  aft er  all o g e n ei c  st e m  c ell  tr a n s pl a nt ati o n  pri or  t o  p o st -
tr a n s pl a nt d a y 3 0 
7.  A cti v e c e ntr al n er v o u s s y st e m ( C N S)  i n v ol v e m e nt of l e u k e mi a (l u m b ar 
p u n ct ur e  n ot r e q uir e d t o r ul e o ut C N S i n v ol v e m e nt if n ot s u s p e ct e d)  
8.  U n c o ntr oll e d  p s y c hi atri c  ill n e s s  t h at  w o ul d  li mit  c o m pli a n c e  wit h  
r e q uir e m e nt s 
9.  Pr e g n a nt or br e a st f e e di n g f e m al e s  
1 0.  L a b or at or y a b n or m aliti e s:  
a.  Eit h er cr e ati ni n e > 2. 0 m g/ d L or cr e ati ni n e cl e ar a n c e < 3 0  m L/ mi n  
b.  T ot al bilir u bi n > 3 x i n stit uti o n al u p p er li mit of n or m al ( U L N ) ( u nl e s s 
d o c u m e nt e d Gil b ert’ s s y n dr o m e)  
c.   A S T or  A L T > 3 x i n stit uti o n al U L N, u nl e s s f elt t o b e d u e t o di s e a s e 
i n v ol v e m e nt 
1 1.  Ot h er m e di c al or p s y c hi atri c ill n e s s or or g a n d y sf u n cti o n or l a b or at or y 
a b n or m alit y w hi c h , i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or, w o ul d c o m pr o mi s e 
t h e s u bj e ct’ s s af et y or i nt erf er e wit h d at a i nt er pr et ati o n. 
 
5. 4  D ur ati o n of St u d y  
All s u bj e ct s will b e f oll o w e d at l e a st q u art erl y f or o n e y e ar aft er t h e l a st st u d y 
tr e at m e nt, a n d t h e n at l e a st a n n u all y u ntil d e at h f or a mi ni m u m of fi v e y e ar s. 
S u b s e q u e ntl y, a n n u al a s s e s s m e nt s f or l o n g -t er m s ur vi v or s will o c c ur a s l o n g 
a s t h e st u d y i s i n f oll o w -u p.  
 
6 
S T U D Y A G E N T S  A N D T R E A T M E N T  
6. 1  Dr u g A d mi ni str ati o n  
T h e dr u g s u s e d i n t hi s st u d y ar e st a n d ar d of c ar e dr u g s a n d t h er ef or e, a n y 
f or m ul ati o n, p a c k a gi n g, st or a g e, s u p pl y, pr e p ar ati o n a n d a c c o u nt a bilit y will b e 
i n a c c or d a n c e wit h t h e st u d y dr u g l a b el a n d t h e i n stit uti o n’ s c urr e nt p h ar m a c y 
p oli c i e s.  
6. 1. 1  Pr e m e di c ati o n  
A nti -e m eti c pr o p h yl a xi s will b e gi v e n a s i n stit uti o n al st a n d ar d of c ar e pri or t o 
a d mi ni str ati o n of c y cl o p h o s p h a mi d e, s u c h a s o n d a n s etr o n 8 m g I V / P O a n d 
d e x a m et h a s o n e 2 0 m g I V / P O. Ot h er a nti-e m eti c str at e gi e s ar e a c c e pt a bl e a n d 
will b e t ail or e d t o e a c h p ati e nt.  
 
N o pr e -m e di c ati o n r e gi m e n i s r e q uir e d f or A T O.  
 


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al   
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
   
 
P a g e 9 of 2 9  
 
6. 1. 2  Ar s e ni c Tri o xi d e  
Ar s e ni c tri o xi d e  will b e a d mi ni st er e d at  0. 1 5 m g/ k g/ d a y I V o v er 2- 3 h o ur s i n 
a c c or d a n c e  wit h  st a n d ar d  of  c ar e  pr a cti c e,  d ail y  f or  3  d a y s.   T h e  i nf u si o n  
d ur ati o n  m a y  b e  i n cr e a s e d i n  a c c or d a n c e  wit h  i n stit uti o n al  p oli ci e s  if a 
v a s o m ot or i nf u si o n r e a cti o n i s o b s er v e d.  C e ntr al li n e i s n ot r e q uir e d.  
 
6. 1. 3  C y cl o p h o s p h a mi d e  a n d M e s n a  
C y cl o p h o s p h a mi d e  will b e a d mi ni st er e d o n d a y 4 i n n or m al s ali n e o v er 3 0 
mi n ut e s t o t w o h o ur s, d e p e n di n g o n t h e d o s e, a n d i n a c c or d a n c e wit h st a n d ar d 
of  c ar e  pr a cti c e.   Pri or  t o  c y cl o p h o s p h a mi d e  a d mi ni str ati o n  f or  all  c o h ort s  
e x c e pt  f or  c o h ort  - 1, 5 0 0  c c  n or m al  s ali n e  will  b e  gi v e n  o n e  h o ur  b ef or e  
c y cl o p h o s p h a mi d e  a n d  5 0 0  c c  n or m al  s ali n e  will  b e  gi v e n  o n e  h o ur  aft er  
c y cl o p h o s p h a mi d e  or at pr o vi d er di s cr eti o n. F or all c o h ort s e x c e pt f or c o h ort -
1, M E S N A  i n  n or m al  s ali n e will  b e  gi v e n  at  2 0 % of  t h e  d o s e  of  
c y cl o p h o s p h a mi d e   st arti n g  o n e  h o ur  pri or  t o  c y cl o p h o s p h a mi d e  i niti ati o n,  
f oll o w e d b y 8 0 % c o nti n u o u s i nf u si o n o v er 2 4 h o ur s, st art e d c o n c urr e ntl y wit h 
t h e c y cl o p h o s p h a mi d e i nf u si o n.  
 
6. 2  L o c ati o n of Tr e at m e nt s a n d S u p p orti v e C ar e  
S u bj e ct s will b e a d mitt e d t o t h e h o s pit al  f or c y cl e 1 .  S u p p orti v e c ar e vi sit s i n 
t h e  o ut p ati e nt  h e m at ol o g y  cli ni c  a n d  B M T  i nf u si o n  c e nt er  aft er  st u d y  dr u g  
a d mi ni str ati o n  will  b e  c o n d u ct e d a s  n e e d e d  a n d  p er  st a n d ar d  of  c ar e .  
S u b s e q u e nt c y cl e s  of c h e m ot h er a p y m a y b e a d mi ni st er e d i n t h e  o ut p ati e nt 
i nf u si o n c e nt er if d e e m e d a p pr o pri at e b y t h e i n v e sti g at or . 
 
6. 3  St u d y Tr e at m e nt S c h e d ul e  
P ot e nti all y 
eli gi bl e  s u bj e ct s  will  si g n  c o n s e nt  a n d  u n d er g o  s cr e e ni n g  
pr o c e d ur e s .  Pri or t o t h e i niti ati o n of t h er a p y s u bj e ct s will b e a d mitt e d t o t h e 
h o s pit al .  AT O will b e gi v e n d ail y o n d a y s 1 -3, a n d c y cl o p h o s p h a mi d e  a n d 
M e s n a  will b e gi v e n  o n d a y 4 . B o n e m arr o w bi o p si e s will b e p erf or m e d  at 
s cr e e ni n g, o n d a y 1 4 a n d at t h e c o m pl eti o n of c y cl e 1 . S e q u e nti al c y cl e s m a y 
b e a d mi ni st er e d, e v er y 2 8  d a y s, wit h t h e a bilit y t o d el a y s u b s e q u e nt c y cl e s f or 
p ot e nti al r e gi m e n -r el at e d t o xi cit y b y u p t o a n a d diti o n al 1 4 d a y s. A m a xi m u m 
of si x c y cl e s m a y b e a d mi ni st er e d. Tr e at m e nt will c o nti n u e u ntil t h e o c c urr e n c e 
of e x c e s si v e  t o xi cit y, r el a p s e, or e vi d e n c e of r efr a ct or y di s e a s e.   
  
 
  
6. 4  C o n c o mit a nt T h er a p y  
6. 4. 1  P er mitt e d C o n c o mit a nt T h er a p y  
Tr a n sf u si o n of bl o o d a n d bl o o d pr o d u ct s, a nti bi oti c s,   anti e m eti c s  a n d ot h er 
st a n d ar d s u p p orti v e c ar e m e di c ati o n s ar e p er mitt e d.   Fil gr a stri m will n ot b e 
r o uti n el y u s e d, b ut will b e c o n si d er e d f or n e utr o p e ni c s u bj e ct s i n t h e s etti n g of 
a n  a cti v e  i nf e cti o n  a n d  m a y  b e  u s e d  at  t h e  di s cr eti o n  of  t h e  i n v e sti g at or .  
A nti bi oti c s  will  b e  u s e d  f or  s u bj e ct s  wit h  k n o w n  i nf e cti o n s  or  n e utr o p e ni c  


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al   
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
   
 
P a g e 1 0  of 2 9  
 
f e v er s.  H y dr o x y ur e a  m a y  b e  u s e d  t o  c o ntr ol  bl o o d  c o u nt s  t hr o u g h o ut  t h e  
d ur ati o n of t h e st u d y . 
 
6. 4. 2  Pr o hi bit e d C o n c o mit a nt T h er a p y  
C h e m ot h er a p y, i m m u n ot h er a p y, a n d r a di ot h er a p y ar e pr o hi bit e d.   M e di c ati o n s 
k n o w n  t o  pr ol o n g  t h e  Q T c  s h o ul d  b e  c h a n g e d  t o  ot h er  a v ail a bl e  a g e nt s  if  
p o s si bl e . 
6. 5  S af et y Pl a n  
S u bj e ct  s af et y will b e a s s e s s e d b y r e vi e wi n g A E s  d uri n g pl a n n e d vi sit s a n d 
p h y si c al a n d l a b or at or y e x a mi n ati o n s fr o m t h e ti m e t h e s u bj e ct  r e c ei v e s t h e 
fir st d o s e of st u d y dr u g u ntil 3 0 d a y s aft er t h e s u bj e ct ’ s l a st st u d y tr e at m e nt. 
T u m or l y si s s y n dr o m e, w hil e u nli k el y, will b e m o nit or e d.   
 
6. 5. 1  St o p pi n g R ul e s  
6. 5. 1. 1  I n di vi d u al S u bj e cts ’ St o p pi n g R ul e s 
S u bj e ct s m a y b e t er mi n at e d fr o m t h e st u d y f or t h e f oll o wi n g : 
•  
N o n -c o m pli a n c e wit h t h e st u d y pr ot o c ol  
•  
Di s e a s e pr o gr e s si o n  
•  
S u bj e ct  d e ci d e s t o wit h dr a w fr o m t h e st u d y  
•  
A c hi e v e m e nt of a r e s p o n s e t h at all o w s di s c o nti n u ati o n t o pr o c e e d t o 
tr a n s pl a nt O R a c hi e v e m e nt of a r e s p o n s e i n t h e s etti n g of a s u bj e ct  
w h o d o e s n ot wi s h t o r e c ei v e m ai nt e n a n c e c y cl e s of t h er a p y  
•  
R e c ei pt of si x c y cl e s  of t h er a p y  
•  
R el at e d or s u s p e ct e d r el at e d ≥  G r a d e 3 A E t h at d o e s n ot r e s ol v e or 
i m pr o v e b y d a y 4 2 of a tr e at m e nt c y cl e  ( d o e s n ot i n cl u d e h e m at ol o gi c 
t o xi cit y  if  s u bj e ct s  a r e u n -e v al u a bl e;  s e e  A p p e n di x  B: D efi niti o n  of  
H e m at ol o gi c al T o xi cit y)  
•  
R el at e d or s u s p e ct e d r el at e d s eri o u s a d v er s e e v e nt  (u nl e s s i n v ol vi n g 
h e m at ol o gi c t o xi cit y i n a n u n -e v al u a bl e s u bj e ct ) 
•  
D e v el o p m e nt  of  u nr el at e d  ill n e s s  w hi c h  c o m pr o mi s e s  f urt h er  
p arti ci p ati o n i n t h e st u d y  
•  
I n v e sti g at or d et er mi n e s t h at c o nti n u ati o n o n st u d y i s n o l o n g er i n t h e 
b e st  i nt er e st  of  t h e  s u bj e ct  or  a  c h a n g e  i n  t h e  s u bj e ct ’ s  c o n diti o n  
r e n d er s t h e m i n eli gi bl e f or f urt h er tr e at m e nt 
•  
S u bj e ct  i s  l o st  t o  f oll o w  u p,  or wit h dr a w s  c o n s e nt  ( n o  f urt h er  d at a  
c oll e cti o n or s u b mi s si o n will b e e x p e ct e d)  
•  
S u bj e ct  b e c o m e s pr e g n a nt  
•  
S u bj e ct  d e at h  
 
At  t er mi n ati o n,  b ot h  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n s  a n d  o n g oi n g  A E s  ar e  t o  b e  
r e c or d e d,  i n cl u di n g  a n y  n e w  A E s  r e p ort e d  at  t h e  e n d  of  t h e  st u d y.   A n y  
u nr e s ol v e d A E at di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y tr e at m e nt s h o ul d b e f oll o w e d 
u ntil  t h e y  h a v e  r e s ol v e d  or  st a bili z e d.  S u bj e ct s  m a y  c h o o s e  t o  st o p  st u d y  
tr e at m e nt f or a n y r e a s o n wit h o ut j e o p ar di zi n g t h eir r el ati o n s hi p wit h h e alt h c ar e 


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al   
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
   
 
P a g e 1 1  of 2 9  
 
pr o vi d er s.  Wit h  e x c e pti o n s  f or  p ati e nt s  w h o  di e  or  wit h dr a w  c o n s e nt,  all  
p ati e nt s will r e m ai n i n f oll o w u p.  
 
6. 5. 1. 2  St u d y St o p pi n g R ul e s  
T h e  st u d y  will  c o nti n u e  u ntil  t h e  M T D  i s  r e a c h e d,  t h e  e x p a n d e d  c o h ort  i s  
e nr oll e d , a n d t h e l a st s u bj e ct  is f oll o w e d o n e y e ar b e y o n d r e c ei vi n g t h e l a st 
d o s e of st u d y dr u g. S u b s e q u e ntl y , s u bj e ct s will b e c o nt a ct e d a n n u all y u ntil 
d e at h f or a mi ni m u m of fi v e y e ar s.  T h e st u d y will b e st o p p e d e arl y f or f utilit y if 
3 or f e w er p ati e nt s o ut of t h e fir st 1 8 p ati e nt s a c hi e v e a C R/ m arr o w C R.  
 
6. 5. 2  D o s e E s c al ati o n  
T h e tri al i s or g a ni z e d i n a st a n d ar d, p h a s e I, 3 + 3 d e si g n.  T h e fir st 3 s u bj e ct s 
will b e a s si g n e d t o c o h ort 1.  P er st a n d ar d tri al d e si g n, if t h er e ar e 0/ 3 d o s e -
li miti n g t o xi citi e s ( D L T) i n t hi s c o h ort, t h e n e xt t hr e e s u bj e ct s will b e a s si g n e d 
t o c o h ort 2.  T hi s will c o nti n u e u ntil c o h ort 4. If a c o h ort h a s > 1 D L T, t h e n e xt 
hi g h e st c o h ort wit h ≤1/ 6 D L T s will b e c o n si d er e d t h e M T D. If t h er e i s > 1 D L T 
e v e nt i n c o h ort 1, d o s e d e -e s c al ati o n t o c o h ort -1 wil l o c c ur ( s e e S e cti o n 5. 1. 1. 
D o si n g S c h e m a). O n c e t h e M T D i s e st a bli s h e d a 1 0 -s u bj e ct d o s e e x p a n si o n 
will o c c ur t o o bt ai n f urt h er e x p eri e n c e wit h t h e A E pr ofil e of t hi s r e gi m e n pri or 
t o a p h a s e 2 st u d y. 
 
6. 5. 3  D o s e D el a y s a n d M o difi c ati o n  
S e q u e nti al c y cl e s m a y b e  d el a y e d b y u p t o 1 4 d a y s; if a gr e at er t h a n 1 4 -d a y 
d el a y i s r e q uir e d f or t o xi cit y -r el at e d c o n c er n s, t h e s u bj e ct will c o m e off st u d y.  
 
S u bj e ct s  w h o e x p eri e n c e a ≥ Gr a d e 3 n o n -h e m at ol o gi c A E  c a n h a v e tr e at m e nt 
i nt err u pt e d f or u p t o 1 4  d a y s  fr o m t h e e x p e ct e d i niti ati o n of t h e n e xt c y cl e a n d 
c a n b e r e st art e d at t h e ori gi n al d o s e if t h e a b n or m alit y r et ur n s t o  b a s eli n e or ≤ 
gr a d e 1 . 
 
