Conditions: Healthy
Keywords: Healthy Volunteers
Allocation: RANDOMIZED | Intervention model: PARALLEL
Enrollment: 77
Healthy volunteers: yes

Brief summary:
The primary objective of this study is to investigate the effects of Cilostazol, Acetylsalycylic acid and Clopidogrel alone as well as combinations of Cilostazol/Acetylsalicylic acid and Cilostazol/ Clopidogrel on ex-vivo Platelet Function (PF) testing.

Detailed description:

Arms:
arm 1: Trial period A: Cilostazol 100 mg twice daily for 1 week (Days 1-7) Trial period B: Wash out period (Days 8-14) Trial period C: Acetylsalicylic acid 100 mg once daily for 1 week (Days 15-21) Trial period D: Cilostazol 100 mg twice daily and Acetylsalicylic acid 100mg once daily for 1 week (Days 22-28) arm 2: Trial period A: Cilostazol 100 mg twice daily for 1 week (Days 1-7) Trial period B: Wash out period (Days 8-14) Trial period C: Clopidogrel 75 mg once daily for 1 week (Days 15-21) Trial period D: Cilostazol 100 mg twice daily and Clopidogrel 75 mg once daily for 1 week (Days 22-28) arm 3: Trial period A: Cilostazol 100 mg twice daily for 1 week (Days 1-7) Trial period B: Wash out period (Days 8-14) Trial period C: Clopidogrel 75 mg once daily for 1 week (Days 15-21) Trial period D: Cilostazol 100 mg twice daily and Clopidogrel 75 mg once daily for 1 week (Days 22-28) arm 4: Trial period A: Cilostazol 100 mg twice daily for 1 week (Days 1-7) Trial period B: Wash out period (Days 8-14) Trial period C: Clopidogrel 75 mg once daily for 1 week (Days 15-21) Trial period D: Cilostazol 100 mg twice daily and Clopidogrel 75 mg once daily for 1 week (Days 22-28)

Interventions: intervention 1: Cilostazol intervention 2: Acetylsalicylic acid intervention 3: Clopidogrel
Intervention descriptions: intervention 1: None intervention 2: None intervention 3: None

Protocol document:
Prot_000.pdf: 
 
 
CLINICAL STUDY PROTOCOL 
 
 
 
CiloMecT: Effect of Cilostazol as an add-on treatment to a single antiplatelet agent 
(Acetylsalicylic acid or Clopidogrel) on platelet function testing and bleeding time in 
healthy volunteers 
 
 
 
 
NCT Number: NCT02554721 
PRT NO.: 21-13-102 
Version Date: 07 March 2018 (Version 11.0) 


1
2
81
86
90
Protocol and/or Protocol Amendments
Table of Contents
Table of Contents..................................................................................................
Study 21-13-102 Protocol Amendment 10; 07 March 2018.................................
Protocol_21-13-102_SmPC Pletal Tabletten Ger_Jan2017..................................
Protocol_21-13-102_SmPC Aspirin protect 100 Ger_Mar2017 ..........................
Protocol_21-13-102_SmPC Plavix Ger_Jan2018.................................................
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Clinical Study Report 21-13-102
16.1.1 Protocol and Protocol Amendments
1


Investigational Medicinal Product 
OPC-13013 
CLINICAL TRIAL PROTOCOL 
Protocol Title:  CiloMecT: Effect of Cilostazol as an add-on 
treatment to a single antiplatelet agent (Acetylsalicylic acid or 
Clopidogrel) on platelet function testing and bleeding time in 
healthy volunteers 
Protocol No. 21-13-102 
EudraCT No. 2013-002633-38 
 
Drug Development Phase: 
1 
 
Sponsor: 
Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 
 
2-9 Kanda-Tsukasamachi, Chiyoda-ku 
 
Tokyo 
 
Japan 
 
Sponsor Representatives: 
 
Clinical Director: 
 
 
 
 
 
 
Immediately Reportable Events: 
Pharmacovigilance Region Europe 
 
Phone:  + 49 69 955 044 0 
 
Fax:  + 49 69 955 044 63 
 
Email: Global_Intake@otsuka-us.com 
 
SAE phone: + 49 172 61 44 932 
 
EU-QPPV: 
 
 
 
 
Version: 
Version 11.0 
 
Issue Date: 
7 March 2018 
 
CONFIDENTIAL – PROPRIETARY INFORMATION 
 
 
This document is a confidential communication of Otsuka. Acceptance of this document constitutes 
agreement by the recipient that no unpublished information contained herein shall be published or 
disclosed without prior written approval, except that this document may be disclosed to the appropriate 
Institutional Review Board(s)/Independent Ethics Committee(s) under the condition that they keep it 
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2
PPD
PPD


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PPD
PPD
PPD


 
Protocol 21-13-102  
 
 
Confidential - Proprietary Information   
Version 11.0 2018-03-07 
3
Protocol Synopsis 
Name of Company:    
Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.  
Name of Investigational Medicinal Product: 
Pletal®, Cilostazol, (OPC-13013) 
 
Protocol # 21-13-102 
 
Protocol Title: 
CiloMecT: Effect of Cilostazol as an add-on treatment to a 
single antiplatelet agent (Acetylsalicylic acid or Clopidogrel) on 
platelet function testing and bleeding time in healthy volunteers.   
Clinical Phase: 
1 
Treatment 
Indication(s): 
Healthy subjects 
Cilostazol Mechanistic Trial 
Objective(s): 
Primary:  
Trial to investigate  
• effects of Cilostazol, Acetylsalycylic acid and 
Clopidogrel alone as well as combinations of Cilostazol/ 
Acetylsalicylic acid and Cilostazol/ Clopidogrel on ex-
vivo Platelet Function (PF) testing .  
• effects on PF in CYP2C19 wild-type subjects when 
compared to subjects identified as carriers of 
heterozygous or homozygous CYP2C19*2 loss-of-
function allele(s). 
 [Time Frame: Prior to first dose and after each trial period] 
 
Secondary: 
• effects of Cilostazol, Acetylsalycylic acid and 
Clopidogrel alone as well as combinations of Cilostazol/ 
Acetylsalicylic acid and Cilostazol/ Clopidogrel on 
Bleeding Time (BT). 
• effects on BT in CYP2C19 wild-type subjects when 
compared to subjects identified as carriers of 
heterozygous or homozygous CYP2C19*2 loss-of-
function allele(s). 
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Protocol 21-13-102  
 
 
Confidential - Proprietary Information   
Version 11.0 2018-03-07 
4
• association between PF and BT 
Safety variables (vital signs, physical examination, ECG, safety 
lab, adverse events):  
[Time Frame: After first dose and during each trial period] 
 
Trial Design: 
Open-label, single centre, parallel group trial in healthy 
volunteers.   The trial will be conducted at one (1) 
investigational site in Germany. 
After signing screening informed consent approximately 2000 
subjects will be screened to evaluate inclusion/ exclusion 
criteria and to determine subjects CYP2C19 genotype.   
Screening will be performed until:  
at least 38 (34 + 4 replacements) subjects with CYP2C19 
wildtype genotype(*1/*1) (normal CYP2C19 activity) 
and  
at least 19 (17 + 2 replacements) subjects identified as 
CYP2C19 heterozygous (*1/*2) alleles have been screened 
(intermediate CYP2C19 activity) 
and  
at least 19 (17 + 2 replacements) subjects identified as 
CYP2C19 homozygous (*2/*2) alleles have been screened 
(poor CYP2C19 activity). 
 
All determined subjects are required to meet all inclusion and 
no exclusion criterion. 
The CYP2C19 genotype will be determined by commercially-
available technology. The Spartan RX® System will be used, 
allowing determination of the CYP2C19*2 phenotype within 60 
minutes in the patient´s saliva. The assay discriminates between 
the CYP2C19 wildtype allele (*1/*1, normal CYP2C19 
activity), heterozygous (*1/*2, intermediate CYP2C19 activity) 
and homozygous (*2/*2, poor CYP2C19 activity) isoforms. The 
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Protocol 21-13-102  
 
 
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5
Spartan RX® CYP2C19 system is certified in Europe and the 
testing will be performed by trained investigational site staff.  
 
After signing treatment informed consent 68 subjects will 
undergo further screening procedures in order to determine 
baseline characteristics. Subjects failing these procedures will 
be replaced by screened subjects matching the genotype 
(normal, intermediate or poor CYP2C19 activity). 
 
All 68 subjects will then be included in the treatment phase of 
the trial and will receive during the first week cilostazol 100 mg 
twice daily for 1 week (trial period A), followed by a 1 week 
wash-out period (trial period B, return to baseline). Subjects 
who fail to return to baseline with respect to platelet function 
testing and bleeding time will be re-tested within a further 
week. 
 
Thereafter subjects will be stratified and randomized into 4 
treatment groups according to their CYP2C19 genotype (normal 
or low CYP2C19 activity).  
• Treatment group 1 will consist of CYP2C19 wildtype 
(*1/*1) subjects and will receive standard doses of ASA 
100 mg/ day (Group 1, n=17) for 1 week (trial period 
C). 
• Treatment group 2 will consist of CYP2C19 wildtype 
(*1/*1) subjects and will receive standard doses of 
clopidogrel 75 mg/ day (Group 2, n=17) for 1 week (trial 
period C). 
• Treatment group 3 will consist of subjects identified as 
CYP2C19 heterozygous (*1/*2) subjects and will 
receive standard doses of clopidogrel 75 mg/ day (Group 
3, n=17) for 1 week (trial period C). 
• Treatment group 4 will consist of subjects identified as 
CYP2C19 homozygous (*2/*2) subjects and will receive 
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Protocol 21-13-102  
 
 
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6
standard doses of clopidogrel 75 mg/ day (Group 4, 
n=17) for 1 week (trial period C). 
 
In the following week subjects in all treatment groups will 
receive 100 mg cilostazol twice daily for 1 week on top as an 
add-on therapy (trial period D). 
 
Subject Population: 
68 healthy male volunteers, 18-45 years.  
Approximately 2000 subjects will be screened and their 
CYP2C19 genotype will be determined in order to identify at 
least 19 (17 + 2 replacements) subjects each with CYP2C19 
heterozygous (*1/*2) (Group 3) and homozygous (*2/*2) 
isoforms (Group 4), respectively, and at least 38 (34 + 4 
replacements) subjects with CYP2C19 wildtype allele (*1/*1) 
(Group 1+2) 
This number of approximately 2000 subjects in screening is 
based on the published ~30% prevalence of CYP2C19 
heterozygous (*1/*2) isoform and 2-5% of the CYP2C19 
homozygous (*2/*2) isoform in Caucasian population, with 
frequency of the *2 genotype in the German population at the 
lower end of this range.  
Sample Size of 17 healthy subjects per treatment arm is based 
on the following considerations: 
The primary variable of the trial is ex-vivo inhibition of platelet 
aggregation. Comparisons of the inhibition of platelet 
aggregation are made between subjects during treatment of 
reference medication alone (Reference) and during the 
concomitant treatment of reference medication and cilostazol 
(Test). When assuming that the expected platelet aggregation 
treatment mean ratio is 1 with a standard deviation of 27% 
(Angiolillo et al, 2011) 19, for showing equivalence of a single 
parameter, a sample size of 17 patients per group would be 
required to provide a 90% power. That is, with the crossover 
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Protocol 21-13-102  
 
 
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7
design, 17 subjects yield a probability of 0.95 to reject the null 
hypotheses that the platelet aggregation with treatment of 
cilostazol along with reference medication versus reference 
medication along is below 0.70 or above 1.43, ie, the 95% 
confidence interval (CI) is contained within the equivalence 
limit [0.70,1.43].  
Study hypothesis and sample size estimation has been based on 
the primary end-point platelet aggregation.  Similar 
considerations apply to the assessment of bleeding time which 
therefore will be treated according to the same principles, 
however, the estimates for statistical power do not apply for this 
response variable. Therefore, as well as due to a higher level of 
intra- as well as interindividual variability and an additional 
tissue dependent variability bleeding time is evaluated as a key 
secondary parameter. 
Investigational 
Medicinal Product, 
Dose, Formulation, 
Mode of 
Administration: 
Cilostazol (Pletal®) 100 mg oral tablets 
Clopidogrel (Plavix®) 75 mg oral tablets 
Acetylsalicylic Acid (Aspirin® protect) 100 mg oral tablets  
Criteria for 
Evaluation: 
Primary Outcome Variable: 
Primary efficacy parameters:  
• Ex-vivo Platelet function: primary parameters to be 
determined in citrated platelet rich plasma (PRP) by  
o Light transmission aggregometry (5 µM 
ADP, residual aggregation at 5 minutes) 
o Light transmission aggregometry 
(Arachidonic acid 500 mg/L, residual 
aggregation at 5 minutes) 
 
Secondary efficacy parameters:  
• Skin bleeding time:  to be determined with Ivy 
method utilizing standardized bleeding with 
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Surgicutt® device 
• Ex-vivo Platelet function as determined by  
o Light transmission aggregometry in PRP (20 
µM ADP, collagen 1mg/L and 2.5 mg/L, 
TRAP 25 µM, residual aggregation at 5 
minutes) 
o Multiple electrode impedance aggregometry 
in hirudine-anticoagulated blood  
(Multiplate®) (ASPItest, ADPtest, 
ADP/PGEtest, TRAP-test) 
o VerifyNowTM (P2Y12 and Aspirin test) 
o Vasodilator-stimulated phosphoprotein 
(VASP) by flow cytometry 
o P-Selectin expression by flow cytometry  
 
Secondary Outcome Variables: 
Safety: 
• Vital signs 
• Physical examination 
• ECG 
• Safety lab 
• Adverse events 
 
Trial Duration: 
August 2015 to May 2018 
The total study duration for a subject who completes all study 
procedures will be approximately 120 days at the longest, from 
the screening visit until End of trial procedures. 
 
 
 
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Table of Contents 
Signatures of Sponsor Representatives ....................................................... 2 
Protocol Synopsis ........................................................................................... 3 
Table of Contents ........................................................................................... 9 
List of In-text Tables ................................................................................... 13 
List of In-text Figures .................................................................................. 14 
List of Appendices........................................................................................ 15 
List of Abbreviations and Definitions of Terms ....................................... 16 
1 
Introduction ........................................................................................ 17 
1.1 
Nonclinical Data ................................................................................................17 
1.2 
Clinical Data ......................................................................................................23 
Other indications (outside Europe) ....................................................................................25 
1.3 
Pharmacokinetics...............................................................................................25 
1.3.1 
Cilostazol ........................................................................................................25 
1.3.2 
Clopidogrel .....................................................................................................26 
1.3.3 
Acetylsalicylic Acid (ASA) ............................................................................27 
1.4 
Known and Potential Risks and Benefits ..........................................................28 
2 
Trial Rationale and Objectives.......................................................... 28 
2.1 
Trial Rationale ...................................................................................................28 
2.2 
Dosing Rationale ...............................................................................................29 
2.3 
Trial Objectives .................................................................................................29 
3 
Trial Design ......................................................................................... 30 
3.1 
Type/ Design of Trial ........................................................................................30 
3.2 
Trial Treatments ................................................................................................32 
3.3 
Trial Population .................................................................................................34 
3.3.1 
Number of Subjects and Description of Population .......................................34 
3.3.2 
Subject Selection and Numbering ..................................................................34 
3.4 
Eligibility Criteria..............................................................................................35 
3.4.1 
Informed Consent ...........................................................................................35 
3.4.2 
Inclusion Criteria ............................................................................................35 
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10 
3.4.3 
Exclusion Criteria ...........................................................................................36 
3.5 
Primary and Secondary Outcome Variables .....................................................38 
3.5.1 
Primary Outcome Variables ...........................................................................38 
3.5.2 
Secondary Outcome Variables .......................................................................39 
3.6 
Measures to Minimize/ Avoid Bias ...................................................................40 
3.7 
Trial Procedures ................................................................................................40 
3.7.1 
General Inpatient Procedures ..........................................................................45 
3.7.2 
Dietary Requirements .....................................................................................45 
3.7.3 
Schedule of Assessments ................................................................................45 
3.7.3.1 
Visit 1 (Screening/ Baseline) ......................................................................45 
3.7.3.2 
Visit 2 – Trial period A – Day 1 - 7 ............................................................46 
3.7.3.3 
Visit 3 – Trial period B – Day 8 – 14 (21) ..................................................47 
3.7.3.4 
Visit 3 unscheduled – Trial period B – Day 15 - 21 ...................................47 
3.7.3.5 
Randomization/ Stratification .....................................................................48 
3.7.3.6 
Visit 4 – Trial period C – Day 15 – 21 (22 - 28) .........................................48 
3.7.3.7 
Visit 5 – Trial period D – Day 22 – 29 (29 - 36) ........................................48 
3.7.3.8 
Time of Withdrawal ....................................................................................49 
3.7.4 
Safety Assessments .........................................................................................49 
3.7.4.1 
Clinical Laboratory Tests ............................................................................50 
3.7.4.2 
Physical Examination and Vital Sign Assessments ....................................52 
3.7.4.3 
ECG Assessments .......................................................................................52 
3.7.5 
End of Trial .....................................................................................................53 
3.8 
Stopping Rules, Withdrawal Criteria and Procedures, and Subject 
Replacement ......................................................................................................53 
3.8.1 
Entire Trial or Treatment Arm(s) ...................................................................53 
3.8.2 
Individual Site .................................................................................................53 
3.8.3 
Individual Subject ...........................................................................................53 
3.9 
Screen Failures ..................................................................................................54 
3.10 
Definition of Completed Subjects .....................................................................54 
3.11 
Subject Compliance ...........................................................................................54 
3.12 
Protocol Deviations ...........................................................................................54 
4 
Restrictions .......................................................................................... 55 
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11 
4.1 
Prohibited Medications......................................................................................55 
5 
Reporting of Adverse Events ............................................................. 55 
5.1 
Definitions .........................................................................................................55 
5.2 
Eliciting and Reporting Adverse Events ...........................................................57 
5.3 
Immediately Reportable Events (IRE) ..............................................................58 
5.4 
Potential Hy’s Law Cases..................................................................................58 
5.5 
Pregnancy ..........................................................................................................59 
5.6 
Fathering ............................................................................................................59 
5.7 
Overdose, Misuse, Abuse ..................................................................................59 
5.8 
Procedure for Breaking the Blind ......................................................................60 
5.9 
Follow-up of Adverse Events ............................................................................60 
5.9.1 
Follow- up of Adverse Events ........................................................................60 
5.9.2 
Follow- up of Post Trial Serious Adverse Events ..........................................60 
5.9.3 
Follow-up and Reporting of Serious Adverse Events Occurring after 
Last Scheduled Contact ..................................................................................60 
6 
Pharmacokinetic/ Pharmacodynamic Analysis ............................... 61 
7 
Statistical Analysis .............................................................................. 61 
7.1 
Sample Size .......................................................................................................61 
7.1.1 
Sensitivity analysis .........................................................................................61 
7.2 
Analysis of Demographic and Baseline Characteristics....................................62 
7.2.1 
Datasets for Analysis ......................................................................................62 
7.3 
Safety Analysis ..................................................................................................62 
7.3.1 
Adverse Events ...............................................................................................62 
7.3.2 
Clinical Laboratory Data ................................................................................63 
7.3.3 
Physical Examination and Vital Signs Data ...................................................63 
7.3.4 
ECG Data ........................................................................................................63 
7.4 
Pharmacokinetic Comparisons ..........................................................................63 
7.5 
Pharmacodynamic Comparisons .......................................................................63 
7.5.1 
Primary analysis ..............................................................................................63 
8 
Trial Drug Management .................................................................... 65 
8.1 
Packaging and Labelling ...................................................................................65 
8.2 
Storage ...............................................................................................................65 
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12 
8.3 
Accountability ...................................................................................................65 
8.4 
Returns and Destruction ....................................................................................65 
8.5 
Reporting of Product Quality Complaints .........................................................66 
8.5.1 
Eliciting and Reporting Product Quality Complaints .....................................66 
8.5.2 
Information Required for Reporting Purposes ...............................................67 
8.5.3 
Return Process ................................................................................................67 
8.5.4 
Assessment/Evaluation ...................................................................................67 
9 
Records Management ......................................................................... 67 
9.1 
Source Documents .............................................................................................67 
9.2 
Data Collection ..................................................................................................68 
9.3 
File Management at the Trial Site .....................................................................68 
9.4 
Records Retention at the Trial Site....................................................................69 
10 
Quality Control and Quality Assurance ........................................... 69 
10.1 
Monitoring .........................................................................................................69 
10.2 
Auditing .............................................................................................................69 
11 
Ethics and Responsibility ................................................................... 70 
11.1 
Ethical Conduct of the Trial ..............................................................................70 
11.2 
Investigator Obligations ....................................................................................70 
11.3 
Ethics Committee and Competent Authority ....................................................70 
12 
Confidentiality .................................................................................... 71 
13 
Amendment Policy .............................................................................. 71 
14 
References ............................................................................................ 73 
 
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List of In-text Tables 
Table 3.4.2-1 
Inclusion Criteria ...........................................................................36 
Table 3.4.3-1 
Exclusion Criteria ..........................................................................36 
Table 3.7-1 
Schedule of Assessments ...............................................................42 
Table 3.7.4.1-1 
Safety Clinical Laboratory Tests ...................................................50 
 
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List of In-text Figures 
Figure 3.1-1 
Trial Design Schematic ..................................................................31 
 
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List of Appendices 
Appendix 1 
Sponsor Drug Safety Contacts .......................................................75 
Appendix 2 
Institutions Concerned with the Trial ............................................76 
Appendix 3 
SmPCs 
 
................................................................................77 
 
 
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List of Abbreviations and Definitions of Terms 
Abbreviation 
Definition 
AE 
Adverse event 
AP 
Alkaline phosphatase 
ALT  
Alanine transaminase 
AMG 
[Arzneimittelgesetz] German Drug Law 
AST  
Aspartate transaminase 
BT 
(Skin) Bleeding time 
BUN/ UREA 
Blood urea nitrogen 
CA 
Competent Authority 
CTA 
Clinical Trial Application 
CRF 
Case report form 
EC 
Ethics committee  
ECG 
Electrocardiogram 
FDA 
(United States) Food and Drug Administration 
GCP 
Good Clinical Practice 
GGT 
Gamma glutamyl transferase 
HBsAg 
Hepatitis B surface antigen 
HCV Ab 
Hepatitis C antibodies 
HCT 
Haematocrit 
HGB 
Haemoglobine 
HIV 
Human immunodeficiency virus 
ICH 
International Conference on Harmonisation 
IMP 
Investigational medicinal product 
INR 
International normalized ratio 
IRB 
Institutional review board 
IRE 
Immediately reportable event 
LDH 
Lactic dehydrogenase 
PQC 
Product quality complaint 
PF 
Platelet function  
PRP 
Platelet rich plasma 
PT 
Prothrombin time 
PTT 
Partial thromboplastin time 
RBC 
Red blood cell count 
SAE 
Serious adverse event 
SUSAR 
Suspected unexpected serious adverse reactions 
TEAE 
Treatment-emergent adverse event 
TSH 
Thyroid-stimulating hormone 
WBC 
White blood cells 
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1 
Introduction 
Cilostazol is an inhibitor of PDE-3 and has several other pharmacological activities that 
are thought to contribute to its overall benefit in the treatment of Intermittent 
Claudication (IC). Peripheral arterial disease (PAD) is one presentation of advanced 
atherosclerosis. PAD patients generally require anti-platelet treatment to reduce their 
atherothrombotic risk, i.e. the elevated risk of myocardial infarction and stroke. 
Cilostazol has anti-platelet activity and may add to the effect of e.g. acetylsalicylic acid 
or clopidogrel which could potentially result in bleeding complications.  
Cilostazol alone has not been shown to prolong bleeding time in healthy volunteers and 
was not associated with increased major haemorrhagic complications in comparison with 
clopidogrel in a recent stroke prevention trial 1, as well as in a trial of aspirin and 
clopidogrel in patients with IC 2. However, the potential risk for increased bleeding 
remains.   
This trial will provide helpful information towards the understanding of the combined 
effect of cilostazol and another single antiplatelet agent, and the correlation between 
bleeding time measurement and platelet function. 
 
 
1.1 
Nonclinical Data 
The animal toxicity investigations included single- and repeated-dose toxicity studies. 
Oncogenicity studies, reproductive and genetic toxicity studies, as well as antigenicity 
studies and cardiotoxicity studies have been performed.3 4 5 6 7 8 9 10 11  
Key safety findings (from non-clinical studies)  
Relevance to human usage 
Toxicity including: 
 
• Single and repeat dose toxicity 
 
By virtue of its inhibition of cGMP inhibited 
cAMP phosphodiesterase (PDE-3), high doses of 
cilostazol can be expected to have 
pharmacological effects on the cardiovascular 
system. The nature and extent of these effects in 
the species used for repeated-dose toxicity testing 
depend on both the level of systemic exposure and 
Although compounds of this class 
may have some potentially 
undesirable cardiovascular effects at 
higher doses than the MRHD, 
including positive inotropy and 
chronotropy, studies conducted on 
cilostazol have provided clear 
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Key safety findings (from non-clinical studies)  
Relevance to human usage 
on the intrinsic sensitivity of the target organ. 
Cardiovascular changes were a prominent feature 
in many of the studies performed in dogs. 
Treatment-related microscopic changes were 
found in the heart and coronary vessels of dogs in 
the pivotal oral toxicity studies. The most frequent 
lesions were recent or old endocardial 
haemorrhages in the left ventricle (‘jet lesions’), 
right atrial lesions and arteriopathy in the 
coronary vessels ranging from simple intimal 
proliferation to coronary arteritis.  
Comparable haemorrhagic lesions were recorded 
in the cynomolgus monkey heart but, in contrast 
to the dog, no coronary arteritis or periarteritis 
was found in male cynomolgus monkeys given 
daily oral doses of cilostazol at 300, 900 or 
1800 mg/kg/day for 13 weeks or daily i.v. doses 
of 3, 5 or 10 mg/kg/day for one week. 
Establishing NOAEL levels for coronary artery 
lesions is difficult because of spontaneous 
background pathology, but in summary: 
5-week oral: treatment-related endocardial and 
arterial lesions at 750 mg/kg/day, 
NOAEL 150 mg/kg/day. 
13-week oral: treatment-related endocardial (‘jet’) 
and arterial lesions at 150 and 750 mg/kg/day, 
NOAEL 30 mg/kg/day. 
52-week oral: endocardial (‘jet’) lesions at 30 and 
150 mg/kg/day, NOAEL 12 mg/kg/day. No clear 
treatment-related arterial lesions, but a minor 
increase of spontaneous intimal thickening and 
coronary arteritis. 
Hence, the various lesions of the heart in dogs are 
evidence to differentiate it from 
drugs such as milrinone.  
Long-term exposure to cilostazol in 
human also in controlled clinical 
trials indicated that cilostazol did not 
increase cardiac risks in the targeted 
IC population in comparison with 
placebo.  
 
However, because of  the 
chronotropic and dromotropic 
effects of cilostazol, arrhythmic 
events are expected to occur in 
association with administration of 
cilostazol and accordingly cardiac 
arrhythmic events including 
palpitation, tachycardia etc. are 
identified as safety concerns and 
stated in the CCSI/SmPC. 
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Key safety findings (from non-clinical studies)  
Relevance to human usage 
only seen at dosages of 30 mg/kg/day and above 
in the 52-week trial. Cardiac lesions were not 
observed when cilostazol was administered to 
dogs for 5 weeks at a dose of 150 mg/kg/day 
(approximately 24 times the Maximum 
Recommended Human Dose (MRHD) on a 
mg/m2 basis), for 13 weeks at a dose of 30 
mg/kg/day (approximately 4.9 times the MRHD 
on a mg/m2 basis) or for 52 weeks at a dose of 12 
mg/kg/day (approximately twice the MRHD on a 
mg/m2 basis).  
 
Such lesions were not seen in rats or monkeys and 
are considered species specific. 
Investigation of QTc in dogs and monkeys 
showed no prolongation after administration of 
cilostazol or its metabolites.31 
• 
Reproductive toxicity 
 
Body weight in the females treated at 150 
mg/kg/day and above (1000 mg/kg/day) tended to 
be higher during treatment in the gestation period. 
Cilostazol did not cause any changes in the 
reproductive performance of male or female 
animals or in the foetal development. 
Dosages of 30, 150 and 1,000 mg/kg/day 
administered orally were investigated in pregnant 
female rats and offspring. The transfer of 
cilostazol to breast milk has been observed in 
animal studies. 
Cilostazol did not alter fertility in animal studies. 
Cilostazol may be used in women of 
child-bearing potential provided 
adequate contraception is practiced 
in order to prevent inadvertent 
pregnancy due to the reported 
developmental toxicity in seen in 
rats. 
As no adequate data are available, 
cilostazol must not be used during 
pregnancy. It is not recommended to 
use cilostazol during breast feeding.  
• 
Developmental toxicity 
 
Dosages of 30, 150 and 1,000 mg/kg/day 
As no adequate data are available, 
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Key safety findings (from non-clinical studies)  
Relevance to human usage 
administered orally were investigated in pregnant 
female rats and offspring. It was observed that 
foetal weight was decreased; and there were an 
increased number of external, visceral and 
skeletal abnormalities in foetuses from dams 
treated at 1,000 mg/kg/day. Retardation of 
ossification was seen in foetuses from dams 
treated at 150 mg/kg/day.  
cilostazol must not be used during 
pregnancy. It is not recommended to 
use cilostazol during breast feeding.  
• 
Nephrotoxicity 
 
Cilostazol may produce morphological changes in 
the kidney of SD rats at 1500 mg/kg/day by 
gavage. A clear cut NOAEL was not established 
for increased progressive nephropathy when 
cilostazol was administered to F344 rats by the 
dietary route for 2 years at dose levels of 50-500 
mg/kg/day. As no renal effects were seen in other 
species, there is little or no risk to man at 
therapeutic dose levels.  
No relevance to human usage 
• 
Hepatotoxicity 
 
The liver weight was increased at all dose levels 
and associated microscopically with dose-related 
hepatocytic hypertrophy. A NOAEL was not 
established for most of these findings, which were 
mainly physiological adaptive changes of no 
toxicological significance to humans at the 
intended therapeutic dose levels. 
No relevance to human usage 
• 
Genotoxicity 
 
A series of studies were conducted to evaluate the 
genotoxic potential of cilostazol. Genotoxic 
potential was evaluated in mutation and 
chromosome aberration test systems. In addition, 
cilostazol's DNA damaging potential was 
evaluated in bacterial DNA repair and SOS 
No relevance to human usage 
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Key safety findings (from non-clinical studies)  
Relevance to human usage 
induction test systems. These mutagenic tests 
showed no mutation or DNA damage. Cilostazol 
produced a weak but significant increase in 
chromosome aberration frequency at 140 p g/mL 
and higher in an in vitro CHO cell assay. 
However, cilostazol did not produce chromosome 
aberration in an in vivo mouse (BDF, male) bone 
marrow aberration assay at 6000 mg/kg. 
• 
Carcinogenicity 
 
There were no increased tumour incidences in rats 
and mice. Although there were higher incidences 
of adrenal medullary tumours in F344 rats and 
liver tumours in B6C3F1 mice, it was concluded 
that these findings were non-specific rather than 
drug related responses. There were no unusual 
neoplastic outcomes in the 2-year rat and mouse 
bioassays to indicate any potential carcinogenic 
risk to humans at the intended therapeutic dose 
levels.  
In addition there were no unusual findings 
suggestive of any unexpected target organ toxicity 
due to repeated administration of cilostazol to 
laboratory animals. 
No clinical significance. 
General safety pharmacology: 
 
• Cardiovascular (including potential for 
QT interval prolongation) 
 
The cardiovascular pharmacology studies in dogs 
indicated significant decreases in blood pressure 
and increases in heart rate at doses of 30 and 100 
mg/kg. 
Cardiac lesions have been observed in a 52-week 
toxicity trial with dogs in doses of 30 mg/kg/day 
Although compounds of this class 
may have some potentially 
undesirable cardiovascular effects at 
higher doses than the MRHD, 
including positive inotropy and 
chronotropy, studies conducted on 
cilostazol have provided clear 
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Key safety findings (from non-clinical studies)  
Relevance to human usage 
and above (approximately 4.9 times the 
Maximum Recommended Human Dose (MRHD) 
on a mg/m2 basis). 
Cardiac lesions could not be observed when 
cilostazol was administered to dogs  
for 5 weeks at a dose of 150 mg/kg/day 
(approximately 24 times the MRHD on a mg/m2 
basis),  
for 13 weeks at a dose of 30 mg/kg/day 
(approximately 4.9 times the MRHD on a mg/m2 
basis) or  
for 52 weeks at a dose of 12 mg/kg/day 
(approximately twice the MRHD on a mg/m2 
basis) (Dossier Module 2.4.6). 
 
 
Hence, cardiac lesions were only observed with 
30 mg/kg/day when cilostazol was administered 
for a longer period (52 weeks) - grey shaded in 
picture above - but not for a shorter period (13 
weeks); subsequently, higher doses of cilostazol 
(150 mg/kg/day) but shorter administration 
periods (5 weeks) did not lead to cardiac lesions.  
Such lesions were not seen in rats or monkeys and 
are considered species specific. 
Investigation of QTc in dogs and monkeys 
evidence to differentiate it from 
drugs such as milrinone.  
Long-term exposure to cilostazol in 
human also in controlled clinical 
trials indicated that cilostazol did not 
increase cardiac risks in the targeted 
IC population in comparison with 
placebo.  
 
However, because of  the 
chronotropic and dromotropic 
effects of cilostazol, arrhythmic 
events are expected to occur in 
association with administration of 
cilostazol and accordingly cardiac 
arrhythmic events including 
palpitation, tachycardia etc. are 
identified as safety concerns and 
stated in the CCSI/SmPC. 
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Key safety findings (from non-clinical studies)  
Relevance to human usage 
showed no prolongation after administration of 
cilostazol or its metabolites.  
 
Available non-clinical data provide adequate non-clinical evidence for the use of 
cilostazol in the indicated population; given the extensive clinical and post-marketing 
experience, no additional non-clinical data are proposed for investigation of possible 
effects in special populations at this time. 
 
 
1.2 
Clinical Data 
In Europe, cilostazol-containing medicinal products are indicated for the improvement of 
the maximal and pain-free walking distances in patients with IC, who do not have rest 
pain and who do not have evidence of peripheral tissue necrosis (peripheral arterial 
disease Fontaine stage II). 
Cilostazol-containing medicinal products are for second-line use, in patients in whom 
lifestyle modifications (including stopping smoking and [supervised] exercise programs) 
and other appropriate interventions have failed to sufficiently improve their intermittent 
claudication symptoms.  
A total of 14 clinical trials were performed enrolling more than 4,000 IC patients, 
including 8 double-blind, controlled Phase III trials. All Phase III trials included 
treatment arms with the approved dose of cilostazol 100 mg bid and placebo; two of the 8 
trials had an additional arm of 50 mg cilostazol bid and one trial an arm with 150 mg bid.  
Two Phase III trials compared efficacy of cilostazol to standard therapy (pentoxifylline) 
and placebo over a period of 24 weeks.  
After the approval in the US in 1999 and in the UK in 2000, two further trials were 
initiated. In August 1999, the PACE trial, a double-blind, placebo-controlled Phase IV 
trial with pentoxifylline as active comparator was initiated to corroborate efficacy data of 
previous trials. Secondly, in March 2001, the CASTLE trial, a double-blind, placebo-
controlled Phase IV trial, was initiated in the US to evaluate safety in long-term treatment 
of the IC population. At the time when cilostazol was approved in the US and UK, no 
long-term controlled safety data were available except post-authorisation data from Japan, 
where cilostazol had been marketed since 1988.  
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In 9 efficacy trials (8 Phase III trials, plus the phase IV PACE trial) a total of 3,482 
patients were randomised and received at least one dose of the investigational product. 
The safety dataset of the original European MAA in 2000 was derived from 8 placebo-
controlled Phase III (7 in the USA, 1 in UK) trials, all including treatment arms of the 
approved dose cilostazol 100 mg bid. Similarities can be seen in the trial population, trial 
design and duration of treatment between these 8 Phase III trials and a Phase IV trial, 
PACE (21-98-213). In August 1999, the PACE trial, a double-blind, placebo-controlled 
Phase IV trial with pentoxifylline as active comparator was initiated to corroborate 
efficacy data of previous trials. 12  
These trials are hereinafter referred to as “mid-term trials” (treatment duration between 
12 and 24 weeks). Another Phase IV placebo controlled trial (CASTLE) was designed to 
compare long-term treatment of cilostazol with placebo for the same IC population with 
regard to all-cause mortality; the trial design and duration of exposure were different. 
This trial is hereinafter referred to as a “long-term trial” (duration up to three years). 
The CASTLE trial was conducted to evaluate the long-term effects of cilostazol and was 
intended primarily to provide an estimate of the relative risk of death in patients taking 
cilostazol versus placebo with long-term use.13  The primary outcome variable in this trial 
was a time-to-event variable where the event of interest was death due to any cause. Due 
to a low mortality rate with a relatively high drop-out rate, feasibility of completion of the 
trial had been evaluated. CASTLE was terminated after 3 years trial duration and before 
reaching the originally intended number of events. At that time 1,899 patients had been 
screened, and a total of 1,435 patients (the original targeted number) had been 
randomised to treatment with either cilostazol or placebo. The decision to prematurely 
terminate the trial was made under blinded conditions and in agreement with the FDA. 
The available data from the trial provides an extensive data base for understanding the 
long-term risk for treatment with cilostazol. Neither the statistical integrity nor the 
double-blind status was broken through the whole trial period and the conclusion from 
this trial remains unbiased and fully interpretable. CASTLE trial provides extensive, 
valid data on the safety of cilostazol and demonstrates no evidence of increased mortality 
associated with the long-term use of cilostazol. 
 
