Conditions: Acute Pain
Keywords: dental pain neuralgia
Allocation: RANDOMIZED | Intervention model: PARALLEL
Enrollment: 70
Healthy volunteers: no

Brief summary:
Primary objective:

To assess the efficacy of OKITASK® 40 mg granules versus Placebo in patients with acute pain syndrome after removal of one molar tooth by comparing AUC0-6h of posttreatment pain profile measured by VAS.

Secondary objectives:

To assess the following efficacy and safety parameters of OKITASK® 40 mg granules versus Placebo in patients with acute pain syndrome after removal of one molar tooth:

* Time profile of pain and time profile of pain relief using VAS scales
* Time to first perceptible pain relief (TFPR) and time to meaningful pain relief (TMPR)
* Proportion of patients requiring rescue medication (analgesia) and time to rescue analgesia
* Patient's overall assessment
* Rate of adverse events (AE)

Detailed description:
This is a multicenter, double blind, randomized, parallel groups study to assess the efficacy and tolerability after single oral administration of Ketoprofen lysine salt 40 mg granules versus Placebo in male and female subjects with acute pain syndrome after removal of a molar tooth.

The patients are assigned to one of two treatment group in 1:1 ratio:

* Group 1. OKITASK® 40 mg - 35 patients;
* Group 2. Placebo - 35 patients. The study was conducted at 3 Russian sites. A total number of enrolled subjects was 70 (35 per each group). Patients' enrollment was competitive.

The study consisted of three periods: screening, study treatment and follow-up. The duration of participation of each subject in the study was to be up to 7±1 days and included: screening (up to 4 days), tooth extraction, randomization and study treatment (1 day), and follow-up (2 days).

Arms:
arm 1: Single oral administration of Ketoprofen lysine salt 40 mg granules arm 2: Single oral administration of placebo matching granules.

Interventions: intervention 1: OKITASK® intervention 2: Placebo
Intervention descriptions: intervention 1: A single oral dose of OKITASK® 40 mg was administered to patients within 3 hours after extraction of a molar tooth (VAS ≥ 30 mm). Each patient received one sachet that contained KLS 40 mg (equivalent to 25 mg of ketoprofen). The content of the entire sachet was placed on the patient's tongue and swallowed. A glass of water was immediately administered after the intake of the study drug in order to rinse mouth for all subjects. intervention 2: A single oral dose of matching Placebo was administered to patients within 3 hours after extraction of a molar tooth (VAS ≥ 30 mm). Each patient received one sachet that contained Placebo. The content of the entire sachet was placed on the patient's tongue and swallowed. A glass of water was immediately administered after the intake of the study drug in order to rinse mouth for all subjects.

Protocol document:
Prot_000.pdf: 
Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 1 of 63 
  
CLINICAL STUDY PROTOCOL 
KSL0117 
 
Study title: 
A multicenter, double blind, randomised, parallel groups study 
to assess the efficacy and tolerability after single oral 
administration of Ketoprofen lysine salt 40 mg granules versus 
Placebo in male and female subjects with acute pain syndrome 
after removal of molar teeth 
Study number: 
KSL0117 
Phase of development: 
III 
Study drug: 
OKITASK® 40 mg granules for oral administration 
Study disease: 
Acute pain syndrome after molar teeth removal 
 
 
Sponsor: 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Contact name and 
address: 
Mauro P. Ferrari 
Via Santa Lucia, 6  
20122 Milano, Italy 
Tel. +39 02 58383271 
Initial version and 
date:  
Final Version 1.0 - September 26 (As amended on January 25, 
2018) 
 
Prevail Version: 
In the event of any inconsistencies between Russian and English 
version, the English  version shall prevail 
 
 
 
 
 
 
Confidentiality Statement 
You agree that this document is confidential information of Dompé farmaceutici s.p.a. You should not, directly or 
indirectly, publish, distribute or otherwise disclose its contents and make available to third parties any part of this 
document. You should also use this document with the only purpose for which it was provided to you. You may disclose 
the information only after a written permission of Dompé farmaceutici s.p.a, or to representatives of relevant regulatory 
authorities, or by the judiciary. The fact of any disclosure of information contained in this document, whether it is 
authorized or not, should be immediately reported to Dompé farmaceutici s.p.a. 
 
 




Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 3 of 63 
INVESTIGATOR PROTOCOL AGREEMENT PAGE 
 
FULL NAME: 
I, the undersigned, certify that I have read and understood this protocol. I agree to follow the 
protocol KSL0117 "A multicenter, double blind, randomised, parallel groups study to assess 
the efficacy and tolerability after single oral administration of Ketoprofen lysine salt 40 mg 
granules versus Placebo in male and female subjects with acute pain syndrome after removal 
of molar teeth". 
I undertake to conduct the study in accordance with the requirements of Good Clinical 
Practice Guidelines of International Conference on Harmonization (ICH Topic E6 (R2) 
Guideline for Good Clinical Practice (EMA/CHMP/ICH/135/1995 – 1 December 2016)) and 
Eurasian Economic Union (EAEU), principles outlined in the Declaration of Helsinki, and 
applicable regulations of Russian Federation. 
Date: 
 
Signature: 
 
 
 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 4 of 63 
STUDY CONTACTS 
SPONSOR 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Via Santa Lucia,  20122 Milano, Italy  
Mauro P. Ferrari 
 
Early Clinical Development Manager 
Tel. +39 02 58383271 
E-mail: mauro.ferrari@dompe.com 
Luigi Lanata 
Medical Affairs Director 
Tel. +39 02 58383473 
E-mail: luigi.lanata@dompe.com 
Laura Boga 
Senior Safety Manager – Drug Safety 
Tel. +39 02 58383568 
Fax +39 02 36026913 
E-mail: laura.boga@dompe.com 
SAE reporting: farmacovigilanza@dompe.com 
SAE/pregnancy reporting 
Dompé Drug Safety 
Fax +39 02 36026913 
E-mail: farmacovigilanza@dompe.com 
CRO (MONITORING, 
MEDICAL 
MONITORING) 
IPHARMA LLC 
7 Nobel str. 
Skolkovo Innovation Center 
Moscow, 143026, Russia 
Natalia Vostokova 
Chief Operating Officer 
Tel. +7 (495) 276-11-43 
Fax +7 (495) 276-11-47 
E-mail: nv@ipharma.ru 
Julia Trakhtenberg 
Medical Director 
Tel. +7 (495) 276-11-43 
Fax +7 (495) 276-11-47 
E-mail: jat@ipharma.ru  
Victoria Yavorskaya 
Medical Advisor 
Tel. +7 (495) 276-11-43 
Fax +7 (495) 276-11-47 
E-mail: yvv@ipharma.ru  
Valeriy Poddubnyy 
 
Project Manager 
Tel. +7 (495) 276-11-43 
Fax +7 (495) 276-11-47 
E-mail: vap@ipharma.ru  
SAE/pregnancy reporting 
(available 24 hours a day) 
Medical department of IPHARMA 
Fax +7 (495) 276-11-47 
E-mail: SАE@ipharma.ru  


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 5 of 63 
DATA 
MANAGEMENT, 
BIOSTATISTICS 
KeyStat LLC, 
3, 2nd line of Krasnoarmeyskoy svobody str. 
Smolensk, 214000, Russia 
Dmitry Khamtsov 
Biostatistics and general management 
Tel. +7 (915) 644-47-13 
E-mail: dmitry.khamtsov@keystatsolutions.com  
CENTRAL 
LABORATORY 
Not applicable 
LOCAL DEPOT 
VORTEX CLINICAL SERVICES 
3, Centralnaya str. 
Golyovo village, Krasnogorskiy district 
Moscow region, 143405, Russia 
Vladimir  Nesterin 
Head of Quality Assurance 
Tel. + 7 (495) 785-65-78 
Tel. + 7 (495) 783-76-53 
E-mail: Vladimir.Nesterin@vortexcs.com  
CLINICAL SITES 
According to the approved list of sites available in TMF 
 
 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 6 of 63 
SYNOPSIS 
Sponsor: Dompé farmaceutici s.p.a., Italy 
Study drug: OKITASK® 40 mg granules 
Active substance: Ketoprofen Lysine Salt 40 mg 
Study title: A multicenter, double blind, randomised, parallel groups study to assess the 
efficacy and tolerability after single oral administration of Ketoprofen lysine salt 40 mg 
granules versus Placebo in male and female subjects with acute pain syndrome after 
removal of molar teeth.  
Study number: KSL0117 
Phase of development: III 
Primary objective: 
To assess the efficacy of OKITASK® 40 mg granules versus Placebo in patients with 
acute pain syndrome after removal of one molar tooth by comparing AUC0-6h of post-
treatment pain profile measured by VAS. 
Secondary objectives: 
To assess the following efficacy and safety parameters of OKITASK® 40 mg granules 
versus Placebo in patients with acute pain syndrome after removal of one molar tooth: 
 Time profile of pain and time profile of pain relief using VAS scales 
 Time to first perceptible pain relief (TFPR) and time to meaningful pain relief 
(TMPR) 
 Proportion of patients requiring rescue medication (analgesia) and time to rescue 
analgesia 
 Patient’s overall assessment 
 Rate of adverse events (AE) 
Background:  
Dompé farmaceutici s.p.a. plans to register OKITASK® 40 mg granules which is a new 
dosage form of Ketoprofen Lysine Salt in Russia.  
Ketoprofen is a highly potent NSAID of the propionic acid derivative group. Introduced 
in 1973, ketoprofen has been, to date, one of the most widely used NSAIDs, accepted as an 
effective and well tolerated anti-inflammatory treatment. The salification of ketoprofen with 
the amino-acid lysine remarkably increases the solubility of ketoprofen in water, allowing the 
development of liquid oral dosage forms of ketoprofen and resulting in three main clinical 
advantages: 1) a faster absorption from the gastrointestinal (GI) tract compared to the parent 
compound; 2) a faster-acting anti-inflammatory and analgesic activity; 3) a shorter 
permanence of the active drug in the stomach and, therefore, a reduced potential for GI 
irritation and/or ulcerative effects [1]. 
Ketoprofen lysine salt in the form of granules for oral solution (OKi® 80 mg sachets 
containing 80 mg of Ketoprofen Lysine Salt in a bipartite sachet, each part containing 40 mg 
of Ketoprofen Lysine Salt) is already registered and commercialized by Dompé in Italy since 
1994 and in Russia since 1998 for the short-term treatment of symptoms of inflammatory 
conditions with pain. 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 7 of 63 
The current study will assess the efficacy and safety of OKITASK® 40 mg granules 
versus Placebo in patients with acute pain syndrome after extraction of one molar tooth. 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 8 of 63 
Study design: 
This is a multicenter, double-blind, randomized, parallel groups, placebo-controlled study 
to assess the efficacy and safety of OKITASK® 40 mg granules in patients with acute pain 
syndrome after removal of molar teeth. The study will be conducted at 4-6 Russian sites. A 
total expected number of enrolled subjects is 70 (35 per each group). Patients’ enrollment to 
the sites is competitive. 
The study will consist of three periods: screening, study treatment and follow-up. 
At Screening after signing the informed consent form, patient’s demography, medical 
history and concomitant medications will be collected, oral cavity will be examined, weight 
and vital signs will be measured and pregnancy test will be performed for inclusion/exclusion 
criteria assessment. Screening procedures might take up to 4 days before the scheduled tooth 
extraction procedure including the actual day of extraction.  
On Day 1 the patient will undergo extraction of a molar tooth as indicated for the patient’s 
dental condition. The tooth extraction will be conducted using routine technics and anesthetics 
(recommended types of anesthesia are provided in section 5.9 Concomitant and rescue therapy 
of the protocol). After that the patient will stay at the site for treatment of pain syndrome 
according to the protocol. 
Pain intensity will be assessed using VAS within 3 hours after the tooth extraction 
procedure. Patient’s overall assessment will be also recorded. If pain intensity on VAS is 
above 30 mm and pain relief is required, the patient will be randomized in the study.  
The patients will be assigned to one of two treatment group in 1:1 ratio: 
Group 1. OKITASK® 40 mg – 35 patients 
Group 2. Placebo – 35 patients 
The patient will assess pain by VAS at 0' – immediately before study drug dosing. 
Upon study drug administration the patients will immediately start two stopwatches. One 
of them will be stopped once the patient feels first perceptible pain relief; the second one will 
be stopped once the patient feels the meaningful pain relief.  
The patient will stay at the site for 6 hours post-dose for pain and AE assessment. Pain 
intensity will be assessed by VAS at 5', 10', 15', 30', 45', 60' (1 hour), 90' (1.5 hours), 120' 
(2 hours), 180' (3 hours), 240' (4 hours), 300' (5 hours), and 360' (6 hours) post-dose.  
Pain relief will be assessed by VAS at 5', 10', 15', 30', 45', 60' (1 hour), 90' (1.5 hours), 120' 
(2 hours), 180' (3 hours), 240' (4 hours), 300' (5 hours), and 360' (6 hours) post-dose. 
Patients should mark actual time points of VAS measurement. Deviations from planned 
time points will not be considered as protocol deviations. Only omitted values will be 
considered as protocol deviations. 
Patients’ overall assessment will be performed right before the discharge from the site.  
Follow-up phone call to the patient to assess AEs will be performed on Day 3 (48 hours 
after the study drug dosing). Any SAE spontaneously reported by the patient within 30 days of 
dosing will be collected. 
Should the patient require rescue medication at any time during 6 hours post-dose, the last 
VAS measurement and patient’s overall assessment will be performed before the rescue 
medication dosing (see 7.3).  


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 9 of 63 
Patients population:  
Male and female adult patients scheduled for extraction of a molar tooth. 
Inclusion and exclusion criteria: 
Inclusion criteria:  
1. Signed Informed Consent Form; 
2. Male and female, from 18 years to 65 years (inclusively); 
3. Subjects who undergo removal of a non-impacted molar tooth within 3 hours before 
randomization in the study; 
4. Subjects in generally good health (based upon criteria for safe administration of out-
patient conscious sedation); 
5. Subjects requesting relief for postoperative pain within 3 h after the tooth extraction 
(VAS 30 mm); 
6. Subjects willing to undergo observation period for up to 9 hours after the tooth 
extraction;  
7. Ability to complete a 100 mm VAS and a category scale during the observation 
period (about 9 hours); 
8. Full comprehension: ability to comprehend the full nature and purpose of the study, 
including possible risks and side effects; ability to co-operate with the Investigator 
and to comply with the requirements of the entire study; 
9. Contraception (for females): females of child-bearing potential must be using at least 
one reliable method of contraception, as follows: 
a. hormonal oral, implantable, transdermal, or injectable contraceptives; 
b. a non-hormonal intrauterine device [IUD] or female condom with spermicide 
or contraceptive sponge with spermicide or diaphragm with spermicide or 
cervical cap with spermicide; 
or should have: 
c. a male sexual partner who agrees to use a male condom with spermicide; 
d. a sterile sexual partner. 
Exclusion criteria:  
1. Subjects undergoing extraction of impacted and dystopic teeth, tooth preserving 
operations, apically positioning flap/vestibuloplasty with free gingival graft from the 
palate; 
2. Subjects undergoing more than one tooth extraction in the same extraction procedure; 
3. Subjects undergoing dental implantation simultaneously with tooth extraction; 
4. Allergy: ascertained or presumptive hypersensitivity to the active substances 
(ketoprofen and paracetamol as rescue medication) and/or formulations' ingredients; 
history of hypersensitivity to drugs (in particular to NSAIDs) or allergic reactions in 
general, which the Investigator considers may affect the outcome of the study;  
5. Diseases: relevant history of renal, hepatic, cardiovascular, respiratory (including 
asthma), skin, haematological, endocrine, gastro-enteric and genitourinary tract or 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 10 of 63 
neurological and autoimmune diseases, that may interfere with the aim of the study; 
6. Medications: non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS) and other analgesics 
[in 
particular 
ketoprofen, 
paracetamol 
and 
acetylsalicylic 
acid 
(ASA)], 
antihistamines, sedating medications, including herbal and BASs, taken 48 h before 
surgery; 
7. Investigational drug trials: participation in the evaluation of any drug within 3 months 
before screening (including the last study procedure); 
8. Relevant history of drug and alcohol abuse.  
9. Positive Pregnancy test in female patients of childbearing potential (including 
patients in post-menopausal status for less than 2 years). 
Investigational Produсt dosage and route of administration: 
Active substance: Ketoprofen Lysine Salt (KLS) 
Pharmacological class: Anti-inflammatory and Antirheumatic Products, Non-Steroids 
(ATC code: M01AE03).  
Dosage form: 40 mg KLS granules (corresponding to 25 mg ketoprofen) 
Dosing: 1 sachet – single dose 
Storage conditions: Keep at temperature not higher than +25°C 
Manufacturer: Dompé farmaceutici s.p.a. (Italy)  
Re-packaging (primary and secondary): Monteresearch (Italy) 
Batch control and release: Dompé farmaceutici s.p.a. (Italy) 
Control: Placebo  
Dosage form: 0 mg KLS granules 
Dosing: 1 sachet - – single dose 
Storage conditions: Keep at temperature not higher than +25°C 
Manufacturer: Monteresearch (Italy)  
Batch control and release: Dompé farmaceutici s.p.a.  (Italy) 
Efficacy endpoints:  
Primary efficacy endpoint: 
- 
AUC0-6h of pain profile between time 0 (baseline value of VAS) and 6 hours 
post-treatment 
Pain will be assessed by a horizontal 100 mm Visual Analogue Scale (VAS): 0 no pain – 
100 worst pain imaginable at: 0' (just before taking the first medication VAS should be 
>30 mm) and 5', 10', 15', 30', 60' (1 hour), 90' (1.5 hours), 120' (2 hours), 180' (3 hours), 240' 
(4 hours), 300' (5 hours), and 360' (6 hours) after the drug administration.  
Patients should mark actual time points of VAS measurement. Deviations from planned 
time points will not be considered as protocol deviations. Only omitted values will be 
considered as protocol deviations.  
The AUC0-6h will be calculated using the trapezoidal rule. Should the patient require 
rescue medication at any time during 6 hours post-dose, the last VAS measurement  


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 11 of 63 
assessment will be performed. The last observation will be used for calculation of AUC0-6h 
(LOCF). 
Secondary efficacy endpoints : 
- 
Time profile of pain and time profile of pain relief 
Pain will be assessed by a horizontal 100 mm Visual Analogue Scale (VAS): 0 no pain – 
100 worst pain imaginable at: 0' (just before taking the first medication VAS should be 
>30 mm) and 5', 10', 15', 30', 60' (1 hour), 90' (1.5 hours), 120' (2 hours), 180' (3 hours), 240' 
(4 hours), 300' (5 hours), and 360' (6 hours) after the drug administration.  
Patients should mark actual time points of VAS measurement. Deviations from planned 
time points will not be considered as protocol deviations. Only omitted values will be 
considered as protocol deviations. 
Pain relief will be assessed by a horizontal 100 mm VAS: 0 no relief – 100 maximum 
relief at: 5', 10', 15', 30', 60' (1 hour), 90' (1.5 hours), 120' (2 hours), 180' (3 hours), 240' 
(4 hours), 300' (5 hours), and 360' (6 hours) after the drug administration. 
Should the patient require rescue medication at any time during 6 hours post-dose, the last 
VAS assessment will be performed. Further efficacy measurements (if any) will be 
discontinued from the analysis.  
- 
Time to first perceptible relief (TFPR) and time to meaningful pain relief 
(TMPR) 
Time to first perceptible relief (TFPR) and time to meaningful pain relief (TMPR) will be 
measured by stopwatches. Upon study drug administration the patients will immediately start 
two stopwatches. One of them will be stopped once the patient feels first perceptible pain 
relief; the second one will be stopped once the patient feels the meaningful pain relief 
- 
Proportion of patients requiring rescue medication (analgesia) and time to 
rescue analgesia 
In the event of poor pain control, the patient will receive a rescue medication for analgesia 
(i.e. paracetamol 500-1000 mg tablets). Time to rescue medication with an alternative 
analgesic, if it occurred, will be also recorded (NB: subjects will be encouraged to postpone 
the rescue medication until after 1 hour post-dose). If Paracetamol 500 mg-1000 mg is not 
effective, the patient will be allowed to take another dose of Paracetamol 500 mg -1000 mg. 
Interval between dose taking is not less than 4 hours; the maximum daily dose is 4000 mg. 
- 
Patient’s overall assessment 
Patient’s overall assessment (5-point scale): 1 = very good, 2 = good, 3= satisfactory, 
4 = poor, 5 = very poor. 
Assessment will be performed after VAS at Baseline and just before discharge from the 
site. If a patient takes rescue medication, the Patient’s overall assessment will be performed 
after the last VAS assessment. 
Safety endpoints: 
- 
Adverse events (AE) rates  
AEs will be collected according to the subject’s complaints, oral cavity examination, and 
vital signs.  
 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 12 of 63 
Statistical methods:  
All subjects data collected on the eCRF will be listed by subject, treatment group and 
center. Appropriate descriptive statistics will be produced, according to the variable. For 
continuous data, the mean, standard deviation (SD), median, range (minimum and maximum) 
and 95% confidence interval (CI) will be presented. For categorical data, frequencies and 
percentages will be presented. If appropriate, 95% CI for proportions will be presented. Unless 
otherwise specified, the significance level used for statistical testing will be 0.05 and two-
sided tests will be used. A Statistical Analysis Plan will be issued describing details of all the 
statistical methods and analysis to be applied to trial results.  
Analysis of the primary efficacy endpoint: 
Primary variable will be the AUC0-6h of pain profile between time 0 (baseline value of 
VAS) and 6 hours post-treatment.  
AUC0-6h analysis will be based on actual rather than scheduled timings and will be 
calculated using the trapezoidal rule. If the actual time is not recorded, the scheduled time will 
be used instead.  
Treatment AUCs will be compared by means of Student’s t-test for independent data. 
Null hypothesis (H0) that OKITASK® is not different from Placebo will be rejected and 
alternative hypothesis (H1) that OKITASK® is superior to Placebo will be accepted if mean 
AUC0-6h (OKITASK®) is less than mean AUC0-6h (Placebo) and p < 0.05. 
Analysis of the safety endpoints:  
All AEs recorded on eCRF during the study will be coded by System Organ Class (SOC) 
and Preferred Term (PT) using the Medical Dictionary for Drug Regulatory Affairs (MedDRA 
[5]). They will be tabulated and summarized by treatment, relation to study treatment and 
severity. 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 13 of 63 
Sample size: 
Sample size calculation was based on the paper of Seymour 1996 [3] concerning a 
randomized, double-blind, placebo-controlled study of treatment with placebo, paracetamol 
(500 and 1000 mg) and ketoprofen (12.5 and 25 mg).  
The unadjusted AUC0-6h values for placebo and ketoprofen were about 263 and 
173 mm h-1, respectively. The corresponding SD were 106  mm h-1 (about 40% of the mean 
value for placebo AUC) and 121  mm h-1 (about 70% of the mean value for ketoprofen 25 mg 
AUC). 
The testing hypothesis for this trial is the superiority of ketroprofen versus placebo that in 
statistical term is: 
H0: mean of placebo ≥ mean of ketoprofen (no difference between treatments) 
H1: mean of placebo < mean of ketoprofen (clinically and statistically significant 
difference between the groups) 
A total of 58 subjects (29 subjects per group) will be necessary to assess a difference of 
90  mm h-1 between the groups with a power of 80%, α = 0.05, SD = 121  mm h-1, and 
randomization rate of 1:1. Sample size calculation was performed using SAS 9.2 [4]. 
Assuming a drop-out rate of 15%, 70 subjects in total (35 subjects per group) should be 
enrolled. Considering the screen-failure rate of about 30%, up to 100 patients will be screened 
in the study. Patients’ enrollment to the sites is competitive. 
Randomization:  
Subjects will be randomly assigned one of the two equal groups at 1:1 ratio. 
Randomization will be conducted with the use of interactive web response system (IWRS). 
Protocol version and date:  
KSL0117 Final version 1.0 dated September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018). 
 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 14 of 63 
 TABLE OF CONTENT 
STUDY CONTACTS 
4 
SYNOPSIS 
6 
LIST OF ABBREVIATIONS 
17 
1. 
INTRODUCTION 
19 
2. 
STUDY OBJECTIVES 
21 
2.1. 
Primary objective 
21 
2.2. 
Secondary objectives 
21 
3. 
STUDY DESIGN 
22 
3.1. 
General design and study plan 
22 
3.1.1. 
Study design 
22 
3.2. 
Rationale of the study design 
25 
3.3. 
Study duration 
25 
3.4. 
Previous experience with OKITASK® 
26 
3.4.1. 
Preclinical Data 
27 
3.4.2. 
Clinical Data 
28 
3.5. 
Dose Rationale and Risk/Benefits 
35 
4. 
STUDY POPULATION 
37 
4.1. 
Study population 
37 
4.2. 
Inclusion Criteria 
37 
4.3. 
Exclusion Criteria 
37 
4.4. 
Re-screening procedures 
38 
5. 
STUDY DRUG 
39 
5.1. 
Description 
39 
5.2. 
Treatment Regimen 
40 
5.3. 
Randomization and blinding 
40 
5.4. 
Unblinding procedure 
40 
5.5. 
Study treatment compliance 
40 
5.6. 
Packaging and labelling 
40 
5.7. 
Study drug accountability 
41 
5.8. 
Study drug storage 
41 
5.9. 
Concomitant and rescue therapy 
41 
5.10. Prohibited prior and concomitant therapy 
42 
6. 
STUDY PROCEDURES 
43 
6.1. 
Informed Consent 
43 
6.2. 
Patients registration 
43 
6.3. 
Demographic data and medical history 
43 
6.4. 
Oral cavity examination 
43 
6.5. 
Vital signs, weight and height 
43 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 15 of 63 
6.6. 
Assessment scales 
43 
6.7. 
Determination of the Time to first perceptible relief (TFPR) and Time to meaningful pain 
relief (TMPR) 
44 
6.8. 
Safety and Adverse Events 
44 
6.8.1. 
Definitions 
44 
6.8.2. 
Pregnancy 
45 
6.8.3. 
AE and SAE reporting 
46 
6.8.4. 
Assessment of severity 
47 
6.8.5. 
Relationship to the Study Drug 
47 
6.8.6. 
Assessment of Expectedness 
47 
6.8.7. 
SAE and Pregnancy reporting 
47 
6.8.8. 
Overdose 
48 
6.9. 
Early Withdrawal of Subjects 
49 
7. 
STUDY VISITS 
50 
7.1. 
Screening (Day -4 to Day 1) 
50 
7.2. 
Study treatment (Day 1) 
50 
7.3. 
Early termination (Day 1) 
51 
7.4. 
Follow-up (Day 3 ± 1 day) 
51 
7.5. 
Unscheduled visits 
51 
8. 
QUALITY ASSURANCE 
52 
9. 
STATISTICAL PLAN 
53 
9.1. 
General consideration 
53 
9.2. 
Sample Size Determination 
53 
9.3. 
Randomization 
53 
9.4. 
Subject Population(s) for Analysis 
53 
9.4.1. 
Intent-to-treat population 
53 
9.4.2. 
Safety population 
54 
9.4.3. 
Per-protocol population 
54 
9.4.4. 
Handling of missing data 
54 
9.5. 
Demographics and baseline characteristics 
54 
9.6. 
Efficacy analyses 
54 
9.6.1. 
Analysis of the primary efficacy endpoints 
54 
9.6.2. 
Analyses of the secondary efficacy endpoints 
54 
9.7. 
Safety analyses 
55 
Serious Adverse Events 
56 
10. 
ADMINISTRATIVE PROCEDURES 
57 
10.1. Legal Aspects 
57 
10.2. Investigator Responsibilities 
57 
10.3. Monitoring procedures 
57 
10.4. eCRFs for data recording 
57 
10.5. Record keeping 
58 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 16 of 63 
10.6. Ethical aspects 
58 
10.6.1. 
Independent Ethics Committee 
58 
10.6.2. 
Ethical considerations 
58 
10.6.3. 
Informed Consent 
58 
10.7. Financing 
59 
10.8. Publication Policy 
59 
11. 
REFERENCES 
60 
12. 
APPENDIX 
63 
12.1. Visual analogue scale “Pain intensity” 
63 
12.2. Visual analogue scale “Pain relief” 
63 
12.3. Patient’s overall assessment (5-point scale) 
63 
 
LIST OF TABLES 
Table 1 Schedule of visits and procedures ......................................................................................... 24 
Table 2. Study KSL0112 Summary Pharmacokinetic Data and 90% Confidence Intervals ............. 30 
 
LIST OF FIGURES 
Figure 1. Mean plasma ketoprofen concentration (μg/mL) vs. time profiles after administration of 
40 mg ketoprofen lysine salt orodispersible granules (T) (● solid line) and 40 mg of ketoprofen 
lysine salt granules for oral solution (R) (□ dotted line) in semilogarithmic scale. ........................... 31 
Figure 2 Labeling of the box containing the sachet. .......................................................................... 41 
Figure 3 Labeling of the sachet .......................................................................................................... 41 
 
 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 17 of 63 
LIST OF ABBREVIATIONS 
AA 
Arachidonic acid 
ADME 
Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion 
ADR 
Adverse drug reaction 
AE 
Adverse events 
ALT 
Alanine transaminase 
AUC 
Area under the concentration-time curve 
ASA 
Acetylsalicylic acid 
BAS 
Biologically Active Suppliments 
BMI 
Body mass index 
BP 
Blood pressure 
CI 
Confidence Interval 
CFS 
Cell-free supernatant 
CNS 
Central nervous system 
COX 
Cyclo-oxygenase 
CPK 
Creatine phosphokinase 
CRF 
Case report form 
CVS 
Cardiovascular system 
DNA 
Desoxyribonucleic acid 
ECG 
Electrocardiogram/electrocardiography 
eCRF 
Electronic Case Report Form 
ED 
Early discontinuation (early discontinuation visit) 
ET 
End of treatment 
ETV 
Early Termination Visit 
EU 
European Union 
FS 
Food Supplement 
FVC 
Forced vital capacity 
GI tract 
Gastro-intestinal tract 
GLP 
Good Laboratory Practice 
H 
Hour 
HR 
Heart rate 
IASP 
International Association for the Study of Pain 
ICD 
International Classification of Diseases 
ICSRs 
Individual case safety reports 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 18 of 63 
I.V. 
Intravenous  
IEC 
Independent Ethics Committee (local) 
IMP 
Investigational medicinal product 
KA 
Ketoprofen acid 
KLS 
Ketoprofen lysine salt 
KP 
Ketoprofen 
MeDRA 
Medical Dictionary for Regulatory Activities 
MoH 
Ministry of Health 
NSAIDs 
Non-steroid anti-inflammatory drugs 
NZW 
New Zealand White 
OA 
Osteoarthritis 
OTC 
Over-the-Counter 
PID 
Pain intensity different 
PD 
Pharmacodynamic(s) 
PK 
Pharmacokinetic(s) 
PG 
Prostaglandins 
POM 
Prescribtion only medications 
RA 
Rheumatoid arthritis 
REMD 
Rescue medication 
SADR 
Serious adverse drug reaction 
SAE 
Serious adverse event 
SAP 
Statistical analysis plan 
SDV 
Source Data Verification 
SmPC 
Summary of Product Characteristics 
SOC 
System Organ Class 
SOP 
Standard Operation Procedures 
TEAEs 
Treatment-Emergent Adverse Events 
TFPR 
Time to first perceptible relief 
TMPR 
Time to meaningful pain relief 
TC 
Telephone contact 
TK 
Toxicokinetic 
VAS 
Visual Analogue Scale 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 19 of 63 
1. INTRODUCTION 
Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) are a chemically heterogeneous group of 
compounds, often chemically unrelated, which share some therapeutic effects and adverse reactions. 
The principal therapeutic effects of NSAIDs derive from their ability to inhibit prostaglandin 
production through the inhibition of an important enzyme in the prostaglandin synthetic pathway, 
cyclo-oxygenase or COX. All NSAIDs have antipyretic, antalgic and anti-inflammatory properties, 
and are commonly used for the treatment of inflammatory diseases, especially musculoskeletal 
disorders, characterized by pain and inflammation. The most common adverse reactions of NSAIDs 
are gastrointestinal and cardiovascular effects [1]. 
Ketoprofen lysine salt (KLS), introduced in Italy in 1980 has proved to exert anti-
inflammatory, analgesic and antipyretic activities comparable to those of ketoprofen with the 
advantage, due to its better solubility, of allowing a wide range of formulations, high dosage 
flexibility and a reliable tolerance profile [3]. 
The salification of ketoprofen with the amino-acid lysine remarkably increases the solubility of 
ketoprofen in water, allowing the development of liquid oral dosage forms of ketoprofen and 
resulting in three main clinical advantages: 1) a faster absorption from the gastrointestinal (GI) tract 
compared to the parent compound; 2) a faster-acting anti-inflammatory and analgesic activity; 3) a 
shorter permanence of the active drug in the stomach and, therefore, a reduced potential for GI 
irritation and/or ulcerative effects.  
In comparative studies, ketoprofen appears to be at least as effective as other anti-inflammatory 
and antalgic agents [3]. The side effects of ketoprofen are similar to those of all NSAIDs, 
gastrointestinal disturbances being the most frequent: nausea, vomiting, diarrhea, flatulence, 
constipation, dyspepsia, abdominal pain, more rarely peptic ulcerations, perforation, gastritis or 
gastrointestinal bleeding [3]. Approximately 30% of subjects experience mild gastrointestinal side 
effects with ketoprofen, which are decreased if the drug is taken with food or antacids [3. Other less 
frequent undesirable effects of ketoprofen are cutaneous events (urticaria, erythema, cutaneous 
rash), general events (allergic and anaphylactoid reactions), nervous events (dizziness and vertigo), 
cardiovascular events (palpitations, tachycardia, hypotension and hypertension), respiratory events 
(bronchospasm, dyspnea), renal events (retention of water) and disorders of haematic crisis and of 
the urinary tract. In most of the cases, symptoms are transient and resolve with the suspension of the 
therapy and with a specific pharmacological treatment . 
Ketoprofen Lysine salt in the form of granules for oral solution (OKi® 80 mg sachets 
containing 80 mg of KLS in a bipartite sachet, each part containing 40 mg of KLS) has been 
registered and commercialized by Dompé in Italy since 1994 and in Russia since 1998 for the short-
term treatment of symptoms of inflammatory conditions with pain.  
KLS 40 mg granules in sachets was registered in Italy since 2001 for the treatment of pain of 
various nature and origin (headache, toothache, neuralgia, menstrual pain, muscular and 
osteoarticular pain) but was not commercialized. 
Ketoprofen at the lower dose of 25 mg (corresponding to 40 mg of KLS granules) has been 
studied in humans as an analgesic. Different presentations of ketoprofen 25 mg oral formulations 
are marketed in the EU by different MAH and under different trademarks (e.g.: Toprec® by Sanofi-
Aventis, France; Toprek® by Sanofi-Aventis, Italy, Fastum® by Menarini, Italy). 
The new formulation of ketoprofen Lysine salt 40 mg granules for oral administration 
(corresponding to 25 mg as ketoprofen) is similar in terms of content of active ingredient to the 
marketed ketoprofen 25 mg formulations for oral administration. OKITASK® 40 mg granules 
(ketoprofen Lysine salt 40 mg, corresponding to 25 mg of ketoprofen) has been commercialized in 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 20 of 63 
Italy since 2012 for the following therapeutic indications: pain of various kinds and origins, in 
particular headache, toothache, neuralgia and menstrual, muscular and osteoarticular pain. 
OKITASK® 40 mg granules has been also commercialized in Albania since May 2015 and Kosovo 
since July 2016; a new formulation of OKITASK® 40 mg in tablets was authorized in Italy in 
February 2017.  
The safety of KLS has been reported to be comparable to that of ketoprofen in preclinical 
toxicological studies; moreover, because of the faster GI absorption the permanence of the drug in 
the GI tract is thought to be reduced and, therefore, a lower potential for GI irritation is expected in 
humans.  
The safety evaluation of OKi® granules for oral solution and OKi® drops in humans has been 
carried out within clinical studies performed with the KLS oral formulations (both pharmacokinetic 
and clinical efficacy studies) by careful monitoring of all adverse events (AEs) and adverse drug 
reactions (ADRs) occurring in the studies. In addition, a specific safety trial has been performed to 
investigate the potential of KLS to induce GI irritation and/or ulceration. 
The extremely low frequency of the AEs after treatment with KLS and their occurrence also in 
subjects treated with placebo suggest a very good safety profile for both OKi® granules and OKi® 
drops [3].  
The post-marketing experience with oral formulations of OKi® shows that AEs are quite rare. 
Nonetheless, the adverse effects could be minimized by using the lowest effective dose of the new 
KLS 40 mg orodispersible granules for oral administration. In fact the corresponding dose of 
ketoprofen acid is 25 mg instead of 50 mg contained in one sachet of OKi® 80 mg granulates for 
oral solution. 
This proposed study has been designed to demonstrate the efficacy of OKITASK® 40 mg 
granules for oral administration in a model of mild and moderate pain with the proposal its further 
registration in Russia. 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 21 of 63 
2. 
STUDY OBJECTIVES 
2.1. Primary objective 
The primary objective of this study is to assess the efficacy of OKITASK® 40 mg granules 
versus Placebo in patients with acute pain syndrome after removal of one molar tooth by comparing 
AUC0-6h of post-treatment pain profile measured by VAS. 
2.2. Secondary objectives 
Secondary objectives of this study are to assess the following efficacy and safety parameters of 
OKITASK® 40 mg granules versus Placebo in patients with acute pain syndrome after removal of 
one molar tooth: 
 Time profile of pain and time profile of pain relief using VAS scales 
 Time to first perceptible pain relief (TFPR) and time to meaningful pain relief (TMPR) 
 Proportion of patients requiring rescue medication and time to rescue medication 
 Patient’s overall assessment 
 Rate of adverse events (AE) 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 22 of 63 
3. 
STUDY DESIGN 
3.1. General design and study plan 
This is a multicenter, double blind, randomised, parallel groups study to assess the efficacy and 
tolerability after single oral administration of Ketoprofen lysine salt 40 mg granules versus Placebo 
in male and female subjects with acute pain syndrome after removal of a molar tooth. 
The study will be conducted at 4-6 Russian sites. A total expected number of enrolled subjects 
is 70 (35 per each group). Patients’ enrollment to the sites is competitive. 
3.1.1. 
Study design 
The study will consist of three periods: screening, study treatment and follow-up. 
3.1.1.1. Screening 
At Screening after signing the informed consent form, patient’s demography, medical history 
and concomitant medications will be collected, oral cavity will be examined, weight and vital signs 
will be measured and pregnancy test will be performed for inclusion/exclusion criteria assessment. 
Screening procedures might take up to 4 days before the scheduled tooth extraction procedure 
including the actual day of extraction.  
On Day 1 the patient will undergo extraction of a molar tooth as indicated for the patient’s 
dental condition. The tooth extraction will be conducted using routine technics and anesthetics 
(recommended types of anesthesia are provided in section 5.9 Concomitant and rescue therapy of 
the protocol). After that the patient will stay at the site for treatment of pain syndrome according to 
the protocol. 
Pain intensity will be assessed using VAS within 3 hours after the tooth extraction procedure. 
Patient’s overall assessment will be also recorded. If pain intensity on VAS is above 30 mm and 
pain relief is required, the patient will be randomized in the study. 
3.1.1.2. Study treatment 
The patients will be assigned to one of two-treatment group in 1:1 ratio: 
Group 1. OKITASK® 40 mg – 35 patients 
Group 2. Placebo – 35 patients 
The patient will assess pain by VAS at 0' – immediately before study drug dosing.  
Upon study drug administration the patients will immediately start two stopwatches. One of 
them will be stopped once the patient feels first perceptible pain relief; the second one will be 
stopped once the patient feels the meaningful pain relief.  
The patient will stay at the site for 6 hours post-dose for pain and AE assessment. Pain intensity 
will be assessed by VAS at 5', 10', 15', 30', 45', 60' (1 hour), 90' (1.5 hours), 120' (2 hours), 180' (3 
hours), 240' (4 hours), 300' (5 hours), and 360' (6 hours) post-dose.  
Pain relief will be assessed by VAS at 5', 10', 15', 30', 45', 60' (1 hour), 90' (1.5 hours), 120' 
(2 hours), 180' (3 hours), 240' (4 hours), 300' (5 hours), and 360' (6 hours) post-dose.  
Patients should mark actual time points of VAS measurement. Deviations from planned time 
points will not be considered as protocol deviations. Only omitted values will be considered as 
protocol deviations. 
Patients’ overall assessment will be performed right before the discharge from the site.  


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 23 of 63 
Should the patient require rescue medication at any time during 6 hours post-dose, the last VAS 
measurement and patient’s overall assessment will be performed before the rescue medication 
dosing.  
3.1.1.3. Follow-up 
Follow-up phone call to the patient to assess AEs will be performed on Day 3±1 (48 hours after 
the study drug dosing). Any SAE spontaneously reported by the patient within 30 days of dosing 
will be collected. 
The study procedures schedule is summarized in Table 1. 


Study drug OKITASK® 
 
  
    Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0    
              
                   September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 24 of 63 
Table 1 Schedule of visits and procedures 
Test/Examination 
Screening 
Study treatments  
ED3 
Follow-Up 
Baseline1  
(Pre-dose) 
Study drug/placebo administration 
Time (Post-dose) 
 
 Phone call 
Day 
Day-4…Day 1 
Day 1 
Day 1 
Day 1 
Day 3±1 
Hours 
 
0 
0.08 
0.17 
0.25 
0.5 
0.75 
1 
1.5 
2 
3 
4 
5 
6 
> 1 
48 
Minutes 
 
0 
5 
10 
15 
30 
45 
60 
90 
120 
180 
240 
300 
360 
> 60 
 
Informed consent & screening n° assignment 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Demography 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Medical history and underlying disease 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Oral cavity examination  
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Height6 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Weight 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Vital signs 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Pregnancy test  
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Extraction of a molar tooth  
X (Day 1) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Pain Intensity Assessment VAS (0-100 mm) 7 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
Inclusion/exclusion criteria2 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Randomization number assignment  
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Patient’s overall assessment (5-point scale)7 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
X 
X 
 
Pain Relief Assessment VAS (0-100 mm) 
 
 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
Time to first perceptible relief (TFPR) 
measured by stopwatch4 
 
 
X 
 
 
Time to meaningful pain relief (TMPR) 
measured by stopwatch4 
 
 
X 
 
 
Rescue medication (if applicable)6 
 
 
 
X5 
 
Concomitant medications  
X 
X 
X 
X 
X 
Previous therapy(ies) 
X 
X 
 
 
 
Adverse events 
X 
X 
X 
X 
X 
1. 
After surgery, before the study drug administration  
2. 
Confirmation of the Inclusion/Exclusion criteria prior to randomization   
3. 
Should the patient require rescue medication at any time during 6 hours post-dose, the last VAS measurement and patient’s overall assessment will be performed before the rescue medication 
dosing. Subjects will be encouraged to postpone the rescue medication until after 1 hour post-dose. The ED assessments will be performed before rescue treatment; actual time of VAS will be 
captured. 
4. 
The time of stopwatch will be recorded on eCRF 
5. 
In the event of poor pain control, subjects will be allowed access to rescue medication for analgesia (Paracetamol 500-1000 mg). Time to REMD (rescue) with an alternative analgesic, if it 
occurred, will be recorded. Subject will be encouraged to postpone the rescue medication until after 1 h post dose. If Paracetamol 500-1000 mg is not effective, the patient will be allowed to 
take another dose of Paracetamol 500-1000 mg every 6-8 hours; maximum daily dose is 4000 mg. 
6. 
Height will be registered as reported by the patient. 
7. 
Patients should mark actual time points of VAS measurement. Deviations from planned time points will not be considered as protocol deviations. Only omitted values will be considered as 
protocol deviations. 
 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 25 of 63 
3.2. Rationale of the study design 
This is a multicenter, double blind, randomised, parallel groups study to assess the efficacy 
and tolerability after single oral administration of Ketoprofen lysine salt 40 mg granules versus 
Placebo in male and female subjects with acute pain syndrome after removal of a molar tooth. 
This proposed study has been designed to demonstrate the efficacy and safety of 
OKITASK® 40 mg granules for oral administration in a model of mild and moderate pain. 
Extraction of molar tooth is an acute surgical pain model that allows collecting the data for the 
pain profile at a clinical site within a specific timeline [2]. Demonstration of superiority of the 
study drug vs. placebo serves as a confirmation of the sensitivity of the pain model. 
Demonstration of efficacy and safety of OKITASK® 40 mg granules as part of the clinical 
dossier for registration of the new formulation of KLS in Russia was chosen as the most relevant 
study design. Bioequivalence data for the drug is available from the study of OKITASK® 40 mg 
granules vs OKi® granules for oral solution conducted in 2015 in Switzerland [9]. 
The multicenter, double-blind, randomized, parallel groups, placebo-controlled study design 
is a standard design of adequate and well-controlled studies.  
OKITASK® is ketoprofen Lysine salt; OKITASK® 40 mg corresponds to ketoprofen 25 mg 
which is a recommended initial dose for analgesia in OTC indications. 
The use of placebo in this model is acceptable and ethically justified since 1) there is no risk 
to safety and well-being of the patients; 2) rescue treatment will be provided to patients if the 
study drug or placebo does not provide the sufficient pain relief. Subjects will be encouraged to 
postpone the rescue medication until after 1 hour post-dose. Paracetamol 500-1000 mg is chosen 
as a rescue medication as it belongs to a different pharmaceutical group of analgesics to avoid 
any drug interactions. If not effective, the patient will be allowed to take another dose of 
Paracetamol 500-1000 mg every 6-8 hours; interval between dose taking is not less than 4 hours; 
the maximum daily dose is 4000 mg. 
The pain relief after the molar tooth extraction will be assessed in this study. As pain is 
always subjective, self-assessment scales provide the most valid measure of the experience. At 
present no validated objective measures are available that would be feasible in clinical trials. 
Pain intensity (PI) is still the key measure of efficacy of an analgesic drug and will be reported in 
this study. Visual analogue scale (VAS) will be used in this study to assess the pain intensity and 
pain relief. Primary endpoint will be the AUC0-6h of pain profile between time 0 (baseline value 
of VAS) and 6 hours post-treatment. The 6-hour assessment timeline corresponds to PK profile 
of KLS with Tmax within 0.75-1 hour and T1/2 of 1.5-2 hours. 
Time profile of pain and time profile of pain relief using VAS, time to first perceptible relief 
(TFPR) and time to meaningful pain relief (TMPR), proportion of patients requiring rescue 
medication, time to rescue medication, and patient’s overall assessment will be assessed in this 
study as secondary endpoints. TFPR and TMPR will be measured by two stopwatches. 
KLS is supposed to be safe. Patients will be followed for 48 hours post-dose which exceeds 
7 half-lives of KLS. Any SAE spontaneously reported by the patient within 30 days of dosing 
will be collected. 
The study hypothesis and sample size are based on data from a placebo-controlled study of 
ketoprofen (difference between the groups in mean AUC of 90 mm h-1 and SD of 121 mm h-1), 
α = 0.05 and power of 80% [3].  
3.3. Study duration 
The duration of participation of each subject in the study will be up 7±1 days and will 
include: screening (up to 4 days), tooth extraction, randomization and study treatment (1 day), 
and follow-up (2 days). 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 26 of 63 
Start of subjects’ enrollment in the study is scheduled for October 2017. It is planned that all 
subjects will complete all study visits before March 2018.  
 
The End of Study is defined as the date of the last visit of the last patient. The Clinical Study 
Report will be completed in June 2018. 
 
3.4. Previous experience with OKITASK® 
Pain is the most common symptom for which subjects seek medical attention. Although there is 
no exact definition of pain it can be defined as an unpleasant sensory and emotional experience 
associated with actual or potential tissue damage, or described in terms of such damage (IASP). 
Acute and chronic pain are different clinical entities. Acute pain is provoked by a specific disease 
or injury, serves a useful biologic purpose, is associated with skeletal muscle spasm and 
sympathetic nervous system activation, and is self-limited [6]. 
NSAIDs have an established role in the relief of mild to moderate pain, minor febrile 
conditions, and for acute and chronic inflammatory disorders such as osteoarthritis, rheumatoid 
arthritis, juvenile idiopathic arthritis and ankylosing spondylitis. Acetylsalicylic acid, diclofenac, 
ibuprofen and naproxen are well known NSAIDs and proven medications in the self-
management of conditions with mild to moderate pain and fever. The fastest acting of these 
active moieties, in an oral OTC formulation, reaches its peak plasma concentrations (Tmax) 20 – 
60 minutes (diclofenac potassium tablets), the Tmax values, along with the onset of pain relief, 
vary considerably with the Tmax for naproxen being 2 to 4 hours. The current formulations and 
presentations are limited, with most requiring water in order to administer. There is a need for an 
OTC analgesic which is fast acting with a unique “on-the-go” formulation.  
Ketoprofen, a derivative of propionic acid, is a well-known and established NSAID with 
proven analgesic, anti-inflammatory and antipyretic actions. It was first approved for clinical use 
in France and the United Kingdom in 1973. It is currently marketed throughout the world in a 
variety of forms such as capsules, granules, injectable solutions, suppositories, and topical gel 
[7]. 
It is frequently prescribed for the treatment of musculoskeletal and joint disorders such as 
ankylosing spondylitis, osteoarthritis, and rheumatoid arthritis, and in peri-articular disorders 
such as bursitis and tendinitis. It is also used in dysmenorrhea, postoperative pain, in painful and 
inflammatory conditions such as acute gout or soft-tissue disorders, and to reduce fever. 
As an ‘over the counter’ medicine, ketoprofen is approved for the treatment of a range of 
mild to moderate pain conditions and relief of fever [8]. 
The chemical name of ketoprofen is 2-(3-benzoylphenyl)-propionic acid and the molecular 
formula is C16H14O3. The assigned ATC Code for ketoprofen is M01AE03. There are 
pharmacopoeial preparations of ketoprofen products such as BP 2014: Ketoprofen Capsules; 
Ketoprofen Gel; USP 36: Ketoprofen Extended-Release Capsules.  
Ketoprofen lysine salt (KLS) is a salt of ketoprofen, proven to exert the same anti-
inflammatory, analgesic, and the antipyretic activities of the parent compound, ketoprofen. The 
salification of ketoprofen with the amino-acid lysine significantly increases the solubility of 
ketoprofen in water; improving both the rate and extent of absorption (Tmax 15 minutes) 
compared with conventional acid ketoprofen, as well as current OTC NSAIDs; studies have 
reported that the lysination of the compound promotes a gastroprotective effect, and this is 
supported by KLS post-marketing data whereby there have been fewer GI reactions reported 
than ibuprofen and, therefore this has provided the basis for the development of orodispersible 
granules for oral administration [10] .  