S u bj e ct s  w h o  ar e  e v al u a bl e  f or  h e m at ol o gi c  t o xi cit y  at  ori gi n al  s cr e e ni n g 
b a s eli n e a n d d o n ot m e et it s crit eri a  b y d a y 2 8 of a n y gi v e n tr e at m e nt c y cl e 
( S e e A p p e n di x B: D efi niti o n s of H e m at ol o gi c al T o xi cit y)  m a y pr o c e e d wit h t h e 
tr e at m e nt c y cl e. S u bj e ct s w h o w er e ori gi n all y e v al u a bl e f or h e m at ol o gi c t o xi cit y 
t h at d o m e et crit eri a f or h e m at ol o gi c t o xi city b y d a y 2 8 of a tr e at m e nt c y cl e m a y 
d el a y i niti ati o n of t h e n e xt c y cl e f or 1 4 d a y s; if t h e y c o nti n u e t o m e et crit eri a f or 
h e m at ol o gi c al t o xi cit y t h e y m u st di s c o nti n u e t h e st u d y. If t h e y d o n ot m e et 
crit eri a  f or  h e m at ol o gi c  t o xi cit y  b y  d a y  4 2  of  a  tr e at m e nt  c y cl e,  t h e y  m a y  
r e s u m e  tr e at m e nt.  S u bj e cts  w h o  w er e  u n -e v al u a bl e  at  b a s eli n e  f or 
h e m at ol o gi c t o xi cit y will b e tr e at e d o n s c h e d ul e , r e g ar dl e s s of c o u nt r e c o v er y, 
u ntil t h e y a c hi e v e a C R, C Ri or M L F S ( s e e A p p e n di x A) . Aft e r s u bj e ct s w h o 
w er e u n -e v al u a bl e f or h e m at ol o gi c t o xi cit y at b a s eli n e a c hi e v e a r e s p o n s e, 
t h e y c a n n ot c o nti n u e wit h s u b s e q u e nt c y cl e s of tr e at m e nt u ntil t h e y n o l o n g er 
m e et crit eri a f or h e m at ol o gi c t o xi cit y b y d a y 4 2 of a gi v e n tr e at m e nt c y cl e. 
T h e s e s u bj e ct s will b e r e m o v e d fr o m t h e st u d y if t h e y c o nti n u e t o m e et crit eri a 
f or h e m at ol o gi c t o xi cit y aft er d a y 4 2 of a tr e at m e nt c y cl e.  


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al   
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
   
 
P a g e 1 2  of 2 9  
 
 
I n t h e e v e nt of Q T c pr ol o n g ati o n > 5 0 0 m s e c , A T O s h o ul d b e h el d  t o g et h er wit h 
a n y m e di c ati o n k n o w n t o pr ol o n g t h e Q T c  i nt er v al a n d el e ctr ol yt e s s h o ul d b e 
r e p ea t e d a s  cli ni c all y  i n di c at e d.  T h e  ti m e  b et w e e n  di s c o nti n ui n g  A T O  a n d  
n or m ali z ati o n of t h e Q T c i nt er v al m a y b e s e v er al d a y s; d o s e s of A T O s h o ul d 
n ot b e m a d e u p if  mi s s e d, a n d s h o ul d n ot b e gi v e n o ut si d e of d a y s 1 -3 of a 
c y cl e . O n c e t h e Q T c i s ≤4 6 0 m s e c , r e s u m e A T O at 0. 0 7 5 m g/ K g ( 5 0 %)  a n d 
c o nti n u e  t o  m o nit or  Q T c.  I n  s u b s e q u e nt  c y cl e s,  if  n o  f urt h er  pr ol o n g ati o n  
o c c ur s,  r e s u m e at f ull d o s e. 
 
Pri or t o t h e i niti ati o n of e a c h c y cl e, cr e ati ni n e m u st b e < 2. 0  m g/ d L or cr e ati ni n e 
cl e ar a n c e > 3 0 m L/ mi n, t ot al bilir u bi n m u st b e < 3 x i n stit uti o n al U L N  ( u nl e s s 
d o c u m e nt e d Gil b ert’ s s y n dr o m e), a n d A S T a n d A L T m u st b e <  3 x i n stit uti o n al 
U L N, u nl e s s f elt t o b e d u e t o di s e a s e i n v ol v e m e nt .  T h e  Q T c  m u st  b e  ≤5 0 0 
m s e c.  
 
S u bj e ct s  w h o  h a v e  di s e a s e  pr o gr e s si o n,  di s e a s e  r el a p s e  aft er  a c hi e vi n g  a  
r e s p o n s e, or t h o s e w h o e x p eri e n c e e x c e s si v e t o xi cit y, a s d et er mi n e d b y t h e 
i n v e sti g at or, will  b e  r e m o v e d  fr o m  t h e  st u d y.  S u bj e ct s  w h o  e x p eri e n c e  a  
r e s p o n s e t h at all o w s t h e m t o pr o c e e d t o st e m c ell tr a n s pl a nt ati o n or d o n or 
l y m p h o c yt e i nf u si o n m a y el e ct t o di s c o nti n u e t h e st u d y. S u bj e ct s m a y r e c ei v e 
n o m or e t h a n si x c y cl e s of t h er a p y o n st u d y; c y cl e s m a y c o nti n u e p a st t h e ti m e 
of a r e s p o n s e a s a m ai nt e n a n c e str at e g y . 
 
6. 5. 3. 1  D o s e -li miti n g t o xi cit y ( D L T) d efi niti o n 
D L T e v e nt s will b e a s s e s s e d d uri n g c y cl e 1 . 
 
G r a d e ≥ 3 n o n -h e m at ol o gi c t o xi cit y , e x cl u di n g gr a d e ≥ 3 el e ctr ol yt e or A S T/ A L T  
a b n or m aliti e s  t hat r et ur n t o b a s eli n e wit hi n 7 d a y s , will b e c o n si d er e d D L T. 
Gr a d e  4  A S T/ A L T  a b n or m aliti e s  will  b e  c o n si d er e d  D L T  r e g ar dl e s s  of  t h e  
ti mi n g of r e s ol uti o n. 
 
Q T c  pr ol o n g ati o n  >  5 0 0  m s e c  will  r e q uir e  r e p e at  t e sti n g  a n d  c orr e cti o n  of  
r e v er si bl e  c a u s e s,  s u c h  a s  el e ctr ol yt e  a b n or m aliti e s  or  c o n c o mit a nt  Q T c-
pr ol o n gi n g  m e di c ati o n s . T hi s  will  b e  c o n si d er e d  a  D L T  if  n ot  r el at e d  t o  
c orr e ct a bl e el e ctr ol yt e a b n or m alit y.  
 
I n  s u bj e cts  i n  w h o m  h e m at ol o gi c  t o xi cit y  i s  e v al u a bl e,  pr ol o n g e d  
m y el o s u p pr e s si o n d uri n g t h e fir st c y cl e t h at l a st s l o n g er t h a n 4 2  d a y s  aft er 
i niti ati n g c y cl e 1, d efi n e d a s A N C < 5 0 0/μ L  or pl at el et c o u nt < 1 0 x 1 0 9 / L wit h 
a b o n e m arr o w  t h at s h o w s < 5 % bl a st s wit h n o e vi d e n c e of di s e a s e , is d efi n e d 
a s D L T . 
 
All s u bj e ct s w h o r e c ei v e at l e a st o n e d o s e of st u d y dr u g will b e c o n si d er e d 
eli gi bl e f or e v al u ati o n of D L T.  
 


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al   
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
   
 
P a g e 1 3  of 2 9  
 
7  S T U D Y A S S E S S M E N T S A N D A C TI VI TI E S   
7. 1  S c h e d ul e of St u d y A s s e s s m e nt s  
T h e ti m e e a c h a s s e s s m e nt i s p erf or m e d r el ati v e t o tr e at m e nt i s s h o w n i n t h e 
S c h e d ul e of St u d y A s s e s s m e nt s ..   
 
7. 2  St u d y A cti viti e s  
7. 2. 1  S cr e e ni n g P eri o d  
Writt e n  c o n s e nt  m u st  b e  o bt ai n e d  b ef or e  p erf or mi n g  a n y  st u d y -s p e cifi c 
s cr e e ni n g a cti viti e s. T h e s cr e e ni n g a cti viti e s o utli n e d i n t h e S c h e d ul e of St u d y  
A s s e s s m e nt s  m u st  b e  c o m pl et e d  wit hi n  1 4  d a y s pri or  t o  st arti n g  st u d y  
tr e at m e nt,  wit h  t h e  e x c e pti o n  of  t h e  b o n e  m arr o w  bi o p s y,  w hi c h  m a y  b e  
p erf or m e d wit hi n 2 8 d a y s pri o r t o t h e i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
 
7. 2. 2   Tr e at m e nt S c h e d ul e 
S u bj e ct s  will  r e c ei v e  st u d y  tr e at m e nt  a s  d et ail e d  i n  S e cti o n  6 . 1,  a n d  
a s s e s s m e nt s  will  b e  p erf or m e d  a s  o utli n e d  i n  t h e  S c h e d ul e  of  St u d y  
A s s e s s m e nt s . A m a xi m u m of si x c y cl e s m a y b e a d mi ni st er e d. Tr e at m e nt will 
c o nti n u e  u nti l t h e  o c c urr e n c e  of  e x c e s si v e  t o xi cit y,  r el a p s e  or  e vi d e n c e  of  
r efr a ct or y di s e a s e.  
 
7. 2. 3  S af et y F oll o w -U p Vi sit  
S af et y d at a will b e c oll e ct e d f or 3 0 d a y s aft er t h e l a st st u d y tr e at m e nt.  S af et y 
d at a b e y o n d 3 0 d a y s m a y b e r e p ort e d if d e e m e d r el e v a nt b y t h e i n v e s ti g at or. 
 
7. 2. 4  St u d y A s s e s s m e nt s  
7. 2. 4. 1  Vit al Si g n s a n d E C O G P erf or m a n c e St at u s  
All vit al si g n s ( bl o o d pr e s s ur e, p ul s e, r e s pir at or y r at e, t e m p er at ur e, o x y g e n 
s at ur ati o n ) a n d E C O G p erf or m a n c e st at u s gr a d e (S e e  A p p e n di x C ) will b e 
m e a s ur e d d uri n g  s cr e e ni n g a n d d uri n g st u d y vi sit s a s s p e cifi e d i n t h e S c h e d ul e 
of St u d y A s s e s s m e nt s .   
 
7. 2. 4. 2  P h y si c al E x a mi n ati o n  
A c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n, i n cl u di n g m e a s ur e m e nt of  h ei g ht  a n d w ei g ht, 
m u st b e p erf or m e d d uri n g  s cr e e ni n g ( mi ni m u m 1 4  d a y s b e f or e b e gi n ni n g st u d y 
tr e at m e nt); a m or e li mit e d e x a m, f o c u si n g o n p ertit e nt fi n di n g s, i s p er mitt e d at 
l at er st u d y ti m e p oi nt s a s s p e cifi e d i n t h e S c h e d ul e of St u d y A s s e s s m e nt s.   
 
7. 2. 4. 3  A d v er s e E v e nt s  
All A E s will b e r e c or d e d fr o m t h e ti m e t h e i nf or m e d c o n s e nt i s o bt ai n e d u ntil 
3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt.  I n a d diti o n, a ll n o n-s eri o u s A E s 


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al   
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
   
 
P a g e 1 4  of 2 9  
 
t h at  o c c ur  b ef or e  st u d y  dr u g  a d mi ni str ati o n  b ut  aft er  i nf or m e d  c o n s e nt  i s  
o bt ai n e d  a n d  ar e  a s s o ci at e d  wit h  pr ot o c ol -s p e cifi c  pr o c e d ur e s  ( e g:  A E s  
a s s o ci at e d  wit h  bl o o d  dr a w s  p erf or m e d  o nl y  f or  pr ot o c ol  p ur p o s e s)  will  b e  
r e p ort e d. S u bj e ct s w h o e x p eri e n c e a n o n -s eri o u s A E c o n si d er e d t o b e p o s si bl y 
or  d efi nit el y  r el at e d  t o  st u d y  tr e at m e nt  will  b e  f oll o w e d  u ntil  all  si g nifi c a nt  
c h a n g e s  h a v e st a bili z e d  or  r et ur n e d  t o  b a s eli n e,  t h e  s u bj e ct wit h dr a w s 
c o n s e nt, or d e at h .  All S A E s will b e f oll o w e d a s d e s cri b e d, r e g ar dl e s s of t h eir 
r el ati o n s hi p t o st u d y tr e at m e nt.  S af et y d at a b e y o n d 3 0 d a y s m a y b e r e p ort e d 
if it i s d e e m e d r el e v a nt b y t h e i n v e st i g at ors. 
 
7. 2. 4. 4  L a b or at or y A s s e s s m e nt s  
T h e f oll o wi n g l a b or at or y a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g a n d at 
st u d y vi sit s t hr o u g h o ut t h e c o ur s e  of t h e s u bj e ct ’ s p arti ci p ati o n i n t h e tri al.  S e e 
t h e S c h e d ul e of St u d y A s s e s s m e nt s f or s p e cifi c ti mi n g. 
 
•  
B o n e M arr o w E x a mi n ati o n s : I n cl u d e c or e bi o p si e s a n d a s pir ati o n s f or  
m or p h ol o gi c  a s s e s s m e nt s a n d fl o w c yt o m etr y.  I niti al s cr e e ni n g b o n e 
m arr o w a s pir at e, a n d s el e ct e d s u b s e q u e nt a s pir at e s, will b e e v al u at e d 
f or c yt o g e n eti c a n d m ol e c ul ar t e sti n g.  
•  
H e m at ol o g y : H e m o gl o bi n, h e m at o crit, r e d bl o o d c ell c o u nt, t ot al w hit e 
bl o o d c ell c o u nt wit h diff er e nti al, pl at el et c o u nt . 
•  
C h e mi stri e s: Al b u mi n, al k ali n e p h o s p h at a s e , A L T, A S T, bi c ar b o n at e 
( C O 2),  bl o o d  ur e a  nitr o g e n  ( B U N),  c al ci u m,  c hl ori d e,  cr e ati ni n e,  
gl u c o s e, p ot a s si u m, s o di u m, m a g n e si u m, p h o s p h or u s, t ot al bilir u bi n , 
t ot al pr ot ei n, L D H. 
•  
C o a g ul ati o n: Pr ot hr o m bi n  ti m e  ( P T)  a n d/ or  i nt er n ati o n al  n or m ali z e d  
r ati o n (I N R), p arti al t hr o m b o pl a sti n ti m e ( P T T) 
•   
Uri n e pr e g n a nc y  t e st f or f e m al e s u bj e ct s of c hil d b e ari n g p ot e nti al 
 
7. 2. 4. 5  Di s e a s e A s s e s s m e nt s  a n d R e s p o n s e Crit eri a  
S u bj e ct s will h a v e b a s eli n e di s e a s e a s s e s s m e nt s b y m e a n s of a b o n e m arr o w 
e x a mi n ati o n , w hi c h will b e r e p e at e d o n c y cl e 1 d a y 1 4, e n d of c y cl e 1, a n d at 
t h e e n d of e a c h s u b s e q u e nt e v e n -n u m b er e d c y cl e. I n a d diti o n, s u bj e ct s will 
u n d er g o  f oll o w -u p  di s e a s e  a s s e s s m e nt s  b y  m e a n s  of  a  b o n e   m arr o w 
e x a mi n ati o n  at a n y si g n of pr o gr e s si v e di s e a s e, or a s di ct at e d b y s u b s e q u e nt 
b o n e m arr o w tr a n s pl a nt .  
 
A M L r e s p o n s e a s s e s s m e nt s will b e b a s e d o n t h e L e u k e mi a N et g ui d eli n e s 7  
( S e e A p p e n di x A: D efi niti o n s of Di s e a s e R e s p o n s e s).  Bri efl y, a C R r e q uir e s 
< 5 % b o n e m arr o w bl a st s wit h a n a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt > 1. 0 x 1 0 9 / L, pl at el et 
c o u nt > 1 0 0 x 1 0 9 / L a n d i n d e p e n d e n c e fr o m r e d bl o o d c ell tr a n sf u si o n s.  A C R 
wit h i n c o m pl et e r e c o v er y ( C Ri) r e q uir e s all t h e C R crit eri a wit h a n all o w a n c e 
f or r e si d u al n e utr o p e ni a or t hr o m b o c yt o p e ni a. A m or p h ol o gi c l e u k e mi a-fr e e 
st at e ( M L F S) r e q uir e s b o n e m arr o w bl a st s < 5 % wit h o ut h e m at ol o gi c r e c o v er y, 
a n d a P R r e q uir e s all t h e h e m at ol o gi c crit eri a of a C R wit h t h e e x c e pti o n of a 
d e cr e a s e i n b o n e m arr o w bl a st s t o 5 % -2 5 % a n d a d e cr e a s e i n pr e -tr e at m e nt 
bl a st p er c e nt a g e b y ≥5 0 %.   


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al   
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
   
 
P a g e 1 5  of 2 9  
 
 
7. 2. 4. 6  C orr el ati v e A s s e s s m e nt s  
All b o n e m arr o w s p e ci m e n s  will b e b a n k e d f or f ut ur e c orr el ati v e t e sti n g  i n t h e 
U ni v er sit y of C ol or a d o H e m at ol o gi c al M ali g n a n ci e s Ti s s u e B a n k .  
 
 
 
7. 2. 4. 7  C ar di a c A s s e s s m e nt s  
 
3  s eri al  E K G s  will  b e  p erf or m e d  at  s cr e e ni n g  a n d  si n gl e  E K G s  will  b e  
p erf or m e d  f or  s u b s e q u e nt  vi sit s.  T h e  Q T c  will  b e  c al c ul at e d  b a s e d  o n  t h e  
a v er a g e,  aft er  c orr e cti o n  wit h  t h e  Fr e d eri c a  c al c ul ati o n  ( s e e  a p p e n di x  D). 
E c h o g ar di o gr a m s 
wit h  c ar di a c  ej e cti o n  fr a cti o n  m e a s ur e m e nt  will  b e  
p erf or m e d p er pr o gr a m A M L G ui d eli n e s . Pl e a s e s e e t h e S c h e d ul e of St u d y 
A s s e s s m e nt s f or s p e cifi c ti mi n g of a s s e s s m e nt s . 
 
8  S A F E T Y A S S E S S M E N T S  
A E s a n d S A E s will b e r e vi e w e d o n a n o n g oi n g b a si s t o i d e ntif y s af et y c o n c er n s, 
a n d  t h e  i n v e sti g at or s  c a n  di s c o nti n u e  t h e  st u d y  if  e x c e s si v e  t o xi cit y  i s  
o b s er v e d.   
 
