Conditions: Opioid-use Disorder
Allocation: NA | Intervention model: SINGLE_GROUP
Enrollment: 26
Healthy volunteers: no

Brief summary:
This study is to evaluate the safety and tolerability of initiating SUBLOCADE™ treatment following a shorter period of transmucosal (TM) buprenorphine treatment.

Detailed description:
Currently patients who are appropriate candidates for SUBLOCADE™ injection for subcutaneous (SC) use must initiate treatment with TM buprenorphine for a minimum of 7 days before receiving their first injection. This study is to evaluate the safety and tolerability of starting SUBLOCADE treatment following a shorter period.

Adults with moderate to severe opioid use disorder (OUD) not currently receiving medication assisted treatment will be recruited to participate. Prior to receiving TM buprenorphine, subjects will report their last opioid use and be experiencing at least mild withdrawal. Subjects will receive at least one dose of TM buprenorphine to ensure tolerability and that they show no evidence of precipitated withdrawal. If no evidence of intolerability or no precipitated withdrawal occurs, subjects will receive a single injection of SUBLOCADE and remain in the clinic for approximately 48 hours after the injection to assess for safety and tolerability.

Arms:
arm 1: Participants with a diagnosis of OUD stopped use of their current opioid prior to coming to the clinic to be assessed for withdrawal symptoms. If confirmed to be in withdrawal, participants were administered 4 mg transmucosal (TM) buprenorphine. If tolerated without sensitivity, clinical signs of sedation, or precipitated withdrawal, 300 mg SUBLOCADE was administered. Following SUBLOCADE administration, participants remained in the clinic for approximately 48 hours and were assessed for safety and tolerability, as well as for any signs of precipitated withdrawal. Participants returned to the clinic weekly, until the end-of-treatment (EOT) visit (28 days after SUBLOCADE administration).

Interventions: intervention 1: TM buprenorphine intervention 2: SUBLOCADE
Intervention descriptions: intervention 1: 4mg TM buprenorphine, investigator choice as to brand intervention 2: 300mg subcutaneous injection

Protocol document:
Prot_000.pdf: 
Study Protocol 
 
NCT03993392 
 
Study Number:  INDV-6000-403 
 
Title:  An Open-label, Rapid Initiation Study for Extended-Release 
Buprenorphine Subcutaneous Injection (SUBLOCADE™) 
 
Protocol Date:  14 August 2019 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
  






 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
 
  
 
 
 
 
  
 
 
  
 
     
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
  
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
   
 
 
 
 
 
 
  
 
   
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
  
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 




 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
   
 
 
 
 
 
  
 
 
   
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
  
 
  
  
 
  
 
  
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
  
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
   
 
  
 
 
 
 
  
  
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
   
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
  
 
  
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
   
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
  
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
   
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
  
  
 
 
 
 
  
  
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
  
 
 
  
 
  
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
  
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
 
  
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
  
  
 
 
 
 
  
 
   
 
 
 
 
  
  
 
 
 
  
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
  
 
 
  
 
  
 
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
 
 
 
  
 
  
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
  
  
 
  
 
  
   
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
  
   
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
  
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
   
 
 
 
 
 
  
 
 
  
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
   
 
 
 
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
   
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
   
 
 
  
 
  
  
 
  
 
  
 
 
 
 
  
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
     
  
 
 
 
 
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
  
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
  
 
 
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
   
 
  
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
   
 
  
 
 
 
  
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
  
 
 
  
  
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
   
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
  
  
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
   
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
  
 
 
 
   
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
  
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
  
  
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
  
 
  
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
  
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
   
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
  
  
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
   
 
  
 
 
 
 
  
  
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
   
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
  
 
  
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
  
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
   
 
 
 
 
  
 
 
  
 
  
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
  
  






 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
  
  
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
 
  
 
 
  
 
   
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 




 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
  
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
  
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
   
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
  
  
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
   
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
  
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
 
 
 
  
 
 
  
 
 
  


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
  
  
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
  
 
  
 
 
 
  
 
  
  
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
   
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
  
 
 
  
 
 
   
 
  
 
  
 
 
 
   
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
  
  
 
  
   
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
  
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
  
  
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
  
  
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
  
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
   
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
  
 
  
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
  
 
 
  
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
   
 
 
  
 
 
 
 
  
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
   
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
  
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
  
  
 
 
  
  
 
   
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
  
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
  
 
   


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
  
 
 
  
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
  
 
  
 
 
  
 
  
 
  
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
  
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
  
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
  
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
  
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
   
  
    
  
 
 
  
  
 
  
  
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
  
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
  
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
  
 
 
 
  
  
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
   
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
   
  
 
 
 
  
 
 
  
 
 
  
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 






 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
   
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
  
 
   
 
 
  
 
 
 
 
  
  
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
  
  
 
 
 
  
 
 
 
   
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
   
  
  
 
 
 
  
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
  
 
  
 
 
   
 
  
 
 
  
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
  
  
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
  
  
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
  
 
 
  
  
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
  
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
   
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
  
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
   
 
  
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
  
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
  
  
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
  
 
  
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
  
  
 
  
 
 
 
  
 
  
 
 
  
   
 
 
 
 
 
  
   
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
   
  


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
  
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
  
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
  
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
    
 
  
 
 
 
   
 
 
 
 
   
 
 
  
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
  
 
 
  
 
 
  
 
 
  
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
   
 
 
 
   
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
   
 
  
 
  
 
 
   
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
  
  
 
   
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
  
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
  
 
  
 
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
    
 
  
 
  
 
 
 
  
 
 
  
 
  
 
 
  
 
 
 
   
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
   
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
   
 
  
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
  
 
 
 
   
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
  
 
 
  
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
  
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
   
  
  
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
   
 
  
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
  
  
   
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
  
    
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
  
 
  
 
 
  
 
  
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
   
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
  
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
  
  
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
  
 
  
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
  
  
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
  
  
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
   
  
 
 
  
 
 
   
  
 
 
 
 
  
 
 
   
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
  
 
  
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
   
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
  
 
  
 
 
  
 
  
 
 
 
   
 
  
 
 
  
 
   
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
 
 
  


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
  
   
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
  
  
 
 
   
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
  
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
  
  
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
 
   




 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
   
 
 
 
  
 
  
 
  
 
   
 
  
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
   
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
  
 
 
  
  
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
  
 
 
  
 
  
  
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
   
  
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
  
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
  
 
   
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
  
   
 
  
   
 
 
   
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
  
  
 
 
  
  
 
 
   
 
  
 
  
  
 
 
 
 
 
 
   
 
  


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
  
 
  
 
  
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
   
 
  
 
   
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
   
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
  
  
   
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
    
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
   
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
   
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
   


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
  
  
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
  
  
  
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
   
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
   
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
   
 
 
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
  
 
 
  
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 





SAP_001.pdf: 
Statistical Analysis Plan 
 
NCT03993392 
 
Study Number:  INDV-6000-403 
 
Title:  An Open-label, Rapid Initiation Study for Extended-Release 
Buprenorphine Subcutaneous Injection (SUBLOCADE™) 
 
SAP Date:  20 February 2020  


S  A P f or I  N  D  V- 6 0 0 0- 4 0 3 -  S  U  B L  O  C  A  D E   R a pi d I niti ati o n  St u d y 
C o nfi d e nti a  l
S  U  B L  O  C  A  D E  ™ ( e xt e n d e d-r el e as e  b u pr e n or p hi n e)  
P a g e  1  of  4 6
Titl e  P a g e  
P r ot o c ol   Titl e:  A n   O p e n-l a b el,   R a pi d I niti a  ti o n  St u d y f or  E xt e n d e d-  R el e as e 
B u pr e n or p hi n e  S u b c ut a n e o us   I nj e cti o n ( S  U  B L  O  C  A  D E  ™) 
P r ot o c ol   N u  m b e r:   I  N  D  V- 6 0 0 0- 4 0 3 
D r u g:  S  U  B  L  O  C  A  D  E  ™ ( e xt e n d e d- r el e as e  b u p r e n o r p hi n e)  
S h o rt   Titl e:  S  U  B L  O  C  A  D E   R a pi d I niti ati o n  S t u d y 
S p o ns o r   N a  m e:    
I n di vi or I n c. 
L e g al   R e gist e r e d   A d d r ess:    1 0 7 1 0   Mi dl ot hi a n  T ur n pi k e,  S uit e  1 2 5 
N ort h   C h est erfi el d,   V  A  2 3 2 3 5 
U S  A   
R e g ul at o r y   A g e n c y I d e ntifi e r   N u  m b e r(s) 
R e gist r y  
 I  D
Cli ni c al Tri als. g o v     C T 0 4 0 6 0 6 5 4  
Fi n al  v 3. 0:  2 0 F e b 2 0 2 0 
C o nfi d e nti alit y  St at e  m e nt 
T h e i nf or  m ati o n  c o nt ai n e d i n t his  d o c u  m e nt is   pri vil e g e d  a n d  c o nfi d e nti al.    D o  n ot  c o p y, 
cir c ul at e,  or  ot h er  wis e  distri b ut e  wit h o ut   writt e n  a u  t h ori z ati o n fr o  m  
I n di vi or I n c. 




 
 
 
S  A P f or I  N  D  V- 6 0 0 0- 4 0 3 -  S  U  B L  O  C  A  D E   R a pi d I niti ati o n  St u d y 
C o nfi d e nti a l
S  U  B L  O  C  A  D E  ™ ( e xt e n d e d-r el e as e  b u pr e n or p hi n e)  
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LI S  T   O F   T  A  B  L  E S 
T a bl e  1  
S  A P   V ersi o n   Hist or y  S u  m  m ar y .................................................. 8  
T a bl e  2  
O bj e cti v es  a n d  E n d p oi nts ......................................................... 1 5  
T a bl e  3  
S c h e d ul e  of   Ass ess  m e nts  –  O v er vi e  w  of  St u d y ....................... 1 8  
T a bl e  4  
S c h e d ul e  of   Ass ess  m e nts  –  Visit  2: I  NJ E  C TI  O  N ..................... 2 1  
T a bl e  5  
Pr o b a biliti es  of   O bs er v e d  E v e nts   at   Diff er e nt  Tr u e  E v e nt   R at es
 .................................................................................................. 2 3 
T a bl e  6  
P o p ul ati o ns f or   A n al ysis ........................................................... 2 3  
T a bl e  7  
P ar a  m et ers f or   K a pl a n-  M ei er   M et h o d ...................................... 2 7  
T a bl e  8  
T E  A E  S u  m  m ar y   C at e g ori es ..................................................... 3 3  
T a bl e  9  
O pi oi d   Us e   D eri v ati o n   B as e d  o n  e  C  R F   Q u alit ati v e   U  D S  a n d 
T L F  B   R es ults  at  a   Gi v e n   Visit .................................................. 3 6  
T a bl e  1 0  
List  of   A b br e vi ati o ns ................................................................ 3 7  
T a bl e  1 1  
Visit   M a p pi n gs f or   A n al ysis ..................................................... 4 0  
T a bl e  1 2  
D efi niti o ns  of  Pri or  a n d   C o n c o  mit a nt   M e di c ati o ns .................. 4 6  
 
 
 


 
 
 
S  A P f or I  N  D  V- 6 0 0 0- 4 0 3 -  S  U  B L  O  C  A  D E   R a pi d I niti ati o n  St u d y 
C o nfi d e nti a l
S  U  B L  O  C  A  D E  ™ ( e xt e n d e d-r el e as e  b u pr e n or p hi n e)  
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T  A  B  L  E   O F   C  O  N  T  E  N  T S 
LI S T   O F  T  A  B L E S ..................................................................................................... 3  
1  
I  N T  R  O  D  U  C TI  O  N .......................................................................................  7 
1. 1  
V ersi o n   Hist or y .................................................................................. 8  
1. 2  
O bj e cti v es  a n d  E n d p oi nts ................................................................ 1 5  
1. 3  
St u d y   D esi g n .................................................................................... 1 6  
2  
S T  A TI S TI  C  A L   H  Y P  O T  H E S E S ............................................................... 2 3  
2. 1  
M ulti pli cit y   A dj ust  m e nt ................................................................... 2 3  
3  
S  A  M P L E  SI Z E   D E T E  R  MI  N  A TI  O  N ........................................................ 2 3  
4  
P  O P  U L  A TI  O  N S  F  O  R   A  N  A L  Y SI S .......................................................... 2 3  
5  
S T  A TI S TI  C  A L   A  N  A L  Y S E S .................................................................... 2 4  
5. 1  
G e n er al   C o nsi d er ati o ns .................................................................... 2 4  
5. 1. 1  
St atisti c al   A n al ys es  a n d   C o di n g ........................................ 2 4  
5. 1. 2  
Tr e at  m e nt  L a b els ............................................................... 2 4  
5. 1. 3  
D efi niti o n  of   Pr e- T  M   B  U  P   V al u e,  Pr e- S  U  B L  O  C  A  D E 
V al u e,  a n d  Pr e-  S  U  B L  O  C  A  D E   B as eli n e ......................................... 2 5  
5. 1. 4  
D efi niti o n  of   A n al ysis  P h as es ........................................... 2 5  
5. 1. 5  
G e n er al   C o n v e nti o ns f or   A n al ysis ..................................... 2 5  
5. 2  
S u bj e ct   Dis p ositi o ns......................................................................... 2 6  
5. 3  
K e y  E n d p oi nts   A n al ysis ................................................................... 2 6  
5. 3. 1  
C  O  W S  T ot al  S c or e I n cr e as e  b y   ≥ 6  -   D efi niti o n  of 
E n d p oi nt(s) .......................................................................................  2 6  
5. 3. 2  
C  O  W S  T ot al  S c or e I n cr e as e  b y   ≥ 6 -   M ai n   A n al yti c al 
A p pr o a c h ..........................................................................................  2 6  
5. 3. 3  
C  O  W S  T ot al  S c or e I n cr e as e  –  S e nsiti vit y   A n al ys es ......... 2 7  
5. 3. 3. 1   Str atifi c ati o n   V ari a bl es ............................................ 2 7  
5. 3. 3. 2   E v e nt   A dj u di c ati o n .................................................. 2 8  


 
 
 
S  A P f or I  N  D  V- 6 0 0 0- 4 0 3 -  S  U  B L  O  C  A  D E   R a pi d I niti ati o n  St u d y 
C o nfi d e nti a l
S  U  B L  O  C  A  D E  ™ ( e xt e n d e d-r el e as e  b u pr e n or p hi n e)  
P a g e  5  of  4 6
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5. 3. 4  
N or  m ali z e d   A  U  C f or   C  O  W S  T ot al  S c or e  P ost-
S  U  B L  O  C  A  D E I nj e cti o n -   D e fi niti o n  of  e n d p oi nt ........................... 2 8 
5. 3. 5  
N or  m ali z e d   A  U  C f or   C  O  W S  T ot al  S c or e  P ost-
S  U  B L  O  C  A  D E I nj e cti o n -   M ai n  a n al yti c al  a p pr o a c h ...................... 2 9  
5. 3. 6  
N or  m ali z e d   A  U  C f or   C  O  W S  T ot al  S c or e  P ost-
S  U  B L  O  C  A  D E I nj e cti o n  –  S e nsiti vit y   A n al ysis .............................. 2 9  
5. 3. 7  
C  O  W S  T ot al  S c or e   A bs ol ut e   V al u e  a n d   C h a n g e - 
D efi niti o n  of  E n d p oi nt ..................................................................... 2 9  
5. 3. 8  
C  O  W S  T ot al  S c or e   A bs ol ut e   V al u e  a n d   C h a n g e -   M ai n 
A n al yti c al   A p pr o a c h ........................................................................ 3 0  
5. 3. 9  
C  O  W S  T ot al  S c or e   A bs ol ut e   V al u e  a n d   C h a n g e  – 
S u p pl e  m e nt al   A n al ysis ..................................................................... 3 0  
5. 3. 1 0  
O  C-  V  A S  S c or e   A bs ol ut e   V al u e  a n d   C h a n g e -   D efi niti o n  of 
e n d p oi nt  3 0  
5. 3. 1 1  
O  C-  V  A S  S c or e   A bs ol ut e   V al u e  a n d   C h a n g e -   M ai n 
A n al yti c al   A p pr o a c h ........................................................................ 3 0  
5. 3. 1 2  
O  C-  V  A S  S c or e   A bs ol ut e   V al u e  a n d   C h a n g e  – 
S u p pl e  m e nt al   A n al ysis ..................................................................... 3 1  
5. 4  
E x pl or at or y  E n d p oi nt(s)   A n al ysis .................................................... 3 1  
5. 4. 1  
Pr e ci pit at e d   Wit h dr a  w al fr o m  T  M   B  U P  –   D efi niti o n  of 
E n d p oi nt ...........................................................................................  3 1  
5. 4. 2  
Pr e ci pit at e d   Wit h dr a  w al fr o  m  T  M   B  U P  –   M ai n   A n al yti c al 
A p pr o a c h ..........................................................................................  3 1  
5. 4. 3  
P e a k  a n d   O v er all  Pl as  m a  E x p os ur e t o   N  M P  –   D efi niti o n  of 
E n d p oi nt ...........................................................................................  3 1  
5. 4. 4  
P e a k  a n d   O v er all  Pl as  m a  E x p os ur e t o   N  M P  –   M ai n 
A n al yti c al   A p pr o a c h ........................................................................ 3 2  
5. 5  
A n al ysis  of   Ot h er  S af et y   Ass ess  m e nts ............................................ 3 2  
5. 5. 1  
E xt e nt  of  E x p os ur e ............................................................ 3 2  
5. 5. 2  
A d v ers e  E v e nts .................................................................. 3 3  
5. 5. 3  
A d v ers e  e v e nts  of s p e ci al i nt er est (  A E SI) ......................... 3 4  
5. 5. 4  
Vit al  Si g ns ......................................................................... 3 4  
5. 5. 5  
El e ctr o c ar di o gr a  m   D at a ..................................................... 3 4  
5. 5. 6  
Cli ni c al  L a b or at or y  T ests .................................................. 3 4  


 
 
 
S  A P f or I  N  D  V- 6 0 0 0- 4 0 3 -  S  U  B L  O  C  A  D E   R a pi d I niti ati o n  St u d y 
C o nfi d e nti a l
S  U  B L  O  C  A  D E  ™ ( e xt e n d e d-r el e as e  b u pr e n or p hi n e)  
P a g e  6  of  4 6
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5. 5. 7  
S e d ati o n   V  A S .................................................................... 3 4  
5. 5. 8  
Ot h er  S af et y   V ari a bl es ...................................................... 3 4  
5. 5. 8. 1   Pr e g n a n c y  T ests ....................................................... 3 5  
5. 5. 8. 2   M e di c al/ ps y c hi atri c  hist or y ..................................... 3 5  
5. 5. 8. 3   Dr u g   Us e   Hist or y ..................................................... 3 5  
5. 5. 8. 4   Pri or  a n d   C o n c o  mit a nt   M e di c ati o ns ........................ 3 5  
5. 5. 8. 5   Li v er  F u n cti o n  T ests ................................................ 3 6  
5. 5. 8. 6   Uri n e   Dr u g  S cr e e n (  U  D S)  q u alit ati v e  a n d  Ti  m e Li n e 
F oll o  w   B a c k ( T L F  B) ......................................................... 3 6  
5. 5. 8. 7   Uri n e   Dr u g  S cr e e n (  U  D S)   C e ntr al  L a b or at or y (  D a y 
1)  
  3 7  
5. 6  
S u b gr o u p  a n al ys es ........................................................................... 3 7  
5. 7  
I nt eri  m   A n al ys es .............................................................................. 3 7 
6  
S  U P P  O  R TI  N  G   D  O  C  U  M E  N T  A TI  O  N ...................................................... 3 7  
6. 1  
A p p e n di x  1  List  of   A b br e vi ati o ns.................................................... 3 7  
6. 2  
A p p e n di x  2:   C h a n g es t o  Pr ot  o c ol- Pl a n n e d   A n al ys es ...................... 3 8  
6. 3  
A p p e n di x  3:   D efi niti o n  a n d   Us e  of     Visit   Wi n d o  ws i n   R e p orti n g .... 4 0 
6. 4  
A p p e n di x  4:   D efi niti o n  of  Pr ot o c ol   D e vi ati o ns ............................... 4 3  
6. 5  
A p p e n di x  5:   M et h o ds t o   M a n a g e   Missi n g   D at a .............................. 4 3  
6. 5. 1  
Missi n g   D at e I nf or  m ati o n   f or   A d v ers e  E v e nts .................. 4 3 
6. 5. 2  
Missi n g   D at e I nf or  m ati o n f or   C o n c o  mit a nt   M e di c ati o ns . 4 4  
6. 6  
A p p e n di x  6:   M et h o ds t o   M a n a g e   C h ar a ct er   V al u es  of   Cli ni c al 
L a b or at or y   T ests ........................................................................................  4 5  
6. 7  
A p p e n di x  7:   D e  m o gr a p hi c  a n d   B a  s eli n e   C h ar a ct eristi cs ................. 4 6 
6. 8  
A p p e n di x  8:  Pri or  a n d   C o n c o  mit a nt   M e di c ati o ns ........................... 4 6  
7  
R E F E  R E  N  C E S ..........................................................................................  4 6  
 
 
 


 
 
 
S  A P f or I  N  D  V- 6 0 0 0- 4 0 3 -  S  U  B L  O  C  A  D E   R a pi d I niti ati o n  St u d y 
C o nfi d e nti a l
S  U  B L  O  C  A  D E  ™ ( e xt e n d e d-r el e as e  b u pr e n or p hi n e)  
P a g e  7  of  4 6
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1    I  N  T  R  O  D  U  C  TI  O  N 
T his st atisti c al  a n al ysis  pl a n ( S  A P)  pr o vi d es t h e  d et ail e d   m et h o d ol o g y f or s u  m  m ar y, 
p h ar  m a c o ki n eti c  a n d st atisti c al  a n al ys es  of t h e  d at a  c oll e ct e d i n  St u d y I  N  D  V- 6 0 0 0- 4 0 3 .  
T his  S  A P s u p ers e d es t h e st atisti c al  c o nsi d er ati o ns i d e ntifi e d i n t h e  pr ot o c ol;   w h er e 
c o nsi d er ati o ns  ar e s u bst a n ti all y  diff er e nt, t h e y   will  b e s o i d e ntifi e d i n S e cti o n  6. 2 .   A n y 
d e vi ati o ns fr o  m t h e  a n al ys es  d es cri b e d  b el o  w,  as   w ell  as  P ost- h o c  a n al ys es,   will  b e 
d o c u  m e nt e d i n t h e  cli ni c al st u d y r e p ort (  C S  R). 
S p e cifi c ati o n  of t a bl es, listi n gs  a n d fi g ur es ( T L Fs)  ar e  pr o vi d e d i n  a s e p ar at e  d o c u  m e nt. 