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 27 of 63 
KLS is formulated as 40 mg granules   is equivalent to 25 mg of ketoprofen which has been 
documented to be the dose demonstrating efficacy with a positive benefit:risk profile for an OTC 
ketoprofen formulation. The content of the sachet is placed directly on to the tongue.  
The granules dissolve in saliva and can therefore conveniently be used without water, 
offering a palatable alternative to people who have difficulty swallowing conventional tablets 
and capsules. The KLS 40 mg granules formulation has been shown to be effective in controlling 
mild to moderate pain, with onset of pain relief in 5 minutes. 
The indications approved in Italy as per SmPC [50] for KLS 40 mg granules are:  
pain of 
various types and origins, in particular: headache, toothache, neuralgia, menstrual pain, 
rheumatic pain and muscle aches.  
KLS is indicated in adults and adolescent aged 15 years or above. 
The proposed dosage is 40 mg of KLS (equivalent to 25 mg of ketoprofen) up to 3 times per 
day in adult and adolescent over 15 years.  
All the proposed indications are characterized by a short duration, acute pain and can be 
self-diagnosed. 
3.4.1. 
Preclinical Data 
KLS in terms of acute exposure resulted in a significant high dosage in rats and mice when 
treated orally or by intraperitoneal route (mean LD50 > 100 mg/kg rat, and > 400 mg/kg mice) 
[11], [12], [13], [14], [15]. 
The pharmacology studies and literature demonstrate that KLS possesses the anti-
inflammatory, analgesic and antipyretic activities described previously for the parent compound, 
KA, and support the therapeutic indications of the product under application (KLS 40 mg 
orodispersible granules). 
In a study in the model of carrageenan-induced edema of the rat’s paw, KLS administered 
either topically as foam formulation on the skin or given by oral route at the doses of 0.5, 1 and 2 
mg/kg (one hour before the carrageenan injection) statistically significantly reduced the edema 
formation with the highest effect obtained with the 2 mg/kg KLS oral administration. 
In a further study (assessing the anti-pyretic activity in the rat), KLS given orally at doses up 
to 3 mg/kg determined a dose-related inhibition of pyresis induced by yeasts (the highest 
antipyreticactivity was obtained with 3 mg/kg). In an in vitro model of ethanol-injured gastric 
mucosa of human cultured cells, Lysine and KLS but not KA clearly protected the cells viability 
affected by ethanol as well as both Lysine and KLS reduced the levels of malonyldialdehyde 
(MDA) induced by ethanol as well as the up regulation of NFkB and IL-8. MDA was not 
reduced by KA which only at a lesser extent it reduced the up regulation of NFkB and IL-8. 
These in vitro results clearly demonstrated the protective role of Lysine and the better tolerability 
profile of KLS compared to KA [18]. 
The pharmacological effects obtained in the different animal models as well as the in vitro 
data clearly support the intended clinical use and proposed dosing of KLS by orodispersible 
granules. 
The absorption of KLS has been investigated in animals after oral (dog) and topical 
(cutaneous) application of a foam formulation. In the dog, the bioavailabily and 
pharmacokinetics of ketoprofen lysine salt, S-ketoprofen, R-ketoprofen and ketoprofen were 
compared in a 2-week oral study. At equimolar doses of the active principles, ketoprofen lysine 
salt and ketoprofen disclosed a similar drug disposition profile in a 2 h time but, the mean 
plasma levels at the first two sampling points was substantially higher for KLS compared to KA 
thus clearly suggesting that the onset of the pharmacological activity of KLS might well be 
earlier. 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 28 of 63 
The topical application of KLS induced negligible plasma concentrations of ketoprofen 
(ng/ml) when compared with those obtained after intravenous administration (μg/ml); often, 
these concentrations were lower than the LOQ (i.e. below 0.05 μg/ml). It was therefore 
concluded that after cutaneous application no significant systemic absorption of KLS occurs. 
Cardiovascular effects of KLS have been studied in the dog. The compound was well 
tolerated after intramuscular or intravenous administration up to the doses of 10 mg/kg. Higher 
doses given by the intravenous route (25 - 50 mg/kg) induced a transient hypertensive effect 
followed, at the highest dose, by a mild hypotension. In rabbits, KLS, administered by 
intramuscular route up to the dose of 100 mg/kg, did not produce relevant effects on the 
cardiovascular system. This safety dose in rabbits when compared to the 120 mg/daily dose of 
ketoprofen Lysine salt orodispersible in human patients provides a safety factor of 16 fold. 
The toxicology of KLS has been thoroughly investigated by single and repeated dose 
toxicity studies covering up to 13-week treatment duration. Genotoxicity, reproductive toxicity 
and local tolerance studies were also performed. Different administration routes (including the 
oral route) have been studied in animals in both rodent and non-rodent species. All the studies 
have been carried out by recognized Life Science Research Organizations (Ricerche Biomediche 
RBM, in Italy and Life Science Research in Israel), and all performed in compliance with the 
GLP procedures [11], [13], [12], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [22], [21], [23], [24], 
[25], [26], [27], [28], [48]. 
The main target organs in all tested species were the GI tract and the kidneys as expected for 
a NSAID. The doses of 2.5 mg/kg/day and 7.5 mg/kg/day in the rat and marmoset, respectively, 
were the doses which proved to be devoid of toxic effects. These results are similar to those 
reported in published toxicological studies conducted with KA in rats and in non-rodent species. 
The mutagenic and genotoxic potential of KLS was evaluated according to a standard 
package of in vitro and in vivo studies. No genotoxic and mutagenic activity was found for KLS. 
No teratogenic effects or effects on the fertility or reproduction performances were observed 
in rabbits at the oral doses of 15, 30, 60 mg/kg/day. Some deaths occurred, possibly accounted 
for by gastrolesive effect of the compound. 
Based on the pharmacological and toxicological data obtained, the non-clinical data of KLS 
confirms the similar preclinical profile of the compound to that of KA, and is fully supportive of 
the proposed strength and indications in humans. The potentially enhanced tolerability profile (as 
well evidenced in an in vitro study with human gastric mucosa cells), faster onset of action and 
optimized product format make it particularly suited to use in an OTC setting. 
3.4.2. 
Clinical Data 
Absorption and Distribution 
As summarised by Sarzi-Puttini, KLS has a higher solubility when compared to acid 
ketoprofen. This leads to a more rapid absorption of the active substance with a higher peak 
concentration, which is reached after 15 minutes compared to 60 minutes after ketoprofen 
administration. This rapid increase in peak plasma concentration of the KLS consequently results 
in a more rapid pharmacological activity; this is important considering that the speed of onset of 
analgesia is one of the most important factors for consumers in obtaining pain relief [29].  
An analgesic effect-concentration relationship for ketoprofen was established in an oral 
surgery pain study with ketoprofen. The concentration of ketoprofen that produced 50% the 
maximum pain intensity difference (PID) (Ce50) was 0.3 μg/ml (95% confidence limits: 0.1 to 
0.5) [10]. The second biopharmaceutic study conducted on OKITASK 40 mg granules on 
69 subjects demonstrated ketoprofen plasma levels measured at 5 minutes were 0.15 μg/ml 
(standard deviation 0.19 μg/ml). Taking into consideration the confidence limits for the Ce50 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 29 of 63 
(0.1 – 0.5 μg/ml), KLS 40 mg granules can start exerting a clinically relevant analgesic effecting 
5 minutes after first oral administration. 
Linearity in the absorption kinetic has been demonstrated in the range of doses of ketoprofen 
between 12.5 mg and 200 mg [30]. 
When ketoprofen is given with food, the bioavailability (AUC) is not altered, but Cmax is 
lower and Tmax is slowed. The size of meal taken appears to have only a slight effect on the 
extent of ketoprofen absorption [31]. Ketoprofen is 99% bound to plasma proteins and 
substantial concentrations of drug are found in the synovial fluid [32]. 
KLS is rapidly and readily distributed into the central nervous system and can be detected in 
cerebrospinal fluid 15 minutes after administration of a 100 mg intramuscular injection of 
ketoprofen. The rapid diffusion can be explained by the high level of liposolubility of the KLS 
quickly passing the blood brain barrier [33]. 
Metabolism 
Ketoprofen is rapidly and extensively metabolised in the liver, largely by conjugation. The 
drug also undergoes hydroxylation and subsequent conjugation with glucuronic acid. The 
glucuronide conjugate of ketoprofen and the hydroxylated metabolites are pharmacologically 
inactive, and no active metabolites have been identified. 
Excretion and Half-life 
The elimination half-life in plasma is about 1.5 hours. Ketoprofen is metabolised mainly by 
conjugation with glucuronic acid, and is excreted mainly in the urine [32]. 
Following a single oral dose of ketoprofen in healthy adults, about 60 – 80% of the dose is 
excreted in urine; most urinary excretion occurs within 24 h [38]. Elimination of the drug is 
reduced in the elderly [34], an important point to note when considering the safety of KLS 40 mg 
granules in this patient population. Age-related accumulation of ketoprofen in the elderly due to 
reduced clearance was also reported by Skeith and colleagues [35]. Therefore, the SmPC advises 
that caution should be applied for use in the elderly subjects. 
Renal and eventually hepatic impairment reduces renal clearance of ketoprofen 
acylglucuronide conjugates (CLrconj) in a stereoselective fashion, and this appears to be the rate 
limiting step for clearance of ketoprofen, which leads to an increased concentration of the drug 
in the plasma [37], [35], [36]. KLS 40 mg granules is, therefore contraindicated in patients with 
severe renal or hepatic insufficiency. 
Bioequivalence study 
An open-label single-dose crossover study under fasting conditions to determine the 
comparative pharmacokinetic profile of ketoprofen lysine salt as orodispersible granules (40 mg 
administered without water) versus ketoprofen lysine salt as granules for oral solution (80 mg 
bipartite sachet, half sachet, Oki® 80 mg) after oral administration in healthy volunteers was 
performed [9].  
Seventy-one (34 female and 37 male) subjects received at least one dose of study treatment 
(Okitask 40 mg granulates formulation in absence of water and OKi 80 mg granules for solution 
half sachet with water [240 mL]).  After the first treatment administration, one subject withdrew 
consent to study participation for personal reasons, and one subject was discontinued by the 
Investigator due to intake of disallowed concomitant treatments during the washout period.  So 
for the pharmacokinetic analysis, 69 subjects were eligible for data contribution (Study 
population: 34 females and 35 males [mean ± SD age 33.6 ± 9.0]).  
The healthy volunteers were randomly assigned to receive:  


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 30 of 63 
Test (T) = OKITASK® 40 mg granulates (corresponding to 25 mg ketoprofen): the 
content of an entire sachet of the test formulation was placed on the tongue and dissolved in 
mouth during about 3 min in absence of water.  The mouth was wet by drinking 20 mL of 
mineral water directly before placing the granules on the tongue.  Afterwards, no fluid intake 
was permitted for 2 hours.  
Reference (R) = OKi® 80 mg granules for solution bipartite sachet: half sachet = 40 mg 
of ketoprofen lysine salt (corresponding to 25 mg ketoprofen): the content of half sachet of the 
reference formulation was dissolved in 190 mL of mineral water.  The subject drank the entire 
solution immediately. Then, 50 mL of mineral water were used to rinse the glass and the rinse 
was drunk immediately.  Afterwards, no fluid intake was permitted for 2 hours.  
The treatments were administered as a single dose in the morning to fasting subjects 
(overnight), and after 4 hours post-dose a standardised lunch was provided.  
In each study period, blood samples were collected from the volunteers for assay of 
ketoprofen at the following times: (pre dose, 0) and at 0.08 (5 min), 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 2.0, 
3.0, 4.0, 5.0, 6.0, and 8.0 hours after dose.  
Ketoprofen plasma concentrations were determined by means of a validated HPLC-UV 
method.  
In line with the current European Guidelines, the pharmacokinetic (PK) parameters: AUC0-t, 
AUC0-∞ and Cmax were measured and analysed using analysis of variance (ANOVA).  The data 
were transformed prior to analysis using a napierian logarithmic transformation.  The statistical 
method for testing for bioequivalence (BE) was based upon the 90% confidence intervals (CIs) 
for the ratio of the population means (test/reference) for the PK parameters under consideration.  
This method is equivalent to the corresponding two one-sided test procedure, with the null 
hypothesis of bioequivalence at the 5% significance level (Schuirmann’s two one-sided t-tests 
were used).  The acceptance criterion for BE was that the 90% CIs of the ratio of geometric 
means was within the range 80.00 – 125.00%.  
The statistical analysis took into account treatment, period, sequence, and subject within 
sequence, as fixed effects.  Tmax was analysed using the non-parametric Friedman test.  
The emergent pharmacokinetic profiles of the test product (OKITASK® 40 mg granulates) 
and reference (OKi 80 mg granules for solution, half sachet) indicated that both formulations are 
rapidly adsorbed, with a tmax of about 0.5 hour, and both produced a similar ketoprofen exposure.  
With respect to the 90% confidence interval of the ratio (test/reference) of geometric means, 
all the values for each PK parameter were contained within the accepted range (80 – 125%) for 
bioequivalence.  It can, therefore be concluded that OKITASK® 40 mg granulates, administered 
without water, are bioequivalent to OKi 80 mg granules for solution (half sachet: 40 mg) 
administered with 240 mL of water, in terms of both the rate (Cmax) and extent (AUC) of 
systemic ketoprofen absorption.  
The summary pharmacokinetic and bioequivalence assessment data from the study 
KSL0112 are presented below.  
Table 2. Study KSL0112 Summary Pharmacokinetic Data and 90% Confidence 
Intervals  
Treatment 
Cmax (μg/ml) 
Tmax (h) 
AUC0-t 
(μg.ml/h) 
AUC0-∞ (μg
 mL/h) 
t½ 
(h) 
T 
2.77 ± 0.82 
0.46 ± 0.19 
4.82 ± 1.02 
4.93 ± 1.07 
1.66 ± 0.23 
R 
3.16 ± 0.75 
0.30 ± 0.13 
4.62 ± 1.08 
4.77 ± 1.13 
1.87 ± 0.31 
Statistical Analysis 
 
 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 31 of 63 
90% confidence interval ratio of geometric means 
Estimate 
Lower 
Upper 
Treatment T vs R 
AUC0-t 
104.71 
102.63 
106.84 
AUC0-∞ 
104.61 
102.46 
106.80 
Cmax 
86.28 
82.24 
90.52 
  
The graph below clearly shows that the ketoprofen plasma concentration versus time 
profiles for the two treatments evaluated in study KSL0112 are virtually superimposable.  
  
Figure 1. Mean plasma ketoprofen concentration (μg/mL) vs. time profiles after 
administration of 40 mg ketoprofen lysine salt orodispersible granules (T) (● solid line) and 
40 mg of ketoprofen lysine salt granules for oral solution (R) (□ dotted line) in 
semilogarithmic scale. 
The secondary endpoint of the study was the evaluation of the safety.  No deaths or severe 
treatment emergent adverse events or serious adverse events occurred during the study period.  
Both test and reference formulations were well tolerated by study subjects.  Ten (10) out of 71 
subjects (14%) experienced one adverse event (AE) each.  Specifically, 8 subjects (11.3%) 
experienced one AE after the test treatment and 2 subjects (2.9%) after the reference treatment 
administration.  The Investigator judged 5 of the 10 reported AEs were related to treatment.  
Specifically, 4 subjects (5.6%) experienced one AE after test and one subject (1.4%) after 
reference administration.  The most frequently reported AE was headache, which was 
experienced by 3 subjects (4.2%) receiving the test treatment.  Other reported AEs occurred at a 
frequency not higher than one subject.  No clinically meaningful effect of ketoprofen on vital 
signs, body weight, ECGs, or standard laboratory test parameters was observed.  
In conclusion, OKITASK® 40 mg granulates, administered without water, are bioequivalent 
to OKi 80 mg granules for solution (half sachet: 40 mg), when administered with 240 mL of 
water, in terms of both the rate (Cmax) and extent (AUC) of systemic ketoprofen absorption in 
healthy male and female volunteers.   


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 32 of 63 
Pregnancy and Lactation 
The use of NSAIDs may reduce female fertility and it is not recommended in women 
planning pregnancy as with any medication inhibiting cyclo-oxygenase/prostaglandin synthesis. 
The administration of NSAIDs should be discontinued in women with fertility disorders or who 
are undergoing investigations of infertility. 
NSAIDs can cross the placenta; exposure to NSAIDs in early pregnancy increases the risk 
of miscarriage and malformation of the foetus, and is believed to increase with dose and duration 
of therapy. The inhibition of the prostaglandin synthesis [39], [40], [41], [42] by all 
prostaglandin synthesis inhibitors may affect the unborn child, with exposure during the third 
trimester of pregnancy increasing incidence of premature closure of the foetal ductus arteriosus 
in utero, renal dysfunction that may progress to renal failure with oligo-hydroamniosis, 
prolonged gestation, dystocia and delayed parturition [43], [44], [45], [46]. Therefore, as with all 
NSAIDs and in accordance with guidance document EMEA/12148/04  [49], the use of KLS 40 
mg granules is contra-indicated in the third trimester of pregnancy; the use of KLS 40 mg 
granules is not recommended during the first two trimesters of pregnancy, it is advised that 
during this period, KLS 40 mg granules should only be used if strictly necessary. 
Ketoprofen can be detected in breast milk after administration. In a three day post-partum 
study, nursing mothers received 100 mg ketoprofen, as an IV bolus, every 12 hours. Milk 
samples were collected between the third and fourth doses. Analysis of these samples and 
extrapolation of the results indicate that a breast-fed infant would receive a mean dose 8.5 ± 5.5 
μg/kg/day, and a maximum dose of 13.6 ± 7.6 μg/kg/day. The relative infant dose is 0.31 ± 
0.17% of the weight-adjusted maternal dose. In this study the relative infant dose of ketoprofen 
was less than that of the other drug studied, nalbuphine (0.59 ± 0.27%). 
The authors concluded that breast-feeding is permissible when nursing mothers are taking 
ketoprofen to treat post-partum pain. Nevertheless the use of KLS 40 mg granules is 
contraindicated during lactation as reported in the SmPC.  
Patient Exposure to KLS 
KLS products are authorised and marketed by Dompé farmaceutici S.p.A. with four 
different brand names: “Artrosilene, OKi, OKi Infiammazione e Dolore and OKITASK”. 
Dompé farmaceutici S.p.A. received the first marketing authorisation for products 
containing KLS (systemic formulation) under the brand name Artrosilene in Italy, on 13 June 
1979 for the pharmaceutical form suppository. Artrosilene is currently authorized and marketed 
in different countries, in a number of pharmaceutical forms and dosages, by different 
administration routes for systemic administration, as follows: 
- Oral (320 mg prolonged-release capsule, hard),  
- Parenteral (160 mg/2 ml solution for injection),  
- Rectal (160 mg suppositories).  
The above mentioned product presentations were subsequently authorised and marketed in 
Albania, Kosovo and Russia under the same brand name, by Dompé farmaceutici S.p.A., as 
Marketing Authorisation Holder (MAH). 
Dompé farmaceutici S.p.A. is also MAH of formulations for topical cutaneous use, 
authorized under the brand name Artrosilene (5 g/100 g cutaneous gel and 15 g/100 ml foam) 
and marketed in Italy and abroad. 
KLS under the OKi® brand name was registered by Dompé farmaceutici S.p.A. (formerly 
Dompé S.p.A.) in Italy on 15 November 1994 and subsequently authorised and marketed in 
several countries worldwide under different trade names. KLS products under the OKi® or 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 33 of 63 
related trade-marks are authorised in a number of pharmaceutical forms and dosages by different 
administration routes as follows: 
- Oral: 80 mg granules for solution, 80 mg/mL drops solution;  
- Parenteral: 160 mg/2 ml solution for injection; 
- Rectal: 160-60-30 mg suppositories. 
Two topical formulations are authorized under the brand OKi®  Infiammazione e Dolore 
(1.6% mouthwash; 0.16% oromucosal spray), and are marketed in Italy. The mouthwash is 
marketed also in Albania, Kosovo, Malta, Russia (with Dompé as MAH) and in Greece and 
South Korea (with business partners as MAHs). 
OKITASK® 40mg/sachet granules formulation received the first marketing authorisation in 
Italy on 17 September 2012; subsequently, almost 3 years later, the same product was authorised 
in Albania and later in Kosovo. The 40 mg film coated tablet formulation was authorised in Italy 
in February 2017. 
As reported in the Addendum to Clinical Overview of OKITASK® (Data lock point on 16 
September 2016) submitted to the Italian Regulatory Agency with the marketing authorization 
renewal request in December 2016, since first marketing (September 2012) up to 31 August 
2016, a total number of 13.067.368 packages of OKITASK® granules has been sold by Dompé 
in the countries where the product is currently marketed. On the basis of sale data available and 
of the approved posology, it is assumed that one package is used by one patient, therefore the 
number of packages sold corresponds to the number of subjects treated. The estimated number of 
subjects treated cumulatively, up to 31 August 2016, exceeds 13 million. 
Adverse Events 
There are long-standing and well-recognised gastrointestinal (GI) and renal safety concerns 
with all NSAIDs (NICE 2015). In 2006 the European Medicines Agency (EMA 2006) stated that 
the overall benefit-risk balance for non-selective NSAIDs remains favourable when used in 
accordance with the product information, namely on the basis of the overall safety profile of the 
respective non-selective NSAID, and taking into account the patient’s individual risk factors 
(e.g. GI, cardiovascular and renal). 
Standard medical textbooks such as Martindale (2015) [32] and Dollery (1999) [47] note 
that acute interstitial nephritis has been associated with the administration of many NSAIDs 
including ketoprofen. GI disturbance with ketoprofen is described as common, and comparable 
in incidence to that produced by other propionic acid derivatives such as naproxen. Non-
selective inhibition of prostaglandin synthesis by NSAIDs, including gastro-protective 
prostaglandins in the GI tract, is the principal reason for GI adverse events [47]. 
The most common AEs that occurred with KLS in the above presented studies for KLS 
products (OKITASK® and OKi® 80 mg) involved the GI tract. Typically, these were 
characterized by short-lasting episodes of gastric pirosis (heartburn) and pain of light severity 
with a safe profile even though taken on an empty stomach (BE studies). The causality 
relationship with orally administered OKi® 80 mg granules for solution, which is double the dose 
of KLS 40 mg granules, was considered possible for all the reported AEs concerning the GI 
tract. This experience is reflected in published clinical studies where GI adverse events are most 
commonly reported following oral administration of ketoprofen. GI adverse events with NSAIDs 
and, therefore with ketoprofen, can manifest as: nausea, vomiting, diarrhoea, flatulence, 
constipation, dyspepsia, abdominal pain, melaena, haematemesis, ulcerative stomatitis, 
exacerbation of Crohn’s disease and gastritis. 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 34 of 63 
To help reduce the risk of GI adverse effects the lowest effective dose of KLS, 40 mg, was 
chosen for the product KLS 40 mg granules, moreover the following contraindications and 
precautions are included in the proposed SmPC for KLS 40 mg granules: 
The medicinal product should not be used in the following cases: 
- In subjects with an active peptic ulcer, or any history of gastrointestinal bleeding, 
ulceration or perforation; 
- In subjects with gastric or duodenal ulcer, chronic dyspepsia and gastritis. The following 
precautions must be considered before using the medicinal product; 
- The use of KLS 40 mg granules with concomitant NSAIDs, including cyclooxygenase-2 
selective inhibitors, should be avoided. 
- Undesirable effects may be minimized by using the minimum effective dose for the 
shortest duration necessary to control symptoms. 
- Caution should be advised in subjects receiving concomitant medications that could 
increase the risk of ulceration or bleeding, such as oral corticosteroids, anticoagulants 
such as warfarin, selective serotonin-reuptake inhibitors or anti-platelet agents such as 
aspirin. 
Post-marketing Safety Data 
Ketoprofen was first approved for clinical use in France and the United Kingdom in 1973. It 
is currently marketed throughout the world in a variety of forms such as capsules, injectable 
solutions, suppositories, and topical gel. 
Cumulative safety data on OKITASK® granules are taken from the Addendum to Clinical 
Overview submitted the Italian Regulatory Agency for the marketing authorization renewal 
request. Cumulatively, up to September 2016, a total of 59 Individual Case Safety Reports 
(ICSRs) including 119 ADRs, have been reported in subjects treated with KLS 40mg granules 
during post-marketing use. Among the reported cases, 22 ICSRs (37.3%) were assessed as 
having at least one serious ADR: cumulatively, the Company received 53 serious ADRs (44.5%) 
and 66 non-serious ADRs (55.5%). All cases were spontaneously reported in Italy and received 
either from Regulatory Authority (through the Italian National Pharmacovigilance Network) or 
from healthcare professional/subjects. 
Considering the number of estimated subjects exposed to the drug, the frequency of ADRs 
(serious and non-serious) is very rare (<1/10,000). 
The SOCs most frequently involved in adverse reactions were: 
- “Skin and subcutaneous tissue disorders”: 35 ADRs were reported under this SOC, of 
which 15 serious and expected (no unexpected ADR) and 20 non serious reactions. 
- “Gastrointestinal disorders”: 25 ADRs were reported under this SOC, of which 7 serious 
and expected (no unexpected ADR) and 18 non serious reactions. 
- “Respiratory, thoracic and mediastinal disorders”: 18 ADRs were reported under this 
SOC, of which 13 serious (11 expected/2 unexpected) and 5 non serious reactions. 
The majority of the ADRs received were listed allergic reactions, consisting of cutaneous 
manifestations and/or respiratory or gastrointestinal symptoms, as described in the current 
version of the SmPC. 
Cumulatively, no specific risk was highlighted for the medicinal product: no case with fatal 
outcome in patients treated was reported. No case of drug-drug interaction, overdose, misuse, off 
label use was received by the Company. No case report concerning exposure during pregnancy 
or breastfeeding was collected by the Company. One case of drug abuse (intentional) and one 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 35 of 63 
case of medication error (non-intentional use) were reported, as described above: in both cases 
no sequelae were mentioned. 
Safety Conclusions 
The clinical studies show that KLS, and other ketoprofen treatments, are effective and well 
tolerated in the treatment of the proposed indications for KLS 40 mg granules. The safety profile 
for ketoprofen (and its lysine salt) is well characterised in clinical studies in over 40 years of use 
as a POM medicine and subsequently as a non-prescription medicine (OTC). Serious adverse 
events with short-term oral use of low dose (25 mg) ketoprofen (equivalent to 40 mg KLS) are 
rare. Adverse reaction data provided for KLS 40 mg granules (OKITASK®) show that the most 
commonly reported adverse reactions affect the skin and subcutaneous tissue, with the most 
frequently reported ADR being urticaria. 
The most commonly reported adverse events associated with short-term low dose (25 mg) 
ketoprofen occur in the GI tract, these are well characterised, easily recognised, are mild or 
moderate in intensity and resolve on cessation of treatment. However, data indicates that short 
term oral use of low dose KLS (40 mg) has fewer GI tract adverse events than other NSAIDs, 
this is considered to be due to the optimised rate of absorption. Studies indicate that the 
salification of ketoprofen with the lysine confers a degree of gastro-protection. Consumption of 
KLS with food to minimise GI adverse events is not necessary in short-term KLS use. 
This clinical experience is adequately reflected in the corresponding SmPC and product 
labelling for KLS 40 mg granules. The available safety data for KLS, and other ketoprofen 
treatments, support short-term self-medication with orally administered KLS 40 mg up to 3 times 
a day, in adults over the age of 18 years. 
In summary, the symptomatic benefits of KLS 40 mg granules, for an adult consumer of this 
medicine, far exceed the known risks. 
3.5. Dose Rationale and Risk/Benefits 
The proposed dosage of KLS granules in this study is a single dose of 40 mg of KLS 
(equivalent to 25 mg of ketoprofen). This dose is one third of the daily dose authorized in Italy 
(adults and adolescents over 15 years: 1 sachet as a single dose or repeated 2 to 3 times a day, for 
more intense pain) and in the European countries (i.e. up to 3 times per day in adults above 
18 years), 1 sachet as a single dose repeated 2 to 3 times a day as needed. 
KLS has been widely used in clinical practice for over 35 years and as such, there is 
extensive experience with the drug. 
No particular safety risks are foreseen with respect to the safety profile of the marketed 
OKITASK® 40 mg granules.  
The presentation of OKITASK® granules in a single sachet delivers easy compliance for 
subjects due to the formulation, which can be conveniently swallowed without water and also by 
subjects who usually experience difficulties in swallowing tablets or capsules. Adequate 
warnings are provided in the product labelling for KLS 40 mg granules to ensure this product is 
self-administered correctly and safely. 
Considering that planned KLS dose is 40 mg in single, no concern for the safety of study 
participants is expected.  
The use of placebo in the study is acceptable and ethically justified since 1) there is no risk 
to safety and well-being of the patients; 2) rescue treatment will be provided to patients if the 
study drug or placebo does not provide the sufficient pain relief. Subjects will be encouraged to 
postpone the rescue medication until after 1 hour post-dose. Paracetamol 500-1000 mg is chosen 
as a rescue medication as it belongs to a different pharmaceutical group of analgesics to avoid 
any drug interactions. If Paracetamol 500-1000 mg is not effective, the patient will be allowed to 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 36 of 63 
take another dose of Paracetamol 500-1000 mg every 6-8 hours; interval between dose taking is 
not less than 4 hours; the maximum daily dose is 4000 mg. 
This study is considered as a low risk interventional trial considering that it is conducted 
with an authorized medicinal product tested in accordance with its marketing authorization in 
some European countries.  
 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 37 of 63 
4. 
STUDY POPULATION 
4.1. Study population 
Up to 100 male and female adult patients scheduled for extraction of a molar tooth will be 
screened in the study. 70 eligible patients will be randomized into one of two study groups at 1:1 
ratio:  
Group 1. OKITASK® 40 mg – 35 patients 
Group 2. Placebo – 35 patients 
4.2. Inclusion Criteria 
Eligible patients must meet the following inclusion criteria: 
1. Signed Informed Consent Form; 
2. Male and female, from 18 years to 65 years (inclusively); 
3. Subjects who undergo removal of a non-impacted molar tooth within 3 hours before 
randomization in the study; 
4. Subjects in generally good health (based upon criteria for safe administration of out-
patient conscious sedation); 
5. Subjects requesting relief for postoperative pain within 3 h after the tooth extraction 
(VAS 30 mm); 
6. Subjects willing to undergo observation period for up to 9 hours after the tooth 
extraction;  
7. Ability to complete a 100 mm VAS and a category scale during the observation period 
(about 9 hours); 
8. Full comprehension: ability to comprehend the full nature and purpose of the study, 
including possible risks and side effects; ability to co-operate with the Investigator and 
to comply with the requirements of the entire study; 
9. Contraception (for females): females of child-bearing potential must be using at least 
one reliable method of contraception during the study, as follows: 
a. hormonal oral, implantable, transdermal, or injectable contraceptives; 
b. a non-hormonal intrauterine device [IUD] or female condom with spermicide or 
contraceptive sponge with spermicide or diaphragm with spermicide or cervical 
cap with spermicide; 
or should have: 
c. a male sexual partner who agrees to use a male condom with spermicide; 
d. a sterile sexual partner. 
4.3. Exclusion Criteria 
Patients will not be enrolled in the study if they have any of the exclusion criteria listed 
below: 
1. Subjects undergoing extraction of impacted and dystopic teeth, tooth preserving 
operations, apically positioning flap/vestibuloplasty with free gingival graft from the 
palate; 
2. Subjects undergoing more than one tooth extraction in the same extraction procedure; 
3. Subjects undergoing dental implantation simultaneously with tooth extraction; 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 38 of 63 
4. Allergy: ascertained or presumptive hypersensitivity to the active substances 
(ketoprofen and paracetamol as rescue medication) and/or formulations' ingredients; 
history of hypersensitivity to drugs (in particular to NSAIDs) or allergic reactions in 
general, which the Investigator considers may affect the outcome of the study;  
5. Diseases: relevant history of renal, hepatic, cardiovascular, respiratory (including 
asthma), skin, haematological, endocrine, gastro-enteric and genitourinary tract or 
neurological and autoimmune diseases, that may interfere with the aim of the study; 
6. Medications: non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS) and other analgesics [in 
particular ketoprofen, paracetamol and acetylsalicylic acid (ASA)], antihistamines, 
sedating medications, including herbal and BASs, taken 48 h before surgery; 
7. Investigational drug trials: participation in the evaluation of any drug within 3 months 
before screening (including the last study procedure); 
8. Relevant history of drug and alcohol abuse.  
9. Positive Pregnancy test in female patients of childbearing potential (including patients 
in post-menopausal status for less than 2 years). 
 
4.4.   Re-screening procedures 
Patients may be rescreened if the extraction procedure is postponed or cancelled outside 
from the window Day -4 – Day 1. In this case the subject should sign new Informed consent 
form, new patient’s number should be assigned and all the screening procedures will be repeated. 
Patients may not be rescreened for the second extraction of molar tooth or participate in the 
study twice.  


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 39 of 63 
5. 
STUDY DRUG  
5.1. Description 
Study Drug: 
OKITASK® 40 mg granules 
Active substance: 
Ketoprofen Lysine Salt  
Ketoprofen: 2-(3-benzoylphenyl)-propionic acid;  
C16H14O3; CAS 56105-81-8; MW 254.29 
Lysine: 2,6-diaminohexanoic acid;  
C6H14N2O2; CAS 70-54-2; MW 146.19 
Pharmacotherapeutic 
group: 
Non-steroidal anti-inflammatory drug, propionic acid 
derivatives. 
ATC code: M01AE03 
Pharmaceutical form and 
composition: 
Granules for oral administration. 
Composition  Ketoprofen Lysine Salt,  Povidone K-25, Silica 
(colloidal anhydrous), Hypromellose, Basic Butylated 
Methacrylate Copolymer (Eudragit EPO), Sodium laurilsulfate, 
Stearic Acid, Magnesium Stearate, Lime Flavor, Lemon Flavor, 
Frescofort Flavor, Aspartame, Mannitol, Xylitol, Talc 
Presentation: 
Granules in sachet.  
Sachet: opaque, PE/aluminum/PET sachets containing 700 mg 
of granules (40 mg ketoprofen lysine salt) 
Daily dose KLS 
40 mg  
Dosing regimen: 
Single dose - 1 sachet 
Storage conditions: 
Keep at temperature not higher than +25°C 
Keep in a place, out of reach of children 
Manufacturer: 
Dompé farmaceutici S.p.A. (Italy) 
Re-packaging (primary, 
secondary including 
labeling) 
  
Monteresearch (Italy) 
Batch control and release 
Dompé farmaceutici S.p.A. (Italy) 
 
Comparator product: 
Placebo of OKITASK® 40 mg granules 
Active substance: 
None  
Pharmacological Group: 
Placebo 
Pharmaceutical form and 
composition: 
Granules for oral administration 
Placebo: Silica (colloidal anhydrous), Magnesium stearate, 
Lime flavor, Lemon flavor, Frescofort flavor, Aspartame, 
Mannitol, Xylitol, Talc. 
Presentation: 
Granules in sachet.  
Sachet: opaque, PE/aluminum/PET sachets containing 700 mg 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 40 of 63 
Comparator product: 
Placebo of OKITASK® 40 mg granules 
of granules 
Daily dose KLS 
0 mg  
Dosing regimen: 
Single dose (1 sachet) 
Storage conditions: 
Keep at temperature not higher than +25 °C 
Keep in a place, out of reach of children 
Manufacturer (primary, 
secondary including 
labeling): 
Monteresearch (Italy) 
Batch control and release 
Dompé farmaceutici S.p.A. (Italy) 
5.2. Treatment Regimen 
A single oral dose of OKITASK® 40 mg or Placebo will be administered to patients within 
3 hours after extraction of a molar tooth (VAS ≥ 30 mm). Each patient will receive one sachet 
that contains KLS 40 mg (equivalent to 25 mg of ketoprofen) or Placebo. The content of the 
entire sachet will be placed on the patient’s tongue and swallowed. The study drug dissolves in 
saliva, thus water may be not required.  
5.3. Randomization and blinding 
This is a double-blind placebo-controlled study. Patients will be assigned to one of two 
treatment groups by the IWRS system in 1:1 ratio:  
Group 1. OKITASK® 40 mg – 35 patients 
Group 2. Placebo – 35 patients 
Randomization will be performed after the surgery upon confirmation of the 
inclusion/exclusion criteria (VAS ≥30 mm).  
The double-blinding is provided by Placebo that is identical to OKITASK® 40 mg granules. 
The drug will be packaged and labeled in a manner that will exclude unblinding. IWRS will 
assign the study drug kit number that should be administrated by the subject. Randomization and 
IWRS manual will be provided to the Investigator before the beginning of the study. 
5.4. Unblinding procedure 
The code of a particular subject may be broken in a medical emergency if knowing the 
identity of the treatment allocation would influence the treatment of the subject. Administration 
of rescue therapy does not require code break. 
Unblinding of a patient’s treatment may be performed in IWRS. The reason for breaking the 
code must be documented in the source documentation. If possible, Medical Monitor should be 
contacted before the code is broken; otherwise the Medical Monitor should be notified within 
24 hours of breaking the code. 
5.5. Study treatment compliance 
The patients will take the study drug once in front of the Investigator. No specific drug 
compliance assessment is proposed in the study. 
5.6. Packaging and labelling 
The study drug will be provided by the Sponsor. The study drug will be packed and labeled 
according to the current Russian legislation and applicable requirements. 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 41 of 63 
Labeling of the box containing the sachet is shown in Figure 2. 
Figure 2 Labeling of the box containing the sachet. 
Labeling of the sachet is shown in Figure 3. 
Figure 3 Labeling of the sachet 
For clinical trial only - Clinical trial N° KSL0117 
KIT # XXX*      OKITASK® 40mg granules or Placebo 
Dosage: 1 sachet 40 mg or 0 mg of ketoprofen lysine salt 
CRO: IPHARMA LLC Russia, tel. + 7 (495) 276-1143 
Batch: ХХХХХХ 
  Expired  date: ХХХХХХ 
Keep out of reach of children 
*Kits numbers will be prepared, according to the randomization drug list, and numbered 
from 001-150. 
5.7. Study drug accountability 
The Investigator will be responsible for keeping records on study drug accountability to 
ensure the proper receipt, storage, distribution and return of the study drug. Used sachets will be 
stored at the site for accountability, monitoring and confirmation of administration to patients. In 
case of a sachet damage during administration that prevents the subject from study drug dosing, 
the appropriate entry must be made in the source documents and the accountability log, and the 
sachet must be replaced by IWRS. 
5.8. Study drug storage 
Investigator will be responsible for ensuring adequate acceptance, storage, distribution and 
return of the study drug, as well as keeping inventory records and registration in IWRS. 
Limited access and applicable temperature regimen should be ensured by the Investigator. 
The study drug should be stored at room temperature not exceeding +25oC. Temperature control 
should be performed using thermometers, registering minimum and maximum temperature 
within the reporting period. Information of temperature monitoring should be regularly entered 
into the temperature monitoring log (i.e. every day excluding weekends and holidays).  
5.9. Concomitant and rescue therapy 
All concomitant medications, including herbal therapy and biologically active supplements 
(BAS) must be registered in the source documentation and on the eCRF. This includes all 
pharmaceutical products and BAS  
The concomitant therapy also includes anesthesia and rescue therapy allowed by the 
protocol which is applied to relief pain (if applicable). 
Ultracain 
D 
(articaine 
40 
mg), 
Ultracain 
DS 
forte 
(articaine+epinephrine 
40 mg+0.01 mg/ml), Ultracain DS (articaine+epinephrine 40 mg+0.005 mg/ml) 1-2 capules can 
be used for anesthesia. The Investigator can choose anesthesia taking into consideration the 
patient’s condition, medical history and other reasons. Number of used capules and type of 
anesthesia for each patient will be recorded in the source documentation and on the eCRF. 
In the event of poor pain control, the patient will receive a rescue medication for analgesia 
(i.e. Paracetamol 500-1000 mg tablets). Subjects will be encouraged to postpone the rescue 
medication until after 1 hour post-dose. If Paracetamol 500-1000 mg is not effective, the patient 
will be allowed to take another dose of Paracetamol 500-1000 mg every 6-8 hours; interval 
between dose taking is not less than 4 hours; the maximum daily dose is 4000 mg. 
The drug name (preferably the name of the active substance), dosage, frequency of 
administration, route of administration, indication for use (including the underlying disease, 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 42 of 63 
comorbid conditions, adverse event, or prevention), the date of beginning and ending of a 
concomitant drug administration should be registered in the source documentation and on the 
electronic Case Report Form.  
If by the time of the study completion the concomitant therapy continues, a corresponding 
mark shall be entered on the electronic Case Report Form. 
5.10. 
Prohibited prior and concomitant therapy 
Prohibited medicines which should not be taken within 48 hours before screening and during 
Day 1: 
 Antihistamines; 
 Sedating medication (including herbal therapy and BAS). 
Prohibited drugs should not be taken during Day 1: 
 Medicines for anesthesia other than indicated by the protocol (e.g. procaine, 
lidocaine); 
 NSAIDs and combinations which contain NSAIDs (except for the study drug); 
 Analgesics: opioids, acetylsalicylic acid and its derivate, pyrazolones, other 
analgesics-antipyretics (except for the rescue therapy indicated by the protocol, if 
applicable); 
 Antithrombotic medicines; 
 Hemostatic sponge. 
Participation in the evaluation of any investigational product within 3 months before 
screening and during the study is also prohibited. 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 43 of 63 
6. 
STUDY PROCEDURES 
All study procedures will be performed according to the requirements and recommendations 
of the Good Clinical Practice guidelines of International Conference for Harmonization (ICH 
Topic E6 (R2) Guideline for Good Clinical Practice (EMA/CHMP/ICH/135/1995 – 1 December 
2016)) and Eurasian Economic Union (EAEU), principals outlined in the Declaration of 
Helsinki, as well as according to the current legislation and applicable regulations of Russian 
Federation. The Investigator must consent to accept monitoring, audits and inspections at the 
clinical site and provide direct access to the study materials to the Sponsor and its 
representatives, Independent Ethics Committee and regulatory authorities. 
6.1. Informed Consent 
Informed consent will be obtained at screening before any study-related procedure. One 
copy of the signed informed consent form will be provided to the patient, the second signed copy 
will remain at the site with the patient’s study records. 
6.2. Patients registration 
Each patient signed the Informed Consent Form will be assigned the individual registration 
number that consists to four digits: 
-
 – the first two digits correspond to the site 
number, the second two digits correspond to the patient’s order number at this site (01, 02, 03, 
etc.). Then the randomistion number will be assigned by the IWRS. It consists in R and two 
digits (R
). The investigator will report this number on the label of the kit assigned to the 
patient (see section 5.6). 
The instruction for registration of patients in IWRS will be provided to the Investigator 
before beginning of the study. 
6.3. Demographic data and medical history 
To assess the patient’s compliance with the inclusion/exclusion criteria, the patient’s 
demographic data (sex, date of birth/age, race) and full medical history, including significant 
acute and chronic disorders and conditions (e.g. post-menopause), surgical interventions and 
allergic reactions should be collected. Besides, patient should be asked about hospitalizations 
and/or surgical interventions scheduled within the study period (if applicable). All new diagnoses 
and conditions detected at screening should be attributed to the patient’s medical history. 
6.4. Oral cavity examination 
Oral cavity examination includes assessment of general appearance, condition of mucous 
membranes, teeth, and throat. 
Changes from baseline characteristics which are considered AEs, should be reported in the 
source documentation and in the eCRF. 
6.5. Vital signs, weight and height 
The examination includes measurement of blood pressure, pulse and respiratory rate after 
10 minutes rest in a sitting position. Changes from baseline characteristics which are considered 
AEs, should be reported in the source documentation and in the eCRF. 
Weight will be measured without shoes. Height will be captured as reported by the patient. 
6.6. Assessment scales 
Assessment scales are presented in Appendix (Section 12). 
1) Pain intensity 
Pain intensity will be assessed by Visual Analogue Scale (VAS), consisting of a 100 mm 
long scale ranging from 0 mm (no pain) to 100 mm (worst pain imaginable) [Section 12.1]. The 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 44 of 63 
patient will be asked to put a mark on his/her scale based on the current intensity of pain 
symptoms. 
The Investigator should measure the distance from 0 to the mark on the scale with a 
standardized ruler and capture the result in the source documentation and on the electronic Case 
Report Form. 
2) Pain relief 
Pain relief will be assessed by Visual Analogue Scale (VAS), consisting of a 100 mm long 
scale ranging from 0 mm (no relief) to 100 mm (maximum relief) [Section 12.2]. The patient 
will be asked to put a mark on the scale based on his/her current intensity of pain relief. 
The Investigator should measure the distance from 0 to the mark on the scale with a 
standardized ruler and capture the result in the source documentation and on the electronic Case 
Report Form. 
3) Patient’s overall assessment 
The patient will be asked to provide his/her current overall assessment answering the 
question «Considering all the ways that the pain affects you, how well are you doing?». The 
patient will mark the answer on the 5-point scale: 1 = very good, 2 = good, 3= satisfactory, 
4 = poor, 5 = very poor [Section 12.3]. 
Patient overall assessment will be performed after VAS measurement at baseline and at 6 h. 
If a patient takes rescue medication, the Patient’s overall assessment will be performed after the 
last VAS measurement (before rescue medication). 
The Investigator should capture the score in the source documentation and on the electronic 
Case Report Form. 
6.7. Determination of the Time to first perceptible relief (TFPR) and Time to 
meaningful pain relief (TMPR) 
Upon study drug administration the patients will immediately start two stopwatches. One of 
them will be stopped once the patient feels first perceptible pain relief; the second one will be 
stopped once the patient feels the meaningful pain relief. Time to first perceptible relief (TFPR) 
and time to meaningful pain relief (TMPR) will be captured in the source documentation and on 
the eCRF. 
6.8. Safety and Adverse Events 
6.8.1. 
Definitions 
Adverse Event (AE) - Any untoward medical occurrence in a patient or clinical 
investigation subject administered a pharmaceutical product and which does not necessarily have 
a causal relationship with this treatment. An adverse event (AE) can therefore be any 
unfavorable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding), symptom, 
complaint or disease temporally associated with the use of a medicinal (investigational) product, 
whether or not related to the medicinal (investigational) product. In this study AEs will be 
reported from the moment of signing the Informed Consent Form (prior to administration of the 
first dose of the study drug) to the follow-up (Day 3±1) after the last visit of the patient or last 
procedure per protocol. 
Post-operative pain will not be considered as AE at the study. 
Adverse Drug Reaction (ADR) - Any adverse event for which there is a reasonable 
possibility that the drug caused the adverse event. “Reasonable possibility" means there is 
evidence to suggest a causal relationship between the drug (at any dose) and the adverse event. 
Serious Adverse Event - Any untoward medical occurrence that at any dose:  


