Conditions: Acute Ischemic Stroke Thrombotic Disease
Keywords: Acute Ischemic Stroke Thrombotic disease DS-1040b
Allocation: RANDOMIZED | Intervention model: SINGLE_GROUP
Enrollment: 106
Healthy volunteers: no

Brief summary:
This is a Phase 1b/2, double-blind (study participants and Investigators), placebo-controlled, randomized, single-ascending dose, multi-center study to assess the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), and pharmacodynamics (PD) of DS-1040b in participants with Acute Ischemic Stroke (AIS).

Detailed description:

Arms:
arm 1: Participants who will be randomized to receive intravenous (IV) infusion of DS-1040b ranging from 0.6 mg to 9.6 mg. arm 2: Participants who will be randomized to receive intravenous (IV) infusion of placebo.

Interventions: intervention 1: DS-1040b intervention 2: Placebo
Intervention descriptions: intervention 1: DS-1040b for IV infusion (0.6 mg to 9.6 mg) over 6-hour period intervention 2: 0.9% sodium chloride (placebo comparator) for IV infusion over 6-hour period

Protocol document:
Prot_SAP_000.pdf: 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
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C o nfi d e nti al 
C LI NI C A L  S T U D Y  P R O T O C O L  
 
A  P H A S E  1 B/ 2,  M U L TI -C E N T E R,  D O U B L E -B LI N D 
( P RI N CI P A L I N V E S TI G AT O R S  A N D  S T U D Y 
S U B J E C T S  B LI N D E D,  S P O N S O R  U N B LI N D E D), 
P L A C E B O- C O N T R O L L E D,  R A N D O MI Z E D, 
SI N G L E -A S C E N DI N G  D O S E  S T U D Y  T O  A S S E S S 
T H E  S A F E T Y,  P H A R M A C O KI N E TI C S , A N D 
P H A R M A C O D Y N A M I C S  O F  D S-1 0 4 0 B I N 
S U B J E C T S  WI T H  A C U T E I S C H E MI C  S T R O K E 
 
P R O T O C O L  N U M B E R:   D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
 
I N D N U M B E R  1 1 5 4 7 3  
 
V E R SI O N  1. 0 , 2 9  D E C E M B E R  2 0 1 4  
 
D AII C HI  S A N K Y O  P H A R M A  D E V E L O P M E N T  
3 9 9  T H O R N A L L  S T R E E T  
E DI S O N,  N J  0 8 8 3 7  
 