8. 1  D efi niti o n s  
8. 1. 1  D efi niti o n of A d v er s e E v e nt  
A c c or di n g  t o  t h e  I nt er n ati o n al  C o nf er e n c e  o n  H ar m o ni z ati o n  of  T e c h ni c al  
R e q uir e m e nt s  f or  R e gi str ati o n  of  P h ar m a c e uti c al s  f or  H u m a n  U s e  ( I C H) 
G ui d eli n e s ( F e d er al R e gi st er. 1 9 9 7; 6 2( 9 0): 2 5 6 9 1 -2 5 7 0 9), Titl e 2 1 of t h e U S 
C o d e of F e d er al R e g ul ati o n ( C F R ) 3 1 2. 3 2, a n d I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g (I N D) 
S af et y R e p ort s,  a n A E i s d efi n e d a s f oll o w s:  
 
“ A n y u nt o w ar d  m e di c al  o c c urr e n c e  i n  a  s u bj e ct  or  cli ni c al  
i n v e sti g ati o n al  s u bj e ct  a d mi ni st er e d  a  p h ar m a c e uti c al  pr o d u ct  a n d  
w hi c h  d o e s  n ot  n e c e s s aril y  h a v e  a  c a u s al  r el ati o n s hi p wit h  t hi s  
tr e at m e nt.  A n A E c a n t h er e f or e b e a n y u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e 
r e g ardl e s s of r el ati o n s hi p t o t h e m e di ci n al (i n v e sti g ati o n al) pr o d u ct.”  
 
8. 1. 2  D efi niti o n of S eri o u s A d v er s e E v e nt  ( S A E) 
A n a d v er s e e v e nt will  b e cl a s sifi e d a s a n S A E if it m e et s o n e of t h e f oll o wi n g 
crit eri a: 
 
F at al:  
A E r e s ult e d i n d e at h. 


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al   
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
   
 
P a g e 1 6  of 2 9  
 
Lif e t hr e at e ni n g:  
T h e A E s pl a c e d t h e p ati e nt at i m m e di at e ri s k 
of d e at h. T hi s cl a s sifi c ati o n d o e s  n ot a p pl y t o 
a n A E t h at h y p ot h eti c all y mi g ht c a u s e d e at h if 
it w er e m or e s e v er e. 
H o s pit ali z ati o n:  
A E  t h at  r e q uir e d  or  pr ol o n g e d  i n p ati e nt  
h o s pit ali z ati o n.  H o s pit ali z ati o n s  f or  el e cti v e  
m e di c al or s ur gi c al pr o c e d ur e s or tr e at m e nt s 
pl a n n e d  b ef or e  e nr oll m e nt  i n  t h e  tr e at m e nt  
pl a n or r o uti n e c h e c k -u p s ar e n ot S A E s b y t hi s 
crit eri o n.  A d mi s si o n  t o  a  p alli ati v e  u nit  or 
h o s pi c e c ar e f a cilit y i s n ot c o n si d er e d t o b e a 
h o s pit ali z ati o n.  
Di s a bli n g/i n c a p a cit ati n g : 
A E  r e s ult e d  i n  s u b st a nti al  a n d  p er m a n e nt  
di sr u pti o n of t h e p ati e nt’ s a bilit y t o c arr y o ut 
n or m al lif e f u n cti o n s.  
C o n g e nit al  a n o m al y  or  
birt h d ef e ct:  
A n a d v er s e  o ut c o m e i n a c hil d or f et u s of a 
p ati e nt  e x p o s e d  t o  t h e  tr e at m e nt  r e gi m e n  
b ef or e c o n c e pti o n or d uri n g pr e g n a n c y . 
M e di c all y si g nifi c a nt:  
T h e A E di d n ot m e et a n y of t h e a b o v e crit eri a, 
b ut  c o ul d  h a v e  j e o p ar di z e d  t h e  p ati e nt  a n d  
mi g ht  h a v e  r e q uir e d  m e di c al  or  s ur gi c al  
i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e o ut c o m e s 
li st e d a b o v e. 
 
8. 1. 3  D efi niti o n of a n U n a nti ci p at e d Pr o bl e m ( U A P)  
A n y e v e nt or i nf or m ati o n t h at w a s u nf or e s e e n a n d i n di c at e s t h at t h e r e s e ar c h 
pr o c e d ur e s c a u s e d h ar m (i n cl u di n g p h y si c al, p s y c h ol o gi c al, e c o n o mi c, or 
s o ci al h ar m) t o p arti ci p a nt s or ot h er s or i n di c at e s t h at p arti ci p a nt s or ot h er s 
ar e at i n cr e a s e d ri s k of h ar m t h a n w a s pr e vi o u sl y k n o w n or r e c o g ni z e d.  
 
8. 2  Pr e g n a n c y 
Pr e g n a nt  s u bj e ct s will  n ot  b e  i n cl u d e d  i n  t h e  tri al.   If  a  s u bj e ct  b e c o m e s 
pr e g n a nt d uri n g t h e c o ur s e of t h e tri al, t h e s u bj e ct will b e wit h dr a w n fr o m t h e 
tri al a n d f oll o w e d u ntil t h e c o m pl eti o n of pr e g n a n c y . Pr e g n a n ci e s will n ot b e 
r e p ort e d o n a pr e g n a n c y r e p ort f or m or c a pt ur e d a s a n S A E, h o w e v er, t h e y 
s h o ul d b e d o c u m e nt e d a s a n u ni nt e n d e d pr e g n a n c y p er C T C A E.  
  
  
  
  
 
8. 3  R el ati o n s hi p of t h e A d v er s e E v e nt t o Tr e at m e nt  
T h e i n v e sti g at or will e v al u at e t h e r el ati o n s hi p of e a c h A E t o st u d y tr e at m e nt 
u si n g t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
F at al:  
A E r e s ult e d i n de at h.  


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al   
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
   
 
P a g e 1 7  of 2 9  
 
U nr el at e d:  
A n ot h er c a u s e of t h e A E i s m or e pl a u si bl e, a t e m p or al 
s e q u e n c e c a n n ot b e e st a bli s h e d wit h t h e o n s et of t h e 
A E a n d a d mi ni str ati o n of t h e tr e at m e nt, or a c a u s al 
r el ati o n s hi p i s c o n si d er e d bi ol o gi c all y i m pl a u si bl e. 
P o s si bl y R el at e d:  
T h er e i s a cli ni c all y pl a u si bl e ti m e s e q u e n c e b et w e e n 
o n s et of t h e A E a n d a d mi ni str ati o n of tr e at m e nt, b ut 
t h e A E c o ul d  al s o  b e  attri b ut e d  t o  c o n c urr e nt  or  
u n d erl yi n g  di s e a s e,  or  t h e  u s e  of  ot h er  dr u g s  or  
pr o c e d ur e s. P o s si bl y r el at e d s h o ul d b e u s e d w h e n 
tre at m e nt i s o n e of s e v er al bi ol o gi c all y pl a u si bl e A E 
c a u s e s.  
D efi nit el y R el at e d:  
T h e A E i s cl e arl y r el at e d t o u s e of t h e tr e at m e nt. 
  
 
8. 4  R e c or di n g A d v er s e E v e nt s  
8. 4. 1  I nf or m ati o n t o b e c oll e ct e d  
W h et h er c o n si d er e d r el at e d or n ot, d uri n g t h e r e p orti n g p eri o d, all S A E s a n d 
n o n -s eri o u s A E s ar e  t o  b e  r e c or d e d  o n  a n  A E c a s e  r e p ort  f or m  (C R F ).  
S u bj e ct s w h o t er mi n at e t h e st u d y e arl y will b e f oll o w e d f or 3 0 d a y s aft er t h e 
l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt f or A E s.  S u bj e ct s w h o e x p eri e n c e a n o n -s eri o u s 
A E c o n si d er e d t o b e p o s si bl y or d efi nit el y r el at e d t o st u d y tr e at m e nt will b e 
f oll o w e d u ntil all si g nifi c a nt c h a n g e s h a v e r et ur n e d t o b a s eli n e or st a bili z e d, 
t h e s u bj e ct di e s, or t h e s u bj e ct  wit h dr a w s c o n s e nt.  All S A E s will b e f oll o w e d 
a s d e s cri b e d, r e g ar dl e s s of t h eir r el ati o n s hi p t o st u d y tr e at m e nt.  D uri n g  t h e 
r e p orti n g p eri o d, t h e f oll o wi n g i nf or m ati o n s h o ul d b e c oll e ct e d: 
 
•  
D e s cri pti o n of t h e A E, i n cl u di n g o n s et a n d r e s ol uti o n d at e s 
•  
R el ati o n s hi p t o tr e at m e nt pl a n , tr e at m e nt or ot h er c a u s alit y 
•  
A cti o n t a k e n, i n cl u di n g u s e of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s  
•  
If t h e e v e nt i s s eri o u s, n ot e all crit eri a t h at a p pl y 
 
S u bj e ct s will b e e v al u at e d f or A E s at e a c h vi sit wit h t h e N CI -C T C A E v er si o n 
4. 0 u s e d a s a g ui d e f or t h e gr a di n g of s e v erit y.  All a d v er s e cli ni c al e x p eri e n c e s, 
w h et h er o b s er v e d b y t h e i n v e sti g at or s or r e p ort e d b y t h e s u bj e ct, m u st b e 
r e c or d e d, wit h d et ail s a b o ut t h e d ur ati o n a n d i nt e n sit y of e a c h e pi s o d e, t h e 
a cti o n  t a k e n  wit h  r e s p e ct  t o  t h e  st u d y,  a n d  t h e  s u bj e ct s’  o ut c o m e s.   T h e  
i n v e sti g at or s will e v al u at e e a c h A E f or it s s e v erit y a n d it s r el ati o n s hi p t o t h e 
st u d y. T h e i n v e sti g at or s will a p pr ai s e all a b n or m al l a b or at or y r e s ult s f or t h eir 
cli ni c al si g nifi c a n c e.  If a n y a b n or m al l a b or at or y r e s ult i s c o n si d er e d cli ni c all y 
si g nifi c a nt, t h e i n v e sti g at or s will pr o vi d e d et ail s a b o ut t h e a cti o n t a k e n wit h 
r e s p e ct t o t h e st u d y a n d t h e s u bj e ct s’ o ut c o m e s. 
 
A b n or m al l a b or at or y v al u e s f or l a b or at or y p ar a m et er s s p e cifi e d i n t h e st u d y 
s h o ul d n ot b e r e c or d e d a s a n A E u nl e s s a n i nt er v e nti o n i s r e q uir e d (r e p e at 
t e sti n g  t o  c o nfir m  t h e  a b n or m alit y  i s  n ot  c o n si d er e d  a n  i nt er v e nti o n),  t h e  
l a b or at or y a b n or m alit y r e s ult s i n a S A E, or t h e A E r e s ult s i n st u d y t er mi n ati o n 


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al   
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
   
 
P a g e 1 8  of 2 9  
 
or i nt err u pti o n/ di s c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt.  M e di c al c o n diti o n s pr e s e nt 
at s cr e e ni n g (i. e.: b ef or e t h e st u d y tr e at m e nt i s a d mi ni st er e d) ar e n ot S A E s 
a n d  will  n ot  b e  r e c or d e d  o n  S A E  p a g e s  of  t h e  c a s e  r e p ort  f or m s.   T h e s e  
m e di c al  c o n diti o n s  will  b e  a d e q u at el y  d o c u m e nt e d  i n  t h e  s u bj e ct  c h art.  
H o w e v er, m e di c al c o n diti o n s pr e s e nt at b a s eli n e t h at w or s e n i n i nt e n sit y or 
fr e q u e n c y d uri n g t h e tr e at m e nt or p o st -tr e at m e nt p eri o d s will b e r e p ort e d a n d 
r e c or d e d a s A E s. 
 
8. 4. 2  R e c or di n g S eri o u s A d v er s e E v e nt s  
•  
F or S A E s, t h e pri m ar y e v e nt will b e r e c or d e d o n b ot h a n A E C R F a n d a n 
S A E R e p ort  F or m; e v e nt s o c c urri n g a s a r e s ult of t h e S A E will  b e d e s cri b e d 
o n t h e S A E  R e p ort  F or m i n t h e n arr ati v e d e s cri pti o n of t h e c a s e . 
•  
D e at h i s a n o ut c o m e of a n e v e nt. T h e e v e nt t h at r e s ult e d i n t h e d e at h will  
b e r e c or d e d a n d r e p ort e d o n b ot h a n S A E  R e p ort  F or m a n d o n a n a d v er s e 
e v e nt C R F.  
•  
F or h o s pit ali z ati o n s  or s ur gi c al or di a g n o sti c pr o c e d ur e s, t h e ill n e s s l e a di n g 
t o t h e h o s pit ali z ati o n or s ur gi c al or di a g n o sti c pr o c e d ur e will  b e r e c or d e d 
a s t h e S A E, n ot t h e pr o c e d ur e it s elf. T h e pr o c e d ur e will  b e c a pt ur e d i n t h e 
n arr ati v e a s p art of t h e a cti o n t a k e n i n r e s p o n s e t o t h e ill n e s s.  Pl a n n e d 
s ur g eri e s or pr o c e d ur e s will n ot b e c o n si d er e d S A E s.  
 
8. 5  R e p orti n g A d v er s e E v e nt s   
  
 
8. 5. 1  R e p orti n g t o t h e F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n ( F D A)  
   
If t h e F D A d et er mi n e s a n I N D i s n e c e s s ar y, th e c o n d u ct of t h e st u d y will c o m pl y 
wit h all F D A s af et y r e p orti n g r e q uir e m e nt s. A d diti o n all y, i n a c c or d a n c e wit h  2 1 
C F R 3 1 2. 3 3 a n n u al r e p ort s will  be pr o vi d e d t o t h e F D A wit hi n 6 0 d a y s of t h e 
I N D a n ni v er s ar y d a t e.   
 
8. 5. 1. 1  F or m at f or A d v er s e E v e nt R e p orti n g  
All A E r e p ort s will  i n cl u d e t h e s u bj e ct ’ s n u m b er, a g e, s e x, w ei g ht, s e v erit y of 
r e a cti o n ( mil d, m o d er at e, s e v er e), r el ati o n s hi p t o t h e st u d y (f at al r el ati o n s hi p, 
d efi nit el y r el at e d, p o s si bl y r el at e d, u nr el at e d), d at e a n d ti m e of a d mi ni str ati o n 
of t e st m e di c ati o n s a n d all c o n c o mit a nt m e di c ati o n s, a n d s u b s e q u e nt m e di c al 
tr e at m e nt pr o vi d e d.    
 
8. 5. 2  R e p orti n g t o t h e I R B  
T h e  Pri n ci p al I n v e sti g at or ( PI) will n otif y t h e I R B  of a S A E a c c or di n g t o i n stit uti o n al 
p oli c y .   
 
•  
A n y A E a s s o ci at e d wit h t h e u s e of dr u g i n t hi s st u d y or i n ot h er st u di e s t h at  
i s b ot h s eri o u s a n d u n e x p e ct e d 


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al   
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
   
 
P a g e 1 9  of 2 9  
 
•   
A n y n e w fi n di n g  fr o m  t e st s  i n  l a b or at or y  a ni m al s i n  o n g oi n g  l a b or at or y  
st u di e s  t h at  s u g g e st s  a  pr e vi o u sl y  u n k n o w n  si g nifi c a nt  ri s k  f or  h u m a n  
s u bj e ct s i n cl u di n g r e p ort s of m ut a g e ni cit y, t er at o g e ni cit y, or c ar ci n o g e ni cit y  
 
T h e PI will  n otif y t h e  I R B pr o m ptl y of t h e s e n e w s eri o u s a n d u n e x p e ct e d A E s or 
si g ni fi c a nt  ri s k s  t o  s u bj e ct s.   T h e  PI m u st  k e e p  c o pi e s  of  all  A E  i nf or m ati o n,  
i n cl u di n g c orr e s p o n d e n c e wit h a n d t h e I R B . 
 
8. 5. 3  N o n -s eri o u s  A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d  
E v e nt s t h at o c c ur b ef or e i nf or m e d c o n s e nt i s o bt ai n e d s h o ul d b e d o c u m e nt e d 
a s m e di c al hi st or y.  All n o n -s eri o u s A E s t h at o c c ur aft er i nf or m e d c o n s e nt i s 
o bt ai n e d a n d u p t o 3 0 d a y s aft er a d mi ni str ati o n of t h e l a st st u d y tr e at m e nt  will 
b e r e p ort e d.  All n o n -s eri o u s A E s t h at o c c ur  s u b s e q u e nt t o t h e s af et y f oll o w -
u p vi sit a n d ar e c o n si d er e d t o b e p erti n e nt i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or s 
m a y b e r e p ort e d. 
 
8. 5. 4  S A E  R e p orti n g P eri o d  
All S A E s t h at o c c ur aft er i nf or m e d c o n s e nt i s o bt ai n e d will  b e r e p ort e d u p t o 
3 0  d a y s  aft er  a d mi ni str ati o n  of  t h e  l a st  st u d y  tr e at m e nt,  r e g ar dl e s s  of  
r el ati o n s hi p t o st u d y tr e at m e nt. All S A E s t h at o c c ur b e y o n d 3 0 d a y s aft er t h e 
a d mi ni str ati o n of t h e l a st st u d y tr e at m e nt a n d ar e c o n si d er e d p erti n e nt, i n t h e 
o pi ni o n  of t h e i n v e sti g at or s, m a y b e r e p ort e d . Wit hi n 2 4 h o ur s of o b s er vi n g or 
l e ar ni n g of a n S A E, i n v e sti g at or s ar e t o r e p ort t h e e v e nt, r e g ar dl e s s of t h e 
r el ati o n s hi p of t h e e v e nt t o t h e tr e at m e nt pl a n r e gi m e n. F or i niti al S A E r e p ort s, 
a v ail a bl e  c a s e  d et ail s  ar e  t o  b e  r e c or d e d  o n  a n  S A E  R e p ort  F or m.   At  a  
mi ni m u m, t h e f oll o wi n g s h o ul d b e i n cl u d e d:  
 
•  
S u bj e ct  n u m b er a n d i niti al s  
•  
D at e of e v e nt o n s et  
•  
D e s cri pti o n of t h e e v e nt  
•  
St u d y tr e at m e nt  
 
8. 5. 5  R e p orti n g a U A P  
T h e st u d y will f oll o w C O MI R B’ s g ui d a n c e f or U A P r e p orti n g a n d t h e D S M C’ s 
r e q uir e m e nt s, di s c u s s e d h er ei n.  
 
