Conditions: Alzheimer's Disease
Allocation: RANDOMIZED | Intervention model: PARALLEL
Enrollment: 389
Healthy volunteers: no

Brief summary:
Part 1 is a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study will evaluate the efficacy and safety of gantenerumab in participants with mild Alzheimer disease. Participants will be randomized to receive either gantenerumab subcutaneously every 4 weeks or placebo subcutaneously every 4 weeks. Approved Alzheimer medication is allowed if on stable dose for 3 months prior to screening. Part 2 is an open-label extension (OLE).

A positron emission tomography (PET) imaging substudy will be conducted within the main study. Eligible participants who provide separate informed consent will undergo PET imaging scans using the radioligand florbetapir as a pharmacodynamic measure of changes in brain amyloid load over time.

Detailed description:

Arms:
arm 1: Participants received matching placebo by subcutaneous (SC) injection every 4 weeks (Q4W) up to 100 weeks during Part 1 of the study. arm 2: Participants received 105 mg Gantenerumab by SC injection Q4W for 24 weeks and if eligible 225 mg SC injection Q4W from weeks 28-100 during Part 1 of the study. arm 3: Participants who had received Placebo in Part 1, received Gantenerumab at doses up to 1200 mg by SC injection Q4W for up to 2 years. Additionally, participants were given the option to continue receiving open-label gantenerumab treatment for 3 years. arm 4: Participants who had received Gantenerumab in Part 1, received treatment at doses up to 1200 mg by SC injection Q4W for up to 2 years. Additionally, participants were given the option to continue receiving open-label gantenerumab treatment for 3 years.

Interventions: intervention 1: Placebo intervention 2: Gantenerumab
Intervention descriptions: intervention 1: Participants received Placebo SC injection Q4W. intervention 2: Participants received Gantenerumab at 105 mg , 225 mg, or at doses up to 1200 mg SC injection Q4W.

Protocol document:
Prot_000.pdf: 
Official Title: A Phase III, Randomized, Double-Blind,Placebo-Controlled, 
Parallel-Group, Multicenter, Efficacy and Safety Study of 
Gantenerumab in Patients With Mild Alzheimer’s Disease; 
Part II: Open-Label Extension for Participating Patients 
NCT Number: NCT02051608 
Document Date: Protocol Version 5: 28-February-2020 
 
 


P R O T O C O L A M E N D M E N T A P P R O V A L
C O N FI D E N TI A L
T hi s cli ni c al st u d y i s b ei n g s p o n s or e d gl o b all y b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d of B a s el, 
S wit z erl a n d.
H o w e v er, it m a y b e i m pl e m e nt e d i n i n di vi d u al c o u ntri e s b y R o c h e’ s l o c al affili at e s, 
i n cl u di n g G e n e nt e c h, I n c. i n t h e U nit e d St at e s.  T h e i nf or m ati o n c o nt ai ne d i n t hi s d o c u m e nt, 
e s p e ci all y a n y u n p u bli s h e d d at a, i s t h e pr o p ert y of F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d ( or u n d er it s c o ntr ol) 
a n d t h er ef or e i s pr o vi d e d t o y o u i n c o nfi d e n c e a s a n i n v e sti g at or, p ot e nti al i n v e sti g at or, or 
c o n s ult a nt, f or r e vi e w b y y o u, y o ur st aff , a n d a n a p pli c a bl e Et hi c s C o m mitt e e or I n stit uti o n al 
R e vi e w B o ar d.  It i s u n d er st o o d t h at t hi s i nf or m ati o n will n ot b e di s cl o s e d t o ot h er s wit h o ut writt e n 
a ut h ori z ati o n fr o m R o c h e e x c e pt t o t h e e xt e nt n e c e s s ar y t o o bt ai n i nf or m e d c o n s e nt fr o m p er s o n s 
t o wh o m t h e dr u g m a y b e a d mi ni st er e d.
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
P R O T O C O L
TI T L E:
A P H A S E III, R A N D O MI Z E D, D O U B L E -B LI N D, 
P L A C E B O -C O N T R O L L E D, P A R A L L E L -G R O U P, 
M U L TI C E N T E R, E F FI C A C Y A N D S A F E T Y S T U D Y 
O F G A N T E N E R U M A B I N P A T I E N T S WI T H MI L D 
A L Z H EI M E R’ S DI S E A S E ; P AR T II: O P E N -L A B E L 
E X T E N SI O N F O R P A R TI C I P ATI N G P A T I E N T S
P R O T O C O L N U M B E R: 
W N 2 8 7 4 5
V E R SI O N N U M B E R:   
5
E U D R A C T N U M B E R:   
2 0 1 3 -0 0 3 3 9 0 -9 5
I N D N U M B E R:   
1 0 2 2 6 6
T E S T P R O D U C T:   
G a nt e n er u m a b ( R O 4 9 0 9 8 3 2)
M E DI C A L M O NI T O R:
 M. D.
S P O N S O R:
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
D A T E FI N A L:
V er si o n 1:  1 5 N o v e m b er 2 0 1 3
D A T E S A M E N D E D:   
V er si o n 2:  2 8 O ct o b er 2 0 1 4
V er si o n 3 :  2 7 O ct o b er 2 0 1 5
V er si o n 4:  2 D e c e m b er 2 0 1 7
V er si o n 5:  S e e el e ctr o ni c d at e st a m p b el o w.
 
2 8- F e b- 2 0 2 0 1 2: 1 6: 5 2
Titl e
A p pr o v er' s N a m e
C o m p a n y Si g n at or y
D at e a n d Ti m e ( U T C)


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2/ Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
P R O T O C O L A M E N D M E N T, V E R SI O N 5:
R A TI O N A L E
Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 h a s b e e n a m e n d e d f or t w o m ai n r e a s o n s: 1) t o all o w p ati e nt s w h o 
c o m pl et e d o si n g vi sit s i n St u d y W N 2 8 7 4 5 t o e nr oll i n an o p e n -l a b el r oll o v er ( O L E) s t u d y 
(W N 4 1 8 7 4 ) wit h o ut a n y u n n e c e s s ar y d o si n g g a p , a n d 2) t o e n a bl e t h e u s e of l eft o v er 
pl a s m a s a m pl e s , c oll e ct e d f or p h ar m a c o ki n eti c (P K ) a n d a nti -dr u g a nti b o d y ( A D A) 
a n al y si s, f or e x pl or at or y bi o m ar k er r e s e ar c h.  C h a n g e s t o t h e pr ot o c ol, al o n g wit h a 
r ati o n al e f or e a c h c h a n g e, ar e s u m m ari z e d b el o w:
   
T h e b a c k gr o u n d o n g a nt e n er u m a b h a s b e e n u p d at e d wit h c urr e nt i nf or m ati o n a b o ut 
p a st a n d o n g oi n g st u di e s ( S e cti o ns 1. 3 a n d 1. 4. 8 ).
   
L a n g u a g e h a s b e e n m o difi e d t o cl arif y t h at a m y l oi d-r el at e d i m a gi n g a b n or m aliti e s 
( b ot h e d e m a/ eff u si o n a n d h e m o si d eri n d e p o siti o n s ) a n d i nj e cti o n-sit e r e a cti o n s ar e 
i d e ntifi e d ri s k s f or g a nt e n er u m a b ( S e cti o ns 1. 3. 3 a n d 5. 1 ).
   
L a n g u a g e h a s b e e n a d d e d t o e n a bl e p ati e nt s t o e nr oll i n St u d y W N 4 1 8 7 4 
( o p e n-l a b el r oll o v er st u d y) t o c o nti n u e t o r e c ei v e g a nt e n er u m a b f or 2 m or e y e ar s.  
P ati e nt s w h o e nr oll i n St u d y W N 4 1 8 7 4 will n ot u n d er g o f oll o w -u p a s s e s s m e nt s 
1 6 w e e k s aft er t h eir l a st d o s e ( F oll o w – U p 2 vi sit) ( S e cti o ns 3. 1. 2, 3. 2, 3. 4. 2. 1, 4. 3. 4,
4. 6. 3. 1, 4. 6. 3. 3, 4. 6. 3. 4, 5. 3. 1, a n d 5. 6 a n d A p p e n di x 2 ).
   
P o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y tr a c er s u s e d i n t h e s u b st u di e s a s s o ci at e d i n t hi s 
s u b st u d y ar e i n cl u d e d a s i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s (I MP s) or n o n -I M P s.  
S e cti o n 4. 3. 2. 5 h a s b e e n a d d e d.
   
L a n g u a g e h a s b e e n a d d e d t o e n a bl e t h e u s e of l eft o v er pl a s m a s a m pl e s , c oll e ct e d 
f or P K a n d A D A a n al y si s, f or e x pl or at or y bi o m ar k er r e s e ar c h ( S e cti o ns 4. 5. 8, 4. 5. 1 1, 
a n d 4. 5. 1 4. 1 ).
   
L a n g u a g e h a s b e e n m o difi e d t o cl arif y t h e ti mi n g of f oll o w -u p vi sit s f or P art 1 v er s u s 
P art 2 ( S e cti o n s 4. 6. 3. 3, 4. 7. 2 , 5. 3. 1, a n d 5. 6 ).
   
I nf or m ati o n a b o ut t h e p ot e nti al f or d e v el o p m e nt of a nti-dr u g a nti b o di e s h a s b e e n 
a d d e d f or c o n si st e n c y wit h t h e m o st r e c e nt G a nt e n er u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e 
( S e cti o n s 5. 1. 2 a n d 5. 1. 3).
   
M e di c al M o nit or c o nt a ct i nf or m ati o n h a s b e e n m o difi e d ( S e cti o n 5. 4. 1).
   
D o c u m e nt s t o b e u s e d f or r ef er e n c e s af et y i nf or m ati o n f or t h e P E T tr a c er s h a v e
b e e n s p e cifi e d ( Se cti o n 5. 7).
   
L a n g u a g e r e g ar di n g I C F a m e n d m e nt s h a s b e e n u p d at e d a s p er n e w st a n d ar d 
S p o n s or l a n g u a g e ( S e cti o n 8. 2).
   
A p p e n di x 2 h a s b e e n c orr e ct e d t o cl arif y t h at tr e at m e nt i s n ot t o b e a d mi ni st er e d at 
t h e F oll o w-U p 1 vi sit.
   
A n o pti o n al l u m b ar p u n ct ur e at W e e k  1 0 4 h a s b e e n a d d e d t o t h e s c h e d ul e of 
a s s e s s m e nt s f or all p ati e nt s ( T a bl e 5, A p p e n di x 2).


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3/ Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
A d diti o n al mi n or c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o i m pr o v e cl arit y a n d c o n si st e n c y.  
S u b st a nti v e n e w i nf or m ati o n a p p e ar s i n it ali c s.  T hi s a m e n d m e nt r e pr e s e nt s c u m ul ati v e 
c h a n g e s t o t h e ori gi n al pr ot o c ol.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4/ Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T A B L E O F C O N T E N T S
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M .......................................... 1 4
P R O T O C O L S Y N O P SI S .................................................................................... 1 5
1.  
B A C K G R O U N D .......................................................................................... 3 3
1. 1   
B a c k gr o u n d o n Al z h ei m er’ s Di s e a s e ..................................... 3 3
1. 2   
Di a g n o sti c a n d St ati sti c al M a n u al of M e nt al 
Di s or d er s, V er si o n 5: M aj or N e ur o c o g niti v e 
Di s or d er D u e t o Al z h ei m er’ s Di s e a s e .................................... 3 4
1. 3   
B a c k gr o u n d o n G a nt e n er u m a b .............................................. 3 5
1. 3. 1     
Cli ni c al P h ar m a c o ki n eti c s ...................................................... 3 6
1. 3. 2   
P h ar m a c o d y n a mi c s ............................................................... 3 7
1. 3. 3   
S af et y .................................................................................... 3 8
1. 4   
St u d y R ati o n al e a n d B e n efit – Ri s k A s s e s s m e nt ..................... 4 0
1. 4. 1    
St u d y R ati o n al e ..................................................................... 4 0
1. 4. 1. 1   
R ati o n al e f or P art 1 ................................................................ 4 0
1. 4. 1. 2   
R ati o n al e f or P art 2: O p e n- L a b el E xt e n si o n .......................... 4 1
1. 4. 2   
R ati o n al e f or A d diti o n al Y e ar s of O L E ................................... 4 5
1. 4. 3   
R ati o n al e f or St u d y P o p ul ati o n .............................................. 4 5
1. 4. 4   
R ati o n al e f or P h ar m a c o ki n eti c S a m pli n g ............................... 4 7
1. 4. 5   
Cli ni c al R el e v a n c e a n d Ri s k -Miti g ati o n M e a s ur e s 
f or A RI A Fi n di n g s .................................................................. 4 7
1. 4. 6   
Ri s k t o P ati e nt s wit h o ut Al z h ei m er’ s Di s e a s e 
P at h ol o g y ............................................................................... 4 8
1. 4. 7   
R ati o n al e f or t h e D o si n g Str at e g y .......................................... 4 9
1. 4. 7. 1   
R ati o n al e f or t h e D o si n g Str at e g y i n P art 1 ............................ 4 9
1. 4. 7. 2   
R ati o n al e f or t h e D o si n g Str at e g y i n P art 2 ............................ 5 0
1. 4. 8   
O v er all B e n efit – Ri s k S u m m ati o n ........................................... 5 7
2.  
O B J E C TI V E S .............................................................................................. 5 8
2. 1   
P art 1 O bj e cti v e s ................................................................... 5 8
2. 1. 1   
Effi c a c y O bj e cti v e s ................................................................ 5 8
2. 1. 2   
S af et y O bj e cti v e s ................................................................... 5 9
2. 1. 3   
P h ar m a c o d y n a mi c O bj e cti v e s ............................................... 5 9
2. 1. 4   
P h ar m a c o ki n eti c O bj e cti v e s .................................................. 6 0


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5/ Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
2. 1. 5   
E x pl or at or y O bj e cti v e s ........................................................... 6 0
2. 2   
P art 2 O bj e cti v e s ................................................................... 6 0
3.  
S T U D Y D E SI G N ......................................................................................... 6 1
3. 1   
D e s cri pti o n of St u d y .............................................................. 6 1
3. 1. 1   
O v er vi e w of St u d y D e si g n i n P art 1 ....................................... 6 1
3. 1. 2   
St u d y D e si g n i n P art 2 ........................................................... 6 2
3. 1. 3   
W N 2 8 7 4 5 -P E T a n d W N 2 8 7 4 5 C ar di a c P E T 
S u b st u di e s ............................................................................. 6 3
3. 1. 4   
U s e of S y m pt o m ati c Tr e at m e nt s f or 
Al z h ei m er’ s Di s e a s e .............................................................. 6 4
3. 1. 5   
D at a M o nit ori n g C o m mitt e e ................................................... 6 4
3. 2   
E n d of St u d y .......................................................................... 6 5
3. 3   
O p e n -l a b el E xt e n si o n a n d L o n g-T er m F oll o w -U p .................. 6 5
3. 4   
R ati o n al e f or St u d y D e si g n .................................................... 6 5
3. 4. 1   
R ati o n al e f or K e y S e c o n d ar y E n d p oi nt s ................................ 6 6
3. 4. 2   
R ati o n al e f or St u d y Tr e at m e nt D ur ati o n ................................ 6 7
3. 4. 2. 1   
R ati o n al e f or D ur ati o n of St u d y F oll o w -U p 
( 1 6 W e e k s) ............................................................................ 6 7
3. 4. 3   
R ati o n al e f or T e st Pr o d u ct D o s e ............................................ 6 7
3. 4. 4   
R ati o n al e f or P ati e nt P o p ul ati o n ............................................ 6 7
3. 4. 5   
R ati o n al e f or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s ................................... 6 8
3. 4. 5. 1   
C er e br al S pi n al Fl ui d Bi o m ar k er s .......................................... 6 9
3. 4. 5. 2   
Br ai n V ol u m etr y ..................................................................... 6 9
3. 5   
O ut c o m e M e a s ur e s ............................................................... 7 0
3. 5. 1   
Pri m ar y Effi c a c y M e a s ur e s i n P art 1 ...................................... 7 0
3. 5. 2   
S e c o n d ar y Effi c a c y M e a s ur e s i n P art 1 ................................. 7 0
3. 5. 3   
Effi c a c y M e a s ur e s i n P art 2 ................................................... 7 1
3. 5. 3. 1   
D uri n g t h e Fir st T w o Y e ar s .................................................... 7 1
3. 5. 3. 2   
D uri n g t h e A d diti o n al Y e ar s ................................................... 7 1
3. 5. 4   
S af et y O ut c o m e M e a s ur e s i n P art s 1 a n d 2 .......................... 7 2
3. 5. 5   
P h ar m a c o ki n eti c O ut c o m e M e a s ur e s i n P art s 1 
a n d 2 ...................................................................................... 7 2
3. 5. 6   
E x pl or at or y O ut c o m e M e a s ur e s i n P art s 1 a n d 2 .................. 7 2


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6/ Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
4.  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S .................................................................... 7 2
4. 1   
P ati e nt s .................................................................................. 7 2
4. 1. 1   
I n cl u si o n Crit eri a i n P art 1 ...................................................... 7 3
4. 1. 2   
E x cl u si o n Crit eri a i n P art 1 .................................................... 7 4
4. 1. 2. 1   
C e ntr al N er v o u s S y st e m Di s or d er s ....................................... 7 4
4. 1. 2. 2   
I m a gi n g-R el at e d Crit eri a ........................................................ 7 5
4. 1. 2. 3   
C ar di o v a s c ul ar Di s or d er s ...................................................... 7 5
4. 1. 2. 4   
H e p ati c/ R e n al Di s or d er s ........................................................ 7 6
4. 1. 2. 5   
I nf e cti o n s a n d I m m u n e Di s or d er s.......................................... 7 6
4. 1. 2. 6   
M et a b oli c a n d E n d o cri n e Di s or d er s ....................................... 7 6
4. 1. 2. 7   
Ot h er E x cl u si o n s ................................................................... 7 6
4. 1. 2. 8   
M e di c ati o n -R el at e d Crit eri a ................................................... 7 7
4. 1. 3   
Eli gi bilit y Crit eri a i n P art 2 ...................................................... 7 9
4. 2   
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt a n d Bli n di n g ..................... 7 9
4. 3   
St u d y Tr e at m e nt .................................................................... 8 0
4. 3. 1   
F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g .................................. 8 0
4. 3. 1. 1   
B a c k gr o u n d Tr e at m e nt f or Al z h ei m er’ s Di s e a s e .................... 8 1
4. 3. 2   
D o s e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e .................................. 8 1
4. 3. 2. 1   
A d mi ni str ati o n of I n v e sti g ati o n al M e di ci n al 
Pr o d u ct i n P art 1 .................................................................... 8 1
4. 3. 2. 2   
A d mi ni str ati o n of I n v e sti g ati o n al M e di ci n al 
Pr o d u ct i n P art 2 .................................................................... 8 1
4. 3. 2. 3   
N o n -I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s................................. 8 2
4. 3. 2. 4   
C o m pli a n c e ............................................................................ 8 2
4. 3. 2. 5    
P E T Tr a c er s .......................................................................... 8 3
4. 3. 3   
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct A c c o u nt a bilit y ................... 8 3
4. 3. 4   
P o st - Tri al A c c e s s t o G a nt e n er u m a b...................................... 8 3
4. 4   
C o n c o mit a nt T h er a p y ............................................................ 8 3
4. 4. 1   
P er mitt e d T h er a p y ................................................................. 8 4
4. 5   
St u d y A s s e s s m e nt s ............................................................... 8 5
4. 5. 1   
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g........................ 8 5
4. 5. 2   
M e di c al Hi st or y a n d D e m o gr a p hi c D at a ................................ 8 5
4. 5. 3   
P h y si c al E x a mi n ati o n s ........................................................... 8 5
4. 5. 4   
Vit al Si g n s .............................................................................. 8 6


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7/ Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
4. 5. 5   
C o g niti v e A s s e s s m e nt s ......................................................... 8 6
4. 5. 5. 1   
Al z h ei m er’ s Di s e a s e A s s e s s m e nt 
S c al e -C o g niti o n ..................................................................... 8 6
4. 5. 5. 2   
Mi ni M e nt al St at e E x a mi n ati o n .............................................. 8 6
4. 5. 6   
Ot h er Cli ni c al A s s e s s m e nt s ................................................... 8 7
4. 5. 6. 1   
Al z h ei m er’ s Di s e a s e C o o p er ati v e St u d y – A cti vit y 
of D ail y Li vi n g S c al e .............................................................. 8 7
4. 5. 6. 2   
Cli ni c al D e m e nti a R ati n g S c al e ............................................. 8 7
4. 5. 6. 3   
Cli ni c al C o m p o sit e E n d p oi nt .................................................. 8 7
4. 5. 6. 4   
N e ur o p s y c hi atri c I n v e nt or y .................................................... 8 7
4. 5. 6. 5   
G eri atri c D e pr e s si o n S c al e .................................................... 8 8
4. 5. 6. 6   
C ol u m bi a – S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e ............................... 8 8
4. 5. 6. 7   
P ati e nt - a n d C ar e gi v er -R e p ort e d O ut c o m e s .......................... 8 8
4. 5. 6. 8   
Q u alit y of Lif e – Al z h ei m er’ s D e m e nti a .................................... 9 0
4. 5. 6. 9   
S y m pt o m G ui d e F a cilit at e d G o al Att ai n m e nt 
S c ali n g ................................................................................... 9 0
4. 5. 6. 1 0     
R e s o ur c e Utili z ati o n i n D e m e nti a S c al e ................................. 9 1
4. 5. 6. 1 1   
El e ctr o ni c A s s e s s m e nt of R ati n g S c al e s ............................... 9 1
4. 5. 7   
L a b or at or y A s s e s s m e nt s ....................................................... 9 1
4. 5. 8   
Bi o m ar k er S a m pli n g .............................................................. 9 2
4. 5. 9   
C er e br al S pi n al Fl ui d S a m pli n g ............................................. 9 3
4. 5. 1 0   
Cli ni c al G e n ot y pi n g ................................................................ 9 3
4. 5. 1 1   
A nti -Dr u g A nti b o d y S a m pli n g ................................................. 9 4
4. 5. 1 2   
El e ctr o c ar di o gr a m s ................................................................ 9 4
4. 5. 1 3   
Br ai n M a g n eti c R e s o n a n c e I m a gi n g ...................................... 9 5
4. 5. 1 3. 1   
H e alt h y V ol u nt e er M a g n eti c R e s o n a n c e I m a gi n g 
S c a n s f or Sit e Q u alifi c ati o n .................................................... 9 6
4. 5. 1 4   
P h ar m a c o ki n eti c S a m pli n g .................................................... 9 6
4. 5. 1 4. 1   
Pl a s m a G a nt e n er u m a b .......................................................... 9 6
4. 5. 1 4. 2   
C er e br al S pi n al Fl ui d f or A s s e s s m e nt of 
G a nt e n er u m a b C o n c e ntr ati o n ............................................... 9 7
4. 5. 1 5   
S a m pl e s f or R o c h e Cli ni c al R e p o sit or y .................................. 9 7
4. 5. 1 5. 1   
O v er vi e w of t h e R o c h e Cli ni c al R e p o sit or y ............................ 9 7
4. 5. 1 5. 2   
A p pr o v al b y t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or 
Et hi c s C o m m itt e e .................................................................. 9 8


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8/ Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
4. 5. 1 5. 3   
S a m pl e C oll e cti o n .................................................................. 9 8
4. 5. 1 5. 4   
C o nfi d e nti alit y ........................................................................ 9 9
4. 5. 1 5. 5   
C o n s e nt t o P arti ci p at e i n t h e R o c h e Cli ni c al 
R e p o sit or y ........................................................................... 1 0 0
4. 5. 1 5. 6   
Wi t h dr a w al fr o m t h e R o c h e Cli ni c al R e p o sit or y................... 1 0 0
4. 5. 1 5. 7   
M o nit ori n g a n d O v er si g ht ..................................................... 1 0 0
4. 6   
Ti mi n g of St u d y A s s e s s m e nt s ............................................. 1 0 1
4. 6. 1    
S cr e e ni n g a n d Pr etr e at m e nt A s s e s s m e nt s .......................... 1 0 1
4. 6. 2   
A s s e s s m e nt s at B a s eli n e ..................................................... 1 0 3
4. 6. 3   
A s s e s s m e nt s d uri n g P art 1 .................................................. 1 0 4
4. 6. 3. 1   
A s s e s s m e nt s d uri n g O p e n - L a b el E xt e n si o n ........................ 1 0 5
4. 6. 3. 2   
Pr o c e d ur e s f or N e w M RI Fi n di n g s ....................................... 1 0 5
4. 6. 3. 3   
A s s e s s m e nt s at St u d y C o m pl eti o n/ F oll o w -U p 
Vi sit s .................................................................................... 1 0 5
4. 6. 3. 4   
F oll o w -U p A s s e s s m e nt s ...................................................... 1 0 6
4. 6. 3. 5   
A s s e s s m e nt s at U n s c h e d ul e d Vi sit s .................................... 1 0 6
4. 7   
P ati e nt, Tr e at m e nt, St u d y, a n d Sit e 
Di s c o nti n u ati o n .................................................................... 1 0 6
4. 7. 1   
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n ........................................................ 1 0 6
4. 7. 2   
Di s c o nti n u ati o n fr o m St u d y Dr u g ......................................... 1 0 7
4. 7. 2. 1   
Wi t h dr a w al fr o m St u d y......................................................... 1 0 7
4. 7. 3   
St u d y a n d Sit e Di s c o nti n u ati o n ............................................ 1 0 7
5.  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y ..................................................................... 1 0 8
5. 1   
S af et y Pl a n .......................................................................... 1 0 8
5. 1. 1   
A m yl oi d -R el at e d I m a gi n g A b n or m aliti e s .............................. 1 0 8
5. 1. 2   
I nj e cti o n-Sit e R e a cti o n s ....................................................... 1 0 8
5. 1. 3   
I m m u n o g e ni cit y ................................................................... 1 0 9
5. 1. 4   
M a n a g e m e nt of S el e ct e d A d v er s e E v e nt s ........................... 1 0 9
5. 1. 4. 1   
D o si n g Str at e g y a n d A RI A -R el at e d D o s e 
A dj u st m e nt s i n P ar t 1 .......................................................... 1 0 9
5. 1. 4. 2   
D o si n g Str at e g y a n d A RI A -R el at e d D o s e 
A dj u st m e nt s i n P art 2 .......................................................... 1 1 0
5. 2   
S af et y P ar a m et er s a n d D efi niti o n s ...................................... 1 1 1
5. 2. 1    
A d v er s e E v e nt s ................................................................... 1 1 1


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9/ Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
5. 2. 2   
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e 
t o t h e S p o n s or) .................................................................... 1 1 1
5. 2. 3   
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st 
(I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e S p o n s or) ............................ 1 1 2
5. 2. 4   
S el e ct e d A d v er s e E v e nt s ..................................................... 1 1 2
5. 3   
M et h o d s a n d Ti mi n g f or C a pt uri n g a n d 
A s s e s si n g S af et y P ar a m et er s .............................................. 1 1 3
5. 3. 1   
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d ......................................... 1 1 3
5. 3. 2   
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n ..................................... 1 1 3
5. 3. 3   
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s ......................... 1 1 4
5. 3. 4   
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s ....................... 1 1 4
5. 3. 5   
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e E v e nt s .......................... 1 1 4
5. 3. 5. 1   
I nj e cti o n R e a cti o n................................................................ 1 1 5
5. 3. 5. 2   
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s ............................... 1 1 5
5. 3. 5. 3   
A d v er s e E v e nt s O c c urri n g S e c o n d ar y t o Ot h er 
E v e nt s .................................................................................. 1 1 5
5. 3. 5. 4   
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s .............................. 1 1 5
5. 3. 5. 5   
A b n or m al L a b or at or y V al u e s ............................................... 1 1 6
5. 3. 5. 6   
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s ................................................. 1 1 7
5. 3. 5. 7   
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s ............................................ 1 1 7
5. 3. 5. 8   
D e at h s ................................................................................. 1 1 8
5. 3. 5. 9   
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s ............................................ 1 1 8
5. 3. 5. 1 0   
L a c k of Effi c a c y or W or s e ni n g of 
Al z h ei m er’ s Di s e a s e ............................................................ 1 1 8
5. 3. 5. 1 1   
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n ........................ 1 1 8
5. 3. 5. 1 2   
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h a n O v er d o s e or 
Err or i n Dr u g A d mi ni str ati o n ................................................ 1 1 9
5. 3. 5. 1 3   
P ati e nt - a n d C ar e gi v er -R e p ort e d O ut c o m e D at a ................. 1 1 9
5. 4   
I m m e diat e R e p orti n g R e q uir e m e nt s fr o m 
I n v e sti g at or t o S p o n s or........................................................ 1 2 0
5. 4. 1   
E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s .............................................. 1 2 0
5. 4. 2   
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e 
E v e nt s a n d A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st ................... 1 2 1
5. 4. 3   
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s ............................ 1 2 1
5. 4. 3. 1   
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s .......................................... 1 2 1


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
5. 4. 3. 2   
A b orti o n s ............................................................................. 1 2 1
5. 4. 3. 3   
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s .................................... 1 2 2
5. 4. 4   
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or M e di c al D e vi c e 
C o m pl ai nt s ........................................................................... 1 2 2
5. 5   
F oll o w - U p of P ati e nt s aft er A d v er s e E v e nt s ........................ 1 2 2
5. 5. 1   
I n v e sti g at or F oll o w-U p ......................................................... 1 2 2
5. 5. 2   
S p o n s or F oll o w -U p .............................................................. 1 2 2
5. 6   
P o st -St u d y A d v er s e E v e nt s ................................................. 1 2 3
5. 7   
E x p e dit e d R e p orti n g t o H e alt h A ut h oriti e s, 
I n v e sti g at or s, I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s, 
a n d Et hi c s C o m mitt e e s ........................................................ 1 2 3
6.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y S I S P L A N ..................... 1 2 4
6. 1   
St ati sti c al C o n si d er ati o n s a n d A n al y si s P l a n i n 
P art 1 ................................................................................... 1 2 4
6. 1. 1   
D et er m i n ati o n of S a m pl e Si z e............................................. 1 2 4
6. 1. 2   
S u m m ari e s of C o n d u ct of St u d y .......................................... 1 2 5
6. 1. 3   
S u m m ari e s of Tr e at m e nt Gr o u p C o m p ar a bilit y ................... 1 2 5
6. 1. 3. 1   
Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt .................................................... 1 2 5
6. 1. 3. 2   
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s ............................................. 1 2 6
6. 1. 3. 3   
T e sti n g Hi er ar c h y ................................................................ 1 2 7
6. 1. 4   
S af et y A n al y s e s ................................................................... 1 2 7
6. 1. 5   
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s ................................................... 1 2 8
6. 1. 6   
E x pl or at or y A n al y s e s ........................................................... 1 2 8
6. 1. 7   
S u b gr o u p A n al y s e s ............................................................. 1 2 8
6. 2   
A n al y s e s i n P art 2 ................................................................ 1 2 9
6. 3   
I nt eri m A n al y s e s .................................................................. 1 2 9
7.  
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T ............................................. 1 3 0
7. 1   
D at a Q u alit y A s s ur a n c e ....................................................... 1 3 0
7. 2   
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m s ............................................. 1 3 0
7. 3   
El e ctr o ni c R ati n g S c al e D at a ............................................... 1 3 1
7. 4   
S o ur c e D at a V erifi c ati o n ...................................................... 1 3 1
7. 5   
U s e of C o m p ut eri z e d S y st e m s ............................................ 1 3 2
7. 6   
R et e nti o n of R e c or d s ........................................................... 1 3 2


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
8.  
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S .................................................................. 1 3 2
8. 1   
C o m pli a n c e wit h L a w s a n d R e g ul ati o n s .............................. 1 3 2
8. 2   
I nf or m e d C o n s e nt................................................................ 1 3 2
8. 3   
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e .................. 1 3 4
8. 4   
C o nfi d e nti alit y ...................................................................... 1 3 4
8. 5   
Fi n a n ci al Di s cl o s ur e ............................................................ 1 3 5
9.  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, M O NI T O RI N G, 
A N D A D MI NI S T R A TI O N ........................................................................... 1 3 5
9. 1   
St u d y D o c u m e nt ati o n .......................................................... 1 3 5
9. 2   
Pr ot o c ol D e vi ati o n s .............................................................. 1 3 5
9. 3   
Sit e I n s p e cti o n s ................................................................... 1 3 5
9. 4   
A d mi ni str ati v e Str u ct ur e ....................................................... 1 3 5
9. 5   
P u bli c ati o n of D at a a n d Pr ot e cti o n of 
Tr a d e S e cr et s ...................................................................... 1 3 6
9. 6   
Pr ot o c ol A m e n d m e nt s ......................................................... 1 3 7
1 0.
R E F E R E N C E S ......................................................................................... 1 3 8


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
LI S T O F T A B L E S
T a bl e 1   
Pr e di ct e d M e a n A RI A -E O c c urr e n c e ( %) a n d P E T 
R e d u cti o n ( %) aft er 1 Y e ar ( Y 1) a n d 2 Y e ar s ( Y 2) of 
Tr e at m e nt i n P art 2 f or t h e Pr o p o s e d Titr ati o n S c h e d ul e s .......... 5 5
T a bl e 2   
U p -Titr ati o n S c h e d ul e f or O p e n - L a b el E xt e n si o n........................ 5 6
T a bl e 3   
O v er vi e w of St u d y D e si g n f or P art 1 ........................................... 6 2
T a bl e 4    
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e ..................................... 1 1 4
T a bl e 5   
D o c u m e nt s t o B e U s e d f or R ef er e n c e S af et y I nf or m ati o n ........ 1 2 3
LI S T O F FI G U R E S
Fi g ur e 1   
M e a n P er c e nt C h a n g e s fr o m B a s eli n e i n C o m p o sit e A m yl oi d 
P E T S U Vr ( St u d y W N 2 5 2 0 3, I T T P o p ul ati o n) ............................. 3 8
Fi g ur e 2    
A m yl oi d P E T P er c e nt C h a n g e fr o m B a s eli n e:  
C o m p o sit e C orti c al R e gi o n at 6 M o nt h s ( St u d y N N 1 9 8 6 6, 
I T T P o p ul ati o n) ........................................................................... 4 0
Fi g ur e 3     
M e di a n C h a n g e s i n A D A S- C o g Tr e at m e nt R e s p o n s e b y 
Pl a s m a C o n c e ntr ati o n ( St u d y W N 2 5 2 0 3, 2 -Y e ar C o m pl eti n g 
F a st Pr o gr e s s or s) ....................................................................... 4 1
Fi g ur e 4   
M e di a n C h a n g e s i n C o n c e ntr ati o n -D e p e n d e nt P E T S U Vr 
C h a n g e s o v er Ti m e, C er e b el l u m Gr e y R ef er e n c e 
( St u d y W N 2 5 2 0 3, P E T S u b st u d y) ............................................... 4 2
Fi g ur e 5   
M e a n P er c e nt C h a n g e s fr o m B a s eli n e i n C S F T ot al T a u b y 
Tr e at m e nt Gr o u p o v er 2 Y e ar s ( St u d y W N 2 5 2 0 3, I T T 
P o p ul ati o n) .................................................................................. 4 3
Fi g ur e 6   
M e a n P er c e nt C h a n g e fr o m B a s eli n e i n C S F P h o s p h or yl at e d 
T a u b y Tr e at m e nt Gr o u p o v er 2 Y e ar s ....................................... 4 4
Fi g ur e 7   
A m yl oi d - D e p e n d e nt Pr o gr e s si o n i n M CI a n d Mil d A D................. 4 6
Fi g ur e 8   
A RI A -E Pr e di cti o n f or A d u c a n u m a b I V U si n g B a pi n e u z u m a b 
H a z ar d M o d el A d a pt e d t o G a nt e n er u m a b S C ............................. 5 1
Fi g ur e 9   
M o d el -B a s e d Pr e di cti o n s of A RI A -E O c c urr e n c e f or 
A d u c a n u m a b p er A P O E -E 4 C arri er ( L eft)/ N o n -C arri er ( Ri g ht) 
a n d p er D o s e f or a n E v er y 4 W e e k s D o si n g R e gi m e n.  
C o m p ari s o n t o O b s er v e d D at a i n P RI M E St u d y ......................... 5 2
Fi g ur e 1 0   
S U Vr P er c e nt a g e C h a n g e fr o m B a s eli n e Ti m e C o ur s e p er 
C at e g or y of Dr u g -C o n c e ntr ati o n a n d Dr u g T y p e ......................... 5 3
Fi g ur e 1 1   
M e a n Pr e di ct e d P E T R e d u cti o n ( S E M), Ill u str at e d f or 
D o s e s 1 0 5, 2 2 5, a n d 1 2 0 0 m g q 4 w D o si n g ............................... 5 4


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
LI S T O F A P P E N DI C E S
A p p e n di x 1   
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 1 .............................................. 1 4 4
A p p e n di x 2   
O L E S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 2: Y e ar s 1 a n d 2 .............. 1 5 1
A p p e n di x 3    
NI N C D S/ A R D R A Crit eri a f or Mil d Al z h ei m er’ s Di s e a s e ............ 1 6 6
A p p e n di x 4   
P o p ul ati o n P K - P E T R e s p o n se A n al y si s of G a nt e n er u m a b 
P h a s e III St u d y W N 2 5 2 0 3 D at a a n d A d u c a n u m a b P h a s e 1 b 
St u d y P RI M E D at a .................................................................... 1 6 8


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M
TI T L E:
A P H A S E III, R A N D O MI Z E D, D O U B L E -B LI N D, 
P L A C E B O -C O N T R O L L E D, P A R A L L E L -G R O U P, 
M U L TI C E N T E R, E F FI C A C Y A N D S A F E T Y S T U D Y 
O F G A N T E N E R U M A B I N P A T I E N T S WI T H MI L D 
A L Z H EI M E R’ S DI S E A S E ; P AR T II: O P E N -L A B E L 
E X T E N SI O N F O R P A R TI C I P ATI N G P A T I E N T S
P R O T O C O L N U M B E R: 
W N 2 8 7 4 5
V E R SI O N N U M B E R:   
5
E U D R A C T N U M B E R:   
2 0 1 3 -0 0 3 3 9 0 -9 5
I N D N U M B E R:   
1 0 2 2 6 6
T E S T P R O D U C T:   
G a nt e n er u m a b ( R O 4 9 0 9 8 3 2)
M E DI C A L M O NI T O R:
, M. D.
S P O N S O R:
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
I a gr e e t o c o n d u ct t h e st u d y i n a c c or d a n c e wit h t h e c urr e nt pr ot o c ol.
Pri n ci p al I n v e sti g at or’ s N a m e  ( pri nt)
Pri n ci p al I n v e sti g at or’ s Si g n at ur e
D at e
Pl e a s e r et ur n t h e si g n e d ori gi n al of t hi s f or m a s i n str u ct e d b y y o ur l o c al st u d y m o nit or.  
Pl e a s e r et ai n a c o p y f or y o ur st u d y fil e s.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
P R O T O C O L S Y N O P SI S
TI T L E:
A P H A S E III, R A N D O MI Z E D, D O U B L E -B LI N D, 
P L A C E B O -C O N T R O L L E D, P A R A L L E L -G R O U P, M U L T I C E N T E R, 
E F FI C A C Y A N D S A F E T Y S T U D Y O F G A N T E N E R U M A B I N 
P A TI E N T S WI T H MI L D A L Z H EI M E R’ S DI S E A S E ; P A R T II: 
O P E N -L A B E L E X T E N SI O N F O R P A R TI CI P A TI N G P A TI E N T S
P R O T O C O L N U M B E R:   
W N 2 8 7 4 5
V E R SI O N N U M B E R:   
5
E U D R A C T  N U M B E R:   
2 0 1 3 -0 0 3 3 9 0 -9 5
I N D N U M B E R:
1 0 2 2 6 6
T E S T P R O D U C T:   
G a nt e n er u m a b ( R O 4 9 0 9 8 3 2)
P H A S E:
III
I N DI CA T I O N:
Al z h ei m er’ s di s e a s e
S P O N S O R:
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
P art 1 O bj e cti v e s
Effi c a c y O bj e cti v e s
T h e pri m ar y  effi c a c y o bj e cti v e of t hi s st u d y w a s t o e v al u at e t h e effi c a c y of g a nt e n er u m a b 
c o m p ar e d wit h pl a c e b o a d mi ni st er e d t o p ati e nt s b y s u b c ut a n e o u s ( S C) i nj e cti o n o v er 1 0 0 w e e k s 
a s m e a s ur e d b y t h e f oll o wi n g c o -pri m ar y e n d p oi nt s (fi n al o ut c o m e a s s e s s m e nt 4 w e e k s aft er t h e 
fi n al d o s e):
  
C o g niti o n, a s m e a s ur e d b y t h e Al z h ei m er’ s Di s e a s e A cti vit y S c al e C o g niti v e ( A D A S -C o g) 
( 1 3-it e m)
  
F u n cti o n, a s a s s e s s e d b y t h e Al z h ei m er’ s Di s e a s e C o o p er ati v e St u d y A cti viti e s of D ail y 
Li vi n g ( A D C S -A D L)
T h e k e y s e c o n d ar y effi c a c y o bj e cti v e s f or t hi s st u d y w a s t o e v al u at e t h e b e n efit s of 
g a nt e n er u m a b v er s u s pl a c e b o a d mi ni st er e d t o p ati e nt s b y S C i nj e cti o n o v er 1 0 0 w e e k s o n 
sl o wi n g cli ni c al d e cli n e a n d di s e a s e pr o gr e s si o n b y a s s e s si n g t h e f oll o wi n g k e y s e c o n d ar y 
e n d p oi nt d o m ai n s:
  
Ti m e  t o cli ni c all y e vi d e nt d e cli n e, a s d et er mi n e d b y:
C o nfir m e d d e cli n e of 2 p oi nt s ( at t w o c o n s e c uti v e vi sit s) o n t h e Mi ni M e nt al St at e 
E x a mi n ati o n ( M M S E), a n d
L o s s of 1 p oi nt s o n o n e or m or e b a si c A D L , a s m e a s ur e d o n t h e A D C S -A D L or
L o s s of 2 p oi nt s o n o n e or m or e i n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g (I A D L) , a s 
m e a s ur e d o n t h e A D C S -A D L
  
C h a n g e fr o m b a s eli n e at W e e k 1 0 4 i n Cli ni c al D e m e nti a R ati n g -S u m  of B o x e s ( C D R-S B) 
  
A D A S -C o g r e s p o n d er( s e e t h e St ati sti c al A n al y si s Pl a n f or m or e d et ail s)


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
  
T h e di s e a s e p at h ol o g y bi o m ar k er s:
Eff e ct of g a nt e n er u m a b o n c er e br al s pi n al fl ui d ( C S F) bi o m ar k er s r efl e cti n g 
Al z h ei m er’ s di s e a s e ( A D) p at h ol o g y (i. e., a m yl oi d -b et a [ A] 14 2, t ot al t a u [t-t a u] a n d 
p h o s p h or yl at e d t a u [ p-t a u])
Eff e ct of g a n t e n er u m a b o n n e ur o d e g e n er ati o n, m e a s ur e d u si n g str u ct ur al ( w h ol e br ai n 
a n d r e gi o n al br ai n atr o p h y) m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) b ef or e, d uri n g, a n d aft er 
tr e at m e nt
T h e f oll o wi n g a d diti o n al s e c o n d ar y e n d p oi nt s a n d t h eir r e s p e cti v e d o m ai n s w er e t o b e 
e v al u at e d:
  
Gl o b al
Eff e ct o n s e v erit y of d e m e nti a, a s s e s s e d u si n g t h e Cli ni c al D e m e nti a R ati n g Gl o b al 
s c or e ( C D R-G S)
  
C o g niti o n
Eff e ct o n c o g niti o n, a s s e s s e d u si n g t h e M M S E
Eff e ct o n c o g niti o n a s s e s s e d wit h t h e A D A S -C o g 1 3 u si n g a r e s p o n d er a n al y si s, f or 
w hi c h r e s p o n s e i s d efi n e d a s a n i n cr e a s e of 4 p oi nt s o n t h e A D A S -C o g 1 3 fr o m 
b a s eli n e (i. e., w or s e ni n g)
  
B e h a vi or
Eff e ct o n b e h a vi or al a n d n e ur o p s y c h ol o gi c al s y m p t o m s of A D, a s s e s s e d u si n g 
t h e N e ur o p s y c hi atri c I n v e nt or y ( N PI)
Ot h er A D s y m p t o m s a n d eff e ct s
  
Eff e ct of g a nt e n er u m a b o n h e alt h -r el at e d q u alit y of lif e ( Q o L), a s s e s s e d u si n g t h e Q u alit y of 
Lif e A D ( Q o L -A D) s c al e
  
Eff e ct of g a nt e n er u m a b o n p ati e nt -i n di vi d u ali z e d g o al a chi e v e m e nt u si n g t h e 
S y m p t o m G ui d e™
F a cilit at e d G o al Att ai n m e nt S c ali n g ( G A S; t o b e c o n d u ct e d at sit e s i n 
E n gli s h a n d Fr e n c h s p e a ki n g c o u ntri e s o nl y )
  
Eff e ct of g a nt e n er u m a b o n c ar e gi v er e m oti o n al w ell -b ei n g u si n g t h e Z arit C ar e gi v er 
I nt er vi e w f or Al z h ei m er’ s Di s e a s e ( Z CI -A D) s c al e 
  
Eff e ct of g a nt e n er u m a b o n t h e a m o u nt of a s si st a n c e p ati e nt s wit h d e m e nti a r e q uir e i n 
p erf or mi n g d ail y a cti viti e s, u si n g t h e D e p e n d e n c e S c al e ( D S) a n d R e s o ur c e Utili z ati o n 
D e m e nti a Lit e ( R U D -Lit e)
S af et y O bj e cti v e s
T h e s af et y  o bj e cti v e s f or t hi s st u d y w er e a s f oll o w s:
  
T o e v al u at e t h e s af et y of g a nt e n er u m a b c o m p ar e d wit h pl a c e b o i n p ati e nt s wit h mil d A D, 
f o c u si n g o n p h ysi c al a n d n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n s, vit al si g n s, bl o o d s af et y t e st s, 
el e ctr o c ar di o gr a m s ( E C G s), a n d a d v er s e e v e nt m o n it ori n g
  
T o e v al u at e t h e s af et y of g a nt e n er u m a b c o m p ar e d wit h pl a c e b o i n p ati e nt s wit h mil d A D, 
f o c u si n g o n a d v er s e e v e nt s a s a s s e s s e d o n M RI:
A m yl oi d -r el at e d i m a gi n g a b n or m aliti e s– e d e m a/ eff u si o n ( A RI A -E)
A m yl oi d -r el at e d i m a gi n g a b n or m aliti e s– h e m o si d eri n d e p o siti o n s ( A RI A -H)
  
T h e d e v el o p m e nt of a nti -g a nt e n er u m a b a nti b o di e s, r ef err e d t o a s a nti -dr u g a nti b o di e s 
( A D A s) ( al s o k n o w n a s h u m a n a ntih u m a n a nti b o di e s)
T h e d e v el o p m e nt of A D A s will b e a s s e s s e d, a n d if d et e ct e d, w h et h er t h er e i s a n 
a s s o ci ati o n wit h t h e p h ar m a c o ki n eti c ( P K), p h ar m a c o d y n a mi c ( P D), effi c a c y , a n d s af et y 
p ar a m et er s f oll o wi n g tr e at m e nt wit h g a nt e n er u m a b.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
P h ar m a c o d y n a mi c O bj e cti v e s
T h e P D o bj e cti v e of t hi s st u d y w a s a s f oll o w s:
  
T o a s s e s s c h a n g e s i n a m yl oi d l o a d i n t h e br ai n a n d h e art o v er ti m e u si n g a fl or b et a pir 
F 1 8 i nj e cti o n ( A my vi d ), a p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y ( P E T) r a di oli g a n d s el e cti v e t o 
-a m yl oi d, i n p ati e nt s wit h mil d A D ( a s d et er mi n e d b y cli ni c al crit eri a a n d A C S F) w h o ar e 
tr e at e d wit h g a nt e n er u m a b or pl a c e b o.
T h e P D o bj e cti v e w ill b e e v al u at e d i n a s u b s et of c o n s e nti n g p ati e nt s ( a p pr o xi m at el y 6 0 p ati e nt s 
i n t h e P E T s u b st u d y a s s e s si n g br ai n a myl oi d, 5 of w h o m al s o p arti ci p at e d i n t h e c ar di a c P E T 
s u b st u d y ).  D et ail s of t h e s u b st u di e s ar e d e s cri b e d i n s e p ar at e pr ot o c ol s ( W N 2 8 7 4 5 -P E T a n d 
W N 2 8 7 4 5 -C ar di a c P E T ).
P h ar m a c o ki n eti c O bj e cti v e s
T h e P K o bj e cti v e f or t hi s st u d y w a s a s f oll o w s:
  
T o e x pl or e t h e p h ar m a c o ki n eti c s of g a nt e n er u m a b i n p ati e nt s wit h mil d A D a n d t h e i nfl u e n c e 
of c o v ari at e s o n t h e P K b e h a vi or.
E x pl or at or y O bj e cti v e s
T h e e x pl or at or y o bj e cti v e f or t hi s st u d y w a s a s f oll o w s:
  
T o e v al u at e if t h e r e m o v al of A b y  g a nt e n er u m a b i n t h e br ai n s of p ati e nt s wit h mil d A D will 
m o d ul at e f u n cti o n al br ai n c o n n e cti vit y (i. e., i n cr e a s e br ai n f u n cti o n al c o n n e cti vit y u si n g 
r e sti n g st at e fu n cti o n al m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g [r s -f M RI]) c o m p ar e d wit h p ati e nt s 
tr e at e d wit h pl a c e b o
E x pl or at or y bi o m ar k er s will b e a s s e s s e d i n c o n s e nti n g p ati e nt s.
T h e R o c h e Cli ni c al R e p o sit or y ( R C R) i s a c e ntr all y a d mi ni st er e d gr o u p of f a ciliti e s f or t h e 
l o n g-t er m st or a g e of h u m a n bi ol o gi c s p e ci m e n s.  S p e ci m e n s f or t h e R C R will b e c oll e ct e d fr o m 
p ati e nt s w h o gi v e s p e cifi c c o n s e nt t o p arti ci p at e i n t hi s o pti o n al r e s e ar c h.  S p e ci m e n s st or e d i n 
t h e R C R will b e u s e d t o:
  
St u d y t h e a s s o ci ati o n of bi o m ar k er s wit h effi c a c y  a n d/ or a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h t h e 
m e di ci n al pr o d u ct
  
I n cr e a s e o ur k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y
  
St u d y dr u g r e s p o n s e, i n cl u di n g dr u g eff e ct s a n d t h e pr o c e s s e s of dr u g a b s or pti o n a n d 
di s p o siti o n
  
D e v el o p bi o m ar k er or di a g n o sti c a s s a y s  a n d e st a bli s h t h e p erf or m a n c e c h ar a ct eri sti c s of 
t h e s e a s s a ys
P art 2 O bj e cti v e s
T h e m ai n o bj e cti v e of t h e O L E i s t o e v al u at e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of g a nt e n er u m a b at 
hi g h er d o s e s f o c u si n g o n p h y si c al a n d n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n s, vit al si g n s, bl o o d s af et y t e st s, 
E C G s, a n d a d v er s e e v e nt m o nit ori n g.  All p ati e nt s pr e vi o u sl y e nr oll e d a n d o n g oi n g i n t h e st u d y 
will b e eli gi bl e t o r e c ei v e a cti v e g a nt e n er u m a b a n d will b e u p titr at e d gr a d u all y t o t h e hi g h e st 
p o s si bl e d o s e u p t o 1 2 0 0 m g. 
T h e s e c o n d ar y o bj e cti v e s will i n cl u d e t h e f oll o wi n g:
  
T o e v al u at e t h e eff e ct of hi g h er d o s e s of g a nt e n er u m a b o n i m a gi n g bi o m ar k er s ( P E T a n d 
M RI) o n C S F bi o m ar k er s a n d o n cli ni c al o ut c o m e m e a s ur e s ( c o g niti o n a n d f u n cti o n) o v er 
ti me 
  
T o e x pl or e p h ar m a c o ki n eti c s at t h e hi g h er g a nt e n er u m a b d o s e s
Effi c a c y O ut c o m e M e a s ur e s i n P art 1
T h e c o -pri m ar y effi c a c y  m e a s ur e s f or P art 1 of t hi s st u d y w er e a s f oll o w s:
  
M e a n c h a n g e fr o m b a s eli n e at W e e k  1 0 4 i n A D A S-C o g 1 3
  
M e a n c h a n g e fr o m b a s eli n e at W e e k  1 0 4 i n A D C S-A D L s c or e


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T h e k e y s e c o n d ar y effi c a c y m e a s ur e s f or P art 1 of t hi s st u d y w er e t h e f oll o wi n g:
  
Ti m e  t o cli ni c al d e cli n e a s m e a s ur e d b y
C o nfir m e d ( at t w o c o n s e c uti v e vi sit s) 2- p oi nt d e cli n e o n M M S E, a n d 
L o s s of 1 p oi nt s o n o n e or m or e b a si c A D L, a s a s s e s s e d wit h t h e A D C S -A D L or
L o s s of 2 p oi nt s o n o n e or m or e I A D L, a s a s s e s s e d wit h t h e A D C S -A D L
  
C h a n g e fr o m b a s eli n e at W e e k 1 0 4 i n C D R -S B 
  
A D A S -C o g r e s p o n d er ( s e e t h e St ati sti c al A n al y si s Pl a n f or m or e d et ail s)
  
C h a n g e fr o m b a s eli n e (i. e., c oll e ct e d at s cr e e ni n g) t o W e e k  1 0 4 i n C S F t-t a u, p-t a u, a n d 
A 1 4 2 l e v el s
T h e s e c o n d ar y bi o m ar k er o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y w er e a s f oll o w s:
  
C h a n g e fr o m b a s eli n e ( s cr e e ni n g vi sit ) t o W e e k  1 0 4 i n C S F t-t a u, p-t a u, a n d A1 4 2 l e v el s
  
C h a n g e fr o m b a s eli n e ( s cr e e ni n g vi sit) t o W e e k 1 0 4 i n M RI v ol u m etr y, a s a s s e s s e d o n 
str u ct ur al M RI:
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n hi p p o c a m p al v ol u m e
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n w h ol e br ai n v ol u m e
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n c orti c al t hi c k n e s s
C h a n g e i n b a s eli n e i n v e ntri c ul ar v ol u m e
  
C h a n g e s i n br ai n a n d h e art a m yl o i d l o a d o v er ti m e u si n g a fl or b et a pir F 1 8 i nj e cti o n, a P E T 
r a di oli g a n d s el e cti v e t o -a m yl oi d i n p ati e nt s tr e at e d wit h g a nt e n er u m a b or pl a c e b o
A d diti o n al s e c o n d ar y effi c a c y  o ut c o m e m e a s ur e s f or P art 1 of t hi s st u d y w er e t h e m e a n c h a n g e 
fr o m b a s eli n e at We e k  1 0 4 i n t h e f oll o wi n g:
  
C D R -G S
  
A D A S -C o g 1 3 s c or e s
  
N PI t ot al a n d d o m ai n s c or e s ( n e ur o p s y c hi atri c b e h a vi or)
  
M M S E t ot al s c or e ( c o g niti o n)
  
Cli ni c al c o m p o sit e e n d p oi nt ( pr e s p e cifi e d it e m s fr o m t h e A D A S -C o g, M M S E, a n d C D R) 
  
Q o L -A D ( gl o b al s c or e) 
  
S y m p t o m G ui d e ™ F a cilit at e d G A S ( c h a n g e i n s y m p t o m s a n d g o al a c hi e v e m e nt)
  
D S ( gl o b al s c or e, a n d C o g niti v e S u p p ort a n d A s si st a n c e a n d El d er A cti v e s c al e s)
  
R U D -Lit e (r e s o ur c e utili z ati o n, ti m e c ar e -gi vi n g, c ar e gi v er pr o d u cti vit y, a n d 
i n stit uti o n ali z ati o n)
  
Z CI -A D ( d o m ai n s a n d gl o b al s c or e s)
Effi c a c y M e a s ur e s i n P art 2
D uri n g t h e Fir st T w o Y e ar s
Effi c a c y  m e a s ur e s i n P art 2 ar e e x pl or at or y a n d will i n cl u d e b ot h cli ni c al o ut c o m e m e a s ur e s 
( A D A S-C o g, M M S E, C D R, a n d A D C S -A D L) a n d bi o m ar k er m e a s ur e s.
D uri n g t h e A d diti o n al Y e ar s
O nl y t h e M M S E will b e c oll e ct e d d uri n g t h e a d diti o n al y e ar s.
S af et y O ut c o m e M e a s ur e s i n P art s 1 a n d 2
T h e s af et y  o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:
  
I n ci d e n c e a n d n at ur e of M RI s af et y fi n di n g s:  A RI A-E a n d A RI A - H
  
I n ci d e n c e, n at ur e, a n d s e v erit y of s eri o u s a d v er s e e v e nt s 
  
I n ci d e n c e, n at ur e, a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s
  
I n ci d e n c e of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s d u e t o a d v er s e e v e nt s


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
  
M e a n c h a n g e s i n cli ni c al l a b or at or y t e st s fr o m b a s eli n e o v er ti m e a n d i n ci d e n c e of 
tre at m e nt -e m er g e nt a b n or m al l a b or at or y v al u e s a n d a b n or m al l a b or at or y v al u e s r e p ort e d 
a s a d v er s e e v e nt s
  
M e a n c h a n g e s i n E C G a s s e s s m e nt s fr o m b a s eli n e o v er ti m e a n d i n ci d e n c e of a b n or m al 
E C G a s s e s s m e nt s
  
I n ci d e n c e of a nti-g a nt e n er u m a b a nti b o di e s
  
P h y s i c al a n d ne ur ol o gi c e x a mi n ati o n a b n or m aliti e s
  
M e a n c h a n g e i n vit al si g n s a s s e s s m e nt fr o m b a s eli n e o v er ti m e a n d i n ci d e n c e of a b n or m al 
vit al si g n s m e a s ur e m e nt s
  
S ui ci d al i d e ati o n, s ui ci d al b e h a vi or, a n d s elf -i nj uri o u s b e h a vi or wit h o ut s ui ci d al i nt e nt, a s 
d et er mi n e d u s i n g t h e C ol u m bi aS ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e ( C - S S R S)
P h ar m a c o ki n eti c O ut c o m e M e a s ur e s i n P art s 1 a n d 2
T h e P K o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:
  
Pri m ar y  p o p ul ati o n P K p ar a m et er s ( e. g., a p p ar e nt t ot al C L [ C L/ F] a n d a p p ar e nt v ol u m e of 
di stri b uti o n [ V/ F]) a n d r el e v a nt c o v ari at e s a s n e c e s s ar y t o d e s cri b e t h e pl a s m a 
g a nt e n er u m a b c o n c e ntr ati o n ti me c o ur s e
  
S e c o n d ar y p o p ul ati o n e sti m at e s of pl a s m a g a nt e n er u m a b e x p o s ur e at st e a d y st at e t o 
i n cl u d e p e a k pl a s m a c o n c e ntr ati o n ( Cm a x ), ti m e t o p e a k c o n c e ntr ati o n ( T m a x ), tr o u g h pl a s m a 
c o n c e ntr ati o n ( C mi n ), a n d A U C
E x pl or at or y O ut c o m e M e a s ur e s i n P art s 1 a n d 2
T h e e x pl or at or y o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:
  
C h a n g e fr o m b a s eli n e ( s cr e e ni n g vi sit) t o W e e k  1 0 4 i n f u n cti o n al br ai n c o n n e ctivit y a s 
m e a s ur e d b y r s -M RI
St u d y D e si g n
D e s cri pti o n of St u d y i n P art 1
St u d y W N 2 8 7 4 5 w a s a P h a s e III, m ulti c e nt er, r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d, pl a c e b o -c o ntr oll e d, 
p ar all el -gr o u p st u d y t o e v al u at e t h e effi c a c y  a n d s af et y of g a nt e n er u m a b i n p ati e nt s wit h mil d
A D.  P ati e nt s wit h mil d A D w er e s el e ct e d o n t h e b a si s of cli ni c al di a g n o si s of pr o b a bl e mil d A D 
a c c or di n g t o t h e N ati o n al I n stit ut e of N e ur ol o gi c al a n d C o m m u ni c ati v e Di s or d er s a n d Str o k e/ 
Al z h ei m er’ s Di s e a s e a n d R el at e d Di s or d er s A s s o ci ati o n ( NI N C D S/ A D R D A ) crit eri a or pr o b a bl e 
n e ur o c o g niti v e di s or d er ( N C D) d u e t o A D , mi l d s e v erit y u si n g t h e Di a g n o sti c a n d St ati sti c al 
M a n u al of M e nt al Di s or d er s,
V er si o n 5 ( D S M -5) crit eri a, a n d bi o m ar k er e vi d e n c e f or i n cr e a s e d 
a m yl oi d b ur d e n.
D e s cri pti o n of St u d y i n P art 2
A ll p ati e nt s (2 9 9 p ati e nt s) w h o ar e a cti v el y e nr oll e d i n St u d y W N 2 8 7 4 5 (i. e., n ot di s c o nti n u e d 
fr o m st u d y dr u g) w er e i n vit e d t o p arti ci p at e i n t h e O L E st u d y.  
P ati e nt s will r e c ei v e o p e n -l a b el g a nt e n er u m a b b y S C i nj e cti o n q 4 w f or u p t o a n a d diti o n al 
3 y e ar s b e y o n d t h e i niti al 2 y e ar s of O L E , f oll o w e d b y a s af et y a n d li mit e d effi c a c y a s s e s s m e nt 
4 w e e k s f oll o wi n g t h e l a st d o s e ( F oll o w -U p 1 vi sit; s e e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s).  T he first 
d ose of o pe n -l a bel g a nte ner u m a b will be a d mi nistere d after t he p atie nt h as si g ne d t he O L E 
i nf or me d c o nse nt f or m (I C F).  P atie nts will t he n be gi ve n t he o pti o n of e nr olli n g i n a n 
o pe n -l a bel r oll o ver st u d y ( W N 4 1 8 7 4) ai me d at e v al u ati n g t he s afet y a n d t oler a bilit y of 
l o n g-ter m a d mi nistr ati o n of g a nte ner u m a b.   P ati e nt s w h o d o n o t e nr oll i n St u d y W N 4 1 8 7 4 
will h a v e o n e a d diti o n al f oll o w -u p vi sit:  F oll o w -U p 2 at 1 6 w e e k s aft er t h e fi n al d o s e f or s af et y  
a n d li mit e d effi c a c y .
I n a d diti o n t o t h e i niti al 2 y e ar s i n O L E, p ati e nt s will b e gi v e n t h e o pti o n t o c o nti n u e r e c ei vi n g 
o p e n -l a b el g a nt e n er u m a b tr e at m e nt u ntil t h e e n d of e n d of 2 0 2 0 .  P ati e nt s w h o di s c o nti n u e 
st u d y dr u g at a n y ti m e d uri n g O L E, or w h o c o m pl et e t h e fir st 2 y e ar s of O L E o nl y will b e a s k e d 
t o c o m pl et e f oll o w-u p vi sit s at 4 a n d 1 6 w e e k s fr o m t h eir l a st d o s e ( F oll o w -U p 1 a n d 2, 
r e s p e cti v el y).


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 0 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
N u m b er of P ati e nt s
T h e pl a n n e d n u m b er of p ati e nt s w a s a p pr o xi m at el y 1 0 0 0 ( 5 0 0 r a n d o mi z e d t o g a nt e n er u m a b 
a n d 5 0 0 t o pl a c e b o).  P ati e nt s w er e a s si g n e d t o r e c ei v e g a nt e n er u m a b or pl a c e b o i n a 1: 1 r ati o.  
R a n d o mi z ati o n w a s str atifi e d b y g e o gr a p hi c r e gi o n, A P O E 4 st a t u s, a n d u s e or n o n-u s e of 
a nti -d e m e nti a m e di c ati o n s at b a s eli n e i n or d er t o m ai nt ai n a b al a n c e d n u m b er of p ati e nt s i n 
e a c h of t h e s e str at a e nr oll e d i n e a c h tr e at m e nt ar m.  A p pr o xi m at el y 2 2 5 c e nt er s i n 
a p pr o xi m at el y 3 0 c o u ntri e s w er e t o p arti ci p at e.
T hr e e h u n dr e d ei g ht y ni n e p ati e nt s w er e e nr oll e d i n P art 1 of t h e st u d y.  P ati e nt s still a cti v el y 
e nr oll e d i n St u d y W N 2 8 7 4 5 (i. e., n ot di s c o nti n u e d fr o m st u d y dr u g d uri n g P art 1) w er e i n vit e d t o 
p arti ci p at e i n t h e O L E st u d y. 
T ar g et P o p ul ati o n
P ati e nt s w er e eli gi bl e f or st u d y p arti ci p ati o n w h et h er or n ot t h e y w er e r e c ei vi n g a p pr o v e d 
s y m p t o m ati c m e di c ati o n s f or A D (i. e., c h oli n e st er a s e i n hi bit or s [ C h EI s] or m e m a nti n e; or t h e 
m e di c al f o o d s u p pl e m e nt S o u v e n ai d ® , w h er e a p pr o v e d).  Eli gi bl e p ati e nt s w er e 5 0 −9 0 y e ar s ol d 
a n d at t h e ti m e of s cr e e ni n g, h a d a n M M S E s c or e of 2 0 2 6 p oi nt s, i n cl u si v e, a G D S -1 5 
( G eri atri c D e pr e s si o n S c al e) s c or e 6, a n d a C D R -G S of 0. 5 or 1. 0.  P ati e nt s al s o h a d 
i n cr e a s e d br ai n a myl oi d, a s m e a s ur e d b y r e d u c e d C S F A 1 4 2.  N e ur or a di ol o gi c e v al u ati o n 
u si n g a st a n d ar d M RI pr ot o c ol a n d T 2 *-w ei g ht e d gr a di e nt -r e c all e d e c h o ( G R E) fl ui d att e n u at e d 
i n v er si o n r e c o v er y M RI a s r e a d b y t h e c e ntr al M RI r e a d er w a s u s e d t o e x cl u d e p ati e nt s wit h 
ot h er str u ct ur al c a u s e s of d e m e nti a, si g nifi c a nt c er e br al v a s c ul ar p at h ol o g y, m or e t h a n f o ur 
mi cr o bl e e d s, a n d ar e a s of l e pt o m e ni n g e al h e m o si d er o si s c o m bi n e d o n a 1. 5 -T e sl a ( T) M RI 
s c a n n er or m or e t h a n fi v e mi cr o bl e e d s o n a 3 T M RI s c a n n er, or
e vi d e n c e of a pri or c e r e br al 
m a cr o h e m orr h a g e.
I n cl u si o n Crit eri a i n P art 1
P ati e nt s m u st h a v e m et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y:
  
A bilit y t o pr o vi d e writt e n c o n s e nt si g n e d b y t h e p ati e nt ( c o -si g n e d b y t h e p ati e nt’ s l e g all y 
a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e, if r e q uir e d b y t h e l o c al r e g ul ati o n s, g ui d eli n e s, a n d i n d e p e n d e nt 
et hi c s c o m mitt e e [I E C] or i n stit uti o n al r e vi e w b o ar d [I R B])
  
A g e s 5 0 9 0 y e ar s, i n cl u si v e
  
Cli ni c al di a g n o si s of pr o b a bl e mil d A D b a s e d o n NI N C D S/ A D R D A crit eri a or m a j or N C D 
d u e t o A D of mil d s e v erit y b a s e d o n t h e D S M - 5 crit eri a w h et h er or n ot r e c ei vi n g A D 
a p pr o v e d m e di c ati o n
  
If t h e p ati e nt i s r e c ei vi n g A D m e di c ati o n s, t h e d o si n g r e gi m e n m u st h a v e b e e n st a bl e f or 
3 m o nt h s pri or t o s cr e e ni n g
  
M al e s a n d f e m al e s
  
F or f e m al e s of n o n -c hil d b e ari n g p ot e nti al ( m or e t h a n 2 y e ar s aft er t h e c e s s ati o n of m e n s e s 
or s ur gi c all y st eril e b y m e a n s of h y st er e ct o m y, bil at er al o o p h or e ct o m y,  or t u b al li g ati o n), 
a d diti o n al bl o o d or uri n e t e st s will b e p erf or m e d f or f urt h er c o nfir m ati o n of n o n -c hil d b e ari n g 
p ot e nti al if r e q uir e d b y l o c al r e g u l ati o n s, g ui d eli n e s, a n d I E C/I R B
or
F or f e m al e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al, a n e g ati v e uri n e b et a -h u m a n c h ori o ni c g o n a d otr o pi n 
(-h C G) will b e r e q uir e d at s cr e e ni n g a n d b a s eli n e, a n d a gr e e m e nt t o u s e t w o a c c e pt a bl e 
f or m s of eff e cti v e c o ntr a c e pti o n fr o m t h e s cr e e ni n g vi sit u ntil 1 6 w e e k s aft er st u d y dr u g 
di s c o nti n u ati o n a s f oll o w s:
E st a bli s h e d u s e of or al, i nj e ct e d, or i m pl a nt e d h or m o n al m et h o d s of c o ntr a c e pti o n
I ntr a ut eri n e s y st e m or pl a c e m e nt of a n i ntr a ut eri n e d e vi c e
B arri er m et h o d s of c o ntr a c e pti o n:  c o n d o m  or o c cl u si v e c a p ( di a p hr a g m or 
c er vi c al/ v a ult c a p s) wit h s p er mi ci d al f o a m, g el, fil m, cr e a m, or s u p p o sit or y
M al e st erili z ati o n ( wit h t h e a p pr o pri at e p o st -v a s e ct o m y d o c u m e nt ati o n of t h e a b s e n c e 
of s p er m i n t h e ej a c ul at e)
Tr u e a b sti n e n c e:  P eri o di c a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m p t ot h er m al, 
p o st -o v ul ati o n m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 1 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
  
A v ail a bilit y of a p er s o n (“ c ar e gi v er”) w h o i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt h a s fr e q u e nt a n d 
s uffi ci e nt c o nt a ct wit h t h e p ati e n t ( e. g.,1 0 h o ur s p er w e e k of i n -p er s o n c o nt a ct), i s a bl e t o 
pr o vi d e a c c ur at e i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e p ati e nt’ s c o g niti v e a n d f u n cti o n al a biliti e s, 
a gr e e s t o pr o vi d e i nf or m ati o n at cli ni c vi sit s, w hi c h r e q uir e s p art n er i n p ut f or s c al e 
c o m pl eti o n, a n d s i g n s t h e n e c e s s ar y c o n s e nt f or m
T h e c ar e gi v er m u st h a v e s uffi ci e nt c o g niti v e c a p a cit y, i n t h e j u d g m e nt of t h e 
i n v e sti g at or, t o a c c ur at el y r e p ort u p o n t h e p ati e nt’ s b e h a vi or a n d c o g niti v e a n d 
f u n cti o n al a biliti e s.  Wh e n e v er p o s si bl e, t h e c ar e gi v er s h o ul d b e t h e s a m e f or t h e 
d ur ati o n of t h e st u d y.
  
Fl u e n c y i n t h e l a n g u a g e of t h e t e st s u s e d at t h e st u d y sit e
  
Wi lli n g n e s s a n d a bilit y t o c o m pl et e all a s p e ct s of t h e st u d y (i n cl u di n g M RI, l u m b ar p u n ct ur e, 
cli ni c al g e n ot y pi n g, a n d P E T i m a gi n g if a p pli c a bl e); t h e p ati e nt s h o ul d b e c a p a bl e of 
c o m pl eti n g a s s e s s m e nt s eit h er al o n e or wit h t h e h el p of t h e c ar e gi v er 
  
A d e q u at e vi s u al a n d a u dit or y a c uit y, i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt, s uffi ci e nt t o p erf or m t h e 
n e ur o p s y c h ol o gi c al t e sti n g ( e y e gl a s s e s a n d h e ari n g ai d s ar e p er m itt e d)
  
A gr e e m e nt n ot t o d o n at e bl o o d or bl o o d pr o d u ct s f or tr a n sf u si o n f or t h e d ur ati o n of t h e 
st u d y a n d f or 1 y e ar aft er fi n al d o s e of st u d y dr u g
  
A gr e e m e nt n ot t o p arti ci p at e i n ot h er r e s e ar c h st u di e s f or t h e d ur ati o n of t hi s tri al a n d it s 
a s s o ci at e d s u b s t u di e s
C o g niti o n -R el at e d a n d T e st -B a s e d Crit eri a f or Mil d Al z h ei m er’ s Di s e a s e
  
S cr e e ni n g M M S E s c or e of 2 0 2 6 p oi nt s, i n cl u si v e, at s cr e e ni n g
  
S cr e e ni n g C D R -G S of 0. 5 1. 0 
  
S cr e e ni n g G D S -1 5 s c or e 6
  
C S F A 1 4 2 l e v el s 7 0 0 p g/ m L a s m e a s ur e d o n t h e El e c s y s a s s a y
E x cl u si o n Crit eri a i n P art 1
P ati e nt s w h o m e t a n y  of t h e f oll o wi n g crit eri a w er e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:
C e ntr al N er v o u s S y st e m Di s or d er s
  
D e m e nti a or N C D d u e t o a c o n diti o n ot h er t h a n A D, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, 
fr o nt ot e m p or al d e m e nti a, P ar ki n s o n di s e a s e, d e m e nti a wit h L e w y b o di e s, 
H u nti n gt o n di s e a s e, or v a s c ul ar d e m e nti a
  
Hi st or y or pr e s e n c e of cli ni c all y e vi d e nt v a s c ul ar di s e a s e p ot e nti all y aff e cti n g t h e br ai n 
( e. g., cli ni c all y si g nifi c a nt c ar oti d or v ert e br al st e n o si s or pl a q u e, a orti c a n e ur y s m, 
i ntr a cr a ni al a n e ury s m, c er e br al h e m orr h a g e, art eri o v e n o u s m alf or m ati o n) t h at i n t h e o pi ni o n 
of t h e i n v e sti g at or h a s t h e p ot e nti al t o aff e ct c o g niti v e f u n cti o n
  
Hi st or y or pr e s e n c e of str o k e wit hi n t h e p a st 2 y e ar s or d o c u m e nt e d hi st or y of tr a n si e n t 
i s c h e mi c att a c k wit hi n t h e l a st 1 2 m o nt h s
  
Hi st or y of s e v er e, cli ni c all y si g nifi c a nt ( p er si st e nt n e ur ol o gi c d efi cit or str u ct ur al br ai n 
d a m a g e) c e ntr al n er v o u s s y st e m ( C N S) tr a u m a ( e. g., c er e br al c o nt u si o n)
  
Hi st or y or pr e s e n c e of cli ni c all y r el e v a nt i ntr a cr a ni al t u m or ( e. g., gli o m a, c er e br al m et a st a si s) 
t h at i s cli ni c all y r el e v a nt i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or
  
Pr e s e n c e of i nf e cti o n s t h at aff e ct br ai n f u n cti o n or hi st or y of i nf e cti o n s t h at r e s ult e d i n 
n e ur ol o gi c s e q u el a e ( e. g., s y p hili s, n e ur o b orr eli o s i s, vir al or b a ct eri al 
m e ni n giti s/ e n c e p h aliti s, h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s [ HI V], e n c e p h al o p at h y)
  
Hi st or y or pr e s e n c e of s y st e mi c a ut oi m m u n e di s or d er s p ot e nti all y c a u si n g pr o gr e s si v e 
n e ur ol o gi c di s e a s e wit h a s s o ci at e d c o g niti v e d efi cit s ( e. g., m ulti pl e s cl er o si s, l u p u s 
er y t h e m at o s u s, a nti p h o s p h oli pi d a nti b o d y s y n dr o m e, B e h ç et di s e a s e)


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 2 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
  
Hi st or y or pr e s e n c e of a n e ur ol o gi c di s e a s e ot h er t h a n A D t h at m a y aff e ct c o g niti o n, 
i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, P ar ki n s o n di s e a s e, c orti c o b a s al d e g e n er ati o n, d e m e nti a wit h 
L e w y  b o di e s, Cr e ut zf el dtJ a k o b di s e a s e, pr o gr e s si v e s u pr a n u cl e ar p al s y, fr o nt ot e m p or al 
d e g e n er ati o n, H u nti n gt o n di s e a s e, n or m al pr e s s ur e h y dr o c e p h al u s, s ei z ur e di s or d er, a n d 
h y p o xi a
  
Hi st or y of s c hi z o p hr e ni a, s c hi z o aff e cti v e di s or d er, or bi p ol ar di s or d er
  
At ri s k of s ui ci d e i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or 
  
Al c o h ol a n d/ or s u b st a n c e u s e di s or d er ( a c c or di n g t o t h e D S M -5) wit hi n t h e p a st 2 y e ar s 
( ni c oti n e u s e i s all o w e d)
I m a gi n g-R el at e d Crit eri a
  
A c c or di n g t o t h e a s s e s s m e nt b y t h e c e ntr al r e a d er, m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) 
e vi d e n c e of a) m or e t h a n t w o l a c u n ar i nf ar ct s, b) a n y t errit ori al i nf ar ct 1 c m 3 , or c) a n y 
w hit e m att er l e si o n c orr e s p o n di n g t o a n o v er all F a z e k a s s c or e of 3 t h at r e q uir e s at l e a st 
o n e c o nfl u e nt h y p eri nt e n s e l e si o n o n t h e fl ui d att e n u at e d i n v er si o n r e c o v er y ( F L AI R) 
s e q u e n c e, w hi c h i s 2 0 m m i n a n y di m e n si o n
  
T h e c o m bi n e d n u m b er of mi cr o bl e e d s a n d ar e a s of l e pt o m e ni n g e al h e m o si d er o si s o n M RI 
i s m or e t h a n f o ur o n a 1. 5-T m a c hi n e or m or e t h a n fi v e o n a 3 -T m a c hi n e b a s e d o n t h e 
r e vi e w perf or m e d b y t h e c e ntr al r e a d er pri or t o r a n d o mi z ati o n
  
Pr e s e n c e of a n y ot h er si g nifi c a nt c er e br al a b n or m aliti e s, i n cl u di n g A RI A -E, a s a s s e s s e d 
o n M RI
  
I n a bilit y t o t ol er at e M RI pr o c e d ur e s or c o ntr ai n di c ati o n t o M RI, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, 
pr e s e n c e of p a c e m a k er s, a n e ur y s m cli p s, artifi ci al h e art v al v e s, e ar i m pl a nt s, or f or ei g n 
m e t al o bj e ct s i n t h e e y e s, s ki n, or b o d y t h at w o ul d c o ntr ai n di c at e a n M RI s c a n; or a n y ot h er 
cli ni c al hi st or y or e x a m i n ati o n fi n di n g t h at, i n t h e j u d g m e nt of t h e i n v e sti g at or, wo ul d p o s e a 
p ot e nti al h a z ar d i n c o m bi n ati o n wit h M RI
C ar di o v a s c ul ar Di s or d er s
  
Hi st or y or pr e s e n c e of atri al fi brill ati o n ( e x c e pt if o nl y o n e e pi s o d e, w hi c h r e s ol v e d m or e 
t h a n 1 y e ar a g o a n d f or w hi c h tr e at m e nt i s n o l o n g er i n di c at e d), or c ar di o v a s c ul ar dis or d er 
t h at i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt p o s e s a ri s k f or f ut ur e str o k e
  
Wi t hi n t h e l a st 2 y e ar s, u n st a bl e or cli ni c all y si g nifi c a nt c ar di o v a s c ul ar di s e a s e 
( e. g., m y o c ar di al i nf ar cti o n, a n gi n a p e ct ori s, c ar di a c f ail ur e N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n 
Cl a s s II or hi g h er)
  
U n c o ntr oll e d h y p ert e n si o n ( e. g., bl o o d pr e s s ur e [ B P] g e n er all y 1 6 0 m m/ H g s y st oli c or 
9 5 m m H g di a st oli c)
H e p ati c/ R e n al Di s or d er s
  
C hr o ni c ki d n e y di s e a s e a s i n di c at e d b y cr e ati ni n e cl e ar a n c e 3 0 m L / mi n a s c al c ul at e d b y 
t h e c e ntr al l a b or at ory u s i n g t h e C o c k cr oft-G a ult f or m ul a at s cr e e ni n g, w hi c h r e m ai n s 
3 0 m L / mi n if r et e st e d 
  
I m p air e d h e p ati c f u n cti o n a s i n di c at e d b y s cr e e ni n g A S T or A L T 2 or t ot al 
bilir u bi n 1. 5 t h e u p p er li mit of n or m al ( U L N), w hi c h r e m ai n s a b o v e t h e s e li mit s if r et e st e d 
d u e t o a sli g htl y el e v at e d i niti al r e s ult, or a b n or m aliti e s i n s y nt h eti c f u n cti o n t e st s t h at ar e 
j u d g e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e cli ni c all y si g nifi c a nt
I nf e cti o n s a n d I m m u n e Di s or d er s
  
Hi st or y of or k n o w n t o c urr e ntl y h a v e HI V i nf e cti o n, h e p atiti s B or C i nf e cti o n n ot a d e q u at el y 
tr e at e d i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or, or hi st or y of s pir o c h et e i nf e cti o n of t h e C N S 
( e. g., s y p hili s, L y m e , or b orr eli o si s)
  
S y st e mi c all y, cli ni c all y si g nifi c a ntl y i m m u n o c o m pr o mi s e d p ati e nt s, o wi n g t o c o nti n ui n g 
eff e ct s of i m m u n e -s u p pr e s si n g m e di c ati o n


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 3 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
M et a b oli c a n d E n d o cri n e Di s or d er s
  
A b n or m al s cr e e ni n g t h y r oi d f u n cti o n t e st s s u c h t h at a n e w tr e at m e nt or a n a dj u st m e nt of 
c urr e nt tr e at m e nt i s r e q uir e d 
A p ati e nt m a y b e r e s cr e e n e d if t h er e i s n o i m pr o v e m e nt i n c o g niti o n aft er 3 m o nt h s of 
a d e q u at e tr e at m e nt f or t h y r oi d f u n cti o n.
  
S cr e e ni n g f oli c a ci d or vit a mi n B 1 2 l e v el s t h at ar e s uffi ci e ntl y l o w a n d r e m ai n l o w o n r et e st 
s u c h t h at d efi ci e n c y m a y b e c o nt ri b uti n g t o c o g niti v e i m p air m e nt, or s u c h t h at t h e d efi ci e n cy 
r e q uir e s a n e w tr e at m e nt or a n a dj u st m e nt of c urr e nt tr e at m e nt 
A p ati e nt m a y b e r e s cr e e n e d if t h er e i s n o i m pr o v e m e nt i n c o g niti o n aft er 3 m o nt h s of 
a d e q u at e tr e at m e nt.
  
S cr e e ni n g h e m o gl o bi n A 1 c ( H b A1 C ) 8 % (r et e sti n g i s p er mitt e d if sli g htl y el e v at e d) or p o orl y 
c o ntr oll e d i n s uli n -d e p e n d e nt di a b et e s (i n cl u di n g h y p o gl y c e mi c e pi s o d e s). 
T h e p ati e nt m a y b e r e s cr e e n e d aft er 3 m o nt h s t o all o w o pti mi z ati o n of di a b eti c c o ntr ol.
Ot h er E x cl u si o n s
  
I nt elle ct u al di s a bilit y ( st ati c e n c e p h al o p at h y, cl o s e d br ai n i nj ur y, m e nt al r et ar d ati o n) t h at h a s 
b e e n e x cl u d e d b y t h e i n v e sti g at or:  
T hi s m a y  b e b a s e d o n, f or e x a m pl e, p ati e nt’ s s uffi ci e nt e d u c ati o n or w or k e x p eri e n c e.
  
D ef or mit y of t h e l u m b o s a cr al r e gi o n of t h e s pi n e t h at i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or w o ul d 
c o ntr ai n di c at e l u m b ar p u n ct ur e
  
Cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m al s cr e e ni n g bl o o d, uri n e, or C S F t h at r e m ai n a b n or m al o n 
r et e st
  
S cr e e ni n g pr ot hr o m bi n ti m e ( P T) 1. 2 t h e U L N
  
Hi st or y of c a n c er e x c e pt:
If c o n si d er e d t o b e c ur e d 
If n ot b ei n g a cti v el y tr e at e d wit h a nti-c a n c er t h er a p y or r a di ot h er a p y a n d, i n t h e o pi ni o n 
of t h e i n v e sti g at or, n ot li k el y t o r e q uir e tr e at m e nt i n t h e e n s ui n g 5 y e ar s
F or pr o st at e or b a s al c ell c ar ci n o m a, n o si g nifi c a nt pr o gr e s si o n o v er t h e l a st 2 y e ar s
  
K n o w n hi st or y of s e v er e all er gi c, a n a p h yl a cti c, or ot h er h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s t o 
c hi m eri c, h u m a n, or h u m a ni z e d a nti b o di e s or f u si o n pr ot ei n s, i n cl u di n g g a nt e n er u m a b
  
H y p er s e n siti vit y t o a n y of g a nt e n er u m a b’ s e x ci pi e nt s 
  
A n y ot h er s e v er e or u n st a bl e m e di c al c o n diti o n n ot pr e vi o u sl y m e nti o n e d t h at, i n t h e o pi ni o n 
of t h e i n v e sti g at or or S p o n s or, c o ul d b e e x p e ct e d t o pr o gr e s s, r e c ur, or c h a n g e t o s u c h a n 
e xt e nt t h at it c o ul d p ut t h e p ati e nt at s p e ci al ri s k, bi a s t h e a s s e s s m e nt of t h e cli ni c al or 
m e nt al st at u s of t h e p ati e nt t o a si g nifi c a nt d e gr e e, i nt erf er e wit h t h e p ati e nt’ s a bilit y t o 
c o m pl et e t h e st u d y a s s e s s m e nt s, or w o ul d r e q uir e t h e e q ui v al e nt of i n stit uti o n al or h o s pit al 
c ar e
  
R e si d e n c e i n a s kill e d n ur si n g f a cilit y s u c h a s a c o n v al e s c e nt h o m e or l o n g -t er m c ar e 
f a cilit y.  P ati e nt s w h o s u b s e q u e ntl y r e q uir e r e si d e n c e i n t h e s e f a ciliti e s d uri n g t h e st u d y 
m a y c o nti n u e i n t h e st u d y a n d b e f oll o w e d f or effi c a c y  a n d s af et y, pr o vi d e d t h at t h e y h a v e a 
c ar e gi v er w h o m e et s t h e mi ni m u m r e q ui r e m e nt.
M e di c ati o n -R el at e d Crit eri a
T h e f oll o wi n g m e di c ati o n s ar e pr o hi bit e d f or a pr e s p e cifi e d d ur ati o n pri or t o st u d y st art, a s 
i n di c at e d, a n d d uri n g t h e e ntir e p eri o d of st u d y p arti ci p ati o n ( p ati e nt s w h o st art t h e s e 
m e di c ati o n s d uri n g t h e st u d y will b e wit h dr a w n):
  
A n y pr e vi o u s a d mi ni str ati o n of g a nt e n er u m a b or a cti v e i m m u n ot h er a p y ( v a c ci n e) t h at i s 
b ei n g e v al u at e d t o pr e v e nt or p o st p o n e c o g niti v e d e cli n e
  
A n y i n v e sti g ati o n al p a s si v e i m m u n ot h er a p y ( v a c ci n e) or ot h er l o n g -a cti n g bi ol o gi c a g e nt 
t h at i s b ei ng e v al u at e d t o pr e v e nt or p o st p o n e c o g niti v e d e cli n e wit hi n 1 y e ar of s cr e e ni n g


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 4 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
  
A n y ot h er i n v e sti g ati o n al tr e at m e nt or a n y ot h er tr e at m e nt wit h a m o n o cl o n al a nti b o d y 
wit hi n 5 h alf -li v e s or 3 m o nt h s of s cr e e ni n g, w hi c h e v er i s l o n g er
  
A n y pr e vi o u s tr e at m e nt w it h m e di c ati o n s u s e d t o tr e at P ar ki n s o ni a n s ym p t o m s or a n y ot h er 
n e ur o d e g e n er ati v e di s or d er wit hi n 1 y e ar of s cr e e ni n g e v e n if t h e p ati e nt i s t a ki n g t h e 
m e di ci n e f or a n o n -n e ur o d e g e n er ati v e di s or d er s u c h a s r e stl e s s l e g di s or d er
  
T y pi c al a nti p s y c h oti c or a n e ur ol e pti c m e di c ati o n wit hi n 6 m o nt h s of s cr e e ni n g e x c e pt a s 
bri ef tr e at m e nt f or a n o n -p s y c hi atri c i n di c ati o n ( e. g., e m e si s)
  
A nti h e m o st a si s m e di c ati o n s wit hi n 3 m o nt h s of s cr e e ni n g e x c e pt f or:
D ail y u s e of a s piri n ( u p t o 1 0 0 m g/ d a y) or c l o pi d o gr el ar e p er mitt e d if st a bl e f or t h e 
pr e vi o u s 3 m o nt h s 
  
S y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y i n cl u di n g c orti c o st er oi d s wit hi n 3 m o nt h s of 
s cr e e ni n g or a nti ci p at e d t o b e n e e d e d d uri n g t h e st u d y 
  
C hr o ni c n ar c oti c a n al g e si c s wit hi n 6 m o nt h s of s cr e e ni n g
  
Sti m ul a nt m e di c ati o n s ( e g., a m p h et a mi n e, m et h yl p h e ni d at e pr e p ar ati o n s) wit hi n 1 m o nt h of 
s cr e e ni n g
  
A nti c o n v ul s a nt m e di c ati o n s wit hi n 1 m o nt h of s cr e e ni n g
  
S e d ati v e, h y p n oti c, or b e n z o di a z e pi n e m e di c ati o n wit hi n 3 m o nt h s of s cr e e ni n g, e x c e pt 
i nt er mitt e nt u s e of t h e f oll o wi n g f or sl e e p or a n xi et y:
Al pr a z ol a m, l or a z e p a m, o x a z e p a m, t e m a z e p a m, di a z e p a m 
A s h ort -a cti n g b e n z o di a z e pi n e -li k e m e di c ati o n ( e. g., z ol pi d e m)
T h e i nt er mitt e nt u s e of t h e s e m e di c ati o n s i s p er mitt e d, b ut t h er e s h o ul d b e n o u s e f or 4 d a y s 
pri or t o a n y c o g niti v e a s s e s s m e nt s.
T h e f oll o wi n g m e di c ati o n s ar e p er mitt e d if t h e d o s e a n d d o s e r e gi m e n h a v e b e e n st a bl e f or 
1 m o nt h pri or t o s cr e e ni n g ( a p pr o xi m at el y 3 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n) a n d ar e e x p e ct e d t o 
r e m ai n st a bl e aft er r a n d o mi z ati o n:
  
Pr e s cri pti o n m e di c ati o n s t h at mi g ht aff e ct c o g niti v e f u n cti o n ( e. g., a nti d e pr e s s a nt s, at y pi c al 
a nti p s y c h oti c m e di c ati o n s
  
O v er -t h e-c o u nt er a n d/ or h er b al m e di c ati o n s, f o o d a d diti v e or a n y ot h er a g e nt or s u p pl e m e nt 
i nt e n d e d t o i m pr o v e c o g niti o n or r e d u c e c o g niti v e d e cli n e, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, 
Al z h e m e d ® , gi n k g o bil o b a, h u p er zi n e, l e cit hi n, a n d vit a mi n B 1 2
  
M e di c ati o n s u s e d t o tr e at a m o o d or a n xi et y di s or d er, i n cl u di n g s el e cti v e s er ot o ni n r e u pt a k e 
i n hi bit or s, s el e cti v e n or e pi n e p hri n e r e u pt a k e i n hi bit or s, b u pr o pi o n, b u s pir o n e, mirt a z a pi n e, 
or tr a z o d o n e, gi v e n a s m ai nt e n a n c e tr e at m e nt 
  
M e di c ati o n s wit h a nti c h o li n er gi c a cti vit y t h at m a y i m p air c o g niti o n or att e nti o n ( e. g., c e ntr all y 
a cti n g a nti hi st a mi n e s, i n cl u di n g br o m p h e nir a mi n e, c hl or p h e nir a mi n e, di m e n h y dri n at e, 
di p h e n h y dr a mi n e, a n d d o x yl a mi n e, or a nti s p a s m o di c m e di ci n e s).
I nt er mitt e nt u s e of c e ntr all y a cti n g a nti hi st a mi n e s i s p er mitt e d, b ut t h er e s h o ul d b e n o u s e 
f or 4 d a y s pri or t o a n y c o g niti v e a s s e s s m e nt s.
Eli gi bilit y Crit eri a i n P art 2 ( O L E):
All p ati e nt s w h o h a v e b e e n r a n d o mi z e d a n d ar e a cti v el y p arti ci p ati n g i n t h e st u d y at t h e ti m e of 
t h e a m e n d m e nt a p pr o v al i n t h eir r e s p e cti v e c o u ntry will b e eli gi bl e t o p arti ci p at e i n t h e O L E.  
P ati e nt s w h o h a v e b e e n di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y will n ot b e all o w e d t o e nr oll i n t h e O L E.
P ati e nt s i n t h e O L E will b e gi v e n t h e o pti o n of e xt e n di n g o p e n -l a b el tr e at m e nt b e y on d t h e i niti al 
2 y e ar s.
E n d of St u d y
T h e e n d of t h e st u d y i s d efi n e d a s t h e d at e w h e n t h e l a st p ati e nt, l a st vi sit ( L P L V) o c c ur s or t h e 
d at e o n w hi c h t h e l a st d at a p oi nt r e q uir e d f or s af et y f oll o w -u p i s r e c ei v e d fr o m t h e l a st p ati e nt i n 
t h e O L E.  T h e L P L V i s e x p e ct e d t o o c c ur 4 or 1 6 wee ks ( as a p pli c a ble) aft er t h e l a st p ati e nt h a s 
r e c ei v e d t h eir l a st d o s e of st u d y dr u g (i. e., F oll o w -U p 1 or 2 vi sit).


