Conditions: Tuberculosis, Pulmonary, Drug Sensitive Tuberculosis, Pulmonary, Multi Drug-resistant
Keywords: Tuberculosis Multi Drug-Resistant Tuberculosis Drug-sensitive Tuberculosis PA-824 Moxifloxacin Pyrazinamide Rifampicin Isoniazid Ethambutol HRZE HR Pretomanid NC-006 STAND
Allocation: RANDOMIZED | Intervention model: PARALLEL
Enrollment: 284
Healthy volunteers: no

Brief summary:
The purpose of this study is to assess the efficacy, safety and tolerability of a combination of moxifloxacin, PA-824, and pyrazinamide treatments with varying doses and treatment lengths from 4 to 6 months in subjects with drug-sensitive (DS) pulmonary TB compared to standard HRZE treatment.

This study will also assess the efficacy, safety and tolerability of a combination of moxifloxacin, PA-824, and pyrazinamide treatments after 6 months of treatment in subjects with multi drug-resistant (MDR) pulmonary TB compared to a combination of moxifloxacin, PA-824, and pyrazinamide treatments in DS-TB subjects.

Detailed description:

Arms:
arm 1: moxifloxacin 400 mg + PA-824 200 mg + pyrazinamide 1500 mg for 26 weeks. arm 2: 26 consecutive weeks to DS-TB subjects only, as follows:

HRZE (Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamide, Ethambutol combination) Weeks 1-8 with daily dose per the subjects weight

HR (Rifampicin plus isoniazid combination tablets) Weeks 9 - 26 with daily dose per the subjects weight

Daily dose per the subjects weight as follows: 30-39kg: 2 tablets; 40-54kg: 3 tablets; 55 - 70kg: 4 tablets; 71kg and over: 5 tablets. arm 3: moxifloxacin 400 mg + PA-824 200 mg + pyrazinamide 1500 mg orally once daily for 26 weeks arm 4: moxifloxacin 400 mg + PA-824 200 mg + pyrazinamide 1500 mg orally once a day for 17 weeks arm 5: moxifloxacin 400 mg + PA-824 100 mg + pyrazinamide 1500 mg orally once daily for 17 weeks

Interventions: intervention 1: Moxifloxacin intervention 2: PA-824 intervention 3: Pyrazinamide intervention 4: HRZE (Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamide, Ethambutol combination) intervention 5: HR (rifampicin plus isoniazid combination tablets)
Intervention descriptions: intervention 1: Oral intervention 2: Oral intervention 3: Oral intervention 4: Oral intervention 5: Oral

Protocol document:
Prot_000.pdf: 
 
 
 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 1 of 110  Confidential 
 
 
 
 
 
 
CONFIDENTIAL 
 
 
PROTOCOL 
 
 
Protocol Title: A Phase 3 Open‐Label Partially Randomized Trial to Evaluate the Efficacy, Safety and 
Tolerability of the Combination of Moxifloxacin plus PA‐824 plus Pyrazinamide after 4 and 6 months 
of Treatment in Adult Subjects with Drug‐Sensitive Smear‐Positive Pulmonary Tuberculosis and after 
6 months of Treatment in Adult Subjects with Multi‐Drug Resistant, Smear‐Positive Pulmonary 
Tuberculosis.  
 
 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0 
Protocol Date: 14April2014 
Protocol Name: STAND (Shortening Treatment by Advancing Novel Drugs) 
 
 






Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 3 of 110  Confidential 
 
 
PRINCIPAL INVESTIGATOR PROTOCOL SIGNATURE PAGE 
 
 
Protocol Title: A Phase 3 Open‐Label Partially Randomized Trial to Evaluate the Efficacy, Safety and Tolerability 
of the Combination of Moxifloxacin plus PA‐824 plus Pyrazinamide after 4 and 6 months of Treatment in Adult 
Subjects with Drug‐Sensitive Smear‐Positive Pulmonary Tuberculosis and after 6 months of Treatment in Adult 
Subjects with Multi‐Drug Resistant, Smear‐Positive Pulmonary Tuberculosis. 
 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0 
Protocol Date: 14Apr2014 
Protocol Name: STAND (Shortening Treatment by Advancing Novel Drugs) 
 
I hereby confirm that I have read the above protocol and agree to conduct this clinical trial as outlined in the 
above protocol. I will provide copies of the protocol and access to all the information required to conduct the 
clinical  trial  according  to  the  above  protocol  to  the  site  personnel  under  my  supervision.  I  will  discuss  this 
material with them and ensure they are fully informed on all trial requirements. 
 
 
 
 
Signature 
 
Printed Name 
 
 
 
Date 
 
 
 
 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 4 of 110  Confidential 
 
Development Phase: 
Phase 3 
Sponsor: 
Global Alliance for TB Drug Development 
40 Wall Street, 24th Floor 
New York, NY  10005 
United States of America 
Sponsor Physician: 
 
Name: 
Dr. Daniel E. Everitt, MD 
 
Senior Medical Officer, Clinical Development 
 
Global Alliance for TB Drug Development 
Address: 
40 Wall Street, 24th Floor 
 
New York New York 10005 
Telephone:  +1 646 616 8671 
Mobile: 
+1 484 919 0017 
Email: 
dan.everitt@tballiance.org 
Co‐ordinating Investigator: 
Name: 
Dr Stephen H Gillespie MD DSc FRCP FRCPath 
 
Sir James Black Professor of Medicine and  Director of Research 
Address: 
Medical and Biological Sciences Building 
 
University of St. Andrews 
 
North Haugh, St. Andrews 
 
Fife KY 16 9TF, UK 
Telephone:  +44 1334 461 871 
Mobile: 
+44 788 418 2315 
Facsimile: 
+44 1334 467 470 
Email: 
shg3@st‐andrews.ac.uk 
 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 5 of 110  Confidential 
Table of Contents 
1. 
PROTOCOL SYNOPSIS ................................................................................................................................................ 13 
1.1. 
Synopsis .................................................................................................................................................................... 13 
1.2. 
Trial Flow Chart ........................................................................................................................................................ 17 
2. 
BACKGROUND INFORMATION .................................................................................................................................. 20 
2.1. 
Tuberculosis Disease ................................................................................................................................................. 20 
2.2. 
Tuberculosis Clinical Research .................................................................................................................................. 20 
2.3. 
MPaZ Development Path .......................................................................................................................................... 21 
2.3.1. 
Individual Medicinal Products ......................................................................................................................... 22 
2.3.2. 
Combination Development ............................................................................................................................. 31 
2.4. 
Phase 1 and 2 Clinical Safety Results Single Drug and in Combination .................................................................... 36 
2.4.1. 
PA‐824 ............................................................................................................................................................. 36 
2.4.2. 
Moxifloxacin .................................................................................................................................................... 40 
2.4.3. 
Pyrazinamide ................................................................................................................................................... 41 
2.5. 
Known and Potential Risks and Benefits of the Investigational Medicinal Product/s .............................................. 41 
2.5.1. 
PA‐824 ............................................................................................................................................................. 41 
2.5.2. 
Moxifloxacin .................................................................................................................................................... 42 
2.5.3. 
Pyrazinamide ................................................................................................................................................... 42 
2.5.4. 
RHZE Control .................................................................................................................................................... 42 
3. 
TRIAL RATIONALE AND OBJECTIVES .......................................................................................................................... 42 
3.1. 
Rationale .................................................................................................................................................................. 42 
3.1.1. 
Trial Rationale .................................................................................................................................................. 42 
3.1.2. 
Dose Rationale ................................................................................................................................................. 43 
3.1.3. 
Rationale for Open‐Label ................................................................................................................................. 44 
3.1.4. 
Rationale for Inclusion of Subjects with MDR‐TB without a MDR Control Group ........................................... 44 
3.1.5. 
Rationale for Follow up Time Periods .............................................................................................................. 45 
3.1.6. 
Rationale for a Non‐Inferiority Design ............................................................................................................. 45 
3.2. 
Trial Objectives ......................................................................................................................................................... 46 
3.2.1. 
Primary Objectives........................................................................................................................................... 46 
3.2.2. 
Secondary Objectives ...................................................................................................................................... 46 
3.2.3. 
Exploratory Objectives .................................................................................................................................... 46 
4. 
TRIAL DESIGN ............................................................................................................................................................ 46 
4.1. 
Summary of Trial Design .......................................................................................................................................... 46 
4.2. 
Trial Endpoints .......................................................................................................................................................... 48 
4.2.1. 
Primary Endpoint ............................................................................................................................................. 48 
4.2.2. 
Secondary Endpoints ....................................................................................................................................... 48 
4.3. 
Mycobacterial Characterization: .............................................................................................................................. 49 
4.4. 
Trial Population ........................................................................................................................................................ 49 
4.4.1. 
Inclusion Criteria .............................................................................................................................................. 49 
4.4.2. 
Exclusion Criteria ............................................................................................................................................. 50 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 6 of 110  Confidential 
4.4.3. 
Restrictions ...................................................................................................................................................... 52 
4.5. 
Investigational Plan:  Schedule of Assessments ....................................................................................................... 53 
4.5.1. 
Screening Period (Day (‐14(MDR)/‐9(DS) to ‐1)) ............................................................................................. 53 
4.5.2. 
Treatment Period (Day 1 to Week 26 (Month 6)) ........................................................................................... 54 
4.5.3. 
Follow‐up Period (Month 6 to Month 24) ....................................................................................................... 58 
4.5.4. 
Early Withdrawal ............................................................................................................................................. 59 
4.5.5. 
Unscheduled Visits .......................................................................................................................................... 59 
4.5.6. 
Treatment Discontinuation and/or Early Withdrawal ..................................................................................... 60 
4.5.7. 
Stopping Rules ................................................................................................................................................. 61 
4.6. 
Subject Progress Definitions ..................................................................................................................................... 62 
4.6.1. 
Enrolment ........................................................................................................................................................ 62 
4.6.2. 
Completed Trial ............................................................................................................................................... 62 
4.6.3. 
Withdrawn ....................................................................................................................................................... 62 
5. 
INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCT .................................................................................................................. 62 
5.1. 
Trial Treatments ....................................................................................................................................................... 62 
5.2. 
Method of Assigning Subjects to Treatment Groups ................................................................................................ 63 
5.3. 
IMP Administration .................................................................................................................................................. 63 
5.4. 
Subject Compliance .................................................................................................................................................. 64 
5.5. 
Blinding and Procedures for Breaking the Blind ....................................................................................................... 64 
5.6. 
IMP Packaging and Labelling ................................................................................................................................... 64 
5.6.1. 
Packaging ......................................................................................................................................................... 64 
5.6.2. 
Labelling ........................................................................................................................................................... 65 
5.7. 
Storage ..................................................................................................................................................................... 66 
5.8. 
Dispensing and Accountability ................................................................................................................................. 66 
5.9. 
Returns and Destruction ........................................................................................................................................... 66 
6. 
TRIAL VARIABLES AND PROCEDURES ......................................................................................................................... 66 
6.1. 
Demographic and Background Variables and Procedures ....................................................................................... 66 
6.2. 
Efficacy Variables and Procedures ............................................................................................................................ 67 
6.3. 
Safety and Tolerability Variables and Procedures .................................................................................................... 68 
6.4. 
PK Variables and Procedures .................................................................................................................................... 69 
6.5. 
Mycobacterial Characterization: .............................................................................................................................. 69 
7. 
ADVERSE EVENTS ...................................................................................................................................................... 69 
7.1. 
Definitions ................................................................................................................................................................ 69 
7.1.1. 
Adverse Event (AE) .......................................................................................................................................... 69 
7.1.2. 
Serious Adverse Event (SAE) ............................................................................................................................ 70 
7.1.3. 
Unlisted (Unexpected) Adverse Event ............................................................................................................. 70 
7.1.4. 
Life threatening ............................................................................................................................................... 70 
7.1.5. 
Associated with the Use of the Drug ............................................................................................................... 70 
7.1.6. 
Attribution/Causality ....................................................................................................................................... 70 
7.1.7. 
Severity ............................................................................................................................................................ 71 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 7 of 110  Confidential 
7.1.8. 
Other AE Definitions ........................................................................................................................................ 71 
7.2. 
Reporting .................................................................................................................................................................. 72 
7.2.1. 
Adverse Event (AE) .......................................................................................................................................... 72 
7.2.2. 
Serious Adverse Event (SAE) ............................................................................................................................ 73 
7.2.3. 
Follow up of Adverse Events ........................................................................................................................... 73 
7.2.4. 
Post‐Trial Adverse Events ................................................................................................................................ 73 
7.2.5. 
Clinical Laboratory Adverse Events ................................................................................................................. 73 
7.2.6. 
Disease under Study ........................................................................................................................................ 74 
7.2.7. 
Overdose ......................................................................................................................................................... 74 
7.2.8. 
Drug Interaction .............................................................................................................................................. 74 
7.2.9. 
Pregnancy ........................................................................................................................................................ 74 
7.3. 
Monitoring and Safety for Specific Toxicities ........................................................................................................... 75 
7.3.1. 
Hepatic Toxicity ............................................................................................................................................... 75 
7.3.2. 
Cardiac Rhythm Disturbances .......................................................................................................................... 75 
7.3.3. 
Gastrointestinal Disturbances ......................................................................................................................... 75 
7.3.4. 
Other toxicities ................................................................................................................................................ 76 
7.4. 
Safety Monitoring by the Data Safety Monitoring Committee ................................................................................ 76 
8. 
STATISTICAL ANALYSIS .............................................................................................................................................. 76 
8.1. 
Method of Randomization ........................................................................................................................................ 76 
8.2. 
Primary outcome measures and analysis populations ............................................................................................. 76 
8.3. 
Sample Size ............................................................................................................................................................... 77 
8.4. 
Interim Analyses ....................................................................................................................................................... 77 
8.5. 
Primary Endpoint Analysis ........................................................................................................................................ 77 
8.5.1. 
Classification of primary status ....................................................................................................................... 78 
8.5.2. 
Secondary Endpoint Analyses .......................................................................................................................... 78 
8.5.3. 
Safety and Tolerability Analysis ....................................................................................................................... 79 
8.5.4. 
Pharmacokinetics (PK) ..................................................................................................................................... 80 
8.5.5. 
Pharmacokinetics‐Pharmacodynamics (PK‐PD) ............................................................................................... 80 
8.5.6. 
Mycobacterial Characterization: ..................................................................................................................... 80 
9. 
RECORDS MANAGEMENT .......................................................................................................................................... 80 
9.1. 
Data Collection ......................................................................................................................................................... 80 
9.2. 
Source Documents .................................................................................................................................................... 80 
9.3. 
File Management at the Trial Centre ....................................................................................................................... 80 
9.4. 
Records Retention at the Trial Centre ...................................................................................................................... 80 
10. 
QUALITY CONTROL AND ASSURANCE .................................................................................................................... 81 
10.1. 
Site Procedures ......................................................................................................................................................... 81 
10.2. 
Monitoring ................................................................................................................................................................ 81 
10.3. 
Auditing .................................................................................................................................................................... 81 
11. 
ETHICS AND REGULATORY .................................................................................................................................... 82 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 8 of 110  Confidential 
11.1. 
Basic Principles ......................................................................................................................................................... 82 
11.2. 
Independent Ethics Committee/Institutional Review Board (IEC/IRB) Review ......................................................... 82 
11.3. 
Regulatory Authorities ............................................................................................................................................. 82 
11.4. 
Informed Consent ..................................................................................................................................................... 82 
11.5. 
Confidentiality .......................................................................................................................................................... 83 
12. 
PUBLICATION POLICY ............................................................................................................................................ 83 
13. 
PROTOCOL AMENDMENT POLICY.......................................................................................................................... 83 
14. 
FINANCIAL ASPECTS, INSURANCE AND INDEMNITY .............................................................................................. 83 
15. 
REFERENCES .......................................................................................................................................................... 84 
 
Appendix 1:  THE IUATLD SCALE ................................................................................................................................................ 86 
Appendix 2: KARNOFSKY PERFORMANCE STATUS SCALE DEFINITIONS RATING (%) CRITERIA ................................................. 87 
Appendix 3: WHO CLINICAL STAGING OF HIV/AIDS FOR ADULTS AND ADOLESCENTS ............................................................. 88 
Appendix 4: DIVISION OF MICROBIOLOGY AND INFECTIOUS DISEASES (DMID) ADULT TOXICITY TABLE ................................. 90 
Appendix 5: COCKCROFT‐GAULT FORMULA .............................................................................................................................. 99 
Appendix 6: MALARIA GUIDELINES .......................................................................................................................................... 100 
Appendix 7: TB SYMPTOMS PROFILE ....................................................................................................................................... 101 
Appendix 8: PATIENT REPORTED HEALTH STATUS QUESTIONNAIRE ...................................................................................... 102 
Appendix 9: LIVER TOXICITY MANAGEMENT ........................................................................................................................... 107 
Appendix 10: CARDIOVASCULAR SAFETY ................................................................................................................................. 110 
 
Table 1: Summary of Phase 1 PA‐824 Clinical Trials .................................................................................................................. 25 
Table 2: Summary of Phase 2 Monotherapy EBA PA‐824 Clinical Trials .................................................................................... 28 
Table 3: Summary of Phase 2 trials in which moxifloxacin were administered as part of a four‐drug regimen during the 
intensive phase of treatment (total treatment duration: 2 months) ............................................................................... 30 
Table 4: Summary of Phase 2 Combotherapy  EBA JMPaZ Clinical Trial .................................................................................... 32 
Table 5: Trial NC‐002‐(M‐Pa‐Z) Estimates of Mean Serial log(CFU) Count Over Time Joint Bayesian NLME Regression .......... 34 
Table 6: NC‐002‐(M‐Pa‐Z) Eight Week Culture Conversion to Negative in Solid and Liquid Culture ......................................... 34 
Table 7: Trial NC‐002‐(M‐Pa‐Z) Estimates of Mean Serial log(TTP) Over Time Joint Bayesian NLME Regression ..................... 35 
Table 8: Summary of Phase 2 Combotherapy  8 Week MPaZ Clinical Trial ............................................................................... 36 
Table 9: NC‐002‐(M‐Pa‐Z) Adverse Events by DMID Grade ....................................................................................................... 39 
Table 10: NC‐002‐(M‐Pa‐Z) Elevations in Alanine Aminotransferase ........................................................................................ 39 
Table 11: Treatment Groups ...................................................................................................................................................... 47 
Table 12: Follow‐up visits Required for Early Withdrawal Subjects .......................................................................................... 59 
Table 13: Treatment Groups ...................................................................................................................................................... 62 
Table 14: Investigational Medicinal Product Details ................................................................................................................. 64 
Table 15: Adverse Events Attribution/Causality Ratings ........................................................................................................... 70 
Table 16: Adverse Event Severity Ratings .................................................................................................................................. 71 
 
Figure 1: Unified Drug Sensitive/Drug Resistant Regimen Development Path.......................................................................... 21 
Figure 2: Mean Lung Log10 CFU Counts (±SD) After One Month of Treatment in a Murine Model of Tuberculosis. (15) .......... 23 
Figure 3: PA‐824‐CL‐007 Mean Group logCFU Values Over Time .............................................................................................. 29 
Figure 4: Mean logCFU Values Over Time with Fitted Bi‐Linear Regression, Trial PA‐824‐CL‐010. ........................................... 30 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 9 of 110  Confidential 
Figure 5: Mean logCFU Over Time (Fitted Bi‐Linear Regression), Trial NC‐001‐(J‐M‐Pa‐Z). ...................................................... 32 
Figure 6: Trial NC‐002‐(M‐Pa‐Z) Estimates of Mean Serial log(CFU) Count Over Time Joint Bayesian NLME Regression ......... 34 
Figure 7: Trial NC‐002‐(M‐Pa‐Z) Estimates of Mean Serial log(TTP) Over Time Joint Bayesian NLME Regression .................... 35 
Figure 8: Trial Schematic ............................................................................................................................................................ 47 
 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 10 of 110  Confidential 
LIST OF ABBREVIATIONS   
AE 
Adverse Event 
AIDS 
acquired immune deficiency syndrome 
ALP 
alkaline phosphatase 
ALT 
alanine aminotransferase 
AREDS2 
Age Related Eye Disease Study 2 
ART 
Anti‐retroviral therapy 
AST  
aspartate aminotransferase 
AUC  
area under the plasma concentration time curve 
AUC (0‐inf) 
area under the plasma concentration time curve from zero to infinity 
AUC(0‐24) 
area under the plasma concentration time curve from zero to end of dosing interval  
BA 
Bactericidal Activity 
BMI 
body mass index 
bpm 
beats per minute  
BUN 
blood urea nitrogen 
CFU 
colony forming units 
(e)CRF 
(electronic) Case Report Form 
CL/F 
Oral clearance 
Cmax  
maximum observed plasma concentration 
Cmin 
minimum observed plasma concentration 
DBP 
diastolic blood pressure 
DMID 
Division of Microbiology and Infectious Diseases  
DOTS  
Directly Observed Treatment, Short Course, Internationally agreed strategy for TB control 
DR 
Drug Resistant 
DS 
Drug Sensitive 
DSMC 
Data Safety Monitoring Committee 
E 
ethambutol 
EBA 
Early Bactericidal Activity 
ECG  
electrocardiogram 
ERPF 
effective renal plasma flow 
EWD 
Early Withdrawal 
FF 
filtration fraction 
FSH 
follicle‐stimulating hormone 
GCP  
Good Clinical Practice 
GFR 
glomerular filtration rate 
GGT 
gamma‐glutamyltransferase 
H 
isoniazid 
HIV  
Human Immunodeficiency Virus 
HR 
rifampicin plus isoniazid 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 11 of 110  Confidential 
HRZE 
rifampicin plus isoniazid plus pyrazinamide plus ethambutol 
IB 
Investigator Brochure 
ICH 
International Conference on Harmonization 
IEC/IRB 
Independent Ethics Committee/Institutional Review Board  
IMP 
Investigational Medicinal Product 
IVRS/IWRS 
Interactive Voice and/or Web Response services 
IUATLD 
International Union Against Tuberculosis and Lung Disease 
J 
Bedaquiline 
kg 
kilogram  
LDH 
lactate dehydrogenase 
LH 
luteinizing hormone 
m  
Meters 
M 
moxifloxacin 
MBD 
minimum bactericidal dose 
MDR 
Multi‐Drug Resistant 
MED 
minimum effective dose 
MGIT 
mycobacterial growth indicator tube 
MIC  
minimum inhibitory concentration 
MITT 
Modified Intent to Treat 
msec 
milliseconds 
mL 
Millilitre 
min 
minute 
MTB 
Mycobacterium tuberculosis 
NI 
non‐inferior 
NIH 
National Institutes of Health 
NLME 
Non‐linear Mixed Effect 
Pa 
PA‐824 
Pa100 
PA‐824 100mg 
Pa200 
PA‐824 200mg 
PD 
pharmacodynamic  
PK  
Pharmacokinetic 
PP 
Per Protocol 
PR 
electrocardiographic PR interval 
QRS 
electrocardiographic QRS interval 
QT 
electrocardiographic QT interval 
QTc 
corrected QT interval 
QTcB 
QT interval corrected by Bazett’s method 
QTcF 
QT interval corrected by Fridericia’s method 
QTcI 
QT interval corrected for individual correction formula 
QTcN 
QT interval corrected for population specific correction formula 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 12 of 110  Confidential 
RR 
electrocardiographic RR interval 
SAE 
Serious Adverse Event 
SAP 
Statistical Analysis Plan 
SBP 
systolic blood pressure 
SOC 
System organ class 
SSCC 
Serial Sputum Colony Counts
t 
Time 
t½ 
apparent terminal elimination phase half‐life 
TB 
Tuberculosis 
TEAEs 
treatment‐emergent adverse events 
Tmax 
time at which Cmax is observed 
TMIC 
Time over Minimum Inhibitory Concentration 
TSP 
TB Symptoms Profile 
TTP  
time to sputum culture positivity 
UA 
urinalysis 
ULN 
upper limit of normal 
WBC 
white blood cell 
WHO  
World Health Organization 
Z 
Pyrazinamide 
 
 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 13 of 110  Confidential 
1. PROTOCOL SYNOPSIS 
1.1. Synopsis 
Name of Sponsor/Company: 
Global Alliance for TB Drug Development
Name of Finished Products: 
moxifloxacin 400 mg (M) tablets; PA‐824 100 mg (Pa100) tablets; PA‐824 200 mg (Pa200)
tablets; pyrazinamide 500 mg (Z) tablets; rifampicin 150 mg plus isoniazid 75 mg plus 
pyrazinamide 400 mg plus ethambutol 275 mg combination tablets (HRZE); rifampicin 
150 mg plus isoniazid 75 mg combination tablets  (HR). 
Protocol Title: 
A Phase 3 Open‐Label Partially Randomized Trial to Evaluate the Efficacy, Safety and 
Tolerability of the Combination of Moxifloxacin plus PA‐824 plus Pyrazinamide after 4 
and 6 months of Treatment in Adult Subjects with Drug‐Sensitive Smear‐Positive 
Pulmonary Tuberculosis and after 6 months of Treatment in Adult Subjects with Multi‐
Drug Resistant, Smear‐Positive Pulmonary Tuberculosis. 
Treatment Indication: 
Pulmonary Tuberculosis (TB).
Trial Objective: 
Assess the efficacy, safety and tolerability of:
‐ 
moxifloxacin  400  mg  plus  PA‐824  100  mg  plus  pyrazinamide  1500  mg  regimen 
after  4  months  of  treatment,  moxifloxacin  400  mg  plus  PA‐824  200  mg  plus 
pyrazinamide  1500 mg regimen after 4 months of treatment, moxifloxacin  400 
mg plus PA‐824 200 mg plus pyrazinamide 1500 mg regimen after 6 months of 
treatment  in  subjects  with  drug‐sensitive  (DS)  pulmonary  TB  compared  to 
standard HRZE treatment.  
‐ 
moxifloxacin  400  mg  plus  PA‐824  200  mg  plus  pyrazinamide  1500  mg  regimen 
after  6  months  of  treatment  in  subjects  with  multi  drug‐resistant  (MDR) 
pulmonary TB compared to MPa200Z treatment in DS‐TB subjects. 
Trial Design: 
Phase  3,  multicenter, open‐label  partially randomized  clinical  trial  in  five parallel 
treatment  groups.    Subjects  with  DS‐TB  will  have  a  screening  period  of  up  to  a 
maximum of 9 days,  and be randomized to receive either MPa100Z daily for 4 months; 
or MPa200Z daily for 4 months; or MPa200Z daily for 6 months; or HRZE combination 
tablets  daily  for  2  months  followed  by  HR  combination  tablets  daily  for  4  months. 
Subjects with MDR‐TB will have a screening period of up to a maximum of 14 days, 
and will be assigned to receive MPa200Z for 6 months. 
 
All subjects will have follow‐up for a period of 24 months from start of therapy.  
 
Post‐trial  treatment  will  be  dependent  on  the  subjects’  status  at  the  time  they 
complete or are withdrawn from treatment with the investigational medicinal product 
regimen. Patients will either not require further treatment or will be referred to the 
applicable  DS/MDR  local  community  TB  clinic  for  standard  antituberculosis 
chemotherapy according to National TB Guidelines.  
 
A separate semen sub‐trial will be performed at pre‐identified sites also involved in 
the parent trial. A separate sub‐trial protocol will be written to cover all aspects of this 
sub‐trial. 
Subject Population: 
A total of up to 1,500 (dependent on the number of MDR‐TB patients enrolled) male 
and female subjects, diagnosed with DS or MDR, smear‐positive pulmonary TB aged 
18 years and over.  A total of 1,200 DS‐TB subjects (300 per treatment arm) will be 
randomized.  Up to or equal to 300 MDR‐TB subjects will be assigned. 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 14 of 110  Confidential 
Name of Sponsor/Company: 
Global Alliance for TB Drug Development
Name of Finished Products: 
moxifloxacin 400 mg (M) tablets; PA‐824 100 mg (Pa100) tablets; PA‐824 200 mg (Pa200)
tablets; pyrazinamide 500 mg (Z) tablets; rifampicin 150 mg plus isoniazid 75 mg plus 
pyrazinamide 400 mg plus ethambutol 275 mg combination tablets (HRZE); rifampicin 
150 mg plus isoniazid 75 mg combination tablets  (HR). 
Test Product, Dose and Mode of 
Administration: 
The test product will be supplied as:
 
PA‐824 100 mg tablets; 
 
PA‐824 200 mg tablets; 
 
moxifloxacin 400 mg tablets; 
 
pyrazinamide 500 mg tablets. 
Treatment will be administered orally once daily, with a full glass of water, for 17 or 
26 weeks in the following dosing schemes: 
Subjects with DS‐TB: 
 
moxifloxacin 400 mg + PA‐824 100 mg + pyrazinamide 1500 mg for 17 weeks or 
 
moxifloxacin 400 mg + PA‐824 200 mg + pyrazinamide 1500 mg for 17 weeks or 
 
moxifloxacin 400 mg + PA‐824 200 mg + pyrazinamide 1500 mg for 26 weeks. 
Subjects with MDR‐TB: 
 
moxifloxacin 400 mg + PA‐824 200 mg + pyrazinamide 1500 mg for 26 weeks. 
Positive Control Product, Dose, 
and Mode of Administration: 
The control product will be supplied as:
 
rifampicin  150  mg  plus  isoniazid  75  mg  plus  pyrazinamide  400  mg  plus 
ethambutol 275 mg combination tablets; 
 
rifampicin 150 mg plus isoniazid 75 mg combination tablets. 
Treatment will be administered orally once daily, with a full glass of water at least 1 
hour before or 2 hours after a meal, for 26 consecutive weeks to DS‐TB subjects only, 
as follows: 
 
HRZE Weeks 1‐8 with daily dose per the subjects weight as follows: 30‐39kg: 2 
tablets; 40‐54kg: 3 tablets; 55 – 70kg: 4 tablets; 71kg and over: 5 tablets. 
 
HR  Weeks  9‐26  with  daily  dose  per  the  subjects  weight  as  follows:  30‐39kg:  2 
tablets; 40‐54Kg: 3 tablets; 55‐70 kg: 4 tablets; 71kg and over: 5 tablets.  
Criteria for evaluation: 
Primary Endpoint 
Incidence of bacteriologic failure or relapse or clinical failure at 12 months from the start of therapy. 
Abbreviated Definitions (full definitions will be described in the Statistical Analysis Plan (SAP)): 
 
Bacteriologic  failure:  During  the  treatment  period,  failure  to  attain  culture  conversion  to  negative  status  in  liquid 
culture. 
 
Bacteriologic relapse: During the follow‐up period, failure to maintain culture conversion to negative status in liquid 
culture, with culture conversion to positive status with a Mycobacterium tuberculosis (MTB) strain that is genetically 
identical to the infecting strain at baseline. 
 
Bacteriologic  reinfection: During the  follow‐up  period,  failure to maintain  culture  conversion  to  negative  status in 
liquid  culture,  with  culture  conversion  to  positive  status   with  a  MTB  strain  that  is  genetically  different  from  the 
infecting strain at baseline. 
 
Clinical failure: A change from protocol‐specified TB treatment due to treatment failure, retreatment for TB during 
follow up, or TB‐related death.  
Note: 
 
Culture conversion requires at least 2 consecutive culture negative/positive samples at least 7 days apart. 
 
Subjects  who  are  documented  at  a  visit  as  unable  to  produce  sputum  and  who  are  clinically  considered  to  be 
responding well to treatment will be considered to be culture negative at that visit.  


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 15 of 110  Confidential 
Name of Sponsor/Company: 
Global Alliance for TB Drug Development
Name of Finished Products: 
moxifloxacin 400 mg (M) tablets; PA‐824 100 mg (Pa100) tablets; PA‐824 200 mg (Pa200)
tablets; pyrazinamide 500 mg (Z) tablets; rifampicin 150 mg plus isoniazid 75 mg plus 
pyrazinamide 400 mg plus ethambutol 275 mg combination tablets (HRZE); rifampicin 
150 mg plus isoniazid 75 mg combination tablets  (HR). 
Secondary Endpoints 
Efficacy: 
 
Incidence of bacteriologic failure or relapse or clinical failure at 24 months from the start of therapy as a confirmatory 
analysis. 
 
The rate of change in time to sputum culture positivity (TTP) over time in the Mycobacterial Growth Indicator Tube 
(MGIT)  system  in  sputum,  represented  by  the  model‐fitted  log(TTP)  results  as  calculated  by  the  regression  of  the 
observed log(TTP) results over time to be explored as a potential biomarker of definitive outcome.  
 
Time to sputum culture conversion to negative status in liquid culture (MGIT) through the treatment period to be 
explored as a potential biomarker of definitive outcome.  
 
Proportion of subjects with sputum culture conversion to negative status in liquid culture (MGIT) at 4, 8, 12 and 17 
weeks to be explored as a potential biomarker of definitive outcome. 
 
Change from baseline in TB symptoms. 
 
Change from baseline in Patient Reported Health Status. 
Safety and Tolerability: 
 
Incidence  of  Treatment  Emergent  Adverse  Events  (TEAEs)  presented  by  incidence,  severity,  drug  relatedness,  and 
seriousness, leading to early withdrawal and leading to death.   
 
Quantitative and qualitative clinical safety laboratory measurements, including observed and change from baseline. 
 
Quantitative and qualitative measurement of ECG results (heart rate, RR interval, PR interval, QRS interval, QT interval 
and QTc interval), including observed and change from baseline. 
 
QT/QTc intervals, including post baseline and change from baseline, will be categorized. 
 
Descriptive  statistics  of  ophthalmology  slit  lamp  examination  data  (age  related  eye  disease  study  2  [AREDS2]  lens 
opacity classification and grading). Categorical data for lens opacity will be summarized in a frequency table for the left 
and right eye, respectively. 
 
Changes in male reproductive hormones. 
 
Semen analysis in a subset of male subjects.  Endpoints and analysis will be described in a separate sub‐trial protocol. 
These data will be presented as descriptive analyses, and no inferential tests will be carried out. 
Pharmacokinetics  (PK): 
Plasma concentrations from sparse sampling will be used to build a population PK model to evaluate the effects of baseline 
subject covariates on trial drug pharmacokinetics and associated bacteriological endpoints.  PK samples from the Phase 2 
trials with more frequent PK sampling will be used along with the PK samples in this trial to build the model.  
Pharmacokinetics‐Pharmacodynamics (PK‐PD): 
Population  PK  models  will  be  developed  using  the  pre‐dose  (trough)  plasma  concentrations  of  each  drug  in  the 
combination drug regimen. These population PK models will be used to explore trends in the safety and efficacy data from 
the trial, and will be presented in a separate report to the Clinical Trial Report for this trial. 
Mycobacterial Characterization:   
The MTB  isolates will be processed for: 
 
Speciation of the infecting organisms by molecular or antigen based test to confirm MTB; 
 
Minimum Inhibitory Concentration (MIC) against moxifloxacin and PA‐824;   
 
Drug  Susceptibility  Testing  for  rifampicin,  isoniazid,  ethambutol,  moxifloxacin,  and  pyrazinamide  using  an  indirect 
susceptibility test in liquid culture; 
 
Extraction of organismal (MTB) DNA for molecular strain typing. 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 16 of 110  Confidential 
Name of Sponsor/Company: 
Global Alliance for TB Drug Development
Name of Finished Products: 
moxifloxacin 400 mg (M) tablets; PA‐824 100 mg (Pa100) tablets; PA‐824 200 mg (Pa200)
tablets; pyrazinamide 500 mg (Z) tablets; rifampicin 150 mg plus isoniazid 75 mg plus 
pyrazinamide 400 mg plus ethambutol 275 mg combination tablets (HRZE); rifampicin 
150 mg plus isoniazid 75 mg combination tablets  (HR). 
Statistical Methods:  
A general description of the statistical methods planned to be used to analyze efficacy and safety data is outlined below. 
Specific details will be provided in the SAP which will be written and signed off prior to the First Patient In. 
The  primary  efficacy  analysis  will  be  conducted  using  culture  results  from  liquid  culture  (MGIT)  and  will  evaluate  the 
hypothesis that in the subjects with DS‐TB  in any arm of the experimental MPaZ  treatment regimens the incidence of 
bacteriologic failure or relapse or clinical failure when the last enrolled subject has completed 12 months from the start of 
therapy, is non‐inferior to the proportion observed in patients who are treated with the standard HRZE/HR regimen.  Note 
the primary analysis will be restricted to those who are not isoniazid mono‐resistant at baseline.   
Both a Modified Intent to Treat (MITT) and a Per Protocol (PP) analysis will be conducted.  
The first hypothesis to be tested will be the 6 month experimental regimen against the standard regimen. The second 
hypothesis  to  be  tested  will  be  the  200mg  4  month  experimental  regimen  against  the  standard  regimen.  The  third 
hypothesis to be tested will be the 100mg 4 month experimental regimen against the standard regimen. To preserve the 
type  I  error  rate,  the  second  hypothesis  will  only  be  tested  if  non‐inferiority  is  demonstrated  with  the  6  month 
experimental regimen. Similary the third hypothesis will only be tested if non‐inferiority of the 200mg 4 month regimen has 
been demonstrated. This hierarchical testing strategy means no adjustments are required for multiple comparisons.  In 
addition, up to or equal to 300 subjects with MDR‐TB will be enrolled.  No formal statistical testing will be done for the 
subjects enrolled with MDR‐TB. 
Trial Timeline: 
Estimated date of first subject enrolled: 
Quarter 4 2014 
Estimated date of last subject enrolled: 
Quarter 2 2016 
Estimated date of last subject completed (Month 12): 
Quarter 2 2017 
Estimated date of last subject completed (Month 24): 
Quarter 2 2018 
 
Total Duration of the Trial: 
Approximately 4 years (18 month enrolment period for DS‐TB subjects plus up to 9 days pre‐treatment plus up to 6 months 
treatment and 24 month follow‐up from start of therapy. Depending on the MDR‐TB recruitment rate, enrolment into this 
arm may be continued after enrolment into the DS‐TB arms is complete). 
 
