Conditions: PCOS Depression Vitamin D Deficiency Insulin Resistance
Keywords: PCOS Depression Vitamin D Insulin Resistance Anxiety Quality of life Mood disorders
Allocation: RANDOMIZED | Intervention model: PARALLEL
Enrollment: 5
Healthy volunteers: yes

Brief summary:
Open-label randomized clinical trial assessing the efficacy of Metformin versus Vitamin D in improving symptoms of depressed mood in polycystic ovary syndrome.

Detailed description:
This is a single center, open-label, randomized, pilot clinical trial. Women with polycystic ovary syndrome and depressed mood, who are insulin resistant and vitamin D insufficient are eligible. Subjects are randomly assigned to one of two interventions: Vitamin D versus metformin. Subjects are followed with questionnaires and a final wrap-up clinic visit with a physician. The study duration is 12 weeks.

Arms:
arm 1: Metformin 1000 mg PO bid arm 2: Cholecalciferol 5,000 IU PO daily

Interventions: intervention 1: Metformin intervention 2: Vitamin D
Intervention descriptions: intervention 1: Oral medication daily intervention 2: Oral medication daily

Protocol document:
Prot_SAP_000.pdf: 
 
 
M etf or mi n, Vit a mi n D, a n d D e pr essi o n i n P ol yc ystic O v ar y S y n dr o m e ( P C O S) 
Tri al  
N C T 0 3 3 8 0 0 9 1  
D oc u m e nt D at e: Oct o b er 2, 2 0 1 9  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
M etf or mi n, Vit a mi n D, a n d D e pr e s si o n i n P C O S ( MI N D D ) Tri al  
P R O J E C T S U M M A R Y  
T h e MI N D D ( M etf or mi n, vit a mI N D, a n d D e pr e s si o n ) pil ot st u d y will i n cl u d e 2 0 r e pr o d u cti v e - a g e w o m e n  
wit h p ol y c y sti c o v ar y s y n dr o m e ( P C O S ), i n s uli n r e si st a n c e, l o w Vit a mi n D, a n d d e pr e s si o n. S u bj e ct s will b e  
r a n d o ml y a s si g n e d i n a 1 : 1 r ati o t o eit h er Vit a mi n D or m etf or mi n f or 1 2 w e e k s. W e will u s e st a n d ar di z e d,  
v ali d at e d q u e sti o n n air e s t o a s s e s s d e pr e s si o n, a n xi et y a n d q u alit y of lif e. At b a s eli n e, 6 w e e k s, a n d at t h e  
c o m pl eti o n of t h e pr ot o c ol, w e will a s s e s s t h e f oll o wi n g m e a s ur e s : 1 ) D e pr e s si o n S e v erit y, 2 ) S er u m 2 5 -  
h y dr o x y v it a mi n D l e v el, a n d 3) H O M A- I R ( H o m e o st a si s M o d el A s s e s s m e nt of I n s uli n R e si st a n c e), w hi c h i s  
c al c ul at e d fr o m f a sti n g i n s uli n a n d gl u c o s e. T h e ai m i s t o d et er mi n e w h et h er tr e at m e nt of i n s uli n  
r e si st a n c e O R vit a mi n D d efi ci e n c y i n w o m e n wit h P C O S, i n s uli n r e si st a n c e, l o w Vit a mi n D, a n d d e pr e s si o n,  
i m pr o v e s m o o d s y m pt o m s. 
 
H Y P O T H E S I S  
 
W e h y p ot h e si z e t h at tr e at m e nt of m et a b oli c a b n or m aliti e s, s p e cifi c all y i n s uli n r e si st a n c e or Vit a mi n D  
d efi ci e n c y, i n w o m e n wit h P C O S a n d d e pr e s si o n, will i m pr o v e m o o d s y m pt o m s.  
 
