Conditions: Advanced Pleural Malignant Mesothelioma HLA-A*0201 Positive Cells Present Recurrent Non-Small Cell Lung Carcinoma Recurrent Pleural Malignant Mesothelioma Stage III Non-Small Cell Lung Cancer AJCC v7 Stage III Pleural Malignant Mesothelioma AJCC v7 Stage IIIA Non-Small Cell Lung Cancer AJCC v7 Stage IIIB Non-Small Cell Lung Cancer AJCC v7 Stage IV Non-Small Cell Lung Cancer AJCC v7 Stage IV Pleural Malignant Mesothelioma AJCC v7 WT1 Positive
Allocation: NON_RANDOMIZED | Intervention model: PARALLEL
Enrollment: 11
Healthy volunteers: no

Brief summary:
This phase I/II trial studies the side effects and best dose of genetically modified T cells in treating patients with stage III-IV non-small cell lung cancer (NSCLC) or mesothelioma. Many types of cancer cells, including NSCLC and mesothelioma, but not most normal cells, have a protein called Wilms tumor (WT)1 on their surfaces. This study takes a type of immune cell from patients, called T cells, and modifies their genes in the laboratory so that they are programmed to find cells with WT1 and kill them. The T cells are then given back to the patient. Cyclophosphamide and aldesleukin may also stimulate the immune system to attack cancer cells. Giving cyclophosphamide and aldesleukin with laboratory-treated T cells may help the body build an immune response to kill tumor cells.

Detailed description:
PRIMARY OBJECTIVES:

I. Determine the safety, and potential toxicities associated with treating patients with metastatic NSCLC and mesothelioma with polyclonal autologous central memory and naive cluster of differentiation (CD)8+ T cells that have been transduced to express a WT1-specific T-cell receptor (TCR) (Arm 1 and Arm 2).

II. Determine the feasibility of treating patients with metastatic NSCLC and mesothelioma with polyclonal autologous central memory and naive CD8+ T cells that have been transduced to express a WT1-specific TCR (Arm 1 and Arm 2).

III. Determine and compare the in vivo persistence in blood and tumor of transferred polyclonal autologous central memory and naive CD8+ T cells that have been transduced to express a WT1-specific TCR (Arm 1 and Arm 2).

EXPLORATORY OBJECTIVES:

I. Determine the antitumor efficacy for patients with metastatic NSCLC and mesothelioma (Arm 1), as measured by time to progression (TTP) based on the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 criteria.

II. Determine the in vivo functional capacity of adoptively transferred polyclonal autologous CD8+ T cells that have been transduced to express a WT1-specific TCR, and assess the acquisition of phenotypic characteristics associated with T cell exhaustion (Arm 1 and Arm 2).

III. Determine the migration to tumor sites of adoptively transferred polyclonal autologous CD8+ T cells that have been transduced to express a WT1-specific TCR (Arm 2).

IV. Evaluate the tumor response and T cell infiltration in tumors of patients with stage IIIA NSCLC treated in the neo-adjuvant setting.

OUTLINE: This is a phase I, dose-escalation study of autologous WT1-TCRc4 gene-transduced CD8-positive Tcm/Tn lymphocytes followed by a phase II study. Patients are assigned to 1 of 3 treatment arms.

ARM I, STAGE I: Patients receive autologous WT1-TCRc4 gene-transduced CD8-positive Tcm/Tn lymphocytes intravenously (IV) on days 0 and 14, cyclophosphamide IV on days 11 and 12, and aldesleukin (IL-2) subcutaneously (SC) twice daily (BID) for 14 days. Patients who have received radiation to the chest/lung tissue may receive T lymphocytes 90 days after completion of radiation.

ARM I, STAGE II: Patients receive cyclophosphamide IV on days -3 and -2, autologous WT1-TCRc4 gene-transduced CD8-positive Tcm/Tn lymphocytes IV on day 0, and aldesleukin SC BID for 14 days.

ARM II: Patients receive autologous WT1-TCRc4 gene-transduced CD8-positive Tcm/Tn lymphocytes IV between 24-96 hours after the last dose of chemotherapy and receive aldesleukin SC BID for 14 days. Patients then undergo surgery within 3-4 weeks after the T-cell infusion.

After completion of study treatment, patients are followed up at 3, 6, and 12 months and then annually for 14 years.

Arms:
arm 1: Patients receive autologous WT1-TCRc4 gene-transduced CD8-positive Tcm/Tn lymphocytes IV on days 0 and 14, cyclophosphamide IV on days 11 and 12, and aldesleukin SC BID for 14 days. Patients who have received radiation to the chest/lung tissue may receive gene-transduced T lymphocytes 90 days after completion of radiation. arm 2: Patients receive cyclophosphamide IV on days -3 and -2, autologous WT1-TCRc4 gene-transduced CD8-positive Tcm/Tn lymphocytes IV on day 0, and aldesleukin SC BID for 14 days. arm 3: Patients receive autologous WT1-TCRc4 gene-transduced CD8-positive Tcm/Tn lymphocytes IV between 24-96 hours after the last dose of chemotherapy and receive aldesleukin SC BID for 14 days. Patients then undergo surgery within 3-4 weeks after the T-cell infusion.

Interventions: intervention 1: Aldesleukin intervention 2: Autologous WT1-TCRc4 Gene-transduced CD8-positive Tcm/Tn Lymphocytes intervention 3: Cyclophosphamide intervention 4: Laboratory Biomarker Analysis intervention 5: Therapeutic Conventional Surgery
Intervention descriptions: intervention 1: Given SC intervention 2: Given IV intervention 3: Given IV intervention 4: Correlative studies intervention 5: Undergo surgical resection

Protocol document:
Prot_SAP_000.pdf: 
F R E D  H U T C HI N S O N  C A N C E R  R E S E A R C H  C E N T E R ( F H C R C) 
U NI V E R SI T Y  O F  W A S HI N G T O N  S C H O O L  O F  M E DI CI N E ( U W) 
 
P R O T O C O L  2 7 2 7. 0 0 
 
C urr e nt  V er si o n:  1 0/ 1 1/ 2 0 1 7 
Pr e vi o u s  V er si o n:  0 8/ 0 3/ 2 0 1 7 
 
1. TI T L E  O F  P R O T O C O L:   P h a s e I/II  st u d y i n  W T 1- e x pr e s si n g  n o n- s m all  c ell l u n g 
c a n c er  a n d  m e s ot h eli o m a,  c o m p ari n g  c e ll ul ar  a d o pti v e i m m u n ot h er a p y  wit h 
p ol y cl o n al  a ut ol o g o u s  c e ntr al  m e m or y t o  n aï v e  C D 8 +   T  c ell s t h at  h a v e  b e e n 
tr a n s d u c e d t o  e x pr e s s  a  W T 1- s p e cifi c  T- c ell r e c e pt or 
 
I n v e sti g at or s 
Pr of e s si o n al  Titl e    
T el e p h o n e  N u m b er
S yl vi a  L e e,  M D 
Cli ni c al  a n d  Pri n ci p al I n v e sti g at or ( PI)
J oi nt  A s si st a nt  M e m b er,  F H C R C 
A s si st a nt  Pr of e s s or,  U W M C  
( 2 0 6)  2 8 8- 2 2 7 4 
A u d e  C h a p ui s,  M D 
S p o n s or,  C o- Pri n ci p al I n v e sti g at or  
A s si st a nt  M e m b er,  F H C R C 
A s si st a nt  Pr of e s s or,  U W M C  
( 2 0 6)  6 6 7- 4 3 6 9 
L a ur a  C h o w,  M D 
A s s o ci at e  M e m b er,  F H C R C 
A s s o ci at e  Pr of e s s or,  U W M C 
( 2 0 6)  2 8 8- 6 9 6 8 
K eit h  E at o n,  M D  P h D 
A s s o ci at e  Pr of e s s or 
( 2 0 6)  2 8 8  6 2 4 9 
R e n at o  M arti n s,  M D 
Pr of e s s or,  U W M C 
( 2 0 6)  2 8 8- 2 0 4 8 
B er n ar d o  G o ul art,  M D 
R e s e ar c h  A s s o ci at e,  F H C R C 
A cti n g I n str u ct or,  U W M C 
( 2 0 6)  6 6 7- 2 7 7 8 
Cri sti n a  R o dri g u e z,  M D    
A s s o ci at e  Pr of e s s or,  U W M C 
( 2 0 6)  2 8 8- 6 7 4 8 
C hri sti n a  B ai k,  M D 
A s si st a nt  M e m b er,  F H C R C 
A s si st a nt  Pr of e s s or,  U W M C 
( 2 0 6)  2 8 8- 7 5 5 7 
R af a el  S a nt a n a- D a vil a,  M D    
A s si st a nt  M e m b er,  F H C R C 
A s si st a nt  Pr of e s s or,  U W M C 
( 2 0 6)  2 8 8- 2 1 9 0 
D a ni el  E g a n,  M D 
R e s e ar c h  A s s o ci at e,  F H C R C 
A cti n g I n str u ct or,  U W M C 
( 2 0 6)  6 6 7- 4 0 8 2 
St a nl e y  Ri d d ell,  M D 
M e m b er,  F H C R C  
Pr of e s s or,  U W M C 
( 2 0 6)  6 6 7- 5 2 4 9 
P hili p  D.  Gr e e n b er g,  M D 
M e m b er,  F H C R C  
Pr of e s s or,  U W M C  
( 2 0 6)  6 6 7- 4 4 6 2 
 
Bi o st ati sti c a n 
T e d  G o ol e y,  P h D  
( 2 0 6)  6 6 7- 6 5 3 3 
R e s e ar c h  N ur s e 
J u d y  D eli s m o n  
( 2 0 6)  6 6 7- 7 7 8 6 
 
 
 
 
 
E m er g e n c y  2 4- h o ur  p h o n e: ( 2 0 6)  5 9 8- 5 5 2 0 
 
2 7 2 7
I R B A p pr o v e d 
D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 1/ 2 0 1 8
I R O R E C' D F E B 0 1 2 0 2 1
F H C R C I R B A p pr o v al  
F E B 2 4 2 0 2 1 
D o c u m e nt R el e a s e d D at e
I R B A p pr o v e d 
D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 4/ 2 0 2 1
Pri nte d o n 6/ 3 0/ 2 0 2 1
Pri nte d o n 6/ 3 0/ 2 0 2 1
Printed on 6/30/2021


 
2
T a bl e  of  C o nt e nt s 
 
1.  
TI T L E  O F  P R O T O C O L:   P h a s e I/II  st u d y  i n  n o n- s m all  c ell l u n g  c a n c er  a n d 
m e s ot h eli o m a  c o m p ari n g  c ell ul ar  a d o pti v e i m m u n ot h er a p y  wit h  p ol y cl o n al 
a ut ol o g o u s  c e ntr al  m e m or y t o  n aï v e  C D 8 +   T  c ell s t h at  h a v e  b e e n tr a n s d u c e d t o 
e x pr e s s  a  W T 1- s p e cifi c   T- c ell r e ce pt or ...................................................................  1  
2. I N T R O D U C TI O N ..........................................................................................................  4  
3.  B A C K G R O U N D ............................................................................................................  5  
3. A.   Pr o g n o si s  a n d  c urr e nt  tr e at m e nt  o pti o n s f or  A d v a n c e d  St a g e  N S C L C ...............  5 
3. B.   R ati o n al e f or  Tr e ati n g  A d v a n c e d  St a g e  N S C L C  wit h  W T 1- s p e cifi c  C D 8 +   
T  C ell s  ...............................................................................................................  8 
3. C.  Pr o g n o si s  a n d  C urr e nt  Tr e at m e nt  O pti o n s f or  A d v a n c e d  St a g e  M e s ot h eli o m a  a n d 
R ati o n al e f or  Tr e ati n g  P ati e nt s  wit h  M e s ot h eli o m a  wit h  W T 1- s p e cifi c  
C D 8 +   T  C ells ....................................................................................................  1 0  
3. D.   R ati o n al e f or  U si n g  A ut ol o g o u s  C D 8 +   T  C ell s  Tr a n s d u c e d  wit h  a  L e nti vir al  V e ct or t o 
E x pr e s s  a  Hi g h- affi nit y  W T 1- s p e cifi c  T C R f or  P ati e nt s  wit h  
A d v a n c e d  St a g e  N S C L C  a n d  M e s ot h e li o m a ...................................................  1 1 
3. E.   R ati o n al e f or  E m pl o yi n g  a  T hir d  G e n er ati o n  L e nti vir al  V e ct or t o  Tr a n s d u c e 
A ut ol o g o u s  W ell- diff er e nt i at e d  C D 8  T C ell s .....................................................  1 3  
3. F.   R ati o n al e f or  Tr a n s d u ci n g  A ut ol o g o u s  C ell  P o p ul ati o n s  D eri v e d fr o m  
L o n g-li v e d  M e m or y  or  N aï v e  C ell s t o  E x pr e s s t h e  Hi g h- affi nit y  W T 1- s p e cifi c  T C R
 .........................................................................................................................  1 5 
3. G.  S af et y  C o n c er n s  ................................................................................................  1 7 
3. H.   Pr e vi o u s/ O n g oi n g  H u m a n  E x p eri e n c e  wit h  T C R C 4  ...........................................  1 9 
3.I.    R ati o n al e f or t h e  pr o p o s e d  c ell  d o s e … … … … … … … … … … … … … … … … … … 3 0  
3. J.    R ati o n al e f or t h e  U s e  of  C y cl o p h o s p h a mi d e  Pri or t o  W T 1- s p e cifi c  T- C ell  
I nf u si o n s ..........................................................................................................  2 9 
3. K.  T h e  U s e  of I L- 2 i n  A d o pti v e  T- C ell  T h er a p y  .......................................................  3 0 
4.   O B J E C T I V E S ............................................................................................................  3 2 
4. A.   Pri m ar y  O bj e cti v e s ............................................................................................  3 2  
4. B.   E x pl or at or y  O bj e cti v e s ......................................................................................  3 2  
5.   S T U D Y  E N D P OI N T S ................................................................................................  3 3  
5. A.   Pri m ar y  E n d p oi nt s ............................................................................................  3 3  
5. B.   E x pl or at or y  E n d p oi nt s .......................................................................................  3 3  
6.   S T U D Y  D E SI G N ........................................................................................................  3 3 
7.   P A TI E N T  S E L E C TI O N  ..............................................................................................  3 6 
7. A.   Eli gi bilit y f or  E n r oll m e nt ( Ar m s 1  a n d  2)  ............................................................  3 6 
7. B.   E x cl u si o n f or  E nr o ll m e nt ( Ar m s 1  a n d  2)  ..........................................................  3 7 
7. C.   Eli gi bilit y f or  Tr e at m e nt  o n  Ar m  1 ......................................................................  3 7  
7. D.   Eli gi bilit y f or  Tr e at m e nt  o n  Ar m  2 ......................................................................  3 8  
7. E.   E x cl u si o n f or  Tr e a t m e nt ( Ar m s 1  a n d  2)  ...........................................................  3 8 
8.  C O N S E N TI N G............................................................................................................  3 9  
9.   P R O T O C O L  R E GI S T R A T I O N...................................................................................  4 0 
1 0.   P R O C E D U R E  T O  O B T AI N  P B M C  F O R  G E N E R A TI O N  O F  W T 1- S P E CI FI C 
C D 8 +   T  C E L L S ......................................................................................................  4 0 
1 1.   G E N E R A TI O N  O F  W T 1- S P E CI FI C  C D 8 +   T  C E L L S ................................................  4 1 
1 2.   H A N D LI N G  O F  T- C E L L  P R O D U C T S  B E F O R E I N F U SI O N ....................................  4 2  
1 3.   O T H E R  S T U D Y  A G E N T S  .......................................................................................  4 2 
 
2 7 2 7
I R B A p pr o v e d 
D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 1/ 2 0 1 8
I R B A p pr o v e d 
D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 4/ 2 0 2 1
Pri nte d o n 6/ 3 0/ 2 0 2 1
Pri nte d o n 6/ 3 0/ 2 0 2 1
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3
1 3. A.   C y cl o s p h o s p h a mi d e .......................................................................................  4 2  
1 3. B.  I nt erl e u ki n- 2  ....................................................................................................  4 2 
1 4.   P L A N  O F  T R E A T M E N T  ..........................................................................................  4 2 
1 5.   E V A L U A TI O N ..........................................................................................................  4 4  
1 5. A.   P ati e nt  E v al u ati o n  at  E a c h  Pl a n n e d  Vi si t ........................................................  4 5 
1 5. B.   P ati e nt  E v al u ati o n  D u ri n g  T- c ell I nf u si o n s ......................................................  4 5 
1 5. C.  G e n er al  T o xi cit y  A s s e s s m e nt:  Cli ni c al  a n d  L a b or at or y  E v al u ati o n f or  
T o xi cit y ( Pri m a r y  E n d p oint) ..............................................................................  4 5  
1 5. D.  E v al u ati o n  of  P er si st e n c e  a n d  F u n cti o n  of  A d o pti v el y  Tr a n sf err e d  T  C ell s ( Pri m ar y 
E n d p oi nt)  .........................................................................................................  4 6 
1 5. E.   Effi c a c y  A s s e s s m e nt : ......................................................................................  4 7 
A s s e s s m e nt  of  Cli ni c al  R e s p o n s e s  b y  R E CI S T  1. 1  Crit eri a  a n d  R E CI S T  1. 1 
m e s ot h eli o m a  m o difi e d ( E x pl or at or y  E n d p oi nt ) ...............................................  4 9 
1 5. F   A s s e s s m e nt  of t h e  F u n cti o n al  C a p a cit y  of  Tr a n sf err e d  C ell s ( E x pl or at or y  E n d p oi nt)
 .........................................................................................................................  4 9 
1 5. G.  E v al u ati o n f or  L o n g  T er m  Eff e ct s  of  Tr e at m e nt  wit h  L e nti vir all y  Tr a n s d u c e d  
T  C ell s  .............................................................................................................  5 0 
1 6.   M A N A G E M E N T  O F  T O XI CI TI E S  A N D  C O M P LI C A TI O N S .....................................  5 1  
1 6. A.   T o xi ci t y  Gr a din g ..............................................................................................  5 1  
1 6. B.   R e gi m e n-r el a t e d  T o xi cit y ................................................................................  5 1 
1 6. C.  D efi niti o n  a n d  M a n a g e m e nt/ E v al u ati o n  of  N o n- h e m at ol o gi c  a n d  H e m at ol o gi c 
T o xi citi e s  R e q uiri n g  Tr e at m e nt  Di s c o nti n u ati o n  
1 6. D.   M a n a g e m e nt  of  S y m pt o m s   D uri n g  T- c ell I nf u si o n ..........................................  5 3 
1 6. E.   M a n a g e m e nt  of  S e v er e  C yt o ki n e  R el e a s e  S y n dr o m e s ( or  C yt o ki n e  St or m) ..  5 6  
1 6. F.   M a n a g e m e nt  of  S e v er e  Tr e at m e nt-r el at e d  T o xi citi e s .....................................  5 7  
1 6. G.   C o n c o mit a nt   T h er a p y .....................................................................................  5 8 
1 6. H.    Off- st u d y   Crit eri a ...........................................................................................  5 8 
1 7.  T A R G E T E D/ P L A N N E D  E N R O L L M E N T ...................................................................  5 8  
1 8.  G UI D E LI N E S  F O R  A D V E R S E  E V E N T S  R E P O R TI N G ............................................  5 9  
1 8. A.   R e p orti n g  of  A d v er s e  E v e nt s  ( A E s) ................................................................  5 9 
1 8. B.   D efi niti o n s  .......................................................................................................  6 0 
1 9.  D A T A  A N D  S A F E T Y  M O NI T O RI N G  P L A N ..............................................................  6 0  
1 9. A.   Pri m ar y  M o nit ori n g ..........................................................................................  6 0  
1 9. B.   M o nit o ri n g  Pl a n ...............................................................................................  6 1 
1 9. C.   M o nit ori n g t h e  Pr o gr e s s  of t h e  Tri al  a n d t h e  S a f et y  of  P arti ci p a nts ................  6 1  
2 0.  R E C O R D S  ...............................................................................................................  6 2 
2 1.  S T A TI S TI C A L  C O N SI D E R A TI O N S ..........................................................................  6 3 
2 1. A.  A n al y si s  of   T o xi cit y ..........................................................................................  6 3 
2 1. B.  A n al y si s  of t h e  P er si st e n c e  of  T C R C 4   Tr a n s d u c e d  T C ell s ..............................  6 4  
2 1. C.  E x pl or at or y  A n al y si s  of  Effi c a c y  of  T N   C o m p ar e d t o  TC M  .................................  6 4 
2 2.   A D MI NI S T R A TI V E  C O N SI D E R A T I O N S .................................................................  6 5 
2 2. A.  I n stit uti o n al   R e vi e w B o ar d ..............................................................................  6 5  
2 2. B.   T er mi n ati o n  of  St u d y .......................................................................................  6 5  
2 3.   R E F E R E N C E S ........................................................................................................  6 6  
A P P E N DI X  A ..................................................................................................................  7 4  
A P P E N DI X  B ..................................................................................................................  7 5  
 
 
2 7 2 7
I R B A p pr o v e d 
D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 1/ 2 0 1 8
I R B A p pr o v e d 
D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 4/ 2 0 2 1
Pri nte d o n 6/ 3 0/ 2 0 2 1
Pri nte d o n 6/ 3 0/ 2 0 2 1
Printed on 6/30/2021


 
4
2. I N T R O D U C TI O N 
N o n- s m all  c ell l u n g  c a n c er ( N S C L C) i s t h e l e a di n g  c a u s e  of  c a n c er  d e at h s i n t h e  U nit e d 
St at e s  a n d  w orl d wi d e.  A d v a n c e d  N S C L C ( s t a g e III  a n d I V)  c arri e s  a  p o or  pr o g n o si s,  a n d 
e v e n  a m o n g  st a g e III  p ati e nt s  w h o  ar e  c a n di d at e s f or  c ur ati v e i nt e nt tr e at m e nt, t h e  v a st 
m aj orit y  still r el a p s e,  a n d  ulti m at el y  di e  of t h eir  di s e a s e
1 .  F or t h e  m aj orit y  of  p ati e nt s  wit h 
st a g e I V, t h e  m ai n st a y  of tr e at m e nt i s tr a diti o n al  c h e m ot h er a p y ,  w hi c h t y pi c all y  o nl y  e xt e n d s 
lif e  b y  a f e w  m o nt h s.   M ali g n a nt  pl e ur al  m e s ot h eli o m a i s  a n u n c o m m o n,  a g gr e s si v e f or m  of 
t h or a ci c  c a n c er  w hi c h  al s o  c arri e s  a  dir e pr o g n o si s,  e s p e ci all y if  it  h a s r e a c h e d  a  n o n-
o p er a bl e  st a g e 2, 3 . 
 
H o w e v er, r e c e nt  o b s er v ati o n s t h at  N S C L C,  a n d  m e s ot h eli o m a  c a n r e s p o n d t o  a nti b o di e s 
t h at  m e di at e  c h e c k p oi nt  bl o c k a d e,  s u c h  a s a nti- pr o gr a m m e d  c ell  d e at h- 1 ( P D- 1)  or  a nti-
pr o gr a m m e d  c ell  d e at h  1 li g a n d  1 ( a nti- P D - L 1),  d e m o n str at e t h at  N S C L C i s  a n 
i m m u n ol o gi c all y t ar g et a bl e  di s e a s e  a n d  m a y r e sp o n d t o  ot h er i m m u n ot h er a p e uti c  str at e gi e s 
a s  w ell 4- 6 .  Wil m s’ t u m or  a nti g e n  1 ( W T 1),  a  prot ei n i n v ol v e d i n  r e g ul ati o n  of  g e n e 
e x pr e s si o n t h at  c a n  pr o m ot e t h e  m ali g n a nt  p h e n ot y p e, i s  o v er- e x pr e s s e d i n  3 0 % t o  8 0 %  of 
N S C L C s ( a d e n o c ar ci n o m a  a n d  s q u a m o u s  c ell  s u bt y p e s),  1 0 0 %  of  m e s ot h eli o m a s,  a s  w ell 
a s  ot h er  m ali g n a n ci e s,  a n d  h a s  q u aliti e s  m a ki n g it  a n  attr a cti v e i m m u n e t ar g et 7 .  H o w e v er, 
t h e r e s ult s  of  v a c ci n ati o n  str at e gi e s t arg eti n g  W T 1  h a v e  b e e n  di s a p p oi nti n g, li k el y  a s  a 
c o n s e q u e n c e  of  c e ntr al  a n d  p eri p h er al t ol er a n c e  m e c h a ni s m s i m p e di n g t h e  g e n er ati o n  of 
r o b u st  c ell ul ar r e s p o n s e s 8 .  
 
O ur l a b  h a s  d e v el o p e d  m et h o d s t o  i s ol at e  a n d  e x p a n d  hi g h- a vi dit y  C D 8+   T- c ell  cl o n e s 
s p e cifi c f or  W T 1 fr o m  n or m al  d o n or s 9 . I n  a  cli ni c al tri al f or  p ati e nt s  wit h  hi g h-ri s k l e u k e mi a s 
u n d er g oi n g  all o g e n ei c  h e m at o p oi eti c  c ell tr a n s pl a nt ati o n ( H C T),  1 1  p ati e nt s  w er e i nf u s e d 
wit h  W T 1- s p e cifi c  C D 8 +   T- c ell  cl o n e s  g e n er at e d fr o m  e a c h  p ati e nt’ s  m at c h e d  d o n or 1 0 . 
H o w e v er, t h e  a nti-t u m or  effi c a c y  w a s li mit e d i n  p ar t  b y  v ari a bilit y i n t h e a vi dit y  of t h e  cl o n e s 
t h at  c o ul d  b e i s ol at e d fr o m  e a ch  d o n or.  T hi s l e d  u s t o i d e ntif y  a n d i s ol at e  a  hi g h- affi nit y 
W T 1- s p e cifi c  T- c ell r e c e pt or ( T C R)  al s o  k n o w n  a s  T C R
C 4  f or  u s e i n  a  pr ot o c ol f or tr e at m e nt 
of  p ati e nt s  wit h l e u k e mi a  a s  w ell  a s t hi s   pr ot o c ol.  T o  d at e, 7  A M L  p ati e nt s  h a v e  b e e n 
tr e at e d  wit h  c ell s  e x pr e s si n g t h e  T C RC 4   aft er  H C T,  a n d  pr eli mi n ar y d at a  s u g g e st t h at t hi s 
a p pr o a c h i s  s af e,  a s  p ati e nt s  h a v e  n ot  e x p eri e n c e d  si g nifi c a nt t o xi citi e s, i n cl u di n g  n o 
 
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e vi d e n c e  of  d a m a g e t o  or g a n s  e x pr e s si n g  p h y si ol o gi c l e v el s  of  W T 1.  T hi s r e a s s uri n g r e s ult 
o c c urr e d  d e s pit e t h e l o n g-t er m  p er si st e n c e  of t h e  T  c ell s i n  m o st  p ati e nt s 1 0 .  
 
T h e  pr o p o s e d  st u d y i s  a  P h a s e I/II tri al  ai m e d  at tr e ati n g  u p t o  2 0  p ati e nt s  wit h  a d v a n c e d 
N S C L C  wit h  st a g e III  or I V  di s e a s e,  a n d  p ati e nt s  wit h i n o p er a bl e  m e s ot h eli o m a  w h o  h a v e 
r e c ei v e d  at l e a st  o n e li n e  of  pri or  s y st e mi c t h er a p y.  D e p e n di n g  o n t h e i niti al r e s ult s i n 
p ati e nt s  wit h  m et a st ati c  di s e a s e,  w e  will  i n cl u d e  u p t o  4  p ati e nt s  wit h  o p er a bl e  st a g e III 
N S C L C  w h o  will  b e  s c h e d ul e d t o r e c ei v e  T  c ell s   a s  a n  a d diti o n al  c o m p o n e nt t o t h eir 
n e o- a dj u v a nt t h er a p y,  a n d  u p t o  4  p ati e nt s  wit h  a d v a n c e d  pl e ur al  m e s ot h eli o m a  w h o  h a v e 
u nr e s e ct a bl e  di s e a s e  a n d  h a v e r e c ei v e d  at l e a st  o n e li n e  of tr e at m e nt. 
 
W e  will  a s s e s s t h e  s af et y  of t hi s  a p pr o a c h, t h e  a bi lit y  of t h e  c ell s t o  p er si st  a n d l o c ali z e t o 
t u m or  m o stl y i n  p ati e nt s  w h o r e c ei v e  T  c ell s i n t h e  n e o- a dj u v a nt  s etti n g,  a n d t h e  p ot e nti al 
cli ni c al  effi c a c y.  W e  b eli e v e t h at  b ot h  a n i n iti al t u m or r e gr e s si o n  a s  w ell  a s  a l o n g-t er m 
cli ni c al r e s p o n s e t o t hi s tr e at m e nt  will  c o rr el at e  wit h t h e  p er si st e n c e  of  a f u n cti o n al 
p o p ul ati o n  of  a nti g e n- s p e cifi c  c yt ot o xi c  T l y m p h o c yt e s  ( C T L).  Alt h o u g h  st u di e s  h a v e 
d e m o n str at e d t h at tr a n sf err e d  c e ntr al  m e m or y  T  c ell s ( T C M )  c a n  pr o vi d e  e n h a n c e d 
pr ot e cti v e i m m u nit y  i n  vi v o 1 1 , i n cr e a s e d  p er si st e n c e  a n d t h er a p e uti c  a cti vit y  of tr a n sf err e d 
m uri n e  C D 8
+   C T L s  h a s  al s o  b e e n  o b s er v e d  w h e n t h e s e  c ell s  w er e  d eri v e d fr o m t h e  n aï v e 
p o ol  a n d  pri m e d i n t h e  pr e s e n c e  of t h e  γ c- c h ai n  c yt o ki n e i nt erl e u ki n- 2 1 (I L- 2 1)1 2, 1 3 .  T h u s, t h e 
n at ur e  of t h e  T  c ell t h at  w o ul d  b e t h e  m o st  e ff e cti v e  s o ur c e  of  c ell s f or  a d o pti v e t u m or 
t h er a p y r e m ai n s  c o ntr o v er si al.  T hi s  st u d y i s t h er ef or e  al s o  d e si g n e d t o  dir e ctl y  e v al u at e 
w h et h er  C D 8 +   T  c ell s  d eri v e d fr o m t h e  n aï v e  s u b s et  a n d  pri m e d i n t h e  pr e s e n c e  of I L- 2 1 or  
C D 8 +   T  c ell s  d eri v e d fr o m  pri m e d  T  c ell s t h at  h a v e  diff er e nti at e d t o t h e  TC M   s u b s et  a n d  n ot 
e x p o s e d t o I L- 2 1  i n  vitr o  p er si st l o n g er, l o c ali z e  b ett er t o t um or ti s s u e,  or  ar e  m or e  eff e cti v e 
at  eli mi n ati n g  d et e ct a bl e t u m or. 
 
3.  B A C K G R O U N D 
3. A.   Pr o g n o si s  a n d  c urr e nt tr e at m e nt  o pti o n s f or  A d v a n c e d  St a g e  N S C L C 
N S C L C,  w hi c h i s  oft e n  di a g n o s e d  at  a n  a d v a n c e d  st a g e, i s  a  pr e v al e nt  di s e a s e  wit h  a  hi g h 
m ort alit y r at e  a n d i s t h e l e a di n g  c a u s e  of   c a n c er  d e at h s i n t h e  U nit e d  St at e s 1 4 .  Alt h o u g h 
m a n y  p ati e nt s  wit h  St a g e III A  di s e a s e  ar e  c a n di d a t e s f or  c ur ati v e-i nt e nt t h er a p y,  p alli ati v e 
 
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tr e at m e nt  g o al s  ar e  u s u all y  s o u g ht f or  p ati e nt s  w h o  h a v e  a n  e xt e n si v e  m e di a sti n al t u m or 
b ur d e n   
 
Pl ati n u m- b a s e d  d o u bl et  c h e m ot h er a p y r e gi m e n s  h a v e  b e c o m e t h e  g ol d  st a n d ar d f or fir st-
li n e tr e at m e nt  of  a d v a n c e d  st a g e N S C L C,  a n d  m ulti pl e  st u di e s  e x pl ori n g  diff er e nt  d o s a g e s 
a n d  c o m bi n ati o n s  h a v e  s h o w n  a n  o v er all  s ur vi v al   b e n efit  m e a s ur e d i n m o nt h s (r a n g e  2 t o  4 
m o nt h s)  c o m p ar e d t o  b e st  s u p p orti v e  c ar e 
1 5 .  H o w e v er, t h e s e  a g e nt s  ar e  al s o t o xi c, 
p ot e nti all y r e s ulti n g i n  d e bilit at i n g  si d e  eff e ct s  s u c h  a s f atig u e,  m y el o s u p pr e s si o n,  p eri p h er al 
n e ur o p at h y, r e n al i n s uffi ci e n c y,  a n d  ot ot o xi cit y 1 6 .  U si n g  c o n v e nti o n al  c h e m ot h er a p y  a s t h e 
o nl y tr e at m e nt,  s ur vi v al  b e y o n d  2  y e ar s  o c c ur s i n l e s s t h a n  2 0 %  of  c a s e s 1 7 .   Cl e arl y, 
c h e m ot h er a p y  h a s r e a c h e d it s  pl at e a u  of  b e n efit  a n d  n e w t h er a pi e s f or t hi s  di s e a s e  ar e 
n e e d e d.   
 
T h e i d e ntifi c ati o n  of  dri v er  m ut ati o n s i n t h e  e pi d er m al  gr o wt h f a ct or  r e c e pt or ( E G F R)  a n d 
a n a pl a sti c l y m p h o m a  ki n a s e ( A L K)  a s t h e  pri m ar y  o n c o g e ni c  e v e nt i n  a  s u b s et  of l u n g 
a d e n o c ar ci n o m a s  h a s  al s o l e d t o t h e  u s e  of  t ar g et e d tr e at m e nt s. I n  p ati e nt s  wit h  E G F R 
e x o n  1 9  d el eti o n s  a n d t h e  L 8 5 8 R  p oi nt  m ut ati o n s 1 8 , r e s p o n s e r at e s  of  u p t o  7 0 %  c a n  b e 
a c hi e v e d i n  p ati e nt s tr e at e d  wit h  eit h er  erl oti ni b  or  g efiti ni b 1 9- 2 2 .  H o w e v er,  ot h er  E G F R 
m ut ati o n s ( e g,  T 7 9 0 M  a n d  e x o n  2 0 i n s erti o n)  h a v e  b e e n  a s s o ci at e d  wit h  m u c h l o w er 
r e s p o n s e r at e s  a n d  a c q uir e d r e si st a n c e t o t yr o si n e- ki n a s e i n hi bit or s ( T KI s) 2 2 .  A d diti o n all y, 
alt h o u g h  E G F R  m ut ati o n s  ar e  pr e s e nt i n  u p t o  4 0 %  of  N S C L C  d et e ct e d i n  A si a n 
p o p ul ati o n s 2 3 , t h e i n ci d e n c e  of t h e  E G F R  m ut ati o n s i n  C a u c a si a n  p o p ul ati o n s i s li mit e d t o 
5 % t o  1 5 % 2 3, 2 4 .  F urt h er m or e,  p ati e nt s  wit h  m ut ati o n s i n t h e  K- R A S  pr ot ei n,  w hi c h  h a v e  a 
r e s p e cti v e  pr e v al e n c e  of  1 0 %  a n d  3 0 % i n  A si a n  a n d  C a u c a si a n  p o p ul ati o n s,  e x hi bit 
a cti v ati o n  of  si g n ali n g  p at h w a y s  d o w n str e a m fr o m t h e  E G F R,  a n d t e n d t o  b e r e si st a nt t o t h e 
E G F R  T KI s  erl oti ni b  a n d  g efiti ni b 2 5, 2 6 .  T h e  m o st  di s a p p oi nti n g  a s p e ct  of t hi s t h er a p e uti c 
a p pr o a c h r e m ai n s t h at  e v e n r e s p o n di n g  p ati e nt s  e v e nt u all y  d e v el o p r e si st a n c e, r e s ulti n g i n 
s h ort-li v e d r e s p o n s e s  wit h  a  m e di a n  pr o gr e s si o n-fr e e  s ur vi v al  of  9 t o  1 4  m o nt h s 2 0 .  Al o n g 
si mil ar li n e s,  A L K  m ut ati o n s  ar e  o b s er v e d i n  a p pr o xi m at el y  4 %  of  a n  u n s el e ct e d  N S C L C 
p o p ul ati o n  2 7- 2 9 .  W hil e  A L K- p o siti v e  p ati e nt s  e x p eri e n c e a  6 5 % r e s p o n s e r at e t o  cri z oti ni b, 
a n  A L K i n hi bit or, t h e s e r e s p o n s e s  ar e  e v e n  m or e  s h ort-li v e d  wit h  a  m e di a n  d ur ati o n  of 
r e s p o n s e  of  7. 7  m o nt h s  or l e s s 3 0 .  C eriti ni b,  a  s e c o n d  g e n er ati o n A L K-i n hi bit or,  w a s r e c e ntl y 
 
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F D A- a p pr o v e d f or  p ati e nt s  w h o  h a v e  pr o gr e s s e d  o n  cri z oti ni b;  h o w e v er, t hi s  o nl y  off er s  a n 
a d diti o n al  7  m o nt h  d ur ati o n  of r e s p o n s e,  o n  a v er a g e,  b ef or e t h e  c a n c er i n e vit a bl y  b e c o m e s 
r e si st a nt 3 1 .  T h u s,  d e s pit e r e c e nt  a d v a n c e s i n t ar g et e d t h er a pi e s, t h e  n e e d  p er si st s t o 
i d e ntif y  a d diti o n al tr e atm e nt  o pti o n s,  wit h  m or e  d ur a bl e r e s p o n s e s, f or t h e s e  p ati e nt s. 
H o w e v er, i n t hi s tri al,  p ati e nt s  wit h  a  m ut a ti o n i n  E G F R  or  A L K  m u st  h a v e  d e m o n str at e d 
pr o gr e s si o n  or i nt ol er a n c e t o  at l e a s t  o n e  of t h e  c orr e s p o n di n g t ar g et e d t h er a pi e s. 
 
T h u s f ar,  v a c ci n e  str at e gi e s i n  N S C L C  h a v e f ail e d t o  d e m o n str at e  cli ni c al   b e n efit i n  p h a s e III 
tri al s 3 2 .  F ail ur e t o i d e ntif y  s uit a bl e t ar g et  a nti g e n s  or t o  miti g at e t h e i m m u n o s u p pr e s si v e 
t u m or  mi cr o- e n vir o n m e nt i n  or d er t o  all o w t h e  g e n er ati o n  of  a n  eff ecti v e i m m u n e r e s p o n s e 
h a s  b e e n i m pli c at e d 3 3 .  H o w e v er,  b e c a u s e t h e  v a st  m aj orit y  of t u m or  a nti g e n s  ar e  o v er-
e x pr e s s e d  s elf- pr ot ei n s, t h e l a c k  of  cli ni c al  effi c a c y li k el y r e fl e ct s,  at l e a st i n  p art, t h e 
a b s e n c e i n t h e  p eri p h er al r e p ert o ir e  of  a ut ol o g o u s t u m or-r e a cti v e  eff e ct or  c ell s t h at  p o s s e s s 
T- c ell r e c e pt or s  wit h  s uffi ci e ntl y  hi g h  affi niti e s f or t h e t u m or  a nti g e n s 8 . I n d e e d, i m m u n e 
t ol er a n c e  m e c h a ni s m s  ar e i n  pl a c e t o  eli min at e  p ot e nti all y  s elf-r e a cti v e  c ell s t hr o u g h t h e 
t h y mi c  s el e cti o n  pr o c e s s i n  or d er t o  a v oi d  a uto-i m m u nit y,  a n d  T  c ell s  wit h  hi g h- affi nit y  T C R s 
s p e cifi c f or  c a n di d at e t u m or  a nti g e n s t h at   ar e  n o n- m ut at e d  s elf- a nti g e n s  ar e li k el y 
c a n di d at e s f or  s u c h  n e g ati v e  s el e cti o n 3 4, 3 5 .  H e n c e,  str at e gi e s  ai m ed  s ol el y  at  sti m ul ati n g 
e n d o g e n o u s  T- c ell r e s p o n s e s t o  s u c h  a nt i g e n s  will li k el y  h a v e li mit e d  effi c a c y. 
 
A p pr o a c h e s  u si n g i m m u n e- m o d ul ati n g r e a g e nt s t h at  bl o c k t h e i n hi bit or y  P D- 1/ P D- L 1  a xi s  a s 
a  m e a n s t o  d a m p e n t h e l o s s  of f u n cti o n t h at  c a n  b e tri g g er e d  b y  t h e  bi n di n g  of  P D- 1  o n t h e 
s urf a c e  of  T  c ell s  wit h it s li g a n d  P D- L 1  e x pr e s s e d  o n t u m or  c ell s  h a v e  a p p e ar e d  pr o mi si n g 
3 6 .  Bl o c ki n g t h e  P D- 1/ P D- L 1  a xi s  h a s  b e e n  s h o w n i n e arl y  cli ni c al tri al s t o r e s ult i n  d ur a bl e 
r e s p o n s e s i n  a fr a cti o n  of  p ati e nt s  wit h m el a n o m a, r e n al  c ell  c ar ci n o m a,  a n d  N S C L C 
6, 3 7 . 
T h e  p h a s e I  cli ni c al tri al s  of t h e  a nti- P D- 1 ( ni v ol u m a b,  B M S- 9 3 6 5 5 8)  a n d  a nti- P D- L 1 ( B M S-
9 3 6 5 5 9)  a nti b o di e s  d e m o n str at e d  s u st ai n e d t u m or r e gr e s si o n s i n  h e a vil y  pr etr e at e d 
p ati e nt s  wit h  a d v a n c e d  N S C L C 4, 6 . I n t h e  a nti- P D- 1 tri al  of 2 9 6  p ati e nt s,  1 2 2  p ati e nt s  h a d 
N S C L C,  7 6  of  w h o m  w er e  e v al u a bl e f or  eff ıc a c y,  a n d  c o nf ır m e d r e s p o n s e s  w er e  o b s er v e d 
i n  1 7 %  of  p ati e nt s 3 8  I n  a  c o m p ar a bl y  d e si g n e d  p h a se I  st u d y  e m pl o yi n g  a nti- P D- L 1 
a nti b o d y,  2 0 7  p ati e nt s  w er e  e nr oll e d,  7 5  p at i e nt s  h a d  N S C L C,  4 9  w er e  e v al u a bl e  a n d 
r e s p o n s e s  w er e  d o c u m e nt e d i n fıv e  p ati e nt s ( 1 0 %) 4 .   Si n c e t h e n,  a d diti o n al  a nti- P D- 1  a n d 
 
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a nti- P D- L 1  a g e nt s ( M K- 3 4 7 5,  M P D L 3 2 8 0 A,  M E DI 4 7 3 6)  h a v e  s h o w n  e q u all y  pr o mi si n g 
r e s ult s  wit h  o v er all r e s p o n s e r at e s r a n gi n g fr o m  1 5 % t o  2 6 % i n  N S C L C 3 9- 4 3 .  Alt h o u g h t h e 
m aj orit y  of  p ati e nt s  h a v e  n ot r e s p o n d e d t o   m o n ot h er a p y  wit h  a nti-P D- 1/ P D- L 1  bl o c ki n g 
a g e nt s, t h e s e r e s ult s  ar e  st ill  v er y  e n c o ur a gi n g  wit h r e g ard f or  h ar n e s si n g t h e i m m u n e 
s y st e m.  A s  d ur a bl e r e s p o n s e s  h a v e  b e e n  o b s er v e d i n  N S C L C,  al b eit i n  a  v er y li mit e d 
fr a cti o n  of  p ati e nt s, t h e r e s ults  pr o vi d e  e vi d e n c e t h at t h e s e  t u m or s  c a n  b e  s e n siti v e t o  a 
m or e r o b u st ( or l e s s i n hi bit e d)  T- c ell  m e di at e d  a nti-t u m or i m m u nit y. 
 
I n  s pit e  of t h e r e c e nt  a d v a n c e s, t h e  pr o g n o si s  of  a d v a n c e d  N S C L C r e m ai n s  di s m al  a s t h e 
v a st  m aj orit y  of  p ati e nt s  e x p eri e n c e r el a p s e  a n d t u m or  pr o gr e s si o n,  a n d  ulti m at el y  di e  of 
t h eir  di s e a s e  aft er  s e v er al li n e s  of t h er a p y 1 .  T h u s, i n li g ht  of t h e f a ct t h at  N S C L C  c a n  b e 
r e s p o n si v e t o i m m u n o m o d ul ati o n, t h e  d e v el o p me nt  of  str at e gi e s f or t ar g eti n g t u m or-
a s s o ci at e d  a nti g e n s t h at  b y p a s s t h e  p ati e nt ’ s t ol er a n c e  m e c h a ni s m s  m a y  pr o vi d e  a 
p ot e nti all y  eff e cti v e t h er a p e uti c  a p pr o a c h.  E st a bli s hi n g  a n  a ntit u m or r e s p o n s e  d eri v e d fr o m 
tr a n sf er  of  a d o pti v el y tr a n sf erre d  a ut ol o g o u s  T  c ell s  g e n eti c a ll y  m o difi e d t o  e x pr e s s  a 
hi g h- affi nit y  T C R t h at r e c o g ni z e s  a n  a nti g e n  e x pr e s s e d  b y  N S C L C  c ell s r e pr e s e nt s  o n e 
s u c h  str at e g y.  B e c a u s e t h er e  ar e  n o  cr o s s-r e a cti v e t o xi citi e s,  t hi s  str at e g y  c a n  b e  e a sil y 
c o m bi n e d  wit h  ot h er  m o d aliti e s  s u c h  a s  c h e m ot h er a p y  a n d r a di ati o n t h er a p y,  a n d  c a n 
p ot e nti all y  al s o  b e  c o m bi n e d  wit h  P D- 1/ P D- L 1  i n hi bit or s t o  e n h a n c e  a n d  s u st ai n r e s p o n s e s 
i n  N S C L C.   
 
3. B.   R ati o n al e f or  Tr e ati n g  A d v a n c e d  St a g e  N S C L C  wit h  W T 1- s p e cifi c  C D 8 +   T  C ell s 
A d o pti v e  T- c ell t h er a p y  wit h  C D 8 +   C T L  s p e cifi c f or  a nti g e n s  e x pr e s s e d  b y t h e t u m or  c ell s 
b ut  a b s e nt  or  e x pr e s s e d  at  o nl y l o w l e v el s  b y  n or m al ti s s u e  h a s t h e  p ot e nti al t o  s el e cti v el y 
eli mi n at e  N S C L C  c ell s.  W T 1, l o c at e d  at  1 1 p 1 3 q,  e n c o d e s  a  5 2- 5 4  k D a  pr ot ei n tr a n s cri pti o n 
f a ct or  c o nt ai ni n g f o ur  D N A- bi n di n g  zi n c fi n g er s  at t h e  C-t er mi n u s 4 4 .  I n  vitr o  a n d i n  vi v o 
st u di e s i n  mi c e  h a v e  s h o w n t h at  W T 1  h a s  m ult i pl e f u n cti o n s, i n cl u di n g  g e n e tr a n s a cti v ati o n, 
g e n e r e pr e s si o n,  a n d  R N A  bi n di n g  4 5 . It i s i n v ol v e d i n t h e r e g ul ati o n  of  g e n e s  c o di n g f or 
gr o wt h f a ct or s ( e g,  T G F β ,  C S F- 1),  gr o wt h f a ct or r e c e pt ors ( e g, i n s uli n- R, I G F- 1 R,  E G F R), 
tr a n s cri pti o n f a ct or s ( e g,  E G R,  W T 1,  c- M yc,  P a x 2,  D a x- 1,  a n d  Sr y),  a n d  a nti- a p o pt oti c 
m ol e c ul e s ( b cl- 2  a n d  b cl- xl) 
4 4, 4 6, 4 7 .  D uri n g  e m br y o g e n e si s,  W T 1  pl a y s  a  criti c al r ol e i n t h e 
d e v el o p m e nt  of t h e  g e nit o ur i n ar y tr a ct,  s pl e e n,  a n d m e s ot h eli al  str u ct ur e s 
4 8 ,  b ut  W T 1 
 
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e x pr e s si o n  aft er  birt h i s li mit e d t o  v er y l o w l e v el s  pr e d o mi n a ntl y i n  ki d n e y  p o d o c yt e s,  s ert oli 
c ell s  of t h e t e st e s,  gr a n ul o s a  c e ll s  of t h e  o v ar y,  m e s ot h eli al  c ell s  of t h e l u n g, t h e  ut er u s  a n d 
f all o pi a n t u b e s,  a n d  C D 3 4+   h e m at o p oi eti c  pr o g e nit or  c ell s 4 8- 5 1 . 
 
T h e  W T 1  g e n e  w a s  ori gi n all y i d e ntifi e d  a s  a  t u m or  s u p pr e s s or  g e n e i n  p e di atri c  ki d n e y 
c a n c er s,  b ut  s u b s e q u e ntl y it  b e c a m e  e vi d e n t t h at  W T 1  h a s  a  br o a d er r ol e i n t h e 
o n c o g e n e si s  of  b ot h  h e m at ol o gi c al  m ali g n a n ci e s  a n d  s oli d t u m or s.  O v er- e x pr e s si o n  of t h e 
W T 1  g e n e i s  d et e ct e d i n  m a n y l e u k e mi a s, i n cl u di n g  a p pr o xi m at el y  9 0 % t o  1 0 0 %  of  c a s e s  of 
a c ut e  m y el oi d l e u k e mi a ( A M L);  m y el o d y s p l a sti c  s y n dr o m e ( M D S)  a n d  c hr o ni c  m y el oi d 
l e u k e mi a ( C M L);  s oli d t u m or s i n cl u di n g br e a st,  o v ari a n,  a n d  p a n cr e ati c  c a n c er s; 
m e s ot h eli o m a;  a n d i n  m or e t h a n  9 6 %  of  N S C L C  b y r e v er s e tr a n s cri pti o n  p ol y m er a s e  c h ai n 
r e a cti o n ( R T- P C R) 5 2, 5 3 .  U p-r e g ul ati o n  of  W T 1- e x pr e s si o n i n  N S C L C i s  al s o  e vi d e nt  b y 
i m m u n o hi st o c h e mi str y (I H C) i n  c o m p ari s o n t o  a dj a c e nt ti s s u e s,  wit h  W T 1  pr ot ei n 
d e m o n str at e d,  d e p e n di n g  o n t h e  d et e cti o n  a nti b o d y  u s e d, i n  u p t o  7 2 %  of  N S C L C  p ati e nt s 
b y I H C ( Fi g ur e  1 ) 5 4, 5 5 .  C o ntr ar y t o t h e  n u cl e ar  st aini n g  o b s er v e d i n  h e m at ol o gi c al 
m ali g n a n ci e s  a n d  m e s ot h eli o m a s,  W T 1  pr ot ei n i s  pr e d o mi n a ntl y l o c ali z e d t o t h e  c yt o pl a s m 
of l u n g  c a n c er s 5 3, 5 6 , li k el y  d u e t o  s h uttli n g  of t hi s  m o stl y i ntr a n u cl e ar  pr ot ei n 5 7 .   
 