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 45 of 63 
- 
results in death is life-threatening (i.e. the patient was at risk of death at the time of the 
event. It does not refer to an event which hypothetically might have caused death if it 
were more severe) 
- 
requires or prolongs hospitalization 
- 
results in significant, persistent or permanent impairment or disability is a congenital 
anomaly or birth defect 
- 
is an important medical event 
Important medical events are those that may not be immediately life threatening, but are 
clearly of major clinical significance. They may jeopardize the subject, and may require 
intervention to prevent one of the other serious outcomes noted above. For example, drug 
overdose or abuse, a seizure that did not result in in-patient hospitalization or intensive treatment 
of bronchospasm in an emergency department would typically be considered serious.  
NOTE: Hospitalization for social reasons, visits to day patient facility, hospitalization or 
operation preplanned prior to patient enrollment into the study for treatment of underlying 
condition, are not to be considered SAEs. 
Unexpected Adverse Drug Reaction - An adverse reaction, the nature or severity of which 
is not consistent with the applicable product information (e.g., Investigator's Brochure for an 
unapproved investigational product or package insert/summary of product characteristics for an 
approved product) The group also includes ADRs specified in the investigator’s brochure as 
characteristic for the class of products or expected as related to the pharmacological properties of 
the study product, but which had not been observed earlier. 
Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction: Any suspected adverse reaction that is 
both serious and unexpected (SUSAR). The determination of expectedness should be made on 
the basis of the IB. 
6.8.2. 
Pregnancy 
Women of childbearing potential are not excluded from the study as long as adequate birth 
control methods are being utilized. Women of childbearing potential are defined as all women 
physiologically capable of becoming pregnant including women in post-menopausal status for 
less than 2 years.  
To participate to the study, subjects must agree to use adequate contraception measures. 
Adequate birth control measures include:  
a. hormonal oral, implantable, transdermal, or injectable contraceptives; 
b. a non-hormonal intrauterine device [IUD] or female condom with spermicide or 
contraceptive sponge with spermicide or diaphragm with spermicide or cervical 
cap with spermicide; 
or should have: 
c. a male sexual partner who agrees to use a male condom with spermicide; 
d. a sterile sexual partner. 
Female participants of non-child-bearing potential or in post-menopausal status for at least 
2 year will be admitted. For all female subjects, pregnancy test result must be negative. 
Pregnancy is not a SAE, but refers to events that require an urgent reporting to the Sponsor. 
In case of pregnancy detected up to 30 days after study dosing, either occurring in a female 
patient or in a male patient’s partner, the pregnancy status should immediately be reported to the 
Sponsor. Female patient will be monitored throughout pregnancy and up to 30 days after its 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 46 of 63 
outcome. Health conditions of any newborn will also be followed up to 30 days after birth 
(including pregnancy of patient’s partner). Relevant information will be recorded in source 
documents, eCRF and Pregnancy Report Form. Pregnancy reports should be completed and e-
mailed/faxed following the procedure described in Paragraph 6.8.7 SAE and Pregnancy 
reporting. 
6.8.3. 
AE and SAE reporting 
During the study and at follow up visit subjects should report any AEs, in particular 
responding to open, non-probing questions from the Investigator. The investigators should also 
collect any SAE spontaneously reported by the patient within 30 days of dosing. For each 
AE/SAE reported by a patient, the Investigator should collect and document in source documents 
and eCRF all the needed information, including diagnosis and symptoms, date of onset and date 
of resolution, outcome, severity, criteria of seriousness, circumstances, that may denote possible 
relatedness to the study drug and concomitant therapy, underlying diseases or concomitant 
conditions, study procedures or other causes, actions related to the study drug, pharmaceutical 
treatment, medical interventions, results of laboratory and instrumental tests for AE, other 
circumstances, which may add to comprehensive description of the event. 
The date of onset of SAE is the date of onset of the seriousness criterion. The preceding 
condition, if applicable, should be reported as a non-serious AE. 
If an AE is serious, Investigator should also promptly submit a SAE report (specifying the 
seriousness criteria), within 24 hours from first knowledge to the IPHARMA Medical Monitor. 
Besides, the Sponsor should be provided with certified copies of source documents for that SAE 
(hospital discharge summary, autopsy report, death certificate, etc.). Data in source document 
and SAE form shall be duly anonymized. 
Whenever more than one SAE is observed, the Investigator should identify which is the 
primary adverse event, i.e. the most relevant one. If other events are listed in the same report, the 
Investigator, along with their relatedness to the Investigational Product, should identify which 
adverse events are serious and which are non-serious. In any case, the Investigator is requested to 
record his/her opinion about the relatedness of the observed event(s) with the investigational 
medication. 
AEs should be followed up and reported from the date of signing informed consent to the 
last visit or study related procedure (teleconference at follow-up).  
Spontaneously reported SAE will be collected within 30 days after dosing: these events will 
be reported and assessed in the same way as SAEs occurring during the study.  
In line with ICH E2A provisions on Post-Study events, although such information is not 
routinely sought or collected by the Sponsor, serious adverse events that occurred after the 
patient had completed a clinical study will possibly be reported by the Investigator to the 
Sponsor directly. Such “post-study cases” should be regarded for expedited reporting purposes as 
though they were study reports. Therefore, a causality assessment and determination of 
expectedness are needed for a decision on whether or not expedited reporting is required. 
Monitor is responsible for verifying consistency of eCRF and SAE reports to the source 
documentation. 
It is the Investigator's responsibility to assure that the subjects experiencing an AE receive 
definite treatment for any AE, if required. 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 47 of 63 
6.8.4. 
Assessment of severity 
For each AE the Investigator should assess its severity. For this purpose, the following 
gradation of the severity will be used: 
1. Mild 
Grade 1 - does not interfere with patient’s usual function (awareness of symptoms or signs, 
but easily tolerated [acceptable]). 
2. Moderate 
Grade 2 - interferes to some extent with patient’s usual function (enough discomfort to 
interfere with usual activity [disturbing]). 
 3. Severe 
Grade 3 - interferes significantly with patient’s usual function (incapacity to work or to do 
usual activities [unacceptable]) 
For each episode, the highest severity grade attained should be reported. 
Note that severe adverse events do not always meet the criteria of seriousness, and, 
conversely, SAE does not have to be severe AE. Urgency of SAEs reporting does not depend of 
the severity of the event. 
6.8.5. 
Relationship to the Study Drug 
For each AE the Investigator should evaluate its possible relationship to the study drug 
according to the categories shown in the Table below. 
AE Category 
Definition 
1. None 
(Intercurrent 
Event) 
An event that is not and cannot be related to the Investigational Product, e.g. patient is a 
passenger in a road traffic accident.  
2. Unlikely 
(remote) 
Relationship is not likely e.g. a clinical event including laboratory test abnormality with 
temporal relationship to drug administration which makes a causal relationship improbable and 
in which other drugs, chemicals or underlying disease provide more plausible explanations 
3. Possible 
Relationship may exist, but could have been produced by the patient’s condition or treatment or 
other cause 
4. Probable 
Relationship is likely, the AE abates upon discontinuation of Investigational Product and 
cannot be due to the patient’s condition 
5. Highly 
Probable 
Strong relationship, the event abates upon discontinuation of Investigational Product and, if 
applicable, re-appears upon repeat exposure 
6.8.6. 
Assessment of Expectedness 
Expectedness will be determined based on the contents of the Investigators’ Brochure.  
Expected 
An adverse reaction, the nature or severity of which is consistent with the applicable product 
information (e.g. Investigators’ Brochure)  
Unexpected 
An adverse reaction, the nature or severity of which is not consistent with information in the 
relevant source document (e.g. Investigators’ Brochure) 
6.8.7. 
SAE and Pregnancy reporting 
All SAE irrespective of severity and relatedness to the study drug, as well as pregnancy 
cases should be reported in English to IPHARMA Medical Monitor and the Dompé Drug Safety, 
by fax or e-mail, within 24 hours from the moment of first knowledge by the Investigator. 
Information about SAE should be sent in the form of SAE report. Information about pregnancy 
should be sent in the form of pregnancy report. In case of need, the Investigator may contact the 
Medical Monitor for consultation or explanations. 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 48 of 63 
Reporting SAE/pregnancy 
Company: IPHARMA LLC 
Medical Monitor: Victoria Yavorskaya 
Tel. +7 (925) 400-01-34  
Fax: +7 (495) 276-1147 
E-mail: SАE@ipharma.ru 
Dompé Drug Safety: 
Laura Boga, Safety Manager 
Direct line: +39 02 58383462;  
Fax: +39 02 36026913 
E-mail: farmacovigilanza@dompe.com 
IPHARMA Medical Monitor will be then responsible for verifying consistence of 
information reported and data included in SAE/Pregnancy Report Form, obtaining and reporting 
any additional information received from the Investigators, and forwarding fully completed 
SAE/Pregnancy Report Forms to Dompé Drug Safety, by e-mail immediately and anyway within 
24 hours of knowledge of event. 
Investigator should instruct each patient to report SAE or pregnancy during study and 30 
days after the last visit to the study site. Investigator should provide in the SAE/pregnancy report 
form all information about the event. Each SAE report form should include at least the following 
information: patient details, event title, seriousness criterion, relatedness to the study drug, and 
outcome at the time of report. 
For primary report the Investigator makes the following remark to the SAE report – 
“Primary report”. If additional information about SAE (for example, new information about 
patient condition or results of laboratory tests) occurs Investigator should fill in a new form of 
SAE report with “Additional report” mark. Original of SAE report form should be kept in 
Investigator File. 
The Investigator (or an authorized staff member) will be responsible for reporting any 
SAEs/SUSARs to the Local Ethics Committee and local institutions in accordance with local 
regulations and requirements.  
The Sponsor shall be responsible to prepare and approve Periodic safety reports and SUSAR 
report and to forward them the IPHARMA for submission. IPHARMA will be responsible for  
Periodic safety reporting to the Regulatory Authorities in the Russian Territory and Investigators, 
and expedited reporting of SUSARs to the local Regulatory Authorities, in accordance with local 
regulations and requirements. The Sponsor will be responsible for regulatory reporting outside 
the Russian Territory, as applicable. 
6.8.8. 
Overdose  
Cases of overdose (accidental or intentional) which may or may not result in serious adverse 
reactions are to be reported by Investigator to IPHARMA and Dompé Drug Safety, following the 
same procedure for SAE, within 24 hours from the Investigator’s knowledge of its occurrence. 
This includes reports related to drug intake with suicidal intentions and consequent drug 
overdose. 
An overdose of OKITASK® is defined as the administration of more than 3 sachets on the 
given treatment day.  


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 49 of 63 
The Investigator shall provide in the SAE form information about symptoms, corrective 
treatment and outcome of overdose. 
6.9. Early Withdrawal of Subjects 
The patient has the right to withdraw from the study at any stage without giving reasons. 
The patient should be withdrawn from the clinical study if:  
- 
Patient requires rescue medication (as anticipated by the protocol) 
 
- 
Patient requires prohibited medications 
- 
Investigator considers it important from the medical point of view 
- 
Patient withdraws his consent 
- 
Patient does not comply with the study related procedures 
- 
AE or SAE which may impact safety or well-being of patient 
- 
Patient is included into the study with violation of inclusion/exclusion criteria or 
significant protocol deviations that may impact patient’s safety and integrity of the study 
data 
If possible, the Investigator should discuss the need to withdraw the subject with the 
Medical Monitor or inform about subject withdrawal from the study (except discontinuation due 
to rescue therapy that is anticipated by the protocol). The reason for subject withdrawal 
(including date and time) should be specified in the source documents and on the eCRF. If a 
subject withdraws from the study for more than one reason, only the main reason should be 
specified. If a subject withdraws consent due to AE or SAE, the AE or SAE should be specified 
as the reason for subject withdrawal. 
Besides, the Sponsor may terminate the study at any time. The Investigator has the right to 
terminate the study at any time for medical or regulatory reasons. Study may only be terminated 
after mutual consultations between the Investigator and the Sponsor. 
SAEs and pregnancy ongoing at the time of study termination should be followed-up per 
protocol if not agreed otherwise between the Investigator and the Sponsor. 
No subjects that will take the study medication and withdrawn from the study will be 
replaced. 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 50 of 63 
7. 
STUDY VISITS 
7.1. Screening (Day -4 to Day 1) 
 
Procedure for obtaining informed consent 
 
Assignment of the screening number to the patient 
 
Collection of demographic data, medical history and underlying disease 
 
Evaluation of previous and concomitant therapy 
 
Oral cavity examination 
 
Vital signs and body weight and height (according to the patient’s report)  
 
Pregnancy test 
 
Extraction of the molar tooth  
 
Pain intensity assessment (within 3 hours of the surgery) 
 
Assessment of adverse events 
 
Evaluation of inclusion/ exclusion criteria 
 
Screening and surgery may occur in the same day considering that the day of extraction of 
the molar tooth will be Day 1. Patients may be rescreened if the extraction procedure is 
postponed or cancelled outside from the window Day -4 – Day 1. In this case the subject should 
sign new Informed consent form, new patient’s number should be assigned and all screening 
procedures will be repeated. 
 
Patients may not be rescreened for the second extraction of molar tooth or participate in the 
study twice. 
7.2. Study treatment (Day 1) 
Pre-dose 
 
Assessment of adverse events and concomitant medication 
 
Randomization and assignment of study drug kit number  
 
Evaluation of pain intensity by VAS (0 – 100 mm) at 0' (immediately before dosing).  
 
Patient’s overall assessment (5-point scale) 
 
Study drug dosing.  
Upon study drug administration the patients will immediately start two stopwatches. One of 
them will be stopped once the patient feels first perceptible pain relief; the second one will be 
stopped once the patient feels the meaningful pain relief. 
 
 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 51 of 63 
 
Post-dose 
 
Evaluation of pain intensity by VAS (0 – 100 mm) at 5', 10', 15', 30', 45', 60' (1 hour), 
90' (1.5 hours), 120' (2 hours), 180' (3 hours), 240' (4 hours), 300' (5 hours), and 360' 
(6 hours) post-dose1 
 
Evaluation of pain relief by VAS (0 – 100 mm) at 5', 10', 15', 30', 45', 60' (1 hour), 90' 
(1.5 hours), 120' (2 hours), 180' (3 hours), 240' (4 hours), 300' (5 hours), and 360' 
(6 hours) post-dose2 
 
Patient’s overall assessment (5-point scale) – after the last VAS assessment 
 
Assessment of Adverse events and concomitant medications 
The patient will be discharged from the clinical site upon completion of all visit procedures. 
7.3. Early termination (Day 1) 
In case of early withdrawal of the patient, the following procedures will be performed (if 
applicable): 
 
Evaluation of pain intensity by VAS (0 – 100 mm)  
 
Evaluation of pain relief by VAS (0 – 100 mm)  
 
Patient’s overall assessment (5-point scale) – after the last VAS assessment 
 
Assessment of Adverse events and concomitant medications 
The patient will be discharged from the clinical site upon completion of all visit procedures.  
In the event of poor pain control, the patient will receive a rescue medication for analgesia 
(i.e. Paracetamol 500-1000 mg tablets). Subjects will be encouraged to postpone the rescue 
medication until after 1 hour post-dose.  NB: If the patient will take the rescue medication the 
above procedure will be performed prior to administration of rescue therapy. 
If Paracetamol 500-1000 mg is not effective, the patient will be recommended to take 
another dose of Paracetamol 500-1000 mg every 6-8 hours; interval between doses taking is not 
less than 4 hours; the maximum daily dose is 4000 mg. 
7.4. Follow-up (Day 3 ± 1 day) 
 
Assessment of adverse events (telephone contact) 
7.5. Unscheduled visits 
At the Investigator’s discretion subjects may be invited to an unscheduled visit at any time 
during the clinical trial for safety reasons, should repeated examination or procedure be required. 
At unscheduled visits the Investigator may perform the required procedures. Unscheduled visits 
should be documented in the source documentation and eCRF. Unscheduled visits should not 
modify the preplanned visit schedule per protocol. 
                                                 
 
 
1 Patients should mark actual time points of VAS measurement. Deviations from planned time points will not 
be considered as protocol deviations. Only omitted values will be considered as protocol deviations. 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 52 of 63 
8. 
QUALITY ASSURANCE 
This study is to be conducted according SOPs of IPHARMA LLC, ICH Topic E6 (R2) 
Guideline for Good Clinical Practice and EAEU, principles outlined in the Declaration of 
Helsinki, and applicable regulations of Russian Federation. The compliance will be assured by 
auditing the clinical sites and study data. 
The Investigator will enter all applicable study data as described in the protocol into eCRF 
provided by the Sponsor or its representative. CRAs will visit each clinical sites at a frequency 
described in the monitoring plan to review eCRFs for completeness and accuracy. For any 
inconsistency between source documents and completed eCRF queried should be raised, and the 
Investigator should reply the queries and/or resolve the inconsistencies. Upon completion of 
eCRFs and resolving all queries, the Investigator should electronically sign and date the eCRF of 
each patient. Completed eCRF pages will be reviewed during monitoring visits and transferred to 
the study database. Upon completion of the study, electronic copies of eCRFs (PDF file) will be 
stored at the Sponsor’s archive and at study sites. Remote monitoring is not foreseen in the 
study. 100% Source Data Verification (SDV) will be performed at study sites.  


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 53 of 63 
9. 
STATISTICAL PLAN 
9.1. General consideration 
All subjects data collected on the eCRF will be listed by subject, treatment group and center. 
Appropriate descriptive statistics will be produced, according to the variable. For continuous 
data, the mean, standard deviation (SD), median, range (minimum and maximum) and 95% 
confidence interval (CI) will be presented. For categorical data, frequencies and percentages will 
be presented. If appropriate, 95% CI for proportions will be presented. Unless otherwise 
specified, the significance level used for statistical testing will be 0.05 and two-sided tests will be 
used. A Statistical Analysis Plan will be issued describing details of all the statistical methods 
and analysis to be applied to trial results. 
9.2. Sample Size Determination 
Sample size calculation was based on the paper of Seymour 1996 [3] concerning a 
randomized, double-blind, placebo-controlled study of treatment with placebo, paracetamol (500 
and 1000 mg) and ketoprofen (12.5 and 25 mg).  
The unadjusted AUC0-6h values for placebo and ketoprofen were about 263 and 173mmh-1, 
respectively. The corresponding SD were 106  mm h-1 (about 40% of the mean value for placebo 
AUC) and 121 mmh-1 (about 70% of the mean value for ketoprofen 25 mg AUC). 
The testing hypothesis for this trial is the superiority of ketroprofen versus placebo that in 
statistical term is: 
H0: mean of placebo ≥ mean of ketoprofen (no difference between treatments) 
H1: mean of placebo < mean of ketoprofen (clinically and statistically significant difference 
between the groups) ∆=90 mm h-1 
A total of 58 subjects (29 subjects per group) will be necessary to assess a difference of 90 
 mm h-1 between the groups with a power of 80%, α = 0.05, SD=121 mmh-1, and randomization 
rate of 1:1. Sample size calculation was performed using SAS 9.2 [4]. 
Assuming a drop-out rate of 15%, 70 subjects in total (35 subjects per group) should be 
enrolled. Considering the screen-failure rate of about 30%, up to 100 patients will be screened in 
the study.  
9.3. Randomization 
Subjects will be randomly assigned into one of the two equal groups at 1:1 ratio. 
Randomization will be conducted with the use of interactive web response system (IWRS). 
IWRS will assign the study drug kit number that should be dispensed to the patient. Unblinding 
of the study for the statistical analysis will be performed after the database lock. 
Patients’ enrollment to the study is competitive between clinical sites. 
9.4. Subject Population(s) for Analysis 
Disposition of all subjects will be determined prior to database lock and breaking the code.  
9.4.1. 
Intent-to-treat population 
The Intent-to-treat (ITT) population will include all randomized patients who receive at least 
one dose of study medication and have at least one post-baseline efficacy measurement; it will be 
based on the treatment randomized, regardless of the treatment actually received. The ITT will 
be used for all efficacy analyses. Subject will be summarized according to the treatment to which 
they were randomized. 
 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 54 of 63 
9.4.2. 
Safety population 
The Safety population is defined as all randomized subject who received at least one dose of 
study medication. The Safety population will therefore be identical to the ITT population if all 
randomized subject receive at least one dose of study medication. The Safety population will be 
used to present all safety summaries, by actual treatment received. 
9.4.3. 
Per-protocol population 
ITT population patients comply with the per-protocol population if they complete the study 
treatment period, have all assessments for the primary efficacy analysis and considered 
compliant. The patients are compliant if they do not have any major protocol violations in the 
course of the study. Major protocol violations will be described in details in the Statistical 
Analysis Plan and identified prior to data-base lock. 
9.4.4. 
Handling of missing data 
Considering that the primary variable AUC0-6h is derived from pain intensity VAS 
measurements, analyses on primary and secondary variables with substitution of missing data, 
using the last observation carry forward (LOCF) methodology, has been considered in order to 
avoid bias in the inferential testing of treatment effect.  
The sensitivity analysis will be done using the multiple imputation method for missing data. 
According to ICH-E9, definition of methods will be refined in the Statistical Analysis plan 
during the masked data review. 
Substitution of missing data will be applied only on all patients that have at least one VAS 
value post-baseline (patient compliant with ITT population definition). In the SAP will be 
reported the details concerning the methodology that will be applied. 
9.5. Demographics and baseline characteristics  
Demographics and baseline characteristics will be presented for all subjects in the safety 
population, by treatment group and summarized using descriptive statistics. 
9.6. Efficacy analyses 
9.6.1. 
Analysis of the primary efficacy endpoints 
Primary variable will be the AUC0-6h of pain intensity profile between time 0 (baseline value 
of VAS) and 6 hours post-treatment.  
AUC0-6h analysis will be based on actual rather than scheduled timings and will be calculated 
using the trapezoidal rule. If the actual time is not recorded, the scheduled time will be used 
instead. LOCF approach will be applied as described in Section 9.4.4. 
Treatment AUCs will be compared by means of Student’s t-test for independent data. Null 
hypothesis (H0) that OKITASK® is no different from Placebo will be rejected and alternative 
hypothesis (H1) that OKITASK® is superior to Placebo will be accepted if mean AUC0-6h 
(OKITASK®) is less than mean AUC0-6h (Placebo) and p < 0.05. 
9.6.2. 
Analyses of the secondary efficacy endpoints 
Pain profile – Pain intensity profile will be analyzed using Analysis of Variance (ANOVA) 
for repeated measurements. The model will include fixed effect terms for clinical site, time point 
and treatment. Time point will be specified as a repeated measurement. In order to select an 
appropriate matrix for the observations within each subject, 3 models will be fitted using the 
compound symmetry, Huynh-Feldt and unstructured structures. The matrix for the final model 
will be selected using Akaike’s Information Criterion where the lowest value indicates the best 
fit. The importance of the treatment-by-site interaction will be investigated but if the term is not 
significant at the 10% level, it will be excluded from the final model. The adjusted least squares 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 55 of 63 
means will be estimated for each combination of time point and treatment. The estimated 
treatment difference between OKITASK® and placebo at each time point will be presented 
together with the corresponding 95% confidence interval.   
Pain relief – Pain relief will be analyzed using Analysis of Variance (ANOVA) for repeated 
measurements. The model will include fixed effect terms for site, time point and treatment. Time 
point will be specified as a repeated measurement. In order to select an appropriate matrix for the 
observations within each subject, 3 models will be fitted using the compound symmetry, Huynh-
Feldt and unstructured structures. The matrix for the final model will be selected using Akaike’s 
Information Criterion where the lowest value indicates the best fit. The importance of the 
treatment-by-site interaction will be investigated but if the term is not significant at the 10% 
level, it will be excluded from the final model. The adjusted least squares means will be 
estimated for each combination of time point and treatment. The estimated treatment difference 
between OKITASK® and placebo at each time point will be presented together with the 
corresponding 95% confidence interval. 
Time to first perceptible relief (TFPR) – Kaplan-Meier curve and Log rank test will be 
used to describe and test treatment profile differences. 
Time to meaningful pain relief (TMPR) – Kaplan-Meier curve and Log rank test will be 
used to describe and test treatment profile differences. 
 Time to REMD – Time to rescue medication will be calculated for each subject and 
presented using only median value. If the number of subjects will be adequate Kaplan-Meier 
curve and Log rank test will be used to describe and test treatment profile differences. 
Patient’s overall assessment – Cochran-Mantel-Haenzel test will be applied in order to test 
differences between treatments response.  
9.7. Safety analyses 
Oral cavity examination – Data will be presented with the appropriate descriptive statistics 
at each time point by treatment group. 
Vital signs – Vital signs (sitting blood pressure, pulse, and respiratory rate) will be 
presented with the appropriate descriptive statistics at each time point by treatment group. 
Weight and height will be presented with the appropriate descriptive statistics by treatment 
groups. 
Adverse Events 
A summary of treatment-emergent AEs (TEAEs) reported after dosing, including the total 
number of AEs reported, the number and percentage of subjects reporting at least one AE, the 
number and percentage of subjects reporting at least one severe AE, the number and percentage 
of subjects withdrawing prematurely due to an AE, the number and percentage of subjects with 
at least one SAE and the number and percentage of deaths, will be presented by treatment. In 
addition, a summary of the event by each category of drug relationship will be presented for AEs 
and also for SAE.  
A breakdown of the number and percentage of subjects reporting each AE, categorized by 
System Organ Class (SOC) and preferred term (PT) coded according to the MedDRA dictionary 
(most updated version, available at the end of the study), will be presented. Note that counting 
will be of subjects not events and subjects are only counted once within each PT. 
A further tabulation of these data, broken down by relationship to study drug, will be 
presented by SOC and PT. Relationship to study drug is categorized as recorded on the eCRF.  
A summary of events reported, broken down by severity (mild, moderate, severe), will also 
be provided by SOC and PT.  


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 56 of 63 
A summary of AE leading to early discontinuation will be provided, grouped by SOC and 
PT. 
All adverse events recorded on the eCRF will be listed.  
Serious Adverse Events 
A breakdown of the number and percentage of subjects reporting each SAE after dosing, 
categorized by SOC and PT coded according to the MedDRA dictionary, will be presented.  
A further tabulation of these data, broken down by relationship to study drug, will be 
presented by SOC and PT. 
A summary of SAEs reported, broken down by severity (mild, moderate, severe), will also 
be provided by SOC and PT. 
A summary of SAEs leading to early discontinuation will be provided, grouped by SOC and 
PT. 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 57 of 63 
10. 
ADMINISTRATIVE PROCEDURES 
10.1. 
Legal Aspects 
The names of all subjects should be kept in strict confidence. Subject identification is carried 
out using the assigned number and the birth date. Subjects should be informed that any 
information held by the study site, the Sponsor or its representatives will be stored in strict 
confidentiality in accordance with regulatory requirements. 
10.2. Investigator Responsibilities 
The Investigator should conduct the clinical trial in accordance with the protocol, Guidances 
on Good Clinical Practice of the International Conference on Harmonization (ICH GCP E6 (R2)) 
and Eurasian Economic Union (EAEU), the principles laid down in the Declaration of Helsinki, 
and in accordance with applicable laws and regulations. 
The Investigator should permit monitoring, auditing and inspections at the study site, and 
provide the direct access to all study-related materials to the Sponsor or its representatives, 
Independent Ethics Committee and regulatory authorities at any time.  
The Investigator should perform supervision of any individual and/or third party involved in 
clinical trial and implement procedures to ensure integrity of trial related duties and functions 
performed and data generated. 
The Investigator should keep all signed informed consent forms in original, as well as the 
complete list of trial participants including full names, addresses and telephone numbers, so that 
they could be identified later, if necessary. These documents shall not be copied for transmission 
to the Sponsor or its representatives. The Investigator is obliged to ensure the integrity of study 
materials, including source documentation, electronic copies of the eCase Report Form (as PDF 
file) and the Investigator’s File for at least 15 years after the study completion or until specified 
by the Sponsor. The Investigator is obliged to ensure the source data are attributable, legible, 
contemporaneous, original, accurate and complete. 
In any case written authorization by Dompé is necessary before documentation destruction 
by Investigator/Institution.  
10.3. 
Monitoring procedures 
 The Principal Investigator should provide the direct access to all source documents, eCRF 
and Investigator’s File to the Sponsor’s delegates, as well as IEC and regulatory authorities 
representatives. The source documentation includes the original documents, data and records 
(e.g., hospital records, clinical charts, notes, diaries, questionnaires, IP accountability logs, 
recorded data from automatic devices, verified and certified copies or discharge records, 
photographic negatives, microfilms or magnetic media, x-rays, and any other records related to 
the subject and used in the clinical trial). 
Monitoring will be conducted by IPHARMA as per delegation in accordance with the 
IPHARMA SOPs and a study-specific Monitoring Plan. Besides the routine monitoring visits, 
the sponsor could decide to conduct co-monitoring visits at sites in agreement with IPHARMA. 
10.4. 
eCRFs for data recording 
The Investigator should transfer the clinical study data from the source documents to the 
eCRF in the amount required. The guidelines on eCRF completion are to be learned at the 
Investigator’s meeting and/or the initiation visit. If the Principal Investigator delegates the e-CRF 
completion to other employees of the study site, their names, positions, initials and signatures 
must be filled in the Delegation list and provided to the Sponsor or its representative.  
All changes made to eCRF must have an audit trail, which means storing the data both with 
and without corrections, along with the reason for correction, the date and identification of the 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 58 of 63 
person that made corrections. The completed eCRF must be signed by the Principal Investigator 
electronically.  
10.5. 
Record keeping 
The source documentation as well as electronic copies of e-CRF and the Investigator’s File 
should be kept at the study site or at a special repository with restricted access for at least 
15years after the study completion or until specified by the Sponsor. The Sponsor shall be 
informed in case of handing the documents over to another person or institution.  In any case 
written authorization by Dompé is necessary before documentation destruction by 
Investigator/Institution.  
The study-related materials are to be stored by the Sponsor and its representatives in 
accordance with regulatory requirements.  
10.6. 
Ethical aspects 
10.6.1. 
Independent Ethics Committee 
Prior to the clinical study initiation, all study sites should obtain the written approvals from 
Independent Ethics Committees (IEC) in accordance with the Guidelines on Good Clinical 
Practice of the International Conference on Harmonization (ICH GCP E6 (R2)) and Eurasian 
Economic Union (EAEU), the principles laid down in the Declaration of Helsinki, and in 
accordance with applicable laws and regulations of the Russian Federation. The following 
documents are be provided to the IEC: the Protocol with amendments, the patient information 
leaflet and the informed consent form, written materials to be provided to the patients, the 
Investigator’s Brochure, information on the study drug safety, the information on payments and 
compensations to be received by the subjects, Investigator CVs and other documents upon 
request. 
The list of IEC members and the statement of compliance with the principles of Good 
Clinical Practice and regulatory requirements shall be provided to the Sponsor. 
10.6.2. 
Ethical considerations 
The procedures described in the clinical study Protocol related to its implementation, 
evaluation and results documentation are designed to ensure that the Sponsor and the 
Investigator comply with the Guidelines on Good Clinical Practice of the International 
Conference on Harmonization (ICH GCP E6 (R2)) and Eurasian Economic Union (EAEU). This 
clinical study will also be conducted in accordance with applicable laws and regulations. This 
includes the possibility of auditing by the Sponsor representatives and/or regulatory authorities. 
The Investigator should permit monitoring, auditing and inspections at the study site, and 
provide the direct access to all study-related materials to the Sponsor or its representatives, 
Independent Ethics Committee and regulatory authorities at any time.  
10.6.3. 
Informed Consent 
Prior to the clinical study initiation, the Investigator must obtain the written approval of the 
IEC for the Patient Information Leaflet and the Informed Consent Form and any other written 
materials to be provided to the patients. The written approval of the IEC and the approved 
documents should be kept in the Investigator’s File. 
In obtaining the informed consent, the Investigator should comply with the Guidelines on 
Good Clinical Practice of the International Conference on Harmonization (ICH GCP E6 (R2)) 
and Eurasian Economic Union (EAEU), the principles laid down in the Declaration of Helsinki, 
and in accordance with applicable laws and regulations of the Russian Federation. The informed 
consent form must be dated and personally signed by the subject prior to the start of any study 
procedures.  


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 59 of 63 
The process of obtaining the informed consent should be described in details in the source 
documentation, including the subject’s consent to participate in this clinical study and the date of 
signing the informed consent form. 
10.7. 
Financing 
The study is conducted and fully sponsored by Dompé farmaceutici s.p.a. (Italy). All 
expenses associated with the study conduct, including state fees, insurance and payments to the 
study sites, Investigators and third parties involved in the study management, as well as the study 
drug and other study materials supply, are covered by Dompé farmaceutici s.p.a. as described in 
the contract between IPHARMA and Dompé farmaceutici s.p.a.  
Participation in the study does not require any financial expenses from the patients. All 
study procedures, including visits to the site, laboratory and instrumental examinations, will be 
free of charge. Participation in this study does not suggest payments to patients.  
The life and health of patients taking part in this clinical study will be insured according to 
the legislation of the Russian Federation (article 44 of the Federal Law on Drugs Circulation No 
61-FZ of April 12, 2010 and other regulatory requirements in force). After signing the informed 
Consent Form, patients will receive a health insurance certificate for the trial subjects. 
10.8. 
Publication Policy 
Both the complete and the partial results of the study carried out under this Protocol, and any 
other information provided by the Sponsor for the purposes of the study conduct, shall not be 
published or passed on to any third party without the consent of the study Sponsor. Any 
Investigator involved with this study is obligated to provide the Sponsor with complete test 
results and all data derived from the study. 
 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 60 of 63 
11. 
REFERENCES 
1. Veys EM. 20 Years' Experience with Ketoprofen. Scand J Rheumatol 1991; Suppl. 90: 3-
44. 
2.  Singla NK, Desjardins PJ, Chang PD. A comparison of the clinical and experimental 
characteristics of four acute surgical pain models: dental extraction, bunionectomy, joint 
replacement, and soft tissue surgery. Pain. 2014 Mar;155(3):441-56 
3. Seymour R A, Kelly P J, Hawkesford J E. The efficacy of ketoprofen and paracetamol 
(acetaminophen) in postoperative pain after third molar surgery. Br J Clin Pharmacol 
1996; 41: 581–585. 
4. SAS 9.2 http://support.sas.com/documentation/92/ 
5. MeDRA. https://www.meddra.org/ 
6. Grichnik K P, FERRANTE F M.  The Difference between Acute and Chronic Pain The E 
Mount Sinai Journal of Medicine 1991, 58:3 217-219 
7. Kantor TG. A Review of Its Pharmacologic and Clinical Properties. Pharmacotherapy 
1986; 6(3): 93-103. 
8. Martindale: 
the 
Complete 
Drug 
Reference: 
Ketoprofen. 
Available 
at: 
http://www.pharmpress.com/product/MC_MART/martindale-the-complete-drug-
reference Accessed 13 July 2015. 
9. KSL0112 
(CRO-PK-11-262) 
Two-way 
crossover, 
randomised, 
single 
dose 
bioequivalence phase I study of ketoprofen lysine salt as orodispersible granules (40 mg 
administered without water) versus ketoprofen lysine salt as granules for oral solution (80 
mg bipartite sachet, half sachet) after oral administration to healthy volunteers of both 
sexes. - 30 April 2012. 
10. Panerai A E, Lanata L, Ferrari M, Bagnasco M. A new ketoprofen lysine salt 
formulation: 40 mg orodispersible granules Trends in Medicine 2012 October, 12:159-
167. 
11. RBM 930475. Single dose toxicity study in mice treated by oral route with Ketoprofen 
lysine salt, S-Ketoprofen Lysine salt, R-Ketoprofen Lysine salt and Ketoprofen. RBM, 
Colleretto Giacosa (TO), ltaly, Ju1y 7, 1994. 
12. RBM 930473. Single dose toxicity study in rats treated by oral route with Ketoprofen 
lysine salt, S-Ketoprofen Lysine salt, R-Ketoprofene Lysine salt and Ketoprofen. RBM, 
Colleretto Giacosa (TO), ltaly, June 23, 1994. 
13. RBM 930476. Single dose toxicity study in mice treated by intraperitoneal route with 
Ketoprofen lysine salt, S-Ketoprofen Lysine salt, R-Ketoprofen Lysine salt and 
Ketoprofen. RBM, Colleretto Giacosa (TO), ltaly, July 7, 1994 
14. RBM 930474. Single dose toxicity study in rats treated by intraperitoneal route with 
Ketoprofen lysine salt, S-Ketoprofen Lysine salt, R-Ketoprofen Lysine salt and 
Ketoprofen. RBM, Colleretto Giacosa (TO), ltaly, June 23, 1994. 
15. RBM 930477 - KLS, S-ketoprofen Lysine salt, R-ketoprofen Lysine salt and ketoprofen. 
2-week toxicity studies in rats treated by oral route. RBM, Colleretto Giacosa (TO), ltaly, 
July 21, 1994. 
16. RBM 910102. 13-week repeated dose toxicity study in Sprague Dawley Crl:CD (SD) BR 
rats treated with the test article Ketoprofen lysine salt administered by oral route at the 
doses of 0, 2.5, 7.5 and 15 mg/kg/day followed by a 6-week recovery period. RBM, 
Colleretto Giacosa (TO), ltaly, March 2,1993 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 61 of 63 
17. DOM/007/AKL - Repeat dose dermal toxicity to rats. A l3-week study. Life Science 
Research Israel Ltd., Israel, Januray 7, 1991. 
18. Cimini A, Brandolini L, Gentile R, Cristiano L, et al. Gastroprotective Effects of Lysine 
Salification of Ketoprefen in Ethanol-Injured Gastric Mucosa. J Cell Physiol. 2015 230: 
813-820 
19. DOM/008/AKL - Repeat dose dermal toxicity to rabbits. A l3-week study. Life Science 
Research Israel Ltd., Israel, Januray 6, 1991. 
20. RBM 930478 - KLS, S-ketoprofen Lysine salt, R-ketoprofen Lysine salt and ketoprofen. 
Dose Range finding study by oral route in dogs - RBM, Colleretto Giacosa (TO), ltaly, 
July 20, 1994. 
21. RBM 880004. 13-week repeated dose toxicity study in marmosets treated with the test 
article Ketoprofen lysine salt administered by oral route at the doses of 0, 2.5, 7.5 and 15 
mg/kg/day followed by a 6-week recovery period. RBM, Colleretto Giacosa (TO), ltaly, 
14 April 1989. 
22. RBM 880006. Ketoprofen lysine salt. Ames test. RBM, Colleretto Giacosa (TO), ltaly, 
February 29, 1988. 
23. RBM 890666. Ketoprofen lysine salt. Chromosome aberrations in human lymphocytes. 
RBM, Colleretto Giacosa (TO), ltaly, May 26, 1990. 
24. RBM 880007. Ketoprofen lysine salt. Gene conversion test in S. cerevisiae D4. RBM, 
Colleretto Giacosa (TO), ltaly, March 30, 1988. 
25. RBM 920773. Ketoprofen lysine salt. Unscheduled DNA synthesis in cultured HeLa 
cells. RBM, Colleretto Giacosa (TO), ltaly, Febbruary 16, 1993. 
26. RBM 880008. Ketoprofen lysine salt. Micronucleus test in rat bone marrow. RBM, 
Colleretto Giacosa (TO), ltaly, April 18, 1988 
27. RBM 880005. Ketoprofen lysine salt. Preliminary teratogenesis study by oral route in 
rabbits. RBM, Colleretto Giacosa (TO), ltaly, December 21, 1989. 
28. RBM 910272 - 4-week toxicity study in rabbis by vaginal route. RBM, Colleretto 
Giacosa (TO), ltaly, November 14, 1991. 
29. Sarzi-Puttini P, Atzeni F, Lanata L et al. Pain and ketoprofen: what is its role in clinical 
practice? Reumatismo, 2010; 62(3): 172-188. 
30. Geisslinger G,  Menzel S, Wissel K, K. Brune K. Pharmacokinetics of ketoprofen 
enantiomers after different doses of the racemate. Br J Clin Pharmacol 1995; 40: 73-75 
31. Bannwarth B, Lapicque F, Netter P, Monot C, Tamisier JN, Thomas P, Royer RJ. The 
effect of food on the systemic availability of ketoprofen. Eur J Clin Pharmacol. 
1988;33(6):643-5. 
32. Martindale: 
the 
Complete 
Drug 
Reference: 
Ketoprofen. 
Available 
at: 
http://www.pharmpress.com/product/MC_MART/martindale-the-complete-drug-
reference Accessed 13 July 2015. 
33. Netter P, Lapicque F, Bannwarth B, Tamisier JN, et al. Diffusion of Intramuscular 
Ketoprofen Into the Cerebrospinal Fluid. Eur J Clin Pharmacol. 1985; 29:319-21. 
34. Advenier C, Roux A, Gobert C et al. Pharmacokinetics of ketoprofen in the elderly. Br J 
Clin Pharmacol 1983; 16: 65-70. 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 62 of 63 
35. Skeith KJ, Dasgupta M, Lange R, Jamali F. The influence of renal function on the 
pharmacokinetics of unchanged and acyl-glucuroconjugated ketoprofen enantiomers after 
50 and 100 mg racemic ketoprofen. Br J Clin Pharmacol 1996; 42: 163–169. 
36. Stafanger G, Larsen HW, Hansen H, Sorensen K. Pharmacokinetics of ketoprofen in 
patients with chronic renal failure. Scand J Rheumatology 1981; 10: 189-192. 
37. Vallés J, Artigas J R, Bertolotti M, Crea3 A, Müller F, Paredes I, Capriati A Single and 
Repeated Dose Pharmacokinetics of Dexketoprofen Trometamol in Young and Elderly 
Subjects. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2006, 28(Suppl. A): 13-19. 
38. Upton, RA, Buskin, JN, Williams, RL, Holford, NHG, Riegelman, S. Negligible 
excretion of unchanged ketoprofen, naproxen and probenecid in urine, J Pharm Sci 1980 
69: 1254-1257. 
39. Dawood, M.Y. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and reproduction. Am. J. Obstet. 
Gynecol., 1993, 169, 1255-1265. 
40. Van der Weiden, R.M.; Helmerhorst, F.M.; Keirse, M.J. Influence of prostaglandins and 
platelet activating factor on implantation. Hum. Reprod., 1991, 6, 436-442 
41. Van der Weiden, R.M.; Helmerhorst, F.M.; Keirse, M.J. Prostanoid excretion in incipient 
singleton and twin pregnancies. Am. J. Obstet. Gynecol., 1996, 174, 1614-1617. 
42. Van der Weiden, R.M.; Wouters, J.M. Infertility may sometimes be associated with 
nonsteroidal anti-inflammatory drug consumption. Br. J. Rheumatol., 1997, 36, 605. 
43. Siu, S.S.; Yeung, J.H.; Lau, T.K. An in-vivo study on placental transfer of naproxen in 
early human pregnancy. Hum. Reprod., 2002, 17, 1056-1059. 
44. Antonucci R, Zaffanello M, Puxeddu E, Porcella A et al. Use of Non-steroidal 
Antiinflammatory Drugs in Pregnancy: Impact on the Fetus and Newborn. Curr Drug 
Metab. 2012; 13(4):474-90. 
45. Ofori, B.; Oraichi, D.; Blais, L.; Rey, E.; Bérard, A. Risk of congenital anomalies in 
pregnant users of non-steroidal anti-inflammatory drugs: A nested case-control study. 
Birth Defects Res. B. Dev. Reprod. Toxicol., 2006, 77(4), 268-279. 
46. Ericson A, Källén BA. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in early pregnancy. Reprod. 
Toxicol. 2001 Jul-Aug; 15(4):371-5 2001. 
47. Dollery C, ed. Therapeutic Drugs. Second Edition. Churchill Livingstone. Edinburgh 
1999. 
48. Becker J C, Domschke W, Pohle T. Current approaches to prevent NSAID-induced 
gastropathy – COX selectivity and beyond Br J Clin Pharmacol 58:6 587–600 587. 
49. PhVWP EMEA/12148/04/Final: Wording of the Summaries of Products Characteristics 
of Acetylsalicylic acid and Non-Steroidal Anti-inflammatory Drugs with regard to Use 
during Pregnancy and Risk of Miscarriage and Congenital Malformations 
50. INVESTIGATOR’S BROCHURE -Ketoprofen L-lysine Salt 40 mg granules - Version 
No. 3 FINAL - 29 August 2017 
 
 


Study drug OKITASK® 
 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Study protocol KSL0117 Final version 1.0 
 
September 26, 2017 (As amended on January 25, 2018) 
CONFIDENTIAL  
 
Page 63 of 63 
12. 
APPENDIX 
12.1. Visual analogue scale “Pain intensity” 
Please put a mark on the below scale based on the current intensity of your pain symptoms. 
12.2. Visual analogue scale “Pain relief” 
Please put a mark on the below scale based on the current relief of your pain symptoms. 
NB: Please use only VAS provided by IPHARMA and avoid to perform any copy of the form.  
 
In case you need to perform a reproduction of the form (for any reason) before using it you must 
verify the length of the VAS: the line must be 100 mm. 
 
12.3. Patient’s overall assessment (5-point scale) 
Considering all the ways that the pain affects you, how well are you doing? 
1 = very good 
2 = good 
3= satisfactory 
4 = poor 
5 = very poor 
☐ 
☐ 
☐ 
☐ 
☐ 
 
 
 
No pain 
Worst pain  
imaginable 
 
 
No relief 
Maximum relief 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 1 из 76 
ПРОТОКОЛ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ 
KSL0117 
Наименование 
исследования: 
Многоцентровое, 
двойное-слепое, 
рандомизированное 
исследование 
в 
параллельных 
группах 
оценки 
эффективности и переносимости однократного приема 
гранул кетопрофена лизиновой соли 40 мг в сравнении с 
Плацебо у мужчин и женщин с острым болевым синдромом 
после удаления моляров  
 
Номер исследования: KSL0117 
Фаза разработки: 
III 
Исследуемый 
препарат: 
OKITASK® гранулы по 40 мг для перорального приема 
Исследуемое 
показание к 
применению: 
Острый болевой синдром после удаления моляров 
 
 
Спонсор: 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Контактное лицо и 
адрес: 
Mauro P. Ferrari 
Via Santa Lucia, 6 
20122 Milano, Italy 
Телефон +39 02 58383271 
Оригинальная 
версия и дата: 
Основная версия 
 
 
 
Финальная Версия 1.0 – 26 сентября 2017 (в редакции от 25 
января 2018 года) 
В случае несоответствия между Русской и Английской 
версиями, Английская версия протокола является основной. 
Заявление о конфиденциальности 
Настоящий документ является конфиденциальной информацией, принадлежащей компании 
«Dompé farmaceutici s.p.a». Запрещается прямая или непрямая публикация, передача или иное 
раскрытие содержимого этого документа, равно как и передача любой части этого документа 
третьим лицам. Разрешается использовать данный документ только в тех целях, для которых он был 
предоставлен. Информацию из него можно раскрывать только после получения письменного 
разрешения от компании «Dompé farmaceutici s.p.a», или представителям соответствующих 
регуляторных органов, или по судебному решению. О любом случае раскрытия информации из этого 
документа, как разрешенном, так и не разрешенном, необходимо незамедлительно сообщить в 
компанию «Dompé farmaceutici s.p.a». 
 