 
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Other indications (outside Europe) 
In regions outside Europe, cilostazol has been developed for additional indication other 
than IC, e.g. cilostazol is approved in Japan for the recurrence of stroke. 
From the clinical development program for this indication the two main studies are listed 
below: 
CSPS I: The objective of trial CSPS I was to assess the long-term safety and efficacy of 
cilostazol in preventing recurrence of cerebral infarction in patients who had suffered a 
cerebral infarction 1 to 6 months prior to entering the trial. 
Trial CSPS I was started in April 1991 and for each patient enrolled from this point 
onward trial medication was to be continued for as long as possible until the final day of 
the trial (31 Mar 1997). 
CSPS II: The Japanese trial CSPS II compared cilostazol (200 mg/day) with Aspirin (81 
mg/day) in patients receiving treatment for secondary prevention of stroke. All patients 
had a medical history of cerebral infarction. A total of 1,356 patients in the cilostazol and 
1,360 patients in the Aspirin group received trial medication. Patients were on treatment 
for varying durations until the date of the overall trial completion. Those who were on 
medication at the time of trial completion were observed until a 38-day follow-up visit 
after stopping of trial medication. 
Other indication under investigation or development (e.g. the drug was also investigated 
in the indications of juvenile primary and secondary Raynaud’s phenomenon in 
paediatric population) play a minor role in the overall development program and are not 
described in detail. 
 
 
1.3 
Pharmacokinetics 
1.3.1 
Cilostazol 
Cilostazol is absorbed after oral administration. A high fat meal increases absorption, 
with an approximately 90% increase in Cmax and a 25% increase in AUC. Absolute 
bioavailability is not known. Cilostazol is extensively metabolized by hepatic cytochrome 
P-450 enzymes, mainly 3A4, and to a lesser extent, 2C19, with metabolites largely 
excreted in urine. Two metabolites are active, with one metabolite appearing to account 
for at least 50% of the pharmacologic (PDE III inhibition) activity after administration of 
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cilostazol. Pharmacokinetics are approximately dose proportional. Cilostazol and its 
active metabolites have apparent elimination half-lives of about 11-13 hours. Cilostazol 
and its active metabolites accumulate about 2-fold with chronic administration and reach 
steady state blood levels within a few days. The pharmacokinetics of cilostazol and its 
two major active metabolites were similar in healthy subjects and patients with 
intermittent claudication due to peripheral arterial disease (PAD). 
 
 
1.3.2 
Clopidogrel 
After single and repeated oral doses of 75 mg per day, clopidogrel is rapidly absorbed. 
Mean peak plasma levels of unchanged clopidogrel (approximately 2.2 - 2.5 ng/ ml after 
a single 75 mg oral dose) occurred approximately 45 minutes after dosing. Absorption is 
at least 50%, based on urinary excretion of clopidogrel metabolites. 
Clopidogrel is extensively metabolised by the liver. In vivo, clopidogrel is metabolised 
according to two main metabolic pathways: one mediated by esterases and leading to 
hydrolysis into its inactive carboxylic acid derivative (85% of circulating metabolites), 
and one mediated by multiple cytochromes P450 with formation of the active metabolite 
exerting antiplatelet effects. Clopidogrel is first metabolised to a 2-oxo-clopidogrel 
intermediate metabolite. Subsequent metabolism of the 2-oxo-clopidogrel intermediate 
metabolite results in formation of the active metabolite, a thiol derivative of clopidogrel. 
In vitro experiments with incubation of clopidogrel and either liver microsomes or 
isolated cytochrome P450 enzymes indicate that this metabolic pathway is mediated by 
CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 and CYP2B6. The active thiol metabolite which has been 
isolated in vitro, binds rapidly and irreversibly to platelet P2Y12 receptors, thus inhibiting 
platelet aggregation. The Cmax of the active metabolite is twice as high following a single 
300-mg clopidogrel loading dose as it is after four days of 75-mg maintenance dose. Cmax 
occurs approximately 30 to 60 minutes after dosing. 
CYP2C19 is involved in the formation of both the active metabolite and the 2-oxo-
clopidogrel intermediate metabolite. Clopidogrel active metabolite pharmacokinetics and 
antiplatelet effects, as measured by ex vivo platelet aggregation assays, differ according 
to CYP2C19 genotype. The CYP2C19*1 allele corresponds to fully functional 
metabolism while the CYP2C19*2 and CYP2C19*3 alleles are nonfunctional. The 
CYP2C19*2 and CYP2C19*3 alleles account for the majority of reduced function alleles 
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in the Caucasian (85%) and the Asian (99%) population and are the major reason for 
genetically fixed clopidogrel “resistance” 14 . 
Other alleles associated with absent or reduced metabolism are less frequent and include 
CYP2C19*4, *5, *6, *7, and *8.  A patient with poor metaboliser status will carry two 
loss-of-function alleles as defined above.  Published frequencies for the poor CYP2C19 
metaboliser genotypes are approximately 2% for Caucasians, 4% for Blacks and 14% for 
Chinese.  
In addition to the alleles associated with impaired CYP2C19 function the CYP2C19*17 
allele exists, which is associated with ultra-rapid metabolizer phenotypes due to an 
increased gene expression. The CYP2C19*17 allele is found in approximately 21% of 
Caucasians, 27% of Africans and less than 2% of Asians. Some studies indicate that this 
allele results in enhanced platelet inhibition and clopidogrel response15,16.  
Tests are available to determine a patient’s CYP2C19 genotype. 
 
 
1.3.3 
Acetylsalicylic Acid (ASA) 
Following oral administration, absorption of non-ionised aspirin occurs mainly in the 
upper intestine. Some aspirin is hydrolysed to salicylate in the gut wall. After absorption 
aspirin is rapidly converted to salicylate but during the first twenty minutes following 
oral administration, aspirin is the predominant form of the drug in the plasma. Aspirin is 
bound to plasma proteins and is widely distributed. Plasma-aspirin concentrations decline 
rapidly (half-life 15-20 minutes) as plasma salicylate concentrations increase. Salicylates 
are extensively bound to plasma proteins and are rapidly distributed to all body parts. 
Salicylates appear in breast milk and cross the placenta. Salicylate is mainly eliminated 
by renal excretion in form of glucuronidated or free salicylic acid metabolites. Following 
a 100 mg aspirin dose, elimination is a first-order process and the serum-salicylate half-
life is about two to three hours; at high aspirin doses, the half-life increases to fifteen to 
thirty hours. Salicylate is also excreted unchanged in the urine; the amount excreted by 
this route increases with increasing dose and also depends on urinary pH, about 30% of a 
dose being excreted in alkaline urine compared with 2% of a dose in acidic urine.  
Similar to clopidogrel, the antiplatelet effect of aspirin is also irreversible and apparently 
complete after about 3 days administration of 100 mg/ day orally. 
 
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1.4 
Known and Potential Risks and Benefits 
This is a clinical trial in healthy volunteers and in consequence no therapeutic benefit can 
be expected. 
Potential risks of Cilostazol, Clopidogrel or Acetylsalicylic Acid are described in the 
currently approved versions of the Summary of Product Characteristics (SmPC) and are 
filed as Appendices to this trial protocol. 
 
 
2 
Trial Rationale and Objectives 
2.1 
Trial Rationale 
Platelets contribute to the pathogenesis of a variety of different vascular syndromes, 
including myocardial infarction, ischemic stroke and peripheral artery disease. 
Antiplatelet therapy is commonly used for the prevention of these events. The current 
therapeutic strategies for inhibiting platelets include the inhibition of phosphodiesterase 
III (e.g. by Cilostazol), inhibition of cyclooxygenase (e.g. by ASA) or blockage of the 
platelet P2Y12 receptor (e.g. by Clopidogrel).  
Due to their different mechanisms of action, a dual combination is likely to have an 
additive effect and therefore can result in a more effective way to reduce vascular events. 
However, dual therapy can also pose the risk of excess bleeding.  
The aim of this trial is to evaluate and compare the effects on platelet function and skin 
bleeding time during the administration of Cilostazol, ASA or Clopidogrel alone or in 
combination of ASA/ Cilostazol or Clopidogrel/ Cilostazol in healthy subjects.  
In addition, loss-of-function mutations in the hepatic cytochrome P450 CYP2C19 gene 
have been shown repeatedly to have an important influence on the responses to 
Clopidogrel. 14 17 18 
Although Cilostazol is mainly converted into the active metabolite by the hepatic 
cytochrome CYP3A4 system, platelet inhibition by adjunctive cilostazol intake is also 
expected to be influenced to a lesser extent by the CYP2C19 loss-of-function variants, 
which is present in about 30 % of the Caucasians. To evaluate the impact of the 
heterozygous or homozygous loss-of-function alleles on the effect of bleeding time after 
administration of Cilostazol alone or in combination of Cilostazol and Clopidogrel, 
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subjects will be screened for their respective genotype prior to enrolment. Stratification 
into three groups will be done for those subjects receiving the combination of Cilostazol 
and Clopidogrel:  one sub-group will consist of subjects carrying the wildtype alleles of 
CYP2C19 (*1/*1) - (normal CYP2C19 activity), the second sub-group will consist of 
subjects carrying the heterozygous (*1/*2) isoform (intermediate CYP2C19 activity) and 
the third group the homozygous (*2/*2) isoform (poor CYP2C19 activity).  
This setting will allow us to evaluate the impact of the respective genotypes on platelet 
function and bleeding time after administration of Cilostazol alone or in combination of 
Cilostazol and Clopidogrel.  
 
 
2.2 
Dosing Rationale  
Dosing, dosage form and dosing regimen for Cilostazol, ASA and Clopidogrel will be 
done according to the recommendations laid down in the SmPCs for each drug.  
 
 
2.3 
Trial Objectives  
The primary objective of this trial is to determine the effects of orally administered 
Cilostazol 100 mg twice daily, Acetylsalicylic acid 100 mg once daily or Clopidogrel 
75mg once daily alone as well as in combination of Cilostazol 100 mg twice daily/ 
Clopidogrel 75 mg once daily or Cilostazol 100 mg twice daily/ Acetylsalicylic acid 100 
mg once daily on ex-vivo platelet function testing. 
A key secondary objective is the effect of orally administered Cilostazol 100 mg twice 
daily, Acetylsalicylic acid 100 mg once daily or Clopidogrel 75mg once daily alone as 
well as in combination of Cilostazol 100 mg twice daily/ Clopidogrel 75 mg once daily or 
Cilostazol 100 mg twice daily/ Acetylsalicylic acid 100 mg once daily on bleeding time 
in healthy subjects. While bleeding time is an important parameter in this regard it also 
does exhibit a higher level of intra- as well as interindividual variability and an additional 
tissue dependent variability. Therefore, bleeding time is evaluated as a key secondary 
parameter. 
In addition, the effects of a combined administration of Cilostazol 100 mg twice daily/ 
Clopidogrel 75 mg once daily in subjects with a homozygous wildtype allele of 
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CYP2C19 (*1/*1) showing normal CYP2C19 activity will be compared with the effects 
of subjects carrying either the heterozygous CYP2C19 (*1/*2) isoform and with subjects 
carrying the homozygous CYP2C19 (*2/*2) isoforms, displaying a intermediate and poor 
CYP2C19 activity, respectively.  
A further secondary objective is to assess the safety variables after the orally 
administration of Cilostazol 100 mg twice daily, Acetylsalicylic acid 100 mg once daily 
or Clopidogrel 75 mg once daily alone as well as a combination of Cilostazol 100mg 
twice daily/ Clopidogrel 75mg once daily or Cilostazol 100mg twice daily/ 
Acetylsalicylic acid 100 mg once daily. 
 
 
3 
Trial Design 
3.1 
Type/ Design of Trial 
An Open-label, single centre, parallel group trial in healthy volunteers.  
The trial will be conducted at one (1) investigational site in Germany. 
 
 
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Figure 3.1-1 
Trial Design Schematic 
 
 
2000 
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3.2 
Trial Treatments 
After signing screening informed consent, approximately 2000 subjects will be screened 
to evaluate inclusion/ exclusion criteria and to determine subjects CYP2C19 genotype.   
Screening will be performed until:  
at least 38 (34+ 4 = replacements) subjects with CYP2C19 wildtype allele (*1/*1) 
(normal CYP2C19 activity)  
and  
at least 19 (17+2 = replacements) subjects with CYP2C19 heterozygous (*1/*2) isoform 
(intermediate CYP2C19 activity) 
and  
at least 19 (17+2 = replacements) subjects with CYP2C19 homozygous (*2/*2) isoform 
(poor CYP2C19 activity) have been identified and screened. 
For the purpose of statistical analyses 34 evaluable subjects with normal CYP2C19 
activity, 17 evaluable subjects with intermediate and 17 evaluable subjects with low 
CYP2C19 activity, respectively, are required.  Subjects who will be considered not 
evaluable during course of the trial (e.g. early termination, protocol violators) will be 
replaced.  Any replacement subjects must begin the trial at the start of the protocol. 
 
The stated number of replacements for the individual study groups are estimates and may 
become higher in the case that data of unexpectedly high numbers of subjects are found 
to be of not evaluable in the course of the study.   
 
All subjects suitable for enrolment/randomization are required to meet all inclusion 
criteria and no exclusion criterion. 
 
The CYP2C19 genotype will be determined by commercially-available technology. The 
Spartan RX® System will be used, allowing determination of the CYP2C19 phenotype 
within 60 minutes in the patient´s saliva. The assay allows to discriminate between the 
CYP2C19 wildtype allele (*1/*1, normal CYP2C19 activity), heterozygous (*1/*2, low 
CYP2C19 activity) and homozygous (*2/*2, low CYP2C19 activity) alleles.  
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The assay directly detects the CYP2C19*2, *3, and *17 alleles. Besides the *1 allele 
these are the alleles with the highest frequency in Caucasian populations. The system 
reports for each allele whether none, one or two copies of it are detected. Detection of 
one or two *2 alleles, for example, allows to determine whether the test subject has a 
CYP2C19*1/*2 or CYP2C19*2/*2 genotype. If no copy of the *2, *3 or *17 alleles is 
detected it can be concluded that the test subject has a *1/*1 genotype.  
The Spartan RX® CYP2C19 system is certified in Europe and the testing will be 
performed by trained investigational site staff.  
 
After signing treatment informed consent, 68 subjects will undergo further screening 
procedures in order to determine baseline characteristics. Subjects failing these 
procedures will be replaced by screened subjects matching the genotype (normal, 
intermediate or poor CYP2C19 activity). 
 
All 68 subjects will then be included in the treatment phase of the trial and will receive 
during the first week cilostazol 100 mg twice daily for 1 week (trial period A), followed 
by a 1 week wash-out period (trial period B, return to baseline). Subjects who fail to 
return to baseline with respect to platelet function testing and skin bleeding time will be 
re-tested within a further week. 
 
Thereafter subjects will be stratified and randomized into 4 treatment groups according to 
their CYP2C19 genotype (normal or low CYP2C19 activity).  
• Treatment group 1 will consist of subjects with CYP2C19 wildtype allele (*1/*1) 
and will receive standard doses of ASA 100 mg/ day (Group 1, n=17) for 1 week 
(trial period C). 
• Treatment group 2 will consist of subjects with CYP2C19 wildtype allele (*1/*1) 
and will receive standard doses of clopidogrel 75 mg/ day (Group 2, n=17) for 1 
week (trial period C). 
• Treatment group 3 will consist of subjects with CYP2C19 heterozygous (*1/*2) 
isoform and will receive standard doses of clopidogrel 75 mg/ day (Group 3, 
n=17) for 1 week (trial period C). 
• Treatment group 4 will consist of subjects with CYP2C19 homozygous (*2/*2) 
isoform and will receive standard doses of clopidogrel 75 mg/ day (Group 3, 
n=17) for 1 week (trial period C). 
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In the following week subjects in all treatment groups will receive 100 mg cilostazol 
twice daily for 1 week on top as an add-on therapy (trial period D). 
Drug intake of ASA and clopidogrel will be in the morning hours, for cilostazol drug 
intake will be twice daily: once in the morning and once in the evening.  
 
3.3 
Trial Population 
3.3.1 
Number of Subjects and Description of Population 
Approximately 2000 subjects will be screened and their CYP2C19 genotype will be 
determined in order to identify at least 17 + 2 subjects with CYP2C19 heterozygous 
(*1/*2) isoform (Group 3)and 17 + 2 subjects with CYP2C19 homozygous (*2/*2) 
isoforms (Group 4) and at least 34 + 4 subjects with CYP2C19 wildtype allele (*1/*1) 
(Group 1+2) 
This number of approximately 2000 subjects in screening is based on the published ~30% 
prevalence of CYP2C19 heterozygous (*1/*2) and 2-5% of CYP2C19 homozygous 
(*2/*2) isoforms in the Caucasian population and under consideration of the fact that the 
*2 isoform is closer to the lower end of probability in the German population.  
 
A total of 68 healthy male volunteers, aged 18-45 years, will be dosed with trial 
medication and complete all trial procedures and periods.  Trial participants who will 
early terminate their trial participation will be replaced. If the scheduled evaluation of the 
primary efficacy parameter (outlined in Section 3.5.1) cannot be performed (e.g. for 
technical reasons), additional subjects may be enrolled at the sponsor’s discretion in 
agreement with the principal investigator.  Any replacement subjects must begin the trial 
at the start of the protocol. 
 
3.3.2 
Subject Selection and Numbering 
The investigational site will identify potential trial participants and perform screening 
procedures.  Screened subjects will be assigned a unique identification number. The 
investigational site will maintain a confidential list identifying all subjects. 
 
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35 
3.4 
Eligibility Criteria 
3.4.1 
Informed Consent 
Written informed consent will be obtained from all subjects.  Consent will be 
documented on a written informed consent form (ICF).  The ICF will be approved by the 
same ethics committee (EC) that approves this protocol.  Each ICF will comply with the 
EU Clinical Trials Directive (2001/20/EC), FDA regulations in 21 CFR Part 50, ICH 
Good Clinical Practice (GCP) Guideline and local regulatory requirements.  The 
investigator agrees to obtain sponsor approval of any written ICF used in the trial, prior to 
submission to the EC. 
Investigators may discuss trial availability and the possibility for entry with a potential 
subject without first obtaining consent.  However, informed consent must be obtained and 
documented prior to initiation of any procedures that are performed solely for the purpose 
of determining eligibility. 
Once appropriate essential information has been provided and fully explained in 
layman’s language to the subject by the investigator (or a qualified designee), two 
versions of the EC -approved written ICF will be signed and dated by both the subject 
and the person obtaining consent (investigator or designee). The subject will receive one 
version of the signed ICF; the other version shall be kept on confidential file by the 
investigator.  
 
3.4.2 
Inclusion Criteria 
Subjects are required to meet the following inclusion criteria: 
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Table 3.4.2-1 
Inclusion Criteria 
1. 
Healthy Caucasian male subjects 
2. 
Aged 18 to 45 years, inclusive 
3. 
Able to read, to write and to fully understand German language 
4. 
Provision of written informed consent before screening and baseline 
5. 
BMI between 19.0 and 30.0 kg/m2, inclusive and body weight between 50.0 and 100.0 
kg, inclusive 
6. 
Good general health as determined by the investigator by medical history, physical 
examination, vital signs, electrocardiogram, baseline and safety lab  
 
 
3.4.3 
Exclusion Criteria 
Subjects will be excluded if they meet any of the following exclusion criteria: 
Table 3.4.3-1 
Exclusion Criteria 
1. 
Personal or family history of bleeding disorders, or reasonable suspicion of vascular 
malformations, including aneurysms 
2. 
Known predisposition to bleeding (e.g. active peptic ulceration, recent (within 6 month 
prior to screening) haemorrhagic stroke, proliferative diabetic retinopathy, poorly 
controlled hypertension) 
3. 
Participation in a clinical investigation within the last thirty (30) days prior to screening 
or during this trial 
4. 
Acute illness, surgical procedure or trauma from thirty (30) days before screening 
and until baseline visit 
5. 
Use of antibiotics within thirty (30) days prior to baseline visit 
6. 
Clinically significant abnormalities in medical history, physical examination, vital 
signs, electrocardiogram, baseline and safety lab 
7. 
History of severe tachyarrhythmia (of any type) 
8. 
Unstable angina, myocardial infarction within the last 6 months prior to screening or a 
coronary intervention within the last 6 months prior to screening 
9. 
Positive results in HIV, HBV and HCV tests during baseline 
10. Positive drug screen during baseline 
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11. Smokers  
12. Supine pulse rate > 100 beats/min or <50 beats/min 
13. Systolic blood pressure <100 or >140 mmHg 
14. Diastolic blood pressure <50 or >90 mmHg 
15. Prolongation of QTc interval > 450 ms  
16. Known impaired glucose tolerance, known galactose intolerance, total lactase 
deficiency or glucose-galactose malabsorption or known or suspected Gilbert's 
syndrome 
17. Clinically relevant allergy (except for untreated, asymptomatic, seasonal allergies at 
time of dosing) drug hypersensitivity 
18. Known hypersensitivity to one of the IMP substances 
19. Severe digestive disorder or surgery of the digestive tract (except for appendectomy) 
20. Clinically relevant renal disorders  
21. Clinically relevant hepatic disorders  
22. Clinically relevant respiratory disorders  
23. Clinically relevant cardiovascular disorders, especially any history of ventricular 
tachycardia, ventricular fibrillation or multifocal ventricular ectopics, or a history of 
additional risk factors for torsades de pointes (TdP) (e.g. heart failure, hypokalaemia, 
congenital long QT-syndrome) 
24. Thyroid dysfunction or other endocrine disorders 
25. Malignancy 
26. Substance abuse or addiction (alcohol, illicit drugs) in the past 3 years 
27. Neurologic or psychiatric illness 
28. Concomitant use of any other medication including over-the-counter preparations 
29. Consumption of more than 600 mg of caffeine/day  
 
(1 cup of coffee contains approximately 100 mg of caffeine, 1 cup of tea 
approximately 30 mg and 1 glass of coke approximately 20 mg) 
30. Consumption of more than 40 g of alcohol/day (amount corresponds to 1 l of beer/day 
or 0.5 l of wine/day or 6 glasses (à 2 cl) of liquor/day  
31. A diet which deviates notably from the "normal" amounts of protein, carbohydrate and 
fat, as judged by the investigator (e.g. vegetarians) 
32. Donation of blood, plasma or platelets within ninety (90) days prior to baseline visit, or 
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planned donation of blood, plasma or platelets during trial participation or within ninety 
(90) days after trial completion 
 
Subjects excluded for positive drug/ alcohol/ infections screen at baseline are not eligible 
to be re-screened for participation in the trial.  
However subjects excluded for any other reasons may be re-screened at a later stage if 
the individual exclusion characteristic has changed.   
In the event that the subject is re-screened, a new ICF must be signed and a new 
screening number needs to be assigned.  All screening procedures need to be repeated 
with the exemption of Genotyping. 
 
3.5 
Primary and Secondary Outcome Variables 
3.5.1 
Primary Outcome Variables 
Primary efficacy parameters:  
• Ex-vivo Platelet function: primary parameters  to be determined in citrated 
platelet rich plasma (PRP) by  
o Light transmission aggregometry (5 µM ADP, residual aggregation at 
5 minutes) 
o Light transmission aggregometry (Arachidonic acid 500 mg/L, 
residual aggregation at 5 minutes) 
 
Primary efficacy parameter (PFT) will be tested at trough (i.e. 24 hours after last 
administration of ASA/ clopidogrel, 12 hours after last administration of cilostazol) in the 
morning hours after 7 days treatment (i.e. on the 1st day of the next study period) and 
prior to intake of next study medication. Appropriate controls will be performed in 
accordance with the instructions provided by the manufacturers of test equipment each 
time any of the platelet tests is run. 
 
Secondary efficacy parameters:  
• Skin bleeding time:  to be determined with Ivy method utilizing standardized 
bleeding with Surgicutt® device 
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• Ex-vivo Platelet function as determined by  
o Light transmission aggregometry in PRP (20 µM ADP, collagen 
1mg/L and 2.5 mg/L, TRAP 25 µM residual aggregation at 5 minutes) 
o Multiple electrode impedance  aggregometry in hirudine-
anticoagulated blood  (Multiplate®) (ASPItest, ADPtest, ADP/PGEtest, 
TRAP-test) 
o VerifyNowTM (P2Y12 and Aspirin test) 
o Vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP) by flow cytometry 
o P-Selectin expression by flow cytometry  
 
Secondary efficacy parameters (BT and PFT) will be tested at trough (i.e. 24 hours after 
last administration of ASA/ clopidogrel, 12 hours after last administration of cilostazol) 
in the morning hours after 7 days treatment (i.e. on the 1st day of the next study period) 
and prior to intake of next study medication.  Appropriate controls will be performed in 
accordance with the instructions provided by the manufacturers of test equipment each 
time any of the platelet tests is run. 
Remaining plasma will be stored frozen for further biochemical assessments yet to be 
specified.  
 
Skin bleeding time 
The investigator will place a sphygmomanometer cuff on the upper arm of the subject 
and will inflate the cuff to 40 mm Hg.  The investigator will immediately make an 
incision (6 mm long and 1 mm deep) on the volar surface of the forearm parallel to the 
antecubital crease using a Surgicutt® device.  The flow of blood from the incision will be 
blotted gently with filter paper every 30 seconds.  The time from the start of bleeding 
from the incision until blood no longer stained the filter paper is defined as the bleeding 
time (in seconds).  The procedure will be performed safely in reference to the package 
insert for Surgicutt® device.   
 
3.5.2 
Secondary Outcome Variables 
Safety: 
• Vital signs 
• Physical examination 
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Protocol 21-13-102  
 
 
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40 
• ECG 
• Safety lab 
• Adverse events 
 
3.6 
Measures to Minimize/ Avoid Bias 
Not applicable for this trial. 
 
3.7 
Trial Procedures 
This is a single-centre, open-label, randomized, stratified, clinical trial in three parallel 
treatment groups to evaluate the effects of Cilostazol 100 mg oral twice daily, 
Acetylsalicylic acid (ASA) 100 mg oral once daily and Clopidogrel 75 mg once daily 
alone as well as combinations of Cilostazol 100 mg oral twice daily/ ASA 100 mg oral 
once daily and Cilostazol 100 mg oral twice daily /Clopidogrel 75 mg once daily on the 
ex-vivo Platelet Function testing and Skin Bleeding Time. The trial will be performed 
with 68 healthy male subjects, aged between 18 and 45 years.   
After signing screening informed consent, subjects will be tested for their CYP2C19 
genotype. Screening will be performed until at least 38 (34 + 4 replacements) subjects 
with the CYP2C19 wild type allele (*1/*1), who show normal CYP2C19 activity, and at 
least 19 (17 + 2 replacements) subjects with CYP2C19 heterozygous (*1/*2), who show 
intermediate CYP2C19 activity as well as at least 19 (17 + 2 replacements) subjects with 
CYP2C19 homozygous (*2/*2) isoforms, who show poor CYP2C19 activity, have been 
identified.  
After signing treatment informed consent 68 subjects will undergo further screening 
procedures in order to determine baseline characteristics. Subjects failing these 
procedures will be replaced by screened subjects matching the genotype (normal, 
intermediate or low CYP2C19 activity). 
All 68 subjects will then be included in the treatment phase of the trial and will receive 
during the first week cilostazol 100 mg twice daily for 1 week (trial period A), followed 
by a 1 week wash-out period (trial period B, return to baseline). Subjects who fail to 
return to baseline with respect to platelet function testing and skin bleeding time will be 
re-tested within a further week. 
After return to baseline, patients will be randomized into the four different treatment 
groups: 
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Protocol 21-13-102  
 
 
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Trial period C: 
Treatment group 1 will consist of 17 subjects carrying the CYP2C19 wild type allele 
(*1/*1). This group will receive Acetylsalicylic acid 100 mg oral once daily for 7 
consecutive days.   
Treatment group 2 will consist of 17 subjects also carrying the CYP2C19 wild type allele 
(*1/*1). This group will receive Clopidogrel 75 mg once daily for 7 consecutive days. 
Treatment group 3 will consist of 17 subjects carrying the CYP2C19 heterozygous 
(*1/*2) isoform. This group will receive Clopidogrel 75mg once daily for 7 consecutive 
days. 
Treatment group 4 will consist of 17 subjects carrying the CYP2C19 homozygous (*2/*2) 
isoform. This group will receive Clopidogrel 75mg once daily for 7 consecutive days. 
 
Following this treatment, group 1 will receive a combination of Cilostazol 100 mg oral 
twice daily and Acetylsalicylic acid 100mg oral once daily for 1 week (trial period D). 
Treatment group 2, 3 and 4 will receive a combination of Cilostazol100 mg oral twice 
daily and Clopidogrel 75 mg once daily for 1 week (trial period D).. 
 
Trial assessments are summarized in Table 3.7-1. 
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Protocol 21-13-102  
 
 
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Table 3.7-1 
Schedule of Assessments 
Period 
Screening 
Baseline 
Trial period 
A 
Cilostazol 
Trial period B 
Wash-out, 
return to 
baseline 
Trial period C 
ASA/ 
Clopidogrel 
Trial period D 
Add-on of 
Cilostazol to 
ASA/ 
Clopidogrel 
End of Trial / 
Withdrawal of 
study subjects 
Visit(s) 
1 
1 
2 
3 
4 
5 
5 
Day(s) 
- 90 to 0 
-14 to 0 
1 to 7 
8 to 14  
(8 to 21)5 
15-21 
(22 to 28)5 
22-29 
(29 to 36)5 
29 
(36)5 
Assessments 
 
 
 
 
 
 
 
Screening informed 
consent  
X 
 
 
 
 
 
 
Genotyping 
X 
 
 
 
 
 
 
Inclusion/exclusion 
criteria 
X10 
X10 
 
 
 
 
 
Treatment informed 
consent  
 
X1 
 
 
 
 
 
Demographic data 
 
X 
 
 
 
 
 
Medical history 
 
X 
 
 
 
 
 
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Protocol 21-13-102  
 
 
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Concomitant 
medication 
 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
Platelet function 
testing9 
 
X 
 
X8,11 
 
X8 
 
Skin Bleeding time 
 
X 
 
X8, 11 
 
X8 
 
Physical examination 
 
X 
X 
X 
X 
X 
 
Vital signs 
 
X 
X 
X 
X 
X 
 
ECG 
 
X 
X 
X 
X 
X 
 
Clinical laboratory 
assessments 
• Safety 
 
X 
X 
X 
X 
X 
 
Clinical laboratory 
assessments 
• Baseline 
 
X 
 
 
 
 
 
Randomization/ 
Stratification 
 
 
 
 
X 
 
 
Drug Accountability 
 
 
X6 
 
X6 
X6 
X6 
Deviations 
 
 
X7 
X7 
X7 
X7 
X7 
IMP-Dispensing  
 
 
X2,3 
 
X 
X 
 
IMP-Intake 
 
 
X4 
 
X4 
X4 
 
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Protocol 21-13-102  
 
 
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1  Patients can proceed with the treatment informed consent after a positive result of the genotyping is available  
2  The results of the baseline and safety laboratory assessments must be available before administration of IMP  
3  IMP-administration will begin at least one day after the treatment informed consent was signed 
4  IMP-intake will take place at the investigational site under supervision at the 1st, 4th, 6th, and 7th day (trial period A, C and D). Drug 
intake of ASA and clopidogrel will be in the morning hours, for cilostazol drug intake will be twice daily: once in the morning and 
once in the evening. Date and time of study drug administration are recorded. 
5  If a subject does not reach baseline values after the 7 day wash-out phase, the wash-out phase will be extended for additional 7 days 
6  Drug Accountability: Documentation of drug dispense, intake and return 
7  Deviations: Documentation of non-compliance with trial procedures and violations from the trial protocol 
8  Primary and secondary efficacy parameters will be tested at trough (i.e. 24 hours after last administration of ASA/ clopidogrel, 12 
hours after last administration of cilostazol) in the morning hours after 7 days treatment (i.e. on the 1st day of the next study period) 
and prior to intake of next study medication.  
9 The validity of test results will be assured by the use of calibrated equipment and/ or the use of internal controls. Controls will be 
carried out each time (day) the corresponding parameter is measured. 
10  The subjects who meet all the inclusion criteria will be selected.  If the investigator discovers that the subjects fall under any of the 
exclusion criteria, the subjects should be excluded from the trial. 
11 During Period B platelet function testing and skin bleeding time measurements will be performed on the first and the last day of the 
period (days 8 and 14). If the results of these tests during this period indicate that a subject failed to return to baseline and that an 
extension of the wash-out period is required, platelet function testing and skin bleeding time measurements will be performed again 
on the last day of the extension week (unscheduled visit, day 21). 
 
Adverse Events 
 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
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Protocol 21-13-102  
 
 
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3.7.1 
General Inpatient Procedures 
Subjects will not be required to stay overnight at the investigational site. IMP-intake will 
take place at the investigational site under supervision at the 1st, 4th, 6th, and 7th day (trial 
period A, C and D). Drug intake of ASA or Clopidogrel will be in the morning hours, for 
Cilostazol drug intake will be twice daily: once in the morning and once in the evening. 
All measurements of PFT and BT will be at trough in the morning hours after 7 days 
treatment (1st day of next study period) and prior to intake of next study medication. 
 
3.7.2 
Dietary Requirements 
During the course of the trial, subjects should consume “normal” amounts of protein, 
carbohydrate and fat (no special dietary requirements), as judged by the investigator. Not 
to be included in the trial are subjects that are on a strictly vegetarian or vegan diet.  
 
3.7.3 
Schedule of Assessments 
All subjects participating in the trial must be evaluated according to the assessment 
schedule of the trial outlined in Table 3.7.1. 
 
3.7.3.1 
Visit 1 (Screening/ Baseline) 
For all subjects the following procedures will be conducted and/or recorded in the 
subject’s CRF: 
Screening Procedures 
(Screening procedures are required to be performed within 90 days prior to Day 1): 
• Written informed consent for screening  
• Review of inclusion/ exclusion criteria 
• Genotyping 
The subjects who meet all the inclusion criteria 1 to 4 will be selected.  If the investigator 
discovers that the subjects fall under any of the exclusion criteria, the subjects should be 
excluded from the trial. 
 
Baseline Procedures  
(baseline procedures are required to be performed within 14 days prior to Day 1 and 
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Protocol 21-13-102  
 
 
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might be carried out on the same day as screening procedures after positive result of 
genotyping): 
The following procedures will be performed and subjects who meet all the inclusion 
criteria and do not fall under any of the exclusion criteria will be selected. 
• Written informed consent for treatment 
• Demographic data 
• Medical history 
• Review of inclusion/ exclusion criteria 
• Concomitant medication 
• Platelet function testing 
• Measurement of bleeding time 
• Physical examination including weight and height 
• Vital signs (Systolic blood pressure, diastolic blood pressure, pulse rate, body 
temperature) 
• Standard 12-lead ECG 
• Laboratory tests safety (haematology, clinical chemistry, coagulation, urine) 
• Laboratory tests baseline (TSH in serum, urine drug screening, breath alcohol, 
and infectious diseases) 
• Adverse events 
 
3.7.3.2 
Visit 2 – Trial period A – Day 1 - 7 
• IMP dispense and controlled administration of IMP at the site at day 1.  
IMP (cilostazol) will be taken for 7 consecutive days. 
The results of the baseline and safety laboratory assessments must be available 
before administration of IMP.  IMP-administration will begin at least one day 
after the treatment informed consent was signed. 
• Controlled IMP intake will take place at the investigational site under supervision 
at the 1st, 4th, 6th, and 7th day. Cilostazol drug intake will be twice daily: once in 
the morning and once in the evening. Date and time of study drug administration 
are recorded. 
• Concomitant medication  
• Adverse events 
• Vital signs (Systolic blood pressure, diastolic blood pressure, pulse rate, body 
temperature) at day 7 
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Protocol 21-13-102  
 
 
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• Comprehensive physical examination including weight at day 7 
• Standard 12-lead ECG at day 7 
• Laboratory tests safety (haematology, clinical chemistry, coagulation, urine) at 
day 7 
• Deviations 
 
3.7.3.3 
Visit 3 – Trial period B – Day 8 – 14 (21) 
• IMP return and drug accountability at day 8 
• Platelet function testing at day 8.  Platelet function will be tested at trough i.e. 12 
hours after last administration of cilostazol  
• Measurement of bleeding time at day 8  
• Concomitant medication 
• Adverse events 
• Vital signs (Systolic blood pressure, diastolic blood pressure, pulse rate, body 
temperature) at day 14 
• Physical examination including weight at day 14  
• Standard 12-lead ECG at day 14  
• Platelet function testing at day 14 in the morning hours 
• Measurement of bleeding time at day 14 in the morning hours 
• Laboratory tests safety (haematology, clinical chemistry, coagulation, urine) at 
day 14  
• Deviations 
 
This wash-out period will lead to a return to baseline in relation to platelet function 
testing and bleeding time.  Subjects who fail to return to baseline with respect to platelet 
function testing and bleeding time will be re-tested within a further week.  
 
3.7.3.4 
Visit 3 unscheduled – Trial period B – Day 15 - 21 
Visit 3 unscheduled for subjects to be re-tested within a further week from Visit 3. 
• Concomitant medication 
• Adverse events 
• Platelet function testing at day 21 in the morning hours 
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Protocol 21-13-102  
 
 
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• Measurement of bleeding time at day 21 in the morning hours 
• Deviations 
 
3.7.3.5 
Randomization/ Stratification 
Subjects with normal CYP2C19 activity will be randomized to either Group 1 (ASA oral 
tablets) or Group 2 (Clopidogrel oral tablets). Randomization will be done on Visit 4. 
 