C O N FI D E N TI A LI T Y  S T A T E M E N T  
I nf or m ati o n  c o nt ai n e d i n t his  d o c u m e nt is  pr o pri et ar y t o D aii c hi  S a n k y o  P h ar m a 
D e v el o p m e nt  ( D S P D).   T h e i nf or m ati o n is  pr o vi d e d t o  y o u i n  c o nfi d e n c e  w hi c h is 
r e q u est e d  u n d er  a n  a gr e e d  u p o n  a n d si g n e d  C o nfi d e nti alit y  a n d  Dis cl os ur e  A gr e e m e nt.  
D o  n ot  gi v e t his  d o c u m e nt  or  a n y  c o p y  of it  or r e v e al  a n y  pr o pri et ar y i nf or m ati o n 
c o nt ai n e d i n it t o  a n y t hir d  p art y ( ot h er t h a n t h os e i n  y o ur  or g a ni z ati o n  w h o  ar e  assisti n g 
y o u i n t his  w or k  a n d  ar e  b o u n d  b y t h e  C o nfi d e nti alit y  a n d  Dis cl os ur e  A gr e e m e nt) 
wit h o ut t h e  pri or  writt e n  p er missi o n  of  a n  a ut h ori z e d r e pr es e nt ati v e  of  D S P D . 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
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Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  3  of  7 7 
P R O T O C O L  S Y N O P SI S  
I N D  N u m b er: 
1 1 5 4 7 3  
Pr ot o c ol  N u m b er:   
D S 1 0 4 0 - A-U 1 0 3 
I n v esti g ati o n al  Pr o d u ct:  
D S - 1 0 4 0 b 
A cti v e I n gr e di e nt(s)/I N N:   
( 2S )- 5-A mi n o - 2- {[ 1-(tr a ns- 4-m et h yl c y cl o h e x yl) - 1H -
i mi d a z ol- 4- yl] m et h yl } p e nt a n oi c  a ci d  m o n o( 4-
m et h yl b e n z e n es ulf o n at e)  
St u d y  Titl e:  
A  P h as e  1 b/ 2,  M ulti - C e nt er,  D o u bl e- Bli n d ( Pri n ci p al 
I n v esti g at ors  a n d  St u d y S u bj e cts  B lin d e d,  S p o ns or 
U n bli n d e d),  Pl a c e b o- C o ntr oll e d,  R a n d o mi z e d, 
Si n gl e - As c e n di n g D os e  St u d y t o  Ass ess t h e  S af et y, 
P h ar m a c o ki n eti cs , a n d  P h ar m a c o d y n a mi cs  of  D S - 1 0 4 0 b i n 
S u bj e cts  wit h  A c ut e Is c h e mi c  Str o k e  
St u d y  P h as e:  
P h as e  1 b/ 2  
I n di c ati o n  U n d er 
I n v esti g ati o n: 
T hr o m b oti c  dis e as e  ( a c ut e is c h e mi c str o k e [ AI S]) 
St u d y  O bj e cti v es:   
T h e  pri m ar y  o bj e cti v e  of t h e st u d y is t o  ass ess  t h e s af et y 
a n d t ol er a bilit y  of  D S - 1 0 4 0 b (i ntr a v e n o us [I V] i nf usi o n 
o v er  6  h o urs) i n  s u bj e cts  wit h AI S  wit hi n  3 t o  8  h o urs  aft er 
str o k e s y m pto m  o ns et. 
S e c o n d ar y  O bj e cti v es:  
1.   T o  ass ess  pl as m a  a n d  uri n ar y  p h ar m a c o ki n eti cs  
( P K) of  D S - 1 0 4 0 b i n s u bj e cts  wit h  AI S . 
2.   T o  ass ess t h e  eff e ct  of  D S - 1 0 4 0 b  o n fi bri n ol ysis 
bi o m ar k ers i n  s u bj e cts  wit h  AI S . 
3.   T o  ass ess t h e  eff e ct  of  D S - 1 0 4 0 b  o n r e c a n ali z ati o n 
at  2 4  h o urs i n  s u bj e cts  wit h  AI S . 
4.   T o  ass ess t h e  eff e ct  of  D S - 1 0 4 0 b  o n  n e ur ol o gi c al 
o ut c o m e  b y  usi n g  t h e  N ati o n al I nstit ut e  of  H e alt h 
Str o k e  S c al e ( NI H S S)  a n d  f u n cti o n al  o ut c o m e b y 
usi n g t h e  m o difi e d  R a n ki n  S c al e ( m R S) i n  s u bj e cts 
wit h  AI S . 
St u d y  D esi g n:  
T his is   a  P h as e  1 b/ 2,  d o u bl e- bli n d ( Pri n ci p al I n v esti g at ors 
a n d st u d y s u bj e cts  bli n d e d,  S p o ns or  u n bli n d e d), 
pl a c e b o -c o ntr oll e d, r a n d o mi z e d, si n gl e -as c e n di n g  d os e, 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
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Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  4  of  7 7 
m ulti -c e nt er st u d y t o  ass ess t h e s af et y, t ol er a bilit y,  P K,  a n d 
p h ar m a c o d y n a mi cs ( P D)  of  D S - 1 0 4 0 b i n s u bj e cts  wit h 
AI S . 
T his st u d y  will  c o nsist  of  5 , s e q u e nti al,  as c e n di n g- d os e 
c o h orts.   A t ot al  o f  6 4 t o  8 0 s u bj e cts  wit h  AI S  will  b e 
e nr oll e d:   8  t o  1 6 s u bj e cts  e a c h i n  C o h orts  1  a n d  2,  a n d 
1 6  s u bj e cts  e a c h i n C o h orts  3,  4  a n d  5.   I n  e a c h  d os e  c o h ort, 
s u bj ects  will  b e r a n d o mi z e d t o  eit h er  D S - 1 0 4 0 b  or  pl a c e b o 
i n  a  3: 1 r ati o.  T h e  assi g n m e nt  t o eit h er  a cti v e  dr u g  or 
pl a c e b o  will  b e  bli n d e d t o t h e s u bj e cts  a n d  Pri n ci p al 
I n v esti g at ors.  E a c h s u bj e ct  will r e c ei v e  a  si n gl e, I V  
i nf usi o n  of  D S- 1 0 4 0 b  or  pl a c e b o.  T h e  si n gl e, I V i nf usi o n 
will  c o nsist  of  a n i niti al l o a di n g  d os e  ( 2 5 %  of t h e t ot al 
d os e)  a d mi nist er e d  as  a  0. 5 - h o ur i nf usi o n, f oll o w e d  b y  a 
m ai nt e n a n c e  d os e  ( 7 5 %  of t h e t ot al  d os e) a d mi nist er e d  as  a 
5. 5 - h o ur  c o nti n u o us i nf usi o n. 
D osi n g i n t h e s u c c essi v e  c o h ort   will  o c c ur  o nl y  aft er 
c o m pl eti o n  of  t h e  bli n d e d s af et y  d at a r e vi e w ( u p t o 
dis c h ar g e ) fr o m t h e  pr e vi o us  d os e  c o h ort.   U p o n 
c o m pl eti o n  of t his  bli n d e d s af et y  d at a r e vi e w,  a  d os e 
es c al ati o n  d e cisi o n  will  b e  m a d e  a n d t h e  d os e  of t h e  n e xt 
c o h ort  m a y  b e  m o difi e d (r e d u c e d  or  r e p e at e d).   U n bli n d e d 
d at a  will  als o  b e  us e d  b y t h e  S p o ns or t o  p erf or m  P K/ P D 
d at a  a n al ysis  d uri n g t h e st u d y.  
St u d y  D ur ati o n:  
T h e st u d y  d ur ati o n is  e x p e ct e d t o  b e  a p pr o xi m at el y 
1 5   m o nt hs. 
E a c h r a n d o mi z e d s u bj e ct  will r e c ei v e  a  si n gl e, I V i nf usi o n 
( a d mi nist er e d  o v er  6  h o urs)  of  D S- 1 0 4 0 b  or  pl a c e b o  o n 
D a y  1.   S u bj e cts  will r e m ai n  h os pit ali z e d f or  at l e ast 
2 4   h o urs  aft er t h e st art  of t h e i nf usi o n.   Aft er  2 4  h o urs, t h e 
Pri n ci p al I n v esti g at or  m a y  dis c h ar g e t h e s u bj e ct  at  his/ h er 
dis cr eti o n.   S u bj e c ts  will r et ur n t o t h e  cli ni c  at D a y   3 0 
±   7  d a ys f or f oll o w- u p  ass ess m e nts.   A f oll o w- u p 
ass ess m e nt  at  D a y  9 0   ±  7  d a ys  will  b e  c o n d u ct e d  b y  p h o n e. 
St u d y  Sit es  a n d  L o c ati o n:   
A p pr o xi m at el y  4 0 sit es  i n t h e  U nit e d  St at es  a n d  E ur o p e ar e 
pl a n n e d f or t his st u d y.  
Pl a n n e d  S a m pl e  Si z e:   
A t ot al  of  6 4  t o  8 0 s u bj e cts  wit h  AI S  will  b e  e nr oll e d:    8 t o 
1 6  s u bj e cts  e a c h i n C o h orts  1  a n d  2,  a n d  1 6 s u bj e cts  e a c h i n 
C o h orts  3,  4,  a n d  5. 
T h e s a m pl e si z e  of t his st u d y is  n ot  b as e d  o n st atisti c al 
p o w er  c al c ul ati o ns .   T h e  n u m b er of s u bj e cts  at  e a c h  d os e 
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Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  5  of  7 7 
l e v el is  c o nsi d er e d s uffi ci e nt t o  a c hi e v e t h e  pri m ar y 
o bj e cti v e  of t h e st u d y.  
S u bj e ct  Eli gi bilit y  Crit eri a:   S u bj e cts  m ust s atisf y  all  of t h e f oll o wi n g  crit eri a t o  b e 
i n cl u d e d i n t h e st u d y: 
1.   S u bj e cts  h a v e  a  cli ni c al  di a g n osis  of is c h e mi c 
str o k e  wit h mi d dl e  c er e br al  art er y ( M C A ) o c cl usi o n 
( M 1  or  M 2),  as  d e m o nstr at e d  b y  c o m p ut e d 
t o m o gr a p h y (C T )  a n gi o gr a p h y  or m a g n eti c 
r es o n a n c e (M R ) a n gi o gr a p h y.  
2.   M e n  a n d  w o m e n  1 8 t o  8 0  y e ars  of  a g e, i n cl usi v e. 
3.   S u bj e cts  h a v e str o k e s y m pt o m  o ns et  wit hi n  3  t o 
8  h o urs  b ef or e i niti ati o n  of st u d y  dr u g 
a d mi nistr ati o n.   F or s u bj e cts  wit h  a  w a k e -u p str o k e, 
s y m pt o m  o ns et ti m e r ef ers t o t h e l ast ti m e t h e 
s u bj e ct  w as  k n o w n t o  b e  w ell. 
4.   S u bj e cts  h a v e  a  NI H S S s c or e  >  4  a n d  <  2 2.  
5.   S u bj e cts  h a v e  a  b o d y  w ei g ht  of  5 0  k g t o  1 2 0  k g, 
i n cl usi v e. 
6.   S u bj e cts,  or t h eir l e g all y  a ut h ori z e d r e pr es e nt ati v e, 
m ust  gi v e  writt e n i nf or m e d  c o ns e nt t o  p arti ci p at e i n 
t h e st u d y  pri or t o  p arti ci p ati n g i n  a n y st u d y-r el at e d 
pr o c e d ur es .   A s e p ar at e  writt e n i nf or m e d  c o ns e nt is 
r e q uir e d f or  c oll e cti n g  a  bl o o d s a m pl e f or 
g e n ot y pi n g. 
S u bj e cts  w h o  m e et  a n y  of t h e f oll o wi n g  crit eri a  will  b e 
dis q u alifi e d fr o m  e nt eri n g t h e st u d y:  
1.   S u bj e cts  h a v e  e vi d e n c e  of i ntr a cr a ni al  h e m orr h a g e 
o n  n o n- c o ntr ast  C T ( or  M R).  
2.   S u bj e cts  h a v e s y m pt o ms  of s u b ar a c h n oi d 
h e m orr h a g e,  e v e n  wit h  n or m al  C T. 
3.   S u bj e cts  h a v e  e vi d e n c e  of l ar g e  M C A t errit or y 
i nf ar cti o n (s ul c al  eff a c e m e nt  or  bl urri n g  of 
gr a y - w hit e j u n cti o n i n  gr e at er t h a n  1/ 3  of  M C A 
t errit or y). 
4.   S u bj e cts  h a v e  pri or  n o n- tr a u m ati c i ntr a cr a ni al 
h e m orr h a g e. 
5.   S u bj e cts  h a v e  k n o w n  art eri o v e n o us  m alf or m ati o n  or 
a n e ur ys m.  
6.   S u bj e cts  h a v e  e vi d e n c e  of  a cti v e  bl e e di n g.  
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
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Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  6  of  7 7 
7.   S u bj e cts  h a v e  p l at el et  c o u nt <  1 0 0, 0 0 0.  
8.   S u bj e cts  h a v e  I nt er n ati o n al  N or m ali z e d  R ati o >   1. 7. 
9.   S u bj e cts  h a v e  us e d  h e p ari n  wit hi n  4 8  h o urs  or  h a v e 
a n  el e v at e d  p arti al t hr o m b o pl asti n ti m e. 
1 0.  S u bj e cts  h a v e  us e d  a  n o n vit a mi n   K  a nt a g o nist  or al 
a nti c o a g ul a nt s u c h  as  d a bi g atr a n, ri v ar o x a b a n, 
a pi x a b a n , or  ot h er f a ct or  X a i n hi bit ors  wit hi n 
4 8  h o urs. 
1 1.  S u bj e cts  h a v e  us e d f o n d a p ari n u x  or l o w  m ol e c ul ar 
w ei g ht  h e p ari n  at  a n  a nti c o a g ul ati o n  d os e  wit hi n 
4 8  h o urs. 
1 2.  S u bj e cts  wit h  a nti ci p at e d  us e  of  h e p ari n,  or 
f o n d a p ari n u x  or l o w  m ol e c ul ar  w ei g ht  h e p ari n,  or 
n o n vit a mi n  K  a nt a g o nist  or al  a nti c o a g ul a nt s u c h  as 
d a bi g atr a n, ri v ar o x a b a n,  a pi x a b a n,  or  ot h er f a ct or 
X a i n hi bit ors  wit hi n  4 8  h o urs  of r a n d o mi z ati o n. 
1 3.  S u b j e cts  h a v e  bl o o d  pr ess ur e >   1 8 5/ 1 1 0 m m H g ,  or 
r e q uir e  a g gr essi v e  m e di c ati o n t o  m ai nt ai n  bl o o d 
pr ess ur e  b el o w  t his li mit (r o uti n e  m e di c al tr e at m e nt 
is  all o w e d t o l o w er t h e  bl o o d  pr ess ur e  b el o w t his 
li mit). 
1 4.  S u bj e cts  h a v e  h a d i ntr a cr a ni al s ur g er y,  cli ni c all y 
si g nifi c a nt  h e a d tr a u m a (i n t h e  o pi ni o n  of Pri n ci p al 
I n v esti g at or),  Alt e pl as e tr e at m e nt,  or  a  pr e vi o us 
str o k e  wit hi n  3  m o nt hs. 
1 5.  S u bj e cts  h a v e  h a d  m aj or s ur g er y  wit hi n  1 4  d a ys. 
1 6.  S u bj e cts  h a v e  h a d  g astr oi nt esti n al  or  g e nit o uri n ar y 
bl e e di n g i n t h e l ast  2 1  d a ys. 
1 7.  S u bj e cts  h a v e  h a d  a l u m b ar  p u n ct ur e ( or  e pi d ur al 
st er oi d i nj e cti o n)  wit hi n  1 4  d a ys. 
1 8.  S u bj e cts  h a v e  a  pr e e xisti n g  dis a bilit y  cl assifi e d  b y 
m R S  >   1. 
1 9.  S u bj e cts  h a v e  a n  e sti m at e d  gl o m er ul ar filtr ati o n r at e  
( usi n g  M o difi c ati o n  of  Di et i n  R e n al Dis e as e 
e q u ati o n)  <  6 0  m L/ mi n / 1. 7 3  m2. 
2 0.  S u bj e cts  h a v e  b as eli n e  h e m o gl o bi n  <  1 0. 5  g/ d L.  
2 1.  S u bj e cts  h a v e  a  p ositi v e  pr e g n a n c y  t est.   S er u m 
pr e g n a n c y t ests  will  b e  p erf or m e d i n  w o m e n  of 
c hil d b e ari n g  p ot e nti al  (c hil d b e ari n g  p ot e nti al is 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  7  of  7 7 
ass u m e d i n  w o m e n  u p t o  5 5  y e ars  of  a g e) . 
2 2.  S u bj e ct is   curr e nt l y p arti ci p ati n g i n  a n ot h er 
i n v esti g ati o n al st u d y  or h as  p arti ci p at e d i n  a n 
i n v esti g ati o n al  dr u g st u d y  wit hi n  3 0  d a ys  or 
5  h alf -li v es  of t h at i n v esti g ati o n al  dr u g  pri or t o 
a d mi nistr ati o n  of t h e st u d y  dr u g. 
2 3.  A n y  ot h er r e as o n, i n t h e  o pi ni o n  of  t h e I n v esti g at or, 
w hi c h  pr e cl u d es s u bj e ct  p arti ci p ati o n i n t h e st u d y. 
D os a g e  F or m,  D os e  a n d 
R o ut e  of  A d mi nistr ati o n:  
D S - 1 0 4 0 b I nj e cti o n 1 0  m g/ 1 0  m L  vi al  will  b e  tr a nsf err e d 
i nt o I V i nf usi o n s ol uti o n (0. 9 %  S o di u m  C hl ori d e I nj e cti o n, 
U S P ).   T h e  pl a ce b o f or  D S - 1 0 4 0 b  will  b e  0. 9 %  S o di u m 
C hl ori d e I nj e cti o n,  U S P .  D S - 1 0 4 0 b I V s ol uti o n  a n d 
pl a c e b o  will  b e  a d mi nist er e d  as  a n i niti al  0. 5- h o ur i nf usi o n 
( 2 5 %  of t h e t ot al  d os e) f oll o w e d  b y  a  5. 5-h o ur  c o nti n u o us 
i nf usi o n ( 7 5 %  of t h e t ot al  d os e).   
St u d y  E n d p oi nts:  
S af et y  P a r a m et e rs:  
S af et y  p ar a m et ers  will i n cl u d e  s eri o us  a d v ers e  e v e nts  
( S A Es), tr e at m e nt-e m er g e nt  a d v ers e  e v e nts ( T E A Es ), 
p h ysi c al  e x a mi n ati o n fi n di n gs,  vit al si g n  m e as ur e m e nts, 
st a n d ar d  cli ni c al l a b or at or y  p ar a m et ers  (i n cl u di n g s er u m 
c h e mistr y,  h e m at ol o g y,  uri n al ysis,  a n d   c o a g ul ati o n 
p ar a m et ers) ,  a n d  el e ctr o c ar di o gr a m ( E C G) p ar a m et ers.    
Ot h er s af et y  p ar a m et ers  will i n cl u d e  bl e e di n g  e v e nts  a n d 
n e ur ol o gi c  f u n cti o n.   Bl e e di n g  e v e nts  will  b e  ass ess e d  a n d 
c at e g ori z e d  as  s y m pt o m ati c i ntr a cr a ni al  h e m orr h a g e 
(sI C H),  a n y i ntr a cr a ni al  h e m orr h a g e (I C H),  or  n o n-I C H 
m aj or  bl e e di n g.    N e ur ol o gi c f u n cti o n  will  b e  m e as ur e d 
usi n g t h e  NI H S S.  
P h a r m a c o ki n eti c  P a r a m et e rs:  
T h e  P K  p ar a m et ers t h at  will  b e  c al c ul at e d fr o m t h e  pl as m a 
c o n c e ntr ati o ns  of  D S - 1 0 4 0 a  usi n g  n o n-c o m p art m e nt al  
a n al ysis  ar e  th e  ar e a  u n d er t h e  c o n c e ntr ati o n - v ers us-ti m e 
c ur v e , fr o m ti m e  0 t o t h e l ast q u a ntifi a bl e  c o n c e ntr ati o n 
s a m pli n g  p oi nt (A U C l ast), m a xi m u m ( p e a k)  o bs er v e d 
pl as m a  c o n c e ntr ati o n ( C m a x ), a n d  ti m e  of  m a xi m u m 
o bs er v e d  c o n c e ntr ati o n  (tm a x ).  If  d at a p er mit, t h e f oll o wi n g 
p ar a m et ers  will  b e  esti m at e d:   th e  ar e a  u n d er t h e 
c o n c e ntr ati o n - v ers us-ti m e  c ur v e fr o m ti m e  0  e xtr a p ol at e d 
t o i nfi nit y (A U C 0- i nf), h alf -lif e (t1/ 2), cl e ar a n c e ,  a n d t he 
v ol u m e  of  distri b uti o n  at t er mi n al  eli mi n ati o n  p h as e . 
T h e  P K  p ar a m et ers t h at  will  b e  c al c ul at e d  fr o m uri n ar y 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  8  of  7 7 
c o n c e ntr ati o ns  of  D S -1 0 4 0 a  ar e t h e  a m o u nt  of  dr u g 
e x cr et e d i n  uri n e fr o m  0 t o  2 4  h o urs ( A e 0- 2 4), t h e r e n al 
cl e ar a n c e ( C L R ),  a n d t h e  p er c e nt a g e  of t h e  d os e 
a d mi nist er e d  e x cr et e d i n  uri n e fr o m  0 t o  2 4  h o urs 
(% F e 0- 2 4). 
P h a r m a c o d y n a mi c  P a r a m et e rs:  
P h ar m a c o d y n a mi c  a n al ysis f or  t hr o m bi n-a cti v at a bl e 
fi bri n ol ysis i n hi bit or ( T A FI a) a nti g e n ,  cl ot l ysis ( a n 
e x pl or at or y  bi o m ar k er) ,  D-di m er,  a n d t ot al  T A FI a  a cti vit y 
will  b e  p erf or m e d.    R e m ai ni n g  bl o o d s a m pl es  will  b e  us e d 
f or  post- h o c  T A FI a i n hi biti o n-r el at e d  c o a g ul ati o n 
bi o m ar k er  ass ess m e nts.  
R e c a n ali z ati o n  will  b e  ass ess e d  b y  C T ( or  M R) 
a n gi o gr a p h y  at  b as eli n e  a n d  2 4  h o urs  aft er t h e st art  of 
tr e at m e nt  usi n g  T hr o m b ol ysis i n  M yo c ar di al I nf ar cti o n 
( TI MI)  crit eri a. 
F u n cti o n al  O ut c o m e  P a r a m et e r:  
F u n cti o n al  o ut c o m e  will  b e  ass ess e d  usi n g  m R S.  
St atisti c al  A n al ys es:   
S af et y  P ar a m et ers:  
S af et y  p ar a m et ers  will i n cl u d e  S A Es ,  T E A Es,  p h ysi c al 
e x a mi n ati o n fi n di n gs,  vit al si g ns  m e as ur e m e nts, st a n d ar d 
cli ni c al l a b or at or y  p ar a m et ers ,  a n d  E C G  p ar a m et ers. 
S af et y  a n al ys es i n  g e n er al  will  b e  d es cri pti v e  a n d  will  b e 
pr es e nt e d i n t a b ul ar f or m at  wit h t h e  a p pr o pri at e s u m m ar y 
st atisti cs. 
V al u es f or s af et y  ass ess m e nts  will  b e s u m m ari z e d  b y 
tr e at m e nt  gr o u p.   R es ults fr o m  pl a c e b o-tr e at e d s u bj e cts  will 
b e  p o ol e d  a cr oss  c o h orts. 
Bl e e di n g  e v e nts  will  b e s u m m ari z e d  as sI C H,  a n y I C H,  or 
n o n -I C H  m aj or  bl e e di n g b y tr e at m e nt .  R es ults fr o m 
pl a c e b o -tr e at e d s u bj e cts  will  b e  p o ol e d  a cr oss  c o h orts. 
N e ur ol o gi c  f u n cti o n  will  b e  ass ess e d  usi n g t h e NI H S S.   
R a w  v al u es  of  NI H S S s c or e s will  b e  pr es e nt e d  gr a p hi c all y 
b y s u bj e ct,  a n d  will  als o  b e s u m m ari z e d  b y tr e at m e nt.  
C h a n g e fr o m  b as eli n e  v al u es  will  b e s u m m ari z e d.   P o ol e d 
pl a c e b o  d at a  of  all  c o h orts  will  b e s u m m ari z e d.  
P K  P ar a m et ers : 
D es cri pti v e st atisti cs  (s a m pl e si z e [ N],  n u m b er  missi n g [ N 
missi n g],  arit h m eti c  m e a n, st a n d ar d  d e vi ati o n,  c o effi ci e nt 
of  v ari ati o n [ % C V],  mi ni m u m,  m a xi m u m,  a n d  m e di a n)  of 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  9  of  7 7 
D S -1 0 4 0 a  pl as m a  c o n c e ntr ati o ns  at  e a c h s a m pli n g ti m e 
p oi nt  a n d  all  P K  p ar a m et ers , i n cl u di n g  uri n ar y  P K will  b e 
pr es e nt e d  b y tr e at m e nt.   I n  a d diti o n, t h e  g e o m etri c  m e a n 
a n d  % C V  f or  g e o m etri c  m e a n  will  als o  b e  c al c ul at e d f or 
t h e  P K  p ar a m et ers  A U C0- i nf,  A U Cl ast,  a n d  Cm a x .  
M e a n  a n d  m e di a n  pl as m a  c o n c e ntr ati o n  v ers us ti m e  d at a 
will  b e  pr es e nt e d  gr a p hi c all y f or  all tr e at m e nts  usi n g 
ori gi n al  a n d s e mi -l o g s c al es. 
A ct u al s a m pli n g ti m es t h at  diff er fr o m t h e s c h e d ul e d 
s a m pli n g ti m es  b y  m or e t h a n  5  mi n ut es  wit hi n t h e first 
h o ur,  or  b y  m or e t h a n  3 0  mi n ut es  wit hi n t h e first  1 2  h o urs, 
or  b y  m or e t h a n  1  h o ur t h er e aft er,  will  b e list e d  b ut 
e x cl u d e d fr o m s u m m ar y st atisti cs  a n d  m e a n  a n d  m e di a n 
gr a p hs.  
T h e r el ati o ns hi p  b et w e e n  d os e  a n d  e x p os ur e  p ar a m et ers 
( Cm a x ,  A U Cl ast,  a n d A U C 0- i nf)  will  b e  e x a mi n e d  gr a p hi c all y. 
P D  P ar a m et ers : 
R a w  v al u es f or t ot al  T A FI a  a cti vit y,  cl ot l ysis ti m e ,  a n d 
D -di m er  will  b e   pr es e nt e d  gr a p hi c all y  b y s u bj e ct,  a n d  will 
als o  b e s u m m ari z e d  b y ti m e  p oi nt  a n d tr e at m e nt.   C h a n g e 
fr o m  b as eli n e  v al u es ( a bs ol ut e  v al u e  a n d  p er c e nt a g e)  will 
als o  b e s u m m ari z e d.    P o ol e d  pl a c e b o  d at a  of  all  c o h orts 
will  b e s u m m ari z e d.  
R e c a n ali z ati o n  will  b e  ass ess e d  usi n g  TI MI  r e p erf usi o n 
crit eri a.   R a w  v al u es  of r e p erf usi o n s c or e  will  b e  pr es e nt e d 
gr a p hi c all y  b y s u bj e ct,  a n d  will  als o  b e s u m m ari z e d  b y 
tr e at m e nt.   C h a n g e fr o m  b as eli n e  v al u es  will  b e 
s u m m ari z e d.  D at a fr o m  pl a c e b o -tr e at e d s u bj e cts  will  b e 
p o o l e d  a cr oss  c o h orts. 
F u n cti o n al  O ut c o m e  P ar a m et ers:  
F u n cti o n al  o ut c o m e  will  b e  ass ess e d  usi n g  t h e  m R S.   R a w 
v al u es  of  t h e m R S s c or e  will  b e  p r es e nt e d  gr a p hi c all y  b y 
s u bj e ct a n d  will  als o  b e s u m m ari z e d  b y tr e at m e nt.   C h a n g e 
fr o m  b as eli n e  v al u es (i n cl usi o n/ e xcl usi o n  crit eri a)  will  b e 
s u m m ari z e d.  D at a fr o m  pl a c e b o -tr e at e d s u bj e cts  will  b e 
p o ol e d  a cr oss  c o h orts.  
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  1 0  of  7 7 
T A B L E  O F  C O N T E N T S  
I N V E S TI G A T O R  A G R E E M E N T  ................................................................................... 2 
P R O T O C O L  S Y N O P S I S  .................................................................................................. 3 
T A B L E  O F  C O N T E N T S  ................................................................................................ 1 0 
LI S T  O F I N -T E X T  T A B L E S  ......................................................................................... 1 6 
LI S T  O F  A B B R E VI A TI O N S ......................................................................................... 1 7  
1.  
I N T R O D U C TI O N  A N D  B A C K G R O U N D I N F O R M A TI O N  .................. 1 9 
1. 1.  
D at a  S u m m ar y  ................................................................................................ 1 9 
1. 1. 1.  
I n v esti g ati o n al  Pr o d u ct ................................................................................... 1 9 
1. 1. 1. 1.  
N a m e  ............................................................................................................... 1 9 
1. 1. 1. 2.  
D es cri pti o n  ...................................................................................................... 1 9 
1. 1. 1. 3.  
I nt e n d e d  Us e  U n d er I n v esti g ati o n .................................................................. 1 9 
1. 1. 1. 4.  
N o n cli ni c al  St u di es  ......................................................................................... 1 9 
1. 1. 1. 5.  
Cli ni c al  E x p eri e n c e  ......................................................................................... 2 1 
1. 2.  
St u d y  R ati o n al e  ............................................................................................... 2 2 
1. 3.  
Ris ks  a n d  B e n efits f or  St u d y  S u bj e cts ............................................................ 2 2  
1. 4.  
P o p ul ati o n,  R o ut e,  D os a g e,  D os a g e  R e gi m e n,  Tr e at m e nt  P eri o d .................. 2 2  
1. 5.  
C o m pli a n c e  St at e m e nt,  Et hi cs  a n d  R e g ul at or y  C o m pli a n c e .......................... 2 3  
1. 5. 1.  
S u bj e ct  C o nfi d e nti alit y  ................................................................................... 2 3 
1. 5. 2.  
I nf or m e d  C o ns e nt  Pr o c e d ur e .......................................................................... 2 3 
1. 5. 3.  
R e g ul at or y  C o m pli a n c e .................................................................................. 2 4  
2.  
S T U D Y  O B J E C TI V E S  A N D  H Y P O T H E S E S  ........................................... 2 6 
2. 1.  
St u d y  O bj e cti v es  ............................................................................................. 2 6 
2. 1. 1.  
Pri m ar y  O bj e cti v e  ........................................................................................... 2 6 
2. 1. 2.  
S e c o n d ar y  O bj e cti v es  ..................................................................................... 2 6 
2. 2.  
St u d y  H y p ot h esis  ............................................................................................ 2 6 
3.  
S T U D Y  D E SI G N  .......................................................................................... 2 7 
3. 1.  
O v er all  Pl a n  .................................................................................................... 2 7 
3. 1. 1.  
St u d y  T y p e  ...................................................................................................... 2 7 
3. 1. 2.  
Tr e at m e nt  Gr o u ps ........................................................................................... 2 7  
3. 1. 3.  
St u d y  E n d p oi nts  .............................................................................................. 2 8 
3. 1. 4.  
D ur ati o n  of t h e  St u d y ...................................................................................... 2 9  
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  1 1  of  7 7 
3. 1. 5.  
D ur ati o n  of  S u bj e ct  P arti ci p ati o n ................................................................... 2 9  
3. 1. 6.  
St o p pi n g  R ul es ................................................................................................ 2 9  
3. 2.  
S el e cti o n  of  D os es  .......................................................................................... 3 0 
3. 2. 1.  
E x p eri m e nt al  Tr e at m e nts  ................................................................................ 3 0 
3. 2. 2.  
C o ntr ol  Tr e at m e nts  ......................................................................................... 3 1 
4.  
S T U D Y  P O P U L A TI O N  ............................................................................... 3 2 
4. 1.  
E nr oll m e nt ...................................................................................................... 3 2  
4. 1. 1.  
I n cl usi o n  Crit eri a ............................................................................................ 3 2 
4. 1. 2.  
E x cl usi o n  Crit eri a  ........................................................................................... 3 3 
4. 2.  
R e m o v al  of  S u bj e cts  Fr o m  T h er a p y  ............................................................... 3 4 
4. 2. 1.  
R e as o ns f or  Wit h dr a w al/ E arl y  Dis c o nti n u ati o n ............................................. 3 4  
4. 2. 2.  
Wit h dr a w al  Pr o c e d ur es  ................................................................................... 3 4 
4. 2. 3.  
S u bj e ct  R e pl a c e m e nt  ...................................................................................... 3 4 
4. 2. 4.  
S u bj e ct  R e -s cr e e ni n g  Pr o c e d ur es  ................................................................... 3 5 
5.  
T R E A T M E N T S  A D MI NI S T E R E D  ............................................................ 3 6 
5. 1.  
I n v esti g ati o n al  Pr o d u cts .................................................................................. 3 6 
5. 1. 1.  
M et h o d  of  Assi g ni n g  S u bj e cts t o  Tr e at m e nts  a n d  Bli n di n g ........................... 3 6  
5. 1. 2.  
M et h o d  of  Ass essi n g  Tr e at m e nt  C o m pli a n c e ................................................. 3 7  
5. 1. 3.  
L a b eli n g  a n d  P a c k a gi n g  .................................................................................. 3 7 
5. 1. 4.  
Pr e p ar ati o n  ...................................................................................................... 3 7 
5. 1. 5.  
St or a g e  ............................................................................................................ 3 7 
5. 1. 6.  
Dr u g  A c c o u nt a bilit y ....................................................................................... 3 8  
5. 1. 7.  
R et e nti o n  S a m pl es  .......................................................................................... 3 8 
5. 2.  
C o n c o mit a nt  M e di c ati o ns ............................................................................... 3 8  
6.  
S T U D Y  P R O C E D U R E S  .............................................................................. 4 0 
6. 1.  
D a y  1  ............................................................................................................... 4 0 
6. 1. 1.  
Pr e d os e ............................................................................................................ 4 0  
6. 1. 2.  
0  H o ur ............................................................................................................. 4 1  
6. 1. 3.  
0. 5  H o urs  P ost d os e ......................................................................................... 4 1  
6. 1. 4.  
3  H o urs  P ost d os e ............................................................................................ 4 1  
6. 1. 5.  
6  H o urs  P ost d os e ............................................................................................ 4 1  
6. 1. 6.  
9  H o urs  P ost d os e ............................................................................................ 4 1  
6. 1. 7.  
1 2  H o urs  P ost d os e .......................................................................................... 4 2  
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  1 2  of  7 7 
6. 2.  
D a y  2  ............................................................................................................... 4 2 
6. 3.  
D a y  3  ............................................................................................................... 4 2 
6. 4.  
D a y  4  ............................................................................................................... 4 3 
6. 5.  
D a y  5 ( E arl y  Dis c h ar g e  or  Dis c o nti n u ati o n) .................................................. 4 3  
6. 6.  
F oll o w- u p ........................................................................................................ 4 3  
6. 6. 1.  
D a y  3 0  ............................................................................................................. 4 3 
6. 6. 2.  
D a y  9 0  ............................................................................................................. 4 4 
6. 7.  
Pr ot o c ol  D e vi ati o ns ........................................................................................ 4 4  
7.  
E F FI C A C Y  A S S E S S M E N T S ...................................................................... 4 5  
8.  
P H A R M A C O KI N E TI C/ P H A R M A C O D Y N A MI C 
A S S E S S M E N T S  ............................................................................................ 4 6 
8. 1.  
P h ar m a c o ki n eti c ( P K)  V ari a bl e(s)  .................................................................. 4 6 
8. 2.  
P h ar m a c o d y n a mi c ( P D)  V ari a bl e(s)  ............................................................... 4 6 
8. 3.  
Bi o m ar k er  a n d  E x pl or at or y  V ari a bl e(s) ......................................................... 4 7  
9.  
S A F E T Y  A S S E S S M E N T S  ........................................................................... 4 8 
9. 1.  
A d v ers e  E v e nts  ............................................................................................... 4 8 
9. 2.  
D efi niti o ns  ...................................................................................................... 4 9 
9. 2. 1.  
A d v ers e  E v e nt  ................................................................................................. 4 9 
9. 2. 2.  
S eri o us  A d v ers e  E v e nt .................................................................................... 4 9  
9. 2. 3.  
A d v ers e  E v e nt  S e v erit y  .................................................................................. 5 0 
9. 2. 4.  
C a us alit y  Ass ess m e nt  ..................................................................................... 5 0 
9. 2. 5.  
A cti o n  T a k e n  R e g ar di n g t h e  St u d y  Pr o d u ct ................................................... 5 0  
9. 2. 6.  
A d v ers e  E v e nt  O ut c o m e  ................................................................................. 5 0 
9. 2. 7.  
Ot h er  A cti o n  T a k e n f or  E v e nt ........................................................................ 5 1  
9. 3.  
S eri o us  A d v ers e  E v e nt  R e p orti n g – Pr o c e d ur e  F or I n v esti g at ors  .................... 5 1 
9. 3. 1.  
I niti al  R e p orts ................................................................................................. 5 1 
9. 3. 2.  
N otif yi n g  R e g ul at or y  A ut h oriti es, I n v esti g at ors, I R B/ E C,  a n d 
C o m p et e nt  A ut h oriti es  .................................................................................... 5 1 
9. 4.  
E x p os ur e I n  Ut er o  D uri n g  Cli ni c al  St u di es .................................................... 5 2  
9. 5.  
Cli ni c al  L a b or at or y  E v al u ati o ns ..................................................................... 5 2  
9. 6.  
Vit al  Si g ns  ...................................................................................................... 5 3 
9. 7.  
El e ctr o c ar di o gr a ms  ......................................................................................... 5 3 
9. 8.  
P h ysi c al  Fi n di n gs  ............................................................................................ 5 3 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  1 3  of  7 7 
9. 9.  
Ot h er  S af et y  Ass ess m e nts  ............................................................................... 5 3 
9. 9. 1.  
Bl e e di n g  .......................................................................................................... 5 3 
9. 9. 2.  
N e ur ol o gi c  F u n cti o n  ....................................................................................... 5 4 
1 0.  
O T H E R  A S S E S S M E N T S  ............................................................................ 5 5 
1 1.  
S T A TI S TI C A L  M E T H O D S  ........................................................................ 5 6 
1 1. 1.  
A n al ysis  S ets  ................................................................................................... 5 6 
1 1. 2.  
G e n er al  St atisti c al  C o nsi d er ati o ns  .................................................................. 5 6 
1 1. 3.  
St u d y  P o p ul ati o n  D at a .................................................................................... 5 6  
1 1. 4.  
Effi c a c y  A n al ys es  ........................................................................................... 5 7 
1 1. 5.  
P h ar m a c o ki n eti c/ P h ar m a c o d y n a mi c  A n al ys es  ............................................... 5 7 
1 1. 5. 1.  
P h ar m a c o ki n eti c  A n al ys es  .............................................................................. 5 7 
1 1. 5. 2.  
P h ar m a c o d y n a mi c  A n al ys es  ........................................................................... 5 7 
1 1. 5. 3.  
Bi o m ar k er  a n d  E x pl or at or y  A n al ys es ............................................................. 5 7  
1 1. 6.  
S af e t y  A n al ys es .............................................................................................. 5 7 
1 1. 6. 1.  
A d v ers e  E v e nt  A n al ys es  ................................................................................. 5 8 
1 1. 6. 2.  
Cli ni c al  L a b or at or y  E v al u ati o n  A n al ys es ....................................................... 5 8  
1 1. 6. 3.  
Vit al  Si g n  A n al ys es  ........................................................................................ 5 8 
1 1. 6. 4.  
El e ctr o c ar di o gr a m  A n al ys es  ........................................................................... 5 9 
1 1. 6. 5.  
P h ysi c al  Fi n di n g  A n al ys es  .............................................................................. 5 9 
1 1. 6. 6.  
Ot h er  S af et y  A n al ys es  .................................................................................... 5 9 
1 1. 6. 6. 1.  
Bl e e di n g  .......................................................................................................... 5 9 
1 1. 6. 6. 2.  
N e ur ol o gi c f u n cti o n ........................................................................................ 5 9  
1 1. 7.  
Ot h er  A n al ys es  ................................................................................................ 5 9 
1 1. 8.  
I nt eri m  A n al ys es ............................................................................................. 5 9 
1 1. 9.  
D at a  a n d  S af et y  M o nit ori n g  B o ar d ................................................................. 6 0  
1 1. 1 0.  
S a m pl e  Si z e  D et er mi n ati o n  ............................................................................ 6 0 
1 2.  
D A T A I N T E G RI T Y  A N D  Q U A LI T Y  A S S U R A N C E  .............................. 6 1 
1 2. 1.  
M o nit ori n g  a n d I ns p e cti o ns ............................................................................ 6 1  
1 2. 2.  
D at a  C oll e cti o n  ............................................................................................... 6 1 
1 2. 3.  
D at a  M a n a g e m e nt  ........................................................................................... 6 1 
1 2. 4.  
St u d y  D o c u m e nt ati o n  a n d  St or a g e ................................................................. 6 2  
1 2. 5.  
R e c or d  K e e pi n g  .............................................................................................. 6 3 
1 3.  
FI N A N CI N G  A N D I N S U R A N C E  ............................................................... 6 4 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  1 4  of  7 7 
1 3. 1.  
Fi n a n c es  .......................................................................................................... 6 4 
1 3. 2.  
R ei m b urs e m e nt, I n d e m nit y,  a n d I n s ur a n c e  .................................................... 6 4 
1 4.  
P U B LI C A TI O N  P O LI C Y  ............................................................................ 6 5 
1 5.  
S T U D Y  A D MI NI S T R A TI V E  I N F O R M A TI O N  ....................................... 6 6 
1 5. 1.  
Pr ot o c ol  A m e n d m e nts .................................................................................... 6 6  
1 5. 2.  
A d dr ess  List  .................................................................................................... 6 6 
1 5. 2. 1.  
S p o ns or ........................................................................................................... 6 6  
1 5. 2. 1. 1.  
S p o ns or  M e di c al  M o nit or ............................................................................... 6 6  
1 5. 2. 1. 2.  
S p o ns or  Cli ni c al  St u d y  L e a d er ....................................................................... 6 6  
1 5. 2. 1. 3.  
S p o ns or  Cli ni c al  O p er ati o ns  D eli v er y  L e a d  or  Cli ni c al  St u d y 
M a n a g er  .......................................................................................................... 6 7 
1 5. 2. 2.  
C R O  ................................................................................................................ 6 7 
1 5. 2. 2. 1.  
C R O  M e di c al  M o nit or .................................................................................... 6 7  
1 5. 2. 2. 2.  
C R O  Pr oj e ct  M a n a g er  ..................................................................................... 6 7 
1 5. 2. 3.  
Dr u g  S af et y  ..................................................................................................... 6 8 
1 5. 2. 3. 1.  
S p o ns or:   D S P D  S eri o us  A d v ers e  E v e nt  R e p orti n g  F or m  G e n er al 
C o nt a ct  ............................................................................................................ 6 8 
1 5. 2. 3. 2.  
C R O  ................................................................................................................ 6 8 
1 5. 2. 4.  
D at a  M a n a g e m e nt  ........................................................................................... 6 8 
1 5. 2. 5.  
Bi ol o gi c al  S p e ci m e ns ( Pl as m a  a n d  Uri n e  P K  S a m pl es)  ................................. 6 8 
1 5. 2. 6.  
I nt er a cti v e  R es p o ns e  S yst e m (I x R S) .............................................................. 6 8 
1 5. 2. 7.  
G e n o mi cs  L a b or at or y  ..................................................................................... 6 9 
1 5. 2. 8.  
Bi ol o gi c al  P h ar m a c o d y n a mi c  S p e ci m e ns f or  P T, I N R,  a P T T,  D-
di m er,  a n d  T ot al  T A FI a  A cti vit y  .................................................................... 6 9 
1 5. 2. 9.  
Bi ol o gi c al  P h ar m a c o d y n a mi c  S p e ci m e ns f or  T A FI  A nti g e n  ......................... 6 9 
1 5. 2. 1 0.  
Bi ol o gi c al  P h ar m a c o d y n a mi c  S p e ci m e ns f or  Cl ot  L ysis  ............................... 6 9 
1 6.  
R E F E R E N C E S  ............................................................................................. 7 0 
1 7.  
A P P E N DI C E S  ............................................................................................... 7 1 
1 7. 1.  
A d diti o n al I nf or m ati o n  o n I n v esti g ati o n al  Pr o d u cts ...................................... 7 2  
1 7. 2.  
I nstr u cti o ns f or  S p e ci m e n  C oll e cti o n,  St or a g e  a n d  S hi p m e nt ........................ 7 3 
1 7. 2. 1.  
S a m pl e  H a n dli n g I nstr u cti o ns f or  P h ar m a c o g e n o mi c  S a m pl es  ...................... 7 3 
1 7. 2. 2.  
C oll e cti o n,  St or a g e,  H a n dli n g,  a n d  S hi p pi n g  of  Bl o o d  S a m pl es f or 
P D  A n al ysis  .................................................................................................... 7 3 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  1 5  of  7 7 
1 7. 2. 3.  
C oll e cti o n,  St or a g e,  H a n dli n g , a n d  S hi p pi n g f o r  S a m pl e  A n al ysis  of 
Pl as m a  D S - 1 0 4 0 b ........................................................................................... 7 3 
1 7. 2. 4.  
C oll e cti o n,  St or a g e,  H a n dli n g,  a n d  S hi p pi n g f or  S a m pl e  A n al ysis  of 
Uri n ar y  D S - 1 0 4 0 b .......................................................................................... 7 3 
1 7. 3.  
Listi n g  of  L a b or at or y  Ass a ys .......................................................................... 7 4  
1 7. 4.  
S u bst u di es ....................................................................................................... 7 5  
1 7. 5.  
S c h e d ul e  of  E v e nts ......................................................................................... 7 6  
 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  1 6  of  7 7 
LI S T  O F I N -T E X T  T A B L E S  
T a bl e  3. 1:  
Tr e at m e nt  Gr o u ps ...................................................................................... 2 7  
T a bl e  3. 2:  
Pr oj e ct e d  Pl as m a  P h ar m a c o ki n eti c  P ar a m et ers  ......................................... 3 1 
T a bl e  5. 1:  
Tr e at m e nt  Pr e p ar ati o n  ................................................................................ 3 7 
T a bl e  8. 1:  
P h ar m a c o ki n eti c  P ar a m et ers  - Pl as m a  ....................................................... 4 6 
T a bl e  8. 2:  
P h ar m a c o ki n eti c  P ar a m et ers  - Uri n e  ......................................................... 4 6 
 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  1 7  of  7 7 
LI S T  O F  A B B R E VI A TI O N S 
A B B R E VI A TI O N  
D E FI NI TI O N  
% F e
0- 2 4 
p er c e nt a g e  of t h e  d os e  a d mi nist er e d  e x cr et e d i n  uri n e fr o m  0 t o 
2 4  h o urs 
A e 0 -2 4 
a m o u nt  of  dr u g  e x cr e t e d i n  uri n e fr o m  0 t o  2 4  h o urs 
AI S  
a c ut e is c h e mi c str o k e  
a P T T  
a cti v at e d  p arti al t hr o m b o pl asti n ti m e  
A U C  
ar e a  u n d er t h e  pl as m a  c o n c e ntr ati o n -ti m e  c ur v e 
A U C all 
a r e a u n d er t h e  pl as m a  c o n c e ntr ati o n -ti m e  c ur v e fr o m t h e ti m e  of 
d osi n g t o t h e ti m e  of t h e l as t  o bs er v ati o n 
A U C l ast 
a r e a u n d er t h e  c o n c e ntr ati o n -v ers us -ti me  c ur v e, fr o m ti m e  0 t o t h e l ast 
q u a ntifi a bl e  c o n c e ntr ati o n s a m pli n g  p oi nt  
A U C i nf or  A U C 0- i nf 
a r e a u n d er t h e  c o n c e ntr ati o n -v ers us -ti m e  c ur v e, fr o m ti m e  0 
e xtr a p ol at e d t o i nfi nit y  
% C V  
c o effi ci e nt  of  v ari ati o n  
C 0 
p l as m a c o n c e ntr ati o n  at ti m e  0  
C 2 4 h 
p l as m a c o n c e ntr ati o n  at ti m e  2 4  h o urs  
C 2 4  5 h 
p l as m a c o n c e ntr ati o n  at ti m e  2 4. 5  h o urs  
C F R  
C o d e  of  F e d er al  R e g ul ati o n  
C L R  
r e n al  cl e ar a n c e 
C m a x  
m a xi m u m  ( p e a k)  o bs er v e d pl as m a  c o n c e ntr ati o n  
C R O  
c o nt r a ct res e ar c h  o r g a ni z ati o n 
C S P V  
Cli ni c al  S af et y  a n d  P h ar m a c o vi gil a n c e  
C T  
c o m p ut e d  t o m o gr a p h y 
D S P D  
D aii c hi  S a n k y o  P h ar m a  D e v el o p m e nt  
E C  
et hi cs  c o m mitt e e  
E C A S S  
E ur o p e a n  C o o p er ati v e  A c ut e  Str o k e  St u d y  
E C G  
e l e ctr o c ar di o gr a m 
e C R F  
e l e ctr o ni c c as e  re p ort  for m  
E D C  
e l e ctr o ni c d at a  c a pt ur e  
EI U  
e x p os ur e  i n  ut er o 
G C P  
G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c e  
HI  
h e m orr h a gi c i nf ar cti o n  
I C F 
inf or m e d  c o ns e nt  for m  
I C H 
i ntr a cr a ni al  h e m orr h a g e 
I N R 
i nt er n ati o n al  n or m ali z e d r ati o 
I R B 
I nstit uti o n al  R e vi e w  B o ar d 
I V 
i ntr a v e n o us 
I x R S 
i nt er a cti v e r es p o ns e s yst e m 
M C A  
mi d dl e  c er e br al  art er y  
M D R D  
M o difi c ati o n  of  Di et i n  R e n al  Dis e as e  
M e d D R A  
M e di c al  Di cti o n ar y f or  R e g ul at or y  A cti viti es  
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
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All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  1 8  of  7 7 
M R  
m a g n eti c  r es o n a n c e 
m R S  
M o difi e d  R a n ki n  S c al e  
NI H S S  
N ati o n al I nstit ut e  of  H e alt h  Str o k e  S c al e  
N O A E L  
n o  o bs er v e d  a d v ers e  eff e ct l e v el  
P D  
p h ar m a c o d y n a mi c (s) 
P G x  
p h ar m a c o g e n o mi c (s) 
P H  
p ar e n c h y m al  h e m orr h a g e  
P K  
p h ar m a c o ki n eti c (s) 
P T  
pr ot hr o m bi n  ti m e 
Q T c B  
c orr e ct e d  Q T i nt er v al  usi n g  B a z ett’s f or m ul a  
Q T c F  
c orr e ct e d  Q T i nt er v al  usi n g  Fri d eri ci a’s f or m ul a  
S A E  
seri o us  a d v ers e  e v e nt  
S A P  
St atisti c al  A n al ysis  Pl a n  
S A V E R  
seri o us  a d v ers e  e v e nt r e p ort  
S D  
st a n d ar d d e vi ati o n  
sI C H 
s y m pt o m ati c i ntr a cr a ni al  h e m orr h a g e  
S O C  
S yst e m  Or g a n  Cl ass  
S O P  
St a n d ar d  O p er ati n g  Pr o c e d ur e  
S U S A R  
S us p e ct e d  U n e x p e ct e d  S eri o u s  A d v ers e R e a cti o n  
t1/ 2 
h alf -lif e 
T A FI a  
t hr o m bi n-a cti v at a bl e fi bri n ol ysis i n hi bit or  
T E A E  
tr e at m e nt-e m er g e nt  a d v ers e  e v e nt  
TI MI  
T hr o m b ol ysis i n  M y o c ar di al I nf ar cti o n  
T K  
t o xi c o ki n eti c 
tm a x  
ti m e of  m a xi m u m  o bs er v e d  c o n c e ntr ati o n   