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 5 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
L e n gt h of St u d y
D uri n g P art 1, t h e st u d y  c o n si ste d of a s cr e e ni n g p eri o d of u p t o 8 w e e k s i n l e n gt h f or e a c h 
eli gi bl e p ati e nt w h o si g n s t h e i nf or m e d c o n s e nt a n d a gr e e s t o p arti ci p at e, f oll o w e d b y a 
d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p eri o d of 1 0 0 w e e k s a n d a 5 2 -w e e k f oll o w -u p p eri o d.   I n O L E, t h e st u d y 
will c o n si st of o p e n -l a b el tr e at m e nt u ntil t h e e n d of 2 0 2 0 a n d a 4- or 1 6 -wee k f oll o w-u p p eri o d.
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s
T e st Pr o d u ct
I n P art 2, o p e n-l a b el ga nt e n er u m a b will b e a d mi ni st er e d b y S C i nj e cti o n t o all p ati e nt s wit h 
A P O E 4 st at u s ( 0 4 ‘ n o n- c arri er s’ a n d 1 4/ 2 4 ‘ c arri er s’) wit h pr e vi o u s d o s e a s si g n m e nt 
d efi ni n g t h e titr ati o n r at e t o t h e t ar g et d o s e of 1 2 0 0 m g  e v ery 4 w e e k s ( q 4 w).  P ati e nt s wit h 
n o n -c arri er st at u s pr e vi o u sl y o n 2 2 5 m g  g a nt e n er u m a b will r e c ei v e a d o s e of 6 0 0 m g  q 4 w f or 
t h e fir st 2 d o s e s, f oll o w e d b y 1 2 0 0 m g  q 4 w t h er e aft er t o t h e e n d of t h e st u d y .  P ati e nt s wit h 
n o n -c arri er st at u s pr e vi o u sl y o n pl a c e b o or 1 0 5 m g  g a nt e n er u m a b will r e c ei v e a st arti n g d o s e of 
3 0 0 m g  q 4 w f or t h e fir st 2 d o s e s f oll o w e d b y 6 0 0 m g  q 4 w f or 2 d o s e s, t h e n 1 2 0 0 m g  q 4 w 
t h er e aft er t o t h e e n d of t h e st u d y. 
P ati e nt s wit h c arri er st at u s pr e vi o u sl y o n 2 2 5 m g  g a nt e n er u m a b will r e c ei v e a d o s e of 4 5 0 m g  
q 4 w f or 2 d o s e s, 9 0 0 m g  q 4 w f or 2 d o s e s, a n d 1 2 0 0 m g  q 4 w t h er e aft er t o t h e e n d of t h e st u d y.  
P ati e nt s wit h c arri er st at u s pr e vi o u sl y o n pl a c e b o or 1 0 5 m g  g a nt e n er u m a b will r e c ei v e a d o s e 
of 2 2 5 m g  q 4 w f or 2 d o s e s, 4 5 0 m g  q 4 w f or 2 d o s e s, 9 0 0 m g  q 4 w f or 2 d o s e s, a n d 1 2 0 0 m g  
q 4 w t h er e aft er t o t h e e n d of t h e st u d y.  C e ntr al M RI r e s ult s a s d et ail e d i n S e cti o n 5. 1. 3 will b e 
r e q uir e d pri or t o e v er y d o s e i n cr e a s e.
O n st u d y dr u g a d mi ni str ati o n d a y s t h at i n cl u d e effi c a c y a s s e s s m e nt s, st u d y dr u g m u st b e 
a d m i ni st er e d at t h e cli ni c al sit e.  St u d y p er s o n n el a d mi ni st eri n g st u d y dr u g m u st n ot b e i n v ol v e d 
wit h a n y st u d y pr o c e d ur e s. 
At s el e ct sit e s, o n d a y s w h e n o nl y s af et y i s b ei n g a s s e s s e d, t h er e i s a n o pti o n t o h a v e st u d y 
dr u g a d mi ni st er e d a n d a p pli c a bl e s af et y a s s e s s m e nt s c o n d u ct e d at a pr e arr a n g e d l o c ati o n 
a w a y  fr o m t h e st u d y sit e b y a tr ai n e d h e alt h c ar e pr o vi d er if c o n s e nt i s o bt ai n e d. 
N o n -I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s
St a bl e ( 3 m o nt h s pri or t o s cr e e ni n g a n d a p pr o xi m at el y 5 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n) d o s e 
a n d d o s e r e gi m e n of a p pr o v e d m e di c ati o n s f or A D will b e p er mitt e d at st u d y e ntr y.  D o s e, d o s e 
r e gi m e n, a n d d o si n g st at u s at e ntr y (i. e., r e c ei vi n g or n ot r e c ei vi n g) s h o ul d r e mai n st a bl e.  
St a bl e d o s e s of ot h er m ai nt e n a n c e m e di c ati o n s will al s o b e p er mitt e d if n ot pr o hi bit e d p er t h e 
e ntr y crit eri a.  P ati e nt s m u st h a v e b e e n o n st a bl e d o s e s of a n y pr e s cri pti o n m e di c ati o n s t h at 
mi g ht aff e ct c o g niti v e f u n cti o n f or 1 m o nt h pri or t o s cr e e ni n g ( a p pr o xi m at el y 3 m o nt h s pri or t o 
r a n d o mi z ati o n).
D uri n g t h e st u d y, p ati e nt s will b e p er mitt e d t o r e c ei v e a n y tr e at m e nt d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e 
i n v e sti g at or f or t h e m a n a g e m e nt of t h eir di s e a s e.  H o w e v er, p ati e nt s r e q uiri n g i niti ati o n of 
e x cl u d e d t h er a pi e s m u st di s c o nti n u e fr o m t h e st u d y.  ( N ot e:  P ati e nt s w h o ar e n ot r e c ei vi n g 
a nti -d e m e nti a m e di c ati o n s at st u d y e ntr y a n d s u b s e q u e ntl y r e q uir e s u c h tr e at m e nt s at l e a st 
6 m o nt h s aft er r a n d o mi z ati o n will b e p er mitt e d t o c o nti n u e o n t h eir r a n d o mi z e d tr e at m e nt a n d 
b e f oll o w e d f or effi c a c y  a n d s af et y a s s e s s m e nt s.)
I n P art 2, p ati e nt s will b e p er mitt e d t o r e c ei v e a n y tr e at m e nt d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e 
i n v e sti g at or f or t h e m a n a g e m e nt of t h eir di s e a se .  A s m u c h a s p o s si bl e, m e di c ati o n s s h o ul d b e 
c h o s e n fr o m t h e li st of p er mitt e d m e di c ati o n s.
St ati sti c al M et h o d s
Pri m ar y A n al y si s
T h e pri m ar y  a n al y si s p o p ul ati o n f or all effi c a c y a n al ys e s w a s t h e i nt e nt-t o-tr e at (I T T) a n al y si s 
p o p ul ati o n.  T h e I T T p o p ul ati o n w o ul d h a v e i n cl u d e d all r a n d o mi z e d p ati e nt s w h o r e c ei v e at 
l e a st o n e d o s e of st u d y dr u g, wit h p ati e nt s gr o u p e d a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt a s si g n e d at 
r a n d o mi z ati o n.
T h e c o -pri m ar y effi c a c y  e n d p oi nt s w er e t h e a b s ol ut e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o t h e e n d of 
W e e k 1 0 4 i n A D A S -C o g 1 3 a n d A D C S -A D L.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 6 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
F or e a c h of t h e pri m ar y e n d p oi nt s, t h e n ull a n d alt er n ati v e h y p ot h e s e s t o b e t e st e d w er e :
H 0 :  0 v er s u s H A :  ≠ 0
f or w hi c h i s t h e a s s u m e d tr e at m e nt diff er e n c e i n t h e a b s ol ut e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e 
e n d p oi nt b et w e e n t h e g a nt e n er u m a b a n d pl a c e b o gr o u p s.  F or e a c h e n d p oi nt, t h e n ull 
h y p ot h e si s of n o tr e at m e nt diff er e n c e will b e r ej e ct e d if t h e t w o -si d e d p -v al u e i s 0. 0 5.
T h e pri m ar y  effi c a c y a n al ys e s w er e t o i n cl u d e all r a n d o mi z e d p ati e nt s, wit h p ati e nt s gr o u p e d 
a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt a s si g n e d at r a n d o mi z ati o n.
F or t h e a s s e s s m e nt of diff er e n c e b et w e e n t h e g a nt e n er u m a b gr o u p a n d pl a c e b o wit h r e g ar d t o 
t h e m e a n c h a n g e fr o m b a s eli n e i n e a c h pri m ar y e n d p oi nt at t h e e n d of W e e k 1 0 4, a 
mi x e d -eff e ct s m o d el r e p e at e d m e a s ur e s ( M M R M) a n al y si s, i n c or p or ati n g d at a u p t o 1 0 4 w e e k s 
of tr e at m e nt, w a s t o b e u s e d t o utili z e all t h e d at a c oll e ct e d o v er ti m e.  F or t h e pri m ar y  effi c a c y 
a n al y s e s, all o b s er v ati o n s r e c or d e d aft er a n y m o difi c ati o n of t h e p ati e nt’ s b a s eli n e A D 
m e di c ati o n r e gi m e n ( c h a n g e i n t h e d o s e of t h e m e di c ati o n or i niti ati o n of a n e w m e di c ati o n) 
w er e t o b e e x cl u d e d.
F or e a c h c o -pri m ar y e n d p oi nt, t h e m o d el w o ul d h a v e i n cl u d e d t h e a b s ol ut e c h a n g e fr o m 
b a s eli n e i n t h e e n d p oi nt a s t h e d e p e n d e nt v ari a bl e.  T h e eff e ct s i n t h e m o d el w o ul d h a v e 
i n cl u d e d i n d e p e n d e nt v ari a bl e s of tr e at m e nt, a s s e s s m e nt w e e k s r el ati v e t o t h e fir st d o s e of 
st u d y dr u g (i. e., ti m e), tr e at m e nt -b y -ti me i nt er a cti o n, A P O E 4 st at u s ( c arri er v er s u s n o n -c arri er), 
b a s eli n e A D m e di c ati o n ( eit h er r e c ei vi n g A D tr e at m e nt or n ot), a n d t h e r e s p e cti v e b a s eli n e 
v al u e a s c o v ari at e.  A n u n str u ct ur e d v ari a n c e -c o v ari a n c e str u ct ur e w a s t o b e a p pli e d t o m o d el 
t h e wit hi n-p ati e nt err or s a n d t o e n a bl e t h e i n cl u si o n of d at a fr o m p ati e nt s wit h i n c o m pl et e d at a 
a cr o s s s c h e d ul e d ti m e p oi nt s.
I n or d er t o a s s e s s t h e eff e ct of mi s si n g dat a o n t h e a n al y si s r e s ult s f or t h e c o -pri m ar y  a n d k e y 
s e c o n d ar y e n d p oi nt s, s e n siti vit y a n al y s e s w er e t o b e p erf or m e d u si n g m ulti pl e i m p ut ati o n 
m e t h o d s a n d p att er n mi xt ur e m o d el s.  S e n siti vit y a n al y s e s w er e al s o t o b e p erf or m e d i n w hi c h 
o b s er v ati o n s r e c or d e d aft er a n y m o difi c ati o n of a p ati e nt’ s b a s eli n e A D m e di c ati o n r e gi m e n 
w o ul d b e i n cl u d e d.
A d diti o n al d et ail s will b e d o c u m e nt e d i n t h e St ati sti c al A n al y si s Pl a n.
S e c o n d ar y A n al y s e s
T h e a b s ol ut e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e c o nti n u o u s s e c o n d ar y effi c a c y  e n dp oi nt s li st e d 
(i n cl u di n g c o g niti v e e n d p oi nt s, gl o b al e n d p oi nt s, di s e a s e p at h ol o g y bi o m ar k er s, a n d e n d p oi nt s 
m e a s uri n g ot h er A D s y m pt o m s a n d eff e ct s) w a s t o b e a n al y z e d u si n g a n M M R M a n al y si s 
m o d el a s d e s cri b e d a b o v e f or t h e pri m ar y  effi c a c y e n d p oi nt.
T h e t i me t o fir st o c c urr e n c e of t h e k e y s e c o n d ar y e n d p oi nt of ti m e t o cli ni c al d e cli n e w a s t o b e 
a n al y z e d u si n g a str atifi e d pr o p orti o n al h a z ar d s m o d el, wit h A P O E 4 g e n ot y p e a s a 
str atifi c ati o n f a ct or.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 7 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
I n or d er t o pr ot e ct t h e o v er all t y p e I err or r at e f or t h e st u d y  w h e n i n c or p or ati n g t h e h y p ot h e si s 
t e sti n g of t h e c o-pri m ar y  e n d p oi nt s a n d t h e s e k e y s e c o n d ar y e n d p oi nt s i nt o t h e a n al ysi s, t h e 
hi er ar c hi c al t e sti n g pr o c e d ur e i n t h e pr ot o c ol w a s s p e cifi e d a s f oll o w s.
St e p 1 a:
T e st t h e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n A D A S -C o g ( a c o-pri m ar y  effi c a c y e n d p oi nt) 
c o m p ari s o n b et w e e n t h e g a nt e n er u m a b a n d pl a c e b o ar m s at 0. 0 5.
St e p 1 b:
T e st t h e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n A D C S -A D L ( a c o -pri m ar y  effi c a c y e n d p oi nt) 
c o m p ari s o n b et w e e n t h e g a nt e n er u m a b a n d pl a c e b o ar m s at 0. 0 5.
T h e r e s ult of St e p 1 of t h e t e sti n g pr o c e d ur e i s c o n si d er e d st ati sti c all y si g nifi c a nt o nl y if t h e 
p- v al u e s f or b ot h St e p s 1 a a n d 1 b (i. e., b ot h c o -pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt s) ar e st ati sti c all y 
si g nifi c a nt at 0. 0 5.  If eit h er p -v al u e i s 0. 0 5, t h e r e s ult o f St e p 1 i s c o n si d er e d n o n-si g nifi c a nt 
a n d n o f urt h er t e sti n g will b e p erf or m e d.
If St e p 1 a a n d St e p 1 b ar e si g nifi c a nt, c o nti n u e t e sti n g.
St e p 2: T e st t h e ti m e t o fir st o c c urr e n c e of cli ni c al d e cli n e b et w e e n t h e g a nt e n er u m a b a n d 
pl a c e b o ar m s at 0. 0 5. 
If St e p 2 i s si g nifi c a nt,
St e p 3: T e st t h e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n C D R -S B c o m p ari s o n b et w e e n t h e g a nt e n er u m a b a n d 
pl a c e b o ar m s at 0. 0 5. 
If St e p 3 i s si g nifi c a nt,
St e p 4: T e st i n A D A S -C o g r e s p o n d er c o m p ari s o n b et w e e n t h e g a nt e n er u m a b a n d pl a c e b o ar m s 
at 0. 0 5.
S af et y A n al y s e s
T h e s af et y  a n al y si s p o p ul ati o n will i n cl u d e all r a n d o mi z e d p ati e nt s w h o r e c ei v e d at l e a st o n e 
d o s e of st u d y dr u g, wit h p ati e nt s gr o u p e d a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt a ct u all y r e c ei v e d. 
T h e f oll o wi n g s af et y o ut c o m e m e a s ur e s will b e s u m m ari z e d u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s:
   
I n ci d e n c e a n d n at ur e of M RI s af et y fi n di n g s:  A RI A-E a n d A RI A - H
   
I n ci d e n c e, n at ur e, a n d s e v erit y of s eri o u s a d v er s e e v e nt s
   
I n ci d e n c e, n at ur e, a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s
A d v er s e e v e nt s will b e s u m m ari z e d b y pr ef err e d t er m.
   
I n ci d e n c e of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s b e c a u s e of a d v er s e e v e nt s
   
M e a n c h a n g e s i n cli ni c al l a b or at or y t e st s fr o m b a s eli n e o v er ti m e a n d i n ci d e n c e of 
tr e at m e nt-e m er g e nt a b n or m al l a b or at or y v al u e s a n d a b n or m al l a b or at or y v al u e s r e p ort e d 
a s a d v er s e e v e nt s
   
M e a n c h a n g e s i n E C G a s s e s s m e nt s fr o m b a s eli n e o v er ti m e a n d i n ci d e n c e of a b n or m al 
E C G a s s e s s m e nt s
   
I n ci d e n c e of a nti-g a nt e n er u m a b a nti b o di e s
   
P h y s i c al a n d n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n a b n or m aliti e s


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 8 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
   
M e a n c h a n g e s i n vit al si g n s a s s e s s m e nt fr o m b a s eli n e o v er ti m e a n d i n ci d e n c e of a b n or m al 
vit al si g n m e a s ur e m e nt s
   
C h a n g e s i n C ol u m bi a S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e s c or e s fr o m b a s eli n e o v er ti m e
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s
N o n -li n e ar mi x e d-eff e ct s m o d eli n g will b e u s e d t o a n al y z e t h e d o s e c o n c e ntr ati o n ti me d at a of 
g a nt e n er u m a b.  I nf or m a ti o n fr o m ot h er st u di e s i n h u m a n s m a y b e i n c or p or at e d t o e st a bli s h t h e 
P K m o d el.  T h e s el e cti o n of p ar a m et er s a n d t h e d eri v ati o n of i n di vi d u al m e a s ur e s of e x p o s ur e, 
s u c h a s A U C 0 , Cm a x , a n d Ctr o u g h, will d e p e n d o n t h e fi n al P K m o del u s e d f or t hi s a n al y si s .  
All P K p ar a m et er s will b e pr e s e nt e d b y li sti n g s a n d d e s cri pti v e s u m m ar y st ati sti c s, i n cl u di n g t h e 
arit h m eti c m e a n (f or A U C 0 , Cm a x , a n d Ctr o u g h), m e di a n, r a n g e, S D, a n d C V.  D et ail s of t h e 
mi x e d -eff e ct s m o d eli n g a n al y si s will b e d e s cri b e d i n t h e M o d eli n g a n d Si m ul ati o n A n al y si s Pl a n 
a n d r e s ult s of t hi s a n al y si s will b e r e p ort e d s e p ar at el y.  T h e i nfl u e n c e of b a c k gr o u n d m e di c ati o n 
o n t h e p h ar m a c o ki n eti c s of g a nt e n er u m a b will b e e x pl or e d a n d, if a p pr o pri at e, 
c o n c e ntr ati o n eff e ct r el ati o n s hi p s m a y b e a s s e s s e d p o st h o c f or P D, effi c a c y , or s af et y 
m e a s ur e s.
E x pl or at or y A n al y s e s
A n a n al y si s will b e p erf or m e d t o e x pl or e a s s o ci ati o n of t h e tr e at m e nt eff e ct wit h p ati e nt 
g e n ot y p e s t o a s s e s s t h e i nfl u e n c e of t h e A P O E 4 st at u s a n d F c r e c e pt or g e n ot y p e s o n t h e 
g a nt e n er u m a b tr e at m e nt eff e ct, t h e pri m ar y effi c a c y  v ari a bl e, a n d s el e ct e d s af et y p ar a m et er s 
a n d s u m m ari z e d b y e a c h of t h e g e n ot y p e s.  I nf er e nti al st ati sti c s m a y  b e a p pli e d i n c a s e t h e 
diff er e n c e i s cli ni c all y r el e v a nt.
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e
T h e p ur p o s e of t hi s st u d y w a s t o t e st t h e tr e at m e nt eff e ct of g a nt e n er u m a b r el ati v e t o pl a c e b o.  
P oi nt a n d i nt er v al e sti m at e s of t h e tr u e tr e at m e nt diff er e n c e w er e t o b e pr e s e nt e d.
A t ar g et s a m pl e si z e of 5 0 0 p ati e nt s p er ar m w a s t o b e e nr oll e d i nt o t h e st u d y.  W it h thi s s a m pl e 
si z e, a n d b a s e d o n t h e a s s u m pti o n s li st e d b el o w, t h e st u d y w a s e sti m at e d t o h a v e at l e a st 8 0 % 
p o w er at a t w o -si d e d l e v el of 0. 0 5 f or t e sti n g t h e h y p ot h e s e s of e a c h of t h e c o-pri m ar y 
effi c a c y  e n d p oi nt s u si n g t h e M M R M a n al y si s.
  
E x p e ct e d diff er e n c e b et w e e n tr e at m e nt ar m s i n t h e a b s ol ut e c h a n g e fr o m b a s eli n e at 
W e e k 1 0 4 i n A D A S -C o g 1 3 of a p pr o xi m at el y 2. 3 p oi nt s, wit h a S D of 1 0. 4
  
E x p e ct e d diff er e n c e b et w e e n tr e at m e nt ar m s i n t h e a b s ol ut e c h a n g e fr o m b a s eli n e at 
W e e k 1 0 4 i n A D C S -A D L of a p pr o xi m at el y 2. 5 p oi nt s, wit h a S D of 1 0. 9
  
E x p e ct e d wit h dr a w al r at e (i n cl u di n g c e n s ori n g fr o m t h e effi c a c y  a n al y si s o wi n g t o c h a n g e s 
i n me di c ati o n s) of a p pr o xi m at el y 3 0 %
S u b gr o u p A n al y s e s
Si n c e t hi s i s a gl o b al st u d y, t h e eff e ct of s o m e d e m o gr a p hi c v ari a bl e s a n d b a s el i n e 
c h ar a ct eri sti c s u c h a s r a c e a n d r e gi o n o n r e s ult s of s el e ct e d effi c a c y a n d s af et y v ari a bl e s will b e 
s u m m ari z e d wit hi n s u b gr o u p s u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s ( pl e a s e s e e s u b gr o u p s b el o w).  
A d diti o n al e x pl or at or y a n al y s e s of effi c a c y  r e s ult s m a y b e p erf or me d u si n g a n M M R M m o d el, 
wit h t h e s u b gr o u p, a tr e at m e nt -b y -s u b gr o u p i nt er a cti o n t er m, a n d a s u b gr o u p -b y -ti m e 
i nt er a cti o n t er m s i n cl u d e d al o n g wit h t h e i n d e p e n d e nt eff e ct s d e s cri b e d a b o v e.  T hi s e x pl or at or y 
s u b gr o u p a n al y si s m a y b e i m p ort a nt i n u n d er st a n di n g t h e eff e ct of t h e s e v ari a bl e s o n effi c a c y 
a n d s af et y.  S u c h e x pl or at or y a n al y s e s will b e p erf or m e d pri m aril y i n t h e c a s e w h er e t h e 
d e s cri pti v e st ati sti c s r e s ult s i n di c at e s u b st a nti al diff er e n c e s b et w e e n t h e s u b gr o u p s.
T h e f oll o wi n g v ari a bl e s will b e u s e d t o d efi n e t h e s u b gr o u p s f or t h e s e a n al y s e s:
  
S e x
  
A g e
  
R a c e
  
A P O E 4 st at u s
  
F c r e c e pt or g e n ot y p e
  
R e gi o n


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 9 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
A d diti o n al s u b gr o u p a n al y s e s m a y  b e p erf or m e d wit h s u b gr o u p s d efi n e d b a s e d o n b a s eli n e 
l e v el s of C S F t-t a u, p-t a u, t-t a u t o A1 4 2 r ati o, a n d p -t a u t o A1 4 2 r ati o.
Si n c e P art 1 (i. e., t h e d o u bl e -bli n d p eri o d) h a s b e e n s u s p e n d e d a n d r e pl a c e d b y a n O L E, t h e 
pri m ar y  a n d k e y s e c o n d ary effi c a c y  a n al y s e s will n ot b e p erf or m e d.  H o w e v er, e x pl or at or y a n d 
d e s cri pti v e a n al y s e s will b e c o n d u ct e d at t h e e n d of t h e st u d y .
I nt eri m An al y s e s
A n i nt eri m a n al y si s f or f utilit y w a s ori gi n all y s c h e d ul e d w h e n a p pr o xi m at el y 5 0 % of p ati e nt s h a d 
c o m pl et e d 1 0 4 w e e k s of t h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p eri o d.  If at t h e ti m e of t h e i nt eri m a n al y si s, 
t h e t e st s of t h e c o -pri m ar y e n d p oi nt s i n di c at e d t h at t h e pr e di cti v e pr o b a bilit y of s u c c e s s 
w a s 1 0 %, t h e n t h e tri al m a y b e t er mi n at e d f or f utilit y.  
T hi s i nt eri m a n al y si s w a s t o b e c o n d u ct e d b y a n i n d e p e n d e nt D at a C o or di n ati n g C e nt er a n d will 
b e r e vi e w e d b y t h e i n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e.
T h er e i s n o i nt eri m a n al y si s s c h e d ul e d f or t h e O L E.  H o w e v er, t h e S p o n s or will r e vi e w t h e d at a 
o n a n o n g oi n g b a si s.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 0 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N S O F T E R M S
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
A 
a m yl oi d -b et a
A D
Al z h ei m er’ s di s e a s e
A D A
a nti -dr u g a nti b o d y
A D A S -C o g
Al z h ei m er’ s Di s e a s e A cti vit y S c al e C o g niti v e 
A D C S -A D L
Al z h ei m er’ s Di s e a s e C o o p er ati v e St u d y A cti viti e s of 
D ail y Li vi n g
A D L
a cti viti e s of d ail y li vi n g
A D NI
Al z h ei m er’ s Di s e a s e N e ur oi m a gi n g I niti ati v e 
A D R D A
Al z h ei m er’ s Di s e a s e a n d R el at e d Di s or d er s 
A s s o ci ati o n
A P A
A m eri c a n P s y c hi atri c A s s o ci ati o n
A P O E
a p oli p o pr ot ei n E
A RI A
a m yl oi d -r el at e d i m a gi n g a b n or m alit y
A RI A - E
a m yl oi d -r el at e d i m a gi n g a b n or m alit y– e d e m a/ eff u si o n
A RI A - H
a m yl oi d -r el at e d i m a gi n g a b n or m alit y– h e m o si d eri n 
d e p o siti o n s
A U C
ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n ti me c ur v e
B G T S
B ar k h of G r a n d T ot al S c or e
B O L D
bl o o d o x y g e n ati o n l e v el d e p e n d e nt
B P
bl o o d pr e s s ur e
C D R
Cli ni c al D e m e nti a R ati n g
C D R -G S
Cli ni c al D e m e nti a R ati n g Gl o b al s c or e
C D R -S B
Cli ni c al D e m e nti a R ati n g S u m of B o x e s
C h EI
c h oli n e st er a s e i n hi bit or
C H M P
C o m mitt e e f or M e di ci n al Pr o d u ct s f or H u m a n U s e
C L
C l e ar a n c e
C m a x
m a xi m u m  pl a s m a c o n c e ntr ati o n
C S F
c er e br al s pi n al fl ui d
C- S S R S
C ol u m bi a S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e
C V
c o effi ci e nt of v ari ati o n
D R B
d at a r e vi e w b o ar d
D S
D e p e n d e n c e S c al e
D S M -5 
Di a g n o sti c a n d St ati sti c al M a n u al of M e nt al 
Di s or d er s, V er si o n 5
E C
Et hi c s C o m mitt e e
E E A
E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a s
e C R F
el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m
E D C
el e ctr o ni c d at a c a pt ur e
E M A
E ur o p e a n M e di ci n e s A g e n c y
F c 
F c g a m m a
F D A
U. S. F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 1 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
F L AI R
fl ui d att e n u at e d i n v er si o n r e c o v ery
f M RI
f u n cti o n al m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g
G A S
G o al Att ai n m e nt S c ali n g
G D S
G eri atri c D et eri or ati o n S c al e
H b A 1 c
h e m o gl o bi n A 1 c
H C L F 
hi g h c o n c e ntr ati o n li q ui d f or m ul ati o n
HI P A A
U. S. H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct
I A D L
I n str u m e nt al A cti viti e s of D ail y Li vi n g
I C F
I nf or m e d C o n s e nt F or m 
I C H
I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni s ati o n
i D M C
i n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e
I E C
I n d e p e n d e nt Et hi c s C o m mitt e e
I M C
i nt er n al m o nit ori n g c o m mitt e e
I M P
i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct
i M RI- C
i n d e p e n d e nt M RI c o m mitt e e
I N D
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g
I R B
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d
I T T
i nt e nt t o tr e at
I x R S
v oi c e/ w e b r e s p o n s e s y st e m
I V
Intr a v e n o u s
L A R
l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e
L P L V
l a st p ati e nt, l a st vi sit
M A D
m u lti pl e a s c e n di n g d o s e
M M R M
mi x e d -eff e ct s m o d el r e p e at e d m e a s ur e s
M M S E
Mi ni M e nt al St at e E x a mi n ati o n
M RI
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g
N C D
n e ur o c o g niti v e di s or d er
NI N C D S
N ati o n al I n stit ut e of N e ur ol o gi c al a n d C o m m u ni c ati v e 
Di s or d er s a n d Str o k e 
N PI
N e ur o p s y c hi atri c I n v e nt or y
O F V
o bj e cti v e f u n cti o n v al u e
O L E
o p e n -l a b el e xt e n si o n
P D
p h ar m a c o d y n a mi c
P E T
p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y
P K
p h ar m a c o ki n eti c
P R O
p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e
p- t a u
p h o s p h or yl at e d t a u
q 4 w
e v er y 4 w e e k s
Q o L
q u alit y of lif e


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 2 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
q R T -P C R
q u a ntit ati v e r e v er s e tr a n s cri pti o n p ol ym e r a s e 
c h ai n r e a cti o n
R C R
R o c h e Cli ni c al R e p o sit or y
r s-f M RI
r e sti n g st at e f u n cti o n al m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g
R U D -Lit e
R e s o ur c e Utili z ati o n D e m e nti a Lit e
S C
s u b c ut a n e o u s
S D
st a n d ar d d e vi ati o n
S U Vr
st a n d ar di z e d u pt a k e v al u e r ati o 
T
T e sl a
T m a x
ti me t o p e a k c o n c e ntr ati o n
t-t a u
t ot al t a u
U L N
u p p er li mit of n or m al
V P C
vi s u al pr e di cti v e c h e c k
Z CI -A D
Z arit C ar e gi v er I nt er vi e w f or Al z h ei m er’ s Di s e a s e


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 3 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
1.
B A C K G R O U N D
1. 1   
B A C K G R O U N D O N A L Z H EI M E R’ S DI S E A S E 
A c c or di n g t o t h e fi g ur e s pr o vi d e d b y Al z h ei m er’ s A s s o ci ati o n i n 2 0 1 5, a n e sti m at e d 
4 7 milli o n p e o pl e w orl d wi d e ar e li vi n g wit h d e m e nti a, wit h t h e n u m b er pr oj e ct e d t o 
7 6 milli o n c a s e s i n 2 0 3 0.  Al z h ei m er’ s di s e a s e ( A D) i s t h e m o st c o m m o n c a u s e of 
d e m e nti a, a c c o u nti n g f or 6 0 %- 8 0 % c a s e s. I n t h e U nit e d St at e s , it i s t he si xt h l e a di n g 
c a u s e of d e at h, a n d t h e r at e h a s i n cr e a s e d b y 7 1 % fr o m 2 0 0 0 t o 2 0 1 3 (Al z h ei m er’ s 
A s s o ci ati o n 2 0 1 5 ). 
A D i s cli ni c all y c h ar a ct eri z e d b y a pr o gr e s si v e i m p air m e nt i n c o g niti v e a n d e x e c uti v e 
a biliti e s, w hi c h r e s ult s i n d e cr e a s e d f u n cti o n a n d gr a d u al l o s s of i n d e p e n d e n c e 
(M e st ert o n et al. 2 0 1 0 ).  Alt h o u g h t h e c o ur s e of ill n e s s will v ar y fr o m p ati e nt t o p ati e nt, i n 
g e n er al, t h e cli ni c al pi ct ur e e v ol v e s fr o m “ pr e d e m e nti a/ pr o dr o m al A D” t o mil d, m o d er at e, 
a n d s e v er e A D.  T h e pr o gr e s si v e d e cli n e t h at st art s i n t h e pr e d e m e nti a st a g e of A D 
i niti all y pr e s e nt s a s a n i m p air m e nt of m e m or y, l a n g u a g e, a n d vi s u o s p ati al f u n cti o n, s o m e 
of  w hi c h c a n b e e x pl ai n e d b y l o s s of c h oli n er gi c n e ur o n s i n t h e b a s al f or e br ai n.  T hi s 
n e ur o n al l o s s c o ntri b ut e s t o t h e s y m pt o m d e v el o p m e nt of A D.  A s A D a d v a n c e s, 
p ati e nt s b e c o m e pr o gr e s si v el y i m p air e d a n d t h e b ur d e n o n c ar e gi v er s si g nifi c a ntl y 
i n cr e a s e s.  B e c a u s e of it s i n cr e a si n g pr e v al e n c e, l o n g d ur ati o n, a n d hi g h c o st of c ar e, 
A D i s e x p e ct e d t o c o nti n u e t o r e pr e s e nt a m aj or p u bli c h e alt h pr o bl e m f or d e c a d e s t o 
c o m e.
T h e m ai n p h ar m a c ol o gi c a p pr o a c h t o tr e at m e nt ai m e d at li miti n g c o g niti v e a n d f u n cti o n al 
d e cli n e i n A D i s t o i n cr e a s e s y n a pti c l e v el s of a c et yl c h oli n e t hr o u g h u s e of 
c h oli n e st er a s e i n hi bit or s ( C h EI s).  Curr e ntl y a v ail a bl e C h EI s i n cl u d e d o n e p e zil ( Ari c e pt ® ), 
g al a nt a mi n e ( R e mi n yl ® / R a z a d y n e® ), ri v a sti g mi n e ( E x el o n® ), a n d t a cri n e ( C o g n e x® ).  
A c c u m ul ati n g d at a h a v e d e m o n str at e d t h at c urr e nt p h ar m a c ot h er a p y pr o vi d e s li mit e d 
s y m pt o m ati c b e n efit; C h EI s c a n pr o vi d e a n i m pr o v e m e nt i n c o g niti v e f u n cti o n f or 
6 1 8 m o nt h s f oll o w e d b y d et eri or ati o n al o n g a p ar all el p at h ( N e u gr o s c hl a n d S a n o 2 0 1 0 ), 
w h er e a s m e m a nti n e ( N a m e n d a ® ) pr o vi d e s o nl y m o d e st i m pr o v e m e nt i n gl o b al m e a s ur e s 
of  f u n cti o ni n g b ot h wit h a n d wit h o ut a C h EI (N e u gr o s c hl a n d S a n o 2 0 1 0 ).  T h e s e 
m e di c ati o n s h a v e n o eff e ct o n t h e pr o gr e s si n g n e ur o p at h ol o g y ( G a ut hi er et al. 2 0 0 6 ; 
H si u n g a n d F el d m a n 2 0 0 8 ; S c h n ei d er et al. 2 0 1 1 ) a n d d o n ot si g nifi c a ntl y c h a n g e t h e 
c o ur s e of t h e ill n e s s ( N e u gr o s c hl a n d S a n o 2 0 1 0 ).
I n cr e a si n gl y, dr u g di s c o v er y a n d d e v el o p m e nt i n A D ar e f o c u s e d o n di s e a s e -m o dif yi n g 
tr e at m e nt s t h at t ar g et a m yl oi d-b et a ( A ) p e pti d e, t a u- op at h i es, a n d ot h er p at h ol o gi c 
c o n s e q u e n c e s of A D.  M o dif yi n g t h e c o ur s e of A D c o ul d l e a d t o si g nifi c a nt p u bli c h e alt h 
b e n efit s.  F o r e x a m pl e, a n i nt er v e nti o n t h at c o ul d d el a y t h e o n s et of A D b y 2 y e ar s c o ul d 
p ot e nti all y d e cr e a s e t h e i n ci d e n c e i n s u c h a w a y t h at i n 5 0 y e ar s t h er e w o ul d b e n e arl y 
2 milli o n f e w er c a s e s t h a n ar e c urr e ntl y pr oj e ct e d ( N e u gr o s c hl a n d S a n o 2 0 1 0 ).  


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 4 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T h e a m yl oi d h y p ot h e si s i s c urr e ntl y t h e m o st i nfl u e nti al c o n c e pt i n t h e p at h o g e n e si s of 
A D a n d a p o w erf ul dri v er of dr u g d e v el o p m e nt ( K ur z a n d P er n e c z k y 2 0 1 1 ).  A c c or di n g 
t o t h e a m yl oi d h y p ot h e si s, a c c u m ul ati o n of A i n t h e br ai n i s t h e pri m ar y f a ct or dri vi n g 
A D p at h o g e n e si s ( S el k o e 1 9 9 1 ; H ar d y a n d S el k o e 2 0 0 2 ; S el k o e et al. 2 0 1 2 ).  T h e r e st 
of  t h e di s e a s e pr o c e s s, i n cl u di n g t a u p h o s p h or yl ati o n a n d f or m ati o n of n e ur ofi brill ar y 
t a n gl e s, r e s ult s fr o m an i m b al a n c e b et w e e n pr o d u cti o n a n d cl e ar a n c e of A 
(S el k o e 1 9 9 1 ; H ar d y a n d S el k o e 2 0 0 2 ).  T hi s i m b al a n c e i s c a u s e d b y o v er pr o d u cti o n of 
A a n d b y i m p air e d cl e ar a n c e of A fr o m t h e br ai n.  I n a d diti o n t o d ef e cti v e cl e ar a n c e of 
A β a s a r e s ult of n or m al a gi n g ( Kr e s s et al. 2 0 1 4 ), re d u c e d c l e ar a n c e c a n b e c a u s e d b y 
i n cr e a s ed a g gr e g ati o n, d ef e cti v e d e gr a d ati o n, di st ur b e d b al a n c e of tr a n s p ort a cr o s s t h e 
bl o o d br ai n b arri er, or i n effi ci e nt p eri p h er al r e m o v al of t h e p e pti d e 
(K ur z a n d P er n e c z k y 2 0 1 1 ).  A c c u m ul ati n g e vi d e n c e h a s s u g g e st e d t h at m o n o cl o n al 
a nti - Aa nti b o di e s c a n bi n d t o A a n d pr o m ot e it s cl e ar a n c e ( S all o w a y et al. 2 0 0 9 ; 
O str o wit z ki et al. 2 0 1 2 ), t h u s p ot e nti all y r e d u ci n g d e p o siti o n of Aa g gr e g at e s, r e d u ci n g
n e ur o d e g e n er ati o n, a n d sl o wi n g pr o gr e s si o n of A D.
A d diti o n al e vi d e n c e c o m e s fr o m 
r e c e nt fi n di n g s o n a d u c a n u ma b ( Bi o g e n I d e c), a hi g h affi nit y, f ull y h u m a n I g G 1 
m o n o cl o n al a nti b o d y t h at t ar g et s fi brill ar a n d oli g o m eri c f or m s of A β t hr o u g h mi cr o gli a -
m e di at e d cl e ar a n c e of a m yl oi d pl a q u e s
(H a n g et al. 2 0 1 5 ). S p e cifi c all y, r e s ult s fr o m a n 
i nt eri m a n al y si s of t h e P h a s e Ib st u d y of a d u c a n u m a b ( BII B 0 3 7 ; P RI M E st u d y) o n a t ot al 
of  1 6 6 p ati e nt s ( pl a c e b o [ n4 0 ], 1 m g/ k g [ n3 1 ], 3 m g/ k g [ n3 3 ], 6 m g/ k g [ n3 0 ], a n d 
1 0 m g/ k g [ n3 2 ]) wit h pr o dr o m al or mil d A D, s h o w e d a d o s e - a n d ti m e -d e p e n d e nt 
r e d u cti o n of a m yl oi d pl a q u e i n t h e br ai n t h at w a s a s s o ci at e d wit h a b e n efi ci al cli ni c al 
eff e ct (S e vi g n y et al. 2 0 1 5 ).
1. 2   
DI A G N O S TI C A N D S T A TI S TI C A L M A N U A L O F M E N T A L 
DI S O R D E R S, V E R SI O N 5 :  M AJ O R N E U R O C O G NI T I V E 
DI S O R D E R D U E T O A L Z H EI M E R’ S DI S E A S E
T h e Di a g n o sti c a n d St ati sti c al M a n u al of M e nt al Di s or d er s, V er si o n 5 ( D S M -5; A m eri c a n 
P s y c hi atri c A s s o ci ati o n [ A P A] 2 0 1 3) f or m ali z e s a t w o-st e p m et h o d of di a g n o si s; fir st, a 
di a g n o si s of c o g niti v e i m p air m e nt i s m a d e, a n d t h e n t h e u n d erl yi n g eti ol o g y i s 
d et er mi n e d ( A P A 2 0 1 3 ). 
T h e D S M -5 d o e s n ot u s e t h e t er m “ Al z h ei m er’ s di s e a s e” al o n e a s a di a g n o si s.  T h e 
D S M -5 al s o r e pl a c e s t h e t er m “ d e m e nti a” wit h t h e t er m “ m aj or or mil d n e ur o c o g niti v e 
di s or d er ” (N C D ; A P A 2 0 1 3 ).  A s s u c h, mil d A D i s n o w r ef err e d t o a s m aj or N C D d u e t o 
A D , mil d s e v erit y ( A P A 2 0 1 3 ).  P ati e nt s di a g n o s e d wit h m aj or N C D d u e t o A D, mil d 
s e v erit y h a v e i m p air m e nt s i n o n e or m or e c o g niti v e d o m ai n s, wit h pr o gr e s si v e, gr a d u al 
d e cli n e s i n l e ar ni n g a n d m e m or y, i nt a ct i n str u m e nt al a c ti viti e s of d ail y li vi n g (I A D L), a n d 
e vi d e n c e of n o ot h er eti ol o gi e s.
T hi s pr ot o c ol will r ef er t o t h e cli ni c al di a g n o si s of A D a c c or di n g t o t h e D S M - 5 (i. e., a s 
N C D d u e t o A D, mil d s e v erit y ), w hi c h i s c o n si st e nt wit h t h e N ati o n al I n stit ut e of 
N e ur ol o gi c al a n d C o m m u ni c ati v e Di s or d er s a n d Str o k e/ Al z h ei m er’ s Di s e a s e a n d 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 5 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
R el at e d Di s or d er s A s s o ci ati o n ( NI N C D S/ A D R D A) crit eri a f or mil d s e v erit y ( M c K h a n n 
et al. 1 9 8 4 ) a n d t h u s t h e pr ot o c ol will u s e mil d A D t hr o u g h o ut.
1. 3   
B A C K G R O U N D O N G A N T E N E R U M A B
G a nt e n er u m a b, or R O 4 9 0 9 8 3 2, i s a f ull y h u m a n a nti - Ap e pti d e a nti b o d y d e v el o p e d b y 
i n vitr o m at ur ati o n wit hi n a c o m pl et e h u m a n i m m u n o gl o b uli n (I g) , s u b cl a s s-1 
fr a m e w or k (I g G 1).  G a nt e n er u m a b r e c o g ni z e s a c o nf or m ati o n al e pit o p e of A
d e m o n str at e d f or b ot h m aj or t y p e s of A t h at i s, A1 4 0 a n d A 1 4 2.  G a nt e n er u m a b 
h a s a n a p pr o xi m at e m ol e c ul ar w ei g ht of 1 5 0 k D a.  I n vitr o, g a nt e n er u m a b r e c o g ni z e s 
a g gr e g at e d A wit h hi g h affi nit y ( K d, ~ 0. 5 n M).  B a s e d o n a d diti o n al i n vitr o st u di e s a n d 
st u di e s i n a ni m al m o d el s, t h e p h ar m a c ol o gi c pr ofil e s u g g e st s t h at i n h u m a n s 
g a nt e n er u m a b m a y pr e v e nt, i n hi bit, or r e d u c e a c c u m ul ati o n of A , w hi c h i s b eli e v e d t o 
pl a y a n i m p ort a nt r ol e i n t h e p at h o g e n e si s of A D.
G a nt e n er u m a b i s i n cli ni c al d e v el o p m e nt f or p ati e nt s wit h e arl y (pr o dr o m al t o mil d ) A D, 
a n d i s al s o b ei n g i n v e sti g at e d i n c arri er s of f a mili al A D m ut ati o n s ( DI A N -T U; B at e m a n 
et al. 2 0 1 7).
G a nte ner u m a b h as bee n i n vesti g ate d i n 1 0 c o m plete d P h ase I cli nic al st u dies:  t hree 
si n gle asce n di n g d ose st u dies i n he alt h y v ol u nteers a n d p atie nts wi t h mil d t o m o der ate 
A D ( St u dies B N 1 8 7 2 6, J P 2 2 4 7 4, a n d B P 3 0 0 4 2); t w o m ulti ple
asce n di n g d ose ( M A D) 
st u dies of p atie nts wit h mil d t o m o der ate A D ( St u dies N N 1 9 8 6 6 a n d J P 2 2 4 3 1); a n d 
f o ur bi o a v ail a bilit y st u dies i n he alt h y s u bjects, o ne c o m p ari n g t he i ntr a ve n o us (I V) a n d 
s u bc ut a ne o us (S C ) f or m ul ati o ns of g a nte ner u m a b ( St u d y W P 2 2 4 6 1), t w o c o m p ari n g 
l y o p hili ze d a n d hi g h-c o nce ntr ati o n li q ui d f or m ul ati o ns ( H C L Fs) of g a nte ner u m a b 
( St u dies W P 2 7 9 5 1 a n d B P 2 9 1 1 3), a n d o ne c o m p ari n g dr u g s u bst a nce m a n uf act ure d 
t hr o u g h t he t hir d a n d f o urt h ge ner ati o n ( G 3 a n d G 4) pr ocesses (St u d y W P 4 0 0 5 2).   A 
t oler a bilit y st u d y t h at c o m p are d i njecti o n-site p ai n bet wee n f aster a n d sl o wer S C 
a d mi nistr ati o n of g a nte ner u m a b w as als o c o n d ucte d ( St u d y W P 3 9 3 2 2).  O ver all, a
t ot al of 5 4 3 s u bjects h ave recei ve d g a nte ner u m a b i n t he P h ase I st u dies: 4 0 6 he alt h y 
v ol u nteers a n d 1 0 1 p atie nts wit h mil d t o m o der ate A D.
G a nte ner u m a b is bei n g i n vesti g ate d i n f o ur o n g oi n g st u dies:   a P h ase III st u d y 
i n vesti g ati n g t he effect of g a nte ner u m a b S C o n c o g niti o n a n d f u ncti o n i n p atie nts wit h 
pr o dr o m al A D ( St u d y W N 2 5 2 0 3), w hic h h as bee n c o n verte d t o a n o pe n -l a bel e xte nsi o n 
( O L E) st u d y, a P h ase II/III st u d y (D o mi n a ntl y -I n herite d Al z hei mer’s Net w or k Tri als 
U nit [ DI A N -T U -0 0 1 ]), a n d tw o pi v ot al P h ase III st u dies ( W N 2 9 9 2 2 a n d W N 3 9 6 5 8) 
i n vesti g ati n g t he effect of g a nte ner u m a b i n pr o dr o m al t o mil d A D.
Cli ni c al d at a s u p p orti n g t h e u s e of g a nt e n er u m a b i n p ati e nt s wit h A D c a m e i niti all y fr o m 
t h e a n al y si s of t h e N N 1 9 8 6 6-p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y ( P E T ) st u d y.  I n t hi s
r a n d o mi z ed, d o u bl e -bli n d, pl a c e b o -c o ntr oll e d st u d y of mil d t o m o d er at e A D , a s m all 
c o h ort of p ati e nt s u n d er w e nt P E T wit h u s e of t h e Pitt s b ur g h c o m p o u n d (
1 1 C- Pi B) a s 
tr a c er t o m e a s ur e br ai n a m yl oi d l o a d aft er r e c ei vi n g 6 m o nt hl y d o s e s of g a nt e n er u m a b 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 6 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
I V ( 2 0 0 or 6 0 m g) or pl a c e b o . At 6 m o nt h s, a si g nifi c a nt d e cr e a s e ( a p pr o xi m at el y 2 0 % 
r el ati v e c h a n g e) i n a m yl oi d s t a n d ar di z e d u pt a k e v al u e rati o ( S U Vr ) w a s s e e n i n t h e 
2 0 0 -m g g a nt e n er u m a b gr o u p r el ati v e t o t h e 6 0 -m g g a nt e n er u m a b a n d pl a c e b o gr o u p s.  
T h e s e r e s ult s, a lt h o u g h r e pr e s e nti n g a s m all s a m pl e , s h o w e d t h at g a nt e n er u m a b i s 
c a p a bl e of  e x hi bit i n g a bi ol o gi c eff e ct b y d e cr e a si n g br ai n a m yl oi d l o a d i n a 
d o s e -d e p e n d e nt m a n n er ( O str o wit z ki et al. 2 0 1 2 ). S af et y f i n di n g s fr o m St u d y N N 1 9 8 6 6 
s h o w e d t h at a m yl oi d -r el at e d i m a gi n g a b n or m aliti e s (A RI A s) w er e d o s e - a n d 
a p oli p o pr ot ei n E ( A P O E ) 4- d e p e n d e nt , wit h o nl y t h e hi g h e st d o s e ( 2 0 0 m g I V e v er y 
4 w e e k s [ q 4 w ]) a s s o ci at e d wit h a m yl oi d -r el at e d i m a gi n g a b n or m alit y– e d e m a/ eff u si o n 
(A RI A - E) fi n di n g s.  T h e s e d at a w er e u s e d f or i niti al d o si n g d e ci si o n s ( 1 0 5 a n d 2 2 5 m g 
S C q 4 w), i n cl u di n g A P O E ε 4-b a s e d d o si n g f or S t u d y W N 2 5 2 0 3.
I n S t u d y W N 2 5 2 0 3 , w hil e t h e d o s e s u n d er st u d y w er e f o u n d n ot t o h a v e a n eff e ct o n t h e 
pri m ar y e n d p oi nt , t h e Cli ni c al D e m e nti a R ati n g -S u m of B o x e s ( C D R-S B ) at W e e k 1 0 4
c o m p ar e d t o pl a c e b o , p o st-h o c cli ni c al , a n d pri m ar y bi o m ar k er a n al y s e s r e v e al e d 
d o s e -d e p e n d e nt eff e ct s o n P E T S U Vr , a s w ell a s dr u g c o n c e ntr ati o n -d e p e n d e nt effi c a c y 
fi n di n g s (s e e S e cti o n 1. 4. 1 ), i n di c ati v e of t h e bi ol o gi c al a cti vit y of g a nt e n er u m a b s e e n i n 
St u d y N N 1 9 8 6 6 . D et ail s of t h e s e fi n di n g s ar e pr o vi d e d i n s u b s e q u e nt s e cti o n s of t hi s 
d o c u m e nt.
S e e t h e G a nt e n er u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e (I B) f or d et ail s o n n o n cli ni c al 
a n d cli ni c al st u di e s.
1. 3. 1     
Cli ni c al P h ar m a c o ki n eti c s
T h e p h ar m a c o ki n eti c ( P K) b e h a vi or of g a nt e n er u m a b h a s b e e n t y pi c al of a n I g G.  
I n g e n er al, p e a k pl a s m a l e v el s ar e r e a c h e d wit hi n 1 t o 6 h o ur s f oll o wi n g a 1 -h o ur 
i nf u si o n, a n d c o n c e ntr ati o n s d e cli n e t h er e aft er i n a bi p h a si c m a n n er wit h a n a p p ar e nt 
t er mi n al h alf-life i n t h e or d er of 2 4 d a y s.  Pl a s m a e x p o s ur e ( m a xi m u m c o n c e ntr ati o n 
[ Cm a x ] a n d ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n ti m e c ur v e [ A U C]) i s a p pr o xi m at el y i n pr o p orti o n 
t o t h e d o s e o v er t h e r a n g e t e st e d, alt h o u g h v ari a bilit y i s m o d er at el y hi g h ( c o effi ci e nt of 
v ari ati o n [ C V]: 1 1 % 3 8 % o n r e p e at e d a d mi ni str ati o n).  B ot h s y st e mi c cl e ar a n c e 
( C L) a n d v ol u m e of di stri b uti o n ar e l o w ( C L: 7 2 9 m L/ hr; v ol u m e at st e a d y st at e:  
3. 5 2 4 L aft er m ulti pl e d o s e s).  P e n etr ati o n i nt o t h e C N S a p p e ar s t o b e li mit e d, a n d 
t h e c er e br o s pi n al fl ui d ( C S F) t o pl a s m a r ati o i s d o s e i n d e p e n d e nt ( a p pr o xi m at el y 
0. 1 % 0. 3 %). 
A b s or pti o n of g a nt e n er u m a b i s r el ati v el y sl o w aft er S C i nj e cti o n, wit h pl a s m a 
c o n c e ntr ati o n s r e a c hi n g m a xi m u m l e v el s g e n er all y 4 7 d a y s aft er d o si n g, f oll o w e d b y a 
s u b s e q u e nt m o n o p h a si c d e cli n e wit h a t er mi n al h alf -lif e of a p pr o xi m at el y 2 4 d a y s a n d i s 
si mil ar t o t h at r e c or d e d f oll o wi n g I V a d mi ni str ati o n.  T w o S C d o s e l e v el s ( 7 5 m g a n d 
1 5 0 m g) w er e i n v e sti g at e d i n a n a b s ol ut e bi o a v ail a bilit y st u d y ( W P 2 2 4 6 1), a n d a hi g h er 
r a n g e of d o s e l e v el s (u p t o 1 5 0 0 m g ) w er e e x pl or e d i n a si n gl e -a s c e n di n g d o s e st u d y 
( B P 3 0 0 4 2).  Bi o a v ail a bilit y f oll o wi n g S C a d mi ni str ati o n w a s e sti m at e d t o b e b et w e e n 5 5 % 
a n d 6 7 % ( St u d y W P 2 2 4 6 1).  A p o p ul ati o n P K m o d el, b uilt o n a v ail a bl e P h a s e I a n d 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 7 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
P h a s e III P K i nf or m ati o n, s u g g e st s a li n e ar d o s e-pr o p orti o n al r el ati o n s hi p o v er t h e d o s e 
r a n g e t e st e d.
T h e m et a b oli c a n d e x cr eti o n p at h w a y s of g a nt e n er u m a b h a v e n ot b e e n st u di e d gi v e n 
t h at t h e a nti b o d y i s e x p e ct e d t o b e m et a b oli z e d i n a si mil ar w a y t o e n d o g e n o u s 
I g Gt h at i s cl e a v a g e t o a mi n o a ci d s, w hi c h ar e r e n all y e x cr et e d or r e-utili z e d.
N o dr u g dr u g i nt er a cti o n st u di e s h a v e b e e n c o n d u ct e d wit h g a nt e n er u m a b; 
g a nt e n er u m a b i s n ot e x p e ct e d t o i nt er a ct wit h ot h er dr u g s b e c a u s e t h e cl e ar a n c e 
p at h w a y s of I g G ar e di sti n ct fr o m t h o s e of s m all m ol e c ul e s.  G a nt e n er u m a b i s n eit h er a 
c yt o ki n e n or a c yt o ki n e m o d ul at or, a n d n o o v ert c h a n g e s i n i m m u n o m o d ul at o r y m ar k er s 
t h at mi g ht i n d u c e c h a n g e s i n c yt o c hr o m e P 4 5 0 s w er e a p p ar e nt i n t h e C S F d uri n g t h e 
I V M A D st u d y ( N N 1 9 8 6 6).  Cli ni c al e x p eri e n c e wit h c o n c o mit a nt u s e of A C h EI s a n d 
m e m a nti n e h a s b e e n li mit e d t o t h e e arl y si n gl e a s c e n di n g d o s e ( B N 1 8 7 2 6) a n d M A D 
( N N1 9 8 6 6) st u di e s, i n w hi c h n o a p p ar e nt dr u g i nt er a cti o n s w er e r e p ort e d.  T h e i nfl u e n c e 
of  c o n c o mit a nt m e di c ati o n o n t h e p h ar m a c o ki n eti c s of g a nt e n er u m a b will b e e x pl or e d i n 
a p o p ul ati o n P K a s s e s s m e nt, w hi c h i s i n cl u d e d i n t hi s st u d y ( W N 2 8 7 4 5).
1. 3. 2   
P h ar m a c o d y n a mi c s
St u d y N N 1 9 8 6 6 i n cl u d e d a P E T s u b st u d y wit h s c a n s p erf or m e d at b a s eli n e a n d aft er 
6 m o nt h s of tr e at m e nt.  At a p pr o xi m at el y 6 m o nt h s, a m e a n p er c e nt a g e S U Vr d e cr e a s e 
of  9. 4 2 ( m e di a n, 6. 8 5) fr o m b a s eli n e i n t h e c o m p o sit e r e gi o n w a s o b s er v e d i n t h e 
2 0 0 -m g
g a nt e n er u m a b gr o u p r el ati v e t o a n i n cr e a s e of 2. 1 1 ( m e di a n, 2. 2 0) i n t h e 6 0 -m g 
g a nt e n er u m a b gr o u p a n d a n i n cr e a s e of 1 0. 9 9 ( m e di a n, 1 0. 9 2) i n t h e pl a c e b o gr o u p, 
w h i c h i s i n t h e e x p e ct e d r a n g e f or t hi s p o p ul ati o n ( L o pr e sti et al. 2 0 0 5; 
O str o wit z ki et al. 2 0 1 2 ).
St u d y W N 2 5 2 0 3 al s o i n cl u d e d a P E T s u b st u d y t h at s h o w e d a d o s e -d e p e n d e nt r e d u cti o n 
i n A β S U Vr, c o n si st e nt wit h S t u d y N N 1 9 8 6 6. S p e cifi c all y, t h e m e a n p er c e nt c h a n g e s
fr o m b a s eli n e i n P E T S U Vr r e m ai n e d a p pr o xi m at el y t h e s a m e i n t h e pl a c e b o a n d
1 0 5 -m g g a nt e n er u m a b gr o u p s b ut d e cr e a s e d b y a p pr o xi m at el y 5 % i n t h e 2 2 5 -m g 
g a nt e n er u m a b gr o u p o v er 2 y e ar s (s e e Fi g ur e 1 ).


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 8 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
Fi g ur e 1
M e a n P er c e nt C h a n g e s fr o m B a s eli n e i n C o m p o sit e A m y l oi d P E T 
S U Vr ( St u d y  W N 2 5 2 0 3, I T T P o p ul ati o n)
I T Ti nt e nt t o tr e at; P E Tp o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y; S E st a n d ar d err or; 
S U Vr st a n d ar di z e d u pt a k e v al u e r ati o.
M e a n S E.
1. 3. 3   
S af et y
N o n cli ni c al c h ar a ct eri z ati o n of g a nt e n er u m a b di d n ot s h o w a n y r el e v a nt s af et y fi n di n g s.  
T o d at e, A RI A -E a n d a m yl oi d -r el at e d i m a gi n g a b n or m alit y – h e m o si d eri n d e p o siti o n s
( A RI A-H) a n d i nj e cti o n -sit e r e a cti o n s ar e i de ntifie d ris ks f or g a nt e n er u m a b.  N o cli ni c all y 
r el e v a nt c h a n g e s h a v e b e e n o b s er v e d i n l a b or at or y p ar a m et er s, p h y si c al a n d n e ur ol o gi c 
e x a mi n ati o n s, vit al si g n s, or E C G p ar a m et er s.
I n S t u d y N N 1 9 8 6 6, t w o s eri o u s a d v er s e r e a cti o n s, a c er e br al mi cr o bl e e d a n d l eft b u n dl e 
br a n c h bl o c k , i n 2 p ati e nt s w h o h a d r e c ei v e d 2 0 0 m g of g a nt e n er u m a b
w er e r e p ort e d b y 
t h e i n v e sti g at or t o b e r el at e d t o st u d y dr u g (f or a d diti o n al d et ail s, s e e t h e G a nt e n er u m a b 
I B).  N eit h er e v e nt w a s c o n si d er e d b y t h e S p o n s or t o b e r el at e d t o st u d y dr u g f oll o wi n g 
m e di c al a s s e s s m e nt of t h e e v e nt .  Wi t h r e s p e ct t o st a n d ar d s af et y m e a s ur e s, all d o s e s 
w er e w ell t ol er at e d ( a d v er s e e v e nt s, l a b or at or y t e st s, E C G s, a n d p h y si c al a n d 
n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n s).  A RI A s w er e o b s er v e d at a d o s e of 2 0 0 -m g I V i n c arri er s of 
A P O E ε 4 all el e a n d s e e m e d m or e pr o mi n e nt i n p ati e nt s w h o w er e h o m o z y g o u s f or 
A P O E ε 4.  N o A RI A s w er e o b s er v e d at a d o s e of 6 0 m g I V i n a n y g e n ot y p e.  W it h t h e 
e x c e pti o n of 1 p ati e nt h o m o z y g o u s f or A P O E ε 4, A RI A fi n di n g s r e m ai n e d cli ni c all y 
a s y m pt o m ati c, a n d A RI A -E r e s ol v e d s p o nt a n e o u sl y aft er tr e at m e nt w a s st o p p e d.  
N o p ati e nt s r e q uir e d tr e at m e nt f or A RI A.  M o nit ori n g f or a nti b o di e s a g ai n st 
g a nt e n er u m a b di d n ot r e v e al a si g n al of i m m u n o g e ni cit y i n t h e M A D St u d y N N 1 9 8 6 6. 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 9 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
S af et y  i n St u d y W N 2 5 2 0 3, D o u bl e-Bli n d Tr e at m e nt P h a s e
St u d y W N 2 5 2 0 3 , a P h a s e III st u d y i n v e sti g ati n g t h e eff e ct of g a nt e n er u m a b S C o n
c o g niti o n a n d f u n cti o n i n pr o dr o m al A D , w a s u n bli n d e d f oll o wi n g a pr e -pl a n n e d f utilit y 
a n al y si s.
A t ot al of 7 9 9 s u bj e ct s w er e r a n d o mi z e d (7 9 7 s u bj e ct s tr e at e d) a n d r e c ei v e d 
pl a c e b o ( n 2 6 6), 1 0 5 m g ( n 2 7 1), or 2 2 5 m g ( n 2 6 0) of g a nt e n er u m a b S C q 4 w . 
Wi t h dr a w al f or a d v er s e e v e nt s (i n cl u di n g wit h dr a w al s d u e t o pr ot o c ol m e a s ur e s f or 
m a n a g e m e nt of m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g [ M RI ] fi n di n g s) w a s 5. 3 %, 8. 5 %,
a n d 9. 6 % 
i n t h e pl a c e b o, 1 0 5 -m g g a nt e n er u m a b, a n d 2 2 5 -m g g a nt e n er u m a b gr o u p s, r e s p e cti v el y.
A cr o s s t h e gr o u p s, t h e r at e s of s eri o u s a d v er s e e v e nt s w er e si mil ar.  N o cli ni c all y 
r el e v a nt c h a n g e s w er e o b s er v e d i n l a b or at or y p ar a m et er s, p h y si c al a n d n e ur ol o gi c 
e x a mi n ati o n s, vit al si g n s, or E C G p ar a m et er s. O v er all, n o n e w s af et y si g n al s w er e 
i d e ntifi e d; A RI A a n d i nj e cti o n sit e r e a cti o n s r e m ai n t h e m ai n cli ni c al s af et y fi n di n g s f or 
g a nt e n er u m a b.  
A RI A e v e nt s w er e m a n a g e a bl e a n d w er e ti m e -, d o s e-, a n d A P O E 4 st at u s -d e p e n d e nt. 
I n ci d e n c es of A RI A -E b y tr e at m e nt ar m w er e 2 ( 0. 8 %) i n pl a c e b o, 1 8 ( 6. 6 %) i n t h e 
1 0 5 -m g
g a nt e n er u m a b , a n d 3 2 ( 1 2. 3 %) i n t h e 2 2 5 -m g g a nt e n er u m a b g r o u p s. F or
A RI A - H, t h e i n ci d e n c e w a s 2 9 ( 1 0. 9 %) i n pl a c e b o a n d 5 2 (1 9. 2 %) a n d 3 4 ( 1 3. 1 %) i n t h e 
1 0 5 a n d 2 2 5 m g g a nt e n er u m a b tr e at m e nt ar m s, r e s p e cti v el y. T h e r at e s of n e w A RI A -E 
w er e hi g h e st b et w e e n 3 a n d 6 m o nt h s of tr e at m e nt ( 3. 4 % a n d 7. 5 % a s c o m p ar e d t o 0. 9 % 
a n d 0. 5 % b et w e e n 9 a n d 1 2 m o nt h s of tr e at m e nt, i n t h e 1 0 5 - a n d 2 2 5 -m g g a nt e n er u m a b 
gr o u p s, r e s p e cti v el y ) a n d d e cr e a s e d s u b st a nti all y aft er t h e fir st y e ar of tr e at m e nt. 
Si g nifi c a ntl y, A RI A -E di d n ot r e c ur i n s u bj e ct s w h o r e st art e d tr e at m e nt at h alf of t h e 
ori gi n al d o s e. M o st A RI A e v e nt s w er e a s y m pt o m ati c ( ~ 9 0 %), n o n -s eri o u s, of mil d 
s e v erit y , h a d an M RI B ar k h of G r a n d T ot al s c or e ( B G T S ) m e di a n s c or e of 3, wit h o nl y 1 0 % 
of  A RI A-E s c ori n g 1 0, a n d di d n ot l e a d t o m or e s eri o u s c o n s e q u e n c e s. Wi t h r e s p e ct t o 
A P O E ε4 st at u s, W N 2 5 2 0 3 d at a ar e c o n si st e nt wit h ot h er a nti -fi brill ar A β d at a s h o wi n g 
a n i n cr e a s e d r at e of A RI A i n ci d e n c e f or A P O E ε4 c arri er s v er s u s n o n -c arri er s ( S all o w a y 
et al. 2 0 1 4 ; S p erli n g et al. 2 0 1 2 b ). 
T h e o v er all i n ci d e n c e of i nj e cti o n sit e r e a cti o n s w a s 1 5. 4 % wit h m aj orit y of t h e e v e nt s of 
mil d i nt e n sit y. 
I n ci d e n c e of i nj e cti o n sit e r e a cti o n s b y tr e at m e nt ar m w a s 4. 5 %, 1 8. 8 % ,
a n d 2 3. 1 % i n t h e pl a c e b o, 1 0 5 -m g g a nt e n er u m a b , a n d 2 2 5 -m g g a nt e n er u m a b gr o u p s, 
r es p e cti v el y. 
I n St u d y W N 2 5 2 0 3, g a nt e n er u m a b w a s s af e a n d w ell t ol er at e d, wit h a n o v er all a d v er s e 
e v e nt pr ofil e c o n si st e nt wit h pr e vi o u s st u di e s a n d e x p e ct e d fi n di n g s i n a n el d erl y 
p o p ul ati o n.
Pl e a s e r ef er t o t h e G a nt e n er u m a b I B f or m ore det aile d s afet y d ata fr o m g a nte ner u m a b
cli nic al st u dies .


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 0 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
1. 4   
S T U D Y R A TI O N A L E A N D B E N E FI T – RI S K A S S E S S M E N T
1. 4. 1   
St u d y R ati o n al e
1. 4. 1. 1   
R ati o n al e f or P art 1
A s d e s cri b e d i n S e cti o n 1. 3. 2 , d at a s u p p orti n g t h e u s e of g a nt e n er u m a b i n p ati e nt s wit h 
A D c o m e fr o m St u di e s N N 1 9 8 6 6 a n d W N 2 5 2 0 3, d e m o n str ati n g it s bi ol o gi c eff e ct i n t h e 
br ai n .
I n St u d y N N 1 9 8 6 6 , br ai n a m yl oi d w a s d e cr e a se d i n a d o s e -d e p e n d e nt m a n n er i n 
p ati e nt s wit h mil d t o m o d er at e A D w h o r e c ei v e d d o s e s of g a nt e n er u m a b I V ( 2 0 0 m g or 
6 0
m g) q 4 w c o m p ar e d wit h pl a c e b o ( O str o wit z ki et al. 2 0 1 2 ; Fi g ur e 2 ). T h e s e r e s ult s 
s h o w e d t h at t h e m e a n p er c e nt c h a n g e fr o m b a s eli n e i n S U Vr ( m e a n c er e b ell u m 
r ef er e n c e) i n cr e a s e d b y 1 1 % i n t h e pl a c e b o gr o u p a n d b y 2 % i n t h e 6 0 -m g 
g a nt e n er u m a b I V c o h ort, b ut d e cr e a s e d b y 9 % i n t h e 2 0 0 -m g
g a nt e n er u m a b I V c o h ort.
Fi g ur e 2 
A m yl oi d P E T P er c e nt C h a n g e fr o m B a s eli n e:  C o m p o sit e C orti c al 
R e gi o n at 6 M o nt h s ( St u d y N N 1 9 8 6 6, I T T P o p ul ati o n)
I T Ti nt e nt t o tr e at; P E Tp o sitr o n e mi s si o n t o m o g r a p h y.
B a s e d o n t h e r e s ult s fr o m St u d y N N 1 9 8 6 6, a st u d y i n p ati e nt s wit h pr o dr o m al A D w a s 
i niti at e d ( St u d y W N 2 5 2 0 3).   St u d y W N 2 5 2 0 3 i s a P h a s e III, a d e q u at e, a n d 
w e ll-c o ntr oll e d, r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d, pl a c e b o -c o ntr oll e d st u d y, w hi c h e nr oll e d 
7 9 9 p ati e nt s.
T h e pri m ar y e n d p oi nt i s t h e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e C D R -S B at 
2 y e ar s. 
T h e pri m ar y p ur p o s e of St u d y W N 2 8 7 4 5 w a s t o e st a bli s h t h e effi c a c y a n d s af et y of 
g a nt e n er u m a b a s a di s e a s e -m o dif yi n g tr e at m e nt i n p ati e nt s wit h mil d A D w h o m a y or 
m a y n o t b e tr e at e d c o n c urr e ntl y wit h a p pr o v e d tr e at m e nt s f or A D.
- 1 5
- 1 0
- 5
0
5
1 0
1 5
Pl a c e b o
6 0 m g
2 0 0 m g
Gr o u p
Me a n ( S E) c h a n g e fr o m b a s eli n e


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 1 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
1. 4. 1. 2   
R ati o n al e f or P art 2: O p e n -L a b el E xt e n si o n 
W h il e t h e r e s ult s of t h e pr e-pl a n n e d f utilit y a n al y si s of S t u d y W N 2 5 2 0 3 s h o w e d n o eff e ct 
o n t h e pri m ar y e n d p oi nt, a p o st -h o c a n al y si s of p ati e nt s pr e di c t e d t o b e “f a st pr o gr e s s or s”
(D el or et al. 2 0 1 3 ) s h o w e d a dr u g c o n c e ntr ati o n -d e p e n d e nt eff e ct o n cli ni c al d e cli n e 
pr e s e nt f or t h e Al z h ei m er’ s Di s e a s e A cti vit y S c al e C o g niti v e ( A D A S -C o g )-1 3, Mi ni 
M e nt al St at e E x a mi n ati o n ( M M S E ), a n d C A N T A B r e s ult s.  Fi g ur e 3 di s pl a y s t h e r e s ult s 
of  pl a c e b o a n d g a nt e n er u m a b c o n c e ntr ati o n (t hr ee c o n c e ntr ati o n gr o u p s) o n 
A D A S -C o g -1 3 d e cli n e o v er t h e 2 -y e ar st u d y.  Gr e at er c o n c e ntr ati o n s of g a nt e n er u m a b 
w er e a s s o ci at e d wit h l e s s cli ni c al d e cli n e. 
Fi g ur e 3 
M e di a n C h a n g e s i n A D A S -C o g T r e at m e nt R e s p o n s e b y  Pl a s m a 
C o n c e ntr ati o n ( St u d y W N 2 5 2 0 3, 2 - Ye ar C o m pl e ti n g F a st 
P r o gr e s s or s)
D ar k r e d m e di a n; r e d s h a d e d 5 0 % o b s er v ati o n s .
L o w 1. 4 8 - 5 µ g/ m L ; M e di u m5 1 0 g/ m L; Hi g h 1 0 2 6. 6 8 g/ m L.
F urt h er m or e , St u d y W N 2 5 2 0 3 c o nt ai n e d a P E T s u b st u d y wit h fl or b et a pir F 1 8 ( n 1 1 4),
w h i c h c o nfir m e d t h e r e d u cti o n i n br ai n a m yl oi d b y g a nt e n er u m a b i n a l ar g er, l e s s 
i m p air e d p ati e nt s a m pl e t h a n i n St u d y N N 1 9 8 6 6 . D o s e - a n d ti m e-d e p e n d e nt S U Vr
r e d u cti o ns w er e o b s er v e d wit h 2 2 5 -m g g a nt e n er u m a b c o m p ar e d t o pl a c e b o u si n g t h e 
c o m p o sit e c orti c al S U V r a n d r ef er e n c e r e gi o n of
m e a n c er e b ell ar gr e y. W e e k 1 0 0 
r e s ult s s h o w e d m e a n p er c e nt c h a n g e fr o m b a s eli n e i n S U V r w a s −1. 1 1, 0. 1 9 , a n d −5. 3 7 
i n t h e pl a c e b o, 1 0 5 -m g
g a nt e n er u m a b , a n d 2 2 5 -m g g a nt e n er u m a b gr o u p s , r e s p e cti v el y
(s e e Fi g ur e 1 ). R e s ult s i n a s m all n u m b er of p ati e nt s o n 2 2 5 m g g a nt e n er u m a b o v er 
3 y e ar s ( n 8; W e e k 1 5 6) s u g g e st e d t h at t h e eff e ct o n S U Vr r e d u cti o n i s c o nti n u o u s o v er 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 2 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
ti m e b e c a u s e S U Vr r e d u cti o n s wit h 2 2 5 -m g g a nt e n er u m a b c o m p ar e d t o pl a c e b o 
i n cr e a s e d wit h l o n g-t er m e x p o s ur e d ur ati o n. 
St u d y W N 2 5 2 0 3 c o n c e ntr ati o n -b a s e d a n al y si s of t h e P E T r e s ult s s h o w e d a cl e ar 
r e s p o n s e r el ati o n s hi p b et w e e n g a nt e n er u m a b c o n c e ntr ati o n a n d S U Vr r e d u cti o n wit h 
gr e at er a v er a g e c o n c e ntr ati o n s pr o d u ci n g gr e at er a m yl oi d cl e ar a n c e.
A s s e e n i n 
Fi g ur e 4 , s m all c h a n g e s i n S U Vr w er e pr e s e nt i n t h e pl a c e b o a n d 1. 9 5 µ g/ m L 
g a nt e n er u m a b gr o u p s , w hil e hi g h er c o n c e ntr ati o n gr o u p s (5 1 0 µ g/ m L g a nt e n er u m a b 
a n d 1 0 2 0. 7 2 µ g/ m L g a nt e n er u m a b ) di s pl a y e d S U Vr r e d u cti o n s of u p t o 5 % a n d 1 0 %, 
r e s p e cti v el y. T h e s e a n al y s e s i n di c at e t h at hi g h er d o s e s m a y pr o d u c e gr e at er A β 
cl e ar a n c e t h at m a y tr a n sl at e i nt o gr e at er cli ni c al eff e ct. 
Fi g ur e 4
M e di a n C h a n g e s i n C o n c e ntr ati o n - De p e n d e nt P E T S U Vr C h a n g e s 
o v er T i m e, C er e b ell u m G r e y R ef er e n c e (St u d y W N 2 5 2 0 3, P E T 
S u b st u d y)
M e di a n c h a n g e 5 0 % o b s er v ati o n; P E T p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y; S U Vr st a n d ar di z e d 
u pt a k e v al u e r ati o .
L o w 1. 9 5 g/ m L, M e di u m 5 1 0 g/ m L , Hi g h 1 0 2 0. 7 g/ m L a v er a g e pl a s m a c o n c e ntr ati o n .
Fi n all y, St u d y W N 2 5 2 0 3 C S F a n al y s e s s h o w e d d o s e- d e p e n d e nt r e d u cti o n s i n b ot h C S F 
t a u s p e ci e s (t ot al t a u a n d p h o s p h or yl at e d t a u) o n g a nt e n er u m a b c o m p ar e d wit h pl a c e b o 
wit h 2 2 5 -m g g a nt e n er u m a b q 4 w r e d u ci n g t a u s p e ci e s b y a p pr o xi m at el y 1 0 % at 2 y e ar s 
( p-t a u p0. 0 1; t ot al t a u p 0. 0 9) ( s e e Fi g ur e 5 a n d Fi g ur e 6 ). N o c h a n g e i n C S F A β
4 2
w a s pr e s e nt o v er t h e 2 -y e ar p eri o d, a s e x p e ct e d, gi v e n t h e m e c h a ni s m of a cti o n of 
g a nt e n er u m a b i n v ol vi n g fi brill ar o v er m o n o m eri c A β.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 3 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
Fi g ur e 5
M e a n P er c e nt C h a n g e s fr o m B a s eli n e i n
C S F T ot al T a u b y  
T r e at m e nt G r o u p o v er 2 Y e ar s (St u d y W N 2 5 2 0 3, I T T P o p ul ati o n)
C S F c er e br al s pi n al fl ui d ; I T Ti nt e nt t o tr e at.
M e a n st a n d ar d err or.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 4 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
Fi g ur e 6
M e a n P er c e nt C h a n g e fr o m B a s eli n e i n C S F P h o s p h or yl at e d T a u 
b y  Tr e at m e nt G r o u p o v er 2 Y e ar s
C S F c er e br al s pi n al fl ui d ; I T Ti nt e nt t o tr e at.
M e a n 9 5 % Cl .
O v er all, t h e fi n di n g s i n St u di e s N N 1 9 8 6 6 a n d W N 2 5 2 0 3 i n di c at e t h e pr e s e n c e of cli ni c al 
a n d bi ol o gi c al a cti viti e s of g a nt e n er u m a b o n m aj or p at h o p h y si ol o gi c al pr o c e s s e s of A D . 
I n a d diti o n, r e s ult s fr o m St u d y W N 2 5 2 0 3 s u g g e st e d t h at hi g h er d o s e s m a y b e r e q uir e d 
t o r eli a bl y pr o d u c e cli ni c all y si g nifi c a nt r e s ult s. T hi s r ati o n al e r e c ei v e s f urt h er s u p p ort 
fr o m r e c e nt d at a wit h a si mil ar m A b t ar g eti n g fi brill ar A β , a d u c a n u m a b.
A d u c a n u m a b ( Bi o g e n I d e c) a n d g a nt e n er u m a b ar e v er y si mil ar i n t h at t h e y b ot h h a v e 
affi nit y t o t h e N- t er mi n al c o nf or m ati o n al e pit o p e s of  A b, t ar g et fi brill ar a n d oli g o m eri c 
f or m s of A β, a n d h a v e a h u m a n I g G 1 b a c k b o n e e n a bli n g a cti v ati o n of mi cr o gli a
f or 
i m m u n e-m e di at e d cl e ar a n c e of a m yl oi d pl a q u e s
(H a n g et al. 2 0 1 5 ; S e vi g n y et al. 2 0 1 5 ). 
B ot h c o m p o u n d s s h o w a d o s e -d e p e n d e nt i m p a ct o n S U Vr r e d u cti o n s, wit h t h e c h a n g e s 
r e p ort e d i n St u d y W N 2 5 2 0 3 a p p e ari n g v er y si mil ar t o t h e r e s ult s wit h 1 m g/ k g 
a d u c a n u m a b. I m p ort a ntl y, t h e 1 0 m g/ k g d o s e of a d u c a n u m a b  w a s a s s o ci at e d wit h 
si g nifi c a nt cli ni c al i m pr o v e m e nt .  T hi s d o s e w o ul d b e e q ui v al e nt t o t h e hi g h er 
g a nt e n er u m a b t ar g et d o s e t o b e t e st e d ( S e cti o n 1. 4. 7 ). M o d eli n g of t h e s af et y a n d 
effi c a c y o ut c o m e s of g a nt e n er u m a b at hi g h er d o s e s i s m a d e p o s si bl e b y t h e str o n g 
si mil arit y of t h e P K -P D a cti vit y of g a nt e n er u m a b a n d a d u c a n u m a b a n d p u bli cl y a v a il a bl e 
a d u c a n u m a b d at a; d et ail s of t h e m o d eli n g r e s ult s ar e i n S e cti o n 1. 4. 7 .


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 5 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
R e s ult s fr o m St u d y W N 2 5 2 0 3 i n di c at e t h at t h e li k eli h o o d of t h e 2 2 5 -m g d o s e of 
g a nt e n er u m a b t o a c hi e v e a cli ni c al eff e ct i s v er y l o w.  Al o n g wit h d at a fr o m t h e P RI M E 
st u d y ( a d u c a n u m a b), t h e s e fi n di n g s i n di c at e t h at hi g h er d o s e s ar e r e q uir e d t o a c hi e v e 
cli ni c al eff e ct c o n si st e nt wit h t h e bi ol o gi c al a cti vit y r e pr e s e nt e d b y t h e a m yl oi d a n d t a u 
bi o m ar k er fi n di n g s i n St u d y W N 2 5 2 0 3.   T h e p ur p o s e of St u d y W N 2 8 7 4 5 w a s t o 
e st a bli s h t h e effi c a c y a n d s af et y of g a nt e n er u m a b a s a di s e a s e -m o dif yi n g tr e at m e nt i n 
p ati e nt s wit h mil d A D at 1 0 5 - a n d 2 2 5 -m g d o s e s .  Gi v e n t h at t h e s e d o s e s ar e n o w 
c o n si d er e d s u bt h er a p e uti c , t h e d o u bl e-bli n d p eri o d o f t h e st u d y ( c o n si d er e d a s P art 1) 
w a s s u s p e n d e d a n d r e pl a c e d wit h a n O L E ( P art 2) wit h i n cr e a s e d d o si n g a n d a r e vi s e d 
u p -titr ati o n s c h e d ul e. T h er ef or e, t h e p ur p o s e of t h e O L E i s t o g e n er at e s af et y 
i nf or m ati o n o n t h e hi g h er d o se s a n d u p -titr ati o n s c h e d ul e w hil e pr o vi di n g p ati e nt s t h e 
o p p ort u nit y t o c o nti n u e p arti ci p ati n g i n a n a nti -a m yl oi d tr e at m e nt .
1. 4. 2   
R ati o n al e f or A d diti o n al Y e ar s of O L E
A s of 2 3 O ct o b er 2 0 1 7, a t ot al of 3 8 3 p ati e nt s h a v e b e e n e nr oll e d i nt o t h e O L E st u di e s 
( WN 2 5 2 0 3 a n d W N 2 8 7 4 5) wit h n o n e w i d e ntifi e d s af et y fi n di n g s.  B e c a u s e A D i s 
c h ar a ct eri z e d b y pr o gr e s si v e d e cli n e, it will b e i m p ort a nt t o f urt h er c h ar a ct eri z e t h e 
l o n g-t er m s af et y of g a nt e n er u m a b b e y o n d t h e i niti al 2 y e ar s.  Gi v e n t h at t h e s af et y 
pr ofil e of g a nt e n er u m a b i n t h e O L E st u di e s r e m ai n s si mil ar c o m p ar e d wit h pr e vi o u s 
st u di e s, t h e d ur ati o n of t h e O L E will b e i n cr e a s e d u ntil t h e e n d of 2 0 2 0, at w hi c h ti m e 
a nti ci p at e d r e s ult s fr o m ot h er r el e v a nt m o n o cl o n al a nti b o d y tr e at m e nt s will b e a v ail a bl e.  
T h e S p o n s or will t h e n e v al u at e t h e a p pr o pri at e n e s s of pr o vi di n g p ati e nt s c o nti n u e d 
g a nt e n er u m a b a nti -a m yl oi d tr e at m e nt.
1. 4. 3   
R ati o n al e f or St u d y  P o p ul ati o n
B e c a u s e t h e a c c u m ul at i o n of Abr ai n a m yl oi d b e gi n s w ell b ef or e t h e o n s et of A D 
d e m e nti a, it i s r e a s o n a bl e t o p o st ul at e t h at t h e b e n efit of a nti -a m yl oi d t h er a p y m a y b e 
gr e at er if i niti at e d at a n e arl y st a g e of di s e a s e.  T hi s h y p ot h e si s i s s u p p ort e d b y t h e 
P h a s e III d at a fr o m s ol a n e z u m a b i n mil d t o m o d er at e A D, w h er e tr e at m e nt eff e ct s w er e 
o b s er v e d i n p ati e nt s wit h mil d b ut n ot m o d er at e A D.
A n e arl y i nt er v e nti o n str at e g y i s d e p e n d e nt o n t h e a bilit y t o a c c ur at el y i d e ntif y p ati e nt s 
wit h u n d erl yi n g A D p at h ol o g y.  T h e u s e of bi o m a r k er s i n t h e p ati e nt p o p ul ati o n wit h mil d 
A D i s of i m p ort a n c e b e c a u s e t h er e i s a c c u m ul ati n g e vi d e n c e t h at a si g nifi c a nt n u m b er of 
p ati e nt s i n A D cli ni c al tri al s m a y n ot h a v e u n d erl yi n g a m yl oi d p at h ol o g y a n d t h u s m a y 
n ot b e s uit a bl e f or tr e at m e nt wit h a n a n ti-a m yl oi d a g e nt.  B ot h s ol a n e z u m a b a n d 
b a pi n e u z u m a b pr o gr a m s r e p ort e d t h at a p pr o xi m at el y 2 0 % o v er all of t h eir r e s p e cti v e 
mil d t o m o d er at e cli ni c al tri al p o p ul ati o n s di d n ot h a v e a m yl oi d p at h ol o g y a s m e a s ur e d 
o n P E T ( D o o d y 2 0 1 2 ; S p erli n g et al. 2 0 1 2 b ).  T hi s pr o p orti o n w a s a p pr o xi m at el y 3 6 % i n 
A P O E 4 n o n -c arri er s.  F urt h er m or e, d at a r e p ort e d b y A vi d R a di o p h ar m a c e uti c al s at t h e 
A m eri c a n A c a d e m y of N e ur ol o g y m e eti n g i n 2 0 1 3 d e m o n str at e d t h at c o g niti v e d e cli n e, 
a s m e a s ur e d b y t h e A D A S -C o g o v er 1 8 m o nt h s , w a s o b s er v e d o nl y i n p ati e nt s wit h 
pr o dr o m al or mil d A D w h o h a d e vi d e n c e f or i n cr e a s e d br ai n a m yl oi d o n P E T 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 6 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
(Si d er o wf et al. 2 0 1 3 ; s e e Fi g ur e 7 ); th er e w a s n o eff e ct of br ai n a m yl oi d o n c o g niti v e 
d e cli n e i n m o d er at e A D.
Fi g ur e 7
A m yl oi d -D e p e n d e nt Pr o gr e s si o n i n M CI a n d Mil d A D
A D Al z h ei m er’ s di s e a s e; A D A S -C o g Al z h ei m er’ s Di s e a s e A cti vit y S c al e – C o g niti o n; 
S U Vr st a n d ar di z e d u pt a k e v al u e r ati o; M CI mi l d c o g niti v e i m p air m e nt.
S o ur c e:  Si d er o wf et al. 2 0 1 3 .
C o n si st e nt wit h t hi s c o n c e pt, t hi s st u d y e nr oll e d p ati e nt s w h o m et t h e crit eri a f or 
di a g n o si s of pr o b a bl e mil d Al z h ei m er’ s d e m e nti a b a s e d o n NI N C D S/ A D R D A crit eri a or 
pr o b a bl e m aj or N C D mil d s e v erit y b a s e d o n t h e D S M -5 crit eri a; bi o m ar k er e vi d e n c e f or 
-a m yl oi d d e p o siti o n a s d e m o n str at e d b y d e cr e a s e d C S F A 1 4 2 l e v el s 
(i. e., 7 0 0 p g/ m L m e a s ur e d o n t h e R o c h e El e c s y s a s s a y); M M S E s c or e at s cr e e ni n g 
b et w e e n 2 0 a n d 2 6, i n cl u si v e; Cli ni c al D e m e nti a R ati n g S c al e G l o b al S c or e ( C D R-G S) 
0. 5 or 1. 0 at s cr e e ni n g; a n d s cr e e ni n g G eri atri c D e pr e s si o n S c al e ( G D S) -1 5 s c or e 6.  
T h e C S F A 1 4 2 t hr e s h ol d i s b a s e d o n e xt e n si v e lit er at ur e d eri v e d fr o m m ulti c e nt er 
st u di e s i n t h e U nit e d St at e s a n d E ur o p e a n d r e pr e s e nt s t h e n at ur al c ut off b et w e e n A D 
a n d n o n -A D bi o m ar k er pr ofil e s o b s er v e d i n A D p o p ul ati o n s.  T h e D S M -5 crit eri a f or N C D 
d u e t o A D, mil d s e v erit y ar e c o n si d er e d c o n si st e nt wit h t h e NI N C D S/ A D R D A crit eri a f or 
m il d A D (M c K h a n n et al. 1 9 8 4 ); t hi s pr ot o c ol will u s e mil d A D t hr o u g h o ut.
T h e p ati e nt s el e cti o n a p pr o a c h i s c o n si st e nt wit h t h e N ati o n al I n stit ut e o n 
A gi n g/ Al z h ei m er’ s A s s o ci ati o n’ s u p d at e d di a g n o sti c r e s e ar c h crit eri a f or A D d e m e nti a a s 
w e ll a s wit h t h e Q ualifi c ati o n O pi ni o n fr o m t h e E ur o p e a n M e di ci n e s A g e n c y’ s ( E M A) 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 7 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
C o m mitt e e f or M e di ci n al Pr o d u ct s f or H u m a n U s e ( C H M P) o n t h e u s e of C S F 
bi o m ar k er s f or e nri c h m e nt of tri al s i n mil d t o m o d er at e A D d e m e nti a ( E M A 2 0 1 2 ).  T h e 
u s e of C S F bi o m ar k er s f or tri al e nri c h m e nt i s al s o s u p p ort e d b y t h e U. S. F o o d a n d Dr u g 
A d mi ni str ati o n’ s ( F D A’ s) dr aft g ui d a n c e f or e arl y A D ( F D A 2 0 1 3 ).  Alt h o u g h t h e g ui d a n c e 
r ef er s t o t h e e arl y st a g e of A D i n w hi c h i n di vi d u al s pr e s e nt wit h mil d c o g niti v e 
i m p air m e nt, C S F bi o m ar k er s ar e e x p e ct e d t o al s o a d d v al u e t o p ati e nt s el e cti o n i n mil d 
A D tri al s ( F D A 2 0 1 3 ).
I n a d diti o n, a s u b s et of c o n s e nti n g p ati e nt s ar e p arti ci p at i n g i n a s u b st u d y of P E T br ai n, 
or P E T br ai n a n d h e art i m a gi n g u si n g a fl or b et a pir F 1 8 i nj e cti o n ( A vi d 
R a di o p h ar m a c e uti c al s; P hil a d el p hi a, P A).  D et ail s of t h e s e s u b st u di e s ar e d e s cri b e d i n 
t w o s e p ar at e pr ot o c ol s ( WN 2 8 7 4 5 -P E T a n d W N 2 8 7 4 5 -C ar di a c P E T).
1. 4. 4   
R ati o n al e f or P h ar m a c o ki n eti c S a m pli n g
A p o p ul ati o n P K a n al y si s will b e p erf or m e d t o all o w t h e d et er mi n ati o n of t h e 
p h ar m a c o ki n eti c s of g a nt e n er u m a b i n t h e t ar g et p o p ul ati o n wit h u s e of a s p ar s e P K 
s a m pli n g str at e g y.  T hi s a p pr o a c h will i n v e sti g at e t h e s o ur c e s of v ari a bilit y i n t h e 
p h ar m a c o ki n eti c s of g a nt e n er u m a b i n t h e t ar g et p o p ul ati o n t h at m a y b e e x pl ai n e d b y 
p ati e nt c h ar a ct eri sti c s, s u c h a s a g e, s e x, a n d b o d y w ei g ht.  F urt h er m or e, t h e i nfl u e n c e of 
b a c k gr o u n d m e di c ati o n o n t h e p h ar m a c o ki n eti c s of g a nt e n er u m a b will b e e x pl or e d.  
If a p pr o pri at e, c o n c e ntr ati o n eff e ct r el ati o n s hi p s m a y b e a s s e s s e d a n d m o d el e d f o r 
p h ar m a c o d y n a mi c ( P D), effi c a c y, or s af et y m e a s ur e s.
If A RI A fi n di n g s o c c ur, a d diti o n al P K s a m pl e s will b e o bt ai n e d t o e x pl or e t h e u n d erl yi n g 
r el ati o n s hi p b et w e e n A RI A a n d P K p ar a m et er s. 
1. 4. 5   
Cli ni c al R el e v a n c e a n d Ri s k -Miti g ati o n M e a s ur e s f or 
A R I A Fi n di n g s
C li ni c al e x p eri e n c e wit h g a nt e n er u m a b h a s r e v e al e d t h at A RI A -E e v e nt s w er e d o s e -, 
ti m e-, a n d A p o E 4 -d e p e n d e nt, a n d w ell -m a n a g e d t hr o u g h M RI m o nit ori n g a n d d o s e 
i nt er v e nti o n al g orit h m s.  T h e v a st m aj orit y of p ati e nt s wit h A RI A-E r e p ort e d n o 
s y m pt o m s, a n d t h e A RI A -E r e s ol v e d s p o nt a n e o u sl y w h e n st u d y dr u g w a s wit h h el d.  I n a 
f e w c a s e s, p ati e nt s d e v el o p e d s y m pt o m s, s o m eti m e s of mil d i nt e n sit y (e. g., h e a d a c h e) 
a n d s o m eti m e s s eri o u s ( e. g., c o nf u si o n or s ei z ur e s/ e pil e p s y).
O v er all, e pil e p s y di d n ot o c c ur m or e fr e q u e ntl y t h a n e x p e ct e d i n t h e A D p o p ul ati o n; 
h o w e v er, it c a n n ot b e e x cl u d e d t h at t h e pr e s e n c e of t h e A RI A -E c o ntri b ut e d t o or 
tri g g er e d t h e o n s et of t h e s y m pt o m s.
A RI A -H e v e nt s w er e d o s e - a n d A p o E 4 -d e p e n d e nt, a n d all A RI A -H e v e nt s (i n p ati e nt s 
wit h o ut A RI A - E) w er e a s y m pt o m ati c.  A RI A -H i s m a n a g e d t hr o u g h M RI m o nit ori n g a n d 
d o s e i nt er v e nti o n al g orit h m s.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 8 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T h e m e c h a ni s m u n d erl yi n g t h e d e v el o p m e nt of A RI A -E ( v a s o g e ni c e d e m a) d uri n g 
a nti -a m yl oi d tr e at m e nt i s n ot k n o w n.  It h a s b e e n h y p ot h e si z e d t h at b e c a u s e a m yl oi d i s 
r e m o v e d it m a y l e a d t o tr a n si e ntl y i n cr e a s e d c er e br o v a s c ul ar a m yl oi d 
(W e ll er et al . 2 0 0 9 ).  T ar g eti n g r e m o v al of Afr o m b ot h p ar e n c h y m a a n d t h e c er e br al 
v a s c ul at ur e, v e s s el s wit h pr e e xi sti n g a m yl oi d v a s c ul ar p at h ol o g y mi g ht b e c o m e 
tr a n si e ntl y m or e s u s ce pti bl e t o l e a k a g e of v a s c ul ar c o nt e nt s . T hi s p at h ol o g y r e s ults i n 
A RI A - E if t h e l e a k a g e i s of pr ot ei n a c e o u s fl ui d, a n d A RI A -H if t h e l e a k a g e i s of
h e m e -b a s e d bl o o d pr o d u ct s ( S p erli n g et al. 2 0 1 2 b ).
I n P art 1 of t hi s st u d y, i m a gi n g-r el at e d crit eri a wer e u s e d t o e x cl u d e p ati e nt s wit h 
c er e br al v a s c ul ar di s e a s e, a s w ell a s A RI A -r el at e d l e si o n s.
M RI m o nit ori n g wa s
c o n d u ct e d d uri n g t h e st u d y at r e g ul ar i nt er v al s ( s e e S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s f or t h e 
u p -titr ati o n a n d M RI s c h e d ul es , A p p e n di x 1 ). If A RI A fi n di n g s o c c urr e d, m or e i nt e n s e 
M RI m o nit ori n g, d o s e a dj u st m e nt s (i n cl u di n g t e m p or ar y d o s e h ol di n g), a n d p er m a n e nt 
di s c o nti n u ati o n w er e i m pl e m e nt e d a c c or di n g t o a n A RI A-r el at e d d o s e-a dj u st m e nt pl a n, 
d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 1. 4. 1 .  S af et y fi n di n g s (i n cl u di n g u n bli n d e d c a s e s a n d r e p ort s) 
w er e r e vi e w e d o n a r e g ul ar b a si s ( e. g., q u art erl y) b y t h e i n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g 
C o m mitt e e (i D M C).  
I n P art 2, M RI m o nit ori n g will b e c o n d u ct e d at r e g ul ar i nt er v al s ( s e e O L E S c h e d ul e of 
A s s e s s m e nt f or u p -titrati o n a n d M RI s c h e d ul e s, A p p e n di x 2 ). I n a d diti o n, m or e i nt e n s e 
M RI m o nit ori n g, d o s e a dj u st m e nt s (i n cl u di n g t e m p or ar y d o s e h ol di n g), a n d p er m a n e nt 
di s c o nti n u ati o n will b e i m pl e m e nt e d f oll o wi n g A RI A fi n di n g s a s d e s cri b e d i n 
S e cti o n 5. 1. 4. 2 . A RI A fi n di n g s will b e m o nit or e d o n a n o n g oi n g b a si s b y t h e S p o n s or 
(i nt er n al m o nit ori n g c o m mitt e e [I M C]) a n d a n i n d e p e n d e nt M RI c o m mitt e e (iM RI -C) . 
T h e i D M C will al s o b e r e vi e wi n g r el e v a nt s af et y fi n di n g s o n a r e g ul ar b a si s u ntil t h e 
m aj orit y of p ati e nt s h a v e r e a c h e d t h e t ar g et d o s e ( e x p e ct e d M ar c h
2 0 1 8).  T o d at e, d at a 
fr o m t h e O L E st u di e s i n di c at e t h at t h e s af et y pr ofil e of g a nt e n er u m a b w h e n a d mi ni st er e d 
i n d o s e s u p t o 1 2 0 0 m g i s c o m p ar a bl e t o t h e s af et y pr ofil e of g a nt e n er u m a b i n e arli er 
st u di e s.  A d v er s e e v e nt s k n o w n t o b e a s s o ci at e d wit h g a nt e n er u m a b i n cl u d e 
i nj e cti o n-sit e r e a cti o n s a n d A RI A.  M o st i nj e cti o n -sit e r e a cti o n s h a v e b e e n mil d i n 
i nt e n sit y a n d h a v e n ot r e q uir e d tr e at m e nt.  I nci d e n c e of A RI A fi n di n g s h a s b e e n a s 
e x p e ct e d wit h t h e m aj orit y of e v e nt s b ei n g n o n -s y m pt o m ati c a n d w ell c o ntr oll e d b y 
pr ot o c ol d efi n e d m a n a g e m e nt r ul e s.  Gi v e n t h at e nr oll m e nt i nt o t h e O L E i s cl o s e d, m o st 
p ati e nt s will h a v e r e a c h e d t h e t ar g et d o s e b y M ar c h 2 0 1 8.  O n c e t h e m aj orit y of p ati e nt s 
h a v e r e a c h e d t h e t ar g et d o s e, t h e iM RI -C a n d t h e I M C will c o nti n u e t o r e vi e w s af et y 
fi n di n g s o n a r e g ul ar b a si s.  A n y n e w r el e v a nt fi n di n g s i d e ntifi e d eit h er t hr o u g h t h e I M C 
or iM RI -C m a y b e s u b mitt e d t o t h e P h a s e III st u di e s ( WN 2 9 9 2 2 a n d W N 3 9 6 5 8) i D M C. 
1. 4. 6   
Ri s k t o P ati e nt s wit h o ut A l z h ei m er’ s Di s e a s e P at h ol o g y
O wi n g t o t h e ri g or o u s s cr e e ni n g pr o c e d ur e s i n t hi s st u d y, i n cl u di n g m e a s ur e m e nt of C S F 
A 4 2 , o nl y p ati e nt s wit h A D p at h ol o g y w er e li k el y t o b e e nr oll e d i n P art 1 . I n p ati e nts
wit h o ut u n d erl yi n g a m yl oi d p at h ol o g y, g a nt e n er u m a b i s n ot e x p e ct e d t o h a v e a n y 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 9 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
bi ol o gi c eff e ct b e c a u s e it i s a n e n gi n e er e d, f ull y h u m a n m o n o cl o n al a nti b o d y wit h 
e xtr e m el y hi g h s el e cti vit y a n d s p e cifi cit y f or a g gr e g at e d A .  T h er ef or e, it i s u nli k el y t h at 
p ati e nt s w h o d o n ot h a v e a m yl oi d p at h ol o g y w o ul d b e n efit fr o m g a nt e n er u m a b. 
I n a d diti o n, o nl y p ati e nt s w h o ar e e nr oll e d i n t h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p eri o d at t h e 
ti m e of t hi s pr ot o c ol a m e n d m e nt will b e eli gi bl e t o e nr oll i n t h e O L E .
1. 4. 7   
R ati o n al e f or t h e D o si n g Str at e g y
1. 4. 7. 1   
R ati o n al e f or t h e D o si n g Str at e g y i n P art 1
I n t hi s st u d y, all p ati e nt s r e g ar dl e s s of A P O E ε 4 st at u s w er e eli gi bl e t o r e c ei v e a d o s e of 
2 2 5 m g S C g a nt e n er u m a b q 4 w ( or pl a c e b o). All p ati e nt s w er e i niti all y tr e at e d wit h 
1 0 5 m g S C g a nt e n er u m a b ( or pl a c e b o) f or t h e fir st 2 4 w e e k s , f oll o wi n g M RI c o nfir m ati o n 
s u p p orti n g t h e l a c k of A RI A -E a n d n o m or e t h a n o n e n e w A RI A -H o n M RI aft er t h e 
W e e k 2 4 d o s e, all p ati e nt s t h e n h a d t h e d o s e i n cr e a s e d t o 2 2 5 m g S C ( or pl a c e b o) 
st arti n g wit h t h e W e e k 2 8 d o s e ( s e e S e cti o n 5. 1. 4 ). T hi s d o s e -titr ati o n str at e g y of 
1 0 5 m g S C f or t h e fir st 2 4 w e e k s of d o si n g a n d 2 2 5 m g S C t h er e aft er f or all p ati e nt s w a s 
s u p p ort e d b y t h e P h a s e I M A D St u d y N N 1 9 8 6 6, t h e bli n d e d t o-d at e s af et y pr ofil e i n 
St u d y W N 2 5 2 0 3, a n d a c o m pr e h e n si v e str at e g y f or A RI A m o nit ori n g ( a s w ell a s t h e 
a p pr o pri a t e a cti o n s t o t a k e if t h e s e e v e nt s ar e d et e ct e d), a s i n cl u d e d i n t hi s pr ot o c ol. 
S C d o si n g i n St u d y W N 2 5 2 0 3 i n p ati e nt s wit h pr o dr o m al A D w a s str atifi e d, d e p e n di n g 
o n t h e p ati e nt’ s A P O E ε 4 st at u s. T h e r el ati v e bi o a v ail a bilit y f or t h e S C f or m ul ati o n i s 
a p p r o xi m at el y 6 0 % of t h at f or t h e I V f or m ul ati o n. A c c or di n gl y, t h e d o s e s i n 
St u d y W N 2 5 2 0 3 w er e 1 0 5 m g S C ( c o m p ar a bl e i n e x p o s ur e t o t h e M A D d o s e of 6 0 m g 
I V t h at w a s n ot a s s o ci at e d wit h A RI A s a n d pr e v e nt e d a m yl oi d a c c u m ul ati o n), a n d 
2 2 5
m g S C, w hi c h w a s a s s o ci at e d wit h e x p o s ur e a p pr o xi m at el y 6 0 % of t h at f or t h e 
2 0 0 -m g I V d o s e, r e d u c e d a m yl oi d a n d f or w hi c h r e v er si bl e A RI A -E s w er e d et e ct e d i n t h e 
h et er o z y g o u s A P O E ε 4 c arri er s. W h il e t h e M A D St u d y N N 1 9 8 6 6 d e m o n str at e d a 
d o s e -d e p e n d e nt eff e ct o n a m yl oi d r e m o v al , t h er e w a s al s o a d o s e- a n d A P O E ε 4 
g e n ot y p e −r el at e d i n cr e a s e d i n ci d e n c e of A RI A s. St u d y W N 2 5 2 0 3 h a s al s o b e e n 
c o n v ert e d t o a n O L E st u d y .
Cli ni c al e x p eri e n c e i n St u d y W N 2 5 2 0 3 s h o w e d t h at A RI A s w er e m a n a g e a bl e wit h 
i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a, M RI m o nit ori n g, a n d d o s e c h a n g e al g orit h m s a n d di d n ot 
a p p e ar t o l e a d t o si g nifi c a nt a d v er s e o ut c o m e s. Pl e a s e r ef er t o t h e c urr e nt I n v e sti g at or’ s 
Br o c h ur e f or a d diti o n al d et ail s. 
S p erli n g et al. ( 2 0 1 2 b ) s u g g e st t h at b e c a u s e br ai n v a s c ul ar a m yl oi d i s cl e ar e d wit h 
im m u n ot h er a p y, t h e u n d erl yi n g i m p air e d v a s c ul at ur e m a y b e e x p o s e d, l e a di n g t o a 
tr a n si e nt v ul n er a bilit y p eri o d t h at m a y m a nif e st wit h fl ui d or bl o o d l e a k a g e i nt o t h e 
p ar e n c h y m a, t h er e b y cr e ati n g t h e M RI a b n or m aliti e s ( A RI A -E a n d A RI A -H, r e s p e cti v el y).
T h u s , A RI A m a y r e pr e s e nt a tr a n si e nt w or s e ni n g of u n d erl yi n g c er e br al a m yl oi d 
a n gi o p at h y c a u s e d b y a m or e r a pi d a m yl oi d cl e ar a n c e pr o c e s s f oll o wi n g t h e i niti ati o n of 
a m yl oi d -r e m o v al t h er a p y. 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 0/ Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T h e u p -titr ati o n str at e g y ai me d t o cl e ar a m yl oi d m or e sl o wl y d uri n g t h e i niti al p eri o d 
w h e n p ati e nt s a p p e ar m o st pr o n e t o d e v el o p A RI A s. T h u s, if a p ati e nt w a s tr e at e d wit h 
a l o w d o s e of g a nt e n er u m a b a n d d i d n ot d e v el o p A RI A -E or m or e t h a n o n e n e w 
mi cr o bl e e d aft er t h e fir st 2 4 w e e k s, t h e p ati e nt w a s eli gi bl e t o titr at e t o t h e hi g h d o s e ,
a n d it c o ul d b e r e a s o n a bl y e x p e ct e d t h at t h e p ati e nt w o ul d c o nti n u e t o t ol er at e t h e hi g h 
d o s e of g a nt e n er u m a b f or t h e d ur ati o n of t h e st u d y. 
M RI m o nit ori n g f or A RI A -r el at e d e v e nt s at r e g ul arl y s c h e d ul e d i nt er v al s, a s d ef i n e d i n 
t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s ( s e e A p p e n di x 1 ), wit h hi g h er fr e q u e n c y d uri n g t h e i niti al 
1 2 -m o nt h tr e at m e nt p eri o d, e n s ur e d a p p r o pri at e d et e cti o n of all A RI A s (i n cl u di n g 
a s y m pt o m ati c e v e nt s) a n d all o w e d cli ni c all y a p pr o pri at e m e a s ur e s t o b e t a k e n o n a 
p ati e nt l e v el ( s e e S e cti o n 5. 1. 4 ). T hi s al s o e n s ur e d cl o s e cli ni c al m o nit ori n g f or A p o 4 
h o m o z y g o u s p ati e nt s d uri n g t h eir e x p o s ur e t o t h e 2 2 5 m g d o s e. 
Gi v e n t h e a bilit y t o m o nit or f or A RI A, c o u pl e d wit h t h e p ot e nti all y li mit e d cli ni c al 
si g nifi c a n c e of t h e s e p h e n o m e n a i n m a n y c a s e s, t hi s str at e g y ai m e d t o o pti mi z e t h e 
s af et y pr ofil e of g a nt e n er u m a b w hil e m a xi mi zi n g t h e p ot e nti al f or a m yl oi d r e m o v al i n all 
p ati e nt s, r e g ar dl e s s of t h eir A P O E ε 4 st at u s.
1. 4. 7. 2   
R ati o n al e f or t h e D o si n g Str at e g y  i n P art 2
D o s e s f or St u d y W N 2 5 2 0 3 ( 1 0 5 a n d 2 2 5 m g S C q 4 w) w er e b a s e d o n e arli er fi n di n g s 
fr o m St u d y N N 1 9 8 6 6 t h at s u g g e st e d a p pr o xi m at el y 2 0 % m e a n r e d u cti o n fr o m b a s eli n e 
i n a m yl oi d S U Vr o v er 2 y e ar s at t h e 2 2 5 -m g d o s e r el ati v e t o pl a c e b o. H o w e v er, r e s ult s 
fr o m St u d y W N 2 5 2 0 3 i n di c at e d t h at t h e S U Vr r e d u cti o n s w er e a p pr o xi m at el y 5 % fr o m 
b a s eli n e o v er 2 y e ar s. T h er ef or e, t o o bt ai n effi c a ci o u s l e v el s of a m yl oi d S U Vr r e d u cti o n, 
hi g h er d o s e s of g a nt e n er u m a b will b e r e q uir e d.  
Gi v e n t h e a b s e n c e of h u m a n e x p o s ur e d at a o n hi g h er d o s e s of g a n t e n er u m a b a n d 
r e c o g ni zi n g t h e P K-P D si mil ariti e s of g a nt e n er u m a b a n d a d u c a n u m a b, a m o d el w a s 
d e v el o p e d t o pr e di ct b ot h t h e s af et y a n d effi c a c y o ut c o m e s of hi g h er g a nt e n er u m a b 
d o s e s . T h e s af et y m o d el al s o pr o vi d e d t h e o p p ort u nit y t o t e st t h e h a z ar d P K -P D m o d el 
a p pli e d t o g a nt e n er u m a b o n a d u c a n u m a b I V u si n g t h e b a pi n e u z u m a b d at a. T hi s m o d el 
pr e di ct e d t h e a d u c a n u m a b P h a s e I b A RI A -E d at a wit h a gr e at d e gr e e of a c c ur a c y 
(Fi g ur e 8 ), i n cl u di n g t h e A RI A r at e diff er e n c e s a cr o s s A P O E 4 all el e gr o u p s ( Fi g ur e 9 ). 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 1 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
Fi g ur e 8
A R I A-E Pr e di cti o n f or A d u c a n u m a b I V U si n g B a pi n e u z u m a b
H a z ar d M o d el A d a pt e d t o G a nt e n er u m a b S C 
A RI A - E a m yl oi d -r el at e d i m a gi n g a b n or m alit y– e d e m a/ eff u si o n; I T T i nt e nt t o tr e at; 
I Vi ntr a v e n o u s; S Cs u b c ut a n e o u s ; S Dst a n d ar d d e vi ati o n .