O B J E C T I V E S  
 
Pri m ar y Ai m s  
1 -  T o c oll e ct pil ot d at a t h at e x a mi n e s c h a n g e s i n d e pr e s si o n s y m pt o m s a m o n g w o m e n wit h P C O S a n d  
d e pr e s si o n t a ki n g m etf or mi n  
2 -  T o c oll e ct pil ot d at a t h at e x a mi n e s c h a n g e s i n d e pr e s si o n s y m pt o m s a m o n g w o m e n wit h P C O S a n d  
d e pr e s si o n t a ki n g Vit a mi n D  
 
S e c o n d ar y Ai m s  
1 -  T o c oll e ct pil ot d at a t h at e x a mi n e s c h a n g e s i n a n xi et y s y m pt o m s a n d P C O S - r el at e d q u alit y of lif e a m o n g 
w o m e n wit h P C O S a n d d e pr e s si o n t a ki n g m etf or mi n or Vit a mi n D  
2 -  T o i n v e sti g at e a p ot e nti al c orr el ati o n b et w e e n c h a n g e i n s er u m 2 5 - h y dr o x y vit a mi n D a n d c h a n g e i n  
d e pr e s si o n s c or e, a n d H O M A - I R a n d c h a n g e i n d e pr e s si o n s c or e 
 
D E S I G N  & M E T H O D S  
 
T hi s i s a si n gl e c e nt er, o p e n - l a b el, r a n d o mi z e d, pil ot cli ni c al tri al. T w e nt y- fi v e s u bj e ct s will b e e nr oll e d i n 
or d er t o h a v e 2 0 s u bj e ct s c o m pl et e t h e st u d y  wit h r o u g hl y 1 0 s u bj e ct s i n e a c h tr e at m e nt r e gi m e n ar m . 
S u bj e ct s will b e r a n d o ml y a s si g n e d i n a 1 : 1 r ati o t o eit h er  Vit a mi n D 3 ( c h ol e c al cif er ol ) or m etf or mi n f or 1 2 
w e e k s. E v al u ati o n s will b e c o m pl et e d at b a s eli n e, aft er 6  w e e k s, a n d aft er c o m pl eti n g 1 2 w e e k s of 
tr e at m e nt. Bl o o d s p e ci m e n c oll e cti o n a n d a n al y si s will o c c ur at b a s eli n e a n d aft er 1 2 w e e k s of tr e at m e nt.  
S cr e e ni n g d at a will b e r e vi e w e d t o d et er mi n e s u bj e ct eli gi bilit y. S u bj e ct s w h o m e et all i n cl u si o n crit eri a  
a n d n o n e of t h e e x cl u si o n crit eri a will b e e nt er e d i nt o t h e st u d y.  
T ot al d ur ati o n of s u bj e ct p arti ci p ati o n will b e 1 2 w e e k s. T h e f oll o wi n g tr e at m e nt r e gi m e n s will b e u s e d :  
•  
T h e Vit a mi n D gr o u p will r e c ei v e 5, 0 0 0 I U c h ol e c al cif er ol ( Vit a mi n D 3 ) t a b s o n c e d ail y 
•  
T h e M etf or mi n gr o u p will r e c ei v e 5 0 0 m g m etf or mi n o n c e d ail y f or t h e fir st w e e k, 5 0 0 m g t wi c e  
d ail y f or t h e s e c o n d w e e k, a n d 1, 0 0 0 m g t wi c e d ail y f or t h e d ur ati o n of t h e 1 2 - w e e k tri al.  
 
St a n d ar d S ur v e y I n str u m e nt s 
 
B e c k D e pr e s si o n I n v e nt or y II ( B DI - II ), 
St at e Tr ait A n xi et y I n v e nt or y ( S T AI )  
P C O S - r el at e d q u alit y of lif e b y t h e P C O S Q u alit y of Lif e s ur v e y ( P C O S Q )  
I nt er n ati o n al P h y si c al A cti vit y Q u e sti o n n air e (I P A Q )  
 