There will be either two/three/four database locks, data analyses and trial reports generated for this trial, depending on 
the MDR‐TB recruitment rate:  
1. When all DS‐TB subject have completed 12 months follow‐up from start of therapy. This will be used for submission for 
Market Authorization Approval. 
2. When all DS‐TB subjects have completed 24 months follow‐up from start of therapy. 
3. When MDR‐TB recruitment is closed and subjects have completed 12 and/or 24 month follow up from start of therapy. 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND‐ 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 17 of 110  Confidential 
1.2. Trial Flow Chart 
Period 
Screen
ing a 
Treatment b 
Follow‐Up b, c 
Visit 
Day (‐14 (MDR)/ 
‐9 (DS) to ‐1) 
Day 1 
 (Baseline) d 
Day 7 (Week  1) 
Week  2 
Week  3 
Week  4 
Week  5 
Week  6 
Week  7 
Week  8 
(Month 2) 
Week  12 
 (Month 3) 
Week  17 (Month 4) 
4 month treatment e 
Week  17 (Month 4) 
6 month treatment e 
Week  22 
(Month 5) 
Week  26 (Month 6) 
4 month treatment e 
Week  26 (Month 6) 
6 month treatment e  
Month 9 
Month 12 
Month 15 
Month 18 
Month 24 
Early 
 Withdrawal c 
Written Informed Consent 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Demography 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Medical/Treatment/Smoking History 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Inclusion/Exclusion 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Early Morning and Spot Sputum f, g 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
HIV Status h  and CD4 Count i 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Karnofsky Score 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Serum Pregnancy Test j 
X 
X 
 
 
 
 
 
 
 
X 
 
X 
 
 
 
X 
 
 
 
 
 
X 
Laboratory Safety Tests 
X 
X 
X 
X 
 
X 
 
 
 
X 
X 
X 
 
 
 
X 
 
 
 
 
 
X 
Male Reproductive Hormone Tests k 
X 
X 
X 
X 
 
X 
 
 
 
X 
X 
X 
 
 
 
X 
 
 
 
 
 
X 
12‐lead ECG l 
X 
X 
X 
X 
 
 
 
 
 
X 
 
X 
 
 
 
X 
X 
 
 
 
 
X 
Chest X‐Ray m 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
TB Symptoms Profile 
X 
X 
 
X 
 
X 
 
 
 
X 
 
X 
 
 
 
X 
 
X 
 
 
X 
X 
Patient Reported Health Status  
X 
X 
 
X 
 
X 
 
 
 
X 
 
X 
 
 
 
X 
 
X 
 
 
X 
X 
Vital Signs 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
Physical Examination – full  n 
X 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
X 
 
 
 
X 
 
 
 
 
 
X 
Physical Examination – limited  
 
 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
X 
X 
X 
 
X 
X 
X 
X 
X 
 
Pharmacokinetic Test o 
 
 
 
X 
 
 
 
 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Ophthalmology Examination p 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
X 
 
 
X 
 
 
 
 
X 
IMP Randomization/Assignment q 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
IMP Compliance Check r 
 
 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X e 
 
X 
 
 
 
 
 
X 
Concomitant Medications 
 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
Adverse Events  
 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0 (Draft); Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 18 of 110  Confidential 
a. 
Screening: May occur over a number of days (i.e. all screening procedures do not have to be performed on the same day).  The 
Screening time period will be up to a maximum of 9 days for DS‐TB subjects and 14 days for MDR‐TB subjects. Should a site’s ethics 
committee request that this be modified, the agreed upon time period will be implemented for that site. 
b. 
Visit Window Periods: Weeks 1 to 8 ±3days; Weeks 12 – 26 ±7days; Months 9 – 24 ±14days; Early  Withdrawal (EWD) Follow up 
ophthalmology examinations ‐ ±14days.  
c. 
Follow‐up Visits for EWD Subjects: Once a subject has been permanently withdrawn from the trial, they will be required to attend 
Early Withdrawal, Month 12 (if not already performed) and Month 24 follow up visits. The Month 12 and 24 visits will be to collect 
Serious Adverse Event (SAE) information (including verification of survival) and patient reported  TB outcome information only and 
may be telephonic, a home or a site visit. They will occur at Month 12 and/or 24 after the subjects start of treatment date. 
Additional visits required for ophthalmology examinations: If at EWD treatment duration is: (1) ≤ 14 days ‐ no ophthalmology 
examination required; (2) from 15 days to ≤ 12weeks – ophthalmology examination required 3 months after EWD (3) > 12 weeks  – 
ophthalmology examination required at EWD visit and 3 months after EWD. If an additional visit is required for a ophthalmology 
examination after EWD, only the ophthalmology examination will be performed at this visit, and it will occur 3 months after the EWD 
visit date. 
d. 
Day 1 (baseline): All procedures are to be completed prior to dosing.  
e. 
End of Treatment Visit: The procedures performed at the End of Treatment Visit is dependent on the treatment arm.  For those 
subjects in treatment arms with 4 months treatment, Week 17 is the End of Treatment visit, and for those patients in treatment 
arms with 6 months of treatment, Week 26 is the End of Treatment visit. IMP Compliance Check is not performed at the Week 22 
visit for subjects who have completed treatment at Week 17. 
f. 
Early Morning and Spot Sputum Sampling: 
 
Days (‐9 to ‐1)(Screening).  Two spot sputum will be collected at the research site under the coaching and observation of the 
trial staff. The following analyses will be performed on one of these samples. The second sample is collected as a back‐up 
sample to the first sample in case it is not possible to obtain a result/s on the first sample: 
o Direct microscopy for acid‐fast bacilli; 
o Rapid test for fluoroquinolones and rifampicin resistance;  
o Extracted bacterial DNA molecular test for pyrazinamide resistance; 
o Liquid Culture (MGIT) for presence or absence of MTB; 
o TTP in liquid medium (MGIT). 
If the Day (‐9 to ‐1)(Screening) spot sputum smear shows an indeterminate result or is  AFB negative, the test may be repeated 
on a freshly collected spot sputum/s and that result used. The extracted MTB DNA and isolates will be stored for potential 
further work to validate new assay tools for a maximum of 5 years after trial closure. 
 
All visits from Day 1 (baseline) up to and including Month 24, plus at any unscheduled visits. Two sputum samples (one early 
morning brought from home and one spot at the research site under the coaching and observation of the trial staff) will be 
collected.  If both sputum samples at Month 2 or later are contaminated, the subject should return for an unscheduled visit(s) 
to give additional samples or to document that the subject is not able to produce sputum.  If there is a positive culture at or 
after the end of treatment (Week 17 (4 month treatment arms)/Week 26 (6 month treatment arms)), the subject should return 
for an unscheduled visit(s) to give additional sputum samples a minimum of 7 days from the previous sample or to document 
that the subject is not able to produce sputum. Additional samples may be required in order to define a subjects primary 
outcome status as described in section 4.5.5. The following analyses will be performed on all sputum samples: 
o Liquid Culture (MGIT) for presence or absence of MTB; 
o TTP in liquid medium (MGIT). 
g. 
Mycobacteriology Characterisation Tests: 
Performed on: 
 
Day 1 (baseline) sputum sample (or screening or out to Week 4 if the baseline is contaminated or negative); 
 
Positive Cultures at or after Week 17 (4 month treatment arms)/Week 26 (6 month treatment arms). 
The MTB isolates will be processed for: 
 
Speciation of the infecting organisms by molecular or antigen based test to confirm MTB; 
 
MIC against moxifloxacin and PA‐824;   
 
Drug Susceptibility Testing for rifampicin, isoniazid, ethambutol, moxifloxacin, and pyrazinamide using an indirect susceptibility 
test in liquid culture; 
 
Extraction of organismal (MTB) DNA for molecular strain typing. 
All Day 1 (baseline) MTB isolates and isolates from positive cultures to be stored at the local microbiology laboratory until trial 
closure. The extracted MTB DNA and isolates will be stored for potential further work to validate new assay tools for a maximum of 
5 years after trial closure. 
h. 
HIV testing: If an ELISA and/or Western Blot and/or Electro‐Chemiluminescence based HIV test was performed within 1 month prior 
to trial start, it should not be repeated as long as documentation of testing method and result can be provided. 
i. 
CD4 count:  HIV‐positive subjects only. 
j. 
Serum Pregnancy Test: Women of child‐bearing potential only, whether they are sexually active or not. 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 19 of 110  Confidential 
k. 
Male Reproductive Hormone Tests: Male subjects only. 
l. 
ECG: Will be read centrally. Results from central reading of Day (‐9 to ‐1)(screening) ECG should be used to determine eligibility. 
m. Chest X‐Ray: Chest X‐ray at screening or within 1 month prior to screening as long as images and documentation of result can be 
provided.  The investigator is responsible for its review and analysis for subject inclusion and randomisation stratification. Images 
will also be collected and read centrally. 
n. 
Physical Examination:  Height (m) will only be collected at Day (‐9 to ‐1)(screening).  
o. 
PK: Blood draw for PK done pre‐dose and after ECGs. The time of the two doses prior to PK sample collection and the dose following 
PK sample collection will be collected. No PK samples will be collected for HRZE/HR treatment arm. 
p. 
Ophthalmology Examination: Performed by an Ophthalmologist with AREDS2 training. Ophthalmology examinations may occur at 
any time within the window period for the applicable visit i.e. do not have to be performed on the same day as the site procedures. 
q. 
Investigational Medicinal Product (IMP) Randomization/Assignment: Initial randomisation may occur once all of the screening 
results are available and the investigator has determined that the subject is eligible for the trial. 
r. 
IMP Compliance Check: Trial medication administration will be supervised per local site practice to assure compliance to regimen. 
Performed at EWD if during treatment. 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0 (Draft); Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 20 of 110  Confidential 
2. BACKGROUND INFORMATION  
2.1. Tuberculosis Disease 
Although some progress has been made in recent years in controlling tuberculosis (TB) globally, TB has remained 
a persistent problem in the developing countries of Africa, Asia and South America.  TB is currently one of the 
top three killer infectious diseases, and there is more TB in the world today than at any other time in history.  
The current first‐line antituberculosis agents have been in use for over 40 years and are relatively ineffective in 
controlling TB as a public health problem.  Although the current regimens and drugs have been very successful in 
controlled clinical trials resulting in the permanent cure of more than 95% of trial subjects, treatment takes 6 
months to complete.  This, plus side effects, result in poor adherence which is particularly likely to occur after 
the second month of treatment. The full application of the DOTS strategy is becoming more and more difficult in 
the developing countries of the world that are also battling to control the HIV‐epidemic.  As a result of poor 
treatment  adherence,  drug  resistance  is  becoming  more  common  and  fears  of  an  epidemic  with  virtually 
untreatable  strains  of  TB  are  growing.    Since  the  discovery  of  the  rifamycins  (1),  and  their  introduction  into 
standard antituberculosis regimens, very few new classes of drugs have been evaluated with a view to their 
registration as antituberculosis agents.  On December 28, 2012 the U.S. Food and Drug Administration approved 
bedaquiline  (J)  as  part  of  combination  therapy  to  treat  adults  with  multi‐drug  resistant  (MDR)  pulmonary 
tuberculosis (TB) when other alternatives are not available. 
Following the declaration of TB as a global emergency by the World Health Organization (WHO) in 1993, there 
has  been  a  resurgence  of  efforts  to  develop  improved  TB  therapies  and  several  promising  new  agents  are 
presently  in  or  approaching  clinical  evaluation.    New  combination  regimens  are  desperately  needed  for  two 
reasons: to shorten treatment to a duration more easily manageable by subjects and public health services, and 
to provide more efficacious, safer and better tolerated, affordable treatment for the growing number of subjects 
suffering from multidrug‐resistant and extensively drug‐resistant tuberculosis. 
2.2. Tuberculosis Clinical Research 
TB  must  be  treated  with  multiple  drugs  to  achieve  maximal  efficacy  and  prevent  resistance.  To  transform 
treatment, novel TB regimens are needed. In order to telescope the time it takes to develop novel, multi‐drug 
treatments,  it  is  necessary  to  use  the  regimen  development  paradigm.  This  approach  tests  promising 
combinations of drugs together to find the most impactful treatment once the individual drug candidates have 
been tested in a robust pre‐clinical program and the establishment of the individual drug candidates safety and 
efficacy have been evaluated.  It evaluates novel combinations of TB drugs — instead of single drugs — as part 
of a single development program, enabling the development of novel TB drug regimens that have potential to 
transform  treatment  for drug‐sensitive  and drug‐resistant tuberculosis.  This  approach  offers the potential  to 
reduce the time previously needed to develop a novel treatment regimen by up to 75%, shortening the clinical 
development  from  decades  to  years.  The  steps  followed  in  this  development  model  are  shown  in  Figure  1 
Between each step on the unified development pathway a decision is made as to whether to proceed. 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 21 of 110  Confidential 
Figure 1: Unified Drug Sensitive/Drug Resistant Regimen Development Path 
 
Early Bactericidal Activity (EBA) Trials 
EBA trials quantify the bactericidal action of antituberculosis agents alone or in combination by either studying 
the fall in the number of colony forming units (CFU) or measuring the Time to Positivity (TTP) in liquid culture of 
M. tuberculosis (MTB) present in the sputum of subjects with microscopy smear‐positive pulmonary TB. EBA 
trials have been conducted over 2, 5, 7 and 14 days (2). A review of EBA trials conducted on the key anti‐TB drugs 
has shown the value these trials offer to demonstrate the early anti‐TB effect that a new therapeutic agent may 
have and to explore the relationships between dose, pharmacokinetics and bactericidal activity in subjects(3). 
8 week Bactericidal Activity (BA) Trials 
EBA methodology of quantitative colony counting on solid medium has been adapted to Phase 2, 8‐week TB 
treatment trials based on serial sputum colony counting (SSCC) or measurement of TTP liquid culture to provide 
a  more  sensitive  efficacy  endpoint  than  the  previously  used  binary  endpoint  of  rate  of  sputum  conversion 
measured after 8 weeks of treatment.  (4,  5,  6)  Such trials are conducted to provide data on which to base the 
selection of treatment‐shortening regimens to be advanced into pivotal registration Phase 3 evaluation trials.  
2.3. MPaZ Development Path 
This  trial  is  a  Phase  3  trial  to  evaluate  the  combination  regimen  of  moxifloxacin,  PA‐824  and  pyrazinamide 
(MPaZ)  in  subjects  with  pulmonary  TB.    The  drug  regimen  MPaZ  have  been  studied  singularly  and  as 
combination therapy per the Unified Development Pathway with the recent successful completion of a Phase 2 
8‐week Bactericidal Activity Trial (NC‐002‐(M‐Pa‐Z)) and is therefore moving into the Phase 3 registration trial. 
PA‐824 (Pa) (7) is a new agent being developed for TB treatment.  PA‐824 is a new chemical entity and a member 
of a class of compounds known as nitroimidazo‐oxazines, which possess significant antituberculosis activity and 
a unique mechanism of action  (8). PA‐824 demonstrated in vitro activity against both drug‐sensitive (DS) and 
MDR‐TB (9), and in vivo activity in a mouse model of TB (9, 10).  
Moxifloxacin  (M)  (11)  is  approved  in  most  countries  around  the  world  for  the  treatment  of  acute  bacterial 
sinusitis,  acute  bacterial  exacerbation  of  chronic  bronchitis,  community‐acquired  pneumonia,  skin  and  soft 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 22 of 110  Confidential 
tissue  infections.    Clinical  trials  have  been  carried  out  for  a  number  of  additional  indications  (urinary  tract 
infections,  pelvic  infections,  pharyngitis/tonsillitis,  and  tuberculosis).  Moxifloxacin  is  an  8‐methoxyquinolone 
whose oral formulation (which will be used in this trial) has enhanced activity against Gram‐positive pathogens, 
and anaerobes while retaining useful activity against Gram‐negative organisms. Moxifloxacin is not metabolized 
by nor induces the cytochrome P450 system, thus the risk of clinically relevant drug interactions is reduced. It 
has a positive safety profile within the fluoroquinolone class at the approved daily dose of 400 mg.   
Pyrazinamide (Z) (12) is an approved anti‐tuberculosis agent which is indicated for the initial treatment of active 
tuberculosis  in  adults  and  children  when  combined  with  other  antituberculosis  agents  and  contributes 
significantly  to  the  sterilization  of  lesions  and  thus  treatment  shortening  (13).  Pyrazinamide  is  the  pyrazine 
analogue of nicotinamide. 
This  trial  will  be  conducted  in  accordance  with  the  Protocol,  International  Good  Clinical  Practice  (GCP) 
Guidelines,  the  ethical  principles  that  have  their  origin  in  the  Declaration  of  Helsinki  and  the  applicable 
regulatory requirement(s). 
2.3.1. Individual Medicinal Products 
 PA‐824 Development 
2.3.1.1.
Preclinical Trials 
The nonclinical program for PA‐824 completed to date included in vitro and in vivo investigations of the primary 
pharmacologic activity in models of TB; secondary and safety pharmacology trials; in vitro and in vivo ADME 
trials; and toxicology trials, including 14‐day to 6‐month repeat‐dose toxicology trials, Segment I and Segment II 
reproductive toxicology trials, and genotoxicity investigations of PA‐824 and its metabolites (7). 
Results of nonclinical in vitro investigations (14) supported the activity of PA‐824 against both drug‐sensitive and 
drug‐resistant MTB strains. Findings of in vivo experiments using a mouse model of TB further demonstrated 
activity for PA‐824, both as a monotherapy and in a variety of combinations with existing antibiotics. The results 
of these nonclinical trials suggest that (1) regimens involving PA‐824 that may be useful in treating TB when 
given for shorter durations than the current standard of 6 months or longer; and (2) PA‐824 may be able to 
serve as a replacement for either isoniazid or rifampin in standard first‐line TB treatment, or for both isoniazid 
and rifampin when combined with moxifloxacin, or in other regimens not containing these two drugs. 
Mycobacteriology Results Summary 
In vitro trials have demonstrated that the minimum inhibitory concentration (MIC) of PA‐824 against a variety of 
drug‐sensitive  MTB  isolates  is similar  to  the  MIC  of  isoniazid  (MIC  of  PA  824,  ≤0.015  to  0.25  µg/mL;  MIC  of 
isoniazid, 0.03 to 0.06 µg/mL).  PA‐824 was efficacious in vitro against drug‐resistant clinical isolates of MTB, 
with  MIC  values  ranging  from  0.03  to  0.53  µg/mL.    The  minimum  effective  dose  (MED)  of  PA‐824  was  12.5 
mg/kg/day in a mouse model of TB.  The MED is defined as the lowest dose able to prevent the development of 
macroscopic lung lesions and splenomegaly.  The minimum bactericidal dose (MBD) was 100 mg/kg/day in the 
same mouse model.  The MBD is defined as the lowest dose able to reduce the lung TB CFU counts by 99%.  The 
magnitude of CFU reduction by PA‐824 at this dose is similar to that seen with the highest dose of isoniazid 
tested in the same trial (25 mg/kg/day). PA‐824 was efficacious in vitro against drug‐resistant clinical isolates of 
TB, with MIC values ranging from 0.03 to 0.53 µg/mL. 
In  a  dose  fractionation  trial  using  an  in  vivo  mouse  model  of  active  TB,  PA‐824  exhibited  time‐dependent 
bactericidal activity with a maximum observed bactericidal effect of 0.1 log CFU/day over 24 days. In this trial, 
lung CFU counts were strongly correlated with the free drug TMIC (cumulative percentage of dosing interval that 
drug concentration exceeded the MIC under steady‐state exposure conditions). Similar results were seen with 
PA‐824 in an in vivo mouse model against persistent MTB strains. 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 23 of 110  Confidential 
Experiments employing a mouse model of TB indicated that PA‐824, when administered in combination with a 
subset of current first‐line TB drugs, may have the potential to (1) shorten the duration of TB chemotherapy for 
drug‐susceptible TB by two months or more, and (2) act in concert with moxifloxacin to replace both rifampin 
and  isoniazid  in  standard  therapy  or  other  anti‐mycobacterial  agents,  yielding  a  regimen  that  could  prove 
valuable for treating both DS‐ and MDR‐TB (Figure 2). 
Figure  2:  Mean  Lung  Log10  CFU  Counts  (±SD)  After  One  Month  of  Treatment  in  a  Murine  Model  of 
Tuberculosis. (15) 
 
Safety Results Summary 
The  non‐clinical  safety  evaluation  of  PA‐824  includes  pharmacology,  pharmacokinetics,  toxicology  and 
metabolism trials that were conducted in accordance with current  International Conference on Harmonization  
(ICH) guidelines. 
Metabolite analyses in rats, monkeys, and humans indicate an overall similar metabolic profile in these species 
with  some  differences  among  minor  metabolites.    These  trials  have  confirmed  that  rats  and  monkeys  are 
appropriate species for the toxicology program. 
PA‐824 was negative in all genotoxicology trials performed.  One of its metabolites (M50) that is found in rat, 
monkey, and human plasma was positive in a screening Ames assay. M50 is not a major metabolite in humans 
and the exposure relative to parent drug is higher in the rat (24%) and monkey (18%) than in humans (6%).  
PA‐824‐induced effects in respiratory, CNS, and cardiovascular safety pharmacology trials were generally mild 
and reversible; effects were most prominent at 450 mg/kg/day.   
PA‐824 inhibited human ether‐à‐go‐go‐related gene current with 50% inhibitory concentration (IC50) values of 
approximately 6.2 µg/mL. Following a single PA‐824 dose of 450 mg/kg in monkeys, QTc interval prolongation 
ranged from 21 to 36 msec using Fridericia’s formula (QTcF) to correct for heart rate. Coadministration of PA‐
824 with moxifloxacin in the monkey or with bedaquiline in the dog did not result in any greater effect on the QT 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 24 of 110  Confidential 
interval than with either agent alone. After repeated daily doses, the QTc interval in the monkey was prolonged 
at PA‐824 doses of ≥150 mg/kg/day. 
Repeat‐dose toxicology trials with PA‐824 have been conducted in male and female rats (14 days to 6 months) 
and in male and female monkeys (7 days to 3 months).  In all trials, dose‐dependent reduced food consumption 
and reduced weight gain or weight loss were noted.  In addition, testicular atrophy was observed in rats while 
cataracts were observed by indirect ophthalmoscopy in both rats and monkeys. In general, toxicity in both rat 
and  monkey  was  significantly  greater  when  exposures  exceeded  approximately  300  μg•hr/mL  in  the  14‐day 
trials and approximately 200 μg•hr/mL in the 3‐month trials.  
Reproductive toxicology trials show that PA‐824 is not teratogenic in rats or rabbits.  In the rat fertility trial, 
dose‐dependent  reduced  fertility  rates,  due  to  decreased  sperm  numbers  and  decreased  motility,  were 
observed at doses of 30 mg/kg and greater.  This effect was partially reversible.  As in the 3‐month rat toxicology 
trial, irreversible testicular lesions were not observed at 30 mg/kg, only at 100 and 300 mg/kg. 
To  more  fully  characterize  the  cataract  and  male  reproductive  system  findings,  a  3‐month  monkey  trial  in 
sexually mature males (0, 50, 150, 300 mg/kg/day) and a 6‐month rat trial (0, 30, 100, 300 mg/kg) in males and 
females were conducted.  Ocular assessments were conducted in a much more careful and systematic manner 
than  in  the  initial  3‐month  toxicology  trials  described  above.  In  each  of  the  later  trials,  all  ophthalmologic 
examinations were conducted by a single ophthalmologist, using both indirect ophthalmoscopy and slit‐lamp 
biomicroscopy.  Animals were screened before dosing to ensure no animal had cataracts at baseline, and then 
monthly during dosing and recovery. In this monkey trial, although similar drug exposures were attained as in 
the original 3 month monkey trial, no cataracts or testes effects (semenology, organ weights, histopathology, or 
hormones [testosterone, follicle‐stimulating hormone, Inhibin B]) were observed at any point during dosing or 
during a 20‐week recovery period.  PA‐824 does not appear to cause cataracts or testicular toxicity in monkeys.  
In the 6‐month rat trial, PA‐824 caused irreversible cataracts at 100 mg/kg from Day 118 of the trial in males and 
females. In contrast to the original 3‐month rat report, rats in this more carefully conducted trial developed 
cataracts  while  on  drug but not  during  recovery.    The  NOAEL  was  30  mg/kg  for  cataracts  and  10  mg/kg  for 
testicular toxicity.  Rats that developed cataract and testicular toxicity also experienced marked decreases in 
body weight gain and food consumption.  The AUC safety multiples (relative to the exposures obtained at the 
anticipated clinical dose of 200 mg/day) for cataract are ~1.5x in the rat; in the monkey at the highest dose 
tolerated, where there were no cataracts in the second well conducted trial, the multiple is at least 3.7x.  
To summarize, cataracts have been detected in multiple animals from two similar rat trials at mid‐to‐high doses.  
In contrast, the finding of cataracts in one monkey trial could not be confirmed in a follow‐up trial.  Thus, both 
cataracts and the testicular effects appear to be species‐limited. 
Clinical Trials 
Phase 1 Healthy Volunteer Clinical Trials 
PA‐824 has been tested in 10 single‐ and multi‐dose Phase I trials with healthy adult male and female subjects, 
with 289 subjects receiving single oral doses ranging from 50 to 1500 mg and multiple oral doses ranging from 
50 to 1000 mg/day given for up to 14 days (Table 1). These Phase I trials have evaluated the safety, tolerability, 
and pharmacokinetics (PK) of PA‐824 after single and repeated doses. 
 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 25 of 110  Confidential 
Table 1: Summary of Phase 1 PA‐824 Clinical Trials  
Trial  
Design 
Trial Treatments 
(Treatment Duration) 
No. Subjects 
Enrolled and 
Treated 
Key Safety/Efficacy Findings 
CL‐001  
Double‐blind, 
placebo‐
controlled, 
dose‐
escalating, PK 
and safety trial 
PA‐824: 50, 250, 500, 
750, 1000, 1250, 1500 
mg and 
Placebo 
(Single dose after 
overnight fast) 
40 (n=4 ‐ 6/dose
group) 
 
13 
 
Well tolerated; no dose‐limiting TEAEs or 
effects on ECG, vital signs, or PE. 
 
Moderate serum creatinine elevation 
CL‐002 
Double‐blind, 
placebo‐
controlled 
multiple‐dose, 
escalating, PK 
and safety trial 
PA‐824: 200, 600, 
1000 mg/day 
Placebo (7 days, once 
daily dosing 
after overnight fast) 
18 (n=6/dose 
group) 
6 
 
Well tolerated at doses <1000 mg/day. 
Dosing terminated for 1000 mg/day dose 
group. 
 
After 5 days dosing at 1000 mg/day, 
progressive moderate creatinine elevation: 
reversed during 7‐day washout period. 
 
No consistent effect on BUN. 
 
A planned 1400‐mg cohort not enrolled. 
CL‐003 
Open‐label, 
single‐dose, 
food effects 
and safety 
PA‐824: 1000 mg 
(Single dose; dosing 
within 30 minutes of a 
high‐fat, high‐calorie 
meal or following an 
overnight fast; 8‐day 
washout separated 
each dose) 
16
 
Well tolerated; no dose‐limiting TEAEs or 
abnormal laboratory results; no effects on 
ECG, vital signs, or PE. 
 
TEAEs affecting more than one subject 
occurred more frequently after dosing in the 
fed condition than the fasted condition, and 
more frequently among women than men. 
 
Bioavailability 3.5‐ fold higher when PA‐824 
was administered in fed state compared 
with fasted state. 
CL‐004 
Open‐label, 
single‐dose, 
ADME and 
safety 
PA‐824: ~860 mg, oral 
suspension [benzyl‐
14C] PA‐824 (Single 
dose after overnight 
fast) 
6
 
Well tolerated; no dose‐limiting TEAEs or 
abnormal laboratory results; no effects on 
ECG, vital signs, or PE. 
 
~91% of dose recovered (~65% in urine; 
~26% in feces) Plasma: parent drug and one 
major metabolite. Urine: little or no parent 
drug; multiple major metabolites. Feces: 
minimal unchanged parent drug; numerous 
low‐abundance metabolites. 
CL‐005 
Double‐blind, 
placebo‐
controlled, 
multiple‐dose, 
renal safety 
PA‐824: 800, 1000 mg
 
Placebo (8 day, once 
daily dosing after 
overnight fast) 
31 (n=21 for 800 
mg n=10 for 
1000 mg) 
16 
 
Well tolerated; no dose‐limiting TEAEs or 
abnormal laboratory results; no effects on 
ECG, vital signs, or PE. 
 
Serum/plasma creatinine levels increased 
significantly (up to ~40%) during treatment; 
reversed during 7‐day washout period. 
 
No effect during treatment on GFR, ERPF, FF, 
BUN or UA. 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 26 of 110  Confidential 
Trial  
Design 
Trial Treatments 
(Treatment Duration) 
No. Subjects 
Enrolled and 
Treated 
Key Safety/Efficacy Findings 
CL‐006 
Open‐label, 
multiple‐dose, 
drug 
interaction 
trial with 
midazolam 
PA‐824: 400 mg 
(Midazolam 2 mg on 
Day 1; PA‐824 on 
Days 4 to 16 after 
overnight fast; and 
PA‐824 + midazolam 2 
mg on Day 17) 
14
 
Well tolerated; no dose‐limiting TEAEs. 
 
For midazolam, the geometric mean ratio of 
Day 17 (midazolam+PA‐824) vs. Day 1 
(midazolam alone) for Cmax was 0.84 and 
AUC0‐inf was approximately 0.85 (0.84 [90% 
CI: 0.75, 0.93] and 0.85 [90% CI: 0.74, 0.97], 
respectively). 
 
For the 1‐hydroxy midazolam metabolite, 
the corresponding geometric mean ratio was 
1.05 for Cmax and 1.13 for AUC0‐inf . 
CL‐008 
Open‐label, 
single‐dose, 
ADME and 
safety 
PA‐824: ~1100 mg, 
oral suspension 
[imidazooxazine‐
14C]PA‐824 (Single 
dose after overnight 
fast) 
6
 
Well tolerated; no dose‐limiting TEAEs or 
abnormal laboratory results; no effects on 
ECG, vital signs, or PE. 
 
~91% of dose recovered (~53% in urine; 
~38% in feces). Plasma: parent drug. Urine: 
little or no parent drug; multiple major 
metabolites. Feces: unchanged parent drug 
and numerous low abundance metabolites. 
CL‐009 
Open‐label, 
single‐dose, 
food effects 
and safety 
PA‐824: 50 and 200 
mg (Single dose; 
dosing within 30 
minutes of a high‐fat, 
high‐calorie meal or 
following an 
overnight fast; 8‐day 
washout separated 
each dose) 
32 (n=16/dose 
group 
 
Well tolerated; no dose‐limiting TEAEs. 
 
In the presence of high fat, high calorie diet, 
Cmax and AUC of the 50‐mg dose were 
increased 1.25‐fold and 1.45‐fold, 
respectively, compared to fasted state, 
whereas for the 200‐mg dose, Cmax increased 
by 1.73‐fold and AUC increased by 1.88‐fold 
when dosed with a meal. 
DMID 
10‐0058 
Randomized, 
double‐blind, 
placebo and 
positive 
control, 
5‐period, single 
dose crossover, 
single center, 
thorough QT  
A: Placebo  
B: PA‐824 400 mg 
C: PA‐824 1000 mg 
D: 
Moxifloxacin 
400mg 
E:  PA‐824  400  mg  + 
moxifloxacin 400mg 
All  treatments  as  a 
single dose 
74
 
The upper limit of the 90% CI for QTcI did 
not exceed 4.4 ms for the 400‐mg dose or 
6.1 ms for the 1000‐mg dose, and both were 
well below 10 ms. PA‐824 400 mg plus 
moxifloxacin 400 mg exceeded 10 ms at 
multiple time points during the observation 
period. This was similar to the effect 
observed with moxifloxacin administered 
alone. 
 
A 2.5‐fold increase in PA‐824 dose from 400 
mg to 1000 mg resulted in an approximate 
2‐fold increase in AUC and a 1.8‐fold 
increase in Cmax. Across this dose range, the 
rate of elimination was independent of dose 
and the terminal half‐life was approximately 
18.5 hours. 
 
Median Tmax was similar for both PA‐824 
doses and occurred approximately 4.5 to 5 
hours post‐dose. 
 
The PK of PA‐824 was not affected by the co‐
administration of moxifloxacin. 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 27 of 110  Confidential 
Trial  
Design 
Trial Treatments 
(Treatment Duration) 
No. Subjects 
Enrolled and 
Treated 
Key Safety/Efficacy Findings 
A5306 
Open label, 
multi‐ center 
trial, completed 
in 3 sequential 
phases (Arms) 
with crossover 
within each 
Arm. Drug drug 
interaction. 
Arm 1: 
PA‐824 200mg QD for 
1 wk 
efavirenz  600mg  QD 
for 2 wks 
PA‐824  +  efavirenz  
QD for 1 wk 
18
Arm 1:
 
The median data and geometric mean ratios 
revealed that overall, and in both Extensive 
and Intermediate metabolizers, PA‐824 
AUC0‐24h, Cmin, Cmax, and T1/2 were 
significantly lower, and CL/F was significantly 
greater, when PA‐824 was administered with  
efavirenz. However, PA‐824 Tmax was not 
changed when co‐administered with  
efavirenz. 
 
Overall, there were no significant changes in 
any of the measured  efavirenz PK 
parameters when  efavirenz was 
administered alone or co‐administered with 
PA‐824. 
 
No grade 2 or higher chemistry, hematology, 
or QTc events were observed. No graded 
diagnoses were observed on study. No grade 
3 or higher signs and symptoms were 
reported. 
Phase 1 Results Summary 
In these trials, PA‐824 has been administered in doses ranging from 50 to 1500 mg as 50 or 200 mg tablets or as 
an oral suspension.  PK parameters have largely been consistent in each trial and can be summarized as follows.  
PA‐824 is moderately rapidly absorbed, with median Tmax values across subjects and dose levels ranging from 4 
to 7 hours.   
The mean half‐life for elimination (t½) across subjects and dose levels was approximately 16 ‐ 25 hours.  
Exposure  increased  approximately  linearly  but  less  than  dose‐proportionally,  with  increasing  doses  up  to 
approximately 600 – 1000 mg, while higher doses achieved minimal additional increases in either Cmax or AUC.   
Radioprofiling and metabolite identification work have been completed on samples from the two human trials 
as  well  as  from  analogous  work  in  rat  and  monkey  using  both  radiolabeled  PA‐824  preparations.    The 
metabolism  of  PA‐824  proceeds  via  a  combination  of  reductive  metabolism  (~20  –  25%  of  the  dose)  and 
oxidative metabolism (remainder of the characterized metabolites). The metabolic profile of PA‐824 in vivo was 
qualitatively  similar  in  the  three  species,  with  quantitative  differences  being  minor.  No  human  unique 
metabolites  were  detected  and  there  is  no  one  single  metabolic  path  that  can  be  considered  major. 
Furthermore, there are no major metabolites in human plasma.   
Trial PA‐824‐CL‐006, a drug‐drug interaction trial with midazolam to assess the extent of CYP3A inhibition by PA‐
824, results indicate that dosing of PA‐824 400 mg once daily for 14 days did not have a major effect on the 
exposure of midazolam or its major metabolite 1‐hydroxy midazolam.  For midazolam, the geometric mean ratio 
of Day 17 (midazolam+PA‐824) vs. Day 1 (midazolam alone) for Cmax was 0.84 and AUC was 0.85.  For the 1‐
hydroxy  midazolam  metabolite,  the  corresponding  geometric  mean  ratio  for  Cmax  was  1.05  and  AUC  was 
1.11.   The  data  suggests  that  PA‐824  does  not  cause  clinically  significant  drugs  interactions  with  drugs 
metabolized by CYP3A.  No drug‐drug interaction  is  anticipated  between  PA‐824 and either pyrazinamide or 
moxifloxacin. 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 28 of 110  Confidential 
Trial PA‐824‐CL‐009, a food effects trial using lower doses of PA‐824 (200 mg and 50 mg), results indicate that 
the food effect observed is dependent on the PA‐824 dose administered.  When a single dose of PA‐824 was 
administered with a high fat, high calorie meal, Cmax and AUC of the 50 mg dose increased 1.40‐fold and 1.45‐
fold respectively, whereas for the 200 mg dose, Cmax increased 1.76‐fold and AUC increased 1.88‐fold. 
ACTG Trial A5306, a three‐arm, three‐period, crossover trial in healthy HIV‐1 uninfected volunteers investigated 
potential interactions between steady‐state PA‐824, efavirenz, ritonavir‐boosted lopinavir, or rifampin.  Results 
indicate that concomitant dosing of PA‐824 at 200mg with all three drugs reduced PA‐824 concentrations by 
35%  (AUC0‐24;  0.65ng*h/mL),  17%  (AUC0‐24;  0.83ng*h/mL)  and  66%  (AUC0‐24;  0.34  ng*h/mL)  respectively  for 
efavirenz, ritonavir‐boosted lopinavir and rifampin.  These effects on PA‐824 exposure are not thought to have a 
clinically meaningful impact requiring a dose adjustement for PA‐824 when administered at the daily doses of 
100 mg or 200 mg. 
DMID Trial 10‐0058, was a double‐blind, randomized, single‐center, 5‐period crossover trial assessing the effects 
of single oral doses of 400mg and 1000mg of PA‐824 and 400mg of PA‐824 plus 400mg of moxifloxacin on QT 
interval in healthy volunteers.  Results indicate that a single PA‐824 dose of either 400mg or 1000mg does not 
cause QT interval prolongation to a level of clinical concern.  The effect of PA‐824 400mg plus moxifloxacin on 
QTcI was similar to the effect of moxifloxacin administered alone.  
These Phase I Trials demonstrated the safety, tolerability, and PK of orally administered PA‐824 after single and 
repeated doses. 
Phase 2 Monotherapy EBA Clinical Trials 
In the Phase 2 Monotherapy EBA trials, oral doses of 50 to 1200 mg/day PA‐824, as a single agent, were 
administered for 14 days to 122 subjects (Table 2). 
Table 2: Summary of Phase 2 Monotherapy EBA PA‐824 Clinical Trials  
Trial  
Design 
Trial Treatments 
(Treatment 
Duration) 
No. Subjects 
Enrolled and 
Treated 
Key Safety/Efficacy Findings 
CL‐007 
Partially double 
blinded 
(blinded as to 
PA‐824 dose), 
multiple‐dose, 
EBA, safety, 
and PK 
PA‐824: 200, 600, 
1000, 1200 mg 
 
 
Rifafour e‐275 (14 
days, once daily 
dosing after 
overnight fast) 
61(n=15 or 
16/dose 
group) 
 
8 
 
PA‐824 treatment produced a measurable 
decrease in log CFU, with the magnitude of 
effect equivalent for all doses. 
 
Well tolerated overall. Two SAEs 
(hemoptysis) occurred (one on PA‐824 and 
led to discontinuation); both were 
considered unrelated to trial treatment. 
 
No dose‐limiting laboratory findings or 
clinically significant effects on vital signs or 
PE noted. Clinically significant, possibly 
treatment‐related conduction disorder AEs 
reported in 2 subjects in PA‐824 groups and 
1 in Rifafour group. 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 29 of 110  Confidential 
Trial  
Design 
Trial Treatments 
(Treatment 
Duration) 
No. Subjects 
Enrolled and 
Treated 
Key Safety/Efficacy Findings 
CL‐010 
Partially double 
blinded 
(blinded as to 
PA‐824 dose), 
multiple‐dose, 
EBA, safety, 
and PK 
PA‐824: 50, 100, 
150, 200 mg 
 
Rifafour e‐275 (14 
days, once daily 
dosing after 
overnight fast) 
61(n=15 or 
16/dose group) 
 
8 
 
PA‐824 treatment produced a measurable 
decrease in log CFU with some evidence of 
dose dependence. 
 
Well tolerated overall. Two SAEs 
(pneumonia, pneumothorax [led to 
discontinuation]) in PA‐824 groups; both 
were considered unrelated to trial 
treatment. 
 
No dose‐limiting laboratory findings or 
clinically significant effects on ECGs, vital 
signs or PE noted. 
The efficacy data from trial PA‐824‐CL‐007 (16) indicated that all doses of PA‐824 including the lowest dose, 200 
mg, produced a measurable and equivalent decrease in sputum CFU counts over the 14‐day treatment period; 
no difference could be discerned among the PA‐824 treatment groups (Figure 3). 
Figure 3: PA‐824‐CL‐007 Mean Group logCFU Values Over Time 
 
Trial  PA‐824‐CL‐010  (17)  results  indicated  that  PA‐824  treatment  resulted  in  a  measurable  dose‐dependent 
mycobactericidal activity, with the 50 mg dose demonstrating less activity than the 100, 150 and 200 mg doses, 
which were all equivalent (Figure 4).  The results of the 200 mg and Rifafour arms were also consistent with the 
results for those same dose arms in trial PA‐824‐CL‐007, indicating these EBA trials are highly reproducible when 
conducted at these clinical and laboratory sites, and supporting the choice of 200 mg orally once per day, as the 
clinical dose of PA‐824.  


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 30 of 110  Confidential 
Figure 4: Mean logCFU Values Over Time with Fitted Bi‐Linear Regression, Trial PA‐824‐CL‐010. 
 