 
 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 2 из 76 
СТРАНИЦА ОДОБРЕНИЯ ПРОТОКОЛА 
 
СПОНСОР: Dompé farmaceutici s.p.a». 
Подпись: _________________________________ 
Имя и должность: Marcello Allegretti, ChemD 
Директор по науке  
 
 
Дата: ____________________ 
Подпись: _________________________________ 
Имя и должность: Mauro P. Ferrari, PharmD 
Менеджер разработки клинических 
исследований ранних фаз 
Дата: ____________________ 
Подпись: _________________________________ 
Имя и должность: Luigi Lanata, MD 
Медицинский директор 
 
 
Дата: ____________________ 
 
КИО: ООО «ИФАРМА» 
Подпись _______________________________ 
Имя и должность: Наталья Востокова, PharmD. 
Исполнительный директор, ООО ИФАРМА 
 
 
 
Дата _____________________ 
Подпись _______________________________ 
Имя и должность: Юлия Трахтенберг, к.м.н. 
Медицинский директор, ООО ИФАРМА 
Дата _____________________ 
 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 3 из 76 
ЗАЯВЛЕНИЕ ГЛАВНОГО ИССЛЕДОВАТЕЛЯ 
 
ПОЛНОЕ ИМЯ: 
Я, нижеподписавшийся, подтверждаю, что я прочел этот протокол исследования и 
понял 
его. 
Я 
согласен 
следовать 
требованиям 
протокола 
исследования 
"Многоцентровое, двойное-слепое, рандомизированное исследование в параллельных 
группах оценки эффективности и переносимости однократного приема гранул 
кетопрофена лизиновой соли 40 мг в сравнении с Плацебо у мужчин и женщин с 
острым болевым синдромом после удаления моляров". 
Я буду проводить это исследование в соответствии с требованиями стандарта 
Надлежащей клинической практики Международной конференции по гармонизации 
(Good Clinical Practice Guidelines of International Conference on Harmonization, ICH GCP) 
и Евразийского Экономического Союза (ЕАЭС), а также с принципами, указанными в 
Хельсинкской декларации и действующими законами Российской федерации. 
Дата: 
 
Подпись: 
 
 
 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 4 из 76 
КОНТАКТНЫЕ ДАННЫЕ 
СПОНСОР 
ИССЛЕДОВАНИЯ 
Компания "Dompe farmaceutici s.p.a." 
Via Santa Lucia, 20122 Milano, Italy  
Mauro P. Ferrari 
 
Менеджер разработки клинических исследований 
ранних фаз 
Телефон +39 02 58383271 
Электронная почта: mauro.ferrari@dompe.com 
Luigi Lanata 
Медицинский директор 
Телефон +39 02 58383473 
Электронная почта: luigi.lanata@dompe.com 
Laura Boga 
Старший менеджер по безопасности – безопасность 
препарата 
Телефон +39 02 58383568 
Факс +39 02 36026913 
Электронная почта: laura.boga@dompe.com 
Адрес электронной почты для отчетов по СНЯ: 
farmacovigilanza@dompe.com 
Подача отчетов по СНЯ/ 
случаям беременности 
Dompé Drug Safety 
Факс +39 02 36026913 
Электронная почта: farmacovigilanza@dompe.com 
КОНТРАКТНАЯ 
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ 
ОРГАНИЗАЦИЯ 
(МОНИТОРИНГ, 
МЕДИЦИНСКИЙ 
МОНИТОРИНГ) 
ООО ИФАРМА 
143026, Россия, г. Москва 
Инновационный центр "Сколково" 
Улица Нобеля, дом 7 
Наталья Востокова 
Исполнительный Директор 
Телефон: +7 (495) 276-11-43 
Факс: +7 (495) 276-11-47 
Электронная почта: nv@ipharma.ru 
Юлия Трахтенберг 
Медицинский директор 
Телефон: +7 (495) 276-11-43 
Факс: +7 (495) 276-11-47 
Электронная почта: jat@ipharma.ru  
Виктория Яворская 
Медицинский советник 
Телефон: +7 (495) 276-11-43 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 5 из 76 
Факс: +7 (495) 276-11-47 
Электронная почта: yvv@ipharma.ru  
Валерий Поддубный 
 
Менеджер проекта 
Телефон: +7 (495) 276-11-43 
Факс: +7 (495) 276-11-47 
Электронная почта: vap@ipharma.ru  
Регистрация СНЯ/ случаев 
беременности (24 часа в 
сутки) 
Медицинский отдел компании "ИФАРМА" 
Факс: +7 (495) 276-11-47 
Электронная почта: SАE@ipharma.ru  
ОБРАБОТКА ДАННЫХ, 
БИОСТАТИСТИКА 
ООО "КейСтат" 
214000, Россия, г. Смоленск 
ул 2-я линия Красноармейской слободы, д. 3 
Дмитрий Хамцов 
Биостатистика и общее управление 
Телефон: +7 (915) 644-47-13 
Электронная почта: 
dmitry.khamtsov@keystatsolutions.com  
ЦЕНТРАЛЬНАЯ 
ЛАБОРАТОРИЯ 
Не применимо 
ЛОКАЛЬНЫЙ СКЛАД 
VORTEX CLINICAL SERVICES 
143405, Россия, Московская область, 
Красногорский район, деревня Гольево, 
Центральная ул., д. 3 
Владимир Нестерин 
Руководитель отдела контроля качества 
Телефон: + 7 (495) 785-65-78 
Телефон: + 7 (495) 783-76-53 
Электронная почта: Vladimir.Nesterin@vortexcs.com  
КЛИНИЧЕСКИЕ 
ЦЕНТРЫ 
В соответствии с утвержденным списком клинических 
центров 
 
 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 6 из 76 
СИНОПСИС 
Спонсор исследования: компания "Dompé farmaceutici s.p.a.", Италия 
Исследуемый препарат: ОКИТАСК® гранулы по 40 мг 
Действующее вещество: кетопрофена лизиновая соль 40 мг 
Наименование 
исследования: 
Многоцентровое, 
двойное-слепое, 
рандомизированное исследование в параллельных группах оценки эффективности и 
переносимости однократного приема гранул кетопрофена лизиновой соли 40 мг в 
сравнении с Плацебо у мужчин и женщин с острым болевым синдромом после 
удаления моляров.  
Номер исследования: KSL0117 
Фаза разработки: III 
Основная цель: 
Основной целью данного исследования является оценка эффективности препарата 
ОКИТАСК® в гранулах по 40 мг в сравнении с плацебо у пациентов с острым болевым 
синдромом после удаления одного моляра, проводимая путем сравнения AUC0-6ч 
профиля боли после терапии, измеряемой с помощью визуально-аналоговой шкалы. 
Дополнительные цели: 
Оценка следующих параметров эффективности и безопасности препарата 
ОКИТАСК® в гранулах по 40 мг в сравнении с плацебо у пациентов с острой болью 
после удаления одного моляра: 
 Профиль боли в зависимости от времени и профиль снижения интенсивности 
боли с течением времени по результатам заполнения визуально-аналоговой 
шкалы 
 Время до первого ощутимого снижения интенсивности боли (ВПСБ) и время до 
значительного снижения интенсивности боли (ВЗСБ) 
 Доля пациентов, которым требуется терапия спасения (обезболивание) и время 
до приема терапии спасения 
 Общая оценка, проведенная самими пациентами 
 Частота нежелательных явлений (НЯ) 
Общая информация: 
Компания "Dompé farmaceutici s.p.a." планирует зарегистрировать в России 
препарат ОКИТАСК® в гранулах по 40 мг, который является новой лекарственной 
формой лизиновой соли кетопрофена. 
Кетопрофен является высокоактивным нестероидным противовоспалительным 
препаратом, относящимся к группе производных пропионовой кислоты. Кетопрофен 
применяется в стандартной клинической практике с 1973 года, в настоящее время 
является 
одним 
из 
наиболее 
широко 
применяемых 
нестероидных 
противовоспалительных препаратов и считается эффективным противовоспалительным 
средством с хорошей переносимостью. Получение аминокислотных солей кетопрофена 
значительно повысило его растворимость в воде, что позволило разработать жидкие 
лекарственные формы кетопрофена для перорального приема и позволило получить три 
основных клинических преимущества: 1) более быстрое всасывание из желудочно-
кишечного тракта (ЖКТ) по сравнению с исходным веществом; 2) более быстрое 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 7 из 76 
противовоспалительное и обезболивающее действие; 3) более кратковременное 
пребывание активного вещества в желудке и, следовательно, более низкий потенциал 
раздражающего действия и/или эффектов, приводящих к возникновению язв [11]. 
Лизиновая соль кетопрофена в форме гранул для приготовления раствора для 
перорального приема (OKi® в пакетиках по 80 мг, содержащих 80 мг лизиновой соли 
кетопрофена в сдвоенном пакетике, по 40 мг лизиновой соли кетопрофена в каждой из 
частей) уже зарегистрирована и продается компанией Dompé в Италии с 1994 года, а в 
России с 1998 года в качестве средства для кратковременного лечения симптомов 
воспалительных состояний, сопровождающихся болью. 
В ходе настоящего исследования планируется провести оценку эффективности и 
безопасности препарата ОКИТАСК® в гранулах по 40 мг в сравнении с плацебо у 
пациентов с острым болевым синдромом после удаления одного моляра. 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 8 из 76 
Дизайн исследования: 
Данное 
исследование 
является 
многоцентровым, 
двойным 
слепым, 
рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием в параллельных группах 
пациентов, которое проводится с целью оценки эффективности и безопасности 
препарата ОКИТАСК® в гранулах по 40 мг у пациентов с острым болевым синдромом 
после удаления моляра. Это исследование будет проводиться в 4-6 исследовательских 
центрах в России. Ожидается, что в него будет включено в совокупности 70 пациентов 
(по 35 в каждой группе). Набор пациентов в центрах является конкурентным. 
Исследование будет состоять из трех периодов: период скрининга, период 
исследуемой терапии и период наблюдения. 
В периоде скрининга после подписания информированного согласия у пациента 
будут 
в 
рамках 
определения 
критериев 
включения/невключения 
собраны 
демографические данные, медицинский анамнез и данные по сопутствующей 
лекарственной терапии, выполнен осмотр ротовой полости, проведены взвешивание и 
оценка показателей жизненных показателей, а кроме того, пациентам женского пола 
будет выполнен тест на беременность. Процедуры скрининга могут занять до 4 дней 
перед плановым удалением зуба, включая сам день, в который будет удален зуб. 
В День 1 пациенту будет выполнено удаление моляра в соответствии с 
показаниями, обусловленными состоянием зубов. Удаление зуба будет проведено с 
применением стандартной методики и методов обезболивания (рекомендованные типы 
анестезии представлены в Разделе 5.9 "Сопутствующая терапия и терапия спасения" 
данного протокола исследования). После этого пациент останется в исследовательском 
центре для лечения болевого синдрома в соответствии с протоколом исследования. 
Оценка интенсивности боли будет проводиться с применением визуально-
аналоговой шкалы (ВАШ) в течение 3 часов после процедуры удаления зуба. Кроме 
того, будет регистрироваться оценка, которую будет проводить сам пациент. Если 
интенсивность боли по визуально-аналоговой шкале будет выше 30 мм и потребуется 
обезболивание, то пациент будет рандомизирован в это исследование. 
При рандомизации пациенты распределяются в соотношении 1:1 в одну из двух 
групп: 
Группа 1. Терапия препаратом ОКИТАСК® в дозе 40 мг – 35 пациентов 
Группа 2. Терапия плацебо – 35 пациентов. 
До получения исследуемого препарата (момент времени 0') пациент проведет 
оценку боли по визуально-аналоговой шкале. 
Сразу же при приеме исследуемого препарата пациенты должны запустить два 
секундомера. Один из них должен быть остановлен сразу же, как только пациент 
почувствует заметное снижение боли, а второй – после того как пациент почувствует 
значительное снижение боли. 
Пациент будет оставаться в исследовательском центре в течение 6 часов после 
приема исследуемого препарата для оценки боли и нежелательных явлений. 
Интенсивность боли будет оцениваться по визуально-аналоговой шкале через 5 минут, 
10 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 60 минут (1 час), 90 минут (1,5 часа), 120 
минут (2 часа), 180 минут (3 часа), 240 минут (4 часа), 300 минут (5 часов) и 360 минут 
(6 часов) минут после приема препарата. 
Оценка снижения интенсивности боли будет проводиться по визуально-аналоговой 
шкале через 5 минут, 10 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 60 минут (1 час), 90 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 9 из 76 
минут (1,5 часа), 120 минут (2 часа), 180 минут (3 часа), 240 минут (4 часа), 300 минут 
(5 часов) и 360 минут (6 часов) минут после приема препарата. 
Пациенты должны указывать действительное время проведения оценки по 
визуально-аналоговой шкале. Отклонения от запланированных временных точек не 
будут считаться отклонениями от протокола исследования. Отклонением от протокола 
исследования будет считаться только пропуск оценок. 
Непосредственно перед тем, как пациент покинет исследовательский центр, ему 
предложат провести оценку своего состояния по шкале Общей оценки, проведенной 
самими пациентами. 
В День 3 (через 48 часов после применения исследуемого препарата) будет 
проведен телефонный разговор с пациентом для оценки нежелательных явлений. 
Любые серьезные нежелательные явления, о которых пациент спонтанно сообщит в 
течение 
30 
дней 
после 
приема 
исследуемого 
препарата, 
должны 
быть 
зарегистрированы. 
Если пациенту потребуется применение дополнительной лекарственной терапии в 
любое время в течение 6 часов после приема исследуемого препарата, то последняя 
оценка боли по визуально-аналоговой шкале и общая оценка лечения пациентом своего 
состояния по шкале Общей оценки, проведенной самими пациентами, должны быть 
выполнены перед получением препаратов терапии спасения (Раздел 7.3). 
Популяция пациентов: 
Взрослые пациенты мужского и женского пола, которым запланировано удаление 
моляра. 
Критерии включения и невключения: 
Критерии включения в исследование: 
1. Подписанная форма информированного согласия; 
2. Мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет (включительно); 
3. Лица, которым было выполнено удаление не ретинированного моляра в 
течение 3 часов до рандомизации; 
4. Лица с хорошим состоянием здоровья (понятие базируется на основе критериев 
безопасного применения амбулаторного обезболивания); 
5. Лица, которым в течение 3 часов после экстракции зуба требуется прием 
препарата для уменьшения боли (ВАШ ≥ 30 мм); 
6. Лица, которые согласны оставаться под наблюдением в течение до 9 часов 
после удаления зуба; 
7. Лица, способные заполнить 100-миллиметровую визуально-аналоговую шкалу 
и категориальную шкалу в течение периода наблюдения (около 9 часов); 
8. Полное понимание: способность понимать суть и цели исследования, включая 
возможные риски и побочные эффекты; способность сотрудничать с 
Исследователем и выполнять все требования исследования; 
9. Контрацепция (для женщин): женщины, способные к деторождению, должны 
использовать как минимум один надежный метод контрацепции из числа 
перечисленных ниже: 
a. гормональные пероральные, имплантируемые, трансдермальные или 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 10 из 76 
инъекционные контрацептивы; 
b. негормональное внутриматочное устройство (ВМУ), или женский 
презерватив 
со 
спермицидом, 
или 
контрацептивная 
губка 
со 
спермицидом, или диафрагма со спермицидом, или шеечный колпачок со 
спермицидом; 
или: 
c. мужчина половой партнер женщины должен быть согласен на 
использование мужского презерватива со спермицидом; 
d. половой партнер, которому была выполнена стерилизация. 
Критерии невключения: 
1. Лица, 
которым 
были 
выполнены: 
удаление 
ретинированного 
и 
дистопированного зуба, зубосохраняющие операции, апикальное перемещение 
лоскута/ вестибулопластика со свободным трансплантатом десны, взятым из 
твердого неба; 
2. Лица, которым в течение одной процедуры было удалено больше одного зуба; 
3. Лица, которым одновременно с удалением зуба была выполнена установка 
импланта; 
4. Аллергия: известная или предполагаемая гиперчувствительность к активным 
компонентам (кетопрофен и парацетамол, применяемый в качестве терапии 
спасения) и/или вспомогательным веществам в составе препарата; наличие в 
анамнезе гиперчувствительности к лекарственным препаратам (в особенности, 
к нестероидным противовоспалительным препаратом) или аллергических 
реакций в целом, которые, по мнению Исследователя, могут повлиять на 
результаты исследования; 
5. Заболевания: наличие в анамнезе значимых заболеваний почек, печени, 
сердечно-сосудистой 
системы, 
дыхательной 
системы 
(в 
том 
числе 
бронхиальной астмы), кожи, системы крови, органов внутренней секреции, 
желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей и половой системы, либо 
нервной системы или аутоиммунных заболеваний, которые могут повлиять на 
цели исследования; 
6. Лекарственные препараты: прием нестероидных противовоспалительных 
препаратов и других обезболивающих препаратов (в особенности, кетопрофена, 
парацетамола и ацетилсалициловой кислоты (АСК)), антигистаминных 
препаратов, седативных препаратов, в том числе растительных препаратов и 
биологически активных пищевых добавок в течение 48 часов до удаления зуба; 
7. Исследования других лекарственных препаратов: участие в исследовании 
любого другого препарата в течение 3 месяцев до начала скрининга (включая 
последнюю процедуру исследования); 
8. Алкогольная и наркотическая зависимость в анамнезе; 
9. Положительные результаты теста на беременность у женщин, способных к 
деторождению (включая женщин, находящихся в постменопаузе менее 2 лет). 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 11 из 76 
Дозировка исследуемого препарата и способ его применения: 
Действующее вещество: Кетопрофена лизиновая соль (КЛС) 
Клинико-фармацевтический 
класс: 
противовоспалительные 
и 
противоревматические препараты, нестероидные (код АТХ: М01АЕ03). 
Лекарственная форма: гранулы кетопрофена лизиновой соли по 40 мг 
(соответствует 25 мг кетопрофена) 
Применение препарата: 1 пакетик – 40 мг – однократно 
Условия хранения: хранить при температуре не выше + 25°C 
Производитель: компания "Dompé farmaceutici s.p.a." (Италия) 
Повторная упаковка (первичная и вторичная): компания "Monteresearch" (Италия) 
Контроль и выпуск партии: компания "Dompé farmaceutici" (Италия) 
Контрольная группа: плацебо 
Лекарственная форма: гранулы по 0 мг кетопрофена лизиновой соли 
Применение препарата: 1 пакетик – однократно 
Условия хранения: хранить при температуре не выше + 25°C 
Производитель: компания "Monteresearch" (Италия) 
Контроль и выпуск партии: компания "Dompé farmaceutici" (Италия) 
Конечные точки оценки эффективности: 
Первичная конечная точка оценки эффективности: 
- 
AUC0-6ч профиля боли от момента 0 (исходное значение на ВАШ) и до 6 
часов после начала терапии 
Оценка боли будет проводиться по горизонтальной 100-миллиметровой визуально-
аналоговой шкале (ВАШ): от 0 (отсутствие боли) до 100 (самая сильная боль, которую 
только можно представить) в 0 минут (непосредственно перед приемом исследуемого 
препарата показатель по ВАШ долен быть >30 мм), а также через 5 минут, 10 минут, 15 
минут, 30 минут, 45 минут, 60 минут (1 час), 90 минут (1,5 часа), 120 минут (2 часа), 180 
минут (3 часа), 240 минут (4 часа), 300 минут (5 часов) и 360 минут (6 часов) минут 
после приема препарата. 
Пациенты должны указывать действительное время проведения оценки по 
визуально-аналоговой шкале. Отклонения от запланированных моментов времени не 
будут считаться отклонениями от протокола исследования. Отклонениями от протокола 
исследования будет считаться только пропуск оценок. 
Расчет AUC0-6ч будет проводиться по правилу трапеций. Если пациенту потребуется 
терапия спасения в любое время в течение 6 часов после приема исследуемого 
препарата, то будет использоваться последняя оценка по визуально-аналоговой шкале, 
полученная перед этим. Для расчета AUC0-6ч будут использоваться данные последнего 
наблюдения (перенос вперед данных последнего наблюдения). 
Вторичные конечные точки оценки эффективности: 
- 
Профиль боли в зависимости от времени и профиль снижения 
интенсивности боли с течением времени 
Оценка боли будет проводиться по горизонтальной 100-миллиметровой визуально-


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 12 из 76 
аналоговой шкале (ВАШ): от 0 (отсутствие боли) до 100 (самая сильная боль, которую 
только можно представить) в 0 минут (непосредственно перед приемом исследуемого 
препарата показатель по ВАШ должен быть >30 мм), а также через 5 минут, 10 минут, 
15 минут, 30 минут, 45 минут, 60 минут (1 час), 90 минут (1,5 часа), 120 минут (2 часа), 
180 минут (3 часа), 240 минут (4 часа), 300 минут (5 часов) и 360 минут (6 часов) минут 
после приема препарата. 
Пациенты должны указывать действительное время проведения оценки по 
визуально-аналоговой шкале. Отклонения от запланированных моментов времени не 
будут считаться отклонениями от протокола исследования. Отклонениями от протокола 
исследования будет считаться только пропуск оценок. 
Оценка снижения интенсивности боли будет проводиться по горизонтальной 100-
миллиметровой визуально-аналоговой шкале: от 0 (интенсивность боли не снизилась) 
до 100 (максимальное снижение боли) через 5 минут, 10 минут, 15 минут, 30 минут, 45 
минут, 60 минут (1 час), 90 минут (1,5 часа), 120 минут (2 часа), 180 минут (3 часа), 240 
минут (4 часа), 300 минут (5 часов) и 360 минут (6 часов) минут после приема 
препарата. 
Если пациенту потребуется терапия спасения в любое время в течение 6 часов 
после приема исследуемого препарата, то будет использоваться последняя оценка по 
визуально-аналоговой шкале, полученная перед этим. Все остальные оценки 
эффективности (если такие останутся) будут исключены из анализа. 
- 
Время до первого ощутимого снижения интенсивности боли (ВПСБ) и 
время до значительного снижения интенсивности боли (ВЗСБ) 
Измерение времени до первого ощутимого снижения интенсивности боли (ВПСБ) и 
времени до значительного снижения интенсивности боли (ВЗСБ) будет проводиться с 
помощью секундомеров. Сразу же при приеме исследуемого препарата пациенты 
должны запустить два секундомера. Один из них должен быть остановлен сразу же, как 
только пациент почувствует заметное снижение боли, а второй – после того как пациент 
почувствует значительное снижение боли. 
- 
Доля пациентов, которым требуется терапия спасения (обезболивание) 
и время до проведения терапии спасения 
В случае недостаточного контроля боли пациент получит лекарственную терапию 
спасения для обезболивания (т.е., парацетамол в таблетках в дозе 500-1000 мг). Время 
до приема обезболивающего препарата терапии спасения, если такое произойдет, также 
будет регистрироваться (NB: участникам будет предложено воздерживаться от приема 
резервных препаратов в течение первого часа после приема исследуемого препарата). 
Если парацетамол в дозе 500 или 1000 мг не окажет нужного эффекта, пациенту будет 
разрешено принять еще одну дозу парацетамола 500 мг или 1000 мг. Интервал между 
приемами должен быть не менее 4 часов. максимальная суточная доза составляет 4000 
мг. 
- 
Общая оценка, проведенная самими пациентами 
Общая оценка, проведенная самими пациентами (5-балльная шкала): 1 = очень 
хорошо, 2 = хорошо, 3 = удовлетворительно, 4 = плохо, 5 = очень плохо. 
Эта оценка будет проводиться после исходного заполнения визуально-аналоговой 
шкалы и непосредственно перед тем как пациент покинет исследовательский центр. 
Если пациент получает терапию спасения, то он должен провести общую оценку после 
последнего заполнения визуально-аналоговой шкалы. 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 13 из 76 
Конечные точки оценки безопасности: 
- 
Частота нежелательных явлений (НЯ) 
Регистрация нежелательных явлений будет проводиться в соответствии с жалобами 
участника исследования, данными обследования ротовой полости и оценки показателей 
функций жизненно-важных органов.  
Методы статистической обработки: 
Все 
данные 
по 
пациентам, 
собранные 
в 
электронных 
индивидуальных 
регистрационных картах (эИРК), будут сведены по пациентам, группам терапии и 
исследовательским центрам. В соответствии с показателями будут применены 
подходящие методы описательной статистики. Для непрерывных данных будут 
представлены средние показатели, стандартное отклонение (СО), медиана, диапазон 
(минимум и максимум) и 95% доверительный интервал (ДИ). Для категорийных данных 
будут представлены частота и проценты. Если это применимо, то для пропорций будут 
представлены 95% доверительные интервалы. Если не указано иное, то уровнем 
значимости, используемым для статистического тестирования, будет 0,05, а 
используемые тесты будут двухсторонними. Будет выпущен план статистического 
анализа, в котором будут подробно описаны все статистические методы и анализы, 
которые будут применяться к результатам исследования.  
Анализ первичной конечной точки оценки эффективности: 
Первичной переменной будет AUC0-6ч профиля боли от момента 0 (исходное 
значение на визуально-аналоговой шкале) до 6 часов после начала терапии. 
Анализ AUC0-6ч будет основан на фактических, а не на запланированных моментах 
времени, а расчет будет проводиться по правилу трапеций. Если фактическое время не 
записано, то будет использовано запланированное время. 
Будет проведено сравнение показателей AUC при терапии со средними данными t-
теста Стьюдента для независимых данных. Если средняя AUC0-6ч при применении 
препарата ОКИТАСК® будет меньше средней AUC0-6ч при применении плацебо при 
р<0,05, то нуль-гипотеза (Н0), утверждающая, что препарат ОКИТАСК® не отличается 
от плацебо, будет отклонена и вместо нее будет принята альтернативная гипотеза (Н1), 
утверждающая, что препарат ОКИТАСК® превосходит плацебо. 
Анализ конечных точек безопасности: 
Все нежелательные явления, зарегистрированные в электронной ИРК, будут 
кодироваться по классам систем и органов (System Organ Class, SOC) и 
предпочтительным терминам (ПТ) на основе Медицинского словаря для нормативно-
правовой деятельности в сфере лекарственных препаратов (Medical Dictionary for Drug 
Regulatory Affairs, MedDRA [5]). Они будут валидированы и просуммированы в 
зависимости от терапии, взаимосвязи с исследуемой терапией и степенью тяжести. 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 14 из 76 
Размер выборки: 
Расчет размера выборки исследования был основан на статье Seymour 1996 [3], в 
которой идет речь о рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом 
исследовании с терапией плацебо, парацетамолом (500 и 1000 мг) и кетопрофеном (12,5 
и 25 мг). 
Неоткорректированные показатели AUC0-6ч для плацебо и кетопрофена составили 
приблизительно 263 и 173 мм ч-1 соответственно. Соответствующие показатели 
стандартного отклонения составили 106 мм ч-1 (приблизительно 40% от среднего 
значения для AUC при применении плацебо) и 121 мм ч-1 (приблизительно 70% от 
среднего значения для AUC при применении кетопрофена в дозе 25 мг). 
Тестируемой 
гипотезой 
для 
этого 
исследования 
является 
превосходство 
кетопрофена в сравнении с плацебо, что в статистических терминах будет выглядеть 
следующим образом: 
H0: среднее при применении плацебо ≥ среднего при применении кетопрофена (без 
различий между разными видами терапии) 
Н1: среднее при применении плацебо < среднего при применении кетопрофена 
(клинически и статистически значимое различие между группами) 
Всего для достижения разницы в 90 мм ч-1 между группами при мощности 80%, α 
= 0,05, СО = 121 мм ч-1 и при соотношении рандомизации 1:1 потребуется 58 
пациентов (по 29 пациентов в группе). Расчет размера популяции был проведен с 
помощью программы SAS 9.2 [4]. 
С учетом уровня досрочного выбытия из исследования, который составляет 15%, 
включение в исследование должено составить 70 пациентов (по 35 пациентов в каждой 
из групп). С учетом того, что доля пациентов, не прошедших скрининг, составит 
приблизительно 30%, планируется, что в ходе этого исследования будет скринировано 
до 100 пациентов.  
Рандомизация: 
Участники исследования будут в случайном порядке распределены в одну из двух 
равных по размеру групп в соотношении 1:1. Рандомизация будет проводиться с 
применением системы интерактивного взаимодействия через сеть Интернет (interactive 
web response system, IWRS). 
Версия протокола и дата выпуска: 
KSL0117 Финальная версия 1.0 от 26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года). 
 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 15 из 76 
ОГЛАВЛЕНИЕ 
ЗАЯВЛЕНИЕ ГЛАВНОГО ИССЛЕДОВАТЕЛЯ 
3 
КОНТАКТНЫЕ ДАННЫЕ 
4 
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 
18 
1. 
ВВЕДЕНИЕ 
21 
2. 
ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ 
24 
2.1. 
Основная цель 
24 
2.2. 
Дополнительные цели 
24 
3. 
ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ 
24 
3.1. 
Общий дизайн и план исследования 
24 
3.1.1. 
Дизайн исследования 
24 
3.2. 
Обоснование дизайна исследования 
29 
3.3. 
Длительность исследования 
30 
3.4. 
Ранее полученный опыт применения препарата ОКИТАСК® 
30 
3.4.1. 
Доклинические данные 
32 
3.4.2. 
Клинические данные 
34 
3.5. 
Обоснование выбора дозы и соотношение риска и пользы 
44 
4. 
ИССЛЕДУЕМАЯ ПОПУЛЯЦИЯ 
44 
4.1. 
Исследуемая популяция 
45 
4.2. 
Критерии включения 
45 
4.3. 
Критерии невключения 
45 
4.4. 
Критерии невключения 
46 
5. 
ИССЛЕДУЕМЫЙ ПРЕПАРАТ 
47 
5.1. 
Описание 
47 
5.2. 
Режим терапии 
48 
5.3. 
Рандомизация и закрытие кодов терапии 
48 
5.4. 
Процедура раскрытия кодов терапии 
48 
5.5. 
Комплаентность в отношении исследуемой терапии 
48 
5.6. 
Упаковка и маркировка препарата 
48 
5.7. 
Учет исследуемого препарата 
49 
5.8. 
Хранение исследуемого препарата 
49 
5.9. 
Сопутствующая и резервная терапия 
49 
5.10. Запрещенная предшествующая и сопутствующая терапия 
50 
6. 
ПРОЦЕДУРЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 
51 
6.1. 
Информированное согласие 
51 
6.2. 
Регистрация пациента 
51 
6.3. 
Демографические данные и медицинский анамнез 
51 
6.4. 
Обследование ротовой полости 
51 
6.5. 
Показатели жизненных функций, масса тела и рост 
51 
6.6. 
Оценочные шкалы 
52 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 16 из 76 
6.7. 
Определение времени до первого ощутимого снижения интенсивности боли 
(ВПСБ) и времени до значительного снижения интенсивности боли (ВЗСБ) 
52 
6.8. 
Безопасность и нежелательные явления 
53 
6.8.1. 
Определения 
53 
6.8.2. 
Беременность 
54 
6.8.3. 
Регистрация нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений 55 
6.8.4. 
Оценка тяжести 
56 
6.8.5. 
Взаимосвязь с исследуемым препаратом 
56 
6.8.6. 
Оценка ожидаемости 
57 
6.8.7. 
Регистрация серьезных нежелательных явлений и случаев беременности 
57 
6.8.8. 
Передозировка препарата 
58 
6.9. 
Досрочное исключение участника из исследования 
58 
7. 
ВИЗИТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 
60 
7.1. 
Скрининг (Дни от -3 до 1) 
60 
7.2. 
Исследуемая терапия (День 1) 
60 
7.3. 
Досрочное прекращение участия в исследовании (День 1) 
61 
7.4. 
Период Наблюдения (День 3 ±1 день) 
61 
7.5. 
Незапланированные визиты 
62 
8. 
КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА 
63 
9. 
ПЛАН СТАТИСТИЧЕСКОЙ ОБРАБОТКИ 
64 
9.1. 
Общие соображения 
64 
9.2. 
Определение размера популяции 
64 
9.3. 
Рандомизация 
64 
9.4. 
Популяции пациентов для анализа 
65 
9.4.1. 
Популяция назначенной терапии (ITT популяция) 
65 
9.4.2. 
Популяция изучения безопасности 
65 
9.4.3. 
Популяция по протоколу 
65 
9.4.4. 
Обработка пропущенных данных 
65 
9.5. 
Демографические данные и исходные характеристики 
66 
9.6. 
Анализы эффективности 
66 
9.6.1. 
Анализ первичных конечных точек эффективности 
66 
9.6.2. 
Анализы вторичных конечных точек эффективности 
66 
9.7. 
Анализы безопасности 
67 
Серьезные нежелательные явления 
68 
10. 
АДМИНИСТРАТИВНЫЕ ПРОЦЕДУРЫ 
69 
10.1. Законодательные аспекты 
69 
10.2. Ответственность Исследователя 
69 
10.3. Процедуры мониторинга 
69 
10.4. Электронные регистрационные карты для записи данных 
70 
10.5. Хранение записей 
70 
10.6. Этические аспекты 
70 
10.6.1. 
Независимый этический комитет 
70 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 17 из 76 
10.6.2. 
Некоторые вопросы, касающиеся этики 
70 
10.6.3. 
Информированное согласие 
71 
10.7. Финансирование 
71 
10.8. Политика в отношении публикаций 
71 
11. 
ЛИТЕРАТУРНЫЕ ССЫЛКИ 
73 
12. 
ПРИЛОЖЕНИЕ 
76 
12.1. Визуально-аналоговая шкала "Интенсивность боли" 
76 
12.2. Визуально-аналоговая шкала "Снижение интенсивности боли" 
76 
12.3. Общая оценка, проведенная самими пациентами (по 5-балльной шкале) 
76 
 
СПИСОК ТАБЛИЦ 
Таблица 1 
Расписание визитов и процедур ..................................................................... 27 
Таблица 2. 
Сводные данные по фармакокинетике и 90% доверительные интервалы, 
полученные в ходе исследования KSL0112 .............................................................................. 37 
 
СПИСОК РИСУНКОВ 
Рисунок 1. 
Профили средних концентраций кетопрофена в плазме крови (мкг/мл) с 
течением времени после приема 40 мг лизиновой соли кетопрофена в форме гранул, 
растворимых в полости рта (Т) (● непрерывная линия), и 40 мг лизиновой соли 
кетопрофена в форме гранул для приготовления раствора для перорального приема (R) (□ 
пунктирная линия), показанные на полулогарифмической шкале ......................................... 38 
Рисунок 2 
Маркировка коробки, содержащей пакетик с препаратом .............................. 48 
Рисунок 3 
Маркировка пакетика с исследуемым препаратом .......................................... 49 
 
 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 18 из 76 
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 
ADME 
Всасывание, распределение, метаболизм и выведение (Absorption, 
distribution, metabolism and excretion) 
AUC 
Площадь под кривой изменения концентрации в зависимости от 
времени 
CFS 
Надосадочная жидкость, не содержащая клеток (Cell-free 
supernatant) 
GLP 
Надлежащая лабораторная практика (Good laboratory practice) 
IASP 
Международная ассоциация по изучению боли (International 
Association for the Study of Pain) 
ICSRs 
Индивидуальные отчеты по безопасности (Individual case safety 
reports) 
MedDRA 
Медицинский словарь нормативно-правовой деятельности 
(Medical Dictionary for Regulatory Activities) 
NZW 
Новозеландский белый (New Zealand White) 
OA 
Остеоартрит 
PID 
Различие в интенсивности боли (Pain intensity different) 
SAP 
План статистического анализа (Statistical analysis plan) 
SDV 
Проверка первичных данных (Source Data Verification) 
SmPC 
Краткая характеристика лекарственного препарата (Summary of 
Product Characteristics) 
SOC 
Класс систем и органов 
TC 
Телефонный контакт (Telephone contact) 
TEAEs 
Нежелательные явления, возникшие на фоне проводимой терапии 
(Treatment-Emergent Adverse Events) 
TK 
Токсикокинетика 
АД 
Артериальное давление 
АК 
Арахидоновая кислота 
АЛТ 
Аланиновая трансаминаза аланинаминотрансфераза 
АСК 
Ацетилсалициловая кислота 
Б/р 
Безрецептурный 
БАД 
Биологически активные добавки 
в/в 
Внутривенно  
ВАШ 
Визуально-аналоговая шкала 
ВДП 
Визит досрочного прекращения 
ВЗСБ 
Время до значимого снижения боли 
ВПСБ 
Время до первого ощутимого снижения боли 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 19 из 76 
ДИ 
Доверительный интервал 
ДНК 
Дезоксирибонуклеиновая кислота 
ДП 
Досрочное прекращение (видит досрочного прекращения) 
ЕС 
Европейский Союз 
ЖКТ 
Желудочно-кишечный тракт 
ЗТ 
Завершение терапии 
ИЛП 
Исследуемый лекарственный препарат 
ИМТ 
Индекс массы тела 
ИРК 
Индивидуальная регистрационная карта 
КИО 
Контрактная исследовательская организация 
КК 
Кетопрофеновая кислота 
КЛС 
Кетопрофена лизиновая соль 
КП 
Кетопрофен 
КФК 
Креатинфосфокиназа 
МЗ 
Министерство здравоохранения 
МКБ 
Международная классификация болезней 
НЛР 
Нежелательная лекарственная реакция 
НПВП 
Нестероидные противовоспалительные препараты 
НЭК 
Независимый этический комитет (локальный) 
НЯ 
Нежелательные явления 
ПГ 
Простагландины 
ПД 
Пищевая добавка 
ПРТ 
Препараты для резервной терапии 
РА 
Ревматоидный артрит 
РП 
Рецептурные препараты 
СНЛР 
Серьезная нежелательная лекарственная реакция 
СНЯ 
Серьезное нежелательное явление 
СОП 
Стандартные операционные процедуры  
ССС 
Сердечно-сосудистая система 
ФД 
Фармакодинамика, фармакодинамический 
ФЖЕЛ 
Форсированная жизненная емкость легких 
ФК 
Фармакокинетика, фармакокинетический 
ЦНС 
Центральная нервная система 
ЦОГ 
Циклооксигеназа 
Ч 
Час 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 20 из 76 
ЧСС 
Частота сердечных сокращений 
эИРК 
Электронная индивидуальная регистрационная карта 
ЭКГ 
Электрокардиограмма/электрокардиография 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 21 из 76 
1. ВВЕДЕНИЕ 
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой 
химически неоднородную группу веществ, часто не связанных между собой химически, 
которые обладают общими терапевтическими эффектами и нежелательными реакциями. 
Основные терапевтические эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов 
происходят из их способности ингибировать синтез простагландинов, подавляя важный 
фермент в пути синтеза простагландинов, циклооксигеназу или ЦОГ. Все нестероидные 
противовоспалительные препараты обладают жаропонижающими, обезболивающими и 
противовоспалительными свойствами и часто применяются для лечения воспалительных 
заболеваний особенной нарушений со стороны опорно-двигательного аппарата, для 
которых характерны боль и воспаление. Наиболее частыми нежелательными реакциями 
на нестероидные противовоспалительные препараты являются эффекты со стороны 
желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы [1]. 
Лизиновая соль кетопрофена (КЛС), которая была представлена в Италии в 1980 году, 
обладает подтвержденными противовоспалительными и жаропонижающими свойствами, 
которые более выражены по сравнению с кетопрофеном, что обусловлено ее более 
высокой растворимостью, которая позволяет применять препарат во множестве разных 
лекарственных форм, использовать разные высокие дозы и дает стабильный профиль 
переносимости [3]. 
Получение 
аминокислотных 
солей 
кетопрофена 
значительно 
повысило 
его 
растворимость в воде, что позволило разработать жидкие лекарственные формы 
кетопрофена для перорального приема и получить три основных клинических 
преимущества: 1) более быстрое всасывание из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) по 
сравнению с исходным веществом; 2) более быстрое противовоспалительное и 
обезболивающее действие; 3) более кратковременное пребывание активного вещества в 
желудке и, следовательно, более низкий потенциал раздражающего действия и/или 
эффектов, приводящих к возникновению язв. 
В сравнительных исследованиях кетопрофен не уступал по эффективности другим 
противовоспалительным и обезболивающим препаратам [3]. Для кетопрофена характерны 
те же побочные эффекты, что и для других нестероидных противовоспалительных 
препаратов, при этом наиболее часто отмечаются нарушения со стороны желудочно-
кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, вздутие живота, запор, диспепсия, боль в 
животе, реже – пептические язвы, перфорация, гастрит или желудочно-кишечное 
кровотечение [3]. Приблизительно у 30% лиц, получающих кетопрофен, возникают 
побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта легкой степени, частота и 
интенсивность которых снижаются, если препарат принимать вместе с пищей или 
антацидами [3]. К другим, менее частым нежелательным эффектам кетопрофена, 
относятся нарушения со стороны кожи (крапивница, эритема, кожная сыпь), общие 
нарушения (аллергические и анафилактоидные реакции), нарушения со стороны нервной 
системы (головокружение и вертиго), нарушения со стороны сердечно-сосудистой 
системы (ощущения учащенного сердцебиения, тахикардия, артериальная гипотензия и 
артериальная гипертензия), нарушения со стороны дыхательной системы (бронхоспазм, 
одышка), нарушения со стороны почек (задержка воды в организме), а также нарушения 
кроветворения и нарушения со стороны мочевыводящих путей. В большинстве случаев 
симптомы преходящие и разрешаются при приостановке терапии, а также при 
применении специфической лекарственной терапии. 
Лизиновая соль кетопрофена в форме гранул для приготовления раствора для 
перорального приема (OKi® в пакетиках по 80 мг, содержащих 80 мг лизиновой соли 
кетопрофена в сдвоенном пакетике, по 40 мг лизиновой соли кетопрофена в каждой из 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 22 из 76 
частей) уже зарегистрирована и продается компанией "Dompé" в Италии с 1994 года и в 
России с 1998 года в качестве средства для кратковременного лечения симптомов 
воспалительных состояний, сопровождающихся болью. 
Кетопрофен в форме гранул в пакетиках по 40 мг был зарегистрирован в Италии в 
2001 году для лечения боли разного типа и происхождения (головная боль, зубная боль, 
невралгия, боль при менструациях, боль в мышцах и боль, вызванная остеоартритом), но 
не распространялся на рынке. 
В сниженной дозе, составлявшей 25 мг (что соответствует 40 мг лизиновой соли 
кетопрофена в форме гранул), препарат изучался у человека в качестве обезболивающего. 
Разные формы кетопрофена в дозе 25 мг для перорального приема зарегистрированы в 
Европейском Союзе разными владельцами регистрационных удостоверений под разными 
торговыми марками (например, Toprec® производства компании "Sanofi-Aventis", 
Франция; Toprek® производства компании "Sanofi-Aventis", Италия; Fastum® производства 
компании "Menarini", Италия). 
Новая лекарственная форма кетопрофена в виде лизиновой соли в дозировке 40 мг для 
перорального приема (что соответствует 25 мг кетопрофена) аналогична по содержанию 
активного вещества уже зарегистрированной лекарственной форме кетопрофена в 
дозировке 25 мг для перорального приема. Препарат ОКИТАСК® в гранулах по 40 мг 
(лизиновая соль кетопрофена 40 мг, что соответствует 25 мг кетопрофена) была выведена 
на рынок в Италии в 2012 году для применения по следующим показаниям: боль разных 
видов и происхождения, в особенности головная боль, зубная боль. невралгия, а также 
менструальная и мышечная боль и боль, вызванная остеоартритом. Кроме того, препарат 
ОКИТАСК® в гранулах по 40 мг с мая 2015 года распространяется на рынке в Албании, а 
с июля 2016 года – в Косово; новая лекарственная форма препарата ОКИТАСК® в 
таблетках по 40 мг была зарегистрирована в Италии в феврале 2017 года. 
Установленная в ходе клинических исследований токсикологии безопасность 
лизиновой соли кетопрофена сравнима с таковой у кетопрофена; более того, в связи с 
более быстрым всасыванием время пребывания препарата в желудочно-кишечном тракте 
должно быть снижено, а следовательно, у человека ожидается боле низкая вероятность 
раздражения желудочно-кишечного тракта. 
Оценка безопасности гранул препарата OKi® для приготовления раствора для 
перорального приема и капель OKi® у человека была проведена в рамках клинических 
исследований, выполненных с применением лизиновой соли кетопрофена для 
перорального приемка (как в ходе исследований фармакокинетики, так и в ходе 
исследований 
клинической 
эффективности) 
при 
тщательном 
мониторинге 
всех 
нежелательных явлений (НЯ) и нежелательных лекарственных реакций (НЛР), 
возникавших в ходе этих исследований. Кроме того, было проведено специфическое 
исследование безопасности с целью изучения способности лизиновой соли кетопрофена 
вызывать раздражение и/или образование язв в желудочно-кишечном тракте. 
Исключительно низкая частота нежелательных явлений после терапии с применением 
лизиновой соли кетопрофена и развитие таких нежелательных явлений у участников 
исследований, получавших плацебо, указывают на очень хороший профиль безопасности 
как у гранул OKi®, так и у капель OKi® [3]. 
Опыт постмаркетингового применения разных лекарственных форм препарата OKi® 
показывает, что нежелательные явления развиваются довольно редко. Тем не менее, 
частоту нежелательных эффектов можно свести к минимуму, применяя самые низкие 
эффективные дозы новой лекарственной формы лизиновой соли кетопрофена в дозировке 
40 мг в виде гранул для перорального приема, растворимых в ротовой полости. В 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 23 из 76 
действительности соответствующая доза кетопрофена в виде кислоты составляет 25 мг 
вместо 50 мг, содержащейся в одном пакетике препарата OKi® в гранулах по 80 мг для 
приготовления раствора для перорального приема. 
Настоящее исследование было разработано для того чтобы установить эффективность 
препарата ОКИТАСК® в гранулах по 40 мг для перорального приема на модели боли 
легкой и умеренной степени в целях дальнейшей регистрации указанного препарата в 
России. 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 24 из 76 
2. 
ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ 
2.1. Основная цель 
Основной целью данного исследования является оценка эффективности препарата 
ОКИТАСК® в гранулах по 40 мг в сравнении с плацебо у пациентов с острым болевым 
синдромом после удаления одного моляра, проводимая путем сравнения AUC0-6ч профиля 
боли после терапии, измеряемой с помощью визуально-аналоговой шкалы. 
2.2. Дополнительные цели 
К дополнительным целям данного исследования относится оценка следующих 
параметров эффективности и безопасности препарата ОКИТАСК® в гранулах по 40 мг в 
сравнении с плацебо у пациентов с острой болью после удаления одного моляра: 
 Профиль боли в зависимости от времени и профиль снижения интенсивности боли 
с течением времени по результатам заполнения визуально-аналоговой шкалы 
 Время до первого ощутимого снижения интенсивности боли (ВПСБ) и время до 
значительного снижения интенсивности боли (ВЗСБ) 
 Доля пациентов, которым требуется терапия спасения (обезболивание) и время до 
приема терапии спасения 
 Общая оценка, проведенная самими пациентами 
 Частота нежелательных явлений (НЯ) 
3. ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ 
3.1. Общий дизайн и план исследования 
Это многоцентровое двойное слепое рандомизированное, плацебо-контролируемое 
исследование в параллельных группах с целью оценки эффективности и переносимости 
кетопрофена лизиновой соли в форме гранул в дозе 40 мг в сравнении с плацебо у мужчин 
и женщин с острым болевым синдромом после удаления моляра. 
Исследование будет проводиться в 4-6 исследовательских центрах в России. 
Ожидается, что в него будет включено в совокупности 70 пациентов (по 35 в каждой 
группе). Набор пациентов в исследовательских центрах является конкурентным. 
3.1.1. Дизайн исследования 
Само исследование будет состоять из трех периодов: период скрининга, период 
исследуемой терапии и период наблюдения. 
3.1.1.1. 
Скрининг 
В период скрининга после подписания информированного согласия у пациента в 
рамках определения критериев включения/невключения будут собраны демографические 
данные, медицинский анамнез и данные по сопутствующей лекарственной терапии, 
выполнен осмотр ротовой полости, проведены взвешивание и оценка показателей 
функций жизненно-важных органов, а кроме того, пациентам женского пола будет 
выполнен тест на беременность. Процедуры скрининга могут занять до 4 дней перед 
плановым удалением зуба, включая сам день, в который будет удален зуб. 
В День 1 пациенту будет выполнено удаление моляра в соответствии с показаниями, 
обусловленными состоянием зубов. Удаление зуба будет проведено с применением 
стандартной методики и методов анестезии (рекомендованные типы анестезии 
представлены в Разделе 5.9 "Сопутствующая терапия и терапия спасения" данного 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 25 из 76 
протокола исследования). После этого пациент останется в исследовательском центре для 
лечения болевого синдрома в соответствии с протоколом исследования. 
Оценка интенсивности боли будет проводиться с применением визуально-аналоговой 
шкалы в течение 3 часов после процедуры удаления зуба. Кроме того, будет 
регистрироваться оценка, которую будет проводить сам пациент. Если интенсивность 
боли по визуально-аналоговой шкале будет выше 30 мм и потребуется обезболивание, то 
пациент будет рандомизирован в это исследование. 
3.1.1.2. 
Исследуемая терапия 
При рандомизации пациенты распределяются в соотношении 1:1 в одну из двух 
групп: 
Группа 1. Терапия препаратом ОКИТАСК® в дозе 40 мг – 35 пациентов 
Группа 2. Терапия плацебо – 35 пациентов. 
До получения получения исследуемого препарата (момент времени 0') пациент 
проведет оценку боли по визуально-аналоговой шкале. 
Сразу же при приеме исследуемого препарата пациенты должны запустить два 
секундомера. Один из них должен быть остановлен сразу же, как только пациент 
почувствует заметное снижение боли, а второй – после того как пациент почувствует 
значительное снижение боли. 
Пациент будет оставаться в исследовательском центре в течение 6 часов после приема 
исследуемого препарата для оценки боли и нежелательных явлений. Интенсивность боли 
будет оцениваться по визуально-аналоговой шкале через 5 минут, 10 минут, 15 минут, 30 
минут, 45 минут, 60 минут (1 час), 90 минут (1,5 часа), 120 минут (2 часа), 180 минут (3 
часа), 240 минут (4 часа), 300 минут (5 часов) и 360 минут (6 часов) минут после приема 
препарата. 
Оценка снижения интенсивности боли будет проводиться по визуально-аналоговой 
шкале через 5 минут, 10 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 60 минут (1 час), 90 минут 
(1,5 часа), 120 минут (2 часа), 180 минут (3 часа), 240 минут (4 часа), 300 минут (5 часов) и 
360 минут (6 часов) минут после приема препарата. 
Пациенты должны указывать действительное время проведения оценки по визуально-
аналоговой шкале. Отклонения от запланированных временных точек не будут считаться 
отклонениями от протокола исследования. Отклонением от протокола исследования будет 
считаться только пропуск оценок. 
Непосредственно перед тем, как пациент покинет исследовательский центр, ему 
предложат провести оценку своего состояния по шкале Общей оценки, проведенной 
самими пациентами.  
Если пациенту потребуется применение дополнительной лекарственной терапии в 
любое время в течение 6 часов после приема исследуемого препарата, то последняя 
оценка боли по визуально-аналоговой шкале и общая оценка лечения пациентом своего 
состояния по шкале Общей оценки, проведенной самими пациентами, должны быть 
выполнены перед получением препаратов терапии спасения.  
3.1.1.3. 
Контрольное наблюдение 
В День 3 (через 48 часов после приема исследуемого препарата) будет проведен 
телефонный разговор с пациентом для оценки нежелательных явлений. Необходимо будет 
зарегистрировать любые серьезные нежелательные явления, о которых пациент спонтанно 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 26 из 76 
сообщит в течение 30 дней после приема исследуемого препарата. Расписание процедур 
исследования приведено в Таблице 1. 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 27 из 76 
Таблица 1 
Расписание визитов и процедур исследования 
Тест/ обследование 
Скрининг 
Исследуемая терапия  
ДЗ 3 
Период 
наблюдения 
Исходный уровень 1 
(до приема препарата) 
Прием исследуемого препарата/ плацебо 
Время (после приема) 
 
 Телефонный 
контакт 
День 
День -4 -1 
День 1 
День 1 
День 1 
День 3±1 
Часы 
 
0 
0,08 
0,17 
0,25 
0,5 
0,75 
1 
1,5 
2 
3 
4 
5 
6 
> 1 
48 
Минуты 
 
0 
5 
10 
15 
30 
45 
60 
90 
120 180 240 300 360 
> 60 
 
Информированное согласие и присвоение 
скринингового номера 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Демографические данные 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Медицинский анамнез и сопутствующие 
заболевания 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Обследование ротовой полости  
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Рост 6 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Масса тела 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Жизненные показатели 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Тест на беременность  
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Удаление моляра  
X (День 1) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Оценка интенсивности боли по ВАШ (0-100 
мм)7 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
Критерии включения/ невключения 2 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Присвоение рандомизационного номера  
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Шкала Общей оценки, проведенной самими 
пациентами (5-балльная шкала)7 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
X 
X 
 
Оценка снижения интенсивности боли по ВАШ 
(0-100 мм)7 
 
 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
Время до первого ощущения снижения 
интенсивности боли (ВПСБ), измеренное с 
помощью секундомера 4 
 
 
X 
 
 
Время до значительного снижения 
интенсивности боли (ВЗСБ), измеренное с 
помощью секундомера 4 
 
 
X 
 
 
Терапия спасения (если применимо)6 
 
 
 
X5 
 
Сопутствующая терапия  
X 
X 
X 
X 
X 
Предыдущая терапия 
Х 
Х 
 
 
 
Нежелательные явления 
X 
X 
X 
X 
X 
1. 
После удаления зуба, перед приемом исследуемого препарата 
2. 
Подтверждение критериев включения/ невключения перед рандомизацией  
3. 
Если пациенту потребуется применение терапии спасения в любое время в течение 6 часов после приема исследуемого препарата, то последняя оценка боли по 
визуально-аналоговой шкале и общая оценка, проведенная самими пациентами, должны быть выполнены перед получением препаратов терапии спасения. 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 28 из 76 
Участникам исследования будет предложено воздерживаться от приема терапии спасения в течение одного часа после приема исследуемого препарата. Оценки 
при досрочном прекращении исследования будут проведены до получения пациентом терапии спасения; должно быть зарегистрировано действительное время 
заполнения визуально-аналоговой шкалы. 
4. 
Время, зарегистрированное секундомером, должно быть записано в эИРК 
5. 
В случае плохого контроля боли пациентам будет разрешено получить терапия спасения для обезболивания (Парацетамол в дозе 500-1000 мг). Время до приема 
резервного обезболивающего препарата, если такое произойдет, также должно быть зарегистрировано. Участникам исследования будет предложено 
воздерживаться от приема терапии спасения в течение одного часа после приема исследуемого препарата. Если парацетамол в дозе 500-1000 мг окажется 
неэффективным, пациенту будет разрешено принять еще по 500-1000 мг парацетамола каждые 6-8 часов; максимальная суточная доза составляет 4000 мг. 
6. 
Рост регистрируется со слов пациента. 
7. 
Пациенты должны указывать фактическое время проведения оценки по визуально-аналоговой шкале. Отклонения от 
запланированных временных точек не будут считаться отклонениями от протокола исследования. Отклонениями от протокола 
исследования будут считаться только пропуски оценок. 
 