Bl o o d s p e ci m e n A s s a y s  
 
Bl o o d s p e ci m e n s ar e a s s a y e d at Q u e st Di a g n o sti c s a s p ar t of r o uti n e cli ni c al di a g n o sti c s, f or p arti ci p ati o n i n 
t h e U C S F P C O S M ulti di s ci pli n ar y cli ni c. T hi s i s a r e q uir e m e nt f or i niti al cli ni c i nt a k e, a n d t h e p a n el i s 


r o uti n el y r e p e at e d a g ai n aft er 3 m o nt h s a s p art of cli ni c al f oll o w - u p. T h e s e s p e ci m e n s ar e n ot  st or e d b ut 
r at h er di s c ar d e d aft er a s s a y.  
F or t h o s e Cli ni c p ati e nt s w h o di d n ot h a v e s p e ci m e n s a s s a y e d at Q u e st i niti all y f or t h e s e cli ni c al b a s eli n e 
p ur p o s e s, w e will r e p e at t h e p a n el t e sti n g at Q u e st Di a g n o sti c s f or c o n si st e n c y of a s s a y s f or r e s e ar c h 
p ur p o s e s. S p e ci m e n s ar e d e str o y e d aft er a s s a y a n d ar e n ot st or e d.  
 
 
I n cl u si o n Crit eri a 
 
1. F e m al e a g e 1 8 - 4 5  
2. D o c u m e nt ati o n of a P ol y c y sti c O v ar y S y n dr o m e di a g n o si s b y R ott er d a m Crit eri a  
3. I n s uli n r e si st a n c e a s e vi d e n c e d b y H O M A - I R > 2. 0, c al c ul at e d fr o m f a sti n g gl u c o s e a n d i n s uli n  
4. Mil d or gr e at er s e v erit y d e pr e s si o n a s e vi d e n c e d b y B DI - II > 1 4 
5. Writt e n i nf or m e d c o n s e nt o bt ai n e d fr o m s u bj e ct a n d a bilit y f or s u bj e ct t o c o m pl y wit h t h e  
r e q uir e m e nt s of t h e st u d y. 
 
E x cl u si o n Crit eri a  
 
1. C urr e ntl y r e c ei vi n g p h ar m a c ol o gi c tr e at m e nt f or d e pr e s si o n  
2. C urr e nt m etf or mi n u s e of > 1 g m d ail y  
3. C urr e nt or r e c e nt ( wit hi n pri or m o nt h ) Vit a mi n D s u p pl e m e nt ati o n, u nl e s s t hi s pr e c e d e d t h e l a b  
c o nfir mi n g Vit a mi n D i n s uffi ci e n c y  
4. I n s uli n - d e p e n d e nt di a b et e s m ellit u s  
5. Pr e g n a n c y or br e a stf e e di n g  
6. U ntr e at e d h y p ot h yr oi di s m  
7. C urr e nt a cti v e s u b st a n c e a b u s e  
8. Ot h er m aj or m e di c al c o m or bi dit y : r e n al or h e p ati c d y sf u n cti o n, s e v er e p ul m o n ar y di s e a s e  
9. Pr e s e n c e of a c o n diti o n or a b n or m alit y t h at i n t h e o pi ni o n of t h e I n v e sti g at or w o ul d c o m pr o mi s e t h e  
s af et y of t h e p ati e nt or t h e q u alit y of t h e d at a.  
 