Abbreviation: CFU = colony‐forming unit. 
* Day 0 = (Day ‐2 + Day ‐1)/2 = baseline measurement.  
Phase 2 Clinical Safety Results 
See section 2.4 for the summary of all Clinical Safety Results.  
 Moxifloxacin Development 
2.3.1.2.
Moxifloxacin  has  been  approved  in  most  countries  around  the  world  for  the  treatment  of  acute  bacterial 
sinusitis,  acute  bacterial  exacerbation  of  chronic  bronchitis,  community‐acquired  pneumonia,  skin  and  soft 
tissue infections.  An extensive clinical program supports the safety and efficacy of 400 mg moxifloxacin given 
once daily for 5 to 21 days in adults for the above specified indications. Moxifloxacin has been used extensively 
in the treatment of MDR‐TB, and has been employed in clinical trials for periods of between eight weeks an four 
months without any evidence of clinical toxicity ((5, 18, 19).   
For more detailed information, please refer to the Investigator Brochure (IB) for Moxifloxacin (11).   
Moxifloxacin is commonly used as second line therapy for TB in subjects (e.g., MDR‐ TB), and has also been 
evaluated in several clinical trials of subjects with TB, including four 8‐week treatment period phase 2b trials 
(Table 3) .  
Table 3: Summary of Phase 2 trials in which moxifloxacin were administered as part of a four‐drug regimen 
during the intensive phase of treatment (total treatment duration: 2 months) 
Trial 
Sponsor 
Design 
Objectivea 
Subjects N 
Countries 
Status 
Study 27 
Tuberculosis 
Trials 
Consortium 
(TBTC) 
Randomized, 
double‐
blind, 
controlled 
To compare the sputum culture‐
conversion rate at the end of 
the 4‐drug (intensive) phase of 
therapy using the standard 4‐
drug regimen HRZE with a 
standard regimen with M 
replacing E.  
336 
 USA, 
Canada, 
Uganda, 
South 
Africa 
Completed 
4
4.5
5
5.5
6
logCFU
0
2
4
6
8
10
12
14
Day
 PA-824 50mg
 PA-824 100mg
 PA-824 150mg
 PA-824 200mg
 Rifafour e275 
Bi-linear regression of logCFU vs day over treatment


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 31 of 110  Confidential 
Trial 
Sponsor 
Design 
Objectivea 
Subjects N 
Countries 
Status 
OFLOTUB 
Study 
South 
African 
Medical 
Research 
Council 
Randomized, 
Open label, 
Controlled 
To compare the bactericidal 
activities of regimens where 
gatifloxacin, M, and ofloxacin 
were substituted for E in the 2‐
month initial phase of standard 
TB treatment with HRZE.  
217 
South 
Africa 
Completed 
Johns 
Hopkins 
(FDA 
orphan 
drug) 
Study 
Johns 
Hopkins 
University & 
FDA orphan 
drugs 
program 
Randomized, 
double‐blind, 
Controlled 
To compare the sputum culture 
conversion rate at the end of 
the 4‐drug (intensive) phase of 
therapy using a standard 4‐drug 
regimen (HRZE) with a regimen 
with M replacing E (HRZM). 
170 
Brazil 
Completed 
Study 28 
Tuberculosis 
Trials 
Consortium 
(TBTC) 
/CDC 
Randomized, 
double‐blind, 
Controlled 
To compare the culture‐
conversion rate at the end of 
the 4‐drug (intensive) phase of 
therapy using a standard 4‐drug 
regimen (HRZE 5 days per week) 
with a regimen with M replacing 
H (MRZE 5 days per week). 
433 
 USA, 
Canada, 
Brazil, 
Spain, 
Uganda, 
South 
Africa 
Completed 
REMox‐TB 
 
TB Alliance. 
Bayer, 
British MRC, 
University 
College 
London 
Randomised 
placebo – 
controlled, 
double blind  
To compare six months 
standard treatment versus four 
months standard treatment 
with moxifloxacin substituted 
for ethambutol, versus four 
months standard treatment 
third group received 
moxifloxacin substituted for 
isoniazid to see whether the 
shorter treatment is as effective 
as the standard six month 
treatment.   
1,931 
China, 
India, 
Kenya 
Malaysia, 
Mexico, 
Tanzania,  
Thailand, 
South 
Africa,  
Zambia.  
Completed. Data 
currently 
analyzed. 
 Pyrazinamide Development 
2.3.1.3.
Pyrazinamide is an approved anti‐tuberculosis agent which is indicated for the initial treatment of active TB in 
adults  and  children  when  combined  with  other  antituberculosis  agents  and  contributes  significantly  to  the 
sterilization  of  lesions  and  thus,  treatment  shortening  (13).  Pyrazinamide  is  the  pyrazine  analogue  of 
nicotinamide. 
2.3.2. Combination Development 
 Phase 2 Combotherapy EBA Clinical Trials 
2.3.2.1.
The monotherapy EBA trials demonstrated that PA‐824 has EBA and it was determined therefore to take PA‐824 
200mg  into  a  combination  EBA  trial.  In  Trial  NC‐001‐(J‐Pa‐M‐Z)  an  oral  dose  of  200  mg/day  was  given  in 
combination with other anti‐tuberculosis agents (Table 4). 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 32 of 110  Confidential 
Table 4: Summary of Phase 2 Combotherapy  EBA JMPaZ Clinical Trial 
Trial  
Design 
Trial Treatments 
(Treatment 
Duration) 
No. Subjects 
Enrolled and 
Treated 
Key Safety/Efficacy Findings 
NC‐001 
Partially double 
blinded 
(blinded for PA‐
824 + 
pyrazinamide 
or PA‐824 + 
pyrazinamide + 
moxifloxacin; or 
bedaquiline 
alone or plus 
pyrazinamide), 
multiple‐dose, 
EBA, safety, 
and PK 
 
PA‐824 200 mg 
+ bedaquiline 
 
PA‐824 200 mg 
+ pyrazinamide 
 
PA‐824 200 mg 
+ pyrazinamide 
+ moxifloxacin 
 
bedaquiline 
alone 
 
bedaquiline + 
pyrazinamide 
 
Rifafour e‐275 
(14 days, once daily 
dosing after 
overnight fast) 
15
 
 
15 
 
15 
 
15 
 
15 
 
10 
 
All PA‐824 combinations produced a 
measurable decrease in log CFU, with the 
rank ordering for activity being PA‐824 + 
pyrazinamide + moxifloxacin combination > 
PA‐824 + pyrazinamide > PA‐824 + 
bedaquiline. 
 
Well tolerated overall, with suggestion of 
higher frequency of TEAEs leading to 
discontinuation in PA‐824 + pyrazinamide + 
moxifloxacin group (20% vs 6.7% in PA‐824 + 
pyrazinamide or PA‐824 + bedaquiline 
groups). 
 
Two SAEs (worsening pulmonary TB, 
neurocysticercosis) in PA‐824 groups; both 
were considered unrelated to trial 
treatment. 
The greatest efficacy was seen for the MPaZ treatment group (Figure 5). 
Figure 5: Mean logCFU Over Time (Fitted Bi‐Linear Regression), Trial NC‐001‐(J‐M‐Pa‐Z). 
 
 Phase 2b 8 week Bactericidal Activity Trials 
2.3.2.2.
Trial  NC‐001‐(J‐M‐Pa‐Z)  demonstrated  the  substantial  bactericidal  activity  of  the  MPaZ  regimen,  and  it  was 
decided to take this combination into a phase 2b 8 week Bactericidal Activity trial, trial NC‐002‐(M‐Pa‐Z) (


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 33 of 110  Confidential 
Table 8) to select the treatment‐shortening regimen to be advanced into pivotal registration Phase III evaluation 
trials.  
This trial has recently completed and was a multicenter open‐label partially randomized clinical trial with four 
treatment groups, as follows: 
DS‐TB: Patients were randomized to receive: 
 
MPa100Z or  
 
MPa200Z or  
 
Rifafour e‐275 (standard H‐R‐Z‐E therapy included as a control arm for the DS treatments and for the lab 
methodology).  
MDR‐TB: Patients were assigned to receive MPa200Z. 
A subset of patients from each treatment group was included in a 14 day inpatient EBA sub‐trial. All patients 
received  8  weeks  of  treatment  and  returned  for  follow‐up  visits  at  2  and  12  weeks  after  trial  treatment 
completion. The trial population included a total of up to 230 male and female newly diagnosed patients with DS 
or MDR, smear positive pulmonary tuberculosis aged 18 to 65 years (inclusive).  The primary efficacy endpoint 
was the rate of change in the logarithm CFU count over 8 weeks of treatment analyzed by a Join Bayesian Non‐
linear  Mixed  Effect  (NLME)  regression.    Secondary  efficacy  endpoints  included  time  to  sputum  culture 
conversion using data from weekly cultures through 8 weeks (separately, on solid and liquid media), and the 
rate of change in logarithm TTP through 8 weeks in the Mycobacterial Growth Indicator Tube (MGIT) system in 
sputum over 8 weeks in subjects, analyzed by a Join Bayesian NLME regression.   
Preliminary data analyses of the trial indicate that a total of 207 subjects were enrolled, as follows: 
 
DS‐TB MPa100Z: 60 enrolled, 55 completed 8 weeks treatment; 
 
DS‐TB MPa200Z: 62 enrolled, 54 completed 8 weeks treatment; 
 
DS‐TB Rifafour e‐275: 59 enrolled, 54 completed 8 weeks treatment; 
 
MDR‐TB MPa200Z: 26: enrolled, 21 completed through too day 14; 10 completed 8 weeks treatment. (Note: 
16 MDR subjects were withdrawn as late‐exclusions (MTB resistant to pyrazinamide determined in culture 
after enrollment in the trial)) 
The median age was 28 years, 65% were male, and 19.5% of the subjects were HIV‐infected.   
For the primary endpoint, subjects in the MPa200Z arm had a statistically significantly greater decline in the log 
CFU count over the 8 weeks than the subjects in the HRZE arm.  The estimates of the mean serial log CFU counts 
over time are shown graphically in Figure 6 and quantitatively in Table 5. 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 34 of 110  Confidential 
Figure  6:  Trial  NC‐002‐(M‐Pa‐Z)  Estimates  of  Mean  Serial  log(CFU)  Count  Over  Time  Joint  Bayesian  NLME 
Regression 
 
 
Table  5:  Trial  NC‐002‐(M‐Pa‐Z)  Estimates  of  Mean  Serial  log(CFU)  Count  Over  Time  Joint  Bayesian  NLME 
Regression 
Trial Arm 
Log CFU Reduction per Day over 
56 Days 
MPA200Z* (DS) (N=56) 
0.155  CI [0.133; 0.178] 
MPA100Z   (DS) (N=54) 
0.133  CI [0.109; 0.155] 
MPA200Z (MDR)  (N=9) 
0.117  CI [0.070; 0.174] 
Rifafour (HRZE) (DS) (N=54) 
0.112  CI [0.093; 0.131] 
* Statistically significant difference between M‐PA200‐Z and Rifafour (p = 0.043) 
For the secondary endpoint of conversion rates at 8 weeks all groups had a higher rate of conversion of sputum 
to a negative culture for MTB on solid culture than on liquid culture.  This was expected and consistent with 
prior trials, as liquid culture more readily supports growth of small inoculums of MTB and isolates that are slow 
growing. Subjects in both of the MPaZ DS groups had substantially and statistically significantly greater rates of 
conversion to negative growth in liquid culture than the group on Rifafour (HRZE) as noted in Table 6. 
Table 6: NC‐002‐(M‐Pa‐Z) Eight Week Culture Conversion to Negative in Solid and Liquid Culture 
Trial Arm 
Conversion to Negative (%) 
Solid 
Liquid 
MPA200Z (DS) (N=54) 
94.3 
71.4* 
MPA100Z   (DS) (N=55) 
82.9 
65.7* 
MPA200Z (MDR)  (N=9) 
62.5 
50.0 
Rifafour (HRZE) (DS) (N=54) 
87.5 
37.8 
*Significant difference compared to Rifafour for liquid culture only (p<0.05) 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 35 of 110  Confidential 
A secondary endpoint evaluated the logTPP in the MGIT liquid culture system.  Prior trials have showed a close 
correlation  between  the  increase  in  TTP  over  time  in  liquid  culture  and  decrease  in  CFU  over  time  on  solid 
culture.    As  the  bacterial  load  of  MTB  in  the  sputum  decreases  over  time,  the  TTP  increases.    A  maximum 
incubation time of 42 days is considered to be a negative culture.  Figure 7 and  
Table 7 show the estimates of the mean serial log TTP over time graphically and quantitatively.  The results of 
this analysis are consistent with the changes in log CFU over time, although there were no statistically significant 
differences between the MPaZ and the Rifafour (HRZE) treatment arms. 
Figure 7: Trial NC‐002‐(M‐Pa‐Z) Estimates of Mean Serial log(TTP) Over Time Joint Bayesian NLME Regression 
 
 
Table 7: Trial NC‐002‐(M‐Pa‐Z) Estimates of Mean Serial log(TTP) Over Time Joint Bayesian NLME Regression 
Trial Arm 
Log TTP increase per Day 
MPA200Z (DS) (N=57) 
0.020, 95% CI [0.016; 0.024] 
MPA100Z   (DS) (N=55) 
0.020, 95% CI [0.015; 0.025] 
MPA200Z (MDR)  (N=9) 
0.015, 95% CI [‐0.001; 0.031] 
Rifafour (HRZE) (DS) (N=58) 
0.017, 95% CI [0.013; 0.021] 
No statistically significant differences between groups 
Of note, ten subjects with MDR‐TB remained in the trial for the full 8 weeks of treatment with MPa200Z.  Nine of 
these subjects had evaluable logCFU counts that demonstrated a mean daily reduction of 0.117 which compared 
favorably to the Rifafour group that had a daily reduction of 0.112 over the 56 weeks of therapy. For logTTP the 
9 evaluable subjects had daily increases of 0.015 which was similar to the Rifafour group that had daily increases 
of 0.017. 
 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 36 of 110  Confidential 
Table 8: Summary of Phase 2 Combotherapy  8 Week MPaZ Clinical Trial 
Trial  
Design 
Trial Treatments 
(Treatment 
Duration) 
No. 
Subjects 
Enrolled 
and 
Treated 
Key Safety/Efficacy Findings 
NC‐002 
Partially 
Randomized 
combination of 
moxifloxacin 
plus PA‐824 
plus 
pyrazinamide 
after 8 weeks of 
treatment in 
Drug‐Sensitive 
or Multi Drug‐
Resistant, 
Smear‐Positive 
Pulmonary 
Tuberculosis. 
DS: 
 
PA‐824 200 mg 
+ Z + M 
 
PA‐824 100 mg 
+ Z + M 
 
Rifafour e‐275 
MDR: 
 
PA‐824 100 mg 
+ Z + M 
  
 
60 
 
 
62 
 
 
59 
 
 
26 
 
For the primary endpoint subjects in the MPA200Z arm had a 
statistically significantly greater decline in the log CFU count 
over the 8 weeks than the subjects in the HRZE arm. 
 
For the exploratory endpoint all groups had a higher rate of 
conversion of sputum to a negative culture for MTB on solid 
culture than on liquid culture.  Subjects in both of the MPaZ 
groups had substantially and statistically significantly 
greater rates of conversion to negative growth in liquid 
culture than the group on Rifafour (HRZE) 
 
Well tolerated overall, with  88% of all subjects had a 
treatment emergent adverse event (TEAE), including 87% in 
the MPA100Z group, 92% in the MPA200Z group, 85% in the 
Rifafour group and 89% in the MPAZ MDR group 
 
Eleven SAEs were reported in 9 subjects, with one subject in 
each of the M‐PA100‐Z and the Rifafour groups, and 7 
subjects in the M‐PA200‐Z group. The subject in the M‐
PA100‐Z group died of an unknown cause 39 days after a 
single dose of trial drug regimen and the death was not 
considered related to trial drug by the investigator or the 
sponsor.  Four other SAEs were considered not related to 
trial drug, including a pneumothorax, a bone fracture, 
dyspnea requiring hospitalization, and second degree heart 
block SAEs considered possibly related or related to the trial 
drug regimen included hyperuricaemia likely secondary 
from pyrazinamide, drug‐induced hepatitis and elevated 
liver enzymes.  One subject had an episode of 
agranulocytosis that resolved after the trial drug regimen 
was stopped and one subject had a seizure and was 
discontinued from the trial. 
2.4. Phase 1 and 2 Clinical Safety Results Single Drug and in Combination 
2.4.1. PA‐824  
Across the 15 clinical studies with PA‐824 completed to date, a total of 649 subjects have been exposed to PA‐
824, including 289 healthy subjects across the 10 Phase 1 studies and 360 subjects with newly diagnosed smear 
positive pulmonary TB across 5 Phase 2 studies.  Among the 289 healthy subjects, 174 received exposure to a 
single dose of PA‐824 ranging from 50 to 1500 mg and 115 received exposures to repeated daily doses of PA‐824 
(50 to 1000 mg) for up to 14 days. The 360 subjects with newly diagnosed smear positive pulmonary TB were 
exposed to PA‐824 either as a single agent at daily doses of 50 to 1200 mg for 14 days or in combination with 
other anti‐TB agents (bedaquiline, moxifloxacin pyrazinamide and/or clofazimine) at a dose of 100 mg or 200 mg 
for up to 56 days.   
Safety has been fully evaluated and reported for the 13 completed trials with final study reports. The safety 
evaluation is preliminary for the recently completed Phase 2b 8‐week NC‐002‐(M‐Pa‐Z) trial 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 37 of 110  Confidential 
Electrocardiographic Thorough QT Trial in Healthy Subjects 
The  US  National  Institutes  of  Health  (NIH)  sponsored  a  recently  completed  Thorough  QT  trial  in  74  healthy 
volunteers to evaluate the ECG effects of single doses of 400 mg or 1000 mg PA‐824 alone, or in combination 
with moxifloxacin.  Assay sensitivity was established for this trial. For moxifloxacin, the lower limit of the 90% 
confidence  interval  associated  with  the  least‐squares  mean  ΔΔQTcI  value  averaged  across  the  1‐  to  4‐hour 
postdose timeframe exceeded the 5 ms threshold.  PA‐824 doses of 400 mg and 1000 mg did not cause QT 
interval prolongation to a level of clinical concern, as the upper limit of the 90% confidence interval associated 
with any least‐squares mean ΔΔQTcI value did not exceed 4.4 ms for the 400‐mg dose or 6.1 ms for the 1000‐mg 
dose, and both were well below 10 ms. The effect of PA 824 400 mg plus moxifloxacin 400 mg on QTcI was 
similar to the effect of moxifloxacin administered alone.  The results of the secondary analyses based on QTcN, 
QTcF, and QTcB were similar to the results of the primary analysis based on QTcI.  The slope of the relationship 
between  QTcI  and  PA‐824  concentration  was  positive,  small  in  magnitude  (0.431  ms/μg/mL),  and  not 
statistically significant (p=0.1281).   
Safety in Completed Trials of Dosing up to 2 Weeks Duration 
The overall safety profile from the completed clinical trials in healthy subjects and TB patients through 2 weeks 
of dosing indicated that orally‐administered PA‐824 was well tolerated when administered alone or as a part of 
a multi‐drug anti‐TB regimen. In the Phase 2 studies, PA‐824‐CL‐007, PA‐824‐CL‐010 and NC‐001‐(J‐M‐Pa‐Z), the 
overall  frequency  of  treatment‐emergent  adverse  events  (TEAEs)  during  the  2‐week  treatment  period  was 
similar  for  the  PA‐824  treatment  groups  and  for  the  standard  first‐line  treatment  for  TB,  Rifafour®  e‐275.  In 
these Phase 2 studies, the overall frequency of TEAEs with PA‐824 did not appear dose related when given at 
doses ranging from 50 to 200 mg/day in Trial PA‐824‐CL‐010 or from 200 to 1200 mg/day in Trial PA‐824‐CL‐007. 
In Trial NC‐001‐(J‐M‐Pa‐Z), the three‐drug regimen of moxifloxacin + PA‐824 + pyrazinamide was associated with 
a slightly higher frequency of reported treatment‐emergent adverse events (TEAEs) (53%) than were the two‐
drug regimens of PA‐824 + pyrazinamide (47%) or PA‐824 + TMC207 (60%).  
Reported TEAEs across the 330 subjects exposed to PA‐824 in completed clinical trials thus far have generally 
been mild in intensity, with only about 3% of subjects (one healthy volunteer, nine subjects with pulmonary TB) 
having a TEAE that was assessed as severe. Almost all TEAEs resolved without sequelae. Five of the 330 subjects 
(all with pulmonary TB) exposed to PA‐824 in the completed studies had a TEAE that met the criteria for being 
considered serious (pneumothorax, pneumonia, worsening pulmonary TB, hemoptysis, and neurocysticercosis). 
Each of the serious adverse events (SAEs) reported thus far in subjects exposed to PA‐824 were assessed as 
unrelated to trial treatment, and for two of these subjects, the SAE occurred more than 30 days after the last 
dose of PA‐824.   
TEAEs led to discontinuation from trial treatment and/or from the trial for 10 of the 330 subjects exposed to PA‐
824 (one healthy subject; nine subjects with pulmonary TB). Five of the nine subjects with pulmonary TB who 
were  discontinued  due  to  a  TEAE  were  receiving  PA‐824  as  part  of  a  multi‐drug  regimen  (three  were  on 
moxifloxacin + PA‐824 + pyrazinamide). For five subjects, the TEAE leading to discontinuation was detected upon 
laboratory  evaluations  (alanine  aminotransferase  [ALT]  increased  in  three  subjects;  ECG  abnormalities  [QTc 
prolonged;  Wolff‐Parkinson‐White  syndrome])  and  the  subjects  were  asymptomatic.  Of  the  remaining  five 
TEAEs  leading  to  discontinuation,  four  were  assessed  as  unrelated  to  trial  treatment  (SAEs  of  hemoptysis, 
pneumothorax,  neurocysticercosis;  urinary  tract  infection  [subject  discontinued  to  take  protocol‐disallowed 
medication]). The remaining TEAE leading to discontinuation was a generalized rash in a healthy subject that 
presented approximately 32 hours after the final PA‐824 dose (1000 mg/day).  
In Phase 1 trials, headache was the most common TEAE. Among the 42 subjects across these trials who received 
a  PA‐824  dose  of  200  mg  (anticipated  maximum  clinical  dose)  or  less,  10  (24%)  reported  headache.    The 
incidence of headache in subjects treated with placebo in Phase 1 trials PA‐824‐CL‐001 and PA‐824‐CL‐002 was 
31% and 22%, respectively.  In the Phase 2 studies in subjects with pulmonary TB, in studies PA‐824‐CL‐007 and 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 38 of 110  Confidential 
PA‐824‐CL‐010, headache was reported for three of the 122 subjects exposed to PA‐824 as a single agent in. In 
Trial NC‐001‐(J‐M‐Pa‐Z) seven of the 45 subjects exposed to PA‐824 as part of a multi‐drug regimen in reported 
headache. 
Gastrointestinal  disorder  TEAEs  (primarily  nausea  and  vomiting)  and  skin  and  subcutaneous  tissue  disorder 
TEAEs (mainly rash) were the most frequently‐reported TEAEs in the Phase 2 trials. Gastrointestinal disorder 
TEAEs were reported for 13 of the 122 subjects (11%) treated with PA‐824 across Trials PA‐824‐CL‐007 and PA‐
824‐CL‐010 and for four of the 45 subjects (16%) treated with a PA‐824‐containing regimen in Trial NC‐001‐(J‐M‐
Pa‐Z). None of these TEAEs were severe or serious, or resulted in discontinuation. Skin and subcutaneous tissue 
disorder TEAEs were reported for 18 of the 122 subjects (15%) across Trials PA‐824‐CL‐007 and PA‐824‐CL‐010, 
and for three of the 45 subjects (7%) treated with PA‐824 in Trial NC‐001‐(J‐M‐Pa‐Z). Although treatment with 
PA‐824 did appear to be associated with skin‐related TEAEs, such as pruritus or rash, these events tended to be 
mild in intensity and generally resolved without sequelae. Across the 11 clinical trials with PA‐824 completed to 
date  (including  8  Phase  I  studies),  only  one  skin‐related  TEAE  (generalized  rash)  was  severe  and  resulted  in 
discontinuation from the trial. None were serious. 
No other clinically significant changes in laboratory parameters (hematology, clinical chemistry, and urinalysis) 
have been noted with PA‐824 in the Phase 1 or 2 clinical trials. As indicated above, three of the 45 subjects (7%) 
exposed to a PA‐824‐containing regimen in Trial NC‐001‐(J‐M‐Pa‐Z) were withdrawn from treatment due to an 
elevation in ALT levels. The rate of discontinuation for this laboratory TEAE in this trial was similar to that for 
bedaquiline‐containing regimens (2/30, 7%). Moreover, none of the three subjects discontinued for increased 
ALT  levels  in  Trial  NC‐001‐(J‐M‐Pa‐Z)  had  associated  symptoms,  and  in  all  cases,  ALT  levels  resolved  upon 
discontinuation of treatment. No other hepatic‐related TEAEs have been reported in clinical studies with PA‐824, 
and evaluation of hepatic laboratory parameters (ALT, aspartate aminotransferase [AST], total bilirubin) did not 
suggest any clinically significant changes in these parameters with PA‐824. 
The  initial  3‐month  nonclinical  toxicology  trials  in  rats  and  monkeys  reported  the  development  of  cataracts 
during both treatment and recovery in rats dosed with PA‐824 300 mg/kg/day and during the 3‐month recovery 
period  in  monkeys  in the  PA‐824  450/300‐mg/kg/day  group.  As  a  result,  the  Investigational  New  Drug  (IND) 
application for PA‐824 was placed on full clinical hold by the Food and Drug Administration (FDA) in a letter 
dated  09  April  2008  until  additional  nonclinical  and  clinical  data  were  provided.  Following  submission  of 
nonclinical data from two repeat toxicology trials in rat and monkey, cross‐species metabolism comparisons, 
clinical information on ophthalmologic evaluations in subjects who had participated in multi‐dose clinical trials 
PA‐824‐CL‐005  and  PA‐824‐CL‐007,  and  expert  opinions  from  an  independent  Ophthalmology  Review  Board 
(ORB),  the  clinical  hold  was  lifted  in  July  2009.  In  addition,  the  FDA  requested  planned  ophthalmologic 
examinations in future clinical trials. Since the clinical hold was lifted, four additional clinical trials have been 
conducted, each of which included prospectively‐planned ophthalmologic evaluations (slit‐lamp examinations, 
visual acuity testing) predose and at 3‐ or 6‐months after the final dose of trial treatment (Trials PA‐824‐CL‐010, 
PA‐824‐CL‐006,  PA‐824‐CL‐009,  NC‐001‐(J‐M‐Pa‐Z)  and  NC‐002‐(M‐Pa‐Z).  Mild  lenticular  opacities  were  noted 
upon ophthalmological slit lamp testing in 2 of the 152 subjects exposed to PA‐824 across these five trials; both 
subjects were asymptomatic.  
Rat  toxicology  trials  demonstrated  testicular  toxicity  although there  was  no  evidence  of testicular  toxicity  in 
mature  male  monkeys  evaluated  with  PA‐824  dosing  over  3  months.    To  gather  more  information  in  male 
subjects regarding male reproductive hormones, serum testosterone, LH and FSH were measured in all male 
subjects in Trial NC‐002‐(M‐Pa‐Z) at baseline and at the end of 8 weeks of exposure to PA‐824 and the control 
HRZE therapy. 
Preliminary Safety from Completed Phase 2b 8‐Week Trial NC‐002‐(M‐Pa‐Z) 
Preliminary data analyses of the trial indicate that a total of 207 subjects were enrolled, with 60 randomized to 
MPa100Z, 62 randomized to MPa200Z, and 59 to HRZE.  An additional 26 subjects were treated in the MPa200Z 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 39 of 110  Confidential 
MDR arm.  In this trial 88% of all subjects had a TEAE, including 87% in the MPA100Z group, 92% in the MPa200Z 
group, 85% in the HRZE group and 89% in the MPa200Z MDR group.  Adverse events were graded according to 
the NIH Division of Microbiology and Infectious Diseases (DMID) Adult Toxicity Table. Table 9 indicates that 
TEAEs by grade were comparable by grade across the arms of the trial. 
Table 9: NC‐002‐(M‐Pa‐Z) Adverse Events by DMID Grade 
Severity 
Statistic 
MPa100Z 
(N=60) 
MPa200Z 
(N=62) 
Rifafour 
(HRZE) 
(N=59) 
MPa200Z MDR 
(N=26) 
Total (N=207)
Grade 1 
N (%) 
43 (71.7%) 
48 (77.4%) 
46 (78.0%) 
18 (69.2%) 
155 (74.9%) 
Grade 2 
N (%) 
25 (41.7%) 
31 (50.0%) 
27 (45.8%) 
13 (50.0%) 
96 (46.4%) 
Grade 3 
N (%) 
18 (30.0%) 
20 (32.3%) 
15 (25.4%) 
6 (23.1%) 
59 (28.5%) 
Grade 4 
N (%) 
3 (5.0%) 
9 (14.5%) 
6 (10.2%) 
2 (7.7%) 
20 (9.7%) 
Eleven serious adverse events (SAEs) were reported in 9 subjects, with one subject in each of the MPa100Z and 
the RHZE groups, and 7 subjects in the MPa200Z group.  The subject in the MPa100Z group died of an unknown 
cause 39 days after a single dose of trial drug regimen and the death was not considered related to the trial drug 
by  the  investigator  or  the  sponsor.    Four  other  SAEs  were  considered  not  related  to  trial  drug,  including  a 
pneumothorax, a bone fracture, dyspnea requiring hospitalization, and second degree heart block considered on 
evaluation to be existing prior to entry in to the trial.  SAEs considered possibly related or related to the trial 
drug regimen included hyperuricaemia likely secondary from pyrazinamide, drug‐induced hepatitis and elevated 
liver enzymes.  One subject had an episode of agranulocytosis that resolved after the trial drug regimen was 
stopped and one subject had a seizure witnessed by the family and was discontinued from the trial. 
The protocol required that subjects with hepatic enzyme ALT or AST elevations greater than 3X the Upper limit 
of Normal (ULN) must have trial drug discontinued.  Consequently, 25 subjects were withdrawn from the trial 
across  the  treatment  arms  for  elevations  in  hepatic  enzymes,  the  distribution  across  the  treatment  arms  is 
presented in  
Table 10.  While more subjects in the MPa200‐Z group had elevations in ALT >3 – 5X ULN, those with elevations 
>5X ULN or >8X ULN were fairly evenly distributed across the groups of subjects with DS‐TB. 
Table 10: NC‐002‐(M‐Pa‐Z) Elevations in Alanine Aminotransferase 
ALT 
Statistic 
MPa100Z (N=60) 
MPa200Z (N=62) 
Rifafour (HRZE) 
(N=59) 
MPa200Z MDR 
(N=26) 
> 3X ULN 
N  (%) 
7 
10 
5 
3 
> 5X ULN 
N (%) 
4 
5 
4 
2 
> 8X ULN 
N (%) 
2 
4 
3 
1 
Note: Groups are not mutually exclusive:  >3X includes >5X and >8X; >5X includes >8X 
 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 40 of 110  Confidential 
Additional safety findings of special focus are noted below. 
Ophthalmologic  Evaluations – All subjects received ophthalmologic evaluations  including visual  acuity testing 
and slit lamp examinations at baseline and 3 months after completion of trial drug dosing.  The ophthalmologists 
were trained in grading 3 regions of the lens using the AREDS2 grading system across a range of 0‐4.  All subjects 
enrolled with the required zero score grade for all regions of the lens except for 1 subject who was blind in one 
eye.  Among all subjects in the trial, 4 subjects had lens evaluations with a grade of greater than zero.  One 
subject in the MPa100Z group and 3 subjects in the MPa200Z group had grades of 0.5 or 1.0 in a single eye in one 
of the 3 zones of the  lens.  It  is unlikely these  findings represent a drug‐induced lens opacity given the low 
incidence, the unilateral nature of all findings and the differing zone locations of the findings.  It is common in 
persons with no clinical abnormalities to have grades of 0.5 – 1.0+ in the AREDS2 rating on a slit lamp evaluation. 
Reproductive Hormone Evaluations – Preclinical toxicology trials noted that rats dosed with PA‐824 developed 
testicular  toxicity,  although  a  3  month  trial  in  mature  monkeys  did  not  identify  any  drug  related  testicular 
toxicity.  In Trial NC‐002‐(M‐Pa‐Z) men were evaluated with plasma samples for the reproductive hormones LH, 
FSH and Testosterone at baseline and at the end of the dosing period.  If the trial drug regimen caused testicular 
toxicity,  the  most  sensitive  measure  from  these  hormones  would  be  an  increase  in  levels  of  FSH.    Among 
subjects in the MPa100Z group the mean baseline FSH was 9.027 U/L which decreased to 8.338 U/L at the end of 
therapy.    Among  subjects  in  the  MPa200Z  group  the  mean  baseline  FSH  was  6.531  U/L  at  baseline  and  this 
decreased to a mean of 6.061 at the end of therapy.  Men in the Rifafour/HRZE group had a mean baseline of 
7.394  U/L  which  decreased  to  6.714  at  the  end  of  therapy.    This  gives  relative  reassurance  that  the  MPaZ 
regimen is not likely to cause testicular toxicity in men.  
Electrocardiographic Conduction Interval Changes – Subjects in NC‐002‐(M‐Pa‐Z) had supine resting ECGs taken 
at baseline, Day 4 and weekly through the 8 week dosing period and 2 weeks after the end of dosing.  All ECGs 
were read by a central cardiology service.  No subjects had a corrected QT interval (QTcF) greater than 500 msec 
during the trial. A small number of subjects had asymptomatic increases in QTcF from baseline over 60 msec:  
Two in the MPa100Z group, 4 in the MPa200Z group, none in the Rifafour (HRZE) group and 2 in the MPa200Z MDR 
group.  An evaluation of the mean change from baseline across all post‐baseline ECGs notes increases of 11.1 
msec in the Rifafour (HRZE) group, 11.1 in the MPa100Z group, 17.8 msec in the MPa200Z group and 6.7 in the 
MPa200Z MDR group.  Of note, many subjects were tachycardic at baseline with their active pulmonary TB and 
had heart rates decrease over the first week of therapy.  This fact complicates interpretation of the data based 
on the QT correction factors that are imperfect when correcting for heart rates that change over time.  
2.4.2. Moxifloxacin 
In Trial 27 (20), the moxifloxacin‐containing TB regimens (HRZM) were shown to be safe and well tolerated. There 
was no difference in SAEs between the HRZM and HRZE treatment arms, and most SAEs were hospitalizations 
thought to be unrelated to the trial treatment.  Subjects treated with moxifloxacin‐containing regimen were 
more likely to report nausea (22% vs. 9%, p = 0.002), but this was generally mild and did not lead to treatment 
discontinuation as similar proportions of subjects in both groups completed trial drug treatment (88% HRZM‐
treated vs. 89% HRZE‐treated).  The one death during the first 2 months of treatment was thought to be caused 
by pulmonary embolism, unrelated to tuberculosis therapy.   
In the OFLOTUB trial  (14), AEs and SAEs occurred with equal frequency in the four treatment arms.  The most 
frequent  AEs  were  raised  amylase  (in  41%  of  subjects  due  to  HIV  infection),  raised  transaminase  (10%), 
arthralgia (9%), anemia (7%), hypokalaemia (6%) and vomiting (5%).  No subject was withdrawn from the trial 
due to an adverse event.  There were 4 deaths in the trial: 2 in the control group, 1 each in the moxifloxacin and 
ofloxacin arms.  Importantly, subjects in this trial who received moxifloxacin and pyrazinamide in addition to 
isoniazid  and  rifampin  had  more  rapid  sputum  clearance  than  subjects  on  the  four  standard  first  line  drugs 
(isoniazid,  rifampin,  pyrazinamide  and  ethambutol).  This  difference  was  evident  14  days  after  initiation  of 
treatment. 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 41 of 110  Confidential 
In the JHU trial (19), AEs did not differ by treatment group. There were 16 SAEs (8 in each group) in 12 subjects. 
Only  1  event  was  judged  related  to  trial  drug  (grade  3  cutaneous  reaction  in  the  ethambutol  group).  Eight 
subjects  died  during  the  trial,  including  1  in  each  group  still  receiving  trial  phase  treatment.  No  death  was 
attributed to trial treatment. Only 5 subjects discontinued treatment because of toxic effects; 2 subjects in the 
moxifloxacin group stopped because of grade 2 nausea and vomiting and 1 because of grade 2 paraesthesias 
and ataxia. Two subjects in the ethambutol group stopped because of grade 2 rash and pruritis and 1 because of 
grade 3 peripheral neuropathy.  There was no change in the QTc interval on serial electrocardiograms taken 
during the trial. 
In Trial 28(21), the proportions of subjects with SAEs during intensive phase treatment were similar between arms 
(isoniazid  3.9%  vs.  moxifloxacin  4.2%;  P  =  0.88).  Three  SAEs  attributed  to  trial  treatment  during  the  first  2 
months occurred among the moxifloxacin group and two in the isoniazid group.  Seven subjects died during the 
trial including 3 subjects receiving the moxifloxacin treatment regimen and 4 subjects receiving the isoniazid 
treatment  regimen.  All  3 moxifloxacin  subjects died  during  intensive  phase  TB  treatment.  Two  subjects  died 
from  advanced  pulmonary  TB  judged  not  related  to  trial  treatment  and  1  subject  (who  developed  diabetic 
ketoacidosis  considered  possibly  related  to  trial  treatment)  died  from  possible  acute  pulmonary  embolus 
unrelated  to  trial  treatment.  The  4  isoniazid  deaths  occurred  during  continuation  phase,  and  all  4  were 
considered unrelated to trial treatment.  Nausea was more common among subjects in the moxifloxacin arm 
than  in  the  isoniazid  arm  (19.6%  vs.  11.7%,  respectively;  P  =  0.03)  although  similar  proportions  reported 
vomiting.  However, the proportions of subjects with hepatitis, defined as serum aspartate aminotransferase 
(AST) 3 times or greater than the upper limit of normal, were similar between treatment arms during intensive 
phase (isoniazid 3.4% vs. moxifloxacin 3.3%; P = 0.93). 
Refer to section 2.4.1 for the Preliminary Safety from Completed Phase 2b 8‐Week Trial NC‐002‐(M‐Pa‐Z).  
2.4.3. Pyrazinamide 
The  pyrazinamide  product  label  notes  that  Pyrazinamide  is  contraindicated  in  persons  with  severe  hepatic 
damage,  who  have  shown  hypersensitivity  to  it,  and  with  acute  gout.  The  most  serious  side  effect  is 
hepatotoxicity. Its frequency appears to be dose‐ related and thus liver function should be assessed before and 
regularly during treatment with pyrazinamide. Hyperuricemia commonly occurs and is occasionally accompanied 
by arthralgia and may lead to attacks of gout. Photosensitivity and skin rash have been reported less frequently. 
Other  side  effects  that  have  been  reported  are  anorexia,  nausea  and  vomiting,  malaise,  fever,  sideroblastic 
anemia and dysuria.  
Pyrazinamide  may  decrease  the  efficacy  of  gout  therapy  (e.g.  allopurinol,  colchicine,  probenecid  or 
sulphinpyrazone) and dosage adjustments of these medications may be necessary. For additional information on 
pyrazinamide, refer to the manufacturer’s package insert (12). 
Refer to section 2.4.1 for the Preliminary Safety from Completed Phase 2b 8‐Week Trial NC‐002‐(M‐Pa‐Z).  
2.5. Known and Potential Risks and Benefits of the Investigational Medicinal Product/s 
2.5.1. PA‐824  
The most common side effects or AEs associated with PA‐824 exposure include: 
 
Headache 
 
Benign, isolated and reversible elevations of serum creatinine 
 
Stomach discomfort (nausea, vomiting, flatulence, and/or diarrhea) 
 
