Conditions: Non-small Cell Lung Cancer
Allocation: RANDOMIZED | Intervention model: CROSSOVER
Enrollment: 179
Healthy volunteers: no

Brief summary:
This is a Phase II, randomized, multi-center, multinational, open-label, cross-over study in adult participants with PD-L1-positive NSCLC. Two populations will be included: participants with resected Stage II, IIIA, and selected IIIB (T3-N2) NSCLC who have completed adjuvant platinum-based chemotherapy without evidence of disease relapse/recurrence, and chemotherapy-naïve participants with Stage IV NSCLC. The study will evaluate participant- and healthcare professionals (HCP)-reported preference for atezolizumab subcutaneous (SC) compared with atezolizumab intravenous (IV).

Detailed description:

Arms:
arm 1: Participants will receive atezolizumab SC followed by atezolizumab IV. arm 2: Participants will receive atezolizumab IV followed by atezolizumab SC.

Interventions: intervention 1: Atezolizumab
Intervention descriptions: intervention 1: Atezolizumab will be administered on Day 1 of each 21-day cycle. Participants will receive atezolizumab according to their assigned route of administration (i.e., SC or IV) for the first three treatment cycles. At Cycle 4, participants will cross-over and receive atezolizumab administered according to the alternative route of administration for Cycles 4-6. This period of 3+3 cycles in both treatment arms constitutes the study Treatment Cross-over Period. After Cycle 6, participants will select how they would like atezolizumab to be administered (SC or IV) for the Treatment Continuation Period. The Treatment Continuation Period will continue until Cycle 16 for participants with early-stage NSCLC or until loss of clinical benefit, as determined by the investigator according to local standard of care, for patients with advanced NSCLC.

Protocol document:
Prot_000.pdf: 
Offi ci al Titl e:  
A R a n d o mi z e d, M ulti c e nt er,  O p e n -L a b el  Cr o s s -O v er St u d y to 
E v al u at e  P arti ci p a nt a n d H e alt h c ar e  Pr of e s si o n al R e p ort e d 
Pr ef er e n c e for  S u b c ut a n e o u s At e z oli z u m a b C o m p ar e d  wit h 
I ntr a v e n o u s At e z oli z u m a b F or m ul ati o n in P arti ci p a nt s w it h N o n- Sm all  
C ell L u n g C a n c er  
N C T N u m b er:  
N C T 0 5 1 7 1 7 7 7  
D o c u m e nt  D at e :
 Pr ot o c ol  V er si o n 4: 2 7 - F eb r u ar y- 2 02 4 


C O N FI D E N TI A L  
T hi s cli ni c al st u d y i s b ei n g s p o n s or e d gl o b all y b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d of B a s el, 
S wit z erl a n d.   H o w e v er, it m a y b e i m pl e m e nt e d i n i n di vi d u al c o u ntri e s b y R o c h e 's l o c al affili at e s, 
i n cl u di n g G e n e nt e c h, I n c. i n t h e U nit e d St at e s.  T h e i nf or m ati o n c o nt ai n e d i n t hi s d o c u m e nt, e s p e ci all y 
a n y u n p u bli s h e d d at a, i s t h e pr o p ert y of F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d ( or u n d er it s c o ntr ol) a n d t h er ef or e 
i s pr o vi d e d t o y o u i n c o nfi d e n c e a s a n i n v e sti g at or, p ot e nti al i n v e sti g at or, or c o n s ult a nt, f or r e vi e w b y 
y o u, y o ur st aff, a n d a n a p pli c a bl e Et hi c s C o m mitt e e or I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d.  It i s u n d er st o o d t h at 
t hi s i nf or m ati o n will n ot b e di s cl o s e d t o ot h er s wit h o ut writt e n a ut h ori z ati o n fr o m R o c h e e x c e pt t o t h e 
e xt e nt n e c e s s ar y t o o bt ai n i nf or m e d c o n s e nt fr o m p er s o n s t o w h o m t h e dr u g m a y b e a d mi ni st er e d.  
At e z oli z u m a b — F.  H of f m a n n-L a R o c h e Lt d  
Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
P R O T O C O L  
TI T L E:  
A R A N D O MI Z E D, M U L TI C E N T E R, O P E N -L A B E L 
C R O S S -O V E R S T U D Y T O E V A L U A T E P A R TI CI P A N T  
A N D H E A L T H C A R E P R O F E S SI O N A L R E P O R T E D 
P R E F E R E N C E F O R  S U B C U T A N E O U S 
A T E Z O LI Z U M A B C O M P A R E D WI T H I N T R A V E N O U S 
A T E Z O LI Z U M A B F O R M U L A TI O N I N P A R TI CI P A N T S  
WI T H N O N – S M A L L C E L L L U N G C A N C E R  
P R O T O C O L N U M B E R:  
M O 4 3 5 7 6  
S T U D Y N A M E  
I M s ci n 0 0 2 
V E R SI O N N U M B E R:  
4  
T E S T P R O D U C T:  
At e z oli z u m a b ( R O 5 5 4 1 2 6 7)  
S T U D Y P H A S E  
P h a s e II  
R E G U L A T O R Y A G E N C Y 
I D E N TI FI E R N U M B E R S: 
I N D N u m b er:  I N D 1 4 0 1 0 0 
E u dr a C T N u m b er:  2 0 2 1 -0 0 4 0 6 7 -2 8  
E U Tri al N u m b er:  N ot a p pli c a bl e  
P S  I D:  N ot a p pli c a bl e 
N C T N u m b er:  N C T 0 5 1 7 1 7 7 7  
S P O N S O R ' S N A M E A N D 
L E G A L R E GI S T E R E D 
A D D R E S S : 
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
Gr e n z a c h er str a s s e 1 2 4
4 0 7 0 B a s el, S wit z erl a n d
A P P R O V A L:  
S e e el e ctr o ni c si g n at ur e a n d d at e st a m p o n t h e fi n al
p a g e of t hi s d o c u m e nt.


At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
P R O T O C O L HI S T O R Y  
 
Pr ot o c ol  
V er si o n  
D at e Fi n al  
4  
S e e el e ctr o ni c  si g n at ur e a n d  d at e st a m p 
o n t h e fi n al p a g e  of t hi s d o c u m e nt . 
3  
7 M ar c h 2 0 2 3  
2  
2 8 F e br u ar y 2 0 2 2  
1  
1 6 A u g u st 2 0 2 1  
 


At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
P R O T O C O L A M E N D M E N T, V E R SI O N 4 : 
R A TI O N A L E  
Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 h a s b e e n a m e n d e d t o i n cl u d e u p d at e s f oll o wi n g t h e At e z oli z u m a b 
I n v e sti g at or' s Br o c h ur e, V er si o n 2 0 , r el e a s e, a n d t o cl arif y s e v er al a s p e ct s of t h e st u d y.   
S u b st a nti v e c h a n g e s t o t h e pr ot o c ol, al o n g wit h a r ati o n al e f or e a c h c h a n g e, ar e 
s u m m ari z e d b el o w.  
 
T h e a d v er s e e v e nt m a n a g e m e nt g ui d eli n e s h a v e b e e n str e a mli n e d b y r e m o vi n g 
st a n d ar d of c ar e i nf or m ati o n a n d r e str u ct ur e d, f or c o n si st e n c y wit h r e g ul at or y 
g ui d eli n e s a n d i n d u str y st a n d ar d s ( A p p e n di x 9 ). 
 
T h e a d v er s e e v e nt m a n a g e m e nt g ui d eli n e s h a v e b e e n u p d at e d t o ali g n wit h t h e 
a t e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e, V er si o n 2 0 ( A p p e n di x 9 ). 
 
T h e li st of a p pr o v e d i n di c ati o n s f or at e z oli z u m a b h a s b e e n u p d at e d t o i n cl u d e 
al v e ol ar s oft p art s ar c o m a ( S e cti o n 1. 4 ). 
 
T h e s af et y f oll o w -u p d ur ati o n w a s cl arif i e d t o i n cl u d e s af et y f oll o w-u p  e v er y 9 0 d a y s 
u ntil t h e e n d of t h e tri al ( S e cti o n 3. 1. 1 a n d A p p e n di x 1).  
 
It h a s b e e n m a d e e x pli cit t h at e x p e dit e d s af et y r e p ort s ar e n otifi e d t o E u dr a Vi gil a n c e 
( S e cti o n 5. 7).  
 
T e xt i n S e cti o n 4. 3. 4 h a s b e e n m o difi e d t o ali g n wit h u p d at e s t o t h e R o c h e Gl o b al 
P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s.  
 
P er s o n al i d e ntifi a bl e i nf or m ati o n (i. e., n a m e a n d t el e p h o n e n u m b er) f or t h e M e di c al 
M o nit or s h a s b e e n r e m o v e d fr o m t h e pr ot o c ol (fr o nt m att er a n d S e cti o n 5. 4. 1).  
M e di c al M o nit or c o nt a ct i nf or m ati o n i n S e cti o n 5. 4. 1 h a s b e e n r e pl a c e d wit h a 
s e nt e n c e i n di c ati n g t h at t hi s i nf or m ati o n will b e pr o vi d e d s e p ar at el y t o sit e s.  
A d diti o n al mi n or c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o i m pr o v e cl arit y a n d c o n si st e n c y .  
S u b st a nti v e n e w i nf or m ati o n a p p e ar s i n it ali c s.  T hi s a m e n d m e nt r e pr e s e nt s c u m ul ati v e 
c h a n g e s t o t h e ori gi n al pr ot o c ol.  


At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
T A B L E O F C O N T E N T S  
P R O T O C O L A C C E P T A N C E F O R M  .................................................................. 1 0  
P R O T O C O L S Y N O P SI S  .................................................................................... 1 1  
1.  
B A C K G R O U N D  ............................................................................ 2 5  
1. 1  
B a c k gr o u n d o n N o n – S m all C ell L u n g C a n c er .......................... 2 5  
1. 2  
A dj u v a nt Tr e at m e nt O pti o n s f or P ati e nt s wit h S ur gi c all y 
R e s e ct e d N S C L C  .................................................................... 2 5  
1. 3  
Fir st -Li n e Tr e at m e nt f or L o c all y  A d v a n c e d a n d M et a st ati c 
N o n – S m all C ell L u n g C a n c er  ................................................... 2 7  
1. 4  
B a c k gr o u n d o n At e z oli z u m a b  .................................................. 2 8  
1. 4. 1  
N o n cli ni c al St u di e s wit h S u b c ut a n e o u sl y I nj e ct e d 
At e z oli z u m a b  ........................................................................... 2 9  
1. 4. 2  
St u d y G O 2 9 5 2 7 (I M p o w er 0 1 0)  ................................................ 2 9  
1. 4. 3  
St u d y G O 2 9 4 3 1 (I M p o w er 1 1 0)  ................................................ 2 9  
1. 4. 4  
St u d y B P 4 0 6 5 7 (I M s ci n 0 0 1)  .................................................... 3 0  
1. 5  
B a c k gr o u n d o n R e c o m bi n a nt H u m a n H y al ur o ni d a s e 
(r H u P H 2 0)................................................................................ 3 2  
1. 6  
St u d y R ati o n al e a n d B e n efit -Ri s k A s s e s s m e nt  ........................ 3 3  
2.  
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S  ................................................. 3 6  
2. 1  
Pri m ar y O bj e cti v e  .................................................................... 3 6  
2. 2  
S e c o n d ar y O bj e cti v e s  .............................................................. 3 6  
2. 3  
S af et y O bj e cti v e s  ..................................................................... 3 7  
2. 4  
E x pl or at or y P h ar m a c o ki n eti c a n d I m m u n o g e ni cit y 
O bj e cti v e s  ................................................................................ 3 7  
2. 5  
H e alt h St at u s Utilit y O bj e cti v e  .................................................. 3 7  
3.  
S T U D Y D E SI G N  ........................................................................... 3 8  
3. 1  
D e s cri pti o n of t h e St u d y  ........................................................... 3 8  
3. 1. 1  
O v er vi e w of St u d y D e si g n ........................................................ 3 8  
3. 2  
E n d of St u d y a n d L e n gt h of St u d y  ........................................... 4 0  
3. 3  
R ati o n al e f or St u d y D e si g n  ...................................................... 4 1  
3. 3. 1  
R ati o n al e f or At e z oli z u m a b D o s e a n d S c h e d ul e  ...................... 4 1  
3. 3. 2  
R ati o n al e f or P arti ci p a nt P o p ul ati o n  ......................................... 4 2  


At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
3. 3. 3  
R ati o n al e f or R a n d o mi z ati o n Str atifi c ati o n F a ct or s  .................. 4 2  
3. 3. 4  
R ati o n al e f or R a n d o mi z e d Cr o s s -O v er D e si g n  ........................ 4 2  
3. 3. 5  
R ati o n al e f or Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt s  .......................... 4 3  
4.  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S  ...................................................... 4 3  
4. 1  
P arti ci p a nt s  .............................................................................. 4 3  
4. 1. 1  
I n cl u si o n Crit eri a ...................................................................... 4 4  
4. 1. 1. 1  
All P arti ci p a nt s  ......................................................................... 4 4  
4. 1. 1. 2  
P arti ci p a nt s wit h E arl y -st a g e N S C L C  ...................................... 4 5  
4. 1. 1. 3  
P arti ci p a nt s wit h St a g e I V N S C L C  ........................................... 4 6  
4. 1. 2  
E x cl u si o n Crit eri a  ..................................................................... 4 7  
4. 1. 2. 1  
All P arti ci p a nt s  ......................................................................... 4 7  
4. 1. 2. 2  
P arti ci p a nt s wit h St a g e I V N S C L C  ........................................... 5 1  
4. 2  
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt a n d Bli n di n g  ....................... 5 2  
4. 2. 1  
Tr e at m e nt A s si g n m e nt  ............................................................. 5 2  
4. 3  
St u d y Tr e at m e nt a n d Ot h er Tr e at m e nt s R el e v a nt t o t h e 
St u d y D e si g n  ........................................................................... 5 2  
4. 3. 1  
St u d y Tr e at m e nt F or m ul ati o n a n d P a c k a gi n g  .......................... 5 2  
4. 3. 1. 1  
At e z oli z u m a b S C  ..................................................................... 5 2  
4. 3. 1. 2  
At e z oli z u m a b I V  ....................................................................... 5 2  
4. 3. 2  
St u d y Tr e at m e nt D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  .... 5 2  
4. 3. 2. 1  
At e z oli z u m a b S C  ..................................................................... 5 3  
4. 3. 2. 2  
At e z oli z u m a b I V  ....................................................................... 5 4  
4. 3. 3  
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct H a n dli n g a n d 
A c c o u nt a bilit y  ........................................................................... 5 5  
4. 3. 4  
C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s  ......... 5 5  
4. 4  
C o n c o mit a nt T h er a p y  .............................................................. 5 6  
4. 4. 1  
P er mitt e d T h er a p y  ................................................................... 5 6  
4. 4. 2  
C a uti o n ar y T h er a p y  ................................................................. 5 7  
4. 4. 2. 1  
C orti c o st er oi d s, I m m u n o s u p pr e s si v e M e di c ati o n s, a n d 
T N F - I n hi bit or s ....................................................................... 5 7  
4. 4. 2. 2  
H er b al T h er a pi e s  ..................................................................... 5 8  
4. 4. 3  
Pr o hi bit e d T h er a p y  .................................................................. 5 8  
4. 5  
St u d y A s s e s s m e nt s  ................................................................. 5 8  
4. 5. 1  
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d Pr e s cr e e ni n g/ S cr e e ni n g L o g .... 5 9  


At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
4. 5. 2  
M e di c al Hi st or y, B a s eli n e C o n diti o n s, C o n c o mit a nt 
M e di c ati o n, a n d D e m o gr a p hi c D at a  ......................................... 5 9  
4. 5. 3  
P h y si c al E x a mi n ati o n s  ............................................................. 5 9  
4. 5. 4  
Vit al Si g n s  ................................................................................ 6 0  
4. 5. 5  
T u m or a n d R e s p o n s e E v al u ati o n s  ........................................... 6 0  
4. 5. 5. 1  
R a di o gr a p hi c A s s e s s m e nt s  ..................................................... 6 0  
4. 5. 6  
L a b or at or y, Bi o m ar k er, a n d Ot h er Bi ol o gi c al S a m pl e s  ............ 6 1  
4. 5. 7  
El e ctr o c ar di o gr a m s  .................................................................. 6 3  
4. 5. 8  
Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt s  ............................................... 6 3  
4. 5. 8. 1  
D at a C oll e cti o n M et h o d s f or Cli ni c al O ut c o m e 
A s s e s s m e nt s  ........................................................................... 6 4  
4. 5. 8. 2  
D e s cri pti o n of Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt I n str u m e nt s  ....... 6 5  
4. 6  
Tr e at m e nt, P arti ci p a nt, St u d y, a n d Sit e Di s c o nti n u ati o n  .......... 6 6  
4. 6. 1  
St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n  ............................................. 6 6  
4. 6. 2  
P arti ci p a nt Di s c o nti n u ati o n fr o m t h e St u d y  .............................. 6 7  
4. 6. 3  
St u d y Di s c o nti n u ati o n  .............................................................. 6 7  
4. 6. 4  
Sit e Di s c o nti n u ati o n  ................................................................. 6 8  
5.  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  ......................................................... 6 8  
5. 1  
S af et y Pl a n  .............................................................................. 6 8  
5. 1. 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  ........................................ 6 9  
5. 1. 2  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h r H u P H 2 0  .............................................. 6 9  
5. 2  
S af et y P ar a m et er s a n d D efi niti o n s  .......................................... 6 9  
5. 2. 1  
A d v er s e E v e nt s  ........................................................................ 6 9  
5. 2. 2  
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or)  .................................................................................. 7 0  
5. 2. 3  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y 
R e p ort a bl e t o t h e S p o n s or)  ...................................................... 7 1  
5. 2. 4  
S el e ct e d A d v er s e E v e nt s  ......................................................... 7 1  
5. 3  
M et h o d s a n d Ti mi n g f or C a pt uri n g a n d A s s e s si n g 
S af et y  P ar a m et er s  ................................................................... 7 2  
5. 3. 1  
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d  .............................................. 7 2  
5. 3. 2  
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n  ......................................... 7 2  
5. 3. 3  
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s  ............................. 7 2  
5. 3. 4  
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s ............................ 7 3  


At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
5. 3. 5  
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e  E v e nt s  .............................. 7 4  
5. 3. 5. 1  
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s, I nj e cti o n -R el at e d R e a cti o n s, 
a n d C yt o ki n e R el e a s e S y n dr o m e  ............................................ 7 4  
5. 3. 5. 2  
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s  ................................... 7 5  
5. 3. 5. 3  
A d v er s e E v e nt s T h at Ar e S e c o n d ar y t o Ot h er E v e nt s  ............. 7 5  
5. 3. 5. 4  
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s  .................................. 7 6  
5. 3. 5. 5  
A b n or m al L a b or at or y V al u e s  ................................................... 7 6  
5. 3. 5. 6  
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s  ..................................................... 7 7  
5. 3. 5. 7  
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s  ................................................ 7 7  
5. 3. 5. 8  
D e at h s  ..................................................................................... 7 8  
5. 3. 5. 9  
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s  ................................................ 7 8  
5. 3. 5. 1 0  
L a c k of Effi c a c y or W or s e ni n g of N S C L C  ................................ 7 8  
5. 3. 5. 1 1  
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n  ............................ 7 9  
5. 3. 5. 1 2  
C a s e s of A c ci d e nt al O v er d o s e or M e di c ati o n Err or  ................. 7 9  
5. 3. 5. 1 3  
P arti ci p a nt -R e p ort e d O ut c o m e D at a  ........................................ 8 0  
5. 4  
I m m e di at e R e p orti n g R e q uir e m e nt s fr o m I n v e sti g at or t o 
S p o n s or  ................................................................................... 8 0  
5. 4. 1  
M e di c al M o nit or s a n d E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s  ............... 8 1  
5. 4. 2  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st  .......................................... 8 1  
5. 4. 2. 1  
E v e nt s T h at O c c ur pri or t o St u d y Tr e at m e nt I niti ati o n  ............. 8 1  
5. 4. 2. 2  
E v e nt s T h at O c c ur aft er St u d y Tr e at m e nt I niti ati o n  ................. 8 2  
5. 4. 3  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s  ................................ 8 2  
5. 4. 3. 1  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P arti ci p a nt s  ........................................ 8 2  
5. 4. 3. 2  
A b orti o n s .................................................................................. 8 3  
5. 4. 3. 3  
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s  ........................................ 8 3  
5. 5  
F oll o w -U p of P arti ci p a nt s aft er A d v er s e  E v e nt s  ....................... 8 3  
5. 5. 1  
I n v e sti g at or F oll o w-U p  ............................................................. 8 3  
5. 5. 2  
S p o n s or F oll o w -U p  .................................................................. 8 3  
5. 6  
A d v er s e E v e nt s T h at O c c ur aft er t h e A d v er s e E v e nt 
R e p orti n g P eri o d  ...................................................................... 8 4  
5. 7  
E x p e dit e d R e p orti n g t o H e alt h A ut h oriti e s, I n v e sti g at or s, 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s, a n d Et hi c s C o m mitt e e s  ............... 8 4  
6.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N  ......... 8 5  


At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
6. 1  
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e  ................................................. 8 5  
6. 2  
S u m m ari e s of C o n d u ct of St u d y  .............................................. 8 5  
6. 3  
S u m m ari e s of D e m o gr a p hi c a n d B a s eli n e C h ar a ct eri sti c s  ...... 8 5  
6. 4  
Pri m ar y E n d p oi nt A n al y sI s  ....................................................... 8 6  
6. 5  
S e c o n d ar y E n d p oi nt A n al y s e s  ................................................. 8 6  
6. 5. 1  
S af et y A n al y s e s  ....................................................................... 8 6  
6. 6  
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s  ....................................................... 8 7  
6. 7  
I m m u n o g e ni cit y A n al y s e s ........................................................ 8 7  
6. 8  
I nt eri m A n al y s e s ...................................................................... 8 8  
7.  
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T  ................................. 8 8  
7. 1  
D at a Q u alit y A s s ur a n c e  ........................................................... 8 8  
7. 2  
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m s  ................................................. 8 9  
7. 3  
S o ur c e D at a D o c u m e nt ati o n  .................................................... 8 9  
7. 4  
U s e of C o m p ut eri z e d S y st e m s  ................................................ 8 9  
7. 5  
R et e nti o n of R e c or d s  ............................................................... 9 0  
8.  
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S  ...................................................... 9 0  
8. 1  
C o m pli a n c e wit h L a w s a n d R e g ul ati o n s  .................................. 9 0  
8. 2  
I nf or m e d C o n s e nt .................................................................... 9 0  
8. 3  
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e  ...................... 9 2  
8. 4  
C o nfi d e nti alit y  .......................................................................... 9 2  
8. 5  
Fi n a n ci al Di s cl o s ur e  ................................................................. 9 3  
9.  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N  ....................................................................... 9 3  
9. 1  
St u d y D o c u m e nt ati o n  .............................................................. 9 3  
9. 2  
Pr ot o c ol D e vi ati o n s  .................................................................. 9 3  
9. 3  
M a n a g e m e nt of St u d y Q u alit y  .................................................. 9 4  
9. 4  
Sit e I n s p e cti o n s  ....................................................................... 9 4  
9. 5  
A d mi ni str ati v e Str u ct ur e  ........................................................... 9 4  
9. 6  
Di s s e mi n ati o n of D at a a n d Pr ot e cti o n of Tr a d e S e cr et s  .......... 9 4  
9. 7  
Pr ot o c ol A m e n d m e nt s  ............................................................. 9 5  
1 0.  
R E F E R E N C E S .............................................................................. 9 6  
 


At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
LI S T O F T A B L E S  
T a bl e 1  
A d mi ni str ati o n of Fir st a n d S u b s e q u e nt At e z oli z u m a b  S C 
I nj e cti o n s ..................................................................................... 5 4  
T a bl e 2  
A d mi ni str ati o n of Fir st a n d S u b s e q u e nt At e z oli z u m a b I V 
I nf u si o n s...................................................................................... 5 4  
T a bl e 3  
Ti mi n g f or Vit al Si g n M e a s ur e m e nt s f or Fir st a n d 
S u b s e q u e nt I nf u si o n s  ................................................................. 6 0  
T a bl e 4  
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e f or E v e nt s N ot 
S p e cifi c all y Li st e d i n N CI C T C A E  ............................................... 7 3  
T a bl e 5  
C a u s al Attri b uti o n G ui d a n c e  ....................................................... 7 4  
 
 
LI S T O F FI G U R E S  
Fi g ur e  1  
St u d y S c h e m a  ............................................................................. 3 8  
 
 
LI S T O F A P P E N DI C E S  
A p p e n di x 1  
 S c h e d ul e of A cti viti e s  ............................................................... 1 0 2  
A p p e n di x  2  
 S c h e d ul e of P h ar m a c o ki n eti c a n d I m m u n o g e ni cit y  S a m pl e s  ... 1 0 8  
A p p e n di x  3  
 P K a n d A D A S a m pli n g I n str u cti o n s f or I n v e sti g at or s  ............... 1 0 9  
A p p e n di x  4  
 P arti ci p a nt -R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  ................................ 1 1 0  
A p p e n di x  5  
 H e alt h c ar e -Pr of e s si o n al R e p o rt e d O ut c o m e M e a s ur e s ........... 1 1 8  
A p p e n di x  6  
 E ur o Q ol E Q -5 D -5 L  ................................................................... 1 3 1  
A p p e n di x  7  
 Pr e e xi sti n g A ut oi m m u n e Di s e a s e s a n d I m m u n e D efi ci e n ci e s  . 1 3 3  
A p p e n di x  8  
 A n a p h yl a xi s Pr e c a uti o n s  .......................................................... 1 3 4  
A p p e n di x  9  
 Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d  G ui d eli n e s f or 
M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h 
At e z oli z u m a b  ............................................................................ 1 3 5  


At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M  
TI T L E:  
A R A N D O MI Z E D, M U L TI C E N T E R, O P E N -L A B E L 
C R O S S -O V E R S T U D Y T O E V A L U A T E 
P A R TI CI P A N T  A N D H E A L T H C A R E 
P R O F E S SI O N A L R E P O R T E D P R E F E R E N C E F O R 
S U B C U T A N E O U S A T E Z O LI Z U M A B C O M P A R E D 
WI T H I N T R A V E N O U S A T E Z O LI Z U M A B 
F O R M U L A TI O N I N P A R TI CI P A N T S WI T H 
N O N S M A L L C E L L L U N G C A N C E R  
P R O T O C O L N U M B E R:  M O 4 3 5 7 6  
S T U D Y N A M E  
I M s ci n 0 0 2 
V E R SI O N N U M B E R:  
4  
T E S T P R O D U C T:  
At e z oli z u m a b  ( R O 5 5 4 1 2 6 7) 
S P O N S O R:  
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
 
I a gr e e t o c o n d u ct t h e st u d y i n a c c or d a n c e wit h t h e c urr e nt pr ot o c ol. 
 
 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or's N a m e  ( pri nt) 
 
 
 
 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or's Si g n at ur e  
 
D at e  
Pl e a s e r et ai n t h e si g n e d ori gi n al of t hi s f or m f or y o ur st u d y fil e s.  Pl e a s e r et ur n a c o p y of 
t h e si g n e d f or m a s i n str u ct e d b y y o ur l o c al st u d y m o nit or.  
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
P R O T O C O L S Y N O P SI S  
TI T L E:  
A R A N D O MI Z E D, M U L TI C E N T E R, O P E N -L A B E L C R O S S -O V E R 
S T U D Y T O E V A L U A T E P A R TI CI P A N T  A N D H E A L T H C A R E 
P R O F E S SI O N A L R E P O R T E D P R E F E R E N C E F O R 
S U B C U T A N E O U S A T E Z O LI Z U M A B C O M P A R E D WI T H 
I N T R A V E N O U S A T E Z O LI Z U M A B F O R M U L A TI O N I N 
P A R TI CI P A N T S WI T H N O N – S M A L L C E L L L U N G C A N C E R  
P R O T O C O L N U M B E R:  M O 4 3 5 7 6  
S T U D Y N A M E  
I M s ci n 0 0 2 
V E R SI O N N U M B E R:  
4  
T E S T P R O D U C T:  
At e z oli z u m a b  ( R O 5 5 4 1 2 6 7) 
S T U D Y P H A S E:  
P h a s e  II 
R E G U L A T O R Y 
A G E N C Y I D E N TI FI E R 
N U M B E R S:  
I N D N u m b er:  I N D 1 4 0 1 0 0 
E u dr a C T N u m b er:  2 0 2 1 -0 0 4 0 6 7 -2 8  
E U Tri al N u m b er:  N ot a p pli c a bl e  
P S  I D:  N ot a p pli c a bl e 
N C T N u m b er:  N C T 0 5 1 7 1 7 7 7  
I N DI C A TI O N: 
N o n s m all c ell l u n g c a n c er  
S P O N S O R:  
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
 
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S  
T hi s st u d y will e v al u at e p arti ci p a nt -r e p ort e d pr ef er e n c e f or at e z oli z u m a b S C or at e z oli z u m a b I V 
i n p arti ci p a nt s wit h n o n – s m all c ell l u n g c a n c er (N S C L C ).  T h e st u d y will al s o e v al u at e 
p arti ci p a nt -r e p ort e d s ati sf a cti o n wit h at e z oli z u m a b S C a n d at e z oli z u m a b I V; H e alt h c ar e 
Pr of e s si o n al (H C P )-r e p ort e d p er c e pti o n of ti m e/r e s o ur c e u s e a n d c o n v e ni e n c e of at e z oli z u m a b 
S C a n d at e z oli z u m a b I V; p arti ci p a nt -r e p ort e d h e alt h-r el at e d q u alit y of lif e ( H R Q o L); a s w ell a s 
t h e s af et y of e a c h st u d y a d mi ni str ati o n m o d alit y al o n e a n d aft er t h e tr a n siti o n fr o m on e m o d alit y 
t o t h e ot h er. 
P RI M A R Y O B J E C TI V E  
T h e pri m ar y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e p arti ci p a nt  pr ef er e n c e f or at e z oli z u m a b S C 
c o m p ar e d wit h at e z oli z u m a b I V o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt:  
 
Pr o p orti o n of p arti ci p a nt s w h o pr ef err e d at e z ol i z u m a b S C t o at e z oli z u m a b I V, wit h 
tr e at m e nt pr ef er e n c e a s s e s s e d u si n g Q u e sti o n 1 of t h e P ati e nt Pr ef er e n c e Q u e sti o n n air e 
( P P Q) 
 
S E C O N D A R Y O B J E C TI V E S  
S e c o n d ar y o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e t o:  
 
E v al u at e p arti ci p a nt -r e p ort e d s ati sf a cti o n wit h at e z oli z u m a b SC a n d at e z oli z u m a b I V 
a s s e s s e d u si n g Q u e sti o n 1 of t h e T h er a p y A d mi ni str ati o n S ati sf a cti o n Q u e sti o n n air e –  
s u b c ut a n e o u s ( T A S Q -S C) a n d T A S Q –  i ntr a v e n o u s ( T A S Q-I V) 
 
E v al u at e p arti ci p a nt s ' c h oi c e of at e z oli z u m a b S C f or t h e Tr e at m e nt C o nti n u ati o n P eri o d 
b a s e d o n t h e pr o p orti o n of p arti ci p a nt s w h o s el e ct at e z oli z u m a b S C f or t hi s st u d y p eri o d  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
E v al u at e H C P p er c e pti o n of ti m e/r e s o ur c e u s e a n d c o n v e ni e n c e f or a d mi ni str ati o n wit h 
at e z oli z u m a b S C a n d I V b a s e d o n H C P r e s p o n s e s t o t h e H e alt h c ar e Pr of e s si o n al 
Q u e sti o n n ai r e s ( H C P Q s), b y i n di vi d u al q u e sti o n 
 
E v al u at e H R Q o L wit h at e z oli z u m a b S C a n d at e z oli z u m a b I V b a s e d o n c h a n g e i n s y m pt o m s 
a n d f u n cti o n fr o m b a s eli n e a n d o v er ti m e a s a s s e s s e d b y E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or 
R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er Q u alit y of Lif e Q u e sti o n n air e C 3 0 ( E O R T C Q L Q -C 3 0) 
s c or e s, a n d m e a n a n d m e a n c h a n g e s fr o m b a s eli n e s c or e i n H R Q o L b y c y cl e a s a s s e s s e d 
b y t h e Gl o b al H e alt h St at u s/ Q u alit y of Lif e ( G H S/ Q o L) s c al e (it e m s 2 9 a n d 3 0) of t h e 
E O R T C Q L Q -C 3 0  
 
M o nit or t h e o n g oi n g cli ni c al b e n efit of  at e z oli z u m a b a s m e a s ur e d b y t h e p er c e nt a g e of 
p arti ci p a nt s wit h c o nti n ui n g cli ni c al b e n efit aft er 1 6 c y cl e s of at e z oli z u m a b , a s a s s e s s e d b y 
t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o l o c al st a n d ar d of c ar e 
 
S A F E T Y O B J E C TI V E S  
T h er e ar e t w o s af et y o bj e cti v e s f or t hi s st u d y.  T h e fir st i s t o e v al u at e t h e o v er all s af et y a n d 
t ol er a bilit y of at e z oli z u m a b S C a n d at e z oli z u m a b I V b a s e d o n t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s: 
 
I n ci d e n c e, s e v erit y, a n d n at ur e of a d v er s e e v e nt s, wit h s e v erit y d et er mi n e d a c c or di n g t o 
N ati o n al C a n c er I n stit ut e ( N CI) C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s, V er si o n 
5. 0 ( C T C A E v 5. 0)  
 
T h e s e c o n d s af et y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e s af et y of s wit c hi n g fr o m 
at e z oli z u m a b S C t o at e z oli z u m a b I V a n d fr o m at e z oli z u m a b I V t o at e z oli z u m a b S C b a s e d o n:  
 
I n ci d e n c e, s e v erit y, a n d n at ur e of a d v er s e e v e nt s, wit h s e v erit y d et er mi n e d a c c or di n g t o 
N CI C T C A E v 5. 0  d uri n g t h e st u d y Tr e at m e nt Cr o s s -o v er P eri o d b y tr e at m e nt ar m  
 
E X P L O R A T O R Y P H A R M A C O KI N E TI C A N D I M M U N O G E NI CI T Y O B J E C TI V E S  
T h e e x pl or at or y p h ar m a c o ki n eti c  ( P K) o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o c h ar a ct eri z e t h e e x p o s ur e of 
at e z oli z u m a b w h e n gi v e n i ntr a v e n o u sl y or s u b c ut a n e o u sl y o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g 
e n d p oi nt:  
 
S er u m at e z oli z u m a b c o n c e ntr ati o n at s p e cifi e d ti m e p oi nt s d uri n g S C a n d I V a d mi ni str ati o n  
 
T h e e x pl or at or y i m m u n o g e ni cit y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e i m m u n e r e s p o n s e t o 
at e z oli z u m a b o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s : 
 
Pr e v al e n c e of a nti -dr u g a nti b o di e s ( A D A s ) t o at e z oli z u m a b at b a s eli n e ( b a s eli n e 
pr e v al e n c e) a n d i n ci d e n c e of A D A s t o at e z oli z u m a b aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt 
(p o st -b a s eli n e i n ci d e n c e) 
 
E v al u ati o n of s af et y a n d P K e n d p oi nt s b y at e z oli z u m a b A D A st at u s  
 
H E A L T H S T A T U S U TI LI T Y O B J E C TI V E  
T h e e x pl or at or y h e alt h st at u s utilit y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e h e alt h st at u s utilit y 
s c or e s of p arti ci p a nt s tr e at e d wit h at e z oli z u m a b S C c o m p ar e d wit h at e z oli z u m a b I V o n t h e 
b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt:  
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e o v er ti m e i n E ur o Q ol E Q -5 D -5 L i n d e x -b a s e d a n d vi s u al a n al o g u e 
s c al e ( V A S) s c or e s  
 
S T U D Y D E S I G N 
D E S C RI P TI O N O F S T U D Y  
O V E R VI E W O F S T U D Y D E SI G N  
T hi s i s a P h a s e II, r a n d o mi z e d, m ulti -c e nt er, m ulti n ati o n al, o p e n -l a b el, cr o s s-o v er st u d y i n a d ult 
p arti ci p a nt s wit h P D -L 1 -p o siti v e  N S C L C.  T w o p o p ul ati o n s will b e i n cl u d e d:  p arti ci p a nt s wit h 
r e s e ct e d St a g e II, III A, a n d s el e ct e d III B ( e arl y-st a g e) N S C L C w h o h a v e c o m pl et e d a dj u v a nt 
pl ati n u m -b a s e d c h e m ot h er a p y  wit h o ut e vi d e n c e of di s e a s e r el a p s e /r e c urr e n c e, a n d 
c h e m ot h er a p y -n ai v e p art i ci p a nts wit h St a g e I V N S C L C.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
T h e st u d y will e v al u at e p arti ci p a nt - a n d H C P -r e p ort e d pr ef er e n c e f or at e z oli z u m a b S C 
c o m p ar e d wit h at e z oli z u m a b I V.  A n o v er vi e w of t h e st u d y d e si g n i s pr o vi d e d i n Fi g ur e 1.  T h e 
s c h e d ul e of a cti viti e s i s pr o vi d e d i n A p p e n di x 1.  
FI G U R E  1  
S T U D Y S C H E M A  
 
e N S C L C   e arl y n o n – s m all c ell l u n g c a n c er; I V   i ntr a v e n o u s; P D-L 1   pr o gr a m m e d d e at h -li g a n d 1; 
Q 3 W
  e v er y 3 w e e k s; R   r a n d o mi z ati o n; S C  s u b c ut a n e o u s; T C   t u m or c ell s; T P S  t u m or pr o p orti o n 
s c or e.  
( 1) Hi st ol o gi c al or c yt ol o gi c al di a g n o si s p er UI C C/ A J C C st a gi n g s y st e m, 8t h E d.  
( 2) P D-L 1 p o siti v e  d efi n e d a s mi ni m u m T C  1 % b y V E N T A N A P D -L 1 ( S P 2 6 3) I H C a s s a y or T P S  1 % b y 
D a k o P D -L 1 I H C 2 2 C 3 p h ar m D x a s s a y p erf or m e d b y a l o c al or c e ntr al l a b or at or y.  
( 3) P D-L 1 hi g h d efi n e d a s mi ni m u m T C  5 0 % b y V E N T A N A P D -L 1 ( S P 2 6 3) I H C a s s a y, mi ni m u m T P S 
 5 0 % b y D a k o P D -L 1 I H C 2 2 C 3 p h ar m D x a s s a y, or T C 3 or I C 3 b y V E N T A N A P D -L 1 ( S P 1 4 2) I H C a s s a y, 
p erf or m e d b y a l o c al  or c e ntr al l a b or at or y.  
( 4) Str atifi c ati o n:  di s e a s e st a g e a n d t y p e of s ur g er y.  
 
P arti ci p a nt s w h o s e t u m or s h a v e a n E G F R m ut ati o n or A L K r e arr a n g e m e nt will b e e x cl u d e d 
fr o m e nr ol m e nt.  P arti ci p a nt s wit h t u m or s of n o n -s q u a m o u s hi st ol o g y wit h u n k n o w n E G F R or 
A L K m ut ati o n al st at u s will b e r e q uir e d t o b e t e st e d at pr e s cr e e ni n g/ s cr e e ni n g  c e ntr all y if t h e 
l o c al t e st c a n n ot b e d o n e or d o e s n ot m e et t h e r e q uir e d crit eri a. 
Eli gi bilit y will b e a s s e s s e d wit hi n a 2 8 -d a y s cr e e ni n g p eri o d.  A pr e -s cr e e ni n g p eri o d will b e 
a v ail a bl e f or t h o s e p arti ci p a nt s w h o n e e d t o a s s e s s t h e ir eli gi bilit y i n t er m s of P D-L 1  e x pr e s si o n , 
E G F R m ut ati o n , or A L K r e arr a n g e m e nt.  P arti ci p a nt s w h o d o n ot m e et t h e crit eri a f or 
p arti ci p ati o n i n t hi s st u d y ( s cr e e n f ail ur e) m a y q u alif y f or t w o r e -s cr e e ni n g o p p ort u niti e s (f or a 
t ot al of t hr e e s cr e e ni n g s p er p arti ci p a nt ) at t h e i n v e sti g at or's di s cr eti o n, pr o vi d e d all i niti al a n d 
s u b s e q u e nt s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s ar e p erf or m e d wit hi n 5 6 d a y s pri or t o D a y 1.  R e -s cr e e n e d 
p arti ci p a nt s m u st m e et all eli gi bilit y crit eri a a n d r e -si g n t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m pri or  t o 
r e-s cr e e ni n g.  T h e i n v e sti g at or will m ai nt ai n a r e c or d of r e a s o n s f or s cr e e n f ail ur e. 
P arti ci p a nt s m u st h a v e P D -L 1 -p o siti v e  or hi g h  N S C L C t o b e e nr oll e d i n t h e st u d y.   P arti ci p a nt s 
t h at d o n ot h a v e pri or P D-L 1 t e sti n g will b e pr o s p e cti v el y t e st e d f or P D -L 1 e x pr e s si o n b y c e ntr al 
t e sti n g at pr e s cr e e ni n g/ s cr e e ni n g. 
P arti ci p a nt s will u n d er g o a t u m or a s s e s s m e nt at b a s eli n e t o c o nfir m eli gi bilit y crit eri a.  
S u b s e q u e nt t u m or a s s e s s m e nt s will b e c o n d u ct e d a s p er l o c al st a n d ar d of c ar e.  
P A R TI CI P A N T S W I T H E A R L Y -S T A G E N S C L C  
Eli gi bl e p arti ci p a nt s wit h e arl y -st a g e N S C L C will h a v e h a d a c o m pl et e r e s e cti o n of N S C L C a n d 
m u st b e a d e q u at el y r e c o v er e d fr o m s ur g er y  a n d a dj u v a nt c h e m ot h er a p y .  Pri or t o tr e at m e nt 
wit h a dj u v a nt at e z oli z u m a b, all p arti ci p a nt s s h o ul d h a v e  r e c ei v e d u p t o f o ur c y cl e s of a dj u v a nt 
pl ati n u m -b a s e d c h e m ot h er a p y , wit h n o e vi d e n c e of di s e a s e r el a p s e/r e c urr e n c e. 
C H E M O T H E R A P Y -N A IV E P A R TI CI P A N T S W I T H S T A G E I V N S C L C 
P arti ci p a nt s wit h St a g e I V N S C L C will b e eli gi bl e t o j oi n t h e st u d y if t h e y h a v e n ot r e c ei v e d pri or 
c h e m ot h er a p y f or a d v a n c e d N S C L C a n d s ati sf y t h e eli gi bilit y crit eri a.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
S T U D Y T R E A T M E N T P E RI O D  
D uri n g t h e st u d y tr e at m e nt p eri o d, p arti ci p a nt s will b e r a n d o ml y all o c at e d i n a 1: 1 r ati o t o 
tr e at m e nt Ar m A ( at e z oli z u m a b S C f oll o w e d b y at e z oli z u m a b I V) or tr e at m e nt Ar m B 
( at e z oli z u m a b I V f oll o w e d b y at e z oli z u m a b S C).  P arti ci p a nt s will b e str atifi e d a c c or di n g t o 
di s e a s e st a g e (II, III, or I V) a n d t y p e of s ur g er y ( n o s ur g er y, p n e u m o n e ct o m y, a n d a n y ot h er 
l u n g s ur g er y). 
At e z oli z u m a b will b e a d mi ni st er e d o n D a y 1 of e a c h 2 1 -d a y c y cl e.  P arti ci p a nt s will r e c ei v e 
at e z oli z u m a b a c c or di n g t o t h eir a s si g n e d r o ut e of a d mi ni str ati o n (i. e., S C or I V) f or t h e fir st t hr e e 
tr e at m e nt c y cl e s.  At C y cl e 4, p arti ci p a nt s will cr o s s -o v er a n d r e c ei v e at e z oli z u m a b 
a d mi ni st er e d a c c or di n g t o t h e alt er n ati v e r o ut e of a d mi ni str ati o n f or C y cl e s 4 – 6.  T hi s p eri o d of 
3 + 3 c y cl e s i n b ot h tr e at m e nt ar m s c o n stit ut e s t h e st u d y Tr e at m e nt Cr o s s -o v er P eri o d.  
Aft er C y cl e 6, p arti ci p a nt s will s el e ct h o w t h e y w o ul d li k e at e z oli z u m a b t o b e a d mi ni st er e d ( S C 
or I V) f or t h e Tr e at m e nt C o nti n u ati o n P eri o d.  T h e Tr e at m e nt C o nti n u ati o n P eri o d will c o nti n u e 
u ntil  C y cl e 1 6 f or p arti ci p a nt s wit h e arl y -st a g e N S C L C or  u ntil  l o s s of cli ni c al b e n efit, a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o l o c al st a n d ar d of c ar e, f or p ati e nt s  wit h a d v a n c e d 
N S C L C . 
P arti ci p a nt s will u n d er g o a n E n d of Tr e at m e nt Vi sit wit hi n 3 0 d a y s aft er c o m pl eti n g st u d y 
tr e at m e nt a n d will e nt er t h e s af et y f oll o w -u p p eri o d.  S afet y f oll o w -u p s h o ul d o c c ur 
a p pr o xi m atel y 9 0 d a ys aft er t he l ast d ose of st u d y tre at me nt. T h ere aft er, p arti ci p a nts will be 
c o nt a cte d f or s ur vi v al st at us a n d t o c ollect d et ails of ne w a nti -c a n cer t h er a p y, if a n y.  
P arti ci p a nt  pr ef er e n c e will b e a s s e s s e d b a s e d o n t h e P P Q ( a d mi ni st er e d f oll o wi n g tr e at m e nt 
a d mi ni str ati o n o n D a y 1, C y cl e 6 of t h e Tr e at m e nt Cr o s s -o v er P eri o d).  Tr e at m e nt s ati sf a cti o n 
will b e a s s e s s e d b a s e d o n t h e T A S Q ( a d mi ni st er e d f oll o wi n g tr e at m e nt a d mi ni str ati o n o n D a y 1 
of C y cl e s 3 a n d 6 of t h e Tr e at m e nt Cr o s s -o v er P eri o d).  H e alt h c ar e pr of e s si o n a l s will r e c or d 
t h eir p er c e pti o n of ti m e/r e s o ur c e u s e a n d c o n v e ni e n c e of tr e at m e nt a d mi ni str ati o n c o m pl eti n g 
t h e H C P Q s.  P er c e pti o n of ti m e/r e s o ur c e u s e will b e c a pt ur e d d uri n g t h e Tr e at m e nt Cr o s s -o v er 
P eri o d a n d p er c e pti o n of c o n v e ni e n c e will b e c a pt ur e d a ft er a d mi ni str ati o n of e a c h p arti ci p a nt 's 
tr e at m e nt C y cl e 6.  H e alt h -r el at e d q u alit y of lif e will b e a s s e s s e d u si n g t h e E O R T C Q L Q-C 3 0 
c o m pl et e d d uri n g t h e Tr e at m e nt Cr o s s -o v er P eri o d ( at C y cl e 1, C y cl e 3, a n d C y cl e 6), d uri n g 
t h e Tr e at m e nt C o nti n u ati o n P eri o d ( at C y cl e 7, C y cl e 1 0, C y cl e 1 3, a n d C y cl e 1 6), a n d at t h e 
e n d of st u d y tr e at m e nt vi sit.  H e alt h utiliti e s will b e c oll e ct e d u si n g t h e E Q -5 D -5 L q u e sti o n n air e 
at t h e s a m e ti m e p oi nt s a s t h e E O R T C Q L Q -C 3 0.  
P arti ci p a nt s will b e a s s e s s e d f or s af et y b y r e g u l ar e v al u ati o n of a d v er s e e v e nt s, vit al si g n s, a n d 
r o uti n e cli ni c al l a b or at or y t e st s ( h e m at ol o g y, bl o o d c h e mi str y), a n d b y p h y si c al e x a mi n ati o n s.  
A d v er s e e v e nt s will b e gr a d e d a c c or di n g t o t h e N CI C T C A E v 5. 0.  
U p t o o n e -t hir d of t h e st u d y p o p ul ati o n will co m pri s e c h e m ot h er a p y -n aï v e p arti ci p a nt s wit h 
St a g e I V N S C L C; t hi s pr o p orti o n m a y b e i n cr e a s e d if s uffi ci e nt p arti ci p a nt s wit h e arl y -st a g e 
N S C L C ar e n ot r e cr uit e d.  P arti ci p a nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e st u d y f oll o wi n g r a n d o mi z ati o n will 
n ot b e r e pl a c e d , wit h t h e e x c e pti o n of p ati e nt s w h o wit h dr a w c o n s e nt pri or t o r e c ei vi n g t h e fir st 
d o s e . 
N U M B E R O F P A R TI CI P A N T S  
A p pr o xi m at el y 1 7 5  p arti ci p a nt s fr o m a p pr o xi m at el y 4 0 – 5 0 st u d y sit e s w orl d wi d e will b e 
r a n d o mi z e d i n t h e st u d y. 
T A R G E T P O P U L A TI O N  
I n cl u si o n Crit eri a  
P arti ci p a nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y:  
All p arti ci p a nt s  
 
Si g n e d I nf or m e d C o n s e nt F or m  
 
A g e  1 8 y e ar s at ti m e of si g ni n g I nf or m e d C o n s e nt F or m  
 
A bilit y t o c o m pl y wit h t h e st u d y pr ot o c ol  
 
E C O G p erf or m a n c e st at u s of 0 or 1  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e c o ntr a c e pti o n, a s d efi n e d b el o w:  
W o m e n m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of 
<  1 % p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt  p eri o d a n d f or 5 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of 
at e z oli z u m a b.  
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h al, h a s n ot 
r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e (≥ 1 2 c o nti n u o u s m o nt h s of a m e n orr h e a wit h n o 
i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n me n o p a u s e), a n d i s n ot p er m a n e ntl y i nf ertil e d u e t o s ur g er y 
(i. e., r e m o v al of o v ari e s, f all o pi a n t u b e s, a n d/ or ut er u s) or a n ot h er c a u s e a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or ( e. g., M üll eri a n a g e n e si s).  P er t hi s d efi niti o n, a w o m a n 
wit h a t u b al li g ati o n i s c o n s i d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al.  T h e d efi niti o n of 
c hil d b e ari n g p ot e nti al m a y b e a d a pt e d f or ali g n m e nt wit h l o c al g ui d eli n e s or 
r e g ul ati o n s. 
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of <  1 % p er y e ar i n cl u d e 
bil at er al t u b al li g ati o n, m a l e st erili z ati o n, h or m o n al c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit o v ul ati o n, 
h or m o n e -r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s, a n d c o p p er i ntr a ut eri n e d e vi c e s. 
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of 
t h e cli ni c al tri al a n d t h e pref err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p arti ci p a nt .  P eri o di c 
a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d 
wit h dr a w al ar e n ot a d e q u at e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  If r e q uir e d p er l o c al g ui d eli n e s 
or r e g ul ati o n s, l o c all y r e c o g ni z e d a d e q u at e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n a n d i nf or m ati o n 
a b o ut t h e r eli a bilit y of a b sti n e n c e will b e d e s cri b e d i n t h e l o c al I nf or m e d C o n s e nt F or m.  
 
A d e q u at e h e m at ol o gi c a n d e n d -or g a n f u n cti o n, d efi n e d b y t h e f oll o wi n g l a b or at or y r e s ult s 
o bt ai n e d wit hi n 1 4  d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt:  
 
A N C ≥ 1. 5  1 0 9 / L (≥ 1 5 0 0/ µ L) wit h o ut gr a n ul o c yt e c ol o n y -sti m ul ati n g f a ct or 
s u p p ort  
 
L y m p h o c yt e c o u nt ≥ 0. 5  1 0 9 / L (≥ 5 0 0/ µ L)  
 
Pl at el et c o u nt ≥ 1 0 0  1 0 9 / L (≥ 1 0 0, 0 0 0/  µ L) wit h o ut tr a n sf u si o n  
 
H e m o gl o bi n ≥ 9 0 g/ L ( ≥ 9 g/ d L)  
P arti ci p a nt s m a y b e tr a n sf u s e d t o m e et t hi s crit eri o n.  
 
A S T, A L T, a n d A L P ≤ 2. 5  u p p er li mit of n or m al ( U L N), wit h t h e f oll o wi n g 
e x c e pti o n s:  
P arti ci p a nt s wit h d o c u m e nt e d li v er m et a st a s e s:  A S T a n d A L T ≤ 5  U L N  
P arti ci p a nt s w it h d o c u m e nt e d li v er or b o n e m et a st a s e s:  A L P ≤ 5  U L N  
 
T ot al bilir u bi n ≤ 1. 5  U L N wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n:  
P arti ci p a nt s wit h k n o w n Gil b ert di s e a s e:  t ot al bilir u bi n ≤ 3  U L N  
 
Cr e ati ni n e cl e ar a n c e ≥ 4 5 m L/ mi n ( c al c ul at e d t hr o u g h u s e of t h e C o c k cr oft -G a ult 
f or m ul a) 
 
Al b u mi n ≥ 2 5 g/ L ( ≥ 2. 5 g/ d L)  
 
F or p arti ci p a nt s n ot r e c ei vi n g t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n:  I N R a n d a P T T ≤ 1. 5  
U L N  
 
F or p arti ci p a nt s r e c ei vi n g t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n:  st a bl e a nti c o a g u l a nt r e gi m e n 
 
I nt a ct n or m al s ki n wit h o ut p ot e nti all y o b s c uri n g t att o o s, pi g m e nt ati o n, or l e si o n s i n t h e ar e a 
f or i nt e n d e d i nj e cti o n 
 
N e g ati v e HI V t e st at s cr e e ni n g, wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n:  p arti ci p a nt s wit h a p o siti v e 
HI V t e st at s cr e e ni n g ar e eli gi bl e pr o vi d e d t h e y ar e st a bl e o n a nti -r etr o vir al t h er a p y, h a v e a 
C D 4 c o u nt ≥ 2 0 0/ µ L, a n d h a v e a n u n d et e ct a bl e vir al l o a d  
 
N e g ati v e h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n ( H B s A g) t e st at s cr e e ni n g  
 
P o siti v e h e p atiti s B s urf a c e a nti b o d y ( H B s A b) t e st at s cr e e ni n g, or n e g ati v e H B s A b at 
s cr e e ni n g a c c o m p a ni e d b y eit h er of t h e f oll o wi n g:  
 
N e g ati v e t ot al h e p atiti s B c or e a nti b o d y ( H B c A b)  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
P o siti v e t ot al H B c A b t e st f oll o w e d b y a n e g ati v e ( p er l o c al l a b or at or y d efi niti o n) 
h e p atiti s B vir u s ( H B V) D N A t e st  
T h e H B V D N A t e st m u st b e p erf o r m e d f or p arti ci p a nt s w h o h a v e a n e g ati v e 
H B s A g t e st, a n e g ati v e H B s A b t e st, a n d a p o siti v e t ot al H B c A b t e st.  
 
N e g ati v e h e p atiti s C vir u s ( H C V) a nti b o d y t e st at s cr e e ni n g, or p o siti v e H C V a nti b o d y t e st 
f oll o w e d b y a n e g ati v e H C V R N A t e st at s cr e e ni n g 
T h e H C V R N A t e st m u st b e p erf or m e d f or p arti ci p a nt s w h o h a v e a p o siti v e H C V 
a nti b o d y t e st.  
 
If a p ort f or I V d eli v er y i s pr e s e nt, a c c e pt a n c e t o r e c ei v e at e z oli z u m a b I V, a n d a n y ot h er I V 
m e di c ati o n w hi c h m a y b e r e q uir e d, t hr o u g h a p eri p h er al li n e  
 
P arti ci p a n ts wit h E arl y -st a g e N S C L C  
 
P arti ci p a nt s m u st h a v e a c o m pl et e r e s e cti o n of a hi st ol o gi c all y or c yt ol o gi c all y c o nfir m e d  
St a g e II , III A, a n d s el e ct e d III B (e arl y -st a g e ) N S C L C ( p er t h e UI C C/ A J C C st a gi n g s y st e m, 
8t h e diti o n; Bri erl e y et al. 2 0 1 7 ) 
A c c e pt e d t y p e s of r e s e cti o n i n cl u d e a n y of t h e f oll o wi n g:  l o b e ct o m y, sl e e v e 
l o b e ct o m y, bil o b e ct o m y, or p n e u m o n e ct o m y. 
R e s e cti o n b y s e g m e nt e ct o m y or w e d g e r e s e cti o n i s n ot all o w e d.  
If m e di a sti n o s c o p y w a s n ot p erf or m e d pr e o p er ati v el y, it i s e x p e ct e d t h at, at a 
mi ni m u m, m e di a sti n al l y m p h n o d e s y st e m ati c s a m pli n g will h a v e o c c urr e d.  S y st e m ati c 
s a m pli n g i s d efi n e d a s r e m o v al of at l e a st o n e r e pr e s e nt ati v e l y m p h n o d e at s p e cifi e d 
l e v el s.  F or a ri g ht t h or a c ot o m y, s a m pli n g i s r e q uir e d at l e v el s 4 a n d 7 a n d f or a l eft 
t h or a c ot om y, l e v el s 5 a n d/ or 6 a n d 7.  L e v el s 1 0 a n d 1 1 ar e r e q uir e d irr e s p e cti v e of 
t u m or l at er alit y.  E n d o br o n c hi al ultr a s o u n d -g ui d e d tr a n s br o n c hi al n e e dl e a s pir ati o n 
( E B U S-T B N A) i s a n a c c e pt e d s a m pli n g m et h o d . 
 
P D -L 1 e x pr e s si o n T C  1 % ( V E N T A N A P D -L 1 [S P 2 6 3 ] I H C a s s a y) or T P S  1 % ( D a k o 
P D -L 1 I H C 2 2 C 3 p h ar m D x a s s a y), a s d o c u m e nt e d t hr o u g h l o c al or c e ntr al t e sti n g of a 
r e pr e s e nt ati v e t u m or ti s s u e s p e ci m e n 
P arti ci p a nt s m a y b e e nr oll e d b a s e d o n l o c al d o c u m e nt ati o n of P D -L 1 e x pr e s si o n, if  t h e 
crit eri a o utli n e d b el o w ar e m et.  If t h e p arti ci p a nt  d o e s n ot h a v e l o c al d o c u m e nt ati o n of 
P D -L 1 e x pr e s si o n or l o c al d o c u m e nt ati o n of P D -L 1 e x pr e s si o n d o e s n ot m e et t h e 
d efi n e d crit eri a, c e ntr al P D -L 1 t e sti n g i s r e q uir e d a s o utli n e d b el o w.  
L o c al P D -L 1 t e sti n g:  D o c u m e nt ati o n of k n o w n P D -L 1 st at u s, a s d et er mi n e d b y t h e 
V E N T A N A P D -L 1 ( S P 2 6 3) I H C a s s a y or t h e D a k o P D -L 1 I H C 2 2 C 3 p h ar m D x a s s a y i s 
r e q uir e d.  T h e P D -L 1 a s s a y m u st b e a H e alt h A ut h orit y a p pr o v e d t e st (i. e. , a d h eri n g t o 
l o c al dr u g/ d evi c e r e g ul ati o n s) a n d p erf or m e d p er m a n uf a ct ur er 's r e c o m m e n d ati o n s 
a n d r e q uir e m e nt s.  
C e ntr al P D -L 1 t e sti n g:  W h e n c e ntr al t e sti n g i s r e q uir e d, a f or m ali n -fi x e d, p ar affi n-
e m b e d d e d ( F F P E) t u m or s p e ci m e n ( ar c hi v al or fr e s h ) i n a p ar affi n bl o c k ( pr ef err e d) or 
at l e a st 5 s eri al sli d e s c o nt ai ni n g u n st ai n e d, fr e s hl y c ut, s eri al s e cti o n s m u st b e 
s u b mitt e d al o n g wit h a n a s s o ci at e d p at h ol o g y r e p ort pri or t o st u d y e nr oll m e nt.  
 
P arti ci p a nt s m u st h a v e c o m pl et e d a dj u v a nt c h e m ot h er a p y  at l e a st 4 w e e k s a n d u p t o 1 2 
w e e k s pr i or t o r a n d o mi z ati o n a n d m u st b e a d e q u at el y r e c o v er e d fr o m c h e m ot h er a p y .  
F or  p ati e nt s i n t h e a dj u v a nt s etti n g, n e o a dj u v a nt c h e m ot h er a p y or c h e m or a di ot h er a p y i s 
a c c e pt a bl e pr o vi d e d t h at p ati e nt s al s o r e c ei v e d a dj u v a nt c h e m ot h er a p y a s p er pr ot o c ol' s 
r e q uir em e nt.  
 
P arti ci p a nt s wit h St a g e I V N S C L C  
 
Hi st ol o gi c all y or c yt ol o gi c all y c o nfir m e d, St a g e I V n o n -s q u a m o u s or s q u a m o u s N S C L C ( p er 
t h e UI C C/ A J C C st a gi n g s y st e m, 8t h e diti o n; Bri erl e y et al. 2 0 1 7 ) 
P arti ci p a nt s wit h t u m or s of mi x e d hi st ol o g y m u st b e cl a s sifi e d a s n o n -s q u a m o u s or 
s q u a m o u s b a s e d o n t h e  m aj or hi st ol o gi c al c o m p o n e nt.  
 
Lif e e x p e ct a n c y  1 8 w e e k s  i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
P D -L 1 e x pr e s si o n T C  5 0 % ( V E N T A N A P D -L 1 ( S P 2 6 3) I H C a s s a y) or T P S  5 0 % ( D a k o 
P D -L 1 I H C 2 2 C 3 p h ar m D x a s s a y), or T C 3 or I C 3 ( V E N T A N A P D -L 1 ( S P 1 4 2) I H C a s s a y), 
a s d o c u m e nt e d t hr o u g h l o c al or c e ntr al t e sti n g of a r e pr e s e nt ati v e t u m or  ti s s u e s p e ci m e n. 
P arti ci p a nt s m a y b e e nr oll e d b a s e d o n l o c al d o c u m e nt ati o n of P D -L 1 e x pr e s si o n, if t h e 
crit eri a o utli n e d b el o w ar e m et.   If t h e p arti ci p a nt  d o e s n ot h a v e l o c al d o c u m e nt ati o n of 
P D -L 1 e x pr e s si o n or l o c al d o c u m e nt ati o n of P D -L 1 e x pr e s si o n d o e s n ot m e et t h e 
d efi n e d crit eri a, c e ntr al P D -L 1 t e sti n g i s r e q uir e d a s o utli n e d b el o w.  
L o c al P D -L 1 t e sti n g:  D o c u m e nt ati o n of k n o w n P D -L 1 st at u s a s d et er mi n e d b y t h e 
V E N T A N A P D -L 1 ( S P 2 6 3) I H C a s s a y, D a k o P D-L 1 I H C 2 2 C 3 p h ar m D x a s s a y or 
V E N T A N A P D -L 1 ( S P 1 4 2) I H C a s s a y i s r e q uir e d.  T h e P D -L 1 a s s a y m u st b e a H e alt h 
A ut h orit y a p pr o v e d t e st (i. e. , a d h eri n g t o l o c al dr u g/ d e vi c e r e g ul ati o n s) a n d p erf or m e d 
p er m a n uf a ct ur er 's r e c o m m e n d ati o n s a n d r e q uir e m e nt s.  
C e ntr al P D -L 1 t e sti n g:  W h e n c e ntr al t e sti n g i s r e q uir e d, a f or m ali n -fi x e d, p ar affi n-
e m b e d d e d ( F F P E) t u m or s p e ci m e n ( ar c hi v al or fr e s h) i n a p ar affi n bl o c k ( pr ef err e d) or 
at l e a st 5 s eri al sli d e s c o nt ai ni n g u n st ai n e d, fr e s hl y c ut, s eri al s e cti o n s m u st b e 
s u b mitt e d al o n g wit h a n a s s o ci at e d p at h ol o g y r e p ort pri or t o st u d y e nr oll m e nt.  
 
N o pri or s y st e mi c tr e at m e nt f or St a g e I V n o n -s q u a m o u s or s q u a m o u s N S C L C  
 
P arti ci p a nt s w h o h a v e r e c ei v e d pri or n e o -a dj u v a nt, a dj u v a nt c h e m ot h er a p y, r a di ot h er a p y, 
or c h e m or a di ot h er a p y wit h c ur ati v e i nt e nt f or n o n -m et a st ati c di s e a s e m u st h a v e 
e x p eri e n c e d a tr e at m e nt -fr e e i nt er v al of at l e a st 6 m o nt h s fr o m r a n d o mi z ati o n si n c e t h e l a st 
c h e m ot h er a p y, r a di ot h er a p y, or c h e m or a di ot h er a p y c y cl e.  
 
E x cl u si o n Cri t eri a 
P arti ci p a nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:  
All p arti ci p a nt s  
 
Hi st or y of m ali g n a n c y wit hi n 5 y e ar s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, wit h t h e e x c e pti o n 
of t h e c a n c er u n d er i n v e sti g ati o n i n t hi s st u d y a n d m ali g n a n ci e s wit h a n e gli gi bl e ri s k of 
m et a st a si s or d e at h ( e. g., 5 -y e ar O S r at e >  9 0 %), s u c h a s a d e q u at el y tr e at e d c ar ci n o m a i n 
sit u of t h e c er vi x, n o n -m el a n o m a s ki n c ar ci n o m a, l o c ali z e d pr o st at e c a n c er, d u ct al 
c ar ci n o m a i n sit u, or St a g e I ut eri n e c a n c er  
 
U n c o ntr oll e d t u m or -r el at e d p ai n 
P arti ci p a nt s r e q uiri n g p ai n m e di c ati o n m u st b e o n a st a bl e r e gi m e n at st u d y e ntr y.  
S y m pt o m ati c l e si o n s ( e. g., b o n e m et a st a s e s or m et a st a s e s c a u si n g n er v e 
i m pi n g e m e nt) a m e n a bl e t o p alli ati v e r a di ot h er a p y s h o ul d b e tr e at e d pri or t o e nr oll m e nt.  
P arti ci p a nt s s h o ul d b e r e c o v er e d fr o m t h e eff e ct s of r a di ati o n.  T h er e i s n o r e q uir e d 
mi ni m u m r e c o v er y p eri o d.  
A s y m pt o m ati c m et a st ati c l e si o n s t h at w o ul d li k el y c a u s e f u n cti o n al d efi cit s or 
i ntr a ct a bl e p ai n wit h f urt h er gr o wt h ( e. g., e pi d ur al m et a st a si s t h at i s n ot c urr e ntl y 
a s s o ci at e d wit h s pi n al c or d c o m pr e s si o n) s h o ul d b e c o n si d er e d f or l o c o -r e gi o n al 
t h er a p y, if a p pr o pri at e, pri or t o e nr oll m e nt. 
 
U n c o ntr oll e d pl e ur al eff u si o n, p eri c ar di al eff u si o n, or a s cit e s r e q uiri n g r e c urr e nt dr ai n a g e 
pr o c e d ur e s ( o n c e m o nt hl y or m or e fr e q u e ntl y)  
P arti ci p a nt s wit h i n d w elli n g c at h et er s ( e. g., Pl e ur X ) ar e all o w e d. 
 
P arti ci p a nt s k n o w n t o h a v e a s e n siti zi n g m ut ati o n i n t h e E G F R g e n e or a n A L K f u si o n 
o n c o g e n e  
P arti ci p a nt s wit h u n k n o w n E G F R or A L K m ut ati o n al st at u s w h o m a y h ar b or a 
s e n siti zi n g E G F R m ut ati o n (i. e ., p arti ci p a nt s wit h n o n -s q u a m o u s hi st ol o g y (i n cl u di n g 
t h o s e wit h a mi x e d hi st ol o g y t h at i n cl u d e s a n y n o n-s q u a m o u s c o m p o n e nt), a n d wit h o ut 
a n y ot h er k n o w n dri v er m ut ati o n) will b e r e q uir e d t o  b e t e st e d at 
pr e s cr e e ni n g/ s cr e e ni n g.  P arti ci p a nt s wit h t u m or s of s q u a m o u s hi st ol o g y w h o h a v e a n 
u n k n o w n E G F R or A L K m ut ati o n al st at u s will n ot b e r e q uir e d t o b e t e st e d at 
pr e s cr e e ni n g/ s cr e e ni n g.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
E G F R a n d/ or A L K m a y b e a s s e s s e d l o c all y or at a c e ntr al l a b or at or y.  E G F R st at u s 
a s s e s s e d l o c all y m u st b e p erf or m e d o n ti s s u e u si n g a t e st t h at d et e ct s m ut ati o n s i n 
e x o n s 1 8 – 2 1.  T h e a s s a y s m u st b e a H e alt h A ut h orit y a p pr o v e d t e st (i. e. , a d h eri n g t o 
l o c al dr u g/ d e vi c e r e g ul ati o n s) a n d p erf or m e d p er m a n uf a ct ur er's r e c o m m e n d ati o n s 
a n d r e q uir e m e nt s.   If t h e a s s a y d o e s n ot m e et t h e crit eri a a b o v e, E G F R a n d/ or A L K 
m u st b e a s s e s s e d c e ntr all y.  If s a m pl e s ar e s u b mitt e d f or c e ntr al E G F R a n d/ or A L K 
t e sti n g, a d diti o n al sli d e s m u st b e pr o vi d e d ( s e e l a b or at or y m a n u al) al o n g wit h a n 
a s s o ci at e d p at h ol o g y r e p ort pri or t o st u d y e nr oll m e nt . 
 
Hi st or y of l e pt o m e ni n g e al di s e a s e  
 
U n c o ntr oll e d or s y m pt o m ati c h y p er c al c e mi a (i o ni z e d c al ci u m >  1. 5 m m ol/ L, 
c al ci u m >  1 2  m g/ d L, or c orr e ct e d c al ci u m gr e at er t h a n  U L N)  
 
A cti v e or hi st or y of a ut oi m m u n e di s e a s e or i m m u n e d efi ci e n c y, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, 
m y a st h e ni a gr a vi s, m y o siti s, a ut oi m m u n e h e p atiti s, s y st e mi c l u p u s er yt h e m at o s u s, 
r h e u m at oi d art hriti s, i nfl a m m at or y b o w el di s e a s e, a nti-p h o s p h oli pi d a nti b o d y s y n dr o m e, 
gr a n ul o m at o si s  wit h p ol y a n giiti s , Sj ö gr e n s y n dr o m e, G uill ai n-B arr é s y n dr o m e, or m ulti pl e 
s cl er o si s, wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s:  
P arti ci p a nt s wit h a hi st or y of a ut oi m m u n e -r el at e d h y p ot h yr oi di s m w h o ar e o n 
t h yr oi d-r e pl a c e m e nt h or m o n e ar e eli gi bl e f or t h e st u d y. 
P arti ci p a nt s wit h c o ntr oll e d T y p e 1 di a b et e s m ellit u s w h o ar e o n a n i n s uli n r e gi m e n ar e 
eli gi bl e f or t h e st u d y.  
P arti ci p a nt s wit h e c z e m a, p s ori a si s, li c h e n si m pl e x c hr o ni c u s, or vitili g o wit h 
d er m at ol o gi c m a nif e st ati o n s o nl y ( e. g., p arti ci p a nt s wit h p s ori a ti c art hriti s ar e e x cl u d e d) 
ar e eli gi bl e f or t h e st u d y pr o vi d e d all of f oll o wi n g c o n diti o n s ar e m et:  
 
R a s h m u st c o v er <  1 0 % of b o d y s urf a c e ar e a . 
 
Di s e a s e i s w ell c o ntr oll e d at b a s eli n e a n d r e q uir e s o nl y l o w -p ot e n c y t o pi c al 
c orti c o st er oi d s . 
 
T h er e h a s b e e n n o  o c c urr e n c e of a c ut e e x a c er b ati o n s of t h e u n d erl yi n g c o n diti o n 
r e q uiri n g p s or al e n pl u s ultr a vi ol et A r a di ati o n, m et h otr e x at e, r eti n oi d s, bi ol o gi c 
a g e nt s, or al c al ci n e uri n i n hi bit or s, or hi g h -p ot e n c y or or al c orti c o st er oi d s wit hi n t h e 
pr e vi o u s 1 2  m o nt h s . 
 
Hi st or y of i di o p at hi c p ul m o n ar y fi br o si s, or g a ni zi n g p n e u m o ni a ( e. g., br o n c hi oliti s 
o blit er a n s), dr u g -i n d u c e d p n e u m o niti s, or i di o p at hi c p n e u m o niti s, or e vi d e n c e of a cti v e 
p n e u m o niti s o n s cr e e ni n g c h e st c o m p ut e d t o m o gr a p h y ( C T) s c a n  
Hi st or y of r a di ati o n p n e u m o niti s i n t h e r a di ati o n fi el d (fi br o si s) i s p er mitt e d.  
 
A cti v e t u b er c ul o si s  
 
Si g nifi c a nt c ar di o v a s c ul ar di s e a s e ( s u c h a s N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n Cl a s s II or gr e at er 
c ar di a c di s e a s e, m y o c ar di al i nf ar cti o n, or c er e br o v a s c ul ar a c ci d e nt) wit hi n 3 m o nt h s pri o r t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, u n st a bl e arr h yt h mi a, or u n st a bl e a n gi n a 
 
M aj or s ur gi c al pr o c e d ur e, ot h er t h a n f or di a g n o si s, wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt, or a nti ci p ati o n of n e e d f or a m aj or s ur gi c al pr o c e d ur e d uri n g t h e st u d y 
 
S e v er e i nf e cti o n wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, i n cl u di n g, b ut n ot 
li mit e d t o, h o s pit ali z ati o n f or c o m pli c ati o n s of i nf e cti o n, b a ct er e mi a, or s e v er e p n e u m o ni a, 
or a n y a cti v e i nf e cti o n t h at c o ul d i m p a ct p arti ci p a nt  s af et y  
 
Tr e at m e nt wi t h t h er a p e uti c or al or I V a nti bi oti c s wit hi n 2 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt 
P arti ci p a nt s r e c ei vi n g pr o p h yl a cti c a nti bi oti c s ( e. g., t o pr e v e nt a uri n ar y tr a ct i nf e cti o n 
or c hr o ni c o b str u cti v e  p ul m o n ar y di s e a s e ( C O P D) e x a c er b ati o n) ar e eli gi b l e f or t h e 
st u d y.  
 