3.7.3.6 
Visit 4 – Trial period C – Day 15 – 21 (22 - 28) 
• IMP dispense and controlled administration of IMP at the site at day 1 
• IMP (ASA or clopidogrel) will be taken for 7 consecutive days 
• Controlled IMP intake will take place at the investigational site under supervision 
at the 1st, 4th, 6th, and 7th day of this visit. Drug intake of ASA and clopidogrel will 
be in the morning hours. Date and time of study drug administration are recorded. 
• Concomitant medication  
• Adverse events 
• Vital signs (Systolic blood pressure, diastolic blood pressure, pulse rate, body 
temperature) at day 21 (28) 
• Physical examination including weight at day 21 (28) 
• Standard 12-lead ECG at day 21 (28) 
• Laboratory tests safety (haematology, clinical chemistry, coagulation, urine) at 
day 21 (28) 
• Deviations 
 
 
3.7.3.7 
Visit 5 – Trial period D – Day 22 – 29 (29 - 36) 
• IMP return and drug accountability at day 22 (29) 
• Platelet function testing at day 22 (29).  Platelet function will be tested at trough 
i.e. 24 hours after last administration of ASA/ clopidogrel respective 12 hours 
after last administration of cilostazol and prior to intake of next study medication 
• Measurement of bleeding time at day 22 (29) and prior to intake of next study 
medication 
• IMP dispense and controlled administration of IMP at the site at day 1 
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Protocol 21-13-102  
 
 
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• IMP (ASA/ cilostazol or clopidogrel/ cilostazol) will be taken for 7 consecutive 
days. 
• Controlled IMP intake will take place at the investigational site under supervision 
at the 1st, 4th, 6th, and 7th day of this visit. Drug intake of ASA and clopidogrel will 
be in the morning hours, for cilostazol drug intake will be twice daily: once in the 
morning and once in the evening. Date and time of study drug administration are 
recorded. 
• Concomitant medication  
• Adverse events 
• Vital signs (Systolic blood pressure, diastolic blood pressure, pulse rate, body 
temperature) at day 28 (35) 
• Physical examination including weight at day 28 (35) 
• Standard 12-lead ECG at day 28 (35) 
• Laboratory tests safety (haematology, clinical chemistry, coagulation, urine) at 
day 28 (35) 
• IMP return and drug accountability at day 28 (35) 
• Platelet function testing at day 29 (36). Platelet function will be tested at trough 
i.e. 24 hours after last administration of ASA/clopidogrel respective 12 hours after 
last administration of cilostazol 
• Measurement of bleeding time at day 29 (36) 
 
• End of trial procedures at day 29 (36): 
o Trial summary 
o Concomitant medication 
o Adverse events 
o Deviations 
o Comments 
 
3.7.3.8 
Time of Withdrawal 
If the study subject is withdrawn from the trial after the start of IMP administration, the 
End of trial procedures as described in Section 3.7.3.7 will be performed.   
 
3.7.4 
Safety Assessments 
Safety will be assessed by investigation of: 
• Vital signs 
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o Pulse rate in beats/ min. 
o Diastolic and systolic blood pressure in mmHg 
o Body temperature in oC 
• Physical examination 
o Complete physical examination of organ systems in relation to findings 
and abnormalities 
o Height in cm 
o Weight in kg 
• ECG 
o 12-lead ECG in relation to rhythm, frequency, clinical significant 
abnormalities 
• Safety lab 
o  Haematology, clinical chemistry, coagulation, urine 
• Adverse events 
o Documentation of all reported AEs 
 
3.7.4.1 
Clinical Laboratory Tests 
The tests listed in Table 3.7.4.1-1 will be collected at the times presented in the schedule 
of assessments, Table 3.7-1, and processed in accordance with directions from the 
clinical chemistry laboratory. 
Table 3.7.4.1-1 
Safety Clinical Laboratory Tests 
Hematology: 
 
HGB 
HCT 
RBC 
WBC 
Platelets 
Basophils 
Eosinophils 
Lymphocytes 
Monocytes 
Neutrophils 
Abs. Basophils 
Abs. Eosinophils 
Abs. Lymphocytes 
Abs. Monocytes 
Abs. Neutrophils 
 
Clinical Chemistry: 
 
Albumin 
Total Protein 
AP 
ALT 
AST 
GGT 
LDH 
Bili 
Potassium 
Sodium 
Chloride 
Creatinine 
Urea 
Uric acid 
Glucose 
 
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Protocol 21-13-102  
 
 
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Coagulation: 
 
PT 
INR 
PTT 
Fibrinogen 
 
Urine: 
 
Blood 
Clarity 
Colour 
Glucose 
Ketones 
Nitrite 
pH 
Protein 
RBC 
WBC 
Specific Gravity 
 
In addition to these safety laboratory parameters, the following investigations will be performed at baseline: 
Drug Screen Urine: 
 
Amphetamines 
Barbiturates 
Benzodiazepines 
Cannabinoids 
Cocaine 
Opiates 
Phencyclidine 
Propoxyphene 
 
Drug Screen Breath: 
Ethanol 
 
Infectious diseases: 
 
HIV 1&2 EIA Ab  
HBs Ag 
HCV Ab 
 
Clinical Chemistry: 
 
TSH in serum 
 
 
Blood collection for platelet function testing will be performed at trough i.e. 24 hours 
after last administration of ASA/ clopidogrel respective 12 hours after last administration 
of cilostazol and prior to intake of next study medication.   
Measurement of skin bleeding time will be performed in a timely relation to the 
collection for platelet function testing. 
Platelet function testing and skin bleeding time measurements will be performed locally 
at the site.  Validity of measurements regarding platelet function will be assured by the 
use of calibrated equipment and/or the use of test specific controls in accordance with the 
manufacturers’ instructions and the technical report Thrombocyte diagnostics (DIN 
SPEC 58961:2013-04).  
Appropriate controls will be used at each time any of the platelet tests is run as foreseen 
by the device manufacturer and/or the technical report. For this purpose commercially 
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Protocol 21-13-102  
 
 
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available PFT devices (LTA PAP4, Multiplate, VerifyNow P2Y12) will be used. Control 
samples for verification of measurements are available for all devices.  
 
Blood and urine analysis for baseline and safety assessments will be performed locally at 
the site. Ethanol will be determined as breath alcohol employing a CE certified 
breathalyzer. 
 
A laboratory manual will be developed and provide detailed instructions for handling of 
platelet function testing and bleeding time measurements as well as for blood and urine 
analysis for baseline and safety assessments. 
 
3.7.4.2 
Physical Examination and Vital Sign Assessments 
Physical examination will be performed by a physician.  It is preferred that the same 
investigator is performing all physical examinations for any individual subject throughout 
the course of the trial.   
Abnormalities and findings will be documented in the respective CRF section.  Newly 
identified clinically significant findings and abnormalities need to be documented as an 
Adverse Event.   
Vital signs will be performed by trial staff experienced in these aspects of clinical 
research.   
Height will be measured and documented in cm, weight will be measured and 
documented in kg.  Body temperature will be measured and documented in oC.   
Pulse rate will be measured and documented in beats/ min.  Diastolic and systolic blood 
pressure will be measured and documented in mmHg.  Pulse rate and blood pressure will 
be obtained after subjects having had 10 minutes rest in supine position. 
 
3.7.4.3 
ECG Assessments 
12-lead ECG will be performed throughout the trial. Findings in relation to rhythm, 
frequency, clinical significant abnormalities will be captured in the CRF.  Each ECG 
record needs to be reviewed and signed by a physician.  ECG will be obtained after 
subjects having had 10 minutes rest in supine position. 
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Protocol 21-13-102  
 
 
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53 
 
3.7.5 
End of Trial 
The End of Trial date is defined as the last date of contact or the date of the final contact 
attempt of the last subject completing (last patient last visit) or withdrawing from the 
trial.   
 
3.8 
Stopping Rules, Withdrawal Criteria and Procedures, and Subject 
Replacement 
3.8.1 
Entire Trial or Treatment Arm(s) 
If the sponsor terminates or suspends the trial for safety or unanticipated other reasons, 
prompt notification will be given to investigators, ECs, and regulatory authorities in 
accordance with regulatory requirements. 
 
3.8.2 
Individual Site 
The investigator will notify the sponsor promptly if the trial is terminated by the 
investigator or the EC at the site.  
 
3.8.3 
Individual Subject 
If a subject discontinues from the trial prematurely, the reason must be fully evaluated 
and recorded appropriately in source documents and the CRF.  If the subject is being 
withdrawn because of an adverse event (AE), that AE must be indicated as the reason for 
withdrawal. 
All subjects have the right to withdraw at any point during treatment without prejudice.  
The investigator can discontinue a subject’s participation in the trial at any time if 
medically necessary.  In addition, subjects meeting the following criteria must be 
withdrawn from the trial: 
a) occurrence of any AE, intercurrent illness or abnormality in a laboratory assessment 
which, in the opinion of the investigator, warrants the subject’s permanent withdrawal 
from the trial; 
b) treatment with a prohibited concomitant medication other than the use of appropriate 
medications for the treatment of adverse events under direction of the investigator; 
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Protocol 21-13-102  
 
 
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c) subject noncompliance, defined as refusal or inability to adhere to the trial schedule 
or procedures ; 
d) at the request of the subject, investigator, sponsor or regulatory authority; 
e) subject is lost to follow-up. 
The investigator will notify the sponsor promptly when a subject is withdrawn. 
 
3.9 
Screen Failures 
A screen failure subject is one from whom informed consent is obtained and is 
documented in writing (ie, subject signs an informed consent form), but who is not 
started on treatment. 
 
3.10 
Definition of Completed Subjects 
The treatment period is defined as the time period during which subjects are evaluated for 
primary and/ or secondary objectives of the trial.  Subjects who are evaluated at the last 
scheduled visit during the treatment period will be defined as trial completers.  For 
purposes of this trial, subjects who complete all of the 4 trial periods will be defined as 
completers 
 
3.11 
Subject Compliance  
Inappropriate taking of IMP and lack of adherence to visit schedule will be considered as 
non-compliance of subjects and the investigator or designee will contact the sponsor at 
the earliest possible time by telephone or e-mail.  Investigator and sponsor will come as 
quickly as possible to a joint decision regarding the subject’s continuation in the trial.  
This decision will be documented by the investigator and the sponsor, and reviewed by 
the site monitor. 
 
3.12 
Protocol Deviations 
In the event of a significant deviation from the protocol due to an emergency, accident, or 
mistake (e.g. violation of informed consent process, IMP dispensing or subject dosing 
error, treatment assignment error, subject enrolled in violation of eligibility criteria or 
concomitant medication criteria), the investigator or designee will contact the sponsor at 
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Protocol 21-13-102  
 
 
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Version 11.0 2018-03-07 
55 
the earliest possible time by telephone or e-mail.  Investigator and sponsor will come as 
quickly as possible to a joint decision regarding the subject’s continuation in the trial.  
This decision will be documented by the investigator and the sponsor, and reviewed by 
the site monitor.  
 
4 
Restrictions 
4.1 
Prohibited Medications 
No concomitant medication is allowed from screening to end of trial.  Subjects taking 
other concomitant medication apart from allowed rescue medication need to be discussed 
with the sponsor’s medical team and may be replaced by screened subjects matching the 
genotype. 
Single doses of acetaminophen 500 mg orally for the treatment of headache are 
acceptable as a rescue. The maximum dose of 3 g per day for more than 2 consecutive 
days must not be exceeded.  In that case subject may be excluded from trial and other 
treatment options will be considered by the investigator. 
For treatment of diarrhoea single doses of loperamide are accepted. 
 
5 
Reporting of Adverse Events 
5.1 
Definitions 
An AE is defined as any untoward medical occurrence associated with the use of a drug 
in humans, whether or not considered drug related. 
A suspected adverse reaction means any AE for which there is a reasonable possibility 
that the drug caused the AE. For the purpose of IND safety reporting, “reasonable 
possibility” means there is evidence to suggest a causal relationship between the drug and 
the AE. Suspected adverse reaction implies a lesser degree of certainty about causality.  
A serious adverse event (SAE) includes any event that results in any of the following 
outcomes: 
1) Results in death 
2) Is life-threatening, ie, the subject was, in the opinion of the investigator, at 
immediate risk of death from the event as it occurred.  It does not include an event 
that, had it occurred in a more severe form, might have caused death. 
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Protocol 21-13-102  
 
 
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3) Results in persistent or significant incapacity or substantial disruption of the 
ability to conduct normal life functions. 
4) Requires in-patient hospitalization or prolongs hospitalization 
NOTE: A pre-scheduled hospitalization is not considered an SAE. 
5) Is a congenital anomaly or birth defect 
6) Is considered a medically significant event as, based upon appropriate medical 
judgment, it may jeopardize the subject or may require medical or surgical 
intervention to prevent one of the outcomes listed above. Example are a allergic 
bronchospasm requiring intensive treatment in an emergency room or home, 
blood dyscrasias or convulsions that do not result in hospitalization, or the 
development of drug dependency or drug abuse. 
Non-serious adverse events are all adverse events that do not meet the criteria for a 
"serious" adverse event. 
Immediately Reportable Event (IRE) (also see Section 5.3):   
• Any serious adverse event 
• Any adverse event that necessitates discontinuation of IMP 
• Potential Hy’s Law cases (Any increase of aspartate aminotransferase (AST) or 
alanine aminotransferase (ALT)  ≥ 3 times the upper normal limit or screening 
value with an increase in total bilirubin ≥ 2 times the upper normal limit or 
screening value) 
• Fathering is also defined as IREs. Although fathering is not an adverse event, it 
will mandate drug discontinuation and must be reported to the sponsor or 
designee as an IRE.  Pregnancy of female partner will only be documented on the 
AE-section if there is an abnormality or complication 
• All events involving overdose, misuse, and abuse.  
This includes accidental overdose by investigator or patient.  It also includes all 
such events, whether the course is symptomless, or whether an AE or SAE results.  
These events may involve cilostazol or any other medicinal products or illicit 
drugs (See also Section 5.7) 
 
Clinical Laboratory Changes:  It is the investigator’s responsibility to review the results 
of all laboratory tests as they become available.  This review will be documented by the 
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Protocol 21-13-102  
 
 
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investigator’s dated signature on the laboratory report.  For each abnormal laboratory test 
result, the investigator needs to ascertain if this is an abnormal (ie, clinically significant) 
change from baseline for that individual subject. (This determination, however, does not 
necessarily need to be made the first time an abnormal value is observed.  The 
investigator may repeat the laboratory test or request additional tests to verify the results 
of the original laboratory tests). If this laboratory value is determined by the investigator 
to be an abnormal change from baseline for that subject, this is considered an AE.  
 
Severity:  Adverse events will be graded on a 3-point scale and reported as indicated on 
the CRF.  The intensity of an adverse experience is defined as follows: 
1 = Mild:  
Discomfort noticed, but no disruption to daily activity. 
2 = Moderate: 
Discomfort sufficient to reduce or affect normal daily activity. 
3 = Severe: 
Inability to work or perform normal daily activity. 
 
 
IMP Causality: Assessment of causal relationship of an AE to the use of IMP: 
Related:  
There is a reasonable possibility of a causal relationship. 
Possibly related:  There is a reasonable causal relationship between the IMP and the 
AE.  Dechallenge is lacking or unclear. 
Unlikely related:  There is a temporal relationship to IMP administration, but there is 
not a reasonable causal relationship between the IMP and the AE. 
Not Related:  
There is no temporal or reasonable relationship to IMP 
administration. 
 
5.2 
Eliciting and Reporting Adverse Events 
The investigator will periodically assess subjects for the occurrence of AEs.  In order to 
avoid bias in eliciting AEs, subjects should be asked the following non-leading question: 
"How are you feeling, and how have you felt since the last visit?"  All AEs (serious and 
non-serious) reported by the subject must be recorded on the source documents and CRFs 
provided by the sponsor or designee. 
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Protocol 21-13-102  
 
 
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In addition, the sponsor or designee must be notified immediately by telephone or fax of 
any immediately reportable events according to the procedure outlined below in 
Section 5.3.  Special attention should be paid to recording hospitalization and 
concomitant medications. 
 
5.3 
Immediately Reportable Events (IRE) 
The investigator must report immediately and not later than 24 hours after either the 
investigator or site personnel become aware of any IRE as defined in section 5.1 by 
telephone or by fax to the sponsor or designee as outlined in Appendix 1. An 
Immediately Reportable Event (IRE) form should be completed and sent by fax or 
overnight courier to the sponsor or designee. The investigator should sign the IRE form 
personally. 
(Please note that the IRE form is NOT the adverse event CRF.) 
If the IRE cannot be sent successfully electronically or on time (eg, due to technical 
difficulties) using the contact information above, the report should be made by fax or, if 
not possible, via phone to the contact person above. 
Receipt of the IRE by the sponsor will be confirmed as soon as possible, usually 
within 24 hours.  If further information is required, the sponsor will contact the 
investigator (usually via the Clinical Research Associate [CRA] responsible for the site).  
The investigator is responsible for promptly providing any further information requested. 
Non-serious events that require discontinuation of IMP (including laboratory 
abnormalities) should be reported to the sponsor within 3 working days.  The IRE form 
must be completed and sent by fax or overnight courier to the sponsor or designee.   
Subjects experiencing serious adverse events should be followed clinically until their 
health has returned to baseline status or until all parameters have returned to normal, or 
have otherwise been explained.  It is expected that the investigator will provide or 
arrange appropriate supportive care for the subject.  
 
5.4 
Potential Hy’s Law Cases 
For a subject that experiences an elevation in AST or ALT that is ≥ 3 times the upper 
normal limit or whose levels increase ≥3 times their initial screening value, a total 
bilirubin level should also be evaluated. If the total bilirubin is ≥ 2 times the upper 
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Protocol 21-13-102  
 
 
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normal limit or ≥ 2 times their screening value, complete an IRE form with all values 
listed and also report as an AE on the CRFs. 
 
5.5 
Pregnancy 
Not applicable for this trial. 
 
5.6 
Fathering 
Male subjects who are sexually active must avoid fathering a child for 30 weeks after the 
last dose of cilostazol by abstain from sex or use of effective contraceptive method during 
the clinical trial and 30 weeks after. The investigator must immediately notify the sponsor 
of any reported pregnancy of the female partner associated with cilostazol exposure, 
including a period of 30 weeks for after the last dose of cilostazol and record the event on 
the IRE form and forward it to the sponsor.  The sponsor will forward Pregnancy 
Surveillance Form(s) for monitoring the outcome of the pregnancy.   
Pregnancy of female partner is an IRE and must be reported immediately as such using 
the IRE Form.  Pregnancy of female partner will only be documented on the AE-section 
in the CRF if there is an abnormality or complication.   
Upon receipt of an IRE concerning pregnancy, the safety contact of the sponsor will 
inform the investigator of the further information required.  The investigator must report 
to the sponsor, on appropriate Pregnancy Surveillance form(s), follow-up information 
regarding the course of the pregnancy, including perinatal and neonatal outcome.  Infants 
will be followed for a minimum of 6 months.  Any congenital anomaly or birth defect 
constitutes an SAE and must be entered as follow-up information on the IRE Form and 
on the AEs eCRF. 
 
5.7 
Overdose, Misuse, Abuse 
Overdose, misuse, or abuse of cilostazol or any other medication or illicit drug constitute 
IREs, and must be reported and recorded as such.  
If such an event fulfils the definition of an AE or an SAE, they must be documented as 
such on the AEs CRF, as well. 
 
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Protocol 21-13-102  
 
 
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5.8 
Procedure for Breaking the Blind 
Not applicable for this trial. 
 
5.9 
Follow-up of Adverse Events  
5.9.1 
Follow- up of Adverse Events 
Adverse events that are identified on the last scheduled contact (End of trial procedures 
on day 29 or the day of withdrawal examination) must be recorded on the AE CRF with 
the current status noted. All adverse events that are ongoing at this time will be recorded 
as ongoing on the CRF. 
The investigator will follow the adverse events until the events are resolved, or the 
subject is lost to follow-up.  Resolution means the subject has returned to the baseline 
state of health, or the investigator does not expect any further improvement or worsening 
of the subject’s condition.  The investigator will continue to report any significant follow-
up information to sponsor or designee up to the point the event has been resolved.   
5.9.2 
Follow- up of Post Trial Serious Adverse Events 
Serious adverse events that are identified on the last scheduled contact (End of trial 
procedures on day 29 or the day of withdrawal examination) must be reported to the 
Sponsor or designee as named in Appendix 1 according to the reporting procedures 
outlined in Section 5.3. This may include unresolved previously reported serious 
adverse events, or new serious adverse events. The investigator will follow serious 
adverse events according to the procedures outlined in Section 5.9.1. 
This trial requires that subjects be actively monitored for serious adverse events up to 90 
days after discharge from the trial.   
5.9.3 
Follow-up and Reporting of Serious Adverse Events Occurring 
after Last Scheduled Contact 
Any new serious adverse events reported by the subject to the investigator that occur 
after the last scheduled contact, and are determined by the investigator to be reasonably 
associated with the use of the IMP, should be reported to sponsor or designee.  This may 
include serious adverse events that are captured on follow-up telephone contact or at any 
other time point after the defined trial period (ie, up to last scheduled contact). The 
investigator should follow serious related adverse events identified after the last 
scheduled contact until the events are resolved, or the subject is lost to follow-up.  The 
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Protocol 21-13-102  
 
 
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investigator should continue to report any significant follow-up information to up to the 
point the event has been resolved.   
 
6 
Pharmacokinetic/ Pharmacodynamic Analysis 
Not applicable for this trial. 
 
7 
Statistical Analysis 
7.1 
Sample Size 
The primary variable of the trial is ex-vivo inhibition of platelet aggregation. 
Comparisons of the inhibition of platelet aggregation are made between subjects during 
treatment of reference medication alone (Reference) and during the concomitant 
treatment of reference medication and cilostazol (Test). When assuming that the expected 
platelet aggregation treatment mean ratio is 1 with a standard deviation of 27% 
(Angiolillo et al, 2011) 19, for showing equivalence of a single parameter, a sample size 
of 17 patients per group would be required to provide a 90% power. That is, with the 
crossover design, 17 subjects yield a probability of 0.95 to reject the null hypotheses that 
the platelet aggregation with treatment of cilostazol along with reference medication 
versus reference medication along is below 0.70 or above 1.43, ie, the 95% confidence 
interval (CI) is contained within the equivalence limit [0.70,1.43].  
Ex-vivo inhibition of platelet aggregation is the primary endpoint of the study and 
accordingly study hypothesis and sample size estimation has been based on the primary 
end-point.  Similar considerations apply to the assessment of bleeding time, for which the 
biological variation is considered to be greater than for platelet aggregation, as it is 
affected additionally by tissue- or organ-dependent differences in the physiology of the 
vascular bed. The hypothesis tested for bleeding time will be analogue to these tested for 
platelet aggregation, however, the statistical power of treatment effects estimated for 
platelet aggregation does not apply to bleeding time. 
7.1.1 
Sensitivity analysis 
If a substantial number of patients drop out of the analysis before finishing the third 
period, an analysis of covariance (ANCOVA) will be provided to assess the impact of 
missing data on the method chosen to analyse the data. 
 
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7.2 
 Analysis of Demographic and Baseline Characteristics 
Summary statistics for age, race, body weight, height, and BMI will be summarized. 
 
7.2.1 
Datasets for Analysis 
The safety dataset includes all subjects that were administered at least one dose of IMP. 
Full Analysis Set: All subjects who completed both periods of treatment with reference 
medication alone and treatment with reference medication and cilostazol.   
Safety Analysis Data Set: All subjects who received at least one dose of trial medication 
are included in the safety, demographic, and baseline characteristic analyses. 
 
7.3 
Safety Analysis 
Safety analysis will be conducted based upon the safety population, which is defined as 
all subjects who take at least one dose of trial medication.  Safety variables to be analysed 
include clinical laboratory tests, vital signs, electrocardiograms, and adverse events.  In 
general, summary statistics of changes from baseline will be provided for safety variables 
based upon all available data. 
 
7.3.1 
Adverse Events 
All AEs will coded by Medical Dictionary for Regulatory Activities system organ class 
and preferred term.  The incidence of the following events will be summarized by each 
cohort and by treatment regimen: 
• TEAEs by severity 
• Potentially drug-related TEAEs 
• TEAEs with an outcome of death 
• Serious TEAEs 
• Discontinuations due to TEAEs 
 
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Protocol 21-13-102  
 
 
Confidential - Proprietary Information   
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7.3.2 
Clinical Laboratory Data 
Laboratory data will be listed and changes in clinical laboratory test values from baseline 
will be summarized by each cohort using descriptive statistics. 
 
7.3.3 
Physical Examination and Vital Signs Data  
Physical examination findings will be listed by subject and by each cohort. Vital sign 
data will be listed and changes in vital sign test values from baseline will be summarized 
by cohort and treatment regimen using descriptive statistics. 
 
7.3.4 
ECG Data 
Electrocardiogram data will be listed and changes in ECG values from baseline will be 
summarized by each cohort and treatment regimen using descriptive statistics. 
 
7.4 
Pharmacokinetic Comparisons 
Not applicable for this trial. 
 
7.5 
Pharmacodynamic Comparisons 
7.5.1 
Primary analysis 
The primary analysis variables is the effect on the ex-vivo inhibition of platelet 
aggregation. Platelet aggregation is assessed after stimulation of aggregation by  
Primary efficacy parameters:  
• Ex-vivo Platelet function: primary parameters  to be determined in citrated 
platelet rich plasma (PRP) by  
o Light transmission aggregometry (5 µM ADP, residual aggregation at 5 
minutes) 
o Light transmission aggregometry (Arachidonic acid 500 mg/L, residual 
aggregation at 5 minutes) 
 
Secondary efficacy parameters:  
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• Skin bleeding time:  to be determined with Ivy method utilizing standardized 
bleeding with Surgicutt® device 
• Ex-vivo Platelet functionas determined by  
o Light transmission aggregometry in PRP (20 µM ADP, collagen 1mg/L 
and 2.5 mg/L, TRAP 25 µM, residual aggregation at 5 minutes) 
o Multiple electrode impedance aggregometry in hirudine-anticoagulated 
blood  (Multiplate®) (ASPItest, ADPtest, ADP/PGEtest, TRAP-test) 
o VerifyNowTM (P2Y12 and Aspirin test) 
o Vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP) by flow cytometry 
o P-Selectin expression by flow cytometry  
 
For individual subjects, inhibition of platelet aggregation (IPA) is defined as the 
percentage decrease of platelet aggregation of stimulated plasma before and after 
treatments with trial medications.   
To rule out of a 30% inhibition and establish equivalence of inhibition of platelet 
aggregation, each parameter of inhibition of platelet aggregation will be compared in 
subjects during treatment with reference medication along and during treatment with 
reference medication and cilostazol.   
Equivalence will be indicated if the 95% confidence interval (CI) for the ratio (T/R) of 
the inhibition of platelet aggregation, based on the analysis of the log-transformed data, is 
contained within the equivalence limits of 0.7 0 to 1.43 for each parameter of platelet 
aggregation.  Due to the nature of the normal-theory CIs, this comparison of the 95% CI 
to the equivalence limits is equivalent to carrying out two 1-sided tests of hypotheses, 
each at the 5% level of significance for each parameter. 
Analysis of variance (ANOVA) will be performed on the natural-log transformed 
inhibition of platelet aggregation using the MIXED procedure in SAS.  The mixed-
effects linear model for each parameter will include terms for period and treatment as 
fixed effects, and a term for subjects as a random effect.  From each analysis, we obtain 
the least squares treatment means and difference (T - R) and the 95% CI for the treatment 
difference. Then, the antilogs of the difference and the confidence limits provide the 
estimate and 95% CI for the ratio (T/R) of the geometric means of platelet aggregation 
parameters of the test and reference. 
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This method will be used to compare all drugs/ combinations i.e. cilostazol vs. baseline; 
clopidogrel vs. baseline; ASA vs. baseline; cilostazol/clopidogrel vs. clopidogrel alone; 
cilostazol/ASA vs. ASA alone, as well as the different genotype combinations. 
Bleeding time at baseline, after monotherapy with cilostazol, aspirin or clopidogrel as 
well as concomitant treatment of cilostazol plus aspirin and cilostazol plus clopidogrel 
will also be analysed using the methodology specified in section 7.5.1. Natural log-
transformation will be applied to bleeding time to fit a mixed effect ANOVA model.  
 
8 
Trial Drug Management 
8.1 
Packaging and Labelling 
Trial drugs will be provided to the investigator(s) by the sponsor (or designated agent).  
The IMP will be labelled to clearly disclose the compound ID, protocol number, the 
sponsor's name and address, instructions for use, route of administration, and appropriate 
precautionary statements.  
 
8.2 
Storage 
Trial drugs will be stored in a securely locked cabinet or enclosure.  Access should be 
strictly limited to the investigators and their designees.  Neither the investigators nor any 
designees may provide trial drugs to any subject not participating in this protocol. 
The IMP will be stored at 15° - 25 °C. The clinical site staff will maintain a temperature 
log in the drug storage area recording the temperature at least once each working day. 
 
8.3 
Accountability 
The investigator, or designee, must maintain an inventory record of trial drug(s) 
(including IMP, active control, or placebo) received, dispensed, administered and 
returned.  
 
8.4 
Returns and Destruction 
Upon completion or termination of the trial, all unused and/or partially used IMP must be 
returned the sponsor or a designated agent. 
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All IMP returned to the sponsor must be accompanied by the appropriate documentation 
and be clearly identified by protocol number and trial site number on the outermost 
shipping container.  Returned supplies should be in the original containers (eg, subject 
kits).  The assigned trial monitor will facilitate the return of unused and/or partially used 
IMP. 
 
8.5 
Reporting of Product Quality Complaints 
The following describes the methods and timing for reporting Product Quality 
Complaints (PQCs). 
A PQC is any written, electronic, or verbal communication by a healthcare professional, 
consumer, subject, medical representative, Competent Authority, regulatory agency, 
partner, affiliate or other third party that alleges deficiencies or dissatisfaction related to 
identity, quality, labelling, packaging, reliability, safety, durability, tampering, 
counterfeiting, theft, effectiveness or performance of a drug product or medical device 
after it is released for distribution.  Examples include, but are not limited to, 
communications involving: 
•  
Failure/malfunction of a product to meet any of its specifications 
•  
Incorrect or missing labelling 
•  
Packaging issues (eg, damaged, dirty, crushed, missing product) 
•  
Blister defects (eg, missing, empty blisters) 
•  
Bottle defects (eg, under/over-fill, no safety seal) 
•  
Vial defects 
•  
Product defect (eg, odour, chipped, broken, embossing illegible) 
•  
Loss or theft of product 
 
8.5.1 
Eliciting and Reporting Product Quality Complaints 
The investigator or designee must record all Product Quality Complaints identified 
through any means from the receipt of the IMP from sponsor through and including 
reconciliation and up to destruction, including subject dosing.  The investigator or 
designee must notify the sponsor (or sponsor’s designee) within 24 hours of becoming 
aware of the PQC by e-mail or telephone and according to the procedure outlined below. 
 
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confidential information and should not be duplicated or re-distributed without prior written consent of Otsuka.
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16.1.1 Protocol and Protocol Amendments
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Protocol 21-13-102  
 
 
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Identification of a PQC by the subject should be reported to the site investigator, who 
should then follow one of the reporting mechanisms above. 
 
8.5.2 
Information Required for Reporting Purposes 
• Description of complaint 
• Reporter identification (eg, subject, investigator, site, etc) 
• Reporter contact information (eg, address, phone number, e-mail address.) 
• ID of material (product/compound name, coding) 
• Clinical protocol reference (number and/or trial name) 
• Dosage form/strength (if known) 
• Pictures (if available) 
• Availability for return 
 
8.5.3 
Return Process 
Indicate during the report of the PQC if the complaint sample is available for return.  If 
the complaint sample is available for return, return it in the product retrieval package, 
which will be provided by Sponsor. 
It should be documented in the site accountability record that a complaint sample for a 
dispensed kit has been forwarded to Sponsor for complaint investigation. 
 
8.5.4 
Assessment/Evaluation 
Assessment and evaluation of Product Quality complaints will be handled by Sponsor 
Quality Management group. 
 
9 
Records Management 
9.1 
Source Documents 
Source documents are defined as the results of original observations and activities of a 
clinical investigation.  Source documents will include, but are not limited to, progress 
notes, electronic data, screening logs, and recorded data from automated instruments.  All 
source documents pertaining to this trial will be maintained by the investigators and made 
available for direct inspection by authorized persons.  Investigator(s)/institution(s) will 
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confidential information and should not be duplicated or re-distributed without prior written consent of Otsuka.
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16.1.1 Protocol and Protocol Amendments
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Protocol 21-13-102  
 
 
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permit trial-related monitoring, audits, EC review, and regulatory inspection(s) by 
providing direct access to source data/documents by authorized persons as defined in the 
ICF. 
 
9.2 
Data Collection 
During each subject’s visit to the clinic, a clinician participating in the trial will record 
progress notes to document all significant observations.  At a minimum, these notes will 
contain: 
• Documentation of the informed consent process, including any revised consents; 
• The date of the visit and the corresponding Visit or Day in the trial schedule; 
• General subject status remarks, including any significant medical findings.  The 
severity, frequency, and duration of any AEs and the investigator's assessment of 
relationship to IMP must also be recorded; 
• Any changes in concomitant medications or dosages; 
• A general reference to the procedures completed;  
• The signature (or initials) and date of all clinicians who made an entry in the progress 
notes. 
 
In addition, any contact with the subject via telephone or other means that provides 
significant clinical information will also be documented in the progress notes as 
described above. Any changes to information in the trial progress notes and other source 
documents will be initialled and dated on the day the change is made by a site trial staff 
member authorized to make the change.  Changes will be made by striking a single line 
through erroneous data, and clearly entering the correct data (eg, wrong data right data).  
If the reason for the change is not apparent, a brief explanation for the change will be 
written adjacent to the change by the clinician. 
Information from the trial progress notes and other source documents will be entered by 
investigative site personnel directly onto electronic CRFs in the sponsor’s electronic data 
capture (EDC) system. Changes to the data will be captured by an automatic audit trail. 
 
9.3 
File Management at the Trial Site 
The investigator will ensure that the trial centre file is maintained in accordance with 
Section 8 of the International Conference on Harmonization (ICH) GCP Guideline and as 
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Protocol 21-13-102  
 
 
Confidential - Proprietary Information   
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69 
required by applicable local regulations. The investigator/institution will take measures to 
prevent accidental or premature destruction of these documents. 
 
9.4 
Records Retention at the Trial Site 
International regulations require all investigators participating in clinical trials to 
maintain detailed clinical data. 
The investigator must not dispose of any records relevant to this trial without either (1) 
written permission from the sponsor or (2) providing an opportunity for the sponsor to 
collect such records.  The investigator shall take responsibility for maintaining adequate 
and accurate electronic or hard copy source documents of all observations and data 
generated during this trial.  Such documentation is subject to inspection by the sponsor 
and relevant regulatory agencies.  If the investigator withdraws from the trial (e.g., 
relocation or retirement), all trial related records should be transferred to a mutually 
agreed upon designee within a sponsor-specified timeframe.  Notice of such transfer will 
be given to the sponsor in writing. 
 
10 
Quality Control and Quality Assurance 
10.1 
Monitoring 
Otsuka has ethical, legal and scientific obligations to follow this trial in a detailed and 
orderly manner in accordance with established research principles, the ICH GCP 
(CPMP/ICH/135/95 and CPMP768/97) guidelines and the principles of the Declaration 
of Helsinki. As part of a concerted effort to fulfil these obligations (maintain current 
personal knowledge of the progress of the trial), the monitors will visit the site during the 
trial, as well as communicate frequently via telephone and written communication(s).   
 
10.2 
Auditing 
Otsuka’s Management Unit (or representative) may conduct audits at the trial site.  
Audits will include, but are not be limited to, adherence to the protocol, drug supply, 
presence of required documents, the informed consent process, and comparison of CRFs 
with source documents.  The investigator agrees to participate with audits. 
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Protocol 21-13-102  
 
 
Confidential - Proprietary Information   
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Competent Authorities worldwide may inspect the trial site during or after the trial.  The 
investigator should contact Otsuka immediately if this occurs and must fully cooperate 
with such inspections conducted at a reasonable time in a reasonable manner. 
 
11 
Ethics and Responsibility 
11.1 Ethical Conduct of the Trial 
The trial will be conducted in accordance with the trial protocol, the International 
Conference on Harmonization (ICH) guideline for Good Clinical Practice (GCP) in its 
current version and the ethical principles laid down in the Declaration of Helsinki. 
Current national regulations and guidelines will also be followed.  
 
11.2 Investigator Obligations 
The Investigator agrees to conduct the trial in compliance with the protocol agreed by the 
Sponsor and, if required, by Competent Authorities (CAs), which was approved by an EC 
and for which a Clinical Trial Authorization (CTA) has been granted by the CA. The 
Investigator and the Sponsor should sign the protocol (and protocol amendments) to 
confirm this agreement. 
The EC of the Investigator as well as the CA must review and give approval for the trial 
as described in this protocol to be conducted in human subjects. 
 
11.3 Ethics Committee and Competent Authority  
The trial will be initiated only after written approval from the responsible EC and after 
obtaining CTA from the CA. The EC should operate according to ICH GCP guidelines 
and local law. The written EC approval and the names and qualifications of members of 
the EC must be made available to the Sponsor before the trial can be initiated. The 
Investigator is responsible for submission(s) to, and communications with, the EC.  
This trial protocol (including all substantial amendments) together with the written 
Informed Consent Form (ICF) and updates thereof, subject recruitment procedures (e.g. 
advertisements), any other written information to be provided to subjects, and any other 
documents that the EC may need to fulfil its responsibilities will be submitted for 
approval to the EC.  
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Protocol 21-13-102  
 
 
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The Investigator should submit written reports of the clinical trial status to the EC 
annually, or more frequently if requested by the EC. A final trial notification should be 
forwarded by the Sponsor to the EC within 90 days after the trial has been completed or 
in the event of premature termination of the trial within 15 days. 
 