Skin and subcutaneous tissue disorders 
For additional information refer to PA‐824 IB (7). 
 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 42 of 110  Confidential 
2.5.2. Moxifloxacin 
In the usual daily doses of 400 mg/day, moxifloxacin is well tolerated.  As stated in the Package Insert  (11) the 
most frequent individual drug related AEs observed in clinical trials with 400 mg oral moxifloxacin therapy were 
nausea (7.5%) and diarrhea (5.8%).  Fluoroquinolones, including moxifloxacin, are associated with an increased 
risk of tendinitis and tendon rupture in all ages.  A known but rare side effect of fluoroquinolones, including 
moxifloxacin is exacerbation of myasthenia gravis. In addition, moxifloxacin has been shown to prolong the QT 
interval of the electrocardiogram in some subjects.  It should be used with caution in subjects being treated 
concomitantly with other drugs where an additive effect on the QT interval cannot be excluded. Serious and 
sometimes  fatal  hypersensitivity  reactions,  including  anaphylactic  reactions,  may  occur  after  the  first  or 
subsequent  doses  of  moxifloxacin.    Also,  moxifloxacin  may  cause  peripheral  neuropathy.    For  additional 
information, refer to the moxifloxacin package insert (11).  
2.5.3. Pyrazinamide 
The dose of pyrazinamide that will be used in this trial is an approved dosage for the treatment of TB. The most 
serious  side‐effect  of  pyrazinamide  is  hepatotoxicity  and  its  frequency  appears  to  be  dose‐related. 
Hyperuricemia  commonly  occurs,  occasionally  accompanied  by  arthralgia  and  may  lead  to  attacks  of  gout.  
Photosensitivity and skin rash have been reported less frequently.  Other side‐effects that have been reported 
are  anorexia,  nausea  and  vomiting,  malaise,  fever,  sideroblastic  anemia  and  dysuria.    Pyrazinamide  may 
decrease the efficacy of gout therapy (e.g. allopurinol, colchicine, probenecid or sulphinpyrazone) and dosage 
adjustments of these medications may be necessary.  For additional information on pyrazinamide, refer to the 
manufacturer’s package insert (12). 
2.5.4. RHZE Control 
Subjects in the standard treatment arm will receive intensive phase pulmonary TB treatment, which is RHZE 
150/75/400/275 mg oral daily (R=rifampicin: H=isoniazid: Z=pyrazinamide: E=ethambutol) for 8 weeks followed 
by 8 weeks RHZE 150/75 mg oral daily.   
Please see the HRZE and HR Package Inserts (22, 23) for known and potential risks and benefits. 
3. TRIAL RATIONALE AND OBJECTIVES 
3.1. Rationale 
3.1.1. Trial Rationale 
PA‐824, a new chemical entity with significant promise for shortening treatment of active TB, has been under 
development  for  several  years,  and  entered  clinical  trials  in  2005.    This  trial  will  be  the  fifth  trial  of  this 
compound in drug sensitive TB and the second in MDR subjects. As described above, several trials of PA‐824 
have also been conducted previously in healthy volunteers.  Collectively, these trials in subjects with active TB 
and  healthy  subjects  have  defined  the  efficacy,  safety  and  pharmacokinetic  features  of  the  drug.    Overall, 
PA‐824  has  mycobactericidal  activity  in  subjects  and  is  well  tolerated  and  bioavailable  after  oral  dosing.  
Moxifloxacin  is  an  approved  drug  for  several  indications  and  while  not  approved  for  TB  by  most  regulatory 
authorities,  it  is  regularly  used  in  second  line  MDR‐TB  treatment.  The  WHO  TB  Treatment  Guidelines  place 
moxifloxicin in the category of Group 3 drugs and notes that “all patients [with MDR‐TB] should receive a Group 
3 medication if the M. tuberculosis strain is susceptible or if the agent is thought to have efficacy. One of the 
higher generation fluoroquinolones, such as levofloxacin or moxifloxacin, is the fluoroquinolone of choice.” (24). 
It is currently in late stage clinical development for first‐line TB treatment in combination with other TB drugs, 
including  pyrazinamide  in  two  different  four‐month  long  regimens.    Pyrazinamide  is  an  approved  anti‐
tuberculosis agent which is indicated for the initial treatment of active tuberculosis in adults and children when 
combined with other antituberculosis agents and contributes significantly to the sterilization of lesions and thus 
treatment shortening. 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 43 of 110  Confidential 
As previously stated, data from preclinical trials suggest that a regimen consisting of moxifloxacin plus PA‐824 
plus pyrazinamide may not only be appropriate for treating both DS and MDR‐TB but may also shorten duration 
of therapy.  Results from an eight week Phase 2b SSCC trial, NC‐002‐(M‐Pa‐Z), showed that this combination 
regimen was effective as measured by time dependent decline of viable bacteria in subjects with DS pulmonary 
TB.    The  combination  was  also  shown  to  be  safe  and  well  tolerated  supporting  the  evaluation  of  this 
combination in a Phase 3 trial. In this trial 71.4% of subjects with DS‐TB treated with PaMZ at the 100 mg daily 
dose of PA‐824 converted sputum to negative for MTB growth in liquid culture in comparison with only 37.8 % 
of subjects treated with the HRZE control (p<0.05).  
Trials in mice infected with MTB demonstrated reductions in cultured colony counts from lungs over an 8 week 
period when treated with the PaMZ regimen that were substantially, and statistically significantly greater, than 
the reductions in mice treated with an HRZ control.  Experiments in mice found that mice did not relapse with 
MTB infection when treated with PaMZ for 4 months and followed for 3 months off treatment, in comparison to 
mice that required 6 months of treatment with HRZ to prevent relapse (14).   
Therefore the purpose of the present trial is to assess the efficacy, safety and tolerability of the combination 
after 4 and 6 months of treatment in adult subjects with drug sensitive TB and after 6 months of treatment in 
subjects with multi drug‐resistant TB. 
3.1.2. Dose Rationale  
The dose of PA‐824 in this trial is based on data from two dose‐ranging EBA trials that evaluated 14 daily doses 
ranging from 50 mg to 1200 mg in subjects with pulmonary TB, from the  14 day EBA trial NC‐001‐(J‐M‐Pa‐Z) and 
also from the Phase 2 8 week (NC‐002‐(M‐Pa‐Z)) bactericidal activity trial.  In the monotherapy EBA trials a daily 
dose of 50 mg had lower bactericidal activity the higher doses.  There was no clear difference in bactericidal 
activity  of  daily  doses  ranging  from  100  mg  to  1200  mg.  The  Phase  2  EBA  regimen  trial  NC‐001‐(J‐M‐Pa‐Z) 
demonstrated good bactericidal activity in the MPaZ combination at a daily dose of 200 mg.  The Phase 2 trial 
NC‐002‐(M‐Pa‐Z) evaluated this regimen at doses of PA‐824 of both 100 mg and 200 mg relative to the HRZE 
control.      In  this  trial  the  efficacy  results  were  similar  between  subjects  treated  with  100  mg/day  and  200 
mg/day of PA‐824 in the regimen, although for the primary endpoint, reduction in colony forming units of MTB 
from sputum, only the 200 mg/day dose group was statistically significantly better than the 100 mg/day group.  
Safety was also similar between the groups, although the 200 mg/day group had more grade 2 adverse events 
than  either  the  100  mg/day  group  or  the  HRZE  control  group.    Consequently,  the  PaMZ  regimen  will  be 
evaluated in one group of subjects with DS TB treated with 100 mg/day for 4 months and in another group 
treated with 200 mg/day for 4 months.  A third group with DS TB will be treated with 200 mg/day for 6 months 
in the same way as the subjects with MDR‐TB will be treated. 
Moxifloxacin will be dosed at standard registered daily doses of 400 mg/day. 
Pyrazinamide is currently dosed in the marketplace according to weight, although specific weight bands and the 
number  of  weight  bands  vary  by  country.  Mixing  weight‐banded  and  non‐weight‐banded  drugs  in  the  same 
marketed  TB treatment regimen,  if the drugs are co‐packaged or made into fixed dose combination  tablets, 
would  pose  significant  challenges  for  distribution  channels  in  the  developing  world  because  the  number  of 
presentations required would be large. This trial aims to evaluate three drugs all given at a fixed dose level so a 
fixed dose combination tablet may be developed for more acceptable and compliant use in the market.  TB 
Alliance  therefore  worked  with  colleagues  at  Glaxo  SmithKline  to  determine  whether  weight  banding  of 
pyrazinamide  in  a  new  regimen  is  expected  to  be  necessary,  either  for  safety  or  efficacy  reasons,  and 
determined that it is not (25). Targeting the 25th to 90th percentiles of exposure (AUC) in subjects dosed in 3 key 
weight bands, various fixed doses of pyrazinamide were investigated in this model and the fixed dose of 1500 
mg was chosen as optimal for producing exposure in this range for the TB subject population.  In addition, the 
literature on hepatotoxicity of pyrazinamide was reviewed. The incidence of hepatotoxicity was found to be only 
partially explained by exposure (or dose), but, to be conservative in the modeling, hepatotoxicity was assumed 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 44 of 110  Confidential 
to  be  entirely  related  to  exposure.  Even  with  this  assumption,  it  was  found  that  a  fixed  1500  mg  dose  of 
pyrazinamide  is  expected  to  approximately  double  the  number  of  subjects  above  the  90th  percentile  of 
exposure when dosed using 3 weight bands, but the incidence of hepatotoxicity is predicted to rise only by <1%. 
From these analyses it was concluded that pyrazinamide can safely and reasonably be tested in clinical trials at a 
fixed 1500 mg dose.  The fixed 1500 mg dose was used in the M‐Pa‐Z regimen given in the 8 week NC‐002‐(M‐
Pa‐Z) trial.  In that trial subjects received the 1500 mg fixed dose of pyrazinamide in the regimen;  it was well 
tolerated and elevations in hepatic enzyme levels were similar to that in the cohort that received the control 
HRZE regimen that administered pyrazinamide according to conventional weight bands. 
3.1.3. Rationale for Open‐Label 
This is an open‐label trial. The trial subjects, the site staff, sponsor and CROs will not be blinded to treatment 
assignment.  However, it is planned that the applicable sponsor staff (such as medical monitors, trial statisticians 
(DSMC statisticians will be un‐blinded), project managers, central radiologists, co‐ordinating investigator), and 
bacteriology  laboratory  personnel  will  be  blinded  to  treatment  assignment,  unless  they  need  to  know  the 
treatment assignment in order to make decisions which effect the subjects safety or adverse event reporting 
requirements.  The key reasons for conducting this trial open‐label are: 
 
Rifampicin predictably causes orange‐red discoloration of urine and other bodily fluids, and thus subjects in 
the control arm will be functionally un‐blinded to themselves and to the site.  As the trial drug regimen does 
not contain rifampicin, this cannot be masked. 
 
The  control  regimen  and  investigational  regimen  are  administered  under  different  conditions  relative  to 
meals, which makes it unfeasible to double‐blind the Investigational Medicinal Product (IMP). 
 
Burdensome number of tablets/ capsules.  Because of the required weight banding for the control regimen, 
in order for the trial to be fully blinded and placebo‐ controlled, subjects would need to be administered 10 
tablets daily for the first 2 months of the trial.   
 
Additional considerations are the logistics involved in the different treatment durations in the experimental 
arms which would require multiple packaging configurations in the last 2 months of the trial. 
The following have been considered in order to minimise bias: 
 
The primary endpoint is based on objective microbiology.  The bacteriology laboratory staff will be blinded 
to the subject’s treatment. 
 
The endpoints of bacteriologic failure or relapse or death are precisely and objectively defined and are not 
based on subjective assessments. 
 
Safety  assessments  will  be  defined  as  objectively  as  possible,  such  as  the  definitions  of  Serious  Adverse 
Events, pre‐defined grading criteria for laboratory abnormalities, and adverse events. 
3.1.4. Rationale for Inclusion of Subjects with MDR‐TB without a MDR Control Group 
The current standard of care for subjects with MDR‐TB according to WHO Guidelines recommends an intensive 
phase of treatment with 5 drugs, including a parenteral drug, for 8 months and a continuing phase for a total 
duration of 20 months for subjects not previously treated for MDR‐TB  (26).  Subjects with MDR‐TB previously 
treated  may  require  up  to  30  months  or  longer  of  treatment.    The  complexity,  length  and  toxicities  of  the 
currently available regimens for MDR‐TB are a challenge to include in a trial of a shorter novel regimen. The 
efficacy of the Bangladesh regimen has previously been demonstrated (27). This is a 7 drug combination, 9 month 
regimen for MDR‐TB  which consists of high‐dose H, gatifloxacin, kanamycin, prothionamide, ethambutol, Z and 
clofazimine given for 9 months. 
Because the MPaZ regimen in this trial does not include either H or R it is expected that the regimen will have 
effective bactericidal activity in subjects with MDR‐TB but who have TB organisms that are susceptible to Z and 
M.  These drugs, and PA‐824, have low MICs and significant activity in vitro against multiple MDR‐TB strains, and 
in Trial NC‐002‐(M‐Pa‐Z) subjects with MDR‐TB had substantial reductions in CFU counts over 2‐8 weeks similar 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 45 of 110  Confidential 
to  the  subjects  with  DS‐TB.  This  trial  is  designed  to  demonstrate that  the trial  regimen administered  over  6 
months to subjects with MDR‐TB has comparable efficacy per the primary endpoint as the regimen administered 
to  subjects  with  DS‐TB.    No  formal  statistical  comparison  will  be  made  for  the  group  with  MDR‐TB.    The 
demonstration of comparable efficacy to the subjects with DS‐TB administered the investigational regimen is 
analogous  to  evaluating  the  efficacy  of  subsets  of  a  population  in  a  trial,  such  as  men  vs  women,  racial 
subgroups or sites by region.  Such a finding will demonstrate that the regimen has substantial benefit compared 
to the regimens currently recommended for treating MDR‐TB. 
3.1.5. Rationale for Follow up Time Periods 
Subjects will be followed up for 24 months after start of treatment. After the final subjects have been followed 
up for a minimum of 12 months from start of treatment, an interim database lock and analysis will occur and the 
initial file for regulatory approval for marketing authorization made per this analysis.  After all subjects have 
been followed for 24 months after start of treatment there will be a second database lock and data analysis. 
Depending on the MDR‐TB recruitment rate enrolment into this arm may be continued after enrolment into the 
DS‐TB arms is complete and a third database lock may be required for this data. An analysis of 15 tuberculosis 
treatment trials determined that 78% of all relapses occurred within 6 months of stopping treatment and 91% 
occurred within 12 months (28). Thus, the initial data base lock and interim analysis will occur when all subjects 
have been followed a minimum of 6 months after their last dose of trial drug and many will have been followed 
for  substantially  longer.  This  follow  up  will  allow  the  determination  of  non‐inferiority  of  the  investigational 
regimen relative to the standard control regimen at a time when the majority of any relapses will have occurred. 
3.1.6. Rationale for a Non‐Inferiority Design 
The current standard regimen for treating TB is 2 months of “intensive phase” treatment with H+Z+E+R followed 
by 4 months of “continuation phase” treatment with H+R (the standard “HRZE/HR” regimen). These drugs were 
all approved decades ago. Success rates in early clinical trials using the standard HRZE regimen were very high 
(>95%), making a non‐inferiority comparison to current therapy the only viable clinical trial design, given that a 
placebo control group cannot be justified. A significant consideration is the fact that more recent clinical trials 
have  resulted  in  treatment  failure  and  relapse  rates  using  the  standard  HRZE  therapy  that  are  substantially 
higher than the historic rates that are often used to calculate power and establish non‐inferior (NI) Margins in 
clinical trials. For example, a recently published trial found the success rate of standard HRZE therapy  to be 
approximately  84%  at  18  months  after  randomization  (12  months  post‐treatment)  in  the  modified  intent  to 
treat  (MITT)  analysis  (29).  The  reasons  for  the  differences  observed  in  treatment  success  rates  between 
contemporary and historical trials might include: 1) current regulatory requirements (e.g., early deaths can no 
longer  reasonably  be  excluded  from  the  analyses);  2)  the  inclusion  in  contemporary  trials  of  HIV  positive 
patients,  not  all  of  whom  are  adequately  treated  for  their  underlying  HIV  disease;  3)  the  inclusion  in 
contemporary  trials  of  more  patients  with  H  monoresistance;  and  4)  fewer  non‐protocol  treatment  options 
during historical trials, such that patients may have been less likely to be switched prematurely to other therapy. 
The current generally accepted primary endpoint for TB clinical trials is based on a microbiological and clinical 
assessment of outcome: favorable (cure) versus unfavorable (treatment failure or relapse). There is no modern 
placebo‐controlled clinical trial data to use in estimating an appropriate non‐inferiority margin for Phase 3 trials. 
This trial aims to demonstrate that the experimental regimen administered for either 4 or 6 months to subjects 
with DS‐TB is not inferior to the standard 6 month control regimen using a non‐inferiority margin of 12% chosen 
based on the following rationale.  The best estimate for the treatment effect (also known as M1 in guidance 
documents for non‐inferiority trials of the current standard treatment (HRZE) is derived from modern clinical 
trials of this treatment compared to historical, natural history trials. Based on the above reference an estimate 
of the favorable rate observed with standard HRZE therapy of 84%, is used.  The WHO estimates that the case 
fatality  rate  for  untreated  smear  positive  pulmonary  tuberculosis  is  70%,  and  this  estimate  was  recently 
confirmed in a systematic review  (30); therefore an estimate of 30% for the favorable rate of placebo may be 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 46 of 110  Confidential 
contrasted with the 84% favorable rate of the standard HRZE therapy. Based on these data, the best available 
point estimate for M1 (the overall treatment effect of HRZE) is 54%. A conservative selection of 12% for M2 (the 
non‐inferiority margin) would represent less than 25% of the point estimate of M1, thus requiring that the lower 
bound of the NI margin preserve more than 75% of the estimated treatment effect of the HRZE regimen. 
3.2. Trial Objectives 
3.2.1. Primary Objectives 
Assess the efficacy, safety and tolerability of moxifloxacin 400 mg plus PA‐824 100 mg plus pyrazinamide 1500 
mg regimen after 4 months of treatment, moxifloxacin 400 mg plus PA‐824 200 mg plus pyrazinamide 1500 mg 
regimen after 4 months of treatment, moxifloxacin 400 mg plus PA‐824 200 mg plus pyrazinamide 1500 mg 
regimen after 6 months of treatment in subjects with DS pulmonary TB compared to standard HRZE treatment.  
3.2.2. Secondary Objectives 
Evaluate  whether  the  efficacy  safety  and  tolerability  of  the  moxifloxacin  400  mg  plus  PA‐824  200  mg  plus 
pyrazinamide 1500 mg regimen after 6 months of treatment in subjects with MDR pulmonary TB compared to 
MPa200Z treatment in DS‐TB subjects. 
3.2.3. Exploratory Objectives 
1. Evaluate whether the rate of change in log time of sputum culture positivity log(TTP) over time in liquid 
culture (MGIT) at early time points predicts relapse‐free cure. 
2. Evaluate whether time to sputum culture conversion to negative status predicts relapse‐free cure. 
3. Evaluate whether the proportion of subjects with sputum culture conversion to negative status in liquid 
culture (MGIT) at 4, 8, 12 and 17 weeks predicts definitive outcome of relapse‐free cure. 
4. Evaluate separately the subjects with isoniazid monoresistance to determine the consistency of their 
results with those of the isoniazid sensitive subjects. 
5. Evaluate separately the subjects with rifampicin monoresistance to determine the consistency of their 
results with other subjects considered to have MDR‐TB. 
4. TRIAL DESIGN 
4.1. Summary of Trial Design 
This is a Phase 3, multi‐center, open‐label, partially randomized clinical trial conducted in five parallel treatment 
groups.  The trial will be performed at multiple centers located world‐wide.   
Prior to randomization, there will be a screening period of up to 9 (DS‐TB) or 14 (MDR‐TB) days.  A total of up to 
1,500 (dependent on the number of MDR‐TB patients enrolled) male and female subjects, diagnosed with DS or 
MDR, smear‐positive pulmonary TB aged 18 years and over.  A total of 1,200 DS‐TB subjects (300 per treatment 
arm) will be randomized.  Up to or equal to 300 MDR‐TB subjects will be assigned. 
 Of these 1,500 subjects: 
 
1,200 subjects will have DS pulmonary TB and will be randomized in a 1:1:1:1 ratio to 1 of 4 treatment 
groups: 
1. Moxifloxacin 400 mg plus PA‐824 100 mg plus pyrazinamide 1500 mg daily for 4 months; 
2. Moxifloxacin 400 mg plus PA‐824 200 mg plus pyrazinamide 1500 mg daily for 4 months; 
3. Moxifloxacin 400 mg plus PA‐824 200 mg plus pyrazinamide 1500 mg daily for 6 months; 
4. HRZE (isoniazid (H) 75 mg plus rifampicin (R) 150 mg plus pyrazinamide (Z) 400 mg plus ethambutol (E) 
275 mg) combination tablets dosed per weight daily for 2 months followed by HR (isoniazid 75 mg plus 
rifampicin 150 mg) combination tablets dosed per weight daily for 4 months.  


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 47 of 110  Confidential 
 
Up to or equal to 300 subjects will have MDR pulmonary TB and will be assigned to the following treatment 
group: 
5. Moxifloxacin 400 mg plus PA‐824 200 mg plus pyrazinamide 1500 mg daily for 6 months. 
Table 11: Treatment Groups 
 
Treatment Group 
Subject 
Population 
Duration of 
Treatment 
No. of 
Subjects 
1. 
Moxifloxacin 400 mg + PA‐824 100 mg + Pyrazinamide 1500 
mg 
DS‐TB 
17 weeks 
300 
2. 
Moxifloxacin 400 mg + PA‐824 200 mg + Pyrazinamide 1500 
mg 
DS‐TB 
17 weeks 
300 
3. 
Moxifloxacin 400 mg + PA‐824 200 mg + Pyrazinamide 1500 
mg 
DS‐TB 
26 weeks 
300 
4. 
HRZE  combination  tablets  followed  by  HR  combination 
tablets. 
DS‐TB 
8 
weeks 
HRZE  +  18 
weeks HR 
300 
5. 
Moxifloxacin 400 mg + PA‐824 200 mg + pyrazinamide 1500 
mg 
MDR‐TB 
26 weeks 
≤300 
The daily dose of HRZE and HR combination tablets are dependent on the subject’s weight as follows:  
30‐39 kg: 2 tablets 
40‐54 kg: 3 tablets 
55‐70 kg: 4 tablets 
>70 kg: 5 tablets 
All subjects will be followed up for a period of 24 months from start of therapy. 
Figure 8: Trial Schematic 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Day 
‐14(MDR) 
/‐9(DS)  
to ‐1 
1 
7 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Week 
‐1 
1 
2 
3 
4 
5
6
7
8
12
17
22
26 
 
 
 
 
Month 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
4 
5 
6 
9 
12 
15 
18 
24 
 
 
 
Screen 
Treatment 
Follow Up 
 
 
 
 
M 400 mg plus Pa 100 mg plus Z 1500 mg daily 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Randomised 
M 400 mg plus Pa 200 mg plus Z 1500 mg daily 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
DS   M 400 mg plus Pa 200 mg plus Z 1500 mg daily 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
R 150mg/H 75mg/Z 400mg/E 275mg 
R 150mg/H 75mg 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MDR 
M 400 mg plus Pa 200 mg plus Z 1500 mg daily 
 
 
 
 
 
 
 
 
Assigned 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A separate semen sub‐trial will be performed at pre‐identified sites also involved in the parent trial. A separate 
sub‐trial protocol will be written to cover all aspects of this sub‐trial.  


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 48 of 110  Confidential 
There  will  be  either  two/three/four  database  locks,  data  analyses  and  trial  reports  generated  for  this  trial, 
depending on the MDR‐TB recruitment rate:  
1. When all DS‐TB subject have completed 12 months follow‐up from start of therapy. This will be used for 
submission for Market Authorization Approval. 
2. When all DS‐TB subjects have completed 24 months follow‐up from start of therapy. 
3. When MDR‐TB recruitment is closed and subjects have completed 12 and/or 24 month follow up from 
start of therapy. 
4.2. Trial Endpoints 
4.2.1. Primary Endpoint 
Incidence of bacteriologic failure or relapse or clinical failure at 12 months from the start of therapy. 
Abbreviated Definitions (full definitions will be described in the Statistical Analysis Plan (SAP)): 
 
Bacteriologic failure: During the treatment period, failure to attain culture conversion to negative status in 
liquid culture. 
 
Bacteriologic relapse: During the follow‐up period, failure to maintain culture conversion to negative status 
in liquid culture, with culture conversion to positive status with a MTB strain that is genetically identical to 
the infecting strain at baseline. 
 
Bacteriologic reinfection: During the follow‐up period, failure to maintain culture conversion to negative 
status  in  liquid  culture,  with  culture  conversion  to  positive  status  with  a  MTB  strain  that  is  genetically 
different from the infecting strain at baseline. 
 
Clinical failure: A change from protocol‐specified TB treatment due to treatment failure, retreatment for TB 
during follow up, or TB‐related death.  
Note: 
 
Culture conversion requires at least 2 consecutive culture negative/positive samples at least 7 days apart. 
 
Subjects who are documented at a visit as unable to produce sputum and who are clinically considered to be 
responding well to treatment will be considered to be culture negative at that visit. 
4.2.2. Secondary Endpoints 
 Efficacy 
4.2.2.1.
 
Incidence of bacteriologic failure or relapse or clinical failure at 24 months from the start of therapy as a 
confirmatory analysis. 
 
The  rate  of  change  in  time  of  sputum  culture  positivity  (TTP)  over  time  in  the  MGIT  system  in  sputum, 
represented by the model‐fitted log(TTP) results as calculated by the regression of the observed log(TTP) 
results over time to be explored as a potential biomarker of definitive outcome.  
 
Time to sputum culture conversion to negative status in liquid culture (MGIT) through the treatment period 
to be explored as a potential biomarker of definitive outcome. 
 
Proportion of subjects with sputum culture conversion to negative status in liquid culture (MGIT) at 4, 8, 12 
and 17 weeks to be explored as a potential biomarker of definitive outcome. 
 
Change from baseline in TB symptoms.  
 
Change from baseline in Patient Reported Health Status. 
 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 49 of 110  Confidential 
 Safety and Tolerability 
4.2.2.2.
 
Incidence  of  Treatment  Emergent  Adverse  Events  (TEAEs)  will  be  presented  by  incidence,  severity,  drug 
relatedness, and seriousness, leading to early withdrawal and leading to death.   
 
Quantitative and qualitative clinical safety laboratory measurements, including observed and change from 
baseline.  
 
Quantitative and qualitative measurement of ECG results (heart rate, RR interval, PR interval, QRS interval, 
QT interval and QTc interval), including observed and change from baseline, will be presented.  
 
QT/QTc intervals, including post baseline and change from baseline, will be categorized.  
 
Descriptive statistics of ophthalmology slit lamp examination data (age related eye disease trial 2 [AREDS2] 
lens opacity classification and grading). Categorical data for lens opacity will be summarized in a frequency 
table for the left and right eye, respectively.  
 
Changes in male reproductive hormones. 
 
Semen analysis in a subset of male subjects.  Endpoints and analysis will be described in a separate sub‐trial 
protocol. 
These data will be presented as descriptive analyses, and no inferential tests will be carried out.  
 Pharmacokinetics (PK) 
4.2.2.3.
Plasma concentrations from sparse sampling will be used to build a population PK model to evaluate the effects 
of baseline subject covariates on trial drug pharmacokinetics and associated clinical endpoints.  PK samples from 
the Phase 2 trials with more frequent PK sampling will be used along with the PK samples in this trial to build the 
model.   
 Pharmacokinetics‐Pharmacodynamics (PK‐PD): 
4.2.2.4.
Population PK models will be developed using the pre‐dose (trough) plasma concentrations of each drug in the 
combination drug regimen. These population PK models will be used to explore trends in the safety and efficacy 
data from the trial, and will be presented in a separate report to the Clinical Trial Report for this trial. 
4.3. Mycobacterial Characterization:   
The MTB  isolates will be characterized as follows: 
 
Speciation of the infecting organisms by molecular or antigen based test to confirm MTB; 
 
MIC against moxifloxacin and PA‐824;   
 
Drug Susceptibility Testing for rifampicin, isoniazid, ethambutol, moxifloxacin, and pyrazinamide using an 
indirect susceptibility test in liquid culture; 
 
Extraction of organismal (MTB) DNA for molecular strain typing. 
4.4. Trial Population  
Semen sub‐trial inclusion and exclusion criteria will be described in the separate semen sub‐trial protocol. 
4.4.1. Inclusion Criteria 
Subjects must meet ALL of the following inclusion criteria in order to participate 
1. Signed written consent or witnessed oral  consent in the case of illiteracy, prior to undertaking any trial‐
related procedures. 
2. Male or female, aged 18 years or over. 
3. Body weight (in light clothing and no shoes) ≥ 30 kg. 
4. Sputum  positive  for  tubercule  bacilli  (at  least  1+  on  the  IUATLD/WHO  scale  (Appendix  1))  on  smear 
microscopy at the trial laboratory. 
5. Drug‐Sensitive TB treatment arms subjects should be: 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 50 of 110  Confidential 
a. sensitive to rifampicin by rapid sputum based test (may be sensitive or resistant to isoniazid) AND 
b. either newly diagnosed for TB or have a patient history of being untreated for at least 3 years after cure 
from a previous episode of TB. 
If they are entered into the trial due to being sensitive to rifampicin by rapid sputum based test, however on 
receipt of the rifampicin resistance testing using an indirect susceptibility test in liquid culture this shows 
they are rifampicin resistant, they will be: 
a. Excluded as late exclusions; 
b. Possibly replaced as determined by the sponsor.  
MDR‐TB  treatment  arm  subjects  should  be  resistant  to  rifampicin  by  rapid  sputum  based  test  (may  be 
sensitive or resistant to isoniazid).  
6. A chest x‐ray which in the opinion of the investigator is compatible with pulmonary TB.  
7. Be of non‐childbearing potential or using effective methods of birth control, as defined below: 
Non‐childbearing potential: 
a. Subject ‐ not heterosexually active or practice sexual abstinence; or  
b. Female subject or male subjects female sexual partner ‐ bilateral oophorectomy, bilateral tubal ligation 
and/or  hysterectomy  or  has  been  postmenopausal  with  a  history  of  no  menses  for  at  least  12 
consecutive months; or  
c. Male subject or female subjects male sexual partner ‐ vasectomised or has had a bilateral orchidectomy 
minimally three months prior to screening; 
Effective birth control methods: 
a. Double barrier method which can include a male condom, diaphragm, cervical cap, or female condom; 
or  
b. Female  subject:  Barrier  method  combined  with  hormone‐based  contraceptives  or  an  intra‐uterine 
device for the female patient.  
c. Male subjects’ female sexual partner: Double barrier method or hormone‐based contraceptives or an 
intra‐uterine device for the female partner.  
 
and  are  willing  to  continue  practising  birth  control  methods  and  are  not  planning  to  conceive 
throughout treatment and for 12 weeks (male subjects) or 1 week (female subjects) after the last dose 
of trial medication or discontinuation from trial medication in case of premature discontinuation.  
 
(Note:  Hormone‐based  contraception  alone  may  not  be  reliable  when  taking  IMP;  therefore,  hormone‐
based contraceptives alone cannot be used by female subjects to prevent pregnancy). 
4.4.2. Exclusion Criteria 
Subjects will be excluded from participation if they meet ANY of the following criteria 
Medical History 
1. Any non TB related condition (including myasthenia gravis) where participation in the trial, as judged by the 
investigator, could compromise the well‐being of the subject or prevent, limit or confound protocol 
specified assessments.   
2. Being or about to be treated for Malaria. 
3. Is critically ill and, in the judgment of the investigator, has a diagnosis likely to result in death during the trial 
or the follow‐up period.  
4. TB meningitis or other forms of extrapulmonary tuberculosis with high risk of a poor outcome, or likely to 
require a longer course of therapy (such as TB of the bone or joint), as judged by the investigator. 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 51 of 110  Confidential 
5. History of allergy or hypersensitivity to any of the trial IMP or related substances, including known allergy to 
any  fluoroquinolone  antibiotic,  history  of  tendinopathy  associated  with  quinolones  or  suspected 
hypersensitivity to any rifampicin antibiotics. 
6. For HIV infected subjects any of the following: 
a. CD4+ count <100 cells/µL;  
b. Karnofsky score <60% (Appendix 2); 
c. Received intravenous antifungal medication within the last 90 days; 
d. WHO Clinical Stage 4 HIV disease (Appendix 3). 
7. Resistant to fluoroquinolones (rapid, sputum – based molecular screening tests).  
If they are entered into the trial due to being sensitive to fluoroquinolones by rapid sputum based test, 
however on receipt of the fluoroquinolones resistance testing using an indirect susceptibility test in liquid 
culture this shows they are fluoroquinolones resistant, they will be: 
a. Excluded as late exclusions; 
b. Possibly replaced as determined by the sponsor. 
8. Resistant to pyrazinamide (rapid, sputum – based molecular screening tests).  
Drug‐Sensitive TB treatment arms subjects may be entered prior to receipt of the rapid, sputum – based 
molecular pyrazinamide resistance screening test result. On receipt of the result, if they are resistant, they 
will be: 
a. Excluded as late exclusions; 
b. Possibly replaced as determined by the sponsor. 
MDR‐TB treatment arm subjects may not be entered prior to receipt of the rapid, sputum – based molecular 
pyrazinamide resistance screening test result showing they are sensitive to pyrazinamide. 
9. Having participated in other clinical trials with investigational agents within 8 weeks prior to trial start or 
currently enrolled in an investigational trial. 
10. Subjects with any of the following at screening (per measurements and reading done by Central ECG where 
applicable): 
a. Cardiac arrhythmia requiring medication; 
b. Prolongation of QT/QTc interval with QTcF (Fridericia correction) >450 ms; 
c. History of additional risk factors for Torsade de Pointes, (e.g., heart failure, hypokalemia, family history 
of Long QT Syndrome); 
d. Any clinically significant ECG abnormality, in the opinion of the investigator. 
11. Unstable Diabetes Mellitus which required hospitalization for hyper‐ or hypo‐glycaemia within the past year 
prior to start of screening. 
Specific Treatments 
12. Previous treatment with PA‐824 as part of a clinical trial. 
13. For  DS‐TB  treatment  arms:  Previous  treatment  for  tuberculosis  within  3  years  prior  to  Day  (‐9  to  ‐
1)(Screening).  Subjects who have previously received isoniazid prophylactically may be included in the trial 
as long as that treatment is/was discontinued at least 7 days prior to randomization into this trial. 
For the MDR‐TB Subjects: Previous treatment for MDR‐TB, although may have been on a MDR TB treatment 
regimen for no longer than 7 days at start of screening. 
Previous  treatment  for  TB  includes,  but  is  not  limited  to,  gatifloxacin,  amikacin,  cycloserine,  rifabutin, 
kanamycin, para‐aminosalicylic acid, rifapentine, thioacetazone, capreomycin, quinolones, thioamides, and 
metronidazole. 
14. Any diseases or conditions in which the use of the standard TB drugs or any of their components is contra‐
indicated, including but not limited to allergy to any TB drug, their component or to the IMP. 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 52 of 110  Confidential 
15. Use of any drug within 30 days prior to randomisation known to prolong QTc interval (including, but not 
limited  to,  amiodarone,  amitriptyline,  bepridil,  chloroquine,  chlorpromazine,  cisapride,  clarithromycin, 
disopyramide  dofetilide,  domperidone,  droperidol,  erythromycin,  halofantrine,  haloperidol,  ibutilide, 
levomethadyl,  mesoridazine,  methadone,  pentamidine,  pimozide,  procainamide,  quinacrine,  quinidine, 
sotalol, sparfloxacin, thioridazine). 
16. Use of systemic glucocorticoids within one year of start of screening (inhaled or intranasal glucocorticoids 
are allowed).  
17. Subjects recently started or expected to need to start anti‐retroviral therapy (ART) within 1 month after 
randomization. Subjects may be included who have been on ARTs for greater than 30 days prior to start of 
screening, or who are expected to start ART greater than 30 days after randomization.  
Laboratory Abnormalities 
18. Subjects with the following toxicities at screening as defined by the enhanced Division of Microbiology and 
Infectious Disease (DMID) adult toxicity table (November 2007)(Appendix 4), where applicable: 
a. creatinine grade 2 or greater (>1.5 times upper limit of normal [ULN]); 
b. creatinine  clearance  (CrCl)  level  less  than  30  mLs/min  according  to  the  Cockcroft‐Gault  Formula 
(Appendix 5); 
c. haemoglobin grade 4 (<6.5 g/dL); 
d. platelets grade 3 or greater (under 50x109 cells/L/ 50 000/mm3); 
e. serum potassium less than the lower limit of normal for the laboratory. This may be repeated once; 
f. 
aspartate aminotransferase (AST) grade 3 or greater (≥3.0 x ULN) ; 
g. alanine aminotransferase (ALT) grade 3 or greater (≥3.0 x ULN); 
h. alkaline phosphatase (ALP): 
o grade 4 (>8.0 x ULN) to be excluded; 
o grade 3 (≥3.0 – 8.0 x ULN) must be discussed with and approved by the sponsor Medical Monitor; 
i. 
total bilirubin: 
o > 2.0 x ULN, when other liver functions are in the normal range 
o >1.50 x ULN when accompanied by any increase in other liver function tests 
 subjects with total bilirubin > 1.25 x ULN and accompanied by any increase in other liver 
function tests must be discussed with the sponsor medical monitor before enrollment 
All of the inclusion and none of the exclusion criteria must be met.  If no single variable/value is outside of the 
ranges of acceptability, but when multiple values are close to the limits and/or whenever the investigator has 
reason to suspect that there might be a health problem (other than TB), enrolment should only be considered 
after discussing the case with the sponsor medical monitor. 
4.4.3. Restrictions  
Concomitant medications should be kept to a minimum during the trial.  However, if concomitant medications 
are considered to be necessary for the subject’s welfare and are unlikely to interfere with the IMP, they may be 
given at the discretion of the investigator.  For any concomitant medications given as a treatment for a new 
condition  or  a  worsening  of  an  existing  condition  occurring  after  signing  of  the  informed  consent  form,  the 
condition must be documented on the Adverse Event pages of the electronic Case Report Form (eCRF). 
The prescribing information for all concomitant medication should be consulted and reviewed carefully.  The 
determinations listed in the respective contraindicated, warning, and precaution sections must be respected in 
order to prevent any potentially serious and/or life‐threatening drug interactions. 
The following recommendations should be followed with regards to concomitant medication to avoid possible 
drug interaction with the IMP: 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 53 of 110  Confidential 
 
Subjects on a moxifloxacin containing treatment arm: The IMP should be taken either 4 hours before or 8 
hours after taking the following products: 
o An antacid, multivitamin, or other product that has magnesium, aluminium, iron or zinc; 
o Sucralfate; 
o Didanosine. 
 
Subjects on the HRZE/HR treatment arm: Any aluminium‐containing antacids should be taken at least one 
hour after the IMP dose. 
The following medicinal products are prohibited from Day ‐14(MDR)/‐9(DS) to Day ‐1 (Screening) and during the 
treatment period: 
 
Quinolone antimalarials (e.g., chloroquine and quinacrine). Subjects who have malaria at screening are to be 
excluded.  However if a subject develops malaria during the course of the trial, the investigator is advised to 
consult  the  Malaria  Treatment  Guidance  document  (Appendix  6)  regarding  the  interaction  between 
moxifloxacin and anti‐malarial drugs. Investigators may also contact the sponsor medical monitor for further 
guidance. 
 
Systemic glucocorticoids (inhaled or intranasal glucocorticoids are allowed). 
 
Medicinal  products  used  to  treat  pulmonary  TB:    including  but  not  limited  to  gatifloxacin,  amikacin, 
cycloserine,  rifabutin,  kanamycin,  para‐aminosalicylic  acid,  rifapentine,  thioacetazone,  capreomycin, 
quinolones, thioamides, and metronidazole. 
 