Pri or all o g e n ei c st e m c ell or s oli d or g a n tr a n s pl a nt ati o n  
 
A n y ot h er di s e a s e, m et a b oli c d y sf u n cti o n, p h y si c al e x a mi n ati o n fi n di n g, or cli ni c al 
l a b or at or y fi n di n g t h at c o ntr ai n di c at e s t h e u s e of a n i n v e sti g ati o n al dr u g, m a y aff e ct t h e 
i nt erpr et ati o n of t h e r e s ult s, or m a y r e n d er t h e p arti ci p a nt  at hi g h ri s k fr o m tr e at m e nt 
c o m pli c ati o n s  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
Tr e at m e nt wit h a li v e, att e n u at e d v a c ci n e wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt, or a nti ci p ati o n of n e e d f or s u c h a v a c ci n e d uri n g at e z oli z u m ab tr e at m e nt or 
wit hi n 5 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of at e z oli z u m a b  
 
C urr e nt tr e at m e nt wit h a nti -vir al t h er a p y f or H B V  
 
Tr e at m e nt wit h i n v e sti g ati o n al t h er a p y wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt  
 
Pri or tr e at m e nt wit h C D 1 3 7 a g o ni st s or i m m u n e c h e c k p oi nt bl o c k a d e t h er a pi e s, i n cl u di n g 
a nti – P D -1 a n d a nti – P D -L 1 t h er a p e uti c a nti b o di e s  
P arti ci p a nt s w h o h a v e h a d pri or a nti – C T L A -4 tr e at m e nt m a y b e e nr oll e d, pr o vi d e d t h e 
f oll o wi n g r e q uir e m e nt s ar e m et: 
 
L a st d o s e of a nti – C T L A -4 at l e a st 6 w e e k s pri or t o r a n d o mi z ati o n  
 
N o hi st or y of s e v er e i m m u n e -m e di at e d a d v er s e eff e ct s fr o m a nti – C T L A -4 
( N CI C T C A E Gr a d e s 3 a n d 4)  
 
Tr e at m e nt wit h s y st e mi c i m m u n o sti m ul at or y a g e nt s (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, i nt erf er o n 
a n d I L -2) wit hi n 4 w e e k s or 5 dr u g -eli mi n ati o n h alf -li v e s ( w hi c h e v er i s l o n g er) pri or t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt 
Pri or tr e at m e nt wit h c a n c er v a c ci n e s i s all o w e d.  
 
Tr e at m e nt wit h s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, 
c orti c o st er oi d s, c y cl o p h o s p h a mi d e, a z at hi o pri n e, m et h otr e x at e, t h ali d o mi d e, a n d a nti -t u m or 
n e cr o si s f a ct or -α  [ T N F-α ] a g e nt s) wit hi n 2 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, or 
a nti ci p ati o n of n e e d f or s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n d uri n g st u d y tr e at m e nt, 
wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s:  
 
P arti ci p a nt s w h o r e c ei v e d a c ut e, l o w -d o s e s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s s a nt 
m e di c ati o n or a o n e -ti m e p ul s e d o s e of s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s s a nt m e di c ati o n 
( e. g., 4 8 h o ur s of c orti c o st er oi d s f or a c o ntr a st all er g y) ar e eli gi bl e f or t h e st u d y . 
 
P arti ci p a nt s w h o r e c ei v e d mi n er al o c orti c oi d s ( e. g., fl u dr o c orti s o n e), i n h al e d or 
l o w-d o s e c orti c o st er oi d s f or C O P D or a st h m a, or l o w -d o s e c orti c o st er oi d s f or 
ort h o st ati c h y p ot e n si o n or a dr e n al i n s uffi ci e n c y ar e eli gi bl e f or t h e st u d y.  
 
Hi st or y of s e v er e all er gi c a n a p h yl a cti c r e a cti o n s t o c hi m eri c or h u m a ni z e d a nti b o di e s or 
f u si o n pr ot ei n s 
 
K n o w n h y p er s e n siti vit y t o C hi n e s e h a m st er o v ar y c ell pr o d u ct s or t o a n y c o m p o n e nt of t h e 
at e z oli z u m a b f or m ul ati o n  
 
Pr e g n a n c y or br e a stf e e di n g, or i nt e nti o n of b e c o mi n g pr e g n a nt d uri n g st u d y tr e at m e nt or 
5  m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt  
W o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st h a v e a n e g ati v e s er u m pr e g n a n c y t e st r e s ult 
wit hi n 1 4 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
 
K n o w n all er g y or h y p er s e n siti vit y t o h y al ur o ni d a s e, b e e or v e s pi d v e n o m, or a n y ot h er 
i n gr e di e nt i n t h e f or m ul ati o n of r H u P H 2 0 
 
P at h ol o g y ( e. g., l o w er e xtr e mit y e d e m a, c ell uliti s, l y m p h ati c di s or d er or pri or s ur g er y, 
pr e e xi sti n g p ai n s y n dr o m e, pr e vi o u s l y m p h n o d e di s s e cti o n, et c.) t h at c o ul d  i nt erf er e wit h 
a n y pr ot o c ol -s p e cifi e d o ut c o m e a s s e s s m e nt ( e. g., P K)  
 
S pi n al c or d c o m pr e s si o n n ot d efi niti v el y tr e at e d wit h s ur g er y a n d/ or r a di ati o n, or pr e vi o u sl y 
di a g n o s e d a n d tr e at e d s pi n al c or d c o m pr e s si o n wit h o ut e vi d e n c e t h at di s e a s e h a s b e e n 
cli ni c al l y st a bl e f or ≥ 2 w e e k s pri or t o r a n d o mi z ati o n  
 
P arti ci p a nt s wit h St a g e I V N S C L C  
 
S y m pt o m ati c, u ntr e at e d, or a cti v el y pr o gr e s si n g c e ntr al n er v o u s s y st e m ( C N S) m et a st a s e s  
A s y m pt o m ati c p arti ci p a nt s wit h tr e at e d C N S l e si o n s ar e eli gi bl e, pr o vi d e d t h at all of t h e 
f oll o wi n g crit eri a ar e m et: 
 
T h e p arti ci p a nt  h a s n o hi st or y of i ntr a cr a ni al h e m orr h a g e or s pi n al c or d 
h e m orr h a g e.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
T h e p arti ci p a nt  h a s n ot u n d er g o n e st er e ot a cti c r a di ot h er a p y wit hi n 7  d a y s pri or t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, w h ol e-br ai n r a di ot h er a p y w it hi n 1 4 d a y s pri or t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, or n e ur o s ur gi c al r e s e cti o n wit hi n 2 8 d a y s pri or t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt. 
 
T h e p arti ci p a nt  h a s n o o n g oi n g r e q uir e m e nt f or c orti c o st er oi d s a s t h er a p y f or C N S 
di s e a s e.  
 
If t h e p arti ci p a nt  i s r e c ei vin g a nti -c o n v ul s a nt t h er a p y, t h e d o s e i s c o n si d er e d st a bl e.  
 
M et a st a s e s ar e li mit e d t o t h e c er e b ell u m or t h e s u pr at e nt ori al r e gi o n (i. e.,  n o 
m et a st a s e s t o t h e mi d br ai n, p o n s, m e d ull a, or s pi n al c or d).  
 
T h er e i s n o e vi d e n c e of i nt eri m pr o gr e s si o n b et w e e n c o m pl eti o n of C N S -dir e ct e d 
t h er a p y a n d i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt. 
A s y m pt o m ati c p arti ci p a nt s wit h C N S m et a st a s e s n e wl y d et e ct e d at s cr e e ni n g ar e 
eli gi bl e f or t h e st u d y aft er r e c ei vi n g r a di ot h er a p y a n d/ or s ur g er y, wit h n o n e e d t o r e p e at 
t h e s cr e eni n g br ai n s c a n.  
 
E N D O F S T U D Y  
T h e e n d of t h e st u d y i s d efi n e d t h e L a st P arti ci p a nt , L a st Vi sit ( L P L V) w hi c h i s e sti m at e d t o 
o c c ur o n e y e ar aft er t h e l a st p arti ci p a nt  i s r a n d o mi z e d or t h e d at e at w hi c h t h e l a st d at a p oi nt 
r e q uir e d f or t h e fi n al st ati sti c al a n al y si s or s af et y f oll o w-u p i s r e c ei v e d fr o m t h e l a st p arti ci p a nt , 
w hi c h e v er o c c ur s l at er.  
I n a d diti o n, t h e S p o n s or m a y d e ci d e t o t er mi n at e t h e st u d y at a n y ti m e. 
L E N G T H O F S T U D Y  
T h e st u d y i s e sti m at e d t o l a st a p pr o xi m at el y 2 y e ar s.  
I N V E S TI G A TI O N A L M E DI CI N A L P R O D U C T S 
T E S T P R O D U C T (I N V E S TI G A TI O N A L D R U G)  
T h e i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s (I M P s) f or t hi s st u d y ar e at e z oli z u m a b S C a n d 
at e z oli z u m a b I V.  I M P s will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or.   At e z oli z u m a b ( 1 8 7 5  m g) S C a n d 
at e z oli z u m a b ( 1 2 0 0  m g) I V will b e a d mi ni st er e d b y a h e alt h c ar e pr of e s si o n al i n a m o nit or e d 
s etti n g w h er e t h er e i s i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el a n d a d e q u at e e q ui p m e nt a n d 
m e di ci n e t o m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  At e z oli z u m a b S C i nj e cti o n s will b e 
a d mi ni st er e d s u b c ut a n e o u sl y i n t h e a nt eri or t hi g h r e gi o n.  
S T A TI S TI C A L M E T H O D S  
P RI M A R Y A N A L Y SI S  
T h e pri m ar y o bj e cti v e of t hi s st u d y i s t o e v al u at e p arti ci p a nt  pr ef er e n c e f or at e z oli z u m a b S C 
b a s e d o n t h e pr o p orti o n of p arti ci p a nt s i n di c ati n g a n o v er all pr ef er e n c e f or at e z oli z u m a b S C 
c o m p ar e d wit h at e z oli z u m a b I V i n Q u e sti o n 1 of t h e P P Q.   Q u e sti o n 1 of t h e P P Q i s a s f oll o w s:  
"All t hi n g s c o n si d er e d, w hi c h r o ut e of a d mi ni str ati o n di d y o u pr ef er ?". 
A p oi nt e sti m at e wit h a s s o ci at e d 9 5 % CI f or t h e pr o p orti o n of p arti ci p a nt s w h o pr ef err e d 
at e z oli z u m a b S C will b e c al c ul at e d.  
T h e pri m ar y st u d y a n al y si s will t a k e pl a c e w h e n all st u d y p arti ci p a nt s h a v e c o m pl et e d t h eir l a st 
st u d y  tr e at m e nt a d mi ni str ati o n i n t h e Tr e at m e nt Cr o s s-o v er P eri o d.  S u m m ari e s of s e c o n d ar y 
st u d y e n d p oi nt s , i n cl u di n g P K a n d A D A m e a s ur e m e nt s, p arti ci p a nt-r e p ort e d T A S Q a n d E O R T C 
Q L Q -C 3 0 r e s p o n s e s, s el e cti o n of tr e at m e nt a d mi ni str ati o n m et h o d f or t h e Tr e at m e nt 
C o nti n u ati o n P eri o d, H C P r e p ort e d H C P Q r e s p o n s e s, a n d s af et y e n d p oi nt s, u p t o D a y 1, 
C y cl e  7  will b e i n cl u d e d i n t h e pri m ar y a n al y si s .  T h e fi n al st u d y a n al y si s t h at i n cl u d e s all 
s e c o n d ar y e n d p oi nt s i n cl u di n g all q u e sti o n n air e s, P K, A D A, a n d s af et y e n d p oi nt s will b e 
c o n d u ct e d aft er t h e e n d of t h e st u d y  (i. e., w h e n all p ati e nt s h a v e r e c ei v e d 1 6 c y cl e s of 
at e z oli z u m a b or di s c o nti n u e d st u d y tr e at m e nt) . 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
D E T E R MI N A TI O N O F S A M P L E SI Z E  
T h e pri m ar y st u d y o bj e cti v e i s t o e sti m at e t h e pr o p orti o n of p arti ci p a nt s w h o e x pr e s s a 
pr e f er e n c e f or at e z oli z u m a b S C c o m p ar e d wit h at e z oli z u m a b I V.  
T h e pl a n n e d t ot al s a m pl e si z e of 1 7 5  p arti ci p a nt s i s b a s e d o n a n a s s u m e d r at e of 7 0 % of 
p arti ci p a nt s pr ef erri n g at e z oli z u m a b S C c o m p ar e d wit h at e z oli z u m a b I V.   T o a c hi e v e a di st a n c e 
of a p pr o xi m at el y ± 8 % fr o m t h e e sti m at e d pr o p orti o n t o 9 5 % CI li mit s, a t ot al of 1 2 6 p arti ci p a nt s 
ar e n e e d e d f or t h e e v al u ati o n of pr ef er e n c e.  T h e fi n al t ar g et s a m pl e si z e w a s i n cr e a s e d t o 
a p pr o xi m at el y 1 7 5  p arti ci p a nt s t o all o w f or 2 8 % of t h e p arti ci p a nt s n ot pr o vi di n g  a n e v al u a bl e 
pr ef er e n c e a s s e s s m e nt.  
I N T E RI M A N A L Y S E S 
N o n e.  
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 2 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N S O F T E R M S  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
1 L  
fir st-li n e 
A D A  
a nti -dr u g a nti b o d y  
A L K  
a n a pl a sti c l y m p h o m a ki n a s e  
A L T  
al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e  
A L P  
al k ali n e p h o s p h at a s e  
A N C  
a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt  
a P T T  
a cti v at e d p arti al t hr o m b o pl a sti n ti m e  
A S C O  
A m eri c a n S o ci et y of Cli ni c al O n c ol o g y  
A S T  
a s p art at e tr a n s a mi n a s e  
A U C  
ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n ti m e c ur v e  
BI D  
t wi c e a d a y 
B S C  
b e st s u p p orti v e c ar e  
B U N  
bl o o d ur e a nitr o g e n  
C C O D  
cli ni c al c ut -off d at e  
CI  
c o nfi d e n c e i nt er v al  
CI V I D  
Cli ni c al I n v e sti g ati o n I d e ntifi c ati o n N u m b er  
C N S  
c e ntr al n er v o u s s y st e m  
C O P D  
c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e  
C O VI D -1 9  
c or o n a vir u s di s e a s e 2 0 1 9  
C R O  
c o ntr a ct r e s e ar c h or g a ni z ati o n  
C R S  
c yt o ki n e -r el e a s e s y n dr o m e 
C T  
c o m p ut e d t o m o gr a p h y  
C T L A -4  
c yt ot o xi c T -l y m p h o c yt e-a s s o ci at e d pr ot ei n 4  
D F S  
di s e a s e -fr e e s ur vi v al 
D O R  
d ur ati o n of r e s p o n s e  
E C  
Et hi c s C o m mitt e e  
E C G  
el e ctr o c ar di o gr a m  
E C O G  
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p  
e C R F  
el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m  
E D C  
el e ctr o ni c d at a c a pt ur e  
E G F R  
e pi d er m al gr o wt h f a ct or r e c e pt or  
E M A  
E ur o p e a n M e di ci n e s A g e n c y  
E O R T C  
E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of 
C a n c er  
E S M O  
E ur o p e a n S o ci et y of M e di c al O n c ol o g y  
F D A  
F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 3 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
F F P E  
f or m ali n-fi x e d, p ar affi n-e m b e d d e d  
G F R  
gl o m er ul ar filtr ati o n r at e  
G H S/ Q o L  
Gl o b al H e alt h St at u s/ Q u alit y of Lif e  
H B c A b  
h e p atiti s B c or e a nti b o d y  
H B s A b  
h e p atiti s B s urf a c e a nti b o d y  
H B s A g  
h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n  
H B V/ H C V  
h e p atiti s B/ C vir u s  
H C P  
h e alt h c ar e pr of e s si o n al s  
H C P Q  
H e alt h c ar e Pr of e s si o n al Q u e sti o n n air e s  
H E R 2  
h u m a n e pi d er m al gr o wt h f a ct or r e c e pt or 2  
HI P A A  
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct  
H L H  
h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s  
H R  
h a z ar d r ati o  
H R Q o L  
h e alt h -r el at e d q u alit y of lif e 
H U S  
h e m ol yti c -ur e mi c s y n dr o m e  
I C 
t u m or-i nfiltr ati n g i m m u n e c ell 
I C H 
I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n 
I L 
i nt erl e u ki n 
I H C 
i m m u n o hi st o c h e mi str y 
I M P 
i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct 
I N D 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g ( A p pli c ati o n) 
I N R 
I nt er n ati o n al N or m ali z e d R ati o 
I R B 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d 
I R R 
i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n 
I T T 
i nt e nt-t o-tr e at 
I V 
i ntr a v e n o u s 
I x R S 
i nt er a cti v e v oi c e or w e b-b a s e d r e s p o n s e s y st e m  
L D H  
l a ct at e d e h y dr o g e n a s e 
L F T  
li v er f u n cti o n t e st 
L P L V  
l a st p arti ci p a nt , l a st vi sit 
M A S  
m a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e  
M e d D R A  
M e di c al Di cti o n ar y f or R e g ul at or y A cti viti e s  
mI T T  
m o difi e d i nt e nt -t o-tr e at 
N CI  C T C A E  
N ati o n al C a n c er I n stit ut e  C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a 
f or A d v er s e E v e nt s 
N S C L C  
n o n – s m all c ell l u n g c a n c er  
O R R  
o bj e cti v e r e s p o n s e r at e  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 4 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
O S  
o v er all s ur vi v al  
P D -1  
pr o gr a m m e d c ell d e at h pr ot ei n 1  
P D -L 1  
pr o gr a m m e d d e at h -li g a n d 1 
P F S  
pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al 
P K  
p h ar m a c o ki n eti c  
p o p P K  
p o p ul ati o n P K  
P O  
b y m o ut h  
P P Q  
P ati e nt Pr ef er e n c e Q u e sti o n n air e  
P R O  
p arti ci p a nt -r e p ort e d o ut c o m e 
Q 3 W  
e v er y 3 w e e k s  
Q L Q -C 3 0  
Q u alit y of Lif e Q u e sti o n n air e C 3 0  
R B C  
r e d bl o o d c ell  
R E CI S T  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s  
r H u P H 2 0 
r e c o m bi n a nt h u m a n h y al ur o ni d a s e e n z y m e 
S A R S -C o V -2  
s e v er e a c ut e r e s pir at or y s y n dr o m e c or o n a vir u s 2  
S C  
s u b c ut a n e o u s  
SI T C  
S o ci et y f or I m m u n ot h er a p y f or C a n c er  
T A S Q -S C  
T h er a p y A d mi ni str ati o n S ati sf a cti o n Q u e sti o n n air e –  
s u b c ut a n e o u s  
T A S Q -I V 
T h er a p y A d mi ni str ati o n S ati sf a cti o n Q u e sti o n n air e –  
i ntr a v e n o u s 
T C  
t u m or c ell 
T N F -  
t u m or n e cr o si s  f a ct or 
T P S  
t u m or pr o p orti o n s c or e 
UI C C/ A J C C  
I nt er n ati o n al U ni o n A g ai n st C a n c er / A m eri c a n J oi nt 
C o m mitt e e o n C a n c er  
U L N  
u p p er li mit of n or m al  
V A S  
vi s u al a n al o g u e s c al e  
W B C  
w hit e bl o o d c ell  
 
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 5 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
1.  
B A C K G R O U N D  
1. 1  
B A C K G R O U N D O N N O N – S M A L L C E L L L U N G C A N C E R  
L u n g c a n c er r e m ai n s t h e l e a di n g c a u s e of c a n c er d e at h s w orl d wi d e  wit h a n e sti m at e d 
1. 8 milli o n d e at h s a n d 2. 2 milli o n n e w c a s e s i n 2 0 2 0 ( S u n g et al. 2 0 1 2 ).  L u n g c a n c er i s 
t h e m o st c o m m o nl y di a g n o s e d c a n c er i n m e n a n d t hir d m o st c o m m o n c a n c er i n w o m e n, 
aft er br e a st a n d c ol or e ct al.  O v er all, l u n g c a n c er a c c o u nt s f or a p p r o xi m at el y o n e i n 1 0 
( 1 1. 4 %) c a n c er s di a g n o s e d a n d o n e i n 5 ( 1 8. 0 %) d e at h s (S u n g et al. 2 0 1 2 ). 
N o n – s m all c ell l u n g c a n c er ( N S C L C) i s t h e pr e d o mi n a nt s u bt y p e of l u n g c a n c er, 
a c c o u nti n g f or a p pr o xi m at el y 8 5 % of all c a s e s ( H o wl a d er et al. 2 0 1 5 ).  N S C L C c a n b e 
di vi d e d i nt o t w o m aj or hi st ol o gi c t y p e s:  a d e n o c ar ci n o m a a n d s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a 
(Tr a vi s et al. 2 0 1 1 ).  A d e n o c ar ci n o m a hi st ol o g y a c c o u nt s f or m or e t h a n h alf of all 
N S C L C, w hil e s q u a m o u s c ell hi st ol o g y a c c o u nt s f or a p pr o xi m at el y 2 5 %  of N S C L C  
(L a n g er et al. 2 0 1 0 ).  T h e r e m ai ni n g c a s e s of N S C L C ar e r e pr e s e nt e d b y l ar g e c ell 
c ar ci n o m a, n e ur o e n d o cri n e t u m or s, s ar c o m at oi d c ar ci n o m a, a n d p o orl y diff er e nti at e d 
hi st ol o g y.  
I n it s e arl y st a g e s, N S C L C i s tr e at e d s ur gi c all y wit h c ur ati v e i nt e nt (D u m a et al . 2 0 1 9; 
P o st m u s et al. 2 0 1 7 ; N C C N 2 0 2 1 ).  L o b e ct o m y i s g e n er all y a c c e pt e d a s t h e o pti m al 
pr o c e d ur e.  N o n s ur gi c al p ati e nt s s h o ul d b e c o n si d er e d f or c o n v e nti o n al or st er e ot a cti c 
r a di ot h er a p y (D u m a et al. 2 0 1 9 ).  H o w e v er, m a n y p ati e nt s wit h r e s e ct e d e arl y -st a g e 
N S C L C ar e at ri s k of l u n g c a n c er r e c urr e n c e, e v e n aft er c o m pl et e r e s e cti o n, s u g g e sti n g 
t h at a pr o p orti o n of t h e s e p ati e nt s h a v e mi cr o m et a st ati c di s e a s e at t h e ti m e of s ur gi c al 
r e s e cti o n.  T h e 5-y e ar s ur vi v al r at e i n r e s e ct e d N S C L C p ati e nt s i s o v er 7 0 % i n S t a g e I 
p ati e nt s b ut o nl y 2 5 % i n S t a g e III A p ati e nt s (N a g a s a k a a n d G a d g e el 2 0 1 8 ). 
M or e t h a n h alf of t h e p ati e nt s wit h N S C L C ar e di a g n o s e d wit h di st a nt di s e a s e, w hi c h 
dir e ctl y c o ntri b ut e s t o p o or s ur vi v al pr o s p e ct s.   T h e o v er all 5 -y e ar s ur vi v al r at e f or 
a d v a n c e d di s e a s e i s 2 % 4 %, d e p e n di n g o n g e o gr a p hi c l o c ati o n ( C eti n et al. 2 0 1 1 ).  
P o or pr o g n o sti c f a ct or s f or s ur vi v al i n p ati e nt s wit h N S C L C i n cl u d e a d v a n c e d st a g e of 
di s e a s e at t h e ti m e of i niti al di a g n o si s, p o or p erf or m a n c e st at u s, a n d a hi st or y of 
u ni nt e nti o n al w ei g ht l o s s.   Tr e at m e nt of a d v a n c e d di s e a s e i n v ol v e s c h e m ot h er a p y, 
t ar g et e d t h er a p y, a n d i m m u n ot h er a p y.  P ati e nt s wit h a cti v ati n g m ut ati o n s i n e pi d er m al 
gr o wt h f a ct or r e c e pt or ( E G F R), a n a pl a sti c l y m p h o m a ki n a s e ( A L K), a n d ot h er 
o n c o g e n e s c a n b e tr e at e d wit h t ar g et e d t h er a pi e s t h at c a n l e a d t o d ur a bl e r e s p o n s e s 
(Gi u sti ni et al. 2 0 2 0 ).  Pati e nt s wit h o ut s u c h m ut ati o n s  ar e t y pi c all y tr e at e d wit h 
pl ati n u m -b a s e d c h e m ot h er a p y or c a n c er i m m u n ot h er a p y ( s e e S e cti o n 1. 3 ). 
1. 2  
A D J U V A N T T R E A T M E N T O P TI O N S F O R P A TI E N T S WI T H 
S U R GI C A L L Y R E S E C T E D N S C L C  
A dj u v a nt pl ati n u m -b a s e d c h e m ot h er a p y i s t h e st a n d ar d of c ar e f or f ull y r e s e ct e d  
N S C L C; h o w e v er, t h e b e n efit s of a dj u v a nt c h e m ot h er a p y r e m ai n m o d e st.  T h e r ati o n al e 
f or a dj u v a nt c h e m ot h er a p y f or p ati e nt s wit h e arl y-st a g e l u n g c a n c er i s b a s e d o n t h e 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 6 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
o b s er v ati o n s t h at di st a nt m et a st a s e s ar e t h e m o st c o m m o n sit e of f ail ur e aft er p ot e nti a ll y 
c ur ati v e s ur g er y  (D u m a et al. 2 0 1 9 ; P o st m u s et al. 2 0 1 7 ; N C C N 2 0 2 1 ). 
T h e L u n g A dj u v a nt Ci s pl ati n E v al u ati o n ( L A C E) r e p ort e d o n t h e r e s ult s of a p o ol e d 
a n al y si s of d at a fr o m s e v er al l ar g e st u di e s of ci s pl ati n -b a s e d a dj u v a nt c h e m ot h er a p y i n 
p ati e nt s wit h  N S C L C.  T h e p o ol e d a n al y si s of t h e s e d at a w a s u s e d t o i d e ntif y tr e at m e nt 
o pti o n s a s s o ci at e d wit h a hi g h er d e gr e e of b e n efit or gr o u p s of p ati e nt s b e n efiti n g m or e 
fr o m a dj u v a nt tr e at m e nt (Pi g n o n et al. 2 0 0 8 ).  Wit h a m e di a n f oll o w-u p ti m e of 5. 2 y e ar s, 
t h e o v er all h a z ar d r ati o ( H R) of d e at h w a s 0. 8 9 ( 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al [ CI ]: 0. 8 2, 0. 9 6; 
p   0. 0 0 5), c orr e s p o n di n g t o a 5 -y e ar a b s ol ut e b e n efit of 5. 4 % fr o m a dj u v a nt 
c h e m ot h er a p y.  F urt h er a n al y si s r e v e al e d n o h et er o g e n eit y of c h e m ot h er a p y eff e ct 
a m o n g st u di e s.  T h e b e n efit v ari e d wit h st a g e, wit h t h e str o n g e st eff e ct s e e n i n St a g e s II 
a n d III a n d a p ot e nti al d el et eri o u s eff e ct i n St a g e I A.  
Of n ot e, t h e eff e ct of c h e m ot h er a p y di d n ot v ar y si g nifi c a ntl y (t e st f or i nt er a cti o n, 
p   0 . 1 1) wit h t h e a s s o ci at e d dr u g s, i n cl u di n g vi n or el bi n e ( H R   0. 8 0; 9 5 % CI: 0. 7 0, 0. 9 1), 
et o p o si d e or vi n c a al k al oi d ( H R   0. 9 2; 9 5 % CI: 0. 8 0, 1. 0 7), or ot h er tr e at m e nt 
( H R  0. 9 7; 9 5 % CI: 0. 8 4, 1. 1 3).  I n a d diti o n, t h er e w a s n o c orr el ati o n b et w e e n 
c h e m ot h er a p y eff e ct a n d s e x, a g e,  hi st ol o g y, t y p e of s ur g er y, pl a n n e d r a di ot h er a p y, or 
pl a n n e d t ot al d o s e of ci s pl ati n.  
A m or e r e c e nt C o c hr a n e m et a -a n al y si s al s o d e m o n str at e d t h e b e n efit of a dj u v a nt 
c h e m ot h er a p y i n e arl y -st a g e N S C L C ( B ur d ett et al. 2 0 1 5 ).  A m o n g 8 4 4 7 p arti ci p a nt s 
fr o m 2 6 tri al s w h o w er e tr e at e d s ur gi c all y wit h o ut r a di ati o n, t h er e w a s cl e ar e vi d e n c e of 
a b e n efit of a d di n g c h e m ot h er a p y aft er s ur g er y wit h a H R of 0. 8 6 ( 9 5 % CI : 0. 8 1 , 0. 9 2, 
p  <  0. 0 0 0 1), wit h a n a b s ol ut e i n cr e a s e i n s ur vi v al of 4 % at 5 y e ar s.  
M ol e c ul arl y t ar g et e d t h er a pi e s ar e eff e cti v e tr e at m e nt s f or a pr o p orti o n of p ati e nt s wit h 
a d v a n c e d N S C L C wit h t u m or s t h at e x pr e s s t ar g et a bl e m ut ati o n s i n pr ot ei n s  s u c h a s 
E G F R a n d A L K . 
T o d at e, t h e a nti -E G F R a g e nt s h a v e s h o w n i m pr o v e m e nt s o v er st a n d ar d c ar e f or 
p ati e nt s wit h  r e s e ct e d e arl y-st a g e N S C L C i n t er m s of di s e a s e -fr e e s ur vi v al ( D F S) 
(P e n n el l et al. 2 0 1 9 ; K ell y et al. 2 0 1 5 ; Z h o n g et al. 2 0 1 8 ; W u et al. 2 0 2 0 ).  R e g ar di n g 
A L K i n hi bit or s , tri al s ar e o n g oi n g, wit h i niti al r e s ult s p oi nti n g t o a cli ni c al b e n efit (T a m ur a 
et al. 2 0 1 7 ; T a b b o a n d N o v ell o. 2 0 1 9 ). 
M or e r e c e ntl y, at e z oli z u m a b h a s b e e n d e m o n str at e d t o b e effi c a ci o u s i n t h e a dj u v a nt 
s etti n g ( F eli p et al. 2 0 2 1), w hi c h h a s l e d t o it s a p pr o v al a s a dj u v a nt tr e at m e nt 
(s e e  S e cti o n  1. 4. 2  b el o w) . 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 7 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
1. 3  
FI R S T -LI N E T R E A T M E N T F O R L O C A L L Y A D V A N C E D A N D 
M E T A S T A TI C N O N – S M A L L C E L L L U N G C A N C E R  
P ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d a d v a n c e d N S C L C t h at d o e s n ot h ar b or a n a cti v ati n g 
E G F R m ut ati o n or A L K g e n e r e arr a n g e m e nt h a v e b e e n t y pi c all y tr e at e d wit h 
pl ati n u m -b a s e d c h e m ot h er a p y.   T h e st a n d ar d -of -c ar e c h e m ot h er a p y i n t h e fir st -li n e ( 1 L) 
s etti n g (S ai ni a n d T w el v e s 2 0 2 1 ) oft e n i n v ol v e s eit h er ci s pl ati n or c ar b o pl ati n a n d a 
t a x a n e or p e m etr e x e d, wit h or wit h o ut b e v a ci z u m a b f or n o n-s q u a m o u s N S C L C, a n d 
ci s pl ati n or c ar b o pl ati n a n d g e m cit a bi n e f or s q u a m o u s N S C L C.  H o w e v er, t h e b e n efit 
c o nf err e d b y pl ati n u m -b a s e d d o u bl et s a p p e ar s t o h a v e r e a c h e d a pl at e a u i n o bj e cti v e 
r e s p o n s e r at e ( O R R; a p pr o xi m at el y 1 5 %2 2 %) a n d m e di a n s ur vi v al ( 7 1 0 m o nt h s).  
T h e a d diti o n of b e v a ci z u m a b t o c ar b o pl ati n a n d p a clit a x el i n t h e tr e at m e nt of n o n -
s q u a m o u s N S C L C r e s ult e d i n a n i n cr e a s e i n r e s p o n s e r at e fr o m 1 5 % t o 3 5 % a n d a n 
i n cr e a s e i n m e dia n O S fr o m 1 0 1 2 m o nt h s.  
C h e m ot h er a p y -b a s e d r e gi m e n s ar e a s s o ci at e d wit h s u b st a nti al t o xi citi e s a n d ar e 
g e n er all y p o orl y t ol er at e d b y el d erl y p ati e nt s a n d b y p ati e nt s wit h p o or p erf or m a n c e 
st at u s.  T h er ef or e, n o v el t h er a pi e s t h at d eli v er a n i m pr o v e d t h er a p e uti c i n d e x ar e 
n e e d e d f or N S C L C.  P ur s ui n g p er s o n ali z e d c a n c er i m m u n ot h er a p y, s e v er al P h a s e III 
tri al s h a v e b e e n c o n d u ct e d t o i n v e sti g at e c h e m ot h er a p y-fr e e r e gi m e n s i n v ol vi n g 
pr o gr a m m e d d e at h -li g a n d 1 (P D -L 1 ) / pr o gr a m m e d c ell d e at h pr ot ei n 1( P D -1 ) i n hi bit or s 
v er s u s st a n d ar d c yt ot o xi c c h e m ot h er a p y i n tr e at m e nt -n ai v e p ati e nt s wit h P D -L 1 p o siti v e 
N S C L C wit h o ut a n a cti v ati n g E G F R m ut ati o n or A L K g e n e r e arr a n g e m e nt.  T h e 
K E Y N O T E -0 2 4 st u d y d e m o n str at e d si g nifi c a nt i m pr o v e m e nt i n s ur vi v al wit h 
p e m br oli z u m a b m o n o t h er a p y o v er st a n d ar d pl ati n u m-b a s e d d o u bl et s i n a d v a n c e d 
N S C L C wit h hi g h P D -L 1 e x pr e s si o n (t u m or pr o p orti o n s c or e [ T P S]  5 0 % a s s e s s e d 
u si n g t h e P D -L 1 i m m u n o hi st o c h e mi str y [I H C] 2 2 C 3 p h ar m D x a s s a y), wit h O S H R  0. 6 3 
( 9 5 % CI: 0. 4 4, 0. 9 1), p   0. 0 0 2, m e di a n O S 3 0. 0 v er s u s 1 4. 2 m o nt h s; a n d pr o gr e s si o n -
fr e e s ur vi v al (P F S ) H R  0. 5 0, p  0. 0 0 1, m e di a n P F S 1 0. 3 v er s u s 6. 0 m o nt h s ( R e c k et 
al. 2 0 1 6 , 2 0 1 9 ).  I n t h e K E Y N O T E-0 4 2 st u d y i n w hi c h p arti ci p a nt s wit h a T P S  1 % 
( d et er mi n e d u si n g t h e P D-L 1 I H C 2 2 C 3 p h ar m D x a s s a y) w er e e nr oll e d, s ur vi v al 
o ut c o m e s of p e m br oli z u m a b c o m p ar e d wit h c h e m ot h er a p y d o u bl et s i n t h e t w o pri m ar y 
p arti ci p a nt  p o p ul ati o n s wit h a T P S  5 0 % a n d a T P S  1 % w er e O S H R  0. 6 9, p  
0. 0 0 0 3, m e di a n O S: 2 0. 0 v er s u s 1 2. 2 m o nt h s, a n d O S H R 0. 8 1, p  0. 0 0 1 8, m e di a n 
O S: 1 6. 7 v er s u s 1 2. 1 m o nt h s, r e s p e cti v el y.  H o w e v er, p arti ci p a nt s i n a pr e s p e cifi e d 
e x pl or at or y s u b gr o u p wit h T P S 1 % 4 9 % a p p e ar e d t o h a v e si mil ar O S i n t h e t w o ar m s:  
H R  0. 9 2, m e di a n O S 1 3. 4 v er s u s 1 2. 1 m o nt h s; 9 5 % CI: 0. 7 7 t o 1. 1 1 m o nt h s ( M o k et 
al. 2 0 1 9 ).  B a s e d o n r e s ult s fr o m t h e s e st u di e s, p e m br oli z u m a b i s a p pr o v e d f or t h e 1 L 
tr e at m e nt of p ati e nt s wit h m et a st ati c N S C L C wit h o ut a n a cti v ati n g E G F R m ut ati o n or 
A L K g e n e r e arr a n g e m e nt, w h o s e t u m or s e x pr e s s P D -L 1 ( T P S  1 %) i n t h e U nit e d 
St at e s a n d i n p ati e nt s w h o s e t u m or s e x pr e s s hi g h P D -L 1 ( T P S  5 0 %) i n t h e E ur o p e a n 
U ni o n.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 8 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
T ar g et e d t h er a pi e s, s u c h a s t h o s e t ar g eti n g E G F R a n d A L K m ut ati o n s, ar e a p pr o v e d 
a n d r e c o m m e n d e d a s 1 L tr e at m e nt f or p ati e nt s wit h m et a st ati c N S C L C  (Y u a n et al. 
2 0 1 9 ).  I m pr o v e m e nt s i n D F S o v er st a n d ar d of c ar e h a v e b e e n d e m o n str at e d f or b ot h 
a nti -E G F R a g e nt s a n d A L K i n hi bit or s a s 1 L tr e at m e nt i n p ati e nt s wit h m ut ati o n -p o siti v e 
a d v a n c e d N S C L C ( D o uill ar d et al. 2 0 1 4 ; S ori a et  al. 2 0 1 8 ; M ar k ó c z y et al. 2 0 1 8 ; 
S ol o m o n et al. 2 0 1 4 ; M o k et al. 2 0 2 0 ; S ori a et al. 2 0 1 7 ). 
R e c e ntl y, at e z oli z u m a b m o n ot h er a p y h a s al s o d e m o n str at e d a st ati sti c all y si g nifi c a nt 
a n d cli ni c all y m e a ni n gf ul i m pr o v e m e nt i n O S c o m p ar e d wit h pl ati n u m -b a s e d d o u bl et  
c h e m ot h er a p y a s 1 L tr e at m e nt of m et a st ati c N S C L C t h at e x pr e s s e s hi g h P D -L 1 i n St u d y 
G O 2 9 4 3 1 (I M p o w er 1 1 0) ( s e e S e cti o n 1. 4. 3 ). 
O v er all, c h e m ot h er a p y -fr e e o pti o n s wit h 1 L  i m m u n ot h er a p y off er s p ati e nt s wit h 
a d v a n c e d N S C L C e x pr e s si n g P D -L 1 si g nifi c a nt s ur vi v al b e n efit s a s w ell a s a m or e 
t ol er a bl e t o xi cit y pr ofil e.  D e s pit e i m pr o v e m e nt s a n d b e n efit s wit h P D -L 1/ P D -1 t ar g eti n g 
a g e nt s, n e arl y all p ati e nt s e x p eri e n c e di s e a s e pr o gr e s si o n.   C o n s e q u e ntl y, n e w 
m ol e c ul e s a n d c o m bi n ati o n s, i n cl u di n g n o v el i m m u n ot h er a p y c o m bi n ati o n s, ar e n e e d e d 
t o a d dr e s s t hi s u n m et m e di c al n e e d. 
1. 4  
B A C K G R O U N D O N A T E Z O LI Z U M A B  
At e z oli z u m a b  i s a h u m a ni z e d I g G 1 m o n o cl o n al a nti b o d y t h at t ar g et s P D-L 1 a n d i n hi bit s 
t h e i nt er a cti o n b et w e e n P D -L 1 a n d  it s r e c e pt or s, P D-1 a n d B 7 -1 ( al s o k n o w n a s C D 8 0) , 
b ot h of w hi c h f u n cti o n a s i n hi bit or y r e c e pt or s e x pr e s s e d o n T  c ell s .  T h er a p e uti c 
bl o c k a d e of P D -L 1 bi n di n g b y at e z oli z u m a b  h a s b e e n s h o w n t o e n h a n c e  t h e m a g nit u d e 
a n d q u alit y of t u m or -s p e cifi c T -c ell r e s p o n s e s, r e s ulti n g i n i m pr o v e d a nti -t u m or a cti vit y 
(F e hr e n b a c h er et al. 2 0 1 6 ; R o s e n b er g et al. 2 0 1 6 ; S c h mi d et al. 2 0 1 8 ).  At e z oli z u m a b  
h a s mi ni m al  bi n di n g  t o F c r e c e pt or s, t h u s eli mi n ati n g de t e ct a bl e Fc -eff e ct or f u n cti o n  a n d 
a s s o ci at e d a nti b o d y -m e di at e d cl e ar a n c e of a cti v at e d eff e ct or T  c ell s.  
At e z oli z u m a b s h o w s a nti -t u m or a cti vit y i n b ot h n o n cli ni c al m o d el s a n d ca n c er p ati e nt s  
a n d i s b ei n g i n v e sti g at e d a s a p ot e nti al t h er a p y i n a wi d e v ari et y of m ali g n a n ci e s.  
At e z oli z u m a b i s b ei n g st u di e d a s a si n gl e a g e nt i n t h e a d v a n c e d c a n c er a n d a dj u v a nt 
t h er a p y s etti n g s, a s w ell a s i n c o m bi n ati o n wit h c h e m ot h er a p y, t ar g et e d t h er a p y, a n d 
c a n c er i m m u n ot h er a p y.  
At e z oli z u m a b I V i s a p pr o v e d f or t h e tr e at m e nt of ur ot h eli al c ar ci n o m a, N S C L C , 
s m all -c ell l u n g c a n c er, tri pl e -n e g ati v e br e a st  c a n c er , h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a, 
m el a n o m a , a n d al ve ol ar s oft p art s ar c o m a . 
R ef er t o t h e a t e z oli z u m a b I n v e sti g at or's Br o c h ur e f or d et ail s o n n o n cli ni c al a n d cli ni c al 
st u di e s.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 9 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
1. 4. 1  
N o n cli ni c al St u di e s wit h S u b c ut a n e o u sl y I nj e ct e d 
At e z oli z u m a b  
T h e n o n cli ni c al s af et y of s u b c ut a n e o u sl y ( S C) i nj e ct e d at e z oliz u m a b h a s b e e n st u di e d i n 
a  G o o d L a b or at or y Pr a cti c e r e p e at -d o s e st u d y i n c y n o m ol g u s m o n k e y s t o e v al u at e t h e 
t o xi cit y a n d t o xi c o ki n eti c s f oll o wi n g w e e kl y a d mi ni str ati o n f or 8 w e e k s ( ni n e t ot al d o s e s) 
a n d t o a s s e s s t h e r e v er si bilit y or p er si st e n c e of a n y ef f e ct s aft er a 1 2 -w e e k , 
tr e at m e nt-fr e e r e c o v er y p eri o d.  W e e kl y S C a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b w a s w ell 
t ol er at e d at d o s e l e v el s u p t o 5 0 m g/ k g.  All a ni m al s s ur vi v e d t o s c h e d ul e d n e cr o p s y or 
di s p o siti o n.  
1. 4. 2  
St u d y G O 2 9 5 2 7 (I M p o w er 0 1 0)  
St u d y G O 2 9 5 2 7 (I M p o w er 0 1 0) i s a P h a s e III, gl o b al, m ulti c e nt er, o p e n -l a b el, 
r a n d o mi z e d st u d y c o m p ari n g t h e effi c a c y a n d s af et y of i ntr a v e n o u sl y (I V) a d mi ni st er e d 
at e z oli z u m a b v er s u s b e st s u p p orti v e c ar e ( B S C) i n p ati e nt s wit h St a g e I BSt a g e III A 
N S C L C f oll o wi n g r e s e cti o n a n d a d j u v a nt c h e m ot h er a p y.  T h e pri m ar y e n d p oi nt i s D F S ; 
s e c o n d ar y e n d p oi nt s i n cl u d e O S  a n d s af et y.  
At t h e cli ni c al c ut-off d at e ( C C O D) of 2 1 J a n u ar y 2 0 2 1, 1, 2 6 9 p arti ci p a nt s h a d r e c ei v e d 
u p t o f o ur 2 1 -d a y c y cl e s of ci s pl ati n -b a s e d c h e m ot h er a p y ( pl u s p e m etr e x e d,  d o c et a x el, 
g e m cit a bi n e or vi n or el bi n e) ( W a k el e e et al. 2 0 2 1 ).  Of t h e s e, 1, 0 0 5 p arti ci p a nt s w er e 
s u b s e q u e ntl y r a n d o mi z e d 1: 1 t o 1 6 c y cl e s of at e z oli z u m a b 1 2 0 0 m g I V e v er y 3 w e e k s 
(Q 3 W ; n   5 0 7) or B S C  ( n  4 9 8) .  M e di a n f oll o w-u p at C C O D  w a s 3 2. 2 m o nt h s i n t h e 
i nt e nt-t o-tr e at (I T T) p o p ul ati o n.  B a s eli n e c h ar a ct eri sti c s w er e g e n er all y b al a n c e d 
b et w e e n ar m s.  At e z oli z u m a b tr e at m e nt si g nifi c a ntl y i m pr o v e d D F S c o m p ar e d wit h B S C 
i n o v er all St a g e II-III A p o p ul ati o n ( n  8 8 2) ; t hi s eff e ct w a s e v e n m or e pr o n o u n c e d i n t h e 
p o p ul ati o n ( n  4 7 6) of p arti ci p a nt s wit h St a g e II -III A c a n c er w h o w er e P D-L 1 p o siti v e 
( d efi n e d a s ≥ 1 % of t u m or c ell s [ T C] st ai ni n g p o siti v e wit h t h e V E N T A N A P D -L 1 [S P 2 6 3 ] 
A s s a y).   M e di a n D F S i n p arti ci p a nt s wit h P D -L 1 T C ≥ 1 % St a g e II – III A N S C L C w a s n ot 
r e a c h e d wit h at e z oli z u m a b v er s u s 3 5. 3 m o nt h s wit h b e st s u p p orti v e c ar e ( str atifi e d H R 
0. 6 6; 9 5 % CI:  0. 5 0, 0. 8 8; t w o -si d e d p -v al u e   0. 0 0 3 9).  O v er all s ur vi v al d at a w er e 
i m m at ur e at C C O D a n d n ot f or m all y t e st e d.  T h e s af et y pr ofil e of at e z oli z u m a b w a s 
c o n si st e nt wit h pri or e x p eri e n c e of at e z o li z u m a b m o n ot h er a p y.   T h e s e d at a h a v e  l e d t o 
t h e a p pr o v al of at e z oli z u m a b a s a dj u v a nt tr e at m e nt b y t h e F D A f or a d ult p ati e nt s wit h 
N S C L C w h o s e t u m or s h a v e P D -L 1 e x pr e s si o n of  1 % o n t u m or c ell s  ( T E C E N T RI Q®  
U. S. P a c k a g e I n s ert ) a n d E M A f or t h o s e w h o s e t u m or s h a v e P D -L 1 e x pr e s si o n of  5 0 % 
o n t u m or c ell s  (T e c e ntri q ®  S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s  [ S m P C]). 
1. 4. 3  
St u d y G O 2 9 4 3 1 (I M p o w er 1 1 0)  
St u d y G O 2 9 4 3 1 (I M p o w er 1 1 0) i s a P h a s e III, r a n d o mi z e d, o p e n -l a b el st u d y e v al u ati n g 
t h e effi c a c y a n d s af et y of at e z oli z u m a b m o n ot h er a p y c o m p ar e d wit h pl ati n u m-b a s e d 
c h e m ot h er a p y i n P D -L 1 -p o siti v e , c h e m ot h er a p y-n a iv e p arti ci p a nt s wit h St a g e I V n o n -
s q u a m o u s or s q u a m o u s N S C L C.  T h e st u d y e nr oll e d 5 7 2 p e o pl e, of w h o m 5 5 4 w er e i n 
t h e I T T wil d-t y p e p o p ul ati o n, w hi c h e x cl u d e d p e o pl e wit h E G F R  or A L K g e n o mi c t u m or 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 0 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
a b err ati o n s.  P D -L 1 p o siti vit y w a s d efi n e d a s ≥ 1 % P D -L 1 e x pr e s si n g t u m or c ell s or 
≥ 1 % of t u m or ar e a o c c u pi e d b y P D -L 1 e x pr e s si n g i m m u n e c ell s.  
P arti ci p a nt s w er e r a n d o mi z e d 1: 1 t o r e c ei v e at e z oli z u m a b m o n ot h er a p y u ntil di s e a s e 
pr o gr e s si o n/l o s s of cli ni c al  b e n efit, u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, or d e at h, or ci s pl ati n or 
c ar b o pl ati n pl u s p e m etr e x e d ( n o n -s q u a m o u s) or g e m cit a bi n e ( s q u a m o u s) f oll o w e d b y 
m ai nt e n a n c e t h er a p y wit h p e m etr e x e d al o n e ( n o n -s q u a m o u s) or b e st s u p p orti v e c ar e 
( s q u a m o u s) u ntil di s e a s e pr o gr e s si on, u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, or d e at h.  T h e pri m ar y 
e n d p oi nt w a s O S  a c c or di n g t o P D -L 1 e x pr e s si o n l e v el ; k e y s e c o n d ar y e n d p oi nt s 
i n cl u d e d i n v e sti g at or-a s s e s s e d P F S, O R R, a n d d ur ati o n of r e s p o n s e ( D o R).  
At t h e C C O D of 1 0 S e pt e m b er 2 0 1 8, m e di a n O S w a s 7. 1 m o nt h s l o n g er wit h 
at e z oli z u m a b ( 2 0. 2 m o nt h s v s. 1 3. 1 m o nt h s wit h c h e m ot h er a p y; H R  f or d e at h, 0. 5 9; 
p   0. 0 1) i n t h e s u b s et of p arti ci p a nt s ( n  2 0 5) wit h wil d -t y p e t u m or s w h o h a d th e hi g h e st 
e x pr e s si o n of P D -L 1 ( T C 3 /I C 3; i. e., P D-L 1 st ai n e d ≥ 5 0 % of t u m or c ell s or P D -L 1 
i nfiltr at e c o v eri n g ≥ 1 0 % of t u m or ar e a;  V E N T A N A P D -L 1 ( S P 1 4 2) A s s a y;  H er b st et al. 
2 0 2 0 ).  T hi s i m pr o v e m e nt i n O S wit h at e z oli z u m a b w a s o b s er v e d i n t h e m aj orit y of 
cli ni c all y r el e v a nt s u b gr o u p s, i n cl u di n g n o n -s q u a m o u s a n d s q u a m o u s hi st ol o g y.  
Of n ot e, p arti ci p a nt  s u b gr o u p s d efi n e d a s P D -L 1 – hi g h b y all t hr e e I H C a s s a y s ( S P 1 4 2, 
2 2 C 3, S P 2 6 3) h a d si mil ar s ur vi v al b e n efit wit h at e z oli z u m a b ( H er b st et al. 2 0 2 0 ).  Of t h e 
5 5 4 p arti ci p a nt s wit h wil d -t y p e t u m or s w h o h a d a n y P D-L 1 e x pr e s si o n, 5 3 4 c o ul d b e 
e v al u at e d b y t h e 2 2 C 3 P D -L 1 a s s a y a n d 5 4 6 b y t h e S P 2 6 3 P D -L 1 a s s a y.   P arti ci p a nt s 
wit h a T P S of ≥ 5 0 % wit h t h e 2 2 C 3 a s s a y h a d a n O S of 2 0. 2 m o nt h s i n t h e at e z oli z u m a b 
gr o u p a n d 1 1. 0 m o nt h s i n t h e c h e m ot h er a p y gr o u p ( u n str atifi e d H R f or d e at h, 0. 6 0; 9 5 % 
CI: 0. 4 2, 0. 8 6), a n d p arti ci p a nt s wit h P D -L 1 e x pr e s si o n o n ≥ 5 0 % of t u m or c ell s wit h t h e 
S P 2 6 3 a s s a y h a d v al u e s of 1 9. 5 m o nt h s a n d 1 6. 1 m o nt h s, r e s p e cti v el y ( u n str atifi e d H R 
f or d e at h, 0. 7 1; 9 5 % CI: 0. 5 0, 1. 0 0). 
A d v er s e e v e nt s w er e r e p ort e d i n 9 0 . 2 % of t h e p arti ci p a nt s i n t h e at e z oli z u m a b gr o u p 
( 3 0. 1 % h a d Gr a d e 3/ 4 e v e nt s) a n d i n 9 4. 7 % of t h o s e i n t h e c h e m ot h er a p y gr o u p  ( 5 2. 5 % 
h a d Gr a d e 3/ 4 e v e nt s) .  T h e s e d at a l e d t o t h e a p pr o v al i n t h e U. S. , E ur o p e , a n d 
el s e w h er e  f or at e z oli z u m a b a s 1 L  tr e at m e nt f or a d ult s wit h m et a st ati c N S C L C w h o s e 
t u m or s h a v e hi g h P D-L 1 e x pr e s si o n, wit h n o E G F R or A L K g e n o mi c t u m or a b err ati o n s.  
1. 4. 4  
St u d y B P 4 0 6 5 7 (I M s ci n 0 0 1)  
St u d y B P 4 0 6 5 7 (I M s ci n 0 0 1) i s a n o n g oi n g P h a s e I b/III m ulti c e nt er st u d y t o i n v e sti g at e 
t h e p h ar m a c o ki n eti c s, effi c a c y, a n d s af et y of S C  a d mi ni st er e d  at e z oli z u m a b c o m p ar e d 
wit h I V at e z oli z u m a b i n p arti ci p a nt s wit h pr e vi o u sl y tr e at e d l o c all y a d v a n c e d or 
m et a st ati c N S C L C.  All p arti ci p a nt s will b e c a n c er i m m u n ot h er a p y – n a iv e.  P art 1 
( d o s e-fi n di n g, P h a s e I b) of t h e st u d y ai m e d t o d et er mi n e a n S C at e z oli z u m a b d o s e t h at 
yi el d e d a s er u m tr o u g h c o n c e ntr ati o n ( C tr o u g h) c o m p ar a bl e wit h I V d o si n g (F eli p et al. 
2 0 2 1 ).  P arti ci p a nt s w er e tr e at e d i n t hr e e c o h ort s t o e v al u at e t w o d o s e s ( 1 2 0 0 m g a n d 
1 8 0 0 m g), t hr e e a d mi ni str ati o n fr e q u e n ci e s ( o n c e, e v er y 2 w e e k s, or e v er y 3 w e e k s), 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 1 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
a n d t w o i nj e cti o n sit e s (t hi g h or a b d o m e n).  P arti ci p a nt s i n c o h ort 1 r e c ei v e d S C 
at e z oli z u m a b 1 8 0 0 m g i nj e ct e d i n t h e t hi g h f or o n e  c y cl e.  I n c o h ort 2, p arti ci p a nt s 
r e c ei v e d S C at e z oli z u m a b 1 2 0 0  m g i nj e ct e d i n t h e t hi g h e v er y 2 w e e k s f or t hr e e c y cl e s, 
a n d i n c o h ort 3, S C at e z oli z u m a b 1 8 0 0 m g w a s a d mi ni st er e d e v er y 3 w e e k s f or t hr e e 
c y cl e s i n t h e a b d o m e n f or t h e fir st d o s e a n d t h e n i n t h e t hi g h f or t h e r e m ai ni n g t w o 
d o s e s.  F o ll o wi n g t h e S C r e gi m e n, p arti ci p a nt s i n all c o h ort s r e c ei v e d I V at e z oli z u m a b 
1 2 0 0 m g e v er y 3 w e e k s f or e a c h s u b s e q u e nt c y cl e u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n, l o s s of 
cli ni c al b e n efit, u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, or wit h dr a w al of c o n s e nt . 
Si x t y-s e v e n p arti ci p a nt s w er e  e nr oll e d i n P art 1: 1 3 p arti ci p a nt s i n c o h ort 1, 1 5 i n c o h ort 
2, a n d 3 9 i n c o h ort 3 ( F eli p et al. 2 0 2 1 ).  S C at e z oli z u m a b 1 8 0 0 m g e v er y 3 w e e k s a n d 
1 2 0 0 m g e v er y 2 w e e k s pr o vi d e d si mil ar C tr o u g h a n d ar e a u n d er t h e c ur v e ( A U C) v al u e s 
i n C y cl e 1 t o t h e c orr e s p o n di n g I V at e z oli z u m a b r ef er e n c e.  C tr o u g h v al u e s w er e 
1 2 1  μ g/ m L i n c o h ort 1 ( 1 8 0 0 m g S C e v er y 3 w e e k s, t hi g h), 8 3. 2 μ g/ m L i n c o h ort 2 
( 1 2 00  m g S C e v er y 2 w e e k s, t hi g h), a n d 9 7. 3 μ g/ m L i n c o h ort 3 ( 1 8 0 0 m g S C e v er y 
3  w e e k s, a b d o m e n).  E x p o s ur e f oll o wi n g S C i nj e cti o n i n t h e a b d o m e n w a s l o w er ( 2 0 %, 
2 8 %, a n d 2 7 % f or C tr o u g h, m a xi m u m c o n c e ntr ati o n, a n d ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n-
ti m e c ur v e fr o m ti m e 0 t o d a y 2 1, r e s p e cti v el y) t h a n i n t h e t hi g h. 
At e z oli z u m a b S C w a s w ell t ol er at e d, a n d t h e s af et y pr ofil e  w a s c o n si st e nt wit h t h e 
k n o w n ri s k s of at e z oli z u m a b I V.   I nj e cti o n-sit e r e a cti o n s w er e l o w gr a d e a n d w ell 
t ol er at e d.  S e v e n of 1 1 p arti ci p a nt s e x p eri e n c e d a n i nj e cti o n sit e r e a cti o n i n C y cl e 1; si x 
w er e G r a d e 1 a n d o n e w a s G r a d e 2 w hi c h r e s ol v e d wit h o ut se q u el a e.  
B a s e d o n t h e s e r e s ult s, a S C d o s e/r e gi m e n of 1 8 7 5 m g q 3 w  w a s s el e ct e d f or e v al u ati o n 
i n P art 2 of t h e st u d y ( D o s e c o nfir mi n g, P h a s e III, r a n d o mi z e d).  P art 2 will ai m t o 
c o nfir m t h at t hi s S C d o s e yi el d s dr u g e x p o s ur e t h at i s c o m p ar a bl e t o t h at of  I V 
at e z oli z u m a b.  
I n I M s ci n 0 0 1 P art 2 (r a n d o mi z e d P h a s e III of t h e st u d y), a d ult s wit h pr e vi o u sl y tr e at e d 
l o c all y a d v a n c e d/ m et a st ati c N S C L C ( n o pri or c a n c er i m m u n ot h er a p y) a n d E C O G P S 0 
or 1 w er e r a n d o mi z e d 2: 1 t o r e c ei v e 2 L at e z oli z u m a b S C ( 1 8 7 5 m g) or I V ( 1 2 0 0 m g) 
e v er y 3  w e e k s.   Pri m ar y e n d p oi nt s w er e n o n -i nf eri orit y f or C y cl e 1 o b s er v e d s er u m 
C tr o u g h a n d m o d el -pr e di ct e d A U C 0 – 2 1  d a y s; s e c o n d ar y e n d p oi nt s w er e st e a d y -st at e 
p h ar m a c o ki n eti c s , s af et y, effi c a c y ( P F S, O R R), p ati e nt-r e p ort e d o ut c o m e s a n d 
i m m u n o g e ni cit y. 
T h er e w er e 2 4 7 a n d 1 2 4 p ati e nt s i n t h e at e z o li z u m a b S C a n d I V ar m s, r e s p e cti v el y 
( m e di a n f oll o w-u p: 4. 6 m o nt h s ; d at a c ut-off: 2 6 A pr il 2 0 2 2).  M e di a n a g e w a s 6 4. 0  y e ar s 
(r a n g e: 2 7 – 8 5), 6 9 % w er e m al e a n d 7 4 % h a d E C O G P S 1.  T h e l o w er b o u n d s of t h e 
9 0 % CI of t h e g e o m etri c m e a n r ati o s ( G M R s) f or C tr o u g h ( G M R 1. 0 5 [ 9 0 % CI: 0. 8 8, 1. 2 4]) 
a n d A U C ( G M R 0. 8 7 [ 9 0 % CI: 0. 8 3, 0. 9 2]) w er e a b o v e t h e pr e d efi n e d n o n -i nf eri orit y 
m ar gi n of 0. 8.  Effi c a c y, i m m u n o g e ni cit y , a n d s af et y w er e si mil ar b et w e e n ar m s ( B ur ott o 
et al . 2 0 2 2).  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 2 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
At e z o li z u m a b S C d e m o n str at e d n o n -i nf eri or e x p o s ur e v er s u s  I V f or b ot h c o-pri m ar y 
p h ar m a c o ki n eti c ( P K ) e n d p oi nt s.  Effi c a c y a n d s af et y w er e si mil ar b et w e e n ar m s a n d 
c o n si st e nt wit h t h e k n o w n at e z o li z u m a b I V pr ofil e.  A t e z oli z u m a b i m m u no g e ni cit y w a s 
c o m p ar a bl e b et w e e n ar m s a n d wit hi n t h e hi st ori c al r a n g e f or at e z o li z u m a b I V a cr o s s 
i n di c ati o n s.  T h e s e r e s ult s w er e s u b mitt e d t o t h e F D A a n d E M A f or a p pr o v al i n all 
c urr e nt or f ut ur e i n di c ati o n s of at e z oli z u m a b I V.  
1. 5  
B A C K G R O U N D O N R E C O M BI N A N T H U M A N H Y A L U R O NI D A S E 
(R H U P H 2 0)  
T h e f e a si bilit y a n d p ati e nt a c c e pt a bilit y of S C a d mi ni str ati o n of a n y dr u g ar e d e p e n d e nt 
o n t h e v ol u m e of dr u g t h at m u st b e a d mi ni st er e d.  T h e r e c o m bi n a nt h u m a n 
h y al ur o ni d a s e e n z y m e (r H u P H 2 0) ( H yl e n e x  r e c o m bi n a nt) i s a h y al ur o ni d a s e f or h u m a n 
i nj e cti o n t h at h a s b e e n d e v el o p e d b y H al o z y m e T h er a p e uti c s, I n c., a n d i s a p pr o v e d i n 
t h e E ur o p e a n U ni o n a n d U nit e d St at e s a s a p er m e ati o n e n h a n c er t o i m pr o v e di s p er si o n 
a n d a b s or pti o n of S C f or m ul ati o n s, e n a bli n g  l ar g er v ol u m e s t o b e a d mi ni st er e d wit h o ut 
r e d u c e d t ol er a bilit y a n d wit h i m pr o v e d p ati e nt a c c e pt a bilit y.  H y al ur o ni d a s e 
d e p ol y m eri z e s h y al ur o n a n, a c o m p o n e nt of t h e S C m atri x, l e a di n g t o r e d u c e d vi s c o sit y 
of t h e e xtr a c ell ul ar m atri x of t h e h y p o d er mi s a n d, t h u s, t o a n i m pr o v e d d eli v er y of 
s u b c ut a n e o u sl y a d mi ni st er e d dr u g s t o t h e s y st e m i c cir c ul ati o n.  T h e h y al ur o n a n i n t h e 
S C s p a c e i s r e st or e d wit hi n 2 4 – 4 8 h o ur s.  r H u P H 2 0, a r e c o m bi n a nt h u m a n m ol e c ul e, 
h a s a hi g h er p urit y a n d i s a s s o ci at e d wit h i m pr o v e d t ol er a bilit y c o m p ar e d wit h t h e 
a ni m al -d eri v e d e n z y m e ( H yl e n e x r e c o m bi n a nt U. S. P a c k a g e I n s ert ). 
T h e s af et y a n d effi c a c y of h y al ur o ni d a s e pr o d u ct s h a v e b e e n wi d el y e st a bli s h e d.  T h e 
m o st si g nifi c a nt s af et y ri s k i d e ntifi e d i s h y p er s e n siti vit y/ all er g e ni cit y, w hi c h i s t h o u g ht t o 
b e r el at e d t o t h e l a c k of p urit y of t h e a ni m al -d eri v e d pr e p ar ati o n s.  T hi s i s n ot a s af et y 
c o n c er n f or t h e h u m a n r e c o m bi n a nt r H u P H 2 0 .  T h e c o n c e ntr ati o n of r H u P H 2 0 i s g ui d e d 
b y d at a fr o m a mi ni -pi g st u d y i n w hi c h tr a st u z u m a b w a s a d mi ni st er e d s u b c ut a n e o u sl y.  
I n t h e pr e s e n c e of eit h er 2 0 0 0 or 6 0 0 0 U/ m L of r H u P H 2 0, t h er e w a s a m or e r a pi d 
a b s or pti o n of s u b c ut a n e o u sl y a d mi ni st er e d tr a st u z u m a b fr o m r H u P H 2 0 -c o nt ai ni n g 
f or m ul ati o n s, w hil e t h e eff e ct o n t h e a b s or pti o n r at e of tr a st u z u m a b w a s c o m p ar abl e wit h 
b ot h r H u P H 2 0 c o n c e ntr ati o n s.  T h er ef or e, t h e l o w er r H u P H 2 0 c o n c e ntr ati o n of 2 0 0 0 
U/ m L w a s s el e ct e d.  
T h e hi g h e st t ot al r H u P H 2 0 d o s e a d mi ni st er e d i n a cli ni c al st u d y w a s 9 6, 0 0 0 U.  T hi s 
P h a s e I st u d y i n v e sti g at e d t h e S C i nj e cti o n of a d ali m u m a b wit h diff er e nt r H u P H 2 0 
c o n c e ntr ati o n s i n h e alt h y v ol u nt e er s u si n g diff er e nt v ol u m e s of i nj e cti o n ( 2, 8, a n d 1 6 
m L).  All i nj e cti o n s w er e w ell t ol er at e d wit h n o s eri o u s a d v er s e e v e nt s r e p ort e d.  
C o m m o n i nj e cti o n -sit e r e a cti o n s o b s er v e d w er e er yt h e m a, e c c h y m o si s, p ai n, a n d 
i n d ur ati o n.  All i nj e cti o n-sit e r e a cti o n s, s u c h a s er yt h e m a, p ai n, a n d i n d ur ati o n, w er e mil d 
( 9 8 %) or m o d er at e ( 2 %). 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 3 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
T o d at e, f o ur m o n o cl o n al a nti b o di e s c o -f or m ul at e d wit h r H u P H 2 0, ar e a p pr o v e d f or S C 
t h er a p y i n o n c ol o g y i n t h e Unit e d St at e s (P H E S G O  U. S. P a c k a g e I n s ert ; D A R Z A L E X ®  
U. S. P a c k a g e I n s ert ; H E R C E P TI N H Y L E C T A ™ U. S. P a c k a g e I n s ert ; RI T U X A N 
H Y C E L A ™ U. S. P a c k a g e I n s ert ) a n d f o ur i n t h e E ur o p e a n U ni o n (D ar z al e x ®  S m P C ; 
H er c e pti n ®  S m P C ; M a b T h er a
 S m P C ; H y Q vi a ®  S m P C ). 
1. 6  
S T U D Y R A TI O N A L E A N D B E N E FI T -RI S K A S S E S S M E N T  
At e z oli z u m a b i s a v ail a bl e a s a c o n c e ntr at e d s ol uti o n f or I V i nf u si o n.  At e z oli z u m a b I V i s 
i nf u s e d o v er a p eri o d of 6 0 (±  1 5) mi n ut e s.  S u b s e q u e nt i nf u si o n s ar e  d eli v er e d i n 
3 0  ( ± 1 0) mi n ut e s if t h e pr e vi o u s i nf u si o n w a s t ol er at e d wit h o ut i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n 
or 6 0 ( ±  1 5) mi n ut e s if t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n wit h t h e 
pr e vi o u s i nf u si o n.  F or m a n y p ati e nt s, t h e at e z oli z u m a b I V i nf u si o n ti m e m a y b e a t a xi n g 
e x p eri e n c e a n d di s a d v a nt a g e of t h e c urr e nt t h er a p e uti c a p pr o a c h.  F or ot h er p ati e nt s, 
s u c h a s t h o s e wit h diffi c ult v e n o u s a c c e s s or p o or r e n al or c ar di a c f u n cti o n, t h e n e e d f or 
I V i nf u si o n s m a y c o n stit ut e a m aj or c h all e n g e.  F urt h er m or e, i n cr e a si n g u s a g e of 
i ntr a v e n o u sl y a d mi ni st er e d m o n o cl o n al a nti b o di e s c o m bi n e d wit h or wit h o ut 
c h e m ot h er a p y h a s pl a c e d a str ai n o n m e di c al c e nt er s wit h r e s p e ct t o ti m e a n d r e s o ur c e s 
r e q uir e d t o pr e p ar e a n d a d mi ni st er t h e I V i nf u si o n s t h at ar e c urr e ntl y c o m m er ci all y 
a v ail a bl e.  T h e c h a n g e t o t h e S C r o ut e of a d mi ni str ati o n f or m o n o cl o n al a nti b o di e s s u c h 
a s tr a st u z u m a b a n d rit u xi m a b h a s d e m o n str at e d a r e d u cti o n i n tr e at m e nt b ur d e n f or 
p ati e nt s, wit h i m pr o v e d ti m e a n d r e s o ur c e utili z ati o n at t h e tr e at m e nt f a cilit y ( Pi v ot et  al. 
2 0 1 3 ; R u m m el et  al. 2 0 1 5 ; D e  C o c k et  al. 2 0 1 6 ).  F urt h er m or e, a v ail a bl e d at a f or S C  
a d mi ni st er e d m o n o cl o n al a nti b o di e s ( d ar at u m u m a b [ D ar z al e x], tr a st u z u m a b [ H er c e pti n], 
rit u xi m a b [ M a b T h er a/ Rit u x a n], a n d tr a st u z u m a b pl u s p ert u z u m a b [ P h e s g o]) c o n si st e ntl y 
d e m o n str at e t h at s u b c ut a n e o u s f or m ul ati o n s ar e w ell t ol er at e d a n d a nti -t u m or a cti vit y 
r e m ai n s t h e s a m e r e g ar dl e s s of a d mi ni str ati o n r o ut e (I s m a el et al. 2 0 1 2 ; D a vi e s et  al. 
2 0 1 4 ; A s s o uli n e et  al. 2 0 1 5 ). 
I n vi e w of t h e a b o v e a s p e ct s, a n e w f or m ul ati o n of at e z oli z u m a b f or S C i nj e cti o n i s b ei n g 
d e v el o p e d ( at e z oli z u m a b S C).  At e z oli z u m a b S C i s a r e a d y -t o-u s e f or m ul ati o n of 
at e z oli z u m a b c o -f or m ul at e d wit h r H u P H 2 0, a h u m a n r e c o m bi n a nt h y al ur o ni d a s e, 
d e v el o p e d t o i m pr o v e di s p er si o n of l ar g e v ol u m e s of dr u g s (i. e., it f u n cti o n s a s a  
p er m e ati o n e n h a n c er).  At e z oli z u m a b S C will b e a d mi ni st er e d  i n u n d er 1 0 mi n ut e s.  
R e s ult s a s of t h e C C O D of 1 0 M ar c h 2 0 2 0 fr o m P art 1 of S t u d y B P 4 0 6 5 7 (I M s ci n 0 0 1), 
wit h s af et y of C y cl e 1 w h er e all 6 7 p arti ci p a nt s r e c ei v e d at e z oli z u m a b S C a d mi ni str ati o n, 
d e m o n str at e d t h at alt h o u g h t h e p er c e nt a g e of p arti ci p a nt s wit h a d v er s e e v e nt s w er e 
6 9. 2 % ( 9 of 1 3 p arti ci p a nt s) i n C o h ort 1, 5 3. 3 % ( 8 of 1 5 p arti ci p a nt s) i n C o h ort  2, a n d 
6 1. 5 % ( 2 4 of 3 9 p arti ci p a nt s) i n C o h ort 3, m o st a d v er s e e v e nt s w er e Gr a d e  1 or  2 i n 
m a xi m u m s e v erit y.  N o a d v er s e e v e nt s i n C y cl e 1 l e d t o di s c o nti n u ati o n of at e z oli z u m a b 
S C.  T h e s af et y pr ofil e of at e z oli z u m a b  S C w a s c o n si st e nt wit h t h e k n o w n ri s k s of 
at e z oli z u m a b I V.  N o n e w s af et y c o n c er n s w er e i d e ntifi e d, a n d n o cli ni c all y si g nifi c a nt 
d iff er e n c e i n s af et y pr ofil e s a m o n g t h e c o h ort s w a s o b s er v e d.  All i nj e cti o n sit e r e a cti o n s 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 4 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
w er e mil d i n n at ur e ( Gr a d e 1 e x c e pt f or a n A E wit h Gr a d e 2 i n C o h ort 3 [ P T:   i nj e cti o n 
sit e r e a cti o n]), a n d n o n e of t h e e v e nt s l e d t o tr e at m e nt i nt err u pti o n s or di s c o nti n u ati o n s.   
T h e P h a s e III r e s ult s ( 2 4 7 p ati e nt s i n t h e at e z oli z u m a b S C ar m) c o nfir m e d t h e mil d a n d 
tr a n si e nt n at ur e of t h e i nj e cti o n sit e r e a cti o n s a n d yi el d e d a s a f et y pr ofil e si mil ar t o t h at 
of at e z oli z u m a b I V ( B ur ott o et al . 2 0 2 2).  
T h e d e v el o p m e nt of a n S C f or m ul ati o n of at e z oli z u m a b pr o vi d e s a n o p p ort u nit y t o 
r e d u c e t h e b ur d e n a s s o ci at e d wit h tr e at m e nt f or N S C L C.  B y f or m all y a s s e s si n g, fr o m 
t h e p arti ci p a nt s ' p er s p e cti v e, w h et h er S C a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b i s pr ef er a bl e t o 
I V a d mi ni str ati o n, t hi s st u d y will pr o vi d e p arti ci p a nt  e x p eri e n c e d at a t o s u p pl e m e nt t h e 
r e s ult s of St u d y B P 4 0 6 5 7 (I M s ci n 0 0 1) t h at i s c o m p ari n g t h e p h ar m a c o ki n eti c s, effi c a c y, 
a n d s af et y of t h e s e r e gi m e n s.  T hi s st u d y will al s o d o c u m e nt h e alt h c ar e pr of e s si o n al s 
(H C P ) r e p ort e d p er c e pti o n s of r e s o ur c e u s e wit h at e z oli z u m a b S C a d mi ni str ati o n t o 
e v al u at e t h e i m p a ct of S C d eli v er y o n cli ni c al r e s o ur c e s.   St u d y s af et y a n al y s e s will 
f urt h er c h ar act eri z e t h e s af et y pr ofil e s of S C a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b a s w ell a s 
t h e s af et y of s wit c hi n g fr o m at e z oli z u m a b I V t o at e z oli z u m a b S C a n d vi c e v er s a. 
T h e ri s k s f or p arti ci p a nt s e nt eri n g t hi s s tu d y i s e x p e ct e d t o b e l o w.  At e z oli z u m a b i s a n 
a p pr o v e d tr e at m e nt f or p ati e nt s wit h a d v a n c e d N S C L C w h o s e t u m or s h a v e hi g h P D -L 1 
e x pr e s si o n.  T h e effi c a c y a n d s a f et y d at a fr o m St u d y G O 2 9 5 2 7 (I M p o w er 0 1 0) i n di c at e 
t h at at e z oli z u m a b i s al s o a n eff e cti v e tr e at m e nt i n p ati e nt s wit h r e s e ct e d e arl y -st a g e 
N S C L C w h o h a v e r e c ei v e d pri or a dj u v a nt c h e m ot h er a p y ( s e e S e cti o n 1. 4. 2 ). 
I n t h e s etti n g of t h e c or o n a vir u s di s e a s e 2 0 1 9 ( C O VI D -1 9)  p a n d e mi c, p ati e nt s wit h 
c o m or bi diti e s, i n cl u di n g t h o s e wit h c a n c er, ar e c o n si d er e d a m or e v ul n er a bl e p o p ul ati o n , 
wit h t h e p ot e nti al f or m or e s e v er e cli ni c al o ut c o m e s fr o m s e v er e a c ut e r e s pir at or y 
s y n dr o m e c or o n a vir u s 2 ( S A R S -C o V -2) i nf e cti o n .  H o w e v er, it i s u n cl e ar w h et h er or h o w 
s y st e mi c c a n c er t h er a pi e s s u c h a s c h e m ot h er a p y, t ar g et e d t h er a p y, or i m m u n ot h er a p y 
i m p a ct t h e i n ci d e n c e or s e v erit y of S A R S -C o V -2 i nf e cti o n . 
A p o s si bl e c o n s e q u e n c e of i n hi biti n g t h e P D -1/ P D -L 1 p at h w a y m a y b e t h e m o d ul ati o n of 
t h e h o st i m m u n e r e s p o n s e t o a c ut e i nf e cti o n, w hi c h m a y r e s ult i n i m m u n o p at h ol o g y or 
d y sr e g ul at e d i m m u n e s y st e m d ef e n s e s.  I n n o n cli ni c al m o d el s, P D -1/ P D -L 1 bl o c k a d e 
a p p e ar s t o b e  a s s o ci at e d wit h s eri o u s e x a c er b ati o n of i nfl a m m ati o n i n t h e s etti n g of 
a c ut e ( a s o p p o s e d t o c hr o ni c) vir al i nf e cti o n wit h l y m p h o c yti c c h ori o m e ni n giti s vir u s 
( Cl o n e 1 3) (Fr e b el et al. 2 0 1 2 ).  H o w e v er, t h er e ar e i n s uffi ci e nt a n d i n c o n si st e nt cli ni c al 
d at a t o a s s e s s if o ut c o m e fr o m S A R S -C o V -2 i nf e cti o n  i s alt er e d b y c a n c er 
i m m u n ot h er a p y. 
S e v er e S A R S -C o V -2 i nf e cti o n  a p p e ar s t o b e  a s s o ci at e d wit h a c yt o ki n e -r el e a s e 
s y n dr o m e ( C R S) i n v ol vi n g t h e i nfl a m m at or y c yt o ki n e s i nt erl e u ki n (I L) -6, I L -1 0, I L -2, a n d 
i nt erf er o n-γ   (I F N)-γ  (M er a d a n d M arti n 2 0 2 0 ).  W hil e it i s n ot k n o w n, t h er e m a y b e a 
p ot e nti al f or a n i n cr e a s e d ri s k of a n e n h a n c e d i nfl a m m at or y r e s p o n s e if a p ati e nt 
d e v el o p s  a c ut e  S A R S -C o V -2  i nf e cti o n w hil e r e c ei vi n g at e z oli z u m a b.  At t hi s ti m e, t h er e 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 5 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
i s i n s uffi ci e nt e vi d e n c e f or c a u s al a s s o ci ati o n b et w e e n at e z oli z u m a b a n d  a n i n cr e a s e d 
ri s k of s e v er e o ut c o m e s fr o m S A R S -C o V -2 i nf e cti o n . 
T h er e m a y b e p ot e nti al s y n er g y or o v erl a p i n cli ni c al a n d r a di ol o gi c f e at ur e s f or 
i m m u n e-m e di at e d p ul m o n ar y t o xi cit y wit h at e z oli z u m a b a n d cli ni c al a n d r a di ol o gi c 
f e at ur e s f or S A R S -C o V -2 r el at e d i nt er stiti al p n e u m o ni a.  T h u s, i n v e sti g at or s s h o ul d u se 
t h eir cli ni c al j u d g m e nt w h e n e v al u ati n g a n d m a n a gi n g p ati e nt s wit h p ul m o n ar y 
s y m pt o m s.  
T h er e ar e li mit e d d at a c o n c er ni n g t h e p o s si bl e i nt er a cti o n s b et w e e n c a n c er 
i m m u n ot h er a p y tr e at m e nt a n d C O VI D -1 9  v a c ci n ati o n, a n d it i s r e c o g ni z e d t h at h u m a n 
i m m u n e r e sp o n s e s ar e hi g hl y r e g ul at e d a n d t h at i m m u n e -m o dif yi n g t h er a pi e s m a y 
p o siti v el y or n e g ati v el y i m p a ct t h e effi c a c y a n d s af et y of C O VI D -1 9  v a c ci n ati o n ( S o ci et y 
f or I m m u n ot h er a p y f or C a n c er [ SI T C] 2 0 2 0 ). 
P er r e c o m m e n d ati o n s of t h e N ati o n al C a n c er C o m pr e h e n si v e N et w or k  ®  ( N C C N® ) 
C O VI D -1 9 V a c ci n ati o n A d vi s or y C o m mitt e e, C O VI D -1 9  v a c ci n ati o n i s r e c o m m e n d e d f or 
all p ati e nt s wit h c a n c er r e c ei vi n g a cti v e t h er a p y (i n cl u di n g i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi bit or s), 
wit h t h e u n d er st a n di n g t h at t h er e ar e li mit e d s af et y a n d effi c a c y d at a i n s u c h p ati e nt s 
(N C C N 2 0 2 1 ).  Gi v e n t h e l a c k of cli ni c al d at a, c urr e ntl y n o r e c o m m e n d ati o n s c a n b e 
m a d e r e g ar di n g t h e o pti m al s e q u e n c e of C O VI D -1 9  v a c ci n ati o n i n p ati e nt s w h o ar e 
r e c ei vi n g c a n c er i m m u n ot h er a p y (SI T C 2 0 2 0 ).  F or p ati e nt s e nr olli n g i n t hi s st u d y a n d 
r e c ei vi n g at e z oli z u m a b tr e at m e nt, a d e ci si o n t o a d mi ni st er t h e v a c ci n e t o a p ati e nt 
s h o ul d b e m a d e o n a n i n di vi d u al b a si s b y t h e i n v e sti g at or i n c o n s ult ati o n wit h t h e 
p ati e nt.  
I n ali g n m e nt wit h cli ni c al pr a cti c e pr o c e d ur e s, f act or s t o c o n si d er w h e n m a ki n g t h e 
i n di vi d u ali z e d d e ci si o n f or p ati e nt s r e c ei vi n g at e z oli z u m a b tr e at m e nt t o r e c ei v e 
C O VI D -1 9  v a c ci n ati o n i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  t h e ri s k of S A R S -C o V -2 i nf e cti o n a n d 
p ot e nti al b e n efit fr o m t h e v a c ci n e, t h e g e n er al c o n diti o n o f t h e p ati e nt a n d p ot e nti al 
c o m pli c ati o n s a s s o ci at e d wit h S A R S -C o V -2 i nf e cti o n, u n d erl yi n g di s e a s e, a n d t h e 
s e v erit y of C O VI D -1 9 o ut br e a k i n a gi v e n ar e a or r e gi o n.  
S o ci et y f or I m m u n ot h er a p y f or C a n c er  a n d N C C N r e c o m m e n d ati o n s al o n g wit h 
i n stit uti o n al g ui deli n e s s h o ul d b e u s e d b y t h e i n v e sti g at or w h e n d e ci di n g o n 
a d mi ni st eri n g C O VI D -1 9  v a c ci n e s.  W h e n a d mi ni st er e d, C O VI D -1 9  v a c ci n e s m u st b e 
gi v e n i n a c c or d a n c e wit h t h e a p pr o v e d or a ut h ori z e d v a c ci n e l a b el.  R e c ei pt of t h e 
C O VI D -1 9  v a c ci n e i s c o n si d er e d a c o n c o mit a nt m e di c ati o n a n d s h o ul d b e d o c u m e nt e d 
a s s u c h ( s e e S e cti o n 4. 4. 1 ). 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 6 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
2.  
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S  
T hi s st u d y will e v al u at e p arti ci p a nt -r e p ort e d pr ef er e n c e f or at e z oli z u m a b S C or 
at e z oli z u m a b I V i n p arti ci p a nt s wit h  N S C L C.  T h e st u d y will al s o e v al u at e p arti ci p a nt -
r e p ort e d s ati sf a cti o n wit h at e z oli z u m a b S C a n d at e z oli z u m a b I V ; H C P-r e p ort e d 
p er c e pti o n of ti m e/r e s o ur c e u s e a n d c o n v e ni e n c e of at e z oli z u m a b S C a n d at e z oli z u m a b 
I V; p arti ci p a nt -r e p ort e d h e alt h-r el at e d q u alit y of lif e ( H R Q o L); a s w ell a s t h e s af et y of 
e a c h  st u d y a d mi ni str ati o n m o d alit y al o n e a n d aft er t h e tr a n siti o n fr o m o n e m o d alit y t o 
t h e ot h er. 
2. 1  
P RI M A R Y O B J E C TI V E  
T h e pri m ar y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e p arti ci p a nt  pr ef er e n c e f or at e z oli z u m a b 
S C c o m p ar e d wit h at e z oli z u m a b I V o n t h e b a si s of t h e  f oll o wi n g e n d p oi nt: 
 