12 
Confidentiality 
All information generated in this trial will be considered highly confidential and will not 
be disclosed to any person not directly concerned with the trial without the sponsor’s 
prior written permission.  However, officials from Competent Authorities and sponsor 
personnel (or their representatives) will be allowed full access to inspect and copy the 
records.   
All IMPs, subject bodily fluids, and/or other materials collected shall be used solely in 
accordance with this protocol, unless otherwise agreed to in writing by Otsuka.  
All CRFs as well as all reports and communications relating trial participation will 
identify each participant only by the participant identification number. The investigator 
will maintain a current confidential Participant Identification Code List of full names of 
all participants in this trial. This list will allow the investigator to reveal the identity of 
the participants in the event that they need to be contacted for safety reasons. This 
information will be held in the strictest confidence and will only be used for emergency 
purposes, if needed. The CRF will be used to transmit the information collected in the 
performance of this trial to Otsuka and to Competent Authorities, as appropriate. 
 
13 
Amendment Policy 
The investigator will not make any changes to this protocol without prior written consent 
from Otsuka and subsequent approval by the EC and CA.  Any permanent change to the 
protocol, whether it is an overall change or a change for specific trial site(s), must be 
handled as a protocol amendment.  Any amendment to the protocol will be fully 
discussed by Otsuka (or designee).  If agreement is reached regarding the need for an 
amendment, it will be written by Otsuka (or designee). Each amendment will be 
submitted to the EC and CA.  Except for non-substantial (ie, administrative) amendments, 
investigators will wait for EC and CA approval of the amended protocol before 
implementing the change(s).  Administrative amendments are defined as having no effect 
on the safety or physical or mental integrity of the research subjects, the conduct or 
management of the trial, the scientific value of the trial or the quality or safety of IMP(s) 
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Protocol 21-13-102  
 
 
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used in the trial.  However, a protocol change intended to eliminate an apparent 
immediate hazard to subjects should be implemented immediately, followed by EC and 
CA notification within 5 working days.  Otsuka or its designee will submit protocol 
amendments to the competent authorities or other regulatory agencies. 
When the EC or CA, the investigators and/or the sponsor conclude that the protocol 
amendment substantially alters the trial design and/or increases the potential risk to the 
subject, the currently approved written ICF will require similar modification.  In such 
cases, after the approval of the new ICF by the EC and CA, repeat informed consent will 
be obtained from subjects in a timely manner before expecting continued participation in 
the trial. 
 
 
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Protocol 21-13-102  
 
 
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14 
References 
1 
Kwon et al., Efficacy and Safety of Combination Antiplatelet Therapies in Patients 
With Symptomatic Intracranial Atherosclerotic Stenosis, Stroke. 2011; 42:2883-
2890; originally published online July 28, 2011; 
2 
Hiatt et al., Long-term safety of cilostazol in patients with peripheral artery disease: 
The CASTLE trial (Cilostazol: A Trial in Long-term Effects) JOURNAL OF 
VASCULAR SURGERY Volume 47, Number 2 
3 
Report # 000737 Mutagenicity trial of OPC-13013 by the Ames test. 
4 
Mutagenicity trial of OPC-13013 by the Rec-assay. 
5 
Mutagenicity trial of OPC-13013 by biochemical induction Assay 
6 
Oncogenicity trial in mice. 
7 
OPC-21 - Oncogenicity trial in rats.  
8 
Mutagenicity trial of OPC-13013 by bacterial reverse mutation test. 
9 
OPC-21: Mutation at the thymidine kinase (TK) locus of mouse lymphoma 
L5178Y cells using the microtitre fluctuation technique. 
10 
OPC-21 Induction of chromosome aberration in cultured Chinese hamster ovary 
(CHO) cells. 
11 
Reevaluation of the effects of OPC-13013 and its main metabolites, OPC-13015 
and OPC-13213, on QTc values of dogs and cynomolgus monkeys corrected by 
various formulas. 
12 
21-98-213 Final Trial Report (FSR): Internal Report Otsuka (“PACE”). 
13 
21-98-214 CASTLE trial a blinded, placebo-controlled phase IV trial. 
14  
Trenk D, Hochholzer W, Fromm MF, et al. Cytochrome P450 2C19 681G>A 
polymorphism and high on-clopidogrel platelet reactivity associated with adverse 
1-year clinical outcome of elective percutaneous coronary intervention with drug-
eluting or bare-metal stents. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 1925-34. 
15 
Sanford JC, Guo Y, Sadee W, et al. Regulatory polymorphisms in CYP2C19 
affecting hepatic expression. Drug Metabol Drug Interact. 2013;28(1):23-30. 
16  
Scott SA, Sangkuhl K, Stein CM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation 
Consortium guidelines for CYP2C19 genotype and clopidogrel therapy: 2013 
update. Clin Pharmacol Ther. 2013 Sep;94(3):317-23. 
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Protocol 21-13-102  
 
 
Confidential - Proprietary Information   
Version 11.0 2018-03-07 
74 
17 
Mega JL, Simon T, Collet JP, et al. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk 
of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly 
for PCI: a meta-analysis. JAMA 2010; 304: 1821-30. 
18 
Siller-Matula et al., Thienopyridines in cardiovascular disease: Focus on 
clopidogrel resistance, Thromb Haemost 2007; 97: 385–393 
19 
Angiolillo, D. J.; Piera Capranzano; Jose Luis Ferreiro; Masafumi Ueno; Davide 
Capodanno; Kodlipet Dharmashankar; Andrew Darlington; Sabrina Sumner; 
Bhaloo Desai; Ronald K. Charlton; Lyndon C. Box; Martin M. Zenni; Luis A. 
Guzman; Theodore A. Bass:  Impact of adjunctive cilostazol therapy on platelet 
function profiles in patients with and without diabetes mellitus on aspirin and 
clopidogrel therapy.  Thromb Haemost 2011; 106: 253–262 
 
 
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Protocol 21-13-102  
 
 
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Appendix 1 
Sponsor Drug Safety Contacts 
Report Immediately Reportable Events (serious adverse events, potential Hy’s Law cases, 
pregnancies and adverse events requiring discontinuation of trial drug) to: 
Otsuka Europe Development and Commercialisation Ltd. 
Zweigniederlassung Frankfurt am Main 
Pharmacovigilance Region Europe 
Europa-Allee 52 
60327 Frankfurt am Main 
Germany 
 
Phone:  + 49 69 955044 0 
Fax:  + 49 69 955044 63 
Email: Global_Intake@otsuka-us.com 
 
In case it is also not possible to submit a safety report by fax the reporter should report by 
phone. 
 
SAE phone: + 49 172 61 44 932 
 
 
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Protocol 21-13-102  
 
 
Confidential - Proprietary Information   
Version 11.0 2018-03-07 
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Appendix 2 
Institutions Concerned with the Trial 
 
Sponsor 
Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 
2-9 Kanda-Tsukasamachi, Chiyoda-ku 
Tokyo 
Japan 
 
Investigator 
 
Contract Research Organization 
ICON Clinical Research Ltd. 
South County Business Park  
Leopardstown  
Dublin 18  
Ireland 
 
Investigational Medicinal Product Supplier 
 
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PPD
PPD


 
Protocol 21-13-102  
 
 
Confidential - Proprietary Information   
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Appendix 3 
SmPCs 
Cilostazol: 
FACHINFORMATION - Pletal® 50 mg/100 mg Tabletten 
 
ASA:  
FACHINFORMATION - Aspirin® protect 100 mg/- 300 mg 
 
Clopidogrel: FACHINFORMATION - Plavix® 75 mg Filmtabletten 
 
 
 
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78


 
Protocol 21-13-102  
 
 
Confidential - Proprietary Information   
Version 11.0 2018-03-07 
78 
 
Investigator Agreement 
I, the undersigned investigator, have read and understand the protocol (including the 
SmPCs) and agree that it contains all the ethical, legal and scientific information 
necessary to conduct this trial in accordance with the principles of Good Clinical 
Practices and as described herein and in the sponsor's (or designee's) Clinical Research 
Agreement. 
 
I will provide copies of the protocol to all physicians, nurses and other professional 
personnel to whom I delegate trial responsibilities. I will discuss the protocol with them 
to ensure that they are sufficiently informed regarding the clinical trial, the concurrent 
medications, the efficacy and safety parameters and the conduct of the trial in general. I 
am aware that this protocol must be approved by the Institutional Review Board (IRB) or 
Ethics Committee (EC) responsible for such matters in the clinical trial facility. I agree to 
adhere strictly to the attached protocol. 
 
I understand that this IRB- or EC approved protocol will be submitted to the appropriate 
competent authority/ies by the sponsor. I agree that clinical data entered on case report 
forms by me and my staff will be utilized by the sponsor in various ways such as for 
submission to governmental regulatory authorities and/or in combination with clinical 
data gathered from other research sites, whenever applicable. I agree to allow sponsor 
monitors and auditors full access to all medical records at the research facility for 
subjects screened or enrolled in the trial. 
 
I agree to await IRB/EC approval before implementation of any protocol amendments to 
this protocol. If, however, there is an immediate hazard to subjects, I will implement the 
amendment immediately, and provide the information to the IRB/EC within 5 working 
days. Administrative changes to the protocol will be transmitted to the IRB/EC for 
informational purposes only. 
 
I agree to provide all subjects with informed consent forms, as required by the applicable 
regulations and by ICH guidelines. I agree to report to the sponsor any adverse events in 
accordance with the terms of the sponsor's Clinical Research Agreement and the relevant 
local regulation(s) and guideline(s). I further agree to provide all required information 
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Clinical Study Report 21-13-102
16.1.1 Protocol and Protocol Amendments
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16.1.1 Protocol and Protocol Amendments
80
PPD


012880-24499 
Januar 2017 6007324 
FACHINFORMATION/ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DER ARZNEIMITTEL
 
Pletal® 50 mg Tabletten
 
Pletal® 100 mg Tabletten
 
1
 
▼Dieses Arzneimittel unterliegt einer zu-
sätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht 
eine schnelle Identifizierung neuer Erkennt-
nisse über die Sicherheit. Angehörige von 
Gesundheitsberufen sind aufgefordert, je-
den Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu 
melden. Hinweise zur Meldung von Neben-
wirkungen, siehe Abschnitt 4.8.
 1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL
Pletal® 50 mg Tabletten
Pletal® 100 mg Tabletten
 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE 
ZUSAMMENSETZUNG
1 Tablette Pletal® 50 mg enthält 50 mg 
Cilostazol.
1 Tablette Pletal® 100 mg enthält 100 mg
Cilostazol.
Vollständige Auflistung der sonstigen Be-
standteile siehe Abschnitt 6.1.
 3. DARREICHUNGSFORM
Tablette
Pletal® 50 mg 
Weiße, runde, abgeflachte Tabletten mit 
Prägung „OG31“ auf einer Seite.
Pletal® 100 mg 
Weiße, runde, abgeflachte Tabletten mit 
Prägung „OG30“ auf einer Seite.
 4. KLINISCHE ANGABEN
 4.1 Anwendungsgebiete
Pletal® ist indiziert zur Verlängerung der ma-
ximalen und schmerzfreien Gehstrecke bei 
Patienten mit Claudicatio intermittens, die 
keinen Ruheschmerz und keine Anzeichen 
von peripheren Gewebsnekrosen haben 
(periphere arterielle Verschlusskrankheit 
Fontaine-Stadium II).
Pletal® 50/100 mg ist zur Second-Line-
Therapie bei Patienten indiziert, bei denen 
eine Lebensstilumstellung (einschließlich 
Einstellung des Rauchens und körperliches 
Training [unter Anleitung]) und andere ge-
eignete Interventionen nicht zu einer aus-
reichenden Verbesserung der Symptome 
ihrer Claudicatio intermittens führten.
 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwen-
dung
Die empfohlene Dosis Cilostazol beträgt 
zweimal täglich 100 mg.
Cilostazol sollte jeweils 30 Minuten vor dem 
Frühstück und dem Abendessen eingenom-
men werden. Die Einnahme von Cilostazol 
mit Nahrungsmitteln zeigt einen Anstieg der 
maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von 
Cilostazol, was mit einem erhöhten Auftre-
ten von unerwünschten Reaktionen ver-
bunden sein kann.
Die Therapie mit Cilostazol sollte von Ärz-
ten eingeleitet werden, die Erfahrung haben 
mit der Behandlung von Claudicatio inter-
mittens (siehe Abschnitt 4.4).
Der Arzt sollte den Patienten nach 3 Mona-
ten Behandlung erneut untersuchen und 
die Behandlung mit Cilostazol abbrechen, 
falls Cilostazol keine angemessene Wir-
kung zeigt oder sich die Symptome nicht 
verbesserten. 
Die Patienten, die mit Cilostazol behandelt 
werden, sollten ihre Lebensstilumstellung 
beibehalten (nicht rauchen und körperli-
ches Training) sowie auch ihre medikamen-
töse Behandlung (z. B. Lipidsenker und 
Thrombozytenaggregationshemmer) fort-
führen, um das Risiko kardiovaskulärer Er-
eignisse zu reduzieren. Cilostazol ersetzt 
diese Behandlung nicht.
Eine Reduzierung der Dosis auf 50 mg zwei-
mal täglich wird bei den Patienten empfoh-
len, die Medikamente mit starker CYP3A4-
Hemmung einnehmen, wie z. B. einige Ma-
krolide, Azol-Antimykotika, Protease-Inhi-
bitoren oder Medikamente mit starker 
CYP2C19-Hemmung, wie z. B. Omeprazol 
(siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Ältere Patienten
Es gibt keine spezielle Dosierungsanleitung 
für ältere Patienten.
Pädiatrische Patienten
Bei Kindern wurden die Sicherheit und 
Wirksamkeit nicht ermittelt.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer Kreatininclearance 
von > 25 ml/min ist keine Dosisanpassung 
erforderlich.
Cilostazol ist bei Patienten mit einer Kreati-
ninclearance von ≤ 25 ml/min kontraindiziert.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichten Lebererkrankun-
gen ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Es liegen keine Daten von Patienten mit 
mittelschweren bis schweren Leberfunk-
tionsstörungen vor.
Da Cilostazol weitgehend durch Leberen-
zyme metabolisiert wird, ist es bei Patien-
ten mit mittelschweren bis schweren Le-
berfunktionsstörungen kontraindiziert.
 4.3 Gegenanzeigen
 • Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ci-
lostazol oder einen der sonstigen Be-
standteile,
 • schwere Nierenfunktionsstörungen: Krea-
tininclearance ≤ 25 ml/min,
 • mittelschwere oder schwere Leberfunk-
tionsstörungen,
 • kongestive Herzinsuffizienz,
 • Schwangerschaft,
 • Patienten mit jeder bekannten Veranla-
gung für Blutungen (z. B. aktives pepti-
sches Ulkus, kurz zurückliegender hämor-
rhagischer Schlaganfall [innerhalb der 
letzten 6 Monate], proliferative diabetische 
Retinopathie, schlecht eingestellte Hyper-
tonie),
 • Patienten mit anamnestisch bekannter 
ventrikulärer Tachykardie, Kammerflim-
mern oder multifokalen ventrikulären Ek-
topien, unabhängig davon, ob adäquat 
behandelt oder nicht, sowie bei Patien-
ten mit Verlängerung des QTc-Intervalls,
 • Patienten mit anamnestisch bekannter 
schwerer Tachyarrhythmie,
 • Patienten, die gleichzeitig zusätzlich min-
destens zwei Thrombozytenaggregations-
hemmer oder Antikoagulanzien erhalten 
(z. B. Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, He-
pa rin, Warfarin, Acenocoumarol, Dabiga-
tran, Rivaroxaban oder Apixaban),
 • Patienten mit instabiler Angina pectoris, 
Myokardinfarkt in den letzten 6 Monaten 
oder Koronarintervention in den letzten 
6 Monaten.
 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-
sichtsmaßnahmen für die Anwendung
Ob Cilostazol zur Behandlung geeignet ist, 
sollte mit anderen Behandlungsoptionen, 
wie z. B. Revaskularisation, sorgfältig abge-
wogen werden.
Aufgrund seines Wirkmechanismus kann 
Cilostazol Tachykardie, Palpitation, Tachyar-
rhythmie und/oder Hypotonie hervorrufen. 
Die mit Cilostazol assoziierte Erhöhung der 
Herzfrequenz beträgt ca. 5 bis 7 bpm (beats 
per minute); bei Risikopatienten kann dies 
folglich zu Angina pectoris führen.
Patienten mit einem erhöhten Risiko für 
schwere unerwünschte kardiale Ereignisse 
als Folge einer erhöhten Herzfrequenz, z. B. 
Patienten mit stabiler koronarer Herzkrank-
heit, sollten während der Behandlung mit 
Cilostazol engmaschig überwacht werden; 
hingegen ist der Einsatz von Cilostazol bei 
Patienten mit instabiler Angina pectoris 
oder Myokardinfarkt/Koronarintervention in 
den letzten 6 Monaten oder einer anam-
nestisch bekannten Tachyarrhythmie kon-
traindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Vorsicht ist geboten, wenn Cilostazol bei 
Patienten mit atrialer oder ventrikulärer Ek-
topie sowie bei Patienten mit Vorhofflim-
mern oder -flattern verordnet wird.
Die Patienten sind ausdrücklich dazu an-
zuhalten, jeden Vorfall einer Blutung oder 
Neigung zu Hämatomen während der Be-
handlung zu melden. Im Fall einer Netz-
hautblutung ist die Einnahme von Cilostazol 
zu beenden. Siehe Abschnitte 4.3 und 4.5 
für weitere Informationen bei Blutungen.
Aufgrund der thrombozytenaggregations-
hemmenden Wirkung von Cilostazol ist bei 
Operationen ein erhöhtes Blutungsrisiko 
möglich (auch bei kleineren Eingriffen wie 
z. B. einer Zahnextraktion). Falls beim Pa-
tienten eine Operation geplant ist und eine 
thrombozytenaggregationshemmende Wir-
kung nicht erforderlich ist, sollte Cilostazol 
5 Tage vor dem Eingriff abgesetzt werden.
Es hat selten bzw. sehr selten Berichte 
über Blutbildveränderungen einschließlich 
Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulo-
zytose, Panzytopenie und aplastischer An-
ämie gegeben (siehe Abschnitt 4.8). Die 
meisten Patienten erholten sich nach Ab-
setzen von Cilostazol. Jedoch verliefen ei-
nige Fälle von Panzytopenie und aplasti-
scher Anämie tödlich.
Die Patienten sind ausdrücklich darauf hin-
zuweisen, außer Blutungsereignissen und 
der Neigung zu Hämatomen auch sofort 
alle anderen Anzeichen zu melden, die auf 
erste Zeichen einer Blutdyskrasie hinwei-
sen, z. B. Pyrexie oder Halsschmerzen. Ein 
großes Blutbild sollte erstellt werden, wenn 
Verdacht auf eine Infektion besteht oder ein 
anderer klinischer Nachweis einer Blutdys-
krasie vorliegt. Cilostazol ist sofort abzuset-
zen, wenn es klinische oder laborchemische 
Nachweise für Blutbildveränderungen gibt.
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Pletal® 50 mg Tabletten
Pletal® 100 mg Tabletten
2
Bei Patienten, die starke CYP3A4- oder 
CYP2C19-Inhibitoren erhielten, war der Ci-
lostazol-Plasmaspiegel erhöht. Für diesen 
Fall wird eine Cilostazol-Dosis von 50 mg 
zweimal täglich empfohlen (siehe Ab-
schnitt 4.5 für weitere Informationen).
Vorsicht ist erforderlich, wenn Cilostazol zu-
sammen mit anderen Substanzen mit Po-
tenzial zur Blutdrucksenkung gegeben wird. 
Es besteht die Möglichkeit, dass dies einen 
additiven hypotensiven Effekt mit reflektori-
scher Tachykardie haben könnte. Siehe 
auch Abschnitt 4.8.
Vorsicht ist geboten, wenn Cilostazol zu-
sammen mit anderen, die Thrombozyten-
aggregation hemmenden Substanzen, ge-
geben wird. Siehe Abschnitte 4.3 und 4.5.
 4.5 Wechselwirkungen mit anderen 
Arzneimitteln und sonstige 
Wechselwirkungen
Thrombozytenaggregationshemmer
Cilostazol ist ein PDE III-Hemmer mit throm-
bozytenaggregationshemmender Aktivität. 
In einer klinischen Studie mit gesunden Pro-
banden führte die Einnahme von 150 mg 
Cilostazol b.i.d. über 5 Tage nicht zu einer 
Verlängerung der Blutungszeit.
Acetylsalicylsäure (ASS)
Verglichen mit der alleinigen Gabe von ASS 
zeigte die kurzzeitige (≤ 4 Tage) gleichzeitige 
Anwendung von ASS und Cilostazol eine 
23 – 25%ige Zunahme der Hemmung der 
ADP-induzierten ex-vivo-Thrombozytenag-
gregation.
Bei Patienten, die Cilostazol und ASS ein-
nahmen, gab es keine offensichtlichen 
Trends in Richtung eines vermehrten Auf-
tretens hämorrhagischer Nebenwirkungen 
im Vergleich zu Patienten, die Placebo und 
äquivalente Dosen von Aspirin einnahmen. 
Clopidogrel und andere thrombozyten-
aggregationshemmende Arzneimittel
Die gleichzeitige Gabe von Cilostazol und 
Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die 
Thrombozytenzahl, die Prothrombinzeit (PT) 
und die aktivierte partielle Thromboplastin-
zeit (aPTT). Alle gesunden Studienteilneh-
mer zeigten bei alleiniger Behandlung mit 
Clopidogrel eine verlängerte Blutungszeit. 
Die gleichzeitige Gabe von Cilostazol führte 
nicht zu einem signifikanten zusätzlichen 
Effekt auf die Blutungszeit. Vorsicht ist an-
geraten, wenn Cilostazol mit anderen Arznei-
mitteln, die die Thrombozytenaggregation 
hemmen, gleichzeitig gegeben wird. Eine 
regelmäßige Überwachung der Blutungs-
zeit ist zu erwägen. Bei Patienten, die mit 
mindestens zwei Thrombozytenaggrega-
tionshemmern/Antikoagulantien behandelt 
werden, ist die Behandlung mit Cilostazol 
kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Bei gleichzeitiger Einnahme von Clopido-
grel, ASS und Cilostazol kam es in der 
CASTLE-Studie zu einer Erhöhung der 
Blutungsrate.
Orale Antikoagulanzien wie Warfarin
In einer klinischen Einzeldosis-Studie konn-
te keine Hemmung des Metabolismus von 
Warfarin oder ein Effekt auf die Gerinnungs-
parameter (PT, aPTT, Blutungszeit) beob-
achtet werden. Dennoch ist Vorsicht ange-
raten bei Patienten, die sowohl Cilostazol 
als auch andere Substanzen mit gerinnungs-
hemmender Wirkung erhalten. Es sollten 
häufige Kontrollen durchgeführt werden, um 
die Blutungsgefahr zu reduzieren.
Cytochrom P-450-(CYP-) Enzyminhibitoren
Cilostazol wird weitgehend durch CYP- 
Enzyme metabolisiert, insbesondere durch 
CYP3A4 und CYP2C19, in geringerem 
Maße durch CYP1A2. Der Dehydro-Meta-
bolit, der eine 4- bis 7-mal größere throm-
bozytenhemmende Wirkung als Cilostazol 
hat, scheint primär über CYP3A4 gebildet 
zu werden. Der 4’-trans-Hydroxy-Metabolit 
mit einem Fünftel der Potenz von Cilostazol 
wird anscheinend hauptsächlich über 
CYP2C19 gebildet. Daher erhöhen Arznei-
mittel mit Hemmwirkung auf CYP3A4 (z. B. 
manche Makrolide, Azol-Antimykotika, Pro-
tease-Inhibitoren) oder CYP2C19 (wie Pro-
tonenpumpenhemmer, PPI) die pharmako-
logische Gesamtaktivität von Cilostazol und 
können die unerwünschten Wirkungen von 
Cilostazol verstärken. Aus diesem Grund 
beträgt die empfohlene Dosis für Patienten, 
die starke CYP3A4- oder CYP2C19-Inhibi-
toren einnehmen, 50 mg zweimal täglich 
(siehe Abschnitt 4.2).
Die Gabe von Cilostazol in Kombination mit 
Erythromycin (ein CYP3A4-Inhibitor) führte 
zu einem Anstieg der AUC von Cilostazol 
um 72 %, begleitet von einem 6 % igen Ab-
fall der AUC des Dehydro-Metaboliten und 
einem 119 %igen Anstieg der AUC des 
4‘-trans-Hydroxy-Metaboliten.
Auf der Basis der AUC steigt die pharma-
kologische Gesamtaktivität von Cilostazol 
um 34 %, wenn es in Kombination mit Ery-
thromycin gegeben wird. Basierend auf die-
sen Daten beträgt die empfohlene Dosis von 
Cilostazol 50 mg zweimal täglich, wenn es 
in Kombination mit Erythromycin und ähn-
lichen Substanzen (z. B. Clarithromycin) ge-
geben wird.
Die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol 
(ein Inhibitor von CYP3A4) und Cilostazol 
100 mg führte zu einem Anstieg der AUC 
von Cilostazol um 117 %, begleitet von 
einer Senkung der AUC des Dehydro-Me-
taboliten um 15 % und einem Anstieg der 
AUC des 4‘-trans-Hydroxy-Metaboliten um 
87 %. Auf der Basis der AUC steigt die 
pharmakologische Gesamtaktivität von Ci-
lostazol um 35 %, wenn es in Kombination 
mit Ketoconazol gegeben wird. Basierend 
auf diesen Daten beträgt die empfohlene 
Dosis von Cilostazol 50 mg zweimal täg-
lich, wenn es in Kombination mit Ketocon-
azol und ähnlichen Substanzen (z. B. Itra-
conazol) gegeben wird.
Die Verabreichung von Cilostazol zusammen 
mit Diltiazem (einem schwachen CYP3A4-
Inhibitor) führte zu einem Anstieg der AUC 
von Cilostazol von 44 %, begleitet von einem 
4 %igen Anstieg in der AUC des Dehydro-
Metaboliten und einem 43 %igen Anstieg 
der AUC des 4‘-trans-Hydroxy-Metaboli-
ten. Basierend auf diesen Daten ist keine 
Dosisanpassung erforderlich.
Die Einnahme einer Einzeldosis von 100 mg 
Cilostazol mit 240 ml Grapefruitsaft (ein In-
hibitor des intestinalen CYP3A4) hatte kei-
nen nennenswerten Einfluss auf die Phar-
makokinetik von Cilostazol. Basierend auf 
diesen Daten ist keine Dosisanpassung er-
forderlich. Ein klinisch bedeutsamer Effekt 
auf Cilostazol ist jedoch bei größeren Men-
gen Grapefruitsaft durchaus möglich.
Die Einnahme von Cilostazol mit Omepra-
zol (ein CYP2C19-Inhibitor) vergrößerte die 
AUC von Cilostazol um 22 %, begleitet von 
einer Vergrößerung der AUC des Dehydro-
Metaboliten um 68 % und einer Abnahme 
der AUC des 4‘-trans-Hydroxy-Metaboliten 
um 36 %. Auf der Basis der AUC steigt die 
pharmakologische Gesamtaktivität von Ci-
lostazol um 47 %, wenn es in Kombination 
mit Omeprazol gegeben wird. Basierend auf 
diesen Daten beträgt die empfohlene Dosis 
von Cilostazol 50 mg zweimal täglich, wenn 
es in Kombination mit Omeprazol gegeben 
wird.
Cytochrom P-450-Enzymsubstrate
Es konnte gezeigt werden, dass Cilostazol 
die AUC für Lovastatin (für CYP3A4 emp-
findliches Substrat) und seiner β-Hydroxy-
säure um 70 % erhöht. Vorsicht ist geboten 
bei gleichzeitiger Gabe von Cilostazol und 
CYP3A4-Substraten mit enger therapeu-
tischer Breite (z. B. Cisaprid, Halofantrin, 
Pimozid, Ergotderivate). Vorsicht ist gebo-
ten bei gleichzeitiger Gabe von Statinen, 
die von CYP3A4 metabolisiert werden, wie 
z. B. Simvastatin, Atorvastatin und Lova-
statin.
Induktoren von Cytochrom P-450 
Die Wirkung von CYP3A4- und CYP2C19-
Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, 
Rifampicin und Johanniskraut) auf die Phar-
makokinetik von Cilostazol wurde nicht un-
tersucht. Da es theoretisch zu einer Ände-
rung der thrombozytenaggregationshem-
menden Wirkung kommen kann, sollte diese 
bei Gabe von Cilostazol zusammen mit 
CYP3A4- und CYP2C19-Induktoren sorg-
fältig überwacht werden. 
In klinischen Prüfungen reduzierte Rauchen 
(CYP1A2 induzierend) die Plasmakonzen-
tration von Cilostazol um 18 %.
Weitere potenzielle Wechselwirkungen
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe 
von Cilostazol und Substanzen, die blut-
drucksenkend wirken können, weil es da-
durch zu einem additiven hypotensiven Ef-
fekt mit reflektorischer Tachykardie kommen 
kann.
 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und 
Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die 
Verwendung von Cilostazol bei Schwan-
geren vor. Tierexperimentelle Studien haben 
Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Ab-
schnitt 5.3). Über das potenzielle Risiko 
beim Menschen liegen keine Erkenntnisse 
vor. Pletal® darf während der Schwanger-
schaft nicht angewendet werden (siehe Ab-
schnitt 4.3). 
Stillzeit
In Tierstudien wurde gezeigt, dass Cilosta-
zol in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht 
bekannt, ob Cilostazol in die Muttermilch 
ausgeschieden wird. Aufgrund der poten-
ziell schädigenden Effekte bei Neugebore-
nen, die von einer behandelten Mutter ge-
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Januar 2017 6007324
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Pletal® 50 mg Tabletten
 