 
Fi g ur e  1 .  E x pr e s si o n  of  W T 1  a s s e s s e d  wit h t h e  6 F- H2  a nti b o d y  cl o n e i n  N S C L C (l eft)  a n d 
a dj a c e nt l u n g ti s s u e (ri g ht)  5 4   
 
Hi g h l e v el s  of  W T 1  e x pr e s si o n  h a v e  b e e n  c orr e l at e d  wit h  a  p o or  pr o g n o si s i n  p ati e nt s  wit h 
l e u k e mi a s  a n d  br e a st  c a n c er 5 8, 5 9 . I n  vitr o  st u di e s  h a v e  d e m o n str at e d t h at  o v er- e x pr e s si o n 
of  W T 1 i n  N S C L C  c ell li n e s  e n h a n c e s  vi a bilit y  a n d  pr olif er ati o n,  w h er e a s  d o w n-r e g ul ati o n  of 
W T 1  b y  a nti s e n s e  oli g o n u cl e oti d e s i n hi bit s t h e  gr o wt h  of t h e  c ell li n e s 5 4 .  W T 1 
 
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o v er e x pr e s si o n  al s o  a c c el er at e s t u m or- c ell  e nt r y i nt o  S- p h a s e  b y  u p-r e g ul ati n g  C y cli n  D 1 
a n d  p h o s p h or yl ati n g  a n d i n hi biti n g r eti n o bl a st o m a   pr ot ei n ( p R B),  w hi c h  pr o m ot e s  N S C L C 
t u m or  gr o wt h.  F urt h er m or e,  e x pr e s si o n  of  W T1 i s  a s s o ci at e d  wit h  e n h a n c e d i n v a si v e n e s s  of 
W T 1- e x pr e s si n g  N S C L C t u m or li n e s  vi a  n e g ati v e r e g ul ati o n  of  E- c a d h eri n  f oll o wi n g  dir e ct 
bi n di n g t o it s  pr o m ot er 6 0 .  B e c a u s e  W T 1  pr o m ot e s  pr olif er ati o n  a n d  o n c o g e ni cit y, l o s s  of 
e x pr e s si o n i s  di s a d v a nt a g e o u s f or  t h e t u m or, r e d u ci n g t h e ri s k  of  o ut gr o wt h  of  a nti g e n-l o s s 
v ari a nt s 6 1 .  S e q u e n ci n g  of  W T1  g e n o mi c  D N A i n  d e  n o v o   N S C L C  d et e ct e d  n o  m ut ati o n s i n 
t h e t u m or  d e s pit e t h e  hi g hl y  u n st a bl e  g e n o m e i n  N S C L C, f urt h er  su g g e sti n g t h at l o s s  of 
W T 1 i s  di s a d v a nt a g e o u s f or t h e t u m or 
6 2 .  
 
F or t hi s  st u d y,  w e  pl a n t o  a s s e s s  N S C L C  W T 1  e x pr e s si o n f or  e a c h i n di vi d u al  p ati e nt  b y 
st ai ni n g  st or e d  p ar affi n- e m b e d d e d  ti s s u e  o bt ai n e d  at t h e ti m e th e  p ati e nt i s  di a g n o s e d  or 
fr o m  a  s u b s e q u e nt  bi o p s y  wit h t h e i m m u n o- hi st o c h e mi c al  m et h o d r e c o m m e n d e d  b y t h e 
W T 1  C o nf er e n c e  o n  H ar m o ni z ati o n  of  W T 1 I H C  u si n g t h e  6 F- H 2  m A b ( D a k o).  U si n g t hi s 
m et h o d  3 0 % t o  3 5 %  of  N S C L C  c a s e s  st ai n f or  c yt o pl a s mi c  W T 1,  a n d it  i s t h e  o nl y r eli a bl e 
a n d r e pr o d u ci bl e  m et h o d  a v ail a bl e t o  d at e 5 5, 5 6 . 
 
T hi s  pr ot o c ol  will  e x a mi n e t h e  a cti vit y  of  a ut o l o g o u s  T  c ell s t h at  ar e r e n d er e d r e a cti v e  wit h 
W T 1  b y i ntr o d u cti o n  of  a  hi g h- affi nit y  W T 1- s p e cifi c  T C R ( T C R
C 4 ), i s ol at e d  aft er  s cr e e ni n g 
cl o n e s fr o m  m or e t h a n  7 0  n or m al  d o n or s, t h at r e c o g ni z e s t h e  W T 1 1 2 6- 1 3 4 e pit o p e 
( R M F P N A P Y L) i n t h e  c o nt e xt  of t h e  cl a s s I  m aj or  hi st o c o m p ati bilit y  c o m pl e x ( M H C) 
H L A- A* 0 2 0 1  m ol e c ul e.  T hi s  e pit o p e i s  hi g h l y  c o n s er v e d  a m o n g  s p e ci e s  a n d  e x pr e s s e d i n 
all  d e s cri b e d  W T 1 i s of or m s,  a n d,  a s  n o  c o di n g  m ut ati o n s  of t hi s  e pit o p e  h a v e  b e e n 
r e p ort e d, it i s  c o n si d er e d  a  pro mi si n g i m m u n ot h er a p e uti c t ar g et 6 3 .  
 
3. C.  Pr o g n o si s  a n d  C urr e nt  Tr e at m e nt  O pti o n s f or  A d v a n c e d  St a g e  M e s ot h eli o m a  a n d 
R ati o n al e f or  Tr e ati n g  P ati e nt s  wit h  M e s ot h eli o m a  wit h  W T 1- s p e cifi c  C D 8 +   T  C ell s 
M ali g n a nt  pl e ur al  m e s ot h eli o m a i s  a n  u n c o m m o n,  a g gr e s si v e f or m  of t h or a ci c  c a n c er  ari si n g 
fr o m t h e  m e s ot h eli al  s urf a c e s  of t h e  pl e ur al  c a vit y,  a n d  oft e n  a s s o ci at e d  wit h  a s b e st o s 
e x p o s ur e. It  c arri e s  a  p o or  pr o g n o si s  of  4 t o  1 3  m o nt h s f or  u ntr e at e d  p ati e nt s 6 4    a n d  6 t o  1 8 
m o nt h s f or tr e at e d  p ati e nt s
2, 3 .  C ur e i s r ar e;  m o st  p ati e nt s  h a v e  a d v a n c e d  di s e a s e  o n 
pr e s e nt ati o n,  b ut  e v e n  o p er a bl e  p ati e nt s t y pi c a ll y r el a p s e  d e s pit e  a g gr e s si v e tri m o d alit y 
 
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t h er a p y  wit h  s ur g er y,  c h e m oth er a p y,  a n d r a di ati o n.  F or i n o p er a bl e  pl e ur al  m e s ot h eli o m a, 
ci s pl ati n i n  c o m bi n ati o n  wit h  p e m etr e x e d i s  c urr e ntl y t h e  o nl y  F D A- a p pr o v e d r e gi m e n,  a n d 
h a s  d e m o n str at e d  a n i n cr e a s e d  s ur vi v al  c o m p ar e d  t o  si n gl e- a g e nt  ci s pl ati n  of  1 2. 1  m o nt h s 
v er s u s  9. 3  m o nt h s 6 5 .  Aft er  pr o gr e s si o n  o n fir st-li n e  ch e m ot h er a p y, t h e  o nl y  a v ail a bl e 
o pti o n s  ar e  off-l a b el  u s e s  of  ot h er  c h e m ot h e r a p y  a g e nt s,  w hi c h  h a v e l ar g el y  b e e n f o u n d t o 
b e i n eff e cti v e  a g ai n st t hi s  c a n c er 6 6 . 
 
I n  a r e c e nt  p h a s e II,  si n gl e- ar m,  o p e n-l a b el tri al,  2 9  p ati e nt s  wit h a d v a n c e d  c h e m ot h er a p y-
r efr a ct or y  m e s ot h eli o m a  w er e tr e at e d  wit h  a m e di a n  of t w o  d o s e s  of  tr e m eli m u m a b,  a n 
a nti b o d y  a g ai n st  C T L A- 4.  T h er e  w er e t w o  p arti al r e s p o n s e s, t h e l o n g e st l a sti n g  1 8  m o nt h s, 
a n d  a  3 1 %  di s e a s e  c o ntr ol r at e  wit h  a  m e di a n  P F S  of  6. 2  m o nt h s.  Alt h o u g h t h e  eff e ct s  w er e 
m o d e st, t h e s e fi n di n g s  pr o vi d e  e vi d e n c e t h at  i n  s o m e  c a s e s,  m e s ot h eli o m a  c a n  b e 
r e c o g ni z e d  a n d  c o ntr oll e d  b y  a  p ati e nt s’  o w n  T- c ell r e s p o n s e s  o n c e r el e a s e d  b y  c h e c k p oi nt 
bl o c k a d e.  D u e t o t h e l o w  pr e v al e n c e  of  m e s o t h eli o m a, t h er e i s little i n c e nti v e fr o m t h e 
s ci e ntifi c  c o m m u nit y  at l ar g e  t o  s p e n d  si g nifi c a nt ti m e  a n d r e s o ur c e s t o w ar d s  d e v el o pi n g 
n o v el t h er a pi e s,  e v e n t h o u g h  e xi sti n g tr e at m e nt  o pti o n s  ar e  s e v er el y li mit e d  a n d  n o v el 
t h er a pi e s  ar e  n e e d e d f or  m e s ot h eli o m a.  
 
M e s ot h eli o m a i s  hi st ol o gi c all y i d e ntifi e d  b y  it s  e x pr e s si o n  of  W T- 1  a n d t h u s  c o ul d  b e  a 
p ot e nti al t ar g et f or  W T- 1  s p e cifi c  T- c ell  t h er a p y.  T h er ef or e,  d u e t o t h e i m m u n ol o gi c 
f e a si bilit y  s u g g e st e d  b y  e arl y r e s p o n s e t o  c h e c kp oi nt  bl o c k a d e,  a n d t h e  p ot e nti al f or  a l ar g e 
i m p a ct  o n  a  di s e a s e  wit h f e w tre at m e nt  o pti o n s,  o n e  of t h e  ai m s  of t hi s tri al  will  b e t o 
i n v e sti g at e i n  a  pr eli mi n ar y,  e x pl or at or y  m a n n er, t h e  s af et y  of  W T- 1  T C R  c ell s i n  a  s m all 
s u b s et  of f o ur  p ati e nt s  wit h  m e s ot h eli o m a.  
 
3. D.   R ati o n al e f or  U si n g  A ut ol o g o u s  C D 8 +   T  C ell s  Tr a n s d u c e d  wit h  a  L e nti vir al  V e ct or 
t o  E x pr e s s  a  Hi g h- affi nit y W T 1- s p e cifi c  T C R f or  P ati e nt s  wit h  A d v a n c e d  St a g e  N S C L C 
a n d  M e s ot h eli o m a 
A d o pti v e tr a n sf er  of  d o n or- d eri v e d  e x  vi v o - e x p a n d e d  W T 1- s p e cifi c  C D 8 +   C T L s i n  p ati e nt s 
wit h  N S C L C  c a n  p ot e nti all y  b y p a s s t h e li mit ati o n s  e n c o u nt er e d  d uri n g  v a c ci n ati o n  b y 
i n cr e a si n g t h e  n u m b er  a n d q u alit y  of  T  c ell s t ar g eti n g t hi s  t u m or- a s s o ci at e d  a nti g e n.  O ur l a b 
h a s  d e v el o p e d  m et h o d s t o  g e n er at e  hi g h- a vi dit y  C D 8 +   T- c ell r e s p o n s e s  s p e cifi c f or  W T 1  b y 
 
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pri m ar y  i n  vitr o  s e n siti z ati o n  of  n aï v e  T  c ell s ( TN ) fr o m  h e alt h y  d o n or s9 ,  a n d  w e  c o m pl et e d  a 
cli ni c al tri al i n  all o g e n ei c  H C T  p ati e nt s  wit h r el a p s e d l e u k e mi a i n  w hi c h  W T 1- s p e cifi c 
C D 8 +   T- c ell  cl o n e s  w er e  g e n er at e d  a n d  e x p an d e d fr o m  e a c h  p ati e nt’ s  n or m al  m at c h e d 
d o n or f or  u s e i n t h er a p y 1 0 .  Alt h o u g h  w e  s u c c e s sf ull y  g e n er at e d  W T 1- s p e cifi c  C D 8+   T- c ell 
cl o n e s fr o m  m or e t h a n  8 5 %  of  d o n or s, t h e  a vi dit y  of t h e  T  c e ll s  g e n er at e d fr o m  e a c h  d o n or 
f or t h e  W T 1  e pit o p e  pr e s e nt e d i n M H C  cl a s s I  w a s  v ari a bl e,  a n d t h e l o w er  a vi dit y r e s p o n s e s 
e x hi bit e d l e s s r e a cti vit y  i n  vitr o,  w hi c h  m a y  h a v e li mit e d i n  vi v o  a nti-t u m or  a cti vit y.  
 
I s ol ati n g  a n d tr a n sf erri n g  a  hi g h- affi nit y  T C R i nt o  pri m ar y  T  c ell s  h a s t h e  p ot e nti al t o i m p art 
s p e cifi cit y  a s  w ell  a s  hi g h  a vi dit y f or  a  c e ll  e x pr e s si n g t h e  d e sir e d t ar g et  a nti g e n.  G e n e s 
e n c o di n g t h e  α   a n d β   c h ai n s  of  a  T C R  h a v e  alr e a d y  b e e n i ntr o d u c e d i nt o  T  c ell s  a n d 
cli ni c all y  e v al u at e d i n  p ati e nt s 6 7 ,  a n d  T  c ell s tr a n s d u c e d  wit h  a M A R T- 1-  or  g p 1 0 0- s p e cifi c 
T C R  w er e  s h o w n i n  p ati e nt s  wit h  m et a st ati c  m el a n o m a t o  mi gr at e t o t h e  sit e  of  di s e a s e  a n d 
m e di at e  c a n c er r e gr e s si o n 
6 7, 6 8 .  
 
O n e  p ot e nti al li mit ati o n  of  T C R-tr a n s d u c e d  T  c e ll s i s t h at t h e i ntr o d u c e d  T C R  c h ai n s  c a n 
i n a p pr o pri at el y  p air  wit h t h e  e n d o g e n o u s  T C R  c h ai n s, r e s ulti n g i n  cr e ati o n  of  T C R s  wit h 
u n pr e di ct e d  a n d  p ot e nti all y  a ut o-r e a cti v e  s p e cifi cit i e s,  a s  w ell  a s r e d u ci n g  e x pr e s si o n  of t h e 
c orr e ctl y  p air e d  c h ai n s t h at  will  d e cr e a s e t h e  a vi dit y  c o m p ar e d t o t h e  ori gi n al “ d o n or”  T  c ell. 
H o w e v er,  o ur l a b  d e m o n str at e d t h at i ntr o d u ci n g  a  p oi nt  m ut ati o n i nt o  e a c h  of t h e  T C R 
c h ai n s t h at i n s ert s  a  c y st ei n e ( c y s) i nt o t h e  C α   a n d t h e  Cβ   d o m ai n s t o  pr o m ot e  cr e ati o n  of 
a n i nt er c h ai n  di s ulfi d e- b o n d r e s ult s i n  pr ef er e nti al  p airi n g  of t h e i ntr o d u c e d  α   a n d β   c h ai n s 
wit h  e a c h  ot h er  a n d r e d u c e d  mi s m at c hi n g  wit h  e n d o g e n o u s  T C R  c h ai n s,  a n d  e n h a n c e d 
e x pr e s si o n  c o m p ar e d t o t h e  e n d o g e n o u s  T C R  c h ai n s, r e s ulti n g i n t h e tr a n s d u c e d  T  c ell s 
d e m o n str ati n g  hi g h er  a vi dit y t h a n  c ell s tr a n s d u c e d t o  e x pr e s s  c h ai n s  wit h o ut t h e  m ut ati o n. 6 9   
 
A n ot h er  m o difi c ati o n t h at  h a s  pr o v e n  b e n efi c i al f or i n cr e a si n g  T C R tr a n s g e n e  e x pr e s si o n i s 
c o d o n  o pti mi z ati o n.  R e d u n d a n c y i n t h e  g e n eti c  c o d e  all o w s  s o m e  a mi n o  a ci d s t o  b e 
e n c o d e d  b y  m or e t h a n  o n e  c o d o n,  b ut  c ert ai n  c o d o n s  ar e l e s s  o pti m al f or tr a n sl ati o n t h a n 
ot h er s,  d u e i n  p art t o t h e r el ati v e  a v ai l a bilit y  of  m at c hi n g tr a n sf er  R N A (t R N A) 7 0 .  M o dif yi n g 
t h e  T C Rα   a n d β   g e n e  s e q u e n c e s t o  e n c o d e  e a c h  a mi n o  a ci d  b y t h e  o pti m al  c o d o n f or 
 
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h u m a n  g e n e  e x pr e s si o n,  a s  w ell  a s  eli mi n ati n g  m R N A i n st a bilit y  m otif s  a n d  cr y pti c  s pli c e 
sit e s,  h a s  si g nifi c a ntl y  e n h a n c e d  T C R α   a n d β   g e n e  e x pr e s si o n.7 1   
 
T h e  W T 1- s p e cifi c  T C R  b ei n g  u s e d i n t hi s  pr ot o c ol ( T C R C 4 )  w a s  s el e ct e d  aft er  s cr e e ni n g 
m or e t h a n  1  0 0 0  T- c ell  cl o n e s i s ol at e d fr o m t h e r e p ert oir e s  of   m or e t h a n  7 0  n or m al  h e alt h y 
i n di vi d u al s f or  a vi dit y,  a s r efl e ct e d  b y i n cr e a se d  W T 1- s p e cifi c  c yt ol yti c  a cti vit y f or t ar g et s 
e x pr e s si n g  d e cr e a si n g l e v el s  of  W T 1  a n d  b y   affi nit y f or  p e ptid e/ M H C t etr a m er s.  
 
T o  mi ni mi z e t h e  p ot e nti al ri s k  of  o n-t ar g et  off-ti s s u e t o xi cit y, t h e  s el e ct e d  T C R C 4   w a s 
p ur p o s ef ull y i s ol at e d fr o m t h e  p eri p h er al r e p ert oir e  of  a  h e alt h y  H L A* 0 2 0 1 +   d o n or, 
g u ar a nt e ei n g t h at t h e  T C R  h a d  u n d er g o n e  n e g ati v e  s el e cti o n  d uri n g t h y mi c  d e v el o p m e nt, 
a n d t h at t h e  T  c ell s  e x pr e s si n g t h e  T C R  w er e  n ot  m e di ati n g  a n  a ut oi m m u n e  pr o c e s s i n t h e 
p eri p h er y.  T h e  s el e ct e d  T C R  w a s i n s ert e d i nt o  a t hir d- g e n er ati o n l e nti vir al  c o n str u ct f or 
e x pr e s si o n i n  h u m a n  c ell s  a n d  c o d o n- o pti mi z e d t o  a c hi e v e  hi g h- l e v el  pr ot ei n  e x pr e s si o n. 
T h e fi n al  c o n str u ct  w a s  e n gi n e er e d t o  b e  e n c o d e d  a s  a  si n gl e  o p e n r e a di n g fr a m e 
c o n si sti n g  of t h e  T C R β   a n d  T C Rα   c h ai n s  s e p ar at e d  b y  a  2 A el e m e nt fr o m t h e  p or ci n e 
t e s c h o vir u s ( P 2 A) t o  e n s ur e  c o or di n at e d  g e n e  e x pr e s si o n 7 2, 7 3 ,  a n d i n c or p or at e d 
c o m pl e m e nt ar y  c y st ei n e r e si d u e s f oll o wi n g i ntr o d u cti o n  of  p oi nt  m ut ati o n s i n t h e  c o n st a nt 
d o m ai n s  of t h e  T C R α   a n d  T C Rβ   g e n e s t o  pr o m ot e  a p pr o pri at e i nt er- c h ai n  p airi n g  of t h e 
i ntr o d u c e d  T C R  c h ai n s 6 9 . 
 
3. E.   R ati o n al e f or  E m pl o y i n g  a  T hir d- G e n er ati o n  L e nti vir al  V e ct or t o  Tr a n s d u c e 
A ut ol o g o u s  W ell- Diff er e nti at e d  C D 8  T  C ell s 
T h e t h e or eti c ri s k  of i n s erti o n al   m ut a g e n e si s  wit h r etr o vir al  v ect or s  b e c a m e r e ali z e d  d uri n g 
t w o  X-li n k e d  s e v er e  c o m bi n e d i m m u n o d efi ci e n c y ( S CI D)  g e n e t h er a p y tri al s i n  w hi c h fi v e 
p ati e nt s  d e v el o p e d  a c ut e l y m p h o bl a s ti c l e u k e mi a ( A L L),  s h o w n t o r efl e ct tr a n s a cti v ati o n  of 
eit h er t h e  L M O 2  or  C C N D 2  g e n e  b y t h e  r etr o vir al i n s ert i n tr a n s d u c e d  C D 3 4+   h e m at o p oi eti c 
st e m  c ell s ( H S C s).  T hi s  hi g hli g ht e d t h e  pr o p e n sit y  of  g a m m a-r e tr o vir al  v e ct or s (γ - R V) t o 
pr ef er e nti all y i n s ert  n e ar  g e n e s  t h at  ar e  b ei n g  a cti v el y tr a n s cri b e d,  w hi c h  m a y  b e  p arti c ul arl y 
pr o bl e m ati c i n tr a n s d u c e d  H S C s t h at  e x pr e s s  g e n e s t h at  c o nf er  s elf-r e n e w al  c a p a cit y  a n d  a 
pr olif er ati v e/ s ur vi v al  a d v a nt a g e  a n d  ar e t h e n tr a n s pl a nt e d i nt o  a  s etti n g i n  w hi c h t h e y  ar e 
dri v e n t o  e xt e n si v el y  e x p a n d 7 4 .  
 
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B y  c o ntr a st, t h e ri s k s  of i n s ert i o n al  o n c o g e n e si s  or  ot h er  v e ct or-rel at e d  c ell ul ar t o xi citi e s  ar e 
e xtr e m el y l o w  w h e n t ar g eti n g  p er i p h er al  bl o o d  T  c ell s,  wit h  n o  A E s r e p ort e d t o  d at e i n  a n y 
cli ni c al tri al 6 8, 7 5- 7 8 . I n  a r e c e nt r e p ort  of l o n g-t er m r e s ult s fr o m th e  c o m bi n e d  d at a  of t hr e e 
cli ni c al tri al s t o  e v al u at e  γ - R V- e n gi n e er e d  T  c ell s f or  p ati e nt s  wit h  HI V, i n s erti o n al 
o n c o g e n e si s  w a s  n ot  o b s er v e d 7 8 .  T h e tr a n s d u c e d  c ell s  p er si st e d l o n g t er m, i n  s o m e  c a s e s 
m or e t h a n  1 0  y e ar s,  a n d  cli ni c al  m o nit ori n g  of t h e  p ati e nt s  at  y e arl y i nt er v al s f or 
c u m ul ati v el y  m or e t h a n  5 4 0  p ati e nt- y e ar s  of  o b s er v ati o n  h a s  n ot  d et e ct e d  e vi d e n c e  of 
r etr o vir al  g e n ot o xi cit y. I n  m or e r e c e nt tri al s  wit h l e s s  e xt e n si v e r etr o s p e cti v e  d at a,  n o 
t o xi citi e s  attri b ut a bl e t o t h e  a d mi ni str atio n  of  T  c ell s tr a n s d u c e d t o  e x pr e s s  H L A* 0 2 0 1-
r e stri ct e d  M A R T 1  or  g p 1 0 0- s p e cifi c  T C R s  u si n g t h e  M S G V 1- b a s e d  R V  w er e  o b s er v e d i n 
3 3  p ati e nt s  wit h  m et a st ati c  m el a n o m a.  T h e  M S G V 1- b a s e d  R V  u s e s t h e  s a m e  pr o m ot er 
fr o m t h e  L T R  of  M S C V t h at  will  b e  u s e d i n t h e l e nti viral  v e ct or i n  o ur tri al 6 8, 7 5 .  T h e  M S G V 1-
b a s e d  γ - R V  w a s  al s o  u s e d t o tr a n s d u c e  a ut ol o g o u s  T  c ell s t o  e x pr e s s  a n 
N Y- E S O- 1- s p e cifi c  T C R,  a n d  w a s i nf u s e d i n  1 7  p ati e nt s  wit h  m et a st ati c  s y n o vi al  s ar c o m a  or 
m el a n o m a
7 7   a n d i n  3  p ati e nt s t o  e x pr e s s  a  c ar cin o e m br y o ni c  a nti g e n ( C E A)- s p e cifi c  T C R. 
A g ai n,  n o i n s erti o n al  m ut a g e n e s i s  e v e nt s  w er e i d e ntifi e d 7 6 .  
 
  T h e ri s k  of i n s erti o n al  o n c o g e n e si s  ca n  b e f urt h er  d e cr e a s e d  wit h t h e  u s e  of  a 
t hir d- g e n er ati o n  s elf-i n a cti v ati n g ( SI N) l e nti vir u s, i n  w hi c h t h e pr o m ot er r e gi o n s  of t h e l o n g 
t er mi n al r e p e at s ( L T R s)  h a v e  b e e n tr u n c at e d  a n d t h e i n s ert,  s u c h  a s  a  T C R  g e n e, i s 
e x pr e s s e d  u n d er  c o ntr ol  of  a n i nt er n al  m u ri n e  st e m  c ell  vir u s ( M S C V)- b a s e d  pr o m ot er 7 9 . 
Tr a n s cri pti o n all y  a cti v e  e n h a n c er/ pr o m ot er  el e m e nt s  m a y i nfl u e n c e  e x pr e s si o n  of  c ell ul ar 
g e n e s  at  a  di st a n c e fr o m t h e i n s erti o n  sit e, i n d e p e n d e nt  of t h e  v e ct or t y p e ( R V  v s l e nti vir al 
v e ct or [ L V])  a n d  d e si g n  ( L T R- b a s e d  or  SI N) 8 0 .  H o w e v er, γ - R V s  h a v e  a  pr e dil e cti o n t o w ar d 
i nt e gr ati n g i n t h e i m m e di at e pr o xi mit y  of tr a n s cri pti o n  st art  sit e s  a n d  d e o x yri b o n u cl e a s e I 
( D N A s e I)  h y p er s e n siti vit y  sit e s 8 1 , i n cr e a si n g t h e  pr o b a bilit y t h at t h e  vir al  L T R 
tr a n s cri pti o n al  e n h a n c er  will i nt erf er e  wit h  g e n e r e g ul ati o n  a n d  p ot e nti all y  a cti v at e  c a n c er-
c a u si n g  g e n e s 8 2 . I n  c o ntr a st,  L V s ar e  m or e li k el y t o i nt e gr at e f urt h er  a w a y fr o m t h e 
tr a n s cri pti o n  st art  sit e s i nt o  a cti v e tr a n s cri pti o n  u nit s  a n d  ar e t h u s l e s s li k el y t o i n d u c e 
tr a n s cri pti o n al  a cti v ati o n 8 3 .  M or e o v er, i n  vi v o  g e n ot o xi cit y  a s s a y s  b a s e d  o n t h e 
tr a n s pl a nt ati o n  of tr a n s d u c e d t u m or- pr o n e C d k n 2 a-/-  m uri n e  h e m at o p oi eti c  pr o g e nit or  c ell s 
h a v e  dir e ctl y  c o m p ar e d t h e  eff e ct   of  pr o m ot er l o c ati o n  wit hi n γ - R V s a n d  SI N l e nti vir al 
 
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c o n str u ct s  o n t h e  o n c o g e ni c  p ot e nt i al.  Pl a ci n g t h e  str o n g  L T R-b a s e d  s pl e e n f o c u s-f or mi n g 
vir u s  pr o m ot er  a s  a n i nt er n al  pr o m ot er i n  a  c o n str u ct  c o nt ai ni n g  a  SI N  L T R r at h er t h a n  a s  a 
c o m p o n e nt  of t h e  L T R f urt h er r e d u c e d t h e  pr o p e n sit y f or i n s erti o n al  m ut a g e n e si s  a n d 
l y m p h oi d t u m or s 8 4 .  
 
D e s pit e t h e ri s k  of i n s erti o n al  m ut a g e n e si s  b ei n g  e xtr e m el y l o w, it r e m ai n s j u stifi e d t o 
i niti all y  e x a mi n e  s af et y, t o xi cit y,  a n d  p ot e nti al effi c a c y  of t h er a p y  wit h tr a n s d u c e d  T  c ell s i n 
p ati e nt s  wit h  a d v a n c e d  N S C L C,  a s  d e s cri b e d i n  o ur  pl a n, r at h er t h a n i n  p ati e nt s  wit h  b ett er 
di s e a s e  pr o g n o si s.  T h e  p ot e nti al t o xi citi e s  ar e li s t e d i n t h e  pr ot o c ol  c o n s e nt f or m,  a n d  will  b e 
di s c u s s e d  wit h  p ati e nt s  a s  a  p art  of  t h e  c o n s e nt  pr o c e s s.  Eli gi bl e  p ati e nt s  w h o  el e ct t o  e nr oll 
o n t h e  pr ot o c ol  will  b e  m o ni t or e d  a n d  m a n a g e d f or  p ot e nti al t o xi citi e s  a s  o utli n e d i n S e cti o n 
1 5   a n d S e cti o n  1 6 ,  a n d  st o p pi n g r ul e s  will  b e  a p pli e d  a s  d e s cri b e d i n S e cti o n  2 1. A. . 
 
3. F.   R ati o n al e f or  Tr a n s d u ci n g  A ut ol o g o u s   C ell  P o p ul ati o n s  D eri v e d fr o m  L o n g-li v e d 
M e m or y  a n d  N aï v e  C ell s t o  E x pr e s s t h e  Hi g h- affi nit y  W T 1- s p e cifi c  T C R 
T h e  e st a bli s h m e nt  of  a  p er si st e nt f u n cti o n al  p o p ul ati o n  of  a nti g e n- s p e cifi c  C T L  i n  vi v o  aft er 
tr a n sf er  will li k el y  b e  n e c e s s ar y t o  eli mi n at e  d et e ct a bl e  N S C L C t u m or  a s  w ell  a s  pr e v e nt 
t u m or r e c urr e n c e s.  Pr e vi o u s  T- c ell t h er a p y tri al s  h a v e  oft e n  b e e n li mit e d  b y t h e i n a bilit y  of 
tr a n sf err e d  T  c ell s t o  e x p a n d  a n d  p er si st i n  vi v o  aft er tr a n sf er.  T h e i n  vi v o f at e  of tr a n sf err e d 
T  c ell s i s  d e p e n d e nt i n  p art  o n t h e i ntri n si c  pr o p er ti e s  of t h e  T  c ell s fr o m  w hi c h t h e i nf u s e d 
c ell s  w er e  d eri v e d 1 1, 8 5 ,  a n d  T C R  g e n e t h er a p y  pr o vi d e s  a u ni q u e  o p p ort u nit y t o  c h o o s e t h e 
n at ur e  a n d  ori gi n  of t h e  T- c ell t y p e  u s e d f or  a d o pti v e  c ell t h er a p y.  
 
C o n v e nti o n al  C D 8 +   T  c ell s  c a n  b e  di vi d e d i nt o  n aï v e  T  c ell s ( TN ),  a n d  a nti g e n- e x p eri e n c e d 
m e m or y  T  c ell s ( T
M ).  M e m or y  T  c ell s  c a n  b e f urt h er  di vi d e d i nt o  TC M   a n d  eff e ct or  m e m or y  T 
c ell ( T E M )  s u b s et s,  w hi c h  h a v e  di sti n ct tr a n s cri pti o n al  pr o gr a m s t h at  di ct at e  m a n y 
c h ar a ct eri sti c s, i n cl u di n g  h o mi n g,  p h e n ot y p e,  a n d f u n cti o n 8 6 .  W h e n  TE M   c ell s  ar e  sti m ul at e d 
i n  vitr o, t h e y  diff er e nti at e l ar g el y i nt o  s h ort-li v e d  eff e ct or  c ell s,  w hi c h  eff e cti v el y  kill t ar g et s, 
b ut  g e n er all y  h a v e li mit e d  pr olif er ati v e  c a p a cit y  a n d f ail t o  p er si st f or l o n g  p eri o d s  aft er 
tr a n sf er i n  vi v o 8 5- 8 8 . 
 
 
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St u di e s  of tr a n sf e rr e d  p urifi e d  C D 8+ T- c ell  s u b s et s i n  a  m uri n e l y m p h o c yti c  c h ori o m e ni n giti s 
vir u s ( L C M V) i nf e cti o n  m o d el  r e v e al e d t h at tr a n sf err e d  TC M   pr o vi d e  e n h a n c e d  pr ot e cti v e 
i m m u nit y fr o m i n  vi v o  c h all e n g e  c o m p ar e d t o  TE M 
1 1 .  Alt h o u g h  TC M   c ell s  e x p a n d  a n d  al s o 
diff er e nti at e i nt o  eff e ct or  c ell s i n r e s p o n s e t o  i n  vitr o  sti m ul ati o n,  st u di e s i n  n o n- h u m a n 
pri m at e s i n  w hi c h  s u c h  T C M – d eri v e d  eff e ct or s  w er e tr a n sf err e d  r e v e al e d t h at t h e s e  eff e ct or 
c ell s  h a v e  b e e n i m pri nt e d  a n d r et ai n  s o m e  of  t h e  b e n efi ci al  pr o p erti e s  of t h e  p ar e nt  TC M   c ell 
fr o m  w hi c h t h e y  w er e  d eri v e d, i n  p arti c ul ar t h e  c a p a cit y f or  s elf-r e n e w al,  w hi c h tr a n sl at e s 
i nt o i m pr o v e d i n  vi v o  p er si st e n c e  a n d r e s p o n s e t o  a nti g e n  c h all e n g e i n  vi v o 8 5 . 
 
I n cr e a s e d  p er si st e n c e  h a s  al s o  b e e n  o b s er v e d  wit h  m uri n e  C D 8+   C T L s  d eri v e d fr o m t h e 
n aï v e  p o ol  w h e n t h e s e  c ell s  w er e  pri m e d i n t h e  pr e s e n c e  of t h e  γ c- c h ai n  c yt o ki n e I L- 2 11 2, 1 3 . 
I n  b ot h  m uri n e  a n d  h u m a n  st u di e s,  a d di n g I L-2 1 t o  T- c ell  c ult ur e s  s u p pl e m e nt e d  wit h 
I nt erl e u ki n- 1 5 (I L- 1 5)  d uri n g t h e i n  vitr o  pri mi n g  of  a nti g e n- s p e cifi c  C D 8+   T  c ell s  h a s  b e e n 
s h o w n t o  n ot  o nl y i n d u c e  gr e at er  e x p a n si o n  a n d  pr e v e nt  a p o pt o si s  of t h e  c ell s r e s p o n di n g 
t o  a nti g e n  sti m ul ati o n,  b ut t o  al s o l e a d t o i n  vitr o  g e n er ati o n  of  C D 8+   T  c ell s t h at  ar e  C D 2 8hi , 
w hi c h r efl e ct s  a l e s s t er mi n all y  diff er e nti at e d  p h e n ot y p e 1 3, 8 9 .  W e  h a v e  al s o  s h o w n i n 
h u m a n s t h at  W T 1-r e a cti v e  C T L  cl o n e s  d eri v e d fr o m  n aï v e  d o n or s   a n d i niti all y  pri m e d i n t h e 
pr e s e n c e  of I L- 2 1  e x pr e s s e d  si g nifi c a ntl y  hi g h er l e v el s  of  C D 2 7,  C D 2 8,  a n d  C D 1 2 7  pri or t o 
i nf u si o n s,  w hi c h i s  a g ai n  c o n si st e nt  wit h  a l e s s  diff er e nti at e d  p h e n ot y p e 1 0 .  F oll o wi n g 
i nf u si o n, t h e s e  C T L  cl o n e s  d e mo n str at e d  e n h a n c e d  c a p a citi e s f or  i n  vi v o  p er si st e n c e  a n d 
pr olif er ati o n  c o m p ar e d t o  C T L  cl o n e s  g e n er at e d i n t h e  a b s e n c e  of  I L- 2 1.  T h e s e  pr eli mi n ar y 
r e s ult s i n  a li mit e d  n u m b er  of  p ati e nt s  s u g g e st t h at  C T L  cl o n e s  d eri v e d fr o m  a  n aï v e  s u b s et 
a n d  pri m e d  i n  vitr o i n t h e  pr e s e n c e  of I L- 2 1  m a y  pr o vi d e  a n  alt er n ati v e t o  g e n er ati n g  C T L 
p o p ul ati o n s f or tr a n sf er fr o m  T C M .  H o w e v er, t h e  m o st  a d e q u at e c ell  s u b s et f or tr a n s d u cti o n 
a n d  a d o pti v e tr a n sf er i n  a  s oli d t u m o r  s etti n g r e m ai n s  u n d et er mi n e d.  
 
T hi s  st u d y i s  d e si g n e d t o r e s ol v e t h i s  c o ntr o v er s y  a n d  e v al u at e  w h et h er  C D 8+   T  c ell s 
d eri v e d fr o m t h e  T N   a n d  pri m e d i n t h e  pr e s e n c e  of I L- 2 1 or   C D 8+   T  c ell s  d eri v e d fr o m  a n 
alr e a d y  pri m e d  T C M   s u b s et  a n d  n ot  e x p o s e d t o I L- 2 1 i n  vitr o  p er si st l o n g er, l o c ali z e  b ett er t o 
t u m or ti s s u e,  or  ar e  m or e  eff e cti v e  at  eli mi n ati n g  d et e ct a bl e t u m or.  P ati e nt s  e nr oll e d i n t hi s 
tri al  will r e c ei v e  s ort e d  C D 8+   T  c ell s fr o m t h e  TN   s u b s et  a n d t h e  TC M   s u b s et t h at  will  b e 
s u b s e q u e ntl y tr a n s d u c e d t o  e x pr e s s t h e  T C R C 4 .  C ell s  d eri v e d fr o m t h e  TN   s u b s et  will  b e 
 
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D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 1/ 2 0 1 8
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a d diti o n all y  e x p o s e d t o I L- 2 1  at t h e ti m e t h e y  ar e  sti m ul at e d.  Pri or t o tr a n sf er, t h e 
e n d o g e n o u s  T C R  u s a g e  of  b ot h  p o p ul ati o n  s u b s et s  will  b e  d et er mi n e d  b y  hi g h t hr o u g h p ut 
T C R    s e q u e n ci n g ( H T T C S) 9 0- 9 2 .  T hi s i s  c o m p ar a bl e t o ‘ b ar  c o di n g’ t h e  TN a n d  T C M  
p o p ul ati o n s 9 3 .  T h e tri al  will  e v al u at e  a n d  c o m p are t h e  b e h a vi or  of t h e s e t w o  T- c ell 
p o p ul ati o n s  aft er t h e y  ar e i nf u s e d  i n  vi v o  wit hi n t h e  s a m e  p ati e nt s  b y  p erf or mi n g  H T T C S  o n 
bl o o d  a n d t u m or  s a m pl e s  a n d  d et er mi ni n g r e s p e c ti v e fr e q u e n ci e s,  p er si st e n c e,  p h e n ot y p e, 
f u n cti o n,  a n d —i n  a  s u b s et  of  p ati e nt s tr e ate d i n t h e  n e o- a dj u v a nt  s etti n g  a n d  p ati e nt s  w h o 
c a n  d o n at e t u m or ti s s u e ( s e e  S e cti o n  1 5. F. 2 ) —t h e l o c ali z ati o n t o t u m or.  T h e s e r e s ult s  will 
b e  c orr el at e d  wit h t h e  cli ni c al  o ut c o m e s  of t h e  p ati e nt s.  
 
3. G.  S af et y  C o n c er n s 
3. G. 1  Pr e- cli ni c al  m uri n e  m o d el f or t ar g eti n g  W T 1 
E x pr e s si o n  of  W T 1  c a n  b e  d et e ct e d  at l o w l e v el s i n  n or m al  ki d n e y s, t e st e s,  o v ari e s,  pl e ur a, 
p eri c ar di u m, t h e  ut er u s  a n d f all o pi a n t u b e s,  a n d  C D 3 4 +   h e m at o p oi eti c  pr o g e nit or  c ell s 5 1 . 
T h u s, t ar g eti n g  c ell s t h at  e x pr e s s  W T 1 r ai s e s  t h e  c o n c er n  of  o n-t ar g et/ off-ti s s u e t o xi citi e s. 
A s  W T 1  e x pr e s si o n i n  n or m al  a n d  m ali g n a nt  ti s s u e s i s  c o m p ar a bl e  b et w e e n  mi c e  a n d 
h u m a n s,  w e  h a v e i n  p art  a d dr e s s e d t h e s e  c o n c er n s  b y  d e v el o pi n g  a  m o u s e  m o d el i n  w hi c h 
o n-t ar g et t o xi citi e s  c a n  b e  a s s e s s e d  u si n g t h e  hi g h e st  affi nit y  m uri n e  W T 1- s p e cifi c  T C R t h at 
w e  c o ul d i s ol at e fr o m t h e  n or m al r e p ert oir e  a s  w ell  a s  v ari a nt s  of t hi s  T C R t h at  w e  h a v e 
m ut at e d t o  a c hi e v e  a n  affi nit y  a p pr o xi m at el y  2 0 0 t o  5 0 0 f ol d  hi g h er t h a n  c a n  b e i s ol at e d 
fr o m t h e  n or m al r e p ert oire.  Mi c e i nf u s e d  wit h  C D 8 +   T  c ell s i s ol at e d fr o m t h e  p eri p h er al  p o ol 
a n d tr a n s d u c e d  wit h  eit h er t h e  n at ur all y i s ol at e d  or  m ut at e d  hi g h- affi nit y  T C R s  di d  n ot 
d e m o n str at e  a n y t o xi cit y i n  W T 1- e x pr e s si n g  or g a n s,  a n d t h e tr a n s d u c e d  T  c ell s f u n cti o n e d 
n or m all y  i n  vi v o, r e s p o n di n g t o i m m u ni z ati o n  wit h  a r ec o m bi n a nt  v e ct or  e x pr e s si n g  W T 1  a n d 
r e c o g ni zi n g  W T 1+  t u m or  c ell s  wit h  n o  e vi d e n c e  of  a ctiv ati o n fr o m r e c o g niti o n  of  n or m al  c ell s 
9 4 .  
 
T h e  s af et y  of  T  c ell s tr a n s d u c e d t o  e x pr e s s  t h e  e n h a n c e d- affi nit y  T C R s r ai s e d t h e  q u e sti o n 
of  w h y t h e s e  T C R s  c o ul d  n ot  b e  d et e ct e d i n  t h e  n or m al r e p ert oire.  T h er ef or e,  w e 
tr a n s d u c e d t h e s e  T C R s i nt o  H S C  a n d  e x a mi n e d t h e  d e v el o p m e nt  a n d  m at ur ati o n  of  T  c ell s 
i n t h e t h y m u s.  W e f o u n d t h at,  u nli k e t h o se  e x pr e s si n g t h e  n at ur all y i s ol at e d  T C R, 
d e v el o pi n g  T  c ell s  e x pr e s si n g t h e  e n h a n c e d  affi nit y  T C R s  d o i n d e e d  u n d er g o  n e g ati v e 
 
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D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 1/ 2 0 1 8
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s el e cti o n i n t h e t h y m u s.  A fr a cti o n  of t h e s e  c ell s  d o  s ur vi v e  n e g ati v e  s el e cti o n  a n d  e mi gr at e 
fr o m t h e t h y m u s,  b ut e x hi bit  d o w n-r e g ul ati o n  of t h e  T C R  or  C D 8  or  b ot h, r e s ulti n g i n 
p eri p h er al  T  wit h l o w er  a vi dit y  t h a n  T  c ell s t h at  d e v el o p e d  e x pre s si n g t h e  n at ur all y i s ol at e d 
T C R.  T h e s e r e s ult s  s u g g e st t h at  n e g ati v e  s el e cti o n i n t h e t h y m u s  i s  o v er pr ot e cti v e f or  W T 1-
r e a cti v e  T  c ell s,  a n d t h u s t h e ri s k  of  o n-t ar g et/ off-ti s s u e t o xi citi e s t o  W T 1- e x pr e s si n g  or g a n s 
aft er i nf u si o n  of  T  c ell s tr a n s d u c e d  wit h  a  W T 1- s p e cifi c  T C R  d eri v e d fr o m  a  n at ur all y 
o c c urri n g  T- c ell  cl o n e  s h o ul d  b e l o w.  
 
3. G. 2  Pr e vi o u s  Cli ni c al  E x p eri e n c e:  T ar g eti n g  W T 1  wit h tr a n sf er  of  d o n or- d eri v e d 
C D 8 +   T- c ell  cl o n e s i nt o  p ati e nt s  aft er  H C T  
P ati e nt s  w h o  w er e tr e at e d i n  o ur  pr e vi o u s tr i al  wit h  e s c al ati n g  d o s e s  of  d o n or- d eri v e d  W T 1-
s p e cifi c  C D 8 +   T- c ell  cl o n e s  s h o w e d  n o  e vi d e n c e  of h e m at o p oi eti c  s u p pr e s si o n  or  gr aft 
f ail ur e, r e n al f ail ur e,  pl e uriti s,  p eri c ar diti s,  a b d o mi n al  p ai n (fr o m  s pl e nic  c a p s ul e  or  o v ari e s), 
or t e sti c ul ar  or  o v ari a n  p ai n,  w hi c h  c o ul d r e pr e s e nt  d a m a g e t o  or g a n s  e x pr e s si n g 
p h y si ol o gi c l e v el s  of  W T 1 1 0 .  T h e “ p ar e nt al”  W T 1- s p e cifi c  C D 8+   T- c ell  cl o n e  C 4, fr o m  w hi c h 
t h e  T C R t o  b e  u s e d i n t hi s tri al  w a s  d eri v e d,  w a s i s ol at e d fr o m  a  h e alt h y  d o n or  e x pr e s si n g 
H L A  A* 0 2 0 1.  T hi s  T C R  w a s  c h o s e n t o  m a xi mi z e  t h e  p ot e nti al f or t h er a p e uti c  a cti vit y  a n d 
mi ni mi z e t h e  p ot e nti al ri s k  of  o n-t ar g et/ off-ti s s u e t o xi cit y,  a s t h e  T C R C 4  r e pr e s e nt s t h e 
hi g h e st- affi nit y   T C R t h at  w e i d e ntifi e d fr o m t h e  n aï v e  p eri p h er al r e p ertoir e  of  m or e t h a n  7 0 
H L A* 0 2 0 1 +   d o n or s.  T h u s, t h e  T  c ell  e x pr e s si n g t hi s  T C R  h a d  u n d er g o n e  n e g ati v e  s el e cti o n 
d uri n g t h y mi c  d e v el o p m e nt,  a n d,  aft er  e x p ort  fr o m t h e t h y m u s, r e m ai n e d  n aï v e  a n d  w a s  n ot 
a cti v at e d i n t h e  p eri p h er y.  
 
T h e  f u n cti o n al  a vi dit y  of  C D 8  T  c ell s,  a s  d efi n e d  b y t h e  a bilit y t o r e c o g ni z e  a n d l y s e 
t ar g et  c ell s  e x pr e s si n g li miti ng  a m o u nt s  of  c o g n at e  a nti g e n  i n  vitr o, i s i nfl u e n c e d  b y 
t h e  m ulti- p ar a m etri c  bi n din g  of t h e  eff e ct or-  a n d t ar g et- c ell  p o p ul ati o n s . T hi s i s  d et er mi n e d 
i n l ar g e  p art  b y t h e  affi nit y  of t h e  e x pr e s s e d  T C R,  alt h o u g h  e xpr e s si o n  of  c o- sti m ul at or y  a n d 
a d h e si o n  m ol e c ul e s  a n d t h eir li g a n d s,  a s  w ell  a s t h e  c a p a cit y t o  e x pr e s s  c yt ol yti c  m ol e c ul e s, 
m a k e  s u b st a nti v e  c o ntri b uti o n s.  T h e f u n cti o n al  a vi dit y  of t h e  p ar e nt al  C 4  cl o n e,  a s  w ell  a s 
c ell  pr o d u ct s tr a n s d u c e d  wit h t h e  T C R C 4 ,  w er e  a s s e s s e d  b y l y si s  of  T A P- d efi ci e nt  B 
l y m p h o bl a st oi d  c ell li n e ( T 2  B- L C L)  c ell s p ul s e d  wit h  d e cr e a si n g  c o n c e ntr ati o n s  of  W T 1 1 2 6-
1 3 4 p e pti d e.  T h e  T C R C 4 -tr a n s d u c e d  C D 8  T  c ell s  e x hi bit e d  a si mil ar f u n cti o n al  a vi dit y  b ot h t o 
t h e  b e st  W T 1- s p e cifi c  C T L  cl o n e s i nf u s e d i nt o  p ati e nt s i n  o ur  pr e vi o u s  st u d y 1 0   a n d t o t h e 
 
2 7 2 7
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D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 1/ 2 0 1 8
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D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 4/ 2 0 2 1
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1 9
p ar e nt al  C 4  cl o n e fr o m  w hi c h t h e  T C R  w a s  d eri v e d ( Fi g ur e  2 ). Of  n ot e,  a  s u b s et  of t h e 
cl o n e s  u s e d i n t h er a p y  wit h  si mil ar  hi g h  a vi diti e s  p er si st e d l o n g-t er m ( >  1 0 0  d a y s)  wit h o ut 
t o xi cit y.   
 
Fi g ur e  2.  A vi dit y  of  pr o d u ct s t o  W T 1- p ul s e d  T 2  B- L C L 
 
 
3. H.   Pr e vi o u s/ O n g oi n g  H u m a n  E x p eri e n c e  wit h  T C R C 4  
T C R C 4  i s  c urr e ntl y  b ei n g  e m pl o y e d i n t h e  cli ni c t o tr a n s d u c e  T  c ell s f or t h er a p y  of  p ati e nt s 
wit h  hi g h-ri s k l e u k e mi a s  w h o  h a v e  u n d er g o n e  all o g e n ei c  H C T  a n d  h a v e r el a p s e d  or  ar e  at  a 
hi g h ri s k  of  di s e a s e r e c urr e n c e 9 5  (pr ot o c ol  F H C R C  # 2 4 9 8 ), i n  a  p h a s e I/II tri al  d e si g n e d 
pri m aril y t o  e v al u at e t h e  s af et y  a n d  effi c a c y  of  i ntr a- p ati e nt  e s c al ati n g  d o s e s.  F or t h e tri al, 
t hi s  c h ar a ct eri z e d  T C R,  s p e cifi c f or t h e  W T 11 2 6- 1 3 4 e pit o p e ( R M F P N A P Y L), i s  b ei n g 
i ntr o d u c e d i nt o  H L A- A* 0 2 0 1-r e strict e d  E p st ei n – B arr  vir u s ( E B V)-  or  c yt o m e g al o vir u s ( C M V)-
s p e cifi c  d o n or  c ell s.  
 
T h e  u s e  of  vir u s- s p e cifi c ( pr ef er a bl y  E B V  or  if  n e c e s s ar y  C M V)  c ell s f or  e x pr e s si n g t h e 
c h ar a ct eri z e d  W T 1- s p e cifi c  T C R i n t h e  p o st- H C T   s etti n g  s er v e s t hr e e p ur p o s e s:  1) r e stri ct s 
t h e  a nti g e n  s p e cifi cit y  of th e  e n d o g e n o u s  T C R s  e x pr e s s e d  b y t h e  s u b str at e  c ell s t o  a  k n o w n 
f or ei g n  p at h o g e n,  d e cr e a si n g t h e li k eli h o o d  of tr a n s d u ci n g  d o n or- d eri v e d  T  c ell s t h at 
r e c o g ni z e  h o st  a nti g e n s;  2) r e m o v e s t h e  p o s si bilit y  of tr a n s d u ci n g  TN   c ell s t h at  c o ntri b ut e 
P ar e nt  C 4
P t  1
Pt   2
Pt   6
Pt   1 0
Pt  1 5
Pt   1 7
Pt   20
Pt   2 1
P t  24
P t  2 7
Pt   28
C 4  C T L # 1
C 4  C T L  # 2
- 6
- 4
- 2
0
P ati e nt/ Pr o d u ct
L o g 1 0 E C 5 0  ( n g/ ml)
 
2 7 2 7
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2 0
di s pr o p orti o n all y t o  G V H D f oll o wi n g  H C T 9 6, 9 7 ;  a n d  3)  e n s ur e s t h e tra n s d u c e d  T  c ell s  will 
c o nt ai n  a l ar g e fr a cti o n  of   T  c ell s  d eri v e d fr o m t h e  TC M   c ell  p o ol,  w hi c h  s h o ul d  b e  e n d o w e d 
wit h  pr o p erti e s t h at  e n h a n c e  i n  vi v o  p er si st e n c e  aft er tr a n sf er.  
 