Pr o p orti o n of p arti ci p a nt s w h o pr ef err e d at e z oli z u m a b S C t o at e z oli z u m a b I V, wit h 
tr e at m e nt pr ef er e n c e a s s e s s e d u si n g Q u e sti o n 1 of t h e P ati e nt Pr ef er e n c e 
Q u e sti o n n air e ( P P Q)  
 
2. 2  
S E C O N D A R Y O B J E C TI V E S  
S e c o n d ar y o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e t o:  
 
E v al u at e p arti ci p a nt -r e p ort e d s ati sf a cti o n wit h at e z oli z u m a b S C a n d at e z oli z u m a b 
I V a s s e s s e d u si n g  Q u e sti o n 1 of t h e T h er a p y A d mi ni str ati o n S ati sf a cti o n 
Q u e sti o n n air e –  s u b c ut a n e o u s ( T A S Q -S C) a n d T A S Q –  i ntr a v e n o u s ( T A S Q-I V) 
 
E v al u at e p arti ci p a nt s ' c h oi c e of at e z oli z u m a b S C f or t h e Tr e at m e nt C o nti n u ati o n 
P eri o d b a s e d o n t h e pr o p orti o n of p arti ci p a nt s w h o s el e ct at e z oli z u m a b S C f or t hi s 
st u d y p eri o d  
 
E v al u at e H C P p er c e pti o n of ti m e/r e s o ur c e u s e a n d c o n v e ni e n c e f or a d mi ni str ati o n 
wit h at e z oli z u m a b  S C a n d I V b a s e d o n H C P r e s p o n s e s t o t h e H e alt h c ar e 
Pr of e s si o n al Q u e sti o n n air e s ( H C P Q s), b y i n di vi d u al q u e sti o n  
 
E v al u at e H R Q o L wit h at e z oli z u m a b S C a n d at e z oli z u m a b I V b a s e d o n c h a n g e i n 
s y m pt o m s a n d f u n cti o n fr o m b a s eli n e a n d o v er ti m e a s a s s e s s e d b y E ur o p e a n 
Or g a ni z ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er Q u alit y of Lif e Q u e sti o n n air e 
C 3 0 ( E O R T C Q L Q -C 3 0) s c or e s, a n d m e a n a n d m e a n c h a n g e s fr o m b a s eli n e s c or e 
i n H R Q o L b y c y cl e a s a s s e s s e d b y t h e Gl o b al H e alt h St at u s/Q u alit y of L if e 
(G H S/ Q o L) s c al e (it e m s 2 9 a n d 3 0) of t h e E O R T C Q L Q -C 3 0  
 
M o nit or t h e o n g oi n g cli ni c al b e n efit of at e z oli z u m a b  a s m e a s ur e d b y t h e p er c e nt a g e 
of p arti ci p a nt s wit h c o nti n ui n g cli ni c al b e n efit aft er 1 6 c y cl e s of at e z oli z u m a b,  a s 
a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o l o c al st a n d ar d  of c ar e  
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 7 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
2. 3  
S A F E T Y O B J E C TI V E S  
T h er e ar e t w o s af et y o bj e cti v e s f or t hi s st u d y.  T h e fir st i s t o e v al u at e t h e o v er all s af et y 
a n d t ol er a bilit y of at e z oli z u m a b S C a n d at e z oli z u m a b I V b a s e d o n t h e f oll o wi n g 
e n d p oi nt s : 
 
I n ci d e n c e, s e v erit y, a n d n at ur e of a d v er s e e v e nt s, wit h s e v erit y d et er mi n e d 
a c c or di n g t o N ati o n al C a n c er I n stit ut e ( N CI) C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or 
A d v er s e E v e nt s, V er si o n 5. 0 ( C T C A E v 5. 0)  
 
T h e s e c o n d s af et y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e s af et y of s wit c hi n g  fr o m 
at e z oli z u m a b  S C t o at e z oli z u m a b  I V a n d fr o m at e z oli z u m a b  I V t o at e z oli z u m a b  S C 
b a s e d o n:  
 
I n ci d e n c e, s e v erit y, a n d n at ur e of a d v er s e e v e nt s, wit h s e v erit y d et er mi n e d 
a c c or di n g t o N CI C T C A E v 5. 0 d uri n g t h e st u d y Tr e at m e nt Cr o s s -o v er P eri o d b y 
tr e at m e nt ar m  
 
2. 4  
E X P L O R A T O R Y  P H A R M A C O KI N E TI C A N D IM M U N O G E NI CI T Y 
O B J E C TI V E S  
T h e e x pl or at or y P K o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o c h ar a ct eri z e t h e e x p o s ur e of 
at e z oli z u m a b w h e n gi v e n i ntr a v e n o u sl y or s u b c ut a n e o u sl y  o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g 
e n d p oi nt:  
 
S er u m at e z oli z u m a b c o n c e ntr ati o n at s p e cifi e d ti m e p oi nt s d uri n g S C a n d I V 
a d mi ni str ati o n  
 
T h e e x pl or at or y i m m u n o g e ni cit y o bj e cti v e  f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e i m m u n e 
r e s p o n s e t o at e z oli z u m a b o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g  e n d p oi nt s : 
 
Pr e v al e n c e of  a nti -dr u g a nti b o di e s ( A D A s ) t o at e z oli z u m a b at b a s eli n e ( b a s eli n e 
pr e v al e n c e) a n d i n ci d e n c e of A D A s t o at e z oli z u m a b  aft er i niti ati o n of st u d y  
tr e at m e nt (p o st -b a s eli n e  i n ci d e n c e) 
 
E v al u ati o n of s af et y a n d P K  e n d p oi nt s  b y at e z oli z u m a b A D A st at u s  
 
2. 5  
H E A L T H S T A T U S U TI LI T Y O B J E C TI V E  
T h e e x pl or at or y h e alt h st at u s utilit y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e h e alt h st at u s 
utilit y s c or e s of p arti ci p a nt s tr e at e d wit h at e z oli z u m a b  S C  c o m p ar e d wit h at e z oli z u m a b 
I V o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt:  
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e o v er ti m e i n E ur o Q ol E Q-5 D -5 L i n d e x -b a s e d a n d vi s u al 
a n al o g u e s c al e ( V A S ) s c or e s  
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 8 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
3.  
S T U D Y D E SI G N  
3. 1  
D E S C RI P TI O N O F T H E S T U D Y  
3. 1. 1  
O v er vi e w of St u d y D e si g n  
T hi s i s a P h a s e II, r a n d o mi z e d, m ulti -c e nt er, m ulti n ati o n al, o p e n -l a b el, cr o s s-o v er st u d y 
i n a d ult p arti ci p a nt s wit h P D -L 1 -p o siti v e  N S C L C.  T w o p o p ul ati o n s will b e i n cl u d e d:  
p arti ci p a nt s  wit h r e s e ct e d S t a g e II, III A, a n d s el e ct e d IIIB (e arl y -st a g e ) N S C L C w h o h a v e 
c o m pl et e d a dj u v a nt pl ati n u m -b a s e d c h e m ot h er a p y  wit h o ut e vi d e n c e of di s e a s e 
r el a p s e/r e c urr e n c e, a n d c h e m ot h er a p y-n ai v e p arti ci p a nt s wit h St a g e I V N S C L C . 
T h e st u d y will e v al u at e p arti ci p a nt - a n d H C P -r e p ort e d pr ef er e n c e f or at e z oli z u m a b S C 
c o m p ar e d wit h at e z oli z u m a b I V.  A n o v er vi e w of t h e st u d y d e si g n i s pr o vi d e d i n Fi g ur e  1 .  
T h e s c h e d ul e of a cti viti e s i s pr o vi d e d i n A p p e n di x 1 . 
Fi g ur e  1  St u d y S c h e m a  
 
e N S C L C   e arl y n o n – s m all c ell l u n g c a n c er; I V   i ntr a v e n o u s; P D-L 1   pr o gr a m m e d 
d e at h -li g a n d 1; Q 3 W   e v er y 3 w e e k s; R   r a n d o mi z ati o n; S C  s u b c ut a n e o u s; T C   t u m or c ell s; 
T P S   t u m or pr o p orti o n s c or e. 
( 1) Hi st ol o gi c al or c yt ol o gi c al di a g n o si s p er UI C C/ A J C C st a gi n g s y st e m, 8 t h E d . 
( 2) P D -L 1 p o siti v e d efi n e d a s mi ni m u m T C  1 % b y V E N T A N A P D -L 1 ( S P 2 6 3) I H C a s s a y or T P S 
 1 % b y D a k o P D -L 1 I H C 2 2 C 3 p h ar m D x a s s a y p erf or m e d b y a l o c al or c e ntr al l a b or at or y . 
( 3) P D-L 1 hi g h d efi n e d a s mi ni m u m T C  5 0 % b y V E N T A N A P D -L 1 ( S P 2 6 3) I H C a s s a y, 
mi ni m u m T P S  5 0 % b y D a k o P D -L 1 I H C 2 2 C 3 p h ar m D x a s s a y, or T C 3 or I C 3 b y V E N T A N A 
P D -L 1 ( S P 1 4 2) I H C a s s a y , p erf or m e d b y a l o c al or c e ntr al l a b or at or y. 
(4 ) Str atifi c ati o n:  di s e a s e st a g e  a n d t y p e of s ur g er y. 
  
P arti ci p a nt s w h o s e t u m or s h a v e a n  E G F R m ut ati o n or A L K r e arr a n g e m e nt will b e 
e x cl u d e d fr o m e nr ol m e nt.   P arti ci p a nt s wit h t u m or s of n o n -s q u a m o u s hi st ol o g y wit h 
u n k n o w n E G F R or A L K m ut ati o n al st at u s will b e r e q uir e d t o b e t e st e d at 
pr e s cr e e ni n g/ s cr e e ni n g  c e ntr all y if t h e l o c al t e st c a n n ot b e d o n e or d o e s n ot m e et t h e 
r e q uir e d crit eri a ( s e e t h e s p e cifi c e x cl u si o n crit eri a i n S e cti o n 4. 1. 2  a n d S e cti o n 4. 5. 6 ). 
Eli gi bilit y will b e a s s e s s e d wit hi n a 2 8 -d a y s cr e e ni n g p eri o d.  A pr e -s cr e e ni n g p eri o d will 
b e a v ail a bl e f or t h o s e p arti ci p a nt s w h o n e e d t o a s s e s s t h eir eli gi bilit y i n t er m s of P D -L 1  
e x pr e s si o n , E G F R m ut ati o n, or A L K  r e arr a n g e m e nt ( s e e S e cti o n 4. 1  f or f urt h er d et ail s).  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 9 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
P arti ci p a nt s w h o d o n ot m e et t h e crit eri a f or p arti ci p ati o n i n t hi s st u d y ( s cr e e n f ail ur e) 
m a y q u alif y f or t w o r e -s cr e e ni n g o p p ort u niti e s (f or a t ot al of t hr e e s cr e e ni n g s p er 
p arti ci p a nt ) at t h e i n v e sti g at or's di s cr eti o n, pr o vi d e d all i niti al a n d s u b s e q u e nt s cr e e ni n g 
a s s e s s m e nt s ar e p erf or m e d wit hi n 5 6 d a y s pri or t o D a y 1.  R e -s cr e e n e d p arti ci p a nt s 
m u st m e et all eli gi bilit y crit eri a a n d r e -si g n t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m p ri or t o 
r e-s cr e e ni n g.  T h e i n v e sti g at or will m ai nt ai n a r e c or d of  r e a s o n s f or s cr e e n f ail ur e ( s e e 
S e cti o n  4. 5. 1 ). 
P arti ci p a nt s m u st h a v e P D -L 1 -p o siti v e  or hi g h  N S C L C t o b e e nr oll e d i n t h e st u d y.  
P arti ci p a nt s t h at d o n ot h a v e pri or P D -L 1 t e sti n g will b e pr o s p e cti v el y t e st e d f or P D -L 1 
e x pr e s si o n b y c e ntr al t e sti n g at pr e s cr e e ni n g/ s cr e e ni n g ( s e e S e cti o n 4. 1. 1  a n d 4. 5. 6  f or 
m or e d et ail s).  
P arti ci p a nt s will u n d er g o a t u m or a s s e s s m e nt at b a s eli n e t o c o nfir m eli gi bilit y crit eri a.  
S u b s e q u e n t t u m or a s s e s s m e nt s will b e c o n d u ct e d a s p er l o c al st a n d ar d of c ar e ( s e e 
S e cti o n 4. 5. 5 ). 
P arti ci p a nt s wit h E arl y -st a g e N S C L C  
Eli gi bl e p arti ci p a nt s wit h e arl y -st a g e N S C L C will h a v e h a d a c o m pl et e r e s e cti o n of 
N S C L C a n d m u st b e a d e q u at el y r e c o v er e d fr o m s ur g er y  a n d a dj u v a nt c h e m ot h er a p y .  
Pri or t o tr e at m e nt wit h a dj u v a nt at e z oli z u m a b, all p arti ci p a nt s s h o ul d h a v e r e c ei v e d u p t o 
f o ur c y cl e s of a dj u v a nt pl ati n u m -b a s e d c h e m ot h er a p y , wit h n o e vi d e n c e of di s e a s e 
r el a p s e/r e c urr e n c e. 
C h e m ot h er a p y -n a iv e P arti ci p a nt s w it h St a g e I V N S C L C  
P arti ci p a nt s wit h St a g e I V N S C L C will b e eli gi bl e t o j oi n t h e st u d y if t h e y h a v e n ot 
r e c ei v e d pri or c h e m ot h er a p y f or a d v a n c e d N S C L C a n d s ati sf y t h e eli gi bilit y crit eri a 
d e s cri b e d i n S e cti o n  4. 1 . 
St u d y Tr e at m e nt P eri o d  
D uri n g t h e st u d y tr e at m e nt p eri o d , p arti ci p a nt s will b e r a n d o ml y all o c at e d i n a 1: 1 r ati o t o 
tr e at m e nt Ar m A ( at e z oli z u m a b S C f oll o w e d b y at e z oli z u m a b I V) or tr e at m e nt Ar m B 
( at e z oli z um a b I V f oll o w e d b y at e z oli z u m a b S C).  P arti ci p a nt s will b e str atifi e d a c c or di n g 
t o di s e a s e st a g e (II, III, or I V) a n d t y p e of s ur g er y ( n o s ur g er y, p n e u m o n e ct o m y , a n d a n y 
ot h er l u n g s ur g er y ). 
At e z oli z u m a b will b e a d mi ni st er e d o n D a y 1 of e a c h 2 1 -d a y c y cl e.  P arti ci p a nt s will 
r e c ei v e at e z oli z u m a b a c c or di n g t o t h eir a s si g n e d r o ut e of a d mi ni str ati o n (i. e., S C or I V) 
f or t h e fir st t hr e e tr e at m e nt c y cl e s.  At C y cl e 4, p arti ci p a nt s will cr o s s -o v er a n d r e c ei v e 
at e z oli z u m a b a d mi ni st er e d a c c or di n g t o t h e alt er n ati v e r o ut e of a d mi ni str ati o n f or 
C y cl e s  4 – 6.  T hi s p eri o d of 3 + 3 c y cl e s i n b ot h tr e at m e nt ar m s c o n stit ut e s t h e st u d y 
Tr e at m e nt Cr o s s -o v er P eri o d.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 0 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
Aft er C y cl e 6, p arti ci p a nt s will s el e ct h o w t h e y w o ul d li k e at e z oli z u m a b t o b e 
a d mi ni st er e d ( S C or I V) f or t h e Tr e at m e nt C o nti n u ati o n P eri o d.  T h e Tr e at m e nt 
C o nti n u ati o n P eri o d will c o nti n u e u ntil  C y cl e 1 6 f or p arti ci p a nt s wit h e arl y -st a g e N S C L C 
or  u ntil l o s s of cli ni c al b e n efit , a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o l o c al 
st a n d ar d of c ar e,  f or p ati e nt s wit h a d v a n c e d N S C L C. 
P arti ci p a nt s will u n d er g o a n E n d of Tr e at m e nt Vi sit wit hi n  3 0  d a y s aft er c o m pl eti n g st u d y 
tr e at m e nt a n d will e nt er t he s af et y f oll o w -u p peri o d.  S afet y f oll o w -u p s h o ul d o c c ur 
a p pr o xi m atel y 9 0 d a ys after t he l ast d ose of st u d y tre at me nt . T here after, p arti ci p a nts 
will be c o nt acte d f or s ur vi v al st at us a n d t o c ollect det ails of ne w a nti -c a ncer t her a p y, if 
a n y.  
P arti ci p a nt  pr ef er e n c e will b e a s s e s s e d b a s e d o n t h e P P Q ( a d mi ni st er e d f oll o wi n g 
tr e at m e nt a d mi ni str ati o n o n D a y 1, C y cl e 6 of t h e Tr e at m e nt Cr o s s-o v er P eri o d).  
Tr e at m e nt s ati sf a cti o n will b e a s s e s s e d b a s e d o n t h e T A S Q ( a d mi ni st er e d f oll o wi n g 
tr e at m e nt a d mi ni str ati o n o n D a y 1 of C y cl e s 3 a n d 6 of t h e Tr e at m e nt Cr o s s-o v er 
P eri o d).  H e alt h c ar e pr of e s si o n al s will r e c or d t h eir p er c e pti o n of ti m e/r e s o ur c e u s e a n d 
c o n v e ni e n c e of tr e at m e nt a d mi ni str ati o n c o m pl eti n g t h e H C P Q s.  P er c e pti o n of 
ti m e/r e s o ur c e u s e will b e c a pt ur e d d uri n g t h e Tr e at m e nt Cr o s s -o v er P eri o d a n d 
p er c e pti o n of c o n v e ni e n c e will b e c a pt ur e d aft er a d mi ni str ati o n of e a c h p arti ci p a nt 's 
tr e at m e nt C y cl e 6.  H e alt h -r el at e d q u alit y of lif e will b e a s s e s s e d u si n g t h e  E O R T C 
Q L Q -C 3 0 c o m pl et e d d uri n g t h e Tr e at m e nt Cr o s s -o v er P eri o d ( at C y cl e 1 , C y cl e 3, a n d 
C y cl e 6 ), d uri n g t h e Tr e at m e nt C o nti n u ati o n P eri o d ( at C y cl e 7, C y cl e 1 0, C y cl e 1 3, a n d 
C y cl e 1 6),  a n d at t h e e n d of st u d y tr e at m e nt vi sit.  H e alt h utiliti e s will b e c oll e ct e d u si n g 
t h e E Q-5 D -5 L q u e sti o n n air e  at t h e s a m e ti m e p oi nt s a s t h e E O R T C Q L Q -C 3 0 .  
T h e  st u d y  q u e sti o n n air e s ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x  4 , A p p e n di x  5 , a n d A p p e n di x  6 . 
P arti ci p a nt s will b e a s s e s s e d f or s af et y b y r e g ul ar e v al u ati o n of a d v er s e e v e nt s, vit al 
si g n s, a n d r o uti n e cli ni c al l a b or at or y t e st s ( h e m at ol o g y, bl o o d c h e mi str y), a n d b y 
p h y si c al e x a mi n ati o n s.  A d v er s e e v e nt s will b e gr a d e d a c c or di n g t o t h e N CI C T C A E 
v 5. 0.  
A p pr o xi m at el y 1 7 5  p arti ci p a nt s fr o m a p pr o xi m at el y 4 0 – 5 0  st u d y sit e s w orl d wi d e will b e 
r a n d o mi z e d i n t h e st u d y.  U p  t o o n e-t hir d of t h e st u d y p o p ul ati o n will c o m pri s e 
c h e m ot h er a p y -n a iv e p arti ci p a nt s wit h St a g e I V N S C L C; t hi s pr o p orti o n m a y b e 
i n cr e a s e d if s uffi ci e nt p arti ci p a nt s wit h e arl y -st a g e N S C L C ar e n ot r e cr uit e d.  
P arti ci p a nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e st u d y f oll o wi n g r a n d o mi z ati o n will n ot b e r e pl a c e d , 
wit h t h e e x c e pti o n of p ati e nt s w h o wit h dr a w c o n s e nt pri or t o r e c ei vi n g t h e fir st d o s e . 
3. 2  
E N D O F S T U D Y  A N D L E N G T H O F S T U D Y  
T h e e n d of t h e st u d y i s d efi n e d t h e L a st P arti ci p a nt , L a st Vi sit ( L P L V), w hi c h i s e sti m at e d 
t o o c c ur o n e y e ar aft er t h e l a st p arti ci p a nt  i s r a n d o mi z e d or t h e d at e at w hi c h t h e l a st d at a 
p oi nt r e q uir e d f or t h e fi n al st ati sti c al a n al y si s or s af et y f oll o w -u p i s r e c ei v e d fr o m t h e l a st 
p arti ci p a nt , w hi c h e v er o c c ur s l at er. 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 1 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
I n a d diti o n, t h e S p o n s or m a y d e ci d e t o t er mi n at e t h e st u d y at a n y ti m e.  
T h e st u d y i s e sti m at e d t o l a st a p pr o xi m at el y 2 y e ar s.  
3. 3  
R A TI O N A L E F O R S T U D Y D E SI G N  
3. 3. 1  
R ati o n al e f or At e z oli z u m a b  D o s e a n d S c h e d ul e  
I ntr a v e n o u sl y at e z oli z u m a b will b e a d mi ni st er e d at a fi x e d d os e of 1 2 0 0 m g Q 3 W 
( 1 2 0 0 m g o n D a y 1 of e a c h 2 1 -d a y c y cl e), w hi c h i s a n a p pr o v e d d o s a g e f or I V 
at e z oli z u m a b  i n 1 L N S C L C a s w ell a s ot h er i n di c ati o n s ( T E C E N T RI Q ®  U. S. P a c k a g e 
I n s ert; T e c e ntri q ® S m P C ), a s o utli n e d i n t h e pr e s cri bi n g i nf or m ati o n.  A nti-t u m or acti vit y 
h a s b e e n o b s er v e d a cr o s s d o s e s r a n gi n g fr o m 1 m g/ k g t o 2 0 m g/ k g Q 3 W.  I n St u d y 
P C D 4 9 8 9 g, t h e m a xi m u m t ol er at e d d o s e of at e z oli z u m a b w a s n ot r e a c h e d a n d n o d o s e 
li miti n g t o xi citi es w er e o b s er v e d at a n y d o s e.  T h e fi x e d d o s e of 1 2 0 0 m g Q 3 W 
( e q ui v al e nt t o a n a v er a g e b o d y w ei g htb a s e d d o s e of 1 5  m g/ k g Q 3 W) w a s s el e ct e d o n 
t h e b a si s of b ot h n o n cli ni c al st u di e s (D e n g  et  al.  2 0 1 6 ) a n d a v ail a bl e cli ni c al P K , 
effi c a c y, a n d s af et y d at a (r ef er t o t h e a t e z oli z u m a b I n v e sti g at or's Br o c h ur e f or d et ail s).  
S u b c ut a n e o u s at e z oli z u m a b will b e a d mi ni st er e d at a fi x e d d o s e of 1 8 7 5 m g Q 3 W 
(1 8 7 5  m g o n D a y 1 of e a c h 2 1 -d a y c y cl e) i nt o t h e t hi g h.  T hi s d o s e a n d a d mi ni str ati o n 
sit e w a s c h o s e n b a s e d o n t h e r e s ult s of St u d y B P 4 0 6 5 7 ( s e e S e cti o n  1. 4. 4 ).  I n P art 1 of 
St u d y B P 4 0 6 5 7, at e z oli z u m a b S C c o -mi x  ( a n S C f or m ul ati o n of at e z oli z u m a b f or c o -mi x 
wit h r H u P H 2 0, m a n u all y mi x e d at t h e l o c al p h ar m a c y ), gi v e n at a d o s e of 1 8 0 0 m g Q 3 W 
i n t h e t hi g h, pr o vi d e d si mil ar o b s er v e d C y cl e 1 Ctr o u g h a n d A U C 0 – 2 1 d  v al u e s a s 
at e z oli z u m a b gi v e n at a d o s e of 1 2 0 0 m g I V Q 3 W i n P h a s e III st u d y G O 2 8 9 1 5 ( O A K) 
( o b s er v e d C y cl e 1 Ctr o u g h [ C V %]:  1 2 1. 1 µ g/ m L [ 4 2. 8 %] a n d 7 6. 0 µ g/ m L [ 5 3. 9 %], 
r e sp e cti v el y; C y cl e 1 A U C 0 – 2 1  d :  3 8 6 8 µ g* d a y/ m L [ 3 8. 6 %] ( o b s er v e d) a n d 2 9 7 8 
µ g* d a y/ m L [ 2 6. 1 %] [ m o d el -pr e di ct e d], r e s p e cti v el y).  
At e z oli z u m a b P K d at a aft er b ot h S C a n d I V a d mi ni str ati o n s fr o m P art 1 of St u d y 
B P 4 0 6 5 7 w er e m o d el e d u si n g a p o p ul ati o n P K ( p o p P K) a p pr o a c h.  A hi g h er 
bi o a v ail a bilit y w a s e sti m at e d f or a d mi ni str ati o n i n t h e t hi g h ( 8 2. 9 %) c o m p ar e d wit h i n t h e 
a b d o m e n ( 7 1. 1 %) , wit h a n i nt er i n di vi d u al v ari a bilit y of 1 2 4 %.  U si n g t h e p o p P K m o d el, 
si m ul ati o n s of t h e pr o p o s e d P h a s e III st u d y i n P art 2 i n di c at e d t h at a S C d o s e of 
1 8 7 5  m g Q 3 W gi v e n i n t h e t hi g h h a d a > 9 9 %  pr o b a bilit y of pr o vi di n g c o m p ar a bl e P K 
e x p o s ur e s t o at e z oli z u m a b I V 1 2 0 0 m g Q 3 W, i n t er m s of C y cl e 1 a n d st e a d y st at e C tr o u g h 
a n d A U C 0 – 2 1  d .  T h e I M s ci n 0 0 1 P h a s e III st u d y r e s ult s h a v e d e m o n str at e d t h e 
n o n -i nf eri orit y of t hi s d o s e of at e z oli z u m a b S C v er s u s  I V ( B ur ott o et al. 2 0 2 2).  
O v er all, at e z oli z u m a b a d mi ni st er e d s u b c ut a n e o u sl y i n St u d y B P 4 0 6 5 7 w a s w ell 
t ol er at e d a n d e x hi bit e d a s af et y pr ofil e c o n si st e nt wit h t h e k n o w n ri s k s of at e z oli z u m a b 
I V m o n ot h er a p y.  N o n e w or si g nifi c a nt s af et y c o n c er n s w er e i d e ntifi e d. 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 2 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
3. 3. 2  
R ati o n al e f or P arti ci p a nt  P o p ul ati o n  
T hi s st u d y i s t o b e c o n d u ct e d i n p arti ci p a nt s wit h e arl y -st a g e , or m et a st ati c N S C L C w h o 
ar e P D -L 1  p o siti v e  or P D -L 1 hi g h , r e s p e cti v el y ( S e cti o n 4. 1. 1 ).  At e z oli z u m a b I V i s 
c urr e ntl y a p pr o v e d a s a m o n ot h er a p y f or p ati e nt s wit h hi g h P D -L 1  e x pr e s si o n ( T C 
≥ 5 0 %  or I C ≥ 1 0 %  [i. e., T C 3/I C 3] ) i n t h e m et a st ati c s etti n g b a s e d o n t h e r e s ult s of t h e 
P h a s e  III st u d y G O 2 9 4 3 1 (I M p o w er 1 1 0) ( T E C E N T RI Q ®  U. S. P a c k a g e I n s ert ) a n d f or 
p ati e nt s wit h P D -L 1  e x pr e s si o n of ≥ 1 % o n t u m or c ell s i n t h e a dj u v a nt s etti n g f oll o wi n g 
t h e r e s ult s of G O 2 9 5 2 7 (I M p o w er 0 1 0)  (T E C E N T RI Q ®  U. S. P a c k a g e I n s ert ) a n d P D -L 1 
e x pr e s si o n of ≥ 1 % o n t u m or c ell s i n t h e E U ( T e c e ntri q ®  S m P C ).  T h e s e m o n ot h er a p y 
r e gi m e n s pr o vi d e t h e p o s si bilit y t o a s s e s s t h e p arti ci p a nt 's pr ef er e n c e a n d p arti ci p a nt -
r e p ort e d o ut c o m e s (P R O s ) of at e z oli z u m a b wit h o ut t h e c o nf o u n di n g eff e ct s of  
c h e m ot h er a p y.  T h e r el ati v el y l o n g m e a n di s e a s e a n d pr o gr e s si o n -fr e e i nt er v al s of t h e s e 
s etti n g s all o w t h e p arti ci p a nt s t o e x p eri e n c e b ot h a d mi n i str ati o n r o ut e s wit h o ut t h e 
c o nf o u n di n g eff e ct s of a r a pi d r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n of t h e u n d erl yi n g di s e a s e . 
3. 3. 3  
R ati o n al e f or R a n d o mi z ati o n Str atifi c ati o n F a ct or s  
T o i n cl u d e a s wi d e a p o p ul ati o n a s p o s si bl e w hil e li miti n g i m b al a n c e s t h at m a y aff e ct 
st u d y o ut c o m e s, r a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d.  Si n c e p arti ci p a nt s ' p er c e pti o n s  a n d 
pr ef er e n c e s c a n b e i nfl u e n c e d b y f a ct or s aff e cti n g t h eir h e alt h -r el at e d q u alit y of lif e, t h e 
f oll o wi n g str atifi c ati o n f a ct or s ar e pr o p o s e d: 
1.  
Di s e a s e st a g e (II, III, I V)  
2.  
T y p e of s ur g er y ( P n e u m o n e ct o m y, n o s ur g er y, a n y ot h er s ur g er y)  
 
3. 3. 4  
R ati o n al e f or R a n d o mi z e d Cr o s s -O v er D e si g n  
T h e pri m ar y o bj e cti v e of t hi s st u d y i s t o a s s e s s p arti ci p a nt -r e p ort e d pr ef er e n c e f or 
at e z oli z u m a b S C c o m p ar e d wit h at e z oli z u m a b I V.  P arti ci p a nt s will b e r a n d o mi z e d t o 
r e c ei v e eit h er at e z oli z u m a b S C f or t hr e e tr e at m e nt c y cl e s f oll o w e d b y at e z oli z u m ab I V 
f or t hr e e tr e at m e nt c y cl e s v er s u s r e c ei vi n g at e z oli z u m a b I V fir st, f oll o w e d b y 
at e z oli z u m a b S C.  P arti ci p a nt s i n b ot h tr e at m e nt gr o u p s will t h e n c h o o s e eit h er I V or S C 
a d mi ni st er e d at e z oli z u m a b f or t h eir r e m ai ni n g tr e at m e nt c y cl e s.  
R a n d o mi z ati o n a c c o m m o d at e s p ot e nti al tr e at m e nt s e q u e n ci n g -r el at e d diff er e n c e s s u c h 
a s i n t h e n at ur e a n d/ or fr e q u e n c y of i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n s (IR R s) wit h eit h er 
a d mi ni str ati o n r o ut e ( e. g., if IR R s t o I V f or m ul ati o n o c c ur m or e fr e q u e ntl y i n t h e e arl y 
c y cl e s of d o si n g ) or i n a d v er s e e v e nt s attri b ut a bl e t o s wit c hi n g a d mi ni str ati o n r o ut e s.   
At  t h e s a m e ti m e, t h e cr o s s-o v er d e si g n pr o vi d e s e x p o s ur e t o b ot h st u d y r e gi m e n s 
all o wi n g e a c h p arti ci p a nt  t o a ct a s t h eir o w n c o ntr ol f or P R O s m e a s ur e d aft er 
at e z oli z u m a b  C y cl e 3 a n d at e z oli z u m a b C y cl e 6.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 3 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
3. 3. 5  
R ati o n al e f or Cli ni c al  O ut c o m e A s s e s s m e nt s  
T h e P P Q u s e d t o a s s e s s t h e pri m ar y st u d y e n d p oi nt h a s b e e n d e v el o p e d i n cli ni c al tri al s 
a s s e s si n g p ati e nt pr ef er e n c e f or S C a d mi ni st er e d m o n o cl o n al a nti b o di e s.  A n i nt er vi e w -
b a s e d a s s e s s m e nt w a s fir st d e v el o p e d t o a s s e s s p ati e nt pr ef er e n c e f or H er c e pti n S C  i n 
a cli ni c al tri al of a dj u v a nt H er c e pti n S C a n d I V i n h u m a n e pi d er m al gr o wt h f a ct or 
r e c e pt or 2-p o siti v e ( H E R 2 + ) e arl y br e a st c a n c er  (St u d y M O 2 2 9 8 2 ; Pi v ot et al. 2 0 1 3 ).  
I nt er vi e w q u e sti o n s w er e b a s e d o n i n p ut fr o m e x p eri e n c e d cli ni ci a n s, c h e m ot h er a p y 
n ur s e s a n d p s y c h ol o gi st s a n d w er e t e st e d wit h p ati e nt v ol u nt e er s pri or t o u s e i n t h e 
st u d y.  T h e t hr e e i nt er vi e w q u e sti o n s i d e ntifi e d a s m o st i nf or m ati v e i n t h e H er c e pti n 
M O 2 2 9 8 2 st u d y w er e t h e n a d mi ni st er e d a s t h e p ati e nt -c o m pl et e d P P Q i n a s u b s e q u e nt 
l y m p h om a st u d y e v al u ati n g pr ef er e n c e f or S C or I V a d mi ni st er e d rit u xi m a b (Pr ef M a b 
st u d y ; R u m m el et al. 2 0 1 7 ).  N ot a bl y, P P Q e n d p oi nt s c oll e ct e d i n t hi s st u d y w er e 
c o n si d er e d a d e q u at e e vi d e n c e f or pr ef er e n c e cl ai m s i n cl u d e d i n rit u xi m a b S C pr o d u ct 
l a b elli n g (RI T U X A N  H Y C E L A ™ U. S.  P a c k a g e I n s ert ).  T h e P P Q w a s al s o u s e d t o 
e v al u at e t h e p arti ci p a nt  pr ef er e n c e f or t h e S C a d mi ni str ati o n of P h e s g o c o m p ar e d t o t h e 
I V a d mi ni str ati o n of P erj et a ( p ert u z u m a b) a n d H er c e pti n (tr a st u z u m a b) i n t h e 
P Hr a n c h e S C a st u d y ( St u d y M O 4 0 6 2 8 ; O 'S h a u g h n e s s y et al. 2 0 2 1 ). 
T h e T A S Q q u e sti o n n air e s u s e d i n t hi s st u d y h a v e b e e n a d a pt e d fr o m a d mi ni str ati o n 
s ati sf a cti o n q u e sti o n n air e s u s e d i n t h e af or e m e nti o n e d Pr ef M a b st u d y.  
H e alt h -r el at e d q u alit y of lif e e v al u ati o n s i n t hi s st u d y will c o nt e xt u ali z e a p arti ci p a nt 's 
e x p eri e n c e o n tri al, el u ci d ati n g s y m pt o m - a n d tr e at m e nt -b ur d e n b et w e e n at e z oli z u m a b  
I V a n d at e z oli z u m a b  S C.  B e c a u s e tr e at m e nt -r el at e d si d e eff e ct s h a v e t h e p ot e ntial t o 
aff e ct p arti ci p a nt  f u n cti o ni n g a n d H R Q o L, it i s cr u ci al t o c h ar a ct eri z e n ot o nl y t h e 
i n ci d e n c e of t h e s e si d e eff e ct s b ut al s o t h e a s s o ci at e d tr e n d s a n d b ur d e n fr o m t h e 
p arti ci p a nt 's p er s p e cti v e, w hi c h w o ul d c o ntri b ut e t o a m or e c o m pr e h e n si v e 
u n d er st a n di n g of tr e at m e nt i m p a ct a n d t ol er a bilit y.  T h e E O R T C Q L Q -C 3 0, i s a 
w ell -k n o w n a n d c o m m o nl y u s e d q u e sti o n n air e wit h str o n g d e m o n str at e d p s y c h o m etri c 
pr o p erti e s of b ot h r eli a bilit y a n d v ali dit y.  
T h e H C P Q s will b e u s e d t o i n v e sti g at e w h et h er t h e s h ort er a d m i ni str ati o n ti m e s 
a nti ci p at e d f or S C v er s u s I V at e z oli z u m a b d o si n g, c o m bi n e d wit h t h e f a ct t h at S C d o si n g 
d o e s n ot r e q uir e I V a c c e s s, tr a n sl at e i nt o p o siti v e  H C P -r e p ort e d p er c e pti o n s of r e s o ur c e 
u s e f or at e z oli z u m a b S C a d mi ni str ati o n.  A si mil ar a p pr o a c h h a s alr e a d y b e e n f oll o w e d 
i n pr e vi o u s st u di e s ( Ja c ki s c h et al. 2 0 1 5 ; B ur c o m b e et al. 2 0 1 3 ). 
4.  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S  
4. 1  
P A R TI CI P A N T S  
A p pr o xi m at el y 1 7 5  p arti ci p a nt s wit h  e arl y -st a g e or  m et a st ati c N S C L C will b e e nr oll e d i n 
t hi s st u d y. 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 4 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
4. 1. 1  
I n cl u si o n Crit eri a 
P arti ci p a nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y:  
4. 1. 1. 1  
All P arti ci p a nt s  
 
Si g n e d I nf or m e d C o n s e nt F or m  
 
A g e ≥ 1 8 y e ar s at ti m e of si g ni n g I nf or m e d C o n s e nt F or m  
 
A bilit y t o c o m pl y wit h t h e st u d y pr ot o c ol  
 
E C O G p erf or m a n c e st at u s of 0 or 1  
 
F or w o m e n of c h il d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e c o ntr a c e pti o n, a s d efi n e d b el o w:  
W o m e n m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e 
of <  1 %  p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or 5 m o nt h s aft er t h e fi n al 
d o s e of at e z oli z u m a b.  
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h al, 
h a s n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e ( ≥ 1 2  c o nti n u o u s m o nt h s of 
a m e n orr h e a wit h n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d i s n ot 
p er m a n e ntl y i nf ertil e d u e t o s ur g er y (i. e., r e m o v al of o v ari e s, f all o pi a n t u b e s, 
a n d/ or ut er u s) or a n ot h er c a u s e a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or 
( e. g., M üll eri a n a g e n e si s).  P er t hi s d efi niti o n, a w o m a n wit h a t u b al li g ati o n i s 
c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al.  T h e d efi niti o n of c hil d b e ari n g 
p ot e nti al m a y b e a d a pt e d f or ali g n m e nt wit h l o c al g ui d eli n e s or r e g ul ati o n s.  
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of <  1 %  p er y e ar i n cl u d e 
bil at er al t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, h or m o n al c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit 
o v ul ati o n, h or m o n e -r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s, a n d c o p p er i ntr a ut eri n e 
d e vi c e s.  
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e 
d ur ati o n of t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e 
p arti ci p a nt .  P eri o di c a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or 
p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e n ot a d e q u at e m et h o d s of 
c o ntr a c e pti o n.  If  r e q uir e d p er l o c al g ui d eli n e s or r e g ul ati o n s, l o c all y r e c o g ni z e d 
a d e q u at e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n a n d i nf or m ati o n a b o ut t h e r eli a bilit y of 
a b sti n e n c e will b e d e s cri b e d i n t h e l o c al I nf or m e d C o n s e nt F or m.  
 
A d e q u at e h e m at ol o gi c a n d e n d -or g a n f u n cti o n, d efi n e d b y t h e f oll o wi n g l a b or at or y 
r e s ult s o bt ai n e d wit hi n 1 4 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt: 
–  
A N C ≥ 1. 5   1 0 9 / L (≥ 1 5 0 0/ µ L) wit h o ut gr a n ul o c yt e c ol o n y -sti m ul ati n g f a ct or 
s u p p ort  
–  
L y m p h o c yt e c o u nt ≥ 0. 5   1 0 9 / L (≥ 5 0 0/ µ L)  
–  
Pl at el et c o u nt ≥ 1 0 0   1 0 9/ L (≥ 1 0 0, 0 0 0/ µ L) wit h o ut tr a n sf u si o n  
–  
H e m o gl o bi n ≥ 9 0 g/ L ( ≥ 9 g/ d L)  
P arti ci p a nt s m a y b e tr a n sf u s e d t o m e et t hi s crit eri o n.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 5 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
–  
A S T, A L T, a n d A L P ≤ 2. 5   u p p er li mit of n or m al ( U L N), wit h t h e f oll o wi n g 
e x c e pti o n s:  
P arti ci p a nt s wit h d o c u m e nt e d li v er m et a st a s e s:  A S T a n d A L T ≤ 5   U L N  
P arti ci p a nt s wit h d o c u m e nt e d li v er or b o n e m et a st a s e s:  A L P ≤ 5   U L N  
–  
T ot al bilir u bi n ≤ 1. 5   U L N wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n:  
P arti ci p a nt s wit h k n o w n Gil b ert di s e a s e:  t ot al bilir u bi n ≤ 3   U L N  
–  
Cr e ati ni n e cl e ar a n c e ≥ 4 5 m L/ mi n ( c al c ul at e d t hr o u g h us e of t h e C o c k cr oft -
G a ult f or m ul a)  
–  
Al b u mi n ≥ 2 5 g/ L ( ≥ 2. 5 g/ d L)  
–  
F or p arti ci p a nt s n ot r e c ei vi n g t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n:  I N R a n d a P T T 
≤ 1. 5   U L N  
 
F or p arti ci p a nt s r e c ei vi n g t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n:  st a bl e a nti c o a g ul a nt r e gi m e n  
 
I nt a ct n or m al s ki n wit h o ut p ot e nti all y o b s c uri n g t att o o s, pi g m e nt ati o n, or l e si o n s i n 
t h e ar e a f or i nt e n d e d i nj e cti o n 
 
N e g ati v e HI V t e st at s cr e e ni n g, wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n:  p arti ci p a nt s wit h a 
p o siti v e HI V t e st at s cr e e ni n g ar e eli gi bl e pr o vi d e d t h e y ar e st a bl e o n a nti -r etr o vir al 
t h er a p y, h a v e a C D4 c o u nt ≥ 2 0 0/ µ L, a n d h a v e a n u n d et e ct a bl e vir al l o a d  
 
N e g ati v e h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n ( H B s A g) t e st at s cr e e ni n g  
 
P o siti v e h e p atiti s B s urf a c e a nti b o d y ( H B s A b) t e st at s cr e e ni n g, or n e g ati v e H B s A b 
at s cr e e ni n g a c c o m p a ni e d b y eit h er of t h e f oll o wi n g:  
–  
N e g ati v e t ot al h e p atiti s B c or e a nti b o d y ( H B c A b)  
–  
P o siti v e t ot al H B c A b t e st f oll o w e d b y a n e g ati v e ( p er l o c al l a b or at or y d efi niti o n) 
h e p atiti s B vir u s ( H B V) D N A t e st  
T h e H B V D N A t e st m u st b e p erf or m e d f or p arti ci p a nt s w h o h a v e a n e g ati v e 
H B s A g t e st, a n e g ati v e H B s A b t e st, a n d a p o siti v e t ot al H B c A b t e st.  
 
N e g ati v e h e p atiti s C vir u s ( H C V) a nti b o d y t e st at s cr e e ni n g, or p o siti v e H C V 
a nti b o d y t e st f oll o w e d b y a n e g ati v e H C V R N A t e st at s cr e e ni n g  
T h e H C V R N A t e st m u st b e p erf or m e d f or p arti ci p a nt s w h o h a v e a p o siti v e 
H C V  a nti b o d y t e st.  
 
If a p ort f or I V d eli v er y i s pr e s e nt, a c c e pt a n c e t o r e c ei v e at e z oli z u m a b I V, a n d a n y 
ot h er I V m e di c ati o n w hi c h m a y b e r e q uir e d, t hr o u g h a p eri p h er al li n e  
  
4. 1. 1. 2  
P arti ci p a nt s wit h E arl y -st a g e N S C L C  
 
P arti ci p a nt s m u st h a v e a c o m pl et e r e s e cti o n of a hi st ol o gi c all y or c yt ol o gi c all y 
c o nfir m e d St a g e II, III A, a n d s el e ct e d III B ( e arl y -st a g e)  N S C L C ( p er t h e UI C C/ A J C C 
st a gi n g s y st e m, 8 t h e diti o n; Bri erl e y et al. 2 0 1 7 ) 
A c c e pt e d t y p e s  of r e s e cti o n i n cl u d e a n y of t h e f oll o wi n g:  l o b e ct o m y, sl e e v e 
l o b e ct o m y, bil o b e ct o m y, or p n e u m o n e ct o m y. 
R e s e cti o n b y s e g m e nt e ct o m y or w e d g e r e s e cti o n i s n ot all o w e d.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 6 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
If m e di a sti n o s c o p y w a s n ot p erf or m e d pr e o p er ati v el y, it i s e x p e ct e d t h at, at a 
mi ni m u m, m e di a sti n al l y m p h n o d e s y st e m ati c s a m pli n g will h a v e o c c urr e d.  
S y st e m ati c s a m pli n g i s d efi n e d a s r e m o v al of at l e a st o n e r e pr e s e nt ati v e l y m p h 
n o d e at s p e cifi e d l e v el s.  F or a ri g ht t h or a c ot o m y, s a m pli n g i s r e q uir e d at l e v el s 
4 a n d 7 a n d f or a l eft t h or a c ot o m y, l e v el s 5  a n d/ or 6 a n d 7.  L e v el s 1 0 a n d 1 1 
ar e r e q uir e d irr e s p e cti v e of t u m or l at er alit y.  E n d o br o n c hi al ultr a s o u n d -g ui d e d 
tr a n s br o n c hi al n e e dl e a s pir ati o n ( E B U S-T B N A) i s a n a c c e pt e d s a m pli n g 
m et h o d.  
 
P D -L 1 e x pr e s si o n T C  1 % (V E N T A N A P D -L 1 [S P 2 6 3 ] I H C a s s a y ) or T P S  1 % 
(D a k o P D -L 1 I H C 2 2 C 3 p h ar m D x a s s a y ), a s d o c u m e nt e d t hr o u g h l o c al or c e ntr al 
t e sti n g of a r e pr e s e nt ati v e t u m or ti s s u e s p e ci m e n 
P arti ci p a nt s m a y b e e nr oll e d b a s e d o n l o c al d o c u m e nt ati o n of P D -L 1 
e x pr e s si o n, if t h e  crit eri a o utli n e d b el o w ar e m et.   If t h e p arti ci p a nt  d o e s n ot 
h a v e l o c al d o c u m e nt ati o n of P D -L 1 e x pr e s si o n or l o c al d o c u m e nt ati o n of P D -L 1 
e x pr e s si o n d o e s n ot m e et t h e d e fi n e d crit eri a, c e ntr al P D-L 1 t e sti n g i s r e q uir e d 
a s o utli n e d b el o w  a n d i n S e cti o n 4. 5. 6 . 
L o c al P D -L 1 t e sti n g:   D o c u m e nt ati o n of k n o w n P D -L 1 st at u s, a s d et er mi n e d b y 
t h e V E N T A N A P D-L 1 ( S P 2 6 3) I H C a s s a y or t h e D a k o P D -L 1 I H C 2 2 C 3 
p h ar m D x a s s a y i s r e q uir e d.  T h e P D -L 1 a s s a y m u st b e a H e alt h A ut h orit y 
a p pr o v e d t e st (i. e. , a d h eri n g t o l o c al dr u g/ d e vi c e r e g ul ati o n s) a n d p erf or m e d 
p er m a n uf a ct ur er' s r e c o m m e n d ati o n s a n d r e q uir e m e nt s.  
C e ntr al P D -L 1 t e sti n g:  W h e n c e ntr al t e sti n g i s r e q uir e d, a f or m ali n -fi x e d, 
p ar affi n -e m b e d d e d ( F F P E) t u m or  s p e ci m e n ( ar c hi v al or fr e s h) i n a p ar affi n 
bl o c k ( pr ef err e d) or at l e a st 5 s eri al sli d e s c o nt ai ni n g u n st ai n e d, fr e s hl y c ut, 
s eri al s e cti o n s m u st  b e s u b mitt e d al o n g wit h a n a s s o ci at e d p at h ol o g y r e p ort 
pri or t o st u d y e nr oll m e nt.  R ef er t o S e cti o n  4. 5. 6  f or a d diti o n al i nf or m ati o n o n 
t u m or s p e ci m e n s c oll e ct e d at pr e s cr e e ni n g/ s cr e e ni n g.  
 
P arti ci p a nt s m u st h a v e c o m pl et e d a dj u v a nt c h e m ot h er a p y at l e a st 4 w e e k s a n d u p 
t o 1 2 w e e k s pri or t o r a n d o mi z ati o n a n d m u st b e a d e q u at el y r e c o v er e d fr o m 
c h e m ot h er a p y .  F or p ati e nt s i n t h e a dj u v a nt s etti n g, n e o a dj u v a nt c h e m ot h er a p y  or 
c h e m or a di ot h er a p y  i s a c c e pt a bl e pr o vi d e d t h at p ati e nts  al s o r e c ei v e d a dj u v a nt 
c h e m ot h er a p y a s p er pr ot o c ol 's r e q uir e m e nt.  
 
4. 1. 1. 3  
P arti ci p a nt s wit h St a g e I V N S C L C  
 
Hi st ol o gi c all y or c yt ol o gi c all y c o nfir m e d, St a g e I V n o n -s q u a m o u s or s q u a m o u s 
N S C L C ( p er t h e UI C C/ A J C C st a gi n g s y st e m, 8 t h e diti o n;  Bri erl e y et al. 2 0 1 7 ) 
P arti ci p a nt s wit h t u m or s of mi x e d hi st ol o g y m u st b e cl a s sifi e d a s 
n o n -s q u a m o u s or s q u a m o u s b a s e d  o n t h e m aj or hi st ol o gi c al c o m p o n e nt.  
 
Lif e e x p e ct a n c y  1 8 w e e k s  i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 7 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
P D -L 1 e x pr e s si o n T C  5 0 % (V E N T A N A P D -L 1 ( S P 2 6 3) I H C a s s a y ) or T P S  5 0 % 
(D a k o P D -L 1 I H C 2 2 C 3 p h ar m D x a s s a y ), or T C 3 or I C 3 (V E N T A N A P D -L 1 ( S P 1 4 2) 
I H C a s s a y ), a s d o c u m e nt e d t hr o u g h l o c al or c e ntr al t e sti n g of a r e pr e s e nt ati v e 
t u m or ti s s u e s p e ci m e n. 
P arti ci p a nt s m a y b e e nr oll e d b a s e d o n l o c al d o c u m e nt ati o n of P D -L 1 
e x pr e s si o n, if t h e crit eri a o utli n e d b el o w ar e m et.   If t h e p arti ci p a nt  d o e s n ot 
h a v e l o c al d o c u m e nt ati o n of P D -L 1 e x pr e s si o n or l o c al d o c u m e nt ati o n of P D -L 1 
e x pr e s si o n d o e s n ot m e et t h e d efi n e d crit eri a, c e ntr al P D -L 1 t e sti n g i s r e q uir e d 
a s o utli n e d b el o w  a n d i n S e cti o n 4. 5. 6 . 
L o c al P D -L 1 t e sti n g:  D o c u m e nt ati o n of k n o w n P D -L 1 st at u s a s d et er mi n e d b y 
t h e V E N T A N A P D-L 1 ( S P 2 6 3) I H C a s s a y, D a k o P D -L 1 I H C 2 2 C 3 p h ar m D x 
a s s a y or V E N T A N A P D -L 1 ( S P 1 4 2) I H C a s s a y i s r e q uir e d.  T h e P D -L 1 a s s a y 
m u st b e a H e alt h A ut h orit y a p pr o v e d t e st (i. e. , a d h eri n g t o l o c al dr u g/ d e vi c e 
r e g ul ati o n s) a n d p erf or m e d p er m a n uf a ct ur er' s r e c o m m e n d ati o n s a n d 
r e q uir e m e nt s. 
C e ntr al P D -L 1 t e sti n g:  W h e n c e ntr al t e sti n g i s r e q uir e d, a f or m ali n -fi x e d, 
p ar affi n -e m b e d d e d ( F F P E) t u m or s p e ci m e n ( ar c hi v al or fr e s h) i n a p ar affi n 
bl o c k ( pr ef err e d) or at l e a st 5 s eri al sli d e s c o nt ai ni n g u n st ai n e d, fr e s hl y c ut, 
s eri al s e cti o n s m u st b e s u b mitt e d al o n g wit h a n a s s o ci at e d p at h ol o g y r e p ort 
pri or t o st u d y e nr oll m e nt.  R ef er t o S e cti o n  4. 5. 6  f or a d diti o n al i nf or m ati o n o n 
t u m or s p e ci m e n s c oll e ct e d at s cr e e ni n g. 
 
N o pri or s y st e mi c tr e at m e nt f or St a g e I V n o n-s q u a m o u s or s q u a m o u s N S C L C  
 
P arti ci p a nt s w h o h a v e r e c ei v e d pri or n e o -a dj u v a nt, a dj u v a nt c h e m ot h er a p y, 
r a di ot h er a p y, or c h e m or a di ot h er a p y wit h c ur ati v e i nt e nt f or n o n-m et a st ati c di s e a s e 
m u st h a v e e x p eri e n c e d a tr e at m e nt -fr e e i nt er v al of at l e a st 6 m o nt h s fr o m 
r a n d o mi z ati o n si n c e t h e l a st c h e m ot h er a p y, r a di ot h er a p y, or c h e m or a di ot h er a p y 
c y cl e.  
 
4. 1. 2  
E x cl u si o n Crit eri a  
P arti ci p a nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:  
4. 1. 2. 1  
All P arti ci p a nt s  
 
Hi st or y of m ali g n a n c y wit hi n 5 y e ar s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, wit h t h e 
e x c e pti o n of t h e c a n c er u n d er i n v e sti g ati o n i n t hi s st u d y a n d m ali g n a n ci e s wit h a 
n e gli gi bl e ri s k of m et a st a si s or d e at h ( e. g., 5 -y e ar O S r at e >  9 0 %), s u c h a s 
a d e q u at el y tr e at e d c ar ci n o m a i n sit u of t h e c er vi x, n o n-m el a n o m a s ki n c ar ci n o m a, 
l o c ali z e d pr o st at e c a n c er, d u ct al c ar ci n o m a i n sit u, or St a g e I ut eri n e c a n c er  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 8 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
U n c o ntr oll e d t u m or -r el at e d p ai n 
P arti ci p a nt s r e q uiri n g p ai n m e di c ati o n m u st b e o n a st a bl e r e gi m e n at st u d y  
e ntr y.  
S y m pt o m ati c l e si o n s ( e. g., b o n e m et a st a s e s or m et a st a s e s c a u si n g n er v e 
i m pi n g e m e nt) a m e n a bl e t o p alli ati v e r a di ot h er a p y s h o ul d b e tr e at e d pri or t o 
e nr oll m e nt.  P arti ci p a nt s s h o ul d b e r e c o v er e d fr o m t h e eff e ct s of r a di ati o n.  
T h er e i s n o r e q uir e d mi ni m u m r e c o v er y p eri o d.  
A s y m pt o m ati c m et a st ati c l e si o n s t h at w o ul d li k el y c a u s e f u n cti o n al d efi cit s or 
i ntr a ct a bl e p ai n wit h f urt h er gr o wt h ( e. g., e pi d ur al m et a st a si s t h at i s n ot 
c urr e ntl y a s s o ci at e d wit h s pi n al c or d c o m pr e s si o n) s h o ul d b e c o n si d er e d 
f or l oc o -r e gi o n al t h er a p y, if a p pr o pri at e, pri or t o e nr oll m e nt. 
 
U n c o ntr oll e d pl e ur al eff u si o n, p eri c ar di al eff u si o n, or a s cit e s r e q uiri n g r e c urr e nt 
dr ai n a g e pr o c e d ur e s ( o n c e m o nt hl y or m or e fr e q u e ntl y)  
P arti ci p a nt s wit h i n d w elli n g c at h et er s ( e. g., Pl e ur X ) ar e all o w e d.  
 
P arti ci p a nt s  k n o w n t o h a v e a s e n siti zi n g m ut ati o n i n t h e E G F R g e n e or a n A L K 
f u si o n o n c o g e n e 
P arti ci p a nt s wit h u n k n o w n E G F R or A L K m ut ati o n al st at u s w h o m a y h ar b or a 
s e n siti zi n g E G F R m ut ati o n (i. e ., p arti ci p a nt s wit h  n o n -s q u a m o u s hi st ol o g y 
(i ncl u di n g t h o s e wit h a mi x e d hi st ol o g y t h at i n cl u d e s a n y n o n -s q u a m o u s 
c o m p o n e nt), a n d wit h o ut a n y ot h er k n o w n dri v er m ut ati o n) will b e r e q uir e d t o b e 
t e st e d at pr e s cr e e ni n g/ s cr e e ni n g .  P arti ci p a nt s wit h t u m or s of s q u a m o u s 
hi st ol o g y w h o h a v e a n u n k n o w n E G F R o r A L K m ut ati o n al st at u s will n ot b e 
r e q uir e d t o b e t e st e d at pr e s cr e e ni n g/ s cr e e ni n g . 
E G F R a n d/ or A L K m a y b e a s s e s s e d l o c all y or at a c e ntr al l a b or at or y.  E G F R 
st at u s a s s e s s e d l o c all y m u st b e p erf or m e d o n ti s s u e u si n g a t e st t h at d et e ct s 
m ut ati o n s i n e x o n s 1 8 – 2 1.  T h e a s s a y s m u st b e a H e alt h A ut h orit y a p pr o v e d 
t e st (i. e., a d h eri n g t o l o c al dr u g/ d e vi c e r e g ul ati o n s) a n d p erf or m e d p er 
m a n uf a ct ur er 's r e c o m m e n d ati o n s a n d r e q uir e m e nt s.  If t h e a s s a y d o e s n ot 
m e et t h e crit eri a a b o v e , E G F R a n d/ or A L K m u st b e as s e s s e d c e ntr all y.   If 
s a m pl e s ar e s u b mitt e d f or c e ntr al E G F R a n d/ or A L K t e sti n g, a d diti o n al sli d e s 
m u st b e pr o vi d e d  ( s e e l a b or at or y m a n u al) al o n g wit h a n a s s o ci at e d p at h ol o g y 
r e p ort pri or t o st u d y e nr oll m e nt. 
 
Hi st or y of l e pt o m e ni n g e al di s e a s e  
 
U n c o ntr oll e d or s y m pt o m ati c h y p er c al c e mi a (i o ni z e d c al ci u m  >  1. 5 m m ol/ L, 
c al ci u m  >  1 2 m g/ d L , or c orr e ct e d c al ci u m gr e at er t h a n  U L N)  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 9 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
A cti v e or hi st or y of  a ut oi m m u n e di s e a s e  or i m m u n e d efi ci e n c y , i n cl u di n g, b ut n ot 
li mit e d t o, m y a st h e ni a gr a vi s, m y o siti s, a ut oi m m u n e h e p atiti s, s y st e mi c l u p u s 
er yt h e m at o s u s, r h e u m at oi d art hriti s, i nfl a m m at or y b o w el di s e a s e, a nti -p h o s p h oli pi d 
a nti b o d y s y n dr o m e, gr a n ul o m at o si s  wit h p ol y a n giiti s , Sj ö gr e n s y n dr o m e, G uill ai n -
B arr é s y n dr o m e, or m ulti pl e s cl er o si s  ( s e e A p p e n di x  7  f or a m or e c o m pr e h e n si v e 
li st of a ut oi m m u n e di s e a s e s a n d i m m u n e d efi ci e n ci e s ), wit h t h e f oll o wi n g 
e x c e pti o n s:  
P arti ci p a nt s wit h a hi st or y of a ut oi m m u n e -r el at e d h y p ot h yr oi di s m w h o ar e o n 
t h yr oid -r e pl a c e m e nt h or m o n e ar e  eli gi bl e f or t h e st u d y.  
P arti ci p a nt s wit h c o ntr oll e d T y p e 1 di a b et e s m ellit u s w h o ar e o n a n i n s uli n 
r e gi m e n ar e  eli gi bl e f or t h e st u d y.  
P arti ci p a nt s wit h e c z e m a, p s ori a si s, li c h e n si m pl e x  c hr o ni c u s , or  vitili g o  wit h 
d er m at ol o gi c m a nif e st ati o n s o nl y ( e. g., p arti ci p a nt s wit h  p s ori ati c art hriti s  ar e 
e x cl u d e d ) ar e eli gi bl e f or t h e st u d y pr o vi d e d all  of  f oll o wi n g c o n diti o n s ar e m et : 
–  
R a s h m u st c o v er  <  1 0 % of b o d y s urf a c e ar e a . 
–  
Di s e a s e i s w ell c o ntr oll e d at b a s eli n e a n d  r e q uir e s o nl y l o w-p ot e n c y t o pi c al 
c orti c o st er oi d s . 
–  
T h er e h a s b e e n n o o c c urr e n c e of a c ut e e x a c er b ati o n s of t h e u n d erl yi n g 
c o n diti o n r e q uiri n g p s or al e n pl u s ultr a vi ol et A r a di ati o n , m et h otr e x at e, 
r eti n oi d s, bi ol o gi c a g e nt s, or al c al ci n e uri n i n hi bit or s, or h i g h-p ot e n c y or or al 
c orti c o st er oi d s  wit hi n t h e pr e vi o u s 1 2  m o nt h s . 
 
Hi st or y of i di o p at hi c p ul m o n ar y fi br o si s, or g a ni zi n g p n e u m o ni a ( e. g., br o n c hi oliti s 
o blit er a n s), dr u g -i n d u c e d p n e u m o niti s, or i di o p at hi c p n e u m o niti s, or e vi d e n c e of 
a cti v e p n e u m o niti s o n s c r e e ni n g c h e st c o m p ut e d t o m o gr a p h y ( C T ) s c a n  
Hi st or y of r a di ati o n p n e u m o niti s i n t h e r a di ati o n fi el d (fi br o si s) i s p er mitt e d.  
 