U S  
U nit e d  St at es  
W H O  
W orl d  H e alt h  Or g a ni z ati o n  
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  1 9  of  7 7 
1.   
I N T R O D U C TI O N  A N D  B A C K G R O U N D I N F O R M A TI O N  
1. 1.   
D at a  S u m m a r y  
1. 1. 1.   
I n v esti g ati o n al  P r o d u ct 
1. 1. 1. 1.   
N a m e  
D S - 1 0 4 0 b 
C h e mi c al  N a m e:  ( 2 S )- 5-A mi n o - 2- {[ 1-(tr a ns- 4-m et h yl c y cl o h e x yl) - 1H -i mi d a z ol- 4-
yl] m et h yl } p e nt a n oi c  a ci d  m o n o( 4- m et h yl b e n z e n es ulf o n at e)  
1. 1. 1. 2.   
D es c ri pti o n  
D S - 1 0 4 0 b is  a t os yl at e s alt  of  D S- 1 0 4 0 a.   All  d os es  a n d  c o n c e ntr ati o ns  of  D S- 1 0 4 0 b  ar e 
b as e d  o n t h e  c o nt e nt  of t h e fr e e f or m,  D S- 1 0 4 0 a. 
D S - 1 0 4 0 b is  a n i n hi bit or  of t h e  a cti v at e d f or m  of t hr o m bi n-a cti v at a bl e fi bri n ol ysis 
i n hi bit or ( T A FI a) a nti g e n  i nt en d e d t o  b e  us e d f or t h e tr e at m e nt  of t hr o m b oti c  dis e as es 
i n cl u di n g  ac ut e  is c h e mi c  str o k e ( AI S). 
1. 1. 1. 3.   
I nt e n d e d  Us e  U n d e r I n v esti g ati o n  
F or t his  P h as e  1 b/ 2 st u d y,  D S- 1 0 4 0 b  will  b e  e v al u at e d  as  a si n gl e , i ntr a v e n o us (I V) 
i nf usi o n a d mi nist er e d t o s u bj e cts  wit h  AI S .  T his  st u d y will  ass ess t h e s af et y, 
p h ar m a c o ki n eti cs  ( P K), a n d  p h ar m a c o d y n a mi cs  ( P D)  of D S - 1 0 4 0 b. 
1. 1. 1. 4.   
N o n cli ni c al  St u di es  
N o n cli ni c al st u di es  h a v e  b e e n  u n d ert a k e n  wit h  D S- 1 0 4 0 b.   A d diti o n al i nf or m ati o n  o n 
n o n cli ni c al st u di es is  a v ail a bl e i n t h e I n v esti g at or’s  Br o c h ur e. 1 
I n  a si n gl e-d os e t o xi cit y st u d y, r ats  w er e  gi v e n  a  3 0,  1 0 0,  or  3 0 0  m g/ k g I V  b ol us i nj e cti o n 
(i nj e cti o n  v ol u m e,  1 0  m L/ k g; i nj e cti o n r at e,  1. 2  m L/ mi n;  a n d i nj e cti o n  d ur ati o n, 
a p pr o xi m at el y  0. 9  mi n ut es  t o  1. 3  mi nut es ).   All  a ni m als  gi v e n  3 0 0  m g/ k g  di e d 
i m m e di at el y  aft er t h e  b ol us i nj e cti o n.   N o  m a cr os c o pi c fi n di n gs  w er e  o bs er v e d i n  a n y  of 
t h e  d e a d  a ni m als.  At  1 0 0  m g/ k g, tr a nsi e nt irr e g ul ar r es pir ati o n  w as  o bs er v e d i n  all 
a ni m als i m m e di at el y  aft er t h e  b ol us i nj e cti o n  a n d  dis a p p e ar e d  wit hi n  3 0  mi n ut es .  T h er e 
w er e  n o  d e at hs  at  1 0 0  m g/ k g.  I n t h e t o xi c o ki n eti c ( T K)  a n al ysis,  pl as m a  c o n c e ntr ati o n  at 
ti m e  0 ( C0)  a n d t h e  ar e a  u n d er t h e  pl as m a  c o n c e ntr ati o n-ti m e  c ur v e fr o m t h e ti m e  of 
d osi n g t o t h e ti m e  of t h e l ast  o bs er v ati o n ( A U C all)  v al u es  of  D S- 1 0 4 0 a g e n er all y 
i n cr e as e d  wit h t h e  d os es  of  3 0 m g/ k g   a n d  1 0 0  m g/ k g.  T h er e  w er e  n o  a p p ar e nt s e x 
diff er e n c es i n  T K  p ar a m et ers.  
I n  a si n gl e- d os e t o xi cit y st u d y,  c y n o m ol g us  m o n k e ys  w er e  gi v e n a  1 0,  3 0,  1 0 0,  3 0 0,  or 
1 0 0 0  m g/ k g I V  b ol us i nj e cti o n (i nj e cti o n  v ol u m e,  4  m L/ k g, i nj e cti o n r at e;  3  m L/ mi n;  a n d 
i nj e cti o n  d ur ati o n,  a p pr o xi m at el y  4 mi n ut es  t o  6 mi n ut es ).   All  a ni m als  gi v e n  1 0 0 0 m g/ k g 
di e d i m m e di at el y  aft er t h e  b ol us i nj e cti o n.    N o  m a cr os c o pi c fi n di n gs  w er e  o bs er v e d i n 
t h e  d e a d  a ni m als.   At  3 0 0  m g/ k g,  a  m ar k e d  de cr e as e i n  a cti vit y  w as  o bs er v e d i n  all 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  2 0  of  7 7 
a ni m als  a n d  dis a p p e ar e d  wit hi n  3 0  mi n ut es .   T h er e  w er e  n o  d e at hs  at  3 0 0  m g/ k g.  I n t h e 
T K  a n al ysis, t h e  C 0  a n d  A U C all v al u es  of  D S- 1 0 4 0 a  g e n er all y i n cr e as e d   wit h t h e  d os e, 
r a n gi n g fr o m  1 0  m g/ k g t o  3 0 0  m g/ k g.  T h er e  w er e  n o  a p p ar e nt s e x  diff er e n c es i n  T K 
p ar a m et ers.  
I n a  1 4- d a y, r e p e at e d - d os e, t o xi cit y st u d y  of  D S- 1 0 4 0 b, r ats  w er e  gi v e n  0,  1 0,  3 0, or 
1 0 0  m g/ k g  I V b ol us i nj e cti o ns (i nj e cti o n  v ol u m e,  1 0  m L/ k g; i nj e cti o n r at e,  1. 2  m L/ mi n; 
a n d i nj e cti o n  d ur ati o n,  a p pr o xi m at el y  0. 9  mi n ut es  t o  1. 6  mi nut es ).  O n e f e m al e,  gi v e n 
1 0 0  m g/ k g, s h o w e d irr e g ul ar r es pir ati o n  a n d  c o n v ulsi o ns  a n d  di e d i m m e di at el y  aft er t h e 
b ol us i nj e cti o n  o n  D a y  1 2.   N o  m a cr os c o pi c fi n di n gs  w er e  o bs er v e d i n t h e  d e a d  a ni m al.  
T h e  c a us e  of  d e at h  c o ul d  n ot  b e i d e ntifi e d.  I n s ur vi vi n g  a ni m als i n t h e  1 0 0  m g/ k g  gr o u p, 
tr a nsi e nt irr e g ul ar r es pir ati o n  w as  o bs er v e d i m m e di at el y  aft er  e v er y  d osi n g i n  all  a ni m als 
b ut  dis a p p e ar e d  wit hi n  3 0  mi n ut es .  N o tr e at m e nt -r el at e d  c h a n g es  w er e  o bs er v e d i n  a n y 
of t h e  ot h er  e x a mi n ati o ns  at  1 0 0  m g/ k g.   T h e  n o  o bs er v e d  a d v ers e  eff e ct l e v el ( N O A E L ) 
w as  c o nsi d er e d t o  b e  3 0  m g/ k g/ d a y f or  b ot h s e x es.   I n t h e  T K  a n al ysis, t h e  m e a n  C0  a n d 
A U C all v al u es  of  D S- 1 0 4 0 a  g e n er all y i n cr e as e d  wit h  d os e.   T h er e  w er e  n o  a p p ar e nt 
c h a n g es  aft er r e p e at e d  d osi n g  or  a p p ar e nt s e x  diff er e n c es i n t h e  T K  p ar a m et ers.  
I n a  1 4- d a y , r e p e at e d- d os e, t o xi cit y st u d y  of  D S- 1 0 4 0 b,  c y n o m ol g us  m o n k e ys  w er e  gi v e n 
0,  1 0,  3 0,  a n d  1 0 0  m g/ k g  I V b ol us i nj e cti o ns (i nj e cti o n  v ol u m e,  4  m L/ k g; i nj e cti o n r at e, 
3  m L/ mi n;  a n d i nj e cti o n  d ur ati o n,  a p pr o xi m at el y  3  mi n ut es  t o  5 mi n ut es ).   N o  d e at hs 
o c c urr e d  at  d os es  u p t o  1 0 0  m g/ k g.   Pt osis  w as  o bs er v e d i n  3  of  5  m al es  a n d f e m al es 
gi v e n  1 0 0  m g/ k g,  a n d  1 f e m al e  a m o n g t h e m s h o w e d si d e  p ositi o n, sitti n g  p ositi o n, 
a n a n ast asi a, s hi v eri n g,  e y el i d  cl os ur e, irr e g ul ar r es pir ati o n,  a n d  m o ut h  br e at hi n g.  All 
t h es e fi n di n gs  w er e  o bs er v e d i m m e di at el y  aft er t h e b ol us i nj e cti o n  a n d  dis a p p e ar e d 
wit hi n  al m ost  3 0  mi n ut es .  N o tr e at m e nt r el at e d  c h a n g es  w er e  n ot e d i n  a n y  of t h e  ot h er 
e x a mi n ati o ns  at  d os es  u p t o  1 0 0  m g/ k g.   T h e  N O A E L  w as  c o nsi d er e d t o  b e  3 0  m g/ k g/ d a y 
f or  b ot h s e x es.  I n t h e  T K  a n al ysis, t h e  m e a n  C0 a n d  A U C all v al u es  of  D S - 1 0 4 0 a  g e n er all y 
i n cr e as e d  wit h  d os e.  T h er e  w er e  n o  a p p ar e nt  c h a n g es  aft er r e p e at e d  d osi n g  or  a p p ar e nt 
s e x  diff er e n c es i n t h e  T K  p ar a m et ers.  
I n  a n  e xt e n d e d, si n gl e- d os e, t o xi cit y st u d y, r ats  w er e  gi v e n  a  0,  2 2,  6 6,  or  2 2 0 m g/ k g 
c o nti n u o us  I V i nf usi o n ( 0. 5  h o ur s h ort-t er m i nf usi o n f oll o w e d  b y  2 4- h o ur  c o nti n u o us 
i nf usi o n).   T h e i nf usi o n  v ol u m e  a n d r at e  of s h ort-t er m i nf usi o n  a n d  c o nti n u o us i nf usi o n 
w er e s et  at  4  m L/ k g/ 0. 5  h  a n d  4 0  m L/ k g/ 2 4  h, r es p e cti v el y.   N o  d e at hs  or t est 
arti cl e -r el at e d t o xi citi es  w er e  o bs er v e d i n  a n y  of t h e  gr o u ps.  T h e  N O A E L  w as 
2 2 0  m g/ k g f or  b ot h s e x es.   I n t h e  T K  a n al ysis, t h e  m e a n  pl as m a  c o n c e ntr ati o n  at 
2 4. 5  h o urs  aft er t h e i niti ati o n  of  d osi n g ( C 2 4. 5 h)  a n d  A U Call v al u es  of  D S- 1 0 4 0 a  g e n er all y 
i n cr e as e d  wit h  d os e.  T h er e  w er e  n o  a p p ar e nt s e x  diff er e n c es i n t h e  T K  p ar a m et ers.   
I n  a n  e xt e n d e d, si n gl e- d os e, t o xi cit y st u d y,  c y n o m ol g us  m o n k e ys  w er e  gi v e n  0,  6. 6,  2 2, 
or  6 6  m g/ k g  c o nti n u o us I V i nf usi o n ( 0. 5- h o ur s h ort-t er m i nf usi o n f oll o w e d  b y  2 4- h o ur 
c o nti n u o us i nf usi o n).   T h e i nf usi o n  v ol u m e  a n d r at e  of s h ort-t er m i nf usi o n  a n d 
c o nti n u o us i nf usi o n  w er e s et  at  1. 2  m L/ k g/ 0. 5  h  a n d  1 2  m L/ k g/ 2 4  h, r es p e cti v el y.  
N eit h er  d e at hs  n or t est  arti cl e -r el at e d t o xi citi es  w er e  o bs er v e d i n  a n y  of t h e  gr o u ps.  T h e 
N O A E L  w as  6 6  m g/ k g f or  b ot h s e x es.  I n t h e  T K  a n al ysis, t h e  C 2 4. 5 h a n d  A U C all v al u es  of 
D S - 1 0 4 0 a  g e n er all y i n cr e as e d  wit h  d os e.  T h er e  w er e  n o  a p p ar e nt s e x  diff er e n c es  i n t h e 
T K  p ar a m et ers.  
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  2 1  of  7 7 
I n  c o n cl usi o n,  D S- 1 0 4 0 b i n d u c e d  a c ut e t o xi citi es  at  hi g h  d os es  b y  b ol us i nj e cti o n.  
D S - 1 0 4 0 b  di d  n ot i n d u c e  d et e ct a bl e  or g a n t o xi cit y,  g e n ot o xi cit y, l o c al irrit ati o n,  or 
h e m ol ysis i n t o xi cit y  e v al u ati o n.   T h e  o bs er v e d t o xi citi es i n t h e  b ol us i nj e cti o n st u di es 
ar e  b eli e v e d t o  b e r el at e d t o t h e  a c ut e i n cr e as e i n  e x p os ur e  aft er  b ol us i nj e cti o ns.  I n t h e 
c o nti n u o us i nf usi o n t o xi cit y st u di es  wit h  a  0. 5- h o ur s h o rt-t er m i nf usi o n f oll o w e d  b y 
2 4- h o ur  c o nti n u o us i nf usi o n  of  D S- 1 0 4 0 b,  n o si g nifi c a nt t o xi c fi n di n gs  w er e  n ot e d i n  a n y 
e x a mi n ati o n i n cl u di n g  cli ni c al  o bs er v ati o n  a n d  hist o p at h ol o g y. 
1. 1. 1. 5.   
Cli ni c al  E x p e ri e n c e  
T w o  cli ni c al  st u di es  h a v e  c o m pl et e d i n  h u m a ns  wit h D S - 1 0 4 0 b.   
T h e first -i n- h u m a n st u d y ( D S 1 0 4 0- A- U 1 0 1) w as  a  P h as e  1, si n gl e - bli n d (st ud y s u bj e cts 
a n d I n v esti g at or  bli n d e d,  S p o ns or  u n bli n d e d),  pl a c e b o- c o ntr oll e d, r a n d o mi z e d,  3- p art, 
si n gl e- as c e n di n g  d os e, si n gl e- c e nt er st u d y t o  ass ess t h e s af et y, t ol er a bilit y,  P K,  a n d  P D  of 
D S - 1 0 4 0 b i n  h e alt h y  y o u n g ( 1 8 t o  4 5  y e ars  of  a g e, i n cl usi v e)  a n d el d erl y  ( 6 5 t o  7 5  y e ars 
of  a g e, i n cl usi v e)  s u bj e cts.   A t ot al  of  1 0 3  h e alt h y s u bj e cts  w er e  e nr oll e d i n t his st u d y  a n d 
2  d osi n g r e gi m e ns  w er e  e v al u at e d:   a  0. 5- h o ur  I V i nf usi o n ( P art  1  a n d  P art  2)  a n d a 
0. 5- h o ur l o a di n g i nf usi o n f oll o w e d  b y  a  2 3. 5- h o ur  c o nti n u o us i nf usi o n  ( P art  3).  I n  P art  1 
of t h e st u d y,  a  t ot al  of 6 4  y o u n g s u bj e cts  w er e  e nr oll e d i n  8  d os e  c o h orts  of  8 s u bj e cts 
e a c h ( 6  a cti v e  a n d  2  pl a c e b o i n  e a c h  c o h ort).   T h e  d os es  of  D S- 1 0 4 0 b  e v al u at e d  w er e  0. 1, 
0. 2,  0. 4,  0. 8,  1. 6,  3,  6,  or  1 2  m g  a d mi ni st er e d  as  0. 5- h o ur I V i nf usi o n.  I n  P art  2  of t h e 
st u d y,  a t ot al  of  1 5  el d erl y s u bj e cts  w er e  e nr oll e d i n  2  d os e  c o h orts :   7 s u bj e cts ( 6 a cti v e 
a n d  1  pl a c e b o) i n  a  3  m g  d os e  c o h ort  a n d  8 s u bj e cts ( 6  a cti v e  a n d  2  pl a c e b o ) i n  a  6 m g 
d os e  c o h ort.   T h e  d os es  of  D S - 1 0 4 0 b  e v al u at e d,  3 m g   a n d  6  m g,  w er e a d mi nist er e d  as  a 
0. 5- h o ur I V i nf usi o n.  I n  P art  3  of t h e st u d y,  a  t ot al  of 2 4  y o u n g s u bj e cts  w er e  e nr oll e d i n 
3  d os e  c o h orts  of  8 s u bj e cts  e a c h ( 6  a cti v e  a n d  2  pl a c e b o  i n  e a c h  c o h ort).   T h e  d os es  of 
D S - 1 0 4 0 b  e v al u at e d  w er e  1 0,  2 0,  or  4 0  m g  a d mi nist er e d  as a  l o a di n g i nf usi o n  of  1 0 %  of 
t h e t ot al  d os e i n  0. 5  h o urs f oll o w e d  b y  a  2 3. 5- ho ur  c o nti n u o us i nf usi o n. 
O v er all, t h e  D S - 1 0 4 0 b  d os es  w er e  w ell t ol er at e d i n  y o u n g  a n d  el d erl y s u bj e cts.   All 
tr e at m e nt  e m er g e nt  a d v ers e  ev e nts ( T E A Es)  w er e  mil d  or  m o d er at e i n s e v erit y.   N o n e  of 
t h e  m o d er at e  T E A Es  w er e  c o nsi d er e d t o  b e  dr u g r el at e d.   N o  d e at hs,  dr u g-r el at e d s eri o us 
a d v ers e  e v e nts ( S A Es),  or  dis c o nti n u ati o ns  w er e r e p ort e d  d uri n g t h e st u d y. 
T h e  c h a n g e i n  c o a g ul ati o n  p ar a m et er s pr ot hr o m bi n ti m e ( P T ), i nt er n al  n or m ali z e d r ati o 
(I N R), a cti v at e d  p arti al t hr o m b o pl asti n ti m e ( a P T T ),  a n d fi bri n o g e n fr o m  b as eli n e  w er e 
mi n or  a n d  n ot  cli ni c all y si g nifi c a nt;  n o  cl e ar  d os e r el at e d tr e n ds  w er e  n ot e d.   T h er e  w as 
n o  cli ni c all y si g nifi c a nt  ef f e ct  o n  pl at el et  a g gr e g ati o n ( p erf or m e d  wit h  1 0  µ M  a d e n osi n e 
5’- di p h os p h at e  a n d  0. 5  m M  ar a c hi d o ni c  a ci d ) at  a n y  d os e l e v el .  I n  P art  1,  an i n cr e as e i n 
bl e e di n g ti m e  of  4 0 % t o  6 6 %  w as  o bs er v e d  o n  D a y  1  at t h e  e n d  of i nf usi o n  c o m p ar e d 
wit h  D a y  - 1 f oll o wi n g  D S- 1 0 4 0 b  d os es  of  3  m g,  6  m g,  a n d  1 2  m g.   All  bl e e di n g ti m e 
v al u es i n  P art  1  r e m ai n e d  wit hi n t h e  n or m al r a n g e (l ess t h a n  1 0  mi nut es ),  a n d t h es e 
c h a n g es i n  bl e e di n g ti m e  w er e  n ot  c o nsi d er e d si g nifi c a nt.   T h e  bl e e di n g ti m e i n  P art  2 
a n d  P art  3  di d  n ot s h o w  a n y  D S - 1 0 4 0 b  d os e r el at e d tr e n d.  T h er e  w er e  n o  cli ni c all y 
si g nifi c a nt  c h a n g es  o n  a n y  ot h er s af et y l a b or at or y  p ar a m et ers.  
Pl as m a  e x p os ur e  of  D S - 1 0 4 0 a,  a fr e e f or m  of  D S- 1 0 4 0 b, i n cr e as e d  pr o p orti o n all y  wit h 
i n cr e as es i n  d os e.  Hi g h er  e x p os ur e l e v els  w er e  o bs er v e d i n  el d erl y s u bj e cts  c o m p ar e d 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
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Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  2 2  of  7 7 
wit h  y o u n g s u bj e cts,  w hi c h is  d u e t o  pr ol o n g e d s yst e mi c  eli mi n ati o n.   T h e  m e a n  h alf -lif e 
(t1/ 2) i n  el d erl y s u bj e cts  w as l o n g er t h a n t h at i n  y o u n g s u bj e cts  at  c orr es p o n di n g  d os es.  
Wit h  2 4- h o ur  c o nti n u o us i nf usi o n,  b y  1 2  h o urs   aft er t h e  e n d  of i nf usi o n,  pl as m a  dr u g 
c o n c e ntr ati o n s d e cr e as e d t o  <   1 0 %  of t h e e n d - of-i nf usi o n  c o n c e ntr ati o n.  
D S - 1 0 4 0 b  a d mi nistr ati o n r es ult e d i n  a  d os e-d e p e n d e nt  d e cr e as e  i n  T A FI a  a cti vit y  a n d 
5 0 %  cl ot l ysis ti m e.   A  dr u g -r el at e d i n cr e as e  of  D-di m er  w as  als o  o bs er v e d  wit h o ut  cl e ar 
d os e  d e p e n d e n c y i n  h e alt h y s u bj e cts.   T h er e  w er e  n o  c h a n g es i n t h e l e v el  of  T A FI 
a nti g e n.  
I n a  P h as e  1,  o p e n- l a b el, si n gl e- d os e, dr u g -dr u g i nt er a cti o n  st u d y ( D S 1 0 4 0- E- 1 0 2),  t h e 
s af et y  a n d t ol er a bilit y  of  a  si n gl e, I V  d os e  of  D S- 1 0 4 0 b w as  ass ess e d i n  h e alt h y s u bj e cts 
aft er  5  d a ys  of  as piri n tr e at m e nt.    A t ot al  of  1 8 s u bj e cts  w er e  e nr oll e d i n t his st u d y.  E a c h 
su bj e ct  r e c ei v e d a l o a di n g  d os e  of  3 0 0  m g  as piri n  o n t h e  m or ni n g  of  D a y  1 f oll o w e d  b y  a 
d ail y  d os e  of  7 5  m g  as piri n  o n  D a ys  2,  3,  4,  a n d  5.   O n t h e  m or ni n g  of  D a y  5, t h e  d ail y 
d os e  of  as piri n  w as f oll o w e d i m m e di at el y  b y  a  6- m g  I V i nf usi o n  of D S - 1 0 4 0 b  o v er 
0. 5  h o urs. 
A si n gl e -I V  d os e  of  D S  1 0 4 0 b f oll o wi n g  5  d a ys  of  as piri n tr e at m e nt  w as s af e  a n d  w ell 
t ol er at e d,  wit h  n o  n ota bl e s af et y  c o n c er ns.   T h e  m e a n  bl e e di n g ti m e i n cr e as e d  f oll o wi n g 
as piri n  d osi n g fr o m  pr e d os e  b as eli n e t o  D a y  4.   T h er e  w as  n o  a d diti o n al  i n cr e as e i n  m e a n 
bl e e di n g ti m e f oll o wi n g  c o -a d mi nistr ati o n  of  D S - 1 0 4 0 b  o n  D a y  5. 
1. 2.   
St u d y  R ati o n al e 
D S - 1 0 4 0 b is  a n i n hi bit or  of t h e  a cti v at e d f or m  of  T A FI a i nt e n d e d t o  b e  us e d f or t h e 
tr e at m e nt  of t hr o m b oti c  dis e as es i n cl u di n g  AI S.   T his is t h e first st u d y t o  ass ess t h e 
s af et y, P K ,  a n d P D  of  a  si n gl e, I V  d os e  of  D S- 1 0 4 0 b i n s u bj e cts  wit h  AI S . 
1. 3.   
Ris ks  a n d  B e n efits f o r  St u d y  S u b j e cts 
N o  cli ni c al st u di es  h a v e  b e e n  c o n d u ct e d i n  h u m a n  s u bj e cts t o  e v al u at e t h e  effi c a c y  of 
D S - 1 0 4 0 b.   H o w e v er, t h e r es ults fr o m  n o n cli ni c al st u di es s u g g est tr e at m e nt  wit h 
D S - 1 0 4 0 b  m a y  e n h a n c e fi bri n ol ysis i n t hr o m b o e m b oli c  dis e as e. 
N o  a nti ci p at e d ris ks  of  D S - 1 0 4 0 b  h a v e  b e e n  est a blis h e d.   O v er all, I V i nf usi o n  of 
D S - 1 0 4 0 b  w as s af e  a n d  w ell t ol er at e d i n  h e alt h y  y o u n g  a n d  el d erl y s u bj e cts.   All  T E A Es  
i n t h e  2 c o m pl et e d  P h as e  1  cli ni c al st u di es  w er e  mil d  or  m o d er at e i n s e v erit y.    N o n e  of 
t h e  m o d er at e T E A Es  w er e   c o nsi d er e d t o  b e  dr u g r el at e d.   N o  d e at hs,  dr u g-r el at e d  S A Es, 
or  dis c o nti n u ati o ns  w er e r e p ort e d  i n t h e  c o m pl et e d  cli ni c al st u di es. 
1. 4.   
P o p ul ati o n,  R o ut e,  D os a g e,  D os a g e  R e gi m e n,  T r e at m e nt  P e ri o d 
D S - 1 0 4 0 b will  b e  a d mi nist er e d  as  a  si n gl e, I V i nf usi o n.  It  will b e  a d mi nist er e d  i n  d os es 
of  0. 6,  1. 2,  2. 4,  4. 8,  or  9. 6  m g.   T h e  si n gl e, I V  i nf usi o n  will  c o nsist  of  a n i niti al l o a di n g 
d os e ( 2 5 %  of t h e t ot al  d os e)  a d mi nist er e d  as  a  0. 5- h o ur i nf usi o n f oll o w e d  b y  a 
m ai nt e n a n c e  d os e  ( 7 5 %  of t h e t ot al  d os e) a d mi nist er e d  a s a  5. 5- h o ur  c o nti n u o us i nf usi o n.  
S e e  S e cti o n  3 f or  a  d et ail e d  d es cri pti o n  of t h e  o v er all st u d y  d esi g n. 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
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Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  2 3  of  7 7 
1. 5.   
C o m pli a n c e  St at e m e nt,  Et hi cs  a n d  R e g ul at o r y  C o m pli a n c e  
T his st u d y  will  b e  c o n d u ct e d i n  c o m pli a n c e  wit h t h e  pr ot o c ol, t h e  et h i c al  pri n ci pl es t h at 
h a v e t h eir  ori gi n i n t h e  D e cl ar ati o n  of  H elsi n ki, t h e I nt er n ati o n al  C o nf er e n c e  o n 
H ar m o nis ati o n  c o ns oli d at e d  G ui d eli n e  E 6 f or  G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c e ( G C P) 
( C P M P/I C H/ 1 3 5/ 9 5), U nit e d  St at es ( U S )  F o o d  a n d  Dr u g  A d mi nistr ati o n  G C P 
R e g ul ati o ns:  C o d e  of  F e d er al  R e g ul ati o ns ( C F R)  Titl e  2 1,  p arts  1 1,  5 0,  5 4,  5 6,  a n d  3 1 2, 
as  a p pr o pri at e,  a n d  ot h er  a p pli c a bl e l o c al r e g ul ati o ns. 
1. 5. 1.   
S u bj e ct  C o nfi d e nti alit y  
T h e I n v esti g at ors  a n d t h e  S p o ns or  will  pr es er v e t h e  c o nfi d e nti alit y  of  all s u bj e cts t a ki n g 
p art i n t h e st u d y, i n  a c c or d a n c e  wit h  G C P  a n d l o c al r e g ul ati o ns. 
T h e I n v esti g at or  m ust  e ns ur e t h at t h e s u bj e ct’s  a n o n y mit y is  m ai nt ai n e d.   O n t h e 
el e ctr o ni c  C as e  R e p ort  F or ms  ( e C R Fs) or  ot h er  d o c u m e nts s u b mitt e d t o  D S P D  a n d/ or its 
c o ntr a ct r es e ar c h  or g a ni z ati o n ( C R O)  d esi g n e e , s u bj e cts s h o ul d  b e i d e ntifi e d  b y  a  u ni q u e 
s u bj e ct i d e ntifi er  as  d esi g n at e d  b y t h e  S p o ns or.   D o c u m e nts t h at  ar e  n ot f or s u b missi o n t o 
D S P D  a n d/ or t h e  C R O ( e g, si g n e d I nf or m e d  C o ns e nt  F or ms [I C Fs]) s h o ul d  b e  k e pt i n 
stri ct  c o nfi d e n c e  b y t h e I n v esti g at or. 
I n  c o m pli a n c e  wit h a p pli c a bl e l o c al  g ui d eli n es  a n d I nt er n ati o n al  C o nf er e n c e  o n 
H ar m o nis ati o n  G C P  g ui d eli n es,  it is r e q uir e d t h at t h e I n v esti g at or  a n d i nstit uti o n  p er mit 
a ut h ori z e d r e pr es e nt ati v es  of t h e  c o m p a n y,  of  t h at t h e r e g ul at or y  a g e n c y(s),  a n d t h e 
Et hi cs  C o m mitt e e ( E C)  or I nstit uti o n al  R e vi e w  B o ar d (I R B)  dir e ct  a c c ess t o r e vi e w t h e 
s u bj e ct’s  ori gi n al  m e di c al r e c or ds f or  v erifi c ati o n  of st u d y- r el at e d  pr o c e d ur es  a n d  d at a.  
T h e I n v esti g at or is  o bli g at e d t o i nf or m t h e s u bj e ct t h at  his/ h er st u d y -r el at e d r e c or ds  will 
b e r e vi e w e d  b y t h e  a b o v e  n a m e d r e pr es e nt ati v es  wit h o ut  vi ol ati n g t h e  c o nfi d e nti alit y  of 
t h e s u bj e ct. 
1. 5. 2.   
I nf o r m e d  C o ns e nt  P r o c e d u r e  
B ef or e  a s u bj e ct’s  p arti ci p ati o n i n t h e st u d y, it is t h e I n v esti g at or’s r es p o nsi bilit y t o 
o bt ai n fr e el y  gi v e n  c o ns e nt, i n  writi n g, fr o m t h e s u bj e ct  or l e g all y  a c c e pt a bl e 
r e pr es e nt ati v e  aft er  a d e q u at e  e x pl a n ati o n  of t h e  ai ms,  m et h o ds,  a nti ci p at e d  b e n efits,  a n d 
p ot e nti al  h a z ar ds  of t h e st u d y  a n d  b ef or e  a n y  pr ot o c ol- s p e cifi c s cr e e ni n g  pr o c e d ur es  or 
a n y  st u d y  dru gs  ar e  a d mi nist er e d.   A l e g all y  a c c e pt a bl e r e pr es e nt ati v e is  a n i n di vi d u al  or 
ot h er  b o d y  a ut h ori z e d  u n d er  a p pli c a bl e l a w t o  c o ns e nt,  o n  b e h alf  of  a  pr os p e cti v e s u bj e ct, 
t o t h e s u bj e ct’s  p arti ci p ati o n i n t h e  cli ni c al st u d y.   T h e  writt e n I C F s h o ul d  b e  pr e p ar e d i n 
t h e l o c al l a n g u a g e(s)  of t h e  p ot e nti al s u bj e ct  p o p ul ati o n. 
I n  o bt ai ni n g  a n d  d o c u m e nti n g i nf or m e d  c o ns e nt, t h e I n v esti g at or s h o ul d  c o m pl y  wit h t h e 
a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nts,  a n d s h o ul d  a d h er e t o  G C P  a n d t o t h e  et hi c al 
pri n ci pl es t h at  h a v e t h eir  ori gi n i n t h e  D e cl ar ati o n  of  H elsi n ki.   T h e  c o ns e nt f or m  a n d  a n y 
r e visi o n(s) s h o ul d  b e  a p pr o v e d  b y t h e I R B/ E C  pri or t o  b ei n g  pr o vi d e d t o  p ot e nti al 
s u bj e cts. 
T h e s u bj e ct’s  writt e n i nf or m e d  c o ns e nt s h o ul d  b e  o bt ai n e d  pri or t o  his/ h er  p arti ci p ati o n i n 
t h e st u d y,  a n d s h o ul d  b e  d o c u m e nt e d i n t h e s u bj e ct’s  m e di c al r e c or ds,  as r e q uir e d  b y 
2 1  C F R  P art  3 1 2. 6 2.   T h e I C F s h o ul d  b e si g n e d  a n d  p ers o n all y  d at e d  b y t h e s u bj e ct  or  a 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
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Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  2 4  of  7 7 
l e g all y  a c c e pt a bl e r e pr es e nt ati v e,  a n d  b y t h e  p ers o n  w h o  c o n d u ct e d t h e i nf or m e d  c o ns e nt 
dis c ussi o n ( n ot  n e c ess aril y t h e I n v esti g at or).   T h e  ori gi n al si g n e d I C F s h o ul d  b e r et ai n e d 
i n  a c c or d a n c e  wit h i nstit uti o n al  p oli c y,  a n d  a  c o p y  of t h e si g n e d  c o ns e nt f or m s h o ul d  b e 
pr o vi d e d t o t h e s u bj e ct  or l e g al r e pr es e nt ati v e.   T h e  d at e  a n d ti m e (if  a p p li c a bl e) t h at 
i nf or m e d  c o ns e nt  w as  gi v e n s h o ul d  b e r e c or d e d  o n t h e  eC R F . 
If t h e s u bj e ct or l e g all y  a c c e pt a bl e r e pr es e nt ati v e   c a n n ot r e a d, t h e n  a c c or di n g t o 
I nt er n ati o n al  Co nf er e n c e  o n  H ar m o nis ati o n   G C P  G ui d eli n e,  S e cti o n  4. 8. 9, a n i m p arti al 
wit n ess s h o ul d  b e  pr es e nt  d uri n g t h e  e ntir e i nf or m e d  c o ns e nt  dis c ussi o n.   T his  wit n ess 
s h o ul d si g n t h e I C F  aft er t h e s u bj e ct  or t h e l e g all y  a c c e pt a bl e r e pr es e nt ati v e  h as  or all y 
c o ns e nt e d t o t h e s u bj e ct’s  p arti ci p ati o n  a n d, if  p ossi bl e, si g n e d t h e I C F.   B y si g ni n g t h e 
I C F, t h e  wit n ess  att ests t h at t h e i nf or m ati o n i n t h e I C F  a n d  a n y  ot h er  writt e n i nf or m ati o n 
w as  a d e q u at el y  e x pl ai n e d t o  a n d  a p p ar e ntl y  u n d erst o o d  b y t h e s u bj e ct  or t h e l e g all y 
a c c e pt a bl e r e pr es e nt ati v e  a n d t h at i nf or m e d  c o ns e nt  w as fr e el y  gi v e n  b y t h e s u bj e ct  or t h e 
l e g all y  a c c e pt a bl e r e pr es e nt ati v e. 
S u g g est e d  m o d el t e xt f or t h e I C F f or t h e st u d y  a n d  a n y  a p pli c a bl e s u b p arts ( g e n o mi c,  P K , 
et c .)  a n d  ass e nt f or ms f or  p e di atri c s u bj e cts (if  a p pli c a bl e)  ar e  pr o vi d e d i n t h e S p o ns or 
I C F t e m pl at e f or t h e I n v esti g at or t o  pr e p ar e t h e  d o c u m e nts t o  b e  us e d  at  his  or  h er sit e.  
U p d at es t o  a p pli c a bl e f or ms  will  b e  c o m m u ni c at e d  vi a l ett er fr o m t h e  Cli ni c al  St u d y 
M a n a g er.  
T h e  c o ns e nt f or  p h ar m a c o g e n o mi cs ( P G x) s a m pli n g s h o ul d  b e  d o c u m e nt e d i n t h e 
s u bj e ct's  writt e n i nf or m e d  c o ns e nt.   T h e  P G x  I C F s h o ul d  b e si g n e d  a n d  p ers o n all y  d at e d 
b y t h e s u bj e ct  or t h e s u bj e ct's l e g al r e pr es e nt ati v e  pri or t o  his/ h er  p arti ci p ati o n i n t h e 
st u d y.   P arti ci p ati o n i n   P G x s a m pli n g is  o pti o n al f or  all s u bj e cts.   T h os e s u bj e cts  w h o 
c h o os e  n ot t o  pr o vi d e  a s a m pl e f or  P G x s a m pli n g  m a y still  p arti ci p at e i n t h e  m ai n  p orti o n 
of t h e st u d y. 
F or s u bj e cts  p arti ci p ati n g i n t his st u d y  at sit es i n t h e  U S,  a n  a d diti o n al  c o ns e nt is r e q uir e d 
f or t h e  H e alt h I ns ur a n c e  P ort a bilit y  a n d  A c c o u nt a bilit y  A ct. 
1. 5. 3.   
R e g ul at o r y  C o m pli a n c e  
T h e st u d y  pr ot o c ol, s u bj e ct i nf or m ati o n  a n d  I C F, t h e I n v esti g at or  br o c h ur e,  a n y s u bj e ct 
di ar y  c ar d  or  writt e n i nstr u cti o ns t o  b e  gi v e n t o t h e s u bj e ct,  a v ail a bl e s af et y i nf or m ati o n, 
s u bj e ct r e cr uit m e nt  pr o c e d ur es ( e g,  a d v ertis e m e nts), i nf or m ati o n  a b o ut  p a y m e nts  a n d 
c o m p e ns ati o n  a v ail a bl e t o t h e s u bj e cts,  a n d  d o c u m e nt ati o n  e vi d e n ci n g t h e I n v esti g at or’s 
q u alifi c ati o ns s h o ul d  b e s u b mitt e d t o t h e  I R B/ E C f or  et hi c al r e vi e w  a n d  a p pr o v al 
a c c or di n g t o l o c al r e g ul ati o ns,  pri or t o t h e st u d y st art.   T h e  writt e n  a p pr o v al s h o ul d 
i d e ntif y  all  d o c u m e nts r e vi e w e d  b y  n a m e  a n d  v ersi o n. 
C h a n g es i n t h e  c o n d u ct  of t h e st u d y  or  pl a n n e d  a n al ysis  will  b e  d o c u m e nt e d i n  a  pr ot o c ol 
a m e n d m e nt  a n d/ or t h e  St atisti c al  A n al ysis  Pl a n  ( S A P). 
T h e I n v esti g at or  m ust s u b mit  a n d,  w h er e  n e c ess ar y,  o bt ai n  a p pr o v al fr o m t h e  I R B/ E C 
a n d/ or  D S P D  f or  all s u bs e q u e nt  pr ot o c ol  a m e n d m e nts  a n d  c h a n g es t o t h e I C F or  c h a n g es 
of t h e i n v esti g ati o n al sit e, f a ciliti es ,  or  p ers o n n el.   T h e I n v esti g at or s h o ul d  n otif y t h e 
I R B/ E C  of  d e vi ati o ns fr o m t h e  pr ot o c ol  or  SA Es  o c c urri n g  at t h e sit e  a n d  ot h er  a d v ers e 
e v e nt r e p orts r e c ei v e d fr o m   D S P D  a n d/ or t h e  C R O, i n  a c c or d a n c e  wit h l o c al  pr o c e d ur es. 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  2 5  of  7 7 
As r e q uir e d  b y l o c al r e g ul ati o ns,  t h e  D S P D l o c al  R e g ul at or y  Aff airs  gr o u p  will i ns ur e  all 
l e g al  as p e cts  ar e  c o v er e d,  a n d  a p pr ov al  of t h e  a p pr o pri at e r e g ul at or y  b o di es  o bt ai n e d, 
pri or t o st u d y i niti ati o n,  a n d t h at i m pl e m e nt ati o n  of  c h a n g es t o t h e i niti al  pr ot o c ol  a n d 
ot h er r el e v a nt st u d y  d o c u m e nts  h a p p e n  o nl y  aft er t h e  a p pr o pri at e  n otifi c ati o n  of  or 
a p pr o v al  b y t h e r el e v a nt r e g ul at or y  b o di es. 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  2 6  of  7 7 
2.   
S T U D Y  O B J E C TI V E S  A N D  H Y P O T H E S E S  
2. 1.   
St u d y  O bj e cti v es  
2. 1. 1.   
P ri m a r y  O bj e cti v e  
T h e  pri m ar y  o bj e cti v e  of t h e st u d y is t o  ass ess  t h e s af et y  a n d t ol er a bilit y of  D S - 1 0 4 0 b 
(I V i nf usi o n  o v er  6  h o urs) i n s u bj e cts  wit h  AI S   wit hi n  3 t o  8  h o urs  aft er str o k e s y m pt o m 
o ns et. 
2. 1. 2.   
S e c o n d a r y  O bj e cti v es  
T h e s e c o n d ar y  o bj e cti v es  of t h e st u d y  ar e  as f oll o ws:  
•   T o  ass ess  t h e  pl as m a  a n d  uri n ar y P K  of  D S - 1 0 4 0 b i n s u bj e cts  wit h  AI S . 
•   T o  ass ess t h e  eff e ct  of  D S - 1 0 4 0 b  o n fi bri n ol ysis  bi o m ar k ers i n s u bj e cts  wit h 
AI S . 
•   T o  ass ess t h e  eff e ct  of  D S - 1 0 4 0 b  o n r e c a n ali z ati o n at  2 4  h o urs i n  s u bj e cts 
wit h  AI S . 
•   T o  ass ess t h e  eff e ct  of  D S - 1 0 4 0 b  o n n e ur ol o gi c al  o ut c o m e  b y  usi n g  t h e 
N ati o n al I nstit ut e  of  H e alt h  Str o k e  S c al e ( NI H S S)  a n d  f u n cti o n al  o ut c o m e  b y 
usi n g t h e  m o difi e d  R a n ki n  S c al e ( m R S) i n s u bj e cts  wit h  AI S . 
2. 2.   
St u d y  H y p ot h esis  
Wit hi n t h e  d os e r a n g e  e v al u at e d,  D S- 1 0 4 0 b  will  b e s af e  a n d t ol er a bl e i n  s u bj e cts  wit h 
AI S . 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  2 7  of  7 7 
3.   
S T U D Y  D E SI G N  
3. 1.   
O v e r all  Pl a n  
3. 1. 1.   
St u d y  T y p e  
T his is  a  P h as e  1 b/ 2,  d o u bl e- bli n d ( Pri n ci p al I n v esti g at ors  a n d  st u d y s u bj e cts  bli n d e d, 
S p o ns or  u n bli n d e d),  pl a c e b o- c o ntr oll e d, r a n d o mi z e d, si n gl e- as c e n di n g  d os e,  m ulti- c e nt er 
st u d y t o  ass ess t h e s af et y, t ol er a bilit y,  P K,   a n d P D  of  D S - 1 0 4 0 b i n s u bj e cts  wit h  AI S . 
3. 1. 2.   
T r e at m e nt  G r o u ps  
T his st u d y  will  c o nsist  of  5 , s e q u e nti al,  as c e n di n g- d os e  c o h orts.  A t ot a l  of  6 4 t o 
8 0  s u bj e cts  wit h  AI S  will  b e  e nr oll e d:  8 t o   1 6 s u bj e cts  e a c h i n  C o h orts  1  a n d  2,  a n d 
1 6  s u bj e cts  e a c h i n C o h orts  3,  4,  a n d  5.  I n  e a c h  d os e  c o h ort,  s u bj e cts  will  b e r a n d o mi z e d  
t o D S - 1 0 4 0 b  or  pl a c e b o i n  a  3: 1 r ati o.  T h e  Pri n ci p al I n v esti g at or  a n d t h e s u bj e ct  will  b e 
bli n d e d t o t h e  s u bj e ct’s assi g n m e nt t o  eit h er  D S - 1 0 4 0 b  or  pl a c e b o.  E a c h s u bj e ct  will 
r e c ei v e  a si n gl e, I V i nf usi o n  of  D S- 1 0 4 0 b  or  pl a c e b o.  T h e  si n gl e, I V i nf usi o n will  
c o nsist  of  a n i niti al l o a di n g  d os e ( 2 5 %  of t h e t ot al  d os e)  a d mi n ist er e d  as  a 0. 5- h o ur 
i nf usi o n, f oll o w e d  b y  a  m ai nt e n a n c e  d os e ( 7 5 %  of t h e t ot al  d os e) a d mi nist er e d  as  a 
5. 5- h o ur  c o nti n u o us i nf usi o n.   T h e  pl a n n e d  d os e l e v el f or  e a c h  c o h ort is list e d   b el o w i n 
T a bl e  3. 1. 
T a bl e  3. 1:  
T r e at m e nt  G r o u ps  
C o h o rt 
N u m b e r  of 
S u bj e cts   
D S -1 0 4 0 b  T r e at m e nt  p e r  S u bj e ct  
1   
6 ( or  1 2) a  
0. 6  m g:   lo a di n g  d os e  of  0. 1 5  m g I V i nf usi o n  o v er  0. 5  h o ur, f oll o w e d 
b y  a  m ai nt e n a n c e  d os e  of  0. 4 5  m g I V i nf usi o n  o v er  5. 5  h o urs  
2 ( or  4) a  
Pl a c e b o  
2   
6 ( or  1 2) a  
1. 2  m g:   lo a di n g  d os e  of  0. 3  m g I V i nf usi o n  o v er  0. 5  h o ur, f oll o w e d 
b y  a  m ai nt e n a n c e  d os e  of  0. 9  m g I V i nf usi o n  o v er  5. 5  h o urs  
2 ( or  4) a  
Pl a c e b o  
3   
1 2  
2. 4  m g:   lo a di n g  d os e  of  0. 6  m g I V i nf usi o n  o v er  0. 5  h o ur,  f oll o w e d 
b y  a  m ai nt e n a n c e  d os e  of  1. 8  m g I V i nf usi o n  o v er  5. 5  h o urs  
4  
Pl a c e b o  
4   
1 2  
4. 8  m g:   lo a di n g  d os e  of  1. 2  m g I V i nf usi o n  o v er  0. 5  h o ur, f oll o w e d 
b y  a  m ai nt e n a n c e  d os e  of  3. 6  m g I V i nf usi o n  o v er  5. 5  h o urs  
4  
Pl a c e b o  
5   
1 2  
9. 6  m g:   lo a di n g  d os e  of  2. 4  m g I V i nf usi o n  o v er  0. 5  h o ur, f oll o w e d 
b y  a  m ai nt e n a n c e  d os e  of  7. 2  m g I V i nf usi o n  o v er  5. 5  h o urs  
4  
Pl a c e b o  
I V  = i ntr a v e n o us. 
a :  C o h ort  1  a n d  2  will st art  wit h  a n i niti al  c o h ort  of  8  s u bj e cts ( 6  a cti v e  a n d  2  pl a c e b o).  A n  e x p a nsi o n 
c o h ort  of  a n ot h e r  8 s u bj e cts ( 6  a cti v e  a n d  2  pl a c e b o)  m a y  b e  a d d e d  d uri n g t h e st u d y. 
D osi n g i n  t h e s u c c essi v e  c o h ort  will  o c c ur  o nl y  aft er  c o m pl eti o n  of  t h e  bli n d e d s af et y 
d at a r e vi e w ( u p t o  dis c h ar g e ) fr o m t h e  pr e vi o us  d os e  c o h ort.   U p o n  c o m pl eti o n  of t his 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  2 8  of  7 7 
bli n d e d s af et y  d at a r e vi e w,  a  d os e  es c al ati o n  d e cisi o n  will  b e  m a d e  a n d t h e  d os e  of t h e 
n e xt  c o h ort  m a y  b e  m o difi e d (r e d u c e d  or  r e p e at e d).   U n bli n d e d  d at a  will  als o  b e  us e d  b y 
t h e S p o ns or t o  p erf or m  P K  a n d  P D  d at a  a n al ysis  d uri n g t h e st u d y. 
D os e  es c al ati o n  b as e d  o n s y m pt o m ati c i ntr a cr a ni al  h e m orr h a g e (sI C H)  crit eri a  will  b e 
c o n d u ct e d i n t h e f oll o wi n g  m a n n er: 
C o h ort  1  will st art  wit h  8  s u bj e cts ( 6  a cti v e  a n d  2  pl a c e b o ;  C o h ort  1 a).  If  n o sI C H is 
o bs er v e d i n  t h e 6  a cti v e- tr e at e d s u bj e cts,  C o h ort  2  will st art  aft er  t h e d os e  es c al ati o n 
s af et y  d at a r e vi e w.   If  1 i nst a n c e  of sI C H is  o bs er v e d i n  1  of t h e 6  a cti v e -tr e at e d s u bj e cts 
of  C o h ort  1 a,  a n  e x p a nsi o n  c o h ort ( C o h ort  1 b)  of  8  s u bj e cts ( 6 a cti v e  a n d  2  pl a c e b o)  will 
b e  e nr oll e d  a n d tr e at e d  at t h e s a m e  d os e l e v el  as  C o h ort  1 a.  If  n o sI C H is  o bs er v e d i n 
C o h ort  1 b,  C o h ort  2  will st art  aft er  t h e  d os e  es c al ati o n  d at a r e vi e w.  If  1 sI C H is  o bs er v e d 
i n  C o h ort  1 b, t h e  pr e d efi n e d st o p pi n g  crit eri a  of sI C H ( 2  o ut  of  1 2  a cti v e-tr e at e d s u bj e cts) 
will  b e  c o nsi d er e d  m et  a n d   n o f urt h er  d os e es c al ati o n  will  o c c ur  (r ef er t o  S e cti o n 3. 1. 6). 
C o h ort  2  will  b e  c o n d u ct e d i n t h e s a m e  m a n n er  as  C o h ort  1. 
I n  C o h orts  3,  4,  a n d  5,  1 6 s u bj e cts  will  b e  e nr oll e d  i n  e a c h  c o h ort.  Wit hi n  e a c h  c o h ort, if 
sI C H is  o bs er v e d i n  2  o ut  of  1 2  a cti v e- tr e at e d s u bj e cts, sI C H st o p pi n g  crit eri a  will  b e 
c o nsi d er e d  m et  a n d   n o f urt h er  d os e  es c al ati o n  will  o c c ur.   F oll o wi n g a n  i n-d e pt h s af et y 
d at a r e vi e w , t h e st u d y  m a y  b e t er mi n at e d  or  c o nti n u e d  wit h  a  m o difi e d (l o w er)  d os e. 
A d diti o n all y,  if  4  or m or e  c as es  of sI C H  i n t h e  a cti v e-tr e at e d s u bj e cts  ar e  o bs er v e d  a cr oss 
all  c o m pl et e d  c o h orts  at  a n y ti m e  d uri n g t h e st u d y , t h e st o p pi n g  crit eri a f or sI C H  will  b e 
c o nsi d er e d  m et  a n d  n o f urt h er  d os e  es c al ati o n  will  o c c ur;  h o w e v er, t h e st u d y  m a y 
pr o c e e d  at  a l o w er  d os e. 
E a c h r a n d o mi z e d  s u bj e ct will r e c ei v e  a  si n gl e, I V i nf usi o n ( a d mi nist er e d  o v er  6  h o urs)  of 
D S - 1 0 4 0 b  or  pl a c e b o  o n  D a y  1.  S u bj e ct s  will r e m ai n  h os pit ali z e d f or  at l e ast  2 4  h o urs 
aft er t h e st art  of  t h e i nf usi o n.   Aft er  2 4  h o urs, t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or m a y  dis c h ar g e 
t h e s u bj e ct  at  his/ h er  dis cr eti o n  aft er  c o m pl eti n g  e arl y  dis c h ar g e  pr o c e d ur es ( S e cti o n  6. 5).  
S u bj e ct s  will ret ur n t o t h e  cli ni c  o n  D a y  3 0  ±  7  d a ys f or f oll o w - u p  ass ess m e nts.  A 
f oll o w-u p  ass ess m e nt  o n  D a y  9 0  ±  7  d a ys  will  b e  c o n d u ct e d  b y  p h o n e. 
F or  a d diti o n al  d et ails  of t h e st u d y  pr o c e d ur es  a n d t h e  S c h e d ul e  of  E v e nts s e e  S e cti o n  6 
a n d  S e cti o n  1 7. 5 , r es p e cti v el y. 
3. 1. 3.   
St u d y  E n d p oi nts  
T h e  e n d p oi nts f or t h is st u d y i n cl u d e t h e f oll o wi n g: 
•   S af et y  p ar a m et ers : 
S eri o us  a d v ers e  e v e nts,  T E A Es,  p h ysi c al  e x a mi n ati o n fi n di n gs,  vit al si g n  m e as ur e m e nts, 
st a n d ar d  cli ni c al l a b or at or y  p ar a m et ers  (i n cl u di n g s er u m  c h e mistr y,  h e m at ol o g y, 
uri n al ysis,  a n d  c o a g ul ati o n  p ar a m et ers ),  a n d el e ctr o c ar di o gr a m ( E C G ) p ar a m et ers.  
Ot h er s af et y  p ar a m et ers  will i n cl u d e  bl e e di n g  e v e nts  a n d  n e ur ol o gi c f u n cti o n.   Bl e e di n g 
e v e nts  will  b e  ass ess e d  a n d  c at e g ori z e d  as sI C H,  a n y i ntr a cr a ni al  h e m orr h a g e (I C H),  or 
n o n- I C H  m aj or  bl e e di n g.  N e ur ol o gi c f u n cti o n  will  b e  m e as ur e d  usi n g t h e  NI H S S.   
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  2 9  of  7 7 
•   P h ar m a c o ki n eti c  p ar a m et ers : 
S t a n d ar d  n o n c o m p art m e nt al  P K  p ar a m et ers  will  b e  ass ess e d.   Pl as m a s a m pl es f or  P K 
ass ess m e nts  will  b e t a k e n  at  m ulti pl e ti m e p oi nts i n t h e st u d y.   A d diti o n all y,  a  P K s a m pl e 
m a y  als o  b e  o bt ai n e d  o utsi d e  of t h e s p e cifi e d ti m e p oi nts  d uri n g t h e st u d y i f  d e e m e d 
cli ni c all y  n e c ess ar y.   Uri n e  P K s a m pl es  will  als o  b e  c oll e ct e d  a n d  e v al u at e d i n t h e st u d y.  
•   P h ar m a c o d y n a mi c  p ar a m et ers : 
P h ar m a c o d y n a mi c  a n al ysis f or  T A FI a  a nti g e n  a n d  cl ot l ysis  al o n g  wit h  D- di m er  a n d t ot al 
T A FI a  a cti vit y  will  b e  p erf or m e d.    R e m ai ni n g  bl o o d s a m pl es  will  b e  us e d f or  p ost- h o c 
T A FI a i n hi biti o n -r el at e d  c o a g ul ati o n  bi o m ar k er  ass ess m e nts. 
R e c a n ali z ati o n  will  b e  ass ess e d  d uri n g t h e st u d y.  
•   Ot h er  p ar a m et ers : 
A n  ass ess m e nt  of  f u n ctio n al  o ut c o m e  usi n g t h e  m R S  will  b e  p erf or m e d  d uri n g t h e st u d y. 
3. 1. 4.   
D u r ati o n  of t h e  St u d y  
T h e st u d y  d ur ati o n is  e x p e ct e d t o  b e  a p pr o xi m at el y  1 5  m o nt hs. 
3. 1. 5.   
D u r ati o n  of  S u bj e ct  P a rti ci p ati o n  
E a c h r a n d o mi z e d  s u bj e ct will r e c ei v e  a  si n gl e, I V i nf usi o n ( a d mi nist er e d o v er  6  h o urs)  of 
D S - 1 0 4 0 b  or  pl a c e b o  o n  D a y  1.  S u bj e ct s  will r e m ai n  h os pit ali z e d f or  at l e ast  2 4  h o urs 
aft er t h e st art  of i nf usi o n.   Aft er  2 4  h o urs, t h e  Pri n ci p al I n v esti g at or  m a y  dis c h ar g e t h e 
s u bj e ct  at  his/ h er  dis cr eti o n  aft er  c o m pl eti n g  e arl y  dis c h ar g e  pr o c e d ur es  ( S e cti o n 6. 5).  
S u bj e cts  will r et ur n t o t h e  cli ni c  o n  D a y   3 0  ±  7 d a ys f or f oll o w - u p  ass ess m e nts.   A 
f oll o w- u p  ass ess m e nt  o n  D a y  9 0 ±  7  d a ys  will  b e  c o n d u ct e d  b y  p h o n e. 
3. 1. 6.   
St o p pi n g  R ul es  
T h e f oll o wi n g  crit eri a  will  b e  us e d t o st o p  d os e  es c al ati o n  d uri n g t h e st u d y: 
S y m pt o m ati c i ntr a cr a ni al  h e m orr h a g e  wit hi n  3 6  h o urs f oll o wi n g t h e st art  of i nf usi o n: 
•   2  c as es  of sI C H i n  a cti v e -tr e at e d s u bj e cts  p er  d os e l e v el 
•   4  c as es  of sI C H i n  a cti v e -tr e at e d s u bj e cts  c u m ul ati v el y  a cr oss  d os e  l e v els 
Ot h er  m aj or  bl e e di n g ( n o n- I C H)  d uri n g  h os pit ali z ati o n  a n d  u p t o  5  d a ys f oll o wi n g t h e 
st art  of i nf usi o n: 
•   2  c as es  of  m aj or  bl e e di n g  d efi n e d  as   T hr o m b ol ysis i n  M y o c ar di al I nf ar cti o n 
(TI MI ) i n  a cti v e-tr e at e d s u bj e cts  p er  d os e l e v el 
Ot h er : 
•   I n  a d diti o n,  DS P D , t h e P A R E X E L   M e di c al  M o nit or,  a n d t h e I n v esti g at or  m a y 
d e ci d e t o  h alt  d os e  es c al ati o n  u n d er  ot h er  cir c u mst a n c es, s u c h  as  d at a 
i n di c ati n g  or g a n t o xi cit y,  e v e n if it is  n ot  c o v er e d  b y  a n y  of t h e  pr es p e cifi e d 
st o p pi n g r ul es. 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
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Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  3 0  of  7 7 
If  a n y  of t h e  a b o v e  crit eri a  ar e  m et  wit hi n  a  d os e  gr o u p ( or  a cr oss  d os e  gr o u ps f or sI C H), 
es c al ati o n t o  a  hi g h er  d os e l e v el  will  n ot  pr o c e e d .   F oll o wi n g  a n i n  d e pt h r e vi e w  of  all 
s af et y  d at a  a v ail a bl e  a cr oss t h e st u d y,  o n e of t h e f oll o wi n g r e c o m m e n d ati o ns  will  b e 
m a d e:  
•   T er mi n at e t h e s t u d y. 
•   C o nti n u e  wit h t h e st u d y  b ut  at  a  m o difi e d  d os e ( e g,  a  d os e  b et w e e n t h e  c urr e nt 
d os e  a n d t h e  pr e vi o us l o w er  d os e). 
•   C o nti n u e  wit h t h e st u d y  b ut  e x p a n d  eit h er t h e  c urr e nt  or  n e xt  c o h ort  b y  a n 
a p pr o pri at e  n u m b er ( 8 t o  1 6)  of s u bj e cts f or  m or e  d et ail e d s a f et y  e v al u ati o n. 
3. 2.   
S el e cti o n  of  D os es  
3. 2. 1.   
E x p e ri m e nt al  T r e at m e nts  
T his st u d y  will  e nr oll s u bj e cts i nt o  c o h orts  as  o utli n e d i n  S e cti o n  3. 1. 2. 
I n t his st u d y,  a r a n g e  of si n gl e, I V  d os es  will  b e  e v al u at e d  d uri n g t h e  d os e  es c al ati o n.  
T h e st arti n g  d os e  of  0. 6  m g (l o a di n g  d os e  of  0. 1 5  m g  as  0. 5- h o ur I V i nf usi o n, f oll o w e d 
b y  a  m ai nt e n a n c e  d os e  of  0. 4 5  m g  as  5. 5- h o ur I V i nf usi o n),  w as s el e ct e d  b as e d  o n s af et y, 
P K ,  a n d  P D  d at a fr o m a  h e alt h y  v ol u nt e er (i n cl u di n g  el d erl y s u bj e cts) st u d y 
( D S 1 0 4 0- A- U 1 0 1). 
B as e d  o n  h u m a n  P K  d at a, t h e  pr oj e ct e d  m a xi m u m ( p e a k)  o bs er v e d  c o n c e ntr ati o n i n 
cir c ul ati n g  bl o o d ( C m a x ) a n d  ar e a  u n d er t h e  pl as m a  c o n c e ntr ati o n -ti m e  c ur v e (A U C )  of t h e 
0. 6  m g st arti n g  d os e i n  a t y pi c al s u bj e ct  wit h  a  b o d y  w ei g ht  of  7 5  k g  a n d  a  c r e ati ni n e 
cl e ar a n c e  of  9 0  m L/ mi n  ar e:  1 3. 2  n g/ m L  a n d  1 1 8  n g· h/ m L, r es p e cti v el y,  w hi c h  ar e  1. 2 % 
a n d  1. 5 %  of t h e  hi g h est  e x p os ur e  a c hi e v e d i n  h e alt h y  y o u n g s u bj e cts  ( m e a n  Cm a x  = 
1 1 0 2  n g/ m L  i n t h e 1 2  m g  0. 5- h o ur I V i nf usi o n  d os e l e v el  a n d  m e a n  ar e a  u n d er t h e 
c o n c e ntr ati o n - v ers us-ti m e  c ur v e fr o m ti m e  0  e xtr a p ol at e d t o i nfi nit y [A U C i nf] 
=  8 1 1 6  n g· h/ m L i n t h e  4 0  m g  2 4- h o ur I V i nf usi o n  d os e l e v el),  a n d  2. 6 %  a n d  1 0. 4 %  of 
t h e  hi g h est  e x p os ur e  a c hi e v e d i n  el d erl y s u bj e cts ( m e a n  Cm a x  =  5 0 5  n g/ m L  a n d  m e a n 
A U C i nf  =  1 1 3 5  n g· h/ m L i n t h e  6  m g  0. 5- h o ur I V i nf usi o n  d os e l e v el).  Pr oj e ct e d  pl as m a 
e x p os ur e l e v els f or  pl a n n e d  d os es  ar e s u m m ari z e d i n  T a bl e  3. 2.   B as e d  o n  h u m a n 
bi o m ar k er  d at a, t h e  pr oj e ct e d  P K  e x p os ur e  at t h e  st arti n g  d os e  of  0. 6  m g  will  li k el y r es ult 
i n a n  a p pr o xi m at el y  1 5 % r e d u cti o n i n  cl ot l ysis ti m e.  
T h e  m a xi m u m  d os e  of  9. 6  m g (l o a di n g  d os e  of  2. 4  m g  as  0. 5- h o ur I V i nf usi o n, f oll o w e d 
b y  m ai nt e n a n c e  d os e  of  7. 2  m g  as  5. 5- h o ur I V i nf usi o n)  w as s el e ct e d t o  a c hi e v e f ull 
eff e ct  o n  cl ot l ysi s ti m e r e d u cti o n.  Pr oj e ct e d  C m a x  a n d  A U C i nf ar e  2 1 2  n g/ m L  a n d 
1 8 8 9  n g· h/ m L, r es p e cti v el y,  w hi c h  ar e  1 9 %  a n d  2 3 %  of t h e  hi g h est  e x p os ur e  a c hi e v e d i n 
h e alt h y ,  y o u n g s u bj e cts,  a n d  4 2 %  a n d  1 6 6 %  of t h e  hi g h est  e x p os ur e  a c hi e v e d i n  el d erl y 
s u bj e cts. 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
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Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  3 1  of  7 7 
T a bl e  3. 2:  
P r oj e ct e d  Pl as m a  P h a r m a c o ki n eti c  P a r a m et e rs  
C o h o rt  
T ot al 
D os e 
( m g) 
L o a di n g 
D os e ( m g) 
o v e r 
0. 5  h o u rs  
M ai nt e n a n c e 
D os e ( m g) 
o v e r 
5. 5  h o u rs  
Si m ul at e d  Pl as m a  P K  P a r a m et e rs  
C 0. 5 h 
( n g/ m L) 
C 6 h 
( Cm a x ) 
( n g/ m L)  tm a x ( h) 
A U C 
( n g· h/ m L) 
1   
0. 6   
0. 1 5   
0. 4 5   
1 1. 9   
1 3. 2   
6   
1 1 8  
2   
1. 2   
0. 3   
0. 9   
2 3. 8   
2 6. 5   
6   
2 3 6  
3   
2. 4   
0. 6   
1. 8   
4 7. 7   
5 2. 9   
6   
4 7 2  
4   
4. 8   
1. 2   
3. 6   
9 5. 3   
1 0 6   
6   
9 4 4  
5   
9. 6   
2. 4   
7. 2   
1 9 1   
2 1 2   
6   
1 8 8 9  
A U C  =  ar e a  u n d er t h e  pl as m a  c o n c e ntr ati o n -ti m e  c ur v e C 0  5 h =  m a xi m u m  pl a s m a  c o n c e ntr ati o n  at 
0. 5  h o urs;  C 6 h =  m a xi m u m  pl a s m a  c o n c e ntr ati o n  at  6  h o urs;  P K  =  p h ar m a c o ki n eti c;  tm a x  = ti m e  of  
m a xi m u m  o bs er v e d  c o n c e ntr ati o n.  