B A C K G R O U N D  
 
P C O S i s t h e m o s t c o m m o n e n d o c ri n o p at h y i n w o m e n, i m p a c ti n g 1 0 - 1 5
%. W o m e n wit h p ol y c y sti c  
o v ar y s y n dr o m e ( P C O S ) ar e affli ct e d b y d e pr e s si o n at r at e s 4- 8 x t h at of t h eir p e er s wit h o ut P C O S, e v e n  
w h e n c o ntr olli n g f or B MI ( 2, 3 ). D e pr e s si o n c o ntri b ut e s t o t h e b ur d e n of t hi s di s or d er a n d i m p a ct s eff ort s  
at s elf - c ar e. T h e c a u s e of i n cr e a s e d d e pr e s si o n ri s k i n P C O S i s u n k n o w n, a n d t h er e h a s b e e n mi ni m al  
i n v e sti g ati o n i nt o u n d erl yi n g m e c h a ni s m s. A s a r e s ult, n o t ar g et e d tr e at m e nt str at e gi e s e xi st. E m er gi n g 
e vi d e n c e s u p p ort s t h e p ar a di g m t h at s y st e mi c m et a b oli c di st ur b a n c e s a ct c e ntr all y t o di st ur b  
m o o d. M et a b oli c d er a n g e m e nt s ar e c o m m o n i n P C O S, a n d h y p eri n s uli n e mi c i n s uli n r e si st a n c e (I R ) i s c or e  
t o t h e p at h o p h y si ol o g y of t h e di s or d er. I n a d diti o n, Vit a mi n D ( Vit D ) d efi ci e n c y i s pr e v al e nt a n d i s  
a s s o ci at e d wit h I R i n P C O S. I n d e e d, i n P C O S, w e h a v e s h o w n t h at w o m e n wit h I R ar e at i n cr e a s e d ri s k of  
d e pr e s si o n c o m p ar e d t o t h eir n o n - I R p e er s, a n d si mil ar fi n di n g s h a v e b e e n s u g g e st e d f or Vit D d efi ci e n c y,  
p ot e nti all y d u e t o a dir e ct eff e ct of Vit D o n m o o d or d u e t o it s r el ati o n s hi p wit h I R. H o w e v er, it i s n ot  
k n o w n if c orr e cti n g eit h er of t h e s e m et a b ol i c a b n or m aliti e s will a m eli or at e d e pr e s si v e s y m pt o m s. W e 
h y p ot h e si z e t h at tr e at m e nt of I R O R Vit D d efi ci e n c y i n d e pr e s s e d w o m e n wit h P C O S will i m pr o v e m o o d.  
W e pr o p o s e t o c o n d u ct a pil ot o p e n - l a b el r a n d o mi z e d tri al t o t e st o ur h y p ot h e si s. 
W e a c k n o wl e d g e p ot e nti al c o n c er n s t h at d el a yi n g tr e at m e nt f or i n s uli n r e si st a n c e or Vit a mi n D  
i n s uffi ci e n c y m a y n e g ati v el y i m p a ct st u d y p arti ci p a nt s. H o w e v er, t h e pri m ar y w ell- e st a bli s h e d p ot e nti al  
c o n s e q u e n c e of Vit a mi n D d efi ci e n c y i s r e d u c e d b o n e d e n sit y wit h i n cr e a s e d  ri s k f or o st e o p or o si s wit h  
c hr o ni c d e pri v ati o n o v er t h e c o ur s e of m a n y y e ar s. T h u s, a 1 2 - w e e k d el a y i n i niti ati n g Vit a mi n D tr e at m e nt  
i s n ot a nti ci p at e d t o n e g ati v el y i m p a ct o ut c o m e s. Si mil arl y, d el a y of 1 2 w e e k s f or tr e at m e nt of i n s uli n 
r e si st a n c e will not li k el y pr e di s p o s e  t o r a pi d d e v el o p m e nt of di a b et e s m ellit u s, t h e pri m ar y i n di c ati o n f or  
tr e at m e nt. F urt h er, w e di s c u s s di et a n d e x er ci s e  i nt er v e nti o n s wit h all o ur p ati e nt s ; t hi s i s a n ot h er 
e st a bli s h e d str at e g y f or c o m b atti n g i n s uli n r e si st a n c e. B e c a u s e  m etf or mi n a n d Vit a mi n D h a v e n ot y et  
b e e n s h o w n t o i m p a ct m o o d i n P C O S, w e c a n n ot a s s u m e t h e s h ort d el a y i n i niti ati n g tr e at m e nt wit h eit h er  
m e di c ati o n will n e g ati v e aff e ct q u alit y of lif e i n o ur p ati e nt s. I n d e e d, t hi s i s t h e o bj e cti v e of o ur st u d y, t o 
e s t a bli s h a n e w t ar g et e d t h er a p e uti c a p pr o a c h, w hi c h r e q uir e s a r a n d o mi z e d st u d y d e si g n. Fi n all y, w e  
s u s p e ct t h at i n cr e a s e d m e di c al att e nti o n a n d c o u n s eli n g o bt ai n e d t hr o u g h st u d y p arti ci p ati o n will o v er all  
off s et a n y ri s k s i n h er e nt i n a 1 2 - w e e k d el a y i n i ni ti ati n g Vit a mi n D or m etf or mi n t h er a p y. 
 