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 2 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
Fi g ur e 9
M o d el - Ba s e d P r e di cti o n s of ARI A- E O c c urr e n c e f or A d u c a n u m a b 
p er A P O E -E 4 C arri er ( L eft)/ N o n - Carri er ( R i g ht) a n d p er D o s e f or 
a n E v er y 4 W e e k s D o si n g R e gi m e n. C o m p ari s o n t o O b s er v e d 
D at a i n P RI M E St u d y
A P O E a p oli p o pr ot ei n E; A RI A - E a m yl oi d -r el at e d i m a gi n g a b n or m alit y– e d e m a/ eff u si o n; 
q 4 w e v er y 4 w e e k s.
Fr o m a n effi c a c y p er s p e cti v e, c o m p ari s o n of t h e a m yl oi d P E T -ti m e c o ur s e of b ot h 
c o m p o u n d s p er r a n g e of s er u m c o n c e ntr ati o n l e v el fir st c o nfir m e d t h at b ot h dr u g s s h ar e 
t h e s a m e P K-P D r el ati o n s hi p f or a m yl oi d P E T r e d u cti o n ( Fi g ur e 1 0 ). 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 3 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
Fi g ur e 1 0 S U Vr P er c e nt a g e C h a n g e fr o m B a s eli n e T i m e C o ur s e p er 
C at e g or y  of Dr u g - Co n c e ntr ati o n a n d D r u g T y p e
G a nt e n er u m a b St u d y W N 2 5 2 0 3 d at a i n bl u e, A d u c a n u m a b P RI M E d at a i n r e d .
S U Vr st a n d ar di z e d u pt a k e v al u e r ati o.
I n a d diti o n, t h e m o d el i n di c at e d t h at hi g h er d o s e s of g a nt e n er u m a b ar e n e e d e d t o 
a c hi e v e a cli ni c al r e s p o n s e si mil ar t o a d u c a n u m a b 1 0 m g/ k g, w h er e a cli ni c al r e s p o n s e 
( o n b ot h t h e M M S E a n d C D R) w a s pr e s e nt.  Thi s r a n g e w a s a s s o ci at e d wit h a 1 5 % 2 0 % 
P E T r e d u cti o n fr o m b a s eli n e at 1 y e ar ; th e d o s e of g a nt e n er u m a b pr e di ct e d t o a c hi e v e 
t h e s a m e r e s p o n s e is 1 2 0 0 m g q 4 w ( Fi g ur e 1 1 ). 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 4 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
Fi g ur e 1 1 M e a n P r e di ct e d P E T R e d u cti o n ( S E M) , Ill u str at e d f or D o s e s 1 0 5, 
2 2 5, a n d 1 2 0 0 m g q 4 w D o si n g
P E T p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y; S E M st a n d ar d err or of m e a n .
T o mi ni mi z e t h e o c c urr e n c e of A RI A -E w hil e a c hi e vi n g t h e t ar g et d o s e wit hi n a 
r e a s o n a bl e ti m e fr a m e, diff er e nt titr ati o n s c h e m a s w er e m o d ell e d . A titr ati o n s c h e d ul e 
pr e di ct e d t o pr o d u c e cli ni c all y a c c e pt a bl e A RI A - E r at e s o v er 2 y e ar s r e g ar dl e s s of 
A P O E 4 st at u s w a s c h o s e n .  G e n er all y, t hi s s c h e d ul e u s e s l o w er st arti n g d o s e a n d 
l o n g er titr ati o n d ur ati o n f or A P O E 4 c arri er s .  T hi s a p pr o a c h i s e x p e ct e d t o g e n er at e 
S U Vr r e d u cti o n s a s s o ci at e d wit h cli ni c al b e n efit f or b ot h A P O E 4 c arri er s a n d 
n o n -c arri er s, r e s p e cti v el y ( s e e T a bl e 1 ). 
M e a n P E T r e d u cti o n ( % C h a n g e fr o m b a s eli n e)


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 5 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 1  
Pr e di ct e d M e a n A R I A-E O c c urr e n c e ( %) a n d P E T R e d u cti o n ( %) 
aft er 1 Y e ar ( Y 1) a n d 2 Y e ar s ( Y 2) of T r e at m e nt i n P art 2 f or t h e 
Pr o p o s e d Titr ati o n S c h e d ul e s
A p o e 4 
st at u s
D o s e 
r e c ei v e d i n 
P art 1
Titr ati o n s c h e m e s a
Pr e di ct e d m e a n 
A RI A -E 
o c c urr e n c e ( %)
Pr e di ct e d m e a n 
P E T r e d u cti o n ( %)
Y 1   
Y 2   
Y 1   
Y 2
C   
2 2 5( 6)   
4 5 0( 2) 9 0 0( 2) 1 2 0 0( 2 0)   
2 5   
2 7   
1 9   
2 7
N C   
2 2 5( 6)
6 0 0( 2) 1 2 0 0( 2 2)
7   
8   
1 9   
2 7
C   
1 0 5( 6)   
2 2 5( 2) 4 5 0( 2) 9 0 0( 2) 1 2 0 0 ( 1 8)   
1 5   
1 8   
1 6   
2 6
N C   
1 0 5( 6)   
3 0 0( 2) 6 0 0( 2) 1 2 0 0( 2 0)   
4   
5   
1 7   
2 6
C   
0( 6)   
2 2 5( 2) 4 5 0( 2) 9 0 0( 2) 1 2 0 0 ( 1 8)   
3 7   
4 1   
1 6   
2 6
N C   
0( 6)   
3 0 0( 2) 6 0 0( 2) 1 2 0 0( 2 0)   
1 3   
1 3   
1 7   
2 6
N ot e:  Pr e di cti o n s gi v e n a c c or di n g t o t h e A P O E 4 st at u s ( C arri er s [ C] or N o n -C arri er s [ N C]) a n d 
a c c or di n g t o t h e d o s e r e c ei v e d i n P art 1 d uri n g t h e pr e vi o u s 6 m o nt h s.
A RI A -E = a m yl oi d -r el at e d i m a gi n g a b n or m alit y– e d e m a/ eff u si o n; O L E = p o sitr o n e mi s si o n 
t o m o gr a p h y.
a
E x pr e s s e d a s d o s e i n m g ( n u m b er of a d mi ni str ati o n s) .
T h er ef or e , i n t h e O L E , all p arti ci p ati n g p ati e nt s , r e g ar dl e s s of A P O E 4 st at u s , will b e 
eli gi bl e t o r e c ei v e t h e t ar g et d o s e of 1 2 0 0 m g g a nt e n er u m a b S C q 4 w , a n d t h e A P O E 4 
st at u s ( 0 4 ‘ n o n -c arri er s’ a n d 1 4/ 2 4 ‘ c arri er s’) will d efi n e t h e titr ati o n r at e wit h c arri er s
h a vi n g a m or e gr a d u al u p -titr ati o n s c h e d ul e t o d e cr e a s e t h e ri s k of A RI A fi n di n g s w hil e 
o pti mi zi n g tr e at m e nt eff e ct .  T h e diff er e nt u p -titr ati o n s c h e m e s a s p er A P O E st at u s a n d 
pr e vi o u s tr e at m e nt a s si g n m e nt ( g a nt e n er u m a b or pl a c e b o) will all o w t o s af el y e x a mi n e a 
r a n g e of st arti n g d o se s f or p ati e nt s pr e vi o u sl y o n pl a c e b o i n cl u di n g t h e 2 2 5 m g a n d 
3 0 0 m g q 4 w f or c arri er s a n d n o n -c arri er s. I n a d diti o n, it will all o w f or p ati e nt s pr e vi o u sl y 
o n g a nt e n er u m a b t o a c hi e v e p ot e nti all y t h er a p e uti c d o s e s a s q ui c kl y a n d s af el y a s 
p o s si bl e. 
Pl e a s e r ef er t o A p p e n di x 4 f or a d diti o n al i nf or m ati o n o n m o d eli n g a n d si m ul ati o n.
T h er e will b e a t ot al of f our titr ati o n s c h e d ul e s a s foll o w s: 
1.  
C arri er p ati e nt s pr e vi o u sl y o n 2 2 5 m g g a nt e n er u m a b
2.  
N o n -c arri er p ati e nt s pr e vi o u sl y o n 2 2 5 m g g a nt e n er u m a b
3.  
C arri er p ati e nt s pr e vi o u sl y o n 1 0 5 m g g a nt e n er u m a b
or o n pl a c e b o
4.  
N o n -c arri er p ati e nt s pr e vi o u sl y o n 1 0 5 m g g a nt e n er u m a b
or pl a c e b o
P ati e nt s w h o w er e o n 2 2 5 m g g a nt e n er u m a b will b e u p -titr at e d a c c or di n g t o t h eir 
A P O E ε 4 st at u s a s f oll o w s: C arri er s will b e u p -titr at e d t o 4 5 0 m g f or 2 m o nt h s, f oll o w e d 
b y 9 0 0 m g f or 2 m o nt h s , a n d t h e n 1 2 0 0 m g f or t h e d ur ati o n of t h e O L E . N o n -c arri er s will 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 6 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
b e u p -titr at e d t o 6 0 0 m g f or 2 m o nt h s f oll o w e d b y 1 2 0 0 m g f or t h e d ur ati o n of t h e O L E
( s e e T a bl e 2 ).
Si mil arl y, p ati e nt s w h o w er e o n 1 0 5 m g g a nt e n er u m a b or pl a c e b o will b e u p -titr at e d 
a c c or di n g t o t h eir A P O E ε4 st at u s a s f oll o w s:
C arri er s wil l b e i niti all y tr e at e d wit h 
2 2 5 m g f or 2 m o nt h s , t h e n u p-titr at e d e v er y 2 m o nt h s t o 4 5 0 m g f oll o w e d b y 9 0 0 m g 
u ntil t h e y r e a c h 1 2 0 0 m g; n o n -c arri er s will i niti all y b e tr e at e d wit h 3 0 0 m g f or 2 m o nt h s 
t h e n u p-titr at e d t o 6 0 0 m g f or 2 m o nt h s f oll o w e d b y 1 2 0 0 m g f or t h e d ur ati o n of t h e O L E
( s e e T a bl e 2 ).
At e v er y d o s e i n cr e a s e, M RI c o nfir m ati o n of n o s y m pt o m ati c A RI A -E, n o A RI A -E wit h 
B G T S > 1 , or n o m or e t h a n ei g ht A RI A-H c u m ul ati v el y a s p er S e cti o n 5. 1. 4 will b e 
r e q uir e d. P ati e nt s w h o d o n ot m e et t h e crit eri a f or u p -titr ati o n will eit h er r e m ai n o n t h e 
s a m e d o s e or m a y b e t e m p or aril y di s c o nti n u e d fr o m tr e at m e nt u nt il s ati sf a ct or y 
r e s ol uti o n of MRI fi n di n g ( s e e S e cti o n 5. 1. 4 ).  
T a bl e 2  
U p - Titr ati o n S c h e d ul e f or O p e n -L a b el E xt e n si o n
Pr e vi o u s 
Tr e at m e nt
A s si g n m e nt
( A P O E ε 4 st at u s)
O L E
a
D a y 1
O L E 
W e e k 4
O L E 
W e e k 8
O L E 
W e e k 1 2
O L E 
W e e k 1 6
O L E 
W e e k 2 0
O L E 
W e e k 2 4
2 2 5 m g 
G a nt e n er u m a b
( C arri er s)
4 5 0   
4 5 0   
9 0 0   
9 0 0   
1 2 0 0   
1 2 0 0   
1 2 0 0
2 2 5 m g 
G a nt e n er u m a b
( N o n-c arri er s)
6 0 0   
6 0 0   
1 2 0 0   
1 2 0 0   
1 2 0 0   
1 2 0 0   
1 2 0 0
1 0 5 m g 
G a nt e n er u m a b or 
Pl a c e b o
( C arri er s)
2 2 5   
2 2 5   
4 5 0   
4 5 0   
9 0 0   
9 0 0   
1 2 0 0 
1 0 5 m g 
G a nt e n er u m a b or 
Pl a c e b o
( N o n-c arri er s)
3 0 0   
3 0 0   
6 0 0   
6 0 0   
1 2 0 0    
1 2 0 0   
1 2 0 0
A P O E a p oli p o pr ot ei n E; I C Fi nf or m e d c o n s e nt f or m; O L E O p e n -L a b el E xt e n si o n.
N ot e:  All n u m eri c al a m o u nt s pr e s e nt e d a b o v e ar e i n milli gr a m s ( m g).
a
Fir st o p e n -l a b el g a nt e n er u m a b d o s e a d mi ni st er e d f oll o wi n g si g n at ur e of P art 2 I C F.
T h e A P O E 4 u p -titr ati o n str at e g y wit h r e g ul ar M RI m o nit ori n g pri or t o e a c h d o s e 
i n cr e a s e ai m s t o sl o wl y cl e ar a m yl oi d d uri n g t h e i niti al p eri o d w h e n p ati e nt s a p p e ar m o st 
pr o n e t o d e v el o p A RI A.  If a p ati e nt d o e s n ot d e v el o p a s y m pt o m ati c A RI A - E, a n A RI A-E 
wit h B G T S 1 , or m or e t h a n ei g ht mi cr o bl e e d s c u m ul ati v el y , t h e p ati e nt w ill b e eli gi bl e t o 
pr o gr e s s t hr o u g h t h e u p -titr ati o n s c h e d ul e t o t h e t ar g et d o s e. O n c e a p ati e nt r e a c h e s 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 7 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
t h e t ar g et d o s e, it c a n b e r e a s o n a bl y e x p e ct e d t h at t h e p ati e nt w o ul d c o nti n u e t o t ol er at e 
t hi s d o s e f or t h e d ur ati o n of t h e st u d y.
M RI m o nit ori n g f or A RI A -r el at e d fi n di n g s at r e g ul arl y s c h e d ul e d i nt er v al s ( pri or t o e a c h 
u p -titr ati o n), a s d efi n e d i n t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s ( s e e A p p e n di x 2 ), will e n s ur e 
a p pr o pri at e d et e cti o n of A RI A s (i n cl u di n g a s y m pt o m ati c e v e nt s) a n d all o w cli ni c all y 
a p pr o pri at e m e a s ur e s t o b e t a k e n o n a p ati e nt l e v el ( s e e S e cti o n 5. 1. 4 ).  T hi s al s o 
e n s ur e s cl o s e cli ni c al m o nit ori n g f or all p ati e nt s d uri n g t h eir u p -titr ati o n a n d e x p o s ur e t o 
hi g h er d o s e s .
T hi s d o si n g str at e g y ai m s t o o pti mi z e t h e s af et y pr ofil e of g a nt e n er u m a b w hil e 
m a xi mi zi n g t h e p ot e nti al f or a m yl oi d r e m o v al i n all p ati e nt s, r e g ar dl e s s of t h eir A P O E
4 
st at u s. 
1. 4. 8   
O v er all B e n efit Ri s k S u m m ati o n
O v er all, t h e b e n efit ri s k a s s e s s m e nt of g a nt e n er u m a b is b a s e d o n t h e f oll o wi n g:
   
G a nt e n er u m a b h a s a pr o v e n eff e ct o n a m yl oi d pl a q u e s a n d, t h u s, p ot e nti al b e n efit 
i n sl o wi n g t h e pr o gr e s si o n of A D.
   
F i n di n g s fr o m St u d y W N 2 5 2 0 3 a n d a d u c a n u m a b P RI M E st u di e s pr o vi d e a d diti o n al 
s u p p ort t h at a nti-a m yl oi d tr e at m e nt m a y b e a s s o ci at e d wit h a b e n efi ci al cli ni c al 
eff e ct .
   
Res ults fr o m t he d o u ble -bli n d p orti o ns, as well as fr o m t he O L Es , of 
S t u dies W N 2 5 2 0 3 a n d W N 2 8 7 4 5
h a ve s h o w n t h at A RI A fi n di n gs are m ostl y 
as y m pt o m atic, n o n -seri o us, a n d mil d i n se verit y, a n d d o n ot re q uire per m a ne nt 
cess ati o n of tre at me nt.   A RI As are m a n a ge a ble wit h M RI m o nit ori n g a n d d ose 
i nter ve nti o n al g orit h ms, as det aile d i n Secti o n 5. 1. 4 .
   
N o ne w s afet y si g n al h as bee n i de ntifie d i n d at a fr o m o n g oi n g O L E st u dies wit h 
g a nte ner u m a b ( m a n uf act ure d t hr o u g h G 3 pr ocess) at d oses of u p t o 1 2 0 0 m g 
a d mi nistere d e ver y 4 wee ks .
T h e S p o n s or c o n cl u d e s t h e b e n efit ri s k pr ofil e of g a nt e n er u m a b i n t h e p o p ul ati o n wit h 
mil d A D i s f a v or a bl e
f or hi g h er d o s e s of u p t o 1 2 0 0 m g S C q 4 w.   I n a d diti o n, t h e 
S p o n s or c o n cl u d e s t h at a n O L E st u d y will off er t h e a d d e d b e n efit of l o n g -t er m s af et y
c h ar a ct eri z ati o n wit h r e s p e ct t o b ot h t h e hi g h er d o s e s a n d t h e diff er e nt titr ati o n r e gi m e n 
of  g a nt e n er u m a b.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 8 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
2.
O B J E C TI V E S
2. 1   
P A R T 1 O B J E C TI V E S
2. 1. 1   
Effi c a c y  O bj e cti v e s
T h e pri m ar y effi c a c y o bj e cti v e of t hi s st u d y w a s t o e v al u at e t h e effi c a c y of g a nt e n er u m a b 
c o m p ar e d wit h pl a c e b o a d mi ni st er e d t o p ati e nt s b y S C i nj e cti o n o v er 1 0 0 w e e k s a s 
m e a s ur e d b y t h e f oll o wi n g c o -pri m ar y e n d p oi nt s (fi n al o ut c o m e a s s e s s m e nt 4 w e e k s 
af t er t h e fi n al d o s e):
   
C o g niti o n, a s m e a s ur e d b y t h e A D A S -C o g ( 1 3 -it e m)
   
F u n cti o n, a s a s s e s s e d b y t h e Al z h ei m er’ s Di s e a s e C o o p er ati v e St u d y -A cti viti e s of 
D ail y Li vi n g ( A D C S -A D L )
T h e k e y s e c o n d ar y effi c a c y o bj e cti v e s f or t hi s st u d y w a s t o e v al u at e t h e b e n efit s of 
g a nt e n er u m a b v er s u s pl a c e b o a d mi ni st er e d t o p ati e nt s b y S C i nj e cti o n o v er 1 0 0 w e e k s 
o n sl o wi n g cli ni c al d e cli n e a n d di s e a s e pr o gr e s si o n b y a s s e s si n g t h e f oll o wi n g k e y 
s e c o n d ar y e n d p oi nt d o m ai n s:
   
Ti m e t o cli ni c all y e vi d e nt d e cli n e, a s d et er mi n e d b y:
C o nfir m e d d e cli n e of 2 p oi nt s ( at t w o c o n s e c uti v e vi sit s) o n t h e M M S E, a n d
L o s s of 1 p oi nt s o n o n e or m or e b a si c A D L, a s m e a s ur e d o n t h e A D C S -A D L 
or
L o s s of 2 p oi nt s o n o n e or m or e I A D L, a s m e a s ur e d o n t h e A D C S -A D L
   
C h a n g e fr o m b a s eli n e at W e e k 1 0 4 i n C D R -S B
   
A D A S -C o g r e s p o n d er( s e e t h e St ati sti c al A n al y si s Pl a n f or m or e d et ail s)
   
Di s e a s e p at h ol o g y bi o m ar k er s: 
Eff e ct of g a nt e n er u m a b o n C S F bi o m ar k er s r efl e c ti n g A D p at h ol o g y 
(i. e., A 1 4 2, t ot al t a u [t -t a u] a n d p h o s p h or yl at e d t a u [ p-t a u])
Eff e ct of g a nt e n er u m a b o n n e ur o d e g e n er ati o n, m e a s ur e d u si n g str u ct ur al 
( w h ol e br ai n a n d r e gi o n al br ai n atr o p h y) M RI b ef or e, d uri n g, a n d aft er tr e at m e nt
T h e f oll o wi n g a d diti o n al s e c o n d ar y e n d p oi nt s a n d t h eir r e s p e cti v e d o m ai n s w er e t o b e 
e v al u at e d:
   
Gl o b al 
Eff e ct o n s e v erit y of d e m e nti a, a s s e s s e d u si n g t h e C D R -G S 
   
C o g niti o n
Eff e ct o n c o g niti o n, a s s e s s e d u si n g t h e M M S E 
Eff e ct o n c o g niti o n a s s e s s e d wit h t h e A D A S -C o g 1 3 u si n g a r e s p o n d er a n al y si s, 
f or w hi c h r e s p o n s e i s d efi n e d a s a n i n cr e a s e of 4 p oi nt s o n t h e A D A S -C o g 1 3 
fr o m b a s eli n e (i. e., w or s e ni n g) 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 9 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
   
B e h a vi or
Eff e ct o n b e h a vi or al a n d n e ur o p s y c h ol o gi c al s y m pt o m s of A D, a s s e s s e d u si n g 
t h e N PI
Ot h er A D s y m pt o m s a n d eff e ct s:
   
Eff e ct of g a nt e n er u m a b o n h e alt h -r el at e d q u alit y of lif e ( Q o L), a s s e s s e d u si n g t h e 
Q u alit y of Lif e A D ( Q o L-A D) s c al e 
   
Eff e ct of g a nt e n er u m a b o n p ati e nt -i n di vi d u ali z e d g o al a c hi e v e m e nt u si n g t h e 
S y m pt o m G ui d e ™
F a cilit at e d G o al Att ai n m e nt S c ali n g ( G A S; t o b e c o n d u ct e d at 
sit e s i n E n gli s h a n d Fr e n c h s p e a ki n g c o u ntri e s o nl y )
   
Eff e ct of g a nt e n er u m a b o n c ar e gi v er e m oti o n al w ell -b ei n g u si n g t h e Z arit C ar e gi v er 
I nt er vi e w f or Al z h ei m er’ s Di s e a s e ( Z CI-A D) s c al e 
   
Eff e ct of g a nt e n er u m a b o n t h e a m o u nt of a s si st a n c e p ati e nt s wit h d e m e nti a r e q uir e 
i n p erf or mi n g d ail y a cti viti e s, u si n g t h e D e p e n d e n c e S c al e ( D S) a n d R e s o ur c e 
Utili z ati o n D e m e nti a Lit e ( R U D -Lit e)
2. 1. 2   
S af et y  O bj e cti v e s
T h e s af et y o bj e cti v e s f or t hi s st u d y w e r e a s f oll o w s:
   
T o e v al u at e t h e s af et y of g a nt e n er u m a b c o m p ar e d wit h pl a c e b o i n p ati e nt s wit h mil d 
A D, f o c u si n g o n p h y si c al a n d n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n s, vit al si g n s, bl o o d s af et y t e st s, 
E C G s, a n d a d v er s e e v e nt m o nit ori n g
   
T o e v al u at e t h e s af et y of g a nt e n er u m a b c o m p ar e d wit h pl a c e b o i n p ati e nt s wit h mil d 
A D, f o c u si n g o n a d v er s e e v e nt s a s a s s e s s e d o n M RI:
A RI A - E
A RI A - H
   
T h e d e v el o p m e nt of a nti -g a nt e n er u m a b a nti b o di e s , r ef err e d t o a s a nti-dr u g 
a nti b o di e s (A D A s ) ( al s o k n o wn a s h u m a n a nti h u m a n a nti b o di e s) 
T h e d e v el o p m e nt of A D A s will b e a s s e s s e d, a n d if d et e ct e d, w h et h er t h er e i s a n 
a s s o ci ati o n wit h t h e P K, P D, effi c a c y, a n d s af et y p ar a m et er s f oll o wi n g tr e at m e nt 
wit h g a nt e n er u m a b.
2. 1. 3   
P h ar m a c o d y n a mi c O bj e cti v e s
T h e P D o bj e cti v e of t hi s st u d y w a s t o a s s e s s c h a n g e s i n a m yl oi d l o a d i n t h e br ai n a n d 
h e art o v er ti m e u si n g a fl or b et a pir F 1 8 i nj e cti o n ( A m y vi d ), a P E T r a di oli g a n d s el e cti v e 
t o -a m yl oi d, i n p ati e nt s wit h mil d A D ( a s d et er mi n e d b y cli ni c al crit eri a a n d A C S F) 
w h o ar e tr e at e d wit h g a nt e n er u m a b or pl a c e b o.
T h e P D o bj e cti v e will b e e v al u at e d i n a s u b s et of c o n s e nti n g p ati e nt s ( a p pr o xi m at el y 
6 0 p ati e nt s i n t h e P E T s u b st u d y a s s e s si n g br ai n a m yl oi d, 5 of w h o m al s o p arti ci p at e d i n 
t h e c ar di a c P E T s u b st u d y).  D et ail s of t h e P E T s u b st u di e s ar e d e s cri b e d i n s e p ar at e 
pr ot o c ol s ( W N 2 8 7 4 5 -P E T a n d W N 2 8 7 4 5 -C ar di a c P E T). 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 0 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
2. 1. 4   
P h ar m a c o ki n eti c O bj e cti v e s 
T h e P K o bj e cti v e s f or t hi s st u d y w e r e t o e x pl or e t h e p h ar m a c o ki n eti c s of g a nt e n er u m a b 
i n p ati e nt s wit h mil d A D a n d t h e i nfl u e n c e of c o v ari at e s o n t h e P K b e h a vi or. 
2. 1. 5   
E x pl or at or y  O bj e cti v e s
T h e e x pl or at or y o bj e cti v e of t hi s st u d y w a s t o e v al u at e if t h e r e m o v al of A b y 
g a nt e n er u m a b i n t h e br ai n s of p ati e nt s wit h mil d A D will m o d ul at e f u n cti o n al br ai n 
c o n n e cti vit y (i. e., i n cr e a s e br ai n f u n cti o n al c o n n e cti vit y u si n g r e sti n g st at e f u n cti o n al 
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g [r s -f MRI]) c o m p ar e d wit h p ati e nt s tr e at e d wit h pl a c e b o.
E x pl or at or y bi o m ar k er s will b e a s s e s s e d i n c o n s e nti n g p ati e nt s.
T h e R o c h e Cli ni c al R e p o sit or y ( R C R) i s a c e ntr all y a d mi ni st er e d gr o u p of f a ciliti e s f or 
th e l o n g -t er m st or a g e of h u m a n bi ol o gi c s p e ci m e n s.  S p e ci m e n s f or t h e R C R will b e 
c oll e ct e d fr o m p ati e nt s w h o gi v e s p e cifi c c o n s e nt t o p arti ci p at e i n t hi s o pti o n al r e s e ar c h.  
S p e ci m e n s st or e d i n t h e R C R will b e u s e d t o:
   
St u d y t h e a s s o ci ati o n of bi o m ar k er s wit h effi c a c y a n d/ or a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d 
wit h t h e m e di ci n al pr o d u ct
   
I n cr e a s e o ur k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y
   
St u d y dr u g r e s p o n s e, i n cl u di n g dr u g eff e ct s a n d t h e pr o c e s s e s of dr u g a b s or pti o n 
a n d di s p o siti o n
   
D e v el o p bi o m ar k er or di a g n o sti c a s s a y s a n d e st a bli s h t h e p erf or m a n c e 
c h ar a ct eri sti c s of t h e s e a s s a y s 
F or a d diti o n al d et ail s a b o ut R C R s a m pli n g, pl e a s e r ef er t o S e cti o n 4. 5. 1 5 , S a m pl e s f or 
R o c h e Cli ni c al R e p o sit or y.
2. 2   
P A R T 2 O B J E C TI V E S
T h e m ai n o bj e cti v e of t h e O L E i s t o e v al u at e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of g a nt e n er u m a b 
at hi g h er d o s e s f o c u si n g o n p h y si c al a n d n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n s, vit al si g n s, bl o o d 
s af et y t e st s, E C G s, a n d a d v er s e e v e nt m o nit ori n g . All p ati e nt s pr e vi o u sl y e nr oll e d a n d 
o n g oi n g i n t h e st u d y will b e eli gi bl e t o r e c ei v e a cti v e g a nt e n er u m a b a n d will b e 
u p -titr at e d gr a d uall y t o t h e hi g h e st p o s si bl e d o s e u p t o 1 2 0 0 m g . 
T h e s e c o n d ar y o bj e cti v e s will i n cl u d e t h e f oll o wi n g:
   
T o e v al u at e t h e eff e ct of hi g h er d o s e s of g a nt e n er u m a b o n i m a gi n g bi o m ar k er s 
( P E T a n d M RI) o n C S F bi o m ar k er s a n d o n cli ni c al o ut c o m e m e a s ur e s ( c o g niti o n 
a n d f u n cti o n) o v er ti m e 
   
T o e x pl or e p h ar m a c o ki n eti c s at t h e hi g h er g a nt e n er u m a b d o s e s


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 1 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
3.
S T U D Y D E SI G N
3. 1   
D E S C RI P TI O N O F S T U D Y
3. 1. 1   
O v er vi e w  of St u d y D e si g n i n P art 1
T h e st u d y w a s a P h a s e III, m ulti c e nt er, r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d, pl a c e b o -c o ntr oll e d, 
p ar all el -gr o u p st u d y t o e v al u at e t h e effi c a c y a n d s af et y of g a nt e n er u m a b i n p ati e nt s wit h 
mil d A D.  P ati e nt s wit h mil d A D w er e s el e ct e d o n t h e b a si s of cli ni c al di a g n o si s of 
pr o b a bl e mil d A D a c c or di n g t o t h e NI N C D S/ A D R D A crit eri a or pr o b a bl e N C D d u e t o A D, 
mil d s e v erit y
u si n g t h e D S M -5 crit eri a , a n d bi o m ar k er e vi d e n c e f or i n cr e a s e d a m yl oi d 
b ur d e n (M c K h a n n et al. 1 9 8 4 ). 
T h e pl a n n e d n u m b er of p ati e nt s w a s a p pr o xi m at el y 1 0 0 0 ( 5 0 0 r a n d o mi z e d t o 
g a nt e n er u m a b a n d 5 0 0 t o pl a c e b o).  P ati e nt s w er e a s si g n e d t o r e c ei v e g a nt e n er u m a b or 
pl a c e b o i n a 1: 1 r ati o.  R a n d o mi z ati o n w a s str atifi e d b y g e o gr a p hi c r e gi o n, A P O E ε 4 
st at u s, a n d u s e or n o n -u s e of a nti -d e m e nti a m e di c ati o n s at b a s eli n e i n or d er t o m ai nt ai n 
a b al a n c e d n u m b er of p ati e nt s i n e a c h of t h e s e str at a e nr oll e d i n e a c h tr e at m e nt ar m.  
A p pr o xi m at el y 2 2 5 c e nt er s i n a p pr o xi m at el y 3 0 c o u ntri e s w er e t o p arti ci p at e.
P ati e nt s w er e eli gi bl e f or st u d y p arti ci p ati o n w h et h er or n ot t h e y w e r e r e c ei vi n g a p pr o v e d 
s y m pt o m ati c m e di c ati o n s f or A D (i. e., C h EI s or m e m a nti n e; or t h e m e di c al f o o d 
s u p pl e m e nt S o u v e n ai d ® , w h er e a p pr o v e d).  Eli gi bl e p ati e nt s wer e 5 0 −9 0 y e ar s ol d a n d 
at t h e ti m e of s cr e e ni n g, h a d a n M M S E s c or e of 2 0 2 6 p oi nt s, i n cl u si v e, a G D S -1 5 
( G eri atri c D e pr e s si o n S c al e) s c or e 6, a n d a C D R -G S of 0. 5 or 1. 0.  P ati e nt s al s o h a d
i n cr e a s e d br ai n a m yl oi d, a s m e a s ur e d b y r e d u c e d C S F A1 4 2.  
N e ur or a di ol o gi c e v al u ati o n u si n g a st a n d ar d M RI pr ot o c ol a n d T
2 *-w ei g ht e d 
gr a di e nt -r e c all e d e c h o ( G R E) fl ui d att e n u at e d i n v er si o n r e c o v er y M RI a s r e a d b y t h e 
c e ntr al M RI r e a d er w a s u s e d t o e x cl u d e p ati e nt s wit h ot h er str u ct ur al c a u s e s of 
d e m e nti a, si g nifi c a nt c er e br al v a s c ul ar p at h ol o g y, m or e t h a n f o ur mi cr o bl e e d s, a n d 
ar e a s of l e pt o m e ni n g e al h e m o si d er o si s c o m bi n e d o n a 1. 5 -T e sl a ( T) M RI s c a n n er or 
m or e t h a n fi v e mi cr o bl e e d s o n a 3 -T M RI s c a n n er , or e vi d e n c e of a pri or c er e br al 
m a cr o h e m orr h a g e.
P art 1 of t h e st u d y c o n si st e d of a s cr e e ni n g p eri o d of u p t o 8 w e e k s i n l e n gt h f or e a c h 
eli gi bl e p ati e nt w h o si g n e d t h e i nf or m e d c o n s e nt a n d a gr e ed t o p arti ci p at e, f oll o w e d b y a 
d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p eri o d of 1 0 0 w e e k s a n d a 5 2 -w e e k f oll o w -u p p eri o d
( s e e T a bl e 3 ). F or t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s, s e e A p p e n di x 1 .


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 2 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 3  
O v er vi e w  of St u d y D e si g n f or P art 1
A D Al z h ei m er’ s di s e a s e; B L b a s eli n e; C D R Cli ni c al D e m e nti a R ati n g; C S F c er e br al s pi n al 
fl ui d; M M S EMi ni M e nt al St at e E x a mi n ati o n;
q 4 w e v er y 4 w e e k s .
Eli gi bl e p ati e nt s w er e r a n d o mi z e d t o r e c ei v e g a nt e n er u m a b or pl a c e b o b y S C i nj e cti o n 
q 4 w f or u p t o a m a xi m u m of 1 0 0 w e e k s ( 2 6 d o s e s), d uri n g w hi c h ti m e p ati e nt s r e c ei v e d
b a c k gr o u n d t r e at m e nt f or A D a c c or di n g t o cli ni c al pr a cti c e ( s e e S e cti o n 3. 1. 4 ), f oll o w e d 
b y a fi n al effi c a c y a n d s af et y a s s e s s m e nt 4 w e e k s f oll o w i n g t h e l a st d o s e ( We e k 1 0 4; 
s e e T a bl e 3 ).  P ati e nt s al s o h ad f oll o w-u p vi sit s at 1 6 a n d 5 2 w e e k s aft er t h e fi n al d o s e 
f or s af et y a n d limit e d effi c a c y ( W e e k s 1 1 6 a n d 1 5 2, r e s p e cti v el y).  T h e fir st c o ur s e of 
st u d y dr u g ( D o s e 1) w a s a d mi ni st er e d o n D a y 1.  T h e e n d of t h e st u d y w a s c o n si d er e d 
t h e W e e k  1 5 2 vi sit f or t h e l a st p ati e nt e nr oll e d.  T h e pri m ar y a n al y si s of s af et y a n d 
effi c a c y w a s c o n d u ct e d o n c e t h e l a st p ati e nt h a s t h e W e e k  1 0 4 vi sit.
P ati e nt s w h o di s c o nti n u e d t h e st u d y dr u g pr e m at ur el y, n e e de d t o c o m pl et e t h e f oll o wi n g 
vi sit s: e arl y t er mi n ati o n vi sit ( 4 w e e k s f oll o wi n g t h e l a st d o s e) a n d t w o f oll o w -u p vi sit s at 
1 6 a n d 5 2 w e e k s af t er t h e fi n al d o s e.  
P ati e nt s u n d er w e nt br ai n M RI e x a m s f or m o nit ori n g s af et y a n d r e s p o n s e t o st u d y 
tr e at m e nt.  P ati e nt s al s o u n d erw e nt c o m m o n t e st s of s af et y, a s w ell a s t e st s of c o g niti o n 
a n d ot h er cli ni c al s c al e s c o m m o nl y u s e d i n A D cli ni c al tri al s. 
T h e i n ci d e n c e a n d n at ur e of a d v er s e e v e nt s, s eri o u s a d v er s e e v e nt s, A RI A - E a n d 
A RI A -H a b n or m aliti e s, a n d l a b or at or y a b n or m aliti e s w er e a s s e s s e d o n a r e g ul ar b a si s 
b y a n u n bli n d e d i D M C.
Bl o o d s a m pl e s f or a s s e s s m e nt of p h ar m a c o ki n eti c s a n d A D A w er e o bt ai n e d f r o m all 
p ati e nt s. 
3. 1. 2   
St u d y D e si g n i n P art 2
All p ati e nt s ( 2 2 9 p ati e nt s) w h o ar e a cti v el y e nr oll e d i n St u d y W N 2 8 7 4 5 (i. e., n ot 
di s c o nti n u e d fr o m st u d y dr u g) w er e i n vit e d t o p arti ci p at e i n t h e O L E st u d y. D o u bl e -bli n d 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 3 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
tr e at m e nt all o c ati o n of p ati e nt s a n d A P O E ε 4 st at u s will b e r e v e al e d , a n d t h e u p -titr ati o n 
s c h e d ul e will b e d et er mi n e d d e p e n di n g o n A P O E ε 4 st at u s a n d w h et h er p ati e nt s w er e 
o n pl a c e b o or a cti v e g a nt e n er u m a b a s p er S e cti o n 1. 4. 7. 1 .
P ati e nt s will r e c ei v e o p e n -l a b el g a nt e n er u m a b b y S C i nj e cti o n q 4 w f or u p t o a n 
a d diti o n al 3 y e ar s b e y o n d t h e i niti al 2 y e ar s of O L E, f oll o w e d b y a s af et y a n d li mit e d 
effi c a c y a s s e s s m e nt 4 w e e k s f oll o wi n g t h e l a st d o s e ( F oll o w -U p 1 vi sit; s e e s c h e d ul e of 
a s s e s s m e nt s).  T he first d ose of o pe n -l a bel g a nte ner u m a b will be a d mi nistere d after t he 
p atie nt h as si g ne d t he O L E i nf or me d c o nse nt f or m (I C F).  P atie nts will t he n be gi ve n 
t he o pti o n of e nr olli n g i n a n o pe n-l a bel r oll o ver st u d y ( W N 4 1 8 7 4) ai me d at e v al u ati n g 
t he s afet y a n d t oler a bilit y of l o n g-ter m a d mi nistr ati o n of g a nte ner u m a b.  P ati e nt s w h o 
d o n ot e nr oll i n S t u d y W N 4 1 8 7 4
will h a v e o n e a d diti o n al f oll o w-u p vi sit :  F oll o w-U p 2 at 
1 6 w e e k s aft er t h e fi n al d o s e f or s af et y a n d li mit e d effi c a c y.
P ati e nt s will u n d er g o br ai n M RI e x a m s f or m o nit ori n g s af et y a n d r e s p o n s e t o st u d y 
tr e at m e nt.  P ati e nt s will al s o u n d er g o c o m m o n t e st s of s af et y, a s w ell a s ot h er c o g niti v e 
a n d cli ni c al s c al e s c o m m o nl y u s e d i n A D cli ni c al tri al s. D uri n g t h e a d diti o n al y e ar s, o nl y
t h e M M S E will b e c oll e ct e d a s a c o g niti v e s c al e.  A RI A fi n di n g s will b e m o nit or e d o n a n 
o n g oi n g b a si s b y t h e S p o n s or I MC a n d a n i M RI- C. T h e i D M C will b e r e vi e wi n g r el e v a nt 
s af et y fi n di n g s o n a r e g ul ar b a si s u ntil t h e m aj orit y of p ati e nt s h a v e r e a c h e d t h e t ar g et 
d o s e .
Bl o o d s a m pl e s f or a s s e s s m e nt of p h ar m a c o ki n eti c s a n d A D A will b e o bt ai n e d fr o m all 
p ati e nt s a s p er O L E S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s . 
All p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t h e a s s o ci at e d P E T s u b st u di e s ( a p pr o xi m at el y 1 0 0 p ati e nt s i n 
t h e W N 2 8 7 4 5 P E T s u b st u d y) will al s o b e i n vit e d t o c o nti n u e i n t h e s u b st u di e s t o a s s e s s 
c h a n g e s of br ai n a m yl oi d l o a d o v er ti m e wit h g a nt e n er u m a b tr e at m e nt.
I n a d diti o n t o t h e i niti al 2 y e ar s i n O L E, p ati e nt s will b e gi v e n t h e o pti o n t o c o nti n u e 
r e c ei vi n g o p e n-l a b el g a nt e n er u m a b tr e at m e nt u ntil t h e e n d of 2 0 2 0.
All p ati e nt s h a v e t h e ri g ht t o v ol u nt aril y di s c o nti n u e st u d y dr u g or wit h dr a w fr o m t h e 
st u d y at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y dr u g at a n y ti m e 
d uri n g O L E, or w h o c o m pl et e t h e fir st 2 y e ar s of O L E o nl y will b e a s k e d t o c o m pl et e 
f oll o w-u p vi sit s at 4 a n d 1 6 w e e k s fr o m t h eir l a st d o s e ( F oll o w -U p 1 a n d 2, r e s p e cti v el y). 
3. 1. 3   
W N 2 8 7 4 5 -P E T a n d W N 2 8 7 4 5 C ar di a c P E T S u b s t u di e s
W N 2 8 7 4 5 -P E T a n d W N 2 8 7 4 5 -C ar di a c P E T ar e s e p ar at e s u b st u di e s t o t h e P h a s e III 
m ai n st u d y, W N 2 8 7 4 5.  I n t h e W N 2 8 7 4 5 -P E T s u b st u d y, p ati e nt s wit h mil d A D tr e at e d 
( w h o pr o vi d e s e p ar at e i nf or m e d c o n s e nt) will u n d er g o y e arl y P E T i m a gi n g s c a n s f or u p 
t o 3 y e ar s i n O L E u si n g t h e P E T r a di oli g a n d, a fl or b et a pir F 1 8 i nj e cti o n, t o a s s e s s 
c h a n g e s i n br ai n a m yl oi d l o a d o v er ti m e.  I n t h e W N 2 8 7 4 5 -C ar di a c P E T s u b st u d y, a 
s u b s et of t h e s e p ati e nt s at s el e ct e d c e nt er s al s o h a d a h e art P E T s c a n t o m e a s ur e t h e 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 4 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
c h a n g e s i n a m yl oi d l o a d i n t h e h e art.  Fi v e p ati e nt s w er e e nr oll e d i n t h e 
W N 2 8 7 4 5 -C ar di a c P E T s u b st u d y; b e c a u s e n o n e of t h e s e p ati e nt s ar e i n t h e O L E, t h e 
W N 2 8 7 4 5 -C ar di a c P E T s u b st u d y h a s b e e n st o p p e d. 
I n c o n s e nti n g p ati e nt s w h o ar e s cr e e n e d f or e nr oll m e nt i n t h e W N 2 8 7 4 5 -P E T s u b st u d y, 
q u alit ati v e P E T s c a n s will al s o b e u s e d t o e v al u at e t h e c o n c or d a n c e b et w e e n a m yl oi d 
P E T vi s u al r e a d a n d p o siti vit y or n e g ati vit y of A 1 4 2 C S F t e sti n g at st u d y e ntr y 
(i. e., l e v el s of C S F A1 4 2 b el o w t h e d efi n e d c ut off).  Alt h o u g h p ati e nt s i n t hi s st u d y will 
b e s el e ct e d o n t h e b a si s of C S F A 1 4 2 b el o w a d efi n e d t hr e s h ol d ( C S F p o siti v e), 
a m yl oi d P E T d at a i n i n di vi d u al s wit h C S F A 1 4 2 a b o v e t h e t hr e s h ol d ( C S F n e g ati v e) 
will al s o b e c oll e ct e d.  A c o m p ari s o n b et w e e n t h e C S F -p o siti v e/ P E T -p o siti v e, 
C S F -p o siti v e/ P E T -n e g ati v e, C S F -n e g ati v e / P E T -p o siti v e, a n d C S F -n e g ati v e/ P E T -
n e g ati v e s u b gr o u p s will pr o vi d e a n a s s e s s m e nt of c o n c or d a n c e b et w e e n t h e t w o 
m e a s ur e m e nt s.
D et ail s a b o ut t h e t w o s u b st u di e s ar e pr o vi d e d i n Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 -P E T a n d i n Pr ot o c ol 
W N 2 8 7 4 5 -C ar di a c P E T.
P ati e nt s p arti ci p ati n g i n t h e O L E a n d w h o ar e alr e a d y i n t h e P E T s u b st u di e s will b e 
i n vit e d t o c o nti n u e wit h t h e y e arl y P E T i m a gi n g s c a n s f or u p t o 3 y e ar s i n O L E .  If n ot 
e nr oll e d i n t h e P E T s u b st u di e s, p ati e nt s at p arti ci p ati n g c e nt er s m a y e nr oll at t h e st art of 
t h e O L E i nt o t h e P E T s u b st u d y.  
3. 1. 4   
U s e of S y m pt o m ati c Tr e at m e nt s f or A l z h ei m er’ s Di s e a s e
A p pr o v e d a g e nt s f or t h e s y m pt o m ati c tr e at m e nt of A D ar e C h EI s a n d m e m a nti n e ( a n d i n 
s o m e j uri s di cti o n s, S o u v e n ai d ® ).  I n P art 1, p ati e nt s w er e eli gi bl e f or st u d y p arti ci p ati o n 
w h et h er or n ot t h e y w e r e r e c ei vi n g a p pr o v e d m e di c ati o n s f or A D.  If p ati e nt s w e r e 
c urr e ntl y r e c ei vi n g a p pr o v e d m e di c ati o n s f or A D, t h eir d o s e s m u st h a v e b e e n st a bl e f or 
at l e a st 3 m o nt h s pri or t o s cr e e ni n g (i. e., 5 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n).  E v er y eff ort 
s h o ul d b e m a d e t o m ai nt ai n d o si n g st at u s at e ntr y (i. e., r e c ei vi n g or n ot r e c ei vi n g 
b a c k gr o u n d m e di c ati o n) a n d d o s i n g r e gi m e n st a bl e.  I n P art 2, initi ati o n, d o s e c h a n g e, or 
di s c o nti n u ati o n of a p pr o v e d A D tr e at m e nt s i s p er mitt e d at t h e di s cr eti o n of th e 
i n v e sti g at or.  
3. 1. 5   
D at a M o nit ori n g C o m mitt e e
D uri n g t h e d o u bl e -bli n d p art of t h e st u d y, t h e i n ci d e n c e a n d n at ur e of a d v er s e e v e nt s, 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s, A RI A -E a n d A RI A -H fi n di n g s, a n d l a b or at or y a b n or m aliti e s w er e 
a s s e s s e d o n a r e g ul ar b a si s ( e. g., q u art erl y) b y a n i D M C.  T h e d et ail s of t h e i D M C ar e 
d o c u m e nt e d i n t h e i D M C C h art er ( a v ail a bl e o n r e q u e st).   
D uri n g t h e O L E, t h e i D M C will r e vi e w s af et y fi n di n g s u ntil t h e m aj orit y of p ati e nt s h a v e 
r e a c h e d t h e t ar g et d o s e.  Si g nifi c a nt M RI fi n di n g s d uri n g O L E will c o nti n u e t o b e 
r e vi e w e d b y t h e I M C a n d b y t h e iM RI -C a s d o c u m e nt e d i n t h e iM RI -C c h art er ( a v ail a bl e 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 5 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
u p o n r e q u e st) . N e w r el e v a nt fi n di n g s i d e ntifi e d b y eit h er t h e I M C or t h e i M RI -C m a y b e 
s h ar e d wit h t h e i D M C f or P h a s e III St u di e s WN 2 9 9 2 2 a n d W N 3 9 6 5 8 .
3. 2   
E N D O F S T U D Y
T h e e n d of t h e st u d y i s d efi n e d a s t h e d at e w h e n t h e l a st p ati e nt, l a st vi sit (L P L V ) o c c ur s
or t h e d at e o n w hi c h t h e l a st d at a p oi nt r e q uir e d f or s af et y f oll o w -u p i s r e c ei v e d fr o m t h e 
l a st p ati e nt i n t h e O L E .  T h e L P L V i s e x p e ct e d t o o c c ur 4 or 1 6 wee ks ( as a p plic a ble) 
af t er t h e l a st p ati e nt h a s r e c ei v e d t h eir l a st d o s e of st u d y dr u g (i. e., F oll o w- U p 1 or 2
vi sit).
3. 3   
O P E N -L A B E L E X T E N SI O N A N D L O N G -T E R M F O L L O W -U P
P ati e nt s w h o ar e p arti ci p ati n g i n t h e O L E will b e off er e d t h e p o s si bilit y t o c o nti n u e 
o p e n -l a b el tr e at m e nt b e y o n d t h e i niti al 2 y e ar s (tr e at m e nt e xt e n si o n) . P ati e nt s w h o d o 
n ot wi s h t o p arti ci p at e i n t h e tr e at m e nt e xt e n si o n or w h o di s c o nti n u e st u d y dr u g fr o m t h e 
O L E at a n y ti m e will b e r e q u e st e d t o r et ur n f or f oll o w -u p vi sit s f or s af et y a n d li mit e d 
effi c a c y a s s e s s m e nt s at 4 a n d 1 6 w e e k s fr o m t h e ti m e of t h eir l a st d o s e of st u d y dr u g.
3. 4   
R A TI O N A L E F O R S T U D Y D E SI G N 
P art 1 w a s a P h a s e III, r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d, pl a c e b o -c o ntr oll e d st u d y of t h e 
effi c a c y a n d s af et y of g a nt e n er u m a b i n p ati e nt s wit h a cli ni c al di a g n o si s of mil d A D a n d 
i n cr e a s e d a m yl oi d b ur d e n.  T h e s t u d y w a s of  t h e t y pi c al d e si g n f or mil d t o m o d er at e A D 
c o m p ari n g t h e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n t w o pri m ar y e n d p oi nt s ( c o -pri m ar y), o n e of t h e m 
r efl e cti n g t h e c o g niti v e d o m ai n a n d t h e ot h er r efl e cti n g t h e f u n cti o n al d o m ai n of 
i m p air m e nt. 
Tr e ati n g p ati e nt s w h o h a v e A D wit h a pl a c e b o i n t h e a b s e n c e of b a c k gr o u n d t h er a p y i n 
cli ni c al tri al s m a y r ai s e et hi c al c o n si d er ati o n s ( Fi s k et al. 2 0 0 7 ; Z h a n g et al. 2 0 1 1 ); 
t h er ef or e, p ati e nt s w er e eli gi bl e f or st u d y p arti ci p ati o n w h et h er or n ot t h e y w e r e r e c ei vi n g 
a p pr o v e d m e di c ati o n s f or A D a c c or di n g t o t h e cli ni c al pr a cti c e of e a c h Pri n ci p al 
I n v e sti g at or.  
T h e pl a n n e d t ot al n u m b er of p ati e nt s w a s a p pr o xi m at el y 1 0 0 0 ( 5 0 0 p ati e nt s r a n d o mi z e d 
t o g a nt e n er u m a b a n d 5 0 0 t o pl a c e b o), w hi c h w a s d e si g n e d t o h a v e at l e a st 8 0 % p o w er
at a t w o -si d e d l e v el of 0. 0 5 f or t e sti n g t h e h y p ot h e s e s f or e a c h of t h e c o-pri m ar y 
effi c a c y e n d p oi nt s u si n g t h e mi x e d -eff e ct s m o d el r e p e at e d m e a s ur e s ( M M R M) a n al y si s.
A s s e s s m e nt s i n cli ni c al tri al s f or A D s h o ul d b e o bt ai n e d a cr o s s s e v er al d o m ai n s of 
n e u r ol o gi c f u n cti o n, i n cl u di n g c o g niti o n, m e a s ur e d dir e ctl y b y o bj e cti v e t e st s ( c o g niti v e 
e n d p oi nt s), a n d f u n cti o ni n g u si n g o b s er v ati o n al s c al e s f or A D L.  I m pr o v e d cli ni c al 
o ut c o m e s i n b ot h c o g niti v e a n d f u n cti o n al d o m ai n s s h o ul d tr a n sl at e t o a n o v er all b e n ef it 
m e a s ur e d b y a gl o b al i m pr o v e m e nt s c or e, d e m o n str ati n g t h at a pr o p orti o n of p ati e nt s 
a c hi e v e a cli ni c all y m e a ni n gf ul b e n efit fr o m t hi s t h er a p y.  T h e A D A S -C o g h a s s er v e d a s 
t h e m o st wi d el y u s e d pri m ar y o ut c o m e m e a s ur e i n cli ni c al tri al s f or mil d t o m o d er at e A D 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 6 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
(R o s e n et al. 1 9 8 4 ) a n d i s g e n er all y c o n si d er e d t h e g ol d st a n d ar d f or a s s e s si n g 
c o g niti v e f u n cti o n i n cli ni c al tri al s ( C a n o et al. 2 0 1 0 ; S e vi g n y et al. 2 0 1 0 ).  T h e 
A D C S -A D L c o n si st s of m e a s ur e s of b a si c a n d i n str u m e nt al A D L (I A D L) a n d i s v ali d at e d 
f or t h e a s s e s s m e nt of mil d t o m o d er at e A D a n d a s s e s s m e nt s of b a si c A D L, i n cl u di n g 
s elf -m ai nt e n a n c e s kill s s u c h a s w al ki n g, f e e di n g, a n d dr e s si n g, a n d I A D L.  T h e 
s e c o n d ar y e n d p oi nt s will b e u s e d t o m o nit or a d diti o n al c o g niti v e, aff e cti v e, gl o b al, a n d 
b e h a vi or al c h a n g e s.
Gi v e n t h e r e s ult s fr o m St u d y W N 2 5 2 0 3 a n d t h e Pri m e ( a d u c a n u m a b) st u di e s, t hi s st u d y 
w a s c o n v ert e d i nt o a n O L E.
3. 4. 1   
R ati o n al e f or K e y  S e c o n d ar y E n d p oi nt s
T h e k e y s e c o n d ar y e n d p oi nt s i n cl u d e d t h e eff e ct of g a nt e n er u m a b o n sl o wi n g f u n cti o n al 
a n d c o g ni ti v e d e cli n e a n d di s e a s e pr o gr e s si o n a s a s s e s s e d b y c o nfir m e d cli ni c al d e cli n e 
o n t h e M M S E a n d ti m e t o l o s s of A D L, c h a n g e i n t h e C D R -S B, a n d A D A S -C o g 
r e s p o n d er, a s w ell a s t h e eff e ct o n bi o m ar k er s of di s e a s e p at h ol o g y.
O wi n g t o t h e m e c h a ni s m of g a nt e n er u m a b, t h e e x p e ct e d eff e ct of tr e at m e nt i s t o sl o w 
f u n cti o n al a n d c o g niti v e d e cli n e r at h er t h a n eff e cti n g an i m pr o v e m e nt o v er b a s eli n e.  
A s ur vi v al a n al y si s e v al u ati n g ti m e t o f u n cti o n al d e cli n e pr o vi d e s a pr ot o c ol -s p e cifi e d 
m e a n s t o dir e ctl y a s s e s s t h e i m p a c t of g a nt e n er u m a b i n sl o wi n g d e cli n e o n a m e a s ur e 
t h at i s c o n si d er e d cli ni c all y m e a ni n gf ul.
F u n cti o n al d e cli n e, c h ar a ct eri z e d b y t h e l o s s of a bilit y t o p erf or m A D L, i s a c o m m o n 
f e at ur e of A D t h at r e s ult s i n gr o wi n g c ar e gi v er b ur d e n a n d t h e e v e nt u al n e e d f or 
alt er n ati v e c ar e or n ur si n g h o m e pl a c e m e nt ( M o h s et al. 2 0 0 1 ).
Crit eri a f or cli ni c all y e vi d e nt d e cli n e i n f u n cti o n i n cl u d e eit h er:
   
L o s s of 1 p oi nt s o n o n e or m or e b a si c A D L 
   
L o s s of 2 p oi nt s o n o n e or m or e I A D L 
I n a d diti o n, l o s s of A D L, a s d efi n e d a b o v e, m u st b e a c c o m p a ni e d b y a c o nfir m e d d e cli n e 
of  2 p oi nt s o n t h e M M S E, w hi c h i s c o n si d er e d i n t hi s c a s e a s a n i n di c at or of o v er all 
g e n er al di s e a s e d et eri or ati o n.
Bi o m ar k er s t o b e e v al u at e d i n cl u d e d a m yl oi d P E T, C S F t -t a u a n d p-t a u, a n d v ol u m etri c 
M RI.  B e c a u s e t h er e i s c urr e ntl y n o c o n s e n s u s i n t h e cli ni c al c o m m u nit y o n w hi c h 
bi o m ar k er( s) w o ul d b e a p pr o pri at e t o s u p p ort cli ni c al fi n di n g s i n tri al s i n e arl y A D, t h e 
r e s ult s of t h e s e bi o m ar k er s wer e t o b e a n al y z e d i n d e p e n d e ntl y, a n d wit h o ut hi er ar c h al 
str u ct uri n g, wit h t h e u n d er st a n di n g t h at t h e bi o m ar k er fi n di n g s will b e i nt er pr et e d i n t h e 
c o nt e xt of t h e st at e of t h e s ci e ntifi c e vi d e n c e at t h e ti m e of a p ot e nti al fili n g.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 7 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
3. 4. 2   
R ati o n al e f or St u d y  Tr e at m e nt Dur ati o n
F or P art 1, t h e tr e at m e nt d ur ati o n of 1 0 0 w e e k s ( 2 6 d o s e s) w a s s el e ct e d o n t h e b a si s of 
t h e m e c h a ni s m of a cti o n f or g a nt e n er u m a b t h at w a s e x p e ct e d t o d el a y di s e a s e 
pr o gr e s si o n r at h er t h a n pr o vi d e s y m pt o m ati c i m pr o v e m e nt o v er b a s eli n e.  I n or d er t o 
d e m o n str at e t hi s, s uffi ci e nt ti m e h a d t o el a p s e f or t h e c o ntr ol gr o u p t o d e cli n e a n d 
t h er ef or e i n cr e a s e t h e c h a n c e t o d et e ct a diff er e n c e b et w e e n gr o u p s b y t h e e n d of 
tr e at m e nt.
T h e st u d y d ur ati o n w a s c o n si st e nt wit h t h e c o n c e pt t h at i n mil d t o m o d er at e A D , l o n g-
t er m pl a c e b o-c o ntr oll e d tri al s ar e n e e d e d; r e c e ntl y c o m pl et e d P h a s e III tri al s of a nti - A
a nti b o di e s i n mil d t o m o d er at e A D u s e d st u d y d ur ati o n s of 1 8 m o nt h s ( a p pr o xi m at el y 8 0 
w e e k s).
F or t h e O L E, t h e i niti al tr e at m e nt d ur ati o n of 1 0 0 w e e k s w a s s el e ct e d i n or d er t o e n s ur e 
a n a p pr o pri at e d ur ati o n f or s af et y m o nit ori n g of hi g h d o s e s of g a nt e n er u m a b a n d t o 
c oll e ct i nf or m ati o n o n p ot e nti al cli ni c al eff e ct s . H o w e v er, b e c a u s e A D i s c h ar a ct eri z e d 
b y pr o gr e s si v e d e cli n e , it will b e i m p ort a nt t o f urt h er c h ara ct eri z e t h e l o n g-t er m s af et y of 
g a nt e n er u m a b b e y o n d t h e i niti al 2 y e ar s.  
3. 4. 2. 1   
R ati o n al e f or D ur ati o n of St u d y F oll o w - U p ( 1 6 W e e k s)
T h e pri m ar y p ur p o s e f or t h e 1 6 -w e e k f oll o w -u p vi sit (i. e., 1 6 w e e k s aft er t h e l a st d o s e) i s 
t o e v al u at e t h e r e si d u al eff e ct s of g a nt e n er u m a b.  T h e a p p ar e nt t er mi n al h alf -lif e of 
g a nt e n er u m a b i s i n t h e or d er of 2 4 d a y s a n d g a nt e n er u m a b i s cl e ar e d fr o m pl a s m a aft er 
a p pr o xi m at el y 1 7 w e e k s ( a p pr o xi m at el y 5 h alf -li v e s).  T h er ef or e, s af et y a s s e s s m e nt s 
p erf or m e d 1 6 w e e k s aft er t h e l a st d o s e ar e c o n si d er e d s uffi ci e nt t o e v al u at e r e si d u al 
eff e ct s o n p eri p h er al s af et y o ut c o m e s.  I n a d diti o n, effi c a c y a s s e s s m e nt s at t h e f oll o w -u p 
vi sit m a y s u p p ort t h e e n d uri n g eff e ct of g a nt e n er u m a b aft er tr e at m e nt i s st o p p e d.
T he 
f oll o w-u p visit at 1 6 wee ks is n ot re q uire d f or p atie nts w h o e nr oll i n St u d y W N 4 1 8 7 4 
( o pe n-l a bel r oll o ver st u d y).
3. 4. 3   
R ati o n al e f or T e st Pr o d u ct D o s e
I n P art 1, all p ati e nt s w er e i niti all y tr e at e d wit h 1 0 5
m g of g a nt e n er u m a b S C ( or pl a c e b o) 
f or t h e fir st 2 4 w e e k s f oll o wi n g M RI c o nfir m ati o n s u p p or ti n g t h e l a c k of A RI A-E, a n d 
n o
m or e t h a n o n e n e w A RI A -H o n M RI aft er t h e W e e k 2 4 d o s e, all p ati e nt s t h e n h a d t h e 
d o s e i n cr e a s e d t o 2 2 5 m g S C ( or pl a c e b o) st arti n g wit h t h e W e e k  2 8 d o s e ( s e e 
S e cti o n 5. 1. 4 ).
I n P art 2, d o si n g will b e d et er mi n e d b y t h e p ati e nt s’ c arri er st at u s ( pr e s e n c e of o n e or 
m or e A P O E 4 all el e s ‘ c arri er s’ or a b s e n c e of A P O E 4 all el e ‘ n o n-c arri er s’) a n d t h eir 
ori gi n al tr e at m e nt a s si g n m e nt of pl a c e b o or g a nt e n er u m a b ( s e e S e cti o n 1. 4. 7. 1 ).
3. 4. 4   
R ati o n al e f or P ati e nt P o p ul ati o n
A D r e pr e s e nt s a c o nti n u u m i n t h e s e v erit y of c o g niti v e a n d f u n cti o n al s y m pt o m s a n d t h e 
di sti n cti o n b et w e e n pr o dr o m al a n d mil d A D m a y b e diffi c ult t o d et er mi n e, gi v e n t h at t h e y 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 8 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
ar e n ot di c h ot o m o u s cli ni c al c o n diti o n s.  T h e c or e n e ur o p at h ol o gi c f e at u r e of 
A D a m yl oi d a c c u m ul ati o n i n t h e br ai n i s pr e s e nt e v e n i n t h e pr e d e m e nti a/ pr o dr o m al 
st a g e of t h e di s e a s e c o nti n u u m.  I nt er v e nti o n wit h a tr e at m e nt t h at t ar g et s r e m o v al of 
a m yl oi d d uri n g t h e e arli er di s e a s e st a g e s m a y d e m o n str at e t h e gr e at e st cli ni c al b e n efit 
a n d d el a y t h e pr o gr e s si o n i n c o g niti v e a n d f u n cti o n al d e cli n e.  F or t hi s r e a s o n, R o c h e 
h a s f o c u s e d t h e cli ni c al d e v el o p m e nt of g a nt e n er u m a b o n t h e pr o dr o m al a n d mil d 
s e g m e nt s of t h e A D c o nti n u u m. 
A s d e s cri b e d i n S e cti o n 1. 4. 2 , f urt h er s u p p ort f or t ar g eti n g pr o dr o m al t o mil d A D c o m e s 
fr o m r e c e nt r e s ult s fr o m t h e P h a s e III cli ni c al st u di e s wit h t h e a nti-a m yl oi d a nti b o d y 
s ol a n e z u m a b i n mil d t o m o d er at e A D.  T h e P h a s e III st u di e s f ail e d t o m e et t h eir pri m ar y 
e n d p oi nt s, b ut fi n di n g s fr o m t h e s e st u di e s s u g g e st t h at a nti -a m yl oi d tr e at m e nt s m a y 
r e s ult i n i m pr o v e d cli ni c al o ut c o m e s i n p ati e nt s wit h mil d b ut n ot m o d er at e A D 
(D o o d y 2 0 1 2 ).  It i s t h er ef or e r e a s o n a bl e t o t hi n k t h at t h e b e n efit of a nti-a m yl oi d t h er a p y 
m a y b e gr e at er if i niti at e d e arl y i n t h e di s e a s e st a g e . 
P ati e nt s e nr oll e d i n St u d y W N 2 8 7 4 5 will h a v e bi o m ar k er e vi d e n c e of -a m yl oi d 
d e p o siti o n, a s d e m o n str at e d b y d e cr e a s e d l e v el s of A 1 4 2 i n t h e C S F.  T h e u s e of
bi o m ar k er s i n p ati e nt s el e cti o n i n mil d A D cli ni c al tri al s crit eri a i s i m p ort a nt b e c a u s e 
t h er e i s a c c u m ul ati n g e vi d e n c e t h at a si g nifi c a nt n u m b er of p ati e nt s e nr oll e d i n tri al s m a y 
n ot h a v e u n d erl yi n g a m yl oi d p at h ol o g y a n d t h er ef or e m a y n ot b e s uit a bl e f o r tr e at m e nt 
wit h a n a nti -a m yl oi d a g e nt.  B ot h t h e P h a s e III s ol a n e z u m a b a n d b a pi n e u z u m a b 
pr o gr a m s r e p ort e d t h at a p pr o xi m at el y 2 0 % of t h eir o v er all r e s p e cti v e mil d t o m o d er at e 
cli ni c al tri al p o p ul ati o n s di d n ot h a v e a m yl oi d p at h ol o g y, a s a s s e s s e d o n P E T 
(D o o d y 2 0 1 2 ; S p erli n g et al. 2 0 1 2 a ).  C S F A1 4 2 i s a n i n di c at or of br ai n a m yl oi d 
d e p o siti o n a n d s h o w s g o o d a c c ur a c y i n di s cri mi n ati n g b et w e e n i n di vi d u al s wit h A D fr o m 
h e alt h y c o ntr ol s ( e. g., 9 6. 4 % s e n siti vit y a n d 7 6. 9 % s p e cifi cit y i n a n Al z h ei m er’ s Di s e a s e 
N e ur oi m a gi n g I niti ati v e ( A D NI) a ut o p s y -b a s e d c o h ort [ S h a w et al. 2 0 0 9 ]) a n d h a s v al u e 
i n di s cri mi n ati n g A D fr o m n o n-A D d e m e nti a s ( E M A 2 0 1 2 ).  B e c a u s e g a nt e n er u m a b i s a n 
a nti -a m yl oi d a nti b o d y a n d C S F A 1 4 2 i s a n i n di c at or of br ai n a m yl oi d p at h ol o g y, t hi s 
bi o m ar k er i s c o n si d er e d a p pr o pri at e f or s el e cti o n of p ati e nt s f or g a nt e n er u m a b tr e at m e nt 
b a s e d o n t h e m e c h a ni s m of a cti o n of t h e m ol e c ul e.  Bi o m ar k er s el e cti o n t o g et h er wit h 
t h e ri g or o u s e ntr y crit eri a will e n s ur e t h at i n di vi d u al s wit h d e m e nti a of t h e Al z h eim er’ s 
t y p e (i. e., m aj or N C S d u e t o A D) ar e e nr oll e d i n t h e st u d y.
It i s e x p e ct e d t h at b ot h m al e s a n d f e m al e s will b e si mil arl y r e pr e s e nt e d i n t h e o v er all 
p ati e nt p o p ul ati o n.
3. 4. 5   
R ati o n al e f or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s
T h e f oll o wi n g bi o m ar k er a s s e s s m e nt s will b e us e d t o i n v e sti g at e t h e eff e ct of 
g a nt e n er u m a b o n t h e u n d erl yi n g p at h ol o g y of A D i n t h e cli ni c al tri al p o p ul ati o n.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 9 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
3. 4. 5. 1   
C er e br al S pi n al Fl ui d Bi o m ar k er s 
A m yl oi d pl a q u e d e p o siti o n, n e ur ofi brill ar y t a n gl e f or m ati o n, a n d n e ur o n al d e g e n er ati o n 
ar e k n o w n p at h ol o gi c f e at ur e s of A D.  El e v at e d C S F t-t a u a n d p-t a u, al o n g wit h 
d e cr e a s e d C S F A 1 4 2 l e v el s, ar e c o n si d er e d a bi o c h e mi c al si g n at ur e of A D.  
A c c u m ul ati n g e vi d e n c e s u g g e st s t h at l o w C S F A 1 4 2 r efl e ct s u n d erl yi n g a m yl oi d 
pl a q u e p at h ol o g y, w h er e a s i n cr e a s e d t -t a u a n d p -t a u l e v el s ar e r efl e cti v e of 
n e ur o d e g e n er ati o n a n d t a n gl e f or m ati o n.  A m yl oi d d e p o siti o n i s c o n si d er e d t h e i niti ati n g 
e v e nt i n t h e c a s c a d e of p at h ol o gi c pr o c e s s e s u n d erl yi n g A D, w h er e a s t a u p at h ol o g y 
a p p e ar s t o b e a s u b s e q u e nt e v e nt.  T h er ef or e, t -t au a n d p -t a u m a y b e st u di e d a s 
bi o m ar k er s d o w n str e a m of t h e pri m ar y t ar g et of a nti -a m yl oi d t h er a pi e s s u c h a s 
g a nt e n er u m a b. 
T h er e i s s o m e e vi d e n c e t h at a nti - Atr e at m e nt s m a y c a u s e c h a n g e s i n t h e s e bi o m ar k er s.  
A n e ur o p at h ol o gi c st u d y of p ati e nt s wit h A D fr o m St u d y A N 1 7 9 2 s u g g e st s t h at a cti v e 
a m yl oi d i m m u n ot h er a p y a m eli or at e s n e urit e a b n or m aliti e s a n d t a u p at h ol o g y t hr o u g h 
d e cr e a s e d t a u p h o s p h or yl ati o n ( S err a n o -P o z o et al. 2 0 1 0 ).  I n a p o ol e d a n al y si s of C S F 
d at a fr o m t w o P h a s e II tri al s wit h b a pi n e u z u m a b i n p ati e nt s wit h mil d t o m o d er at e A D, a 
d e cr e a s e i n b ot h p -t a u a n d t-t a u l e v el s r el ati v e t o b a s eli n e w a s o b s er v e d i n t h e 
b a pi n e u z u m a b gr o u p aft er 1 2 m o nt h s of t h er a p y ( Bl e n n o w et al . 2 0 1 0 ).  T h e s e fi n di n g s 
w er e c o nfir m e d i n t w o P h a s e III st u di e s wit h b a pi n e u z u m a b ( S p erli n g et al. 2 0 1 2 a ).  
B e c a u s e n o cl e ar e vi d e n c e of effi c a c y w a s d e m o n str at e d wit h t h e s e t h er a pi e s i n cli ni c al 
tri al s, it i s y et t o b e d e m o n str at e d t h at c h a n g e s i n t h e s e bi o m ar k er s ar e li n k e d t o a 
cli ni c all y m e a ni n gf ul c h a n g e i n t h e p at h ol o gi c pr o c e s s e s u n d erl yi n g A D.
B a s e d o n t h e s e d at a a n d o n t h e pr o p o s e d m e c h a ni s m of a cti o n of g a nt e n er u m a b, l e v el s 
of  C S F t-t a u a n d p-t a u will b e a s s e s s e d at b a s eli n e a n d f oll o wi n g tr e at m e nt.  B e c a u s e 
g a nt e n er u m a b i s e x p e ct e d t o cl e ar a m yl oi d fr o m t h e br ai n, l e v el s of C S F A 1 4 2 will 
al s o b e m e a s ur e d.
3. 4. 5. 2   
Br ai n V ol u m etr y
A c h ar a ct eri sti c f e at ur e of A D i s n e ur o n al d e str u cti o n.  S u c h n e ur o n al l o s s i s 
d e m o n str at e d at a m a cr o s c o pi c l e v el b y pr o gr e s si v e c er e br al atr o p h y, w hi c h c a n b e 
tr a c k e d o n M RI (F o x a n d K e n n e d y 2 0 0 9 ).  Multi pl e c h a n g e s i n br ai n a n at o m y b e y o n d 
t h o s e a s s o ci at e d wit h n or m al a gi n g h a v e b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s wit h A D 
( e. g., e nl ar g e d v e ntri cl e s, d e cr e a s e d c orti c al t hi c k n e s s, d e cr e a s e d t ot al br ai n v ol u m e, 
a n d hi p p o c a m p al atr o p h y), a n d t h er e i s e vi d e n c e f or st r o n g c orr el ati o n s b et w e e n t h e s e 
i m a gi n g bi o m ar k er s a n d f u n cti o n al c o g niti v e m e a s ur e s (M u n g a s et al. 2 0 0 5 ; 
Li a n d W a hl u n d 2 0 1 1 ).  B a s e d o n v ol u m etri c M RI m e a s ur e m e nt s, t h e t w o m o st 
e st a bli s h e d m ar k er s of di s e a s e pr o gr e s si o n t hr o u g h l o n git u di n al o b s er v ati o n a l st u di e s 
ar e hi p p o c a m p al a n d w h ol e br ai n atr o p h y ( F o x et al. 2 0 0 0 , 2 0 0 5 ; J a c k et al. 2 0 1 0 ), wit h 
v e ntri c ul ar e x p a n si o n b ei n g a t hir d a n d r el at e d q u a ntit ati v e m ar k er. 
T h er ef or e, t o q u a ntif y t h e eff e ct s of g a nt e n er u m a b o n n e ur o d e g e n er ati o n, w h ol e br ai n 
v ol u m e, v e ntri c ul ar e nl ar g e m e nt, a n d r e gi o n al br ai n v ol u m e c h a n g e s will b e a s s e s s e d at 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 0 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
s cr e e ni n g a n d f oll o wi n g tr e at m e nt wit h g a nt e n er u m a b.  All M RI r e a d s a n d v ol u m e 
m e a s ur e s will b e c o n d u ct e d b y t h e c e ntr al r e a d er.
I n a d diti o n t o t h e str u ct ur al br ai n v ol u m e c h a n g e s, c h a n g e s i n br ai n f u n cti o ni n g of 
p ati e nt s will b e a s s e s s e d u si n g a bl o o d o x y g e n ati o n l e v el -d e p e n d a nt ( B O L D) 
r e sti n g-st at e f M RI (r s -f MRI) pr o c e d ur e wit h a p ar a di g m -fr e e pr o c e d ur e (Gr ei ci u s et al. 
2 0 0 4 ; Fili p pi a n d A g o st a 2 0 1 1 ).  I n cr e a s e d c o n c e ntr ati o n s of Ai n t h e br ai n s of p ati e nt s 
wit h A D c o ntri b ut e t o n e ur o n al d e g e n er ati o n i n t h e br ai n o v er ti m e t h at h a s b e e n f o u n d 
t o alt er f u n cti o n al c o n n e cti vit y of v ari o u s br ai n n et w or k s u si n g r s-f MRI ( S h eli n e et al. 
2 0 1 0 ; Bi n n e wij z e n d et al. 2 0 1 2 ;  Bri er et a l. 2 0 1 2; S h eli n e a n d R ai c hl e 2 0 1 3 ).  
R e sti n g -st at e f u n cti o n al c o n n e cti vit y h a s b e e n f o u n d t o b e d e cr e a s e d i n br ai n r e gi o n s 
s u c h a s t h e hi p p o c a m p u s, t h e d ef a ult m o d e n et w or k (r e gi o n s s u c h a s pr e c u n e u s, 
a nt eri or ci n g ul at e, a n d p ari et al a n d t e m p or al c orti c e s) , a n d c orti c al r e gi o n s i n w hi c h t h e 
f u n cti o n al c o n n e cti vit y i s c o nti n u o u sl y d e cr e a s e d a s di s e a s e pr o gr e s s e s, a n d f o u n d t o 
b e d e cr e a s e d i n c o g niti v el y n or m al el d erl y p ati e nt s wit h br ai n a m yl oi d d e p o siti o n 
( Pi B P E T s c a n s).  Alt er ati o n of t h e d e cr e a s e d br ai n f u n cti o n al c o n n e cti vit y h a s b e e n 
s h o w n u si n g t h er a p e uti c i nt er v e nti o n s s u c h a s m e m a nti n e ( L or e n zi et al. 2 0 1 1 ) or 
d o n e p e zil i n p ati e nt s wit h A D ( G o v e a s et al. 2 0 1 1 ; S ol é -P a d ull é s et al. 2 0 1 3 ).  
I n cr e a s e d br ai n f u n cti o n al c o n n e cti vit y w a s f o u n d e v e n af t er 3 m o nt h s of tr e at m e nt wit h 
d o n e p e zil, w hi c h c orr el at e d wit h c h a n g e s i n c o g niti v e m e a s ur e s s u c h a s t h e A D A S -C o g 
(G o v e a s et al. 2 0 1 1 ; S ol é -P a d ull é s et al. 2 0 1 3 ).  T h er ef or e, t h er a p e uti c i nt er v e nti o n s, 
w h i c h a ct t o r e m o v e Afr o m t h e br ai n s of p ati e nt s wit h A D, m a y h el p t o r e v er s e t h e 
alt er e d f u n cti o n al c o n n e cti vit y c a u s e d b y t h e a c c u m ul ati o n of A i n t h e br ai n.
At sit e s h a vi n g t h e r e q uir e d s oft w ar e a n d s e q u e n c e, r s -f MRI ( B O L D r s -f MRI) will b e 
p erf or m e d w h er e f e a si bl e d uri n g t h e s a m e s c a n ni n g s e s si o n of t h e str u ct ur al M RI t o 
a s s e s s f u n cti o n al br ai n c o n n e cti vit y b ef or e a n d aft er tr e at m e nt wit h g a nt e n er u m a b.
3. 5   
O U T C O M E M E A S U R E S 
3. 5. 1   
Pri m ar y  Effi c a c y M e a s ur e s i n P art 1
T h e c o -pri m ar y effi c a c y m e a s ur e s f or P art 1 of t hi s st u d y w er e a s f oll o w s:
   
M e a n c h a n g e fr o m b a s el i n e at W e e k  1 0 4 i n A D A S-C o g 1 3
   
M e a n c h a n g e fr o m b a s eli n e at W e e k  1 0 4 i n A D C S-A D L s c or e 
3. 5. 2   
S e c o n d ar y  Effi c a c y M e a s ur e s i n P art 1
T h e k e y s e c o n d ar y effi c a c y m e a s ur e s f or P art 1 of t hi s st u d y w er e t h e f oll o wi n g:
   
Ti m e t o cli ni c al d e cli n e a s m e a s ur e d b y
C o nfir m e d ( at t w o c o n s e c uti v e vi sit s) 2- p oi nt d e cli n e o n M M S E, a n d 
L o s s of 1 p oi nt s o n o n e or m or e b a si c A D L, a s a s s e s s e d wit h t h e 
A D C S -A D L or
L o s s of 2 p oi nt s o n o n e or m or e I A D L, a s a s s e s s e d wit h t h e A D C S -A D L


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 1 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
   
C h a n g e fr o m b a s eli n e at W e e k 1 0 4 i n C D R -S B
   
A D A S -C o g r e s p o n d er ( s e e t h e St ati sti c al A n al y si s Pl a n f or m or e d et ail s) 
   
C h a n g e fr o m b a s eli n e (i. e., c oll e ct e d at s cr e e ni n g) t o W e e k  1 0 4 i n C S F t-t a u, p-t a u, 
a n d A 1 4 2 l e v el s
T h e s e c o n d ar y bi o m ar k er o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y w er e a s f oll o w s:
   
C h a n g e fr o m b a s eli n e ( s cr e e ni n g vi sit) t o W e e k  1 0 4 i n M RI v ol u m etr y, a s a s s e s s e d 
o n str u ct ur al M RI:
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n hi p p o c a m p al v ol u m e
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n w h ol e br ai n v ol u m e
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n c orti c al t hi c k n e s s
C h a n g e i n b a s eli n e i n v e ntri c ul ar v ol u m e 
   
C h a n g e s i n br ai n a n d h e art a m yl oi d l o a d o v er ti m e u si n g a fl or b et a pir F 1 8 i nj e cti o n, 
a P E T r a di oli g a n d s el e cti v e t o -a m yl oi d i n p ati e nt s tr e at e d wit h g a nt e n er u m a b or 
pl a c e b o
A d diti o n al s e c o n d ar y effi c a c y o ut c o m e m e a s ur e s f or P art 1 of t hi s st u d y w er e t h e m e a n 
c h a n g e fr o m b a s eli n e at W e e k 1 0 4 i n t h e f oll o wi n g:
   
C D R -G S
   
A D A S -C o g 1 3 s c or e s
   
N PI t ot al a n d d o m ai n s c or e s ( n e ur o p s y c hi atri c b e h a vi or)
   
M M S E t ot al s c or e ( c o g niti o n)
   
Cli ni c al c o m p o sit e e n d p oi nt ( pr e s p e cifi e d it e m s fr o m t h e A D A S -C o g, M M S E, 
a n d C D R) 
   
Q o L -A D ( gl o b al s c or e) 
   
S y m pt o m G ui d e ™ F a cilit at e d G A S ( c h a n g e i n s y m pt o m s a n d g o al a c hi e v e m e nt)
   
D S ( gl o b al s c or e, a n d C o g niti v e S u p p ort a n d A s si st a n c e a n d El d er A cti v e s c al e s)
   
R U D -Lit e (r e s o ur c e utili z ati o n, ti m e c ar e -gi vi n g, c ar e gi v er pr o d u cti vit y, a n d 
i n stit uti o n ali z ati o n)
   
Z CI -A D ( d o m ai n s a n d gl o b al s c or e s)
3. 5. 3   
Effi c a c y  M e a s ur e s i n P art 2
3. 5. 3. 1   
D uri n g t h e Fir st T w o Y e ar s
Effi c a c y m e a s ur e s i n P art 2 ar e e x pl or at or y a n d will i n cl u d e b ot h cli ni c al o ut c o m e 
m e a s ur e s ( A D A S -C o g, M M S E, C D R, a n d A D C S -A D L) a n d bi o m ar k er m e a s ur e s.
3. 5. 3. 2   
D uri n g t h e A d diti o n al Y e ar s
O nl y t h e M M S E will b e c oll e ct e d d uri n g t h e a d diti o n al y e ar s.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 2 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
3. 5. 4   
S af et y  O ut c o m e M e a s ur e s i n P arts 1 a n d 2
T h e s af et y o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:
   
I n ci d e n c e a n d n at ur e of M RI s af et y fi n di n g s:  A RI A -E a n d A RI A - H
   
I n ci d e n c e, n at ur e, a n d s e v erit y of s eri o u s a d v er s e e v e nt s 
   
I n ci d e n c e, n at ur e, a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s
   
I n ci d e n c e of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s d u e t o a d v er s e e v e nt s
   
M e a n c h a n g e s i n cli ni c al l a b or at or y t e st s fr o m b a s eli n e o v er ti m e a n d i n ci d e n c e of 
tr e at m e nt-e m er g e nt a b n or m al l a b or at or y v al u e s a n d a b n or m al l a b or at or y v al u e s 
r e p ort e d a s a d v er s e e v e nt s
   
M e a n c h a n g e s i n E C G a s s e s s m e nt s fr o m b a s eli n e o v er ti m e a n d i n ci d e n c e of 
a b n or m al E C G a s s e s s m e nt s
   
I n ci d e n c e of a nti-g a nt e n er u m a b a nti b o di e s
   
P h y si c al a n d n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n a b n or m aliti e s
   
M e a n c h a n g e i n vit al si g n s a s s e s s m e nt fr o m b a s eli n e o v er ti m e a n d i n ci d e n c e of 
a b n or m al vit al si g n s m e a s ur e m e nt s
   
S ui ci d al i d e ati o n, s ui ci d al b e h a vi or, a n d s elf -i nj uri o u s b e h a vi or wit h o ut s ui ci d al i nt e nt, 
a s d et er mi n e d u si n g t h e C ol u m bi a S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e ( C -S S R S)
3. 5. 5   
P h ar m a c o ki n eti c O ut c o m e M e a s ur e s i n P arts 1 a n d 2
T h e P K o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:
   
Pri m ar y p o p ul ati o n P K p ar a m et er s ( e. g., a p p ar e nt t ot al C L [ C L/ F] a n d a p p ar e nt 
v ol u m e of di stri b uti o n [ V/ F]) a n d r el e v a nt c o v ari at e s a s n e c e s s ar y t o d e s cri b e t h e 
pl a s m a g a nt e n er u m a b c o n c e ntr ati o n ti m e c o ur s e
   
S e c o n d ar y p o p ul ati o n e sti m at e s of pl a s m a g a nt e n er u m a b e x p o s ur e at st e a d y st at e 
t o i n cl u d e p e a k pl a s m a co n c e ntr ati o n ( C m a x ), ti m e t o p e a k c o n c e ntr ati o n ( T m a x ), 
tr o u g h pl a s m a c o n c e ntr ati o n ( Cmi n ), a n d A U C
3. 5. 6   
E x pl or at or y  O ut c o m e M e a s ur e s i n P arts 1 a n d 2
T h e e x pl or at or y o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:
   
C h a n g e fr o m b a s eli n e ( s cr e e ni n g vi sit) t o W e e k 1 0 4 i n f u n cti o n al br ai n c o n n e cti vit y 
a s m e a s ur e d b y r s -M RI
4.
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S
4. 1   
P A TI E N T S
P art 1 of t hi s st u d y i n cl u d e d p ati e nt s wit h a di a g n o si s of pr o b a bl e mil d A D b a s e d o n 
NI N C D S/ A D R D A crit eri a ( M c K h a n n et al. 1 9 8 4 ; s e e A p p e n di x 4 ) or pr o b a bl e N C D d u e 
t o A D, mil d s e v erit y b a s e d o n t h e D S M -5 crit eri a ( A P A 2 0 1 3 ).  P ati e nt s h ad a n M M S E 
s c or e of 2 0 t o 2 6, i n cl u si v e, at t h e ti m e of s cr e e ni n g.  P ati e nt s w er e eli gi bl e f or st u d y 
p arti ci p ati o n w h et h er or n ot t h e y w e r e r e c ei vi n g a p pr o v e d m e di c ati o n s f or A D 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 3 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
(i. e., C h EI s or m e m a nti n e; S o u v e n ai d ® , w h er e a p pr o v e d).  If p ati e nt s w er e c urr e n tl y 
r e c ei vi n g m e di c ati o n s f or A D, d o s e s m u st h a v e b e e n st a bl e f or at l e a st 3 m o nt h s pri or t o 
s cr e e ni n g (i. e., 5 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n) a n d a s m u c h a s p o s si bl e, d o s i n g
r e gi m e n st a bl e f or at l e a st 6 m o nt h s aft er
r a n d o mi z ati o n.
P ati e nt s w h o di s c o nti n u e d fr o m t hi s st u d y w e r e n ot p er mitt e d t o b e e nr oll e d a n d 
r e-r a n d o mi z e d f or a s e c o n d c o ur s e of tr e at m e nt or e nt er t h e O L E .
4. 1. 1    
I n cl u si o n Crit eri a i n P art 1
P ati e nt s m u st h a v e m et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y:
   
A bilit y t o pr o vi d e writt e n c o n s e nt si g n e d b y t h e p ati e nt ( c o -si g n e d b y t h e p ati e nt’ s 
l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e, if r e q uir e d b y t h e l o c al r e g ul ati o n s, g ui d eli n e s, a n d 
i n d e p e n d e nt et hi c s c o m mitt e e [I E C] or i n stit uti o n al r e vi e w b o ar d [I R B])
   
A g e s 5 0 9 0 y e ar s, i n cl u si v e 
   
Cli ni c al di a g n o si s of p r o b a bl e mil d A D b a s e d o n NI N C D S/ A D R D A crit eri a ( s e e 
A p p e n di x 4 ) or m aj or N C D d u e t o A D of mil d s e v erit y
b a s e d o n t h e D S M - 5 crit eri a 
w h et h er or n ot r e c ei vi n g A D a p pr o v e d m e di c ati o n
   
If t h e p ati e nt i s r e c ei vi n g A D m e di c ati o n s, t h e d o si n g r e gi m e n m u st h a v e b e e n 
st a bl e f or 3 m o nt h s pri or t o s cr e e ni n g
   
M a l e s a n d f e m al e s 
   
F or f e m al e s of n o n -c hil d b e ari n g p ot e nti al ( m or e t h a n 2 y e ar s aft er t h e c e s s ati o n of 
m e n s e s or s ur gi c all y st eril e b y m e a n s of h y st er e ct o m y, bil at er al o o p h or e ct o m y, or 
t u b al li g ati o n), a d diti o n al bl o o d or uri n e t e st s will b e p erf or m e d f or f urt h er 
c o nfir m ati o n of n o n -c hil d b e ari n g p ot e nti al if r e q uir e d b y l o c al r e g ul ati o n s, g ui d el i n e s, 
a n d I R B/I E C
or
F or f e m al e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al, a n e g ati v e uri n e b et a -h u m a n c h ori o ni c 
g o n a d otr o pi n ( -h C G) will b e r e q uir e d at s cr e e ni n g a n d b a s eli n e, a n d a gr e e m e nt t o 
u s e t w o a c c e pt a bl e f or m s of eff e cti v e c o ntr a c e pti o n fr o m t h e s cr e e ni n g vi sit u ntil 
1 6 w e e k s aft er st u d y dr u g di s c o nti n u ati o n a s f oll o w s: 
E st a bli s h e d u s e of or al, i nj e ct e d, or i m pl a nt e d h or m o n al m et h o d s of 
c o ntr a c e pti o n
I ntr a ut eri n e s y st e m or pl a c e m e nt of a n i ntr a ut eri n e d e vi c e
B arri er m et h o d s of c o ntr a c e pti o n:  c o n d o m or o c cl u si v e c a p ( di a p hr a g m or 
c er vi c al/ v a ult c a p s) wit h s p er mi ci d al f o a m, g el, fil m, cr e a m, or s u p p o sit or y
M a l e st erili z ati o n ( wit h t h e a p pr o pri at e p o st-v a s e ct o m y d o c u m e nt ati o n of t h e 
a b s e n c e of s p er m i n t h e ej a c ul at e).
Tr u e a b sti n e n c e:  Peri o di c a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, 
p o st -o v ul ati o n m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of 
c o ntr a c e pti o n.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 4 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
   
A v ail a bilit y of a p er s o n (“ c ar e gi v er”) w h o i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt h a s fr e q u e nt 
a n d s uffi ci e nt c o nt a ct wit h t h e p ati e nt ( e. g., 1 0 h o ur s p er w e e k of i n -p er s o n 
c o nt a ct), i s a bl e t o pr o vi d e a c c ur at e i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e p ati e nt’ s c o g niti v e 
a n d f u n cti o n al a biliti e s, a gr e e s t o pr o vi d e i nf or m ati o n at cli ni c vi sit s, w hi c h r e q uir e s 
p art n er i n p ut f or s c al e c o m pl eti o n a n d si g n s t h e n e c e s s ar y c o n s e nt f or m
T h e c ar e gi v er m u st h a v e s uffi ci e nt c o g niti v e c a p a cit y, i n t h e j u d g m e nt of t h e 
i n v e sti g at or, t o a c c ur at el y r e p ort u p o n t h e p ati e nt’ s b e h a vi or a n d c o g niti v e a n d 
f u n cti o n al a biliti e s.  Wh e n e v er p o s si bl e, t h e c ar e gi v er s h o ul d b e t h e s a m e f or
t h e d ur ati o n of t h e st u d y. 
   