3. H. 1  F H C R C  # 2 4 9 8  St u d y  S c h e d ul e 
I niti all y,  e a c h  p ati e nt  e nr oll e d  o n  F H C R C  pr ot o c ol  # 2 4 9 8  w a s  pl a n n e d t o r e c ei v e  a t ot al  of  4 
i nf u si o n s f oll o wi n g  a  d o s e- e s c al ati o n  s c h e d ul e:  1  ×  1 09   c ell s/ m2 ,  3. 3  ×  1 09   c ell s/ m2 ,  1  ×  1 01 0  
a n d  1  ×  1 0 1 0   c ell s/ m2  f oll o w e d  b y l o w- d o s e  s u b c ut a n e o u s ( s. c.) I nt erl e u ki n- 2 (I L- 2)  at  2. 5  × 
1 0 5  I U  BI D  ×  1 4  d a y s,  a d mi ni st er e d t o  e n h a n ce t h e  s ur vi v al  of tr a n sf err e d  T  c ell s 9 8  (Fi g ur e 
3 ).  T h e tri al  st art e d  o ut  a s  a t w o- ar m e d  stu d y  wit h  p ati e nt s  w h o  h a d  n o  d et e ct a bl e  di s e a s e 
aft er  H C T tr e at e d  o n t h e ‘ Pr o p h yl a cti c  Ar m’ ( Ar m  1).  F or  s af et y  c o n c er n s, t h e fir st  3 t o  6 
p ati e nt s ( Ar m  1/ St a g e  1)  w er e  s c h e d ul e d t o r e c ei v e i nf u si o n s  s e p ar at e d  b y  a  2 8- d a y i nt er v al 
b et w e e n i nf u si o n s. If  n o  u n e x p e ct e d t o xi citi e s  w er e  d et e ct e d, t h e i nt er v al  b et w e e n i nf u si o n s 
w a s  pl a n n e d t o  b e r e d u c e d t o  1 4  d a y s ( Ar m  1/ St a g e  2).  P ati e nt s  wit h r el a p s e d  di s e a s e  aft er 
H C T  w er e  s c h e d ul e d t o r e c ei v e i nf u si o n s  o n t h e  ‘ Tr e at m e nt  Ar m ( Ar m  2).  T h e fir st  3 t o 
6  p ati e nt s ( Ar m  2/ St a g e  1)  w er e  s c h e d ul e d t o r e c ei v e t h e  s a m e i nf u si o n  d o s e s  a s  Ar m 
1/ St a g e  1,  b ut t h e s e  w er e t o   b e  s e p ar at e d  b y  a  s h ort er i nt er v al t o r e a c h  hi g h er  a n d 
p ot e nti all y t h er a p e uti c  d o s e s i n  a li mit e d ti m e .  A g ai n, if  n o t o xi citi e s  w er e  o b s er v e d, 
s u b s e q u e nt  p ati e nt s  w er e t o  b e gi n  wit h  a  hi g h er  d o s e  of  c ell s ( 3. 3  ×  1 0 9   c ell s/ m2 ),  s e p ar at e d 
b y  a  1 4- d a y i nt er v al.  B e c a u s e t h e  d o s e- e s c al ati o n  s c h e d ul e  w a s  w ell t ol er at e d  a n d  n o 
s e v er e  a n d  u n e x p e ct e d t o xi citi e s  w er e  o b s er v e d  i n t h e fir st  7  p ati e nt s tr e at e d  wit h  u p t o  1 01 0  
c ell s/ m 2  tr a n s d u c e d  wit h t h e  T C RC 4 ,  b ot h t h e  F D A  a n d t h e  F H C R C I R B  a p pr o v e d 
di s c o nti n u ati o n  of t h e  d o s e- e s c al ati n g  s c h e d ul e i n  M a y  2 0 1 4  s u c h t h at  all  p ati e nt s 
pr o s p e cti v el y  e nr oll e d (irr e s p e cti v e  of t h eir  di s e a s e  b ur d e n  p o st-tr a n s pl a nt)  n o w r e c ei v e  a 
fir st  d o s e  of  1 01 0   c ell s/ m2   o n  d a y  0,  a n d t h e n  a  s e c o n d i nf u si o n  of  1 01 0   c ell s/ m2   o n  d a y  1 4, 
t hi s ti m e f oll o w e d  b y  1 4  d a y s  of  s. c. l o w-d o s e I L- 2  a s  s o o n  a s t h e  c ell ul ar  pr o d u ct s  ar e 
a v ail a bl e ( Fi g ur e  4 ).  
 
 
2 7 2 7
I R B A p pr o v e d 
D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 1/ 2 0 1 8
I R B A p pr o v e d 
D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 4/ 2 0 2 1
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2 1
 
Fi g ur e  3. I niti al tr e at m e nt   pl a n  of  pr ot o c ol  2 4 9 8 
 
 
Fi g ur e  4.  C urr e nt tr e at m e nt   pl a n  of  pr ot o c ol  2 4 9 8 
 
M o nit ori n g
R e c o v er y  of 
H e m at o p oi e si s
H C T
E v al u ati o n
1  x  1 0 9
3. 3  x  1 0 9
1  x  1 0 1 0
1  x  1 0 1 0
0
2 8
5 6
8 4 
  
9 8
S C I L- 2
D a y  of  Tr e at m e nt
W T 1- s p e cifi c 
T  C ell  D o s e 
( p er  m2 )
 
M o nit ori n g
R e c o v er y  of 
H e m at o p oi e si s
H C T
E v al u ati o n
1  x  1 0 9
3. 3  x  1 0 9
1  x  1 0 1 0
1  x  1 0 1 0
0
1 4 
  
2 8 
  
4 2 
  
5 6
S C I L- 2
D a y  of  Tr e at m e nt
W T 1- s p e cifi c 
T  C ell  D o s e 
( p er  m2 )
Ar m  1,  St a g e  1 (fir st  3- 6  p ati e nt s)
Ar m  2,  St a g e  1 (fir st  3- 6  p ati e nt s)
M o nit ori n g
R e c o v er y  of 
H e m at o p oi e si s
H C T
E v al u ati o n
1  x  1 0 9
3. 3  x  1 0 9
1  x  1 0 1 0
1  x  1 0 1 0
0
1 4
2 8
4 2 
  
5 6
S C I L- 2
D a y of   T re at m e nt
W T 1- s p e cifi c 
T  C ell  D o s e 
( p er  m2 )
Ar m  1,  St a g e  2
Ar m  2,  St a g e  2
M o nit ori n g
R e c o v er y  of 
H e m at o p oi e si s
H C T
E v al u ati o n
3. 3  x  1 0 9
1  x  1 0 1 0
1  x  1 0 1 0
1 4
2 8
4 2
5 6
S C I L- 2
D a y  of  Tr e at m e nt
W T 1- s p e cifi c 
T  C ell  D o s e 
( p er  m2 )
M o nit ori n g
R e c o v er y  of 
H e m at o p oi e si s
H C T
E v al u ati o n
1  x  1 0 1 0
1  x  1 0 1 0
0
1 4 
2 8
S C I L- 2
D a y  of  Tr e at m e nt
W T 1- s p e cifi c 
T  C ell  D o s e 
( p er  m2 )
 
2 7 2 7
I R B A p pr o v e d 
D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 1/ 2 0 1 8
I R B A p pr o v e d 
D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 4/ 2 0 2 1
Pri nte d o n 6/ 3 0/ 2 0 2 1
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Printed on 6/30/2021


 
2 2
3. H. 2  P ati e nt  c h ar a ct eri sti c s  a n d  p er si st e n c e  of tr a n sf err e d  T C R C 4 -tr a n s d u c e d  c ell s 
o n  pr ot o c ol  2 4 9 8 
A s  of  J a n ar y  2 0 t h  2 0 1 5,  1 6  p ati e nt s  wit h  hi g h-ri s k  A M L r e c ei v e d  a t ot al  of  3 4  e s c al ati n g 
d o s e s  of  d o n or- d eri v e d  vir u s- s p e cifi c  c ell s ( T a bl e  1 ).  T e n  p ati e nt s  w er e tr e at e d  o n  Ar m  2 
d u e t o  d et e ct a bl e  di s e a s e  p o st- H C T  a n d  6  p ati e nt s r e c ei v e d  pr o p h yl a cti c tr e at m e nt  o n  Ar m 
1. 
T a bl e  1.  P ati e nt  c h ar a ct eri sti c s  o n  pr ot o c ol  2 4 9 8   
D efi niti o n s:  M  =  m al e;  F  = f e m al e;  A M L  =  a c ut e  m y el oi d l e u k e m i a;  y  =  y e ar s;  H C T  =  h e m at o p oi eti c  c ell tr a n s pl a nt ati o n;  C R 
=  c o m pl et e r e s p o n s e;  P B  =  p eri p h er al  bl o o d;  M R D =  mi ni m al r e si d u al  di s e a s e  
Pt. 
N o. 
M/ F  
A g e 
Di s e a s e 
2 4 9 8 
Ar m 
C o m m e nt s 
1 
  M 
 5 6 
 
A M L, r el a p s e  wit h  p ar a- s pi n al 
c hl or o m a  5  y e ar s  aft er  1 st 
m y el o a bl ati v e  H C T 
2 
Di s e a s e  pr o gr e s si o n.  R e m o v e d 
fr o m  st u d y  b ef or e  4t h i nf u si o n 
2 
  F 
 5 1 
 
A M L,  2 n d   H C T f or r el a p s e  9  y e ar s 
aft er  1 st  m y el o a bl ati v e  H C T.  1 6 % 
bl a st s  at  H C T.  
2 
T- c ell  p er si st e n c e.  D e cr e a s e  of 
M R D- > i n  C R  2  y e ar s  aft er 
H C T. 
3 
  M 
 4 9 
 
A M L  wit h  c o m pl e x 
c yt o g e n eti c s,r e c ei v e d  H C T  aft er  2 n d 
C R 
1 
P o or  T- c ell  p er si st e n c e.  I n  C R 
2  y e ar s  aft er  H C T 
4 
  M 
 2 5 
 A M L, r el a p s e  wit h  m e d ull ar y  a n d 
e xtr a  m e d ull ar y  di s e a s e  aft er  2 n d   H C T
2 
P er si st e nt  T  c ell s.  C hl or o m a 
r el a p s e  1  y e ar  aft er i nf u si o n.  
5 
  M 
 4 9 
 
A M L,  di s e a s e  pr o gr e s si o n  aft er  H C T 
( 7 0 %  bl a st s i n  P B  at ti m e  of  T  c ell 
i nf u si o n) 
2 
Di s e a s e  pr o gr e s si o n.  Off  st u d y 
at  6  d a y s,  a n d  e x pir e d  1 2  d a y s 
aft er  1 st i nf u si o n. 
6 
  F 
 2 0 
 
A M L,  s e c o n d  H C T f or r el a p s e  2  y e ar s 
aft er  1 st  m y el o a bl ati v e  H C T 
2 
P o or  T- c ell  p er si st e n c e.  C R  1 5 
m o nt h s  aft er  H C T.  
7    
F   
3 3    
A M L,  M R D  aft er  m y el o a bl ati v e  H C T    
2    
Pr o gr e s si v e  di s e a s e,  d e c e a s e d. 
8 
  F 
 6 3 
A M L, r e c ei v e d  H C T i n  C R 2.  M R D 
e arl y  aft er tr a n s pl a nt  
2 
P er si st e nt  T- c ell s,  O n g oi n g 
M R D ( p ur s u e d  a d diti o n al 
t h er a p y -  a z a citi di n e). 
9 
  F 
 6 7 
A M L, r e c ei v e d  H C T i n  C R 2.  R el a p s e 
e arl y  aft er tr a n s pl a nt  
2 
P o or  T- c ell  p er si st e n c e, 
pr o gr e s si v e  di s e a s e. 
1 0 
F    
6 4 
hi g h-ri s k  A M L, r e c ei v e d  H C T i n  C R 1.   
1 
P er si st e nt  T- c ell s, C R  6  m o nt h s 
aft er  H C T.  
1 1 
F    
5 9 
Hi g h ri s k  A M L, r e c ei v e d  H C T i n  C R 1.   
1 
P er si st e nt  T- c ell s,  C R  1  y e ar 
aft er  H C T.  
1 2    
F   
5 5    
H C T i n  C R 1,  hi g h ri s k  A M L.    
1 
P er si st e nt  T- c ell s,  C R  9  m o nt h s 
aft er tr a n s pl a nt 
1 3 
F    
5 9 
hi g h-ri s k  A M L,  H C T i n  C R. 
2 
  P er si st e nt  T- c ell s,  C R  7 
m o nt h s  aft er  H C T 
1 4 
M    
1 7 
A M L,  2 n d  H C T f or r el a p s e  5  y e ar s 
aft er fir st  H C T.  
1 
P o or  T- c ell  p er si st e n c e,  M R D -
> r e c ei v e d  A z a citi di n e 
1 5 
F    
6 9 
M D S - >  A M L,  s e c o n d  H C T f or 
r el a p s e  1  y e ar  aft er  1st  H C T 
2 
P o or  T- c ell  p er si st e n c e, 
Pr o gr e s si v e  di s e a s e. 
1 6 
M    
6 5 
M D S- >  A M L,  5. 5 %  bl a st s  at  H C T. 
1 
P o or  T- c ell  p er si st e n c e,  C R  5 
m o nt h s  aft er  H C T. 
 
2 7 2 7
I R B A p pr o v e d 
D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 1/ 2 0 1 8
I R B A p pr o v e d 
D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 4/ 2 0 2 1
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Pri nte d o n 6/ 3 0/ 2 0 2 1
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2 3
O v er all,  2 1  of  3 4  T- c ell i nf u si o n s r e pr e s e nt e d t h e  m a xi m u m t ar g et  d o s e  of  1  ×  1 0 1 0 W T 1-
s p e cifi c  C T L/ m 2 ,  a n d  of t h o s e,  8 i nf u si o n s  w er e f oll ow e d  b y l o w- d o s e  s. c. I L- 2.  S e v e n 
p ati e nt s ( Pt s  3,  6,  1 0,  1 1,  1 2,  1 3,  1 6)  w h o  w er e  at  v er y  hi g h ri s k  of r el a p s e  aft er t h e 
tr a n s pl a nt r e c ei v e d t h e  W T 1-  T- c ell i nf u si o n s  w hil e i n  C R  a n d r e m ai n  di s e a s e fr e e  2 4,  1 5,  6, 
6,  9,  7  a n d  5  m o nt h s  aft er  H C T r e s p e cti v el y.  O n e  of t h e s e  p ati e nt s ( Pt  4), r el a p s e d  1  y e ar 
aft er  T- c ell tr a n sf er  wit h  a n  e xtr a m e d ull ar y  c hl o r o m a.  F o ur  p ati e nt s ( Pt s  2,  8,  9  a n d  1 4)  h a d 
M R D  at t h e ti m e t h e y r e c ei v e d  T- c ell s:  Pt  2  cl e ar e d  M R D  aft er r e c ei vi n g t h e f o urt h i nf u si o n, 
Pt s  8  a n d  1 4  c o nti n u e t o  h a v e l o w-l e v el  M R D  8  a n d  5  m o nt h s r e s p e cti v el y  aft er r e c ei vi n g 
t h eir l at e st i nf u si o n  a n d  Pt  9  pr o gr e s s e d.  T hre e  p ati e nt s ( Pt s.  1,  5  a n d  7)  w er e t a k e n  off 
st u d y  d u e t o  pr o gr e s si v e  di s e a s e  b ef or e r e c ei vi n g t h e  4 t h,  2n d   a n d  1st i nf u si o n s r e s p e cti v el y; 
o n e  d u e t o r efr a ct or y  pr o gr e s si n g  c hl or o m a,  o n e  d u e t o r a pi dl y i n cr e a si n g  p eri p h er al  bl a st s 
c o n stit uti n g  7 0 %  of t ot al  w hit e  bl o o d  c ell s  at t h e ti m e  of t h e fir st i nf u si o n  a n d  o n e  d u e t o t h e 
st art  of  a n  alt er n at e tr e at m e nt ( a z a citi di n e).  P ati e nt  1  w e nt  o n t o r e c ei v e  a  s e c o n d 
tr a n s pl a nt,  P ati e nt  5  w a s  pl a c e d  o n  c o mf ort  c ar e  a n d  di e d  6  d a y s l at er,  a n d  Pt  7  di e d fr o m 
pr o gr e s si v e  di s e a s e  s e v er al  w e e k s  aft er  st arti n g  a z a citi di n e.  
P ati e nt s  w h o r e c ei v e d  c ell s  g e n er at e d fr o m  E B V- s p e cifi c  c ell s  g e n er all y  d e m o n str at e d  a 
hi g h-l e v el  of  p er si st e n c e:  Of  t h e fir st  1 4 tr e at e d  p ati e nt s  a n al y z ed,  8  p ati e nt s  w h o  c o ul d  b e 
f oll o w e d  b e y o n d  4  w e e k s  aft er t h eir l at e st i nf u si o n  a n d  w h o r e c ei v e d  E B V tr a n s d u c e d  c ell s, 
6  h a d  p er si st e nt fr e q u e n ci e s  > 3 %  (r a n g e  3- 6 0 %  of  C D 8  T- c ell s) f or  a n  a v er a g e f oll o w- u p  of 
2 7  w e e k s (r a n g e  1 2- 5 2  w e e k s) ( Fi g ur e  5 A )  w hi c h r e pr e s e nt e d  ~ 3 0- 2 0 0  c ell s/ m cl. (Fi g ur e 
5 B ).  P ati e nt  4 r e c ei v e d t h e l o w e st  d o s e  of  1 × 1 09 ,  a n d  hi s  c ell s  h a v e r e m ai n e d  d et e ct a bl e i n 
t h e  bl o o d  at fr e q u e n ci e s  of  6 % t o 8 %  of t ot al  C D 8  T  c ell s.  D u e  of  s af et y  c o n c er n s,  p ati e nt s 
e nr oll e d  o n  eit h er  ar m  of t h e  st u d y  c a n n ot r e c ei v e  c ell s if  t h eir  pr e- e xi sti n g  W T 1- s p e cifi c 
C D 8 +   T- c ell fr e q u e n c y i s  n o l e s s t h a n  3 %  of t ot al  C D 8  T  c ell s.  T h er ef or e,  at t hi s ti m e, 
P ati e nt s  4,  8,  1 0,  1 1,  a n d  1 2  h a v e  n ot r e c ei v e d  a  s e c o n d i nf u si o n. 
Of t h e  3  pt s ( Pt s  2,  6  a n d  8)  w h o r e c ei v e d  C M V-tr a n s d u c e d  c ell s,  Pt  2  d e m o n str at e d 
p er si st e n c e  of t h e T C R C 4 -tr a n s d u c e d  c ell s f or  3 9  w e e k s ( o n g oi n g)  at fr e q u en ci e s  w ell  b el o w 
1 %.  Pt s  6  a n d  8  h a d  n o  p er si st e n c e  b e y o n d  4  a n d  2  w e e k s  aft er t h ei r l at e st i nf u si o n 
r e s p e cti v el y.  
 
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D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 1/ 2 0 1 8
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D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 4/ 2 0 2 1
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2 5
 
Fi g ur e  5 A  a n d  B.  M e a n fr e q u e n ci e s  of i nf u s e d  T  c ell s 
 
 
 
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3. H. 3  T o xi citi e s  o b s er v e d  o n  pr ot o c ol  # 2 4 9 8 
All  A E s  w er e  e v al u at e d  st arti n g fr o m t h e ti m e   of t h e fir st i nf u sio n t o  3 0  d a y s  aft er t h e 
p ati e nt s  h a d t a k e n t h e l a st  d o s e  of   s. c. I L- 2 f or t h e fir st  7  p ati e nt s t h e n  o nl y  A E s t h at  w er e 
a b o v e  or  e q u al t o  a  Gr a d e  3  w er e r e c or d e d f or  s u b s e q u e nt  p ati e nt s.  A E s t h at  w er e  d e e m e d 
p o s si bl y,  pr o b a bl y,  or li k el y r el at e d  w er e  c oll e ct e d  a n d  gr a d e d  a c c or di n g t o t h e  N ati o n al 
C a n c er I n stit ut e  C o m m o n  T er mi n ol o g y  Crit eri a  f or  A d v er s e  E v e nt s  v er si o n  4. 0 ( N CI  C T C A E 
v 4. 0) ( T a bl e  2 ).  
T a bl e  2.  A d v er s e  e v e nt s 
C at e g ori e s 
N CI  C T C A E  v 4. 0* 
Gr a d e 
1 
Gr a d e 
2 
Gr a d e 
3 
Gr a d e 
4 
C yt o ki n e 
R el e a s e 
S y n dr o m e 
F e v er 
4 
  3 
  2 
  
  
C hill s 
2 
  1 
  1 
  
  
  
G e n er ali z e d 
a c h e s/ p ai n/ h e a d a c h e 
1 0   
2   
    
  
F ati g u e 
1   
1   
    
  
T a c h y p n e a 
4   
    
    
  
H y p ot e n si o n 
5 
  2 
  2 
  
  
  
Si n u s t a c h y c ar di a 
3   
2   
    
  
Si n u s  br a d y c ar di a 
1   
    
    
  
N a u s e a 
3   
3   
    
  
V o miti n g 
1   
    
    
  
Di arr h e a 
1   
    
    
  
H e m at ol o gi c al 
A b n or m aliti e s 
L y m p h o p e ni a 
3 
  5 
  8 
  1 
 
A n e mi a 
1 
  
   3 
  
  
T hr o m b o c yt o p e ni a 
1 
  2 
  3 
  
  
  
L y m p h o c yt e  c o u nt 
i n cr e a s e d 
    
2   
    
  
C h e mi str y 
A b n or m aliti e s 
A L T i n cr e a s e d 
6   
2   
    
  
A S T i n cr e a s e d 
8   
    
    
  
Al k ali n e  p h o s p h at a s e 
i n cr e a s e d 
4   
    
    
  
Cr e ati ni n e i n cr e a s e d 
3   
    
    
  
H y p o al b u mi n e mi a 
4   
    
    
  
H y p o c al c e mi a 
7   
    
    
  
H y p o m a g n e s e mi a 
1   
    
    
  
H y p o n atri e m a 
5   
    
    
  
H y p o k ali e mi a 
3   
    
    
  
 
2 7 2 7
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D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 1/ 2 0 1 8
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D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 4/ 2 0 2 1
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2 7
Mi s c ell a n e o u s  
Dr y  e y e s 
    
2   
    
  
D e cr e a s e d r e s pir at or y r at e 
4   
    
    
  
M a c ul o- P a p ul ar  R a s h   
    
    
1 
  
* N ati o n al  C a n c er I n stit ut e  C o m m o n  T er mi n ol o g y  Crit eri a f or  A d v er s e  E v e nt s  v er si o n 
4. 0. 
 
E x p e ct e d tr a n si e nt  s y m pt o m s  w er e  o b s er v e d  d u e t o  a  c yt o ki n e r el e a s e  s y n dr o m e  ( C R S) 
a s s o ci at e d  wit h  a cti v ati o n  of l ar g e  n u m b er s  of  a nti g e n- s p e cifi c  C T L tr a n sf err e d i nt o  p ati e nt s 
wit h t ar g et s  e x pr e s si n g t h e  a nti g e n  or l o w- d o s e  s. c. I L- 2,  or  b ot h.  S p e c ifi c all y,  all  p ati e nt s 
e x p eri e n c e d f e v er s ( ≥   3 8. 3° C)  wit h  or  wit h o ut c hill s  wit h  o n e i nf u si o n  at  m o st.  Bl o o d  c ult ur e s 
w er e  all  n e g ati v e f or  b a ct eri al  or f u n g al  gr o w t h.  M a n y  p ati e nt s  al s o e x p eri e n c e d  n o  gr e at er 
t h a n  gr a d e  2  g e n er ali z e d  a c h e s, t a c h y c ar di a  or br a d y c ar di a,  a n d  di g e sti v e tr a ct  s y m pt o m s. 
Wit h i m m e di at e  m a n a g e m e nt  b y   a d mi ni str ati o n  of t h e  a ntihi st a mi n e  di p h e n h y dr a mi n e  a n d 
a c et a mi n o p h e n,  pl u s t h e  n ar c oti c  m e p eri di n e f or  c hill s,  all  s y m pt o m s r e s ol v e d  wit hi n 
2 4  h o ur s.  T h e  m o st  s e v er e  C R S  w a s  o b s er v e d  i n  o n e  p ati e nt  w h o  e x p eri e n c e d tr a n si e nt 
gr a d e  3  h y p ot e n si o n  d uri n g t h e  T- c e ll i nf u si o n t h at r a pi dl y r e s p o nd e d t o i. v. fl ui d s.  A  gr a d e  1 
d e cr e a s e i n r e s pir at or y r at e  w a s  o b s er v e d i n  2  p ati e nt s  d uri n g t h e  2 4  h o ur s  aft er t h e  T- c ell 
i nf u si o n s,  b ut  w a s  a s s o ci at e d  wit h  a d mi ni str ati o n  of  m e p eri di n e f or  C R S.  All  si d e  eff e ct s 
w er e  m a n a g e d  o n t h e  g e n er al  h o s pit al  w ar d  wit h o ut I C U  s u p p ort.  
 
T h e  h e m at ol o gi c al  a b n or m alit y   m o st  c o m m o nl y  e n c o u nt er e d  w as l y m p h o p e ni a,  w hi c h i s  a 
pr e di ct a bl e, tr a n si e nt  si d e  eff e ct   of  T- c ell i nf u si o n s  pr e s u m a bl y r efl e cti n g r e di stri b uti o n  of 
p eri p h er al l y m p h o c yt e s 1 0, 9 9 .  T h e t e m p or ar y  dr o p i n t ot al l y mp h o c yt e  c o u nt s r et ur n e d t o  pr e-
i nf u si o n l e v el s  wit hi n  7 t o  1 1  d a y s i n  all  p ati ent s.  O n e  c a s e  of  gr a d e  1  a n e mi a  a n d  2  c a s e s 
of l y m p h o c yt o si s  w er e  o b s er v e d  d uri n g t h e ti m e  t h e  p ati e nt  w a s r e c ei vi n g  T- c ell i nf u si o n s, 
b ut  di d  n ot  o c c ur i m m e di at el y  aft er i nf u si o n s   a n d t h e r el ati o n s hi p t o t h e  T- c ell i nf u si o n s 
r e m ai n s  u n cl e ar.  T hr o m b o c yt o p e ni a i s  v er y  c om m o n i n t h e fir st  y e ar  aft er  all o g e n ei c 
tr a n s pl a nt 1 0 0 ,  a n d  all  p ati e nt s tr e at e d t o  d at e  o n t hi s st u d y  st art e d t h e  T- c ell i nf u si o n  wit h 
t hr o m b o c yt o p e ni a.  O v er all,  w e  o b s er v e d  a  g e n eral  u p w ar d tr e n d i n  pl at el et  c o u nt s  d uri n g 
i nf u si o n s ( a v er a g e  pl at el et  c o u nt s  b ef or e i nf u si o n:  7 8  0 0 0/ µl,  aft er i nf u si o n s:  1 4 0  0 0 0/ µl),  b ut 
3  of  6  e v al u a bl e  p ati e nt s  h a d tr a n si e nt  dr o p s i n  pl at el et  c o u nt s i m m e di at el y  aft er i nf u si o n s 
m o st  of  w hi c h  di d  n ot r e a c h l e v el s   a s s o ci at e d  wit h  a t o xi cit y  gr a d e (Fi g ur e  6 ).  
 
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2 8
 
Fi g ur e  6.  Ki n eti c s  of  pl at el et  c o u nt s  aft er i nf u si o n s ( Pt.  2) 
 
 
P ati e nt  4 r e c ei v e d  o n e  T- c ell i n f u si o n  at  a  d o s e  of  1  ×  1 09   c ell s/ m2   a n d  hi s  pl at el et  c o u nt 
gr a d u all y  d e cr e a s e d fr o m  9 5  0 0 0 ( gr a d e  1) t o  4 5  0 0 0  pl at el et s/ µl ( gr a d e  3)  8  w e e k s  aft er t h e 
i nf u si o n, t h e n  st a bili z e d  at  5 0  0 0 0 t o  5 5  0 0 0  at 1 1  w e e k s  aft er t h e i nf u si o n,  wit h  p er si sti n g 
W T 1
+   C D 8+   T  c ell s  still r e pr e s e nti n g  a p pr o xi m at el y 5 % t o  7 %  of  p eri p h er al  C D 8  T  c ell s. 
M arr o w  e v al u ati o n  p erf or m e d  at  1 0  w e e k s r e v e al e d  n or m a l  m e g a k ar y o c yt e  m at ur ati o n 
wit h o ut  e vi d e n c e  of i nfiltr ati n g tr a n sf err e d  T  c ell s.  Alt h o u g h  a r e l ati o n s hi p t o t h e i nf u si o n s 
c a n n ot  b e f or m all y  e x cl u d e d, t h e  m or e li k el y  eti ol o g y  of t h e  d e cr e a s e d  pl at el et  c o u nt i n t hi s 
p ati e nt  w a s t h e  c o n c urr e nt  u s e  of t h e  a ntif u n g al  P o s a c o n a z ol e,   w hi c h i s  k n o w n t o  c a u s e 
t hr o m b o c yt o p e ni a i n  u p t o  3 0 %  of  p ati e nt s.  Gr a d e  1  a n d  2 tr a n si e nt el e ctr ol yt e  a n d li v er 
f u n cti o n  a b n or m aliti e s  w er e  al s o  o b s er v e d.  O n e  p ati e nt  d e v el o p e d tr a n si e nt  gr a d e  2 
tr a n s a mi niti s  dir e ctl y  aft er th e t hir d  T- c ell i nf u si o n,  a n d t hi s  r e s ol v e d  wit h o ut tr e at m e nt  wit hi n 
7  d a y s.  T h e r el ati o n s hi p  of  ot h er  o b s er v e d  m e t a b oli c  a b n or m aliti e s t o t h e  T- c ell i nf u si o n s 
c o ul d  n ot  b e  e x cl u d e d,  b ut  w er e  cli ni c all y  p er c e i v e d t o  m or e li k el y r efl e ct  c o n c urr e nt  a n d 
c o m m o n  p o st- H C T  eti ol o gi e s, i n cl u di n g  si d e  e ff e ct s r e s ulti n g fr o m  m e di c ati o n s ( e g, 
el e ctr ol yt e  a b n or m aliti e s  ar e  c o m m o n  si d e  eff e ct s  of  c al ci n e uri n i n hi bit or s  a n d  a ntif u n g al s, 
a n d  el e v at e d li v er  e n z y m e s  ar e  a  c o m m o n  si d e  e ff e ct  of  a ntif u n g al s),  p o or  n utriti o n al  st at u s 
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3
4 3 3
5 3 3
6 3 3
7 3 3
8 3 3
8 98 95 3 4 6
8 94:  95 3 4 6
;  95 95 3 4 6
;  94;  95 3 4 6
;  96 3 95 3 4 6
< 94 7 95 3 4 6
< 95 = 95 3 4 6
Pt.  2
3. 3 x 1 0 9 
1 0 1 0
1 0 1 0
Ti m e
1 0 9 
 
2 7 2 7
I R B A p pr o v e d 
D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 1/ 2 0 1 8
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D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 4/ 2 0 2 1
Pri nte d o n 6/ 3 0/ 2 0 2 1
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Printed on 6/30/2021


 
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( h y p o al b u mi n e mi a),  a n d  s e c o n d ary i nf e cti o n s.  O n e  p ati e nt  d e v el o p e d  s y m pt o m s  of  cl a s si c 
c hr o ni c  gr aft- v er s u s- h o st  di s e a s e ( G V H D)  i n v ol vi n g t h e  e y e s ( dr y n e s s)  d uri n g t h e 
o b s er v ati o n  p eri o d,  b ut  n o  s y m pt o m s  of  a c ut e  G V H D  d uri n g  or  aft er  T- c ell i nf u si o n s  w er e 
o b s er v e d. 
 
3. H. 4  Pr ot o c ol  # 2 4 9 8:  C o n cl u si o n s t o  d at e 
B e c a u s e t o xi citi e s  ar e  b e st  e v al u at e d i n  p ati e nt s  wit h  p er si st e nt tr a n sf err e d  c ell s, t o  d at e, 
W T 1- s p e cifi c  T  c ell s  w er e  d et e ct a bl e i n  1 4  p ati e nt s f or  a  c u m ul ati v e t o t al  of  2 2 4  w e e k s  wit h 
fr e q u e n ci e s r e a c hi n g  6 0 %  of t ot al  C D 8  a n d  9 9 8  c ell s/μ l.  N o  d ur a bl e t o xi citi e s t o ti s s u e s 
e x pr e s si n g  p h y si ol o gi c al l e v el s  of  W T 1 (i n cl u di n g  c ell s  of t h e  h e m at o p oi eti c,  ur o g e nit al  a n d 
r e n al  s y st e m s,  pl e ur a,  or  p eri c ar di u m)  w er e  d et e ct e d  d uri n g t h e  m o nit ori n g  p eri o d. 
T h er ef or e,  a d o pti v e tr a n sf e r  of  d o s e s  u p t o  1  ×  1 01 0   c ell s/ m2   of  d o n or- d eri v e d  vir u s- s p e cifi c 
c ell s tr a n s d u c e d  wit h t h e  W T 1- s p e cifi c  T C R C 4   di d  n ot  a p p e ar t o i nj ur e  n or m al ti s s u e s 
e x pr e s si n g l o w  p h y si ol o gi c l e v e l s  of  W T 1,  di d  n ot  c a u s e a c ut e  G V H D,  a n d  C R S  s y m pt o m s 
i n d u c e d  b y t h e i nf u si o n  of  hi g h  n u m b er s  of  a nti g e n- s p e cifi c  c ell s  w er e r e a dil y  m a n a g e d i n 
t hi s  pr eli mi n ar y  s eri e s.  
 
3.I.  R ati o n al f or t h e  pr o p o s e d  c ell  d o s e  
S af et y  of  a d o pti v e tr a n sf er  of  d o s e s  u p t o  1  ×  1 0 1 0   c ell s/ m2   of  d o n or- d eri v e d  vir u s- s p e cifi c 
c ell s tr a n s d u c e d  wit h t h e  W T 1- s p e cifi c  T C R C 4 h a s  b e e n  d e m o n str at e d. I n  t h e  pr o p o s e d tri al, 
p ati e nt s  will r e c ei v e  a fir st  d o s e  of  1  ×  1 0 9   c ell s/ m2 ,  w hi c h i s  1 l o g l e s s t h a n t h e  d o s e 
c urr e ntl y  a d mi ni st er e d i n t h e l e u k e mi a tri al ( Pr ot o c ol  # 2 4 9 8 ).  T h e y  will t h e n r e c ei v e  a 
s e c o n d  d o s e  of  1  ×  1 0 1 0   c ell s/ m2 ,  pr e c e d e d  b y  C Y  3 0 0 m g/ m2  f or  2  c o n s e c uti v e  d a y s,  a n d 
f oll o w e d  b y l o w- d o s e  s. c. I L- 2 ( Ar m  1,  St a g e  1).  Alt h o u g h t h e p o s si bilit y  of i n d u ci n g ti s s u e 
t o xi cit y i n t h e  pr o p o s e d tri al  c a n n ot  b e  e x cl u d e d, t h er e i s  n o  e vi d e n c e f or s u c h t o xi cit y i n  o ur 
c urr e nt  o n g oi n g tri al  wit h t h e  s a m e  T C R  or i n  o ur  pr e vi o u s tri al  wit h  W T 1- s p e cifi c  C D 8  T- c ell 
cl o n e s.  
 
3. J.  R ati o n al e f or t h e  U s e  of  C y cl o p h o s p h a mi d e  Pri or t o  W T 1- s p e cifi c  T- C ell I nf u si o n s 
T h e  eff e cti v e n e s s  of i m m u n ot h er a p y  m a y  b e  e n h a n c e d  w h e n  c o m bi n e d  wit h  c o n v e nti o n al 
c yt ot o xi c  a g e nt s,  c y cl o p h o s p h a mi d e ( C Y)  b ei n g t h e  m o st  e xt e n si v el y  st u di e d  dr u g 1 0 1 .  Si n c e 
t h e  ori gi n al  o b s er v ati o n  al m o st  4 0  y e ar s  a g o t h at  C Y  c o ul d  a u g m e nt i m m u n e r e s p o n s e s 1 0 2 , 
 
2 7 2 7
I R B A p pr o v e d 
D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 1/ 2 0 1 8
I R B A p pr o v e d 
D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 4/ 2 0 2 1
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t hi s  eff e ct  h a s  b e e n  e v al u at e d i n e x p eri m e nt al  a ni m al s  a n d  cli ni c al  st u di e s  at  d o s e s r a n gi n g 
fr o m  4 0 t o  m or e t h a n  6  0 0 0  m g/ m2  1 0 3- 1 0 7 . I n  h u m a n  st u di e s,  C Y  p ot e nti at e d  d el a y e d-t y p e 
h y p er s e n siti vit y ( D T H) r e s p o n s e s t o  a  v a c ci n e i n  p ati e nt s  wit h  m et a st ati c  c a n c er  at  d o s e s  a s 
l o w  a s  3 0 0  m g/ m2  1 0 8- 1 1 1 .  St u di e s  h a v e  s u g g e st e d t h at l o w  d o s e s  of  C Y ( 2 0 0- 4 0 0  m g/ m2 ) 
c a n  s el e cti v el y  d e pl et e  s u p pr e s s or  a cti vi t y  w h er e a s  hi g h er  d o s e s ( 1 0 0 0- 4 0 0 0  m g/ m2 ) 
i n d u c e d  a  m or e  gl o b al l y m p h o- d e pl eti o n  b ut  m a y  h a v e  h a d  a  b e n efi ci al ‘ b y st a n d er’  eff e ct 
pr o m oti n g  pr ef er e nti al  h o m e o st a ti c  e x p a n si o n  of r e s p o n di n g  T  c ell s i n l y m p h o d e pl et e d 
h o st s 1 0 6, 1 1 0 . 
 
3. K.  T h e  U s e  of I L- 2 i n  A d o pti v e  T- C ell  T h er a p y 
I n  o ur  pri or  cli ni c al  st u di e s,  a d o pti v el y tr a n sf err e d  C T L  cl o n e s  e x hi bit e d  a  m e di a n  s ur vi v al  of 
6. 6  +/-  0. 8  d a y s i n t h e  a b s e n c e  of I L- 2.  T h e  a d diti o n  of  a  1 4- d a y  c o ur s e  of l o w- d o s e I L- 2 
( 2 5 0  0 0 0  U/ m2  t wi c e  d ail y) f oll o wi n g  T- c ell i nf u si o n  yi el de d  a  m e di a n  C T L  s ur vi v al  of  1 6. 8  +/-
1. 6  d a y s,  w hi c h  w a s  si g nifi c a ntl y l o n g er t h a n t h at  o b s er v e d i n i nf u si o n s  a d mi ni st er e d t o t h e 
s a m e  p ati e nt  wit h o ut I L- 2 9 8 . It  w a s  a p p ar e nt,  h o w e v er, t h at t h e fr e q u e n c y  of tr a n sf err e d 
C T L  i n  vi v o  b e g a n t o  dr o p  b ef or e t h e  e n d  of t h e  1 4- d a y  c o ur s e,  s u g g e sti n g  c o nti n ui n g I L- 2 
a d mi ni str ati o n  b e y o n d t hi s ti m e  m a y  b e  n o n pr o d u cti v e  or  e v e n  c o u nt er- pr o d u cti v e  a s it  m a y 
c o n c urr e ntl y  e n h a n c e  e x p a n si o n  of  C D 4  T-r e g ul at or y  c ell s.  
I L- 2 i s  a  c yt o ki n e  s e cr et e d  b y  a cti v at e d  T  c ell s, a n d  h a s  a  cr u ci al r ol e i n t h e  g e n er ati o n  of  a n 
eff e cti v e i m m u n e r e s p o n s e. I L- 2  pr o m ot e s t h e  a cti v ati o n  a n d  pr o lif er ati o n  of  a nti g e n- s p e cifi c 
T  c ell s  vi a t h e  hi g h- affi nit y t hr e e- c h ai n ( α β γ ) I L- 2 r e c e pt or,  wit h t h e α - c h ai n i n d u c e d 
f oll o wi n g  T C R tri g g eri n g.  Hi g h  c o n ce ntr ati o n s  of I L- 2  c a n  al s o  a c ti v at e r e sti n g  n at ur al  kill er 
( N K)  c ell s  a n d  T  c ell s  vi a t h e  c o n stit uti v el y e x pr e s s e d i nt er m e di at e  affi nit y t w o- c h ai n ( β γ ) I L-
2 r e c e pt or.  St u di e s i n  c a n c er  p ati e nt s  h a v e  e v al u at e d t h er a pi e s  wit h I L- 2  al o n e,  wit h 
a d o pti v el y tr a n sf err e d l y m p h o ki n e- a cti v at e d  kill er  ( L A K)  c ell s  g e n er at e d  b y  c ult ur e i n  hi g h 
d o s e I L- 2,  or  wit h t u m or i nfiltr ati n g l y m p h o c yt e s ( TI L)  e x p a n d e d  b y  c ult ur e  wit h I L- 2  1 1 2 .  
 
T h e s e  st u di e s  u s e d  hi g h  d o s e s ( u p t o  5 0  ×  1 0 6   u nit s  e v er y  8  h o ur s)  of i. v.  or  s. c. I L- 2. 
Alt h o u g h  cli ni c al r e s p o n s e s  w er e  o b s er v e d i n  a  fr a cti o n  of  p ati e nt s  wit h r e n al  c ell  c ar ci n o m a 
or  m el a n o m a,  s e v er e t o xi cit y  w a s  a  si g nifi c a nt  pr o bl e m.  T h e  I L- 2  pl a s m a l e v el s  o bt ai n e d 
f oll o wi n g  hi g h- d o s e I L- 2  a d mi ni str ati o n  e x c ee d t h e  c o n c e ntr ati o n s  n e e d e d t o  s at ur at e 
i nt er m e di at e  affi nit y r e c e pt or s,  a n d  c a n t h eref or e i n d u c e  n o n- s p e cifi c  wi d e s pr e a d  a cti v ati o n 
 
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D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 1/ 2 0 1 8
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D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 4/ 2 0 2 1
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of  N K  c ell s  a n d  T  c ell s t h at  c a n li k el y  m e di at e  m o st  or  all  of t h e  o b s er v e d t o xi citi e s  vi a 
c yt o ki n e r el e a s e  a n d l y si s  of  n or m al  c ell s.  A s  C D 8 +   T  c ell s  a cti v at e d i n  vi v o  b y  s p e cifi c 
r e c o g niti o n  of  a t ar g et  a nti g e n ar e i n d u c e d t o  e x pr e s s  hi g h- affi nit y I L- 2 r e c e pt or s  a n d  ar e 
t h er ef or e r e s p o n si v e t o  v er y l o w  c o n c e ntr atio n s  of I L- 2, t h e  d o s e s  n e c e s s ar y t o  a u g m e nt 
s ur vi v al  a n d  i n  vi v o  p er si st e n c e  of  a nti g e n- s p e cifi c tra n sf err e d  T  c ell s  m a y  b e  m u c h l o w er 
t h a n t h e  d o s e s t h at i n d u c e t o xi cit y. 
 
St u di e s i n  c a n c er  p ati e nt s  a n d  HI V  s er o p o siti v e i n di vi d u al s  h a v e i n v e sti g at e d t h e 
i m m u n o m o d ul at or y  eff e ct s  of  a d mi ni st eri n g l o w er  d o s e s  of I L- 2.  D o s e s  of  1. 2 5  ×  1 05  t o 
5  ×  1 0 5   U/ m2 / d a y  a d mi ni st er e d  s. c.  ar e  w ell t ol er at e d f or  u p t o  8 4  d a y s1 1 3 . I n  c a n c er 
p ati e nt s, t h er e i s littl e  e vi d e n c e f or  a nti-t u m or  a cti vit y fr o m  a d mi ni str ati o n  of l o w- d o s e I L- 2 
al o n e.  H o w e v er,  st u di e s fr o m  o ur  gr o u p  of  m el a n o m a  p ati e nt s  d o  s u g g e st t h at t h e 
p er si st e n c e,  i n  vi v o f u n cti o n,  a n d  a nti-t u m or  a cti vit y  of  a d o pti v el y tr a n sf err e d  C D 8+  
m el a n o m a- s p e cifi c  C T L  cl o n e s  c a n  b e  si g nifi c a ntl y  e n h a n c e d  b y  d ail y  s. c.  a d mi ni str ati o n  of 
l o w  d o s e s  of I L- 2 f or  1 4  d a y s f oll o wi n g  T- c ell tr a n sf er 1 1 4 . 
 
T h e  d o s e  of I L- 2 t h at  will  b e  u s e d i n t hi s  st u d y  w a s  c h o s e n  b a s e d  o n it s  pr e di ct e d  a bilit y t o 
s at ur at e  hi g h- affi nit y I L- 2 r e c e pt or s  a n d  s u st ai n  C D 8  C T L  a cti vit y  a n d  s ur vi v al  wit h  mi ni m al 
t o xi cit y 9 8 .  P ati e nt s  pr e vi o u sl y tr e at e d  wit h d o n or- d eri v e d  C D 8 +   T- c ell  cl o n e s  aft er  H C T1 0  
a n d  p ati e nt s tr e at e d  o n  B B-I N D  1 5 1 3 0  –  F H C R C  Pr ot o c ol  2 4 9 8,   all r e c ei v e d t h e  s a m e 
d o si n g  of I L- 2  pl a n n e d f or t hi s tri al. I L- 2  h a s  b e e n  w ell t ol er at e d,  wit h  n o  e vi d e n c e  of 
i n d u cti o n  of  G V H D fr o m  n o n- s p e cifi c  T- c ell  a cti v ati o n.  
 
3. L.   R ati o n al e f or  A d diti o n al  T  C ell I nf u si o n s  
Pr e vi o u s  st u di e s i n t h e  a ut o c ht h o n o u s  p a n cr e ati c  s oli d t u m or  m uri n e  m o d el  wit h i nf u si o n  of 
m uri n e  c ell s tr a n s d u c e d  wit h  a  hi g h  affi nit y  T  c e ll r e c e pt or t h at r e c o g ni z e s t h e  p a n cr e ati c 
o v er- e x pr e s s e d  a nti g e n  m e s ot h eli n ( Str o m n e s  et  al.,  2 0 1 5),  h a v e  d e m o n str at e d t h at t h e 
i nf u s e d  c ell s  b e c o m e  pr o gr e s si v el y  d y sf u n cti o n al  w h e n t h e y re a c h t h e t u m or  mi cr o-
e n vir o n m e nt  a n d l o o s e t h eir  a nti-t u m or  eff e ct.  T o  o v er c o m e t hi s li mit ati o n,  s eri al i nf u si o n s  of 
t h e  s a m e  T  c ell s  s u c c e s sf ull y r e s ult e d i n  a  n e ar d o u bli n g  of t h e  s ur vi v al  of t h e  mi c e  wit h o ut 
a d diti o n al t o xi citi e s.  T h e s e  m uri n e  st u di e s  of  a  hi g h  affi nit y  T C R t h at r e c o g ni z e s  a  n ati v e 
t u m or  a nti g e n  of  m e s ot h eli n  pr o vi d e s  a  v er y  si mil ar  m o d el t o t h e  T C RC 4 -tr a n s d u c e d  T  c ell s 
 
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I R B A p pr o v e d 
D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 1/ 2 0 1 8
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D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 4/ 2 0 2 1
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i n  N S C L C  a n d  m e s ot h eli o m a,  w hi c h  ar e  a n ati v e  hi g h- affi nit y  T C R r e c o g ni zi n g  W T 1 1 2 6- 1 3 4 ,  a 
n ati v e  a nti g e n  o v er- e x pr e s s e d i n  s el e ct t u m or s.  
 
T hi s  d at a  s u p p ort s t h e  p ot e nti al f or i n cr e a s e d  cli n i c al  b e n efit fr o m  a d diti o n al i nf u si o n s  of 
T C R C 4 -tr a n s d u c e d  T  c ell s i n  s el e ct e d  p ati e nt s  wh o  d e m o n str at e  cli ni c al  b e n efit  a n d  n o 
s eri o u s t o xi citi e s fr o m t h e  i niti al,  pl a n n e d  T c ell i nf u si o n. 
 
4.   O B J E C TI V E S 
 
4. A.   Pri m ar y  O bj e cti v e s 
1.    D et er mi n e t h e  s af et y,  a n d  p ot e nti al t o xi citi e s  a s s o ci at e d  wit h  tr e ati n g  p ati e nt s  wit h 
m et a st ati c  N S C L C  a n d  m e s o t h eli o m a  wit h  p ol y cl o n al  a ut ol o g o u s  c e ntr al  m e m or y  a n d 
n aï v e  C D 8 +   T  c ell s t h at  h a v e  b e e n tr a n s d u c e d t o e x pr e s s  a  W T 1- s p e cifi c  T C R ( Ar m  1 
a n d  Ar m  2).    
2. D et er mi n e t h e f e a si bilit y  of tr e ati n g  p ati e nt s  wit h  m et a st ati c  N S C L C  a n d 
m e s ot h eli o m a  wit h  p ol y cl o n al  a ut ol o g o u s  c e ntr al  m e m or y  a n d  n aï v e  C D 8 +   T  c ell s t h at 
h a v e  b e e n tr a n s d u c e d t o  e x pr e s s  a  W T 1- s p e cifi c  T C R ( Ar m  1  a n d  Ar m  2).  
3. D et er mi n e  a n d  c o m p ar e t h e  i n  vi v o  p er si st e n c e i n  bl o o d  a n d t u m or  of tr a n sf err e d 
p ol y cl o n al  a ut ol o g o u s  c e nt r al  m e m or y  a n d  n aï v e  C D 8+   T  c ell s t h at  h a v e  b e e n 
tr a n s d u c e d t o  e x pr e s s  a  W T 1- s pe cifi c  T C R ( Ar m  1  a n d  Ar m  2).  
 
4. B.   E x pl or at or y  O bj e cti v e s 
1.    D et er mi n e t h e  a ntit u m or  effi c a c y f o r  p ati e nt s  wit h  m et a st ati c  N S C L C  a n d 
m e s ot h eli o m a ( Ar m  1),  a s  m e a s ur e d  b y  ti m e t o  pr o gr e s si o n ( T T P)  b a s e d  o n t h e 
R E CI S T  1. 1  crit eri a. 
2.   D et er mi n e  t h e  i n  vi v o f u n cti o n al  c a p a cit y  of  a d o pti v el y tr a n sf err e d  p ol y cl o n al 
a ut ol o g o u s  C D 8 +   T  c ell s t h at  h a v e  b e e n tr a n s d u c e d t o  e x pr e s s  a  W T 1- s p e cifi c  T C R, 
a n d  a s s e s s t h e  a c q ui siti o n  of  p h e n ot y pi c  c h ar a ct eri sti c s  a s s o ci at e d  wit h  T- c ell 
e x h a u sti o n ( Ar m  1  a n d  Ar m  2). 
3.    D et er mi n e t h e  mi gr ati o n t o t u m or  sit e s  of  a d o pti v el y tr a n sf err e d  p ol y cl o n al 
a ut ol o g o u s  C D 8 +   T  c ell s t h at  h a v e  b e e n tr a n s d u c e d t o  e x pr e s s  a  W T 1- s p e cifi c  T C R 
( Ar m  2). 
 