 
 
 
S  A P f or I  N  D  V- 6 0 0 0- 4 0 3 -  S  U  B L  O  C  A  D E   R a pi d I niti ati o n  St u d y 
C o nfi d e nti a l
S  U  B L  O  C  A  D E  ™ ( e xt e n d e d-r el e as e  b u pr e n or p hi n e) 
P a g e  8  of  4 6
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1. 1    
V e rsi o n   Hist o r y 
T a bl e  1    S  A P   V e rsi o n   Hist o r y  S u  m  m a r y 
S  A P 
V e rsi o n 
S  A P 
A p p r o v al 
D at e 
Ass o ci at e d 
P r ot o c ol  
P r ot o c ol 
A  m e n d  m e nt 
A p p r o v al   D at e 
C h a n g e
   R ati o n al e
 
1. 0    
0 9 S e p 2 0 1 9     A  m e n d  m e nt  1    
1 4  A u g 2 0 1 9     N ot   A p pli c a bl e     
Ori gi n al  v ersi o n 
2. 0     
1 9  D e c 2 0 1 9     A  m e n d  m e nt  1    
1 4  A u g 2 0 1 9     D es cri b e d t h e   C  O  W S 
t ot al s c or e i n cr e as e  of ≥  
6  k e y  e n d p oi nt i n t er  ms 
of t h e  c u  m ul ati v e  e v e nt 
r at e. 
T o  ali g n   wit h  u p d at e d   m ai n 
a n al yti c al  a p pr o a c h  as   K a pl a n-
M ei er. 
   
   
   
   
 
     
D efi n e d  
 
t h e  
 
e v al u a bl e  
 
s u bj e cts  as  h a vi n g 
C  O  W S  ass ess  m e nts f or 
t h e  k e y ti  m e p oi nts. 
T o  ali g n   wit h  u p d at e d   m ai n 
a n al yti c al  a p pr o a c h  of s ur vi v al 
a n al ysis. 
    
 
 
 
Cl arifi e d  d efi niti o n  of 
F ull   A n al ysis  S et. 
T o  ali g n   wit h  u p d at e d   m ai n 
a n al yti c al  a p pr o a c h  of s ur vi v al 
a n al ysis. 
    
 
 
 
Cl arifi e d  d efi niti o n  of 
P  K   A n al ysis  S et. 
T o st at e  n u  m b er  of  c o n c e ntr ati o n 
s a  m pl es r e q uir e d f or i n cl usi o n. 
    
 
 
 
Cl arifi e d  d efi niti o ns  of 
b as eli n e. 
Cl arifi c ati o n. 


 
 
 
S  A P f or I  N  D  V- 6 0 0 0- 4 0 3 -  S  U  B L  O  C  A  D E   R a pi d I niti ati o n  St u d y 
C o nfi d e nti a l
S  U  B L  O  C  A  D E  ™ ( e xt e n d e d-r el e as e  b u pr e n or p hi n e) 
P a g e  9  of  4 6
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
T a bl e  1    S  A P   V e rsi o n   Hist o r y  S u  m  m a r y 
S  A P 
V e rsi o n 
S  A P 
A p p r o v al 
D at e 
Ass o ci at e d 
P r ot o c ol  
P r ot o c ol 
A  m e n d  m e nt 
A p p r o v al   D at e 
C h a n g e
   R ati o n al e
 
    
 
 
 
D efi n e d  a n al ysis  p h as es.     T o    cl arif y  a n al ysis   wit h r es p e ct 
t o  diff er e nt st u d y  p h as es. 
    
 
 
 
C h a n g e d  d es cri pti o n  of 
dis p ositi o n s u  m  m ar y.  
T o  ali g n   wit h  a n al ysis  p h as es. 
    
 
 
 
A d d e d s u  m  m ar y  of  e ntr y 
crit eri a f ail e d. 
T o f a cilit at e r e p orti n g  b y 
s u p pl e  m e nti n g t h e listi n g  of 
f ail e d  e ntr y  crit eri a. 
    
 
 
 
C h a n g e d   m ai n  a n al yti c al 
a p pr o a c h f or   C  O  W S 
t ot al s c or e i n cr e as e  of ≥  
6 t o   K a pl a n-  M ei er  usi n g 
k e y ti  m e p oi nts.   A d d e d 
str atifi c ati o n s e nsiti vit y 
a n al ysis f or  n u  m b er  of 
T  M   B  U P  d os es  p ost-
S  U  B L  O  C  A  D E  a n d 
e nr ol  m e nt  b ef or e/ aft er 
r e-tr ai ni n g. 
T o  a c c o u nt f or   missi n g   C  O  W S 
ass ess  m e nts i n t h e first  4 8  h o urs 
p ost- S  U  B L  O  C  A  D E,   w hi c h   w as 
u n e x p e ct e d.   E v al u at e i  m p a ct  of 
str atifi c ati o n  v ari a bl es  o n 
r es p o ns e. 
    
 
 
 
A d d e d  a s e nsiti vit y 
a n al ysis  of   C  O  W S t ot al 
I n  c o nsi d er ati o n  of  p ot e nti al f or 
i nf or  m ati v e   missi n g   C  O  W S 


 
 
 
S  A P f or I  N  D  V- 6 0 0 0- 4 0 3 -  S  U  B L  O  C  A  D E   R a pi d I niti ati o n  St u d y 
C o nfi d e nti a l
S  U  B L  O  C  A  D E  ™ ( e xt e n d e d-r el e as e  b u pr e n or p hi n e) 
P a g e  1 0  of  4 6
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
T a bl e  1    S  A P   V e rsi o n   Hist o r y  S u  m  m a r y 
S  A P 
V e rsi o n 
S  A P 
A p p r o v al 
D at e 
Ass o ci at e d 
P r ot o c ol  
P r ot o c ol 
A  m e n d  m e nt 
A p p r o v al   D at e 
C h a n g e
   R ati o n al e
 
s c or e i n cr e as e  of ≥   6 
utili zi n g  e v e nt 
a dj u di c ati o n. 
ass ess  m e nts i n t h e first  4 8  h o urs 
p ost- S  U  B L  O  C  A  D E. 
    
 
 
 
C orr e ct e d t h e  e q u ati o n 
f or   C  O  W S   A  U  C  a n d 
cl arifi e d  d et ails  of t h e 
c al c ul ati o n, i n cl u di n g 
ti  m es  us e d  a n d 
n or  m ali z ati o n. 
C orr e cti o n  a n d  cl arifi c ati o n. 
    
 
 
 
Cl arifi e d  a n al ysis  of 
c h a n g e fr o  m  b as eli n e 
C  O  W S t ot al s c or es  a n d 
O  C-  V  A S s c or es. 
T o  ali g n   wit h  cl arifi c ati o n  of 
b as eli n e  d efi niti o ns. 
    
 
 
 
Cl arifi e d  d efi niti o n  of 
pr e ci pit at e d   wit h dr a  w al 
f oll o  wi n g i n d u cti o n  d os e 
of  T  M   B  U P. 
T o  ali g n   wit h  cl arifi c ati o n  of 
b as eli n e  d efi niti o ns. 
    
 
 
 
Cl arifi e d  c al c ul ati o n  of 
A  U  C i nf f or   N  M P 
Cl arifi c ati o n. 


 
 
 
S  A P f or I  N  D  V- 6 0 0 0- 4 0 3 -  S  U  B L  O  C  A  D E   R a pi d I niti ati o n  St u d y 
C o nfi d e nti a l
S  U  B L  O  C  A  D E  ™ ( e xt e n d e d-r el e as e  b u pr e n or p hi n e) 
P a g e  1 1  of  4 6
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
T a bl e  1    S  A P   V e rsi o n   Hist o r y  S u  m  m a r y 
S  A P 
V e rsi o n 
S  A P 
A p p r o v al 
D at e 
Ass o ci at e d 
P r ot o c ol  
P r ot o c ol 
A  m e n d  m e nt 
A p p r o v al   D at e 
C h a n g e
   R ati o n al e
 
    
 
 
 
A d d e d  c o n v ersi o n  of 
u nit f or   N  M P  pl as  m a 
c o n c e ntr ati o ns. 
T o  pr es e nt  d at a  usi n g  pr ef err e d 
u nit. 
    
 
 
 
A d d e d  a n al ysis  p h as es t o 
s u  m  m ar y  of  e x p os ur e. 
T o  pr es e nt  e x p os ur e  a c c or di n g t o 
st u d y  p h as es.  
    
 
 
 
A d d e d  a n al ysis  of   A Es 
wit hi n  4 8  h o urs  of 
S  U  B L  O  C  A  D E  d osi n g. 
T o  e v al u at e   A Es  o c c urri n g 
d uri n g t h e i nt er v al  d efi n e d  b y 
t h e  k e y ti  m e p oi nts. 
    
 
 
 
A d d e d   A E s u  m  m ari es 
f or t h e  T  M   B  U P 
A n al ysis  S et. 
T o  ass ess   A Es  pri or t o  a n d 
f oll o  wi n g  a d  mi nistr ati o n  of 
S  U  B L  O  C  A  D E. 
    
 
 
 
A d d e d  a listi n g  of 
C  O  W S t ot al s c or es  a n d 
A Es. 
T o  e v al u at e   A Es i n r el ati o n t o 
C  O  W S t ot al s c or es. 
    
 
 
 
A d d e d s u  m  m ari es  of 
Dr u g   Us e   Hist or y f or t h e 
F  A S  a n d  e nr oll e d 
p o p ul ati o ns. 
T o  ass ess r es ults i n t h es e 
p o p ul ati o ns.  


 
 
 
S  A P f or I  N  D  V- 6 0 0 0- 4 0 3 -  S  U  B L  O  C  A  D E   R a pi d I niti ati o n  St u d y 
C o nfi d e nti a l
S  U  B L  O  C  A  D E  ™ ( e xt e n d e d-r el e as e  b u pr e n or p hi n e) 
P a g e  1 2  of  4 6
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
T a bl e  1    S  A P   V e rsi o n   Hist o r y  S u  m  m a r y 
S  A P 
V e rsi o n 
S  A P 
A p p r o v al 
D at e 
Ass o ci at e d 
P r ot o c ol  
P r ot o c ol 
A  m e n d  m e nt 
A p p r o v al   D at e 
C h a n g e
   R ati o n al e
 
    
 
 
 
A d d e d s u  m  m ar y  of 
s u bj e cts   m e eti n g li v er 
f u n cti o n t est r e vi e  w 
crit eri a. 
T o s u  m  m ari z e t his  d at a r at h er 
t h a n  o nl y list it. 
    
 
 
 
Cl arif y  d at a s o ur c e  us e d 
f or   U  D S  a n d  T L F  B 
a n al ysis. 
Cl arifi c ati o n. 
    
 
 
 
M o difi e d  a n al ysis  visit 
d es cri pt ors. 
T o  ali g n   wit h  visit  d es cri pti o n i n 
t h e  pr ot o c ol. 
    
 
 
 
C orr e ct e d t h e  c at e g ori es 
of  T  M   B  U P  d os e t o  1 
d os e  a n d  ≥   2  d os es. 
C orr e cti o n. 
   
   
   
   
 
     
A d d e d  
 
d e  m o gr a p hi cs  
 
s u  m  m ari es f or t h e 
s u bj e cts   w h o  di d  n ot 
e nr oll  a n d  e nr oll e d 
p o p ul ati o ns. 
T o  ass ess r es ults i n t h es e 
p o p ul ati o ns.  


 
 
 
S  A P f or I  N  D  V- 6 0 0 0- 4 0 3 -  S  U  B L  O  C  A  D E   R a pi d I niti ati o n  St u d y 
C o nfi d e nti a l
S  U  B L  O  C  A  D E  ™ ( e xt e n d e d-r el e as e  b u pr e n or p hi n e) 
P a g e  1 3  of  4 6
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
T a bl e  1    S  A P   V e rsi o n   Hist o r y  S u  m  m a r y 
S  A P 
V e rsi o n 
S  A P 
A p p r o v al 
D at e 
Ass o ci at e d 
P r ot o c ol  
P r ot o c ol 
A  m e n d  m e nt 
A p p r o v al   D at e 
C h a n g e
   R ati o n al e
 
    
 
 
 
R e  m o v e d  d efi niti o n  of 
p ost-tr e at  m e nt 
m e di c ati o ns. 
N ot  n e e d e d f or t his st u d y. 
    
 
 
 
Mi n or  c orr e cti o ns  of 
t y p o gr a p hi c al  err ors  a n d 
cl arifi c ati o n t hr o u g h o ut. 
C orr e cti o ns  a n d  cl arifi c ati o ns. 
3. 0    
2 0 F e b 2 0 2 0     A  m e n d  m e nt  1    
1 4  A u g 2 0 1 9     U p d at e  d es cri pti o n  of 
a dj u di c ati o n. 
F or  ali g n  m e nt   wit h  dr aft  c h art er. 
    
 
 
 
Cl arif y  h a n dli n g  of   B L  Q 
c o n c e ntr ati o ns. 
Cl arifi c ati o n. 
    
 
 
 
A d d   A E SI  as  a  c at e g or y 
t o  o v er all s u  m  m ar y 
t a bl e. 
C orr e cti o n,   A E SI   w as 
i n a d v ert e ntl y  o  mitt e d. 
   
   
   
   
 
     
R e  m o v e  
 
r ef er e n c e  
 
t o  
 
p ost-st u d y   m e di c ati o ns 
i n  T a bl e  1 2. 
C orr e cti o n  as  p ost-st u d y 
m e di c ati o n fl a gs  ar e  n ot  b ei n g 
utili z e d f or  a n al ysis. 
    
 
 
 
I n  T a bl e  1 2,  cl arif y 
h a n dli n g  of  n o n-st u d y 
m e di c ati o ns t h at  ar e 
Cl arifi c ati o n. 


 
 
 
S  A P f or I  N  D  V- 6 0 0 0- 4 0 3 -  S  U  B L  O  C  A  D E   R a pi d I niti ati o n  St u d y 
C o nfi d e nti a l
S  U  B L  O  C  A  D E  ™ ( e xt e n d e d-r el e as e  b u pr e n or p hi n e) 
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T a bl e  1    S  A P   V e rsi o n   Hist o r y  S u  m  m a r y 
S  A P 
V e rsi o n 
S  A P 
A p p r o v al 
D at e 
Ass o ci at e d 
P r ot o c ol  
P r ot o c ol 
A  m e n d  m e nt 
A p p r o v al   D at e 
C h a n g e
   R ati o n al e
 
“ o n g oi n g ” i n  assi g ni n g 
fl a gs  a n d   missi n g ti  m es. 
    
 
 
 
R e n u  m b er  S e cti o n  5 
s u bs e cti o ns  a n d  c orr e ct 
t y p o gr a p hi c al  err ors. 
C orr e cti o n. 
   
   
   
   
 
     
D es cri b e d  
 
s u p pl e  m e nt al  
 
a n al ysis: i  m p ut ati o n  of 
missi n g  d at e/ti  m e f or 
C  O  W S  ass ess  m e nts. 
T his i  m p ut ati o n is  n e e d e d i n 
or d er t o  cr e at e t h e listi n g  of 
C  O  W S  a n d   A Es i n  c hr o n ol o gi c al 
or d er  as  d es cri b e d  S e cti o n  5. 5. 2. 




 
 
 
S  A P f or I  N  D  V- 6 0 0 0- 4 0 3 -  S  U  B L  O  C  A  D E   R a pi d I niti ati o n  St u d y 
C o nfi d e nti a l
S  U  B L  O  C  A  D E  ™ ( e xt e n d e d-r el e as e  b u pr e n or p hi n e)  
P a g e  1 6  of  4 6
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
aft er  a d  mi nistr ati o n  of  T  M   B  U P):  T E  A E,  dr u g-
r el at e d  T E  A E, s eri o us  T E  A E,  dr u g-r el at e d s eri o us 
T E  A E  a n d  T E  A E l e a di n g t o tr e at  m e nt 
dis c o nti n u ati o n.  
    A d diti o n al s af et y  e n d p oi nts   will i n cl u d e  ass ess  m e nt 
of l a b or at or y r es ults,  v it al si g ns  a n d  c o n c o  mit a nt 
m e di c ati o ns. 
    Wit h dr a  w al s y  m pt o  ms   will  b e   m o nit or e d  b y 
C  O  W S (s e c o n d ar y  e n d p oi nt),   A Es,  o pi oi d  cr a vi n g 
( usi n g   O  C-  V  A S; s e c o n d ar y  e n d p oi nt)  a n d s e d ati o n 
( usi n g  S e d ati o n   V  A S). 
 
1. 3  St u d y   D esi g n 
S  U  B L  O  C  A  D E  ™ ( e xt e n d e d-r el e as e  b u pr e n or p hi n e) i nj e cti o n f o r s u b c ut a n e o us ( S  C)  us e 
is  c urr e ntl y i n di c at e d f or t h e tr e at  m e nt  of   m od er at e t o s e v er e  o pi oi d  us e  dis or d er (  O  U  D) 
i n  p ati e nts   w h o  h a v e i niti at e d tr e at  m e nt   wit h  a tr a ns  m u c os al ( T  M)  b u pr e n or p hi n e-
c o nt ai ni n g  pr o d u ct t o s u p pr ess  o pi oi d   wit h dr a  w al si g ns  a n d  s y  m pt o  ms f or  a   mi ni  m u  m  of 
7  d a ys ( S  U  B L  O  C  A  D E   U nit e d  St at es  Pr es cri b i n g I nf or  m ati o n [  U S PI]).  T his st u d y is t o 
e v al u at e t h e s af et y  a n d t ol er a bilit y  of  st arti n g  S  U  B L  O  C  A  D E tr e at  m e nt f oll o  wi n g  a 
s h ort er  p eri o d  of  T  M   B  U P tr e at  m e nt.  
T his is  a  P h as e  4,  n o n-r a n d o  mi z e d,  u n c o ntr oll e  d,  o p e n-l a b el, si n gl e  gr o u p, si n gl e  c e nt er 
st u d y i n  a p pr o xi  m at el y  1 5  a d ult s u bj e c ts   wit h   m o d er at e  or s e v er e   O  U  D.  
S u bj e cts   w h o  pr o vi d e   writt e n i nf or  m e d  c o ns e n t   will  e nt er  a  S cr e e ni n g  P eri o d t o  c o nfir  m 
st u d y  eli gi bilit y.   O n   D a y  1,  eli gi bl e s u bj e cts   will  c h e c k-i n t o  u n d er g o  pr e- b u pr e n or p hi n e 
ass ess  m e nts  a n d  b e  e v al u at e d t o r e c ei v e  T  M   B  U P. If  a s u bj e ct’s   C  O  W S is  n ot  ≥ 8, t h e 
s u bj e ct   m a y  eit h er  b e r e-s c h e d ul e d f or  c h e c k-i n   wit hi n t h e  S cr e e ni n g  P eri o d  or r e  m ai n i n 
t h e  cli ni c ( at t h e I n v esti g at or’s  dis cr etio n),  a n d t h e   C  O  W S   m a y  b e r e p e at e d  u ntil t h e 
s u bj e ct  a c hi e v es  a s c or e ≥ 8.   O nl y   w h e n t h e   C  O  W S is  ≥ 8  a n d  all  pr e- b u pr e n or p hi n e 
ass ess  m e nts  h a v e  b e e n  c o  m pl et e d  m a y t h e s u bj e ct r e c ei v e  T  M   B  U P. 
O n e  h o ur  aft er t h e  T  M   B  U P  d os e, t h e s  u bj e ct   will  c o  m pl et e  pr e- S  U  B L  O  C  A  D E 
ass ess  m e nts i n cl u di n g:   C  O  W S  (first, t o  ass ess  pr e ci pit ate d   wit h dr a  w al)  a n d   O  C-  V  A S, 
t h e n  S e d ati o n   V  A S,   A Es,  vit al sig ns  a n d  c o n c o  mit a nt   m e di c ati o ns. 
A n y s u bj e ct   w h o  dis pl a ys  a n y  all er gi c/ h y p ers  e nsiti vit y r e a cti o n t o  b u pr e n or p hi n e   will  b e 
dis c o nti n u e d fr o  m t h e st u d y  a n d   will  b e f oll o  w e d  u p  vi a t el e p h o n e  c all  2 4 t o  7 2  h o urs 
p ost  d os e. 