A cti v e t u b er c ul o si s  
 
Si g nifi c a n t c ar di o v a s c ul ar di s e a s e (s u c h a s N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n Cl a s s II or 
gr e at er c ar di a c di s e a s e , m y o c ar di al i nf ar cti o n, or c er e br o v a s c ul ar a c ci d e nt) wit hi n 
3  m o nt h s  pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt , u n st a bl e arr h yt h mi a, or u n st a bl e 
a n gi n a  
 
M aj or s ur gi c al pr o c e d ur e , ot h er t h a n f or di a g n o si s , wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n 
of st u d y tr e at m e nt , or a nti ci p ati o n of n e e d f or a m aj or s ur gi c al pr o c e d ur e d uri n g t h e 
st u d y  
 
S e v er e i nf e cti o n wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, i n cl u di n g, b ut 
n ot li mit e d t o, h o s pit ali z ati o n f or c o m pli c ati o n s of i nf e cti o n, b a ct er e mi a, or s e v er e 
p n e u m o ni a , or a n y a cti v e i nf e cti o n t h at c o ul d i m p a ct p arti ci p a nt  s af et y  
 
Tr e at m e nt wit h t h er a p e uti c or al or I V a nti bi oti c s wit hi n 2 w e e k s pri or t o i niti ati o n of 
st u d y tr e at m e nt  
P arti ci p a nt s r e c ei vi n g pr o p h yl a cti c a nti bi oti c s ( e. g., t o pr e v e nt a uri n ar y tr a ct 
inf e cti o n or c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e ( C O P D) e x a c er b ati o n) ar e 
eli gi bl e f or t h e st u d y.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 0 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
Pri or all o g e n ei c st e m c ell or s oli d or g a n tr a n s pl a nt ati o n  
 
A n y ot h er di s e a s e, m et a b oli c d y sf u n cti o n, p h y si c al e x a mi n ati o n fi n di n g, or cli ni c al 
l a b or at or y fi n di n g t h at c o ntr ai n di c at e s t h e u s e of a n i n v e sti g ati o n al dr u g, m a y aff e ct 
t h e i nt er pr et ati o n of t h e r e s ult s, or m a y r e n d er t h e p arti ci p a nt  at hi g h ri s k fr o m 
tr e at m e nt c o m pli c ati o n s 
 
Tr e at m e nt wit h a li v e, att e n u at e d v a c ci n e wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt, or a nti ci p ati o n of n e e d f or s u c h a v a c ci n e d uri n g at e z oli z u m a b tr e at m e nt 
or wit hi n 5 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of at e z oli z u m a b  
 
C urr e nt tr e at m e nt wit h a nti -vi r al t h er a p y f or H B V 
 
Tr e at m e nt wit h i n v e sti g ati o n al t h er a p y wit hi n 2 8  d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt 
 
Pri or tr e at m e nt wit h C D 1 3 7 a g o ni st s or i m m u n e c h e c k p oi nt bl o c k a d e t h er a pi e s, 
i n cl u di n g a nti– P D -1 a n d a nti – P D -L 1 t h er a p e uti c a nti b o di e s  
P arti ci p a nt s w h o h a v e h a d pri or a nti – C T L A -4 tr e at m e nt m a y b e e nr oll e d, 
pr o vi d e d t h e f oll o wi n g r e q uir e m e nt s ar e m et: 
–  
L a st d o s e of a nti – C T L A -4 at l e a st 6 w e e k s pri or t o r a n d o mi z ati o n  
–  
N o hi st or y of s e v er e i m m u n e -m e di at e d a d v er s e eff e ct s fr o m a nti – C T L A -4 
( N CI C T C A E Gr a d e s 3 a n d 4)  
 
Tr e at m e nt wit h s y st e mi c i m m u n o sti m ul at or y a g e nt s (i n cl u di n g , b ut n ot li mit e d t o , 
i nt erf er o n a n d I L-2 ) wit hi n 4  w e e k s or 5 dr u g -eli mi n ati o n h alf -li v e s (w hi c h e v er i s 
l o n g er) pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt 
Pri or tr e at m e nt wit h  c a n c er v a c ci n e s i s all o w e d.  
 
Tr e at m e nt wit h s y st e m i c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d 
t o, c orti c o st er oi d s , c y cl o p h o s p h a mi d e, a z at hi o pri n e, m eth otr e x at e, t h ali d o mi d e, a n d 
a nti -t u m or n e cr o si s f a ct or-α  [T N F -α ] a g e nt s) wit hi n 2 w e e k s pri or t o i niti ati o n of 
st u d y tr e at m e nt , or a nti ci p ati o n of n e e d f or s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n  
d uri n g st u d y  tr e at m e nt, wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s: 
–  
P arti ci p a nt s w h o r e c ei v e d a c ut e, l o w -d o s e s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s s a nt 
m e di c ati o n or a o n e -ti m e p ul s e d o s e of s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s s a nt 
m e di c ati o n ( e. g., 4 8 h o ur s of c orti c o st er oi d s f or a c o ntr a st all er g y) ar e eli gi bl e 
f or t h e st u d y. 
–  
P arti ci p a nt s w h o r e c ei v e d mi n er al o c orti c oi d s ( e. g., fl u dr o c orti s o n e), i n h al e d or 
l o w-d o s e c orti c o st er oi d s f or C O P D or a st h m a, or l o w -d o s e c orti c o st er oi d s f or 
ort h o st ati c h y p ot e n si o n or a dr e n al i n s uffi ci e n c y ar e eli gi bl e f o r t h e st u d y. 
 
Hi st or y of s e v er e all er gi c a n a p h yl a cti c r e a cti o n s t o c h i m eri c or h u m a ni z e d 
a nti b o di e s or f u si o n pr ot ei n s  
 
K n o w n h y p er s e n siti vit y t o C hi n e s e h a m st er o v ar y c ell  pr o d u ct s  o r t o a n y c o m p o n e nt 
of t h e at e z oli z u m a b f or m ul ati o n  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 1 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
Pr e g n a n c y or br e a stf e e di n g, or i nt e nti o n of b e c o mi n g pr e g n a nt d uri n g st u d y 
tr e at m e nt or 5 m o nt h s  aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt  
W o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st h a v e a n e g ati v e s er u m pr e g n a n c y t e st 
r e s ult wit hi n 1 4  d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
 
K n o w n all er g y or h y p er s e n siti vit y t o h y al ur o ni d a s e, b e e or v e s pi d v e n o m, or  a n y 
ot h er i n gr e di e nt i n t h e f or m ul ati o n of r H u P H 2 0  
 
P at h ol o g y ( e. g., l o w er e xtr e mit y e d e m a, c ell uliti s, l y m p h ati c di s or d er or pri or 
s ur g er y, pr e e xi sti n g p ai n s y n dr o m e, pr e vi o u s l y m p h n o d e di s s e cti o n, et c.) t h at c o ul d 
i nt erf er e wit h a n y pr ot o c ol-s p e cifi e d o ut c o m e a s s e s s m e nt ( e. g., P K)  
 
S pi n al c or d c o m pr e s si o n n ot d efi niti v el y tr e at e d wit h s ur g er y a n d/ or r a di ati o n, or 
pr e vi o u sl y di a g n o s e d a n d tr e at e d s pi n al c or d c o m pr e s si o n wit h o ut e vi d e n c e t h at 
di s e a s e h a s b e e n cli ni c all y st a bl e f or ≥ 2 w e e k s pri or t o r a n d o mi z ati o n  
 
4. 1. 2. 2  
P arti ci p a nt s wit h St a g e I V N S C L C  
 
S y m pt o m ati c, u ntr e at e d, or a cti v el y pr o gr e s si n g c e ntr al n er v o u s s y st e m ( C N S) 
m et a st a s e s  
A s y m pt o m ati c p arti ci p a nt s wit h tr e at e d C N S l e si o n s ar e eli gi bl e, pr o vi d e d t h at 
all of t h e f oll o wi n g crit eri a ar e m et:  
–  
T h e p arti ci p a nt  h a s n o hi st or y of i ntr a cr a ni al h e m orr h a g e or s pi n al c or d 
h e m orr h a g e.  
–  
T h e p arti ci p a nt  h a s n ot u n d er g o n e st er e ot a cti c r a di ot h er a p y wit hi n 7  d a y s 
pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, w h ol e -br ai n r a di ot h er a p y wit hi n 
1 4  d a y s pri or t o i niti ati o n o f st u d y tr e at m e nt, or n e ur o s ur gi c al r e s e cti o n 
wit hi n 2 8  d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
–  
T h e p arti ci p a nt  h a s n o o n g oi n g r e q uir e m e nt f or c orti c o st er oi d s a s t h er a p y 
f or C N S di s e a s e. 
–  
If t h e p arti ci p a nt  i s r e c ei vi n g a nti-c o n v ul s a nt t h er a p y, t h e d o s e i s 
c o n si d er e d st a bl e.  
–  
M et a st a s e s ar e li mit e d t o t h e c er e b ell u m or t h e s u pr at e nt ori al r e gi o n 
(i. e., n o m et a st a s e s t o t h e mi d br ai n, p o n s, m e d ull a, or s pi n al c or d).  
–  
T h er e i s n o e vi d e n c e of i nt eri m pr o gr e s si o n b et w e e n c o m pl eti o n of 
C N S -dir e ct e d t h er a p y a n d i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
A s y m pt o m ati c p arti ci p a nt s wit h C N S m et a st a s e s n e wl y d et e ct e d at s cr e e ni n g 
ar e eli gi bl e f or t h e st u d y aft er r e c ei vi n g r a di ot h er a p y a n d/ or s ur g er y, wit h n o 
n e e d t o r e p e at t h e s cr e e ni n g br ai n s c a n.  
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 2 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
4. 2  
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T  A N D B LI N DI N G  
4. 2. 1  
Tr e at m e nt A s si g n m e nt  
T hi s i s a r a n d o mi z e d, o p e n -l a b el st u d y.  Aft er writt e n i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n 
o bt ai n e d, all s cr e e ni n g pr o c e d ur e s a n d a s s e s s m e nt s h a v e b e e n c o m pl et e d, a n d 
eli gi bilit y h a s b e e n e st a bli s h e d f or a p arti ci p a nt , t h e st u d y sit e will o bt ai n t h e p arti ci p a nt 's 
i d e ntifi c ati o n n u m b er a n d tr e at m e nt a s si g n m e nt fr o m t h e i nt er a cti v e v oi c e or w e b-b a s e d 
r e s p o n s e s y st e m (I x R S). 
P arti ci p a nt s will b e r a n d o ml y a s si g n e d t o o n e of t w o tr e at m e nt ar m s:  Ar m A 
( at e z oli z u m a b S C f oll o w e d b y at e z oliz u m a b I V) or Ar m B ( at e z oli z u m a b I V f oll o w e d b y 
at e z oli z u m a b S C) .  R a n d o mi z ati o n will o c c ur i n a 1: 1 r ati o t hr o u g h u s e of a p er m ut e d-
bl o c k r a n d o mi z ati o n m et h o d t o e n s ur e a b al a n c e d a s si g n m e nt t o e a c h tr e at m e nt ar m.  
R a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d b y di s e a s e st a g e  a n d t y p e of s ur g er y ( s e e S e cti o n 3. 1. 1  
f or d et ail s). 
4. 3  
S T U D Y T R E A T M E N T  A N D O T H E R T R E A T M E N T S R E L E V A N T 
T O T H E S T U D Y D E SI G N  
T h e i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s (I M P s) f or t hi s st u d y ar e at e z oli z u m a b S C  a n d 
at e z oli z u m a b I V.  
I M P s will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or.  
4. 3. 1  
St u d y Tr e at m e nt  F or m ul ati o n a n d P a c k a gi n g  
4. 3. 1. 1  
At e z oli z u m a b S C  
At e z oli z u m a b S C will b e pr o vi d e d a s a st eril e li q ui d at a c o n c e ntr ati o n of 1 2 5  m g/ m L.  
r H u P H 2 0 will b e c o-f or m ul at e d wit h at e z oli z u m a b i n t h e at e z oli z u m a b S C f or m ul ati o n at 
a c o n c e ntr ati o n of 2 0 0 0 U/ m L.  
F or i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n of at e z oli z u m a b S C, s e e t h e p h ar m a c y m a n u al.  
4. 3. 1. 2  
At e z oli z u m a b I V  
T h e at e z oli z u m a b I V dr u g pr o d u ct will b e pr o vi d e d a s a st eril e li q ui d i n a si n gl e -u s e , 
2 0 -m L gl a s s vi al t h at c o nt ai n s a p pr o xi m at el y  2 0. 0  m L ( 1 2 0 0  m g) of at e z oli z u m a b 
s ol uti o n (i. e., a n o mi n al fill of 2 0. 0  m L at e z oli z u m a b i n 2 0 -m L vi al s).  
F or m or e d et ail e d i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n of at e z oli z u m a b, s e e t h e a t e z oli z u m a b 
I n v e sti g at or's Br o c h ur e.  
4. 3. 2  
St u d y Tr e at m e nt  D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  
T h e tr e at m e nt r e gi m e n s ar e s u m m ari z e d i n S e cti o n  3. 1. 1 . 
F or At e z oli z u m a b S C or I V, r ef er t o t h e p h ar m a c y m a n u al f or d et ail e d i n str u cti o n s o n 
dr u g pr e p ar ati o n a n d a d mi ni str ati o n.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 3 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
N o d o s e m o difi c ati o n f or at e z oli z u m a b i s all o w e d.  
A n y at e z oli z u m a b  d o s e m o difi c ati o n s h o ul d b e n ot e d o n t h e St u d y  Dr u g A d mi ni str ati o n 
el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F) .  C a s e s of a c ci d e nt al at e z oli z u m a b o v er d o s e or 
m e di c ati o n err or, al o n g wit h a n y a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, s h o ul d b e r e p ort e d a s 
d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 3. 5. 1 2 . 
G ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b tr e at m e nt i nt err u pti o n or at e z oli z u m a b di s c o nti n u ati o n f or 
p arti ci p a nt s w h o e x p eri e n c e a d v er s e e v e nt s ar e pr o vi d e d i n  A p p e n di x  9 . 
4. 3. 2. 1  
At e z oli z u m a b S C  
At e z oli z u m a b ( 1 8 7 5 m g)  S C i nj e cti o n s will b e a d mi ni st er e d s u b c ut a n e o u sl y b y a h e alt h 
c ar e pr of e s si o n al i n t h e a nt eri or t hi g h r e gi o n p er t h e i n str u cti o n s o utli n e d i n T a bl e 1 . 
T h e  i nj e cti o n sit e s h o ul d b e alt er n at e d b et w e e n t h e l eft a n d ri g ht t hi g h.  N e w i nj e cti o n s 
s h o ul d b e gi v e n at l e a st 2. 5 c m fr o m t h e ol d sit e a n d n e v er i nt o ar e a s w h er e t h e s ki n i s 
r e d, br ui s e d, t e n d er, or h ar d.  I n all c a s e s, st art a n d st o p ti m e s of t h e S C i nj e cti o n s h o ul d 
b e c a pt ur e d.  
N o pr e m e di c ati o n will b e all o w e d f or t h e fir st d o s e of at e z oli z u m a b S C.  Pr e m e di c ati o n 
m a y b e a d mi ni st er e d f or C y cl e s  2 at t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n.  I nj e cti o n 
sit e s will b e di git all y p h ot o gr a p h e d aft er a S C i nj e cti o n if a s e v er e a d v er s e r e a cti o n at t h e 
i nj e cti o n sit e i s o b s er v e d.  Di git al  r e c or di n g s will b e st or e d at t h e sit e.  
I n c a s e a p arti ci p a nt  d e v el o p s u n a c c e pt a bl e t o xi cit y t o t h e S C i nj e cti o n of at e z oli z u m a b, 
tr e at m e nt wit h I V i nf u si o n m a y c o nti n u e.  I n c a s e a p arti ci p a nt  d e v el o p s t o xi cit y t h at i s 
li n k e d t o t h e tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b irr e s p e cti v e of t h e f or m of a d mi ni str ati o n ( S C 
or I V), f urt h er c o nti n u ati o n of tr e at m e nt i s n ot r e c o m m e n d e d.  R ef er t o A p p e n di x  9  f or 
f urt h er g ui d a n c e o n at e z oli z u m a b t o xi cit y m a n a g e m e nt. 
A d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b S C will b e p erf or m e d i n a  m o nit or e d s etti n g w h er e t h er e 
i s i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el a n d a d e q u at e e q ui p m e nt a n d m e di ci n e t o 
m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  F or a n a p h yl a xi s pr e c a uti o n s, s e e A p p e n di x  8 .  
At e z oli z u m a b S C i nj e cti o n s will b e a d mi ni st er e d p er t h e i n str u cti o n s o utli n e d i n  T a bl e 1 . 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 4 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
T a bl e 1  
A d mi ni str ati o n of Fir st a n d S u b s e q u e nt At e z oli z u m a b  S C 
I nj e cti o n s 
Fir st a n d S u b s e q u e nt S C I nj e cti o n s  
 N o pr e m e di c ati o n i s p er mitt e d pri or t o t h e fir st S C i nj e cti o n.  
 F or s u b s e q u e nt S C i nj e cti o n s, if t h e p arti ci p a nt  e x p eri e n c e d a n i nj e cti o n -r el at e d r e a cti o n wit h 
a n y pr e vi o u s i nj e cti o n, pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s, a nti p yr eti c s, a n d/ or a n al g e si c s m a y 
b e  a d mi ni st er e d at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or.  
 Vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d a s d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 5. 4 . 
 P arti ci p a nt s s h o ul d b e i nf or m e d a b o ut t h e p o s si bilit y of d el a y e d p o st -i nj e cti o n s y m pt o m s a n d 
i n str u ct e d t o c o nt a ct t h eir st u d y p h y si ci a n if t h e y d e v el o p s u c h s y m pt o m s 
P K   p h ar m a c o ki n eti c.  
  
4. 3. 2. 2  
At e z oli z u m a b I V  
A d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b ( 1 2 0 0 m g)  I V will b e p erf or m e d i n a m o nit or e d s etti n g 
w h er e t h er e i s i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el a n d a d e q u at e e q ui p m e nt a n d 
m e di ci n e t o m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  F or a n a p h yl a xi s pr e c a uti o n s, 
s e e  A p p e n di x  8 .  At e z oli z u m a b I V i nf u si o n s will b e a d mi ni st er e d p er t h e i n str u cti o n s 
o utli n e d i n  T a bl e 2 . 
T a bl e 2  
A d mi ni str ati o n of Fir st a n d S u b s e q u e nt At e z oli z u m a b I V 
I nf u si o n s 
Fir st I nf u si o n  
S u b s e q u e nt I nf u si o n s  
 
N o pr e m e di c ati o n i s p er mitt e d pri or t o 
t h e at e z oli z u m a b i nf u si o n. 
 
Vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d a s 
d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 5. 4 . 
 
At e z oli z u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
6 0  ( 1 5) mi n ut e s.  
 
P arti ci p a nt s s h o ul d b e i nf or m e d a b o ut 
t h e p o s si bilit y of d el a y e d p o st-i nf u si o n 
s y m pt o m s a n d i n str u ct e d t o c o nt a ct 
t h eir st u d y p h y si ci a n if t h e y d e v el o p 
s u c h s y m pt o m s.  
 
If t h e p arti ci p a nt  e x p eri e n c e d a n I R R wit h 
a n y pr e vi o u s i nf u si o n, pr e m e di c ati o n wit h 
a nti hi st a mi n e s, a nti -p yr eti c  m e di c ati o n s , 
a n d/ or a n al g e si c s m a y b e a d mi ni st er e d f or 
s u b s e q u e nt d o s e s at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or. 
 
Vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d a s d e s cri b e d 
i n S e cti o n 4. 5. 4 . 
 
At e z oli z u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
3 0  ( 1 0 ) mi n ut e s if t h e pr e vi o u s i nf u si o n w a s 
t ol er at e d wit h o ut a n I R R, or 6 0 ( 1 5) 
mi n ut e s if t h e p arti ci p a nt  e x p eri e n c e d a n I R R 
wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n.   
I R R  i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n. 
  
G ui d eli n e s f or m e di c al m a n a g e m e nt of i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s ar e pr o vi d e d i n 
A p p e n di x  9 . 
N o d o s e m o difi c ati o n f or at e z oli z u m a b i s all o w e d.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 5 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
4. 3. 3  
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct H a n dli n g a n d A c c o u nt a bilit y  
All I M P s r e q uir e d f or c o m pl eti o n of t hi s st u d y ( at e z oli z u m a b S C, at e z oli z u m a b I V) will b e 
pr o vi d e d b y t h e S p o n s or.  T h e st u d y sit e (i. e.,  i n v e sti g at or or ot h er a ut h ori z e d p er s o n n el 
[ e. g., p h ar m a ci st]) i s r e s p o n si bl e f or m ai nt ai ni n g r e c or d s of I M P d eli v er y t o t h e sit e, I M P 
i n v e nt or y at t h e sit e, I M P u s e b y e a c h p arti ci p a nt , a n d di s p o siti o n or r et ur n of u n u s e d 
I M P, t h u s e n a bli n g r e c o n cili ati o n of all I M P r e c ei v e d, a n d f or e n s uri n g t h at p arti ci p a nt s 
ar e pr o vi d e d wit h d o s e s s p e cifi e d b y t h e pr ot o c ol.  
T h e st u d y sit e s h o ul d f oll o w all i n str u cti o n s i n cl u d e d wit h e a c h s hi p m e nt of I M P.  T h e 
st u d y sit e will a c k n o wl e d g e r e c ei pt of I M P s s u p pli e d b y t h e S p o n s or, u si n g t h e I x R S t o 
c o nfir m t h e s hi p m e nt c o n diti o n a n d c o nt e nt.  A n y d a m a g e d s hi p m e nt s will b e r e pl a c e d.  
T h e i n v e sti g at or or d e si g n e e m u st c o nfir m t h at a p pr o pri at e t e m p er at ur e c o n diti o n s h a v e 
b e e n m ai nt ai n e d d uri n g tr a n sit , eit h er b y ti m e m o nit ori n g ( s hi p m e nt arri v al d at e a n d 
ti m e) or t e m p er at ur e m o nit ori n g, f or all I M P s r e c ei v e d a n d t h at a n y di s cr e p a n ci e s h a v e 
b e e n r e p ort e d a n d r e s ol v e d b ef or e u s e of t h e I M P s.  All I M P s m u st b e st or e d i n a 
s e c ur e, e n vir o n m e nt all y c o ntr oll e d, a n d m o nit or e d ( m a n u al or a ut o m at e d) ar e a i n 
a c c or d a n c e wit h t h e l a b el e d st or a g e c o n diti o n s, wit h a c c e s s li mit e d t o t h e i n v e sti g at or 
a n d a ut h or i z e d st aff. 
O nl y p arti ci p a nt s e nr oll e d i n t h e st u d y m a y r e c ei v e I M P s, a n d o nl y a ut h ori z e d st aff m a y 
s u p pl y or a d mi ni st er I M P s.  
I M P s will eit h er b e di s p o s e d of at t h e st u d y sit e a c c or di n g t o t h e st u d y sit e's i n stit uti o n al 
st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e or b e r et ur n e d t o t h e S p o n s or wit h t h e a p pr o pri at e 
d o c u m e nt ati o n.  T h e sit e 's m et h o d of d e str o yi n g S p o n s or -s u p pli e d I M P s m u st b e a gr e e d 
t o b y t h e S p o n s or.  T h e sit e m u st o bt ai n writt e n a ut h ori z ati o n fr o m t h e S p o n s or b ef or e 
a n y S p o n s or -s u p pli e d I M P i s d e str o y e d, a n d I M P d e str u cti o n m u st b e d o c u m e nt e d o n 
t h e a p pr o pri at e f or m. 
A c c ur at e r e c or d s of all I M P s r e c ei v e d at, di s p e n s e d fr o m, r et ur n e d t o, a n d di s p o s e d of b y 
t h e st u d y sit e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e dr u g a c c o u nt a bilit y l o g. 
R ef er t o t h e p h ar m a c y m a n u al a n d/ or t h e at e z oli z u m a b  I n v e sti g at or's Br o c h ur e f or 
i nf or m ati o n o n I M P h a n dli n g, i n cl u di n g pr e p ar ati o n a n d st or a g e, a n d a c c o u nt a bilit y. 
4. 3. 4  
C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s 
T h e S p o n s or will off er c o nti n u e d a c c e s s t o R o c h e I M P s ( at e z oli z u m a b I V a n d 
at e z oli z u m a b S C ) fr e e of c h ar g e t o eli gi bl e p arti ci p a nt s i n a c c or d a n c e wit h t h e R o c h e 
Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct , a s o utli n e d 
b el o w.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 6 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
A p arti ci p a nt  will b e eli gi bl e t o r e c ei v e R o c h e I M P s ( at e z oli z u m a b I V a n d at e z oli z u m a b 
S C) aft er c o m pl eti n g t h e st u d y if all  of t h e f oll o wi n g c o n diti o n s ar e m et:  
 
T h e p arti ci p a nt  h a s a lif e -t hr e at e ni n g or s e v er e m e di c al c o n diti o n a n d r e q uir e s 
c o nti n u e d R o c h e I M P tr e at m e nt f or hi s or h er w ell -b ei n g . 
 
T h er e ar e n o a p pr o pri at e alt er n ati v e tr e at m e nt s a v ail a bl e t o t h e p arti ci p a nt . 
 
T h e p arti ci p a nt  a n d hi s or h er d o ct or c o m pl y wit h a n d s ati sf y a n y l e g al or r e g ul at or y 
r e q uir e m e nt s t h at a p pl y t o t h e m. 
 
Eli gi ble p arti ci p a nts will b e pr o vi de d ac cess t o R oc he I M P(s) u ntil  t he l oss of cli ni c al 
be nefit ( as j u d ge d b y t he i n vesti g at or)  after c o m pleti n g t he st u d y, u nless m a n d ate d 
ot her wise b y l o c al re g ul ati o ns.  
A p arti ci p a nt  will n ot  b e eli gi bl e t o r e c ei v e R o c h e I M P s ( at e z oli z u m a b I V a n d 
a t e z oli z u m a b S C) aft er c o m pl eti n g t h e st u d y if a n y  of t h e f oll o wi n g c o n diti o n s ar e m et:  
 
T h e R o c h e I M P i s c o m m er ci all y m ar k et e d i n t h e p arti ci p a nt 's c o u ntr y a n d i s 
r e a s o n a bl y a c c e s si bl e t o t h e p arti ci p a nt  ( e. g., i s c o v er e d b y t h e p arti ci p a nt 's 
i n s ur a n c e or w o ul d n't ot h er wi s e cr e at e a fi n a n ci al h ar d s hi p f or t h e p arti ci p a nt ). 
 
T h e S p o n s or h a s di s c o nti n u e d d e v el o p m e nt of t h e I M P or d at a s u g g e st t h at t h e I M P 
i s n ot eff e cti v e f or N S C L C. 
 
T h e S p o n s or h a s r e a s o n a bl e s af et y c o n c er n s r e g ar di n g t h e I M P a s t r e at m e nt f or 
N S C L C . 
 
Pr o vi si o n of t h e R o c h e I M P i s n ot p er mitt e d u n d er t h e l a w s a n d r e g ul ati o n s of t h e 
p arti ci p a nt 's c o u ntr y . 
 
T he R o c he I M P is n o l o n ger m a n uf act ure d.  
 
I n t hese sit u ati o ns, t he i n vesti g at or a n d pri m ar y c are p h ysici a n will tr a nsiti o n t he 
st u d y p artici p a nt t o a n alter n ati ve t her a p y i n a cc or d a nce wit h i nstit uti o n al or l oc al 
g ui deli nes. T h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al 
Pr o d u ct i s a v ail a bl e at t h e f oll o wi n g w e b sit e:  
htt p s:// a s s et s. c w p.r o c h e. c o m/f/ 1 7 6 3 4 3/ x/ 9 2 d 6 b 1 3 e e 6/ p oli c y _ c o nti n u e d _ a c c e s s _t o _i n v e
sti g ati o n al _ m e di ci n e s. p df  
4. 4  
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y  
C o n c o mit a nt t h er a p y c o n si st s of  a n y m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-
c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p p l e m e nt s) u s e d 
b y a p arti ci p a nt  i n a d diti o n t o pr ot o c ol-m a n d at e d tr e at m e nt fr o m 7  d a y s pri or t o i niti ati o n 
of st u d y dr u g t o  t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit .  All s u c h m e di c ati o n s s h o ul d b e 
r e p ort e d t o t h e i n v e sti g at or a n d r e c or d e d o n t h e C o n c o mit a nt M e di c ati o n s e C R F. 
4. 4. 1  
P er mitt e d T h er a p y  
P arti ci p a nt s ar e p er mitt e d t o u s e t h e f oll o wi n g t h er a pi e s d uri n g t h e st u d y:  
 
Or al c o ntr a c e pti v e s  wit h a f ail ur e r at e of  1 % p er y e ar ( s e e S e cti o n 4. 1. 1 ) 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 7 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
H or m o n e -r e pl a c e m e nt t h er a p y 
 
Pr o p h yl a cti c  or t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n t h er a p y ( s u c h  a s w arf ari n at a st a bl e 
d o s e  or  l o w-m ol e c ul ar -w ei g ht h e p ari n)  
 
V a c ci n ati o n s ( s u c h a s i nfl u e n z a, C O VI D -1 9 ) 
Li v e att e n u at e d v a c ci n e s ar e n ot p er mitt e d ( s e e S e cti o n 4. 4. 3 ) 
 
M e g e str ol a c et at e a d mi ni st er e d a s a n a p p etit e sti m ul a nt  
 
Mi n er al o c orti c oi d s ( e. g., fl u dr o c orti s o n e) 
 
I n h al e d or l o w-d o s e c orti c o st er oi d s a d mi ni st er e d f or C O P D or a st h m a 
 
L o w -d o s e c orti c o st er oi d s a d mi ni st er e d f or ort h o st ati c h y p ot e n si o n or a dr e n o c orti c al 
i n s uffi ci e n c y 
 
F or p arti ci p a nt s wit h m et a st ati c di s e a s e:  P alli ati v e r a di ot h er a p y  ( e. g., tr e at m e nt of 
k n o w n b o n y m et a st a s e s or s y m pt o m ati c r eli ef of p ai n) a s o utli n e d b el o w:  
Tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b m a y b e c o nti n u e d d uri n g p alli ati v e r a di ot h er a p y.  
 
F or p arti ci p a nt s wit h m et a st ati c di s e a s e:  L o c al t h er a p y ( e. g., s ur g er y, st er e ot a cti c 
r a di o s ur g er y, r a di ot h er a p y, r a di ofr e q u e n c y a bl ati o n) a s o utli n e d b el o w:  
P arti ci p a nt s e x p eri e n ci n g  a mi x e d r e s p o n s e r e q uiri n g l o c al t h er a p y f or c o ntr ol of 
t hr e e or f e w er l e si o n s m a y still b e eli gi bl e t o c o nti n u e st u d y tr e at m e nt at t h e 
i n v e sti g at or's di s cr et i o n.  T h e M e di c al M o nit or  i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d. 
 
Pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s , a nti -p yr eti c  m e di c ati o n s , a n d/ or a n al g e si c s m a y b e 
a d mi ni st er e d f or t h e s e c o n d a n d s u b s e q u e nt at e z oli z u m a b i nf u si o n s o nl y, at t h e 
di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or.  
I n g e n er al, i n v e sti g at or s s h o ul d m a n a g e a p arti ci p a nt 's c ar e (i n cl u di n g pr e e xi sti n g 
c o n diti o n s) wit h s u p p orti v e t h er a pi e s  ot h er t h a n t h o s e d efi n e d a s c a uti o n ar y or 
pr o hi bit e d t h er a pi e s ( s e e S e cti o n s 4. 4. 1  a n d 4. 4. 2 ) a s cli ni c all y  i n di c at e d, p er l o c al 
st a n d ar d pr a cti c e .  P arti ci p a nt s w h o e x p eri e n c e i nf u si o n -a s s o ci at e d s y m pt o m s m a y b e 
tr e at e d s y m pt o m ati c all y wit h a c et a mi n o p h e n, i b u pr of e n, di p h e n h y dr a mi n e, a n d/ or H 2 -
r e c e pt or a nt a g o ni st s ( e. g., f a m oti di n e, ci m eti di n e) , or e q ui v al e nt m e di c ati o n s p er l o c al 
st a n d ar d pr a cti c e.  S eri o u s i nf u si o n -a s s o ci at e d e v e nt s m a nif e st e d b y d y s p n e a, 
h y p ot e n si o n, w h e e zi n g, br o n c h o s p a s m, t a c h y c ar di a, r e d u c e d o x y g e n s at ur ati o n, or 
r e s pir at or y di str es s s h o ul d b e m a n a g e d wit h s u p p orti v e t h er a pi e s a s cli ni c all y i n di c at e d 
( e. g., s u p pl e m e nt al o x y g e n a n d 2 -a dr e n er gi c a g o ni st s; s e e  A p p e n di x  8 . 
4. 4. 2  
C a uti o n ar y  T h er a p y  
4. 4. 2. 1  
C orti c o st er oi d s , I m m u n o s u p pr e s si v e M e di c ati o n s, a n d T N F - 
I n hi bit or s 
S y st e mi c c orti c o st er oi d s , i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, a n d T N F - i n hi bit or s m a y 
att e n u at e p ot e nti al b e n efi ci al i m m u n ol o gi c eff e ct s of tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b.  
T h er ef or e, i n sit u ati o n s i n w hi c h s y st e mi c c orti c o st er oi d s , i m m u n o s u p pr e s si v e 
m e di c ati o n s,  or T N F - i n hi bit or s w o ul d b e r o uti n el y a d mi ni st er e d, alt er n ati v e s, i n cl u di n g 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 8 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
a nti hi st a mi n e s, s h o ul d b e c o n si d er e d.  If t h e alt er n ati v e s ar e n ot f e a si bl e, s y st e mi c 
c orti c o st er oi d s , i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, a n d T N F - i n hi bit or s m a y b e 
a d mi ni st er e d at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or.  
S y st e mi c c orti c o st er oi d s or i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s ar e r e c o m m e n d e d, at t h e 
di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or, f or t h e tr e at m e nt of s p e cifi c a d v er s e e v e nt s w h e n 
a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b t h er a p y  (r ef er t o A p p e n di x  9  f or d et ail s). 
4. 4. 2. 2  
H er b al T h er a pi e s  
C o n c o mit a nt u s e of h er b al t h er a pi e s i s n ot r e c o m m e n d e d b e c a u s e t h eir 
p h ar m a c o ki n eti c s, s af et y pr ofil e s, a n d p ot e nti al dr u g dr u g i nt er a cti o n s ar e g e n er all y 
u n k n o w n.  H o w e v er, h er b al t h er a pi e s n ot i nt e n d e d f or t h e tr e at m e nt of c a n c er ( s e e 
S e cti o n 4. 4. 2 ) m a y b e u s e d d uri n g t h e st u d y at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or. 
4. 4. 3  
Pr o hi bit e d T h er a p y  
U s e of t h e f oll o wi n g c o n c o mit a nt t h er a pi e s i s pr o hi bit e d a s d e s cri b e d b el o w : 
 
C o n c o mit a nt t h er a p y i nt e n d ed f or t h e tr e at m e nt of c a n c er  (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d 
t o, c h e m ot h er a p y, h or m o n al t h er a p y, i m m u n ot h er a p y, r a di ot h er a p y, a n d h er b al 
t h er a p y), w h et h er h e alt h a ut h orit ya p pr o v e d or e x p eri m e nt al , f or v ari o u s ti m e 
p eri o d s pri or t o st arti n g st u d y tr e at m e nt, d e p e n di n g o n t h e a g e nt ( s e e S e cti o n 
4. 1. 2 ), a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt, u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n i s d o c u m e nt e d a n d t h e 
p arti ci p a nt  h a s di s c o nti n u e d st u d y tr e at m e nt , wit h t h e e x c e pti o n of p alli ati v e 
r a di ot h er a p y a n d l o c al t h er a p y u n d er c ert ai n cir c u m st a n c e s ( s e e S e cti o n 4. 4. 1  f or 
d e t ail s). 
 
I n v e sti g ati o n al t h er a p y wit hi n 2 8  d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d d uri n g 
st u d y  tr e at m e nt. 
 
Li v e att e n u at e d v a c ci n e s  ( e. g., Fl u Mi st ) wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt, d uri n g at e z oli z u m a b tr e at m e nt, a n d f or 5  m o nt h s  aft er t h e fi n al d o s e of 
at e z oli z u m a b . 
 
S y st e mi c i m m u n o sti m ul at or y  a g e nt s ( i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o , i nt erf er o n s a n d  
I L-2 ) wit hi n 4 w e e k s or 5  dr u g -eli mi n ati o n h alf -li v e s (w hi c h e v er i s l o n g er ) pri or t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt  b e c a u s e t h e s e a g e nt s c o ul d 
p ot e nti all y i n cr e a s e t h e ri s k f or a ut oi m m u n e c o n diti o n s w h e n gi v e n i n c o m bi n ati o n 
wit h at e z oli z u m a b.  
 
4. 5  
S T U D Y A S S E S S M E N T S  
T h e s c h e d ul e of a cti viti e s t o b e p erf or m e d d uri n g t h e st u d y ar e  pr o vi d e d i n  A p p e n di x 1 .  
All a cti viti e s s h o ul d b e p erf or m e d a n d d o c u m e nt e d f or e a c h p arti ci p a nt . 
P arti ci p a nt s will b e cl o s el y m o nit or e d f or s af et y a n d t ol er a bilit y t hr o u g h o ut t h e st u d y.  
P arti ci p a nt s s h o ul d b e a s s e s s e d f or t o xi cit y pri or t o e a c h d o s e; d o si n g will o c c ur o nl y if 
t h e cli ni c al a s s e s s m e nt a n d l o c al l a b or at or y t e st v al u e s ar e a c c e pt a bl e. 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 9 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
4. 5. 1  
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d Pr e s cr e e ni n g/ S cr e e ni n g L o g  
Wr itt e n i nf or m e d c o n s e nt f or p arti ci p ati o n i n t h e st u d y m u st b e o bt ai n e d b ef or e 
p erf or mi n g a n y  st u d y -r el at e d pr o c e d ur e s (i n cl u di n g s cr e e ni n g e v al u ati o n s).  R e s ult s of 
st a n d ar d -of -c ar e t e st s or e x a mi n ati o n s p erf or m e d pri or t o o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt b ut 
wi t hi n 2 8 d a y s of r a n d o mi z ati o n ( s e e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s ) m a y b e u s e d; s u c h t e st s 
d o n ot n e e d t o b e r e p e at e d f or s cr e e ni n g.  I nf or m e d C o n s e nt F or m s f or e nr oll e d 
p arti ci p a nt s a n d f or i n di vi d u als w h o ar e n ot s u b s e q u e ntl y e nr oll e d will b e m ai nt ai n e d at 
t h e st u d y sit e. 
Pri or t o si g ni n g t h e m ai n I nf or m e d C o n s e nt F or m f or t h e st u d y, p arti ci p a nt s m a y c o n s e nt 
t o t h e c oll e cti o n of t u m or ti s s u e ( ar c hi v al or n e wl y o bt ai n e d vi a bi o p s y) f or d et er mi n ati o n 
of P D -L 1 e x pr e s si o n b y si g ni n g a Pr e s cr e e ni n g I nf or m e d C o n s e nt F or m.  P arti ci p a nt s 
w h o m a y h ar b or a s e n siti zi n g E G F R m ut ati o n (i. e. , t h o s e h a vi n g n o n-s q u a m o u s 
hi st ol o g y (i n cl u di n g t h o s e wit h a mi x e d hi st ol o g y t h at i n cl u d e s a n y n o n -s q u a m o u s 
c o m p o n e nt), a n d wit h o ut a n y ot h er k n o w n dri v er m ut ati o n) m a y a l s o all o w f or c e ntr al 
e v al u ati o n of E G F R a n d/ or A L K st at u s.  
All s cr e e ni n g e v al u ati o n s m u st b e c o m pl et e d a n d r e vi e w e d t o c o nfir m t h at p arti ci p a nt s 
m e et all eli gi bilit y crit eri a b ef or e e nr oll m e nt .  T h e i n v e sti g at or will m ai nt ai n a d et ail e d 
r e c or d of all i n di vi d u al s pr e s cr e e n e d/ s cr e e n e d , t o d o c u m e nt eli gi bilit y or r e c or d r e a s o n s 
f or s cr e e ni n g f ail ur e, a s a p pli c a bl e. 
4. 5. 2  
M e di c al Hi st or y , B a s eli n e C o n diti o n s, C o n c o mit a nt M e di c ati o n,  
a n d D e m o gr a p hi c D at a  
M e di c al hi st or y , cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s, s ur g eri e s, c a n c er hi st or y (i n cl u di n g pri or 
c a n c er t h er a pi e s a n d pr o c e d ur e s), r e pr o d u cti v e st at u s, a n d s m o ki n g hi st or y , will b e 
r e c or d e d at b a s eli n e .  I n a d diti o n, all m e di c ati o n s ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-
c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d 
b y t h e p arti ci p a nt  wit hi n 7 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt  will b e r e c or d e d.   At 
t h e ti m e of e a c h f oll o w-u p p h y si c al e x a mi n ati o n, a n i nt er v al m e di c al hi st or y s h o ul d b e 
o bt ai n e d a n d a n y c h a n g e s i n m e di c ati o n s a n d all er gi e s s h o ul d b e r e c or d e d.  
D o c u m e nt ati o n fr o m t h e i niti al l u n g c a n c er di a g n o si s a n d fr o m l u n g c a n c er s ur g er y (if 
a p pl i c a bl e) will b e c oll e ct e d pri or t o r a n d o mi z ati o n. 
R e s ult s of a n y pri or P D -L 1 a n d E G F R/ A L K t e sti n g c o n d u ct e d b y a l o c al l a b or at or y , if 
a v ail a bl e, will b e c oll e ct e d r etr os p e c tiv el y t o a s s ur e st u d y eli gi bilit y.  If pri or t e st r e s ult s 
ar e a v ail a bl e, s u b mi s si o n  of l o c al t e st r e s ult s d o c u m e nt i s r e q uir e d . 
D e m o gr a p hi c d at a will i n cl u d e a g e, s e x, a n d s elf -r e p ort e d r a c e or et h ni cit y.  
4. 5. 3  
P h y si c al E x a mi n ati o n s  
A c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n , p erf or m e d at s cr e e ni n g a n d ot h er s p e cifi e d vi sit s, 
s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n  of t h e h e a d, e y e s, e ar s, n o s e, a n d t hr o at, a n d t h e 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 0 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c , m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, g a str oi nt e sti n al, 
g e nit o uri n ar y, a n d n e ur ol o gi c  s y st e m s.  A n y a b n or m alit y i d e ntifi e d at b a s eli n e s h o ul d b e 
r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F. 
Li mit e d, s y m pt o m -dir e ct e d p h y si c al e x a mi n ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d at s p e cifi e d 
p o st b a s eli n e vi sit s a n d a s cli ni c all y i n di c at e d.  C h a n g e s fr o m b a s eli n e a b n or m aliti e s 
s h o ul d b e r e c or d e d i n p ati e nt n ot e s.  N e w  or  w or s e n e d cl i ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s 
s h o ul d b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
4. 5. 4  
Vit al Si g n s  
Vit al si g n s will  i n cl u d e m e a s ur e m e nt s of r e s pir at or y r at e, p ul s e r at e, s y st oli c a n d 
di a st oli c bl o o d pr e s s ur e, a n d t e m p er at ur e.   R e c or d a b n or m aliti e s o b s er v e d at b a s eli n e 
o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.  At s u b s e q u e nt vi sit s, 
r e c or d n e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. 
Vit al si g n s ar e t o b e m e a s ur e d b ef or e, d u ri n g, a n d aft er i nf u si o n s a s o utli n e d i n, a n d at 
ot h er s p e cifi e d ti m e p oi nt s a s o utli n e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s ( s e e A p p e n di x 1 ). 
T a bl e 3  
Ti mi n g f or Vit al Si g n M e a s ur e m e nt s f or Fir st a n d S u b s e q u e nt 
I nf u si o n s 
Dr u g  
Ti mi n g f or Vit al Si g n M e a s ur e m e nt s  
At e z oli z u m a b I V  
 Wit hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o t h e at e z oli z u m a b i nf u si o n  
 R e c or d p arti ci p a nt 's vit al si g n s d uri n g or aft er t h e i nf u si o n ( a n d b ef or e 
a n y P K s a m pl e s c h e d ul e d t o b e dr a w n at t h e s a m e ti m e) if cli ni c all y 
i n di c at e d  
At e z oli z u m a b S C  
 Wit hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o t h e at e z oli z u m a b i nj e cti o n  
 M e a s ur e at 3 0 (  1 0) mi n ut e s aft er t h e i nj e cti o n ( a n d b ef or e a n y P K 
s a m pl e s c h e d ul e d t o b e dr a w n at t h e s a m e ti m e) a n d a s cli ni c all y 
i n di c at e d 
 
4. 5. 5  
T u m or a n d R e s p o n s e E v al u ati o n s  
P arti ci p a nt s will u n d er g o t u m or a s s e s s m e nt s at s cr e e ni n g t o c o nfir m el igi bilit y crit eri a.  
All m e a s ur a bl e a n d/ or e v al u a b l e l e si o n s s h o ul d b e a s s e s s e d a n d d o c u m e nt e d at 
s cr e e ni n g.   T u m or a s s e s s m e nt s p erf or m e d a s st a n d ar d of c ar e pri or t o o bt ai ni n g 
i nf or m e d c o n s e nt a n d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt d o n ot h a v e t o 
b e r e p e at e d at s cr e e ni n g, s o l o n g a s t h e y m e et crit eri a o utli n e d b el o w.  
D uri n g st u d y tr e at m e nt, p ati e nt s will u n d er g o r e g ul ar t u m or a s s e s s m e nt s a s p er l o c al 
st a n d ar d of c ar e .  Di s e a s e pr o gr e s si o n or l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e 
i n v e sti g at or s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e e C R F.  
4. 5. 5. 1  
R a di o gr a p hi c A s s e s s m e nt s  
S cr e e ni n g a s s e s s m e nt s m u st i n cl u d e C T s c a n s wit h c o ntr a st or M RI s c a n s of t h e c h e st, 
a b d o m e n, p el vi s, a n d br ai n.  A s pir al C T s c a n of t h e c h e st m a y b e o bt ai n e d b ut i s n ot a 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 1 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
r e q uir e m e nt.  If a C T s c a n wit h c o ntr a st i s c o ntr ai n di c at ed ( e. g., i n p arti ci p a nt s wit h 
i m p air e d r e n al cl e ar a n c e), a n o n-c o ntr a st C T s c a n of t h e c h e st m a y b e p erf or m e d a n d 
M RI s c a n s of t h e a b d o m e n, p el vi s, a n d br ai n s h o ul d b e p erf or m e d.  A C T s c a n wit h 
c o ntr a st or M RI s c a n of t h e br ai n m u st b e d o n e at s cr e e ni n g t o e v al u at e C N S m et a st a si s 
i n all p arti ci p a nt s ( M RI s c a n m u st b e p erf or m e d if C T s c a n i s c o ntr ai n di c at e d).  A n M RI 
s c a n of t h e br ai n i s r e q uir e d t o c o nfir m or r ef ut e t h e di a g n o si s of C N S m et a st a s e s at 
b a s eli n e i n t h e e v e nt of a n e q ui v o c al C T s c a n.  B o n e s c a n s a n d C T s c a n s of  t h e n e c k 
s h o ul d al s o b e p erf or m e d if cli ni c all y i n di c at e d.  At t h e i n v e sti g at or 's di s cr eti o n, ot h er 
m et h o d s of  a s s e s s m e nt of m e a s ur a bl e di s e a s e a s p er R E CI S T v 1. 1 m a y b e u s e d.  
If a C T s c a n f or t u m or a s s e s s m e nt i s p erf or m e d i n a p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y 
( P E T)C T s c a n n er, t h e C T a c q ui siti o n m u st b e c o n si st e nt wit h t h e st a n d ar d s f or a 
f ull-c o ntr a st di a g n o sti c C T s c a n.  
4. 5. 6  
L a b or at or y , Bi o m ar k er, a n d Ot h er Bi ol o gi c al S a m pl e s 
S a m pl e s f or t h e f oll o wi n g l a b or at or y t e st s will b e s e nt t o t h e st u d y sit e 's l o c al l a b or at or y 
f or a n al y si s: 
 
H e m at ol o g y:  W B C c o u nt, R B C c o u nt, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, a n d 
diff er e nti al c o u nt ( n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, b a s o p hil s, m o n o c yt e s, l y m p h o c yt e s, 
ot h er c ell s)  
 
C h e mi str y p a n el ( s er u m or pl a s m a):  bi c ar b o n at e or t ot al c ar b o n di o xi d e (if 
c o n si d er e d st a n d ar d of c ar e f or t h e r e gi o n), s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, gl u c o s e, 
B U N or ur e a, cr e ati ni n e, t ot al  pr ot ei n, al b u mi n, p h o s p h at e , c al ci u m, t ot al bilir u bi n, 
A L P , A L T, A S T, a n d L D H  
 
C o a g ul ati o n:  I N R, a n d a P T T  
 
T h yr oi d f u n cti o n t e sti n g:  t h yr oi d -sti m ul ati n g h or m o n e, fr e e T 3 ( or t ot al T 3 f or sit e s 
w h er e fr e e T 3 i s n ot p erf or m e d) , a n d fr e e T 4  
 
HI V s er ol o g y  
 
H B V s er ol o g y:  H B s A g, H B s A b, a n d t ot al H B c A b f or all p arti ci p a nt s; H B V D N A f or 
p arti ci p a nt s wit h n e g ati v e H B s A g a n d H B s A b t e st s a n d a p o siti v e t ot al H B c A b t e st  
 
H C V s er ol o g y:  H C V a nti b o d y f or all p arti ci p a nt s; H C V R N A f or p arti ci p a nt s wit h a 
p o siti v e H C V a nti b o d y t e st  
 
Pr e g n a n c y t e st  
All w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al will h a v e a s er u m pr e g n a n c y t e st p erf or m e d 
at s cr e e ni n g.  Uri n e ( or s er u m, if uri n e i s n ot f e a si bl e) pr e g n a n c y t e st s will b e 
p erf or m e d at s p e cifi e d s u b s e q u e nt vi sit s.  If  a  uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it 
m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h al, 
h a s n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e (  1 2  c o nti n u o u s m o nt h s of 
a m e n orr h e a wit h n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d i s n ot 
p er m a n e ntl y i nf ertil e d u e t o s ur g er y (i. e., r e m o v al of o v ari e s, f all o pi a n t u b e s, 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 2 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
a n d/ or ut er u s) or a n ot h er c a u s e a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or 
( e. g., M ü ll eri a n a g e n e si s). 
 
Uri n al y si s ( p H, s p e cifi c gr a vit y, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, a n d  bl o o d); di p sti c k 
p er mitt e d  
 
T h e f oll o wi n g s a m pl e s will b e s e nt t o  o n e or s e v er al c e ntr al l a b or at ori e s  or t o t h e 
S p o n s or  or a d e si g n e e f or a n al y si s: 
 
S er u m s a m pl e s f or at e z oli z u m a b P K a n al y si s t hr o u g h u s e of a v ali d at e d a s s a y  
 
S er u m s a m pl e s f or a s s e s s m e nt of A D A s t o at e z oli z u m a b t hr o u g h u s e of a v ali d at e d 
a s s a y  
 
Ar c hi v al or n e wl y c oll e ct e d  t u m or ti s s u e s a m pl e o bt ai n e d  at b a s eli n e f or 
d et er mi n ati o n of P D -L 1 e x pr e s si o n  a n d E G F R a n d/ or A L K , if c e ntr al t e sti n g i s 
r e q uir e d 
F or P D -L 1 e x pr e s si o n, a  r e pr e s e nt ati v e F F P E t u m or s p e ci m e n i n a p ar affi n 
bl o c k ( pr ef err e d) or at l e a st 5  sli d e s  c o nt ai ni n g u n st ai n e d, fr e s hl y c ut, s eri al 
s e cti o n s m u st b e s u b mitt e d al o n g wit h a n a s s o ci at e d p at h ol o g y r e p ort  pri or t o 
st u d y e nr oll m e nt . 
T u m or ti s s u e s h o ul d b e of g o o d q u alit y a s d et er mi n e d o n t h e b a si s of  t ot al a n d 
vi a bl e t u m or c o nt e nt.   S a m pl e s m u st c o nt ai n vi a bl e t u m or c ell s t h at pr e s er v e 
c ell ul ar c o nt e xt a n d ti s s u e ar c hit e ct ur e r e g ar dl e s s of n e e dl e g a u g e or r etri e v al 
m et h o d.  S a m pl e s c oll e ct e d vi a r e s e cti o n, c or e -n e e dl e bi o p s y  ( at l e a st t hr e e 
c or e s , e m b e d d e d i n a si n gl e p ar affi n bl o c k), or e x ci si o n al,  i n ci sio n al, p u n c h, or 
f or c e p s bi o p s y ar e a c c e pt a bl e.  Fi n e -n e e dl e a s pir ati o n  ( d efi n e d a s s a m pl e s t h at 
d o n ot pr e s er v e ti s s u e ar c hit e ct ur e a n d yi el d c ell s u s p e n si o n a n d/ or s m e ar s) , 
br u s hi n g, c ell p ell et s fr o m pl e ur al eff u si o n, a n d l a v a g e s a m pl e s ar e n ot 
a c c e pt a bl e.   T u m or  ti s s u e fr o m b o n e m et a st a s e s t h at h a v e b e e n d e c al cifi e d  i s 
n o t a c c e pt a bl e. 
If ar c hi v al t u m or ti s s u e i s u n a v ail a bl e or i s d et er mi n e d t o b e u n s uit a bl e f or 
r e q uir e d t e sti n g, t u m or ti s s u e m u st b e o bt ai n e d fr o m a bi o p s y p erf or m e d at 
pr e s cr e e ni n g/ s cr e e ni n g.  A bi o p s y m a y al s o b e p erf or m e d at 
pr e s cr e e ni n g/ s cr e e ni n g if a p a rti ci p a nt's ar c hi v al ti s s u e t e st r e s ult s d o n ot m e et 
eli gi bilit y crit eri a ( s e e S e cti o n 4. 1 ) or d o e s n ot m e et t h e r e q uir e d q u alit y crit eri a 
e x pl ai n e d a b o v e . 
F or p arti ci p a nt s w h o m a y h ar b or E G F R a n d/ or A L K m ut ati o n s a n d t h eir st at u s 
i s u n k n o w n or n ot a s s e s s e d wit h  a H e alt h A ut h orit y a p pr o v e d t e st (i. e. , 
a d h eri n g t o l o c al dr u g/ d e vi c e r e g ul ati o n s) a n d p erf or m e d p er m a n uf a ct ur er 's 
r e c o m m e n d ati o n s a n d r e q uir e m e nt s, t h e s e m u st b e a s s e s s e d at a c e ntr al 
l a b or at or y ( s e e S e cti o n 4. 1. 2. 1  f or e x cl u si o n crit eri a).  If s a m pl e s ar e s u b mitt e d 
f or c e ntr al t e sti n g, a d diti o n al u n st ai n e d sli d e s  m u st b e pr o vi d e d ( s e e a d diti o n al 
d et ail s i n t h e l a b or at or y m a n u al)  al o n g wit h a n a s s o ci at e d p at h ol o g y r e p ort pri or 
t o st u d y e nr oll m e nt. 
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 3 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a b or at or y m a n u al. 
B i ol o gi c al s a m pl e s will b e d e str o y e d n o l at er t h a n t h e ti m e of c o m pl eti o n of t h e fi n al 
Cli ni c al St u d y R e p ort, wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s : 
 
S er u m s a m pl e s c oll e ct e d f or P K or i m m u n o g e ni cit y a n al y si s  m a y b e n e e d e d f or 
a d diti o n al i m m u n o g e ni cit y c h ar a ct eri z ati o n a n d f or P K or i m m u n o g e ni cit y a s s a y  
d e v el o p m e nt a n d  v ali d ati o n ; t h er ef or e, t h e s e s a m pl e s will b e d e str o y e d n o l at er t h a n 
5 y e ar s aft er t h e  fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort  h a s b e e n c o m pl et e d.  
 
T u m or ti s s u e s a m pl e s c oll e ct e d f or s cr e e ni n g  will b e d e str o y e d n o l at er  t h a n 5 y e ar s 
aft er t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort h a s b e e n c o m pl et e d.  
 
F or e nr oll e d p arti ci p a nt s, r e m ai ni n g ar c hi v al ti s s u e bl o c k s will  b e r et ur n e d t o t h e sit e 
u p o n r e q u e st or n o l at er t h a n t h e ti m e of  c o m pl eti o n of t h e Cli ni c al St u d y R e p ort , 
w hi c h e v er o c c ur s fir st.  F or i n di vi d u al s w h o ar e n ot e nr oll e d, r e m ai ni n g ar c hi v al 
ti s s u e bl o c k s will b e r et ur n e d t o t h e sit e n o l at er t h a n 6 w e e k s aft er eli gi bilit y 
d et er mi n ati o n.  
 
W h e n a p arti ci p a nt  wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, s a m pl e s c oll e ct e d pri or t o t h e d at e of 
wit h dr a w al m a y still b e a n al y z e d, u nl e s s t h e p arti ci p a nt  s p e cifi c all y r e q u e st s t h at t h e 
s a m pl e s b e d e str o y e d or l o c al l a w s r e q uir e d e str u cti o n of t h e s a m pl e s.   H o w e v er, if 
s a m pl e s h a v e b e e n t e st e d pri or t o wit h dr a w al, r e s ult s fr o m t h o s e t e st s will r e m ai n a s 
p art of t h e o v er all r e s e ar c h d at a.  
D at a ari si n g fr o m s a m pl e a n al y si s will b e s u bj e ct t o t h e c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s 
d e s cri b e d i n S e cti o n  8. 4 . 
4. 5. 7  
El e ctr o c ar di o gr a m s  
A n  el e ctr o c ar di o gr a m ( E C G ) i s r e q uir e d at s cr e e ni n g  a n d w h e n cli ni c all y i n di c at e d.  
E C G s f or e a c h p arti ci p a nt  s h o ul d b e o bt ai n e d fr o m t h e s a m e m a c hi n e w h er e v er 
p o s si bl e.  L e a d pl a c e m e nt s h o ul d b e a s c o n si st e nt a s p o s si bl e.  E C G r e c or di n g s m u st 
b e p erf or m e d aft er t h e p arti ci p a nt  h a s b e e n r e sti n g i n a s u pi n e p o siti o n f or at l e a st 
1 0  mi n ut e s.  
F or s af et y m o nit ori n g p ur p o s e s, t h e i n v e sti g at or m u st r e vi e w, si g n, a n d d at e all E C G 
r e p ort s.  P a p er c o pi e s of E C G tr a ci n g s will b e k e pt a s p art of t h e p arti ci p a nt 's p er m a n e nt 
st u d y fil e at t h e sit e.  A n y m or p h o l o gi c w a v ef or m c h a n g e s or ot h er E C G a b n or m aliti e s 
m u st b e d o c u m e nt e d o n t h e e C R F.  
4. 5. 8  
Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt s  
P arti ci p a nt -r e p ort e d o ut c o m e ( P R O) i n str u m e nt s a n d H C P  q u e sti o n n air e s ( H C P Q)  will 
b e c o m pl et e d t o c h ar a ct eri z e t h e cli ni c al pr ofil e of at e z oli z u m a b  i nf u si o n s a n d i nj e cti o n s.  
I n a d diti o n, t h e s e i n str u m e nt s will e n a bl e t h e c a pt ur e of t h e p arti ci p a nt 's a n d H C P 's 
dir e ct e x p eri e n c e wit h at e z oli z u m a b  i nf u si o n s a n d i nj e cti o n s. 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 4 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
P R O d at a will b e c oll e ct e d  t hr o u g h u s e of t h e f oll o wi n g i n str u m e nt s:  P ati e nt Pr ef er e n c e 
Q u e sti o n n air e ( P P Q), T h er a p y A d mi ni str ati o n S ati sf a cti o n Q u e sti o n n air e s ( S C a n d I V 
v er si o n s; T A S Q -S C a n d T A S Q -I V), E O R T C Q L Q-C 3 0 , a n d E Q-5 D -5 L .  H C P  d at a will b e 
c oll e ct e d t hr o u g h t h e u s e of t h e H C P Q s  (tr e at m e nt r o o m a n d dr u g pr e p ar atio n ar e a 
v er si o n s) .  P R O a n d H C P Q d at a will b e c oll e ct e d o n p a p er q u e sti o n n air e s.  
4. 5. 8. 1  
D at a C oll e cti o n M et h o d s f or Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt s  
P R O a n d H C P i n str u m e nt s will b e s elf-a d mi ni st er e d at t h e cli ni c at s p e cifi e d ti m e p oi nt s 
d uri n g t h e st u d y ( s e e s c h e d ul e of a cti viti e s i n A p p e n di x 1 ).  At t h e cli ni c, t h e E O R T C 
Q L Q -C 3 0  a n d E Q -5 D -5 L will b e a d mi ni st er e d b ef or e t h e p arti ci p a nt  r e c ei v e s a n y 
i nf or m ati o n o n di s e a s e st at u s, a n d pri or t o t h e p erf or m a n c e of n o n -P R O a s s e s s m e nt s.   
T h e P P Q a n d T A S Q will b e a d mi ni st er e d f oll o wi n g tr e at m e nt a d mi ni st r ati o n p er t h e 
s c h e d ul e of a cti viti e s.  
P R O i n str u m e nt s, tr a n sl at e d i nt o t h e l o c al l a n g u a g e a s a p pr o pri at e, will b e pr o vi d e d b y 
t h e S p o n s or. 
 
D uri n g cli ni c vi sit s, P R O i n str u m e nt s s h o ul d b e a d mi ni st er e d a s o utli n e d b el o w:  
 
P arti ci p a nt s ' h e alt h st at u s s h o ul d n ot b e di s c u s s e d pri or t o a d mi ni str ati o n of t h e 
i n str u m e nt s. 
 
Sit e s m u st a d mi ni st er t h e offi ci al v er si o n of e a c h i n str u m e nt, a s pr o vi d e d b y t h e 
S p o n s or.  I n str u m e nt s m u st n ot b e c o pi e d fr o m t h e pr ot o c ol.  
 
Sit e s s h o ul d all o w s uffi ci e nt ti m e f or p arti ci p a nt s t o c o m pl et e t h e i n str u m e nt s, 
e sti m at e d t o b e  1 3 mi n ut e s at t h e C y cl e 1 D a y 1 a n d C y cl e 3 D a y 1 vi sit s, 
1 5  mi n ut e s at t h e C y cl e 6 D a y 1 vi sit, a n d 8 mi n ut e s at t h e Tr e at m e nt C o nti n u ati o n, 
e n d -of -tr e at m e nt, a n d f oll o w -u p vi sit s . 
 
Sit e s s h o ul d a d mi ni st er t h e i n str u m e nt s i n a q ui et ar e a wit h mi ni m al di str a cti o n s a n d 
di sr u pti o n s.  
 
P arti ci p a nt s s h o ul d b e i n str u ct e d t o a n s w er q u e sti o n s t o t h e b e st of t h eir a bilit y; 
t h er e ar e n o ri g ht or wr o n g a n s w er s. 
 
Sit e st aff s h o ul d n ot i nt er pr et or e x pl ai n q u e sti o n s, b ut m a y r e a d  q u e sti o n s v er b ati m 
u p o n r e q u e st.  
 
P arti ci p a nt s s h o ul d n ot o bt ai n a d vi c e or h el p fr o m ot h er s ( e. g., f a mil y m e m b er s or 
fri e n d s) w h e n c o m pl eti n g t h e i n str u m e nt s. 
 