Si m ul ati o n  ass u m pti o ns:   b o d y  w ei g ht  =  7 5  k g,  C L cr =  9 0  m L/ mi n  
3. 2. 2.   
C o nt r ol  T r e at m e nts  
T h e  pl a c e b o f or  D S- 1 0 4 0 b  will  b e  0. 9 %  S o di u m  C hl ori d e I nj e cti o n,  U S P  a n d  will  b e 
pr o vi d e d  b y t h e sit e.  I n  or d er t o  m ai nt ai n t h e  bli n d,  pl a c e b o ( 0. 9 %  S o di u m  C hl ori d e 
I nj e cti o n,  U S P)  will  b e  a d mi nist er e d i n t h e s a m e  m a n n er  as  D S- 1 0 4 0 b i n t h e r es p e cti v e 
c o h orts.   T h e  d et ail e d  pr o c e d ur es f or   dr u g  pr e p ar ati o n  will  b e  pr o vi d e d s e p ar at el y i n t h e 
p h ar m a c y  m a n u al . 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
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Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  3 2  of  7 7 
4.   
S T U D Y  P O P U L A TI O N  
T h e st u d y  p o p ul ati o n  will  c o m pris e  m al e  a n d f e m al e s u bj e cts  1 8 t o  8 0  y e ars  of  a g e, 
i n cl usi v e,  wit h  a  cli ni c al  di a g n osis  of is c h e mi c str o k e  wit h  mi d dl e  c er e br al  art er y ( MC A) 
o c cl usi o n ( M 1  or  M 2),  as  d e m o nstr at e d  b y  c o m p ut e d t o m o gr a p h y  ( C T) or  m a g n eti c 
r es o n a n c e ( M R) a n gi o gr a p h y,  w h o  e x p eri e n c e d str o k e s y m pt o m  o ns et  wit hi n  3 t o  8  h o urs 
pri or t o t h e i niti ati o n  of st u d y  dr u g  a d mi nistr ati o n ( f or  w a k e- u p str o k es, s y m pt o m  o ns et 
ti m e r ef ers t o l ast ti m e t h e s u bj e ct  w as  k n o w n t o  b e  w ell). 
4. 1.   
E n r oll m e nt  
I n v esti g at ors  will  m ai nt ai n  a  c o nfi d e nti al s cr e e ni n g l o g  of  all  p ot e nti al st u d y  c a n di d at es 
t h at i n cl u d es li mit e d i nf or m ati o n  of t h e s u bj e cts (i niti als,  a g e, s e x) a n d t h e  d at e  a n d 
o ut c o m e  of t h e  s cr e e ni n g  pr o c ess ( e g,  e nr oll i n t h e st u d y, r e as o n f or i n eli gi bilit y, r ef us e d 
t o  p arti ci p at e). 
I n v esti g at ors  will  b e  e x p e ct e d t o  m ai nt ai n  a n  E nr oll m e nt  L o g  of  all s u bj e cts  e nr oll e d i n 
t h e st u d y, i n di c ati n g t h eir  assi g n e d r a n d o mi z ati o n  n u m b er. 
I n v esti g at ors  will  m ai nt ai n  a  c o nfi d e nti al s u bj e ct i d e ntifi c ati o n  c o d e list.   T his 
c o nfi d e nti al list  of  n a m es  of  all s u bj e cts  all o c at e d t o  r a n d o mi z ati o n  n u m b ers  o n  e nr olli n g 
i n t h e st u d y,  all o ws t h e I n v esti g at or t o r e v e al t h e i d e ntit y  of  a n y s u bj e ct  w h e n  n e c ess ar y.  
E a c h s u bj e ct  or l e g all y  a c c e pt a bl e r e pr es e nt ati v e  will  b e  pr o vi d e d  wit h i nf or m ati o n  a b o ut 
t h e st u d y,  will  h a v e  all  q u esti o ns  a ns w er e d t o t h eir s atisf a cti o n,  a n d  will si g n  a n d  d at e  a n 
I C F.   T his  will  b e  c o m pl et e d  b ef or e  a n y st u d y-s p e cifi c  pr o c e d ur es  a r e  p erf or m e d.  
A d diti o n al i nf or m ati o n  a b o ut i nf or m e d  c o ns e nt  pr o c e d ur es is  pr o vi d e d i n  S e cti o n  1. 5. 2. 
4. 1. 1.   
I n cl usi o n  C rit e ri a  
S u bj e cts  m ust s atisf y  all  of t h e f oll o wi n g  crit eri a t o  b e i n cl u d e d i n t h e st u d y:  
1.   S u bj e cts  h a v e  a  cli ni c al  di a g n osis  of is c h e mi c str o k e  M C A  o c cl usi o n ( M 1  or  M 2), 
as  d e m o nstr at e d  b y  C T  or  M R  a n gi o gr a p h y.  
2.   M e n  a n d  w o m e n  1 8 t o  8 0  y e ars  of  a g e, i n cl usi v e. 
3.   S u bj e cts  h a v e str o k e s y m pt o m  o ns et  wit hi n  3 t o  8  h o urs  b ef or e i niti ati o n  of st u d y 
dr u g  a d mi nistr ati o n.   F or s u bj e cts  wit h  a  w a k e - u p str o k e, s y m pt o m  o ns et ti m e 
r ef ers t o t h e l ast ti m e t h e s u bj e ct  w as  k n o w n t o  b e  w ell. 
4.   S u bj e cts  h a v e  a  NI H S S s c or e  >  4  a n d  <  2 2.  
5.   S u bj e cts  h a v e  a  b o d y  w ei g ht  of  5 0  k g t o  1 2 0  k g, i n cl usi v e. 
6.   S u bj e cts,  or t h eir l e g all y  a ut h ori z e d r e pr es e nt ati v e,  m ust  gi v e  writt e n i nf or m e d 
c o ns e nt t o  p arti ci p at e i n t h e st u d y  pri or t o  p arti ci p ati n g i n  a n y st u d y -r el at e d 
pr o c e d ur es.   A s e p ar at e  writt e n i nf or m e d  c o ns e nt is r e q uir e d f or  c oll e cti n g  a 
bl o o d s a m pl e f or  g e n ot y pi n g. 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  3 3  of  7 7 
4. 1. 2.   
E x cl usi o n  C rit e ri a  
S u bj e cts  w h o  m e et  a n y  of t h e f oll o wi n g  crit eri a  will  b e  dis q u alifi e d fr o m  e nt eri n g t h e 
st u d y:  
1.   S u bj e cts  h a v e  e vi d e n c e  of i ntr a cr a ni al  h e m orr h a g e  o n  n o n c o ntr ast  C T ( or  M R). 
2.   S u bj e cts  h a v e s y m pt o ms  of s u b ar a c h n oi d  h e m orr h a g e,  e v e n  wit h  n or m al  C T. 
3.   S u bj e cts  h a v e  e vi d e n c e  of l ar g e  M C A t errit or y i nf ar cti o n (s ul c al  eff a c e m e nt  or 
bl urri n g  of  gr a y -w hit e j u n cti o n i n  gr e at er t h a n  1/ 3  of  M C A t errit or y).  
4.   S u bj e cts  h a v e  pri or  n o n- tr a u m ati c i ntr a cr a ni al  h e m orr h a g e. 
5.   S u bj e cts  h a v e  k n o w n  art eri o v e n o us  m alf or m ati o n  or  a n e ur ys m. 
6.   S u bj e cts  h a v e  e vi d e n c e  of  a cti v e  bl e e di n g.  
7.   S u bj e cts  h a v e  p l at el et  c o u nt <   1 0 0, 0 0 0. 
8.   S u bj e cts  h a v e  I N R >   1. 7. 
9.   S u bj e cts  h a v e  us e d  h e p ari n  wit hi n  4 8  h o urs  or  h a v e  a n  el e v at e d  p arti al 
t hr o m b o pl asti n ti m e. 
1 0.  S u bj e cts  h a v e  us e d  a  n o n vit a mi n   K  a nt a g o nist  or al  a nti c o a g ul a nt s u c h  as 
d a b i g atr a n, ri v ar o x a b a n,  a pi x a b a n, or  ot h er f a ct or  X a i n hi bit ors  wit hi n  4 8  h o urs. 
1 1.  S u bj e cts  h a v e  us e d f o n d a p ari n u x  or l o w  m ol e c ul ar  w ei g ht  h e p ari n  at  a n 
a nti c o a g ul ati o n  d os e  wit hi n  4 8  h o urs. 
1 2.  S u bj e cts  wit h  a nti ci p at e d  us e  of  h e p ari n,  or f o n d a p ari n u x  or l o w  m ol e c ul ar  w ei g ht 
h e p ari n,  or  n o n vit a mi n  K  a nt a g o nist  or al  a nti c o a g ul a nt s u c h  as  d a bi g atr a n, 
ri v ar o x a b a n,  a pi x a b a n,  or  ot h er f a ct or  X a i n hi bit ors  wit hi n  4 8  h o urs  of 
r a n d o mi z ati o n. 
1 3.  S u bj e cts  h a v e  bl o o d  pr ess ur e  >   1 8 5/ 1 1 0 m m H g ,  or r e q uir e a g gr essi v e  m e di c ati o n 
t o  m ai nt ai n  bl o o d  pr ess ur e  b el o w t his li mit (r o uti n e  m e di c al tr e at m e nt is  all o w e d 
t o l o w er t h e  bl o o d  pr ess ur e  b el o w t his li mit). 
1 4.  S u bj e cts  h a v e  h a d i ntr a cr a ni al s ur g er y,  cli ni c all y si g nifi c a nt  h e a d tr a u m a  (i n t h e 
o pi ni o n  of  Pri n ci p al I n v esti g at or ),  Alt e pl as e tr e at m ent,  or  a  pr e vi o us str o k e  wit hi n 
3  m o nt hs. 
1 5.  S u bj e cts  h a v e  h a d  m aj or s ur g er y  wit hi n  1 4  d a ys. 
1 6.  S u bj e cts  h a v e  h a d  g astr oi nt esti n al  or  g e nit o uri n ar y  bl e e di n g i n t h e l ast  2 1  d a ys. 
1 7.  S u bj e cts  h a v e  h a d  a l u m b ar  p u n ct ur e ( or  e pi d ur al st er oi d i nj e cti o n)  wit hi n 
1 4  d a ys.  
1 8.  S u bj e ct s h a v e  a  pr e e xisti n g  dis a bilit y  cl assifi e d  b y  m R S  >   1. 
1 9.  S u bj e cts  h a v e  a n  esti m at e d  gl o m er ul ar filtr ati o n r at e ( usi n g  M o difi c ati o n  of  Di et 
i n  R e n al Dis e as e  [ M D R D] e q u ati o n)  <  6 0  m L/ mi n / 1. 7 3  m2. 
2 0.  S u bj e cts  h a v e  b as eli n e  h e m o gl o bi n  <  1 0. 5  g/ d L.  
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  3 4  of  7 7 
2 1.  S u bj e cts  h a v e   a  p ositi v e  pr e g n a n c y t est.   Ser u m  pr e g n a n c y t ests  will  b e  p erf or m e d 
i n w o m e n  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al ( c hil d b e ari n g  p ot e nti al is  ass u m e d i n  w o m e n 
u p t o  5 5  y e ars  of  a g e). 
2 2.  S u bj e ct is   curr e nt l y p arti ci p ati n g i n  a n ot h er i n v esti g ati o n al st u d y  or  h as  
p arti ci p at e d i n  a n i n v esti g ati o n al  dr u g  st u d y wit hi n  3 0  d a ys  or  5  h alf- li v es  of t h at 
i n v esti g ati o n al  dr u g  pri or t o  a d mi nistr ati o n  of t h e st u d y  dr u g. 
2 3.  A n y  ot h er r e as o n, i n t h e  o pi ni o n  of t h e I n v esti g at or,  w hi c h  pr e cl u d es s u bj e ct 
p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  
4. 2.   
R e m o v al  of  S u bj e cts  F r o m  T h e r a p y 
4. 2. 1.   
R e as o ns f o r  Wit h d r a w al/ E a rl y  Dis c o nti n u ati o n 
A n y s u bj e ct  w h o  dis c o nti n u es fr o m st u d y tr e at m e nt f or  a n y r e as o n  will  h a v e t h eir st u d y 
tr e at m e nt  dis c o nti n u ati o n r e c or d e d. 
S u bj e cts  m a y  b e  wit h dr a w n fr o m t h e st u d y  aft er si g ni n g i nf or m e d  c o ns e nt  f or t h e 
f oll o wi n g r e as o ns: 
•   A d v ers e  e v e nt  
•   L ost t o f oll o w  u p 
•   D e at h  
•   Pr ot o c ol  vi ol ati o n 
•   Wit h dr a w al   of  c o ns e nt b y s u bj e ct  
•   St u d y t er mi n at e d  b y  S p o ns or 
•   Ot h er ( e g,  dis cr eti o n  of t h e I n v esti g at or) 
If  a s u bj e ct  wit h dr a ws fr o m t h e st u d y, t h e I n v esti g at or  will  c o m pl et e  a n d r e p ort t h e 
o bs er v ati o ns  as t h or o u g hl y  as  p ossi bl e  u p t o t h e  d at e  of  wit h dr a w al i n cl u di n g t h e  d at e  of 
l ast tr e at m e nt  a n d t h e r e as o n f or  wit h dr a w al. 
If t h e s u bj e ct is  wit h dr a w n  d u e t o  a n  a d v ers e  e v e nt, t h e I n v esti g at or  will f oll o w t h e 
s u bj e ct  u ntil t h e  a d v ers e  e v e nt  h as r es ol v e d  or st a bili z e d. 
All s u bj e cts  w h o  ar e  wit h dr a w n fr o m t h e st u d y s h o ul d  c o m pl et e  pr ot o c ol- s p e cifi e d 
wit h dr a w al  pr o c e d ur es ( S e cti o n  4. 2. 2 ). 
4. 2. 2.   
Wit h d r a w al  P r o c e d u r es  
Pr ot o c ol-s p e cifi e d  wit h dr a w al  pr o c e d ur es  ar e t h e s a m e  as t h os e  p erf or m e d  at t h e  D a y  5 
visit ( S e cti o n  6. 5 ). 
4. 2. 3.   
S u bj e ct  R e pl a c e m e nt  
A n y s u bj e ct  w h o  dis c o nti n u es st u d y  p arti ci p ati o n  b ef or e  c o m pl eti n g  all st u d y  visits  will 
n ot  b e r e pl a c e d. 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  3 5  of  7 7 
4. 2. 4.   
S u bj e ct  R e -s c r e e ni n g  P r o c e d u r es  
N ot  a p pli c a bl e.  
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  3 6  of  7 7 
5.   
T R E A T M E N T S  A D MI NI S T E R E D  
5. 1.   
I n v esti g ati o n al  P r o d u cts 
T h e I n v esti g at or  m ust  e ns ur e t h at t h e i n v esti g ati o n al  pr o d u ct  will  b e  us e d  o nl y i n 
a c c or d a n c e  wit h t h e  pr ot o c ol. 
D S - 1 0 4 0 b I nj e cti o n  1 0  m g/ 1 0  m L is tr a nsf err e d i nt o I V i nf usi o n s ol uti o n ( 0. 9 %  S o di u m 
C hl ori d e I nj e cti o n,  U S P),  as s h o w n i n  T a bl e  5. 1.   T h e  pl a c e b o f or  D S- 1 0 4 0 b  will  b e  0. 9 % 
S o di u m  C hl ori d e I nj e cti o n,  U S P.  I n  or d er t o  m ai nt ai n t h e  bli n d,  p l a c e b o s ol uti o n  will  b e 
a d mi nist er e d i n t h e s a m e  m a n n er  as t h e  D S - 1 0 4 0 b I V s ol uti o n i n t h e r es p e cti v e  c o h ort.  
T h e  d et ail e d   pr o c e d ur es f or  dr u g  pr e p ar ati o n  will  b e  pr o vi d e d s e p ar at el y i n  p h ar m a c y 
m a n u al.  
D S - 1 0 4 0 b I V s ol uti o n will  b e  a d mi nist er e d  as  a n i niti al  0. 5- h o ur i nf usi o n ( 2 5 %  of t h e 
t ot al  dos e)  f oll o w e d  b y  a  5. 5- h o ur  c o nti n u o us I V i nf usi o n ( 7 5 %  of t h e t ot al  d os e).  I n 
e a c h  c o h ort,  8 t o  1 6  s u bj e cts  will  b e r a n d o mi z e d  i n  a r ati o  of  3: 1 ( a cti v e: pl a c e b o).  T h e 
assi g n m e nt  of  eit h er  a cti v e  or  pl a c e b o  will  b e  bli n d e d t o s u bj e cts, I n v esti g at ors,  a n d  t h e 
C R O st aff . 
5. 1. 1.   
M et h o d  of  Assi g ni n g  S u bj e cts t o  T r e at m e nts  a n d  Bli n di n g  
T h e r a n d o mi z ati o n s c h e d ul e  will  b e  pr o d u c e d  b y  a st atisti ci a n fr o m t h e  Bi ost atisti cs 
C R O,  a c c or di n g t o t h e s p e cifi c ati o ns   pr o vi d e d  b y t h e  S p o ns or st atisti ci a n.   A  d u m m y 
s c h e d ul e  will  be  pr o d u c e d  b ef or e t h e st u d y st art  a n d  will  b e  c h e c k e d  b y t h e  S p o ns or 
st atisti ci a n.   Aft er  a p pr o v al  of t h e  d u m m y s c h e d ul e, t h e  Bi ost atisti cs  C R O  will  m o dif y 
t h e r a n d o m  g e n er at or  a n d iss u e t h e fi n al r a n d o mi z ati o n t o  a  S p o ns or st atisti ci a n  n ot 
i n v ol v e d i n t his st u d y,  w h o  will  a p pr o v e t h e fi n al r a n d o mi z ati o n. 
R a n d o mi z ati o n  will  b e  bli n d e d t o t h e s u bj e cts,  I n v esti g at ors, a n d  C R O st aff .   
All o c ati o n  of tr e at m e nt  b y s u bj e ct  at t h e  cli ni c al sit e  will  b e  d o n e  b y  c o nt a cti n g t h e 
i nt er a cti v e r es p o ns e s yst e m (I x R S). 
•   I n t h e  c as e  of  a n  e m er g e n c y  w h er e, i n t h e  o pi ni o n  of t h e I n v esti g at or, 
dis c o nti n u ati o n  of st u d y tr e at m e nt is  n ot s uffi ci e nt  a n d t h e st u d y tr e at m e nt 
m ust  b e  u n bli n d e d i n  or d er t o  e v al u at e f urt h er  c o urs e  of  a cti o n, t h e 
I n v esti g at or  m ust  m a k e  e v er y  eff ort t o  c o nta ct t h e  P A R E X E L  M e di c al 
M o nit or  pri or t o  u n bli n di n g  a s u bj e ct.  I n t h e r ar e  e v e nt t h at  c o nt a ct  wit h t h e 
P A R E X E L  M e di c al  M o nit or is  n ot  p ossi bl e  pri or t o  u n bli n di n g, t h e 
I n v esti g at or r es er v es t h e ri g ht t o  u n bli n d i n  a tr u e  e m er g e n c y,  w h er e s u bj e ct 
s af et y is  at im m e di at e ris k.  All sit es  will  b e  pr o vi d e d  wit h  d et ails  o n  h o w t o 
c o nt a ct t h e I x R S f or  u n bli n di n g  at t h e st art  of t h e st u d y,  a n d t his  pr o c ess  will 
b e  d o c u m e nt e d i n t h e I x R S  m a n u al. 
•   U p o n  u n bli n di n g, t h e  I n v esti g at or will  c o m pl et e t h e  E m er g e n c y  U n bli n di n g 
b y I n v esti g at or  F or m  a n d  will r et ur n it t o  D aii c hi  S a n k y o  M e di c al  M o nit or. 
•   If t h e  e m er g e n c y  u n bli n di n g is  n e e d e d  as t h e r es ult  of  a n  S A E, t h e  S A E  m ust 
b e i m m e di at el y r e p ort e d,  as  d efi n e d i n t h e  pr ot o c ol ( S e cti o n  9. 3 ). 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  3 7  of  7 7 
5. 1. 2.   
M et h o d  of  Ass essi n g  T r e at m e nt  C o m pli a n c e  
Si n c e  D S - 1 0 4 0 b  a n d  pl a c e b o I V i nf usi o ns  will  b e  a d mi nist er e d  at t h e sit e , tr e at m e nt 
c o m pli a n c e  will  n ot  b e  m o nit or e d i n t his st u d y.   H o w e v er,  t h e ti m e  of  a d mi nistr ati o n  a n d 
d os e  a m o u nt  will  b e  c a pt ur e d f or  e a c h s u bj e ct.   A d mi nistr ati o n  of st u d y  dr u g  will  b e 
r e c or d e d i n t h e  e C R F. 
5. 1. 3.   
L a b eli n g  a n d  P a c k a gi n g  
D S - 1 0 4 0 b I nj e cti o n  1 0  m g/ 1 0  m L is  pr o vi d e d i n a  cl e ar  gl ass  vi al.   D et ails  of t h e 
p a c k a gi n g  a n d l a b eli n g  of  D S - 1 0 4 0 b i nj e cti o n  1 0  m g/ 1 0  m L  will  b e  pr o vi d e d i n t h e 
p h ar m a c y  m a n u al.  
P a c k a gi n g  a n d l a b eli n g  will  b e  p erf or m e d i n  a c c or d a n c e  wit h  G o o d  M a n uf a ct uri n g 
Pr a cti c e.  
5. 1. 4.   
P r e p a r ati o n 
D S - 1 0 4 0 b i nj e cti o n  1 0  m g/ 1 0  m L  a n d  pl a c e b o  will  b e  pr e p ar e d  a c c or di n g t o t h e  d et ail e d 
pr o c e d ur es f or  dr u g  pr e p ar ati o n t h at  ar e  pr o vi d e d i n t h e  p h ar m a c y  m a n u al.    
T a bl e  5. 1:  
T r e at m e nt  P r e p a r ati o n  
D r u g 
L e v el  
D r u g  P r o d u ct 
(s ol uti o n i n 
gl ass  vi al)  
A cti v e  T r e at m e nt  
L o a di n g  D os e 
(0. 5 -h o u r 
i nf usi o n, 
i nf usi o n  r at e:  
0. 8 3  m L/ mi n)  
M ai nt e n a n c e 
D os e  (5. 5 -h o u r 
i nf usi on , 
i nf usi o n  r at e: 
0. 2 3  m L/ mi n)  
Pl a c e b o  
(0. 9 %  
S o di u m 
C hl o ri d e 
I nj e cti o n, 
U S P ) 
D r u g  P r o d u ct 
S ol uti o n 
V ol u m e  
A d diti o n al 
0. 9 %  S o di u m 
C hl o ri d e 
I nj e cti o n, 
U S P  V ol u m e  
0. 6  m g   1 0  m g/ 1 0  m L   
0. 6  m L   
9 9. 4  m L   
0. 1 5  m g i n  2 5  m L   0. 4 5  m g i n  7 5  m L   1 0 0  m L  
1. 2  m g   1 0  m g/ 1 0  m L   
1. 2  m L   
9 8. 8  m L   
0. 3 0  m g i n  2 5  m L   0. 9 0  m g i n  7 5  m L   1 0 0  m L  
2. 4  m g   1 0  m g/ 1 0  m L   
2. 4  m L   
9 7. 6  m L   
0. 6 0  m g i n  2 5  m L   1. 8  m g i n  7 5  m L   1 0 0  m L  
4. 8  m g   1 0  m g/ 1 0  m L   
4. 8  m L   
9 5. 2  m L   
1. 2  m g i n  2 5  m L   3. 6  m g i n  7 5  m L   1 0 0  m L  
9. 6  m g   1 0  m g/ 1 0  m L   
9. 6  m L   
9 0. 4  m L   
2. 4  m g i n  2 5  m L   7. 2  m g i n  7 5  m L   1 0 0  m L  
5. 1. 5.   
St o r a g e 
Dr u g s u p pli es  m ust  b e st or e d i n  a s e c ur e, li mit e d  a c c ess st or a g e  ar e a  u n d er t h e 
r e c o m m e n d e d st or a g e  c o n diti o ns. 
•   D S - 1 0 4 0 b I nj e cti o n  1 0  m g/ 1 0  m L s h o ul d  b e st or e d  u p t o  2 5°C  ( ex c ursi o ns 
p er mitt e d  u p t o  3 0 °C) .   
•   D S -1 0 4 0 b I V s ol uti o n i n- us e st a bilit y  will  b e  pr o vi d e d i n t h e  p h ar m a c y  m a n u al. 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  3 8  of  7 7 
I n t h e  e v e nt  of  a n  e x c ursi o n fr o m st or a g e r e q uir e m e nts, t h e sit e  will  q u ar a nti n e t h e 
I n v esti g ati o n al  Pr o d u ct  a n d  c o ns ult t h e  S p o ns or t o  d et er mi n e  w h et h er t h e I n v esti g ati o n al 
Pr o d u ct  c a n  b e  us e d . 
5. 1. 6.   
D r u g  A c c o u nt a bilit y  
W h e n  a  dr u g s hi p m e nt is r e c ei v e d, t h e I n v esti g at or  or  d esi g n e e  will  c h e c k t h e  a m o u nt 
a n d  c o n diti o n  of t h e  dr u g,  c h e c k f or  a p pr o pri at e l o c al l a n g u a g e i n t h e l a b el,  dr u g 
e x pir ati o n  d at e,  a n d si g n t h e  R e c ei pt  of  S hi p m e nt  F or m  pr o vi d e d.   T h e  R e c ei pt  of 
S hi p m e nt  F or m s h o ul d  b e f a x e d  as i nstr u ct e d  o n t h e f or m.   T h e  ori gi n al  will  b e r et ai n e d 
at t h e sit e.  I n  a d diti o n, t h e I n v esti g at or  or  d esi g n e e s h all  c o nt a ct  t h e S p o ns or  as s o o n  as 
p ossi bl e if t h er e is  a  pr o bl e m  wit h t h e s hi p m e nt.  
A  Dr u g  A c c o u nt a bilit y  R e c or d  will  b e  pr o vi d e d f or t h e i n v esti g ati o n al  pr o d u ct.   T h e 
r e c or d  m ust  b e  k e pt  c urr e nt  a n d s h o ul d  c o nt ai n, t h e  d at es  a n d  q u a ntiti es  of  dr u g r e c ei v e d, 
s u bj e ct’s (i d e ntifi c ati o n  n u m b er  a n d/ or i niti als  or s u p pl y  n u m b er  as  a p pli c a bl e), f or 
w h o m t h e i n v esti g ati o n al  pr o d u ct  w as  dis p e ns e d, t h e  d at e  a n d  q u a ntit y  of i n v esti g ati o n al 
pr o d u ct  dis p e ns e d  a n d r e m ai ni n g, if fr o m i n di vi d u al s u bj e ct  dr u g  u nits  as  w ell  as t h e 
i niti als  of t h e  dis p e ns er. 
At t h e  e n d  of t h e st u d y,  or  as  dir e ct e d,  all  D S - 1 0 4 0 b, i n cl u di n g  u n us e d,  p arti all y  us e d,  or 
e m pt y  c o nt ai n ers,  will  b e  d estr o y e d  at t h e sit e.  I n t h e  e v e nt  a sit e  c a n n ot  d estr o y t h e 
D S - 1 0 4 0 b, it  will  b e r et ur n e d t o  a  d esi g n e e  as i nstr u ct e d  b y S p o ns or.  I n v esti g ati o n al 
Pr o d u ct  will  b e  d estr o y e d  or  r et ur n e d  o nly  aft er t h e st u d y  m o nit or  h as  c o m pl et e d  a fi n al 
i n v e nt or y t o  v erif y t h e  q u a ntit y t o  b e  d estr o y e d  or r et ur n e d.   T h e r et ur n  of I n v esti g ati o n al 
Pr o d u ct  m ust  b e  d o c u m e nt e d  a n d t h e  d o c u m e nt ati o n i n cl u d e d i n t h e s hi p m e nt.   At t h e 
e n d  of t h e st u d y,  a fi n al I n v est i g ati o n al  Pr o d u ct r e c o n cili ati o n st at e m e nt  m ust  b e 
c o m pl et e d  b y t h e I n v esti g at or  or  d esi g n e e  a n d  pr o vi d e d t o t h e  S p o ns or.   U n us e d  dr u g 
s u p pli es  m a y  b e  d estr o y e d  b y t h e I n v esti g at or  w h e n  a p pr o v e d i n  writi n g  b y  S p o ns or  a n d 
S p o ns or  h as r e c ei v e d  c o pi es  of t h e  sit e’s  dr u g  h a n dli n g  a n d  dis p ositi o n  St a n d ar d 
O p er ati n g  Pr o c e d ur es ( S O Ps ). 
All i n v esti g ati o n al  pr o d u ct i n v e nt or y f or ms  m ust  b e  m a d e  a v ail a bl e f or i ns p e cti o n  b y  a 
S p o ns or  a ut h ori z e d r e pr es e nt ati v e  or  d esi g n e e  a n d r e g ul at or y  a g e n c y i ns p e ct ors.   T h e 
I n v esti g at or is r es p o nsi bl e f or t h e  a c c o u nt a bilit y  of  all  us e d  a n d  u n us e d st u d y s u p pli es  at 
t h e sit e. 
5. 1. 7.   
R et e nti o n  S a m pl es  
T h er e  will  b e  n o r et e nti o n s a m pl e t a k e n  d uri n g t his st u d y. 
5. 2.   
C o n c o mit a nt  M e di c ati o ns  
F or t h e s p e cifi e d  n u m b er  of  d a ys  pri or t o  e nr oll m e nt  a n d t hr o u g h st u d y  c o m pl eti o n  or 
u p o n  e arl y  wit h dr a w al, t h e f oll o wi n g  m e di c ati o ns  ar e  n ot  all o w e d: 
Pri or t o  e nr oll m e nt ( D a y  1): 
•   H e p ari n  us e  wit hi n  4 8  h o urs  or  el e v at e d  p arti al t hr o m b o pl asti n ti m e. 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  3 9  of  7 7 
•   N o n vit a mi n  K  a nt a g o nist  or al  a nti c o a g ul a nt  us e  wit hi n  4 8  h o urs s u c h  a s 
d a bi g atr a n, ri v ar o x a b a n,  a pi x a b a n,  or  ot h er f a ct or  X a i n hi bit ors. 
•   F o n d a p ari n u x  or l o w  m ol e c ul ar  w ei g ht  h e p ari n  us e  wit hi n  4 8  h o urs  at  a n 
a nti c o a g ul ati o n  d os e. 
Wit hi n  2 4  h o urs  p ost d os e  p eri o d: 
•   A nti pl at el et  a g e nts ( as piri n,  cl o pi d o gr el).   Aft er  2 4  h o urs  p ost  d os e,  us e  of 
a nti pl at el et  a g e nt  will  b e  at t h e  dis cr eti o n  of t h e  Pri n ci p al I n v esti g at or.  
Wit hi n  4 8  h o urs  p ost d os e  p eri o d: 
•   H e p ari n,  n o n vit a mi n  K  a nt a g o nist  or al  a nti c o a g ul a nt s u c h  as  d a bi g atr a n, 
ri v ar o x a b a n,  a pi x a b a n,  or  ot h er f a ct or  X a i n hi bit ors. 
D uri n g t h e st u d y,  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns r e q uir e d t o tr e at  T E A Es  will  b e  p er mitt e d.  
O t h er c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns f or  pr e e xisti n g  c o n diti o ns (i e,  h y p ert e nsi o n,  di a b et es, 
et c.)  ar e  p er mitt e d ,  u nl ess  ot h er wis e s p e cifi e d  a b o v e.  C o n c o mit a nt  m e di c ati o n  us a g e  will  
b e  at t h e  dis cr eti o n  of t h e  Pri n ci p al I n v esti g at or. 
A n y  m e di c ati o n ( ot h er t h a n st u d y  dr u g) t a k e n  b y s u bj e cts  d uri n g t h e  c o urs e  of t h e st u d y 
will  b e r e c or d e d  a n d  c o d e d  usi n g t h e  W orl d  H e alt h  Or g a ni z ati o n  ( W H O) dr u g  di cti o n ar y. 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  4 0  of  7 7 
6.   
S T U D Y  P R O C E D U R E S  
A st u d y  visit s c h e d ul e i n t a b ul ar f or m at is  pr o vi d e d i n  S e cti o n   1 7. 5.  U nl ess  ot h er wis e 
s p e cifi e d,  all  p ost d os e ti m e p oi nts ar e  aft er t h e st art  of i n v esti g ati o n al  pr o d u ct 
a d mi nistr ati o n.  
6. 1.   
D a y  1 
6. 1. 1.   
P r e d os e  
T h e f oll o wi n g  ass ess m e n ts  will  b e  pe rf or m e d pr e d os e: 
•   O bt ai n  writt e n (i e, si g n e d  a n d  d at e d) i nf or m e d  c o ns e nt 
•   Ass ess i n cl usi o n/ e x cl usi o n  crit eri a  
•   R e c or d  m e di c al  hist or y i nf or m ati o n  (i n cl u di n g  m R S, if  p ossi bl e) 
•   R e c or d  pri or/ c o n c o mit a nt  m e di c ati o n  
•   O bt ai n  a  bl o o d s a m pl e f or f olli cl e sti m ul ati n g  h or m o n e  e v al u ati o n  
•   O bt ai n  a s er u m s a m pl e f or  pr e g n a n c y t esti n g i n  w o m e n  of  c hil d b e ari n g 
p ot e nti al ( c hil d b e ari n g  p ot e nti al is  ass u m e d i n  w o m e n  u p t o  5 5  y e ars  of  a g e) 
•   P erf or m  a  c o m pl et e  p h ysi c al  e x a mi n ati o n  i n cl u di n g  w ei g ht ( c a n  b e  esti m at e d 
b y  th e  s u bj e ct, f a mil y  m e m b ers,  or t h e Pri n ci p al I n v esti g at or)  
•   P erf or m  a  n o n- c o ntr ast  C T  or  M R , f oll o w e d  b y a n gi o gr a p h y  ( aft er 
h e m orr h a gi c str o k e is r ul e d  o ut) 
•   A d mi nist er t h e  NI H S S  
•   O bt ai n  s u pi n e  vit al si g n  m e as ur e m e nts  
•   P erf or m  a  1 2 -l e a d  E C G i n tri pli c at e 
•   O bt ai n  bl o o d  s a m pl es f or s af et y l a b or at or y  ass ess m e nts (s er u m  c h e mistr y  a n d 
h e m at ol o g y)  ( S e cti o n 9. 5) 
•   O bt ai n  a  uri n e s a m pl e f or  uri n al ysis ( S e cti o n  9. 5) 
•   O bt ai n  bl o o d s a m pl es f or  P T, I N R,  a P T T,  a n d fi bri n o g e n  ( S e cti o n 9. 5) 
•   O bt ai n  P D  bl o o d s a m pl e ( T A FI a  a cti vit y,  cl ot l ysis,  T A FI  a nti g e n,  D- di m er) 
( S e cti o n  8. 2) 
•   Ass ess s u bj e cts f or  a d v ers e  e v e nts  
•   O bt ai n  P K  bl o o d s a m pl e 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  4 1  of  7 7 
6. 1. 2.   
0  H o u r 
T h e f oll o wi n g  ass ess m e nts  will  b e  p e rf or m e d at  0  h o ur: 
•   A d mi nist er  D S - 1 0 4 0 b 
•   St art  c oll e cti o n  of  uri n e f or  P K  ass ess m e nts  
A n  o pti o n al  P G x s a m pl e  c a n  b e  o bt ai n e d  at  a n y ti m e  aft er  d osi n g.  
6. 1. 3.   
0. 5  H o u rs  P ost d os e 
T h e f oll o wi n g  ass ess m e nt s  will  b e  p erf or m e d  0. 5  h o urs  aft er  d osi n g  st art e d : 
•   O bt ai n  s u pi n e  vit al si g n  m e as ur e m e nts  
•   P erf or m  a  1 2 -l e a d  E C G i n tri pli c at e 
•   O bt ai n  bl o o d s a m pl es f or  P T, I N R,  a P T T,  a n d fi bri n o g e n  ( S e cti o n 9. 5) 
•   O bt ai n  P D  bl o o d s a m pl e ( T A FI a  a cti vit y,  cl ot l ysis,  D- di m er)  ( S e cti o n  8. 2) 
•   O bt ai n  P K  bl o o d s a m pl e 
6. 1. 4.   
3  H o u rs  P ost d os e 
T h e f oll o wi n g  ass ess m e nt s  will  b e  p erf or m e d  3  h o urs  aft er  d osi n g: 
•   O bt ai n  s u pi n e  vit al si g n  m e as ur e m e nts  
•   P erf or m  a  1 2 -l e a d  E C G i n tri pli c at e 
•   O bt ai n  P K  bl o o d s a m pl e 
6. 1. 5.   
6  H o u rs  P ost d os e 
T h e f oll o wi n g  ass ess m e nt s  will  b e  p erf or m e d  6  h o urs  aft er  d osi n g: 
•   O bt ai n  s u pi n e  vit al si g n  m e as ur e m e nts  
•   P erf or m  a  1 2 -l e a d  E C G i n tri pli c at e 
•   O bt ai n  bl o o d s a m pl es f or  P T, I N R,  a P T T,  a n d fi bri n o g e n  ( S e cti o n 9. 5) 
•   O bt ai n  P D  bl o o d s a m pl e ( T A FI a  a cti v it y,  cl ot l ysis,  T A FI a nti g e n ,  D-di m er)  
( S e cti o n  8. 2) 
•   A d mi nist er t h e  NI H S S  
•   Ass ess s u bj e cts f or  a d v ers e  e v e nts  
•   O bt ai n  P K  bl o o d s a m pl e 
6. 1. 6.   
9  H o u rs  P ost d os e 
T h e f oll o wi n g  ass ess m e nt  will  b e  p erf or m e d  9  h o urs  aft er  d osi n g: 
•   O bt ai n  P K  bl o o d s a m pl e 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  4 2  of  7 7 
6. 1. 7.   
1 2  H o u rs  P ost d os e 
T h e f oll o wi n g  ass ess m e nt s  will  b e  p erf or m e d  1 2  h o urs  aft er  d osi n g: 
•   O bt ai n  s u pi n e  vit al si g n  m e as ur e m e nts  
•   P erf or m  a  1 2 -l e a d  E C G i n tri pli c at e 
•   O bt ai n  bl o o d s a m pl es f or  P T, I N R,  a P T T,  a n d fi bri n o g e n  ( S e cti o n 9. 5) 
•   O bt ai n  P D  bl o o d s a m pl e ( T A FI a  a cti vit y,  cl ot l ysis,  D- di m er)  ( S e cti o n  8. 2) 
•   O bt ai n  P K  bl o o d s a m pl e 
6. 2.   
D a y  2 
T h e f oll o wi n g  ass ess m e nts  will  b e  p erf or m e d  o n  D a y  2 ( 2 4  h o urs  aft er  d osi n g): 
•   O bt ai n s u pi n e  vit al si g n  m e as ur e m e nts  
•   R e c or d  pri or/ c o n c o mit a nt  m e di c ati o n  
•   P erf or m  a  1 2 -l e a d  E C G i n tri pli c at e 
•   O bt ai n  bl o o d  s a m pl es f or s af et y l a b or at or y  ass ess m e nts  (s er u m  c h e mistr y  a n d 
h e m at ol o g y)  ( S e cti o n 9. 5) 
•   O bt ai n  a  uri n e s a m pl e f or  uri n al ysis ( S e cti o n  9. 5) 
•   O bt ai n  bl o o d s a m pl es f or  P T, I N R,  a P T T,  a n d fi bri n o g e n  ( S e cti o n 9. 5) 
•   O bt ai n  P D  bl o o d s a m pl e ( T A FI a  a cti vit y,  cl ot l ysis,  T A FI  a nti g e n ,  D-di m er)  
( S e cti o n  8. 2) 
•   P erf or m  a  C T  or  M R  a n gi o gr a p h y 
•   A d mi nist er t h e  NI H S S  
•   Ass ess s u bj e cts f or  a d v ers e  e v e nts  
•   O bt ai n  P K  bl o o d s a m pl e 
C oll e cti o n  of  uri n e f or  uri n e  P K s h o ul d st o p  2 4  h o urs  aft er  d osi n g. 
S u bj e cts  c a n  b e  dis c h ar g e d  at  a n y ti m e  aft er  2 4  h o urs f oll o wi n g  d osi n g,  at t h e  dis cr eti o n 
of t h e  Pri n ci p al I n v esti g at or.  I n t h e  c as e  of  dis c h ar g e  pri or t o  D a y  5,  aft er  c o m pl eti n g 
e arl y  dis c h ar g e  pr o c e d ur es ( d es cri b e d i n  S e cti o n  6. 5),  n o f urt h er  ass ess m e nts  ar e r e q uir e d 
u ntil t h e  D a y  3 0  F oll o w- u p  Visit.  
6. 3.   
D a y  3 
T h e f oll o wi n g  ass ess m e nts  will  b e  p erf or m e d  o n  D a y  3 ( 4 8  h o urs  aft er  d osi n g): 
•   O bt ai n  s u pi n e  vit al si g n  m e as ur e m e nts  
•   R e c or d  pri or/ c o n c o mit a nt  m e di c ati o n  
•   O bt ai n  bl o o d  s a m pl es f or s af et y l a b or at or y  ass ess m e nts  (s er u m  c h e mistr y  a n d 
h e m at ol o g y)  ( S e cti o n 9. 5) 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  4 3  of  7 7 
•   O bt ai n  a  uri n e s a m pl e f or  uri n al ysis ( S e cti o n  9. 5) 
•   O bt ai n  bl o o d s a m pl es f or  P T, I N R,  a P T T,  a n d fi bri n o g e n  ( S e cti o n 9. 5) 
•   O bt ai n  P D  bl o o d s a m pl e ( T A FI a  a cti vit y,  cl ot l ysis,  D- di m er)  ( S e cti o n  8. 2) 
•   Ass ess s u bj e cts f or  a d v ers e  e v e nts  
•   O bt ai n  P K  bl o o d s a m pl e 
6. 4.   
D a y  4 
T h e f oll o wi n g  a cti viti es  a n d/ or  ass ess m e nts  will  b e  p erf or m e d  o n  D a y  4 ( 7 2  h o urs  aft er 
d osi n g): 
•   R e c or d  pri or/ c o n c o mit a nt  m e di c ati o n  
•   Ass ess s u bj e cts f or  a d v ers e  e v e nts  
•   O bt ai n  P K  bl o o d s a m pl e 
6. 5.   
D a y  5 ( E a rl y  Dis c h a r g e  o r  Dis c o nti n u ati o n) 
T h e f oll o wi n g  a cti viti es  a n d/ or  ass ess m e nts  will  b e  p erf or m e d  o n  D a y  5 ( 9 6  h o urs  aft er 
d osi n g): 
•   P erf or m  a  c o m pl et e  p h ysi c al  e x a mi n ati o n  
•   R e c or d  pri or/ c o n c o mit a nt  m e di c ati o n  
•   A d mi nist er t h e  NI H S S  
•   A d mi nist er t h e  m R S  
•   Ass ess s u bj e cts f or  a d v ers e  e v e nts  
•   O bt ai n  P K  bl o o d s a m pl e 
Att e m pts s h o ul d  b e  m a d e t o  c o m pl et e  all  ass ess m e nts  d uri n g t his  visit f or s u bj e cts  w h o 
wit h dr a w fr o m t h e st u d y.   Aft er  dis c h ar g e,  n o f urt h er  ass ess m e n ts  ar e r e q uir e d  u ntil t h e 
D a y  3 0  F oll o w- u p  Visit.  
6. 6.   
F oll o w- u p  
6. 6. 1.   
D a y  3 0 
T h e f oll o wi n g  a cti viti es  a n d/ or  ass ess m e nts  will  b e  p erf or m e d  o n  D a y  3 0  ±  7  d a ys: 
•   P erf or m  a  c o m pl et e  p h ysi c al  e x a mi n ati o n  
•   A d mi nist er t h e  NI H S S  
•   A d mi nist er t h e  m R S  
•   Ass ess s u bj e cts f or  a d v ers e  e v e nts  
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  4 4  of  7 7 
6. 6. 2.   
D a y  9 0 
T h e f oll o wi n g  a cti viti es  a n d/ or  ass ess m e nts  will  b e  p erf or m e d  o n  D a y  9 0  ±  7  d a ys: 
•   A d mi nist er t h e  m R S  
•   Ass ess s u bj e cts f or  a d v ers e  e v e nts  
T his  visit  will  o c c ur  as  a  p h o n e  c o nt a ct. 
6. 7.   
P r ot o c ol  D e vi ati o ns 
T h e  I n v esti g at or s h o ul d  c o n d u ct t h e st u d y i n  c o m pli a n c e  wit h t h e  pr ot o c ol  a gr e e d t o  b y 
S p o ns or  a n d, if r e q uir e d,  b y t h e r e g ul at or y  a ut h orit y(i es),  a n d  w hi c h  w as  gi v e n 
a p pr o v al/f a v or a bl e  o pi ni o n  b y t h e I R B/ E C.  
A  d e vi ati o n t o  a n y  pr ot o c ol  pr o c e d ur e,  or  w ai v er t o  a n y st at e d  crit eri a  will  n ot  b e  all o w e d 
i n t his st u d y  e x c e pt  w h er e  n e c ess ar y t o  eli mi n at e i m m e di at e  h a z ar d(s) t o t h e s u bj e ct.  
S p o ns or  m ust  b e  n otifi e d  of  all i nt e n d e d  or  u ni nt e n d e d  d e vi ati o ns t o t h e  pr ot o c ol 
( e g, i n cl usi o n/ e x cl usi o n  crit eri a,  d osi n g,  miss e d st u d y  visits)  o n  a n  e x p e dit e d  b asis. 
T h e  I n v esti g at or,  or  p ers o n  d esi g n at e d  b y t h e I n v esti g at or, s h o ul d  d o c u m e nt  a n d  e x pl ai n 
a n y  d e vi ati o n fr o m t h e  a p pr o v e d  pr ot o c ol. 
If  a s u bj e ct  w as i n eli gi bl e  or r e c ei v e d t h e i n c orr e ct  d os e  or i n v esti g ati o n al tr e at m e nt,  a n d 
h a d  at l e ast  o n e  a d mi nistr ati o n   of i n v esti g ati o n al  pr o d u ct,  d at a s h o ul d  b e  c oll e ct e d f or 
s af et y  p ur p os es. 
T h e I n v esti g at or s h o ul d  n otif y t h e  I R B/ E C  of  d e vi ati o ns fr o m t h e  pr ot o c ol i n  a c c or d a n c e 
wit h l o c al  pr o c e d ur es.  
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  4 5  of  7 7 
7.   
E F FI C A C Y  A S S E S S M E N T S  
Effi c a c y  will  n ot  b e  e v al u at e d i n t his st u d y.  
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  4 6  of  7 7 
8.   
P H A R M A C O KI N E TI C/ P H A R M A C O D Y N A MI C  A S S E S S M E N T S  
Bl o o d  a n d  uri n e  s a m pl es f or  P K/P D  a n al ys es  will  b e  o bt ai n e d  at t h e ti m e p oi nts s p e cifi e d 
i n t h e  S c h e d ul e  of  E v e nts ( S e cti o n  1 7. 5).   A d diti o n all y, P K s a m pl es  m a y  b e  m o difi e d  or 
d el et e d  at  a n y ti m e  d uri n g t h e st u d y  b as e d  o n t h e  d os e  es c al ati o n  d at a r e vi e w .  
I nstr u cti o ns f or t h e  h a n dli n g  of  bl o o d s a m pl es  a n d s hi p pi n g  of  pl as m a s a m pl es f or  P K/ P D 
a n al ys es  ar e i n cl u d e d i n  a s e p ar at e  d o c u m e nt  ( e g, l a b or at or y  m a n u al).   T h e  a ct u al ti m e  of 
st u d y  dr u g  a d mi nistr ati o n  a n d t h e  e x a ct ti m e  of  bl o o d s a m pli n g f or  P K  a n al ysis  m ust  b e 
r e c or d e d  o n t h e  e C R F. 
Bi o a n al ysis  of  D S- 1 0 4 0 a  will  b e  p erf or m e d  usi n g  a  v ali d at e d  m et h o d  b as e d  o n li q ui d 
c hr o m at o gr a p h y  c o u pl e d  wit h t a n d e m  m ass s p e ctr o m etr y  w hi c h  will  b e  c o v er e d i n  a 
s e p ar at e  d o c u m e nt  pr e p ar e d  b y t h e  bi o a n al yti c al l a b or at or y. 
8. 1.   
P h a r m a c o ki n eti c ( P K)  V a ri a bl e(s)  
Bl o o d s a m pl es f or  P K  ass ess m e nt  will  b e  c oll e ct e d  pr e d os e  a n d  0. 5,  3,  6,  9,  1 2,  2 4,  4 8, 
7 2,  a n d  9 6  h o urs  p ost d os e.   T h e  P K  p ar a m et ers t h at  will  b e  c al c ul at e d fr o m t h e  pl as m a 
c o n c e ntr ati o ns  of  D S- 1 0 4 0 a  usi n g  n o n c o m p art m e nt al  a n al ysis  ar e s h o w n i n  T a bl e  8. 1. 
T a bl e  8. 1:  
P h a r m a c o ki n eti c  P a r a m et e rs  - Pl as m a  
P a r a m et e r  
D efi niti o n  
A U C l ast ( n g· h/ m L) 
T h e  ar e a  u n d er t h e  c o n c e ntr ati o n -v ers us -ti m e  c ur v e, fr o m ti m e  0 t o t h e 
l ast  q u a ntifi a bl e  c o n c e ntr ati o n s a m pli n g  p oi nt 
C m a x  ( n g/ m L) 
M a xi m u m ( p e a k)  o bs er v e d  pl as m a  c o n c e ntr ati o n  
tm a x  ( h) 
T h e ti m e  of  m a xi m u m  o bs er v e d  c o n c e ntr ati o n  
If  dat a  p er mit, t h e f oll o wi n g  p ar a m et ers  will  b e  esti m at e d:   th e  ar e a  u n d er t h e 
c o n c e ntr ati o n - v ers us-ti m e  c ur v e, fr o m ti m e  0  e xtr a p ol at e d t o i nfi nit y (A U C 0- i nf), t1/ 2, 
cl e ar a n c e ,  a n d t h e  v ol u m e  of  distri b uti o n i n t h e t er mi n al  eli mi n ati o n  p h as e. 
Uri n e  c oll e cti o n f or  P K  ass ess m e nt  will st art f oll o wi n g  d osi n g  a n d st o p  at  2 4  h o urs 
p ost d os e.   T h e  P K  p ar a m et ers t h at  will  b e  c al c ul at e d fr o m t h e  uri n e  c o n c e ntr ati o n  of 
D S - 1 0 4 0 b  ar e s h o w n i n T a bl e  8. 2. 
T a bl e  8. 2:  
P h a r m a c o ki n eti c  P a r a m et e rs  - U ri n e  
P a r a m et e r  
D efi niti o n  
A e 0 -2 4   
C u m ul ati v e  a m o u nt  of  c o m p o u n d  e x cr et e d i nt o  uri n e  u p t o  2 4  h o urs  
C L R  
R e n al  cl e ar a n c e  
% F e
0 -2 4  
C u m ul ati v e  p er c e nt a g e  of  d os e  e x cr et e d i nt o  uri n e  u p t o  2 4  h o urs  
8. 2.   
P h a r m a c o d y n a mi c  ( P D)  V a ri a bl e(s) 
Bl o o d s a m pl es f or  P D  ass ess m e nt  will  b e  c oll e ct e d  pr e d os e  a n d  0. 5,  6,  1 2,  2 4,  a n d 
4 8  h o urs  p ost d os e. 
P h ar m a c o d y n a mi c  a n al ysis f or  T A FI   a nti g e n,  cl ot l ysis ( a n  e x pl or at or y  bi o m ar k er), 
D- di m er,  a n d t ot al  T A FI a  a cti vit y  will  b e  p erf or m e d.    Re m ai ni n g  bl o o d s a m pl es  will  b e 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  4 7  of  7 7 
us e d f or  p ost- h o c  a n al ys es f or  bi o m ar k ers t h at  ar e i n v ol v e d i n  T A FI  p at h w a ys  or 
dis e as e -r el at e d  p at h w a ys t o  b ett er  u n d erst a n d t h e  a cti o n  of  T A FI a i n hi biti o n, t h er a p e uti c 
r es p o ns e  or  dis e as e  pr o gr essi o n.  I nstr u cti o ns f or t h e a n al ys es  will  b e  c o v er e d i n  a 
s e p ar at e  d o c u m e nt  pr e p ar e d  b y t h e r es p e cti v e  a n al yti c al l a b or at ori es.  
A  C T  or  M R  a n gi o gr a p h y  will  b e  p erf or m e d t o  ass ess  M C A r e c a n ali z ati o n.   T h e s a m e 
i m a gi n g  m et h o d ( C T  or  M R)  will  b e  us e d i n t h e  all  ass ess m e nts f or  a n i n di vid u al s u bj e ct.  
A d diti o n al  i m a gi n g ass ess m e nts  c a n  b e  p erf or m e d  at t h e  dis cr eti o n  of t h e  I n v esti g at or.  
A n  e xt er n al r e vi e w er ( a  n e ur or a di ol o gist) ,  w h o is  bli n d e d t o t h e tr e at m e nt  assi g n m e nts, 
will r e vi e w  all  C T  or  M R s c a ns t o  ass ess r e c a n ali z ati o n  b y  us e  of  t h e  TI MI r e p erf usi o n 
crit eri a:  
•   S c or e  0:  n o  p erf usi o n 
•   S c or e  1:  p erf usi o n  p ast t h e i niti al  o c cl usi o n,  b ut  n o  dist al  br a n c h fili n g 
•   S c or e  2:  p erf usi o n  wit h i n c o m pl et e  or sl o w  dist al  br a n c h fili n g 
•   S c or e  3: f ull  p erf usi o n  wit h fili n g  of  all  dist al  br a n c h es, i n cl u di n g  M 3,  M 4 
8. 3.   
Bi o m a r k e r  a n d  E x pl o r at o r y  V a ri a bl e(s) 
As  p art  of t his st u d y,  a si n gl e  4  m L  bl o o d s a m pl e  will  als o  b e  c oll e ct e d  f or  P G x  a n al ysis.  
D N A  bi o m ar k ers  will  b e  e x a mi n e d t o  e v al u at e t h e  c orr el ati o ns  b et w e e n  T A FI -r el at e d 
g e n es  a n d r es p o ns e t o t h e st u d y  dr u g,  a n d/ or t h e t h er a p e uti c r es p o ns e t o t h e  dis e as e 
c o n diti o n ( e g, str o k e).  I n  a d diti o n, t h e  c orr el ati o n  b et w e e n  T A FI- r el at e d  g e n es  a n d 
dis e as e  c o n diti o n ( e g, str o k e)  will  b e  e x pl or e d.   All  p arti ci p a nts s h o ul d  b e  pr es e nt e d  wit h 
t h e  P G x I C F  at s cr e e ni n g.   P arti ci p ati o n i n t his  p orti o n  of t h e st u d y is  o pti o n al f or  all 
s u bj e cts.   T h us, t h os e  w h o  c h o os e  n ot t o  pr o vi d e  a s a m pl e f or  P G x  a n al ysis  m a y still 
p arti ci p at e i n t h e  m ai n  p orti o n  of t h e st u d y.  
T h e  bl o o d  P G x s a m pl e s h o ul d  b e  c oll e ct e d f or s u bj e cts  w h o si g n t h e  P G x I C F  aft er 
d osi n g. 
T o  e ns ur e s u bj e ct  c o nfi d e nti alit y, s a m pl e t u b es  will  b e i d e ntifi e d  o nl y  b y  a  b ar c o d e l a b el.  
T his  b ar c o d e  will  b e li n k e d t o t h e s u bj e ct’s  i d e ntifi c ati o n  n u m b er. 
I nstr u cti o ns f or s a m pl e  c oll e cti o n,  pr e p ar ati o n,  h a n dli n g, st or a g e,  a n d s hi p m e nt will  b e 
pr o vi d e d i n  a s e p ar at e  m a n u al. 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  4 8  of  7 7 
9.   
S A F E T Y  A S S E S S M E N T S  
9. 1.   
A d v e rs e  E v e nts  
All  cli ni c al  a d v ers e  e v e nts  o c c urri n g  aft er t h e s u bj e ct si g ns t h e  I C F  a n d  u p t o  9 0  d a ys 
aft er t h e  si n gl e  d os e  of st u d y  m e di c ati o n,  w h et h er  o bs er v e d  b y t h e I n v esti g at or or 
r e p ort e d  b y t h e s u bj e ct,  will  b e r e c or d e d  o n t h e  A d v ers e  E v e nt  eC R F  p a g e.   M e di c al 
c o n diti o ns (i n cl u di n g l a b or at or y  v al u es/ vit al si g ns t h at  ar e  o ut  of r a n g e)  t h at w er e 
di a g n os e d  or  k n o w n t o  e xist  pri or t o I nf or m e d  C o ns e nt  will  b e r e c or d e d  as  p art  of 
m e di c al  hist or y.   All  S A Es  ar e t o  b e  r e p ort e d  a c c or din g t o t h e  pr o c e d ur es i n  S e cti o n  9. 3 
S A E  R e p orti n g- Pr o c e d ur e f or I n v esti g at ors.   Al w a ys  r e p ort  di a g n osis  as t h e a d v ers e 
e v e nt  or  S A E t er m .   W h e n  a  di a g n osis is  u n a v ail a bl e, r e p ort t h e  pri m ar y si g n  or s y m pt o m 
as t h e  a d v ers e  e v e nt  or  S A E t er m  wit h  a d diti o n al  d et ails i n cl u d e d i n t h e  n arr ati v e  u ntil 
t h e  di a g n osis  b e c o m es  a v ail a bl e.  If t h e si g ns  a n d s y m pt o ms  ar e  disti n ct  a n d  d o  n ot 
s u g g est  a  c o m m o n  di a g n osis, r e p ort t h e m  as i n di vi d u al  e ntri es  of  a d v ers e  e v e nt  or  S A E.   
F or  e v e nts t h at  ar e s eri o us  d u e t o  h os pit ali z ati o n, t h e r e as o n f or  h os pit ali z ati o n  m ust  b e 
r e p ort e d  as t h e S A E  ( di a g n osis  or s y m pt o m r e q uiri n g  h os pit ali z ati o n).   A  pr o c e d ur e is  n ot 
a n  a d v ers e  e v e nt  or  S A E,   b ut t h e r e as o n f or t h e  pr o c e d ur e  m a y  b e  a n a d v ers e  e v e nt  or 
S A E .   Pr e pl a n n e d ( pri or t o si g ni n g t h e I C F)  pr o c e d ur es or tr e at m e nt s r e q uiri n g 
h os pit ali z ati o n f or  pr e e xisti n g  c o n diti o ns  w hi c h  d o  n ot  w ors e n i n s e v erit y s h o ul d  n ot  b e 
r e p ort e d  as  S A Es (s e e  S e ctio n  9. 2  f or  D efi niti o ns).   F or  d e at hs, t h e  u n d erl yi n g  or 
i m m e di at e  c a us e  of  d e at h s h o ul d  al w a ys  b e r e p ort e d  as  a n  S A E.  I n  a d diti o n,  a n y s eri o us, 
u nt o w ar d  e v e nt t h at  m a y  o c c ur s u bs e q u e nt t o t h e r e p orti n g  p eri o d t h at t h e I n v esti g at or 
ass ess es  as r el at e d t o st u d y  dr u g s h o ul d  als o  b e r e p ort e d  a n d  m a n a g e d  as  a n  S A E. 
At  e a c h  visit, t h e  I n v esti g at or will  d et er mi n e  w h et h er  a n y  a d v ers e  e v e nts  h a v e  o c c urr e d 
b y  e v al u ati n g t h e s u bj e ct.   A d v ers e  e v e nts  m a y  b e  dir e ctl y  o bs er v e d, r e p ort e d 
s p o nt a n e o usl y  b y t h e s u bj e ct  or  b y  q u esti o ni n g t h e s u bj e ct  at  e a c h st u d y  visit.   S u bj e cts 
s h o ul d  b e  q u esti o n e d i n  a  g e n er al  w a y,  wit h o ut  as ki n g  a b o ut t h e  o c c urr e n c e  of  a n y 
s p e cifi c s y m pt o ms.   T h e I n v esti g at or  m ust  ass ess  all  a d v ers e  e v e nt s t o  d et er mi n e 
s eri o us n ess, s e v erit y,  a n d  c a us alit y, i n  a c c or d a n c e  wit h t h e  d efi niti o ns i n  S e cti o n  9. 2.  
T h e I n v esti g at or’s  ass ess m e nt  m ust  b e  cl e arl y  d o c u m e nt e d i n t h e sit e’s s o ur c e 
d o c u m e nt ati o n  wit h t h e I n v esti g at or’s si g n at ur e.   All l a b or at or y  v al u es  m ust  b e  a p pr ais e d 
b y t h e I n v esti g at or  as t o  cli ni c al si g nifi c a n c e.   All  a b n or m al l a b or at or y  v al u es  c o nsi d er e d 
cli ni c all y si g nifi c a nt  b y t h e I n v esti g at or  m ust  b e r e c or d e d  as  a n  a d v ers e  e v e nt  o n  t h e 
e C R F ,  a n d if s eri o us, r e p ort  as  a n  S A E f oll o wi n g t h e  pr o c e d ur es i n  S e cti o n  9. 3. 
T h e  I n v esti g at or s h o ul d f oll o w s u bj e cts  wit h  a d v ers e  e v e nts  u ntil t h e  e v e nt  h as r es ol v e d 
or t h e  c o n diti o n  h as st a bili z e d.  I n  c as e  of  u nr es ol v e d  a d v ers e  e v e nts i n cl u di n g si g nifi c a nt 
a b n or m al l a b or at or y  v al u es  at t h e  e n d  of st u d y  ass ess m e nt, t h es e  e v e nts  will  b e f oll o w e d 
u p  u ntil r es ol uti o n  or  u ntil t h e y  b e c o m e  cli ni c all y  n ot r el e v a nt. 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  4 9  of  7 7 
9. 2.   
D efi niti o ns  
9. 2. 1.   
A d v e rs e  E v e nt  
A n y  u nt o w ar d  m e di c al  o c c urr e n c e i n  a s u bj e ct  or  cli ni c al i n v esti g ati o n s u bj e ct 
a d mi nist er e d  a   p h ar m a c e uti c al  pr o d u ct  a n d  w hi c h  d o es  n ot  n e c ess aril y  h a v e t o  h a v e  a 
c a us al r el ati o ns hi p  wit h t his tr e at m e nt.   A n  a d v ers e  e v e nt  c a n t h er ef or e  b e  a n y 
u nf a v or a bl e  a n d  u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g  a n  a b n or m al l a b or at or y fi n di n g, f or 
e x a m pl e), s y m pt o m,  or  dis e a s e t e m p or all y  ass o ci at e d  wit h t h e  us e  of  a  m e di ci n al  pr o d u ct, 
w h et h er  or  n ot  c o nsi d er e d r el at e d t o t h e  m e di ci n al  pr o d u ct (I nt er n ati o n al  C o nf er e n c e  o n 
H ar m o nis ati o n   E 2 A  G ui d eli n e.   Cli ni c al  S af et y  D at a  M a n a g e m e nt:  D efi niti o ns  a n d 
St a n d ar ds f or  E x p e dit e d  R e p orti n g,  O ct  1 9 9 4). 
It is t h e r es p o nsi bilit y  of I n v esti g at ors,  b as e d  o n t h eir  k n o wl e d g e  a n d  e x p eri e n c e, t o 
d et er mi n e, t h os e  cir c u mst a n c es  or  a b n or m al l a b or at or y fi n di n gs  w hi c h s h o ul d  b e 
c o nsi d er e d  a d v ers e  e v e nts.  
9. 2. 2.   
S e ri o us  A d v e rs e  E v e nt  
A n y  u nt o w ar d  m e di c al  o c c urr e n c e t h at  at  a n y  d os e:  
•   R es ults i n  d e at h, 
•   Is lif e-t hr e at e ni n g, 
•   R e q uir es i n p ati e nt   h os pit ali z ati o n  or  pr ol o n g ati o n  of  e xisti n g  h os pit ali z ati o n, 
•   R es ults i n  p ersist e nt  or si g nifi c a nt  dis a bilit y/i n c a p a cit y,  
•   Is  a  c o n g e nit al  a n o m al y/ birt h  d ef e ct,  or 
•   Is  a n i mp ort a nt  m e di c al  e v e nt. 
N ot e:  T h e t er m  “lif e -t hr e at e ni n g ” i n t h e  d efi niti o n  of  “s eri o us ” r ef ers t o  a n  e v e nt i n  w hi c h 
t h e s u bj e ct  w as  at ris k  of  d e at h  at t h e ti m e  of t h e  e v e nt; it  d o es  n ot r ef er t o  a n  e v e nt  w hi c h 