Any drug known to prolong QTc  interval (including but not limited to amiodarone, bepridil, chloroquine, 
chlorpromazine, cisapride, clarithromycin, disopyramide dofetilide, domperidone, droperidol, erythromycin, 
halofantrine,  haloperidol,  ibutilide,  levomethadyl,  mesoridazine,  methadone,  pentamidine,  pimozide, 
procainamide, quinidine, sotalol, sparfloxacin, thioridazine). The exception is moxifloxacin administered as 
part of the trial IMP with ECG monitoring to help ensure subject safety.   
4.5. Investigational Plan:  Schedule of Assessments 
The scheduled dates for trial visits will all be individually calculated from the date of the Day 1 (baseline) visit.  
The trial consists of three periods, as follows: 
 
Screening Period (Day ‐14(MDR)/‐9(DS) to Day ‐1); 
 
Treatment Period (Day 1 to Week 26 (Month 6)); 
 
Follow‐up Period (Month 6 to Month 24). 
Hospitalization  is  not  required  for  trial  participation,  however  may  be  considered  when  necessary  per  local 
guidelines (e.g. for MDR‐TB if required).  
Refer to: 
 
Trial Flow Chart (Section 1.2) for the timing of all procedures and laboratory samples to done at each visit;   
 
Trial Procedures (Section 6) for details regarding specific procedures or laboratory tests. 
4.5.1. Screening Period (Day (‐14(MDR)/‐9(DS) to ‐1)) 
Screening may occur over a number of days i.e. all screening procedures do not have to be performed on the 
same day.  The Screening time period will be up to a maximum of 9 days for DS‐TB subjects and 14 days for 
MDR‐TB subjects. Should a site’s ethics committee request that this be modified, the agreed upon time period 
will be implemented for that site. 
The following information will be collected and procedures performed: 
1. Written Informed Consent (including HIV) will be obtained prior to all trial related procedures; 
2. Demography; 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 54 of 110  Confidential 
3. Clinically Significant Medical, Treatment and Smoking History; 
4. Eligibility Assessment; 
5. Two Screening Spot Sputum Sample collection (at the research site under the coaching and observation 
of the trial staff);  
6. HIV test and CD4 count; 
7. Karnofsky Score; 
8. Serum Pregnancy test (women of child bearing potential, whether they are sexually active or not); 
9. Laboratory Safety sampling (including male reproductive hormone tests); 
10. Single 12‐lead ECG; 
11. Chest X‐Ray; 
12. TB Symptoms Profile (Appendix 7); 
13. Patient Reported Health Status Questionnaire (Appendix 8); 
14. Vital Signs; 
15. Full Physical Examination including weight and height; 
16. Ophthalmology Examination. 
4.5.2. Treatment Period (Day 1 to Week 26 (Month 6)) 
Allowed Window Periods: Weeks 1 to 8 ±3days; Weeks 12 – 26 ±7days. 
 Day 1 (Baseline) 
4.5.2.1.
Subjects who, following the screening assessments, are eligible for the trial and willing to participate, will be 
randomised/enrolled into the trial and assigned a Randomization Number. 
The following information will be collected and procedures performed prior to dosing: 
1. Sputum Sample collection x 2 (one early morning brought from home and one spot at the research site 
under the coaching and observation of the trial staff);  
2. Serum pregnancy test (women of child bearing potential, whether they are sexually active or not); 
3. Laboratory Safety Sampling (including male reproductive hormone tests);  
4. Single 12‐lead ECG;  
5. TB Symptoms Profile;  
6. Patient Reported Health Status Questionnaire; 
7. Vital Signs; 
8. Full Physical Examination including weight; 
9. IMP Randomization/Treatment Assignment and Instruction on dosing; 
10. Concomitant Medications; 
11. Adverse Events. 
 Day 7 (Week 1) 
4.5.2.2.
The following information will be collected and procedures performed: 
1. Sputum Sample collection x 2 (one early morning brought from home and one spot at the research site 
under the coaching and observation of the trial staff); 
2. Laboratory Safety sampling (including male reproductive hormone tests);  
3. Single 12‐lead ECG; 
4. Vital Signs; 
5. Limited Physical Examination including weight; 
6. IMP Compliance Check;  
7. Concomitant Medications; 
8. Adverse Events. 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 55 of 110  Confidential 
 Week 2  
4.5.2.3.
The following information will be collected and procedures performed: 
1. Sputum Sample collection x 2 (one early morning brought from home and one spot at the research site 
under the coaching and observation of the trial staff); 
2. Laboratory Safety sampling (including male reproductive hormone tests);  
3. Single 12‐lead ECG;  
4. TB Symptoms Profile;  
5. Patient Reported Health Status Questionnaire;  
6. Vital Signs; 
7. Limited Physical Examination including weight; 
8. Pharmacokinetic  sampling  (pre‐dose  and  after  ECGs.  Collect  time  of  two  doses  prior  to  PK  sample 
collection and the dose following PK sample collection. MPaZ treatment arms only. No PK variables will 
be collected for the HRZE/HR treatment arm); 
9. IMP Compliance Check;  
10. Concomitant Medications; 
11. Adverse Events. 
 Week 3 
4.5.2.4.
The following information will be collected and procedures performed: 
1. Sputum sample collection x 2 (one early morning brought from home and one spot at the research site 
under the coaching and observation of the trial staff); 
2. Vital Signs; 
3. Limited Physical Examination including weight; 
4. IMP Compliance Check;  
5. Concomitant Medications; 
6. Adverse Events. 
 Week 4 
4.5.2.5.
The following information will be collected and procedures performed: 
1. Sputum sample collection x 2 (one early morning brought from home and one spot at the research site 
under the coaching and observation of the trial staff); 
2. Laboratory Safety sampling (including male reproductive hormone tests); 
3. TB Symptoms Profile; 
4. Patient Reported Health Status Questionnaire; 
5. Vital Signs; 
6. Limited Physical Examination including weight; 
7. IMP Compliance Check; 
8. Concomitant Medications; 
9. Adverse Events. 
 Weeks 5, 6, 7 
4.5.2.6.
The following information will be collected and procedures performed: 
1. Sputum sample collection x 2 (one early morning brought from home and one spot at the research site 
under the coaching and observation of the trial staff); 
2. Vital Signs; 
3. Limited Physical Examination including weight; 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 56 of 110  Confidential 
4. IMP Compliance Check;  
5. Concomitant Medications; 
6. Adverse Events. 
 Week 8 (Month 2) 
4.5.2.7.
The following information will be collected and procedures performed: 
1. Sputum sample collection x 2 (one early morning brought from home and one spot at the research site 
under the coaching and observation of the trial staff); 
2. Serum Pregnancy test (women of child bearing potential, whether they are sexually active or not); 
3. Laboratory Safety sampling (including male reproductive hormone tests); 
4. Single 12‐lead ECG;  
5. TB Symptoms Profile; 
6. Patient Reported Health Status Questionnaire; 
7. Vital Signs; 
8. Limited Physical Examination including weight;  
9. Pharmacokinetic sampling (pre‐dose and after ECGs. Collect time of the two doses prior to PK sample 
collection and the dose following PK sample collection. MPaZ treatment arms only. No PK variables will 
be collected for the HRZE/HR treatment arm); 
10. IMP Compliance Check; 
11. Concomitant Medications; 
12. Adverse Events. 
 Week 12 (Month 3) 
4.5.2.8.
The following information will be collected and procedures performed: 
1. Sputum sample collection x 2 (one early morning brought from home and one spot at the research site 
under the coaching and observation of the trial staff); 
2. Laboratory Safety sampling (including male reproductive hormone tests); 
3. Vital Signs; 
4. Limited Physical Examination including weight; 
5. IMP Compliance Check;  
6. Concomitant Medications; 
7. Adverse Events. 
 Week 17 (Month 4)  
4.5.2.9.
Subjects who are completing treatment at Week 17 (Month 4), the following information will be collected and 
procedures performed: 
1. Sputum sample collection x 2 (one early morning brought from home and one spot at the research site 
under the coaching and observation of the trial staff); 
2. Serum Pregnancy test (women of child bearing potential, whether they are sexually active or not); 
3. Laboratory Safety sampling (including male reproductive hormone tests); 
4. Single 12‐lead ECG; 
5. TB Symptoms Profile; 
6. Patient Reported Health Status Questionnaire; 
7. Vital Signs; 
8. Full Physical Examination including weight;   
9. IMP Compliance Check; 
10. Concomitant Medications; 
11. Adverse Events.  


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 57 of 110  Confidential 
Subjects who are continuing treatment to Week 26 (Month 6), the following information will be collected and 
procedures performed: 
1. Sputum sample collection x 2 (one early morning brought from home and one spot at the research site 
under the coaching and observation of the trial staff); 
2. Vital Signs; 
3. Limited Physical Examination including weight;  
4. IMP Compliance Check; 
5. Concomitant Medications; 
6. Adverse Events.  
 Week 22 (Month 5)  
4.5.2.10.
All subjects will have the following information will be collected and procedures performed: 
1. Sputum sample collection x 2 (one early morning brought from home and one spot at the research site 
under the coaching and observation of the trial staff); 
2. Vital Signs; 
3. Limited Physical Examination including weight; 
4. Ophthalmology Examination; 
5. IMP Compliance Check (subjects on a 6 month treatment arm only); 
6. Concomitant Medications; 
7. Adverse Events.  
 Weeks 26 (Months 6)  
4.5.2.11.
Subjects who have completed treatment at Week 17 (Month 4), the following information will be collected and 
procedures performed: 
1. Sputum sample collection x 2 (one early morning brought from home and one spot at the research site 
under the coaching and observation of the trial staff); 
2. Vital Signs; 
3. Limited Physical Examination including weight;   
4. Concomitant Medications; 
5. Adverse Events.  
Subjects who are completing treatment at Week 26 (Month 6), the following information will be collected and 
procedures performed: 
1. Sputum sample collection x 2 (one early morning brought from home and one spot at the research site 
under the coaching and observation of the trial staff); 
2. Serum Pregnancy test (women of child bearing potential, whether they are sexually active or not); 
3. Laboratory Safety sampling (including male reproductive hormone tests);  
4. Single 12‐lead ECG ; 
5. TB Symptoms Profile; 
6. Patient Reported Health Status Questionnaire; 
7. Vital Signs; 
8. Full Physical Examination including weight;   
9. IMP Compliance Check; 
10. Concomitant Medications; 
11. Adverse Events.  
 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 58 of 110  Confidential 
4.5.3. Follow‐up Period (Month 6 to Month 24) 
Allowed Window Periods: Months 9 – 24 ±14days. 
 Month 9 
4.5.3.1.
The following information will be collected and procedures performed: 
1. Sputum sample collection x 2 (one early morning brought from home and one spot at the research site 
under the coaching and observation of the trial staff); 
2. Single 12‐lead ECG; 
3. Vital Signs; 
4. Limited Physical Examination including weight; 
5. Ophthalmology Examination;  
6. Concomitant Medications; 
7. Adverse Events.  
 Month 12 
4.5.3.2.
1. Sputum sample collection x 2 (one early morning brought from home and one spot at the research site 
under the coaching and observation of the trial staff); 
2. TB Symptoms Profile; 
3. Patient Reported Health Status Questionnaire; 
4. Vital Signs; 
5. Limited Physical Examination including weight; 
6. Concomitant Medications; 
7. Adverse Events.  
 Months 15, 18 
4.5.3.3.
The following information will be collected and procedures performed: 
1. Sputum sample collection x 2 (one early morning brought from home and one spot at the research site 
under the coaching and observation of the trial staff); 
2. Vital Signs; 
3. Limited Physical Examination including weight; 
4. Concomitant Medications; 
5. Adverse Events. 
 Month 24 
4.5.3.4.
The following information will be collected and procedures performed: 
1. Sputum sample collection x 2 (one early morning brought from home and one spot at the research site 
under the coaching and observation of the trial staff);  
2. TB Symptoms Profile; 
3. Patient Reported Health Status Questionnaire; 
4. Vital Signs; 
5. Limited Physical Examination including weight; 
6. Concomitant Medications; 
7. Adverse Events. 
 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 59 of 110  Confidential 
4.5.4. Early Withdrawal 
In case of early withdrawal during the treatment or follow‐up period, all efforts shall be made to complete the 
Early  Withdrawal  assessments.    At  the  early  withdrawal  visit  the  following  information  will  be  collected  and 
procedures performed: 
1. Sputum sample collection x 2 (one early morning brought from home and one spot at the research site 
under the coaching and observation of the trial staff);  
2. Serum Pregnancy test (women of child bearing potential, whether they are sexually active or not); 
3. Laboratory Safety sampling (including male reproductive hormone tests); 
4. Single 12‐lead ECG; 
5. TB Symptoms Profile; 
6. Patient Reported Health Status Questionnaire; 
7. Vital Signs; 
8. Full Physical examination including weight; 
9. Ophthalmology Examination if required as described in Table 12; 
10. IMP Compliance Check (if subject on IMP); 
11. Concomitant Medications; 
12. Adverse Events. 
Once a subject has been permanently withdrawn from the trial, they will be requested to attend follow‐up visits 
as described in Table 12.  
Table 12: Follow‐up visits Required for Early Withdrawal Subjects 
Treatment Duration 
at EWD visit 
Ophthalmology 
Examination at 
EWD 
Ophthalmology 
Examination Visit 3 
months after EWD 
Visit 
Month 12 Follow‐
up Visit 
Month 24 Follow‐
up Visit 
≤ 14 days 
Not required 
Not required 
Required 
Required 
15 
days 
to 
≤ 
12weeks 
Not required 
Required 
Required 
Required 
> 12 weeks  
Required 
Required 
Required, 
if 
not 
already performed. 
Required 
The  Month  12  and  24  visits  will be  to collect  SAE  information  (including  verification  of  survival)  and patient 
reported  TB outcome information only and may be telephonic, a home or a site visit. They will occur at Month 
12 and/or 24 after the subjects start of treatment date. 
If  an  additional  visit  is  required  for  a  ophthalmology  examination  after  EWD,  only  the  ophthalmology 
examination will be performed at this visit, and it will occur 3 months after the EWD visit date. 
4.5.5. Unscheduled Visits 
Any  visit  which  is  conducted  in  addition  to  those  required  by  the  Trial  Flow  Chart  should  be  considered 
unscheduled  regardless  of  the  reason  for  the  visit.  The  assessments  which  are  undertaken  as  part  of  an 
unscheduled visit should be as clinically indicated.  
The following situation/s would require a unscheduled visit/s: 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 60 of 110  Confidential 
 
If both sputum samples (Early Morning and Spot) at Month 2 or later are contaminated, the subject should 
return for an unscheduled visit(s) to give additional sputum samples x 2 (one early morning and one spot at 
the research site under the coaching and observation of the trial staff) or to document that the subject is not 
able to produce sputum. 
 
If there is a positive culture at or after the end of treatment (Week 17 (4 month treatment arms)/Week 26 
(6 month treatment arms)), the subject should return for an unscheduled visit(s) to give additional sputum 
samples x 2 (one early morning and one spot at the research site under the coaching and observation of the 
trial staff) or to document that the subject is not able to produce sputum. 
 
In order to be able to define a subject’s primary outcome status it may be necessary in certain situations to 
contact  a  subject  and  request  they  visit  the  site  in  order  to  collect  additional  sputum  samples  at 
Unscheduled Visits, as follows: 
o To be assessed on sputum culture results from: 
 
End of Treatment Period (Week 17/26); 
 
End of Follow‐up Period (Month 12 and 24); 
 
Early Withdrawal if applicable. 
o Confirm whether the subject has: 
 
two sequential negative sputum culture results; or  
 
two sequential positive sputum culture results; or  
 
has been unable to produce sputum after documentation of two negative sputum cultures 
with no intervening positive and are clinically asymptomatic. 
If they do not fall into one of these categories, keep collecting Sputum samples x 2 (one early morning and 
one spot at the research site under the coaching and observation of the trial staff) a minimum of 7 days 
apart until they fall into one of the above categories. 
If  in any of  the above  scenarios the investigator  is unsure of the outcome the investigator  is  to contact the 
sponsor medical monitor and discuss and agree on how the patient is to be handled. 
4.5.6. Treatment Discontinuation and/or Early Withdrawal  
Any subject for whom the investigator decides to temporarily discontinue their IMP is to be discussed with the 
sponsor medical monitor and, if applicable, be restarted on IMP as soon as possible.  
A subject must be prematurely withdrawn from the trial (during the trial treatment or follow up periods) as a 
result of the following: 
 
Withdrawal of informed consent; 
 
Investigator considers it for safety reasons in the best interest of the subject that he/she be withdrawn, 
including a concern that the subject has symptomatic TB and/or bacteriological failure/relapse and requires 
a change in TB treatment; 
 
Pregnancy; 
 
At the specific request of the sponsor or termination of the trial by the sponsor; 
 
Failure to comply with the protocol; 
 
Subject misses 21 or more consecutive doses of IMP; 
 
Drug‐Sensitive TB treatment arms subjects, who have been entered prior to receipt of the rapid, sputum – 
based molecular pyrazinamide resistance screening test result, who on receipt of the result, are found to be 
Z resistant.  
 
Drug‐Sensitive TB treatment arms subjects, who have been entered onto the trial as a rifampicin sensitive 
subject on the rapid sputum based test result, who on receipt of the rifampicin resistance testing using an 
indirect susceptibility test in liquid culture, this shows a rifampicin resistant result. 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 61 of 110  Confidential 
 
Subjects, who have been entered onto the trial as a fluoroquinolone sensitive subject on the rapid sputum 
based test result, who on receipt of the fluoroquinolone resistance testing using an indirect susceptibility 
test in liquid culture, this shows a fluoroquinolone resistant result. 
 
Lost to Follow‐up. 
In the case that a subject is withdrawn from the trial, and not Lost to Follow‐up, subjects will be requested to 
attend the following trial visits: 
 
Early Withdrawal; 
 
Month 12 (if not already performed); 
 
Month 24; 
 
Additional visit, if required, for a ophthalmology examination (Table 12); 
 
Unscheduled Visits until a subject’s primary outcome status has been defined (section 4.5.5). 
The Month 12 and 24 visits will be to collect SAE information (including verification of survival) only and may be 
performed telephonically, at home or at the site. 
If at any time the investigator is unsure whether or not to withdraw the subject, the investigator is to contact 
the sponsor medical monitor and discuss and agree on how the patient is to be handled. 
For Lost to Follow up participants, a minimum of three contact attempts (telephonic/home visit) will be made. If 
these attempts are unsuccessful the subject will be considered lost to follow‐up. 
The Regulatory Authorities and Ethics Committees/Institutional Review Boards (EC/IRB) will be informed should 
the trial be terminated. All trial materials (except documentation that has to remain stored at the site) will be 
returned to the sponsor. The investigator will retain all other documents until notification given by the sponsor 
for destruction.   
Early Withdrawal due to TB 
Ultimately it is the investigator’s decision whether a subject requires Early Withdrawal from the trial due to a 
concern that the subject has symptomatic worsening TB and/or bacteriological failure/relapse.  
Early Withdrawal is usually not indicated for a single positive culture.  Should a subject have a single positive 
culture result after being negative, the investigator is to evaluate whether the subject has signs and symptoms 
suggestive  of  active  inadequately  treated  TB  and  whether  it  is  in  the  subjects  best  interest  that  he/she  be 
withdrawn. Prior to Early Withdrawal of a subject due to TB, the investigator must discuss the subject with the 
sponsor medical  monitor, unless the investigator cannot contact the sponsor medical monitor and considers 
that Early withdrawal must occur immediately due to immediate safety concerns with respect to the subject. 
If the investigator decides to withdraw a subject due to TB, additional sputum samples may need to be collected 
in order to ensure the subjects outcome status may be determined (section 4.5.5). 
All  Early  Withdrawal  subjects  who  are  confirmed  sputum  positive  (two  sequential  sputum  positive  cultures) 
and/or  have  symptomatic  TB  will  require  further  TB  treatment.  These  subjects  will  be  referred  to  their 
applicable  DS/MDR  local  community  TB  clinics  for  standard  antituberculosis  chemotherapy  according  to 
National TB Guidelines. The subjects will be provided with a referral letter to take with them to the TB Clinic.  A 
follow‐up call will be made by the trial site staff to the clinic to ensure the subject attended the clinic.  
4.5.7. Stopping Rules 
The trial or parts of the trial can be stopped or modified by the sponsor on the recommendation of the Data 
Safety  and  Monitoring  Committee  (DSMC)  post  their  review  of  unblinded  trial  data  which  will  occur  at 
approximately six monthly intervals.   
 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 62 of 110  Confidential 
4.6. Subject Progress Definitions 
All efforts should be made to contact subjects that do not attend scheduled trial visits. The investigator should 
attempt to follow up subjects that miss scheduled trial visits unless the subject has withdrawn consent. 
If a subject fails to attend a scheduled trial visit, the site will attempt to contact the subject as soon as possible 
by phone (if applicable) and, if necessary, a home visit will be made, to encourage attendance at the earliest 
opportunity. 
4.6.1. Enrolment 
 
Screening Failure 
Subjects  from  whom  informed  consent  is  obtained  and  is  documented  in  writing  (that  is,  subject  signs  an 
informed consent form), but are not randomized. 
 
Enrolled 
Subjects  from  whom  informed  consent  is  obtained  and  is  documented  in  writing  (that  is,  subject  signs  an 
informed consent form), and who are randomized (DS)/allocated (MDR) IMP. 
4.6.2. Completed Trial 
Enrolled subjects who complete Treatment and Follow‐Up. 
4.6.3. Withdrawn 
 
During Treatment 
Enrolled subjects who withdraw/are withdrawn from the trial prior to completion of treatment visits.  
 
During Follow‐up 
Enrolled subjects who complete treatment, however withdraw/are withdrawn from the trial prior to completion 
of their follow‐up visits. 
5. INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCT 
5.1. Trial Treatments 
Subjects  will  receive  oral,  once‐daily  dosing.    Table  13  details  the  five  treatment  arms  and  their  applicable 
subject population. 
Table 13: Treatment Groups 
 
Treatment Group 
Subject Population 
1. 
Moxifloxacin 400 mg + PA‐824 100 mg + pyrazinamide 1500 mg oral once daily for 17 
weeks/4 months. 
DS‐TB 
2. 
Moxifloxacin 400 mg + PA‐824 200 mg + pyrazinamide 1500 mg oral once daily for 17 
weeks/4 months. 
DS‐TB 
3. 
Moxifloxacin 400 mg + PA‐824 200 mg + pyrazinamide 1500 mg oral once daily for 26 
weeks/6 months. 
DS‐TB 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 63 of 110  Confidential 
 
Treatment Group 
Subject Population 
4. 
Rifampicin 150 mg plus Isoniazid 75 mg plus Pyrazinamide 400 mg plus Ethambutol 
275  mg  combination  tablets  oral  once  daily  for  8  weeks/2  months,  followed  by 
Rifampicin 150 mg plus Isoniazid 75 mg oral once daily for 18 weeks/4 months.  
The daily dose is per the subject’s weight as follows: 30‐39kg: 2 tablets; 40‐54kg: 3 
tablets; 55 – 70kg: 4 tablets; 71kg and over: 5 tablets. 
DS‐TB 
5. 
Moxifloxacin 400 mg + PA‐824 200  mg + pyrazinamide 1500 mg oral once daily for 
26weeks/6 months. 
MDR‐TB 
All subjects in the HRZE/HR treatment arm will be given pyridoxine 10 mg daily as prophylaxis against peripheral 
neuropathy. 
5.2. Method of Assigning Subjects to Treatment Groups 
Eligible subjects who have given written, informed consent will be enrolled onto the trial during Days (Day ‐
14(MDR)/‐9(DS) to ‐1)(Screening) and will be identified by a trial generated subject identification code (subject 
number).  Subjects who meet all the inclusion criteria and none of the exclusion criteria will be randomized (DS 
subjects) or assigned (MDR subjects) to a treatment number. 
Central  randomization  will  occur  using  an  Interactive  Voice  and/or  Web  Response  services  (IVRS/IWRS)  for 
subject enrolment and randomisation. As this is an open label trial there is no need for blinding or procedures to 
break the blind. The trial subjects, the site staff, sponsor and CROs will not be blinded to treatment assignment.  
However,  it  is  planned  that  the  applicable  sponsor  staff  (such  as  medical  monitors,  trial  statisticians  (DSMC 
statisticians  will  be  un‐blinded),  project  managers,  central  radiologists,  co‐ordinating  investigator),  and 
bacteriology  laboratory  personnel  will  be  blinded  to  treatment  assignment,  unless  they  need  to  know  the 
treatment assignment in order to make decisions which effect the subjects safety or adverse event reporting 
requirements. 
The IVRS/IWRS will utilize a dynamic randomization system using minimization with a random element.   
Randomization/assignment  may  occur  once  all  screening  results  are  available  and  the  investigator  has 
determined  that  the  subject  is  eligible  for  the  trial.  Once  a  subject  is  found  to  be  eligible  for  the  trial,  the 
investigator will contact the IVRS/IWRS vendor and provide detail about the subject including their minimization 
factors. The randomization algorithm will allocate the subject to an intervention which will reduce the imbalance 
across the factors for those already randomized.  It will include a random element to reduce the potentially 
deterministic  nature  of  the  method.   The  randomization  algorithm  including  the  random  element  will  be 
validated prior to the first patient being enrolled into the trial. No fixed randomization list or pre‐determined 
randomization schedule will be required to be generated. 
Randomization/assignment  may  occur  once  all  screening  results  are  available  and  the  investigator  has 
determined that the subject is eligible for the trial.   
5.3. IMP Administration 
IMP will be taken once a day, as follows: 
 
For the MPaZ treatment arms, IMP will be taken with a full glass of water.   
 
For the HRZE/HR treatment arm, IMP will be taken with a full glass of water at least 1 hour before or 2 hours 
after a meal. 
 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 64 of 110  Confidential 
5.4. Subject Compliance 
Sites will be responsible for ensuring subject IMP compliance.  Compliance to treatment will be recorded in the 
subject’s eCRF and in the source documents.  IMP administration will be supervised per local site practice to 
assure compliance to regimen. 
The importance of adherence to the treatment schedule will be reinforced at each visit.  Non‐adherence should 
prompt the investigator to identify and address the cause(s) (e.g. side effects) of the non‐adherence and contact 
the sponsor medical monitor.  Subjects missing: 
 
≤ 7 consecutive doses of IMP doses: restart IMP, no extension of IMP required. 
 
7 to ≤ 21 consecutive doses of IMP: restart IMP, extend the IMP treatment by the number of consecutive 
doses missed. 
 
> 21 consecutive doses of IMP, discontinue IMP and withdraw subject from the trial. 
Any subject for whom the trial medication is discontinued (including for non‐adherence) will be discussed with 
the  sponsor  medical  monitor  and,  if  applicable,  the  subject  will  be  restarted  on  trial  medication  as  soon  as 
possible.  
5.5. Blinding and Procedures for Breaking the Blind 
As this is an open label trial there is no need for blinding or procedures to break the blind. The trial subjects, the 
site  staff,  sponsor  and  CROs  will  not  be  blinded  to  treatment  assignment.    However,  it  is  planned  that  the 
applicable  sponsor  staff  (such  as  medical  monitors,  trial  statisticians  (DSMC  statisticians  will  be  un‐blinded), 
project managers, central radiologists, co‐ordinating investigator), and bacteriology laboratory personnel will be 
blinded  to  treatment  assignment,  unless  they  need  to  know  the  treatment  assignment  in  order  to  make 
decisions which effect the subjects safety or adverse event reporting requirements. 
5.6. IMP Packaging and Labelling 
The complete formulations and description of the IMP are found in the applicable Investigator Brochures (7) and 
Package Inserts (11, 12, 22, 23).  
5.6.1. Packaging 
Subjects will receive the following IMP, depending onto which group they are randomized/assigned (Table 14). 
Table 14: Investigational Medicinal Product Details 
Subject 
Population 
Treatment Group 
Product Details 
DS‐TB 
Moxifloxacin 
plus 
PA‐824 
plus 
pyrazinamide (17 weeks/4 months). 
Days  1‐119:  1  moxifloxacin  400  mg  +  1  PA‐824  100  mg 
tablet + 3 pyrazinamide 500 mg tablets once daily. 
DS‐TB 
Moxifloxacin 
plus 
PA‐824 
plus 
pyrazinamide (17 weeks/4 months). 
Days  1‐119:  1  moxifloxacin  400  mg  +  1  PA‐824  200  mg 
tablet + 3 pyrazinamide 500 mg tablets once daily. 
DS‐TB 
Moxifloxacin 
plus 
PA‐824 
plus 
pyrazinamide (26 weeks/6 months). 
Days  1‐182:  1  moxifloxacin  400  mg  +  1  PA‐824  200  mg 
tablet + 3 pyrazinamide 500 mg tablets once daily.  


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 65 of 110  Confidential 
Subject 
Population 
Treatment Group 
Product Details 
DS‐TB 
HRZE (8 weeks/2 months) followed by 
HR (18 weeks/4 months). 
 
Days  1‐56:  Rifampicin  150  mg  plus  Isoniazid  75  mg  plus 
Pyrazinamide 400 mg plus Ethambutol 275 mg combination 
tablets oral once daily 
Days 57‐182: Rifampicin 150 mg plus Isoniazid 75 mg oral 
once daily.  
The  daily  dose  is  per  the  subject’s  weight  as  follows:  30‐
39kg:  2  tablets;  40‐54kg:  3  tablets;  55  –  70kg:  4  tablets; 
71kg and over: 5 tablets 
MDR‐TB 
Moxifloxacin 
plus 
PA‐824 
plus 
pyrazinamide (26 weeks/6 months). 
Days  1‐154:  1  moxifloxacin  400  mg  +  1  PA‐824  200  mg 
tablet + 3 pyrazinamide 500 mg tablets once daily  
5.6.2. Labelling 
The IMP Arms will be packaged in individual treatment packs. The outer packaging of each treatment pack will 
be labelled with, at a minimum, the following information: 
 
Name of Sponsor and Address; 
 
Trial number; 
 
Name of medication; 
 
Dosage, quantity and method of administration; 
 
Reference/Lot Number; 
 
Treatment Number; 
 
Directions for use; 
 
The statement “For Clinical Trial Use Only”; 
 
Space for completion of Name of Investigator and Site Number; 
 
Storage conditions; 
 
Period of Use; 
 
The statement “Keep out of reach of children”; 
 
Expiry Date. 
The inner packaging of each treatment pack will be labelled with, at a minimum, the following information: 
 
Name of Sponsor and Address; 
 
Trial number; 
 
Name of medication; 
 
Dosage, quantity and method of administration; 
 
Reference Number; 
 
Treatment Number; 
 
Directions for use; 
 
The statement “For Clinical Trial Use Only”. 
 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 66 of 110  Confidential 
5.7. Storage 
All trial medication will be kept securely stored by the site pharmacist/delegated dispenser in a secured area 
with limited access to designated site personnel only.  
MPaZ treatment arms IMP will be stored in the supplied containers, protected from moisture, between 15 to 30 
degrees Celsius. 
HRZE/HR treatment arm IMP will be stored at <25 degrees Celsius, per the manufacturers Package Insert, in the 
tightly closed container that is supplied in, protected from light.   
5.8. Dispensing and Accountability 
The  site  pharmacist/delegated  dispenser  will  be  responsible  for  dispensing  the  IMP.  Accurate  accountability 
records will be kept by the site to assure that the IMP will not be dispensed to any person who is not a subject 
under the terms and conditions set forth in this protocol i.e. delivery to site, inventory at site, use by subject, 
destruction etc.  The investigator/designee will immediately inform the sponsor of any quality issues arising with 
respect to the IMP. The sponsor will take whatever action is required should such a situation arise.  
The investigator undertakes to use the IMP only as indicated in this protocol. 
5.9. Returns and Destruction  
Upon completion or termination of the trial, all unused and/or partially used IMPs must be returned to sponsor 
(or designated contractor).   
6. TRIAL VARIABLES AND PROCEDURES  
Semen sub‐trial test parameters will be described in the separate semen sub‐trial protocol. 
6.1. Demographic and Background Variables and Procedures 
The following demographic and background variables will be collected at the time points described in the trial 
flow chart: 
 
Visit Dates. 
 
Subject Disposition. 
 
Written Informed Consent (including HIV consent). 
 
Demography:  Date of birth, race, and gender. 
 
Clinically significant medical, treatment and smoking history.  
 
Inclusion and exclusion criteria.  
 
Two Screening Spot Sputum: (at the research site under the coaching and observation of the trial staff)  
The Mycobacteriology sampling methodology and requirements will be described in a separate document, 
the  Laboratory  Manual,  which  will  be  provided  prior  to  the  trial  start.  The  following  analyses  will  be 
performed on one of these samples. The second sample is collected as a back‐up sample to the first sample 
in case it is not possible to obtain a result/s on the first sample: 
o Direct microscopy for acid‐fast bacilli; 
o Rapid test for fluoroquinolones and rifampicin resistance;  
o Extracted bacterial DNA molecular test for pyrazinamide resistance. 
 
Serology: HIV status and CD4 count.  
o HIV and CD4 count: Approval for this to be performed will be obtained from subjects in the written 
informed  consent  process.  If  an  HIV  test  [ELISA  and/or  Western  Blot  and/or  Electro‐
Chemiluminescence], was performed within 1 month prior to screening, it should not be repeated as 
long as documentation can be provided. Prior to HIV testing and on receipt of the results, subjects will 
be  counseled  on  HIV  by  trained  counselors.  HIV  counselling  should  be  clearly  documented  in  the 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 67 of 110  Confidential 
subject’s medical records/source.  Subjects have the right to decline to know or receive their HIV test 
results. This decision should be clearly documented in the subject’s medical records/source.  CD4 count 
to be performed on HIV‐positive subjects only. 
 
Karnofsky Score (Appendix 2). 
 
Serum pregnancy test (women of child‐bearing potential only, whether they are sexually active or not). 
 
Chest X‐ray. A chest x‐ray picture will be obtained from the clinic appointed radiology department.  The 
investigator is responsible for its review and analysis for subject inclusion and randomisation stratification. 
Images  will  also  be  collected  and  read  centrally.  This  will  be  described  in  a  separate  document,  the 
Radiology Manual. 
 
IMP Randomization/Assignment. 
 
IMP Compliance. 
6.2. Efficacy Variables and Procedures 
The following efficacy variables will be collected at the time points described in the trial flow chart. 
 
Screening Spot Sputum x 2 (at the research site under the coaching and observation of the trial staff) and 
Sputum Sample collection x 2 (one early morning brought from  home and one spot at the research  site 
under the coaching and observation of the trial staff).  
The Mycobacteriology sampling methodology and requirements will be described in a separate document, 
the  Laboratory  Manual,  which  will  be  provided  prior  to  the  trial  start.  The  following  analyses  will  be 
performed: 
o Culture result (MGIT); 
o TTP in liquid medium (MGIT); 
Using these observed variables the following derived variables will be assessed for evaluation of the efficacy 
endpoints: 
o Bacteriologic failure/relapse; 
o The rate of change in log time of sputum culture positivity (TTP) over time in liquid medium; 
o Time to Sputum Culture Conversion; 
o Number of subjects with Sputum Culture Conversion. 
Every effort is to be made to collect sputum samples. However, in general, the inability to produce sputum is 
treated as being equivalent to having a negative culture (favourable) result.  A subject who never achieves 
culture  negative  status  due  to  inability  to  produce  sputum,  after  TB  confirmation  via  culture  has  been 
confirmed  on  the  applicable  baseline  sample,  but  has  completed  12/24  months  follow‐up  and  is  without 
clinical or biological evidence of relapse, will be considered to have a favorable outcome. 
 
TB Symptoms Profile  
The TB Symptoms Profile (Appendix 7) variables will be collected at the time points described in the trial 
flow chart. It will record subjects’ ratings of the severity of common TB symptoms.  
 
Patient Reported Health Status Variables and Procedures. 
The Patient Reported Health Status variables will be collected at the time points described in the trial flow 
chart. Patient Reported Health Status will be collected using the EQ‐5D‐5L Health Questionnaire (Appendix 
8). This descriptive system consists of five health‐related quality of life dimensions, each of which will be 
recorded using five levels of severity.  
Methodology:  The  Patient  Reported  Health  Status methodology  and  requirements  will  be described  in  a 
separate document/guideline which will be provided prior to the trial start. 
 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 68 of 110  Confidential 
6.3. Safety and Tolerability Variables and Procedures 
The following procedures and testing will be performed at the time points described in the trial flow chart:  
 
Safety Laboratory Test Parameters: 
o Hematology:  hemoglobin,  hematocrit,  red  blood  cell  count,  white  blood  cell  count  with  differential, 
platelet count. 
o Clinical Chemistry: Albumin, urea, creatinine, direct, indirect and total bilirubin, uric acid, total protein, 
ALP,  AST,  ALT,  gamma‐glutamyl  transferase  (GGT),  lactate  dehydrogenase  (LDH),  phosphate,  sodium, 
potassium,  calcium  (corrected  for  albumin),  chloride,  random/fasting  glucose,  bicarbonate/CO2. 
Creatinine Clearance to be calculated at screening using Cockcroft‐Gault Formula (Appendix 5). 
Note: It is preferable for a fasting glucose to be obtained at screening. However if the subject arrives at 
the screening visit not in a fasting condition, a random glucose may be done.  If the resulting glucose is 
significantly elevated (>11.1 mmol/L) the following procedures must be followed during screening: 
 
The  investigator is to question the  subject about possible clinical  symptoms and look for 
possible clinical signs of diabetes. 
 
The urinalysis glucose results are also to be taken into consideration. 
If based on these results, it is the opinion of the investigator that the subject may have a significant 
endocrine abnormality the subject should not be enrolled (screening failure). 
o Serum Endocrinology (Males subjects only): testosterone, luteinizing hormone (LH), follicle‐stimulating 
hormone (FSH) and Inhibin B.  
o Urinalysis;  pH,  specific  gravity,  protein,  glucose,  micro‐albumin,  ketones,  bilirubin,  creatinine,  nitrite, 
sodium,  urobilinogen,  blood,  leukocytes.    Microscopy  may  be  completed  to  follow  up  abnormal 
urinalysis results at the discretion of the investigator. 
Sample Collection Methodology: The sample collection methodology and requirements will be described in 
a separate document, the Laboratory Manual, which will be provided to the site prior to trial start. 
 
Vital signs: 
o Systolic and diastolic blood pressure (mmHg) to be measured supine (after 5 minutes of rest) using an 
appropriately  sized  cuff,  and  using  the  same  type  of  sphygmomanometer,  if  possible  by  the  same 
observer, at each relevant visit. 
o Heart rate (bpm). 
o Axillary body temperature (°C). 
 
Physical Examination:  
o Height is measured at screening only. 
o Full (complete) and Limited (pulmonary, cardiovascular and abdominal) examinations will be performed 
and any clinically significant findings will be recorded.   
o Weight (kg) (in light clothing and with no shoes).  
o Using the observed variables weight and height, calculated body mass index (BMI) will be derived. 
 
12‐lead ECG:  
o Investigator Assessment: Normal, Abnormal. 
o Central  Cardiologist  Assessment:  Heart  rate,  PR  interval,  RR  interval,  QT,  corrected  QT  Interval  (QTc) 
(QTcB and QTcF), QRS. 
Methodology: 
o Timing and registration technique for ECGs will be standardized for all subjects and will be described in a 
separate document which will be provided prior to the trial start; 
o Subjects should be lying down (recumbent) for at least 5 minutes prior to each 12‐lead ECG evaluation; 
o ECGs are to be recorded for 10 seconds; 
o All ECGs are to be performed in single. 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 69 of 110  Confidential 
For each subject, the ECGs should, to every extent possible, be collected at approximately the same time of 
day and in the same fed/fast state (e.g. 4 hours after lunch). 
 
Ophthalmological Examination: 
o Ophthalmology History. 
o Visual Acuity Test – corrected. Near and Distance Vision. 
o AREDS2 opacity typing and grading. 
Methodology:  The  Ophthalmology  methodology  and  requirements  will  be  described  in  a  separate 
document, the Ophthalmology Guideline, which will be provided prior to the trial start.  
 
Concomitant medications. 
 
Adverse Events.  
6.4. PK Variables and Procedures 
The following pharmacokinetics variables will be collected at the time points described in the trial flow chart: 
 
Plasma Concentrations of M, Pa and Z.  
Methodology:  The  PK  Laboratory  sampling  methodology  and  requirements  will  be  described  in  a  separate 
document, the Laboratory Manual, which will be provided prior to the trial start. 
No PK variables will be collected or derived on the HRZE/HR treatment arm. 
6.5. Mycobacterial Characterization:   
The following Mycobacterial Characterization variables will be collected: 
Performed: 
 
Day 1 (baseline) sputum sample (or screening or out to Week 4 if the baseline is contaminated or negative); 
 
Positive Cultures at or after Week 17 (4 month treatment arms)/Week 26 (6 month treatment arms). 
The MTB isolates will be processed for: 
 
Speciation of the infecting organisms by molecular or antigen based test to confirm MTB; 
 
MIC against moxifloxacin and PA‐824;   
 
Drug Susceptibility Testing for rifampicin, isoniazid, ethambutol, moxifloxacin, and pyrazinamide using an 
indirect susceptibility test in liquid culture; 
 
Extraction of organismal (MTB) DNA for molecular strain typing. 
All  Day  1  (baseline) MTB  isolates  and  isolates  from  positive  cultures  to  be  stored  at  the  local  microbiology 
laboratory. The extracted MTB DNA and isolates will be stored for potential further work to validate new assay 
tools  for  a  maximum  of  5  years  after  trial  closure.  The  Mycobacteriology  sampling  methodology  and 
requirements will be described in a separate document, the Laboratory Manual, which will be provided prior to 
the trial start. 
7. ADVERSE EVENTS 
The investigators are responsible for eliciting adverse events by observing the subject and recording all adverse 
events observed by him/her or reported by the subject during the trial. 
7.1. Definitions 
7.1.1. Adverse Event (AE) 
Any untoward medical occurrence in a subject or clinical investigation subject administered a pharmaceutical 
product and which does not necessarily have a causal relationship with this treatment. An adverse event can 
therefore  be  any  unfavorable  and  unintended  sign  (including  an  abnormal  laboratory  finding),  symptom,  or 
disease  temporally  associated  with  the  use  of  a  medicinal  product,  whether  or  not  related  to the  medicinal 
product. 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 70 of 110  Confidential 
7.1.2. Serious Adverse Event (SAE) 
Any untoward medical occurrence that at any dose: 
 
results in death; 
 
is life threatening (any event in which the subject was at risk of death at the time of the event; it does not 
refer to an event, which hypothetically might have caused death if it were more severe); 
 
requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization; 
 
results in persistent or significant disability/incapacity;  
 
is a congenital anomaly/birth defect; or 
 
is a medically important event. 
Note:  
Medical and scientific judgment should be exercised in deciding which is a medically important event that may 
not be immediately life‐threatening or result in death or hospitalization, but may jeopardize the subject or may 
require medical or surgical intervention to prevent one of the outcomes listed above.  Examples of such events 
are  intensive  treatment  in  an  emergency  room  or  at  home  for  allergic  bronchospasm,  blood  dyscrasias  or 
convulsions that do not result in hospitalization, or the development of drug dependency or drug abuse.   A 
“suspected transmission of infectious agent by a medicinal product” is also considered a serious adverse event 
under the SAE criterion “Other medically important condition”.   
7.1.3. Unlisted (Unexpected) Adverse Event 
An adverse reaction, the nature or severity of which is not consistent with the applicable product information 
(e.g., Investigator’s Brochure for an unapproved investigational product or package insert/summary of product 
characteristics for an approved product). 
7.1.4. Life threatening 
Any event in which the subject was at risk of death at the time of the event; it does not refer to an event, which 
hypothetically might have caused death if it were more severe. 
7.1.5. Associated with the Use of the Drug 
An adverse event is considered associated with the use of the drug (Adverse Drug Reaction) if the attribution is 
possible, probable or very likely. 
7.1.6. Attribution/Causality 
See Table 15 for the definitions for rating attribution/causality. 
Table 15: Adverse Events Attribution/Causality Ratings 
Relatedness Rating 
Definition 
Not Related 
An adverse event, which is not related to the use of the drug. 
Doubtful 
An  adverse  event  for  which  an  alternative  explanation  is  more  likely,  e.g., 
concomitant  drug(s)  or  concomitant  disease(s),  and/or  the  relationship  in  time 
suggests that a causal relationship is unlikely. 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 71 of 110  Confidential 
Relatedness Rating 
Definition 
Possible 
An  adverse event,  which might  be due  to the use  of  the  drug.    An  alternative 
explanation, e.g., concomitant drug(s) or concomitant disease(s), is inconclusive.  
The relationship in time is reasonable; therefore the causal relationship cannot be 
excluded. 
Probable 
An adverse event, which might be due to the use of the drug.  The relationship in 
time is suggestive, e.g., confirmed by dechallenge.  An alternative explanation is 
less likely, e.g., concomitant drug(s) or concomitant disease(s). 
Very Likely 
An adverse event, which is listed as a possible adverse reaction and cannot be 
reasonably explained by an alternative explanation, e.g., concomitant drug(s) or 
concomitant disease(s).   
7.1.7. Severity 
Severity rating is to be made per the DMID Adult Toxicity Table (Appendix 4). For abnormalities NOT found in 
the Toxicity Tables the scale described in Table 16 is to be used to estimate grade of severity: 
Table 16: Adverse Event Severity Ratings 
Severity Rating 
Definition 
Mild 
Transient or mild discomfort (< 48 hours); no 
medical intervention/therapy required. 
Moderate 
Mild  to  moderate  limitation  in  activity  ‐ 
some  assistance  may  be  needed;  no  or 
minimal 
medical 
intervention/therapy 
required. 
Severe 
Marked 
limitation 
in 
activity, 
some 
assistance 
usually 
required; 
medical 
intervention/therapy 
required 
hospitalizations possible. 
Potentially  Life‐
threatening 
Extreme  limitation  in  activity,  significant 
assistance  required;  significant  medical 
intervention/therapy 
required; 
hospitalization or hospice care probable. 
 