 
 


P R E L I M I N A R Y S T U D I E S  
 
I n s uli n r e si s t a n c e i s s t r o n gl y a s s o ci at e d wi t h d e p r e s s e d m o o d. E m er gi n g e vi d e n c e s u g g e st s t h e  
p eri p h er al m et a b oli c mili e u i m p a ct s br ai n f u n cti o n. " M et a b oli c s y n dr o m e t y p e II ", a n d “t y p e 3 di a b et e s  
m ellit u s ” d e s cri b e t h e r e s p e cti v e m o o d a n d c o g niti v e di s or d er s a s s o ci at e d wit h i m p air e d i n s uli n si g n ali n g at  
t h e l e v el of t h e br ai n. Di a b et e s d o u bl e s d e pr e s si o n ri s k. I n s uli n r e si st a n c e i s a pr o p o s e d m e di at or, b a s e d  
o n e pi d e mi ol o gi c d at a, a ni m al s t u di e s a n d cli ni c al tri al s. 
 
Vi t a mi n D d efi ci e n c y i s al s o a s s o ci at e d wi t h d e p r e s s e d m o o d. O b s er v ati o n s st u di e s h a v e li n k e d  
Vit a mi n D d efi ci e n c y wit h d e pr e s si o n ri s k s p e cifi c all y i n P C O S. Cli ni c al tri al d at a i n t h e g e n er al p o p ul ati o n  
h a s d e m o n str at e d a nti d e pr e s s a nt effi c a c y of Vit a mi n D i n d efi ci e nt p er s o n s wit h m aj or d e pr e s si o n.  
 