E v e nt s t h at m e et t h e d efi niti o n of a n u n a nti ci p at e d pr o bl e m m u st b e r e p ort e d  
t o C O MI R B wit hi n 5 d a y s of t h eir o c c urr e n c e.  
 
I n v e sti g at or s m u st  r e p ort t h e f oll o win g t o C O M IR B  wit hi n  5 d a y s:  
 
•   
A n a ct u al  u nf or e s e e n h ar mf ul or  u nf a v or a bl e  o c c urr e n c e  t o 
p arti ci p a n t s or  ot h er s  t hat r el at e s  t o t h e r e s e ar c h pr ot o c ol (i nj uri e s, 
p s y c h ol o gi c al  e v e n ts,  dr u g  err or s). 


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al   
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
   
 
P a g e 2 0  of 2 9  
 
•   
A d v er s e e v e nt s  w hi c h  i n t h e o pi ni o n  of  t h e pri n ci p al  i n v e sti ga t or ar e 
b ot h  u n e x p e ct e d a n d  pr o b a bl y  or  d efi nit el y  r el at e d t o t h e 
i nt er v e nti o n/ dr u g  or  d e vi c e.  
•   
A n u nf or e s e e n  d e v el o p m e nt  t h at p ot e nti all y  i n cre a s e s  t h e 
li k eli h o o d of  h ar m t o p arti ci p a nt s or  ot h er s  i n th e  f ut ur e. 
•  
I nf or m ati o n t h at i n di c ate s a c h a n g e  t o t h e ri s k s or p ot e nti al  be n efit s  of  
t h e r e s e ar c h. 
 
Pl e a s e r ef er t o C O MI R B’ s  g ui d eli n e s f or f urt h er i nf or m ati o n  r e g ar di n g 
s u b mi s si o n r e q uir e m e nt s.  
9  S T A TI S TI C A L M E T H O D S A N D S A M P L E SI Z E 
D E T E R MI N A TI O N  
T h e tri al i s or g a ni z e d i n a st a n d ar d , p h a s e I , 3 + 3 d e si g n.  T h e fir st 3 s u bj e ct s will 
b e a s si g n e d t o c o h ort 1 .  P er st a n d ar d tri al d e si g n, if t h er e ar e 0/ 3 d o s e -li miti n g 
t o xi citi e s ( D L T) i n t hi s c o h ort, t h e n e xt t hr e e s u bj e ct s will b e a s si g n e d t o c o h ort 2 .  
T hi s will c o nti n u e u ntil c o h ort 4. If a c o h ort h a s > 1 D L T, t h e n e xt hi g h e st c o h ort 
wit h ≤1/ 6 D L T s will b e c o n si d er e d t h e M T D. If t h er e i s > 1 D L T e v e nt i n c o h ort 1, 
d o s e d e -e s c al ati o n t o c o h ort -1 will o c c ur ( s e e S e cti o n 5. 1. 1. D o si n g S c h e m a). 
O n c e t h e M T D i s e st a bli s h e d a 1 0 -s u bj e ct  d o s e e x p a n si o n will o c c ur t o o bt ai n 
f urt h er e x p eri e n c e wit h t h e A E pr ofil e of t hi s r e gi m e n pri or t o a p h a s e 2 st u d y.  
S u m m ar y st ati sti c s will b e u s e d f or t h e effi c a c y e d n p oi nt s s u c h a s O R R, O S a n d 
d ur ati o n  of  r e s p o n s e  wit h  9 5 %  e x a ct  c o nfi d e n c e  i nt er v al s  pr o vi d e d.  A d v er s e  
E v e nt s  i n cl u di n g t y p e a n d s e v erit y  will b e s u m m ari z e d f or e a c h tr e at m e nt c o h ort 
a n d t h e d o s e e x p a n si o n c o h ort at t h e e n d of t h e st u d y.  Dr o p o ut s will b e a n al y z e d 
u n d er a n i nt e nt t o tr e at p ar a di g m; t h at i s, all dr o p o ut s will b e i n cl u d e d i n t h e fi n al 
st ati sti c al a n al y si s.   I n t h e e v e nt t h at t h e dr o p o ut r at e e x c e e d s 3 3 %, if t h e st u d y 
s p o n s or  wi s h e s  t o  e nr oll  a d diti o n al  s u bj e ct s,  a  m o difi c ati o n  of  t h e  st ati sti c al  
a n al y si s will  b e  r e q uir e d .  A d diti o n al  s u bj e ct s  will  n ot  b e  i n cl u d e d  aft er  d at a  
a n al y si s h a s c o m m e n c e d.”  
1 0   ST U D Y O V E R SI G H T – Q U A LI T Y A S S U R A N C E A N D Q U A LI T Y 
C O N T R O L  
Q u alit y C o ntr ol ( Q C) pr o c e d ur e s will b e i m pl e m e nt e d b e gi n ni n g wit h t h e d at a 
e ntr y s y st e m a n d d at a Q C c h e c k s t h at will b e r u n o n t h e d at a b a s e. A n y mi s si n g 
d at a or d at a a n o m ali e s will b e c o m m u ni c at e d t o t h e sit e( s) f or cl a rifi c ati o n/ 
r e s ol uti o n. 
 
1 0. 1  St u d y A u diti n g  
T h e i n v e sti g at or s, or a d e si g n at e d m e m b er of t h e i n v e sti g at or s’ st aff, m u st b e 
a v ail a bl e at s o m e ti m e d uri n g a u dit s t o r e vi e w d at a, r e s ol v e a n y q u eri e s a n d t o 
all o w dir e ct a c c e s s t o t h e s u bj e ct s’ r e c or d s ( e. g., m e di c al r e c or d s, offi c e c h art s, 
h o s pit al  c h art s,  a n d  st u d y -r el at e d  c h art s)  f or  s o ur c e  d at a  v erifi c ati o n.   I n 
a d diti o n, in d e p e n d e nt a u dit s will b e c o n d u ct e d b y t h e D S M C at t h e U ni v er sit y 
of C ol or a d o  C a n c er C e nt er ( C U C a n c er C e nt er)   t o e n s ur e m o nit ori n g pr a cti c e s 


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al   
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
   
 
P a g e 2 1  of 2 9  
 
ar e p erf or m e d c o n si st e ntl y (a cr o s s all p arti ci p ati n g sit e s, if a p pli c a bl e ) a n d t h at 
m o nit or s ar e f oll o wi n g t h e C M P, a s d efi n e d b el o w.  
 
1 0. 2  M o nit ori n g a n d O v er si g ht  
 
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or ( PI) will b e r e s p o n si bl e f or m o nit ori n g t h e tri al p er 
t h e cli ni c al m o nit ori n g pl a n, i n a d diti o n t o o v er s e ei n g t h e s af et y a n d effi c a c y  of 
t h e  tri al,  e x e c uti n g  t h e  D S M  pl a n,  a n d  c o m pl yi n g  wit h  all  r e p orti n g  
r e q uir e m e nt s  t o  l o c al  a n d  f e d er al  a ut h oriti e s.  T hi s  o v er si g ht  will  b e  
a c c o m pli s h e d t hr o u g h a d diti o n al o v er si g ht fr o m  t h e D S M C at t h e C U C a n c er 
C e nt er.  T h e D S M C i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g d at a q u alit y a n d s u bj e ct  s af et y 
f or all cli ni c al st u di e s at t h e C U C a n c er C e nt er.   A s u m m ar y of t h e D S M C’ s 
a cti viti e s i s a s f oll o w s:  
 
•  
C o n d u ct of i nt er n al a u dit s  
•  
O n g oi n g  r e vi e w  of  all  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt s  ( S A E s),  u n a nti ci p at e d  
pr o bl e m s ( U A P s) a n d r e p ort a bl e a d v er s e e v e nt s ( A E s)  
•  
H a s t h e a ut h orit y t o cl o s e a n d/ or s u s p e n d tri al s f or s af et y or tri al c o n d u ct 
i s s u e s 
•  
M a y s u b mit r e c o m m e n d ati o n s f or c orr e cti v e a cti o n s t o t h e C U C a n c er 
C e nt er’ s E x e c uti v e C o m mitt e e  
 
P er t h e C U C a n c er C e nt er I n stit uti o n al D S M Pl a n, S A E s, U A P s a n d r e p ort a bl e 
A E s ar e r e p ort e d t o t h e D S M C, I R B a n d t h e s p o n s or p er pr ot o c ol.  All S A E s, 
U A P s a n d r e p ort a bl e A E s ar e t o b e r e p ort e d t o t h e D S M C wit hi n 5 b u si n e s s 
d a y s of r e c ei vi n g n otifi c ati o n of t h e o c c urr e n c e.  
 
E a c h s u bj e ct’ s tr e at m e nt o ut c o m e s will b e di s c u s s e d b y t h e I n v e sti g at or s a n d 
Cli ni c al R e s e ar c h C o or di n at or s ( C R C s) at w e e kl y di s e a s e -ori e nt e d w or ki n g 
gr o u p m e eti n g s.  D at a r e g ar di n g n u m b er of s u bj e ct s, si g nifi c a nt t o xi citi e s, d o s e 
m o difi c ati o n s, a n d tr e at m e nt r e s p o n s e s will b e di s c u s s e d a n d d o c u m e nt e d i n 
t h e m e eti n g’ s mi n ut e s. 
 
T h e PI will pr o vi d e a D S M r e p ort t o t h e C U C a n c er C e nt er D S M C o n a si x 
m o nt h  b a si s.  T h e  D S M  r e p ort  will  i n cl u d e  a  pr ot o c ol  s u m m ar y;  c urr e nt  
e nr oll m e nt n u m b er s; s u m m ar y of t o xi cit y d at a t o i n cl u d e s p e cifi c S A E s, U A P s 
a n d  A E s;  a n y  d o s e  m o difi c ati o n s;  all  pr ot o c ol  d e vi ati o n s;  a n d  pr ot o c ol  
a m e n d m e nt s. T h e D S M r e p ort t o t h e D S M C will al s o i n cl u d e, if a p pli c a bl e, t h e 
r e s ult s of a n y effi c ac y  d at a a n al y si s c o n d u ct e d, a s w ell a s a n y i nt er n al D S M B 
r e p ort s. R e s ult s a n d r e c o m m e n d ati o n s fr o m t h e r e vi e w of t hi s si x -m o nt h  r e p ort 
b y t h e D S M C will b e pr o vi d e d t o t h e PI i n a D S M C r e vi e w l ett er. T h e PI will  
s u b mit  t o t h e I R B of r e c or d at t h e ti m e of c o nti n ui n g r e vi e w. 
 
1 0. 3  Cli ni c al M o nit ori n g  
Cli ni c al sit e m o nit ori n g will b e c o n d u ct e d t o e n s ur e t h at t h e ri g ht s a n d w ell -
b ei n g  of  h u m a n  p arti ci p a nt s  ar e  pr ot e ct e d,  t h at  t h e  r e p ort e d  tri al  d at a  ar e  
a c c ur at e,  c o m pl et e,  a n d  v erifi a bl e,  a n d  t h at  t h e  c o n d u ct  of  t h e  tri al  i s  i n  


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al   
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
   
 
P a g e 2 2  of 2 9  
 
c o m pli a n c e wit h t h e c urr e ntl y a p pr o v e d pr ot o c ol/ a m e n d m e nt( s), wit h G C P, 
a n d wit h a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt( s).  
 
M o nit ori n g  f or  t hi s  st u d y  will  b e  p erf or m e d  b y  C U  C a n c er  C e nt er  Cli ni c al  
M o nit or i n a c c or d a n c e wit h t h e cli ni c al m o nit ori n g pl a n ( C M P), i n c or p or at e d 
h er ei n  b y  r ef er e n c e.  T h e  C M P  d e s cri b e s  i n  d et ail  w h o  will  c o n d u ct  t h e  
m o nit ori n g, at w h at fr e q u e n c y m o nit ori n g will b e d o n e, at w h at l e v el of d et ail 
m o nit ori n g will b e p erf or m e d, a n d t h e di stri b uti o n of t h e m o nit ori n g r e p ort s.  
 
1 0. 4  Dat a M a n a g e m e nt  
T h e d at a b a s e t h at will b e utili z e d f or d at a c oll e cti o n a n d st or a g e will b e 
O n C or e . T h e PI a n d st u d y st aff will a d h er e t o t h e r e p orti n g r e q uir e m e nt s of 
t h e d at a t o t h e i n stit uti o n al I R B. 
 
T o e n s ur e t h e pri v a c y a n d c o nfi d e nti alit y of d at a f or t hi s pr ot o c ol, t h e d at a will 
b e st or e d o n a r e stri ct e d a c c e s s l o c ati o n o n o ur i n stit uti o n’ s s er v er. A c c e s s t o 
t h e pr oj e ct dir e ct or y c o nt ai ni n g t h e d at a will b e li mit e d t o t h e i n v e sti g at or s a n d 
r e s e ar c h st aff. I nf or m ati o n a b o ut d at a s e c urit y a w ar e n e s s i s pr o m ot e d 
t hr o u g h u s er tr ai ni n g a n d e d u c ati o n a n d s u p pl e m e nt e d b y p oli ci e s a n d 
pr o c e d ur e s. P a s s w or d pr ot e cti o n will b e u s e d f or all tr a n s a cti o n s t h at i n v ol v e 
vi e wi n g, e diti n g, a n d a n al y zi n g t h e d at a or t h at pr o vi d e a c c e s s t o d at a fi el d s 
d eri v e d fr o m t h e ori gi n al s o ur c e d o c u m e nt s.   
 
T h e i n v e sti g at or m ai nt ai n s t h e c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s of e a c h p ati e nt 
e nr oll e d i n t h e st u d y t hr o u g h t h e a s si g n m e nt of a u ni q u e s u bj e ct i d e ntifi c ati o n 
n u m b er t h at d e -i d e ntifi e s t h e st u d y i nf or m ati o n fr o m t h e p ati e nt’ s h e alt h 
i nf or m ati o n. T h e k e y li n ki n g s u bj e ct c o d e t o t h e p ati e nt i s k e pt i n a n a d diti o n al 
s e c ur e r e stri ct e d a c c e s s l o c ati o n o n o ur i n stit uti o n’ s s er v er t h at i s o nl y 
a c c e s si bl e t o t h e st u d y st aff. N o i d e ntif yi n g i nf or m ati o n, s u c h a s t h e p ati e nt’ s 
n a m e, will b e i n cl u d e d i n t h e d at a s et s u s e d f or r e p orti n g t h e d at a.  P ati e nt 
m e di c al i nf or m ati o n o bt ai n e d f or t h e st u d y i s c o nfi d e nti al, a n d m a y o nl y b e 
di s cl o s e d t o t hir d p arti e s a s p er mitt e d i n t h e i nf or m e d c o n s e nt f or m si g n e d b y 
t h e s u bj e ct u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.   
 
1 0. 5  Tr ai ni n g  of st u d y sit e p er s o n n el  
T h e PI will e n s ur e t h at st u d y st aff ar e a d e q u at el y tr ai n e d o n a n y pr o c e d ur e s 
t h e y will b e p erf or mi n g a n d t a s k s w hi c h t h e y ar e d el e g at e d. T h e PI will al s o 
tr ai n st u d y i n v e sti g at or s e nr olli n g p ati e nt s o n t h e d et ail s of t h e pr ot o c ol 
(i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, r e c o g niti o n of A E s, A E m a n a g e m e nt, e C R F s, 
st u d y d o c u m e nt ati o n a n d i nf or m e d c o n s e nt).   
 


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al   
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
   
 
P a g e 2 3  of 2 9  
 
1 1   ET HI C S / P R O T E C TI O N O F H U M A N S U B J E C T S  
1 1. 1  Et hi c al St a n d ar d  
T h e pr ot o c ol f or t hi s st u d y h a s b e e n d e si g n e d i n a c c or d a n c e wit h t h e g e n er al 
et hi c al pri n ci pl e s o utli n e d i n t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki.  T h e PI will e n s ur e t h at 
t hi s st u d y i s c o n d u ct e d i n f ull c o nf or mit y wit h r e g ul ati o n s f or t h e Pr ot e cti o n of 
H u m a n S u bj e c t s of R e s e ar c h c o difi e d i n 4 5 C F R P art 4 6, 2 1 C F R P art 5 0, 2 1 
C F R P art 5 6. I C H E 6 m a y al s o b e f oll o w e d t o t h e e xt e nt it h a s b e e n a d o pt e d 
b y a n d i s i n a c c or d a n c e wit h F D A r e g ul ati o n s.   
  