 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 29 из 76 
3.2. Обоснование дизайна исследования 
Это 
многоцентровое 
двойное 
слепое 
рандомизированное 
исследование 
в 
параллельных группах с целью оценки эффективности и переносимости кетопрофена 
лизиновой соли в форме гранул в дозе 40 мг в сравнении с плацебо у мужчин и женщин с 
острым болевым синдромом после удаления моляров. 
Исследование было разработано для определения эффективности и безопасности 
препарата ОКИТАСК® в гранулах по 40 мг для перорального приема на модели боли 
легкой и умеренной степени тяжести. Удаление моляра является моделью острой 
хирургической боли, которая позволяет проводить сбор данных для определения профиля 
боли в клиническом центре в заданном периоде времени [2]. Демонстрация превосходства 
исследуемого препарата в сравнении с плацебо служит в качестве подтверждения 
чувствительности данной модели боли. 
Демонстрация эффективности и безопасности препарата ОКИТАСК® в гранулах по 40 
мг в виде части клинического досье для регистрации новой лекарственной формы 
лизиновой соли кетопрофена в России была выбрана в качестве наиболее подходящего 
дизайна исследования. Данные по биоэквивалентности по этому препарату доступны из 
исследования препарата ОКИТАСК® в гранулах по 40 мг в сравнении с гранулами OKi® 
для приготовления раствора для перорального приема, проведенного в Швейцарии в 2015 
году [9]. 
Дизайн многоцентрового двойного слепого рандомизированного исследования в 
параллельных группах с плацебо-контролем является стандартным дизайном адекватных 
и хорошо контролируемых исследований. 
Препарат ОКИТАСК® представляет собой лизиновую соль кетопрофена; 40 мг 
препарата 
ОКИТАСК® 
соответствуют 
25 
мг 
кетопрофена, 
которые 
являются 
рекомендованной начальной дозой для обезболивания при безрецептурном применении 
препарата. 
Использование плацебо в данной модели является приемлемым и этически оправдано, 
поскольку 1) нет риска для безопасности и благополучия пациента и 2) в случаях, когда 
исследуемый препарат или плацебо не позволят достичь достаточного уровня снижения 
интенсивности боли, пациентам будет предоставлена терапия спасения. Участникам 
исследования будет предложено воздерживаться от приема терапии спасения в течение 
одного часа после приема исследуемого препарата. Парацетамол в дозе 500-1000 мг был 
выбран в качестве препарата терапии спасения, поскольку от относится к другой 
фармацевтической 
группе 
обезболивающих 
препаратов, 
что 
позволит 
избежать 
взаимодействия между препаратами. Если прием Парацетамола не даст нужного эффекта, 
пациентам будет разрешено принимать парацетамол в дозе 500-1000 мг каждые 6-8 часов; 
интервал между приемами не должен быть меньше 4 часов; максимальная суточная доза 
составляет 4000 мг. 
В ходе этого исследования будет проводиться оценка снижения интенсивности боли 
после удаления моляра. Поскольку боль всегда субъективна, ее наиболее точное 
измерение получается при использовании шкал, заполняемых самими пациентами. В 
настоящее время нет валидированных объективных способов измерения боли, которые 
моно было бы использовать в условиях клинических исследований. Интенсивность боли 
(pain intensity, PI) остается ключевым показателем эффективности обезболивающих 
препаратов и будет регистрироваться в ходе этого исследования. Для оценки 
интенсивности боли и ее снижения в этом исследовании будет использоваться визуально-
аналоговая шкала (ВАШ). Первичной конечной точкой будет AUC0-6ч профиля боли от 
момента 0 (исходное значение на визуально-аналоговой шкале) до 6 часов после начала 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 30 из 76 
терапии. Оценка в течение 6 часов соответствует профилю фармакокинетики лизиновой 
соли кетопрофена с Tmax в пределах 0,75-1 часа и Т1/2 1,5-2 часов. 
В качестве вторичных конечных точек в ходе данного исследования будут 
оцениваться профиль боли и профиль снижения интенсивности боли с течением времени, 
измеряемые по шкале ВАШ, время до первого ощутимого снижения интенсивности боли 
(ВПСБ), время до первого значительного снижения боли (ВЗСБ), доля пациентов, 
которым потребовалась терапия спасения, время до получения терапии спасения и общая 
оценка, проводимая самими пациентами. Измерение времени до первого ощутимого 
снижения интенсивности боли и времени до первого значительного снижения боли будет 
проводиться с помощью двух секундомеров. 
Предполагается, что лизиновая соль кетопрофена будет безопасной. Наблюдение за 
пациентами будет проводиться в течение 48 часов после приема исследуемого препарата, 
что превышает 7 периодов полувыведения лизиновой соли кетопрофена. Любые 
серьезные нежелательные явления, о которых пациент спонтанно сообщит в течение 30 
дней после приема исследуемого препарата, должны быть зарегистрированы. 
Гипотеза исследования и размер выборки основаны на данных, полученных в ходе 
плацебо-контролируемого исследования кетопрофена (разница между группами по 
средней AUC 90 мм ч-1 и стандартном отклонении 121 мм ч-1), в ходе которого α = 0,05, а 
мощность составила 80% [3]. 
3.3. Длительность исследования 
Длительность участия каждого из пациентов в этом исследовании составит до 7±1 
день и будет включать следующие этапы: скрининг (до 4 дней), удаление зуба, 
рандомизация и прием исследуемой терапии (1 день) и период наблюдения (2 дня). 
Начало набора пациентов в исследование планируется на октябрь 2017 года. Также 
планируется, что все пациенты выполнят все визиты исследования до марта 2018 года. 
Окончанием исследования считается дата последнего визита последнего пациента. Отчет 
по клиническому исследованию будет закончен в июне 2018 года.   
3.4. Ранее полученный опыт применения препарата ОКИТАСК® 
Боль является наиболее частым симптомом, в связи с которым пациенты обращаются 
за медицинской помощью. При том, что точного определения боли не существует, она 
может быть определена как неприятные ощущение и эмоциональный опыт, связанные с 
имеющимся или возможным повреждением тканей или описываемые как такое 
повреждение (определение IASP). Острая и хроническая боль являются разными 
клиническими проблемами. Острая боль вызывается специфическим заболеванием или 
повреждением, служит полезным биологическим предупреждением, связана со спазмом 
скелетных мышц и активацией симпатической нервной системы и сама прекращается [6]. 
Нестероидные противовоспалительные препараты играют установленную роль в 
снижении интенсивности слабой или умеренной боли, малых лихорадочных состояний, а 
также при острых и хронических воспалительных нарушениях, таких как остеоартрит, 
ревматоидный 
артрит, 
ювенильный идиопатический 
артрит и 
анкилозирующий 
спондилит. Ацетилсалициловая кислота, диклофенак, ибупрофен и напроксен являются 
хорошо 
известными 
нестероидными 
противовоспалительными 
препаратами 
с 
подтвержденной 
эффективностью 
при 
самостоятельном 
лечении 
заболеваний, 
сопровождающихся болью слабой или умеренной интенсивности и лихорадкой. 
Максимальные концентрации наиболее быстро действующих из этих активных веществ 
при применении в безрецептурных лекарственных формах достигаются (Tmax) через 20-60 
минут (таблетки диклофенака натрия), значения Tmax совпадают с началом снижения боли 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 31 из 76 
и могут значительно варьироваться, например, Tmax для напроксена составляет от 2 до 4 
часов. Количество лекарственных форм и форм выпуска этих препаратов ограничено, при 
этом для приема большинства из них требуется вода. Существует потребность в 
безрецептурном обезболивающем препарате, который бы быстро действовал и обладал 
уникальной формой, дающей эффект "на ходу". 
Кетопрофен, производное пропионовой кислоты, является хорошо известным и 
применяемым 
нестероидным 
противовоспалительным 
препаратом 
с 
доказанной 
анальгетической, противовоспалительной и жаропонижающей активностью. Он был 
впервые одобрен для клинического применения во Франции и в Великобритании в 1973 
году. В настоящее время он применяется во всем мире во множестве разных 
лекарственных форм, таких как капсулы, растворы для инъекций, свечи и гели для 
местного нанесения [7]. 
Он часто прописывается для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата и 
суставов, таких как анкилозирующий спондилит, остеоартрита и ревматоидный артрит, а 
также при заболеваниях околосуставных структур, таких как бурсит и тендинит. Кроме 
того, он применяется при дисменорее, при послеоперационной боли, для лечения 
болезненных и воспалительных заболеваний, таких как острая подагра или заболевания 
мягких тканей, а также для подавления лихорадки. 
В качестве безрецептурного препарата кетопрофен одобрен для лечения большого 
количества 
заболеваний, 
сопровождающихся 
болью 
слабой 
или 
умеренной 
интенсивности, а также для облегчения лихорадки [8]. 
Химическое наименование кетопрофена следующее: 2-(3-бензоилфенил)-пропионовая 
кислота, а молекулярная формула C16H14O3. Кетопрофену присвоен код АТХ М01АЕ03. 
Фармакопейные лекарственной формы кетопрофена по Британской фармакопее (BP) от 
2014 года следующие: кетопрофен в капсулах; кетопрофен гель; по Фармакопее США 
версии 36: кетопрофен в капсулах с замедленным высвобождением. 
Лизиновая соль кетопрофена (КЛС) является солью кетопрофена, для которой 
подтверждено 
наличие 
тех 
же 
противовоспалительных, 
обезболивающих 
жаропонижающих свойств, что и у исходного вещества, кетопрофена. Образование соли 
кетопрофена 
с 
аминокислотой 
лизином 
значительно 
повышает 
растворимость 
кетопрофена в воде, повышает скорость и объем всасывания (Tmax 15 минут) по сравнению 
с обычной кислотой кетопрофена, а также с применяемыми безрецептурными 
нестероидными противовоспалительными препаратами; в ходе исследований было 
установлено что образование лизиновой соли кетопрофена дает гастропротективный 
эффект, что подтверждается данными полученными при применении лизиновой соли 
кетопрофена в стандартной практике, когда при применении этой лекарственной формы 
отмечалось меньше реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, чем при 
применении ибупрофена и, следовательно, это дает основу для разработки гранул для 
перорального приема, растворимых в ротовой полости [10]. 
Лизиновая соль кетопрофена представлена в лекарственной форме гранул по 40 мг, 
растворимых в ротовой полости (далее в этом документе будут упоминаться как 
лизиновая соль кетопрофена (КЛС) в гранулах по 40 мг), которые эквивалентны 25 мг 
кетопрофена, что было подтверждено при эффективности более низкой дозы 
положительном соотношении профиля пользы и риска для безрецептурной лекарственной 
формы кетопрофена. Содержимое пакетика помещается прямо на язык. Гранулы 
растворятся в слюне и, таким образом, могут удобно применяться без воды, что дает 
хорошую альтернативу людям с нарушениями глотания, которым трудно глотать обычные 
капсулы и таблетки. Было установлено, что лизиновая соль кетопрофена в форме гранул 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 32 из 76 
по 40 мг эффективна в отношении контроля слабой или умеренной боли, при этом 
снижение интенсивности боли начиналось через 5 минут после приема. 
Согласно Краткой характеристике лекарственного препарата для лизиновой соли 
кетопрофена в гранулах по 40 мг, показания, утвержденные для этого препарата в Италии, 
следующие: боль разных типов и происхождения, особенно головная боль, зубная боль, 
невралгия, менструальная боль, ревматическая боль и мышечные боли. 
Лизиновая соль кетопрофена показана к применению у взрослых лиц и подростков в 
возрасте 15 лет и старше. 
Предполагаемая дозировка составляет 40 мг лизиновой соли кетопрофена (что 
эквивалентно 25 мг кетопрофена) до 3 раз в стуки у взрослых лиц и подростков в возрасте 
15 лет и старше. 
Все предлагаемые показания характеризуются кратковременной, острой болью и 
могут быть диагностированы самими пациентами. 
3.4.1. 
Доклинические данные 
При остром воздействии лизиновой соли кетопрофена у крыс и мышей при 
пероральном или внутрибрюшинном введении достигались очень высокие дозы (средняя 
доза, вызывающая гибель 50% подопытных животных (LD50) составила более 100 мг/кг у 
крыс и более 400 мг/кг у мышей) [11], [12], [13], [14], [15]. 
В ходе исследований фармакологии и по данным литературы было установлено, что 
лизиновая соль кетопрофена обладает противовоспалительной, обезболивающей и 
жаропонижающей активностью, описанной ранее для исходного вещества, кетопрофена в 
форме свободной кислоты, и подтверждает терапевтические показания для применения 
регистрируемого препарата (лизиновая соль кетопрофена 40 мг в гранулах, растворимых в 
ротовой полости). 
В исследовании с моделированием отека в конечности крысы, вызванного 
каррагинаном, лизиновая соль кетопрофена применялась либо местно в виде пены, 
наносившейся на кожу, либо перорально в дозах 0,5, 1 и 2 мг/кг (за 1 час до инъекции 
каррагинана) статистически значимо снижала образование отека, при этом наиболее 
выраженный эффект отмечался при пероральном введении лизиновой соли кетопрофена в 
дозе 2 мг/кг. 
В дальнейшем исследовании с оценкой жаропонижающей активности у крыс, 
лизиновая соль кетопрофена применялась перорально в дозах до 3 мг/кг, что приводило к 
зависимому от дозы снижению повышенной температуры тела, вызванному дрожжами 
(самая высокая жаропонижающая активность была отмечена при дозе 3 мг/кг). На модели 
in vitro с культивированными клетками слизистой оболочки желудка человека, 
поврежденными под действием этанола, лизин и лизиновая соль кетопрофена явно 
защищали клетки, поврежденные этанолом, в отличие от кетопрофена в форме свободной 
кислоты, а кроме того, лизин и лизиновая соль кетопрофена снижали уровни малоового 
диальдегида (МДА), повышенные под действием этанола, а также подавляли активацию 
ядерного фактора каппа В (NFkB) и интерлейкина-8 (IL-8). Уровни малонового 
диальдегида не снижались под действием кетопрофена в форме свободной кислоты, 
которая лишь в с меньшей активностью снижала уровни NFkB и IL-8. Эти результаты, 
полученные in vitro, четко показывают защитную роль лизина и лучший профиль 
переносимости лизиновой соли кетопрофена по сравнению с кетопрофеном в форме 
свободной кислоты [18]. 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 33 из 76 
Фармакологические эффекты, полученные на разных моделях на животных, также как 
и данные, полученные in vitro, однозначно подтверждают предполагаемое клиническое 
применение и дозы лизиновой соли кетопрофена в форме гранул, растворимых в ротовой 
полости. 
Абсорбция лизиновой соли кетопрофена была изучена на животных после 
перорального (собаки) и местного (на кожу) применения препарата в форме пены. У собак 
биодоступность и фармакокинетика лизиновой соли кетопрофена, S-кетопрофена, R-
кетопрофена и кетопрофена в ходе 2-недельного исследования с пероральным введением 
были сравнимы. При эквимолярных дозах активных веществ у лизиновой соли 
кетопрофена и кетопрофена были выявлены одинаковые профили распределения 
препарата за 2-часвой период времени, однако средние уровни в плазме крови в первые 
два момента взятия образцов были существенно выше для лизиновой соли кетопрофена, 
чем у кетопрофена в виде свободной кислоты, что явно указывает на заметно более раннее 
начало фармакологической активности лизиновой соли кетопрофена. 
Местное нанесение лизиновой соли кетопрофена приводило к незначительным 
концентрациям кетопрофена в плазме крови (нг/мл) по сравнению с концентрациями, 
получаемыми после внутривенного введения (мкг/мл); часто эти концентрации были ниже 
наименьшего предела количественного определения (т.е., ниже 0,05 мкг/мл). В результате 
был сделан вывод, что после нанесения на кожу значительной системной абсорбции 
лизиновой соли кетопрофена не происходило. 
Эффекты лизиновой соли кетопрофена в отношении сердечно-сосудистой системы 
были изучены на собаках. Переносимость препарата после внутримышечного или 
внутривенного введения в дозах до 10 мг/кг была хорошей. Более высокие дозы, 
введенные внутривенно (25-50 мг/кг) вызывали преходящее повышение артериального 
давления, а при самой высокой дозе отмечалась легкая артериальная гипотензия. У 
кроликов лизиновая соль кетопрофена при внутривенном ведении в дозах до 100 мг/кг не 
вызывала значимых эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. Эта безопасная 
доза у кроликов дает 16-кратный фактор безопасности при сравнении со 120 мг/сут 
лизиновой соли кетопрофена в форме, растворимой в полости рта, при применении у 
человека. 
Токсикология лизиновой соли кетопрофена была тщательно изучена в ходе 
исследований токсичности при однократном и многократном введении, продолжавшемся 
до 13 недель. Кроме того, были проведены исследования генетической токсичности, 
репродуктивной токсичности и местной переносимости. У грызунов и животных других 
отрядов были изучены разные пути введения (в том числе пероральный). Все 
исследования 
были 
выполнены 
признанными 
медико-биологическими 
исследовательскими организациями (Ricerche Biomediche RBM в Италии и Life Science 
Research в Израиле) и в соответствии с требованиями стандарта Надлежащей 
лабораторной практики (GLP) [11], [13], [12], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [22], [21], 
[23], [24], [25], [26], [27], [28]. 
Как и ожидалось для нестероидных противовоспалительных препаратов, основными 
органами-мишенями у всех изученных видов были желудочно-кишечный тракт и почки. 
Дозы 2,5 мг/кг/сут и 7,5 мг/кг/сут у крыс и мартышек, соответственно, были дозами, при 
которых не было отмечено токсических эффектов. Эти результаты аналогичны 
результатам, 
представленным 
в 
опубликованных 
результатах 
токсикологических 
исследований, проведенных с кетопрофеном в форме свободной кислоты на животных, не 
относящихся к грызунам. 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 34 из 76 
Оценка потенциала мутагенности и генетической токсичности лизиновой соли 
кетопрофена была проведена в соответствии со стандартным набором исследований in 
vitro и in vivo. Генотоксической и мутагенной активности у лизиновой соли кетопрофена 
выявлено не было. 
Тератогенных эффектов или эффектов в отношении фертильности или функций 
системы размножения у кроликов при пероральном введении препарата в дозах 15, 30 и 60 
мг/кг/сут выявлено не было. Было отмечено несколько случаев смерти, возможно 
связанных с эффектами препарата в отношении желудочно-кишечного тракта. 
На основе полученных данных по фармакологии и токсикологии, доклинические 
данные по лизиновой соли кетопрофена подтверждают, что доклинический профиль этого 
вещества аналогичен таковому для кетопрофена в форме свободной кислоты и полностью 
подтверждают выбранные дозировки и показания к применению у человека. 
Потенциально улучшенный профиль переносимости (хорошо подтвержденный при 
исследовании in vitro с клетками слизистой оболочки желудка человека), более быстрое 
начало действия и оптимизированная форма лекарственного препарата делают его 
особенно подходящим для безрецептурного применения. 
3.4.2. 
Клинические данные 
Всасывание и распределение 
Как было указано Sarzi-Puttini, лизиновая соль кетопрофена обладает более высокой 
растворимостью по сравнению с кетопрофеном в форме свободной кислоты. Это 
приводит к более быстрому всасыванию активного вещества с более высокой 
максимальной концентрацией, которая достигается уже через 15 минут по сравнению с 60 
минутами после приема кетопрофена. Быстрое повышение максимальной концентрации 
лизиновой соли кетопрофена в плазме крови приводит к более быстрому наступлению 
фармакологической 
активности, 
что 
важно, 
поскольку 
быстрота 
наступления 
обезболивания является одним из наиболее важных факторов для потребителей, которым 
требуется облегчение боли [29]. 
Взаимосвязь между концентрацией и обезболивающими эффектом кетопрофена была 
установлена в ходе исследования обезболивания кетопрофеном при вмешательствах на 
ротовой полости. Концентрация кетопрофена, которая приводила к снижению боли на 
50% от максимальной (Се50) составила 0,3 мкг/мл (95% доверительные интервалы от 0,1 
до 0,5) [10]. В ходе второго исследования биофармацевтических свойств, проведенного с 
препаратом ОКИТАСК® в гранулах по 40 мг при участии 69 человек было установлено, 
что через 5 минут после приема уровни кетопрофена в плазме крови составляли 0,15 
мкг/мл (стандартное отклонение 0,19 мкг/мл). C учетом доверительных пределов для Ce50 
(0,1-0,5 мкг/мл) клинически значимые анальгетические эффекты лизиновой соли 
кетопрофена в гранулах по 40 мг могут наступить через 5 минут после первого 
перорального приема. 
Линейность всасывания была установлена для разных доз кетопрофена, составлявших 
от 12,5 мг до 200 мг [30]. 
При приеме кетопрофена вместе с пищей его биодоступность (AUC) не изменялась, 
однако максимальная концентрация (Cmax) была ниже, а время до наступления 
максимальной концентрации (Tmax) было дольше. Количество принятой пищи оказывало 
лишь слабый эффект на объем всасывания кетопрофена [31]. Кетопрофен на 99% 
связывается с белками плазмы крови, при этом его существенные концентрации выявлены 
в синовиальной жидкости [32]. 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 35 из 76 
Лизиновая соль кетопрофена быстро и легко распределяется в центральной нервной 
системе и может быть выявлена в спинномозговой жидкости через 15 минут после 
внутримышечного введения кетопрофена в дозе 100 мг. Быстрая диффузия может быть 
объяснена высоким уровнем растворимости лизиновой соли кетопрофена в липидах, 
приводящим к быстрому прохождению гематоэнцефалического барьера [33]. 
Метаболизм 
Кетопрофен быстро и широко метаболизируется в печени, в основном путем 
конъюгирования. Кроме того, препарат подвергается гидроксилированию и последующей 
конъюгации с глюкуроновой кислотой. Глюкуроновый конъюгат кетопрофена и его 
гидроксилированные метаболиты фармакологически неактивны; активных метаболитов 
выявлено не было. 
Выделение и полувыведение 
Период полувыведения из плазмы крови составляет около 1,5 часов. Метаболизм 
кетопрофена происходит, в основном, путем конъюгации с глюкуроновой кислотой, а 
выделение происходит, в основном, с мочой [32]. 
После однократного перорального приема кетопрофена здоровыми взрослыми лицами 
приблизительно 60-80% от принятой дозы выделалось с мочой; основная часть вещества 
выделалась с мочой в течение 24 часов [38]. Выведение препарата у пожилых лиц было 
снижено [34], что является важным при оценке безопасности лизиновой соли кетопрофена 
в гранулах по 40 мг в данной популяции пациентов. Связанное с возрастом накопление 
кетопрофена у лиц пожилого возраста, обусловленное сниженным клиренсом, также было 
отмечено Skeith и соавторами [35]. В связи с этим в Краткой характеристике 
лекарственного препарата рекомендуется с осторожностью применять данный препарат у 
лиц пожилого возраста. 
Почечная 
и, 
в 
дальнейшем, 
печеночная 
недостаточность 
приводит 
к 
стереоселективному снижению почечного клиренса ацилглюкуроновых конъюгатов 
кетопрофена (CLrconj), и это, по-видимому, является этапом, на котором происходит 
ограничение скорости клиренса кетопрофена, что приводит к увеличению концентрации 
лекарственного вещества в плазме крови [37], [35], [36]. В связи с этим лизиновая соль 
кетопрофена противопоказана к применению у пациентов с тяжелой почечной или 
печеночной недостаточностью. 
Исследование биоэквивалентности 
Было проведено открытое перекрестное исследование однократного приема натощак с 
целью определения сравнительной фармакокинетики лизиновой соли кетопрофена в 
форме гранул, растворимых в ротовой полости (40 мг с приемом без запивания водой) в 
сравнении с лизиновой солью кетопрофена в форме гранул для приготовления раствора 
для перорального приема (80 мг в пакетике из двух частей, половина пакетика, препарат 
Oki® 80 мг) после перорального приема у здоровых добровольцев [9]. 
Семьдесят один участник исследования (34 женского пола и 37 мужского) получили 
не менее одной дозы исследуемого препарата (ОКИТАСК® в дозе 40 мг в форме гранул 
без воды и OKi® 80 мг в форме гранул для приготовления раствора для перорального 
приема, половина пакетика с водой (240 мл)). После первого приема исследуемого 
препарата один участник исследования отозвал согласие на участие в этом исследовании 
по личным причинам, но ни один из участников не был исключен из исследования 
Исследователем в связи с приемом запрещенных сопутствующих препаратов в ходе 
периода отмывки. Таким образом, при анализе фармакокинетики 69 участников 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 36 из 76 
исследования были пригодны для изучения данных (популяция исследования: 34 
женщины и 35 мужчин (средний возраст ± стандартное отклонение = 33,6 ± 9,0)). 
Здоровые добровольцы были в случайном порядке распределены для приема: 
Тестируемое вещество (Т) = ОКИТАСК® в гранулах по 40 мг (соответствует 25 мг 
кетопрофена): содержимое всего пакетика исследуемого препарата было помещено на 
язык и растворилось во рту в течение приблизительно 3 минут без приема воды. 
Непосредственно перед помещением гранул на язык ротовая полость была увлажнена при 
употреблении 20 мл минеральной воды. После этого прием жидкости не был разрешен в 
течение 2 часов. 
Референсный препарат (R) = OKi® в гранулах по 80 мг в пакетиках из двух частей 
для приготовления раствора: половина пакетика = 40 мг лизиновой соли 
кетопрофена (соответствует 25 мг кетопрофена): содержимое половины пакетика 
референсной лекарственной формы было растворено в 190 мл минеральной воды. 
Участник исследования сразу же выпивал весь раствор целиком. После этого проводилось 
ополаскивание стакана 50 мл минеральной воды и эта жидкость тоже немедленно 
выпивалась. После этого прием жидкости не был разрешен в течение 2 часов. 
Прием препарата проводился однократно утром натощак, при отсутствии приема 
пищи в течение всей ночи, а через 4 часа после приема препарата участники исследования 
получали стандартный завтрак. 
В каждом из периодов исследования проводился сбор образцов крови у добровольцев 
для оценки уровней кетопрофена в следующие моменты времени: перед приемом 
препарата (0), через 0,08 (5 минут), 0,25 минут, 0,5 минут, 0,75 минут, 1,0 час, 1,5 часа, 2,0 
часа, 3,0 часа, 4,0 часа, 5,0 часов, 6,0 часов и 8,0 часов после приема препарата. 
Определение кетопрофена в плазме крови проводилось с помощью валидированного 
метода высокоэффективной жидкостной хроматографии ВЭЖХ-У/Ф. 
В соответствии с Европейскими руководствами были определены следующие 
параметры фармакокинетики: AUC0-t, AUC0-∞ и Cmax , которые были проанализированы с 
применением вариационного анализа. Перед анализом данные были трансформированы с 
применением 
логарифмической 
трансформации 
неперов. 
Статистический 
метод 
тестирования биоэквивалентности (БЭ) был основан на 90% доверительных интервалах 
(ДИ) для соотношения средних популяционных (тестируемое вещество/ референсное 
вещество) для учитываемых параметров фармакокинетики. Этот метод эквивалентен 
соответствующим двум односторонним процедурам теста при нулевой гипотезе о 
биоэквивалентности при 5% уровне значимости (были применены два односторонних t-
теста Schuirmann). Критерием приемлемости для биоэквивалентности было то, что 90% 
доверительные интервалы соотношения средних геометрических были в диапазоне 80,00-
125,00. 
В качестве фиксированных эффектов статистический анализ учитывал терапию, 
период, последовательность и субъекта внутри последовательности. Tmax было 
проанализировано с применением непараметрического теста Friedman. 
Выявленные профили фармакокинетики тестируемого препарата (ОКИТАСК® в 
гранулах по 40 мг и Oki® в гранулах по 80 мг для приготовления раствора, половина 
пакетика) показали, что обе лекарственные формы быстро всасываются с Tmax 
приблизительно 0,5 часа и обе лекарственные формы приводят к одинаковым уровням 
системной экспозиции кетопрофена. 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 37 из 76 
С учетом 90% доверительного интервала соотношения (тестируемый препарат/ 
референсный препарат) средних геометрических все значения для каждого из параметров 
фармакокинетики 
были 
в 
пределах 
приемлемого 
диапазона 
(80-125%) 
биоэквивалентности. Таким образом, можно сделать выводы, что препарат ОКИТАСК® в 
гранулах по 40 мг при приеме без воды является биоэквивалентным препарату OKi® в 
гранулах по 80 мг для приготовления раствора (половина пакетика: 40 мг), прием 
которого осуществляется с 240 мл воды, как в отношении скорости (Cmax), так и объема 
(AUC) всасывания кетопрофена. 
Сводные данные, полученные в ходе оценки фармакокинетики и биоэквивалентности 
в исследовании KSL0112 представлены ниже. 
Таблица 2. 
Сводные данные по фармакокинетике и 90% доверительные 
интервалы, полученные в ходе исследования KSL0112  
Терапия 
Cmax 
(мкг/мл) 
Tmax (ч) 
AUC0-t 
(мкг•ч/мл) 
AUC0-∞ 
(мкг•ч/мл) 
t½ 
(ч) 
T 
2,77 ± 
0,82 
0,46 ± 
0,19 
4,82 ± 1,02 
4,93 ± 
1,07 
1.66 ± 
0.23 
R 
3,16 ± 
0,75 
0,30 ± 
0,13 
4,62 ± 1,08 
4,77 ± 
1,13 
1.87 ± 
0.31 
Статистический анализ 
 
 
90% доверительный интервал соотношения 
средних геометрических 
Расчетный 
Нижний 
Верхний 
Терапия Т в сравнении с R 
AUC0-t 
104,71 
102,63 
106,84 
AUC0-∞ 
104,61 
102,46 
106,80 
Cmax 
86,28 
82,24 
90,52 
 
На графике ниже показано, что профили изменения концентраций кетопрофена в 
плазме крови с течением времени при двух вариантах терапии, изучавшихся в ходе 
исследования KSL0112, виртуально накладываются друг на друга. 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 38 из 76 
 
Рисунок 1. 
Профили средних концентраций кетопрофена в плазме крови 
(мкг/мл) с течением времени после приема 40 мг лизиновой соли кетопрофена в 
форме гранул, растворимых в полости рта (Т) (● непрерывная линия), и 40 мг 
лизиновой соли кетопрофена в форме гранул для приготовления раствора для 
перорального 
приема 
(R) 
(□ 
пунктирная 
линия), 
показанные 
на 
полулогарифмической шкале 
По оси Х: время (ч) 
По оси Y: [Кетопрофен] (мкг/мл) 
 
Вторичной конечной точкой данного исследования являлась оценка безопасности. 
Случаев смерти или тяжелых нежелательных явлений, возникших на фоне проводимой 
терапии, или серьезных нежелательных явлений в ходе периода исследования не было. 
Переносимость исследуемого и референсного веществ у участников исследования была 
хорошей. У 10 участников исследования из 71 (14%) возникло по одному нежелательному 
явлению (НЯ). В частности, у 8 участников исследования (11,3%) возникло по одному 
нежелательному явлению после приема тестируемого препарата, а у 2 участников 
исследования – после приема референсного препарата. Исследователь расценил 5 
зарегистрированных нежелательных явлений из 10 как связанные с исследуемой терапией. 
В частности, у 4 участников исследования (5,6%) возникло одно нежелательное явление 
после приема тестируемого препарата, а у одного участника исследования (1,4%) – после 
приема референсного препарата. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными 
явлениями был головная боль, отмеченная у 3 участников исследования (4,2%), 
получавших исследуемую терапию. Другие зарегистрированные нежелательные явления 
отмечались не более чем у оного участника исследования каждое. Клинически значимых 
эффектов кетопрофена в отношении показателей функций жизненно-важных органов, 
массы тела, данных ЭКГ или параметров стандартных лабораторных тестов не 
отмечалось. 
Таким образом, можно сделать выводы, что препарат ОКИТАСК® в гранулах по 40 мг 
при приеме без воды является биоэквивалентным препарату OKi® в гранулах по 80 мг для 
приготовления раствора (половина пакетика: 40 мг), прием которого осуществлялся с 240 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 39 из 76 
мл воды, как в отношении скорости (Cmax), так и объема (AUC) системного всасывания 
кетопрофена у здоровых добровольцев мужского и женского пола.  
Беременность и грудное вскармливание 
Использование нестероидных противовоспалительных препаратов может привести к 
снижению фертильности у женщин и не рекомендуется женщинам, планирующим 
беременность, 
как 
и 
применение 
любых 
других 
препаратов, 
ингибирующих 
циклооксигеназу/ 
синтез 
простагландина. 
Применение 
нестероидных 
противовоспалительных препаратов должно быть прекращено у женщин с нарушениями 
фертильности или у женщин, которые обследуются по поводу бесплодия. 
Нестероидные противовоспалительные препараты могут проникать через плаценту; 
воздействие 
нестероидных 
противовоспалительных 
препаратов 
в 
ранние 
сроки 
беременности повышает риск невынашивания и пороков развития у плода, который 
увеличивается вместе с увеличением дозы и длительности терапии. Ингибирование 
синтеза простагландина [39], [40], [41], [42] под действием любых ингибиторов может 
повлиять на нерожденного ребенка, поскольку воздействие таких препаратов в течение 
третьего триместра беременности повышает частоту преждевременного закрытия 
артериального 
протока 
в 
матке, 
нарушений 
функции 
почек, 
которая 
может 
прогрессировать до почечной недостаточности с олигогидроамнионом, замедлением 
гестации, нарушением координации родовой деятельности и поздним родоразрешением 
[43], [44], [45], [46]. Таким образом, как и для всех нестероидных противовоспалительных 
препаратов и в соответствии с руководящим документом EMEA/12148/04, применение 
лизиновой соли кетопрофена в гранулах по 40 мг в третьем триместре беременности 
противопоказано; применение лизиновой соли кетопрофена в гранулах по 40 мг не 
рекомендовано в течение первых двух триместров беременности; в этом периоде 
рекомендуется применять лизиновую соль кетопрофена только если это крайне 
необходимо. 
Кетопрофен после приема может быть обнаружен в женском молоке. В ходе 
трехдневного исследования в послеродовом периоде кормящие матери получали 
кетопрофен в дозе 100 мг внутривенно болюсно каждые 12 часов. Между третьим и 
четвертым введениями были взяты образцы молока. Анализ этих образцов и 
экстраполяция результатов показали, что младенец, получающий грудное вскармливание, 
может получить среднюю дозу 8,5±5,5 мкг/кг/сут, максимально 13,6±7,6 мкг/кг/сут. 
Относительная доза для младенца составляет 0,31±0,17% от дозы для матери, 
откорректированной по массе тела. В ходе этого исследования относительная доза 
кетопрофена для младенца была меньше, чем для другого изучавшегося препарата, 
налбуфина (0,59±0,27%). 
Авторы пришли к выводу, что грудное вскармливание в случаях, когда матери 
получают кетопрофен для лечения боли в послеродовом периоде, допустимо. Тем не 
менее, применение лизиновой соли кетопрофена в гранулах по 40 мг противопоказано, 
что отмечено в Краткой характеристике лекарственного препарата. 
Объем применения лизиновой соли кетопрофена у пациентов 
Препараты лизиновой соли кетопрофена зарегистрированы и распространяются 
компанией Dompé farmaceutici S.p.A. под четырьмя разными торговыми наименованиями: 
Artrosilene (Артрозилен), Oki® (ОКИ®), OKi® Infiammazione e Dolore и OKITASK® 
(ОКИТАСК®). 
Компания Dompé farmaceutici S.p.A. получила первое регистрационное удостоверение 
на препараты, содержащие лизиновую соль кетопрофена, под наименованием Artrosilene 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 40 из 76 
(Артрозилен) в Италии 13 июня 1979 года для препарата в форме свечей. В настоящее 
время Артрозилен зарегистрирован и продается в разных странах, в виде разных 
лекарственных форм и в разных дозах, с разными способами системного применения: 
- Перорально (твердые капсулы с замедленным высвобождением по 320 мг), 
- Парентерально (раствор для инъекций 160 мг/ 2 мл) 
- Ректально (свечи по 160 мг) 
Указанные выше варианты лекарственного препарата в дальнейшем были 
зарегистрированы и начали продаваться компанией "Dompé farmaceutici S.p.A.", 
являющейся собственником регистрационного удостоверения, в Албании, Косово и 
России под тем же торговым наименованием. 
Кроме того, компания "Dompé farmaceutici S.p.A." является собственником 
регистрационных удостоверений лекарственных форм, зарегистрированных под торговым 
наименованием "Артрозилен", предназначенных для местного нанесения на кожу (гель 
для кожи 5 г / 100 г и пена 15 г/ 100 мл), которые распространяются как в Италии, так и за 
ее пределами. 
Лизиновая 
соль 
кетопрофена 
под 
наименованием 
OKi® 
(ОКИ®) 
была 
зарегистрирована компанией "Dompé farmaceutici S.p.A." (ранее "Dompé S.p.A.") в Италии 
15 ноября 1994 года и в дальнейшем была зарегистрирована и начала продаваться в 
нескольких странах мира под разными торговыми наименованиями. Препараты лизиновой 
соли кетопрофена под наименованием "OKi®" или под другими торговыми марками 
зарегистрированы в виде ряда лекарственных форм и доз с разными способами 
применения: 
- Для перорального приема: гранулы по 80 мг для приготовления раствора, капли с 
концентрацией 80 мг/мл 
- Для парентерального введения: раствор для инъекций 160 мг/ 2 мл; 
- Для ректального введения: свечи по 160, 30 и 60 мг. 
Под наименованием "OKi® 
Infiammazione e Dolore" зарегистрированы две 
лекарственных формы для местного применения (1,6% раствор для ополаскивания 
полости рта и 0,16% спрей для орошения слизистых оболочек полости рта), которые 
продаются в Италии. Ополаскиватель для полости рта зарегистрирован также в Албании, 
Косово, Мальте, России (собственник регистрационного удостоверения компания 
«Dompé») и в Греции и Южной Корее (собственниками регистрационных удостоверений 
являются бизнес-партнеры компании). 
Препарат OKITASK® (ОКИТАСК®) в гранулах по 40 мг впервые был зарегистрирован 
в Италии 12 сентября 2012 года; в дальнейшем, почти через три года, этот же продукт был 
зарегистрирован в Албании и в Косово. Таблетки по 40 мг, покрытые пленочной 
оболочкой, были зарегистрированы в Италии в феврале 2017 года. 
Как сообщается в Дополнении к клиническому обзору препарата ОКИТАСК® 
(последние данные получены 16 сентября 2016 года), поданному в Итальянское 
регуляторное агентство в декабре 2016 года вместе с запросом на обновление 
регистрационного удостоверения, с момента начала продаж (сентябрь 2012 года) по 31 
августа 2016 года компанией «Dompé» было продано 13067368 упаковок препарата 
ОКИТАСК® в форме гранул в странах, где этот препарат зарегистрирован. На основе 
имеющихся данных по продажам и одобренных показаний к применению предполагается, 
что одна упаковка препарата используется одним пациентом в связи с чем количество 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 41 из 76 
проданных упаковок соответствует количеству пациентов, получивших препарат. 
Оценочное совокупное количество пациентов, получивших препарат, на 31 августа 2016 
года превышало 13 миллионов. 
Нежелательные явления 
Для всех нестероидных противовоспалительных препаратов существуют давно и 
хорошо известные проблемы безопасности в отношении желудочно-кишечного тракта и 
почек (NICE 2015). В 2006 году Европейское агентство по лекарственным препаратам 
(ЕМА 2006) заявило, что общий баланс риска и пользы для неселективных нестероидных 
противовоспалительных препаратов остается благоприятным при их применении в 
соответствии с инструкцией, в частности, на основе общего профиля безопасности 
соответствующих нестероидных противовоспалительных препаратов неизбирательного 
действия и с учетом индивидуальных факторов риска у конкретных пациентов (например, 
заболеваний желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и почек). 
В стандартных медицинских руководствах, таких как Martindale (2015) [32] и Dollery 
(1999) [47] отмечается, что острый интерстициальный нефрит связан с применением 
многих разных нестероидных противовоспалительных препаратов, включая и кетопрофен. 
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта при применении кетопрофена 
описаны как частые и сравнимые по частоте с нарушениями, возникающими при 
применении других производных пропионовой кислоты, таких как напроксен. 
Неизбирательное ингибирование синтеза простагландина под действием нестероидных 
противовоспалительных препаратов, в том числе простагландинов, действующих как 
гастропротекторы, является главной причиной нежелательных явлений со стороны 
желудочно-кишечного тракта [47]. 
Наиболее часто отмечавшиеся нежелательные явления, возникавшие при применении 
лизиновой соли кетопрофена в ходе описанных выше исследований препаратов лизиновой 
соли кетопрофена (ОКИТАСК® и ОКИ® 80 мг), поражали желудочно-кишечный тракт. 
Обычно они характеризовались кратковременными эпизодами изжоги и боли легкой 
степени 
с 
безопасным 
профилем 
даже 
при 
приеме 
натощак 
(исследования 
биоэквивалентности). Причинная взаимосвязь с препаратом OKi® в ранулах по 80 мг для 
приготовления раствора, дозировка которого в 2 раза выше лизиновой соли кетопрофена в 
гранулах по 40 мг, была расценена как возможная для всех зарегистрированных 
нежелательных явлений с вовлечением желудочно-кишечного тракта. Этот опыт отражен 
в опубликованных данных клинических исследований, в которых нежелательные явления 
со стороны желудочно-кишечного тракта являются наиболее часто отмечаемыми после 
перорального приема кетопрофена. Нежелательные явления со стороны желудочно-
кишечного тракта, возникающие при применении нестероидных противовоспалительных 
препаратов, а, следовательно, и при применении кетопрофена, могут проявляться 
следующим образом: тошнота, рвота, диарея, вздутие живота, запор, диспепсия, боль в 
животе, мелена, рвота кровью, язвенный стоматит, обострение болезни Крона и гастрит. 
Для того чтобы снизить риск нежелательных явлений со стороны желудочно-
кишечного тракта, для производства лизиновой соли кетопрофена в форме гранул была 
выбрана самая низкая эффективная доза лизиновой соли кетопрофена, 40 мг, более того, в 
предлагаемую Краткую характеристику лизиновой соли кетопрофена в форме гранул по 
40 мг включены следующие предупреждения и меры предосторожности: 
Данный лекарственный препарат запрещается применять в следующих случаях: 
- У лиц с активной пептической язвой или с наличием в анамнезе любых желудочно-
кишечных кровотечений, язв или перфораций; 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 42 из 76 
- У лиц с язвой желудка или двенадцатиперстной кишки, хронической диспепсией и 
гастритом. При применении лекарственного препарата следует учитывать 
приведенные далее меры предосторожности; 
- Следует избегать применения лизиновой соли кетопрофена в гранулах по 40 мг 
одновременно с другими нестероидными противовоспалительными препаратами, в 
том числе с селективными ингибиторами циклооксигеназы-2. 
- нежелательные эффекты могут быть сведены к минимуму путем применения 
минимальной 
эффективной 
дозы 
в 
течение 
самого 
короткого 
времени, 
необходимого для контроля симптомов. 
- Пациентам, которые в то же самое время получают лекарственные препараты, 
которые могут повысить риск образования язв или возникновения кровотечений, 
таких как кортикостероиды для перорального приема, антикоагулянты, такие как 
варфарин, избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина или 
антитромбоцитарные препараты, такие как ацетилсалициловая кислота. 
Данные по безопасности, полученные в ходе постмаркетингового применения 
Он был впервые одобрен для клинического применения во Франции и в 
Великобритании в 1973 году. В настоящее время он применяется во всем мире в виде 
разных лекарственных форм, таких как капсулы, растворы для инъекций, свечи, а также 
гели для местного нанесения. 
Совокупные данные по препарату ОКИТАСК® в гранулах взяты из дополнения к 
клиническому обзору, поданному в Итальянское регуляторное агентство для обновления 
регистрационных данных на препарат. В совокупности по сентябрь 2016 года было 
выпущено 59 отчетов по нежелательным реакциям у отдельных лиц, включавших 119 
случаев нежелательных лекарственных реакций, зарегистрированных у лиц, получавших 
лизиновую соль кетопрофена в гранулах по 40 мг, в рамках стандартной клинической 
практики. Среди зарегистрированных случаев 22 отчета по нежелательным реакциям у 
отдельных лиц (37,3%) были расценены как случаи с хотя бы одной серьезной 
нежелательной лекарственной реакцией: в совокупности компания получила отчеты по 53 
серьезным нежелательным лекарственным реакциям (44,5%) и по 66 нежелательным 
лекарственным реакциям, не являющихся серьезными (55,5%). Все случаи были 
спонтанно зарегистрированы в Италии и информация о них получена как от регуляторных 
органов (посредством Итальянской национальной сети фармакологического надзора) или 
от работников здравоохранения/ пациентов. 
С 
учетом 
количества 
лиц, 
получавших 
препарат, 
частота 
нежелательных 
лекарственных реакций (серьезных и не являющихся серьезными) расценивается как 
очень редкая (<1/10000). 
Классами систем и органов, которые наиболее часто вовлекаются в нежелательные 
реакции, были: 
- "Поражения кожи и подкожной клетчатки": в этом классе систем и органов было 
зарегистрировано 35 нежелательных лекарственных реакций, 15 из которых были 
серьезными и ожидаемыми (без неожиданных нежелательных лекарственных 
реакций), а 20 не были серьезными. 
- "Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта": в этом классе систем и 
органов было зарегистрировано 25 нежелательных лекарственных реакций, 7 из 
которых были серьезными и ожидаемыми (неожиданных нежелательных 
лекарственных реакций не было), а 18 не были серьезными. 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 43 из 76 
- "Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и 
средостения": в этом классе систем и органов было зарегистрировано 18 
нежелательных лекарственных реакций, 13 из которых были серьезными и 
ожидаемыми (11 ожидаемых и 2 неожиданных), а 5 не были серьезными. 
Большинство 
зарегистрированных 
нежелательных 
лекарственных 
реакций 
представляли собой известные аллергические реакции, включавшие проявления со 
стороны кожи и/или симптомы нарушений со стороны дыхательной системы или 
желудочно-кишечного тракта, что описано в текущей версии Краткой характеристики 
лекарственного препарата. 
В целом, какого-либо специфического риска для этого лекарственного препарата 
выявлено не было: случаев, завершившихся смертью у пациентов, получавших препарат, 
зарегистрировано не было. Данных о случаях межлекарственного взаимодействия, 
передозировки, применения не по назначению или применения не по показаниям 
компания не получала. Отчетов по применению препарата во время беременности или 
грудного вскармливания компанией не получено. Были зарегистрированы один случай 
намеренного злоупотребления препаратом и один случай его применения по ошибке 
(непреднамеренно), как описано выше: в обоих случаях остаточные явления не 
упоминались. 
Выводы по безопасности 
В ходе клинических исследований было установлено, что лизиновая соль кетопрофена 
и другие препараты кетопрофена являются эффективным и хорошо переносятся при 
применении по показаниям, предложенным для лизиновой соли кетопрофена в гранулах 
по 40 мг. Профиль безопасности кетопрофена (и его лизиновой соли) хорошо изучен в 
ходе клинических исследований и в течение 40 лет использования в качестве 
рецептурного, а затем и безрецептурного препарата. Серьезные нежелательные явления 
при кратковременном пероральном приеме кетопрофена в дозе 25 мг (эквивалент 
лизиновой соли кетопрофена в дозе 40 мг) отмечаются редко. Данные по нежелательным 
реакциям, представленные для лизиновой соли кетопрофена в гранулах по 40 мг 
(ОКИТАСК®), показывают, что наиболее часто регистрируемыми нежелательные 
лекарственные реакции поражают кожу и подкожную клетчатку, при этом наиболее часто 
регистрируемой нежелательной лекарственной реакцией является крапивница. 
Наиболее 
часто 
регистрируемые 
нежелательные 
явления, 
отмеченные 
при 
кратковременном применении кетопрофена в низкой дозе (25 мг), возникали со стороны 
желудочно-кишечного тракта и хорошо изучены, легко диагностируются, легкой или 
умеренной степени тяжести и разрешаются при прекращении терапии. Тем не менее, 
имеющиеся данные указывают на то, что кратковременный пероральный прием 
лизиновой соли кетопрофена (40 мг) вызывает меньше нежелательных явлений со 
стороны 
желудочно-кишечного 
тракта, 
чем 
прием 
других 
нестероидных 
противовоспалительных препаратов, что считается следствием оптимизированной 
скорости всасывания. На основании исследований установлено, что образование соли 
кетопрофена с лизином дает дополнительную степень защиты слизистых оболочек 
желудка. Прием лизиновой соли кетопрофена с пищей для уменьшения частоты 
нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта при кратковременном 
применении лизиновой соли кетопрофена не является обязательным. 
Этот клинический опыт в достаточной мере отражен в соответствующей Краткой 
характеристике лекарственного и в инструкции по применению лизиновой соли 
кетопрофена в гранулах по 40 мг. Имеющиеся данные по безопасности лизиновой соли 
кетопрофена и других лекарственных форм кетопрофена подтверждают возможность 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 44 из 76 
кратковременного перорального приема лизиновой соли кетопрофена в дозе 40 мг до 3 раз 
в сутки у взрослых лиц в возрасте старше 18 лет. 
Таким 
образом, 
симптоматическая 
польза 
от 
применения 
лизиновой 
соли 
кетопрофена в гранулах по 40 мг у взрослых лиц значительно превосходит известные 
риски. 
3.5. Обоснование выбора дозы и соотношение риска и пользы 
Доза лизиновой соли кетопрофена в гранулах, которую предполагается использовать в 
этом исследовании, составляет 40 мг однократно (эквивалентно 25 мг кетопрофена). Эта 
доза составляет одну треть от суточной дозы, разрешенной в Италии (для взрослых лиц и 
подростков в возрасте старше 15 лет: 1 пакетик в качестве разовой дозы или повторно 2 
или 3 раза в день при более интенсивной боли) и в европейских странах (т.е., до 3 раз в 
сутки у взрослых лиц в возрасте старше 18 лет), 1 пакетик в качестве разовой дозы или 
повторно 2 или 3 раза в день по мере необходимости. 
Лизиновая соль кетопрофена широко применяется в клинической практике в течение 
более 35 лет и, таким образом, имеется обширный опыт применения этого препарата. 
С учетом профиля безопасности уже продаваемого препарата ОКИТАСК® в гранулах 
по 40 мг, особенных рисков для безопасности не ожидается. 
Препарат ОКИТАСК® в гранулах поставляется в форме отдельных пакетиков и дает 
легкую возможность применения данной лекарственной формы, которую удобно 
проглатывать без воды как обычным людям, так и лицам, которые обычно испытывают 
затруднения при проглатывании таблеток или капсул. В инструкции по применению 
лизиновой соли кетопрофена в гранулах по 40 мг представлены необходимые 
предупреждения, что обеспечивает правильный и безопасный самостоятельный прием 
препарата. 
С учетом того, что планируемая доза лизиновой соли кетопрофена составляет 40 мг 
однократно, каких-либо проблем с безопасностью участников исследования не ожидается.  
Использование плацебо в этом исследовании является приемлемым и этически 
оправдано, поскольку 1) нет риска для безопасности и благополучия пациента и 2) в 
случаях, когда исследуемый препарат или плацебо не позволят достичь достаточного 
уровня снижения интенсивности боли, пациентам будет предоставлена резервная терапия. 
Участникам исследования будет предложено воздерживаться от приема резервных 
препаратов в течение первого часа после приема исследуемого препарата. Парацетамол в 
дозе 500-1000 мг был выбран в качестве резервной терапии, поскольку от относится к 
другой фармацевтической группе обезболивающих препаратов, что позволит избежать 
взаимодействия между препаратами. Если прием парацетамола в дозе 500-1000 мг не даст 
нужного эффекта, пациентам будет разрешено принимать парацетамол в дозе 500-1000 мг 
каждые 6-8 часов; интервал между приемами не должен быть меньше 4 часов; 
максимальная суточная доза составляет 4000 мг. 
Это 
исследование 
считается 
интервенционным 
исследованием 
с 
низким 
интервенционным риском, поскольку оно проводится с уже зарегистрированным 
лекарственным препаратом, который 
будет 
исследован в 
соответствии с его 
регистрационным удостоверением, выданным в некоторых странах Европы. 
 