Pletal® 100 mg Tabletten
 
3
stillt werden, wird die Anwendung von Pletal® 
während der Stillzeit nicht empfohlen.
Fertilität
Cilostazol hat die Fertilität weiblicher Mäu-
se reversibel beeinträchtigt, bei anderen 
Tierspezies trat dies aber nicht auf (siehe 
Abschnitt 5.3). Die klinische Signifikanz ist 
unbekannt.
 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs-
tüchtigkeit und die Fähigkeit zum 
Bedienen von Maschinen
Cilostazol kann Schwindel verursachen. 
Patienten sollten daher gewarnt werden, 
Vorsicht walten zu lassen, ehe sie fahren 
oder Maschinen bedienen.
 4.8 Nebenwirkungen
Die in klinischen Studien am häufigsten be-
richteten Nebenwirkungen waren Kopf-
schmerzen (> 30 %), Diarrhoe und Stuhlver-
änderungen (jeweils > 15 %). Diese Reak-
tionen waren üblicherweise von leichter bis 
mittlerer Intensität und wurden durch Do-
sisreduktion gelegentlich abgemildert.
Die nebenstehende Tabelle enthält Neben-
wirkungen, die in klinischen Prüfungen und 
nach der Markteinführung berichtet wurden.
Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt defi-
niert:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Unbekannt (lässt sich anhand der vorhan-
denen Daten nicht abschätzbar)
Die Häufigkeit der nach der Markteinfüh-
rung beobachteten Nebenwirkungen wird 
als unbekannt angegeben (Häufigkeit auf 
Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab-
schätzbar).
Siehe Tabelle
Eine Zunahme der Häufigkeit von Palpita-
tionen und peripheren Ödemen wurde be-
obachtet, wenn Cilostazol gleichzeitig mit 
anderen, eine reflektorische Tachykardie ver-
ursachenden Vasodilatatoren verabreicht 
wurde, zum Beispiel Calciumkanalblocker 
vom Dihydropyridin-Typ.
Kopfschmerz war das einzige unerwünsch-
te Ereignis, das bei ≥ 3 % der mit Cilostazol 
behandelten Patienten zum Therapieab-
bruch führte. Andere häufige Gründe eines 
Therapieabbruchs beinhalteten Palpitatio-
nen und Diarrhoe (beide 1,1 %).
Cilostazol per se kann zu einem erhöhten 
Blutungsrisiko führen. Dieses Risiko kann 
verstärkt werden, wenn Cilostazol zusam-
men mit einem anderen Wirkstoff mit einem 
solchen Potenzial eingenommen wird.
Das Risiko intraokulärer Blutungen kann bei 
Patienten mit Diabetes höher sein.
Eine Zunahme der Häufigkeit von Diarrhoe 
und Palpitationen wurde bei den über 
70-jährigen Patienten beobachtet.
Meldung des Verdachts auf Neben-
wirkungen 
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-
kungen nach der Zulassung ist von großer 
Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier-
liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver-
hältnisses des Arzneimittels. Angehörige 
von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, 
jeden Verdachtsfall einer Neben wir kung dem 
Bundesinstitut für Arznei mittel und Medi-
zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-
Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, 
Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
 4.9 Überdosierung
Informationen über eine akute Überdosie-
rung beim Menschen sind begrenzt. Die zu 
erwartenden Anzeichen und Symptome sind 
voraussichtlich starke Kopfschmerzen, Diar-
rhoe, Tachykardie und möglicherweise kar-
diale Arrhythmien. 
Die Patienten sollten beobachtet und mit 
einer unterstützenden Therapie behandelt 
werden. Der Magen sollte, soweit erforder-
lich, durch induziertes Erbrechen oder Ma-
genspülung entleert werden.
Erkrankungen des Blutes und 
des Lymphsystems
Häufig: 
Ecchymosis
Gelegentlich: Anämie
Selten:  
Verlängerte Blutungszeit, Thrombozyth-
ämie
Unbekannt: 
Blutungsneigung, Thrombozytopenie, 
Granulozytopenie, Agranulozytose, Leu-
kopenie, Panzytopenie, aplastische An-
ämie
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Allergische Reaktion
Stoffwechsel- und 
Ernährungsstörungen
Häufig: 
Ödem (peripher, Gesicht), Anorexie
Gelegentlich: Hyperglykämie, Diabetes mellitus
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Angstzustände
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen
Häufig: 
Schwindel
Gelegentlich: Schlaflosigkeit, abnorme Träume
Unbekannt: 
Paresen, Hypästhesie
Augenerkrankungen
Unbekannt: 
Konjunktivitis
Erkrankungen des Ohrs und 
des Labyrinths
Unbekannt: 
Tinnitus
Herzerkrankungen
Häufig: 
Palpitationen, Tachykardie, Angina pecto-
ris, Arrhythmien, ventrikuläre Extrasystolen
Gelegentlich: Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, konges-
tive Herzinsuffizienz, supraventrikuläre 
Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie, 
Synkope
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich: Augenblutung, Epistaxis, gastrointestinale 
Blutung, unspezifische Blutung, orthosta-
tische Hypotonie
Unbekannt:  Hitzewallung, Hypertonie, Hypotonie, 
zerebrale Blutung, Lungenblutung, Mus-
kelblutung, Atemwegsblutung, subkutane 
Blutung
Erkrankungen der Atemwege, 
des Brustraums und Mediastinums 
Häufig: 
Rhinitis, Pharyngitis
Gelegentlich: Dyspnoe, Pneumonie, Husten
Unbekannt: 
Interstitielle Pneumonie
Erkrankungen des 
Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhoe, Stuhlveränderungen
Häufig: 
Übelkeit und Erbrechen, Dyspepsie, Flatu-
lenz, abdominale Schmerzen
Gelegentlich: Gastritis
Leber- und Gallenerkrankungen
Unbekannt: 
Hepatitis, abnorme Leberfunktion, Ikterus
Erkrankungen der Haut und 
des Unterhautzellgewebes
Häufig: 
Hautausschlag, Juckreiz
Unbekannt: 
Ekzem, Hautausschläge, Stevens-John-
son-Syndrom, toxische epidermale Nekro-
lyse, Urtikaria
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- 
und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Myalgie
Erkrankungen der Niere und 
Harnwege
Selten: 
Nierenversagen, Einschränkung der Nie-
renfunktion
Unbekannt: 
Hämaturie, erhöhte Miktionsfrequenz
Allgemeine Erkrankungen und 
Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: 
Brustschmerzen, Asthenie
Gelegentlich: Schüttelfrost, Unwohlsein
Unbekannt: 
Pyrexia, Schmerzen
Untersuchungen
Unbekannt: 
Erhöhte Harnsäurespiegel, erhöhter BUN, 
erhöhtes Blutkreatinin
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 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN-
SCHAFTEN
 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische 
Gruppe: 
Anti-
thrombotische Mittel, Thrombozytenaggre-
gationshemmer, exkl. Heparin; 
ATC-Code: B01AC 
Daten aus neun Placebo-kontrollierten Stu-
dien (in denen 1634 Patienten Cilostazol er-
hielten) haben gezeigt, dass Cilostazol die 
Bewegungskapazität verbessert, gemes-
sen anhand von Änderungen der Absolute 
Claudication Distance (ACD, oder maxima-
le Gehstrecke) und der Initial Claudication 
Distance (ICD, oder schmerzfreie Gehstre-
cke) auf dem Laufband. Nach 24 Wochen 
Behandlung mit Cilostazol 100 mg zweimal 
täglich reichte die mittlere Zunahme der 
ACD von 60,4 – 129,1 Meter, während die 
mittlere ICD-Steigerung von 47,3 – 93,6 Me-
tern reichte.
Eine auf gewichteten mittleren Unterschie-
den basierende Meta-Analyse der 9 Stu-
dien zeigte für Cilostazol 100 mg zweimal 
täglich eine signifikante, gegenüber dem 
Ausgangswert zu verzeichnende absolute 
Zunahme der maximalen Gehstrecke (ACD) 
von 42 m, bezogen auf die Zunahme unter 
Placebo. Dies entspricht einer relativen Ver-
besserung von 100 % gegenüber Placebo. 
Dieser Effekt war bei Diabetikern geringer 
als bei Nicht-Diabetikern.
Tierstudien haben gezeigt, dass Cilostazol 
vasodilatatorische Eigenschaften besitzt. 
Dies konnte in kleinen Studien beim Men-
schen belegt werden, in denen der Blut-
fluss am Knöchel mittels Strain-Gauge Ple-
thysmographie gemessen wurde. Cilosta-
zol hemmt auch die Proliferation der glatten 
Muskelzellen bei Ratten und die mensch-
lichen glatten Muskelzellen in vitro. Des 
Weiteren wird die thrombozytäre Freiset-
zungsreaktion von Plättchenwachstumsfak-
tor (Platelet-Derived Growth Factor) und 
Plättchenfaktor 4 (PF-4) bei humanen Throm-
bozyten gehemmt.
Studien an Tieren und Menschen (in vivo 
und ex vivo) haben gezeigt, dass Cilostazol 
eine reversible Hemmung der Thrombozy-
tenaggregation bewirkt. Die Hemmung ist 
wirksam gegen eine Reihe von Aggregan-
zien (einschließlich Scherkräfte, Arachidon-
säure, Kollagen, ADP und Adrenalin). Beim 
Menschen dauert die Hemmung bis zu 
12 Stunden an. Nach Beendigung der 
Cilostazolgabe erfolgte innerhalb von 
48 – 96 Stunden die Wiederherstellung der 
Aggregation ohne Rebound-Hyperaggrega-
bilität. Bei Patienten wurden während der 
Anwendung von Pletal® die Auswirkungen 
auf zirkulierende Plasmalipide untersucht. 
Nach 12 Wochen bewirkte Pletal® 100 mg 
zweimal täglich im Vergleich zu Placebo 
eine Reduzierung der Triglyceride um 
0,33 mmol/l (15 %) und einen Anstieg des 
HDL-Cholesterins um 0,10 mmol/l (10 %).
Zur Untersuchung der Langzeitwirkung von 
Cilostazol wurde eine randomisierte dop-
pelblinde Placebo-kontrollierte Phase IV-
Studie durchgeführt, deren Fokus Sterb-
lichkeit und Sicherheit waren. Insgesamt 
wurden 1439 Patienten mit Claudicatio in-
termittens und ohne Herzschwäche bis zu 
3 Jahren mit Cilostazol oder Placebo be-
handelt. Bezogen auf die Sterblichkeit be-
trug die über 36 Monate beobachtete Er-
eignisrate (Kaplan-Meier) für Todesfälle un-
ter der Studienmedikation mit einer media-
nen Behandlungsdauer von 18 Monaten für 
Cilostazol 5,6 % (95 % Konfidenzintervall 
2,8 bis 8,4 %) und für Placebo 6,8 % (95 % 
Konfidenzintervall 1,9 bis 11,5 %). Lang-
zeitbehandlung mit Cilostazol führte nicht 
zu Sicherheitsbedenken.
 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Bei Patienten mit peripheren Durchblutungs-
störungen wurde nach Mehrfachgabe von 
Cilostazol 100 mg zweimal täglich inner-
halb von 4 Tagen ein Steady State erreicht.
Mit steigenden Dosierungen nimmt die Cmax 
von Cilostazol und seinen zirkulierenden 
Primärmetaboliten unterproportional zu. Die 
AUC von Cilostazol und seinen Metaboliten 
jedoch nimmt ungefähr proportional mit der 
Dosis zu.
Die sichtbare Eliminations-Halbwertszeit von 
Cilostazol beträgt 10,5 Stunden. Es gibt 
zwei Hauptmetaboliten, ein Dehydro-Cilos-
tazol und ein 4’-trans-Hydroxy-Cilostazol, 
die beide ähnliche sichtbare Eliminations-
Halbwertszeiten haben. Der Dehydro-Me-
tabolit ist ein 4- bis 7-mal wirksamerer Blut-
plättchenaggregationshemmer als die Aus-
gangssubstanz, der 4’-trans-Hydroxy-Me-
tabolit ist ein Fünftel so wirksam. Die Plas-
makonzentrationen (gemessen über die 
AUC) der Dehydro- und 4’-trans-Hydroxy-
Metaboliten betragen etwa 41 % bzw. 12 % 
der Cilostazol-Konzentration. 
Cilostazol wird hauptsächlich durch Meta-
bolismus eliminiert und die Metaboliten 
werden anschließend im Urin ausgeschie-
den. Die in den Metabolismus involvierten 
primären Isoenzyme sind Cytochrom P-450 
CYP3A4, in geringerem Ausmaß CYP2C19 
und in einem noch geringeren Ausmaß 
CYP1A2.
Die Elimination erfolgt hauptsächlich über 
den Urin (74 %), der Rest wird über die Fä-
zes ausgeschieden. Eine nicht messbare 
Menge von unverändertem Cilostazol wird 
mit dem Urin ausgeschieden und weniger 
als 2 % der Dosis wird als Metabolit De-
hydro-Cilostazol ausgeschieden. Ungefähr 
30 % der Dosis wird als 4’-trans-Hydroxy-
Metabolit im Urin ausgeschieden. Der Rest 
wird als Metaboliten ausgeschieden, von 
denen keiner mehr als 5 % der ausgeschie-
denen Gesamtmenge ausmacht.
Cilostazol ist zu 95 – 98 % proteingebunden, 
überwiegend an Albumin. Der Dehydro-
Metabolit und der 4’-trans-Hydroxy-Meta-
bolit sind zu 97,4 % beziehungsweise 66 % 
proteingebunden.
Es gibt keinen Beleg, dass Cilostazol hepa-
tische mikrosomale Enzyme induziert.
Alter und Geschlecht hatten keinen signifi-
kanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von 
Cilostazol und seine Metaboliten bei gesun-
den Probanden zwischen 50 – 80 Jahren.
Bei Patienten mit schweren Nierenfunk-
tionsstörungen war der freie Anteil von Ci-
lostazol 27 % höher und Cmax und AUC 
waren 29 % beziehungsweise 39 % nied-
riger als bei Patienten mit normaler Nieren-
funktion. Cmax und AUC des Dehydro-Me-
taboliten waren bei Patienten mit schweren 
Nierenfunktionsstörungen um 41 % bezie-
hungsweise 47 % niedriger als bei Patien-
ten mit normaler Nierenfunktion. Cmax und 
AUC des 4’-trans-Hydroxy-Metaboliten wa-
ren bei Patienten mit schweren Nierenfunk-
tionsstörungen um 173 % beziehungswei-
se um 209 % höher. Das Arzneimittel darf 
bei Patienten mit einer Kreatininclearance 
< 25 ml/min nicht angewendet werden 
(siehe Abschnitt 4.3).
Es gibt keine Daten von Patienten mit mit-
telschwerer bis schwerer Leberfunktions-
störung. Da Cilostazol weitgehend von Le-
berenzymen metabolisiert wird, darf dieses 
Arzneimittel nicht von diesen Patienten ein-
genommen werden (siehe Abschnitt 4.3).
 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Cilostazol und mehrere seiner Metaboliten 
sind Phosphodiesterase 3-Inhibitoren, die 
den Abbau des zyklischen AMP hemmen, 
was zu einer Erhöhung des cAMP-Spiegels 
in verschiedenen Geweben, einschliesslich 
Thrombozyten und Blutgefässe, führt. Wie 
andere positiv inotrope und vasodilatatori-
sche Substanzen produziert Cilostazol bei 
Hunden kardiovaskuläre Läsionen. Diese 
Läsionen wurden bei Ratten oder Affen 
nicht gesehen und werden als speziesspe-
zifisch angesehen. Die Untersuchung des 
QTc-Intervalls bei Hunden und Affen zeigte 
nach Verabreichung von Cilostazol oder sei-
ner Metaboliten keine Verlängerung.
Mutagenitätsstudien waren negativ bei Gen-
mutationen von Bakterien, bakterieller DNS 
Reparatur, Genmutation von Säugetierzel-
len und in-vivo-Chromosomenaberrations-
tests am Knochenmark der Maus. Bei in-
vitro-Tests an Keimzellen des chinesischen 
Hamsters führte Cilostazol zu einem schwa-
chen aber signifikanten Anstieg der Häufig-
keit einer Chromosomenaberration. 2-Jah-
res-Kanzerogenitätsstudien mit oraler Ga-
be (über Nahrung) wurden bei Ratten mit 
Dosen bis zu 500 mg/kg/Tag und bei Mäu-
sen mit Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag 
durchgeführt. Es gab keine ungewöhnlichen 
neoplastischen Befunde in diesen Studien.
Feten von Ratten, die während der Trage-
zeit Cilostazol erhielten, hatten ein vermin-
dertes Gewicht. Zusätzlich wurde im Hoch-
dosisbereich ein Anstieg an äußerlichen, 
viszeralen und skeletalen Missbildungen bei 
den Föten beobachtet. Bei niedrigeren Do-
sierungen wurde eine Verzögerung der Os-
sifikation beobachtet. Die Exposition in der 
Spätschwangerschaft führte zu einem er-
höhten Auftretensraten an Totgeburten und 
einem geringerem Gewicht der Nachkom-
men. Bei Kaninchen wurde vermehrt eine 
verzögerte Ossifikation des Brustbeins be-
obachtet. 
Cilostazol inhibiert in vitro die Reifung der 
Oozyten von Mäusen und löste bei weibli-
chen Mäusen eine Beeinträchtigung der Fer-
tilität aus. Bei Ratten oder nicht-menschli-
chen Primaten wurden keine Auswirkungen 
auf die Fertilität festgestellt. Die Relevanz 
für Menschen ist unbekannt.
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Zentrale Anforderung an:
Rote Liste Service GmbH 
Fachinfo-Service 
Mainzer Landstraße 55
60329 Frankfurt 
012880-24499 
Januar 2017 6007324
FACHINFORMATION/ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DER ARZNEIMITTEL
 
Pletal® 50 mg Tabletten
 
Pletal® 100 mg Tabletten
 
5
 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile 
Maisstärke,
mikrokristalline Cellulose,
Carmellose-Calcium,
Hypromellose,
Magnesiumstearat.
 6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
 6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen 
für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonde-
ren Lagerungsbedingungen erforderlich.
 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Packungen mit 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 
100, 112 oder 168 Tabletten und Klinikpa-
ckungen mit 70 (5 × 14) Tabletten in PVC/
Aluminium-Blisterpackungen.
Es werden möglicherweise nicht alle Pa-
ckungsgrößen in Verkehr gebracht.
 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen 
für die Beseitigung 
Keine besonderen Anforderungen.
 7. INHABER DER ZULASSUNGEN
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. 
Gallions, Wexham Springs
Framewood Road
Wexham
SL3 6PJ
Vereinigtes Königreich
Mitvertrieb
Otsuka Pharma GmbH
Friedrichstr. 2-6
60323 Frankfurt am Main
Deutschland
Telefon: 069 170086-0
Telefax: 069 170086-50
 8. ZULASSUNGSNUMMERN
Pletal® 50 mg: 
66599.00.00
Pletal® 100 mg: 66599.01.00
 9. DATUM DER ERTEILUNG DER 
ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG 
DER ZULASSUNGEN
05.12.2006
 10. STAND DER INFORMATION
Januar 2017
 11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
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Aspirin® protect 100 mg/- 300 mg
 
1
 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Aspirin® protect 100 mg
Aspirin® protect 300 mg
Magensaftresistente Tablette Acetylsalicyl-
säure
 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE
ZUSAMMENSETZUNG
1 magensaftresistente Tablette enthält: 
100 mg Acetylsalicylsäure (Ph. Eur.) 
1 magensaftresistente Tablette enthält: 
300 mg Acetylsalicylsäure (Ph. Eur.)
Vollständige Auflistung der sonstigen Be-
standteile siehe Abschnitt 6.1.
 3. DARREICHUNGSFORM
Magensaftresistente Tablette
 4. KLINISCHE ANGABEN
 4.1 Anwendungsgebiete
Aspirin protect 100 mg
 – instabile Angina pectoris – als Teil der 
Standardtherapie
 – akuter Myokardinfarkt – als Teil der Stan-
dardtherapie
 – Reinfarktprophylaxe
 – nach arteriellen gefäßchirurgischen oder 
interventionellen Eingriffen (z. B. nach 
ACVB, bei PTCA),
 – zur Vorbeugung von transitorischen isch-
ämischen Attacken (TIA) und 
 – Hirninfarkten, nachdem Vorläuferstadien 
aufgetreten sind.
 – Kawasaki-Syndrom:
 – zur Entzündungshemmung für die 
Dauer der febrilen Phase
 – zur prophylaktischen Thrombozyten-
aggregationshemmung bei koronarar-
teriellen Aneurysmen
Hinweis:
Aspirin protect 100 mg eignet sich auf 
Grund seines Wirkstoffgehaltes nicht zur 
Behandlung von Schmerzzuständen.
Aspirin protect 300 mg
 – Zur Reinfarktprophylaxe.
Hinweis:
Aspirin protect 300 mg ist nicht zur Be-
handlung von Schmerzzuständen vorgese-
hen.
 4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Bei instabiler Angina Pectoris
Es wird eine Tagesdosis von 1 magensaft-
resistenten Tablette Aspirin protect 100 mg 
(entsprechend 100 mg Acetylsalicylsäure 
pro Tag) empfohlen.
Bei akutem Myokardinfarkt
Es wird eine Tagesdosis von 1 magensaft-
resistenten Tablette Aspirin protect 100 mg 
(entsprechend 100 mg Acetylsalicylsäure 
pro Tag) empfohlen.
Zur Reinfarktprophylaxe
Es wird eine Tagesdosis von 3 magensaft-
resistenten Tabletten Aspirin protect 100 mg 
(entsprechend 300 mg Acetylsalicylsäure 
pro Tag) empfohlen.
Nach arteriellen gefäßchirurgischen oder 
interventionellen Eingriffen (z. B. nach 
ACVB, bei PTCA)
Es wird eine Tagesdosis von 1 magensaft-
resistenten Tablette Aspirin protect 100 mg 
(entsprechend 100 mg Acetylsalicylsäure 
pro Tag) empfohlen.
Der günstigste Zeitpunkt für den Beginn 
der Behandlung mit Aspirin protect 100 mg 
nach aortokoronarem Venen-Bypass (ACVB) 
scheint 24 Stunden nach der Operation zu 
sein.
Zur Vorbeugung von transitorischen 
ischämischen Attacken (TIA) und Hirn-
infarkten, nachdem Vorläuferstadien auf-
getreten sind
Es wird eine Tagesdosis von 1 magensaft-
resistenten Tablette Aspirin protect 100 mg 
(entsprechend 100 mg Acetylsalicylsäure 
pro Tag) empfohlen.
Kawasaki-Syndrom
Hemmung der Entzündung für die Dauer 
der febrilen Phase:
Die Behandlung sollte initial mit Acetyl-
salicylsäure 
in 
einer 
Dosierung 
von 
80 – 100 mg/kg KG /Tag, verteilt auf 4 Ein-
zeldosen, kombiniert mit Immunglobulinen, 
begonnen werden.
Prophylaktische Hemmung der Throm-
bozytenaggregation bei koronararteriel-
len Aneurysmen:
Später (ab der 2. – 3. Krankheitswoche) soll-
te die Behandlung mit Acetylsalicylsäure in 
einer Dosierung von 3 – 5 mg/kg KG/Tag 
fortgesetzt werden.
Aspirin protect 300 mg:
Zur Reinfarktprophylaxe
Es wird eine Tagesdosis von 1 magensaft-
resistenten Tablette Aspirin protect 300 mg 
(entsprechend 300 mg Acetylsalicylsäure 
pro Tag) empfohlen.
Art der Anwendung
Die magensaftresistenten Tabletten sollen 
möglichst mindestens 30 min vor der Mahl-
zeit mit reichlich Wasser) eingenommen 
werden.
Magensaftresistente Tabletten sollten nicht 
zerkleinert, zerbrochen oder gekaut wer-
den, um die Freisetzung im alkalischen 
Milieu des Darms zu gewährleisten.
Zur Behandlung bei akutem Myokardinfarkt 
sollte die 1. Tablette zerbissen oder zerkaut 
werden.
Aspirin protect 100 mg/-300 mg ist zur län-
gerfristigen Anwendung vorgesehen. Über 
die Dauer der Anwendung entscheidet der 
behandelnde Arzt.
 4.3 Gegenanzeigen
Aspirin protect 100 mg/-300 mg darf nicht 
angewendet werden:
 – bei Überempfindlichkeit gegen Acetylsa-
licylsäure, andere Salicylate oder einen 
der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen 
Bestandteile
 – bei Asthmaanfällen in der Vergangenheit, 
die durch die Verabreichung von Salicy-
laten oder Substanzen mit ähnlicher 
Wirkung, insbesondere nichtsteroidalen 
Antiphlogistika ausgelöst wurden
 – bei akuten gastrointestinalen Ulzera
 – bei hämorrhagischer Diathese
 – bei Leber- und Nierenversagen
 – bei schwerer, nicht eingestellter Herzin-
suffizienz
 – in Kombination mit Methotrexat in einer 
Dosierung von 15 mg oder mehr pro 
Woche (siehe Abschnitt 4.5)
 – im letzten Trimenon der Schwanger-
schaft in einer Dosierung oberhalb von 
150 mg Acetylsalicylsäure/Tag (siehe Ab-
schnitt 4.6).
 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-
sichtsmaßnahmen für die Anwendung
Eine besonders sorgfältige ärztliche Über-
wachung ist erforderlich:
 – bei Überempfindlichkeit gegen andere 
Analgetika/Antiphlogistika/Antirheumatika 
oder gegen andere allergene Stoffe (sie-
he Abschnitt 4.3)
 – bei der gleichzeitigen Einnahme von einigen 
nichtsteroidalen Antirheumatika (NSARs), 
wie zum Beispiel Ibuprofen und Napro-
xen. Diese können den plättchenhem-
menden Effekt der Acetylsalicylsäure ab-
schwächen. Patienten sollte angeraten 
werden, mit Ihrem Arzt zu sprechen, falls 
sie Acetylsalicylsäure einnehmen und 
vorhaben NSARs einzunehmen (siehe 
Abschnitt 4.5)
 – bei Bestehen von anderen Allergien (z. B. 
mit Hautreaktionen, Juckreiz, Nesselfieber)
 – bei Asthma bronchiale, Heuschnupfen, 
Nasenschleimhautschwellungen (Nasen-
polypen) oder chronischen Atemwegser-
krankungen
 – bei gleichzeitiger Therapie mit Antiko-
agulantien 
 – bei gastrointestinalen Ulzera oder -Blu-
tungen in der Anamnese
 – bei Patienten mit eingeschränkter Leber-
funktion
 – bei Patienten mit eingeschränkter Nieren-
funktion oder mit verminderter kardio-
vaskulärer Durchblutung (z. B. renale 
Gefäßerkrankung, kongestive Herzinsuffi-
zienz, Volumenverlust, größere Operatio-
nen, Sepsis oder schwere Blutungsereig-
nisse): Acetylsalicylsäure kann das Risiko 
einer Nierenfunktionsstörung und eines 
akuten Nierenversagens weiter erhöhen
 – vor Operationen (auch bei kleineren Ein-
griffen wie z. B. Zahnextraktionen): es 
kann zu verstärkter Blutungsneigung 
kommen
 – bei Patienten mit schwerem Glukose-6-
Phosphat-Dehydrogenasemangel: Acetyl-
salicylsäure kann eine Hämolyse oder 
eine hämolytische Anämie induzieren. 
Das Risiko einer Hämolyse kann durch 
Faktoren wie z. B. hohe Dosierung, Fieber 
oder akute Infektionen erhöht werden.
Worauf müssen Sie noch achten?
Acetylsalicylsäure vermindert in niedriger 
Dosierung die Harnsäureausscheidung. Bei 
entsprechend gefährdeten Patienten kann 
dies unter Umständen einen Gichtanfall 
auslösen.
Kinder und Jugendliche
Aspirin protect 100 mg/-300 mg soll bei 
Kindern und Jugendlichen mit fieberhaften 
Erkrankungen nur auf ärztliche Anweisung 
und nur dann angewendet werden, wenn 
andere Maßnahmen nicht wirken. Sollte es 
bei diesen Erkrankungen zu lang anhalten-
dem Erbrechen kommen, so kann dies ein 
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2
Zeichen des Reye-Syndroms, einer sehr 
seltenen, aber lebensbedrohlichen Krank-
heit sein, die unbedingt sofortiger ärztlicher 
Behandlung bedarf.
Acetylsalicylsäure-haltige Arzneimittel sollen 
längere Zeit oder in höheren Dosen nicht 
ohne Befragen des Arztes angewendet 
werden.
 4.5 Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln und sonstige
Wechselwirkungen
Verstärkung der Wirkung bis hin zu er-
höhtem Nebenwirkungsrisiko:
 – Antikoagulantien/Thrombolytika: Acetyl-
salicylsäure kann das Blutungsrisiko 
erhöhen, wenn es vor einer Thromboly-
setherapie eingenommen wurde. Daher 
muss bei Patienten, bei denen eine 
Thrombolysebehandlung durchgeführt 
werden soll, auf Zeichen äußerer oder 
innerer Blutungen (z. B. blaue Flecken) 
aufmerksam geachtet werden.
 – Thrombozytenaggregationshemmer, z. B. 
Ticlopidin, Clopidogrel: Es kann zu einer 
Verlängerung der Blutungszeit kommen.
 – Andere nichtsteroidale Analgetika/Anti-
phlogistika sowie Antirheumatika allge-
mein: erhöhtes Risiko für gastrointestinale 
Ulzera und -Blutungen.
 – Systemische Glukokortikoide (mit Aus-
nahme von Hydrocortison als Ersatzthe-
rapie bei Morbus Addison): erhöhtes Risi-
ko für gastrointestinale Nebenwirkungen.
 – Alkohol: erhöhtes Risiko für gastrointes-
tinale Ulzera und -Blutungen.
 – Digoxin: Erhöhung der Plasmakonzen-
tration.
 – Antidiabetika: der Blutzuckerspiegel kann 
sinken.
 – Methotrexat: Verminderung der Ausschei-
dung und Verdrängung aus der Plasma-
proteinbindung durch Salicylate.
 – Valproinsäure: Verdrängung aus der Plas-
maproteinbindung durch Salicylate.
 – Selektive-Serotonin-Wiederaufnahme-
Hemmer (SSRIs): erhöhtes Risiko für 
gastrointestinale Blutungen aufgrund sy-
nergistischer Effekte.
Abschwächung der Wirkung:
 – Aldosteronantagonisten (Spironolacton 
und Canrenoat).
 – Schleifendiuretika (z. B. Furosemid).
 – Antihypertonika (insbesondere ACE-Hem-
mer).
 – Urikosurika (z. B. Probenecid, Benzbro-
maron).
 – NSARs: Die gleichzeitige Anwendung 
(am gleichen Tag) von manchen NSARs 
(Acetylsalicylsäure ausgenommen), wie 
zum Beispiel Ibuprofen und Naproxen, 
kann den irreversiblen plättchenhemmem-
den Effekt der Acetylsalicylsäure ab-
schwächen. Die klinische Relevanz die-
ser Wechselwirkung ist nicht bekannt. 
Die Behandlung von Patienten mit einem 
erhöhten kardiovaskulären Risiko mit 
manchen NSARs, wie zum Beispiel Ibu-
profen oder Naproxen, kann die kardio-
protektive Wirkung der Acetylsalicylsäu-
re einschränken (siehe Abschnitt 4.4).
Aspirin protect 100 mg/-300 mg sollte daher 
nicht zusammen mit einem der o. g. Stoffe 
angewendet werden, ohne dass der Arzt 
ausdrücklich die Anweisung gegeben hat.
 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Eine Hemmung der Prostaglandinsynthese 
kann die Schwangerschaft und/oder die 
embryonale/fetale Entwicklung ungünstig 
beeinflussen.
Daten aus epidemiologischen Studien wei-
sen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgebur-
ten sowie kardiale Missbildungen und 
Gastroschisis nach der Anwendung eines 
Prostaglandinsynthesehemmers in der Früh-
schwangerschaft hin. Es wird angenommen, 
dass das Risiko mit der Dosis und der 
Dauer der Therapie steigt.
Bisherige Erfahrungen bei Schwangeren mit 
der Anwendung von ASS in Tagesdosen 
zwischen 50 und 150 mg im zweiten und 
dritten Trimenon haben keine Hinweise auf 
eine Wehenhemmung, eine erhöhte Blu-
tungsneigung oder einen vorzeitigen Ver-
schluss des Ductus arteriosus ergeben.
Für Tagesdosen zwischen 150 und 300 mg 
liegen keine Erkenntnisse vor. Analgetisch 
wirkende ASS-Dosierungen können bei der 
Einnahme im letzten Trimenon der Schwan-
gerschaft durch eine Hemmung der Prosta-
glandinsynthese zu einer Verlängerung der 
Gestationsdauer, einer Wehenhemmung 
und ab der 28. – 30. Schwangerschafts-
woche zu einem vorzeitigen Verschluss des 
Ductus arteriosus führen. In diesen Dosie-
rungen ist außerdem mit einer erhöhten 
Blutungsneigung bei Mutter und Kind so-
wie bei einer Einnahme kurz vor der Geburt 
vermehrt mit intracranialen Blutungen bei 
Frühgeborenen zu rechnen.
1. und 2. Trimenon:
Aspirin protect 100 mg/-300 mg sollte in 
Tagesdosen bis zu 300 mg ASS im ersten 
und zweiten Trimenon nur nach strenger 
Indikationsstellung verordnet werden.
3. Trimenon
Die Einnahme einer Tagesdosis von bis zu 
150 mg ASS im dritten Trimenon sollte 
ebenfalls nur bei zwingender Indikation er-
folgen. Eine Einnahme von Aspirin protect 
100 mg/-300 mg in Tagesdosen oberhalb 
von 150 mg ASS ist im letzten Trimenon 
kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Stillzeit
Der Wirkstoff Acetylsalicylsäure und seine 
Abbauprodukte gehen in geringen Mengen 
in die Muttermilch über. Da nachteilige Fol-
gen für den Säugling bisher nicht bekannt 
geworden sind, wird bei Anwendung einer 
Tagesdosis von bis zu 150 mg eine Unter-
brechung des Stillens in der Regel nicht er-
forderlich sein. Bei Einnahmen höherer Do-
sen (über 150 mg Tagesdosis) sollte abge-
stillt werden.
 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs-
tüchtigkeit und die Fähigkeit zum  
Bedienen von Maschinen
Acetylsalicylsäure hat keinen Einfluss auf 
die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit 
zum Bedienen von Maschinen.
 4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen 
werden folgende Häufigkeiten zugrunde ge-
legt:
Sehr häufig: 
≥ 1/10
Häufig:  
≥ 1/100, < 1/10
Gelegentlich: ≥ 1/1.000, < 1/100
Selten: 
≥ 1/10.000, < 1/1.000
Sehr selten: 
< 1/10.000
Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage 
der verfügbaren Daten 
nicht abschätzbar
Erkrankungen des Blutes und des Lymph-
systems:
Selten bis sehr selten sind auch schwer-
wiegende Blutungen wie z. B. cerebrale Blu-
tungen, besonders bei Patienten mit nicht 
eingestelltem Bluthochdruck und/oder gleich-
zeitiger Behandlung mit Antikoagulantien 
berichtet worden, die in Einzelfällen mög-
licherweise lebensbedrohlich sein können.
Hämolyse und hämolytische Anämie wurden 
bei Patienten mit schwerem Glukose-6-
Phosphat-Dehydrogenasemangel berichtet.
Blutungen wie z. B. Nasenbluten, Zahn-
fleischbluten, Hautblutungen oder Blutungen 
des Urogenitaltraktes mit einer möglichen 
Verlängerung der Blutungszeit (siehe Ab-
schnitt 4.4). Diese Wirkung kann über 4 bis 
8 Tage nach der Einnahme anhalten.
Erkrankungen des Immunsystems:
Selten: 
 – Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut, 
des Respirationstrakts, des Gastrointes-
tinaltrakts und des kardiovaskulären 
Systems, vor allem bei Asthmatikern. 
Symptome können sein: Blutdruckabfall, 
Anfälle von Atemnot, Rhinitis, verstopfte 
Nase, anaphylaktischer Schock oder 
Quincke-Ödem.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Sehr selten: 
 – Hypoglykämie. 
 – Acetylsalicylsäure vermindert in niedriger 
Dosierung die Harnsäureausscheidung. 
Bei hierfür gefährdeten Patienten kann dies 
unter Umständen einen Gichtanfall aus-
lösen.
Erkrankungen des Nervensystems:
Kopfschmerzen, Schwindel, gestörtes Hör-
vermögen, Ohrensausen (Tinnitus) und men-
tale Verwirrung können Anzeichen einer 
Überdosierung sein (siehe Abschnitt 4.9).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Häufig:
 – Gastrointestinale Beschwerden wie Sod-
brennen, Übelkeit, Erbrechen, Bauch-
schmerzen und Durchfälle. 
 – Geringfügige Blutverluste aus dem Gas-
trointestinaltrakt (Mikroblutungen).
Gelegentlich: 
 – Gastrointestinale Ulzera, die sehr selten 
zur Perforation führen können.
 – Gastrointestinale Blutungen. 
 
Nach längerer Anwendung von Aspirin 
protect 100 mg/-300 mg kann eine Eisen-
mangelanämie durch verborgene Blutver-
luste aus dem Gastrointestinaltrakt auf-
treten. 
 – Gastrointestinale Entzündungen.
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3
Bei Auftreten von schwarzem Stuhl oder 
blutigem Erbrechen (Zeichen einer schweren 
Magenblutung) ist sofort der Arzt zu be-
nachrichtigen.
Leber- und Gallenerkrankungen:
Sehr selten: 
 – Erhöhungen der Leberwerte.
Erkrankungen der Haut und des Unter-
hautzellgewebes:
Gelegentlich: 
 – Hautreaktionen (sehr selten bis hin zu 
Erythema exsudativum multiforme).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
Sehr selten:
 – Nierenfunktionsstörungen und akutes 
Nierenversagen wurden berichtet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwir-
kungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-
kungen nach der Zulassung ist von großer 
Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier-
liche Überwachung des Nutzen-Risiko 
Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige 
von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, 
jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung 
über das
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http//www.bfarm.de
anzuzeigen.
 4.9 Überdosierung
Unterschieden werden die chronische Über-
dosierung von Acetylsalicylsäure mit über-
wiegend zentralnervösen Störungen wie 
Benommenheit, Schwindel, Verwirrtheit oder 
Übelkeit („Salicylismus“) und die akute Into-
xikation.
Im Vordergrund einer akuten Acetylsalicyl-
säure-Vergiftung steht eine schwere Stö-
rung des Säure-Basen-Gleichgewichtes. 
Bereits im therapeutischen Dosisbereich 
kommt es zu einer respiratorischen Alkalose 
infolge gesteigerter Atmung. Sie wird durch 
eine erhöhte renale Ausscheidung von Hy-
drogencarbonat kompensiert, so dass der 
pH-Wert des Blutes normal ist. Bei toxi-
schen Dosen reicht diese Kompensation 
nicht mehr aus und der pH-Wert sowie die 
Hydrogencarbonatkonzentration im Blut sin-
ken ab. Der PCO2-Wert des Plasmas kann 
zeitweilig normal sein. Es liegt scheinbar 
das Bild einer metabolischen Azidose vor. 
Tatsächlich aber handelt es sich um eine 
Kombination von respiratorischer und meta-
bolischer Azidose. Die Ursachen hierfür sind: 
Einschränkung der Atmung durch toxische 
Dosen, Anhäufung von Säure, zum Teil 
durch verminderte renale Ausscheidung 
(Schwefel- und Phosphorsäure sowie Sali-
cylsäure, Milch säure, Acetessigsäure u. a.) 
infolge einer Störung des Kohlenhydrat-
Stoffwechsels. Hierzu tritt eine Störung des 
Elektrolythaushaltes auf. Es kommt zu grö-
ßeren Kaliumver lusten.
Symptome der akuten Intoxikation
Die Symptome bei leichteren Graden einer 
akuten Vergiftung (200 – 400 μg/ml):
Neben Störungen des Säure-Basen-Gleich-
gewichtes, des Elektrolythaushaltes (z. B. 
Kaliumverluste), Hypoglykämie, Hautaus-
schlägen sowie gastrointestinalen Blutun-
gen werden Hyperventilation, Ohrensausen, 
Übelkeit, Erbrechen, Beeinträchtigung von 
Sehen und Hören, Kopfschmerzen, Schwin-
del, Verwirrtheitszustände beobachtet.
Bei schweren Vergiftungen (über 400 μg/ml) 
können Delirien, Tremor, Atemnot, Schweiß-
ausbrüche, Exsikkose, Hyperthermie und 
Koma auftreten.
Bei Intoxikationen mit letalem Ausgang tritt 
der Tod in der Regel durch Versagen der 
Atemfunktion ein.
Therapie der Intoxikation
Die Therapiemöglichkeiten zur Behandlung 
einer Acetylsalicylsäureintoxikation richten 
sich nach Ausmaß, Stadium und klinischen 
Symptomen der Intoxikation. Sie entspre-
chen den üblichen Maßnahmen zur Vermin-
derung der Resorption des Wirkstoffs, 
Kontrolle des Wasser- und Elektrolythaus-
haltes sowie der gestörten Temperaturre-
gulation und Atmung.
Im Vordergrund stehen Maßnahmen, die 
der Beschleunigung der Ausscheidung und 
der Normalisierung des Säure-Basen- und 
Elektrolythaushaltes dienen. Neben Infu-
sionslösungen mit Natriumhydrogencarbo-
nat und Kaliumchlorid werden auch Diuretika 
verabreicht. Die Reaktion des Harns soll 
basisch sein, damit der Ionisationsgrad der 
Salicylate zu- und damit die Rückdiffusions-
rate in den Tubuli abnimmt.
Eine Kontrolle der Blut-Werte (pH, PCO2, 
Hydrogencarbonat, Kalium u. a.) ist sehr zu 
empfehlen. In schweren Fällen kann eine 
Hämodialyse notwendig sein.
 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN-
SCHAFTEN
 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Anti-
thrombotische Mittel, Thrombozytenaggre-
gationshemmer, Acetylsalicylsäure
ATC-Code: B01AC06
Acetylsalicylsäure hat eine irreversible throm-
bozytenaggregationshemmende Wirkung. 
Diese Wirkung auf die Thrombozyten wird 
über eine Acetylierung der Cyclooxygenase 
erreicht. Dadurch wird irreversibel die Bildung 
von Thromboxan A2 (einem die Thrombo-
zytenaggregation fördernden und vasokon-
stringierend wirkenden Prostaglandin) in den 
Thrombozyten gehemmt. Dieser Effekt ist 
dauerhaft und hält gewöhnlich für die
gesamte achttägige Lebensdauer eines 
Thrombozyten an.
Paradoxerweise hemmt die Acetylsalicyl-
säure auch die Bildung von Prostacyclin 
(einem thrombozytenaggregationshemmen-
den aber vasodilatorisch wirksamen Pro-
staglandin) in den Endothelzellen der Ge-
fäßwände. Dieser Effekt ist vorübergehend.
Sobald die Acetylsalicylsäure aus dem Blut 
ausgewaschen ist, produzieren die kernhal-
tigen Endothelzellen wieder Prostacyclin.
Infolge dessen bewirkt Acetylsalicylsäure 
bei einmal täglicher Gabe in niedriger Do-
sierung (< 300 mg /Tag) eine Blockade von 
Thromboxan A2 in den Thrombozyten ohne 
ausgeprägte Beeinträchtigung der Prosta-
cyclinbildung.
Acetylsalicylsäure gehört außerdem zur 
Gruppe der säurebildenden nichtsteroidalen 
Antiphlogistika mit analgetischen, antipyre-
tischen und antiphlogistischen Eigenschaf-
ten. Ihr Wirkungsmechanismus beruht auf 
der irreversiblen Hemmung von Cyclooxy-
genase-Enzymen, die an der Prostaglan-
dinsynthese beteiligt sind. 
Acetylsalicylsäure w ird in höheren oralen 
Dosierungen zur Behandlung von leichten 
bis mäßig starken Schmerzen, bei erhöhter 
Temperatur und zur Behandlung akuter 
und chronisch entzündlicher Erkrankungen 
(z. B. rheumatoide Arthritis) angewendet.
Experimentelle Daten deuten darauf hin, 
dass Ibuprofen bei gleichzeitiger Anwendung 
mit Acetylsalicylsäure die Wirkung von nied-
rig dosierter Acetylsalicylsäure auf die Blut-
plättchenaggregation hemmen kann. In einer 
Studie, in der 400 mg Ibuprofen als Einzel-
dosis 8 Stunden vor bzw. 30 Minuten nach 
der Gabe eines schnell freisetzenden Ace-
tylsalicylsäure-Präparats (81 mg) eingenom-
men wurde, kam es zu einer verminderten 
Wirkung von Acetylsalicylsäure auf die Bil-
dung von Thromboxan bzw. die Blutplätt-
chenaggregation. Jedoch lassen sich wegen 
der begrenzten Datenlage sowie der Unsi-
cherheiten bei einer Extrapolation von ex 
vivo Daten auf die klinische Situation keine 
sicheren Schlussfolgerungen bezüglich der 
regelmäßigen Anwendung von Ibuprofen 
treffen. Bei gelegentlicher Anwendung von 
Ibuprofen ist eine klinisch relevante Wechsel-
wirkung nicht wahrscheinlich.
 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Acetylsalicylsäure wird vor, während und 
nach der Resorption in ihren aktiven Haupt-
metaboliten Salicylsäure umgewandelt. Die 
Metaboliten werden überwiegend über die 
Niere ausgeschieden.
Hauptmetaboliten der Acetylsalicylsäure 
sind neben der Salicylsäure das Glycinkon-
jugat der Salicylsäure (Salicylursäure), das 
Ether- und das Esterglukuronid der Salicyl-
säure (Salicylphenolglukuronid und Salicy-
lacetylglukuronid) sowie die durch Oxidation 
von Salicylsäure entstehende Gentisinsäure 
und deren Glycinkonjugat. 
Die Resorption nach oraler Gabe von Ace-
tylsalicylsäure erfolgt, abhängig von der 
galenischen Formulierung, schnell und voll-
ständig. Der Acetylrest der Acetylsalicyl-
säure wird teilweise bereits während der 
Passage durch die Mukosa des Gastroin-
testinaltraktes hydrolytisch gespalten.
Maximale Plasmaspiegel werden nach 
10 – 20 min (Acetylsalicylsäure) bzw. 0,3 – 2 h 
(Gesamtsalicylat) erreicht.
Die Eliminationskinetik von Salicylsäure ist 
in starkem Maße von der Dosis abhängig, 
da die Metabolisierung von Salicylsäure ka-
pazitätslimitiert ist (fluktuelle Eliminations-
halbwertszeit zwischen 2 und 30 h).
Die Eliminationshalbwertszeit von Acetyl-
salicylsäure beträgt nur einige Minuten, die 
Eliminationshalbwertszeit der Salicylsäure 
beträgt nach Einnahme einer Dosis von 
0,5 g 
Acetylsalicylsäure 2 h, nach Applikation von 
1 g 4 h, nach Einnahme einer Einzeldosis 
von 5 g verlängert sie sich auf 20 h.
Die Plasmaeiweißbindung beim Menschen 
ist konzentrationsabhängig; Werte von 49 % 
bis über 70 % (Acetylsalicylsäure) bzw. 66 % 
bis 98 % (Salicylsäure) wurden gefunden.
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Zentrale Anforderung an:
Rote Liste Service GmbH 
Fachinfo-Service 
Mainzer Landstraße 55
60329 Frankfurt 
 