 
1 1. 2  I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d 
T h e  pr ot o c ol,  i nf or m e d  c o n s e nt  f or m( s),  I n v e sti g at or’ s  Br o c h ur e s/ P a c k a g e  
I n s ert s, r e cr uit m e nt m at eri al s (i. e., a d v erti s e m e nt s) a n d all s u bj e ct m at eri al s 
will b e s u b mitt e d t o t h e C ol or a d o M ulti pl e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d ( C O M I R B) 
f or r e vi e w a n d a p pr o v al. A p pr o v al of b ot h t h e pr ot o c ol a n d t h e c o n s e nt f or m 
m u st b e o bt ai n e d b ef or e a n y s u bj e ct i s e nr oll e d.  
T h e I R B will b e i nf or m e d r e g ar di n g t h e pr o gr e s s of t h e st u d y a n d a n y c h a n g e s 
m a d e t o t h e pr ot o c ol, a n d will b e u p d at e d at l e a st o n c e a y e ar.  A n y a m e n d m e nt  
t o t hi s pr ot o c ol m u st b e a gr e e d t o b y t h e i n v e sti g at or s a n d writt e n v erifi c ati o n 
of I R B a p pr o v al will b e o bt ai n e d b ef or e a n y a m e n d m e nt i s i m pl e m e nt e d . All 
c h a n g e s t o t h e c o n s e nt f or m will b e r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y C O MI R B wit h 
a d et er mi n ati o n r e g ar di n g w h et h er pr e vi o u sl y c o n s e nt e d s u bj e ct s  n e e d t o b e 
r e-c o n s e nt e d.  
T h e  i n v e sti g at or s  ar e  al s o  r e s p o n si bl e  f or  n otif yi n g  t h e  I R B  of  a n y  s eri o u s  
d e vi ati o n s fr o m t h e pr ot o c ol, or a n yt hi n g el s e t h at m a y i n v ol v e a d d e d ri s k t o 
s u bj e ct s.   
 
1 1. 3  I nf or m e d C o n s e nt Pr o c e s s 
1 1. 3. 1  Su bj e ct I nf or m ati o n  D o c u m e nt s a n d I nf or m e d C o n s e nt F or m  
C o n s e nt f or m s d e s cri bi n g i n d et ail t h e st u d y a g e nt, st u d y pr o c e d ur e s, a n d ri s k s 
ar e  gi v e n  t o  t h e  s u bj e c t  a n d  writt e n  d o c u m e nt ati o n  of  i nf or m e d  c o n s e nt  i s  
r e q uir e d pri or t o st arti n g i nt er v e nti o n/ a d mi ni st eri n g st u d y pr o c e d ur e s.  
 
1 1. 3. 2  C o n s e nt Pr o c e d ur e s a n d D o c u m e nt ati o n  
T h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s will b e i niti at e d pri or t o t h e i n di vi d u al’ s a gr e ei n g 
t o  p arti ci p at e  i n  t h e  st u d y  a n d  c o nti n u e s  t hr o u g h o ut  t h e  i n di vi d u al’ s  st u d y  
p arti ci p ati o n.  E xt e n si v e  di s c u s si o n  of  ri s k s  a n d  p o s si bl e  b e n efit s  of  
p arti ci p ati o n will b e pr o vi d e d t o t h e p arti ci p a nt s a n d t h eir f a mili e s.  
 
C o n s e nt f or m s will b e I R B -a p pr o v e d a n d t h e s u bj e ct  will b e a s k e d t o r e a d a n d 
r e vi e w t h e d o c u m e nt. T h e i n v e sti g at or will e x pl ai n t h e r e s e ar c h st u d y t o t h e 
s u bj e ct  a n d a n s w er a n y q u e sti o n s t h at m a y ari s e. All s u bj e ct s will r e c ei v e a 


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al   
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
   
 
P a g e 2 4  of 2 9  
 
v er b al e x pl a n ati o n i n t er m s s uit e d t o t h eir c o m pr e h e n si o n of t h e p ur p o s e s, 
pr o c e d ur e s, a n d p ot e nti al ri s k s of t h e st u d y a n d of t h eir ri g ht s a s r e s e ar c h 
s u bj e ct s. S u bj e ct s  will  h a v e  t h e  o p p ort u nit y  t o  c ar ef ull y  r e vi e w  t h e  writt e n  
c o n s e nt f or m a n d a s k q u e sti o n s pri or t o si g ni n g. T h e s u bj e ct s will h a v e t h e 
o p p ort u nit y t o di s c u s s t h e st u d y wit h t h eir s urr o g at e s or t hi n k a b o ut it pri or t o 
a gr e ei n g t o p arti ci p at e. T h e s u bj e ct  will si g n t h e i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt 
pri or t o a n y pr o c e d ur e s b ei n g d o n e s p e cifi c all y f or t h e st u d y.  
 
S u bj e ct s m a y wit h dr a w c o n s e nt at a n y ti m e t hr o u g h o ut t h e c o ur s e of t h e tri al. 
A c o p y of t h e i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt will b e gi v e n t o t h e s u bj e ct s f or t h eir 
r e c or ds.  T h e  ri g ht s  a n d  w elf ar e  of  t h e  s u bj e ct s  will  b e  pr ot e ct e d  b y  
e m p h a si zi n g t o t h e m t h at  t h e q u alit y of t h eir m e di c al c ar e will n ot b e a d v er s el y 
aff e ct e d if t h e y d e cli n e t o p arti ci p at e i n t hi s st u d y.  
 
T h e  st u d y  all o w s  t h e  i n cl u si o n  of  n o n -E n gli s h  s p e a ki n g  a n d  n o n -r e a di n g 
s u bj e ct s.  Wit n e s s e s  t o  t h e s e  c o n s e nt  pr o c e s s e s  will  b e  i n di vi d u al s  n ot  
a s s o ci at e d wit h t h e tri al a n d will n ot h a v e a c o nfli ct of i nt er e st.  
 
1 1. 4  R e c or d of A d mi ni str ati o n  
A c c ur at e  r e c or d s  will  b e  k e pt  i n  t h e  s o ur c e  d o c u m e nt s  of  all  dr u g  
a d mi ni str ati o n,  i n cl u di n g  pr e s cri bi n g  a n d  d o si n g.   T h e  i n v e sti g at or s  m u st  
e n s ur e t h at t h e r e c or d s a n d d o c u m e nt s p ert ai ni n g t o t h e c o n d u ct of t h e st u d y 
a n d  t h e  di stri b uti o n  of  t h e  pr ot o c ol  t h er a p y  (i n cl u d e s  c o pi e s  of  C R F' s  a n d  
s o ur c e  d o c u m e nt s  s u c h  a s:  h o s pit al  r e c or d s;  cli ni c al  a n d  offi c e  c h art s;  
l a b or at or y n ot e s; m e m or a n d a; s u bj e ct s’ di ari e s or e v al u ati o n c h e c kli st s; S A E 
r e p ort s;  p h ar m a c y di s p e n si n g  r e c or d s;  r e c or d e d  d at a  fr o m  a ut o m at e d  
i n str u m e nt s;  c o pi e s  or  tr a n s cri pti o n s  c ertifi e d  aft er  v erifi c ati o n  a s  b ei n g  
a c c ur at e c o pi e s; mi cr ofi c h e s, p h ot o gr a p hi c n e g ati v e s, mi cr ofil m, or m a g n eti c 
m e di a; x -r a y s; s u bj e ct fil e s; r e c or d s k e pt at t h e p h ar m a c y , at t h e l a b or at ori e s, 
a n d at m e di c o -t e c h ni c al d e p art m e nt s i n v ol v e d i n t h e cli ni c al st u d y; d o c u m e nt s 
r e g ar di n g s u bj e ct tr e at m e nt a n d dr u g a c c o u nt a bilit y; ori gi n al si g n e d i nf or m e d 
c o n s e nt s)  b e  r et ai n e d  f or  a s  l o n g  a s  n e e d e d  t o  c o m pl y  wit h  n ati o n al  a n d  
i nt er n ati o n al r e g ul ati o n s.  B y si g ni n g t h e pr ot o c ol, t h e i n v e sti g at or s a gr e e t o 
a d h er e t o t h e d o c u m e nt/r e c or d s r et e nti o n pr o c e d ur e s.  
 
1 1. 5  D at a A n al y si s  
D at a will b e r e vi e w e d o n a n o n g oi n g b a si s i n or d er t o d et er mi n e a p pr o pri at e 
s u bj e ct  e nr oll m e nt, a n d a n al y z e d at t h e ti m e of st u d y c o m pl eti o n.   
 
1 1. 6  S u bj e ct a n d D at a C o nfi d e nti alit y  
T h e  s u bj e ct ’ s m e di c al i nf or m ati o n o bt ai n e d i n t hi s st u d y i s c o nfi d e nti al, a n d 
di s cl o s ur e t o t hir d p arti e s i s pr o hi bit e d, u nl e s s t h e s u bj e ct  all o w s i nf or m ati o n t o 
b e  s h ar e d  wit h  hi s  or  h er  p er s o n al  p h y si ci a n  or  ot h er  a p pr o pri at e  m e di c al  
p er s o n n el r e s p o n si bl e f or hi s or h er w elf ar e.  I n c o m pli a n c e wit h U nit e d St at e s 
f e d er al r e g ul ati o n s, d at a g e n er at e d b y t hi s st u d y will b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n 
u p o n r e q u e st b y t h e I R B, w h o m a y r e vi e w a n d/ or c o p y r el e v a nt m e di c al r e c or d s 


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al   
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
   
 
P a g e 2 5  of 2 9  
 
i n a c c or d a n c e wit h t h e l a w.  S h o ul d dir e ct a c c e s s t o m e di c al r e c or d s r e q uir e a 
w ai v er  or  a ut h ori z ati o n  s e p ar at e  fr o m  t h e  s u bj e ct’ s  st at e m e nt  of  i nf or m e d  
c o n s e nt, it i s t h e r e s p o n si bilit y of t h e i n v e sti g at or s t o o bt ai n s u c h p er mi s si o n i n 
writi n g fr o m t h e a p pr o pri at e i n di vi d u al . 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1 2  R E F E R E N C E S  
 
1.  
O' D o n n ell  M R.  Ri s k  str atifi c ati o n  a n d  e m er gi n g  tr e at m e nt  str at e gi e s  i n  a c ut e  
m y el oi d l e u k e mi a. J N atl C o m pr C a n c N et w 2 0 1 3; 1 1: 6 6 7 -9.  
2.  
St or m s  R W,  Tr ujill o  A P,  S pri n g er  J B,  et  al.  I s ol ati o n  of  pri miti v e  h u m a n  
h e m at o p oi eti c pr o g e nit or s o n t h e b a si s of al d e h y d e d e h y dr o g e n a s e a cti vit y. Pr o c e e di n g s 
of t h e N ati o n al A c a d e m y of S ci e n c e s of t h e U nit e d St at e s of A m eri c a 1 9 9 9; 9 6: 9 1 1 8 -2 3.  
3.  
V a sili o u V, T h o m p s o n D C, S mit h C, F ujit a M, C h e n Y. Al d e h y d e d e h y dr o g e n a s e s: 
fr o m  e y e  cr y st alli n s  t o  m et a b oli c  di s e a s e  a n d  c a n c er  st e m  c ell s.  C h e mi c o-bi ol o gi c al 
i nt er a cti o n s 2 0 1 3; 2 0 2: 2-1 0.  
4.  
S mit h  C,  G a s p ar ett o  M,  H u m p hri e s  K,  P oll y e a  D A,  V a sili o u  V,  J or d a n  C T.  
Al d e h y d e d e h y dr o g e n a s e s i n a c ut e m y el oi d l e u k e mi a. A n n al s of t h e N e w Y or k A c a d e m y 
of S ci e n c e s 2 0 1 4; 1 3 1 0: 5 8 -6 8.  
5.  
Frit z  K S,  P et er s e n  D R.  A n  o v er vi e w  of  t h e  c h e mi str y  a n d  bi ol o g y  of  r e a cti v e  
al d e h y d e s. Fr e e r a di c al bi ol o g y & m e di ci n e 2 0 1 3; 5 9: 8 5 -9 1.  
6.  
A n d er s s o n  B S,  M urr a y  D.  M o d el  st u di e s  of  c y cl o p h o s p h a mi d e cl o p h o s p h a mi d e 
r e si st a n c e i n h u m a n m y el oi d l e u k e mi a. C a n c er tr e at m e nt a n d r e s e ar c h 2 0 0 2; 1 1 2: 2 1 1-3 5.  
7.  
D o h n er  H,  E st e y  E H,  A m a d ori  S,  et  al.  Di a g n o si s  a n d  m a n a g e m e nt  of  a c ut e  
m y el oi d  l e u k e mi a  i n  a d ult s:  r e c o m m e n d ati o n s  fr o m  a n  i nt er n ati o n al  e x p ert  p a n el,  o n  
b e h a lf of t h e E ur o p e a n L e u k e mi a N et. Bl o o d 2 0 1 0; 1 1 5: 4 5 3-7 4.  
 
 
 


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al   
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
   
 
P a g e 2 6  of 2 9  
 
A P P E N DI X A  
D efi niti o n of Di s e a s e R e s p o n s e s 7  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al   
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
   
 
P a g e 2 7  of 2 9  
 
A P P E N DI X B  
D efi niti o n  of H e m at ol o gi c T o xi cit y  
 
•  
F or  p ati e nt s  wit h  A N C  ≥  5 0 0/ m m 3  at  b a s eli n e: P er si st e nt  n e utr o p e ni a ( A N C  <  
5 0 0/ m m 3 ) b y d a y 4 2 of a c y cl e  wit h o ut e vi d e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n o n b o n e 
m arr o w e x a mi n ati o n  
•  
F or p ati e nt s wit h A N C < 5 0 0/ m m 3  at b a s eli n e: Will n ot b e e v al u a bl e f or n e utr o p hil 
t o xi cit y.  H o w e v er, t h e ti m e c o ur s e a n d d e pt h of n e utr o p e ni a will b e e x a mi n e d i n 
all p ati e nt s t o s e e if a n y tr e n d c a n b e s e e n r el at e d t o st u d y dr u g a d mi ni str ati o n.  
•  
F or  p ati e nt s  wit h  n o n -tr a n sf u s e d  pl at el et c o u nt  of  > 2 0, 0 0 0/ m m 3  at  b a s eli n e:  
P er si st e nt  t hr o m b o c yt o p e ni a  ( pl at el et  c o u nt  < 2 0, 0 0 0/ m m3  or  r e q uiri n g  pl at el et  
tr a n sf u si o n b y d a y 4 2 of a c y cl e) wit h o ut e vi d e n c e of pr o gr e s si v e di s e a s e o n b o n e 
m arr o w e x a mi n ati o n  
•  
F or  p ati e nt s  wit h  t hr o m b o c yt o p e ni a ( pl at elet  c o u nt  < 2 0, 0 0 0/ m m 3  or  pl at el et  
tr a n sf u si o n  d e p e n d e nt)  at  b a s eli n e:  Will  n ot  b e  e v al u a bl e  f or  pl at el et  t o xi cit y.   
H o w e v er,  ti m e  c o ur s e  a n d  d e pt h  of  t hr o m b o c yt o p e ni a will  b e  e x a mi n e d  i n  all  
p ati e nt s t o s e e if a n y tr e n d c a n b e s e e n r el at e d t o st u d y dr u g a d m i ni str ati o n. 
•  
R e c o v er y of n e utr o p hil s a n d pl at el et s i s d efi n e d a s A N C > 5 0 0/ m m 3  a n d pl at el et s 
> 2 0, 0 0 0/ m 3 . 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al   
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
   
 
P a g e 2 8  of 2 9  
 
 
A P P E N DI X C  
E C O G P erf or m a n c e St at u s S c al e  
 
S C O R E  
D E S C RI P TI O N  
0 
F ull y a cti v e, a bl e t o c arr y o n all pr e -di s e a s e p erf or m a n c e wit h o ut 
r e stri cti o n. 
1 
R e stri ct e d i n p h y si c all y str e n u o u s a cti vit y b ut a m b ul at or y a n d a bl e 
t o c arr y o ut w or k of a li g ht or s e d e nt ar y n at ur e, e. g., li g ht h o u s e 
w or k, offi c e w or k.  
2 
A m b ul at or y a n d c a p a bl e of all s elf -c ar e b ut u n a bl e t o c arr y o ut a n y 
w or k a cti viti e s.  U p a n d a b o ut m or e t h a n 5 0 % of w a ki n g h o ur s.  
3 
C a p a bl e of o nl y li mit e d s elf -c ar e, c o nfi n e d t o b e d or c h air m or e t h a n 
5 0 % of w a ki n g h o ur s.  
4 
C o m pl et el y  di s a bl e d.   C a n n ot  c arr y  o n  a n y  s elf -c ar e.   T ot all y  
c o nfi n e d t o b e d or c h air.  
5  
D e a d  
 
 
 


C O MI R B N o:  1 7 -0 7 5 4  
C o nfi d e nti al   
  
V er si o n D at e: 0 9 -1 2 -2 0 1 7  
PI: P oll y e a  
   
   
 
P a g e 2 9  of 2 9  
 
A p p e n di x D  
Q T c F or m ul a  
 
T he c orrecte d Q T i nter val ( Q Tc) is calc ulate d usi n g t he f oll o wi n g f or m ula  ( Fri dericia)  
Q Tc = Q T/ 3√R R  
w here Q Tc  is t he c orrecte d Q T i nter val, Q T is t he meas ure d Q T i nter val a n d R R is t he 
meas ure d R R i nter val (all meas ure me nts i n sec o n ds).  
 


 
 
C o nse nt a n d A ut h oriz ati o n F or m  
 
 
Pri n ci p al  I n v e sti g at or: 
D a ni el A. P oll y e a, M D 
C O MI R B  N o:  
 1 7 -0 7 5 4  
V er si o n  D at e:  
1 0. 3 0. 2 0 1 8  
St u d y  Titl e:  
P h a s e I Tri al of Ar s e ni c Tri o xi d e wit h C y cl o p h o s p h a mi d e  i n 
P ati e nt s wit h R el a p s e d/ R efr a ct or y A c ut e M y el oi d 
L e u k e mi a  
 
 
Y o u ar e b ei n g a s k e d t o b e i n a r e s e ar c h st u d y. T hi s f or m pr o vi d e s y o u wit h i nf or m ati o n a b o ut 
t h e st u d y. A m e m b er of t h e r e s e ar c h t e a m will d e s cri b e t hi s st u d y t o y o u a n d a n s w er all of 
y o ur q u e sti o n s. Pl e a s e r e a d t h e i nf or m ati o n b el o w a n d a s k q u e sti o n s a b o ut a n yt hi n g y o u 
d o n’t u n d er st a n d b ef or e d e ci di n g w h et h er or n ot t o t a k e p art.  
 