h y p ot h eti c all y  mi g ht  h a v e  c a us e d  d e at h if it  w er e  m or e s e v er e (I nt er n ati o n al  C o nf er e n c e 
o n  H ar m o nis ati o n  E 2 A  G ui d eli n e.   Cli ni c al  S af et y  D at a  M a n a g e m e nt:    D efi niti o ns  a n d 
St a n d ar ds f or  E x p e dit e d  R e p orti n g,  O ct  1 9 9 4). 
M e di c al  a n d s ci e ntifi c j u d g m e nt s h o ul d  b e  e x er cis e d i n  d e ci di n g  w h et h er  e x p e dit e d 
r ep orti n g is  a p pr o pri at e i n  ot h er sit u ati o ns, s u c h  as i m p ort a nt  m e di c al  e v e nts t h at  m a y  n ot 
b e i m m e di at el y lif e -t hr e at e ni n g  or r es ult i n  d e at h  or  h os pit ali z ati o n  b ut  m a y j e o p ar di z e 
t h e s u bj e ct  or  m a y r e q uir e i nt er v e nti o n t o  pr e v e nt  o n e  of t h e  ot h er  o ut c o m es list e d i n t h e 
d efi niti o n  a b o v e.   E x a m pl es i n cl u d e  all er gi c  br o n c h os p as m,  c o n v ulsi o ns,  a n d  bl o o d 
d ys cr asi as  or  d e v el o p m e nt  of  dr u g  d e p e n d e n c y  or  dr u g  a b us e. 
N ot e:  
•   A  pr o c e d ur e is  n ot  a n  a d v ers e  e v e nt   or  S A E,  b ut t h e r e as o n f or t h e  pr o c e d ur e 
m a y  b e  a n  a d v ers e  e v e nt  or  S A E . 
•   Pr e pl a n n e d ( pri or t o si g ni n g t h e  I C F) pr o c e d ur es  or tr e at m e nt r e q uiri n g 
h os pit ali z ati o ns f or  pr e e xisti n g  c o n diti o ns  w hi c h  d o  n ot  w ors e n i n s e v erit y  ar e 
n ot  S A Es. 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  5 0  of  7 7 
9. 2. 3.   
A d v e rs e  E v e nt  S e v e rit y  
T h e f oll o wi n g  d efi niti o ns s h o ul d  b e  us e d t o  ass ess i nt e n sit y  of  a d v ers e  e v e nts: 
•   Mil d:  A w ar e n ess  of si g n  or s y m pt o m,  b ut  e asil y t ol er at e d, i e,  d o es  n ot 
i nt erf er e  wit h s u bj e ct’s  us u al f u n cti o n. 
•   M o d er at e:  Dis c o mf ort  e n o u g h t o  c a us e i nt erf er e n c e  wit h  us u al  a cti vit y.  
•   S e v er e: I n c a p a cit ati n g  wit h i n a bilit y t o  w or k  or  d o  us u al  a cti vit y, i e, i nt erf er es 
si g nifi c a ntl y  wit h s u bj e ct’s  us u al f u n cti o n. 
9. 2. 4.   
C a us alit y  Ass ess m e nt  
T h e  I n v esti g at or s h o ul d  ass ess  c a us al  r el ati o ns hi p  b et w e e n  a n  a d v ers e  e v e nt  a n d t h e st u d y 
pr o d u ct  o n t h e  b asis  or  his/ h er  cli ni c al j u d g m e nt  a n d t h e f oll o wi n g  d efi niti o ns.   T h e 
c a us alit y  ass ess m e nt s h o ul d  b e  m a d e  b as e d  o n t h e  a v ail a bl e i nf or m ati o n  a n d  c a n  b e 
u p d at e d  as  n e w i nf or m ati o n  b e c o m es  a v ail a bl e. 
•   1  =  R el at e d:  
−   T h e  a d v ers e  e v e nt  f oll o ws  a r e as o n a bl e t e m p or al s e q u e n c e fr o m st u d y 
dr u g  a d mi nistr ati o n,  a n d  c a n n ot  b e r e as o n a bl y  e x pl ai n e d  b y t h e s u bj e ct’s 
cli ni c al st at e  or  ot h er f a ct ors ( e g,  dis e as e  u n d er st u d y,  c o n c urr e nt  dis e as es, 
a n d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns). 
−   T h e  a d v ers e  e v e nt  f oll o ws  a r e as o n a bl e t e m p or al s e q u e n c e fr o m st u d y 
dr u g  a d mi nistr ati o n,  a n d is  a  k n o w n r e a cti o n t o t h e  dr u g  u n d er st u d y  or its 
c h e mi c al  gr o u p,  or is  pr e di ct e d  b y  k n o w n  p h ar m a c ol o g y. 
•   2  =  N ot  R el at e d:  
−   T h e  a d v ers e  e v e nt   d o es  n ot f oll o w  a r e as o n a bl e s e q u e n c e fr o m st u d y 
pr o d u ct  a d mi nistr ati o n,  or  c a n  b e r e as o n a bl y  e x pl ai n e d  b y t h e s u bj e ct’s 
cli ni c al st at e  or  ot h er f a ct ors ( e g,  dis e as e  u n d er st u d y,  c o n c urr e nt  dis e as es, 
a n d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns). 
9. 2. 5.   
A cti o n  T a k e n  R e g a r di n g t h e  St u d y  P r o d u ct  
•   1  =  D os e  N ot  C h a n g e d:  N o  c h a n g e i n st u d y  dr u g  d os a g e  w as  m a d e.  
•   2  =  Dr u g  Wit h dr a w n :  T h e st u d y  pr o d u ct  w as  p erm a n e ntl y st o p p e d. 
9. 2. 6.   
A d v e rs e  E v e nt  O ut c o m e  
•   1  =  R e c o v er e d/ R es ol v e d  
−   T h e s u bj e ct f ull y r e c o v er e d fr o m t h e  a d v ers e  e v e nt  wit h  n o r esi d u al  eff e ct 
o bs er v e d. 
•   2  =  R e c o v er e d/ R es ol v e d  wit h  S e q u el a e 
−   T h e r esi d u al  eff e cts  of t h e  a d v ers e  e v e nt  ar e still  pr es e nt  a n d  o bs er v a bl e.  
−   I n cl u d e s e q u el a e/r esi d u al  eff e cts. 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  5 1  of  7 7 
•   3  =  N ot  R e c o v er e d/ N ot  R es ol v e d 
−   T h e  a d v ers e  e v e nt its elf is still  pr es e nt  a n d  o bs er v a bl e.  
•   4  =  F at al  
9. 2. 7.   
Ot h e r  A cti o n  T a k e n f o r  E v e nt  
•   1  =  N o n e. 
−   N o tr e at m e nt  w as r e q uir e d.  
•   2  =  M e di c ati o n r e q uir e d. 
−   Pr es cri pti o n  a n d/ or  o v er-t h e- c o u nt er  m e di c ati o n  w as r e q uir e d t o tr e at t h e 
a d v ers e  e v e nt.  
•   3  =  H os pit ali z ati o n  or  pr ol o n g ati o n  of  h os pit ali z ati o n r e q uir e d. 
−   H os pit ali z ati o n  w as r e q uir e d  or  pr ol o n g e d  d u e t o t h e  a d v ers e  e v e nt, 
w h et h er  or  n ot  m e di c ati o n  w as r e q uir e d. 
•   4  =  Ot h er.  
9. 3.   
S e ri o us  A d v e rs e  E v e nt  R e p o rti n g – P r o c e d u r e  F o r I n v esti g at o rs  
9. 3. 1.   
I niti al  R e p o rts 
All  A Es  a n d  S A Es  will  b e r e p ort e d i n t h e  C R F/ e C R F.   All  S A Es  m ust  b e r e p ort e d  o n  a 
D aii c hi  S a n k y o  S eri o us  A d v ers e  E v e nt  R e p ort ( S A V E R) f or m  wit hi n  2 4  h o urs  of 
a w ar e n ess,  a n d  usi n g t h e  d esi g n at e d f a x tr a ns mitt al f or m.   
All  e v e nts (s eri o us  a n d  n o n-s eri o us)  m ust  b e r e p ort e d  wit h t h e I n v esti g at or’s  ass ess m e nt 
of t h e  e v e nt’s s eri o us n ess, s e v erit y,  a n d  c a us alit y t o t h e  bli n d e d st u d y  dr u g.   A  d et ail e d 
n arr ati v e s u m m ari zi n g t h e  c o urs e  of t h e  e v e nt, i n cl u di n g its  e v al u ati o n, tr e at m e nt,  a n d 
o ut c o m e s h o ul d  b e  pr o vi d e d.   S p e cifi c  or  esti m at e d  d at es  of  e v e nt  o ns et, tr e at m e nt,  a n d 
r es ol uti o n s h o ul d  b e i n cl u d e d  w h e n  a v ail a bl e.   M e di c al  hist or y,  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns, 
a n d l a b or at or y  d at a t h at  ar e r el e v a nt  t o t h e  e v e nt s h o ul d  als o  b e s u m m ari z e d i n t h e 
n arr ati v e.   F or f at al  e v e nts, t h e  n arr ati v e s h o ul d st at e  w h et h er  a n  a ut o ps y  w as  or  will  b e 
p erf or m e d,  a n d i n cl u d e t h e r es ults, if  a v ail a bl e.   S o ur c e  d o c u m e nts  will  b e r et ai n e d i n t h e 
sit e’s fil es  a n d s h o ul d  n ot  b e s u b mitt e d t o t h e  S p o ns or f or  S A E r e p orti n g  p ur p os es. 
Ur g e nt s af et y  q u eri es  m ust  b e f oll o w e d  u p  a n d  a d dr ess e d  pr o m ptl y.   F oll o w- u p 
i nf or m ati o n  a n d r es p o ns e t o  n o n ur g e nt s af et y  q u eri es s h o ul d  b e  c o m bi n e d f or r e p orti n g t o 
pr o vi d e t h e  m ost  c o m pl et e  d at a  p o ssi bl e  wit hi n  e a c h f oll o w - u p.  
S e e  S e cti o n  1 5. 2. 3  f or  c o nt a ct i nf or m ati o n f or  S A E r e p orti n g.   Pl e as e  c all t h e l o c al  S A E 
H otli n e (s e e  St u d y  M a n u al)  or  y o ur st u d y  m o nit or f or  a n y  q u esti o ns  o n  S A E r e p orti n g. 
9. 3. 2.   
N otif yi n g  R e g ul at o r y  A ut h o riti es,  I n v esti g at o rs, I R B/ E C,  a n d  C o m p et e nt 
A ut h o riti es  
D aii c hi  S a n k y o  a n d/ or  C R O  will i nf or m I n v esti g at ors,  I R Bs/ E Cs,  a n d r e g ul at or y 
a ut h oriti es  of  a n y  S us p e ct e d  U n e x p e ct e d  S eri o us  A d v ers e  E v e nt  R e a cti o ns ( S U S A Rs) 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  5 2  of  7 7 
o c c urri n g i n  ot h er st u d y  c e nt ers  or  ot h er  D aii c hi  S a n k y o st u di es  of t h e i n v esti g ati o n al 
pr o d u ct,  as  a p pr o pri at e  p er l o c al r e p orti n g r e q uir e m e nts . 
I n t h e  U S,  u p o n r e c ei pt  of t h e  S p o ns or’s  n otifi c ati o n  of  S U S A Rs t h at  o c c urr e d  wit h t h e 
in v esti g ati o n al  pr o d u ct,  u nl ess  d el e g at e d t o t h e  S p o ns or, it is t h e I n v esti g at or’s 
r es p o nsi bilit y t o i nf or m t h e I R B  p er  S p o ns or’s i nstr u cti o n. 
I n t h e  E ur o p e a n  E c o n o mi c  Ar e a st at es, it is t h e  S p o ns or’s r es p o nsi bilit y t o r e p ort 
S U S A Rs t o  all  E Cs.  
9. 4.   
E x p os u r e I n  Ut e r o  D u ri n g  Cli ni c al  St u di es  
D aii c hi  S a n k y o  m ust  b e  n otifi e d  of  a n y s u bj e ct  w h o  b e c o m es  pr e g n a nt  w hil e r e c ei vi n g  or 
u p t o t h e l ast s af et y f oll o w -u p  visit ( 9 0  d a ys  aft er t h e l ast  a d mi nistr ati o n  of st u d y 
m e di c ati o n  or  wit h dr a w al fr o m t h e st u d y,  w hi c h e v er  o c c urs l at er). 
Alt h o u g h  pr e g n a n c y is  n ot t e c h ni c all y  a n  a d v e rs e  e v e nt,  all  pr e g n a n ci es  m ust  b e f oll o w e d 
t o  c o n cl usi o n t o  d et er mi n e t h eir  o ut c o m e.   T his i nf or m ati o n is i m p ort a nt f or  b ot h  dr u g 
s af et y  a n d  p u bli c  h e alt h  c o n c er ns.  It is t h e r es p o nsi bilit y  of t h e I n v esti g at or,  or  d esi g n e e, 
t o r e p ort  a n y  pr e g n a n c y i n  a fe m al e  s u bj e ct  usi n g t h e  E x p os ur e I n  Ut er o ( EI U)  R e p orti n g 
f or m.   Pl e as e  c o nt a ct  y o ur st u d y  m o nit or t o r e c ei v e t h e  EI U  R e p orti n g  F or m  u p o n 
l e ar ni n g  of  a  pr e g n a n c y.   T h e I n v esti g at or s h o ul d  m a k e  e v er y  eff ort t o f oll o w t h e s u bj e ct 
u ntil  c o m pl eti o n  of t h e  pr e g n a n c y.  If t h e  o ut c o m e  of t h e  pr e g n a n c y  m e ets t h e  crit eri a f or 
i m m e di at e  cl assifi c ati o n  as  a  S A E (i e,  p ost p art u m  c o m pli c ati o ns, s p o nt a n e o us  a b orti o n, 
still birt h,  n e o n at al  d e at h,  or  c o n g e nit al  a n o m al y, i n cl u di n g t h at i n  a n  a b ort e d f et us), t h e 
I n v esti g at or s h o ul d f oll o w t h e  pr o c e d ur es f or r e p orti n g  S A Es  o utli n e d i n  S e cti o n  9. 3.   
9. 5.   
Cli ni c al  L a b o r at o r y  E v al u ati o ns 
T h e f oll o wi n g  cli ni c al l a b or at or y t ests  will  b e  p erf or m e d:  
•   H e m at ol o g y  v ari a bl es , i n cl u di n g  b ut  n ot li mit e d t o r e d  bl o o d  c ell  c o u nt,  h e m o gl o bi n, 
h e m at o crit,  pl at el et  c o u nt,  a n d  w hit e  bl o o d  c ell  c o u nt  wit h  5 -p art  diff er e nti al, 
i n cl u di n g  a bs ol ut e  n e utr o p hil  c o u nt 
•   S er u m  c h e mistr y  v ari a bl es , i n cl u di n g  b ut  n ot li mit e d t o c al ci u m,  gl u c os e, s er u m 
cr e ati ni n e,  bl o o d  ur e a  nitr o g e n,  as p art at e  a mi n otr a nsf er as e , al a ni n e  a mi n otr a nsf er as e , 
al k ali n e  p h os p h at as e, t ot al  a n d  dir e ct  bilir u bi n, s o di u m,  p ot assi u m,  bi c ar b o n at e,  a n d 
c hl ori d e 
•   Uri n al ysis  v ari a bl es , i n cl u di n g  b ut  n ot li mit e d t o  pr ot ei n,  gl u c os e,  bl o o d,  mi cr os c o p y 
ass ess m e nts,  a n d s p e cif i c  gr a vit y 
•   C o a g ul ati o n: I N R , P T , a P T T ,  a n d fi bri n o g e n 
•   S er u m  pr e g n a n c y t est  (f or  w o m e n  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al) 
All l a b or at or y  v al u es  m ust  b e  a p pr ais e d  b y t h e I n v esti g at or  as t o  cli ni c al si g nifi c a n c e.  
All  a b n or m al l a b or at or y  v al u es  c o nsi d er e d  cli ni c all y  si g nifi c a nt  b y t h e I n v esti g at or  m ust 
b e r e c or d e d i n t h e  a d v ers e  e v e nt  p a g e  of t h e  e C R F.   A b n or m al l a b or at or y  v al u es 
o c c urri n g  d uri n g t h e  cli ni c al st u d y  will  b e f oll o w e d  u ntil r e p e at t est r es ults r et ur n t o 
n or m al ( or  b as eli n e), st a bili z e,  or  ar e  n o l o n g er  c li ni c all y si g nifi c a nt. 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  5 3  of  7 7 
9. 6.   
Vit al  Si g ns  
Vit al si g n  m e as ur e m e nts  will i n cl u d e s yst oli c  bl o o d  pr ess ur e,  di ast oli c  bl o o d  pr ess ur e, 
a n d  h e art r at e .  All  m e as ur e m e nts  will  b e t a k e n i n  a s u pi n e  p ositi o n.  
9. 7.   
El e ct r o c a r di o g r a ms  
St a n d ar d s u pi n e  1 2- l e a d  E C Gs  will  b e  p erf or me d  b y  q u alifi e d t e c h ni ci a ns i n tri pli c at e  o n 
t h e  E C G  m a c hi n e  d e di c at e d t o t his st u d y.   El e ctr o c ar di o gr a ms  will  b e r e vi e w e d  at t h e sit e 
f or tr e at m e nt  of  a n y  ur g e nt iss u es.   T h e  cli ni c al si g nifi c a n c e   of  a n y  E C G  c h a n g e  m ust  b e 
ass ess e d  b y t h e I n v esti g at or i n  t h e  c o nt e xt  of t h e s u bj e ct’s  m e di c al  hist or y,  p h ysi c al 
e x a mi n ati o n,  a n d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns.   T h e I n v esti g at or  or  d el e g at e d  p h ysi ci a n  will 
r e vi e w, si g n,  a n d  d at e  all  E C Gs. 
9. 8.   
P h ysi c al  Fi n di n gs  
A  c o m pl et e  p h ysi c al  e x a mi n ati o n,  wit h t h e  e x c e pti o n  of t h e  g e nit o uri n ar y s yst e m  a n d 
pr ost at e,  will  b e  p erf or m e d  o n  e a c h s u bj e ct  at  b as eli n e  pri or t o  d osi n g,  at  dis c h ar g e,  a n d 
at t h e f oll o w  u p  visit  o n  D a y  3 0. 
B o d y  w ei g ht  will  b e  m e as ur e d ( or  b est  esti m at e d if  n ot f e asi bl e t o  m e as ur e)  f or  all 
s u bj e cts pri or t o  e nr oll m e nt f or  q u alifi c ati o n. 
9. 9.   
Ot h e r  S af et y  Ass ess m e nts  
9. 9. 1.   
Bl e e di n g  
Bl e e di n g  will  b e  ass ess e d  a n d  c at e g ori z e d   as sI C H,  a n y I C H,  or  n o n-I C H  m aj or  bl e e di n g 
( as  d efi n e d  b y  TI MI  crit eri a).  All  bl e e di n g  e v e nts  will  b e  ass ess e d  b y t h e  Pri n ci p al 
I n v esti g at or.  I n  a d diti o n, a n y I C H  e v e nt  will  b e  c e ntr all y  ass ess e d  b y  2  e xt er n al  bli n d e d 
r e vi e w ers ( 1  n e ur or a di ol o gist  a n d  1  n e ur ol o gist).   T his r e vi e w is i n d e p e n d e nt  of t h e 
Pri n ci p al I n v esti g at or’s  ass ess m e nt.  
All  sI C H  e v e nts will  b e  cl assifi e d  a c c or di n g t o  cli ni c al  a n d  C T  crit er i a.   H e m orr h a gi c 
i nf ar cti o n  1 ( HI 1) is  d efi n e d  as s m all  p et e c hi a e  al o n g t h e  m ar gi ns  of t h e i nf ar ct; 
h e m orr h a gi c i nf ar cti o n  2 ( HI 2) is  d efi n e d  as  c o nfl u e nt  p et e c hi a e  wit hi n t h e i nf ar ct e d  ar e a 
b ut  n o s p a c e- o c c u p yi n g  eff e ct;  p ar e n c h y m al  h e m orr h a g e ( P H 1)  is  d efi n e d  as  bl o o d  cl ots 
i n  3 0 %  or l ess  of t h e i nf ar ct e d  ar e a  wit h s o m e sli g ht s p a c e-o c c u p yi n g  eff e ct;  a n d 
p ar e n c h y m al  h e m orr h a g e ( P H 2)  is  d efi n e d  as  bl o o d  cl ots i n  m or e t h a n  3 0 %  of t h e 
i nf ar ct e d  ar e a  wit h s u bst a nti al s p a c e-o c c u p yi n g  eff e ct.   S y m pt o m ati c i ntr a cr a ni al 
h e m orr h a g e is  d efi n e d  as ( E ur o p e a n  C o o p er ati v e  A c ut e  Str o k e  St u d y [ E C A S S ] crit eri a 2) 
bl o o d  at  a n y sit e i n t h e  br ai n  o n t h e  C T s c a n ( as  c e ntr all y  ass ess e d  b y t h e  e xt er n al  bli n d e d 
r e vi e w ers, i n d e p e n d e nt of t h e  ass ess m e nt  b y t h e  I n v esti g at or),  d o c u m e nt ati o n  b y t h e 
I n v esti g at or  of  cli ni c al  d et eri or ati o n,  or  a d v ers e  e v e nts in di c ati n g  cli ni c al  w ors e ni n g 
( e g, dr o wsi n ess, i n cr e as e  of  h e mi p ar esis)  or  c a usi n g  a  d e cr e as e i n t h e  NI H S S s c or e  of  4 
or  m or e  p oi nts,  a n d i ntr a cr a ni al  h e m orr h a g e is  d et er mi n e d  as t h e  p r e d o mi n a nt  c a us e  of 
cli ni c al  d et eri or ati o n.  
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  5 4  of  7 7 
N o n -I C H  m aj or  bl e e di n g is  d efi n e d  as ( TI MI  h e m orr h a g e  crit eri a)  cli ni c all y si g nifi c a nt 
o v ert si g ns  of  h e m orr h a g e  ass o ci at e d  wit h  a  dr o p i n  h e m o gl o bi n  of  >  5  g/ d L ( or,  w h e n 
h e m o gl o bi n is  n ot  a v ail a bl e,  a n  a bs ol ut e  dr o p i n  h e m at o crit  of  >  1 5 %). 
9. 9. 2.   
N e u r ol o gi c  F u n cti o n  
N e ur ol o gi c f u n cti o n  will  b e  m e as ur e d  usi n g t h e  NI H S S. 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
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All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
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Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  5 5  of  7 7 
1 0.   
O T H E R  A S S E S S M E N T S  
F u n cti o n al  o ut c o m e  will  b e  ass ess e d  usi n g  m R S . 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
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All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  5 6  of  7 7 
1 1.   
S T A TI S TI C A L  M E T H O D S  
D et ail e d st atisti c al  m et h o ds  will  b e  d es cri b e d i n  a  St atisti c al  A n al ysis  Pl a n  or  d at a 
a n al ysis  pl a n.   T h e  a n al ysis  pl a n  will  b e fi n ali z e d  pri or t o  d at a b as e l o c k . 
1 1. 1.   
A n al ysis  S ets 
T h e f oll o wi n g  a n al ysis s ets  will  b e  us e d  d uri n g t his st u d y: 
T h e  r a n d o mi z e d  a n al ysis s et  will i n cl u d e  all s u bj e cts  w h o si g n e d ( or si g n e d  b y t h eir 
le g all y  a c c e pt a bl e r e pr es e nt ati v e) t h e I C F  a n d  w er e r a n d o mi z e d i nt o t h e st u d y.  
T h e s af et y  a n al ysis s et  will i n cl u d e  all s u bj e cts  w h o r e c ei v e d  at l e ast  1  d os e  of 
i n v esti g ati o n al  pr o d u ct.   
T h e  P K  a n al ysis s et  will i n cl u d e  all s u bj e cts  w h o r e c ei v e d  a  d os e  of  D S - 1 0 4 0 b  a n d  h a v e 
s uffi ci e nt  pl as m a  c o n c e ntr ati o n  d at a f or  D S -1 0 4 0 a t o  c h ar a ct eri z e t h e  P K  p ar a m et ers.    
T h e  P D  a n al ysis s et  will i n cl u d e  all s u bj e cts  w h o r e c ei v e d  a  d os e  of st u d y  m e di c ati o n  a n d 
h a v e  at l e ast  1  p ost d os e  P D  ass ess m e nt.  
1 1. 2.   
G e n e r al  St atisti c al  C o nsi d e r ati o ns 
T h e  pri m ar y  a n al ysis is t o  ass ess t h e s af et y  a n d t ol er a bilit y  of  D S - 1 0 4 0 b i n s u bj e cts  wit h 
AI S . 
I n  all t h e  a n al ys es, d at a  will  b e t a b ul at e d  wit h  d es cri pti v e s u m m ar y st atisti cs  f or 
e x pl or at or y  a n d  h y p ot h esis- g e n er ati n g  p ur p os e.   N o i m p ut ati o n  will  b e  p erf or m e d f or 
dr o p o uts  or  missi n g  d at a.  
All  q u a ntit ati v e  P K,  P D,  a n d s af et y  d at a  will  b e t a b ul at e d  wit h  d es cri pti v e s u m m ar y 
st atisti cs:  arit h m eti c  m e a n;  st a n d ar d  d e vi ati o n ( S D) ;  m e di a n,  mi ni m u m  a n d  m a xi m u m 
v al u es;  n u m b er  of  o bs er v ati o ns.  I n  a d diti o n,  g e o m etri c  m e a n  a n d  t h e  c o effi ci e nt  of 
v ari ati o n  ( %C V ) f or g e o m etri c  m e a n  will  als o  b e  c al c ul at e d  f or A U C 0- i nf,  A U Cl ast, a n d  
C m a x .   Fr e q u e n c y  c o u nts  a n d  p er c e nt a g es  will  b e  pr o vi d e d f or  c at e g ori c al  d at a.  
S u m m ari es  will  b e  pr o vi d e d f or  e a c h  a cti v e  d os e  ar m  a n d  o n t h e  p o ol e d  pl a c e b o  ar m.  
W h e n  d at a  ar e  a v ail a bl e f or  b ot h  pr e d os e  a n d  p ost d os e  ass ess m e nts, s u m m ari es  will  b e 
pr o vi d e d  o n  pr e d os e  ass ess m e nts,  p ost d os e  ass ess m e nts,  a n d  c h a n g e fr o m  pr e d os e t o 
p ost d os e  ass ess m e nts, r es p e cti v el y. 
R es ults fr o m  pl a c e b o -tr e at e d s u bj e cts  will  b e  p o ol e d  a cr oss  c o h orts 
1 1. 3.   
St u d y  P o p ul ati o n  D at a  
D e m o gr a p hi c  c h ar a ct eristi cs  will  b e  s u m m ari z e d f or t h e r a n d o mi z e d  a n al ysis s et  a n d 
pr es e nt e d  a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt t o  w hi c h t h e y  w er e r a n d o mi z e d.   T h e  n u m b er  of 
s u bj e cts  w h o  c o m pl et e t h e st u d y  will  b e  pr es e nt e d.    T h e ti mi n g  a n d  pri m ar y r e as o n f or 
wit h dr a w al  will  b e s u m m ari z e d.   I n cl usi o n  of s u bj e cts i n  e a c h  of t h e  d efi n e d  a n al ysis s ets 
will  als o  b e s u m m ari z e d.    C o nti n u o us  d e m o gr a p hi c  v ari a bl es f or  all s u bj e cts  will  b e 
s u m m ari z e d  wit h  d es cri pti v e st atisti cs.   C at e g ori c al  d e m o gr a p hi c  v ari a bl es  will  b e 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  5 7  of  7 7 
s u m m ari z e d  wit h fr e q u e n c y  c o u nts  a n d  c orr es p o n di n g  p er c e nt a g es.   P o ol e d  pl a c e b o  d at a 
of  all  c o h orts  will  b e s u m m ari z e d.  
1 1. 4.   
Effi c a c y  A n al ys es 
N ot  a p pli c a bl e.  
1 1. 5.   
P h a r m a c o ki n eti c/ P h a r m a c o d y n a mi c  A n al ys es  
1 1. 5. 1.   
P h a r m a c o ki n eti c  A n al ys es  
D es cri pti v e st atisti cs (s a m pl e si z e [ N],  n u m b er  missi n g [ N  missi n g],  arit h m eti c  m e a n, 
S D,  % C V ,  mi ni m u m,  m a xi m u m,  a n d  m e di a n)of  D S - 1 0 4 0 a pl as m a  c o n c e ntr ati o ns  at  e a c h 
s a m pli n g ti m e  p oi nt  a n d  all  P K  p ar a m et ers , i n cl u di n g  uri n ar y  P K will  b e  pr es e nt e d  b y 
d os e.  I n  a d diti o n, t h e  g e o m etri c  m e a n  a n d  % C V  f or  g e o m etri c  m e a n  will  als o  b e 
c al c ul at e d f or t h e  P K  p ar a m et ers  A U C 0- i nf,  A U Cl ast,  a n d  Cm a x .  
M e a n  a n d  m e di a n  pl as m a  c o n c e ntr ati o n  v ers us ti m e  d at a  will  b e  pr es e nt e d  gr a p hi c all y  f or 
all tr e at m e nts  usi n g  ori gi n al  a n d s e mi -l o g s c al es. 
A ct u al s a m pli n g ti m es t h at  diff er fr o m t h e s c h e d ul e d s a m pli n g ti m es  b y  m or e t h a n 
5  mi n ut es  wit hi n t h e first  h o ur,  or  b y  m or e t h a n  3 0  mi n ut es  wit hi n t h e first  1 2  h o urs,  or 
b y  m or e t h a n  1  h o ur t h er e aft e r,  will  b e list e d  b ut  e x cl u d e d fr o m s u m m ar y st atisti cs at 
e a c h ti m e p oi nt  a n d  m e a n  a n d  m e di a n  gr a p hs. 
T h e r el ati o ns hi p  b et w e e n  d os e  a n d  e x p os ur e  p ar a m et ers ( A U C 0- i nf,  A U Cl ast,  a n d  Cm a x ) 
will  b e  e x a mi n e d  gr a p hi c all y.  
1 1. 5. 2.   
P h a r m a c o d y n a mi c  A n al ys es 
R a w  v al u es f or t ot al  T A FI a  a cti vit y,  cl ot l ysis ti m e ,  D-di m er  will  b e  pr es e nt e d 
gr a p hi c all y  b y s u bj e ct,  a n d  will  als o  b e s u m m ari z e d  b y ti m e  p oi nt  a n d tr e at m e nt.   C h a n g e 
fr o m  b as eli n e  v al u es ( a bs ol ut e  v al u e  a n d  p er c e nt a g e)  will  als o  b e s u m m ari z e d.   P o ol e d 
pl a c e b o  d at a  of  a ll  c o h orts  will  b e s u m m ari z e d. 
R e c a n ali z ati o n  will  b e  ass ess e d  usi n g  TI MI r e p erf usi o n  crit eri a.   R a w  v al u es  of 
r e p erf usi o n s c or e  will  b e  pr es e nt e d  gr a p hi c all y  b y s u bj e ct,  a n d  will  als o  b e s u m m ari z e d 
b y tr e at m e nt.   C h a n g e fr o m  b as eli n e  v al u es  will  b e s u m m ar i z e d.   T h e s hift ( b as eli n e t o 
p osttr e at m e nt)  of t h e  n u m b er  a n d  p er c e nt a g e  of s u bj e cts i n  TI MI r e p erf usi o n  crit eri a  will 
b e t a b ul at e d  b y tr e at m e nt.   P o ol e d  pl a c e b o  d at a  of  all  c o h orts  will  b e s u m m ari z e d. 
1 1. 5. 3.   
Bi o m a r k e r  a n d  E x pl o r at o r y  A n al ys es 
E x pl or at or y  P G x  a n al ys es f or t h e  p ot e nti al  pr e di cti v e  b e n efits  of  D S- 1 0 4 0 b  m a y  b e 
ass ess e d l at er i n  a s e p ar at e r e p ort . 
1 1. 6.   
S af et y  A n al ys es 
S af et y  p ar a m et ers  will i n cl u d e  S A E,  T E A Es,  p h ysi c al  e x a mi n ati o n fi n di n gs,  vit al si g ns 
m e as ur e m e nts, st a n d ar d  cli ni c al l a b or at or y  p ar a m et ers  (s er u m  c h e mistr y,  h e m at ol o g y, 
ur i n al ysis,  a n d  c o a g ul ati o n  p ar a m et ers),  a n d  E C G  p ar a m et ers. 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  5 8  of  7 7 
S af et y  a n al ys es i n  g e n er al  will  b e  d es cri pti v e  a n d  will  b e  pr es e nt e d i n t a b ul ar f or m at  wit h 
t h e  ap pr o pri at e s u m m ar y st atisti cs.  
V al u es f or s af et y  ass ess m e nts  will  b e s u m m ari z e d  b y tr e at m e nt  gr o u p.   R es ults fr o m 
pl a c e b o -tr e at e d s u bj e cts  will  b e  p o ol e d  a cr oss  c o h orts. 
1 1. 6. 1.   
A d v e rs e  E v e nt  A n al ys es  
R es ults fr o m  pl a c e b o s u bj e cts  will  b e  p o ol e d  a cr oss  c o h orts. 
A  T E A E is  d efi n e d  as  a n  a d v ers e  e v e nt t h at:  e m er g es  d uri n g t h e tr e at m e nt  p eri o d (fr o m 
first  d os e  d at e u n til  3 0  d a ys  aft er t h e l ast  d osi n g  d at e),  h a vi n g  b e e n  a bs e nt  at  pr e d os e;  or 
r e e m er g es  d uri n g tr e at m e nt,  h a vi n g  b e e n  pr es e nt  at  b as eli n e  b ut st o p p e d  pri or t o 
tr e at m e nt;  or  w ors e ns i n s e v erit y  aft er st arti n g tr e at m e nt r el ativ e t o t h e  pr e d os e  st at e, 
w h e n t h e  a d v ers e  e v e nt is  c o nti n u o us. 
A d v ers e  e v e nts  will  b e  c o d e d  usi n g  M e di c al  Di cti o n ar y f or  R e g ul at or y  A cti viti es 
(M e d D R A ) a n d  will  b e s u m m ari z e d  a n d list e d  b y tr e at m e nt,  S yst e m  Or g a n  Cl ass  ( S O C), 
a n d  pr ef err e d t er m.  
T h e  n u m b er  a n d  p er c e nt a g e  of s u bj e cts r e p orti n g  T E A Es  will  b e t a b ul at e d  b y  S O C   a n d 
pr ef err e d t er m.    
Si mil arl y, t h e  n u m b er  a n d  p er c e nt a g e  of s u bj e cts r e p orti n g tr e at m e nt  e m er g e nt  S A Es  will 
b e t a b ul at e d,  as  w ell  as  T E A Es/ S A Es  c o nsi d er e d r el at e d t o  D S - 1 0 4 0 b.  
A  b y s u b j e ct  a d v ers e  e v e nt (i n cl u di n g  T E A Es)  d at a listi n g i n cl u di n g,  b ut  n ot li mit e d t o, 
v er b ati m t er m,  pr ef err e d t er m,  S O C ,  a n d r el ati o ns hi p t o st u d y  dr u g  will  b e  pr o vi d e d. 
D e at hs,  ot h er  S A Es,  a n d  ot h er si g nifi c a nt  a d v ers e  e v e nts , i n cl u di n g t h os e l e a di n g t o 
p er m a n e nt  dis c o nti n u ati o n fr o m  D S- 1 0 4 0 b ,  will  b e list e d. 
1 1. 6. 2.   
Cli ni c al  L a b o r at o r y  E v al u ati o n  A n al ys es 
D es cri pti v e st atisti cs  b y tr e at m e nt  will  b e  pr o vi d e d f or t h e  cli ni c al l a b or at or y t est r es ults 
( h e m at ol o g y, s er u m  c h e mistr y,  uri n al ysis,  a n d  c o a g ul ati o n)  a n d  c h a n g es fr o m  b as eli n e  b y 
s c h e d ul e d ti m e  of  e v al u ati o n.   P er c e nt a g e  c h a n g e fr o m  b as eli n e  will  als o  b e s u m m ari z e d 
f or  c o a g ul ati o n  v ari a bl es.  Cli ni c al l a b or at or y  v al u es  will  b e s u m m ari z e d  b y tr e at m e nt 
a n d list e d  wit h  a b n or m al  v al u es fl a g g e d. 
A b n or m al l a b or at or y r es ults  will  b e  e v al u at e d .   A s hift t a bl e (i n  c at e g ori es  of l o w,  n or m al 
a n d  hi g h,  w h e n  a p pr o pri at e)  will  b e  pr o vi d e d f or s el e ct e d  cli ni c al l a b or at or y t ests.  
A b n or m al  cli ni c al l a b or at or y t est r es ults  d e e m e d  of  cli ni c al si g nifi c a n c e  will  b e list e d.  
D at a f or  P T , I N R,  a n d  a P T T  will  b e s u m m ari z e d  wit h  d es cri pti v e st atisti cs  b y tr e at m e nt. 
1 1. 6. 3.   
Vit al  Si g n  A n al ys es 
D es cri pti v e st atisti cs  will  b e  pr o vi d e d f or t h e  vit al si g ns  m e as ur e m e nts  a n d  c h a n g es fr o m 
b as eli n e  b y s c h e d ul e d ti m e  of  e v al u ati o n.   Vit al si g ns  will  b e s u m m ari z e d  b y tr e at m e nt 
a n d list e d  wit h  a b n or m al  v al u es fl a g g e d. 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  5 9  of  7 7 
1 1. 6. 4.   
El e ct r o c a r di o g r a m  A n al ys es  
El e ctr o c ar di o gr a m  p ar a m et ers ( P R,  R R,  Q R S,  Q T,  c orr e ct e d  Q T i nt er v al  usi n g  B a z ett’s 
f or m ul a [Q T c B],  a n d  c orr e ct e d  Q T i nt er v als  usi n g  Fri d eri ci a’s f or m ul a  [Q T c F] )  will  b e 
s u m m ari z e d  b y tr e at m e nt  usi n g  d es cri pti v e st atisti cs f or  a ct u al  v al u es  a n d f or  c h a n g es 
fr o m  b as eli n e  b y s c h e d ul e d ti m e  of  e v al u ati o n.   T h e  c orr e ct e d  Q T i nt er v als  usi n g  B a z ett’s 
a n d  Fri d eri ci a’s f or m ul a  will  b e  c al c ul at e d  as f oll o ws:  Q T c B  =  Q T/( R R) ^ 1/ 2  a n d  Q T c F  = 
Q T/( R R) ^ 1/ 3.  
T h e i n ci d e n c e  of  n ot a bl e  E C G  c h a n g es i n  m a xi m u m  a bs ol ut e  Q T,  Q T c F  a n d  Q T c B 
i nt er v als ( >  4 5 0,  >  4 8 0,  a n d  >  5 0 0  ms)  o v er  all  p ost d os e  e v al u ati o ns,  as  w ell  as i n  Q T, 
Q T c F  a n d  Q T c B  m a xi m u m  c h a n g es fr o m  b as eli n e ( >   3 0  a n d  >  6 0  ms)  o v er  all  p ost d os e 
e v al u ati o ns  will  b e s u m m ari z e d.   A listi n g  of  E C G  d at a  will  b e  pr o vi d e d.  
El e ctr o c ar di o gr a m  v al u es  will  b e s u m m ari z e d  b y tr e at m e nt  a n d list e d  wit h  a b n or m al 
v al u es fl a g g e d. 
1 1. 6. 5.   
P h ysi c al  Fi n di n g  A n al ys es  
P h ysi c al  e x a mi n ati o n  d at a  at  e a c h  e v al u ati o n  will  b e list e d.   S u bj e cts  wit h  cli ni c all y 
si g nifi c a nt  a b n or m al fi n di n gs  will  b e  n ot e d i n t h e  d at a listi n g.  
1 1. 6. 6.   
Ot h e r  S af et y  A n al ys es  
1 1. 6. 6. 1.   Bl e e di n g  
Bl e e di n g  e v e nts  will  b e s u m m ari z e d  as  t h e f oll o wi n g  c at e g ori es:  sI C H,  a n y I C H,  or 
n o n- I C H  m aj or  bl e e di n g.   T h e  n u m b er  a n d  per c e nt a g e  of s u bj e cts  e x p eri e n ci n g t h es e 
bl e e di n g  e v e nts  will  b e t a b ul at e d  b y tr e at m e nt.    R es ults fr o m  pl a c e b o-tr e at e d s u bj e cts 
will  b e  p o ol e d  a cr oss  c o h orts. 
1 1. 6. 6. 2.   N e u r ol o gi c f u n cti o n  
N e ur ol o gi c f u n cti o n  will  b e  ass ess e d  usi n g t h e  NI H S S.   R a w  v al u es  of t h e  NI H S S s c or e 
will  b e  pr es e nt e d  gr a p hi c all y  b y s u bj e ct,  a n d  will  als o  b e s u m m ari z e d  b y tr e at m e nt.  
C h a n g e fr o m  b as eli n e  v al u es  will  b e s u m m ari z e d.   T h e  n u m b er  a n d  p er c e nt a g e  of 
s u bj e cts  of  0  or  1  p oi nt  of  p ost d os e  NI H S S a n d  4  p oi nts   or  m or e i m pr o v e m e nt  of  NI H S S 
will  b e t a b ul at e d  b y s c h e d ul e d ti m e  of  e v al u ati o n  a n d  tr e at m e nt.   P o ol e d  pl a c e b o  d at a  of 
all  c o h orts  will  b e s u m m ari z e d.  
1 1. 7.   
Ot h e r  A n al ys es  
F u n cti o n al  o ut c o m e  will  b e  ass ess e d  usi n g  t h e m R S.   R a w  v al u es  of  m R S s c or es  will  b e 
pr es e nt e d  gr a p hi c all y  b y s u bj e ct,  a n d  will  als o  b e s u m m ari z e d  b y tr e at m e nt.   C h a n g e 
fr o m  b as eli n e  v al u es (i n cl usi o n/ e x cl usi o n  crit eri a)  will  b e s u m m ari z e d.   T h e  n u m b er  a n d 
p er c e nt a g e  of s u bj e cts   of  0  or  1  p oi nt of  p ost d os e  m R S  will  b e t a b ul at e d  b y s c h e d ul e d 
ti m e  of  e v al u ati o n a n d  tr e at m e nt.   P o ol e d  pl a c e b o  d at a  of  all  c o h orts  will  b e s u m m ari z e d. 
1 1. 8.   
I nt e ri m  A n al ys es  
N o f or m al i nt eri m  a n al ysis is  pl a n n e d.  
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  6 0  of  7 7 
1 1. 9.   
D at a  a n d  S af et y  M o nit o ri n g  B o a r d 
T w o  e xt er n al r e vi e w ers ( 1   n e ur ol o gist  a n d  1  n e ur or a di ol o gist),  w h o  ar e  n ot i n v ol v e d i n 
t h e st u d y  c o n d u ct  a n d  ar e bli n d e d t o t h e tr e at m e nt  assi g n m e nts , will  ass ess  all  c as es  of 
I C H.   T h e  n e ur or a di ol o gist will r e vi e w  all  C T  or  M R s c a n s (i n d e p e n d e nt t o t h e 
I n v esti g at or at sit e),  a n d  cl assif y  a n y I C H  fi n di n gs  a c c or di n g t o t h e  E C A S S  m or p h ol o gi c 
d efi niti o ns.  
T h e  n e ur ol o gist  will  ass ess  w h et h er  n e ur ol o gi c  d et eri or ati o n is  d u e t o  I C H,  or  ot h er 
c a us es.  
D os e  Es c al ati o n  S af et y  D at a  R e vi e w : 
Bli n d e d  cli ni c al  ( bl e e di n g  a n d  ot h er  A Es)  a n d s af et y l a b or at or y  d at a  of  e a c h  c o m pl et e d 
d os e l e v el  will  b e r e vi e w e d  pri or t o  es c al ati o n t o t h e  n e xt  d os e l e v el.   T h e  d os e  es c al ati o n 
d e cisi o n  will  b e  m a d e  b as e d  o n t his  d at a r e vi e w.   P arti ci p a nts i n t h e  d os e  es c al ati o n 
s af et y  d at a r e vi e w  m e eti n gs ar e  t h e f oll o wi n g:  Cli ni c al  St u d y  L e a d er,  M e di c al  M o nit ors 
fr o m t h e S p o ns or  a n d  P A R E X E L ,  e xt er n al r e vi e w ers f or I C H,  Cli ni c al  St u d y  M a n a g er, 
a n d  St atisti ci a n  fr o m t h e S p o ns or. 
1 1. 1 0.   
S a m pl e  Si z e  D et e r mi n ati o n  
T h e s a m pl e si z e f or t his st u d y is  n ot  b as e d  o n st atisti c al  p o w er  c al c ul ati o ns .   T h e  n u m b er 
of s u bj e cts  at  e a c h  d os e l e v el is  c o nsi d er e d s uffi ci e nt t o  a c hi e v e t h e  pri m ar y  o bj e cti v e  of 
t his st u d y. 
At l e ast  8 s u bj e cts  e a c h  will  b e  e nr oll e d i n t h e first  2  c o h orts.   A n  a d diti o n al  e x p a nsi o n 
c o h ort  of  8 s u bj e cts  m a y  b e  a d d e d  d uri n g t h e first  2  c o h orts if  a d diti o n al i nf or m ati o n is 
n e e d e d i n  or d er t o  m o v e f or w ar d  wit h t h e l ast  3  c o h orts.   At l e ast  1 6 s u bj e cts  e a c h  will  b e 
e nr oll e d i n t h e l ast  3  c o h orts:   1 2  of  w hi c h  will  b e r a n d o mi z e d t o  a cti v e tr e at m e nt,  a n d 
4 t o  pl a c e b o tr e at m e nt.   A st o p pi n g r ul e  of sI C H is  pr e d efi n e d:   2  c as es  of sI C H i n 
1 2  a cti v e -tr e at e d s u bj e cts  p er  d os e l e v el,  or  4  c as es  of sI C H i n  a cti v e-tr e at e d s u bj e cts 
c u m ul ati v el y  a cr oss  d os e l e v els .   T his s a m pl e si z e  a n d st o p pi n g r ul e  ar e  d et er mi n e d i n 
c o nsi d er ati o n  of sI C H  o bs er v ati o n  a n d  d os e  es c al ati o n  crit eri a i n s m all  d os e  c o h ort s af et y 
st u di es  c o n d u ct e d  wit h tiss u e  pl as mi n o g e n  a cti v at or. 3, 4   T h e i n ci d e n c e  of sI C H  o bs er v e d 
is  a b o ut  1 6 %  p er  d os e l e v el i n t h es e st u di es.   T h e s a m pl e si z e  a n d st o p pi n g r ul e  of sI C H 
i n  c urr e nt st u d y  ar e  d esi g n e d t o  pr e v e nt  a  gr e at er i n ci d e n c e  of sI C H t h a n  o bs er v e d  wit h 
tiss u e  pl as mi n o g e n  a cti v at or i n s m all  d os e  c o h ort s af et y st u di es. 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  6 1  of  7 7 
1 2.   
D A T A I N T E G RI T Y  A N D  Q U A LI T Y  A S S U R A N C E  
T h e I n v esti g at or/i n v esti g ati o n al sit e  will  p er mit st u d y -r el at e d  m o nit ori n g,  a u dits, I R B/E C 
r e vi e w  a n d r e g ul at or y i ns p e cti o ns  b y  pr o vi di n g  dir e ct  ac c ess t o s o ur c e  d at a/ d o c u m e nts.  
Dir e ct  a c c ess i n cl u d es  p er missi o n t o  e x a mi n e,  a n al y z e,  v erif y,  a n d r e pr o d u c e  a n y r e c or ds 
a n d r e p orts t h at  ar e i m p ort a nt t o t h e  e v al u ati o n  of  a  cli ni c al st u d y.  
1 2. 1.   
M o nit o ri n g  a n d I ns p e cti o ns  
T h e  D S P D  a n d  C R O   m o nit ors  a n d r e g ul at or y  a ut h orit y i ns p e ct ors  ar e r es p o nsi bl e f or 
c o nt a cti n g  a n d  visiti n g t h e I n v esti g at or f or t h e  p ur p os e  of i ns p e cti n g t h e f a ciliti es  a n d, 
u p o n r e q u est, i ns p e cti n g t h e  v ari o us r e c or ds  of t h e st u d y ( e g,  e C R F s, s o ur c e  d at a,  a n d 
ot h er  p erti n e nt  d o c u m e nts). 
T h e  m o nit or is  r es p o nsi bl e f or  visiti n g sit e(s)  at r e g ul ar i nt er v als t hr o u g h o ut t h e st u d y t o 
v erif y  a d h er e n c e t o t h e  pr ot o c ol;  c o m pl et e n ess,  a c c ur a c y,  a n d  c o nsist e n c y  of t h e  d at a; 
a n d  a d h er e n c e t o I nt er n ati o n al  C o nf er e n c e  o n  H ar m o nis ati o n   G C P  a n d l o c al r e g ul ati o ns 
o n t h e  c o n d u ct  of  cli ni c al r es e ar c h.   T h e  m o nit or is r es p o nsi bl e f or i ns p e cti n g t h e  e C R F s 
a n d  e ns uri n g  c o m pl et e n ess  of t h e st u d y  ess e nti al  d o c u m e nts.   T h e  m o nit or s h o ul d  h a v e 
a c c ess t o s u bj e ct  m e di c al r e c or ds  a n d  ot h er st u d y -r el at e d r e c or ds  n e e d e d t o  v erif y t h e 
e ntri es  o n t h e  e C R F s. 
T h e  m o nit or  will  c o m m u ni c at e  d e vi ati o ns fr o m t h e  pr ot o c ol,  S O Ps,  G C P  a n d  a p pli c a bl e 
r e g ul ati o ns t o t h e I n v esti g at or  a n d  will  e ns ur e t h at  a p pr o pri at e  a cti o n  d esi g n e d t o  pr e v e nt 
r e c urr e n c e  of t h e  d et e ct e d  d e vi ati o ns is t a k e n  a n d  d o c u m e nt e d. 
T h e I n v esti g at or  a gr e es t o  c o o p er at e  wit h t h e  m o nit or t o  e ns ur e t h at  a n y  pr o bl e ms 
d et e ct e d i n t h e  c o urs e  of t h es e  m o nit ori n g  visits  ar e  a d dr ess e d  a n d  d o c u m e nt e d. 
I n  a c c or d a n c e  wit h Int er n ati o n al  C o nf er e n c e  o n  H ar m o nis ati o n   G C P  a n d t h e  S p o ns or’s 
a u dit  pl a ns, t his st u d y  m a y  b e s el e ct e d f or  a u dit  b y r e pr es e nt ati v es fr o m  t h e S p o ns or.  
I ns p e cti o n  of sit e f a ciliti es ( e g,  p h ar m a c y,  dr u g st or a g e  ar e as, l a b or at ori es, et c)  a n d 
r e vi e w  of st u d y-r el at e d r e c or ds  will  o c c ur i n  or d er t o  e v al u at e t h e st u d y  c o n d u ct  a n d 
c o m pli a n c e  wit h t h e  pr ot o c ol, I nt er n ati o n al  C o nf er e n c e  o n  H ar m o nis ati o n   G C P,  a n d 
a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nts.  
1 2. 2.   
D at a  C oll e cti o n 
T h e  e C R F  c o m pl eti o n s h o ul d  b e  k e pt  c urr e nt t o  e n a bl e t h e  m o nit or t o r e vi e w t h e 
s u bj e ct’s st at us t hr o u g h o ut t h e  c o urs e  of t h e st u d y.   T h e  e C R F  will  b e  c o m pl et e d, 
r e vi e w e d,  a n d si g n e d  off  or  e-si g n e d  b y t h e I n v esti g at or. 
T h e  I n v esti g at or  e-si g ns t h e  e C R F a c c or di n g t o t h e st u d y  d at a fl o w. 
A n y  d at a r e c or d e d  o n t h e st u d y  e C R F  will  b e  c oll e ct e d  a n d i n cl u d e d i n t h e  d at a b as e 
a c c or di n g  t o  C DI S C st a n d ar ds  a n d s u bj e ct e d t o t h e s a m e  pr o c e d ur es  as  ot h er  d at a. 
1 2. 3.   
D at a  M a n a g e m e nt 
E a c h s u bj e ct  will  b e i d e ntifi e d i n t h e  d at a b as e  b y  a  u ni q u e s u bj e ct i d e ntifi er  as  d efi n e d  b y 
t h e S p o ns or. 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  6 2  of  7 7 
T o  e ns ur e t h e  q u alit y  of  cli ni c al  d at a  a cr oss  all s u bj e cts  a n d  sit es,  a  Cli ni c al  D at a 
M a n a g e m e nt r e vi e w  will  b e  p erf or m e d  o n s u bj e ct  d at a  a c c or di n g t o s p e cifi c ati o ns  gi v e n 
t o  D S P D  a n d/ or t h e  C R O.   D at a  will  b e  v ett e d  b ot h  el e ctr o ni c all y  a n d  m a n u all y f or 
e C R Fs t h e  d at a  will  b e  el e ctr o ni c all y  v ett e d  b y  pr o gr a m m e d  d at a  r ul es  wit hi n t h e 
a p pli c ati o n.   Q u eri es  g e n er at e d  b y r ul es  a n d r ais e d  b y r e vi e w ers  will  b e  g e n er at e d  wit hi n 
t h e  El e ctr o ni c  D at a  C a pt ur e (E D C )  a p pli c ati o n.   D uri n g t his r e vi e w, s u bj e ct  d at a  will  b e 
c h e c k e d f or  c o nsist e n c y,  o missi o ns,  a n d  a n y  a p p ar e nt  dis cr e p a n ci es.   T o r es ol v e  a n y 
q u esti o ns  arisi n g fr o m t h e  Cli ni c al /D at a  M a n a g e m e nt r e vi e w  pr o c ess,  q u eri es  will  b e 
r ais e d  a n d r es ol v e d  wit hi n t h e  E D C  a p pli c ati o n. 
D at a r e c ei v e d fr o m  e xt er n al s o ur c es s u c h  as  c e ntr al l a bs  will  b e r e c o n cil e d t o t h e  cli ni c al 
d at a b as e . 
S eri o us  a d v ers e  e v e nts i n t h e  cli ni c al  d at a b as e  will  b e r e c o n cil e d  wit h t h e s af et y  d at a b as e.  
All  a d v ers e  e v e nts  a n d  m e di c al  hist or y  will  b e  c o d e d  usi n g  M e d D R A.   C o n c o mit a nt 
m e di c ati o ns  will  b e  c o d e d  usi n g t h e  c urr e nt  W H O  Dr u g  Di cti o n ar y.  
1 2. 4.   
St u d y  D o c u m e nt at i o n  a n d  St o r a g e 
T h e I n v esti g at or  will  m ai nt ai n  a  Si g n at ur e  List  of  a p pr o pri at el y  q u alifi e d  p ers o ns t o 
w h o m  h e/s h e  h as  d el e g at e d st u d y  d uti es.   All  p ers o ns  a ut h ori z e d t o  m a k e  e ntri es  a n d/ or 
c orr e cti o ns  o n  e C R F s  will  b e i n cl u d e d  o n t h e  Si g n at ur e  List.  
S o ur c e  d o c u m e nts  ar e  ori gi n al  d o c u m e nts,  d at a,  a n d r e c or ds fr o m  w hi c h t h e s u bj e ct’s 
e C R F   d at a  ar e  o bt ai n e d.   T h es e i n cl u d e  b ut  ar e  n ot li mit e d t o  h os pit al r e c or ds,  cli ni c al 
a n d  offi c e  c h arts, l a b or at or y  a n d  p h ar m a c y r e c or ds,  di ari es,  mi cr ofi c h es,  X-r a ys,  a n d 
c orr es p o n d e n c e.  
T h e I n v esti g at or  a n d st u d y st aff  ar e r es p o nsi bl e f or  m ai nt ai ni n g  a  c o m pr e h e nsi v e  a n d 
c e ntr ali z e d fili n g s yst e m ( Tri al  M ast er  Fil e)  of  all st u d y -r el at e d ( ess e nti al) 
d o c u m e nt ati o n, s uit a bl e f or i ns p e cti o n  at  a n y ti m e  b y r e pr es e nt ati v es fr o m  t h e S p o ns or 
a n d/ or  a p pli c a bl e r e g ul at or y  a ut h oriti es.   Ess e nti al  d o c u m e nts i n cl u d e: 
•   S u bj e ct fil es  c o nt ai ni n g  c o m pl et e d  e C R F s, i nf or m e d  c o ns e nts,  a n d s u p p orti n g 
c o pi es  of s o ur c e  d o c u m e nt ati o n (if  k e pt). 
•   St u d y fil es  c o nt ai ni n g t h e  pr ot o c ol  wit h  all  a m e n d m e nts, I n v esti g at or’s 
Br o c h ur e,  c o pi es  of r el e v a nt  ess e nti al  d o c u m e nts r e q uir e d  pri or t o 
c o m m e n ci n g  a  cli ni c al st u d y,  a n d  all  c o rr es p o n d e n c e t o  a n d fr o m t h e I R B/ E C 
a n d t h e  S p o ns or. 
•   R e c or ds r el at e d t o t h e I n v esti g ati o n al  Pr o d u ct(s) i n cl u di n g  a c k n o wl e d g m e nt 
of r e c ei pt  at sit e,  a c c o u nt a bilit y r e c or ds  a n d fi n al r e c o n cili ati o n  a n d  a p pli c a bl e 
c orr es p o n d e n c e.  
I n  a d diti o n,  all  ori gi n al s o ur c e  d o c u m e nts s u p p orti n g  e ntri es i n t h e  eC R F s  m ust  b e 
m ai nt ai n e d  a n d  b e r e a dil y  a v ail a bl e.  
All  ess e nti al  d o c u m e nt ati o n  will  b e r et ai n e d  b y t h e I n v esti g at or  u ntil  at l e ast  2  y e ars  aft er 
t h e l ast  a p pr o v al  of  a  m ar k eti n g  a p pli c ati o n i n  a n I nt er n ati o n al  Co nf er e n c e  o n 
H ar m o nis ati o n  r e gi o n  a n d  u ntil t h er e  ar e  n o  p e n di n g  or  c o nt e m pl at e d  m ar k eti n g 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  6 3  of  7 7 
a p pli c ati o ns i n  a n I nt er n ati o n al  C o nf er e n c e  o n  H ar m o nis ati o n  r e gi o n  or  at l e ast  2  y e ars 
h a v e l a ps e d si n c e t h e f or m al  dis c o nti n u ati o n  of  cli ni c al  d e v el o p m e nt  of t h e 
i n v esti g ati o n al  pr o d u ct.   T h es e  d o c u m e nts s h o ul d  b e r et ai n e d f or  a l o n g er  p eri o d, 
h o w e v er, if r e q uir e d  b y t h e  a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nts  or  b y  a n  a gr e e m e nt  wit h 
t h e S p o ns or.  It is t h e r es p o nsi bilit y  of t h e  S p o ns or t o i nf or m t h e I n v esti g at or /i nstit uti o n 
as t o  w h e n t h es e  d o c u m e nts  n o l o n g er  n e e d t o  b e r et ai n e d. 
N o st u d y  d o c u m e nt s h o ul d  b e  d estr o y e d  wit h o ut  pri or  writt e n  a gr e e m e nt  b et w e e n 
S p o ns or  a n d t h e I n v esti g at or.   S h o ul d t h e I n v esti g at or  wis h t o  assi g n t h e st u d y r e c or ds t o 
a n ot h er  p art y  or  m o v e t h e m t o  a n ot h er l o c ati o n,  h e/s h e  m ust  n otif y  S p o ns or  i n  writi n g  of 
t h e  n e w r es p o nsi bl e  p ers o n  a n d/ or t h e  n e w l o c ati o n. 
1 2. 5.   
R e c o r d  K e e pi n g  
R e c or ds  o f s u bj e cts, s o ur c e  d o c u m e nts,  m o nit ori n g  visit l o gs,  d at a  c orr e cti o n f or ms, 
e C R Fs, i n v e nt or y  of st u d y  pr o d u ct, r e g ul at or y  d o c u m e nts ( e g,  pr ot o c ol  a n d  a m e n d m e nts, 
I R B/ E C  c orr es p o n d e n c e  a n d  a p pr o v als,  a p pr o v e d  a n d si g n e d I C Fs, I n v esti g at or’s 
A gr e e m e nt,  cli ni c al s u p pli es r e c ei pts,  distri b uti o n  a n d r et ur n r e c or ds),  a n d  ot h er  S p o ns or 
c orr es p o n d e n c e  p ert ai ni n g t o t h e st u d y  m ust  b e  k e pt i n  a p pr o pri at e st u d y fil es  at t h e sit e.  
S o ur c e  d o c u m e nts i n cl u d e  all r e c or di n gs  a n d  o bs er v ati o ns  or  n ot ati o ns  of  cli ni c al 
a cti vi ti es  a n d  all r e p orts  a n d r e c or ds  n e c ess ar y f or t h e  e v al u ati o n  a n d r e c o nstr u cti o n  of 
t h e  cli ni c al st u d y.   T h es e r e c or ds  will  b e r et ai n e d i n  a s e c ur e fil e f or t h e  p eri o d r e q uir e d 
b y t h e i nstit uti o n  or sit e  p oli c y.   Pri or t o tr a nsf er  or  d estr u cti o n  of t h es e r e c or ds, t h e 
S p o ns or  m ust  b e  n otifi e d i n  writi n g  a n d  b e  gi v e n t h e  o p p ort u nit y t o f urt h er st or e s u c h 
r e c or ds. 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
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Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  6 4  of  7 7 
1 3.   
FI N A N CI N G  A N D I N S U R A N C E  
1 3. 1.   
Fi n a n c es  
Pri or t o st arti n g t h e st u d y, t h e  Pri n ci p al I n v esti g at or  a n d/ or i nstit uti o n  will si g n  a  cli ni c al 
st u d y  a gr e e m e nt  wit h  D S P D  a n d/ or t h e  C R O .   T his  a gr e e m e nt  will i n cl u d e t h e fi n a n ci al 
i nf or m ati o n  a gr e e d  u p o n  b y t h e  p arti es. 
1 3. 2.   
R ei m b u rs e m e nt, I n d e m nit y,  a n d I ns u r a n c e  
R ei m b urs e m e nt, i n d e m nit y,  a n d i ns ur a n c e s h all  b e  a d dr ess e d i n  a s e p ar at e  a gr e e m e nt  o n 
t er ms  a gr e e d  u p o n  b y t h e p arti es.  
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C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
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All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  7 0  of  7 7 
1 6.   
R E F E R E N C E S  
                                                 