2 7 2 7
I R B A p pr o v e d 
D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 1/ 2 0 1 8
I R B A p pr o v e d 
D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 4/ 2 0 2 1
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4.    E v al u at e t h e t u m or r e s p o n s e  a n d  T- c ell i nf iltr ati o n i n t u m or s  of  p ati e nt s  wit h  st a g e 
III A  N S C L C tr e at e d i n t h e  n e o- a dj u v a nt  s etti n g. 
5.   S T U D Y  E N D P OI N T S 
 
5. A.   Pri m ar y  E n d p oi nt s 
1.    E vi d e n c e  a n d  n at ur e  of t o xi cit y  b a s e d  o n t h e  N CI  C T C  A E  v 4. 0 ( s e e  S e cti o n  2 1. A ).  
2.    F e a si bilit y  of  T N   a n d  TC M   s u b s et s i n  p ati e nt s  wit h  m et a st ati c  N S C L C  a n d 
m e s ot h eli o m a ( s e e  S e cti o n  2 1. B ). 
3.    C o m p ari s o n  of  p er si st e n c e  b et w e e n  T N   a n d  TC M   gr o u p s i n  bl o o d  a n d l o c ali z ati o n  a n d 
p er si st e n c e i n t u m or ( s e e  S e cti o n  2 1. C ).  
 
5. B.   E x pl or at or y  E n d p oi nt s 
1.    Ti m e t o  pr o gr e s si o n  b a s e d  o n r e s p o n s e  e v al u ati o n  crit eri a i n  s oli d t u m or s ( R E CI S T) 
1. 1  crit eri a  a n d  R E CI S T  1. 1  m e s ot h eli o m a  m o difi e d ( s e e  S e cti o n  2 1. D ). 
2.    M ai nt e n a n c e  of f u n cti o n al  c a p a cit y  a n d  a c q ui siti o n  of  p h e n ot y pi c  c h ar a ct eri sti c s 
a s s o ci at e d  wit h  T- c ell  e x h a u sti o n  of tr a n sf err e d  T  c ell s ( s e e  S e cti o n  1 5. F ). 
3.    C o m p ari s o n  b et w e e n  T N   a n d  TC M   gr o u p s  of t h e fr e q u e n c y  of tr a n sf err e d  T  c ell s  at 
bi o p si e d t u m or  sit e s.  
 
6.   S T U D Y  D E SI G N 
 
T h e  pr o p o s e d  st u d y i s  a  P h a s e I/II tri al  ai m e d  at  tr e ati n g  at l e a st  1 2  b ut  u p t o  2 0 i n di vi d u al s 
o v er  3  y e ar s  wit h  N S C L C  or  m e s ot h eli o m a i n  t h e  a d v a n c e d  m et a st ati c  s etti n g.  D u e t o  s af et y 
c o n c er n s,  e nr oll m e nt  a n d tr e at m e nt i s   or g a ni z e d i n  a  st e p- wi s e  m a n n er:  
 
Ar m  1  St a g e  1   will i n cl u d e  at l e a st  6  p ati e nt s  wit h r e c urr e nt  or  m et a st ati c  St a g e I V  N S C L C 
( or  St a g e III B  w h o s e  di s e a s e i s r e si st a nt  or  wh o  ar e i n eli gi bl e f or  c ur ati v e-i nt e nt t h er a p y) 
w h o  h a v e  m e a s ur a bl e  di s e a s e  aft e r  st a n d ar d t h er a p y  or r a di ati o n or  b ot h,  or  w h o s e  di s e a s e 
i s r e si st a nt t o  P D- 1/ P D- L 1  bl o c ki n g a g e nt s  or  a d v a n c e d  m e s ot h eli o m a  w h o  h a v e 
u nr e s e ct a bl e  di s e a s e  a n d  h a v e r e c ei v e d  at l e a st  o n e li n e  of tr e at m e nt.  H o w e v er,  b e c a u s e 
t h e i n ci d e n c e  m e s ot h eli o m a i s l e s s t h a n  N S C L C, it i s  n ot  k n o w n  w h et h er t h e s e  p ati e nt s  c a n 
b e r e cr uit e d.  P ati e nt s  will  u n d er g o  a l e u k a p h er e si s ( or  a  1 2 0  ml  bl o o d  dr a w if  a 
 
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l e u k a p h er e si s  c a n n ot  b e  p erf or m e d) t o  c oll e ct p eri p h er al  bl o o d  m o n o n u cl e ar  c ell s ( P B M C) - 
( Pl e a s e r ef er t o S e cti o n s  1 5. B . a n d  1 5. C  f or t h e ti mi n g  of t h e l e u k a p h er e si s).  Fr o m t h e 
P B M C  c oll e ct e d,  W T 1- s p e cifi c  T  c ell s  w ill  b e  g e n er at e d  a n d  p ati e nt s  will  b e  pl a n n e d t o 
r e c ei v e  b ot h  n aï v e  a n d  c e ntr al m e m or y  a ut ol o g o u s  p ol y cl o n al  C D 8
+   T  c ell s tr a n s d u c e d  wit h 
a  c h ar a ct eri z e d  hi g h- affi nit y  W T 1- s p e cifi c  T C R ( T C R C 4 )  wit h  a  1: 1 r ati o. I n  c a s e s  w h er e 
c ell s  c a n n ot  b e  g e n er at e d fr o m t h e  T N   p o ol  or t h e  TC M   p o ol, t h e i nf u s e d  c ell s  m a y  b e 
g e n er at e d fr o m t h e  T N   p o ol  or t h e  TC M   p o ol  o nl y.  P ati e nt s  w h o  h a v e  n ot r e c ei v e d r e c e nt 
t h er a p e uti c r a di ati o n  will r e c ei v e a fir st  d o s e  of  1  ×  1 0 9   W T 1- s p e cifi c  c ell s/ m2   o n  D a y  0 
(t hi s t e st  d o s e i s  1 l o g l e s s t h a n t he  d o s e s  u s e d i n  pr ot o c ol  # 2 4 9 8  w hi c h  h a v e 
r e s ult e d  s af e)   a s  s o o n  a s  4  w e e k s  aft er t h e l e u ka p h er e si s  or  bl o o d  dr a w ( d e p e n di n g  o n t h e 
a v ail a bilit y  of t h e  T- c ell  pr o d u c t  a n d t h e  cli ni c al  c o ur s e  of t h e  p ati e nt).  T hi s  will  b e f oll o w e d 
b y  2  d a y s  of l o w- d o s e  C Y  3 0 0  m g/ m 2   o n  D a y s  1 1  a n d  1 2  a n d  b y 
1  ×  1 0 1 0   W T 1- s p e cifi c  c ell s/ m2   o n  D a y  1 4.  T h e  hi g h er  d o s e  will  b e f oll o w e d  b y l o w- d o s e 
s. c. I L- 2  at  2 5 0  0 0 0 I U/ m 2  t wi c e  d ail y f or  1 4  d a y s (Fi g ur e  7 ). If t h e fi n al  T  c ell  pr o d u ct  d o e s 
n ot  m e et t h e t ar g et  c ell  d o s e  s p e cifi c ati o n, t h e  c ell  pr o d u ct  m a y  still  b e i nf u s e d. 
 
*O nl y if  st a gi n g  w a s  n ot  p erf or m e d i n t h e  pr e vi o u s  4  w e e k s.  
 
Fi g ur e  7.  Pl a n  of  Tr e at m e nt  –  Ar m  1  St a g e  1  
 
St a gi n g  st u di e s t o  a s s e s s  effi c a c y  will  b e  p erf or m e d  at  6,  1 2,  1 8  a n d  2 4 w e e k s  aft er t h e fir st 
i nf u si o n.  P ati e nt s  w h o  h a v e r e c ei v e d r a di ati o n t o t h e  c h e st/l u n g ti s s u e  will  b e  eli gi bl e t o 
r e c ei v e  W T 1- s p e cifi c  T  c ell s  9 0  d a y s  aft er  c om pl eti o n  of r a di ati o n  d u e t o t h e ri s k  of 
d e v el o pi n g r a di ati o n-i n d u c e d  p n e u m o niti s  at  e arli er ti m e s. 
 
1 0 9   W T 1+
C D 8 +   T  c ell s
s. c. I L- 2
B a s eli n e
st a gi n g*
St a gi n g
6,  1 2,  1 8  a n d  2 4  w e e k s
aft er i nf u si o n  # 1
L e u k a p h er e si s
St a n d ar d 
t h er a p y/r a di ati o n
St a gi n g
d et e ct a bl e  di s e a s e
~ 4  w e e k s
1 0 1 0   W T 1+
C D 8 +   T  c ell s
2  w e e k s
H L A  A* 0 2 0 1 +
W T 1 +  N S C L C  or
M e s ot h eli o m a
C Y
 
2 7 2 7
I R B A p pr o v e d 
D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 1/ 2 0 1 8
I R B A p pr o v e d 
D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 4/ 2 0 2 1
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Aft er  6  p ati e nt s  h a v e r e c ei v e d  p ol y cl o n al  T C R C 4 -tr a n s d u c e d  C D 8+   T  c ell s  o n  Ar m  1  St a g e  1, 
t h e  D S B M  will  m e et t o  d et er mi n e w h et h er t h e t o xi citi e s  of t h e tr e at m e nt  ar e  a c c e pt a bl e  a n d 
s af e  s o t h at  e nr oll m e nt  o n  Ar m  1  St a g e  2   a n d Ar m  2   c a n  pr o c e e d ( s e e S e cti o n  1 9. C ).  
 
Ar m  1  St a g e  2   will i n cl u d e  6,  b ut  u p t o  1 0,  p ati e nts  wit h  St a g e I V  N S C L C ( or  St a g e III 
w h o s e  di s e a s e i s r e si st a nt  or  w h o  ar e i n e li gi bl e f or  c ur ati v e-i nt e nt t h er a p y)  w h o  h a v e 
m e a s ur a bl e  di s e a s e  aft er  st a n d ar d t h er a p y  or r a di ati o n  or  b ot h,  or  w h o s e  di s e a s e i s 
r e si st a nt t o  P D- 1/ P D- L 1  bl o c ki n g  a g e nt s, a n d  p ati e nt s  wit h  a d v a n c e d  m e s ot h eli o m a  w h o 
h a v e  u nr e s e ct a bl e  di s e a s e  a n d  h a v e r e c ei v e d  at l e a st  o n e li n e  of tr e at m e nt..  T h eir 
tr e at m e nt  will  c o n si st  of  2 d a y s  of l o w- d o s e  C Y  3 0 0  m g/ m 2   o n  D a y s - 3  a n d - 2  a n d t h e 
i nf u si o n  of  1  ×  1 0 1 0   W T 1- s p e cifi c  c ell s/ m2   o n  D a y  0, f oll o w e d  b y l ow- d o s e  s. c. I L- 2  at 
2 5 0  0 0 0 I U/ m 2  t wi c e  d ail y f or  1 4  d a y s (Fi g ur e  8 ).  T h e  c ell  pr o d u ct  m a y  b e i nf u s e d  e v e n if 
t h e t ar g et  c ell  d o s e  s p e cifi c ati o n i s  n ot r e a c h e d.
 
*O nl y if  st a gi n g  w a s  n ot  p erf or m e d i n t h e  pr e vi o u s  4  w e e k s.  
 
Fi g ur e  8.  Pl a n  of  Tr e at m e nt  –  Ar m  1  St a g e  2  
 
Ar m  2   will i n cl u d e  u p t o  4  p ati e nt s  w h o  h a v e  eit h er  p ot e nti all y r e s e ct a bl e  St a g e III  N S C L C 
or  s ur gi c all y  o p er a bl e  m e s ot h eli o m a  a n d  ar e  c a n di d at e s f or  n e o- a dj u v a nt  c h e m ot h er a p y 
pri or t o r e s e cti o n  s ur g er y. I d e ntifi e d  p at i e nt s  will  b e  s cr e e n e d f or t h e  H L A  A* 0 2 0 1  g e n ot y p e 
a n d  w h et h er ti s s u e i s  a v ail a bl e f or  e x pr e s si o n  of   W T 1  b y t h eir t u m or.  P ati e nt s  will  u n d er g o  a 
l e u k a p h er e si s ( or  a  1 2 0  ml  bl o o d  dr a w if  a l e u k a p h er e si s  c a n n ot  b e  p erf or m e d)  b ef or e 
s. c. I L- 2
B a s eli n e
st a gi n g*
St a gi n g
6,  1 2,  1 8  a n d  2 4  w e e k s
  aft er i nf u si o n  # 1
St a n d ar d 
t h er a p y/r a di ati o n
St a gi n g
d et e ct a bl e  di s e a s e
~ 6  w e e k s
1 0 1 0   W T 1+
C D 8 +   T  c ell s
H L A  A* 0 2 0 1 +
W T 1 +  N S C L C  or
M e s ot h eli o m a
C Y
L e u k a p h er e si s
 
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D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 1/ 2 0 1 8
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st arti n g  n e o- a dj u v a nt  c h e m ot h er a p y fr o m  w hi c h t h e  W T 1- s p e cif i c  T  c ell s  will  b e  g e n er at e d. 
T h e s e  p ati e nt s  will r e c ei v e  1  ×  1 0 1 0   W T 1- s p e cifi c  n aï v e  T  c ell s/ m2   m or e t h a n  2 4  a n d l e s s 
t h a n  9 6  h o ur s  aft er t h e l a st  d o s e  of  c h e m oth er a p y t o  all o w f or  dr u g  cl e ar a n c e ( Fi g ur e  9 ). 
If t h e fi n al  T  c ell  pr o d u ct  c a n n ot  b e f or m ul at e d t o m e et t h e t ar g et  c ell  d o s e  s p e cifi c ati o n, t h e 
c ell  pr o d u ct  m a y  still  b e i nf u s e d.  S ur g er y  will  n ot  b e  d el a y e d  d u e t o t h e i nf u si o n  a n d  will 
o c c ur  wit hi n  3 t o  4  w e e k s  aft er  t h e i nf u si o n.  T h e r e s e cti o n  s p e ci m e n  will  b e  a n al y z e d f or t h e 
pr e s e n c e  of i nfiltr ati n g  W T 1- s p e cifi c  T  c ell s,  a s  w ell  a s  ot h er i m m u n ol o gi c  p ar a m et er s ( e g, 
pr e s e n c e  of r e g ul at or y  T  c ell s,  e x pr e s si o n  of  P D- L 1  b y t u m or,  et c.).  All  p ati e nt s  will  b e 
m o nit or e d  o n  st u d y f or  at l e a st  6  m o nt h s  aft er t h e i nf u si o n  wit h r e- st a gi n g  st u di e s  p erf or m e d 
6,  1 2,  1 8  a n d  2 4  w e e k s  aft er t h e fir st i nf u si o n,  a n d t h e n  a s  cli ni c all y i n di c at e d.  
 
 
 
Fi g ur e  9.  Pl a n  of  Tr e at m e nt  –  Ar m  2  
 
 
7.   P A TI E N T  S E L E C TI O N 
 
7. A.   Eli gi bilit y f or  E nr oll m e nt/ S cr e e ni n g ( Ar m s  1  a n d  2) 
1.   Hi st o p at h ol o gi c al  d o c u m e nt ati o n  of  N S C L C  or  m e s ot h eli o m a. 
2.   1 8  y e ar s  of  a g e  or  ol d er.  
3.    P ati e nt s  m u st  b e  a bl e t o  gi v e i nf or m e d  c o n s e nt. 
4.    P ati e nt s  m u st  b e  a bl e t o  pr o vi d e  bl o o d  a n d t u m or  s a m pl e s  a n d  u n d er g o t h e 
pr o c e d ur e s r e q uir e d f or t hi s  pr ot o c ol. 
5.  Ar m  2  O N L Y:   S ur gi c all y  o p er a bl e  N S C L C  or  m e s ot h eli o m a. 
 
s. c. I L- 2
H L A  A* 0 2 0 1 +
W T 1 +  N S C L C
B a s eli n e
st a gi n g
S ur g er y
N e o- a dj u v a nt  c h e m ot h er a p y
3- 4   w e e k s
1 0 1 0   W T 1+
C D 8 +   T  c ell s
L e u k a p h er e si s
 
2 7 2 7
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D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 4/ 2 0 2 1
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7. B.   E x cl u si o n f or  E nr oll m e n t/ S cr e e ni n g ( Ar m s  1  a n d  2) 
1.    E a st er n  C o o p er ati v e  O n c ol o g y  Gr o u p ( E C O G)  p erf or m a n c e  st at u s  ≥   2 ( s e e 
A p p e n di x  A) . 
2.    A cti v e  a ut oi m m u n e  di s e a s e ( e g,  s y st e mi c l u p u s  er yt h e m at o s u s,  v a s c uliti s, i nfiltr ati n g 
l u n g  di s e a s e, i nfl a m m at or y  b o w el  di s e a se) i n  w hi c h  p o s si bl e  pr o gr e s si o n  d uri n g 
tr e at m e nt  w o ul d  b e  c o n si d er e d  u n a c c e pt a bl e  b y t h e i n v e sti g at or s. 
3.    A n y  c o n diti o n  or  or g a n t o xi cit y  d e e m e d  b y  t h e  Pri n ci p al I n v e sti g at or ( PI)  or t h e 
att e n di n g  p h y si ci a n t o  pl a c e t h e  p ati e nt  at  u n a c c e pt a bl e ri s k f o r tr e at m e nt  o n t h e 
pr ot o c ol. 
4.    M e n  or  w o m e n  of r e pr o d u cti v e  a bilit y  w h o  ar e  u n willi n g t o  u s e  eff e cti v e  c o ntr a c e pti o n 
or  a b sti n e n c e.  W o m e n  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al  m u st  h a v e  a  n e g ati v e  uri n e 
pr e g n a n c y t e st  wit hi n  2  w e e k s  pri or t o fir st i nf u si o n. 
5.    Pr e g n a nt  w o m e n  a n d  n ur si n g  m ot h er s  will  b e  eli gi bl e f or  s cr e e ni n g  o nl y  t o t e st  H L A 
t y p e  b y  s ali v a  or  b u c c al  s w a b  a n d  W T 1  e x pre s si o n fr o m  pr e vi o u sl y  c oll e ct e d ti s s u e 
s a m pl e. 
6.    Cli ni c all y  si g nifi c a nt  a n d  o n g oi n g i m m u n e  s u p pr e s si o n i n cl u di n g,  b ut  n ot li mit e d t o, 
s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e  a g e nt s  s u c h  a s  c y cl o s p ori n e  or  c orti c o st er oi d s,  c hr o ni c 
l y m p h o c yti c l e u k e mi a ( C L L),  u n c o ntr olle d  h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y  vir u s ( HI V) 
i nf e cti o n,  or  s oli d  or g a n tr a n s pl a nt ati o n. 
7. C.   Eli gi bilit y f or  Tr e at m e nt  o n  Ar m  1 
1.    P ati e nt s  m u st  e x pr e s s  H L A- A* 0 2 0 1. 
2.    E vi d e n c e  of  W T 1  t u m or  e x pr e s si o n. 
3.    P ati e nt s  m u st  h a v e r e c ei v e d  at l e a st  o n e li n e  of t h er a p y f or  N S C L C  or  m e s ot h eli o m a 
or  pr e vi o u sl y  d o c u m e nt e d  t o  h a v e  d e cli n e d t h er a p y.  
4.    N S C L C  p ati e nt s  wit h  a  m ut ati o n i n  E G F R  or  A L K  m u st  h a v e  d e m o n str at e d 
pr o gr e s si o n  or i nt ol er a n c e t o  at l e a st  o n e  of t h e  c orr e s p o n di n g t ar g et e d t h er a pi e s (f or 
e x a m pl e  erl oti ni b  or  cri z oti ni b). 
5.    Bi- di m e n si o n all y  m e a s ur a bl e  di s e a s e  b y  p al p ati o n,  cli ni c al  e x a m,  or r a di o gr a p hi c 
 
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i m a gi n g ( X-r a y,  C T  s c a n,  P E T  s ca n,  M RI,  or  ultr a s o u n d).  
6.    Ni n et y  d a y s  m u st  h a v e  p a s s e d  si n c e t h e l a st  d o s e s  of r a di ati o n  or  c h e m or a di ati o n 
tr e at m e nt i n v ol vi n g l u n g ti s su e  or t h or a x  pri or t o  T- c e ll i nf u si o n (t o  a v oi d  c o nf o u n di n g 
p n e u m o niti s 1 1 5 ). 
7.    P ati e nt s tr e at e d  wit h  pri or i m m u n ot h er a p y i n cl u di n g  a n d  n ot li mit e d t o  v a c ci n e s, 
c yt o ki n e s,  T- c ell  sti m ul ati n g  a g e nt s,  C T L A 4 i n hi bit or s  a n d  P D- 1  c h e c k  p oi nt i n hi bit or s 
ar e  all o w e d  o n t h er a p y  pr o vi d e d t h e y  di d  n ot  h a v e  a n y  s e v er e  gr a d e  4 t o xi citi e s  d u e 
t o  pri or t h er a p y  a n d  a n y t o xi citi e s  d u e t o  pri or t h er a p y  s h o ul d  h a v e r e s ol v e d, if 
r e s ol v a bl e t o l e s s t h a n  or  e q u al t o  gr a d e  1. 
7. D.   Eli gi bilit y f or  Tr e at m e nt  o n  Ar m  2 
1.    P ati e nt s  m u st  e x pr e s s  H L A- A* 0 2 0 1. 
2.    E vi d e n c e  of  W T 1  t u m or  e x pr e s si o n 
3.    Ni n et y  d a y s  m u st  h a v e  p a s s e d  si n c e t h e  l a st  d efi niti v e  d o s e s  of r a di ati o n  or 
c h e m or a di ati o n tr e at m e nt  pri or t o  T- c ell i nf u si o n  (t o  a v oi d  c o nf o u n di n g 
p n e u m o niti s) 1 1 5 . 
7. E.   E x cl u si o n f or  Tr e at m e nt ( Ar m s  1  a n d  2) 
1.     E x cl u si o n s f or t h e  L e u k a p h er e si s  pr o c e d ur e (t hi s  c a n  b e  p er f or m e d  at  a l at er ti m e  of 
s y m pt o m s r e s ol v e):  
a. I nf e cti o n,  wit h  or  wit h o ut  a nti bi oti c tr e at m e nt.  
b. R e c e nt  h e p atiti s  e x p o s ur e ( h e p atiti s  B  or  C  a nti g e n e mi a)  
c. Pr e g n a n c y  or  n ur si n g.  
d. HI V  or  H T L V i nf e cti o n.  
e. P o siti v e r e s ult  o n  St a n d ar d  T e st f or  S y p hili s ( S T S)  
2.    U n a bl e t o  g e n er at e  a nti g e n- s p e cifi c  W T 1- s p e cifi c  C D 8 +   T  c ell s f or i nf u si o n s. 
H o w e v er, t h e  p ati e nt  will  h a v e t h e  o pti o n t o  r e c ei v e  W T 1- s p e cifi c  T- c ell s if  a l o w er 
t h a n  pl a n n e d  n u m b er  of  c ell s i s  a v ail a bl e. 
 
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3.    D o c u m e nt e d i nf e cti o n s  or  k n o w n  or al  t e m p er at ur e  >  3 8. 2 ° C f e w er t h a n  7 2  h o ur s 
pri or t o r e c ei vi n g  st u d y tr e at m e nt  or   s y st e mi c i nf e cti o n r e q uiri n g  c hr o ni c 
m ai nt e n a n c e.  T h e  st art  of tr e at m e nt  m a y  b e  d el a y e d. 
4.     S y st e mi c  st er oi d s  s h o ul d  b e  st o p p e d  2  w e e k s  b ef or e t h e  st art  of  tr e at m e nt.  T o pi c al 
a n d i n h al e d  st er oi d s  ar e  all o w e d.   
5.    U ntr e at e d  C N S  m et a st a si s t h at  ar e  >  1 c m  or  s y m pt o m ati c  ar e  n ot   all o w e d. ( P ati e nt s 
wit h  C N S  m et a st a s e s  > 1 c m  or  s y m pt o m ati c t h at  h a v e  b e e n tr e at e d  a n d 
d e m o n str at e d t o  b e r a di ol o gi c all y  a n d  cli ni c all y  st a bl e f or  at l e a st  4  w e e k s  ar e 
all o w e d.)  
6.    C o m pl et e  bl o o d  c o u nt ( C B C)  pr ofil e  pri or t o tr e at m e nt:  
W hit e  bl o o d  c ell s ( W B C)  <  2, 0 0 0/ μ l 
H e m o gl o bi n ( H b)  <  8  g/ d L  
A b s ol ut e  n e utr o p hil  c o u nt ( A N C)  <  1, 0 0 0/ μ l 
Pl at el et s  <  5 0, 0 0 0/ μ l 
7.    N e w  Y or k  H e art  A s s o ci ati o n f u n cti o n al   cl a s s III-I V  h e art f ail ur e,  s y m pt o m ati c 
p eri c ar di al  eff u si o n,  st a bl e  or  u n st a bl e  a n gi n a,  s y m pt o m s  of  c or o n ar y  art er y  di s e a s e 
( C A D),  c o n g e sti v e  h e art f ail ur e,  cli ni c all y si g nifi c a nt  h y p ot e n si o n  or  hi st or y  of  a n 
ej e cti o n fr a cti o n  of  ≤   3 0 % ( e c h o c ar di o gr a m  or  M ulti-G at e d  A c q ui siti o n  S c a n [ M U G A]).  
8.    Cli ni c all y  si g nifi c a nt  p u l m o n ar y  d y sf u n cti o n,  a s  d et er mi n e d  b y  m e di c al  hi st or y  a n d 
p h y si c al  e x a m.  P ati e nt s  s o i d e ntifi e d  wil l  u n d er g o  p ul m o n ar y f u n cti o n s t e sti n g  a n d 
t h o s e  wit h f or c e d  e x pir at or y  v ol u m e i n  1 s e c o n d ( F E V 1)  <  2. 0  L  or  diff u si o n  c a p a cit y 
f or  c ar b o n  m o n o xi d e ( D LC O ) ( c orr e ct e d f or  H b)  <  5 0 %  will  b e  e x cl u d e d. 
9.    Cr e ati ni n e  > 1. 5  × t h e  u p p er li mit  of  n or m al.  
1 0.  Si g nifi c a nt li v er  d y sf u n cti o n:  a s p art at e  a m i n otr a n sf er a s e /  al a ni n e  a mi n otr a n sf er a s e 
( A S T/ A L T)  >  5  ×  u p p er li mit s  of  n or m al ( U L N)  a n d  or  Bilir u bi n  >  3  ×  U L N t h at  c a n n ot 
b e  attri b ut e d t o  N S C L C  m et a st a si s. 
1 1.  HI V  or  H T L V i nf e cti o n. 
8.  C O N S E N TI N G 
 
 
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A  s cr e e ni n g  c o nf er e n c e   will  b e  h el d  wit h t h e  p ati e nt.  T h e PI  or  a  d el e g at e d r e pr e s e nt ati v e 
will  di s c u s s t hi s  st u d y  a n d  alt er n ati v e tr e at m e nt s  a v ail a bl e f or  m et a st ati c  N S C L C.  All  k n o w n 
ri s k s  a n d  p ot e nti al  h a z ar d s  of tr e at m e nt  wit h  W T 1- s p e cifi c tr a n s d u c e d  m e m or y  a n d  n aï v e 
p ol y cl o n al  C D 8 +   T  c ell s  a n d l o w- d o s e  s. c. I L- 2  will  b e  di s c u s s e d. I nf or m e d  c o n s e nt  will  b e 
o bt ai n e d fr o m t h e  p ati e nt  u si n g f or m s  a p pr o v e d  b y  t h e I n stit uti o n al  R evi e w  B o ar d (I R B)  of 
t h e  F H C R C.  Aft er t h e s cr e e ni n g  c o n s e nt f or m  i s  si g n e d, t h e  p ati e nt  m a y t h e n  b e  H L A 
t y p e d  a n d t h e  p ati e nt’ s t u m or  m a y  b e e v al u at e d f or  W T 1  e x pr e s si o n.  
 
W h e n  t u m or  H L A t y p e  a n d  W T 1  e x pr e s si o n  h a s  b e e n  c o nfir m e d,  a  s e c o n d  c o nf er e n c e 
will  b e  h el d  wit h t h e  p ati e nt t o  c o nfir m  p arti ci p ati o n i n t h e tr e at m e nt  st u d y. I n t hi s  c a s e, t h e 
tr e at m e nt  c o n s e nt f or m  will  b e  si g n e d.  T h e  p ati e nt  m a y t h e n  u n d er g o  a l e u k a p h er e si s t o 
c oll e ct t h e  p eri p h er al  bl o o d  m o n o n u cl e ar  c ell s ( P B M C) t h at   c a n  b e  u s e d t o  g e n er at e t h e 
c ell ul ar  pr o d u ct ( Pl e a s e  s e e  S e cti o n s  1 4. B  a n d  C  f or t h e ti mi n g  of t h e l e u k a p h er e si s 
pr o c e d ur e.  T h e  p ati e nt  will  al s o  b e  i nf or m e d t h at it i s  p o s si bl e t o  wit h dr a w fr o m t h e  st u d y  at 
a n y ti m e  a n d f or  a n y r e a s o n  wit h o ut j e o p ar di zi n g f ut ur e tr e at m e nt. I n  a c c or d a n c e  wit h 
f e d er al r e g ul ati o n s ( 2 1  C F R  3 1 2), t h e  p ati e nt  m u st  si g n t h e I R B- a p pr o v e d tr e at m e nt  c o n s e nt 
f or m.  P ati e nt s  m a y  si g n t h e  s cr e e ni n g  c o n s e nt f or m  at  a n y ti m e  aft er t h eir  di a g n o si s  of 
N S C L C  or  m e s ot h eli o m a.  
 
9.   P R O T O C O L  R E GI S T R A TI O N 
 
P ati e nt s  will  b e  a s si g n e d t o t h e  pr ot o c ol  b y t h e  Tri al  C o or di n at or  w h o  wil l r e gi st er t h e  p ati e nt 
wit h t h e  R e gi str ati o n  Offi c e, ( 2 0 6)  6 6 7- 4 7 2 8,  b et w e e n  8: 3 0  a m  a n d  4: 0 0  p m,  M o n d a y 
t hr o u g h  Fri d a y.  Aft er  h o ur s, t h e  R e gi str ati o n Offi c e  c a n  b e r e a c h e d  b y  p a gi n g ( 2 0 6)  9 9 5-
7 4 3 7.   
 
1 0.   P R O C E D U R E  T O  O B T AI N  P B M C  F O R  G E N E R A TI O N  O F  W T 1- S P E CI FI C 
C D 8 +   T  C E L L S 
 
T h e  pr ef err e d  s o ur c e f or  C D 8 +   T- c ell i s ol ati o n i s  a  n o n- gr a n ul oc yt e  c ol o n y- sti m ul ati n g f a ct or 
( n o n- G C S F) - m o bili z e d  6-  or  1 2-lit er l e u k a p h ere si s  pl a n n e d  aft er t h e  p ati e nt  h a s  si g n e d t h e 
i nf or m e d  c o n s e nt f or m  a n d t h e t u m or  h a s t e st e d  p o siti v e f or  W T 1  e x pr e s si o n.  T h e 
l e u k a p h er e si s  c a n  b e  p erf or m e d  at  a n y ti m e aft er t h e  di a g n o si s  of  W T 1- e x pr e s si n g  N S C L C 
or  W T 1  e x pr e s si n g  M e s ot h eli o m a. 
 
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A. P ati e nt s  will  n ot  b e  c o n si d er e d f or l e u k a p h er e s i s if t h e y  h a v e  a  m e di c al  c o n diti o n 
pr e cl u di n g l e u k a p h er e si s,  b ut  m a y  u n d er g o l e u k a p h er e si s  at  a l at er ti m e if  c o n diti o n 
r e s ol v e s.  
E x cl u si o n s i n cl u d e ( s e e  al s o  S e cti o n  7. E ): 
o  I nf e cti o n,  wit h  or  wit h o ut  a nti bi oti c tr e at m e nt.  
o  R e c e nt  h e p atiti s  e x p o s ur e,  h e p atiti s  B  a nti g e n e mi a,  or  h e p atiti s  C   a nti b o d y 
p o siti vit y.  
o  Pr e g n a n c y  or  n ur si n g.  
o  HI V  or  H T L V i nf e cti o n.  
o  P o siti v e r e s ult  o n  St a n d ar d  T e st f or  S y p hili s ( S T S)  
B.    At t h e  di s cr eti o n  of t h e  PI  a n  a d diti o n al  6  or  1 2 lit er l e u k a p h er e si s  m a y  b e r e p e at e d if 
i n s uffi ci e nt  c ell s  ar e  o bt ai n e d. 
C.  If t h e  p ati e nt i s  u n a bl e  or  u n willi n g t o   u n d er g o  s e p ar at e l e u k a p h er e si s,  1 2 0  m L  of 
p eri p h er al  bl o o d  c a n  alt er n ati v el y  b e  dr a w n f or  g e n er ati o n  of t h e  T  c ell s.  
P B M C  m a y  b e  cr y o pr e s er v e d  a n d  u s e d t o   g e n er at e  T  c ell s f or t hi s  st u d y. 
1 1.   G E N E R A TI O N  O F  W T 1- S P E CI FI C  C D 8 +   T  C E L L S 
 
All  pr o d u ct s  a d mi ni st er e d  will  b e  d er i v e d fr o m t h e  p eri p h er al  bl oo d l y m p h o c yt e s  of  a  p ati e nt 
wit h  a n  e st a bli s h e d  di a g n o si s  of  N S C L C  or  M e s ot h eli o m a,  c o nt ai n  a ut ol o g o u s tr a n s d u c e d 
W T 1- s p e cifi c  C D 8
+   T  c ell s  d eri v e d fr o m t h e  TC M   a n d  TN   s u b s et s,  a n d  will  b e  g e n er at e d 
u si n g  cli ni c al- gr a d e r e a g e nt s  a c c or di n g t o  St a n d ar d  O p er ati n g  Pr o c e d ur e s ( S O P s) i n t h e 
G o o d  M a n uf a ct uri n g  Pr a cti c e ( G M P)- gr a d e  C ell  Pr o c e s si n g  F a cilit y ( C P F)  of t h e  F H C R C. 
M et h o d s  e m pl o y e d t o  g e n er at e  a n d  q u alif y  pr o d u ct s f or i nf u si o n  ar e  o utli n e d i n 
B B-I N D  1 5 1 3 0  ( S p o n s or  Dr.  A u d e  C h a p ui s).  T  c ell s  d e mo n str ati n g  a nti g e n- s p e cifi cit y  ar e 
f urt h er  q u alifi e d  u si n g  m y c o pl a s m a, f u n g al,  a n d  b a ct eri al  st erilit y t e sti n g. I n  c a s e s  w h er e 
c ell s  c a n n ot  b e  g e n er at e d fr o m t h e  T N   p o ol  or t h e  TC M   p o ol, t h e i nf u s e d  c ell s  m a y  b e 
g e n er at e d fr o m t h e  T N   p o ol  or t h e  TC M   p o ol  o nl y. 
 
 
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1 2.   H A N D LI N G  O F  T  C E L L  P R O D U C T S  B E F O R E I N F U SI O N 
F or  e a c h i nf u si o n  d o s e, t h e  g e n e- m o difi e d  c ell  pr o d u ct i s f or m ul at e d  at t h e  d e sir e d  c ell  d o s e 
i n  a fi n al  v ol u m e  of  2 5 0  ml.  T h e fi n al  pr o d u ct  will  b e  pr e p ar e d  a n d l a b el e d  a c c or di n g t o 
S O P s i n t h e  C P F.  Aft er r el e a s e fr o m t h e  C P F, t h e  c ell  pr o d u ct  will   b e tr a n s p ort e d t o t h e 
i nf u si o n f a cilit y  b y  a  pr ot o c ol- d el e g at e d  st aff m e m b er.  D uri n g t h e ti m e  of tr a n s p ort ati o n t h e 
c ell  pr o d u ct  will  b e  k e pt i n  a  c o ol er  wit h  a  c o ol  p a c k.  A  n ur s e  will t h e n  a d mi ni st er t h e  c ell s t o 
t h e  p ati e nt  a p pr o xi m at el y  o v er  1 t o  2  h o ur s  or l o n g er if  cli ni c all y i n di c at e d ( a s  d e s cri b e d i n 
S e cti o n  1 4. E ). 
 
1 3.   O T H E R  S T U D Y  A G E N T S 
 
1 3. A.   C y cl o s p h o s p h a mi d e 
C Y  at  3 0 0  m g/ m 2   will  b e  a d mi ni st er e d i ntr a v e n o u sl y f or  2  c o n s e c uti v e  d a y s.  St a n d ar d 
Pr a cti c e  P oli c y  g ui d eli n e s  will  b e f oll o w e d  a n d  it s  a d mi ni str ati o n  will b e  c o m pl et e d  at l e a st 
4 8  h o ur s  pri or t o t h e  T- c ell i nf u si o n.  
 
1 3. B. I nt erl e u ki n- 2 
I L- 2  will  b e i niti at e d  wit hi n  6  h o urs  of t h e  T- c ell i nf u si o n  of  1 0 1 0 / m2 .  T hi s l o w- d o s e I L- 2 
r e gi m e n  will  b e  a d mi ni st er e d  at  2 5 0  0 0 0  U/ m 2   s. c. t wi c e  d ail y f or  1 4  d a y s.  T h e  p ati e nt  or t h e 
c ar e gi v er  will  b e i n str u ct e d  o n  s. c.  s elf- a d mi ni str ati o n. 
 
1 4.   P L A N  O F  T R E A T M E N T 
  
  
A.  I niti al  E v al u ati o n/ S cr e e ni n g  C o n s e nt  Vi sit   
P ati e nt s  will  b e  s cr e e n e d f or t h ei r  eli gi bilit y  o n t h e  stu d y,  a n d t h e  p ati e nt  will  b e 
r e q u e st e d t o  u n d er st a n d  a n d  si g n t h e  s cr e e ni n g  co n s e nt  d uri n g t hi s  vi sit.  Aft er  si g ni n g 
t h e  s cr e e ni n g i nf or m e d  c o n s e nt f or m, t h eir  bl o o d,  s ali v a  or  b u c c al  s w a b  will  b e 
e v al u at e d f or t h e  e x pr e s si o n  of  H L A  A: 0 2 0 1  a n d t h eir t u m or  will  b e  e v al u at e d f or  W T 1 
e x pr e s si o n.  S cr e e ni n g  c o n s e nt  m a y  b e  c o n d u c t e d  b y  p h o n e  at t h e  di s cr eti o n  of t h e 
pri m ar y i n v e sti g at or. 
 
B.  Tr e at m e nt  C o n s e nt  Vi sit. 
P ati e nt s  w h o  ar e  H L A  A* 0 2 0 1 +   a n d  w h o s e t u m or s  e x pr e s s  W T 1  a n d  w h o  ar e  willi n g t o 
p arti ci p at e i n t h e tr e at m e nt  pr ot o c ol  will  b e  s c h e d ul e d f or  a tr e at m e nt  c o n s e nt  vi sit.  Aft er 
 
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si g ni n g t h e tr e at m e nt  c o n s e nt ( s p e cifi c f or  ei t h er  Ar m  1  or  2  d e p e n di n g  o n t h eir  cli ni c al 
c o n diti o n  a n d  pl a n n e d tr e at m e nt),  a l e u k a p h er e si s  m a y  b e  s c h e d ul e d  b ef or e,  d uri n g,  or 
aft er t h e  p ati e nt s’  c urr e nt tr e at m e nt  c o ur s e  at t h e  di s cr eti o n  of t h e  PI  a n d t h e  att e n di n g 
p h y si ci a n.  
D.    L e u k a p h er e si s  Vi sit 
P ati e nt s  c o n s e nti n g t o t hi s  st u d y  will  u n d er g o l e u k a p h er e si s  at  a ti m e  pri or t o  a nti ci p at e d 
i nt er v al  s y st e mi c t h er a p y  or, if t h e  p ati e nt i s r e c ei vi n g tr e at m e nt,  at l e a st  2  w e e k s fr o m 
t h e l a st tr e at m e nt  c y cl e. 
D.  C y cl o p h o s p h a mi d e I nf u si o n  Vi sit s 
T hi s  vi sit  will  b e  s c h e d ul e d  at l e a st  4  w e e k s  aft er t h e l e u k a p h er e si s  vi sit t o  e n a bl e t h e 
g e n er ati o n  of  a  T- c ell  pr o d u ct  a n d  w h e n t h e  p ati e nt  m e et s tr e at m e nt  crit eri a  o n  Ar m s  1 
or  2.  T h e  C Y  will  b e  a d mi ni st er e d i ntr a v e n o u s l y  3  a n d  2  d a y s  pri or t o  T- c ell i nf u si o n  a s 
a n  o ut p ati e nt  pr o c e d ur e.  F or  w o m e n  of  c hil d- b e ari n g  p ot e nti al,  t h e  c o nfir m ati o n  of t h e 
a b s e n c e  of  pr e g n a n c y  will  b e r e q uir e d  wit hi n  2  w e e k s  pri or t o i nf u si o n ( Ar m  1  St a g e  2). 
 
E.  T- C ell I nf u si o n 
T- c ell i nf u si o n s  will  b e  gi v e n  at t h e  S C C A I m m u n ot h er a p y  Cli ni c  or  a s   a n i n p ati e nt  at t h e 
U W M C.  F or  w o m e n  of  c hil d- b e ari n g  p ot e nti a l, t h e  c o nfir m ati o n  of t h e  a b s e n c e  of 
pr e g n a n c y  will  b e r e q uir e d  wit hi n t w o  w e e k s  pri or t o t h e fir st i nf u si o n.  All  p ati e nt s  will  b e 
a d mitt e d f or  a n  o v er ni g ht  st a y  at t h e  G C R C  or  U W M C.  T  c ell s  will  b e i nf u s e d 
i ntr a v e n o u sl y  at  a r at e  of  n o  gr e at er t h a n  2 5 0  c c/ h o ur t hr o u g h a n  1 8-  or  2 0- g a u g e 
c at h et er i n s ert e d i nt o  a  p eri p h er al  v ei n  or t hr o u g h  a  c e ntr al  c at h et er.  T h e i nf u si o n  b a g 
will  b e  g e ntl y  mi x e d  p eri o di c all y  d uri n g t h e i nf u si o n.  S u bj e ct s  will  h a v e  vit al  si g n s 
o bt ai n e d  at t h e  st art  of t h e i nf u si o n,  e v er y  1 5  mi n ut e s  d uri n g t h e i nf u si o n,  a n d t h e n  a s 
d e s cri b e d i n  S e cti o n  1 5. D ,  S u bj e ct s  will  h a v e  o x y g e n  s at ur ati o n  m e a s ur e d  b y  p ul s e 
o xi m etr y  pr e-i nf u si o n, i m m e di at el y  p o st-i nf u si o n,  a n d  2  h o ur s  p o st i nf u si o n.  T h e  p ati e nt s 
will  b e r el e a s e d t h e  n e xt  m or ni n g if  n o  A E s r e q uiri n g  m or e i nt e n si v e  m o nit ori n g  or 
c o nti n u e d  h o s pit ali z ati o n  h a v e  o c c urr e d ( s e e  S e cti o n  1 6 ). 
 
F.   L o w- d o s e  S. C. I L- 2 
 
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Aft er t h e  c ell i nf u si o n  of  1 0 1 0 / m2 ,  p ati e nt s  will r e c ei v e t wi c e d ail y  s. c. i nj e cti o n s  of 
r e c o m bi n a nt I L- 2  at  a  d o s e  of 2. 5  ×  1 0 5   U/ m2   e v er y  1 2  h o ur s f or  1 4  d a y s ( 2 8  d o s e s) 
wit h t h e fir st  d o s e  st arti n g  wit hi n  6  h o ur s  aft er  c o m pl eti n g t h e  T- c ell i nf u si o n.  B e c a u s e  all 
p ati e nt s  will  b e  h o s pit ali z e d  o v er ni g ht f oll o wi n g t h e  T- c ell i nf u si o n,  at l e a st  2  d o s e s  of I L-
2  will  b e  a d mi ni st er e d i n t h e  h o s pit al.  P ati e nt s  w h o  d e m o n str at e  n o i m m e di at e  si g nifi c a nt 
t o xi citi e s fr o m t h e  T- c ell i nf u si o n  a n d  ar e  dis c h ar g e d fr o m t h e  h o s pit al  will  b e tr ai n e d (if 
p o s si bl e) t o  s elf- a d mi ni st er t h e  s u b s e q u e nt I L - 2  d o s e s  a s  a n  o ut p ati e nt. I L- 2 t h er a p y  will 
b e  di s c o nti n u e d i n  a n y  p ati e nt  d e v el o pi n g  gr a d e  3  or  gr e at er  tr e at m e nt-r el at e d t o xi citi e s 
( s e e S e cti o n  1 6 )  w hil e r e c ei vi n g  d ail y s. c. I L- 2 i nj e cti o n s. 
1 5.   E V A L U A TI O N 
 
S e e  Pr ot o c ol  A p p e n di x  B  f or  a  s u m m ar y  of  p ati e nt  e v alu ati o n  b ef or e,  d uri n g,  a n d  aft er 
T- c ell t h er a p y.  T h e  d at e s li st e d  o n  t h e  st u d y  c al e n d ar  ar e  a p pr o xi m at e  a s it i s  a nti ci p at e d 
t h at  m a n y  p ati e nt s  will r e sid e  o ut  of t h e  ar e a  a n d  m a y  n ot  al w a y s  b e  a bl e t o f oll o w t h e 
pr e ci s e ti m e  p oi nt s  a s  di ct at e d  b y t h e  pr ot o c ol .  P ot e nti al  p ati e nt s  will i niti all y  b e i d e ntifi e d 
a n d r e cr uit e d t hr o u g h t h e  S e attl e  C a n c er  C ar e  Alli a n c e ( S C C A)  L u n g  C a n c er  Cli ni c. 
I nf or m e d  c o n s e nt f or m s  will  b e  di s c u s s e d  a n d  sig n e d i n t h e  pr e s e n c e  of  a  G o o d  Cli ni c al 
Pr a cti c e s ( G C P)-tr ai n e d i n v e sti g at or.  P ati e nt s  w h o  ar e f o u n d  eli gi bl e t o  p arti ci p at e i n t hi s 
pr ot o c ol  will  b e f oll o w e d  cl o s el y  b y  a  m ulti di s ci pli n ar y  o n c ol o g y t e a m  t h at i n cl u d e s  m e di c al 
o n c ol o gi st s  a n d r a di ati o n  o n c ol o gi st s ( a s  a p pr o pr i at e).  T h e i nf u si o n  of W T 1- s p e cifi c  T  c ell s 
will  b e  p erf or m e d  wit hi n  4  w e e k s  of t h e l a st  N S C L C r e- st a gi n g  st u di e s.  
 
1 5. A.   P ati e nt  E v al u ati o n  d uri n g t h e  S cr e e ni n g  Vi sit 
P ati e nt s  will  h a v e  a  s ali v a  c oll e cti o n,  b u c c al  s w a b  or  bl o o d  dr a w  p erf o r m e d.  Eli gi bilit y f or 
e nr oll m e nt  a n d  s cr e e ni n g  will  b e  c h e c k e d.   
 
1 5. B.  P ati e nt  E v al u ati o n  d uri n g t h e  Pr e- Tr e at m e nt  Vi sit 
P ati e nt s  will  h a v e  a  hi st or y t a k e n,  E C O G  p erf or m a n c e  st at u s  d et er mi n e d ( A p p e n di x  A ),  a 
p h y si c al  e x a m  wit h  vit al  si g n s  p erf or m e d,  a  r e n al  a n d  h e p ati c  p a n el  wit h  m a g n e si u m  a n d  L D 
a n d  c o m pl et e  bl o o d  c o u nt  a s  w ell  a s  bl o o d f or r e s e ar c h  o bt ai n e d.  Eli gi b ilit y f or tr e at m e nt  will 
b e  a s s e s s e d  a n d  d o c u m e nt e d.  
 
 
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1 5. C.   P ati e nt  E v al u ati o n  at  E a c h  Pl a n n e d  Vi sit 
P ati e nt s  will  h a v e  a  hi st or y t a k e n,  E C O G  p erf or m a n c e  st at u s  d et er mi n e d ( A p p e n di x  A ),  a 
p h y si c al  e x a m  wit h  vit al  si g n s  p erf or m e d,  a  a r e n al  a n d  h e p ati c  p a n el  wit h  m a g n e si u m  a n d 
L D  a n d  c o m pl et e  bl o o d  c o u nt  o bt ai n e d  at  pl a n n e d  vi sit s i n cl u di n g  pri or t o t h e  T- c ell i nf u si o n, 
1,  3  a n d  7  d a y s  aft er  e a c h i nf u si o n,  a n d  w e e kl y  u p t o  4  w e e k s  aft er  e a c h i nf u si o n 
(A p p e n di x  B ).  
 
1 5. D.   P ati e nt  E v al u ati o n  D uri n g  T- c ell I nf u si o n s 
Bl o o d  pr e s s ur e,  h e art r at e, t e m p er at ur e, r e s pir at or y r at e,  a n d  O 2   s at ur ati o n ( b y  p ul s e 
o xi m etr y)  will  b e r e c or d e d  at ti m e  0,  e v er y  1 5  mi n ut e s  d uri n g t h e  1- t o  2- h o ur  T- c ell i nf u si o n, 
h o url y f or  2  h o ur s,  a n d t h e n  e v er y  4  h o ur s  w hil e  a w a k e f oll o wi n g t h e  T- c e ll i nf u si o n.  A E s  will 
b e  m a n a g e d  b y  st a n d ar d  m e di c al  pr a cti c e ( s e e  al s o   S e cti o n  1 6). 
 
1 5. E.  Cli ni c al  a n d  L a b or at or y  E v al u a ti o n f or  T o xi cit y ( Pri m ar y  E n d p oi nt) 
T h e  p eri o d  of  m o nit ori n g f or tr e at m e nt-r el at e d t o xi cit y  will  st art  wit h t h e fir st i nt er v e nti o n  o n 
t hi s  st u d y,  eit h er  T- c ell i nf u si o n s ( Ar m  1,  Sta g e  1)  or  C Y i nf u si o n s ( Ar m  1,  St a g e  2  a n d  Ar m 
2),  a n d  e n d  aft er  6  m o nt h s  o n t h e tri al, if  t h e  p ati e nt  h a s  n ot  d e v el o p e d  or  h a s r e s ol v e d 
p ot e nti al t o xi citi e s ( s e e  S e cti o n  1 6  a n d  A p p e n di x  B ).  T h e  e v al u ati o n  d a y s li st e d i n 
A p p e n di x  B  s h o ul d  b e r e s p e ct e d  a s  cl o s el y  a s   p o s si bl e.  H o w e v er,  b e c a u s e  s o m e  dr a w s 
c a n n ot  b e  p erf or m e d  o n  w e e k e n d s  a n d it i s  a nti ci p at e d t h at  s o m e  p ati e nt s r e si d e  o ut si d e 
t h e  S e attl e  ar e a,  w e  s u g g e st t h e f oll o wi n g  g ui deli n e s:  D ail y  vi sit s  c a n  o c c ur  +/-  1  d a y, 
w e e kl y  vi sit s  c a n  o c c ur  +/-  3  d a y s  a n d  m o nt hl y  vi sit s  c a n  o c c ur  +/-  5  d a y s  b ef or e/ aft er t h e 
pl a n n e d  d at e. I n  a d diti o n, fr e q u e n c y  of  m o nit ori n g  m a y  p ot e nti all y  b e i n cr e a s e d, if i n di c at e d, 
b a s e d  o n t h e  p ati e nt’ s  cli ni c al  c o n diti o n.  
 