001915-27444
Fachinformation
Aspirin® protect 100 mg/- 300 mg
4
Im Liquor und in der Synovialflüssigkeit ist 
Salicylsäure nach Einnahme von Acetylsali-
cylsäure nachweisbar.
Salicylsäure ist placentagängig und geht in 
die Muttermilch über.
 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Das präklinische Sicherheitsprofil von Ace-
tylsalicylsäure ist gut dokumentiert. Salicylate 
haben in tierexperimentellen Untersuchungen 
Nierenschädigungen und gastrointestinale 
Ulzera hervorgerufen. Acetylsalicylsäure wur-
de angemessen auf Mutagenität und Kan-
zerogenität untersucht; es wurden keine 
relevanten Hinweise auf mutagenes oder 
karzinogenes Potenzial festgestellt.
Salicylate haben bei einer Reihe von Tier-
spezies teratogene Wirkungen gezeigt. Es 
wurden Implantationsstörungen, embryo-
toxische- und fetotoxische Wirkungen sowie 
Störungen der Lernfähigkeit der Jungtiere 
nach pränataler Exposition angegeben.
 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
 6.1 Liste der sonstige Bestandteile
Maisstärke
Cellulosepulver
Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer 
1 : 1-Dispersion 30 %
Polysorbat 80
Natriumdodecylsulfat
Talkum
Triethylcitrat
 6.2 Inkompatibilitäten
keine
 6.3 Dauer der Haltbarkeit
Aspirin protect 100 mg: 
5 Jahre
Aspirin protect 300 mg: 
5 Jahre
 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern!
 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Aspirin protect 100 mg
PP-Aluminium-Blister:
Packung mit 42 magensaftresistenten Ta-
bletten
Packung mit 98 magensaftresistenten Ta-
bletten
Klinikpackung mit 240 (10 × 24) magen-
saftresistenten Tabletten
Aspirin protect 300 mg
PP-Aluminium-Blister:
Packungen mit 42 magensaftresistenten 
Tabletten
Packungen mit 98 magensaftresistenten 
Tabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Pa-
ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.
 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
 7. INHABER DER ZULASSUNG
Bayer Vital GmbH
51368 Leverkusen
Deutschland
 8. ZULASSUNGSNUMMERN
Aspirin protect 100 mg
16854.01.01/30828.01.01/33171.00.00
Aspirin protect 300 mg
16854.00.01/30828.00.01/33171.01.00
 9. DATUM DER ERTEILUNG DER
ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG
DER ZULASSUNG
Aspirin protect 100 mg
16854.01.01: 28.12.1993/30.03.2009
30828.01.01: 28.12.1993/18.11.2013
33171.00.00: 09.10.1995/19.08.2013
Aspirin protect 300 mg
16854.00.01: 28.12.1993/12.09.2007
30828.00.01: 28.12.1993/25.07.2007
33171.01.00: 09.10.1995/18.11.2013
 10. STAND DER INFORMATION
März 2017
 11. VERKAUFSABGRENZUNG
Apothekenpflichtig
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Januar 2018 335666 
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Plavix® 75 mg Filmtabletten
 
Plavix® 300 mg Filmtabletten
 
1
 1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL
Plavix 75 mg Filmtabletten 
Plavix 300 mg Filmtabletten
 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE  
ZUSAMMENSETZUNG
Plavix 75 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 75 mg Clopidogrel 
(als Hydrogensulfat).
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wir-
kung:
Jede Filmtablette enthält 3 mg Lactose und 
3,3 mg hydriertes Rizinusöl.
Plavix 300 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 300 mg Clopido-
grel (als Hydrogensulfat).
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wir-
kung:
Jede Filmtablette enthält 12 mg Lactose und 
13,2 mg hydriertes Rizinusöl.
Vollständige Auflistung der sonstigen Be-
standteile siehe Abschnitt 6.1.
 3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
Plavix 75 mg Filmtabletten
Rosafarben, rund, bikonvex, mit Prägung 
„75“ auf der einen Seite und „1171“ auf der 
anderen Seite.
Plavix 300 mg Filmtabletten
Rosafarben, länglich, mit Prägung „300“ 
auf der einen Seite und „1332“ auf der an-
deren Seite.
 4. KLINISCHE ANGABEN
 4.1 Anwendungsgebiete
Sekundärprävention atherothrombotischer 
Ereignisse
Clopidogrel ist indiziert bei:
 • erwachsenen Patienten mit Herzinfarkt 
(wenige Tage bis weniger als 35 Tage 
zurückliegend), 
mit 
ischämischem 
Schlaganfall (7 Tage bis weniger als 
6 Monate zurückliegend) oder mit nach-
gewiesener peripherer arterieller Ver-
schlusskrankheit,
 • erwachsenen Patienten mit akutem Ko- 
ronarsyndrom:
 – akutes Koronarsyndrom ohne ST- 
Strecken-Hebung (instabile Angina 
Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokard-
infarkt), einschließlich Patienten, de-
nen bei einer perkutanen Koronarin-
tervention ein Stent implantiert wurde, 
in Kombination mit Acetylsalicylsäure 
(ASS),
 – akuter Myokardinfarkt mit ST-Stre-
cken-Hebung, in Kombination mit 
ASS bei medizinisch behandelten Pa-
tienten, für die eine thrombolytische 
Therapie infrage kommt.
Prävention atherothrombotischer und throm-
boembolischer Ereignisse bei Vorhofflimmern
Bei erwachsenen Patienten mit Vorhofflim-
mern, bei denen wenigstens ein Risikofaktor 
für vaskuläre Ereignisse vorliegt, die keine 
Vitamin-K-Antagonisten-(VKA-)Therapie er-
halten können und die ein geringes Blu-
tungsrisiko aufweisen, ist Clopidogrel in 
Kombination mit ASS angezeigt zur Pro-
phylaxe atherothrombotischer und throm-
boembolischer Ereignisse, einschließlich 
Schlaganfall.
Weitere Informationen sind im Abschnitt 5.1 
enthalten.
 4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
 • Erwachsene und ältere Patienten
Plavix 75 mg Filmtabletten
Es werden einmal täglich 75 mg Clopidogrel 
gegeben.
Plavix 300 mg Filmtabletten
Diese 300 mg-Clopidogrel-Tablette ist als 
Aufsättigungsdosis vorgesehen.
Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom:
 – Akutes Koronarsyndrom ohne ST-Stre-
cken-Hebung (instabile Angina Pectoris 
oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt): Die 
Clopidogrel-Therapie sollte mit einer ein-
maligen Aufsättigungsdosis von 300 mg 
(Loading dose) begonnen werden und 
dann langfristig mit 75 mg einmal täglich 
fortgesetzt werden (in Kombination mit 
täglich 75 – 325 mg Acetylsalicylsäure 
[ASS]). Da höhere ASS-Dosierungen 
mit einem erhöhten Blutungsrisiko asso-
ziiert waren, wird eine ASS-Dosis bis 
höchstens 100 mg empfohlen. Die opti-
male Behandlungsdauer ist nicht formal 
festgeschrieben. Klinische Studiendaten 
belegen eine Anwendung bis zu 12 Mo-
naten, und der maximale Nutzen wurde 
nach 3 Monaten gesehen (siehe Ab-
schnitt 5.1).
 – Akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-
Hebung: Clopidogrel sollte einmal täglich 
in einer Dosis von 75 mg nach einer ein-
maligen Aufsättigungsdosis von 300 mg 
in Kombination mit ASS sowie mit oder 
ohne Thrombolytika gegeben werden. 
Die Therapie bei Patienten über 75 Jahre 
sollte ohne Aufsättigungsdosis begin-
nen.
Die Kombinationstherapie sollte so früh 
wie möglich nach Auftreten der Sympto-
me initiiert und für mindestens vier Wo-
chen fortgesetzt werden. Der Nutzen der 
Kombination von Clopidogrel mit ASS 
über vier Wochen hinaus wurde nicht 
untersucht (siehe Abschnitt 5.1).
Bei Patienten mit Vorhofflimmern sollte Clo-
pidogrel einmal täglich in einer Dosis von 
75 mg gegeben werden. ASS (75 – 100 mg 
täglich) sollte in Kombination mit Clopidogrel 
begonnen und weitergeführt werden (siehe 
Abschnitt 5.1).
Wenn eine Dosis vergessen wurde:
 – Innerhalb von 12 Stunden nach der re-
gulär geplanten Zeit: Patienten sollten die 
Dosis sofort einnehmen und die nächste 
Dosis dann wieder zur regulär geplanten 
Zeit.
 – Nach mehr als 12 Stunden: Patienten 
sollten die Dosis zum regulär vorgesehe-
nen nächsten Einnahmezeitpunkt ein-
nehmen und nicht die Dosis verdoppeln.
 • Kinder und Jugendliche
Clopidogrel darf bei Kindern nicht angewen-
det werden, da Bedenken zur Wirksamkeit 
vorliegen (siehe Abschnitt 5.1).
 • Eingeschränkte Nierenfunktion
Die therapeutische Erfahrung bei Patienten 
mit eingeschränkter Nierenfunktion ist be-
grenzt (siehe Abschnitt 4.4).
 • Eingeschränkte Leberfunktion
Die therapeutische Erfahrung bei Patienten 
mit mäßiger Leberfunktionsstörung, die eine 
hämorrhagische Diathese aufweisen kön-
nen, ist begrenzt (siehe Abschnitt 4.4).
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Es kann unabhängig von den Mahlzeiten 
eingenommen werden.
 4.3 Gegenanzeigen
 • Überempfindlichkeit gegen den in Ab-
schnitt 2 genannten Wirkstoff oder einen 
der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen 
Bestandteile,
 • schwere Leberfunktionsstörungen,
 • akute pathologische Blutung, wie bei 
Magen-Darm-Geschwüren 
oder 
intra-
kraniellen Blutungen.
 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- 
sichtsmaßnahmen für die Anwendung
Blutungen und hämatologische Störungen
Wegen des Risikos für Blutungen und hä-
matologische Nebenwirkungen sollte sofort 
eine Bestimmung des Blutbildes und/oder 
ein anderes geeignetes Testverfahren erwo-
gen werden, wenn während der Behandlung 
der klinische Verdacht auf eine Blutung ent-
steht (siehe Abschnitt 4.8). Wie auch andere 
thrombozytenaggregationshemmende Arz-
neimittel sollte Clopidogrel mit Vorsicht bei 
Patienten angewendet werden, die wegen 
eines Traumas, eines operativen Eingriffs 
oder anderer Erkrankungen ein erhöhtes 
Blutungsrisiko haben, sowie bei Patienten, 
die ASS, Heparin, Glykoprotein-IIb/IIIa-Ant-
agonisten oder nicht steroidale antiinflam-
matorische Arzneimittel (NSAR), einschließ-
lich COX-2-Inhibitoren, oder selektive Sero-
tonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) oder 
andere mit einem Blutungsrisiko assoziierte 
Arzneimittel wie Pentoxifyllin erhalten (siehe 
Abschnitt 4.5). Diese Patienten sollten hin-
sichtlich jeglicher Blutungszeichen ein-
schließlich okkulter Blutungen sorgfältig 
überwacht werden, besonders während 
der ersten Behandlungswochen und/oder 
nach invasiver kardialer Intervention oder 
Operation. Die gleichzeitige Anwendung 
von Clopidogrel mit oralen An tikoagulanzien 
wird nicht empfohlen, da Blutungen ver-
stärkt werden können (siehe Abschnitt 4.5).
Wenn bei einem Patienten eine elektive 
Operation vorgesehen ist und ein throm-
bozytenaggregationshemmender Effekt vo-
rübergehend unerwünscht ist, sollte Clopi-
dogrel 7 Tage vor der Operation abgesetzt 
werden. Die Patienten sollten dem Arzt oder 
Zahnarzt mitteilen, dass sie Clopidogrel ein-
nehmen, wenn ein operativer Eingriff geplant 
ist oder ein neues Arzneimittel genommen 
werden soll. Clopidogrel verlängert die Blu-
tungszeit und sollte bei Patienten mit zu 
Blutungen neigenden Läsionen (besonders 
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Plavix® 300 mg Filmtabletten
2
gastrointestinal und intraokulär) mit Vorsicht 
angewandt werden.
Die Patienten sind zu informieren, dass es 
bei Einnahme von Clopidogrel (allein oder in 
Kombination mit ASS) länger als sonst dau-
ern könnte, bis eine Blutung zum Stillstand 
kommt, und dass sie dem Arzt jede unge-
wöhnliche Blutung (Lokalisation oder Dauer) 
melden sollten.
Thrombotisch-thrombozytopenische Pur-
pura (TTP)
Nach der Einnahme von Clopidogrel wurde 
sehr selten eine thrombotisch-thrombozyto-
penische Purpura (TTP) beobachtet und dies 
manchmal bereits nach kurzer Einnahme-
dauer. Die TTP ist gekennzeichnet durch 
Thrombozytopenie 
und 
mikroangio-
pathische hämolytische Anämie in Ver-
bindung mit neurologischen Symptomen, 
Nierenfunktionsstörungen oder Fieber. Eine 
TTP ist potenziell lebensbedrohlich und er-
fordert eine sofortige Behandlung ein-
schließlich Plasmapherese. 
Erworbene Hämophilie
Es wurde von erworbener Hämophilie nach 
der Einnahme von Clopidogrel berichtet. Im 
Falle einer bestätigten isolierten Verlänge-
rung der aktivierten partiellen Thromboplas-
tinzeit (aPTT) mit oder ohne Blutungen sollte 
eine erworbene Hämophilie in Betracht ge-
zogen werden. Patienten mit der bestätigten 
Diagnose einer erworbenen Hämophilie 
müssen von einem Spezialisten versorgt 
und behandelt werden und Clopidogrel 
muss abgesetzt werden.
Vor kurzem aufgetretener Schlaganfall
Nach akutem ischämischem Schlaganfall 
(weniger als 7 Tage zurückliegend) kann 
Clopidogrel nicht empfohlen werden, da 
hierfür keine Daten vorliegen.
Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)
Pharmakogenetik: Bei Patienten, die lang-
same CYP2C19-Metabolisierer sind, wird 
bei empfohlener Clopidogrel-Dosierung we-
niger aktiver Metabolit von Clopidogrel ge-
bildet, was einen verminderten Effekt auf die 
Thrombozytenfunktion zur Folge hat. Es sind 
Tests verfügbar, mit denen der CYP2C19- 
Genotyp des Patienten bestimmt werden 
kann.
Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu 
seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt 
wird, ist zu erwarten, dass der Gebrauch von 
Arzneimitteln, die die Aktivität dieses En-
zyms hemmen, zu einem erniedrigten Spie-
gel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel 
führt. Die klinische Relevanz dieser Wechsel-
wirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmaßnah-
me sollte vom gleichzeitigen Gebrauch star-
ker oder mäßig starker CYP2C19-Inhibitoren 
abgeraten werden (siehe Abschnitt 4.5 bez. 
einer Liste von CYP2C19-Inhibitoren, siehe 
auch Abschnitt 5.2).
CYP2C8-Substrate
Vorsicht ist geboten bei Patienten, die 
gleichzeitig mit Clopidogrel und Substraten 
von CYP2C8 behandelt werden (siehe Ab-
schnitt 4.5).
Kreuzreaktionen unter Thienopyridinen
Patienten sollten auf eine Überempfindlich-
keit gegen Thienopyridine (wie z. B. Clo-
pidogrel, Ticlopidin, Prasugrel) in der Vor-
geschichte untersucht werden, da Kreuz-
reaktionen unter Thienopyridinen berichtet 
worden sind (siehe Abschnitt 4.8). Thienopy-
ridine können schwache bis schwere aller-
gische Reaktionen, wie z. B. Hautaus-
schlag, Angioödem, oder hämatologische 
Kreuz reaktionen, wie z. B. Thrombozyto-
penie und Neutropenie, verursachen. Bei 
Patienten, die bereits eine allergische Reak-
tion und/oder eine hämatologische Reak-
tion gegen ein anderes Thienopyridin ge-
zeigt haben, kann ein erhöhtes Risiko für 
die Entwicklung der gleichen oder einer 
anderen Reaktion bestehen. Eine Überwa-
chung von Patienten mit bekannter Allergie 
gegen Thienopyridine auf Zeichen einer 
Überempfindlichkeit wird angeraten.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Es liegen bisher nur begrenzte therapeuti-
sche Erfahrungen mit Clopidogrel bei Pa-
tienten mit Nierenfunktionsstörungen vor. 
Daher ist Clopidogrel bei diesen Patien-
ten mit Vorsicht anzuwenden (siehe Ab-
schnitt 4.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Es liegen bisher nur begrenzte Erfahrungen 
mit Clopidogrel bei Patienten mit mäßigen 
Leberfunktionsstörungen und damit mög-
licherweise verbundener hämorrhagischer 
Diathese vor. Daher ist Clopidogrel bei die-
sen Patienten mit Vorsicht anzuwenden (sie-
he Abschnitt 4.2).
Sonstige Bestandteile
Plavix enthält Lactose. Patienten mit der 
seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, 
Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-
Malabsorption sollten dieses Arzneimittel 
nicht einnehmen.
Dieses Arzneimittel enthält hydriertes Rizi-
nusöl, welches Magenverstimmung und 
Durchfall hervorrufen kann.
 4.5 Wechselwirkungen mit anderen  
Arzneimitteln und sonstige  
Wechselwirkungen
Arzneimittel mit assoziiertem Blutungsrisiko: 
Es besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko auf-
grund des möglichen additiven Effekts. Die 
gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln 
mit assoziiertem Blutungsrisiko sollte mit 
Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).
Orale Antikoagulanzien: Die gleichzeitige 
Anwendung von Clopidogrel und oralen 
Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da 
Blutungen verstärkt werden können (siehe 
Abschnitt 4.4).
Obwohl die Anwendung von Clopidogrel 
75 mg/Tag weder die Pharmakokinetik von 
S-Warfarin noch die „International Norma-
lized Ratio“ (INR) bei Patienten, die eine 
Warfarin-Langzeittherapie erhalten, verän-
dert, erhöht die gleichzeitige Anwendung 
von Clopidogrel mit Warfarin das Blutungs-
risiko aufgrund unabhängiger Auswirkungen 
auf die Hämostase.
Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren: Clopidogrel 
sollte mit Vorsicht bei Patienten angewen-
det werden, die gleichzeitig mit Glykopro-
tein-IIb/IIIa-Inhibitoren 
behandelt 
werden 
(siehe Abschnitt 4.4).
Acetylsalicylsäure (ASS): ASS hatte keinen 
Einfluss auf die Clopidogrel-vermittelte 
Hemmung der ADP-induzierten Thrombo-
zytenaggregation. Clopidogrel führte dage-
gen zu einer Potenzierung der Wirkung von 
ASS auf die kollageninduzierte Thrombozy-
tenaggregation. Die gleichzeitige Gabe von 
zweimal täglich 500 mg ASS für einen Tag 
führte zu keiner signifikanten Zunahme der 
Clopidogrel-bedingten Verlängerung der 
Blutungszeit. Eine pharmakodynamische 
Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und 
Acetylsalicylsäure, die zu einem erhöhten 
Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb 
sollte eine Kombinationstherapie nur mit 
Vorsicht durchgeführt werden (siehe Ab-
schnitt 4.4). Allerdings sind Clopidogrel 
und ASS gemeinsam bis zu einem Jahr 
lang gegeben worden (siehe Abschnitt 5.1).
Heparin: In einer klinischen Studie mit ge-
sunden Probanden war es unter Clopidogrel 
weder notwendig, die Heparin-Dosierung 
anzupassen, noch veränderte Clopidogrel 
den Einfluss von Heparin auf die Blutgerin-
nung. Die gleichzeitige Gabe von Heparin 
hatte keine Wirkung auf die Clopidogrel-
induzierte Hemmung der Thrombozyten-
aggregation. Eine pharmakodynamische 
Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und 
Heparin, die zu einem erhöhten Blutungsri-
siko führt, ist möglich. Deshalb sollte eine 
Kombinationstherapie nur mit Vorsicht 
durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Thrombolytika: Die Unbedenklichkeit einer 
gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel, direk-
ten oder indirekten Thrombolytika (fibrin-
oder nicht fibrinspezifisch) und Heparinen 
wurde bei Patienten mit akutem Herzinfarkt 
untersucht. Die Inzidenz von klinisch relevan-
ten Blutungen entsprach derjenigen bei 
gleichzeitiger Gabe von thrombolytischen 
Substanzen und Heparin zusammen mit 
ASS (siehe Abschnitt 4.8).
NSAR: In einer klinischen Studie mit Pro-
banden führte die gleichzeitige Gabe von 
Clopidogrel und Naproxen zu einem ver-
mehrten okkulten gastrointestinalen Blutver-
lust. Aufgrund des Fehlens von Interaktions-
studien mit anderen NSAR ist jedoch derzeit 
nicht bekannt, ob bei allen NSAR ein erhöh-
tes Risiko für gastrointestinale Blutungen 
besteht. Demnach sollte die gleichzeitige 
Gabe von NSAR, einschließlich COX-2-Inhi-
bitoren, und Clopidogrel mit Vorsicht erfol-
gen (siehe Abschnitt 4.4).
SSRI: Da SSRI die Aktivierung der Throm-
bozyten beeinflussen und das Blutungsrisiko 
erhöhen, sollte die gleichzeitige Gabe von 
SSRI mit Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen.
Andere gleichzeitige Therapie: Da Clopido-
grel teilweise durch CYP2C19 zu seinem 
aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist 
zu erwarten, dass der Gebrauch von Arznei-
mitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hem-
men, zu einem erniedrigten Spiegel des 
aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. 
Die klinische Relevanz dieser Wechselwir-
kung ist ungewiss. Als Vorsichtsmaßnahme 
sollte vom gleichzeitigen Gebrauch starker 
oder mäßig starker CYP2C19-Inhibitoren 
abgeraten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 
5.2).
Zu den Arzneimitteln, die starke oder mäßig 
starke CYP2C19-Inhibitoren darstellen, ge-
hören z. B. Omeprazol und Esomeprazol, 
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Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Vori-
conazol, Fluconazol, Ticlopidin, Carbama-
zepin und Efavirenz.
Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI):
Die Anwendung von einmal täglich 80 mg 
Omeprazol entweder gleichzeitig mit Clopi-
dogrel oder im Abstand von 12 Stunden 
verminderte die Exposition gegenüber 
dem aktiven Metaboliten um 45 % (Aufsätti-
gungsdosis) und 40 % (Erhaltungsdosis). 
Die Abnahme war verbunden mit einer Re-
duktion der Hemmung der Thrombozyten-
aggregation um 39 % (Aufsättigungsdosis) 
und 21 % (Erhaltungsdosis). Esomeprazol 
hat vermutlich eine ähnliche Wechselwir-
kung mit Clopidogrel.
In Beobachtungsstudien und klinischen 
Prüfungen wurden widersprüchliche Daten 
zu den klinischen Auswirkungen dieser 
pharmakokinetischen (PK)/pharmakodyna-
mischen (PD) Wechselwirkung, wie schwere 
kardiovaskuläre Ereignisse, berichtet. Als 
Vorsichtsmaßnahme sollte von der gleich-
zeitigen Anwendung von Omeprazol oder 
Esomeprazol abgeraten werden (siehe Ab-
schnitt 4.4).
Eine weniger ausgeprägte Abnahme der 
Exposition gegenüber dem Metaboliten 
wurde mit Pantoprazol oder Lansoprazol 
beobachtet.
Die Plasmakonzentrationen des aktiven Me-
taboliten waren um 20 % (Aufsättigungsdo-
sis) und 14 % (Erhaltungsdosis) während 
der gleichzeitigen Anwendung von einmal 
täglich 80 mg Pantoprazol reduziert. Dies 
war verbunden mit einer durchschnittlichen 
Abnahme der Hemmung der Thrombozyten-
aggregation um 15 % bzw. 11 %. Diese 
Ergebnisse weisen darauf hin, dass Clopi-
dogrel zusammen mit Pantoprazol ange-
wendet werden kann.
Es gibt keine Erkenntnisse, dass andere 
Arzneimittel, die die Magensäure reduzieren, 
wie H2-Blocker oder Antazida, die thrombo-
zytenaggregationshemmende Wirkung von 
Clopidogrel beeinträchtigen.
Andere Arzneimittel:
Es wurden zahlreiche weitere klinische Stu-
dien mit Clopidogrel und anderen gleich-
zeitig gegebenen Arzneimitteln durchgeführt, 
um mögliche pharmakokinetische und phar-
makodynamische Wechselwirkungen zu un-
tersuchen. Es wurden keine klinisch signifi- 
kanten pharmakodynamischen Wechselwir-
kungen beobachtet, wenn Clopidogrel zu-
sammen mit Atenolol, Nifedipin oder einer 
Kombination aus Atenolol und Nifedipin ge-
geben wurde. Auch eine gleichzeitige Gabe 
von Phenobarbital oder Östrogen hatte kei-
nen signifikanten Einfluss auf die Pharma-
kodynamik von Clopidogrel.
Die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel hatte 
keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 
Digoxin oder Theophyllin. Antazida veränder-
ten die Resorptionsrate von Clopidogrel nicht.
Die Ergebnisse der CAPRIE-Studie zeigen, 
dass Phenytoin und Tolbutamid, die durch 
CYP2C9 verstoffwechselt werden, zusam-
men mit Clopidogrel unbedenklich gegeben 
werden können.
CYP2C8-Substrate: Clopidogrel erhöht 
nachweislich die Repaglinidexposition bei 
Probanden. In-vitro-Studien haben gezeigt, 
dass die gesteigerte Repaglinidexposition 
auf einer Inhibition von CYP2C8 durch den 
glucuronidierten Metaboliten von Clopido-
grel beruht. Aufgrund des Risikos erhöhter 
Plasmakonzentrationen sollte die gleichzei-
tige Anwendung von Clopidogrel und Arz-
neimitteln, die primär über CYP2C8 meta-
bolisiert werden (z. B. Repaglinid, Paclitaxel), 
mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).
Abgesehen von den oben beschriebenen 
Informationen zu spezifischen Arzneimittel-
wechselwirkungen gibt es einige Arzneimit-
tel, die Patienten mit atherothrombotischen 
Erkrankungen häufig gegeben werden, zu 
denen keine Interaktionsstudien mit Clopi-
dogrel durchgeführt worden sind. Allerdings 
haben Patienten, die in klinische Studien mit 
Clopidogrel eingeschlossen wurden, eine 
Vielzahl weiterer Arzneimittel wie Diuretika, 
Betablocker, ACE-Hemmer, Kalziumkanal-
blocker, Cholesterinsenker, Koronar-Vaso-
dilatatoren, Antidiabetika (einschließlich In-
sulin), Antiepileptika und GP-IIb/IIIa-Antago-
nisten erhalten ohne Hinweis auf klinisch 
relevante unerwünschte Interaktionen.
 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und  
Stillzeit
Schwangerschaft
Da keine klinischen Daten über die Einnah-
me von Clopidogrel während der Schwan-
gerschaft vorliegen, ist es als Vorsichtsmaß-
nahme vorzuziehen, Clopidogrel während 
der Schwangerschaft nicht anzuwenden.
Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf 
direkte oder indirekte schädliche Auswirkun-
gen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale 
Entwicklung, Geburt oder postnatale Ent-
wicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Clopidogrel in die 
menschliche Muttermilch übergeht. Tierex-
perimentelle Untersuchungen haben einen 
Übergang von Clopidogrel in die Mutter-
milch gezeigt. Als Vorsichtsmaßnahme soll-
te während der Plavix-Therapie abgestillt 
werden.
Fertilität
In Tierstudien konnte nicht nachgewiesen 
werden, dass Clopidogrel die Fertilität be-
einträchtigt.
 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs-
tüchtigkeit und die Fähigkeit zum  
Bedienen von Maschinen
Clopidogrel hat keinen oder vernachlässig-
baren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit 
und die Fähigkeit zum Bedienen von Ma-
schinen.
 4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit der Anwendung von Clopi-
dogrel wurde im Rahmen klinischer Studien 
an mehr als 44.000 Patienten untersucht. 
Mehr als 12.000 dieser Patienten erhielten 
das Arzneimittel ein Jahr oder länger. In der 
CAPRIE-Studie erwies sich Clopidogrel in 
einer Dosierung von 75 mg/Tag insgesamt 
als vergleichbar mit ASS in einer Dosierung 
von 325 mg/Tag, unabhängig von Alter, Ge-
schlecht und ethnischer Zugehörigkeit. Die 
in den Studien CAPRIE, CURE, CLARITY, 
COMMIT und ACTIVE-A beobachteten kli-
nisch relevanten Nebenwirkungen werden 
nachfolgend diskutiert. Zusätzlich zu den 
Erfahrungen im Rahmen klinischer Studien 
wurden Arzneimittelnebenwirkungen spon-
tan berichtet.
Blutungen sind sowohl in klinischen Studien 
als auch nach der Markteinführung die häu-
figsten berichteten Reaktionen, und zwar 
meistens im ersten Behandlungsmonat.
In der CAPRIE-Studie betrug die Gesamt- 
inzidenz von Blutungen bei Patienten, die 
entweder mit Clopidogrel oder ASS behan-
delt wurden, 9,3 %. Die Häufigkeit schwerer 
Blutungen war in der Clopidogrel-Gruppe 
und in der ASS-Gruppe vergleichbar.
In der CURE-Studie gab es keine zusätz-
lichen schweren Blutungen unter Clopido-
grel plus ASS innerhalb von 7 Tagen nach 
 koronarer Bypassoperation bei Patienten, 
die die antithrombozytäre Therapie mehr 
als 5 Tage vor dem Eingriff beendet hatten. 
Bei Patienten, die die Therapie innerhalb der 
letzten 5 Tage vor der Bypassoperation bei-
behalten hatten, betrug die Blutungsrate 
9,6 % für Clopidogrel plus ASS gegenüber 
6,3 % für Placebo plus ASS.
In der CLARITY-Studie war die Blutungsrate 
unter Clopidogrel plus ASS gegenüber Pla-
cebo plus ASS erhöht. Die Inzidenz schwe-
rer Blutungen war in beiden Gruppen ver-
gleichbar. Dieses Ergebnis war in allen Sub-
gruppen, definiert nach Basischarakteristi-
ka und Art der fibrinolytischen oder 
Heparin-The rapie, konsistent.
In der COMMIT-Studie war die Rate nicht 
zerebraler schwerer Blutungen oder zere-
braler Blutungen niedrig und ähnlich in 
beiden Gruppen.
In der ACTIVE-A-Studie war die Rate schwe-
rer Blutungen in der Clopidogrel + ASS-
Gruppe höher als in der Placebo + ASS-
Gruppe (6,7 % vs. 4,3 %). Schwere Blutun-
gen waren in beiden Gruppen hauptsäch-
lich extrakraniellen Ursprungs (Clopidogrel + 
ASS-Gruppe: 5,3 %; Placebo + ASS- 
Gruppe: 3,5 %), vor allem aus dem Gastro- 
intestinaltrakt (3,5 % vs. 1,8 %).
Es traten deutlich mehr intrakranielle Blutun-
gen in der mit Clopidogrel + ASS behan-
delten Gruppe im Vergleich zu der Place-
bo + ASS-Gruppe auf (1,4 % bzw. 0,8 %). 
Es gab keinen statistisch signifikanten Un-
terschied zwischen den Gruppen in der Rate 
tödlicher Blutungen (Clopidogrel + ASS-
Gruppe: 1,1 %; Placebo + ASS-Gruppe: 
0,7 %) und hämorrhagischer Schlaganfälle 
(0,8 % bzw. 0,6 %).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, die entweder während 
klinischer Studien oder spontan berichtet 
wurden, sind in der Tabelle auf Seite 4 
aufge listet. Ihre Häufigkeit ist definiert unter 
Verwendung der folgenden Einteilung: häu-
fig 
(≥ 1/100 bis 
< 1/10), 
gelegentlich 
(≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 
bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), 
nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der 
verfügbaren Daten nicht abschätzbar). In-
nerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden 
die Nebenwirkungen nach abnehmendem 
Schweregrad angegeben.
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 Systemorganklasse
Häufig
Gelegentlich
Selten
Sehr selten, 
nicht bekannt*
Erkrankungen des Blutes und 
des Lymphsystems
Thrombozytopenie, 
Leukopenie,  
Eosinophilie
Neutropenie, inklusive 
schwerer Neutropenie
thrombotisch-thrombozytopenische 
Purpura (TTP, siehe Abschnitt 4.4), 
aplastische Anämie, Panzytopenie, 
Agranulozytose, schwere Thrombo-
zytopenie, erworbene Hämophilie A, 
Granulozytopenie, Anämie
Herzerkrankungen
Kounis-Syndrom (allergische vaso-
spastische Angina/allergischer  
Myokardinfarkt) im Zusammenhang 
mit einer Überempfindlichkeitsreak-
tion durch Clopidogrel*
Erkrankungen des Immunsystems
Serumkrankheit, anaphylaktische 
Reaktionen, kreuzreaktive Arznei-
mittel-Überempfindlichkeit unter 
Thienopyridinen (wie z. B. Ticlopidin, 
Prasugrel) (siehe Abschnitt 4.4)*
Psychiatrische Erkrankungen
Halluzinationen, Verwirrtheit
Erkrankungen des Nervensystems
intrakranielle Blutungen 
(einige Fälle mit  
tödlichem Ausgang), 
Kopfschmerzen,  
Parästhesien, Schwin-
del/Benommenheit
Geschmacksstörungen, Ageusie
Augenerkrankungen
Augenblutungen (kon-
junktival, okular, retinal)
Erkrankungen des Ohrs und 
des Labyrinths
Vertigo
Gefäßerkrankungen
Hämatome
schwere Blutungen, Blutungen  
operativer Wunden, Vaskulitis,
Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des 
Brustraums und Mediastinums
Epistaxis
Atemwegsblutungen 
(Hämoptyse, Lungenblutungen), 
Bronchospasmen, interstitielle 
Pneumonie, eosinophile
Pneumonie
Erkrankungen des Gastro-
intestinaltrakts
gastrointestinale  
Blutungen, Durchfall, 
Bauchschmerzen,  
Dyspepsie
Ulcus ventriculi 
und  Ulcus duodeni, 
Gastritis, Erbrechen, 
Übelkeit, Verstopfung, 
Flatulenz
retroperitoneale  
Blutungen
gastrointestinale und retroperito-
neale Blutungen mit tödlichem  
Ausgang, Pankreatitis, Kolitis  
(einschließlich ulzeröser und  
lymphozytärer Kolitis), Stomatitis
Leber- und Gallenerkrankungen
akutes Leberversagen, Hepatitis, 
Leberwerte außerhalb der Norm
Erkrankungen der Haut und 
des Unterhautzellgewebes
Bluterguss
Ausschlag, Juckreiz, 
Blutungen der Haut 
(Purpura)
bullöse Dermatitis (toxische epider-
male Nekrolyse, Stevens-Johnson-
Syndrom, Erythema multiforme, 
akut genera lisiertes pustulöses 
Exanthem [AGEP]), Angioödem, 
Arzneimittel-induziertes Hypersen-
sitivitätssyndrom, Arzneimittel-
exanthem mit Eosinophilie und  
systemischen Symptomen (DRESS), 
erythematöses oder exfoliatives 
Exanthem, Urtikaria, Ekzem, 
Lichen planus
Erkrankungen der Geschlechts-
organe und der Brustdrüse
Gynäkomastie
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- 
und Knochenerkrankungen
Blutungen im Muskel- bzw.  
Skelettbereich (Hämarthrose),  
Arthritis, Arthralgie, Myalgie
Erkrankungen der Nieren und 
Harnwege
Hämaturie
Glomerulonephritis, Anstieg 
des Serumkreatinins
Allgemeine Erkrankungen und Be-
schwerden am Verabreichungsort
Blutung an  
Punktionsstellen
Fieber
Untersuchungen
Blutungszeit verlän-
gert, Neutrophilenzahl 
vermindert, Thrombo-
zytenzahl vermindert
*Angaben beziehen sich auf Clopidogrel mit Häufigkeit „nicht bekannt“.
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Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- 
gen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-
kungen nach der Zulassung ist von großer 
Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier-
liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver-
hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von 
Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden 
Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das 
aufgeführte nationale Meldesystem anzu-
zeigen.
Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimittel und 
Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de
Österreich
Bundesamt für Sicherheit im 
Gesundheitswesen
Traisengasse 5
A-1200 Wien
Fax: +43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at
 4.9 Überdosierung
Eine Clopidogrel-Überdosis kann zu verlän-
gerter Blutungszeit und anschließenden 
Blutungskomplikationen führen. Eine ange-
messene Therapie sollte in Erwägung 
gezogen werden, wenn Blutungen beobach-
tet werden.
Ein Antidot zu Clopidogrel ist bisher nicht 
bekannt. Wenn eine rasche Normalisierung 
der Blutungszeit notwendig ist, könnte eine 
Plättchentransfusion die Wirkung von Clopi-
dogrel aufheben.
 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN- 
SCHAFTEN
 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Throm-
bozytenaggregationshemmer, exkl. Heparin, 
ATC-Code: B01AC-04.
Wirkmechanismus
Clopidogrel ist ein Prodrug. Einer seiner 
Metaboliten ist ein Inhibitor der Thrombozy-
tenaggregation. Clopidogrel muss durch 
CYP450-Enzyme metabolisiert werden, um 
den aktiven Metaboliten, der die Thrombo-
zytenaggregation hemmt, zu bilden. Der ak-
tive Metabolit von Clopidogrel hemmt selek-
tiv die Bindung von Adenosindiphosphat 
(ADP) an dessen Thrombozytenrezeptor 
(P2Y12) und die nachfolgende ADP-vermittel-
te Aktivierung des Glykoprotein-(GP-)IIb/IIIa- 
Komplexes, so dass es zu einer Hemmung 
der Thrombozytenaggregation kommt. Auf-
grund der irreversiblen Bindung sind Throm-
bozyten für den Rest ihrer Lebenszeit (un-
gefähr 7 – 10 Tage) beeinträchtigt und die 
Wiederherstellung der normalen Thrombo-
zytenfunktion entspricht der Geschwindig-
keit der Thrombozytenneubildung. Darüber 
hinaus hemmt Clopidogrel auch die durch 
andere Substanzen ausgelöste Thrombozy-
tenaggregation, indem die Verstärkung der 
Thrombozytenaktivierung durch das freige-
setzte ADP gehemmt wird.
Da der aktive Metabolit durch CYP450-En-
zyme gebildet wird (einige davon unterliegen 
einem genetischen Polymorphismus oder 
können durch andere Arzneimittel gehemmt 
werden), werden nicht alle Patienten eine 
ausreichende Thrombozytenaggregations-
hemmung haben.
Pharmakodynamische Wirkungen
Wiederholte Gaben von täglich 75 mg führ-
ten bereits ab dem ersten Tag zu einer 
ausgeprägten Hemmung der ADP-vermittel-
ten Thrombozytenaggregation, die stetig zu-
nahm und zwischen dem 3. und dem 7. Tag 
einen Steady State erreichte. Bei Erreichen 
des Steady State mit einer täglichen Dosie-
rung von 75 mg betrug die durchschnittliche 
Hemmung zwischen 40 % und 60 %. Die 
Thrombozytenaggregation und Blutungszeit 
normalisierten sich im Allgemeinen inner- 
halb von 5 Tagen nach Beendigung der 
Therapie.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von 
Clopidogrel wurden in 5 Doppelblindstudien 
mit über 88.000 Patienten untersucht: in der 
CAPRIE-Studie, ein Vergleich von Clopido-
grel und ASS, und in den vier Studien CURE, 
CLARITY, COMMIT und ACTIVE-A, in denen 
Clopidogrel mit Placebo, jeweils in Kombi-
nation mit ASS und anderen Standardthera-
pien, verglichen wurde.
Kurz zurückliegender Myokardinfarkt (MI) 
oder Schlaganfall sowie nachgewiesene 
periphere arterielle Verschlusskrankheit
An der CAPRIE-Studie nahmen 19.185 Pa-
tienten mit Atherothrombose teil, die durch 
einen kürzlich erfolgten Herzinfarkt (< 35 Ta-
ge), einen kürzlich erfolgten ischämischen 
Schlaganfall (zwischen 7 Tagen und 6 Mo-
naten) oder durch nachgewiesene periphere 
arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) in Er-
scheinung trat. Die Patienten erhielten nach 
Randomisierung entweder 75 mg/Tag Clo-
pidogrel oder 325 mg/Tag ASS und wurden 
1 bis 3 Jahre beobachtet. In der Herzinfarkt-
Subgruppe erhielten die meisten Patienten 
in den ersten Tagen nach dem akuten Infarkt 
ASS.
Clopidogrel reduzierte signifikant die Inzi-
denz von erneuten ischämischen Ereignis-
sen (kombinierter Endpunkt von Herzinfarkt, 
Schlaganfall und vaskulär bedingtem Tod) 
im Vergleich zu ASS. In der „Intention-to-
treat“-Analyse wurden in der Clopidogrel-
Gruppe 939 Ereignisse und in der ASS-
Gruppe 1.020 Ereignisse beobachtet (relati-
ve Risikoreduktion [RRR] von 8,7 % [95 % 
CI: 0,2 bis 16,4]; p = 0,045). Dies bedeutet, 
dass pro 1.000 Patienten, die 2 Jahre lang 
behandelt werden, bei zusätzlich 10 Patien-
ten (CI: 0 bis 20) unter Clopidogrel im Ver-
gleich zu ASS ein erneutes ischämisches 
Ereignis verhindert wird. Die Analyse der 
Gesamtmortalität als sekundärer Endpunkt 
zeigte keinen signifikanten Unterschied zwi-
schen Clopidogrel (5,8 %) und ASS (6,0 %).
In einer Subgruppenanalyse nach dem ent-
sprechenden 
qualifizierenden 
Ereignis 
(Herzinfarkt, 
ischämischer 
Schlaganfall, 
pAVK) schien der Nutzen am stärksten (sta-
tistisch signifikant, p = 0,003) in der pAVK- 
Gruppe ausgeprägt zu sein (insbesondere 
bei Patienten, die in ihrer Vergangenheit 
auch einen Herzinfarkt erlitten hatten, 
RRR = 23,7 %; CI: 8,9 bis 36,2) und schien 
geringer (kein signifikanter Unterschied zu 
ASS) ausgeprägt in der Schlaganfall-Gruppe 
(RRR = 7,3 %; CI: –5,7 bis 18,7 [p = 0,258]). 
Bei Patienten, die ausschließlich wegen 
eines kürzlich erfolgten Herzinfarktes in die 
Studie aufgenommen wurden, war Clopi-
dogrel zahlenmäßig unterlegen, aber nicht 
statistisch unterschiedlich zu ASS (RRR = 
–4,0 %; CI: –22,5 bis 11,7 [p = 0,639]). 
Darüber hinaus legt eine Sub gruppenanalyse 
nach Alter nahe, dass der Nutzen von Clo-
pidogrel bei Patienten über 75 Jahre gerin-
ger war als der bei Patienten ≤ 75 Jahre.
Da die CAPRIE-Studie nicht darauf ausge-
legt wurde, die Wirksamkeit in den einzelnen 
Subgruppen zu evaluieren, ist unklar, ob die 
Unterschiede in der relativen Risikoreduk-
tion je nach qualifizierendem Ereignis tat-
sächlich bestehen oder zufallsbedingt sind.
Akutes Koronarsyndrom
In die CURE-Studie wurden 12.562 Patienten 
mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Stre-
cken-Hebung (instabile Angina Pectoris 
oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt) einge-
schlossen, die sich innerhalb von 24 Stun-
den nach der jüngsten Brustschmerzepiso-
de oder ischämietypischen Beschwerden 
vorgestellt hatten. Zum Einschluss in die 
Studie mussten die Patienten entweder 
EKG-Veränderungen, vereinbar mit einer 
neu aufgetretenen Ischämie, erhöhte kardia-
le Enzyme oder mindestens zweifach erhöh-
te Troponin-I- oder -T-Spiegel aufweisen. 
Die Patienten wurden zu Clopidogrel 
(300 mg einmalige Aufsättigungsdosis mit 
anschließend 75 mg/Tag, n = 6.259) oder 
Placebo (n = 6.303), jeweils in Kombination 
mit ASS (75 – 325 mg einmal täglich) und 
anderen Standardtherapien, randomisiert. 
Die Patienten wurden bis zu einem Jahr lang 
behandelt. In der CURE-Studie wurden 823 
(6,6 %) Patienten begleitend mit GP-IIb/IIIa-
Rezeptorantagonisten behandelt. Heparine 
wurden bei über 90 % der Patienten einge-
setzt, und die relative Blutungsrate zwischen 
Clopidogrel und Placebo wurde durch die 
begleitende Heparin-Therapie nicht signifi-
kant beeinflusst.
Die Zahl der Patienten, die den primären 
Endpunkt (kardiovaskulärer [CV] Tod, Myo-
kardinfarkt [MI] oder Schlaganfall) erreichten, 
betrug in der Clopidogrel-Gruppe 582 
(9,3 %) und in der Placebo-Gruppe 719 
(11,4 %) – eine 20%ige Reduktion des rela-
tiven Risikos (95 % CI von 10 – 28 %; 
p = 0,00009) zu Gunsten der Clopidogrel-
Gruppe. Die relative Risikoreduktion betrug 
17 %, wenn Patienten konservativ behandelt 
wurden, 29 %, wenn bei den Patienten eine 
perkutane transluminale koronare Angio-
plastie (PTCA) mit oder ohne Stent-Im-
plantation durchgeführt wurde, und 10 %, 
wenn eine aortokoronare Bypassoperation 
durchgeführt wurde. Neue kardiovaskuläre 
Ereignisse (primärer Endpunkt) wurden in 
den jeweiligen Studienintervallen 0 – 1, 1 – 3, 
3 – 6, 6 – 9 und 9 – 12 Monate verhindert mit 
einer relativen Risikoreduktion von 22 % (CI: 
8,6; 33,4), von 32 % (CI: 12,8; 46,4), von 4 % 
(CI: –26,9; 26,7), von 6 % (CI: –33,5; 34,3) 
bzw. von 14 % (CI: –31,6; 44,2). Über eine 
Behandlungsdauer von 3 Monaten hinaus 
verstärkte sich also der Nutzen, der in der 
Clopidogrel + ASS behandelten Gruppe 
beobachtet wurde, nicht weiter, wohingegen 
das Blutungsrisiko persistierte (siehe Ab-
schnitt 4.4).
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Die Anwendung von Clopidogrel in der 
CURE-Studie war assoziiert mit einem ver-
minderten Bedarf an thrombolytischer The-
rapie (RRR = 43,3 %; CI: 24,3 %; 57,5 %) 
und an GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten 
(RRR = 18,2 %; CI: 6,5 %; 28,3 %).
Die Zahl der Patienten, die den co-primären 
Endpunkt erreichten (CV-Tod, MI, Schlagan-
fall oder refraktäre Ischämie), betrug in der 
Clopidogrel-Gruppe 1.035 (16,5 %) und in 
der Placebo-Gruppe 1.187 (18,8 %) – eine 
relative Risikoreduktion zu Gunsten der Clo-
pidogrel-Gruppe von 14 % (95 % CI von 
6 – 21 %, p = 0,0005). Dieser Nutzen war 
primär bedingt durch die statistisch signifi-
kante Senkung der Herzinfarkt-Inzidenz (287 
[4,6 %] in der Clopidogrel-Gruppe und 363 
[5,8 %] in der Placebo-Gruppe). Auf die Rate 
der Rehospitalisierungen aufgrund von in-
stabiler Angina Pectoris wurde keine Wir-
kung beobachtet.
Die Ergebnisse, die in Patientenpopulatio-
nen mit unterschiedlichen Charakteristika 
(z. B. instabile Angina Pectoris oder Non- 
Q-Wave-Myokardinfarkt, niedriger bis hoher 
Risikograd, Diabetes mellitus, Revaskulari-
sationspflichtigkeit, Alter, Geschlecht etc.) 
erzielt wurden, waren konsistent mit den 
Resultaten der primären Analyse. Insbeson-
dere konnte in einer Post-hoc-Analyse mit 
2.172 Patienten (17 % der Gesamtpopula-
tion der CURE-Studie), die einer Stent-Im-
plantation unterzogen wurden, gezeigt wer-
den, dass Clopidogrel im Vergleich zu Pla-
cebo eine signifikante RRR um 26,2 % in 
Bezug auf den co-primären Endpunkt (CV-
Tod, MI, Schlaganfall) und eine ebenfalls si-
gnifikante RRR um 23,9 % für den zweiten 
co-primären 
Endpunkt 
(CV-Tod, 
MI, 
Schlaganfall oder refraktäre Ischämie) erziel-
te. Außerdem warf das Sicherheitsprofil von 
Clopidogrel in die ser Subgruppe keine be-
sonderen Bedenken auf. Daher stehen die 
Ergebnisse dieser Untergruppe im Einklang 
mit den Ergebnis sen der gesamten Studie.
Der Nutzen von Clopidogrel war unabhängig 
von anderen akut oder langfristig durch-
geführten kardiovaskulären Therapien (z. B. 
Heparin/NMH, GP-IIb/IIIa-Rezeptorantago-
nisten, Lipidsenker, Betablocker und ACE- 
Inhibitoren). Die Wirksamkeit von Clopido-
grel war unabhängig von der ASS-Dosis 
(75 – 325 mg einmal täglich).
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von 
Clopidogrel bei Patienten mit akutem ST- 
Hebungs-Myokardinfarkt wurden in zwei 
randomisierten, placebokontrollierten Dop-
pelblindstudien, CLARITY und COMMIT, un-
tersucht.
In die CLARITY-Studie wurden 3.491 Patien-
ten innerhalb von 12 Stunden nach Beginn 
eines akuten ST-Hebungsinfarkts und ge-
planter thrombolytischer Therapie einge-
schlossen. Die Patienten erhielten Clopido-
grel (300-mg-Aufsättigungsdosis, gefolgt von 
75 mg/Tag, 
n = 1.752) 
oder 
Placebo 
(n = 1.739), beide Gruppen in Kombination 
mit ASS (150 bis 325 mg als Aufsättigungs-
dosis, gefolgt von 75 mg bis 162 mg/Tag), 
eine fibrinolytische Substanz und, wo ange-
zeigt, Heparin. Die Patienten wurden über 
30 Tage nachbeobachtet. Der primäre End-
punkt war das Auftreten eines kombinierten 
Endpunkts: ein vor der Entlassung angio-
graphisch nachgewiesener Verschluss der 
infarktzugehörigen Arterie, Tod oder Re-
infarkt vor der Koronarangiographie. Für 
Patienten, die keiner Angiographie unter-
zogen wurden, bestand der primäre End-
punkt aus Tod oder Reinfarkt bis Tag 8 oder 
bis zur Krankenhausentlassung. Der Anteil 
an Frauen in der untersuchten Patienten-
population lag bei 19,7 %, der Anteil der 
Patienten ≥ 65 Jahre bei 29,2 %. Insgesamt 
erhielten 99,7 % der Patienten Fibrinolytika 
(fibrinspezifisch: 68,7 %, nicht fibrinspezi-
fisch: 31,1 %), 89,5 % Heparin, 78,7 % Beta-
blocker, 54,7 % ACE-Hemmer und 63 % 
Statine.
Fünfzehn Prozent (15,0 %) der Patienten in 
der Clopidogrel-Gruppe und 21,7 % in der 
Placebo-Gruppe erreichten den primären 
Endpunkt. Dies entspricht einer absoluten 
Risikoreduktion von 6,7 Prozentpunkten und 
einer Odds-Ratio-Reduktion von 36 % zu 
Gunsten von Clopidogrel (95 % CI: 24, 
47 %; p < 0,001), hauptsächlich beruhend 
auf der Reduktion von Verschlüssen infarkt-
bezogener Arterien. Dieser Vorteil war kon-
sistent in allen präspezifizierten Subgruppen 
einschließlich Alter und Geschlecht der Pa-
tienten, Infarktlokalisation und Art des Fibri-
nolytikums oder Heparins.
In die COMMIT-Studie (2 × 2-faktorielles 
Design) wurden 45.852 Patienten einge-
schlossen, die sich innerhalb von 24 Stun-
den nach Auftreten von Symptomen mit 
Verdacht auf Herzinfarkt und typischen 
EKG-Veränderungen (z. B. ST-Strecken-He-
bung, ST-Strecken-Senkung oder Links-
schenkelblock) vorstellten. Die Patienten er-
hielten Clopidogrel (75 mg/Tag, n = 22.961) 
oder Placebo (n = 22.891) in Kombination 
mit ASS (162 mg/Tag) für 28 Tage oder bis 
zur Krankenhausentlassung. Die co-primä-
ren Endpunkte waren Tod jeglicher Ursache 
bzw. das erste Auftreten eines Reinfarktes, 
eines Schlaganfalls oder Todes.
Der Anteil an Frauen in der untersuchten 
Patientenpopulation lag bei 27,8 %, der An-
teil der Patienten ≥ 60 Jahre bei 58,4 % 
(26 % ≥ 70 Jahre) und 54,5 % erhielten Fi-
brinolytika.
Clopidogrel senkte signifikant das relative 
Risiko für Tod jeglicher Ursache um 7 % 
(p = 0,029) und das relative Risiko der Kom-
bination aus Reinfarkt, Schlaganfall und Tod 
um 9 % (p = 0,002), entsprechend einer 
absoluten Risikoreduktion von 0,5 % bzw. 
0,9 %. Dieser Vorteil war konsistent über 
Alter, Geschlecht und mit oder ohne An-
wendung von Fibrinolytika und wurde be-
reits nach 24 Stunden beobachtet.
Vorhofflimmern
In die ACTIVE-W- und die ACTIVE-A-Stu-
die, gesonderte Prüfungen innerhalb des 
ACTIVE-Programms, wurden Patienten mit 
Vorhofflimmern (VHF) aufgenommen, die 
wenigstens einen Risikofaktor für vaskuläre 
Ereignisse aufwiesen.
Auf 
Grundlage 
der 
Einschlusskriterien 
schlossen Ärzte Patienten in die ACTIVE- 
W ein, wenn diese Kandidaten für eine 
Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA, 
wie z. B. Warfarin) waren. In die ACTIVE-A-
Studie wurden Patienten aufgenommen, 
die keine VKA-Therapie erhalten konnten, 
weil sie ungeeignet waren oder die Therapie 
ablehnten.
Die ACTIVE-W-Studie zeigte, dass eine 
Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten 
wirksamer war als mit Clopidogrel und 
ASS.
Die ACTIVE-A-Studie (n = 7.554) war eine 
randomisierte, doppelblinde, placebokon- 
trollierte Multicenter-Studie, die Clopidogrel 
75 mg/Tag + ASS (n = 3.772) mit Placebo 
+ ASS (n = 3.782) verglichen hat. Die emp-
fohlene Dosis für ASS war 75 – 100 mg/Tag. 
Patienten wurden bis zu 5 Jahre behandelt.
Patienten, die im ACTIVE-Programm rando-
misiert wurden, zeichneten sich durch nach-
gewiesenes Vorhofflimmern aus, d. h. ent-
weder permanentes VHF oder wenigstens 
zwei Episoden von intermittierendem VHF in 
den letzten sechs Monaten und wenigstens 
einen der folgenden Risikofaktoren:
Alter ≥ 75 Jahre oder Alter zwischen 55 und 
74 Jahren und entweder Diabetes mellitus, 
der eine medikamentöse Therapie erfordert, 
einen bereits nachgewiesenen Myokardin-
farkt oder eine bekannte koronare Herz-
krankheit, behandelter systemischer Blut-
hochdruck, vorheriger Schlaganfall, transito-
risch ischämische Attacke (TIA) oder nicht 
zerebraler systemischer Embolus, linksven-
trikuläre Dysfunktion mit einer linksventriku-
lären Ejektionsfraktion < 45 % oder eine 
nachgewiesene periphere Verschlusskrank-
heit. Der mittlere CHADS2-Score betrug 2.0 
(Bereich 0 – 6).
Die wichtigen Ausschlusskriterien für Patien-
ten waren peptisches Ulkus innerhalb der 
vorangegangenen 6 Monate, frühere intraze-
rebrale Blutungen, signifikante Thrombo-
zytopenie (Plättchenzahl < 50 × 109/l), Be-
darf an Clopidogrel oder einem oralen Anti-
koagulans (OAC) oder Unverträglichkeit 
gegenüber einem der beiden Wirkstoffe.
Dreiundsiebzig Prozent (73 %) der in der 
ACTIVE-A-Studie eingeschlossenen Patien-
ten konnten aufgrund der ärztlichen Ein-
schätzung, einer unzuverlässigen INR-Kon-
trolle („International Normalized Ratio“), der 
Neigung zu Stürzen und Schädeltraumen 
oder eines spezifischen Blutungsrisikos kei-
ne VKA einnehmen; bei 26 % der Patienten 
gründete sich die ärztliche Entscheidung auf 
der Ablehnung des Patienten, VKA einzu-
nehmen.
Der Anteil an Frauen in der Patientengruppe 
lag bei 41,8 %. Das Durchschnittsalter be-
trug 71 Jahre, 41,6 % der Patienten waren 
≥ 75 Jahre. Insgesamt 23,0 % der Patienten 
erhielten Antiarrhythmika, 52,1 % Betablo-
cker, 54,6 % ACE-Inhibitoren und 25,4 % 
Statine.
Die Anzahl der Patienten, die den primären 
Endpunkt erreichten (Zeitpunkt des ersten 
Auftretens von Schlaganfall, MI, nicht zere-
braler systemischer Embolie, vaskulär be-
dingtem Tod), lag bei 832 (22,1 %) in der 
Clopidogrel + ASS-Gruppe und bei 924 
(24,4 %) in der Placebo + ASS-Gruppe 
(relative Risikoreduktion 11,1 %; 95 % CI 
von 2,4 % bis 19,1 %; p = 0,013), vor allem 
durch die reduzierte Häufigkeit von Schlag-
anfällen. Schlaganfälle traten bei 296 Patien-
ten (7,8 %) auf, die Clopidogrel + ASS 
erhielten, und bei 408 Patienten (10,8 %), 
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Clinical Study Report 21-13-102
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Januar 2018 335666 
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Plavix® 75 mg Filmtabletten
 