 
 
 
S  A P f or I  N  D  V- 6 0 0 0- 4 0 3 -  S  U  B L  O  C  A  D E   R a pi d I niti ati o n  St u d y 
C o nfi d e nti a l
S  U  B L  O  C  A  D E  ™ ( e xt e n d e d-r el e as e  b u pr e n or p hi n e)  
P a g e  1 7  of  4 6
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
S u bj e cts  e x p eri e n ci n g  pr e ci pit at e d   wit h dr a  w al   will  b e tr e at e d f or   wit h dr a  w al s y  m pt o  ms. 
If  pr e ci pit at e d   wit h dr a  w al  o c c urs  b ef or e S  U  B L  O  C  A  D E  a d  mi nistr ati o n, t h e  T  M i n d u cti o n 
m a y  b e r est art e d l at er  o n t h e s a  m e  d a y  at t h e  dis cr eti o n  of   t h e I n v esti g at or,  b as e d  o n t h e 
h alf-lif e  of t h e  o pi oi d r e p ort e d  o n t h e  Ti  m eli n e  F oll o  w   B a c k.   Alt er n ati v el y, t h e 
I n v esti g at or   m a y  p er  mit t h e s u bj e ct t o r et ur n t o t h e f a cilit y  o n  an ot h er  d a y (  wit hi n t h e 
S cr e e ni n g  P eri o d).   R et ur ni n g s u bj e cts   will r e p e at  all   D a y  1 s c h e d ul e d  ass ess  m e nts. 
If t h e s u bj e ct  d o es  n ot  dis pl a y  a n y  all er gi c/ h y p ers e nsiti vit y r e a cti o n  or  cli ni c al si g ns  of 
s e d ati o n,  a n d  d o es  n ot  e x p eri e n c e  pr e ci pit at e d   wit h dr a  w al ,  3 0 0   m g  S  U  B L  O  C  A  D E   m a y 
b e  a d  mi nist er e d t o  t h e s u bj e ct.  
F oll o  wi n g  S  U  B L  O  C  A  D E  a d  mi nistr ati o n, t h e s u bj e ct   will r e  m ai n i n t h e  cli ni c f or 
a p pr o xi  m at el y  4 8  h o urs  a n d   will  b e   ass ess e d f or s af et y  a n d t ol er a bilit y,  as   w ell  as f or  a n y 
si g ns  of  pr e ci pit at e d   wit h dr a  w al.  S u bj e cts   wi ll r et ur n t o t h e  cli ni c   w e e kl y,  u ntil t h e  e n d-
of-tr e at  m e nt ( E  O T)  visit ( 2 8  d a ys   aft er  S  U  B L  O  C  A  D E  a d  mi nistr ati o n). 
S u bj e cts   w h o  dis c o nti n u e fr o  m t h e st u d y  af t er  T  M   B  U P  a d  mi nistr ati o n,  a n d  b ef or e 
S  U  B L  O  C  A  D E  a d  mi nistr ati o n,   w ill  b e  c o nt a ct e d  vi a t el e p h on e  2 4 t o  7 2  h o urs  aft er  T  M 
B  U P  a d  mi nistr ati o n t o i n cl u d e  ass ess  m e nt   of   A Es  a n d  c o n c o  mit a nt   m e di c ati o ns  o nl y. 
S uffi ci e nt s u bj e cts   will  b e  e nr oll e d t o  e ns u r e t h at  1 5 s u bj e cts r e c ei v e  S  U  B L  O  C  A  D E  a n d 
ar e  e v al u a bl e f or  pr e ci pit at e d   wit h dr a  w al; t h at  is,  1 5 s u bj e cts  h a vi n g d at a f or  at l e ast  1 
C  O  W S  ass ess  m e nt  b ef or e  S  U  B L  O  C  A  D E i nj e ct  i o n  a n d   C  O  W S  ass ess  m e nts f or  4 8  h o urs 
aft er  S  U  B L  O  C  A  D E i nj e cti o n (s e e  S e cti o n  3 ). 
A n  o v er vi e  w  of t h e s c h e d ul e  of  ass ess  m e nts   f or t h e st u d y  o v er all is  pr o vi d e d i n T a bl e  3 
a n d t h e  d et ail e d s c h e d ul e  of  ass ess  m e nts f o r t h e I nj e cti o n   Visit (  Visit  2,   D a ys  1- 3) i n 
T a bl e  4.   Of  n ot e,  bl o o d s a  m pl es  will  b e  c oll e ct e d  pri or t o  a n  d  at  v ari o us ti  m es f oll o  wi n g 
S  U  B L  O  C  A  D E  a d  mi nistr ati o n t o  c h ar a ct eris e t h e  p e a k  a n d  o v er all  pl as  m a  e x p os ur e t o   N-
m et h yl- 2- p yrr oli d o n e (  N  M P), t h e  bi o c o  m p a  ti bl e s ol v e nt  us e d i n t h e  S  U  B L  O  C  A  D E 
f or  m ul ati o n. 
 






 
S A P  f or I N D V‐6 0 0 0 ‐4 0 3  ‐ S U B L  O C A D E  R a pi d  I niti ati o n St u d y  
C o nfi d e nti al  
S U B L  O C A D E  ™  ( e xt e n d e d‐r el e as e b u pr e n or p hi n e)  
P a g e  2 0  of  4 6  
 
 
 
 
 
 
3.     C o  m pl et e  p h ysi c al  e x a  mi n ati o n t o i n cl u d e  a n  ass ess  m e nt  of  g e n er al  a p p e ar a n c e, s ki n  a n d  e xtr e  miti es,  h e a d  a n d  n e c k, l y  m p h  n o d es,  e y es,  e ars,  n os e, t hr o at, 
t h yr oi d,  n e ur ol o gi c al s yst e  m, l u n gs,  c ar di o v as c ul ar s yst e  m,  a n d a b d o  m e n (li v er  a n d s pl e e n).  T h e  e x a  mi n ati o n   will  n ot i n cl u d e  a  br e ast,  p el vi c  or r e ct al  e x a  m, 
u nl ess  cli ni c all y i n di c at e d.   Cli ni c all y si g nifi c a nt  a b n or  m al  c h a n g es fr o  m s cr e e ni n g  will  b e r e c or d e d  as   A Es. 
4.     H ei g ht   will  b e   m e as ur e d  o nl y  at t h e  S cr e e ni n g   Visit.   B o d y  m ass i n d e x   will  b e  c al c ul at e d   wit hi n t h e  d at a b as e  usi n g   w ei g ht  a n d    h ei g ht.  
5.    I n cl u d es s yst oli c  a n d  di ast oli c  bl o o d  pr ess ur e,  p uls e r at e, r es pir at or y r at e  a n d  or al t e  m p er at ur e  aft er t h e s u bj e ct  h as  b e e n  i n  a sitti n g  p ositi o n f or ≥ 3   mi n ut es. 
6.     A n  E  C  G   will  b e  c oll e ct e d  aft er t h e s u bj e ct  h as  b e e n i n  a s u pi n e  p ositi o n f or  ≥ 5   mi n ut es. 
7.    I n cl u d es  a r e vi e  w  of  a n y  pr e vi o us (t a k e n   wit hi n  3 0  d a ys  of  pr o vi di n g   writt e n i nf or  m e d  c o ns e nt)  a n d  o n g oi n g   m e di c ati o ns (i n cl u di n g  o v er-t h e- c o u nt er)  a n d 
h er b al s u p pl e  m e nts. 
8.     HI  V- 1/  HI  V- 2,   H e p   B  a n d   H e p   C  a nti b o d y t esti n g t o  b e  p erf or  m e d  o nl y i n t h e  a bs e n c e  of  a  p ositi v e ( d o c u  m e nt e d)   m e di c al  hist or y  f or t h es e  c o n diti o ns. 
9.     A s u b-s et  of s er u  m  c h e  mistr y t o  b e  p erf or  m e d i n cl u di n g:   A L P,   A L T,   A S T,  bilir u bi n,  al b u  mi n, t o t al  pr ot ei n,   G  G T  a n d  L  D  o nl y.  For i n cr e as e d  L F Ts, s u bj e ct 
s h o ul d  b e  as k e d t o r et ur n t o t h e  cli ni c f or   w e e kl y r e p e at li v er  c h e  mistr y t esti n g (  A L P,   A L T,  A S T,  a n d t ot al  bilir u bi n)  u ntil r e  s ol v e d, st a bilis e d  or r et ur n t o 
wit hi n  b as eli n e  v al u es,  p er  Pr ot o c ol  S e cti o n  8. 2. 7. 3. 
1 0.    R e q uir e d f or f e  m al e s u bj e cts  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al  o nl y. 
1 1.    Q u alit ati v e t est t o  b e  p erf or  m e d f or  all  visits.   A d diti o n al  q u a ntit ati v e t est t o  b e  p erf or  m e d  o n   D a y  1.   A d diti o n al  u ns c h e d u l e d   U  D S   m a y  b e  p erf or  m e d  as 
n e c ess ar y. 
1 2.    D et ails s u bj e cts illi cit  dr u g  us e, i n  a d diti o n t o r e p ort  q u esti o n  c a pt uri n g fr e q u e n c y, r o ut e  a n d  d at e  of l ast  us e. 
1 3.  I nj e cti o n sit e   will  b e  e v al u at e d f or si g ns  of  att e  m pt e d r e  m o v a l.   A n y i nj e cti o n sit e r e a cti o ns or i nf e cti o ns   will  b e r e c or d e d  as   A Es. 
1 4.    A  2-  m L  bl o o d s a  m pl e   will  b e  c oll e ct e d f or   N  M P  P  K  a n al ysis.  
1 5.   S u bj e cts   will r e c ei v e  c o u ns elli n g  d uri n g t h e st u d y  as  d et er  mi n e d   b y l o c al st a n d ar d  of  c ar e. 
1 6.    All s u bj e cts   w h o r e c ei v e  S  U  B L  O  C  A  D E (i n cl u di n g t h os e   w h o   wis h t o  dis c o nti n u e  e arl y),    will  b e  e n c o ur a g e d t o  att e n d t h e  E  O T  visit  2 8  d a ys  aft er 
S  U  B L  O  C  A  D E  a d  mi nistr ati o n (  D a y  2 9).   Aft er  e n r ol  m e nt,  a v ail a bl e tr e at  m e nt  o pti o ns f or c o  m pl et e d s u bj e cts   will  b e  dis c uss e d.   
1 7.   A n y s u bj e ct   wit h  o n g oi n g   A Es  or   c o n c o  mit a nt   m e di c ati o ns  at t h e  E  O T  visit  a n d is  n ot  c o nti n ui n g   M  O  U  D   will  als o  b e f oll o  w e d  u p  b y   p h o n e  2   w e e ks l at er 
f or t h e  E  O S  visit (  D a y  4 3) t o  ass ess t h e  o n g oi n g   A Es  or  c o n c o  mit a nt   m e di c ati o ns  o nl y. 
1 8.   S u bj e cts   w h o  dis c o nti n u e fr o  m t h e st u d y  a n d  h a v e  b e e n  a d  mi ni st er e d  T  M   B  U P  b ut  h a v e  n ot  b e e n   d os e d   wit h  S  U  B L  O  C  A  D E   will  b e foll o  w e d  u p  vi a 
t el e p h o n e   wit hi n  2 4 t o  7 2  h o urs t o  ass ess  o n g oi n g   A Es  a n d  c o n c o  mit a nt   m e di c ati o ns  o nl y.  
 




 
S A P  f or I N D V‐6 0 0 0 ‐4 0 3  ‐ S U B L  O C A D E  R a pi d  I niti ati o n St u d y  
C o nfi d e nti al  
S U B L  O C A D E  ™  ( e xt e n d e d‐r el e as e b u pr e n or p hi n e)  
P a g e  2 2  of  4 6  
 
 
 
 
 
 
A E = a d v ers e  e v e nt;   A L P = al k ali n e  p h os p h at as e;   A L T = al k ali n e  a  mi n otr a nsf er as e;   A S T = as p art at  e  a  mi n otr a nsf er as e;   B  MI = b o d y   m ass i n d e x;    B  U P = b u pr e n or p hi n e; 
C  O  W S =  Cli ni c al   O pi at e   Wit h dr a  w al  S c al e;  E  C  G = el e ctr o c ar di o gr a  m;   G  G T = g a  m  m a- gl ut a  m yl tr a nsf er as e;  P  K = p h ar  m a c o ki n eti cs;   O  C-  V  A S =  O pi oi  d   Cr a vi n g 
Vis u al   A n al o g u e  S c al e;  L  D =l a ct as e  d e h y dr o g  e n as e;  L F T =li v er f u n cti o n t est;  T L F  B = Ti  m e Li n e  F oll o  w   B a c k;  T  M =tr a ns  m u c os al;   U  D S = uri n e   dr u g s cr e e n; 
V  A S =  Vis u al   A n al o g u e  S c al e 
 
1.      U p o n  arri vi n g  at t h e  cli ni c, s u bj e cts   will  pr o vi d e  a  uri n e s a  m pl e f or  a   U  D S f or  q u alit ati v e  a n d  q u a ntit ati v e  a n al ysis,  a  ur i n e s a  m pl e f or  a  pr e g n a n c y t est 
( c hil d- b e ari n g f e  m al es  o nl y),  p erf or  m  a n  al c o h ol  br e at h al ys er t est  a n d s elf-r e p ort t h eir  c o n c o  m it a nt   m e di c ati o ns si n c e s cr e e ni ng  a n d r e c e nt illi cit  dr u g  us e 
(i n cl u di n g t h e  us e  of  a  Ti  m e Li n e  F oll o  w   B a c k [ T L F  B]). If s u bj e ct is  d e e  m e d  eli gi bl e f or  c h e c k-i n t h e s u bj e ct   will t h e n  b e  ass ess e d f or   wit h dr a  w al s y  m pt o  ms 
usi n g   C  O  W S  a n d f or  cr a vi n g  usi n g   O  C-  V  A S.   
2.     D et ails s u bj e cts illi cit  dr u g  us e, i n  a d diti o n t o r e p ort  q u esti o n  c a pt uri n g fr e q u e n c y, r o ut e  a n d  d at e  of l ast  us e. 
3.     R e q uir e d f or f e  m al e s u bj e cts  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al  o nl y. 
4.    P er I n v esti g at or’s  dis cr eti o n, s u bj e cts   wit h  p ositi v e t est   m a y  eit h er r e  m ai n i n t h e  cli ni c  or  b e r e-s c h e d ul e d t o r et ur n  o n  a n ot h er  d at e. 
5.    P er I n v esti g at or’s  dis cr eti o n, s u bj e cts   w it h   C  O  W S  < 8   m a y  eit h er r e  m ai n i n t h e  cli ni c  a n d r e p e at  ass ess  m e nts  at  a l at er ti  m e or  b e r e-s c h e d ul e d t o r et ur n  o n 
a n ot h er  d at e.  T h e   C  O  W S   m a y  b e r e p e at e d  at  a n y ti  m e,  p er I n v esti g at or’s  dis cr eti o n,  a n d s h o ul d  al  w a ys  b e r e p e at e d j ust  b ef or e  T  M    B  U P  a n d  S  U  B L  O  C  A  D E 
a d  mi nistr ati o n.  T h e   O  C-  V  A S s h o ul d  b e  p erf or  m e d   e a c h ti  m e  a   C  O  W S  ass ess  m e nt is  p erf or  m e d.  
6.    If t h e s u bj e ct is  asl e e p  at  1 6  a n d  2 0  h o urs, t h e  ass ess  m e nts  will  n ot  b e  p erf or  m e d,  a n d t h e r e as o n s h o ul d  b e  n ot e d i n t h e   C  R  F. 
7.    I n cl u d es  a r e vi e  w  of  a n y  pr e vi o us (t a k e n si n c e s cr e e ni n g)  a n d  o n g oi n g   m e di c ati o ns (i n cl u di n g  o v er-t h e- c o u nt er)  a n d  h er b al s u p pl e  m e nts. 
8.    I n cl u d es s yst oli c  a n d  di ast oli c  bl o o d  pr ess ur e,  p uls e r at e, r es pir at or y r at e  a n d  or al t e  m p er at ur e  aft er t h e s u bj e ct  h as  b e e n  i n  a sitti n g  p ositi o n f or ≥ 3   mi n ut es. 
9.     A n  E  C  G   will  b e  c oll e ct e d  aft er t h e s u bj e ct  h as  b e e n i n  a s u pi n e  p ositi o n f or  ≥ 5   mi n ut es. 
1 0. Eli gi bl e s u bj e cts   m ust   m e et t h e  b u pr e n or p hi n e  d o  si n g  crit eri o n,  pri or t o r e c ei vi n g  4  m g  T  M   B  U P. 
1 1.    A s u b-s et  of s er u  m  c h e  mistr y t o  b e  p erf or  m e d i n cl u di n g:   A L P,  A L T,   A S T,  bilir u bi n,  al b u  mi n, t o  t al  pr ot ei n,   G  G T  a n d  L  D  o nl y. F or i n cr e as e d  L F Ts, s u bj e ct 
s h o ul d  b e  as k e d t o r et ur n t o t h e  cli ni c f or   w e e kl y r e p e at li v er  c h e  mistr y t esti n g (  A L P,   A L T,  A S T,  a n d t ot al  bilir u bi n)  u ntil r e  s ol v e d, st a bilis e d  or r et ur n t o 
wit hi n  b as eli n e  v al u es,  p er  pr ot o c ol  S e cti o n  8. 2. 7. 3. 
1 2.     W ei g ht t o  b e  c a pt ur e d;   B  MI   will  b e  c al c ul at e d  i n t h e  d at a b as e  usi n g  h ei g ht fr o  m s cr e e ni n g. 
1 3.    Ass ess  m e nt t o  b e  p erf or  m e d  a n yti  m e  pr e- S  U  B L  O  C  A  D E  d os e. 
1 4.    Eli gi bl e s u bj e cts   m e et  S  U  B L  O  C  A  D E  d osi n g  crit eri a,  pr i or t o r e c ei vi n g  S  U  B L  O  C  A  D E. 
1 5.  I nj e cti o n sit e   will  b e  e v al u at e d f or si g ns  of  att e  m pt e d r e  m o v a l.   A n y i nj e cti o n sit e r e a cti o ns or i nf e cti o ns   will  b e r e c or d e d  as   A Es. 
1 6.    A  2-  m L  bl o o d s a  m pl e   will  b e  c oll e ct e d  f or   N  M P  P  K  a n al ysis  at  e a c h ti  m e  p oi nt.  T h e P  K s a  m pl es s h o ul d  b e  c oll e ct e d  as  cl os el y  as  p ossi bl e t o t h e  n o  mi n al 
ti  m es,  p er  mitt e d   wi n d o  ws  ar e  pr es e nt i n t h e  h e a d er i n   mi n ut es.  T h e pr e- d os e  P  K s a  m pl e s h o ul d  b e  p erf or  m e d  aft er t h e s u bj e ct  h as   b e e n  c o nfir  m e d  eli gi bl e 
f or  S  U  B L  O  C  A  D E  d osi n g.  
1 7.   S u bj e cts   will r e c ei v e  c o u ns elli n g  d uri n g t h e  visit  as  d et er  mi n e d  b y l o c al st a n d ar d  of  c ar e. 
1 8.   S u bj e cts   will  c h e c k  o ut  of  cli ni c  u p o n  c o  m pl eti o n  of  all s c h e d ul e d  ass ess  m e nts.  
 
C h e c k   O ut  of   Cli ni c 1 8 
      
      
      
      
      
   
   
   
   
   
   
   
                     
      X 


 
S A P  f or I N D V‐6 0 0 0 ‐4 0 3  ‐ S U B L  O C A D E  R a pi d  I niti ati o n St u d y  
C o nfi d e nti al  
S U B L  O C A D E  ™  ( e xt e n d e d‐r el e as e b u pr e n or p hi n e)  
P a g e  2 3  of  4 6  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2    
S  T  A  TI S  TI  C  A  L   H  Y P  O  T  H  E S  E S 
F or t his si n gl e  ar  m st u d y, t h e  a n al ysis   m et h o ds   ar e  esti  m ati o n (f or  c u  m ul ati v e  e v e nt r at e  of 
C  O  W S i n cr e as e   ≥   6   wit hi n t h e first  1,  6,  1 2,  2 4,  an d  4 8  h o urs)  a n d  d es cri pti o n (  C  O  W S   A  U  C 
wit hi n t h e first  1,  6,  1 2,  2 4,  a n d  4 8  h o urs,    a n d   C  O  W S  a n d   O  C-  V  A S  a bs ol ut e s c or es  a n d 
c h a n g e fr o  m  pr e-tr e at  m e nt  v al u es  at  e a c h ti m e p oi nt).  T h er ef or e, st  atisti c al t esti n g  a n d 
h y p ot h es es  ar e  n ot  a p pli c a bl e. 
2. 1  M ulti pli cit y   A dj ust  m e nt 
T h er e is  n o   m ulti pli cit y  a dj ust  m e nt. 
3    
S  A  M P  L  E  SI  Z  E   D  E  T  E  R  MI  N  A  TI  O  N 
A p pr o xi  m at el y  1 5  a d ult s u bj e cts   wit h   m o d er at e t o s e v er e   O  U  D   ar e  pl a n n e d t o  b e  d os e d   wit h 
S  U  B L  O  C  A  D E.   A d diti o n al s u bj e cts  m a y  b e  e nr oll e d t o  e ns ur e t h at  1 5 s u bj e cts  ar e  d os e d   wit h 
S  U  B L  O  C  A  D E  a n d  ar e  e v al u a bl e f or t h e  k e y ti  m e p oi nts  d efi n e d  as  1,  6,  1 2,  2 4,  a n d  4 8  h o urs 
p ost- S  U  B L  O  C  A  D E (s e e  S e cti o n  5. 3. 1 .) 
Wit h  a s a  m pl e si z e  of  1 5, t h e  pr o b a bilit y t o    o bs er v e  at l e ast  o n e  c as e  of  pr e ci pit at e d 
wit h dr a  w al is  7 9. 4  %,  ass u  mi n g t h e tr u e  e v e nt r a  t e is  1 0  %,   w hil e t h e  pr o b a bilit y t o  o bs er v e  at 
l e ast  o n e  c as e  of  pr e ci pit at e d   wit h dr a  w al is r ed u c e d t o  5 3. 7  % if t h e tr u e  e v e nt r at e is  5  %. 
T a bl e  5   pr o vi d es t h e  pr o b a biliti es  of  o bs er v e d e v e nts  at  diff er e nt tr u e  e v e nt r at es. 
T a bl e  5     P r o b a biliti es  of   O bs e r v e d   E v e nts  at   Diff e r e nt   T r u e   E v e nt   R at es 
T r u e   E v e nt   R at e    
0  e v e nt     
At   L e ast  1   E v e nt     At   L e ast  2   E v e nts     At   L e ast  3   E v e nts 
1  %
  0. 8 6 0
 
0. 1 4 0
 
0. 0 1 0
 
0. 0 0 0 4
 
5  %
  0. 4 6 3
 
0. 5 3 7
 
0. 1 7 1
 
0. 0 3 6
 
8  %
  0. 2 8 6
 
0. 7 1 4
 
0. 3 4 0
 
0. 1 1 3
 
1 0  %
  0. 2 0 6
 
0. 7 9 4
 
0. 4 5 1
 
0. 1 8 4
 
1 5  %
  0. 0 8 7
 
0. 9 1 3
 
0. 6 8 1
 
0. 3 9 6
 
2 0  %
  0. 0 3 5
 
0. 9 6 5
 
0. 8 3 2
 
0. 6 0 2
 
 
4    
P  O P  U  L  A  TI  O  N S  F  O  R   A  N  A  L  Y SI S 
D at a f or  all s u bj e cts   will  b e  ass ess e d t o  d et er  mi n e if t h e y   m e et t h e  crit eri a f or i n cl usi o n i n 
e a c h  a n al ysis  p o p ul ati o n  pri or t o r el e asi n g  t h e  d at a b as e  a n d  cl assifi c ati o ns   will  b e 
d o c u  m e nt e d  p er st a n d ar d  o p er ati n g  pr o c e d ur es. 
T a bl e  6     P o p ul ati o ns f o r   A n al ysis 
P o p ul ati o n
   D es c ri p ti o n 
S cr e e n e d 
All s u bj e cts   w h o si g n t h e i nf or  m e d  c o ns e nt  d o c u  m e nt.  
E nr oll e d 
A s u bj e ct   will  b e  c o nsi d er e d  e nr oll e d if  h e/s h e r e c ei v es  at l e ast 
1  d os e  of  T  M   B  U P. 