1 5. E. 1  G e n er al  T o xi cit y  A s s e s s m e nt 
Gr a d e  ≥   3  A E s  will  b e r e c or d e d  a n d  gr a d e d  a c c or di n g t o t h e  N CI  C T C A E  v 4. 0  u p t o 
4  w e e k s  aft er t h e l a st i nf u si o n ( s e e  S e cti o n  1 6 ).  B e y o n d t h e  4  w e e k  m o nit ori n g  p eri o d  aft er 
i nf u si o n,  u n e x p e ct e d ill n e s s e s  or  n e w  m alig n a n ci e s  m a y  b e i d e ntifi e d  b y t h e  p ati e nt’ s 
pri m ar y  o n c ol o gi st.  T h e  st u d y t e a m  m a y  pr o vi d e  o ut si d e r e c or d s t o t h e  PI t o  d et er mi n e 
w h et h er  e v e nt s  ar e  s eri o u s,  u n e x p e ct e d,  a n d/ or  r el at e d.  A c c or di n g t o t h e  c urr e nt  F D A 
 
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g ui d a n c e,  p ati e nt s  ar e r e c o m m e n d e d t o  u n d er g o  at l e a st  a n n u al  hi st or y  a n d  p h y si c al 
e x a mi n ati o n  wit h t h eir  pr i m ar y  p h y si ci a n f or  a  mi ni m u m  of  1 5  y e ar s (1 5. K. 2 ).  
T o  e v al u at e f or  p ot e nti al t o xi citi e s,  p ati e nt s  will  u n d er g o  a  hi st or y  a n d  p h y si c al  e x a m  pri or t o 
e a c h i nf u si o n,  d a y  + 1,  + 7  a n d  2,   3,  4,  6,  1 2,  1 8  a n d  2 4  w e e k s.  L a b or at or y  e v al u ati o n s (r e n al 
a n d  h e p ati c  p a n el  wit h  M G  a n d  L D  a n d  c o m pl et e  bl o o d  c o u nt) i m m e di at el y  pri or t o 
i nf u si o n s,  d a y s  + 1,  + 3,  + 7,  a n d  2,  3,  4,  6,  1 2,  1 8  a n d  2 4  w e e k s  aft er  e a c h i nf u si o n ( s e e 
A p p e n di x  B ).  
A  hi st or y  a n d  p h y si c al  e x a m  a n d l a b or at or y  e v al u ati o n s (r e n al  a n d  h e p ati c  p a n el  wit h  M G 
a n d  L D  a n d  c o m pl et e  bl o o d  c o u nt)  at  e a c h r e st a gi n g  vi sit ( w e e k  6,  1 2,  1 8  a n d  2 4). 
I n  or d er t o  all o w  e nr oll m e nt  o n  Ar m  1  St a g e  2  a n d  Ar m  2  a n d if  n o  u n e x p e ct e d,  s eri o u s,  a n d 
r el at e d  A E s  o c c ur t h at  w o ul d  w arr a nt  a n  e arl y  D SM B  m e eti n g, t h e  D S M B  will  m e et  at l e a st  4 
w e e k s  aft er t h e  si xt h  p ati e nt  h a s r e c ei v e d t h e l a st  T- c ell i nf u si o n ( s e e  S e cti o n  1 9 ).  
 
 
 
1 5. E. 2.  T o xi cit y r e q uiri n g  tr e at m e nt  di s c o nti n u ati o n 
T h e  o c c urr e n c e  of tr e at m e nt-r el at e d t o xi cit y r e q uiri n g tr e at m e nt  di s c o nti n u ati o n  will r e s ult i n 
n o f urt h er i nf u si o n s  b ei n g  gi v e n  a n d  al s o i n t h e  a d mi ni str ati o n  of  gl u c o c orti c oi d s t o  a bl at e 
t h e tr a n sf err e d  T  c ell s ( s e e S e cti o n  1 6  f or  d et ail s).  
 
1 5. F.   E v al u ati o n  of  P er si st e n c e  a n d  F u n c ti o n  of  A d o pti v el y  Tr a n sf err e d  T  C ell s 
( Pri m ar y  E n d p oi nt) 
  
 
1 5. F. 1  Bl o o d  S a m pl e s  
Si xt y ( 6 0)  ml  of  bl o o d  wit h  a ci d  citr at e  d e xtr o s e ( y ell o w  t o p)  will  b e  dr a w n  pri or t o i nf u si o n 
a n d  at  s el e ct e d ti m e  p oi nt s f oll o wi n g i nf u si o n  p er  s e cti o n  1 5. E. 1 ( s e e  A p p e n di x  B ,  bl o o d 
dr a w f or l a b).  S a m pl e s  will  b e  u s e d t o  e v al u at e t h e  d ur ati o n  of  i n  vi v o p er si st e n c e  of  T N   a n d 
T C M   s u b s et s  a n d t h eir f u n cti o n  a n d  p h e n ot y p e.  All  bl o o d  s a m pl e s  will  b e  k e pt  at r o o m 
t e m p er at ur e  a n d  s e nt t o r o o m  D 3- 2 3 5,  F H C R C.  F or  Ar m  1 ( St a g e  1  a n d  2  c o m bi n e d), t h e 
p er si st e n c e  o b s er v e d i n t h e  T N   gr o u p  will  b e  c o m p ar e d t o t h e  TC M   gr o u p ( s e e S e cti o n 
2 1. C ).  
 
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1 5. F. 2  T u m or  s a m pl e s  
O nl y  p ati e nt s  wit h  hi st ol o gi c all y  c o nfir m e d  W T 1 +   N S C L C  or  m e s ot h eli o m a  will  b e  e nr oll e d 
i n t h e  st u d y. If t u m or ti s s u e i s  a v ail a bl e fr o m t h e  ori gi n al  di a g n o sti c  bio p s y  or if t h e  p ati e nt 
u n d er g o e s  a n  a d diti o n al  bi o p s y  b ef or e t h e  st art  of  tr e at m e nt,  w e  will  o bt ai n  a  s p e ci m e n f or 
a n al y si s. If t h e  m at eri al  o bt ai n e d i s  p ar affi n  fi x e d, it  m a y  b e  u s e d t o  e x a mi n e t h e  p h e n ot y p e 
of t h e t u m or  c ell s (f or  e x a m pl e, if t h e y  e x pr e s s  P D- L 1  a n d  H L A  cl a s s I)  a n d t h e  pr e s e n c e 
a n d t h e  n at ur e  of  a n  e n d o g e n o u s  T- c e ll i nfiltr at e (f or  e x a m pl e, if  c ell s  e x pr e s s  C D 4,  C D 8 
a n d  P D 1). Pr e s e n c e  a n d fr e q u e n c y  of  T N   a n d  TC M s u b s et s  will  b e  a s s e s s e d  b y  H T T C S. 
L o c ali z ati o n  of tr a n sf err e d  W T 1- s p e cifi c  C T L t o  t u m or  sit e s  aft er tr e at m e nt  will  b e  e v al u at e d 
i n  s el e ct e d  p ati e nt s  wit h  s ur gi c all y  a c c e s si bl e di s e a s e ( di s e a s e t h at i s  a c c e s si bl e  b y  n e e dl e 
or  c or e  bi o p s y,  a  m ali g n a nt  a s pir at e [ Ar m  1  a n d  2],  or t u m or t h at i s  s ur gi c all y  e x ci s e d [ Ar m 
2]). If  e n o u g h  m at eri al  c a n  b e  o bt ai n e d,  si n gl e  c ell  s u s p e n si o n s  will  b e  pr e p ar e d  a n d 
st ai n e d t o i d e ntif y t h e tr a n sf err e d  C T L  b y  bi n di n g t h e  W T 1- s p e c ifi c t etr a m er  a n d  e x pr e s si n g 
t h e  T C RC 4 - s p e cifi c  V   c h ai n ( V   1 7),  a s  w ell  a s  a n al y z e d f or  p h e n ot y p e  a n d f u n cti o n.  T h e 
fr e q u e n c y  of tr a n sf err e d  TN   a n d/ or  TC M W T 1- s p e cifi c  c ell s  will  b e  c o m p ar e d  wit h t h e 
p eri p h er al  bl o o d  b y  H T T C S t o  a s s e s s  w h et h er t h e  c ell s  pr ef er e nti all y  a c c u m ul at e t o t h e 
t u m or  sit e. 
 
1 5. G.   F e a si bilit y  A s s e s s m e nt ( Pri m ar y  E n d p oi nt) 
All  s cr e e n e d  p ati e nt s  will  b e  a s s e s s e d f or  e x pr e s si o n  of  H L A  A* 0 2 0 1  a n d t u m or- e x pr e s si o n 
of  W T 1, li k eli h o o d  of  g e n er ati n g  a  T- c ell  pr o d u ct fr o m  P B M C  a n d  ti m e r e q uir e d t o  g e n er at e 
t h e  pr o d u ct s ( S e e S e cti o n  2 1. B ).  T h e f e a si bilit y  of t hi s a p pr o a c h  will  b e  e v al u at e d  a s: 
1.    T h e  n u m b er  of  s u bj e ct s  s cr e e n e d  w h o  ar e  eli gi bl e t o r e c ei v e  T- c ell s. 
2.    P ati e nt s  w h o  si g n e d t h e tr e at m e nt i nf u s e d  c o n s e nt  a n d  u n d er w e nt  a l e u k a p h er e si s 
fr o m  w hi c h  w e  w er e  n ot a bl e t o  g e n er at e  a  pr o d u ct.  
3.    Ti m e r e q uir e d t o  g e n er at e  a  T C R C 4 -tr a n s d u c e d  T- c ell  pr o d u ct  pr o d u ct.  
 
1 5. H.  O pti o n f or  A d diti o n al  T  C ell I nf u si o n s 
W e  will  off er  p ati e nt s t h e  o pti o n t o  u n d er g o  a d diti o n al  T C R i nf u si o n s, if t h e y  m e et t h e 
f oll o wi n g  eli gi bilit y  crit eri a: 
 
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1)   
t h e y  h a v e  s h o w n  e vi d e n c e  of  cli n i c al  b e n efit  aft er t h e i niti al,  pl a n n e d 
i nf u si o n s  o n t hi s  st u d y,  d e m o n str at e d  b y  eit h er  a  m e a s ur e a bl e r e d u cti o n i n 
t u m or  b ur d e n  or  a  cli ni c al i m pr o v e m e nt i n  s y m pt o m s,  a n d 
2)   
t h e y  h a v e  n ot  e x p eri e n c e d  s eri o u s,  r e gi m e n-r el at e d,  u n e x p e ct e d t o xi citi e s 
fr o m  pri or tr e at m e nt  o n t hi s  st u d y,  a n d 
3)   
t h er e  ar e r e m ai ni n g  c ell s fr o m t h eir l e u k a p h er e si s t o  g e n er at e  a n  a d diti o n al 
i nf u si o n  pr o d u ct. 
 
C y cl o p h o s p h a mi d e  a d mi ni str ati o n  b ef or e t h e  a d diti o n al  c ell i nf u si o n s  will  n ot  b e 
a d mi ni st er e d t o  a v oi d  eli mi n ati o n  of  pr e vi o u s l y i nf u s e d  c ell s,  w hi c h  m a y  still  b e f u n cti o n al.  
 
G ui d eli n e s f or t h e  a d di ti o n al  T  c ell i nf u si o n s: 
     P ati e nt s  will r e c ei v e  a  g o al  of  u p t o  1 01 0   T C RC 4   c ell s/ m2   e v er y  4  w e e k s  wit h t h e  s a m e 
g o al r ati o  of  T N   a n d  TC M   a s t h e fir st  2 i nf u si o n s. If t h er e  ar e i n s uffi ci e nt  c ell s t o 
a c hi e v e  g o al  d o s e  or t h e  g o al r ati o,  t h e  g e n er at e d  c ell s  m a y  still  b e i nf u s e d. 
    If  n o  u n e x p e ct e d, r e gi m e n-r el at e d  Gr a d e  3/4 t o xi citi e s  d e v el o p,  a n d t h e  p ati e nt 
c o nti n u e s t o  e x p eri e n c e  cli ni c al  b e n efit  ( a s  d efi n e d  b y  a  m e a s ur a bl e r e d u cti o n i n 
t u m or  b ur d e n  or i m pr o v e m e nt i n  s y m pt o m s), t hi s  s c h e d ul e  c a n  b e  m ai nt ai n e d  u ntil  a 
C R i s  o bt ai n e d. 
 
G ui d eli n e s f or I L- 2  a d mi ni str ati o n  aft er t h e  a d diti o n al  T- c ell i nf u si o n:  
    L o w- d o s e I L- 2 i s  pl a n n e d t o  b e  a d mi ni st er e d  wit h f oll o w- u p  T  c ell i nf u si o n s  at t h e 
s a m e  d o si n g  a s t h e  pr e vi o u s  T  c ell i nf u si o n ( 2 5 0, 0 0 0  u nit s/ m 2   s. c. t wi c e  d ail y f or  1 4 
d a y s).  
  
If  p ati e nt s  d e v el o p t o xi citi e s  s p e cifi c all y a s s o ci at e d  wit h I L- 2  c y cl e s,  or if  p ati e nt s 
r ef u s e I L- 2 ( e. g.  d u e t o a n xi et y  o v er  o n g oi n g  s u b c ut a n e o u s i nj e cti o n s), I L- 2 
a d mi ni str ati o n f or t h e  a d diti o n al  T- c ell  i nf u si o n s  m a y  b e  di s c o nti n u e d  a n d t h e  T  c ell 
i nf u si o n s  c o nti n u e d  wit h o ut I L- 2  a d mi ni str ati o n.  
 
 
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1 5.I.   Effi c a c y  A s s e s s m e nt:  A s s e s s m e nt  of  Cli ni c al  R e s p o n s e s  b y  R E CI S T  1. 1  Crit eri a 
a n d  R E CI S T  1. 1  m e s ot h eli o m a  m o difi e d ( E x pl or at or y  E n d p oi nt) 
All  p ati e nt s tr e at e d  o n t h i s  pr ot o c ol  will  h a v e  d e v el o p e d  m et a st ati c  di s e a s e.  T o  a s s e s s t h e 
p ot e nti al  s y st e mi c  eff e ct s  of  a d o pti v el y tr a n sf e rr e d  T  c ell s, r a di o gr a p hi c i m a gi n g  a n d  cli ni c al 
a s s e s s m e nt  of r e si d u al  di s e a s e  will  b e  c o m p ar e d  wit h  pr e-i nf u si o n  a s s e s s m e nt  u si n g 
pri m aril y t h e  R E CI S T  1. 1  crit eri a 1 1 6   a n d t h e  R E CI S T  1. 1  m e s ot h eli o m a  m o difi e d,  w hi c h 
t a k e s i nt o  c o n si d er ati o n t h e  p arti c ul ariti e s  of  m e s ot h eli o m a.  A s s e s s m e nt  of t u m or  b ur d e n  b y 
b ot h  R E CI S T  1. 1  a n d  R E CI S T  1. 1  m e s ot h eli o m a  m o difi e d ( s e e  A p p e n di x  C )  will  b e 
p erf or m e d  at  6,  1 2,  1 8  a n d  2 4  w e e k s  aft er t h e fir st  T- c ell i nf u si o n  a n d t h e n  at l e a st  o n c e 
e v er y  2- 3  m o nt h s  or  a s  cli ni c a ll y i n di c at e d  aft er  2 4  w e e k s f oll owi n g t h e l a st i nf u si o n  or  u ntil 
n e w  m et a st a s e s  o c c ur ( s e e  A p p e n di x  B ).  A s s e s s m e nt  of  b e st  o v er all r e s p o n s e s  a n d 
d ur ati o n  of r e s p o n s e s  will  b e f oll o wi n g t h e  R E CI S T  1. 1  crit eri a.   
 
1 5. J.   A s s e s s m e nt  of t h e  F u n cti o n al  C a p a cit y   of  Tr a n sf err e d  C ell s ( E x pl or at or y 
E n d p oi nt) 
T o  e v al u at e t h e  dir e ct   e x  vi v o f u n cti o n  of t h e tr a n sf err e d  c ell s, t etr a m er+   c ell s fr o m  c oll e ct e d 
P B M C, if  d et e ct a bl e  a n d  a v ail a bl e i n  s uffi ci e nt  n u m b er,  will  b e  e v al u at e d f or  pr o d u cti o n  of 
i ntr a c ell ul ar  c yt o ki n e s i n clu di n g i nt erf er o n- g a m m a (I F N- γ ), t u m or  n e cr o si s f a ct or  al p h a 
( T N F-α ),  a n d I L- 2, i n r e s p o n s e t o  c o g n at e  a nti g e n  u si n g fl o w  c yt o m etri c i ntr a c ell ul ar 
c yt o ki n e  a s s a y s  c o m bi n e d  wit h  s urf a c e  st ai ni n g.   
 
I ntr a n u cl e ar  Ki- 6 7  e x pr e s si o n  will  b e  a s s e s s e d  o n r e c o v er e d t etr a m er+   T  c ell s  a s  a 
s urr o g at e  m ar k er  of  i n  vi v o pr olif er ati o n  of t h e tr a n sf err e d  c ell s.  Fi n all y,  b a s e d  o n  a v ail a bl e 
c ell  n u m b er s, t h e  e x  vi v o  pr olif er ati v e  c a p a cit y  of  c ell s  aft er i nf u si o n  will  b e  a s s e s s e d  b y 
l a b eli n g  c ell s  wit h  c ar b o xyfl u or e s c ei n  s u c ci ni mi d yl  e st er ( C F S E)  d y e  a n d  m e a s uri n g  dil uti o n 
i n r e s p o n s e t o  p e pti d e  sti m ul ati o n.  
 
T h e  p h e n ot y p e  of t etr a m er +   a nti g e n- s p e cifi c  c ell s i n t h e p eri p h er al  bl o o d  will  b e  a s s e s s e d 
u si n g  e st a bli s h e d i m m u n o p h e n ot y pi n g  p a n el s  w hi c h  m a y i n cl u d e ( b ut i s  n ot li mit e d t o) 
st ai ni n g f or  C D 4 5 R O ( a nti g e n- e x p eri e n c e d  T  c ell s),  C D 2 8,  C D 2 7,  C D 1 2 7,  C D 6 2 L,  a n d 
C C R 7 ( T C M   c ell s),  C D 1 3 7 (r e c e nt  a cti v ati o n),  P D- 1, Ti m- 3,  L A G 3,  2 B 4,  C D 1 6 0,  K L R G 1,  a n d 
C D 5 7 ( e vi d e n c e  of  n e g ati v e r e g ul a ti o n/ s e n e s c e n c e).  T h e  p er si st e n ce, f u n cti o n,  pr olif er ati v e 
 
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c a p a cit y,  a n d  p h e n ot y p e  of i nf u s e d  T  c ell s i n t h e  T N   a n d  TC M   gr o u p s  will  b e  c o m p ar e d t o 
e a c h  ot h er  a n d t o t h eir r e s p e cti v e  c ell  pr o d u ct s  at t h e ti m e  of i nf u si o n  a n d  c orr el at e d t o 
cli ni c al r e s p o n s e s. 
 
1 5. K.   E v al u ati o n f or  L o n g  T er m  Eff e ct s  of  Tr e at m e nt  wit h  L e nti vir all y  Tr a n s d u c e d  T 
C ell s 
1.   T e sti n g f or  R e pli c ati o n- C o m p et e nt  L e nti vir u s ( R C L) 
I n  c o m pli a n c e  wit h  F D A  G ui d a n c e, “ S u p pl e m e ntal  G ui d a n c e  o n  T e sti n g f or  R e pli c ati o n 
C o m p et e nt  R etr o vir u s i n  R etr o vir al  V e ct or  B a s e d  G e n e  T h er a p y  Pr o d u ct s  a n d  D uri n g 
F oll o w- u p  of  P ati e nt s i n  Cli ni c al  Tri al s  U si n g  R etr o vir al  V e ct or s” ( A s  of  N o v e m b er  2 8,  2 0 0 6, 
t h e  s a m e r ul e s  w er e  st at e d t o  a p pl y t o l e nti viral  v e ct or s),  e v er y  eff ort  will  b e  m a d e t o  o bt ai n 
bl o o d  s a m pl e s f or t e sti n g f or r e pli c ati o n  c o m p et e nt l e nti vir u s ( R C L)  at t h e f oll o wi n g ti m e 
p oi nt s:  Pr etr e at m e nt,  at  3,  6  a n d,  1 2  m o nt h s f or t h e fir st  y e ar ,  a n d  a n n u all y t h er e aft er. If  all 
p o st-tr e at m e nt  a s s a y s  ar e  n e g ati v e  d uri n g t h e fir s t  y e ar,  s u b s e q u e nt  y e arl y  s a m pl e s  will  b e 
ar c hi v e d f or f ut ur e  a n al y si s,  a n d  a n al y z e d if  cli n i c al  or  s ci e ntifi c  e v e nt s i n di c at e t hi s. 
S a m pl e s  will  b e  ar c hi v e d  wit h  a p pr o pri at e  s af e g u ar d s t o  e n s ur e l o n g-t er m  st or a g e  u si n g  a n 
effi ci e nt  s y st e m t h at  all o w s f or t h e  pr o m pt  li n k a g e  a n d r etri e v al  of th e  st or e d  s a m pl e s  wit h 
t h e  m e di c al r e c or d s  of t h e  p ati e nt  a n d t h e  pr o d u cti o n l ot r e c or ds. If  a n y  p o st-tr e at m e nt 
s a m pl e s  ar e  p o siti v e, f urt h er  a n al y si s  of t h e  R C L  a n d  m or e  e xt e n si v e  p ati e nt f oll o w- u p  will 
b e  u n d ert a k e n, i n  c o n s ult ati o n  wit h t h e  C e nt er  f or  Bi ol o gi c s  E v al u ati o n  &  R e s e ar c h ( C B E R).  
 
2.   L o n g- T er m  F oll o w- U p  
E v er y  eff ort  will  b e  m a d e t o f oll o w  p ati e nt s  f or  1 5  y e ar s, i n  c o m pli a n c e  wit h t h e  F D A 
G ui d a n c e, “ G e n e  T h er a p y  Cli ni c al  Tri al s -  O b s e r vi n g  S u bj e ct s f or  D el a y e d  A d v er s e  E v e nt s” 
( N o v e m b er  2 8,  2 0 0 6).  A s  p er t hi s  g ui d a n c e,  vir u s e s t h at  h a v e a  p ot e nti al t o i nt e gr at e, 
i n cl u di n g l e nti vir u s e s, “ pr e s e nt  s uffi ci e nt ri s k t h at l o n g-t er m f oll o w- u p ( L T F U)  o b s er v ati o n s 
ar e  n e c e s s ar y t o  miti g at e l o n g- t er m ri s k s t o  s u bj e ct s r e c ei vi ng t h e s e  v e ct or s."  T h e  p ati e nt s 
o n t hi s  st u d y  will  h a v e f oll o w- u p  cli ni c al  vi sit s  o n t h e  s a m e ti m e  p oi nt s  a s t e sti n g f or  R C L 
o c c ur s ( pr etr e at m e nt,  at  3,  6  a n d,  1 2  m o nt h s f or t h e fir st  y e ar,  a n d  a n n u all y t h er e aft er if 
p o s si bl e).  At  cli ni c al f oll o w- u p  vi sit s,  p at i e nt s  will  b e  e x a mi n e d f or  cli ni c al  e vi d e n c e 
s u g g e sti v e  of  a  p ot e nti al l e nti v ir al  di s e a s e,  s u c h  a s  c a n c er,  n e ur ol o gi c  di s or d er s,  a n d 
h e m at ol o gi c  di s or d er s.  A d diti o n all y,  s a m pl e s  will  b e  c oll e ct e d t o  d et er mi n e l e v el s  of  g e n e-
 
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I R B A p pr o v e d 
D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 4/ 2 0 2 1
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m o difi e d  c ell s i n  p eri p h er al  bl o o d f or  1 5  y e ar s  a s r e q uir e d  b y  F D A r e g ul ati o n s.  S u s p e ct 
cli ni c al  s y m pt o m s  or fi n di n g s  a s  n ot e d  a b o v e  will tri g g er  p erf or mi n g  R C L  a n al y si s  of 
ar c hi v e d  s a m pl e s  or  att e m pti n g t o  o bt ai n  a d diti o n al  s a m pl e s  or  b ot h, i n  c o n s ult ati o n  wit h 
C B E R.  T h eir l o c al  pr o vi d er  m a y  b e  pr o vi d e d  wit h  a  bl o o d  dr a w  c o uri er  kit t o  e n a bl e  s a m pl e s 
t o  b e r et ur n e d t o  Fr e d  H ut c h f or  ar c hi v al p ur p o s e s  a n d f or  a n al y si s  s u c h  a s tr a n sf err e d  T 
c ell  p er si st e n c e. 
 
At  cli ni c  vi sit s,  p ati e nt s  will  u n d er g o  p h y si c al  e x a mi n ati o n  a n d l a b or at or y t e sti n g i n cl u di n g 
C B C  wit h  diff er e nti al,  c o m pr e h e n si v e  m et a b oli c  p a n el  a n d  a s s a y s f or l e v el s  of  g e n e-
m o difi e d  c ell s.  D et ail s  of  all  e x p o s ur e s t o  m u t a g e ni c  a g e nt s  a n d  ot h er  m e di c ati o n s  will  b e 
a s c ert ai n e d  a n d r e c or d e d i n  c a s e   hi st ori e s.  P h y si ci a n s  will  als o  b e  a s k e d t o r e c or d t h e 
e m er g e n c e  of  n e w  cli ni c al  c o n diti o n s, i n cl u di n g  n e w  m ali g n a n ci e s,  n e w i n ci d e n c e  or 
e x a c er b ati o n  of  a  pr e- e xi sti n g  n e ur ol o gi c  di s or d er,  n e w i n ci d e n c e  or  e x a c er b ati o n  of  a  pri or 
r h e u m at ol o gi c  or  ot h er  a ut oi m m u n e  di s or d er, a n d  n e w i n ci d e n c e  of  a  h e m at ol o gi c  di s or d er. 
St u d y  s u bj e ct s  a n d  h e alt h  pr o vi d er s  will  b e  a s k e d t o  c o o p er at e i n r e p orti n g  d el a y e d  A E s, 
i n cl u di n g  u n e x p e ct e d ill n e s s e s  a n d  h o s pit ali z atio n s. I n  g e n er al,  p ati e nt s  will  b e  s e e n  b y t h eir 
d o ct or s i n t h eir l o c al  ar e a,  b ut t h e  F H C R C i n   c oll a b or ati o n  wit h  S C C A  will  b e  a v ail a bl e t o 
a s si st i n t h e  L T F U  of  p arti ci p a nt s i n t hi s  cli n i c al tri al. If  p ati e nt s  di e  or  d e v el o p  n e o pl a s m s, 
e v er y  eff ort  will  b e  m a d e t o  a s s a y f or  R C L  a n d l e nti v ir al i nt e gr ati o n i n  a  bi o p s y  s a m pl e  of t h e 
n e o pl a sti c ti s s u e  or t h e  p erti n e nt  a ut o p s y ti s s u e. 
 
1 6.   M A N A G E M E N T  O F  T O XI CI TI E S  A N D  C O M P LI C A TI O N S 
 
1 6. A.   T o xi cit y  Gr a di n g    
T o xi cit y  gr a di n g  will  b e  e v al u at e d  a c c or di n g t o  t h e  c urr e nt  g ui d eli n e s i n  N CI  C T C A E  v 4. 0 1 1 8 . 
T h e f ull t e xt  of t h e  N CI  C T C A E i s  a v ail a bl e  o nli n e  at: 
htt p:// e v s. n ci. ni h. g o v/ft p 1/ C T C A E/ A b o ut. ht ml .  
 
1 6. B.   R e gi m e n-r el at e d  T o xi cit y 
If t h e  p ati e nt  d e v el o p s  e x c e s si v e t o xi cit y  attri b ut a bl e t o  o n e  or  m or e  c o m p o n e nt  of t h e 
r e gi m e n, t h e  p ati e nt  will  n ot r e c ei v e a d diti o n al  st u d y t h er a p y  a n d t h er a p y  wit h 
c orti c o st er oi d s  will  b e  gi v e n if  cli n i c all y i n di c at e d ( pl e a s e r ef er t o S e cti o n  1 6. F ). If  m or e t h a n 
1  p ati e nt  d e v el o p s  e x c e s si v e t o xi cit y, t h e  st u d y  st o p pi n g r ul e s  will  a p pl y ( s e e  S e cti o n  2 1. A ). 
 
2 7 2 7
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E x c e s si v e t o xi cit y  will  b e  c o n si d er e d  w h e n  a  n o n- pr e- e xi sti n g  gr a d e  3  or  hi g h er t o xi cit y 
d e v el o p s  aft er t h e  st art  of tr e at m e nt  wit h t h e f oll o wi n g  e x c e pti o n s: 
 
1 6. B. 1.   E x p e ct e d t o xi citi e s  attri b ut a bl e t o  C y cl o p h o s p h a mi d e  3 0 0 m g/ m 2  f or  2  d a y s  a n d 
c o n si d er e d  e x c e pti o n s t o  crit er i a f or  di s c o nti n u ati o n i n cl u d e: 
i.    
N o n-lif e t hr e at e ni n g i nf e cti o n s (ie,  a b s e n c e  of  h e m o d y n a mi c  c o m pr o mi s e 
r e q uiri n g  pr e s s or  s u p p ort  a n d  n o n- o p p ort u ni sti c i nf e cti o n). 
ii.    
Tr a n si e nt  h e m at ol o gi c al t o xi citi e s:  W B C  <  1, 0 0 0 ( gr a d e  4 t o xi cit y) f or ≤   4  w e e k s, 
l y m p h o c yt e s  <  2 0 0 ( gr a d e  4 t o xi cit y) f or ≤   4  w e e k s,  pl at el et s  <  2 5  0 0 0 ( gr a d e  4 
t o xi cit y) f or ≤   4  w e e k s,  A N C  <  5 0 0 ( gr a d e  4 t o xi cit y) f or ≤   2  w e e k s.  Of  n ot e:  G-
C S F  c a n  b e  u s e d  aft er t h e  C Y i nf u si o n s   at t h e  di s cr eti on  of t h e tr e ati n g 
p h y si ci a n. 
iii.   I n cr e a s e d  bilir u bi n  a n d tr a n s a mi niti s ( gr a d e  3  or  4 t o xi cit y) f or ≤   2  w e e k s. 
i v.    
Si n gl e l a b or at or y  v al u e s  o ut  of  n or m al th at  a c c or di n g t o t h e i n v e sti g at or  d o  n ot 
h a v e  a  cli ni c al  c orr el at e  a n d r e s ol v e t o  ≤   gr a d e  1  wit hi n  7  d a y s  wit h  a d e q u at e 
m e di c al  m a n a g e m e nt. 
1 6. B. 2.   E x p e ct e d t o xi citi e s  attri b ut a bl e t o  T- c ell i nf u si o n s   a n d  c o n si d er e d  e x c e pti o n s t o 
crit eri a f or  di s c o nt i n u ati o n i n cl u d e: 
i.    
C yt o ki n e  R el e a s e  S y n dr o m e ( C R S)  gr a d e 3  or l e s s, i n cl u di n g  b ut  n ot li mit e d t o 
a st h e ni a, fl u-li k e  s y m pt o m s,  m y al gi a, l y m p h o p e ni a,  a n d ri g or s. 
ii.    
S ki n r a s h/ Er yt hr o d er m a ( gr a d e 3 t o xi cit y) l a sti n g f or  <  7  d a y s. 
iii.    
H y p o x e mi a r e q uiri n g  c o nti n u o u s  o x y g e n,  b ut  n ot  m e c h a ni c al  v e ntil ati o n  or 
i nt u b ati o n  <  7 2  h o ur s. 
i v.    
F e v er t h at r e s ol v e s  wit hi n  3 6  h o ur s  of t h e  T- c ell i nf u si o n. 
v.   
L y m p h o p e ni a (l y m p h o c yt e s  <  5 0 0) t h at r e s ol v e s  wit hi n  4  w e e k s t o  b a s eli n e l e v el s 
( pr e-t h er a p y). 
vi.    
Si n gl e l a b or at or y  v al u e s  o ut  of  n or m al t h at  a c c or di n g t o t h e i n v e sti g at or  d o  n ot 
h a v e  a  cli ni c al  c orr el at e  a n d r e s ol v e t o  ≤   gr a d e  1  wit hi n  7  d a y s  wit h  a d e q u at e 
m e di c al  m a n a g e m e nt. 
 
2 7 2 7
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1 6. B. 3.   E x p e ct e d t o xi citi e s  attri b ut a bl e t o  l o w- d o s e  s. c. I L- 2  c o n si d er e d  e x c e pti o n s t o 
crit eri a f or  di s c o nt i n u ati o n i n cl u d e: 
i. 
  Fl u-li k e 
 
s y m pt o m s 
 
( h e a d a c h e, 
 
m u s cl e  a c h e, j oi nt  a c h e). 
ii. 
  Mil d 
 
f e v er. 
 
iii.    
R e d n e s s,  p ai n,  a n d  s w elli n g  at i nj e cti o n  sit e. 
i v.    
S eri o u s  dr o p i n  bl o o d  pr e s s ur e r e q uiri n g i ntr a v e n o u s fl ui d s. 
v. 
  C ar di a c 
 
Arr h yt h mi a s 
 
≤   gr a d e  2. 
vi.    
Si n gl e l a b or at or y  v al u e s  o ut  of  n or m al t h at  a c c or di n g t o t h e i n v e sti g at or  d o  n ot 
h a v e  a  cli ni c al  c orr el at e  a n d r e s ol v e t o  ≤   gr a d e  1  wit hi n  7  d a y s  wit h  a d e q u at e 
m e di c al  m a n a g e m e nt. 
 
P ati e nt s  will  h a v e  bl o o d  c ult ur e s  dr a w n f or  all f e v er s  hi g h er t h a n  3 8. 5 ° C  a c c or di n g t o 
st a n d ar d  pr a cti c e  g ui d eli n e s.  
 
1 6. C   D efi niti o n  a n d  M a n a g e m e nt/ E v al u ati o n  of  N o n- h e m at ol o gi c  a n d  H e m at ol o gi c 
T o xi citi e s  R e q uiri n g  Tr e at m e nt  Di s c o nti n u ati o n 
 
1 6. C. 1.   D efi niti o n  of  D o s e- Li miti n g  T o xi citi e s 
Alt h o u g h  u nli k el y, it i s  p o s si bl e t h at t h e i nf u si o n  of  C D 8 +   W T 1- s p e cifi c tr a n s d u c e d  T  c ell s  will 
r e s ult i n  d el a y e d t o xi citi e s r el at e d t o t h e r e c o g niti o n  of ti s s u e s  e x pr e s si n g  W T 1. It i s 
a nti ci p at e d t h at t h e  s y m pt o m s  a n d  si g n s  will  o c c ur  wit hi n  h o ur s t o  4  w e e k s   aft er 
c o m pl eti o n  of  eit h er t h e  T- c e ll i nf u si o n  or I L- 2  a d mi ni str ati o n.  A n y t o xi citi e s r e q uiri n g 
tr e at m e nt  di s c o nti n u ati o n ( s e e S e cti o n  1 6. C. 2  a n d  1 6. C. 3  )  o c c urri n g  wit hi n  4  w e e k s  of 
st u d y tr e at m e nt ( p ot e nti all y  d u e t o t h e  T- c ell i nf u si o n  a n d  n ot  attri b ut a bl e t o  a  n o n-
i nf u si o n-r el at e d  c a u s e)  will  b e  m a n a g e d  b y  s u p p ortiv e  c ar e  a n d  st er oi d s  or t o cili z u m a b ( at 
t h e  di s cr eti o n  of t h e  att e n di n g  a n d t h e  PI)  will  b e  a d mi ni st er e d  a s  p er S e cti o n  1 6. F.  
 
1 6. C. 2.  N o n- h e m at ol o gi c t o xi cit y  r e q uiri n g tr e at m e nt  di s c o nti nu ati o n i s  d efi n e d  a s  a n y 
gr a d e  3  or  4  n o n- h e m at ol o gi c  t o xi cit y ( C T C A E  4) t h at i s  d e e me d t o  b e  c a u s e d  b y i nf u si o n  of 
t h e  st u d y tr e at m e nt (i e,  n ot  attri b ut a bl e t o i nf e ctio n, r e c urr e nt/ pr o gr e s si v e 
 
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N S C L C/ m e s ot h eli o m a, t o xi cit y fr o m  pri or t h er a pi e s,  or  a n y i d e ntifi a bl e  c a u s e  ot h er t h a n  C Y, 
T- c ell i nf u si o n  or I L- 2  a d mi ni str ati o n) t h at  o c c ur s   at  a n y ti m e  p oi nt  aft er t h e  st art  of t h er a p y 
o n t hi s  st u d y. It i s  e x p e ct e d t h at t h e  o n s et  of  n o n- h e m at ol o gi c  t o xi citi e s  will  b e wit hi n  4 
w e e k s   aft er  c o m pl eti o n  of t h e l a st  T- c ell i nf u si o n  alt h o u g h  p ati e nt s  will  b e f oll o w e d  b e y o n d  4 
w e e k s f or  p ot e nti al t o xi citi e s,  a s  d e s cri b e d i n  S e cti o n  1 5. C .  Tr a n si e nt  hi g h f e v er  m a y  o c c ur 
d u e t o r el e a s e  of  c yt o ki n e s fr o m  T  c ell s  st i m ul at e d  b y t h e r e c o g niti o n  of t ar g et s,  a n d 
t h er ef or e  gr a d e  3 t o xi cit y fr o m f e v er ( >  4 0° C) l a sti n g  n o l o n g er t h a n  3 6  h o ur s  will  n ot r e q uir e 
tr e at m e nt  di s c o nti n u ati o n.  
 
1 6. C. 3.  H e m at ol o gi c t o xi cit y  r e q uiri n g tr e at m e nt  di s c o nti n u ati o n ( bl o o d/ b o n e  m arr o w 
C T C A E  4) i s  d efi n e d  a s  a n y  n e w  or r e c urr e nt   o n s et  of  gr a d e  4  h e m at ol o gi c t o xi cit y t h at 
o c c ur s  at  a n y ti m e  p oi nt  aft er t h e fir st  T- c ell i nf u si o n  s u c h  a s  n e utr o p e ni a ( A N C  <  5 0 0/ m m 3 ) 
l a sti n g l o n g er t h a n  2  w e e k s i n t h e  c o nt e xt  of  n e w  b o n e  m arr o w a pl a si a ( <  5 %  c ell ul arit y), 
w hi c h i s  attri b ut e d t o t h e  st u d y tr e at m e nt (i e,  n ot  a s s o ci at e d  wit h  pri or  c h e m ot h er a p y, t u m or 
pr o gr e s si o n i n t h e  b o n e  m arr o w, i nf e cti o n,  or  a n y i d e ntifi a bl e  c a u s e  ot h er t h a n  C Y,  T- c ell 
i nf u si o n  or I L- 2  a d mi ni str ati o n).   
 
1 6. C. 4.  M a n a g e m e nt:  If  a  p ati e nt  d e v el o p s  n e w- o n s et  h e m at ol o gi c t o xi cit y  s u c h  a s 
A N C  <  5 0 0/ m m 3   or  pl at el et s  <  2 0  0 0 0/ m m3  f or  2  c o n s e c uti v e  d a y s,  w hi c h  c a n n ot  b e 
e x pl ai n e d  b y  alt er n ati v e  c a u s e  s u c h  a s  k n o w n  di s e a s e  pr o gr e s si o n,  b o n e  m arr o w  s a m pl e 
will  b e  o bt ai n e d.  
a.   If t h e  b o n e  m arr o w  s h o w s  e vi d e n c e  of  a pl a s i a,  c orti c o st er oi d s  will  b e  st art e d  a s 
d e s cri b e d i n  S e cti o n  1 6. F   a n d  st u d y tr e at m e nt  di s c o nti n u e d.  G- C S F  m a y  b e 
a d mi ni st er e d  at t h e  di s cr et i o n  of t h e  m e di c al t e a m. 
b.   If t h e  b o n e  m arr o w  s h o w s  n o  e vi d e n c e  of  a pl a si a  a n d  n o  di s e a s e  pr o gr e s si o n  or 
ot h er  cl e ar  eti ol o g y f or  m arr o w  s u p pr e s si o n i s f o u n d,  p ati e nt s  will  b e  o b s er v e d f or  3 
m or e  d a y s. If  b y t h at ti m e t h er e i s  n o i m pr o v e m e nt  of  b o n e  m arr o w f u n cti o n  a n d  n o 
cl e ar  eti ol o g y f or  m arr o w  s u p pr e s si o n ( e g,  i nf e cti o n) i s  d et e ct e d,  c orti c o st er oi d s  will 
b e  st art e d  a s  d e s cri b e d i n  S e cti o n  1 6. F   a n d  st u d y tr e at m e nt  di s c o nti n u e d.  G- C S F 
m a y  b e  a d mi ni st er e d  at t h e  di s cr eti o n  of t h e  m e di c al t e a m. 
c.   If  b o n e  m arr o w  c a n n ot  b e  o bt ai n e d  a n d  n o  alt er n ati v e  c a u s e  of  h e m at ol o gi c t o xi cit y i s 
i d e ntifi e d  b y t h e t hir d  co n s e c uti v e  d a y  of  n e utr o p e ni a  or t hr o m b o c yt o p e ni a, 
 
2 7 2 7
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D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 4/ 2 0 2 1
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c orti c o st er oi d s  will  b e  st art e d  a s  d e s cri b e d i n  S e cti o n  1 6. F   a n d  st u d y tr e at m e nt 
di s c o nti n u e d.  G- C S F  m a y  b e  a d mi ni st er e d  at t h e  di s cr et i o n  of t h e  m e di c al t e a m. 
 
It i s  e x p e ct e d t h at  o n s et  of h e m at ol o gi c t o xi citi e s  will  b e  wit hi n  4  w e e k s   aft er  c o m pl eti o n  of 
st u d y t h er a p y,  alt h o u g h  p ati e nt s  will  b e f oll o w e d  b e y o n d  4  w e e k s f or  p ot e nti al t o xi citi e s  a s 
d e s cri b e d i n  S e cti o n  1 5. C.  
 
1 6. D.   M a n a g e m e nt  of  S y m p t o m s  D uri n g  T- c ell I nf u si o n s 
I m m e di at e r e a cti o n s t o i nf u si o n s (i e,  d efi n e d  a s t h o s e  o c c urri n g  eit h er  d uri n g t h e fir st 
2 4  h o ur s f oll o wi n g  T- c ell i nf u si o n)  mi g ht  o c c ur  d u e t o r el e a s e  of  c yt o ki n e s fr o m  T  c ell s 
sti m ul at e d  b y t h e r e c o g niti o n  of t ar g et s.  Mi l d tr a n si e nt  s y m pt o m s h a v e  b e e n  o b s er v e d  wit h 
L A K,  TI L  c ell,  a n d  a nti g e n- s p e cifi c  T- c ell  cl o n e s ( F H C R C  Pr ot o c ol  2 1 4 0 ). 
 
1 6. D. 1.   Mil d er r e a cti o n s  (i e,  <  gr a d e  3  C T C A E  v. 4  or l es s  s e v er e t h a n  s p e cifi e d  b el o w) 
w o ul d i n cl u d e  s y m pt o m s  s u c h  a s:  
     F e v er,  c hill s, f ati g u e.  
     D y s p n e a,  c h e st ti g ht n e s s,  or  m y al gi a. 
     Alt er ati o n i n  vit al  si g n s  s u c h  a s:  
-   L o w eri n g  of  bl o o d  pr e s s ur e ( B P),  b ut  wit h  s y st oli c  B P ≥   9 0  m m H g,  or 
≤   2 0  m m H g  b el o w  b a s eli n e.  
-    T a c h y c ar di a,  b ut  wit h  h e art r at e ( H R) ≤   1 3 0  or ≤   3 0  a b o v e  b a s eli n e. 
-    T a c h y p n e a,  b ut  wit h r e s pir ati o n r at e ( R R) ≤   3 2/ mi n  or ≤   1 0  a b o v e  b a s eli n e. 
-   H y p o x e mi a,  b ut  O2   s at ur ati o n ≥   8 8 %  o n r o o m  air,  or ≤   5 % f all fr o m  b a s eli n e. 
-    S ki n  c h a n g e s  s u c h  a s  er yt h e m a  or  urti c ari a.  
 
M a n a g e m e nt   will i n cl u d e d e cr e a si n g t h e r at e  of i nf u si o n  a n d  a p pr o pri at e  s u p p orti v e 
c ar e   s u c h  a s:  
     A c et a mi n o p h e n  or  D e m er ol f or f e v er  a n d  c hill s. ( All  s u bj e ct s  w h o  d e v el o p f e v er  or 
c hill s  s h o ul d  h a v e  a  bl o o d  c ult ur e  dr a w n). 
     A c et a mi n o p h e n f or  h e a d a c h e. 
     Di p h e n h y dr a mi n e f or  n a u s e a  a n d  v o miti n g. 
     Fl ui d  a d mi ni str ati o n f or  h y p ot e n si o n. 
   S u p pl e m e nt al  o x y g e n f or  h y p o x e mi a. 
 
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1 6. D. 2.   M or e  s e v er e r e a cti o n s   w o ul d i n cl u d e  s y m pt o m s  s u c h  a s: 
     H y p ot e n si o n  wit h  s y st oli c  B P  <  9 0  m m Hg  a n d  >  2 0  m m H g  b el o w  b a s eli n e. 
     T a c h y c ar di a  wit h  H R  >  1 3 0  a n d  >  3 0  a b o v e  b a s eli n e. 
     T a c h y p n e a  wit h  R R  >  3 2  a n d  >  1 0  a b o v e  b a s eli n e.  
     H y p o x e mi a  wit h  O2   s at ur ati o n  of  <  8 8 %  a n d  >  5 % f all fr o m  b a s eli n e. 
 
M a n a g e m e nt   will i n cl u d e t er mi n ati n g t h e i nf u si o n  an d  a d mi ni st eri n g  s u p p orti v e 
m e di c al  c ar e :  
    If  p ati e nt r e s p o n d s t o  s u p p orti v e  c ar e  b y n or m ali z ati o n  of  vit al  si g n s  or r e s ol uti o n 
of  h y p o x e mi a,  a n d t h e  PI  or  d e si g n e e  d e e m s it   s af e t o  c o nti n u e, t h e i nf u si o n  will 
b e r e st art e d  at  sl o w er r at e.   
    If t h e  p ati e nt  d o e s  n ot r e s p o n d  b y  n or m ali z ati o n  of  vit al  si g n s  or  h y p o x e mi a  aft er 
s u p p orti v e  c ar e  al o n e,  c orti c o st er oi d s t o  a bl at e  t h e i nf u s e d  T  c ell s  c a n  b e 
a d mi ni st er e d  a s  p er  S e cti o n  1 6. F .  
 
1 6. D. 3.   A n y  u n e x p e ct e d  s e v er e  t o xi cit y ( s e e  S e cti o n  1 6. B)  o c c urri n g i n t h e fir st  2 4  h o ur s 
( d u e t o t h e  T- c ell i nf u si o n  a n d  n ot  attrib ut a bl e t o  a  n o n-i nf u si o n r el at e d  c a u s e). 
 
M a n a g e m e nt   will  b e  b y s u p p orti v e  m e di c al  c ar e  a n d  c orti c o st er oi d s t o  a bl at e  c ell s 
m a y  b e  a d mi ni st er e d  a s  p er  S e cti o n  1 6. F . 
 
1 6. E.  M a n a g e m e nt  of  S e v er e  C yt o ki n e  R e l e a s e  S y n dr o m e s ( or  C yt o ki n e  St or m)  
Bl o o d  s a m pl e s f or r e s e ar c h t e st s  ar e  pl a n n e d t o  b e  c oll e ct e d i n  all  p ati e nt s  pri or t o t h e  T- c ell 
i nf u si o n,  o n  d a y s 1,  3,  7,  a n d  1 4  aft er th e  T- c ell i nf u si o n,  a n d  a s i n di c at e d i n  S e cti o n  1 5. E . 
Pl a s m a  will  al s o  b e i s ol at e d fr o m  e a c h  bl o o d  s a m pl e  a n d  st or e d f or f ut ur e   c yt o ki n e  a n al y si s.  
 
If  a  p ati e nt  b e c o m e s f e bril e  or  d e v el o p s  cli ni cal  e vi d e n c e  of  a  c yt o ki n e  st or m  s y n dr o m e,  w e 
m a y  m e a s ur e  c yt o ki n e l e v el s (i n cl u di n g I F N- γ ,  T N F-α , I L- 6, I L- 2  c o n c e ntr ati o n s),  s er u m 
f erriti n,  a n d  m ar k er s  of t u m or l y si s  s y n dr o m e (f or  e x a m pl e,  ele ctr ol yt e s,  uri c  a ci d, l a ct at e 
d e h y dr o g e n a s e [ L D H]),  a n d  e v al u at e t h e  p er si st e n c e  a n d t h e  p h e n ot y p e  of t h e  T C R C 4 -
e x pr e s si n g  c ell s  at  a d dit i o n al ti m e  p oi nt s  a n d  a s  cli ni c all y i n di c at e d. 
 
A n y  p ati e nt  w h o  d e v el o p s  cli ni c al  e vi d e n c e  of   a  c yt o ki n e  st or m  s y n dr o m e  will  h a v e  a  w or k u p 
 
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t o  e x cl u d e i nf e cti o n  or  ot h er  ca u s e s. I niti al tr e at m e nt  s h o ul d  c o n si st  of  s u p p orti v e  m e a s ur e s 
a s  di ct at e d  b y t h e  cli ni c al  a n d l a b or at or y  fi n di n g s,  a n d  m a y i n cl u d e fl ui d r e pl a c e m e nt, 
a nti p yr eti c s,  o x y g e n  s u p pl e m e nt at i o n,  a n d  br o a d- s p e ctr u m  a nti bi oti c s if i nf e cti o n  c a n n ot  b e 
e x cl u d e d  a s  a  p ot e nti al  eti ol o g y f or t h e  si g n s  a n d  s y m pt o m s.  S eri o u s  or  pr o gr e s si v e 
s y m pt o m s  a n d  si g n s  m a y r e s ult i n t h e  a d mi ni str ati o n  of  c orti c o st er oi d s  or t o cili z u m a b  a s 
d e s cri b e d i n  S e cti o n  1 6  a d dr e s si n g  m a n a g e m e nt  of  S A E s.  
 
1 6. F   M a n a g e m e nt  of  S e v er e  Tr e at m e nt-r el at e d  T o xi citi e s  
i.   If  a  n e w  a n d  u n e x p e ct e d  C T C A E  v 4. 0  gr a d e ≥   3 t o xi cit y i s  o b s er v e d f oll o wi n g t h e  T-
c ell i nf u si o n, t h e  p ati e nt s  will r e c ei v e  m e di c a l tr e at m e nt  a p pr o pri at e f or t h e  cli ni c al 
a b n or m alit y.  
ii.    A  n e w  a n d  u n e x p e ct e d  gr a d e ≥   3 t o xi cit y t h at i s  attri b ut a bl e t o t h e  T- c ell i nf u si o n, i s 
u nr e s p o n si v e t o  s u p p orti v e  m e a s ur e s,  or  p er si st s l o n g er t h a n  7  d a y s  m a y  b e tr e at e d 
wit h  c orti c o st er oi d s f oll o wi n g t h e  s u g g e st e d  d o s e  s c h e d ul e  b el o w (t hi s  s c h e d ul e i s 
a d a pt a bl e  d e p e n di n g  o n t h e  pr e s e n c e  of  T C R C 4 -tr a n s d u c e d  c ell s  a n d/or t h e  cli ni c al 
pi ct ur e),  or t o cili z u m a b ( a nti-i nt erl e u ki n- 6 r e c e pt or)  aft er  di s c u s si o n  wit h t h e  PI.  
T h e s e  ar e  g e n er al  g ui d eli n e s  f or t h e  gl u c o c orti c oi d t a p er  a n d  m a y  h a v e t o  b e 
a dj u st e d  b a s e d  o n  e a c h  p ati e nt’ s  cli ni c al  sit u ati o n . 
 