W h y i s t hi s st u d y b ei n g d o n e ?  
T hi s st u d y pl a n s t o l e ar n m or e a b o ut a c o m bi n ati o n of t w o dr u g s a n d h o w w ell it mi g ht w or k 
t o tr e at a c ut e m y el oi d l e u k e mi a ( A M L). T h e t w o dr u g s ar e c all e d ar s e ni c tri o xi d e ( A T O) a n d 
c y cl o p h o s p h a mi d e.  B ot h  dr u g s  ar e  t h o u g ht  t o  w or k  b y  g e n er ati n g  t o xi c  m ol e c ul e s  t h at  
n or m al c ell s c a n pr o c e s s, b ut s o m e c a n c er c ell s c a n n ot. T hi s l e a d s t o a b uil d -u p of t h e t o xi c 
s u b st a n c e s i n t h e c a n c er c ell s w hi c h c a u s e s c ell d a m a g e a n d d e at h. T hi s st u d y i s l o o ki n g 
at h o w s af e a c o n st a nt d o s e of A T O c o m bi n e d wit h a n i n cr e a si n g d o s e of c y cl o p h o s p h a mi d e 
i s, t o d et er mi n e t h e m a xi m u m s af e d o s e of t h e t w o dr u g s i n tr e ati n g y o ur t y p e of c a n c er.  
 
Y o u ar e b ei n g a s k e d t o b e i n t hi s r e s e ar c h st u d y b e c a u s e y o u h a v e b e e n di a g n o s e d wit h 
A M L  t h at  h a s  eit h er  r el a p s e d  ( c o m e  b a c k  aft er  r e mi s si o n  fr o m  i niti al  tr e at m e nt)  or  i s  
r efr a ct or y ( y o ur c a n c er di d n ot g o i nt o r e mi s si o n wit h i niti al tr e at m e nt). A T O i s a p pr o v e d b y 
t h e  U. S.  F o o d  a n d  Dr u g  A d mi ni str ati o n  ( F D A)  t o  tr e at  a  s u bt y p e  of  A M L  c all e d  a c ut e  
pr o m y el o c yti c l e u k e mi a ( A P L), b ut i s n ot a p pr o v e d t o tr e at y o ur s p e cifi c t y p e of c a n c er. 
C y cl o p h o s p h a mi d e  i s  a p pr o v e d  b y  t h e  F D A  t o  tr e at  s e v er al  diff er e nt  t y p e s  of  c a n c er,  
i n cl u di n g ot h er bl o o d c a n c er s, b ut i s n ot a p pr o v e d t o tr e at y o ur s p e cifi c t y p e of c a n c er. A T O 
a n d c y cl o p h o s p h a mi d e h a v e n ot y et b e e n st u di e d i n c o m bi n ati o n. T hr o u g h t h e r e st of t hi s 
c o n s e nt f or m, A T O a n d c y cl o p h o s p h a mi d e will b e c all e d t h e “ st u d y dr u g s” w h e n r ef er e n c e d  
t o g et h er. 
 
Ot h er p e o pl e i n t hi s st u d y  
U p t o 6 0  p e o pl e fr o m y o ur ar e a will p arti ci p at e i n t h e st u d y.  
 
 
 
 
 
P a g e 1  of 1 6  
I niti al s   
 
 
C O MI R B 
A P P R O V E D  
F or U s e  
1 7 -O ct -2 0 1 8  
1 6 -O ct -2 0 1 9  


C o nse nt a n d A ut h oriz ati o n F or m  
P a g e 2  of 1 6  
I niti al s  
 
 
 
C O MI R B # 1 7 -0 7 5 4  
PI: D a ni el A. P oll y e a, M D  
V er si o n D at e:  1 0. 3 0. 1 8  
 
 
W h at h a p p e n s if I j oi n t hi s st u d y ?  
If y o u j oi n t h e st u d y, y o u will b e a s k e d t o si g n t hi s c o n s e nt f or m. Y o u will b e gi v e n a c o p y t o 
k e e p a n d t h e ori gi n al f or m will b e k e pt at t h e cli ni c. Y o u c a n wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y 
ti m e a n d wit h o ut gi vi n g a r e a s o n. T hi s will n ot aff e ct t h e st a n d ar d m e di c al c ar e y o u r e c ei v e. 
 
T h e n e xt s e cti o n of t hi s f or m li st s w h at will b e e x p e ct e d of y o u if y o u j oi n t hi s st u d y.  
 
St u d y Pr o c e d ur e s  
W hil e y o u ar e t a ki n g p art i n t hi s st u d y, s o m e of t h e t e st s a n d pr o c e d ur e s ar e t h e s a m e t y p e 
t h at w o ul d b e p erf or m e d a s p art of y o ur r e g ul ar c a n c er c ar e e v e n if y o u di d n ot j oi n t h e st u d y. 
S o m e of t h e t e st s a n d pr o c e d ur e s ar e r e q uir e d o nl y f or t h e st u d y, a n d ar e i d e ntifi e d b el o w 
a s “ r e s e ar c h” pr o c e d ur e s.  
 
T h e fir st t e st s a n d pr o c e d ur e s will b e d o n e t o s e e if y o u ar e eli gi bl e t o j oi n t hi s st u d y. Y o u 
m a y h a v e h a d s o m e of t h e s e t e st s a n d pr o c e d ur e s d o n e r e c e ntl y a s st a n d ar d c ar e f or y o ur 
c a n c er, a n d t h e y m a y n ot n e e d t o b e r e p e at e d.  
 
S cr e e ni n g Vi sit  ( wit hi n 2 8 d a y s b ef or e tr e at m e nt) 
•  I nf or m e d c o n s e nt – r e s e ar c h 
•  R e vi e w of m e di c al  hi st or y  
•  C o m pl et e p h y si c al  e x a m  
•  P erf or m a n c e  st at u s  
•  T o xi cit y a s s e s s m e nt  
•  C o n c o mit a nt m e di c ati o n s  r e vi e w 
•  Vit al  si g n s  
•  Bl o o d dr a w f or r o uti n e t e st s,  i n cl u di n g: 
o  H e m at ol o g y  
o  C h e mi str y (i n cl u di n g m a g n e si u m, p h o s p h or u s a n d l a ct at e 
d e h y dr o g e n a s e)  
o  C o a g ul ati o n t e st s (i n cl u di n g P T a n d  P T T/I N R)  
•  Uri n e pr e g n a n c y t e st ( wit hi n 1 4 d a y s pri or t o st arti n g tr e at m e nt f or w o m e n w h o 
c a n b e c o m e  pr e g n a nt)  
•  El e ctr o c ar di o gr a m  ( E K G) 
•  E c h o c ar di o gr a m  
•  B o n e m arr o w  bi o p s y  
 
C y cl e 1 – D a y s 1 - 3 ( e a c h c y cl e i s 2 8 d a y s) 
•  Hi st or y a n d li mit e d p h y si c al  e x a m  
•  P erf or m a n c e  st at u s  
•  T o xi cit y a s s e s s m e nt  


C o nse nt a n d A ut h oriz ati o n F or m  
P a g e 3  of 1 6  
I niti al s  
 
 
 
C O MI R B # 1 7 -0 7 5 4  
PI: D a ni el A. P oll y e a, M D  
V er si o n D at e:  1 0. 3 0. 1 8  
 
 
•  C o n c o mit a nt m e di c ati o n s  r e vi e w 
•  Vit al  si g n s  
•  Bl o o d dr a w f or r o uti n e t e st s,  i n cl u di n g: 
o  H e m at ol o g y  
o  C h e mi str y (i n cl u di n g m a g n e si u m, p h o s p h or u s a n d l a ct at e 
d e h y dr o g e n a s e)  
•  E K G  
•  R e c ei v e A T O (I V) – r e s e ar c h 
 
C y cl e 1 – D a y 4  
•  Hi st or y a n d li mit e d p h y si c al  e x a m  
•  P erf or m a n c e  st at u s  
•  T o xi cit y a s s e s s m e nt  
•  C o n c o mit a nt m e di c ati o n s  r e vi e w 
•  Vit al  si g n s  
•  Bl o o d dr a w f or r o uti n e t e st s,  i n cl u di n g: 
o  H e m at ol o g y  
o  C h e mi str y (i n cl u di n g m a g n e si u m, p h o s p h or u s a n d l a ct at e 
d e h y dr o g e n a s e)  
•  R e c ei v e c y cl o p h o s p h a mi d e (I V) – r e s e ar c h 
If  y o ur  d o s e  of  c y cl o p h o s p h a mi d e  i s  gr e at er  t h a n  1 0 0 0  m g/ m 2 ,  y o u  will  al s o  
r e c ei v e t h e dr u g m e s n a (I V). M e s n a i s u s e d t o r e d u c e t h e ri s k of i nfl a m m ati o n i n 
y o ur bl a d d er a n d bl o o d i n t h e uri n e. T h e m e s n a i s al s o a r e s e ar c h pr o c e d ur e.  
 
C y cl e 1 – D a y 1 4  
•  Hi st or y a n d li mit e d p h y si c al  e x a m  
•  P erf or m a n c e  st at u s  
•  T o xi cit y a s s e s s m e nt  
•  C o n c o mit a nt m e di c ati o n s  r e vi e w 
•  Vit al  si g n s  
•  Bl o o d dr a w f or r o uti n e t e st s,  i n cl u di n g: 
o  H e m at ol o g y  
o  C h e mi str y (i n cl u di n g m a g n e si u m, p h o s p h or u s a n d l a ct at e 
d e h y dr o g e n a s e)  
•  B o n e m arr o w  bi o p s y  
 
C y cl e 1 – D a y 2 8 -3 5  
•  Hi st or y a n d li mit e d p h y si c al  e x a m  
•  P erf or m a n c e  st at u s  
•  T o xi cit y a s s e s s m e nt  
•  C o n c o mit a nt m e di c ati o n s  r e vi e w 


C o nse nt a n d A ut h oriz ati o n F or m  
P a g e 4  of 1 6  
I niti al s  
 
 
 
C O MI R B # 1 7 -0 7 5 4  
PI: D a ni el A. P oll y e a, M D  
V er si o n D at e:  1 0. 3 0. 1 8  
 
 
•  Vit al  si g n s  
•  Bl o o d dr a w f or r o uti n e t e st s,  i n cl u di n g: 
o  H e m at ol o g y  
•  B o n e m arr o w  bi o p s y  
•  R e s p o n s e  a s s e s s m e nt  
 
C y cl e s 2 -6 – D a y s 1- 3 
•  Hi st or y a n d li mit e d p h y si c al  e x a m  
•  P erf or m a n c e  st at u s  
•  T o xi cit y a s s e s s m e nt  
•  C o n c o mit a nt m e di c ati o n s  r e vi e w 
•  Vit al  si g n s  
•  Bl o o d dr a w f or r o uti n e t e st s,  i n cl u di n g: 
o  H e m at ol o g y  
o  C h e mi str y (i n cl u di n g m a g n e si u m, p h o s p h or u s a n d l a ct at e 
d e h y dr o g e n a s e)  
•  E K G  
•  R e c ei v e A T O (I V) – r e s e ar c h 
 
I n C y cl e s 2-6, all pr o c e d ur e s will b e d o n e o n D a y 1. O nl y t h e A T O a n d E K G will b e 
d o n e o n d a y s 2 a n d 3.  
 
C y cl e s 2 -6 – D a y s 4  
•  Hi st or y a n d li mit e d p h y si c al  e x a m  
•  P erf or m a n c e  st at u s  
•  T o xi cit y a s s e s s m e nt  
•  C o n c o mit a nt m e di c ati o n s  r e vi ew 
•  Vit al  si g n s  
•  R e c ei v e c y cl o p h o s p h a mi d e (I V) – r e s e ar c h 
If y o ur d o s e of c y cl o p h o s p h a mi d e i s gr e at er t h a n 1 0 0 0 m g/ m2 , y o u will al s o r e c ei v e 
t h e dr u g m e s n a (I V). M e s n a i s u s e d t o r e d u c e t h e ri s k of i nfl a m m ati o n i n y o ur bl a d d er 
a n d bl o o d i n t h e uri n e. T h e m e s n a i s al s o a r e s e ar c h pr o c e d ur e.  
 
C y cl e s 2 -6 – D a y s 2 8 -3 5  
•  B o n e m arr o w  bi o p s y  
•  R e s p o n s e  a s s e s s m e nt  
 
T h e s e will o nl y b e d o n e o n e v e n -n u m b er e d c y cl e s, u nl e s s y o ur st u d y d o ct or f e el s t h at 
t h e y s h o ul d b e d o n e m or e fr e q u e ntl y. 
 
F oll o w -u p Vi sit  ( 3 0 d a y s aft er e n d of tr e at m e nt) 


C o nse nt a n d A ut h oriz ati o n F or m  
P a g e 5  of 1 6  
I niti al s  
 
 
 
C O MI R B # 1 7 -0 7 5 4  
PI: D a ni el A. P oll y e a, M D  
V er si o n D at e:  1 0. 3 0. 1 8  
 
 
•  S af et y  a s s e s s m e nt  
 
T h e st u d y t e a m will c o nti n u e t o f oll o w u p wit h y o u o n c e e v er y t hr e e m o nt h s f or o n e y e ar 
aft er st u d y tr e at m e nt, a n d t h e n at l e a st o n e ti m e p er y e ar f or at l e a st fi v e y e ar s. L o n g -
t er m f oll o w u p will c o nti n u e e v er y y e ar a s l o n g a s t h e st u d y i s o p e n.  
 
H o w l o n g will I b e i n t h e st u d y ?  
Y o u m a y c o nti n u e r e c ei vi n g st u d y dr u g s f or u p t o 6 c y cl e s or u ntil y o ur d o ct or d et er mi n e s 
t h at y o u s h o ul d st o p r e c ei vi n g t h e st u d y dr u g r e gi m e n d u e t o si d e eff e ct s, pr o gr e s si o n of 
y o ur di s e a s e, or u ntil y o u d e ci d e t o st o p p arti ci p ati n g i n t h e st u d y.  
 
Y o u will b e f oll o w e d l o n g t er m f or di s e a s e  st at u s a n d s ur vi v al i nf or m ati o n.  
 
W h at ar e t h e p o s si bl e di s c o mf ort s or ri s k s ?  
Y o u m a y h a v e si d e eff e ct s w hil e y o u ar e i n t hi s st u d y, b ut y o u will b e c ar ef ull y c h e c k e d b y 
t h e st u d y d o ct or f or a n y pr o bl e m s. T h er e m a y b e ri s k s or si d e eff e ct s of t h e st u d y tre at m e nt 
t h at  ar e  u n k n o w n  at  t hi s  ti m e.  Y o u  s h o ul d  t ell  t h e  st u d y  d o ct or  a b o ut  a n yt hi n g  t h at  i s  
b ot h eri n g y o u or a n y si d e eff e ct s y o u h a v e, e v e n if y o u d o n ot t hi n k t h e y ar e r el at e d t o t h e 
st u d y tr e at m e nt. M a n y si d e eff e ct s g o a w a y s h ortl y aft er t h e m e di c ati o n s ar e st o p p e d, b ut i n 
s o m e c a s e s si d e eff e ct s c a n b e s eri o u s, l o n g l a sti n g, or  p er m a n e nt.  
 