 
S A P  f or I N D V‐6 0 0 0 ‐4 0 3  ‐ S U B L  O C A D E  R a pi d  I niti ati o n St u d y  
C o nfi d e nti al  
S U B L  O C A D E  ™  ( e xt e n d e d‐r el e as e b u pr e n or p hi n e)  
P a g e  2 4  of  4 6  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5    
S  T  A  TI S  TI  C  A  L   A  N  A  L  Y S  E S 
5. 1    
G e n e r al   C o nsi d e r ati o ns 
5. 1. 1    St atisti c al   A n al ys es  a n d   C o di n g 
St atisti c al  a n al ys es   will  b e  p erf or  m e d   usi n g  v ersi o n  9. 4 ( or  hi g h er)  of  S  A S. 
T h e  n o n- c o  m p art  m e nt al  P  K  a n al ysis  of   N  M P  d at a   will  b e   p erf or  m e d  usi n g  P h o e ni x 
Wi n  N o nli n  v ersi o n  8. 1  or  hi g h e  r (  C ert ar a,  Pri n c et o n,   NJ). 
T h e   A Es  a n d   m e di c al/ ps y c hi atri c  hist or y   will  b e   c o d e d  usi n g t h e l at est  v ersi o n  of   M e d  D  R  A 
a v ail a bl e  at t h e ti  m e  of  d at a b as e l o c k. 
T h e  c o n c o  mit a nt   m e di c ati o ns   will  b e  c o d e d  us i n g t h e l at est  v ersi o n  of t h e   W orl d   H e alt h 
Or g a ni z ati o n (  W  H  O)   Dr u g   Di cti o n ar y. 
T h e fi n al  a n al ysis   will  o c c ur  aft er t h e  d at a b as e l o c k. 
5. 1. 2    T r e at  m e nt   L a b els 
T h e tr e at  m e nt l a b els   will  b e  pr es e nt e d i n t h e  t a bl es, listi n gs  a n d fi g ures ( T L Fs)  as  eit h er 
S  U  B L  O  C  A  D E  3 0 0  m g,  or  
F ull   A n al ysis  S et 
T h e  F  A S  p o p ul ati o n  c o nsists  of  all s u bj e cts   w h o r e c ei v e  a 
S  U  B L  O  C  A  D E i nj e cti o n  a n d  h a v e  d at a f or  at l e ast  1   C  O  W S 
ass ess  m e nt  at t h e  Pr e- S  U  B L  O  C  A  D E ti  m e p oi nt j ust  b ef or e t h e 
S  U  B L  O  C  A  D E i nj e cti o n  a n d  a   C  O  W S  ass ess  m e nt f or  at l e ast 
o n e  of t h e s c h e d ul e d ti  m e p oi nts   wit hi n  4 8  h o urs  aft er 
S  U  B L  O  C  A  D E i nj e cti o n.  T h e  F  A S   will s er v e  as t h e  pri  m ar y 
p o p ul ati o n f or t h e  a n al ysis  of  k e y  e n d p oi nts i n t his st u d y.  
S af et y   A n al ysis  S et 
T h e s af et y  p o p ul ati o n   will  b e  us e d  f or t h e s af et y  a n al ysis,  a n d it 
c o nsists  of  all s u bj e cts   w h o r e c ei v e d  at l e ast  1  d os e  of 
S  U  B L  O  C  A  D E.   T h e s af et y  p o p ul ati o n   will s er v e  as t h e  pri  m ar y 
p o p ul ati o n f or t h e  a n al ysis  of s a f et y  ass ess  m e nts r el at e d t o 
S  U  B L  O  C  A  D E. 
 
T  M   B  U P   A n al ysis  S et 
T h e  T  M   B  U P   A n al ysis  S et  c o nsists   of  all s u bj e cts   w h o r e c ei v e d 
at l e ast  1  d os e  of  T  M   B  U P.  T his  a n al ysis s et   will  b e  us e d f or 
a n al ysis  of t h e  e x pl or at or y s af et y   e n d p oi nt r el at e d t o  T  M   B  U P. 
(N ot e: t his is t h e s a  m e   p o p ul ati o n  as  E nr oll e d ). 
P  K   A n al ysis  S et 
T h e  P  K   A n al ysis  S et   will  b e  us e d f or t h e  E x pl or at or y  P  K 
e n d p oi nt  a n al ysis  a n d   will  c o nsis t  of  all s u bj e cts   w h o r e c ei v e d 
t h e  S  U  B L  O  C  A  D E i nj e cti o n  a n d  h av e  at l e ast  o n e   N  M P  pl as  m a 
c o n c e ntr ati o n   m e as ur e  m e nt  p ost- S  U  B L  O  C  A  D E.   S u bj e cts i n 
t h e  P  K  p o p ul ati o n   wit h  pr ot o c ol  d e viati o ns  or  e v e nts t h at i  m p a ct 
t h e  q u alit y  of t h e  P  K  d at a   will  b e  ass ess e d  o n  a  c as e- b y- c as e 
b asis.  
 


 
S A P  f or I N D V‐6 0 0 0 ‐4 0 3  ‐ S U B L  O C A D E  R a pi d  I niti ati o n St u d y  
C o nfi d e nti al  
S U B L  O C A D E  ™  ( e xt e n d e d‐r el e as e b u pr e n or p hi n e)  
P a g e  2 5  of  4 6  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
T  M   B u pr e n or p hi n e  o nl y  or  T  M   B  U P  o nl y  
as  a p pli c a bl e t o t h e  a n al ysis  p o p ul ati o n  b ei n g  pr es e nt e d.  
5. 1. 3    D efi niti o n  of   P r e-  T  M   B  U P   V al u e,  P r e- S  U  B  L  O  C  A  D  E   V al u e,  a n d  P r e- 
S  U  B  L  O  C  A  D  E   B as eli n e 
F or  a n al ys es  of   C  O  W S  a n d   O  C-  V  A S (i. e., t h e  k e y  a n d  e x pl or at or y  e n d p oi nts), t h e  Pr e- T  M 
B  U P  v al u e is t h e   m e as ur e  o bt ai n e d  at t h e  Pr e-  T  M   B  U P ti  m e p oi nt j ust  b ef or e  a  T  M-  B  U P  d os e 
f or i n d u cti o n,  a n d t h e  Pr e- S  U  B L  O  C  A  D E  v al ue is t h e   m e as ur e  o bt ai n e d  at t h e  Pr e-
S  U  B L  O  C  A  D E ti  m e p oi nt j ust  b ef or e t h e  S  U  B L  O  C  A  D E i nj e cti o n. 
F or t h e  a n al ysis  of  ot h er s af et y  ass ess  m e nts  ( d es cri b e d i n  S e cti o n  5. 5), t h e  Pr e- S  U  B L  O  C  A  D E 
b as eli n e   will  b e t h e l ast  n o n-  missi n g  v al u e  pri or t o t h e  a d  mi nistr ati o n  of  S  U  B L  O  C  A  D E. 
5. 1. 4    D efi niti o n  of   A n al ysis  P h as es 
S cr e e ni n g  p h as e: st arts fr o  m t h e  d at e  of s cr e e ni n g  visit  a n d  e n ds   at t h e  d at e/ti  m e  of t h e first 
T  M-  B  U P  d os e f or i n d u cti o n. 
I n d u cti o n  p h as e: st arts fr o  m t h e d at e/ti  m e  of t h e first  T  M-  B  U P  d os e f or i n d u cti o n  a n d  e n ds  at 
t h e  d at e/ti  m e  of  S  U  B L  O  C  A  D E i nj e cti o n  or  T  M-  B  U P  E T  visit. 
S  U  B L  O  C  A  D E tr e at  m e nt  p h as e: st arts fr o  m t h e  d at e/ti  m e  of  S  U  B L  O  C  A  D E i nj e cti o n t hr o u g h 
t h e  d at e  of l ast  visit i n t h e st u d y ( E  O T  or  E  O S,   w hi c h e v er is  a p pli c a bl e). 
T h e  o v er all tr e at  m e nt  p eri o d f or t h e st u d y is   t h e  c o  m bi n ati o n  of i n d u cti o n  a n d  S  U  B L  O  C  A  D E 
tr e at  m e nt  p h as es. 
5. 1. 5    G e n e r al   C o n v e nti o ns f o r   A n al ysis 
If t h e  F  A S  a n d s af et y  a n al ysis s ets  c o  m pris e t h e s a  m e s et  of s u bj e cts,  a n al ys es i n di c at e d t o  b e 
p erf or  m e d  o n  b ot h  p o p ul ati o ns   will  b e  p erf or  m e d  o nl y  o n t h e  F  A S  p o p ul ati o n. 
C o nti n u o us  v ari a bl es   will  b e s u  m  m aris e d  usi n g t h e  d es cri pti v e st atisti cs   m e a n, st a n d ar d 
d e vi ati o ns ( S  D),   m e di a n,   mi ni  m u  m  a n d   m a xi  m u m,  u nl ess  ot h er st atis  ti cs  ar e s p e cifi e d. 
C at e g ori c al  v ari a bl es   will  b e r e  p ort e d  as fr e q u e n c y  c o u nts (i n cl u di n g  n u  m b er   missi n g)  a n d t h e 
p er c e nt a g e  of s u bj e cts i n   c orr es p o n di n g  c at e g ori es. 
I n di vi d u al s u bj e ct  d at a   will  b e  pr es e nt e d  b y s u bj e ct i n  d at a listi n gs.   D at a listi n gs   will i n cl u d e 
all  d at a  c oll e ct e d fr o  m t h e i niti al s cr e e ni n g  vi sit t o t h e  E  O S (i n cl u di n g  u ns c h e d ul e d  visits), 
i. e., f or t h e  S cr e e n e d  P o p ul atio n  u nl ess  ot h er  wis e s p e cifi e d. 
Fi g ur es  pr es e nti n g s u  m  m ar y  d at a   will i n cl u d e s c h e d ul e d  visits  a n d  ass ess  m e nts  o nl y.  Fi g ur es 
of i n di vi d u al s u bj e ct  d at a   will i n cl u d e  all  visi ts, s c h e d ul e d  a n d  u ns c h e d ul e d.   Visits   will  b e 
pr es e nt e d  c hr o n ol o gi c all y. 
O bs er v e d  d at a is  us e d f or  a n al ysis,  u nl ess  h a  n dli n g  of   missi n g  d at a is  d es cri b e d  ot h er  wis e 
wit hi n t h e  a n al ysis  d es cri pti o n  or i n   S e cti o n  6. 5.  


 
S A P  f or I N D V‐6 0 0 0 ‐4 0 3  ‐ S U B L  O C A D E  R a pi d  I niti ati o n St u d y  
C o nfi d e nti al  
S U B L  O C A D E  ™  ( e xt e n d e d‐r el e as e b u pr e n or p hi n e)  
P a g e  2 6  of  4 6  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5. 2    
S u bj e ct   Dis p ositi o ns 
T h e  n u  m b er  a n d  p er c e nt a g e  of s u bj e cts   w h o   w er e  s cr e e n e d  a n d  e nr oll e d  or  n ot  e nr oll e d,  a n d 
t h e r e as o ns f or  n ot  e nr olli n g,   will  b e s u  m  mari z e d f or t h e  S cr e e n e d  p o p ul ati o n.   F or t h e 
E nr oll e d  p o p ul ati o n, t h e  n u  m b er  a n d  p er c e nt a g e  of s u bj e cts   w h o r e c ei v e d  S  U  B L  O  C  A  D E, 
c o  m pl et e d t h e st u d y,  dis c o nti n u e d  a n d t h e r e as o ns f or  dis c o nti n ui n g  d uri n g t h e i n d u cti o n  or 
t h e  S  U  B L  O  C  A  D E  p h as e,   will  b e s u  m  m ari z e d.  
T h e  n u  m b er  a n d  p er c e nt a g e  of s u bj e cts  c o m prisi n g  e a c h  a n al ysis  p o p ul ati o n   will  b e 
s u  m  m ari z e d. 
T h e  n u  m b er  a n d  p er c e nt a g e  of s u bj e cts f aili n g  e n tr y  crit eri a   will  b e s u  m  m ari z e d  o v er all  a n d 
b y i n di vi d u al  crit eri o n f or t h e  S cr e e n e d  p o p ul ati o n. 
5. 3    
K e y   E n d p oi nts   A n al ysis 
T h e  a n al ysis  of  k e y  e n d p oi nts  will  b e  p erf or  m e d  usi n g t h e  F  A S,    u nl ess  ot h er  wis e s p e cifi e d. 
T h e  d eri v e d  e n d p oi nts   will  b e list e d f or t h e  F  A S. 
T h e  k e y ti  m e p oi nts f or t h e  a n al ysis  ar e  d e fi n e d  as  1,  6,  1 2,  2 4,  a n d  4 8  h o urs  p ost-
S  U  B L  O  C  A  D E. 
5. 3. 1    C  O  W S   T ot al  S c o r e I n c r e as e  b y   ≥ 6  -   D efi niti o n  of   E n d p oi nt(s) 
T h e t ot al s c or e  o n t h e   C  O  W S  ass ess  m e nt  at  e a c h ti  m e p oi nt   will  b e  c al c ul at e d  as t h e s u  m  of 
t h e  1 1 i n di vi d u al it e  m s c or es  at t h e ti  m e p oint.  I n c o  m pl et e   C  O  W S  ass ess  m e nts  ar e  n ot 
e x p e ct e d. (  N ot e t h e t er  m   C  O  W S    will r ef er t o   C  O  W S t ot al s cor e t hr o u g h o ut t his s e cti o n.) 
T h e  e n d p oi nt is t h e  c u  m ul ati v e  e v e nt r at e  of  a n i n cr e as e i n   C  O  W S t ot al s c or e  b y  ≥ 6 fr o  m t h e 
pr e- S  U  B L  O  C  A  D E  v al u e. 
5. 3. 2    C  O  W S   T ot al  S c o r e I n c r e as e  b y   ≥ 6 -   M ai n   A n al yti c al   A p p r o a c h 
T h e  c u  m ul ati v e  e v e nt r at e f or   C  O  W S  T ot al  S c or e i n cr e as e  b y  ≥ 6 fr o  m t h e  pr e- S  U  B L  O  C  A  D E 
v al u e   will  b e  esti  m at e d  vi a t h e   K a pl a n-  M ei er   m et h o d ( 1 9 5 8 ),  usi n g t h e  5  k e y ti  m e p oi nts,  1,  6, 
1 2,  2 4  a n d  4 8  h o urs  aft er  S  U  B L  O  C  A  D E  a d  mi nistr ati o n (i. e., ti  m e = 0).    N ot e t h at f or t h e  1-
h o ur  k e y ti  m e p oi nt t h e  e v e nt is r ef err e d t o  as   pr e ci pit at e d   wit h dr a  wal.   A s u bj e ct   will  b e 
c o nsi d er e d i n t h e ris k  e v al u ati o n s et  at  a s p e cifi c  k e y ti  m e p oi nt if t h e s u bj e ct  h a d  a  pr e-
S  U  B L  O  C  A  D E   C  O  W S  ass ess  m e nt  a n d  eit h er  1)  a n i n cr e as e i n   C  O  W S  b y  ≥ 6 fr o  m t h e  pr e-
S  U  B L  O  C  A  D E  v al u e   wit hi n t h e  c urr e nt ti  m e i nt e r v al (fr o  m t h e  pr e vi o us  k e y ti  m e p oi nt t o t h e 
c urr e nt  k e y ti  m e p oi nt),  or  2)  h a d  a   C  O  W S  ass ess m e nt  at t h e  c urr e nt  k e y ti  m e p oi nt  a n d  all t h e 
pri or  k e y ti  m e p oi nts. If  a s u bj e ct  h as   missi n g  C  O  W S  ass ess  m e nt  at  o n e  or   m or e  a b o v e  k e y 
ti  m e p oi nts ( 1,  6,  1 2,  2 4  a n d  4 8  h o urs  aft er  S  UB L  O  C  A  D E  a d  mi nistr ati o n), t h e s u bj e ct is 
c e ns or e d  at t h e l ast  k e y ti  m e p oi nt  pri or t o t h e first   missi n g ti  m e p oi nt. 
T h e  v al u es f or t h e  e v e nt  o c c urr e n c e, ti  m e,  a n d  c e ns ori n g  p ar a  m et ers  ar e  assi g n e d s e q u e nti all y 
f or t h e s u bj e ct  dis p ositi o n  e v e nts  a c c or din g t o t h e  or d er  a n d  crit eri a i n  T a bl e  7. 


 
S A P  f or I N D V‐6 0 0 0 ‐4 0 3  ‐ S U B L  O C A D E  R a pi d  I niti ati o n St u d y  
C o nfi d e nti al  
S U B L  O C A D E  ™  ( e xt e n d e d‐r el e as e b u pr e n or p hi n e)  
P a g e  2 7  of  4 6  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
T a bl e  7     P a r a  m et e rs f o r   K a pl a n-  M ei e r   M et h o d 
O r d e r  of 
assi g n  m e nt    Dis p ositi o n   E v e nt  
E v e nt  of 
C  O  W S 
T ot al  S c o r e 
I n c r e as e  b y 
≥ 6      
Ti  m e ( h o u rs) 
C e ns o r e d 
1  
   A n  
 
i n cr e as e  
 
i n  
 
C  O  W S  
 
t ot al s c or e  b y ≥ 6 fr o  m 
t h e  pr e- S  U  B L  O  C  A  D E 
v al u e  at  a n y ti  m e p oi nt 
(s c h e d ul e d  or 
u ns c h e d ul e d)   wit hi n  4 8 
h o urs  aft er 
S  U  B L  O  C  A  D E i nj e cti o n  
Y es     
N o  mi n al ti  m e  of t h e first 
k e y ti  m e p oi nt  o n  or  aft er 
t h e    C  O  W S  ass ess  m e nt 
m e eti n g  a n i n cr e as e i n 
C  O  W S t ot al s c or e  b y   ≥ 6 
fr o  m t h e  pr e-
S  U  B L  O  C  A  D E  v al u e 
N o 
2  
   Missi n g  
 
C  O  W S  
 
ass ess  m e nt  at  a  k e y 
ti  m e p oi nt  a n d   wit h o ut  a n 
i n cr e as e i n   C  O  W S t ot al 
s c or e  b y ≥ 6 fr o  m t h e 
p r e- S  U  B L  O  C  A  D E  v al u e 
wit hi n  4 8  h o urs 
N o     
N o  mi n al ti  m e  of l ast  k e y 
ti  m e p oi nt  pri or t o t h e 
first   missi n g  k e y 
ti  m e p oi nt (i. e.,  0,  1,  6,  1 2 
or  2 4) 
Y es 
3  
   C o  m pl et e d  
 
C  O  W S  
 
ass ess  m e nt  at  1,  6,  1 2, 
2 4,  a n d  4 8  h o urs  a n d 
wit h o ut  a n i n cr e as e i n 
C  O  W S t ot al s c or e  b y   ≥ 6 
fr o  m t h e  pr e-
S  U  B L  O  C  A  D E  v al u e 
wit hi n  4 8  h o urs 
N o  
  4 8  
     
Y es  
 
 
A   K a pl a n-  M ei er  pl ot  of t h e  c u  m ul ati v e  e v e nt   r at e fr o  m ti  m e = 0 t o  4 8  h o urs   will  b e  pr o d u c e d. 
5. 3. 3    C  O  W S   T ot al  S c o r e I n c r e as e  –  S e nsiti vit y   A n al ys es 
5. 3. 3. 1    
St r atifi c ati o n   V a ri a bl es 
If s a  m pl e si z e  p er  mits, t h e  c u  m ul ati v e  e v e nt r at e a n al ysis   will  b e r e p e at e d f or  e a c h  of t hr e e 
str atifi c ati o n  v ari a bl es:   n u  m b er  of  T  M    B  U P  d os es  d uri n g i n d u cti o n  p h as e ( 1  d os e, ≥   2  d os es) 
a n d  d uri n g  S  U  B L  O  C  A  D E tr e at  m e nt  p h as e ( 0  d os e,   > = 1  d os e),  a n d  b y  e nr oll  m e nt  b ef or e  or 
aft er r e-tr ai ni n g (s e e   S e cti o n  5. 6).   