Sit e st aff s h o ul d r e vi e w all c o m pl et e d i n str u m e nt s a n d s h o ul d a s k t h e p arti ci p a nt  t o 
r e ctif y a n y r e s p o n s e t h at i s n ot cl e arl y m ar k e d i n t h e a p pr o pri at e l o c ati o n.  If a 
r e s p o n s e i s mi s si n g, sit e st aff s h o ul d a s k t h e p arti ci p a nt  t o c o m pl et e t h e it e m or 
c o nfir m t h at t h e it e m w a s i nt e nti o n all y l eft bl a n k.  
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 5 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
4. 5. 8. 2  
D e s cri pti o n of Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt I n str u m e nt s  
P ati e nt Pr ef er e n c e Q u e sti o n n air e  
T h e P P Q i s a g e n eri c pr ef er e n c e q u e sti o n n air e d e si g n e d t o a s k p ati e nt s a b o ut w hi c h 
r o ut e of a d mi ni str ati o n t h e y pr ef err e d aft er r e c ei vi n g b ot h t h e S C a n d I V f or m ul ati o n s.  
Q u e sti o n 1 a s k s p ati e nt s t o r e p ort t h eir pr ef er e n c e f or t h e r o ut e of a d mi ni str ati o n (I V, 
S C, or n o pr ef er e n c e).  Q u e sti o n 2 a s k s p ati e nt s t o r at e t h e str e n gt h of t h eir pr ef er e n c e 
(if a n y) o n a 3-p oi nt s c al e ( v er y str o n g, f airl y str o n g, n ot v er y str o n g).  Q u e sti o n 3 a s k s 
p ati e nt s t o pr o vi d e t w o m ai n r e a s o n s f or t h eir pr ef er e n c e  ( s e e A p p e n di x  4 ). 
T h e P P Q will b e c o m pl et e d i m m e di at el y aft er 3 c y cl e s of e a c h tr e at m e nt  (i. e., D a y 1 of 
C y cl e  6 of t h e Tr e at m e nt Cr o s s o v er P eri o d ) t o all o w p arti ci p a nt s t o h a v e e x p eri e n c e wit h 
b ot h r o ut e s of a d mi ni str ati o n a n d t o d et er mi n e if a d diti o n al tr e at m e nt b y o n e r o ut e or 
a n ot h er m o difi e d t h eir pr ef er e n c e .  Pl e a s e r ef er t o A p p e n di x 1  f or i n str u cti o n s r e g ar di n g 
w h e n p arti ci p a nt s w h o pr e m at ur el y di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt s h o ul d c o m pl et e t h e 
P P Q.  
T h er a p y A d mi ni str ati o n S ati sf a cti o n Q u e sti o n n air e s  
P arti ci p a nt -r e p ort e d tr e at m e nt s ati sf a cti o n wit h at e z oli z u m a b  I V a n d at e z oli z u m a b  S C 
will b e e v al u at e d u si n g t h e T A S Q -I V a n d T A S Q-S C, r e s p e cti v el y ( s e e A p p e n di x  4 ). 
E a c h T A S Q will b e c o m pl et e d b y t h e p arti ci p a nt  a s o utli n e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s 
( s e e A p p e n di x 1 ). 
E O R T C Q L Q -C 3 0  
T h e Q L Q -C 3 0 i s a v ali d at e d, r eli a bl e s elf -r e p ort m e a s ur e (A ar o n s o n et al. 1 9 9 3 ; 
Fit z si m m o n s  et  al.  1 9 9 9 ) ( s e e A p p e n di x  4 ).  It c o n si st s of 3 0 q u e sti o n s t h at a s s e s s fi v e 
a s p e ct s of p arti ci p a nt  f u n cti o ni n g ( p h y si c al, e m oti o n al, r ol e, c o g niti v e, a n d s o ci al), 
t hr e e s y m pt o m s c al e s (f ati g u e, n a u s e a a n d v o miti n g, a n d p ai n), gl o b al h e alt h st at u s a n d 
q u alit y of lif e ( Q o L), a n d si x si n gl e it e m s ( d y s p n e a, i n s o m ni a, a p p etit e l o s s, c o n sti p ati o n, 
di arr h e a, a n d fi n a n ci al diffi c ulti e s) wit h a r e c all p eri o d of t h e pr e vi o u s w e e k.  S c al e 
s c or e s c a n b e o bt ai n e d f or t h e m ulti -it e m s c al e s.  T h e f u n cti o ni n g a n d s y m pt o m s it e m s 
ar e s c or e d o n a f o ur-p oi nt s c al e t h at r a n g e s fr o m " n ot at all" t o " v er y m u c h ", a n d t h e 
gl o b al h e alt h st at u s a n d Q o L it e m s ar e s c or e d o n a s e v e n -p oi nt s c al e t h at r a n g e s fr o m 
" v er y p o or" t o " e x c ell e nt".  T h e Q L Q -C 3 0 t a k e s a p pr o xi m at el y 1 0  mi n ut e s t o c o m pl et e.  
T h e Q L Q -C 3 0 will b e c o m pl et e d b y t h e p arti ci p a nt  a s o utli n e d i n t h e s c h e d u l e of 
a cti viti e s ( s e e A p p e n di x 1 ). 
H e alt h c ar e Pr of e s si o n al Q u e sti o n n air e s  
H e alt h c ar e pr of e s si o n al r e p ort e d p er c e pti o n of ti m e a n d r e s o ur c e u s e a s s o ci at e d w it h 
at e z oli z u m a b S C will b e a s s e s s e d vi a t w o H C P Q s ( s e e  A p p e n di x  5 ).  O n e H C P Q 
( H C P Q-Tr e at m e nt R o o m) will b e c o m pl et e d b y a n H C P i n v ol v e d i n tr e at m e nt 
pr e p ar at i o n a n d/ or a d mi ni str ati o n i n t h e tr e at m e nt r o o m w h er e st u d y dr u g s ar e 
a d mi ni st er e d.   T h e ot h er H C P Q ( H C P Q -Dr u g Pr e p ar ati o n Ar e a) will b e c o m pl et e d b y a n 
H C P i n v ol v e d i n st u d y dr u g pr e p ar ati o n.   Pl e a s e r ef er t o e a c h H C P Q i n A p p e n di x  5  for  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 6 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
p er s o n n el q u alif yi n g a s H C P s f or e a c h q u e sti o n n air e.  T h e H C P Q s will b e c o m pl et e d b y 
t h e H C P a s o utli n e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s  ( s e e A p p e n di x 1 ). 
E ur o Q ol E Q -5 D -5 L  
T h e E Q -5 D -5 L i s a v ali d at e d s elf -r e p ort h e alt h st at u s q u e sti o n n air e t h at i s u s e d t o 
c al c ul at e a h e alt h st at u s utilit y s c or e f or u s e i n h e alt h e c o n o mi c a n al y s e s ( E ur o Q ol 
Gr o u p 1 9 9 0 ; Br o o k s 1 9 9 6 ; H er d m a n et al. 2 0 1 1 ; J a n s s e n et al. 2 0 1 3 ) ( s e e A p p e n di x  6 ).  
T h er e ar e t w o c o m p o n e nt s t o t h e E Q -5 D -5 L:  a fi v e -it e m h e alt h st at e pr ofil e t h at 
a s s e s s e s m o bilit y, s elf -c ar e, u s u al a cti viti e s, p ai n/ di s c o mf ort, a n d a n xi et y/ d e pr e s si o n, a s 
w ell a s a vi s u al a n al o g s c al e ( V A S) t h at m e a s ur e s h e alt h st at e.  T h e E Q -5 D -5 L i s 
d e si g n e d t o c a pt ur e t h e p arti ci p a nt 's c urr e nt h e alt h st at u s.  P u bli s h e d w ei g hti n g s y st e m s 
all o w f or cr e ati o n of a si n gl e c o m p o sit e s c or e of t h e p arti ci p a nt 's h e alt h st at u s.  T h e 
E Q -5 D -5 L t a k e s a p pr o xi m at el y 3 mi n ut e s t o c o m pl et e.  It will b e u s e d i n t hi s st u d y f or 
i nf or min g p h ar m a c o e c o n o mi c e v al u ati o n s.   T h e E Q -5 D -5 L  will b e c o m pl et e d b y t h e 
p arti ci p a nt  a s o utli n e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s ( s e e A p p e n di x 1 ). 
4. 6  
T R E A T M E N T, P A R TI CI P A N T , S T U D Y, A N D SI T E 
DI S C O N TI N U A TI O N  
4. 6. 1  
St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n  
P arti ci p a nt s m u st p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt  ( at e z oli z u m a b) if a n y of t h e 
f oll o wi n g crit eri a ar e m et : 
 
I nt ol er a bl e t o xi cit y r el at e d t o st u d y tr e at m e nt , i n cl u di n g d e v el o p m e nt of a n 
i m m u n e-m e di at e d a d v er s e e v e nt d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e u n a c c e pt a bl e 
gi v e n t h e i n di vi d u al p arti ci p a nt 's p ot e nti al r e s p o n s e t o t h er a p y a n d  s e v erit y of t h e 
e v e nt  
 
A n y m e di c al c o n diti o n t h at m a y j e o p ar di z e t h e p arti ci p a nt 's s af et y if h e or s h e 
c o nti n u e s st u d y tr e at m e nt  
 
I n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n ati o n t h at tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n i s i n t h e b e st 
i nt er e st of t h e p arti ci p a nt  
 
U s e of a n ot h er n o n -pr ot o c ol a nti -c a n c er t h er a p y  
 
Pr e g n a n c y  
 
L o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or aft er a n i nt e gr at e d 
a s s e s s m e nt of r a di o gr a p hi c a n d bi o c h e mi c al d at a, l o c al bi o p s y r e s ult s (if a v ail a bl e), 
a n d cli ni c al st at u s ( e. g., s y m pt o m ati c d et eri or ati o n s u c h a s p ai n s e c o n d ar y t o 
di s e a s e) ( s e e S e cti o n 3. 1. 1 ) 
 
T h e pri m ar y r e a s o n f or st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e 
a p pr o pri at e e C R F.   P arti ci p a nt s w h o di s c o nti n u e at e z oli z u m a b  pr e m at ur el y d uri n g t h e 
st u d y tr e at m e nt p er i o d will n ot b e r e pl a c e d.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 7 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
P ati e nt s will r et ur n t o t h e cli ni c f or a tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit  3 0  d a y s  aft er t h e 
fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt.  A n e arli er vi sit m a y b e u s e d a s t h e t r e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n vi sit  if a l o c al a s s e s s m e nt of t u m or r es p o n s e i n di c at e s a l o s s of cli ni c al 
b e n efit . 
R ef er t o t h e s c h e d ul e of a cti viti e s ( s e e A p p e n di x 1 ) f or d et ail s o n f oll o w-u p a s s e s s m e nt s 
t o b e p erf or m e d f or p arti ci p a nt s w h o p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b .  If a 
p arti ci p a nt  r e q u e st s t o b e wit h dr a w n fr o m tr e at m e nt or f oll o w-u p a s s e s s m e nt s, t hi s 
r e q u e st m u st b e d o c u m e nt e d i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s a n d si g n e d b y t h e i n v e sti g at or. 
4. 6. 2  
P arti ci p a nt  Di s c o nti n u ati o n  fr o m t h e St u d y  
P arti ci p a nt s h a v e t h e ri g ht t o v ol u nt aril y wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e f or a n y 
r e a s o n.  I n a d diti o n, t h e i n v e stig at or h a s t h e ri g ht t o wit h dr a w a p arti ci p a nt  fr o m t h e 
st u d y at a n y ti m e.  
R e a s o n s f or p arti ci p a nt  di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d 
t o, t h e f oll o wi n g: 
 
P arti ci p a nt  wit h dr a w al of c o n s e nt  
 
St u d y t er mi n ati o n or sit e cl o s ur e  
 
A d v er s e e v e nt  
 
L o s s t o f oll o w -u p  
 
P arti ci p a nt  n o n -c o m pli a n c e, d efi n e d a s f ail ur e t o c o m pl y wit h pr ot o c ol r e q uir e m e nt s 
a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or or S p o n s or  
 
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o o bt ai n a r e a s o n f or p arti ci p a nt  di s c o nti n u ati o n fr o m t h e 
st u d y.  T h e pri m ar y r e a s o n f or di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n 
t h e a p pr o pri at e e C R F.  If a p arti ci p a nt  r e q u e st s t o b e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y, t hi s 
r e q u e st m u st b e d o c u m e nt e d i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s a n d si gn e d b y t h e i n v e sti g at or.  
P arti ci p a nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e st u d y will n ot b e r e pl a c e d.  
4. 6. 3  
St u d y Di s c o nti n u ati o n  
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o t er mi n at e t hi s st u d y at a n y ti m e.  R e a s o n s f or t er mi n ati n g 
t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g: 
 
T h e i n ci d e n c e or s e v erit y of a d v er s e e v e nt s i n t hi s or ot h er st u di e s i n di c at e s a 
p ot e nti al h e alt h h a z ar d t o p arti ci p a nt s  
 
P arti ci p a nt  e nr oll m e nt i s u n s ati sf a ct or y  
 
D e v el o p m e nt of at e z oli z u m a b S C f or m ul ati o n i s di s c o nti n u e d  
T h e S p o n s or will n otif y t h e i n v e sti g at or if t h e S p o n s or d e ci d e s t o di s c o nti n u e t h e st u d y.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 8 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
4. 6. 4  
Sit e Di s c o nti n u ati o n  
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o cl o s e a sit e at a n y ti m e.  R e a s o n s f or cl o si n g a sit e m a y 
i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g: 
 
E x c e s si v el y sl o w r e cr uit m e nt  
 
P o or pr ot o c ol a d h er e n c e  
 
I n a c c ur at e or i n c o m pl et e d at a r e c or di n g 
 
N o n -c o m pli a n c e wit h t h e I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n (I C H) g ui d eli n e f or 
G o o d Cli ni c al Pr a cti c e  
 
N o st u d y a cti vit y (i. e., all p arti ci p a nt s h a v e c o m pl et e d t h e st u d y a n d all o bli g ati o n s 
h a v e b e e n  f ulfill e d) 
 
5.  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  
5. 1  
S A F E T Y P L A N  
T h e s af et y pl a n f or p arti ci p a nt s i n t hi s st u d y i s b a s e d o n cli ni c al e x p eri e n c e wit h 
at e z oli z u m a b a n d r H u P H 2 0 i n c o m pl et e d a n d o n g oi n g st u di e s.  T h e a nti ci p at e d 
i m p ort a nt s af et y ri s k s ar e o utli n e d b el o w i n S e cti o n s 5. 1. 1  a n d 5. 1. 2 ). 
M e a s ur e s will b e t a k e n t o e n s ur e t h e s af et y of p arti ci p a nt s i n t hi s st u d y, i n cl u di n g t h e 
u s e of stri n g e nt i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a a n d cl o s e m o nit ori n g of p arti ci p a nt s 
d uri n g t h e st u d y.  A d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b will b e p erf or m e d i n a  m o nit or e d 
s etti n g i n w hi c h t h er e i s i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el a n d a d e q u at e e q ui p m e nt 
a n d m e di ci n e t o m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  G ui d eli n e s f or m a n a gi n g 
p arti ci p a nt s w h o e x p e ri e n c e a nti ci p at e d a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g crit eri a f or tr e at m e nt 
i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n, ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x  9 .  R ef er t o S e cti o n s  5. 2 5. 7  f or 
d et ail s o n s af et y r e p orti n g ( e. g.,  a d v er s e e v e nt s, pr e g n a n ci e s) f or t hi s st u d y.  
P arti ci p a nt s wit h a cti v e i nf e cti o n ar e e x cl u d e d fr o m st u d y p arti ci p ati o n.  I n t h e s etti n g of 
a  p a n d e mi c or e pi d e mi c, s cr e e ni n g f or a cti v e i nf e cti o n s (i n cl u di n g S A R S -C o V -2) pri or t o 
a n d d uri n g st u d y p arti ci p ati o n s h o ul d b e c o n si d er e d a c c or di n g t o l o c al or i n stit uti o n al 
g ui d eli n e s or g ui d eli n e s of a p pli c a bl e pr of e s si o n al s o ci eti e s ( e. g., A m eri c a n S o ci et y of 
Cli ni c al O n c ol o g y  or E ur o p e a n S o ci et y f or M e di c al O n c ol o g y ). 
S e v er e S A R S -C o V -2 i nf e cti o n  a p p e ar s t o b e a s s o ci at e d wit h a C R S i n v ol vi n g t h e 
i nfl a m m at or y c yt o ki n e s I L-6, I L -1 0, I L -2, a n d I F N - (M er a d a n d M arti n 2 0 2 0 ).  If a 
p arti ci p a nt  d e v el o p s s u s p e ct e d C R S d uri n g t h e st u d y, a diff er e nti al di a g n o si s s h o ul d 
i n cl u d e S A R S -C o V -2 i nf e cti o n , w hi c h s h o ul d b e c o nfir m e d or r ef ut e d t hr o u g h 
a s s e s s m e nt of e x p o s ur e hi st or y, a p pr o pri at e l a b or at or y t e sti n g, a n d cli ni c al or r a di ol o gi c 
e v al u ati o n s p er i n v e sti g at or j u d g m e nt.  If a di a g n o si s of S A R S -C o V -2 i nf e cti o n  i s 
c o nfir m e d, t h e di s e a s e s h o ul d b e m a n a g e d a s p er l o c al or i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 9 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
5. 1. 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
At e z oli z u m a b h a s b e e n a s s o ci at e d wit h ri s k s s u c h a s t h e f oll o wi n g:  i nf u si o n-r el at e d 
r e a cti o n (I R R s) a n d i m m u n e -m e di at e d h e p atiti s, p n e u m o niti s, c oliti s, p a n cr e atiti s, 
di a b et e s m ellit u s, h y p ot h yr oi di s m, h y p ert h yr oi di s m, a dr e n al i n s uffi ci e n c y, h y p o p h y siti s,  
G uill ai n -B arr é  s y n dr o m e, m y a st h e ni c s y n dr o m e or m y a st h e ni a gr a vi s, f a ci al p ar e si s, 
m y eliti s, m e ni n g o e n c e p h aliti s, m y o c ar diti s, p eri c ar di al di s or d er s, n e p hriti s, m y o siti s , a n d 
s e v er e c ut a n e o u s a d v er s e r e a cti o n s .  In a d diti o n, i m m u n e -m e di at e d r e a cti o n s m a y 
i n v ol ve a n y or g a n s y st e m a n d l e a d  t o h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s ( H L H).  R ef er 
t o A p p e n di x  9  of t h e pr ot o c ol  a n d S e cti o n  6 of t h e a t e z oli z u m a b I n v esti g at or 's Br o c h ur e 
f or a d et ail e d d e s cri pti o n of a nti ci p at e d s af et y ri s k s f or at e z oli z u m a b. 
G ui d eli n e s f or m a n a gi n g p arti ci p a nt s w h o e x p eri e n c e a nti ci p at e d a d v er s e e v e nt s ar e 
pr o vi d e d i n  A p p e n di x  9 . 
5. 1. 2  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h r H u P H 2 0  
r H u P H 2 0 i s c o -f or m ul at e d wit h at e z oli z u m a b.  r H u P H 2 0 s h o ul d n ot b e i nj e ct e d i nt o or 
ar o u n d a n i nf e ct e d or a c ut el y  i nfl a m e d ar e a b e c a u s e of t h e d a n g er of s pr e a di n g a 
l o c ali z e d i nf e cti o n.  R ef er t o t h e r H u P H 2 0 U.S . P a c k a g e In s ert f or m or e d et ail s r e g ar di n g 
t h e f ull s af et y pr ofil e of r H u P H 2 0, i n cl u di n g b o x e d w ar ni n g s a n d c o ntr ai n di c ati o n s 
(H yl e n e x r e c o m bi n a nt U. S. P a c k a g e I n s ert ).  R ef er t o A p p e n di x  9  f or a d v er s e e v e nt 
m a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b.  
5. 2  
S A F E T Y P A R A M E T E R S A N D D E FI NI TI O N S  
S af et y a s s e s s m e nt s will c o n si st of m o nit ori n g a n d r e c or di n g a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st , p erf or mi n g 
pr ot o c ol -s p e cifi e d s af et y l a b or at or y a s s e s s m e nt s , m e a s uri n g pr ot o c ol -s p e cifi e d vit al 
si g n s , a n d c o n d u cti n g  ot h er pr ot o c o l-s p e cifi e d t e st s t h at ar e d e e m e d criti c al t o t h e s af et y 
e v al u ati o n of t h e st u d y.  
C ert ai n t y p e s of e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o t h e S p o n s or, a s o utli n e d i n 
S e cti o n 5. 4 . 
5. 2. 1  
A d v er s e E v e nt s  
A c c or di n g t o t h e I C H g ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e, a n a d v er s e e v e nt i s a n y 
u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e i n a cli ni c al i n v e sti g ati o n s u bj e ct a d mi ni st er e d a 
p h ar m a c e uti c al pr o d u ct, r e g ar dl e s s of c a u s al attri b uti o n.  A n a d v er s e e v e nt c a n 
t h er ef or e b e a n y of t h e f oll o wi n g: 
 
A n y u nf a v or a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), 
s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a m e di ci n al pr o d u ct, 
w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d t o  t h e m e di ci n al pr o d u ct 
 
A n y n e w di s e a s e or e x a c er b ati o n of a n e xi sti n g di s e a s e ( a w or s e ni n g i n t h e 
c h ar a ct er, fr e q u e n c y, or s e v erit y of a k n o w n c o n diti o n) ( s e e S e cti o n s 5. 3. 5 . 9 
a n d  5. 3. 5. 1 0  f or m or e i nf or m ati o n) 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 0 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
R e c urr e n c e of a n i nt er mitt e nt m e di c al c o n diti o n ( e. g., h e a d a c h e) n ot pr e s e nt at 
b a s eli n e  
 
A n y d et eri or ati o n i n a l a b or at or y v al u e or ot h er cli ni c al t e st ( e. g., E C G, X -r a y) t h at i s 
a s s o ci at e d wit h s y m pt o m s or l e a d s t o a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt or c o n c o mit a nt 
tr e at m e nt or di s c o nti n u ati o n fr o m st u d y tr e at m e nt  
 
A d v er s e e v e nt s t h at ar e r el at e d t o a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n, i n cl u di n g t h o s e 
t h at o c c ur pri or t o a s si g n m e nt of st u d y tr e at m e nt ( e. g.,  s cr e e ni n g i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s)  
 
5. 2. 2  
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or ) 
A s eri o u s a d v er s e e v e nt i s a n y a d v er s e e v e nt t h at m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
I s f at al (i. e., t h e a d v er s e e v e nt a ct u all y c a u s e s or l e a d s t o d e at h)  
 
I s lif e t hr e at e ni n g (i. e., t h e a d v er s e e v e nt, i n t h e vi e w of t h e i n v e sti g at or, pl a c e s t h e 
p arti ci p a nt  at i m m e di at e ri s k of d e at h)  
T hi s d o e s n ot i n cl u d e a n y a d v er s e e v e nt t h at , h a d it o c c urr e d i n a m or e s e v er e 
f or m or w a s all o w e d t o c o nti n u e, mi g ht h a v e c a u s e d d e at h.  
 
R e q uir e s or pr ol o n g s i n p ati e nt h o s p it ali z ati o n ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 1 1 ) 
 
R e s ult s i n p er si st e n t or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y (i. e., t h e a d v er s e e v e nt 
r e s ult s i n s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e p arti ci p a nt 's a bilit y t o c o n d u ct n or m al lif e 
f u n cti o n s) 
 
I s a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a n e o n at e/i nf a nt b or n t o a m ot h er e x p o s e d t o 
st u d y tr e at m e nt  
 
I s a si g nifi c a nt m e di c al e v e nt i n t h e i n v e sti g at or's j u d g m e nt ( e. g., m a y j e o p ar di z e t h e 
p arti ci p a nt  or m a y r e q uir e m e di c al/ s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt  o n e of t h e 
o ut c o m e s li st e d a b o v e)  
 
T h e t er m s "s e v er e " a n d "s eri o u s " ar e n ot  s y n o n y m o u s.  S e v erit y r ef er s t o t h e i nt e n sit y of 
a n a d v er s e e v e nt ( e. g., r at e d a s mil d, m o d er at e, or s e v er e, or a c c or di n g t o N CI C T C A E; 
s e e S e cti o n 5. 3. 3 ); t h e e v e nt it s elf m a y b e of r el ati v el y mi n or m e di c al si g nifi c a n c e ( s u c h 
a s s e v er e h e a d a c h e wit h o ut a n y f urt h er fi n di n g s).  
S e v erit y a n d s eri o u s n e s s n e e d t o b e i n d e p e n d e ntl y a s s e s s e d f or e a c h a d v er s e e v e nt 
r e c or d e d o n t h e e C R F. 
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e S p o n s or 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s). 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 1 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
5. 2. 3  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o 
t h e S p o n s or) 
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e 
S e cti o n 5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st f or t hi s st u d y 
ar e a s f oll o w s : 
 
C a s e s of p ot e nti al dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y t h at i n cl u d e a n el e v at e d A L T or A S T i n 
c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d bilir u bi n or cli ni c al j a u n di c e, a s d efi n e d b y 
H y 's  L a w  ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 7 ) 
 
S u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt b y a st u d y tr e at m e nt , a s d efi n e d 
b e l o w: 
A n y or g a ni s m, vir u s, or i nf e cti o u s p arti cl e ( e. g., pri o n pr ot ei n tr a n s mitti n g 
tr a n s mi s si bl e s p o n gif or m e n c e p h al o p at h y), p at h o g e ni c or n o n-p at h o g e ni c, i s 
c o n si d er e d a n i nf e cti o u s a g e nt.  A tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt m a y b e 
s u s p e ct e d fr o m cli ni c al s y m pt o m s or l a b or at or y fi n di n g s t h at i n di c at e a n 
i nf e cti o n i n a n i n di vi d u al e x p o s e d t o a m e di ci n al pr o d u ct.  T hi s t er m a p pli e s o nl y  
w h e n a c o nt a mi n ati o n of t h e st u d y tr e at m e nt  i s s u s p e ct e d. 
 
S y st e mi c l u p u s er yt h e m at o s u s  
 
E v e nt s s u g g e sti v e of h y p er s e n siti vit y, i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s, c yt o ki n e r el e a s e 
s y n dr o m e, H L H , a n d M A S  
 
N e p hriti s  
 
O c ul ar t o xi citi e s ( e. g., u v eiti s, r eti niti s , o pti c n e uriti s) 
 
Gr a d e  2 c ar di a c di s or d er s  
 
V a s c uliti s  
 
A ut oi m m u n e h e m ol yti c a n e mi a  
 
S e v er e c ut a n e o u s r e a cti o n s ( e. g., St e v e n s-J o h n s o n s y n dr o m e, d er m atiti s b ull o u s, 
t o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s) 
 
M y eliti s  
 
F a ci al p ar e si s  
 
5. 2. 4  
S el e ct e d A d v er s e E v e nt s  
I nj e cti o n-Sit e R e a cti o n s  
Wit h S C a d mi ni str ati o n, l o c al r e a cti o n s at sit e of i nj e cti o n ( er yt h e m a, pr urit u s, e d e m a, 
r a s h, a n d p ai n) m a y o c c ur.  I n c a s e of s e v er e i nj e cti o n-sit e r e a cti o n s, u n s c h e d ul e d 
p h ot o gr a p h s will b e t a k e n.  P h ot o gr a p h s s h o ul d i n cl u d e a l a b el s h o wi n g t h e s u bj e ct 's 
i d e ntifi c ati o n n u m b er a n d i niti al s, d at e a n d ti m e of c al e n d ar d at e, a n d a c e nti met er r ul er 
t o pr o vi d e s c al e.  Eff ort s will b e m a d e t o st a n d ar di z e t h e p h ot o gr a p h y wit h r e g ar d t o 
p ar a m et er s s u c h a s a n gl e, li g ht, di st a n c e fr o m b o d y, a n d s etti n g s. 
S e e S e cti o n  5. 3. 5. 1  f or i n str u cti o n s o n r e p orti n g i nj e cti o n-r el at e d r e a cti o n s a n d i nf u si o n-
r el at e d r e a cti o n s. 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 2 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
5. 3  
M E T H O D S A N D TI MI N G F O R C A P T U RI N G A N D A S S E S SI N G 
S A F E T Y  P A R A M E T E R S  
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at all a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n 5. 2. 1  f or 
d efi niti o n) ar e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d r e p ort e d t o  t h e S p o n s or i n 
a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s pr o vi d e d i n t hi s  s e cti o n a n d i n S e cti o n s 5. 4 5. 6 . 
F or e a c h a d v er s e e v e nt r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, t h e i n v e sti g at or will m a k e 
a n a s s e s s m e nt of s eri o u s n e s s ( s e e S e cti o n 5. 2. 2  f or s eri o u s n e s s crit eri a), s e v erit y ( s e e 
S e cti o n 5. 3. 3 ), a n d c a u s alit y ( s e e S e cti o n 5. 3. 4 ). 
5. 3. 1  
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d  
I n v e sti g at or s will s e e k i nf or m ati o n o n a d v er s e e v e nt s at e a c h p arti ci p a nt  c o nt a ct.  All 
a d v er s e e v e nt s, w h et h er r e p ort e d b y t h e p arti ci p a nt  or  n ot e d b y st u d y p er s o n n el,  will b e 
r e c or d e d i n t h e p arti ci p a nt 's m e di c al r e c or d a n d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt , o nl y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n ( e. g., i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s, di s c o nti n u ati o n of m e di c ati o n s) s h o ul d b e r e p ort e d 
( s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or i n str u cti o n s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s). 
Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt , all a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 3 0 d a y s  aft er 
t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt  or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, 
w hi c h e v er o c c ur s  fir st, a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al 
i nt er e st will c o nti n u e t o b e r e p ort e d u ntil 9 0 d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt  
or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s  fir st. 
I n str u cti o n s f or r e p orti n g a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur aft er t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g 
p eri o d  ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 6 . 
5. 3. 2  
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n  
A c o n si st e nt m et h o d ol o g y of n o n -dir e cti v e q u e sti o ni n g s h o ul d b e a d o pt e d f or eli citi n g 
a d v er s e e v e nt i nf or m ati o n at all p arti ci p a nt  e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  E x a m pl e s of 
n o n -dir e cti v e q u e sti o n s i n cl u d e t h e f o ll o wi n g: 
" H o w h a v e y o u f elt si n c e y o ur l a st cli ni c vi sit ?" 
" H a v e y o u h a d a n y n e w or c h a n g e d h e alt h pr o bl e m s si n c e y o u w er e l a st h er e ?" 
 
5. 3. 3  
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s  
T h e a d v er s e e v e nt s e v erit y gr a di n g s c al e f or t h e N CI C T C A E ( v 5 . 0) will b e u s e d f or 
a s s e s si n g a d v er s e e v e nt s e v erit y.  T a bl e 4  will b e u s e d f or a s s e s si n g s e v erit y f or 
a d v er s e e v e nt s t h at ar e n ot s p e cifi c all y li st e d i n t h e N CI C T C A E.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 3 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
T a bl e 4  
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e  f or E v e nt s N ot S p e cifi c all y 
Li st e d i n N CI C T C A E  
Gr a d e  
S e v erit y  
1  
Mil d; a s y m pt o m ati c or mil d s y m pt o m s; cli ni c al or di a g n o sti c o b s er v ati o n s o nl y; 
or i nt er v e nti o n n ot i n di c at e d  
2  
M o d er at e; mi ni m al, l o c al, or n o n -i n v a si v e i nt er v e nti o n i n di c at e d; or li miti n g 
a g e -a p pr o pri at e i n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g  a  
3  
S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt, b ut n ot i m m e di at el y lif e -t hr e at e ni n g; 
h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n i n di c at e d; di s a bli n g; or 
li miti n g s elf -c ar e a cti viti e s of d ail y li vi n g  b,  c 
4  
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s or ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d d  
5  
D e at h r el at e d t o a d v er s e e v e nt  d  
N CI C T C A E
  N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s . 
N ot e:  B a s e d o n t h e m o st r e c e nt v er si o n of N CI C T C A E ( v 5 . 0), w hi c h c a n b e f o u n d at:  
htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/ pr ot o c ol D e v el o p m e nt/ el e ctr o ni c _ a p pli c ati o n s/ ct c. ht m  
a  I n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g r ef er t o pr e p ari n g m e al s, s h o p pi n g f or gr o c eri e s or 
cl ot h e s, u si n g t h e t el e p h o n e, m a n a gi n g m o n e y, et c.  
b  E x a m pl e s of s elf -c ar e a cti viti e s  of d ail y li vi n g i n cl u d e b at hi n g, dr e s si n g a n d u n dr e s si n g, 
f e e di n g o n e s elf, u si n g t h e t oil et, a n d t a ki n g m e di c ati o n s, a s p erf or m e d b y p arti ci p a nt s w h o 
ar e n ot b e dri d d e n.  
c If a n e v e nt i s a s s e s s e d a s a " si g nifi c a nt m e di c al e v e nt", it m u st b e r e p ort e d a s a seri o u s 
a d v er s e e v e nt ( s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s eri o u s 
a d v er s e e v e nt i n S e cti o n  5. 2. 2 . 
d  Gr a d e 4 a n d 5 e v e nt s m u st b e r e p ort e d a s s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt i n S e cti o n 5. 2. 2 . 
  
5. 3. 4  
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s  
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e t h eir k n o wl e d g e of t h e p arti ci p a nt , t h e cir c u m st a n c e s 
s urr o u n di n g t h e e v e nt, a n d a n e v al u ati o n of a n y p ot e nti al alt er n ati v e c a u s e s t o 
d et er mi n e w h et h er a n a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d  t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt , 
i n di c ati n g "y e s " or "n o " a c c or di n gl y.  T h e f oll o wi n g g ui d a n c e s h o ul d b e t a k e n i nt o 
c o n si d er ati o n  ( s e e al s o T a bl e 5 ): 
 
T e m p or al r el ati o n s hi p of e v e nt o n s et t o t h e i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt  
 
C o ur s e of t h e e v e nt, wit h s p e ci al c o n si d er ati o n of t h e eff e ct s  of d o s e r e d u cti o n, 
di s c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt , or r ei ntr o d u cti o n of st u d y tr e at m e nt  (a s  
a p pli c a bl e)  
 
K n o w n a s s o c i ati o n of t h e e v e nt wit h st u d y tr e at m e nt  or wit h si mil ar tr e at m e nt s  
 
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e di s e a s e u n d er st u d y  
 
Pr e s e n c e of ri s k f a ct or s i n t h e p arti ci p a nt  or u s e of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s k n o w n 
t o i n cr e a s e t h e o c c urr e n c e of t h e e v e nt 
 
Pr e s e n c e of n o n -tr e at m e nt-r el at e d f a ct or s t h at ar e k n o w n t o b e a s s o ci at e d wit h t h e 
o c c urr e n c e of t h e e v e nt  
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 4 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
T a bl e 5  
C a u s al Attri b uti o n G ui d a n c e  
I s t h e a d v er s e e v e nt s u s p e ct e d t o b e c a u s e d b y st u d y tr e at m e nt  o n t h e b a si s of f a ct s, 
e v i d e n c e, s ci e n c e-b a s e d r ati o n al e s, a n d cli ni c al j u d g m e nt ?  
Y E S  
T h er e i s a pl a u si bl e t e m p or al r el ati o n s hi p b et w e e n t h e o n s et of t h e a d v er s e e v e nt a n d 
a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt , a n d t h e a d v er s e e v e nt c a n n ot b e r e a dil y e x pl ai n e d b y 
t h e p arti ci p a nt 's  cli ni c al st at e, i nt er c urr e nt ill n e s s, or c o n c o mit a nt t h er a pi e s; a n d/ or t h e 
a d v er s e e v e nt f oll o w s a k n o w n p att er n of r e s p o n s e t o st u d y tr e at m e nt ; a n d/ or t h e 
a d v er s e e v e nt a b at e s or r e s ol v e s u p o n di s c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt  or d o s e 
r e d u cti o n a n d, if a p pli c a bl e, r e a p p e ar s u p o n r e -c h all e n g e.  
N O  
A n a d v er s e e v e nt will b e c o n si d er e d r el at e d, u nl e s s it f ulfill s t h e crit eri a s p e cifi e d b el o w . 
E vi d e n c e e xi st s t h at t h e a d v er s e e v e nt h a s a n  eti ol o g y ot h er t h a n st u d y tr e at m e nt  
( e. g., pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n, u n d erl yi n g di s e a s e, i nt er c urr e nt ill n e s s, 
or  c o n c o mit a nt m e di c ati o n); a n d/ or t h e a d v er s e e v e nt h a s n o pl a u si bl e t e m p or al 
r el ati o n s hi p t o a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt  ( e. g., c a nc er di a g n o s e d 2 d a y s aft er 
fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt ). 
  
5. 3. 5  
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e  E v e nt s  
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e c orr e ct m e di c al t er mi n ol o g y/ c o n c e pt s w h e n r e c or di n g a d v er s e 
e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  A v oi d c oll o q ui ali s m s a n d a b br e vi ati o n s.  
O nl y o n e a d v er s e e v e nt t er m s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e e v e nt fi el d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  
5. 3. 5. 1  
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s , I nj e cti o n-R el at e d R e a cti o n s,  a n d 
C yt o ki n e  R el e a s e S y n dr o m e  
T h er e m a y b e si g nifi c a nt o v erl a p i n si g n s a n d s y m pt o m s of i nfu si o n -r el at e d 
r e a cti o n s/i nj e cti o n-r el at e d r e a cti o n s a n d c yt o ki n e  r el e a s e s y n dr o m e ( C R S).  W hil e 
i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n s/i nj e cti o n-r el at e d r e a cti o n s o c c ur d uri n g or wit hi n 2 4 h o ur s aft er 
tr e at m e nt a d mi ni str ati o n, ti m e t o o n s et of C R S m a y v ar y.  Diff er e nti al di a g n o si s s h o ul d 
b e a p pli e d, p arti c ul arl y f or l at e -o n s et C R S ( o c c urri n g  m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er tr e at m e nt 
a d mi ni str ati o n), t o r ul e o ut ot h er eti o l o gi e s s u c h a s d el a y e d h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s, 
s e p si s or i nf e cti o n s, H L H, t u m or l y si s s y n dr o m e, e arl y di s e a s e pr o gr e s si o n, or ot h er 
m a nif e st ati o n s of s y st e mi c i nfl a m m ati o n.  
A d v er s e e v e nt s t h at o c c ur d uri n g or wit hi n 2 4 h o ur s aft er st u d y tr e at m e nt a d mi n i str ati o n 
a n d ar e j u d g e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt i nf u si o n or i nj e cti o n s h o ul d b e c a pt ur e d 
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a s a di a g n o si s ( e. g., "i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n", 
"i nj e cti o n-r el at e d r e a cti o n", or  "c yt o ki n e  r el e a s e s y n dr o m e").  A v oi d a m bi g u o u s t er m s 
s u c h a s " s y st e mi c r e a cti o n ".  C a s e s of l at e-o n s et C R S s h o ul d b e r e p ort e d a s 
" c yt o ki n e-r el e a s e s y n dr o m e" o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  A s s o ci at e d si g n s a n d 
s y m pt o m s of a n i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n/i nj e cti o n-r el at e d r e a cti o n s h o ul d b e r e c or d e d 
o n t h e d e d i c at e d I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n  a n d I nj e cti o n -R el at e d R e a cti o n  e C R F.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 5 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
If a p arti ci p a nt  e x p eri e n c e s b ot h a l o c al a n d s y st e mi c r e a cti o n t o a si n gl e a d mi ni str ati o n 
of st u d y tr e at m e nt, e a c h r e a cti o n s h o ul d b e r e c or d e d a s a s e p ar at e e v e nt o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F, wit h a s s o ci at e d si g n s a n d s y m pt o m s of a n i nf u si o n-r el at e d 
r e a cti o n/i nj e cti o n-r el at e d r e a cti o n al s o r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e d e di c at e d I nf u si o n -
R el at e d R e a cti o n or I nj e cti o n -R el at e d R e a cti o n e C R F.  
I n r e c o g niti o n of t h e c h all e n g e s i n cli ni c all y di sti ng ui s hi n g b et w e e n t h e s e t w o e v e nt s, 
c o n s oli d at e d g ui d eli n e s f or m e di c al m a n a g e m e nt of i nf u si o n-r el at e d 
r e a cti o n s/i nj e cti o n-r el at e d r e a cti o n s a n d C R S ar e pr o vi d e d i n  A p p e n di x  9 . 
5. 3. 5. 2  
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s  
A di a g n o si s (if k n o w n) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F r at h er t h a n 
i n di vi d u al si g n s a n d s y m pt o m s ( e. g., r e c or d o nl y li v er f ail ur e or h e p atiti s r at h er t h a n 
j a u n di c e, a st eri xi s, a n d el e v at e d tr a n s a mi n a s e s).  H o w e v er, if a c o n st ell ati o n of si g n s 
a n d/ or s y m pt o m s c a n n ot b e m e di c all y c h ar a ct eri z e d a s a si n gl e di a g n o si s or s y n dr o m e 
at t h e ti m e of r e p orti n g, e a c h i n di vi d u al e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  If a di a g n o si s  i s s u b s e q u e ntl y e st a bli s h e d, all pr e vi o u sl y r e p ort e d a d v er s e e v e nt s 
b a s e d o n si g n s a n d s y m pt o m s s h o ul d b e n ullifi e d a n d r e pl a c e d b y o n e a d v er s e e v e nt 
r e p ort b a s e d o n t h e si n gl e di a g n o si s, wit h a st arti n g d at e t h at c orr e s p o n d s t o t h e st arti n g 
d at e of t h e f ir st s y m pt o m of t h e e v e nt u al di a g n o si s. 
5. 3. 5. 3  
A d v er s e E v e nt s T h at Ar e  S e c o n d ar y t o Ot h er E v e nt s  
I n g e n er al, a d v er s e e v e nt s t h at ar e s e c o n d ar y t o ot h er e v e nt s ( e. g., c a s c a d e e v e nt s or 
cli ni c al s e q u el a e) s h o ul d b e i d e ntifi e d b y t h eir pri m ar y c a u s e, wit h t h e e x c e pt i o n of 
s e v er e or s eri o u s s e c o n d ar y e v e nt s.  A m e di c all y si g nifi c a nt s e c o n d ar y a d v er s e e v e nt 
t h at i s s e p ar at e d i n ti m e fr o m t h e i niti ati n g e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s a n i n d e p e n d e nt 
e v e nt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  F or e x a m pl e:  
 
If v o miti n g r e s ult s i n mil d d e h y dr ati o n wit h n o a d diti o n al tr e at m e nt i n a h e alt h y a d ult, 
o nl y v o miti n g s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e e C R F.  
 
If v o miti n g r e s ult s i n s e v er e d e h y dr ati o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d s e p ar at el y 
o n t h e e C R F.  
 
If a s e v er e g a str oi nt e sti n al h e m orr h a g e l e a d s t o r e n al f ail ur e, b ot h e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F. 
 
If di z zi n e s s l e a d s t o a f all a n d c o n s e q u e nt fr a ct ur e, all t hr e e e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F. 
 
If n e utr o p e ni a i s a c c o m p a ni e d b y an  i nf e cti o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d 
s e p ar at el y o n t h e e C R F.  
 
All a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F if it i s 
u n cl e ar a s t o w h et h er t h e e v e nt s ar e a s s o ci at e d.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 6 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
5. 3. 5. 4  
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s  
A p er si st e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at e xt e n d s c o n ti n u o u sl y, wit h o ut r e s ol uti o n, b et w e e n 
p arti ci p a nt  e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  S u c h e v e nt s s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.  T h e i niti al s e v erit y (i nt e n sit y or gr a d e) of t h e e v e nt will b e 
r e c or d e d at t h e ti m e t h e e v e nt i s fir st r e p ort e d.  If a p er si st e nt a d v er s e e v e nt b e c o m e s 
m or e s e v er e, t h e m o st e xtr e m e s e v erit y s h o ul d al s o b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  If t h e e v e nt b e c o m e s s eri o u s, it s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y 
(i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g t hat t h e e v e nt b e c a m e s eri o u s; s e e 
S e cti o n  5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  T h e A d v er s e E v e nt e C R F s h o ul d b e u p d at e d 
b y  c h a n gi n g t h e e v e nt fr o m " n o n -s er i o u s" t o " s eri o u s", pr o vi di n g t h e d at e t h at t h e e v e nt 
b e c a m e s eri o u s, a n d c o m pl eti n g all d at a fi el d s r el at e d t o s eri o u s a d v er s e e v e nt s.  
A r e c urr e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at r e s ol v e s b et w e e n p arti ci p a nt  e v al u ati o n ti m e p oi nt s 
a n d s u b s e q u e ntl y r e c ur s.  E a c h r e c urr e n c e of a n a d v er s e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s a 
s e p ar at e e v e nt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
5. 3. 5. 5  
A b n or m al L a b or at or y V al u e s  
N ot e v er y l a b or at or y a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A l a b or at or y t e st r e s ult 
m u st  b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s 
 
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n) 
 
R e s ult s  i n a m e di c al i nt er v e nti o n ( e. g., p ot a s si u m s u p pl e m e nt ati o n f or h y p o k al e mi a) 
or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y  
 
I s c li ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or's j u d g m e nt 
 
It i s t h e i n v e sti g at or's r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all l a b or at or y fi n di n g s.  M e di c al a nd 
s ci e ntifi c j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d l a b or at or y 
a b n or m alit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.  
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., A L P  a n d bilir u bi n 5   U L N  a s s o ci at e d wit h c h ol e st a si s ), o nl y t h e di a g n o si s 
(i. e., c h ol e st a si s ) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. 
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s n ot a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e, 
t h e a b n or m alit y it s elf s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, al o n g wit h a 
d e s cri pt or i n di c ati n g w h et h er  t h e t e st r e s ult i s a b o v e or b el o w t h e n or m al r a n g e 
( e. g., "el e v at e d p ot a s si u m ", a s o p p o s e d t o "a b n or m al p ot a s si u m ").  If t h e l a b or at or y 
a b n or m alit y c a n b e c h ar a ct eri z e d b y a pr e ci s e cli ni c al t er m p er st a n d ar d d efi niti o n s, t h e 
cli ni c al t er m s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e a d v er s e e v e nt.  F or e x a m pl e, a n  el e v at e d s er u m 
p ot a s si u m l e v el of 7. 0 m E q/ L s h o ul d b e r e c or d e d a s "h y p er k al e mi a ". 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 7 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 4  f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt a d v er s e e v e nt s).  
5. 3. 5. 6  
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s  
N ot e v er y vit al si g n a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A vit al si g n r e s ult m u st  
b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s 
 
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n) 
 
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y  
 
I s c li ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or's j u d g m e nt 
 
It i s t h e i n v e sti g at or's r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all vit al si g n fi n di n g s.  M e di c al a n d s ci e ntifi c 
j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d vit al si g n a b n or m alit y 
s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.  
If a cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., hi g h bl o o d pr e s s ur e), o nl y t h e di a g n o si s ( e. g., h y p ert e n si o n) s h o ul d b e r e c or d e d 
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 4  f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt a d v er s e e v e nt s).  
5. 3. 5. 7  
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s  
T h e fi n di n g of a n el e v at e d A L T or A S T (  3   b a s eli n e v al u e) i n c o m bi n ati o n wit h eit h er 
a n el e v at e d t ot al bilir u bi n (  2   U L N) or cli ni c al j a u n di c e i n t h e a b s e n c e of c h ol e st a si s or 
ot h er c a u s e s of h y p er bilir u bi n e mi a i s c o n si d er e d t o b e a n i n di c at or of s e v er e li v er i nj ur y 
( a s d efi n e d b y H y's L a w).  T h er ef or e, i n v e sti g at or s m u st r e p ort a s a n a d v er s e e v e nt t h e 
o c c urr e n c e of eit h er of t h e f oll o wi n g:  
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T  3   b a s eli n e v al u e i n c o m bi n ati o n wit h t ot al 
bilir u bi n  2   U L N ( of w hi c h 
  3 5 % i s dir e ct bilir u bi n)  
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T  3   b a s eli n e v al u e i n c o m bi n ati o n wit h cli ni c al 
j a u n di c e 
 
T h e m o st a p pr o pri at e di a g n o si s or (if a di a g n o si s c a n n ot b e e st a bli s h e d) t h e a b n or m al 
l a b or at or y v al u e s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 2 ) 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4  h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt), eit h er a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt or a n a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st ( s e e 
S e cti o n  5. 4. 2 ). 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 8 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
5. 3. 5. 8  
D e at h s  
D e at h s t h at o c c ur d uri n g t h e pr ot o c ol -s p e cifi e d a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d ( s e e 
S e cti o n 5. 3. 1 ) t h at ar e attri b ut e d b y t h e i n v e sti g at or s ol el y t o pr o gr e s si o n of N S C L C  
s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e D e at h Attri b ut e d t o Pr o gr e s si v e Di s e a s e e C R F.  All ot h er 
d e at h s  t h at o c c ur d uri n g t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d , r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o 
st u d y tr e at m e nt , m u st b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d i m m e di at el y 
r e p ort e d t o t h e S p o n s or ( s e e S e cti o n 5. 4. 2 ). 
D e at h s h o ul d b e c o n si d er e d a n o ut c o m e a n d n ot a di sti n ct e v e nt.  T h e e v e nt or c o n diti o n 
t h at c a u s e d or c o ntri b ut e d t o t h e f at al o ut c o m e s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e si n gl e m e di c al 
c o n c e pt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  G e n er all y, o nl y o n e  s u c h e v e nt s h o ul d b e 
r e p ort e d.  If t h e c a u s e of d e at h i s u n k n o w n a n d c a n n ot b e a s c ert ai n e d at t h e ti m e of 
r e p orti n g, " u n e x pl ai n e d d e at h "  s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e 
c a u s e of d e at h l at er b e c o m e s a v ail a bl e ( e. g., aft er a ut o p s y), "u n e x pl ai n e d d e at h " s h o ul d 
b e r e pl a c e d b y t h e e st a bli s h e d c a u s e of d e at h.   T h e t er m " s u d d e n d e at h "  s h o ul d n ot b e 
u s e d u nl e s s c o m bi n e d wit h t h e pr e s u m e d c a u s e of d e at h ( e. g., " s u d d e n c ar di a c d e at h").  
D e at h s t h at o c c ur aft er t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d s h o ul d b e r e p ort e d a s 
d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 6 . 
5. 3. 5. 9  
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s  
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n i s o n e t h at i s pr e s e nt at t h e s cr e e ni n g vi sit f or t hi s st u d y.  
S u c h c o n diti o n s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s el i n e 
C o n diti o n s e C R F.  
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n s h o ul d b e r e c or d e d a s a n a d v er s e e v e nt o nl y  if t h e 
fr e q u e n c y, s e v erit y, or c h ar a ct er of t h e c o n diti o n w or s e n s d uri n g t h e st u d y.  W h e n 
r e c or di n g s u c h e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, it i s i m p ort a nt t o c o n v e y t h e c o n c e pt 
t h at t h e pr e e xi sti n g c o n diti o n h a s c h a n g e d b y i n cl u di n g a p pli c a bl e d e s cri pt or s 
( e. g., "m or e fr e q u e nt h e a d a c h e s "). 
5. 3. 5. 1 0  
L a c k of Effi c a c y or W or s e ni n g of N S C L C  
D et eri or ati o n t h at i s j u d g e d b y t h e i n v e sti g at or t o h a v e u n e x p e ct e dl y w or s e n e d i n 
s e v erit y or fr e q u e n c y or c h a n g e d i n n at ur e (i. e., d et eri or ati o n b e y o n d t h e e x p e ct e d 
p att er n of pr o gr e s si o n of t h e u n d erl yi n g di s e a s e) s h o ul d b e r e c or d e d a s a n a d v er s e 
e v e nt.  W h e n r e c or di n g a n u n a nti ci p at e d w or s e ni n g of N S C L C o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F, it i s i m p ort a nt t o c o n v e y t h e c o n c e pt t h at t h e c o n diti o n h a s c h a n g e d b y i n cl u di n g 
a p pli c a bl e d e s cri pt or s ( e. g., " a c c el er at e d w or s e ni n g of n o n – s m all c ell l u n g c a n c er ").  
E v e nt s t h at ar e cl e arl y c o n si st e nt wit h t h e e x p e ct e d p att er n of pr o gr e s si o n of t h e 
u n d erl yi n g  di s e a s e s h o ul d n ot  b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s.  T h e s e d at a will b e 
c a pt ur e d a s effi c a c y a s s e s s m e nt d at a o nl y.  I n m o st c a s e s, t h e e x p e ct e d p att er n of 
pr o gr e s si o n will b e b a s e d o n i n v e sti g at or a s s e s s m e nt a c c or di n g t o l o c al st a n d ar d of 
c ar e .  I n r ar e c a se s, t h e d et er mi n ati o n of cli ni c al pr o gr e s si o n will b e b a s e d o n 
s y m pt o m ati c d et eri or ati o n.  H o w e v er, e v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o d o c u m e nt 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 9 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
pr o gr e s si o n t hr o u g h u s e of o bj e cti v e crit eri a.  If t h er e i s a n y u n c ert ai nt y a s t o w h et h er a n 
e v e nt i s d u e t o di s e a s e  pr o gr e s si o n, it s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt.  
5. 3. 5. 1 1  
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n  
A n y a d v er s e e v e nt t h at r e s ult s i n h o s pit ali z ati o n  (i. e., i n p ati e nt a d mi s si o n t o a h o s pit al)  
or pr ol o n g e d h o s pit ali z ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d a n d r e p ort e d a s a s eri o u s a d v er s e 
e v e nt ( p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt i n S e cti o n 5. 2. 2 ), e x c e pt a s o utli n e d 
b el o w.  
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s s h o ul d n ot b e 
r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt or a s eri o u s a d v er s e e v e nt: 
 
H o s pit ali z ati o n f or r e s pit e c ar e  
 
Pl a n n e d h o s pit ali z ati o n r e q uir e d b y t h e pr ot o c ol  ( e. g., f or st u d y tr e at m e nt  
a d mi ni str ati o n or p erf or m a n c e of a n effi c a c y m e a s ur e m e nt f or t h e st u d y ) 
 
H o s pit ali z ati o n f or a pr e e xi sti n g c o n diti o n, pr o vi d e d t h at all of t h e f oll o wi n g crit eri a 
ar e m et:  
T h e h o s pit ali z ati o n w a s pl a n n e d pri or t o t h e st u d y or w a s s c h e d ul e d d uri n g t h e 
st u d y w h e n el e cti v e s ur g er y b e c a m e n e c e s s ar y b e c a u s e of t h e e x p e ct e d 
n or m al pr o gr e s si o n of t h e di s e a s e  
T h e p arti ci p a nt  h a s n ot e x p eri e n c e d  a n a d v er s e e v e nt  
 
H o s pit ali z ati o n d u e s ol el y t o pr o gr e s si o n of t h e u n d erl yi n g c a n c er  
 
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s i s n ot 
c o n si d er e d t o b e a s eri o u s a d v er s e e v e nt, b ut s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt 
i n st e a d: 
 
H o s pit ali z ati o n t h at w a s n e c e s s ar y b e c a u s e of p arti ci p a nt  r e q uir e m e nt f or o ut p ati e nt 
c ar e o ut si d e of n or m al o ut p ati e nt cli ni c o p er ati n g h o ur s  
 
5. 3. 5. 1 2  
C a s e s of A c ci d e nt al O v er d o s e or M e di c ati o n Err or  
A c ci d e nt al o v er d o s e a n d m e di c ati o n err or ( h er e aft er c oll e cti v el y r ef err e d t o a s " s p e ci al 
sit u ati o n s"), ar e d efi n e d a s f oll o w s:  
 
A c ci d e nt al o v er d o s e:  a c ci d e nt al a d mi ni str ati o n of a dr u g i n a q u a ntit y t h at i s hi g h er 
t h a n t h e a s si g n e d d o s e 
 
M e di c ati o n err or:  a c ci d e nt al d e vi ati o n i n t h e a d mi ni str ati o n of a dr u g  
I n s o m e c a s e s, a m e di c ati o n err or m a y b e i nt er c e pt e d pri or t o a d mi ni str ati o n of 
t h e dr u g. 
 
N ot e:   S p e ci al sit u ati o n s ar e n ot i n t h e m s el v e s a d v er s e e v e nt s, b ut m a y r e s ult i n 
a d v er s e e v e nt s.  E a c h a d v er s e e v e nt a s s o ci at e d wit h a s p e ci al sit u ati o n s h o ul d b e 
r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt f ulfill s 
s eri o u s n e s s crit eri a  or q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st , t h e e v e nt s h o ul d 
b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e.,  n o  m or e t h a n 2 4  h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 0 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).  F or at e z oli z u m a b S C a n d  at e z oli z u m a b I V  a d v er s e e v e nt s 
a s s o ci at e d wit h s p e ci al sit u ati o n s s h o ul d b e r e c or d e d a s d e s cri b e d b el o w f or e a c h 
sit u ati o n:  
 
A c ci d e nt al o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al 
o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.  
 
M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x. 
 
M e di c ati o n err or t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  
C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.  
 
A s a n e x a m pl e, a n a c ci d e nt al o v er d o s e t h at r e s ult e d i n a h e a d a c h e w o ul d r e q uir e t w o 
e ntri e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, o n e e ntr y t o r e p ort t h e a c ci d e nt al o v er d o s e a n d o n e 
e ntr y t o r e p ort  t h e h e a d a c h e.  T h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s 
w o ul d n e e d t o b e c h e c k e d o n b ot h e C R F  p a g e s.  
I n a d diti o n, all s p e ci al sit u ati o n s a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b S C or  at e z oli z u m a b I V , 
r e g ar dl e s s of w h et h er t h e y r e s ult i n a n a d v er s e e v e nt, s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F a s d e s cri b e d b el o w:  
 
A c ci d e nt al o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " a c ci d e nt al o v er d o s e" a s t h e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s. 
 
M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y  a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e n a m e of t h e dr u g 
a d mi ni st er e d a n d a d e s cri pti o n of t h e err or ( e. g., wr o n g d o s e a d mi ni st er e d, wr o n g 
d o si n g s c h e d ul e, i n c orr e ct r o ut e of a d mi ni str ati o n, wr o n g dr u g, e x pir e d dr u g 
a d mi ni st er e d) a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c at i o n err or" b o x. 
 
M e di c ati o n err or t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " a c ci d e nt al 
o v er d o s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n 
err or" b o x e s.  E nt er a d e s cri pti o n of t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s.  
 
I nt er c e pt e d m e di c ati o n err or:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d "i nt er c e pt e d m e di c ati o n 
err or" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.  E nt er a d e s cri pti o n of 
t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s. 
 
5. 3. 5. 1 3  
P arti ci p a nt -R e p ort e d O ut c o m e D at a  
A d v er s e e v e nt r e p ort s will n ot b e d eri v e d fr o m P R O d at a b y t h e S p o n s or.  Sit e s ar e n ot 
e x p e ct e d t o r e vi e w t h e P R O  d at a  f or a d v er s e e v e nt s. 
5. 4  
I M M E DI A T E R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S F R O M 
I N V E S TI G A T O R T O S P O N S O R 
C ert ai n e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o all o w t h e  S p o n s or t o t a k e a p pr o pri at e 
m e a s ur e s t o a d dr e s s p ot e nti al n e w ri s k s i n a cli ni c al tri al.  T h e i n v e sti g at or m u st r e p ort 
s u c h e v e nt s t o t h e S p o n s or i m m e di at el y; u n d er n o cir c u m st a n c e s s h o ul d r e p orti n g t a k e 
pl a c e m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er t h e i n v e sti g at or l e a r n s of t h e e v e nt.  T h e f oll o wi n g i s a li st 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 1 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
of e v e nt s t h at t h e i n v e sti g at or m u st r e p ort t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g 
of t h e e v e nt, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y tr e at m e nt : 
 
S eri o u s a d v er s e e v e nt s  ( d efi n e d i n S e cti o n 5. 2. 2 ; s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or d et ail s o n 
r e p orti n g r e q uir e m e nt s) 
 
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st  ( d efi n e d i n S e cti o n 5. 2. 3 ; s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or 
d et ail s o n r e p orti n g r e q uir e m e nt s)  
 
Pr e g n a n ci e s  ( s e e S e cti o n 5. 4. 3  f or d et ail s o n r e p orti n g r e q uir e m e nt s ) 
 
F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, t h e i n v e sti g at or m u st 
r e p ort n e w si g nifi c a nt f oll o w-u p i nf or m ati o n t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e 
t h a n 2 4 h o ur s aft er b e c o mi n g a w ar e of t h e i nf or m ati o n).  Ne w si g nifi c a nt i nf or m ati o n 
i n cl u d e s t h e f oll o wi n g: 
 
N e w si g n s or s y m pt o m s or a c h a n g e i n t h e di a g n o si s  
 
Si g nifi c a nt n e w di a g n o sti c t e st r e s ult s  
 
C h a n g e i n c a u s alit y b a s e d o n n e w i nf or m ati o n  
 
C h a n g e i n t h e e v e nt 's  o ut c o m e, i n cl u di n g r e c o v er y  
 
A d diti o n al n arr ati v e i nf or m ati o n o n t h e cli ni c al c o ur s e of t h e e v e nt  
 
I n v e sti g at or s m u st al s o c o m pl y wit h l o c al r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s t o t h e l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C.  
5. 4. 1  
M e di c al M o nit or s a n d E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s  
C o nt a ct I nf or m ati o n f or all sit e s  
 
I n vesti g at ors will be pr o vi de d wit h c o nt a ct i nf or m ati o n f or t he Me dic al M o nit or .  A n 
E m er g e n c y M e di c al C all C e nt er will als o b e a v ail a bl e 2 4 h o ur s p er d a y, 7  d a y s p er w e e k. 
T h e E m er g e n c y M e di c al C all C e nt er will c o n n e ct t h e i n v e sti g at or wit h a n E m er g e n c y 
M e di c al C o nt a ct, pr o vi d e m e di c al tr a n sl ati o n s er vi c e if n e c e s s ar y, a n d tr a c k all c all s.  
C o nt a ct i nf or m ati o n, i n cl u di n g t oll -fr e e n u m b er s f or t h e E m er g e n c y M e di c al C all C e nt er, 
will b e di stri b ut e d t o i n v e sti g at or s.   
5. 4. 2  
R e p ort i n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st  
5. 4. 2. 1  
E v e nt s T h at O c c ur  pri or t o  St u d y Tr e at m e nt  I niti ati o n 
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt , o nl y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d  b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.  
T h e p a p er Cli ni c al Tri al A d v er s e E v e nt/ S p e ci al Sit u ati o n s  F or m pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s 
s h o ul d b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o 
m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d 
e m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 2 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
5. 4. 2. 2  
E v e nt s T h at O c c ur aft er  St u d y Tr e at m e nt  I niti ati o n 
Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt , s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al 
i nt er e st will b e r e p ort e d u ntil 9 0 d a y s  aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt  or u ntil 
i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st .  I n v e sti g at or s 
s h o ul d r e c or d all c a s e d e t ail s t h at c a n b e g at h er e d i m m e di at el y (i. e., wit hi n 2 4 h o ur s 
aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt) o n t h e A d v er s e  E v e nt e C R F a n d s u b mit t h e r e p ort vi a t h e 
el e ctr o ni c d at a c a pt ur e ( E D C) s y st e m.  A  r e p ort will b e g e n er at e d a n d s e nt t o R o c h e 
S af et y Ri s k M a n a g e m e nt b y  t h e E D C s y st e m. 
I n t h e e v e nt t h at t h e E D C s y st e m i s u n a v ail a bl e, t h e p a p er Cli ni c al Tri al A d v er s e 
E v e nt/ S p e ci al Sit u ati o n s  F or m pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s s h o ul d b e c o m pl et e d a n d 
s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er 
l e ar ni n g of t h e e v e nt), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e 
f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s .  O n c e t h e E D C s y st e m i s 
a v ail a bl e, all i nf or m ati o n will n e e d t o b e e nt er e d a n d s u b mitt e d vi a t h e E D C s y st e m.  
I n str u cti o n s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur aft er t h e r e p orti n g p eri o d ar e 
pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 6 . 
5. 4. 3  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s  
5. 4. 3. 1  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P arti ci p a nt s  
F e m al e p arti ci p a nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al will b e i n str u ct e d t hr o u g h t h e I nf or m e d 
C o n s e nt F or m t o i m m e di at el y i nf or m t h e i n v e sti g at or if t h e y b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e 
st u d y or wit hi n 5 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of at e z oli z u m a b .  A p a p er Cli ni c al Tri al 
Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m s h o ul d b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s 
d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e pr e g n a n c y), 
eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail 
a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  Pr e g n a n c y s h o ul d n ot b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e 
E v e nt e C R F.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt  a n d c o u n s el t h e 
p arti ci p a nt , di s c u s si n g t h e ris k s of t h e pr e g n a n c y a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s.  
M o nit ori n g of t h e p arti ci p a nt  s h o ul d c o nti n u e u ntil c o n cl u si o n of t h e pr e g n a n c y.  A n y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h t h e pr e g n a n c y ( e. g., a n e v e nt i n t h e f et u s, a n 
e v e nt i n t h e m ot h er d ur i n g or aft er t h e pr e g n a n c y, or a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n 
t h e c hil d) s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  I n a d diti o n, t h e i n v e sti g at or 
will s u b mit a Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m w h e n u p d at e d i nf or m ati o n o n t h e 
c o ur s e a n d o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y b e c o m e s a v ail a bl e.  
Att e m pt s s h o ul d b e m a d e t o c oll e ct a n d r e p ort i nf a nt h e alt h i nf or m ati o n.  W h e n p er mitt e d 
b y t h e sit e, a n A ut h ori z ati o n f or t h e U s e a n d Di s cl o s ur e of I nf a nt H e alt h I nf or m ati o n 
w o ul d n e e d t o b e si g n e d b y o n e or b ot h p ar e nt s ( a s p er l o c al r e g ul ati o n s) t o all o w f or 
f oll o w-u p  o n t h e i nf a nt.  If t h e a ut h ori z ati o n h a s b e e n si g n e d, t h e i nf a nt 's h e alt h st at u s at 
birt h s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m.  I n a d diti o n, t h e 
S p o n s or m a y c oll e ct f oll o w -u p i nf or m ati o n o n t h e i nf a nt 's h e alt h st at u s at 6 a n d 
1 2  m o nt h s aft er birt h.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 3 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
5. 4. 3. 2  
A b orti o n s  
A s p o nt a n e o u s a b orti o n s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( a s  t h e S p o n s or 
c o n si d er s a b orti o n s t o b e m e di c all y si g nifi c a nt), r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt  e C R F, 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ). 
If a t h er a p e uti c or el e cti v e a b orti o n w a s p erf or m e d b e c a u s e of a n u n d erl yi n g m at er n al or 
e m br y of et al t o xi cit y, t h e t o xi cit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, 
r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o 
m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).  A t h er a p e uti c or 
el e cti v e a b orti o n p erf or m e d f or r e a s o n s ot h er t h a n a n u n d erl yi n g  m at er n al or 
e m br y of et al t o xi cit y i s n ot c o n si d er e d a n a d v er s e e v e nt.  
All a b orti o n s s h o ul d b e r e p ort e d a s pr e g n a n c y o ut c o m e s o n t h e p a p er Cli ni c al Tri al 
Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m.  
5. 4. 3. 3  
C o n g e nit al A n o m ali e s /Birt h D ef e ct s  
A n y c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a c hil d b or n t o a f e m al e p arti ci p a nt  e x p o s e d t o 
st u d y tr e at m e nt  or  t h e f e m al e p art n er of a m al e p arti ci p a nt  e x p o s e d t o st u d y tr e at m e nt  
s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ). 
5. 5  
F O L L O W -U P O F P A R TI CI P A N T S A F T E R A D V E R S E  E V E N T S  
5. 5. 1  
I n v e sti g at or F oll o w-U p  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e 
gr a d e or b ett er, or t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, or t h e p arti ci p a nt  i s 
l o st t o f oll o w-u p, or t h e p arti ci p a nt  wit h dr a w s c o n s e nt.  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o 
f oll o w all s eri o u s a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt or tri al-r el at e d 
pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d.  
D uri n g t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p e ri o d (d efi n e d i n S e cti o n 5. 3. 1 ), r e s ol uti o n of a d v er s e 
e v e nt s ( wit h d at e s) s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d i n t h e 
p arti ci p a nt 's m e d i c al r e c or d t o f a cilit at e s o ur c e d at a v erifi c ati o n. 
All pr e g n a n ci e s r e p ort e d d uri n g t h e st u d y s h o ul d b e f oll o w e d u ntil pr e g n a n c y o ut c o m e , 
wit h f oll o w -u p i nf or m ati o n o n t h e i nf a nt c oll e ct e d a c c or di n g t o pr o c e d ur e s o utli n e d i n 
S e cti o n  5. 4. 3 . 
5. 5. 2  
S p o n s or F oll o w -U p  
F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s, a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, a n d pr e g n a n ci e s, t h e 
S p o n s or or a d e si g n e e m a y f oll o w  u p b y t el e p h o n e, f a x, e m ail, a n d/ or a m o nit ori n g vi sit 
t o o bt ai n a d diti o n al c a s e d et ail s a n d o ut c o m e i nf or m ati o n ( e. g., fr o m h o s pit al di s c h ar g e 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 4 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
s u m m ari e s, c o n s ult a nt r e p ort s, a ut o p s y r e p ort s) i n or d er t o p erf or m a n i n d e p e n d e nt 
m e di c al a s s e s s m e nt of t h e r e p ort e d c a s e.  
5. 6  
A D V E R S E E V E N T S T H A T O C C U R A F T E R T H E A D V E R S E 
E V E N T R E P O R TI N G P E RI O D  
Aft er t h e e n d of t h e r e p orti n g p eri o d f or s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st ( d efi n e d a s 9 0 d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil 
i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti-c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st ), all d e at h s, 
r e g ar dl e s s of c a u s e, s h o ul d b e r e p ort e d t hr o u g h u s e of t h e L o n g -T er m S ur vi v al F oll o w -
U p e C R F . 
I n a d diti o n, if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a war e of a s eri o u s a d v er s e e v e nt t h at i s b eli e v e d 
t o b e r el at e d t o pri or e x p o s ur e t o st u d y tr e at m e nt, t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d t hr o u g h 
u s e of t h e A d v er s e E v e nt e C R F.   H o w e v er, if t h e E D C s y st e m i s n ot a v ail a bl e, t h e 
i n v e sti g at or s h o ul d r e p ort t h e s e e v e nts dir e ctl y t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e, eit h er b y 
f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e p a p er Cli ni c al Tri al A d v er s e E v e nt/ S p e ci al 
Sit u ati o n s  F or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  
5. 7  
E X P E DI T E D R E P O R TI N G T O H E A L T H A U T H O RI TI E S, 
I N V E S TI G A T O R S, IN S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D S, 
A N D  E T HI C S C O M MI T T E E S  
T h e S p o n s or will pr o m ptl y e v al u at e all s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st a g ai n st c u m ul ati v e pr o d u ct e x p eri e n c e t o i d e ntif y a n d e x p e diti o u sl y 
c o m m u ni c at e p o s si b l e n e w s af et y fi n di n g s t o i n v e sti g at or s, I R B s, E C s, a n d a p pli c a bl e 
h e alt h a ut h oriti e s b a s e d o n a p pli c a bl e l e gi sl ati o n.  
T he S p o ns or h as a le g al res p o nsi bilit y t o n otif y re g ul at or y a ut h orities a b o ut t he s afet y 
of a st u d y tre at me nt u n der cli ni c al i n vesti g ati o n.  T he S p o ns or will c o m pl y wit h 
re g ul at or y re q uire me nts f or e x pe dite d s afet y re p orti n g t o re g ul at or y a ut h orities ( w hi c h 
i ncl u des t he use of a p plic a ble s yste ms, s uc h as E u dr a Vi gil a nce), I R Bs, E Cs, a n d 
i n vesti g at ors.   
T o d et er mi n e r e p orti n g r e q uir e m e nt s f o r si n gl e a d v er s e e v e nt c a s e s, t h e S p o n s or will 
a s s e s s t h e e x p e ct e d n e s s of t h e s e e v e nt s t hr o u g h u s e of t h e r ef er e n c e s af et y 
i nf or m ati o n i n t h e d o c u m e nt s li st e d b el o w:  
Dr u g  
D o c u m e nt  
At e z oli z u m a b  I V a n d S C 
At e z oli z u m a b I n v e sti g at or 's Br o c h ur e  
 