4. ИССЛЕДУЕМАЯ ПОПУЛЯЦИЯ 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 45 из 76 
4.1. Исследуемая популяция 
В скрининг данного исследования планируется включить до 100 мужчин и женщин, у 
которых запланировано удаление моляра. 70 пациентов, пригодных для участия в 
исследовании, будут рандомизированы в одну из групп терапии в соотношении 1:1: 
Группа 1. Терапия препаратом ОКИТАСК® в дозе 40 мг – 35 пациентов 
Группа 2. Терапия плацебо – 35 пациентов. 
4.2. Критерии включения 
Пациенты, пригодные для участия в данном исследовании, должны соответствовать 
следующим критериям включения: 
1. Подписанная форма информированного согласия 
2. Мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет (включительно); 
3. Лица, которым было выполнено удаление не ретинированного моляра в течение 3 
часов до рандомизации; 
4. Лица с хорошим состояние здоровья (понятие базируется на основе критериев 
безопасного применения амбулаторного обезболивания); 
5. Лица, которым в течение 3 часов после экстракции зуба требуется прием 
препарата для уменьшения боли (ВАШ ≥30 мм); 
6. Лица, которые согласны оставаться под наблюдением в течение 9 часов после 
удаления зуба; 
7. Лица, способные заполнить 100-миллиметровую визуально-аналоговую шкалу и 
категориальную шкалу в течение периода наблюдения (около 9 часов); 
8. Полное понимание: способность понимать суть и цели исследования, включая 
возможные 
риски 
и 
побочные 
эффекты; 
способность 
сотрудничать 
с 
Исследователем и выполнять все требования исследования; 
9. Контрацепция (для женщин): женщины, способные к деторождению, должны 
использовать в ходе исследования как минимум один надежный метод 
контрацепции из числа перечисленных ниже: 
a. гормональные 
пероральные, 
имплантируемые, 
трансдермальные 
или 
инъекционные контрацептивы; 
b. негормональное 
внутриматочное 
устройство 
(ВМУ), 
или 
женский 
презерватив со спермицидом, или контрацептивная губка со спермицидом, 
или диафрагма со спермицидом, или шеечный колпачок со спермицидом; 
c. мужчина половой партнер женщины долен быть согласен на использование 
мужского презерватива со спермицидом; 
d. половой партнер, которому была выполнена стерилизация. 
4.3. Критерии невключения 
Пациенты не будут включены в исследование, если они соответствуют хотя бы 
одному из критериев невключения, из числа перечисленных далее: 
1. Лица, которым были выполнены: удаление ретинированного и дистопированного 
зуба, 
зубосохраняющие 
операции, 
апикальное 
перемещение 
лоскута/ 
вестибулопластика со свободным трансплантатом десны, взятым из твердого 
неба; 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 46 из 76 
2. Лица, которым в течение одной процедуры было удалено больше одного зуба; 
3. Лица, которым одновременно с удалением зуба была выполнена установка 
импланта; 
4. Аллергия: известная или предполагаемая гиперчувствительность к активным 
компонентам (кетопрофен и парацетамол, применяемый в качестве резервного 
препарата) и/или вспомогательным веществам в составе препарата; наличие в 
анамнезе гиперчувствительности к лекарственным препаратам (в особенности, к 
нестероидным противовоспалительным препаратом) или аллергических реакций в 
целом, которые, по мнению Исследователя, могут повлиять на результаты 
исследования; 
5. Заболевания: наличие в анамнезе значимых заболеваний почек, печени, сердечно-
сосудистой системы, дыхательной системы (в том числе бронхиальной астмы), 
кожи, системы крови, органов внутренней секреции, желудочно-кишечного 
тракта и мочевыводящих путей и половой системы, либо нервной системы или 
аутоиммунных заболеваний, которые могут повлиять на цели исследования; 
6. Лекарственные 
препараты: 
прием 
нестероидных 
противовоспалительных 
препаратов и других обезболивающих препаратов (в особенности, кетопрофена, 
парацетамола 
и 
ацетилсалициловой 
кислоты 
(АСК)), 
антигистаминных 
препаратов, седативных препаратов, в том числе растительных препаратов и 
биологически активных пищевых добавок в течение 48 часов до удаления зуба; 
7. Исследования других лекарственных препаратов: участие в исследовании любого 
другого препарата в течение 3 месяцев до начала скрининга (включая последнюю 
процедуру исследования); 
8. Алкогольная и наркотическая зависимость в анамнезе; 
9. Положительные результаты теста на беременность у женщин, способных к 
деторождению (включая женщин, находящихся в постменопаузе менее 2 лет). 
4.4. Критерии невключения 
Допускается однократный повторный скрининг пациента, если процедура удаления 
зуба была отложена или отменена за пределами окна День -4 – День 1. В этом случае 
пациент должен подписать новую форму информированного согласия, ему присваивается 
новый номер, и все процедуры скрининга должны быт проведены повторно. 
Запрещается повторный скрининг пациентов для второго удаления моляра или 
участие в исследовании два раза. 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 47 из 76 
5. 
ИССЛЕДУЕМЫЙ ПРЕПАРАТ 
5.1. Описание 
Исследуемый препарат: 
ОКИТАСК® гранулы по 40 мг 
Действующее вещество: 
Кетопрофена лизиновая соль 
Кетопрофен: 2-(3-бензоилфенил)-пропионовая кислота; 
C16H14O3; номер в соответствии с каталогом Химической реферативной 
службы (CAS) 56105-81-8; молекулярная масса 254,29 
Лизин: 2,6-диаминогексаноевая кислота; 
C6H14N2O2; номер в соответствии с каталогом Химической 
реферативной службы (CAS) 70-54-2; молекулярная масса 146,19 
Клинико-фармакологическая 
группа: 
Нестероидный противовоспалительный препарат, производное 
пропионовой кислоты. 
Код АТХ: М01АЕ03 
Лекарственная форма и состав: 
Гранулы для перорального приема. 
Состав: лизиновая соль кетопрофена, повидон К-25, кремний 
(коллоидный безводный), гипромеллоза, основной бутилированный 
сополимер метилакрилата (Eudragit EPO), лаурилсульфат натрия, 
стеариновая кислота, магния стеарат, ароматизатор лайма, 
ароматизатор лимона, ароматизатор Frescofort, аспартам, маннитол, 
ксилитол, тальк 
Описание: 
Гранулы в пакетике. 
Пакетик: непрозрачный, изготовленный из полиэтилена/ алюминия/ 
полиэтилентетрафатлата, содержащий 700 мг гранул (40 мг лизиновой 
соли кетопрофена) 
Суточная доза 
40 мг – 1 пакетик 
Режим терапии: 
Однократный прием 
Условия хранения: 
Хранить при температуре не выше + 25°C 
Хранить в месте, недоступном для детей 
Производитель: 
Компания "Dompé farmaceutici S.p.A." (Италия) 
http://www.biocentury.com/companies/dompe_farmaceutici_spa 
Повторная упаковка 
(первичная и вторичная) 
  
Компания "Monteresearch" (Италия) 
Контроль и выпуск партии 
Компания "Dompé farmaceutici S.p.A." (Италия) 
 
Препарат сравнения: 
Плацебо, имитирующее препарат ОКИТАСК® в гранулах по 40 мг 
Суточная доза 
0 мг – 1 пакетик 
Режим терапии: 
Однократный прием 
Условия хранения: 
Хранить при температуре не выше + 25°C 
Хранить в месте недоступном для детей 
Производитель: 
Компания "Monteresearch" (Италия) 
Контроль и выпуск 
партии 
Компания Dompé farmaceutici S.p.A. 
http://www.biocentury.com/companies/dompe_farmaceutici_spa (Италия) 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 48 из 76 
5.2. Режим терапии 
Пациенты примут препарат ОКИТАСК® в гранулах по 40 мг или плацебо однократно 
в течение 3 часов после удаления моляра (интенсивность боли по визуально-аналоговой 
шкале ≥30 мм). Каждый пациент получит один пакетик, содержащий 40 мг лизиновой 
соли кетопрофена (эквивалент 25 мг кетопрофена) или плацебо. Все содержимое пакетика 
пациент должен поместить себе на язык и проглотить. Исследуемый препарат 
растворяется в слюне, поэтому прием воды может не потребоваться. 
5.3. Рандомизация и закрытие кодов терапии 
Это двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Пациенты будут 
распределены с помощью системы IWRS в соотношении 1:1 в одну из двух групп: 
Группа 1. Терапия препаратом ОКИТАСК® в дозе 40 мг – 35 пациентов 
Группа 2. Терапия плацебо – 35 пациентов. 
Рандомизация будет проведена после удаления зуба при подтверждении критериев 
включения/ невключения (ВАШ ≥30 мм). 
Терапия в двойном слепом режиме обеспечивается плацебо, которое идентично 
препарату ОКИТАСК® в гранулах по 40 мг. Препарат будет маркирован таким образом, 
чтобы это исключало раскрытие кода терапии. Система IWRS назначит номер упаковки 
исследуемого препарата, содержимое которой должен принять пациент. Руководство по 
рандомизации и работе с IWRS будет представлено Исследователям перед началом 
исследования. 
5.4. Процедура раскрытия кодов терапии 
Код каждого конкретного пациента моет быть раскрыт при неотложной медицинской 
ситуации, если знание того, какой препарат был назначен этому пациенту может повлиять 
на его лечение. назначение терапии спасения не требует раскрытия кода. 
Раскрытие кода терапии пациента может быть проведено через IWRS. Причина 
раскрытия кода терапии должна быть указана в первичной документации. По 
возможности перед раскрытием кода терапии необходимо связаться с медицинским 
монитором; если это невозможно, то медицинский монитор должен быть уведомлен о 
раскрытии кода терапии в течение 24 часов после того как оно произошло. 
5.5. Комплаентность в отношении исследуемой терапии 
Пациенты должны однократно принять исследуемый препарат под контролем 
Исследователя. Специфической оценки комплаентности в ходе этого исследования не 
предполагается. 
5.6. Упаковка и маркировка препарата 
Исследуемый препарат будет предоставляться Спонсором. Упаковка и маркировка 
препарата 
будет 
проводиться 
в 
соответствии 
с 
действующим 
российским 
законодательством и действующими требованиями. 
Маркировка коробки, в которой содержится пакетик с исследуемым препаратом, 
показана на Рисунке 2. 
Рисунок 2 
Маркировка коробки, содержащей пакетик с препаратом 
 
Маркировка пакетика показана на Рисунке 3 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 49 из 76 
Рисунок 3 
Маркировка пакетика с исследуемым препаратом 
Для клинических исследований- Клиническое исследование: KSL0117 
Упаковка № XXX* Гранулы OkiTask® 40 мг или Плацебо  
Дозировка: 1 пакет, соответствующий 40 мг или 0 мг соли кетопрофена лизина 
КИО: ООО «ИФАРМА», Россия,тел. + 7 (495) 276-1143 
Серия: XXXXX** Срок годности: до XXXXXX 
Хранить в недоступном для детей месте 
* Номера наборов будут подготовлены в соответствии с рандомизационным листом и 
пронумерованы от 001 до 150. 
5.7. Учет исследуемого препарата 
Исследователь несет ответственность за ведение записей по учету исследуемого 
препарата для того чтобы избежать ошибок при получении, хранении, выдаче и возврате 
исследуемого 
препарата. 
Использованные 
пакетики 
должны 
храниться 
в 
исследовательском центре для мониторинга и подтверждения их выдачи пациентам. В 
случае повреждения пакетика, которое не дает пациенту принять исследуемый препарат, 
необходимо сделать соответствующую запись в первичной документации и журнале учета 
препарата, после чего пакетик должен быть заменен с помощью системы IWRS. 
5.8. Хранение исследуемого препарата 
Исследователь несет ответственность за адекватный прием, хранение, выдачу и 
возврат исследуемого препарата, а также за ведение инвентарных записей и регистрацию 
в IWRS. 
Исследователь должен обеспечить ограниченный доступ к препарату и необходимый 
температурный 
режим 
для 
его 
хранения. 
Хранение 
исследуемого 
препарата 
осуществляется при комнатной температуре не выше +25°C. Контроль температуры 
должен проводиться с применением термометров, регистрирующих максимальную и 
минимальную температуру за отчетный период. Информация по мониторингу 
температуры должна регулярно регистрироваться в журнале контроля температуры (т.е., 
каждый день за исключением выходных и праздничных дней). 
5.9. Сопутствующая и резервная терапия 
Все сопутствующие лекарственные препараты, в том числе растительные препараты и 
биологически активные пищевые добавки (БАД) должны быть зарегистрированы в 
первичной документации и в эИРК. К этим препаратам относятся все лекарственные 
препараты и биологически активные добавки. 
К сопутствующей терапии также относится анестезия и терапия спасения, 
разрешенная 
протоколом 
исследования, 
которая 
применяется 
для 
снижения 
интенсивности боли (если это применимо). 
Для анестезии можно использовать Ультракаин Д (артикаин 40 мг), Ультракаин ДС 
форте (артикаин + адреналин 40 мг + 0,01 мг/мл), Ультракаин ДС (артикаин + адреналин 
40 мг + 0,005 мг/мл) в количестве 1-2 карпул. Исследователь моет выбрать препарат для 
анестезии с учетом состояния пациента, медицинского анамнеза и других обстоятельств. 
Количество использованных карпул и тип анестезии у каждого из пациентов должны быть 
зарегистрированы в первичной документации и в эИРК. 
В случае недостаточного контроля над болью пациент получит терапию спасения для 
обезболивания (т.е., Парацетамол в таблетках в дозе 500-1000 мг). Участникам 
исследования будет предложено воздерживаться от приема резервных препаратов в 
течение одного часа после приема исследуемого препарата. Если прием Парацетамола в 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 50 из 76 
дозе 500-1000 мг не даст нужного эффекта, пациентам будет разрешено принимать 
парацетамол в дозе 500-1000 мг каждые 6-8 часов; интервал между приемами не должен 
быть меньше 4 часов; максимальная суточная доза составляет 4000 мг. 
Наименование препарата (предпочтительнее наименование активного вещества), 
дозировка, частота и способ применения, показания к применению (включая основное 
заболевание, сопутствующие заболевания, нежелательные явления или профилактику), 
дата начала и окончания применения препарата сопутствующей терапии должны быть 
зарегистрированы в первичной документации и в индивидуальной регистрационной карте. 
Если на момент завершения исследования сопутствующая терапия продолжается, то в 
ИРК должна быть сделана соответствующая отметка. 
5.10. 
Запрещенная предшествующая и сопутствующая терапия 
К препаратам, прием которых запрещен в течение 48 часов до скрининга и в течение 
Дня 1 относятся: 
 Антигистаминные препараты; 
 Седативные препараты (в том числе растительные и БАДы). 
Препараты, применение которых запрещено в течение Дня 1: 
 Лекарственные препараты для анестезии, помимо указанных протоколом 
исследования (например, прокаин, лидокаин); 
 Нестероидные 
противовоспалительные 
препараты 
и 
комбинированные 
препараты, в состав которых входят нестероидные противовоспалительные 
препараты (за исключением исследуемого препарата); 
 Обезболивающие препараты: опиоиды, ацетилсалициловая кислота и ее 
производные, пиразолоны, другие обезболивающие и жаропонижающие 
препараты (за исключением препаратов терапии спасения, указанных 
протоколом, если применимо); 
 Антитромботические лекарственные препараты; 
 Гемостатическая губка. 
Кроме того, запрещено участие в оценках любых исследуемых препаратов в течение 3 
месяцев до начала скрининга и в течение самого исследования. 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 51 из 76 
6. 
ПРОЦЕДУРЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 
Все процедуры исследования должны проводиться в соответствии с требованиями и 
рекомендациями Надлежащей клинической практики Международной конференции по 
гармонизации (ICH GCP Раздел E6 (R2) Руководство по надлежащей клинической 
практике (EMA/CHMP/ICH/135/1995 – 1 December 2016)) и Евразийского Экономического 
Союза (ЕАЭС), принципами, указанными в Хельсинкской декларации, а также в 
соответствии с действующим законодательством и нормативами Российской Федерации. 
Исследователь должен быть согласен на проведение мониторингов, аудитов и инспекций 
в клиническом центре и предоставить прямой доступ к материалам исследования для 
Спонсора и его представителей, Независимого этического комитета и представителей 
регуляторных органов. 
6.1. Информированное согласие 
Информированное согласие необходимо получить на скрининге перед проведением 
любых процедур, относящихся к исследованию. Один экземпляр подписанного 
информированного согласия долен быть передан пациенту, а второй подписанный 
экземпляр долен быть оставлен в исследовательском центре вместе с документацией 
пациента по исследованию. 
6.2. Регистрация пациента 
Каждому пациенту, подписавшему форму информированного согласия, будет 
присвоен индивидуальный регистрационный номер, состоящий из четырех цифр: 
-
 - первые две цифры соответствуют номеру центра, а вторые две – порядковому 
номеру пациента в этом центре (01, 02, 03 и т.д.). Затем пациенту будет присвоен 
рандомизационный номер, который распределяет система IWRS. Он состоит из буквы R и 
двух цифр (R
). Исследователь должен перенести этот номер на этикетку 
исследуемого препарата, распределенного пациенту (смотри раздел 5.6). 
Инструкция по регистрации пациентов в IWRS будет представлена Исследователям 
перед началом исследования. 
6.3. Демографические данные и медицинский анамнез 
Для оценки соответствия пациентов критериям включения/ невключения необходимо 
собрать демографические данные пациента (пол, дата рождения/ возраст, раса) и полный 
медицинский анамнез, включая значимые острые и хронические заболевания и состояния 
(например, постменопауза), данные по хирургическим вмешательствам и аллергическим 
реакциям. Кроме этого необходимо опросить пациента о госпитализациях и/или 
хирургических вмешательствах, запланированных на время проведения исследования 
(если применимо). Все новые диагнозы и состояния, выявленные в ходе скрининга, 
должны быть внесены в медицинский анамнез пациента. 
6.4. Обследование ротовой полости 
Обследование ротовой полости включает оценку общего вида, состояния слизистых 
оболочек, зубов и горла. 
Изменения по сравнению с исходным состоянием, которые расцениваются как 
нежелательные явления, должны быть зарегистрированы в первичной документации и в 
эИРК. 
6.5. Показатели жизненных функций, масса тела и рост 
Врачебный осмотр включает измерение артериального давления, подсчет пульса и 
частоты дыхательных движений в положении сидя после 10 минут отдыха. Изменения по 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 52 из 76 
сравнению с исходным состоянием, которые расцениваются как нежелательные явления, 
должны быть зарегистрированы в первичной документации и в эИРК. 
Взвешивание проводится без обуви. Рост регистрируется на основании слов пациента. 
6.6. Оценочные шкалы 
Оценочные шкалы представлены в Приложении (Раздел 12). 
1) Интенсивность боли 
Оценка интенсивности боли проводится с помощью визуально-аналоговой шкалы 
(ВАШ), которая состоит из 100-миллиметровой шкалы с диапазоном от 0 мм (нет боли) до 
100 мм (самая сильная боль, которую можно представить) (Раздел 12.1). Пациенту будет 
предложено оставить метку на шкале на основании текущей интенсивности боли. 
Исследователь долен измерить расстояние от 0 до отметки на шкале с помощью 
стандартизованной линейки и записать результат в первичной документации и в ИРК. 
2) Снижение интенсивности боли 
Оценка снижения интенсивности боли проводится с помощью визуально-аналоговой 
шкалы, которая состоит из шкалы длиной 100 мм с диапазоном от 0 мм (интенсивность 
боли не снизилась) до 100 мм (максимальное снижение интенсивности боли) (Раздел 
12.2). Пациенту будет предложено оставить метку на шкале на основании текущего 
снижения интенсивности боли. 
Исследователь долен измерить расстояние от 0 до отметки на шкале с помощью 
стандартизованной линейки и записать результат в первичной документации и в ИРК. 
3) Общая оценка, проведенная самим пациентом 
Пациенту будет предложено провести общую оценку своего состояния, ответив на 
вопрос: "С учетом воздействия боли, насколько хорошо Вы себя чувствуете?". Пациент 
должен дать ответ на шкале из 5 пунктов: 1 = очень хорошо, 2 = хорошо, 3 = 
удовлетворительно, 4 = плохо, 5 = очень плохо (Раздел 12.3). 
Оценка по данной шкале проводится после оценки боли по визуально-аналоговой 
шкале до приема исследуемого препарата (исходный уровень) и в точке 6 часов после 
приема исследуемого препарата. Если пациент будет принимать терапию спасения, то 
оценка по данной шкале производится после последнего измерения по ВАШ (перед 
приемом терапии спасения). 
Исследователь 
должен 
записать 
указанный 
пациентом 
балл 
в 
первичной 
документации и в ИРК. 
6.7. Определение времени до первого ощутимого снижения интенсивности 
боли (ВПСБ) и времени до значительного снижения интенсивности боли 
(ВЗСБ) 
Сразу же при приеме исследуемого препарата пациенты должны запустить два 
секундомера. Один из них должен быть остановлен сразу же, как только пациент 
почувствует заметное снижение боли, а второй – после того как пациент почувствует 
значительное снижение боли. Время до первого ощутимого снижения интенсивности боли 
(ВПСБ) и время до значительного снижения интенсивности боли (ВЗСБ) должны быть 
зарегистрированы в первичной документации и в эИРК. 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 53 из 76 
6.8. Безопасность и нежелательные явления 
6.8.1. 
Определения 
Нежелательное явление (НЯ) – любое неблагоприятное медицинское событие, 
которое произошло с пациентом или испытуемым, получившим исследуемый препарат, 
которое не обязательно связано с проводимой терапией. Таким образом, нежелательное 
явление может быть любым неблагоприятным и неожиданным изменением (в т.ч., и 
отклонением в лабораторных показателях), симптомом или заболеванием, связанными по 
времени с использованием лекарственного (исследуемого) препарата, вне зависимости от 
того, связаны они с этим (исследуемым) препаратом или нет. В данном исследовании 
нежелательные явления необходимо регистрировать с момента подписания формы 
информированного согласия (перед получением первой дозы исследуемого препарата) до 
визита наблюдения (День 3±1) после последнего визита пациента или последней 
процедуры в рамках протокола исследования. 
Боль после удаления зуба в данном исследовании не будет расцениваться, как 
нежелательное явление. 
Нежелательная лекарственная реакция (НЛР) – любое нежелательное явление, для 
которого имеется обоснованная возможность того, что оно вызвано лекарственным 
препаратом. Слова "обоснованная возможность" означают, что есть какие-либо данные, 
подтверждающие наличие причинной взаимосвязи между препаратом (в любой дозе) и 
рассматриваемым нежелательным явлением. 
Серьезное нежелательное явление – любое неблагоприятное медицинское событие, 
которое при любой дозе: 
- 
привело к смерти или представляет угрозу для жизни (т.е., если во время развития 
нежелательного явления был риск смерти пациента. Это не относится к событиям, 
которые могли бы привести к смерти, если бы они были более тяжелыми) 
- 
требует госпитализации или продления госпитализации 
- 
привело 
к 
значительному 
длительному 
или 
постоянному 
снижению 
трудоспособности, пороку развития или к врожденному дефекту 
- 
является важным медицинским событием 
К важным медицинским событиям относятся те, которые могут не являться 
непосредственно угрожающими жизни, но имеют очевидную или выраженную 
клиническую значимость. Они могут привести к ухудшению состояния пациента/ 
участника исследования и могут потребовать вмешательства для предотвращения одного 
из других серьезных исходов, указанных выше. Например, передозировка препарата или 
злоупотребление им, судороги, которые не привели к госпитализации в стационар, или 
интенсивная терапия бронхоспазма в отделении неотложной помощи обычно могут быть 
расценены как серьезные нежелательные явления. 
ПРИМЕЧАНИЕ: Госпитализация по социальным показаниям, визиты в дневной 
стационар, госпитализация или оперативное лечение, которые были запланированы до 
включения пациента в исследование для лечения основного заболевания не считаются 
серьезными нежелательными явлениями. 
Неожидаемая нежелательная лекарственная реакция – нежелательная реакция, 
природа и тяжесть которой не соответствуют применяемой информации по препарату 
(например, данных из Брошюры Исследователя по не зарегистрированному препарату или 
инструкции по применению препарата/ краткой характеристике лекарственного препарата 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 54 из 76 
в случае зарегистрированного препарата). Эта группа также включает нежелательные 
лекарственные реакции, указанные в Брошюре Исследователя как характерные для 
данного класса препаратов или ожидаемые в связи с фармацевтическими свойствами 
исследуемого препарата, которые ранее отмечены не были. 
Подозреваемая 
неожидаемая 
серьезная 
нежелательная 
реакция: 
любая 
подозреваемая нежелательная реакция, являющаяся как серьезной, так и неожиданной 
(suspected unexpected serious adverse reaction, SUSAR). Определение ожидаемости реакции 
должно проводиться на основе Брошюры Исследователя. 
6.8.2. 
Беременность 
Женщины, способные к деторождению, не исключаются из исследования в случае, 
если они используют надежные методы контроля рождаемости. Женщинами, способными 
к деторождению, считаются все женщины, физиологически способные забеременеть, в 
том числе женщины, находящиеся в постменопаузе менее 2 лет. 
Для участия в этом исследовании его потенциальные участники должны согласиться 
на использование надежных методов контрацепции. Надежными методами контрацепции 
являются: 
a. гормональные 
пероральные, 
имплантируемые, 
трансдермальные 
или 
инъекционные контрацептивы; 
b. негормональное 
внутриматочное 
устройство 
(ВМУ), 
или 
женский 
презерватив со спермицидом, или контрацептивная губка со спермицидом, 
или диафрагма со спермицидом, или шеечный колпачок со спермицидом; 
или должны иметь: 
c. мужчина половой партнер женщины долен быть согласен на использование 
мужского презерватива со спермицидом; 
d. половой партнер, которому была выполнена стерилизация. 
Участницы исследования женского пола, неспособные к деторождению или 
находящиеся в постменопаузе не менее 2 лет будут включаться в исследование. У всех 
участниц исследования женского пола должен быть отрицательный результат теста на 
беременность. 
Беременность не является серьезным нежелательным явлением, но относится к 
событиям, о которых необходимо срочно уведомлять Спонсора. В случае беременности, 
выявленной в течение до 30 дней после приема исследуемого препарата, наступившей как 
у пациентки женского пола, так и у женщины-партнера пациента мужского пола, данные 
по беременности должны быть немедленно переданы Спонсору. За пациентками женского 
пола будет проводиться наблюдение в течение всего срока беременности и 30 дней после 
ее окончания. Состояние здоровья любых новорожденных также должно отслеживаться в 
течение до 30 дней после рождения (включая случаи беременности партнеров пациентов 
мужского пола). Важную информацию необходимо регистрировать в первичной 
документации, эИРК и в форме отчета по беременности. Отчеты по беременности должны 
быть заполнены и переданы по электронной почте/ факсу в соответствии с процедурой, 
описанной в Разделе 6.8.7 "Регистрация серьезных нежелательных явлений и случаев 
беременности". 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 55 из 76 
6.8.3. 
Регистрация 
нежелательных 
явлений 
и 
серьезных нежелательных явлений 
Во время исследования и на визитах контрольного наблюдения пациенты должны 
докладывать о любых нежелательных явлениях, в особенности в ответ на открытые, 
прямые вопросы, заданные Исследователем. Исследователи также должны регистрировать 
любые серьезные нежелательные явления, о которых пациенты спонтанно сообщили в 
течение 30 дней после получения ими исследуемого препарата. Для каждого 
нежелательного явления/ серьезного нежелательного явления, о котором сообщил 
пациент, Исследователь должен собрать и зарегистрировать в первичной документации и 
в эИРК всю необходимую информацию, включая диагноз и симптомы, дату начала и дату 
разрешения, исход, степень тяжести, критерии серьезности, обстоятельства, которые 
могут указывать на возможную взаимосвязь с исследуемым препаратом и сопутствующей 
терапией, сопутствующие заболевания и состояния, процедуры исследования или другие 
причины, действия произведенные с исследуемым препаратом, лекарственную терапию, 
медицинские вмешательства, результаты лабораторных и инструментальных тестов по 
поводу нежелательного явления, другие обстоятельства, которые могут дополнить 
описание данного нежелательного явления. 
Датой начала серьезного нежелательного явления является дата появления критерия 
серьезности. 
Предшествующее 
состояние, 
если 
это 
применимо, 
должно 
быть 
зарегистрировано как нежелательное явление, не являющееся серьезным. 
Если нежелательное явление является серьезным, Исследователь также должен подать 
отчет по серьезному нежелательному явлению (с указанием критериев серьезности) в 
течение 24 часов после первого получения информации о нем медицинскому монитору 
компании ИФАРМА. Кроме того, Спонсор должен получить заверенные копии первичных 
документов по этому серьезному нежелательному явлению (выписная справка из 
стационара, заключение по результатам вскрытия, справка о смерти и т.п.). Данные в 
первичных документах и форме отчета по серьезному нежелательному явлению должны 
быть надлежащим образом анонимизированы. 
Если у пациента наблюдается более одного серьезного нежелательного явления, 
Исследователь долен установить, какое из них является первичным основным, т.е., 
определить наиболее значимое. Если в том же отчете перечислены и другие явления, то 
Исследователь, вместе с указанием взаимосвязи с исследуемым препаратом, должен 
определить, какие нежелательные явления являются серьезными, а какие серьезными не 
являются. В любом случае от Исследователя требуется, чтобы он записал свое мнение о 
взаимосвязи наблюдаемых явлений с исследуемым лекарственным препаратом. 
Нежелательные явления надлежит регистрировать и наблюдать за ними, начиная с 
даты подписания информированного согласия и до даты последнего визита или 
выполнения процедуры, связанной с исследованием (телефонный контакт в периоде 
наблюдения). 
Регистрация серьезных нежелательных явлений, полученных спонтанно, проводится в 
течение 30 дней после применения исследуемого препарата: регистрация и оценка таких 
нежелательных явлений проводится точно также, как и регистрация и оценка серьезных 
нежелательных явлений, возникших в ходе исследования. 
В соответствии с предписаниями ICH E2A по событиям в периоде после окончания 
исследования, несмотря на то что поиск и сбор такой информации не проводится 
Спонсором в стандартном порядке, информация по серьезным нежелательным явлениям, 
которые возникли после того, как пациент завершил участие в клиническом 
исследовании, может передаваться Исследователем непосредственно Спонсору. Такие 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 56 из 76 
случаи нежелательных явлений, возникших после окончания исследования, должны 
рассматриваться как требующие ускоренной регистрации, как если бы они были возникли 
в ходе исследования. В связи с этим для принятия решения о том, требуется ли ускоренная 
регистрация такого нежелательного явления, необходимо провести оценку причин его 
возникновения и определить его ожидаемость. 
Монитор исследования отвечает за проверку соответствия записей в эИРК и отчетов 
по серьезным нежелательным явлениям данным в первичной документации. 
Исследователь отвечает за то, чтобы участники исследования с нежелательными 
явлениями получили необходимое лечение любых нежелательных явлений, если такое 
требуется. 
6.8.4. 
Оценка тяжести 
Для каждого нежелательного явления Исследователь должен провести оценку степени 
тяжести. С этой целью будет использоваться следующая классификация степени тяжести: 
1. Легкой степени 
Степень 1 – не влияет на обычные функции пациента (отмечаются симптомы и 
жалобы, которые легко переносятся (приемлемое)). 
2. Средней 
степени 
Степень 2 – влияет в некотором объеме на обычные функции пациента (оказывают 
достаточно дискомфортное влияние на обычную активность (беспокоят)). 
 3. Тяжелой 
степени 
Степень 3 – значительно влияет на обычные функции пациента (пациент неспособен к 
работе или не может осуществлять обычную деятельность (не приемлемое)) 
Для каждого эпизода следует регистрировать самую высокую достигнутую степень 
тяжести. 
Обратите внимание, что нежелательные явления тяжелой степени не всегда 
соответствую критериям серьезности, и, наоборот, серьезное нежелательное явление не 
всегда должно быть нежелательным явлением тяжелой степени. Срочность регистрации 
серьезного нежелательного явления не зависит от степени тяжести этого явления. 
6.8.5. 
Взаимосвязь с исследуемым препаратом 
Для каждого нежелательного явления Исследователь должен провести оценку его 
возможной взаимосвязи с исследуемым препаратом в соответствии с категориями, 
приведенными в Таблице далее. 
Категория 
нежелательного 
явления 
Определение 
1. Взаимосвязь 
отсутствует 
(сопутствующее 
событие) 
Явление, которое не связано и не сможет быть связано с исследуемым препаратом, 
например, пациент был пассажиром во время дорожно-транспортного происшествия.  
2. Взаимосвязь 
маловероятна 
(без прямого 
отношения) 
Взаимосвязь маловероятна, например, клиническое событие, включая отклонения в 
лабораторных показателях, так связано по времени с применением препарата, что 
причинная взаимосвязь становится невероятной и для которого взаимосвязь с другими 
препаратами, веществами или заболеванием является более вероятным объяснением 
3. Взаимосвязь 
возможна 
Взаимосвязь может быть, но явление также могло быть вызвано состоянием пациента 
или другой терапией, или иной причиной 
4. Взаимосвязь 
вероятна 
Взаимосвязь вероятна, нежелательное явление прекращается при прекращении 
применения исследуемого препарата и не может быть следствием состояния пациента 
5. Взаимосвязь 
очень вероятна 
Сильная взаимосвязь, явление прекращается при прекращении применения 
исследуемого препарата и, если это имело место, вновь возникает при возобновлении 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 57 из 76 
применения исследуемого препарата 
6.8.6. 
Оценка ожидаемости 
Ожидаемость в этом исследовании определяется на основе данных из Брошюры 
Исследователя  
Явление 
ожидаемо 
Нежелательная реакция, природа и тяжесть которой соответствует существующей 
информации по препарату (например, данным из Брошюры Исследователя)  
Явление 
неожиданное 
Нежелательная реакция, природа и тяжесть которой не соответствует информации из 
соответствующего документа по препарату (например, данным из Брошюры 
Исследователя) 
6.8.7. 
Регистрация 
серьезных 
нежелательных 
явлений и случаев беременности 
Обо всех серьезных нежелательных явлениях, вне зависимости от их степени тяжести 
и взаимосвязи с исследуемым препаратом, а также обо всех случаях беременности 
необходимо сообщать на английском языке медицинскому монитору компании ИФАРМА 
и в отдел по безопасности препарата компании «Dompé» по факсу или по электронной 
почте в течение 24 часов с момента, когда Исследователю впервые стало известно об 
этом нежелательные явления. Информация по серьезным нежелательным явлениям 
должна передаваться в специальной форме отчета по серьезным нежелательным 
явлениям. Информация по беременности должна передаваться в специальной форме 
отчета по беременности. При необходимости Исследователь может связаться с 
Медицинским монитором для консультаций или разъяснений. 
Регистрация серьезных нежелательных явлений/ беременности 
Наименование компании: ООО ИФАРМА 
Медицинский монитор: Виктория Яворская 
Телефон: +7 (925) 400-01-34 
Факс: +7 (495) 276-1147 
Электронная почта: SАE@ipharma.ru 
Отдел по безопасности препарата Dompé Drug Safety: 
Laura Boga, менеджер по безопасности 
Прямая линия: +39 02 58383462; 
Факс: +39 02 36026913 
Электронная почта: farmacovigilanza@dompe.com 
Медицинский монитор компании ИФАРМА будет нести ответственность за проверку 
соответствия переданной информации и данных, включенных в форму отчета по СНЯ/ 
беременности, получение и передачу любой дополнительной информации, переданной 
Исследователями, а также за передачу полностью заполненных форм отчетов по СНЯ/ 
беременности в Dompé Drug Safety незамедлительно по электронной почте и любым 
способом в течение 24 часов с момента, когда стало известно о явлении. 
Исследователь должен проинструктировать пациентов о необходимости сообщать о 
серьезных нежелательных явлениях и беременности в течение исследования и 30 дней 
после последнего визита в исследовательский центр. В форме отчета по СНЯ/ 
беременности Исследователь должен предоставить всю информацию по явлению. Каждая 
форма отчета по СНЯ должна включать как минимум следующую информацию: данные 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 58 из 76 
пациентов, название явления, критерий серьезности, взаимосвязь с исследуемым 
препаратом и исход на момент создания отчета. 
При составлении первичного отчета Исследователь должен указать в отчете, что этот 
отчет первичный (“Primary report”). При получении дополнительной информации по 
серьезному нежелательному явлению (например, новой информации о состоянии 
пациента или результатов лабораторных анализов) Исследователь должен заполнить 
новую форму отчета по СНЯ с пометкой о том, что это дополнительный отчет (“Additional 
report”). Оригинал отчета по СНЯ должен храниться в папке Исследователя. 
Исследователь (или уполномоченный член персонала) несет ответственность за 
сообщение о любых серьезных нежелательных явлениях/ подозреваемых неожиданных 
серьезных нежелательных реакциях в локальный Этический комитет и в локальные 
учреждения в соответствии с действующими правилами и нормативами. 
Спонсор будет нести ответственность за подготовку и передачу Периодических 
отчетов по безопасности и отчеты по SUSAR и за передачу их на рассмотрение в 
компанию 
ИФАРМА. 
Компания 
ИФАРМА 
будет 
нести 
ответственность 
за 
периодическую передачу отчетов по безопасности в регуляторные органы на территории 
России и Исследователям, а также за ускоренное сообщение о подозреваемых 
неожиданных серьезных нежелательных реакциях в локальные регуляторные органы в 
соответствии с действующими правилами и нормативами. Спонсор будет нести 
ответственность за сообщение необходимой информации в регуляторные органы за 
пределами Российской Федерации. 
6.8.8. 
Передозировка препарата 
О случаях передозировки (случайной или намеренной), которые могут привести или 
не могут привести к серьезным нежелательным реакциям, Исследователь должен 
сообщать в компанию ИФАРМА и в Dompé Drug Safety с применением той же самой 
процедуры, то и для серьезных нежелательных явлений, в течение 24 часов после того как 
Исследователю стало известно о таком случае. Сюда относятся отчеты о приемах и 
передозировках препарата с суицидальными намерениями. 
Передозировка препарата ОКИТАСК® определяется как применение более 3 
пакетиков препарата в заданный день терапии. 
Исследователь должен предоставить в форме отчета по СНЯ информацию о 
симптомах, корригирующей терапии и исходах передозировки. 
6.9. Досрочное исключение участника из исследования 
Пациент имеет право выйти из исследования в любой момент без объяснения причин. 
Пациент должен быть исключен из исследования в следующих случаях: 
- 
Ему требуется терапия спасения (как предусмотрено протоколом исследования) 
- 
Ему требуется применение запрещенных лекарственных препаратов 
- 
Исследователь считает, что это важно с медицинской точки зрения 
- 
Пациент отозвал сове согласие на участие в исследовании 
- 
Пациент не выполняет процедуры, относящиеся к исследованию 
- 
Нежелательное явление или серьезное нежелательное явление, которое влияет на 
безопасность или благополучие пациента 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 59 из 76 
- 
Пациент включен в исследование с нарушением критериев включения/ 
невключения, или есть значительные отклонения от протокола, которые могут 
повлиять на безопасность пациента и целостность данных исследования. 
По возможности Исследователь должен обсудить необходимость исключения 
пациента с медицинским монитором или проинформировать об исключении пациента из 
исследования (кроме случаев прекращения исследования из-за применения резервной 
терапии, которые предусмотрены протоколом исследования). Причина исключения 
пациента из исследования должна быть указана в первичной документации и в эИРК. 
Если пациент прекращает свое участие в исследование более чем по одной причине, 
следует указать только основную причину. Если пациент исключается из исследования из-
за нежелательного явления или серьезного нежелательного явления, то в качестве 
причины прекращения участия пациента в исследование должно быть указано это 
нежелательное явление или серьезное нежелательное явление. 
Кроме того, Спонсор в любое время может прекратить исследование. Исследователь 
имеет право в любое время прекратить исследование по медицинским или регуляторным 
причинам. Исследование может быть прекращено только после совместных консультаций 
между Исследователем и Спонсором. 
Серьезные нежелательные явления и случаи беременности, продолжающиеся на 
момент прекращения исследования, должны отслеживаться в соответствии с протоколом, 
если между исследователем и Спонсором не достигнуто иное соглашение. 
Ни пациенты, которые будут принимать терапию спасения, ни выбывшие пациенты 
не будут замещены в исследовании. 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 60 из 76 
7. 
ВИЗИТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 
7.1. Скрининг (Дни от -3 до 1) 
 
Процедура получения информированного согласия 
 
Присвоение скринингового номера пациенту 
 
Сбор демографических данных, медицинского анамнеза и данных по текущему 
заболеванию 
 
Оценка ранее полученной и сопутствующей терапии 
 
Обследование ротовой полости 
 
Определение показателей жизненных функций, массы тела и роста (по данным 
пациента) 
 
Тест на беременность 
 
Удаление моляра 
 
Оценка интенсивности боли (в течение 3 часов после удаления зуба) 
 
Оценка нежелательных явлений 
 
Оценка критериев включения/невключения 
Скрининг и удаление зуба могут быть проведены в один и тот же день - День 1. 
Допускается однократный повторный скрининг пациента, если процедура удаления 
зуба была отложена или отменена за пределами окна День -4 – День 1. В этом случае 
пациент должен подписать новую форму информированного согласия и ему 
присваивается новый номер. 
Запрещается повторный скрининг пациентов для второго удаления моляра или 
участие в исследовании два раза. 
7.2. Исследуемая терапия (День 1) 
До приема препарата 
 
Оценка нежелательных явлений и сопутствующей лекарственной терапии 
 
Рандомизация и распределение номера набора исследуемого препарата 
 
Оценка интенсивности боли по визуально-аналоговой шкале (0-100 мм) в момент 
времени 0' (непосредственно до приема исследуемого препарата) 
 
Общая оценка, проведенная самими пациентами (5-балльная шкала) 
 
Прием исследуемого препарата 
Сразу же при приеме исследуемого препарата пациенты должны запустить два 
секундомера. Один из них должен быть остановлен сразу же, как только пациент 
почувствует заметное снижение боли, а второй – после того как пациент почувствует 
значительное снижение боли. 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 61 из 76 
После приема препарата 
 
Оценка интенсивности боли по визуально-аналоговой шкале (0-100 мм) через 5 
минут, 10 минут, 15 минут, 45 минут, 30 минут, 60 минут (1 час), 90 минут (1,5 
часа), 120 минут (2 часа), 180 минут (3 часа), 240 минут (4 часа), 300 минут (5 
часов) и 360 минут (6 часов) после приема препарата.1 
 Оценка снижения интенсивности боли по визуально-аналоговой шкале (0-100 
мм) через 5 минут, 10 минут, 15 минут, 45 минут, 30 минут, 60 минут (1 час), 
90 минут (1,5 часа), 120 минут (2 часа), 180 минут (3 часа), 240 минут (4 часа), 
300 минут (5 часов) и 360 минут (6 часов) после приема препарата2. 
 