7.1.8. Other AE Definitions 
The following definitions will be used for Adverse Event Reporting: 
 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 72 of 110  Confidential 
Action Taken with IMP 
 
IMP unchanged 
 
IMP interrupted 
 
IMP stopped 
 
Not applicable (Follow‐up period) 
Other Action Taken 
 
None 
 
Medication given 
 
Hospitalisation or prolongation of hospitalisation 
 
Therapeutic or diagnostic procedure 
Outcome 
 
Resolved 
 
Improved 
 
Unchanged 
 
Worse 
 
Fatal 
 
Unknown 
Occurrence  
 
Once 
 
Intermittent  
 
Continuous 
7.2. Reporting 
7.2.1. Adverse Event (AE) 
Adverse events will be collected by the investigator from the time a subject signs the Informed Consent Form 
through to their Month 24 follow‐up visit. The exception to this is Early Withdrawal subjects who will only have 
SAEs collected from their time of Early Withdrawal to their Month 24 follow‐up visit.  
Any AE (serious or non‐serious) observed by the investigator or reported by the subject will be recorded on the 
Adverse  Event  Case  Report  Form.    The  investigator  will  review  each  AE  and  assess  its  relationship  to  drug 
treatment  based  on  all  available  information  at  the  time  of  the  completion  of  the  case  report  form.    The 
following information will be recorded for each Adverse Event reported (definitions section 7.1): 
 
Diagnosis of the AE, if possible.  In the case where an overall diagnosis cannot be made, each specific sign 
and/or symptom will be recorded as individual AEs; 
 
Date of onset; 
 
Stop Date (duration) if applicable; 
 
Severity;   
 
Action Taken with IMP; 
 
Other Action Taken; 
 
Outcome; 
 
Relationship to IMP; 
 
Occurrence; 
 
Seriousness. 
 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 73 of 110  Confidential 
7.2.2. Serious Adverse Event (SAE) 
Any AE that occurs which is serious must be reported by the investigator to the trial monitor and copied to the 
sponsor Medical Monitor within 24 hours of the site first being aware of the SAE, whether or not the serious 
event is deemed associated with the use of the drug.   
In  addition,  the  investigator  will  provide  a  detailed,  signed,  written,  and  complete  SAE  report  form  that 
addresses the investigator’s estimates of the attribution/causality of the AE to the trial drug and the seriousness 
of the AE in question to the trial monitor and sponsor medical monitor within 24 hours of becoming aware of 
the SAE. 
The trial monitor will confirm receipt of the SAE Form with the investigator and review the initial information on 
the SAE for diagnosis, consistency and completeness of data.   
For submission of updated or additional information on a previously reported SAE, the investigator will provide 
the trial monitor and sponsor medical monitor with a newly completed Serious Adverse Event Form, designated 
as a follow‐up report.  This will be submitted to the trial monitor and sponsor medical monitor within 24 hours 
of the investigator receiving the information. 
The trial monitor will query for additional information from the investigator, if necessary, to complete the profile 
of the SAE reported. 
The sponsor/investigator/designee will inform Regulatory Authorities and/or IEC/IRB of all SAEs in accordance 
with local requirements and ICH guidelines for GCP. 
The sponsor/designee will forward Safety Notification letters to the investigator for submission to the IEC/IRB. 
7.2.3. Follow up of Adverse Events 
All AEs will be followed until: 
 
satisfactory clinical resolution or stabilization; or 
 
until the end of the follow‐up period; and  
 
until all queries on these AEs have been resolved.   
Certain  long‐term  AEs  cannot  be  followed  until  resolution  within the  setting  of  this  protocol.  In  these  cases 
follow‐up will be the responsibility of the treating physician.  However, this will have to be agreed upon with the 
TB Alliance.  
7.2.4. Post‐Trial Adverse Events 
Any new SAEs reported by the subject to the investigator that occur after the last scheduled contact, and are 
determined by the investigator to be possible,  probable or very likely related to the use of the IMP, will be 
reported to the sponsor, IEC/IRB and regulatory authorities on an expedited basis as required in accordance with 
local requirements and ICH guidelines for GCP. 
7.2.5. Clinical Laboratory Adverse Events 
Changes in the results of the Clinical Laboratory assessment results which the investigator feels are clinically 
significant will be reported as adverse events.  It is the investigators’ responsibility to review the results of all 
laboratory  tests  as  they  become  available.    This  review  must  be  documented  by  the  investigators’  dated 
signature on the laboratory report.  For each abnormal laboratory test result, the investigator needs to ascertain 
and  document  if  this  is  a  clinically  significant  change  from  baseline  for  that  individual  subject.    This 
determination, however, does not necessarily need to be made the first time an abnormal value is observed.  
The investigator may repeat the laboratory test or request additional tests to verify the results of the original 
laboratory tests.  If this laboratory value is determined by the investigator to be a clinically significant change 
from baseline for that subject, it is considered to be an adverse event. 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 74 of 110  Confidential 
7.2.6. Disease under Study 
Symptoms  of  the  disease  under  study  (Tuberculosis)  experienced  by  the  subject  while  on  the  trial  will  be 
assessed by the investigator.  If the symptom has: 
 
worsened while the subject is in the trial; and  
 
the investigator assesses it as clinically significant; 
it will be recorded as an adverse event.  
If there is: 
 
no change; and  
 
the investigator assesses the symptom as due to the subject’s TB; and  
 
not clinically significant; 
it will not be recorded as an AE and this will be noted in the subject’s source documentation.  
All TB related symptoms that meet SAE criteria will be recorded and reported as a SAE. 
7.2.7. Overdose 
Overdose of IMP experienced by the subject while on the trial, will be assessed by the investigator to determine 
whether the overdose led to an Adverse Event, including if the taking of the suspect medicine led to suicidal 
intention and subsequent overdose of the suspect medicine, or other medication. In this case it will be recorded 
as an adverse event. If it does not lead to an Adverse Event it will not be recorded as an AE and this will be noted 
in the subject’s source documentation.  
7.2.8. Drug Interaction 
If the investigator becomes aware that the subject has experienced a drug interaction which has resulted in an 
adverse event, it will be recorded as an adverse event.  
7.2.9. Pregnancy 
The  investigator  will  immediately  notify  the  sponsor  of  any  pregnancy  that  is  discovered  during  IMP 
administration  or  which  started  during  IMP  administration.    Pregnancy  forms  will  be  completed  for  all 
pregnancies reported during the clinical trial, as defined below. In addition, the investigator will report to the 
sponsor  follow‐up  information  regarding  the  outcome  of  the  pregnancy,  including  perinatal  and  neonatal 
outcome.  Infants will be followed for 6 months.   
All women of childbearing potential will be instructed to contact the investigator immediately if they suspect 
they might be pregnant (for example, missed or late menses) for the following time‐periods: 
 
During IMP administration or which started during IMP administration; 
 
During the Follow‐up Period . 
If pregnancy is suspected while the subject is receiving IMP, the IMP will be withheld immediately until the 
result of the pregnancy test is known.  If pregnancy is confirmed, the IMP will be permanently discontinued in 
an  appropriate  manner  and  the  subject  withdrawn  from  the  trial.  Protocol‐required  procedures  for  trial 
discontinuation and follow‐up will be performed unless contraindicated by the pregnancy. 
Should the female partner of a male subject become pregnant during the trial or in the 12 weeks after the 
completion  of  IMP  and  the  investigator  becomes  aware  that  this  situation  has  occurred,  consent  will  be 
requested from the female partner for collection of information on her pregnancy history and for information 
on the current pregnancy and birth. 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 75 of 110  Confidential 
Pregnancy reporting will follow the same time lines and reporting structures as for  a SAE (see above). SAE 
reporting  will  also  occur  if  the  pregnancy  outcome  is  a  congenital  anomaly.    This  will  follow  the  reporting 
procedures  described  above  for  SAE  reporting  plus  an  additional  clinical  report  compiled  by  the  applicable 
company.  
7.3. Monitoring and Safety for Specific Toxicities  
AEs still on‐going at the end of treatment in the trial will be followed until satisfactory clinical resolution or 
stabilization or until the end of the follow‐up period and until all queries on these AEs have been resolved.  The 
exception to this is all grade 3 and grade 4 laboratory abnormalities and laboratory abnormalities resulting in an 
increase of 2 grades from baseline will be followed until return to baseline or within one grade from baseline 
(Appendix 4).   
Note: For grade 3 or 4 laboratory toxicities, subjects should have a confirmatory measurement within 48 hours 
where possible. This management scheme is for confirmed lab abnormalities and not for isolated events. 
Monitoring  for  specific  toxicities  are  based  upon  target  organs  defined  in  preclinical  toxicity  trials  (see 
Investigator’s Brochures and Package Inserts (7, 11, 12, 22, 23). 
Note: If a subject  misses  more  than  21  consecutive  doses  of  IMP,  IMP  is  to  be  discontinued  and  the  subject 
withdrawn from the trial (section 0). 
7.3.1. Hepatic Toxicity 
Management of hepatic toxicity is described in Appendix 9.  
7.3.2. Cardiac Rhythm Disturbances 
Subjects with a: 
 
Grade  1  (asymptomatic)  or  Grade  2  (asymptomatic,  transient  rhythm  abnormality  not  requiring  any 
treatment) cardiac rhythm disturbances: 
Subjects may continue IMP and should be carefully evaluated and followed closely. 
 
Grade  3  (recurrent,  persistent,  symptomatic  arrhythmia  requiring  treatment)  or  Grade  4  (unstable 
dysrhythmia requiring treatment) cardiac rhythm disturbances: 
IMP  should  be  withheld and  the  sponsor  medical  monitor  should  be  contacted  to  consider  whether  the 
subject should permanently discontinue IMP and be withdrawn from the trial. 
 
If on centralized ECG reading and interpretation a subject has: 
o QTcF ≥ 500 msec, or  
o they develop a new left bundle branch block (LBBB) or Mobitz type 2 or complete heart block; 
the  ECG  should  be  repeated  and  confirmed  by  the  centralized  cardiology  reading  and  interpretation.   If 
these  findings  are  confirmed,  IMP  should  be  withheld  and  the  sponsor  medical  monitor  should  be 
contacted, to discuss and agree on how the patient is to be handled. 
7.3.3. Gastrointestinal Disturbances 
Subjects with Grade 4 elevation of gastrointestinal parameters will not be withdrawn from the trial, however 
should be monitored closely. 
 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 76 of 110  Confidential 
7.3.4. Other toxicities  
Refer to Appendix 4. 
 
Grade 1 or 2 
Subjects who develop grade 1 or 2 AE or laboratory toxicity may continue intake of IMP. 
 
Grade 3 or 4 
Subjects  who  develop  grade  3  or  4  AE  or  laboratory  toxicity  will  be  carefully  evaluated  by  the  investigator.  
Subjects may continue intake of IMP or be withdrawn from the trial if, in the opinion of the investigator, the AE 
or  laboratory  toxicity  poses  a  significant  risk  for  the  subject  in  case  of  continued  participation  in  the  trial.  
Subjects should be followed as appropriate until resolution of the AE or toxicity. 
7.4. Safety Monitoring by the Data Safety Monitoring Committee 
A DSMC will be appointed for the trial. The primary responsibility of the DSMC will be to act in an advisory 
capacity to the sponsor to safeguard the interests of trial subjects by monitoring subject safety, assess subject 
risk  versus  benefit,  assess  data  quality  and  general  evaluation  of  the  trial  progress.  It’s  activities  will  be 
delineated in a DSMC charter that will define the membership, responsibilities and the scope and frequency of 
data reviews. The DSMC will operate on a conflict‐free basis independently of the sponsor and the trial team. It 
will  comprise  at  least  3  voting  members.    The  DSMC  may  have  an  organisational  meeting  prior  to 
commencement of the trial. The DSMC will meet approximately every six months and at least annually when it 
will review unblinded data during a closed session. The sponsor or the DSMC may convene ad hoc meetings if 
safety  concerns  arise  during  the  trial.    After  its  assessment,  the  DSMC  will  recommend  to  the  sponsor 
continuation, modification or termination of the clinical trial. 
8. STATISTICAL ANALYSIS 
A  general  description  of  the  statistical  methods  planned  to  be  used  to  analyze  efficacy  and  safety  data  is 
outlined below.  Specific details will be provided in the Statistical Analysis Plan (SAP) which will be written and 
signed off prior to the First Patient In. 
8.1. Method of Randomization 
DS‐TB subjects will be randomised to one of the four regimens in a 1:1:1:1 ratio, using IVRS/IWRS which will 
utilize  a  dynamic  randomization  system  using  minimization  with  a  random  element.    The  system  will  be 
controlled through an authorised user name and password. Before treatment allocation, the patient's eligibility 
will be confirmed, and the minimisation factors entered into the database.  
8.2. Primary outcome measures and analysis populations 
The primary efficacy analysis will be conducted using culture results from liquid culture (MGIT) and will evaluate 
the hypothesis that in the subjects with DS‐TB in any arm of the experimental MPaZ treatment regimens the 
incidence of bacteriologic failure or relapse or clinical failure when the last enrolled subject has completed 12 
months from the start of therapy, is non‐inferior to the proportion observed in patients who are treated with 
the  standard  HRZE/HR  regimen.   Note  the  primary  analysis  will  be  restricted  to  those  who  are  not  isoniazid 
mono‐resistant at baseline.   
Both a Modified Intent to Treat (MITT) and a Per Protocol (PP) analysis will be conducted. The proposed primary 
outcome status is described in section 8.5.1.   Details of subjects excluded from the MITT and PP analysis will be 
described in detail in the SAP.  
Every effort will be made to obtain cultures for primary endpoint assessment, including bringing the patient 
back for a repeat visit if necessary. In the rare event that this will not be possible, and clinical information is also 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 77 of 110  Confidential 
missing at the final scheduled visit, these patients in general will be considered unassessable.  If the reason for 
the  missing  sample  was  an  inability  to  produce  sputum,  this  will  generally  be  considered  a  favourable 
outcome.  Further details will be provided in the SAP. 
The safety and tolerability analysis will include all subjects who were randomized to and received at least one 
dose of the IMP. 
Full details of all analysis populations, including All Randomised and All Randomised Excluding Late Screening 
Failures, and sensitivity analyses for different ways of handling the unassessable data will be described in the 
SAP.  
8.3. Sample Size 
The  following  assumptions  have  been  made  in  calculating  the  numbers  of  subjects  needed  for  the  primary 
endpoint analysis. 
 
The unfavorable rate in the control regimen will be 16%, consistent with the control arm unfavourable rate 
in a recent Phase 3 TB trial. 
 
An unassessable rate of 15%, consistent with the overall unassessable rate in a recent Phase 3 TB trial. 
 
An additional 8% excluded for isoniazid mono‐resistance, consistent with the overall percentage observed in 
a recent Phase 3 TB trial.  
 
An acceptable non‐inferiority margin (delta) is 12% (section 8.5);  
 
The power to demonstrate non‐inferiority is 90% and the significance is 2.5% (1‐sided). 
 Under these assumptions we would require 255 subjects for each treatment arm, giving a total sample size of 
1,020 DS‐TB subjects.  Although these are considered to be reasonable assumptions based on recent data, in 
order to allow for the possibility of higher unfavorable and/or unassessable rates, or somewhat greater than 8% 
of subjects with INH mono‐resistance, 300 DS‐TB subjects will be recruited to each randomized arm giving a 
total of 1,200 subjects with DS‐TB.  Note that the primary analysis of the DS‐TB subjects will exclude the subjects 
with isoniazid mono‐resistance.  There is no formal statistical analysis planned for the MDR‐TB group.  The plan 
is to enroll up to or equal to 300 MDR‐TB subjects. 
8.4. Interim Analyses 
No formal interim analyses are planned.  Primary analysis will be performed on the 12 month data (after the 
start of therapy when the last enrolled subject has completed 12 months from the start of therapy). 
There  will  be  either  two/three/four  database  locks,  data  analyses  and  trial  reports  generated  for  this  trial, 
depending on the MDR‐TB recruitment rate:  
1. When all DS‐TB subject have completed 12 months follow‐up from start of therapy. This will be used for 
submission for Market Authorization Approval. 
2. When all DS‐TB subjects have completed 24 months follow‐up from start of therapy. 
3. When MDR‐TB recruitment is closed and subjects have completed 12 and/or 24 month follow up from 
start of therapy. 
8.5. Primary Endpoint Analysis 
The primary efficacy endpoint is the incidence of bacteriologic failure or relapse or clinical failure at 12 months 
from the start of therapy. 
The primary efficacy analysis in the DS‐TB treatment groups will include three comparisons, a non‐inferiority 
comparison  of  each  of  the  3 experimental  MPaZ  treatment  arm  with  the standard  HRZE/HE  treatment  arm.   
Non‐inferiority  will  be  assessed  using  the  upper  bound  of  the  one‐sided  97.5%  confidence  interval  for  the 
difference  between  the  proportion  of  subjects  who  are  classified  as  having  an  unfavourable  status  on  the 
intervention  less  the  control  regimen.    If  the  upper  bound  of  the  one‐sided  97.5%  confidence  limit  for  this 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 78 of 110  Confidential 
difference in proportions is less than 12% (the margin of inferiority) the intervention will be considered to be 
non‐inferior to control arm of the comparison. 
The first hypothesis to be tested will be the 6 month experimental regimen against the standard regimen. The 
second hypothesis to be tested will be the PA‐824 200mg 4 month experimental regimen against the standard 
regimen. The third hypothesis to be tested will be the PA‐824 100mg 4 month experimental regimen against the 
standard regimen. To preserve the type I error rate, the second hypothesis will only be tested if non‐inferiority is 
demonstrated with the 6 month experimental regimen. Similary the third hypothesis will only be tested if non‐
inferiority  of  the  PA‐824  200mg  4  month  regimen  has  been  demonstrated.  This  hierarchical  testing  strategy 
means no adjustments are required for multiple comparisons. 
Note, the primary analysis will be restricted to those who are not isoniazid mono‐resistant at baseline, but will 
include those who are rifampicin mono‐resistant.   
8.5.1. Classification of primary status 
The primary analysis will be conducted using culture results from liquid culture (MGIT) media.  
Subjects  will  be  classified  as  having  a  favorable,  unfavorable  or  unassessable  outcome  status  which  will  be 
defined in detail in the SAP.  In general, subjects achieving and maintaining culture negative status without any 
additional treatment will be considered favorable; subjects who fail on treatment or relapse in follow‐up will be 
considered  unfavorable  and  subjects  who  are  not  assessable  (and  who  have  not  already  been  declared  as 
unfavorable) will be considered unassessable and excluded from the analysis. 
8.5.2.  Secondary Endpoint Analyses  
 Efficacy Analysis 
8.5.2.1.
The secondary efficacy endpoints and analyses are as follows are: 
 
Incidence of bacteriologic failure or relapse or clinical failure at 24 months from the  start of therapy as a 
confirmatory analysis. 
 
The rate of change in time of sputum culture positivity (TTP) over time in liquid culture (MGIT) in sputum 
represented by the model‐fitted log(TTP) results as calculated by the regression of the observed log(TTP) 
results over time to be explored as a potential biomarker of definitive outcome.  
 
Time to sputum culture conversion to negative status in liquid culture (MGIT) through the treatment period 
to be explored as a potential biomarker of definitive outcome.  
 
Proportion of subjects with sputum culture conversion to negative status in liquid culture (MGIT) at 4, 8, 12 
and 17 weeks to be explored as a potential biomarker of definitive outcome. 
 
Proportion of subjects experiencing a change from baseline in TB symptoms. 
 
Change from baseline in Patient Reported Health Status will be analysed and presented. 
The  effect  of  baseline  covariates  will  be  explored,  including  but  not  limited  to  the  presence  or  absence  of 
cavities on Chest X‐ray from a central reading, the presence or absence of HIV infection, and site or geographic 
region. 
Exploratory analyses will include a separate analysis of the isoniazid and rifampicin mono‐resistant patients. 
The details of these analyses will be described in the SAP which will be written and signed off prior to First 
Patient In. 
 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 79 of 110  Confidential 
8.5.3. Safety and Tolerability Analysis 
The following will be analyzed and presented: 
 
Adverse Events 
o All adverse events will be coded using the Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) and 
will be presented by Preferred Term within each MedDRA System Organ Class (SOC). 
o The  incidence  of  the  following  events  will  be  summarized  by  treatment  group  for  further  medical 
analysis: 
 
Incidence of Treatment‐emergent adverse events (TEAEs); 
 
Incidence of TEAEs by Severity; 
 
Incidence of Drug‐Related TEAEs; 
 
Incidence of Serious TEAEs; 
 
Incidence of TEAEs Leading to Early Withdrawal; 
 
Incidence of TEAEs leading to Death. 
 
Clinical Safety Laboratory Measurements 
Quantitative  and  qualitative  measurements,  including  observed  and  change  from  baseline,  will  be 
presented. 
 
Cardiovascular Safety (Appendix 10).  
o ECGs will be centrally read.  
o Quantitative  and  qualitative  measurement  of  ECG  results  (heart  rate,  RR  interval,  PR  interval,  QRS 
interval, QT interval and QTc interval), including observed and change from baseline, will be presented.  
o QT intervals will be adjusted using Fridericia’s correction and Bazett’s correction. QT/QTc values and 
changes from pre‐dose (average of Screening and Day 1 values) at each time point will be summarized 
using descriptive statistics by group and  time of collection.  For IMP containing treatment arms, the 
potential correlations between the plasma concentration of IMP and the change from baseline of QT 
interval corrected by Fridericia’s method (QTcF) and change from baseline of QT interval corrected by 
Bazett’s method (QTcB) with respect to time for the different treatment groups will be explored.  These 
will be presented as descriptive analyses, and no inferential tests will be carried out. 
 
Post‐baseline QT/QTc intervals will be classified into the following categories:   
 
QT/QTc < 450 msec 
 
450 msec < QT/QTc < 480 msec 
 
480 msec < QT/QTc < 500 msec 
 
QT/QTc > 500 msec   
 
QTc changes from baseline will be classified into the following categories: 
 
increase < 30 msec,  
 
> 30 msec and < 60 msec, and  
 
increase > 60 msec.  
Frequency counts will be used to summarize the number of subjects at each time point according to the 
above categories. 
o ECG results will be classified as normal or abnormal (investigator assessment) and summarized using 
frequency counts by dose group and time of collection. 
 
Ophthalmology:  Descriptive  statistics  will  be  presented  for  ophthalmology  slit  lamp  examination  data 
(AREDS2 lens opacity classification and grading) and listed by patient. Categorical data for lens opacity will 
be summarized in a frequency table for the left and right eye, respectively.  
 
Changes in male reproductive hormones will be presented. 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 80 of 110  Confidential 
 
Semen sub‐trial analyses will be described in the separate semen sub‐trial protocol.  
 
Other safety variables: Physical Examination, Vital signs (Appendix 10), Concomitant medication.  Descriptive 
summary statistics will be presented. 
8.5.4. Pharmacokinetics (PK) 
Plasma concentrations from sparse sampling will be used to build a population PK model to evaluate the effects 
of  baseline  subject  covariates  on  trial  drug  pharmacokinetics  and  associated  bacteriological  endpoints.    PK 
samples from the Phase 2 trials with more frequent PK sampling will be used along with the PK samples in this 
trial to build the model.  
No PK analyses will be performed on the HRZE/HR treatment arm. 
8.5.5. Pharmacokinetics‐Pharmacodynamics (PK‐PD) 
Population PK models will be developed using the pre‐dose (trough) plasma concentrations of each drug in the 
combination drug regimen. These population PK models will be used to explore trends in the safety and efficacy 
data from the trial, and will be presented in a separate report to the Clinical Trial Report for this trial. 
No PK‐PD analyses will be performed on the HRZE/HR treatment arm. 
8.5.6. Mycobacterial Characterization:   
Descriptive summary statistics of the mycobacterial characteristics of the subjects’ MTB strains assessed will be 
presented. 
9. RECORDS MANAGEMENT 
9.1. Data Collection 
All CRF/eCRF pages will be completed for each subject who receives any amount of IMP.  For screening failure 
subjects a screening failure CRF will be completed.  For subjects who are prematurely withdrawn, the visits up to 
withdrawal plus the withdrawal and follow‐up visits need to be completed. 
9.2. Source Documents 
Source documents are defined as all information in original records and certified copies of original records of 
clinical findings, observations, or other activities in a clinical trial necessary for the reconstruction and evaluation 
of the trial.  Source documents will include, but are not limited to, progress notes, electronic data, screening 
logs, and recorded data from automated instruments. 
All source documents pertaining to this trial will be maintained by the investigators.  The investigator has to 
permit  trial‐related  monitoring,  audits,  Independent  Ethics  Committee/Institutional  Review  Board  (IEC/IRB) 
review and regulatory inspections providing authorized persons direct access to source documents. 
9.3. File Management at the Trial Centre 
It is the responsibility of the investigators to ensure that the trial center files are maintained in accordance with 
International Good Clinical Practice Guidelines and the ethical principles that have their origin in the Declaration 
of Helsinki. 
9.4. Records Retention at the Trial Centre 
The  investigator  is  obliged  to  retain  records  and  data  from  the  trial  for  safety  reasons  and  for  audit  and 
inspection subsequent to trial completion.  The essential documents should be retained for not less than 5 years 
after the last approval of a marketing application and until there are no pending or contemplated marketing 
applications or at least 5 years have elapsed since the formal discontinuation of clinical development of the IMP.   


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 81 of 110  Confidential 
The sponsor will make financial provisions for the investigator to deposit the documents at an external site for 
safekeeping for as long as required by regulations and the sponsor.  
10. QUALITY CONTROL AND ASSURANCE 
10.1. Site Procedures 
The investigator undertakes to perform the clinical trial in accordance with this protocol, International GCP, and 
the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki and applicable regulatory requirements. 
The investigator undertakes to complete the CRFs according to the sponsor’s requirements, in a timely, accurate 
and legible manner. CRF entries will be verifiable to source documentation other than the CRF, as described in 
the applicable trial instructions. 
Site Standard Operating Procedures will be adhered to for all clinical and bioanalytical activities relevant to the 
quality of the trial.  Subject compliance will be monitored throughout the trial. 
The investigator will sign and date any analysis results (e.g. laboratory, ECG, etc.) to verify that the results have 
been reviewed. 
The investigator may appoint other sub‐investigators to assist with the trial. However the investigator maintains 
responsibility for the trial and will supervise the sub‐investigators. Written IEC/IRB approval will be obtained 
prior to involvement in the trial. 
The investigator will ensure that all site personnel are adequately trained in GCP, the protocol, IB and all trial 
procedures and requirements. 
10.2. Monitoring 
The investigator is responsible for the validity of all data collected at the clinical site and must accept the various 
monitoring procedures employed by the sponsor.  The purpose of monitoring is to verify that the rights and 
well‐being of human subjects are protected; that trial data are accurate, complete and verifiable with source 
data; and that the trial is conducted in compliance with the protocol, International GCP, the ethical principles 
that have their origin in the Declaration of Helsinki and the applicable regulatory requirements.  
Monitors assigned by the sponsor will conduct regular site visits for the purpose of monitoring various aspects of 
the trial.  Visits will take place usually within a predetermined interval, but this may vary during the course of the 
trial.  The investigator and site staff will allow the trial monitor and authorized representatives of the sponsor to 
(1) inspect all CRFs, written informed consent documents and corresponding source documents (e.g. original 
medical  records),  subject  records  and  laboratory  raw  data,  and  (2)  access  clinical  supplies,  dispensing  and 
storage  areas.    The  investigator  and  site  staff  should  also  (1)  agree  to  assist  with  monitoring  activities  if 
requested and (2) provide adequate time and space for monitoring visits.  
The monitor will query any missing, confusing, spurious, or otherwise ambiguous data with the investigator.  All 
queries should be resolved in a timely manner.  A monitoring log will be maintained recording each visit, the 
reason for the visit, the monitor’s signature and investigator or designee’s confirmation signature. 
10.3. Auditing 
For the purpose of compliance with International GCP and regulatory agency guidelines, it may be necessary for 
sponsor‐authorized  Quality  Assurance  personnel  and/or  authorized  personnel  from  an  external  regulatory 
agency to conduct an audit or inspection of the investigational site.  The purpose of an audit is to assess the 
quality of data with regard to accuracy, adequacy and consistency, and to assure that trials are in accordance 
with the guidelines.  Having the highest quality data from trials is an essential aspect of drug development.  


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 82 of 110  Confidential 
The investigator and site staff will be given sufficient notice to prepare for such visits, which will usually last 
between one and two days and may be conducted at any stage during the trial.  The audit will involve the review 
of all trial‐related documentation required by GCP to be maintained by each site; drug storage, dispensing and 
return; all trial‐related supplies; and source documents against the CRFs to assure the adequacy and accuracy of 
the information which has been recorded, including the verification of any AEs which have occurred.  
In the event of the site being notified of a Regulatory Inspection, the sponsor will help with preparation.  It is 
essential that the sponsor be notified of the inspection as soon as possible.  
11. ETHICS AND REGULATORY 
11.1. Basic Principles 
This  research  will  be  carried  out  in  accordance  with  International  GCP,  the ethical  principles  that have  their 
origin in the Declaration of Helsinki and the applicable regulatory requirements.  
11.2. Independent Ethics Committee/Institutional Review Board (IEC/IRB) Review 
The Investigator's/institution’s written application to the IRB/IEC will include the approved protocol, written 
informed consent, any written information to be provided to the subject or any modification thereof, plus any 
other study related documents required for review. The protocol and all the required study related documents 
will be reviewed by the sites’ respective IEC/IRB. The study will not start at a site until the IEC/IRB has approved 
all the relevant documents. As part of the Investigator's/institution’s written application to the IRB/IEC, the 
Investigator/institution should provide the IRB/IEC with a current copy of the Investigator's Brochure or Package 
Insert. If the Investigator's Brochure is updated during the trial, the investigator/institution should supply a copy 
of the updated Investigator’s Brochure to the IRB/IEC. During the trial the Investigator/institution should provide 
to the IRB/IEC all documents subject to review. 
 
The IEC/IRB shall be constituted and shall operate in accordance with International GCP and the ethical 
principles that have their origin in the Declaration of Helsinki . The Investigator will maintain an accurate and 
complete record of all submissions made to the IRB/IEC. The records should be filed in the Investigator’s Study 
File, and copies will be sent to the Sponsor. 
11.3. Regulatory Authorities 
The Regulatory Authorities will receive the protocol, amendments, reports on SAEs, and the Integrated Clinical 
Trial Report according to national regulations.  As required by local legislation, written approval will be obtained 
from the Regulatory Authorities prior to commencement of the trial and implementation of e.g. amendments as 
applicable. 
11.4. Informed Consent 
Written informed consent will be obtained from all subjects (or legally acceptable representative) before any 
trial‐related  procedures  (including  any  screening  or  pre‐treatment  procedures)  are  performed.    Investigators 
may  discuss  the  availability  of  the  trial  and  the  opportunity  for  entry  with  a  potential  subject  without  first 
obtaining consent.  However, informed consent must be obtained and documented prior to initiation of any 
procedures  that  are  performed  solely  for  the  purpose  of  determining  eligibility  for  research,  including 
withdrawal from current medication(s).  When this is done in anticipation of, or in preparation for, the research, 
it is considered to be part of the research. 
The investigators have both ethical and legal responsibility to ensure that each  subject being considered for 
inclusion in this trial is given a full explanation of the protocol.  This shall be documented on a written informed 
consent  form  that  shall  be  approved  by  the  same  IEC/IRB  responsible  for  approval  of  this  protocol.    Each 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 83 of 110  Confidential 
informed consent form shall include the elements required by the international GCP and must adhere to the 
ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki.  
Once  the  appropriate  essential  information  has  been  provided  to  the  subject  and  fully  explained  by  the 
investigators (or qualified designees) and it is felt that the subject understands the implications of participating, 
the  IEC/IRB  approved  written  informed  consent  form  will  be  signed  and  dated  by  both  the  subject  and  the 
person obtaining consent (investigators or designees), and by any other parties required by the IEC/IRB. 
The original signed informed consent form will be kept with the trial records and a copy of signed informed 
consent form will be provided to the subject.  Another copy of the signed informed consent form and a source 
document identifying the trial and recording the dates of participation will be placed in the subject’s medical 
record. 
The monitor will inspect the original completed consent form(s) for all subjects. 
11.5. Confidentiality 
All site staff, the sponsor, and any sponsor representatives will preserve the confidentiality of all subjects taking 
part in the trial, in accordance with International GCP, applicable local legislation/regulations.  Subject to the 
requirement  for  source  data  verification  by  the  trial  personnel  by  reference  to  the  subject’s  notes, 
confidentiality of all subject identities will be maintained.  Only subject trial number and initials will be used on 
the CRF and in all trial correspondence, as permitted.  No material bearing a subject’s name will be kept on file 
by  the  sponsor.  The  written  informed  consent  will  contain  a  clause  granting  permission  for  review  of  the 
subjects’ source data. 
12. PUBLICATION POLICY 
The definition of publication for this purpose is any public presentation of the data emerging from this trial.  
All unpublished information given to the investigator by the sponsor shall not be published or disclosed to a 
third party, other than to the responsible IEC/IRB, within the understanding of the confidentiality of their nature, 
without the prior written consent of the sponsor. 
Results of this research will be submitted for publication as soon as feasible upon completion of the trial in the 
form  of a  joint  publication(s)  between  sponsor  and  investigator(s),  including  site  clinical  and  laboratory 
investigators, as appropriate. 
13. PROTOCOL AMENDMENT POLICY 
Any change to the protocol will be effected by means of a protocol amendment.  Any changes which affect 
subject safety or welfare will be submitted to the IEC/IRB and Regulatory Authorities prior to implementation.  
The investigator, IEC/IRB, and sponsor must agree on all amendments.  No amendment will be implemented 
until approved by the relevant Authorities and/or IEC/IRB and signed by all required parties.  Exceptions to this 
are when the investigator considers that the subject’s safety is compromised.  
Protocol amendments detailing minor administrative changes should be submitted by the investigator to the 
IEC/IRB and Regulatory Authorities, either for notification purposes or approval as appropriate.  
14. FINANCIAL ASPECTS, INSURANCE AND INDEMNITY 
The trial sponsor is the Global Alliance for TB Drug Development (TB Alliance).  The TB Alliance is a not for profit, 
product development partnership accelerating the discovery and development of new TB drugs that will shorten 
treatment, be effective against susceptible and resistant strains, be compatible with antiretroviral therapies for 
those HIV‐TB subjects currently on such therapies, and improve treatment of latent infection. 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 84 of 110  Confidential 
The TB Alliance works with public and private partners worldwide.  It is committed to ensuring that approved 
new regimens are affordable, adopted and available to those who need them. 
The  TB  Alliance  operates  with  funding  mainly  from  the  Bill  &  Melinda  Gates  Foundation,  the  Netherlands 
Ministry of Foreign Affairs (DGIS), the United Kingdom Department for International Development (DFID), and 
the United States Agency for International Development (USAID). 
The subjects will not receive any incentive for their involvement in the trial.  The sponsor has made provision to 
reimburse  the  subjects  for  out‐of‐pocket  expenses  such  as  travelling  to  and  from  the  trial  site  and  other 
miscellaneous costs as a result of their trial participation. 
The sponsor certifies that it has liability insurance coverage for itself and will provide an associated certificate 
upon request.  The insurance does not relieve the investigators of the obligation to maintain their own liability 
insurance as required by applicable law. The sponsor does not assume any obligation for the medical treatment 
of other injuries and illnesses. 
15. REFERENCES 
1 
Maggi N, Pasqualucci CR, Ballotta R, Sensai P.  Rifampicin: A new orally active rifamycins.  Chemotherapy 
1966; 11 (5): 285‐92. 
2 
Donald PR, Sirgel FA, Venter A, et al.  Early bactericidal activity of antituberculosis agents. Expert Rev Anti‐
infect Ther 2003; 1 (1): 141‐55. 
3 
Donald PR, Diacon AH.  The early bactericidal activity of anti‐tuberculosis drugs: a literature 
review.Tuberculosis (2008) 88 Suppl. 1, S75‐S83. 
4 
Brindle RJ, Nunn PP, Githui W, Allen BW, Gathua S and Waiyake P. Quantitative bacillary response to 
treatment in HIV‐associated pulmonary tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1993; 147:958‐961.  
5 
Rustomjee R, Lienhardt C, Kanyok T, Davies GR, Levin J, Mthiyane T, Reddy C, Sturm AW, Sirgel FA, Allen J, 
Coleman DJ, Fourie B, Mitchison DA; Gatifloxacin for TB (OFLOTUB) study team. Int J Tuberc Lung Dis. 2008 
Feb;12(2):128‐38. 
6 
Davies GR, Brindle R, Khoo SH and Aarons A. Phase II study of the sterilising activities of ofloxacin, 
gatifloxacin and moxifloxacin in pulmonary tuberculosis. Use of Nonlinear Mixed‐Effects Analysis for 
Improved Precision of Early Pharmacodynamic Measures in Tuberculosis Treatment.] LJ. Antimicrob Agents 
Chemother. 2006 September; 50(9): 3154–3156. 
7 
Investigator’s Brochure, Global Alliance for TB Drug Development, PA‐824, April 2014. 
8 
Stover, C. K., P. Warrener, D. R. VanDevanter, et al. 2000. A small‐molecule nitroimidazopyran drug 
candidate for the treatment of tuberculosis. Nature 405:962–966. 
9 
Anne J. Lenaerts, Veronica Gruppo, Karen S. Marietta, Christine M. Johnson, Diane K. Driscoll, Nicholas M. 
Tompkins, Jerry D. Rose, Robert C. Reynolds, and Ian M. Orme. Preclinical Testing of the Nitroimidazopyran 
PA‐824 for Activity against Mycobacterium tuberculosis in a Series of In Vitro and In Vivo Models. 
Antimicrob Agents Chemother. 2005 June; 49(6): 2294–2301. 
10 
Sandeep Tyagi, E. Nuermberger, T. Yoshimatsu, K. Williams, I. Rosenthal, N. Lounis, W. Bishai, and J. 
Grosset.  Bactericidal Activity of the Nitroimidazopyran PA‐824 in a Murine Model of Tuberculosis. 
Antimicrob Agents Chemother. 2005 June; 49(6): 2289–2293 
11 
Package Insert, Moxifloxacin, MacLeod, 01/2014, version 0.1. 
12 
Package Insert, Pyrazinamide, MacLeod. 
13 
Zhang Y and Mitchison D.  The curious characteristics of pyrazinamide: a review.  Int J Tuberc Lung Dis; 7 (1): 
6‐21. 
14 
Nuermberger E, Tyagi S, Tasneen R, et al. Powerful Bactericidal and Sterilizing Activity of a Regimen 
Containing PA‐824, Moxifloxacin, and Pyrazinamide in a Murine Model of Tuberculosis Antimicrobial Agents 
and Chemotherapy, Apr. 2008, p. 1522–1524. 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 85 of 110  Confidential 
15 
Tasneen, R., Li SY, Peloquin, C.A., Taylor, D., Williams, K.N., Andries, K., Mdluli, K.E., Nuermberger, E.L. 
(2011).  Sterilizing activity of novel TMC207‐ and PA‐824‐containing regimens in a murine model of 
tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 55(12): 5485‐92. 
16 
Diacon AH, Dawson R, Hanekom M, Narunsky K, Maritz SJ, Venter A, Donald PR, van Niekerk C, Whitney K, 
Rouse DJ, Laurenzi MW, Ginsberg AM, Spigelman MK.  Early Bactericidal Activity and Pharmacokinetics of 
PA‐824 in Smear‐Positive Tuberculosis Patients. Antimicrobial Agents And Chemotherapy, Aug. 2010, p. 
3402–3407. 
17 
Diacon AH, Dawson R, du Bois J, et al.  Phase II Dose‐Ranging Trial of the Early Bactericidal Activity of PA‐
824. Antimicrob. Agents Chemother. June 2012 vol. 56 no. 6 3027‐3031 
18 
Susan E. Dorman, John L. Johnson, Stefan Goldberg, Grace Muzanye, Nesri Padayatchi, Lorna Bozeman, 
Charles M. Heilig, John Bernardo, Shurjeel Choudhri, Jacques H. Grosset, Elizabeth Guy, Priya Guyadeen, 
Maria Corazon Leus, Gina Maltas, Dick Menzies, Eric L. Nuermberger, Margarita Villarino, Andrew Vernon, 
and Richard E. Chaisson "Substitution of Moxifloxacin for Isoniazid during Intensive Phase Treatment of 
Pulmonary Tuberculosis", American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Vol. 180, No. 3 
(2009), pp. 273‐280. 
19 
Conde  MB, Efron A, Loredo C et al.  Moxifloxacin versus ethambutol in the initial treatment of tuberculosis: 
a double‐blind, randomized, controlled phase II trial.  Lancet 2009; 373: 1183‐89 
20 
Burman W, Goldberg S, Johnson JL, et al.  Moxifloxacin versus ethambutol in the first 2 months of treatment 
for pulmonary tuberculosis.  Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 331‐38. 
21 
Dorman SE, Johnson JL, Goldberg S, et al.  Substitution of Moxifloxacin for Isoniazid during Intensive Phase 
Treatment of Pulmonary Tuberculosis.  Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 273‐80. 
22 
Package Insert, RHZE Combination Tablets, Macleod, September 2011. 
23 
Package Insert, RH Combination Tablets, Macleod, September 2011. 
24 
Treatment of tuberculosis guidelines: fourth edition.  World Health Organization 2009. Geneva, Switzerland. 
P84. 
25 
T, Della Pasqua O. Feasibility of a Fixed‐Dose Regimen of Pyrazinamide and Its Impact on Systemic Drug 
Exposure and Liver Safety in Patients with Tuberculosis. Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56(11):5442.  
26 
Guidelines for the programmatic management of drug resistant tuberculosis 2011 update.  Geneva, 
Switzerland, World Health Organization 2011. 
27 
Van Deun A, Maug AKJ, Salim MAH, et al. Short, highly effective, and inexpensive standardized treatment of 
multidrug‐resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2010.  182:684‐692. 
28 
Nunn AJ, Phillips PPJ, Mitchison DA. Timing of relapse in short‐course chemotherapy trials for tuberculosis. 
Int J Tuberc Lung Dis 2010; 12:241‐242.
29 
Lienhardt C, Cook SV, Burgos M, et al. Efficacy and safety of a 4‐drug fixed‐dose combination regimen 
compared with separate drugs for treatment of pulmonary tuberculosis: The Study C Randomized 
Controlled Trial.  JAMA 2011.  306:1415‐1423. 
30 
Tiemersma EW, van der Werf MJ, Borgdorff MW, et al. Natural history of tuberculosis:  duration and fatality 
of untreated pulmonary tuberculosis in HIV negative patients: a systematic review.  PLoS ONE 
2011.  6:17601: 1‐13. 
 