 
S A P  f or I N D V‐6 0 0 0 ‐4 0 3  ‐ S U B L  O C A D E  R a pi d  I niti ati o n St u d y  
C o nfi d e nti al  
S U B L  O C A D E  ™  ( e xt e n d e d‐r el e as e b u pr e n or p hi n e)  
P a g e  2 8  of  4 6  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5. 3. 3. 2    
E v e nt   A dj u di c ati o n 
A n  e v e nt  a dj u di c ati o n  c o  m  mitt e e,  c o nsisti n g  of   m e  m b ers  e xt er n al t o I n  di vi or,   will  p erf or  m 
a dj u di c ati o n  of t h e  d at a.   T h e  c o  m  mitt e e   will r e vi e  w  d at a fr o  m  e nr oll e d s u bj e cts  a n d  b as e d  o n 
t h eir  cli ni c al j u d g e  m e nt,  ass ess f or  e a c h s u bj e ct:  
    w h et h er  pr e ci pit at e d   wit h dr a  w  al  o c c urr e d f oll o  wi n g  T  M   B  U P 
    w h et h er  pr e ci pit at e d   wit  h dr a  w al  o c c urr e d   wit hi n  4 8  h o urs  p ost- S  U  B L  O  C  A  D E 
i nj e cti o n,  a n d if s o  at   w hat st u d y ti  m e p oi nt it  o c c urr e d 
T h e  d et ails  of t h e  a dj u di c ati o n  c o  m  mitt e e   m e  m b ers hi p  a n d  pr o c ess   will  b e  d efi n e d i n  a 
c o  m  mitt e e  c h art er.  
T h e fr e q u e n c y  c o u nt,  p er c e nt a g e  a n d its  2-si d e d  9 5  %  e x a ct  c o nfi d e n c e i nt er v al (  CI)  usi n g 
bi n o  mi al  distri b uti o n   Cl o p p er- P e ars o n   m et h o d (  Cl o p p er   1 9 3 4)   will  b e  c o nstr u ct e d f or 
a dj u di c at e d  pr e ci pit at e d   wit h dr a  w al f oll o  w i n g  T  M   B  U P  a n d  a dj u di c at e d  pr e ci pit at e d 
wit h dr a  w al   wit hi n  4 8  h o urs  p ost- S  U  B L  O  C  A  D E   i nj e cti o n.  T h e  a n al ysis f or  a dj u di c at e d 
pr e ci pit at e d   wit h dr a  w al  p ost- S  U  B L  O  C  A  D E i nj e cti o n   will  b e  p erf or  m e d  c u  m ul ati v el y  b y 
ti  m e p oi nt if t h er e  ar e  a n y  a dj u di c at e d  e v e nts. 
  
5. 3. 4    N o r  m ali z e d   A  U  C f o r   C  O  W S   T ot al  S c o r e  P ost- S  U  B  L  O  C  A  D  E I nj e cti o n - 
D efi niti o n  of  e n d p oi nt 
T h e  ar e a  u n d er t h e  c ur v e (  A  U  C) f or   C  O  W S t ot al s c or e fr o  m t h e  pr e- S  U  B L  O  C  A  D E  v al u e t o  a 
l at er ti  m e  p oi nt   will  b e  c al c ul at e d  usin g t h e li n e ar tr a p e z oi d al   m et h o d, i. e.,  
𝐴  𝑈 𝐶  
1
2
  𝑇  
𝑇  
𝐶  
𝐶
  
w h er e  T 0 is t h e ti  m e  of t h e  S  U  B L  O  C  A  D E i nj e cti o n,   C0 is t h e   C  O  W S t ot al s c or e  at t h e  pr e-
S  U  B L  O  C  A  D E ti  m e p oi nt,  T i is t h e it h ti  m e  v al u e,   Ci is t h e it h   C  O  W S t ot al s c or e,  a n d  n is t h e 
n u  m b er  of ti  m e  v al u es. I n h er e nt t o t his f or  m ul a, i nt er  mitt e nt   missi n g   C  O  W S t ot al s c or es  ar e 
i  m p ut e d i n  a li n e ar   m a n n er. 
F or  e a c h  a n al ysis ti  m e i nt er v al (  A  U  C 0- 1 hr,   A  U  C0- 6 hrs, A  U  C 0- 1 2 hrs,   A  U  C0- 2 4 hrs,   A  U  C0- 4 8 hrs) t h e 
A  U  C  v al u e   will  b e  n or  m ali z e d   a cr oss s u bj e cts f or t h e  a ct u al  d ur ati o n (i n  h o urs)  of t h e ti  m e 
i nt er v al.   T h e f or  m ul a f or  n or  m ali z e d   A  U  C f or a  gi v e n s u bj e ct i n  a  gi v e n  a n al ysis ti  m e 
i nt er v al is: 
A  U  C n or  m ali z e d=  A  U  C c al c ul at e d   di vi d e d  b y t h e  a ct u al  d ur ati o n  of ti  m e i nt er v al ( hrs) 
N ot e: t h e  n or  m ali z e d   A  U  C f or   C  O  W S  c a n  b e i nt e  r pr et e d  as t h e  a v er a g e d   A  U  C  p er  h o ur  or t h e 
a v er a g e d   C  O  W S  o v er  a ti  m e i nt er v al,  as if  t h e   C  O  W S   w as   m e as ur e d  h o url y  d uri n g t h at ti  m e 
i nt er v al.  F or  e x a  m pl e, t h e   A  U  C0- 1 hr is t h e  a v er a g e  of t h e   C  O  W S t ot al s c or es  ass ess e d  at ti  m e = 
0  a n d ti  m e = 1  h o ur.   A  U  C 0- 6 hrs is t h e  a v er a g e  of t h e   C  O  W S t ot al s c or es  ass ess e d fr o  m ti  m e =  0 
t o ti  m e = 6  h o urs,  as if t h e   C  O  W S t ot al s c or e   w as  ass ess e d  h o url y. 


 
S A P  f or I N D V‐6 0 0 0 ‐4 0 3  ‐ S U B L  O C A D E  R a pi d  I niti ati o n St u d y  
C o nfi d e nti al  
S U B L  O C A D E  ™  ( e xt e n d e d‐r el e as e b u pr e n or p hi n e)  
P a g e  2 9  of  4 6  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5. 3. 5    N o r  m ali z e d   A  U  C f o r   C  O  W S   T ot al  S c o r e  P ost- S  U  B  L  O  C  A  D  E I nj e cti o n -   M ai n 
a n al yti c al  a p p r o a c h 
T h e  n or  m ali z e d   A  U  C  of   C  O  W S fr o  m t h e  pr e- S  U B L  O  C  A  D E  v al u e (i. e., ti  m e = 0) t hr o u g h t h e 
k e y s c h e d ul e d ti  m e  p oi nts  of  1,  6,  1 2,  2 4  a n d  4 8  h o urs (i. e., t h e  a n al ysis  ti  m e i nt er v als)  aft er 
S  U  B L  O  C  A  D E  a d  mi nistr ati o n   will  b e s u  m  m ari z e d  usi n g  d es cri p ti v e st atisti cs f or  c o nti n u o us 
e n d p oi nts.  
A s u bj e ct is i n cl u d e d i n  a  gi v e n  a n al ysis ti  m  e i nt er v al if t h e s u bj e ct  h as  b ot h t h e  pr e-
S  U  B L  O  C  A  D E   C  O  W S  v al u e (i. e.,  n o n-  missi n g   C  O W S  at ti  m e = 0)  a n d t h e   C  O  W S  ass ess  m e nt 
at t h e t er  mi n al s c h e d ul e d  ti  m e p oi nt f or t h at  a n al ysis ti  m e i nt er v al  or  at  a l at er ti  m e p oi nt  u p t o 
4 8  h o urs. I nt er  mitt e nt   missi n g   C  O  W S t ot al s c or es  at  a  k e y ti  m e p oi nt  ot h er t h a n  4 8  h o urs   will 
b e i  m p ut e d  vi a li n e ar i nt er p ol ati o n  usi n g t h e  cl os est  n o n-  missi n g   C  O  W S  t ot al s c or es  b ef or e 
a n d  aft er t h e   missi n g   C  O  W S t ot al s c or e.  T h e  t  w o  cl os est  n o n-  missi n g   C  OW S t ot al s c or es  a n d 
t h eir  ass o ci at e d ti  m e p oi nts  ar e  d efi n e d  as (  Cb,  Tb)  a n d (  Ca,  Ta)   w h er e  b = b ef or e  a n d  a = aft er.  
T h e i  m p ut e d  v al u e f or t h e   missi n g   C  O  W S t ot al s c or e, f or   C m , is 
𝐴  
𝑈     
𝐶  
𝑇
 
𝑇  
𝐶
𝐶  
𝑇 
w h er e  T m  is t h e i  m p ut e d ti  m e  as  d efi n e d  b el o  w. 
T h us, t h e   missi n g   C  O  W S t ot al s c or e  at t h e t er  m i n al s c h e d ul e d ti  m e p oi nt f or t h e  a n al ysis 
i nt er v al   will  n ot  b e i  m p ut e d if t h er e is  n o  o bs erv e d   C  O  W S t ot al s c or e f oll o  wi n g t h at ti  m e p oi nt 
u p t o  4 8  h o urs,  a n d s u bj e cts   wit h s u c h   missi n g    C  O  W S t ot al s c or e   will  b e  e x cl u d e d fr o  m t h e 
c al c ul ati o n f or t h at  a n al ysis i nt er v al.   All  o bs er v e d   C  O  W S t ot al s c or es ( at s c h e d ul e d 
ti  m e p oi nts  a n d  u ns c h e d ul e d ti  m e p oi nts   wit h  a  n on-  missi n g ti  m e)   wit hi n t h e  a n al ysis i nt er v al 
of i nt er est   will  b e  us e d.  T h e  a ct u al ti  m e   will  b e  us e d f or  c al c ul ati o n. If t h e  a ct u al ti  m e f or  a 
s c h e d ul e d  ass ess  m e nt is   missi n g, t h e ti  m e   wi ll  b e i  m p ut e d f or t h e   A  U  C  c al c ul ati o n  as  
Ti  m e c urr e nt   C  O  W S= a ct u al ti  m e   S  U  B L  O  C  A  D E i nj e cti o n  +  n o  mi n al ti  m ec urr e nt   C  O  W S  
5. 3. 6    N o r  m ali z e d   A  U  C f o r   C  O  W S   T ot al  S c o r e  P ost- S  U  B  L  O  C  A  D  E I nj e cti o n  – 
S e nsiti vit y   A n al ysis 
T h e  n or  m ali z e d   A  U  C  a n al ysis  d es cri b e d i n  S e cti o n  5. 3. 5    will  b e r e p e at e d, str atifi e d  b y 
n u  m b er  of  T  M   B  U P  d os es  d uri n g i n d u cti o n  p h as e ( 1  d os e,  ≥   2  d os es)  a n d  d uri n g 
S  U  B L  O  C  A  D E tr e at  m e nt  p h as e ( 0  d os e,  > = 1  d os e) ,  a n d  b y  e nr oll  m e nt  b ef or e  or  aft er r e-
tr ai ni n g (S e cti o n  5. 6 ). 
5. 3. 7    C  O  W S   T ot al  S c o r e   A bs ol ut e   V al u e  a n d   C h a n g e -   D efi niti o n  of   E n d p oi nt 
T h e  e n d p oi nts  ar e t h e   C  O  W S t ot al s c or e  at  e a c h  s c h e d ul e d  ass ess  m e nt ti  m e p oi nt fr o  m t h e 
Pr e- T  M   B  U P ti  m e p oi nt f or t h e l ast  T  M   B  U P  d os e  d uri n g t h e i n d u cti o n  p h as e t hr o u g h  E  O T 
(i. e.,  a bs ol ut e  v al u e),  a n d t h e  c h a n g e i n   C  O  W S t ot al s c or e fr o  m t h e  pr e- T  M   B  U P  a n d  pr e-
S  U  B L  O  C  A  D E  v al u es  at  e a c h ti  m e p oi nt.  


 
S A P  f or I N D V‐6 0 0 0 ‐4 0 3  ‐ S U B L  O C A D E  R a pi d  I niti ati o n St u d y  
C o nfi d e nti al  
S U B L  O C A D E  ™  ( e xt e n d e d‐r el e as e b u pr e n or p hi n e)  
P a g e  3 0  of  4 6  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5. 3. 8    C  O  W S   T ot al  S c o r e   A bs ol ut e   V al u e  a n d   C h a n g e -   M ai n   A n al yti c al   A p p r o a c h  
T h e  a bs ol ut e  v al u e  a n d  c h a n g e i n   C  O  W S t ot a l s c or e   will  b e s u  m  m ari z e d  usi n g  d es cri pti v e 
st atisti cs  at  e a c h s c h e d u l e d  n o  mi n al ti  m e p oi nt.  T h e s u  m  m ar y f or   C  O  W S  v al u es   will st art fr o  m 
t h e   D a y  1   C h e c k-i n ti  m e p oi nt f or t h e l ast  T  M   B  U P  d os e i n t h e i n d u cti o n  p h as e t hr o u g h  E  O T. 
T h e s u  m  m ar y f or  c h a n g e i n   C  O  W S t ot al s c or e fr o  m t h e  Pr e- T  M   B  U P  v al u e  or fr o  m t h e  Pr e-
S  U  B L  O  C  A  D E  v al u e   will st art fr o  m t h e first s c h e d ul e d  n o  mi n al ti  m e p oi nt  p ost t h e l ast  T  M 
B  U P  d os e i n t h e i n d u cti o n  p h as e  or t h  e  S  U  B L  O  C  A  D E i nj e c ti o n t hr o u g h  E  O T. 
T h e  a n al ysis   will  us e  o bs er v e d  d at a  a n d   will i n cl u d e s u bj e cts   wit h t h e  pr e- T  M   B  U P/ pr e-
S  U  B L  O  C  A  D E  v al u e  a n d  a   C  O  W S  ass ess  m e nt  at  t h e s c h e d ul e d ti  m e p oi nt  of i nt er est. 
T h e   m e a n   C  O  W S t ot al s c or es  ( a bs ol ut e  v al u e  a n d  c h a n g e fr o  m  pr e- T  M   B  U P  a n d  pr e-
S  U  B L  O  C  A  D E)   will  b e  pl ott e d  o v er ti m e f or  all s c h e d ul e d ti  m e p oi nts. 
5. 3. 9    C  O  W S   T ot al  S c o r e   A bs ol ut e   V al u e  a n  d   C h a n g e  –  S u p pl e  m e nt al   A n al ysis  
I n di vi d u al s u bj e ct  pl ots  of   C  O  W S  a bs ol ut e  v al u e  o v er ti  m e   will  b e  pr o d u c e d,  usi n g t h e  T  M 
B  U P  a n al ysis s et   a n d i n cl u di  n g  all  ass ess  m e nt ti m e p oi nts (s c h e d ul e d  a n d  u ns c h e d ul e d). 
If t h e  a ct u al  d at e/ti  m e f or  a s ch e d ul e d   C  O  W S  ass ess  m e nt is   mi ssi n g, t h e  d at e/ti  m e   will  b e 
i  m p ut e d f or t h e  p ur p os e  of  cr e ati n g t h e A E  a n d   C  O  W S listi n g ( S e cti o n  5. 5. 2):  
D at e/ Ti  m e c urr e nt   C  O  W S= a ct u al  d at e/ti  m e   S  U  B L  O  C  A  D E i nj e cti o n  +  n o  mi n al ti  m ec urr e nt   C  O  W S 
5. 3. 1 0   O  C-  V  A S  S c o r e   A bs ol ut e   V al u e  a n d   C h  a n g e -   D efi niti o n  of  e n d p oi nt 
T h e   O  C-  V  A S s c or e  at  e a c h ti  m e p oi nt is t h e  v al u e   m ar k e d  o n t h e  p a p er s o ur c e  b y t h e s u bj e ct 
a n d r e c or d e d i n t h e  e  C  R F  b y sit e  p ers o n n el. 
T h e  e n d p oi nts  ar e t h e   O  C-  V  A S s c or e  at  e a c h s c h e d ul e d  ass ess  m e nt ti  m e p oi nt fr o  m  Pr e- T  M 
B  U P ti  m e p oi nt f or t h e l ast  T  M   B  U P  d os e  d uri n g t h e i n d u cti o n  p h as e t hr o u g h  E  O T (i. e., 
a bs ol ut e  v al u e),  a n d t h e  c h a n g e i n   O  C-  V  A S s c or e fr o  m t h e  pr e- T  M   B  U P  a n d  pr e-
S  U  B L  O  C  A  D E  v al u es  at  e a c h ti  m e p oi nt.  
5. 3. 1 1   O  C-  V  A S  S c o r e   A bs ol ut e   V al u e  a n d   C h  a n g e -   M ai n   A n al yti c al   A p p r o a c h 
T h e  a bs ol ut e  v al u e  a n d  c h a n g e i n t h e   O  C-  V  A S  s c or e   will  b e s u  m  m ari z e d  usi n g  d es cri pti v e 
st atisti cs.  T h e s u  m  m ar y f or   O  C-  V  A S s c or es   wi ll st art fr o  m t h e   D a y  1   C h e c k-i n ti  m e p oi nt f or 
t h e l ast  T  M   B  U P  d os e i n t h e i n d u cti o n  p h as e t hr o u g h  E  O T.  T h e s u  m  m ar y f or  c h a n g e i n   O  C-
V  A S s c or e fr o  m t h e  Pr e- T  M   B  U P  v al u e  or fr o  m t h e  Pr e- S  U  B L  O  C  A  D E  v al u e   will st art fr o  m 
t h e first s c h e d ul e d  n o  mi n al ti  m e p oi nt  p ost t h e l ast  T  M   B  U P  d os e i n t h e i n d u cti o n  p h as e  or t h e 
S  U  B L  O  C  A  D E i nj e cti o n t hr o u g h  E  O T. 
T h e  a n al ysis   will  us e  o bs er v e d  d at a  a n d   will i n cl u d e s u bj e cts   wit h  at l e ast  o n e  pr e- T  M 
B  U P/ pr e- S  U  B L  O  C  A  D E   O  C-  V  A S  ass ess  m e nt  a n d  a n     O  C-  V  A S  ass ess  m e nt at t h e ti  m e p oi nt  of 
i nt er est. 
T h e   m e a n   O  C-  V  A S s c or es  ( a bs ol ut e  v al u e  a n d  c h a n g e fr o  m  pr e- T  M   B  U P  a n d  pr e-
S  U  B L  O  C  A  D E)   will  b e  pl ott e d  o v er ti m e f or  all s c h e d ul e d ti  m e p oi nts. 


 
S A P  f or I N D V‐6 0 0 0 ‐4 0 3  ‐ S U B L  O C A D E  R a pi d  I niti ati o n St u d y  
C o nfi d e nti al  
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5. 3. 1 2   O  C-  V  A S  S c o r e   A bs ol ut e   V al u e  a n d   C h  a n g e  –  S u p pl e  m e nt al   A n al ysis  
I n di vi d u al s u bj e ct  pl ots  of   O  C-  V  A S s c or e  a bs ol ut e  v al u e  o v er ti  m e   will  b e  pr o d u c e d,  usi n g 
t h e  T  M   B  U P  a n al ysis s et  a n d i n cl u di n g  all ass ess  m e nt ti  m e p oi nts (s c h e d ul e d  a n d 
u ns c h e d ul e d). 
5. 4    
E x pl o r at o r y   E n d p oi nt(s)   A n al ysis 
5. 4. 1    P r e ci pit at e d   Wit h d r a  w al f r o  m   T  M   B  U P  –   D efi niti o n  of   E n d p oi nt 
Pr e ci pit at e d   wit h dr a  w al fr o  m  a  T  M   B  U P i n d u cti o n  d os e   will  b e  d efi n e d  as  a n i n cr e as e i n 
C  O  W S  b y   ≥ 6 fr o  m t h e  Pr e- T  M   B  U P  v al u e f or t h at  T  M   B  U P  d os e t o t h e s u bs e q u e nt   C  O  W S 
ass ess  m e nt  pri or t o t h e  S  U  B L  O  C  A  D E i nj e cti o n  or t h e  n e xt  T  M   B  U P  d os e i n t h e i n d u cti o n 
p h as e. 
5. 4. 2    P r e ci pit at e d   Wit h d r a  w al f r o  m   T  M   B  U P  –   M ai n   A n al yti c al   A p p r o a c h 
T h e fr e q u e n c y  c o u nt,  p er c e nt a g e  a n d its  2-si d e d  9 5  %  e x a ct  c o nfi d e n c e i nt er v al (  CI)  usi n g 
bi n o  mi al  distri b uti o n   Cl o p p er- P e ars o n   m et h o d (  Cl o p p er   1 9 3 4)   will  b e  c o nstr u ct e d f or 
pr e ci pit at e d   wit h dr a  w al fr o  m t h e first  d os e  of  T  M   B  U P.  T h e  a n al ysis   will  us e  o bs er v e d  d at a. 
A s u bj e ct is  c o nsi d er e d  eli gi bl e f or t h e  a n al  ysis if t h e s u bj e ct  h as t h e  Pr e- T  M   B  U P   C  O  W S 
ass ess  m e nt  a n d  a s u bs e q u e nt  C  O  W S  ass ess  m e nt  pri or t o t h e  S  U  B L  O  C  A  D E i nj e cti o n  or t h e 
n e xt  T  M   B  U P  d os e i n t h e i n d u cti o n  p h as e. 
5. 4. 3    P e a k  a n d   O v e r all  Pl as  m a   E x p os u r e t o    N  M P  –   D efi niti o n  of   E n d p oi nt 
I n  a d diti o n t o   N  M P  pl as  m a  c o n c e ntr ati o ns, t h e f oll o  wi n g  P  K  p ar a  m et ers f or   N  M P   will  b e 
d eri v e d  b y  n o n- c o  m p art  m e nt al  a n al ysis: 
    C m a x :   m a xi  m u  m  o bs er v e d  pl as  m a  c o n c e ntr ati o n 
    T m a x : ti  m e  of   m a xi  m u  m  o bs er v e d  pl as  m a  c o n c e ntr ati o n 
    A  U  C 0- 2 4 hr:  ar e a  u n d er t h e  pl as  m a  c o n c e ntr ati o n-ti  m e  c ur v e fr o  m ti  m e  0 t o  2 4  h o urs  p ost-
S  U  B L  O  C  A  D E  d os e. 
    A  U  C l ast:  ar e a  u n d er t h e  pl as  m a  c o n c e ntr ati o n-ti  m e  c ur v e fr o  m ti  m e  0 t o t h e ti  m e  of t h e 
l ast  q u a ntifi a bl e  c o n c e ntr ati o n;  c al c ul at e d  usi n g t h e li n e ar tr a p e z oi d al r ul e. 
    A  U  C i nf:  ar e a  u n d er t h e  pl as  m a  c o n c e ntr ati o n-tim e  c ur v e fr o  m ti  m e  0  e xtr a p ol at e d t o 
i nfi nit e ti  m e. 
z
l ast
l ast
C
A  U  C
A  U  C



i nf
 
A  U  C i nf   will  b e r e p ort e d if t h e  p er c e nt  of  e xtr a p ol ati o n is l ess t h a n  2 0  %  a n d if t h e  c o effi ci e nt 
of  d et er  mi n ati o n   Rs q is  at l e ast  0. 8.   A   mi ni  m u  m  of t hr e e  d at a  p oi nts   w ill  b e r e q uir e d.   Cl ast is 
t h e l ast  q u a ntifi a bl e  plas  m a  c o n c e ntr ati o n,  Z  is t h e sl o p e  of t h e t er  mi n al  p h as e i n s e  mi-
l o g arit h  mi c s c al e. 