Fl u e n c y i n t h e l a n g u a g e of t h e t e st s u s e d at t h e st u d y sit e
   
Wi lli n g n e s s a n d a bilit y t o c o m pl et e all a s p e ct s of t h e st u d y (i n cl u di n g M RI, l u m b ar 
p u n ct ur e, cli ni c al g e n ot y pi n g [ s e e S e cti o n 4. 5. 1 0 ], a n d P E T i m a gi n g if a p pli c a bl e); 
t h e p ati e nt s h o ul d b e c a p a bl e c o m pl eti n g a s s e s s m e nt s eit h er al o n e or wit h t h e h el p 
of  t h e c ar e gi v er 
   
A d e q u at e vi s u al a n d a u dit or y a c u it y, i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt, s uffi ci e nt t o 
p erf or m t h e n e ur o p s y c h ol o gi c al t e sti n g ( e y e gl a s s e s a n d h e ari n g ai d s ar e p er mitt e d)
   
A gr e e m e nt n ot t o d o n at e bl o o d or bl o o d pr o d u ct s f or tr a n sf u si o n f or t h e d ur ati o n of 
t h e st u d y a n d f or 1 y e ar aft er fi n al d o s e of st u d y dr u g
   
A gr e e m e nt n ot t o p arti ci p at e i n ot h er r e s e ar c h st u di e s f or t h e d ur ati o n of t hi s tri al 
a n d it s a s s o ci at e d s u b st u di e s
C o g niti o n- R el at e d a n d T e st -B a s e d Crit eri a f or Mil d A l z h ei m er’ s Di s e a s e
   
S cr e e ni n g M M S E s c or e of 2 0 2 6 p oi nt s, i n cl u si v e, at s cr e e ni n g
   
S cr e e ni n g C D R -G S of 0. 5 1. 0 
   
S cr e e ni n g G D S -1 5 s c or e 6
   
C S F A 1 4 2 l e v el s 7 0 0 p g/ m L a s m e a s ur e d o n t h e El e c s y s a s s a y
4. 1. 2   
E x cl u si o n Crit eri a i n P art 1
P ati e nt s w h o m et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a w er e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:
4. 1. 2. 1   
C e ntr al N er v o u s S y st e m Di s or d er s
   
D e m e nti a or N C D d u e t o a c o n diti o n ot h er t h a n A D, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, 
fr o nt ot e m p or al d e m e nti a, P ar ki n s o n di s e a s e, d e m e nti a wit h L e w y b o di e s, 
H u nti n gt o n di s e a s e, or v a s c ul ar d e m e nti a
   
Hi st or y or pr e s e n c e of cli ni c all y e vi d e nt v a s c ul ar di s e a s e p ot e nti all y aff e cti n g t h e 
br ai n ( e. g., cli ni c all y si g nifi c a nt c ar oti d or v ert e br al st e n o si s or pl a q u e, a orti c 
a n e ur y s m, i ntr a cr a ni al a n e ur y s m, c er e br al h e m orr h a g e, art eri o v e n o u s m alf or m ati o n) 
t h at i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or h a s t h e p ot e nti al t o aff e ct c o g niti v e f u n cti o n
   
Hi st or y or pr e s e n c e of str o k e wit hi n t h e p a st 2 y e ar s or d o c u m e nt e d hi st or y of 
tr a n si e nt i s c h e mi c att a c k wit hi n t h e l a st 1 2 m o nt h s
   
Hi st or y of s e v er e, cli ni c all y si g nifi c a nt ( p er si st e nt n e ur ol o gi c d efi cit or str u ct ur al b r ai n 
d a m a g e) C N S tr a u m a ( e. g., c er e br al c o nt u si o n)


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 5 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
   
Hi st or y or pr e s e n c e of cli ni c all y r el e v a nt i ntr a cr a ni al t u m or ( e. g., gli o m a, c er e br al 
m et a st a si s) t h at i s cli ni c all y r el e v a nt i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or
   
Pr e s e n c e of i nf e cti o n s t h at aff e ct br ai n f u n cti o n or hi st or y of i nf e cti o n s t h at r e s ult e d 
i n n e ur ol o gi c s e q u el a e ( e. g., s y p hili s, n e ur o b orr eli o si s, vir al or b a ct eri al 
m e ni n giti s/ e n c e p h aliti s, h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s [ HI V], e n c e p h al o p at h y)
   
Hi st or y or pr e s e n c e of s y st e mi c a ut oi m m u n e di s or d er s p ot e nti all y c a u si n g 
pr o gr e s si v e n e ur ol o gi c di s e a s e wit h a s s o ci at e d c o g niti v e d efi cit s ( e. g., m ulti pl e 
s cl er o si s, l u p u s er yt h e m at o s u s, a nti p h o s p h oli pi d a nti b o d y s y n dr o m e, 
B e h ç et di s e a s e)
   
Hi st or y or pr e s e n c e of a n e ur ol o gi c di s e a s e ot h er t h a n A D t h at m a y aff e ct c o g niti o n, 
i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, P ar ki n s o n di s e a s e, c orti c o b a s al d e g e n er ati o n, d e m e nti a 
wit h L e w y b o di e s, Cr e ut zf el dt J a k o b di s e a s e, pr o gr e s si v e s u pr a n u cl e ar p al s y, 
fr o nt ot e m p or al d e g e n er ati o n, H u nti n gt o n di s e a s e, n or m al pr e s s ur e h y dr o c e p h al u s, 
s e i z ur e di s or d er, a n d h y p o xi a
   
Hi st or y of s c hi z o p hr e ni a, s c hi z o aff e cti v e di s or d er, or bi p ol ar di s or d er
   
At ri s k of s ui ci d e i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or 
   
Al c o h ol a n d/ or s u b st a n c e u s e di s or d er ( a c c or di n g t o t h e D S M -5) wit hi n t h e p a st 
2 y e ar s ( ni c oti n e u s e i s all o w e d)
4. 1. 2. 2   
I m a gi n g-R el at e d Crit eri a
   
A c c or di n g t o t h e a s s e s s m e nt b y t h e c e ntr al r e a d er, M RI e vi d e n c e of a) m or e t h a n 
t w o l a c u n ar i nf ar ct s, b) a n y t errit ori al i nf ar ct > 1 c m3 , or c) a n y w hit e m att er l e si o n 
c orr e s p o n di n g t o a n o v er all F a z e k a s s c or e of 3 t h at r e q uir e s at l e a st o n e c o nfl u e nt 
h y p eri nt e n s e l e si o n o n t h e fl ui d att e n u at e d i n v er si o n r e c o v er y ( F L AI R) s e q u e n c e, 
w h i c h i s 2 0 m m i n a n y di m e n si o n
   
T h e c o m bi n e d n u m b er of mi cr o bl e e d s a n d ar e a s of l e pt o m e ni n g e al h e m o si d er o si s 
o n M RI i s m or e t h a n f o ur o n a 1. 5 -T m a c hi n e or m or e t h a n fi v e o n a 3 -T m a c hi n e 
b a s e d o n t h e r e vi e w p erf or m e d b y t h e c e ntr al r e a d er pri or t o r a n d o mi z ati o n
   
Pr e s e n c e of a n y ot h er si g nifi c a nt c er e br al a b n or m aliti e s, i n cl u di n g A RI A -E, a s 
a s s e s s e d o n M RI
   
I n a bilit y t o t ol er at e M RI pr o c e d ur e s or c o ntr ai n di c ati o n t o M RI, i n cl u di n g, b ut 
n ot li mit e d t o, pr e s e n c e of p a c e m a k er s, a n e ur y s m cli p s, artifi ci al h e art v al v e s, e ar 
i m pl a nt s, or f or ei g n m et al o bj e ct s i n th e e y e s, s ki n, or b o d y t h at w o ul d 
c o ntr ai n di c at e a n M RI s c a n; or a n y ot h er cli ni c al hi st or y or e x a mi n ati o n fi n di n g t h at, 
i n t h e j u d g m e nt of t h e i n v e sti g at or, w o ul d p o s e a p ot e nti al h a z ar d i n c o m bi n ati o n 
wit h M RI
4. 1. 2. 3   
C ar di o v a s c ul ar Di s or d er s
   
Hi st or y or pr e s e n c e of atri al fi brill ati o n ( e x c e pt if o nl y o n e e pi s o d e, w hi c h r e s ol v e d 
m or e t h a n 1 y e ar a g o a n d f or w hi c h tr e at m e nt i s n o l o n g er i n di c at e d), or 
c ar di o v a s c ul ar di s or d er t h at i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt p o s e s a ri s k f or f ut ur e 
str o k e


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 6 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
   
Wi t hi n t h e l a st 2 y e ar s, u n st a bl e or cli ni c all y si g nifi c a nt c ar di o v a s c ul ar di s e a s e 
( e. g., m y o c ar di al i nf ar cti o n, a n gi n a p e ct ori s, c ar di a c f ail ur e N e w Y or k H e art 
A s s o ci ati o n Cl a s s II or hi g h er)
   
U n c o ntr oll e d h y p ert e n si o n ( e. g., bl o o d pr e s s ur e ( B P) g e n er all y 1 6 0 m m/ H g 
s y st oli c or 9 5 m m H g di a st oli c)
4. 1. 2. 4   
H e p ati c / R e n al Di s or d er s
   
C hr o ni c ki d n e y di s e a s e a s i n di c at e d b y cr e ati ni n e cl e ar a n c e 3 0 m L/ mi n a s 
c al c ul at e d b y t h e c e ntr al l a b or at or y u si n g t h e C o c k cr oft -G a ult f or m ul a at s cr e e ni n g, 
w h i c h r e m ai n s 3 0 m L/ mi n if r et e st e d 
   
I m p air e d he p ati c f u n cti o n a s i n di c at e d b y s cr e e ni n g A S T or A L T 2 or t ot al 
bilir u bi n 1. 5 t h e u p p er li mit of n or m al ( U L N), w hi c h r e m ai n s a b o v e t h e s e li mit s if 
r et e st e d d u e t o a sli g htl y el e v at e d i niti al r e s ult or a b n or m aliti e s i n s y nt h eti c f u n cti o n 
t e st s t h at ar e j u d g e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e cli ni c all y si g nifi c a nt
4. 1. 2. 5   
I nf e cti o n s a n d I m m u n e Di s or d er s
   
Hi st or y of, or k n o w n t o c urr e ntl y h a v e HI V i nf e cti o n, h e p atiti s B or C i nf e cti o n n ot 
a d e q u at el y tr e at e d i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or , or hi st or y of s pir o c h ete 
i nf e cti o n of t h e C N S ( e. g., s y p hili s, L y m e, or b orr eli o si s)
   
S y st e mi c all y, cli ni c all y si g nifi c a ntl y i m m u n o c o m pr o mi s e d p ati e nt s, o wi n g t o 
c o nti n ui n g eff e ct s of i m m u n e -s u p pr e s si n g m e di c ati o n
4. 1. 2. 6   
M et a b oli c
a n d E n d o cri n e Di s or d er s
   
A b n or m al s cr e e ni n g t h yr oi d f u n cti o n t e st s s u c h t h at a n e w tr e at m e nt or a n 
a dj u st m e nt of c urr e nt tr e at m e nt i s r e q uir e d 
A p ati e nt m a y b e r e s cr e e n e d if t h er e i s n o i m pr o v e m e nt i n c o g niti o n aft er 
3 m o nt h s of a d e q u at e tr e at m e nt f or t h yr oi d f u n cti o n. 
   
S cr e e ni n g f oli c a ci d or vit a mi n B 1 2 l e v el s t h at ar e s uffi ci e ntl y l o w a n d r e m ai n l o w o n 
r et e st s u c h t h at d efi ci e n c y m a y b e c o ntri b uti n g t o c o g niti v e i m p air m e nt or s u c h t h at 
t h e d efi ci e n c y r e q uir e s a n e w tr e at m e nt or a n a dj u st m e nt of c urr e nt tr e at m e nt 
A p ati e nt m a y b e r e s cr e e n e d if t h er e i s n o i m pr o v e m e nt i n c o g niti o n aft er 
3 m o nt h s of a d e q u at e tr e at m e nt.
   
S cr e e ni n g h e m o gl o bi n A 1 c ( H b A1 C ) 8 % (r et e sti n g i s p er mitt e d if sli g htl y el e v at e d) or 
p o orl y c o ntr oll e d i n s uli n -d e p e n d e nt di a b et e s (i n cl u di n g h y p o gl y c e mi c e pi s o d e s). 
T h e p ati e nt m a y b e r e s cr e e n e d aft er 3 m o nt h s t o all o w o pti mi z ati o n of di a b eti c 
c o ntr ol.
4. 1. 2. 7   
Ot h er E x cl u si o n s
   
I nt ell e ct u al di s abilit y ( st ati c e n c e p h al o p at h y, cl o s e d br ai n i nj ur y, m e nt al r et ar d ati o n) 
t h at h a s b e e n e x cl u d e d b y t h e i n v e sti g at or:  
T hi s m a y b e b a s e d o n, f or e x a m pl e, p ati e nt’ s s uffi ci e nt e d u c ati o n or w or k 
e x p eri e n c e.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 7 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
   
D ef or mit y of t h e l u m b o s a cr al r e gi o n of t h e s pi n e t h a t i n t h e o pi ni o n of t h e 
i n v e sti g at or w o ul d c o ntr ai n di c at e l u m b ar p u n ct ur e
   
Cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m al s cr e e ni n g bl o o d, uri n e, or C S F t h at r e m ai n a b n or m al 
o n r et e st
   
S cr e e ni n g pr ot hr o m bi n ti m e ( P T) 1. 2 t h e U L N
   
Hi st or y of c a n c er e x c e pt:
If c o n si d er e d t o b e c ur e d 
If n ot b ei n g a cti v el y tr e at e d wit h a nti-c a n c er t h er a p y or r a di ot h er a p y a n d, i n t h e 
o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or, n ot li k el y t o r e q uir e tr e at m e nt i n t h e e n s ui n g 5 y e ar s
F or pr o st at e or b a s al c ell c ar ci n o m a, n o si g nifi c a nt pr o gr e s si o n o v er t h e 
pr e vi o u s 2 y e ar s
   
K n o w n hi st or y of s e v er e all er gi c, a n a p h yl a cti c, or ot h er h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s t o 
c hi m eri c, h u m a n, or h u m a ni z e d a nti b o di e s or f u si o n pr ot ei n s, i n cl u di n g 
g a nt e n er u m a b
   
H y p er s e n siti vit y t o a n y of g a nt e n er u m a b’ s e x ci pi e nt s
   
A n y ot h er s e v er e or u n st a bl e m e di c al c o n diti o n n ot pr e vi o u sl y m e nti o n e d t h at, i n t h e 
o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or or S p o n s or, c o ul d b e e x p e ct e d t o pr o gr e s s, r e c ur, or 
c h a n g e t o s u c h a n e xt e nt t h at it c o ul d p ut t h e p ati e nt at s p e ci al ri s k, bi a s t h e 
a s s e s s m e nt of t h e cli ni c al or m e nt al st at u s of t h e p ati e nt t o a si g nifi c a nt d e gr e e, 
i nt erf er e wit h t h e p ati e nt’ s a bilit y t o c o m pl et e t h e st u d y a s s e s s m e nt s, or w o ul d 
r e q uir e t h e e q ui v al e nt of i n stit uti o n al or h o s pit al c ar e
   
R e si d e n c e i n a s kill e d n ur si n g f a cilit y s u c h a s a c o n v al e s c e nt h o m e or l o n g -t er m 
c ar e f a cilit y:  P ati e nt s w h o s u b s e q u e ntl y r e q uir e r e si d e n c e i n t h e s e f a ciliti e s d uri n g 
t h e st u d y m a y c o nti n u e i n t h e st u d y a n d b e f oll o w e d f or effi c a c y a n d s af et y, 
pr o vi d e d t h at t h e y h a v e a c ar e gi v er w h o m e et s t h e mi ni m u m r e q uir e m e nt, a s 
d ef i n e d i n S e cti o n 4. 1. 1 .
4. 1. 2. 8   
M e di c ati o n - Rel at e d Crit eri a
T h e f oll o wi n g m e di c ati o n s ar e pr o hi bit e d f or a pr e s p e cifi e d d ur ati o n pri or t o st u d y st art, 
a s i n di c at e d, a n d d uri n g t h e e ntir e p eri o d of st u d y p arti ci p ati o n ( p ati e nt s w h o st art t h e s e 
m e di c ati o n s d uri n g t h e st u d y will b e wit h dr a w n):
   
A n y pr e vi o u s a d mi ni str ati o n of g a nt e n er u m a b or a cti v e i m m u n ot h er a p y ( v a c ci n e) 
t h at i s b ei n g e v al u ate d t o pr e v e nt or p o st p o n e c o g niti v e d e cli n e
   
A n y i n v e sti g ati o n al p a s si v e i m m u n ot h er a p y ( v a c ci n e) or ot h er l o n g -a cti n g bi ol o gi c 
a g e nt t h at i s b ei n g e v al u at e d t o pr e v e nt or p o st p o n e c o g niti v e d e cli n e wit hi n 1 y e ar 
of  s cr e e ni n g
   
A n y ot h er i n v e sti g ati o n al tr e at m e nt or a n y ot h er tr e at m e nt wit h a m o n o cl o n al 
a nti b o d y wit hi n 5 h alf -li v e s or 3 m o nt h s of s cr e e ni n g, w hi c h e v er i s l o n g er


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 8 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
   
A n y pr e vi o u s tr e at m e nt wit h m e di c ati o n s u s e d t o tr e at P ar ki n s o ni a n s y m pt o m s or 
a n y ot h er n e ur o d e g e n er ati v e di s or d er wit hi n 1 y e ar of s cr e e ni n g e v e n if t h e p ati e nt 
i s t a ki n g t h e m e di ci n e f or a n o n-n e ur o d e g e n er ati v e di s or d er s u c h a s r e stl e s s 
l e g di s or d er
   
T y pi c al a nti p s y c h oti c or a n e ur ol e pti c m e di c ati o n wit hi n 6 m o nt h s of s cr e e ni n g 
e x c e pt a s bri ef tr e at m e nt f or a n o n -p s y c hi atri c i n di c ati o n ( e. g., e m e si s)
   
A nti h e m o st a si s m e di c ati o n s wit hi n
3 m o nt h s of s cr e e ni n g e x c e pt f or:
D ail y u s e of a s piri n ( u p t o 1 0 0 m g/ d a y) or cl o pi d o gr el ar e p er mitt e d if st a bl e f or 
t h e pr e vi o u s 3 m o nt h s. 
   
S y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y i n cl u di n g c orti c o st er oi d s wit hi n 3 m o nt h s of 
s cr e e ni n g or a nti ci p at e d t o b e n e e d e d d uri n g t h e st u d y 
   
C hr o ni c n ar c oti c a n al g e si c s wit hi n 6 m o nt h s of s cr e e ni n g
   
Tr e at m e nt wit h sti m ul a nt m e di c ati o n s ( e. g., a m p h et a mi n e, m et h yl p h e ni d at e 
pr e p ar ati o n s) wit hi n 1 m o nt h of s cr e e ni n g
   
Tr e at m e nt wit h a nti c o n v ul s a nt m e di c ati o n s wit hi n 1 m o nt h of s cr e e ni n g
   
S e d ati v e, h y p n oti c, or b e n z o di a z e pi n e m e di c ati o n wit hi n 3 m o nt h s of s cr e e ni n g, 
e x c e pt i nt er mitt e nt u s e of t h e f oll o wi n g f or sl e e p or a n xi et y:
Al pr a z ol a m, l or a z e p a m, o x a z e p a m, t e m a z e p a m, di a z e p a m 
A s h o rt-a cti n g b e n z o di a z e pi n e -li k e me di c ati o n ( e. g., z ol pi d e m)
T h e i nt er mitt e nt u s e of t h e s e m e di c ati o n s i s p er mitt e d, b ut t h er e s h o ul d b e n o u s e f or 
4 d a y s pri or t o a n y c o g niti v e a s s e s s m e nt s.
T h e f oll o wi n g m e di c ati o n s ar e p er mitt e d if t h e d o s e a n d d o s i n g r e gi m e n h a v e b e e n 
st a bl e f or 1 m o nt h pri or t o s cr e e ni n g ( a p pr o xi m at el y 3 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n) 
a n d ar e e x p e ct e d t o r e m ai n st a bl e aft er r a n d o mi z ati o n:
   
Pr e s cri pti o n m e di c ati o n s t h at mi g ht aff e ct c o g niti v e f u n cti o n ( e. g., a nti d e pr e s s a nt s, 
at y pi c al a nti p s y c h oti c m e di c ati o n s)
   
O v er -t h e-c o u nt er a n d/ or h er b al m e di c ati o n s, f o o d a d diti v e or a n y ot h er a g e nt or 
s u p pl e m e nt i nt e n d e d t o i m pr o v e c o g niti o n or r e d u c e c o g niti v e d e cli n e, i n cl u di n g, b ut 
n ot li mit e d t o, Al z h e m e d ® , gi n k g o bil o b a, h u p er zi n e, l e cit hi n, a nd vit a mi n B 1 2
   
M e di c ati o n s u s e d t o tr e at a m o o d or a n xi et y di s or d er, i n cl u di n g s el e cti v e s er ot o ni n 
r e u pt a k e i n hi bit or s, s el e cti v e n or e pi n e p hri n e r e u pt a k e i n hi bit or s, b u pr o pi o n, 
b u s pir o n e, mirt a z a pi n e, or tr a z o d o n e, gi v e n a s m ai nt e n a n c e tr e at m e nt 
   
M e di c ati o n s wit h a nti c h oli n er gi c a cti vit y t h at m a y i m p air c o g niti o n or att e nti o n 
( e. g., c e ntr all y a cti n g a nti hi st a mi n e s, i n cl u di n g br o m p h e nir a mi n e, c hl or p h e nir a mi n e, 
di m e n h y dri n at e, di p h e n h y dr a mi n e, a n d d o x yl a mi n e, or a nti s p a s m o di c m e di ci n e s) 
I nt er mitt e nt u s e of ce ntr all y a cti n g a nti hi st a mi n e s i s p er mitt e d, b ut t h er e s h o ul d b e n o 
u s e f or 4 d a y s pri or t o a n y c o g niti v e a s s e s s m e nt s.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 9 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
F or a d diti o n al i nf or m ati o n a b o ut c o n c o mit a nt t h er a pi e s, s e e S e cti o n 4. 4 .
4. 1. 3   
Eli gi bilit y Crit eri a i n P art 2
All p ati e nt s w h o h a v e b e e n r a n d o mi z e d a n d ar e a cti v el y p arti ci p ati n g i n t h e st u d y at t h e 
ti m e of t h e a m e n d m e nt a p pr o v al i n t h eir r e s p e cti v e c o u ntr y will b e eli gi bl e t o p arti ci p at e 
i n t h e O L E . P ati e nt s w h o h a v e b e e n di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y will n ot b e all o w e d t o 
e nr oll i n t h e O L E .
P ati e nt s i n t h e O L E will b e gi v e n t h e o pti o n of e xt e n di n g o p e n -l a b el tr e at m e nt b e y o n d 
t h e i niti al 2 y e ar s.
4. 2   
M E T H O D O F
T R E A T M E N T A S SI G N M E N T A N D B LI N DI N G 
R a n d o mi z ati o n i n P art 1 w a s p erf or m e d c e ntr all y u si n g a n i nt er a cti v e v oi c e/ W e b 
r e s p o n s e s y st e m (I x R S).  Aft er b ei n g s cr e e n e d, p ati e nt s w h o m et all eli gi bilit y crit eri a 
w er e r a n d o ml y a s si g n e d t o o n e of t w o tr e at m e nt gr o u ps ( g a nt e n er u m a b or pl a c e b o).  
T h e r ati o w a s 1 a cti v e t o 1 pl a c e b o.  R a n d o mi z ati o n t o tr e at m e nt all o c ati o n w a s al s o 
b al a n c e d b y g e o gr a p hi c r e gi o n, p ati e nt A P O E ε 4 st at u s, a n d b a c k gr o u n d m e di c ati o n.  
E x c e pt i n cir c u m st a n c e s i n w hi c h a h e alt h a ut h orit y, E C, o r I R B r e q uir ed t h e p ati e nt b e 
t ol d of hi s or h er A P O E ε 4 st at u s, i n di vi d u al p ati e nt A P O E ε 4 st at u s r e s ult s wer e bli n d e d 
t o p ati e nt s, i n v e sti g at or s, a n d t h e S p o n s or i n or d er t o m ai nt ai n t h e bli n d i n t h e e v e nt t h at 
d o s e r e d u cti o n i s i m pl e m e nt e d.  A P O E ε 4 st a t u s i nf or m ati o n wa s s u p pli e d dir e ctl y t o t h e 
I x R S v e n d or b y t h e c e ntr al t e sti n g l a b or at or y s o t h at t h e i nf or m ati o n co ul d b e 
i n c or p or at e d at t h e ti m e of r a n d o mi z ati o n.  I n c a s e s w h er e A P O E ε 4 st at u s w a s alr e a d y 
k n o w n, t h e r e s ult s w er e bli n d e d t o t h e S p o n s or a n d , a s m u c h a s p o s si bl e , t o t h e sit e a n d 
c e ntr al M RI r e a d er.  P ati e nt s p arti ci p ati n g i n t h e P E T s u b st u di e s w er e al s o all o c at e d t o a 
st u d y tr e at m e nt a s d e s cri b e d a b o v e t o a c hi e v e t h e 1: 1 r ati o a cti v e t o pl a c e b o.
P art 1 of t h e st u d y w a s c o n d u ct e d i n a d o u bl e -bli n d m a n n er t o mi ni mi z e p ot e nti al bi a s 
fr o m i n v e sti g at or s a n d p ati e nt s.  T h e S p o n s or wa s bli n d e d t o st u d y tr e at m e nt.  T h e 
M a st er R a n d o mi z ati o n or M a st er M e di c ati o n Li st w a s n ot a v ail a bl e at t h e st u d y c e nt er, 
t o R o c h e m o nit or s, proj e ct st ati sti ci a n s, or t o t h e pr oj e ct t e a m at R o c h e.  U n bli n di n g 
s h o ul d n ot h a v e o c c ur r e d e x c e pt i n t h e c a s e of e m er g e n c y sit u ati o n s w h er e k n o wl e d g e 
of  t h e st u d y dr u g a s si g n e d w o ul d aff e ct p ati e nt tr e at m e nt.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d h a v e 
m a d e e v er y eff ort t o c o nt a ct R o c h e b ef or e u n bli n di n g a p ati e nt.  I n t h e e v e nt t h at t h e 
i n v e sti g at or u n bli n de d a p ati e nt wit h o ut pri or n otifi c ati o n, t h e i n v e sti g at or m u st h a v e 
c o nt a ct e d R o c h e wit hi n 1 w or ki n g d a y of t h e e v e nt.  A n y r e q u e st fr o m t h e i n v e sti g at or f or 
i nf or m ati o n a b o ut t h e tr e at m e nt a d mi ni st er e d t o st u d y p ati e nt s f or a n ot h er p ur p o s e m u st 
h a v e b e e n di s c u s s e d wit h R o c h e. 
B e c a u s e p er h e alt h a ut h orit y r e p orti n g r e q uir e m e nt s, t h e S p o n s or w a s t o br e a k t h e 
tr e at m e nt c o d e f or all u n e x p e ct e d s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n 5. 7 ) t h at ar e 
c o n si d er e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e r el at e d t o st u d y dr u g.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 0 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
W h e n r e q uir e d, u n bli n di n g w a s p erf or m e d b y m e a n s of a n I x R S or a n e q ui v al e nt m et h o d.  
If u n bli n di n g w a s n e c e s s ar y f or p ati e nt m a n a g e m e nt (i n t h e c a s e of a s eri o u s a d v er s e 
e v e nt), t h e i n v e sti g at or w a s t o br e a k t h e tr e at m e nt c o d e b y c o nt a cti n g t h e I x R S.  D et ail s 
a b o ut p ati e nt s w h o s e tr e at m e nt i s u n bli n d e d d u ri n g t h e st u d y wa s i n cl u d e d i n t h e cli ni c al 
st u d y r e p ort.  T h e p a s s w or d -pr ot e ct e d a n d/ or e n cr y pt e d el e ctr o ni c M a st er 
R a n d o mi z ati o n or M a st er M e di c ati o n Li st w a s k e pt b y Cli ni c al S u p pl y i n a s e c ur e s y st e m 
a n d w a s o nl y a c c e s si bl e t o t h e R a n d o mi z ati o n Li st M a n a g er s.  N o o p e n k e y t o t h e c o d e 
w a s a v ail a bl e at t h e st u d y c e nt er, t o R o c h e m o nit or s, pr oj e ct st ati sti ci a n s, or t o t h e 
pr oj e ct t e a m at R o c h e.  U n bli n di n g f or t h e s af et y m o nit ori n g c o m mi tt e e, a n d P K-P D 
a n al y si s gr o u p s ( w hi c h ar e i n d e p e n d e nt of t h e pr oj e ct t e a m) wa s p erf or m e d a c c or di n g t o 
R o c h e st a n d ar d pr o c e d ur e s.
4. 3   
S T U D Y T R E A T M E N T
4. 3. 1   
F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g
G a nt e n er u m a b i s a v ail a bl e i n t h e f oll o wi n g dr u g pr o d u ct f or m ul ati o n:  G 3 - 2 m L vi al s 
( 3 0 0 m g/ vi al) fr o m w hi c h dr u g pr o d u ct n e e d s t o b e wit h dr a w n vi a a di s p o s a bl e s yri n g e .
F or hi g h er d o s e s , t h e st u d y dr u g c a n b e d eli v er e d S C eit h er u si n g m ulti pl e s yri n g e s, or 
u si n g a s yri n g e p u m p. S yri n g e p u m p s off er a si g nifi c a nt a d v a nt a g e o v er m a n u al 
a d mi ni str ati o n b e c a u s e t h e y all o w d eli v er i n g hi g h er v ol u m e s o f t h e st u d y dr u g at a 
d ef i n e d i nj e cti o n r at e. F or t h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p eri o d, p l a c e b o wit h si mil ar 
f or m ul ati o n w a s pr o vi d e d. 
All f or m ul ati o n s s h o ul d b e st or e d at 2C 8 o C a n d pr ot e ct e d fr o m li g ht.  All dr u g pr o d u ct 
s ol uti o n s s h o ul d b e br o u g ht t o r o o m t e m p er at ur e pri or t o a d mi ni str ati o n t o mi ni mi z e 
di s c o mf ort d uri n g t h e i nj e cti o n.
Li q ui d vi al s:
G a nt e n er u m a b m u st b e pr e p ar e d f or d o si n g u n d er a p pr o pri at e a s e pti c 
c o n diti o n s a s it d o e s n ot c o nt ai n a nti mi cr o bi al pr e s er v ati v e s.
T h e d o s e s ol uti o n s h o ul d
b e u s e d i m m e di at el y. If n ot u s e d i m m e di at el y, t h e t ot al st or a g e ti m e of t h e d o s e s ol uti o n 
pri or t o a d mi ni str ati o n s h o ul d n ot e x c e e d 2 4 h o ur s t o li mit t h e ri s k of mi cr o bi ol o gi c al 
gr o wt h i n c a s e of a c ci d e nt al c o nt a mi n ati o n. T h e r e c o m m e n d e d st or a g e c o n diti o n f or t h e 
d o s e s ol uti o n i s 2 C 8 C, b ut d o s e s ol uti o n s m a y b e st or e d at r o o m t e m p er at ur e f or u p 
t o a m a xi m u m of 4 h o ur s. 
P a c k a gi n g of t h e st u d y dr u g will b e o v er s e e n b y t h e R o c h e Cli ni c al Tri al S u p pli e s 
D e p art m e nt a n d will b e ar a l a b el wit h t h e i d e ntifi c ati o n r e q uir e d b y l o c al l a w, t h e pr ot o c ol 
n u m b er, st u d y dr u g i d e ntifi c ati o n, a n d d o s e.  T h e p a c k a gi n g a n d l a b eli n g will b e i n 
a c c or d a n c e wit h R o c h e st a n d ar d a n d l o c al r e g ul ati o n s.  U p o n r e c ei pt of t h e 
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct s at t h e sit e, sit e p er s o n n el s ho ul d c h e c k t h e pr o d u ct f or d a m a g e 
a n d v erif y t h e pr o p er i d e ntit y, q u a ntit y, a n d i nt e grit y of t h e st u d y dr u g.  Sit e p er s o n n el 
s h o ul d r e p ort a n y d e vi ati o n s or pr o d u ct c o m pl ai nt s t o t h e m o nit or u p o n di s c o v er y.   
F or f urt h er d et ail s, pl e a s e r ef er t o t h e G a nt e n er u m a b I B.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 1 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
4. 3. 1. 1   
B a c k gr o u n d Tr e at m e nt f or A l z h ei m er’ s Di s e a s e
I n P art 1, p ati e nt s w er e eli gi bl e f or st u d y p arti ci p ati o n w h et h er or n ot t h e y w e r e r e c ei vi n g 
a p pr o v e d m e di c ati o n s f or A D (i. e., C h EI s or m e m a nti n e, or t h e m e di c al f o o d s u p pl e m e nt 
S o u v e n ai d ® , w h er e a p pro v e d).  R a n d o mi z ati o n w a s str atifi e d f or p ati e nt s t a ki n g a n d n ot 
t a ki n g a p pr o v e d a nti-d e m e nti a m e di c ati o n s.  
I n b ot h P art 1 a n d 2, inf or m ati o n o n b a c k gr o u n d A D m e di c ati o n ( e. g., dr u g n a m e, d o s e, 
a n d st art a n d st o p d at e s, r e a s o n f or i nt err u pti o n or m o difi c ati o n) s h o ul d b e c a pt ur e d o n 
t h e Al z h ei m er’ s M e di c ati o n s el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F). 
4. 3. 2   
D o s e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e
4. 3. 2. 1   
A d mi ni str ati o n of I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct
i n P art 1
G a nt e n er u m a b w a s a d mi ni st er e d b y S C i nj e cti o n t o all p ati e nt s r a n d o mi z e d t o t h e a cti v e 
tr e at m e nt ar m, r e g ar dl e s s of A P O E ε 4 st at u s, at a d o s e of 1 0 5 m g q 4 w f or at l e a st t h e 
fir st 2 4 w e e k s a n d, if eli gi bl e, 2 2 5 m g q 4 w fr o m W e e k 2 8 t o t h e e n d of t h e st u d y.  
P ati e nt s n ot eli gi bl e f or titr ati o n st arti n g wit h t h e W e e k 2 8 d o s e c o nti n u e d t o r e c ei v e 
1 0 5 m g q 4 w fr o m W e e k  2 8 t o t h e e n d of t h e st u d y.  R e g ar dl e s s of d o s e, e a c h p ati e nt 
r e c ei v ed u p t o 2 6 t ot al i nj e cti o n s i n t h e st u d y.  I nj e cti o n s wer e a d mi ni st er e d a s o n e 
0. 7 - or 1. 5 -m L S C i nj e cti o n i n a 1. 0 - or 2. 2 5 -m L
t o t h e a b d o m e n f or t h e 1 0 5- a n d 2 2 5 -m g 
d o s e s, r e s p e cti v el y.
Pl a c e b o of si mil ar p h y si c al c h ar a ct eri sti c s a n d i d e nti c al v ol u m e t o g a nt e n er u m a b w a s
a d mi ni st er e d b y S C i nj e cti o n t o all p ati e nt s r a n d o mi z e d t o pl a c e b o at t h e s a m e 
fr e q u e n c y a n d s a m e r o ut e of a d mi ni str ati o n.  P ati e nt s r e c ei v ed o n e 0. 7 -m L i nj e cti o n f or 
t h e fir st 2 4 w e e k s of d o si n g, a n d t h e n, if eli gi bl e, r e c ei v ed o n e 1. 5 -m L i nj e cti o n st arti n g 
wit h t h e W e e k 2 8 d o s e u ntil t h e e n d of t h e st u d y.  If t h e p ati e nt w a s n ot eli gi bl e f or 
u p -titr ati o n, h e or s h e c o nti n u e d t o r e c ei v e o n e 0. 7-m L i nj e cti o n fr o m W e e k 2 8 t o t h e e n d 
of  t h e st u d y.
O n st u d y dr u g a d mi ni str ati o n d a y s t h at i n cl u d e effi c a c y a s s e s s m e nt s ( s e e A p p e n di x 1
f or t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s), st u d y dr u g m u st h a v e b e e n a d mi ni st er e d at t h e 
cli ni c al sit e.  St u d y p er s o n n el a d mi ni st eri n g st u d y dr u g m u st n ot h a v e b e e n i n v ol v e d wit h 
a n y effi c a c y a s s e s s m e nt s or s af et y e v al u ati o n s. 
O n d a y s w h e n o nl y s af et y i s b ei n g a s s e s s e d, t h er e w a s a n o pti o n t o h a v e st u d y dr u g 
a d mi ni st er e d a n d a p pli c a bl e s af et y a s s e s s m e nt s c o n d u ct e d at a pr e arr a n g e d l o c ati o n 
a w a y fr o m t h e st u d y sit e b y a tr ai n e d h e alt h c ar e pr o vi d er if c o n s e nt w a s o bt ai n e d. 
G ui d eli n e s f or d o s e m o difi c ati o n a n d tr e at m e nt i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n ar e 
pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 1. 4 .
4. 3. 2. 2   
A d mi ni str ati o n of I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct i n P art
2
P ati e nt s p arti ci p ati n g i n P art 2 will r e c ei v e o p e n -l a b el g a nt e n er u m a b e xtr a ct e d fr o m a 
vi al a n d a d mi ni st er e d a s S C i nj e cti o n s t o t h e a b d o m e n e v er y q 4 w eit h er a s o n e or 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 2 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
m ulti pl e
i nj e cti o n s a d mi ni st er e d b y a s yri n g e or a s yri n g e p u m p (f or 4 5 0 m g d o s e s a n d 
hi g h er). T h e titr ati o n s c h e d ul e i s d e s cri b e d i n S e cti o n 1. 4. 7. 1 .
T h e g a nt e n er u m a b 2 2 5 a n d 3 0 0 m g d o s e c a n b e a d mi ni st er e d s u b c ut a n e o u sl y b y 
di s p o s a bl e s yri n g e aft er wit h dr a w al of t h e H C L F fr o m t h e vi al.
T h e 4 5 0 t o 1 2 0 0 m g d o s e s c a n b e a d mi ni st er e d s u b c ut a n e o u sl y
u si n g a s yri n g e p u m p 
af t er wit h dr a w al of t h e H C L F fr o m t h e vi al s. T h e s e d o s e s c a n al s o b e a d mi ni st er e d 
s u b c ut a n e o u sl y u si n g o n e or m ulti pl e di s p o s a bl e s yri n g e s .
4. 3. 2. 3   
N o n -I n ve sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s
I n P art 1: St a bl e ( 3 m o nt h s pri or t o s cr e e ni n g a n d a p pr o xi m at el y 5 m o nt h s pri or t o 
r a n d o mi z ati o n) d o s e a n d d o si n g r e gi m e n of a p pr o v e d m e di c ati o n s f or A D will b e 
p er mitt e d at st u d y e ntr y.  D o s e, d o s i n g r e gi m e n, a nd d o si n g st at u s at e ntr y 
(i. e., r e c ei vi n g or n ot r e c ei vi n g) s h o ul d r e m ai n st a bl e.  If st art or di s c o nti n u ati o n of 
a p pr o v e d A D tr e at m e nt s or a d o s e c h a n g e i n a n a p pr o v e d A D tr e at m e nt i s d e e m e d 
n e c e s s ar y b y t h e i n v e sti g at or d uri n g t h e fir st 6 m o nt h s aft er r a n d o mi z ati o n, t h e p ati e nt 
m u st b e di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y.
St a bl e d o s e s of ot h er m ai nt e n a n c e m e di c ati o n s will al s o b e p er mitt e d if n ot pr o hi bit e d 
p er t h e e ntr y crit eri a.  P ati e nt s m u st h a v e b e e n o n st a bl e d o s e s of a n y pr e s cri pti o n 
m e di c ati o n s t h at mi g ht aff e ct c o g niti v e f u n cti o n f or 1 m o nt h pri or t o s cr e e ni n g 
( a p pr o xi m at el y 3 m o nt h s pri or t o r a nd o mi z ati o n).  M e di c ati o n p er mi s si o n s a n d 
pr o hi biti o n s ar e d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 1. 2. 8 .
D uri n g t h e st u d y, p ati e nt s will b e p er mitt e d t o r e c ei v e a n y tr e at m e nt d e e m e d n e c e s s ar y 
b y t h e i n v e sti g at or f or t h e m a n a g e m e nt of t h eir di s e a s e.  H o w e v er, p ati e nt s r e q uiri n g 
i niti ati o n of e x cl u d e d t h er a pi e s m u st di s c o nti n u e fr o m t h e st u d y.  ( N ot e:  P ati e nt s w h o 
ar e n ot r e c ei vi n g a nti -d e m e nti a m e di c ati o n s at st u d y e ntr y a n d s u b s e q u e ntl y r e q uir e 
s u c h tr e at m e nt s at l e a st 6 m o nt h s aft er r a n d o mi z ati o n will b e p er mitt e d t o c o nti n u e o n 
t h eir r a n d o mi z e d tr e at m e nt a n d b e f oll o w e d f or effi c a c y a n d s af et y a s s e s s m e nt s.)
I n P art 2:
D o s e, d o si n g r e gi m e n, a n d d o si n g st at u s at e ntr y (i. e., r e c ei vi n g or n ot 
r e c ei vi n g) s h o ul d r e m ai n st a bl e a s m u c h a s p o s si bl e. St a bl e d o s e s of ot h er 
m ai nt e n a n c e m e di c ati o n s will al s o b e p er mitt e d . A s m u c h a s p o s si bl e , m e di c ati o n s 
s h o ul d b e c h o s e n fr o m t h e li st of p er mitt e d m e di c ati o n s (a s d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 1. 2. 8 ).
4. 3. 2. 4   
C o m pli a n c e
I n P art 1, p ati e nt s w h o mi s s e d m or e t h a n t hr e e c o n s e c uti v e d o s e s f or r e a s o n s ot h er 
t h a n s af et y ( s e e S e cti o n 5. 1. 4 ) w er e di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y f or l a c k of c o m pli a n c e 
a s d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 7 .  I n P art 2, p ati e nt s w h o mi s s d o s e s d u e t o n o n -c o m pli a n c e 
will b e all o w e d t o c o nti n u e i n t h e o p e n l a b el.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 3 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
4. 3. 2. 5   
P E T Tr a c er s
P artici p a nt s of t he a m yl oi d a n d t a u P E T s u bst u dies were assesse d usi n g P E T 
i m a gi n g tec h ni q ues.  Acc or di n g t o E. U. g ui d a nce, t he P E T tr acers (fl or bet a pir, 
[1 8 F] R O 6 9 5 8 9 4 8), as use d i n t he c o nte xt of t hese st u dies, are desi g n ate d as n o n -I M P.  
I n s o me re gi o ns, acc or di n g t o l oc al re g ul ati o ns, t his P E T tr acer m a y be c o nsi dere d t o 
be I M P.
I n c o u ntries w here t he P E T r a di oli g a n ds are a p pr o ve d f or m ar keti n g, t he a p pr o ve d l oc al 
pr o d uct i nf or m ati o n will be pr o vi de d, a n d i n c o u ntries w here t he y are n ot a p pr o ve d f or 
m ar keti n g, t he
I n vesti g at or’s Br oc h ures will be pr o vi de d.
F or t he s afet y re p orti n g re q uire me nts de ali n g wit h t he P E T tr ac ers use d i n t his st u d y , 
refer t o Secti o n 5. 7 .
4. 3. 3   
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct Ac c o u nt a bilit y
All i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s (I M P s) r e q uir e d f or c o m pl eti o n of t hi s st u d y 
( g a nt e n er u m a b a n d pl a c e b o) will b e pr o vi d e d b y t h e S p o n s or.  T h e i n v e sti g ati v e sit e will 
a c k n o wl e d g e r e c ei pt of I M P s, u si n g t h e I x R S t o c o nfir m t h e s hi p m e nt c o n diti o n a n d 
c o nt e nt s.  A n y d a m a g e d s hi p m e nt s will b e r e pl a c e d. 
I MP s will eit h er b e di s p o s e d of at t h e st u d y sit e a c c or di n g t o t h e st u d y sit e’ s i n stit uti o n al 
st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e or r et ur n e d t o t h e S p o n s or wit h t h e a p pr o pri at e 
d o c u m e nt ati o n.  T h e sit e’ s m et h o d of I M P d e str u cti o n m u st b e a gr e e d u p o n b y t h e
S p o n s or.  T h e sit e m u st o bt ai n writt e n a ut h ori z ati o n fr o m t h e S p o n s or b ef or e a n y I M P i s 
d e str o y e d, a n d I M P d e str u cti o n m u st b e d o c u m e nt e d o n t h e a p pr o pri at e f or m.
A c c ur at e r e c or d s of all I M P s r e c ei v e d at, di s p e n s e d fr o m, r et ur n e d t o, a n d di s p o s e d of b y 
t h e st u d y sit e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e Dr u g I n v e nt or y L o g.
4. 3. 4   
P o st -Tri al A c c e s s t o G a nt e n er u m a b
T his st u d y will be e n di n g i n 2 0 2 0.  P atie nts w h o are still recei vi n g st u d y tre at me nt at 
t he e n d of t he st u d y will be gi ve n t he o pti o n of e nr olli n g i n St u d y W N 4 1 8 7 4, t he
o pe n -l a bel r oll o ver st u d y ai me d at e v al u ati n g t he s afet y a n d t oler a bilit y of l o n g-ter m 
a d mi nistr ati o n of g a nte ner u m a b.
4. 4   
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y
C o n c o mit a nt t h er a p y i n cl u d e s a n y m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er
dr u g s, h er b al/ h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y a p ati e nt 
6 m o nt h s pri or t o s cr e e ni n g t o t h e st u d y c o m pl eti o n/ e arl y t er mi n ati o n vi sit.   All 
c o n c o mit a nt m e di c ati o n s s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e i n v e sti g at or a n d r e c o r d e d o n t h e 
C o n c o mit a nt M e di c ati o n s e C R F. 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 4 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
4. 4. 1   
P er mitt e d T h er a p y
D o si n g st at u s at e ntr y i n P art 1 (i. e., r e c ei vi n g or n ot r e c ei vi n g b a c k gr o u n d A D 
m e di c ati o n or p er mitt e d m e di c ati o n li st e d i n S e cti o n 4. 1. 2. 8 ), d o s e, a n d d o si n g r e gi m e n 
s h o ul d r e m ai n st a bl e f or at l e a st 6 m o nt h s aft er r a n d o mi z ati o n.  A d di n g a n e w 
m e di c ati o n or c h a n gi n g t h e d o s e of a m e di c ati o n aft er r a n d o mi z ati o n s h o ul d o c c ur o nl y 
f or t h e tr e at m e nt of a n a d v er s e e v e nt.  Wh e n e v er p o s si bl e, a m e di c ati o n li st e d b el o w 
s h o ul d b e u s e d if a p pr o pri at e. 
T h e f oll o wi n g m e di c ati o n s ar e p er mitt e d u n d er t h e s p e cifi c ati o n s li st e d b el o w:
   
A nti c o n v ul s a nt m e di c ati o n s f or a n a p pr o v e d p ai n i n di c ati o n
   
S S RI s f or t h e tr e at m e nt of d e pr e s si v e s y m pt o m s
   
A s -n e e d e d u s e of n ar c oti c a n al g e si c s ( u p t o a m a xi m u m of 3 c o n s e c uti v e d a y s p er 
m o nt h) e x c e pt i n t h e 4 d a y s pri or t o a n y c o g niti v e a s s e s s m e nt s
   
Al pr a z ol a m, l or a z e p a m, o x a z e p a m, or t e m a z e p a m, or a o n e -ti m e d o s e of di a z e p a m 
or a s h ort -a cti n g b e n z o di a z e pi n e -li k e m e di c ati o n ( e. g., z ol pi d e m) if u s e i s 
i nt er mitt e nt f or sl e e p or a n xi et y, e x c e pt i n t h e 4 d a y s pri or t o a n y c o g niti v e 
a s s e s s m e nt.
   
O n e -ti m e d o s e of b e n z o di a z e pi n e f or pr e s ur gi c al a n d pr ei m a gi n g s e d ati o n at 
a p pr o pri at e vi sit s
   
I nt er mitt e nt u s e of c e ntr all y a cti n g a nti hi st a mi n e m e di c ati o n s e x c e pt i n t h e 4 d a y s 
pri or t o a n y c o g niti v e a s s e s s m e nt
   
U n d er c ert ai n cir c u m st a n c e s, i niti ati o n of a nti h e m o st a si s m e di c ati o n s m a y b e 
p er mitt e d d uri n g st u d y c o n d u ct:
D ai l y u s e of eit h er a s piri n ( u p t o 1 0 0 m g/ d a y) or cl o pi d o gr el [i n r e s p o n s e t o a n 
e m er gi n g a d v er s e e v e nt]
A nti c o a g ul ati o n t h er a p y l a sti n g n o l o n g er t h a n 3 w e e k s ( e. g., t e m p or ar y u s a g e 
d uri n g s ur g er y).  I n t h e s e cir c u m st a n c e s, a p pr o pri at e s af et y a s s e s s m e nt s 
s h o ul d b e m a d e, if o c c urri n g pri or t o a l u m b ar p u n ct ur e.  T h e i n v e sti g at or 
s h o ul d di s c u s s wit h t h e S p o n s or all i n di vi d u al c a s e s w hi c h r e q uir e 
a nti c o a g ul a nt t h er a p y.
C o n c o mit a nt a n d e x cl u d e d t h er a pi e s f or d et er mi n ati o n of p ati e nt  eli gi bilit y ar e d e s cri b e d 
i n S e cti o n 4. 1. 2. 8 . 
I n P art 2, t h e d o s e a n d d o si n g r e gi m e n of p er mitt e d m e di c ati o n s s h o ul d, a s m u c h a s 
p o s si bl e, r e m ai n st a bl e. A d di n g a n e w m e di c ati o n f or t h e tr e at m e nt of a n a d v er s e e v e nt 
s h o ul d b e at t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or ’ s di s cr eti o n.  Wh e n e v er p o s si bl e, a p er mitt e d 
m e di c ati o n s h o ul d b e u s e d if a p pr o pri at e.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 5 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
4. 5   
S T U D Y A S S E S S M E N T S 
T h e st u d y a s s e s s m e nt s ar e d et ail e d i n t h e f oll o wi n g s e cti o n s.  Pl e a s e s e e A p p e n di x 1
f or t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s p erf or m e d d uri n g P art 1 of t h e st u d y a n d A p p e n di x 2
f or t h e a s s e s s m e nt s p erf or m e d d uri n g P art 2.
4. 5. 1   
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g
All p ati e nt s a n d c ar e gi v er s m u st r e vi e w , si g n, a n d d at e t h e m o st c urr e nt 
I R B/I E C-a p pr o v e d writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or m( s) b ef or e a n y st u d y -s p e cifi c 
a s s e s s m e nt s or pr o c e d ur e s ar e p erf or m e d.
W h er e a p pr o v e d a s p er l o c al r e g ul ati o n s, t h e p ati e nt’ s l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e 
( L A R) m a y si g n/ c o -si g n t h e I C F if t h e p ati e nt i s n o l o n g er a bl e t o pr o vi d e c o n s e nt. 
H o w e v er, p ati e nt s will n e e d t o pr o vi d e a s s e nt t h at s h o ul d b e d o c u m e nt e d at t h e sit e 
l e v el. P ati e nt s w h o d o n ot si g n t h e m o st c urr e nt I C F will b e di s c o nti n u e d fr o m t h e 
st u d y.
4. 5. 2   
M e di c al Hi st or y  a n d D e m o gr a p hi c D at a
M e di c al hi st or y a n d p er s o n al st at u s i n cl u d e s cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s, s ur g eri e s, 
c a n c er hi st or y (i n cl u di n g pri or c a n c er t h er a pi e s a n d pr o c e d ur e s), s m o ki n g hi st or y, u s e 
of al c o h ol a n d dr u g s of a b u s e, a n d all m e di c ati o n s ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, 
o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, h er b al/ h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y 
t h e p ati e nt wit hi n 6 m o nt h s pri or t o t h e s cr e e ni n g vi sit.  D e m o gr a p hi c d at a will i n cl u d e 
a g e, s e x, a n d s elf -r e p ort e d r a c e/ et h ni cit y.  M e di c a l hi st or y a n d d e m o gr a p hi c d at a will b e 
c oll e ct e d at t h e s cr e e ni n g vi sit o nl y. 
4. 5. 3   
P h y si c al E x a mi n ati o n s
A c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n of t h e h e a d, e y e s, e ar s, 
n o s e, a n d t hr o at, a n d t h e c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c, m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, 
g a str oi nt e sti n al, g e nit o uri n ar y, a n d n e ur ol o gi c s y st e m s a n d will b e p erf or m e d a s p art of 
t h e s cr e e ni n g p h y si c al e x a m.  A n y a b n or m alit y i d e ntifi e d at b a s eli n e s h o ul d b e r e c or d e d 
o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.
A t s u b s e q u e nt vi sit s, p er t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s ( or a s cli ni c all y i n di c at e d), 
li mit e d, s y m pt o m -dir e ct e d p h y si c al e x a mi n ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d.  C h a n g e fr o m 
b a s eli n e a b n or m aliti e s s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e p ati e nt’ s n ot e s.  N e w or w or s e n e d 
cli ni c al l y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s s h o ul d b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s o n t h e A d v er s e 
E v e nt e C R F.
A p h y si c al e x a m i s n ot r e q uir e d pri or t o t h e O L E u nl e s s d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e 
Pri n ci p al I n v e sti g at or . A p h y si c al e x a m will b e r e q uir e d at t h e e n d of t h e o p e n -l a b el 
tr e at m e nt or i n c a s e of e arl y wit h dr a w al.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 6 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
4. 5. 4   
Vit al Si g n s 
Vit al si g n s ( s y st oli c a n d di a st oli c B P, h e art r at e, a n d t e m p er at ur e) will b e m e a s ur e d a s 
p er t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s.  B P a n d h e art r at e s h o ul d n ot b e m e a s ur e d u nl e s s at 
l e a st 1 5 mi n ut e s h a v e el a p s e d si n c e t h e l a st bl o o d dr a w.  T h e s a m e ar m s h o ul d b e u s e d 
f or all B P m e a s ur e m e nt s.
H e art r at e will b e d et er mi n e d b y r a di al p ul s e a n d will b e r e c or d e d a s b e at s p er mi n ut e.  
T h e p ul s e s h o ul d b e c o u nt e d f or a mi ni m u m of 2 0 s e c o n d s at e a c h m e a s ur e.
4. 5. 5   
C o g niti v e A s s e s s m e nt s 
C o g niti o n will b e a s s e s s e d u si n g t h e A D A S -C o g 1 3 a n d M M S E.
T h e c o g niti v e a s s e s s m e nt s d e s cri b e d i n t hi s s e cti o n will b e p er f or m e d i n t h e or d er 
s p e cifi e d i n S e cti o n s 4. 6. 1 a n d 4. 6. 2 a n d t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s ( s e e
A p p e n di x 1 ).
T h e s c al e s a n d a s s e s s m e nt s f or t hi s st u d y will b e pr o vi d e d u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d.  
W h e n e v er p o s si bl e, t h er e s h o ul d b e c o n si st e n c y i n t h e r at er a n d c ar e gi v er c o m pl eti n g 
t h e s c al e s f or e a c h p ati e nt t hr o u g h o ut t h e d ur ati o n of t h e st u d y.  P ot e nti al r at er s will 
n e e d t o r e c ei v e tr ai ni n g a n d b e a p pr o v e d b y t h e r ati n g s c al e c o ntr a ct r e s e ar c h 
or g a ni z ati o n ( C R O) pri or t o b ei n g all o w e d t o a d mi ni st er a n y c o g niti v e 
a s s e s s m e nt s/r ati n g s c al e s i n t h e st u d y.  R at er s w h o ar e r ati n g s e c o n d ar y s c al e s d o n ot 
n e e d a p pr o v al b ut d o n e e d t o h a v e c o m pl et e d a p pr o pri at e tr ai ni n g.  I n a d diti o n, gi v e n 
t h at t h e pri m ar y o ut c o m e m e a s ur e i n t hi s tri al i n v ol v e s s u bj e cti v e j u d g m e nt, t h e 
a d e q u a c y of p ati e nt i nt er vi e w s a n d r ati n g s will b e m o nit or e d b y a n e n d p oi nt 
r eli a bilit y pr o gr a m a d mi ni st er e d b y t h e r ati n g s c al e C R O a n d i s c o n si d er e d t o b e a n 
e s s e nti al p art of g o o d r e s e ar c h m et h o d ol o g y.  Pri or st u di e s h a v e cl e arl y d e m o n str at e d 
t h at t h e f ail ur e t o a d e q u at el y m o nit or s u c h r ati n g s c a n s u b st a nti all y i n cr e a s e t h e ri s k s of 
f ail e d tri al s (B e c k er a n d Gr ei g 2 0 0 8 ; K o b a k 2 0 1 0 ).
4. 5. 5. 1   
Al z h ei m er’ s Di s e a s e A s s e s s m e nt S c al e -C o g niti o n 
T h e A D A S -C o g (R o s e n et al. 1 9 8 4 ) i s t h e m o st fr e q u e ntl y u s e d s c al e t o a s s e s s 
c o g niti o n i n cli ni c al tri al s f or mil d t o m o d er at e A D.  T h e m o difi e d v er si o n will b e u s e d, 
w h i c h h a s 1 3 it e m s a n d i n cl u d e s t h e a d diti o n of 1) d el a y e d w or d r e c all, a n d 2) n u m b er 
c a n c ell ati o n, a s w ell a s u s e of o nl y o n e tri al f or w or d r e c o g niti o n.  E q ui v al e nt alt er n at e 
f or m s of t h e w or d r e c all, w or d r e c o g niti o n, a n d n u m b er c a n c ell ati o n s u bt e st s will b e u s e d 
i n s u c c e s si v e t e st a d mi ni str ati o n s.
4. 5. 5. 2   
Mi ni M e nt al St at e E x a mi n ati o n
T h e M M S E i s a s et of st a n d ar di z e d q u e sti o n s u s e d t o e v al u at e p o s si bl e c o g niti v e 
i m p air m e nt a n d h el p st a g e t h e s e v erit y l e v el of t hi s i m p air m e nt.  T h e q u e sti o n s t ar g et si x 
ar e a s:  ori e nt ati o n, r e gi str ati o n, att e nti o n, s h ort -t er m r e c all, l a n g u a g e, a n d c o n str u cti o n al 
pr a xi s/ vi s u o s p ati al a biliti e s.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 7 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
4. 5. 6   
Ot h er Cli ni c al A s s e s s m e nt s
4. 5. 6. 1   
Al z h ei m er’ s Di s e a s e C o o p er ati v e St u d y – A cti vit y of D ail y 
Li vi n g S c al e
T h e A D C S -A D L ( G al a s k o et al. 1 9 9 7 ) i s t h e s c al e m o st wi d el y u s e d t o a s s e s s f u n cti o n al 
o ut c o m e i n p ati e nt s wit h A D ( V ell a s et al. 2 0 0 8 ).  T h e A D C S-A D L c o v er s b ot h b a si c A D L 
( e. g., e ati n g a n d t oil eti n g) a n d m or e c o m pl e x A D L or I A D L ( e. g., u si n g t h e t el e p h o n e, 
m a n a gi n g fi n a n c e s, pr e p ari n g a m e al).  I A D L s ar e m or e s e n siti v e i n t h e mil d A D 
p o p ul ati o n c o m p ar e d wit h b a si c A D L s.
4. 5. 6. 2   
Cli ni c al D e m e nti a R ati n g S c al e
W a s hi n gt o n U ni v er sit y’ s C D R i s a gl o b al a s s e s s m e nt i n str u m e n t t h at yi el d s gl o b al 
G S -S B s c or e s.  T h e C D R -S B s c or e i s a d et ail e d q u a ntit ati v e g e n er al i n d e x t h at pr o vi d e s 
m or e i nf or m ati o n t h a n t h e C D R -G S i n p ati e nt s wit h mil d d e m e nti a ( O’ Br y a nt et al. 2 0 1 0 ).  
T h e C D R c h ar a ct eri z e s si x d o m ai n s of c o g niti v e a n d f u n cti o n al p erf or m a n c e a p pli c a bl e 
t o A D a n d r el at e d d e m e nti a s:  m e m or y, ori e nt ati o n, j u d g m e nt a n d pr o bl e m s ol vi n g, 
c o m m u nit y aff air s, h o m e a n d h o b bi e s, a n d p er s o n al c ar e.  T h e n e c e s s ar y i nf or m ati o n t o 
m a k e e a c h r ati n g i s o bt ai n e d t hr o u g h a s e mi -str u ct ur e d i nt er vi ew of t h e p ati e nt a n d a 
r eli a bl e i nf or m a nt or c oll at er al s o ur c e ( e. g., f a mil y m e m b er).  D et ail s of t h e C D R c a n b e 
f o u n d at t h e w e b sit e: htt p:// al z h ei m er. w u stl. e d u/ c dr/ c dr. ht m.
A s m u c h a s f e a si bl e, t h e C D R s h o ul d b e a d mi ni st er e d t o a n i n di vi d u al p ati e nt b y t h e 
s a m e a s s e s s or t hr o u g h o ut t h e st u d y a n d t h at a s s e s s or s h o ul d n ot p erf or m t h e M M S E, 
A D A S -C o g, or A D C S -A D L.  H o w e v er, if i n e x c e pti o n al cir c u m st a n c e s o nl y t hi s a s s e s s or 
i s a v ail a bl e t o p erf or m t h e s e ot h er s c al e s, t h e n t h e C D R p ati e nt i nt er vi e w m u st b e 
p erf or m e d a n y ti m e aft er t h e M M S E.
4. 5. 6. 3   
Cli ni c al C o m p o sit e E n d p oi nt
T h e cli ni c al c o m p o sit e e n d p oi nt i s a c o m bi n ati o n of c o g niti v e, gl o b al, a n d f u n cti o n al 
pr e s p e cifi e d it e m s fr o m A D A S -C o g, M M S E, a n d C D R t h at m e a s ur e b ot h c o g niti v e a n d 
f u n cti o n al or gl o b al d et eri or ati o n.  It i s n ot a st a n d-al o n e b att er y b ut r at h er a d eri v e d 
c o m p o sit e t h at i n cl u d e s f o ur A D A S -C o g it e m s (r e c all, d el a y e d r e c all, ori e nt ati o n, w or d 
fi n di n g diffi c ult y), o n e M M S E it e m ( ori e nt ati o n t o ti m e), a n d all si x C D R it e m s ( p er s o n al 
c ar e, c o m m u nit y aff a ir s, h o m e a n d h o b bi e s, j u d g m e nt a n d pr o bl e m s ol vi n g, m e m or y, 
ori e nt ati o n).  T h e cli ni c al c o m p o sit e m a y b e m or e s e n siti v e i n d et e cti n g a tr e at m e nt 
eff e ct f or a di s e a s e -m o dif yi n g tr e at m e nt t h a n e a c h of t h e it e m s i n di vi d u all y; h o w e v er, t h e 
c o m p o sit e s c or e r e q uir e s v ali d ati o n f or u s e a s a pri m ar y e n d p oi nt i n a cli ni c al tri al. 
4. 5. 6. 4   
N e ur o p s y c hi atri c I n v e nt or y
T h e N e ur o p s y c hi atri c I n v e nt or y ( N PI ) (C u m mi n g s et al. 1 9 9 4 ; C u m mi n g s 2 0 0 9 ) w a s 
d e v el o p e d t o a s s e s s a wi d e r a n g e of b e h a vi or s e n c o u nt er e d i n d e m e nti a p ati e nt s, t o 
pr o vi d e a m e a n s of di sti n g ui s hi n g s e v erit y of b e h a vi or al c h a n g e s, a n d t o f a cilit at e r a pi d 
b e h a vi or al a s s e s s m e nt t hr o u g h t h e u s e of s cr e e ni n g q u e sti o n s.  It i s a n i nf or m a nt -b a s e d 
i n str u m e nt t h at e v al u at e s 1 2 n e ur o p s y c hi atri c di st ur b a n c e s c o m m o n i n d e m e nti a:  
d el u si o n s, h all u ci n ati o n s, a git ati o n, d y s p h ori a, a n xi et y, a p at h y, irrit a bilit y, e u p h ori a, 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 8 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
di si n hi biti o n, a b err a nt m ot or b e h a vi or, ni g ht -ti m e b e h a vi or al di st ur b a n c e s, a n d a p p etit e 
a n d e ati n g a b n or m aliti e s.  T h e s e v erit y of e a c h n e ur o p s y c hi atri c s y m pt o m i s r at e d o n a 
3- p oi nt s c al e ( mil d, m o d er at e, a n d m ar k e d) a n d t h e fr e q u e n c y o n a 4 -p oi nt s c al e 
( o c c a si o n all y, oft e n, fr e q u e ntl y, a n d v er y fr e q u e ntl y).  T h e c ar e gi v er di str e s s p orti o n of 
t h e s c al e will n ot b e u s e d i n t hi s st u d y. 
T h e N PI will n ot b e c oll e ct e d i n t h e O L E. 
4. 5. 6. 5   
G eri atri c D e pr e s si o n S c al e
T h e G D S i s u s e d f or q ui c k s cr e e ni n g f or d e pr e s si o n i n a hi g h -ri s k p o p ul ati o n.  T h e G D S 
i s s p e cifi c all y d e v el o p e d f or u s e wit h ol d er p e o pl e a n d it c o nt ai n s f e w s o m ati c it e m s.  
It h a s b e e n e xt e n si v el y u s e d i n c o m m u n iti e s, a c ut e-c ar e, a n d l o n g -t er m c ar e s etti n g s.  
T h e s c al e c o n si st s of 1 5 q u e sti o n s t h at ar e a n s w er e d y e s or n o o n t h e b a si s of h o w t h e 
p ati e nt f elt o v er t h e p a st w e e k.  T ot al s c or e s of 0 5 ar e c o n si d er e d n or m al a n d s c or e s of 
6 1 5 ar e c o n si d er e d d e pr e s s e d.
T h e G D S will b e a d mi ni st er e d at t h e s cr e e ni n g vi sit wit h r e s ult s b ei n g u s e d a s p art of t h e 
i n cl u si o n crit eri a.   
4. 5. 6. 6   
C ol u m bi a S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e
T h e C -S S R S ( htt p:// w w w. c s sr s. c ol u m bi a. e d u) i s a n a s s e s s m e nt t o ol u s e d t o a s s e s s t h e 
lif eti m e s ui ci d ality of  a p ati e nt ( C-S S R S at b a s eli n e) a s w ell a s a n y n e w i n st a n c e s of 
s ui ci d alit y ( C -S S R S si n c e l a st vi sit).  T h e str u ct ur e d i nt er vi e w pr o m pt s r e c oll e cti o n of 
s ui ci d al i d e ati o n, i n cl u di n g t h e i nt e n sit y of t h e i d e ati o n, b e h a vi or, a n d att e m pt s wit h 
a ct u al/ p ot e nti al l et h alit y.  T h e C -S S R S b a s eli n e will b e c oll e ct e d at b a s eli n e a n d t h e 
C- S S R S si n c e l a st vi sit will b e c oll e ct e d at s u b s e q u e nt vi sit s.
T h e C -S S R S will b e c o n d u ct e d at vi sit s, a s i n di c at e d i n t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s.  
T h e a s s e s s m e nt will b e c o m pl et e d b y a c ertifi e d C -S S R S r at er aft er i nt er vi e wi n g t h e 
p ati e nt a n d t h e p ati e nt’ s c ar e gi v er w h e n i n att e n d a n c e at t h e vi sit.
D uri n g t h e O L E, t h e C -S S R S will b e c oll e ct e d e v er y 6 m o nt h s. 
A d diti o n al C -S S R S m a y 
b e c oll e ct e d a s d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or.
4. 5. 6. 7   
P ati e nt - a n d C ar e gi v er- R e p ort e d O ut c o m e s
A p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e ( P R O) i s d efi n e d a s a m e a s ur e m e nt of a n y a s p e ct of a 
p ati e nt’ s h e alt h st at u s t h at c o m e s dir e ctl y fr o m t h e p ati e nt, wit h o ut i nt er pr et ati o n of hi s or 
h er c o m m e nt s.
A c ar e gi v er -r e p ort e d o ut c o m e i s d efi n e d a s a n a s s e s s m e nt of o b s er v a bl e a s p e ct s of t h e 
p ati e nt’ s h e alt h st at u s a s s e s s e d b y t h e c ar e gi v er wit h o ut i nt er pr et ati o n b y t h e sit e ( D S ).  
I n a d diti o n, m e a s ur e m e nt of c o n c e pt s r el e v a nt t o t h e c ar e gi v er’ s h e alt h st at u s t h at i s 
m a d e b y t h e c ar e gi v er wit h o ut i nt er pr et ati o n b y t h e sit e ( Z CI -A D) f all s wit hi n t hi s 
u m br ell a t er m.  A c ar e gi v er i s d efi n e d a s a p er s o n w h o i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt 
h a s fr e q u e nt a n d s uffi ci e nt c o nt a ct wit h t h e p ati e nt ( e. g., 1 0 h o ur s p er w e e k of 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 9 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
i n-p er s o n c o nt a ct) s o a s t o b e a bl e t o pr o vi d e a c c ur at e i nf or m ati o n a s t o t h e p ati e nt’ s 
c o g niti v e a n d f u n cti o n al a biliti e s, w h o a gr e e s t o pr o vi d e i nf or m ati o n at cli ni c vi sit s t h at 
r e q uir e p art n er i n p ut f or s c al e c o m pl eti o n, a n d w h o si g n s t h e n e c e s s ar y c o n s e nt f or m.
T h e c ar e gi v er -r e p ort e d o ut c o m e i n str u m e nt s a n d p ati e nt-r e p ort e d o ut c o m e i n str u m e nt s, 
a d e q u at el y tr a n sl at e d a n d a d a pt e d f or t h e l o c al l a n g u a g e a n d c ult ur e a c c or di n g t o t h e 
I nt er n ati o n al S o ci et y of P h ar m a c o e c o n o mi c s a n d O ut c o m e s g o o d pri n ci pl e s 
(Wi l d et al. 2 0 0 5 ), will b e di stri b ut e d b y t h e i n v e sti g ati v e st aff a n d c o m pl et e d i n it s 
e ntir et y b y t h e d e si g n at e d r e s p o n d er.
A d v er s e e v e nt r e p ort s will n ot b e d eri v e d fr o m p ati e nt - or c ar e gi v er -r e p ort e d o ut c o m e 
d at a.  R ef er t o S e cti o n 5. 3. 5. 1 3 .
I n t hi s st u d y, p ati e nt- a n d c ar e gi v er -r e p ort e d o ut c o m e s i n str u m e nt s will b e c o m pl et e d i n 
t h e or d er s p e cifi e d i n S e cti o n s 4. 6. 1 a n d 4. 6. 2 a n d a s s p e cifi e d i n t h e s c h e d ul e of 
a s s e s s m e nt s ( s e e A p p e n di x 1 ).
N o p ati e nt a n d/ or c ar e gi v er r e p ort e d o ut c o m e m e a s ur e s will b e c oll e ct e d d uri n g t h e 
O L E.
4. 5. 6. 7. 1   
D e p e n d e n c e S c al e
D e p e n d e n c e h a s b e e n s h o w n t o str o n gl y c orr el at e wit h c h a n g e s i n p h y si c al f u n cti o ni n g 
a n d si m ult a n e o u sl y a s s o ci at e d wit h c o g niti o n a n d b e h a vi or ( S p a c k m a n et al. 2 0 1 3 ).
T h e D S w a s ori gi n all y d e v el o p e d a s a n i n str u m e nt t o c a pt ur e a c ar e gi v er’ s r e p ort of t h e 
l e vel of d e p e n d e n c e of p ati e nt s wit h A D ( St er n et al. 1 9 9 4 ).  P art 1 c o n si st s of 
1 3 q u e sti o n s a s s e s si n g t h e p ati e nt’ s l e v el of i n d e p e n d e n c e a cr o s s t h e c o nti n u u m of A D, 
i n cl u di n g c o g niti v e s u p p ort ( e. g., n e e d f or r e mi n d er s) a n d s u p p ort i n i n str u m e nt al a n d 
b a si c A D L ( e. g., dri vi n g, m o bilit y) w hil e P art 2 a s s e s s e s e q ui v al e nt i n stit uti o n al c ar e.  
P art 2 will n ot b e u s e d i n t h e st u d y. T h e D S i s s c or e d b y s u m mi n g t h e s c or e s fr o m e a c h 
it e m i n P art 1 t o d eri v e t hr e e d o m ai n s c or e s a n d a t ot al s c or e, wit h hi g h er s c or e s
i n di c ati n g of gr e at er d e p e n d e n c e b y t h e p ati e nt.  T h e i n str u m e nt will b e c o m pl et e d o n 
p a p er.
T h e D S will n ot b e c oll e ct e d d uri n g t h e O L E.
4. 5. 6. 7. 2   
Z arit C ar e gi v er I nt er vi e w f or A l z h ei m er’ s Di s e a s e
T h e Z CI -A D w a s a d a pt e d fr o m t h e Z arit B ur d e n I nt er vi e w, w hi c h w a s ori gi n all y d e si g n e d 
t o r efl e ct t h e str e s s e s e x p eri e n c e d b y c ar e gi v er s of p e o pl e wit h d e m e nti a 
(Z arit a n d Z arit 1 9 9 0 ).  A m o difi e d v er si o n w a s d e v el o p e d wit h Dr. Z arit t o o pti mi z e t h e 
s c al e s e n siti vit y a n d a c c e pt a bilit y.  C h a n g e s i n cl u d e sli g ht m o difi c ati o n s i n it e m a n d titl e 
w or di n g ( e. g., r e m o v al of “ y o ur r el ati v e” t o r ef er dir e ctl y t o t h e p ati e nt, r e m o v al of 
“ b ur d e n” fr o m titl e) a n d u s e of 1 1-p oi nt n u m eri c al r ati n g s c al e s i n st e a d of a 5 -p oi nt 
Li k ert -t y p e s c al e.  F e w it e m s w er e a d d e d o n t h e b a si s of c o n c e pt s t h at w er e d e e m e d 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 0 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
i m p ort a nt b y c ar e gi v er s t o b ett er c h ar a ct eri z e t h e eff e ct of t h e p ati e nt’ s f u n cti o n al or 
b e h a vi or al i m p air m e nt s o n a c ar e gi v er’ s lif e, i n cl u di n g t h e h o m e c ar e sit u ati o n.
T h e m o difi e d s c al e c o n si st s of a t ot al of 3 0 it e m s a n d c a pt ur e s t h e f oll o wi n g c o n c e pt s:  
d e p e n d e n c e, w orr y, e m oti o n al w ell -b ei n g, p h y si c al h e alt h, i m p a ct o n s o ci al a n d f a mil y 
lif e, l o s s of c o ntr ol, fi n a n ci al i m p a ct, a n d o v er all b ur d e n.  T ot al a n d d o m ai n s c or e s will b e 
c al c ul at e d ( hi g h er s c or e s i n di c at e hi g h er l e v el s of d i str e s s).  D o c u m e nt ati o n of t h e 
q u e sti o n n air e’ s p s y c h o m etri c pr o p erti e s will b e p erf or m e d a s e x pl or at or y a n al y s e s. 
T h e Z CI -A D will b e c o m pl et e d o n p a p er.  If a p ati e nt’ s c ar e gi v er i s r e pl a c e d d uri n g t h e 
st u d y, t h e Z CI -A D will n ot b e c o m pl et e d b y hi s or h e r n e w c ar e gi v er.
T h e Z CI -A D will n ot b e c oll e ct e d d uri n g t h e O L E.
4. 5. 6. 8   
Q u alit y  of Lif e– Al z h ei m er’ s D e m e nti a
T h e Q o L -A D w a s d e v el o p e d t o a s s e s s Q o L i n p ati e nt s w h o h a v e d e m e nti a 
(L o g s d o n et al. 1 9 9 9 , 2 0 0 2 ).  T h e Q o L-A D c o n si st s of 1 3 it e m s a s s e s si n g c o n c e pt s 
ali g n e d wit h t h e W o rl d H e alt h Or g a ni z ati o n’ s ( WH O ) Q o L d efi niti o n:  p ati e nt s’ 
r el ati o n s hi p s wit h fri e n d s a n d f a mil y, p h y si c al c o n diti o n, m o o d, c o n c er n s a b o ut fi n a n c e s, 
a n d o v er all a s s e s s m e nt of Q o L ( W H O 2 0 0 8 ; W H O a n d Al z h ei m er’ s Di s e a s e 
I nt er n ati o n al 2 0 1 2).  It e m s ar e r at e d o n 4-p oi nt Li k ert -t y p e s c al e s.
I n t hi s st u d y, t h e Q o L-A D will b e a d mi ni st er e d o n p a p er, i n a st a n d ar di z e d, str u ct ur e d 
i nt er vi e w f or m at t o t h e p ati e nt a n d c ar e gi v er b y i n v e sti g ati v e st aff i n or d er t o g at h er 
p ati e nt r e s p o n s e s o n Q o L r at h er t h a n pr o x y r e s p o n s e s fr o m t h e c ar e gi v er.  A gl o b al 
s c or e i s g e n er at e d, wit h a hi g h er s c or e i n di c ati n g b ett er Q o L.  T h e C ar e gi v er 
Q u e sti o n n air e will n ot b e c o m pl et e d. 
T h e Q o L -A D will n ot b e c oll e ct e d d uri n g t h e O L E.
4. 5. 6. 9   
S y m pt o m G ui d e ™ F a cilit at e d G o al A tt ai n m ent S c ali n g
T h e S y m pt o m G ui d e ™ i s a n i n di vi d u ali z e d I nt er n et -b a s e d t e c h n ol o g y pl atf or m t h at 
all o w s p ati e nt s wit h t h e s u p p ort of t h eir c ar e gi v er t o s el e ct s y m pt o m s a s s o ci at e d wit h 
d e m e nti a t h at ar e t h e m o st i m p ort a nt f or t h e m a n d tr a c k t h eir c h a n g e s i n s e v eri t y a n d 
fr e q u e n c y o v er t h e c o ur s e of t h e tri al.  I n a d diti o n, t h e S y m pt o m G ui d e ™ f a cilit at e s u s e of 
t h e G A S b y r e c or di n g s y m pt o m s t h at r e pr e s e nt g o al ar e a s t o b e t ar g et e d f or 
i m pr o v e m e nt; t h e d e s cri pt or s f a cilit at e b ot h t h e b a s eli n e d e s cri pti o n (i. e., t h e l ev el c o d e d 
0 at b a s eli n e) a n d t h e d e s cri pti o n s of t h e v ari o u s att ai n m e nt l e v el s (i. e., t h e 2, 1 a n d 
1, 2 l e v el s) f or e a c h g o al.  G A S i s a m et h o d ori gi n all y d e v el o p e d f or a d ult s i n t h e 
m e nt al h e alt h ar e n a a s a pr o gr a m e v al u ati o n t o ol t h at f a cilit at e s p at i e nt p arti ci p ati o n i n 
t h e g o al-s etti n g pr o c e s s ( Kir e s u k et al. 1 9 9 4 ).  G A S pr o vi d e s a m e a n s t o i d e ntif y 
i nt er v e nti o n o ut c o m e s t h at ar e s p e cifi c all y r el e v a nt t o i n di vi d u al s a n d t h eir f a mili e s.  
T hr o u g h t h e u s e of t h e S y m pt o m G ui d e ™ d uri n g g o al -s etti n g a n d p o st -tr e at m e nt 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 1 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
s e s si o n s, t h e G A S pr o c e s s c a pt ur e s f u n cti o n al a n d m e a ni n gf ul a s p e ct s of a p er s o n’ s 
pr o gr e s s t h at ar e c h all e n gi n g t o a s s e s s u si n g a v ail a bl e st a n d ar di z e d m e a s ur e s.
T h e S y m pt o m G ui d e ™ F a cilit at e d G A S will b e c o n d u ct e d at i n v e sti g ati o n al sit e s i n 
Fr e n c h- a n d E n gli s h -s p e a ki n g c o u ntri e s t o d o c u m e nt w hi c h s y m pt o m s of d e m e nti a ar e 
of  m o st i m p ort a n c e f or p ati e nt s a n d a s s e s s a c hi e v e m e nt of p ati e nt-i n di vi d u ali z e d g o al s.  
T h e S y m pt o m G ui d e ™ will b e c o m pl et e d b y t h e p ati e nt, wit h s u p p ort of t h e p ati e nt’ s 
st u d y p art n er a n d i n v e sti g ati v e st aff.
T h e G A S will n ot b e c oll e ct e d d uri n g t h e O L E.
4. 5. 6. 1 0   
R e s o ur c e Utili z ati o n i n D e m e nti a S c al e
T h e R U D -Lit e ( V er si o n 3. 2) i s a s h ort er v er si o n of t h e R e s o ur c e Utili z ati o n i n D e m e nti a 
s c al e ( Wi m o et al. 2 0 0 3) t h at ai m s t o d o c u m e nt for m al a n d i nf or m al r e s o ur c e u s e i n a 
cli ni c al tri al s etti n g.  T h e R U D -Lit e c a pt ur e s t h e m o st i m p ort a nt el e m e nt s i n d e m e nti a 
c ar e:  a c c o m m o d ati o n, i nf or m al c ar e, h o s pit ali z ati o n s, a n d c o m m u nit y c ar e s er vi c e s.  
I nf or m ati o n o n c ar e gi v er s o ci o d e m o gr a p hi c s i n ad diti o n t o w or ki n g st at u s a n d eff e ct o n 
pr o d u cti vit y will b e c oll e ct e d.  T h e a m o u nt of i nf or m al c ar e will b e c oll e ct e d a c c or di n g t o 
t hr e e t y p e s of c ar e:  p er s o n al A D L, I A D L, a n d s u p er vi si o n.  D at a o n a c c o m m o d ati o n a n d 
t e m p or ar y c h a n g e s i n a c c o m m o d ati o n d uri n g t h e l a st m o nt h a n d t h e d ur ati o n of t h e s e 
will b e c oll e ct e d a c c or di n g t o f o ur l e v el s of a c c o m m o d ati o n:  o w n h o m e, i nt er m e di at e 
f or m s of a c c o m m o d ati o n, d e m e nti a-s p e cifi c r e si d e nti al a c c o m m o d ati o n, a n d n ur si n g 
h o m e.  R e s o ur c e utili z ati o n will b e c oll e ct e d a s t h e n u m b er of ni g ht s s p e nt i n diff er e nt 
t y p e s of h o s pit al w ar d s, t h e n u m b er of vi sit s t o t h e m o st c o m m o n t y p e s of o ut p ati e nt 
c ar e, a n d t h e n u m b er of vi sit s i n c o m m u nit y c ar e s er vi c e s.  C ar e gi v er s will c o m pl et e t h e 
s c al e o n p a p er.
T h e R U D -Lit e will n ot b e c oll e ct e d d uri n g t h e O L E.
4. 5. 6. 1 1   
El e ctr o ni c A s s e s s m e nt of R ati n g S c al e s
T h e f oll o wi n g r ati n g s c al e s will b e c a pt ur e d el e ctr o ni c all y a n d tr a n sf err e d t o t h e 
d at a b a s e dir e ctl y fr o m t h e c or e l a b or at or y:  A D A S -C o g, A D C S -A D L, C D R, M M S E, a n d 
S y m pt o m G ui d e ™ F a cilit at e d G A S.
D uri n g t h e O L E a d diti o n al y e ar s, t h e M M S E will b e c oll e ct e d a s a p a p er -a n d -p e n cil s c al e.
4. 5. 7   
L a b or at or y  As s e s s m e nt s
S a m pl e s f or t h e f oll o wi n g l a b or at or y t e st s will b e s e nt t o a c e ntr al l a b or at or y f or a n al y si s.  
I n str u cti o n m a n u al s a n d s u p pl y kit s will be pr o vi d e d f or all c e ntr al l a b or at or y 
a s s e s s m e nt s.  