Ri s k s of t h e St u d y Dr u g s  
 
Ar s e ni c Tri o xi d e ( A T O)  
C o m m o n (i n m or e t h a n 2 0 o ut of 1 0 0 p e o pl e)  
•  F ati g u e  
•  F e v er  
•  S w elli n g  
•   A s u d d e n  f e eli n g of  c ol d  t h at m a y  i n cl u d e s hi v eri n g  a n d  s w e ati n g  
•  C h e st  p ai n  
•  N a u s e a  
•  L o s s of  a p p etit e  
•  Di arr h e a, or l o o s e or w at er y  st o ol s  
•  V o miti n g  
•  P ai n i n t h e  b ell y  
•  S or e  t hr o at 
•  C o n sti p ati o n  
•  C h a n g e s i n bl o o d t e st s, s u c h a s l o w c al ci u m, l o w m a g n e si u m, a n d 
i n cr e a s e d bl o o d s u g ar  
•  H e a d a c h e  
•  Tr o u bl e f alli n g a sl e e p or st a yi n g  a sl e e p  


C o nse nt a n d A ut h oriz ati o n F or m  
P a g e 6  of 1 6  
I niti al s  
 
 
 
C O MI R B # 1 7 -0 7 5 4  
PI: D a ni el A. P oll y e a, M D  
V er si o n D at e:  1 0. 3 0. 1 8  
 
 
•  Ti n gli n g i n t h e h a n d s or  f e et 
•   Di z zi n e s s 
•  C o u g h  
•  Tr o u bl e  br e at hi n g  
•  N o s e  bl e e d s  
•  L o w o x y g e n i n t h e  bl o o d  
•  I nfl a m m ati o n of t h e s ki n, w hi c h m a y b e r e d a n d p ai nf ul  
•  It c h y s ki n 
•  I n cr e a s e d h e art  r at e a n d  c h a n g e s  i n h e art  r at e t h at m a y  b e  s eri o u s  
•  J oi nt, m u s cl e, or b o n e  p ai n  
•  I n cr e a s e d n u m b er of w hit e bl o o d c ell s  
•  L o w bl o o d  pr e s s ur e  
•  A n xi et y  
•  V a gi n al  bl e e di n g  
 
L e s s c o m m o n (i n 5 t o 2 0 o ut of 1 0 0 p e o pl e)  
•  G e n er ali z e d  p ai n  
•  P ai n, s w elli n g, or r e d n e s s at t h e i nf u si o n  sit e  
•  W e a k n e s s  
•  Bl e e di n g  
•  W ei g ht  g ai n  
•  Wi g ht  l o s s 
•  U p s et  st o m a c h  
•  Bli st eri n g or p e eli n g of t h e s ki n i n t h e m o ut h, w hi c h m a y b e p ai nf ul a n d 
m a k e it diffi c ult t o e at, dri n k, or  s p e a k  
•  I n a bilit y t o c o ntr ol b o w el m o v e m e nt s  
•  Bl e e di n g i n t h e GI tr a ct or  g ut  
•  Dr y  m o ut h  
•  T e n d er or s w oll e n  b ell y  
•  C h a n g e s  i n li v er f u n cti o n t e st s, w hi c h  m a y  i n di c at e li v er d a m a g e  
•  C h a n g e s  i n bl o o d  t e st s, i n cl u di n g hi g h  c al ci u m  a n d  l o w bl o o d  s u g ar  
•  Tr e m or s or  c o n v ul si o n s  
•  F e eli n g tir e d or  dr o w s y  
•  Fl ui d i n t h e  l u n g s 
•  R u n n y  n o s e  
•  W h e e zi n g or r attli n g s o u n d s w h e n br e at hi n g  
•  C o u g hi n g u p  bl o o d  
•  F a st br e at hi n g w h e n at  r e st 
•  Di s c ol or e d s ki n fr o m br ui s e s u n d er n e at h t h e  s ki n 
•  Dr y  s ki n 


C o nse nt a n d A ut h oriz ati o n F or m  
P a g e 7  of 1 6  
I niti al s  
 
 
 
C O MI R B # 1 7 -0 7 5 4  
PI: D a ni el A. P oll y e a, M D  
V er si o n D at e:  1 0. 3 0. 1 8  
 
 
•  R e d  s ki n 
•  I n cr e a s e d s w e ati n g  
•  S w elli n g i n t h e  f a c e 
•  Ni g ht  s w e at s  
•  S m all  r e d or  p ur pl e  s p ot s,  w hi c h  m a y  l o o k li k e a r a s h 
•  D ar k e ni n g of t h e s ki n li k e a  s u nt a n  
•  R a s h wit h r o u n d, r e d, it c h y  w elt s  
•  H e art p al pit ati o n s or ot h er a b n or m al c h a n g e s t o h e art  r at e 
•  I nfl a m m ati o n of t h e si n u s e s  
•  I n cr e a s e d ri s k of i nf e cti o n s 
•  B a c k  p ai n,  n e c k  p ai n,  or  p ai n  i n t h e ar m s  or  l e g s 
•  D e c r e a s e d n u m b er of r e d bl o o d c ell s ( a n e mi a), w hi c h m a y c a u s e y o u t o 
f e el w e a k or f ai nt 
•  D e cr e a s e d n u m b er of pl at el et s i n t h e bl o o d, w hi c h m a k e s it m or e diffi c ult 
f or bl o o d t o cl ot  
•  D e cr e a s e d n u m b er of w hit e bl o o d c ell s, w hi c h m a y m a k e it m or e diffi c ult 
f or y o ur b o d y t o fi g ht i nf e cti o n s 
•  A b n or m al bl o o d  cl ot s  
•  A b n or m al s w elli n g of t h e l y m p h  n o d e s  
•  Fl u s h e d or p al e  s ki n  
•  Hi g h bl o o d  pr e s s ur e  
•  D e pr e s si o n  
•  Irrit at e d or dr y e y e s  
•  Bl urr e d  vi si o n 
•  Ki d n e y  d a m a g e  
•  E ar a c h e or ri n gi n g i n t h e  e ar s  
 
R ar e (i n f e w er t h a n 5 o ut of 1 0 0 p e o pl e)  
•  A n  all er gi c  r e a cti o n  t o  t h e  dr u g,  w hi c h  m a y  c a u s e  f e v er,  dr o p i n  bl o o d  
pr e s s ur e,  i n cr e a s e  i n  h e art  r at e,  a n d  diffi c ult y  br e at hi n g.  T hi s  c a n  b e  
s eri o u s.  
•  A ci d o si s, w hi c h m a y i n di c at e li v er or ki d n e y  d a m a g e  
•  C o m a  
•  P e eli n g of t h e s ki n, w hi c h m a y b e v er y  p ai nf ul  
•  S w elli n g of t h e  e y eli d s  
•  S e p si s,  a lif e-t hr e at e ni n g c o n diti o n  i n w hi c h  a b a ct eri al  i nf e cti o n s pr e a d s  t o 
t h e bl o o d.  
•  F e eli n g a git at e d or  c o nf u s e d  
•  D e cr e a s e i n uri n e  pr o d u cti o n  
•  I n a bilit y t o c o ntr ol t h e bl a d d er.  


C o nse nt a n d A ut h oriz ati o n F or m  
P a g e 8  of 1 6  
I niti al s  
 
 
 
C O MI R B # 1 7 -0 7 5 4  
PI: D a ni el A. P oll y e a, M D  
V er si o n D at e:  1 0. 3 0. 1 8  
 
 
C y cl o p h o s p h a mi d e  
C o m m o n si d e eff e ct s of c y cl o p h o s p h a mi d e i n cl u d e:  
•  L o w  w hit e  bl o o d  c ell  c o u nt,  w hi c h  m a y  l o w er y o ur  a bilit y  t o ri g ht i nf e cti o n s 
•  N a u s e a  
•  V o miti n g  
•  L o s s of  a p p etit e  
•  A b d o mi n al di s c o mf ort or  p ai n  
•  T hi n ni n g or l o s s of  h air  
 
L e s s c o m m o n, b ut s eri o u s si d e eff e ct s:  
•  D e cr e a s e d b o n e m arr o w f u n cti o n, w hi c h m a y r e d u c e t h e n u m b er of w hit e 
bl o o d c ell s, pl at el et s, a n d r e d bl o o d c ell s. T hi s c a n hi n d er y o ur a bilit y t o 
fi g ht i nf e cti o n s, r e d u c e t h e a bilit y of y o ur bl o o d t o cl ot, a n d m a y m a k e y o u 
f e el tir e d or w e a k. I n e xtr e m e c a s e s, y o ur i m m u n e s y st e m m a y n ot w or k 
pr o p erl y,  w hi c h  c a n  l e a d  t o  s eri o u s  a n d  s o m eti m e s  f at al  i nf e cti o n s,  
p arti c ul arl y if b a ct eri a g et s i nt o y o ur  bl o o d.  
•  I nfl a m m ati o n of  t h e bl a d d er  a n d  uri n ar y  tr a ct w hi c h  m a y  b e  a c c o m p a ni e d 
b y  bl e e di n g.  If  y o u  s e e  bl o o d  i n  y o ur  uri n e,  t ell  y o ur  st u d y  d o ct or  
i m m e di at el y. 
•  I nfl a m m ati o n of t h e h e art a n d b uil d u p of fl ui d ar o u n d t h e h e art. T h er e i s a 
ri s k  of  d e v el o pi n g  c o n g e sti v e  h e art  f ail ur e.  T h er e  i s  al s o  a  ri s k  of  
d e v el o pi n g a n a b n or m al h e art  r h yt h m. 
•  I nfl a m m ati o n  of  t h e  l u n g s,  w hi c h  m a y  pr o gr e s s  t o  r e s pir at or y  f ail ur e  i n  
e xtr e m e c a s e s. T hi s si d e eff e ct m a y s o m eti m e s o c c ur m o nt h s or y e ar s 
aft er tr e at m e nt wit h  c y cl o p h o s p h a mi d e.  
•  D e v el o pi n g a diff er e nt t y p e of c a n c er, i n cl u di n g uri n ar y tr a ct c a n c er, ot h er 
t y pe s of b o n e m arr o w c a n c er, c a n c er of t h e l y m p h n o d e s, t h yr oi d c a n c er, 
or s oft ti s s u e  c a n c er s.  
•  V e n o -o c cl u si v e li v er di s e a s e, i n w hi c h bl o o d fl o w i s bl o c k e d i n s m all bl o o d 
v e s s el s i n t h e li v er. If n ot  tr e at e d, t hi s c a n  b e  f at al. 
•  I nf ertilit y i n b ot h m e n a n d w o m e n.  
•  L o w er e d a bilit y f or w o u n d  h e ali n g.  
•  I n cr e a s e d s o di u m  i n t h e bl o o d,  w hi c h  m a y  b e  f at al if n ot  tr e at e d. 
 
M e s n a  
C o m m o n (i n m or e t h a n 2 0 o ut of 1 0 0 p e o pl e)  
•  N a u s e a  
•  V o miti n g  
•  C o n sti p ati o n  
•  D e cr e a s e d w hit e bl o o d c ell c o u nt, w hi c h m a y l o w er y o ur a bilit y t o fi g ht 
i nf e cti o n s 


C o nse nt a n d A ut h oriz ati o n F or m  
P a g e 9  of 1 6  
I niti al s  
 
 
 
C O MI R B # 1 7 -0 7 5 4  
PI: D a ni el A. P oll y e a, M D  
V er si o n D at e:  1 0. 3 0. 1 8  
 
 
•  F ati g u e  
•  F e v er  
 
L e s s c o m m o n (i n 5 t o 2 0 o ut of 1 0 0 p e o pl e)  
•  L o s s of  a p p etit e  
•  D e cr e a s e d pl at el et c o u nt i n t h e bl o o d, w hi c h l o w er s y o ur a bilit y t o f or m 
bl o o d  cl ot s  
•  L o w r e d bl o o d c ell c o u nt ( a n e mi a), w hi c h m a y c a u s e y o u t o f e el tir e d or 
w e a k  
•  F e eli n g w e a k or u n u s u al l o s s of  e n er g y  
•  G e n er ali z e d p ai n,  or p ai n i n t h e a b d o m e n, c h e st, or b a c k  
•  H air t hi n ni n g or h air  l o s s 
•  Tr o u bl e  br e at hi n g  
•  L o w p ot a s si u m i n t h e  bl o o d  
•  Di arr h e a  
•   Di z zi n e s s 
•  H e a d a c h e  
•   E x c e s si v e s w e ati n g  
•  Bl o o d i n t h e  uri n e  
•  R e d n e s s or s w elli n g at t h e i nf u si o n  sit e  
•  S w elli n g i n t h e h a n d s or  f e et 
•  F e eli n g dr o w s y or  tir e d 
•  A n xi et y  
•  C o nf u si o n  
 
R ar e (i n f e w er t h a n 5 o ut of 1 0 0 p e o pl e)  
•  S w elli n g i n t h e  f a c e 
•  Tr o u bl e f alli n g a sl e e p or st a yi n g  a sl e e p  
•  C o u g hi n g  
•  U p s et  st o m a c h  
•  P al e or fl u s h e d  s ki n 
•  D e h y dr ati o n  
•  All er gi c  r e a cti o n  t o  t h e  dr u g,  c a n  b e  s eri o u s  a n d  m a y  c a u s e  f e v er,  
d e cr e a s e d bl o o d pr e s s ur e, i n cr e a s e d h e art r at e, ki d n e y d a m a g e, l a c k of 
o x y g e n  i n t h e bl o o d,  bl o o d  i n t h e uri n e,  n a u s e a,  v o miti n g,  a n d  p ai n  
•  R a s h,  i n cl u di n g a s e v er e  f or m of  r a s h c all e d  St e v e n s -J o h n s o n  s y n dr o m e  or 
t o xi c e pi d er m al n e cr o si s. I n t h e m o st e xtr e m e f or m s of t hi s r e a cti o n, t h e 
s ki n m a y p e el off a n d b e v er y p ai nf ul, a n d t hi s c a n b e lif e -t hr e at e ni n g. 
C o nt a ct  y o ur  st u d y  d o ct or  i m m e di at el y if y o u  s e e  a n y  u n u s u al  r a s h. 


C o nse nt a n d A ut h oriz ati o n F or m  
P a g e 1 0  of 1 6  
I niti al s  
 
 
 
C O MI R B # 1 7 -0 7 5 4  
PI: D a ni el A. P oll y e a, M D  
V er si o n D at e:  1 0. 3 0. 1 8  
 
 
Ot h er Ri s k s of t h e St u d y Pr o c e d ur e s  
 
Bl o o d t e st s  
Bl o o d  s a m pli n g  a n d  n e e dl e  p u n ct ur e s  c arr y  s o m e  ri s k.  P o s si bl e  si d e  eff e ct s  
i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o: f ai nti n g, bl e e di n g, br ui si n g, di s c o mf ort, di z zi n e s s, 
i nf e cti o n a n d/ or p ai n at t h e p u n ct ur e sit e. 
 
H a vi n g a n I V i n s ert e d i n y o ur v ei n  
I n t hi s st u d y w e will i n s ert a n e e dl e, c o n n e ct e d t o a pl a sti c t u b e, i nt o a v ei n i n y o ur 
ar m. W e will u s e t h e t u b e t o t a k e bl o o d s a m pl e s or gi v e y o u fl ui d s. Y o u will f e el 
s o m e  p ai n  w h e n  w e  fir st  i n s ert  t h e  t u b e  i nt o  y o ur  v ei n.  Y o u  m a y  h a v e  s o m e  
r e d n e s s,  s w elli n g,  or  br ui si n g  w h er e  t h e  t u b e  g o e s  u n d er  y o ur  s ki n.  I n  s o m e  
c a s e s, t hi s t y p e of t u b e c a n c a u s e a n i nf e cti o n w h er e it g o e s u n d er t h e s ki n. I n 
r ar e c a s e s, it c a n c a u s e a bl o o d cl ot i n t h e v ei n. Y o u will h a v e t hi s t u b e i n s ert e d 
f or a b o ut f o ur or fi v e h o ur s. 
 
B o n e m arr o w bi o p s y  
I n t hi s st u d y w e will t a k e f o ur s a m pl e s of b o n e m arr o w fr o m y o ur p el vi c b o n e. 
B ef or e w e t a k e e a c h s a m pl e, w e will gi v e y o u s o m e n u m bi n g m e di c ati o n o n t h e 
s ki n o ut si d e y o ur p el vi c  b o n e ( o n y o ur hi p). Aft er y o ur s ki n i s n u m b, w e will p u s h 
a s p e ci al n e e dl e i nt o t h e c e nt er of y o ur p el vi c b o n e. T h e n, w e will dr a w t h e b o n e 
m arr o w u p i nt o t h e s yri n g e. W h e n w e d o t hi s, y o u will h a v e a p ulli n g f e eli n g a s t h e 
m arr o w l e a v e s t h e b o n e a n d g o e s  i nt o t h e s yri n g e. T h e ar e a ar o u n d t h e b o n e will 
b e s or e f or a f e w  d a y s.  
 
T h er e i s a v er y s m all c h a n c e t h at y o u will b e all er gi c t o t h e n u m bi n g m e di ci n e. 
T h er e i s al s o a v er y s m all c h a n c e t h at y o u c o ul d bl e e d or d e v el o p a n i nf e cti o n.  
 
El e ctr o c ar di o gr a m ( E K G)  
A n el e ctr o c ar di o gr a m ( E K G) i s a t e st t h at r e c or d s t h e el e ctri c al a cti vit y of t h e 
h e art. S ki n irrit ati o n i s r ar e b ut c o ul d o c c ur d uri n g a n E K G fr o m t h e el e ctr o d e s or 
t h e g el t h at i s u s e d. 
 
E c h o c ar di o gr a m ( E C H O)  
A n  e c h o c ar di o gr a m  ( E C H O)  i s  a  n o ni n v a si v e  s c a n  of  t h e  h e art  u si n g  s o u n d  
w a v e s. T hi s t e st will b e u s e d t o s e e h o w w ell y o ur h e art p u m p s bl o o d. T hi s t e st 
h a s n o k n o w n ri s k s or si d e eff e ct s.  
 
Ri s k s A s s o ci at e d wit h Pr e g n a n c y  
 
B ot h of t h e st u d y dr u g s A T O a n d c y cl o p h o s p h a mi d e ar e k n o w n t o c a u s e s e v er e 
lif e-t hr e at e ni n g birt h d ef e ct s b a s e d o n t h e w a y t h e dr u g s w or k a n d r e p ort s of eff e ct s 


C o nse nt a n d A ut h oriz ati o n F or m  
P a g e 1 1  of 1 6  
I niti al s  
 
 
 
C O MI R B # 1 7 -0 7 5 4  
PI: D a ni el A. P oll y e a, M D  
V er si o n D at e:  1 0. 3 0. 1 8  
 
 
i n  pr e g n a nt  p ati e nt s  a n d  a ni m al s.  If  A T O  or  c y cl o p h o s p h a mi d e  i s  t a k e n  d uri n g  
pr e g n a n c y, t h e y m a y c a u s e birt h d ef e ct s or d e at h t o a n u n b or n b a b y.  F e m al e s m u st 
n ot b e c o m e pr e g n a nt w hil e t a ki n g A T O or c y cl o p h o s p h a mi d e.  
 
B ot h  A T O  a n d  c y cl o p h o s p h a mi d e  ar e  al s o  pr e s e nt  i n  br e a st  mil k  a n d  c a n  b e  
tr a n sf err e d t o i nf a nt s b y n ur si n g m ot h er s. T hi s c a n r e d u c e b o n e m arr o w f u n cti o n i n 
i nf a nt s a n d c a u s e s eri o u s an d lif e -t hr e at e ni n g si d e eff e ct s i n n ur si n g b a bi e s. 
 
Ri s k of L o s s of C o nfi d e nti alit y  
 
T h er e  i s  a  ri s k  t h at  p e o pl e  o ut si d e  t h e  r e s e ar c h  t e a m  will  s e e  y o ur  r e s e ar c h  
i nf or m ati o n. W e will d o all t h at w e c a n t o pr ot e ct y o ur i nf or m ati o n, b ut it c a n n ot b e 
g u ar a nt e e d.  
 