 
S A P  f or I N D V‐6 0 0 0 ‐4 0 3  ‐ S U B L  O C A D E  R a pi d  I niti ati o n St u d y  
C o nfi d e nti al  
S U B L  O C A D E  ™  ( e xt e n d e d‐r el e as e b u pr e n or p hi n e)  
P a g e  3 2  of  4 6  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5. 4. 4    P e a k  a n d   O v e r all  Pl as  m a   E x p os u r e t o    N  M P  –   M ai n   A n al yti c al   A p p r o a c h 
N  M P  pl as  m a  c o n c e ntr ati o ns   will  b e r e p ort e d  b y t h  e  bi o a n al yti c al l a b or at or y i n  u nits  of  n g/  m L 
a n d  c o n v ert e d t o  µ g/  m L (r es ult µ g/  m L   = r es ult n g/  m L /  1 0 0 0) f or  a n al ys es  a n d listi n gs. 
N  M P  pl as  m a  c o n c e ntr ati o ns   will  b e s u  m  m ari  z e d  d es cri pti v el y ( n u  m b er  of  o bs er v ati o ns, 
m e a n,  S  D,   m e di a n,   mi ni  m u  m,   m a xi  m u  m,  g e o  m etri c   m e a n  a n d  c o effi ci e nt  of  v ari ati o n)  at  e a c h 
s c h e d ul e d s a  m pli n g ti  m e f or t h e  P  K   A n al ysis s et.  
Pl as  m a  c o n c e ntr ati o n  v al u es r e p ort e d  as  b el o  w t h e li  mit  of  q u a ntit ati o n (  B L  Q)   will  b e tr e at e d 
as  z er o t o  c al c ul at e s u  m  m ar y st atisti cs  of  pl as  m a  c o n c e ntr ati o n  d at a.  
Li n e ar  a n d s e  mi ‐l o g arit h  mi c  pl ots  of t h e   m e a n   N  M P  pl asm a  c o n c e ntr ati o n-ti  m e  c ur v es   will  b e 
pr es e nt e d . Pl ots  of i n di vi d u al  pl as  m a  c o n c e ntr ati o n- ti  m e  c ur v es   will  als o  b e  pr es e nt e d  o n 
li n e ar  a n d s e  mil o g arit h  mi c s c al es   wit h  all s u bj e cts s h o  w n  o n  a s a  m e fi g ur e. I n di vi d u al ti  m e 
pl ots   will  pr es e nt  all  c o n c e ntr ati o ns   m e as ur e d  f or t h e s u bj e ct  usi n g  a ct u al s a  m pli n g ti  m es.  
M e a n  pl ots   will  pr es e nt  c o n c e ntr ati o ns   m e  as ur e d  at t h e s c h e d ul e d s a  m pli n g ti  m es. 
I n di vi d u al  pl as  m a  c o n c e ntr ati on  d at a   will  b e  pr es e nt e d i n t h e listi n gs f or  all s u bj e cts.  
F or t h e  c al c ul ati o n  of  P  K  p ar a  m et ers,  a ct u al  s a  m pli n g ti  m es, r at h er t h a n s c h e d ul e d s a  m pli n g 
ti  m es,   will  b e  us e d.  I n  a d diti o n,  all  pl as  m a  c o n c e ntr ati o ns t h at  ar e   B L  Q  pri or t o t h e first 
m e as ur a bl e  c o n c e ntr ati o n   will  b e s et t o  z er o.  T h e   B L  Q  v al u es t h at  ar e  b et  w e e n   m e as ur a bl e 
c o n c e ntr ati o ns   will  b e s et t o   missi n g. If t  w o  or   m or e  c o ns e c uti v e   B L  Q  c o n c e ntr ati o ns  ar e 
f oll o  w e d  b y  q u a ntifi a bl e  c o n c e ntr ati o ns, t h es e  q ua ntifi e d  v al u es   will  b e s et t o   missi n g. If  a 
B L  Q  c o n c e ntr ati o n is f oll o  w e d  b y  a  q u a ntifi a  bl e  c o n c e ntr ati o n,  a n d t h e  q u a ntifi a bl e 
c o n c e ntr ati o n is t h e n f oll o  w e d  b y t  w o  or    m or e  c o ns e c uti v e   B L  Q  c o n c e ntr ati o ns, t h e 
q u a ntifi a bl e  c o n c e ntr ati o n   will  b e s et t o   mi ssi n g.  T h e   B L  Q  v al u es f oll o  wi n g t h e l ast 
q u a ntifi a bl e ti  m e  p oi nts   will  b e s et t o   missi n g.  N o  c o n c e ntr ati o n  esti  m at e  s   will  b e i  m p ut e d f or 
missi n g s a  m pl e  v al u es.  
S u  m  m ar y st atisti cs ( n u  m b er  of  o bs er v ati o ns,   m e a n,  S  D,   m e di a n,   mi ni  m u  m,   m a xi  m u  m, 
g e o  m etri c   m e a n  a n d  c o effi ci e nt  of  v ari ati o n)   wi ll  b e  c al c ul at e d f or  all r el e v a nt  P  K  p ar a  m et ers. 
I n di vi d u al  P  K  p ar a  m et ers   will  b e  pr es e nt e d i n t h e listi n gs.  
5. 5    
A n al ysis  of   Ot h e r  S af et y   Ass ess  m e nts 
T h e  a n al ysis  of t h e   Ot h er  S af et y   Ass ess  m e nts   will  utili z e t h e s af et y  a n al ysis s et,  u nl ess 
ot h er  wis e s p e cifi e d. 
S e e  S e cti o n  6. 5  f or   m et h o ds t o  h a n dl e   missi n g s af et y  d at a ( e. g.,  p arti al  d at es). 
5. 5. 1    E xt e nt  of   E x p os u r e 
T h e  e xt e nt  of  e x p os ur e   will  b e s u  m  m ari z e d   usi n g t h e  E nr oll e d  P o p ul ati o n.  T h e  n u  m b er  a n d 
p er c e nt a g e  of s u bj e cts   w h o r e c ei v e d  1,  2,  3,  et c.  d os es  of  T  M    B  U P  4  m g (i. e., t h e  c u  m ul ati v e 
d os e)  d uri n g t h e i n d u cti o n  a n d t h e  S  U  B L  O  C  A  D E  tr e at  m e nt  p h as es,  a n d t h e  n u  m b er  of 
s u bj e cts   w h o r e c ei v e d  S  U  B L  O  C  A  D E  3 0 0  m g,   will  b e s u  m  m ari z e d.  


 
S A P  f or I N D V‐6 0 0 0 ‐4 0 3  ‐ S U B L  O C A D E  R a pi d  I niti ati o n St u d y  
C o nfi d e nti al  
S U B L  O C A D E  ™  ( e xt e n d e d‐r el e as e b u pr e n or p hi n e)  
P a g e  3 3  of  4 6  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5. 5. 2    A d v e rs e   E v e nts 
A tr e at  m e nt  e  m er g e nt  a d v ers e  e v e nt ( T E  A E) is  d efi n e d  as  a n   A E  o bs er v e d  aft er 
a d  mi nistr ati o n  of t h e first  T  M   B  U P  d os e.  T h e i n v e sti g at or  d et er  mi n es t h e i nt e nsit y  of   A Es  a n d 
t h e r el ati o ns hi p  of   A Es t o st u d y   m e di c ati o n. 
If  a s u bj e ct  e x p eri e n c es  a n  e v e nt  b ot h  pri or t o t h e first  d os e  of  T  M   B  U P  a n d  o n g oi n g  d uri n g 
t h e tr e at  m e nt, t h e  e v e nt   will  b e  c o nsi d er e d  a  T E  A E ( of t h e tr e at  m e nt)  o nl y if it  h as   w ors e n e d 
i n s e v erit y (i. e., it is r e p ort e d   wit h t h e  d at e  of   w ors e ni n g  as t h e  n e  w st art  d at e/ti  m e)  aft er 
st arti n g  a d  mi nistr ati o n  of t h e  T  M   B  U P. 
A  T E  A E s u  m  m ar y t a bl e   will  pr es e nt t h e  n u  m b er   a n d  p er c e nt a g e  of s u bj e cts r e p orti n g  a  T E  A E 
i n t h e  c at e g ori es list e d i n  T a bl e  8. 
T a bl e  8     T  E  A  E  S u  m  m a r y   C at e g o ri es 
C at e g o r y 
S u b je cts   wit h   A n y   T E  A Es 
Wit h  St u d  y    M e di c ati o n-  R el at e d  T E  A Es 
Wit h  S eri o us  T E  A Es   (S  A E ) 
Wit h  St u d  y    M e di c ati o n-  R el at e d  S eri o us  T E  A Es 
Wit h  S e v er e  T E  A Es 
Wit h  T E  A E  L e a di n  g  t o   D e at h 
Wit h  T E  A E  L e a di n g t o  St  u d y   M e di c ati o n   Dis c o nti n u ati o n  
Wit h  T E  A E  L e a di n g t o   St u d y   M e di c ati o n I nt err u pti o n  
Wit h  S eri o us  T E  A E  L e a di n g t o   St u d y   M e di c ati o n   Dis c o nti n u ati o n 
Wit h  S eri o us  T E  A E  L e a di n g t o  St u d y   M e di c ati o n I nt err u pti o n 
Wit h   A d v ers e  E v e nts  of  S  p e ci al I nt er es t 
T h e  n u  m b er  a n d  p er c e nt a g e  of s u bj e cts r e p orti n g  T E  A Es  d uri n g t h e tr e at  m e nt  p eri o d   will  b e 
pr es e nt e d  b y   M e d  D  R  A s yst e  m  or g a n  cl ass ( S  O  C)  a n d  pr ef err e d t er  m ( P T),  e a c h i n  d es c e n di n g 
or d er  of fr e q u e n c y (t h e n  al p h a b eti c all y i n  c as e  of  ti es).  T h e  c at e g ori es  of  T E  A E list e d  a b o v e 
i n  T a bl e  8   will  b e s u  m  m ari z e d i n t h e s a  m e   m a n n er.  T E  A Es   will  als o  b e s u  m  m ari z e d  b y 
i nt e nsit y, s yst e  m  or g a n  cl ass a n d  pr ef err e d t er  m.  T h e  n u  m b er  of  o c c urr e n c es  of  T E  A Es  a n d 
st u d y   m e di c ati o n-r el at e d  T E  A Es  will  b e s u  m  m ari z e d  b y  P T. I n  a d diti o n, t h e  n u  m b er  a n d 
p er c e nt a g e  of f at al  a n d f at al st u d y   m e di c ati o n- r el at e d tr e at  m e nt- e  m erg e nt  S  A Es   will  b e 
s u  m  m ari z e d s e p ar at el y  b y  P T. 
T h e s u  m  m ari es  als o   will  b e  pr es e nt e d f or t h os e  A Es  h a vi n g  a st art  d at e   wit hi n  4 8  h o urs  of t h e 
S  U  B L  O  C  A  D E  a d  mi nistr ati o n.  T h es e  e v e nts    will  b e  d efi n e d  as  T E  A Es   w h er e  0≤  (  A E st art 
d at e - S  U  B L  O  C  A  D E i nj e cti o n  d at e)  ≤ 2  d a ys,  a n d  0 ≤  (  A E st art  d at e/ti  m e - S  U  B L  O  C  A  D E 
i nj e cti o n  d at e/ti  m e) ≤   4 8  h o urs. 
I n  a d diti o n, t h e s u  m  m ari es  of  T E  A Es, s eri o us T E  A Es,  a n d r el at e d  T E  A Es   will  b e  pr es e nt e d 
f or t h e  T  M   B  U P   A n al ysis  S et, s e p ar at el y f or  e v e nts   wit h  a st art  d at e/ti  m e  d uri n g t h e I n d u cti o n 
P h as e  a n d   wit h  a st art  d at e/ti  m e  aft er t h e  S  U  B L  O  C  A  D E i nj e cti o n.  
If   m or e t h a n  o n e  T E  A E is  c o d e d t o t h e s a  m e  P T f or t h e s a  m e s u bj e ct, t h e s u bj e ct   will  b e 
c o u nt e d  o nl y  o n c e f or t h at  P T  usi n g t h e   m ost  s e v er e  a n d   m ost r el at e d  o c c urr e n c e f or t h e 
s u  m  m ari z ati o ns  b y s e v erit y  a n d  b y r el ati o ns hi p t o t h e st u d y   m e di c ati o n. 


 
S A P  f or I N D V‐6 0 0 0 ‐4 0 3  ‐ S U B L  O C A D E  R a pi d  I niti ati o n St u d y  
C o nfi d e nti al  
S U B L  O C A D E  ™  ( e xt e n d e d‐r el e as e b u pr e n or p hi n e)  
P a g e  3 4  of  4 6  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Listi n gs   will  b e  pr es e nt e d f o r s u bj e cts   wit h   A Es,  S  A Es,   A Es l e a di n g t o  dis c o nti n u ati o n, 
a n d s u bj e cts   w h o  di e d (if  a n y).  
A  c hr o n ol o gi c al listi n g  of   C  O  W S  ass ess  m e nt  d a  t es/ti  m es  a n d  v al u es,   wit h   A Es st arti n g i n 
e a c h  ass ess  m e nt i nt er v al,  a n d  a d  mi nistr ati o n  d at es/ti  m es  of st u d y  m e di c ati o ns   will  b e 
pr o d u c e d.  
5. 5. 3    A d v e rs e  e v e nts  of s p e ci al i nt e r est (  A  E SI) 
A d v ers e  e v e nts  of s p e ci al i nt er est  ar e: 
    S  U  B L  O  C  A  D E  d e p ot r e  m o v al 
    O c c urr e n c es  of   A L T   ≥ 3  ×   U L  N  a n d  bilir u bi n  ≥ 2  ×   U L  N ( >  3 5  %  dir e ct)  
T h e   A E SI   will  b e i n cl u d e d i n t h e   A E  a n d  S  A E  s u  m  m ari es  as r e p ort e d  a n d fl a g g e d  as   A E SI i n 
t h e  d at a listi n gs.  
5. 5. 4    Vit al  Si g ns 
T h e r es ults  of s c h e d ul e d  ass ess  m e nts  of  vit al  si g ns (s yst oli c  bl o o d  pr ess ur e,  di ast oli c  bl o o d 
pr ess ur e,  p uls e r at e, r es pir at or y r at e,  a n d  or al  t e  m p er at ur e), i n cl u di n g  a bs ol ut e  v al u es  a n d 
c h a n g e fr o  m t h e  pr e- S  U  B L  O  C A  D E  b as eli n e   will  b e s u  m  m a  ris e d  at  e a c h ti  m e  p oi nt. 
5. 5. 5    El e ct r o c a r di o g r a  m   D at a 
At  e a c h s c h e d ul e d ti  m e p oi nt,  a bs ol ut e  v al u es  a n d  c h a n g e fr o  m t h e  pr e- S  U  B L  O  C  A  D E 
b as eli n e  of  E  C  G  n u  m eri c  v ari a b l es ( p uls e r at e,  P  R i nt er v al, Q  R S  d ur ati o n,   Q T I nt er v al,  a n d 
Q T i nt er v al  c orr e ct e d  usi n g  Fri d eri ci a’s   m et h o d)   will  b e s u  m  m aris e d. 
T h e i n v esti g at or’s  ass ess  m e nt  of   E  C  G r es ults ( n or  m al/ a b n or  m al a n d if  a b n or  m al,  cli ni c all y 
si g nifi c a nt  y es/ n o)   will  b e list e d. 
5. 5. 6    Cli ni c al   L a b o r at o r y   T ests 
All l a b or at or y  d at a (i n cl u di n g  u ns c h e d ul e d  a n d r e- c h e c k  v al u es if  pr es e nt)   will  b e list e d 
c hr o n ol o gi c all y.  
F or  a n al ysis  of li v er f u n cti o n t ests, s e e  S e cti o n  5. 5. 8. 5.  
5. 5. 7    S e d ati o n   V  A S 
At  e a c h ti  m e  p oi nt,  a bs ol ut e  v al u e  a n d  c h a n g e fr o  m t h e  pr e- S  U  B L  O  C  A  D E   B as eli n e  of 
S e d ati o n   V  A S   will  b e s u  m  m ari s e d  usi n g  o bs er v e d  d at a. 
5. 5. 8    Ot h e r  S af et y   V a ri a bl es 
T h e r es ults  of s c h e d ul e d  ass ess  m e nts  of  pr e g n a n c y t ests,   m e di c al/ ps y c hi atri c  hist or y, 
s u bst a n c e/ dr u g  us e  hist or y,  c o n c o  mit a nt   m e di c ati o ns  a n d li v er f u n cti o n   will  b e s u  m  m aris e d 
a n d list e d.  T h e  a n al ys es   will  b e  p erf or  m e d  usi n g t h e s af et y  a n al ysis s et,  u nl ess  ot h er  wis e 
s p e cifi e d.  S e e S e cti o n  6. 5  f or   m et h o ds t o  h a n dl e   missi n g  d at a.  F urt h er  a n al ysis  d et ails  ar e 
pr o vi d e d  b el o  w. 


 
S A P  f or I N D V‐6 0 0 0 ‐4 0 3  ‐ S U B L  O C A D E  R a pi d  I niti ati o n St u d y  
C o nfi d e nti al  
S U B L  O C A D E  ™  ( e xt e n d e d‐r el e as e b u pr e n or p hi n e)  
P a g e  3 5  of  4 6  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5. 5. 8. 1    
P r e g n a n c y   T ests 
T h e  pr e g n a n c y t est r es ult  d at a   will  b e list e d. 
5. 5. 8. 2    
M e di c al/ ps y c hi at ri c  hist o r y 
T h e  n u  m b er  a n d  p er c e nt a g e  of s u bj e cts r e p orti n g  m e di c al  hist or y  e v e nts   will  b e t a b ul at e d  b y 
S  O  C  a n d  P T,  b y  d e cr e asi n g fr e q u e n c y,  usi n g  o bs er v e d  d at a. 
5. 5. 8. 3    
D r u g   Us e   Hist o r y 
I n  a d diti o n t o t h e s af et y  a n al ysis s et, t h e  a n alysis  of  dr u g  us e  hist or y   will  b e  p erf or  m e d  o n t h e 
F  A S  a n d  e nr oll e d  p o p ul ati o ns. 
D at es  of  dr u g  us e  hist or y  ar e   c oll e ct e d  as   m o nt h  a n d  y e ar. 
T h e  o v er all lif eti  m e  dr u g  us e  a cr oss  all s u bst a n c es  i n  y e ars   will  b e  d eri v e d  b y s u bj e ct  as (t h e 
l at est  St o p   D at e  – t h e  e arli est  St art   D at e  + 1)/ 1 2.  
I n  a d diti o n, t h e lif eti  m e  us e i n  y e ars   will  b e  d eri v e d f or  e a c h  dr u g  cl ass  b y s u bj e ct,  as t h e s u  m 
of t h e [ (  St o p   D at e  –  St art   D at e  + 1) /  1 2] f or  e a c h  dr u g i n t h e  cl ass  us e d  b y t h e s u bj e ct.   W h er e 
us e  of i n di vi d u al  dr u gs   wit hi n  a  cl ass  o v erl a p s, t his  o v erl a p p e d ti  m e   will  n ot  b e  d o u bl e-
c o u nt e d i n t h e  d eri v ati o n.  
F or t h es e  d eri v ati o ns,   missi n g  e n d  d at es (  m o nt h  a n d  y e ar  ar e   missi n g)  ar e s et t o t h e   m o nt h  a n d 
y e ar  of first st u d y   m e di c ati o n  d os e  of  T  M   B  U P f o r i n d u cti o n.  P arti al  d at es (i. e.,  o nl y  y e ar is 
c oll e ct e d)   will  b e i  m p ut e d  as f oll o  ws: 
    P arti al st art  d at es  ar e s et t o  t h e first   m o nt h  of t h e  y e ar.  
    P arti al  e n d  d at es  ar e s et t o t h e l ast   m o nt h  of t h e  y e ar. 
T h e  n u  m b er  a n d  p er c e nt a g e  of s u bj e cts r e p orti n g  e a c h  dr u g  cl ass, t h e  y e ars  of lif eti  m e  us e 
o v er all  a n d f or  e a c h  dr u g  cl ass,  a n d t h e  us e i n t h e l ast  3 0  d a ys   will  b e s u  m  m ari z e d  usi n g 
o bs er v e d  d at a. 
A n  a d diti o n al  a n al ysis   will s u  m  m ari z e t h e  n u  m b er  a n d  p er c e nt a g e  of s u bj e cts  at  e a c h  visit 
w h o  us e  a n y  o pi oi d  vi a t h e I.  V r o ut e. 
A listi n g  of  hist or y  of  o pi oi d  us  e  a n d  ot h er  dr u gs  of  a b us e   will  b e  pr o vi d e d ( dr u g  cl ass,  dr u g, 
r o ut e,  d os e  a n d  u nits, fr e q u e n c y, st art/ e n d  d at es, lif eti  m e  us e i n  y e ars,  a n d l ast  3 0  d a ys  us e).  
A   missi n g  e n d  d at e   will    b e  pr es e nt e d  as  “ o n g oi n g ” i n t h e listi n g. 
5. 5. 8. 4    
P ri o r  a n d   C o n c o  mit a nt   M e di c ati o ns 
Pri or  a n d  c o n c o  mit a nt   m e di c ati o ns   will  b e s u  m  m a ris e d r el ati v e t o t h e  d at e  of first  T  M   B  U P 
d os e i n t h e i n d u cti o n  p h as e.   T h e  n u  m b er  a n d  p e r c e nt a g e  of s u bj e cts   wit h  a  pri or/ c o n c o  mit a nt 
m e di c ati o n   will  b e  pr es e nt e d   b y  p h ar  m a c ol o gi c al  gr o u p (  A T  C  l e v el  3)  a n d  pr ef err e d  dr u g 
n a  m e, s ort e d  b y  d e cr e asi n g fr e q u e n c y (t h e n  al p h a b eti c all y i n  c as e  of ti es). I n  a d diti o n, t h e 
pri or/ c o n c o  mit a nt   m e di c ati o ns   will  b e list e d. 