S t a n d a r d Cli ni c al P r a c ti c e s  
 
I n o ur U C S F M ulti di s ci pli n ar y P C O S S p e ci alt y Cli ni c, p ati e nt s h a v e a p a n el of l a b or at or y w or k pri or t o  
s e ei n g u s i n t w o s e p ar at e w e e kl y s e s si o n s e a c h m o nt h. D uri n g t h eir vi sit s, t h e y h a v e s e s si o n s wit h : 1)  
R e pr o d u cti v e E n d o cri n ol o gi st s, 2 ) a G e n eti c C o u n s el or, 3 ) a D er m at ol o gi st, 4 ) a P s y c h ol o gi st, a n d 5) a  
R e gi st er e d Di eti ci a n. All p ati e nt s u n d er g o ri g or o u s di a g n o sti c a s s e s s m e nt t o c o nfir m or r ul e o ut a  di a g n o si s  
of P C O S. All p ati e nt s r e c ei v e c o u n s eli n g a b o ut t h e i m pli c ati o n s of a P C O S di a g n o si s - i n cl u di n g i n s uli n 
r e si st a n c e a n d m et a b oli c d y sf u n cti o n, t h e i m p ort a n c e of e n d o m etri al pr ot e cti o n, f ertilit y c o n c er n s a n d  
h y p er a n dr o g e ni c sti g m at a. All p ati e nt s  r e c ei v e c o u n s eli n g a b o ut lif e st yl e i nt er v e nti o n s t o m a n a g e t h eir  
P C O S ri s k s, s u c h a s di et a n d e x er ci s e str at e gi e s. T h e y al s o ar e c o u n s el e d a b o ut o pti o n s f or m e di c al  
m a n a g e m e nt of s y m pt o m s w hi c h c o n c er n t h e m. M e di c ati o n s ar e pr e s cri b e d t hr o u g h i n s ur a n c e. T hr e e  
m o nt h s f oll o wi n g o ur i niti al cli ni c vi sit s, t h e p ati e nt s r e p e at t h eir l a b or at or y t e sti n g a n d r et ur n f or a f oll o w-
u p  
vi sit t o c h e c k i n o n h o w t h e y ar e d oi n g.  
F or w o m e n wit h P C O S a n d Vit a mi n D b el o w 3 0 n g/ m L, it i s st a n d ar d cli ni c al pr a cti c e t o r e c o m m e n d 
Vit a mi n D s u p pl e m e nt ati o n. Pr o vi d er pr a cti c e v ari e d hi st ori c all y wit h s er u m l e v el s r a n gi n g fr o m 2 0 - 3 0 ;  
h o w e v er,  t h e E n d o cri n e S o ci et y d o e s r e c o m m e n d s u p pl e m e nt ati o n at t h e s e l e v el s a n d w e ar e i n  
a gr e e m e nt. N ot a bl y, i n o ur P C O S cli ni c, w hi c h h a s b e e n f u n cti o ni n g f or m or e t h a n a d e c a d e, w e o nl y  
st arti n g t e sti n g Vit a mi n D l e v el s t hi s y e ar, a s a d diti o n al r e s e ar c h i m pli c at e s t hi s Vit a mi n i n a v ari et y of  
p ot e nti al h e alt h i s s u e s, alt h o u g h t h e pri m ar y i n di c ati o n f or s u p pl e m e nt ati o n i s b o n e h e alt h, a c hr o n i c 
pr o c e s s. R e c e nt lit er at ur e s u g g e st s t h at at l e a st 2 i n 3 w o m e n wit h P C O S ar e Vit a mi n D i n s uffi ci e nt. T h e  
vit a mi n D d o si n g o ut si d e t h e c o nt e xt of t hi s r e s e ar c h tri al m a y diff er ( i. e. w e e kl y d o si n g r at h er t h a n d ail y  
d o si n g ). W e s el e ct e d d ail y d o si n g t o m o r e cl o s el y m at c h t h e d ail y r e q uir e m e nt of t h e M etf or mi n gr o u p t o  
t a k e a m e di c ati o n, a n d t h e p s y c h ol o gi c al o ut c o m e of i nt er e st w hi c h, w hi c h mi g ht b e n efit fr o m a m or e  
cl o s el y m at c h e d d ail y r e mi n d er of i nt e nti o n. W e w o ul d n ot r o uti n el y a s s e s s a d v er s e si d e eff e ct s a s w e pl a n  
i n t hi s tri al. 
F or w o m e n wit h i m p air e d f a sti n g gl u c o s e ( i. e. f a sti n g gl u c o s e > 1 0 0 m g/ d L ) or i m p air e d gl u c o s e t ol er a n c e 
( i. e. 2 - h o ur gl u c o s e l e v el > 1 4 0 m g/ d L ), st a n d ar d cli ni c al pr a cti c e i s t o r e c o m m e n d i n s uli n s e n siti zi n g  
i nt er v e nti o n s. O pti o n s i n cl u d e lif e st yl e i nt er v e nti o n s a n d m etf or mi n, w hi c h i s t h e fir st li n e m e di c ati o n. F or  
p ati e nt s wit h i n s uli n r e si st a n c e a s i n di c at e d b y H O M A - I R, b eli e v e d t o b e a n e arl y st a g e of i m p air e d gl u c o s e  
t ol er a n c e, m etf or mi n i s a n ot h er o pti o n w e di s c u s s. T h e t hr e s h ol d H O M A c ut- off v ari e s ; o ur s w a s s el e ct e d  
gi v e n o ur pri or r e s e ar c h o n t h e a s s o ci ati o n b et w e e n i n s uli n r e si st a n c e a n d d e pr e s si o n ri s k. R e c e nt  
e vi d e n c e s u g g e st s t h at Vit a mi n D m a y h a v e a n i n s uli n s e n siti zi n g r ol e i n di a b eti c s ; h o w e v er,  t hi s i s n ot 
d efi niti v e.  
T h u s, st a n d ar d cli ni c al pr a cti c e i n p ati e nt s p arti ci p ati n g i n o ur tri al, w h o ar e i n s uli n r e si st a nt, w o ul d b e a  
c o m bi n ati o n of Vit a mi n D r e pl eti o n a n d i n s uli n s e n siti zi n g m e a s ur e s w hi c h c a n i n cl u d e a v ari et y of lif e st yl e  
a n d m etf or m i n. All p ati e nt s ar e t h or o u g hl y c o u n s el e d a b o ut t h e i m p ort a n c e of di et a n d e x er ci s e a n d t h u s 
all p ati e nt s will h a v e a n i nt er v e nti o n t o i m pr o v e i n s uli n r e si st a n c e. A p o s si bl e 1 2 - w e e k d el a y i n i niti ati n g  
Vit a mi n D tr e at m e nt (if r e c o m m e n d e d), w hil e o ut si d e of  st a n d ar d cli ni c al pr a cti c e, i s n ot a n ur g e nt  
i nt er v e nti o n. At t h e 3 - m o nt h  f oll o w- u p vi sit w e c h e c k t h e st at u s of I R a n d Vit a mi n D a n d pr e s cri b e  
tr e at m e nt s o n t h at b a si s, e n s uri n g cl o s e f oll o w - u p a n d a d dr e s si n g m et a b oli c n e e d s. N ot a bl y, t h e  
pr e v al e n c e of V it a mi n D i n s uffi ci e n c y a n d I R i s e sti m at e d at o v er 2 i n 3 w o m e n wit h P C O S, m o st of w h o m 
ar e li k el y u n a w ar e of t h e s e c o n diti o n s. O ur cl o s e cli ni c al att e nti o n a n d di a g n o sti c s o v er all wit h h el p off s et  
ri s k s i m p o s e d b y t h e s e c o n diti o n s if t h e y e xi st c hr o ni c all y o v er y e ar s, pri m aril y c o n c er n s r e g ar di n g b o n e  
h e alt h a n d pr o gr e s si o n t o pr e - di a b et e s or di a b et e s.  
 