T h e st u d y m a y i n cl u d e ri s k s t h at ar e u n k n o w n at t hi s ti m e.  
 
W h at ar e t h e p o s si bl e b e n efit s of t h e st u d y ?  
T hi s st u d y i s d e si g n e d f or t h e r e s e ar c h er t o l e ar n m or e a b o ut t h e st u d y dr u g s a n d h o w t h e y 
w or k t o g et h er t o tr e at y o ur t y p e of c a n c er. H o w e v er, t h er e i s n o g u ar a nt e e t h at y o ur h e alt h 
will i m pr o v e if y o u j oi n t hi s st u d y. Al s o, t h er e c o ul d b e ri s k s t o b ei n g i n t hi s st u d y. If t h er e ar e 
ri s k s, t h e s e ar e d e s cri b e d i n t h e s e cti o n d e s cri bi n g t h e di s c o mf ort s or ri s k s. 
 
Ar e t h er e alt er n ati v e tr e at m e n t s ? 
T h er e m a y b e ot h er w a y s of tr e ati n g y o ur c a n c er. I n st e a d of t a ki n g p art i n t hi s st u d y:  
•  Y o u m a y c h o o s e t o r e c ei v e tr e at m e nt wit h a n ot h er e x p eri m e nt al  t h er a p y. 
•  Y o u m a y c h o o s e t o r e c ei v e tr e at m e nt wit h a n ot h er a p pr o v e d  t h er a p y. 
•  Y o u m a y c h o o s e t o r e c ei v e c o mf ort/ p alli ati v e  c ar e.  
•  Y o u c o ul d al s o c h o o s e t o g et n o tr e at m e nt at  all.  
 
Y o u s h o ul d t al k t o y o ur d o ct or a b o ut y o ur c h oi c e s. M a k e s ur e y o u u n d er st a n d all of y o ur 
c h oi c e s b ef or e y o u d e ci d e t o t a k e p art i n t hi s st u d y. Y o u m a y l e a v e t hi s st u d y a n d still h a v e 
t h e s e ot h er c h oi c e s a v ail a bl e t o y o u.  
 
W h o i s p a yi n g f or t hi s st u d y ?  
T h e C a n c er L e a g u e of C ol or a d o a n d t h e U ni v er sit y of C ol or a d o C a n c er C e nt er ar e pr o vi di n g 
gr a nt s of f u n di n g s u p p ort f or t hi s r e s e ar c h. Dr. D a ni el P oll y e a i s t h e S p o n s or - I n v e sti g at or 
of t hi s st u d y. T h e r e s e ar c h gr a nt s will p a y f or t h e dr u g s u s e d i n t hi s st u d y.  


C o nse nt a n d A ut h oriz ati o n F or m  
P a g e 1 2  of 1 6  
I niti al s  
 
 
 
C O MI R B # 1 7 -0 7 5 4  
PI: D a ni el A. P oll y e a, M D  
V er si o n D at e:  1 0. 3 0. 1 8  
 
 
Will I b e p ai d f or b ei n g i n t h e st u d y ?  
Y o u will n ot b e p ai d t o b e i n t h e st u d y.  
 
Will I h a v e t o p a y f or a n yt hi n g ?  
Y o u a n d/ or y o ur h e alt h i n s ur a n c e m a y b e bill e d f or t h e c o st s of m e di c al c ar e d uri n g t hi s 
st u d y, if t h e s e e x p e n s e s w o ul d h a v e h a p p e n e d e v e n if y o u w er e n ot i n t h e st u d y, or if y o ur 
i n s ur a n c e a gr e e s i n a d v a n c e t o p a y. If y o u h a v e h e alt h i n s ur a n c e, t h e c o st of t h e s e s er vi c e s 
will b e bill e d t o y o ur i n s ur a n c e c o m p a n y. If y o ur i n s ur a n c e d o e s n ot c o v er t h e s e c o st s, or if 
y o u d o n ot h a v e i n s ur a n c e, t h e s e c o st s will b e y o ur r e s p o n si bilit y.  
 
I s m y p arti ci p ati o n v ol u nt ar y ? 
T a ki n g p art i n t hi s st u d y i s v ol u nt ar y. Y o u h a v e t h e ri g ht t o c h o o s e n ot t o t a k e p art i n t hi s 
st u d y. If y o u c h o o s e t o t a k e p art, y o u h a v e t h e ri g ht t o st o p at a n y ti m e. If y o u r ef u s e or 
d e ci d e t o wit h dr a w l at er, y o u will n ot l o s e a n y b e n efit s or ri g ht s t o w hi c h y o u ar e e ntitl e d.  
 
If y o u l e a v e t hi s st u d y, y o u will still r e c ei v e y o ur n or m al m e di c al c ar e. T h e o nl y m e di c al c ar e 
t h at y o u will l o s e i s t h e m e di c al c ar e y o u ar e g etti n g a s p art of t hi s st u d y. Y o u mi g ht b e a bl e 
t o g et t h at s a m e ki n d of m e di c al c ar e o ut si d e of t h e st u d y. A s k y o ur st u d y d o ct or.  
 
If t h er e ar e a n y n e w fi n di n g s d uri n g t h e st u d y t h at m a y aff e ct w h et h er y o u w a nt t o c o nti n u e 
t o t a k e p art, y o u will b e t ol d a b o ut t h e m. 
 
C a n I b e r e m o v e d fr o m t hi s st u d y ?  
T h e st u d y d o ct or m a y d e ci d e t o st o p y o ur p arti ci p ati o n wit h o ut y o ur p er mi s si o n if t h e st u d y 
d o ct or t hi n k s t h at b ei n g i n t h e st u d y m a y c a u s e y o u h ar m, or f or a n y ot h er r e a s o n. Al s o, t h e 
s p o n s or m a y st o p t h e st u d y at a n y  ti m e. 
 
W h at h a p p e n s if I a m i nj ur e d or h urt d uri n g t h e st u d y ?  
If y o u h a v e a n i nj ur y w hil e y o u ar e i n t hi s st u d y, y o u s h o ul d c all Dr. P oll y e a i m m e di at el y. Hi s 
p h o n e n u m b er i s 7 2 0 -8 4 8 -8 0 8 4.  
 
W e will arr a n g e t o g et y o u m e di c al c ar e if y o u h a v e a n i nj ur y t h at i s c a u s e d b y t hi s r e s e ar c h. 
H o w e v er, y o u or y o ur i n s ur a n c e c o m p a n y will h a v e t o p a y f or t h at c ar e.  


C o nse nt a n d A ut h oriz ati o n F or m  
P a g e 1 3  of 1 6  
I niti al s  
 
 
 
C O MI R B # 1 7 -0 7 5 4  
PI: D a ni el A. P oll y e a, M D  
V er si o n D at e:  1 0. 3 0. 1 8  
 
 
W h o d o I c all if I h a v e q u e sti o n s ?  
T h e r e s e ar c h er c arr yi n g o ut t hi s st u d y i s D a ni el A. P oll y e a, M D. Y o u m a y a s k a n y q u e sti o n s 
y o u h a v e n o w. If y o u h a v e q u e sti o n s, c o n c er n s, or c o m pl ai nt s l at er, y o u m a y c all Dr. P oll y e a 
at 7 2 0 -8 4 8 -8 0 8 4. Y o u will b e gi v e n a c o p y of t hi s f or m t o k e e p.  
 
Y o u m a y h a v e q u e sti o n s a b o ut y o ur ri g ht s a s s o m e o n e i n t hi s st u d y. Y o u c a n c all Dr. P oll y e a 
wit h q u e sti o n s. Y o u c a n al s o c all t h e r e s p o n si bl e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d ( C O MI R B). Y o u 
c a n c all t h e m at 3 0 3 -7 2 4 -1 0 5 5.  
 
A d e s cri pti o n of t hi s cli ni c al tri al will b e a v ail a bl e o n htt p:// w w w. Cli ni c al Tri al s. g o v. T hi s W e b 
sit e will n ot i n cl u d e i nf or m ati o n t h at c a n i d e ntif y y o u. Y o u c a n s e ar c h t hi s W e b sit e at a n y  
ti m e. 
 
W h o will s e e m y r e s e ar c h i nf or m ati o n ?  
T h e U ni v er sit y of C ol or a d o D e n v er ( U C D) a n d it s affili at e d h o s pit al( s) h a v e r ul e s t o pr ot e ct 
i nf or m ati o n a b o ut y o u. F e d er al a n d st at e l a w s i n cl u di n g t h e H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d 
A c c o u nt a bilit y A ct ( HI P A A) al s o pr ot e ct y o ur pri v a c y. T hi s p art of t h e c o n s e nt f or m t ell s y o u 
w h at i nf or m ati o n a b o ut y o u m a y b e c oll e ct e d i n t hi s st u d y a n d w h o mi g ht s e e or u s e  it. 
 
T h e i n stit uti o n s i n v ol v e d i n t hi s st u d y i n cl u d e:  
 
•  U ni v er sit y of C ol or a d o  D e n v er  
•  U ni v er sit y of C ol or a d o  H o s pit al  
 
W e c a n n ot d o t hi s st u d y wit h o ut y o ur p er mi s si o n t o s e e, u s e a n d gi v e o ut y o ur i nf or m ati o n. 
Y o u d o n ot h a v e t o gi v e u s t hi s p er mi s si o n. If y o u d o n ot, t h e n y o u m a y n ot j oi n t hi s st u d y.  
 
W e will s e e, u s e a n d di s cl o s e y o ur i nf or m ati o n o nl y a s d e s cri b e d i n t hi s f or m a n d i n o ur 
N oti c e of Pri v a c y Pr a cti c e s; h o w e v er, p e o pl e o ut si d e t h e U C D a n d it s affili at e h o s pit al s m a y 
n ot b e c o v er e d b y t hi s  o bli g ati o n.  
 
W e will d o e v er yt hi n g w e c a n t o m ai nt ai n t h e c o nfi d e nti alit y of y o ur p er s o n al i nf or m ati o n b ut 
c o nfi d e nti alit y c a n n ot b e  g u ar a nt e e d.  
 
T h e u s e a n d di s cl o s ur e of y o ur i nf or m ati o n h a s n o ti m e li mit. Y o u c a n c a n c el y o ur p er mi s si o n 
t o  u s e  a n d  di s cl o s e  y o ur  i nf or m ati o n  at  a n y  ti m e  b y  writi n g  t o  t h e  st u d y’ s  Pri n ci p al  
I n v e sti g at or ( PI), at t h e n a m e a n d a d dr e s s li st e d b el o w. If y o u d o c a n c el y o ur p er mi s si o n t o 
u s e a n d di s cl o s e y o ur i nf or m ati o n, y o ur p art i n t hi s st u d y will e n d a n d n o f urt h er i nf or m ati o n 
a b o ut y o u will b e c oll e ct e d. Y o ur c a n c ell ati o n w o ul d n ot aff e ct i nf or m ati o n alr e a d y c oll e ct e d 
i n t hi s st u d y. 


C o nse nt a n d A ut h oriz ati o n F or m  
P a g e 1 4  of 1 6  
I niti al s  
 
 
 
C O MI R B # 1 7 -0 7 5 4  
PI: D a ni el A. P oll y e a, M D  
V er si o n D at e:  1 0. 3 0. 1 8  
 
 
 
D a ni el A. P oll y e a, M D 
A n s c h ut z M e di c al C a m p u s 
1 6 6 5 N. A ur or a C o urt  
M ail St o p F 7 5 4 
A ur or a, C O 8 0 0 4 5  
 
B ot h t h e r e s e ar c h r e c or d s t h at i d e ntif y y o u a n d t h e c o n s e nt f or m si g n e d b y y o u m a y b e 
l o o k e d at b y ot h er s w h o h a v e a l e g al ri g ht t o s e e t h at i nf or m ati o n, s u c h a s: 
 
•  F e d er al offi c e s s u c h a s t h e F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n ( F D A) a n d t h e Offi c e of 
H u m a n R e s e ar c h Pr ot e cti o n s ( O H R P) t h at pr ot e ct r e s e ar c h s u bj e ct s li k e  y o u.  
•  P e o pl e at t h e C ol or a d o M ulti pl e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d  ( C O MI R B). 
•  T h e st u d y d o ct or a n d t h e r e st of t h e st u d y  t e a m. 
•  T h e C a n c er L e a g u e of C ol or a d o a n d t h e U ni v er sit y of C ol or a d o C a n c er C e nt er, 
or g a ni z ati o n s w h o ar e pr o vi di n g gr a nt s of f u n di n g  s u p p ort.  
•  Offi ci al s  at  t h e  i n stit uti o n  w h er e  t h e  r e s e ar c h  i s  c o n d u ct e d  a n d  offi ci al s  at  ot h er  
i n stit uti o n s i n v ol v e d i n t hi s st u d y w h o ar e i n c h ar g e of m a ki n g s ur e t h at w e f oll o w all 
of t h e r ul e s f or  r e s e ar c h. 
 
W e mi g ht t al k a b o ut t hi s r e s e ar c h st u d y at m e eti n g s. W e mi g ht al s o pri nt t h e r e s ult s of t hi s 
r e s e ar c h st u d y i n r el e v a nt j o ur n al s. B ut w e will al w a y s k e e p t h e n a m e s of t h e r e s e ar c h 
s u bj e ct s, li k e y o u, pri v at e.  
 
Y o u  h a v e  t h e  ri g ht  t o  r e q u e st  a c c e s s  t o  y o ur  p er s o n al  h e alt h  i nf or m ati o n  fr o m  t h e  
I n v e sti g at or. 
 
I nf or m ati o n a b o ut y o u t h at will b e s e e n, c oll e ct e d, u s e d a n d di s cl o s e d i n t hi s st u d y: 
•  N a m e a n d d e m o gr a p hi c i nf or m ati o n ( a g e, s e x, et h ni cit y, a d dr e s s, p h o n e n u m b er, 
et c.  
•  P orti o n s of y o ur pr e vi o u s a n d c urr e nt m e di c al r e c or d s t h at ar e r el e v a nt t o t hi s st u d y, 
i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o di a g n o si s( e s), hi st or y a n d p h y si c al, l a b or at or y or ti s s u e 
st u di e s, r a di ol o g y st u di e s, pr o c e d ur e  r e s ult s. 
•  R e s e ar c h vi sit a n d r e s e ar c h t e st  r e c or d s. 
•  Ti s s u e s a m pl e s a n d t h e d at a wit h t h e  s a m pl e s.  
 
W h at h a p p e n s t o D at a, Ti s s u e, Bl o o d a n d S p e ci m e n s t h at ar e c oll e ct e d i n t hi s 
st u d y ?  
S ci e nti st s at t h e U ni v er sit y of C ol or a d o D e n v er a n d t h e h o s pit al s i n v ol v e d i n t hi s st u d y 
w or k  t o fi n d t h e c a u s e s  a n d  c ur e s  of  di s e a s e.  T h e  d at a,  ti s s u e, bl o o d  a n d  s p e ci m e n s  




C o nse nt a n d A ut h oriz ati o n F or m  
P a g e 1 6  of 1 6  
I niti al s  
 
 
 
C O MI R B # 1 7 -0 7 5 4  
PI: D a ni el A. P oll y e a, M D  
V er si o n D at e:  1 0. 3 0. 1 8  
 
 
Wit n e s s Pri nt  N a m e:    
 


 
 
 
U C C C I nf or me d C o nse nt Pr ocess D oc u me nt ati o n  
C O MI R B #    
 
Patie nt  I nitials    
 S u bject N u m ber _   
 
 
T y pe of I C F (i.e. scree ni n g, mai n, o pti o nal)   
 
 
Versi o n  date:   
I R B A p pr o val date:   
 
( CI R B = pr ot oc ol  versi o n)  
( CI R B = I C F versi o n date)  
 
T he cli nical i n vesti gat or or trai ne d dele gate has:  
 
 
Date  
I nitials  
 
 
 
T h or o u g hl y re vie we d t he st u d y treat me nts, pr oce d ures, ris ks, 
sc he d ules a n d e x pe nses wit h t he patie nt a n d/ or le gal g uar dia n. 
 
 
 
Pr o vi de d a de q uate o p p ort u nit y t o rea d t he I R B a p pr o ve d 
c o nse nt a n d HI P A A f or m.  
 
 
 
Pr o vi de d a de q uate o p p ort u nit y t o c o nsi der all o pti o ns.  
 
 
 
E xc ha n ge d i nf or mati o n a n d res p o n de d t o q uesti o ns. 
 
 
 
Verifie d u n dersta n di n g of t his i nf or mati o n.  
 
 
 
O btai ne d v ol u ntar y a gree me nt t o partici pate i n t he cli nical 
trial. 
 
 
 
Verifie d t he date of si g nat ure o n t he c o nse nt d oc u me nt. 
C o nse nt was o btai ne d bef ore t he s u bject be ga n partici pati o n i n 
t he st u d y. 
 
 
 
Pr o vi de d t he patie nt a n d/ or le gal g uar dia n wit h a c o p y of t he 
c o nse nt d oc u me nt t hat was gi ve n t o s u bject t o o btai n c o nse nt. 
 
 
Pr o vi de d t he patie nt a n d/ or le gal g uar dia n wit h t he C C T O 
I nter nal Patie nt Car d (If A p plica ble). If N/ A, write N/ A ne xt t o 
i nitials. 
 
 
 
Retai ne d t he ori gi nal si g ne d c o nse nt d oc u me nt i n t he st u d y 
rec or ds. 
 
 
T his c o nse nt f or m has bee n se nt t o Healt h I nf or Matics t o be 
a d de d t o t he partici pa nt’s me dical c hart.  
 
Versi o n 0 8. 0 5. 2 0 1 6