Plavix® 300 mg Filmtabletten
 
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die Placebo + ASS erhielten (relative Risi- 
koreduktion 28,4 %; 95 % CI von 16,8 % bis 
38,3 %; p = 0,00001).
Kinder und Jugendliche
In einer Dosis-Eskalationsstudie mit 86 Neu-
geborenen und Kleinkindern bis zu einem 
Alter von 24 Monaten mit einem Thrombose-
Risiko (PICOLO) wurde Clopidogrel in den 
aufeinander folgenden Dosierungen 0,01, 0,1 
und 0,2 mg/kg bei Neugeborenen und 
Kleinkindern und 0,15 mg/kg nur bei 
Neugeborenen untersucht. Die Dosis von 
0,2 mg/kg führte zu einer mittleren prozen-
tualen  Hemmung von 49,3 % (5 μM ADP-in-
duzierte Thrombozytenaggregation), die 
damit vergleichbar ist mit der bei Erwach-
senen, die täglich Plavix 75 mg einnehmen.
In einer randomisierten, doppelblinden Pa-
rallelgruppen-Studie (CLARINET) wurden 
906 pädiatrische Patienten (Neugeborene 
und Säuglinge) mit angeborenem zyanoti-
schem Herzfehler nach systemisch-pulmo-
naler Shuntanlage randomisiert und erhiel-
ten entweder 0,2 mg/kg Clopidogrel (n = 
467) oder Placebo (n = 439) neben gleich-
zeitiger Basistherapie bis zum Zeitpunkt der 
zweistufigen Operation. Die mittlere Zeit zwi-
schen Shunt-Anlage und erster Anwendung 
der Studienmedikation betrug 20 Tage. Un-
gefähr 88 % der Patienten erhielten gleich-
zeitig ASS (in einem Bereich von 1 bis 
23 mg/kg/Tag). Es gab keinen signifikanten 
Unterschied zwischen den Gruppen in Be-
zug auf die primären, kombinierten Endpunkte 
Tod, Shunt-Thrombose oder kardiovaskulär-
assoziierte Intervention vor einem Alter bis 
zu 120 Tagen nach einem thrombotischen 
Ereignis (89 [19,1 %] in der Clopidogrel-
Gruppe und 90 [20,5 %] in der Placebo-Grup-
pe) (siehe Abschnitt 4.2). Blutungen waren 
die häufigste berichtete Nebenwirkung so-
wohl in der Clopidogrel- als auch in der 
Placebo-Gruppe; es gab jedoch keinen si-
gnifikanten Unterschied in der Blutungsrate 
zwischen den beiden Gruppen. In der 
Langzeitnachbeobachtung zur Klärung der 
Unbedenklichkeit erhielten 26 Patienten, 
bei denen im Alter von einem Jahr noch ein 
Shunt vorhanden war, Clopidogrel bis zu 
einem Alter von 18 Monaten. Sicherheits-
bedenken wurden während dieser Lang-
zeitnachbeobachtung nicht festgestellt.
Die CLARINET- und PICOLO-Studie wurden 
mit einer zubereiteten Clopidogrel-Lösung 
durchgeführt. In einer relativen Bioverfügbar-
keitsstudie mit Erwachsenen zeigte diese 
Clopidogrel-Lösung im Vergleich zur zuge-
lassenen Tablette eine ähnliche Größenord- 
nung und eine leicht erhöhte Rate der Ab-
sorption, bezogen auf den hauptsächlich 
zirkulierenden (inaktiven) Metaboliten.
 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Clopidogrel wird nach einmaliger und wie-
derholter Einnahme von täglich 75 mg rasch 
resorbiert. Mittlere Peakplasmaspiegel des 
unveränderten 
Clopidogrels 
(ungefähr 
2,2 – 2,5 ng/ml nach einer einmaligen oralen 
Gabe von 75 mg) werden ungefähr 45 min 
nach der Einnahme erreicht. Bezogen auf 
die im Urin ausgeschiedenen Clopidogrel-
Metaboliten beträgt die Resorptionsrate 
mindestens 50 %.
Verteilung
Clopidogrel und der hauptsächlich zirkulie-
rende (inaktive) Metabolit binden in vitro 
reversibel an menschliche Plasmaproteine 
(jeweils zu 98 % und 94 %). In vitro bleibt 
die Bindung über einen weiten Konzentra- 
tionsbereich ungesättigt.
Biotransformation
Clopidogrel wird weitgehend in der Leber 
metabolisiert. In vitro und in vivo wird Clo-
pidogrel über zwei Hauptwege verstoffwech-
selt: Einerseits wird Clopidogrel durch Es-
terasen hydrolysiert, wobei das inaktive 
Carboxylsäurederivat entsteht (85 % der zir-
kulierenden Metaboliten), und andererseits 
wird ein zweiter Weg über mehrere Cyto-
chrome P450 vermittelt. Clopidogrel wird 
zuerst zu einem 2-Oxo-Clopidogrel-Zwi-
schenprodukt metabolisiert. Nachfolgende 
Metabolisierung des 2-Oxo-Clopidogrel-
Zwischenproduktes ergibt die Bildung des 
aktiven Metaboliten (ein Thiolderivat von 
Clopidogrel). Der aktive Metabolit wird 
hauptsächlich durch CYP2C19 gebildet mit 
Beteiligung mehrerer anderer CYP-Enzyme 
einschließlich 
CYP1A2, 
CYP2B6 
und 
CYP3A4. Der aktive Thiolmetabolit, der in 
vitro isoliert wurde, bindet schnell und irre-
versibel an Thrombozytenrezeptoren und 
hemmt dadurch die Thrombozytenaggre-
gation.
Cmax des aktiven Metaboliten ist nach ein-
maliger Gabe der 300-mg-Aufsättigungsdo-
sis doppelt so hoch wie nach 4-tägiger 
Gabe der 75-mg-Erhaltungsdosis. Cmax wird 
etwa 30 – 60 Minuten nach Einnahme er-
reicht.
Elimination
Nach Gabe einer oralen Dosis von 14C- 
markiertem Clopidogrel wurden beim Men-
schen innerhalb von 120 Stunden ca. 50 % 
im Urin und ca. 46 % im Stuhl ausgeschie-
den. Nach einer einmaligen oralen Gabe von 
75 mg hat Clopidogrel eine Halbwertszeit 
von ungefähr 6 Stunden. Die Eliminations-
halbwertszeit des hauptsächlich zirkulieren-
den (inaktiven) Metaboliten betrug sowohl 
nach einmaliger als auch nach wiederholter 
Gabe 8 Stunden.
Pharmakogenetik
CYP2C19 ist sowohl an der Bildung des 
aktiven Metaboliten wie auch an der des 
2-Oxo-Clopidogrel-Zwischenproduktes be-
teiligt. Die Pharmakokinetik des aktiven 
Metaboliten von Clopidogrel und der 
thrombozytenaggregationshemmende Ef-
fekt (gemessen mit Ex-vivo-Thrombozyten-
aggregationsassays) unterscheiden sich in 
Abhängigkeit vom CYP2C19-Genotyp.
Das CYP2C19*1-Allel korrespondiert mit voll 
funktionsfähigem Metabolismus, während 
die CYP2C19*2- und CYP2C19*3-Allele 
mit einem nicht funktionsfähigen Metabolis-
mus korrespondieren. Die CYP2C19*2- und 
CYP2C19*3-Allele machen die Mehrheit der 
Allele mit reduzierter Funktion bei kaukasi-
schen (85 %) und bei asiatischen (99 %) 
Langsam-Metabolisierern aus. Andere Alle- 
le, die mit einem fehlenden oder verringerten 
Metabolismus verbunden sind, sind weniger 
häufig und schließen CYP2C19*4, *5, *6, *7 
und *8 ein. Ein Patient mit Langsam-Meta-
bolisierer-Status trägt zwei Loss-of-Function-
Allele, wie oben definiert. Die publizierten 
Häufigkeiten für den langsamen CYP2C19-
Metabolisierer-Genotyp sind etwa 2 % für 
Kaukasier, 4 % für Schwarze und 14 % für 
Chinesen. Es sind Tests verfügbar, mit 
denen der CYP2C19-Genotyp der Patien-
ten bestimmt werden kann.
Eine Crossover-Studie mit 40 Gesunden, 
10 aus jeder CYP2C19-Metabolisierer-
Gruppe (ultraschnell, schnell, intermediär, 
langsam), untersuchte die Pharmakokinetik 
und die Hemmung der Thrombozytenaggre-
gation unter Anwendung von 300 mg, ge-
folgt von 75 mg/Tag, und 600 mg, gefolgt von 
150 mg/Tag, jeweils über 5 Tage (Steady 
State). Es wurden keine erheblichen Unter-
schiede in der Exposition gegenüber dem 
aktiven Metaboliten und der durchschnittli-
chen Hemmung der Thrombozytenaggre-
gation zwischen den Ultraschnell-, Schnell- 
und Intermediär-Metabolisierern beobach-
tet. Bei den langsamen Metabolisierern 
war die Exposition gegenüber dem aktiven 
Metaboliten im Vergleich zu schnellen Meta-
bolisierern um 63 – 71 % vermindert.
Durch die 300-mg-/75-mg-Dosierung wurde 
die Hemmung der Thrombozytenaggrega-
tion in Langsam-Metabolisierern mit einer 
durchschnittlichen Inhibition der Plättchen-
aggregation (IPA; 5 μM ADP) von 24 % 
(24 Stunden) und 37 % (Tag 5) vermindert, 
im Vergleich zu einer durchschnittlichen IPA 
von 39 % (24 Stunden) und 58 % (Tag 5) 
bei schnellen Metabolisierern und 37 % 
(24 Stunden) und 60 % (Tag 5) bei interme-
diären Metabolisierern. Wenn langsame Me-
tabolisierer 600 mg/150 mg erhielten, war 
die Exposition gegenüber dem aktiven Me-
taboliten von Clopidogrel größer als mit der 
300-mg-/75-mg-Dosierung. Außerdem be-
trug die IPA 32 % (24 Stunden) und 61 % 
(Tag 5) und war damit höher als bei lang-
samen Metabolisierern, die die 300-mg-/ 
75-mg-Dosierung erhielten, und vergleich- 
bar mit den anderen CYP2C19-Metabolisie-
rer-Gruppen, die die 300-mg-/75-mg-Dosie-
rung erhielten. Eine geeignete Dosierung für 
diese Patientenpopulation wurde noch nicht 
in klinischen Ergebnisstudien ermittelt.
In Übereinstimmung mit den oben genann-
ten Ergebnissen konnte in einer Meta-Ana-
lyse von 6 Studien mit 335 Clopidogrel-be-
handelten Patienten im Steady State gezeigt 
werden, dass die Exposition gegenüber 
dem aktiven Metaboliten um 28 % bei Inter-
mediär-Metabolisierern und um 72 % bei 
Langsam-Metabolisierern reduziert war, 
während die Hemmung der Thrombozyten-
aggregation (5 μM ADP) mit Unterschieden 
in der IPA (Inhibition der Plättchenaggrega-
tion) von 5,9 % bzw. 21,4 % im Vergleich 
zu den schnellen Metabolisierern reduziert 
war.
Der Einfluss des CYP2C19-Genotyps auf 
den klinischen Nutzen für Patienten, die mit 
Clopidogrel behandelt werden, wurde in 
prospektiven, randomisierten, kontrollierten 
Studien nicht untersucht. Es gab jedoch 
etliche retrospektive Auswertungen, die die-
sen Effekt in Patienten, die mit Clopidogrel 
behandelt wurden, untersucht haben und für 
die Genotypisierungen vorliegen: CURE (n 
= 2.721), CHARISMA (n = 2.428), CLARITY-
TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 
1.477) und ACTIVE-A (n = 601) sowie etliche 
veröffentlichte Kohortenstudien.
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In der TRITON-TIMI 38- und 3 Kohortenstu-
dien (Collet, Sibbing, Giusti) hatte eine kom-
binierte Gruppe von Patienten mit entweder 
Intermediär- oder Langsam-Metabolisierer-
Status eine höhere Rate an kardiovaskulä-
ren Ereignissen (Tod, Myokardinfarkt und 
Schlaganfall) oder Stentthrombosen im Ver-
gleich zu den schnellen Metabolisierern.
In der CHARISMA- und einer Kohortenstu-
die (Simon) wurde eine erhöhte Ereignisrate 
nur bei den Langsam-Metabolisierern im 
Vergleich zu den schnellen Metabolisierern 
beobachtet.
In der CURE-, CLARITY-, ACTIVE-A- und 
einer Kohortenstudie (Trenk) konnte keine 
erhöhte Ereignisrate anhand des Metaboli-
sierungsstatus festgestellt werden.
Keine dieser Studien hatte einen angemes-
senen Umfang, um Unterschiede in Bezug 
auf das klinische Ergebnis bei langsamen 
Metabolisierern festzustellen. 
Spezielle Populationen
Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboli-
ten von Clopidogrel ist in diesen speziellen 
Populationen nicht bekannt.
Niereninsuffizienz
Nach wiederholter Clopidogrel-Gabe von 
75 mg/Tag bei Personen mit schweren Nie-
renfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 
von 5 bis 15 ml/min) war die Hemmung der 
ADP-induzierten Thrombozytenaggregation 
geringer (25 %) als bei Personen mit nor-
maler Nierenfunktion, jedoch war die Verlän-
gerung der Blutungszeit ähnlich wie bei 
Personen mit normaler Nierenfunktion, die 
75 mg Clopidogrel pro Tag erhielten. Außer-
dem war die Verträglichkeit bei allen Patien-
ten gut.
Leberfunktionsstörung
Nach wiederholter Gabe von 75 mg Clopi-
dogrel pro Tag über 10 Tage bei Patienten 
mit schweren Leberfunktionsstörungen ist 
die Hemmung der ADP-induzierten Throm-
bozytenaggregation vergleichbar mit der, die 
bei gesunden Patienten beobachtet worden 
ist. Die mittlere Verlängerung der Blutungs-
zeit war auch in beiden Gruppen ähnlich.
Rasse
Die Prävalenz von CYP2C19-Allelen, die 
eine mittelstarke oder schwache CYP2C19-
Metabolisierung hervorrufen, ist unterschied-
lich in Abhängigkeit von Rasse/ Ethnie 
(siehe Abschnitt Pharmakogenetik). In der 
Literatur sind nur begrenzte Daten asia-
tischer Populationen verfügbar, um die 
klinischen Auswirkungen der CYP-Geno-
typen auf die klinischen Ergebnisse zu be-
werten.
 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In präklinischen Studien an Ratten und Pa-
vianen wurden am häufigsten Veränderun-
gen der Leberwerte beobachtet. Diese traten 
nach einer mindestens 25-fachen Überdo-
sierung auf (im Vergleich zu der beim Men-
schen eingesetzten Tagesdosis von 75 mg) 
und sind auf eine Beeinflussung der meta-
bolisierenden Leberenzyme zurückzufüh-
ren. Kein Effekt auf die metabolisierenden 
Leberenzyme wurde bei Menschen beob-
achtet, die Clopidogrel in der therapeu-
tischen Dosis erhielten.
In sehr hohen Dosierungen wurde sowohl 
bei der Ratte als auch beim Pavian eine 
schlechte Magenverträglichkeit von Clopi-
dogrel 
beobachtet 
(Gastritis, 
Magen-
schleimhauterosionen und/oder Erbrechen).
Mäuse erhielten 78 Wochen und Ratten 
104 Wochen Dosen bis zu 77 mg/kg pro 
Tag (dies entspricht einer mindestens 25-fa-
chen Exposition im Vergleich zu Menschen, 
die die therapeutische Dosis von 75 mg/Tag 
erhalten). Dabei zeigte sich kein Hinweis auf 
eine karzinogene Wirkung.
Clopidogrel wurde in einer Reihe von In-
vitro- und In-vivo-Untersuchungen auf 
Ge notoxizität untersucht und zeigte keine 
genotoxischen Effekte.
Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die 
Fertilität männlicher und weiblicher Ratten 
und es zeigte weder bei Ratten noch bei 
Kaninchen eine teratogene Wirkung. Bei 
laktierenden Ratten wurde unter Clopidogrel 
eine leicht verzögerte Entwicklung der Nach-
kommen beobachtet. Spezifische pharma-
kokinetische Studien mit radioaktiv markier-
tem Clopidogrel haben gezeigt, dass die 
Substanz selbst sowie ihre Metaboliten in 
die Muttermilch übertreten. Deshalb kann 
ein direkter Effekt (leichte Toxizität) oder ein 
indirekter Effekt (Geschmacksbeeinträchti-
gung) nicht ausgeschlossen werden.
 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Kern:
Mannitol (E 421)
Macrogol 6000 
Mikrokristalline Cellulose 
Hydriertes Rizinusöl
Hyprolose (5,0 – 16,0 % Hydroxypropoxy-
Gruppen)
Überzug: 
Hypromellose (E 464) 
Lactose-Monohydrat 
Triacetin (E 1518)
Titandioxid (E 171)
Eisen(III)-oxid (E 172)
Poliermittel:
Carnaubawachs
 6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
 6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen 
für die Aufbewahrung
In PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen: 
Nicht über 30 °C lagern.
In Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen: 
Für dieses Arzneimittel sind keine besonde-
ren Lagerungsbedingungen erforderlich.
 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Plavix 75 mg Filmtabletten
PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackung oder 
Aluminium/Aluminium-Blisterpackung in Um-
kartons mit 7, 14, 28, 30, 84, 90 und 
100 Filmtabletten.
Perforierte PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpa-
ckung oder Aluminium/Aluminium-Blisterpa-
ckung zur Abgabe von Einzeldosen in Um-
kartons mit 50 × 1 Filmtablette.
Plavix 300 mg Filmtabletten
Perforierte Aluminium/Aluminium-Blisterpa-
ckung zur Abgabe von Einzeldosen in Um-
kartons mit 4 × 1, 10 × 1, 30 × 1 und 
100 × 1 Filmtablette. 
Es werden möglicherweise nicht alle Pa-
ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.
 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen 
für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfall-
material ist entsprechend den nationalen 
Anforderungen zu beseitigen.
 7. INHABER DER ZULASSUNG
Sanofi Clir SNC 
54, rue La Boétie
F-75008 Paris – Frankreich
 8. ZULASSUNGSNUMMERN
Plavix 75 mg Filmtabletten
EU/1/98/069/001a – Umkarton mit 
28 Filmtabletten in PVC/PVDC/Aluminium-
Blisterpackungen 
EU/1/98/069/001b – Umkarton mit 
28 Filmtabletten in Aluminium/Aluminium-
Blisterpackungen
EU/1/98/069/002a – Umkarton mit 
50 × 1 Filmtablette in PVC/PVDC/ 
Aluminium-Blisterpackungen
EU/1/98/069/002b – Umkarton mit 
50 × 1 Filmtablette in Aluminium/ 
Aluminium-Blisterpackungen
EU/1/98/069/003a – Umkarton mit 
84 Filmtabletten in PVC/PVDC/Aluminium-
Blisterpackungen
EU/1/98/069/003b – Umkarton mit 
84 Filmtabletten in Aluminium/Aluminium-
Blisterpackungen
EU/1/98/069/004a – Umkarton mit 
100 Filmtabletten in PVC/PVDC/Alumini-
um-Blisterpackungen
EU/1/98/069/004b – Umkarton mit 
100 Filmtabletten in Aluminium/Aluminium-
Blisterpackungen
EU/1/98/069/005a – Umkarton mit 
30 Filmtabletten in PVC/PVDC/Aluminium-
Blisterpackungen
EU/1/98/069/005b – Umkarton mit 
30 Filmtabletten in Aluminium/Aluminium-
Blisterpackungen
EU/1/98/069/006a – Umkarton mit 
90 Filmtabletten in PVC/PVDC/Aluminium-
Blisterpackungen
EU/1/98/069/006b – Umkarton mit 
90 Filmtabletten in Aluminium/Aluminium-
Blisterpackungen
EU/1/98/069/007a – Umkarton mit 
14 Filmtabletten in PVC/PVDC/Aluminium-
Blisterpackungen
EU/1/98/069/007b – Umkarton mit 
14 Filmtabletten in Aluminium/Aluminium-
Blisterpackungen
EU/1/98/069/011a – Umkarton mit 7 Film-
tabletten in PVC/PVDC/Aluminium-Blister-
packungen
EU/1/98/069/011b – Umkarton mit 7 Film-
tabletten in Aluminium/Aluminium-Blister-
packungen
Until the information herein is released by Otsuka to the public domain, the contents of this document are Otsuka 
confidential information and should not be duplicated or re-distributed without prior written consent of Otsuka.
Clinical Study Report 21-13-102
16.1.1 Protocol and Protocol Amendments
97


Zentrale Anforderung an:
Rote Liste Service GmbH 
Fachinfo-Service 
Mainzer Landstraße 55
60329 Frankfurt 
003345-31445
Januar 2018 335666 
FACHINFORMATION
 
Plavix® 75 mg Filmtabletten
 
Plavix® 300 mg Filmtabletten
 
9
Plavix 300 mg Filmtabletten
EU/1/98/069/008 – Umkarton mit 
4 × 1 Filmtablette in perforierten  
Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen 
zur Abgabe von Einzeldosen.
EU/1/98/069/009 – Umkarton mit 
30 × 1 Filmtablette in perforierten  
Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen 
zur Abgabe von Einzeldosen.
EU/1/98/069/010 – Umkarton mit 
100 × 1 Filmtablette in perforierten  
Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen 
zur Abgabe von Einzeldosen.
EU/1/98/069/012 – Umkarton mit 
10 × 1 Filmtablette in perforierten  
Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen 
zur Abgabe von Einzeldosen.
 9. DATUM DER ERTEILUNG DER 
ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG 
DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 
15. Juli 1998
Datum der letzten Verlängerung der Zulas-
sung:
15. Juli 2008
 10. STAND DER INFORMATION
Januar 2018
Ausführliche Informationen zu diesem  
Arzneimittel sind auf den Internetseiten 
der Europäischen Arzneimittel-Agentur 
http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.
 