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 2 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T h e t ot al v ol u m e of bl o o d dr a w n f or l a b or at or y a s s e s s m e nt s i n P art 1 w a s a p pr o xi m at el y 
1 3 0 2 3 2 m L d uri n g t h e st u d y ( 2 y e ar s) a n d n o m or e t h a n 2 3 m L at a n y o n e vi sit .  F or 
s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e S a m pl e 
H a n dli n g a n d L o gi sti c s M a n u al.
T h e t ot al v ol u m e of bl o o d dr a w n f or l a b or at or y a s s e s s m e nt s d uri n g t h e fir st 2 y e ar s i n 
P art 2 will b e a p pr o xi m at el y 9 9 1 5 4 m L.   St arti n g i n Y e ar 3, t h e s c h e d ul e d y e arl y t ot al 
v ol u m e will b e a p pr o xi m at el y 2 0 m L.
S er u m C h e mi str y :  A S T/ S G O T, A L T/ S G P T, al k ali n e p h o s p h at a s e, t ot al pr ot ei n, t ot al 
bilir u bi n, s er u m al b u mi n, cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e, s o di u m, p ot a s si u m, c al ci u m, B U N, 
a n d s er u m cr e ati ni n e ( a n d cr e ati ni n e cl e ar a n c e c al c ul at e d b y t h e c e ntr al l a b or at or y)
H b A 1 C , f oli c a ci d, a n d vit a mi n B 1 2, T 4, fr e e T 4, a n d t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e l e v el s 
will al s o b e a s s e s s e d a s p er t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s.
H e m at ol o g y :  h e m o gl o bi n, h e m at o crit, r e d bl o o d c ell ( wit h m or p h ol o g y), w hit e bl o o d c ell 
( WB C), pl at el et, b a s o p hil, e o si n o p hil, l y m p h o c yt e, m o n o c yt e, n e utr o p hil, a n d W B C – ot h er 
t ot al c o u nt s
C o a g ul ati o n : P T
Uri n e f or Dr u g s of A b u s e :  At s cr e e ni n g o nl y, uri n e s a m pl e s will b e a n al y z e d f or t h e 
pr e s e n c e of t h e f oll o wi n g dr u g s:  a m p h e t a mi n e, b e n z o di a z e pi n e s, c a n n a bi n oi d s, 
o pi at e s, c o c ai n e, b ar bit ur at e s, a n d m et h a d o n e.  R e s ult s will b e u s e d t o v erif y p ati e nt 
eli gi bilit y p ert ai ni n g t o dr u g s of a b u s e.  I n c o n cl u si v e r e s ult s m a y b e r e p e at e d o n c e 
d uri n g t h e s cr e e ni n g p eri o d.  I n v e sti g at or s s h o ul d u s e t h eir b e st cli ni c al j u d g m e nt i n 
c a s e s w h er e r e s ult s m a y b e err o n e o u s ( e. g., p er mitt e d u s e of o pi at e s or i n g e sti o n of 
f o o d/f o o d s u p pl e m e nt s).
Uri n al y si s :  At s cr e e ni n g o nl y, uri n al y si s will b e p erf or m e d at t h e sit e b y di p sti c k f or 
bl o o d, pr ot ei n, gl u c o s e, a n d p H.  Mi cr o s c o pi c e x a mi n ati o n will b e p erf or m e d b y t h e 
c e ntr al l a b or at or y if bl o o d a n d/ or pr ot ei n r e s ult s ar e p o siti v e or str o n gl y p o siti v e.
Uri n e f or Pr e g n a n c y :  Uri n e pr e g n a n c y t e sti n g will b e p erf or m e d at e a c h d o si n g vi sit f or 
w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al (i n cl u di n g t h o s e w h o h a v e h a d a t u b al li g ati o n), a n d at 
t h e sit e f or a n y ot h er f e m al e p arti ci p a nt s if r e q uir e d b y l o c al r e g ul ati o n s.  Wo m e n w h o 
ar e of c hi l d b e ari n g p ot e nti al m u st h a v e a pr e g n a n c y t e st c o n d u ct e d b y t h e sit e st u d y 
t e a m pri or t o e a c h d o s e a d mi ni str ati o n. If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e 
c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st at t h e c e ntr al l a b or at or y.
4. 5. 8   
Bi o m ar k er S a m pli n g
S a m pl e s will b e c oll e ct e d fr o m all p ati e nt s a n d will b e u s e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s t o 
i d e ntif y d y n a mi c bi o m ar k er s t h at m a y b e pr e di cti v e of r e s p o n s e t o tr e at m e nt wit h 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 3 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
g a nt e n er u m a b (i n t er m s of d o s e, s af et y, a n d t ol er a bilit y) a n d will h el p t o b ett er 
u n d er st a n d t h e p at h o g e n e si s, c o ur s e, a n d o ut c o m e of A D a n d r el at e d di s e a s e s .  A n y 
u n use d s a m ple m ateri al c ollecte d f or P K a n d A D A testi n g t hr o u g h o ut t he d ur ati o n of 
t he st u d y m a y als o be use d f or e x pl or at or y bi o m ar ker p ur p oses as descri be d i n t his 
secti o n.
4. 5. 9   
C er e br al S pi n al Fl ui d S a m pli n g
C S F s a m pl e s will b e c oll e ct e d a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s . I n P art 1, 
C S F s a m pl e s w er e m a n d at or y at s cr e e ni n g a n d W e e k 1 0 4; c oll e cti o n s at W e e k s 5 2 a n d 
1 5 2 w er e o pti o n al.  O pti o n al C S F s a m pl e s will b e c oll e ct e d d uri n g t h e f ir st 2 y e ar s of 
P art 2 o nl y . L u m b ar p u n ct ur e will b e p erf or m e d b y a n i n di vi d u al w h o m e et s all l o c al 
r e q uir e m e nt s a n d i s pr ofi ci e nt i n t h e pr o c e d ur e.  L u m b ar p u n ct ur e pr o c e d ur e s a n d 
p o st l u m b ar p u n ct ur e c ar e will b e p erf or m e d i n a c c or d a n c e wit h l o c al pra cti c e.  C S F 
s a m pli n g s h o ul d b e p erf or m e d i n t h e m or ni n g ( b et w e e n 8: 0 0 a. m. a n d n o o n) t o mi ni mi z e 
p ot e nti al di ur n al v ari ati o n of C S F p ar a m et er s.  Pr o c e d ur e s f or t h e pr o c e s si n g of t h e C S F 
s a m pl e s c a n b e f o u n d i n t h e S a m pl e H a n dli n g a n d L o gi sti c s M a n u al.
A p p r o xi m at el y 1 2 m L of C S F will b e c oll e ct e d at e a c h ti m e p oi nt.  T h e s a m pl e will b e 
ali q u ot e d o n sit e a n d u s e d f or t h e f oll o wi n g:
   
L o c al l a b or at or y t e sti n g f or c ell c o u nt ( er yt hr o c yt e s a n d l e u k o c yt e s , wit h diff er e nti al if 
t h e c o u nt i s a b n or m al)
   
C e ntr al m e a s ur e m e nt of g a nt e n er u m a b l e v el s i n t h e C S F ( s e e S e cti o n 4. 5. 1 4. 1 ) a n d 
bi o m ar k er a n al y si s, i n cl u di n g A 1 4 2, t -t a u, p-t a u, a n d t e nt ati v el y, A 1 4 0.  T hi s 
s a m pl e m a y al s o b e u s e d t o s u p p ort t h e d e v el o p m e nt of bi o m ar k er a s s a y s f or 
p ati e nt s el e cti o n/ str atifi c ati o n (i. e., A 1 4 2, t -t a u, a n d p-t a u).
N or m al r a n g e s f or C S F c ell c o u nt s will b e s e nt t o t h e S p o n s or b y t h e sit e f or d at a e ntr y.  
U n u s e d C S F s a m pl e s ( u p t o 6 m L) will b e k e pt f or f ut ur e bi o m ar k er r e s e ar c h if t h e 
p ati e nt gi v e s c o n s e nt t o t h e R C R ( s e e S e cti o n 4. 5. 1 5 ).  U n u s e d s a m pl e m at eri al m a y 
al s o b e u s e d f or t h e p ur p o s e s of c urr e nt a s s a y i m pr o v e m e nt .  T h e pr o c e d ur e s f or 
h a n dli n g a n d s hi p pi n g of C S F s a m pl e s f or bi o m ar k er a n al y s e s ar e s p e cifi e d i n t h e 
S a m pl e C oll e cti o n, H a n dli n g, a n d L o gi sti c s M a n u al.
4. 5. 1 0   
Cli ni c al G e n ot y pi n g
D uri n g s cr e e ni n g, t hr e e m a n d at or y 3 -m L w h ol e bl o o d s a m pl e s will b e o bt ai n e d f or D N A 
e xtr a cti o n fr o m e v er y p ati e nt w h o h a s c o n s e nt e d t o p arti ci p at e i n t h e st u d y.  All p ati e nt s 
will b e e v al u at e d f or A P O E ε 4 st at u s a n d F c r e c e pt or g e n ot y p e.  T h e F cr e c e ptor 
g e n ot y p e m a y pl a y a r ol e i n P K a n d P D v ari a bilit y of a nti b o d y -b a s e d t h er a p e uti c a g e nt s 
a n d m a y b e pr e di cti v e of r e s p o n s e/ n o n -r e s p o n s e. 
N ot e:  If n ot alr e a d y k n o w n, t h e A P O E ε 4 st at u s will b e d et er mi n e d a n d will b e bli n d e d t o 
t h e S p o n s or, i n v e sti g at or, a n d p ati e nt a n d will n ot b e s h ar e d wit h t h e i n v e sti g at or or t h e 
p ati e nt u ntil t h e st u d y i s u n bli n d e d (u nl e s s r e q uir e d f or p ati e nt s af et y or b y t h e r el e v a nt 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 4 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
h e alt h a ut h orit y or I R B / E C).  P ati e nt s will h a v e a c c e s s t o t hi s i nf or m ati o n if t h e y el e ct t o 
at t h e e n d of t h e st u d y.  If alr e a d y k n o w n, t h e A P O E ε 4 st at u s will still n e e d t o b e 
c o nfir m e d a n d s h o ul d b e k e pt bli n d e d fr o m t h e S p o n s or.  I n a d diti o n, a s m u c h a s 
p o s si bl e, t h e st at u s s h o ul d r e m ai n bli n d e d t o t h e sit e a n d c e ntr al M RI r e a d er s.
I n P art 2, t h e A P O E ε 4 c arri er st at u s ( c arri er or n o n-c arri er), a s w ell a s t h e ori gi n all y 
a s si g n e d tr e at m e nt ar m ( pl a c e b o or g a nt e n er u m a b) m a y b e r e v e al e d t o p ati e nt s a n d 
i n v e sti g at or s a n d will b e u s e d t o d et er mi n e t h e s p e e d of u p -titr ati o n t o t h e t ar g et do s e. 
T h e n u m b er of A P O E ε 4 all el e s will n ot b e r e v e al e d t o p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y h e alt h 
a ut h orit y, E C, or I R B. A p pr o pri at e c o u n s eli n g will b e a v ail a bl e at t h e sit e l e v el t o pr o vi d e 
e d u c ati o n ar o u n d t h e cli ni c al m e a ni n g of h a vi n g ‘ c arri er’ or ‘ n o n - carri er’ st at u s t o p ati e nt s 
a n d t h eir f a mili e s. 
T h e pr o c e d ur e s f or t h e c oll e cti o n, h a n dli n g, a n d s hi p pi n g of cli ni c al g e n ot y pi n g s a m pl e s 
ar e s p e cifi e d i n t h e S a m pl e H a n dli n g a n d L o gi sti c s M a n u al.
4. 5. 1 1   
A n ti-Dr u g A n ti b o d y S a m pli n g
Bl o o d s a m pl e s will b e c oll e ct e d t o a s s e s s t h e p o s si bl e d e v el o p m e nt of A D A s i n all 
p ati e nt s a s n ot e d i n t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s ( s e e A p p e n di x 1 f or P art 1 a n d 
A p p e n di x 2 f or P art 2).
T h e pr o c e d ur e s f or t h e c oll e cti o n, h a n dli n g, a n d s hi p pi n g of P K a n d A D A s a m pl e s ar e 
s p e cifi e d i n t h e S a m pl e H a n dli n g a n d L o gi sti c s M a n u al s u p pli e d t o t h e sit e b y t h e 
S p o n s or.  T h e t ot al v ol u m e of bl o o d o bt ai n e d f or P K a n d A D A a s s e s s m e nt s will b e 
a p pr o xi m at el y 8 5 m L.
D uri n g t h e fir st 2 y e ar s i n P art 2, t h e t ot al v ol u m e of bl o o d 
o bt ai n e d f or P K a n d A D A a s s e s s m e nt s will r a n g e fr o m 9 9 t o 1 5 4 d e p e n di n g o n p ati e nt s’ 
c arri er st at u s a n d pri or tr e at m e nt a s si g n m e nt d uri n g t h e d o u bl e -bli n d p h a s e.   St arti n g 
Y e ar 3 of t h e O L E, s c h e d ul e d y e arl y bl o o d v ol u m e f or P K a n d A D A s a m pli n g will b e 
a p pr o xi m at el y 7 m L.
S a m pl e s c oll e ct e d fr o m p ati e nt s r e c ei vi n g pl a c e b o will n ot b e a s s e s s e d i n t h e fir st 
i n st a n c e b ut r et ai n e d f or s u b s e q u e nt a n al y si s if a p pr o pri at e.
U n u s e d s a m pl e m at eri al m a y al s o b e u s e d f or t h e p ur p o s e s of c urr e nt A D A a s s a y 
i m pr o v e m e nt.  Left o ver pl as m a A D A s a m ples m a y als o be use d f or e x pl or at or y 
bi o m ar ker a n al ysis, w hic h m a y i ncl u de, b ut is n ot li mite d t o, bi o m ar kers of 
ne ur o p at h ol o g y (e. g., A b 4 2, A b 4 0, t T a u, p T a u, ne ur oi nfl a m m ati o n [f or e x a m ple,
Y K L 4 0 ], a n d ne ur o de ge ner ati o n [f or e x a m ple, N F L ]). T hese left o ver s a m ples will be 
destr o ye d n o l ater t h a n 5 ye ars after t he st u d y res ults h a ve bee n re p orte d .
4. 5. 1 2   
El e ctr o c ar di o gr a m s
Aft er 5 mi n ut e s i n a s u pi n e p o siti o n, a si n gl e 1 2 -l e a d E C G r e a d will b e p erf or m e d at t h e 
ti m e p oi nt s i n di c at e d i n s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s ( s e e A p p e n di x 1 f or P art 1 a n d 
A p p e n di x 2 f or P art 2).  B o d y p o siti o n s h o ul d b e c o n si st e ntl y m ai nt ai n e d f or e a c h E C G 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 5 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
e v al u ati o n t o pr e v e nt c h a n g e s i n h e art r at e.  E n vir o n m e nt al di str a cti o n s ( e. g., t el e vi si o n, 
r a di o, c o n v er s ati o n) s h oul d b e a v oi d e d d uri n g t h e pr e -E C G r e sti n g p eri o d a n d d uri n g 
E C G r e c or di n g.  
All E C G s will b e r e c or d e d/ di giti z e d u si n g a v ali d at e d d e vi c e pr o vi d e d b y t h e S p o n s or or 
S p o n s or d el e g at e.  E C G s f or e a c h p ati e nt s h o ul d b e o nl y b e o bt ai n e d fr o m t hi s m a c hi n e.  
O n vi sit s w h er e E C G s a n d ot h er l a b or at or y a s s e s s m e nt s ar e p erf or m e d, E C G s s h o ul d 
b e p erf or m e d pri or t o a n y bl o o d dr a w s, br ai n M RI s c a n s, a n d l u m b ar p u n ct ur e.  All 
E C G s will b e r e a d b y a c e ntr al r e a d er.  E C G c h ar a ct eri sti c s, i n cl u di n g h e art r at e, Q R S 
d ur ati o n, a n d R R, P R, a n d Q T i nt er v al s, will b e tr a n sf err e d t o t h e d at a b a s e dir e ctl y fr o m 
t h e c or e l a b or at or y.  T h e i n v e sti g at or or hi s or h er d e si g n e e m u st r e vi e w t h e o ut p ut s t o 
e n s ur e t h er e ar e n o cl e ar al ert s f or q u alit y or cli ni c al i s s u e s a n d t h e n si g n a n d d at e t h e 
o ut p ut s.
4. 5. 1 3   
Br ai n M a g n eti c R e s o n a n c e I m a gi n g
T h e M RI s h o ul d b e p erf or m e d u si n g 1. 5 -T or 3. 0 -T s c a n n er s, a n d t h e s a m e s c a n n er 
s h o ul d b e u s e d f or a n i n di vi d u al p ati e nt f or t h e f ull d ur ati o n of t h e st u d y.  M RI will b e 
c o n d u ct e d at p ati e nt s cr e e ni n g f or s af et y m o nit ori n g, a s a b a s eli n e m e a s ur e of str u ct ur al 
br ai n v ol u m e s a n d f M RI o ut c o m e m e a s ur e s, a n d a s b a s eli n e i nf or m ati o n f or t h e P E T 
s u b st u d y c o n c or d a n c e a n al y si s (f o r t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s, s e e A p p e n di x 1 f or 
P art 1 a n d A p p e n di x 2 f or P art 2).  I n a d diti o n, t h e s cr e e ni n g M RI will b e u s e d t o h el p 
d et er mi n e w h et h er t h e e x cl u si o n crit eri a ar e m et ( e. g., n u m b er of mi cr o bl e e d s, pr e s e n c e 
of  m a s s l e si o n s, et c.).  M RI will b e u s e d d uri n g t h e st u d y t o h el p a s s e s s s af et y s u c h a s 
t h e o c c urr e n c e of mi cr o bl e e d s or si g n s p ot e nti all y i n di c ati v e of i nfl a m m ati o n or A RI A-E.  
A d diti o n al u n s c h e d ul e d M RI s c a n s m a y b e utili z e d t o b ett er u n d er st a n d r el e v a nt 
C N S -r el at e d a d v er s e e v e nt s ( s u c h a s i n cr e a s e d c o nf u si o n) or t o f oll o w a si g n t h at 
e m er g e s at a s c h e d ul e d s c a n; c o ntr a st a g e nt m a y b e u s e d i n s u c h a c a s e of f oll o w -u p if 
a d mi ni str ati o n of c o ntr a st a g e nt i s c o n si d er e d s af e f or t h e p ati e nt a c c or di n g t o l o c al 
st a n d ar d s.  Fi n all y, str u ct ur al M RI (t o a s s e s s w h ol e br ai n a n d r e gi o n al br ai n atr o p h y) 
a n d f M RI will b e p erf or m e d at m ulti pl e ti m e p oi nt s t o d et er mi n e p ot e nti al tr e at m e nt eff e ct s 
o n M RI o ut c o m e m e a s ur e s ( a s p er t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s).
M RI s c a n s will i n cl u d e t h e f oll o wi n g s e q u e n c e s:
   
3 D T 1 -w ei g ht e d G R E s c a n s
   
T 2 *-w ei g ht e d G R E s c a n s
   
T 2 -w ei g ht e d F L AI R s c a n s
   
B O L D r s -f MRI, if a v ail a bl e (t o a s s e s s r e sti n g-st at e f u n cti o n al c o n n e cti vit y at 
i n v e sti g ati v e sit e s h a vi n g t h e r e q uir e d s oft w ar e/ s e q u e n c e s)
T h e M RI will t a k e a p pr o xi m at el y 4 5 mi n ut e s t o c o m pl et e. 
T h e M RI s h o ul d n ot b e p erf or m e d u nl e s s at l e a st 3 d a y s h a v e p a s s e d si n c e a l u m b ar 
p u n c t ur e.  If a n M RI a n d l u m b ar p u n ct ur e ar e b ot h s c h e d ul e d f or t h e s a m e d a y, t h e M RI 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 6 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
s h o ul d b e p erf or m e d fir st.  W it hi n 7 d a y s pri or t o t h e s c h e d ul e d M RI vi sit, sit e st aff 
s h o ul d c o nt a ct t h e p ati e nt or c ar e gi v er t o pr o s p e cti v el y d et er mi n e w h et h er t h e p ati e nt i s 
e x p eri e n ci n g a n y C N S -r el at e d s y m pt o m s. 
All i m a g e s ( e x c e pt B O L D f M RI) will b e u s e d t o a s s e s s M RI i n cl u si o n a n d e x cl u si o n 
crit eri a.
T h e M RI s c a n s will b e r e vi e w e d b y a c e ntr al M RI c or e l a b or at or y, w hi c h will p erf or m t h e 
di a g n o sti c r e a d s a n d a s s e s s m e nt of M RI o ut c o m e m e a s ur e s.  M RI s c a n s s h o ul d 
pr ef er a bl y b e tr a n sf err e d t o t h e c e ntr al M RI c or e l a b or at or y el e ctr o ni c all y.  D at a tr a n sf er 
fr o m i n di vi d u al st u d y sit e s t o t h e c e ntr al M RI c or e l a b or at or y m a y t a k e u p t o 71 0 d a y s, 
if n ot d o n e el e ctr o ni c all y.  U p o n r e c ei pt of t h e M RI s c a n s fr o m t h e st u d y sit e s, t h e c e ntr al 
M RI c or e l a b or at or y will pr o vi d e t h e di a g n o sti c r e a d s.  M RI r e s ult s m u st b e m a d e 
a v ail a bl e t o i n v e sti g at or s pri or t o n e xt d o si n g.
M RI f a cilit y q u alifi c ati o n a n d s c a n q u alit y c o ntr ol will b e p erf or m e d b y t h e c e ntr al M RI 
c or e l a b or at or y. 
A d diti o n al i n str u cti o n s r e g ar di n g t h e pr o c e d ur e s f or M RI f a cilit y q u alifi c ati o n a n d M RI 
s c a n a c q ui siti o n a n d tr a n s mitt al t o t h e c e ntr al r e a di n g f a cilit y c a n b e f o u n d i n t h e 
M RI
M a n u al.
4. 5. 1 3. 1   
H e alt h y  V ol u nt e er M a g n eti c R e s on a n c e I m a gi n g S c a n s f or Sit e 
Q u alifi c ati o n
A s p art of sit e q u alifi c ati o n, o n e t o t w o v ol u nt e er s ( pr ef er a bl y t w o) at e a c h sit e s h o ul d b e 
r e cr uit e d a n d s c a n n e d u si n g t h e s a m e m a c hi n e a n d t h e s a m e s e q u e n c e s t o b e u s e d f or 
sit e q u alifi c ati o n b ef or e a n y p ati e nt i s s c a n n e d i n t hi s st u d y.  T h e c h oi c e of h e alt h y 
v ol u nt e er s i s at t h e di s cr eti o n of t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or a n d/ or t h e i m a gi n g c e nt er, a n d 
t h e v ol u nt e er m u st pr o vi d e writt e n c o n s e nt t o t a k e p art i n t h e s c a n ni n g c ali br ati o n.  
V ol u nt e er s m u st n ot h a v e a n y c o ntr ai n di c ati o n s f or M RI s c a n ni n g ( e v al u ati o n a s p er 
l o c al pr o c e d ur e s at t h e i m a gi n g sit e), a n d t h e y will n ot b e e nr oll e d i n t h e st u d y or 
u n d er g o a n y ot h er a s s e s s m e nt s a s p art of t h e tri al.  If v ol u nt e er s c a n s ar e a c q uir e d, t h e n 
t h e y will b e r e vi e w e d f or s uit a bl e i m a g e q u alit y a n d u s e d f or q u alit ati v e c o m p ari s o n wit h 
a d diti o n al s c a n s wit h t h e s a m e v ol u nt e er a c q uir e d aft er c ert ai n e v e nt s a s f oll o w s:  at t h e 
ti m e of a m aj or u p gr a d e t o t h e sit e’ s s c a n n er, 4 m o nt h s wit h o ut a n y p ati e nt s c a n s 
o c c urri n g at a si t e, or a n y ot h er e v e nt d e e m e d si g nifi c a nt e n o u g h t o aff e ct i m a g e q u alit y.  
T hi s pr o c e d ur e will h el p e n s ur e c o n si st e n c y i n s c a n ni n g q u alit y o v er t h e d ur ati o n of t h e 
st u d y.  T w o v ol u nt e er s ar e i d e al i n c a s e o n e v ol u nt e er i s n o l o n g er r e a dil y a v ail a bl e f or 
t est s c a n ni n g.
4. 5. 1 4   
P h ar m a c o ki n eti c S a m pli n g
4. 5. 1 4. 1   
Pl a s m a G a nt e n er u m a b
Bl o o d s a m pl e s will b e c oll e ct e d t o e v al u at e t h e p h ar m a c o ki n eti c s of g a nt e n er u m a b i n 
pl a s m a a s n ot e d i n t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s.  A n a d diti o n al P K s a m pl e f or t h e 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 7 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
a s s e s s m e nt of pl a s m a c o n c e ntr ati o n s of g a nt e n er u m a b will b e o bt ai n e d a s s o o n a s i s 
pr a cti c al ( e. g., at a n u n s c h e d ul e d vi sit or at t h e n e xt s c h e d ul e d vi sit ) o n c e t h e sit e 
b e c o m e s a w ar e of t h e o c c urr e n c e of a s y m pt o m ati c A RI A -E or a n A RI A -E wit h 
B G T S 4, a w or s e ni n g of A RI A -E (2 c m d uri n g t h e d o u bl e bli n d; or B G T S 4 d uri n g 
t h e O L E), or A RI A -H m e eti n g t h e crit eri a f or di s c o nti n u ati o n.
S a m pl e s fr o m p ati e nt s r e c ei vi n g pl a c e b o m a y
n ot b e a s s e s s e d at o n c e b ut will b e
r et ai n e d f or s u b s e q u e nt a n al y si s if a p pr o pri at e.  S a m pl e s will n ot b e a n al y z e d i n r e al 
ti m e, b ut will b e b at c h e d f or a n al y si s at or n e ar st u d y c o m pl eti o n.
U n u s e d s a m pl e m at eri al m a y al s o b e u s e d f or t h e p ur p o s e s of c urr e nt a s s a y 
i m pr o v e m e nt.  Left o ver pl as m a P K s a m ples m a y als o be use d f or e x pl or at or y bi o m ar ker 
a n al ysis, w hi c h m a y i ncl u de, b ut is n ot li mite d t o, bi o m ar kers of ne ur o p at h ol o g y 
(e. g., A b 4 2, A b 4 0, t T a u, p T a u, ne ur oi nfl a m m ati o n [f or e x a m ple, Y K L 4 0], a n d 
ne ur o de ge ner ati o n [f or e x a m ple, N F L]).  T hese left o ver s a m ples will be destr o ye d n o 
l ater t h a n 5 ye ars after t he st u d y res ults h a ve bee n re p orte d.
4. 5. 1 4. 2   
C er e br al S pi n al Fl ui d f or A s s e s s m e nt of G a nt e n er u m a b 
C o n c e ntr ati o n
A n ali q u ot of C S F o bt ai n e d b y l u m b ar p u n ct ur e a s d et ail e d i n S e cti o n 4. 5. 9 will b e 
all o c at e d f or t h e m e a s ur e m e nt of g a nt e n er u m a b c o n c e ntr ati o n.  S a m pl e s fr o m p ati e nt s 
r e c ei vi n g pl a c e b o m a y
n ot b e a s s e s s e d at o n c e i n t h e fir st i n st a n c e, b ut will b e r et ai n e d 
f or s u b s e q u e nt a n al y si s if a p pr o pri at e.
U n u s e d s a m pl e m at eri al m a y al s o b e u s e d f or t h e p ur p o s e s of c urr e nt a s s a y 
i m pr o v e m e nt.
4. 5. 1 5   
S a m pl e s f or R o c h e Cli ni c al R e p o sit or y
4. 5. 1 5. 1   
O v er vi e w  of t h e R o c h e Cli ni c al R e p o sit or y
T h e R C R i s a c e ntr all y a d mi ni st er e d gr o u p of f a ciliti e s u s e d f or t h e l o n g -t er m st or a g e of 
h u m a n bi ol o gi c s p e ci m e n s, i n cl u di n g b o d y fl ui d s, s oli d ti s s u e s, a n d d eri v ati v e s t h er e of 
( e. g., D N A, R N A, pr ot ei n s, p e pti d e s).  T h e c oll e cti o n a n d a n al y si s of R C R s p e ci m e ns will 
f a cilit at e t h e r ati o n al d e si g n of n e w p h ar m a c e uti c al a g e nt s a n d t h e d e v el o p m e nt of 
di a g n o sti c t e st s, w hi c h m a y all o w f or i n di vi d u ali z e d dr u g t h er a p y f or p ati e nt s i n t h e f ut ur e.
R C R s p e ci m e n s will b e u s e d t o a c hi e v e t h e f oll o wi n g o bj e cti v e s:
   
T o st u d y t h e a s s o ci ati o n of bi o m ar k er s wit h effi c a c y, a d v er s e e v e nt s, or di s e a s e 
pr o gr e s si o n
   
T o i n cr e a s e k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y
   
T o st u d y dr u g r e s p o n s e, i n cl u di n g dr u g eff e ct s a n d t h e pr o c e s s e s of dr u g a b s or pti o n 
a n d di s p o siti o n
   
T o d e v el o p b i o m ar k er or di a g n o sti c a s s a y s a n d e st a bli s h t h e p erf or m a n c e 
c h ar a ct eri sti c s of t h e s e a s s a y s


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 8 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
N o a d diti o n al R C R s a m pl e s will b e c oll e ct e d i n P art 2. 
4. 5. 1 5. 2   
A p pr o v al b y t h e I n stit uti o n al R e vi e w  B o ar d or 
Et hi c s C o m mitt e e
C oll e cti o n a n d s u b mi s si o n of bi ol o gi c al s a m p l e s t o t h e R C R i s c o nti n g e nt u p o n t h e 
r e vi e w a n d a p pr o v al of t h e e x pl or at or y r e s e ar c h a n d t h e R C R p orti o n of t h e I nf or m e d 
C o n s e nt F or m b y e a c h I R B/ Et hi c s C o m mitt e e ( E C ) a n d, if a p pli c a bl e, a n a p pr o pri at e 
r e g ul at or y b o d y.  If a sit e h a s n ot b e e n gr a nt e d a p pr o v al f or R C R s a m pli n g, t hi s s e cti o n 
of  t h e pr ot o c ol ( S e cti o n 4. 5. 1 5 ) will n ot b e a p pli c a bl e at t h at sit e.
4. 5. 1 5. 3   
S a m pl e C oll e cti o n
T hr e e t y p e s of s a m pl e s will b e c oll e ct e d f or i d e ntifi c ati o n of d y n a mi c ( n o n -i n h erit e d) 
bi o m ar k er s b y t h e R C R:  C S F, pl a s m a, a n d R N A. 
   
A n al y si s of pl a s m a a n d C S F s a m pl e s m a y b e u s e d f or e x pl or at or y bi o m ar k er 
a s s a y s, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o d et er mi n ati o n of m ar k er s of a m yl oi d d e p o siti o n 
a n d/ or cl e ar a n c e, m ar k er s of o xi d ati v e str e s s, n e ur o d e g e n er ati o n, i nfl a m m ati o n, or 
ot h er pr o c e s s e s i m pli c at e d i n t h e p at h o g e n e si s of A D. 
   
R N A s a m pl e s m a y b e t e st e d u si n g t e c h ni q u e s s u c h a s hi g h -d e n sit y mi cr o arr a y 
pr ofili n g a n d/ or q u a ntit ati v e r e v er s e tr a n s cri pti o n p ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n 
( q RT- P C R) t o st u d y t h e e x pr e s si o n pr ofil e of g e n e s k n o w n t o b e i n v ol v e d i n A D, a n d 
a n y ot h er diff er e nti all y e x pr e s s e d g e n e s r el ati v e t o tr e at m e nt or d o s e r e s p o n s e . 
   
C S F s a m pl e s r e m ai ni n g fr o m t h e m a n d at or y a n al y si s will b e st or e d a s R C R 
s a m pl e s f or f ut ur e e x pl or at or y a n al y si s a n d t o s u p p ort t h e d e v el o p m e nt of bi o m ar k er 
a n d di a g n o sti c a s s a y s.
T h e f oll o wi n g s a m pl e t y p e s will b e a s s e s s e d fr o m c o n s e nti n g p ati e nt s:
   
D N A:  D N A s a m pl e s m a y b e u s e d t o e x p l or e t h e a s s o ci ati o n s of v ari a nt s of g e n e s 
i m pli c at e d i n s u s c e pti bilit y a n d p at h o g e n e si s of A D, s u c h a s, b ut n ot li mit e d t o, 
cl u st eri n a n d p h o s p h ati d yli n o sit ol -bi n di n g cl at hri n a s s e m bl y pr ot ei n ( PI C A L M ), a n d 
t h er a p y r e s p o n s e.
   
R N A:  R N A s a m pl e s m a y b e t e st e d u si n g t e c h ni q u e s s u c h a s hi g h -d e n sit y 
mi cr o arr a y pr ofili n g a n d/ or q R T -P C R t o st u d y t h e e x pr e s si o n pr ofil e of g e n e s k n o w n 
t o b e i n v ol v e d i n A D, a n d a n y ot h er diff er e nti all y e x pr e s s e d g e n e s r el ati v e t o 
tr e at m e nt or d o s e r e s p o n s e. 
   
Pl a s m a:  Pl a s m a s a m pl e s m a y b e u s e d f or e x pl or at or y bi o m ar k er a s s a y s, i n cl u di n g, 
b ut n ot li mit e d t o, m ar k er s of o xi d ati v e str e s s, n e ur o d e g e n er ati o n, i nfl a m m ati o n, or 
ot h er pr o c e s s e s i n v ol v e d i n A D.
   
C S F:  S a m pl e s r e m ai ni n g fr o m t h e m a n d at or y a n al y si s will b e st or e d a s R C R 
s a m pl e s f or f ut ur e e x pl or at or y a n al y si s, s u c h a s, b ut n ot li mit e d t o, a s s e s s m e nt of 
bi o m ar k er s of i nfl a m m ati o n, n e ur o d e g e n er ati o n, o xi d ati v e str e s s, or ot h er pr o c e s s e s 
t h o u g ht t o b e i n v ol v e d i n t h e p at h o g e n e si s of A D, a n d t o s u p p ort t h e d e v el o p m e nt of 
bi o m ar k er a n d di a g n o sti c a s s a y s. 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 9 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
F or all s a m pl e s, d at e s of c o n s e nt a n d s p e ci m e n c oll e cti o n s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e 
a s s o ci at e d R C R p a g e of t h e e C R F.  F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d 
s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e S a m pl e H a n dli n g a n d L o gi sti c s M a n u al .  
R C R s p e ci m e n s will b e d e str o y e d n o l at er t h a n 1 5 y e ar s aft er t h e d at e of fi n al cl o s ur e of 
t h e a s s o ci at e d cli ni c al d at a b a s e.  T h e R C R st or a g e p eri o d will b e i n a c c or d a n c e wit h t h e 
I R B/ E C-a p pr o v e d I nf or m e d C o n s e nt F or m( s) a n d a p pli c a bl e l a w s ( e. g., h e alt h a ut h orit y 
r e q uir e m e nt s).
T h e d y n a mi c bi o m ar k er s p e ci m e n s will b e s u bj e ct t o t h e c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s 
d e s cri b e d i n S e cti o n 8. 4 .  T h e g e n eti c bi o m ar k er s p e ci m e n s will u n d er g o a d diti o n al 
pr o c e s s e s t o e n s ur e c o nfi d e nti alit y, a s d e s cri b e d b el o w.  
4. 5. 1 5. 4   
C o nfi d e nti alit y
Gi v e n t h e s e n siti v e n at ur e of g e n eti c d at a, R o c h e h a s i m pl e m e nt e d a d diti o n al pr o c e s s e s 
t o e n s ur e p ati e nt c o nfi d e nti alit y f or R C R D N A s p e ci m e n s a n d a s s o ci at e d d at a.  U p o n 
r e c ei pt b y t h e R C R, e a c h bl o o d s a m pl e f or D N A i s ol ati o n or D N A will b e “ d o u bl e-c o d e d” 
b y r e pl a ci n g t h e p ati e nt i d e ntifi c ati o n n u m b er wit h a n e w i n d e p e n d e nt n u m b er.  D at a 
g e n er at e d fr o m t h e u s e of t h e s e s p e ci m e n s a n d all cli ni c al d at a tr a n sf err e d fr o m t h e 
cli ni c al d at a b a s e a n d c o n si d er e d r el e v a nt will al s o b e l a b el e d wit h t hi s s a m e 
i n d e p e n d e nt n u m b er.  A “li n ki n g k e y” b et w e e n t h e p ati e nt i d e ntifi c ati o n n u m b er a n d t hi s 
n e w i n d e p e n d e nt n u m b er will b e st or e d i n a s e c ur e d at a b a s e s y st e m.  A c c e s s t o t h e 
li n ki n g k e y i s r e stri ct e d t o a ut h ori z e d i n di vi d u al s a n d i s m o nit or e d b y a u dit tr ail.  
L e giti m at e o p er ati o n al r e a s o n s f or a c c e s si n g t h e li n ki n g k e y ar e d o c u m e nt e d i n a 
st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e.  A c c e s s t o t h e li n ki n g k e y f or a n y ot h er r e a s o n r e q uir e s 
writt e n a p pr o v al fr o m t h e P h ar m a R e p o sit or y G o v er n a n c e C o m mitt e e a n d R o c h e' s L e g al 
D e p art m e nt, a s a p pli c a bl e.
D at a g e n er at e d fr o m R C R s p e ci m e n s m u st b e a v a il a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, a n d R o c h e m o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a s a p pr o pri at e.
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n a s s o ci at e d wit h R C R s p e ci m e n s i s c o nfi d e nti al a n d m a y o nl y 
b e di s cl o s e d t o t hir d p arti e s a s p er mitt e d b y t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e p ati e nt, 
u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.
D at a d eri v e d fr o m R C R s p e ci m e n a n al y si s o n i n di vi d u al p ati e nt s will g e n er all y n ot b e 
pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s u nl e s s a r e q u e st f or r e s e ar c h u s e i s gr a nt e d.  T h e 
a g gr e g at e r e s ult s of a n y r e s e ar c h c o n d u ct e d u si n g R C R s p e ci m e n s will b e a v ail a bl e i n 
a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e R o c h e p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 0 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of t h e R C R d at a will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d pr o p ert y 
of  R o c h e, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.
4. 5. 1 5. 5     
C o n s e nt t o P arti ci p at e i n t h e R o c h e Cli ni c al R e p o sit or y
T h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n a s e p ar at e s e cti o n t h at a d dr e s se s p arti ci p ati o n 
i n t h e R C R.  T h e i n v e sti g at or or hi s or h er a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h 
p ati e nt t h e o bj e cti v e s, m et h o d s, a n d p ot e nti al h a z ar d s of p arti ci p ati o n i n t h e R C R.  
P ati e nt s will b e t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir 
s p e ci m e n s at a n y ti m e a n d f or a n y r e a s o n d uri n g t h e st or a g e p eri o d.  A s e p ar at e, 
s p e cifi c si g n at ur e will b e r e q uir e d t o d o c u m e nt a p ati e nt' s a gr e e m e nt t o pr o vi d e o pti o n al 
R C R s p e ci m e n s.  P ati e nt s w h o d e cli n e t o p arti ci p at e will n ot pr o vi d e a s e p ar at e 
si g n at ur e.
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt w h et h er or n ot t h e p ati e nt h a s gi v e n c o n s e nt t o 
p arti ci p at e b y c o m pl eti n g t h e R C R R e s e ar c h S a m pl e I nf or m e d C o n s e nt e C R F.
I n t h e e v e nt of a n R C R p arti ci p a nt' s d e at h or l o s s of c o m p et e n c e, t h e p arti ci pa nt' s 
s p e ci m e n s a n d d at a will c o nti n u e t o b e u s e d a s p art of t h e R C R r e s e ar c h.
4. 5. 1 5. 6     
Wit h dr a w al fr o m t h e R o c h e Cli ni c al R e p o sit or y
P ati e nt s w h o gi v e c o n s e nt t o pr o vi d e R C R s p e ci m e n s h a v e t h e ri g ht t o wit h dr a w t h eir 
s p e ci m e n s fr o m t h e R C R at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  If a p ati e nt wi s h e s t o wit h dr a w 
c o n s e nt t o t h e t e sti n g of hi s or h er s p e ci m e n s, t h e i n v e sti g at or m u st i nf or m t h e M e di c al 
M o nit or i n writi n g of t h e p ati e nt' s wi s h e s u si n g t h e R C R S u bj e ct Wi t h dr a w al F or m a n d, if 
t h e tri al i s o n g oi n g, m u st e nt er t h e d at e of wit h dr a w al o n t h e R C R R e s e ar c h S a m pl e 
Wi t h dr a w al I nf or m e d C o n s e nt e C R F.  T h e p ati e nt will b e pr o vi d e d wit h i n str u cti o n s o n 
h o w t o wit h dr a w c o n s e nt aft er t h e tri al i s cl o s e d.  A p ati e nt' s wit h dr a w al fr o m St u d y 
W N 2 8 7 4 5 d o e s n ot, b y it s elf, c o n stit ut e wit h dr a w al of s p e ci m e n s fr o m t h e R C R.  
Li k e wi s e, a p ati e nt' s wit h dr a w al fr o m t h e R C R d o e s n ot c o n stit ut e wit h dr a w al fr o m 
St u d y W N 2 8 7 4 5.
4. 5. 1 5. 7     
M o nit ori n g a n d O v er si g ht
R C R s p e ci m e n s will b e tr a c k e d i n a m a n n er c o n si st e nt wit h G o o d Cli ni c al Pr a cti c e b y a 
q u alit y -c o nt r oll e d, a u dit a bl e, a n d a p pr o pri at el y v ali d at e d l a b or at or y i nf or m ati o n 
m a n a g e m e nt s y st e m t o e n s ur e c o m pli a n c e wit h d at a c o nfi d e nti alit y a s w ell a s 
a d h er e n c e t o a ut h ori z e d u s e of s p e ci m e n s a s s p e cifi e d i n t hi s pr ot o c ol a n d i n t h e 
I nf or m e d C o n s e nt F or m.  R o c he m o nit or s a n d a u dit or s will h a v e dir e ct a c c e s s t o 
a p pr o pri at e p art s of r e c or d s r el ati n g t o p ati e nt p arti ci p ati o n i n t h e R C R f or t h e p ur p o s e s 
of  v erif yi n g t h e d at a pr o vi d e d t o R o c h e.  T h e sit e will p er mit m o nit ori n g, a u dit s, I R B/ E C 
r e vi e w, a n d h e alt h a ut h orit y i n s p e cti o n s b y pr o vi di n g dir e ct a c c e s s t o s o ur c e d at a a n d 
d o c u m e nt s r el at e d t o t h e R C R s a m pl e s.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 1 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
4. 6   
TI MI N G O F S T U D Y A S S E S S M E N T S
4. 6. 1   
S cr e e ni n g a n d Pr etr e at m e nt A s s e s s m e nt s
Wr itt e n i nf or m e d c o n s e nt f or p arti ci p ati o n i n t h e st u d y m u st b e o bt ai n e d b ef or e 
p erf or mi n g a n y st u d y -s p e cifi c s cr e e ni n g t e st s or e v al u ati o n s.  I nf or m e d C o n s e nt F or m s 
f or e nr oll e d p ati e nt s a n d f or p ati e nt s w h o ar e n ot s u b s e q u e ntl y e nr oll e d will b e 
m ai nt ai n e d at t h e st u d y sit e.  
Aft er gi vi n g writt e n i nf or m e d c o n s e nt, p ati e nt s w h o ar e willi n g t o p arti ci p at e i n t h e st u d y 
will u n d er g o t h or o u g h s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s u p t o 8 w e e k s pri or t o t h e b a s eli n e vi sit, 
a s d et ail e d i n t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s.  P ati e nt s m u st f ulfill all t h e e ntr y crit eri a f or 
p arti ci p ati o n i n t h e st u d y a n d t h e r e s ult s m u st b e a v ail a bl e p ri or t o t h e b a s eli n e vi sit.  
I n c a s e of a n a b n or m al l a b or at or y or E C G r e s ult at s cr e e ni n g t h at m a y n or m ali z e u p o n 
r et e st, i n v e sti g at or s h a v e t h e o pti o n t o r e p e at t h e t e st s ( pri or t o b a s eli n e a n d wit hi n t h e 
8- w e e k s cr e e ni n g wi n d o w) o n e ti m e t o c o nfir m t h e t e st r e s ult s b ef or e r a n d o mi zi n g a 
p ati e nt at b a s eli n e. 
I n r ar e c a s e s i n w hi c h a M RI s c a n n e e d s t o b e r e p e at e d or a n y ot h er u n e x p e ct e d d el a y 
d u e t o l o gi sti c al or t e c h ni c al r e a s o n s, t hi s m a y n e c e s sit at e e xt e n di n g t h e s cr e e ni n g 
p eri o d b y a f e w d a y s.  E xt e n di n g t h e s cr e e ni n g p eri o d b e y o n d 8 w e e k s m u st b e 
a p pr o v e d b y t h e S p o n s or a n d s h o ul d b e i n e x c e pti o n al cir c u m st a n c e s o nl y; c ar ef ul 
s c h e d uli n g s h o ul d r e m ai n a pri orit y. 
T h e r e c o m m e n d e d or d er of a s s e s s m e nt s/r ati n g s c al e s at s cr e e ni n g i s a s f oll o w s :
P ati e nt
C ar e gi v er
M M S E 
C D R ( c ar e gi v er i n p ut) 
C D R ( p ati e nt i nt er vi e w)
A D C S -A D L
A D A S -C o g 1 3 
G D S
A D A S -C o g 1 3 Al z h ei m er’ s Di s e a s e A cti vit y S c al e C o g niti v e ( s u b s c al e) 1 3; 
A D C S -A D L Al z h ei m er’ s Di s e a s e C o o p er ati v e St u d y A cti viti e s of D ail y Li vi n g; 
C D R Cli ni c al D e m e nti a R ati n g; G D S G eri atri c D e pr e s si o n S c al e; M M S E Mi ni M e nt al 
St at e E x a mi n ati o n.
If a p ati e nt d o e s n ot q u alif y o n t h e b a si s of a p pli c a bl e t e st s, t h e p ati e nt m a y b e 
r e s cr e e n e d a g ai n aft er at l e a st 3 m o nt h s h a v e el a p s e d if r e cr uit m e nt f or t h e st u d y i s still 
o n g oi n g ( s e e S e cti o n 4. 1. 1 , I n cl u si o n Crit eri a).
A s n ot e d i n t h e e x cl u si o n crit eri a ( s e e S e cti o n 4. 1. 2. 6 ), p ati e nt s m a y b e r e s cr e e n e d aft er 
a p pr o pri at e tr e at m e nt if t h e y w er e ori gi n all y e x cl u d e d f or a b n or m al t h yr oi d, f oli c a ci d, 
vit a mi n B 1 2, or H b A 1 C r e s ult s.
P ati e nt s m a y b e r e s cr e e n e d if t h e pr ot o c ol i s a m e n d e d s u c h t h at t h e y w o ul d s ati sf y t h e 
a m e n d e d crit eri a a n d if r e cr uit m e nt f or t h e st u d y i s still o n g oi n g.  I n t hi s c a s e, all 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 2 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s m u st b e r e p e at e d ot h er t h a n t h e l u m b ar p u n ct ur e a n d C S F 
t e sti n g if p erf or m e d wit hi n t h e pr e vi o u s 1 2 m o nt h s f or t hi s st u d y. 
P ati e nt s m a y b e r e s cr e e n e d if t h er e i s a s u b st a nti al c h a n g e i n t h e p ati e nt’ s c o n diti o n 
( e. g., a di s all o w e d m e di c ati o n w a s st o p p e d) a n d if r e cr uit m e nt f or t h e st u d y i s still 
o n g oi n g.
Ot h er l a b o r at or y t e st s t h at w o ul d e x cl u d e t h e pati e nt m a y b e r e p e at e d o n c e 
( a s a n u n s c h e d ul e d l a b or at or y a s s e s s m e nt) if it i s s u s p e ct e d t h at t h e a b n or m al r e s ult i s 
tr a n si e nt a n d li k el y t o b e n or m al at r e p e at.  
It i s s u g g e st e d t h at t h e r e m ai ni n g s cr e e ni n g t e st s wit h t h e e x c e pti o n of t h e l u m b ar 
p u n ct ur e a n d M RI ( a n d P E T s c a n if a p ati e nt i s e nr oll e d i n a n y of t h e W N 2 8 7 4 5 -P E T 
s u b st u di e s) b e d o n e wit hi n 1 t o 2 w e e k s of si g ni n g t h e i nf or m e d c o n s e nt (t o all o w 
a d e q u at e ti m e f or t h e r e m ai ni n g t e st s).  A s s o o n a s all t h e s e r e s ult s ar e a v ail a bl e, a n d 
n o n e e x cl u d e t h e p ati e nt fr o m t h e tri al, t h e C S F c oll e cti o n a n d M RI s c a n s h o ul d b e d o n e.  
If t h e p ati e nt h a s h a d a br ai n M RI s c a n wit hi n t h e l a st 6 m o nt h s a s p art of t h e e v al u ati o n 
of  c o g niti v e i m p air m e nt, a n d if t h e s c a n di d n ot h a v e a n y fi n di n g s t h at w o ul d e x cl u d e t h e 
p ati e nt fr o m t h e st u d y, t h e C S F r e s ult s c a n b e o bt ai n e d pri or t o t h e s cr e e ni n g M RI b ei n g 
p erf or m e d a n d t h e s cr e e ni n g M RI s h o ul d t h e n b e d o n e o nl y aft er it i s k n o w n t h at t h e 
C S F r e s ult s s ati sf y t h e eli gi bilit y crit er i a.  If n o r e c e nt s c a n i s a v ail a bl e, t h e n it i s 
s u g g e st e d t h at t h e M RI s h o ul d b e d o n e fir st a n d t h e l u m b ar p u n ct ur e d o n e aft er it i s 
k n o w n t h at t h e M RI s c a n s ati sfi e s t h e s el e cti o n crit eri a u nl e s s i n t h e o pi ni o n of t h e 
i n v e sti g at or t h er e i s s uffi ci e nt r e a so n t h at t h e l u m b ar p u n ct ur e s h o ul d b e d o n e pri or t o 
M RI.
It will t a k e s e v er al d a y s t o r e c ei v e t h e r e s ult s of t h e M RI or C S F, a n d o n o c c a si o n t h e 
ori gi n all y s c h e d ul e d M RI or C S F c oll e cti o n d a y m a y n e e d t o b e p o st p o n e d a n d i n t h e 
c a s e of t h e M RI, it m a y n e e d t o b e r e p e at e d.  T h er ef or e, t h e s c h e d uli n g of t h e s e t e st s 
n e e d s t o b e d o n e c ar ef ull y a n d s h o ul d b e gi n a s s o o n a s p o s si bl e.
F or p ati e nt s i n a n y of t h e P E T s u b st u di e s, s c a n s c a n b e o bt ai n e d aft er all ot h er 
s cr e e ni n g r e s ult s ar e a v ail a bl e, wit h t h e e x c e pti o n of M RI a n d C S F r e s ult s.  P E T m a y b e 
p erf or m e d aft er t h e l u m b ar p u n ct ur e a n d pri or t o w h e n C S F r e s ult s ar e r e c ei v e d; t h er e i s 
n o r e q uir e m e nt f or C S F r e s ult s t o b e a v ail a bl e b ef or e t h e P E T.  F or t h e s e p ati e nt s, it i s 
r e c o m m e n d e d t h at t h e M RI a p p oi nt m e nt a n d l u m b ar p u n ct ur e s h o ul d b e s c h e d ul e d t o 
o c c ur n o m or e t h a n 3 w e e k s aft er t h e b e gi n ni n g of t h e s cr e e ni n g p eri o d.  T hi s i s t o all o w 
s uffi ci e nt ti m e f or t h e P E T s c a n t o b e p erf or m e d a n d e v al u at e d b ef or e t h e e n d of t h e 
s cr e e ni n g p eri o d.  I n r ar e c a s e s i n w hi c h M RI n e e d s t o b e r e p e at e d or a n y ot h er 
u n e x p e ct e d d el a y o wi n g t o l o gi sti c al or t e c h ni c al r e a s o n s , t hi s m a y n e c e s sit at e 
e xt e n di n g t h e s cr e e ni n g p eri o d b y a f e w d a y s.  E xt e n di n g t h e s cr e e ni n g p eri o d b e y o n d 
8 w e e k s s h o ul d b e i n e x c e pti o n al cir c u m st a n c e s o nl y a n d c ar ef ul s c h e d uli n g s h o ul d 
r e m ai n a pri orit y.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 3 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
A P ati e nt Eli gi bilit y C h e c kli st d o c u m e nti n g t h e i n v e sti g at or’ s a s s e s s m e nt of e a c h 
s cr e e n e d p ati e nt wit h r e g ar d t o t h e st u d y’ s i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a i s t o b e 
c o m pl et e d b y t h e i n v e sti g at or.
A s cr e e n f ail ur e l o g m u st b e m ai nt ai n e d b y t h e i n v e sti g at or.
F or p ati e nt s w h o d o n ot q u alif y f or r a n d o mi z ati o n, s el e ct e d d at a will b e r et ai n e d a n d 
u s e d b y t h e S p o n s or f or t h e p ur p o s e of s u p p orti n g A P O E a n d C S F a s s a y d e v el o p m e nt 
a n d a p pr o v al, a n d f or p ati e nt s i n t h e W N 2 8 7 4 5 -P E T s u b st u d y, f or t h e p ur p o s e of 
e st a bli s hi n g C S F a n d P E T c o n c or d a n c e ( s e e t h e W N 2 8 7 4 5 -P E T s u b st u d y pr ot o c ol).  
4. 6. 2   
A s s e s s m e nt s at B a s eli n e
I n or d er t o b e r a n d o mi z e d t o r e c ei v e d o u bl e-bli n d tr e at m e nt, p ati e nt s m u st h a v e n o 
si g nifi c a nt c h a n g e i n m e di c al, p s y c hi atri c, or n e ur ol o gi c c o n diti o n, or c h a n g e i n 
m e di c ati o n si n c e s cr e e ni n g ( a s a gr e e d u p o n b y t h e S p o n s or/ M e di c al M o nit or w h e n 
a p pr o pri at e). T h e r e c o m m e n d e d or d er of a s s e s s m e nt s a n d r ati n g s c al e s t o b e 
p erf or m e d at b a s eli n e i s a s f oll o w s: 
P ati e nt
C ar e gi v er
A D A S -C o g 1 3
C D R ( c ar e gi v er i n p ut)
M M S E 
A D C S -A D L
1 0 - t o 2 0-mi n ut e br e a k ( o pti o n al)
Q o L -A D
N PI
C D R ( p ati e nt i nt er vi e w)
Z CI -A D
D e p e n d e n c e S c al e
1 0 - t o 2 0-mi n ut e br e a k ( o pti o n al)
S y m p t o m G ui d eF a cilit at e d G A S (if a p pli c a bl e)
C- S S R S
a
R U D -Lit e
A D A S -C o g 1 3 Al z h ei m er’ s Di s e a s e A cti vit y S c al e C o g niti v e ( s u b s c al e) 1 3; 
A D C S -A D L Al z h ei m er’ s Di s e a s e C o o p er ati v e St u d y A cti viti e s of D ail y Li vi n g; 
C D R Cli ni c al D e m e nti a R ati n g; C -S S R S C ol u m bi a S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e; 
G A S G o al Att ai n m e nt S c al e; M M S E Mi ni M e nt al St at e E x a mi n ati o n; 
Z CI -A D Z arit C ar e gi v er I nt er vi e w f or Al z h ei m er’ s Di s e a s e; N PI N e ur o p s y c hi atri c 
I n v e nt ory; Q o L -A D Q u alit y of Lif e Al z h ei m er’ s Di s e a s e; R U D -Lit e R e s o ur c e 
Utili z ati o n i n D e m e nti a.
a
St u d y dr u g will b e a d mi ni st er e d t o p ati e nt s f oll o wi n g c o m pl eti o n of t h e C - S S R S.
Vit al si g n s, E C G s, bl o o d dr a w s f or cli ni c al l a b or at or y a s s e s s m e nt s, P K, A D A, pl a s m a 
bi o m ar k er s, a n d uri n e s a m pl e s ar e r e c o m m e n d e d t o b e c oll e ct e d f oll o wi n g s c al e 
a s s e s s m e nt s. 
Aft er all a s s e s s m e nt s i n di c at e d a b o v e h a v e b e e n c o m pl et e d, g a nt e n er u m a b or m at c hi n g 
pl a c e b o will b e a d mi ni st er e d t o p ati e nt s s u b c ut a n e o u sl y at r o o m t e m p er at ur e.  P ati e nt s 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 4 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
s h o ul d b e o b s er v e d f or a mi ni m u m of 2 h o ur s aft er d o si n g f or t h e fir st f o ur dr u g 
a d mi ni str ati o n s, a n d t h e n f or a mi ni m u m of 1 h o ur aft er all r e m ai ni n g d o s e s.
4. 6. 3   
A s s e s s m e nt s d uri n g P art 1
P ati e nt s will r e c ei v e u p t o 2 6 S C a d mi ni str ati o n s of st u d y dr u g o v er t h e c o ur s e of 
1 0 0 w e e k s, wit h a 4 -w e e k i nt er v al b et w e e n e a c h d o s e.  T h e fi n al o n -tr e at m e nt effi c a c y 
a n d s af et y a s s e s s m e nt s ar e s c h e d ul e d at W e e k 1 0 4, 4 w e e k s f oll o wi n g t h e l a st d o s e.
T h e s a m e s c h e d ul e a s a b o v e f or b a s eli n e s h o ul d b e f oll o w e d ( o mi tti n g t h o s e t h at ar e n ot 
c o n d u ct e d p er t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s; s e e A p p e n di x 1 ). 
O n e a c h d o si n g d a y, aft er all a s s e s s m e nt s i n di c at e d i n t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s t o 
b e c o n d u ct e d pri or t o d o si n g h a v e b e e n c o m pl et e d, g a nt e n er u m a b or m at c hi n g p l a c e b o 
will b e a d mi ni st er e d s u b c ut a n e o u sl y at r o o m t e m p er at ur e.  F or t h e fir st f o ur d o s e s, 
p ati e nt s s h o ul d b e o b s er v e d f or a mi ni m u m of 2 h o ur s aft er d o si n g a n d t h e n f or a 
mi ni m u m of 1 h o ur aft er all r e m ai ni n g d o s e s.  F or D o s e s 5 a n d b e y o n d, t h e p ati e nt 
s h o ul d b e o b s er v e d f or a mi ni m u m of 1 h o ur.  P ati e nt s s h o ul d o nl y l e a v e t h e st u d y 
c e nt er aft er i nj e cti o n s if h e or s h e a p p e ar s t o b e t ol er ati n g t h e i nj e cti o n s.  W h e n d o s e s 
ar e t o b e a d mi ni st er e d r e m ot el y fr o m t h e cli ni c al sit e s, t hi s m a y b e d o n e o nl y b y q u al ifi e d 
h e alt h c ar e pr o vi d er s a s d efi n e d b y l o c al r e g ul ati o n s w h o m u st r e m ai n wit h t h e p ati e nt s 
f or a mi ni m u m of 1 h o ur aft er e a c h i nj e cti o n a n d b e e q ui p p e d wit h a n a dr e n ali n e p e n.
R e s c u e m e di c ati o n s a n d e q ui p m e nt t o tr e at a n a p h yl a cti c a n d a n a p h yl a ct oi d r e a c ti o n s 
m u st b e a v ail a bl e at t h e sit e or at t h e d o si n g l o c ati o n f or h o m e n ur si n g vi sit s.  P ati e nt s
a n d t h eir c ar e gi v er s will b e al ert e d t o w at c h f or si g n s of a n a p h yl a cti c/ a n a p h yl a ct oi d 
r e a cti o n s a n d t o c o nt a ct t h e st u d y c e nt er a s s o o n a s p o s si bl e if a n y s u c h si g n s ar e n ot e d.
Vi sit s at w hi c h t h e p ati e nt r e c ei v e s st u d y dr u g m a y t a k e pl a c e wit hi n 7 d a y s of t h e 
pr ot o c ol -s p e cifi e d d at e a s p er t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s i n A p p e n di x 1 .  H o w e v er, all 
vi sit s s h o ul d b e s c h e d ul e d a s cl o s e a s p o s si bl e t o t h e e x a ct d a y.  It i s pr ef err e d t h at all 
a s s e s s m e nt s f or a vi sit b e p erf or m e d o n t h e s a m e d a y, b ut if n e c e s s ar y, a s s e s s m e nt s 
m a y b e d o n e o v er m or e t h a n 1 d a y.  Pr ef er a bl y, all cli ni c al s c al e s a n d a s s e s s m e nt s 
s h o ul d b e p erf or m e d o n t h e s a m e d a y. St u d y dr u g a d mi ni str ati o n s h o ul d b e p erf or m e d 
o nl y aft er all a s s e s s m e nt s/r ati n g s c al e s f or t h e p ati e nt h a v e b e e n c o m pl et e d.
F or sit e s a n d p ati e nt s f or w h o m t hi s i s pr a cti c al, vi sit s t h at r e q uir e o nl y d o si n g, vit al si g n 
m e a s ur e m e nt s, uri n e pr e g n a n c y t e st, C -S S R S a s s e s s m e nt, a n d a d v er s e e v e nt 
a s s e s s m e nt m a y b e d o n e at a n alt er n at e l o c ati o n c o n d u ct e d b y a p pr o pri at e h e alt h c ar e 
pr of e s si o n al s.
Pl e a s e s e e A p p e n di x 1 f or t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 5 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
4. 6. 3. 1   
A s s e s s m e nt s d uri n g O p e n -L a b el E xt e n si o n
P ati e nt s will r e c ei v e S C a d mi ni str ati o n s of o p e n -l a b el g a nt e n er u m a b q 4 w .  T h e f oll o w-u p 
vi sit s ar e s c h e d ul e d 4 a n d 1 6 w e e k s f oll o wi n g t h e l a st d o s e (f oll o w-u p visit at 1 6 wee ks 
is n ot re q uire d f or p atie nts w h o e nr oll i n St u d y W N 4 1 8 7 4 ). 
T h e r e c o m m e n d e d or d er of a s s e s s m e nt s i s a s f oll o w s: A D A S -C o g, M M S E, C D R, 
f oll o w e d b y t h e s af et y a s s e s s m e nt s f or p ati e nt s, a n d C D R f oll o w e d b y A D C S -A D L f or 
c ar e gi v er s. Aft er all a s s e s s m e nt s ar e c o m pl et e d, g a nt e n er u m a b will b e a d mi ni st er e d 
s u b c ut a n e o u sl y at r o o m t e m p er at ur e. P ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d f o ur d o s e s or l e s s of 
g a nt e n er u m a b s h o ul d b e o b s er v e d f or a mi ni m u m of 2 h o ur s aft er d o si n g. P ati e nt s w h o 
h a v e r e c ei v e d fi v e or m or e d o s e s of g a nt e n er u m a b s h o ul d b e o b s er v e d f or a mi ni m u m 
of  1 h o ur aft er d o si n g.
4. 6. 3. 2   
Pr o c e d ur e s f or N e w M RI Fi n di n g s
I n a d diti o n t o a n y l o c al r e a di n g a s p er l o c al pr o c e d ur e s a n d r e q uir e m e nt s, all M RI s c a n s 
will b e r e vi e w e d b y a n e x p ert c e ntr al r e a d er wit hi n a p pr o xi m at el y 1 w e e k of r e c ei pt a n d a 
r e p ort pr o vi d e d t o t h e sit e.  F or t h e p ur p o s e s of o v er all st u d y r el e v a nt d e ci si o n s a n d 
r e c o m m e n d ati o n s, i n cl u di n g p ati e nt eli gi bilit y a s w ell a s f or a n al y si s, r e s ult s fr o m t h e 
c e ntr al e x p ert r e a d will b e u s e d.  A n y ti m e t h e c e ntr al r e a d er i d e ntifi e s a n e w M RI fi n di n g, 
t h e st u d y c e nt er m e di c al st aff a n d t h e S p o n s or will b e r a pi dl y n otifi e d.  T h e S p o n s or i n 
t ur n m a y
n otif y t h e M RI
r e vi e w c o m mitt e e ( s e e S e cti o n 3. 1. 5 ).
Pl e a s e r ef er t o S e cti o n 5. 1. 4 f or i n str u cti o n s i n t h e e v e nt of n e w M RI fi n di n g s ( A RI A-E 
a n d A RI A -H).
4. 6. 3. 3   
A s s e s s m e nt s at St u d y C o m pl eti o n/ F oll o w -U p Vi sit s
P ati e nt s w h o c o m pl et e t h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p eri o d ( d efi n e d a s c o m pl eti n g 
1 0 0 w e e k s of st u d y dr u g tr e at m e nt) s h o ul d e nt er t h e fi n al effi c a c y a n d s af et y 
a s s e s s m e nt p eri o d 4 w e e k s f oll o wi n g t h e l a st d o s e ( W e e k  1 0 4), a n d s u b s e q u e nt 1 6- a n d 
5 2 -w e e k f oll o w -u p p eri o d s ( W e e k s 1 1 6 a n d 1 5 2, r e s p e cti v el y). 
I n a d diti o n, p ati e nt s w h o c o m pl et e t h e O L E will u n der g o s afet y a n d li mite d effic ac y 
assess me nts 4 wee ks after t he fi n al d ose ( F oll o w -U p 1).  P atie nts w h o d o n ot e nr oll i n 
St u d y W N 4 1 8 7 4 will u n der g o a d diti o n al s afet y a n d li mite d effic ac y assess me nts 
1 6 wee ks after t he fi n al d ose ( F oll o w -U p 2) . 
All p ati e nt s w h o wit h dr a w fr o m tr e at m e nt ( w h et h er d o u bl e bli n d or o p e n l a b el), or 
di s c o nti n u e fr o m t h e st u d y e arl y will b e a s k e d t o r et ur n f or c oll e cti o n of s af et y a n d li mit e d 
effi c a c y d at a at 4 a n d 1 6 w e e k s fr o m t h e ti m e of t h eir l a st d o s e of st u d y dr u g. 
A ut o p s y r e p ort s, i n cl u di n g c a u s e of d e at h, s h o ul d be re q ueste d f or all p ati e nt s w h o di e 
d uri n g t h e st u d y (i. e., pri or t o t h e W e e k  5 2 f oll o w-u p vi sit f or p atie nts i n P art 1 a n d pri or 
t o t he F oll o w -U p 1 or F oll o w -U p 2 visit, as a p plic a ble, f or p atie nts i n P art 2).


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 6 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
Pl e a s e s e e t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s t o b e p erf or m e d at t h e s t u d y c o m pl eti o n/ e arl y 
t er mi n ati o n vi sit i n A p p e n di x 1 a n d A p p e n di x 2 .
4. 6. 3. 4   
F oll o w -U p A s s e s s m e nt s
P ati e nt s will b e a s k e d t o r et ur n t o t h e cli ni c 4 a n d 1 6 w e e k s aft er t h e l a st d o s e of st u d y 
dr u g f or f oll o w -u p vi sit s (f oll o w-u p visit at 1 6 wee ks is n ot re q uire d f or p atie nts w h o 
e nr oll i n St u d y W N 4 1 8 7 4) .
W h e n p ati e nt s c o m pl et e t h e tr e at m e nt p eri o d or di s c o nti n u e e arl y, e v er y eff ort s h o ul d b e 
m a d e t o e n s ur e t h at t h e s af et y f oll o w -u p p eri o d a n d all r el at e d a s s e s s m e nt s ar e 
c o m pl et e d. 
Aft er t h e st u d y c o m pl eti o n/ e arl y t er mi n ati o n vi sit, a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e f oll o w e d a s 
o utli n e d i n S e cti o n s 5. 5 a n d 5. 6 .  Pl e a s e s e e t h e s c h e d ul e of f oll o w-u p a s s e s s m e nt s t o 
b e p erf or m e d i n A p p e n di x 1 a n d A p p e n di x 2 .
4. 6. 3. 5   
A s s e s s m e nt s at U n s c h e d ul e d Vi sit s
A s s e s s m e nt s at u n s c h e d ul e d vi sit s s h o ul d b e d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or b a s e d o n 
cli ni c al r el e v a n c e a n d a p pr o pri at e n e s s t o t h e c a u s e of t h e u n s c h e d ul e d vi sit.  T h e 
s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s i n A p p e n di x 1 all o w s f or all a s s e s s m e nt s at t h e 
u n s c h e d ul e d vi sit s.
4. 7   
P A TI E N T, T R E A T M E N T, S T U D Y, A N D SI T E DI S C O N TI N U A TI O N
4. 7. 1   
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n
T h e i n v e sti g at or h a s t h e ri g ht t o di s c o nti n u e a p ati e nt fr o m st u d y dr u g or wit h dr a w a 
p ati e nt fr o m t h e st u d y at a n y ti m e.  I n a d diti o n, p ati e nt s h a v e t h e ri g ht t o v ol u nt aril y 
di s c o nti n u e st u d y dr u g or wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  R e a s o n s 
f or di s c o nti n u ati o n of st u d y dr u g or wit h dr a w al fr o m t he st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot 
li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:
   
P ati e nt wit h dr a w al of c o n s e nt at a n y ti m e
   
A n y m e di c al c o n diti o n t h at t h e i n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s m a y j e o p ar di z e 
t h e p ati e nt’ s s af et y if h e or s h e c o nti n u e s i n t h e st u d y
   
I n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s it i s i n t h e b e st i nt er e st of t h e p ati e nt
   
P ati e nt n o n -c o m pli a n c e wit h t h e st u d y a n d/ or st u d y pr o c e d ur e s , s p e cifi c all y d efi n e d 
i n P art 1 a s mi s si n g m or e t h a n t hr e e c o n s e c uti v e d o s e a d mi ni str ati o n s d u e t o 
n o n -s af et y r e a s o n s or m or e t h a n si x vi sit s i n a c al e n d ar y e ar.
P ati e nt s s h o ul d b e i nf or m e d of cir c u m st a n c e s u n d er w hi c h t h eir p arti ci p ati o n m a y b e 
t er mi n at e d b y t h e i n v e sti g at or wit h o ut t h e p ati e nt’ s c o n s e nt.  A n y a d mi ni str ati v e or ot h er 
r e a s o n s f or wit h dr a w al m u st b e e x pl ai n e d t o t h e p ati e nt.
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o o bt ai n i nf or m ati o n o n p ati e nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e 
st u d y.  T h e pri m ar y r e a s o n f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 7 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
a p pr o pri at e e C R F.  H o w e v er, p ati e nt s will n ot b e f oll o w e d f or a n y r e a s o n aft er c o n s e nt 
h a s b e e n wit h dr a w n.  P ati e nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e st u d y will n ot b e r e pl a c e d.
4. 7. 2   
Di s c o nti n u ati o n fr o m St u d y  Dr u g
P ati e nt s m u st di s c o nti n u e st u d y dr u g if t h e y e x p eri e n c e a n y of t h e f oll o wi n g:
   
Pr e g n a n c y
   
U p o n d e v el o p m e nt of
m or e t h a n ei g ht A RI A -H c u m u l ati v el y f or p ati e nt s o n t h e 
2 2 5 m g or 3 0 0 m g d o s e s
   
U p o n e vi d e n c e of m or e t h a n 1 0 A RI A - H, c u m ul ati v el y
All p ati e nt s w h o wit h dr a w or di s c o nti n u e fr o m t h e st u d y dr u g e arl y will b e r e q u e st e d t o 
r et ur n f or c oll e cti o n of s af et y a n d li mit e d effi c a c y d at a at 4, 1 6, a n d 5 2 w e e k s fr o m t h e 
ti m e of t h eir l a st d o s e of st u d y dr u g d uri n g P art 1 a n d a t 4 a n d 1 6 wee ks fr o m t he ti me 
of t heir l ast d ose d uri n g P art 2 .
T h e pri m ar y r e a s o n f or pr e m at ur e st u d y dr u g di s c o nti n u ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n 
t h e a p pr o pri at e e C R F.  Pati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y dr u g pr e m at ur el y will n ot b e 
r e pl a c e d.
4. 7. 2. 1   
Wit h dr a w al fr o m St u d y
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o o bt ai n i nf or m ati o n o n p ati e nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e 
st u d y.  T h e pri m ar y r e a s o n f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e 
a p pr o pri at e e C R F.  P ati e nt s will n ot b e f oll o w e d f or a n y r e a s o n aft er c o n s e nt h a s b e e n 
wit h dr a w n.  P ati e nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e st u d y will n ot b e r e pl a c e d.
4. 7. 3   
St u d y a n d Sit e Di s c o nti n u ati o n
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o t er mi n at e t hi s st u d y at a n y ti m e. R e a s o n s f or t er mi n ati n g 
t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:
   
T h e i n ci d e n c e or s e v erit y of a d v er s e e v e nt s i n t hi s or ot h er st u di e s i n di c at e s a 
p ot e nti al h e alt h h a z ar d t o p ati e nt s.
   
P ati e nt e nr oll m e nt i s u n s ati sf a ct or y.
   
F utilit y a n al y s e s fr o m t hi s or ot h er st u di e s wit h g a nt e n er u m a b s u g g e st t h at 
tr e at m e nt wit h g a nt e n er u m a b i s li k el y n ot eff e cti v e.
   
S p o n s or d et er mi n e s it i s i n t h e b e st i nt er e st of t h e p ati e nt s.
T h e S p o n s or will n otif y t h e i n v e sti g at or if t h e st u d y i s pl a c e d o n h ol d, or if t h e S p o n s or 
d e ci d e s t o di s c o nti n u e t h e st u d y or d e v el o p m e nt pr o gr a m.
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o r e pl a c e a sit e at a n y ti m e.  R e a s o n s f or r e pl a ci n g a sit e 
m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:
   
E x c e s si v el y sl o w r e cr uit m e nt
   
P o or pr ot o c ol a d h er e n c e


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 8 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
   
I n a c c ur at e or i n c o m pl et e d at a r e c or di n g
   
N o n -c o m pli a n c e wit h t h e I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni s ati o n (I C H) g ui d eli n e 
f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e
   
N o st u d y a cti vit y (i. e., all p ati e nt s h a v e c o m pl et e d a n d all o bli g ati o n s h a v e b e e n 
f ulfill e d)
5.
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y
5. 1   
S A F E T Y P L A N
G a nte ner u m a b is n ot yet a p pr o ve d , a n d cli nic al de vel o p me nt is o n g oi n g.  T he s afet y 
pl a n f or p atie nts i n t his st u d y is b ase d o n cli nic al e x perie nce wit h g a nte ner u m a b i n 
c o m plete d a n d o n g oi n g st u dies.  T he i de ntifie d ris ks f or g a nte ner u m a b are A RI As a n d 
i njecti o n-site re acti o ns.  Refer t o t he G a nte ner u m a b I n vesti g at or's Br oc h ure f or a 
c o m plete s u m m ar y of s afet y i nf or m ati o n.
5. 1. 1   
A m yl oi d -R el at e d I m a gi n g A b n or m aliti e s
A RI A -E e v e nt s w er e d o s e -, ti m e-, a n d A p o E 4-d e p e n d e nt, a n d w ell -m a n a g e d t hr o u g h 
M RI m o nit ori n g a n d d o s e i nt er v e nti o n al g orit h m s.  T h e
v a st m aj orit y of p ati e nt s wit h 
A RI A -E r e p ort e d n o s y m pt o m s, a n d t h e A RI A -E r e s ol v e d s p o nt a n e o u sl y w h e n st u d y 
dr u g w a s wit h h el d.  I n a f e w c a s e s, p ati e nt s d e v el o p e d s y m pt o m s, s o m eti m e s of mil d 
i nt e n sit y (e. g., h e a d a c h e) a n d s o m eti m e s s eri o u s ( e. g., c o nf u si o n or s ei z ur e s/ e pil e p s y).  
O v er all, e pil e p s y di d n ot o c c ur m or e fr e q u e ntl y t h a n e x p e ct e d i n t h e A D p o p ul ati o n; 
h o w e v er, it c a n n ot b e e x cl u d e d t h at t h e pr e s e n c e of t h e A RI A -E c o ntri b ut e d t o or 
tri g g er e d t h e o n s et of t h e s y m pt o m s. 
A RI A -H e v e nt s w er e d o s e - an d A p o E 4 -d e p e n d e nt a n d all e v e nt s (i n p ati e nt s wit h o ut
A RI A -E) w er e a s y m pt o m ati c.  A RI A -H i s m a n a g e d t hr o u g h M RI m o nit ori n g a n d d o s e 
i nt er v e nti o n al g orit h m s.
All cli ni c al tri al s wit h g a nt e n er u m a b i n cl u d e A P O E 4 g e n ot y pi n g, M RI m o nit ori n g a n d a n 
A RI A -b a s e d d o s e i nt er v e nti o n al g orit h m.  I n c a s e of cli ni c al s y m pt o m s, t h e u s e of I V 
gl u c orti c o st er oi d s m a y b e c o n si d er e d.
5. 1. 2   
I nj e cti o n-Sit e R e a cti o n s
G a nt e n er u m a b i s g e n er all y w ell t ol er at e d b y p ati e nt s.  T h e l o c al t ol er a bilit y at i nj e cti o n 
sit e s w a s c o n si d er e d g o o d, wit h mi ni m al p ai n r e p ort e d a n d o c c a si o n all y wit h s o m e mil d 
er yt h e m a or i nfl a m m ati o n.  I nj e cti o n -sit e r e a cti o n s h a v e b e e n o b s er v e d i n u p t o o n e -t hir d 
of  h e alt h y v ol u nt e er s aft er S C a d mi ni str ati o n.  It i s li k el y t h at t h e i nj e cti o n-sit e r e a cti o n s 
ar e r el at e d t o t h e i nj e cti o n v ol u m e.  T h e e v e nt s w er e m o stl y tr a n si e nt a n d mil d i n 
i nt e n sit y.
D et ail e d i nf or m ati o n o n t h e c h ar a ct eri sti c si g n s a n d s y m pt o m s of i nj e cti o n-sit e r e a cti o n s 
( e. g., er yt h e m a, pr urit u s) will b e r e c or d e d o n t h e d e di c at e d e C R F p a g e.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 9 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
5. 1. 3   
I m m u n o g e ni cit y
As wit h a d mi nistr ati o n of a n y e x o ge n o us pr otei n, a p ote nti al e xists f or t he de vel o p me nt 
of A D As, w hic h c a n be ne utr ali zi n g a n d/ or se nsiti zi n g, wit h t he p ote nti al f or 
pr o d uci n g fe brile or aller gic re acti o ns, i ncl u di n g a n a p h yl a xis.  T he i m m u n o ge nic ris k of 
g a nte ner u m a b is c o nsi dere d l o w , gi ve n t h at it is a f ull y h u m a n a nti b o d y.  T here are n o 
cli nic al fi n di n gs i n dic ati ve of a n i m m u n o ge nic res p o nse t o g a nte ner u m a b.  P atie nts 
s h o ul d be i nf or me d a b o ut t he si g ns a nd s y m pt o ms of h y perse nsiti vit y re acti o ns a n d 
s h o ul d be m o nit ore d f or s uc h re acti o ns.
5. 1. 4   
M a n a g e m e nt of S el e ct e d A d v er s e E v e nt s
5. 1. 4. 1     
D o si n g Str at e g y a n d A RI A -R el at e d D o s e A dj u st m e nt s i n P art 1
All p ati e nt s r a n d o mi z e d t o g a nt e n er u m a b will r e c ei v e a d o s e of 1 0 5 m g
q 4 w f or t h e fir st 
2 4 w e e k s a n d, if eli gi bl e, t h e d o s e will b e u p -titr at e d t o 2 2 5
m g q 4 w f or t h e r e m ai n d er of 
t h e st u d y r e g ar dl e s s of A P O E ε 4 st at u s .  P ati e nt s will u n d er g o br ai n M RI e x a mi n ati o n s 
f or A RI A-r el at e d s af et y m o nit ori n g a s s p e cifi e d i n t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s.  M RI 
af t er t h e W e e k  2 4 d o s e will d et er mi n e eli gi bilit y f or d o s e titr ati o n st arti n g wit h t h e 
W e e k 2 8 d o s e.  P ati e nt s will b e eli gi bl e t o r e c ei v e 2 2 5 m g q 4 w st arti n g wit h W e e k 2 8 if 
n o A RI A -E a n d n o m or e t h a n o n e n e w mi cr o bl e e d
ar e d et e ct e d o n a n y M RI s c a n u p t o 
a n d i n cl u di n g t h e p o st -W e e k 2 4 M RI.   I n a d diti o n, t h e f oll o wi n g d o s e a dj u st m e nt a n d 
di s c o nti n u ati o n r ul e s f or M RI s af et y -r el at e d fi n di n g s will a p pl y:
   
At a n y ti m e d uri n g t h e st u d y u p o n e m er g e n c e of si n gl e A RI A -E 2 c m or m ulti pl e 
A RI A -E, st u d y dr u g will b e wit h h el d u ntil t h e A RI A -E h a s r e s ol v e d or si g nifi c a ntl y 
d e cr e a s e d a n d st a bili z e d.  D o si n g c a n t h e n b e r e st art e d wit h 1 0 5 m g q 4 w.  
If A RI A -E r e c ur s ( e. g. , i niti al l e si o n i n cr e a s e s i n si z e, n e w l e si o n i s d et e ct e d i n a 
diff er e nt l o c ati o n), t h e p ati e nt will b e di s c o nti n u e d fr o m tr e at m e nt (irr e s p e cti v e of t h e 
si z e of A RI A -E).
   
A si n gl e A RI A -E fi n di n g of 2 c m d o e s n ot r e q uir e a n y d o s e c h a n g e.   U p o n 
d et e cti o n of s u c h a n A RI A -E fi n di n g, m o nt hl y M RI m o nit ori n g will b e p erf or m e d u ntil 
t h e e v e nt h a s r e s ol v e d.
   
F or p ati e nt s o n t h e 2 2 5 m g d o s e of g a nt e n er u m a b w h o d e v el o p t w o n e w 
mi cr o bl e e d s o n a si n gl e s c a n or t hr e e or f o ur n e w mi cr o bl e e d s c u m ul ati v el y t h e 
d o s e will b e r e d u c e d t o 1 0 5 m g.  All p ati e nt s w h o d e v el o p fi v e or m or e n e w 
mi cr o bl e e d s c u m ul ati v el y will b e di s c o nti n u e d fr o m st u d y tr e at m e nt.
   
I n c a s e of b ot h A RI A-E a n d A RI A -H, t h e m o st c o n s er v ati v e a p pr o a c h s h o ul d b e 
f oll o w e d.
   
I n c a s e of A RI A fi n di n g s, a P K s a m pl e will b e o bt ai n e d a s s o o n a s i s pr a cti c al o n c e 
t h e sit e b e c o m e s a w ar e of t h e o c c urr e n c e or w or s e ni n g of A RI A -E or A RI A- H 
( e. g., u n s c h e d ul e d vi sit). 
T h e i D M C will c o nti n u e r e vi e wi n g t h e i n ci d e n c e of A RI A a n d m a y r e c o m m e n d 
a dj u st m e nt of t h e d o si n g r e gi m e n f or t h e o v er all st u d y p o p ul ati o n or i n a s p e cifi c 
A P O E 4 g e n ot y p e.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 0 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
5. 1. 4. 2   
D o si n g St r at e g y a n d ARI A -R el at e d D o s e A dj u st m e nt s i n P art 2
P ati e nt s p arti ci p ati n g i n P art 2 will u n d er g o br ai n M RI e x a mi n ati o n s f or A RI A -r el at e d 
s af et y m o nit ori n g pri or t o e v er y d o s e i n cr e a s e (i. e., wit hi n 2 0 d a y s aft er t h e e n d of a 
d o s e l e v el). T hi s M RI will d et er mi n e eli gi bilit y f or t h e n e xt u p -titr ati o n d o s e.  P ati e nt s will 
b e eli gi bl e f or u p -titr ati o n if n o si g nifi c a nt A RI A-E (i. e., n o s y m pt o m ati c A RI A or n o A RI A 
wit h B ar k h of Gr a n d T ot al S c or e [ B G T S] 1) a n d n o m or e t h a n ei g ht A RI A - H c u m ul ati v el y 
ar e d et e ct e d o n a n y M RI s c a n.
I n a d diti o n, t h e f oll o wi n g d o s e a dj u st m e nt a n d di s c o nti n u ati o n r ul e s f or M RI 
s af et y -r el at e d fi n di n g s will a p pl y:
   
I n c a s e of a s y m pt o m ati c A RI A- E 1 a n d 4 B G T S : C o nti n u e st u d y dr u g at t h e 
s a m e d o s e l e v el (i. e. , d o n ot u p -titr at e) a n d r e p e at M RI 4 w e e k s l at er:
If A RI A-E i s st a bl e or h a s d e cr e a s e d, c o nti n u e st u d y dr u g at t h e s a m e d o s e 
l e v el a n d c o nti n u e m o nt hl y M RI m o nit ori n g u ntil e v e nt r e s ol v e s. If A RI A -E 
r e s ol v e s (i. e., B G T S 0 or 1) , r e s u m e u p-titr ati o n a s p er Sc h e d ul e o f 
A s s e s s m e n t s.
If A RI A-E i n cr e a s e s ( B G T S 4) or s y m p t o m s d e v el o p, r ef er t o t h e r ul e b el o w .
   
I n c a s e of s y m pt o m ati c A RI A-E ( a n y si z e) or a s y m pt o m ati c A RI A -E wit h 4 B G T S:
T e m p or aril y i nt err u pt st u d y dr u g a n d i m pl e m e nt m o nt hl y M RI m o nit ori n g u ntil e v e nt 
r e s ol v e s. O n c e s y m pt o m s a n d A RI A -E r e s ol v e ( B G T S 0 or 1 ), r ei ntr o d u c e st u d y 
dr u g at t h e s a m e d o s e gi v e n at t h e ti m e t h e e v e nt w a s d et e ct e d, a n d p erf or m a n 
M RI aft er 2 m o nt h s of d o si n g. 
If n o n e w A RI A-E i s d et e ct e d, r e s u m e u p -titr ati o n a n d 
M RI m o nit ori n g a s p er S c h e d ul e o f A s s e s s m e nt s .
   
I n c a s e of an y n e w o n s et of A RI A -E: T r e at i n t h e s a m e pr o c e d ur e a s t h e fir st e v e nt 
( b a s e d o n s y m pt o m s a n d B G T S).
   
P ati e nt s w h o d e v el o p 8 A RI A -H c u m ul ati v el y will h a v e t h eir titr ati o n r e gi m e n 
s u s p e n d e d (i. e., n o f urt h er u p -titr ati o n) if t h e y ar e r e c ei vi n g t h e 4 5 0 m g d o s e or 
hi g h er.  P ati e nt s w h o ar e o n 2 2 5 m g or 3 0 0 m g d o s e a n d w h o d e v el o p m or e t h a n 
ei g ht A RI A -H will b e di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y dr u g . At a n y d o s e, p ati e nt s w h o 
d e v el o p 1 0 A RI A -H c u m ul ati v el y will b e di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y dr u g. 
   
I n c a s e of b ot h A RI A-E a n d A RI A -H, t h e m o st c o n s er v ati v e a p pr o a c h s h o ul d 
b e f oll o w e d.
   
I n c a s e of A RI A fi n di n g s, a P K s a m pl e will b e o bt ai n e d o n c e t h e sit e b e c o m e s 
a w ar e of t h e o c c urr e n c e or w or s e ni n g of A RI A -E or A RI A -H ( e. g., u n s c h e d ul e d 
vi sit).
   
T h e in v e sti g at or s m a y c h o o s e t o p erf or m a d diti o n al M RI m o nit ori n g f or A RI A at a n y 
ti m e.
   
M RI m o nit ori n g d u e t o A RI A fi n di n g s s h o ul d b e c o n d u ct e d at a p pr o xi m at el y m o nt hl y 
i nt er v al s
T h e i D M C will c o nti n u e t o r e vi e w t h e i n ci d e n c e of A RI A al o n g wit h ot h er s af et y fi n di n g s 
u ntil t h e m aj orit y of p ati e nt s h a v e r e a c h e d t h e t ar g et d o s e a n d m a y r e c o m m e n d 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 1 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
a dj u st m e nt of t h e d o si n g r e gi m e n f or t h e o v er all st u d y p o p ul ati o n or i n a s p e cifi c 
A P O E ε 4 g e n ot y p e.   I n a d diti o n, si g nifi c a nt A RI A fi n di n g s will b e s u b mitt e d t o a n i M RI-C 
( a s d efi n e d i n iM RI -c o m mitt e e c h art er) .
5. 2   
S A F E T Y P A R A M E T E R S A N D D E FI NI TI O N S
S af et y a s s e s s m e nt s will c o n si st of m o nit ori n g a n d r e c or di n g a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, p erf or mi n g 
pr ot o c ol -s p e cifi e d s af et y l a b or at or y a s s e s s m e nt s, m e a s ur i n g pr ot o c ol -s p e cifi e d vit al 
si g n s, a n d c o n d u cti n g ot h er pr ot o c ol -s p e cifi e d t e st s t h at ar e d e e m e d criti c al t o t h e s af et y 
e v al u ati o n of t h e st u d y.
C ert ai n t y p e s of e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o t h e S p o n s or, a s o utli n e d i n 
S e cti o n 5. 4 .
5. 2. 1   
A d v er s e E v e nt s
A c c or di n g t o t h e I C H g ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e, a n a d v er s e e v e nt i s a n y 
u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e i n a cli ni c al i n v e sti g ati o n s u bj e ct a d mi ni st er e d a 
p h ar m a c e uti c al pr o d u ct, r e g ar dl e s s of c a u s al attri b uti o n.  A n a d v er s e e v e nt c a n 
t h er ef or e b e a n y of t h e f oll o wi n g:
   
A n y u nf a v or a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), 
s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a m e di ci n al pr o d u ct, 
w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d t o t h e m e di ci n al pr o d u ct
   
A n y n e w di s e a s e or e x a c er b ati o n of a n e xi sti n g di s e a s e ( a w or s e ni n g i n t h e 
c h ar a ct er, fr e q u e n c y, or s e v erit y of a k n o w n c o n diti o n), e x c e pt a s d e s cri b e d i n 
S e cti o n 5. 3. 5. 1 0
   
R e c urr e n c e of a n i nt er mitt e nt m e di c al c o n diti o n ( e. g., h e a d a c h e) n ot pr e s e nt at 
b a s eli n e
   
A n y d et eri or ati o n i n a l a b or at or y v al u e or ot h er cli ni c al t e st ( e. g., E C G, X-r a y) t h at i s 
a s s o ci at e d wit h s y m pt o m s or l e a d s t o a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt or c o n c o mit a nt 
tr e at m e nt or di s c o nti n u ati o n fr o m st u d y dr u g
   
A d v er s e e v e nt s t h at ar e r el at e d t o a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n, i n cl u di n g t h o s e 
t h at o c c ur pri or to a s si g n m e nt of st u d y tr e at m e nt ( e. g., s cr e e ni n g i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s)
5. 2. 2   
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y  R e p ort a bl e t o 
t h e S p o n s or)
A s eri o u s a d v er s e e v e nt i s a n y a d v er s e e v e nt t h at m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:
   
F at al (i. e., t h e a d v er s e e v e nt a ct u all y c a u s e s or l e a d s t o d e at h)
   
Lif e t hr e at e ni n g (i. e., t h e a d v er s e e v e nt, i n t h e vi e w of t h e i n v e sti g at or, pl a c e s t h e 
p ati e nt at i m m e di at e ri s k of d e at h)
T hi s d o e s n ot i n cl u d e a n y a d v er s e e v e nt t h at h a d it o c c urr e d i n a m or e s e v er e 
f or m or w a s all o w e d t o c o nti n u e mi g ht h a v e c a u s e d d e at h.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 2 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
   
R e q uir e s or pr ol o n g s i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 1 1 )
   
R e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y (i. e., t h e a d v er s e e v e nt 
r e s ult s i n s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e p ati e nt’ s a bilit y t o c o n d u ct n or m al lif e 
f u n cti o n s)
   
C o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a n e o n at e/i nf a nt b or n t o a m ot h er e x p o s e d t o 
st u d y dr u g
   
Si g nifi c a nt m e di c al e v e nt i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt ( e. g., m a y j e o p ar di z e t h e 
p ati e nt or m a y r e q uir e m e di c al/ s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e o ut c o m e s 
li st e d a b o v e)
T h e t er m s “ s e v er e” a n d “ s eri o u s” ar e n ot s y n o n y m o u s.  S e v erit y r ef er s t o t h e i nt e n sit y of 
a n a d v er s e e v e nt (r at e d a s mil d, m o d er at e, or s e v er e, s e e S e cti o n 5. 3. 3 ); t h e e v e nt it s elf 
m a y b e of r el ati v el y mi n or
m e di c al si g nifi c a n c e ( s u c h a s s e v er e h e a d a c h e wit h o ut a n y 
f urt h er fi n di n g s).
S e v erit y a n d s eri o u s n e s s n e e d t o b e i n d e p e n d e ntl y a s s e s s e d f or e a c h a d v er s e e v e nt 
r e c or d e d o n t h e e C R F.
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e S p o n s or 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s).
5. 2. 3   
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o 
t h e S p o n s or)
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e 
S e cti o n 5. 4. 2 f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st f or t hi s st u d y 
i n cl u d e t h e f oll o wi n g:
   
C a s e s of p ot e nti al dr u g -i nd u c e d li v er i nj ur y t h at i n cl u d e a n el e v at e d A L T or A S T i n 
c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d bilir u bi n or cli ni c al j a u n di c e, a s d efi n e d b y 
H y’ s l a w ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 7 )
   
S u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt b y t h e st u d y dr u g, a s d efi n e d b el o w
A n y or g a ni s m, vir u s, or i nf e cti o u s p arti cl e ( e. g., pri o n pr ot ei n tr a n s mitti n g 
tr a n s mi s si bl e s p o n gif or m e n c e p h al o p at h y), p at h o g e ni c or n on- p at h o g e ni c, i s 
c o n si d er e d a n i nf e cti o u s a g e nt.  A tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt m a y b e 
s u s p e ct e d fr o m cli ni c al s y m pt o m s or l a b or at or y fi n di n g s i n di c ati n g a n i nf e cti o n 
i n a p ati e nt e x p o s e d t o a m e di ci n al pr o d u ct.  T hi s t er m o nl y a p pli e s w h e n a 
c o nt a mi n ati o n of t h e st u d y dr u g i s s u s p e ct e d.
5. 2. 4   
S el e ct e d A d v er s e E v e nt s
T o f urt h er el u ci d at e p ot e nti al cli ni c al i m pli c ati o n s of A RI A fi n di n g s, p ati e nt s will b e 
c o nt a ct e d u p t o 1 w e e k b ef or e e a c h M RI i s p erf or m e d a n d a s k e d if t h e y h a v e 
e x p eri e n c e d C N S a d v er s e e v e nt s.  T h e eli citi n g of t h e s e a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 3 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
a c c or di n g t o S e cti o n 5. 3. 2 .  T h e a d v er s e e v e nt s c oll e ct e d i n t his pr o s p e cti v e f a s hi o n will 
b e di sti n ct fr o m ot h er a d v er s e e v e nt s a n d s u m m ari z e d s e p ar at el y i n t h e cli ni c al st u d y 
r e p ort.  A d diti o n al d at a o n a s s o ci at e d s y m pt o m s ( a s d efi n e d o n t h e e C R F) a n d s af et y 
M RI s c a n s will b e c oll e ct e d f or t h e f oll o wi n g s el e ct e d a d v e r s e e v e nt s:
   
A RI A -E:  A RI A s s u g g e sti v e of v a s o g e ni c e d e m a a n d s ul c al eff u si o n s
   
A RI A -H:  A RI A s s u g g e sti v e of mi cr o h e m orr h a g e s a n d h e m o si d eri n d e p o sit s
5. 3   
M E T H O D S A N D TI MI N G F O R C A P T U RI N G A N D A S S E S SI N G 
S A F E T Y P A R A M E T E R S
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or e n s ur i n g t h at all a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n 5. 2. 1 f or 
d ef i niti o n) ar e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i n 
a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s pr o vi d e d i n t hi s s e cti o n a n d i n S e cti o n s 5. 4 5. 6 .
F or e a c h a d v er s e e v e nt r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, t h e i n v e sti g at or will m a k e 
a n a s s e s s m e nt of s eri o u s n e s s ( s e e S e cti o n 5. 2. 2 f or s eri ou s n e s s crit eri a), s e v erit y 
( s e e S e cti o n 5. 3. 3 ), a n d c a u s alit y ( s e e S e cti o n 5. 3. 4 ).  
5. 3. 1   
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d
I n v e sti g at or s or t h eir d e si g n e e s will s e e k i nf or m ati o n o n a d v er s e e v e nt s at e a c h p ati e nt 
c o nt a ct.  All a d v er s e e v e nt s, w h et h er r e p ort e d b y t h e p ati e nt or n ot e d b y st u d y p er s o n n el,
will b e r e c or d e d i n t h e p ati e nt’ s m e di c al r e c or d a n d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
Af t er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g , o nl y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n ( e. g., i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s, di s c o nti n u ati o n of m e di c ati o n s) s h o ul d b e r e p ort e d 
( s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or i n str u cti o n s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s).
Af t er i niti ati o n of st u d y dr u g, all a d v er s e e v e nt s, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y 
dr u g, will b e r e p ort e d u ntil 5 2 w e e k s aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g d uri n g P art 1 a n d 
u ntil 4 or 1 6 wee ks, as a p plic a ble, after t he l ast d ose of st u d y dr u g d uri n g P art 2 .  Aft er 
t hi s p eri o d, t h e i n v e sti g at or s h o ul d r e p ort a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt s t h at ar e b eli e v e d 
t o b e r el at e d t o st u d y dr u g tr e at m e nt ( s e e S e cti o n 5. 6 ).
5. 3. 2   
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n
A c o n si st e nt m et h o d ol o g y of n o n -dir e cti v e q u e sti o ni n g s h o ul d b e a d o pt e d f or eli citi n g 
a d v er s e e v e nt i nf or m ati o n at all p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  E x a m pl e s of n o n -dir e cti v e 
q u e sti o n s i n cl u d e t h e f oll o wi n g:
“ H o w h a v e y o u f elt si n c e y o ur l a st cli ni c vi sit ?”
“ H a v e y o u h a d a n y n e w or c h a n g e d h e alt h pr o bl e m s si n c e y o u w er e l a st h er e ?”


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 4 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
5. 3. 3   
A s s e s s m e nt of S e v erit y  of Ad v er s e E v e nt s
T a bl e 4 pr o vi d e s g ui d a n c e f or a s s e s si n g a d v er s e e v e nt s e v erit y.
T a bl e 4  
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e
S e v erit y
D e s cri pti o n
Mil d
Di s c o mf ort n oti c e d, b ut n o di sr u pti o n of n or m al d ail y a cti vit y
M o d er at e   
Di s c o mf ort s uffi ci e nt t o r e d u c e or aff e ct n or m al d ail y a cti vit y
S e v er e   
I n c a p a cit ati n g wit h i n a bilit y t o w or k or t o p erf or m n or m al d ail y a cti vit y
N ot e:  R e g ar dl e s s of s e v erit y, s o m e e v e nt s m a y  al s o m e et s eri o u s n e s s crit eri a.  
R ef er t o d efi niti o n of a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( s e e S e cti o n 5. 2. 2 ).
5. 3. 4   
A s s e s s m e nt of C a u s alit y  of A d v er s e E v e nt s
I n v e sti g at or s or t h eir d e si g n e e s s h o ul d u s e t h eir k n o wl e d g e of t h e p ati e nt, t h e 
cir c u m st a n c e s s urr o u n di n g t h e e v e nt, a n d a n e v al u ati o n of a n y p ot e nti al alt er n ati v e 
c a u s e s t o d et er mi n e w h et h er or n ot a n a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d r el at e d t o t h e st u d y 
dr u g, i n di c ati n g “ y e s” or “ n o” a c c or di n gl y.  T h e f oll o wi n g g ui d a n c e s h o ul d b e t a k e n i nt o 
c o n si d er ati o n:
   
T e m p or al r el ati o n s hi p of e v e nt o n s et t o t h e i n iti ati o n of st u d y dr u g
   
C o ur s e of t h e e v e nt, c o n si d eri n g e s p e ci all y t h e eff e ct s of d o s e r e d u cti o n, 
di s c o nti n u ati o n of st u d y dr u g, or r ei ntr o d u cti o n of st u d y dr u g ( w h er e a p pli c a bl e)
   
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e st u d y dr u g or wit h si mil ar tr e at m e nt s
   
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e di s e a s e u n d er st u d y
   
Pr e s e n c e of ri s k f a ct or s i n t h e p ati e nt or u s e of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s k n o w n t o 
i n cr e a s e t h e o c c urr e n c e of t h e e v e nt
   
Pr e s e n c e of n o n tr e at m e nt-r el at e d f a ct or s t h at ar e k n o w n t o b e a s s o ci at e d wit h t h e 
o c c urr e n c e of t h e e v e nt
F or p ati e nt s r e c ei vi n g a p pr o v e d A D tr e at m e nt s, c a u s alit y will b e a s s e s s e d i n di vi d u all y 
f or e a c h pr ot o c ol-m a n d at e d t h er a p y.
5. 3. 5   
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e E v e nt s
I n v e sti g at or s or t h eir d e si g n e e s s h o ul d u s e c orr e ct m e di c al t er mi n ol o g y/ c o n c e pt s w h e n 
r e c or di n g a d v er s e e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  A v oi d c oll o q ui ali s m s a n d 
a b br e vi ati o n s.
O nl y o n e a d v er s e e v e nt t er m s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e e v e nt fi el d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 5 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
5. 3. 5. 1   
I nj e cti o n R e a cti o n
I n di vi d u al si g n s a n d s y mpt o m s of i nj e cti o n -sit e r e a cti o n s ( e. g., er yt h e m a, p ai n) s h o ul d 
b e r e p ort e d o n t h e I nj e cti o n -Sit e R e a cti o n e C R F.  T h e o v er all di a g n o si s of i nj e cti o n-sit e 
r e a cti o n s h o ul d b e c a pt ur e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  S y st e mi c r e a cti o n s s h o ul d b e 
r e c or d e d a s a si ngl e di a g n o si s.
5. 3. 5. 2   
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s
F or a d v er s e e v e nt s ot h er t h a n i nj e cti o n -r el at e d r e a cti o n s, a di a g n o si s (if k n o w n) s h o ul d 
b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F r at h er t h a n i n di vi d u al si g n s a n d s y m pt o m s 
( e. g., r e c or d o nl y li v er f ail ur e or h e p atiti s r at h er t h a n j a u n di c e, a st eri xi s, a n d el e v at e d 
tr a n s a mi n a s e s).  H o w e v er, if a c o n st ell ati o n of si g n s a n d/ or s y m pt o m s c a n n ot b e 
m e di c all y c h ar a ct eri z e d a s a si n gl e di a g n o si s or s y n dr o m e at t h e ti m e of r e p orti n g, e a c h 
i n di vi d u al e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If a di a g n o si s i s 
s u b s e q u e ntl y e st a bli s h e d, all pr e vi o u sl y r e p ort e d a d v er s e e v e nt s b a s e d o n si g n s a n d 
s y m pt o m s s h o ul d b e n ullifi e d a n d r e pl a c e d b y o n e a d v er s e e v e nt r e p ort b a s e d o n t h e 
si n gl e di a g n o si s, wit h a st arti n g d at e t h at c orr e s p o n d s t o t h e st arti n g d at e of t h e fir st 
s y m pt o m of t h e e v e nt u al di a g n o si s.
5. 3. 5. 3   
A d v er s e E v e nt s O c c urri n g S e c o n d ar y  t o Ot h er E v e nt s
I n g e n er al, a d v er s e e v e nt s o c c urri n g s e c o n d ar y t o ot h er e v e nt s ( e. g., c a s c a d e e v e nt s or 
cli ni c al s e q u el a e) s h o ul d b e i d e ntifi e d b y t h eir pri m ar y c a u s e, wit h t h e e x c e pti o n of 
s e v er e or s eri o u s s e c o n d ar y e v e nt s.  H o w e v er, m e di c all y si g nifi c a nt a d v er s e e v e nt s 
o c c urri n g s e c o n d ar y t o a n i niti ati n g e v e nt t h at ar e s e p ar at e d i n ti m e s h o ul d b e r e c or d e d 
a s i n d e p e n d e nt e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  F or e x a m pl e:
   
If v o miti n g r e s ult s i n mil d d e h y dr ati o n wit h n o a d diti o n al tr e at m e nt i n a h e alt h y a d ult, 
o nl y v o miti n g s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e e C R F.
   