 
 
 
 


 
S T A T I S T I C A L A N A L Y S I S P L A N  
 
S a m pl e Si z e C al c ul ati o n s: I n o ur st u d y, t h e pri m ar y o ut c o m e i s c h a n g e i n B DI - II s c or e ( d e pr e s si o n  
s y m pt o m s ). A 3 - p oi nt diff er e n c e i n B DI - II c h a n g e i s c o n si d er e d cli ni c all y si g nifi c a nt ( 3 8). W e d et er mi n e d  
e x p e ct e d c h a n g e i n B DI - II s c or e s an d st a n d ar d d e vi ati o n s fr o m pri or st u di e s of Vit a mi n D ( 1 4) a n d  
m etf or mi n ( 3 9 ). U si n g a n al p h a = 0. 0 5, p o w er = 0. 8 0, a n d a 1 : 1 r a n d o mi z ati o n s c h e m e, w e c al c ul at e d  
a s a m pl e si z e of 8 p er gr o u p, f or a t ot al of 1 6. Gi v e n a l e v el of u n c ert ai nt y wit h o ur a s s u m pti o n s o n t h e  
b a si s of li mit e d pri or r e s e ar c h, w e ai m t o h a v e 1 0 s u bj e ct s p er gr o u p c o m pl et e t h e tri al, f or a t ot al of 
2 0. A s s u mi n g 2 0 % attriti o n, w e will r e cr uit 2 5 s u bj e ct s t o r e s ult wit h 2 0 i n t ot al. 
 
St ati s ti c al A n al y si s Pl a n: T h e pri m ar y e n d p oi nt i s t o i n v e sti g at e t h e eff e cti v e n e s s of t h e tr e at m e nt s o n  
t h e B DI d e pr e s si o n s c or e s. T h e s e c o n d ar y e n d p oi nt s ar e t h e c h a n g e i n H O M A - I R a n d 2 5( O H ) D. T h e s e 
m o d el s will b e a dj u st e d f or i m p ort a nt c o v ari at e s a s n e e d e d s u c h a s B MI, a g e a n d b a s eli n e B DI - II a s 
a p pr o pri at e. S u m m ar y st ati sti c s will b e pr o vi d e d a n d all t e sti n g will b e p erf or m e d at t h e 0. 0 5 l e v el of  
si g nifi c a n c e. E x pl or at or y a n al y s e s will t e st f or a r el ati o n s hi p b et w e e n c h a n g e i n H O M A - I R a n d 2 5 ( O H ) D 
a n d d e pr e s si o n s c or e s.