 
S A P  f or I N D V‐6 0 0 0 ‐4 0 3  ‐ S U B L  O C A D E  R a pi d  I niti ati o n St u d y  
C o nfi d e nti al  
S U B L  O C A D E  ™  ( e xt e n d e d‐r el e as e b u pr e n or p hi n e)  
P a g e  3 6  of  4 6  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
F or t h e  d efi niti o ns  of  pri or  a n d  c o n c o  mit a nt   m e di c ati o ns, s e e  S e cti o n  6. 8 .   N ot e t h at  a  gi v e n 
m e di c ati o n   m a y  b e  c o nsi d er e d  b ot h  pri or  a n d   c o n c o  mit a nt  u n d er t h es e  d efi niti o ns,  d e p e n di n g 
o n   missi n g st art  a n d  e n d  d at es.  T h er ef or e, t h e  pri or/ c o n c o  mit a nt   m e di c ati o n s u  m  m ar y t a bl es 
ar e  n ot   m ut u all y  e x cl usi v e. 
5. 5. 8. 5    
Li v e r  F u n cti o n   T ests 
T h e  a bs ol ut e  v al u es  a n d  c h a n g e fr o  m t h e  pr e- S  U  B L  O  C  A  D E  b as eli n e  of s c h e d ul e d li v er 
f u n cti o n t ests ( L F Ts)   will  b e s u  m  m aris e d f or t h e  pr e- S  U  B L  O  C  A  D E  b as eli n e  a n d t h e 
S  U  B L  O  C  A  D E tr e at  m e nt  p eri o d.  
T h e fr e q u e n c y  c o u nt  a n d  p er c e nt a g e  of s u bj e c ts   m e eti n g t h e  pr ot o c ol-s p e cifi e d li v er 
c h e  mistr y r e vi e  w  crit eri a ( as  b el o  w)   will  b e s u  m  m ari z e d  at  pr e- S  U  B L  O  C  A  D E  b as eli n e  a n d 
d uri n g t h e  S  U  B L  O  C  A  D E tr e at  m e nt  p eri o d  us i n g  ass ess  m e nts  at  b ot h s c h e d ul e d  a n d 
u ns c h e d ul e d  visits: 
    A L T  > 3  ×   U L  N  a n d  bilir u bi n  > 2  ×   U L  N 
    A L T  > 3  ×   U L  N ( a n d  bilir u bi n   ≤   2  ×   U L  N)  
    A L T  > 5  ×   U L  N  b ut  < 8  ×   U L  N 
    A L T   ≥ 8  ×   U L  N  
All  L F T  d at a (i n cl u di n g  u ns c h e d ul e d  a n d r e- c h e  c k  v al u es if  pr es e nt)   will  b e list e d 
c hr o n ol o gi c all y.  
5. 5. 8. 6    
U ri n e   D r u g  S c r e e n (  U  D S)  q u alit ati v e  a n d   Ti  m e  Li n e  F oll o  w   B a c k (  T  L F  B) 
F or  e a c h  visit  aft er  S cr e e ni n g,  d at a fr o  m t h e  q u alit ati v e   U  D S r es ults  e nt er e d i n t h e  e  C  R F  a n d 
T L F  B   will  b e  c o  m bi n e d t o  d eri v e t h e  n u  m b er  a n d  p er c e nt a g e  of s u bj e cts   wit h  p ositi v e  o pi oi d 
us e,  usi n g  o bs er v e d  d at a.   T h e  d eri v ati o n   will  b e  a p pli e d  a c c or di n g t o  T a bl e  9. 
T a bl e  9     
O pi oi d   Us e   D e ri v ati o n   B as e d  o n  e  C  R F   Q u alit ati v e   U  D S  a n d   T  L F  B   R es ults  at 
a   Gi v e n   Visit 
 
T  L F  B   O pi oi ds 
Missi n g     
Di d  n ot  us e     
Us e 
U  D S   O pi oi ds 
Missi n g   
missi n g 
n e g ati v e  
  p ositi v e  
 
N e g ati v e 
n e g ati v e  
  n e g ati v e  
 p ositi v e  
 
P ositi v e 
p ositi v e  
  p ositi v e  
 p ositi v e  
 
 
F or t his  a n al ysis,  o pi oi ds   will  i n cl u d e t h e  e  C  R F r es ults f or  o pi oi ds,  b u pr e n or p hi n e ( T L F  B 
o nl y),   m et h a d o n e, f e nt a n yl,  o x y c o d o n e,  a n d   m or p hi n e.  If t h e r es ult f or  a n y  of t h es e  ar e 
p ositi v e, t h e s u bj e ct   will  b e  c o nsi d er e d  p ositi v e  f or  o pi oi ds.   
T h e  us a g e  of i n di vi d u al s u bst a n c es  c oll e ct e d  vi a t h e   U  D S  a n d  T L F  B   will  b e list e d. 


 
S A P  f or I N D V‐6 0 0 0 ‐4 0 3  ‐ S U B L  O C A D E  R a pi d  I niti ati o n St u d y  
C o nfi d e nti al  
S U B L  O C A D E  ™  ( e xt e n d e d‐r el e as e b u pr e n or p hi n e)  
P a g e  3 7  of  4 6  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5. 5. 8. 7    
U ri n e   D r u g  S c r e e n (  U  D S)   C e nt r al   L a b o r at o r y (  D a y  1) 
T h e r es ults  c oll e ct e d  vi a t h e  c e ntr al l a b or at or y   U  D S  o n   D a y  1   will  b e list e d. 
5. 6    
S u b g r o u p  a n al ys es 
N o s u b gr o u p  a n al ys es  ar e  pl a n n e d f or t his st  u d y.    H o  w e v er,   w h er e s p e cifi e d  a b o v e f or  k e y 
e n d p oi nts  a n d   w h er e s a  m pl e si z e  p er  mits, t h e  f oll o  wi n g str atifi c atio n  v ari a bl es   will  b e 
utili z e d: 
    N u  m b er  of  T  M   B  U P  d os es  d uri n g t h e i n d u cti o n  p h as e ( 1  d os e,   ≥   2  d os es) 
    N u  m b er  of  T  M   B  U P  d os es  d uri n g  S  U  B L  O  C  A  D  E tr e at  m e nt  p h as e ( 0  d os e,  > = 1  d os e) 
    E nr oll  m e nt (i. e., first i n d u cti o n  d os e  of  T  M   B  U P )  b ef or e  or  aft er r e-tr ai ni n g  o n 
0 8  O ct 2 0 1 9  
5. 7    
I nt e ri  m   A n al ys es  
N o f or  m al i nt eri  m  a n al ys es   ar e  pl a n n e d f or t his st u d y. 
6    
S  U P P  O  R  TI  N  G   D  O  C  U  M  E  N  T  A  TI  O  N 
6. 1    
A p p e n di x  1   List  of   A b b r e vi ati o ns 
T a bl e  1 0     List  of   A b b r e vi ati o ns 
A b b r e vi ati o n  
   T e r  m  
 
A E
  a d v ers e
 
e v e nt
 
A E SI 
a d v ers e  e v e nt  of s p e ci al i nt er est 
A L P
  al k ali n e
 
p h os p h at as e 
A L T
  al k ali n e
 
a  mi n otr a nsf er as e
 
A S T
  as  p art at e  a  mi n otr a nsf er as e 
A T  C
   A n at o  mi c
 
T h er a p e uti c   C h e  mi c al 
A  U  C 
ar e a  u n d er t h e  c ur v e 
A  U  C 0- 2 4 hr   
ar e a  u n d er t h e  pl as  m a  c o n c e ntr a ti o n-ti  m e  c ur v e fr o  m ti  m e  0 t o  2 4 
h o urs  p ost- S  U  B L  O  C  A  D E  d os e 
A  U  C l ast 
ar e a  u n d er t h e  pl as  m a  c o n c e ntr ati o n-ti  m e  c ur v e fr o  m ti  m e  0 t o t h e 
ti  m e  of t h e l ast q u a ntifi a bl e  c o n c e ntr ati o n 
A  U  C i nf 
ar e a  u n d er t h e  pl as  m a  c o n c e ntr ati o n-ti  m e  c ur v e fr o  m ti  m e  0 
e xtr a p ol at e d t o i nfi nit e ti  m e 
B L  Q 
b el o  w t h e li  mit  of  q u a ntit ati o n 
B  MI 
b o d y   m ass i n d e x 
CI
  c o nfi d e n c e
 
i nt er v al
 
C m a x  
m a xi  m u  m  o bs er v e d  c o n c e ntr ati o  n  
C  O  W S
   Cli ni c al
 
O  p i at e   Wit h dr a  w al  S c al e 
C  R F/ e  C  R F  
  c as e  
 
r e  p ort f or  m/ el e ctr o ni c  c as e r e p ort f or  m 
C S  R    cli ni c al
 st u dy  r ep ort 
E  C  G
  el e ctr o c ar di o gr a  m
 
E  O S 
e n d  of st u d y 
E  O T
  e n d- of-tr e at  m e nt
 
E T
  e arl y
 
t er  mi n ati o n
 
 


 
S A P  f or I N D V‐6 0 0 0 ‐4 0 3  ‐ S U B L  O C A D E  R a pi d  I niti ati o n St u d y  
C o nfi d e nti al  
S U B L  O C A D E  ™  ( e xt e n d e d‐r el e as e b u pr e n or p hi n e)  
P a g e  3 8  of  4 6  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A b b r e vi ati o n  
   T e r  m  
 
F  A S 
f ull  a n al ysis s et 
G  G T  
g a  m  m a- gl ut a  m yl tr a nsf er as e 
H e p
  h e p atitis
 
HI  V
  h u  m a n
 
i  m  m u n o d efi ci e n c y
 
vir us
 
hr (s)  h o ur
(s) 
K  M
   K a  p l a n-  M ei er 
L  D
 l a ct as e
 
d e h y dr o g e n as e 
L F T 
li v er f u n cti o n t ests 
M e d  D  R  A  
   M e di c al  
 
Di cti o n ar  y  f or   R eg ul at or y    A cti viti es 
M  M P
   m e di c al
 
m o nit ori n  g  p l a n 
N/  A
  n ot
 
a p pli c a bl e
 
N  M P
   N-  m et h yl- 2- p yrr oli d o n e
 
O  C-  V  A S
   O pi oi d
 
Cr a vi n g
 
Vis u al   A n al o g u e  S c al e 
O  U  D 
o pi oi d  us e  dis or d er 
P K    p h ar  m a c o ki n eti c(s)
 
P T 
p r ef err e d t er  m 
S  A E
 s eri o us
 
a d v ers e
 
e v e nt
 
S  A P
 st atisti c al
 
a n al y sis p l a n 
S  C
 s u b c ut a n e o us
 
S  D
 st a n d ar d
 
d e vi ati o n  
S  O  C 
S yst e  m   Or g a n   Cl ass 
T m a x  
ti  m e  of   m a xi  m u  m  o bs er v e d  pl as  m a  c o n c e ntr ati o n 
T E  A E 
tr e at  m e nt- e  m er g e nt  a d v ers e  e v e nt 
T L F 
t a bl es, listi n gs  a n d fi g ur es 
T L F  B 
ti  m eli n e f oll o  w  b a c k  
T  M   B  U P 
tr a ns  m u c os al  b up r e n orp hi n e 
U  D S
  uri n e
 
dr u g  s cr e e n 
U L  N
  u  p p er li  mit  of  n or  m al 
U S PI
   U nit e d
 
St at es
 
Pr es cri bi n g  I nf or  m ati o n 
V  A S
  vis u al
 
a n al o g u e  S c al e 
W  H  O  
W orl d   H e alt h   Or g a ni z ati o n 
W  H  O  D  D 
W orl d   H e alt h   Or g a  ni z ati o n   Dr u g   Di cti o n ar y 
6. 2    
A p p e n di x  2:   C h a n g es t o  P r  ot o c ol- Pl a n n e d   A n al ys es 
T h e   m ai n  a n al yti c al  a p pr o a c h f or t h e  a n al ysis  of i n cr e as e i n   C  O  W S t ot al s c or e  of  ≥ 6 fr o  m t h e 
pr e- S  U  B L  O  C  A  D E  v al u e is t h e   K a pl a n-  M ei er  m et h o d.   T his   m et h o d   w as  d es cri b e d  as  a 
p ot e nti al s e nsiti vit y  a n al ysis i n  v ersi o n  1. 0  of  t h e  S  A P  b ut is  n o  w s p e cifi e d  as t h e   m ai n 
a n al ysis  gi v e n t h e  e xt e nt  of   missi n g   C  O  W S  ass ess  m e nts i n t h e  d at a.   T h e  e n d p oi nt is 
d es cri b e d  a c c or di n gl y  as t h e  c u  m ul ati v e  e v e nt r at e.  
T h e  pr ot o c ol i n di c at e d t h at  cli ni c al l a b or at or y t ests  ass ess e d  b ot h  at  pr e- S  U  B L  O  C  A  D E  a n d 
E  O T   w o ul d  b e s u  m  m ari z e d ( Pr ot o c ol  S e cti o n  1 4. 5. 4).   H o  w e v er,  p e r t h e  pr ot o c ol s c h e d ul e  of 
ass ess  m e nts,  cli ni c al l a b or at or y t ests  ot h er t h a n   L F Ts  ar e  o nl y  ass ess e d  at t h e s cr e e ni n g  visit. 
T h er ef or e, t ests  ot h er t h a n  L F Ts  ar e  o nl y list e d. 


 
S A P  f or I N D V‐6 0 0 0 ‐4 0 3  ‐ S U B L  O C A D E  R a pi d  I niti ati o n St u d y  
C o nfi d e nti al  
S U B L  O C A D E  ™  ( e xt e n d e d‐r el e as e b u pr e n or p hi n e)  
P a g e  3 9  of  4 6  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
T h e   A  U  C f or  m ul a  h as  b e e n  c orr e ct e d  a n d  d et ails  of t h e   A  U  C  a n al ysis  ar e  pr o vi d e d t o  cl arif y 
i  m p ut ati o n  of   missi n g   C  O  W S  ass ess  m e nts, tim es  us e d f or t h e  c al c ul ati o n,  a n d t o  a d d 
n or  m ali z ati o n  of t h e   A  U  C. 
T h e s hift  a n al ysis  of t h e i n v esti g at or’s  ass ess  m e nt  of  E  C  Gs is r e  m o v e d  a n d t h e  d at a   will  o nl y 
b e list e d. 
T h e  pr ot o c ol  d efi niti o n  of  pr e ci pit at e d   wit h dr a  w al f oll o  wi n g  T  M   B  U P is  c orr e ct e d.  
T h e  pr e g n a n c y t est r es ult  d at a   will  b e list e d   o nl y,  a n d  n ot s u  m  m ari z e d  as st at e d i n t h e 
pr ot o c ol.


 
S A P  f or I N D V‐6 0 0 0 ‐4 0 3  ‐ S U B L  O C A D E  R a pi d  I niti ati o n St u d y  
C o nfi d e nti al  
S U B L  O C A D E  ™  ( e xt e n d e d‐r el e as e b u pr e n or p hi n e)  
P a g e  4 0  of  4 6  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
6. 3    
A p p e n di x  3:   D efi niti o n  a n d   Us e  of   Visit   Wi n d o  ws i n   R e p o rti n g 
N o  mi n al  visits   will  b e  us e d f or t h e  a n al ys  is   wit h o ut r e g ar d t o  visit   wi n d o  ws.  
T h e   m a p pi n g  of t h e  pr ot o c ol/  C  R F  visits t o t h e  a n al ysis   visits   will  b e i  m pl e  m e nt e d  as f oll o  ws i n  T a bl e  1 1. U ns c h e d ul e d  visits   will  b e  gi v e n  a n 
a n al ysis  visit  n u  m b er i n s e q u e nti al  or d er  a c c or di n g t o  c hr o n ol o gi c al  d at e/ti  m e f oll o wi n g t h e   m ost r e c e nt s c h e d ul e d  visit.   
T a bl e  1 1     Visit   M a p pi n gs f o r   A n al ysis 
P r ot o c ol/  C  R F 
Visit  n u  m b e r 
(  VI SI  T  N  U  M) 
P r ot o c ol/  C  R F 
VI SI  T 
(  VI SI  T) 
Pl a n n e d ti  m e 
p oi nt 
n u  m b e r/ h o u r 
(--  T P  T  N  U  M) 
Pl a n n e d ti  m e p oi nt 
n a  m e /  H o u r 
(--  T P  T) 
A n al ysis 
Visit 
N u  m b e r 
(  A  VI SI  T  N) 
A n al ysis   Visit 
(  A  VI SI  T) 
A n al ysis   Ti  m e p oi nt 
N u  m b e r 
(  A  T P  T) 
A n al ysis   Ti  m e p oi nt 
(  A  T P  T) 
1    S c r e e ni n g 
 (- 3 0 t o - 1) 
.     
1    S c r e e ni n g     
  
 
   U ns c h e d ul e d
1 
    
1. 1     D a y   1   (  C h e c k-
i n)  1 
 
 
   U ns c h e d ul e d
1 
    
1. 2    P r e- Fi rst   T  M   
B  U P 1 
 
 
   U ns c h e d ul e d
1 
    
1. 3    P ost- Fi rst   T  M   
B  U P 1 
 
 
2    D a y  1 
(  C h e c k-i n) 
.     
2    D a y  1 (  C h e c k-
i n) 
 
 
3    P r e-  T  M   B  U P  
.     
3    P r e-  T  M   B  U P    
 
 
5    P r e-
S u bl o c a d e  
.     
5    P r e- S u bl o c a d e    
 
 
7    P ost- 
S u bl o c a d e  
1    1   H o u r  P ost 
S u bl o c a d e   D os e  
7    P ost-  S u bl o c a d e  
1    1   H o u r    


 
S A P  f or I N D V‐6 0 0 0 ‐4 0 3  ‐ S U B L  O C A D E  R a pi d  I niti ati o n St u d y  
C o nfi d e nti al  
S U B L  O C A D E  ™  ( e xt e n d e d‐r el e as e b u pr e n or p hi n e)  
P a g e  4 1  of  4 6  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
P r ot o c ol/  C  R F 
Visit  n u  m b e r 
(  VI SI  T  N  U  M) 
P r ot o c ol/  C  R F 
VI SI  T 
(  VI SI  T) 
Pl a n n e d ti  m e 
p oi nt 
n u  m b e r/ h o u r 
(--  T P  T  N  U  M) 
Pl a n n e d ti  m e p oi nt 
n a  m e /  H o u r 
(--  T P  T) 
A n al ysis 
Visit 
N u  m b e r 
(  A  VI SI  T  N) 
A n al ysis   Visit 
(  A  VI SI  T) 
A n al ysis   Ti  m e p oi nt 
N u  m b e r 
(  A  T P  T) 
A n al ysis   Ti  m e p oi nt 
(  A  T P  T) 
7    P ost-   
S u bl o c a d e  
2    2   H o u rs  P ost 
S u bl o c a d e   D os e  
7    P ost-  S u bl o c a d e  
2    2   H o u rs  
7    P ost- 
S u bl o c a d e  
3    3   H o u rs  P ost 
S u bl o c a d e   D os e  
7    P ost-  S u bl o c a d e  
3    3   H o u rs    
7    P ost- 
S u bl o c a d e  
4    4   H o u rs  P ost 
S u bl o c a d e   D os e  
7    P ost-  S u bl o c a d e  
4    4   H o u rs 
7    P ost- 
S u bl o c a d e  
6    6   H o u rs  P ost 
S u bl o c a d e   D os e  
7    P ost-  S u bl o c a d e  
6    6   H o u rs 
7    P ost- 
S u bl o c a d e  
8    8   H o u rs  P ost 
S u bl o c a d e   D os e  
7    P ost-  S u bl o c a d e  
8    8   H o u rs 
7    P ost- 
S u bl o c a d e  
1 2    1 2   H o u rs  P ost 
S u bl o c a d e   D os e  
7    P ost-  S u bl o c a d e  
1 2    1 2   H o u rs  
7    P ost- 
S u bl o c a d e  
1 6    1 6   H o u rs  P ost 
S u bl o c a d e   D os e  
7    P ost-  S u bl o c a d e  
1 6    1 6   H o u rs  
7    P ost- 
S u bl o c a d e  
2 0    2 0   H o u rs  P ost 
S u bl o c a d e   D os e  
7    P ost-  S u bl o c a d e  
2 0    2 0   H o u rs  
8    D a y  2   
2 4    2 4   H o u rs  P ost 
S u bl o c a d e   D os e  
8    D a y  2   
2 4    2 4   H o u rs  
8    D a y  2   
3 0    3 0   H o u rs  P ost 
S u bl o c a d e   D os e  
8    D a y  2   
3 0    3 0   H o u rs   


 
S A P  f or I N D V‐6 0 0 0 ‐4 0 3  ‐ S U B L  O C A D E  R a pi d  I niti ati o n St u d y  
C o nfi d e nti al  
S U B L  O C A D E  ™  ( e xt e n d e d‐r el e as e b u pr e n or p hi n e)  
P a g e  4 2  of  4 6  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
P r ot o c ol/  C  R F 
Visit  n u  m b e r 
(  VI SI  T  N  U  M) 
P r ot o c ol/  C  R F 
VI SI  T 
(  VI SI  T) 
Pl a n n e d ti  m e 
p oi nt 
n u  m b e r/ h o u r 
(--  T P  T  N  U  M) 
Pl a n n e d ti  m e p oi nt 
n a  m e /  H o u r 
(--  T P  T) 
A n al ysis 
Visit 
N u  m b e r 
(  A  VI SI  T  N) 
A n al ysis   Visit 
(  A  VI SI  T) 
A n al ysis   Ti  m e p oi nt 
N u  m b e r 
(  A  T P  T) 
A n al ysis   Ti  m e p oi nt 
(  A  T P  T) 
8    D a y  2   
3 6    3 6   H o u rs  P ost 
S u bl o c a d e   D os e  
8    D a y  2   
3 6    3 6   H o u rs  
9    D a y  3   
4 8    4 8   H o u rs  P ost 
S u bl o c a d e   D os e  
9    D a y  3   
4 8    4 8   H o u rs  
1 0    D a y  8   
.     
1 0    D a y  8   
 
 
1 1    D a y  1 5   
.     
1 1    D a y  1 5     
 
 
1 2    D a y  2 2   
.     
1 2    D a y  2 2     
 
 
1 3    E  O  T   
.     
1 3    E  O  T   
 
 
1 4     E  O S   
    
1 4     E  O S   
 
 
1If t h er e  ar e   m ulti pl e i n d u cti o n  d os es  of  T  M   B  U P, t h e  c orr es p o n din g  visits   will  b e sl ott e d i n s e q u e nti al  or d er  b et  w e e n t h e  S cr e e ni n g   Visit (  A n al ysis 
Visit  1)  a n d t h e   D a y  1 (  C h e c k-i n)   Visit (  A n al ysis   Visit  2) f or t h e l ast i n d u cti o n  d os e  of  T  M   B  U P.