If v o miti n g r e s ult s i n s e v er e d e h y dr ati o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d s e p ar at el y 
o n t h e e C R F.
   
If a s e v er e g a str oi nt e sti n al h e m orr h a g e l e a d s t o r e n al f ail ur e, b ot h e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F.
   
If di z zi n e s s l e a d s t o a f all a n d s u b s e q u e nt fr a ct ur e, all t hr e e e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F.
   
If n e utr o p eni a i s a c c o m p a ni e d b y a n i nf e cti o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d 
s e p ar at el y o n t h e e C R F.
All a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F if it i s 
u n cl e ar a s t o w h et h er t h e e v e nt s ar e a s s o ci at e d.
5. 3. 5. 4   
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s
A p er si st e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at e xt e n d s c o nti n u o u sl y, wit h o ut r e s ol uti o n, b et w e e n 
p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  S u c h e v e nt s s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F, u nl e s s t h e s e v erit y i n cr e a s e s.  If a p er si st e nt a d v er s e e v e nt 
b e c o m e s m or e s e v er e, it s h o ul d b e r e c or d e d a s a s e p ar at e e v e nt o n t h e A d v er s e E v e nt 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 6 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
e C R F.  T h e i niti al (l e s s s e v er e) a d v er s e e v e nt r e p ort s h o ul d b e u p d at e d t o i n di c at e t h at 
t h e e v e nt r e s ol v e d o n t h e d at e j u st pri or t o t h e d a y t he e v e nt b e c a m e m or e s e v er e.  If a 
p er si st e nt a d v er s e e v e nt b e c o m e s s eri o u s, it s h o ul d b e r e c or d e d a s a s e p ar at e e v e nt o n 
t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 
2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g t h at t h e e v e nt b e c a m e s eri o u s; s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or r e p orti n g 
i n str u cti o n s).  T h e i niti al ( n o n-s eri o u s) a d v er s e e v e nt r e p ort s h o ul d b e u p d at e d t o 
i n di c at e t h at t h e e v e nt r e s ol v e d o n t h e d at e j u st pri or t o t h e d a y t h e e v e nt b e c a m e 
s eri o u s.
A r e c urr e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at r e s ol v e s b et w e e n p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s 
a n d s u b s e q u e ntl y r e c ur s.  E a c h r e c urr e n c e of a n a d v er s e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d 
s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F .
5. 3. 5. 5   
A b n or m al L a b or at or y V al u e s
N ot e v er y l a b or at or y a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A l a b or at or y t e st r e s ult 
m u st b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:
   
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s
   
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n)
   
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n ( e. g., p ot a s si u m s u p pl e m e nt ati o n f or h y p o k al e mi a) 
or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y
   
Cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt 
It i s t h e i n v e sti g at or’ s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all l a b or at or y fi n di n g s.  M e di c al a n d 
s ci e ntifi c j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d l a b or at or y 
a b n or m alit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., al k ali n e p h o s p h at a s e a n d bilir u bi n 5 t h e U L N a s s o ci at e d wit h c h ol e c y stiti s), o nl y 
t h e di a g n o si s (i. e., c h ol e c y stiti s) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s n ot a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e, 
t h e a b n or m alit y it s elf s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, al o n g wit h a 
d e s cri pt or i n di c ati n g if t h e t e st r e s ult i s a b o v e or b el o w t h e n or m al r a n g e ( e. g., “ el e v at e d 
p ot a s si u m,” a s o p p o s e d t o “ a b n or m al p ot a s si u m”).  If t h e l a b or at or y a b n or m alit y c a n b e 
c h ar a ct eri z e d b y a pr e ci s e cli ni c al t er m p er st a n d ar d d efi niti o n s, t h e cli ni c al t er m s h o ul d 
b e r e c or d e d a s t h e a d v er s e e v e nt.  F or e x a m pl e, a n el e v at e d s er u m p ot a s s i u m l e v el of 
7. 0 m E q/ L s h o ul d b e r e c or d e d a s “ h y p er k al e mi a.”
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d n ot b e r e p e at e dl y r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, u nl e s s t h e eti ol o g y 
c h a n g e s.  T h e i niti al s e v erit y of t h e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d, a n d t h e s e v erit y or 
s eri o u s n e s s s h o ul d b e u p d at e d a n y ti m e t h e e v e nt w or s e n s.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 7 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
If a p ati e nt d e v el o p s m o d er at e t o s e v er e n e utr o p e ni a ( a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt 
1 0 0 0/ m m 3 ) i n t h e a b s e n c e of a n i d e ntifi e d c a u s e, i n v e sti g at or s s h o ul d c o n si d er 
t e m p or ar y di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y dr u g.  N e utr o p hil c o u nt s s h o ul d b e m o nit or e d 
a c c or di n g t o t h e l o c al g ui d eli n e s.  R ei ntr o d u cti o n of st u d y dr u g s h o ul d b e d o n e o nl y aft er 
t h e i n v e sti g at or di s c u s s e s t h e c a s e wit h t h e S p o n s or' s M edi c al M o nit or.
5. 3. 5. 6   
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s
N ot e v er y vit al si g n a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A vit al si g n r e s ult m u st 
b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:
   
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s
   
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n)
   
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y
   
I s cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt 
It i s t h e i n v e sti g at or’ s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all vit al si g n fi n di n g s.  M e di c al a n d s ci e ntifi c 
j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d vit al si g n a b n or m alit y 
s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.
If a cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., hi g h bl o o d pr e s s ur e), o nl y t h e di a g n o si s (i. e., h y p ert e n si o n) s h o ul d b e r e c or d e d o n 
t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d n ot b e r e p e at e dl y r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, u nl e s s t h e eti ol o g y 
c h a n g e s.  T h e i niti al s e v erit y of t h e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d, a n d t h e s e v erit y or 
s eri o u s n e s s s h o ul d b e u p d at e d a n y ti m e t h e e v e nt w or s e n s.
5. 3. 5. 7   
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s
T h e fi n di n g of a n el e v at e d A L T or A S T ( 3 t h e u p p er li mit of n or m al [ U L N]) i n 
c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d t ot al bilir u bi n ( 2 t h e U L N) or cli ni c al j a u n di c e i n 
t h e a b s e n c e of c h ol e st a si s or ot h er c a u s e s of h y p er bilir u bi n e mi a i s c o n si d er e d t o b e a n 
i n di c at or of s ev er e li v er i nj ur y.  T h er ef or e, i n v e sti g at or s m u st r e p ort a s a n a d v er s e e v e nt 
t h e o c c urr e n c e of eit h er of t h e f oll o wi n g:
   
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T 3 U L N i n c o m bi n ati o n wit h t ot al 
bilir u bi n 2 U L N
   
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T 3 U L N i n c o m bi n a ti o n wit h cli ni c al j a u n di c e
T h e m o st a p pr o pri at e di a g n o si s or (if a di a g n o si s c a n n ot b e e st a bli s h e d) t h e a b n or m al 
l a b or at or y v al u e s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 2 ) 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt), eit h er a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt or an a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st 
( s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 8 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
5. 3. 5. 8   
D e at h s
All d e at h s t h at o c c ur d uri n g t h e pr ot o c ol -s p e cifi e d a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d 
( s e e S e cti o n 5. 3. 1 ), r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g, m u st b e r e c or d e d on t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F a n d i m m e di at el y r e p ort e d t o t h e S p o n s or ( s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).  
T hi s i n cl u d e s d e at h attri b ut e d t o pr o gr e s si o n of A D.
D e at h s h o ul d b e c o n si d er e d a n o ut c o m e a n d n ot a di sti n ct e v e nt.  T h e e v e nt or c o n diti o n 
t h at c a u s e d or c o ntri b ut e d t o t h e f at al o ut c o m e s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e si n gl e m e di c al 
c o n c e pt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  G e n er all y, o nl y o n e s u c h e v e nt s h o ul d b e 
r e p ort e d.  If t h e c a u s e of d e at h i s u n k n o w n a n d c a n n ot b e a s cert ai n e d at t h e ti m e of 
r e p orti n g, “u n e x pl ai n e d d e at h ” s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e 
c a u s e of d e at h l at er b e c o m e s a v ail a bl e ( e. g., aft er a ut o p s y), “ u n e x pl ai n e d d e at h ” 
s h o ul d b e r e pl a c e d b y t h e e st a bli s h e d c a u s e of d e at h.   T h e t er m " s u d d e n d e at h "
s h o ul d n ot b e u s e d u nl e s s c o m bi n e d wit h t h e pr e s u m e d c a u s e of d e at h d u e t o 
pr e s u m e d c ar di a c c a u s e s ( e. g., " s u d d e n c ar di a c d e at h").
If t h e d e at h i s attri b ut e d t o pr o gr e s si o n of A D, “ Al z h ei m er’ s di s e a s e pr o gr e s si o n” s h o ul d 
b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
5. 3. 5. 9   
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n i s o n e t h at i s pr e s e nt at t h e s cr e e ni n g vi sit f or t hi s st u d y.  
S u c h c o n diti o n s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e 
C o n diti o n s e C R F.
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n s h o ul d b e r e c or d e d a s a n a d v er s e e v e nt o nl y if t h e 
fr e q u e n c y, s e v erit y, or c h ar a ct er of t h e c o n diti o n w or s e n s d uri n g t h e st u d y.  Wh e n 
r e c or di n g s u c h e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, it i s i m p ort a nt t o c o n v e y t h e c o n c e pt 
t h at t h e pr e e xi sti n g c o n diti o n h a s c h a n g e d b y i n cl u di n g a p pli c a bl e d e s cri pt or s 
( e. g., “ m or e fr e q u e nt h e a d a c h e s”).
5. 3. 5. 1 0   
L a c k of Effi c a c y  or W or s e ni n g of Al z h ei m er’ s Di s e a s e
E v e nt s t h at ar e cl e arl y c o n si st e nt wit h t h e e x p e ct e d p att er n of pr o gr e s si o n of t h e 
u n d erl yi n g di s e a s e s h o ul d n ot b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s.  T h e s e d at a will b e 
c a pt ur e d a s effi c a c y a s s e s s m e nt d at a o nl y.  I n m o st c a s e s, t h e e x p e ct e d p att er n of 
pr o gr e s si o n will b e b a s e d o n s y m pt o m ati c d et eri or ati o n.  H o w e v er, e v er y eff ort s h o ul d 
b e m a d e t o d o c u m e nt pr o gr e s s i o n u si n g o bj e cti v e crit eri a.  If t h er e i s a n y u n c ert ai nt y a s 
t o w h et h er a n e v e nt i s d u e t o di s e a s e pr o gr e s si o n, it s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e 
e v e nt.
5. 3. 5. 1 1   
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n
A n y a d v er s e e v e nt t h at r e s ult s i n h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g e d h o s pit ali z ati o n s h o ul d b e 
d o c u m e nt e d a n d r e p ort e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( p er t h e d efi niti o n of s eri o u s 
a d v er s e e v e nt i n S e cti o n 5. 2. 2 ), e x c e pt a s o utli n e d b el o w.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 9 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s s h o ul d n ot b e 
r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt or a s eri o u s a d v er s e e v e nt:
   
H o s pit ali z ati o n f or r e s pit e c ar e
   
Pl a n n e d h o s pit ali z ati o n r e q uir e d b y t h e pr ot o c ol ( e. g., f or st u d y dr u g a d mi ni str ati o n 
or i n s erti o n of a c c e s s d e vi c e f or st u d y dr u g a d mi ni str ati o n) 
   
H o s pit ali z ati o n f or a pr e e xi sti n g c o n diti o n, pr o vi d e d t h at b ot h of t h e f oll o wi n g crit eri a 
ar e m et:
T h e h o s pi t ali z ati o n w a s pl a n n e d pri or t o t h e st u d y or w a s s c h e d ul e d d uri n g t h e 
st u d y w h e n el e cti v e s ur g er y b e c a m e n e c e s s ar y b e c a u s e of t h e e x p e ct e d 
n or m al pr o gr e s si o n of t h e di s e a s e.
T h e p ati e nt h a s n ot s uff er e d a n a d v er s e e v e nt.
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z a ti o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s i s n ot 
c o n si d er e d t o b e a s eri o u s a d v er s e e v e nt, b ut s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt 
i n st e a d:
   
H o s pit ali z ati o n t h at w a s n e c e s s ar y b e c a u s e of p ati e nt r e q uir e m e nt f or o ut p ati e nt 
c ar e o ut si d e of n or m al o ut p ati e nt c li ni c o p er ati n g h o ur s
5. 3. 5. 1 2   
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h a n O v er d o s e or Err or i n Dr u g 
A d mi ni str ati o n
A n o v er d o s e i s t h e a c ci d e nt al or i nt e nti o n al u s e of a dr u g i n a n a m o u nt hi g h er t h a n t h e 
d o s e b ei n g st u di e d.  A n o v er d o s e or i n c orr e ct a d mi ni str ati o n of a n y dr u g i n cl u di n g st u d y 
tr e at m e nt i s n ot it s elf a n a d v er s e e v e nt, b ut it m a y re s ult i n a n a d v er s e e v e nt.  
All a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h a n o v er d o s e or i n c orr e ct a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g 
s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt f ulfill s 
s eri o u s crit eri a, t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e 
t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).
A n y st u d y dr u g o v er d o s e or i n c orr e ct a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g s h o ul d b e n ot e d o n 
t h e St u d y Dr u g A d mi ni str ati o n e C R F. 
5. 3. 5. 1 3   
P ati e nt - a n d C ar e gi v er-R e p ort e d O ut c o m e D at a 
A d v er s e e v e nt r e p ort s will n ot b e d eri v e d fr om p ati e nt - or c ar e gi v er -r e p ort e d o ut c o m e 
d at a.  H o w e v er, if a n y p ati e nt’ s or c ar e gi v er’ s r e s p o n s e s s u g g e sti v e of a p o s si bl e 
a d v er s e e v e nt ar e i d e ntifi e d d uri n g sit e r e vi e w of t h e p ati e nt - or c ar e gi v er -r e p ort e d 
o ut c o m e q u e sti o n n air e s, sit e st aff will al ert t h e i n v e sti g at or, w h o will d et er mi n e if t h e 
crit eri a f or a n a d v er s e e v e nt h a v e b e e n m et a n d will d o c u m e nt t h e o ut c o m e of t hi s 
a s s e s s m e nt i n t h e p ati e nt' s m e di c al r e c or d p er sit e pr a cti c e.  If t h e e v e nt m e et s t h e 
crit eri a f or a n a d v er s e e v e nt, it will b e r e p ort e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 0 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
5. 4   
I M M E DI AT E R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S F R O M 
I N V E S TI G AT O R T O S P O N S O R
C ert ai n e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o all o w t h e S p o n s or t o t a k e a p pr o pri at e 
m e a s ur e s t o a d dr e s s p ot e nti al n e w ri s k s i n a cli ni c al tri al.  T h e i n v e st i g at or m u st r e p ort 
s u c h e v e nt s t o t h e S p o n s or i m m e di at el y; u n d er n o cir c u m st a n c e s s h o ul d r e p orti n g t a k e 
pl a c e m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er t h e i n v e sti g at or l e ar n s of t h e e v e nt.  T h e f oll o wi n g i s a li st 
of  e v e nt s t h at t h e i n v e sti g at or m u st r e p ort t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g 
of  t h e e v e nt, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g:
   
S eri o u s a d v er s e e v e nt s
   
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st
   
Pr e g n a n ci e s
T h e i n v e sti g at or m u st r e p ort n e w si g nifi c a nt f oll o w -u p i nf or m ati o n f or t h e s e e v e nt s t o t h e 
S p o n s o r i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er b e c o mi n g a w ar e of t h e 
i nf or m ati o n).  N e w si g nifi c a nt i nf or m ati o n i n cl u d e s t h e f oll o wi n g:
   
N e w si g n s or s y m pt o m s or a c h a n g e i n t h e di a g n o si s
   
Si g nifi c a nt n e w di a g n o sti c t e st r e s ult s
   
C h a n g e i n c a u s alit y b a s e d o n n e w i nf or m ati o n
   
C h a n g e i n t h e e v e nt’ s o ut c o m e, i n cl u di n g r e c o v er y
   
A d diti o n al n arr ati v e i nf or m ati o n o n t h e cli ni c al c o ur s e of t h e e v e nt
I n v e sti g at or s m u st al s o c o m pl y wit h l o c al r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s t o t h e l o c al h e alt h a ut h or it y a n d I R B/ E C.
5. 4. 1   
E m er g e n c y  M e di c al C o nt a ct s
M e di c al M o nit or ( R o c h e M e di c al R e s p o n si bl e) C o nt a ct I nf or m ati o n
Pri m ar y C o nt a ct
M e di c al M o nit or:
, M. D.
M o bil e T el e p h o n e N o.:
S e c o n d ar y C o nt a ct
M e di c al M o nit or:
, M. D.
M o bil e T el e p h o n e N o.:
T o e n s ur e t h e s af et y of st u d y p ati e nt s, a n E m er g e n c y M e di c al C all C e nt er H el p D e s k will 
a c c e s s t h e R o c h e M e di c al E m er g e n c y Li st, e s c al at e e m er g e n c y m e di c al c all s, pr o vi d e 
m e di c al tr a n sl ati o n s er vi c e (if
n e c e s s ar y), c o n n e ct t h e i n v e sti g at or wit h a R o c h e M e di c al 
M o nit or, a n d tr a c k all c all s.  T h e
E m er g e n c y M e di c al C all C e nt er H el p D e s k will b e 
a v ail a bl e 2 4 h o ur s p er d a y, 7 d a y s p er w e e k.  T oll -fr e e n u m b er s f or t h e H el p D e s k a n d 
M e di c al M o nit or c o nt a ct i nf o r m ati o n will b e di stri b ut e d t o all i n v e sti g at or s ( s e e “ Pr ot o c ol 
A d mi ni str ati v e a n d C o nt a ct I nf or m ati o n & Li st of I n v e sti g at or s”). 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 1 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
5. 4. 2   
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st
F or r e p ort s of s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, 
i n v e sti g at or s s h o ul d r e c or d all c a s e d et ail s t h at c a n b e g at h er e d i m m e di at el y (i. e., wit hi n 
2 4 h o ur s) o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d s u b mit t h e r e p ort vi a t h e el e ctr o ni c d at a 
c a pt ur e ( E D C) s y st e m.  A r e p ort will b e g e n er at e d a n d s e nt t o R o c h e S af et y Ri s k 
M a n a g e m e nt b y t h e E D C
s y st e m.
I n t h e e v e nt t h at t h e E D C s y st e m i s u n a v ail a bl e, a p a p er S eri o u s A d v er s e E v e nt 
R e p orti n g F or m a n d f a x c o v er s h e et s h o ul d b e c o m pl et e d a n d f a x e d t o R o c h e S af et y 
Ri s k M a n a g e m e nt or it s d e s i g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g 
of  t h e e v e nt), u si n g t h e f a x n u m b er s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s ( s e e “ Pr ot o c ol 
A d mi ni str ati v e a n d C o nt a ct I nf or m ati o n & Li st of I n v e sti g at or s”).  O n c e t h e E D C s y st e m 
i s a v ail a bl e, all i nf or m ati o n will n e e d t o b e e nt er e d a n d s u b mitt e d vi a t h e E D C s y st e m.  
5. 4. 3   
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s
5. 4. 3. 1   
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s
F e m al e p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al will b e i n str u ct e d t o i m m e di at el y i nf or m t h e 
i n v e sti g at or if t h e y b e c o m e pr e g n a nt duri n g t h e st u d y or wit hi n 1 6 w e e k s aft er t h e l a st 
d o s e of st u d y dr u g.  A Pr e g n a n c y R e p ort e C R F s h o ul d b e c o m pl et e d b y t h e i n v e sti g at or 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e pr e g n a n c y) a n d s u b mitt e d 
vi a t h e E D C s y st e m.  A pr e g n a n c y r e p ort will a ut o m ati c all y b e g e n er at e d a n d s e nt t o 
R o c h e S af et y Ri s k M a n a g e m e nt.  Pr e g n a n c y s h o ul d n ot b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e 
E v e nt e C R F.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d di s c o nti n u e st u d y dr u g a n d c o u n s el t h e p ati e nt, 
di s c u s si n g t h e ri s k s of t h e pr e g n a n c y a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s.  M o nit ori n g 
of  t h e p ati e nt s h o ul d c o nti n u e u ntil c o n cl u si o n of t h e pr e g n a n c y.  A n y s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s a s s o ci at e d wit h t h e pr e g n a n c y ( e. g., a n e v e nt i n t h e f et u s, a n e v e nt i n t h e m ot h er 
d uri n g or aft er t h e pr e g n a n c y, or a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n t h e c hil d) s h o ul d b e 
r e p ort e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
I n t h e e v e nt t h at t h e E D C s y st e m i s u n a v ail a bl e, a Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g 
F or m a n d f a x c o v er s h e et s h o ul d b e c o m pl et e d a n d f a x e d t o R o c h e S af et y Ri s k 
M a n a g e m e nt or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e pr e g n a n c y), u si n g t h e f a x n u m b er s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s ( s e e “ Pr ot o c ol 
A d mi ni str ati v e a n d C o nt a ct I nf or m ati o n & Li st of I n v e sti g at or s").  O n c e t h e E D C s y st e m 
is a v ail a bl e, all i nf or m ati o n will n e e d t o b e e nt er e d a n d s u b mitt e d vi a t h e E D C s y st e m.
5. 4. 3. 2   
A b orti o n s
A n y s p o nt a n e o u s a b orti o n s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( b e c a u s e t h e 
S p o n s or c o n si d er s s p o nt a n e o u s a b orti o n s t o b e m e di c all y si g nifi c a nt e v e n t s), r e c or d e d 
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e 
t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).  


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 2 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
5. 4. 3. 3   
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s
A n y c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a c hil d b or n t o a f e m al e p ati e nt s h o ul d b e 
cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, a n d 
r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o urs aft er l e ar ni n g of t h e 
e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).
5. 4. 4   
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or M e di c al D e vi c e C o m pl ai nt s
G a nt e n er u m a b i s pr o vi d e d a s a G 3 -d eri v e d hi g h -c o n c e ntr ati o n li q ui d f or m ul ati o n eit h er 
i n a pr efill e d s yri n g e wit h a n e e dl e s af et y d e vi c e or i n a vi al .  T h e i n v e sti g at or m u st 
r e p ort all m e di c al d e vi c e c o m pl ai nt s t o t h e S p o n s or.  T h e i n v e sti g at or m u st d o c u m e nt a s 
m u c h i nf or m ati o n a s p o s si bl e o n t h e M e di c al D e vi c e C o m pl ai nt F or m ( P D 1 0 3), i n cl u di n g 
t h e pr o d u ct b at c h n u m b er, t y p e of pr o d u ct, a n d e x pir ati o n d at e.  G C P-r el at e d c o m pl ai nt s 
or d e vi ati o n s t h at mi g ht i m p a ct s u bj e ct’ s s af et y s h o ul d b e f or w ar d e d t o t h e s ci e ntifi c 
r e s p o n si bl e f or a s s e s s m e nt of i m p a ct a n d d et er mi n atio n of f oll o w -u p a cti o n s if n e e d e d.  
If t h e c o m pl ai nt r e s ult s i n a n a d v er s e e v e nt ( n o n-s eri o u s or s eri o u s), t h e a d v er s e e v e nt 
m u st b e r e p ort e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a s p er S e cti o n
7. 2 .  If t h e e v e nt i s s eri o u s, 
t h e A d v er s e E v e nt e C R F m u st b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t hr o u g h t h e E D C s y st e m 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt), a s o utli n e d i n 
S e cti o n 5. 4. 2 .
5. 5   
F O L L O W -U P O F P A TI E N T S A F T E R A D V E R S E E V E N T S
5. 5. 1   
I n v e sti g at or F oll o w-U p
T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e n t h a s r e s ol v e d t o 
b a s eli n e gr a d e or b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt 
i s l o st t o f oll o w-u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o 
f oll o w all s eri o u s a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y dr u g or tri al-r el at e d 
pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d.
D uri n g t h e st u d y p eri o d, r e s ol uti o n of a d v er s e e v e nt s ( wit h d at e s) s h o ul d b e d o c u m e nt e d 
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d i n t h e p ati e nt’ s m e di c al r e c or d t o f a cilit at e s o ur c e d at a 
v erifi c ati o n.  If, aft er f oll o w -u p, r et ur n t o b a s eli n e st at u s or st a bili z ati o n c a n n ot b e 
e st a bli s h e d, a n e x pl a n ati o n s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. 
All pr e g n a n ci e s r e p ort e d d uri n g t h e st u d y s h o ul d b e f oll o w e d u ntil pr e g n a n c y o ut c o m e.  
If t h e E D C s y st e m i s n ot a v ail a bl e at t h e ti m e of pr e g n a n c y o ut c o m e, f oll o w r e p orti n g
i n str u cti o n s pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 4. 3. 1 .
5. 5. 2   
S p o n s or F oll o w -U p
F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s, a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, a n d pr e g n a n ci e s, t h e 
S p o n s or or a d e si g n e e m a y f oll o w -u p b y t el e p h o n e, f a x, el e ctr o ni c m ail, a n d/ or a 
m o nit ori n g vi sit t o o bt ai n a d diti o n al c a s e d et ail s a n d o ut c o m e i nf or m ati o n ( e. g.,
fr o m 
h o s pit al di s c h ar g e s u m m ari e s, c o n s ult a nt r e p ort s, a ut o p s y r e p ort s) i n or d er t o p erf or m 
a n i n d e p e n d e nt m e di c al a s s e s s m e nt of t h e r e p ort e d c a s e.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 3 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
5. 6   
P O S T -S T U D Y A D V E R S E E V E N T S
At t h e ti m e of st u d y c o m pl eti o n or st u d y di s c o nti n u ati o n, t h e i n v e sti g at or s h o ul d i n str u ct 
e a c h p ati e nt t o r e p ort t o t h e i n v e sti g at or a n y s u b s e q u e nt seri o us a d v er s e e v e nt s t h at t h e 
p ati e nt’ s p er s o n al p h y si ci a n b eli e v e s c o ul d b e r el at e d t o pri or st u d y dr u g tr e at m e nt or 
st u d y pr o c e d ur e s.  
T h e i n v e sti g at or i s n ot r e q uir e d t o a cti v el y m o nit or p ati e nt s f or a d v er s e e v e nt s aft er t h e 
e n d of t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d ( d efi n e d a s 5 2 w e e k s aft er t h e l a st d o s e of 
st u d y dr u g d uri n g P art 1 a n d 4 or 1 6 wee ks, as a p plic a ble, after t he l ast d ose of st u d y 
dr u g d uri n g P art 2 .  H o w e v er, t h e S p o n s or s h o ul d b e n otifi e d if t h e i n v e sti g at or 
b e c o m e s a w ar e of a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt t h at o c c ur s aft er t h e e n d of t h e a d v er s e 
e v e nt r e p orti n g p eri o d ( d efi n e d a s 5 2 w e e k s aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g d uri n g 
P art 1 a n d 4 or 1 6 wee ks, as a p plic a ble, after t he l ast d ose of st u d y dr u g d uri n g P art 2 ), 
if t h e e v e nt i s b eli e v e d t o b e r el at e d t o pri or st u d y dr u g tr e at m e nt.  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d r e p ort t h e s e e v e nt s dir e ctl y t o R o c h e S af et y Ri s k M a n a g e m e nt 
b y t el e p h o n e or b y f a x m a c hi n e u si n g t h e S eri o u s A d v er s e E v e nt R e p orti n g F or m a n d 
f a x c o v er s h e et ( s e e “ Pr ot o c ol A d mi ni str ati v e an d C o nt a ct I nf or m ati o n & Li st of 
I n v e sti g at or s”).
5. 7   
E X P E DI T E D R E P O R TI N G T O H E A L T H A U T H O RI TI E S, 
I N V E S TI G AT O R S, I N S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D S, 
A N D E T HI C S C O M MI T T E E S
T h e S p o n s or will pr o m ptl y e v al u at e all s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st a g ai n st c u m ul ati v e pr o d u ct e x p eri e n c e t o i d e ntif y a n d e x p e diti o u sl y 
c o m m u ni c at e p o s si bl e n e w s af et y fi n di n g s t o i n v e sti g at or s, I R B s, E C s, a n d a p pli c a bl e 
h e alt h a ut h oriti e s b a s e d o n a p pli c a bl e l e gi sl ati o n.
T o d et er mi n e r e p orti n g r e q uir e m e nt s f or si n gl e a d v er s e e v e nt c a s e s, t h e S p o n s or will 
a s s e s s t h e e x p e ct e d n e s s of e ve nts t hr o u g h use of t he refere nce s afet y i nf or m ati o n i n 
t he f oll o wi n g d oc u me nts (see T a ble 5 ).
T a bl e 5  
D o c u m e nt s t o B e U s e d f or R ef er e n c e S af et y I nf or m ati o n
Dr u g
D o c u me nt
G a nte ner u m a b
G a nte ner u m a b I n vesti g at or's Br o c h ure
Fl or bet a pir [ 1 8 F]
( St u d y W N 2 8 7 4 5 A m yl oi d P E T 
S u bst u dies )
Fl or bet a pir [ 1 8 F] I n vesti g at or's Br o c h ure
[1 8 F] R O 6 9 5 8 9 4 8
( St u d y W N 2 8 7 4 5 T a u P E T S u bst u d y)
[1 8 F] R O 6 9 5 8 9 4 8 I n vesti g at or's Br o c h ure


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 4 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T h e S p o n s or will c o m p ar e t h e s e v erit y of e a c h e v e nt a n d t h e c u m ul ati v e e v e nt 
fr e q u e n c y r e p ort e d f or t h e st u d y wit h t h e s e v erit y a n d fr e q u e n c y r e p ort e d i n t h e 
a p plic a ble refere nce d oc u me nt .
R e p orti n g r e q uir e m e nt s will al s o b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or’ s a s s e s s m e nt of c a u s alit y
a n d s eri o u s n e s s, wit h all o w a n c e f or u p gr a di n g b y t h e S p o n s or a s n e e d e d.
6.
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A T I O N S A N D A N A L Y SI S P L A N
6. 1   
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y S I S P L AN I N 
P A R T 1
6. 1. 1   
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e
T h e p ur p o s e of t hi s st u d y w a s t o t e st t h e tr e at m e nt eff e ct of g a nt e n er u m a b r el ati v e t o 
pl a c e b o.  P oi nt a n d i nt er v al e sti m at e s of t h e tr u e tr e at m e nt diff er e n c e w er e t o b e 
pr e s e nt e d.
A t ar g et s a m pl e si z e of 5 0 0 p ati e nt s p er ar m w a s t o b e e nr oll e d i nt o t h e st u d y.  W it h t hi s 
s a m pl e si z e, a n d b a s e d o n t h e a s s u m pti o n s li st e d b el o w, t h e st u d y w a s e sti m at e d t o
h a v e at l e a st 8 0 % p o w er at a t w o -si d e d l e v el of 0. 0 5 f or t e sti n g t h e h y p ot h e s e s of 
e a c h of t h e c o -pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt s u si n g t h e M M R M a n al y si s.
   
E x p e ct e d diff er e n c e b et w e e n tr e at m e nt ar m s i n t h e a b s ol ut e c h a n g e fr o m b a s eli n e 
at W e e k  1 0 4 i n A D A S-C o g 1 3 of a p pr o xi m at el y 2. 3 p oi nt s, wit h a S D of 1 0. 4
   
E x p e ct e d diff er e n c e b et w e e n tr e at m e nt ar m s i n t h e a b s ol ut e c h a n g e fr o m b a s eli n e 
at W e e k  1 0 4 i n A D C S-A D L of a p pr o xi m at el y 2. 5 p oi nt s, wit h a S D of 1 0. 9
   
E x p e ct e d wit h dr a w al r at e (i n cl u di n g c e n s ori n g fr o m t h e effi c a c y a n al y si s o wi n g t o 
c h a n g e s i n m e di c ati o n s) of a p pr o xi m at el y 3 0 %
T h e S D v al u e s u s e d f or t h e s e c al c ul ati o n s ( 1 0. 4 f or A D A S -C o g 1 3 a n d 1 0. 9 f or 
A D C S -A D L) w er e e sti m at e d o n t h e b a si s of p u bli cl y a v ail a bl e r e s ult s f or t h e c h a n g e fr o m 
b a s eli n e i n t h e s e e n d p oi nt s fr o m t h e mil d s u b gr o u p s of t h e b a pi n e u z u m a b a n d 
s ol a n e z u m a b P h a s e III st u di e s.  B a s e d o n t h e s e r e s ult s, e sti m at e s of 9. 0 a n d 9. 5 w er e 
d eri v e d f or t h e st a n d ar d d e vi ati o n s of t h e s e e n d p oi nt s r e s p e cti v el y at M o nt h 1 8.  E a c h of 
t h e s e v al u e s w a s i n cr e a s e d b y a p pr o xi m at el y 1 5 % t o r efl e ct a n a nti ci p at e d i n cr e a s e i n 
v ari a bilit y o v er ti m e ( b e c a u s e of t h e 2 4 -m o nt h tr e at m e nt d ur ati o n of t hi s st u d y), w hi c h 
r e s ult s i n S D e sti m at e s of 1 0. 4 a n d 10. 9.
Al s o, o n t h e b a si s of r e c e ntl y p u bli s h e d d at a fr o m t h e b a pi n e u z u m a b a n d s ol a n e z u m a b 
P h a s e III st u di e s a s w ell a s t h e p ati e nt -l e v el d at a a v ail a bl e fr o m A D NI, t h e m e a n 
b a s eli n e A D A S -C o g 1 3 v al u e s w a s e x p e ct e d t o b e a p pr o xi m at el y 3 0 p oi nt s, a n d t h e 
m e a n b a s eli n e A D C S -A D L v al u e s w a s e x p e ct e d t o b e a p pr o xi m at el y 5 7 p oi nt s.  T h e 
c h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e pl a c e b o gr o u p at 2 4 m o nt h s i s e sti m at e d t o b e 
a p pr o xi m at el y 1 0. 0 p oi nt s f or A D A S -C o g 1 3 a n d a p p r o xi m at el y 1 0. 5 p oi nt s f or 
A D C S -A D L.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 5 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T h e m e a n pl a c e b o -a dj u st e d c h a n g e fr o m b a s eli n e ( 2. 4 f or A D A S -C o g 1 3 a n d 2. 5 f or 
A D C S -A D L) a n d S D v al u e s u s e d f or t h e s e c al c ul ati o n s, t h er ef or e, e a c h c orr e s p o n d t o a 
st a n d ar di z e d eff e ct of a p pr o xi m at el y 0. 2 4, w hi c h i s e x p e ct e d t o r e pr e s e nt a cli ni c all y 
r el e v a nt tr e at m e nt diff er e n c e f or t h e s e e n d p oi nt s.
6. 1. 2    
S u m m ari e s of C o n d u ct of St u d y
D e s cri pti v e st ati sti c s w er e t o b e u s e d t o s u m m ari z e st u d y c o n d u ct m e a s ur e s, s u c h a s 
st u d y di s p o siti o n (i n cl u di n g pr e m at ur e wit h dr a w al s fr o m tr e at m e nt), i n ci d e n c e of pr ot o c ol 
d e vi ati o n s, p er c e nt a g e of i nt e n d e d d o s e a d mi ni st er e d, a n d i n ci d e n c e of i n c orr e ct 
tr e at m e nt all o c ati o n.
6. 1. 3   
S u m m ari e s of Tr e at m e nt Gr o u p C o m p ar a bilit y
D e s cri pti v e st ati sti c s w er e t o b e u s e d t o a s s e s s diff er e n c e s b et w e e n t h e tr e at m e nt ar m s 
i n b a s eli n e l e v el s of t h e pri m ar y a n d k e y s e c o n d ar y effi c a c y m e a s ur e s f or t h e 
i nt e nt-t o-tr e at (I T T) p o p ul ati o n.  F or all a n al y s e s, t h e b a s eli n e o b s er v ati o n wa s d efi n e d 
a s t h e l a st o b s er v ati o n wit h a n o n -mi s si n g v al u e t a k e n pri or t o t h e st art of d o u bl e -bli n d 
tr e at m e nt. Effi c a c y A n al y s e s.
T h e pri m ar y a n al y si s p o p ul ati o n f or all effi c a c y a n al y s e s w a s t h e I T T a n al y si s p o p ul ati o n.  
T h e I T T p o p ul ati o n w o ul d h a v e i n cl u d e d all r a n d o mi z e d p ati e nt s w h o r e c ei v e at l e a st 
o n e d o s e of st u d y dr u g, wit h p ati e nt s gr o u p e d a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt a s si g n e d at 
r a n d o mi z ati o n.
6. 1. 3. 1   
Pri m ar y  Effi c a c y E n d p oi nt
T h e c o -pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt s w e r e t h e a b s ol ut e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o t h e e n d of 
W e e k 1 0 4 i n A D A S -C o g 1 3 a n d A D C S -A D L.
F or e a c h of t h e pri m ar y e n d p oi nt s, t h e n ull a n d alt er n ati v e h y p ot h e s e s t o b e t e st e d w e r e:
H 0 :  0 v er s u s H A :  ≠ 0
f or w hi c h i s t h e a s s u m e d tr e at m e nt diff er e n c e i n t h e a b s ol ut e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n 
t h e e n d p oi nt b et w e e n t h e g a nt e n er u m a b a n d pl a c e b o gr o u p s.  F or e a c h e n d p oi nt, t h e 
n ull h y p ot h e si s of n o tr e at m e nt diff er e n c e will b e r ej e ct e d if t h e t w o -si d e d p -v al u e i s
0. 0 5.
T h e pri m ar y effi c a c y a n al y s e s w er e t o i n cl u d e all r a n d o mi z e d p ati e nt s, wit h p ati e nt s 
gr o u p e d a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt a s si g n e d at r a n d o mi z ati o n.
F or t h e a s s e s s m e nt of diff er e n c e b et w e e n t h e g a nt e n er u m a b gr o u p a n d pl a c e b o wit h 
r e g ar d t o t h e m e a n c h a n g e fr om b a s eli n e i n e a c h pri m ar y e n d p oi nt at t h e e n d of 
W e e k 1 0 4, a n M M R M a n al y si s, i n c or p or ati n g d at a u p t o 1 0 4 w e e k s of tr e at m e nt, w a s t o
b e u s e d t o utili z e all t h e d at a c oll e ct e d o v er ti m e.  F or t h e pri m ar y effi c a c y a n al y s e s, all 
o b s er v ati o n s r e c or d e d aft er a n y m o difi c ati o n of t h e p ati e nt’ s b a s eli n e A D m e di c ati o n 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 6 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
r e gi m e n ( c h a n g e i n t h e d o s e of t h e m e di c ati o n or i niti ati o n of a n e w m e di c ati o n) wer e t o
b e e x cl u d e d.
F or e a c h c o -pri m ar y e n d p oi nt, t h e m o d el w o ul d h a v e i n cl u d e d t h e a b s ol ut e c h a n g e fr o m 
b a s eli n e i n t h e e n d p oi nt a s t h e d e p e n d e nt v ari a bl e.  T h e eff e ct s i n t h e m o d el w o ul d h a v e
i n cl u d ed i n d e p e n d e nt v ari a bl e s of tr e at m e nt, a s s e s s m e nt w e e k s r el ati v e t o t h e fir st d o s e 
of  st u d y m e di c ati o n (i. e., ti m e), tr e at m e nt-b y -ti m e i nt er a cti o n, A P O E ε 4 st at u s ( c arri er 
v er s u s n o n -c arri er), b a s eli n e A D tr e at m e nt ( eit h er r e c ei vi n g A D tr e at m e nt or n ot), a n d 
t h e r e s p e cti v e b a s eli n e v al u e a s a c o v ari at e.  A n u n str u ct ur e d v ari a n c e -c o v ari a n c e 
str u ct ur e w a s t o b e a p pli e d t o m o d el t h e wit hi n -p ati e nt err or s a n d t o e n a bl e t h e i n cl u si o n 
of  d at a fr o m p ati e nt s wit h i n c o m pl et e d at a a cr o s s s c h e d ul e d ti m e p oi nt s.
I n or d er t o a s s e s s t h e eff e ct of mi s si n g d at a o n t h e a n al y si s r e s ult s f or t h e c o-pri m ar y 
a n d k e y s e c o n d ar y e n d p oi nt s, s e n siti vit y a n al y s e s w er e t o b e p erf or m e d u si n g m ulti pl e 
i m p ut ati o n m et h o d s a n d p att er n mi xt ur e m o d el s.  S e n siti vit y a n al y s e s wer e al s o t o b e 
p erf or m e d i n w hi c h o b s er v ati o n s r e c or d e d aft er a n y m o difi c ati o n of a p ati e nt’ s b a s eli n e 
A D m e di c ati o n r e gi m e n w o ul d b e i n cl u d e d.
A d diti o n al d et ail s will b e d o c u m e nt e d i n t h e St a ti sti c al A n al y si s Pl a n.
6. 1. 3. 2   
S e c o n d ar y  Effi c a c y E n d p oi nt s
T h e a b s ol ut e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e c o nti n u o u s s e c o n d ar y e ffi c a c y e n d p oi nt s li st e d 
i n S e cti o n 3. 5. 2 (i n cl u di n g c o g niti v e e n d p oi nt s, gl o b al e n d p oi nt s, di s e a s e p at h ol o g y 
bi o m ar k er s, a n d e n d p oi nt s m e a s uri n g ot h er A D s y m pt o m s a n d eff e ct s) w a s t o b e 
a n al y z e d u si n g a n M M R M a n al y si s m o d el a s d e s cr i b e d a b o v e f or t h e pri m ar y effi c a c y 
e n d p oi nt.
T h e ti m e t o fir st o c c urr e n c e of t h e k e y s e c o n d ar y e n d p oi nt of ti m e t o cli ni c al d e cli n e w a s 
t o b e a n al y z e d u si n g a str atifi e d pr o p orti o n al h a z ar d s m o d el, wit h A P O E 4 g e n ot y p e a s 
a str atifi c ati o n f a ct or.
A r e s p o n d er a n al y si s f or a b s ol ut e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n A D A S -C o g 1 3 at W e e k 1 0 4 
w a s t o b e p erf or m e d u si n g a C o c hr a n -M a nt el -H a e n s z el t e st, wit h A P O E ε 4 g e n ot y p e a s 
a str atifi c ati o n f a ct or.  I n t hi s a n al y si s, p ati e nt s w h o d i d n ot h a v e a n a s s e s s m e nt at 
W e e k 1 0 4, or w h o h a d a m o difi c ati o n i n t h e b a s eli n e A D m e di c ati o n r e gi m e n pri or t o t h e 
W e e k 1 0 4 a s s e s s m e nt, w er e t o b e c o n si d er e d a s n o n -r e s p o n d er s.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 7 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
6. 1. 3. 3   
T e sti n g Hi er ar c h y
I n or d er t o pr ot e ct t h e o v er all t y p e I err or r at e f or t h e st u d y w h e n i n c or p or ati n g t h e 
h y p ot h e si s t e s ti n g of t h e c o-pri m ar y e n d p oi nt s a n d t h e k e y s e c o n d ar y e n d p oi nt s i nt o t h e 
a n al y si s, t h e hi er ar c hi c al t e sti n g pr o c e d ur e i n t h e pr ot o c ol w a s s p e cifi e d a s f oll o w s. 
St e p 1 a:
T e st t h e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n A D A S -C o g ( a c o -pri m ar y  effi c a c y e n d p oi nt) 
c o m p ari s o n b et w e e n t h e g a nt e n er u m a b a n d pl a c e b o ar m s at 0. 0 5.
St e p 1 b:
T e st t h e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n A D C S -A D L ( a c o -pri m ar y  effi c a c y e n d p oi nt) 
c o m p ari s o n b et w e e n t h e g a nt e n er u m a b a n d pl a c e b o ar m s at 0. 0 5.
T h e r e s ult of St e p 1 of t h e t e sti n g pr o c e d ur e i s c o n si d er e d st ati sti c all y si g nifi c a nt o nl y if t h e 
p- v al u e s f or b ot h St e p s 1 a a n d 1 b (i. e., b ot h c o -pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt s) ar e st ati sti c all y 
si g nifi c a nt at 0. 0 5.  If eit h er p -v al u e i s 0. 0 5, t h e r e s ult of St e p 1 i s c o n si d er e d 
n o n -si g nifi c a nt a n d n o f urt h er t e sti n g will b e p erf or m e d.
If St e p 1 a a n d St e p 1 b ar e si g nifi c a nt, c o nti n u e t e sti n g.
St e p 2: T e st t h e ti m e t o fir st o c c urr e n c e of cli ni c al d e cli n e b et w e e n t h e g a nt e n er u m a b a n d 
pl a c e b o ar m s at 0. 0 5. 
If St e p 2 i s si g nifi c a nt,
St e p 3: T e st t h e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n C D R -S B c o m p ari s o n b et w e e n t h e g a nt e n er u m a b 
a n d pl a c e b o ar m s at 0. 0 5. 
If St e p 3 i s si g nifi c a nt,
St e p 4: T e st i n A D A S -C o g r e s p o n d er c o m p ari s o n b et w e e n t h e g a nt e n er u m a b a n d pl a c e b o 
ar m s at 0. 0 5.
6. 1. 4   
S af et y  An al y s e s
T h e s af et y a n al y si s p o p ul ati o n will i n cl u d e all r a n d o mi z e d p ati e nt s w h o r e c ei v e d at l e a st 
o n e d o s e of st u d y dr u g, wit h p ati e nt s gr o u p e d a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt a ct u all y 
r e c ei v e d. 
T h e f oll o wi n g s af et y o ut c o m e m e a s ur e s will b e s u m m ari z e d u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s:
   
I n ci d e n c e a n d n at ur e of M RI s af et y fi n di n g s:  A RI A-E a n d A RI A - H
   
I n ci d e n c e, n at ur e, a n d s e v erit y of s eri o u s a d v er s e e v e nt s


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 8 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
   
I n ci d e n c e, n at ur e, a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s
A d v er s e e v e nt s will b e s u m m ari z e d b y pr ef err e d t er m.
   
I n ci d e n c e of tr eat m e nt di s c o nti n u ati o n s b e c a u s e of a d v er s e e v e nt s
   
M e a n c h a n g e s i n cli ni c al l a b or at or y t e st s fr o m b a s eli n e o v er ti m e a n d i n ci d e n c e of 
tr e at m e nt-e m er g e nt a b n or m al l a b or at or y v al u e s.
   
M e a n c h a n g e s i n E C G a s s e s s m e nt s fr o m b a s eli n e o v er ti m e a n d i n ci d e n c e of 
a b n or m al E C G a s s e s s m e nt s
   
I n ci d e n c e of a nti-g a nt e n er u m a b a nti b o di e s
   
P h y si c al a n d n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n a b n or m aliti e s
   
M e a n c h a n g e s i n vit al si g n s a s s e s s m e nt fr o m b a s eli n e o v er ti m e a n d i n ci d e n c e of 
a b n or m al vit al si g n m e a s ur e m e nt s
   
C h a n g e s i n C -S S R S s c or e s fr o m b a s eli n e o v er ti m e
6. 1. 5   
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s 
N o n -li n e ar mi x e d-eff e ct s m o d eli n g will b e u s e d t o a n al y z e t h e d o s e c o n c e ntr ati o n ti m e 
d at a of g a nt e n er u m a b.  I nf or m ati o n fr o m ot h er st u di e s i n h u m a n s m a y b e i n c or p or at e d 
t o e st a bli s h t h e P K m o d el.  T h e s el e ctio n of p ar a m et er s a n d t h e d eri v ati o n of i n di vi d u al 
m e a s ur e s of e x p o s ur e, s u c h a s A U C
0 , Cm a x , a n d Ctr o u g h, will d e p e n d o n t h e fi n al P K 
m o d el u s e d f or t hi s a n al y si s.  All P K p ar a m et er s will b e pr e s e nt e d b y li sti n g s a n d 
d e s cri pti v e s u m m ar y st ati sti c s, i n cl u d i n g t h e arit h m eti c m e a n (f or A U C0 -, Cm a x , a n d 
C tr o u g h), m e di a n, r a n g e, S D, a n d C V.  D et ail s of t h e mi x e d-eff e ct s m o d eli n g a n al y si s will 
b e d e s cri b e d i n t h e M o d eli n g a n d Si m ul ati o n A n al y si s Pl a n a n d r e s ult s of t hi s a n al y si s 
will b e r e p ort e d s e p ar at el y.  T h e i nf l u e n c e of b a c k gr o u n d m e di c ati o n o n t h e 
p h ar m a c o ki n eti c s of g a nt e n er u m a b will b e e x pl or e d a n d, if a p pr o pri at e, 
c o n c e ntr ati o n eff e ct r el ati o n s hi p s m a y b e a s s e s s e d p o st h o c f or P D, effi c a c y, or s af et y 
m e a s ur e s.
6. 1. 6   
E x pl or at or y  An al y s e s 
A n a n al y si s will b e p erf or m e d t o e x pl or e a s s o ci ati o n of t h e tr e at m e nt eff e ct wit h p ati e nt 
g e n ot y p e s t o a s s e s s t h e i nfl u e n c e of t h e A P O E ε 4 st at u s a n d F cr e c e pt or g e n ot y p e s o n 
t h e g a nt e n er u m a b tr e at m e nt eff e ct, t h e pri m ar y effi c a c y v ari a bl e, a n d s el e ct e d s af et y 
p ar a m et er s a n d s u m m ari z e d b y e a c h of t h e g e n ot y p e s.  I nf er e nti al st ati sti c s m a y b e 
a p pli e d i n c a s e t h e diff er e n c e i s cli ni c all y r el e v a nt.
6. 1. 7   
S u b gr o u p A n al y s e s
Si n c e t hi s i s a gl o b al st u d y, t h e eff e ct of s o m e d e m o gr a p hi c v ari a bl e s a n d b a s eli n e 
c h ar a ct eri sti c s u c h a s r a c e a n d r e gi o n o n effi c a c y a n d s af et y will b e s u m m ari z e d wit hi n 
s u b gr o u p s u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s ( pl e a s e s e e s u b gr o u p s b el o w).  A d dit i o n al 
e x pl or at or y a n al y s e s of effi c a c y r e s ult s m a y b e p erf or m e d u si n g a n M M R M m o d el, wit h 
t h e s u b gr o u p, a tr e at m e nt-b y -s u b gr o u p i nt er a cti o n t er m, a n d a s u b gr o u p -b y -ti m e 
i nt er a cti o n t er m s i n cl u d e d al o n g t h e i n d e p e n d e nt eff e ct s d e s cri b e d a b o v e.  T hi s 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 9 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
e x pl or a t or y s u b gr o u p a n al y si s m a y b e i m p ort a nt i n u n d er st a n di n g t h e eff e ct of t h e s e 
v ari a bl e s o n effi c a c y a n d s af et y.  S u c h e x pl or at or y a n al y s e s will b e p erf or m e d pri m aril y 
i n t h e c a s e w h er e t h e d e s cri pti v e st ati sti c s r e s ult s i n di c at e s u b st a nti al diff er e n c e s 
b et w e e n t h e s u b gr o u p s.
T h e f oll o wi n g v ari a bl e s will b e u s e d t o d efi n e t h e s u b gr o u p s f or t h e s e a n al y s e s:
   
S e x
   
A g e
   
R a c e
   
A P O E ε 4 st at u s
   
F c r e c e pt or g e n ot y p e
   
R e gi o n
A d diti o n al s u b gr o u p a n al y s e s m a y b e p erf or m e d wit h s u b gr o u p s d efi n e d b a s e d o n 
b a s eli n e l e v el s of C S F t -t a u, p-t a u, t-t a u t o A1 4 2 r ati o, a n d p -t a u t o A1 4 2 r ati o.
Si n c e P art 1 (i. e., t h e d o u bl e -bli n d p eri o d) h a s b e e n s u s p e n d e d a n d r e pl a c e d b y a n O L E, 
t h e pri m ar y a n d k e y s e c o n d ar y effi c a c y a n al y s e s will n ot b e p erf or m e d.  H o w e v er, 
e x pl or at or y a n d d e s c ri pti v e a n al y s e s will b e c o n d u ct e d at t h e e n d of P art 1.
6. 2   
A N A L Y S E S I N P A R T 2
A s P art 2 i s a n O L E , r e g ul ar s af et y a n al y s e s will b e c o n d u ct e d a s d e s cri b e d i n 
S e cti o n 6. 1. 4 . I n a d diti o n, d e s cri pti v e st ati sti c s a n d c h a n g e s fr o m b a s eli n e will b e u s e d 
t o e x pl or e cli ni c al fi n di n g s (i n cl u di n g effi c a c y, gl o b al f u n cti o ni n g, a n d bi o m ar k er s). P K 
a n al y si s will b e c o n d u ct e d a c c or di n g t o S e cti o n 6. 1. 5 . 
6. 3   
I N T E RI M AN A L Y S E S 
A n i nt eri m a n al y si s f or f utilit y w a s ori gi n all y s c h e d ul e d w h e n a p pr o xi m at el y 5 0 % of 
p ati e nt s h a d c o m pl et e d 1 0 4 w e e k s of t h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p eri o d.  T h e s e r e s ult s 
w er e t o b e r e vi e w e d b y t h e I D M C.  If t h e a n al y si s of t h e pri m ar y e n d p oi nt r e s ult s at t h e 
ti m e of t hi s i nt eri m a n al y si s i n di c at ed t h at t h e pr e di cti v e pr o b a bilit y of s u c c e s s f or t h e 
tri al w a s 1 0 % f or eit h er A D A S-C o g 1 3 or A D C S -A D L , t h e n t h e c o m mitt e e m a y 
r e c o m m e n d t h at t h e tri al b e t er mi n at e d f or f utilit y. N o a dj u st m e nt f or m ulti pl e 
c o m p ari s o n s w a s t o b e m a d e t o t h e α l e v el f or t he a n al y si s, a s t h e d e ci si o n r ul e s f or t h e 
f utilit y a n al y si s d o n ot all o w f or t h e o p p ort u nit y t o st o p t h e st u d y e arl y f or o v er w h el mi n g 
effi c a c y.   T hi s i nt eri m a n al y si s w a s t o b e c o n d u ct e d b y a n i n d e p e n d e nt D at a C oll e cti o n 
C e nt er a n d will b e r e vi e w e d b y t h e i D M C.
T h er e i s n o i nt eri m a n al y si s s c h e d ul e d f or t h e O L E . H o w e v er, t h e S p o n s or will r e vi e w 
t h e d at a o n a n o n g oi n g b a si s.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 0 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
7.
D A T A  C O L L E C TI O N AN D M A N A G E M E N T
7. 1   
D A T A  Q U ALI T Y A S S U R A N C E
T h e S p o n s or will b e r e s p o n si bl e f or d at a m a n a g e m e nt of t hi s st u d y, i n cl u di n g q u alit y 
c h e c ki n g of t h e d at a.  D at a e nt er e d m a n u all y will b e c oll e ct e d vi a E D C u si n g e C R F s.  
Sit e s will b e r e s p o n si bl e f or d at a e ntr y i nt o t h e E D C s y st e m.  I n t h e e v e nt of di s cr e p a nt 
d at a, t h e S p o n s or will r e q u e st d at a cl arifi c ati o n fr o m t h e sit e s, w hi c h t h e sit e s will r e s ol v e 
el e ctr o ni c all y i n t h e E D C s y st e m.
T h e S p o n s or will pr o d u c e a n E D C St u d y S p e cifi c ati o n d o c u m e nt t h at d e s cri b e s t h e 
q u alit y c h e c ki n g t o b e p erf or m e d o n t h e d at a.  All el e ctr o ni c d at a fr o m e xt er n al v e n d or s 
will b e s e nt dir e ctl y t o t h e S p o n s or, u si n g t h e S p o n s or’ s st a n d ar d pr o c e d ur e s t o h a n dl e 
a n d p r o c e s s t h e el e ctr o ni c tr a n sf er of t h e s e d at a.
e C R F s a n d c orr e cti o n d o c u m e nt ati o n will b e m ai nt ai n e d i n t h e E D C s y st e m’ s a u dit tr ail.  
S y st e m b a c k u p s f or d at a st or e d b y t h e S p o n s or a n d r e c or d s r et e nti o n f or t h e st u d y d at a 
will b e c o n si st e nt wit h t h e S p o n s or ’ s st a n d ar d pr o c e d ur e s.
All r ati n g s c al e s d at a will b e c a pt ur e d el e ctr o ni c all y.  T h e s y m pt o m -g ui d e f a cilit at e d 
g o al -att ai n m e nt s c ali n g will b e e nt er e d vi a a W e b- b a s e d d at a b a s e.  T h e ot h er s c al e s 
li st e d i n S e cti o n 4. 5. 6. 1 1 will b e r e c or d e d dir e ctl y i nt o d e vi c e l a pt o p pr o vi d e d b y a 
v e n d or.  All ot h er s c al e s will b e c o m pl et e d o n p a p er a n d e nt er e d i nt o t h e 
v e n d or -pr o vi d e d l a pt o p b y sit e st a ff.  T hi s d e vi c e i s d e si g n e d f or e ntr y of d at a i n a 
m a n n er t h at i s attri b ut a bl e, s e c ur e, a n d a c c ur at e i n c o m pli a n c e wit h U. S. F D A 
r e g ul ati o n s f or el e ctro ni c r e c or d s ( 2 1 C F R, P art 1 1).  T h e d e vi c e d at a ar e a v ail a bl e f or 
vi e w a c c e s s o nl y t hr o u g h s e c ur e a c c e s s t o a n o nli n e W e b p ort al.  O nl y i d e ntifi e d a n d 
tr ai n e d u s er s m a y vi e w t h e d at a, a n d t h eir a cti o n s b e c o m e p art of t h e a u dit tr ail.  S y st e m 
b a c k u p s f or d at a st or e d b y t h e S p o n s or a n d r e c or d s r et e nti o n f or t h e st u d y d at a will b e 
c o n si st e nt wit h t h e S p o n s or’ s st a n d ar d pr o c e d ur e s.
I n t h e e v e nt t h at t h e d e vi c e i s n ot w or ki n g, a p a p er b a c k u p f or s h o ul d b e u s e d t o c oll e ct 
t h e r ati n g s c al e s d at a i n S e cti o n 4. 5. 6. 1 1 .  Wh e n t h e d e vi c e b e c o m e s a v ail a bl e, t h e d at a 
s h o ul d t h e n b e e nt er e d i nt o t h e d e vi c e a n d r e c or d e d t h at p a p er b a c k u p w a s u s e d. 
7. 2   
E L E C T R O NI C C A S E R E P O R T F O R M S 
e C R F s ar e t o b e c o m pl et e d u si n g a S p o n s or -d e si g n at e d E D C s y st e m.  Sit e s will r e c ei v e 
tr ai ni n g a n d h a v e a c c e s s t o a m a n u al f or a p pr o pri at e e C R F c o m pl eti o n.  e C R F s will b e 
s u b mitt e d el e ctr o ni c all y t o t h e S p o n s or a n d s h o ul d b e h a n dl e d i n a c c or d a n c e wit h 
i n str u cti o n s fr o m t h e S p o n s or.
All e C R F s s h o ul d b e c o m pl et e d b y d e si g n at e d, tr ai n e d sit e st aff.  e C R F s s h o ul d b e 
r e vi e w e d a n d el e ctr o ni c all y si g n e d a n d d at e d b y t h e i n v e sti g at or or a d e si g n e e.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 1 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
At t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e p ati e nt d at a f or hi s or h er sit e i n a 
r e a d a bl e f or m at o n a c o m p a ct di s c t h at m u st b e k e pt wit h t h e st u d y r e c or d s.  
A c k n o wl e d g e m e nt of r e c ei pt of t h e c o m p a ct di s c i s r e q uir e d.
7. 3   
E L E C T R O NI C R A TI N G S C A L E D A T A  
P ati e nt s, c ar e gi v er s, a n d a p pr o pri at e sit e st aff will u s e a l a pt o p t o r e c or d s el e ct e d r ati n g 
s c al e s d at a, i n cl u di n g cli ni ci a n, p ati e nt a n d c ar e gi v er -r e p ort e d d at a.  T h e d at a will b e 
tr a n s mitt e d vi a We b a ut o m ati c all y aft er e ntr y t o a c e ntr ali z e d d at a b a s e at t h e v e n d or.  
T h e d at a m a y b e r e vi e w e d b y sit e st aff vi a s e c ur e a c c e s s t o a n o nli n e W e b p ort al.
O n c e t h e st u d y i s c o m pl et e, t h e r ati n g s c al e s d at a, a u dit tr ail, a n d tri al a n d s y st e m 
d o c u m e nt ati o n will b e ar c hi v e d.  T h e i n v e sti g at or will r e c ei v e p ati e nt d at a f or t h e sit e i n 
b ot h h u m a n - a n d m a c hi n e -r e a d a bl e f or m at s o n a n ar c hi v al-q u alit y c o m p a ct di s c t h at 
m u st b e k e pt wit h t h e st u d y r e c or d s a s s o u r c e d at a.  A c k n o wl e d g e m e nt of r e c ei pt of t h e 
c o m p a ct di s c i s r e q uir e d.  I n a d diti o n, t h e S p o n s or will r e c ei v e all p ati e nt d at a i n a 
m a c hi n e -r e a d a bl e f or m at o n a c o m p a ct di s c.
7. 4   
S O U R C E D A T A  V E RI FI C ATI O N
St u d y m o nit or s will p erf or m o n g oi n g s o ur c e d at a v erifi c a ti o n t o c o nfir m t h at criti c al 
pr ot o c ol d at a (i. e., s o ur c e d at a) e nt er e d b y a ut h ori z e d sit e p er s o n n el ar e a c c ur at e, 
c o m pl et e, a n d v erifi a bl e fr o m s o ur c e d o c u m e nt s. 
S o ur c e d o c u m e nt s ( p a p er or el e ctr o ni c) ar e t h o s e i n w hi c h p ati e nt d at a ar e r e c or d e d 
a n d d o c u m e nt e d f or t h e fir st ti m e.  T h e y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, h o s pit al r e c or d s, 
cli ni c al a n d offi c e c h art s, l a b or at or y n ot e s, m e m or a n d a, P R O s, e v al u ati o n c h e c kli st s, 
p h ar m a c y di s p e n si n g r e c or d s, r e c or d e d d at a fr o m a ut o m at e d i n str u m e nt s, c o pi e s of 
tr a n scri pti o n s t h at ar e c ertifi e d aft er v erifi c ati o n a s b ei n g a c c ur at e a n d c o m pl et e, 
mi cr ofi c h e, p h ot o gr a p hi c n e g ati v e s, mi cr ofil m or m a g n eti c m e di a, X -r a y s, p ati e nt fil e s, 
a n d r e c or d s k e pt at p h ar m a ci e s, l a b or at ori e s, a n d m e di c o -t e c h ni c al d e p art m e nt s 
i n v ol v e d i n a cli ni c al tri al.
B ef or e st u d y i niti ati o n, t h e t y p e s of s o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e t o b e g e n er at e d will b e 
cl e arl y d efi n e d i n t h e Tri al M o nit ori n g Pl a n.  T hi s i n cl u d e s a n y pr ot o c ol d at a t o b e 
e nt er e d dir e ctl y o nt o t h e e C R F s a n d el e ctr o ni c all y a d mi ni st er e d r ati n g s c al e s p er 
S e cti o n 7. 5 (i. e., n o pri or writt e n or el e ctr o ni c r e c or d of t h e d at a) a n d c o n si d er e d s o ur c e 
d at a.
S o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e r e q uir e d t o v erif y t h e v ali dit y a n d c o m pl et e n e s s of d at a 
e nt er e d o nt o t h e e C R F s m u st n ot b e o blit er at e d or d e str o y e d a n d m u st b e r et ai n e d p er 
t h e p oli c y f or r et e nti o n of r e c or d s d e s cri b e d i n S e cti o n 7. 6 .
T o f a cilit at e s o ur c e d at a v erifi c ati o n, t h e i n v e sti g at or s a n d i n stit uti o n s m u st pr o vi d e t h e 
S p o n s or dir e ct a c c e s s t o a p pli c a bl e s o ur c e d o c u m e nt s a n d r e p ort s f or tri al-r el at e d 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 2 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
m o nit ori n g, S p o n s or a u dit s, a n d I R B/ E C r e vi e w.  T h e i n v e sti g ati v e sit e m u st al s o all o w 
i n s p e cti o n b y a p pli c a bl e h e alt h a ut h oriti e s.
7. 5   
U S E O F C O M P U T E RI Z E D S Y S T E M S
W h e n cli ni c al o b s er v ati o n s ar e e nt er e d dir e ctl y i nt o a n i n v e sti g ati v e sit e’ s c o m p ut eri z e d 
m e di c al r e c or d s y st e m (i. e., i n li e u of ori gi n al h ar d c o p y r e c or d s), t h e el e ctr o ni c r e c or d 
c a n s er v e a s t h e s o ur c e d o c u m e nt if t h e s y st e m h a s b e e n v ali d at e d i n a c c or d a n c e wit h 
h e alt h a ut h orit y r e q uir e m e nt s p ert ai ni n g t o c o m p ut eri z e d s y st e m s u s e d i n cli ni c al 
r e s e ar c h.  A n a c c e pt a bl e c o m p ut eri z e d d at a c oll e cti o n s y st e m all o w s pr e s er v ati o n of t h e 
ori gi n al e ntr y of d at a.  If ori gi n al d at a ar e m o difi e d, t h e s y st e m s h o ul d m ai nt ai n a 
vi e w a bl e a u dit tr ail t h at s h o w s t h e ori gi n al d at a a s w ell a s t h e r e a s o n f or t h e c h a n g e, t h e 
n a m e of t h e p er s o n m a ki n g t h e c h a n g e, a n d d at e of t h e c h a n g e.
7. 6   
R E T E N TI O N O F R E C O R D S
R e c or d s a n d d o c u m e nt s p ert ai ni n g t o t h e c o n d u ct of t hi s st u d y a n d t h e di stri b uti o n of 
I MP, i n cl u di n g e C R F s, e P R O d at a (if a p pli c a bl e), I nf or m e d C o n s e nt F o r m s, l a b or at or y 
t e st r e s ult s, a n d st u d y dr u g i n v e nt or y r e c or d s, m u st b e r et ai n e d b y t h e Pri n ci p al 
I n v e sti g at or f or at l e a st 1 5 y e ar s aft er c o m pl eti o n or di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y, or f or 
t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h aut h oriti e s, w hi c h e v er i s 
l o n g er.  Aft er t h at p eri o d of ti m e, t h e d o c u m e nt s m a y b e d e str o y e d, s u bj e ct t o l o c al 
r e g ul ati o n s.  
N o r e c or d s m a y b e di s p o s e d of wit h o ut t h e writt e n a p pr o v al of t h e S p o n s or.  W ritt e n 
n otifi c ati o n s h o ul d b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or pri or t o tr a n sf erri n g a n y r e c or d s t o 
a n ot h er p art y or m o vi n g t h e m t o a n ot h er l o c ati o n.
8.
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S
8. 1   
C O M P LI A N C E WI T H L A W S
A N D R E G U L A TI O N S
T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d i n f ull c o nf or m a n c e wit h t h e I C H E 6 g ui d eli n e f or G o o d 
Cli ni c al Pr a cti c e a n d t h e pri n ci pl e s of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki, or t h e l a w s a n d 
r e g ul ati o n s of t h e c o u ntr y i n w hi c h t h e r e s e ar c h i s c o n d u ct e d, w hi c h e v er aff or d s t h e 
gr e at er pr ot e cti o n t o t h e i n di vi d u al.  T h e st u d y will c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s of t h e 
I C H E 2 A g ui d eli n e ( Cli ni c al S af et y D at a M a n a g e m e nt:  D efi niti o n s a n d St a n d ar d s f or 
E x p e dit e d R e p orti n g).  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e U nit e d St at e s or u n d er a U. S. 
I n v e stig ati o n al N e w Dr u g (I N D) A p pli c ati o n will c o m pl y wit h U. S. F D A r e g ul ati o n s a n d 
a p pli c a bl e l o c al, st at e, a n d f e d er al l a w s.  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e E U/ E E A will c o m pl y 
wit h t h e E U Cli ni c al Tri al Dir e cti v e ( 2 0 0 1/ 2 0/ E C).
8. 2   
I N F O R M E D C O N S E N T
T h e S p o n s or’ s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m a n d a n cill ar y s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt 
F or m s s u c h a s C ar e gi v er’ s I nf or m e d C o n s e nt F or m wil l b e pr o vi d e d t o e a c h sit e.  
If a p pli c a bl e, it will b e pr o vi d e d i n a c ertifi e d tr a n sl ati o n of t h e l o c al l a n g u a g e.  T h e 
S p o n s or or it s d e si g n e e m u s t r e vi e w a n d a p pr o v e a n y pr o p o s e d d e vi ati o n s fr o m t h e 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 3 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
S p o n s or' s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m s or a n y alt er n at e c o n s e nt f or m s pr o p o s e d b y 
t h e sit e ( c oll e cti v el y, t h e “ C o n s e nt F or m s”) b ef or e I R B/ E C s u b mi s si o n.  T h e fi n al 
I R B/ E C-a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y 
s u b mi s si o n p ur p o s e s a c c or di n g t o l o c al r e q uir e m e nt s.
T h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n a s e p ar at e s e cti o n t h at a d dr e s s e s t h e u s e of 
r e m ai ni n g m a n d at or y s a m pl e s f or o pti o n al e x pl or at or y r e s e ar c h.  T h e i n v e sti g at or or 
a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h p ati e nt t h e o bj e cti v e s of t h e e x pl or at or y 
r e s e ar c h.  P ati e nt s will b e t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y 
wit h dr a w t h eir s p e ci m e n s at a n y ti m e a n d f or a n y r e a s o n d uri n g t h e st or a g e p e ri o d.  
A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e r e q uir e d t o d o c u m e nt a p ati e nt' s a gr e e m e nt t o 
all o w a n y r e m ai ni n g s p e ci m e n s t o b e u s e d f or e x pl or at or y r e s e ar c h.  P ati e nt s w h o 
d e cli n e t o p arti ci p at e will n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e.
T h e C o n s e nt F or m s m u s t b e si g n e d a n d d at e d b y t h e p ati e nt a n d/ or t h e p ati e nt’ s L A R 
a n d t h e c ar e gi v er b ef or e hi s or h er p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  T h e c a s e hi st or y or cli ni c al 
r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at writt e n 
i nf or m e d c o n s ent w a s o bt ai n e d pri or t o p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  If t h e L A R c o-si g n s t h e 
C o n s e nt F or m wit h t h e p ati e nt, t h e p ati e nt will still n e e d t o pr o vi d e a s s e nt i n c a s e h e/ s h e 
i s n o l o n g er c a p a bl e of pr o vi di n g c o n s e nt.  T hi s will all o w t h e L A R t o m a k e d e ci si o n s o n 
t h e p ati e nt’ s b e h alf.  A s s e nt i m pli e s willi n g n e s s or, mi ni m all y, l a c k of o bj e cti o n t o t a ki n g 
p art a n d will n e e d t o b e d o c u m e nt e d b y t h e sit e.
T h e C o n s e nt F or m s s h o ul d b e r e vi s e d w h e n e v er t h er e ar e c h a n g e s t o st u d y pr o c e d ur e s 
or w h e n n e w i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e t h at m a y aff e ct t h e willi n g n e s s of t h e p ati e nt 
t o p arti ci p at e.  T h e fi n al r e vi s e d I R B/ E C-a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o 
t h e S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s.
If t he C o nse nt F or ms are re vise d (t hr o u g h a n a me n d me nt or a n a d de n d u m) w hile a 
p atie nt is p artici p ati n g i n t he st u d y, t he p atie nt or a le g all y a ut h ori ze d re prese nt ati ve 
m ust re -c o nse nt b y si g ni n g t he m ost c urre nt versi o n of t he C o nse nt F or ms or t he 
a d de n d u m, i n acc or d a nce wit h a p plic a ble l a ws a n d I R B/ E C p olic y.   F or a n y u p d at e d or 
r e vi s e d C o n s e nt F or m s, t h e c a s e hi st or y or cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all 
d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d
u si n g t h e u p d at e d/r e vi s e d C o n s e nt F or m s f or c o nti n u e d p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  If t h e 
L A R c o -si g n s t h e C o n s e nt F or m wit h t h e p ati e nt, t h e p ati e nt will still n e e d t o pr o vi d e 
a s s e nt i n c a s e h e/ s h e i s n o l o n g er c a p a bl e of pr o vi di n g c o n s e nt. 
A c o p y of e a c h si g n e d C o n s e nt F or m m u st b e pr o vi d e d t o t h e p ati e nt or t h e p ati e n t’ s 
l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e.  All si g n e d a n d d at e d C o n s e nt F or m s m u st r e m ai n i n 
e a c h p ati e nt’ s st u d y fil e or i n t h e sit e fil e a n d m u st b e a v ail a bl e f or v erifi c ati o n b y st u d y 
m o nit or s at a n y ti m e.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 4 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
F or sit e s i n t h e U nit e d St at e s, e a c h C o n s e nt F or m m a y al s o i n cl u d e p ati e nt a ut h ori z ati o n 
t o all o w u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n i n c o m pli a n c e wit h t h e U. S. 
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct ( HI P A A) of 1 9 9 6.  If t h e sit e utili z e s a 
s e p ar at e A ut h ori z ati o n F or m f or p ati e nt a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al 
h e alt h i nf or m ati o n u n d er t h e HI P A A r e g ul ati o n s, t h e r e vi e w, a p pr o v al, a n d ot h er 
pr o c e s s e s o utli n e d a b o v e a p pl y e x c e pt t h at I R B r e vi e w a n d a p pr o v al m a y n ot b e 
r e q uir e d p er st u d y sit e p oli ci e s.
8. 3   
I N S TI T U TI O N AL R E VI E W B O A R D O R E T HI C S C O M MI T T E E
T hi s pr ot o c ol, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n y i nf or m ati o n t o b e gi v e n t o t h e p ati e nt, 
a n d r el e v a nt s u p p orti n g i nf or m ati o n m u st b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C b y t h e Pri n ci p al 
I n v e sti g at or a n d r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C b ef or e t h e st u d y i s i niti at e d.  
I n a d diti o n, a n y p ati e nt r e cr uit m e nt m at eri al s m u st b e a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C. 
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g writt e n s u m m ari e s of t h e st at u s of 
t h e st u d y t o t h e I R B/ E C a n n u all y or m or e fr e q u e ntl y i n a c c or d a n c e wit h t h e r e q uir e m e nt s, 
p oli ci e s, a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h e I R B/ E C.  I n v e sti g at or s ar e al s o r e s p o n si bl e 
f or pr o m ptl y i nf or mi n g t h e I R B/ E C of a n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s ( s e e S e cti o n 9. 6 ).
I n a d diti o n t o t h e r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g all a d v er s e e v e nt s t o t h e S p o n s or, 
i n v e sti g at or s m u st c o m pl y wit h r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t o t h e 
l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C.  I n v e sti g at or s m a y r e c ei v e writt e n I N D s af et y r e p ort s 
or ot h er s af et y -r el at e d c o m m u ni c ati o n s fr o m t h e S p o n s or.  I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e 
f or e n s uri n g t h at s u c h r e p ort s ar e r e vi e w e d a n d pr o c e s s e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h ori t y r e q uir e m e nt s a n d t h e p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h eir I R B/ E C, a n d 
ar c hi v e d i n t h e sit e’ s st u d y fil e. 
8. 4   
C O N FI D E N TI A LI T Y
T h e S p o n s or m ai nt ai n s c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s b y c o di n g e a c h p ati e nt e nr oll e d i n t h e 
st u d y t hr o u g h a s si g n m e nt of a u ni q u e p ati e nt i d e ntifi c ati o n n u m b er.  T hi s m e a n s t h at 
p ati e nt n a m e s ar e n ot i n cl u d e d i n d at a s et s t h at ar e tr a n s mitt e d t o a n y S p o n s or l o c ati o n.
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n o bt ai n e d b y t hi s st u d y i s c o nfi d e nti al a n d m a y o nl y b e 
di s cl o s e d t o t hir d p arti e s a s p er mi tt e d b y t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e p ati e nt, 
u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.
M e di c al i nf or m ati o n m a y b e gi v e n t o a p ati e nt’ s p er s o n al p h y si ci a n or ot h er a p pr o pri at e 
m e di c al p er s o n n el r e s p o n si bl e f or t h e p ati e nt’ s w elf ar e, f or tr e at m e nt p ur p o s e s.
D at a g e n er at e d b y t hi s st u d y m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of t h e n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, S p o n s or m o nit or s, 
r e pr e s e ntati v e s, a n d c oll a b or at or s, a n d t h e I R B/ E C f or e a c h st u d y sit e, a s a p pr o pri at e.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 5 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
8. 5   
FI N A N CI A L DI S C L O S U R E
I n v e sti g at or s will pr o vi d e t h e S p o n s or wit h s uffi ci e nt, a c c ur at e fi n a n ci al i nf or m ati o n i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e g ul ati o n s t o all o w t h e S p o n s or t o s u b mit c o m pl et e a n d a c c ur at e 
fi n a n ci al c ertifi c ati o n or di s cl o s ur e st at e m e nt s t o t h e a p pr o pri at e h e alt h a ut h oriti e s.  
I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g i nf or m ati o n o n fi n a n ci al i nt er e st s d uri n g t h e 
c o ur s e of t h e st u d y a n d f or 1 y e ar aft er c o m pl eti o n of t h e st u d y (i. e., l a st p ati e nt, l a st 
f oll o w- u p vi sit).
9.
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N,
M O NI T O RI N G, 
A N D A D MI NI S T R A TI O N
9. 1   
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N
T h e i n v e sti g at or m u st m ai nt ai n a d e q u at e a n d a c c ur at e r e c or d s t o e n a bl e t h e c o n d u ct of 
t h e st u d y t o b e f ull y d o c u m e nt e d, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d, t o t h e pr ot o c ol, pr ot o c ol 
a m e n d m e nt s, I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n d d o c u m e nt ati o n of I R B/ E C a n d 
g o v er n m e nt al a p pr o v al.  I n a d diti o n, at t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e 
t h e p ati e nt d at a, w hi c h i n cl u d e s a n a u dit tr ail c o nt ai ni n g a c o m pl et e r e c or d of all c h a n g e s 
t o d at a.
9. 2   
P R O T O C O L D E VI A TI O N S
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt a n d e x pl ai n a n y pr ot o c ol d e vi ati o n s.  T h e i n v e sti g at or 
s h o ul d pr o m ptl y r e p ort a n y d e vi ati o n s t h at mi g ht i m p a ct p ati e nt s af et y a n d d at a i nt e grit y 
t o t h e S p on s or a n d t o t h e I R B/ E C i n a c c or d a n c e wit h e st a bli s h e d I R B/ E C p oli ci e s a n d 
pr o c e d ur e s.   T h e S p o n s or will r e vi e w all pr ot o c ol d e vi ati o n s a n d a s s e s s w h et h er a n y 
r e pr e s e nt a s eri o u s br e a c h of G o o d Cli ni c al Pr a cti c e g ui d eli n e s a n d r e q uir e r e p orti n g t o 
h e alt h a u t h oriti e s.  A s p er t h e S p o n s or' s st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s, pr o s p e cti v e 
r e q u e st s t o d e vi at e fr o m t h e pr ot o c ol, i n cl u di n g r e q u e st s t o w ai v e pr ot o c ol eli gi bilit y 
crit eri a, ar e n ot all o w e d.
9. 3   
SI T E I N S P E C TI O N S
Sit e vi sit s will b e c o n d u ct e d b y t h e S p o n s or or a n a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e f or 
i n s p e cti o n of st u d y d at a, p ati e nt m e di c al r e c or d s, a n d e C R F s.  T h e i n v e sti g at or will 
p er mit n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, S p o n s or m o nit or s, r e pr e s e nt ati v e s, a n d 
c oll a b or at or s, a n d t h e I R B s/ E C s t o i n s p e ct f a ciliti e s a n d r e c or d s r el e v a nt t o t hi s st u d y.
9. 4   
A D MI NI S T R A TI V E S T R U C T U R E
T h e o v er all pr o c e d ur e s f or q u alit y a s s ur a n c e of cli ni c al st u d y d at a ar e d e s cri b e d i n t h e 
R o c h e st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s. 
T hi s st u d y will b e s p o n s or e d b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  R o c h e will pr o vi d e cli ni c al 
o p er ati o n s o v er si g ht, sit e m o nit ori n g a n d m a n a g e m e nt, d at a m a n a g e m e nt s u p p ort, a n d 
m e di c al m o nit ori n g. 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 6 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
Dr u g di stri b uti o n m a y o c c ur t hr o u g h a n I x R S ( s e e S e cti o n 4. 2 ).  C e ntr al f a ciliti e s m a y b e 
u s e d f or st u d y a s s e s s m e nt s (i. e., E C G, M RI, s p e cifi e d l a b or at or y t e st s, 
p h ar m a c o ki n eti c s, r ati n g s c al e s e v al u ati o n, a n d P E T, if a p pli c a bl e).  At s el e ct sit e s a n d 
s p e cifi e d vi sit s, st u d y dr u g a d mi ni str ati o n a n d s af et y a s s e s s m e nt s m a y b e p erf or m e d b y 
h o m e n ur si n g st aff. 
9. 5   
P U B LI C A TI O N O F D A T A  A N D P R O T E C TI O N O F 
T R A D E S E C R E T S
R e g ar dl e s s of t h e o ut c o m e of a tri al, t h e S p o n s or i s d e di c at e d t o o p e nl y pr o vi di n g 
i nf or m ati o n o n t h e tri al t o h e alt h c ar e pr of e s si o n al s a n d t o t h e p u bli c, b ot h at s ci e ntifi c 
c o n gr e s s e s a n d i n p e er -r e vi e w e d j o ur n al s. T h e S p o n s or will c o m pl y wit h all 
r e q uir e m e nt s f or p u bli c ati o n of st u d y r e s ult s.  F or m or e i nf or m ati o n, r ef er t o t h e R o c h e 
Gl o b al P oli c y o n S h ari n g of Cli ni c al Tri al s D at a at t h e f oll o wi n g W e b sit e:
w w w.r o c h e. c o m/r o c h e _ gl o b al _ p oli c y _ o n _ s h ari n g _ of _ cli ni c al _ st u d y _i nf or m ati o n. p df
T h e r e s ult s of t hi s st u d y m a y b e p u bli s h e d or pr e s e nt e d at s ci e ntifi c c o n gr e s s e s.  F or all 
cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n 
h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o s u b mit a j o ur n al 
m a n u s cri pt r e p orti n g pri m ar y cli ni c al tri al r e s ult s wit hi n 6 m o nt h s aft er t h e a v ail a bilit y of 
t h e r e s p e cti ve cli ni c al st u d y r e p ort.  I n a d diti o n, f or all cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g 
a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y 
c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o p u bli s h r e s ult s fr o m a n al y s e s of a d diti o n al e n d p oi nt s a n d 
e x pl or at or y d at a t h at ar e cli ni c all y m e a ni n gf ul a n d st ati sti c all y s o u n d.
T h e i n v e sti g at or m u st a gr e e t o s u b mit all m a n u s cri pt s or a b str a ct s t o t h e S p o n s or pri or 
t o s u b mi s si o n f or p u bli c ati o n or pr e s e nt ati o n.  T hi s all o w s t h e S p o n s or t o pr ot e ct 
pr o pri e t ar y i nf or m ati o n a n d t o pr o vi d e c o m m e nt s b a s e d o n i nf or m ati o n fr o m ot h er 
st u di e s t h at m a y n ot y et b e a v ail a bl e t o t h e i n v e sti g at or.
I n a c c or d a n c e wit h st a n d ar d e dit ori al a n d et hi c al pr a cti c e, t h e S p o n s or will g e n er all y 
s u p p ort p u bli c ati o n of m ulti c e nt er tri al s o nl y i n t h eir e ntir et y a n d n ot a s i n di vi d u al c e nt er 
d at a.  I n t hi s c a s e, a c o or di n ati n g i n v e sti g at or will b e d e si g n at e d b y m ut u al a gr e e m e nt 
(i. e., b et w e e n t h e S p o n s or a n d t h e c o or di n ati n g i n v e sti g at or).
A ut h or s hi p will b e d et er mi n e d b y m ut u al a gr e e m e n t a n d i n li n e wit h I nt er n ati o n al 
C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s’ a ut h or s hi p r e q uir e m e nt s.  A n y f or m al p u bli c ati o n 
of  t h e st u d y i n w hi c h c o ntri b uti o n of S p o n s or p er s o n n el e x c e e d e d t h at of c o n v e nti o n al 
m o nit ori n g will b e c o n si d er e d a s a j oi nt p u bli c ati o n b y t h e i n v e sti g at or a n d t h e 
a p pr o pri at e S p o n s or p er s o n n el.
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of d at a fr o m t hi s st u d y will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d 
pr o p ert y of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 7 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
9. 6   
P R O T O C O L A M E N D M E N T S
A n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s will b e pr e p ar e d b y t h e S p o n s or.  Pr ot o c ol a m e n d m e nt s will 
b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C a n d t o r e g ul at or y a ut h oriti e s i n a c c or d a n c e wit h l o c al 
r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.
A p pr o v al m u st b e o bt ai n e d fr o m t h e I R B/ E C a n d r e g ul at or y a ut h oriti e s ( a s l o c all y 
r e q uir e d) b ef or e i m pl e m e nt ati o n of a n y c h a n g e s, e x c e pt f or c h a n g e s n e c e s s ar y t o 
eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d t o p ati e nt s or c h a n g e s t h at i n v ol v e l o gi sti c al or 
a d mi ni str ati v e a s p e ct s o nl y ( e . g., c h a n g e i n M e di c al M o nit or or c o nt a ct i nf or m ati o n).