D a y  1   
i. v.  M et h yl pr e d ni s ol o n e  at  2 m g/ k g/ d a y if  s e v er e 
p. o.  Pr e d ni s o n e  at  1 m g/ k g/ d a y if  cli ni c all y  st a bl e 
D a y  2   
i. v.  M et h yl pr e d ni s ol o n e  at  2 m g/ k g/ d a y if  s e v er e 
p. o.  Pr e d ni s o n e  at  1 m g/ k g/ d a y if  cli ni c all y  st a bl e 
D a y  3- 4   
Pr e d ni s o n e  at  1/ 2 m g/ k g/ d a y  p. o. 
D a y  5- 6   
Pr e d ni s o n e  at  3 0 m g/ d a y  p. o. 
D a y  7- 8   
Pr e d ni s o n e  at  2 0 m g/ d a y  p. o. 
D a y  9- 1 0   
Pr e d ni s o n e  at  1 0 m g/ d a y  p. o. 
D a y 1 1- 1 2   
Pr e d ni s o n e  at  5 m g/ d a y  p. o. 
  
iii.    P ati e nt s  w h o r e q uir e  c orti c o st er oi d s f or tr e at m e nt  of  s e v er e t o xi citi e s  will  n ot r e c ei v e 
a d diti o n al tr e at m e nt  o n t hi s  pr ot o c ol  a n d  will  c o nti n u e d t o  b e f oll o w e d f or t o xi cit y  u ntil 
s y m pt o m s  h a v e r e s ol v e d.  M et h yl pr e di s ol o n e ( o r  a n  e q ui v al e nt  d o s e  of  a n  alt er n ati v e 
c orti c o st er oi d)  c a n  b e t a p er e d  w h e n  s y m pt o m s  ar e  si g nifi c a ntl y i m pr o vi n g  or  W T 1-
s p e cifi c  T  c ell s  ar e l e s s t h a n  0. 0 5 %  of  C D 8 +   c ell s i n  p eri p h er al  bl o o d.  
 
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i v.  It i s  s u g g e st e d t h at  p ati e nt s r e c ei vi n g  c orti c o st er oi d s  h a v e  d ail y  a s s e s s m e nt s  of 
p eri p h er al  bl o o d f or t h e  pr e s e n c e  of  W T 1- s p e cifi c  C T L  c ell s ( v β 1 7 +   a n d  d u al-
m ulti m er
+ ) f or  5  d a y s  a n d t h e n  at l e a st  w e e kl y f or  4  w e e k s.  T w e nt y (2 0)  m L  of  bl o o d 
will  b e  s e nt i n  A C D  y ell o w t o p t u b e t o  t h e  Gr e e n b er g  L a b ( D 3- 3 3 5) f or t h e  e v al u ati o n 
of t h e  pr e s e n c e  of t h e i nf u s e d  T  c ell s. 
 
1 6. G.   C o n c o mit a nt  T h er a p y 
 
1 6. G. 1.    A cti v e i nf e cti o n s  o c c urri n g  aft er i niti ati n g t h e  st u d y  s h o ul d  b e tr e at e d  a c c or di n g t o 
t h e  st a n d ar d  of  c ar e. 
1 6. G. 2.   T h e f oll o wi n g  a g e nt s  ar e  n ot  all o w e d  w hil e  o n  st u d y,  a n d, if  n e e d e d  cli ni c all y,  will 
r e q uir e r e m o v al  of t h e  p ati e nt fr o m t h e  pr ot o c ol:   s y st e mi c  c orti c o st er oi d s  or t o cili z u m a b 
( e x c e pt  a s  o utli n e d f or  m a n a g e m e nt  of t o xi cit y of t h e tr a n s d u c e d  C T L), i m m u n ot h er a p y (f or 
e x a m pl e, i nt erl e u ki n s,  N S C L C  v a c ci n e s, i n tr a v e n o u s i m m u n o gl o b uli n,  e x p a n d e d  p ol y cl o n al 
TI L  or  L A K t h er a p y),  p e nt o xif ylli n e,  ot h er  s m all- m ol e c ul e  or  c h e m ot h er a p y  c a n c er tr e at m e nt, 
or  ot h er i n v e sti g ati o n al  a g e nt s. 
 
1 6. H.    Off- st u d y  Crit eri a 
A  p ati e nt’ s  p arti ci p ati o n  o n t h e  pr ot o c ol  will  b e t er mi n at e d f o r  a n y  of t h e r e a s o n s li st e d 
b el o w: 
1.    T h e  p arti ci p a nt  wit h dr a w s  c o n s e nt. 
2.   I n a bilit y t o  g e n er at e tr a n s d u c e d  T  c ell s t h at  m e et r el e a s e  crit eri a f or  T- c ell t h er a p y. 
3.    A  p ati e nt  will  n o l o n g er  b e  eli gi bl e t o r e c ei v e  a d diti o n al  T- c ell i nf u si o n s if t h e  PI  or  hi s 
d e si g n e e  d et er mi n e s t h at  a d diti o n al  T- c ell i nf u si o n s  ar e  n ot i n t h e  b e st i nt er e st  of t h e 
p ati e nt. 
T h e r e a s o n s f or  pr e m at ur e  di s c o nti n u ati o n  m u st  b e r e c or d e d  o n t h e  c a s e r e p ort f or m.  
 
1 7.  T A R G E T E D/ P L A N N E D  E N R O L L M E N T 
A s  d e s cri b e d i n  S e cti o n  6  ( St u d y  D e si g n), t hi s  st u d y  pl a n s t o tr e at  at l e a st  1 2  b ut  u p t o  2 0 
i n di vi d u al s  o v er  3  y e ar s  wit h  N S C L C  or  m e s ot h eli o m a i n t h e  a d v a n c e d  m et a st ati c  s etti n g. 
B e c a u s e t h e i n ci d e n c e  of  m e s ot h eli o m a ( u p  t o  4  p ati e nt s i n  Ar m  1,  St a g e  2)  a n d  p ati e nt s 
wit h  N S C L C  u n d er g oi n g  n e o- a dj u v a nt  c h e m ot h er a p y ( u p t o  4  p ati e nt s i n  Ar m  2) i s l o w, it i s 
 
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n ot  k n o w n  w h et h er t h e s e  p ati e nt s  c a n  b e r e cr ui t e d.  T h e  st ati sti c s  b el o w  ar e f or  a n  a v er a g e 
of  2 0  p ati e nt s.   
T A R G E T E D/ P L A N N E D  E N R O L L M E N T:  
Et h ni c  C at e g or y 
S e x/ G e n d er
F e m al e s   
M al e s 
T ot al
Hi s p a ni c  or  L ati n o  
1   
3   
4 
N ot  Hi s p a ni c  or  L ati n o 
6   
1 0   
1 6 
Et h ni c  C at e g or y:  T ot al  of  All  S u bj e ct s * 
7 
  1 3 
 
2 0 
 
R a ci al  C at e g ori e s 
 
A m eri c a n I n di a n/ Al a s k a  N ati v e 
0  
0   
0
A si a n
  0
1
1
N ati v e  H a w aii a n  or  Ot h er  P a cifi c I sl a n d er  
0   
0   
0 
Bl a c k  or  Afri c a n  A m eri c a n  
1   
2   
3 
W hit e
  6
1 0
1 6
R a ci al  C at e g ori e s:  T ot al  of  All  S u bj e ct s * 
7 
  1 3 
 
2 0 
 
*  T h e “ Et h ni c  C at e g or y:  T ot al  of  All  S u bj e ct s”  m u st  b e  e q u al t o t h e “ R a ci al  C at e g ori e s:  T ot al  of  All  S u bj e ct s.” 
All r a ci al  gr o u p s  a n d  et h ni citi e s  will  b e i n cl u d e d.  T h e s e t ar g et e d/ pl a n n e d  e nr oll m e nt  n u m b er s  ar e  b a s e d 
o n r el ati v e  p er c e nt a g e s  of r a c e/ et h ni cit y r e p ort e d f or  N S C L C  c a s e s  a n d  o n i n ci d e n c e  d at a fr o m t h e 
N ati o n al  C a n c er I n stit ut e, t h e  C e nt er s f or  Di s e a s e  C o ntr ol  a n d  Pr e v e nti o n,  a n d t h e  N ort h  A m eri c a n 
A s s o ci ati o n  of  C e ntr al  C a n c er  R e gi stri e s  a n d  m ort a lit y  d at a fr o m t h e  N ati o n al  C e nt er f or  H e alt h 
St ati sti c s 1 4 .  
 
1 8.  G UI D E LI N E S  F O R  A D V E R S E  E V E N T S  R E P O R TI N G 
 
1 8. A.   R e p orti n g  of  A d v er s e  E v e nt s ( A E s) 
All  u n e x p e ct e d  a n d  s eri o u s  A E s t h at  m a y  b e  d u e  t o  st u d y tr e at m e nt  or i nt er v e nti o n  m u st  b e 
r e p ort e d t o t h e  F H C R C I n stituti o n al  R e vi e w  Offi c e (I R O )  p er t h e  c urr e nt r e p orti n g 
r e q uir e m e nt s.  
 
All  gr a d e  ≥   3  C T C A E  v 4. 0  A E s  will  b e r e c or d e d fr o m th e ti m e  of t h e fir st  st u d y i nt er v e nti o n 
( c h e m ot h er a p y  or  T- c ell i nf u si o n) t hr o u g h  4  w e e k s  aft er t h e l a st  T- c ell i nf u si o n.  B e gi n ni n g  4 
w e e k s  aft er t h e l a st  T- c ell i nf u si o n,  o nl y  st u d y-r el at e d  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt s ( S A E)  m a y  b e 
r e c or d e d. 
  
 
2 7 2 7
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D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 1/ 2 0 1 8
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D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 4/ 2 0 2 1
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6 0
All  S A E s t h at  ar e  u n e x p e ct e d  a n d r el at e d t o  st u d y tr e at m e nt  will  b e r e p ort e d t o t h e  F D A  o n 
a  M e d W at c h  3 5 0 0 r e p orti n g f or m t h at  will  b e  s u b mitt e d t o t h e  F D A  wit hi n  1 5  c al e n d ar  d a y s 
of i d e ntif yi n g t h e  e v e nt.  T h e r e p ort s  will i n cl u d e t h e  d at e  a n d ti m e  of  o n s et,  s e v erit y  a n d 
d ur ati o n  of t h e  e v e nt, t h e r el ati o n s hi p t o  st u d y tr e at m e nt, t h e tr e at m e nt  gi v e n,  a n d t h e 
e v e nt u al  o ut c o m e. 
 
1 8. B.   D efi niti o n s 
D efi niti o n s  a s s o ci at e d  wit h  r e p ort a bl e  e v e nt s  c a n  b e f o u n d o n t h e  F H C R C I R O  e xtr a n et 
w e b sit e. ( R el e v a nt  F H C R C  p oli ci e s i n cl u d e,   b ut  ar e  n ot li mit e d t h e  d o c u m e nt s li st e d [T a bl e 
3 ].  Pl e a s e  al s o r ef er t o t h e  F H C R C I R O  w e b sit e.) 
 
T a bl e  3.  F H C R C I R B  p oli ci e s f or r e p ort a bl e  e v e nt s 
 
I R B  P oli c y  2. 6    
A d v er s e  E v e nt s  a n d  Ot h er 
U n a nti ci p at e d  Pr o bl e m s 
I n v ol vi n g  Ri s k s t o  S u bj e ct s  or 
Ot h er s 
htt p:// e xtr a n et.f h cr c. or g/ E N/ s e cti o n s/ir o/ir
b/ a e. ht ml 
I R B  P oli c y  1. 9    
N o n c o m pli a n c e  wit h t h e 
Offi c e  of t h e  Dir e ct or’ s 
H u m a n  R e s e ar c h  Pr ot e cti o n 
Pr o gr a m  P oli c y 
htt p:// e xtr a n et.f h cr c. or g/ E N/ s e cti o n s/ir o/ir
b/ a e. ht ml 
I R B  P oli c y  1. 1    
R e p orti n g  O bli g ati o n s f or 
Pri n ci p al I n v e sti g at or s 
htt p:// e xtr a n et.f h cr c. or g/ E N/ s e cti o n s/ir o/ir
b/ p oli c y/i n d e x. ht ml 
I R B  P oli c y  2. 2    
C o nti n ui n g  R e vi e w 
htt p:// e xtr a n et.f h cr c. or g/ E N/ s e cti o n s/ir o/ir
b/ p oli c y/i n d e x. ht ml 
I R B  P oli c y  1. 1 3   I n v e sti g ati o n al  N e w  Dr u g s 
(I N D),  Bi ol o gi c s  a n d 
I n v e sti g ati o n al  D e vi c e 
E x e m pti o n s (I D E) 
htt p:// e xtr a n et.f h cr c. or g/ E N/ s e cti o n s/ir o/ir
b/ p oli c y/i n d e x. ht ml 
 
 
1 9.  D A T A  A N D  S A F E T Y  M O NI T O RI N G  P L A N 
1 9. A.   Pri m ar y  M o nit ori n g 
T h e  PI  of t h e  st u d y  will  h a v e  pri m ar y r e s p o n si b ilit y f or  e n s uri n g t h at t h e  pr ot o c ol i s 
c o n d u ct e d  a s  a p pr o v e d  b y t h e  S ci e ntifi c  R e vi e w   C o m mitt e e  a n d I R B.  T h e  PI  will  e n s ur e t h at 
t h e  m o nit ori n g  pl a n i s f oll o w e d, t h at  all  d ata r e q uir e d f or  o v er si g ht  of  m o nit ori n g  ar e 
a c c ur at el y r e p ort e d t o t h e  Pr ot o c ol  Offi c e  a n d  D at a  S af et y  M o nit ori n g  B o ar d ( D S M B), t h at 
 
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all  A E s  ar e r e p ort e d  a c c or di n g t o  pr ot o c ol  g ui d eli n e s,  a n d t h at  a n y  a d v er s e r e a cti o n s 
r efl e cti n g  p ati e nt  s af et y  c o n c er n s  ar e  a p pr o pri at el y r e p ort e d. 
 
1 9. B.   M o nit ori n g  Pl a n 
T h e  PI,  or  a  c o-i n v e sti g at or  o n t h e  st u d y  d e si g n at e d  b y t h e  PI,  will  p er s o n all y r e vi e w  wit h t h e 
St u d y  N ur s e t h e  cli ni c al  c o ur s e  of  all  W T 1- s p e cifi c  T- c ell i nf u si o n s.  T h e  PI  or  d e si g n e e  will 
r e vi e w  wit h t h e  St u d y  N ur s e t h e  pr o gr e s s  of e a c h  p ati e nt  u n d er g oi n g t h er a p y  a s  w ell  a s t h e 
cli ni c al  c o ur s e  of  all  p ati e nt s  w h o  h a v e  c o m pl et e d  a  c o ur s e  of  T- c ell t h er a p y.  
 
1 9. C.   M o nit ori n g t h e  Pr o gr e s s  of t h e  Tr i al  a n d t h e  S af et y  of  P arti ci p a nt s 
T h e  F H C R C  PI i s r e s p o n si bl e f or  m o nit ori n g t hi s  cli ni c al tri al,  wit h  o v er si g ht  b y  a  D S M B, t h e 
Pr ot o c ol  a n d  D at a  M o nit ori n g  C o m mitt e e ( P D M C)  at t h e  F H C R C,  a n d t h e  F H C R C I R B.  T hi s 
i s  a  P h a s e I/II  st u d y  a n d t h e  a s s e s s m e nt  of ri s k i s  c o n si d er e d  a b o v e  mi ni m al.  
T h e  st u d y  will  b e  m o nit or e d  b y  a n  e xt er n al  D S M B  c o ntr a ct e d  b y  J u n o  T h er a p e uti c s.   T h e 
D S M B  will  b e r e s p o n si bl e f or  s af e g u ar di n g t h e  i nt er e st s  of tri al  p arti ci p a nt s,  a n d  a s s e s si n g 
t h e  s af et y  a n d  effi c a c y  of t h e i nt er v e nti o n s  d uri n g t h e tri al.   T hi s r e s p o n si bilit y  will  b e 
e x er ci s e d  b y  pr o vi di n g r e c o m m e n d ati o n s  a b o ut   st o p pi n g  or  c o nti n ui n g t h e tri al.   T o 
c o ntri b ut e t o  e n h a n ci n g t h e i nt e grit y  of t h e tri al, t h e  D S M B  m a y  al s o f or m ul at e 
r e c o m m e n d ati o n s r el ati n g t o t h e  s el e cti o n, r ecr uit m e nt  a n d r et e nti o n  of  p arti ci p a nt s  a n d 
t h eir  m a n a g e m e nt;  a d h er e n c e t o  pr ot o c ol- s p e cifi e d r e gi m e n s;  a n d t h e  pr o c e d ur e s f or  d at a 
m a n a g e m e nt  a n d  q u alit y  c o ntr ol.  
 
T h e  D S M B  will  b e  a d vi s or y t o  J u n o  a n d t h e  PI,  w h o  will  b e r e s p o n si bl e f or  pr o m pt r e vi e w  of 
t h e  D S M B r e c o m m e n d ati o n s t o  g ui d e  d e ci si o n s re g ar di n g  c o nti n u ati o n  or t er mi n ati o n  of t h e 
tri al  a n d  w h et h er  a m e n d m e nt s t o t h e  pr ot o c ol  or  c h a n g e s i n st u d y  c o n d u ct  ar e r e q uir e d. 
  
 
T h e  e xt er n al  D S M B i s  a n i n d e p e n d e nt,  m ulti di s ci pl i n ar y  gr o u p  c o n si sti n g  of  cli ni c al  e x p ert s 
a n d  a  st ati sti ci a n  w h o  c oll e cti v el y  h a v e  e x p eri e n c e  wit h i n t h e  m a n a g e m e nt  of  p ati e nt s  wit h 
N S C L C  a n d  m e s ot h eli o m a  a n d i n t h e  c o n d u ct  a n d  m o nit ori n g  of  cli ni c al tri al s.  T h e  D S M B 
will  m e et  a p pr o xi m at el y  q u art e rl y t o r e vi e w  d at a.  
 
 
St ati sti c al  M o nit ori n g  G ui d eli n e s  
T h e  D S M B  will r e vi e w  all  gr a d e  3  or  gr e at er t o xi citi e s  a s  d ef i n e d  b y  v er si o n  4. 0  of  N CI 
 
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C T C A E  a n d  d et er mi n e  w h et h er t h e  st u d y  s h o ul d  b e  pr e m at ur el y  di s c o nti n u e d  d u e t o 
t o xi cit y.  T h e  cli ni c al i n v e sti g at or s  a s s e s si n g  p ati e nt s  will  b e r e s p o n si ble f or  e v al u ati o n s  of 
gr a d e t o xi cit y.  Crit eri a f or  di s c o nti n ui n g  of t h er a p y i n  a n i n di vi d u al  p ati e nt  ar e  d e s cri b e d i n 
pr ot o c ol  s e cti o n titl e d “ M a n a g e m e nt  of  T o xi citi e s  a n d  C o m pli c ati o n s”.  Crit eri a f or 
di s c o nti n ui n g t h e tri al i s  d e s cri b e d i n  s e cti o n titl e d “ D at a  a n d  S af et y  M o nit ori n g”.  
 
T h e t y p e  a n d  gr a d e  of t o xi citi e s  n ot e d  d uri n g t h er a p y  will  b e  s u m m ari z e d f or  e a c h  d o s e 
l e v el/i nf u si o n.  All  A E s  n ot e d  b y t h e i n v e sti g at or  will  b e t a b ul at e d  a c c or di n g t o t h e  aff e ct e d 
b o d y  s y st e m.  C h a n g e s fr o m  b a s eli n e i n  cli ni c al  a n d l a b or at or y  p ar a m et er s  s h o ul d  b e 
s u m m ari z e d i n  a t a bl e.  T u m or r e s p o n s e s  will  b e  d et er mi n e d  a s  s p e cifi e d  a b o v e. 
 
2 0.  R E C O R D S 
  
 
T h e  Cli ni c al  R e s e ar c h  Di vi si o n  at t h e  F H C R C  m ai nt ai n s  a  p ati e nt  d at a b a s e t h at  all o w s f or 
t h e  st or a g e  a n d r etri e v al  of  s p e cifi c t y p e s  of p ati e nt  d at a i n cl u di n g  d e m o gr a p hi c i nf or m ati o n, 
pr ot o c ol r e gi str ati o n i nf or m a ti o n,  a n d  d at a fr o m t h e tr e at me nt  c o ur s e.  T h e s e  d at a  ar e 
c oll e ct e d fr o m  a  wi d e  v ari et y  of  s o ur c e s  a n d  c o nf or m t o i n stit uti o n all y  e st a bli s h e d  g ui d eli n e s 
f or  c o di n g,  c oll e cti o n,  k e y  e ntr y,  a n d  v erifi c ati o n.  E a c h  p ati e nt  will  b e  a s si g n e d  a  u ni q u e 
p ati e nt  n u m b er ( U P N) t o  a s s ur e   p ati e nt  c o nfi d e nti alit y.  A n y p u bli c ati o n  or  pr e s e nt ati o n  will 
r ef er t o  p ati e nt s  b y t hi s  n u m b er  a n d  n ot  b y  n a me. I nf or m ati o n  a b o ut  p ati e nt s  e nr oll e d  o n t hi s 
pr ot o c ol t h at i s f or w ar d e d t o  a g e n ci e s  s u c h  a s  t h e  F H C R C I R B,  NI H,  a n d  F D A  will r ef er t o 
t h e  p ati e nt s  o nl y  b y t h eir  U P N.  
 
Ori gi n al i n p ati e nt  a n d  o ut p ati e nt  m e di c al r e c or d s  will  b e  m ai nt ai n e d  b y t h e  m e di c al r e c or d s 
d e p art m e nt s  at t h e i n stit ut i o n s  w h er e t h e  p ati e nt s r e c ei v e t h eir  c ar e.  T h e  m aj orit y  of t h e  c ar e 
r el at e d t o t hi s  pr ot o c ol  will  b e r e c ei v e d  at t h e  S C C A  a n d  U W  M e di c al  C e nt er.  T h e  st u d y 
n ur s e  or  d at a  c o or di n at or  will  m ai nt ai n  a  C a s e  R e p ort  F or m ( C R F)  N ot e b o o k f or  e a c h 
p ati e nt tr e at e d  o n t hi s  pr ot o c ol .  T h e  C R F  n ot e b o o k s  a n d t h eir  c o nt e nt s  will  b e i d e ntifi e d  b y 
t h e  p ati e nt’ s i niti al s  a n d  U P N  o nl y.  All  s u p p orti n g  d o c u m e nt s  u s e d t o  v erif y t h e  a c c ur a c y  of 
t h e  d at a i n t h e  c a s e r e p ort f or ms  will  b e  k e pt  s e p ar at el y.  P ati e nt  r e s e ar c h fil e s  will  b e  k e pt i n 
a l o c k e d,  c o ntr oll e d- a c c e s s  b uil di n g.  At l e a st  m o nt hl y, t h e  PI  or  a  d e s i g n at e d  c o-i n v e sti g at or 
will r e vi e w  a n d  cr o s s  c h e c k t h e  d at a  e nt er e d  o n t h e  c a s e r e p ort f or m s  wit h t h e  s o ur c e 
d o c u m e nt s. 
 
2 7 2 7
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2 1.  S T A TI S TI C A L  C O N SI D E R A TI O N S   
 
T h e  pri m ar y  o bj e cti v e  of t hi s tri al i s t o  a s s e s s  t h e  s af et y  of  a d o pti v e tra n sf er  of  p ol y cl o n al 
a ut ol o g o u s  T N   a n d/ or  TC M   c ell s tr a n s d u c e d  wit h t h e  T C RC 4  i n  p ati e nt s  wit h  a d v a n c e d  st a g e 
N S C L C  a n d  m e s ot h eli o m a. 
 
2 1. A.  A n al y si s  of  T o xi cit y 
T o xi citi e s  of  c o m bi n e d  T N   a n d/ or  TC M p o p ul ati o n s  will  b e t a k e n i n t o  c o n si d er ati o n  a s t h e 
r el ati v e fr e q u e n ci e s  of  TN   a n d/ or  TC M   c a n n ot  b e  m e a s ur e d i n r e al ti m e.  T h e tr e at m e nt  will  b e 
c o n si d er e d t o  h a v e  a n  a c c e pt a bl e  s af et y  pr ofil e  if t h e  o b s er v e d t o xi cit y r at e i s  c o n si st e nt 
wit h  a tr u e r at e t h at  d o e s  n ot  e x c e e d  3 0 % ,  wit h t o xi cit y  d efi n e d  a s  d e s cri b e d i n S e cti o n  1 7 . 
C o m m o n  A E s  a s s o ci at e d  wit h  c o n v e nti o n al  pl at i n u m- b a s e d  c h e m ot h er a p y r e gi m e n s f or t h e 
s y st e mi c tr e at m e nt  of  N S C L C i n cl u d e  n e utr o p e ni a, t hr o m b o c yt o p e ni a,  a n e mi a,  n a u s e a  a n d 
v o miti n g,  p er m a n e nt  s e n s or y  n e ur o p at h y, f ati g u e,   a n d r e n al i n s uffi ci e n c y.  T h e  m e di a n r at e 
of  gr a d e  ≥   3 t o xi citi e s  a s s o ci at e d  wit h  pl ati n um- b a s e d  c h e m ot h er a p y r e gi m e n s  e x c e e d s 
3 0 % (r a n g e  1 0 % t o  5 9 %) 1 1 9 .  T h u s, t h e  st u d y  will  b e  st o p p e d if t h er e i s  s uffi ci e nt  e vi d e n c e 
t o  s u g g e st t h at t h e tr u e tr e atm e nt-r el at e d t o xi cit y r at e  e x c e e d s  3 0 %.  All  p ati e nt s ( Ar m  1 
St a g e  1,  Ar m  1  St a g e  2,  a n d  Ar m  2)  will  b e  a n al y z e d f or  s af et y. If t h er e i s  e v er  s uffi ci e nt 
e vi d e n c e t o  s u g g e st t h at t h e tr u e  pr o b a bilit y  of tr e at m e nt-r el at e d t o xi cit y  a s  d e s cri b e d i n 
S e cti o n  1 6  i s  gr e at er t h a n  3 0 %, t h e tri al  will  b e  s u s p e n d e d f or  e x c e s s t o xi cit y  p e n di n g  a 
r e vi e w  b y t h e  D S M B.  S uffi ci e nt  e vi d e n c e  will  b e t a k e n t o  b e  a n  o b s er v e d t o xi cit y r at e  w h o s e 
l o w er  o n e- si d e d  8 0 %  c o nfi d e n c e li mit  e x c e e d s  3 0 %.   O p er ati o n all y, t hi s  will  o c c ur if  a n y  of 
t h e f oll o wi n g  o b s er v e d t o xi cit y r at e s  ar e  s e e n: 2/ 2,  3/ 3- 5,  4/ 6- 8,  5/ 9- 1 0,  6/ 1 1- 1 3,  7/ 1 4- 1 6, 
8/ 1 7- 1 9,  9/ 2 0. If t h e tr u e  pr o b a bili t y  of t o xi cit y i s  2 0 %, t h e n t h e  pr o b a bilit y  of  st o p pi n g  aft er 
1 0  or  2 0  p ati e nt s i s  a p pr o xi m at el y  0. 1 0  a n d  0. 1 2 r e s p e cti v el y; if  t h e tr u e  pr o b a bilit y i s  5 0 %, 
t h e  pr o b a bilit y  of  st o p pi n g i s  a p pr o xi m at el y  0. 7 4  a n d  0. 9 0 r e s p e cti v el y ( e sti m at e d fr o m  5 0 0 0 
si m ul ati o n s). 
 
2 1. B.  A n al y si s  of t h e  F e a si bilit y  of i nf u si n g  T C R C 4   Tr a n s d u c e d  T  C ell s 
F e a si bilit y i s  d efi n e d  a s t h e  a bilit y t o  g e n er at e  a n d i nf u s e t h e  T  c ell s.   W e  a nti ci p at e  a  4-
w e e k  p eri o d r e q uir e d f or  T  c ell  g e n er ati o n.  W e  will  e nr oll  p ati e nt s  u ntil  w e  ar e  a bl e t o  gr o w  T 
c ell s  a n d i nf u s e t h e m t o  at l e a st  1 2  p ati e nt s.  T h e  pr o p orti o n  of   p ati e nt s f or  w hi c h t hi s i s 
 
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D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 1/ 2 0 1 8
I R B A p pr o v e d 
D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 4/ 2 0 2 1
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p o s si bl e  a n d  w h et h er  o nl y  T N   or  TC M   c o ul d  b e  g e n er at e d  will  b e  e sti m at e d,  a n d  o ur  g o al i s 
t h at  at l e a st  8 0 %  of  p ati e nt s will  b e tr e at e d.   N o f o r m al  st ati sti c al  c o n si d er ati o n s  will  b e  u s e d 
t o  e v al u at e t hi s  e n d p oi nt  b e y o n d  a  si m pl e  e stim at e  of t h e  pr o p orti o n  al o n g  wit h it s  9 5 % 
c o nfi d e n c e i nt er v al. 
 
2 1. C.  A n al y si s  of t h e  P er si st e n c e  of  T C R C 4   Tr a n s d u c e d  T  C ell s 
W h er e  p o s si bl e,  w e  will  dir e ctl y   c o m p ar e  wit hi n  e a c h  p ati e nt t h e i n  vi v o  p er si st e n c e  of  c ell s 
g e n er at e d fr o m t h e  T N   s u b s et  wit h  c ell s  g e n er at e d fr o m t h e  TC M   s u b s et  b y  H T T C S.  All 
p ati e nt s  e nr oll e d  o n  Ar m  1 ( St a g e  1  a n d  2)   a n d  2  will  b e  a n al y z e d f or t hi s  e n d p oi nt. 
Pr e vi o u s  d at a  o n ti m e t o  d et e ct  p er si sti n g  tr a n sf err e d  T  c ell s  a m o n g  p ati e nt s  w h o r e c ei v e d 
T C R C 4 -tr a n s d u c e d  C T L r e v e al e d  a  m e dia n  of  m or e t h a n  6 0  d a y s ( s e e  S e cti o n  3. G ).  Wit h  a 
mi ni m u m  of  1 2  p ati e nt s tr e at e d  wit h  b ot h  s u b s t e s,  w e  will  h a v e  8 8 %  p o w er t o  d et e ct  a 
st ati sti c all y  si g nifi c a nt  diff er e n c e ( at t h e t w o- si d e d  si g nifi c a n c e l e v el  of  . 0 5) i n  m e a n  T- c ell 
p er si st e n c e  b et w e e n  gr o u p s if t h e tr u e  eff e ct  si z e i s  1. 0  st a n d ar d  d e vi ati o n  u nit s (tr u e 
diff er e n c e i n  m e a n s  di vi d e d  b y t h e  st a n d ar d  d e vi a ti o n).  F or  e x a m pl e, if t h e  a s s u m e d-tr u e 
p er si st e n c e i s  1 0 0  a n d  6 0  d a y s f or t h e  T N   a n d  TC M   gr o u p s, r e s p e cti v el y,  wit h  a  st a n d ar d 
d e vi ati o n  of  4 0  d a y s, t h e n t hi s  w o ul d r e s ult i n  a n  eff e ct  si z e  of  1. 0 ( 1 0 0- 6 0)/ 4 0.  T h er ef or e, it 
i s  e x p e ct e d t h at  1 2  p ati e nt s  will  b e  s uffi ci e nt t o  d e m o n str at e t h e  diff er e n c e s  w e  e x p e ct t o 
s e e.  W e  s h all  u s e t h e  o n e- s a m pl e  T t e st t o  a s s e s s t hi s  diff er e n c e, i n  w hi c h t h e  o ut c o m e f or 
e a c h  p ati e nt i s t h e ti m e t o  di s a p p e ar a n c e  of i nf u s e d  C T L.  P ati e nt s r e c ei vi n g  o nl y  o n e 
s u b s et,  will  n ot  b e t a k e n i n  c o n si d er at i o n f or  a n al y si s  of  p er si st e n c e  of  TN   v s  TC M . 
 
2 1. D.  E x pl or at or y  A n al y si s  of  Effi c a c y  of  T N   C o m p ar e d t o  TC M  
W e  a nti ci p at e t h at i n  m o st  p at i e nt s,  o nl y  c ell s fr o m t h e  TC M or t h e  T N   s u b s et s  will r e m ai n 
d et e ct a bl e  aft er  3  m o nt h s.  F or  p ati e nt s  w h o  c a n  o nl y r e c ei v e  o nl y  1  s u b s et,  w e  will  a s s e s s 
w h et h er t h e  s u b s et t h e y r e c ei v e d i s  d et e ct a bl e  at  3  m o nt h s  b y  H T T C S (li mit  of  d et e cti o n: 
0. 0 0 1 %  of  C D 3). If it i s, t h e  d at a  will  b e t a k e n i nt o  c o n si d er ati o n.   A n  e x pl or at or y  o bj e cti v e  of 
t hi s  pr ot o c ol i s t o  a s s e s s t h e  p ot e nti al  effi c a c y  of t h e i nf u s e d c ell s  a n d  d et er mi n e  w hi c h 
s u b str at e  c ell ( T N   or  TC M ) i s  m o st  eff e cti v e  b a s e d  o n t h e ti m e t o  pr o gr e s si o n ( T T P)  of 
p ati e nt s  w h o  h a v e  p er si sti n g  T N   c ell s t o t h at  of  p atie nt s  w h o  h a v e  p er si sti n g  T C M   c ell s  3 
m o nt h s  aft er t h e l a st i nf u si o n.  Ulti m at el y, t h e  g o al i s t o  s e l e ct  o n e  s u b str at e  c ell  gr o u p t o 
m o v e f or w ar d f or  u s e i n f ut ur e tri al s.  P ati e nt s  wit h  u nr e s e ct a bl e  N S C L C  w h o s e  di s e a s e i s 
r e si st a nt t o ≥  fir st-li n e tr e at m e nt ( Ar m  1  St a g e  1 a n d  Ar m  1  St a g e  2)  a n d  p ati e nt s  w h o  ar e 
 
2 7 2 7
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pl a n n e d t o r e c ei v e  n e o- a dj u v a nt  c h e m ot h er a p y i n  a nti ci p ati o n  of  a  s ur gi c al r e s e cti o n ( Ar m 
2)  will  b e  e nr oll e d  o n t hi s  st u d y.  H o w e v er,  w e  a nti ci p at e t h at t h e  m aj orit y  of  p ati e nt s  will  b e 
e nr oll e d i n  Ar m  1,  a n d t hi s i s  w h er e  a  dir e ct  c o m p ari s o n  will  b e  m a d e  b et w e e n t h e  p ati e nt s 
w h o  h a v e  p er si sti n g  T N   or  TC M   c ell s.   
 
W e  pl a n t o  e nr oll  e n o u g h  p ati e nt s  s o t h at  at  l e a st  1 2  b ut  pr ef er a bl y  2 0  will r e c ei v e  T C RC 4 -
tr a n s d u c e d  T  pr o d u ct s,  of  w hi c h  w e  e x p e ct r o u g hl y  9- 1 6 t o  b e  e nr oll e d  o n  Ar m  1.  T hi s 
n u m b er  w a s  n ot  d eri v e d  b a s e d  o n  a n y f or m al  st ati s ti c al  c o n si d er ati o n s,  b ut r at h er r efl e ct s  a 
c o m pr o mi s e  b et w e e n t h e  n u m b er t h at  c a n  b e  e nr oll e d i n t h e  3- y e ar ti m e fr a m e  a n d  a 
pr ot o c ol  d ur ati o n/ si z e t h at  s h o ul d  pr o vi d e  e n o u g h i nf or m ati o n t o  g ai n  a  pr eli mi n ar y 
a s s e s s m e nt  of t h e  p ot e nti al t o  a c hi e v e  m or e t h a n i n cr e m e nt al  effi c a c y.  Gi v e n t h e r el ati v el y 
s m all  n u m b er  of  p ati e nt s, t h er e  will  b e li mit e d  p o w er t o  o b s er v e  a  st ati sti c all y  si g nifi c a nt 
diff er e n c e i n t h e  effi c a c y  e n d p oi nt  T T P.  R at h er  w e  will  c h o o s e t h e  
T- c ell  c o m p o n e nt  w hi c h  p er si st s  aft er  3  m o nt h s  i n vi v o i n  p ati e nt s  w h o  h a v e t h e l o n g e st 
m e di a n  T T P  a s t h e “ wi n n er” t o t a k e f or w ar d f or  u s e i n  s u b s e q u e nt tri al s.  T hi s “ wi n n er”  will 
b e t a k e n f or w ar d  o nl y if t h e  o b s er v e d  m e di a n   T T P i s l e s s t h a n  3  m o nt h s,  w hi c h i s t h e 
m e di a n  T T P  o b s er v e d i n  p ati e nt s  wit h  N S C L C  w h o s e  di s e a s e i s r e si st a nt t o  ≥  fir st-li n e 
t h er a p y.  U n d er t h e  a s s u m pti o n t h at t h e ri s k  of  pro gr e s si o n i s  c o n st a nt  wit h r e s p e ct t o ti m e, if 
t h e  m e di a n  T T P i n  o n e  gr o u p (f or  e xa m pl e,  p ati e nt s  w h o  h a v e  p er si st e nt  T N   c ell s) i s 
3  m o nt h s  a n d  5  m o nt h s i n t h e  ot h er  gr o u p, t h e  pr o b a bilit y  of  a l o n g er  m e di a n  o b s er v e d  T T P 
i n t h e l att er  gr o u p i s  a p pr o xi m atel y  0. 7 8; if t h e tr u e  m e di a n  T T P i n t h e l att er  gr o u p i s  6 
m o nt h s, t h e n t hi s  pr o b a bilit y i s  a p pr o xi m at el y  0. 8 6 ( pr o b a biliti e s  e sti m at e d fr o m 
5 0 0  si m ul ati o n s). 
 
2 2.   A D MI NI S T R A TI V E  C O N SI D E R A TI O N S 
 
2 2. A.  I n stit uti o n al  R e vi e w  B o ar d 
I n  a c c or d a n c e  wit h f e d er al r e g ul ati o n s (2 1  C F R  3 1 2. 6 6),  a n I R B t h at  c o m pli e s  wit h 
r e g ul ati o n s i n  2 1  C F R  5 6  m u st r e vi e w  a n d  a p pro v e t hi s  pr ot o c ol  a n d t h e i nf or m e d  c o n s e nt 
f or m  pri or t o i niti ati o n  of t h e  st u d y. 
 
2 2. B.   T er mi n ati o n  of  St u d y 
T h e  st u d y  will  b e  st o p p e d if  a n y  of  t h e f oll o wi n g  e v e nt s  o c c ur: 
 
2 7 2 7
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     All  2 0  p ati e nt s  h a v e  c o m pl et e d tr e at m e nt. 
     St o p pi n g r ul e s f or t o xi cit y  h a v e  b e e n  m et. A c cr u al  will  b e  p ut  o n  h ol d f or  di s c u s si o n 
wit h t h e  D S M B r e g ar di n g  a  p o s si bl e  c h a n g e i n  st u d y  d e si g n. 
     T h e  PI r e s er v e s t h e ri g ht t o t er mi n at e t h e  st u d y  at  a n y ti m e.  T h e  F D A  m a y  al s o 
t er mi n at e t h e  st u d y. 
 
2 3.   R E F E R E N C E S 
 
1.    
D as a n u  C A,  S et hi  N,  A h m e d  N. I m m u n e  al t er ati o ns  a n d  e m er gin g i m m u n ot h er a p e uti c 
a p pr o a c h es i n l u n g  c a n c er.  E x p ert  O pi n  Bi ol  T h er.  2 0 1 2; 1 2( 7): 9 2 3- 9 3 7. 
2.    
A nt m a n  K H.  N at ur al  hist or y  a n d  e pi d e mi ol o g y  of  m ali g n a nt  m es ot h eli o m a.  C h est. 
1 9 9 3; 1 0 3( 4  S u p pl): 3 7 3 S- 3 7 6 S. 
3.    
Ais n er J.  C urr e nt  a p pr o a c h t o  m a li g n a nt  m es ot h eli o m a  of t h e  pl e ur a. C h est.  1 9 9 5; 1 0 7( 6 
S u p pl): 3 3 2 S- 3 4 4 S. 
4.    
Br a h m er J R,  T y k o di  S S,  C h o w  L Q,  et  al.  S a f et y  a n d  a cti vit y  of  a nti- P D- L 1  a nti b o d y i n 
p ati e nts  wit h  a d v a n c e d  c a n c er.  T h e  N e w  E n gl a n d j o ur n al  of  m e di ci n e.  2 0 1 2; 3 6 6( 2 6): 2 4 5 5-
2 4 6 5. 
5.    
C h o w  L Q.  E x pl ori n g  n o v el i m m u n e-r el at e d t o xi citi es  a n d  e n d p oi nts  wit h i m m u n e- c h e c k p oi nt 
i n hi bit ors i n  n o n-s m all  c ell l u n g  c a n c er. A m eri c a n  S o ci et y  of  Cli ni c al  O n c ol o g y  e d u c ati o n al 
b o o k /  A S C O.  A m eri c a n  S o ci et y  of  Cli ni c al  O n c ol o g y.  M e eti n g.  2 0 1 3: 2 8 0- 2 8 5. 
6.    
T o p ali a n  S L,  H o di  F S,  Br a h m er J R,  et  al.  S af e t y,  a cti vit y,  a n d i m m u n e  c orr el at es  of  a nti- P D- 1 
a nti b o d y i n  c a n c er.  T h e  N e w  E n gl a n d j o ur n al  of  m e di ci n e.  2 0 1 2; 3 6 6( 2 6): 2 4 4 3- 2 4 5 4. 
7.    
Oji  Y,  O g a w a  H,  T a m a ki  H,  et  al.  E x pr essi o n  of t h e  Wil ms' t u m or  g e n e  W T 1 i n s oli d t u m ors 
a n d its i n v ol v e m e nt i n t u m or  c ell  gr o wt h.  J p n  J  C a n c er  R es.  1 9 9 9; 9 0( 2): 1 9 4- 2 0 4. 
8.    
V a n  Dri ess c h e  A,  B er n e m a n  Z N,  V a n  T e n d el o o  V F.  A cti v e s p e cifi c i m m u n ot h er a p y t ar g eti n g 
t h e  Wil ms' t u m or  pr ot ei n  1 ( W T 1) f or  p ati e nts  wit h  h e m at ol o gi c al  m ali g n a n ci es  a n d s oli d 
t u m ors: l ess o ns fr o m  e arl y  cli ni c al tri als. O n c ol o gist.  2 0 1 2; 1 7( 2): 2 5 0- 2 5 9. 
9.    
H o  W Y,  N g u y e n  H N,  W olfl  M,  K u b all J,  Gr e e n b er g  P D. I n  vitr o  m et h o ds f or  g e n er ati n g 
C D 8 +  T- c ell  cl o n es f or i m m u n ot h er a p y fr o m t h e  n ai v e r e p ert oir e.  J I m m u n ol  M et h o ds. 
2 0 0 6; 3 1 0( 1- 2): 4 0- 5 2. 
1 0.    
C h a p uis  A G,  R a g n arss o n  G B,  N g u y e n  H N,  et  al.  Tr a nsf err e d  W T 1- R e a cti v e  C D 8 +  T  C ells 
C a n  M e di at e  A ntil e u k e mi c  A cti vit y  a n d  P ersist i n  P ost- Tr a ns pl a nt  P ati e nts.  S ci e n c e 
tr a nsl ati o n al  m e di ci n e. 2 0 1 3; 5( 1 7 4): 1 7 4r a 1 2 7. 
1 1.    
W h err y  EJ,  T ei c h gr a b er  V,  B e c k er  T C,  et  al.  Li n e a g e r el ati o ns hi p  a n d  pr ot e cti v e i m m u nit y  of 
m e m or y  C D 8  T  c ell s u bs ets.  N at I m m u n ol.  2 0 0 3; 4( 3): 2 2 5- 2 3 4. 
1 2.    
Hi nri c hs  C S,  S p ols ki  R,  P a ul os  C M,  et  al . I L- 2  a n d I L- 2 1  c o nf er  o p p osi n g  diff er e nti ati o n 
pr o gr a ms t o  C D 8 +  T  c ells f or  a d o pti v e i m m u n ot h er a p y.  Bl o o d.  2 0 0 8; 1 1 1( 1 1): 5 3 2 6- 5 3 3 3. 
1 3.    
Li  Y,  Bl e a kl e y  M,  Y e e  C. I L- 2 1 i nfl u e n c es  t h e fr e q u e n c y,  p h e n ot y p e,  a n d  affi nit y  of t h e 
a nti g e n-s p e cifi c  C D 8  T  c ell r es p o ns e.  J I m m u n ol.  2 0 0 5; 1 7 5( 4): 2 2 6 1- 2 2 6 9. 
1 4.   
Si e g el  R,  N ais h a d h a m  D, J e m al  A.  C a n c er st atisti cs,  2 0 1 2.  C A  C a n c er  J  Cli n.  2 0 1 2; 6 2( 1): 1 0-
2 9. 
1 5.    
G ol dstr a w  P,  B all  D, J ett J R,  et  al.  N o n-s m all- c ell l u n g  c a n c er.  L a n c et.  2 0 1 1; 3 7 8( 9 8 0 4): 1 7 2 7-
1 7 4 0. 
 
2 7 2 7
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1 6.    
B arl esi  F,  P uj ol J L.  C o m bi n ati o n  of  c h e m ot h er a p y  wit h o ut  pl ati n u m  c o m p o u n ds i n t h e 
tr e at m e nt  of  a d v a n c e d  n o n-s m all  c ell l u n g  c a n c er:  a s yst e m ati c r e vi e w  of  p h as e III tri als. L u n g 
c a n c er.  2 0 0 5; 4 9( 3): 2 8 9- 2 9 8. 
1 7.   
S o ci ns ki  M A,  E v a ns  T,  G etti n g er  S,  et  al.  Tr e at m e nt  of st a g e I V  n o n-s m all  c ell l u n g  c a n c er: 
Di a g n osis  a n d  m a n a g e m e nt  of  l u n g  c a n c er,  3r d  e d:  A m eri c a n C oll e g e  of  C h est  P h ysi ci a ns 
e vi d e n c e- b as e d  cli ni c al  pr a cti c e  g ui d eli n es.  C h est.  2 0 1 3; 1 4 3( 5  S u p pl): e 3 4 1 S- 3 6 8 S. 
1 8.   
J a n n e  P A, J o h ns o n  B E.  Eff e ct  of  e pi d er m al  gr o w t h f a ct or r e c e pt or t yr osi n e  ki n as e  d o m ai n 
m ut ati o ns  o n t h e  o ut c o m e  of  p ati e nts  wit h  n o n- s m all  c ell l u n g  c a n c er tr e at e d  wit h  e pi d er m al 
gr o wt h f a ct or r e c e pt or t y r osi n e  ki n as e i n hi bit ors. Cli n  C a n c er  R es.  2 0 0 6; 1 2( 1 4  Pt  2): 4 4 1 6s-
4 4 2 0s. 
1 9.    
M o k  T S,  W u  Y L,  T h o n g pr as ert  S,  et  al.  G efi ti ni b  or  c ar b o pl ati n- p a clit a x el i n  p ul m o n ar y 
a d e n o c ar ci n o m a.  N  E n gl  J  M e d.  2 0 0 9; 3 6 1( 1 0): 9 4 7- 9 5 7. 
2 0.    
R os ell  R,  C ar c er e n y  E,  G er v ais  R,  et  al.  Erl oti n i b  v ers us st a n d ar d  c h e m ot h er a p y  as first-li n e 
tr e at m e nt f or  E ur o p e a n  p ati e nts  wit h  a d v a nc e d  E G F R  m ut ati o n- p ositi v e  n o n-s m all- c ell l u n g 
c a n c er ( E U R T A C):  a  m ulti c e ntr e,  o p e n -l a b el, r a n d o mis e d  p h as e  3 tri al. T h e l a n c et  o n c ol o g y. 
2 0 1 2; 1 3( 3): 2 3 9- 2 4 6. 
2 1.   
J a c k m a n  D M,  Mill er  V A,  Ci offr e di  L A,  et  al. I m p a ct  of  e pi d er m al  gr o wt h f a ct or r e c e pt or  a n d 
K R A S  m ut ati o ns  o n  cli ni c al  o u t c o m es i n  pr e vi o usl y  u ntr e ate d  n o n-s m all  c ell l u n g  c a n c er 
p ati e nts: r es ults  of  a n  o nli n e t u m or r e gistr y  of  cli ni c al tri als.  Cli n  C a n c er  R es. 
2 0 0 9; 1 5( 1 6): 5 2 6 7- 5 2 7 3. 
2 2.    
W est  H,  Lil e n b a u m  R,  H ar p ol e  D,  W o z ni a k  A,  S e q uist  L.  M ol e c ul ar  a n al ysis- b as e d tr e at m e nt 
str at e gi es f or t h e  m a n a g e m e nt  of  n o n-s m all  c ell l u n g  c a n c er.  J o ur n al  of t h or a ci c  o n c ol o g y : 
offi ci al  p u bli c ati o n  of t h e I n t er n ati o n al  Ass o ci ati o n f or t h e  St u d y  of  L u n g  C a n c er. 2 0 0 9; 4( 9 
S u p pl  2): S 1 0 2 9- 1 0 3 9;  q ui z  S 1 0 4 1- 1 0 2 2. 
2 3.   
S hi g e m ats u  H,  Li n  L,  T a k a h as hi  T,  et  al.  Cli n i c al  a n d  bi ol o gi c al f e atur es  ass o ci at e d  wit h 
e pi d er m al  gr o wt h f a ct or r e c e pt or  g e n e  m ut ati o ns i n l u n g  c a n c ers.  J  N atl  C a n c er I nst. 
2 0 0 5; 9 7( 5): 3 3 9- 3 4 6. 
2 4.    
B o c h  C,  K oll m ei er J,  R ot h  A,  et  al.  T h e  fr e q u e n c y  of  E G F R  a n d K R A S  m ut ati o ns i n  n o n-
s m all  c ell l u n g  c a n c er ( N S C L C):  r o uti n e s cr e e ni n g  d at a f or  c entr al  E ur o p e fr o m  a  c o h ort 
st u d y. B M J  o p e n.  2 0 1 3; 3( 4). 
2 5.   
P a o  W,  W a n g  T Y,  Ri el y  GJ,  et  al.  K R A S  m ut ati o ns  a n d  pri m ar y r esist a n c e  of l u n g 
a d e n o c ar ci n o m as t o  g efiti ni b  or  erl oti ni b.  P L o S  m e di ci n e.  2 0 0 5; 2( 1): e 1 7. 
2 6.    
M ass ar elli  E,  V ar ell a- G ar ci a  M,  T a n g  X,  et  al.  K R A S  m ut ati o n is  a n  i m p ort a nt  pr e di ct or  of 
r esist a n c e t o t h er a p y  wit h  e pi d er m al  gr o wt h f a ctor r e c e pt or t yr osi n e  ki n as e i n hi bit ors i n  n o n-
s m all- c ell l u n g  c a n c er.  Cli n  C a n c er  R es.  2 0 0 7; 1 3( 1 0): 2 8 9 0- 2 8 9 6. 
2 7.   
S o d a  M,  C h oi  Y L,  E n o m ot o  M,  et  al. I d e n tifi c ati o n  of t h e tr a nsfor mi n g  E M L 4- A L K f usi o n 
g e n e i n  n o n-s m all- c ell l u n g  c a n c er.  N at ur e.  2 0 0 7; 4 4 8( 7 1 5 3): 5 6 1- 5 6 6. 
2 8.   
P er n er  S,  W a g n er  P L,  D e mi c h elis  F,  et  al.  E M L 4- A L K f usi o n l u n g  c a n c er:  a r ar e  a c q uir e d 
e v e nt.  N e o pl asi a.  2 0 0 8; 1 0( 3): 2 9 8- 3 0 2. 
2 9.    
K oi v u n e n J P,  M er m el  C,  Z ej n ull a h u  K,  et  al.  E M L 4- A L K f usi o n  g e n e  a n d  effi c a c y  of  a n 
A L K  ki n as e i n hi bit or i n l u n g  c a n c er.  Cli n  C a n c er  R es.  2 0 0 8; 1 4( 1 3): 4 2 7 5- 4 2 8 3. 
3 0.   
S h a w  A T,  Ki m  D W,  N a k a g a w a  K,  et  al.  Cri z oti ni b  v ers us  c h e m ot h er a p y i n  a d v a n c e d  A L K-
p ositi v e l u n g  c a n c er.  N  E n gl  J  M e d.  2 0 1 3; 3 6 8( 2 5): 2 3 8 5- 2 3 9 4. 
3 1.   
S h a w  A T,  Ki m  D W,  M e hr a  R,  et  al.  C eriti ni b i n  A L K-r e arr a n g e d  n o n-s m all- c ell l u n g  c a n c er. 
N  E n gl  J  M e d.  2 0 1 4; 3 7 0( 1 3): 1 1 8 9- 1 1 9 7. 
3 2.    
B utts  C,  S o ci ns ki  M A,  Mit c h ell  P L,  et  al .  T e c e m oti d e ( L- B L P 2 5)  v ers us  pl a c e b o  aft er 
c h e m or a di ot h er a p y f or st a g e III  n o n-s m all- c e ll l u n g  c a n c er ( S T A R T):  a r a n d o mis e d,  d o u bl e-
bli n d,  p h as e  3 tri al.  T h e l a n c et  o n c ol o g y.  2 0 1 4; 1 5( 1): 5 9- 6 8. 
 