T h e S p o n s or will c o m p ar e t h e s e v erit y of e a c h e v e nt a n d t h e c u m ul ati v e e v e nt 
fr e q u e n c y r e p ort e d f or t h e st u d y wit h t h e s e v erit y a n d fr e q u e n c y r e p ort e d i n t h e 
a p pli c a bl e r ef er e n c e d o c u m e nt.  
R e p orti n g r e q uir e m e nt s will al s o b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or 's a s s e s s m e nt of c a u s alit y 
a n d s eri o u s n e s s, wit h all o w a n c e f or u p gr a di n g b y t h e S p o n s or a s n e e d e d.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 5 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
6.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N  
T h e pri m ar y st u d y a n al y si s will t a k e pl a c e w h e n all st u d y p arti ci p a nt s h a v e c o m pl et e d 
t h eir l a st st u d y tr e at m e nt a d mi ni strati o n i n t h e Tr e at m e nt Cr o s s -o v er P eri o d.  S u m m ari e s 
of s e c o n d ar y st u d y e n d p oi nt s, i n cl u di n g P K a n d A D A m e a s ur e m e nt s, p arti ci p a nt -
r e p ort e d T A S Q a n d E O R T C Q L Q-C 3 0 r e s p o n s e s, s el e cti o n of tr e at m e nt a d mi ni str ati o n 
m et h o d f or t h e Tr e at m e nt C o nti n u ati o n P eri o d,  H C P r e p ort e d H C P Q r e s p o n s e s , a n d 
s af et y e n d p oi nt s , u p t o D a y 1, C y cl e 7 will b e i n cl u d e d i n t h e pri m ar y a n al y si s.  
T h e fi n al st u d y a n al y si s t h at i n cl u d e s all s e c o n d ar y e n d p oi nt s i n cl u di n g all 
q u e sti o n n air e s, P K, A D A , a n d s af et y e n d p oi nt s will b e c o n d u ct e d aft er t h e e n d of t h e 
st u d y  (i. e., w h e n all p ati e nt s h a v e r e c ei v e d 1 6 c y cl e s of at e z oli z u m a b or di s c o nti n u e d 
st u d y tr e at m e nt) . 
F or t h e d efi niti o n of st u d y p o p ul ati o n s , pl e a s e r ef er t o t h e St ati sti c al A n al y si s Pl a n 
(S A P ).  T h e d efi niti o n s  of pri m ar y a n d s e c o n d ar y o bj e cti v e s a n d t h e c orr e s p o n di n g 
e sti m a n d d efi niti o n s a n d f urt h er  d et ail s a b o ut t h e pl a n n e d a n al y s e s will b e pr e s e nt e d i n 
t h e S A P . 
6. 1  
D E T E R MI N A TI O N O F S A M P L E SI Z E  
T h e pri m ar y st u d y o bj e cti v e i s t o e sti m at e t h e pr o p orti o n of p arti ci p a nt s w h o e x pr e s s a 
pr ef er e n c e f or at e z oli z u m a b  S C  c o m p ar e d wit h at e z oli z u m a b I V . 
T h e pl a n n e d t ot al s a m pl e si z e of 1 7 5  p arti ci p a nt s i s b a s e d o n a n a s s u m e d r at e of 7 0 % 
of p arti ci p a nt s pr ef erri n g at e z oli z u m a b  S C  c o m p ar e d wit h at e z oli z u m a b I V .  T o a c hi e v e 
a di st a n c e of a p pr o xi m at el y ±  8 % fr o m t h e e sti m at e d pr o p orti o n t o 9 5 % CI li mit s, a t ot al 
of 1 2 6  p arti ci p a nt s ar e n e e d e d f or t h e e v al u ati o n of pr ef er e n c e.  T h e fi n al t ar g et s a m pl e 
si z e w a s i n cr e a s e d t o a p pr o xi m at el y 1 7 5  p arti ci p a nt s t o all o w f or 2 8 % of t h e p arti ci p a nt s 
n ot pr o vi di n g a n e v al u a bl e pr ef er e n c e a s s e s s m e nt.  
6. 2  
S U M M A RI E S O F C O N D U C T O F S T U D Y  
E nr ol m e nt, eli gi bilit y vi ol ati o n s a n d p arti ci p a nt  di s p o siti o n will b e s u m m ari z e d f or 
p arti ci p a nt s b y tr e at m e nt ar m.  R e a s o n s f or p arti ci p a nt 's st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n 
a n d p arti ci p a nt 's r e a s o n s f or st u d y di s c o nti n u ati o n will b e li st e d b y p arti ci p a nt  a n d 
s u m m ari z e d.  M aj or pr ot o c ol d e vi ati o n s will b e li st e d a n d e v al u at e d f or t h eir p ot e nti al 
eff e ct s o n t h e i nt er pr et ati o n of st u d y r e s ult s.  
M e di a n f oll o w -u p o n tr e at m e nt a n d o n st u d y, e sti m at e d wit h c orr e s p o n di n g 9 5 % CI b y 
t h e r e v er s e K a pl a n-M ei er a p pr o a c h, will b e pr e s e nt e d.  
6. 3  
S U M M A RI E S O F D E M O G R A P HI C A N D B A S E LI N E 
C H A R A C T E RI S TI C S  
D e m o gr a p hi c v ari a bl e s a n d ot h er b a s eli n e a n d di s e a s e c h ar a ct eri st i c s will b e 
s u m m ari z e d o v er all  a n d  b y tr e at m e nt s e q u e n c e  u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 6 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
6. 4  
P RI M A R Y E N D P OI N T  A N A L Y S IS  
T h e pri m ar y o bj e cti v e of t hi s st u d y i s t o e v al u at e p arti ci p a nt  pr ef er e n c e f or at e z oli z u m a b  
S C b a s e d o n t h e pr o p orti o n of p arti ci p a nt s i n di c ati n g a n o v er all pr ef er e n c e f or 
at e z oli z u m a b  S C c o m p ar e d wit h at e z oli z u m a b I V i n Q u e sti o n 1 of t h e P P Q.  Q u e sti o n 1 
of t h e P P Q i s a s f oll o w s:   "All t hi n g s c o n si d er e d, w hi c h r o ut e of a d mi ni str ati o n di d y o u 
pr ef er ? ". 
A p oi nt e sti m at e wit h a s s o ci at e d 9 5 % CI f or t h e pr o p orti o n of p arti ci p a nt s w h o pr ef err e d 
at e z oli z u m a b  S C will b e c al c ul at e d.  
6. 5  
S E C O N D A R Y E N D P OI N T A N A L Y S E S  
P arti ci p a nt  a s s e s s e d s ati sf a cti o n wit h at e z oli z u m a b  S C a n d at e z oli z u m a b  I V will b e 
b a s e d o n p arti ci p a nt  r e s p o n s e s t o Q u e sti o n 1 of t h e T A S Q-S C a n d T A S Q -I V 
r e s p e cti v el y.  I n a d diti o n, r e s p o n s e s of t h e T A S Q-S C a n d T A S Q -I V will b e s u m m ari z e d 
b y d o m ai n ( p h y si c al i m p a ct, p s y c h ol o gi c al i m p a ct, i m p a ct o n a cti viti e s of d ail y li vi n g, 
c o n v e ni e n c e a n d s ati sf a cti o n).  
T h e pr o p orti o n of p arti ci p a nt s w h o s el e ct e a c h tr e at m e nt a d mi ni str ati o n r o ut e f or t h e 
Tr e at m e nt C o nti n u ati o n P eri o d will b e s u m m ari z e d f or all p arti ci p a nt s w h o c o m pl et e t h e 
Tr e at m e nt Cr o s s -o v er P eri o d.  
E O R T C Q L Q -C 3 0 s c or e s i n cl u di n g c h a n g e fr o m b a s eli n e, wi ll b e s u m m ari z e d b y 
tr e at m e nt ar m a n d b y ti m e. 
H e alt h c ar e pr of e s si o n al p er c e pti o n of ti m e/r e s o ur c e u s e a n d c o n v e ni e n c e wit h 
at e z oli z u m a b  S C will b e a s s e s s e d b y s u m m ari zi n g r e s p o n s e s t o i n di vi d u al q u e sti o n s of 
t h e H C P Q s. 
T h e p er c e nt a g e of p arti ci p a nt s wit h c o nti n ui n g cli ni c al b e n efit aft er 1 6 c y cl e s of 
at e z oli z u m a b will b e s u m m ari z e d ( str atifi e d b y di s e a s e st a g e at st u d y e ntr y).  
6. 5. 1  
S af et y A n al y s e s  
S af et y will b e a s s e s s e d t hr o u g h s u m m ari e s of e x p o s ur e t o st u d y tr e at m e nt, a d v er s e 
e v e nt s, c h a n g e s i n l a b or at or y t e s t r e s ult s, a n d c h a n g e s i n vit al si g n s a n d E C G s. 
St u d y tr e at m e nt e x p o s ur e ( s u c h a s tr e at m e nt d ur ati o n, t ot al d o s e r e c ei v e d, a n d n u m b er 
of c y cl e s a n d d o s e m o difi c ati o n s) will b e s u m m ari z e d wit h d e s cri pti v e st ati sti c s.  
All v er b ati m a d v er s e e v e nt t er m s will b e  m a p p e d t o M e di c al Di cti o n ar y f or R e g ul at or y 
A cti viti e s t h e s a ur u s t er m s, a n d a d v er s e e v e nt s e v erit y will b e gr a d e d a c c or di n g t o N CI 
C T C A E v 5. 0.  All a d v er s e e v e nt s, s eri o u s a d v er s e e v e nt s, a d v er s e e v e nt s l e a di n g t o 
d e at h, a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st , a n d a d v er s e e v e nt s l e a di n g t o st u d y tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n t h at o c c ur o n or aft er t h e fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt 
(i. e., tr e at m e nt-e m er g e nt a d v er s e e v e nt s) will b e s u m m ari z e d b y m a p p e d t er m, 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 7 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
a p pr o pri at e t h e s a ur u s l e v el, a n d s e v erit y gr a d e.  F or e v e n t s of v ar yi n g s e v erit y, t h e 
hi g h e st gr a d e will b e u s e d i n t h e s u m m ari e s.  D e at h s a n d c a u s e of d e at h will b e 
s u m m ari z e d.  
R el e v a nt l a b or at or y, vit al si g n ( p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e, bl o o d pr e s s ur e, p ul s e 
o xi m etr y, a n d  t e m p er at ur e), a n d E C G d at a (if a v ail abl e) will b e di s pl a y e d b y ti m e, wit h 
gr a d e s  i d e ntifi e d w h er e a p pr o pri at e.  A d diti o n all y, a s hift t a bl e of s el e ct e d l a b or at or y 
t e st s will b e u s e d t o s u m m ari z e t h e b a s eli n e a n d m a xi m u m p o st b a s eli n e s e v erit y gr a d e.  
C h a n g e s i n vit al si g n s a n d E C G s (if a v ail a bl e) will b e s u m m ari z e d.  
T o e v al u at e t h e s af et y of s wit c hi n g fr o m at e z oli z u m a b  S C t o at e z oli z u m a b  I V a n d fr o m 
at e z oli z u m a b  I V t o at e z oli z u m a b  S C, a d v er s e e v e nt  s u m m ari e s will al s o b e pr o d u c e d f or 
t h e Tr e at m e nt Cr o s s-o v er P eri o d b y tr e at m e nt ar m a n d tr e at m e nt  p eri o d .  A n a d v er s e 
e v e nt  will b e all o c at e d t o t h e tr e at m e nt r e c ei v e d o n or b ef or e t h e a d v er s e e v e nt  st art 
d at e.  
A d v er s e e v e nt s t h at st art e d d uri n g t h e fir st t hr e e c y cl e s of t h e Tr e at m e nt Cr o s s -o v er 
P eri o d a n d c o nti n u e d i nt o s u b s e q u e nt c y cl e s ( e v e n if t h e a d v er s e e v e nt  c h a n g e d 
s e v erit y gr a d e) wil l b e s u m m ari z e d u n d er t h e r o ut e of a d mi ni str ati o n d uri n g w hi c h it fir st 
o c c urr e d.  T h e s e a d v er s e e v e nt s will b e fl a g g e d i n li sti n g s.  
6. 6  
P H A R M A C O KI N E TI C A N A L Y S E S  
S a m pl e s will b e c oll e ct e d f or P K a n al y s e s a n d t o c o m p ar e e x p o s ur e i n t hi s st u d y wit h 
t h at att ai n e d i n pr e vi o u s st u di e s.  S er u m c o n c e ntr ati o n s of at e z oli z u m a b will b e r e p ort e d 
a s i n di vi d u al v al u e s a n d s u m m ari z e d ( m e a n, st a n d ar d d e vi ati o n, c o effi ci e nt of v ari ati o n, 
m e di a n, r a n g e, g e o m etri c m e a n, a n d g e o m etri c m e a n c o effi ci e nt of v ari ati o n) b y 
tr e at m e nt ar m a n d c y cl e, w h e n a p pr o pri at e a n d a s d at a all o w.  I n di vi d u al a n d m e di a n 
s er u m at e z oli z u m a b c o n c e ntr ati o n s will b e pl ott e d b y tr e at m e nt ar m a n d d a y.  
At e z oli z u m a b c o n c e ntr ati o n d at a m a y b e p o ol e d wit h d at a fr o m ot h er st u di e s u si n g a n 
e st a bli s h e d p o p ul ati o n  P K m o d el t o d eri v e P K p ar a m et er s s u c h a s cl e ar a n c e, v ol u m e of 
di stri b uti o n, a n d ar e a u n d er t h e c ur v e, a s w arr a nt e d b y t h e d at a.  P ot e nti al c orr el ati o n s 
of r el e v a nt P K p ar a m et er s wit h s af et y o ut c o m e s m a y b e e x pl or e d.  
6. 7  
I M M U N O G E NI CI T Y A N A L Y S E S 
T h e i m m u n o g e ni c it y a n al y si s p o p ul ati o n will c o n si st of all p arti ci p a nt s wit h at l e a st o n e 
A D A a s s e s s m e nt.  P arti ci p a nt s will b e gr o u p e d a c c or di n g t o tr e at m e nt r e c ei v e d or, if n o 
tr e at m e nt i s r e c ei v e d pri or t o st u d y di s c o nti n u ati o n, a c c or di n g t o tr e at m e nt a s si g n e d. 
T h e n u m b er s a n d pr o p orti o n s of A D A -p o siti v e p arti ci p a nt s a n d A D A -n e g ati v e 
p arti ci p a nt s at b a s eli n e ( b a s eli n e pr e v al e n c e) a n d aft er dr u g a d mi ni str ati o n 
( p o st b a s eli n e i n ci d e n c e) will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt gr o u p.  W h e n d et er mi ni n g 
p o st b a s eli n e i n ci d e n c e, p arti ci p a nt s ar e c o n si d er e d t o b e A D A p o siti v e if t h e y ar e A D A 
n e g ati v e or h a v e mi s si n g d at a at b a s eli n e b ut d e v el o p a n A D A r e s p o n s e f oll o wi n g st u d y 
dr u g e x p o s ur e (tr e at m e nt -i n d u c e d A D A r e s p o n s e), or if t h e y ar e A D A p o siti v e at 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 8 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
b a s eli n e a n d t h e tit er of o n e or m or e p o st b a s eli n e s a m pl e s i s at l e a st 0. 6 0 tit er u nit 
gr e at er t h a n t h e tit er of t h e b a s eli n e s a m pl e (tr e at m e nt -e n h a n c e d A D A r e s p o n s e).  
P arti ci p a nt s ar e c o n si d er e d t o b e A D A n e g ati v e if t h e y ar e A D A n e g ati v e or h a v e 
mi s si n g d at a at b a s eli n e a n d all p o st b a s eli n e s a m pl e s ar e n e g ati v e, or if t h e y ar e A D A 
p o siti v e at b a s eli n e b ut d o n ot h a v e a n y p o st b a s eli n e s a m pl e s wit h a tit er t h at i s at l e a st 
0. 6 0  tit er u nit gr e at er t h a n t h e tit er of t h e b a s eli n e s a m pl e (tr e at m e nt u n aff e ct e d). 
T h e r el ati o n s hi p b et w e e n A D A st at u s a n d s af et y a n d  P K e n d p oi nt s m a y b e a n al y z e d 
a n d r e p ort e d vi a d e s cri pti v e st ati sti c s.  
6. 8  
I N T E RI M A N A L Y S E S 
N o n e.  
7.  
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T  
7. 1  
D A T A Q U A LI T Y A S S U R A N C E  
T h e S p o n s or will s u p pl y e C R F s p e cifi c ati o n s f or t hi s st u d y.  A c o ntr a ct r e s e ar c h 
or g a ni z ati o n ( C R O) will b e r e s p o n si bl e f or d at a m a n a g e m e nt of t hi s st u d y, i n cl u di n g 
q u alit y c h e c ki n g of t h e d at a.  D at a e nt er e d m a n u all y will b e c oll e ct e d vi a E D C t hr o u g h 
u s e of e C R F s.  Sit e s will b e r e s p o n si bl e f or d at a e ntr y i nt o t h e E D C s y st e m.  I n t h e e v e nt 
of di s cr e p a nt d at a, t h e C R O will r e q u e st d at a cl arifi c ati o n fr o m t h e sit e s, w hi c h t h e sit e s 
will r e s ol v e el e ctr o ni c all y i n t h e E D C s y st e m.  
T h e C R O will pr o d u c e a D at a Q u alit y Pl a n t h at d e s cri b e s t h e q u alit y c h e c ki n g t o b e 
p erf or m e d o n t h e d at a.  C e ntr al l a b or at or y d at a will b e s e nt dir e ctl y t o t h e S p o n s or, u si n g 
t h e S p o n s or's  st a n d ar d pr o c e d ur e s t o h a n dl e a n d pr o c e s s t h e el e ctr o ni c tr a n sf er of 
t h e s e d at a. 
T h e S p o n s or will p erf or m o v er si g ht of t h e d at a m a n a g e m e nt of t hi s st u d y, i n cl u di n g 
a p pr o v al of t h e C R O 's  d at a m a n a g e m e nt pl a n s a n d s p e cifi c ati o n s.  D at a will b e 
p eri o di c all y tr a n sf err e d el e ctr o ni c all y fr o m t h e C R O t o t h e S p o n s or, a n d t h e S p o n s or 's  
st a n d ar d pr o c e d ur e s will b e u s e d t o h a n dl e a n d pr o c e s s t h e el e ctr o ni c tr a n sf e r of t h e s e 
d at a.  
e C R F s a n d c orr e cti o n d o c u m e nt ati o n will b e m ai nt ai n e d i n t h e E D C s y st e m 's  a u dit tr ail.  
S y st e m b a c k u p s f or d at a st or e d at t h e C R O a n d r e c or d s r et e nti o n f or t h e st u d y d at a will 
b e c o n si st e nt wit h  t h e C R O's  st a n d ar d pr o c e d ur e s.  
P R O a n d H C P Q  d at a will b e c oll e ct e d o n p a p er q u e sti o n n air e s.  T h e d at a fr o m t h e 
q u e sti o n n air e s will b e e nt er e d i nt o t h e E D C s y st e m b y sit e st aff.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 9 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
7. 2  
E L E C T R O NI C C A S E R E P O R T F O R M S  
e C R F s ar e t o b e c o m pl et e d t hr o u g h u s e of a S p o n s or -d e si g n at e d E D C s y st e m.  Sit e s 
will r e c ei v e tr ai ni n g a n d h a v e a c c e s s t o a m a n u al f or a p pr o pri at e e C R F c o m pl eti o n.  
e C R F s will b e s u b mitt e d el e ctr o ni c all y t o t h e S p o n s or a n d s h o ul d b e h a n dl e d i n 
a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s fr o m t h e S p o n s or. 
All e C R F s s h o ul d b e c o m pl et e d b y d e si g n at e d, tr ai n e d sit e s t aff.  e C R F s s h o ul d b e 
r e vi e w e d a n d el e ctr o ni c all y si g n e d a n d d at e d b y t h e i n v e sti g at or or a d e si g n e e. 
At t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e p arti ci p a nt  d at a f or hi s or h er sit e i n a 
r e a d a bl e f or m at t h at m u st b e k e pt wit h t h e st u d y r e c or d s.  A c k n o wl e d g e m e nt of r e c ei pt 
of t h e d at a i s r e q uir e d.  
7. 3  
S O U R C E D A T A D O C U M E N T A TI O N  
St u d y m o nit or s will p erf or m o n g oi n g s o ur c e d at a v erifi c ati o n  a n d r e vi e w  t o c o nfir m t h at 
criti c al pr ot o c ol d at a (i. e., s o ur c e d at a) e nt er e d i nt o t h e e C R F s b y a ut h ori z e d sit e 
p er s o n n el ar e a c c ur at e, c o m pl et e, a n d v erifi a bl e fr o m s o ur c e  d o c u m e nt s.  
S o ur c e d o c u m e nt s ( p a p er or el e ctr o ni c) ar e t h o s e i n w hi c h p arti ci p a nt  d at a ar e r e c or d e d 
a n d d o c u m e nt e d f or t h e fir st ti m e.  T h e y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, h o s pit al r e c or d s,  
cli ni c al a n d offi c e c h art s, l a b or at or y n ot e s, m e m or a n d a, p arti ci p a nt -r e p ort e d o ut c o m e s, 
e v al u ati o n c h e c kli st s, p h ar m a c y di s p e n si n g r e c or d s, r e c or d e d d at a fr o m a ut o m at e d 
i n str u m e nt s, c o pi e s of tr a n s cri pti o n s t h at ar e c ertifi e d aft er v erifi c ati o n a s b ei n g a c c ur at e 
a n d c o m pl et e, mi cr ofi c h e, p h ot o gr a p hi c n e g ati v e s, mi cr ofil m or m a g n eti c m e di a, X -r a y s, 
p ati e nt fil e s, a n d r e c or d s k e pt at p h ar m a ci e s, l a b or at ori e s, a n d m e di c o -t e c h ni c al 
d e p art m e nt s i n v ol v e d i n a cli ni c al tri al.  
B ef or e st u d y i niti ati o n, t h e t y p e s of  s o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e t o b e g e n er at e d will b e 
cl e arl y d efi n e d i n t h e Tri al M o nit ori n g Pl a n.  T hi s i n cl u d e s a n y pr ot o c ol d at a t o b e 
e nt er e d dir e ctl y i nt o t h e e C R F s (i. e., n o pri or writt e n or el e ctr o ni c r e c or d of t h e d at a) a n d 
c o n si d er e d s o ur c e d at a.  
S o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e r e q uir e d t o v erif y t h e v ali dit y a n d c o m pl et e n e s s of d at a 
e nt er e d i nt o t h e e C R F s m u st n ot b e o blit er at e d or d e str o y e d a n d m u st b e r et ai n e d p er 
t h e p oli c y f or r et e nti o n of r e c or d s d e s cri b e d i n S e cti o n 7. 5 . 
T o f a cilit at e s o ur c e d at a v erifi c ati o n  a n d r e vi e w , t h e i n v e sti g at or s a n d i n stit uti o n s m u st 
pr o vi d e t h e S p o n s or dir e ct a c c e s s t o a p pli c a bl e s o ur c e d o c u m e nt s a n d r e p ort s f or 
tri al-r el at e d m o nit ori n g, S p o n s or a u dit s, a n d I R B/ E C r e vi e w.  T h e st u d y  sit e m u st al s o 
all o w i n s p e cti o n b y a p pli c a bl e h e alt h a ut h oriti e s.  
7. 4  
U S E O F C O M P U T E RI Z E D S Y S T E M S  
W h e n cli ni c al o b s er v ati o n s ar e e nt er e d dir e ctl y i nt o a  st u d y  sit e 's  c o m p ut eri z e d m e di c al 
r e c or d s y st e m (i. e., i n li e u of ori gi n al h ar d c o p y r e c or d s), t h e el e ctr o ni c r e c or d c a n s er v e 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 0 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
a s t h e s o ur c e d o c u m e nt if t h e s y st e m h a s b e e n v ali d at e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s p ert ai ni n g t o c o m p ut eri z e d s y st e m s u s e d i n cli ni c al r e s e ar c h.  A n 
a c c e pt a bl e c o m p ut eri z e d d at a c oll e cti o n s y st e m all o w s pr e s er v ati o n of t h e ori gi n al e ntr y 
of d at a.  If ori gi n al d at a ar e m o difi e d, t h e s y st e m s h o ul d m ai nt ai n a vi e w a bl e a u dit tr ail 
t h at s h o w s t h e ori gi n al d at a a s w ell a s t h e r e a s o n f or t h e c h a n g e, n a m e of th e p er s o n 
m a ki n g t h e c h a n g e, a n d d at e of t h e c h a n g e.  
7. 5  
R E T E N TI O N O F R E C O R D S  
R e c or d s a n d d o c u m e nt s p ert ai ni n g t o t h e c o n d u ct of t hi s st u d y a n d t h e di stri b uti o n of 
I M P, i n cl u di n g e C R F s, el e ctr o ni c or p a p er P R O  a n d H C P Q  d at a (if  a p pli c a bl e), I nf or m e d 
C o n s e nt F or m s, l a b or at or y t e st r e s ult s, m e di c ati o n i n v e nt or y r e c or d s, a n d i m a g e s, m u st 
b e r et ai n e d b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or f or 1 5  y e ar s aft er c o m pl eti o n or di s c o nti n u ati o n 
of t h e st u d y  or f or t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h 
a ut h oriti e s, w hi c h e v er i s l o n g er.  Aft er t h at p eri o d of ti m e, t h e d o c u m e nt s m a y b e 
d e str o y e d, s u bj e ct t o l o c al r e g ul ati o n s.  
N o r e c or d s m a y b e di s p o s e d of wit h o ut t h e writt e n a p pr o v al of t h e S p o n s or.  Writt e n 
n otifi c ati o n s h o ul d b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or pri or t o tr a n sf erri n g a n y r e c or d s t o 
a n ot h er p art y or m o vi n g t h e m t o a n ot h er l o c ati o n.  
T h e S p o n s or will r et ai n st u d y d at a f or 2 5 y e ar s aft er t h e fi n al st u d y r e s ult s h a v e b e e n 
r e p ort e d or f or t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h a ut h oriti e s, 
w hi c h e v er i s l o n g er.  
8.  
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S  
8. 1  
C O M P LI A N C E WI T H L A W S A N D R E G U L A TI O N S  
T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d i n f ull c o nf or m a n c e wit h t h e I C H E 6 g ui d eli n e f or G o o d 
Cli ni c al Pr a cti c e  a n d t h e pri n ci pl e s of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki, or t h e a p pli c a bl e l a w s 
a n d r e g ul ati o n s of t h e c o u ntr y i n w hi c h t h e r e s e ar c h i s c o n d u ct e d, w hi c h e v er aff or d s t h e 
gr e at er pr ot e cti o n t o t h e i n di vi d u al.  T h e st u d y will c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s of t h e 
I C H E 2 A g ui d eli n e ( Cli ni c al S af et y D at a M a n a g e m e nt:  D efi niti o n s a n d St a n d ar d s f or 
E x p e dit e d R e p orti n g).  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e U nit e d St a t e s or u n d er a U. S. 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g (I N D) Ap pli c ati o n will c o m pl y wit h U. S. F D A r e g ul ati o n s a n d 
a p pli c a bl e l o c al, st at e, a n d f e d er al l a w s.  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e E ur o p e a n U ni o n or 
E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a  will c o m pl y wit h t h e E. U.  Cli ni c al Tri al s  Dir e cti v e ( 2 0 0 1/ 2 0/ E C)  
or Cli ni c al Tri al s R e g ul ati o n ( 5 3 6/ 2 0 1 4) a n d a p pli c a bl e l o c al, r e gi o n al, a n d n ati o n al l a w s . 
8. 2  
I N F O R M E D C O N S E N T 
T h e S p o n s or 's  s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( a n d a n cill ar y s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt 
F or m s s u c h a s a n  A s s e nt F or m or M o bil e N ur si n g  I nf or m e d C o n s e nt F or m, if a p pli c a bl e) 
will b e pr o vi d e d t o e a c h sit e.  If a p pli c a bl e, it will b e pr o vi d e d i n a c ertifi e d tr a n sl ati o n of 
t h e lo c al l a n g u a g e.  T h e S p o n s or or it s d e si g n e e m u st r e vi e w a n d a p pr o v e a n y pr o p o s e d 
d e vi ati o n s fr o m t h e S p o n s or 's s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m s or a n y alt er n at e c o n s e nt 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 1 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
f or m s pr o p o s e d b y t h e sit e ( c oll e cti v el y, t h e " C o n s e nt F or m s") b ef or e I R B/ E C 
s u b mi s si o n.  T h e fi n al I R B/ E C a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o t h e 
S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s a c c or di n g t o l o c al r e q uir e m e nt s.  
If a p pli c a bl e, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n s e p ar at e s e cti o n s f or a n y o pti o n al 
pr o c e d ur e s.  T h e i n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h p arti ci p a nt  t h e 
o bj e cti v e s, m et h o d s, a n d p ot e nti al ri s k s a s s o ci at e d wit h e a c h o pti o n al pr o c e d ur e.  
P arti ci p a nt s will b e t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir 
c o n s e nt at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e r e q uir e d t o 
d o c u m e nt a p arti ci p a nt 's a gr e e m e nt t o p arti ci p at e i n o pti o n al pr o c e d ur e s.  P arti ci p a nt s 
w h o d e cli n e t o p arti ci p at e will n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e.  
T h e C o n s e nt F or m s m u st b e  si g n e d a n d d at e d b y t h e p arti ci p a nt  or t h e p arti ci p a nt 's 
l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e b ef or e hi s or h er p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  T h e c a s e 
hi st or y or cli ni c al r e c or d s f or e a c h p arti ci p a nt  s h all d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt 
pr o c e s s a n d t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d pri or t o p arti ci p ati o n i n t h e 
st u d y.  
T h e C o n s e nt F or m s s h o ul d b e r e vi s e d w h e n e v er t h er e ar e c h a n g e s t o st u d y pr o c e d ur e s 
or w h e n n e w i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e t h at m a y aff e ct t h e willi n g n e s s of t h e 
p arti ci p a nt  t o p arti ci pat e.  T h e fi n al r e vi s e d I R B/ E C a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e 
pr o vi d e d t o t h e S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s.  
If t h e C o n s e nt F or m s ar e r e vi s e d (t hr o u g h a n a m e n d m e nt or a n a d d e n d u m) t o 
c o m m u ni c at e i nf or m ati o n t h at mi g ht aff e ct a p arti ci p a n t's willi n g n e s s t o c o nti n u e i n t h e 
st u d y, t h e p arti ci p a nt  or a l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e m u st r e -c o n s e nt b y si g ni n g 
t h e m o st c urr e nt v er si o n of t h e C o n s e nt F or m s or t h e a d d e n d u m, i n a c c or d a n c e wit h 
a p pli c a bl e l a w s a n d I R B/ E C p oli c y.  F or a n y u p d at e d or r e vi s e d C o n s e nt F or m s, t h e 
c a s e hi st or y or cli ni c al r e c or d s f or e a c h p arti ci p a nt  s h all d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt 
pr o c e s s a n d t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d u si n g t h e u p d at e d/r e vi s e d 
C o n s e nt F or m s f or c o nti n u e d p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  
A c o p y of e a c h si g n e d C o n s e nt F or m m u st b e pr o vi d e d t o t h e p arti ci p a nt  or t h e 
p arti ci p a nt 's l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e.  All si g n e d a n d d at e d C o n s e nt F or m s 
m u st r e m ai n i n e a c h p arti ci p a nt 's st u d y fil e or i n t h e sit e fil e a n d m u st b e a v ail a bl e f or  
v erifi c ati o n b y st u d y m o nit or s at a n y ti m e.  
F or sit e s i n t h e U nit e d St at e s, e a c h C o n s e nt F or m m a y al s o i n cl u d e p arti ci p a nt  
a ut h ori z ati o n t o all o w u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n i n c o m pli a n c e 
wit h t h e U. S. H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct  ( HI P A A) of 1 9 9 6.  If t h e 
sit e utili z e s a s e p ar at e A ut h ori z ati o n F or m f or p arti ci p a nt  a ut h ori z ati o n f or u s e a n d 
di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n u n d er t h e HI P A A r e g ul ati o n s, t h e r e vi e w, 
a p pr o v al, a n d  ot h er pr o c e s s e s o utli n e d a b o v e a p pl y e x c e pt t h at I R B r e vi e w a n d a p pr o v al 
m a y n ot b e r e q uir e d p er st u d y sit e p oli ci e s.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 2 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
8. 3  
I N S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D O R E T HI C S  C O M MI T T E E  
T hi s pr ot o c ol, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n y i nf or m ati o n t o b e gi v e n t o t h e 
p arti ci p a nt , a n d r el e v a nt s u p p orti n g i nf or m ati o n m u st b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C b y t h e 
Pri n ci p al I n v e sti g at or a n d r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C b ef or e t h e st u d y i s 
i niti at e d.  I n a d diti o n, a n y p arti ci p a nt  r e cr uit m e nt m at eri al s m u st b e a p pr o v e d b y t h e 
I R B/ E C. 
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g writt e n s u m m ari e s of t h e st at u s of 
t h e st u d y t o t h e I R B/ E C a n n u all y or m or e fr eq u e ntl y i n a c c or d a n c e wit h t h e 
r e q uir e m e nt s, p oli ci e s, a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h e I R B/ E C.  I n v e sti g at or s ar e 
al s o r e s p o n si bl e f or pr o m ptl y i nf or mi n g t h e I R B/ E C of a n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s ( s e e 
S e cti o n 9. 6 ). 
I n a d diti o n t o t h e r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g all a d v er s e e v e nt s t o t h e S p o n s or, 
i n v e sti g at or s m u st c o m pl y wit h r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t o t h e 
l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C.  I n v e sti g at or s m a y r e c ei v e writt e n I N D s af et y r e p ort s 
or ot h er s af et y -r el at e d c o m m u ni c ati o n s fr o m t h e S p o n s or.  I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e 
f or e n s uri n g t h at s u c h r e p ort s ar e r e vi e w e d a n d pr o c e s s e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s  a n d t h e p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h eir I R B/ E C, a n d 
ar c hi v e d i n t h e sit e 's  st u d y fil e.  
8. 4  
C O N FI D E N TI A LI T Y  
I nf or m ati o n t e c h n ol o g y s y st e m s u s e d t o c oll e ct, pr o c e s s, a n d st or e st u d y-r el at e d d at a 
ar e s e c ur e d b y t e c h ni c al a n d or g a ni z ati o n al s e c urit y m e a s ur e s d e si g n e d t o pr ot e ct s u c h 
d at a a g ai n st a c ci d e nt al or u nl a wf ul l o s s, alt er ati o n, or u n a ut h ori z e d di s cl o s ur e or a c c e s s.  
I n t h e e v e nt of a d at a s e c urit y br e a c h, a p pr o pri at e miti g ati o n m e a s ur e s will b e 
i m pl e m e nt e d. 
T h e S p o n s or m ai nt ai n s c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s b y c o di n g e a c h p arti ci p a nt  e nr oll e d i n 
t h e st u d y t hr o u g h a s si g n m e nt of a u ni q u e p arti ci p a nt  i d e ntifi c ati o n n u m b er.  T hi s m e a n s 
t h at p arti ci p a nt  n a m e s ar e n ot i n cl u d e d i n d at a s et s t h at ar e tr a n s mitt e d t o a n y S p o n s or  
l o c ati o n. 
P arti ci p a nt  m e di c al i nf or m ati o n o bt ai n e d b y t hi s st u d y i s c o nfi d e nti al a n d m a y b e 
di s cl o s e d t o t hir d p arti e s o nl y a s p er mitt e d b y t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or  s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e 
p arti ci p a nt , u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w. 
M e di c al i nf or m ati o n m a y b e gi v e n t o a p arti ci p a nt 's p er s o n al p h y si ci a n or ot h er 
a p pr o pri at e m e di c al p er s o n n el r e s p o n si bl e f or t h e p arti ci p a nt 's w elf ar e, f or tr e at m e nt 
p ur p o s e s.  
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s, d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 3 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
p arti ci p a nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h 
will b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a 
p u bli c ati o n ( s e e  S e cti o n 9. 6 ). 
D at a g e n er at e d b y t hi s st u d y m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, S p o n s or m o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a n d t h e I R B/ E C f or e a c h st u d y sit e, a s a p pr o pri at e. 
St u d y d at a m a y b e s u b mitt e d t o g o v er n m e nt or ot h er h e alt h r e s e ar c h d at a b a s e s or 
s h ar e d  wit h r e s e ar c h er s, g o v er n m e nt a g e n ci e s, c o m p a ni e s, or ot h er gr o u p s t h at ar e n ot 
p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y.  T h e s e d at a m a y b e c o m bi n e d wit h or li n k e d t o ot h er d at a a n d 
u s e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s, t o a d v a n c e s ci e n c e a n d p u bli c h e alt h, or f or a n al y si s, 
d e v el o p m e nt, a n d c o m m er ci ali z ati o n of pr o d u ct s t o tr e at a n d di a g n o s e di s e a s e.  I n 
a d diti o n, r e d a ct e d Cli ni c al St u d y R e p ort s a n d ot h er s u m m ar y r e p ort s will b e pr o vi d e d 
u p o n r e q u e st ( s e e S e cti o n 9. 6 ). 
8. 5  
FI N A N CI A L DI S C L O S U R E  
I n v e sti g at or s will pr o vi d e t h e S p o n s or wit h s uffi ci e nt, a c c ur at e fi n a n ci al i nf or m ati o n i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e g ul ati o n s t o all o w t h e S p o n s or t o s u b mit c o m pl et e a n d a c c ur at e 
fi n a n ci al c ertifi c ati o n or di s cl o s ur e st at e m e nt s t o t h e a p pr o pri at e h e alt h a ut h oriti e s.  
I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g i nf or m ati o n o n fi n a n ci al i nt er e st s d uri n g t h e 
c o ur s e of t h e st u d y a n d f or 1 y e ar aft er c o m pl eti o n of t h e st u d y ( s e e  d efi niti o n of e n d of 
st u d y i n S e cti o n 3. 2 ). 
9.  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N  
9. 1  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N  
T h e i n v e sti g at or m u st m ai nt ai n a d e q u at e a n d a c c ur at e r e c or d s t o e n a bl e t h e c o n d u ct of 
t h e st u d y t o b e f ull y d o c u m e nt e d, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, t h e pr ot o c ol, pr ot o c ol 
a m e n d m e nt s, I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n d d o c u m e nt ati o n of I R B/ E C a n d 
g o v er n m e nt al a p pr o v al.  I n a d diti o n, at t h e e n d of  t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e 
t h e p arti ci p a nt  d at a, i n cl u di n g a n a u dit tr ail c o nt ai ni n g a c o m pl et e r e c or d of all c h a n g e s 
t o d at a. 
9. 2  
P R O T O C O L D E VI A TI O N S  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt a n d e x pl ai n a n y pr ot o c ol d e vi ati o n s.   T h e i n v e sti g at or 
s h o ul d pr o m ptl y r e p ort a n y d e vi ati o n s t h at mi g ht h a v e a n i m p a ct o n p arti ci p a nt  s af et y 
a n d d at a i nt e grit y t o t h e S p o n s or a n d t o t h e I R B/ E C i n a c c or d a n c e wit h e st a bli s h e d  
I R B/ E C p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s.  T h e S p o n s or will r e vi e w all pr ot o c ol d e vi ati o n s a n d 
a s s e s s w h et h er a n y r e pr e s e nt a s eri o u s br e a c h of G o o d Cli ni c al Pr a cti c e g ui d eli n e s a n d 
r e q uir e r e p orti n g t o h e alt h a ut h oriti e s.  A s p er t h e S p o n s or's st a n d ar d o p er ati n g 
p r o c e d ur e s, pr o s p e cti v e r e q u e st s t o d e vi at e fr o m t h e pr ot o c ol, i n cl u di n g r e q u e st s t o 
w ai v e pr ot o c ol eli gi bilit y crit eri a, ar e n ot all o w e d.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 4 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
9. 3  
M A N A G E M E N T O F S T U D Y Q U A LI T Y  
T h e S p o n s or h a s i m pl e m e nt e d a s y st e m t o m a n a g e t h e q u alit y of t h e st u d y, f o c u si n g o n 
pr o c e s s e s a n d d at a t h at ar e e s s e nti al t o e n s uri n g p arti ci p a nt  s af et y a n d d at a i nt e grit y.  
Pri or t o st u d y i niti ati o n, t h e S p o n s or i d e ntifi e d p ot e nti al ri s k s a s s o ci at e d wit h criti c al tri al 
pr o c e s s e s a n d d at a a n d i m pl e m e nt e d pl a n s f or e v al u ati n g a n d c o ntr olli n g t h e s e ri s k s.  
Ri s k e v al u ati o n a n d c o ntr ol i n cl u d e d t h e s el e cti o n of ri s k -b a s e d p ar a m et er s 
( e. g., a d v er s e e v e nt r at e, pr ot o c ol d e vi ati o n r at e) a n d t h e e st a bli s h m e nt of q u alit y 
t ol er a n c e li mit s f or t h e s e p ar a m et er s pri or t o st u d y i niti ati o n.  D et e cti o n of d e viati o n s 
fr o m q u alit y t ol er a n c e li mit s will tri g g er a n e v al u ati o n t o d et er mi n e if a cti o n i s n e e d e d.  
D et ail s o n t h e e st a bli s h m e nt a n d m o nit ori n g of q u alit y t ol er a n c e li mit s ar e pr o vi d e d i n a 
Q u alit y T ol er a n c e Li mit M a n a g e m e nt Pl a n.  
9. 4  
SI T E I N S P E C TI O N S  
Sit e vi si t s will b e c o n d u ct e d b y t h e S p o n s or or a n a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e f or 
i n s p e cti o n of st u d y d at a, p arti ci p a nt s ' m e di c al r e c or d s, a n d e C R F s.  T h e i n v e sti g at or will 
p er mit n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s; S p o n s or m o nit or s, r e pr e s e nt ati v e s, a n d 
c oll a b or at or s; a n d t h e I R B s/ E C s t o i n s p e ct f a ciliti e s a n d r e c or d s r el e v a nt t o t hi s st u d y.  
9. 5  
A D MI NI S T R A TI V E S T R U C T U R E  
T hi s tri al will b e s p o n s or e d a n d m a n a g e d b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  T h e S p o n s or 
will pr o vi d e cli ni c al o p er ati o n s m a n a g e m e nt, d at a m a n a g e m e nt, a n d m e di c al m o nit ori n g.  
A p pr o xi m at el y 4 0 – 5 0  sit e s gl o b all y will p arti ci p at e t o r a n d o mi z e a p pr o xi m at el y 
1 7 5  p arti ci p a nt s.  S cr e e ni n g a n d e nr oll m e nt will o c c ur t hr o u g h a n I x R S.  
C e ntr al f a ciliti e s will b e u s e d f or c ert ai n st u d y a s s e s s m e nt s t hr o u g h o ut t h e st u d y 
( e. g., s p e cifi e d l a b or at or y t e st s a n d P K a n al y s e s ), a s s p e cifi e d i n S e cti o n 4. 5. 6 .  
A c cr e dit e d l o c al l a b or at ori e s will b e u s e d f or r o uti n e m o nit ori n g; l o c al l a b or at or y r a n g e s 
will b e c oll e ct e d.  
9. 6  
DI S S E MI N A TI O N O F D A T A A N D P R O T E C TI O N O F T R A D E 
S E C R E T S  
R e g ar dl e s s of t h e o ut c o m e of a tri al, t h e S p o n s or i s d e di c at e d t o o p e nl y pr o vi di n g 
i nf or m ati o n o n t h e tri al t o h e alt h c ar e pr of e s si o n al s a n d t o t h e p u bli c, at s ci e ntifi c 
c o n gr e s s e s, i n cli ni c al tri al r e gi stri e s, a n d i n p e er -r e vi e w e d j o ur n al s.  T h e S p o n s or w ill 
c o m pl y wit h all r e q uir e m e nt s f or p u bli c ati o n of st u d y r e s ult s.  St u d y d at a m a y b e s h ar e d 
wit h ot h er s w h o ar e n ot p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y ( s e e S e cti o n 8. 4  f or d et ail s), a n d 
r e d a ct e d Cli ni c al St u d y R e p ort s a n d/ or ot h er s u m m ari e s of cli ni c al st u d y r e s ult s m a y b e 
a v ail a bl e i n h e alt h a ut h orit y d at a b a s e s f or p u bli c a c c e s s, a s r e q uir e d b y l o c al r e g ul ati o n, 
a n d will b e m a d e a v ail a bl e u p o n r e q u e st.  F or m or e i nf or m ati o n, r ef er t o t h e R o c h e 
Gl o b al P oli c y o n S h ari n g of Cli ni c al St u d y I nf or m ati o n  at t h e f oll o wi n g w e b sit e:  
htt p s:// w w w.r o c h e. c o m/i n n o v ati o n/ pr o c e s s/ cli ni c al -tri al s/ d at a-s h ari n g/  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 5 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
T h e r e s ult s of t hi s st u d y m a y b e p u bli s h e d or pr e s e nt e d at s ci e ntifi c c o n gr e s s e s.  F or all 
cli ni c al tri al s i n p arti ci p a nt s i n v ol vi n g a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n 
a p pli c ati o n h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o s u b mit a 
j o ur n al m a n u s cri pt r e p orti n g pri m ar y cli ni c al tri al r e s ult s wit hi n 6 m o nt h s aft er t h e 
a v ail a bilit y of t h e r e s p e cti v e Cli ni c al St u d y R e p ort .  I n a d diti o n, f or all cli ni c al tri al s i n 
p arti ci p a nt s i n v ol vi n g a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n h a s b e e n 
fil e d or a p pr o v e d i n a n y c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o p u bli s h r e s ult s fr o m a n al y s e s of 
a d diti o n al e n d p oi nt s a n d e x pl or at or y d at a t h at ar e cli ni c all y m e a ni n gf ul a n d st ati sti c all y 
s o u n d.  
T h e i n v e sti g at or m u st a gr e e t o s u b mit all m a n u s cri pt s or a b str a ct s t o t h e S p o n s or pri or 
t o s u b mi s si o n f or p u bli c ati o n or pr e s e nt ati o n.  T hi s all o w s t h e S p o n s or t o pr ot e ct 
pr o pri et ar y i nf or m ati o n a n d t o pr o vi d e c o m m e nt s b a s e d o n i nf or m ati o n fr o m ot h er 
st u di e s t h at m a y n ot y et b e a v ail a bl e t o t h e i n v e sti g at or.  
I n a c c or d a n c e wit h st a n d ar d e dit ori al a n d et hi c al pr a cti c e, t he S p o n s or  will g e n er all y 
s u p p ort p u bli c ati o n of m ulti c e nt er tri al s o nl y i n t h eir e ntir et y a n d n ot a s i n di vi d u al c e nt er 
d at a.  I n t hi s c a s e, a c o or di n ati n g i n v e sti g at or will b e d e si g n at e d b y m ut u al a gr e e m e nt.  
A ut h or s hi p will b e d et er mi n e d b y m ut u al a gr e e m e n t a n d i n li n e wit h I nt er n ati o n al 
C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s a ut h or s hi p r e q uir e m e nt s.  A n y f or m al p u bli c ati o n 
of t h e st u d y i n w hi c h c o ntri b uti o n of S p o n s or  p er s o n n el e x c e e d e d t h at of c o n v e nti o n al 
m o nit ori n g will b e c o n si d er e d a s a j oi nt p u bli c ati o n b y t h e i n v e sti g at or a n d t h e 
a p pr o pri at e S p o n s or  p er s o n n el.  
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of d at a fr o m t hi s st u d y will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d 
pr o p ert y of t h e S p o n s or, ex c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.  
9. 7  
P R O T O C O L A M E N D M E N T S  
A n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s will b e pr e p ar e d b y t h e S p o n s or.  Pr ot o c ol a m e n d m e nt s will 
b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C a n d t o r e g ul at or y a ut h oriti e s i n a c c or d a n c e wit h l o c al 
r e g ul at or y r e q uir e m e nt s. 
A p pr o v al m u st b e  o bt ai n e d fr o m t h e I R B/ E C a n d r e g ul at or y a ut h oriti e s ( a s l o c all y 
r e q uir e d) b ef or e i m pl e m e nt ati o n of a n y c h a n g e s, e x c e pt f or c h a n g e s n e c e s s ar y t o 
eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d t o p arti ci p a nt s or c h a n g e s t h at i n v ol v e l o gi sti c al or 
a d mi ni str ati v e a s p e ct s o nl y  ( e. g., c h a n g e i n M e di c al M o nit or or c o nt a ct i nf or m ati o n).  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 6 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
1 0.  
R E F E R E N C E S  
A ar o n s o n N K, A h m e d z ai S, B er g m a n B, et al. T h e E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or R e s e ar c h 
a n d Tr e at m e nt of C a n c er Q L Q -C 3 0: a q u alit y -of -lif e i n str u m e nt f or u s e i n 
i nt er n ati o n al cli ni c al tri al s in o n c ol o g y. J N atl C a n c er I n st 1 9 9 3; 8 5: 3 6 5 7 6.  
A s s o uli n e S, B u c c h eri V, D el m er A, et  al. P h ar m a c o ki n eti c s a n d s af et y of s u b c ut a n e o u s 
rit u xi m a b pl u s fl u d ar a bi n e a n d c y cl o p h o s p h a mi d e f or p ati e nt s wit h c hr o ni c 
l y m p h o c yti c l e u k a e mi a. Br J Cli n P h ar m a c ol 2 0 1 5; 8 0: 1 0 0 1 9.  
B e a c h J E, Bl air A M, Pir a ni C L, et  al. A n u n u s u al f or m of pr olif er ati v e art eri o p at h y i n 
m a c a q u e m o n k e y s ( M a c a c c a s p s). E x p M ol P at h ol 1 9 7 4; 2 1: 3 2 2 3 8.  
Bri erl e y J D, G o s p o d ar o wi c z M K, Witt e ki n d C ( E dit or s). T N M Cl a s sifi c ati o n of M ali g n a nt 
T u m o ur s, 8t h E diti o n. O xf or d, U K; H o b o k e n, N J: J o h n Wil e y & S o n s, I n c, 2 0 1 7.  
Br o o k s R. E ur o Q ol: t h e c urr e nt st at e of pl a y. H e alt h P oli c y 1 9 9 6; 3 7: 5 3 7 2.  
B ur c o m b e R, C h a n S, Si m c o c k R, et al. S u b c ut a n e o u s tr a st u z u m a b ( H er c e pti n ®): a U K 
ti m e a n d m oti o n st u d y i n c o m p ari s o n wit h i ntr a v e n o u s f or m ul ati o n f or t h e tr e at m e nt 
of p ati e nt s wit h H E R 2 -p o siti v e e arl y br e a st c a n c er. A d v Br e a st C a n c er R e s 
2 0 1 3; 2: 1 3 3 1 4 0.  
B ur ott o Pi c h u n M, Z vir b ul e Z, M o c h al o v a A, et al. 6 1 M O –  I m s ci n 0 0 1 ( P art 2: 
R a n d o mi z e d P h a s e III): P h ar m a c o ki n eti c s ( P K), effi c a c y a n d s af et y of 
at e z oli z u m a b ( at e z o) s u b c ut a n e o u s ( S C) v s i ntr a v e n o u s (I V) i n pr e vi o u sl y tr e at e d 
l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c n o n-s m all c ell l u n g c a n c er ( N S C L C). A n n O n c ol 
2 0 2 2 ;1 6: 1 0 0 1 0 2 – 1 0 0 1 0 2.  
B ur d ett S, Pi g n o n J P, Ti er n e y J, et  al.; N o n ‐S m all C ell L u n g C a n c er C oll a b or ati v e 
Gr o u p. A dj u v a nt c h e m ot h er a p y f or r e s e ct e d e arl y -st a g e n o n -s m all c ell l u n g 
c a n c er. C o c hr a n e D at a b a s e S y st R e v 2 0 1 5;( 3): C D 0 1 1 4 3 0.  
C al v ert A H, N e w ell D R, G u m br ell L A, et al. C ar b o pl ati n d o s a g e: pr o s p e cti v e e v al u a ti o n 
of a si m pl e f or m ul a b a s e d o n r e n al f u n cti o n. J Cli n O n c ol 1 9 8 9; 7( 1 1): 1 7 4 8 5 6.  
C eti n K, Etti n g er D S, H ei Y J, et al. S ur vi v al b y hi st ol o gi c s u bt y p e i n st a g e I V n o n s m all 
c ell l u n g c a n c er b a s e d o n d at a fr o m t h e S ur v eill a n c e, E pi d e mi ol o g y a n d E n d 
R e s ult s Pr o gr a m. Cli n E pi d e mi ol 2 0 1 1; 3: 1 3 9 4 8.  
C h a m a n z a R, P arr y N M, R o g er s o n P, et  al. S p o nt a n e o u s l e si o n s of t h e c ar di o v a s c ul ar  
s y st e m i n p ur p o s e -br e d l a b or at or y n o n h u m a n pri m at e s. T o xi c ol P at h ol 
2 0 0 6; 3 4: 3 5 7 6 3.  
D ar z al e x  ( d ar at u m u m a b) S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s, J a n s s e n Bi ot e c h. 
D A R Z A L E X  ( d ar at u m u m a b) U. S P a c k a g e I n s ert, J a n s s e n Bi ot e c h. 
D a vi e s A, M erli F, Mi h alj e vi c B, et  al. P h ar m a c o ki n eti c s a n d s af et y of s u b c ut a n e o u s 
rit u xi m a b i n f olli c ul ar l y m p h o m a ( S A B RI N A): st a g e 1 a n al y si s of a r a n d o mi z e d 
p h a s e 3 st u d y. L a n c et O n c ol 2 0 1 4; 1 5: 3 4 3 5 2.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 7 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
D e C o c k E, Kriti k o u P, S a n d o v al M, et  al. Ti m e s a vi n g s wit h rit u xi m a b s u b c ut a n e o u s 
i nj e cti o n v er s u s rit u xi m a b i ntr a v e n o u s i nf u si o n: a ti m e a n d m oti o n st u d y i n ei g ht 
c o u ntri e s. P L o S O n e 2 0 1 6; 1 1: e 0 1 5 7 9 5 7.  
D e n g R, B u m b a c a D, P a st u s k o v a s C V, et al. Pr e cli ni c al p h ar m a c o ki n eti c s, 
p h ar m a c o d y n a mi c s, ti s s u e di stri b uti o n, a n d t u m or p e n etr ati o n of a nti -P D -L 1 
m o n o cl o n al a nti b o d y, a n i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi bit or. M A b s 2 0 1 6; 8: 5 9 3 6 0 3  
D o uill ar d J Y, O st or o s G, C o b o M, et al. Fir st -li n e g efiti ni b i n C a u c a si a n E G F R m ut ati o n-
p o siti v e N S C L C p ati e nt s: a p h a s e -I V, o p e n-l a b el, si n gl e-ar m st u d y. Br J C a n c er 
2 0 1 4; 1 1 0( 1): 5 5 – 6 2.  
D u m a N, S a nt a n a -D a vil a R, M oli n a J R. N o n -s m all c ell l u n g c a n c er: e pi d e mi ol o g y, 
s cr e e ni n g, di a g n o si s, a n d t r e at m e nt. M a y o Cli n Pr o c 2 0 1 9; 9 4: 1 6 2 36 4 0.  
E ur o Q ol Gr o u p. E ur o Q ol: a n e w f a cilit y f or t h e m e a s ur e m e nt of h e alt h -r el at e d q u alit y of 
lif e. H e alt h P oli c y 1 9 9 0; 1 6: 1 9 92 0 8.  
F e hr e n b a c h er L, S pir a A, B alli n g er M, et al. At e z oli z u m a b v er s u s d o c et a x el f or p ati e nt s 
wit h pr e vi o u sl y tr e at e d n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er ( P O P L A R): a m ulti c e ntr e, 
o p e n -l a b el, p h a s e 2 r a n d o mi s e d c o ntr oll e d tri al. L a n c et 2 0 1 6; 3 8 7: 1 8 3 74 6.  
F eli p E, Alt or ki N, Z h o u C, et al. A dj u v a nt at e z oli z u m a b aft er a dj u v a nt c h e m ot h er a p y i n 
r e s e ct e d st a g e I B– III A n o n-s m all -c ell l u n g c a n c er (I m p o w er 0 1 0): a ra n d o mi s e d, 
m ulti c e ntr e, o p e n -l a b el, p h a s e 3 tri al. L a n c et 2 0 2 1; 3 9 8: 1 3 4 4 – 5 7.  
F eli p E, B ur ott o M, Z vir b ul e Z, et al. R e s ult s of a d o s e -fi n di n g p h a s e 1 b st u d y of 
s u b c ut a n e o u s at e z oli z u m a b i n p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c n o n-
s m all c ell l u n g c a n c er. Cli n P h ar m a c ol Dr u g D e v 2 0 2 1 ;1 0: 1 1 4 2 – 5 5.  
Fit z si m m o n s D, J o h n s o n C D, G e or g e S, et al. D e v el o p m e nt of a di s e a s e s p e cifi c q u alit y 
of lif e ( Q o L) q u e sti o n n air e m o d ul e t o s u p pl e m e nt t h e E O R T C c or e c a n c er  Q o L 
q u e sti o n n air e, t h e Q L Q -C 3 0 i n p ati e nt s wit h p a n cr e ati c c a n c er. E O R T C St u d y 
Gr o u p o n Q u alit y of Lif e. E ur J C a n c er 1 9 9 9; 3 5: 9 3 9 4 1.  
Fr e b el H, Ni n dl V, S c h u e p b a c h R A, et al. Pr o gr a m m e d d e at h 1 pr ot e ct s fr o m f at al 
cir c ul at or y f ail ur e d uri n g s y st e mi c vir u s  i nf e cti o n of mi c e. J E x p M e d 
2 0 1 2; 2 0 9: 2 4 8 5 9 9.  
Gi u sti ni N P, J e o n g A R, B ut url a J, B a z h e n o v a L. A d v a n c e s i n tr e at m e nt of l o c all y 
a d v a n c e d or m et a st ati c n o n -s m all c ell l u n g c a n c er: t ar g et e d t h er a p y. Cli n C h e st 
M e d 2 0 2 0; 4 1: 2 2 3 3 5.  
H er b st R S, Gi a c c o n e G, d e M a ri ni s F, et al. At e z oli z u m a b f or fir st -li n e tr e at m e nt of P D-
L 1 -s el e ct e d p ati e nt s wit h N S C L C. N E n gl J M e d 2 0 2 0; 3 8 3: 1 3 2 8 3 9.  
H er c e pti n  (tr a st u z u m a b) S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s, F. H off m a n n – L a R o c h e 
Lt d.  
H E R C E P TI N H Y L E C T A T M (tr a st u z u m a b) U. S. P a c k a g e I n s ert, G e n e nt e c h. 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 8 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
H er d m a n M, G u d e x C, Ll o y d A, et al. D e v el o p m e nt a n d pr eli mi n ar y t e sti n g of t h e n e w 
fi v e-l e v el v er si o n of E Q-5 D ( E Q -5 D -5 L). Q u al Lif e R e s 2 0 1 1; 2 0: 1 7 2 7 3 6.  
H o wl a d er N, N o o n e A M, Kr a p c h o M, et al. S E E R C a n c er St at i sti c s R e vi e w, 1 9 7 52 0 1 2. 
N ati o n al C a n c er I n stit ut e, 2 0 1 5 [r e s o ur c e o n t h e I nt er n et]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p:// s e er. c a n c er. g o v/ c sr/ 1 9 7 5 _ 2 0 1 2/ . 
H Y L E N E X ®  r e c o m bi n a nt ( h y al ur o ni d a s e h u m a n i nj e cti o n) U. S. P a c k a g e I n s ert, 
H al o z y m e,  I n c. 
H y Q vi a ®  (i m m u n e gl o b uli n inf u si o n 1 0 % [ h u m a n] wit h r e c o m bi n a nt h u m a n 
h y al ur o ni d a s e) S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s, B a x alt a I n n o v ati o n s G m b H.  
I s m a el G, H e g g R, M u e hl b a u er S, et al. S u b c ut a n e o u s v er s u s i ntr a v e n o u s 
a d mi ni str ati o n of ( n e o) a dj u v a nt tr a st u z u m a b i n p ati e nt s wit h H E R 2 -p o siti v e, cli ni c al 
st a g e I III br e a st c a n c er ( H a n n a H st u d y): a p h a s e 3, o p e n-l a b el, m ulti c e ntr e, 
r a n d o mi z e d tri al. L a n c et O n c ol 2 0 1 2; 1 3: 8 6 97 8.  
J a n s s e n M F, Pi c k ar d A S, G oli c ki D, et al.  M e a s ur e m e nt pr o p erti e s of t h e E Q -5 D -5 L 
c o m p ar e d t o t h e E Q -5 D -3 L a cr o s s ei g ht p ati e nt gr o u p s: a m ulti -c o u ntr y st u d y. 
Q u al Lif e R e s 2 0 1 3; 2 2: 1 7 1 7 2 7.  
J a c ki s c h C, M üll er V, D all P, et al. S u b c ut a n e o u s tr a st u z u m a b f or H E R 2 -p o siti v e br e a st 
c a n c er - e vi d e n c e a n d pr a cti c al e x p eri e n c e i n 7 G er m a n c e nt er s. G e b urt s hilf e 
Fr a u e n h eil k d 2 0 1 5; 7 5: 5 6 6 7 3.  
K ell y K, Alt or ki N K, E b er h ar dt W E, et al. A dj u v a nt erl oti ni b v er s u s pl a c e b o i n p ati e nt s 
wit h st a g e I B -III A n o n-s m all -c ell l u n g c a n c er ( R A DI A N T): A r a n d o mi z e d, d o u bl e -
bli n d, P h a s e III Tri al. J Cli n O n c ol 2 0 1 5; 3 3: 4 0 0 7 1 4.  
L a n g er C J, B e s s e B, G u al b ert o A, et al. T h e e v ol vi n g r ol e of hi st ol o g y i n t h e 
m a n a g e m e nt of a d v a n c e d n o n – s m all -c ell l u n g c a n c er. J Cli n O n c ol 
2 0 1 0; 2 8: 5 3 1 1 2 0.  
M a b T h er a
 (rit u xi m a b) S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s, F. H off m a n n – L a R o c h e Lt d.  
M ar k ó c z y Z, S ár o si V, K u d a b a I, et al. Erl oti ni b a s si n gl e a g e nt fir st li n e tr e at m e nt i n 
l oc all y a d v a n c e d or m et a st ati c a cti v ati n g E G F R m ut ati o n -p o siti v e l u n g 
a d e n o c ar ci n o m a ( C E E T A C): a n o p e n -l a b el, n o n-r a n d o mi z e d, m ulti c e nt er, p h a s e 
I V cli ni c al tri al. B M C C a n c er 2 0 1 8; 1 8( 1): 5 9 8. 
M er a d M, M arti n J C. P at h ol o gi c al i nfl a m m ati o n i n p ati e nt s wit h C O VI D -1 9: a k e y r ol e f or 
m o n o c yt e s a n d m a cr o p h a g e s. N at R e v I m m u n ol 2 0 2 0; 2 0: 3 5 5 6 2.  
M o k T S K, W u Y L, K u d a b a I, et al. P e m br oli z u m a b v er s u s c h e m ot h er a p y f or pr e vi o u sl y 
u ntr e at e d, P D -L 1 -e x pr e s si n g, l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c n o n -s m all -c ell l u n g 
c a n c er ( K E Y N O T E -0 4 2): a r a n d o mi s e d, o p e n -l a b el, c o ntr oll e d, p h a s e 3 tri al. 
L a n c et 2 0 1 9; 3 9 3: 1 8 1 9 3 0.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 9 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
M o k T, C a mi d g e D R, G a d g e el S M, et al. U p d at e d o v er all s ur vi v al a n d fi n al pr o gr e s si o n -
fr e e s ur vi v al d at a f or p ati e nt s wit h tr e at m e nt-n ai v e a d v a n c e d A L K -p o siti v e n o n -
s m all -c ell l u n g c a n c er i n t h e A L E X st u d y. A n n O n c ol 2 0 2 0; 3 1( 8): 1 0 5 6 6 4.  
[ N C C N] N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k. N o n -s m all c ell l u n g c a n c er V er si o n 
5. 2 0 2 1 . A v ail a bl e at htt p s:// w w w. n c c n. or g/ g ui d eli n e s/ g ui d eli n e s -
d et ail ? c at e g or y = 1 &i d = 1 4 5 0 A c c e s s e d 1 7 J u n e 2 0 2 1.  
[ N C C N] N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k. C O VI D-1 9 V a c ci n ati o n a n d C a n c er 
P ati e nt s . V er si o n 3. 0 0 6/ 0 9/ 2 0 2 1. A v ail a bl e at htt p s:// w w w. n c c n. or g/ c o vi d -1 9 
A c c e s s e d 2 9 J ul y 2 0 2 1.  
N a g a s a k a M, G a d g e el S M. R ol e of c h e m ot h er a p y a n d t a r g et e d t h er a p y i n e arl y-st a g e 
n o n -s m all c ell l u n g c a n c er. E x p ert R e v A nti c a n c er T h er 2 0 1 8; 1 8: 6 3 7 0.  
O' S h a u g h n e s s y J, S o u s a S, Cr u z J, F all o wfi el d L,  et al . Pr ef er e n c e f or t h e fi x e d -d o s e 
c o m bi n ati o n of p ert u z u m a b a n d tr a st u z u m a b f or s u b c ut a n e o u s i nj e cti o n i n p ati e nt s 
wit h H E R 2 -p o siti v e e arl y br e a st c a n c er ( P Hr a n c e S C a): A r a n d o mi s e d, o p e n -l a b el 
p h a s e II st u d y . E ur J C a n c er 2 0 2 1; 1 5 2 : 2 2 3 3 2.  
P e n n ell N A, N e al J W, C h aft J E, et al. S E L E C T: A P h a s e II tri al of a dj u v a nt erl oti ni b i n 
p ati e nt s wit h r e s e ct e d e pi d er m al gr o wt h f a ct or r e c e pt or – m ut a nt n o n – s m all -c ell 
l u n g c a n c er. J Cli n O n c ol 2 0 1 9; 3 7( S u p pl 2): 9 71 0 4.  
P H E S G O  ( p ert u z u m a b, tr a st u z u m a b, a n d h y al ur o ni d a s e-z z xf) U. S. P a c k a g e I n s ert, 
G e n e nt e c h.  
Pi g n o n J P, Tri b o d et H, S c a gli otti G V, et al.; L A C E C oll a b or a ti v e Gr o u p. L u n g a dj u v a nt 
ci s pl ati n e v al u ati o n: a p o ol e d a n al y si s b y t h e L A C E C oll a b or ati v e Gr o u p. J Cli n 
O n c ol 2 0 0 8; 2 6: 3 5 5 2 9.  
Pi v ot X, Gli g or o v J, M üll er V, et  al. Pr ef er e n c e f or s u b c ut a n e o u s or i ntr a v e n o u s 
a d mi ni str ati o n of tr a st u z u m a b i n p ati e nt s wit h H E R 2 -p o siti v e e arl y br e a st c a n c er 
( Pr ef H er): a n o p e n-l a b el r a n d o mi s e d st u d y. L a n c et O n c ol 2 0 1 3; 1 4: 9 6 27 0.  
P o st m u s P E, K err K M, O u d k er k M, et al.; E S M O G ui d eli n e s C o m mitt e e. E arl y a n d 
l o c all y a d v a n c e d n o n-s m all -c ell l u n g c a n c er ( N S C L C): E S M O Cli ni c al Pr a cti c e 
G ui d eli n e s f or di a g n o si s, tr e at m e nt a n d f oll o w -u p. A n n O n c ol 
2 0 1 7; 2 8( s u p pl _ 4):i v 1 i v 2 1. 
R e c k M, R o dri g u e z -A br e u D, R o bi n s o n A G, et al. P e m br oli z u m a b v er s u s c h e m ot h er a p y 
f or P D-L 1 -p o siti v e n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er. N E n gl J M e d 2 0 1 6; 3 7 5: 1 8 2 3 3 3.  
R e c k M, R o dri g u e z -A br e u D, R o bi n s o n A G, et al. P e m br oli z u m a b v er s u s c h e m ot h er a p y 
f or pr e vi o u sl y u ntr e at e d, P D-L 1 -e x pr e s si n g, l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c 
n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er ( K E Y N O T E -0 4 2): a r a n d o mi s e d, o p e n -l a b el, c o ntr oll e d, 
p h a s e 3 tri al. J Cli n O n c ol 2 0 1 9; 3 7: 5 3 7 4 6.  
RI T U X A N H Y C E L A T M  (rit u xi m a b) U. S. P a c k a g e I n s ert, G e n en t e c h. 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 0 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
R o s e n b er g J E, H off m a n -C e n si t s J, P o wl e s T, et al. At e z oli z u m a b i n p ati e nt s wit h l o c all y 
a d v a n c e d a n d m et a st ati c ur ot h eli al c ar ci n o m a w h o h a v e pr o gr e s s e d f oll o wi n g 
tr e at m e nt wit h pl ati n u m-b a s e d c h e m ot h er a p y: a si n gl e -ar m, m ulti c e ntr e, p h a s e 2 
tri al. L a n c et 2 0 1 6; 3 8 7: 1 9 0 92 0.  
R u m m el M,  Ki m T M, Pl e nt e d a C, et  al. Pr ef m a b: fi n al a n al y si s of p ati e nt s ati sf a cti o n wit h 
s u b c ut a n e o u s v er s u s i ntr a v e n o u s rit u xi m a b i n p r e vi o u sl y u ntr e at e d CD 2 0 + diff u s e 
l ar g e B-c ell l y m p h o m a or f olli c ul ar l y m p h o m a. V al u e H e alt h 2 0 1 5; 1 8: A 4 6 9.  
R u m m el  M, Ki m T M, A v er s a F, et al. Pr ef er e n c e f or s u b c ut a n e o u s or i ntr a v e n o u s 
a d mi ni str ati o n of rit u xi m a b a m o n g p ati e nt s wit h u ntr e at e d C D 2 0 + diff u s e l ar g e B -
c ell l y m p h o m a or f olli c ul ar l y m p h o m a: r e s ult s fr o m a pr o s p e cti v e, r a n d o mi z e d, 
o p e n -l a b el, cr o s s o v er st u dy ( Pr ef M a b). A n n O n c ol 2 0 1 7; 2 8: 8 3 6 4 2.  
S ai ni K S, T w el v e s C. D et er mi ni n g li n e s of t h er a p y i n p ati e nt s wit h s oli d c a n c er s: a 
pr o p o s e d n e w s y st e m ati c a n d c o m pr e h e n si v e fr a m e w or k.  Br J C a n c er 
2 0 2 1; 1 2 5: 1 5 5 6 3.  
S c h mi d P, A d a m s S, R u g o H S, et al; I M p a s si o n 1 3 0 Tri al I n v e sti g at or s. At e z oli z u m a b 
a n d n a b -p a clit a x el i n a d v a n c e d tri pl e -n e g ati v e br e a st c a n c er. N E n gl J M e d 
2 0 1 8; 3 7 9: 2 1 0 8 2 1.  
[ SI T C] S o ci et y f or I m m u n ot h er a p y f or C a n c er. SI T C St at e m e nt o n S A R S-C o V -2 
V a c ci n ati o n a n d C a n c er I m m u n ot h er a p y. 2 3 D e c e m b er 2 0 2 0. A v ail a bl e  at 
htt p s:// w w w. sit c a n c er. or g/ a b o ut sit c/ pr e s s -r el e a s e s/ 2 0 2 0/ sit c-st at e m e nt -s ar s -c o v -2 -
v a c ci n ati o n -c a n c er -i m m u n ot h er a p y A c c e s s e d 2 9 J ul y 2 0 2 1.  
S ol o m o n B J, M o k T, Ki m D W, et al. Fir st -li n e cri z oti ni b v er s u s c h e m ot h er a p y i n A L K-
p o siti v e l u n g c a n c er. N E n gl J M e d 2 0 1 4; 3 7 1( 2 3): 2 1 6 7 7 7.  
S ori a J C, T a n D S W, C hi ari R, et al. Fir st -li n e c eriti ni b v er s u s pl ati n u m-b a s e d 
c h e m ot h er a p y i n a d v a n c e d A L K -r e arr a n g e d n o n-s m all -c ell l u n g c a n c er ( A S C E N D -
4): a r a n d o mi s e d, o p e n -l a b el, p h a s e 3 st u d y. L a n c et 2 0 1 7; 3 8 9: 9 1 7 2 9.  
S ori a J C, O h e Y, V a n st e e n ki st e J, et al. O si m erti ni b i n u ntr e at e d E G F R -m ut at e d 
a d v a n c e d n o n – s m all -c ell l u n g c a n c er. N E n gl J M e d 2 0 1 8; 3 7 8: 1 1 3 2 5.  
S u n g H, F erl a y J, Si e g el R L, et al. Gl o b al C a n c er St ati sti c s 2 0 2 0: G L O B O C A N 
e sti m at e s of i n ci d e n c e a n d m ort alit y w orl d wi d e f or 3 6 c a n c er s i n 1 8 5 c o u ntri e s. C A 
C a n c er J Cli n 2 0 2 1; 7 1: 2 0 9 4 9.  
T a b b ò F, N o v ell o S. E x p a n di n g a n a pl a sti c l y m p h o m a ki n a s e t h er a p e uti c i n di c ati o n t o 
e arl y st a g e n o n -s m all c ell l u n g c a n c er. Tr a n sl L u n g C a n c er R e s 2 0 1 9; 8( S u p pl 
3): S 2 9 0 7.  
T a m ur a T, Ki ur a K, S et o T, et al. T hr e e -y e ar f oll o w -u p of a n Al e cti ni b P h a s e I/II st u d y i n 
A L K -p o siti v e n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er: A F -0 0 1 J P. J Cli n O n c ol 
2 0 1 7; 3 5( 1 4): 1 5 1 5 2 1.  
T e c e ntri q ®  ( at e z oli z u m a b) S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct e ri sti c s, F. H off m a n n– L a R o c h e 
Lt d.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 1 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
T E C E N T RI Q ®  ( at e z oli z u m a b) U. S. P a c k a g e I n s ert, G e n e nt e c h. 
Tr a vi s W D, Br a m bill a E, N o g u c hi M, et al. I nt er n ati o n al a s s o ci ati o n f or t h e st u d y of l u n g 
c a n c er/ a m eri c a n t h or a ci c s o ci et y/ e ur o p e a n r e s pir at or y s o ci et y i nt er n ati o n al 
m ulti di s ci pli n ar y cl a s sifi c ati o n of l u n g a d e n o c ar ci n o m a. J  T h or a c O n c ol 
2 0 1 1; 6: 2 4 4 2 8 5.  
W a k el e e H A, Alt or ki N K, Z h o u C, et al. I M p o w er 0 1 0: Pri m ar y r e s ult s of a p h a s e III gl o b al 
st u d y of at e z oli z u m a b v er s u s b e st s u p p orti v e c ar e aft er a dj u v a nt c h e m ot h er a p y i n 
r e s e ct e d st a g e I B-III A n o n-s m all c ell l u n g c a n c er ( N S C L C). J Cli n O n c ol 
2 0 2 1; 3 9( 1 5 _ s u p pl): 8 5 0 0.  
W u Y -L, T s u b oi M, H e J, et al. O si m erti ni b i n r e s e ct e d E G F R -m ut at e d n o n – s m all -c ell 
l u n g c a n c er. N E n gl J M e d 2 0 2 0; 3 8 3: 1 7 1 1 2 3.  
Y u a n M, H u a n g L L,  C h e n J H, et al. T h e e m er gi n g tr e at m e nt l a n d s c a p e of t ar g et e d 
t h er a p y i n n o n-s m all -c ell l u n g c a n c er. Si g Tr a n s d u ct T ar g et T h er 2 0 1 9; 4: 6 1.  
Z h o n g W Z, W a n g Q, M a o W M, et al.; A D J U V A N T i n v e sti g at or s. G efiti ni b v er s u s 
vi n or el bi n e pl u s ci s pl ati n a s a dj u v a nt tr e a t m e nt f or st a g e II-III A ( N 1-N 2) E G F R -
m ut a nt N S C L C ( A D J U V A N T/ C T O N G 1 1 0 4): A r a n d o mi s e d, o p e n -l a b el, p h a s e 3 
st u d y. L a n c et O n c ol 2 0 1 8; 1 9: 1 3 9 4 8.  
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 2 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
A p p e n di x 1   
S c h e d ul e of A cti viti e s  
 
 
Tr e at m e nt c y cl e  
S cr e e ni n g 
a  
Tr e at m e nt Cr o s s -o v er P eri o d  
Tr e at m e nt  
C o nti n u ati o n P eri o d  
E n d of 
tr e at m e nt  
vi sit c 
F oll o w -u p 
t el e p h o n e 
c all  d  
1  
2  
3  
4  
5  
6  
C y cl e 7 o n w ar d s b  
D a y  
– 2 8 t o – 1  
1 ( ± 3 d a y s)  
1 ( ± 3 d a y s)  
≤ 3 0 d a y s 
fr o m l a st 
st u d y d o s e  
9 0 d a y s 
fr o m l a st 
st u d y d o s e  
I nf or m e d c o n s e nt e  
Pr e s cr e e ni n g f or P D -L 1 a n d 
E G F R/ A L K t e sti n g, if a p pli c a bl e f 
M ai n I C F f or st u d y p arti ci p ati o n  
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
If c e ntr al t e sti n g i s r e q uir e d, 
ar c hi v al/fr e s h t u m or ti s s u e f or  
P D -L 1  a n d  E G F R a n d/ or A L K  g  
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
P D -L 1 e x pr e s si o n a n d E G F R a n d 
A L K m ut ati o n al st at u s h  
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
D e m o gr a p hi c s  
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
M e di c al hi st or y a n d b a s eli n e 
c o n diti o n s  
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Vit al si g n s i 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
W ei g ht  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
H ei g ht  
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
C o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n j 
x  
 
 
 
 
 
 
 
x  
 
Li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n k 
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
 
E C O G P erf or m a n c e St at u s  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
E C G l 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
 


A p p e n di x 1 : S c h e d ul e of A cti viti e s  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 3 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
Tr e at m e nt c y cl e  
S cr e e ni n g 
a  
Tr e at m e nt Cr o s s -o v er P eri o d  
Tr e at m e nt  
C o nti n u ati o n P eri o d  
E n d of 
tr e at m e nt  
vi sit c 
F oll o w -u p 
t el e p h o n e 
c all  d  
1  
2  
3  
4  
5  
6  
C y cl e 7 o n w ar d s b  
D a y  
– 2 8 t o – 1  
1 ( ± 3 d a y s)  
1 ( ± 3 d a y s)  
≤ 3 0 d a y s 
fr o m l a st 
st u d y d o s e  
9 0 d a y s 
fr o m l a st 
st u d y d o s e  
H e m at ol o g y m  
x n ,o  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
C h e mi str y p  
x n ,o  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
Pr e g n a n c y t e st  q  
x n  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
(x ) r 
C o a g ul ati o n (I N R, a P T T)  
x n  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
T S H, fr e e T 3 ( or t ot al T 3), fr e e T 4  s 
x  
x s 
x  
 
Vir al s er ol o g y  t 
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Uri n al y si s  u  
x  
x v 
 
 
P arti ci p a nt -r e p ort e d o ut c o m e s 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
P P Q w  
 
 
 
 
 
 
X  
 
 
 
T A S Q -S C x 
 
 
 
Ar m A 
o nl y  
 
 
Ar m B 
o nl y  
 
 
 
T A S Q -I V x 
 
 
 
Ar m B 
o nl y  
 
 
Ar m A 
o nl y  
 
 
 
E O R T C Q L Q -C 3 0 y 
 
x  
 
x  
 
 
x  
x y 
x  
 
E Q -5 D -5 L y 
 
x  
 
x  
 
 
x  
x y 
x  
 
H C P -r e p ort e d o ut c o m e s 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
H C P Q -Tr e at m e nt R o o m z 
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
 
 
H C P Q -Dr u g Pr e p ar ati o n Ar e a  z 
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
 
 


A p p e n di x 1 : S c h e d ul e of A cti viti e s  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 4 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
Tr e at m e nt c y cl e  
S cr e e ni n g 
a  
Tr e at m e nt Cr o s s -o v er P eri o d  
Tr e at m e nt  
C o nti n u ati o n P eri o d  
E n d of 
tr e at m e nt  
vi sit c 
F oll o w -u p 
t el e p h o n e 
c all  d  
1  
2  
3  
4  
5  
6  
C y cl e 7 o n w ar d s b  
D a y  
– 2 8 t o – 1  
1 ( ± 3 d a y s)  
1 ( ± 3 d a y s)  
≤ 3 0 d a y s 
fr o m l a st 
st u d y d o s e  
9 0 d a y s 
fr o m l a st 
st u d y d o s e  
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s  a a  
x  
C oll e ct o n a n o n g oi n g b a si s  
 
A d v er s e e v e nt s  b b  
x  
C oll e ct o n a n o n g oi n g b a si s  
x  
S t u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
At e z oli z u m a b S C c c 
 
Ar m A o nl y  
Ar m B o nl y  
A c c or di n g t o  
p arti ci p a nt  c h oi c e d d  
 
 
At e z oli z u m a b I V c c 
 
Ar m B o nl y  
Ar m A o nl y  
 
 
T u m or a s s e s s m e nt  
x e e  
x ff 
P K s a m pl e s  
 
S e e A p p e n di x  2  f or d et ail e d s c h e d ul e 
 
 
A D A s a m pl e s  
 
S e e A p p e n di x  2  f or d et ail e d s c h e d ul e 
 
 
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; a P T T   a cti v at e d p arti al t hr o m b o pl a sti n ti m e; e C R F   el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m; E O R T C Q L Q -C 3 0
  E ur o p e a n 
Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er Q u alit y of Lif e Q u e sti o n n air e; H B c A b
  h e p atiti s B c or e a nti b o d y; H B s A b   h e p atiti s B 
s urf a c e a nti b o d y; H B s A g   h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n; H B V   h e p atiti s B vir u s; H C P Q
  H e alt h c ar e Pr of e s si o n al Q u e sti o n n air e; H C V
  h e p atiti s 
C vir u s; I N R  I nt er n ati o n al N or m ali z e d R ati o; N A
  n ot a p pli c a bl e; P K   p h ar m a c o ki n eti c; P P Q  P ati e nt Pr ef er e n c e Q u e sti o n n air e; T A S Q -
I V/ S C  T h er a p y A d mi ni str ati o n S ati sf a cti o n Q u e sti o n n air e f or I ntr a v e n o u s A d mi ni str ati o n / S u b c ut a n e o u s A d mi ni str ati o n; T S H   t h yr oi d-
sti m ul ati n g h or m o n e.  
N ot e s:  O n tr e at m e nt d a y s, all a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d  pri or t o d o si n g, u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d.  
a  R e s ult s of st a n d ar d -of -c ar e a s s e s s m e nt s p erf or m e d pri or t o o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt m a y b e u s e d  ( s e e s p e cifi c a s s e s s m e nt s f or all o w e d 
i nt er v al); s u c h a s s e s s m e nt s d o n ot n e e d t o b e r e p e at e d f or s cr e e ni n g.  P arti ci p a nt s w h o d o n ot m e et t h e crit eri a f or p arti ci p ati o n i n t hi s st u d y 
m a y q u alif y f or t w o r e-s cr e e ni n g o p p ort u niti e s (f or a t ot al of t hr e e s cr e e ni n g s p er p arti ci p a nt ) at t h e i n v e sti g at or's di s cr eti o n, a s d e s cri b e d i n 
S e cti o n 3. 1. 1 . 
b  F or u p t o a t ot al of 1 6 c y cl e s f or p ati e nt s wit h e arl y -st a g e N S C L C or u ntil l o s s of cli ni c al b e n efit, a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g 
t o l o c al st a n d ar d of c ar e, f or p ati e nt s wit h a d v a n c e d N S C L C.  