 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 86 of 110  Confidential 
Appendix 1:  THE IUATLD SCALE 
The  IUATLD  scale  proposes  five  groups  for  reporting  the  results  of  reading  smears  for  acid  fast  bacilli.  They 
should be recorded as follows: 
FINDING 
RECORDING 
No acid‐fast bacilli found in at least 100 fields 
negative 
 
1 to 9 acid‐fast bacilli per 100 fields 
scanty 
positive 
 
10 to 99 acid‐fast bacilli per 100 fields 
+ 
 
1 to 10 acid‐fast bacilli per field in at least 50 
fields  
 
++ 
More  than  10  acid‐fast  bacilli  per  field  in  at 
least 20 fields 
+++ 
 
Reference: The Public Health Service National Tuberculosis Reference Laboratory and the National Laboratory 
Network. Minimum Requirements, Role and Operation in a Low‐Income Country. International Union Against 
Tuberculosis and Lung Disease 1998. 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 87 of 110  Confidential 
Appendix 2: KARNOFSKY PERFORMANCE STATUS SCALE DEFINITIONS RATING (%) CRITERIA  
Description 
% 
Able to carry on normal activity and 
to work; no special care needed. 
Normal no complaints; no evidence of disease. 
100 
Able to carry on normal activity; minor signs or symptoms of 
disease. 
90 
Normal activity with effort; some signs or symptoms of 
disease.  
80 
Unable to work; able to live at home 
and care for most personal needs; 
varying amount of assistance 
needed. 
Cares for self; unable to carry on normal activity or to do active 
work. 
70 
Requires occasional assistance, but is able to care for most of 
his personal needs. 
60 
Requires considerable assistance and frequent medical care.  
50 
Unable to care for self; requires 
equivalent of institutional or hospital 
care; disease may be progressing 
rapidly. 
Disabled; requires special care and assistance. 
40 
Severely disabled; hospital admission is indicated although 
death not imminent. 
30 
Very sick; hospital admission necessary; active supportive 
treatment necessary. 
20 
Moribund; fatal processes progressing rapidly. 
10 
Dead 
0 
Ref: Oxford Textbook of Palliative Medicine, Oxford University Press.  1993;109. 
 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 88 of 110  Confidential 
Appendix 3: WHO CLINICAL STAGING OF HIV/AIDS FOR ADULTS AND ADOLESCENTS  
Primary HIV Infection 
 
Asymptomatic 
 
Acute retroviral syndrome 
Clinical Stage 1 
 
Asymptomatic 
 
Persistent generalized lymphadenopathy 
Clinical Stage 2 
 
Moderate unexplained weight loss (<10% of presumed or measured body weight) 
 
Recurrent respiratory infections (sinusitis, tonsillitis, otitis media, and pharyngitis) 
 
Herpes zoster 
 
Angular cheilitis 
 
Recurrent oral ulceration 
 
Papular pruritic eruptions 
 
Seborrheic dermatitis 
 
Fungal nail infections 
Clinical Stage 3 
 
Unexplained severe weight loss (>10% of presumed or measured body weight) 
 
Unexplained chronic diarrhea for >1 month 
 
Unexplained persistent fever for >1 month (>37.6ºC, intermittent or constant) 
 
Persistent oral candidiasis (thrush) 
 
Oral hairy leukoplakia 
 
Pulmonary tuberculosis (current) 
 
Severe presumed bacterial infections (e.g., pneumonia, empyema, pyomyositis, bone or joint infection, 
meningitis, bacteremia) 
 
Acute necrotizing ulcerative stomatitis, gingivitis, or periodontitis 
 
Unexplained anemia (hemoglobin <8 g/dL) 
 
Neutropenia (neutrophils <500 cells/µL) 
 
Chronic thrombocytopenia (platelets <50,000 cells/µL) 
 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 89 of 110  Confidential 
Clinical Stage 4 
 
HIV wasting syndrome 
 
Pneumocystis pneumonia 
 
Recurrent severe bacterial pneumonia 
 
Chronic herpes simplex infection (orolabial, genital, or anorectal site for >1 month or visceral herpes at 
any site) 
 
Esophageal candidiasis (or candidiasis of trachea, bronchi, or lungs) 
 
Extrapulmonary tuberculosis 
 
Kaposi sarcoma 
 
Cytomegalovirus infection (retinitis or infection of other organs) 
 
Central nervous system toxoplasmosis 
 
HIV encephalopathy 
 
Cryptococcosis, extrapulmonary (including meningitis) 
 
Disseminated nontuberculosis mycobacteria infection 
 
Progressive multifocal leukoencephalopathy 
 
Candida of the trachea, bronchi, or lungs 
 
Chronic cryptosporidiosis (with diarrhea) 
 
Chronic isosporiasis 
 
Disseminated mycosis (e.g., histoplasmosis, coccidioidomycosis, penicilliosis) 
 
Recurrent nontyphoidal Salmonella bacteremia 
 
Lymphoma (cerebral or B‐cell non‐Hodgkin) 
 
Invasive cervical carcinoma 
 
Atypical disseminated leishmaniasis 
 
Symptomatic HIV‐associated nephropathy 
 
Symptomatic HIV‐associated cardiomyopathy 
 
Reactivation of American trypanosomiasis (meningoencephalitis or myocarditis) 
REF: World Health Organization. WHO Case Definitions of HIV for Surveillance and Revised Clinical Staging and Immunological Classification of HIV‐Related 
Disease in Adults and Children; 2007 
 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 90 of 110  Confidential 
Appendix 4: DIVISION OF MICROBIOLOGY AND INFECTIOUS DISEASES (DMID) ADULT TOXICITY TABLE 
Source:  U.S. National Institute of Allergy and Infectious Diseases, DMID, November 2007 (Draft) 
ABBREVIATIONS:  Abbreviations utilized in the Table: 
ULN = Upper Limit of Normal 
LLN = Lower Limit of Normal 
Rx  = Therapy 
Req = Required 
Mod = Moderate 
IV  = Intravenous 
ADL = Activities of Daily Living 
Dec = Decreased 
ESTIMATING SEVERITY GRADE 
For abnormalities NOT found elsewhere in the Toxicity Tables use the scale below to estimate grade of severity: 
Grade 
Severity Rating 
Definition 
GRADE 1 
Mild 
Transient 
or 
mild 
discomfort 
(< 
48 
hours); 
no 
medical 
intervention/therapy required. 
GRADE 2 
Moderate 
Mild to moderate limitation in activity ‐ some assistance may be needed; 
no or minimal medical intervention/therapy required. 
GRADE 3 
Severe 
Marked  limitation  in  activity,  some  assistance  usually  required;  medical 
intervention/therapy required, hospitalizations possible. 
GRADE 4 
Potentially 
Life‐
threatening 
Extreme  limitation  in  activity,  significant  assistance  required;  significant 
medical  intervention/therapy  required,  hospitalization  or  hospice  care 
probable. 
SERIOUS OR LIFE‐THREATENING AEs 
ANY  clinical  event  deemed  by  the  clinician  to  be  serious  or  life‐threatening  should  be  considered  a  grade  4 
event. Clinical events considered to be serious or life‐threatening include, but are not limited to: seizures, coma, 
tetany,  diabetic  ketoacidosis,  disseminated  intravascular  coagulation,  diffuse  petechiae,  paralysis,  acute 
psychosis, severe depression. 
COMMENTS REGARDING THE USE OF THESE TABLES 
 
Standardized and commonly used toxicity tables (Division of AIDS, NCI’s Common Toxicity Criteria (CTC), 
and World Health Organization (WHO)) have been adapted for use by the Division of Microbiology and 
Infectious Diseases (DMID) and modified to better meet the needs of subjects in DMID trials. 
 
For  parameters  not  included  in  the  following  Toxicity  Tables,  sites  should  refer  to  the  “Guide  For 
Estimating Severity Grade” located above. 
 
Criteria are generally grouped by body system. 
 
Some protocols may have additional protocol specific grading criteria, which will supersede the use of 
these tables for specified criteria. 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 91 of 110  Confidential 
HEMATOLOGY 
 
Grade 1  
Grade 2 
Grade 3 
Grade 4 
Hemoglobin 
9.5 ‐ 10.5 gm/dL 
8.0  ‐ 9.4gm/dL
6.5 ‐ 7.9 gm/dL
< 6.5 gm/dL
Absolute 
Neutrophil 
Count 
1000‐1500/mm3 
750‐999/mm3
500‐749/mm3
<500/mm3
Platelets 
75,000‐99,999/mm3 
50,000‐74,999/mm3
20,000‐49,999/mm3 
<20,000/mm3
WBCs 
11,000‐13,000/ mm3 
13,000‐15,000 /mm3
15,000‐30,000/mm3 
>30,000  or  <1,000 
/mm3 
% 
Polymorphonuclear 
Leucocytes + Band Cells 
 > 80% 
90 – 95%
>95%
‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ 
Abnormal Fibrinogen 
Low:
100‐200 mg/dL  
High: 
400‐600 mg/dL 
Low:
<100 mg/dL  
High: 
>600 mg/dL 
Low:
< 50 mg/dL 
 
    ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ 
Fibrinogen associated 
with  gross  bleeding 
or  with  disseminated 
coagulation 
Fibrin Split Product 
20‐40 mcg/ml 
41‐50 mcg/ml
51‐60 mcg/ml
> 60 mcg/ml
Prothrombin Time (PT) 
1.01 ‐ 1.25 x ULN 
1.26‐1.5 x ULN
1.51 ‐3.0 x ULN
>3 x ULN 
Activated 
Partial 
Thromboplastin (APPT) 
1.01 ‐1.66 x ULN 
1.67 ‐ 2.33 x ULN
2.34 ‐ 3 x ULN
> 3 x ULN 
Methemoglobin 
5.0 ‐ 9.9 % 
10.0 ‐ 14.9 %
15.0 ‐ 19.9%
> 20.0 % 
 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 92 of 110  Confidential 
CHEMISTRIES 
 
Grade 1 
Grade 2 
Grade 3 
Grade 4 
Hyponatremia 
130‐135 mEq/L 
 123‐129 mEq/L
116‐122 mEq/L
<  116  mEq/L  or  abnormal 
sodium  with  mental  status 
changes or seizures 
Hypernatremia 
146‐150 mEq/L 
151‐157 mEq/L
158‐165 mEq/L
>  165  mEq/L  or  abnormal 
sodium  with  mental  status 
changes or seizures 
Hypokalemia 
3.0 ‐ 3.4 mEq/L 
2.5 ‐ 2.9 mEq/L
2.0  ‐ 2.4  mEq/L  or 
intensive 
replacement 
therapy 
or 
hospitalization 
required 
<  2.0  mEq/L  or  abnormal 
potassium 
with 
paresis, 
ileus 
or 
life‐threatening 
arrhythmia 
Hyperkalemia 
5.6 ‐ 6.0 mEq/L 
6.1 ‐ 6.5 mEq/L
6.6 ‐ 7.0 mEq/l
>  7.0  mEq/L  or  abnormal 
potassium 
 
with 
life‐
threatening arrhythmia 
Hypoglycemia 
55‐64 mg/dL 
40‐54 mg/dL
30‐39 mg/dL
<30  mg/dL  or  abnormal 
glucose  with  mental  status 
changes or coma 
Hyperglycemia 
(nonfasting  and  no 
prior diabetes) 
116 ‐ 160 mg/dL 
161‐ 250 mg/dL
251 ‐ 500 mg/dL
>  500  mg/dL  or abnormal 
glucose with ketoacidosis or 
seizures 
Hypocalcemia 
(corrected 
for 
albumin) 
8.4 ‐ 7.8 mg/dL 
7.7 ‐ 7.0 mg/dL
6.9 ‐ 6.1 mg/dL
<  6.1  mg/dL  or  abnormal 
calcium 
with 
life 
threatening  arrhythmia  or 
tetany 
Hypercalcemia 
(correct for albumin) 
10.6 ‐ 11.5 mg/dL 
11.6 ‐ 12.5 mg/dL
12.6 ‐ 13.5 mg/dL
>  13.5  mg/dL  or abnormal 
calcium 
with 
life 
threatening arrhythmia 
Hypomagnesemia 
1.4 ‐ 1.2 mEq/L 
1.1 ‐ 0.9 mEq/L
0.8 ‐ 0.6 mEq/L
<  0.6  mEq/L  or abnormal 
magnesium 
with 
life‐
threatening arrhythmia 
Hypophosphatemia 
2.0 ‐ 2.4 mg/dL 
1.5  ‐1.9  mg/dL  or 
replacement 
Rx 
required 
1.0 
‐1.4 
mg/dL 
intensive therapy or 
hospitalization 
required 
<  1.0  mg/dL  or  abnormal 
phosphate 
with 
life‐
threatening arrhythmia 
Hyperbilirubinemia 
(when  accompanied 
by  any  increase  in 
other  liver  function 
test) 
1.1 ‐ <1.25 x ULN 
1.25 ‐ <1.5 x ULN
1.5 – 1.75 x ULN
> 1.75 x ULN 
Hyperbilirubinemia 
(when 
other 
liver 
function  are  in  the  
normal range) 
1.1 ‐ <1.5 x ULN 
1.5 ‐ <2.0 x ULN
2.0 – 3.0 x ULN
> 3.0 x ULN 
BUN 
1.25 ‐ 2.5 x ULN 
2.6 ‐ 5 x ULN
5.1 ‐ 10 x ULN
> 10 x ULN 
Hyperuricemia 
(uric 
acid) 
7.5 – 10.0 mg/dL 
10.1 – 12.0 mg/dL
12.1 – 15.0 mg/dL
>15.0 mg/dL 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 93 of 110  Confidential 
CHEMISTRIES 
 
Grade 1 
Grade 2 
Grade 3 
Grade 4 
Creatinine 
1.1 ‐ 1.5 x ULN  
1.6 ‐ 3.0 x ULN
3.1 ‐ 6 x ULN
>  6  x  ULN  or  dialysis 
required 
 
ENZYMES 
 
Grade 1 
Grade 2 
Grade 3 
Grade 4 
AST (SGOT) 
1.1 ‐ <2.0 x ULN 
2.0 – <3.0 x ULN 
3.0 – 8.0 x ULN 
> 8 x ULN 
ALT (SGPT) 
1.1 ‐ <2.0 x ULN 
2.0 – <3.0 x ULN 
3.0 – 8.0 x ULN 
> 8 x ULN 
GGT 
1.1 ‐ <2.0 x ULN 
2.0 – <3.0 x ULN 
3.0 – 8.0 x ULN 
> 8 x ULN 
Alkaline Phosphatase 
1.1 ‐ <2.0 x ULN 
2.0 – <3.0 x ULN 
3.0 – 8.0 x ULN 
> 8 x ULN 
Amylase 
1.1 ‐ 1.5 x ULN 
1.6 ‐ 2.0 x ULN 
2.1 ‐ 5.0 x ULN 
> 5.1 x ULN 
Lipase  
1.1 ‐ 1.5 x ULN 
1.6 ‐ 2.0 x ULN 
2.1 ‐ 5.0 x ULN 
> 5.1 x ULN 
 
URINALYSIS 
 
Grade 1 
Grade 2 
Grade 3 
Grade 4 
Proteinuria 
1+ or 200 mg ‐ 1 gm 
loss/day 
2‐3+  or  1‐  2  gm 
loss/day 
4+ 
or 
2‐3.5 
gm 
loss/day 
nephrotic 
syndrome  or  >  3.5 
gm loss/day 
Hematuria 
microscopic only <10 
rbc/hpf 
gross,  no  clots  >10 
rbc/hpf 
gross, 
with 
or 
without  clots,  OR 
red blood cell casts 
obstructive 
or 
required 
transfusion 
 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 94 of 110  Confidential 
CARDIOVASCULAR 
 
Grade 1 
Grade 2 
Grade 3 
Grade 4 
Cardiac Rhythm 
asymptomatic, 
transient  signs,  no 
Rx required 
recurrent/persistent
;  symptomatic  Rx 
required 
unstable dysrythmia; 
hospitalization 
and 
treatment required 
Hypertension 
transient  increase  > 
20 
mm/Hg; 
no 
treatment 
recurrent, 
chronic 
increase 
> 
20mm/Hg. 
/treatment required 
acute 
treatment 
required;  outpatient 
treatment 
or 
hospitalization 
possible 
end  organ  damage 
or 
hospitalization 
required 
Hypotension 
transient  orthostatic 
hypotension 
with 
heart  rate  increased 
by  <20  beat/min  or 
decreased  by  <10 
mm  Hg  systolic  BP, 
No 
treatment 
required 
symptoms  due  to 
orthostatic 
hypotension  or  BP 
decreased  by  <20 
mm 
Hg 
systolic; 
correctable with oral 
fluid treatment 
requires IV fluids; no 
hospitalization 
required 
mean 
arterial 
pressure <60mm/ Hg 
or 
end 
organ 
damage  or  shock;   
requires 
hospitalization 
and 
vasopressor 
treatment 
Pericarditis 
minimal effusion 
mild/moderate 
asymptomatic 
effusion, 
no 
treatment 
symptomatic 
effusion;  pain;  EKG 
changes 
tamponade; 
pericardiocentesis or 
surgery required 
Hemorrhage, Blood Loss 
microscopic/occult
mild, no transfusion
gross blood loss; 1‐2 
units transfused 
massive blood loss; > 
3 units transfused 
 
RESPIRATORY 
 
Grade 1 
Grade 2 
Grade 3 
Grade 4 
Cough  
Transient 
‐ 
no 
treatment 
persistent 
cough; 
treatment 
responsive 
Paroxysmal 
cough; 
uncontrolled 
with 
treatment 
‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐
Bronchospasm, Acute 
transient; 
no 
treatment; 
70% 
‐ 
80%  FEV1  of  peak 
flow 
requires  treatment; 
normalizes 
with 
bronchodilator;  FEV1 
50%  ‐  70%  (of  peak 
flow) 
no 
normalization 
with 
bronchodilator;FEV1 
25%  ‐  50%  of  peak 
flow;  or    retractions 
present 
cyanosis: FEV1 < 25% 
of 
peak 
flow 
or 
intubation necessary 
Dyspnea 
dyspnea on exertion
dyspnea with normal 
activity 
dyspnea at rest 
dyspnea 
requiring 
Oxygen therapy 
 
 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 95 of 110  Confidential 
 
GASTROINTESTINAL 
 
Grade 1 
Grade 2 
Grade 3 
Grade 4 
Nausea 
mild  or  transient; 
maintains 
reasonable intake 
moderate 
discomfort; 
intake 
decreased 
significantly; 
some 
activity limited 
no significant intake; 
requires IV fluids 
hospitalization 
required; 
Vomiting 
1 
episode 
in 
24 
hours 
2‐5  episodes  in  24 
hours 
>6  episodes  in  24 
hours  or  needing  IV 
fluids 
physiologic 
consequences 
requiring 
hospitalization 
or 
requiring  parenteral 
nutrition 
Constipation 
requiring 
stool 
softener  or  dietary 
modification 
requiring laxatives 
obstipation requiring 
manual 
evacuation 
or enema 
obstruction  or  toxic 
megacolon 
Diarrhea 
mild  or  transient;  3‐
4 loose stools/day or 
mild diarrhea last < 1 
week 
moderate 
or 
persistent; 5‐7 loose 
stools/day 
or 
diarrhea  lasting  >1 
week 
>7  loose  stools/day 
or  bloody  diarrhea; 
or 
orthostatic 
hypotension 
or 
electrolyte 
imbalance  or  >2L  IV 
fluids required  
hypotensive 
shock 
or 
physiologic 
consequences 
requiring 
hospitalization   
Oral Discomfort/Dysphagia 
mild  discomfort;  no 
difficulty swallowing 
some 
limits 
on 
eating/drinking 
eating/talking 
very 
limited;  unable  to 
swallow solid foods 
unable 
to 
drink 
fluids;  requires  IV 
fluids 
 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 96 of 110  Confidential 
NEUROLOGICAL 
 
Grade 1  
Grade 2  
Grade 3  
Grade 4  
Neuro‐Cerebellar 
slight  incoordination 
dysdiadochokinesis 
intention 
tremor, 
dysmetria, 
slurred 
speech; nystagmus 
locomotor ataxia 
incapacitated 
Psychiatric 
mild 
anxiety 
or 
depression 
moderate  anxiety  or 
depression; 
therapy 
required;  change  in 
normal routine 
severe 
mood 
changes 
requiring  
therapy;  or  suicidal 
ideation; 
 
or 
aggressive ideation 
acute 
psychosis 
requiring 
hospitalization;  or 
suicidal 
gesture/attempt 
or hallucinations 
Muscle Strength 
subjective  weakness 
no 
objective 
symptoms/ signs 
mild 
objective 
signs/symptoms 
no 
decrease in function 
objective  weakness 
function limited 
paralysis 
Paresthesia 
(burning, 
tingling, etc.) 
mild  discomfort;  no 
treatment  required 
moderate  discomfort; 
non‐narcotic 
analgesia required 
severe 
discomfort; 
or narcotic analgesia 
required 
with 
symptomatic 
improvement 
incapacitating;  or 
not  responsive  to 
narcotic analgesia 
Neuro‐sensory 
mild  impairment  in 
sensation (decreased 
sensation, 
e.g., 
vibratory, 
pinprick, 
hot/cold 
in 
great 
toes) in focal area or 
symmetrical 
distribution; 
or 
change 
in 
taste, 
smell,  vision  and/or 
hearing 
moderate impairment 
(mod 
decreased 
sensation, 
e.g., 
vibratory, 
pinprick, 
hot/cold  to  ankles) 
and/or  joint  position 
or  mild  impairment 
that 
is 
not 
symmetrical 
severe 
impairment 
(decreased or loss of 
sensation to knees or 
wrists)  or  loss  of 
sensation  of  at  least 
mod 
degree 
in 
multiple 
different 
body 
areas 
(i.e., 
upper 
and 
lower 
extremities) 
sensory 
loss 
involves  limbs  and 
trunk; 
paralysis;  
or seizures 
 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 97 of 110  Confidential 
MUSCULOSKELETAL 
 
Grade 1 
Grade 2 
Grade 3 
Grade 4 
Arthralgia (joint pain) 
mild 
pain 
not 
interfering 
with 
function 
moderate 
pain, 
analgesics 
and/or 
pain interfering with 
function 
but 
not 
with 
activities 
of 
daily living 
severe 
pain; 
pain 
and/or 
analgesics 
interfering 
with 
activities 
of 
daily 
living 
disabling pain
Arthritis 
mild 
pain 
with 
inflammation, 
erythema  or  joint 
swelling  –  but  not 
interfering 
with 
function 
moderate  pain  with 
inflammation, 
erythema  or  joint 
swelling – interfering 
with  function,  but 
not with activities of 
daily living 
severe 
pain 
with 
inflammation, 
erythema  or  joint 
swelling 
–and 
interfering 
with 
activities 
of 
daily 
living 
permanent 
and/or 
disabling 
joint 
destruction 
Myalgia 
myalgia 
with 
no 
limitation of activity 
muscle 
tenderness 
(at 
other 
than 
injection 
site) 
or 
with 
moderate 
impairment 
of 
activity 
severe 
muscle 
tenderness 
with 
marked  impairment 
of activity 
frank myonecrosis
 
SKIN 
 
Grade 1 
Grade 2 
Grade 3 
Grade 4 
Mucocutaneous 
erythema; pruritus
diffuse, 
maculo 
papular 
rash, 
dry 
desquamation 
vesiculation or moist 
desquamation 
or 
ulceration 
exfoliative 
dermatitis,  mucous 
membrane 
involvement 
or 
erythema, 
multiforme 
or 
suspected  Stevens‐
Johnson or  necrosis 
requiring surgery 
Induration 
< 15mm  
15‐30 mm
>30mm
 
Erythema 
< 15mm  
15‐30 mm
>30mm
 
Edema 
< 15mm  
15‐30 mm
>30mm
 
Rash at Injection Site 
< 15mm  
15‐30 mm
>30mm
 
Pruritus 
slight 
itching 
at 
injection site 
moderate  itching  at 
injection extremity 
itching  over  entire 
body 
 
 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 98 of 110  Confidential 
SYSTEMIC 
 
Grade 1 
Grade 2 
Grade 3 
Grade 4 
Allergic Reaction 
pruritus 
without 
rash 
localized urticaria 
generalized 
urticaria; 
angioedema 
anaphylaxis 
Headache 
mild,  no  treatment 
required 
transient, moderate; 
treatment required 
severe;  responds  to 
initial 
narcotic 
therapy 
intractable;  requires 
repeated 
narcotic 
therapy 
Fever: oral 
37.7  ‐  38.5  C  or 
100.0 ‐ 101.5 F 
38.6  ‐  39.5  C  or 
101.6 ‐ 102.9 F 
39.6 ‐ 40.5 C or 103 ‐ 
105 F 
> 40 C or > 105 F 
Fatigue 
normal 
activity 
reduced < 48 hours 
 normal 
activity 
decreased 25‐ 50% > 
48 hours 
normal 
activity 
decreased 
> 
50% 
can’t work 
unable  to  care  for 
self 
 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 99 of 110  Confidential 
Appendix 5: COCKCROFT‐GAULT FORMULA 
1. Ensure that the creatinine is expressed in μmol/L 
a. If your lab reports the creatinine in mg/dL : multiply by 88.4 
b. If your lab reports the creatinine value in μmol/L : use this value 
 
2. Calculate the creatinine clearance using the Cockcroft‐Gault formula 
 
Creatinine Clearance = 
(140 – Age) x Weight (in kilograms) x Constant 
Serum Creatinine (in µmol/L) 
 Where Constant is 1.23 for men and 1.04 for women. 
 
 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 100 of 110  Confidential 
Appendix 6: MALARIA GUIDELINES 
Recommendations for trial NC‐006‐(M‐Pa‐Z), During Treatment Period 
Medication 
Guideline 
Quinine 
Stop trial medication.  Balance need of prompt start of antimalarial treatment vs. risk 
of QTc prolongation. 
Chloroquine 
Stop M‐Pa‐Z trial medication.  Balance need of prompt start of antimalarial treatment 
vs. risk of QTc prolongation. 
Amiodaquine 
Stop trial medication.  Balance need of prompt start of antimalarial treatment vs. risk 
of QTc prolongation. 
Mefloquine 
Stop trial medication.  Balance need of prompt start of antimalarial treatment vs. risk 
of QTc prolongation. 
Halofrantine 
Stop trial medication.  Balance need of prompt start of antimalarial treatment vs. risk 
of QTc prolongation. 
Lumefrantine 
 
Stop trial medication.  Balance need of prompt start of antimalarial treatment vs. risk 
of QTc prolongation. 
Primaquine 
Consider continuing trial medication depending on clinical judgment. 
Pyrimethamine 
Consider continuing trial medication depending on clinical judgment. 
Proguanil/Atovaquone 
Consider continuing trial medication depending on clinical judgment.  Keep in mind 
that rifampicin (HRZE treatment) reduces the serum concentration of 
Proguanil/Atovaquone (Malarone) by ~ 50%. 
Artemisin 
Consider continuing trial medication depending on clinical judgment. 
Selected characteristics of anti‐malarial compounds and trial medications. 
Compound 
Half 
Life 
Prolongation of 
QT interval (oral 
administration) 
Interactions 
(Note: this is not and exhaustive list) 
Quinine 
12‐18 
hours 
+ 
QT prolonging agents: Use caution with medications which may 
prolong the QT interval or cause cardiac arrhythmias. 
 
Antihypertensives, Phenothiazines, Codeine, Cardiac Glycosides 
(e.g.digoxin) 
Artemisin 
2‐5 
hours 
0 
Artesunate (Artemisin derivative) dosages need not be changed 
because of hepatic or renal failure or concomitant or previous 
therapy with other medications, including previous therapy with 
mefloquine, quinine or quinidine.  There are no known 
interactions between artesunate and other drugs. 
 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 101 of 110  Confidential 
Appendix 7: TB SYMPTOMS PROFILE 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 102 of 110  Confidential 
 
Appendix 8: PATIENT REPORTED HEALTH STATUS QUESTIONNAIRE  
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 103 of 110  Confidential 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 104 of 110  Confidential 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 105 of 110  Confidential 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 106 of 110  Confidential 
  
 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 107 of 110  Confidential 
 
Appendix 9: LIVER TOXICITY MANAGEMENT 
Standard anti‐TB chemotherapy is known to cause derangement of liver function tests in a substantial number 
of patients. In many cases this will be asymptomatic and self‐limiting. In some cases severe hepatitis and even 
fulminant liver failure and death can occur.  
In pre‐marketing clinical trials of new drugs and regimens it is especially important to identify and carefully 
manage any trial subjects who are at risk of progression to serious liver injury.  The observation of altered liver 
function to a degree that has a high risk of progressing to liver failure has been referred to informally as Hy’s 
Law (Temple 2001; Reuben 2004); this reflects that pure hepatocellular injury sufficient to cause 
hyperbilirubinemia is an ominous indicator of the potential for a drug to cause serious liver injury. Briefly, Hy’s 
Law cases have the following three components:  
1. The drug causes hepatocellular injury, generally shown by a higher incidence of 3‐fold or greater 
elevations above the ULN of ALT or AST than the (non‐hepatotoxic) control drug or placebo  
2. Among trial subjects showing such aminotransferase (AT) elevations, often with ATs much greater than 
3xULN, one or more also show elevation of serum total bilirubin (TBL) to >2xULN, without initial findings 
of cholestasis (elevated serum ALP)  
3. No other reason can be found to explain the combination of increased AT and TBL, such as viral hepatitis 
A, B, or C; pre‐existing or acute liver disease; or another drug capable of causing the observed injury  
During the trial, liver function will be monitored regularly with clinical assessment and blood tests in study 
participants and this will assist in follow up laboratory measurements that can document either resolution of 
abnormalities or signal the potential for drug‐induced liver injury (DILI).  In a clinical trial of new drugs and 
combinations it is especially important for investigators to follow closely any subjects who have evidence of 
hepatic inflammation or potential toxicity. The following procedure describes the management of deranged liver 
function tests in study participants. 
Procedure 
Blood tests for liver function will be taken routinely at screening (Day ‐9 to ‐1) and at the specific time points 
designated in the protocol, and at Early Withdrawal.  If at any other visit the clinician suspects derangement of 
liver function, e.g. the subject describes nausea and vomiting, right upper abdominal pain or is jaundiced, blood 
should be taken for liver function tests and the subject comprehensively assessed for evidence of hepatitis or 
hepatic impairment and any potentially contributing causes.  
The laboratory source (print‐out of any results) should be stored alongside or transcribed into the clinical source 
document. Each abnormal value should be marked as clinically significant (CS) or non‐clinically significant (NCS); 
the assessment of significance is at the discretion of the investigator. All clinically significant abnormal results 
must be recorded as Adverse Events in the e CRF and graded clinically as per the DMID adult toxicity table 
grading (Error! Reference source not found.).  Assessments and decision making for elevations in 
aminotransferase values or bilirubin of various levels of concern are detailed below: 
Decision to Consider Stopping Drug Regimen Administration 
Consideration of stopping drug administration, at least temporarily, to subjects with liver function abnormalities 
or signs and symptoms of hepatitis should be discussed with the sponsor medical monitor, especially in the 
following situations: 
 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 108 of 110  Confidential 
 
ALT or AST >8xULN  
 
ALT or AST >5xULN for more than 2 weeks  
 
ALT or AST >3xULN with the appearance of fatigue, nausea, vomiting, right upper quadrant pain or 
tenderness, fever, rash, and/or eosinophilia (>5%)  
The drug regimen should be interrupted and the subject’s clinical course should be discussed with the sponsor 
medical monitor in the following situation: 
 
ALT or AST >3xULN and Total Bilirubin >2xULN 
More detailed assessments and decision making for elevations in aminotransferase values or bilirubin of various 
levels of concern are detailed below: 
Grade 3 (DMID grading:  ALT, AST, AP greater than or equal to 3X ULN to 8ULN if a substantial increase from 
baseline (such as > 2‐fold increase): 
Contact the subject and recall them as soon as possible. Assess the subject for other signs and symptoms of 
more specific hepatic events including hepatic impairment and or hepatitis. If you are concerned you should 
consider arranging for the subject to present to a medical facility (e.g. emergency department) immediately for 
assessment.  
 
Assess the clinical significance –the subject has jaundice, a coagulation disorder or signs of hepatic 
encephalopathy. All study drugs should be withheld pending assessment/improvement.  
 
Assess possible contributing factors – This should include (but is not limited to) alcohol, intra‐venous and 
other drug use, travel, unwell contacts, any medications with known hepatotoxic potential, herbal products 
and dietary supplements, previous or known hepatitis infection and exposure to environmental chemical 
agents. Although anti‐TB chemotherapy is known to cause liver function test derangement, the subject 
should always be assessed for other possible causes or contributing factors.  
 
The subject should also be advised to stop taking any medications/substances, other than the study 
medications to treat TB, that may be contributing to or causing derangement of liver function tests. 
 
Make every effort to repeat the testing of ALT, AST, AP and bilirubin within 48‐72 hours to confirm the 
abnormalities and to determine if they are increasing or decreasing. Consider any additional laboratory tests 
that may help characterize the subject’s clinical condition. Subjects should have tests for causes of viral 
hepatitis (e.g. hepatitis A and B and any other tests available of viral hepatitis). If tests for viral hepatitis are 
not available or not done it may still be helpful to collect an additional 10ml sample for serum for freezing 
(5ml yellow/SST tube x2) which may be tested later. The subject’s consent must be obtained for this.  
Elevated liver enzymes considered of clinical significance, but not accompanied by other signs and symptoms, 
should be reported as an adverse event and should usually be recorded as elevated liver enzymes. If the term 
"hepatitis" is used, the Safety Data Manager will question the site for additional evidence to support the 
diagnosis, such as clinical signs and serological or biopsy data. While a liver biopsy is not required to make a 
diagnosis of hepatitis, the term "hepatitis" should be reserved in most instances for cases where there is 
supportive evidence beyond a liver enzyme abnormality. However, if the investigator will confirm the diagnosis 
of hepatitis just on the basis of clinical signs and laboratory values the diagnosis will be accepted. Should other 
symptoms or signs be present, these should also be recorded as adverse events. 
If liver function tests are Grade 4 (DMID grading: ALT, AST, AP > 8 ULN: 
 
Contact the subject and recall them as soon as possible. Generally the clinical trial medication should be 
withdrawn, but this should be discussed first with the sponsor Medical Monitor whenever possible. Assess 
the subject for other signs and symptoms of more specific hepatic events including hepatic impairment and 
or hepatitis. If you are concerned you should consider arranging for the subject to present to a medical 
facility (e.g. emergency department) immediately for assessment.  


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 109 of 110  Confidential 
 
Assess the clinical significance – Consider hospitalisation if the ALT is more than 10 times the ULN and/or the 
subject has jaundice, a coagulation disorder or signs of hepatic encephalopathy. All study drugs should be 
withheld pending assessment/improvement. 
 
Assess possible contributing factors – This should include (but is not limited to) alcohol, intra‐venous and 
other drug use, travel, unwell contacts, any medications with known hepatotoxic potential, herbal products 
and dietary supplements, previous or known hepatitis infection and exposure to environmental chemical 
agents. Although anti‐TB chemotherapy is known to cause liver function test derangement, the subject 
should always be assessed for other possible causes or contributing factors.  
 