1 I n v esti g at or’s  Br o c h ur e f or  D S-1 0 4 0 b.   D aii c hi  S a n k y o  P h ar m a  D e v el o p m e nt.   V ersi o n  2. 0,  2 6 J u n  2 0 1 3.  
2 H a c k e  W,  K ast e  M,  Fi es c hi  C,  et  al.   R a n d o mis e d,  d o u bl e -bli n d,  pl a c e b o -c o ntr oll e d tri al  of t hr o m b ol yti c 
t h er a p y  wit h i ntr a v e n o us  alt e pl as e i n  a c ut e is c h e mi c str o k e ( E C A S S II).   L a n c et  1 9 9 8; 3 5 2: 1 2 4 5-5 1.  
3 Br ott  T,  H al e y  E,  L e v y  D,  et  al.   Ur g e nt t h er a p y f or str o k e.  P art I.  Pil ot st u d y  of tiss u e  pl a s mi n o g e n 
a cti v at or  a d mi nist er e d  wit hi n  9 0  mi n ut es.  Str o k e  1 9 9 2 ; 2 3: 6 3 2-4 0.  
4 H al e y  E,  L e v y  D,  Br ott  T,  et  al .  Ur g e nt t h er a p y f or str o k e.  P art II.  Pil ot st u d y  of tiss u e  pl as mi n o g e n 
a cti v at or  a d mi nist er e d  9 1 -1 8 0  mi n ut e s fr o m  o ns et.  Str o k e  1 9 9 2 ;2 3: 6 4 1 -5.  
 