G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 9 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
E ur o p e a n M e di ci n e s A g e n c y ( E M A), C o m mitt e e f or M e di ci n al Pr o d u ct s f or H u m a n U s e 
( C H M P). Q u alifi c ati o n o pi ni o n of Al z h ei m er’ s di s e a s e n o v el 
m et h o d ol o gi e s/ bi o m ar k er s f or t h e u s e of C S F A β 1 -4 2 a n d t -t a u a n d/ or 
P E T -a m yl oi d i m a gi n g ( p o siti v e/ n e g ati v e) a s bi o m ar k er s f or e nri c h m e nt, f or u s e i n 
r e g ul at or y cli ni c al tri al s i n mil d a n d m o d er at e Al z h ei m er’ s di s e a s e. 1 6 F e br u ar y 
2 0 1 2 ( E M A/ C H M P/ S A W P/ 8 9 3 6 2 2/ 2 0 1 1).
Fili p pi M, A g o st a F. Str u ct ur al a n d f u n cti o n al n et w or k c o n n e cti vit y br e a k d o w n i n 
Al z h ei m er’ s di s e a s e st u di e s wit h m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g t e c h ni q u e s. 
J Al z h ei m er’ s Di s  2 0 1 1; 2 4: 4 5 5 – 7 4.
Fi s k J D, B e atti e B D, D o n n ell y M, et al. Di s cl o s ur e o f d e m e nti a di a g n o si s. Al z h ei m er’ s 
D e m e nti a 2 0 0 7; 3: 4 0 4 – 1 0.
F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n ( F D A), U. S. D e p art m e nt of H e alt h a n d H u m a n S er vi c e s, 
C e nt er f or Dr u g E v al u ati o n a n d R e s e ar c h. Dr aft g ui d a n c e f or i n d u str y, Al z h ei m er’ s 
di s e a s e: d e v el o pi n g dr u g s f or t h e tr e at m e nt of e arl y st a g e di s e a s e.  F e br u ar y 2 0 1 3. 
A v ail a bl e fr o m: 
htt p:// w w w.f d a. g o v/ d o w nl o a d s/ Dr u g s/ G ui d a n c e C o m pli a n c e R e g ul at or yI nf or m ati o n/
G ui d a n c e s/ U C M 3 3 8 2 8 7. p df.  A c c e s s e d 2 0 S e pt e m b er 2 0 1 3.
F o x N C, Bl a c k R S, Gil m a n S, et al. Eff e ct s of A b et a i m m u ni z at i o n ( A N 1 7 9 2) o n M RI 
m e a s ur e s of c er e br al v ol u m e i n Al z h ei m er di s e a s e. N e ur ol o g y 2 0 0 5; 6 4: 1 5 6 3 – 7 2.
F o x N C, C o u s e n s S, S c a hill R, et al. U si n g s eri al r e gi st er e d br ai n m a g n eti c r e s o n a n c e 
i m a gi n g t o m e a s ur e di s e a s e pr o gr e s si o n i n Al z h ei m er di s e a s e: p o w er c al c ulati o n s 
a n d e sti m at e s of s a m pl e si z e t o d et e ct tr e at m e nt eff e ct s. Ar c h N e ur ol 
2 0 0 0; 5 7: 3 3 9 – 4 4.
F o x N C, K e n n e d y J. Str u ct ur al i m a gi n g m ar k er s f or t h er a p e uti c tri al s i n Al z h ei m er’ s 
di s e a s e. J N utr H e alt h A gi n g 2 0 0 9; 1 3: 3 5 0 – 2.
G al a s k o D, B e n n et D, S a n o M, et al. A n i n v e nt or y t o a s s e s s a cti viti e s of d ail y li vi n g f or 
cli ni c al tri al s i n Al z h ei m er' s di s e a s e. T h e Al z h ei m er' s Di s e a s e C o o p er ati v e St u d y. 
Al z h ei m er Di s A s s o c Di s or d 1 9 9 7; 1 1 S u p pl 2: S 3 3 9.
G a ut hi er S, R ei s b er g B, Z a u di g M, et al., o n b e h alf of t h e p arti ci p a nt s of t h e I nt er n ati o n al 
P s y c h o g eri atri c A s s o ci ati o n E x p ert C o nf er e n c e o n mil d c o g niti v e i m p air m e nt. Mil d 
c o g niti v e i m p air m e nt. L a n c et 2 0 0 6; 3 6 7: 1 2 6 2 7 0.
G o v e a s J S, Xi e C, W ar d B D, et al. R e c o v er y of hi p p o c a m p al r e c o v er y c o n n e cti vit y 
c orr el at e s wit h c o g niti v e i m pr o v e m e nt i n mil d Al z h ei m er' s di s e a s e p ati e nt s tr e at e d 
wit h d o n e p e zil a s s e s s e d b y r e sti n g -st at e f M RI. J M a g n R e s o n I m a gi n g 
2 0 1 1; 3 4: 7 6 4 7 3.
Gr e c i u s B, Sri v a st a v a A L, R ei s s V, et al. D ef a ult -m o d e n et w or k a cti vit y di sti n g ui s h e s 
Al z h ei m er’ s di s e a s e fr o m h e alt h y a gi n g. Pr o c N atl A c a d S ci U. S. A. 
2 0 0 4; 1 0 1: 4 6 3 7 4 2.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 0 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
H a n g Y, C hi a o P, S e vi g n y J, et al. P h ar m a c o ki n eti c a n d p h ar m a c o d y n a mi c ( P K -P D) 
a s s e s s m e nt a n d c o v ari at e a n al y si s of a d u c a n u m a b ( BII B 0 3 7) i n a r a n d o mi z e d, 
d o u bl e -bli n d, pl a c e b o -c o ntr oll e d, P h a s e 1 b st u d y ( P RI M E) i n s u bj e ct s wit h 
pr o dr o m al or mil d Al z h ei m er’ s di s e a s e. 1 2t h I nt er n ati o n al C o n gr e s s o n Al z h ei m er’ s 
a n d P ar ki n s o n’ s Di s e a s e. P o st er pr e s e nt ati o n. M ar c h 2 0 1 5. Ni c e, Fr a n c e.
H ar d y J, S el k o e D J. T h e a m yl oi d h y p ot h e si s of Al z h ei m er' s di s e a s e: pr o gr e s s a n d 
pr o bl e m s o n t h e r o a d t o t h er a p e uti c s. S ci e n c e 2 0 0 2; 2 9 7: 3 5 3 6.
H si u n g G Y R, F el d m a n H H. P h ar m a c ol o gi c al tr e at m e nt i n m o d er at e -t o-s e v er e 
Al z h ei m er' s di s e a s e. E x p ert O pi n P h ar m a c ot h er 2 0 0 8; 9: 2 5 7 5 8 2.
J a c k C R Jr, K n o p m a n D S, J a g u st W J , et al. H y p ot h eti c al m o d el of d y n a mi c bi o m ar k er s 
of  t h e Al z h ei m er’ s p at h ol o gi c al c a s c a d e. L a n c et N e ur ol 2 0 1 0; 9: 1 1 92 8.
Kir e s u k T J, S mit h A, C ar dill o J E. G o al Att ai n m e nt S c ali n g: a p pli c ati o n s, t h e or y, a n d 
m e a s ur e m e nt. Hill s d al e ( N J): L a wr e n c e Erl b a u m A s s o ci at e s 1 9 9 4.
K o b a k K A. I n a c c ur a c y i n cli ni c al tri al s: eff e ct s a n d m et h o d s t o c o ntr ol i n a c c ur a c y. 
C urr Al z h ei m er R e s 2 0 1 0; 7: 6 3 7 4 1.
Kr e s s B T, Iliff J J, Xi a M, et al. I m pair m e nt of P ar a v a s c ul ar Cl e ar a n c e P at h w a y s i n t h e 
A gi n g Br ai n. A n N e ur ol 2 0 1 4; 7 6: 8 4 5 – 6 1.
K ur z A, P er n e c z k y P. A m yl oi d cl e ar a n c e a s a tr e at m e nt t ar g et a g ai n st Al z h ei m er' s 
di s e a s e. J Al z h ei m er s Di s 2 0 1 1; 2 4 S u p pl 2: 6 1 7 3.
Li T -Q, W a hl u n d L -O. T h e s e ar c h f or n e ur oi m a gi n g bi o m ar k er s of Al z h ei m er’ s di s e a s e 
wit h a d v a n c e d M RI t e c h ni q u e s. A ct a R a di ol 2 0 1 1; 5 2: 2 1 1 – 2 2.
L o g s d o n R G, Gi b b o n s, L E, M c C urr y S M, et al. Q u alit y of lif e i n Al z h ei m er' s di s e a s e: 
p ati e nt a n d c ar e gi v er r e p ort s. J M e nt al H e alt h A gi n g 1 9 9 9; 5: 2 1 3 2.
L o pr e sti B J, Kl u n k W E, M at hi s C A, et al. Si m plifi e d q u a ntifi c ati o n of Pitt s b ur g h 
C o m p o u n d B a m yl oi d i m a gi n g P E T st u di e s: a c o m p ar ati v e a n al y si s. J N u cl M e d 
2 0 0 5; 4 6: 1 9 5 9 7 2.
L o g s d o n R G, Gi b b o n s L E, M c C urr y S M, et al. A s s e s si n g q u alit y of lif e i n ol d er a d ult s 
wit h c o g niti v e i m p air m e nt. P s y c h o s o m ati c M e d 2 0 0 2; 6 4: 5 1 0 9.
L or e n zi M, B eltr a m ell o A, M er c uri N B, et al. Eff e ct of m e m a nti n e o n r e sti n g st at e d ef a ult 
m o d e n et w or k a cti vit y i n Al z h ei m er’ s di s e a s e. Dr u g s A gi n g 2 0 1 1; 2 8: 2 0 5 1 7.
M c K h a n n G, Dr a c h m a n D, F ol st ei n M, et al. Cli ni c al di a g n o si s of Al z h ei m er’ s di s e a s e: 
r e p ort of t h e NI N C D S-A D R D A W or k Gr o u p u n d er t h e a u s pi c e s of D e p art m e nt of 
H e alt h a n d H u m a n S er vi c e s T a s k F or c e o n Al z h ei m er’ s Di s e a s e. N e ur ol o g y 
1 9 8 4; 3 4: 9 3 9 4 4.
M e st ert o n J, Wi m o A, B y A, et al. Cr o s s s e cti o n al o b s er v ati o n al st u d y o n t h e s o ci et al 
c o st s of Al z h ei m er’ s di s e a s e. C ur Al z h ei m er R e s 2 0 1 0; 7: 3 5 8 – 6 7.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 1 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
M o h s R C, D o o d y R S, M orri s J C, et al. A 1 -y e ar, pl a c e b o -c o ntr oll e d pr e s er v ati o n of 
f u n cti o n s ur vi v al st u d y of d on e p e zil i n A D p ati e nt s. N e ur ol o g y 2 0 0 1; 5 7: 4 8 1 – 8.
M u n g a s D, R e e d B R, T o m a s z e w s ki -F ari a s S, et al. Crit eri o n -r ef er e n c e d v ali dit y of a 
n e ur o p s y c h ol o gi c al t e st b att er y: e q ui v al e nt p erf or m a n c e i n el d erl y Hi s p a ni c s a n d 
n o n -Hi s p a ni c W hit e s. J I ntl N e ur o p s y c h ol S o c 2 0 0 5; 1 1: 6 2 0 – 3 0.
N e u gr o s c hl J, S a n o M. C urr e nt tr e at m e nt a n d r e c e nt cli ni c al r e s e ar c h i n Al z h ei m er’ s 
di s e a s e. Mt  Si n ai J M e d 2 0 1 0; 7 7: 31 6.
O’ Br y a nt S E, L a crit z L H, H all J, et al. V ali d ati o n of n e w i nt er pr eti v e g ui d eli n e s f or t h e 
Cli ni c al D e m e nti a R ati n g S c al e S u m of B o x S c or e i n t h e N ati o n al Al z h ei m er’ s 
C o or di n ati n g C e nt er D at a b a s e. Ar c h N e ur ol 2 0 1 0: 6 7; 7 4 6 9.
O str o wit z ki S, D e pt ul a D, T h urfj ell L, et al. M e c h a ni s m of a m yl oi d r e m o v al i n p ati e nt s 
wit h Al z h ei m er’ s di s e a s e tr e at e d wit h g a nt e n er u m a b. Ar c h N e u r ol 2 0 1 2; 6 9: 
1 9 8 2 0 7.
Pri n c e M, Br y c e R, Al b a n e s e E, et al. T h e gl o b al pr e v al e n c e of d e m e nti a: a s y st e m ati c 
r e vi e w a n d m et a-a n al y si s. Al z h ei m er s D e m e nt 2 0 1 3: 9; 6 3 7 5.
R o s e n W G, M o h s R C, D a vi s K L. A n e w r ati n g s c al e f or Al z h ei m er’ s di s e a s e. A m J 
P s y c hi atr y 1 9 8 4; 1 4 1: 1 3 5 6 6 4.
S all o w a y S, S p erli n g R, Gil m a n S, et al., o n b e h alf of t h e b a pi n e u z u m a b 2 0 1 Cli ni c al 
Tri al I n v e sti g at or s. A p h a s e 2 m ulti pl e a s c e n di n g d o s e tri al of b a pi n e u z u m a b i n 
mil d t o m o d er at e Al z h ei m er’ s di s e a s e. N e ur ol o g y 2 0 0 9: 7 3: 2 0 6 1 7 0.
S all o w a y S, S p erli n g R, F o x N, et al., T w o P h a s e 3 Tri al s of B a pi n e u z u m a b i n 
Mil d -t o-M o d er at e Al z h ei m er’ s Di s e a s e. N E n gl J M e d 2 0 1 4; 3 7 0: 3 2 2 3 3.
S c h n ei d er L S, D a g er m a n K S, Hi g gi n s J P, et al. L a c k of e vi d e n c e f or t h e effi c a c y of 
m e m a nti n e i n mil d Al z h ei m er’ s di s e a s e . Ar c h N e ur ol 2 0 1 1; 6 8: 9 9 18. 
S el k o e D J. Al z h ei m er’ s di s e a s e i n t h e b e gi n ni n g. N at ur e 1 9 9 1; 3 5 4: 4 3 2 3.
S el k o e D J, M a n d el k o w E, H olt z m a n D. D e ci p h eri n g Al z h ei m er di s e a s e. C ol d S pri n g 
H ar b P er s p e ct M e d 2 0 1 2; 2: a 0 1 1 4 6 0.
S err a n o -P o z o A, W illi a m C M, F err er I, et al. B e n efi ci al eff e ct of h u m a n a nti -a m yl oi d -
a cti v e i m m u ni z ati o n o n n e urit e m or p h ol o g y a n d t a u p at h ol o g y. Br ai n 2 0 1 0; 1 3 3 
( Pt 5): 1 3 1 2 2 7.
S e vi g n y J J, P e n g Y, Li u L. It e m a n al y si s of A D A S -C o g: eff e ct of b a s eli n e c o g niti v e 
i m p air m e nt i n a cli ni c al A D tri al. A m J Al z h ei m er’ s Di s e a s e Ot h er D e m e nt 
2 0 1 0: 2 5: 1 1 9 2 4.
S e vi g n y J, C hi a o P, W illi a m s L, et al. R a n d o mi z e d, d o u bl e-bli n d, P h a s e 1 b st u d y of 
BII B 0 3 7 i n p ati e nt s wit h pr o dr o m al or mil d Al z h ei m er’ s di s e a s e. 1 2t h I nt er n ati o n al 
C o n gr e s s o n Al z h ei m er’ s a n d P ar ki n s o n’ s Di s e a s e. S y m p o si u m 2 6. M ar c h 2 0 1 5. 
Ni c e, Fr a n c e.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 2 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
S h a w L M, V a n d er sti c h el e H, K n a pi k -C z aj k a M, et al. C er e br o s pi n al fl ui d bi o m ar k er 
si g n at ur e i n Al z h ei m er’ s Di s e a s e N e ur oi m a gi n g I niti ati v e s u bj e ct s. A n n N e ur ol 
2 0 0 9; 6 5: 4 0 3 1 3.
S h eli n e YI, R ai c hl e M E. R e st i n g st at e f u n cti o n al c o n n e cti vit y i n pr e cli ni c al Al z h ei m er’ s 
di s e a s e. Bi ol P s y c hi atr y 2 0 1 3; 7 4: 3 4 0 7.
S h eli n e YI, R ai c hl e M E, S y n d er A Z, et al. A m yl oi d pl a q u e s di sr u pt r e sti n g st at e d ef a ult 
m o d e n et w or k c o n n e cti vit y i n c o g niti v el y n or m al el d erl y. Bi ol P s y c h i atr y 
2 0 1 0; 6 7: 5 8 4 7.
Si d er o wf A, J o s hi A, L u M, et al. L a c k of s u b st a nti al pr o gr e s si o n of c o g niti v e d efi cit s i n 
p ati e nt s wit h n e g ati v e a m yl oi d i m a gi n g: i m pli c ati o n s f or cli ni c al tri al s [ a b str a ct]. 
N e ur ol o g y 2 0 1 3; 8 0: A b str a ct P 0 1. 0 1 6.
S p a c k m a n D E, K a di y al a S , N e u m a n n P J, et al. T h e v ali dit y of d e p e n d e n c e a s a h e alt h 
o ut c o m e m e a s ur e i n Al z h ei m er' s di s e a s e. A m J Al z h ei m er s Di s Ot h er D e m e nt 
2 0 1 3; 2 8: 2 4 5 5 2. 
S p erli n g R, S all o w a y S, R a s ki n d M, et al. A r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d, 
pl a c e b o -c o ntr oll e d cli ni c al tri al of i ntr a v e n o u s b a pi n e u z u m a b i n p ati e nt s wit h mil d 
t o m o d er at e Al z h ei m er’ s di s e a s e w h o ar e a p oli p o pr ot ei n 4 c arri er s ( pr e s e nt e d at 
t h e 1 6t h C o n gr e s s of t h e E ur o p e a n F e d er ati o n of N e ur ol o gi c al S o ci eti e s, 
St o c k h ol m, S w e d e n, 1 1 S e pt e m b er 2 0 1 2). E ur J N e ur ol 2 0 1 2 a: 1 9 ( S u p pl 1): 7 0.
S p erli n g R, S all o w a y S, Br o o k s D J, et al. A m yl oi d -r el at e d i m a gi n g a b n or m aliti e s i n 
p ati e nt s wit h Al z h ei m er’ s di s e a s e tr e at e d wit h b a pi n e u z u m a b: a r etr o s p e cti v e 
a n al y si s. L a n c et N e ur ol 2 0 1 2 b; 1 1: 2 4 1 – 9.
S p erli n g R A, K arl a wi s h J, J o h n s o n K A. Pr e cli ni c al Al z h ei m er di s e a s e 
t h e c h all e n g e s 
a h e a d. N at R e v N e ur ol 2 0 1 3; 9: 5 4 8. 
S ol é -P a d ull é s C, B artr é s -F a z D, Ll a d ó A, et al. D o n e p e zil tr e at m e nt st a bili z e s f u n cti o n al 
c o n n e cti vit y d uri n g r e sti n g st at e a n d br ai n a cti vit y d uri n g m e m or y e n c o di n g i n 
Al z h ei m er' s di s e a s e. J Cli n P s y c h o p h ar m a c ol 2 0 1 3; 3 3: 1 9 9 2 0 5.
St er n Y, Al b ert S M, S a n o M, et al. A s s e s si n g p ati e nt d e p e n d e n c e i n Al z h ei m er’ s di s e a s e. 
J G er o nt ol 1 9 9 4; 4 9: M 2 1 6 2 2.
U. S. V et er a n s H e alt h A d mi ni str ati o n ( A V H), P h ar m a c y B e n efit s. E sti m at e d c a s e s of 
d e m e nti a i n V A p ati e nt p o p ul ati o n. All l e v el s of s e v erit y. A v ail a bl e at U. S. 
D e p art m e nt of V et er a n s Aff air s W e b sit e 
htt p:// w w w. 4. v a. g o v/ H E A L T H P O LI C Y P L A N NI N G/ d e m e nti a/ p ati e nt. p df. A c c e s s e d 
o n 1 3 A u g u st 2 0 1 3.
V ell a s B, C ol e y N, A n dri e u S. Di s e a s e m o dif yi n g tri al s i n Al z h ei m er’ s di s e a s e: 
p er s p e cti v e s f or t h e f ut ur e. J Al z h ei m er s Di s 2 0 0 8; 1 5: 2 8 9 3 0 1.
W e ll er R O, B o c h e D, Ni c oll J A R. Mi cr o v a s c ul at ur e c h a n g e s a n d c er e br al a m yl oi d 
a n gi o p at h y i n Al z h ei m er' s di s e a s e a n d t h eir p ot e nti al i m p a ct o n t h er a p y. A ct a 
N e ur o p at h ol 2 0 0 9; 1 1 8: 8 7 1 0 2. 


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 3 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
Wi l d D, Gr o v e A, M arti n M, et al. Pri n ci pl e s of g o o d pr a cti c e f or t h e tr a n sl ati o n a n d 
c ult ur al a d a pt ati o n pr o c e s s f or p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e s ( P R O) m e a s ur e s: r e p ort 
of  t he I S P O R T a s k F or c e f or Tr a n sl ati o n a n d C ult ur al A d a pt ati o n. V al u e i n H e alt h 
2 0 0 5; 8: 9 4 1 0 4.
Wi m o A, Wi n bl a d B, St öffl er A, et al. R e s o ur c e utili z ati o n a n d c o st a n al y si s of 
m e m a nti n e i n p ati e nt s wit h m o d er at e t o s e v er e Al z h ei m er’ s di s e a s e. 
P h ar m a c o e c o n o mi c s 2 0 0 3; 2 1: 3 2 7 4 0.
W o rl d H e alt h Or g a ni z ati o n (W H O). T h e gl o b al b ur d e n of di s e a s e: 2 0 0 4 u p d at e. G e n e v a, 
S wit z erl a n d: W orl d H e alt h Or g a ni z ati o n, 2 0 0 8. A v ail a bl e at: 
htt p:// w w w. w h o.i nt/ h e alt hi nf o/ gl o b al _ b ur d e n _ di s e a s e/ G B D _r e p ort _ 2 0 0 4 u p d at e _f ull
. p df. A c c e s s e d 2 5 J ul y 2 0 1 3.
W o rl d H e alt h Or g a ni z ati o n (W H O), Al z h ei m er’ s Di s e a s e I nt er n ati o n al A s s o ci ati o n. 
D e m e nti a: a p u bli c h e alt h pri orit y. W H O r e p ort 2 0 1 2. G e n e v a, S wit z erl a n d: W o rl d 
H e alt h Or g a ni z ati o n, 2 0 1 2. A v ail a bl e at: 
htt p:// w w w. w h o.i nt/ a b o ut/li c e n si n g/ c o p yri g ht _f or m/ e/i n d e x. ht ml. A c c e s s e d 
2 0 A u g u st 2 0 1 3.
Z arit S H, Z arit J M. T h e m e m or y a n d b e h a vi or pr o bl e m s c h e c kli st a n d t h e b ur d e n 
i nt er vi e w. G er o nt ol o g y C e nt er, P e n n St at e U ni v er sit y, 1 9 9 0.
Z h a n g R Y, L e o n A C, C h u a n g -St ei n C, et al. A n e w pr o p o s al f or r a n d o mi z e d st art d e si g n 
t o i n v e sti g at e di s e a s e-m o dif yi n g t h er a pi e s f or Al z h ei m er’ s di s e a s e. Cli n Tri al s 
2 0 1 1; 8: 5 1 4.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 4 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 1
T a bl e 1:  Y e ar 1 A s s e s s m e nt s
A s s e s s m e nt/
Pr o c e d ur e
S cr e e ni n g 
B L
Tr e at m e nt P eri o d
U n s c h
a
W k – 1 t o 
W k – 8
D a y 
1
D a y 4 
(2 d a y s)
W k 
4
W k 
8
W k
1 2
W k 
1 6
W k 
2 0
W k
2 4
W k 
2 8
W k 
3 2
W k 
3 6
W k 
4 0
W k 
4 4
W k 
4 8
W k
5 2
D o s e n u m b er
1
2    
3    
4    
5    
6    
7    
8    
9   
1 0    
1 1    
1 2    
1 3   
1 4
I nf or m e d c o n s e nt( s) b
x
R e vi e w of i n cl u si o n a n d 
e x cl u si o n crit eri a
x
M e di c al hi st or y, p er s o n al 
st at u s, a n d d e m o gr a p hi c s c
x
P h y s i c al e x a m
x
x
x
N e ur ol o gi c e x a m
x
x
x
Cli ni c al g e n ot y pi n g s a m pl e   
x d
R C R D N A s a m pl e
e
x
R C R R N A s a m pl e
e
x
R C R pl a s m a s a m pl e
e
x
Vit al si g n s
f
x f
x f
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x f
1 2 -L e a d el e ctr o c ar di o gr a m
g
x    
x
x
x
S er u m c h e mi str y
h a n d 
h e m at ol o g y i
x h
x
x
x h
x
P K pl a s m a s a m pl e j
x    
x    
x    
x    
x
x
x
x
A nti -dr u g a nti b o d y s a m pl e
x j
x    
x    
x
x
x
x
C o a g ul ati o n ( pr ot hr o m bi n 
ti me)
x
x
Uri n e s a m pl e f or dr u g s of 
a b u s e
x
x
Uri n al y si s
k
x
x


A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 1 ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 5 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 1:  Y e ar 1 A s s e s s m e nt s ( c o nt.)
A s s e s s m e nt/
Pr o c e d ur e
S cr e e ni n g   
B L
Tr e at m e nt P eri o d 
U n s c h
a
W k – 1 t o 
W k – 8
D a y 
1
D a y 4
(2 d a y s )
W k 
4
W k 
8
W k
1 2
W k 
1 6
W k 
2 0
W k
2 4
W k 
2 8
W k 
3 2
W k 
3 6
W k 
4 0
W k 
4 4
W k 
4 8
W k
5 2
D o s e N u m b er
1
2    
3    
4    
5    
6    
7    
8    
9   
1 0    1 1    1 2    1 3   
1 4
Uri n e pr e g n a n c y t e st
l
x    
x l
x l
x l
x l
x l
x l
x l
x l
x l
x l
x l
x l
x l
x l
x
L u m b ar p u n ct ur e m, n
a n d C S F s a m pli n g n, o
x n, o
x o
x
M RI s c a n
p
x n, q, r
x q, r
x
x q, r
x
A d v er s e e v e nt s
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x
C o n c o mit a nt m e d s
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x
A D A S -C o g 1 3
x    
x
x
x
x
C D R u
x    
x
x
x
x
A D C S -A D L u
x    
x
x
x
x
x
M M S E
x    
x
x
x
x
x
N PI u
x
x
x
x
G D S
x
x
Q o L -A D
x
x
x
x
Z CI -A D u
x
x
x
D e p e n d e n c e S c al e
u
x
x
x
S y m p t o m G ui d e
F a cilit at e d G A S 
(if a p pli c a bl e) s, u
x
x
x
x
x
C- S S R S
x
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x
R U D -Lit e u
x
x
x
St u d y dr u g a d m i ni str ati o n t
x
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x


A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 1 ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 6 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 1:  Y e ar 1 A s s e s s m e nt s ( c o nt.)
A D Al z h ei m er’ s Di s e a s e; A D A S -C o g Al z h ei m er’ s Di s e a s e A cti vit y S c al e -C o g niti v e; A D C S -A D L Al z h ei m e r’ s Di s e a s e C o o p er ati v e 
St u d y- A cti viti e s of D ail y Li vi n g; B L B a s eli n e; C D R Cli ni c al D e m e nti a R ati n g; C -S S R S C ol u m bi a -S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e ; G A S G o al 
Att ai n m e nt S c ali n g; G D S G eri atri c D et eri or ati o n S c al e; M M S E Mi ni M e nt al St at e E x a mi n ati o n; M RI m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; 
N PI N e ur o p s y c hi atri c I n v e nt or y; P Kp h ar m a c o ki n eti c; Q o L 
q u alit y of lif e; R C R R o c h e Cli ni c al R e p o sit or y; R U D R e s o ur c e Utili z ati o n 
D e m e nti a; W k W e e k; U n s c h U n s c h e d ul e d; Z CI Z arit C ar e gi v er I nt er vi e w .
N ot e:  O n t h e b a s eli n e vi sit, all s af et y a s s e s s m e nt s m u st b e c o n d u ct e d o n t h e d a y of d o si n g a n d all ot h er a s s e s s m e nt s m a y  b e c o n d u ct e d u p t o 
7 d a y s e arli er.  O n d a y  4, t h e vi sit wi n d o w i s 1 d a y .  T h e vi sit wi n d o w i s 7 d a y s f or all ot h er vi sit s .
a
F or p ati e nt s w h o t er mi n at e e arl y, t h e a s s e s s m e nt s fr o m W e e k  1 0 4 s ho ul d b e u s e d.
b
T h e W N 2 8 7 4 5 -P E T s u b st u d y & W N 2 8 7 4 5 -C ar di a c P E T s u b st u d y ar e o pti o n al, a n d p ati e nt s w h o el e ct t o p arti ci p at e m u st si g n a s e p ar at e 
i nf or m e d c o n s e nt. 
c
M e di c al hi st or y i n cl u d e s cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s, s ur g eri e s, c a n c er hi st or y (i n cl udi n g pri or c a n c er t h er a pi e s a n d pr o c e d ur e s), s m o ki n g 
hi st or y, u s e of al c o h ol a n d dr u g s of a b u s e; a n d all m e di c ati o n s ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, h er b al/ h o m e o p at hi c r e m e di e s, 
n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y t h e p ati e nt wit hi n 6
m o nt h s pri or t o t h e s cr e e ni n g vi sit.  D e m o gr a p hi c s i n cl u d e a g e, s e x, a n d s elf -r e p ort e d 
r a c e/ et h ni cit y.
d
At s cr e e ni n g, t hr e e m a n d at or y 3 -m L  w h ol e bl o o d s a m pl e s will b e o bt ai n e d f or D N A e xtr a cti o n f or a n al y si s of A P O E 4 st at u s a n d F c r e c e pt or 
g e n ot y p e.
e
O pti o n al R C R s a m pl e s f or e x pl or at or y a n al y si s fr o m c o n s e nti n g p ati e nt s s h o ul d b e o bt ai n e d at t h e s a m e ti m e t h at t h e bl o o d s a m pl e s ar e 
o bt ai n e d.
f
Vit al si g n s i n cl u d e h e art r at e ( H R) a n d bl o o d pr e s s ur e ( B P) a n d at s cr e e ni n g, D a y 1, a n d u n s c h e d ul e d vi sit s al s o i n cl u d e b o d y t e m p er at ur e.  
T h e s a m e ar m s h o ul d b e u s e d f or all bl o o d pr e s s ur e m e a s ur e m e nt s.  H R a n d B P s h o ul d n ot b e m e a s ur e d u nl e s s 1 5 mi n ut e s h a v e p a s s e d 
si n c e t h e l a st bl o o d dr a w.  W ei g ht will o nl y b e c oll e ct e d at s cr e e ni n g a n d w e e k 1 0 4 vi sit s.
g
P erf or m aft er t h e p ati e nt h a s b e e n i n a s u pi n e p o siti o n f or 5 mi n ut e s.  E C G s f or e a c h p ati e nt s h o ul d b e o bt ai n e d fr o m t h e s a m e m a c hi n e 
w h e n e v er p o s si bl e a n d p erf or m e d pri or t o a n y bl o o d dr a w s, br ai n M RI s c a n s, a n d l u m b ar p u n ct ur e.
h
S er u m c h e mi str y  i n cl u d e s A S T/ S G O T, A L T/ S G P T, al k ali n e p h o s p h at a s e, t ot al pr ot ei n, t ot al bilir u bi n, s er u m al b u mi n, cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e, 
s o di u m, p ot a s si u m, c al ci u m, B U N, a n d s er u m cr e ati ni n e ( a n d cr e ati ni n e cl e ar a n c e c al c ul at e d b y t h e c e ntr al l a b or at or y).  D uri n g t h e s cr e e ni n g 
p e ri o d ( We e k  1 t o W e e k 8), a n d at W e e k s 4 8 a n d 1 0 4, h e m o gl o bi n A 1 C , f oli c a ci d, vit a mi n B 1 2, T 4, fr e e T 4, a n d t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e 
l e v el s will al s o b e a s s e s s e d.
i
H e m at ol o g y i n cl u d e s h e m o gl o bi n, h e m at o crit, r e d bl o o d c ell ( wit h m or p h ol o g y), W B C s, pl at el et, b a s o p hil, e o si n o p hil, l y m p h o c y t e, m o n o c yt e, 
n e utr o p hil, a n d W B C – ot h er t ot al c o u nt s.
j
T h e b a s eli n e s a m pl e will b e o bt ai n e d pri or t o fir st d o s e.  All p h ar m a c o ki n eti c ( P K) s a m pl e s e x c e pt t h e D a y 4 s a m pl e s h o ul d b e o bt ai n e d j u st 
b ef or e a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g ( g a nt e n er u m a b or pl a c e b o) or d uri n g t h e s p e cifi e d vi sit s, if p o s si bl e.  A c c ur at e r e c or di n g of t h e ti m e of st u d y 
dr u g a d mi ni str ati o n a n d P K s a m pli n g i s criti c al.
k
Uri n al y si s w ill b e p erf or m e d at t h e sit e b y di p sti c k f or bl o o d, pr ot ei n, gl u c o s e, a n d p H.  Mi cr o s c o pi c e x a mi n ati o n p erf or m e d at t h e c e ntral 
l a b or at ory if bl o o d a n d/ or pr ot ei n r e s ult s ar e p o siti v e or str o n gl y p o siti v e.


A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 1 ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 7 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 1:  Y e ar 1 A s s e s s m e nt s ( c o nt.)
l
F e m al e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al (i n cl u di n g t h o s e w h o h a v e h a d a t u b al li g ati o n) m u st h a v e a uri n e pr e g n a n c y  t e st p erf or m e d at t h e sit e pri or t o 
e a c h d o s e a d mi ni str ati o n.  If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st at t h e c e ntr al l a b or at or y.
m
L u m b ar p u n ct ur e m u st b e p erf or m e d i n t h e m or ni n g ( b et w e e n 8: 0 0 a. m. a n d 1 2: 0 0 p. m.) t o mi ni mi z e p ot e nti al di ur n al v ari ati o n o f C S F 
p ar a m et er s.  L u m b ar p u n ct ur e s h o ul d b e p erf or m e d 1 0 2 0 d a y s aft er d o si n g.
n
C S F s a m pli n g a n d M RI ( a n d P E T s c a n if t h e p ati e nt i s e nr oll e d i n a n y of t h e P E T s u b st u di e s) at s cr e e ni n g s h o ul d b e p erf or m e d o n c e all ot h er 
s cr e e ni n g r e s ult s ar e a v ail a bl e a n d n o n e e x cl u d e t h e p ati e nt fr o m t h e tri al.  F or p ati e nt s e nr oll e d i n a n y of t h e P E T s u b st u d i e s, P E T m a y b e 
p e rf or m e d aft er t h e l u m b ar p u n ct ur e a n d pri or t o w h e n C S F r e s ult s ar e r e c ei v e d; t h er e i s n o r e q uir e m e nt f or C S F r e s ult s t o b e av ail a bl e b ef or e 
t h e P E T.  Aft er ali q u oti n g t h e r e q uir e d s a m pl e s, a n y r e m ai ni n g C S F fl ui d fr o m c o n s e nti n g p ati e nt s will b e k e pt f or f ut ur e R C R bi o m ar k er 
r e s e ar c h.
o
C S F s a m pl e s ar e m a n d at or y at s cr e e ni n g; c oll e cti o n at W e e k  5 2 i s o pti o n al. 
p
M RI s h o ul d n ot b e p erf or m e d f or 3 d a y s f oll o wi n g a l u m b ar p u n ct ur e.  M RI s c a n s m u st b e p erf or m e d wit hi n a m a xi m u m of 2 0 d a y s aft er d o s e 
a d m i ni strati o n a n d r e s ult s m a d e a v ail a bl e a n d r e vi e w e d b ef or e t h e n e xt s c h e d ul e d d o s e.  T h e fi n al M RI s h o ul d b e p erf or m e d a p pr o xi m at el y 
4 w e e k s b ef or e t h e fi n al f oll o w -u p vi sit t o all o w f or r e vi e w b ef or e t h e fi n al vi sit.
q
I n cl u d e s v ol u m etri c M RI o ut c o m e m e a s ur e s.
r
I n cl u d e s f u n cti o n al M RI o ut c o m e m e a s ur e s.
s
T h e S y m p t o m G ui d e ™ F a cilit at e d G A S will b e c o n d u ct e d at i n v e sti g ati o n al sit e s i n  Fr e n c h a n d E n gli s h s p e a ki n g c o u ntri e s.
t
St u d y dr u g a d mi ni str ati o n s h o ul d b e p erf or m e d o nl y aft er all a s s e s s m e nt s/r ati n g s c al e s f or t h e p ati e nt ar e c o m pl et e d ( u nl e s s i n di c at e d 
ot h er wi s e).  St u d y dr u g will b e a d mi ni st er e d t o p ati e nt s a s S C i nj e cti o n t o t h e a b d o m e n. St u d y p er s o n n el a d mi ni st eri n g st u d y dr u g m u st n ot b e 
i n v ol v e d wit h a n y effi c a c y a s s e s s m e nt s or s af et y e v al u ati o n s. F oll owi n g t h e fir st f o ur d o s e s, p ati e nt s s h o ul d b e o b s er v e d f or a mi ni m u m of 
2 h o ur s aft er d o si n g; f or t h e r e m ai ni n g d o s e s, p ati e nt s s h o ul d b e o b s er v e d f or a mi ni m u m of 1 h o ur.  O n d a y s w h e n o nl y s af et y i s b ei n g 
a s s e s s e d, p ati e nt s m a y  h a v e t h e o pti o n t o h a v e stu d y  dr u g a d mi ni st er e d a n d a p pli c a bl e s af et y a s s e s s m e nt s c o n d u ct e d at a pr e arr a n g e d 
l o c ati o n a w a y fr o m t h e sit e b y a tr ai n e d h e alt h c ar e pr of e s si o n al if c o n s e nt i s o bt ai n e d.
u
S c al e r e q uir e s c ar e gi v er i n p ut or s u p p ort .


A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 1 ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 8 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 2:  Y e ar 2 A s s e s s m e nt s
A s s e s s m e nt/
Pr o c e d ur e
Tr e at m e nt P eri o d
F oll o w -U p
A d diti o n al
F oll o w -U p
U n s c h
a
W k
5 6
W k
6 0
W k
6 4
W k
6 8
W k
7 2
W k
7 6
W k
8 0
W k
8 4
W k
8 8
W k
9 2
W k
9 6
W k
1 0 0
W k 1 0 4 or 
E arl y T er m
a
W k
1 1 6
W k
1 5 2
D o s e N u m b er
1 5    
1 6    
1 7    
1 8    
1 9    
2 0    
2 1    
2 2    
2 3    
2 4    
2 5    
2 6
P h y s i c al e x a mi n ati o n
x    
x    
x    
x
N e ur ol o gi c e x a mi n ati o n
x    
x    
x    
x
Vit al si g n s
b
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x b
1 2 -L e a d E C G c
x
x    
x
S er u m c h e mi str y
d a n d 
h e m at ol o g y e, f
x
x d
x    
x
P K pl a s m a s a m pl e
x
x    
x
x
A nti -dr u g a nti b o d y 
s a m pl e
x
x    
x
x
Uri n al y si s
g
x
Uri n e pr e g n a n c y t e st
h
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x
x
L u m b ar p u n ct ur e i, j
a n d C S F s a m pli n g j, k
x k
x k
x
M RI s c a n 
l
x m, n
x m
x
A d v er s e e v e nt s
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x
C o n c o mit a nt m e d s   
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x
C D R o
x
x
x    
x
A D A S -C o g 1 3
x
x    
x    
x    
x
A D C S -A D L o
x
x
x
x
x    
x    
x    
x
N PI o
x
x
x    
x
M M S E
x
x
x
x
x    
x    
x    
x


A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 1 ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 9 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 2:  Y e ar 2 A s s e s s m e nt s ( c o nt.)
A s s e s s m e nt/
Pr o c e d ur e
Tr e at m e nt P eri o d
F oll o w -U p
A d diti o n al
F oll o w -U p
U n s c h
a
W k
5 6
W k
6 0
W k
6 4
W k
6 8
W k
7 2
W k
7 6
W k
8 0
W k
8 4
W k
8 8
W k
9 2
W k
9 6
W k
1 0 0
W k 1 0 4 or 
E arl y T er m
a
W k
1 1 6
W k
1 5 2
D o s e n u m b er
1 5    
1 6    
1 7    
1 8    
1 9    
2 0    
2 1    
2 2    
2 3    
2 4    
2 5    
2 6
C- S S R S
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x
D e p e n d e n c e S c al e o
x
x    
x
R U D -Lit e o
x
x    
x
Z CI -A D o
x
x    
x
Q o L -A D
x
x
x
x    
x
S y m p t o m G ui d e
F a cilit at e d G A S 
(if a p pli c a bl e) o, p
x
x
x    
x
St u d y dr u g 
a d m i ni str ati o n q
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x
A D Al z h ei m er’ s Di s e a s e; A D A S -C o g Al z h ei m er’ s Di s e a s e A cti vit y S c al e -C o g niti v e; A D C S -A D L Al z h ei m er’ s Di s e a s e C o o p er ati v e 
St u d y- A cti viti e s of D ail y Li vi n g; C D R Cli ni c al D e m e nti a R ati n g; C -S S R S C ol u m bi a -S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e; E C G el e ctr o c ar di o gr a m; 
M M S E Mi ni M e nt al St at e E x a mi n ati o n; M RI m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; N PI N e ur o p s y c hi atri c I n v e nt or y;  P Kp h ar m a c o ki n eti c; 
Q o L q u alit y of lif e; R U D R e s o ur c e Utili z ati o n D e m e nti a; W k W e e k ; U n s c hU n s c h e d ul e d; Z CI Z arit C ar e gi v er I nt er vi e w.
N ot e:  T h e vi sit wi n d o w i s 7 d a y s f or all vi sit s. 
a
F or p ati e nt s w h o t er mi n at e e arl y, t h e u n s c h e d ul e d vi sit a s s e s s m e nt s s h o ul d b e u s e d.
b
Vit al si g n s i n cl u d e h e art r at e ( H R) a n d bl o o d pr e s s ur e ( B P) a n d at u n s c h e d ul e d vi sit s al s o i n cl u d e b o d y t e m p er at ur e.  T h e s a m e ar m s h o ul d 
b e u s e d f or all bl o o d pr e s s ur e m e a s ur e m e nt s.  H R a n d B P s h o ul d n ot b e m e a s ur e d u nl e s s 1 5 mi n ut e s h a v e p a s s e d si n c e t h e l a st b l o o d dr a w.  
W e i g ht will o nl y b e c oll e cte d at s cr e e ni n g a n d w e e k 1 0 4 vi sit s.
c
P erf or m aft er t h e p ati e nt h a s b e e n i n a s u pi n e p o siti o n f or 5 mi n ut e s.  E C G s f or e a c h p ati e nt s h o ul d b e o bt ai n e d fr o m t h e s a m e m a c hi n e 
w h e n e v er p o s si bl e a n d p erf or m e d pri or t o a n y bl o o d dr a w s, br ai n M RI s c a n s, a n d l u m b ar p u n ct ur e.
d
S er u m c h e mi str y  i n cl u d e s A S T/ S G O T, A L T/ S G P T, al k ali n e p h o s p h at a s e, t ot al pr ot ei n, t ot al bilir u bi n, s er u m al b u mi n, cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e, 
s o di u m, p ot a s si u m, c al ci u m, B U N, a n d s er u m cr e ati ni n e ( a n d cr e ati ni n e cl e ar a n c e c al c ul at e d b y t h e c e n tr al l a b or at ory).  At W e e k  1 0 4, 
h e m o gl o bi n A 1 C , f oli c a ci d, vit a mi n B 1 2, T 4, fr e e T 4, a n d t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e l e v el s will al s o b e a s s e s s e d.


A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 1 ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 0 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 2:  Y e ar 2 A s s e s s m e nt s ( c o nt.)
e
H e m at ol o g y i n cl u d e s h e m o gl o bi n, h e m at o crit, r e d bl o o d c ell ( wit h m o r p h ol o g y), WB C s, pl at el et, b a s o p hil, e o si n o p hil, l y m p h o c y t e, m o n o c yt e, 
n e utr o p hil, a n d W B C – ot h er t ot al c o u nt s.
f
A p h ar m a c o ki n eti c ( P K) s a m pl e will b e o bt ai n e d at u n s c h e d ul e d vi sit s.
g
Uri n al y si s will b e p erf or m e d at t h e sit e b y di p sti c k f or bl o o d, pr ot ei n , gl u c o s e, a n d p H.  Mi cr o s c o pi c e x a mi n ati o n p erf or m e d at t h e c e ntr al 
l a b or at ory if bl o o d a n d/ or pr ot ei n r e s ult s ar e p o siti v e or str o n gl y p o siti v e.
h
F e m al e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al (i n cl u di n g t h o s e w h o h a v e h a d a t u b al li g ati o n) m u st h a v e a uri n e pr e g n a n c y  t e st p erf or m e d at t h e sit e pri or t o 
e a c h d o s e a d mi ni str ati o n.  If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st at t h e c e ntr al l a b or at or y.
i
L u m b ar p u n ct ur e m u st b e p erf or m e d i n t h e m or ni n g ( b et w e e n 8: 0 0 a. m. a n d n o o n [ 1 2: 0 0 p. m.]) t o mi ni mi z e p ot e nti al di ur n al v ari ati o n of C S F 
p ar a m et er s.  L u m b ar p u n ct ur e s h o ul d b e p erf or m e d 1 0 2 0 d a y s aft er d o si n g.
j
F or p ati e nt s e nr oll e d i n a n y of t h e P E T s u b st u di e s, P E T m a y  b e p erf or m e d aft er t h e l u m b ar p u n ct ur e a n d pri or t o C S F re s ult s ar e r e c ei v e d; 
t h er e i s n o r e q uir e m e nt f or C S F r e s ult s t o b e a v ail a bl e b ef or e t h e P E T.  Aft er ali q u oti n g t h e r e q uir e d s a m pl e s, a n y r e m ai ni n g C S F fl ui d fr o m 
c o n s e nti n g p ati e nt s will b e k e pt f or f ut ur e R C R bi o m ar k er r e s e ar c h. 
k
C S F s a m pl e s ar e m a n d at or y at W e e k 1 0 4; c oll e cti o n at W e e k  1 5 2 i s o pti o n al.  
l
M RI s h o ul d n ot b e p erf or m e d f or 3 d a y s f oll o wi n g a l u m b ar p u n ct ur e.  M RI s c a n s m u st b e p erf or m e d 2 0 d a y s aft er d o s e a d mi ni str ati o n a n d 
r e s ult s a v ail a bl e a n d r e vi e w e d b ef or e t h e n e xt s c h e d ul e d d o s e.  T h e fi n al M RI s h o ul d b e p erf or m e d ~ 4 w e e k s b ef or e t h e fi n al f oll o w -u p vi sit t o 
all o w f or r e vi e w b ef or e t h e fi n al vi sit.
m
I n cl u d e s v ol u m etri c M RI o ut c o m e m e a s ur e s.
n
I n cl u d e s f u n cti o n al M RI o ut c o m e m e a s ur e s.
o
S c al e r e q uir e s c ar e gi v er i n p ut or s u p p ort.
p
T h e S y m p t o m G ui d e ™ F a cilit at e d G A S will b e c o n d u ct e d at i n v e sti g ati o n al sit e s i n  Fr e n c h- a n d E n gli s h -s p e a ki n g c o u ntri e s.
q
St u d y dr u g a d mi ni str ati o n s h o ul d b e p erf or m e d o nl y aft er all a s s e s s m e nt s/r ati n g s c al e s f or t h e p ati e nt ar e c o m pl et e d ( u nl e s s i n di c at e d 
ot h er wi s e).  St u d y dr u g will b e a d mi ni st er e d t o p ati e nt s a s S C i nj e cti o n t o t h e a b d o m e n.  St u d y p er s o n n el a d mi ni st eri n g st u d y dr u g m u st n ot b e 
i n v ol v e d wit h a n y effi c a c y a s s e s s m e nt s or s af et y e v al u ati o n s.  F oll o wi n g t h e fir st f our d o s e s, p ati e nt s s h o ul d b e o b s er v e d f or a mi ni m u m of 
2 h o ur s aft er d o si n g; f or t h e r e m ai ni n g d o s e s, p ati e nt s s h o ul d b e o b s er v e d f or a mi ni m u m of 1 h o ur.  O n d a y s w h e n o nl y s af et y i s b ei n g 
a s s e s s e d, p ati e nt s m a y  h a v e t h e o pti o n t o h a v e st u d y dr u g a d mi ni ster e d a n d a p pli c a bl e s af et y a s s e s s m e nt s c o n d u ct e d at a pr e arr a n g e d 
l o c ati o n a w a y fr o m t h e sit e b y a tr ai n e d h e alt h c ar e pr of e ssi o n al if c o n s e nt i s o bt ai n e d. 




A p p e n di x 2
O L E S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 2:  Y e ar s 1 a n d 2 ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 2 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 1:  P ati e nt s Pr e vi o u sl y  o n 2 2 5 m g G a nt e n er u m a b:  C arri er s ( c o nt.)
A D A = a nti -dr u g a nti b o d y; A D A S -C o g Al z h ei m er’ s Di s e a s e A cti vit y S c al e -C o g niti v e; A D C S -A D L Al z h ei m e r’ s Di s e a s e C o o p er ati v e 
St u d y- A cti viti e s of D ail y Li vi n g; A P O E a p oli p o pr ot ei n E; C D R Cli ni c al D e m e nti a R ati n g; C- S S R S C ol u m bi a -S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e; 
I C FI nf or m e d C o n s e nt F or m; M M S E Mi ni M e nt al St at e E x a mi n ati o n; M RI m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; O L D 1 O p e n L a b el D a y 1;
O L E o p e n -l a b el e xt e n si o n; O L W
O p e n L a b el W e e k ; P E Tp o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y; P K p h ar m a c o ki n eti c; U V U n s c h e d ul e d Vi sit .
N ot e:  T h e vi sit wi n d o w i s ± 7 d a y s f or all vi sit s .
a
Fir st o p e n -l a b el g a nt e n er u m a b d o s e a d mi ni st er e d f oll o wi n g si g n at ur e of P art 2 I C F.
b
P ati e nt s w h o c o nti n u e O L E b e y o n d t h e i niti al 2 y e ar s will n e e d t o c o m pl et e O L E W e e k 1 0 4 a s s e s s m e nt s a s p er  T a bl e 5 .
c
I nf or m e d c o n s e nt s h a v e t o b e si g n e d pri or t o p ati e nt s st arti n g o p e n l a b el i n cl u di n g a n I C F t o t h e P E T s u b st u d y f or t h o s e p atie nt s p arti ci p ati n g 
i n t h e P E T s u b st u di e s.  P ati e nt s w h o c o m pl et e t h e i niti al 2 y e ar s of O L E a n d w h o will n ot b e c o nti n ui n g tr e at m e nt e xt e n si o n will h a v e t h eir 
l a st P E T s c a n 1 y e ar aft er t h eir l a st d o s e.
d
M RI s c a n s d uri n g u p -titr ati o n (i n cl u di n g t h e M RI s c a n 3 m o nt h s p o st 1 2 0 0 m g ) or f oll o wi n g r e-d o si n g aft er A RI A fi n di n g s h a v e r e s ol v e d, m u st 
b e p erf or m e d 1 0 2 0 d a y s aft er d o s e a d mi ni str ati o n.  Ot h er s c h e d ul e d M RI s c a n s m u st b e p erf or m e d wit hi n 2 0 d a y s aft er d o s e a d mi ni str ati o n 
a n d r e s ult s m a d e a v ail a bl e a n d r e vi e w e d b ef or e t h e n e xt s c h e d ul e d d o s e. T h e fi n al M RI s h o ul d b e p erf or m e d a p pr o xi m at el y 4 w e e k s b ef or e 
t h e fi n al f oll o w-u p vi sit t o all o w f or r e vi e w b ef or e t h e fi n al vi sit.
e
I n cl u d e s v ol u m etri c a n d f u n cti o n al M RI o ut c o m e m e a s ur e s.
f
A s af et y M RI s h o ul d b e c oll e ct e d at W e e k 7 6.
g
A P O E r e s ult s ( c arri er v s. n o n -c arri er s) s h o ul d b e r e v e al e d a n d a p pr o pri at e c o u n s eli n g off er e d t o t h e p ati e nt .
h
Vit al si g n s i n cl u d e h e art r at e ( H R) a n d bl o o d pr e s s ur e ( B P).  T h e s a m e ar m s h o ul d b e u s e d f or all bl o o d pr e s s ur e m e a s ur e m e nt s.  H R a n d 
B P s h o ul d n ot b e m e a s ur e d u nl e s s 1 5 mi n ut e s h a v e p a s s e d si n c e t h e l a st bl o o d dr a w.  W ei g ht will o nl y b e c oll e ct e d at O L E W e e k 1 0 4 vi sit.
i
P erf or m aft er t h e p ati e nt h a s b e e n i n a s u pi n e p o siti o n f or 5 mi n ut e s.  E C G s f or e a c h p ati e nt s h o ul d b e o bt ai n e d fr o m t h e s a m e m a c hi n e 
w h e n e v er p o s si bl e a n d p erf or m e d pri or t o a n y bl o o d dr a w s, br ai n M RI s c a n s, a n d l u m b ar p u n ct ur e.
j
S er u m c h e m i str y i n cl u d e s A S T/ S G O T, A L T/ S G P T, al k ali n e p h o s p h at a s e, t ot al pr ot ei n, t ot al bilir u bi n, s er u m al b u mi n, cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e, 
s o di u m, p ot a s si u m, c al ci u m, B U N, a n d s er u m cr e ati ni n e ( a n d cr e ati ni n e cl e ar a n c e c al c ul at e d b y t h e c e ntr al l a b or at or y).  At O L E W e e k s 4 8 
a n d 1 0 4, h e m o gl o bi n A 1 C, f oli c a ci d, vit a mi n B 1 2, T 4, fr e e T 4, a n d t h y r oi d-sti m ul ati n g h or m o n e l e v el s will al s o b e a s s e s s e d. 
H e m at ol o g y i n cl u d e s h e m o gl o bi n, h e m at o crit, r e d bl o o d c ell ( wit h m or p h ol o g y), W B C s, pl at el et, b a s o p hil, e o si n o p hil, l y m p h o c y t e, m o n o c yt e, 
n e utr o p hil, a n d W B C – ot h er t ot al c o u nt s.
k
S er u m c h e mi str y  a n d h e m at ol o g y a n d li st e d effi c a c y s c al e s s h o ul d b e o bt ai n e d pri or t o fir st d o s e o p e n l a b el if t h e s e a s s e s s m ent s w er e 
o bt ai n e d m or e t h a n 6 m o nt h s a g o.


A p p e n di x 2
O L E S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 2:  Y e ar s 1 a n d 2 ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 3 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 1:  P ati e nt s Pr e vi o u sl y  o n 2 2 5 m g G a nt e n er u m a b:  C arri er s ( c o nt.)
l
At all vi sit s w h e n a P K a n d A D A s a m pl e s (i n cl u di n g P K o bt ai n e d f or A RI A fi n di n g s) ar e n e e d e d, t h e s a m pl e s s h o ul d b e o bt ai n e d j u st b ef or e 
a d m i ni str ati o n of g a nt e n er u m a b, u nl e s s at w e e k s 5 3 a n d 1 0 1.  A c cur at e r e c or di n g of t h e ti m e of st u d y dr u g a d mi ni str ati o n a n d P K s a m pli n g i s 
criti c al.
m
F e m al e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al (i n cl u di n g t h o s e w h o h a v e h a d a t u b al li g ati o n) m u st h a v e a uri n e pr e g n a n c y  t e st p erf or m e d at t h e sit e pri or 
t o e a c h d o s e a d m i ni str ati o n.  If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st at t h e c e ntr al l a b or ator y .
n
L u m b ar p u n ct ur e at W e e k s 5 2 a n d 1 0 4 ar e o pti o n al. L u m b ar p u n ct ur e m u st b e p erf or m e d i n t h e m or ni n g ( b et w e e n 8: 0 0 a. m. a n d 1 2: 0 0 p. m.) 
t o mi ni mi z e p ot e nti al di ur n al v ari ati o n of C S F p ar a m et er s.  L u m b ar p u n ct ur e s h o ul d b e p erf or m e d 1 02 0 d a y s aft er d o si n g.
o
Fr o m  We e k s 5 6 1 0 0, C -S S R S s h o ul d o nl y b e o bt ai n e d at w e e k 7 2. C -S S R S m a y  b e o bt ai n e d at a n y ti m e d e e m e d n e c e s sar y  b y t h e 
i n v e sti g at or.
p
P ati e nt s p arti ci p ati n g i n t h e P E T s u b st u di e s a n d w h o s e l a st P E T w a s m or e t h a n 9 m o nt h s a g o will n e e d a pr e -O L E P E T s c a n pri or t o st arti n g 
t h e O L E.
q
P h y s i c al a n d N e ur ol o gi c E x a m pri or t o O L E i s o pti o n al.




A p p e n di x 2
O L E S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 2:  Y e ar s 1 a n d 2 ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 5 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 2:  P ati e nt s Pr e vi o u sl y  o n 2 2 5 m g G a nt e n er u m a b:  N o n-C arri er s ( c o nt.)
A D A a nti -dr u g a nti b o d y; A D A S -C o g Al z h ei m er’ s Di s e a s e A cti vit y S c al e -C o g niti v e; A D C S -A D L Al z h ei m e r’ s Di s e a s e C o o p er ati v e 
St u d y- A cti viti e s of D ail y Li vi n g; A P O E a p oli p o pr ot ei n E; C D R Cli ni c al D e m e nti a R ati n g; C -S S R S C ol u m bi a -S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e; 
I C FI nf or m e d C o n s e nt F or m; M M S E Mi ni M e nt al St at e E x a mi n ati o n; M RI m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; O L D 1 O p e n L a b el D a y 1; 
O L W
O p e n L a b el W e e k ; O L E o p e n -l a b el e xt e n si o n; P E T p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y; P K p h ar m a c o ki n eti c; U V U n s c h e d ul e d Vi sit .
N ot e:  T h e vi sit wi n d o w i s ± 7 d a y s f or all vi sit s .
a
Fir st o p e n -l a b el g a nt e n er u m a b d o s e a d mi ni st er e d f oll o wi n g si g n at ur e of P art 2 I C F.
b
P ati e nt s w h o c o nti n u e O L E b e y o n d t h e i niti al 2 y e ar s will n e e d t o c o m pl et e O L E W e e k 1 0 4 a s s e s s m e nt s a s p er T a bl e 5 .
c
I nf or m e d c o n s e nt s h a v e t o b e si g n e d pri or t o p ati e nt s st arti n g o p e n l a b el i n cl u di n g a n I C F t o t h e P E T s u b st u d y f or t h o s e p atie nt s p arti ci p ati n g 
i n t h e P E T s u b st u di e s.  P ati e nt s w h o c o m pl et e t h e i niti al 2 y e ar s of O L E a n d w h o will n ot b e c o nti n ui n g tr e at m e nt e xt e n si o n will h a v e t h eir 
l a st P E T s c a n 1 y e ar aft er t h eir l a st d o s e.
d
M RI s c a n s d uri n g u p -titr ati o n (i n cl u di n g t h e M RI s c a n 3 m o nt h s p o st 1 2 0 0 m g ) or f oll o wi n g r e-d o si n g aft er A RI A fi n di n g s h a v e r e s ol v e d, m u st 
b e p erf or m e d 1 0 2 0 d a y s aft er d o s e a d mi ni str ati o n.  Ot h er s c h e d ul e d M RI s c a n s m u st b e p erf or m e d wit hi n 2 0 d a y s aft er d o s e a d mi ni str ati o n 
a n d r e s ult s m a d e a v ail a bl e a n d r e vi e w e d b ef or e t h e n e xt s c h e d ul e d d o s e.  T h e fi n al M RI s h o ul d b e p erf or m e d a p pr o xi m at el y 4 w e e k s b ef or e 
t h e fi n al f oll o w-u p vi sit t o all o w f or r e vi e w b ef or e t h e fi n al vi sit.
e
I n cl u d e s v ol u m etri c a n d f u n cti o n al M RI o ut c o m e m e a s ur e s.
f
A s af et y M RI s h o ul d b e c oll e ct e d at W e e k 7 6.
g
A P O E r e s ult s ( c arri er v s. n o n -c arri er s) s h o ul d b e r e v e al e d a n d a p pr o pri at e c o u n s eli n g off er e d t o t h e p ati e nt.
h
Vit al si g n s i n cl u d e h e art r at e ( H R) a n d bl o o d pr e s s ur e ( B P) .  T h e s a m e ar m s h o ul d b e u s e d f or all bl o o d pr e s s ur e m e a s ur e m e nt s.  H R a n d 
B P s h o ul d n ot b e m e a s ur e d u nl e s s 1 5 mi n ut e s h a v e p a s s e d si n c e t h e l a st bl o o d dr a w.  W ei g ht will o nl y b e c oll e ct e d pr e O L E a n d W e e k 1 0 4 
vi sit s.
i
P erf or m aft er t h e p ati e nt h a s b e e n i n a s u pi n e p o siti o n f or 5 mi n ut e s.  E C G s f or e a c h p ati e nt s h o ul d b e o bt ai n e d fr o m t h e s a m e m a c hi n e 
w h e n e v er p o s si bl e a n d p erf or m e d pri or t o a n y bl o o d dr a w s, br ai n M RI s c a n s, a n d l u m b ar p u n ct ur e.
j
S er u m c h e mi str y  i n cl u d e s A S T/ S G O T, A L T/ S G P T, al k ali n e p h o s p h at a s e, t ot al pr ot ei n, t ot al bilir u bi n, s er u m al bu m i n, cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e, 
s o di u m, p ot a s si u m, c al ci u m, B U N, a n d s er u m cr e ati ni n e ( a n d cr e ati ni n e cl e ar a n c e c al c ul at e d b y t h e c e ntr al l a b or at or y).  At W e e k s 4 8 a n d 
1 0 4, h e m o gl o bi n A 1 C, f oli c a ci d, vit a mi n B 1 2, T 4, fr e e T 4, a n d t h yr oi d -sti m ul ati n g h or m o n e l e v el s will al s o b e a s s e s s e d. 
H e m at ol o g y i n cl u d e s h e m o gl o bi n, h e m at o crit, r e d bl o o d c ell ( wit h m or p h ol o g y), W B C s, pl at el et, b a s o p hil, e o si n o p hil, l y m p h o c y t e, m o n o c yt e, 
n e utr o p hil, a n d W B C – ot h er t ot al c o u nt s.
k
S er u m c h e mi str y  a n d h e m at ol o g y a n d li st e d effi c a c y  s c al e s s h o ul d b e o bt ai n e d pri or t o fir st d o s e o p e n l a b el if t h e s e a s s e s s m e nt s w er e 
o bt ai n e d m or e t h a n 6 m o nt h s a g o.


A p p e n di x 2
O L E S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 2:  Y e ar s 1 a n d 2 ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 6 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 2:  P ati e nt s Pr e vi o u sl y  o n 2 2 5 m g G a nt e n er u m a b:  N o n-C arri er s ( c o nt.)
l
At all vi sit s w h e n a P K a n d A D A s a m pl e s (i n cl u di n g P K o bt ai n e d f or A RI A fi n di n g s) ar e n e e d e d, t h e s a m pl e s s h o ul d b e o bt ai n e d j u st b ef or e 
a d m i ni str ati o n of g a nt e n er u m a b, u nl e s s at w e e k s 5 3 a n d 1 0 1.  A c c ur at e r e c or di n g of t h e ti m e of st u d y dr u g a d mi ni str ati o n a n d P K s a m pli n g i s 
criti c al.
m
F e m al e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al (i n cl u di n g t h o s e w h o h a v e h a d a t u b al li g ati o n) m u st h a v e a uri n e pr e g n a n c y  t e st p erf or m e d at t h e sit e pri or
t o e a c h d o s e a d mi ni str ati o n.  If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st at t h e c entr al l a b or at or y.
n
L u m b ar p u n ct ur e at W e e k s 5 2 a n d 1 0 4 ar e o pti o n al. L u m b ar p u n ct ur e m u st b e p erf or m e d i n t h e m or ni n g ( b et w e e n 8: 0 0 a. m. a n d 1 2: 0 0 p. m.) 
t o mi ni mi z e p ot e nti al di ur n al v ari ati o n of C S F p ar a m et er s.  L u m b ar p u n ct ur e s h o ul d b e p erf or m e d 1 02 0 d a y s aft er d o si n g.
o
Fr o m  We e k s 5 6 1 0 0, C -S S R S s h o ul d o nl y b e o bt ai n e d at w e e k 7 2. C -S S R S m a y  b e o bt ai n e d at a n y ti m e d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e 
i n v e sti g at or.
p
P ati e nt s p arti ci p ati n g i n t h e P E T s u b st u di e s a n d w h o s e l a st P E T w a s m or e t h a n 9 m o nt h s a g o will n e e d a pr e -O L E P E T s c a n pri or t o st arti n g 
t h e O L E.
q
P h y s i c al a n d N e ur ol o gi c E x a m pri or t o O L E i s o pti o n al.




A p p e n di x 2
O L E S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 2:  Y e ar s 1 a n d 2 ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 8 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 3:  P ati e nt s Pr e vi o u sl y  o n 1 0 5 m g G a nt e n er u m a b or Pl a c e b o:  C arri er s ( c o nt.)
A D A a nti -dr u g a nti b o d y; A D A S -C o g Al z h ei m er’ s Di s e a s e A cti vit y S c al e -C o g niti v e; A D C S -A D L Al z h ei m e r’ s Di s e a s e C o o p er ati v e 
St u d y- A cti viti e s of D ail y Li vi n g; A P O E a p oli p o pr ot ei n E; C D R Cli ni c al D e m e nti a R ati n g; C -S S R S C ol u m bi a -S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e; 
I C FI nf or m e d C o n s e nt F or m; M M S E Mi ni M e nt al St at e E x a mi n ati o n; M RI m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; O L D 1 O p e n L a b el D a y 1; 
O L W
O p e n L a b el W e e k ; O L E o p e n -l a b el e xt e n si o n; P E T p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y; P K p h ar m a c o ki n eti c; U V U n s c h e d ul e d Vi sit.
N ot e:  T h e vi sit wi n d o w i s ± 7 d a y s f or all vi sit s .
a
Fir st o p e n -l a b el g a nt e n er u m a b d o s e a d mi ni st er e d f oll o wi n g si g n at ur e of P art 2 I C F.
b
P ati e nt s w h o c o nti n u e O L E b e y o n d t h e i niti al 2 y e ar s will n e e d t o c o m pl et e O L E W e e k 1 0 4 a s s e s s m e nt s a s p er T a bl e 5 .
c
I nf or m e d c o n s e nt s h a v e t o b e si g n e d pri or t o p ati e nt s st arti n g o p e n l a b el i n cl u di n g a n I C F t o t h e P E T s u b st u d y f or t h o s e p ati e nt s p arti ci p ati n g 
i n t h e P E T s u b st u di e s.  P ati e nt s w h o c o m pl et e t h e i niti al 2 y e ar s of O L E a n d w h o will n ot b e c o nti n ui n g tr e at m e nt e xt e n si o n will h a v e t h eir 
l a st P E T s c a n 1 y e ar aft er t h eir l a st d o s e.
d
M RI s c a n s d uri n g u p -titr ati o n (i n cl u di n g t h e M RI s c a n 3 m o nt h s p o st 1 2 0 0 m g ) or f oll o wi n g r e-d o si n g aft er A RI A fi n di n g s h a v e r e s ol v e d, m u st 
b e p erf or m e d 1 0 2 0 d a y s aft er d o s e a d mi ni str ati o n.  Ot h er s c h e d ul e d M RI s c a n s m u st b e p erf or m e d wit hi n 2 0 d a y s aft er d o s e a d mi ni str ati o n 
a n d r e s ul t s m a d e a v ail a bl e a n d r e vi e w e d b ef or e t h e n e xt s c h e d ul e d d o s e. T h e fi n al M RI s h o ul d b e p erf or m e d a p pr o xi m at el y 4 w e e k s b ef or e
t h e fi n al f oll o w-u p vi sit t o all o w f or r e vi e w b ef or e t h e fi n al vi sit.
e
O pti o n al M RI.
f
I n cl u d e s v ol u m etri c a n d f u n cti o n al M RI o ut c o m e m e a s ur e s.
g
A s af et y M RI s h o ul d b e c oll e ct e d at W e e k 7 6.
h
A P O E r e s ult s ( c arri er v s. n o n -c arri er s) s h o ul d b e r e v e al e d a n d a p pr o pri at e c o u n s eli n g off er e d t o t h e p ati e nt.
i
Vit al si g n s i n cl u d e h e art r at e ( H R) a n d bl o o d pr e s s ur e ( B P).  T h e s a m e ar m s h o ul d b e u s e d f or all bl o o d pr e s s ur e m e a s ur e m e nt s.  H R a n d 
B P s h o ul d n ot b e m e a s ur e d u nl e s s 1 5 mi n ut e s h a v e p a s s e d si n c e t h e l a st bl o o d dr a w.  W ei g ht will o nl y b e c oll e ct e d pr e O L E a n d W e e k 1 0 4 
vi sit s.
j
P erf or m aft er t h e p ati e nt h a s b e e n i n a s u pi n e p o siti o n f or 5 mi n ut e s.  E C G s f or e a c h p ati e nt s h o ul d b e o bt ai n e d fr o m t h e s a m e m a c hi n e 
w h e n e v er p o s si bl e a n d p erf or m e d pri or t o a n y bl o o d dr a w s, br ai n M RI s c a n s, a n d l u m b ar p u n ct ur e.
k
S er u m c h e mi str y  i n cl u d e s A S T/ S G O T, A L T/ S G P T, al k ali n e p h o s p h at a s e, t ot al pr ot ei n, t ot al bilir u bi n, s er u m al b u mi n, cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e, 
s o di u m, p ot a s si u m, c al ci u m, B U N, a n d s er u m cr e ati ni n e ( a n d cr e ati ni n e cl e ar a n c e c al c ul at e d b y t h e c e ntr al l a b or at or y).  At W e e k s 4 8 a n d 
1 0 4, h e m o gl o bi n A 1 C, f oli c a ci d, vit a mi n B 1 2, T 4, f r e e T 4, a n d t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e l e v el s will al s o b e a s s e s s e d. 
H e m at ol o g y i n cl u d e s h e m o gl o bi n, h e m at o crit, r e d bl o o d c ell ( wit h m or p h ol o g y), W B C s, pl at el et, b a s o p hil, e o si n o p hil, l y m p h o c y t e, m o n o c yt e, 
n e utr o p hil, a n d W B C – ot h er t ot al c o u nt s.


A p p e n di x 2
O L E S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 2:  Y e ar s 1 a n d 2 ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 9 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 3:  P ati e nt s Pr e vi o u sl y  o n 1 0 5 m g G a nt e n er u m a b or Pl a c e b o:  C arri er s ( c o nt.)
l
At all vi sit s w h e n a P K a n d A D A s a m pl e s (i n cl u di n g P K o bt ai n e d f or A RI A fi n di n g s) ar e n e e d e d, t h e s a m pl e s s h o ul d b e o bt ai n e d j u st b ef or e 
a d m i ni str ati o n of g a nt e n er u m a b, u nl e s s at w e e k s 5 3 a n d 1 0 1.  A c c ur at e r e c or di n g of t h e ti m e of st u d y dr u g a d mi ni str ati o n a n d P K s a m pli n g i s 
criti c al.
m
F e m al e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al (i n cl u di n g t h o s e w h o h a v e h a d a t u b al li g ati o n) m u st h a v e a uri n e pr e g n a n c y  t e st p erf or m e d at t h e sit e pri or
t o e a c h d o s e a d mi ni str ati o n.  If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st at t h e c entr al l a b or at or y.
n
L u m b ar p u n ct ur e at W e e k s 5 2 a n d 1 0 4 ar e o pti o n al.  L u m b ar p u n ct ur e m u st b e p erf or m e d i n t h e m or ni n g ( b et w e e n 8: 0 0 a. m. a n d 1 2: 0 0 p. m.) 
t o mi ni mi z e p ot e nti al di ur n al v ari ati o n of C S F p ar a m et er s.  L u m b ar p u n ct ur e s h o ul d b e p erf or m e d 1 02 0 d a y s aft er d o si n g.
o
S er u m c h e mi str y  a n d h e m at ol o g y a n d li st e d effi c a c y s c al e s s h o ul d b e o bt ai n e d pri or t o fir st d o s e o p e n l a b el if t h e s e a s s e s s m e nt s w er e 
o bt ai n e d m or e t h a n 6 m o nt h s a g o.
p
Fr o m  We e k s 5 6 1 0 0, C -S S R S s h o ul d o nl y b e o bt ai n e d at w e e k 7 2. C -S S R S m a y  b e o bt ai n e d at a n y ti m e d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e 
i n v e sti g at or.
q
P ati e nt s p arti ci p ati n g i n t h e P E T s u b st u di e s a n d w h o s e l a st P E T w a s m or e t h a n 9 m o nt h s a g o will n e e d a pr e -O L E P E T s c a n pri or t o st arti n g 
t h e O L E.
r
P h y s i c al a n d N e ur ol o gi c E x a m pri or t o O L E i s o pti o n al.




A p p e n di x 2
O L E S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 2:  Y e ar s 1 a n d 2 ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 1 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 4:  P ati e nt s Pr e vi o u sl y  o n 1 0 5 m g G a nt e n er u m a b or Pl a c e b o:  N o n-C arri er s ( c o nt.)
A D A a nti -dr u g a nti b o d y; A D A S -C o g Al z h ei m er’ s Di s e a s e A cti vit y S c al e -C o g niti v e; A D C S -A D L Al z h ei m e r’ s Di s e a s e C o o p er ati v e 
St u d y- A cti viti e s of D ail y Li vi n g; A P O E a p oli p o pr ot ei n E; C D R Cli ni c al D e m e nti a R ati n g; C -S S R S C ol u m bi a -S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e; 
I C FI nf or m e d C o n s e nt F or m; M M S E Mi ni M e nt al St at e E x a mi n ati o n; M RI m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; O L D 1 O p e n L a b el D a y 1; 
O L W
O p e n L a b el W e e k ; O L E o p e n -l a b el e xt e n si o n; P E T p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y; P K p h ar m a c o ki n eti c; U V U n s c h e d ul e d Vi sit.
N ot e:  T h e vi sit wi n d o w i s ± 7 d a y s f or all vi sit s .
a
Fir st o p e n -l a b el g a nt e n er u m a b d o s e a d mi ni st er e d f oll o wi n g si g n at ur e of P art 2 I C F.
b
P ati e nt s w h o c o nti n u e O L E b e y o n d t h e i niti al 2 y e ar s will n e e d t o c o m pl et e O L E W e e k 1 0 4 a s s e s s m e nt s a s p er T a bl e 5 .
c
I nf or m e d c o n s e nt s h a v e t o b e si g n e d pri or t o p ati e nt s st arti n g o p e n l a b el i n cl u di n g a n I C F t o t h e P E T s u b st u d y f or t h o s e p ati e nt s p arti ci p ati n g 
i n t h e P E T s u b st u di e s.  P ati e nt s w h o c o m pl et e t h e i niti al 2 y e ar s of O L E a n d w h o will n ot b e c o nti n ui n g tr e at m e nt e xt e n si o n will h a v e t h eir 
l a st P E T s c a n 1 y e ar aft er t h eir l a st d o s e.
d
M RI s c a n s d uri n g u p -titr ati o n (i n cl u di n g t h e M RI s c a n 3 m o nt h s p o st 1 2 0 0 m g ) or f oll o wi n g r e-d o si n g aft er A RI A fi n di n g s h a v e r e s ol v e d, m u st 
b e p erf or m e d 1 0 2 0 d a y s aft er d o s e a d mi ni str ati o n.  Ot h er s c h e d ul e d M RI s c a n s m u st b e p erf or m e d wit hi n 2 0 d a y s aft er d o s e a d mi ni str at i o n 
a n d r e s ult s m a d e a v ail a bl e a n d r e vi e w e d b ef or e t h e n e xt s c h e d ul e d d o s e. T h e fi n al M RI s h o ul d b e p erf or m e d a p pr o xi m at el y 4 w e e k s b ef or e 
t h e fi n al f oll o w-u p vi sit t o all o w f or r e vi e w b ef or e t h e fi n al vi sit.
e
I n cl u d e s v ol u m etri c a n d f u n cti o n al M RI o ut c om e  me a s ur e s.
f
A s af et y M RI s h o ul d b e c oll e ct e d at W e e k 7 6.
g
A P O E r e s ult s ( c arri er v s. n o n -c arri er s) s h o ul d b e r e v e al e d a n d a p pr o pri at e c o u n s eli n g off er e d t o t h e p ati e nt.
h
Vit al si g n s i n cl u d e h e art r at e ( H R) a n d bl o o d pr e s s ur e ( B P) .  T h e s a m e ar m s h o ul d b e u s e d f or all bl o o d pr e s s ur e m e a s ur e m e nt s.  H R a n d 
B P s h o ul d n ot b e m e a s ur e d u nl e s s 1 5 mi n ut e s h a v e p a s s e d si n c e t h e l a st bl o o d dr a w.  W ei g ht will o nl y b e c oll e ct e d pr e O L E a n d W e e k 1 0 4 
vi sit s.
i
P erf or m aft er t h e p ati e nt h a s b e e n i n a s u pi n e p o siti o n f or 5 mi n ut e s.  E C G s f or e a c h p ati e nt s h o ul d b e o bt ai n e d fr o m t h e s a m e m a c hi n e 
w h e n e v er p o s si bl e a n d p erf or m e d pri or t o a n y bl o o d dr a w s, br ai n M RI s c a n s, a n d l u m b ar p u n ct ur e.
j
S er u m c h e mi str y  i n cl u d e s A S T/ S G O T, A L T/ S G P T, al k ali n e p h o s p h at a s e, t ot al pr ot ei n, t ot al bilir u bi n, s er u m al b u mi n, cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e, 
s o di u m, p ot a s si u m, c al ci u m, B U N, a n d s er u m cr e ati ni n e ( a n d cr e ati ni n e cl e ar a n c e c al c ul at e d b y t h e c e ntr a l l a b or at ory).  At W e e k s 4 8 
a n d 1 0 4, h e m o gl o bi n A 1 C, f oli c a ci d, vit a mi n B 1 2, T 4, fr e e T 4, a n d t h y r oi d-sti m ul ati n g h or m o n e l e v el s will al s o b e a s s e s s e d. 
H e m at ol o g y i n cl u d e s h e m o gl o bi n, h e m at o crit, r e d bl o o d c ell ( wit h m or p h ol o g y), W B C s, pl at el et, b a s o p hil, e o si n o p hil, l y m p h o c y t e, m o n o c yt e, 
n e utr o p hil, a n d W B C – ot h er t ot al c o u nt s.
k
S er u m c h e mi str y  a n d h e m at ol o g y a n d li st e d effi c a c y s c al e s s h o ul d b e o bt ai n e d pri or t o fir st d o s e o p e n l a b el if t h e s e a s s e s s m ent s w er e 
o bt ai n e d m or e t h a n 6 m o nt h s a g o.


A p p e n di x 2
O L E S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 2:  Y e ar s 1 a n d 2 ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 2 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 4:  P ati e nt s Pr e vi o u sl y  o n 1 0 5 m g G a nt e n er u m a b or Pl a c e b o:  N o n- C arri er s ( c o nt.)
l
At all vi sit s w h e n a P K a n d A D A s a m pl e s (i n cl u di n g P K o bt ai n e d f or A RI A fi n di n g s) ar e n e e d e d, t h e s a m pl e s s h o ul d b e o bt ai n e d j u st b ef or e 
a d m i ni str ati o n of g a nt e n er u m a b, u nl e s s at W e e k s 5 3 a n d 1 0 1.  A c c ur at e r e c or di n g of t h e ti m e of st u d y dr u g a d mi ni str ati o n a n d P K s a m pli n g 
i s criti c al.
m
F e m al e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al (i n cl u di n g t h o s e w h o h a v e h a d a t u b al li g ati o n) m u st h a v e a uri n e pr e g n a n c y  t e st p erf or m e d at t h e sit e pri or 
t o e a c h d o s e a d mi ni str ati o n.  If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st at t h e c e ntr al l a b or at or y.
n
L u m b ar p u n ct ur e at W e e k s 5 2 a n d 1 0 4 ar e o pti o n al.  L u m b ar p u n ct ur e m u st b e p erf or m e d i n t h e m or ni n g ( b et w e e n 8: 0 0 a. m. a n d 1 2: 0 0 p. m.) 
t o mi ni m i z e p ot e nti al di ur n al v ari ati o n of C S F p ar a m et er s.  L u m b ar p u n ct ur e s h o ul d b e p erf or m e d 1 0-2 0 d a y s aft er d o si n g.
o
Fr o m  We e k s 5 6 1 0 0, C -S S R S s h o ul d o nl y b e o bt ai n e d at w e e k 7 2. C -S S R S m a y  b e o bt ai n e d at a n y ti m e d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e 
i n v e sti g at or.
p
P ati e nt s p arti ci p ati n g i n t h e P E T s u b st u di e s a n d w h o s e l a st P E T w a s m or e t h a n 9 m o nt h s a g o will n e e d a pr e -O L E P E T s c a n pri or t o st arti n g 
t h e O L E.
q
P h y s i c al a n d N e ur ol o gi c E x a m pri or t o O L E i s o pti o n al.


A p p e n di x 2
O L E S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 2:  Y e ar s 1 a n d 2 ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 3 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 5:  F or A ll P ati e nt s
W e e k s ( 7 d a y s)
1 0 4
A d diti o n al Y e ar s
F oll o w -U p
U V
+ 4 2 0   
+ 2 4    
+ 2 8 4 8   
+ 5 2   
F 1 a
F 2
a
( Patie nts n ot e nr olli n g i n 
St u d y W N 4 1 8 7 4 .)
I nf or m e d c o n s e nt( s) b
x
D o s e e v er y 4 w e e k s
x    
x    
x    
x    
x
M RI 
c
x d
x
x    
x
x
Vit al si g n s e
x    
x    
x    
x    
x    
x
x
x
E C G
f
x
x    
x
x
S er u m c h e mi str y a n d 
h e m at ol o g y g
x
x    
x
x
P K pl a s m a s a m pl e h
x
x    
x
x
x
A D A s a m pl e h
x
x    
x
x
x
Uri n e pr e g n a n c y t e st
i
x    
x    
x    
x    
x    
x
x
x
A d v er s e e v e nt s
x    
x    
x    
x    
x    
x
x
x
C o n c o mit a nt m e d s
x    
x    
x    
x    
x    
x
x
x
A D A S -C o g 1 3
x
C D R
x
A D C S -A D L
x
M M S E
x
x
x    
x
x
C- S S R S j
x
x
x    
x
x
P E T S c a n s 
x
x k
P h y s i c al E x a mi n ati o n
x
x    
x
x
L u m b ar p u nct ure
x l


A p p e n di x 2
O L E S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s :  P art 2:  Y e ar s 1 a n d 2 ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 4 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 5:  F or A ll P ati e nt s ( c o nt.)
A D A a nti -dr u g a nti b o d y; A D A S -C o g Al z h ei m er’ s Di s e a s e A cti vit y S c al e -C o g niti v e; A D C S -A D L Al z h ei m er’ s Di s e a s e C o o p er ati v e 
St u d y- A cti viti e s of D ail y Li vi n g; C D R Cli ni c al D e m e nti a R ati n g; C S F cere br os pi n al fl ui d; C- S S R S C ol u m bi a -S ui ci d e S e v erit y R ati n g 
S c al e; I C F I nf or m e d C o n s e nt F or m; M M S EMi ni M e nt al St at e E x a mi n ati o n; M RI m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; P E T p o sitr o n e m i s si o n 
t o m o gr a p h y; P Kp h ar m a c o ki n eti c; F 1 F oll o w -U p 1; F 2 F oll o w -U p 2 ( + 1 6 w e e k s aft er l a st d o s e); U V U n s c h e d ul e d Vi sit.
N ot e:  T h e vi sit wi n d o w i s ± 7 d a y s f or all vi sit s.   H o we ver, t he mi ni m u m
ti me bet wee n d oses is 2 1 d a ys, a n d t he t ar get d a y f or e a c h visit is 
ti me d wit h res pe ct t o b aseli ne, n ot t he pri or visit.
a
F oll o w -u p vi sit s s h o ul d b e o bt ai n e d 4 a n d 1 6 w e e k s aft er l a st d o s e.   T he f oll o w -u p visit at 1 6 wee ks is n ot re q uire d f or p atie nts w h o 
e nr oll i n St u d y W N 4 1 8 7 4 ( o pe n -l a bel r oll o ver st u d y).
b
P ati e nt s w h o c o nti n u e O L E b e y o n d t h e i niti al 2
y e ar s t o t h e tr e at m e nt e xt e n si o n s h o ul d si g n I C F pri or t o W e e k  1 0 4.
c
M RI s c a n s d uri n g u p -titr ati o n (i n cl u di n g t h e M RI s c a n 3 m o nt h s p o st 1 2 0 0 m g ) or f oll o wi n g r e-d o si n g aft er A RI A fi n di n g s h a v e r e s ol v e d, 
m u st b e p erf or m e d 1 0 2 0 d a y s aft er d o s e a d mi ni str ati o n.  Ot h er s c h e d ul e d M RI s c a n s m u st b e p erf or m e d wit hi n 2 0 d a y s aft er d o s e 
a d m i ni str ati o n a n d r e s ult s m a d e a v ail a bl e a n d r e vi e w e d b ef or e t h e n e xt s c h e d ul e d d o s e.  T h e fi n al M RI s h o ul d b e p erf or m e d 
a p pr o xi m at el y 4 w e e k s b ef or e t h e fi n al f oll o w -u p vi sit t o all o w f or r e vi e w b ef or e t h e fi n al vi sit.
d
I n cl u d e s v ol u m etri c a n d f u n cti o n al M RI o ut c o m e m e a s ur e s.
e
Vit al si g n s i n cl u d e h e art r at e ( H R) a n d bl o o d pr e s s ur e ( B P).  T h e s a m e ar m s h o ul d b e u s e d f or all bl o o d pr e s s ur e m e a s ur e m e nt s.  
H R a n d B P s h o ul d n ot b e m e a s ur e d u nl e s s 1 5 mi n ut e s h a v e p a s s e d si n c e t h e l a st bl o o d dr a w.  W ei g ht will b e c oll e ct e d y e arl y at t h e ti m e 
of p h y si c al e x a m.
f
P erf or m aft er t h e p ati e nt h a s b e e n i n a s u pi n e p o siti o n f or 5 mi n ut e s.  E C G s f or e a c h p ati e nt s h o ul d b e o bt ai n e d fr o m t h e s a m e m a c hi n e 
w h e n e v er p o s si bl e a n d p erf or m e d pri or t o a n y bl o o d dr a w s, br ai n M RI s c a n s, a n d l u m b ar p u n ct ur e.
g
S er u m c h e mi str y  i n cl u d e s A S T/ S G O T, A L T/ S G P T, al k ali n e p h o s p h at a s e, t ot al pr ot ei n, t ot al bilir u bi n, s er u m al b u mi n, cr e ati n e 
p h o s p h o ki n a s e, s o di u m, p ot a s si u m, c al ci u m, B U N, a n d s er u m cr e ati ni n e ( a n d cr e ati ni n e cl e ar a n c e c al c ul at e d b y t h e c e ntr al l a b o r at ory) .  
At O L E W e e k s 4 8 a n d 1 0 4, h e m o gl o bi n A 1 C, f oli c a ci d, vit a mi n B 1 2, T 4, fr e e T 4, a n d t h yr oi d -sti m ul ati n g h or m o n e l e v el s will al s o b e 
a s s e s s e d. 
H e m at ol o g y i n cl u d e s h e m o gl o bi n, h e m at o crit, r e d bl o o d c ell ( wit h m or p h ol o g y), W B C s, pl at el et, b a s o p hil, e o si n o p hil, l y m p h o c y te, 
m o n o c y t e, n e utr o p hil, a n d WB C – ot h er t ot al c o u nt s.
h
At all vi sit s w h er e P K a n d A D A s a m pl e s (i n cl u di n g P K o bt ai n e d f or A RI A fi n di n g s) ar e n e e d e d, t h e s a m pl e s s h o ul d b e o bt ai n e d j u st 
b ef or e a d mi ni str ati o n of g a nt e n er u m a b.  A c c ur at e r e c or di n g of t h e ti m e of st u d y dr u g a d mi ni str ati o n a n d P K s a m pli n g i s criti c al.
i
F e m a l e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al (i n cl u di n g t h o s e w h o h a v e h a d a t u b al li g ati o n) m u st h a v e a uri n e pr e g n a n c y t e st p erf or m e d at t h e sit e 
pri or t o e a c h d o s e a d mi ni str ati o n.  If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st at t h e c e ntr al 
l a b or at ory.


A p p e n di x 2
O L E S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s :  P art 2:  Y e ar s 1 a n d 2 ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 5 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 5:  F or All P ati e nt s ( c o nt.)
j
C- S S R S s h o ul d b e o bt ai n e d e v er y 6 m o nt h s or at a n y ti m e d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e i n v e sti g at or.
k
P ati e nt s p arti ci p ati n g i n t h e P E T s u b st u d y will h a v e a fi n al P E T s c a n at O L E W e e k 1 5 6.
l
L u m b ar p u n ct ure at Wee k 1 0 4 is o pti o n al.  L u m b ar p u n ct ure m ust be perf or me d i n t he m or ni n g ( bet wee n 8: 0 0 a. m. a n d 1 2: 0 0 p. m.) t o 
mi ni mi ze p ote nti al di ur n al v ari ati o n of C S F p ar a meters.  L u m b ar p u n ct ure s h o ul d be perf or me d 1 0
2 0 d a ys after d osi n g.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 6 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
A p p e n di x 3
NI N C D S/ A R D R A  Crit eri a f or Mil d Al z h ei m er’ s Di s e a s e
I.
T h e crit eri a f or t h e cli ni c al di a g n o si s of P R O B A B L E A D i n cl u d e:
D e m e nti a e st a bli s h e d b y cli ni c al e x a mi n ati o n a n d d o c u m e nt e d b y t h e Mi ni -M e nt al T e st, 
Bl e s s e d D e m e nti a S c al e, or s o m e si mil ar e x a mi n ati o n, a n d c o nfir m e d b y n e ur o p s y c h ol o gi c 
t e st;
D efi cit s i n t w o or m or e ar e a s of c o g niti o n;
Pr o gr e s si v e w or s e ni n g of m e m or y  a n d ot h er c o g niti v e f u n cti o n s;
N o di st ur b a n c e of c o n s ci o u s n e s s;
O n s et b et w e e n t h e a g e s 4 0 a n d 9 0, m o st oft e n a g e 6 5; a n d
A b s e n c e of s y st e mi c di s or d er s or ot h er br ai n di s e a s e s t h at i n a n d of t h e m s el v e s c o ul d 
a c c o u nt f or t h e pr o gr e s si v e d efi cit s i n m e m or y  a n d c o g niti o n.
II. T h e di a g n o si s of P R O B A B L E A D i s s u p p ort e d b y:
Pr o gr e s si v e d et eri or ati o n of s p e cifi c c o g niti v e f u n cti o n s s u c h a s l a n g u a g e ( a p h a si a), m ot or 
s kill s ( a pr a xi a), a n d p er c e pti o n ( a g n o si a),
I m p air e d a cti viti e s of li vi n g a n d alt er e d p att er n s of b e h a vi or,
F a mil y hi st or y of si mil ar di s or d er s, p arti c ul arl y if c o nfir m e d n e ur o p at h ol o gi c all y; a n d
L a b or at or y r e s ult s of:
N or m al l u m b ar p u n ct ur e a s e v al u at e d b y st a n d ar d t e c h ni q u e s,
N or m al p att er n or n o n s p e cifi c c h a n g e s i n E E G, s u c h a s i n cr e a s e d sl o w -w a v e a cti vit y, a n d 
E vi d e n c e o f c er e br al atr o p h y o n C T wit h pr o gr e s si o n d o c u m e nt e d b y s eri al o b s er v ati o n.
III. Ot h er cli ni c al f e at ur e s c o n si st e nt wit h t h e di a g n o si s of P R O B A B L E A D, aft er e x cl u si o n of 
c a s e s of d e m e nti a ot h er t h a n A D, i n cl u d e:
Pl at e a u s i n t h e c o ur s e of pr o gr e s si o n of t h e ill n e s s;
A s s o ci at e d s y m p t o m s of d e pr e s si o n, i n s o m ni a, i n c o nti n e n c e, d el u si o n s, ill u si o n s, 
h all u ci n ati o n s, c at a str o p hi c v er b al, e m oti o n al, or p h y si c al o ut b ur st s, s e x u al di s or d er s, a n d 
w ei g ht l o s s; ot h er n e ur ol o gi c a b n or m aliti e s i n s o m e p ati e nt s, e s p e ci a ll y wit h m or e a d v a n c e d 
di s e a s e a n d i n cl u di n g m ot or si g n s s u c h a s i n cr e a s e d m u s cl e t o n e, m y o cl o n u s, or g ait 
di s or d er; or
S ei z ur e s i n a d v a n c e d di s e a s e; a n d 
C T n or m al f or a g e
I V. F e at ur e s t h at m a k e t h e di a g n o si s of P R O B A B L E A D u n c ert ai n or u nli k el y i n cl u d e:
S u d d e n, a p o pl e cti c st art;
F o c al n e ur ol o gi c fi n di n g s s u c h a s h e mi p ar e si s, s e n s or y l o s s, vi s u al fi el d d efi cit s, a n d 
i n c o or di n ati o n e arl y i n t h e c o ur s e of t h e ill n e s s; a n d
S ei z ur e s or g ait di st ur b a n c e s at t h e o n s et or v er y e arl y i n t h e c o ur s e of t h e ill n e s s.
V. Cli ni c al di a g n o si s of P R O B A B L E A D:
M a y b e m a d e o n t h e b a si s of t h e d e m e nti a s y n dr o m e i n t h e a b s e n c e of ot h er n e ur ol o gi c, 
p s y c hi atri c, or s y s t e mi c di s or d er s s uffi ci e nt t o c a u s e d e m e nti a, a n d t h e pr e s e n c e of v ari ati o n s 
i n t h e o n s et, i n t h e pr e s e nt ati o n, or i n t h e cli ni c al c o ur s e.
M a y b e m a d e i n t h e pr e s e n c e of a s e c o n d s y s t e mi c or br ai n di s or d er s uffi ci e nt t o pr o d u c e 
d e m e nti a, w hi c h i s n ot c o n si d er e d t o b e t h e c a u s e of t h e d e m e nti a, a n d 
S h o ul d b e u s e d i n r e s e ar c h st u di e s w h e n a si n gl e, gr a d u all y pr o gr e s si v e s e v er e c o g niti v e 
d efi cit i s i d e ntifi e d i n t h e a b s e n c e of ot h er i d e ntifi a bl e c a u s e.


A p p e n di x 3
NI N C D S/ A R D R A  Crit eri a f or Mil d Al z h ei m er’ s Di s e a s e ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 7 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
VI.  
Crit eri a f or di a g n o si s of D E FI NI T E A D ar e:
T h e cli ni c al crit eri a f or pr o b a bl e A D a n d 
Hi st o p at h ol o gi c e vi d e n c e o bt ai n e d fr o m bi o p s y or a ut o p s y.
VII. Cl a s sifi c ati o n of A D f or r e s e ar c h p ur p o s e s s h o ul d s p e cif y  f e at ur e s t h at m a y diff er e nti at e 
s u bt y p e s of t h e di s or d er, s u c h a s:
F a mili al o c c urr e n c e
O n s et b ef or e a g e of 6 5
Pr e s e n c e of tri s o m y -2 1 a n d 
C o e xi st e n c e of ot h er r el e v a nt c o n diti o n s s u c h a s P ar ki n s o n’ s di s e a s e
A D Al z h ei m er’ s di s e a s e; A R D R A Al z h ei m er’ s Di s e a s e a n d R el at e d Di s or d er s A s s o ci ati o n; 
C T c o m p ut e d t o m o gr a p h y; E E G el e ctr o e n c e p h al o gr a p h y ; NI N C D S N ati o n al I n stit ut e of 
N e ur ol o gi c al a n d C o m m u ni c ati v e Di s or d er s a n d Str o k e.
E x c er pt e d fr o m:  M c K h a n n et al. 1 9 8 4.
R ef er e n c e s
M c K h a n n G, Dr a c h m a n D, F ol st ei n M, et al. Cli ni c al di a g n o si s of Al z h ei m er’ s di s e a s e: 
r e p ort of t h e NI N C D S-A D R D A W or k Gr o u p u n d er t h e a u s pi c e s of D e p art m e nt of 
H e alt h a n d H u m a n S er vi c e s T a s k F or c e o n Al z h ei m er’ s Di s e a s e. N e ur ol o g y 
1 9 8 4; 3 4: 9 3 9 4 4.


G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 8 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
A p p e n di x 4
P o p ul ati o n P K -P E T R e s p o n s e A n al y si s of G a nt e n er u m a b P h a s e 
III St u d y W N 2 5 2 0 3 D at a a n d Ad u c a n u m a b
P h a s e 1 b St u d y  
P RI M E D at a
P o p ul ati o n 
P K -P E T 
R e s p o n s e 
A n al y si s 
of G a nt e n er u m a b 
P h a s e III St u d y 
W N 2 5 2 0 3 D at a a n d A d u c a n u m a b P h a s e 1 b St u d y P E T ) m o d el w a s b uilt u si n g 
p o ol e d 
i nf or m ati o n fr o m g a nt e n er u m a b 
P h a s e 
3 
St u d y W N 2 5 2 0 3 
a n d 
a d u c a n u m a b P h a s e 1 b P RI M E tri al.  Det ail s r e g ar di n g h o w t hi s p o p ul ati o n 
a n al y si s w a s c o n d u ct e d a n d e v al u at e d ar e pr o vi d e d i n t hi s A p p e n di x.
2. M A T E RI A L S A N D M E T H O D S
2. 1 M O D E LI N G H Y P O T H E SI S
B a s e d o n t h e hi g h l e v el of si mil arit y b et w e e n g a nt e n er u m a b a n d a d u c a n u m a b, it 
w a s a s s u m e d t h at b ot h c o m p o u n d s s h ar e t h e s a m e p h ar m a c o ki n eti c (P K )
pr o p erti e s i n t er ms of di s p o siti o n, m et a b oli s m , eli mi n ati o n, a n d s a m e r el ati o n s hi p 
b et w e e n s er u m c o n c e ntr ati o n s a n d st a n d ar di z e d u pt a k e v al u e r ati o (S U Vr )
a m yl oi d P E T r e d u cti o n s.
It w a s al s o a s s u m e d t h at t h e S U Vr d at a fro m a d u c a n u m a b a n d g a nt e n er u m a b 
c o ul d b e p o ol e d a s t h e y w er e d eri v e d b y u si n g t h e s a m e w h ol e c er e b ell u m 
r ef er e n c e r e gi o n, a n d t h at t h e s e n s ori m ot or r e gi o n u s e d o nl y i n t h e c o m p o sit e 
S U Vr of a d u c a n u m a b w a s h a vi n g littl e eff e ct o n t h e S U Vr v a l u e s.
2. 2 P K -P D D A T A
A P K -P D d at a s et f or P E T m o d el 
b uil di n g w a s b uil t u si n g i nf or m ati o n fr om 
g a nt e n er u m a b  
tri al 
( St u d y W N 2 5 2 0 3 ) 
t o g et h er 
wit h  
i nf or m ati o n 
fro m 
a d u c a n u m a b P h a s e 1 b tri al ( St u d y P RI M E) . 
2. 2. 1 G a nt e n er u m a b P h ar m a c o ki n eti c a n d P o sitr o n E mi s si o n T o m o gr a p h y 
D at a
2. 2. 1. 1 P h ar m a c o ki n eti c I nf or m ati o n
E a c h p ati e nt t a ki n g p art i n St u d y W N 2 5 2 0 3 w a s s a m pl e d t o m e a s ur e t h eir P K 
c o n c e ntr ati o n s i n s er u m at t h e f oll o wi n g s c h e d ul e d ti m e s:  We e k s 1, 8, 2 0, 4 4, 
5 3, 6 8, 1 0 0, a n d 1 0 1. 
T h o s e P K d at a fro m St u d y W N 2 5 2 0 3 w er e a n al y z e d u si n g a p o p ul ati o n P K 
m o d el t h at w a s pr e vi o u sl y d e v el o p e d b a s e d o n P h a s e 1 st u di e s. 
T h e P h a s e 1 P K d at a b a s e w a s c o m p o s e d of 2 3 5 p ati e nt s a n d h e alt h y v ol u nt e er s 
f or a t ot al of 4 0 8 2 P K o b s er v ati o n s.  It c o nt ai n e d d at a fro m b ot h intr a v e n o u s (I V) 
a n d s u b c ut a n e o u s ( S C) a d mi ni str ati o n s, si n gl e a n d m ulti pl e 
r e p e at e d d o s e s 
e v er y 4 w e e k s
( q 4 w), wit h a r a n g e of d o s e v al u e s f or t h e r e p e at e d d o s e 
a d mi ni str ati o n s fro m 6 t o 2 0 0 m g f or t h e I V, 1 0 5 a n d 2 2 5 m g f or t h e S C, a n d u p 
t o 3 0 0 m g S C a n d 4 0 0 m g I V w h e n a d mi ni st er e d o nl y o n c e.  A t w o -c o m p art m e nt 


A p p e n di x 4
P o p ul ati o n P K -P E T R e s p o n s e A n al y si s of G a nt e n er u m a b P h a s e 
III St u d y W N 2 5 2 0 3 D at a a n d Ad u c a n u m a b P h a s e 1 b St u d y  
P RI M E D at a ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 9 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
m o d el wit h a 0 or d er f oll o w e d b y a fir st-or d er a b s or pti o n b e st d e s cri b e d t h o s e 
P h a s e 1 d at a.  P o p ul ati o n p ar a m et er v al u e s ar e r e p ort e d i n T a bl e A 1 .
T a bl e A 1 . P o p ul ati o n P K P ar a m et er s E sti m at e d fr o m G a nt e n er u m a b P h a s e 
1 D at a
A D D _ E R R = a d diti o n al err or; C L = Cl e ar a n c e; D 1 = z er o or d er r at e c o n st a nt; F 1 = A b s ol ut e 
Bi o a v ail a bilit y; K A = A b s or pti o n r at e c o n st a nt; K e O = r at e c o n st a nt f or dr u g tr a n sf er fr o m s er u m t o 
eff e ct c o m p art m e nt; P O W = p o w er; P R O P _ E R R = pr o p orti o n al err or Q = i nt er c o m p art m e nt al 
cl e ar a n c e; S L O P = Sl o p e; V 2 = C e ntr al c o m p art m e nt; V 3 = p eri p h er al v ol u m e 3 .
T h e p o p ul ati o n P K m o d el w a s u s e d t o p erf or m a n e m pir i c al B a y e si a n a n al y si s i n 
N O N M E M of t h e P K d at a c oll e ct e d fr o m S t u d y W N 2 5 2 0 3 a n d t o d eri v e f or e a c h 
p ati e nt t h e i n di vi d u al P K p ar a m et er s , a s w ell a s a n e sti m ati o n of t h e i n di vi d u al 
a v er a g e c o n c e ntr ati o n o v er t h e p eri o d of o b s er v ati o n.
2. 2. 1. 2 P o sitr o n E mi s si o n T o m o gr a p h y I nf or m ati o n
A m o n g t h e 7 9 9 p ati e nt s e nt eri n g St u d y W N 2 5 2 0 3, 1 1 4 p ati e nt s t o o k p art i n a n 
a m yl oi d P E T s u b -st u d y ( A V-4 5 li g a n d) wit h s c a n s at b a s eli n e a n d W e e k s 2 0, 6 0, 
a n d 1 0 0.  F or t h e p ati e nt s e nt eri n g t h e s e c o n d d o u bl e -bli n d , 2-y e ar p o rti o n of t h e 
tri al ( P art 2), a n ot h er s c a n w a s d o n e at W e e k 1 5 6. 
P E T d at a u p t o W e e k 1 0 0 (i n cl u d e d) w er e c o n si d er e d f or t h e P K -P D m o d eli n g 
i n v e sti g ati o n s, a n d t h e P E T d at a b a s e w a s c o m p o s e d of a t ot al of 3 4 8 S U Vr 
o b s er v ati o n s d et er mi n e d b y u si n g t h e w h ol e c er e b ell u m a s r ef er e n c e r e gi o n.
2. 2. 2 A d u c a n u m a b P h ar m a c o ki n eti c
a n d P o sitr o n E mi s si o n T o m o gr a p h y 
P h ar m a c o d y n a mi c D at a
A d u c a n u m a b P K a n d P E T d at a w er e e xtr a ct e d fr o m a p o st er ( n° A D P D 5– 2 1 1 3) 
a n d fr o m sli d e s t h at w er e pr e s e nt e d at t h e 1 2t h I nt er n ati o n al C o n gr e s s o n 
Al z h ei m er’ s Di s e a s e a n d P ar ki n s o n’ s Di s e a s e ( A D P D) o n M ar c h 2 0 1 5 i n Ni c e. 
M e a n
R S E %
B S V %
R S E %
C L ( L/ d a y)
0. 3 3 6
3. 2 0 %
2 6. 1 %
6. 9 %
V 2 ( L)
3. 5 2
5. 6 0 %
3 1. 3 %
1 8. 5 %
Q ( L/ d a y)
0. 8 6 9
9. 5 0 %
5 5. 5 %
1 0. 6 %
V 3 ( L)
6. 3 8
4. 1 0 %
2 4. 9 %
1 0 %
K A (/ d a y)
0. 2 2
8. 9 0 %
5 2. 2 %
2 1. 1 %
D 1 (/ d a y)
0. 0 8 2 1
7. 1 0 %
9 6. 6 %
8. 9 %
F 1 ( -)
0. 4 9 4
3. 9 0 %
4 2. 8 %
1 0. 5 %
P R O P. E R R
0. 1 9 6
5. 4 0 %
A D D. E R R ( µ g/ m L)
0. 0 1 2 1
2 1. 7 0 %


A p p e n di x 4
P o p ul ati o n P K -P E T R e s p o n s e A n al y si s of G a nt e n er u m a b P h a s e 
III St u d y W N 2 5 2 0 3 D at a a n d Ad u c a n u m a b P h a s e 1 b St u d y  
P RI M E D at a ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 0 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T h o s e 
a d u c a n u m a b 
d at a 
w er e 
c oll e ct e d
i n a 
r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d, 
pl a c e b o -c o ntr oll e d P h a s e 1 b st u d y ( P RI M E) i n p ati e nt s wit h pr o dr o m al or mil d 
Al z h ei m er’ s di s e a s e.  Th e st u d y d e si g n i n v ol v e d a p ar all el -gr o u p d e si g n, wit h a 
5 4 -w e e k tr e at m e nt p eri o d gi v e n p er I V i nfu si o n q 4 w ( 1 4 i nf u si o n s i n t ot al); f o ur 
d o s e gr o u p s w er e i n v ol v e d o n t o p of t h e pl a c e b o: 1, 3, 6, a n d 1 0 m g/ k g d o s e 
gr o u p , r e s p e cti v el y.  SU Vr m e a s ur e m e nt s w er e d o n e at b a s eli n e a n d W e e k s 2 6 
a n d 5 4 a n d w er e d et er mi n e d b y u si n g t h e w h ol e c er e b ell u m a s r ef er e n c e r e gi o n.
T h e f oll o wi n g fi g ur e s w er e u s e d fr o m t h e a d u c a n u m a b p o st er a n d sli d e s: 
1. A fi g ur e di s pl a yi n g t h e i n di vi d u al a b s ol ut e c h a n g e i n S U Vr at W e e k 2 6 i n 
f u n cti o n of t h e i n di vi d u al c u m ul ati v e ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n-ti m e c ur v e 
(A U C ) at W e e k 2 ( s e e Fi g ur e A 1 )
2.
A t a bl e pr e s e nti n g t h e ti m e c o ur s e of t h e m e a n S U Vr u p t o We e k 5 4 b y d o s e 
gr o u p (fi g ur e a v ail a bl e u p o n r e q u e st) ( s e e T a b l e A 2) 
3.
A fi g ur e di s pl a yi n g t h e r el ati o n s hi p b et w e e n t h e i n di vi d u al c u m ul ati v e A U C at 
W e e k 2 6 a n d t h e f o ur d o s e s i n v e sti g at e d i n t h e P RI M E st u d y ( s e e Fi g ur e A 2 )
T h e 
i n di vi d u al d at a fr o m Fi g ur e 
A 1
w er e 
e xtr a ct e d a n d a d at a b a s e of 
1 2 3 p ati e nt s wit h t h eir r e s p e cti v e c u m ul ati v e A U C at W e e k 2 6 a n d a b s ol ut e 
c h a n g e fr o m b a s eli n e i n S U Vr.  Th e m e a n d at a fr o m Fi g ur e A 2
w er e u s e d t o 
e xtr a p ol at e t h e i n di vi d u al a d u c a n u m a b P E T d at a fr o m We e k s 2 6 t o 5 4 a n d , al s o ,
t o a s si g n m e a n S U Vr b a s eli n e v al u e t o e a c h a d u c a n u m a b d o s e gr o u p.  Fi n all y, 
t h e d at a fr o m t h e Fi g ur e A 2 w er e u s e d t o d et er mi n e fr o m w hi c h d o s e gr o u p t h e 
i n di vi d u al c u m ul ati v e A U C at W e e k 2 6 fro m F i g ur e A 1 w a s m o st li k el y c o mi n g 
fr o m. 