 
S A P  f or I N D V‐6 0 0 0 ‐4 0 3  ‐ S U B L  O C A D E  R a pi d  I niti ati o n St u d y  
C o nfi d e nti al  
S U B L  O C A D E  ™  ( e xt e n d e d‐r el e as e b u pr e n or p hi n e)  
P a g e  4 3  of  4 6  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
6. 4    
A p p e n di x  4:   D efi niti o n  of    P r ot o c ol   D e vi ati o ns  
A  pr ot o c ol  d e vi ati o n is  a n y   c h a n g e,  di v er g e n c e,  or  d e p art ur e fr o  m t h e st u d y  d esi g n  or 
pr o c e d ur es  d efi n e d i n t h e  pr ot o c ol.  I  m p ort a nt  pr ot o c ol  d e vi ati o ns  ar e  a s u bs et  of  pr ot o c ol 
d e vi ati o ns t h at   m a y si g nifi c a ntl y i  m p a ct t h e  c o m pl et e n ess,  a c c ur a c y  a n d/ or r eli a bilit y  of t h e 
st u d y  d at a  or t h at   m a y si g nifi c a ntl y i  m p a ct  a s u bj e ct’s ri g hts, s af et y,  or   w ell b ei n g. 
T h e i  m p ort a nt  d e vi ati o ns   will  n ot  b e  c o nsi d er e d i n  t h e st atisti c al  a n al ys es  or i n t h e  d efi niti o ns 
of  a n al ysis  p o p ul ati o ns.   All  d e vi ati o ns   will  b e list e d.  
6. 5    
A p p e n di x  5:   M et h o ds t o   M a n a g e   Missi n g   D at a 
O bs er v e d  d at a is  us e d f or  a n al ysis,  u nl ess  h a  n dli n g  of   missi n g  d at a is  d es cri b e d  ot h er  wis e 
wit hi n t h e  a n al ysis  d es cri pti o n  or i n t h e s e cti o ns  b el o  w. 
6. 5. 1    Missi n g   D at e I nf o r  m ati o n f o r   A d v e rs e   E v e nts 
If t h e   A E st art  d at e is   missi n g,  a n d t h e   A E st o p  d at e is  o n  or  aft er t h e first  d os e  of st u d y 
m e di c ati o n, t h e n t h e   A E st art  d at e   will  b e i  m  p ut e d  as t h e  d at e  of t h e first  d os e  of st u d y 
m e di c ati o n. 
If t h e   A E st art  d at e is   missi n g, a n d t h e   A E st o p  d at e is  n ot   mi ssi n g  a n d  b ef or e t h e first  d os e  of 
st u d y   m e di c ati o n, t h e n t h e   A E st art  d at e   will  b e i  m p ut e d  as t h e st o p  d at e. 
P a rti al   A  E  St a rt   D at e  
Missi n g  d a y  a n d   m o nt h 
    If t h e  y e ar is t h e s a  m e  as t h e  y e ar  of t h e  d at e  of t h e first  d os e  of st u d y   m e di c ati o n, t h e n 
t h e  d a y  a n d   m o nt h  of t h e  d at e  of t h e first  d os e  of st u d y   m e di c ati o n  will  b e  assi g n e d t o 
t h e   missi n g fi el ds. 
    If t h e  y e ar is  b ef or e t h e  y e ar  of t h e  d at e  of t h e first  d os e  of st u d y   m e di c ati o n, t h e n 
D e c e  m b er  3 1   will  b e  assi g n e d t o t h e   missi n g fi el ds. 
    If t h e  y e ar is  aft er t h e  y e ar  of t h e  d at e of t h e first  d os e  of st u d y   m e di c ati o n, t h e n 
J a n u ar y  1   will  b e  assi g n e d  t o t h e   missi n g fi el ds. 
Missi n g   m o nt h  o nl y 
    T h e  d a y   will  b e tr e at e d  as   missi n g  a n d  b ot h   m o nt h  a n d  d a y   will  b e r e pl a c e d  a c c or di n g 
t o t h e  a b o v e  pr o c e d ur e. 
Missi n g  d a y  o nl y  
    If t h e   m o nt h  a n d  y e ar  ar e t h e s a  m e  as t h e   m ont h  a n d  y e ar  of t h e  d at e  of t h e first  d os e 
of st u d y   m e di c ati o n, t h e n t h e  d a y  of t h e fi rst  d os e  of st u d y   m e di c ati o n   will  b e  assi g n e d 
t o t h e   missi n g  d a y. 
    If  eit h er t h e  y e ar is  b ef or e t h e  y e ar  of t he  d at e  of t h e first  d os e  of st u d y   m e di c ati o n  or 
if  b ot h  y e ars  ar e t h e s a  m e  b ut t h e   m o nt h is b ef or e t h e   m o nt h  of t h e  d at e  of t h e first 


 
S A P  f or I N D V‐6 0 0 0 ‐4 0 3  ‐ S U B L  O C A D E  R a pi d  I niti ati o n St u d y  
C o nfi d e nti al  
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P a g e  4 4  of  4 6  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
d os e  of st u d y   m e di c ati o n, t h e n t h e l ast  d a y  of t h e   m o nt h   will  b e  assi g n e d t o t h e 
missi n g  d a y. 
    If  eit h er t h e  y e ar is  aft er t h e  y e ar  of t h e  d at e  of t h e first  d os e  of st u d y   m e di c ati o n  or if 
b ot h  y e ars  ar e t h e s a  m e  b ut t h e   m o nt h is  aft er  t h e   m o nt h  of t h e  d at e  of t h e first  d os e  of 
st u d y   m e di c ati o n, t h e n t h e first  d a y  of t h e  m o nt h   will  b e  assi g n e d t o t h e   missi n g  d a y. 
If t h e i  m p ut e d   A E st art  d at e is  aft er t h e   A E st o p d at e, t h e n t h e i  m p ut e d   A E st art  d at e   will  b e 
s et t o t h e   A E st o p  d at e. 
 
6. 5. 2    Missi n g   D at e I nf o r  m ati o n f o r   C o n c o  mit a nt   M e di c ati o ns 
If t h e   m e di c ati o n st art  d at e is   missi n g,  a n d t h e   m edi c ati o n st o p  d at e is  o n  or  aft er t h e first  d os e 
of st u d y   m e di c ati o n, t h e n t h e   m e di c ati o n st art  d at e    will  b e i  m p ut e d  as t h e  d at e  of t h e first  d os e 
of st u d y   m e di c ati o n. 
If t h e   m e di c ati o n st art  d at e is   missi n g,  a n d t h e m e di c ati o n st o p  d at e is   n ot   missi n g  a n d  b ef or e 
t h e first  d os e  of st u d y   m e di c ati o n, t h e n t h e m e di c ati o n st art  d at e   wi  ll  b e i  m p ut e d  as t h e 
m e di c ati o n st o p  d at e. 
P a rti al   M e di c ati o n  St a rt   D at e 
Missi n g  d a y  a n d   m o nt h 
    If t h e  y e ar  of t h e i n c o  m pl et e st art  d at e is t h e s a  m e  as t h e  y e ar  of t h e  d at e  of t h e first 
d os e  of st u d y   m e di c ati o n, t h e n t h e  d a y  a n d   m o nt h  of t h e  d at e  of t h e first  d os e  of st u d y 
m e di c ati o n   will  b e  assi g n e d   t o t h e   missi n g fi el ds. 
    If t h e  y e ar  of t h e i n c o  m pl et e st art  d at e is  b ef or e t h e  y e ar  of t h e  d at e  of t h e first  d os e  of 
st u d y   m e di c ati o n, t h e n   D e c e  m b er  3 1   will   b e  assi g n e d t o t h e   missi n g fi el ds. 
    If t h e  y e ar  of t h e i n c o  m pl et e st art  d at e is  aft er t h e  y e ar  of t h e  d at e  of t h e first  d os e  of 
st u d y   m e di c ati o n, t h e n J a n u ar y  1   will  b e  assi g n e d t o t h e   missi n g fi el ds. 
Missi n g   m o nt h  o nl y 
    T h e  d a y   will  b e tr e at e d  as   missi n g  a n d  b ot h   m o nt h  a n d  d a y   will  b e r e pl a c e d  a c c or di n g 
t o t h e  a b o v e  pr o c e d ur e. 
Missi n g  d a y  o nl y  
    If t h e   m o nt h  a n d  y e ar  of t h e i n c o  m pl et e st art  d at e  ar e t h e s a  m e  as t h e   m o nt h  a n d  y e ar 
of t h e  d at e  of t h e first  d os e  of st u d y   m e di c a ti o n, t h e n t h e  d a y  of t h e first  d os e  of st u d y 
m e di c ati o n   will  b e  assi g n e d t o t h e   missi n g  d a y.  
    If  eit h er t h e  y e ar is  b ef or e t h e  y e ar  of t he  d at e  of t h e first  d os e  of st u d y   m e di c ati o n  or 
if  b ot h  y e ars  ar e t h e s a  m e  b ut t h e   m o nt h is b ef or e t h e   m o nt h  of t h e  d at e  of t h e first 
d os e  of st u d y   m e di c ati o n, t h e n t h e l ast  d a y  of t h e   m o nt h   will  b e  assi g n e d t o t h e 
missi n g  d a y. 


 
S A P  f or I N D V‐6 0 0 0 ‐4 0 3  ‐ S U B L  O C A D E  R a pi d  I niti ati o n St u d y  
C o nfi d e nti al  
S U B L  O C A D E  ™  ( e xt e n d e d‐r el e as e b u pr e n or p hi n e)  
P a g e  4 5  of  4 6  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
    If  eit h er t h e  y e ar is  aft er t h e  y e ar  of t h e  d at e  of t h e first  d os e  of st u d y   m e di c ati o n  or if 
b ot h  y e ars  ar e t h e s a  m e  b ut t h e   m o nt h is  aft er  t h e   m o nt h  of t h e  d at e  of t h e first  d os e  of 
st u d y   m e di c ati o n, t h e n t h e first  d a y  of t h e  m o nt h   will  b e  assi g n e d t o t h e   missi n g  d a y. 
P a rti al   M e di c ati o n  St o p   D at e 
If  a   m e di c ati o n st o p  d at e is   missi n g  a n d t he  o n g oi n g st at us is  als o   missi n g, t h e n t h e 
m e di c ati o n is  ass u  m e d t o  b e  o n g oi n g. 
If t h e i  m p ut e d   m e di c ati o n st o p  d at e is  b ef or e t he   m e di c ati o n st art  d at e  (  w h et h er i  m p ut e d  or 
n o n-i  m p ut e d), t h e n t h e i  m p ut e d   m e di c ati o n st o p  d a t e   will  b e  e q u al t o t h e   m e di c ati o n st art 
d at e. 
Missi n g  d a y  a n d   m o nt h 
    If t h e  y e ar  of t h e i n c o  m pl et e st o p  d at e is t h e s a  m e  as t h e  y e ar  of t h e  d at e  of t h e l ast 
d os e  of st u d y   m e di c ati o n, t h e n t h e  d a y  a n d   m o nt h  of t h e  d at e  of t h e l ast  d os e  of st u d y 
m e di c ati o n   will  b e  assi g n e d   t o t h e   missi n g fi el ds.  
    If t h e  y e ar  of t h e i n c o  m pl et e st o p  d at e is  b ef or e t h e  y e ar  of t h e  d at e  of t h e l ast  d os e  of 
st u d y   m e di c ati o n, t h e n   D e c e  m b er  3 1   will   b e  assi g n e d t o t h e   missi n g fi el ds. 
    If t h e  y e ar  of t h e i n c o  m pl et e st o p  d at e is  aft er t h e  y e ar  of t h e  d at e  of t h e l ast  d os e  of 
st u d y   m e di c ati o n, t h e n J a n u ar y  1   will  b e  assi g n e d t o t h e   missi n g fi el ds. 
Missi n g   m o nt h  o nl y 
    T h e  d a y   will  b e tr e at e d  as   missi n g  a n d  b ot h   m o nt h  a n d  d a y   will  b e r e pl a c e d  a c c or di n g 
t o t h e  a b o v e  pr o c e d ur e. 
Missi n g  d a y  o nl y  
    If t h e   m o nt h  a n d  y e ar  of t h e i n c o  m pl et e m e di c ati o n st o p  d at e  ar e t h e s a  m e  as t h e 
m o nt h  a n d  y e ar  of t h e  d at e  of t h e l ast  d os e  of   st u d y   m e di c ati o n, t h e n t h e  d a y  of t h e l ast 
d os e  of st u d y   m e di c ati o n   will  b e  assi g n e d t o t h e   missi n g  d a y.  
    If  eit h er t h e  y e ar is  b ef or e t h e  y e ar  of t h e  d at e  of t h e l ast  d os e  of st u d y   m e di c ati o n  or if 
b ot h  y e ars  ar e t h e s a  m e  b ut t h e   m o nt h is  b ef o r e t h e   m o nt h  of t h e  d at e  of t h e l ast  d os e 
of st u d y   m e di c ati o n, t h e n t h e l ast  d a y  of  t h e   m o nt h   will  b e  assi g n e d t o t h e   missi n g 
d a y. 
    If  eit h er t h e  y e ar is  aft er t h e  y e ar  of t h e  d at e  of t h e l ast  d os e  of st u d y   m e di c ati o n  or if 
b ot h  y e ars  ar e t h e s a  m e  b ut t h e   m o nt h is  aft er  t h e   m o nt h  of t h e  d at e  of t h e l ast  d os e  of 
st u d y   m e di c ati o n, t h e n t h e first  d a y  of t h e  m o nt h   will  b e  assi g n e d t o t h e   missi n g  d a y. 
6. 6    
A p p e n di x  6:   M et h o ds t o   M a  n a g e   C h a r a ct e r   V al u es  of  Cli ni c al   L a b o r at o r y   T ests 
If t h e r e p ort e d  v al u e  of  a  cli ni c al l a b or at or y  p ar a  m et er  c a n n ot  b e  us e d i n  a st atisti c al s u  m  m ar y 
t a bl e  d u e, f or  e x a  m pl e, t o t h e f a ct t h at  a  c h ar a ct er stri n g is r e p ort e d f or  a  p ar a  m et er  of t h e 
n u  m eri c al t y p e,  a  d eri v e d  v al u e  will  b e  assi g n e d  a n d  us e d i n   t h e st atisti c al  a n al ys es.   T h e 
r e p ort e d  v al u e   will  b e  pr es e nt e d i n  d at a listi n gs. 


 
S A P  f or I N D V‐6 0 0 0 ‐4 0 3  ‐ S U B L  O C A D E  R a pi d  I niti ati o n St u d y  
C o nfi d e nti al  
S U B L  O C A D E  ™  ( e xt e n d e d‐r el e as e b u pr e n or p hi n e)  
P a g e  4 6  of  4 6  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
T h e r e p ort e d  a n d  d eri v e d  v al u es   will  b e  assi g n e d    pri or t o   D  B L  a n d   will b e  n ot e d i n t h e   A  D a  M 
R e vi e  w er’s   G ui d e. 
6. 7    
A p p e n di x  7:   D e  m o g r a p hi c  a n  d   B as eli n e   C h a r a ct e risti cs 
D e  m o gr a p hi c  a n d  dis e as e  c h ar a ct eristi cs  at s cr e e n  i n g ( a g e, s e x, r a c e,  et h ni cit y,   w ei g ht,  h ei g ht, 
B  MI, t o b a c c o  us e,  c aff ei n e  us e  a n d  dr u gs  of  a b us e,  b as eli n e  dis e as e  hist or y (i. e.,  S cr e e ni n g 
visit   U  D S,   C  O  W S  a n d   O  C-  V  A S))   will  b e s u  m  m aris e d f or t h e s u bj e cts   w h o  di d  n ot  e nr oll, t h e 
E nr oll e d  P o p ul ati o n, t h e  F  A S  a n d t h e s af et y  a n  al ysis s et  usi n g  d es cri pti v e st atisti cs.  
6. 8    
A p p e n di x  8:  P ri o r  a n d   C o n c o  mit a nt   M e di c ati o ns 
T h e  d efi niti o ns f or  pri or  a n d  c o n c o  mit a nt   m e di c ati o ns  ar e f o u n d i n   T a bl e  1 2.  T h e  assi g n  m e nts 
will  b e   m a d e r el ati v e t o t h e  d at e/ti  m e  of   first  T  M   B  U P  d os e i n t h e i n d u cti o n  p h as e.  
N ot e t h at  a  gi v e n   m e di c ati o n   m a y  b e  c o nsi d  er e d  b ot h  pri or  a n d  c o n c o  mit a nt  d e p e n di n g  o n 
missi n g st art  a n d  e n d  d at es/ti  m e  s,  u n d er t h es e  d efi niti o ns.  T h er ef or e, t h e  pri or/ c o n c o  mit a nt 
m e di c ati o n  c at e g ori es  ar e   n ot   m ut u all y  e x cl usi v e. 
T a bl e  1 2     D efi niti o ns  of  P ri o r   a n d   C o n c o  mit a nt   M e di c ati o ns 
E n d   D at e/ Ti  m e  of 
N o n-  St u d y 
M e di c ati o n  
St art   D at e  /Ti  m e  of   N o n-  St u d y    M e di c ati o n 
Mi s si n g 1 
<   St art  d at e/ti  m e 
of  
St u d y 
M e di c ati o n
2 
  St art  d at e/ti  m e 
of  St u d y 
M e di c ati o n
2 
 
Mi s si n g (i n cl u d e s 
fl a g g e d  a s ‘O n g oi n g  ’)  1 
 
Pri or 
C o n c o  mit a nt 
 
Pri or 
C o n c o  mit a nt 
 
C o n c o  mit a nt 
 
 
<   St art  d at e/ti  m e  of  
St u d y   M e di c ati o n 2  
 
 
Pri or  
 
Pri or  
 
D at a   Err or 
 
  St art  d at e/ti  m e  of 
St u d y    M e di c ati o n 2 
Pri or 
C o n c o  mit a nt  
Pri or 
C o n c o  mit a nt  
C o n c o  mit a nt  
 
1  If t h e ti  m e i s   mi s si n g, t h e n  o nl y t h e  d at e   will  b e  u s e d. 
2 D at e/ti  m e  of fir st  T  M   B  U  P  d o s e i n t h e i n d u cti o n  p h a s e. 
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R  E F  E  R  E  N  C  E S 
Cl o p p er   CJ,  P e ars o n  E S.  T h e   Us e  of   C o nfi d e n c e  or    Fi d u ci al  Li  mits Ill ustr at e d i n t h e   C as e 
of t h e   Bi n o  mi al,   Bi o  m etri k a.   1 9 3 4;  2 6: 4 0 4 – 4 1 3. 
K a pl a n  E L,   M ei er  P.   N o n p ar a  m etri c  esti  m ati  o n fr o  m i n c o  m pl et e  o bs er v ati o ns. J.   A  m er. 
St atist.   Ass o c. ( 1 9 5 8); 5 3( 2 8 2):  4 5 7 – 4 8 1.