Make every effort to repeat the testing of ALT, AST, AP and bilirubin within 48‐72 hours to confirm the 
abnormalities and to determine if they are increasing or decreasing. Consider any additional laboratory tests 
that may help characterize the subject’s clinical condition. Subjects should have tests for causes of viral 
hepatitis (e.g. hepatitis A and B and any other tests available of viral hepatitis). If tests for viral hepatitis are 
not available or not done it may still be helpful to collect an additional 10ml sample for serum for freezing 
(5ml yellow/SST tube x2) which may be tested later. The subject’s consent must be obtained for this.  
Elevated liver enzymes considered of clinical significance, but not accompanied by other signs and symptoms, 
should be reported as an adverse event and should usually be recorded as elevated liver enzymes. If the term 
"hepatitis" is used, the Safety Data Manager will question the site for additional evidence to support the 
diagnosis, such as clinical signs and serological or biopsy data. While a liver biopsy is not required to make a 
diagnosis of hepatitis, the term "hepatitis" should be reserved in most instances for cases where there is 
supportive evidence beyond a liver enzyme abnormality. However, if the investigator will confirm the diagnosis 
of hepatitis just on the basis of clinical signs and laboratory values the diagnosis will be accepted. Should other 
symptoms or signs be present, these should also be recorded as adverse events. 
General principles for following subjects with potential liver toxicity 
The subject should be contacted regularly depending on the Grade of Liver Function Test elevations and the 
magnitude of increase relative to baseline values for the subject. Initially this should be daily and subsequently 
depends on clinical course/individual circumstances. Staff must ensure that all subjects know to seek medical 
attention urgently if they experience any evidence of worsening liver disease. Symptoms may include (but are 
not limited to) malaise, fever, nausea, vomiting, loss of appetite, dark urine, yellowing of the eyes or skin 
(jaundice).   
Liver function tests should be repeated regularly, such as every 3 days for the first week then once a week until 
they return to near baseline values for the subject. Manage the subject symptomatically as required using 
medications that are not potentially hepatotoxic. Infection control issues must be carefully managed whilst TB 
medications are being withheld, especially if the subject is still culture positive for acid fast bacilli. 
Restarting medication 
If the investigator, after consultation with the sponsor medical monitor, stops administration of the study 
medication, consideration may be given to re‐starting the study medication.  Once the liver function values have 
decreased substantially and any symptoms have significantly improved a decision must be made about further 
TB management.  This will be dependent on the clinical context and a decision must be made in discussion with 
the sponsor medical monitor. In all cases treatment should be recommenced under close supervision for any 
evidence of recurrent liver function abnormalities.  
If there is a further significant elevation of hepatic enzymes or bilirubin or symptoms of clinical concern after 
resumption of study medication, the study medication should be withdrawn permanently. Subjects who 
permanently discontinue study medication should be managed as clinically indicated according to local National 
TB Programme guidelines. The sponsor medical monitor can provide advice and examples of suitable treatment 
regimens to use if required. 
 


Global Alliance for TB Drug Development 
Protocol Number: NC‐006‐(M‐Pa‐Z) 
Protocol Version: 1.0; Protocol Date: 14Apr2014  
Protocol Name: STAND 
 
TMP02‐B V1.0 
Page 110 of 110  Confidential 
 
Appendix 10: CARDIOVASCULAR SAFETY 
ECG 
All important abnormalities from the ECG readings will be reported. 
The percentage of patients with increases in QTc of <30, 30‐60, or > 60 ms from baseline will also be tabulated 
at each time point. 
Abnormality Code 
ECG parameter 
 
HR 
PR 
QRS 
QTcorrected 
Abnormalities on actual values 
“Abnormally low” 
≤ 50 bpm 
NAP 
≤ 50 ms 
‐ 
“Abnormally high” 
≥ 120 bpm 
≥ 210 ms 
≥ 120 ms 
‐ 
“]450 ms, 480 ms] 
‐ 
‐ 
‐ 
450 ms < QTc ≤ 480 ms 
“]480 ms, 500 ms] 
‐ 
‐ 
‐ 
480 ms < QTc ≤ 500 ms 
“More than 500 ms 
‐ 
‐ 
‐ 
QTc > 500 ms 
Abnormalities on changes from baseline 
“[30; 60] ms” 
‐ 
‐ 
‐ 
[30; 60] ms 
“> 60 ms” 
‐ 
‐ 
‐ 
> 60 ms 
Vital Signs 
The following abnormalities will be defined for vital signs: 
Abnormality Code 
Vital Signs parameter 
 
Pulse 
DBP 
SBP 
Abnormalities on actual values 
“Abnormally low” 
≤ 50 bpm 
≤ 50 mmHg 
≤ 90 mm Hg 
“Grade 1 or mild” 
‐ 
> 90 mmHg‐<100 mmHg 
> 140 mmHg‐<160 mmHg 
“Grade 2 or moderate” 
‐ 
≥ 100 mmHg‐<110 mmHg 
≥ 160 mmHg‐<180 mmHg 
“Grade 3 or severe” 
‐ 
≥ 110 mmHg 
≥ 180 mmHg 
“Abnormally high” 
≥ 120 bpm 
‐ 
‐ 
 

SAP_001.pdf: 
 
 
 
 
 
 
 
Efficacy Statistical Analysis Plan 
 
 
Protocol Title: A Phase 3, Open-Label Partially Randomized Trial to Evaluate the Efficacy, Safety and 
Tolerability of the Combination of Moxifloxacin plus PA-824 plus Pyrazinamide after 4 and 6 months in 
Adult Subjects with Drug-Sensitive Smear-Positive Pulmonary Tuberculosis and after 6 months of 
Treatment in Adult Subjects with Multi-Drug Resistant, Smear Positive Pulmonary Tuberculosis. 
 
Protocol Number: NC-006-(M-Pa-Z) 
Protocol Name: STAND (Shortening Treatments by Advancing Novel Drugs) 
Version: 1.1 
 
 
Author name: 
Angela Crook 
Author position: 
Trial Statistician 
Author signature: 
Date: 
18 Jan 2017 
 
Approval name: 
Carl Mendel 
Approval position: 
Senior Vice President, Research and 
Development 
Approval signature: 
 
 
Date: 
18 Jan 2017 
 
Approval name: 
Leandra Lombard 
Approval position: 
Global Clinical Project Manager 
Approval signature: 
Date: 
18 Jan 2017 
 
 


Efficacy Statistical Analysis Plan 
 
NC006_STAND Statistical Analysis Plan draft v1.1_18Jan2017-clean CM AC LL signed.doc 
Pg. 2 of 15 
 
 
Table of Contents 
 
1. 
Introduction ................................................................................................................................... 4 
2. 
Primary Efficacy Endpoint ............................................................................................................... 4 
3. 
Definitions and data handling issues ............................................................................................... 5 
3.1. 
Definitions ......................................................................................................................................... 5 
3.2. 
Inability to produce sputum .............................................................................................................. 6 
3.3. 
Isolated positive cultures ................................................................................................................... 6 
3.4. 
Timing of events ................................................................................................................................ 6 
4. 
Analysis populations ....................................................................................................................... 6 
4.1. 
Exclusions from ITT analysis (late screening failures) ....................................................................... 7 
4.2. 
Additional exclusions from MITT analysis ......................................................................................... 7 
4.3. 
Additional exclusions from PP analysis ............................................................................................. 7 
4.4. 
Lost to Follow-up or Early Withdrawal .............................................................................................. 8 
4.5. 
Definition of adequate treatment ..................................................................................................... 9 
4.6. 
Determining cause of death .............................................................................................................. 9 
5. 
Baseline comparisons of key characteristics .................................................................................. 10 
6. 
Classification of primary endpoint status ....................................................................................... 10 
6.1.1. 
Favourable status (all analyses) ............................................................................................... 10 
6.1.2. 
Unfavourable status in ITT population .................................................................................... 10 
6.1.3. 
Unfavourable status in MITT population ................................................................................. 10 
6.1.4. 
Unfavourable status in PP population ..................................................................................... 10 
7. 
Determination of statistical non-inferiority ................................................................................... 11 
8. 
Sensitivity analyses of primary endpoint analysis .......................................................................... 11 
9. 
Secondary efficacy analyses of primary endpoint ........................................................................... 12 
9.1. 
Unadjusted results ........................................................................................................................... 12 
9.2. 
Additional covariate adjustment ..................................................................................................... 12 
9.3. 
Time to event unfavorable outcome analysis ................................................................................. 12 
9.4 
Status at end of treatment .............................................................................................................. 12 
9.5 
Status at 12 months in those who are favourable at end of treatment ......................................... 12 
10. 
Secondary efficacy endpoints .................................................................................................... 13 
10.1. 
Incidence of bacteriologic failure or relapse at 24 months ......................................................... 13 
10.2 
Rate of change in time of sputum culture positivity (TTP) .............................................................. 13 
10.3 
Time to sputum culture conversion to negative status ................................................................... 13 


Efficacy Statistical Analysis Plan 
 
NC006_STAND Statistical Analysis Plan draft v1.1_18Jan2017-clean CM AC LL signed.doc 
Pg. 3 of 15 
 
10.4. 
Culture conversion status at 4, 8, 12 and 17 weeks .................................................................... 13 
10.5. 
TB symptoms ............................................................................................................................... 13 
10.6. 
Patient reported health status .................................................................................................... 13 
11. 
Sub-group analyses ................................................................................................................... 13 
12. 
Reasons for treatment failure as determined by the local PI ....................................................... 14 
13. 
Appendix 1 ............................................................................................................................... 15 
 
 
 
 
Version History: 
Version Number/Date 
Change 
0.1 18Jul2014 
- 
0.2 29Aug204 
Incorporated comments from DE and circulated for wider review 
0.3 06Oct2014 
Incorporated changes following ST meeting 17Sep2014 
0.4 21Oct2014 
Incorporated changes following email to ST 06Oct2014 
1.0 25Nov2014 
Finalised version 1.0 
1.1 18Jan2017 
Updated to reflect revised bacteriology algorithm; changed INH-mono resistant 
patients to be classified as late exclusions; other minor clarifications; updated 
names for signature on front page 
 


Efficacy Statistical Analysis Plan 
 
NC006_STAND Statistical Analysis Plan draft v1.1_18Jan2017-clean CM AC LL signed.doc 
Pg. 4 of 15 
 
 
1. Introduction 
This document outlines the efficacy statistical analysis plan (SAP) for the protocol STAND, a phase 3 trial of 
three experimental regimens of the combination regimen of moxifloxacin, PA-824 and pyrazinamide 
(MPaZ).    
 
The primary efficacy analysis will be conducted using culture results from liquid culture (MGIT) and will 
evaluate the hypothesis that in the patients with drug-sensitive tuberculosis (DS-TB) treated with any of the 
experimental MPaZ regimens, the incidence of bacteriologic failure or relapse or clinical failure at 12 
months from the start of therapy is non-inferior to the proportion observed in patients who are treated 
with the 6 month standard isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, ethambutol (HRZE/HR) regimen. 
 
The three experimental regimens detailed below will be compared to the control regimen in the order 
specified.  For the second and third comparison, statistical inference will only be made if non-inferiority is 
declared on the preceding comparison: 
 
First comparison: 
MPaZ with 200mg PA-824 (MPa200Z) for 6 months vs HRZE/HR 
 
Second comparison: 
MPaZ with 200mg PA-824 (MPa200Z) for 4 months vs HRZE/HR 
 
Third comparison: 
MPaZ with 100mg PA-824 (MPa100Z) for 4 months vs HRZE/HR 
 
300 patients per randomised arm will be recruited.  See Appendix 1 for details of the sample size.  An 
additional non-randomised group of up to 300 patients with multi-drug resistant (MDR) TB will be treated 
with regimen MPa200Z for 6 months.   No formal statistical analysis is planned for this group and unless 
otherwise stated all analyses outlined in this document refer to the analysis of the 4 randomised groups of 
the DS-TB patients.   
 
While STAND is an open label study, only members of the Data Safety Monitoring Committee (DSMC) and 
the unblinded statistician(s) will have access to data grouped by study arm.  Access to data by 
investigators, CRO and TB Alliance staff will not allow any access to data grouped by study arm.  In addition, 
site staff will be strongly discouraged from attempting to aggregate by treatment arm at a site level. 
 
2. 
Primary Efficacy Endpoint 
The primary efficacy endpoint will be the incidence of bacteriologic failure or relapse or clinical failure 
within 12 months from start of therapy.  See section 6 for the detailed definition of an “unfavourable 
response” at 12 months.   
 
There will be three main analyses of the primary efficacy endpoint: A per-protocol (PP) analysis, a modified 
intent to treat (MITT) analysis and an intent to treat (ITT) analysis.  As the true bacteriologic treatment 
failure and relapse rate in the control group is expected to be between 3% and 5%, “unfavourable” rates in 
any defined ‘ITT’ population will likely be increased considerably by factors other than bacteriologic or 
clinical treatment failure and relapse. The PP and MITT analyses will be considered primary; results of ITT 
and additional sensitivity analyses (listed in section 8) will need to be consistent to draw a strong 
conclusion.  
 
 
 


Efficacy Statistical Analysis Plan 
 
NC006_STAND Statistical Analysis Plan draft v1.1_18Jan2017-clean CM AC LL signed.doc 
Pg. 5 of 15 
 
3. Definitions and data handling issues 
3.1. Definitions 
Positive culture refers to the culture being positive for M.tb.  N.B.:  In the absence of the speciation data, 
the unconfirmed result will be treated as positive for M.tb.  False positive or contaminated will be treated 
as missing.  Specimens classified as non-tuberculous mycobacteria (NTM) and negative for M.tb will be 
treated as contaminated (adequate conditions for growth of M.tb exist if NTM grow).  The bacteriology 
algorithm for reporting MGIT results can be found in STAND Laboratory Manual.  Two sputum samples per 
visit are collected at each visit throughout treatment and follow-up.  The culture result for a given visit is 
established using all samples obtained for that visit. A positive culture takes precedence over a negative 
culture at the same visit.   
 
Culture negative status is achieved when a patient produces at least 2 negative culture results at different 
visits (at least 7 days apart) without an intervening positive culture result for M.tb.  The date of the first 
negative culture of these two is the date at which culture negative status was obtained.  Once obtained, 
culture negative status continues until there are two positive cultures at different visits (at least 7 days 
apart), without an intervening negative culture, or until there is a single positive culture not followed by 
two negative cultures.  Culture negative status can be achieved at any time during treatment or follow-up 
but before any re-treatment and can be re-established. 
 
Patients with two contaminated or missing samples at a given visit (from Month 2 onwards) will be asked to 
return to produce two more sputum samples.  A single culture result or inability to produce sputum (see 
section 3.2) at 12 months will be sufficient to count that patient as having data for primary endpoint 
classification.  
 
Treatment failure or Bacteriologic failure is defined as being declared an unfavourable status (as defined in 
section 6) at or before the end of treatment (either 4 or 6 months) or failing to attain culture negative 
status and being declared an unfavourable outcome.   
 
Relapse or Bacteriologic relapse is defined as failing to maintain culture negative status or being declared 
an unfavourable outcome after the end of treatment (either 4 or 6 months) in those patients who attained 
culture negative status by the end of treatment, and were re-infected with the same (as per the STAND 
Laboratory Manual) Mycobacterium tuberculosis (MTB) strain. 
 
Reinfection or Bacteriologic Reinfection is defined as failing to maintain culture negative status or being 
declared an unfavourable outcome after the end of treatment (either 4 or 6 months) in those patients who 
attained culture negative status by the end of treatment and were infected with a Mycobacterium 
tuberculosis (MTB) strain that is different (as per the STAND Laboratory Manual) from the infecting strain at 
baseline. 
 
Clinical failure is defined as a change from protocol-specified TB treatment or retreatment for TB during 
follow up as determined by the treating physician, or TB-related death.   
 
The treatment period is defined as either 4 or 6 months from start of therapy depending on allocated 
treatment regimen and the follow-up period is defined as the period after the end of treatment to the end 
of follow-up. 
  
 
 


Efficacy Statistical Analysis Plan 
 
NC006_STAND Statistical Analysis Plan draft v1.1_18Jan2017-clean CM AC LL signed.doc 
Pg. 6 of 15 
 
3.2. Inability to produce sputum 
In general, inability to produce sputum is treated as being equivalent to having a negative (favourable) 
culture result.  This includes the rare situation where a patient who never achieves culture negative status 
due to inability to produce sputum, after TB confirmation via culture has been confirmed on the applicable 
baseline sample, but completes 12/24 months follow-up without clinical or microbiological evidence of 
relapse.  Such a patient will be considered to have a favourable outcome.    
 
3.3. Isolated positive cultures 
It is known that occasionally patients produce sputum samples that are isolated positives, that is a positive 
result preceded by a series of negative cultures and followed thereafter by at least 2 negative cultures 
without an intervening positive result.  This phenomenon may be the result of a sealed cavity breaking 
down or laboratory contamination and does not in itself signify that the patient is relapsing. In the event of 
a single positive culture result occurring in a patient who has previously been classified as having culture 
negative status (in the absence of any retreatment), the patient will not be classified as a recurrence unless 
a second positive culture result is obtained at a separate visit (at least 7 days apart) without an intervening 
negative culture or unless the patient is lost to follow up or completes the study (and is unable to be 
brought back) before two negative cultures are obtained.  The clinical condition of the patient will also be 
taken into account in deciding whether re-treatment is indicated. 
 
Most of the experience with isolated positives has been with solid culture.  Because liquid culture is more 
sensitive, it is possible that more than one isolated positive may occasionally occur.  Therefore, the clinical 
condition of the patient will also be taken into account when deciding whether re-treatment is indicated 
and in determining the outcome.  For example, if a patient after being culture negative has two positive 
cultures in a row, but is deemed to be doing well clinically, the investigator may choose to leave the patient 
untreated on clinical grounds.  In such a case, so long as two consecutive negative cultures are eventually 
obtained in the absence of treatment, the patient will not be classified as a recurrence. 
 
3.4. Timing of events 
In all analyses, visit date rather than day or week number will be used to define the timing of events.   The 4 
month regimens will be taken as 17 weeks (119 days) and the 6 month regimens as 26 weeks (182 days) 
from the start of therapy.  For the end of treatment visit (months 4/6), a ±1 week window will be applied 
(as per the protocol).   For the 12 and 24 month visits, a window of ±2 weeks will be applied (as per the 
protocol).   
 
4. Analysis populations  
The analysis populations for efficacy analyses are: 
 
o The All Randomised population defined as all patients randomised with no exclusions 
o The Intent to treat (ITT) population is defined as All Randomised excluding late screening failures 
(see 4.1) 
o The Modified intent to treat (MITT) population is defined as the ITT population with extra 
exclusions (See 4.2) 
o The Per-protocol (PP) population is defined as the MITT population with extra exclusions (see 4.3) 
 


Efficacy Statistical Analysis Plan 
 
NC006_STAND Statistical Analysis Plan draft v1.1_18Jan2017-clean CM AC LL signed.doc 
Pg. 7 of 15 
 
4.1. Exclusions from ITT analysis (late screening failures) 
1. Patients randomised into one of the DS arm who on subsequent receipt of the results of the MGIT drug 
sensitivity tests are found to be rifampicin and/or pyrazinamide and/or fluoroquinolone resistant and/or 
INH mono-resistant) documented from Day 1 (baseline) sputum samples (or screening or out to Week 4 if 
the baseline is contaminated or negative) (late exclusions from the study).  These patients will be 
withdrawn from the study.   
 
2. Patients without culture confirmation of M. tb at Day 1 (baseline) sputum samples (or screening or out to 
Week 4 if the baseline is contaminated or negative) (late exclusions from the study) 
 
3. Patients withdrawn from treatment because of a protocol violation at enrolment (late exclusions from 
the study, based on data collected prior to randomisation). 
 
4.2. Additional exclusions from MITT analysis  
1. Patients who, having completed treatment, are lost to follow-up or withdrawn from the study, their last 
status being culture negative and their last positive culture result (“isolated positive culture”) followed by 
at least two negative culture results at different visits (at least 7 days apart, without an intervening positive 
culture) 
 
2.  Women who become pregnant during treatment and stop their allocated treatment  
 
3.  Patients who died during treatment from violent or accidental cause (e.g. road traffic accident). N.B.: 
This does not include death from suicide, which will be considered an unfavourable outcome.  
 
4. Patients who died during follow-up (after the end of treatment) with no evidence of failure or relapse of 
their TB, their last status being culture negative and their last positive culture result (“isolated positive 
culture”) followed by at least two negative culture results at different visits (at least 7 days apart), and who 
have not already been classified as unfavourable.  
 
5. Patients who, after being classified as having culture negative status, are re-infected with a new strain 
from that with which they were originally infected.  Reinfection will be defined specifically as a patient 
infected with a strain that is genetically different from the initial strain (see Mycobacteriology Laboratory 
Manual).  
 
6. Patients who are able to produce sputum at 12 months, but whose 12-month visit sputum samples are 
all contaminated or missing, who cannot be brought back for repeat cultures, provided they have not 
already been classified as unfavourable and provided their last positive culture was followed by at least two 
negative cultures.  N.B.:  This does not apply to patients who are unable to produce sputum at 12 months, 
or to patients who are able to be brought back subsequently and produce negative cultures. 
 
Patients in categories 1-5 above who had already been classified as having an unfavourable outcome will 
not be excluded. 
 
4.3. Additional exclusions from PP analysis  
1. Patients lost to follow-up or withdrawn before the end of treatment, unless they have already been 
classified as having an unfavourable outcome. 
 


Efficacy Statistical Analysis Plan 
 
NC006_STAND Statistical Analysis Plan draft v1.1_18Jan2017-clean CM AC LL signed.doc 
Pg. 8 of 15 
 
2. Patients whose treatment was modified or extended for reasons (e.g. an adverse drug reaction or 
pregnancy) other than an unfavourable therapeutic response to treatment, unless they have already been 
classified as having an unfavourable outcome. 
 
3. Patients not meeting the definition of having received an adequate amount of their allocated study 
regimen (see section 4.5 for definition), provided they have not already been classified as having an 
unfavourable outcome. 
 
4. Patients who are classified as “major protocol deviations” (see below), unless they have already been 
classified as having an unfavourable outcome on the basis of data obtained prior to the protocol deviation. 
 
A list of all protocol deviations will be compiled throughout the course of the study.  
 
A Major Protocol Deviation is defined as a serious protocol deviation which is likely to affect to a significant 
degree the safety or physical or mental integrity of the subjects of the trial or the scientific value of the 
trial.  These patients will be included in the ITT and MITT analyses, but not in the Per Protocol analysis.  A 
list of all major protocol deviations will be approved by the study Coordinating Investigator before database 
lock.   
A Minor Protocol Deviation is defined as a technical deviation which does not result in harm to the trial 
subjects or significantly affect the scientific value of the reported results of the trial.   
 
4.4. Lost to Follow-up or Early Withdrawal 
Lost to Follow-up or Early Withdrawals before the end of the treatment (month 4 or 6) are considered as 
unfavourable outcomes for ITT and MITT.  However these patients will be excluded from the Per Protocol 
analysis.  The MITT and Per Protocol analyses will consider Lost to Follow-up after end of treatment (month 
4 and 6) as unassessable unless at the time of default from follow-up the patient a) was already classified as 
having an unfavourable outcome, b) did not have culture negative status, or c) had a positive culture result 
(“isolated positive culture”) not followed by at least two negative culture results at different visits (at least 
7 days apart), in which cases the patient will be classified as having an unfavourable outcome.  We believe 
this is the most appropriate approach for the primary analysis because together with the non-tuberculosis 
deaths, this group is likely to considerably out-number the bacteriological failures and relapses.  These 
patients will be considered as having an unfavourable outcome in the ITT analysis. 
 
There is a clear precedent for this analytic approach in other TB trials, and these trials also provide 
examples of why the inclusion of the losses to follow-up as unfavourable greatly affects the results. 
 
Data from the Priftin trial which led to accelerated approval of rifapentine and a trial conducted by the 
International Union Against TB & Lung Disease (IUATLD) in African and Asian sites illustrate the problems 
associated with classifying all losses to follow-up and deaths as having an unfavourable outcome.  
  


Efficacy Statistical Analysis Plan 
 
NC006_STAND Statistical Analysis Plan draft v1.1_18Jan2017-clean CM AC LL signed.doc 
Pg. 9 of 15 
 
In the Priftin trial bacteriological relapses occurred in 5% of patients on the rifampicin based regimen 
compared to 11% on the rifapentine based regimen.  Approximately one third of patients were lost to 
follow-up and when this group combined with patients unassessable for other reasons were added to the 
bacteriological failures, the rates increased to 53% and 57% respectively.  The true bacteriological relapses 
were greatly outnumbered by these other groups. At the time of the licensing submission to the FDA it was 
recognised that because there were a substantial number of patients likely to be unassessable the main 
focus should be on the relapse rates.  In the final statistical report the results were first reported excluding 
those unassessable and then assuming all losses had an unfavourable outcome and finally assuming all 
losses had a favourable outcome. 
  
In the study conducted by the IUATLD the published failure/relapse rates 12 months after stopping 
treatment based on 1044 assessable patients were 4% for the control regimen and 10% and 14% in each of 
the experimental arms.  If the 311 unassessable patients were considered to have an unfavourable 
outcome these rates would increase to 24%, 32% and 35% respectively. The 311 unassessable patients 
were not evenly distributed across the three trial arms. There were 42 deaths, of which 20 occurred in one 
of the experimental arms (the more efficacious of the two) and 11 in each of the other, a difference which 
was not considered to be due to the treatment, but due to chance.  There were also imbalances among 
those without a bacteriological assessment (7 in one arm versus 19 and 22 in the other two arms) and in 
the distribution of losses to follow-up. 
 
4.5. Definition of adequate treatment  
The definition of adequate treatment sets a limit for the amount of treatment missed.  Patients not taking 
the adequate amount of treatment by this definition will be excluded from the PP analysis. 
 
For patients allocated to a 6 month regimen, to meet the definition of adequate treatment they must have 
taken at least 146 doses (80%) of their allocated 182 day (26 weeks) treatment regimen within 203 days of 
starting therapy (i.e. 26 weeks plus an allowable 3 weeks extension ). 
 
For patients allocated to a 4 month regimen, to meet the definition of adequate treatment they must have 
taken at least 96 doses (80%) of their allocated 119 day (17 weeks) treatment regimen within 140 days of 
starting therapy (i.e. 17 weeks plus an allowable 3 weeks extension ). 
 
Patients in the control arm are additionally required to have taken at least 80% of their allocated intensive 
treatment. 
 
 
4.6. Determining cause of death 
A list of all TB-related and non-TB-related deaths will be generated and approved by a review committee 
blind to randomised arm before database lock.    Similarly a list of violent or accidental deaths will be 
generated. 
 
 
 
 
 
 
 
 


Efficacy Statistical Analysis Plan 
 
NC006_STAND Statistical Analysis Plan draft v1.1_18Jan2017-clean CM AC LL signed.doc Pg. 10 of 15 
 
5. Baseline comparisons of key characteristics 
The following baseline characteristics of patients on each of the five study arms (including the non-
randomised MDR group) will be tabulated and compared for each analysis population:  age, gender, race, 
region, site, smoking status, HIV status/CD4 count, cavitation (based on blinded, central assessment of the 
chest radiograph (refer to Central Chest X-ray Manual), initial bacterial load in sputum as indicated by 
baseline Time to Positivity (TTP) result from MGIT, resistance to first and second line antibiotics and 
whether or not the patient is taking efavirenz. 
 
6. 
Classification of primary endpoint status 
Patients will be classified as having a favourable, unfavourable or unassessable status at 12 months from 
the start of therapy. 
 
6.1.1. Favourable status (all analyses) 
Patients with a negative culture status at 12 months from start of therapy (from  50 weeks to 54 weeks), 
who had not already been classified as having an unfavourable outcome, and whose last positive culture 
result (“isolated positive culture”) was followed by at least two negative culture results. 
 
6.1.2. Unfavourable status in ITT population 
Patients in the ITT analysis population who do not have a favourable outcome by 12 months will be 
considered to have an unfavourable response in the ITT analysis. 
 
6.1.3. Unfavourable status in MITT population 
1. Patients not classified as having achieved or maintained culture negative status when last seen, or 
2. Patients previously classified as having culture negative status who, following the end of treatment, 
have two positive cultures without an intervening negative culture, (however, see Section 3.3 for an 
exception), or 
3. Patients who had a positive culture not followed by at least two negative cultures when last seen, or  
4. Patients dying from any cause during treatment, except from violent or accidental cause (e.g. road 
traffic accident), not including suicide (eg, suicide will be considered an unfavourable outcome) or 
5. Patients definitely or possibly dying from TB related cause during the follow-up phase or 
6. Patients requiring an extension of their treatment beyond that permitted by the protocol, a restart or a    
change of treatment for any reason except reinfection or pregnancy, or 
7. Patients failing to complete an adequate course of treatment, as defined in section 4.5, who were 
unassessable at 12 months, or 
8. Patients lost to follow up or withdrawn from the study before the end of treatment 
 
6.1.4. Unfavourable status in PP population 
1. Patients not classified as having achieved or maintained culture negative status when last seen, or 
2. Patients previously classified as having culture negative status who, following the end of treatment, 
have two positive cultures without an intervening negative culture, (however, see Section 3.3 for an 
exception), or 
3. Patients who had a positive culture not followed by at least two negative cultures when last seen, or  
4. Patients dying from any cause during the 6 month treatment phase, except from violent or accidental 
cause (e.g. road traffic accident), not including suicide (e.g., suicide will be considered an unfavourable 
outcome), or 
5. Patients definitely or possibly dying from TB related cause during the follow-up phase, or 
6. Patients requiring a restart or a change of treatment because of an unfavourable outcome with or 
without bacteriological confirmation, i.e. on bacteriological, radiographic or clinical grounds 


Efficacy Statistical Analysis Plan 
 
NC006_STAND Statistical Analysis Plan draft v1.1_18Jan2017-clean CM AC LL signed.doc Pg. 11 of 15 
 
 
 
7. 
Determination of statistical non-inferiority 
The first comparison to be tested will be the MPa200Z  6 month experimental regimen against the standard 
regimen. The second comparison to be tested will be the MPa200Z  4 month experimental regimen against 
the standard regimen. The third comparison to be tested will be the MPa100Z  4 month experimental 
regimen against the standard regimen.  To preserve the type I error rate, the second comparison will only 
be tested if non-inferiority is demonstrated with the 6 month experimental regimen. Similarly the third 
hypothesis will only be tested if non-inferiority of the PA-824 200mg 4 month regimen has been 
demonstrated.  This strategy means no adjustments are required for multiple comparisons.   
 
Non-inferiority will be assessed using the upper bound of the two-sided 95% confidence interval for the 
difference between the proportion of participants who are classified as having an unfavourable status on 
the intervention and the control regimen.  
 
If the upper bound of the two-sided 95% confidence limit for the difference, proportion with unfavourable 
status on intervention arm less the proportion with unfavourable outcome on the control arm, is less than 
12% (the margin of non-inferiority) the intervention will be considered to be non-inferior to the control arm 
on that comparison.   
 
The PP and MITT analyses will be considered primary.  However, in order to declare an intervention to be 
non-inferior, consistent results should be obtained from the ITT analysis and from sensitivity and subgroup 
analyses, although not all of these will necessarily satisfy the strict definition of non-inferiority.  
 
All primary efficacy analyses of the three main analysis populations will be adjusted for HIV status and 
cavitation, using a stratified analysis of the risk difference from each stratum using Cochran-Mantel-
Haenszel weights. 
 
When interpreting the results, particularly if they are close to the margin, the STAND study team will weigh 
all the data including the unfavourable rates with their component parts, safety and adherence in 
considering the benefit of any experimental arm(s).  However, if the control arm unfavourable rate is 
observed to be much lower than what is anticipated we acknowledge there may be difficulty in interpreting 
the results and there may be situations where it may not be possible to draw positive conclusions from the 
trial.  A table and commentary of hypothetical observed results with variable N assessable and % 
unfavourable in the control arm is given Appendix 1. 
 
 
8. 
Sensitivity analyses of primary endpoint analysis 
In addition to analysing the primary endpoint data by per protocol and MITT and ITT, it is planned to 
conduct the following sensitivity analyses: 
 
1. An analysis of all randomised patients 
 
2. An analysis of the ITT population, with missing outcomes data treated as unfavourable 
 
3. An analysis of the ITT population, with missing outcomes data treated as favourable 
 


Efficacy Statistical Analysis Plan 
 
NC006_STAND Statistical Analysis Plan draft v1.1_18Jan2017-clean CM AC LL signed.doc Pg. 12 of 15 
 
4. An analysis of the ITT population, with missing outcomes data treated according to status at the last 
observation (last two samples) 
 
5. An analysis of patients in the MITT and PP populations where reinfections are classified as unfavourable 
outcomes 
 
6. An analysis of the MITT and PP populations treating all deaths as unfavourable 
 
7. An analysis of the MITT population in which patients who changed treatment for reasons other than 
failure or relapse were classified according to their status at the end of follow-up.  
 
 
In these sensitivity analyses, reinfections are considered as missing outcome data (except for point 5). 
 
9. 
Secondary efficacy analyses of primary endpoint 
9.1. Unadjusted results 
Unadjusted difference in the proportion of unfavourable for each pairwise comparison (intervention arm-
control arm) with 95% confidence intervals will be presented. 
 
9.2. Additional covariate adjustment 
Additional baseline covariates listed in section 6 will be considered for a secondary adjusted analysis for the 
primary endpoint.  This will be a secondary analysis, assuming baseline covariates are well balanced across 
the treatment arms. 
 
9.3. Time to event unfavorable outcome analysis 
Time to an unfavourable outcome will be analysed with Kaplan Meier plots and Cox’s proportional-hazards 
regressions analysis.  These analyses will be performed according to PP, MITT and ITT endpoint 
classifications.  Patients withdrawn from the study during treatment will be censored at the time last seen 
in the study and classified as having an unfavourable endpoint at that time. Those changing treatment or 
restarting treatment for whatever reason will be classified as having an unfavourable endpoint at the time 
of change. Patients lost during the follow-up phase who have not already been classified as having an 
unfavourable endpoint will be classified according to their status at the time they are last seen, thus a 
patient who had not yet achieved culture negative status, or a patient with a positive culture even of a low 
colony growth not followed by two negative cultures would be classified as having attained an 
unfavourable endpoint.  
 
9.4  Status at end of treatment 
Status at end of treatment based on assessable patients based on culture result at end of chemotherapy, 4 
or 6 months, using the penultimate month culture if the culture result at end of chemotherapy is 
unavailable will be compared across randomised groups. 
 
9.5  Status at 12 months in those who are favourable at end of treatment 
Status at 12 months after the start of therapy in those patients who have a favourable response at the end 
of treatment and are assessable at 12 months or have already met the definition of unfavourable response. 
 
 
 
 


Efficacy Statistical Analysis Plan 
 
NC006_STAND Statistical Analysis Plan draft v1.1_18Jan2017-clean CM AC LL signed.doc Pg. 13 of 15 
 
10. Secondary efficacy endpoints 
10.1. Incidence of bacteriologic failure or relapse at 24 months  
Efficacy analyses as described for the 12 month endpoint will be repeated for the 24 month endpoint. 
 
10.2 
Rate of change in time of sputum culture positivity (TTP)  
Speed of decline of sputum viable counts as assessed by non-linear mixed effects (NLME) modelling of the 
time to positivity (TTP) in MGIT will be performed by the Statistics Team performing the safety analyses for 
STAND.  Details of this will be documented elsewhere.  
 
10.3 
Time to sputum culture conversion to negative status 
Time to culture negative status (first of two negative cultures without an intervening positive culture) will 
be analysed using survival analysis techniques, Kaplan Meier plots and Cox proportional hazard regression. 
 
10.4. Culture conversion status at 4, 8, 12 and 17 weeks  
Patients will be classified as being culture positive, culture negative, dead or unassessable at 4, 8, 12 and 17 
weeks.  Every effort will be made to obtain a sputum sample from all patients but it is recognised that some 
patients may not have produced any sputum in the preceding week and may be unable to do so when 
requested.  Patients who cannot produce sputum will be classified as being culture negative at that time 
point.  The proportion culture negative will be those classified as being culture negative divided by the total 
considered culture negative, culture positive or have died.  
 
In a separate sensitivity analysis patients who are unassessable at this time point for whatever reason (e.g. 
culture contaminated) will be considered to be culture positive unless they are culture negative on at least 
two previous assessments in which case they will be considered to be culture negative. This does not 
include patients who could not produce sputum at 4, 8, 12 and 17 weeks, who are considered to be culture 
negative. 
 
Differences from the control regimen in culture negativity at weeks 4, 8, 12 and 17 will be expressed as a 
difference in proportions with corresponding 2-sided 95% confidence intervals.  
 
10.5. TB symptoms 
Analyses of symptoms will include time to resolution of symptoms.  This will be defined as the first of two 
consecutive attendances when the patient is free from TB related symptoms.  
 
Please refer to Safety SAP for other analyses of TB symptoms. 
 
10.6. Patient reported health status 
Please refer to Safety SAP. 
 
11. Sub-group analyses 
To assess consistency of outcome, the following sub-group analyses (with tests for interaction) of the 
primary endpoint on the per-protocol and MITT analysis populations will be performed according to: age; 
gender; race; region; smoking status; HIV status/CD4 count; cavitation (based on blinded, central 
assessment of the chest radiograph), initial bacterial load in sputum as indicated by baseline TTP result 
from MGIT; whether the patient is taking efavirenz or not during the treatment period. 
 
 


Efficacy Statistical Analysis Plan 
 
NC006_STAND Statistical Analysis Plan draft v1.1_18Jan2017-clean CM AC LL signed.doc Pg. 14 of 15 
 
12. Reasons for treatment failure as determined by the local PI 
Reason(s) that led the site investigator to conclude that an individual patient failed treatment or relapsed 
will be classified as a) bacteriology alone, b) clinical deterioration alone, c) radiological deterioration alone, 
d) bacteriology plus clinical deterioration, e) bacteriology plus radiological deterioration, f) clinical 
deterioration plus radiological deterioration, or g) bacteriology plus clinical deterioration plus radiological 
deterioration.  These classifications will be tabulated and compared by treatment arm.   
 
 


Efficacy Statistical Analysis Plan 
 
NC006_STAND Statistical Analysis Plan draft v1.1_18Jan2017-clean CM AC LL signed.doc Pg. 15 of 15 
 
 
13. Appendix 1 
 
Details of sample size and issues relating to choice of delta, the non-inferiority margin 
  
The following assumptions have been made in calculating the numbers of subjects needed for the primary 
endpoint analysis. 
 
The unfavorable rate in the control regimen will be 16%, consistent with the control arm 
unfavourable rate in a recent Phase 3 TB trial. 
 
An unassessable rate of 15%, consistent with the overall unassessable rate in a recent Phase 3 TB 
trial. 
 
An additional 8% excluded for isoniazid mono-resistance, consistent with the overall percentage 
observed in a recent Phase 3 TB trial.  
 
An acceptable non-inferiority margin (delta) is 12% (see below) 
 
The power to demonstrate non-inferiority is 90% and the significance is 2.5% (1-sided). 
 
Under these assumptions we would require 255 subjects for each treatment arm, giving a total sample 
size of 1,020 DS-TB subjects.  Although these are considered to be reasonable assumptions based on 
recent data, in order to allow for the possibility of higher unfavorable and/or unassessable rates, or 
somewhat greater than 8% of subjects with INH mono-resistance, 300 DS-TB subjects will be recruited 
to each randomized arm giving a total of 1,200 subjects with DS-TB.  Note that the primary analysis of 
the DS-TB subjects will exclude the subjects with isoniazid mono-resistance.  
Examples of maximum observed effects which still meet the 12% margin for non-inferiority are given in 
Table A1 below for varying levels of the number N assessable and the proportion unfavourable in the 
control arm.  Scenarios with observed differences of 6% or more are considered highly unlikely given the 
sample size for STAND is based on an expected MITT control arm unfavorable rate of 16% based on a 
recently completed phase 3 efficacy trial. 
 
Table A1. Scenarios demonstrating statistically non-inferior results 
Values are the maximum % difference between the intervention unfavourable rate minus the control, which if observed would be compatible with a 
12% margin 
 
N 
assessable 
per group 
  5% 
unfavourable in 
control arm 
10% 
unfavourable in 
control arm 
15% 
unfavourable in 
control arm 
20% 
unfavourable in 
control arm 
150 
5.3%  
4.0% 
3.3% 
2.6% 
200 
6.0% 
5.0% 
4.0% 
3.5% 
250 
6.8% 
6.0% 
4.8% 
4.0%