Общая оценка, проведенная самими пациентами (5-балльная шкала) – после 
последней оценки по визуально-аналоговой шкале 
 
Оценка нежелательных явлений и сопутствующей лекарственной терапии 
Пациент выписывается из клинического центра после завершения всех процедур 
визита. 
7.3. Досрочное прекращение участия в исследовании (День 1) 
В случае досрочного исключения пациента из исследования, следующие процедуры 
будут проведены (если применимо): 
 
Оценка интенсивности боли по визуально-аналоговой шкале (0-100 мм)2 
 
Оценка снижения интенсивности боли по визуально-аналоговой шкале (0-100 
мм)2 
 
Общая оценка, проведенная самими пациентами (по 5-балльной шкале) – после 
последней оценки по визуально-аналоговой шкале 
 
Оценка нежелательных явлений и сопутствующей лекарственной терапии 
В случае недостаточного контроля над болью пациент получит терапию спасения для 
обезболивания (т.е., парацетамол в таблетках в дозе 500-1000 мг). Участникам 
исследования будет предложено воздерживаться от приема резервных препаратов в 
течение одного часа после приема исследуемого препарата. NB: если пациент примет 
терапию спасения, то вышеперечисленные процедуры должны быть проведены перед 
назначением терапии спасения. 
Если прием парацетамола в дозе 500-1000 мг не даст нужного эффекта, пациентам 
будет рекомендовано принять еще одну дозу Парацетамола 500-1000 мг каждые 6-8 часов; 
интервал между приемами не должен быть меньше 4 часов; максимальная суточная доза 
составляет 4000 мг. 
7.4. Период Наблюдения (День 3 ±1 день) 
 
Оценка нежелательных явлений (телефонный контакт) 
                                                 
 
 
1 Пациенты должны указывать фактическое время проведения оценки по визуально-аналоговой шкале. Отклонения 
от запланированных временных точек не будут считаться отклонениями от протокола исследования. Отклонениями от 
протокола исследования будут считаться только пропуски оценок. 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 62 из 76 
7.5. Незапланированные визиты 
По 
усмотрению 
Исследователя 
пациенты 
могут 
быть 
приглашены 
на 
незапланированный визит в любое время в ходе клинического исследования по 
требованиям безопасности, если необходимо провести осмотр или выполнить процедуру. 
на незапланированных визитах Исследователь может выполнить необходимые процедуры. 
незапланированные визиты должны быть зарегистрированы в первичной документации и 
в эИРК. Внеплановые визиты не должны приводить к изменениям визитов, 
запланированных по протоколу. 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 63 из 76 
8. 
КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА 
Данное исследование проводится в соответствии со стандартными операционными 
процедурами ООО ИФАРМА, Руководствами по Надлежащей клинической практике 
(GCP ICH E6 (R2)) и ЕАЭС, принципами, указанными в Хельсинкской декларации и 
действующими законами и нормативами Российской Федерации. Соответствие этим 
принципам будет проверяться при аудите клинических центров и данных исследования. 
Исследователь должен ввести все необходимые данные исследования в соответствии 
с тем, как это указано в протоколе исследования, в эИРК, предоставленную Спонсором 
или его представителем. Специалисты по клиническим исследованиям (мониторы 
исследования) будут посещать каждый клинический центр с частотой, указанной в плане 
мониторинга, для проверки эИРК на предмет полноты и точности. При любом 
несоответствии между первичной документацией и заполненными эИРК выставляются 
запросы на уточнение информации и Исследователь должен ответить на них и/или 
устранить несоответствия. После заполнения эИРК и разрешения всех запросов 
Исследователь должен подписать и датировать эИРК для каждого пациента. Заполненные 
страницы эИРК просматриваются в ходе визитов мониторинга и передаются в базу 
данных исследования. При завершении исследования оригинальные эИРК будут 
сохранены в архиве Спонсора, а копии эИРК будут сохранены в исследовательских 
центрах. Удаленный мониторинг в ходе этого исследования не предусмотрен.  В данном 
исследовании предусмотрена 100% верификация первичных данных в исследовательских 
центрах. 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 64 из 76 
9. 
ПЛАН СТАТИСТИЧЕСКОЙ ОБРАБОТКИ 
9.1. Общие соображения 
Все 
данные 
по 
пациентам, 
собранные 
в 
электронных 
индивидуальных 
регистрационных картах (эИРК), будут сведены по пациентам, группам терапии и 
исследовательским центрам. В соответствии с показателями будут применены 
подходящие методы описательной статистики. Для непрерывных данных будут 
представлены средние показатели, стандартное отклонение (СО), медиана, диапазон 
(минимум и максимум) и 95% доверительный интервал (ДИ). Для категорийных данных 
будут представлены частота и проценты. Если это применимо, то для пропорций будут 
представлены 95% доверительные интервалы. Если не указано иное, то уровнем 
значимости, используемым для статистического тестирования, будет 0,05, а используемые 
тесты будут двухсторонними. Будет выпущен план статистического анализа, в котором 
будут подробно описаны все статистические методы и анализы, которые будут 
применяться к результатам исследования. 
9.2. Определение размера популяции 
Расчет размера выборки исследования был основан на статье Seymour 1996 [3] в 
которой идет речь о рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом 
исследовании с терапией плацебо, парацетамолом (500 и 1000 мг) и кетопрофеном (12,5 и 
25 мг). 
Неоткорректированные показатели AUC0-6ч для плацебо и кетопрофена составили 
приблизительно 263 и 173 мм ч-1 соответственно. Соответствующие показатели 
стандартного отклонения составили 106 мм ч-1 (приблизительно 40% от среднего 
значения для AUC при применении плацебо) и 121 мм ч-1 (приблизительно 70% от 
среднего значения для AUC при применении кетопрофена в дозе 25 мг). 
Тестируемой гипотезой для этого исследования является превосходство кетопрофена 
в сравнении с плацебо, что в статистических терминах будет выглядеть следующим 
образом: 
H0: среднее при применении плацебо ≥ среднего при применении кетопрофена (без 
различий между разными видами терапии) 
Н1: среднее при применении плацебо < среднего при применении кетопрофена 
(клинически и статистически значимое различие между группами), ∆=90 мм ч-1 
Всего для достижения разницы в 90 мм ч-1 между группами при мощности 80%, α = 
0,05, СО = 121 мм ч-1 и при соотношении рандомизации 1:1 потребуется 58 пациентов (по 
29 пациентов в группе). Расчет размера популяции был проведен с помощью программы 
SAS 9.2 [4]. 
С учетом уровня досрочного выбывания из исследования, который составляет 15%, 
включение в исследование должно составить 70 пациентов (по 35 пациентов в каждой из 
групп). С учетом того что доля пациентов, не прошедших скрининг, составит 
приблизительно 30%, планируется, что в ходе этого исследования будет скринировано до 
100 пациентов. 
9.3. Рандомизация 
Участники исследования будут в случайном порядке распределены в одну из двух 
равных по размеру групп в соотношении 1:1. Рандомизация будет проводиться с 
применением системы интерактивного взаимодействия через сеть Интернет (interactive 
web response system, IWRS). Система IWRS назначит номер упаковки исследуемого 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 65 из 76 
препарата, которую надо будет выдать пациенту. Раскрытие кодов терапии для 
статистического анализа будет проведено после закрытия базы данных. 
Набор пациентов в исследование является конкурентным между исследовательскими 
центрами. 
9.4. Популяции пациентов для анализа 
Диспозиция всех пациентов будет определена перед закрытием базы данных и 
раскрытием кодов терапии.  
9.4.1. 
Популяция 
назначенной 
терапии 
(ITT 
популяция) 
Популяция назначенной терапии (Intent-to-treat, 
ITT) будет включать всех 
рандомизированных пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата 
прошедших хотя бы одну оценку эффективности после этого; она будет основана на 
рандомизированной терапии, вне зависимости от реальной полученной терапии. Данные 
из 
популяции 
назначенной 
терапии 
будут 
использованы 
для 
всех 
анализов 
эффективности. Данные пациентов будут обобщены в соответствии с группами терапии, в 
которые они были рандомизированы. 
9.4.2. 
Популяция изучения безопасности 
Популяция изучения безопасности определяется, как все рандомизированные 
пациенты, получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Таким образом, 
популяция изучения безопасности будет идентична популяции назначенной терапии, если 
все рандомизированные пациенты получат хотя бы одну дозу исследуемого препарата. 
Популяция оценки безопасности будет использоваться для представления всех вводов по 
безопасности в зависимости от фактически полученной терапии. 
9.4.3. 
Популяция по протоколу 
Популяция назначенной терапии совпадает с популяцией по протоколу, если все 
пациенты из нее завершат период исследуемой терапии, пройдут все оценки для 
первичного анализа эффективности и будут признаны комплаентными. Пациенты 
считаются комплаентными, если у них нет значимых отклонений от протокола в ходе 
исследования. Значимые отклонения от протокола будут подробно описаны в плане 
статистического анализа и выявлены перед закрытием базы данных. 
9.4.4. 
Обработка пропущенных данных 
С учетом того что основная переменная AUC0-6ч выводится на основании измерения 
интенсивности боли по визуально-аналоговой шкале, то для того чтобы избежать 
отклонений при непрямом тестировании эффектов терапии будут использоваться анализы 
первичной и вторичных переменных с замещением пропущенных данных с применением 
переноса вперед данных последнего наблюдения. 
Анализ вторичной чувствительности будет проведен с использованием метода 
множественного условного замещения для пропущенных данных. В соответствии с ICH-
E9, определение методов будет уточняться в плане статистического анализа в ходе 
изучения закрытых данных. 
Замещение пропущенных данных будет возможно только у тех пациентов, которые 
имеют хотя бы одно обследование по ВАШ после исходного (пациент соответствует 
характеристике ITT популяции). В Плане Статистического Анализа будут представлены 
детали методологии, которая будет применяться при расчетах. 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 66 из 76 
9.5. Демографические данные и исходные характеристики 
Демографические данные и исходные характеристики будут представлены для всех 
пациентов из популяции оценки безопасности по группам терапии и обработаны с 
применением методов описательной статистики. 
9.6. Анализы эффективности 
9.6.1. 
Анализ 
первичных 
конечных 
точек 
эффективности 
Первичной переменной будет AUC0-6ч профиля интенсивности боли от момента 
времени 0 (исходное значение на визуально-аналоговой шкале) до 6 часов после начала 
терапии.  
Анализ AUC0-6ч будет основан на фактических, а не на запланированных временных 
точках, а расчет будет проводиться по правилу трапеций. Если фактическое время не 
записано, то будет использовано запланированное время. Будет использован метод 
переноса вперед данных последнего наблюдения, как описано в Разделе 9.4.4. 
Будет проведено сравнение показателей AUC при терапии со средними данными t-
теста Стьюдента для независимых данных. Если средняя AUC0-6ч при применении 
препарата ОКИТАСК® будет меньше средней AUC0-6ч при применении Плацебо при 
р<0,05, то нуль-гипотеза (Н0), утверждающая, что препарат ОКИТАСК® не отличается от 
плацебо, будет отклонена и вместо нее будет принята альтернативная гипотеза (Н1), 
утверждающая, что препарат ОКИТАСК® превосходит Плацебо. 
9.6.2. 
Анализы 
вторичных 
конечных 
точек 
эффективности 
Профиль боли – анализ профиля интенсивности боли будет проведен с помощью 
дисперсионного анализа для результатов многократных измерений (ANOVA). Данная 
модель будет включать фиксированные эффекты, которыми являются клинический центр, 
временные точки и группа терапии. Временные точки будут расценены, как повторные 
измерения. Для выбора соответствующей матрицы для результатов наблюдений у каждого 
отдельного пациента будут применены три модели, использующие составную симметрию, 
Huynh-Feldt и неструктурированные структуры. Матрица для итоговой модели будет 
выбрана с применением информационного критерия Akaike, в котором самое низкое 
значение означает максимальное соответствие. Будет изучена важность взаимодействия 
терапии в зависимости от центра, однако если она не будет значимой при 10% уровне, она 
будет исключена из итоговой модели. Для каждой комбинации момента времени и 
терапии 
будет 
проведена 
оценка 
откорректированных 
наименьших 
средних 
квадратичных. Рассчитанная разница в терапии между препаратом ОКИТАСК® и плацебо 
в каждой из временных точек будет представлена вместе с соответствующим 95% 
доверительным интервалом.  
Снижение интенсивности боли – анализ снижения интенсивности боли будет 
проведен с помощью дисперсионного анализа для результатов многократных измерений 
(ANOVA). Данная модель будет включать фиксированные эффекты, которыми являются 
клинический центр, временные точки и группа терапии. Временные точки будут 
расценены, как повторные измерения. Для выбора соответствующей матрицы для 
результатов наблюдений у каждого отдельного пациента будут применены три модели, 
использующие составную симметрию, Huynh-Feldt и неструктурированные структуры. 
Матрица для итоговой модели будет выбрана с применением информационного критерия 
Akaike, в котором самое низкое значение означает максимальное соответствие. Будет 
изучена важность взаимодействия терапии в зависимости от центра, однако если она не 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 67 из 76 
будет значимой при 10% уровне, она будет исключена из итоговой модели. Для каждой 
комбинации момента времени и терапии будет проведена оценка откорректированных 
наименьших средних квадратичных. Рассчитанная разница в терапии между препаратом 
ОКИТАСК® и плацебо в каждый из моментов времени будет представлена вместе с 
соответствующим 95% доверительным интервалом. 
Время до первого ощутимого снижения боли (ВПСБ) – для описания и 
определения различий в профилях в зависимости от терапии будут использованы кривые 
Каплана-Майера и логарифмический ранговый тест. 
Время до значимого снижения боли (ВЗСБ) – для описания и определения различий 
в профилях в зависимости от терапии будут использованы кривые Каплана-Майера и 
логарифмический ранговый тест. 
Время до приема препарата терапии спасения – время до приема препарата 
терапии спасения будет рассчитано для каждого пациента, а представлена будет только 
медиана. Если количество пациентов будет достаточным, то для описания и определения 
различий в профилях в зависимости от терапии будут использованы кривые Каплана-
Майера и логарифмический ранговый тест. 
Общая оценка состояния, проведенная самими пациентами – для определения 
различий между ответами на терапию будет использован тест Кохрана-Мантеля-Гензеля. 
9.7. Анализы безопасности 
Осмотр ротовой полости – данные будут представлены по группам терапии для 
каждого момента времени с соответствующими показателями описательной статистики. 
Показатели жизненных функций – показатели жизненных функций (артериальное 
давление, пульс и частота дыхательных движений) будут представлены по группам 
терапии для каждого момента времени с соответствующими показателями описательной 
статистики. 
Масса тела и рост будут представлены по группам терапии с соответствующими 
показателями описательной статистики. 
Нежелательные явления 
Сводные данные по нежелательным явлениям, возникшим на фоне проводимой 
терапии и зарегистрированным после приема препарата, включая общее количество 
зарегистрированных нежелательных явлений, количество и процент пациентов, у которых 
было выявлено хотя бы одно нежелательное явление, количество и процент пациентов, у 
которых было выявлено хотя бы одно тяжелое нежелательное явление, количество и 
процент пациентов, досрочно вышедших из исследования из-за нежелательных явлений, 
количество и процент пациентов, у которых было выявлено хотя бы одно серьезное 
нежелательное явление и количество и процент случаев смерти будут представлены для 
каждой из групп терапии. Кроме того, для нежелательных явлений и для серьезных 
нежелательных явлений будут представлены описания явлений в каждой из категорий 
взаимосвязи с исследуемым препаратом. 
Будет представлен разбор количества и процента пациентов с каждым из 
нежелательных явлений, распределенных по группам по классам систем и органов и по 
предпочтительным терминам в соответствии со словарем MedDRA (самой новой версией, 
имеющейся на момент окончания исследования). Обратите внимание, что будет вестись 
подсчет пациентов, а не явлений, при этом внутри каждого предпочтительного термина 
пациенты будут учитываться только один раз. 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 68 из 76 
Эти данные будут дополнительно представлены в таблицах в зависимости от 
взаимосвязи с исследуемым препаратом с разнесением по классам систем и органов и 
предпочтительным 
терминам. 
Взаимосвязь 
с 
исследуемым 
препаратом 
будет 
определяться в соответствии с тем, как она указана в эИРК. 
Кроме того, с разнесением по классам систем и органов и предпочтительным 
терминам будет представлен краткий обзор зарегистрированных нежелательных явлений, 
разделенных по степени тяжести (легкая, средняя, тяжелая степень). 
Будет представлен краткий обзор нежелательных явлений, в результате которых 
пациенты досрочно вышли из исследования, сгруппированных по классам систем и 
органов и предпочтительным терминам. 
Будут перечислены все нежелательные явления, зарегистрированные в эИРК. 
9.7.1. 
Серьезные нежелательные явления 
Будет представлен разбор количества и процента пациентов с каждым из серьезных 
нежелательных 
явлений, 
возникших 
после 
приема 
исследуемого 
препарата, 
распределенных по классам систем и органов и по предпочтительным терминам в 
соответствии со словарем MedDRA. 
Эти данные будут дополнительно представлены в таблицах в зависимости от 
взаимосвязи с исследуемым препаратом с разнесением по классам систем и органов и 
предпочтительным терминам. 
Кроме того, в зависимости от классов систем и органов и предпочтительных терминов 
будет представлен краткий обзор зарегистрированных серьезных нежелательных явлений, 
разделенных по степени тяжести (легкая, средняя, тяжелая степень). 
Будет представлен краткий обзор серьезных нежелательных явлений, в результате 
которых пациенты досрочно вышли из исследования, сгруппированных по классам систем 
и органов и предпочтительным терминам. 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 69 из 76 
10. 
АДМИНИСТРАТИВНЫЕ ПРОЦЕДУРЫ 
10.1. 
Законодательные аспекты 
Имена всех пациентов должны храниться в строгой секретности. Идентификация 
пациента проводится по присвоенному ему номеру и дате рождения. Пациенты должны 
быть проинформированы о том, что любая информация, хранящаяся в исследовательском 
центре, у Спонсора или его представителей, будет храниться в строгой секретности в 
соответствии с регуляторными требованиями. 
10.2. 
Ответственность Исследователя 
Исследователь должен вести клиническое исследование в соответствии с протоколом 
исследования, Руководствами по Надлежащей клинической практике Международной 
конференции по гармонизации (ICH GCP E6 (R2)) и Евразийского экономического союза 
(ЕАЭС), с принципами, заявленными в Хельсинкской декларации и в соответствии с 
действующими законами и нормативами. 
Исследователь должен разрешить проведение мониторингов, аудитов и инспекций в 
исследовательском центре и в любое время предоставить прямой доступ ко всем 
материалам, имеющим отношение к исследованию Спонсору или его представителям, 
Независимому этическому комитету и регуляторным органам. 
Исследователь должен хранить оригиналы всех подписанных информированных 
согласий, а также полный список участников исследования, включая полные имена, 
адреса и номера телефонов, чтобы их можно было позднее идентифицировать при 
необходимости. Эти документы не должны копироваться для передачи Спонсору или его 
представителям. 
Исследователь обязан обеспечить целостность и полноту материалов исследования, в 
том числе первичной документации, копий индивидуальных регистрационных карт и 
Папки Исследователя в течение не менее 15 лет после завершения исследования или до 
момента, указанного Спонсором. Исследователь обязан убедиться, что первичная 
документация ведется качественно, разборчиво, заполняется своевременно, является 
подлинной, точной и полной. 
В любом случае, перед утилизацией документации учреждению необходимо получить 
письменное разрешение компании Домпе. 
10.3. 
Процедуры мониторинга 
Главный Исследователь должен предоставить прямой доступ ко всей первичной 
документации, эИРК и Файлу исследователя представителям Спонсора, а также 
представителям регуляторных органов. Первичная документация включает оригиналы 
документов, данные и записи (например, больничные записи, истории болезни, заметки, 
дневники, опросники, документы учета препарата, данные, полученные с записи 
автоматических аппаратов, верифицированные и заверенные копии выписки из истории 
болезни, фотонегативы, фотопленки или записи на магнитных носителях, рентгеновские 
снимки и любые другие записи, имеющие отношение к пациенту и использующиеся в 
клиническом исследовании).  
Мониторинг будет проводиться представителями компании ИФАРМА в соответствии 
с со стандартными операционными процедурами компании и Планом мониторинга, 
разработанным для данного исследования. Помимо обычных мониторинговых визитов, 
Спонсор может принять решение о проведении совместного мониторингового визита по 
соглашению с компанией ИФАРМА. 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 70 из 76 
10.4. 
Электронные регистрационные карты для записи данных 
Исследователь должен перенести данные клинического исследования из первичной 
документации в эИРК в необходимом количестве. Руководство по заполнению эИРК 
должны быть изучены на митинге Исследователей и/или на инициирующем визите в 
центре. Если Главный Исследователь делегирует обязанности по заполнению эИРК 
другим работникам исследовательского центра, то их имена, занимаемые должности, 
инициалы и подписи должны быть внесены в Журнал распределения обязанностей и 
переданы Спонсору или его представителю. Все изменения, внесенные в эИРК, должны 
отслеживаться, что означает сохранение как исправленных данных, так и данных до 
исправления, с указанием причины исправления, даты исправления и данных о лице, 
которое внесло исправления. Заполненная эИРК должна быть заверена электронной 
подписью Главного Исследователя. 
10.5. 
Хранение записей 
Первичная документация, а также электронные копии эИРК и Файлы Исследователя 
должны храниться в исследовательском центре или в специальном хранилище с 
ограниченным доступом в течение не менее 15 лет после окончания исследования или до 
сроков, указанных Спонсором. В случае попадания документов к другим лицам или в 
другие учреждения Спонсор должен быть уведомлен об этом. В любом случае, перед 
утилизацией документации учреждению необходимо получить письменное разрешение 
компании Домпе. 
Материалы, относящиеся к исследованию, должны сохраняться Спонсором и его 
представителями в соответствии с регуляторными требованиями. 
10.6. 
Этические аспекты 
10.6.1. 
Независимый этический комитет 
Перед началом клинического исследования все исследовательские центры должны 
получить письменное разрешение на проведение исследования от Независимых этических 
комитетов (НЭК) в соответствии с руководствами по Надлежащей клинической практике 
Международной конференции по гармонизации (ICH GCP E6 (R2)) и Евразийского 
экономического союза (ЕАЭС), принципами, заявленными в Хельсинкской декларации и в 
соответствии с действующими законами и нормативами Российской Федерации. В 
Независимый этический комитет должны быть представлены следующие документы: 
протокол исследования с поправками, информационный листок пациента и форма 
информированного 
согласия, 
письменные 
материалы, 
которые 
должны 
быть 
предоставлены пациентам, Брошюра Исследователя, информация по безопасности 
исследуемого препарата, информация по выплатам и компенсациям для участников 
исследования, резюме исследователей и другие документы по запросу. 
Спонсору должен быть предоставлен список членов НЭК и заявление о соответствии 
принципам Надлежащей клинической практики (GCP) и регуляторным требованиям. 
10.6.2. 
Некоторые вопросы, касающиеся этики 
Процедуры, описанные в протоколе клинического исследования, связанные сего 
применением, оценками и документированием результатов, разработаны для того чтобы 
гарантировать соответствие действий Спонсора и Исследователя руководствам по 
Надлежащей клинической практике Международной конференции по гармонизации (ICH 
GCP E6 (R2)) и Евразийского экономического союза (ЕАЭС). Данное клиническое 
исследование также может проводиться в соответствии с действующими законами и 
нормативными требованиями. Это подразумевает возможность проведения аудита 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 71 из 76 
представителями Спонсора и/или регуляторных органов. Исследователь должен 
разрешить проведение мониторингов, аудитов и инспекций в исследовательском центре и 
в любое время предоставить прямой доступ ко всем материалам, имеющим отношение к 
исследованию Спонсору или его представителям, Независимому этическому комитету и 
регуляторным органам. 
10.6.3. 
Информированное согласие 
Перед началом клинического исследования Исследователь должен получить от 
Независимого этического комитета письменное одобрение Информационного листка 
пациента и Формы информированного согласия и любых иных письменных/печатных 
материалов, предоставляемых пациентам. Письменное одобрение от НЭК и одобренные 
документы должны храниться в Папке Исследователя. 
При получении информированного согласия Исследователь должен действовать в 
соответствии с руководствами по Надлежащей клинической практике Международной 
конференции по гармонизации (ICH GCP E6 (R2)) и Евразийского экономического союза 
(ЕАЭС), принципами, заявленными в Хельсинкской декларации и в соответствии с 
действующими 
законами 
и 
нормативами 
Российской 
Федерации. 
Форма 
информированного согласия должна быть датирована и подписана лично пациентом перед 
началом любых процедур исследования. 
Процесс получения информированного согласия должен быть подробно описан в 
первичной документации, в том числе с указанием согласия пациента на участие в этом 
клиническом исследовании и даты подписания формы информированного согласия. 
10.7. 
Финансирование 
Настоящее исследование проводится и полностью спонсируется компанией "Dompé 
farmaceutici s.p.a." (Италия). Все затраты, связанные с проведением исследования, включая 
государственные пошлины, страховки и оплату работы исследовательских центров, 
Исследователей и третьих лиц, участвующих в проведении исследования, а также 
поставки исследуемого препарата и других материалов исследования, покрываются 
компанией "Dompé farmaceutici s.p.a." в соответствии с тем как это описано в контракте 
между компанией ИФАРМА и компанией "Dompé farmaceutici s.p.a.". 
Участие в этом исследовании не требует каких-либо финансовых затрат от 
педиатрических 
пациентов. 
Все 
процедуры 
исследования, 
включая 
визиты 
в 
исследовательский центр, лабораторные и инструментальные обследования, будут 
проводиться бесплатно. Участие в этом исследовании не подразумевает оплату для 
пациентов. 
Жизнь и здоровье пациентов, принимающих участие в этом клиническом 
исследовании, будут застрахованы в соответствии с законодательством Российской 
Федерации (Статья 44 федерального закона "Об обращении лекарственных средств" № 61-
ФЗ от 12 апреля 2010 года и другие действующие регуляторные требования). После 
подписания 
формы 
информированного 
согласия 
пациенты 
получат 
сертификат 
страхования здоровья для участников исследования. 
10.8. 
Политика в отношении публикаций 
Полные и частичные результаты данного исследования, выполненные в соответствии 
с настоящим протоколом, а также любая другая информация, представленная Спонсором 
в елях проведения исследования, запрещены к публикации или к передаче любым третьим 
лицам без согласия Спонсора исследования. Все Исследователи, принимающие участие в 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 72 из 76 
проведении этого исследования, должны предоставить спонсору полные результаты 
тестов и все данные, полученные в ходе этого исследования. 
 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 73 из 76 
11. 
ЛИТЕРАТУРНЫЕ ССЫЛКИ 
1. Veys EM. 20 Years' Experience with Ketoprofen. Scand J Rheumatol 1991; Suppl. 90: 3-
44. 
2. Singla NK, Desjardins PJ, Chang PD. A comparison of the clinical and experimental 
characteristics of four acute surgical pain models: dental extraction, bunionectomy, joint 
replacement, and soft tissue surgery. Pain. 2014 Mar;155(3):441-56 
3. Seymour R A, Kelly P J, Hawkesford J E. The efficacy of ketoprofen and paracetamol 
(acetaminophen) in postoperative pain after third molar surgery. Br J Clin Pharmacol 
1996; 41: 581–585. 
4. SAS 9.2 http://support.sas.com/documentation/92/ 
5. MeDRA. https://www.meddra.org/ 
6. Grichnik K P, FERRANTE F M. The Difference between Acute and Chronic Pain The E 
Mount Sinai Journal of Medicine 1991, 58:3 217-219 
7. Kantor TG. A Review of Its Pharmacologic and Clinical Properties. Pharmacotherapy 
1986; 6(3): 93-103. 
8. Martindale: 
the 
Complete 
Drug 
Reference: 
Ketoprofen. 
Available 
at: 
http://www.pharmpress.com/product/MC_MART/martindale-the-complete-drug-
reference Accessed 13 July 2015. 
9. KSL0112 
(CRO-PK-11-262) 
Two-way 
crossover, 
randomised, 
single 
dose 
bioequivalence phase I study of ketoprofen lysine salt as orodispersible granules (40 mg 
administered without water) versus ketoprofen lysine salt as granules for oral solution (80 
mg bipartite sachet, half sachet) after oral administration to healthy volunteers of both 
sexes. - 30 April 2012. 
10. Panerai A E, Lanata L, Ferrari M, Bagnasco M. A new ketoprofen lysine salt 
formulation: 40 mg orodispersible granules Trends in Medicine 2012 October, 12:159-
167. 
11. RBM 930475. Single dose toxicity study in mice treated by oral route with Ketoprofen 
lysine salt, S-Ketoprofen Lysine salt, R-Ketoprofen Lysine salt and Ketoprofen. RBM, 
Colleretto Giacosa (TO), ltaly, Ju1y 7, 1994. 
12. RBM 930473. Single dose toxicity study in rats treated by oral route with Ketoprofen 
lysine salt, S-Ketoprofen Lysine salt, R-Ketoprofene Lysine salt and Ketoprofen. RBM, 
Colleretto Giacosa (TO), ltaly, June 23, 1994. 
13. RBM 930476. Single dose toxicity study in mice treated by intraperitoneal route with 
Ketoprofen lysine salt, S-Ketoprofen Lysine salt, R-Ketoprofen Lysine salt and 
Ketoprofen. RBM, Colleretto Giacosa (TO), ltaly, July 7, 1994 
14. RBM 930474. Single dose toxicity study in rats treated by intraperitoneal route with 
Ketoprofen lysine salt, S-Ketoprofen Lysine salt, R-Ketoprofen Lysine salt and 
Ketoprofen. RBM, Colleretto Giacosa (TO), ltaly, June 23, 1994. 
15. RBM 930477 - KLS, S-ketoprofen Lysine salt, R-ketoprofen Lysine salt and ketoprofen. 
2-week toxicity studies in rats treated by oral route. RBM, Colleretto Giacosa (TO), ltaly, 
July 21, 1994. 
16. RBM 910102. 13-week repeated dose toxicity study in Sprague Dawley Crl:CD (SD) BR 
rats treated with the test article Ketoprofen lysine salt administered by oral route at the 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 74 из 76 
doses of 0, 2.5, 7.5 and 15 mg/kg/day followed by a 6-week recovery period. RBM, 
Colleretto Giacosa (TO), ltaly, March 2,1993 
17. DOM/007/AKL - Repeat dose dermal toxicity to rats. A l3-week study. Life Science 
Research Israel Ltd., Israel, Januray 7, 1991. 
18. Cimini A, Brandolini L, Gentile R, Cristiano L, et al. Gastroprotective Effects of Lysine 
Salification of Ketoprefen in Ethanol-Injured Gastric Mucosa. J Cell Physiol. 2015 230: 
813-820 
19. DOM/008/AKL - Repeat dose dermal toxicity to rabbits. A l3-week study. Life Science 
Research Israel Ltd., Israel, Januray 6, 1991. 
20. RBM 930478 - KLS, S-ketoprofen Lysine salt, R-ketoprofen Lysine salt and ketoprofen. 
Dose Range finding study by oral route in dogs - RBM, Colleretto Giacosa (TO), ltaly, 
July 20, 1994. 
21. RBM 880004. 13-week repeated dose toxicity study in marmosets treated with the test 
article Ketoprofen lysine salt administered by oral route at the doses of 0, 2.5, 7.5 and 15 
mg/kg/day followed by a 6-week recovery period. RBM, Colleretto Giacosa (TO), ltaly, 
14 April 1989. 
22. RBM 880006. Ketoprofen lysine salt. Ames test. RBM, Colleretto Giacosa (TO), ltaly, 
February 29, 1988. 
23. RBM 890666. Ketoprofen lysine salt. Chromosome aberrations in human lymphocytes. 
RBM, Colleretto Giacosa (TO), ltaly, May 26, 1990. 
24. RBM 880007. Ketoprofen lysine salt. Gene conversion test in S. cerevisiae D4. RBM, 
Colleretto Giacosa (TO), ltaly, March 30, 1988. 
25. RBM 920773. Ketoprofen lysine salt. Unscheduled DNA synthesis in cultured HeLa 
cells. RBM, Colleretto Giacosa (TO), ltaly, Febbruary 16, 1993. 
26. RBM 880008. Ketoprofen lysine salt. Micronucleus test in rat bone marrow. RBM, 
Colleretto Giacosa (TO), ltaly, April 18, 1988 
27. RBM 880005. Ketoprofen lysine salt. Preliminary teratogenesis study by oral route in 
rabbits. RBM, Colleretto Giacosa (TO), ltaly, December 21, 1989. 
28. RBM 910272 - 4-week toxicity study in rabbis by vaginal route. RBM, Colleretto 
Giacosa (TO), ltaly, November 14, 1991. 
29. Sarzi-Puttini P, Atzeni F, Lanata L et al. Pain and ketoprofen: what is its role in clinical 
practice? Reumatismo, 2010; 62(3): 172-188. 
30. Geisslinger G, Menzel S, Wissel K, K. Brune K. Pharmacokinetics of ketoprofen 
enantiomers after different doses of the racemate. Br J Clin Pharmacol 1995; 40: 73-75 
31. Bannwarth B, Lapicque F, Netter P, Monot C, Tamisier JN, Thomas P, Royer RJ. The 
effect of food on the systemic availability of ketoprofen. Eur J Clin Pharmacol. 
1988;33(6):643-5. 
32. Martindale: 
the 
Complete 
Drug 
Reference: 
Ketoprofen. 
Available 
at: 
http://www.pharmpress.com/product/MC_MART/martindale-the-complete-drug-
reference Accessed 13 July 2015. 
33. Netter P, Lapicque F, Bannwarth B, Tamisier JN, et al. Diffusion of Intramuscular 
Ketoprofen Into the Cerebrospinal Fluid. Eur J Clin Pharmacol. 1985; 29:319-21. 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 75 из 76 
34. Advenier C, Roux A, Gobert C et al. Pharmacokinetics of ketoprofen in the elderly. Br J 
Clin Pharmacol 1983; 16: 65-70. 
35. Skeith KJ, Dasgupta M, Lange R, Jamali F. The influence of renal function on the 
pharmacokinetics of unchanged and acyl-glucuroconjugated ketoprofen enantiomers after 
50 and 100 mg racemic ketoprofen. Br J Clin Pharmacol 1996; 42: 163–169. 
36. Stafanger G, Larsen HW, Hansen H, Sorensen K. Pharmacokinetics of ketoprofen in 
patients with chronic renal failure. Scand J Rheumatology 1981; 10: 189-192. 
37. Vallés J, Artigas J R, Bertolotti M, Crea3 A, Müller F, Paredes I, Capriati A Single and 
Repeated Dose Pharmacokinetics of Dexketoprofen Trometamol in Young and Elderly 
Subjects. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2006, 28(Suppl. A): 13-19. 
38. Upton, RA, Buskin, JN, Williams, RL, Holford, NHG, Riegelman, S. Negligible 
excretion of unchanged ketoprofen, naproxen and probenecid in urine, J Pharm Sci 1980 
69: 1254-1257. 
39. Dawood, M.Y. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and reproduction. Am. J. Obstet. 
Gynecol., 1993, 169, 1255-1265. 
40. Van der Weiden, R.M.; Helmerhorst, F.M.; Keirse, M.J. Influence of prostaglandins and 
platelet activating factor on implantation. Hum. Reprod., 1991, 6, 436-442 
41. Van der Weiden, R.M.; Helmerhorst, F.M.; Keirse, M.J. Prostanoid excretion in incipient 
singleton and twin pregnancies. Am. J. Obstet. Gynecol., 1996, 174, 1614-1617. 
42. Van der Weiden, R.M.; Wouters, J.M. Infertility may sometimes be associated with 
nonsteroidal anti-inflammatory drug consumption. Br. J. Rheumatol., 1997, 36, 605. 
43. Siu, S.S.; Yeung, J.H.; Lau, T.K. An in-vivo study on placental transfer of naproxen in 
early human pregnancy. Hum. Reprod., 2002, 17, 1056-1059. 
44. Antonucci R, Zaffanello M, Puxeddu E, Porcella A et al. Use of Non-steroidal 
Antiinflammatory Drugs in Pregnancy: Impact on the Fetus and Newborn. Curr Drug 
Metab. 2012; 13(4):474-90. 
45. Ofori, B.; Oraichi, D.; Blais, L.; Rey, E.; Bérard, A. Risk of congenital anomalies in 
pregnant users of non-steroidal anti-inflammatory drugs: A nested case-control study. 
Birth Defects Res. B. Dev. Reprod. Toxicol., 2006, 77(4), 268-279. 
46. Ericson A, Källén BA. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in early pregnancy. Reprod. 
Toxicol. 2001 Jul-Aug; 15(4):371-5 2001. 
47. Dollery C, ed. Therapeutic Drugs. Second Edition. Churchill Livingstone. Edinburgh 
1999. 
48. Becker J C, Domschke W, Pohle T. Current approaches to prevent NSAID-induced 
gastropathy – COX selectivity and beyond Br J Clin Pharmacol 58:6 587–600 587. 
 


Исследуемый препарат ОКИТАСК® 
Dompé farmaceutici s.p.a. 
Протокол исследования KSL0117 Финальная 
версия 1.0 
26 сентября 2017 года (в редакции от 25 января 
2018 года) 
 
 
 
 
 
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО  
 
Страница 76 из 76 
12. 
ПРИЛОЖЕНИЕ 
12.1. 
Визуально-аналоговая шкала "Интенсивность боли" 
Пожалуйста, поставьте отметку на шкале ниже в соответствии с интенсивностью 
Вашей боли в настоящий момент. 
12.2. 
Визуально-аналоговая шкала "Снижение интенсивности боли" 
Пожалуйста, поставьте отметку на шкале ниже в соответствии со степенью 
снижения интенсивности Вашей боли в настоящий момент. 
12.3. 
Общая оценка, проведенная самими пациентами (по 5-балльной 
шкале) 
С учетом всех аспектов, связанных с Вашей болью, насколько хорошо Вы себя 
чувствуете? 
1 = очень 
хорошо 
2 = хорошо 
3 = 
удовлетворительно 
4 = плохо 
5 = очень 
плохо 
☐ 
☐ 
☐ 
☐ 
☐ 
 
 
 
 
 
Боли нет 
Самая сильная боль, 
какую можно 
представить 
 
Снижения боли нет 
Максимальное 
снижение боли 

SAP_001.pdf: 


KSL0117 Statistical Analysis Plan 
  
Final version 1.0 
Page 2 of 30 
 
Version control 
Version 
Change date 
Reason for change 
Draft, 0.1 
26 March 2018 
Initial version 
Draft, 0.2 
06 June 2018 
Comments regarding handling of missing data 
Final 1.0 
17 July 2018 
Document finalization 
 


KSL0117 Statistical Analysis Plan 
  
Final version 1.0 
Page 3 of 30 
 
Table of content 
1. 
INTRODUCTION 
6 
2. 
LIST OF ABBREVIATIONS 
6 
3. 
STUDY DESIGN 
8 
3.1 
Screening 
8 
3.2 
Study treatment 
8 
3.3 
Follow-up 
9 
3.4 
Randomization and receiving of the study drug 
11 
3.5 
Blinding 
11 
3.6 
Unblinding 
11 
4. 
CONCOMITANT MEDICATION 
11 
4.1 
Prohibited therapy 
12 
5. 
OBJECTIVES OF CLINICAL STUDY 
12 
5.1 
Primary Objectives 
12 
5.2 
Secondary Objectives 
12 
6. 
DETERMINATION OF SAMPLE SIZE 
13 
7. 
REPLACEMENT OF THE MISSING DATA 
13 
7.1 
Primary efficacy 
13 
7.2 
Adverse events 
15 
8. 
ANALYSIS POPULATIONS 
15 
8.1 
Intent-to-treat population 
15 
8.2 
Population per Protocol 
16 
8.3 
Safety population 
16 
9. 
STUDY PATIENTS 
16 
9.1 
Disposition 
16 
9.2 
Demographics and baseline characteristics 
16 
10. 
EFFICACY AND SAFETY ASSESMENT 
17 
10.1 
Primary efficacy variable 
17 
10.2 
Secondary efficacy 
17 
10.3 
Safety variables 
19 
10.3.1 Concomitant medication 
19 
10.3.2 Adverse events and serious adverse events 
assessment 
19 
11. 
AGREEMENTS 
19 
11.1 
Descriptive statistics 
19 
11.2 
Other 
19 
12. 
TABLE EXAMPLES 
20 
12.1 
Baseline and demography 
20 
12.2 
Efficacy 
22 
12.2.1 Primary efficacy 
22 
12.2.2 Secondary efficacy 
23 


KSL0117 Statistical Analysis Plan 
  
Final version 1.0 
Page 4 of 30 
 
12.3 
Safety parameters 
26 
12.4 
Listings 
30 
 


KSL0117 Statistical Analysis Plan 
  
Final version 1.0 
Page 5 of 30 
 
List of tables 
TABLE 3.1 
SCHEDULE OF VISITS AND PROCEDURES 
10 
TABLE 7.1 
LOCF MISSING DATA REPLACEMENT CASES 
14 
TABLE 7.2 
TESS CLASSIFICATION ALGORITHM 
15 
TABLE 12.1 
DISPOSITION 
20 
TABLE 12.2 
DEMOGRAPHICS. SCREENING (DAY -4 TO DAY 1). ITT POPULATION. N = XX 
20 
TABLE 12.3 
MEDICAL HISTORY. SCREENING (DAY -4 TO DAY 1). ITT POPULATION. N = XX 
21 
TABLE 12.4 
CONCOMITANT DISEASES. SCREENING (DAY -4 TO DAY 1). ITT POPULATION. N = XX 
21 
TABLE 12.5 
PREVIOUS THERAPY. SCREENING (DAY -4 TO DAY 1). ITT POPULATION. N = XX 
21 
TABLE 12.6 
PREGNANCY TEST. SCREENING (DAY -4 TO DAY 1). FEMALES.  ITT POPULATION. N = XX 
21 
TABLE 12.7 
ORAL CAVITY EXAMINATION. SCREENING (DAY -4 TO DAY 1). ITT POPULATION. N = XX 
21 
TABLE 12.8 
VITAL SIGNS. SCREENING (DAY -4 TO DAY 1). ITT POPULATION. N = XX 
22 
TABLE 12.9 
PRIMARY EFFICACY. VISUAL ANALOGUE SCALE. PAIN INTENSITY ASSESSMENT WITH LOCF. 
ITT POPULATION. N = XX 
22 
TABLE 12.10 
PRIMARY EFFICACY. VISUAL ANALOGUE SCALE. PAIN INTENSITY ASSESSMENT WITHOUT 
LOCF. PP POPULATION. N = XX 
22 
TABLE 12.11 
PRIMARY EFFICACY. VISUAL ANALOGUE SCALE. PAIN INTENSITY ASSESSMENT WITH LOCF. 
ITT POPULATION. N = XX 
22 
TABLE 12.12 
PRIMARY EFFICACY. VISUAL ANALOGUE SCALE. PAIN INTENSITY ASSESSMENT WITHOUT 
LOCF. PP POPULATION. N = XX 
23 
TABLE 12.13 
SECONDARY EFFICACY. VISUAL ANALOGUE SCALE. PAIN INTENSITY ASSESSMENT WITH 
LOCF. ITT POPULATION. N = XX 
23 
TABLE 12.14 
SECONDARY EFFICACY. VISUAL ANALOGUE SCALE. PAIN INTENSITY ASSESSMENT WITH 
LOCF. ITT POPULATION. N = XX 
23 
TABLE 12.15 
SECONDARY EFFICACY. VISUAL ANALOGUE SCALE. PAIN INTENSITY PROFILE. ITT 
POPULATION. N = XX 
23 
TABLE 12.16 
SECONDARY EFFICACY. VISUAL ANALOGUE SCALE. PAIN RELIEF PROFILE. ITT POPULATION. 
N = XX 
25 
TABLE 12.17 
TIME TO FIRST PERCEPTIBLE RELIEF (TFPR) AND TIME TO MEANINGFUL PAIN RELIEF 
(TMPR). ITT POPULATION. N = XX 
26 
TABLE 12.18 
TIME TO RESCUE MEDICATION (REMD). ITT POPULATION. N = XX 
26 
TABLE 12.19 
OVERALL ASSESSMENT 6-HOURS POST-DOSE. ITT POPULATION. N = XX 
26 
TABLE 12.20 
CONCOMITANT MEDICATION. DURING THE STUDY TIME. SAFETY POPULATION. N = XX 
26 
TABLE 12.21 
ADVERSE EVENTS. SUMMARY TABLE. SAFETY POPULATION. N = XX 
26 
TABLE 12.22 
ADVERSE EVENTS STARTED BEFORE TAKING THE FIRST DRUG DOSE. SAFETY POPULATION. 
N = XX 
27 
TABLE 12.23 
ADVERSE EVENTS. SAFETY POPULATION. N = XX 
27 
TABLE 12.24 
ADVERSE EVENTS AND RELATION TO THE STUDY DRUG.  SAFETY POPULATION. N = XX 
27 
TABLE 12.25 
ADVERSE EVENTS AND RELATION TO THE STUDY DRUG (RELATED/NOT RELATED). SAFETY 
POPULATION. N = XX 
27 
TABLE 12.26 
ADVERSE EVENTS WITH SEVERITY. SAFETY POPULATION. N = XX 
28 
TABLE 12.27 
SERIOUS ADVERSE EVENTS. SAFETY POPULATION. N = XX 
28 
TABLE 12.28 
SERIOUS ADVERSE EVENTS AND RELATION TO THE STUDY DRUG.  SAFETY POPULATION. N 
= XX 
29 
TABLE 12.29 
SERIOUS ADVERSE EVENTS AND RELATION TO THE STUDY DRUG (RELATED/NOT 
RELATED). SAFETY POPULATION. N = XX 
29 
TABLE 12.30 
SERIOUS ADVERSE EVENTS WITH SEVERITY. SAFETY POPULATION. N = XX 
29 
 
Listings 
LISTING 12.1 
ADVERSE EVENTS. LISTING 
30 
 


KSL0117 Statistical Analysis Plan 
  
Final version 1.0 
Page 6 of 30 
 
1. 
INTRODUCTION 
This plan describes a planned statistical analysis for the clinical study protocol number 
KSL0117 of “Dompé farmaceutici s.p.a.”: «A multicenter, double blind, randomized, 
parallel groups study to assess the efficacy and tolerability after single oral 
administration of Ketoprofen lysine salt 40 mg granules versus Placebo in male and 
female subjects with acute pain syndrome after removal of molar teeth». 
2. 
LIST OF ABBREVIATIONS 
Abbreviation 
Explanation 
AA 
Arachidonic acid 
ADME 
Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion 
ADR 
Adverse drug reaction 
AE 
Adverse events 
ALAT 
Alanine aminotransferase 
ALT 
Alanine transaminase 
AR 
Adverse Reaction 
ASA 
Acetylsalicylic acid 
ASAT 
Aspartate aminotransferase 
AUC 
Area under the concentration-time curve 
BAA 
Biologically Active Additives 
BAS 
Biologically Active Supplements 
BMI 
Body mass index 
BP 
Blood pressure 
CFS 
Cell-free supernatant 
CI 
Confidence Interval 
CNS 
Central nervous system 
COX 
Cyclo-oxygenase 
CPR 
Creatine phosphokinase 
CRF 
Case report form 
CVS 
Cardiovascular system 
DNA 
Deoxyribonucleic acid 
ECG 
Electrocardiogram/electrocardiography 
eCRF 
Electronic Case Report Form 
ED 
Early discontinuation (early discontinuation visit) 
ET 
End of treatment 
ETV 
Early Termination Visit 
EU 
European Union 
FS 
Food Supplement 
FVC 
Forced vital capacity 
GI tract 
Gastro-intestinal tract 
GLP 
Good Laboratory Practice 
H 
Hour 
HR 
Heart rate 
I.V. 
Intravenous 
IASP 
International Association for the Study of Pain 
ICD 
International Classification of Disease 


KSL0117 Statistical Analysis Plan 
  
Final version 1.0 
Page 7 of 30 
 
Abbreviation 
Explanation 
ICSRs 
Individual case safety report 
IEC  
Independent Ethics Committee (local) 
IMP 
Investigational medicinal product 
ITT 
Intention-to-treat population 
KA 
Ketoprofen acid 
KLS 
Ketoprofen lysine salt 
KP 
Ketoprofen 
LME 
Liner mixed-effect model 
LOCF 
Last Observation Carried Forward 
MedDRA 
Medical Dictionary for Regulatory Activities 
MoH 
Ministry of Health 
NSAIDs 
Non-steroid anti-inflammatory drugs 
NZW 
New Zealand White 
OA 
Osteoarthritis 
OTC 
Over-the-Counter 
PD 
Pharmacodynamic(s) 
PG 
Prostaglandins 
PID 
Pain intensity different 
PK 
Pharmacokinetic(s) 
POM 
Prescription only medications 
PP 
Population per protocol 
PT 
Preferred Term 
RA 
Rheumatoid arthritis 
REMD 
Rescue medication 
RR 
Respiration Rate 
SADR 
Serious adverse drug reaction 
SAE 
Serious adverse event 
SAP 
Statistical analysis plan 
SAR 
Serious adverse reaction 
SD 
Standard deviation 
SDV 
Source Data Verification 
SmPC 
Summary of Product Characteristics 
SOC 
System Organ Class 
SOP 
Standard Operation Procedures 
TC 
Telephone contact 
TEAEs 
Treatment-Emergent Adverse Events 
TESS 
Treatment Emergency Signs and Symptoms 
TFPR 
Time to first perceptible relief 
TK 
Toxicokinetic 
TMPR 
Time to meaningful pain relief 
ULN 
Upper limit of normal 
VAS 
Visual Analogue Scale 
WHO 
World Health Organization 


KSL0117 Statistical Analysis Plan 
  
Final version 1.0 
Page 8 of 30 
 
3. 
STUDY DESIGN 
This is a multicenter, double-blind, randomized, parallel groups, placebo-controlled 
study to assess the efficacy and safety of OKITASK® 40 mg granules in patients with 
acute pain syndrome after removal of molar teeth. The study will be conducted at 3-6 
Russian sites. A total expected number of enrolled subjects is 70 (35 per each group). 
Patients’ enrollment to the sites is competitive. 
The study will consist of three periods: screening, study treatment and follow-up. 
3.1 
SCREENING 
At Screening after signing the informed consent form, patient’s demography, medical 
history and concomitant medications will be collected, oral cavity will be examined, 
weight and vital signs will be measured and pregnancy test will be performed for 
inclusion/exclusion criteria assessment. Screening procedures might take up to 4 days 
before the scheduled tooth extraction procedure including the actual day of extraction. 
On Day 1 the patient will undergo extraction of a molar tooth as indicated for the 
patient’s dental condition. The tooth extraction will be conducted using routine technics 
and anesthetics (recommended types of anesthesia are provided in section 5.9 
Concomitant and rescue therapy of the protocol). After that the patient will stay at the 
site for treatment of pain syndrome according to the protocol. 
Pain intensity will be assessed using VAS within 3 hours after the tooth extraction 
procedure. Patient’s overall assessment will be also recorded. If pain intensity on VAS 
is above 30 mm and pain relief is required, the patient will be randomized in the study. 
3.2 
STUDY TREATMENT 
The patients will be assigned to one of two treatment group in 1:1 ratio:  
 Group 1. OKITASK® 40 mg – 35 patients  
 Group 2. Placebo – 35 patients 
The patient will assess pain by VAS at 0' – immediately before study drug dosing. 
Upon study drug administration the patients will immediately start two stopwatches. 
One of them will be stopped once the patient feels first perceptible pain relief; the 
second one will be stopped once the patient feels the meaningful pain relief. 
The patient will stay at the site for 6 hours post-dose for pain and AE assessment. Pain 
intensity will be assessed by VAS at 5', 10', 15', 30', 45', 60' (1 hour), 90' (1.5 hours), 
120' (2 hours), 180' (3 hours), 240' (4 hours), 300' (5 hours), and 360' (6 hours) post-
dose. 
Pain relief will be assessed by VAS at 5', 10', 15', 30', 45', 60' (1 hour), 90' (1.5 hours), 
120' (2 hours), 180' (3 hours), 240' (4 hours), 300' (5 hours), and 360' (6 hours) post-
dose. 
Patients should mark actual time points of VAS measurement. Deviations from planned 
time points will not be considered as protocol deviations. Only omitted values will be 
considered as protocol deviations. 
Patients’ overall assessment will be performed right before the discharge from the site. 
Follow-up phone call to the patient to assess AEs will be performed on Day 3 (48 hours 


KSL0117 Statistical Analysis Plan 
  
Final version 1.0 
Page 9 of 30 
 
after the study drug dosing). Any SAE spontaneously reported by the patient within 30 
days of dosing will be collected. 
Should the patient require rescue medication at any time during 6 hours post-dose, the 
last VAS measurement and patient’s overall assessment will be performed before the 
rescue medication dosing. 
3.3 
FOLLOW-UP 
Follow-up phone call to the patient to assess AEs will be performed on Day 3±1 (48 
hours after the study drug dosing). Any SAE spontaneously reported by the patient 
within 30 days of dosing will be collected. 
The study procedures schedule is summarized in Table 3.1. 
 