 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
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All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
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All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
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Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  7 1  of  7 7 
1 7.   
A P P E N DI C E S  
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  7 2  of  7 7 
1 7. 1.   
A d diti o n al I nf o r m ati o n  o n I n v esti g ati o n al  P r o d u cts 
N ot  a p pli c a bl e.  
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  7 3  of  7 7 
1 7. 2.   
I nst r u cti o ns f o r  S p e ci m e n  C oll e cti o n,  St o r a g e  a n d  S hi p m e nt  
1 7. 2. 1.   
S a m pl e  H a n dli n g I nst r u cti o ns f o r  P h a r m a c o g e n o mi c  S a m pl es  
T h e  d et ail i nstr u cti o ns f or  c oll e cti o n, st or a g e,  h a n dli n g,  a n d s hi p pi n g  of  bl o o d s a m pl es 
f or  p h ar m a c o g e n o mi cs s a m pl es  will  b e  pr o vi d e d s e p ar at el y i n  a l a b or at or y  m a n u al. 
1 7. 2. 2.   
C oll e cti o n,  St o r a g e,  H a n dli n g,  a n d  S hi p pi n g  of  Bl o o d  S a m pl es f o r  P D 
A n al ysis 
T h e  d et ail  i nstr u cti o ns f or  c oll e cti o n, st or a g e,  h a n dli n g,  a n d s hi p pi n g  of  bl o o d s a m pl es 
f or  P D  a n al ysis  will  b e  pr o vi d e d s e p ar at el y i n  a l a bor at or y  m a n u al.  
1 7. 2. 3.   
C oll e cti o n,  St o r a g e,  H a n dli n g , a n d  S hi p pi n g f o r  S a m pl e  A n al ysis  of 
Pl as m a  D S- 1 0 4 0 b 
T h e  d et ail i nstr u cti o ns f or  c oll e cti o n, st or a g e,  h a n dli n g,  a n d s hi p pi n g  of  bl o o d s a m pl es 
f or  P K  a n al ysis  will  b e  pr o vi d e d s e p ar at el y i n  a l a b or at or y  m a n u al. 
1 7. 2. 4.   
C oll e ct i o n,  St o r a g e,  H a n dli n g, a n d  S hi p pi n g f o r  S a m pl e  A n al ysis  of 
U ri n a r y  D S - 1 0 4 0 b 
T h e  d et ail i nstr u cti o ns f or  c oll e cti o n, st or a g e,  h a n dli n g,  a n d s hi p pi n g  of  uri n e s a m pl es f or 
P K  a n al ysis  will  b e  pr o vi d e d s e p ar at el y i n  a l a b or at or y  m a n u al. 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A- 1 a


Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  7 4  of  7 7 
1 7. 3.   
Listi n g  of  L a b o r at o r y  Ass a ys 
T h e t ot al  bl o o d  v ol u m e t h at  will  b e t a k e n fr o m  e a c h s u bj e ct is  1 7 6. 7  m L. 
T est  
V ol u m e  p e r t est 
( m L) 
N u m b e r  of 
Ti m e p oi nts  p e r 
S u bj e ct  
T ot al  V ol u m e 
( m L) 
B as eli n e  
 
 
 
S er u m  c h e mistr y, f olli cl e 
sti m ul ati n g  h or m o n e, s er u m 
pr e g n a n c y  
8. 5  
1  
8. 5  
H e m at ol o g y  
4  
1  
4  
P T/I N R/ a P T T/fi bri n o g e n   
2. 7  
1  
2. 7  
Ot h e r  visits:  
 
 
 
G e n ot y pi n g ( o pti o n al)  
4  
1  
4  
S er u m  c h e mistr y (i n cl u di n g 
P T/I N R/fi bri n o g e n  w h e n 
s c h e d ul e d  at t h e s a m e ti m e) 
8. 5  
4  
3 4  
H e m at ol o g y  
4  
4  
1 6  
P T/I N R/ a P T T/fi bri n o g e n/ D -di m er 
( L o c al l a b or at or y) 
2. 7  
3  
8. 1  
P T/I N R/ a P T T ( C e ntr al l a b or at or y 
–  M e d p a c e, I n c.)  
2. 7  
6  
1 6. 2  
D -di m er ( C e ntr al l a b or at or y  –  
M e d p a c e)  
2. 7  
6  
1 6. 2  
T ot al  T A FI a  a cti vit y ( C e ntr al 
l a b or at or y) 
2. 7  
6  
1 6. 2  
Cl ot l ysis ( C e ntr al l a b or at or y)   
2. 7  
6  
1 6. 2  
T A FI  a nti g e n  ( C e ntr al l a b or at or y)  2. 7  
3  
8. 1  
P K  
2  
9  
1 8  
T ot al    
 
1 6 8. 2  
a P T T  =  a cti v at e d  p arti al t hr o m b o pl asti n ti m e;  HI V  =  h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y  vir us; I N R  = I nt er n ati o n al 
N or m ali z e d  R ati o;  P K  =  p h ar m a c o ki n eti c;  P T  =  pr ot hr o m bi n ti m e;  T A FI a  =  t hr o m bi n-a cti v at a bl e 
fi bri n ol ysis i n hi bit or. 
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Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  7 5  of  7 7 
1 7. 4.   
S u bst u di es  
N ot  a p pli c a bl e.  
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V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  7 6  of  7 7 
1 7. 5.   
S c h e d ul e  of  E v e nts  
 
Tr e at m e nt  P eri o d  
F oll o w -U p  P eri o d a  
D a y  
1  
2   
3   
4   
5 b  
3 0   
9 0  
H o ur  
Pr e d os e    
0  
0. 5    
3   
6   
9  
1 2   
2 4   
4 8   
7 2   
9 6    
 
 
I nf or m e d  co ns e nt  
X   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
I n cl usi o n/ e x cl usi o n  crit eri a  
X   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
M e di c al  h ist or y 
X   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
Pri or  a n d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n     
X   
   
   
   
   
   
    
X    
X    
X    
X   
 
 
F olli cl e sti m ul ati n g  h or m o n es 
( w o m e n  o nl y) 
X   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
 
 
S er u m  pr e g n a n c y t est  
X   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
G e n ot y pi n g s a m pl e  
  
 
---------------------------------------------- X c----------------------------------------- 
 
 
W ei g ht  
X   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
P h ysi c al  e x a mi n ati o n  
X   
   
   
   
   
   
   
   
   
    
X    
X   
 
Vit al si g ns (s u pi n e)  
X   
  
X   
X   
X   
  
X   
X   
X   
  
  
 
 
El e ctr o c ar di o gr a m   
( 1 2-l e a d i n tri pli c at e) 
X   
  
X   
X   
X   
  
X   
X   
  
  
  
 
 
S er u m  c h e mistr y  
X   
  
  
  
  
  
  
X   
X   
  
  
 
 
H e m at ol o g y  
X   
   
   
   
   
   
    
X    
X   
   
   
 
 
Uri n al ysis  
X   
   
   
   
   
   
    
X    
X   
   
   
 
 
P T, I N R,  a P T T, fi bri n o g e n  
X   
  
X   
  
X   
  
X   
X   
X   
  
  
 
 
T A FI a  a cti vit y,  cl ot l ysis  
X   
  
X   
  
X   
  
X   
X   
X   
  
  
 
 
T A FI  a nti g e n  
X   
   
   
    
X   
   
    
X   
   
   
   
 
 
D -di m er  
X   
  
X   
  
X   
  
X   
X   
X   
  
  
 
 
M R/ C T  a n gi o gr a p h y  
X   
  
  
  
  
  
  
X   
  
  
  
 
 
NI H S S  
X   
  
  
  
X   
  
  
X   
  
  
X   
X   
 
m R S  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
X   
X   
X  
A d v ers e  e v e nt  m o nit ori n g  
--------------------------------------------------------------------------------------- X
d---------------------------------------------------------------------------  
Dr u g  a d mi nistr ati o n  
    
X   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
 
 
P K  pl as m a s a m pl e  
X   
  
X   
X   
X   
X   
X   
X   
X   
X   
X   
 
 
St art  uri n e  c oll e cti o n  
  
X   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
St o p  uri n e  c oll e cti o n  
  
  
  
  
  
  
  
X   
  
  
  
 
 
C h e c k -i n 
X   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
 
 
C h e c k -o ut  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
X   
 
 
St u d y  c o nfi n e m e nt  
-------------------------------------------------------------- X --------------------------------------------------------  
 
 
a P T T  =  a cti v at e d  p arti al t hr o m b o pl asti n ti m e;  C T  =  c o m p ut e d t o m o gr a p h y;  HI V  =  h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y  vir us; I N R  = I nt er n ati o n al  N or m ali z e d 
R ati o;  P T  =  pr ot hr o m bi n ti m e;  M R  =  m a g n eti c r es o n a n c e;  m R S  =  M o difi e d  R a n ki n  S c al e;  NI H S S  =  N ati o n al I nstit ut e  of  H e alt h  Str o k e  S c al e ;  
P K  =  p h ar m a c o ki n eti c;  T A FI a  = t hr o m bi n -a cti v at a bl e fi bri n ol ysis i n hi bit or . 
a :  F oll o w -u p  at  3 0  d a y  ±  7  d a ys  will  b e  c o n d u ct e d i n  a n  o ut p ati e nt s etti n g.   F oll o w  u p  at  9 0  d a ys  ±  7  d a ys  will  b e  c o n d u ct e d  b y  p h o n e.  
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Pr ot o c ol  D S 1 0 4 0- A- U 1 0 3 
V ersi o n  1. 0,  2 9  D e c  2 0 1 4 
C o nfi d e nti al 
P a g e  7 7  of  7 7 
b :  Dis c h ar g e ,  e arl y  dis c h ar g e, or  dis c o nt i u ati o n.  S u bj e cts  will  b e  h os pit ali z e d f or  at l e ast  2 4  h o urs f oll o wi n g t h e st art  of i nf usi o n.   Aft er  2 4  h o urs, it is 
at t h e  Pri n ci p al I n v e sti g at or’s  dis cr eti o n  w h e n t o  dis c h ar g e t h e s u bj e ct.   T h es e  pr o c e d ur es  will  b e  c o m pl et e d  b ef or e  dis c h ar g e,  e arl y  dis c h ar g e,  or 
dis c o nti n u ati o n.  
c :  M a y  b e  p erf or m e d  at  a n y ti m e p oi nt  p ost d os e.  
d :  C o nti n u o us.  
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