2 7 2 7
I R B A p pr o v e d 
D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 1/ 2 0 1 8
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D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 4/ 2 0 2 1
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Printed on 6/30/2021


 
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3 3.    
M ellst e dt  H,  V a nst e e n kist e J,  T h at c h er  N.  V a c ci n es f or t h e tr e at m e nt  of  n o n-s m all  c ell l u n g 
c a n c er: i n v esti g ati o n al  a p pr o a c h es  a n d  cli ni c al  e x p eri e n c e.  L u n g  c a n c er.  2 0 1 1; 7 3( 1): 1 1- 1 7. 
3 4.    
Al e ksi c  M,  Li d d y  N,  M oll o y  P E ,  et  al.  Diff er e nt  affi nit y  wi n d o ws f or  vir us  a n d  c a n c er-
s p e cifi c  T- c ell r e c e pt ors: i m pli c ati o ns f or t h er a p e uti c str at e gi es.  E ur  J I m m u n ol. 
2 0 1 2; 4 2( 1 2): 3 1 7 4- 3 1 7 9. 
3 5.    
C ol e  D K,  P u m p hr e y  NJ,  B o ult er J M,  et  al.  H u m a n  T C R- bi n di n g  affi nit y is  g o v er n e d  b y  M H C 
cl ass r estri cti o n.  J I m m u n ol.  2 0 0 7; 1 7 8( 9): 5 7 2 7- 5 7 3 4. 
3 6.    
Br a h m er J R,  Dr a k e  C G,  W oll n er I,  et  al.  P h as e I st u d y  of si n gl e- a g e nt  a nti- pr o gr a m m e d 
d e at h- 1 ( M D X- 1 1 0 6) i n r efr a ct or y s oli d t u m ors:  s af et y,  cli ni c al  a cti v it y,  p h ar m a c o d y n a mi cs, 
a n d i m m u n ol o gi c  c orr el at es.  J  Cli n  O n c ol.  2 0 1 0; 2 8( 1 9): 3 1 6 7- 3 1 7 5. 
3 7.    
H a mi d  O,  R o b ert  C,  D a u d  A,  et  al.  S af et y  a n d t u m or r es p o ns es  wit h  l a m br oli z u m a b ( a nti- P D-
1) i n  m el a n o m a.  N  E n gl  J  M e d.  2 0 1 3; 3 6 9( 2): 1 3 4- 1 4 4. 
3 8.   
J uli e  R.  Br a h m er  L H,  S c ott J.  A nt o ni a,  D a vi d  S pi g el,  L e e n a  G h a n di,  L e ci a  V.  S e q uist, 
Vi n dir a  S a n k ar,  C hrist o p h  M.  A hl ers, J o  M.  Wi g gi nt o n,  G e or gi a  K olli a,  As h o k  G u pt a,  S c ott 
N.  G etti n g er. .  Ni v ol u m a b ( A nti- P D- 1;  B M S- 9 3 6 5 5 8;  o n o- 4 5 3 8) i n  P ati e nts  wit h  N o n- S m all 
C ell  L u n g  C a n c er ( N S C L C):  O v er all  S ur vi v al  a n d  L o n g- T er m  S af et y i n  a  P h as e  1 tri al.  P a p er 
pr es e nt e d  at:  1 5t h  W orl d  C o nf er e n c e  o n  L u n g  C a n c er 2 0 1 3;  S y d n e y,  A ustr ali a. 
3 9.    
E d w ar d  B.  G ar o n  A b,  O mi d  H a mi d,  Ri n a  H ui,   L e e n a  G h a n di,  N at as h a  L ei g hl,  M att h e w  A. 
G u b e ns, J o n at h a n  G ol d m a n,  Gr e g or y  M.  L u bi ni e c ki, J ar e d  L u n c ef or d,  K e vi n  G eri c h,  N ai y er 
Ri z vi.  Pr eli mi n ar y  Cli ni c al s af et y  a n d  A cti v it y  of  M K- 3 4 7 5  M o n ot h er a p y f or t h e  Tr e at m e nt 
of  Pr e vi o usl y tr e at e d  wit h  N o n- S m all  C ell  L u n g  C a n c er ( N S C L C).  P a p er  pr es e nt e d  at:  1 5t h 
W orl d  C o nf er e n c e  o n  L u n g  C a n c er 2 0 1 3;  S y d n e y,  A ustr ali a. 
4 0.    
N ai y er  A.  Ri z vi  E B G,  A mit a  P at n ai k,  L e e n a  G a n d hi,  N at as h a  B.  L ei g hl,  A ni  S ar kis, 
B al m a n o u ki a n J W G, J os e p h  P a ul  E d er,  Eli z a b et h J o h ns o n,  G e or g e  R.  Bl u m e ns c h ei n,, 
M att h e w  A.  G u b e ns  K P P,  Gr e g or y  M.  L u bi ni e c ki, Ji n  Z h a n g,  Mi c h ell e  Ni e w o o d,,  K e n n et h 
E m a n ci p at or  M D F,  M ar y  Eli z a b et h  H a ns o n,  Ri n a   H u.  S af et y  a n d  cli ni c al  a cti vit y  of  M K-
3 4 7 5  as i niti al t h er a p y i n  p ati e nts  wit h  a d v a n c e d  n o n-s m all  c ell l u n g  c a n c er ( N S C L C). 
A bstr a ct  # 8 0 0 7.  P a p er  pr es e nt e d  at:  A m eri c a n  S o ci et y f or  Cli ni al  O n c ol o g y  A n n u al  M e eti n g 
2 0 1 4 2 0 1 4;  c hi c a g o, I L,  U S A. 
4 1.    
D a vi d  R.  S pi g el  S N G,  L e or a  H or n,  R o y  S.  H er bst,  L e e n a  G a n d hi,  Mi c h a el  S.  G or d o n, 
Cristi n a  Cr u z,  P a ul  C o n kli n g,  P hili p p e  Al e x a n dr e  C assi er,  S c ott J.  A nt o ni a,  H o w ar d  A. 
B urris,  Gr e g g  D a ni el  Fi n e,  A h m a d  M o k atri n,  M ar ci n  K o w a n et z,  Xi a o d o n g  S h e n,  D a ni el  S. 
C h e n, J e a n- C h arl es  S ori a.  Cli ni c al  a cti vit y, s af et y,  a n d  bi o m ar k ers  of  M P D L 3 2 8 0 A,  a n 
e n gi n e er e d  P D- L 1  a nti b o d y i n  p ati e nts  wit h l o c all y  a d v a n c e d  or  m et ast ati c  n o n-s m all  c ell 
l u n g  c a n c er ( N S C L C).  A bstr a ct  # 8 0 0 8.  P a p er  pr ese nt e d  at:  A m eri c a n  S o ci et y  of  Cli ni c al 
O n c ol o g y  A n n u al  M e eti n g  2 0 1 3 2 0 1 3;  C hi c a g o, I L,  U S A. 
4 2.    
H or n  L  H R,  S pi e g el  D  A n  a n al ysis  of t h e r el ati o ns hi p  of  cli ni c al  a cti vit y t o  b as eli n e  E G F R 
st at us,  P D- L 1  e x pr essi o n  a n d  pri or tr e at m e nt   hist or y i n  p ati e nts  wit h  n o n-s m all  c ell l u n g 
c a n c er ( N S C L C) f oll o wi n g  P D- L 1  bl o c k a d e  wit h   M P D L 3 2 8 0 A ( a nti- P D L 1).  P a p er  pr es e nt e d 
at:  1 4t h  W orl d  C o nf er e n c e  o n  L u n g  C a n c er 2 0 1 3;  A mst er d a m, t h e  N et h erl a n ds. 
4 3.    
K hl eif  S N  LJ,  S e g al  N H.  M E DI 4 7 3 6,  a n  a nti- P D- L 1  a nti b o d y  wit h  e n gi n e er e d  F c  d o m ai n: 
pr e cli ni c al  e v al u ati o n  a n d  e arl y  c li ni c al r es ults fr o m  a  p h as e I st u d y i n  p ati e nts  wit h  a d v a n c e d 
s oli d t u m ors.   A bstr a ct  8 0 2.  P a p er  pr es e nt e d  at:  Pr o c e e di n gs fr o m t h e  E ur o p e a n  C a n c er 
C o n gr ess  2 0 1 3;  S e pt e m b er  2 7- O ct o b er  1,  2 0 1 3;  A mst er d a m,  T h e  N et h erl a n ds. 
4 4.   
S c h ar n h orst  V,  v a n  d er  E b  AJ, J o c h e ms e n  A G.  W T 1  pr ot ei ns: f u n cti o ns i n  gr o wt h  a n d 
diff er e nti ati o n.  G e n e.  2 0 0 1; 2 7 3( 2): 1 4 1- 1 6 1. 
4 5.    
Littl e  M,  H ol m es  G,  W als h  P.  W T 1:   w h at  h as t h e l ast  d e c a d e t ol d  us ? Bi o Ess a ys :  n e ws  a n d 
r e vi e ws i n  m ol e c ul ar,  c ell u l ar  a n d  d e v el o p m e nt al  bi ol o g y. 1 9 9 9; 2 1( 3): 1 9 1- 2 0 2. 
 
2 7 2 7
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D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 1/ 2 0 1 8
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4 6.    
Ari y ar at a n a  S,  L o e b  D M.  T h e r ol e  of t h e  Wi l ms t u m o ur  g e n e ( W T 1) i n  n or m al  a n d  m ali g n a nt 
h a e m at o p oi esis.  E x p ert  R e v  M ol  M e d.  2 0 0 7; 9( 1 4): 1- 1 7. 
4 7.    
R o n g  Y,  C h e n g  L,  Ni n g  H,  et  al.  Wil ms' t u m or  1  a n d si g n al tr a ns d u c ers  a n d  a cti v at ors  of 
tr a ns cri pti o n  3 s y n er gisti c all y  pr o m ot e  c ell  pr olif er ati o n:  a  p ossi bl e  m e c h a nis m i n s p or a di c 
Wil ms' t u m or.  C a n c er  R es.  2 0 0 6; 6 6( 1 6): 8 0 4 9- 8 0 5 7. 
4 8.   
Prit c h ar d-J o n es  K,  Fl e mi n g  S,  D a vi ds o n  D,  et   al.  T h e  c a n di d at e  Wil ms' t u m o ur  g e n e is 
i n v ol v e d i n  g e nit o uri n ar y  d e v el o p m e nt. N at ur e.  1 9 9 0; 3 4 6( 6 2 8 0): 1 9 4- 1 9 7. 
4 9.    
Ar mstr o n g J F,  Prit c h ar d-J o n es  K,  Bi c k m or e  W A,  H asti e  N D,  B ar d J B.  T h e  e x pr essi o n  of t h e 
Wil ms' t u m o ur  g e n e,  W T 1, i n t h e  d e v el o pi n g  m a m m ali a n  e m br y o.  M e c h  D e v.  1 9 9 3; 4 0( 1-
2): 8 5- 9 7. 
5 0.    
B air d  P N,  Si m m o ns  PJ.  E x pr essi o n  of t h e  Wil m s' t u m or  g e n e ( W T 1) i n  n or m al  h e m o p oi esis. 
E x p  H e m at ol.  1 9 9 7; 2 5( 4): 3 1 2- 3 2 0. 
5 1.   
I n o u e  K,  O g a w a  H,  S o n o d a  Y,  et  al.  A b err a nt   o v er e x pr essi o n  of t h e Wil ms t u m or  g e n e ( W T 1) 
i n  h u m a n l e u k e mi a. Bl o o d.  1 9 9 7; 8 9( 4): 1 4 0 5- 1 4 1 2. 
5 2.    
M e nss e n  H D,  R e n kl  HJ,  R o d e c k  U,  et  al.  Pr es e n c e  of  Wil ms' t u m or  g e n e ( wt 1) tr a ns cri pts  a n d 
t h e  W T 1  n u cl e ar  pr ot ei n i n t h e  m aj orit y  of  h u m a n  a c ut e l e u k e mi as. L e u k e mi a. 
1 9 9 5; 9( 6): 1 0 6 0- 1 0 6 7. 
5 3.    
Oji  Y,  Mi y os hi  S,  M a e d a  H,  et  al.  O v er e x pr e ssi o n  of t h e  Wil ms' t u m or  g e n e  W T 1 i n  d e  n o v o 
l u n g  c a n c ers. I nt  J  C a n c er. 2 0 0 2; 1 0 0( 3): 2 9 7- 3 0 3. 
5 4.    
X u  C,  W u  C,  Xi a  Y,  et  al.  W T 1  pr o m ot es  c ell  pr olif er ati o n i n  n o n- s m all  c ell l u n g  c a n c er  c ell 
li n es t hr o u g h  u p-r e g ul ati n g  c y cli n  D 1  a n d  p- p R b i n  vitr o  a n d i n  vi v o. P L o S  O n e. 
2 0 1 3; 8( 8): e 6 8 8 3 7. 
5 5.    
Ts ut a  K,  K at o  Y,  T o c hi gi  N,  et  al.  C o m p aris o n  of  diff er e nt  cl o n es ( W T 4 9  v ers us  6 F- H 2)  of 
W T- 1  a nti b o di es f or i m m u n o hist o c h e mi c al  di a g n osis  of  m ali g n a nt  pl e ur al  m es ot h eli o m a. 
A p pli e d i m m u n o hist o c h e mistr y  &  m ol e c ul ar  m or p h ol o g y :  AI M M /  offi ci al  p u bli c ati o n  of t h e 
S o ci et y f or  A p pli e d I m m u n o hist o c h e mistr y.  2 0 0 9; 1 7( 2): 1 2 6- 1 3 0. 
5 6.    
N a k ats u k a  S,  Oji  Y,  H ori u c hi  T,  et  al. I m m u n o hist o c h e mi c al  d et e cti o n  of  W T 1  pr ot ei n i n  a 
v ari et y  of  c a n c er  c ells.  M o d  P at h ol.  2 0 0 6; 1 9( 6): 8 0 4- 8 1 4. 
5 7.    
Ni ksi c  M,  Sli g ht J,  S a nf or d J R,  C a c er es J F ,  H asti e  N D.  T h e  Wil ms' t u m o ur  pr ot ei n ( W T 1) 
s h uttl es  b et w e e n  n u cl e us  a n d  c yt o pl as m  a n d is  pr es e nt i n f u n cti o n al  p ol ys o m es.  H u m a n 
m ol e c ul ar  g e n eti cs.  2 0 0 4; 1 3( 4): 4 6 3- 4 7 1. 
5 8.   
I n o u e  K,  O g a w a  H,  Y a m a g a mi  T,  et  al.  L o n g- t er m f oll o w- u p  of  mi ni m al r esi d u al  dis e as e i n 
l e u k e mi a  p ati e nts  b y  m o nit ori n g  W T 1 ( Wil ms t u m or  g e n e)  e x pr essi o n l e v els. Bl o o d. 
1 9 9 6; 8 8( 6): 2 2 6 7- 2 2 7 8. 
5 9.    
Mi y os hi  Y,  A n d o  A,  E g a w a  C,   et  al.  Hi g h  e x pr essi o n  of  Wil ms' t u m or s u p pr ess or  g e n e 
pr e di cts  p o or  pr o g n osis i n   br e ast  c a n c er  p ati e nts. Cli n  C a n c er  R es.  2 0 0 2; 8( 5): 1 1 6 7- 1 1 7 1. 
6 0.    
W u  C,  Z h u  W,  Qi a n J,  et  al.  W T 1  pr o m ot es i n v asi o n  of  N S C L C  vi a s u p pr essi o n  of  C D H 1. 
J o ur n al  of t h or a ci c  o n c ol o g y :  offi ci al  p u bli c ati o n  of  t h e I nt er n ati o n al  Ass o ci ati o n f or t h e 
St u d y  of  L u n g  C a n c er.  2 0 1 3; 8( 9): 1 1 6 3- 1 1 6 9. 
6 1.   
S u gi y a m a  H.  W T 1 ( Wil ms' t u m or  g e n e   1):  bi ol o g y  a n d  c a n c er i m m u n ot h er a p y. J p n  J  Cli n 
O n c ol.  2 0 1 0; 4 0( 5): 3 7 7- 3 8 7. 
6 2.    
Oji  Y,  Mi y os hi  S,  T a k a h as hi  E,  et  al.  A bs e n c e  of  m ut ati o ns i n t h e  Wil ms' t u m or  g e n e  wt 1 i n 
d e  n o v o  n o n-s m all  c ell l u n g  c a n c ers.  N e o pl as m a.  2 0 0 4; 5 1( 1): 1 7- 2 0. 
6 3.    
O k a  Y,  Ts u b oi  A,  Oji  Y,  K a w as e I,  S u gi y a m a   H.  W T 1  p e pti d e  v a c ci ne  f or t h e tr e at m e nt  of 
c a n c er.  C urr  O pi n I m m u n ol.  2 0 0 8; 2 0( 2): 2 1 1- 2 2 0. 
6 4.    
O n g  S T,  V o g el z a n g  NJ.  C h e m ot h er a p y i n  m a li g n a nt  pl e ur al  m es ot h eli o m a.  A r e vi e w. J  Cli n 
O n c ol.  1 9 9 6; 1 4( 3): 1 0 0 7- 1 0 1 7. 
 
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7 0
6 5.    
V o g el z a n g  NJ,  R ust h o v e n JJ,  S y m a n o ws ki J,  et  al.  P h as e III st u d y  of  p e m etr e x e d i n 
c o m bi n ati o n  wit h  cis pl ati n  v ers us  cis pl ati n  al o n e i n  p ati e nts  wit h  m ali g n a nt  pl e ur al 
m es ot h eli o m a.  J  Cli n  O n c ol.  2 0 0 3; 2 1( 1 4): 2 6 3 6- 2 6 4 4. 
6 6.    
Z u c ali  P A,  Si m o n elli  M,  Mi c h etti  G,  et  al.  S e c o n d-li n e  c h e m ot h er a p y i n  m ali g n a nt  pl e ur al 
m es ot h eli o m a: r es ults  of  a r etr os p e cti v e  m ulti c e nt er s ur v e y.  L u n g  c a n c er.  2 0 1 2; 7 5( 3): 3 6 0-
3 6 7. 
6 7.    
M or g a n  R A,  D u dl e y  M E,  W u n d erli c h J R,  et  al.  C a n c er r e gr essi o n i n  p ati e nts  aft er tr a nsf er  of 
g e n eti c all y  e n gi n e er e d l y m p h o c yt es.  S ci e n c e.  2 0 0 6; 3 1 4( 5 7 9 6): 1 2 6- 1 2 9. 
6 8.   
J o h ns o n  L A,  M or g a n  R A,  D u dl e y  M E,  et  al.  G e n e t h er a p y  wit h  h u m a n  a n d  m o us e  T- c ell 
r e c e pt ors  m e di at es  c a n c er r e gr essi o n  a n d t ar g ets  n or m al tiss u es  e x pr essi n g  c o g n at e  a nti g e n. 
Bl o o d.  2 0 0 9; 1 1 4( 3): 5 3 5- 5 4 6. 
6 9.    
K u b all J,  D oss ett  M L,  W olfl  M,  et  al.  F a cil it ati n g  m at c h e d  p airi n g  a n d  e x pr essi o n  of  T C R 
c h ai ns i ntr o d u c e d i nt o  h u m a n  T  c ells.  Bl o o d.  2 0 0 7; 1 0 9( 6): 2 3 3 1- 2 3 3 8. 
7 0.    
G ust afss o n  C,  G o vi n d ar aj a n  S,  Mi ns h ull J.  C o d o n  bi as  a n d  h et er ol o g o us  pr ot ei n  e x pr essi o n. 
Tr e n ds i n  bi ot e c h n ol o g y.  2 0 0 4; 2 2( 7): 3 4 6- 3 5 3. 
7 1.   
S c h olt e n  K B,  Kr a m er  D,  K u et er  E W,  et  al.  C o d o n  m o difi c ati o n  of  T  c ell r e c e pt ors  all o ws 
e n h a n c e d f u n cti o n al  e x pr essi o n  i n tr a ns g e ni c  h u m a n  T  c ells. Cli n I m m u n ol.  2 0 0 6; 1 1 9( 2): 1 3 5-
1 4 5. 
7 2.    
D oss ett  M L,  T e a g u e  R M,  S c h mitt  T M,  et  al .  A d o pti v e i m m u n ot h er a p y  of  diss e mi n at e d 
l e u k e mi a  wit h  T C R-tr a ns d u c e d,  C D 8 +  T c ells  e x pr essi n g  a  k n o w n  e n d o g e n o us  T C R.  M ol 
T h er.  2 0 0 9; 1 7( 4): 7 4 2- 7 4 9. 
7 3.   
S z y m c z a k  A L,  W or k m a n  CJ,  W a n g  Y,  et  al.  C o rr e cti o n  of  m ulti- g e n e  d efi ci e n c y i n  vi v o 
usi n g  a si n gl e 's elf- cl e a vi n g'  2 A   p e pti d e- b as e d r etr o vir al  v e ct or. N at  Bi ot e c h n ol. 
2 0 0 4; 2 2( 5): 5 8 9- 5 9 4. 
7 4.    
Q asi m  W,  G as p ar  H B,  T hr as h er  AJ.  Pr o gr ess  a n d  pr os p e cts:  g e n e  t h er a p y f or i n h erit e d 
i m m u n o d efi ci e n ci es. G e n e  T h er.  2 0 0 9; 1 6( 1 1): 1 2 8 5- 1 2 9 1. 
7 5.    
H u g h es  M S,  Y u  Y Y,  D u dl e y  M E,  et   al.  Tr a nsf er  of  a  T C R  g e n e d eri v e d fr o m  a  p ati e nt  wit h  a 
m ar k e d  a ntit u m or r es p o ns e  c o n v e ys  hi g hl y  a cti v e  T- c ell  eff e ct or f u n cti o ns.  H u m  G e n e  T h er. 
2 0 0 5; 1 6( 4): 4 5 7- 4 7 2. 
7 6.   
P ar k h urst  M R,  Y a n g J C,  L a n g a n  R C,  et  al.  T  c ells t ar g eti n g  c ar ci n o e m br y o ni c  a nti g e n  c a n 
m e di at e r e gr essi o n  of  m et ast ati c  c ol or e ct al  c a n c er  b ut i n d u c e s e v er e tr a nsi e nt  c olitis.  M ol 
T h er.  2 0 1 0; 1 9( 3): 6 2 0- 6 2 6. 
7 7.    
R o b bi ns  P F,  M or g a n  R A,  F el d m a n  S A,  et  al.  T u m or r e gr essi o n i n  p ati e nts  wit h  m et ast ati c 
s y n o vi al  c ell s ar c o m a  a n d  m el a n o m a  usi n g  g e n eti c all y  e n gi n e er e d l y m p h o c yt es r e a cti v e  wit h 
N Y- E S O- 1.  J  Cli n  O n c ol.  2 0 1 1; 2 9( 7): 9 1 7- 9 2 4. 
7 8.   
S c h oll er J,  Br a d y  T L,  Bi n d er- S c h oll  G,  et  al .  D e c a d e-l o n g s af et y  a n d f u n cti o n  of r etr o vir al-
m o difi e d  c hi m eri c  a nti g e n r e c e pt or  T  c ells.  S ci  Tr a nsl  M e d.  2 0 1 2; 4( 1 3 2): 1 3 2r a 1 5 3. 
7 9.   
J o n es  S,  P e n g  P D,  Y a n g  S,  et  al.  L e nti vir al  v e ct or  d esi g n f or  o pti m al  T  c ell r e c e pt or  g e n e 
e x pr essi o n i n t h e tr a ns d u cti o n  of  p eri p h er a l  bl o o d l y m p h o c yt es  a n d t u m or-i nfiltr ati n g 
l y m p h o c yt es. H u m  G e n e  T h er.  2 0 0 9; 2 0( 6): 6 3 0- 6 4 0. 
8 0.    
M ar u g gi  G,  P or c elli ni  S,  F a c c hi ni  G,  et  al.  Tr a ns cri pti o n al  e n h a n c ers i n d u c e i ns erti o n al  g e n e 
d er e g ul ati o n i n d e p e n d e ntl y fr o m  t h e  v e ct or t y p e  a n d  d esi g n. M ol  T h er.  2 0 0 9; 1 7( 5): 8 5 1- 8 5 6. 
8 1.    
B us h m a n  F,  L e wi ns ki  M,  Ci uffi  A,  et  al.  G e n o m e- wi d e  a n al ysis  of r etr o vir al  D N A 
i nt e gr ati o n. N at  R e v  Mi cr o bi ol.  2 0 0 5; 3( 1 1): 8 4 8- 8 5 8. 
8 2.    
R e c c hi a  A,  B o ni ni  C,  M a g n a ni   Z,  et  al.  R etr o vir al  v e ct or i nt e gr ati o n  d er e g ul at es  g e n e 
e x pr essi o n  b ut  h as  n o  c o ns e q u e n c e  o n t h e  bi ol o g y  a n d f u n cti o n  of tr a ns pl a nt e d  T  c ells.  Pr o c 
N atl  A c a d  S ci  U  S  A.  2 0 0 6; 1 0 3( 5): 1 4 5 7- 1 4 6 2. 
 
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8 3.    
B a u m  C. I ns erti o n al  m ut a g e n esis i n   g e n e t h er a p y  a n d st e m  c ell  bi ol o g y. C urr  O pi n  H e m at ol. 
2 0 0 7; 1 4( 4): 3 3 7- 3 4 2. 
8 4.    
M o nti ni  E,  C es a n a  D,  S c h mi dt  M,  et  al.  T h e  g e n ot o xi c  p ot e nti al  of  r etr o vir al  v e ct ors is 
str o n gl y  m o d ul at e d  b y  v e ct or  d esi g n  a n d i nt e gr ati o n sit e s el e c ti o n i n  a  m o us e  m o d el  of  H S C 
g e n e t h er a p y.  J  Cli n I n v est.  2 0 0 9; 1 1 9( 4): 9 6 4- 9 7 5. 
8 5.    
B er g er  C, J e ns e n  M C,  L a ns d or p  P M,  G o u g h  M,   Elli ott  C,  Ri d d ell  S R. A d o pti v e tr a nsf er  of 
eff e ct or  C D 8 +  T  c ells  d eri v e d fr o m  c e ntr al  m e m o r y  c ells  est a blis h es  p ersist e nt  T  c ell  m e m or y 
i n  pri m at es. J  Cli n I n v est.  2 0 0 8; 1 1 8( 1): 2 9 4- 3 0 5. 
8 6.   
S all ust o  F,  G e gi n at J,  L a n z a v e c c hi a  A.  C e ntr a l  m e m or y  a n d  eff e ct or  m e m or y  T  c ell s u bs ets: 
f u n cti o n,  g e n er ati o n, a n d  m ai nt e n a n c e.  A n n u  R e v I m m u n ol.  2 0 0 4; 2 2: 7 4 5- 7 6 3. 
8 7.    
G atti n o ni  L,  Kl e b a n off  C A,  P al m er  D C,  et  al.  A c q uisiti o n  of f ull  eff e ct or f u n cti o n i n  vitr o 
p ar a d o xi c all y i m p airs t h e i n  vi v o  a ntit u m or  effi c a c y  of  a d o pti v el y tr a n sf err e d  C D 8 +  T  c ells. J 
Cli n I n v est.  2 0 0 5; 1 1 5( 6): 1 6 1 6- 1 6 2 6. 
8 8.    
Kl e b a n off  C A,  G atti n o ni  L,  T or a bi- P ari zi  P,  et  al.  C e ntr al  m e m or y s elf/t u m or-r e a cti v e  C D 8 + 
T  c ells  c o nf er s u p eri or  a ntit u m or i m m u nit y  c o m p ar e d  wit h  eff e ct or  m e m or y  T  c ells.  Pr o c 
N atl  A c a d  S ci  U  S  A.  2 0 0 5; 1 0 2( 2 7): 9 5 7 1- 9 5 7 6. 
8 9.    
Al v es  N L,  Ar os a  F A,  v a n  Li er  R A. I L- 2 1  s ust ai ns  C D 2 8  e x pr essi o n  o n I L- 1 5- a cti v at e d 
h u m a n  n ai v e  C D 8 +  T  c ells.  J I m m u n ol.  2 0 0 5; 1 7 5( 2): 7 5 5- 7 6 2. 
9 0.    
R o bi ns  H,  D es m ar ais  C,  M att his J,  et  al.  Ultr a-s e nsiti v e  d et e cti o n  of r ar e  T  c ell  cl o n es.  J 
I m m u n ol  M et h o ds. 2 0 1 2. 
9 1.    
R o bi ns  H S,  C a m pr e g h er  P V,  Sri v ast a v a  S K,  et  al.  C o m pr e h e nsi v e  ass ess m e nt  of  T- c ell 
r e c e pt or  b et a- c h ai n  di v ersit y i n  al p h a b et a  T  c ells. Bl o o d.  2 0 0 9; 1 1 4( 1 9): 4 0 9 9- 4 1 0 7. 
9 2.    
R o bi ns  H S,  Sri v ast a v a  S K,  C a m pr e g h er  P V,  et   al.  O v erl a p  a n d  eff e cti v e si z e  of t h e  h u m a n 
C D 8 +  T  c ell r e c e pt or r e p ert oir e.  S ci  Tr a nsl  M e d.  2 0 1 0; 2( 4 7): 4 7r a 6 4. 
9 3.    
N e w ell  E W,  D a vis  M M.  B e y o n d  m o d el  a nti g e ns:  hi g h- di m e nsi o n al  m et h o ds f or t h e  a n al ysis 
of  a nti g e n-s p e cifi c  T  c ells.  N at  Bi ot e c h n ol.  2 0 1 4; 3 2( 2): 1 4 9- 1 5 7. 
9 4.   
S c h mitt  T M,  A g g e n  D H,  Str o m n es I M,  et  al.  E n h a n c e d- affi nit y  m uri n e  T C Rs f or t u m or/s elf-
a nti g e ns  c a n  b e s af e i n  g e n e t h er a p y  d es pit e  s ur p assi n g t h e t hr es h ol d  f or t h y mi c s el e cti o n. 
Bl o o d.  2 0 1 3. 
9 5.    
K e n n e d y- N ass er  A A,  B oll ar d  C M,  H esl o p  H E. I m m u n ot h er a p y f or  e pst ei n- b arr  vir us-r el at e d 
l y m p h o m as. M e dit err  J  H e m at ol I nf e ct  Dis.  2 0 0 9; 1( 2): e 2 0 0 9 0 1 0. 
9 6.    
A n d ers o n  B E,  M c Niff J,  Y a n J,  et  al.  M e m or y   C D 4 +  T  c ells  d o  n ot i n d u c e  gr aft- v ers us- h ost 
dis e as e.  T h e  J o ur n al  of  cli ni c al i n v esti g ati o n.  2 0 0 3; 1 1 2( 1): 1 0 1- 1 0 8. 
9 7.    
Bl e a kl e y  M,  Ott er u d  B E,  Ri c h ar dt J L,  et  al.  L e u k e mi a- ass o ci at e d  mi n or  hist o c o m p ati bilit y 
a nti g e n  dis c o v er y  usi n g  T- c ell  cl o n es is ol at e d  b y  i n  vitr o sti m ul ati o n  of  n ai v e  C D 8 +  T  c ells. 
Bl o o d.  2 0 1 0; 1 1 5( 2 3): 4 9 2 3- 4 9 3 3. 
9 8.    
Y e e  C,  T h o m ps o n J A,  B yr d  D,  et  al.  A d o pti v e  T  c ell t h er a p y  usi n g  a n ti g e n-s p e cifi c  C D 8 +  T 
c ell  cl o n es f or t h e tr e at m e nt  of  p ati e nts  wit h  m et ast ati c  m el a n o m a: I n   vi v o  p ersist e n c e, 
mi gr ati o n,  a n d  a ntit u m or  eff e ct  of tr a nsf err e d  T  c ells.  Pr o c  N atl  A c a d  S ci  U  S  A. 
2 0 0 2; 9 9( 2 5): 1 6 1 6 8- 1 6 1 7 3. 
9 9.    
Etti n g h a us e n  S E,  M o or e J G,  W hit e  D E,  Pl at a n i as  L,  Y o u n g  N S,  R os e n b er g  S A.  H e m at ol o gi c 
eff e cts  of i m m u n ot h er a p y  wit h l y m p h o ki n e- a cti v at e d  kill er  c ells  a n d r e c o m bi n a nt i nt erl e u ki n-
2 i n  c a n c er  p ati e nts.  Bl o o d.  1 9 8 7; 6 9( 6): 1 6 5 4- 1 6 6 0. 
1 0 0.    N as h  R A,  G o ol e y  T,  D a vis  C,  A p p el b a u m  F R.  T h e  pr o bl e m  of t hr o m b o c yt o p e ni a  aft er 
h e m at o p oi eti c st e m  c ell tr a ns pl a nt ati o n.  St e m  c ells.  1 9 9 6; 1 4  S u p pl  1: 2 6 1- 2 7 3. 
1 0 1.    M a c hi els J P,  R eill y  R T,  E m e ns  L A,  et  al .  C y cl o p h os p h a mi d e,  d o x or u bi ci n,  a n d  p a clit a x el 
e n h a n c e t h e  a ntit u m or i m m u n e r es p o ns e  of   gr a n ul o c yt e/ m a cr o p h a g e- c ol o n y sti m ul ati n g 
 
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D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 1/ 2 0 1 8
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D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 4/ 2 0 2 1
Pri nte d o n 6/ 3 0/ 2 0 2 1
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Printed on 6/30/2021


 
7 2
f a ct or-s e cr eti n g  w h ol e- c ell  v a c ci n es i n  H E R- 2/ n e u t ol eri z e d  mi c e.  C a n c er  R es. 
2 0 0 1; 6 1( 9): 3 6 8 9- 3 6 9 7. 
1 0 2.    M a g uir e  H C, Jr.,  Ett or e  V L.  E n h a n c e m e nt  of  di nitr o c hl or o b e n z e n e ( D N C B)  c o nt a ct 
s e nsiti z ati o n  b y  c y cl o p h os p h a mi d e i n t h e  g ui n e a  pi g.  J I n v est  D er m at ol.  1 9 6 7; 4 8( 1): 3 9- 4 3. 
1 0 3.    L utsi a k  M E,  S e m n a ni  R T,  D e  P as c alis  R,  K as h miri  S V,  S c hl o m J,  S a b z e v ari  H. I n hi biti o n  of 
C D 4( +) 2 5 +  T r e g ul at or y  c ell f u n cti o n i m pli c at e d i n  e n h a n c e d i m m u n e r es p o ns e  b y l o w- d os e 
c y cl o p h os p h a mi d e.  Bl o o d.  2 0 0 5; 1 0 5( 7): 2 8 6 2- 2 8 6 8. 
1 0 4.    Vi er b o o m  M P M,  Nij m a n  H W,  Offri n g a  R,  et   al.  T u m or  Er a di c ati o n  B y  Wil d- T y p e  P 5 3-
S p e cifi c  C yt ot o xi c  T  L y m p h o c yt es.  J o ur n al  of  E x p eri m e nt al  M e di ci n e.  1 9 9 7; 1 8 6( 5): 6 9 5- 7 0 4. 
1 0 5.    Gr e e n b er g  P D,  C h e e v er  M A,  F ef er  A.  Er a di c ati o n  of  diss e mi n at e d  m uri n e l e u k e mi a  b y 
c h e m oi m m u n ot h er a p y  wit h  c y cl o p h os p h a mi d e  a n d  a d o pti v el y tr a nsf err e d i m m u n e s y n g e n ei c 
L yt- 1 + 2- l y m p h o c yt es.  J o ur n al  of  E x p eri m e nt al  M e di ci n e.  1 9 8 1; 1 5 4( 3): 9 5 2- 9 6 3. 
1 0 6.   Pr oi etti  E,  Gr e c o  G,  G arr o n e  B,  et  al.  I m p ort a n c e  of  c y cl o p h os p h a mi d e-i n d u c e d  b yst a n d er 
eff e ct  o n  T  c ells f or  a s u c c essf ul t u m or  er a d i c ati o n i n r es p o ns e t o  a d o pti v e i m m u n ot h er a p y i n 
mi c e.  J  Cli n I n v est.  1 9 9 8; 1 0 1( 2): 4 2 9- 4 4 1. 
1 0 7.   S c hi a v o ni  G,  M att ei  F,  Di  P u c c hi o  T,  et  al.  C y cl o p h os p h a mi d e  i n d u c es t y p e I i nt erf er o n  a n d 
a u g m e nts t h e  n u m b er  of  C D 4 4( hi)  T l y m p h o c yt es  i n  mi c e: i m pli c ati o ns f or str at e gi es  of 
c h e m oi m m u n ot h er a p y  of  c a n c er.  Bl o o d.  2 0 0 0; 9 5( 6): 2 0 2 4- 2 0 3 0. 
1 0 8.    B er d  D,  M astr a n g el o  MJ,  E n gstr o m  P F,  P a ul  A,  M a g uir e  H.  A u g m e nt ati o n  of t h e  h u m a n 
i m m u n e r es p o ns e  b y  c y cl o p h os p h a mi d e. C a n c er  R es.  1 9 8 2; 4 2( 1 1): 4 8 6 2- 4 8 6 6. 
1 0 9.    B er d  D,  M astr a n g el o  MJ.  Eff e ct  of l o w  d os e  c y cl o p h os p h a mi d e  o n t h e i m m u n e s yst e m  of 
c a n c er  p ati e nts: r e d u cti o n  of  T-s u p pr ess or f u n c ti o n  wit h o ut  d e pl eti o n  of t h e  C D 8 + s u bs et. 
C a n c er  R es.  1 9 8 7; 4 7( 1 2): 3 3 1 7- 3 3 2 1. 
1 1 0.    B ast  R C, Jr.,  R ei n h er z  E L,  M a v er  C,  L a vi n  P,  S c hl oss m a n  S F.  C o ntr asti n g  eff e cts  of 
c y cl o p h os p h a mi d e  a n d  pr e d nis ol o n e  o n t h e  p h e n o t y p e  of  h u m a n  p eri p h er al  bl o o d l e u k o c yt es. 
Cli n I m m u n ol I m m u n o p at h ol.  1 9 8 3; 2 8( 1): 1 0 1- 1 1 4. 
1 1 1.    B er d  D,  M a g uir e  H C, Jr.,  M astr a n g el o  MJ.  P o t e nti ati o n  of  h u m a n  c ell- m e di at e d  a n d  h u m or al 
i m m u nit y  b y l o w- d os e  c y cl o p h os p h a mi d e. C a n c er  R es.  1 9 8 4; 4 4( 1 1): 5 4 3 9- 5 4 4 3. 
1 1 2.    R os e n b er g  S A,  Y a n g J C,  T o p ali a n  S L,  et  al.  Tr e at m e nt  of  2 8 3  c o ns e c uti v e  p ati e nts  wit h 
m et ast ati c  m el a n o m a  or r e n al  c ell  c a n c er  usi n g  hi g h- d os e  b ol us i nt erl e u ki n  2.  J A M A : t h e 
j o ur n al  of t h e  A m eri ca n  M e di c al  Ass o ci ati o n.  1 9 9 4; 2 7 1( 1 2): 9 0 7- 9 1 3. 
1 1 3.    Mill er J S,  T ess m er- T u c k J,  Pi ers o n  B A,  et  al.  L o w  d os e s u b c ut a n e o us  i nt erl e u ki n- 2  aft er 
a ut ol o g o us tr a ns pl a nt ati o n  g e n er at es s ust ai n e d i n  vi v o  n at ur al  kill er  c ell  a cti vit y.  Bi ol  Bl o o d 
M arr o w  Tr a ns pl a nt.  1 9 9 7; 3( 1): 3 4- 4 4. 
1 1 4.    C h a p uis  A G,  T h o m ps o n J A,  M ar g oli n  K A,  et  al.  Tr a nsf err e d  m el a n o m a-s p e cifi c  C D 8 +  T 
c ells  p ersist,  m e di at e t u m or r e gr essi o n,  a n d  a c q uir e  c e ntr al  m e m or y  p h e n ot y p e.  Pr o c  N atl 
A c a d  S ci  U  S  A.  2 0 1 2. 
1 1 5.    V o g eli us I R,  B e nt z e n  S M.  A lit er at ur e- b as e d  m e t a- a n al ysis  of  cli ni c al ris k f a ct ors f or 
d e v el o p m e nt  of r a di ati o n i n d u c e d  p n e u m o nitis.  A ct a  o n c ol o gi c a.  2 0 1 2; 5 1( 8): 9 7 5- 9 8 3. 
1 1 6.    Eis e n h a u er  E A,  T h er ass e  P,  B o g a erts J,  et  al.  N e w r es p o ns e  e v al u ati o n  crit eri a i n s oli d 
t u m o urs: r e vis e d  R E CI S T  g ui d eli n e ( v ersi o n  1. 1). E ur  J  C a n c er.  2 0 0 9; 4 5( 2): 2 2 8- 2 4 7. 
1 1 7.    
W ol c h o k J D,  H o os  A,  O' D a y  S,  et  al.  G ui d e li n es f or t h e  e v al u ati o n  of i m m u n e t h er a p y 
a cti vit y i n s oli d t u m ors: i m m u n e-r el at e d r es p o ns e  crit eri a.  Cli n  C a n c er  R es. 
2 0 0 9; 1 5( 2 3): 7 4 1 2- 7 4 2 0. 
1 1 8.    C o m m o n  T o xi cit y  Crit eri a  V  3. 0.  C T E P,  N CI,  NI H;  2 0 0 3. 
htt p:// ct e p. c a n c er . g o v/f or ms/ C T C A E v 3. p df.  A c c ess e d  M ar c h  3 1,  2 0 0 3. 
 
2 7 2 7
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7 3
1 1 9.    L a n g er  C,  Li  S,  S c hill er J,  et  al.  R a n d o mi z e d  p h as e II tri al  of  p a clit a x el  pl us  c ar b o pl ati n  or 
g e m cit a bi n e  pl us  cis pl ati n i n   E ast er n  C o o p er ati v e  O n c ol o g y Gr o u p  p erf or m a n c e st at us  2  n o n-
s m all- c ell l u n g  c a n c er  p ati e nts:  E C O G  1 5 9 9.  J  Cli n  O n c ol.  2 0 0 7; 2 5( 4): 4 1 8- 4 2 3.  
1 2 0.    
T s a o  A S,  G arl a n d  L,  R e d m a n  M,  et  al.  A  pr a c ti c al  g ui d e  of t h e  S o ut h w e st  O n c ol o g y  Gr o u p 
( S W O G) t o  m e a s ur e  m ali g n a nt  pl e ur al  m e s ot h eli o m a ( M P M) t u m or s  b y  R E CI S T  a n d  m o difi e d 
R E CI S T  crit eri a.  J  T h or a c  O n c ol.   2 0 1 1  M ar;  6( 3):  5 9 8 – 6 0 1. 
 
 
 
2 7 2 7
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D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 4/ 2 0 2 1
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7 4
A P P E N DI X  A 
 
E C O G /  Z u br o d  P erf or m a n c e  St at u s 
 
0    
F ull y  a cti v e,  a bl e t o  c arr y  o n  all  pr e- di s e a s e  p erf or m a n c e  wit h o ut r e stri cti o n 
 
1    
R e stri ct e d i n  p h y si c all y  str e n u o u s  a cti vit y  b ut  a m b ul at or y  a n d  a bl e t o  c arr y  o ut  w or k 
of  a li g ht  or  s e d e nt ar y  n at ur e,  e. g. li g ht  h o u s e  w or k,  offi c e  w or k 
 
2    
A m b ul at or y  a n d  c a p a bl e  of  all  s elf- c ar e  b ut  u n a bl e t o  c arr y  o ut  a n y  w or k  a cti viti e s.  U p 
a n d  a b o ut  m or e t h a n  5 0 %  of  w a ki n g  h o ur s 
 
3    
C a p a bl e  of  o nl y li mit e d  s elf - c ar e,  c o nfi n e d t o  b e d  or  c h air  m or e t h a n  5 0 %  of  w a ki n g 
h o ur s 
 
4    
C o m pl et el y  di s a bl e d.  C a n n ot  c arr y  o n  a n y  s e lf- c ar e.  T ot all y  c o nfi n e d t o  b e d  or  c h air 
 
5 
  D e a d 
 
 
 
2 7 2 7
I R B A p pr o v e d 
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D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 4/ 2 0 2 1
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7 5
A P P E N DI X  B 
 
M o nit ori n g  S c h e d ul e* 
A R M  1  S T A G E  1 
E v e nt 
Hi st or y 
a n d  P E
R e n al  a n d 
H e p ati c 
p a n el  wit h 
M g  a n d  L D
C B C 
 
H L A t y p e  & 
W TI   m ar k er
Bl o o d  Dr a w 
f or  L a b 
R a di o gr a p hi c 
E v al u ati o n 
S cr e e ni n g 
E v al u ati o n f or  p arti ci p ati o n i n 
t h e  st u d y  
 
X 
  X 
 
 
X 
1  
X 
2,  3,  4   
  
L e u k a p h er e si s  or  
bl o o d  dr a w 
L e u k a p h er e si s  c oll e cti o n   
    
     
X 
 
  
  
Pr e-tr e at m e nt  
E v al u ati o n f or  T- c ell i nf u si o n   
X    
X    
X 
 
X
& 4  
X
#  
W e e k  0    
D a y  0  
I nf u si o n  # 1( 1 0
9 c ell s/ m
2 )      
X    
X    
X 
 
X
4, &  
  
     
D a y  + 1 
X 
X 
X 
  
  
  
D a y  + 3 
  
X   
X  
 
X
&  
  
W e e k  + 1    
D a y  + 7 
    
X    
X    
X 
 
X
&  
  
  
D a y  + 1 1 
C y cl o p h o s p h a mi d e  3 0 0 m g/ m
2   
X 
  X 
 
 
   
  
  
D a y  + 1 2 
C y cl o p h o s p h a mi d e  3 0 0 m g/ m
2   
X 
  X 
 
 
   
  
W e e k  + 2    
D a y  + 1 4  
I nf u si o n  # 2 ( 1 0
1 0   c ell s/ m
2 )     
X    
X    
X 
 
X
&  
  
  
D a y  + 1 5 
I L- 2  2 5 0, 0 0 0 I U/ m
2  t wi c e  d ail y 
x  1 4  d a y s  
X 
  X 
  X 
  
X
&  
  
  
d a y  + 1 7 
  
X 
X 
 
X
&  
  
W e e k  + 3    
D a y  + 2 1 
X 
  X 
 
 
X
&  
  
W e e k  + 4    
D a y  + 2 8 
X 
  X 
  X 
  
X
&  
 
 
 
 
 
  
W e e k  + 6    
D a y  + 4 2 
 
X 
  X 
  X 
  
X
&  
 X
 
 
 
  
 
 
W e e k  + 1 2    
D a y  + 8 4 
 
X 
  X 
  X 
  
X
&   X
 
 
 
  
 
 
W e e k  + 1 8    D a y  + 1 2 6 
  X
 
X
 
X
 
 
X
&   X
 
 
 
  
 
 
  
W e e k  + 2 4    D a y  + 1 6 8 
    
X    
X    
X 
 
X
&  
X
†  
B e y o n d  2 4  w e e k s 
  
X
†   
X
†   
X
†  
 
X
& †  
X
†  
 *  T e st r e s ult s  a n d  pr o c e d ur e s  c o n du ct e d  a s  p er  st a n d ar d  of  c ar e  m a y  b e  u s e d f or  eli gi bilit y  d et er mi n ati o n. 
T h e  d at e s li st e d  o n t h e  st u d y  c al e n d ar  a b o v e  s h o ul d  b e r e s p e ct e d  a s  m u c h  a s  p o s si bl e ( s e e  S e cti o n  1 5. E ). 
1  W T 1  e x pr e s si o n fr o m t u m or  s a m pl e  at ti m e  p ati e nt  w a s  di a g n o s e d  or fr o m  s u b s e q u e nt  bi o p s y 
2  Hi g h r e s ol uti o n  H L A- A t y pi n g 
3  Vir ol o g y  B att er y 
4  Pr e g n a n c y t e st f or  w o m e n  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al  wit hi n  2  w e e k s  of  st u d y  e ntr y  a n d  pri or t o i nf u si o n 
& 6 0 ml i n  y ell o w-t o p ( A C D) t u b e s. 
#  I n cl u d e s  br ai n  e v al u ati o n. 
† At l e a st  e v er y  2- 3  m o nt h s  a n d  a s  cli ni c all y i n di c at e d. 
 