 
 
A p p e n di x  4    
P o p ul ati o n   P  K-  P  E T   R e s p o n s e   A n al  y si s  of   G a nt e n er u  m a b   P h a s e 
III   St u d y    W  N 2 5 2 0 3   D at a  a n d   A d u c a n u  m a b   P h a s e  1 b   St u d y 
P  RI  M  E   D at a ( c o nt.)  
G a nt e n er u  m a b   — F.   H off  m a n n- L a   R o c h e  Lt d 
1 7 1/  Pr ot o c ol    W  N 2 8 7 4 5,   V er si o n  5 
Fi g ur e   A 1    I n di vi d u al    A b s ol ut e    C h a n g e  i n    S  U  Vr    O b s er v e d  i n    A d u c a n u  m a b  
D at a  at    W e e k  2 6   wit h   R e s p e ct   t o   C u  m ul ati v e   E x p o s ur e  
 
 
S o ur c e:    H a n g  et  al,  1 2t h I nt er n ati o n al   C o n gr e s s  o n   Al z  h ei  m er’ s  a n d   P ar ki n s o n’ s   Di s e a s e,   Ni c e,   M ar c h  1 8- 2 2,  2 0 1 5 


 
 
A p p e n di x  4    
P o p ul ati o n   P  K-  P  E T   R e s p o n s e   A n al  y si s  of   G a nt e n er u  m a b   P h a s e 
III   St u d y    W  N 2 5 2 0 3   D at a  a n d   A d u c a n u  m a b   P h a s e  1 b   St u d y 
P  RI  M  E   D at a ( c o nt.)  
G a nt e n er u  m a b   — F.   H off  m a n n- L a   R o c h e  Lt d 
1 7 2/  Pr ot o c ol    W  N 2 8 7 4 5,   V er si o n  5 
T a bl e   A 2      M e a n  c o  m p o sit e   P  E T   S  U  Vr   D at a   O b s er v e d i n   A d u c a n u  m a b 
P h a s e  1 b  Tri al (  P  RI  M  E)   P er   D o s e   Gr o u p,   U si n g t h e    W h ol e   C er e b ell u  m  a s 
R ef er e n c e   R e gi o n 
Fi g ur e   A 2   I n di vi d u al   D o s e-  E x p o s u r e   R el ati o n s hi p   O b s er v e d i n 
A d u c a n u  m a b   P h a s e  1 b  Tri al (  P  RI  M  E)  
 
 
 
 
O b s er v e d   M e a n   C o  m p o sit e   S  U  Vr 
D o s e  gr o u p 
B a s eli n e 
W e e k  2 6 
W e e k  5 4 
Pl a c e b o 
1. 4 5 
1. 4 2 
1. 4 2 
1 (  m g/ k g) 
1. 4 5 
1. 3 9 5 
1. 3 4 6 
3 (  m g/ k g) 
1. 4 7 1 
1. 3 6 5 
1. 3 
6 (  m g/ k g) 
1. 4 4 
1. 2 8 8 
- 
1 0 (  m g/ k g) 
1. 4 3 4 
1. 2 2 3 
1. 1 5 2 
D at a  d eri v e d fr o  m  pr e s e nt e d  sli d e  at   A  D  P  D  c o nf er e n c e. 
 
S o ur c e:   H a n g  et  al,  1 2t h I nt er n ati o n al   C o n gr e s s  o n   Al z  h ei  m er’ s  a n d   P ar ki n s o n’ s   Di s e a s e,   Ni c e,   M ar c h  1 8- 2 2,  2 0 1 5 


A p p e n di x 4
P o p ul ati o n P K -P E T R e s p o n s e A n al y si s of G a nt e n er u m a b P h a s e 
III St u d y W N 2 5 2 0 3 D at a a n d Ad u c a n u m a b P h a s e 1 b St u d y  
P RI M E D at a ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 3 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
2. 3 P O P U L A TI O N P K - P D M E T H O D S
2. 3. 1 Str u ct ur al P K P D M o d el
S e v er al str u ct ur al P K -P D m o d el s 
w er e e v al u at e d t o b e st d e s cri b e t h e li n k 
b et w e e n e x p o s ur e a n d S U Vr P E T.  Th e t e st e d m o d el s i n cl u d e d 
a dir e ct 
r el ati o n s hi p, a s w ell a s a n i n dir e ct r el ati o n s hi p u si n g a n eff e ct -c o m p art m e nt 
m o d el t o t a k e i nt o a c c o u nt a ti m e d el a y f or t h e c o n c e ntr ati o n s i n s er u m t o r e a c h 
t h e eff e ct sit e.
F urt h er m or e, s e v er al t y p e s of dr u g eff e ct w er e t e st e d, i n cl u di n g a li n e ar m o d el, a 
p o w er m o d el, a n E m a x m o d el, a n d a si g m oi d E m a x m o d el. 
N o pl a c e b o m o d el s w er e e v al u at e d b e c a u s e n o p e c uli ar pl a c e b o r e s p o n s e w a s 
n oti c e d o v er t h e o b s er v ati o n s p eri o d. 
A n a d diti v e err or m o d el w a s u s e d f or t h e r e si d u al v ari a bilit y.  Th e b a s eli n e P E T 
S U Vr v al u e s w er e u s e d a s c o v ari at e i n t h e m o d el , b ut
wit h a n a s s o ci at e d 
r e si d u al err or of t h e s a m e m a g nit u d e of t h e a d diti v e err or m o d el.
I nt eri n di vi d u al v ari a bilit y w a s t e st e d o n t h e P K -P D p ar a m et er s b y a s s u mi n g a 
l o g-n or m al di stri b uti o n. 
2. 3. 2 P K - P D M o d el S el e cti o n a n d E v al u ati o n
M o d el s 
w er e 
s el e ct e d b y vi s u al i n s p e cti o n of b a si c g o o d n e s s -of -fit s pl ot s ,
i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, pl ot s of t h e o b s er v e d d at a v er s u s p o p ul ati o n ( P R E D) 
a n d i n di vi d u al pr e di cti o n s (I P R E D), pl ot s of i n di vi d u al w ei g ht e d 
r e si d u al s 
(I WR E S) v er s u s I P R E D a n d t h e di stri b uti o n of w ei g ht e d r e si d u al s ( WR E S) o v er 
ti m e.  Rel ati v e st a n d ar d err or s ( R S E) of t h e p ar a m et er s w er e al s o c o m p ar e d t o 
m e a s ur e p ar a m et er pr e ci si o n.  Th e N O N M E M o bj e cti v e f u n cti o n v al u e ( O F V) 
w a s u s e d t o di s cri mi n at e b et w e e n n e st e d m o d el s.  T hi s di s cri mi n ati o n w a s b a s e d 
o n a si g nifi c a n c e l e v el of 0. 0 5, w hi c h c orr e s p o n d s t o a d e cr e a s e i n O F V of 3. 8 4 
(f or o n e d e gr e e of fr e e d o m), a s t h e diff er e n c e i n O F V 
i s a p pr o xi m at el y 
χ 2 -di stri b ut e d [ 3].
A d diti o n all y, vi s u al pr e di cti v e c h e c k ( V P C) w a s
p erf or m e d t o t e st t h e m o d el 
a p pr o pri at e n e s s b y m e a n s 
of c o m p uti n g c o nfi d e n c e i nt er v al s d eri v e d fr o m 
1 0 0 0 si m ul at e d d at a s et s , u si n g t h e fi n al m o d el a n d fi n al p ar a m et er e sti m at e s, 
f or e a c h st ati sti c (i. e., t h e m e di a n, t h e 5t h a n d t h e 9 5t h p er c e ntil e s).  Se v er al 
V P C s w er e p erf or m e d, eit h er t o t e st t h e a p pr o pri at e n e s s of t h e m o d el w h e n 
pr e di cti n g t h e g a nt e n er u m a b a n d a d u c a n u m a b p o ol e d d at a s et or t o f o c u s 
s e p ar at el y o n t h e t w o c o m p o u n d s d at a s et s.  Furt h er m or e, t h e y w er e pr o d u c e d 
p er l e v el of e x p o s ur e a s w ell a s p er l e v el of d o s e s.






A p p e n di x 4
P o p ul ati o n P K -P E T R e s p o n s e A n al y si s of G a nt e n er u m a b P h a s e III St u d y  W N 2 5 2 0 3 D at a a n d 
A d u c a n u m a b P h a s e 1 b St u d y  P RI M E D at a ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 6 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
Fi g ur e A 3
G o o d n e s s -of - Fit Pl ot s f or t h e Fi n al P K P D M o d el 
N ot e: T h e r e d d ot s r e pr e s e nt a d u c a n u m a b c o m p o u n d , a n d bl u e d ot s r e pr e s e nt g a nt e n er u m a b c o m p o u n d.  T h e or a n g e li n e s c orr e s p o n d t o a s m o ot h of t h e d at a. 
W R E S (I W R E S) st a n d s f or p o p ul ati o n ( in di vi d u al) w ei g ht e d r e si d u al v al u e s .


A p p e n di x 4
P o p ul ati o n P K -P E T R e s p o n s e A n al y si s of G a nt e n er u m a b P h a s e III St u d y  W N 2 5 2 0 3 D at a a n d 
A d u c a n u m a b P h a s e 1 b St u d y  P RI M E D at a ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 7 / Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
Fi g ur e A 4
E x pl or at or y  Gr a p hi c al An al y si s of C o v ari at e s ( C o m p o u n d T y p e, G e n d er, P E T B a s eli n e V al u e , a n d D o s e 
( m g) V al u e wit h R e s p e ct t o E sti m at e d I n di vi d u al K e 0) 
N ot e: D o s e w a s i n v e sti g at e d i n m g, u si n g a m e a n w ei g ht of 7 0 k g f or d o s e s fr o m a d u c a n u m a b tri al (P RI M E ). T h e gr e e n li n e c orr e s p o n d s t o a s m o ot h of t h e d at a. 


A p p e n di x 4
P o p ul ati o n P K -P E T R e s p o n s e A n al y si s of G a nt e n er u m a b P h a s e III St u d y  W N 2 5 2 0 3 D at a a n d 
A d u c a n u m a b P h a s e 1 b St u d y  P RI M E D at a ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 8 / Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
Fi g ur e A 5 
Vi s u al Pr e di cti v e C h e c k of t h e P E T M o d el P er C at e g or y  of S er u m -C o n c e ntr ati o n s E x p o s ur e f or t h e 
G a nt e n er u m a b Tri al ( W N 2 5 2 0 3 ) Al o n e


A p p e n di x 4
P o p ul ati o n P K -P E T R e s p o n s e A n al y si s of G a nt e n er u m a b P h a s e III St u d y  W N 2 5 2 0 3 D at a a n d 
A d u c a n u m a b P h a s e 1 b St u d y  P RI M E D at a ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 9 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
Fi g ur e A 6 
Vi s u al Pr e di cti v e C h e c k of t h e P E T M o d el P er C at e g or y  of S er u m-C o n c e ntr ati o n s E x p o s ur e f or t h e 
A d u c a n u m a b Tri al ( P RI M E ) Al o n e 


A p p e n di x 4
P o p ul ati o n P K -P E T R e s p o n s e A n al y si s of G a nt e n er u m a b P h a s e III St u d y  W N 2 5 2 0 3 D at a a n d 
A d u c a n u m a b P h a s e 1 b St u d y  P RI M E D at a ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 0 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
Fi g ur e A 7 
Vi s u al Pr e di cti v e C h e c k of t h e P E T M o d el P er C at e g or y  of E x p e ct e d D o s e Gr o u p f or t h e A d u c a n u m a b 
Tri al ( P RI M E) Al o n e


A p p e n di x 4
P o p ul ati o n P K -P E T R e s p o n s e A n al y si s of G a nt e n er u m a b P h a s e 
III St u d y W N 2 5 2 0 3 D at a a n d Ad u c a n u m a b P h a s e 1 b St u d y  
P RI M E D at a ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 1 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
R E F E R E N C E S
B e al S. a n d S h ei n er L. ( E d s). N O N M E M U s er G ui d e s, N O N M E M Pr oj e ct Gr o u p, 
U ni v er sit y of C alif or ni a at S a n Fr a n ci s c o, S a n Fr a n ci s c o. 1 9 9 2 .

SAP_001.pdf: 
Official Title: A Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel- 
Group, Multicenter, Efficacy and Safety Study of Gantenerumab in 
Patients With Mild Alzheimer’s Disease: Part 1 
A Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-
Group, Multicenter, Efficacy and Safety Study of Gantenerumab in 
Patients With Mild Alzheimer’s Disease; Part II: Open-Label Extension 
for Participating Patients 
NCT Number: NCT02051608 
Document Date(s): SAP Version 1: 23-March-2018 
SAP Version 1: 31-May-2021 


CONFIDENTIAL
This is an F. Hoffmann-La Roche Ltd document that contains confidential information.  Nothing 
herein is to be disclosed without written consent from F. Hoffmann-La Roche Ltd.
Gantenerumab— F. Hoffmann-La Roche Ltd
Statistical Analysis Plan WN28745: Part 1
STATISTICAL ANALYSIS PLAN
TITLE:
A PHASE III, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-
CONTROLLED, PARALLEL-GROUP, MULTICENTER,
EFFICACY AND SAFETY STUDY OF GANTENERUMAB IN
PATIENTS WITH MILD ALZHEIMER’S DISEASE: PART 1
PROTOCOL NUMBER:
WN28745
STUDY DRUG:
Gantenerumab (RO4909832)
VERSION NUMBER:
1.0
IND NUMBER:
102,266
EUDRACT NUMBER:
2013-003390-95
SPONSOR:
F. Hoffmann-La Roche Ltd
PLAN PREPARED BY:
DATE FINAL:
23 March 2018
STATISTICAL ANALYSIS PLAN APPROVAL
,
Date


Gantenerumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd
2/Statistical Analysis Plan WN28745: Part 1
TABLE OF CONTENTS
1.
BACKGROUND ............................................................................................ 6
2.
STUDY DESIGN........................................................................................... 6
2.1
Protocol Synopsis.................................................................... 7
2.2
Analysis Timing ....................................................................... 7
2.3
Outcome Measures ................................................................. 8
2.3.1
Primary Efficacy Outcome Measures ...................................... 8
2.3.1.1
Alzheimer’s Disease Assessment Scale–
cognition (13 item sub-scale)................................................................ 8
2.3.1.2
Alzheimer’s Disease Cooperative Study –
Activities of Daily Living (ADCS-ADL)................................................... 8
2.3.2
Secondary Efficacy Outcome Measures.................................. 9
2.3.2.1
Clinical Dementia RatingGlobal Score ................................. 9
2.3.2.2
Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes............................ 10
2.3.2.3
Neuropsychiatric Inventory................................................... 10
2.3.2.4
Mini Mental State Exam Total Score .................................... 10
2.3.3
Exploratory Efficacy Outcome Measures............................... 11
2.3.3.1
Time to clinically evident decline .......................................... 11
2.3.4
Safety Outcome Measures .................................................... 11
2.3.5
Biomarker Outcome Measures.............................................. 12
2.3.6
Pharmacokinetic Outcome Measures.................................... 12
2.3.7
Protocol Deviations................................................................ 12
2.4
Determination of Sample Size ............................................... 13
3.
STUDY CONDUCT..................................................................................... 13
3.1
Randomization Issues ........................................................... 13
3.2
Data Monitoring ..................................................................... 13
4.
STATISTICAL METHODS .......................................................................... 14
4.1
Analysis Populations ............................................................. 14
4.1.1
Intent-to-Treat Population...................................................... 14
4.1.2
Safety Population .................................................................. 14
4.1.3
CSF Intent-to-Treat Population.............................................. 14
4.1.4
MRI Intent-to-Treat Population .............................................. 15


Gantenerumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd
3/Statistical Analysis Plan WN28745: Part 1
4.1.5
Safety Follow-Up Population ................................................. 15
4.2
Analysis of Study Conduct..................................................... 15
4.2.1
Disposition of Patients ........................................................... 15
4.3
Analysis of Treatment Group Comparability .......................... 15
4.3.1
Demographic Data and Baseline Characteristics .................. 15
4.3.2
Previous and Concomitant Medications and 
Medical History ........................................................................................ 16
4.4
Efficacy Analysis.................................................................... 17
4.4.1
Primary Efficacy Endpoint...................................................... 17
4.4.2
Secondary Efficacy Endpoints............................................... 18
4.4.2.1
Biomarker Outcome Measures............................................. 19
4.5
Safety Analyses..................................................................... 19
4.5.1
Exposure of Study Medication............................................... 19
4.5.2
Adverse Events ..................................................................... 20
4.5.3
MRI Safety Findings and Injection-Site Reactions................. 22
4.5.4
Laboratory Data..................................................................... 22
4.5.5
Vital Signs.............................................................................. 23
4.5.6
Electrocardiograms................................................................ 23
4.5.7
Deaths ................................................................................... 23
4.5.8
Sub-group analysis................................................................ 24
4.6
Interim Analyses .................................................................... 24
LIST OF APPENDICES
Appendix 1
Endpoint Details......................................................................... 25


Gantenerumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd
4/Statistical Analysis Plan WN28745: Part 1
LIST OF ABBREVIATIONS
Abbreviation
Definition
Aβ
Amyloid β
AD
Alzheimer’s disease
ADAS-Cog-13
Alzheimer’s Disease Assessment Scale Cognition 13
ADCS-ADL
Alzheimer’s Disease Cooperative Study−Activities of Daily Living 
Inventory
ADL
Activity of Daily Living
AE
Adverse Event
APOE
Apolipoprotein E
ARIA
Amyloid−Related Imaging Abnormalities
ARIA-E
Amyloid−Related Imaging Abnormalities-Oedema/Effusion
ARIA-H
Amyloid−Related Imaging Abnormalities-Hemosiderin Deposition
AUC
Area Under the Curve
CDR
Clinical Dementia Rating
CDR-GS
Clinical Dementia Rating-Global Score
CDR-SB
Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes
Cmax
Maximum concentration
Cmin
Minimum concentration
CSF
Cerebrospinal Fluid
CSR
Clinical Study Report
CRF
Case Report Form
C-SSRS
Columbia-Suicide Severity Rating Scale
ECG
Electrocardiogram
iDMC
Independent Data Monitoring Committee
ITT
Intent To Treat
MedDRA
Medical Dictionary for Regulatory Activities
MMRM
Mixed Model Repeated Measure
MMSE
Mini Mental State Examination
MRI
Magnetic Resonance Imaging
NPI
Neuropsychiatric Inventory


Gantenerumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd
5/Statistical Analysis Plan WN28745: Part 1
OLE
Open-Label Extension
PK
Pharmacokinetic
PT
Preferred Term
pTau
Phosphorylated tau
Q1
First quartile
Q3
Third quartile
Q4W
Every 4 weeks
SAP
Statistical Analysis Plan
SD
Standard Deviation
STREAM
Standard Reporting and Analysis Modules
Tmax
Time at maximum concentration
tTau
Total Tau


Gantenerumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd
6/Statistical Analysis Plan WN28745: Part 1
1.
BACKGROUND
This document describes the statistical data that will be reported in the Clinical Study 
Report (CSR) for double blind treatment (Part 1) of Study WN28745 and will focus on 
the statistical methodology underlying the report.  The efficacy and safety endpoints that 
will be the basis for comparing treatments will be defined in full in this document along 
with the populations of patients that are to be used in the analyses.
Dosing in study WN25203, investigating gantenerumab in prodromal Alzheimer’s 
Disease (AD), was stopped in December 2014 due to a futility analysis. Consequently, 
recruitment into study WN28745 was stopped early. The final patient was randomized 
into study WN28745 on the 9th December 2015. Patients active in study WN28745 
continued to receive study treatment until they discontinued from the study, finished the 
study, or transferred into the open label extension (OLE).
Although there will be reporting of study data in a variety of contexts beyond that of the 
CSR, such as the independent Data Monitoring Committee (iDMC), this document will 
not cover those contexts.
The description of layouts for the CSR outputs, the details about the underlying analysis 
datasets and programs, and the linking of production outputs to sections in the CSR are 
not within the scope of this document and will be covered in separate documents. 
The language used in this statistical analysis plan (SAP) supersedes that in the protocol 
and protocol synopsis.
2.
STUDY DESIGN
WN28745 is a Phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, 
parallel group study to evaluate the safety and efficacy of gantenerumab in patients with 
mild AD. In part 1 of the study, patients were randomized to receive gantenerumab or 
placebo in a 1:1 ratio. Patients randomized to gantenerumab received 105mg every 4 
weeks (Q4W) for 24 weeks and 225mg from Week 28 to the end of the study provided 
no amyloid related imaging abnormality-oedema (ARIA-E) and no more than one new 
amyloid related imaging abnormality-microbleed/hemosiderosis (ARIA-H) were seen on 
the post Week 24 dose MRI scan. Treatment assignment was stratified by 


Gantenerumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd
7/Statistical Analysis Plan WN28745: Part 1
Apolipoprotein E (APOE) genotype (presence or absence of ε4 allele), anti-dementia 
medications (present or absent) at baseline, and geographic region of the study center 
(Europe or Rest of World).
The study initially consisted of three phases (Part 1):
1. A screening period of up to 8 weeks.
2. A double-blind treatment period of 100 weeks. A final efficacy and safety 
assessment to be performed 4 weeks following the patient’s last dose 
(Week 104).
3. A 52 week follow-up period.
The WN28745 protocol was amended in October 2015, following a pre-planned futility 
analysis in study WN25203, to allow for higher doses of gantenerumab to be studied in 
Part 2: an OLE. If and when the amended protocol was approved in each country, 
patients could transition from the main study to the open label extension. This SAP 
covers data from Part 1 only. 
2.1
PROTOCOL SYNOPSIS
The Protocol Synopsis and Schedule of Assessments can be found in the study protocol.
2.2
ANALYSIS TIMING
The analysis covered in this SAP will include all data from Part 1 for all patients enrolled 
in study WN28745.
For patients who did not transition into the OLE this will include all data from all visits up 
to and including the final follow-up visit (Week 152). For patients who transitioned into 
the OLE, data from all visits up to and including the Week 104/early termination visit 
(Follow up 1), or last visit prior to first OLE dose, will be included. No data from the OLE 
will be used. Time windowing will be used to ensure that data from all Week 104/ early 
termination visits are summarized at the correct time point.
Due to the early transition of this study to an OLE, many patients will not have reached 
the primary analysis time point as defined in the protocol (Week 104). Consequently, all 


Gantenerumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd
8/Statistical Analysis Plan WN28745: Part 1
analysis results (descriptive and MMRM) will be summarized for Week 48, Week 72 and 
Week 104.
An interim analysis was originally planned to occur when 50% of patients had completed 
104 weeks of double-blind treatment. Due to stopping recruitment into the study and the 
protocol amendment leading to OLE transition, no such interim analysis will be 
performed.
2.3
OUTCOME MEASURES
For all questionnaire-based outcome measures, scores from the electronic capture 
system (ie. Bracket tablet) should be used wherever possible.
2.3.1
Primary Efficacy Outcome Measures
The co-primary efficacy outcome assessments include one measure of cognition and 
one of function: the difference between gantenerumab and placebo in mean change 
from baseline to Week 104 in Alzheimer’s Disease Activity Scale – Cognitive 13 item 
sub-scale (ADAS-Cog13) and Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of 
Daily Living (ADCS-ADL). 
2.3.1.1
Alzheimer’s Disease Assessment Scale–cognition (13 item 
sub-scale)
ADAS-Cog is a cognitive assessment designed to measure the severity of some of the 
most important symptoms of AD, including impairment of memory and language. The 
13-item total score is calculated using the sum of all the 13 item scores (see Appendix 1
for more information). This scale is administered electronically and if any item score is 
missing or is invalid, the total score will be set to missing.  The 13-item ADAS-cog total 
score ranges from 0 to 85. Higher scores indicate greater impairment.
2.3.1.2
Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily 
Living (ADCS-ADL).
The ADCS-ADL is the scale most widely used to assess functional outcome in patients 
with AD. The ADCS-ADL covers both basic ADL (e.g., eating and toileting) and more 


Gantenerumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd
9/Statistical Analysis Plan WN28745: Part 1
complex ADL or instrumental ADL (e.g., using the telephone, managing finances, 
preparing a meal). The ADCS-ADL consists of 32 items (questions and sub-questions) 
each with multiple choice answers. For example, questions with three possible 
responses often have the following response structure (3 points = without supervision or 
help, 2 points = with supervision, 1 point = with physical help). Total score is calculated 
by summing all sub-scores. The ADCS-ADL total score ranges from 0 - 78 with lower 
values indicating greater impairment. The basic ADL (bADL) score is calculated by 
summing questions 1 to 5 and 6b inclusive. The instrumental ADL (iADL) score is 
calculated by summing questions 6a and 7 to 23 inclusive. This scale is administered 
electronically with no option to miss a question. Therefore, missing data will only be 
present if the entire scale is missing. However, due to a translation error in Spanish for 
Spain, question 18 will be set to missing for all patients from Spain. This will allow the 
bADL score to be calculated but the iADL and total scores will be missing for these 
patients.
2.3.2
Secondary Efficacy Outcome Measures
The change from baseline will be assessed for the following secondary efficacy outcome 
measures. 
2.3.2.1
Clinical Dementia RatingGlobal Score
The Clinical Dementia Rating global (CDR-global) score is being used in the study as a 
measure of dementia severity. The CDR-global score is calculated on the basis of 
Washington University’s CDR assignment algorithm.  Investigators enter scores from 
each of the six categories: memory, orientation, judgment and problem solving, 
community affairs, home and hobbies and personal care (“box scores”). Memory (M) is 
considered the primary category, and all others are secondary. The CDR-global score is 
calculated using a calculator available at 
http://www.biostat.wustl.edu/~adrc/cdrpgm/index.html. Details of how the global score is
derived are given in Appendix 1. The electronic administration of this scale does not 
allow missing data.


Gantenerumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd
10/Statistical Analysis Plan WN28745: Part 1
2.3.2.2
Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes
The CDR-SB score is obtained by summing each of the domain box scores. Thus the 
CDR-SB score for a patient ranges from 0 to 18 with a higher score indicating greater 
impairment. The electronic administration of this scale does not allow missing data.
2.3.2.3
Neuropsychiatric Inventory
The Neuropsychiatric Inventory (NPI) is being used in this study as a measure of the 
behavioral and neuropsychological symptoms of AD. The NPI is an informant-based 
instrument in which twelve behavioral domains (see below) are evaluated on a 3-point 
scale for severity (1-mild, 2-moderate, 3-marked) and a 4-point scale for frequency (1-
occasionally, 2-often, 3-frequently, 4-very frequently). A behavioral domain is scored 0 if 
AD symptoms in the domain are absent. The score for each domain is calculated as the 
frequency score multiplied by the severity score. The 10 item total score and 12 item 
total score will be summarized. The two domains not included in the 10 item score are 
indicated with a * in the list below. The total scores are calculated as the sum of all 
domain scores with any missing sub-scores set to 0.

Delusions

Hallucinations

Agitation or aggression

Depression or dysphoria

Anxiety

Elation or euphoria

Apathy or indifference

Disinhibition

Irritability or lability

Motor disturbance

Nighttime behaviors*

Appetite and eating*
2.3.2.4
Mini Mental State Exam Total Score
The Mini Mental State Exam (MMSE) is being used in the study as a measure of 
cognition. The MMSE comprises 11 items assessing a patient’s mental status and the 
individual’s general level of impairment in five areas:  orientation, short-term memory 
retention, attention, short-term recall, and language.  The total score is calculated by
summing scores of all 11 items. If any item score is missing or invalid, the item score will 


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11/Statistical Analysis Plan WN28745: Part 1
be set to 0. The total score ranges from 0 – 30 with lower values indicating greater 
impairment.
2.3.3
Exploratory Efficacy Outcome Measures
2.3.3.1
Time to clinically evident decline
Time to clinically evident decline, as determined by:

Confirmed decline of ≥ 2 points (at two consecutive visits) on the MMSE, AND

Loss of ≥ 1 points on one or more basic ADL, as measured on the ADCS-ADL
OR

Loss of ≥ 2 points on one or more iADL, as measured on the ADCS-ADL
2.3.4
Safety Outcome Measures

Incidence and nature of MRI safety findings: ARIA-E and ARIA-H

Incidence, nature, and severity of serious adverse events

Incidence, nature, and severity of adverse events

Incidence of treatment discontinuations due to adverse events

Mean changes in clinical laboratory tests from baseline over time and incidence 
of abnormal laboratory values and abnormal laboratory values reported as 
adverse events

Mean changes in ECG assessments from baseline over time and incidence of 
abnormal ECG assessments

Incidence of anti-gantenerumab antibodies

Physical and examination abnormalities

Mean change in vital signs assessment from baseline over time and incidence of 
abnormal vital signs measurements


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12/Statistical Analysis Plan WN28745: Part 1

Suicidal ideation, suicidal behavior, and self-injurious behavior without suicidal 
intent, as determined using the Columbia−Suicide Severity Rating Scale (C-
SSRS)
2.3.5
Biomarker Outcome Measures

Change from baseline in t-tau levels in cerebrospinal fluid (CSF) measured by 
the Elecsys® Total-Tau immunoassay

Change from baseline in p-tau levels in CSF measured by the Elecsys® 
Phospho-Tau immunoassay

Change from baseline in Aβ1-42 levels in CSF measured by the Elecsys® β-
Amyloid (1-42) immunoassay

Change from baseline in Aβ1-40 levels in CSF measured by the Elecsys® β-
Amyloid (1-40) immunoassay

Change from baseline in the Aβ1-42 / Aβ1-40 ratio in CSF 

Change from baseline in the pTau / tTau ratio in CSF 

Change from baseline in the pTau / Aβ1-42 ratio in CSF 

Change from baseline in Aβ1-42 levels measured by PET scan 

The change from baseline in hippocampal volume measured by MRI scan

The change from baseline in whole brain volume measured by MRI scan

The change from baseline in ventricular volume measured by MRI scan
2.3.6
Pharmacokinetic Outcome Measures

Primary population PK parameters (e.g., apparent total CL [CL/F] and apparent 
volume of distribution [V/F]) and relevant covariates as necessary to describe the 
plasma gantenerumab concentration−time course

Secondary population estimates of plasma gantenerumab exposure at steady 
state to include peak plasma concentration (Cmax), time to peak concentration 
(Tmax), trough plasma concentration (Cmin), and AUC
2.3.7
Protocol Deviations

Major protocol deviations summarized by four main categories (inclusion criteria, 
exclusion criteria, medication and procedural).


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13/Statistical Analysis Plan WN28745: Part 1
2.4
DETERMINATION OF SAMPLE SIZE
The sample size for this study was planned to be 500 patients per arm (Gantenerumab 
and Placebo). This calculation was based on the following assumptions:
Test
Two-sided
Alpha
0.05
Power
80%
Expected difference between treatment arms in absolute 
change from baseline at Week 104 in ADAS-Cog 13 (SD)
2.3 (10.4)
Expected difference between treatment arms in absolute 
change from baseline at Week 104 in ADCS-ADL (SD)
2.5 (10.9)
Expected withdrawal rate
30%
However, due to the conversion of study WN28745 to an OLE, recruitment into Part 1 of 
the study was stopped early. Final numbers recruited, enrolled and dosed in study 
WN28745 will be presented. Number of patients who completed the study, discontinued 
from the study and transferred to the OLE will also be summarised.
3.
STUDY CONDUCT
3.1
RANDOMIZATION ISSUES
To maintain a balanced number of patients enrolled in each treatment arm, 
randomization was stratified by APOE status (presence or absence of ε4 allele) and anti-
dementia medications (present or absent) at baseline, and geographic region.
3.2
DATA MONITORING
The incidence and nature of adverse events, serious adverse events, ARIA-E and ARIA-
H, and laboratory abnormalities has been assessed on a regular basis by an un-blinded 
independent Data Monitoring Committee (iDMC). The iDMC charter describes the roles 
of the iDMC and the frequency and conduct of the planned review meetings.  


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14/Statistical Analysis Plan WN28745: Part 1
4.
STATISTICAL METHODS
In the following sections, for all continuous variables for which descriptive statistics are 
indicated, the following statistics will be reported:  the number of observations, the mean, 
median, standard deviation, and minimum and maximum.  The 25th and 75th percentiles 
(Q1 and Q3) will also be reported for selected tables.
In all analysis, baseline is defined as the last available assessment up to and including 
the first day of study drug intake in the double-blind period (Part 1).
4.1
ANALYSIS POPULATIONS
4.1.1
Intent-to-Treat Population
The intent-to-treat (ITT) population will include all randomized patients. The ITT analysis 
will be performed by randomized treatment.
4.1.2
Safety Population
The safety population will consist of all patients who received at least one dose of study 
drug, regardless of whether the patient withdrew prematurely or not.  All safety data will 
be analyzed according to study drug actually received. Any patients who have received 
at least two doses of gantenerumab will be summarized as having received 
gantenerumab. 
The safety population will be the primary population for all analyses of primary and 
secondary outcome variables.
4.1.3
CSF Intent-to-Treat Population
The CSF intent-to-treat (CSF-ITT) population will include all patients in the ITT who had 
at least one post-baseline CSF measure of Aβ1-40, Aβ1-42, pTau or tTau.  The CSF ITT 
analysis will be performed by randomized treatment.


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15/Statistical Analysis Plan WN28745: Part 1
4.1.4
MRI Intent-to-Treat Population
The MRI intent-to-treat (MRI-ITT) population will include all patients in the ITT who had 
at least one post-baseline volumetric MRI scan or rs-fMRI scan.  The MRI ITT analysis 
will be performed by randomized treatment.
4.1.5
Safety Follow-Up Population
The safety follow-up population will include all patients who did not enter the OLE who 
had a vital signs visit date, AE start date or study completion or discontinuation date 
greater than 28 days after their last intake of study-drug in double-blind. It will also 
include all patients who entered the OLE whose first dose in the OLE was greater than 
28 days after their last dose in double-blind. The time each patient spent in follow-up is 
also defined by these dates.
4.2
ANALYSIS OF STUDY CONDUCT
4.2.1
Disposition of Patients
The number of patients randomized, and the number and percentage of patients who 
prematurely withdrew from the study (including the reasons for discontinuation and the 
distribution of these discontinuations by time-windowed visit) will be summarized using 
descriptive statistics. 
4.3
ANALYSIS OF TREATMENT GROUP COMPARABILITY
4.3.1
Demographic Data and Baseline Characteristics
Baseline comparability of the placebo and gantenerumab treatment groups will be 
assessed for the Safety and ITT populations.  The comparisons will be made on patient 
demographic and baseline variables, including the following:

Sex

Age

Race

Years of education

Weight

Height


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16/Statistical Analysis Plan WN28745: Part 1

Body mass index

APOE status

MMSE, total score at baseline

ADAS-cog (13 items) at baseline

ADCS-ADL, total score at baseline

CDR-SB at baseline

CDR-Global score at baseline

NPI at baseline
All comparisons will be based on descriptive statistics.
4.3.2
Previous and Concomitant Medications and Medical History
A patient’s medical history is defined as a record of all medical events (for example: 
procedures and diseases) that start and finish prior to the date of the first dose of study 
treatment. Similarly, medications a patient has received with an end date prior to the 
date of the first dose of study treatment will be classified as previous medications.
Any medication ongoing on the date of the first dose of study treatment is classified as 
previous-concomitant, while any medication starting after the first dose of study 
treatment is classified as concomitant. Any medical event occurring after the first dose of 
study treatment is classified as an AE and handled according to the rules in Section 
4.5.2.
If the medical event (for example: treatment, procedure or disease) does not have 
complete or valid start and end dates, the following rules will be applied. The reference 
date is defined as the date of the first dose of study treatment.

If the medical event start date is (a) completely missing, or (b) only has the year 
specified and this is the same as the year of the reference date, or (c) only has the 
month/year specified and these are the same as the month/year of the reference 
date, then the medical event will be assumed to have started before the 
reference date.

If the medical event end date is (a) completely missing, or (b) only has the year 
specified, and this is the same as the year of the reference date, or (c) only has the 


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17/Statistical Analysis Plan WN28745: Part 1
month/ year specified, and these are the same as the month/ year of the reference 
date, then the medical event will be assumed to have ended after the reference date.

Otherwise, partial medical start and end dates (month/year or year only) will be 
compared with the corresponding part of the reference date to determine whether 
strictly before or strictly after the reference date (no other possibility exists, because 
this is covered by the two previous bullet points).
All listings and summaries will include only the preferred term or super class term.  
4.4
EFFICACY ANALYSIS
Efficacy analysis will use time-windowed visits details of which are given in the DAP 
Module 3. In brief, time window borders are in the middle between scheduled visit times. 
If more than one visit falls in a window, the visit closest to the per-protocol visit date is 
used. The baseline visit window includes all assessments performed on Day 1 or before 
and consequently, the time window for the first post-baseline visit begins on study day 2. 
Therefore, data collected at an early termination visit will be summarized at the 
appropriate time in the trial and not at Week 104.
Not all patients will reach the primary time point (Week 104) as the trial was converted to 
an OLE. No imputation will be performed for individuals who did not reach Week 104. 
However, summaries by time-windowed visit will be provided to allow comparisons 
between arms at earlier time points.
There may be instances when different questionnaires are performed on different study 
days within the time window of one visit. In such cases, the earlier study day will be used 
for the time to clinically evident decline endpoint.
4.4.1
Primary Efficacy Endpoint
The co-primary efficacy outcome measures are:
-
The difference between Gantenerumab and Placebo treated patients in the 
mean change in ADAS-Cog 13 from baseline (Day 1) to Week 104 in the 
population of all randomized patients.


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18/Statistical Analysis Plan WN28745: Part 1
-
The difference between Gantenerumab and Placebo treated patients in the 
mean change in ADCS-ADL from baseline (Day 1) to Week 104 in the 
population of all randomized patients.
For each of the co-primary endpoints, the absolute values, change from baseline and 
percentage change from baseline will be summarized by time-windowed visit.
In addition, the co-primary endpoints will also be analysed using a mixed model with 
repeated measures (MMRM). The model will use an unstructured variance – covariance 
matrix for the repeated measures allowing the inclusion of individuals with incomplete 
data. The following variables will be included in the modelling:
Dependant variable
ADAS-Cog 13 or ADCS-ADL
Independent variables
Treatment (placebo or Gantenerumab)
APOE status (carrier or non-carrier)
Baseline ADAS-Cog 13 or ADCS-ADL score
Time (weeks relative to first dose in study)
Treatment (placebo or Gantenerumab) by time (weeks 
relative to first dose in study) interaction
Patient, treatment and time will be treated as class variables. All data from all patients 
(as defined in Section 2.2) will be used, including data from Week 104/early termination 
visits.
A treatment-by-time interaction contrast will be used to estimate the difference between 
gantenerumab and placebo in the mean change from baseline at each visit. Least 
square means, standard errors, 95% confidence intervals will be reported for 
gantenerumab relative to placebo.
4.4.2
Secondary Efficacy Endpoints
The absolute values, change from baseline and percentage change from baseline in the 
continuous secondary efficacy endpoints listed in Section 2.3.2 will be summarized by 
time-windowed visit.


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19/Statistical Analysis Plan WN28745: Part 1
4.4.2.1
Biomarker Outcome Measures

Change in t-tau levels in CSF from baseline at Week 104

Change in p-tau levels in CSF from baseline at Week 104

Change in Aβ1-42 levels in CSF from baseline at Week 104

Change in Aβ1-40 levels in CSF from baseline at Week 104

Change in Aβ1-42 / Aβ1-40 ratio in CSF from baseline at Week 104

Change in pTau / tTau ratio in CSF from baseline at Week 104

Change in pTau / Aβ1-42 ratio in CSF from baseline at Week 104 

Change in Aβ1-42 levels as measured by PET scan from baseline at Week 104

The change from baseline in hippocampal volume at Week 104

The change from baseline in whole brain volume at Week 104

The change from baseline in ventricular volume at Week 104
4.5
SAFETY ANALYSES
Descriptive statistics will be used to analyze all safety data. The outputs defined in this 
section will be produced using the safety analysis population, unless otherwise specified.
For all safety analyses, Day 1 will be defined as the start date of double-blind 
randomized treatment.
4.5.1
Exposure of Study Medication
Exposure to study drug will be summarized using the following descriptive statistics:

Duration of treatment (defined as the time from the date of first treatment to date of 
last treatment in Part 1 of the study)

Duration of treatment at the 105mg dose for patients whose highest dose was 
105mg

Duration of treatment at the 105mg dose for patients who reached the 225mg dose

Duration of treatment at the 225mg dose for patients who reached the 225mg dose

Cumulative dose 

Total patient years on gantenerumab: Time from first dose in double-blind until 28 
days after last dose in double-blind or first dose in OLE (whichever occurs first).


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20/Statistical Analysis Plan WN28745: Part 1

Total patient years on 105mg gantenerumab

Total patient years on 225mg gantenerumab
4.5.2
Adverse Events
Adverse events will be coded using the Medical Dictionary for Regulatory Activities 
(MedDRA) version that is current at the time of the analysis (Version 20).  For each 
treatment group, the frequency of each adverse event preferred term will be defined as 
the number of patients experiencing at least one occurrence of the event.  As patients 
will have had different amounts of time in the study, the incidence rate will be calculated 
as the frequency count divided by the total number of patient years exposure for the 
patients in the population and treatment group specified.  Each table will also present the 
overall number of patients experiencing at least one adverse event and the total number 
of adverse events reported.  Patient listings will contain preferred terms and comments 
for each event.  In summary tables, adverse events will be sorted by body system (in 
decreasing order of overall incidence), then by preferred term (in decreasing order of 
overall incidence). 
The following safety information will be summarized:  

Adverse events

Serious adverse events

Study drugrelated adverse events

Study drugrelated serious adverse events

Adverse events leading to discontinuation of study treatment 

Adverse events leading to dose reduction

Adverse events leading to no up-titration from 105mg to 225mg at Week 28

Adverse events leading to dose held
The following data handling rules will be applied for all adverse event summary tables:

Multiple occurrences of the same adverse event in 1 patient will be counted only 
once.

Missing preferred terms (PTs) will be presented as the investigator’s term, preceded 
by “NO_PT_Found” in all outputs.  Missing super-class terms (SCTs) will be 


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21/Statistical Analysis Plan WN28745: Part 1
presented as “NO_SCT_FOUND” in all outputs.  All cases of missing PTs should 
be resolved at the time of the final database closure. 

Events that are missing both onset and end dates will be considered to have started 
after the first dose of study treatment and the duration will be set to missing. 

If the onset date is missing, and the end date is on or after the first dosing date or 
unresolved or missing, then the event will be to have started after the first dose of 
study treatment.
The following data handling rules will also be applied for specific tables:

An adverse event will be included in the summary table of adverse events leading to 
study drug discontinuation if the “action taken with blinded gantenerumab” drop-
down menu  on the Adverse Event CRF is checked “drug withdrawn”.

In the summary table of adverse events by intensity, if a patient has more than one 
occurrence of an event, the event with the most severe intensity will be counted.  If 
the intensity of an adverse event is missing, then the adverse event will be included 
only in the total number of events column, and not in the count of patients with the 
event by intensity.
For scientific interpretation it is important to separate ARIA-H and ARIA-E events in 
listing and tables. However, using MedDRA standards, both get mapped to the preferred 
term 'AMYLOID RELATED IMAGING ABNORMALITIES'. Furthermore, there are some 
additional terms that the Clinical Science and Safety Science teams deem to be ARIA-E 
or ARIA-H that have separate MedDRA preferred terms. To overcome this, baskets will 
be implemented to summarize all ARIA-H events together and all ARIA-E events 
together. These baskets are defined below:

ARIA-E
o Preferred term: ‘VASOGENIC CEREBRAL OEDEMA’ or
o Lower level terms: ‘AMYLOID RELATED IMAGING ABNORMALITY-
EDEMA/EFFUSION’ or ‘AMYLOID RELATED IMAGING ABNORMALITY-
OEDEMA/EFFUSION’ or ‘ARIA-E’

ARIA-H


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22/Statistical Analysis Plan WN28745: Part 1
o Preferred term: ‘CEREBELLAR MICROHAEMORRHAGE’ or ‘CEREBRAL 
HAEMOSIDERIN DEPOSITION’ or ‘CEREBRAL 
MICROHAEMORRHAGE’
o Lower level terms: ‘AMYLOID RELATED IMAGING ABNORMALITY-
MICROHAEMORRHAGE AND HAEMOSIDERIN DEPOSITS’ or
‘AMYLOID RELATED IMAGING ABNORMALITY-
MICROHEMORRHAGES AND HEMOSIDERIN DEPOSITS’ or ‘ARIA-H’
Instances where an AE has MedDRA preferred term ‘AMYLOID RELATED IMAGING
ABNORMALITIES’ but does not fit into one of the two baskets above, will be assessed 
on a case-by-case basis.
In the summary table of adverse events by relationship to study drug, if a patient has 
more than one occurrence of an event, the most closely related event will be counted.  If 
the relationship of an adverse event is missing, then the adverse event will be included 
only in the total number of events column, and not in the count of patients with the event 
by relationship.
4.5.3
MRI Safety Findings and Injection-Site Reactions
The incidence of ARIA-E, ARIA-H and other MRI findings as well as injection-site 
reactions will be listed and summarized by treatment group.  In addition, the MRI data 
will be summarized by APOE genotype and by time-window.
Sites were asked to also capture both ARIAs leading to dose modification and injection 
site reactions as AEs.
4.5.4
Laboratory Data
Laboratory data will be summarized for each assessment using descriptive statistics of 
absolute values, change from baseline values and percent change from baseline.  The 
proportion of patients who develop marked abnormalities during study treatment, on the 
basis of the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events 
(NCI CTCAE v4.0) and the International Standard for Handling and Reporting of 
Laboratory Data (COG 2.2) will be summarized.


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23/Statistical Analysis Plan WN28745: Part 1
4.5.5
Vital Signs
Vital signs assessments include systolic blood pressure, diastolic blood pressure, and 
pulse measured throughout the study.  Summaries of vital sign measurements at each 
assessment time-window using descriptive statistics will be generated for the actual 
values, the change from baseline and the percent change from baseline. 
4.5.6
Electrocardiograms
Descriptive statistics will be generated for the actual values, the change from baseline 
and the percent change from baseline for the following parameters:

Heart rate

PQ (PR) interval

QRS interval

QT interval

RR interval

QTcB and QTcF
Duration of the QT interval is inversely correlated with the corresponding heart rate, so it 
should be corrected relative to heart rate to allow a reliable interpretation of changes in 
the QTc interval independent of the changes in the heart rate.  The QT intervals will be 
corrected for the heart rate using Bazett’s and Fridericia’s formulae (QTcB and QTcF, 
respectively) as follows: 

The QTcB value will be calculated as the QT interval (in milliseconds) divided by 
the squared root of the RR interval (in seconds). 

The QTcF value will be calculated as the QT interval (in milliseconds) divided by 
the cube root of the RR interval (in seconds). 
In some cases, multiple ECGs were performed in error. In these cases, the mean values 
across the ECGs should be used.
4.5.7
Deaths
Deaths will be listed.


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24/Statistical Analysis Plan WN28745: Part 1
4.5.8
Sub-group analysis
All safety and efficacy analysis will also be performed in the sub-group of patients who 
were enrolled in Japan and by APOE e4 carrier/non-carrier status.
4.6
INTERIM ANALYSES
No efficacy interim analyses were performed in this study.


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25/Statistical Analysis Plan WN28745: Part 1
Appendix 1
Endpoint Details
ADAS-Cog 13
The item scores for individual items are derived from the following:

Item 1 - Word recall: Three trials of reading and recall are given.  The item score is 
calculated using the mean number of “total not recalled” recorded on the electronic 
system for the three trials.  The item score ranges from 0 to 10.  If the “total not 
recalled” in any of the three trials is missing, then the item score will be set to 
missing. 

Items 2 - Following commands: The item score is the number of incorrect responses 
on commands (i.e., no) for Questions 2ae on the electronic system.  The score 
ranges from 0 to 5.

Items 3 - Constructional praxis: The item score is the number of incorrect drawings 
(i.e., Drawn correct? = no) for Questions 3ad on the electronic system.  The score 
ranges from 0 to 5 as follows:
0 = All 4 drawings correct
1 = 1 form drawn incorrectly
2 = 2 forms drawn incorrectly
3 = 3 forms drawn incorrectly
4 = 4 forms drawn incorrectly
5 = No figures drawn, scribbles; parts of forms; words instead of forms

Items 4 - Delayed word-recall task: The item score is “total not recalled” on the 
electronic system.  The score ranges from 0 to 10.

Item 5:  Naming objects and fingers: The item score is derived on the basis of “total 
incorrect” recorded on the electronic system and determined as follows: 
0 0 to 2 incorrect
1 3 to 5 incorrect
2 6 to 8 incorrect
3 9 to 11 incorrect
4 12 to 14 incorrect
5 15 to 17 incorrect


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26/Statistical Analysis Plan WN28745: Part 1

Item 6 - Ideational praxis: The item score equals the “total incorrect” recorded on the 
electronic system for this item.  The score ranges from 0 to 5.

Item 7 – Orientation: The item score equals “total incorrect” recorded on the 
electronic system for this item.  The score ranges from 0 to 8.

Item 8 - Word recognition: The item score equals “total incorrect” recorded on the 
electronic system when “total incorrect” is 12 and is 12 if “total incorrect” is 12.  
The item score ranges from 0 to 12.

Item 9 - Remembering test instructions: The item score is derived on the basis of 
replies recorded on the electronic system and determined as follows: 
0None
1Very mild
2Mild
3Moderate
4Moderately severe
5Severe.

Item 10 - Comprehension: The item score is derived on the basis of replies recorded 
on the electronic system and determined as in Item 9.

Item 11 - Word finding difficulty: The item score is derived on the basis of replies 
recorded on the electronic system and determined as in Item 9.

Item 12 - Spoken language ability: The item score is derived on the basis of replies 
recorded on the electronic system and determined as in Item 9.

Item 13 - Number cancellation: The cancellation score equals the number of target 
hits (minus) the number of errors (minus) number of times reminded of task, for 
which:
0 = Cancellation score 23
1 = Cancellation scores 1822
2 = Cancellation scores 1317
3 = Cancellation scores 912
4 = Cancellation scores 58
5 = Cancellation scores ≤4


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27/Statistical Analysis Plan WN28745: Part 1
CDR GS
The global CDR is derived from the scores in each of the six categories (“box scores”) 
as follows: 
a)
CDR-global scoreM if at least three secondary categories are given the same 
scores as memory.
b)
If at least three secondary categories are on one side of M, then CDR-global score 
= score of these secondary categories. Except in the case of c.
c)
CDR-global scoreM when three secondary categories are scored greater than M 
and two secondary categories are scored less than M, or vice versa.
d)
If M0.5, CDR-global score cannot be 0, it can only be 0.5 or 1. CDR-global 
score1 if at least three of the other categories are scored 1.  
e)
If M0, CDR-global score0, unless there is impairment (0.5) in two or more 
secondary categories, in which case, CDR-global score0.5.  
f)
If there are ties in the secondary categories on either side of M, choose the tied 
scores closest to M for the CDR-global score. (For example, if M and another 
secondary category3, two secondary categories2 and two secondary 
categories1 then CDR-global score2).  
g)
When only one or two secondary categories are given the same score as M, CDR-
global scoreM, as long as no more than two secondary categories are on either 
side of M.
h)
When M 1, the CDR-global score cannot be 0. In such a circumstance, CDR-
global score0.5 when the majority of secondary categories are 0. 


STATISTICAL ANALYSIS PLAN APPROVAL
SPONSOR:
LEGAL REGISTERED 
ADDRESS:
F. Hoffmann-La Roche Ltd
Grenzacherstrasse 124
4070 Basel, Switzerland
DATE FINAL:
See electronic date stamp above
CONFIDENTIAL
This is an F. Hoffmann-La Roche Ltd document that contains confidential information.  Nothing 
herein is to be disclosed without written consent from F. Hoffmann-La Roche Ltd.
Gantenerumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd
Statistical Analysis Plan WN28745 -Part II
STATISTICAL ANALYSIS PLAN
STUDY TITLE: A PHASE III, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, 
PLACEBO-CONTROLLED, PARALLEL-GROUP, 
MULTICENTER, EFFICACY AND SAFETY STUDY OF 
GANTENERUMAB IN PATIENTS WITH MILD ALZHEIMER’S 
DISEASE; PART II: OPEN-LABEL EXTENSION FOR 
PARTICIPATING PATIENTS
STUDY NUMBER:
WN28745
VERSION NUMBER:
1
ROCHE COMPOUND(S):
Gantenerumab (RO4909832)
EUDRACT NUMBER:
2013-0033990-95
IND NUMBER:
102266
NCT NUMBER:
NCT02051608
PLAN PREPARED BY:
 PhD
Date and Time(UTC)        Reason for Signing                              Name
31-May-2021 15:37:20
Company Signatory


Gantenerumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd
Statistical Analysis Plan WN28745 -Part II
2
STATISTICAL ANALYSIS PLAN VERSION HISTORY
This SAP was developed based on Roche SAP model document updated on 
26 October 2020.
SAP Version
Approval Date
Based on Protocol
(Version, Approval Date)
1
|see electronic date stamp 
on title page| 
|day month year|
Version 5, 28 February 2020


Gantenerumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd
Statistical Analysis Plan WN28745 -Part II
3
TABLE OF CONTENTS
1.
INTRODUCTION .......................................................................................... 7
1.1
Objectives and Outcome Measures......................................... 7
1.1.1
Objectives................................................................................ 7
1.1.2
Outcome Measures ................................................................. 8
1.1.2.1
Efficacy Measures ................................................................... 8
1.1.2.2
Biomarker Outcome Measures................................................ 8
1.1.2.3
Pharmacokinetic Outcome Measures...................................... 8
1.1.2.4
Safety Outcome Measures ...................................................... 9
1.2
Study Design ........................................................................... 9
1.2.1
Treatment Assignment........................................................... 11
1.2.2
Independent Imaging Review Facility .................................... 11
1.2.3
Data Monitoring ..................................................................... 11
2.
STATISTICAL HYPOTHESES.................................................................... 11
3.
SAMPLE SIZE DETERMINATION.............................................................. 11
4.
ANALYSIS POPULATIONS........................................................................ 11
5.
STATISTICAL ANALYSES ......................................................................... 12
5.1
General Consideration........................................................... 12
5.2
Participant Disposition ........................................................... 12
5.3
Demographic Data and Baseline Characteristics .................. 12
5.4
Previous and Concomitant Medication and 
Medical History...................................................................... 13
5.5
Efficacy Analyses .................................................................. 14
5.5.1
Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognition.................. 14
5.5.2
Mini Mental State Exam......................................................... 14
5.5.3
Clinical Dementia Rating Scale−Global Score....................... 15
5.5.4
Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes ............................. 15
5.5.5
Alzheimer’s Disease Cooperative Study –
Activities of Daily Living ......................................................... 16
5.6
Pharmacokinetic and Pharmacodynamic 
Analyses................................................................................ 16


Gantenerumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd
Statistical Analysis Plan WN28745 -Part II
4
5.6.1
Pharmacokinetic and Anti-Drug Antibody 
Analysis ................................................................................. 16
5.6.2
Pharmacodynamic and Exploratory Biomarker 
Analysis ................................................................................. 16
5.6.3
Magnetic Resonance Imaging Volumetric 
Measures............................................................................... 17
5.7
Safety Analyses..................................................................... 18
5.7.1
Exposure to Study Drug......................................................... 18
5.7.2
Adverse Events ..................................................................... 18
5.7.2.1
Administration Related Reactions.......................................... 19
5.7.2.2
CNS Symptoms Temporally Associated with 
ARIA-E MRI Findings............................................................. 20
5.7.3
Magnetic Resonance Imaging Safety Findings...................... 20
5.7.4
Laboratory Data..................................................................... 21
5.7.5
Vital Signs.............................................................................. 21
5.7.6
Electrocardiograms................................................................ 21
5.7.7
Columbia−Suicide Severity Rating Scale .............................. 22
5.7.8
Deaths ................................................................................... 22
5.7.9
Analyses of Subgroups of Interest......................................... 22
5.8
Interim Analyses .................................................................... 22
5.9
Analyses Related to Corona Virus Disease-19...................... 22
6.
SUPPORTING DOCUMENTATION............................................................ 22
7.
REFERENCES ........................................................................................... 22
LIST OF TABLES
Table 1
Up-Titration Schedule for Open-Label Extension........................ 10


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5
LIST OF ABBREVIATIONS AND DEFINITIONS OF TERMS
Abbreviation 
or Term
Description
AD
Alzheimer’s Disease
ADA
anti-drug antibodies
ADAS-Cog
Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognition
ADCS-ADL
Alzheimer’s Disease Cooperative Study–Activity of Daily Living Scale
ADRDA
Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association
AE
adverse event
APOE
apolipoprotein E
ARIA-E
amyloid-related imaging abnormality – oedema/effusion
ARIA-H
amyloid-related imaging abnormality – microhaemorrhages and hemosiderin 
deposits
AUC 0-
area under plasma concentration time curve
BGTS
Barkhof Grand Total Score
CCOD
clinical cutoff date 
CDR
Clinical Dementia Rating Scale
CDR-SB
Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes 
Cmax
maximum plasma concentration
Cmin
minimum plasma concentration
COVID-19
Corona Virus Disease 2019 
CSF
cerebrospinal fluid
CSR
Clinical Study Report
C-SSRS
Columbia−Suicide Severity Rating Scale
DB
double blind
MedDRA
Medical Dictionary for Regulatory Activities
MMSE
Mini Mental State Exam
MRI
magnetic resonance imaging 
MRI-C
MRI review committee-Charter
OLE
open-label extension
PD
pharmacodynamic(s)
PET
positron emission tomography 
PK
pharmacokinetic(s)
PT
preferred term
QTcB
QT corrected using Bazett’s formula
QTcF
QT corrected using Fridericia’s formula


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Statistical Analysis Plan WN28745 Part II 
6
SAE
serious adverse events
SAP
Statistical Analysis Plan
SE
safety-evaluable
SOC
system organ class
SUVR
standard uptake value ratio


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Statistical Analysis Plan WN28745 Part II 
7
1.
INTRODUCTION
This document describes the planned statistical analyses that will be reported in the final 
Clinical Study Report (CSR) for open-label extension (OLE) treatment of Study
WN28745. The corresponding protocol version is Version 5.
Study WN28745 was designed as a double-blind, Phase III study (Part I) investigating 
the effect of 2 years of treatment with subcutaneous (SC) gantenerumab 225 mg versus 
placebo every 4 weeks (Q4W) on cognition and function in patients with mild Alzheimer’s 
disease (AD).  The protocol for this study was amended to an open label extension 
(OLE) (Part II) to evaluate the safety and tolerability of SC doses of gantenerumab up to 
1200 mg Q4W.  Enrolment into the double blind (DB) part of the study was halted in 
December 2015 after 389 patients had been randomized; however, the patients from this 
study continued dosing while the decision to transition to OLE was made.  Enrolment 
into the WN28745 OLE started on 03 March 2016 and was closed on 31 July 2017; 
overall, 230 of 389 patients originally randomized into the study entered the OLE part.
The duration of the OLE was up to 5 years. In addition to the initial 2 years in the OLE 
part, patients were given the option to continue receiving open-label gantenerumab 
treatment until the end of 2020.  Patients who discontinued study drug at any time during 
the OLE part, or who completed the first 2 years of OLE only were asked to complete 
follow-up visits at 4 and 16 weeks from their last dose (Follow-Up 1 and 2 respectively)
The description of layouts for the CSR outputs, the details about the underlying analysis 
datasets and programs, and the linking of production outputs to sections in the final CSR 
are not within the scope of this document.
The language used in this Statistical Analysis Plan (SAP) supersedes that in the protocol 
and protocol synopsis.
1.1
OBJECTIVES AND OUTCOME MEASURES
1.1.1
Objectives
The primary objective of the OLE was to evaluate the safety and tolerability of 
gantenerumab at doses up to 1200mg every 4 weeks, focusing on physical and 
neurologic examinations, vital signs, blood safety tests, ECGs, and adverse event (AE)
monitoring. 
The secondary objectives included the following:

To evaluate the effect of higher doses of gantenerumab on imaging biomarkers 
(positron emission tomography [PET] and magnetic resonance imaging [MRI]),
cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers, and on clinical outcome measures (cognition 
and function) over time 

To explore gantenerumab pharmacokinetics (PK) at higher doses.


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Statistical Analysis Plan WN28745 Part II 
8
1.1.2
Outcome Measures
The references for the assessments and procedures can be found in the study protocol,
Sections 4.5.
1.1.2.1
Efficacy Measures
The clinical and cognitive efficacy measures are exploratory. During the first two years 
of the OLE, they included:

Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognition (ADAS-Cog13), 

Mini Mental State Exam (MMSE), 

Clinical Dementia Rating Scale (CDR)

Alzheimer’s Disease Cooperative Study–Activity of Daily Living Scale (ADCS-ADL).
Only the MMSE was collected during the subsequent years of the OLE.
1.1.2.2
Biomarker Outcome Measures
The biomarker outcome measures for this study were as follows:

Change from baseline (DB screening visit) to OLE Week 104 in MRI volumetry, as 
assessed on structural MRI:
–
Change from baseline in hippocampal volume
–
Change from baseline in whole brain volume
–
Change from baseline in cortical thickness
–
Change from baseline in ventricular volume
Change from baseline (DB screening visit) to OLE Week 104 in functional brain 
connectivity, as measured by resting state-MRI, was an exploratory biomarker outcome 
measure, and its analysis will not be covered in this SAP.

Change in brain amyloid load over time using a florbetapir F18 injection, a PET
radioligand selective to -amyloid

The analysis of the CSF biomarker will not be covered in this SAP. 
1.1.2.3
Pharmacokinetic Outcome Measures
The PK outcome measures were as follows:

Plasma concentrations at each scheduled PK sample time point.
A population PK model previously developed using nonlinear mixed-effects modeling 
(1105289) will be used to derive individual measures of exposure at steady state such 
as:

Maximum plasma concentration (Cmax)

Minimum plasma concentration (Cmin)

The area under the plasma concentration-time curve (AUCT).


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9
1.1.2.4
Safety Outcome Measures
The safety outcome measures were as follows:

Incidence and nature of MRI safety findings: amyloid-related imaging abnormality –
oedema/effusion (ARIA-E) and amyloid-related imaging abnormality –
microhaemorrhages and hemosiderin deposits (ARIA-H)

Incidence, nature, and severity of serious adverse events (SAEs)

Incidence, nature, and severity of adverse events (AEs)

Incidence of treatment discontinuations due to AEs

Mean changes in clinical laboratory tests from the OLE baseline over time and 
incidence of abnormal laboratory values and abnormal laboratory values reported as 
AEs

Mean changes in ECG assessments from baseline over time and incidence of 
abnormal ECG assessments

Incidence of anti-gantenerumab antibodies

Physical and neurologic examination abnormalities

Mean change in vital signs assessment from baseline over time and incidence of 
abnormal vital signs measurements

Suicidal ideation, suicidal behavior, and self-injurious behavior without suicidal 
intent, as determined using the Columbia−Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
1.2
STUDY DESIGN
Study WN28745 was a Phase III, multicenter, randomized, double-blind, 
placebo-controlled, parallel-group study to evaluate the safety and efficacy of 
gantenerumab in patients with mild AD.
All patients who were actively enrolled in Study WN28745 (i.e., not discontinued from 
study drug) were invited to participate to the OLE once the study protocol was approved 
in their country. Overall, 230 patients who had enrolled in Study WN28745 continued to 
the OLE. DB treatment allocation of patients and apolipoprotein E (APOE) ε4 status 
were revealed, and the up-titration schedules were determined depending on APOE ε4 
status (0ε4 as non-carriers and 1ε4 or 2ε4 as carriers) and whether patients were 
previously on placebo or active gantenerumab. There were four titration schedules as 
follows:

Carrier patients previously on 225 mg gantenerumab

Non-carrier patients previously on 225 mg gantenerumab

Carrier patients previously on 105 mg gantenerumab or on placebo

Non-carrier patients previously on 105 mg gantenerumab or placebo.
See Table 1 for titration schedules in detail.


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10
At every dose increase, MRI confirmation of no symptomatic ARIA-E, no ARIA-E with 
Barkhof Grand Total Score (BGTS) 1, and no more than eight ARIA-H cumulatively as 
per Section 5.1.4 in the study protocol was required.  Patients who did not meet the 
criteria for up-titration either remained on the same dose or interrupted the study 
treatment until satisfactory resolution of MRI finding (see Section 5.1.4 in the study 
protocol).
Table 1
Up-Titration Schedule for Open-Label Extension
Previous Treatment 
Assignment
(APOE ε4 status)
OLE a
Day 1
OLE 
Week 4
OLE 
Week 8
OLE 
Week 12
OLE 
Week 16
OLE 
Week 20
OLE 
Week 24
225 mg 
Gantenerumab
(Carriers)
450
450
900
900
1200
1200
1200
225 mg 
Gantenerumab
(Non-carriers)
600
600
1200
1200
1200
1200
1200
105 mg 
Gantenerumab or 
Placebo
(Carriers)
225
225
450
450
900
900
1200
105 mg 
Gantenerumab or 
Placebo
(Non-carriers)
300
300
600
600
1200
1200
1200
APOE = apolipoprotein E; OLE = Open-Label Extension.
Note: All numerical amounts presented above are in milligrams (mg).
a
First open-label gantenerumab dose administered following signature of Part 2 ICF.
Patients received open-label gantenerumab for an initial 2 years treatment and up to an
additional 3 years beyond the initial 2 years of OLE (5 years of OLE in total), followed by 
a safety and limited efficacy assessment 4 weeks after the last dose.  Patients in the 
OLE were given the option to continue receiving open-label gantenerumab treatment 
until the end of 2020. The first dose of open-label gantenerumab was administered after 
the patient had signed the OLE informed consent form.
At the end of the study, patients were given the option of enrolling in the open-label 
rollover study (WN41874), aimed at evaluating the safety and tolerability of long-term 
administration of doses up to 1200 mg of gantenerumab. Patients who did not enroll in 
Study WN41874 had one additional follow-up visit at 16 weeks after the final dose for 
safety and limited efficacy assessments.


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11
1.2.1
Treatment Assignment
Patients enrolled in the OLE were not randomized. Depending on their APOE ε4 status
and previous treatment assignment (gantenerumab or placebo) in the DB part, OLE 
patients were assigned to one of the four up-titration dosing schemes presented in
Table 1. 
1.2.2
Independent Imaging Review Facility
All MRI scans were read and reported by the central reader, in alignment with the 
processes from both parts of the study. When the central reader identified a new MRI 
finding, the study center medical staff and the Sponsor were notified, and in the case of 
relevant new MRI findings as defined in the MRI Review Committee (MRI-C) Charter, 
the Sponsor, in turn, notified the MRI-C concurrently. The MRI-C was actively involved 
in the review and had the remit to make recommendations that might deviate from the 
protocol guidelines, as deemed necessary. The committee reviewed relevant MRI 
findings as defined in the MRI-C Charter.
1.2.3
Data Monitoring
During the OLE, ARIA findings were monitored on an ongoing basis by the Sponsor’s
Internal Monitoring Committee (IMC) and an internal MRI-C (iMRI-C). The independent 
Data Monitoring Committee (iDMC) reviewed relevant safety findings on a regular basis 
until the majority of patients had reached the target dose. The last iDMC was hold on 10 
April 2018. Afterwards, the iMRI-C and the IMC continued to review safety findings on a 
regular basis.
2.
STATISTICAL HYPOTHESES
Not Applicable.
3.
SAMPLE SIZE DETERMINATION
All patients who have been randomized and were actively enrolled in the study at the 
time of the amendment approval in their respective country will be eligible to participate 
in the OLE.  Patients who have been discontinued from the study will not be allowed to 
enroll in the OLE. 
4.
ANALYSIS POPULATIONS
All Enrolled Population
All enrolled population includes all patients that were enrolled in the OLE. 
Safety Evaluable Population
The safety-evaluable (SE) population includes patients who received of at least one 
dose of gantenerumab during the OLE. Analysis using this population will be performed 
by previous randomization, which is the treatment assignment in the DB part, and overall 
or by actually received up-titration scheme (as needed), and overall.


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12
Safety Population with Post Open-Label Extension Baseline Magnetic 
Resonance Imaging
The safety population with post-OLE baseline MRI includes patients in the SE population 
who had at least one post-OLE baseline MRI.
5.
STATISTICAL ANALYSES
5.1
GENERAL CONSIDERATION
In the following sections, for all continuous variables for which descriptive statistics are 
indicated, the following statistics will be reported: the number of observations, the mean, 
median, standard deviation, and minimum and maximum. The 25th and 75th percentiles 
(Q1 and Q3) will also be reported for selected tables.
Statistical analyses will primarily focus on safety aspects in the OLE. The efficacy 
analyses, including clinical/cognitive measures, will be descriptive and strictly 
exploratory in nature:

The start of OLE is defined as the date when patients received the first dose of 
gantenerumab in the OLE. 

The OLE baseline is defined as the last available assessment up to and including 
the first day of study drug intake in the OLE. Thus, the OLE baseline could be in the 
DB part.

The end of the study is defined as the date of the last visit (including the last 
scheduled follow-up visit according to the study protocol) of the last participant in the 
study.
5.2
PARTICIPANT DISPOSITION
Descriptive statistics will be used to summarize study conduct measures for the all 
enrolled population, such as study disposition (including premature withdrawals from 
treatment), incidence of protocol deviations, percentage of intended dose administered, 
and incidence of incorrect treatment allocation.
All protocol deviations will be listed. Furthermore, the protocol deviations related to 
epidemic/pandemic will be listed separately.
5.3
DEMOGRAPHIC DATA AND BASELINE CHARACTERISTICS
Baseline characteristics will be analyzed descriptively for the SE population by previous 
randomization and by actually received up-titration scheme and overall. The patients’
demographics and DB screening or OLE baseline variables include, but are not limited 
to the following:

Sex

Age at DB screening 

Age at OLE baseline

Race


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13

Years of education

Weight

Height

Body mass index

Region

APOE 4 carrier status (yes vs no)

APOE genotype (04, 14, or 24)

ARIA-E during DB period (yes vs no)

Cumulative ARIA-H at OLE baseline

MMSE total score at OLE baseline

ADAS-cog (13-items score) at OLE baseline

ADCS-ADL at OLE baseline

Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes (CDR-SB) at OLE baseline

Clinical Dementia Rating - Global score at OLE baseline
5.4
PREVIOUS AND CONCOMITANT MEDICATION AND MEDICAL 
HISTORY
The medical history, previous medication and concomitant medication data will be coded 
using the WHO Drug Dictionary version that is current at the time of the analysis (WHO
Drug 1 March, 2021), and will be summarized for the SE populations by previous 
randomization and overall:

Medical history is defined as a record of all medical events (for example: 
procedures and diseases) of a patient that started prior to the date of the first dose 
of study treatment in the DB part.

Previous medication is defined as all received medications of a patient that ended
prior to the date of the first dose of study treatment in the DB part.

Concomitant medications are classified into the following four categories.
–
Medications ongoing at first dose in the DB is defined as all received 
medications of a patient that started prior to and were still ongoing on the date 
of the first dose of study treatment in the DB part.
–
Medications used after first dose in the DB is defined as all received 
medications of a patient used after the first dose of study treatment in the DB 
part. 
–
Medications ongoing at first dose in the OLE is defined as all received 
medications of a patient that were still ongoing on the date of the first dose of 
study treatment in the OLE.
–
Medications used after first dose in the OLE is defined as all received 
medications of a patient that started after the date of the first dose of study 
treatment in the OLE. 


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Statistical Analysis Plan WN28745 Part II 
14
If the medical event (for example: treatment, procedure or disease) does not have 
complete or valid start and end dates, the following rules will be applied. The reference 
date is defined as the date of the first dose of study treatment.
If the medical event start date is (a) completely missing, or (b) only has the year 
specified, and this is the same as the year of the reference date, or (c) only has the 
month/year specified, and these are the same as the month/year of the reference date, 
then the medical event will be assumed to have started before the reference date.
If the medical event end date is (a) completely missing, or (b) only has the year 
specified, and this is the same as the year of the reference date, or (c) only has the 
month/ year specified, and these are the same as the month/ year of the reference date, 
then the medical event will be assumed to have ended after the reference date.
Otherwise, partial medical event start and end dates (month/year or year only) will be 
compared with the corresponding part of the reference date to determine whether strictly 
before or strictly after the reference date (no other possibility exists, because this is 
covered by the two previous points).
5.5
EFFICACY ANALYSES
Efficacy outcomes of CDR, MMSE, ADAS-Cog13, ADCS-ADL at OLE baseline, OLE 
Week 52/104 were assessed and collected in the initial two years of the OLE, while only 
MMSE was assessed and collected every 6 months thereafter. The rating scale 
ADAS-Cog, ADCS-ADL, CDR and MMSE were captured electronically and transferred 
to the database directly from the core laboratory. During the OLE additional years, the 
MMSE was performed as a paper-and-pencil scale and recorded on the eCRF form.
Definition and schedules of these measurements can also be found in the Section 4.5.5
and Appendix 2 of the study protocol.
For each of these outcome measures, the total scores and change from the OLE
baseline will be summarized by previous randomization and overall at each visit. All 
efficacy analyses will be descriptive.
5.5.1
Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognition
The modified ADAS-Cog with a 13-item total score was used in the study. The 13-item 
total score is calculated using the sum of all the 13-item scores. 
If any item score is missing or is invalid, the total score will be set to missing.  The 
13-item ADAS-Cog total score has a range of 0−85.  Higher scores indicate greater 
impairment.
5.5.2
Mini Mental State Exam
The MMSE comprises 11 items to assess a participant’s mental status and identifies the 
individual’s general level of impairment in five areas:  orientation, short-term memory 


Gantenerumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd
Statistical Analysis Plan WN28745 Part II 
15
retention, attention, short-term recall, and language.  The total score is calculated by 
summing the scores of all 11-items; the maximum total score is 30.
If any item score is missing or invalid, the item score will be set to 0. The total score 
ranges from 0 to 30 with lower values indicating greater impairment.
5.5.3
Clinical Dementia Rating Scale−Global Score
The CDR global score is calculated based on Washington University’s CDR assignment 
algorithm (https://biostat.wustl.edu/~adrc/cdrpgm/index.html).  Investigators enter scores 
from each of the six categories (“box scores”), and the CDR global score is calculated 
using a calculator available at http://www.biostat.wustl.edu/~adrc/cdrpgm/index.html.  
The global CDR score is derived from the scores in each of the six categories (“box 
scores”) and is determined as follows (Memory [M] is considered the primary category, 
and all others are secondary):

CDR M if at least three secondary categories give the same scores as memory.

CDR score of majority of secondary categories with at least three secondary 
categories given a score greater or less than the memory score on one side of M, 
except in the case of CDR M (see the subsequent point).

CDR M when three secondary categories are scored on one side of M and two 
secondary categories are scored on the other side of M.

If M 0.5, then CDR cannot be 0 and it can only be 0.5 or 1; CDR 1 if at least 
three of the other categories are scored 1.

If M 0, then CDR 0; if there are impairments (≥ 0.5) in two or more secondary 
categories, then CDR 0.5.

When there are ties in the secondary categories on one side of M, the chosen tied 
score for CDR is the closest score to M (e.g., If M and another secondary 
category 3, two secondary categories 2, and two secondary categories 1, then 
CDR 2).

When only one or two secondary categories are given the same score as M, then 
CDR M as long as no more than two secondary categories are on either side of M.

When M 1, then CDR cannot be 0; in such a circumstance, CDR 0.5 when the 
majority of secondary categories are 0.
5.5.4
Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes
The CDR-SB score is obtained by summing each of the domain box scores. Thus, the 
CDR-SB score for a patient ranges from 0 to 18 with a higher score indicating greater 
impairment. The electronic administration of this scale does not allow missing data.


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16
5.5.5
Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily 
Living 
The ADCS-ADL is the scale most widely used to assess functional outcome in patients 
with AD. The ADCS-ADL consists of 32 items (questions and sub-questions) each with 
multiple choice answers. For example, questions with three possible responses often 
have the following response structure (3 points without supervision or help, 
2 points with supervision, 1 point with physical help). Total score is calculated by 
summing all sub-scores. The ADCS-ADL total score ranges from 078 with lower 
values indicating greater impairment.
This scale is administered electronically with no option to miss a question. Therefore, 
missing data will only be present if the entire scale is missing. However, due to a 
translation error in Spanish for Spain, Question 18 will be set to missing for all patients 
from Spain. Total scores will be missing for these patients.
5.6
PHARMACOKINETIC AND PHARMACODYNAMIC ANALYSES
5.6.1
Pharmacokinetic and Anti-Drug Antibody Analysis 
Plasma concentration data for gantenerumab will be descriptively summarized by 
nominal time/visit including, but not limited to the arithmetic mean, median, standard 
deviation and range. 
A population PK model previously developed using nonlinear mixed-effects modeling 
(1105289) will be used to derive individual measures of exposure including Cmax, Cmin, 
and AUCT at steady state. These parameters will be descriptively summarized including,
but not limited to, arithmetic mean, median, standard deviation, range, and coefficient of 
variation.
Data on anti-drug antibodies (ADAs) will be summarized from the first dose of 
gantenerumab to the start of OLE and from the start of OLE to the end of study. 
Furthermore, their effect on gantenerumab plasma PK will be assessed graphically, as 
appropriate.
5.6.2
Pharmacodynamic and Exploratory Biomarker Analysis
The PET substudy (WN28745-PET) was initiated in the double-blind period. 
Florbetapir18F (Amyvid TM) was the tracer used for all patients in this substudy. Brain 
amyloid imaging was considered a pharmacodynamic (PD) measurement of potential 
effects of gantenerumab on amyloid load in the brains of patients with mild AD. There 
were up to 4 assessments included in the analysis: OLE Baseline, OLE Week 52, OLE 
Week 104 and OLE Week 156. Note that the OLE baseline measurement should occur 
within 9 months prior to the start of OLE. All patients participating in the DB part of the 
PET substudy (approximately 100 patients in the WN28745 PET substudy) were invited 
to continue in the OLE part to assess changes of brain amyloid load over time with 
gantenerumab treatment. No patients started the PET substudy in the OLE.


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17
A prespecified standard uptake value ratio (SUVR) method, identical to the method 
report for analyses from the DB part of the study, was used. SUVR values were also 
converted to centiloid values to provide a more intuitive interpretation of amyloid 
reduction. Centiloid zero is the mean amyloid burden for a typical population of young 
healthy controls, 100 centiloid is the typical mean of a population with AD, and 24 
centiloid is consistent with the diagnostic amyloid positivity threshold (Klunk et al. 2015; 
Navitsky et al. 2018).
The equation for conversion of florbetapir SUVR to centiloid is specified using the mean 
cerebellar gray reference region (Klein et al. 2019):
FBPCL 184.118 FBPSUVR – 233.718
FBPCL florbetapir centiloid; FBPSUVR florbetapir standard uptake value ratio.
For the SUVR and Centiloid measures, the value and change from the OLE baseline will 
be summarized by visit and by previous randomization, and overall. A mixed model for 
repeated measurement (MMRM) may also be used if applicable. 
5.6.3
Magnetic Resonance Imaging Volumetric Measures
The ventricular volume and the percentage change from the DB screening in 
hippocampal volume, whole brain volume and cortical grey matter volume were 
assessed at OLE Week 52, OLE Week 104 and OLE Week 152.  These volumetric 
measures will be summarized by previous randomization and overall using descriptive 
statistics and analyzed by mixed model of repeated measurement if applicable. 

Ventricular volume is a validated automated measurement of the volume of the 
lateral ventricles.  The method is based on anatomic non-linear image matching and 
labeling with a minimum deformation template library (Fonov et al. 2010, 2011) and 
local patch-based label fusion (Coupe et al. 2011).

The percentage change in hippocampal volume measurement relies on a locally 
developed longitudinal image-processing pipeline that builds a subject-specific MRI 
average template using all available time points. 

The percentage change in whole brain volume is measured based on Jacobian 
integration using locally developed JacobianAtrophy software (Nakamura et al.
2013). A T1w image with the same image acquisition parameters must exist for the 
two timepoints over which the percent whole brain volume change is to be 
calculated.

The percentage change in cortical grey matter volume is calculated within the 
cortical grey matter volume mask using the JacobianAtrophy software described 
above for the percent brain volume change 
See the MRI charter for details of the MRI volumetric measures.


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18
5.7
SAFETY ANALYSES
Descriptive statistics will be used to analyze all safety data in the SE population, unless 
otherwise specified. All analyses will be summarized by previous randomization and 
overall, unless otherwise specified.
5.7.1
Exposure to Study Drug
Exposure to study drug information will be descriptively summarized by previous 
randomization and overall as follows:

Treatment duration (in weeks and years)

Total number of administrations

Total cumulative dose (mg)

Duration on 225mg /300mg / 450mg/ 600mg / 900mg / 1200mg gantenerumab 
dosing steps (in days)

Number of administrations on 225mg /300mg / 450mg/ 600mg / 900mg / 1200mg 
gantenerumab dosing steps

Total cumulative dose on 225mg /300mg / 450mg/ 600mg / 900mg / 1200mg 
gantenerumab dosing steps (mg).
5.7.2
Adverse Events
AEs will be coded using the Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) 
version that is current at the time of the analysis (MedDRA Version 24.0). For each 
group, the frequency of each AE preferred term (PT) will be defined as the number of 
patients experiencing at least one occurrence of the event.  Each summary table will 
present the overall number of patients experiencing at least one AE and the total number 
of reported AEs.  Furthermore, the AEs will be sorted by system organ class (SOC) in 
decreasing order of overall incidence, then by PT in decreasing order of overall 
incidence.  Patient listings will contain PTs and comments for each AE.
The following safety information during the treatment period in the OLE (from the start of 
OLE until 4 weeks after the last dose in the OLE) will be summarized and listed by 
previous randomization and overall: 

AEs

SAEs

Study drug-related AEs

Study drug-related SAEs

AEs leading to discontinuation of study treatment

AEs leading to dose reduction

AEs leading to dose interruption

AEs of special interest (AESIs)


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19
The following safety information will be summarized and listed by previous 
randomization and overall separately:

AEs starting at or after the first dose of treatment in the DB part but before 4 weeks 
after the last dose in the OLE

AEs starting at or after the first dose of treatment in the DB part and unresolved 
before the first dose of study treatment in the OLE 

SAEs starting at or after the first dose of treatment in the DB part but before 4 
weeks after the last dose in the OLE

SAEs starting at or after the first dose of treatment in the DB part and unresolved 
before the first dose of study treatment in the OLE
AEs during the follow-up period (from 4 weeks after the last dose in the OLE until the
CCOD) will be summarized and listed by previous randomization and overall.
For scientific interpretation, it is important to separate ARIA-H and ARIA-E events and 
findings in listings and tables.
Using MedDRA standards, 

ARIA-E events is mapped to the following PTs: 
“AMYLOID RELATED IMAGING ABNORMALITY-OEDEMA/EFFUSION” or 
“VASOGENIC CEREBRAL OEDEMA”

ARIA-H events is mapped to the following PTs:
“CEREBELLAR MICROHAEMORRHAGE" or "CEREBRAL HAEMOSIDERIN 
DEPOSITION" or "CEREBRAL MICROHAEMORRHAGE" or "AMYLOID RELATED 
IMAGING ABNORMALITY-MICROHAEMORRHAGES AND HAEMOSIDERIN 
DEPOSITS. 
AESIs are discussed in more detail in the study protocol Section 5.2.3. AESIs in this 
study will be captured by recording all case details on the AE eCRF.
In the tables of study drug related AEs or SAEs, if a patient has more than one 
occurrence of an event, the most closely related event will be counted.  If the 
relationship of an AE to the study drug is missing, then the AE will be included only in 
the total number of events column, but not in the count of patients with the related event.
The AE and SAEs incidence rates per patient-years in the OLE will be calculated as the 
total number of occurrences divided by the total duration of treatment in the OLE in 
patient-years for each specified population or group. The duration of treatment in the
OLE is from the start of OLE until 4 weeks after last dose in the OLE. 
5.7.2.1
Administration Related Reactions
Signs and symptoms associated with administration related reactions will be listed and 
summarized by previous randomization and overall. The number of patients that


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20
experienced administration related reactions will be summarized by administrated dose 
level at each visit.
5.7.2.2
CNS Symptoms Temporally Associated with ARIA-E MRI 
Findings
In this report, symptomatic ARIA-E is defined as onset or worsening of CNS symptom(s) 
that is/are temporally associated with ARIA-E MRI findings. A programmatic approach 
to capture symptomatic ARIA-E will be adopted in the analysis, since CNS symptoms 
have not been consistently captured in the CRF AE form. For programmatic retrieval, 
CNS symptoms temporally associated with ARIA-E MRI findings were defined as all AEs 
from the Nervous System Disorders and Psychiatric Disorders SOCs that had onset 
between 4 weeks prior to ARIA-E onset through ARIA-E resolution, and not falling under 
ARIA-associated PTs.
The list of ARIA-associated PTs include:

Amyloid related imaging abnormalities

Amyloid related imaging abnormality-microhaemorrhages and haemosiderin 
deposits

Amyloid related imaging abnormality-oedema/effusion

Cerebral amyloid angiopathy

Brain oedema

Vasogenic cerebral oedema

Brain stem microhaemorrhage

Cerebellar microhaemorrhage

Cerebral microhaemorrhage

Cerebral haemosiderin deposition

Magnetic resonance imaging head abnormal

Superficial siderosis of central nervous system
The CNS symptoms temporally associated with ARIA-E MRI findings (programmatic 
retrieval) will be listed and summarized by previous randomization and APOE ε4
genotype, and overall. A listing of AE reported as Symptoms of ARIA-E (eCRF) will be 
provided as well.
5.7.3
Magnetic Resonance Imaging Safety Findings 
The MRI safety findings will be analyzed only on the safety population with post-OLE 
baseline MRI. The incidence and severity of ARIA-E and ARIA-H will be summarized by 
APOE ε4 genotype and up-titration and overall at each dose level. Recurrence of 
ARIA-E will be summarized by previous randomization and overall. Other ARIA-E
characteristics will be summarized by previous randomization and APOE ε4 genotype
and overall, and by up-titration scheme and overall. Same for other ARIA-H 


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21
characteristics as well. ARIA-E with CNS symptoms will be summarized by previous 
randomization and APOE ε4 genotype and overall. 
5.7.4
Laboratory Data
Laboratory data will be summarized by previous randomization and overall for each 
assessment visit using descriptive statistics of absolute values, change from baseline 
values, and percentage change from baseline. The proportion of patients who develop 
marked abnormalities during study treatment, on the basis of the National Cancer 
Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 
(NCI CTCAE v4.0) and the International Standard for Handling and Reporting of 
Laboratory Data (COG 2.2), will be summarized.
5.7.5
Vital Signs
Vital signs assessments include systolic blood pressure, diastolic blood pressure, and 
pulse measured throughout the study. Summaries of vital sign measurements by 
previous randomization and overall at each assessment visit using descriptive statistics 
will be generated for the actual values, the change from baseline, and the percentage
change from baseline.
5.7.6
Electrocardiograms
ECGs were collected throughout the study. Descriptive statistics will be generated by 
previous randomization and overall at each assessment visit for the actual values, the 
change from baseline and the percentage change from baseline for the following 
parameters:

Heart rate

PQ (PR) interval

QRS interval

QT interval

RR interval

QT corrected using Bazett’s formula (QTcB) and QT corrected using Fridericia’s 
formula (QTcF).
Duration of the QT interval is inversely correlated with the corresponding heart rate, so it 
should be corrected relative to heart rate to allow a reliable interpretation of changes in 
the QTc interval, independent of the changes in the heart rate. The QT intervals will be 
corrected for the heart rate using Bazett’s and Fridericia’s as follows:

The QTcB value will be calculated as the QT interval (in milliseconds) divided by the 
squared root of the RR interval (in seconds).

The QTcF value will be calculated as the QT interval (in milliseconds) divided by the 
cube root of the RR interval (in seconds).


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22
QT/QTc outliers will be categorized as recommended in the E14 guidance. In some 
cases, multiple ECGs were performed in error. In these cases, the mean values across 
the ECGs should be used.
Abnormal ECG measurements will be summarized by previous randomization and 
overall at each assessment visit.
5.7.7
Columbia−Suicide Severity Rating Scale
The C-SSRS (http://www.cssrs.columbia.edu) is an assessment tool used to assess the 
lifetime suicidality of a patient (C-SSRS at baseline) as well as any new instances of 
suicidality (C-SSRS since last visit). The structured interview prompts recollection of 
suicidal ideation, including the intensity of the ideation, behavior, and attempts with 
actual/potential lethality. During the OLE, the C-SSRS will be collected every 6 months. 
Additional C-SSRS may be collected as deemed necessary by the Principal Investigator.
Suicidal ideation, suicidal behavior, and self-injurious behavior without suicidal intent will 
be summarized by previous randomization and overall at each assessment visit.
5.7.8
Deaths
Deaths will be listed.
5.7.9
Analyses of Subgroups of Interest
Selected safety analyses will be performed for patients with post-OLE baseline MRI. 
5.8
INTERIM ANALYSES
No efficacy interim analyses were planned in the OLE.
5.9
ANALYSES RELATED TO CORONA VIRUS DISEASE-19
Listings of AEs associated with corona virus disease 2019 (COVID-19) and major 
protocol deviations related to COVID-19 will be prepared.
6.
SUPPORTING DOCUMENTATION
This section is not applicable since there is no additional supporting document.
7.
REFERENCES
Report 1105289-Population Pharmacokinetic analysis of gantenerumab with varying 
degrees of high mannose content. October 2020.
Collins DL, and Pruessner JC. Towards accurate, automatic segmentation of the 
hippocampus and amygdala from MRI by augmenting ANIMAL with a template 
library and label fusion. NeuroImage 2010; 52(4):1355-1366.


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Coupé P, Manjón JV and Fonov V, et al. Patchbased segmentation using expert priors: 
application to hippocampus and ventricle segmentation. Neuroimage. 2011 Jan 
15;54(2):940-54.
Fonov VS, Narayanan S and Arnold DL, et. al. Lateral ventricle segmentation based on 
fusion of expert priors in AD, ISMRM 2010 Stockholm 1-7 May 2010.
Fonov VS, Evans AC and Botteron K, et. al. Unbiased average age-appropriate atlases 
for pediatric studies. NeuroImage 2011;54:313-327.
Nakamura K, Guizard N and Fonov VS, et.al. Pairwise Jacobian Integration Method to 
Measure Grey Matter Atrophy in Multiple Sclerosis. International Society for 
Magnetic Resonance in Medicine Workshop on Multiple Sclerosis as a Whole-
Brain Disease, London, England, United Kingdom. 2013.
Klein G, Delmar P, Voyle N, et al. Gantenerumab reduces amyloid-β plaques in patients 
with prodromal to moderate Alzheimer’s disease: A PET substudy interim analysis. 
Alzheimers Res Ther 2019; 11:101.
Klunk WE, Koeppe RA and Price JC, et. al. The Centiloid Project: standardizing 
quantitative amyloid plaque estimation by PET. Alzheimers Dement. 2015 
Jan;11(1):1-15. 
Navitsky M, Joshi AD and Kennedy I, et. al. Standardization of amyloid quantitation with 
florbetapir standardized uptake value ratios to the Centiloid scale. Alzheimers 
Dement. 2018 Dec;14(12):1565-1571.