A p p e n di x 1 : S c h e d ul e of A cti viti e s  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 5 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
c P arti ci p a nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt will r et ur n t o t h e cli ni c f or a tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit n ot m or e t h a n 3 0 d a y s aft er  t h eir fi n al 
d o s e of st u d y tr e at m e nt.  T h e vi sit at w hi c h r e s p o n s e a s s e s s m e nt s h o w s pr o gr e s si v e di s e a s e m a y b e u s e d a s t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n 
vi sit.  
d    S afet y f oll o w -u p s h o ul d o c c ur a p pr o xi m at el y 9 0 d a ys after t he l ast d ose of st u d y tre at me nt. T here aft er, p arti ci p a nts will be c o nt a ct e d f or 
s ur vi v al st at us a n d t o c olle ct det a ils of ne w a nti-c a n cer t h er a p y, if a n y.  
e I nf or m e d c o n s e nt m u st b e d o c u m e nt e d b ef or e a n y st u d y-s p e cifi c s cr e e ni n g pr o c e d ur e i s p erf or m e d, a n d m a y b e o bt ai n e d m or e t h a n 2 8 d a y s 
b ef or e i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
f P arti ci p a nt s h a v e t h e o pti o n t o si g n t h e Pr e s cr e e ni n g I C F t o c o n s e nt t o c e ntr al P D -L 1 , E G F R, a n d/ or A L K ti s s u e t e sti n g d uri n g pr e s cr e e ni n g, 
pri or t o si g ni n g t h e m ai n I C F f or st u d y p arti ci p ati o n.  C o n s e nt m a y b e o bt ai n e d m or e t h a n 2 8 d a y s b ef or e i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
g    R ef er t o S e cti o n s 4. 1. 1. 2  a n d 4. 1. 1. 3  f or d e s cri pti o n of w h e n c e ntr al t e sti n g i s r e q uir e d a n d S e cti o n 4. 5. 6  f or ti s s u e s a m pl e r e q uir e m e nt s. 
h    F or d et ail s of P D -L 1 e x pr e s si o n a n d E G F R a n d A L K m ut ati o n al st at u s t e sti n g r e q uir e m e nt s s e e S e cti o ns  4. 1. 1. 2 , 4. 1. 1. 3 , 4. 1. 2 , a n d 4. 5. 6 . 
i Vit al si g n s i n cl u d e r e s pir at or y r at e, p ul s e r at e, s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e, a n d t e m p er at ur e.  R ef er t o T a bl e 3  f or d et ail s of t h e 
ti mi n g s of vit al si g n a s s e s s m e nt s. 
j A c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n i n cl u d e s  e v al u ati o n of t h e h e a d, e y e s, e ar s, n o s e, a n d t hr o at, a n d t h e c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c, 
m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, g a str oi nt e sti n al, g e nit o uri n ar y, a n d n e ur ol o gi c s y st e m s.  
k P erf or m a li mit e d, s y m pt o m -dir e ct e d e x a mi n ati o n at s p e cifi e d ti m e p oi nt s a n d a s cli ni c all y i n di c at e d at ot h er ti m e p oi nt s.  
l E C G r e c or di n g s will b e o bt ai n e d d uri n g s cr e e ni n g a n d a s cli ni c all y i n di c at e d at ot h er ti m e p oi nt s.  P arti ci p a nt s s h o ul d b e r e sti n g i n a s u pi n e 
p o siti o n f or at l e a st 1 0 mi n ut e s pri or t o E C G r e c or di n g. 
m  H e m at ol o g y i n cl u d e s W B C c o u nt, R B C c o u nt, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, a n d diff er e nti al c o u nt ( n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, 
b a s o p hil s, m o n o c yt e s, l y m p h o c yt e s, ot h er c ell s).  
n  S p e cifi e d s cr e e ni n g l a b or at or y t e st r e s ult s m u st b e o bt ai n e d  wit hi n 1 4 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
o  If s cr e e ni n g l a b or at or y a s s e s s m e nt s w er e p erf or m e d wit hi n 4 d a y s  pri or t o D a y 1 of C y cl e 1, t h e y d o n ot h a v e t o b e r e p e at e d.  
p  C h e mi str y p a n el ( s er u m or pl a s m a) i n cl u d e s bi c ar b o n at e or t ot al c ar b o n di o xi d e (if c o n si d er e d st a n d ar d of c ar e f or t h e r e gi o n), s o di u m, 
p ot a s si u m, c hl ori d e, gl u c o s e, B U N or ur e a, cr e ati ni n e, t ot al  pr ot ei n, al b u mi n, p h o s p h at e, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A L P, A L T, A S T, a n d L D H.  


A p p e n di x 1 : S c h e d ul e of A cti viti e s  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 6 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
q  All w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al will h a v e a s er u m pr e g n a n c y t e st at s cr e e ni n g, wit hi n 1 4 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  Uri n e 
pr e g n a n c y t e st s ( or s er u m, if uri n e i s n ot f e a si bl e) will b e p erf or m e d at s p e cifi e d s u b s e q u e nt vi sit s d uri n g tr e at m e nt, at t h e tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n vi sit, a n d m a y b e r e q uir e d b e y o n d tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, m o nt hl y f or 5 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of at e z oli z u m a b.  
Pr e g n a n c y t e st s aft er st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n c a n b e p erf or m e d at h o m e .  If a  uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d 
b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  
r I n a c c or d a n c e wit h  c o u ntr y -s p e cifi c h e alt h a ut h orit y m a n d at e s, pr e g n a n c y t e st s m a y b e r e q uir e d b e y o n d tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, m o nt hl y 
f or 5 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of at e z oli z u m a b.  Pr e g n a n c y t e st s aft er st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n c a n b e p erf or m e d at h o m e.  If a 
h o m e uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st a n d if c o nfir m e d, i m m e di at el y c o m m u ni c a t e d t o t h e 
tr e ati n g p h y si ci a n. 
s T S H, fr e e T 3 ( or t ot al T 3 f or sit e s w h er e fr e e T 3 i s n ot p erf or m e d), a n d fr e e T 4 will b e a s s e s s e d o n D a y 1 of C y cl e 1 a n d e v er y f o ur c y cl e s 
t h er e aft er (i. e., C y cl e s 5, 9, 1 3, et c.). 
t At s cr e e ni n g, p arti ci p a nt s will b e t e st e d f or HI V, H B s A g, H B s A b, t ot al H B c A b, a n d H C V a nti b o d y .  If a p arti ci p a nt  h a s n e g at i v e H B s A g a n d 
H B s A b t e st s a n d a p o siti v e t ot al H B c A b t e st at s cr e e ni n g, a n H B V D N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d.  If a p arti ci p a nt  h a s a p o siti v e H C V 
a nti b o d y t e st at s cr e e ni n g, a n H C V R N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d.  
u  Uri n al y si s i n cl u d e s p H, s p e cifi c gr a v it y, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, a n d bl o o d; di p sti c k p er mitt e d.  
v Uri n al y si s s h o ul d b e p erf or m e d a s cli ni c all y i n di c at e d d uri n g st u d y tr e at m e nt.  
w  T h e P ati e nt Pr ef er e n c e Q u e sti o n n air e ( P P Q) m u st b e c o m pl et e d f oll o wi n g st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n o n D a y 1  of C y cl e 6 of t h e 
Tr e at m e nt Cr o s s -o v er P eri o d.  P arti ci p a nt s w h o di s c o nti n u e d st u d y tr e at m e nt pri or t o st u d y tr e at m e nt C y cl e 6 s h o ul d c o m pl et e t h e 
q u e sti o n n air e at t h e ti m e of di s c o nti n u ati o n a s l o n g a s t h e y h a v e r e c ei v e d at l e a st o n e d o s e of at e z oli z u m a b  S C  a n d  at e z oli z u m a b  I V p o st-
r a n d o mi z ati o n. 
x P arti ci p a nt s i n Ar m A will c o m pl et e t h e T h er a p y A d mi ni str ati o n S ati sf a cti o n Q u e sti o n n air e f or S C a d mi ni str ati o n ( T A S Q -S C) i m m e di at el y 
f oll o wi n g st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n o n D a y 1 of C y cl e 3 of t h e Tr e at m e nt Cr o s s-o v er P eri o d a n d t h e T h er a p y A d mi ni str ati o n S ati sf a ct i o n 
Q u e sti o n n air e f or I V a d mi ni str ati o n ( T A S Q -I V) i m m e di at el y f oll o wi n g st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n o n D a y 1 of C y cl e 6 of t h e Tr e at m e nt 
Cr o s s -o v er P eri o d.  P arti ci p a nt s i n Ar m B will c o m pl et e t h e T A S Q -I V a n d T A S Q-S C i m m e di at el y f oll o wi n g st u d y tr e at m e n t a d mi ni str ati o n o n 
D a y  1 of C y cl e 3 a n d 6 of t h e Tr e at m e nt Cr o s s -o v er P eri o d, r e s p e cti v el y.  
y D uri n g t h e st u d y tr e at m e nt p eri o d s, p arti ci p a nt s m u st c o m pl et e t h e E O R T C Q L Q -3 0 a n d E Q -5 D -5 L b ef or e t h e p arti ci p a nt  a n d cli ni ci a n 
r e c ei v e s a n y i nf or m ati o n o n di se a s e st at u s a n d pri or t o tr e at m e nt a d mi ni str ati o n o n t h e s c h e d ul e d vi sit d a y.   E O R T C Q L Q -C 3 0 a n d E Q -5 D 
will b e a d mi ni st er e d at C y cl e 7, 1 0, 1 3, a n d 1 6 of t h e Tr e at m e nt C o nti n u ati o n P eri o d.  
z E a c h H e alt h c ar e Pr of e s si o n al Q u e sti o n n air e ( H C P Q) will b e c o m pl et e d b y t h e a p pli c a bl e H C P aft er e a c h st u d y tr e at m e nt pr e p ar ati o n a n d/ or 
a d mi ni str ati o n f or e a c h p arti ci p a nt .  A p pli c a bl e H C P s ar e d e s cri b e d i n e a c h of t h e q u e sti o n n air e s ( H C P Q -Tr e at m e nt R o o m, H C P Q -Dr u g 


A p p e n di x 1 : S c h e d ul e of A cti viti e s  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 7 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
Pr e p ar ati o n Ar e a).  I n str u cti o n s f or w hi c h q u e sti o n s s ho ul d b e c o m pl et e d i n e a c h q u e sti o n n air e at e a c h ti m e p oi nt ar e i n di c at e d i n t h e 
i ntr o d u cti o n t o e a c h q u e sti o n n air e. 
a a  M e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y a 
p arti ci p a nt  i n a d diti o n t o pr ot o c ol-m a n d at e d tr e at m e nt fr o m 7  d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt u ntil t h e t r e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit. 
b b  Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, o nl y s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -
m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.  Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, all  a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 3 0 d a y s  aft er t h e fi n al 
d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st, a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d 
a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st will c o nti n u e t o b e r e p ort e d u ntil 9 0  d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w 
s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  Aft er t hi s p eri o d, all d e at h s, r e g ar dl e s s of c a u s e, s h o ul d b e r e p ort e d.  I n a d diti o n , t h e 
S p o n s or s h o ul d b e n otifi e d if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt t h at i s b eli e v e d t o b e r el at e d t o pri or e x p o s ur e t o 
st u d y tr e at m e nt ( s e e S e cti o n 5. 6 ). 
c c  P arti ci p a nt s s h o ul d r e c ei v e t h eir fir st d o s e of st u d y dr u g o n t h e d a y of r a n d o mi z ati o n, if p o s si bl e.   If t hi s i s n ot p o s si bl e, t h e fir st d o s e s h o ul d 
o c c ur n o l at er t h a n 5 d a y s aft er e nr oll m e nt.   F or a d mi ni str ati o n i n str u cti o n s, pl e a s e c h e c k t h e P h ar m a c y M a n u al.  
d d  Af t er C y cl e 6, p arti ci p a nt s will s el e ct t h e r o ut e of a d mi ni str ati o n ( S C or I V) t h e y w o ul d li k e t o r e c ei v e fr o m C y cl e 7 o n w ar d s . 
e e  All m e a s ur a bl e a n d e v al u a bl e l e si o n s s h o ul d b e a s s e s s e d a n d d o c u m e nt e d at s cr e e ni n g.  T u m or a s s e s s m e nt s p erf or m e d a s st a n d ar d  o f 
c ar e pri or t o o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt a n d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt d o n ot h a v e t o b e r e p e at e d  at s cr e e ni n g, s o 
l o n g a s t h e y m e et crit eri a o utli n e d i n S e cti o n 4. 5. 5 .  S cr e e ni n g a s s e s s m e nt s m u st i n cl u d e C T s c a n s wit h c o ntr a st or M RI s c a n s of t h e c h e st, 
a b d o m e n, p el vi s, a n d br ai n.  A s pir al C T s c a n of t h e c h e st m a y b e o bt ai n e d b ut i s n ot a r e q uir e m e nt.  If a C T s c a n wit h c o ntr a st i s 
c o ntr ai n di c at e d ( e. g., i n p arti ci p a nt s wit h i m p air e d r e n al cl e ar a n c e), a n o n -c o ntr a st C T s c a n of t h e c h e st m a y b e p erf or m e d a n d M RI s c a n s of 
t h e a b d o m e n, p el vi s, a n d br ai n s h o ul d b e p erf or m e d.  A C T s c a n wit h c o ntr a st or M RI s c a n of t h e br ai n m u st b e d o n e at s cr e e ni n g t o 
e v al u at e C N S m et a st a si s i n all p arti ci p a nt s ( M RI s c a n m u st b e p erf or m e d if C T s c a n i s c o ntr ai n di c at e d).  A n M RI s c a n of t h e br ai n i s r e q uir e d 
t o c o nfir m or r ef ut e t h e di a g n o si s of C N S m et a st a s e s at b a s eli n e i n t h e e v e nt of a n e q ui v o c al C T s c a n.  B o n e s c a n s a n d C T s c a n s of  t h e 
n e c k s h o ul d al s o b e p erf or m e d if cli ni c all y i n di c at e d.  At t h e i n v e sti g at or 's di s cr eti o n, ot h er m et h o d s of  a s s e s s m e nt of m e a s ur a bl e di s e a s e a s 
p er R E CI S T v 1. 1 m a y b e u s e d.  
ff P arti ci p a nt s will  u n d er g o t u m or a s s e s s m e nt s a s p er l o c al st a n d ar d of c ar e.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 8 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
A p p e n di x  2   
S c h e d ul e of P h ar m a c o ki n eti c a n d I m m u n o g e ni cit y  S a m pl e s  
C y cl e  
D a y  
Ti m e/ m a xi m u m wi n d o w  
P K s a m pl e  
A D A s a m pl e  
1  
1  
Pr e d o s e  
At e z oli z u m a b  
( s er u m) 
At e z oli z u m a b  
( s er u m) 
4  
B et w e e n 7 2 a n d 9 6  
h o ur s p o st d o s e  
At e z oli z u m a b  
( s er u m) 
- 
2 – 6, 8, a n d 1 6  
1  
Pr e d o s e  
At e z oli z u m a b  
( s er u m) 
At e z oli z u m a b  
( s er u m) 
Tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n vi sit  
At vi sit  
At vi sit  
At e z oli z u m a b  
( s er u m) 
At e z oli z u m a b  
( s er u m) 
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; P K   p h ar m a c o ki n eti c.  
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 9 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
A p p e n di x  3   
P K a n d A D A S a m pli n g I n str u cti o n s f or I n v e sti g at or s  
B o d y Sit e s f or P K a n d A D A f or At e z oli z u m a b S a m pli n g  
I n a n y c a s e, pr e ci s e bl o o d dr a wi n g sit e m u st b e r e c or d e d f or all s a m pl e s. 
O n d a y s of S C d o si n g, P K/ A D A bl o o d s a m pl e s s h o ul d  b e dr a w n pr ef er a bl y fr o m t h e ar m.  
If a p arti ci p a nt  i s u n a bl e t o pr o vi d e v e n o u s a c c e s s fr o m t h e ar m, t h e h a n d or l e g m a y b e 
u s e d a s alt er n ati v e b a c k -u p sit e s f or P K bl o o d s a m pli n g.  If  t h e l e g i s u s e d t o c oll e ct 
a  P K bl o o d s a m pl e, a n d at e z oli z u m a b S C w a s a d mi ni st er e d i n t h e t hi g h, t h e o p p o sit e 
si d e fr o m w h er e at e z oli z u m a b h a s b e e n m o st r e c e ntl y a d mi ni st er e d s h o ul d b e u s e d.  
If at e z oli z u m a b w a s a d mi ni st er e d i n t h e l e g a n d t h e s a m e l e g w h er e at e z oli z u m a b h a s 
b e e n m o st r e c e ntl y a d mi ni st er e d m u st b e u s e d, t h e ar e a of t h e i nj e cti o n s h o ul d b e 
a v oi d e d.  
F or I V d o si n g, P K/ A D A bl o o d s a m pl e s n e e d t o b e dr a w n fr o m t h e ar m n ot r e c ei vi n g 
at e z oli z u m a b i nf u si o n.   If a p arti ci p a nt  i s u n a bl e t o pr o vi d e v e n o u s a c c e s s of t h e 
o p p o sit e ar m fr o m t h e i nf u si o n ar m, t h e h a n d or l e g m a y b e u s e d a s alt er n ati v e b a c k-u p 
sit e s f or P K bl o o d s a m pli n g.  
C oll e cti n g bl o o d f or P K s a m pl e s fr o m c e ntr al li n e a n d/ or p ort s h o ul d b e a v oi d e d.   If t h er e 
i s n o p o s si bl e w a y t o a v oi d t h e c e ntr al li n e a n d/ or p ort, it i s b ett er t o c oll e ct t h e P K 
s a m pl e t h a n t o a v oi d t hi s alt o g et h er, b ut sit e of c oll e cti o n m u st b e d o c u m e nt e d.  
P K a n d A D A S a m pli n g Ti m e V ari a bilit y All o w e d  
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o t a k e P K a n d A D A s a m pl e s o n t h e e x a ct d a y w h e n t h e y 
ar e s c h e d ul e d ( s e e A p p e n di x  2 ) a n d pri or t o a n y i nf u si o n or i nj e cti o n i s  gi v e n (f or 
pr e d o s e s a m pl e s).   O ur r e c o m m e n d ati o n i s t o pl a n t h e fir st d o s e a c c or di n gl y s o t h at 
t h e s e k e y d a y s f all i nt o a d a y w h e n t h e p arti ci p a nt  c a n att e n d t h e cli ni c.  
I n a n y c a s e, e x a ct a ct u al s a m pli n g a n d d o si n g d at e s a n d ti m e s m u st b e r e c or d e d f or all 
s a m pl e s.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 0 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
A p p e n di x  4   
P arti ci p a nt -R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
P A TI E N T P R E F E R E N C E Q U E S TI O N N AI R E  
Y o u h a v e n o w r e c ei v e d T e c e ntri q  ( at e z oli z u m a b) i n t w o diff er e nt w a y s: 
1.  
t hr o u g h a t hi n pl a sti c t u b e a n d a n e e dl e t h at w a s p ut dir e ctl y i nt o a v ei n i n y o ur ar m, 
c all e d a n i ntr a v e n o u s or I V i nf u si o n.  
2.  
t hr o u g h a s yri n g e att a c h e d t o a t hi n pl a sti c t u b e a n d a n e e dl e, or j u st a s yri n g e wit h 
a n e e dl e, i nj e ct e d u n d er t h e s ki n i n y o ur t hi g h, c all e d a s u b c ut a n e o u s or S C 
i nj e cti o n. 
 
Pl e a s e a n s w er t h e f oll o wi n g q u e sti o n s a b o ut y o ur e x p eri e n c e s a n d y o ur pr ef er e n c e s.  
T h er e ar e n o ri g ht or wr o n g a n s w er s.  
 
1) All t hi n g s c o n si d er e d, w hi c h r o ut e of a d mi ni str ati o n di d y o u pr ef er ?  
☐  I V    
☐  S C  
 
☐  N o pr ef er e n c e  
 
2) If y o u h a v e a pr ef er e n c e f or o n e of t h e a d mi ni str ati o n r o ut e s, h o w str o n g i s t hi s 
pr ef er e n c e ?  
☐  V er y str o n g  
 
☐  F airl y str o n g   
☐  N ot v er y str o n g  
 
3) If y o u h a v e a pr ef er e n c e f or o n e of t h e a d mi ni str ati o n r o ut e s, w h at ar e t h e T W O  m ai n 
r e a s o n s f or y o ur pr ef er e n c e ? 
☐  F e el s l e s s e m oti o n all y di str e s si n g  
☐  R e q uir e s l e s s ti m e i n t h e cli ni c  
☐  L o w er l e v el of i nj e cti o n -sit e p ai n  
☐  F e el s m or e c o mf ort a bl e d uri n g a d mi ni str ati o n  
☐  Ot h er r e a s o n; pl e a s e s p e cif y: … … … … … … … ….. … … … … … …  
 
Pl e a s e u s e t h e s p a c e b el o w f or a n y ot h er c o m m e nt s y o u w o ul d li k e t o a d d:  
… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …... … … … … … … … … … … … ….  
… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …... … … … … … … … … … … … ….  
 
 


A p p e n di x  4 : P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 1 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
St u d y N u m b er:  
 
Sit e N u m b er:  
S u bj e ct N u m b er:  
 
D at e of A s s e s s m e nt:  
 
Vi sit N a m e:  C y cl e          D a y  
 
 
 
 
T H E R A P Y A D MI NI S T R A TI O N S A TI S F A C TI O N Q U E S TI O N N AI R E ( T A S Q -S C)*  
I n str u cti o n s:  C a n c er tr e at m e nt c a n b e gi v e n t hr o u g h a n i nj e cti o n i n y o ur t hi g h.  
Pl e a s e a n s w er t h e q u e sti o n s b a s e d o n y o ur m o st r e c e nt S C i nj e cti o n.  
 
1. H o w s ati sfi e d or di s s ati sfi e d w er e y o u wit h t h e S C i nj e cti o n ?  
V er y s ati sfi e d  
S ati sfi e d  
N eit h er 
s ati sfi e d n or 
di s s ati sfi e d  
Di s s ati sfi e d  
V er y 
di s s ati sfi e d  
 
2. H o w m u c h p ai n di d y o u e x p eri e n c e at t h e sit e of t h e S C i nj e cti o n ?  
N o n e  
Mil d  
M o d er at e  
S e v er e  
V er y S e v er e  
 
3. H o w m u c h s w elli n g di d y o u e x p eri e n c e at t h e sit e of t h e S C i nj e cti o n ?  
N o n e  
Mil d  
M o d er at e  
S e v er e  
V er y S e v er e  
 
4. H o w m u c h r e d n e s s di d y o u e x p eri e n c e at t h e sit e of t h e S C i nj e cti o n ?  
N o n e  
Mil d  
M o d er at e  
S e v er e  
V er y S e v er e  
 
5. W h e n r e c ei vi n g t h e S C i nj e cti o n, h o w r e stri ct e d di d y o u f e el ?  
N ot at all  
A littl e bit  
S o m e w h at  
Q uit e a bit  
V er y m u c h  
 
6. H o w c o n v e ni e nt i s it f or y o u t o g et y o ur S C i nj e cti o n ?  
V er y 
c o n v e ni e nt  
C o n v e ni e nt  
N eit h er 
c o n v e ni e nt n or 
i n c o n v e ni e nt 
I n c o n v e ni e nt 
V er y 
i n c o n v e ni e nt 
 
7. H o w b ot h er e d ar e y o u b y t h e a m o u nt of ti m e it t a k e s t o h a v e t h e S C i nj e cti o n ?  
N ot at all 
b ot h er e d  
A littl e 
b ot h er e d  
M o d er at el y 
b ot h er e d  
Q uit e b ot h er e d  
V er y b ot h er e d  
 
8.  D o e s s etti n g u p t h e S C i nj e cti o n m e a n y o u l o s e or g ai n ti m e f or ot h er t hi n g s ?   
L o st a l ot of 
ti m e 
L o st s o m e ti m e  N eit h er l o st n or 
g ai n e d ti m e  
G ai n e d s o m e 
ti m e 
G ai n e d a l ot of 
ti m e 
 
 
 
 
 
R e s p o n d e nt  I niti al s: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  


A p p e n di x  4 : P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 2 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
St u d y N u m b er:  
 
Sit e N u m b er:  
S u bj e ct N u m b er:  
 
D at e of A s s e s s m e nt:  
 
Vi sit N a m e:  C y cl e          D a y  
 
 
 
 
9.  W h e n y o u r e c ei v e t h e S C i nj e cti o n tr e at m e nt, ar e y o u a bl e t o t al k t o y o ur n ur s e 
a n d/ or d o ct or a s m u c h a s y o u w o ul d li k e a b o ut y o ur ill n e s s ? ( pl e a s e o nl y c h e c k O N E 
a n s w er)  
 
Y e s, I h a d m or e t h a n e n o u g h ti m e t o t al k t o m y n ur s e a n d/ or d o ct or.  
 
Y e s, b ut I w o ul d h a v e li k e d m or e ti m e t o t al k t o m y n ur s e a n d/ or d o ct or.  
 
It d o e s n ot m att er t o m e if I h a v e ti m e t o t al k t o m y n ur s e a n d/ or d o ct or d uri n g 
m y tr e at m e nt.  
 
N o, I di d n ot h a v e e n o u g h ti m e t o t al k t o m y n ur s e a n d/ or d o ct or.  
 
N o, I di d n ot t al k t o m y n ur s e a n d/ or d o ct or at all.  
 
1 0. D o e s t h e S C i nj e cti o n i m p a ct t h e a m o u nt of ti m e y o u h a v e t o t al k t o y o ur n ur s e 
a n d/ o r d o ct or a b o ut y o ur ill n e s s a n d ot h er c o n c er n s ? 
 
Y e s  
N o  
 
 
1 1. T h er e ar e t w o w a y s t o g et c a n c er tr e at m e nt:  
a)  I V i nf u si o n gi v e n t hr o u g h a p ort or s m all t u b e 
b)  S C ( s u b c ut a n e o u s) i nj e cti o n i n y o ur t hi g h  
 
W hi c h w o ul d y o u pr ef er ?  
a)  I V 
b)  S C  
c)  
n o pr ef er e n c e  
 
1 2. W o ul d y o u r e c o m m e n d t h e w a y y o u r e c ei v e d t h e tr e at m e nt ( S C i nj e cti o n) t o a n ot h er 
p ati e nt ?  
D efi nit el y y e s  
Pr o b a bl y y e s  
I d o n't k n o w 
Pr o b a bl y n ot  
D efi nit el y n ot  
 
 
 
 
 
 
 
R e s p o n d e nt  I niti al s: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
 
 


A p p e n di x  4 : P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 3 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
St u d y N u m b er:  
 
Sit e N u m b er:  
S u bj e ct N u m b er:  
 
D at e of A s s e s s m e nt:  
 
Vi sit N a m e:  C y cl e          D a y  
 
 
 
 
T H E R A P Y A D MI NI S T R A TI O N S A TI S F A C TI O N Q U E S TI O N N AI R E ( T A S Q -I V)* 
I n str u cti o n s:  C a n c er tr e at m e nt c a n b e gi v e n t hr o u g h a p ort or a t hi n pl a sti c t u b e a n d a 
n e e dl e t h at w a s p ut dir e ctl y i nt o a v ei n i n y o ur ar m, c all e d a n i ntr a v e n o u s or I V i nf u si o n.  
Pl e a s e a n s w er t h e q u e sti o n s b a s e d o n y o ur m o st r e c e nt I V i nf u si o n.  
 
1. H o w s ati sfi e d or di s s ati sfi e d w er e y o u wit h t h e I V i nf u si o n ?  
V er y s ati sfi e d  
S ati sfi e d  
N eit h er 
s ati sfi e d n or 
di s s a ti sfi e d 
Di s s ati sfi e d  
V er y 
di s s ati sfi e d  
 
2. H o w m u c h p ai n di d y o u e x p eri e n c e at t h e I V sit e ?  
N o n e  
Mil d  
M o d er at e  
S e v er e  
V er y S e v er e  
 
3. H o w m u c h s w elli n g w a s t h er e at t h e I V sit e ?  
N o n e  
Mil d  
M o d er at e  
S e v er e  
V er y S e v er e  
 
4. H o w m u c h r e d n e s s di d y o u e x p eri e n c e at t h e I V sit e ?  
N o n e  
Mil d  
M o d er at e  
S e v er e  
V er y S e v er e  
 
5. W h e n r e c ei vi n g t h e I V i nf u si o n, d o y o u f e el r e stri ct e d ?  
N ot at all  
A littl e bit  
S o m e w h at  
Q uit e a bit  
V er y m u c h  
 
6. H o w c o n v e ni e nt i s it f or y o u t o h a v e y o ur I V i nf u si o n ?  
V er y 
c o n v e ni e nt  
C o n v e ni e nt  
N eit h er 
c o n v e ni e nt n or 
i n c o n v e ni e nt 
I n c o n v e ni e nt 
V er y 
i n c o n v e ni e nt 
 
7. H o w b ot h er e d ar e y o u b y t h e a m o u nt of ti m e it t a k e s t o h a v e t h e i nf u si o n ?  
N ot at all 
b ot h er e d  
A littl e 
b ot h er e d  
M o d er at el y 
b ot h er e d  
Q uit e b ot h er e d  
V er y b ot h er e d  
 
8.  D o e s s etti n g u p t h e I V i nf u si o n m e a n y o u l o s e or g ai n ti m e f or ot h er t hi n g s ?  
L o st a l ot of 
ti m e 
L o st s o m e ti m e  N eit h er l o st n or 
g ai n e d ti m e  
G ai n e d s o m e 
ti m e 
G ai n e d a l ot of 
ti m e 
 
 
 
 
R e s p o n d e nt  I niti al s: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  


A p p e n di x  4 : P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 4 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
St u d y N u m b er:  
 
Sit e N u m b er:  
S u bj e ct N u m b er:  
 
D at e of A s s e s s m e nt:  
 
Vi sit N a m e:  C y cl e          D a y  
 
 
 
 
9.  W h e n y o u r e c ei v e t h e I V i nf u si o n tr e at m e nt, ar e y o u a bl e t o t al k t o y o ur n ur s e a n d/ or 
d o ct or a s m u c h a s y o u w o ul d li k e a b o ut y o ur ill n e s s ? ( pl e a s e o nl y c h e c k O N E a n s w er)  
 
Y e s, I h a d m or e t h a n e n o u g h ti m e t o t al k t o m y n ur s e a n d/ or d o ct or.  
 
Y e s, b ut I w o ul d h a v e li k e d m or e ti m e t o t al k t o m y n ur s e a n d/ or d o ct or.  
 
It d o e s n ot m att er t o m e if I h a v e ti m e t o t al k t o m y n ur s e a n d/ or d o ct or d uri n g 
m y tr e at m e nt.  
 
N o, I di d n ot h a v e e n o u g h ti m e t o t al k t o m y n ur s e a n d/ or d o ct or.  
 
N o, I di d n ot t al k t o m y n ur s e a n d/ or d o ct or at all.  
 
1 0. D o e s t h e I V i nf u si o n i m p a ct t h e a m o u nt of ti m e y o u h a v e t o t al k t o y o ur n ur s e a n d/ or  
d o ct or a b o ut y o ur ill n e s s a n d ot h er c o n c er n s ?  
 
Y e s  
N o  
 
 
1 1. T h er e ar e t w o w a y s t o g et c a n c er tr e at m e nt:  
a)  I V i nf u si o n gi v e n t hr o u g h a p ort or s m all t u b e 
b)  S C ( s u b c ut a n e o u s) i nj e cti o n i n y o ur t hi g h  
 
W hi c h w o ul d y o u pr ef er ?  
a)  I V 
b)  S C  
c)  
n o pr ef er e n c e  
 
1 2.  T hi n ki n g a b o ut t h e I V tr e at m e nt, w o ul d y o u r e c o m m e n d t h e w a y y o u r e c ei v e d t h e 
tr e at m e nt (I V i nf u si o n) t o a n ot h er p ati e nt ? 
D efi nit el y y e s  
Pr o b a bl y y e s  
I d o n't k n o w 
Pr o b a bl y n ot  
D efi nit el y n ot  
 
 
 
R e s p o n d e nt  I niti al s: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 
 


A p p e n di x  4 : P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 5 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
E U R O P E A N O R G A NI Z A TI O N F O R R E S E A R C H A N D T R E A T M E N T O F 
C A N C E R Q U A LI T Y O F LI F E Q U E S TI O N N AI R E C 3 0  
D o n ot r e pr o d u c e or di stri b ut e:  T h e S p o n s or will pr o vi d e sit e s wit h all i n str u m e nt s t o b e 
c o m pl et e d i n t hi s st u d y.  


A p p e n di x  4 : P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 6 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 


A p p e n di x  4 : P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 7 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 8 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
A p p e n di x  5   
H e alt h c ar e -Pr of e s si o n al R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
H E A L T H C A R E P R O F E S SI O N A L Q U E S TI O N N AI R E -T R E A T M E N T R O O M  
 
H e alt h c ar e Pr of e s si o n al E x p eri e n c e s a n d Pr ef er e n c e s f or eit h er A t e z oli z u m a b 
S u b c ut a n e o u s I nj e cti o n or A t e z oli z u m a b I ntr a v e n o u s I nf u si o n f or t h e Tr e at m e nt of 
P arti ci p a nt s wit h N o n – S m all C ell L u n g C a n c er  
H E A L T H C A R E P R O F E S SI O N A L S U R V E Y  –  T R E A T M E N T R O O M  
T hi s Q u alit ati v e S ur v e y i s t o b e c o m pl et e d b y h e alt h c ar e pr of e s si o n al s ( H C P s) t h at h a v e 
h a d e x p eri e n c e wit h a d mi ni st eri n g b ot h at e z oli z u m a b  s u b c ut a n e o u s ( S C) i nj e cti o ns  a n d 
at e z oli z u m a b i ntr a v e n o u s (I V) i nf u si o n s a s p art of t h e M O 4 3 5 7 6 cli ni c al st u d y . 
A n H C P i s d efi n e d a s a n y p er s o n n el i n v ol v e d i n S C a n d I V pr o c e s s e s.  A s s e s s m e nt of 
p ati e nt c h air ti m e ( s e e T a bl e 1 ) i n cl u d e s at e z oli z u m a b  I V or at e z oli z u m a b  S C 
a d mi ni str ati o n ti m e a n d s h o ul d b e b a s e d o n “ti m e of d a y” m e a s ur e m e nt s ( mi n/ h).  A cti v e 
H C P ti m e will b e m e a s ur e d f or c hr o n ol o gi c all y li st e d, pr e -s el e ct e d t a s k s ( T a bl e 2 ) f or 
at e z oli z u m a b  I V a n d at e z oli z u m a b  S C pr o c e s s e s, b o t h i n t h e C ar e U nit (ti m e f or 
a d mi ni str ati o n) a n d dr u g pr e p ar ati o n ar e a ( D P A, ti m e f or pr e p ar ati o n).  A cti v e H C P ti m e 
s h o ul d b e b a s e d o n “ st o p w at c h ti m e” m e a s ur e m e nt s ( mi n/ s e c).  
 
T a bl e 1   
St u d y d efi niti o n s  
T er m  
D efi niti o n  
P ati e nt c h air ti m e  
Ti m e b et w e e n e ntr y a n d e xit of t h e i nf u si o n c h air  
I nf u si o n d ur ati o n 
Ti m e b et w e e n i niti ati o n a n d c o m pl eti o n of i nf u si o n  
A cti v e H C P ti m e  
Ti m e a cti v el y d e di c at e d b y a n y st aff m e m b er t o pr e -s p e cifi e d t a s k s  
Tr e at m e nt r o o m  
T h e pl a c e w h er e at e z oli z u m a b  I V or at e z ol i z u m a b S C tr e at m e nt s 
ar e b ei n g a d mi ni st er e d  
Dr u g pr e p ar ati o n ar e a  
T h e pl a c e w h er e at e z oli z u m a b  I V r e c o n stit uti o n or at e z oli z u m a b  S C 
i s pr e p ar e d b ef or e t h e a ct u al dr u g a d mi ni str ati o n t a k e s pl a c e.  
T h u s, "dr u g pr e p ar ati o n ar e a " c a n r ef er t o t h e h o s pit al p h ar m a c y or 
t o a s p e ci al a s e pti c dr u g pr e p ar ati o n ar e a wit hi n t h e d a y o n c ol o g y 
u nit.  
  


A p p e n di x  5 :  H e alt h c ar e -Pr of e s si o n al R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 9 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
T a bl e 2   
C hr o n ol o gi c al li sti n g of o b s er v e d t a s k s  
T a s k  
At e z o I V  
At e z o S C  
Dr u g pr e p ar ati o n ar e a  
 
 
 C oll e cti o n of at e z oli z u m a b (i n cl u d e s I V c o n s u m a bl e s a n d 
ti m e t o r e a c h a s e pti c pr e p ar ati o n ar e a; a n d S C vi al 
c h e c k s), r e c o n stit uti o n of I V at e z oli z u m a b , S C filli n g, si g n-
off of pr e p ar e d I V at e z oli z u m a b  b a g s/ di s p e n s e d S C 
f or m ul ati o n 
x  
x  
Tr e at m e nt r o o m  
 
 
 I n st all ati o n of v e n o u s c at h et er/li n e fl u s hi n g 
x  
 
 Bri n gi n g I V b a g t o p ati e nt c h air  
x  
 
 At e z oli z u m a b S C vi al c h e c k a n d filli n g (if n ot d o n e i n dr u g 
pr e p ar ati o n ar e a)  
 
x  
 C o n n e cti o n of wi n g e d i nf u si o n s et a n d pri mi n g  
 
x  
 At e z oli z u m a b I V i nf u si o n i niti ati o n s  
x  
 
 At e z oli z u m a b S C a d mi ni str ati o n a n d i m m e di at e 
m o nit ori n g  
 
x  
 P ati e nt m o nit ori n g d uri n g i nf u si o n  
x  
 
 Di s c o n n e cti n g i nf u si o n/fl u s hi n g li n e/ di s p o si n g of m at eri al s  
x  
 
 Di s p o si n g of at e z oli z u m a b S C vi al s, wi n g e d s et s a n d 
s yri n g e s  
 
x  
 P ati e nt m o nit ori n g p o st -i nf u si o n/ p o st-i nj e cti o n ( o nl y 
“ a cti v e” m o nit ori n g ti m e i n t h e tr e at m e nt r o o m t o b e 
c oll e ct e d)  
x  
x  
1  G e n eri c t a s k fl o w i s r e pr e s e nt e d, w hi c h m a y d e vi at e fr o m c e nt er pr a cti c e.  
2 I n t h e dr u g pr e p ar ati o n ar e a, t h e t ot al ti m e f or all t a s k s c o m bi n e d s h o ul d b e r e c or d e d . 
3  I n all c e nt er s, S C i nj e cti o n a d mi ni str ati o n i n cl u d es  i m m e di at e m o nit ori n g f or i nj e cti o n-r el at e d 
r e a cti o n s. 
I V, i ntr a v e n o u s; S C, s u b c ut a n e o u s. 
  
T hi s s ur v e y will t a k e a p pr o xi m at el y 5 mi n ut e s t o c o m pl et e.  
Y o u ar e b ei n g i n vit e d t o c o m pl et e t hi s s ur v e y b e c a u s e y o ur c e nt er  i s a M O 4 3 5 7 6 cli ni c al 
st u d y sit e.  
Q u e sti o n s 1 a – 1f s h o ul d b e c o m pl et e d f or e v er y p arti ci p a nt  aft er a d mi ni str ati o n of e v er y 
c y cl e d uri n g t h e Tr e at m e nt C r o s s-o v er P eri o d of t h e st u d y ( C y cl e s 1 – 6, i. e., 3 c y cl e s of 
at e z oli z u m a b  I V f oll o w e d b y 3 c y cl e s of at e z oli z u m a b  S C  or  vi c e v er s a ). 
Q u e sti o n s 2 – 8 s h o ul d b e c o m pl et e d f or e a c h p arti ci p a nt  aft er a d mi ni str ati o n of st u d y 
tr e at m e nt C y cl e 6. 


A p p e n di x  5 :  H e alt h c ar e -Pr of e s si o n al R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 0 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
T h e o bj e cti v e of t hi s s ur v e y i s t o o bt ai n f e e d b a c k fr o m k e y H C P s wit hi n t h e c ar e 
u nit w h er e at e z oli z u m a b  i s pr e p ar e d a n d di s p e n s e d.  W e ar e i nt er e st e d i n t h e 
f oll o wi n g: 
1.  
t o u n d er st a n d p er c ei v e d c h a n g e s i n t h e m a n a g e m e nt of at e z oli z u m a b  tr e at m e nt s at 
t h e h e alt h c ar e c e nt er , a s a r e s ult of t h e u s e of at e z oli z u m a b  S C i nj e cti o n c o m p ar e d 
t o at e z oli z u m a b  I V i nf u si o n 
2.  
t o s ur v e y h e alt h c ar e p er s o n n el's tr e at m e nt pr ef er e n c e s a n d p er c e pti o n s of t h e ti m e 
r e q uir e d t o c o m pl et e t a s k s a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b  S C i nj e cti o n c o m p ar e d t o 
at e z oli z u m a b  I V i nf u si o n 
 
Y o ur c o nfi d e nti alit y will b e r e s p e ct e d, a n d n o n e of t h e i nf or m ati o n w e r e c ei v e will 
b e u s e d i n a w a y t h at c o ul d i d e ntif y y o u.  
 
St u d y I D:  
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
Sit e I D:   
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
P arti ci p a nt  I D:  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
C y cl e N u m b er:   
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
D at e of tr e at m e nt:  _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  ( d d/ m m/ y y y y)  
 
H e alt h c ar e Pr of e s si o n al R e s p o n d e nt ( pl e a s e i n di c at e):  
 N ur s e  
 P h ar m a c y T e c h ni ci a n / P h ar m a ci st 
 O n c ol o gi st  
 P ul m o n ol o gi st / P n e u m ol o gi st 
Ot h er ( s p e cif y): _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
D A T E O F C O M P L E TI O N:      /     /      ( d d/ m m/ y y y y) 


A p p e n di x  5 :  H e alt h c ar e -Pr of e s si o n al R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 1 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
E x p eri e n c e wit h at e z oli z u m a b  S C i nj e cti o n a n d at e z oli z u m a b  I V i nf u si o n 
a d mi ni str ati o n  
Pl e a s e c o m pl et e Q u e sti o n s 1 a – 1f f or e a c h p ati e nt tr e at m e nt c y cl e.  
 
1 a. Pl e a s e i n di c at e w hi c h tr e at m e nt t h e e sti m at e s r el at e t o:  
 
 At e z oli z u m a b  S C ( pr o c e e d t o Q 1 e)   At e z oli z u m a b  I V ( pr o c e e d t o Q 1 b) 
 
1 b. Di d t h e p ati e nt h a v e e xi sti n g I V a c c e s s ?  
 
 Y E S ( pr o c e e d t o Q 1 d)   N O ( pr o c e e d t o Q 1 c)  
 
1 c. If n e w I V a c c e s s w a s n e e d e d f or t hi s c y cl e of tr e at m e nt, pl e a s e i n di c at e w h at 
t y p e of I V a c c e s s w a s pr o vi d e d a n d h o w l o n g (i n mi n ut e s) t hi s t o o k t o s et u p 
(at e z oli z u m a b  I V p ati e nt s o nl y) ? 
 
 c e ntr al v e n o u s c at h et er  
 PI C C, p eri p h er all y i n s ert e d c e ntr al c at h et er  
 p eri p h er al v ei n c a n n ul ati o n  
… … … … … … … … ….. ( pl e a s e e sti m at e t o t h e n e ar e st mi n ut e)  
 
1 d. W h at t y p e of e xi sti n g I V a c c e s s di d t h e p ati e nt h a v e ?  
 
 c e ntr al v e n o u s c at h et er  
 PI C C, p eri p h er all y i n s ert e d c e ntr al c at h et er  
 p eri p h er al v ei n c a n n ul ati o n  
 
1 e. H o w l o n g (i n mi n ut e s) di d it t a k e t o a d mi ni st er t h e tr e at m e nt, i. e. , t ot al i nf u si o n 
d ur ati o n ?  
 
… … … … … … … … ….. ( pl e a s e e sti m at e t o t h e n e ar e st mi n ut e)  
 
1f . H o w l o n g (i n mi n ut e s) w a s t h e p ati e nt i n t h e Tr e at m e nt R o o m f or i n t ot al ? 
… … … … … … … … ….. ( pl e a s e e sti m at e t o t h e n e ar e st mi n ut e)  


A p p e n di x  5 :  H e alt h c ar e -Pr of e s si o n al R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 2 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
Pl e a s e i n di c at e a n y f a ct or s d uri n g t h e tr e at m e nt i n t h e Tr e at m e nt R o o m t h at m a y 
h a v e aff e ct e d t h e ti mi n g e sti m at e (if a n y):  
… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …
… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …
… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …
… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …
… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …  


A p p e n di x  5 :  H e alt h c ar e -Pr of e s si o n al R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 3 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
I m p a ct o n Cli ni c al M a n a g e m e nt a n d Cli ni c al Effi ci e n c y 
 
2. If a ll at e z oli z u m a b I V i nf u si o n s ar e s wit c h e d t o at e z oli z u m a b S C i nj e cti o n s, 
pl e a s e i n di c at e h o w str o n gl y y o u a gr e e or di s a gr e e wit h e a c h of t h e f oll o wi n g 
st at e m e nt s 1 .  W h e n a n s w eri n g q u e sti o n 2, pl e a s e o nl y c o n si d er at e z oli z u m a b I V 
a n d at e z oli z u m a b S C a n d n ot  ot h er I V tr e at m e nt o pti o n s.  
 
O n e “ X ” o nl y  
 
Str o n gl y Di s a gr e e  
Di s a gr e e  
N e utr al  
A gr e e  
Str o n gl y A gr e e  
N ot a p pli c a bl e  
a. P ati e nt s will b e m o v e d o ut si d e of t h e i nf u si o n u nit t o r e c ei v e at e z oli z u m a b S C 
i nj e cti o n s ( e. g. p h y si ci a n c o n s ult ati o n r o o m) 
 
 
 
 
 
 
b. At e z oli z u m a b S C r o ut e will all o w m or e fl e xi bl e tr e at m e nt s c h e d uli n g (i. e. p ati e nt vi sit s 
n ot c o nfi n e d t o a v ail a bilit y of i nf u si o n b e d s/ c h air s, p ati e nt vi sit s n ot c o nfi n e d t o c ert ai n 
at e z oli z u m a b tr e at m e nt d a y s)  
 
 
 
 
 
 
c. M or e p ati e nt s will b e tr e at e d i n t h e i nf u si o n u nit  
 
 
 
 
 
 
d. W aiti n g li st f or a n y at e z oli z u m a b I V tr e at m e nt at t h e i nf u si o n u nit will b e r e d u c e d  
 
 
 
 
 
 
e. St aff r e s o ur c e s will b e r e -di stri b ut e d t o ot h er d e p art m e nt s of t h e h o s pit al (i. e. l e s s 
st affi n g r e q uir e d wit hi n t h e i nf u si o n u nit)  
 
 
 
 
 
 
f. T h er e will still b e s uffi ci e nt i nt er a cti o n ti m e b et w e e n H C P s a n d p ati e nt s ( e. g. f or p ati e nt 
e d u c ati o n)  
 
 
 
 
 
 
g. St aff will s p e n d m or e ti m e f or f urt h er pr of e s si o n al e d u c ati o n/ d e v el o p m e nt.  
 
 
 
 
 
 
h. St aff will d e di c at e m or e ti m e t o att e n di n g t o a d mi ni str ati v e t a s k s f or at e z oli z u m a b 
p ati e nt s ( e. g. effi ci e nt c h art c o m pl eti o n, a p p oi nt m e nt s c h e d uli n g, r et ur ni n g p ati e nt p h o n e 
c all s, et c.)  
 
 
 
 
 
 
i. P ati e nt s will s p e n d l e s s ti m e i n t h e c ar e u nit 
 
 
 
 
 
 
j. A d mi ni str ati o n b y at e z oli z u m a b S C i nj e cti o n i s pr ef err e d b y p ati e nt s 
 
 
 
 
 
 
Pl e a s e u s e t hi s b o x t o a d d a n y a d diti o n al c o m m e nt s y o u h a v e:  
1. St at e m e nt s ar e h y p ot h e s e s a n d n ot a ct u al cl ai m s  
 
[ Pl e a s e c o n si d er t h e st a n d ar d pr a cti c e at y o ur sit e, e v e n if t h e pr o c e s s d e vi at e s 
s o m e w h at fr o m w h at i s d e s cri b e d b el o w.]  
 


A p p e n di x  5 :  H e alt h c ar e -Pr of e s si o n al R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 4 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
L o o ki n g b a c k o v er t h e at e z oli z u m a b tr e at m e nt s e s si o n s, pl e a s e i n di c at e b a s e d o n 
y o ur o pi ni o n w hi c h a d mi ni str ati o n m et h o d:  
 
3. W a s m o st c o n v e ni e nt f or t h e p ati e nt  
 
 
  At e z oli z u m a b I V  
 At e z oli z u m a b S C    n o diff er e n c e    u n s ur e  
 
4. W a s t h e b e st f or o pti mi zi n g p ati e nt c ar e wit hi n y o ur tr e at m e nt c e nt er  
 
 
  At e z oli z u m a b I V  
 At e z oli z u m a b S C    n o diff er e n c e    u n s ur e  
 
5. T o o k t h e l e a st a m o u nt of ti m e fr o m st art of pr e p ar ati o n t o fi ni s h of 
a d mi ni str ati o n ( e x cl u di n g o b s er v ati o n p eri o d)  
 
 
  At e z oli z u m a b I V  
 At e z ol i z u m a b S C   n o diff er e n c e  
 
6. R e q uir e d l e a st r e s o ur c e u s e f or a d mi ni str ati o n, f or e x a m pl e n ur si n g ti m e, 
f a cilit y c o st s, e q ui p m e nt, et c .?  
 
 
  At e z oli z u m a b I V  
 At e z oli z u m a b S C    n o diff er e n c e  
 
7. W a s pr ef err e d b y p ati e nt s ?  
 
 
  At e z oli z u m a b I V  
 At e z oli z u m a b S C    n o diff er e n c e    u n s ur e  
 
8. H o w fr e q u e ntl y w o ul d y o u off er or r e c o m m e n d at e z oli z u m a b S C a d mi ni str ati o n 
t o y o ur p ati e nt s i n t h e f ut ur e ? 
 
  al w a y s  
 
  s o m eti m e s  
 
  n e v er  
 
Pl e a s e pr o vi d e a r e a s o n f or y o ur c h oi c e of r e s p o n s e t o Q 8:  
 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …
… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …
… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …
… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …
… … … … … … … …  
 
 


A p p e n di x  5 :  H e alt h c ar e -Pr of e s si o n al R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 5 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
H E A L T H C A R E P R O F E S SI O N A L Q U E S TI O N N AI R E -D R U G P R E P A R A TI O N 
R O O M  
H e alt h c ar e Pr of e s si o n al E x p eri e n c e s a n d Pr ef er e n c e s f or eit h er At e z oli z u m a b  
S u b c ut a n e o u s I nj e cti o n or At e z oli z u m a b  I ntr a v e n o u s I nf u si o n f or t h e Tr e at m e nt of 
P arti ci p a nt s wit h N o n – S m all C ell L u n g C a n c er  
H E A L T H C A R E P R O F E S SI O N A L S U R V E Y –  P H A R M A C Y/ D R U G 
P R E P A R A TI O N A R E A  
T hi s Q u alit ati v e S ur v e y i s t o b e c o m pl et e d b y h e alt h c ar e pr of e s si o n al s ( H C P s) t h at h a v e 
h a d e x p eri e n c e wit h pr e p ari n g b ot h at e z oli z u m a b s u b c ut a n e o u s ( S C) i nj e cti o ns  a n d 
at e z oli z u m a b i ntr a v e n o u s (I V) i nf u si o n s a s p art of t h e M O 4 3 5 7 6 cli ni c al st u d y . 
A n H C P i s d efi n e d a s a n y p er s o n n el i n v ol v e d i n S C a n d I V pr o c e s s e s.  A s s e s s m e nt of 
p ati e nt c h air ti m e ( s e e T a bl e 1 ) i n cl u d e s at e z oli z u m a b  I V or at e z oli z u m a b  S C 
a d mi ni str ati o n ti m e a n d s h o ul d b e b a s e d o n "ti m e of d a y" m e a s ur e m e nt s ( mi n/ h).   
A cti v e  H C P ti m e will b e m e a s ur e d f or c hr o n ol o gi c all y li st e d, pr e -s el e ct e d t a s k s 
(s e e  T a bl e 2 ) f or at e z oli z u m a b  I V a n d at e z oli z u m a b S C pr o c e s s e s, b ot h i n t h e C ar e U nit 
(ti m e f or a d mi ni str ati o n) a n d dr u g pr e p ar ati o n ar e a ( D P A, ti m e f or pr e p ar ati o n).  A cti v e 
H C P ti m e s h o ul d b e b a s e d o n “ st o p w at c h ti m e” m e a s ur e m e nt s ( mi n/ s e c).  
 
T a bl e 1  St u d y d efi niti o n s  
T er m  
D efi niti o n  
P ati e nt c h air ti m e  
Ti m e b et w e e n e ntr y a n d e xit of t h e i nf u si o n c h air  
I nf u si o n d ur ati o n 
Ti m e b et w e e n i niti ati o n a n d c o m pl eti o n of i nf u si o n  
A cti v e H C P ti m e  
Ti m e a cti v el y d e di c at e d b y a n y st aff m e m b er t o pr e -s p e cifi e d t a s k s  
Tr e at m e nt r o o m  
T h e pl a c e w h er e at e z oli z u m a b  I V or at e z oli z u m a b  S C tr e at m e nt s 
ar e b ei n g a d mi ni st er e d  
Dr u g pr e p ar ati o n ar e a  
T h e pl a c e w h er e at e z oli z u m a b I V r e c o n stit uti o n or at e z oli z u m a b S C 
i s pr e p ar e d b ef or e t h e a ct u al dr u g a d mi ni str ati o n t a k e s pl a c e.  
T h u s, “ dr u g pr e p ar ati o n ar e a” c a n r ef er t o t h e h o s pit al p h ar m a c y or 
t o a s p e ci al a s e pti c dr u g pr e p ar ati o n ar e a wit hi n t h e d a y o n c ol o g y 
u nit.  
  
 
 


A p p e n di x  5 :  H e alt h c ar e -Pr of e s si o n al R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 6 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
T a bl e 2  C hr o n ol o gi c al li sti n g of o b s er v e d t a s k s  
T a s k  
At e z o I V  
At e z o S C  
Dr u g pr e p ar ati o n ar e a  
 
 
 C oll e cti o n of at e z oli z u m a b  (i n cl u d e s I V c o n s u m a bl e s a n d 
ti m e t o r e a c h a s e pti c pr e p ar ati o n ar e a; a n d S C vi al 
c h e c k s), r e c o n stit uti o n of I V at e z oli z u m a b , S C filli n g, si g n-
off of pr e p ar e d I V at e z oli z u m a b  b a g s/ di s p e n s e d S C 
f or m ul ati o n 
x  
x  
Tr e at m e nt r o o m  
 
 
 I n st all ati o n of v e n o u s c at h et er/li n e fl u s hi n g  
x  
 
 Bri n gi n g I V b a g t o p ati e nt c h air  
x  
 
 At e z oli z u m a b S C vi al c h e c k a n d filli n g (if n ot d o n e i n dr u g 
pr e p ar ati o n ar e a)  
 
x  
 C o n n e cti o n of wi n g e d i nf u si o n s et a n d pri mi n g  
 
x  
 At e z oli z u m a b I V i nf u si o n i niti ati o n s  
x  
 
 At e z oli z u m a b S C a d mi ni str ati o n a n d i m m e di at e 
m o nit ori n g  
 
x  
 P ati e nt m o nit ori n g d uri n g i nf u si o n  
x  
 
 Di s c o n n e cti n g i nf u si o n/fl u s hi n g li n e/ di s p o si n g of m at eri al s  
x  
 
 Di s p o si n g of at e z oli z u m a b S C vi al s, wi n g e d s et s a n d 
s yri n g e s  
 
x  
 P ati e nt m o nit ori n g p o st -i nf u si o n/ p o st-i nj e cti o n ( o nl y 
“ a cti v e” m o nit ori n g ti m e i n t h e tr e at m e nt r o o m t o b e 
c oll e ct e d)  
x  
x  
1  G e n eri c t a s k fl o w i s r e pr e s e nt e d, w hi c h m a y d e vi at e fr o m c e nt er pr a cti c e.  
2 I n t h e dr u g pr e p ar ati o n ar e a, t h e t ot al ti m e f or all t a s k s c o m bi n e d s h o ul d  b e r e c or d e d . 
3  I n all c e nt er s, S C i nj e cti o n a d mi ni str ati o n i n cl u d es  i m m e di at e m o nit ori n g f or i nj e cti o n-r el at e d 
r e a cti o n s. 
I V, i ntr a v e n o u s; S C, s u b c ut a n e o u s. 
 
T hi s s ur v e y will t a k e a p pr o xi m at el y 5 mi n ut e s t o c o m pl et e.  
Y o u ar e b ei n g i n vit e d t o c o m pl et e t hi s s ur v e y b e c a u s e y o ur c e nt er  i s a M O 4 3 5 7 6  cli ni c al 
st u d y sit e.  
Q u e sti o n s 1 a a n d 1 b s h o ul d b e c o m pl et e d f or e v er y p ati e nt aft er a d mi ni str ati o n of e v er y 
c y cl e d uri n g t h e Tr e at m e nt C r o s s-o v er P eri o d of t h e st u d y ( C y cl e s 1 – 6, i. e., 3 c y cl e s of 
at e z oli z u m a b  I V f oll o w e d b y 3 c y cl e s of at e z oli z u m a b  S C or vi c e v er s a ). 
Q u e sti o n 2 – 4 s h o ul d b e c o m pl et e d f or e a c h p ati e nt aft er a d mi ni str ati o n of st u d y 
tr e at m e nt C y cl e 6. 
 
 


A p p e n di x  5 :  H e alt h c ar e -Pr of e s si o n al R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 7 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
T h e o bj e cti v e of t hi s s ur v e y i s t o o bt ai n f e e d b a c k fr o m k e y H C P s wit hi n t h e 
p h ar m a c y/ dr u g pr e p ar ati o n ar e a w h er e at e z oli z u m a b  i s pr e p ar e d a n d di s p e n s e d.  
W e ar e i nt er e st e d i n t h e f oll o wi n g:  
1.  
t o u n d er st a n d p er c ei v e d c h a n g e s i n t h e m a n a g e m e nt of at e z oli z u m a b  tr e at m e nt s at 
t h e h e alt h c ar e c e nt er , a s a r e s ult of t h e u s e of at e z oli z u m a b  S C i nj e cti o n c o m p ar e d 
t o at e z oli z u m a b  I V i nf u si o n 
2.  
t o s ur v e y h e alt h c ar e p er s o n n el's tr e at m e nt pr ef er e n c e s a n d p er c e pti o n s of t h e ti m e 
r e q uir e d t o c o m pl et e t a s k s a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b  S C i nj e cti o n c o m p ar e d t o 
at e z oli z u m a b  I V i nf u si o n 
 
Y o ur c o nfi d e nti alit y will b e r e s p e ct e d, a n d n o n e of t h e i nf or m ati o n w e r e c ei v e will 
b e u s e d i n a w a y t h at c o ul d i d e ntif y y o u.  
 
St u d y I D:  
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
Sit e I D:   
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
P arti ci p a nt  I D:  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
C y cl e N u m b er:   
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
D at e of tr e at m e nt:  _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ( d d/ m m/ y y y y)  
 
H e alt h c ar e Pr of e s si o n al R e s p o n d e nt ( pl e a s e i n di c at e):  
 N ur s e  
 P h ar m a ci st/ P h ar m a c y t e c h ni ci a n  
 O n c ol o gi st  
Ot h er ( s p e cif y): _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
D A T E O F C O M P L E TI O N:      /     /      ( d d/ m m/ y y y y) 
 
 


A p p e n di x  5 :  H e alt h c ar e -Pr of e s si o n al R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 8 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
E x p eri e n c e wit h at e z oli z u m a b  S C a n d at e z oli z u m a b  I V i nf u si o n Di s p e n si n g a n d 
Pr e p ar ati o n  
Pl e a s e c o m pl et e Q u e sti o n s 1 a a n d 1 b f or e a c h p ati e nt tr e at m e nt c y cl e.  
 
1 a. Pl e a s e i n di c at e w hi c h tr e at m e nt pr e p ar at i o n t h e e sti m at e s r el at e t o: 
 
 At e z oli z u m a b S C     
 At e z oli z u m a b  I V 
 
1 b. H o w l o n g di d it t a k e t o pr e p ar e t h e tr e at m e nt f or u s e ?  
 
… … … … … … … … ….. ( pl e a s e e sti m at e t o t h e n e ar e st mi n ut e)  
 
Pl e a s e i n di c at e a n y f a ct or s d uri n g t h e pr e p ar ati o n t h at m a y h a v e aff e ct e d t h e 
ti mi n g e sti m at e (if a n y): 
… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …
… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …
… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …
… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …
… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …  
 
 


A p p e n di x  5 :  H e alt h c ar e -Pr of e s si o n al R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 9 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
2. If all at e z oli z u m a b  I V i nf u si o n s ar e s wit c h e d t o at e z oli z u m a b  S C i nj e cti o n s, 
pl e a s e i n di c at e h o w str o n gl y y o u a gr e e or di s a gr e e wit h e a c h of t h e f oll o wi n g 
st at e m e nt s 1 .  W h e n a n s w eri n g q u e sti o n 3, pl e a s e o nl y c o n si d er at e z oli z u m a b  I V 
a n d at e z oli z u m a b  S C a n d n ot  ot h er I V t r e at m e nt o pti o n s. 
 
 
O n e “ X ” o nl y  
 
Str o n gl y Di s a gr e e  
Di s a gr e e  
N e utr al  
A gr e e  
Str o n gl y A gr e e  
N ot a p pli c a bl e  
a. St aff will h a v e i n cr e a s e d a v ail a bilit y f or ot h er t a s k s i n t h e p h ar m a c y ( e. g. 
r e c o n stit uti n g ot h er dr u g s, p erf or mi n g m or e fr e q u e nt or ti m el y i n v e nt or y c h e c k s, m or e 
ti m el y r e s p o n s e s t o q u eri e s fr o m ot h er d e p art m e nt s, et c.)  
 
 
 
 
 
 
b. A d mi ni str ati v e pr o c e d ur e s ar o u n d at e z oli z u m a b S C will r e q uir e l e s s ti m e (i. e. 
w or k s h e et, r el e a s e f or m, l a b el s, et c.)  
 
 
 
 
 
 
c. At e z oli z u m a b  S C f or m ul ati o n s will pr o vi d e m or e fl e xi bilit y f or p h ar m a c y st aff i n 
m a n a gi n g t h eir w or kl o a d  
 
 
 
 
 
 
d. D u e t o r e a d y -t o-u s e, at e z oli z u m a b  S C f or m ul ati o n s, p ot e nti al d o si n g err or s will b e 
a v oi d e d  
 
 
 
 
 
 
e. D u e t o r e a d y -t o-u s e at e z oli z u m a b  S C f or m ul ati o n s, t h er e will b e l e s s dr u g w a st a g e 
( e. g. I V b a g alr e a d y r e c o n stit ut e d b ut n ot u s e d, or n ot u s e d/l eft o v er dr u g i n I V vi al)  
 
 
 
 
 
 
f. Wit h o ut h a vi n g t o r e c o n stit ut e t h e dr u g, l e s s st or a g e s p a c e f or at e z oli z u m a b  S C 
r el at e d s u p pli e s will b e r e quir e d i n t h e p h ar m a c y  
 
 
 
 
 
 
g. Pr e p ar ati o n pr o c e d ur e s a n d a s s o ci at e d ti m e st aff ti m e c o m mit m e nt will b e r e d u c e d  
 
 
 
 
 
 
h. It will e a s e dr u g a d mi ni str ati o n f or p ati e nt s wit h diffi c ult v e n o u s a c c e s s  
 
 
 
 
 
 
Pl e a s e u s e t hi s b o x t o a d d a n y a d diti o n al c o m m e nt s y o u h a v e:  
1 . St at e m e nt s ar e h y p ot h e s e s a n d n ot a ct u al cl ai m s  
 
 


A p p e n di x  5 :  H e alt h c ar e -Pr of e s si o n al R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 0 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
L o o ki n g b a c k o v er t h e at e z oli z u m a b  dr u g pr e p ar ati o n s e s si o n s, pl e a s e i n di c at e 
w hi c h a d mi ni str ati o n m et h o d:  
 
3. W a s q ui c k e st fr o m st art t o e n d of pr e p ar ati o n t o fi ni s h of a d mi ni str ati o n 
( e x cl u di n g o b s er v ati o n p eri o d) 
 
  At e z oli z u m a b  I V 
 
 At e z oli z u m a b  S C   
  n o diff er e n c e  
 
4. R e q uir e d l e s s r e s o ur c e u s e f or pr e p ar ati o n a n d a d mi ni str ati o n, f or e x a m pl e 
n ur si n g ti m e, f a cilit y c o st s, e q ui p m e nt , et c .?  
 
  At e z oli z u m a b  I V 
 
 At e z oli z u m a b  S C   
  n o diff er e n c e  
 
 
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 1 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
A p p e n di x  6   
E ur o Q ol E Q -5 D -5 L  
D o  n ot r e pr o d u c e or di stri b ut e .  T h e S p o n s or will pr o vi d e sit e s wit h all i n str u m e nt s t o 
b e c o m pl et e d i n t hi s st u d y.  
U n d er e a c h h e a di n g, pl e a s e c h e c k t h e O N E b o x t h at b e st d e s cri b e s y o ur h e alt h 
T O D A Y.  
M O BI LI T Y  
 
I h a v e n o pr o bl e m s w al ki n g 
❑ 
I h a v e sli g ht pr o bl e m s w al ki n g 
❑ 
I h a v e m o d er at e pr o bl e m s w al ki n g  
❑ 
I h a v e s e v er e pr o bl e m s w al ki n g 
❑ 
I a m u n a bl e t o w al k 
❑ 
S E L F -C A R E  
 
I h a v e n o pr o bl e m s w a s hi n g or dr e s si n g m y s elf 
❑ 
I h a v e sli g ht pr o bl e m s w a s hi n g or dr e s si n g m y s elf 
❑ 
I h a v e m o d er at e pr o bl e m s w a s hi n g or dr e s si n g m y s elf 
❑ 
I h a v e s e v er e pr o bl e m s w a s hi n g or dr e s si n g m y s elf  
❑ 
I a m u n a bl e t o w a s h or dr e s s m y s elf 
❑ 
U S U A L A C TI VI TI E S  ( e. g. w or k, st u d y, h o u s e w or k, f a mil y 
or l ei s ur e a cti viti e s)  
 
I h a v e n o pr o bl e m s d oi n g m y u s u al a cti viti e s 
❑ 
I h a v e sli g ht pr o bl e m s d oi n g m y u s u al a cti viti e s  
❑ 
I h a v e m o d er at e pr o bl e m s d oi n g m y u s u al a cti viti e s 
❑ 
I h a v e s e v er e pr o bl e m s d oi n g m y u s u al a cti viti e s 
❑ 
I a m u n a bl e t o d o m y u s u al a cti viti e s 
❑ 
P AI N / DI S C O M F O R T  
 
I h a v e n o p ai n or di s c o mf ort 
❑ 
I h a v e sli g ht p ai n or di s c o mf ort 
❑ 
I h a v e m o d er at e p ai n or di s c o mf ort  
❑ 
I h a v e s e v er e p ai n or di s c o mf ort 
❑ 
I h a v e e xtr e m e p ai n or di s c o mf ort 
❑ 
A N XI E T Y / D E P R E S SI O N  
 
I a m n ot a n xi o u s or d e pr e s s e d 
❑ 
I a m sli g htl y a n xi o u s or d e pr e s s e d 
❑ 
I a m m o d er at el y a n xi o u s or d e pr e s s e d 
❑ 
I a m s e v er el y a n xi o u s or d e pr e s s e d  
❑ 
I a m e xtr e m el y a n xi o u s or d e pr e s s e d 
❑ 
 
 


A p p e n di x  6 :  E Q -5 D -5 L  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 2 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 3 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
A p p e n di x  7   
Pr e e xi sti n g A ut oi m m u n e Di s e a s e s  a n d I m m u n e D efi ci e n c ie s  
P arti ci p a nt s s h o ul d b e c ar ef ull y q u e sti o n e d r e g ar di n g t h eir hi st or y of a c q uir e d or 
c o n g e nit al i m m u n e d efi ci e n ci e s or a ut oi m m u n e di s e a s e.  P arti ci p a nt s wit h a n y hi st or y of 
i m m u n e d efi ci e n ci e s or a ut oi m m u n e di s e a s e li st e d i n t h e t a bl e b el o w ar e e x cl u d e d fr o m 
p arti ci p at i n g i n t h e st u d y.  P o s si bl e e x c e pti o n s t o t hi s e x cl u si o n c o ul d b e p arti ci p a nt s 
wit h a m e di c al hi st or y of s u c h e ntiti e s a s at o pi c di s e a s e or c hil d h o o d art hr al gi a s w h er e 
t h e cli ni c al s u s pi ci o n of a ut oi m m u n e di s e a s e i s l o w.  P arti ci p a nt s wit h a hi st or y of 
a ut oi m m u n e -r el at e d h y p ot h yr oi di s m o n a st a bl e d o s e of t h yr oi d r e pl a c e m e nt h or m o n e 
m a y b e eli gi bl e f or t hi s st u d y.  I n a d diti o n, tr a n si e nt a ut oi m m u n e m a nif e st ati o n s of a n 
a c ut e i nf e cti o u s di s e a s e t h at r e s ol v e d u p o n tr e at m e nt of t h e i nf e cti o u s a g e nt ar e n ot 
e x cl u d e d ( e. g.,  a c ut e L y m e art hriti s).  C a uti o n s h o ul d b e u s e d w h e n c o n si d eri n g 
at e z oli z u m a b f or p arti ci p a nt s w h o h a v e pr e vi o u sl y e x p eri e n c e d a s e v er e or 
lif et hr e at e ni n g s ki n a d v er s e r e a cti o n or p eri c ar di al di s or d er  w hil e r e c ei vi n g a n ot h er 
i m m u n o sti m ul at or y a nti-c a n c er a g e nt.   T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s 
n e e d e d.  
A ut oi m m u n e Di s e a s e s a n d I m m u n e D efi ci e n ci e s  
 A c ut e di s s e mi n at e d  
e n c e p h al o m y eliti s  
 A d di s o n di s e a s e  
 A n k yl o si n g s p o n d yliti s  
 A nti -p h o s p h oli pi d a nti b o d y  
s y n dr o m e  
 A pl a sti c a n e mi a  
 A ut oi m m u n e h e m ol yti c 
a n e mi a  
 A ut oi m m u n e h e p atiti s  
 A ut oi m m u n e  
h y p o p ar at h yr oi di s m  
 A ut oi m m u n e h y p o p h y siti s  
 A ut oi m m u n e m y eliti s  
 A ut oi m m u n e m y o c ar diti s  
 A ut oi m m u n e o o p h oriti s  
 A ut oi m m u n e or c hiti s  
 A ut oi m m u n e 
t hr o m b o c yt o p e ni c p ur p ur a  
 B e h ç et di s e a s e  
 B ull o u s p e m p hi g oi d  
 C hr o ni c f ati g u e s y n dr o m e  
 C hr o ni c i nfl a m m at or y  
d e m y eli n ati n g  
p ol y n e ur o p at h y  
 C h ur g -Str a u s s s y n dr o m e  
 Cr o h n di s e a s e  
 D er m at o m y o siti s  
 Di a b et e s m ellit u s t y p e 1  
 D y s a ut o n o mi a  
 E pi d er m ol y si s b ull o s a 
a c q ui s it a 
 G e st ati o n al p e m p hi g oi d  
 Gi a nt c ell art eriti s  
 G o o d p a st ur e s y n dr o m e  
 G r a n ul o m at o si s wit h  
p ol y a n giiti s  
 Gr a v e s di s e a s e  
 G uill ai n -B arr é s y n dr o m e  
 H a s hi m ot o di s e a s e  
 I g A n e p hr o p at h y 
 I nfl a m m at or y b o w el 
di s e a s e  
 I nt er stiti al c y stiti s 
 K a w a s a ki di s e a s e  
 L a m b ert -E at o n 
m y a st h e ni a  s y n dr o m e  
 L u p u s er yt h e m at o s u s  
 L y m e di s e a s e , c hr o ni c  
 M e ni er e s y n dr o m e  
 M o or e n ul c er  
 M or p h e a  
 M ulti pl e s cl er o si s  
 M y a st h e ni a gr a vi s  
 N e ur o m y ot o ni a  
 O p s o cl o n u s m y o cl o n u s  
s y n dr o m e  
 O pti c n e uriti s  
 Or d t h yr oi diti s  
 P e m p hi g u s  
 P er ni ci o u s a n e mi a  
 P ol y art eriti s n o d o s a  
 P ol y art hriti s  
 P ol y gl a n d ul ar a ut oi m m u n e  
s y n dr o m e  
 Pri m ar y bili ar y c h ol a n giti s  
 P s ori a si s  
 R eit er s y n dr o m e  
 R h e u m at oi d art hriti s  
 S ar c oi d o si s  
 S cl er o d er m a  
 Sj ö gr e n s y n dr o m e  
 Stiff -P er s o n s y n dr o m e  
 T a k a y a s u art eriti s  
 Ul c er ati v e c oliti s  
 Vitili g o  
 V o gt -K o y a n a gi -H ar a d a di s e a s e  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 4 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
A p p e n di x  8   
A n a p h yl a xi s Pr e c a uti o n s  
T h e s e g ui d eli n e s ar e i nt e n d e d a s a r ef er e n c e a n d s h o ul d n ot s u p er s e d e p erti n e nt l o c al 
or i n stit uti o n al st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s.  
R E Q UI R E D E Q UI P M E N T A N D M E DI C A TI O N  
T h e f oll o wi n g e q ui p m e nt a n d m e di c ati o n ar e n e e d e d i n t h e e v e nt of a s u s p e ct e d 
a n a p h yl a ct i c r e a cti o n d uri n g st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n i n a cli ni c al s etti n g: 
 
M o nit ori n g d e vi c e s:  E C G m o nit or, bl o o d pr e s s ur e m o nit or, o x y g e n s at ur ati o n 
m o nit or, a n d t h er m o m et er  
 
O x y g e n  
 
E pi n e p hri n e f or i ntr a m u s c ul ar ( pr ef err e d r o ut e), s u b c ut a n e o u s, i ntr a v e n o u s,  or 
e n d otr a c h e al a d mi ni str ati o n i n a c c or d a n c e wit h i n stit uti o n al g ui d eli n e s  
 
A nti hi st a mi n e s  
 
C orti c o st er oi d s  
 
I ntr a v e n o u s i nf u si o n s ol uti o n s, t u bi n g, c at h et er s, a n d t a p e 
 
P R O C E D U R E S  
I n t h e e v e nt of a s u s p e ct e d a n a p h yl a cti c r e a cti o n d uri n g st u d y tr e at m e nt a d mini str ati o n, 
t h e f oll o wi n g pr o c e d ur e s s h o ul d b e p erf or m e d: 
1.  
St o p t h e st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n, if p o s si bl e.  
2.  
C all f or a d diti o n al m e di c al a s si st a n c e.  
3.  
M ai nt ai n a n a d e q u at e air w a y.  
4.  
E n s ur e t h at a p pr o pri at e m o nit ori n g i s i n pl a c e, wit h c o nti n u o u s E C G a n d p ul s e 
o xi m etr y m o nit ori n g if p o s si bl e.  
5.  
A d mi ni st er a nti hi st a mi n e s, e pi n e p hri n e, or ot h er m e di c ati o n s a n d I V fl ui d s a s 
r e q uir e d b y p arti ci p a nt  st at u s a n d a s dir e ct e d b y t h e p h y si ci a n i n c h ar g e.  
6.  
C o nti n u e t o o b s er v e t h e p arti ci p a nt  a n d d o c u m e nt o b s er v ati o n s . 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 5 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
A p p e n di x  9   
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or 
M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
 
Alt h o u g h t o xicities o b s er v e d wit h at e z oli z u m a b h a v e b e e n mil d a n d s elf -li miti n g, t he y 
s h o ul d b e r e c o g ni z e d e arl y a n d tr e at e d pr o m ptl y t o a v oi d p ot e nti al m aj or c o m pli c ati o n s.   
Di s c o nti n u ati o n of at e z oli z u m a b m a y n ot h a v e a n i m m e di at e t h er a p e uti c eff e ct, a n d i n 
s e v er e c a s e s, i m m u n e -m e di at e d t o xi citi e s m a y r e q uir e a c ut e m a n a g e m e nt wit h t o pi c al 
c orti c o st er oi d s, s y st e mi c c orti c o st er oi d s, or ot h er i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt s.  
D O S E M O DI FI C A TI O N S  
T h er e will b e n o d o s e m o difi c ati o n s f or at e z oli z u m a b i n t hi s st u d y.  
T R E A T M E N T I N T E R R U P TI O N  
At e z oli z u m a b tr e at m e nt m a y b e t e m p or aril y s u s p e n d e d i n p arti ci p a nt s e x p eri e n ci n g 
t o xi cit y c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt.  M a n a ge me nt g ui deli nes f or p atie nts 
w h o e x perie nce a d verse e ve nts ass o ci ate d wit h ate z oli z u m a b are pr o vi de d i n  T a bl e  1 . 
At e z oli z u m a b tr e at m e nt m a y b e s u s p e n d e d f or r e a s o n s ot h er t h a n t o xi cit y ( e. g., s ur gi c al 
pr o c e d ur e s).  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of tr e at m e nt i nt err u pti o n m u st b e b a s e d o n t h e 
i n v e sti g at or' s b e n efit ri s k a s s e s s m e nt a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s 
f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or 
i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d. 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 6 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
T a bl e  1  
D o s e M o difi c ati o n a n d M a n a g e m e nt G ui d eli n e s  f or P ati e nt s W h o E x p eri e n c e A d v er s e E v e nt s  
A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
G E N E R A L G UI D A N C E  
 
E arl y R e c o g ni ti o n a n d Cl o s e M o nit ori n g:  
P atie nts a n d f a mil y c are gi vers s h o ul d re cei v e ti mel y a n d u p -t o-d ate i nf or m ati o n pri or t o i niti ati n g t her a p y a n d t hr o u g h o ut tre at m e nt a n d 
s ur vi v al f oll o w -u p.  T h ere s h o ul d be a hi g h le vel of s us pi ci o n t h at ne w s y m pt o ms are t re at me nt rel at e d.  Irres p e cti ve of se v erit y g r a de, 
p atie nt s prese nti n g wit h a d verse e ve nts s h o ul d be m o nit ore d cl osel y a n d referre d pr o m ptl y t o s pe ci alist s f or e v al u ati o n.  I ni ti at e tre at me nt as 
per i nstit uti o n al g ui d eli nes a n d s u p p orti ve c are me as ures as  d ee m e d necess ar y.  
A d v er s e E v e nt M a n a g e m e nt G ui d a n c e U s e of C orti c o st er oi d s a n d/ or I m m u n o s u p pr e s s a nt s:  
F or Gr a d e 1 e v e nt s, ate z oli z u m a b t her a p y s h o ul d be c o nti n ue d wit h cl ose m o nit ori n g of t he affecte d or g a n f u n cti o n (i n cl u di n g b ut n ot li mite d 
t o T S H, li v er f u n cti o n test s, bl o o d gl u c ose, cre ati ni ne, uri ne pr ot ei n, a m yl ase, a n d li p ase), wit h e x c e pti o ns s pe ci fie d bel o w.  F or Gr a d e  2 
e ve nts, i niti ate t re at m e nt wit h hi g h -d ose c orti c ost er oi ds ( 1 2 m g/ k g/ d a y or al pre d nis o ne/I V m et h yl pre d nis ol o ne o r e q ui v ale nt) as cli ni c all y 
i n di c at e d (see t h e t a ble bel o w).  If s y m pt o m s d o n ot i m pr o ve wit hi n 4 8 h o urs of hi g h -d ose  c orti c oster oi d use, ot her i m m u n os u p p ress a nts m a y 
be c o nsi dere d.  If c orti c oster oi d s h a ve bee n i niti ate d, t he y m ust be t a pere d o v er  1  m o nt h t o t he e q ui v ale nt of  1 0  m g/ d a y or al pre d nis o ne 
bef ore at e z oli z u m a b c a n be res u m e d.  F or t o xi cities n ot descri be d  bel o w, refer t o t he c urre nt st a n d ar d cli ni c al pr a cti c e/ m a n a ge m e nt g ui deli nes 
of i m m u ne c he c k p oi nt i n hi bit or -rel at e d t o xi cities i n cl u di n g b ut n ot li mite d t o t h ose p r o vi d e d b y a p r ofessi o n al s o ciet y (e. g., N C C N, E S M O, 
SI T C, a n d A S C O).  
A cti o n t o b e T a k e n wit h At e z oli z u m a b:   
F or Gr a d e 1 e v e nt s, ate z oli z u m a b t her a p y s h o ul d be c o nti n ue d.  C o nsi der wit h h ol di n g at e z oli z u m a b f or m ost Gr a de 2 t o xi cities u nless 
s pe cifie d bel o w.  Wit h h ol d f or all Gr a de 3 t o xi cities.   Per m a ne ntl y disc o nti n ue f or  Gr a de 4 t o xi cities, wit h t he e x ce pti o n of e n d o c ri n o p at hies 
t h at are c o ntr olle d b y h or m o ne-re pl a ce m e nt t her a p y.  Ate z oli z u m a b c a n be wit h h el d f or u p t o 1 2 wee ks after e ve nt o nset.  If ate z oli z u m a b is 
wit h hel d f or  1 2 wee ks, t he p atie nt s h o ul d be disc o nti n u e d fr o m at e z oli z u m a b.  H o we v er, at e z oli z u m a b m a y be wit h hel d f or  1 2 wee ks t o 
all o w f or p atie nts t o t a p er off c orti c oster oi d s pri or t o res u mi n g t re at m e nt.  
F or e ve nts, s y m pt o ms, a n d/ or l a b or at or y v al ues t h at res ol ve t o Gr a d e 1 or better, res u m e at e z oli z u m a b.  F or e ve nts t h at d o n ot res ol ve t o 
Gr a d e  1 or bett er w hile wit h h ol di n g ate z oli z u m a b, per m a ne ntl y disc o nti n ue at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he Me di c al M o nit or.  Res u m pti o n  of 
ate z oli z u m a b m a y be c o nsi dere d i n p atie nts w h o are d eri vi n g be nefit a n d h a ve f ull y rec o vere d fr o m t h e i m m u ne -me di at e d e v e nt,  wit h 
e x ce pti o ns liste d bel o w.  T he de cisi o n t o rec h alle n ge p atie nt s wit h ate z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n t h e i n v esti g at or' s be nefi t-ris k assess me nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v esti g at or.  T h e Me di c al M o nit or is a v a il a ble t o a d vise as nee d e d. 