 
 
 
 
 
 
 
2 7 2 7
I R B A p pr o v e d 
D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 1/ 2 0 1 8
I R B A p pr o v e d 
D o c u m e nt R el e a s e D at e: 0 2/ 2 4/ 2 0 2 1
Pri nte d o n 6/ 3 0/ 2 0 2 1
Pri nte d o n 6/ 3 0/ 2 0 2 1
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A R M  1  S T A G E  2* 
E v e nt 
Hi st or y  a n d 
P E 
R e n al  a n d 
H e p ati c 
p a n el  wit h 
M g  a n d  L D
C B C 
 
H L A t y p e  & 
W TI   m ar k er 
Bl o o d  Dr a w 
f or  L a b 
R a di o gr a p hi c 
E v al u ati o n 
S cr e e ni n g 
E v al u ati o n f or  p arti ci p ati o n i n 
t h e  st u d y  
 
X 
  X 
  
X 
1  
X 
2,  3,  4   
  
L e u k a p h er e si s  
L e u k a p h er e si s  c oll e cti o n   
  
     
X 
 
  
  
Pr e-tr e at m e nt  
E v al u ati o n f or  T- c ell i nf u si o n   
X    
X    
X
5  
 
X
& 4  
X
#  
     
D a y - 3  
C y cl o p h o s p h a mi d e  3 0 0 m g/ m
2
X 
  X
6 
X
6 
 
X
&, 6  
  
     
D a y - 2  
C y cl o p h o s p h a mi d e  3 0 0 m g/ m
2
   
X    
X 
 
  
  
W e e k  0    
D a y  0  
I nf u si o n  # 1 ( 1 0
1 0   c ell s/ m
2 )     
X    
X    
X 
 
X
&  
  
  
D a y  + 1 
I L- 2  2 5 0, 0 0 0 I U/ m
2  t wi c e  d ail y 
x  1 4  d a y s  
X 
  X 
 X 
  
X
&  
  
  
D a y  + 3 
    
  X    
X 
 
X
&  
  
W e e k  + 1    
D a y  + 7 
X 
  X 
 X 
  
X
&  
  
W e e k  + 2    
D a y  + 1 4 
X 
  X 
 X 
  
X
&  
  
W e e k  + 3    
D a y  + 2 1 
 
X 
  X 
  
X
&  
  
W e e k  + 4    
D a y  + 2 8 
 
X 
  X 
 X 
  
X
&  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
W e e k  + 6    
D a y  + 4 2 
X 
  X 
 X 
  
X
&   X
  
 
 
  
 
 
W e e k  + 1 2    
D a y  + 8 4 
 
X 
  X 
 X 
  
X
&   X
  
 
 
  
 
 
W e e k  + 1 8    D a y  + 1 2 6 
  X
 
X
  
X
 
 
X
&   X
 
 
 
  
 
 
  
W e e k  + 2 4    D a y  + 1 6 8 
    
X    
X    
X 
 
X
&  
X
†  
B e y o n d  2 4  w e e k s 
    
X
†   
X
†   
X
†  
 
X
†  
X
†  
 *  T e st r e s ult s  a n d  pr o c e d ur e s  c o n d u ct e d  a s  p er  st a n d ard  of  c ar e  m a y  b e  u s e d f or  eli gi bilit y  d et er mi n ati o n. T h e 
d at e s li st e d  o n t h e  st u d y  c al e n d ar  a b o v e  s h o u l d  b e r e s p e ct e d  a s  m u c h  a s  p o s si bl e ( s e e S e cti o n  1 5. E ). 
1  W T 1  e x pr e s si o n fr o m t u m or  s a m pl e  at ti m e  p ati e nt  w a s  di a g n o s e d  or fr o m  s u b s e q u e nt  bi o p s y 
2  Hi g h r e s ol uti o n  H L A- A t y pi n g 
3  Vir ol o g y  B att er y 
4  Pr e g n a n c y t e st f or  w o m e n  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al  wit hi n  2  w e e k s  of  st u d y  e ntr y  a n d  pri or t o i nf u si o n 
5  C oll e ct  o nl y if  n o  C B C  wit hi n  1 5  d a y s  of l e u k a p h er e si s  
6 If  d a y - 3 f all s  wit hi n  4 8  h o ur s  of  pr e-tr e at m e nt l a b  dr a w,  n o  n e e d t o r e p e at l a b  dr a w  at  d a y - 3 
& 6 0 ml i n  y ell o w-t o p ( A C D) t u b e s. 
#  I n cl u d e s  br ai n  e v al u ati o n. 
† E v er y  2- 3  m o nt h s  or  a s  cli ni c all y i n di c at e d. 
 
 
 
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7 7
A R M  2* 
E v e nt 
Hi st or y 
a n d  P E 
R e n al  a n d 
H e p ati c 
P a n el 
C B C 
H L A t y p e  & 
W TI   m ar k er 
Bl o o d  Dr a w 
f or  L a b 
R a di o gr a p hi c 
E v al u ati o n 
S cr e e ni n g  
E v al u ati o n f or  p arti ci p ati o n i n 
t h e  st u d y  
 
X 
  X 
 
 
X 
1  
X 
2,  3,  4   
X
#  
L e u k a p h er e si s  
L e u k a p h er e si s  c oll e cti o n   
    
     
X
5  
 
   
  
N e o- A dj u v a nt  C h e m ot h er a p y 
 
  
  
 
 
 
Pr e-tr e at m e nt ( aft er  c h e m o) 
E v al u ati o n f or  T- c ell i nf u si o n   
X    
X
6 
X
6 
  
  
W e e k  0    
D a y  0  
I nf u si o n  # 1 ( 1 0
1 0   c ell s/ m
2 ) 
  X 
    
X 
    X 
 
 
X
&  
  
  
D a y  + 1 
I L- 2  2 5 0, 0 0 0 I U/ m
2  t wi c e 
d ail y  x  1 4  d a y s  
X 
  X 
  
   
  
  
  
D a y  + 3 
    
 X   
X  
 
X
&  
  
W e e k  + 1    
D a y  + 7 
X 
  X 
 X 
  
X
&  
  
W e e k  + 2    
D a y  + 1 4 
X 
  X 
 X 
  
X
&  
  
W e e k  + 3    
D a y  + 2 1 
S ur g er y 
X 
  X 
 
 
X
&  
  
W e e k  + 4    
D a y  + 2 8 
X 
  X 
 X 
  
X
&  
  
 
 
 
  
  
 
 
 
 
W e e k  6    
D a y  + 4 2 
  X
 
X
 
X
 
 
X
&   X
 
 
 
  
 
 
W e e k  + 1 2    
D a y  + 8 4 
    
X    
X    
X 
 
X
&   X
 
 
 
  
 
 
W e e k  + 1 8    
D a y  + 1 2 6 
  X
 
X
 
X
 
 
X
&   X
 
 
 
  
 
 
  
W e e k  + 2 4    
D a y  + 1 6 8 
    
X    
X    
X 
 
X
&  
X
†  
B e y o n d  2 4  w e e k s 
    
X
†   
X
†   
X
†  
 
X
†  
X
†  
*  T e st r e s ult s  a n d  pr o c e d ur e s  c o n d u ct e d  a s  p er  st a n d ar d  of  c ar e  m a y  b e  u s e d f or  eli gi bilit y  d et er mi n ati o n.  T h e 
d at e s li st e d  o n t h e  st u d y  c al e n d ar  a b o v e  s h o u l d  b e r e s p e ct e d  a s  m u c h  a s  p o s si bl e ( s e e S e cti o n  1 5. E ). 
1  W T 1  e x pr e s si o n fr o m t u m or  s a m pl e  at ti m e  p ati e nt  w a s  di a g n o s e d  or fr o m  s u b s e q u e nt  bi o p s y 
2  Hi g h r e s ol uti o n  H L A- A t y pi n g 
3  Vir ol o g y  B att er y 
4  Pr e g n a n c y t e st f or  w o m e n  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al  wit hi n  2  w e e k s  of  st u d y  e ntr y  a n d  pri or t o i nf u si o n 
5  C oll e ct  o nl y if  n o  C B C  wit hi n  1 5  d a y s  of l e u k a p h er e si s  
6 If  d a y - 3 f all s  wit hi n  4 8  h o ur s  of  pr e-tr e at m e nt l a b  dr a w,  n o  n e e d t o r e p e at l a b  dr a w  at  d a y - 3 
& 6 0 ml i n  y ell o w-t o p ( A C D) t u b e s. 
#  I n cl u d e s  br ai n  e v al u ati o n. 
† E v er y  3  m o nt h s  or  a s  cli ni c all y i n di c at e d. 
 
 
 
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A P P E N DI X  C 
1.   A S S E S S M E N T  O F  O V E R A L L  T U M O R  B U R D E N  A N D  M E A S U R A B L E  DI S E A S E  B Y 
R E CI SI T  1. 1  C RI T E RI A 1 1 6 . 
T o  a s s e s s  o bj e cti v e r e s p o n s e  or f ut ur e  pr o gr e s si o n, it i s  n e c e s s ar y t o  e sti m at e t h e  o v er all 
t u m or  b ur d e n  at  b a s eli n e  a n d  u s e t hi s  a s  a  c o m p ar at or f or  s u b se q u e nt  m e a s ur e m e nt s. 
M e a s ur a bl e  di s e a s e i s  d efi n e d  b y t h e  pr e s e n c e  of  at l e a st  o n e  m e a s ur a bl e l e si o n.  
1. 1  M e a s ur a bilit y  of t u m or 
At  b a s eli n e, t u m or l e si o n s/l y m p h  n o d e s  will  b e  c at e g ori z e d  m e a s ur a bl e  or  n o n- m e a s ur a bl e 
a s f oll o w s.  All  b a s eli n e  e v al u ati o n s  s h o ul d  b e  p erf or m e d  a s  cl o s e  a s  p o s si bl e t o t h e 
tr e at m e nt  st art  a n d  n e v er  m or e t h a n  4  w e e k s  b ef or e t h e b e gi n ni n g  of t h e tr e at m e nt. 
M e a s ur a bl e l e si o n s   m u st  b e  a c c ur at el y  m e a s ur e d i n  at l e a st  o n e  di m e n si o n (l o n g e st 
di a m et er i n t h e  pl a n e  of t h e  m e a s ur e m e nt t o  b e r e c or d e d)  wit h  a  mi ni m u m  si z e  of: 
   1 0  m m  b y  C T  s c a n - ( C T  s c a n  sli c e t hi c k n e s s  n o  gr e at er t h a n  5  m m).  
   1 0  m m  c ali p er  m e a s ur e m e nt  b y  cli ni c al  e xa m (l e si o n s  w hi c h  c a n n ot  b e  a c c ur at el y 
m e a s ur e d  
wit h  c ali p er s  s h o ul d  b e r e c or d e d  a s  n o n- m e a s ur a bl e). 
     2 0  m m  b y  c h e st  x-r a y.  
      M ali g n a nt l y m p h  n o d e s:  T o  b e  c o n si d er e d p at h ol o gi c all y  e nl ar g e d   a n d  m e a s ur a bl e,  a 
l y m p h  n o d e  m u st  b e    1 5  m m i n  s h ort  a xi s  w h e n  a s s e s s e d  b y  C T  s c a n ( C T  s c a n  sli c e 
t hi c k n e s s r e c o m m e n d e d t o  b e  n o  gr e at er t h a n  5  m m).  At  b a s eli n e  a n d i n f oll o w- u p,  o nl y 
t h e  s h ort  a xi s  will  b e m e a s ur e d  a n d f oll o w e d.  
 
All  m e a s ur e m e nt s  s h o ul d  b e r e c or d e d i n  m etri c   n ot ati o n,  u si n g  c ali per s if  cli ni c all y 
a s s e s s e d.  
S p e ci al  c o n si d er ati o n s r e g a r di n g l e si o n  m e a s ur a bilit y: 
B o n e l e si o n s:  
     B o n e  s c a n,  P E T  s c a n  or  pl ai n fil m s  ar e  n ot  c o n si d er e d  a d e q u at e i m a gi n g t e c h ni q u e s t o 
m e a s ur e  b o n e l e si o n s.  H o w e v er, t h e s e t e c h ni q u e s  c a n  b e  u s e d t o  c o nfir m t h e  pr e s e n c e 
or  di s a p p e ar a n c e  of  b o n e l e si o n s.  
   L yti c  b o n e l e si o n s  or  mi x e d l yti c- bl a sti c l esi o n s,  wit h i d e ntifi a bl e  s oft ti s s u e  c o m p o n e nt s, 
t h at  c a n  b e  e v al u at e d  b y  cr o s s  s e cti o n al i m a gi n g t e c h ni q u e s  s u c h  a s  C T  or  M RI  c a n  b e 
c o n si d er e d  a s  m e a s ur a bl e l e si o n s if t h e  s oft ti s s u e  c o m p o n e nt  m e et s t h e  d efi niti o n  of 
m e a s ur a bilit y  d e s cri b e d  a b o v e.  
     Bl a sti c  b o n e l e si o n s  ar e  n o n- m e a s ur a bl e. 
 
 
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C y sti c l e si o n s: 
      L e si o n s t h at  m e et t h e  crit eri a f or r a dio gr a p hi c all y  d efi n e d  si m pl e  c y st s  s h o ul d  n ot  b e 
c o n si d er e d  a s  m ali g n a nt l e si o n s ( n eit h er   m e a s ur a bl e  n or  n o n- m e a s ur a bl e)  si n c e t h e y 
ar e,  b y  d efi niti o n,  si m pl e  c y st s.  
     ‘ C y sti c l e si o n s’ t h o u g ht t o r e pr e s e nt  c y sti c  m et a st a s e s  ca n  b e  c o n si d er e d  a s  m e a s ur a bl e 
l e si o n s, if t h e y  m e et t h e  d efi niti o n  of  me a s ur a bilit y  d e s cri b e d  a b o v e.  H o w e v er, if  n o n- 
c y sti c l e si o n s  ar e  pr e s e nt i n t h e  s a m e  p ati e nt,  t h e s e  ar e  pr ef err e d f or  s el e cti o n  a s t ar g et 
l e si o n s.   
L e si o n s  wit h  pri or l o c al tr e at m e nt:  
     T u m or l e si o n s  sit u at e d i n  a  pr e vi o u sl y irra di at e d  ar e a,  or i n  a n  ar e a  s u bj e ct e d t o  ot h er 
l o c o- r e gi o n al t h er a p y,  ar e  u s u all y  n ot c o n si d er e d  m e a s ur a bl e  u nl e s s t h er e  h a s  b e e n 
d e m o n str at e d  pr o gr e s si o n i n t h e l e si o n. 
N o n- m e a s ur a bl e l e si o n s   ar e  all  ot h er l e si o n s, i n cl u di n g  s m all l e si o n s (l o n g e st  di a m et er  < 
1 0 m m  or  p at h ol o gi c al  l y m p h  n o d e s  wit h ≥   1 0 t o  <  1 5  m m  s h ort  a xi s),  a s  w ell  a s  n o n-
m e a s ur a bl e l e si o n s.  L e si o n s  c o n si d er e d  n o n- m e a s ur a bl e i n cl u d e: l e pt o m e ni n g e al  di s e a s e, 
a s cit e s,  pl e ur al  or  p eri c ar di al  eff u si o n,  i nfl a m m at or y  br e a st  di s e a s e, l y m p h a n giti c 
i n v ol v e m e nt  of  s ki n  or l u n g,  a b d o mi n al  m a s s e s/ a b d o mi n al  or g a n o m e g al y i d e ntifi e d  b y 
p h y si c al  e x a m t h at i s  n ot  m e a s ur a bl e  b y r e pr o d u ci bl e i m a gi n g t e c h ni q u e s. 
1. 2  M et h o d  of  A s s e s s m e nt 
T h e  s a m e  m et h o d  of  a s s e s s m e nt  a n d t h e  s a m e t e c h ni q u e   s h o ul d  b e  u s e d t o 
c h ar a ct eri z e  e a c h i d e ntifi e d  a n d r e p ort e d l e si o n  at  b a s eli n e  a n d  d uri n g f oll o w- u p. I m a gi n g 
b a s e d  e v al u ati o n  s h o ul d  al w a y s  b e  p erf or m e d r at h er t h a n  cli ni c al  e x a mi n ati o n  u nl e s s t h e 
l e si o n( s)  b ei n g f oll o w e d  c a n n ot  b e i m a g e d  b ut  are  a s s e s s a bl e  b y  cli ni c al  e x a mi n ati o n. 
C T,  M RI:  C T i s t h e  b e st  c urr e ntl y  a v ail a bl e  a n d r e pr o d u ci bl e  m et h o d t o  m e a s ur e l e si o n s 
s el e ct e d f or r e s p o n s e  a s s e s s m e nt.  M e a s ur a bili t y  of l e si o n s  o n  C T  s c a n i s  b a s e d  o n t h e 
a s s u m pti o n t h at  C T  sli c e t hi c k n e s s i s  5  m m  or l e s s.  W h e n  C T  s c a n s  h a v e  sli c e t hi c k n e s s 
gr e at er t h a n  5  m m, t h e  mi ni m u m  si z e f or  a  m e a s ur a bl e l e si o n  s h o ul d  b e t wi c e t h e  sli c e 
t hi c k n e s s. 
C h e st  X-r a y:  C h e st  C T i s  pr ef err e d  o v er  c h e s t  x-r a y,  p arti c ul arl y  w h e n  pr o gr e s si o n i s  a n 
i m p ort a nt  e n d p oi nt,  si n c e  C T i s  m or e  s e n siti ve t h a n  x-r a y,  p arti c ul arl y i n i d e ntif yi n g  n e w 
l e si o n s.  H o w e v er, l e si o n s  o n  c h e st  x-r a y  m a y b e  c o n si d er e d  m e a s ur a bl e  if t h e y  ar e  cl e arl y 
d efi n e d  a n d  s urr o u n d e d  b y  a er at e d l u n g. 
Cli ni c al l e si o n s:  Cli ni c al l e si o n s  will  o nl y  b e   c o n si d er e d  m e a s ur a bl e  w h e n t h e y  ar e 
s u p erfi ci al  a n d  ≥   1 0  m m  di a m et er  a s  a s s e s s e d  u si n g  c alip er s.  F or t h e  c a s e  of  s ki n l e si o n s, 
d o c u m e nt ati o n  b y  c ol or  p h ot o gr a p h y  i n cl u di n g  a r ul er t o  e sti m at e t h e  si z e  of t h e l e si o n i s 
s u g g e st e d.  A s  n ot e d  a b o v e,  w h e n l e si o n s  c a n  b e  e v al u at e d  b y  b ot h  cli ni c al  e x a m  a n d 
i m a gi n g, i m a gi n g  e v al u ati o n  s h o ul d  b e  u n d ert a k e n si n c e it i s  m or e  o bj e cti v e  a n d  m a y  b e 
r e vi e w e d  at t h e  e n d  of t h e  st u d y. 
 
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8 0
Ultr a s o u n d:  Ultr a s o u n d i s  n ot  u s ef ul i n  a s s e s s m e nt  of l e si o n  si z e  a n d  s h o ul d  n ot  b e  u s e d  a s 
a  m et h o d  of  m e a s ur e m e nt. If  n e w l e si o n s  ar e i d e ntifi e d  b y  ultr a s o u n d i n  t h e  c o ur s e  of t h e 
st u d y,  c o nfir m ati o n  b y  C T  or  M RI i s  a d vi s e d. 
E n d o s c o p y, l a p ar o s c o p y:  T h e  utili z ati o n  of t h e s e t e c h ni q u e s f or  o bj e cti v e t u m or  e v al u ati o n 
i s  n ot  a d vi s e d. 
T u m or  m ar k er s:  T u m or  m ar k er s  al o n e  c a n n ot  b e  u s e d t o  a s s e s s  o bj e cti v e t u m or r e s p o n s e.  
2.   B A S E LI N E  D O C U M E N T A TI O N  O F  ‘ T A R G E T’  A N D ‘ N O N- T A R G E T’  L E SI O N S 
T ar g et l e si o n s:   W h e n  m or e t h a n  o n e  m e a s ur a bl e l e si o n i s  pr e s e nt  at  b a s eli n e  all l e si o n s 
u p t o  a  m a xi m u m  of fi v e l e si o n s t ot al ( a n d  a  m a xi m u m  of t w o l e si o n s  p er  or g a n) 
r e pr e s e nt ati v e  of  all i n v ol v e d  or g a n s  s h o uld  b e i d e ntifi e d  a s t ar g et l e si o n s  a n d  will  b e 
r e c or d e d  a n d  m e a s ur e d  at  b a s eli n e. 
T ar g et l e si o n s  s h o ul d  b e  s el e ct e d  o n t h e  b a si s  of t h eir  si z e (l e si o n s  wit h t h e l o n g e st 
di a m et er),  b e r e pr e s e nt ati v e  of  all i n v ol v e d  or g a n s,  a n d  s h o ul d l e n d t h e m s el v e s t o 
r e pr o d u ci bl e r e p e at e d  m e a s ur e m e nt s. 
L y m p h  n o d e s  m erit  s p e ci al  m e nti o n  si n c e t h e y  ar e  n or m al  a n at o mi c al  str u ct ur e s  w hi c h  m a y 
b e  vi si bl e  b y i m a gi n g  e v e n if  n ot i n v ol v e d  b y t u m o r.  P at h ol o gi c al  n o d e s w hi c h  ar e  d efi n e d  a s 
m e a s ur a bl e  a n d  m a y  b e i d e ntif i e d  a s t ar g et l e si o n s  m u st  m e et t h e  crit eri o n  of  a  s h ort  a xi s  of 
  1 5  m m  b y  C T  s c a n.  O nl y t h e  s h ort  a xi s  of t h e s e  n o d e s  will  c o ntri b ut e t o t h e  b a s eli n e  s u m. 
All  ot h er  p at h ol o gi c al  n o d e s  (t h o s e  wit h  s h ort  a xi s    1 0  m m  b ut  <  1 5  m m)  s h o ul d  b e 
c o n si d er e d  n o n-t ar g et l e si o n s.   N o d e s t h at  h a v e  a  s h ort  a xi s  <  1 0  m m  ar e  c o n si d er e d  n o n-
p at h ol o gi c al  a n d  s h o ul d  n ot  b e r e c or d e d  or f oll o w e d. 
A  s u m  of t h e  di a m et er s (l o n g e st f or  n o n- n o d al l e si o n s,  s h ort  a xi s f or  n o d al l e si o n s) f or  all 
t ar g et l e si o n s  will  b e  c al c ul ate d  a n d r e p ort e d  a s t h e  b a s eli n e  s u m  di a m et er s.  T h e  b a s eli n e 
s u m  di a m et er s  will  b e  u s e d  a s r ef er e n c e t o f u rt h er  c h ar a ct eri z e  a n y  o bj e cti v e t u m or 
r e gr e s si o n i n t h e  m e a s ur a bl e di m e n si o n  of t h e  di s e a s e. 
N o n-t ar g et l e si o n s:   All  ot h er l e si o n s ( or  sit e s  of  dis e a s e) i n cl u di n g  p at h ol o gi c al l y m p h 
n o d e s  s h o ul d  b e i d e ntifi e d  a s  n o n-t ar g et l e si o n s  a n d  s h o ul d  al s o  b e r e c or d e d  at  b a s eli n e. 
M e a s ur e m e nt s  ar e  n ot r e q uir e d  a n d  t h e s e l e si o n s  s h o ul d  b e f oll o w e d  a s ‘ pr e s e nt’, ‘ a b s e nt’, 
or ‘ u n e q ui v o c al  pr o gr e s si o n’. I n  a d diti o n, it i s  p o s si bl e t o r e c or d  m ulti pl e  n o n-t ar g et l e si o n s 
i n v ol vi n g t h e  s a m e  or g a n  a s  a  si n gl e it e m  o n th e  c a s e r e c or d f or m ( e g, ‘ m ulti pl e  e nl ar g e d 
p el vi c l y m p h  n o d e s’  or ‘ m ulti pl e li v er  m et a st a s e s’). 
3.  T U M O R  R E S P O N S E  E V A L U A TI O N  A N D  R E S P O N S E  C RI T E RI A ( E F FI C A C Y 
A S S E S S M E N T). 
3. 1  E v al u ati o n  of t ar g et l e si o n s 
C o m pl et e  R e s p o n s e ( C R):   Di s a p p e ar a n c e  of  all t ar g et l e si o n s.  A n y  p at h ol o gi c al l y m p h 
n o d e s ( w h et h er t ar g et  or  n o n-t ar g et)  m u st  h a v e r e d u cti o n i n  s h ort  a xi s t o  <  1 0  m m. 
P arti al  R e s p o n s e ( P R):   At l e a st  a  3 0 %  d e cr e a s e i n t h e  s u m of  di a m et er s  of t ar g et l e si o n s, 
t a ki n g  a s r ef er e n c e t h e  b a s eli n e  s u m  di a m et er s. 
 
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Pr o gr e s si v e  Di s e a s e ( P D):   At l e a st  a  2 0 % i n cr e a s e i n th e  s u m  of  di a m et er s  of t ar g et 
l e si o n s, t a ki n g  a s r ef er e n c e t h e  s m all e st  s u m o n  st u d y (t hi s i n cl u d e s t h e  b a s eli n e  s u m if t h at 
i s t h e  s m all e st  o n  st u d y). I n  a d diti o n t o t h e r el ati v e i n cr e a s e  of  2 0 %, t h e  s u m  m u st  al s o 
d e m o n str at e  a n  a b s ol ut e i n cr e a s e  of  at l e a s t  5  m m.  N ot e: t h e  a p p e ar a n c e  of  o n e  or  m or e 
n e w l e si o n s i s  al s o  c o n si d er e d  pr o gr e s si o n. 
St a bl e  Di s e a s e ( S D):   N eit h er  s uffi ci e nt  s hri n k a g e fr o m th e  b a s eli n e  st u d y t o  q u alif y f or  P R 
n or  s uffi ci e nt i n cr e a s e t o  q u alif y f or  P D, t a ki n g  a s r ef er e n c e t h e  s m all e st  s u m  di a m et er s 
w hil e  o n  st u d y. 
S p e ci al  n ot e s  o n t h e  a s s e s s m e n t  of t ar g et l e si o n s: 
     L y m p h  n o d e s :  L y m p h  n o d e s i d e ntifi e d  a s t ar g et l esi o n s  s h o ul d  al w a y s  h a v e t h e  a ct u al 
s h ort  a xi s  m e a s ur e m e nt r e c or d e d  a n d  s h o u l d  b e  m e a s ur e d i n t h e  s a m e  a n at o mi c al 
pl a n e  a s t h e  b a s eli n e  e x a mi n at i o n,  e v e n if t h e  n o d e s r e gr e s s t o  b el o w  1 0  m m  o n  st u d y. 
T hi s  m e a n s t h at  w h e n l y m p h  n o d e s   ar e i n cl u d e d  a s t ar g et l e si o n s, t h e ‘ s u m’  of l e si o n s 
m a y  n ot  b e  z er o  e v e n if  c o m pl et e r e s p o n s e  crit eri a  ar e  m et,  si n c e  a  n or m al l y m p h  n o d e 
i s  d efi n e d  a s  h a vi n g  a  s h ort  a xi s  of  <  1 0  m m.  
      T ar g et l e si o n s t h at  be c o m e ‘t o o  s m all t o  m e a s ur e’ :  All l e si o n s ( n o d al  a n d  n o n- n o d al) 
r e c or d e d  at  b a s eli n e  s h o ul d  h a v e t h eir a ct u al  m e a s ur e m e nt s r e c or d e d  at  e a c h 
s u b s e q u e nt  e v al u ati o n,  e v e n  w h e n  v er y  s m all ( e g,  2  m m). If t h e r a di ol o gi st i s  a bl e t o 
pr o vi d e  a n  a ct u al  m e a s ur e,  t h at  s h o ul d  b e r e c or d e d,  e v e n if it i s  b el o w  5  m m. 
H o w e v er,  w h e n  s u c h  a l e si o n  b e c o m e s  diffi c ult t o  a s si g n  a n  e x a ct  m e a s ur e t o t h e n:  
i.   
if it i s t h e  o pi ni o n  of t h e r a di ol o gi st t h at t h e l e si o n  h a s li k el y  di s a p p e ar e d, t h e  m e a s ur e m e nt 
s h o ul d  b e r e c or d e d  a s  0  m m.  
ii.   
if t h e l e si o n i s  b eli e v e d t o  b e  pr e s e nt  a n d i s f ai ntl y  s e e n  b ut t o o  s m all t o  m e a s ur e,  a  d ef a ult 
v al u e  of  5  m m  s h o ul d  b e  a s si g n e d ( n ot e: i n  c a s e  of  a l y m p h  n o d e  b eli e v e d t o  b e  pr e s e nt  a n d 
f ai ntl y  s e e n  b ut t o o  s m all t o  m e a s ur e,  a  d ef a ult  v al u e  of  5  m m  s h o ul d  b e  a s si g n e d i n t hi s 
cir c u m st a n c e  a s  w ell).  T hi s  d ef a ult  v al u e i s  d eri v e d fr o m t h e  5  m m  C T  sli c e t hi c k n e s s ( b ut 
s h o ul d  n ot  b e  c h a n g e d  wit h  v ar yi n g  C T  sli c e t hi c k n e s s).  
L e si o n s t h at  s plit  or  c o al e s c e  o n tr e at m e nt:   W h e n  n o n- n o d al l e si o n s ‘fr a g m e nt’, t h e 
l o n g e st  di a m et er s  of t h e fr a g m e nt e d  p orti o n s s h o ul d  b e  a d d e d t o g et h er t o  c al c ul at e t h e 
t ar g et l e si o n  s u m.  Si mil arl y,  a s l e si o n s c o al e s c e,  a  pl a n e  b et w e e n  t h e m  m a y  b e  m ai nt ai n e d 
t h at  w o ul d  ai d i n  o bt ai ni n g  m a xi m al  di a m et er m e a s ur e m e nt s  of  e a c h i n di vi d u al l e si o n. If t h e 
l e si o n s  h a v e  c o al e s c e d  s u c h t h at t h e y  ar e  n o l o n g er  s e p ar a bl e, t h e  v ect or  of t h e l o n g e st 
di a m et er i n t hi s i n st a n c e  s h o ul d  b e t h e  m a xi m a l l o n g e st  di a m et er f or t h e ‘ c o al e s c e d l e si o n’. 
3. 2  E v al u ati o n  of  n o n-t ar g et l e si o n s 
W hil e  s o m e  n o n-t ar g et l e si o n s  m a y  a ct u all y   b e  m e a s ur a bl e, t h e y  n e e d  n ot  b e  m e a s ur e d 
a n d i n st e a d  s h o ul d  b e  a s s e s s e d  o nl y  q u alit ati v el y  at t h e ti m e  p oi nt s  s p e cifi e d i n t h e 
pr ot o c ol. 
C o m pl et e  R e s p o n s e ( C R):   Di s a p p e ar a n c e  of  all  n o n-t ar g et l e si o n s  a n d  n or m ali z ati o n  of 
t u m or  m ar k er l e v el.  All l y m p h n o d e s  m u st  b e  n o n- p at h ol o gi c al i n  si z e ( <  1 0  m m  s h ort  a xi s). 
N o n- C R/ N o n- P D:   P er si st e n c e  of  o n e  or  m or e  n o n-t arg et l e si o n( s)  a n d/ or  m ai nt e n a n c e  of 
 
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t u m or  m ar k er l e v el  a bo v e t h e  n or m al li mit s. 
Pr o gr e s si v e  Di s e a s e ( P D):   U n e q ui v o c al  pr o gr e s si o n  of  e xi sti n g  n o n-t ar g et l e si o n s. ( N ot e: 
t h e  a p p e ar a n c e  of  o n e  or  m or e  n e w l e si o n s i s  al s o  c o n si d er e d  pr o gr e s si o n). 
T h e  c o n c e pt  of  pr o gr e s si o n  of  n o n-t ar g et  di s e a s e r e q uir e s  a d diti o n al  e x pl a n ati o n  a s f oll o w s:  
I.     
W h e n t h e  p ati e nt  al s o  h a s  m e a s ur a bl e  di s e a s e :  T o  a c hi e v e ‘ u n e q ui v o c al 
pr o gr e s si o n’  o n t h e  b a si s  of t h e  n o n-t ar g et  di s e a s e, t h er e  m u st  b e  a n  o v er all l e v el  of 
s u b st a nti al  w or s e ni n g i n  n o n-t ar g et  di s e a s e  s u c h t h at,  e v e n i n  pr e s e n c e  of  S D  or  P R 
i n t ar g et  di s e a s e, t h e  o v er all t u m or b ur d e n  h a s i n cr e a s e d  s uffi ci e ntl y t o  m erit 
di s c o nti n u ati o n  of t h er a p y.  A  m o d e st ‘i n cr e a s e’ i n t h e  si z e   of  o n e  or  m or e  n o n-t ar g et 
l e si o n s i s  u s u all y  n ot  s uffi ci e nt t o  q u alif y f or  u n e q ui v o c al  pro gr e s si o n  st at u s.  
II.     
W h e n t h e  p ati e nt  h a s  o nl y  n o n- m e a s ur a bl e  di s e a s e:   T o  a c hi e v e ‘ u n e q ui v o c al 
pr o gr e s si o n’  o n t h e  b a si s  of t h e  n o n-t ar g et  di s e a s e, t h er e  m u st  b e  a n  o v er all l e v el  of 
s u b st a nti al  w or s e ni n g  s u c h t h at t h e  o v er all t u m or  b ur d e n  h a s i n cr e a s e d  s uffi ci e ntl y t o 
m erit  di s c o nti n u ati o n  of t h er a p y.  A  m o d e st ‘i n cr e a s e’ i n t h e  si z e  of  o n e  or  m or e  n o n-
t ar g et l e si o n s i s  u s u all y  n ot  s uffi ci e nt t o  q u alif y f or  u n e q ui v o c al  pr o gr e s si o n  st at u s. 
B e c a u s e  w or s e ni n g i n  n o n-t ar g et  di s e a s e  c a n n ot  b e  e a sil y  q u a ntifi e d  ( b y  d efi niti o n: if 
all l e si o n s  ar e  n o n- m e a s ur a bl e)  a  u s ef ul  t e st t h at  c a n  b e a p pli e d  w h e n  a s s e s si n g 
p ati e nt s f or  u n e q ui v o c al  pr o gr e s si o n i s t o  c o n s i d er if t h e i n cr e a s e i n  o v er all  di s e a s e 
b ur d e n  b a s e d  o n t h e  c h a n g e i n  n o n- m e a s ur a bl e  di s e a s e i s  c o m p ar a bl e i n  m a g nit u d e 
t o t h e i n cr e a s e t h at  w o ul d  b e r e q uir e d t o d e cl ar e  P D f or  m e a s ur a bl e  di s e a s e: i e,  a n 
i n cr e a s e i n t u m or  b ur d e n r e pre s e nti n g  a n  a d diti o n al  7 3 % i n cr e a s e i n ‘ v ol u m e’ ( w hi c h 
i s  e q ui v al e nt t o  a  2 0 % i n cre a s e  di a m et er i n  a  m e a s ur a bl e l e si o n).  E x a m pl e s i n cl u d e 
a n i n cr e a s e i n  a  pl e ur al  eff u si o n fr o m ‘tr a c e’ t o ‘l ar g e’,  a n i n cr e a s e i n l y m p h a n giti c 
di s e a s e fr o m l o c ali z e d t o  wi d e s pr e a d,  or  m a y  b e  d e s cri b e d i n  pr ot o c ol s  a s ‘ s uffi ci e nt 
t o r e q uir e  a  c h a n g e i n t h er a p y’. If ‘ u n e q uiv o c al  pr o gr e s si o n’ i s  s e e n, t h e  p ati e nt 
s h o ul d  b e  c o n si d er e d t o  h a v e  h a d  o v er all  P D  at t h at  p oi nt.  
3. 3  N e w l e si o n s 
T h e  a p p e ar a n c e  of  n e w  m ali g n a nt l e si o n s  d e n ot e s  di s e a s e  pr o gr e s si o n.  T h e fi n di n g  of  a 
n e w l e si o n  s h o ul d  b e  u n e q ui v o c al: i e,  n ot  attri b ut a bl e t o  diff er e n c e s i n  s c a n ni n g t e c h ni q u e, 
c h a n g e i n i m a gi n g  m o d alit y  or fi n di n g s t h o u g ht t o  r e pr e s e nt  s o m et hi n g  ot h er t h a n t u m or (f or 
e x a m pl e,  s o m e ‘ n e w’  b o n e l e si o n s  m a y  b e  si m pl y  h e ali n g  or fl ar e  of  pr e- e xi sti n g l e si o n s). 
T hi s i s  p arti c ul arl y i m p ort a nt  w h e n t h e  p ati e nt’ s   b a s eli n e l e si o n s  s h o w  p arti al  or  c o m pl et e 
r e s p o n s e.  F or  e x a m pl e,  n e cr o si s  of  a li v er l e si o n  m a y  b e r e p ort e d  o n  a  C T  s c a n r e p ort  a s  a 
‘ n e w’  c y sti c l e si o n,  w hi c h it i s  n ot. 
A l e si o n i d e ntifi e d  o n  a f oll o w- u p  st u d y i n  a n  a n at o mi c al l o c a ti o n t h at  w a s  n ot  s c a n n e d  at 
b a s eli n e i s  c o n si d er e d  a  n e w  l e si o n  a n d  will i n di c at e  di s e a s e pr o gr e s si o n.  A n  e x a m pl e  of 
t hi s i s t h e  p ati e nt  w h o  h a s  vi s c er al  di s e a s e  at  b a s eli n e  a n d  w hil e  o n  st u d y  h a s  a  C T  or  M RI 
br ai n  or d er e d  w hi c h r e v e al s  m et a st a s e s.  T h e  p ati e nt’ s  br ai n  m et a st a s e s  ar e  c o n si d er e d t o 
c o n stit ut e  P D  e v e n if  h e/ s h e  di d  n ot   h a v e  br ai n i m a gi n g  at  b a s eli n e. 
If  a  n e w l e si o n i s  e q ui v o c al, f or  e x a m pl e  b e c a u se  of it s  s m all  si z e,  c o nti n u e d t h er a p y  a n d 
f oll o w- u p  e v al u ati o n  will  cl arif y if it r e pr e s e nt s  n e w  di s e a s e. If r e p e at  s c a n s  c o nfir m t h at 
 
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3. 4  T u m or  m ar k er s 
T u m or  m ar k er s  al o n e  c a n n ot  b e  u s e d t o  a s s e s s  o bj e cti v e t u m or r e s p o n s e s. If  m ar k er s  ar e 
i niti all y  a b o v e t h e  u p p er  n or m al limit;  h o w e v er, t h e y  m u st  n or m ali z e  i n  or d er f or  a  p ati e nt t o 
b e  c o n si d er e d  a s  h a vi n g  att ai n e d  a  c o m pl et e r e s p o n s e. 
4.  E V A L U A TI O N  O F  B E S T  O V E R A L L  R E S P O N S E 
4. 1  Ti m e  p oi nt r e s p o n s e 
A r e s p o n s e  a s s e s s m e nt f or  e a c h  p ati e nt  s h o ul d  o c c ur  at  e a c h ti m e  p oi nt  s p e cifi e d i n t h e 
pr ot o c ol.  B e st  o v er all r e s p o n s e s  of  p at i e nt s  w h o  h a v e r e c ei v e d  n aï v e  p ol y cl o n al  C D 8+  
T  c ell s  will  b e  c o m p ar e d t o  p ati e nt s  w h o  h a v e r e c ei v e d  c e ntr al  m e m or y  p ol y cl o n al  C D 8 +  
T  c ell s  o n  Ar m  1 ( St a g e  1  a n d  St a g e  2  c o m bi n e d)  o nl y.  
T a bl e  1  pr o vi d e s  a  s u m m ar y  of t h e  o v er all r e s p o n s e  st at u s  c al c ul ati o n  at  e a c h ti m e  p oi nt. 
 
A p p e n di x  T a bl e  1:  S u m m ar y  of t h e  O v er all  R e s p o n s e  St at u s  C al c ul ati o n [ Ti m e 
p oi nt r e s p o n s e:  p ati e nt s  wit h t a r g et ( +/-)  n o n-t ar g et  di s e a s e] 
T ar g et l e si o n s 
 
N o n-t ar g et l e si o n s 
 
N e w l e si o n s 
O v er all r e s p o n s e 
C R 
 
C R 
 
N o 
 
C R 
C R 
 
N o n- C R/ n o n- P D 
 
N o 
 
P R 
C R 
 
N ot  e v al u at e d 
 
 
N o 
 
P R 
P R 
N o n- P D  or  n ot  all 
e v al u at e d 
N o
  P R
 
S D 
 
N o n- P D  or  n ot  all 
e v al u at e d 
 
N o 
 
S D 
N ot  all  e v al u at e d 
 
N o n- P D 
 
N o 
 
N E 
P D 
 
A n y 
 
Y e s  or  N o 
 
P D 
A n y 
 
P D 
 
Y e s  or  N o 
 
P D 
 
A n y 
 
A n y
  Y e s
    P D
 
 
 
 
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4. 2  Mi s si n g  a s s e s s m e nt s  a n d i n e v al u a bl e  d e si g n ati o n 
W h e n  n o i m a gi n g/ m e a s ur e m e nt  i s  d o n e  at  all  at  a  p arti c ul ar ti m e  p oi nt, t h e  p ati e nt i s  n ot 
e v al u a bl e ( N E)  at t h at ti m e  p oi nt. If  o nl y  a  s u b s et  of l e si o n  m e a s ur e m e nt s  ar e  m a d e  at  a n 
a s s e s s m e nt,  u s u all y t h e  c a s e i s  al s o  c o n si d er e d  N E  at t h at ti m e  p oi nt,  u nl e s s  a  c o n vi n ci n g 
ar g u m e nt  c a n  b e  m a d e t h at  t h e  c o ntri b uti o n  of t h e i n di vid u al  mi s si n g l e si o n( s)  w o ul d  n ot 
c h a n g e t h e  a s si g n e d ti m e  p oi nt r e s p o n s e.  T hi s  w o ul d  b e  m o st li k el y t o  h a p p e n i n t h e  c a s e 
of  P D. 
4. 3  S p e ci al  n ot e s  o n r e s p o n s e  a s s e s s m e nt 
W h e n  n o d al  di s e a s e i s i n cl u d e d i n t h e  s u m  of  t ar g et l e si o n s  a n d t h e  n o d e s  d e cr e a s e t o 
‘ n or m al’  si z e ( <  1 0  m m), t h e y  m a y  still h a v e  a  m e a s ur e m e nt r e p ort e d  o n  s c a n s.  T hi s 
m e a s ur e m e nt  s h o ul d  b e r e c or d e d  e v e n t h o u g h  t h e  n o d e s  ar e  n or m al i n  or d er  n ot t o 
o v er st at e  pr o gr e s si o n  s h o ul d it  b e  b a s e d  o n i n cr e a s e i n  si z e  of  t h e  n o d e s.  A s  n ot e d  e arli er, 
t hi s  m e a n s t h at  p ati e nt s  wit h  C R  m a y  n ot  h a v e  a t ot al  s u m  of ‘ z er o’  o n t h e  c a s e r e p ort f or m 
( C R F). 
P ati e nt s  wit h  a  gl o b al  d et eri or ati o n  of  h e alt h  st at u s r e q uiri n g  di s c o nt i n u ati o n  of tr e at m e nt 
wit h o ut  o bj e cti v e  e vi d e n c e  of  di s e a s e  pr o gr e s si o n  at t h at ti m e  s h o ul d  b e r e p ort e d  a s 
‘ s y m pt o m ati c  d et eri or ati o n’.  E v er y  eff ort  s h o ul d  b e  m a d e t o  d o c u m e nt  o bj e cti v e  pr o gr e s si o n 
e v e n  aft er  di s c o nti n u ati o n  of tr e at m e nt.  S y m pt o m a ti c  d et eri or ati o n i s n ot  a  d e s cri pt or  of  a n 
o bj e cti v e r e s p o n s e: it i s  a r e a s o n f or  st o p pi n g  st u d y t h er a p y.  
F or  e q ui v o c al fi n di n g s  of  pr o gr e s si o n ( e g.  v e r y  s m all  a n d  u n c ert ai n  n e w l e si o n s;  c y sti c 
c h a n g e s  or  n e cr o si s i n  e xi sti n g l e si o n s), tr e at m e nt  m a y  c o nti n u e  u n til t h e  n e xt  s c h e d ul e d 
a s s e s s m e nt. If  at t h e  n e xt  s c h e d ul e d  a s s e s s m e nt,  pr o gr e s si o n i s   c o nfir m e d, t h e  d at e  of 
pr o gr e s si o n  s h o ul d  b e t h e  e arli er  d at e  w h e n  pr o gr e s si o n  w a s  s u s p e ct e d. 
5.  A D DI TI O N A L  C O N SI D E R A TI O N S 
5. 1  D ur ati o n  of r e s p o n s e 
D ur ati o n  of  o v er all r e s p o n s e:   T h e  d ur ati o n  of  o v er all r e s p o n s e i s  m e a s ur e d fr o m t h e ti m e 
m e a s ur e m e nt  crit eri a  ar e  fir st  m et f or  C R/ P R ( w hi c h e v er i s fir st r e c or d e d)  u ntil t h e fir st  d at e 
t h at r e c urr e nt  or  pr o gr e s si v e  di s e a s e i s  o bje cti v el y  d o c u m e nt e d (t a ki n g  a s r ef er e n c e f or 
pr o gr e s si v e  di s e a s e t h e  s m all e st   m e a s ur e m e nt s r e c or d e d  o n  st u d y). 
T h e  d ur ati o n  of  o v er all  c o m pl et e r e s p o n s e i s  m e a s ur e d fr o m t h e ti m e  m e a s ur e m e nt  crit eri a 
ar e fir st  m et f or  C R  u ntil t h e fir st  d at e t h at  r e c urr e nt  di s e a s e i s  o bj e cti v el y  d o c u m e nt e d. 
D ur ati o n  of  st a bl e  di s e a s e:   St a bl e  di s e a s e i s  m e a s ur e d fr o m t h e  st art  of t h e tr e at m e nt 
u ntil t h e  crit eri a f or  pr o gr e s si o n  ar e  m et, t a ki n g  a s r ef er e n c e t h e  s m all e st  s u m  o n  st u d y (if 
t h e  b a s eli n e  s u m i s t h e  s m all e st, t hi s i s t h e r ef er e n c e f or  c al c ul ati o n  of  P D). 
5. 2  L e si o n s t h at  di s a p p e ar  a n d r e a p p e ar 
If  a l e si o n  di s a p p e ar s  a n d r e a p p e ar s  at  a  s u b se q u e nt ti m e  p oi nt it  s h o ul d  c o nti n u e t o  b e 
m e a s ur e d.  H o w e v er, t h e  p ati e nt ’ s r e s p o n s e  at t h e  p oi nt i n ti m e  w h e n t h e l e si o n r e a p p e ar s 
will  d e p e n d  u p o n t h e  st at u s  of  hi s/ h er  ot h er l e si o n s .  F or  e x a m pl e, if t h e  p ati e nt’ s t u m or  h a d 
 
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r e a c h e d  a  C R  st at u s  a n d t h e l e sio n r e a p p e ar e d, t h e n t h e  p ati e nt  w o ul d  b e  c o n si d er e d  P D  at 
t h e ti m e  of r e a p p e ar a n c e. I n  c o ntr a st, if t h e t u m or  st at u s  w a s  a  P R  or  S D  a n d  o n e l e si o n 
w hi c h  h a d  di s a p p e ar e d t h e n r e a p p e ar s, it s  m a xi m al  di a m et er  s h o ul d  b e  a d d e d t o t h e  s u m  of 
t h e r e m ai ni n g l e si o n s f or  a  c al c ul at e d r e s p o n s e: i n  ot h er  w or d s, t h e r e a p p e ar a n c e  of  a n 
a p p ar e ntl y ‘ di s a p p e ar e d’  si n gl e l e si o n  a m o n g st  m a n y  w hi c h r e m ai n  i s  n ot i n it s elf  e n o u g h t o 
q u alif y f or  P D: t h at r e q uir e s t h e  s u m  of  all l e si o n s t o  m e et t h e  P D  crit eri a.  T h e r ati o n al e f or 
s u c h  a  c at e g ori z ati o n i s  b a s e d  u p o n t h e r e ali z ati o n t h at  m o st l e si o n s  d o  n ot  a ct u all y 
‘ di s a p p e ar’  b ut  ar e  n ot  vi s u ali z e d  b e c a u s e t h e y  ar e  b e yo n d t h e r e s ol vi n g  p o w er  of t h e 
i m a gi n g  m o d alit y  e m pl o y e d. 
5. 3  U s e  of  F D G- P E T 
W hil e  F D G- P E T r e s p o n s e  a s s e s s m e nt s  n e e d  a d diti o n al  st u d y, it i s  s o m eti m e s r e a s o n a bl e 
t o i n c or p or at e t h e  u s e  of  F D G- P E T  s c a n ni n g t o  c o m pl e m e nt  C T  s c a n ni n g i n  a s s e s s m e nt  of 
pr o gr e s si o n ( p arti c ul arl y  p o s si bl e ‘ n e w’  di s e a s e).  N e w l e si o n s  o n t h e  b a si s  of  F D G- P E T 
i m a gi n g  c a n  b e i d e ntifi e d  a c c or din g t o t h e f oll o wi n g  al g orit h m: 
N e g ati v e  F D G- P E T  at  b a s eli n e,  wit h  a  p o siti v e  F D G- P E T  at f oll o w- u p i s  a  si g n  of  P D  b a s e d 
o n  a  n e w l e si o n.  C o nfir m at or y  C T i s r e c o m m e n d e d.  
    N o  F D G- P E T  at  b a s eli n e  a n d  a  p ositi v e  F D G- P E T  at f oll o w- u p:  
I.   If t h e  p o siti v e  F D G- P E T  at f oll o w- u p  c orr e sp o n d s t o  a  n e w  sit e  of  di s e a s e  c o nfir m e d 
b y  C T, t hi s i s  P D.  
II.   If t h e  p o siti v e  F D G- P E T  at f oll o w- u p i s  n ot c o nfir m e d  a s  a  n e w  sit e  of  di s e a s e  o n  C T, 
a d diti o n al f oll o w- u p  C T  s c a n s  ar e  n e e d e d t o   d et er mi n e if t h er e i s  pr o gr e s si o n 
o c c urri n g  at t h at  sit e (if  s o, t h e  d at e  of   P D  will  b e t h e  d at e  of t h e i niti al  a b n or m al 
F D G- P E T  s c a n).  
If t h e  p o siti v e  F D G- P E T  at f oll o w- u p  c orr e s p o n d s t o  a  pr e- e xi sti n g 
sit e  of  di s e a s e  o n  C T t h at i s  n ot  pr o gr e s si n g  o n t h e  b a si s  of t h e  a n at o mi c i m a g e s, 
t hi s i s  n ot  P D.  R ef er e n c e:  
6.  A S S E S S M E N T  O F  O V E R A L L  T U M O R  B U R D E N  A N D  M E A S U R A B L E  DI S E A S E  B Y 
R E CI S T  1. 1  m e s ot h eli o m a  m o difi e d  1 1 7 . 
Alt h o u g h  R E CI S T  1. 1  crit eri a   will  b e  u s e d  a s  a  b e n c h m ar k t o  a s s e s s t u m or r e s p o n s e s, 
R E CI S T  1. 1  m e s ot h eli o m a  m o difi e d  will  b e  a s s e s s e d i n  p ar all el  a n d  c o m p ar e d. I n  c o ntr a st 
t o  R E CI S T  a n d  m o d el  W orl d  H e alt h  Org a ni z ati o n ( m W H O)  crit eri a,  R E CI S T  1. 1 
m e s ot h eli o m a  m o difi e d t a k e s i nt o  c o n si d er ati o n  t h e  p arti c ul ariti e s  of  m e s ot h eli o m a  a n d t h e 
pl e ur al t hi c k e ni n g  a s s o ci at e d  wit h it.  D et ail s  of  R E CI S T  1. 1  m e s ot h eli o m a  m o difi e d  c a n  b e 
f o u n d i n “ A  pr a cti c al  g ui d e  of t h e  S o uth w e st  O n c ol o g y  Gr o u p ( S W O G) t o  m e a s ur e 
m ali g n a nt  pl e ur al  m e s ot h eli o m a  ( M P M) t u m or s  b y  R E CI S T a n d  m o difi e d  R E CI S T  crit eri a” 1 2 0  
a n d t hi s  pr ot o c ol  will f oll o w t h e  st a n d ar d s  d e s cri b e d i n t hi s  arti cl e.  
 
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