 VERKAUFSABGRENZUNG
Deutschland 
Verschreibungspflichtig.
Österreich
Rezept- und apothekenpflichtig.
Für weitere Informationen zu diesem Arznei-
mittel wenden Sie sich bitte an den örtlichen 
Vertreter des Zulassungsinhabers:
Deutschland
Sanofi-Aventis 
Deutschland GmbH 
D-65926 Frankfurt am Main
Postanschrift: 
Postfach 80 08 60
D-65908 Frankfurt am Main
Tel.: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
E-Mail: medinfo.de@sanofi.com
Österreich
sanofi-aventis GmbH 
Leonard-Bernstein-Straße 10 
A-1220 Wien
Telefon: +43 1 80 185-0
Until the information herein is released by Otsuka to the public domain, the contents of this document are Otsuka 
confidential information and should not be duplicated or re-distributed without prior written consent of Otsuka.
Clinical Study Report 21-13-102
16.1.1 Protocol and Protocol Amendments
98

SAP_001.pdf: 
 
 
STATISTICAL ANALYSIS PLAN 
 
 
 
CiloMecT: Effect of Cilostazol as an Add-on Treatment to a Single Antiplatelet Agent 
(Acetylsalicylic Acid or Clopidogrel) on Platelet Function Testing and Bleeding Time 
in Healthy Volunteers 
 
 
 
 
 
NCT Number: NCT02554721 
PRT NO.: 21-13-102 
Version Date: 09 May 2018 (Version 1.0) 


Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
Investigational New Drug (OPC-13013)
Protocol No. 21-13-102
EudraCT No. 2013-002633-38
CiloMecT: Effect of Cilostazol as an Add-on Treatment to a Single Antiplatelet Agent 
(Acetylsalicylic Acid or Clopidogrel) on Platelet Function Testing and Bleeding Time in 
Healthy Volunteers
Statistical Analysis Plan
Version: Final 1.0
Date: 09 May 2018
Protocol Date:  09 Mar 2018
Confidential
May not be used, divulged, published, or otherwise disclosed without the prior written 
consent of Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.


Protocol 21-13-102
Statistical Analysis Plan                                        2 of 24
Version: 1.0 Date: 09 May 2018
Table of Contents
List of In-text Figures....................................................................................4
List of Appendices..........................................................................................5
List of Abbreviations and Definition of Terms...........................................6
1
Introduction ..........................................................................................7
2
Trial Objectives.....................................................................................7
3
Trial Design...........................................................................................8
3.1
Type/Design of Trial .......................................................................................... 8
3.2
Trial Treatments ................................................................................................. 9
3.3
Trial Population................................................................................................ 11
3.3.1
Number of Subjects and Description of Population ...................................... 11
3.3.2
Subject Selection and Numbering ................................................................. 11
3.4
Trial Visit Window........................................................................................... 11
4
Sample Size..........................................................................................12
5
Statistical Analysis Sets......................................................................12
5.1
Efficacy Analysis Set ....................................................................................... 12
5.2
Safety Analysis Set........................................................................................... 12
5.3
Pharmacokinetic Analysis Set.......................................................................... 12
5.4
Pharmacodynamic Analysis Set....................................................................... 13
5.5
Handling of Missing Data ................................................................................ 13
6
Primary and Secondary Outcome Variables...................................13
6.1
Primary Outcome Variables............................................................................. 13
6.2
Secondary Outcome Variables ......................................................................... 13
7
Disposition and Demographic Analysis............................................14
7.1
Subject Disposition........................................................................................... 14
7.2
Demographic and Baseline Characteristics...................................................... 14
7.3
Medical History................................................................................................ 14
7.4
Treatment Compliance ..................................................................................... 14
7.5
Prior and Concomitant Medication .................................................................. 14
7.6
Protocol Deviations.......................................................................................... 14
8
Efficacy Analyses................................................................................15


Protocol 21-13-102
Statistical Analysis Plan                                        3 of 24
Version: 1.0 Date: 09 May 2018
9
Safety Analyses ...................................................................................15
9.1
Extent of Exposure........................................................................................... 15
9.2
Adverse Events................................................................................................. 15
9.3
Clinical Laboratory Data.................................................................................. 16
9.4
Vital Sign Data................................................................................................. 16
9.5
Physical Examination Data .............................................................................. 16
9.6
Electrocardiogram Data.................................................................................... 16
10
Pharmacokinetic Analyses.................................................................17
11
Pharmacodynamic Analyses..............................................................17
11.1
Statistical Analyses of Primary Pharmacodynamic Endpoints ........................ 17
11.1.1
Inhibition of Platelet Aggregation ................................................................. 17
11.1.2
Platelet Aggregation ...................................................................................... 17
11.2
Statistical Analyses of Secondary Pharmacodynamics Endpoints................... 17
11.2.1
Inhibition of Platelet Aggregation ................................................................. 17
11.2.2
Platelet Aggregation ...................................................................................... 18
11.2.3
Skin Bleeding Time....................................................................................... 18
12
Pharmacogenomic Analyses ..............................................................18
13
Interim Analysis..................................................................................18
14
Changes in Planned Analysis.............................................................18
15
References............................................................................................20


Protocol 21-13-102
Statistical Analysis Plan                                        4 of 24
Version: 1.0 Date: 09 May 2018
List of In-text Figures
Figure 3.1-1
Trial Design Schematic................................................................... 8


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Statistical Analysis Plan                                        5 of 24
Version: 1.0 Date: 09 May 2018
List of Appendices
Appendix 1
List of Summary Tables................................................................ 21
Appendix 2
List of Summary Figures .............................................................. 23
Appendix 3
List of Subject Data Listings......................................................... 24


Protocol 21-13-102
Statistical Analysis Plan                                        6 of 24
Version: 1.0 Date: 09 May 2018
List of Abbreviations and Definition of Terms
Abbreviation
Definition
ADP
Adenosine diphosphate
AE
Adverse event
ALT
Alanine aminotransferase
ASA
Acetylsalicylic acid
AST
Aspartate aminotransferase
ATC
Anatomical therapeutic chemical
BT
(Skin) Bleeding time
BMI
Body mass index
CI
Confidence interval
CYP
Cytochrome P450
ECG
Electrocardiogram
EudraCT
European Clinical Trial Data Base
FAS
Full analysis set
IMP
Investigational medicinal product
IPA
Inhibition of platelet aggregation
MedDRA
Medical Dictionary for Regulatory Activities
OPC
Otsuka Pharmaceutical Co.
PE
Physical examination
PRP
Platelet rich plasma
SAP
Statistical analysis plan
TEAE
Treatment-emergent adverse event
VASP
Vasodilator-stimulated phosphoprotein
WHO-DD
World Health Organization Drug Dictionary


Protocol 21-13-102
Statistical Analysis Plan                                        7 of 24
Version: 1.0 Date: 09 May 2018
1
Introduction
This statistical analysis plan (SAP) documents the statistical analysis methodology and 
data analysis algorithms and conventions to be applied for a statistical analysis and 
reporting of pharmacodynamic and safety data of Trial 21-13-102. All amendments to the 
protocol are taken into consideration in developing the SAP.
2
Trial Objectives
The primary objective of this trial is to determine the effects of orally administered 
cilostazol 100 mg twice daily, Acetylsalicylic acid (ASA) 100 mg once daily or 
clopidogrel 75 mg once daily alone as well as in combination of cilostazol 100 mg twice 
daily/ clopidogrel 75 mg once daily or cilostazol 100 mg twice daily/ ASA 100 mg once 
daily on ex-vivo platelet function testing.
A key secondary objective is the effect of orally administered cilostazol 100 mg twice 
daily, ASA 100 mg once daily or clopidogrel 75 mg once daily alone as well as in 
combination of Cilostazol 100 mg twice daily/ clopidogrel 75 mg once daily or cilostazol 
100 mg twice daily/ ASA 100 mg once daily on bleeding time in healthy subjects. While 
bleeding time is an important parameter in this regard it also does exhibit a higher level 
of intra- as well as interindividual variability and an additional tissue dependent 
variability. Therefore, bleeding time is evaluated as a key secondary parameter.
In addition, the effects of a combined administration of cilostazol 100 mg twice daily/ 
clopidogrel 75 mg once daily in subjects with a homozygous wildtype allele of CYP2C19 
(*1/*1) showing normal CYP2C19 activity will be compared with the effects of subjects 
carrying either the heterozygous CYP2C19 (*1/*2) isoform and with subjects carrying the 
homozygous CYP2C19 (*2/*2) isoforms, displaying a intermediate and poor CYP2C19
activity, respectively. 
A further secondary objective is to assess the safety variables after the orally 
administration of cilostazol 100 mg twice daily, ASA 100 mg once daily or clopidogrel 
75 mg once daily alone as well as a combination of cilostazol 100 mg twice daily/ 
clopidogrel 75 mg once daily or cilostazol 100 mg twice daily/ ASA 100 mg once daily.


Protocol 21-13-102
Statistical Analysis Plan                                        8 of 24
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3
Trial Design
3.1
Type/Design of Trial
An open-label, single center, parallel group trial in healthy volunteers. 
The trial will be conducted at one (1) investigational site in Germany.
Figure 3.1-1
Trial Design Schematic
2000


Protocol 21-13-102
Statistical Analysis Plan                                        9 of 24
Version: 1.0 Date: 09 May 2018
3.2
Trial Treatments
After signing screening informed consent, approximately 2000 subjects will be screened 
to evaluate inclusion/ exclusion criteria and to determine subjects CYP2C19 genotype.  
Screening will be performed until: 
at least 38 (34+ 4 = replacements) subjects with CYP2C19 wildtype allele (*1/*1)
(normal CYP2C19 activity) 
and 
at least 19 (17+2 = replacements) subjects with CYP2C19 heterozygous (*1/*2) isoform
(intermediate CYP2C19 activity)
and 
at least 19 (17+2 = replacements) subjects with CYP2C19 homozygous (*2/*2) isoform 
(poor CYP2C19 activity) have been identified and screened.
For the purpose of statistical analyses 34 evaluable subjects with normal CYP2C19
activity, 17 evaluable subjects with intermediate CYP2C19 activity, and 17 evaluable 
subjects with low CYP2C19 activity are required.  Subjects who are considered not 
evaluable after the start of the trial (eg, due to early termination, or protocol violatin) will 
be replaced.  Any replacement subjects must begin the trial at the start of the protocol.
The stated number of replacements for the individual study groups are estimates and may 
become higher in the case that data of unexpectedly high numbers of subjects are found 
to be of not evaluable in the course of the study.  
All subjects suitable for enrolment/randomization are required to meet all inclusion 
criteria and no exclusion criterion.
The CYP2C19 genotype will be determined by commercially-available technology. The 
Spartan RX® System will be used, allowing determination of the CYP2C19 phenotype 
within 60 minutes in the patient’s saliva. The assay allows to discriminate between the 
CYP2C19 wildtype allele (*1/*1, normal CYP2C19 activity), heterozygous (*1/*2, low 
CYP2C19 activity) and homozygous (*2/*2, low CYP2C19 activity) alleles. 
The assay directly detects the CYP2C19*2, *3, and *17 alleles. Besides the *1 allele 
these are the alleles with the highest frequency in Caucasian populations. The system 


Protocol 21-13-102
Statistical Analysis Plan                                        10 of 24
Version: 1.0 Date: 09 May 2018
reports for each allele whether none, one or two copies of it are detected. Detection of 
one or two *2 alleles, for example, allows to determine whether the test subject has a 
CYP2C19*1/*2 or CYP2C19*2/*2 genotype. If no copy of the *2, *3 or *17 alleles is 
detected it can be concluded that the test subject has a *1/*1 genotype. 
The Spartan RX® CYP2C19 system is certified in Europe and the testing will be 
performed by trained investigational site staff. 
After signing treatment informed consent, 68 subjects will undergo further screening 
procedures in order to determine baseline characteristics. Subjects failing these 
procedures will be replaced by screened subjects matching the genotype (normal, 
intermediate or poor CYP2C19 activity).
All 68 subjects will then be included in the treatment phase of the trial and will receive 
during the first week cilostazol 100 mg twice daily for 1 week (trial period A), followed 
by a 1 week wash-out period (trial period B, return to baseline). Subjects who fail to 
return to baseline with respect to platelet function testing and skin bleeding time will be 
re-tested within a further week.
Subjects will be stratified and randomized into 4 treatment groups according to their 
CYP2C19 genotype (normal or low CYP2C19 activity). 

Treatment group 1 will consist of subjects with CYP2C19 wildtype allele (*1/*1) and 
will receive standard doses of ASA 100 mg/day (Group 1, n=17) for 1 week (trial 
period C).

Treatment group 2 will consist of subjects with CYP2C19 wildtype allele (*1/*1) and 
will receive standard doses of clopidogrel 75 mg/day (Group 2, n=17) for 1 week 
(trial period C).

Treatment group 3 will consist of subjects with CYP2C19 heterozygous (*1/*2) 
isoform and will receive standard doses of clopidogrel 75 mg/day (Group 3, n=17) for 
1 week (trial period C).

Treatment group 4 will consist of subjects with CYP2C19 homozygous (*2/*2) 
isoform and will receive standard doses of clopidogrel 75 mg/day (Group 3, n=17) for 
1 week (trial period C).
In the following week subjects in all treatment groups will receive cilostazol 100 mg 
twice daily for 1 week on top as an add-on therapy (trial period D).


Protocol 21-13-102
Statistical Analysis Plan                                        11 of 24
Version: 1.0 Date: 09 May 2018
Drug intake of ASA and clopidogrel will be in the morning hours, for cilostazol drug 
intake will be twice daily: once in the morning and once in the evening.
3.3
Trial Population
3.3.1
Number of Subjects and Description of Population
Approximately 2000 subjects will be screened and their CYP2C19 genotype will be 
determined in order to identify at least 17 + 2 subjects with CYP2C19 heterozygous 
(*1/*2) isoform (Group 3) and 17 + 2 subjects with CYP2C19 homozygous (*2/*2) 
isoforms (Group 4) and at least 34 + 4 subjects with CYP2C19 wildtype allele (*1/*1)
(Group 1+2).
This number of approximately 2000 subjects in screening is based on the published ~30% 
prevalence of CYP2C19 heterozygous (*1/*2) and 2% to 5% of CYP2C19 homozygous 
(*2/*2) isoforms in the Caucasian population and under consideration of the fact that the 
*2 isoform is closer to the lower end of probability in the German population. 
A total of 68 healthy male volunteers, aged 18 to 45 years, will be dosed with trial 
medication and complete all trial procedures and periods.  Trial participants who will 
early terminate their trial participation will be replaced. If the scheduled evaluation of the 
primary efficacy parameter (outlined in Section 6.1) cannot be performed (e.g. for 
technical reasons), additional subjects may be enrolled at the sponsor’s discretion in 
agreement with the principal investigator.  Any replacement subjects must begin the trial 
at the start of the protocol.
3.3.2
Subject Selection and Numbering
The investigational site will identify potential trial participants and perform screening 
procedures.  Screened subjects will be assigned a unique identification number. The 
investigational site will maintain a confidential list identifying all subjects.
3.4
Trial Visit Window
Nominal visit will be used as analysis visit for analyses. The data from unscheduled visits 
will be not included in the summary tables.


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Statistical Analysis Plan                                        12 of 24
Version: 1.0 Date: 09 May 2018
4
Sample Size 
The primary variable of the trial is ex-vivo inhibition of platelet aggregation. 
Comparisons of the inhibition of platelet aggregation are made between subjects during 
treatment of reference medication alone (Reference) and during the concomitant 
treatment of reference medication and cilostazol (Test). When assuming that the expected 
platelet aggregation treatment mean ratio is 1 with a standard deviation of 27% 
(Angiolillo et al, 2011) 1, for showing equivalence of a single parameter, a sample size of 
17 patients per group would be required to provide a 90% power. That is, with the 
crossover design, 17 subjects yield a probability of 0.95 to reject the null hypotheses that 
the platelet aggregation with treatment of cilostazol along with reference medication 
versus reference medication along is below 0.70 or above 1.43, ie, the 95% confidence 
interval (CI) is contained within the equivalence limit [0.70,1.43].
Ex-vivo inhibition of platelet aggregation is the primary endpoint of the study and 
accordingly study hypothesis and sample size estimation has been based on the primary 
endpoint.  Similar considerations apply to the assessment of bleeding time, for which the 
biological variation is considered to be greater than for platelet aggregation, as it is 
affected additionally by tissue- or organ-dependent differences in the physiology of the 
vascular bed. The hypothesis tested for bleeding time will be analogue to these tested for 
platelet aggregation, however, the statistical power of treatment effects estimated for 
platelet aggregation does not apply to bleeding time.
5
Statistical Analysis Sets
5.1
Efficacy Analysis Set
There are no efficacy analyses in this trial.
5.2
Safety Analysis Set
All subjects who receive at least one dose of trial medication are included in the safety
and demographic and baseline characteristic analyses.
5.3
Pharmacokinetic Analysis Set
There are no pharmacokinetic analyses in this trial.


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Statistical Analysis Plan                                        13 of 24
Version: 1.0 Date: 09 May 2018
5.4
Pharmacodynamic Analysis Set
Pharmacodynamic analyses will be conducted using the full analysis set (FAS) defined in 
the clinical trial protocol. All subjects who complete both periods of treatment with 
reference medication alone and treatment with reference medication and cilostazol are 
included in the pharmacodynamic analyses and demographic and baseline characteristic
analyses.
5.5
Handling of Missing Data
No data imputation will be performed for missing data in this trial.
6
Primary and Secondary Outcome Variables
6.1
Primary Outcome Variables
The primary analysis variable of the trial is ex-vivo inhibition of platelet aggregation
(IPA). 

Ex-vivo platelet function: primary parameters to be determined in citrated platelet 
rich plasma (PRP) by 

Light transmission aggregometry (5 µM ADP, residual aggregation at 5 minutes)

Light transmission aggregometry (Arachidonic acid 500 mg/L, residual 
aggregation at 5 minutes)
For individual subjects, IPA is defined as the percentage decrease of platelet aggregation 
of stimulated plasma before and after treatments with trial medications.
IPA (%) = 100 × (platelet aggregation at baseline −platelet aggregation after treatment) 
/ platelet aggregation at baseline
6.2
Secondary Outcome Variables

Skin bleeding time (BT):  to be determined with Ivy method utilizing standardized 
bleeding with Surgicutt® device

Ex-vivo platelet function as determined by 

Light transmission aggregometry in PRP (20 µM ADP, collagen 1 mg/L and 
2.5 mg/L, TRAP 25 µM residual aggregation at 5 minutes)

Multiple electrode impedance  aggregometry in hirudine-anticoagulated blood  
(Multiplate®) (ASPI test, ADP test, ADP/PGE test, TRAP test)

VerifyNowTM (P2Y12 and Aspirin test)

Vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP) by flow cytometry


Protocol 21-13-102
Statistical Analysis Plan                                        14 of 24
Version: 1.0 Date: 09 May 2018

P-Selectin expression by flow cytometry (ADP-stimulated, TRAP-stimulated, 
Unstimulated)
7
Disposition and Demographic Analysis
7.1
Subject Disposition
The number of subjects screened, treated, randomized to IMP, and completed the trial or 
withdrawn from the trial will be presented for screened subjects. The number and 
percentage of subjects withdrawn from the trial will be summarized by reason for
withdrawal for treated subjects.
7.2
Demographic and Baseline Characteristics
The descriptive statistics (mean, standard deviation, minimum, median, maximum) of age, 
height, body weight (at screening), and body mass index (BMI) will be calculated for 
each treatment group. The number and percentage of subjects for sex, race, ethnicity, and 
country will be summarized for each treatment group.
7.3
Medical History
Medical history will be listed by subject.
7.4
Treatment Compliance
Treatment compliance (name of treatment, start/end date of treatment, dose, route) will 
be listed by subject. 
7.5
Prior and Concomitant Medication
Concomitant medications will be summarized by World Health Organization Drug 
Dictionary (WHO-DD) (March 2015) anatomical therapeutic chemical (ATC) 
classification and preferred name for each treatment group.
7.6
Protocol Deviations
Not applicable


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Statistical Analysis Plan                                        15 of 24
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8
Efficacy Analyses
Not applicable
9
Safety Analyses
9.1
Extent of Exposure
The number and percentage of subjects will be summarized according to the duration of 
exposure (end date of each treatment −start date of each treatment + 1) to investigational 
medicinal product (IMP) for each treatment group.
9.2
Adverse Events
Treatment-emergent adverse events (TEAEs) are defined as adverse events (AEs) that 
occurred after the start of IMP administration. TEAEs by treatment regimen are classified 
as below:

TEAEs for cilostazol alone: TEAEs that occurred from the start of IMP 
administration in Period A until the start of IMP administration in Period C

TEAEs for the reference medication alone: TEAEs that occurred from the start of 
IMP administration in Period C until the start of IMP administration in Period D

TEAEs for the reference medication and cilostazol: TEAEs that occurred after the 
start of IMP administration in Period D
All adverse events will be coded by Medical Dictionary for Regulatory Activities 
(version 20.0) system organ class and preferred term.  The incidence of the following 
events will be summarized by treatment group and by treatment regimen:

Treatment-emergent AEs (TEAEs)

TEAEs by severity

TEAEs with an outcome of death

Serious TEAEs

TEAEs leading to discontinuations of the IMP
TEAEs causally related to the IMP (“Related”, “Possibly related” or “Unlikely related”)
will be summarized in the same manner. If multiple occurrences of the same event are 
observed in the same subject during the same treatment regimen, the occurrence with the 
highest severity will be used for all analyses.


Protocol 21-13-102
Statistical Analysis Plan                                        16 of 24
Version: 1.0 Date: 09 May 2018
9.3
Clinical Laboratory Data
For each clinical laboratory test items, the descriptive statistics for measured values at 
each timepoint and changes from baseline will be summarized for each treatment group.
Shift tables will be produced for assessing changes from baseline in status 
(low/normal/high in accordance with the reference range) for each treatment group. For 
qualitative urinalysis, shift tables of changes from baseline will be produced for each 
treatment group.
The data on Visit 1 (Day −14 to 0) is defined as baseline for all treatment groups.
The potential Hy’s Law Cases (any increase of aspartate aminotransferase [AST] or
alanine aminotransferase [ALT] of ≥ 3 times the upper normal limit or screening value 
with an increase in total bilirubin of ≥ 2 times the upper normal limit or screening value)
will be listed by subject.
9.4
Vital Sign Data 
The descriptive statistics of measured values at each timepoint and changes from baseline 
will be summarized by treatment group.
The data on Visit 1 (Day −14 to 0) is defined as baseline for all treatment groups.
9.5
Physical Examination Data
Physical examination (PE) findings will be listed by subject. For body weight, the 
descriptive statistics of measured value at each timepoint and changes from baseline will 
be summarized by treatment group.
The data on Visit 1 (Day −14 to 0) is defined as baseline for all treatment groups.
9.6
Electrocardiogram Data
Shift table of abnormality in electrocardiogram (ECG) findings will be produced for each
treatment group.
The data on Visit 1 (Day −14 to 0) is defined as baseline for all treatment groups.


Protocol 21-13-102
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10
Pharmacokinetic Analyses
There are no pharmacokinetic analyses in this trial.
11
Pharmacodynamic Analyses
11.1
Statistical Analyses of Primary Pharmacodynamic Endpoints
11.1.1
Inhibition of Platelet Aggregation
1) Equivalence will be indicated if the 95% confidence interval (CI) for the ratio 
(Test/Reference) of the IPA is contained within the equivalence limits of 0.70 to 
1.43 for each parameter of platelet aggregation.
Primary Analysis will be performed on the natural-log transformed IPA. The 
mixed-effect linear model for each parameter will include a term for treatment 
regimen as a fixed effect, and a term for subject as a random effect. From each 
analysis, the least squares treatment means and difference (T - R) and the 95% CI 
for the treatment difference will be obtained. Then, the antilogs of the difference 
and the confidence limits will provide the estimate and 95% CI for the ratio (T/R) 
of the geometric means of platelet aggregation parameters of the test and 
reference.
This method will be used to compare drugs/combinations, ie, 
cilostazol/clopidogrel vs clopidogrel alone; cilostazol/ASA vs ASA alone, as well 
as the different genotype combinations.
For the not log-transformed data, the same analyses will be conducted exploratory.
2) The IPA of each treatment regimen will be summarized using the descriptive 
statistics. The means for the treatment difference (T-R) and their 95 % CI will be 
calculated. 
11.1.2
Platelet Aggregation
The descriptive statistics of measured values (ie, platelet aggregation) at each timepoint 
and changes from baseline will be summarized by treatment regimen. Box-plot diagrams 
will also be provided. 
The data on Visit 1 (Day −14 to 0) is defined as baseline for all treatment groups.
11.2
Statistical Analyses of Secondary Pharmacodynamics Endpoints
11.2.1
Inhibition of Platelet Aggregation
IPA calculated from the light transmission aggregometry in PRP (20 µM ADP, residual 
aggregation at 5 minutes) will also be analysed using the methodology specified in
Section 11.1.1.


Protocol 21-13-102
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11.2.2
Platelet Aggregation
For ex-vivo platelet function parameters, the descriptive statistics of measured values (ie, 
platelet aggregation) at each timepoint and changes from baseline will be summarized by 
treatment regimen. Box-plot diagrams will also be provided for the following parameters:

Light transmission aggregometry in PRP (20µM ADP, residual aggregation at 5 
minutes)

Multiplate® (ASPI test, ADP test)

VetifyNowTM (P2Y12 and Aspirin test)

VASP by flow cytometry
The data on Visit 1 (Day −14 to 0) is defined as baseline for all treatment groups.
11.2.3
Skin Bleeding Time
Bleeding time at baseline, after monotherapy with cilostazol, aspirin or clopidogrel as 
well as concomitant treatment of cilostazol plus aspirin and cilostazol plus clopidogrel 
will also be analysed using the methodology specified in Section 11.1.1. Natural log-
transformation will be applied to bleeding time to fit a mixed-effect linear model.
The descriptive statistics of measured values at each timepoint and changes from baseline
will be summarized by treatment regimen. 
The data on Visit 1 (Day −14 to 0) is defined as baseline for all treatment groups.
12
Pharmacogenomic Analyses
There are no pharmacogenomic analyses in this trial.
13
Interim Analysis
None.
14
Changes in Planned Analysis
The following modification from the statistical analysis specified in the protocol was 
made.

A summary of descriptive statistics for ECG values specified in Section 7.3.4 of the 
protocol will be changed to a shift table of abnormality in ECG findings. ECG values 
were not collected in this trial.


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
Sensitivity analysis described in Section 7.1.1 of the protocol will not be conducted. 
The number of subjects who dropped out of the analysis before finishing the third 
period was not substantial.


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References
1
Angiolillo, D. J.; Piera Capranzano; Jose Luis Ferreiro; Masafumi Ueno; Davide 
Capodanno; Kodlipet Dharmashankar; Andrew Darlington; Sabrina Sumner; 
Bhaloo Desai; Ronald K. Charlton; Lyndon C. Box; Martin M. Zenni; Luis A. 
Guzman; Theodore A. Bass:  Impact of adjunctive cilostazol therapy on platelet 
function profiles in patients with and without diabetes mellitus on aspirin and 
clopidogrel therapy.  Thromb Haemost 2011; 106: 253–262


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Appendix 1
List of Summary Tables
CT-1   Subject Disposition
CT-2   Reasons for Discontinuation   
CT-3.1   Demographic and Baseline Characteristics - Safety Analysis Set
CT-3.2   Demographic and Baseline Characteristics - Pharmacodynamic Analysis Set
CT-4   Concomitant Medications
CT-5.1   Summary of Pharmacodynamic Parameters
CT-5.2   Summary of Pharmacodynamic Parameters by Genotype
CT-5.3   Descriptive Statistics for Inhibition of Platelet Aggregation
CT-5.4   Descriptive Statistics for Skin Bleeding Time
CT-5.5   Treatment Difference for Inhibition of Platelet Aggregation
CT-5.6   Treatment Difference for Inhibition of Platelet Aggregation by Genotype
CT-5.7   Descriptive Statistics for Platelet Aggregation
CT-6.1   Summary of Pharmacodynamic Parameters - Exploratory Analysis (not Log-
transformed Data)
CT-6.2   Summary of Pharmacodynamic Parameters by Genotype - Exploratory Analysis
(not Log-transformed Data)
CT-7   Extent of Exposure to Investigational Medicinal Product
CT-8.1   Summary of Adverse Events
CT-8.2.1   Incidence of All Treatment-emergent Adverse Events by MedDRA System 
Organ Class and Preferred Term for Each Treatment Group
CT-8.2.2   Incidence of All Treatment-emergent Adverse Events by MedDRA System 
Organ Class and Preferred Term for Each Treatment Regimen
CT-8.3.1   Incidence of Potentially Drug-related Treatment-emergent Adverse Events by 
MedDRA System Organ Class and Preferred Term for Each Treatment Group
CT-8.3.2   Incidence of Potentially Drug-related Treatment-emergent Adverse Events by 
MedDRA System Organ Class and Preferred Term for Each Treatment Regimen
CT-8.4.1   Incidence of Serious Treatment-emergent Adverse Events by MedDRA 
System Organ Class and Preferred Term for Each Treatment Group


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CT-8.4.2   Incidence of Serious Treatment-emergent Adverse Events by MedDRA 
System Organ Class and Preferred Term for Each Treatment Regimen
CT-8.5.1   Incidence of Treatment-emergent Adverse Events Leading to Discontinuation 
of Investigational Medicinal Product Administration by MedDRA System Organ Class 
and Preferred Term for Each Treatment Group
CT-8.5.2   Incidence of Treatment-emergent Adverse Events Leading to Discontinuation 
of Investigational Medicinal Product Administration by MedDRA System Organ Class 
and Preferred Term for Each Treatment Regimen
CT-8.6.1   Incidence of All Treatment-emergent Adverse Events According to Severity 
by MedDRA System Organ Class and Preferred Term for Each Treatment Group
CT-8.6.2   Incidence of All Treatment-emergent Adverse Events According to Severity 
by MedDRA System Organ Class and Preferred Term for Each Treatment Regimen
CT-9.1   Listing of Deaths
CT-9.2   Listing of Serious Adverse Events Other Than Deaths
CT-9.3   Listing of Adverse Events Leading to Discontinuation of Investigational 
Medicinal Product Administration
CT-10.1.1   Descriptive Statistics for Laboratory Test Results - Serum Chemistry
CT-10.1.2   Descriptive Statistics for Laboratory Test Results - Hematology and 
Coagulation
CT-10.1.3   Descriptive Statistics for Laboratory Test Results - Urinalysis
CT-10.2.1   Shift Table of Laboratory Test Results - Serum Chemistry
CT-10.2.2   Shift Table of Laboratory Test Results - Hematology and Coagulation
CT-10.2.3   Shift Table of Laboratory Test Results - Urinalysis
CT-10.3.1   Shift Table of Laboratory Test Results - Qualitative Urinalysis (1)
CT-10.3.2   Shift Table of Laboratory Test Results - Qualitative Urinalysis (2)
CT-10.4   Listing of Abnormal Laboratory Findings
CT-10.5   Listing of Potential Hy’s Law Cases
CT-11.1   Descriptive Statistics for Vital Signs
CT-11.2   Descriptive Statistics for Body Weight
CT-12   Shift Table of Electrocardiogram Findings


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Appendix 2
List of Summary Figures
CF-1   Confidence Interval of Inhibition of Platelet Aggregation
CF-2   Box Plot of Platelet Aggregation


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Appendix 3
List of Subject Data Listings
DREAS-1   Discontinued Subjects and Reason for Discontinuation
SUBEX-1   Subjects Excluded From Analysis Set
DEMOG-1   Demographic Characteristics
SMED-1   Investigational Medicinal Product Compliance
AE-1   Adverse Events
LAB-1   Laboratory Test Results - Serum Chemistry
LAB-2   Laboratory Test Results - Hematology and Coagulation
LAB-3   Laboratory Test Results - Urinalysis
PDATA-1   Study Completion Status and Reason for Discontinuation
PDATA-2   Medical History and Current Symptoms
PDATA-3   Prior and Concomitant Medications
PDATA-4   Concomitant Therapy
PDATA-5   Vital Signs and Body Weight
PDATA-6   Electrocardiogram Results
PDATA-7   Platelet Aggregation - Primary Outcome Variables
PDATA-8   Platelet Aggregation - Secondary Outcome Variables
PDATA-9   Skin Bleeding Time
PDATA-10   Screen Failures
PDATA-11   Drug Screen, Alcohol Screen and Infectious Disease Test Results
PDATA-12   Physical Examination
PDATA-13   Drug Accountability