KSL0117 Statistical Analysis Plan 
  
Final version 1.0 
Page 10 of 30 
 
Table 3.1 
Schedule of visits and procedures 
Test/Examination 
Screening 
Study treatments 
ED1 
Follow-up 
Baseline2 
(Pre-dose) 
Study drug/placebo administration 
Time (Post-dose) 
 
Phone 
call 
Day 
Day-4…Day 1 
Day 1 
Day 1 
Day 
1 
Day 3±1 
Hours 
 
0 
0.08 0.17 0.25 0.5 0.75 
1 
1.5 
2 
3 
4 
5 
6 
>1 
48 
Minutes 
 
0 
5 
10 
15 
30 
45 
60 
90 
120 180 240 300 360 
>60 
 
Informed consent & screening n° 
assignment 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Demography 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Medical history and underlying disease 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Oral cavity examination 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Height 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Weight 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Vital signs 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Pregnancy test 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Extraction of a molar tooth 
X (Day 1) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Pain Intensity Assessment VAS (0-100 mm)3 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
Inclusion/exclusion criteria4 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Randomization number assignment 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Patient’s overall assessment (5-point 
scale)5 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
X 
X 
 
Pain Relief Assessment VAS (0-100 mm) 
 
 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
Time to first perceptible relief (TFPR) 
measured by stopwatch6 
 
 
X 
 
 
Time to meaningful pain relief (TMPR) 
measured by stopwatch7 
 
 
X 
 
 
Rescue medication (if applicable)8 
 
 
 
X9 
 
Concomitant medications 
X 
X 
X 
X 
X 
Previous therapy(ies) 
X 
X 
 
 
 
Adverse events 
X 
X 
X 
X 
X 
                                            
1 Should the patient require rescue medication at any time during 6 hours post-dose, the last VAS measurement and patient’s overall assessment will be performed before the rescue medication dosing. Subjects will be encouraged to postpone the 
rescue medication until after 1-hour post-dose. The ED assessments will be performed before rescue treatment; actual time of VAS will be captured. 
2 After surgery, before the study drug administration 
3 Patients should mark actual time points of VAS measurement. Deviations from planned time points will not be considered as protocol deviations. Only omitted values will be considered as protocol deviations. 
4 Confirmation of the Inclusion/Exclusion criteria prior to randomization 
5 Patients should mark actual time points of VAS measurement. Deviations from planned time points will not be considered as protocol deviations. Only omitted values will be considered as protocol deviations. 
6 The time of stopwatch will be recorded on eCRF 
7 The time of stopwatch will be recorded on eCRF 
8 Height will be registered as reported by the patient. 
9 In the event of poor pain control, subjects will be allowed access to rescue medication for analgesia (Paracetamol 500-1000 mg). Time to REMD (rescue) with an alternative analgesic, if it occurred, will be recorded. Subject will be encouraged to 
postpone the rescue medication until after 1 h post dose. If Paracetamol 500-1000 mg is not effective, the patient will be allowed to take another dose of Paracetamol 500-1000 mg every 6-8 hours; maximum daily dose is 4000 mg. 


KSL0117 Statistical Analysis Plan 
  
Final version 1.0 
Page 11 of 30 
 
3.4 
RANDOMIZATION AND RECEIVING OF THE STUDY DRUG 
This is a double-blind placebo-controlled study. Patients will be assigned to one of two 
treatment groups by the IWRS system in 1:1 ratio: 
 Group 1. OKITASK® 40 mg – 35 patients  
 Group 2. Placebo – 35 patients 
Randomization will be performed after the surgery upon confirmation of the 
inclusion/exclusion criteria (VAS ≥30 mm). The double-blinding is provided by Placebo 
that is identical to OKITASK® 40 mg granules. 
3.5 
BLINDING 
The drug will be packaged and labeled in a manner that will exclude unblinding. IWRS 
will assign the study drug kit number that should be administrated by the subject. 
Randomization and IWRS manual will be provided to the Investigator before the 
beginning of the study. 
3.6 
UNBLINDING 
The code of a particular subject may be broken in a medical emergency if knowing the 
identity of the treatment allocation would influence the treatment of the subject. 
Administration of rescue therapy does not require code break. Unblinding of a patient’s 
treatment may be performed in IWRS. The reason for breaking the code must be 
documented in the source documentation. If possible, Medical Monitor should be 
contacted before the code is broken; otherwise the Medical Monitor should be notified 
within 24 hours of breaking the code. 
4. 
CONCOMITANT MEDICATION 
All concomitant medications, including herbal therapy and biologically active 
supplements (BAS) must be registered in the source documentation and on the eCRF. 
This includes all pharmaceutical products and BAS. 
The concomitant therapy also includes anesthesia and rescue therapy allowed by the 
protocol which is applied to relief pain (if applicable). 
Ultracain D (articaine 40 mg), Ultracain DS forte (articaine+epinephrine 40 mg+0.01 
mg/ml), Ultracain DS (articaine+epinephrine 40 mg+0.005 mg/ml) 1-2 capsules can be 
used for anesthesia. The Investigator can choose anesthesia taking into consideration 
the patient’s condition, medical history and other reasons. Number of used capsules 
and type of anesthesia for each patient will be recorded in the source documentation 
and on the eCRF. 
In the event of poor pain control, the patient will receive a rescue medication for 
analgesia (i.e. Paracetamol 500-1000 mg tablets). Subjects will be encouraged to 
postpone the rescue medication until after 1-hour post-dose. If Paracetamol 500-1000 
mg is not effective, the patient will be allowed to take another dose of Paracetamol 
500-1000 mg every 6-8 hours; interval between dose taking is not less than 4 hours; 
the maximum daily dose is 4000 mg. 
The drug name (preferably the name of the active substance), dosage, frequency of 
administration, route of administration, indication for use (including the underlying 
disease, comorbid conditions, adverse event, or prevention), the date of beginning and 
ending of a concomitant drug administration should be registered in the source 


KSL0117 Statistical Analysis Plan 
  
Final version 1.0 
Page 12 of 30 
 
documentation and on the electronic Case Report Form. 
If by the time of the study completion the concomitant therapy continues, a 
corresponding mark shall be entered on the electronic Case Report Form. 
4.1 
 PROHIBITED THERAPY 
Prohibited medicines which should not be taken within 48 hours before screening and 
during Day 1: 
 Antihistamines; 
 Sedating medication (including herbal therapy and BAS). 
Prohibited drugs should not be taken during Day 1: 
 Medicines for anesthesia other than indicated by the protocol (e.g. procaine, 
lidocaine); 
 NSAIDs and combinations which contain NSAIDs (except for the study drug); 
 Analgesics: opioids, acetylsalicylic acid and its derivate, pyrazolones, other 
analgesics-antipyretics (except for the rescue therapy indicated by the protocol, 
if applicable); 
 Antithrombotic medicines; 
 Hemostatic sponge. 
Participation in the evaluation of any investigational product within 3 months before 
screening and during the study is also prohibited. 
5. 
OBJECTIVES OF CLINICAL STUDY 
5.1 
PRIMARY OBJECTIVES 
The primary objective of this study is to assess the efficacy of OKITASK® 40 mg 
granules versus Placebo in patients with acute pain syndrome after removal of one 
molar tooth by comparing AUC0-6h of post-treatment pain profile measured by VAS. 
5.2 
SECONDARY OBJECTIVES 
Secondary objectives of this study are to assess the following efficacy and safety 
parameters of OKITASK® 40 mg granules versus Placebo in patients with acute pain 
syndrome after removal of one molar tooth: 
 Time profile of pain and time profile of pain relief using VAS scales 
 Time to first perceptible pain relief (TFPR) and time to meaningful pain relief 
(TMPR) 
 Proportion of patients requiring rescue medication and time to rescue 
medication 
 Patient’s overall assessment 
 Rate of adverse events (AE) 


KSL0117 Statistical Analysis Plan 
  
Final version 1.0 
Page 13 of 30 
 
6. 
DETERMINATION OF SAMPLE SIZE1 
Sample size calculation was based on the paper of Seymour 1996 [3] concerning a 
randomized, double-blind, placebo-controlled study of treatment with placebo, 
paracetamol (500 and 1000 mg) and ketoprofen (12.5 and 25 mg). 
The unadjusted AUC0-6h values for placebo and ketoprofen were about 263 and 
173mmh-1, respectively. The corresponding SD were 106 mm h-1 (about 40% of the 
mean value for placebo AUC) and 121 mmh-1 (about 70% of the mean value for 
ketoprofen 25 mg AUC). 
The testing hypothesis for this trial is the superiority of ketoprofen versus placebo that 
in statistical term is: 
H0: mean of placebo ≥ mean of ketoprofen (no difference between treatments) 
H1: mean of placebo < mean of ketoprofen (clinically and statistically significant 
difference between the groups) ∆=90 mm h-1 
A total of 58 subjects (29 subjects per group) will be necessary to assess a difference 
of 90 mm h-1 between the groups with a power of 80%, α = 0.05, SD=121 mmh-1, and 
randomization rate of 1:1. Sample size calculation was performed using SAS 9.22. 
Assuming a drop-out rate of 15%, 70 subjects in total (35 subjects per group) should 
be enrolled. Considering the screen-failure rate of about 30%, up to 100 patients will 
be screened in the study. 
7. 
REPLACEMENT OF THE MISSING DATA 
7.1 
PRIMARY EFFICACY 
Considering that the primary variable AUC0-6h is derived from pain intensity VAS 
measurements, analyses on primary and secondary variables without or with 
substitution of missing data, using the last observation carry forward (LOCF) 
methodology, has been considered in order to avoid bias in the inferential testing of 
treatment effect.  
For LOCF analysis substitution of missing data will be applied only on all patients that 
have at least one VAS value post-baseline (patient compliant with ITT population 
definition). Missing post-baseline pain score will be replaced with previous one. 
Baseline data (pre-dose) could be carried forward also. Possibility to use baseline 
data comes from the data nature, which seems to be linearly decreasing over time. 
This will allow to calculate AUC in case of missing first post-baseline value (5 minutes). 
If data be missing more than one time point after baseline, the data will be qualified as 
invalid. Consecutive missing values will be replaced with the last non-missing 
(observed) value. If more than two time points data are missing and after missing data 
some points have values (non-missing), then all missing sequence will be replaced 
with last non-missing value. In case of absence non-missing values after two missings, 
no replacement will be done and data will be find invalid for analysis. Possible cases 
are presented in table below: 
                                            
1 Cite from the Study Protocol 
2 SAS 9.2 http://support.sas.com/documentation/92/ 


KSL0117 Statistical Analysis Plan 
  
Final version 1.0 
Page 14 of 30 
 
Table 7.1 
LOCF missing data replacement cases 
Time points Scale Scale LOCF AUC 
0 (baseline) 
A 
A 
Valid 
1 
B 
B 
2 
. 
B 
3 
. 
B 
4 
C 
C 
5 
D 
D 
 
 
 
 
0 (baseline) 
A 
A 
Valid 
1 
. 
A 
2 
B 
B 
3 
C 
C 
4 
D 
D 
5 
E 
E 
 
 
 
 
0 (baseline) 
A 
A 
Invalid 
1 
. 
. 
2 
. 
. 
3 
B 
B 
4 
C 
C 
5 
D 
D 
 
 
 
 
0 (baseline) 
A 
A 
Valid 
1 
B 
B 
2 
. 
B 
3 
. 
B 
4 
. 
B 
5 
C 
C 
 
 
 
 
0 (baseline) 
A 
A 
Invalid 
1 
B 
B 
2 
C 
C 
3 
. 
. 
4 
. 
. 
5 
. 
. 
 
For the sensitivity analysis the fully conditional specification (FCS) regression method1 
will be used for replacing missing data. 
SAS code example: 
proc mi data=pain round=1. seed=139592 out=pain_imp; 
   class trt; 
                                            
1 Van Buuren 2007; Brand 1999; Rubin 1987 
http://documentation.sas.com/?docsetId=statug&docsetTarget=statug_mi_details07.htm&docsetVersion=14.3&loc
ale=en  
2 Could be any other 


KSL0117 Statistical Analysis Plan 
  
Final version 1.0 
Page 15 of 30 
 
   fcs nbiter=20 reg (pain=time trt time*trt/details); 
   var pain time trt; 
run; 
 
Pain dataset description: 
Alphabetic List of Variables and Attributes 
# 
Variable 
Type 
Len 
Format 
Informat 
Label 
4 
pain 
Num 
8 
BEST12. 
BEST32. 
Pain Intensity (VAS) 
1 
patid 
Num 
8 
BEST12. 
BEST32. 
Patient ID 
5 
site 
Num 
8 
BEST12. 
BEST32. 
Study site 
2 
time 
Num 
8 
BEST12. 
BEST32. 
Time (hours) 
3 
trt 
Char 
9 
$9. 
$9. 
Therapy 
7.2 
ADVERSE EVENTS 
Treatment emergency sign and symptom (TESS) will be AEs which started after the 
first study drug dose. Following rules will be applied (Table 7.2): 
Table 7.2 
TESS classification algorithm 
AE start date 
Algorithm 
Day 
Month 
Year 
Missed 
Missed 
Present 
If year ≥ year of the first drug dose – TESS 
Missed 
Missed 
Missed 
The worst case – TESS 
Missed 
Present 
Missed 
The worst case – TESS 
Present 
Missed 
Present 
If year ≥ year of the first drug dose – TESS 
Missed 
Present 
Present 
If month and year ≥ date of the first study drug dose 
(month and year) – TESS 
Present 
Missed 
Missed 
The worst case – TESS 
Present 
Present 
Missed 
The worst case – TESS 
Present 
Present 
Present 
Compare dates of AE and the first study drug dose. In 
case of dates equality qualification will be performed by 
the sponsor and investigator (questionable TESS) 
 
All questionable TESS flags will be exported to the MS Excel file and send to the 
sponsor for resolution. 
8. 
ANALYSIS POPULATIONS 
Protocol violations/deviation will be defined prior to data-base lock and statistical 
analysis. Applicability of patient to ITT and PP population will be reviewed by sponsor’s 
medical expert. 
8.1 
INTENT-TO-TREAT POPULATION 
The Intent-to-treat (ITT) population will include all randomized patients who receive at 


KSL0117 Statistical Analysis Plan 
  
Final version 1.0 
Page 16 of 30 
 
least one dose of study medication and have at least one post-baseline1 efficacy 
measurement; it will be based on the treatment randomized, regardless of the 
treatment actually received. The ITT will be used for all efficacy analyses. Subject will 
be summarized according to the treatment to which they were randomized. 
8.2 
POPULATION PER PROTOCOL 
ITT population patients comply with the per-protocol population if they complete the 
study treatment period, have all assessments for the primary efficacy analysis and 
considered compliant. The patients are compliant if they do not have any major 
protocol violations in the course of the study. 
8.3 
SAFETY POPULATION 
The Safety population is defined as all randomized subject who received at least one 
dose of study medication. The Safety population will therefore be identical to the ITT 
population if all randomized subject received at least one dose of study medication. 
The Safety population will be used to present all safety summaries, by actual treatment 
received. 
9. 
STUDY PATIENTS 
9.1 
DISPOSITION 
Patient distribution will be presented using descriptive statistic by treatment group. 
Following data will be presented: number of screened patients, number of patients in 
analysis populations, number of patients completed the study by the protocol and 
number of discontinued patients with discontinuation reasons. 
9.2 
DEMOGRAPHICS AND BASELINE CHARACTERISTICS 
Demographic data and baseline characteristics will be presented using descriptive 
statistic for the ITT analysis populations.  
Following parameters will be presented at screening: 
 Age 
 Gender 
 Height 
 Weight 
 BMI 
 Race 
 Medical history 
 Concomitant diseases 
 Previous therapy 
 Pregnancy test (for females) 
 Oral cavity examination (only abnormal parameters) 
 Vital signs (only abnormal parameters) 
Between groups comparisons will be performed for: 
 Age (ANOVA from LME model) 
 Gender 
                                            
1 Baseline is Day 1 time 0 minutes 


KSL0117 Statistical Analysis Plan 
  
Final version 1.0 
Page 17 of 30 
 
Number and percent of patients with previous medications will be presented as a 
frequency arrays by ATC (3 and 5 levels) and treatment groups. 
Current and history diagnoses will be coded by MEDDRA dictionary. Data will be 
presented by SOC (System Organ Class) and PT (Preferred Term). 
Frequencies of CS1 oral cavity examination abnormalities at Day 1 will be summarized 
with descriptive statistics (absolute and relative frequencies). Table will show only CS 
abnormalities. No between group tests are planned. 
Frequencies of CS vital signs abnormalities at Day 1 will be summarized with 
descriptive statistics (absolute and relative frequencies). Table will show only CS 
abnormalities. No between group tests are planned. 
10. 
EFFICACY AND SAFETY ASSESMENT 
Efficacy parameters will be assessed for the ITT population. Primary efficacy variable 
also be assessed for the PP population. 
10.1 PRIMARY EFFICACY VARIABLE 
Primary variable will be the AUC0-6h without or with LOCF of pain intensity profile 
between time 0 (baseline value of VAS) and 6 hours post-treatment. AUC0-6h analysis 
will be based on actual rather than scheduled timings and will be calculated using 
the trapezoidal rule: 
        
 
          
where, Pn – pain intensity at point n, tn – time point n. 
Treatment AUCs will be compared using ANOVA methodology (simple GLM model). In 
case of significant covariates discovered during baseline data analysis, such 
covariates could be added to the ANOVA model (level to stay 0.15). F-test for type III 
treatment effect will be used for testing the Null hypothesis.  
Null hypothesis (H0) that OKITASK® is no different from Placebo will be rejected and 
alternative hypothesis (H1) that OKITASK® is superior to Placebo will be accepted if 
mean AUC0-6h (OKITASK®) is less than mean AUC0-6h (Placebo) and p < 0.05. 
          
          
where    – OKITASK® (Test) mean AUC0-6h;    – Placebo (Reference) mean AUC0-6h. 
If the actual time is not recorded, the scheduled time will be used instead. LOCF 
approach will be applied as described in Section 7. 
Additional test on FCS replaced data will be performed to confirm analysis of the LOCF 
data (sensitivity). 
For the PP population data could not be missing. There were no LOCF or other 
methods applied. 
10.2 SECONDARY EFFICACY 
Secondary efficacy variables will be analyzed only for ITT population. 
                                            
1 Clinically significant 


KSL0117 Statistical Analysis Plan 
  
Final version 1.0 
Page 18 of 30 
 
AUC0-6h without or with LOCF of pain relief profile between time 0 (baseline value of 
VAS) and 6 hours post-treatment. AUC0-6h analysis will be based on actual rather than 
scheduled timings and will be calculated using the trapezoidal rule (see as per 
primary variable). 
Pain profile – Pain intensity profile will be analyzed using Analysis of Variance 
(ANOVA) for repeated measurements. The model will include fixed effect terms for 
clinical site, time point and treatment. Time point will be specified as a repeated 
measurement. In order to select an appropriate matrix for the observations within each 
subject, 3 models will be fitted using the compound symmetry, Huynh-Feldt and 
unstructured structures. The matrix for the final model will be selected using Akaike’s 
Information Criterion where the lowest value indicates the best fit. The importance of 
the treatment-by-site interaction will be investigated but if the term is not significant at 
the 10% level, it will be excluded from the final model. The adjusted least squares 
mean will be estimated for each combination of time point and treatment. The 
estimated treatment difference between OKITASK® and placebo at each time point will 
be presented together with the corresponding 95% confidence interval. Pain profile will 
be analyzed based on scheduled rather than actual timings. 
SAS code example: 
proc mixed data=locf method=REML order=internal1; 
 
class patid site trt time; 
 
model pain = trt time trt*time 
 
 
 
  site trt*site/ intercept ddfm=satterth; 
 
repeated time/ type=CS2 subject=patid(trt); 
 
lsmeans trt*time/ diff=all cl; 
run; 
Pain relief – Pain relief will be analyzed in the same way. 
LOCF replaced data of pain intensity and pain relief will be presented graphically by 
treatments and time points. 
Time to first perceptible relief (TFPR)3 – Kaplan-Meier curve and Log rank test will 
be used to describe and test treatment profile differences. In table it will be presented 
with median, 95% CI and p-value from Log rank test. 
Time to meaningful pain relief (TMPR)4 – Kaplan-Meier curve and Log rank test will 
be used to describe and test treatment profile differences. In table it will be presented 
with median, 95% CI and p-value from Log rank test. 
Time to REMD – Time to rescue medication will be calculated for each subject and 
presented using only median value. If the number of subjects will be adequate Kaplan-
Meier curve and Log rank test will be used to describe and test treatment profile 
differences. 
Patient’s overall assessment – will be described as nominal data (6 hours post-
                                            
1 Data must be sorted! 
2 CS or HF or UN 
3 CRF data 
4 CRF data 


KSL0117 Statistical Analysis Plan 
  
Final version 1.0 
Page 19 of 30 
 
dose). Mann-Whitney1 test will be applied in order to test differences between 
treatments response. 
10.3 SAFETY VARIABLES 
 Concomitant medication 
 Adverse events 
10.3.1 Concomitant medication 
Number and percent of patients with concomitant medications will be presented as a 
frequency arrays by ATC (3 and 5 levels) and treatment groups. 
10.3.2 Adverse events and serious adverse events assessment 
All adverse events will be coded with MedDRA dictionary (last available version at the 
moment of coding). 
Before the start of statistical analysis all AEs will be qualified as TESS (AEs started 
after the first study drug dose or worsening conditions for previously available AEs) 
and not TESS. In case of missing dates in AE reporting dates will be replaced as 
described in section 7. 
Adverse events of the study time (TESS) will be presented by frequencies (number of 
patients with AEs and number of events) grouped by treatment, System Organ Class 
(SOC) and Preferred terms (PT) and relation to the study drug and severity. 
All AEs (TESS and not TESS) will be presented in listings. 
Serious adverse events will be presented separated from all AEs with tables and 
listings. 
11. 
AGREEMENTS 
Statistical analysis will be performed using SAS 9.4 (www.sas.com). 
11.1 DESCRIPTIVE STATISTICS 
If there were no special cases all continuous data will be presented with a descriptive 
statistic by treatment group and other subgroups if necessary (time points/visits, for 
example). There will be presented a number of non-missing values, mean value with a 
standard deviation, median, minimum and maximum values, p-value of the normality 
test (Shapiro-Wilk). All values except p-value will be presented with one significant digit 
after comma, p-values will be presented with three significant digits or <0.001 (if any). 
If there were no special cases all nominal and ordered data will be presented with 
absolute and relative frequencies (%) by treatment groups and subgroups (visits, for 
example). 
11.2 OTHER 
Calculation of time periods will be done relative to the date of the informed consent 
(IC). 
                                            
1 Proc Freq, CMH test, row-mean score difference 


KSL0117 Statistical Analysis Plan 
  
Final version 1.0 
Page 20 of 30 
 
12. 
TABLE EXAMPLES1 
Table 12.1 Disposition 
 
OKITASK® 
N = XX 
PLACEBO 
N = XX 
Screened 
 
xx 
Safety population 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
Intent-to-treat (ITT) population 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
Per-Protocol (PP) population 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
Study completion 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
Early termination 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
   Adverse event 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
   Death 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
   Patient required rescue medication 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
   Lost to follow-up 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
   Consent withdrawn 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
   Investigator decision 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
   Protocol violation, including non-compliance 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
   Patient required prohibited medications 
 
 
   Protocol entry criteria not met 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
   The patient starts of another study drug 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
   Study is stopped by Sponsor decision 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
   Study is stopped by regulatory instance / ethics committee xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
   Pregnancy 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
   Other 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
12.1 BASELINE AND DEMOGRAPHY 
Table 12.2 Demographics. Screening (Day -4 to Day 1). ITT population. N = XX 
Parameter 
OKITASK® 
N = XX 
PLACEBO 
N = XX 
Age (years) 
 
 
   N 
xx 
xx 
   Mean (SD) 
xx.x (xx.x) xx.x (xx.x) 
   Median 
xx.x 
xx.x 
   Min; Max 
xx.x; xx.x 
xx.x; xx.x 
   p-value ANOVA 
0.xxx 
 
 
 
 
Gender 
 
 
   Male 
xx (xx.x%) 
xx (xx.x%) 
   Female 
xx (xx.x%) 
xx (xx.x%) 
   No data2 
xx (xx.x%) 
xx (xx.x%) 
   p-value   or Fisher 
0.xxx 
 
 
 
 
Race 
 
 
   No data3 
xx (xx.x%) 
xx (xx.x%) 
   Caucasian 
xx (xx.x%) 
xx (xx.x%) 
   Other 
xx (xx.x%) 
xx (xx.x%) 
 
 
 
Height (cm) 
 
 
   N 
xx 
xx 
   Mean (SD) 
xx.x (xx.x) xx.x (xx.x) 
   Median 
xx.x 
xx.x 
   Min; Max 
xx.x – xx.x xx.x – xx.x 
 
 
 
Weight (kg) 
 
 
   N 
xx 
xx 
   Mean (SD) 
xx.x (xx.x) xx.x (xx.x) 
   Median 
xx.x 
xx.x 
   Min; Max 
xx.x – xx.x xx.x – xx.x 
 
 
 
BMI (kg/m2) 
 
 
                                            
1 Tables in the statistical report could be differ from these examples but all necessary information will be presented 
2 if any 
3 if any 


KSL0117 Statistical Analysis Plan 
  
Final version 1.0 
Page 21 of 30 
 
Parameter 
OKITASK® 
N = XX 
PLACEBO 
N = XX 
   N 
xx 
xx 
   Mean (SD) 
xx.x (xx.x) xx.x (xx.x) 
   Median 
xx.x 
xx.x 
   Min; Max 
xx.x – xx.x xx.x – xx.x 
 
Table 12.3 Medical history. Screening (Day -4 to Day 1). 
ITT population. N = XX 
System Organ Class term 
   Preferred term 
OKITASK® 
N = XX 
PLACEBO 
N = XX 
Total patients 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
 
 
 
SOC term  
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
   Preferred term 1 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
   Preferred term 2 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
… 
 
 
 
Table 12.4 Concomitant1 diseases. Screening (Day -4 to Day 1). 
ITT population. N = XX 
Similar 
Table 12.5 Previous therapy. Screening (Day -4 to Day 1). 
ITT population. N = XX 
ATC Group 
   Drug (ATC code) 
OKITASK® 
N = XX 
PLACEBO 
N = XX 
ATC Group (level 3) 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
   Drug 1 (ATC level 5) xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
   Drug 2 (ATC level 5) xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
… 
 
 
 
Table 12.6 Pregnancy test. Screening (Day -4 to Day 1). Females.  
ITT population. N = XX 
 
OKITASK® 
N = XX 
PLACEBO 
N = XX 
Positive 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
Negative 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
Not applicable xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
No data2 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
 
Table 12.7 Oral cavity examination. Screening (Day -4 to Day 1). 
ITT population. N = XX 
CS3 Abnormalities only4 
OKITASK® 
N = XX 
PLACEBO 
N = XX 
General appearance 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
Condition of mucous membranes xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
Teeth 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
Throat 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
 
                                            
1 Flag “ongoing” is set 
2 if any 
3 Clinically significant 
4 Parameters with normal values or NCS (not clinically significant) in both groups should be omitted from this table 


KSL0117 Statistical Analysis Plan 
  
Final version 1.0 
Page 22 of 30 
 
Table 12.8 Vital signs. Screening (Day -4 to Day 1). ITT population. N = XX 
CS1 Abnormalities only2 
OKITASK® 
N = XX 
PLACEBO 
N = XX 
Pulse rate (beats/min) 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
Respiratory rate (/min) 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
Systolic blood pressure (mm Hg) 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
Diastolic blood pressure (mm Hg) 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
Body temperature (oral cavity) (oC) xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
 
12.2 EFFICACY 
12.2.1 Primary efficacy 
Table 12.9 Primary efficacy. Visual Analogue Scale. Pain Intensity 
Assessment with LOCF. ITT population. N = XX 
Parameter 
   Treatment 
Result 
N 
Mean (SD) 
Median 
Min 
Max 
Visual Analogue Scale. Pain Intensity. AUC0-6h. LOCF 
  OKITASK ® 
xx 
xx.x (xx.x) 
xx.x 
xx.x 
xx.x 
  PLACEBO 
xx 
xx.x (xx.x) 
xx.x 
xx.x 
xx.x 
    
 
 
 
 
 
  p-value ANOVA = 0.xxx 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Visual Analogue Scale. Pain Intensity. AUC0-6h. Multiple Imputation 
  OKITASK ® 
xx 
xx.x (xx.x) 
xx.x 
xx.x 
xx.x 
  PLACEBO 
xx 
xx.x (xx.x) 
xx.x 
xx.x 
xx.x 
    
 
 
 
 
 
  p-value ANOVA = 0.xxx 
 
 
 
 
 
 
Table 12.10 Primary efficacy. Visual Analogue Scale. Pain Intensity 
Assessment without LOCF. PP population. N = XX 
Parameter 
   Treatment 
Result 
N 
Mean (SD) 
Median 
Min 
Max 
Visual Analogue Scale. Pain Intensity. AUC0-6h 
  OKITASK ® 
xx 
xx.x (xx.x) 
xx.x 
xx.x 
xx.x 
  PLACEBO 
xx 
xx.x (xx.x) 
xx.x 
xx.x 
xx.x 
    
 
 
 
 
 
  p-value ANOVA = 0.xxx 
 
 
 
 
 
 
Table 12.11 Primary efficacy. Visual Analogue Scale. Pain Intensity 
Assessment with LOCF. ITT population. N = XX 
Parameter 
   Treatment 
Result 
N 
Mean (SD) 
Median 
Min 
Max 
Visual Analogue Scale. Pain Intensity. AUC0-6h. LOCF 
  OKITASK ® 
xx 
xx.x (xx.x) 
xx.x 
xx.x 
xx.x 
  PLACEBO 
xx 
xx.x (xx.x) 
xx.x 
xx.x 
xx.x 
    
 
 
 
 
 
  p-value ANOVA = 0.xxx 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Visual Analogue Scale. Pain Intensity. AUC0-6h. Multiple Imputation 
  OKITASK ® 
xx 
xx.x (xx.x) 
xx.x 
xx.x 
xx.x 
  PLACEBO 
xx 
xx.x (xx.x) 
xx.x 
xx.x 
xx.x 
                                            
1 Clinically significant 
2 Parameters with normal values or NCS (not clinically significant) in both groups should be omitted from this table 


KSL0117 Statistical Analysis Plan 
  
Final version 1.0 
Page 23 of 30 
 
Parameter 
   Treatment 
Result 
N 
Mean (SD) 
Median 
Min 
Max 
    
 
 
 
 
 
  p-value ANOVA = 0.xxx 
 
 
 
 
 
 
Table 12.12 Primary efficacy. Visual Analogue Scale. Pain Intensity 
Assessment without LOCF. PP population. N = XX 
Parameter 
   Treatment 
Result 
N 
Mean (SD) 
Median 
Min 
Max 
Visual Analogue Scale. Pain Intensity. AUC0-6h 
  OKITASK ® 
xx 
xx.x (xx.x) 
xx.x 
xx.x 
xx.x 
  PLACEBO 
xx 
xx.x (xx.x) 
xx.x 
xx.x 
xx.x 
    
 
 
 
 
 
  p-value ANOVA = 0.xxx 
 
 
 
 
 
 
12.2.2 Secondary efficacy 
Table 12.13 secondary efficacy. Visual Analogue Scale. Pain Intensity 
Assessment with LOCF. ITT population. N = XX 
Parameter 
   Treatment 
Result 
N 
Mean (SD) 
Median 
Min 
Max 
Visual Analogue Scale. Pain Intensity. AUC0-6h. LOCF 
  OKITASK ® 
xx 
xx.x (xx.x) 
xx.x 
xx.x 
xx.x 
  PLACEBO 
xx 
xx.x (xx.x) 
xx.x 
xx.x 
xx.x 
    
 
 
 
 
 
  p-value ANOVA = 0.xxx 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Visual Analogue Scale. Pain Intensity. AUC0-6h. Multiple Imputation 
  OKITASK ® 
xx 
xx.x (xx.x) 
xx.x 
xx.x 
xx.x 
  PLACEBO 
xx 
xx.x (xx.x) 
xx.x 
xx.x 
xx.x 
    
 
 
 
 
 
  p-value ANOVA = 0.xxx 
 
 
 
 
 
 
Table 12.14 secondary efficacy. Visual Analogue Scale. Pain Intensity 
Assessment with LOCF. ITT population. N = XX 
Parameter 
   Treatment 
Result 
N 
Mean (SD) 
Median 
Min 
Max 
Visual Analogue Scale. Pain Intensity. AUC0-6h. LOCF 
  OKITASK ® 
xx 
xx.x (xx.x) 
xx.x 
xx.x 
xx.x 
  PLACEBO 
xx 
xx.x (xx.x) 
xx.x 
xx.x 
xx.x 
    
 
 
 
 
 
  p-value ANOVA = 0.xxx 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Visual Analogue Scale. Pain Intensity. AUC0-6h. Multiple Imputation 
  OKITASK ® 
xx 
xx.x (xx.x) 
xx.x 
xx.x 
xx.x 
  PLACEBO 
xx 
xx.x (xx.x) 
xx.x 
xx.x 
xx.x 
    
 
 
 
 
 
  p-value ANOVA = 0.xxx 
 
 
 
 
 
 
Table 12.15 Secondary efficacy. Visual Analogue Scale. Pain Intensity 
profile. ITT population. N = XX 
Parameter 
   Treatment 
Day 1 time 
Results 
N 
Mean (SD) 
Median 
Min 
Max 


KSL0117 Statistical Analysis Plan 
  
Final version 1.0 
Page 24 of 30 
 
Parameter 
   Treatment 
Day 1 time 
Results 
N 
Mean (SD) 
Median 
Min 
Max 
Visual Analog Scale. Pain intensity 
  OKITASK ® 
0 min. Baseline  
xx 
xx.x (xx.x) 
xx.x 
xx.x 
xx.x 
  PLACEBO 
0 min. Baseline  
xx 
xx.x (xx.x) 
xx.x 
xx.x 
xx.x 
        95% CI 
 
 
xx.x [xx.x; xx.x] 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  OKITASK ® 
5 minutes  
xx 
xx.x (xx.x) 
xx.x 
xx.x 
xx.x 
  PLACEBO 
5 minutes  
xx 
xx.x (xx.x) 
xx.x 
xx.x 
xx.x 
        95% CI 
 
 
xx.x [xx.x; xx.x] 
 
 
 
… 
 
 
 
 
 
 
  OKITASK ® 
6 hours  
xx 
xx.x (xx.x) 
xx.x 
xx.x 
xx.x 
  PLACEBO 
6 hours  
xx 
xx.x (xx.x) 
xx.x 
xx.x 
xx.x 
        95% CI 
 
 
xx.x [xx.x; xx.x] 
 
 
 
 
Figure 12.1 Secondary efficacy. Visual Analogue Scale. Pain Intensity 
profile. ITT population. N = XX 
 
 


KSL0117 Statistical Analysis Plan 
  
Final version 1.0 
Page 25 of 30 
 
Figure 12.2 Secondary efficacy. Visual Analogue Scale. Difference in Pain 
Intensity means with 95% CI. ITT population. N = XX 
 
 
Table 12.16 Secondary efficacy. Visual Analogue Scale. Pain Relief profile. 
ITT population. N = XX 
Parameter 
   Treatment 
Day 1 time 
Results 
N 
Mean (SD) 
Median 
Min 
Max 
Visual Analog Scale. Pain relief 
  OKITASK ® 
0 min. Baseline  
xx 
xx.x (xx.x) 
xx.x 
xx.x 
xx.x 
  PLACEBO 
0 min. Baseline  
xx 
xx.x (xx.x) 
xx.x 
xx.x 
xx.x 
        95% CI 
 
 
xx.x [xx.x; xx.x] 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  OKITASK ® 
5 minutes  
xx 
xx.x (xx.x) 
xx.x 
xx.x 
xx.x 
  PLACEBO 
5 minutes  
xx 
xx.x (xx.x) 
xx.x 
xx.x 
xx.x 
        95% CI 
 
 
xx.x [xx.x; xx.x] 
 
 
 
… 
 
 
 
 
 
 
  OKITASK ® 
6 hours  
xx 
xx.x (xx.x) 
xx.x 
xx.x 
xx.x 
  PLACEBO 
6 hours  
xx 
xx.x (xx.x) 
xx.x 
xx.x 
xx.x 
        95% CI 
 
 
xx.x [xx.x; xx.x] 
 
 
 
 
Figure 12.3 Secondary efficacy. Visual Analogue Scale. Pain Relief profile. 
ITT population. N = XX 
Similar to Figure 12.1 
 
Figure 12.4 Secondary efficacy. Visual Analogue Scale. Difference in Pain 
Relief means with 95% CI. ITT population. N = XX 
Similar to Figure 12.2 


KSL0117 Statistical Analysis Plan 
  
Final version 1.0 
Page 26 of 30 
 
Table 12.17 Time to first perceptible relief (TFPR) and Time to meaningful pain 
relief (TMPR). ITT population. N = XX 
Parameter 
   Treatment 
Median 95% CI 
Time to first perceptible relief (TFPR) hours 
  OKITASK ® 
xx.x [xx.x; xx.x] 
  PLACEBO 
xx.x [xx.x; xx.x] 
  Log rank test p-value 
0.xxx 
Time to meaningful pain relief (TMPR) hours 
  OKITASK ® 
xx.x [xx.x; xx.x] 
  PLACEBO 
xx.x [xx.x; xx.x] 
  Log rank test p-value 
0.xxx 
 
Table 12.18 Time to rescue medication (REMD). ITT population. N = XX 
Parameter 
   Treatment 
Median 
Median 95% CI1 
Time to rescue medication (REMD) hours 
  OKITASK ® 
xx.x 
xx.x [xx.x; xx.x] 
  PLACEBO 
xx.x 
xx.x [xx.x; xx.x] 
  Log rank test p-value 
 
0.xxx 
 
Table 12.19 Overall assessment 6-hours post-dose. ITT population. N = XX 
 
OKITASK® 
N = XX 
PLACEBO 
N = XX 
(1) Very good 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
(2) Good 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
(3) Satisfactory xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
(4) Poor 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
(5) Very poor 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
No data2 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
p-CMH 
 
0.xxx 
 
12.3 SAFETY PARAMETERS 
Table 12.20 Concomitant medication. During the study time. 
Safety population. N = XX 
ATC Group 
   Drug (ATC code) 
OKITASK® 
N = XX 
PLACEBO 
N = XX 
ATC Group (level 3) 
xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
   Drug 1 (ATC level 5) xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
   Drug 2 (ATC level 5) xx (xx.x%) xx (xx.x%) 
… 
 
 
 
Table 12.21 Adverse events. Summary table. Safety population. N = XX 
Parameter 
OKITASK® 
N = XX 
PLACEBO 
N = XX 
x (%) 
 
Y 
x (%) 
 
Y 
Patients with AE/SAE 
xx (xx.x%) 
xx 
xx (xx.x%) 
xx 
Patients with SAE 
xx (xx.x%) 
xx 
xx (xx.x%) 
xx 
Patients with death outcome AE/SAE  
xx (xx.x%) 
xx 
xx (xx.x%) 
xx 
Patients with mild and moderate AE/SAE 
xx (xx.x%) 
xx 
xx (xx.x%) 
xx 
Patients with severe AE/SAE 
xx (xx.x%) 
xx 
xx (xx.x%) 
xx 
Patients with related or possibly related AE/SAE 
xx (xx.x%) 
xx 
xx (xx.x%) 
xx 
Patients with related or possibly related severe AE/SAE 
xx (xx.x%) 
xx 
xx (xx.x%) 
xx 
                                            
1 If data allow 
2 if any 


KSL0117 Statistical Analysis Plan 
  
Final version 1.0 
Page 27 of 30 
 
Parameter 
OKITASK® 
N = XX 
PLACEBO 
N = XX 
x (%) 
 
Y 
x (%) 
 
Y 
Patients with AE/SAE leaded to discontinuation 
xx (xx.x%) 
xx 
xx (xx.x%) 
xx 
X = patients with at least one event in the group  
% = percent of patients with at least one event in the group  
Y = total number of events 
 
Table 12.22 Adverse events started before taking the first drug dose. Safety 
population. N = XX 
  MEDDRA System Organ Class term 
 
MEDDRA Preferred term 
OKITASK® 
PLACEBO 
x (%) 
 
Y 
x (%) 
 
Y 
Patients with AEs/SAEs 
xx (xx.x%) 
 
xx (xx.x%) 
 
 
 
 
 
 
SOC term 
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
 
Preferred term 1 
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
 
Preferred term 2 
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
… 
 
 
 
 
X = patients with at least one event in the group  
% = percent of patients with at least one event in the group  
Y = total number of events 
Table 12.23 Adverse events. Safety population. N = XX 
  MEDDRA System Organ Class term 
 
MEDDRA Preferred term 
OKITASK® 
PLACEBO 
x (%) 
 
Y 
x (%) 
 
Y 
Patients with AEs/SAEs 
xx (xx.x%) 
 
xx (xx.x%) 
 
 
 
 
 
 
SOC term 
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
 
Preferred term 1 
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
 
Preferred term 2 
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
… 
 
 
 
 
X = patients with at least one event in the group  
% = percent of patients with at least one event in the group  
Y = total number of events 
 
Table 12.24 Adverse events and relation to the study drug.  
Safety population. N = XX 
MEDDRA System Organ Class term 
   MEDDRA Preferred term 
Relation 
OKITASK® 
PLACEBO 
x (%) 
 
Y 
x (%) 
 
Y 
Patients with AE/SAE 
 
xx (xx.x%) 
 
xx (xx.x%) 
 
 
Highly probable xx (xx.x%) 
 
xx (xx.x%) 
 
 
Probable  
xx (xx.x%) 
 
xx (xx.x%) 
 
 
Possibly 
xx (xx.x%) 
 
xx (xx.x%) 
 
 
Unlikely 
xx (xx.x%) 
 
xx (xx.x%) 
 
 
None 
xx (xx.x%) 
 
xx (xx.x%) 
 
 
 
 
 
 
 
SOC term 
 
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
   Preferred term 1 
Probable 
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
 
Possibly 
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
 
Unlikely 
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
 
None 
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
 
 
 
 
 
 
   Preferred term 2 
 
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
… 
 
 
 
 
 
X = patients with at least one event in the group  
% = percent of patients with at least one event in the group  
Y = total number of events 
 
Table 12.25 Adverse events and relation to the study drug (related/not 
related). Safety population. N = XX 


KSL0117 Statistical Analysis Plan 
  
Final version 1.0 
Page 28 of 30 
 
MEDDRA System Organ Class term 
   MEDDRA Preferred term 
Relation 
OKITASK® 
PLACEBO 
x (%) 
 
Y 
x (%) 
 
Y 
Patients with AE/SAE 
 
xx (xx.x%) 
 
xx (xx.x%) 
 
 
Related1 
xx (xx.x%) 
 
xx (xx.x%) 
 
 
Not related2 
xx (xx.x%) 
 
xx (xx.x%) 
 
 
 
 
 
 
 
SOC term 
 
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
   Preferred term 1 
Related  
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
 
Not related 
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
 
 
 
 
 
 
   Preferred term 2 
 
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
… 
 
 
 
 
 
X = patients with at least one event in the group  
% = percent of patients with at least one event in the group  
Y = total number of events 
Table 12.26 Adverse events with severity. Safety population. N = XX 
MEDDRA System Organ Class term 
   MEDDRA Preferred term 
Severity 
OKITASK® 
PLACEBO 
x (%) 
 
Y 
x (%) 
 
Y 
Patients with AE/SAE 
 
xx (xx.x%) 
 
xx (xx.x%) 
 
 
Mild  
xx (xx.x%) 
 
xx (xx.x%) 
 
 
Moderate xx (xx.x%) 
 
xx (xx.x%) 
 
 
Severe 
xx (xx.x%) 
 
xx (xx.x%) 
 
 
 
 
 
 
 
SOC term 
 
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
   Preferred term 1 
Mild  
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
 
Moderate xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
 
Severe 
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
 
 
 
 
 
 
   Preferred term 2 
 
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
… 
 
 
 
 
 
X = patients with at least one event in the group  
% = percent of patients with at least one event in the group  
Y = total number of events 
 
Table 12.27 Serious adverse events. Safety population. N = XX 
MEDDRA System Organ Class term 
   MEDDRA Preferred term 
OKITASK® 
PLACEBO 
x (%) 
 
Y 
x (%) 
 
Y 
Patients with SAEs 
xx (xx.x%) 
 
xx (xx.x%) 
 
 
 
 
 
 
SOC term 
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
   Preferred term 1 
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
   Preferred term 2 
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
… 
 
 
 
 
X = patients with at least one event in the group  
% = percent of patients with at least one event in the group  
Y = total number of events 
 
                                            
1 Highly or Probable or Possible related 
2 Unlikely related or None 


KSL0117 Statistical Analysis Plan 
  
Final version 1.0 
Page 29 of 30 
 
Table 12.28 Serious adverse events and relation to the study drug.  
Safety population. N = XX 
MEDDRA System Organ Class term 
   MEDDRA Preferred term 
Relation 
OKITASK® 
PLACEBO 
x (%) 
 
Y 
x (%) 
 
Y 
Patients with SAE 
 
xx (xx.x%) 
 
xx (xx.x%) 
 
 
Highly probable xx (xx.x%) 
 
xx (xx.x%) 
 
 
Probable  
 
 
 
 
 
Possibly 
xx (xx.x%) 
 
xx (xx.x%) 
 
 
Unlikely 
xx (xx.x%) 
 
xx (xx.x%) 
 
 
None 
xx (xx.x%) 
 
xx (xx.x%) 
 
 
 
 
 
 
 
SOC term 
 
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
   Preferred term 1 
Probable  
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
 
Possibly 
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
 
Unlikely 
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
 
None 
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
 
 
 
 
 
 
   Preferred term 2 
 
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
… 
 
 
 
 
 
X = patients with at least one event in the group  
% = percent of patients with at least one event in the group  
Y = total number of events 
Table 12.29 Serious adverse events and relation to the study drug 
(related/not related). Safety population. N = XX 
  MEDDRA System Organ Class term 
 
MEDDRA Preferred term 
Relation 
OKITASK® 
PLACEBO 
x (%) 
 
Y 
x (%) 
 
Y 
Patients with SAE 
 
xx (xx.x%) 
 
xx (xx.x%) 
 
 
Related1  
xx (xx.x%) 
 
xx (xx.x%) 
 
 
Not related2 
xx (xx.x%) 
 
xx (xx.x%) 
 
 
 
 
 
 
 
SOC term 
 
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
   Preferred term 1 
Related  
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
 
Not related 
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
 
 
 
 
 
 
   Preferred term 2 
 
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
… 
 
 
 
 
 
X = patients with at least one event in the group  
% = percent of patients with at least one event in the group  
Y = total number of events 
 
Table 12.30 Serious adverse events with severity. Safety population. N = XX 
MEDDRA System Organ Class term 
   MEDDRA Preferred term 
Severity 
OKITASK® 
PLACEBO 
x (%) 
 
Y 
x (%) 
 
Y 
Patients with SAE 
 
xx (xx.x%) 
 
xx (xx.x%) 
 
 
Mild  
xx (xx.x%) 
 
xx (xx.x%) 
 
 
Moderate xx (xx.x%) 
 
xx (xx.x%) 
 
 
Severe 
xx (xx.x%) 
 
xx (xx.x%) 
 
 
 
 
 
 
 
SOC term 
 
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
   Preferred term 1 
Mild  
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
 
Moderate xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
 
Severe 
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
 
 
 
 
 
 
   Preferred term 2 
 
xx (xx.x%) xx xx (xx.x%) xx 
… 
 
 
 
 
 
X = patients with at least one event in the group  
% = percent of patients with at least one event in the group  
Y = total number of events 
                                            
1 Highly or Probable or Possible related 
2 Unlikely related or None 


KSL0117 Statistical Analysis Plan 
  
 
Final version 1.0 
Page 30 of 30 
12.4 LISTINGS 
Listing 12.1 
Adverse events. Listing 
 
 
Site-patient number 
Gender 
Age 9years) 
Treatment 
AE number 
AE description 
MEDDRA System Organ 
Class 
Preferred Term 
Low Level Term 
AE start date 
AE start day of treatment 
AE stop date 
AE stop day of treatment 
Relation to the study 
drug 
Severity 
Actions taken 
Therapy due to AE 
Outcome 
Serious? 
xx-xxxx 
XXXXXX 
xx.x 
XXXXXXX 
1 
xxxxxxxxxxx 
xxxxxxxxxxx 
xxxxxxxxxxx 
xxxxxxxxxxx 
xxxx-xx-xx 
xxx 
xxxx-xx-xx 
xxxx 
xxxx 
xxxx 
xxxx 
xxx 
xxxxxx 
xxxx 
xx-xxxx 
XXXXXX 
xx.x 
XXXXXXX 
1 
xxxxxxxxxxx 
xxxxxxxxxxx 
xxxxxxxxxxx 
xxxxxxxxxxx 
xxxx-xx-xx 
xxxx 
xxxx-xx-xx 
xxx 
xxxx 
xxxx 
xxxx 
xxx 
xxxxxx 
xxxx