A p p e n di x 9 : M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d w it h At e z oli z u m a b 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 9 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
t ot al bilir u bi n 
i n c re ases t o 
 3   U L N  
 If e ve nt d oes n ot i m pr o v e, c o nsi der a d di n g a n 
i m m u n os u p pressi ve a ge nt. 
Di arr he a or c olitis  
Gr a d e 2  
 Wit h h ol d.  
 I niti at e s y m pt o m ati c tre at me nt.  
 E n d osc o p y is rec o m me n de d.  T his als o a p plies t o Gr a d e 1 
e ve nts if s y m pt o m s persist f or   7 d a ys.  
 If str o n g cli ni c al s us pi ci o n f or i m m u ne -m e di ate d c olitis, 
i niti ate e m piri c I V c orti c oster oi ds w hile w aiti n g f or 
defi niti v e di a g n osis.  
 F or re c urre nt e ve nts or e ve nts t h at persist   5 d a ys, i niti at e 
tre at m e nt wit h hi g h-d ose or al c orti c ost er oi ds.  
 If e ve nt d oes n ot i m pr o v e, c o nsi der a d di n g a n 
i m m u n os u p pressi ve a ge nt. 
Gr a d e 3  
 Wit h h ol d.  
 Or der c o nfir m at or y bi o ps y.  
 I niti at e tre at me nt wit h hi g h-d ose I V c orti c ost er oi ds a n d 
c o n vert t o or al c orti c ost er oi ds u p o n i m p r o ve m e nt, f oll o we d 
b y t a per.  
 If e ve nt d oes n ot i m pr o v e, c o nsi der a d di n g a n 
i m m u n os u p pressi ve a ge nt. 
Gr a d e 4  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
H y p ot h yr oi dis m  
Gr a d e 2  
 C o nsi d er wit h h ol di n g.  
 Res u m e w h e n s y m pt o ms are 
c o ntr olle d a n d t h yr oi d f u n cti o n 
is i m p r o vi n g. 
 I niti at e tre at me nt wit h t h yr oi d re pl a ce m e nt h or m o ne.  
Gr a d es 3 4  
 Wit h h ol d.  
 Res u m e w h e n s y m pt o ms are 
c o ntr olle d a n d t h yr oi d f u n cti o n 
is i m p r o vi n g. 
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue a n d 
c o nt a ct t he Me di c al M o nit or 
f or life-t hre ate ni n g 
 I niti at e tre at me nt wit h t h yr oi d re pl a ce m e nt h or m o ne.  
 A d mit p atie nt t o t he h os pit al f or de vel o pi n g m y xe de m a 
( br a d y c ar di a, h y p ot her mi a, a n d alt ere d me nt al st at us).  


A p p e n di x 9 : M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d w it h At e z oli z u m a b 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 0 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
i m m u ne-me di ate d 
h y p ot h yr oi dis m.  
H y pert h yr oi dis m  
Gr a d e 1 wit h 
T S H  0. 1  m U/ L  
or  
Gr a d e 2  
 C o nsi d er wit h h ol di n g.  
 Res u m e w h e n s y m pt o ms are 
c o ntr olle d a n d t h yr oi d f u n cti o n 
is i m p r o vi n g. 
 I niti at e tre at me nt wit h a nti-t h yr oi d dr u gs s u c h as 
met hi m a z ole or c ar bi m a z ole as nee d e d.  
Gr a d es 3 4  
 Wit h h ol d.  
 Res u m e w h e n s y m pt o ms are 
c o ntr olle d a n d t h yr oi d f u n cti o n 
is i m p r o vi n g. 
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue a n d 
c o nt a ct t he Me di c al M o nit or 
f or life-t hre ate ni n g 
i m m u ne-me di ate d 
h y pert h yr oi dis m.  
S y m pt o m ati c 
a dre n al 
i ns uffi cie n c y 
Gr a d es 2 4  
 Wit h h ol d.  
 If e ve nt res ol ves t o Gr a d e 1 or 
bett er a n d p atie nt is st a ble o n 
re pl a ce m e nt t h er a p y, res u me.  
 If e ve nt d oes n ot res ol ve t o 
Gr a d e 1 or bett er or p atie nt is 
n ot st a ble o n re pl a ce me nt 
t her a p y w hile wit h h ol di n g, 
per m a ne ntl y disc o nti n ue a n d 
c o nt a ct t he Me di c al M o nit or.  
 Perf or m a p pr o pri ate i m a gi n g.  
 I niti at e tre at me nt wit h hi g h-d ose I V c orti c ost er oi ds a n d 
c o n vert t o or al c orti c ost er oi ds u p o n i m p r o ve m e nt, f oll o we d 
b y t a per.  
H y per gl y c e mi a  
Gr a d es 3 4 or 
p atie nt h as 
T y pe  1 di a betes  
 Wit h h ol d.  
 Res u m e w h e n s y m pt o ms 
res ol v e a n d gl u c ose le v els are 
st a ble.  
 I niti at e tre at me nt wit h i ns uli n.  
 E v al u at e f or di a beti c ket o a ci d osis.  


A p p e n di x 9 : M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d w it h At e z oli z u m a b 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 1 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
H y p o p h ysitis 
( p a n-h y p o pit uit aris
m)  
Gr a d es 2 3  
 Wit h h ol d.  
 Perf or m br ai n M RI ( pit uit ar y pr ot o c ol).  
 I niti at e tre at me nt wit h hi g h-d ose I V c orti c ost er oi ds a n d 
c o n vert t o or al c orti c ost er oi ds u p o n i m p r o ve m e nt, f oll o we d 
b y t a per. 
 I niti at e h or m o ne re pl a c e me nt if cli ni c all y i n di c ate d.  
Re c urre nt 
h y p o p h ysitis or 
Gr a d e 4  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
O c ul ar e v e nt  
Gr a d e 1  
 C o nti n ue.  
 I niti at e tre at me nt wit h t o pi c al c orti c oster oi d e ye d r o p s a n d 
t o pi c al i m m u n os u p p ressi ve t her a p y. 
Persiste nt 
Gr a d e  1 des pite 
tre at m e nt 
or  
Gr a d e 2  
 Wit h h ol d.  
Gr a d es 3 4  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
 I niti at e tre at me nt wit h hi g h-d ose or al c orti c ost er oi ds, 
f oll o we d b y t a per w h e n e ve nt res ol ves t o Gr a de 1 or better.  
M y o c ar ditis or 
peri c ar di al 
dis or ders  
Gr a d es 2 4  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
 Ate z oli z u m a b s h o ul d n ot be 
res u m e d aft er p er m a ne nt 
disc o nti n u ati o n.  
 C o nsi d er a nti -arr h yt h mi c dr u gs, t e m p or ar y p a c e m a ker, 
E C M O, V A D, or p eri c ar di o ce nt esis as a p p r o pri ate.  
 I niti at e tre at me nt wit h hi g her-d ose I V c orti c ost er oi ds 
e q ui v ale nt t o 1 g/ d a y I V met h yl pre d nis ol o ne f or 3 5 d a ys 
a n d c o n v ert t o hi g h -d ose or al c orti c ost er oi ds u p o n 
i m pr o ve m e nt, f oll o we d b y t a per w he n e v e nt res ol v es t o 
Gr a d e  1 or bett er.  
 If e ve nt d oes n ot i mpr o v e wit hi n 2 4 h o urs aft er i niti ati n g 
c orti c oster oi ds, c o nsi der a d di n g a n i m m u n os u p pressi v e 
a ge nt.  


A p p e n di x 9 : M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d w it h At e z oli z u m a b 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 2 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
A m yl ase a n d/ or 
li p ase ele v ati o n 
Gr a d e 2 wit h 
a m yl ase a n d/ or 
li p ase 
 1. 5 2. 0   U L N  
 C o nti n ue.  
 F or p r ol o n ge d ele v ati o n (e. g.,   3 wee ks), c o nsi der tre at me nt 
wit h c orti c ost er oi ds e q ui v ale nt t o 1 0  m g/ d a y or al pre d nis o ne, 
f oll o we d b y t a per. 
Gr a d e 2 
as y m pt o m ati c 
wit h a m yl ase 
a n d/ or li p ase 
 2. 0 5. 0   U L N  
or  
Gr a d es 3 4  
 Wit h h ol d.  
 F or re c urre nt e ve nts, 
per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
 If n o i m p r o ve m e nt, c o nsi der tre at me nt wit h hi g h-d ose or al 
c orti c oster oi ds, f oll o we d b y t a per.  
P a n cre atitis  
Gr a d es 2 3  
 Wit h h ol d.  
 F or re c urre nt e ve nts, 
per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
 I niti at e tre at me nt wit h hi g h-d ose I V c orti c ost er oi ds a n d 
c o n vert t o or al c orti c ost er oi ds u p o n i m p r o ve m e nt, f oll o we d 
b y t a per.  
Gr a d e 4  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
 I niti at e tre at me nt wit h hi g h-d ose I V c orti c ost er oi ds a n d 
c o n vert t o or al c orti c ost er oi ds u p o n i m p r o ve m e nt, f oll o we d 
b y t a per w he n e ve nt res ol v es t o Gr a d e  1 or better.  
 If e ve nt d oes n ot i m pr o v e, c o nsi der a d di n g a n 
i m m u n os u p pressi ve a ge nt. 
Der m at ol o gi c e ve nt  
Gr a d e 1  
 C o nti n ue.  
 C o nsi d er t re at me nt wit h t o pi c al c orti c oster oi d s a n d/ or ot her 
s y m pt o m ati c t her a p y (e. g., a nti hist a mi nes).  
Gr a d e 2  
 C o nsi d er bi o ps y, if i n di c at e d. 
 I niti at e tre at me nt wit h t o pi c al c orti c oster oi d s.  
 C o nsi d er t re at me nt wit h hi g her -p ote n c y t o pi c al 
c orti c oster oi ds if t he e ve nt d oes n ot i m p r o ve.  
 If u nres p o nsi ve t o t o pi c al c orti c oster oi d s, c o nsi der or al 
pre d nis o ne 0. 5  m g/ k g/ d a y.  


A p p e n di x 9 : M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d w it h At e z oli z u m a b 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 3 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
Gr a d e 3  
 Wit h h ol d.  
 If i n di c ate d, or der a bi o ps y. 
 I niti at e tre at me nt wit h c orti c ost er oi ds e q ui v ale nt t o 
1 0  m g/ d a y or al pre d nis o ne, i n c re asi n g t o hi g h -d ose or al 
c orti c oster oi ds if e v e nt d oes n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 7 2  h o urs, 
f oll o we d b y t a per. 
Gr a d e 4  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
Ste ve ns -J o h ns o n 
s y n dr o me or t o xi c 
e pi der m al 
ne c r ol y sis  
A n y gr a d e 
s us pe ct e d e v e nt  
 Wit h h ol d.  
 C o nfir m di a g n osis b y referri n g t h e p atie nt t o a s pe ci alist 
( der m at ol o gist, o p ht h al m ol o gist, or ur ol o gist as rele v a nt) f or 
e v al u ati o n a n d, if i n di c ate d, bi o p s y.  
 F oll o w t he a p pli c a ble tre at me nt/ m a n a ge m e nt g ui deli nes of 
der m at ol o gi c e ve nts a b o v e.  
A n y gr a d e 
c o nfir m e d e ve nt  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
 Ate z oli z u m a b s h o ul d n ot be 
res u m e d aft er p er m a ne nt 
disc o nti n u ati o n.  
Ne ur o p at h y, 
i n cl u di n g f a ci al 
p aresis  
Gr a d e 2  
 Wit h h ol d.  
F or f a ci al p ar e si s:  
 If e ve nt res ol ves f ull y, res u me.  
 If e ve nt d oes n ot res ol ve f ull y 
w hile wit h h ol di n g, 
per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
 I n vesti g ate eti ol o g y. 
F or f a ci al p ar e si s:  
 I niti al o bser v ati o n O R i niti ate hi g h -d ose or al c orti c oster oi ds 
(if pr o g ressi n g fr o m mil d).  I niti at e tre at me nt wit h 
g a b a pe nti n, pre g a b ali n, or d ul o xeti ne, f or p ai n.  
Gr a d es 3 4  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
 Pr o cee d as per G uill ai n -B arré s y n dr o m e m a n a ge m e nt.  
M y ast h e ni a gr a vis 
a n d G uill ai n -B arré 
s y n dr o me 
A n y gr a d e  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
 Ate z oli z u m a b s h o ul d n ot be 
res u m e d aft er p er m a ne nt 
disc o nti n u ati o n.  
 C o nsi d er i niti ati o n of hi g h -d ose or al or I V c orti c ost er oi ds, 
f oll o we d b y t a per. 
 C o nsi d er I VI G or pl as m a p heresis i n p atie nt s wit h r a pi d 
pr o gressi o n wit h d e vel o p me nt of b ul b ar a n d/ or res pir at or y 
s y m pt o ms.  
 I n life-t hre at e ni n g c ases, c o nsi der hi g her-d ose I V 
met h yl pre d nis ol o ne 1  g/ d a y f or 3 5 d a ys a n d ot her 
i m m u n os u p pressi ve a ge nts. 


A p p e n di x 9 : M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d w it h At e z oli z u m a b 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 4 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
M yelitis  
Gr a d e 1  
 C o nti n ue u nless s y m pt o ms 
w orse n or d o n ot i m p r o v e.  
 I n vesti g ate eti ol o g y. 
Gr a d e 2  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
 I n vesti g ate eti ol o g y a n d r ule o ut i nfe cti o n.  
 I niti at e tre at me nt wit h hi g h-d ose or al c orti c ost er oi ds, 
f oll o we d b y t a per. 
Gr a d es 3 4  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
 Ate z oli z u m a b s h o ul d n ot be 
res u m e d aft er p er m a ne nt 
disc o nti n u ati o n.  
 I niti at e n o n-o pi oi d tre at me nt (e. g., pre g a b ali n, g a b a pe nti n, 
d ul o xeti ne) f or p ai n.  
 H os pit ali ze p atie nt.  
 I niti at e tre at me nt wit h I V c orti c oster oi ds e q ui v ale nt t o 
1  g/ d a y met h yl pre d nis ol o ne.  
 If e ve nt d oes n ot i m pr o v e or t here is w orse ni n g of s y m pt o ms 
wit hi n 3  d a y s, c o nsi d er I VI G or pl as m a p heresis a n d m a n a ge 
as per i nstit uti o n al g ui deli nes.  
Me ni n g oe n c e p h aliti
s 
A n y gr a d e  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
 Ate z oli z u m a b s h o ul d n ot be 
res u m e d aft er p er m a ne nt 
disc o nti n u ati o n.  
 I niti at e tre at me nt wit h hi g h-d ose I V c orti c ost er oi ds a n d 
c o n vert t o or al c orti c ost er oi ds u p o n i m p r o ve m e nt, f oll o we d 
b y t a per w he n e ve nt res ol v es t o Gr a d e 1 or better.  
 If e ve nt d oes n ot i m pr o v e, c o nsi der a d di n g a n 
i m m u n os u p pressi ve a ge nt. 
Re n al e ve nt  
Gr a d e 2  
 Wit h h ol d.  
 I niti at e tre at me nt wit h hi g h-d ose or al c orti c ost er oi ds, 
f oll o we d b y t a per. 
Gr a d es 3 −4  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
 C o nsi d er re n al bi o ps y.  
 I niti at e tre at me nt wit h hi g h -d ose or al c orti c ost er oi ds, 
f oll o we d b y t a per w h e n t he e ve nt res ol ves t o Gr a de 1 or 
bett er.  
 If e ve nt d oes n ot i m pr o v e, c o nsi der a d di n g a n 
i m m u n os u p pressi ve a ge nt. 


A p p e n di x 9 : M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d w it h At e z oli z u m a b 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 5 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
M y ositis  
P atie nts wit h p ossi ble m y ositis s h o ul d be m o nit ore d f or si g ns of m y o c ar ditis a n d m y ast he ni a gr a vis.  
Gr a d e 2  
 Wit h h ol d.  
 C o nsi d er t re at me nt wit h hi g h -d ose I V c orti c ost er oi ds a n d 
c o n vert t o or al c orti c ost er oi ds u p o n i m p r o ve m e nt, f oll o we d 
b y t a per.  
 If t he e v e nt d oes n ot i m p r o ve, c o nsi d er a d di n g a n 
i m m u n os u p pressi ve a ge nt. 
Gr a d e 3  
 Wit h h ol d.  
 I niti at e tre at me nt wit h hi g h-d ose I V c orti c ost er oi ds, or 
hi g her -d ose b ol us if p atie nt is se v erel y c o m p r o mise d ( e. g., 
c ar di a c or res pir at or y s y m pt o ms, d ys p h a gi a, or we a k ness t h at 
se v erel y li mits m o bilit y); c o n vert t o or al c orti c oster oi ds u p o n 
i m pr o ve m e nt, f oll o we d b y t a per w he n e v e nt res ol v es t o Gr a d e 
1 or better.  
 If e ve nt d oes n ot i m pr o v e wit hi n 2 4 4 8  h o urs after i niti ati n g 
c orti c oster oi ds, c o nsi der a d di n g a n i m m u n os u p pressi v e 
a ge nt.  
 C o nsi d er I VI G or pl as m a p heresis.  
Re c urre nt 
Gr a d e  3  
or  
Gr a d e 4  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
 Ate z oli z u m a b s h o ul d n ot be 
res u m e d aft er p er m a ne nt 
disc o nti n u ati o n.  
S us pect e d H L H a 
N ot a p pli c a ble  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
 Ate z oli z u m a b s h o ul d n ot be 
res u m e d aft er p er m a ne nt 
disc o nti n u ati o n.  
 I niti at e s u p p orti v e c are, i n cl u di n g i nt e nsi v e c are m o nit ori n g 
if i n di c ate d p er i nstit uti o n al g ui d eli nes. 
 C o nsi d er i niti ati o n of I V c orti c oster oi d s, a n 
i m m u n os u p pressi ve a ge nt, a n d/ or a nti-c yt o ki ne t her a p y, 
f oll o we d b y t a per w h e n t he e ve nt res ol ves t o Gr a de 1 or 
bett er.  
 If t he e v e nt d oes n ot res p o n d t o tre at me nt wit hi n 2 4  h o urs, 
c o nt a ct t he Me di c al M o nit or a n d i niti ate t re at me nt as 
a p pr o pri ate a c c or di n g t o p u blis he d g ui d eli nes.  b  


A p p e n di x 9 : M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d w it h At e z oli z u m a b 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 6 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
I R R a n d C R S 
Gr a d e 1 c 
fe ver d  wit h or 
wit h o ut 
c o nst it uti o n al 
s y m pt o ms  
 I m me di atel y i nt err u pt 
i nf usi o n. 
 U p o n s y m pt o m res ol uti o n, 
w ait f or 3 0  mi n utes a n d t he n 
rest art i nf usi o n at h alf t h e r ate 
bei n g gi v e n at t h e ti me of e ve nt 
o nset.  
 If t he i nf usi o n is t oler ate d at 
t he re d u ce d r at e f or 
3 0  mi n ut es, t h e i nf usi o n r ate 
m a y be i n cre ase d t o t he 
ori gi n al r at e.  
 If s y m pt o ms rec ur, disc o nti n ue 
i nf usi o n of t his d ose. 
 A d mi nister s y m pt o m ati c tre at me nt , e i n cl u di n g m ai nt e n a n ce 
of I V fl ui d s f or h y dr ati o n.  
 I n c ase of ra pi d d e cli ne or pr ol o n ge d C R S (    2  d a ys) or i n 
p atie nt s wit h si g nifi c a nt s y m pt o ms a n d/ or c o m or bi dities, 
c o nsi der m a n a gi n g as per Gr a d e  2.  
 F or s u bse q ue nt i nf usi o ns, c o nsi der a d mi nist r ati o n of or al 
pre m e di c ati o n wit h a nti hist a mi nes, a nti p yreti c m e di c ati o ns, 
a n d/ or a n al g esi cs, a n d m o nit or cl osel y f or I R Rs  a n d/ or C R S.  
Gr a d e 2 c   
fe ver d  wit h 
h y p ote nsi o n n ot 
re q uiri n g 
v as o press ors  
a n d/ or  
h y p o xi a 
re q uiri n g l o w -
fl o w o x y ge n f b y 
n as al c a n n ul a or 
bl o w -b y  
 I m me di atel y i nt err u pt 
i nf usi o n. 
 U p o n s y m pt o m res ol uti o n, 
w ait f or 3 0  mi n utes a n d t he n 
rest art i nf usi o n at h alf t h e r ate 
bei n g gi v e n at t h e ti me of e ve nt 
o nset.  
 If s y m pt o ms rec ur, disc o nti n ue 
i nf usi o n of t his d ose. 
 A d mi nister s y m pt o m ati c tre at me nt.  e 
 F or h y p ote nsi o n, a d mi nist er I V fl ui d b ol us as nee de d.  
 M o nit or c ar di o p ul m o n ar y a n d ot her or g a n f u n cti o n cl osel y 
(i n t he I C U, if a p pr o pri ate).  A d mi nister I V fl ui ds as 
cli ni c all y i n di c ate d, a n d m a n a ge c o nstit uti o n al s y m pt o ms 
a n d or g a n t o xi cities as per i nstit uti o n al pr a cti ce.  
 R ule o ut ot her i nfl a m m at or y c o n diti o ns t h at c a n mi mi c C R S 
(e. g., se psis).  If n o i m p r o v e me nt wit hi n 2 4 h o urs, i niti ate 
w or k u p a n d assess f or si g ns a n d s y m pt o ms of H L H or M A S.  
 C o nsi d er I V c orti c oster oi d s (e. g., m et h yl pre d nis ol o ne 
2  m g/ k g/ d a y or de x a met h as o ne 1 0  m g e v er y 6  h o urs).  
 C o nsi d er a nti -c yt o ki ne t her a p y.  
 C o nsi d er h os pit ali z ati o n u ntil c o m plet e res ol uti o n of 
s y m pt o ms.  If n o i m p r o ve m e nt wit hi n 2 4  h o urs, m a n a ge as 
per Gr a d e  3, t h at is, h os pit ali ze p atie nt ( m o nit ori n g i n t he 
I C U is rec o m m e n d e d), per m a ne ntl y dis c o nti n ue 
ate z oli z u m a b, a n d c o nt a ct t he Me di c al M o nit or.  
 If s y m pt o ms res ol ve t o Gr a de 1 or bett er f or 3  c o nse c uti ve 
d a ys, t he ne xt d ose of ate z oli z u m a b m a y be a d mi nist ere d.  F or 
s u bse q ue nt i nf usi o ns, c o nsi der a d mi nist r ati o n of or al 


A p p e n di x 9 : M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d w it h At e z oli z u m a b 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 7 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
pre m e di c ati o n wit h a nti hist a mi nes, a nti p yreti c m e di c ati o ns, 
a n d/ or a n al g esi cs a n d m o nit or cl osel y f or I R Rs a n d/ or C R S.  
 If s y m pt o ms d o n ot res ol ve t o Gr a d e 1 or better f or 
3  c o nsec uti ve d a y s, c o nt a ct t he Me di c al M o nit or.  
Gr a d e 3 c  
fe ver d  wit h 
h y p ote nsi o n 
re q uiri n g a 
v as o press or 
( wit h or wit h o ut 
v as o pressi n)  
a n d/ or  
h y p o xi a 
re q uiri n g 
hi g h -fl o w 
o x y ge n  f b y n as al 
c a n n ul a, f a ce 
m as k, 
n o n -re bre at h er 
m as k, or Ve nt uri 
m as k  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue. g   
 A d mi nister s y m pt o m ati c tre at me nt.  e 
 F or h y p ote nsi o n, a d mi nist er I V fl ui d b ol us a n d v as o press or 
as nee d e d.  
 M o nit or c ar di o p ul m o n ar y a n d ot her or g a n f u n cti o n cl osel y; 
m o nit ori n g i n t h e I C U is re c o m me n de d.  A d mi nist er I V 
fl ui d s as cli ni c all y i n di c at e d, a n d m a n a g e c o nstit uti o n al 
s y m pt o ms a n d or g a n t o xi cities as p er i nstit uti o n al pr a cti ce.  
 R ule o ut ot her i nfl a m m at or y c o n diti o ns t h at c a n mi mi c C R S 
(e. g., se psis).  If n o i m p r o v e me nt wit hi n 2 4  h o urs, i niti ate 
w or k u p a n d assess f or si g ns a n d s y m pt o ms of H L H or M A S.  
 A d mi nister I V c orti c ost er oi ds (e. g., m et h yl pre d nis ol o ne 
2  m g/ k g/ d a y or de x a met h as o ne 1 0  m g e v er y 6  h o urs).  
 C o nsi d er a nti -c yt o ki ne t her a p y.  
 H os pit ali ze p atie nt u ntil c o m plete res ol uti o n of s y m pt o ms.  If 
n o i m pr o ve m e nt wit hi n 2 4  h o urs, m a n a ge as per Gr a d e  4, 
t h at is, a d mit p atie nt t o I C U a nd i niti at e he m o d y n a mi c 
m o nit ori n g, mec h a ni c al v e ntil ati o n, a n d/ or I V fl ui ds a n d 
v as o press ors as nee de d; f or p atie nt s w h o are refr a ct or y t o 
a nti -c yt o ki ne t h er a p y, e x peri m e nt al t re at me nts m a y be 
c o nsi dere d at t h e dis c reti o n of t he i n v esti g at or a n d i n 
c o ns ult ati o n wit h t he Me di c al M o nit or.  
Gr a d e 4 c 
fe ver d  wit h 
h y p ote nsi o n 
re q uiri n g 
m ulti ple 
v as o press ors 
(e x cl u di n g 
v as o pressi n)  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue. g  
 A d mi nister s y m pt o m ati c tre at me nt.  e 
 A d mit p atie nt t o I C U a n d i niti ate h e m o d y n a mi c m o nit ori n g, 
mec h a ni c al v e ntil ati o n, a n d/ or I V fl ui d s a n d v as o press ors as 
nee de d.  M o nit or ot her or g a n f u n cti o n cl osel y.  M a n a ge 
c o nstit uti o n al s y m p t o ms a n d or g a n t o xi cities as p er 
i nstit uti o n al pr a cti ce. 


A p p e n di x 9 : M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d w it h At e z oli z u m a b 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 8 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
a n d/ or  
h y p o xi a 
re q uiri n g 
o x y ge n b y 
p ositi v e press ure 
(e. g., C P A P, 
Bi P A P, 
i nt u b ati o n a n d 
me c h a ni c al 
ve ntil ati o n)  
 R ule o ut ot her i nfl a m m at or y c o n diti o ns t h at c a n mi mi c C R S 
(e. g., se psis).  If n o i m p r o v e me nt wit hi n 2 4  h o urs, i niti ate 
w or k u p a n d assess f or si g ns a n d s y m pt o ms of H L H or M A S.  
 A d mi nister I V c orti c ost e r oi ds (e. g., m et h yl pre d nis ol o ne 
2  m g/ k g/ d a y or de x a met h as o ne 1 0  m g e v er y 6  h o urs).  
 C o nsi d er a nti -c yt o ki ne t her a p y.  F or p atie nt s w h o are 
refr a ct or y t o a nti -c yt o ki ne t her a p y, e x p eri me nt al t re at me nt s  h  
m a y be c o nsi dere d at t he dis creti o n of t h e i n v esti g at or a n d i n 
c o ns ult ati o n wit h t he Me di c al M o nit or.  
 H os pit ali ze p atie nt u ntil c o m plete res ol uti o n of s y m pt o ms.  
A S C O
  A merica n Societ y of Cli nical O ncolo g y ; A S T C T  A merica n Societ y for Tra ns pl a ntatio n a n d Cell ular T hera p y; B A L
   bro nc h osco pic al veolar la va ge; 
Bi P A P    bi -le vel p ositi ve air w a y press ure; C P A P   co nti n uo us positi ve air wa y press ure; C R S    c ytoki ne release s y n dro me; C T C A E    Co m mo n Ter mi n olo g y 
Criteria for A d verse E ve nts; E C M O
   e xtracor poreal me m br a ne o x y ge natio n; e C R F    electro nic Case Re port For m; E S M O   E uro pea n Societ y for Me dical 
O ncolo g y ; H L H   he mo p ha g oc ytic l y m p ho histioc ytosis; I C U    i nte nsi ve care u nit; I R R   i nf usio n-relate d reactio n; I VI G    i ntra ve no us i m m u no glo b uli n; 
L F T    li ver f u nctio n test; M A S   macro p ha ge acti vatio n s y n dro me; M RI    ma g netic reso n a nce i ma gi n g; N C C N
  Natio nal Co m pre he nsi ve Ca ncer Net work ; 
N CI
   Natio nal Ca ncer I nstit ute; SI T C
  Societ y for I m m u not hera p y of Ca ncer ; V A D   ve ntric ular assist de vice; U L N    u p per li mit of nor mal.  


A p p e n di x 9 : M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d w it h At e z oli z u m a b 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 9 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
a  P atie nts  wit h s us p e cte d H L H s h o ul d be di a g n ose d a c c or di n g t o p u blis he d crit eri a b y Mc Cl ai n a n d E c kstei n ( 2 0 1 4).  
b  Refer t o L a R osée ( 2 0 1 5); S c hr a m a n d B erli ner ( 2 0 1 5); L a R osée et al. ( 2 0 1 9). 
c Gr a di n g s y ste m f or t h ese m a n a ge m e nt g ui deli nes is b ase d o n A S T C T C o nse ns us Gr a di n g S c ale f or C R S.  N CI C T C A E v 5 . 0 s h o ul d be use d 
w he n re p orti n g se verit y of I R Rs, C R S, or or g a n t o xi cities ass o ci ate d wit h C R S o n t he A d v erse E v e nt e C R F.  Or g a n t o xi cities as s o ci at e d wit h 
C R S s h o ul d n ot i nfl ue n c e o ver all C R S gr a di n g.  
d  Fe v er is d efi ne d as te m p er at ure  3 8 C n ot  attri b ut a ble t o a n y ot h er c a use.  I n p atie nt s w h o d e vel o p C R S a n d t he n re c ei ve a nti p y reti c, a nti -
c yt o ki ne, or c orti c ost er oi d t her a p y, fe ver is n o l o n g er re q uire d w h e n s u bse q ue ntl y deter mi ni n g e ve nt se verit y ( gr a de).  I n t h is c ase, t h e gr a d e 
is dri ve n b y th e prese n c e of h y p ote nsi o n a n d/ or h y p o xi a.  
e S y m pt o m ati c tre at m e nt m a y i n cl u de or al or I V a nti hist a mi nes, a nti p yreti c me di c ati o ns, a n al gesi c s, br o n c h o dil at ors, a n d/ or o x y ge n.  F or 
br o n c h os p as m, urti c ari a, or d ys p ne a, a d diti o n al tre at me nt m a y be a d mi nist ere d as per i nstit uti o n al p r a cti c e.  
f L o w fl o w is d efi ne d as o x y ge n deli vere d at  6  L/ mi n, a n d hi g h fl o w is d efi ne d as o x y ge n d eli v ere d at
   6 L/ mi n.  
g  F or s u bse q ue nt i nf usi o ns, a d mi nister or al p re m e di c ati o n wit h a nti hist a mi nes, a nti p yreti c m e di c ati o ns, a n d/ or a n al gesi c s, a n d m o nit or cl osel y 
f or I R Rs a n d/ or C R S.  P re me di c ati o n wit h c orti c ost er oi d s a n d e xte n di n g t he i nf usi o n ti m e m a y als o be c o nsi dere d after assessi n g t he be nefit -
ris k r ati o.  
h  Refer t o Rie gler et al. ( 2 0 1 9).  
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 0 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
R E F E R E N C E S  
L a R osée P. Tre at me nt of he m o p h a g oc yti c l y m p h o histi oc yt osis i n a d ults. He m at ol o g y 
A m S o c He m at ol E d uc Pr o gr a m 2 0 1 5; 1: 1 9 0 6.  
L a R osée P, H or ne A, Hi nes M, et al. Re c o m me n d ati o ns f or t he m a n a ge me nt of 
he m o p h a g oc ytic l y m p h o histi oc yt osis i n a d ults. Bl o o d 2 0 1 9; 1 3 3: 2 4 6 5 7 7.  
Mc Cl ai n K L, Ec kstei n O. Cli ni c al fe at ures a n d di a g n osis of he m o p h a g oc yti c 
l y m p h o histi oc yt osis. U p t o D ate [res o urce o n t he I nter net]. 2 0 1 4 [ u p d ate d 2 9 
O ct o ber 2 0 1 8; cite d: 1 7 M a y 2 0 1 9]. A v ail a ble fr o m:  
htt ps:// w w w. u pt o d ate.c o m/c o nte nts/cli ni c al -fe at ures-a n d -di a g n osis -of -
he m o p h a g oc ytic -l y m p h o histi oc yt osis. 
Rie gler L L, J o nes G P, Lee D W. C urre nt a p pr o ac hes i n t he gr a di n g a n d m a n a ge me nt of 
c yt o ki ne rele ase s y n dr o me after c hi meri c a nti ge n re ce pt or T -cell t he r a p y. T her 
Cli n Ris k M a n a g 2 0 1 9; 1 5: 3 2 3 3 5.  
Sc hr a m A M, Berli ner N. H o w I tre at he m o p h a g oc yti c l y m p h o histi oc yt osis i n t he a d ult 
p atie nt. Bl o o d 2 0 1 5; 1 2 5: 2 9 0 8 1 4.  
 
 
 
 
 


Si g nat ure Pa ge f or Pr ot oc ol - M O 4 3 5 7 6 - T E C E N T RI Q - v 4 - Gl o bal/ C ore - P u blis he d
S yste m i de ntifier: RI M- C LI N- 5 2 3 0 2 3
A p pr o val Tas k
C o m pa n y Si g nat or y
2 7- Fe b- 2 0 2 4 1 4: 5 6: 1 2 G M T + 0 0 0 0

SAP_001.pdf: 
Official Title: 
A Randomized, Multicenter, Open-Label Cross-Over Study to 
Evaluate Participant and Healthcare Professional Reported 
Preference for Subcutaneous Atezolizumab Compared with 
Intravenous Atezolizumab Formulation in Participants with Non-Small 
Cell Lung Cancer 
NCT Number: 
NCT05171777 
Document Date: 
SAP Version 1: 08-May-2023 


STATISTICAL ANALYSIS PLAN APPROVAL 
See electronic signature on the final page of this document. 
SPONSOR: 
LEGAL REGISTERED 
ADDRESS: 
F. Hoffmann-La Roche Ltd
Grenzacherstrasse 124
4070 Basel, Switzerland
DATE FINAL: 
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CONFIDENTIAL 
This is an F. Hoffmann-La Roche Ltd document that contains confidential information.  Nothing 
herein is to be disclosed without written consent from F. Hoffmann-La Roche Ltd. 
Atezolizumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd 
Statistical Analysis Plan MO43576 
STATISTICAL ANALYSIS PLAN 
STUDY TITLE: 
STUDY NUMBER: 
STUDY NAME: 
VERSION NUMBER: 
ROCHE COMPOUND: 
EUDRACT NUMBER: 
IND NUMBER: 
NCT NUMBER: 
PLAN PREPARED BY: 
A RANDOMIZED, MULTICENTER, OPEN-LABEL 
CROSS-OVER STUDY TO EVALUATE PARTICIPANT 
AND HEALTHCARE PROFESSIONAL REPORTED 
PREFERENCE FOR SUBCUTANEOUS 
ATEZOLIZUMAB COMPARED WITH INTRAVENOUS 
ATEZOLIZUMAB FORMULATION IN PARTICIPANTS 
WITH NON-SMALL CELL LUNG CANCER 
MO43576 
IMscin002 
1.0 
Atezolizumab (RO5541267) 
2021-004067-28 
IND 140100 
NCT05171777
, MSc; 
, MSc 


 
Atezolizumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd 
Statistical Analysis Plan MO43576 
2 
STATISTICAL ANALYSIS PLAN VERSION HISTORY 
This statistical analysis plan (SAP) was developed based on Roche SAP model 
document v2.0 (26 October 2020). 
SAP Version 
Approval Date 
Based on Protocol 
(Version, Approval Date) 
1 
See electronic date stamp 
on the last page of this 
document. 
Version 3, 7 March 2023 


 
Atezolizumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd 
Statistical Analysis Plan MO43576 
3 
 
TABLE OF CONTENTS 
1. 
INTRODUCTION ............................................................................. 6 
1.1 
Objectives, Endpoints and Estimands ....................................... 6 
1.2 
Study Design ............................................................................. 9 
1.2.1 
Treatment Assignment ............................................................. 10 
1.2.2 
Independent Review Facility .................................................... 10 
1.2.3 
Data Monitoring ....................................................................... 11 
2. 
STATISTICAL HYPOTHESES AND SAMPLE SIZE 
DETERMINATION ........................................................................ 11 
2.1 
Statistical Hypotheses ............................................................. 11 
2.2 
Sample Size Determination ..................................................... 11 
3. 
ANALYSIS SETS .......................................................................... 11 
4. 
STATISTICAL ANALYSES ........................................................... 12 
4.1 
General Considerations ........................................................... 12 
4.2 
Primary Objective .................................................................... 12 
4.2.1 
Definition of Primary Estimand ................................................. 13 
4.2.2 
Main Analytical Approach for Primary Estimand ...................... 13 
4.2.3 
Supplementary Estimand ......................................................... 13 
4.2.4 
Subgroup Analyses for the Primary Objective ......................... 13 
4.2.5 
Secondary Endpoints Analyses ............................................... 14 
4.2.6 
Patient responses to questions of the TASQ-SC and 
TASQ-IV .................................................................................. 14 
4.2.7 
Patient's Choice of Treatment for the Treatment 
Continuation Period ................................................................. 15 
4.2.8 
EORTC QLQ-C30 .................................................................... 15 
4.2.9 
Healthcare Professional Questionnaire (HCPQ) ...................... 16 
4.2.10 
Clinical Benefit after 16 Cycles ................................................ 17 
4.3 
Safety Analyses ....................................................................... 17 
4.3.1 
Extent of Exposure .................................................................. 17 
4.3.2 
Adverse Events ........................................................................ 18 
4.3.3 
Additional Safety Assessments ................................................ 19 
4.3.3.1 
Laboratory Data ....................................................................... 19 


 
Atezolizumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd 
Statistical Analysis Plan MO43576 
4 
4.3.3.2 
Vital Signs ................................................................................ 19 
4.3.3.3 
ECGs ....................................................................................... 19 
4.4 
Other Analyses ........................................................................ 19 
4.4.1 
Summaries of Conduct of Study .............................................. 19 
4.4.2 
Summaries of Demographics and Baseline Characteristics .... 20 
4.4.3 
Exploratory Pharmacokinetic Analyses .................................... 20 
4.4.4 
Exploratory Immunogenicity Analyses ..................................... 20 
4.4.5 
Health Status Utility ................................................................. 21 
4.5 
Interim Analyses ...................................................................... 21 
5. 
SUPPORTING DOCUMENTATION .............................................. 21 
6. 
REFERENCES.............................................................................. 21 
 
 
LIST OF TABLES 
Table 1 
Primary Objective and Corresponding Estimands ......................... 6 
Table 2 
Other Secondary/Exploratory Objectives and Corresponding 
Endpoints ...................................................................................... 7 
Table 3 
Participant Analysis Sets ............................................................ 11 
 
 
LIST OF FIGURES 
Figure 1 
Study Schema ............................................................................... 9 
 
 
 


 
Atezolizumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd 
Statistical Analysis Plan MO43576 
5 
LIST OF ABBREVIATIONS AND DEFINITIONS OF TERMS 
Abbreviation or 
Term 
Description 
ADA anti-drug antibody 
AE adverse event 
CI confidence interval 
COVID coronavirus disease 
ECG electrocardiogram 
ECOG Eastern Cooperative Oncology Group 
eCRF electronic Case Report Form 
EORTC European Organization for the Research and Treatment of 
Cancer 
FAS Full Analysis Set 
HCP healthcare professional 
HRQoL health-related quality of life 
ICH International Council on Harmonization 
IV intravenous 
IxRS interactive voice/web-based response system 
MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities 
NCI CTCAE National Cancer Institute Common Terminology Criteria for 
Adverse Events 
NSCLC non–small cell lung cancer 
PPQ patient preference questionnaire 
PRO patient-reported outcomes 
PK pharmacokinetic 
SAE serious adverse events 
SAP Statistical Analysis Plan 
SC subcutaneous 
TASQ-IV Therapy Administration Satisfaction Questionnaire - 
intravenous 
TASQ-SC Therapy Administration Satisfaction Questionnaire - 
subcutaneous 
ULN upper limit of normal 


 
Atezolizumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd 
Statistical Analysis Plan MO43576 
6 
1. 
INTRODUCTION 
This Statistical Analysis Plan (SAP) provides details of the planned analyses and 
statistical methods for Study MO43576 (IMscin002), a randomized, multicenter, open-
label cross-over study to evaluate participant and healthcare professional (HCP) 
reported preference for subcutaneous (SC) atezolizumab compared with intravenous 
(IV) atezolizumab formulation in participants with non-small cell lung cancer (NSCLC).  
More detailed background information for the study can be found in the protocol. 
1.1 
OBJECTIVES, ENDPOINTS AND ESTIMANDS 
This study will evaluate participant- and HCP-reported preference for atezolizumab SC 
compared with atezolizumab IV in patients with resected Stage II, IIIA, and selected 
IIIB (T3-N2) NSCLC who have completed adjuvant platinum-based chemotherapy 
without evidence of disease relapse/recurrence, and chemotherapy-naive participants 
with Stage IV NSCLC. 
The primary study objective and corresponding endpoint is expressed using the 
estimand framework in Table 1, in accordance with the International Conference on 
Harmonization E9 (R1) statistical principles for clinical trials (ICH 2020). 
Table 1 
Primary Objective and Corresponding Estimands 
Primary Objective 
Estimand Definition 
 Evaluate 
participant 
preference for 
atezolizumab SC 
compared with 
atezolizumab IV  
Estimand components for the endpoint: 
 Population:  Patients with resected Stage II, IIIA, and selected 
IIIB (T3N2) NSCLC who have completed adjuvant platinum-based 
chemotherapy without evidence of disease relapse/recurrence, and 
chemotherapy-naive participants with Stage IV NSCLC 
 Variable:  Question 1 of the Patient Preference Questionnaire (PPQ) on 
Cycle 6 Day 1 or after at least two consecutive administrations of each 
treatment in case of treatment discontinuation before Cycle 6 Day 1 
 Treatments: 
o 
Atezolizumab 1875 mg subcutaneous injection every 3 weeks 
and 
o 
Atezolizumab 1200 mg intravenous infusion every 3 weeks 
irrespective of the treatment sequence 
 Intercurrent events and handling strategies: 
o 
Death prior to providing an answer to Question 1 of the PPQ: 
patients will be excluded from the analysis population 
o 
Early discontinuation of study treatment prior to providing an 
answer to Question 1 of the PPQ: patients will be excluded from 
the analysis population 
o 
Patients who never received any study treatment: patients will be 
excluded from the analysis population 
 Population-level summary:  Proportion of patients preferring the SC 
administration, over the total number of patients with non-missing data 


 
Atezolizumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd 
Statistical Analysis Plan MO43576 
7 
Supplementary 
estimand: 
 Evaluate 
participant 
preference for 
atezolizumab SC 
compared with 
atezolizumab IV 
Estimand components for the endpoint: 
 Population:  Patients with resected Stage II, IIIA, and selected 
IIIB (T3N2) NSCLC who have completed adjuvant platinum-based 
chemotherapy without evidence of disease relapse/recurrence, and 
chemotherapy-naive participants with Stage IV NSCLC 
 Variable:  Question 1 of the Patient Preference Questionnaire (PPQ) on 
Cycle 6 Day 1 or after at least one administration of each treatment in 
case of treatment discontinuation before Cycle 6 Day 1 
 Treatments: 
o 
Atezolizumab 1875 mg subcutaneous injection every 3 weeks 
and 
o 
Atezolizumab 1200 mg intravenous infusion every 3 weeks 
irrespective of the treatment sequence 
 Intercurrent events and handling strategies: 
o 
Death prior to providing an answer to Question 1 of the PPQ: 
patients will be excluded from the analysis population 
o 
Early discontinuation of study treatment prior to providing an 
answer to Question 1 of the PPQ:  patients will be excluded from 
the analysis population 
o 
Patients who never received any study treatment: patients will be 
excluded from the analysis population 
 Population-level summary:  Proportion of patients preferring the SC 
administration, over the total number of patients with non-missing data 
  
Specific objectives not expressed in an estimand framework and corresponding 
endpoints for the study are outlined in Table 2. 
Table 2 
Other Secondary/Exploratory Objectives and Corresponding 
Endpoints 
Secondary Objectives 
Corresponding Endpoints 
 Evaluate participant-reported 
satisfaction with atezolizumab 
SC and atezolizumab IV 
 Question 1 of the Therapy Administration Satisfaction 
Questionnaire (TASQ) SC or TASQ IV on Day 1 of Cycle 3 
or Cycle 6 depending on the arm 
 Evaluate participants' choice of 
atezolizumab SC for the 
treatment continuation period 
 Selection of atezolizumab SC for the treatment continuation 
period 
 Evaluate HCP perception of 
time/resource use and 
convenience for administration 
with atezolizumab SC and IV 
 HCP responses to the Healthcare Professional 
Questionnaires (HCPQs), by individual question 
 Evaluate HRQoL with 
atezolizumab SC and 
atezolizumab IV 
 Change in symptoms and function from baseline and over 
time as assessed by European Organization for Research 
and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C30 
(EORTC QLQ-C30) scores 


 
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8 
 Mean and mean changes from baseline score in HRQoL by 
cycle as assessed by the Global Health Status/Quality of 
Life (GHS/QoL) scale (items 29 and 30) of the EORTC 
QLQ-C30 
 Monitor the ongoing clinical 
benefit of atezolizumab  
 Proportion of participants with continuing clinical benefit 
after 16 cycles of atezolizumab, as assessed by the 
investigator according to local standard of care 
Safety Objectives 
Corresponding Endpoints 
 Evaluate the overall safety 
and tolerability of 
atezolizumab SC and 
atezolizumab IV 
 Incidence, severity, and nature of adverse events, with 
severity determined according to National Cancer Institute 
(NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events, 
Version 5.0 (CTCAE v5.0) 
 Safety laboratory values 
 Vital signs 
 ECG 
 Evaluate the safety of 
switching from atezolizumab 
SC to atezolizumab IV and 
from atezolizumab IV to 
atezolizumab SC 
 Incidence, severity, and nature of adverse events, with 
severity determined according to NCI CTCAE v5.0 during 
the study Treatment Cross-over Period by treatment arm 
 Safety laboratory values during the study Treatment 
Cross-over Period by treatment arm 
 Vital signs during the study Treatment Cross-over Period 
by treatment arm 
 ECG during the study Treatment Cross-over Period by 
treatment arm 
Exploratory Pharmacokinetic 
Objective 
Corresponding Endpoint 
 Characterize the exposure of 
atezolizumab when given 
intravenously or 
subcutaneously 
 Serum atezolizumab concentration at specified timepoints 
during SC and IV administration 
Exploratory Immunogenicity 
Objective 
Corresponding Endpoints 
 Evaluate the immune 
response to atezolizumab 
 Prevalence of anti-drug antibodies (ADAs) to 
atezolizumab at baseline and incidence of ADAs to 
atezolizumab after initiation of study treatment 
 Evaluation of safety and PK by ADA status 
Health Status Utility Objective 
Corresponding Endpoint 
 Evaluate health status utility 
scores of participants treated 
with atezolizumab SC 
compared with atezolizumab 
IV 
 Change from baseline over time in EuroQol EQ-5D-5L 
index-based and visual analogue scale (VAS) scores 
ADA  anti-drug antibody; ECG  electrocardiogram; HRQoL  health-related quality of life; 
IV  intravenous; NCI CTCAE  National Cancer Institute Common Terminology Criteria for 
Adverse Events; SC  subcutaneous; TASQ  Therapy Administration Satisfaction 
Questionnaire. 
  


 
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9 
1.2 
STUDY DESIGN 
This is a Phase II, randomized, multi-center, multinational, open-label, cross-over study 
in adult participants with PD-L1–positive NSCLC. 
The study will evaluate participant- and HCP-reported preference for atezolizumab SC 
compared with atezolizumab IV. 
Figure 1 Study Schema 
 
eNSCLC  early non-small cell lung cancer; IV  intravenous; PD-L1  programmed 
death-ligand 1; Q3W  every 3 weeks; R  randomization; SC  subcutaneous; TC  tumor cells; 
TPS  tumor proportion score. 
(1) Histological or cytological diagnosis per UICC/AJCC staging system, 8th Ed. 
(2) PD-L1 positive defined as minimum TC  1% by VENTANA PD-L1 (SP263) IHC assay or 
TPS  1% by Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx assay performed by a local or central 
laboratory. 
(3) PD-L1 high defined as minimum TC  50% by VENTANA PD-L1 (SP263) IHC assay, 
minimum TPS  50% by Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx assay, or TC3 or IC3 by VENTANA 
PD-L1 (SP142) IHC assay, performed by a local or central laboratory. 
(4) Stratification: disease stage and type of surgery. 
  
Two populations will be included: participants with resected Stage II, IIIA and selected 
IIIB (T3-N2) NSCLC who have completed adjuvant platinum-based chemotherapy 
without evidence of disease relapse/recurrence, and chemotherapy-naive participants 
with Stage IV NSCLC. 
Participants whose tumors have an EGFR mutation or ALK rearrangement will be 
excluded from enrolment.  Participants with tumors of non-squamous histology with 
unknown EGFR or ALK mutational status will be required to be tested at 
prescreening/screening centrally if the local test cannot be done or does not meet the 
required criteria. 
Eligibility will be assessed within a 28-day screening period.  A pre-screening period will 
be available for those participants who need to assess their eligibility in terms of PD-L1 
expression, EGFR mutation, or ALK rearrangement. 


 
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10 
Participants who do not meet the criteria for participation in this study (screen failure) 
may qualify for two re-screening opportunities (for a total of three screenings per 
participant) at the investigator's discretion, provided all initial and subsequent screening 
assessments are performed within 56 days prior to Day 1.  Re-screened participants 
must meet all eligibility criteria and re-sign the Informed Consent Form prior to 
re-screening.  The investigator will record reasons for screen failure. 
Participants must have PD-L1-positive or high NSCLC to be enrolled in the study.  
Participants that do not have prior PD-L1 testing will be prospectively tested for PD-L1 
expression by central testing at prescreening/screening. 
Participants will undergo a tumor assessment at baseline to confirm eligibility criteria.  
Subsequent tumor assessments will be conducted as per local standard of care. 
Participants with Early-Stage NSCLC 
Eligible participants with early-stage NSCLC will have had a complete resection of 
NSCLC and must be adequately recovered from surgery and adjuvant chemotherapy.  
Prior to treatment with adjuvant atezolizumab, all participants should have received up to 
four cycles of adjuvant platinum-based chemotherapy, with no evidence of disease 
relapse/recurrence. 
Chemotherapy-Naive Participants with Stage IV NSCLC 
Participants with Stage IV NSCLC will be eligible to join the study if they have not 
received prior chemotherapy for advanced NSCLC and satisfy the eligibility criteria 
described. 
1.2.1 
Treatment Assignment 
This is a randomized, open-label study.  After written informed consent has been 
obtained, all screening procedures and assessments have been completed, and 
eligibility has been established for a participant, the study site will obtain the participant's 
identification number and treatment assignment from the interactive voice or web-based 
response system (IxRS). 
Participants will be randomly assigned to one of two treatment arms:  Arm A 
(atezolizumab SC followed by atezolizumab IV) or Arm B (atezolizumab IV followed by 
atezolizumab SC).  Randomization will occur in a 1:1 ratio through use of a 
permuted-block randomization method to ensure a balanced assignment to each 
treatment arm.  Randomization will be stratified by disease stage (II, III, IV) and type of 
surgery (no surgery, pneumonectomy, any other lung surgery). 
1.2.2 
Independent Review Facility 
No Independent Review Facility (IRF) will be used for this study. 


 
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11 
1.2.3 
Data Monitoring 
No data monitoring will be conducted for this study. 
2. 
STATISTICAL HYPOTHESES AND SAMPLE SIZE 
DETERMINATION 
2.1 
STATISTICAL HYPOTHESES 
The primary objective for this study is to evaluate participant- and HCP-reported 
preference for atezolizumab SC compared with atezolizumab IV. 
There will be no formal hypothesis test for the primary endpoint. 
2.2 
SAMPLE SIZE DETERMINATION 
The planned total sample size of 175 participants is based on an assumed rate of 70% 
of participants preferring atezolizumab SC compared with atezolizumab IV.  To achieve 
a distance of approximately  8% from the estimated proportion to 95% CI limits, a total 
of 126 participants are needed for the evaluation of preference.  The final target sample 
size will be increased to approximately 175 participants to allow for 28% of the 
participants not providing an evaluable preference assessment. 
Approximately 175 participants from approximately 40–50 study sites worldwide will be 
randomized in the study.  Up to one-third of the study population will comprise 
chemotherapy-naive participants with Stage IV NSCLC; this proportion may be 
increased if sufficient participants with early-stage NSCLC are not recruited.  
Participants who withdraw from the study following randomization will not be replaced. 
3. 
ANALYSIS SETS 
The participant analysis sets for the purposes of analyses are defined in Table 3. 
Table 3 
Participant Analysis Sets 
Participant Analysis Set 
Definition 
Full Analysis Set (FAS) 
All randomized participants. 
Safety-Evaluable 
All participants who received at least one dose of study treatment. 
PK-Evaluable 
All participants who received at least one dose of study treatment 
and had at least one post-baseline quantifiable PK sample 
available. 
ADA-Evaluable 
All randomized patients who have received at least one dose of 
study treatment and have at least one post-treatment ADA result. 
ADA  anti-drug antibody; IxRS  interactive voice or web-based response system; 
PK  pharmacokinetic. 
  


 
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12 
4. 
STATISTICAL ANALYSES 
The analyses described in this SAP will supersede those specified in the Protocol 
Version 3, 7 March 2023 or thereafter. 
4.1 
GENERAL CONSIDERATIONS 
The primary analysis will take place when all study participants have completed their last 
study treatment administration in the Treatment Cross-over Period.  Summaries of 
secondary study endpoints, including PK and ADA measurements, participant-reported 
TASQ and EORTC QLQ-C30 responses, selection of treatment administration method 
for the Treatment Continuation Period, HCP reported HCPQ responses, and safety 
endpoints will be included in the primary analysis, based on all data up to the clinical 
cut-off date. 
The final study analysis that includes all secondary endpoints including all 
questionnaires, PK, ADA, and safety endpoints will be conducted after the end of the 
study (i.e., when all patients have received 16 cycles of atezolizumab or discontinued 
study treatment). 
Summaries of participants' preference, analysis of PROs, including the primary endpoint, 
HCP reported outcomes and clinical benefit, as well as sensitivity analysis for preference 
and satisfaction, will be based on the FAS, according to the treatment sequence 
assigned. 
All safety analyses will be performed in the safety-evaluable population, unless 
otherwise specified.  Participants will be analyzed according to the treatment they 
actually received.  In case of protocol deviations leading to a treatment sequence with 
more than one treatment switch, participants will be analyzed according to the treatment 
sequence assigned. 
Continuous variables will be summarized by the mean, standard deviation, median and 
range (minimum and maximum).  Categorical variables will be summarized by 
number/percentage of participants. 
Unless otherwise stated, baseline values are the last available data obtained prior to the 
patient receiving the first dose of study treatment (or at screening, for patients who were 
not treated). 
4.2 
PRIMARY OBJECTIVE 
Analysis will be done for all patients and, as a part of exploratory analysis when 
applicable, separately among participants with early-stage NSCLC and 
chemotherapy-naive participants with Stage IV NSCLC. 


 
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13 
The primary objective of this study is to evaluate participant preference for atezolizumab 
SC based on the proportion of participants indicating an overall preference for 
atezolizumab SC compared with atezolizumab IV in Question 1 of the PPQ.  Question 1 
of the PPQ is as follows:  "All things considered, which route of administration did 
you prefer?". 
 
4.2.1 
Definition of Primary Estimand 
The evaluation of participant preference for atezolizumab SC compared with 
atezolizumab IV will be analyzed as defined in Table 1 of Section 1.1 of the SAP. 
4.2.2 
Main Analytical Approach for Primary Estimand 
Patient preference will be summarized and presented by overall and by randomized 
treatment sequence using FAS.  As stated in Table 1, for intercurrent events such as 
patients who died, early discontinued from treatment or never received any study 
treatment, as well as patients lost to follow-up prior to providing an answer to Question 1 
of the PPQ will be excluded from the analysis.  Responses to Question 1 of the PPQ 
collected before at least two consecutive administrations of treatment, with each 
treatment administration route, were received by the patient will not be included in 
the analysis. 
Patient preference will be summarized by presenting the number and proportion of 
patients in each category (SC, IV and No preference).  A point estimate with associated 
exact Clopper-Pearson binomial 95% CI for the proportion of patients who preferred 
atezolizumab SC will be calculated and will be displayed by randomized treatment 
sequence and overall. 
4.2.3 
Supplementary Estimand 
An analysis will be done for the evaluation of participant preference for atezolizumab SC 
compared with atezolizumab IV based on the FAS.  All the attributes are similar to the 
primary estimand except the variable attribute where now patients who discontinued 
earlier to the study treatment but received at least one dose of each treatment route will 
be analyzed (cf. Table 1). Patients who died, never received any treatment or are lost to 
follow-up prior to providing an answer to Question 1 of the PPQ will be excluded from 
the analysis. 
4.2.4 
Subgroup Analyses for the Primary Objective 
As a part of exploratory analysis, patient preference will also be summarized by 
presenting the number and proportion of patients in each category (SC, IV and No 
preference) by stratification factors: disease stage (II, III, IV) and type of surgery (no 
surgery, pneumonectomy, any other lung surgery) according to Table 1. 


 
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14 
4.2.5 
Secondary Endpoints Analyses 
4.2.6 
Patient responses to questions of the TASQ-SC and TASQ-IV 
The TASQ is a 12-item questionnaire measuring the impact of the mode of treatment 
administration on five domains: Physical Impact, Psychological Impact, Impact on 
Activities of Daily Living, Convenience, and Satisfaction.  The Physical Impact domain 
comprises of 3 items (Q2: Pain experience, Q3: Swelling experience, Q4: Redness 
experience), the Psychological Impact domain contains one item (Q5: Feeling restricted 
by SC injection/IV infusion), The Impact on Activities of Daily Living contains one item 
(Q8: Lost/gained time), The Convenience domain contains 2 items (Q6: Is it convenient 
to get SC injection/IV infusion, Q7: Bothered by the amount of time to get SC injection/IV 
infusion), and the Satisfaction domain includes 2 items (Q1: How satisfied or dissatisfied 
are you with the SC injection/IV infusion, Q12: Would you recommend the way you 
received the treatment).  All 9 TASQ items included in the above domains have five 
response options: 
– 
Reverse-coded response values will be created for eight of the TASQ items 
(Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 and Q12) 
 
In addition, there are three questions in the TASQ (Q9, Q10, Q11) that are not part of 
the above domains.  These three questions will be analyzed separately and presented 
descriptively. 
Participant assessed satisfaction with atezolizumab SC and atezolizumab IV will be 
based on participant responses to Question 1 of the TASQ-SC and TASQ-IV 
respectively. 
The patient satisfaction will be described by randomized treatment sequence and 
overall, as a categorical variable with the number and proportion of patient responses to 
each modality of the question (very satisfied, satisfied, …, very dissatisfied). 
In addition, responses of the TASQ-SC and TASQ-IV will be summarized by domain 
(physical impact, psychological impact, impact on activities of daily living, convenience, 
and satisfaction). 
For the three domains that contain more than one item (Physical Impact, Convenience 
and Satisfaction), the algorithm will be the following: 
If there are no missing responses, the domain will be scored using the formula: 
𝐷𝑜𝑚𝑎𝑖𝑛 𝑆𝑐𝑜𝑟𝑒= 
[𝑆𝑢𝑚 𝑜𝑓 𝑐𝑜𝑚𝑝𝑙𝑒𝑡𝑒𝑑 𝑖𝑡𝑒𝑚 𝑟𝑒𝑠𝑝𝑜𝑛𝑠𝑒
Number of completed items
−1] × 100
Max possible item response value –  Min possible item response value 
 
However, if there are any missing responses within a domain then the domain will not be 
scored (i.e., a missing value is assigned to the domain). 


 
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15 
Since the maximum possible item response value is 5 and the minimum possible 
response value is 1 for all TASQ items, a simpler way to represent the above formula for 
the TASQ domains is: 
𝑇𝐴𝑆𝑄 𝐷𝑜𝑚𝑎𝑖𝑛 𝑆𝑐𝑜𝑟𝑒= [Mean of completed item responses −1] × 25 
 
Descriptive statistics will be computed for these three domains by randomized treatment 
sequence and overall. 
The two domains that contain only one item (Psychological Impact and Impact on 
Activities of Daily Living) will be described by randomized treatment sequence and 
overall, in the same way as the patient satisfaction in Question 1:  first as a categorical 
variable with the number and proportion of patient responses to each modality of the 
question, and secondly as a continuous variable with descriptive statistics. 
The three descriptive questions (Q9, Q10, Q11) that are not part of the above domains 
will be summarized individually by the number and proportion of patient responses to 
each modality of the question. 
The proportion of responses will be based on the number of patients who answered the 
respective question.  All TASQ analyses will be performed on the FAS.  The analysis will 
be done for all patients and as an exploratory analysis, as applicable, separately among 
participants with early-stage NSCLC and chemotherapy-naive participants with Stage IV 
NSCLC. 
4.2.7 
Patient's Choice of Treatment for the Treatment Continuation 
Period 
The number and proportion of patients who select each treatment administration route 
for the Treatment Continuation Period will be summarized on the FAS.  Results will be 
displayed by randomized treatment sequence and overall.  The proportion of responses 
will be based on the number of patients who started the treatment continuation period. 
A consistency table with answer to question 1 of the PPQ will also be provided by 
randomized treatment sequence and overall.  For each patient's preference category as 
per the question 1 of the PPQ (SC, IV and No preference), the number and percentage 
of patients who select each treatment administration route for the Treatment 
Continuation Period (SC, IV) will be summarized.  The percentage of patients will be 
based on the number of patients who answered both PPQ question 1 and patient's 
choice of treatment for the treatment continuation period. 
4.2.8 
EORTC QLQ-C30 
EORTC data will be analyzed based on the FAS, unless specified otherwise. 
Summary statistics (mean, standard deviation, median, and range) of linearly 
transformed absolute scores and mean changes from baseline will be calculated for all 


 
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16 
items and subscales (treatment-related symptoms and function, Global Health 
Status/HRQoL) of the EORTC QLQ-C30 at each assessment timepoint for each 
randomized treatment arm. 
The EORTC QLQ-C30 data will be scored according to the EORTC scoring manual 
(Fayers et al. 2001).  Missing data will be reported by timepoint.  In the event of 
incomplete data, for all questionnaire subscales, if more than 50% of the constituent 
items are completed, a pro-rated score will be computed consistent with the scoring 
manuals and published validation reports.  For subscales with less than 50% of the 
items completed, the subscale will be considered as missing.  PRO completion, 
compliance rates, and reasons for missing data will be summarized at each timepoint by 
randomized treatment arm on the FAS. 
4.2.9 
Healthcare Professional Questionnaire (HCPQ) 
Healthcare professional perception of time/resource use and convenience with 
atezolizumab SC will be assessed by summarizing responses to individual questions of 
the HCPQs on the FAS by randomized treatment sequence and overall.  
The percentage of responses will be based on the number of respondents in the 
respective questionnaire.  HCPQ will also be summarized by each healthcare 
professional specialty. 
Healthcare Professional Questionnaire-Treatment Room 
The number of HCPQs completed, the specialties of Healthcare Professional 
Respondents (Nurse, Pharmacy Technician, Oncologist, Gynaecologist) will be 
summarized overall. 
Experience with atezolizumab SC injection and atezolizumab IV infusion administration 
Responses to individual questions will be summarized by cycle and stratified by 
route of drug administration. 
 
Impact on Clinical Management and Clinical Efficiency 
Responses to individual questions 2 to 8 will be summarized overall. 
 
Healthcare Professional Questionnaire-Drug Preparation Room 
The number of HCPQs completed and the specialties of Healthcare Professional 
Respondents (Nurse, Pharmacist, Pharmacy Technician) will be summarized overall. 
Experience with atezolizumab SC and atezolizumab IV infusion Dispensing and 
Preparation 
Response to the question 1b "How long did it take to prepare the treatment for 
use?" will be summarized by cycle and stratified by route of drug administration 
(question 1a). 
 
Impact on Clinical Management and Clinical Efficiency 
Responses to individual questions 2 to 4 will be summarized overall. 
 


 
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17 
4.2.10 
Clinical Benefit after 16 Cycles 
The number and percentage of participants with continuing clinical benefit after 
16 cycles of atezolizumab will be summarized as per Table 2 in Section 1.1 of the SAP.  
Patients who did not yet reach Cycle 16 but are still ongoing at the time of the analysis 
will be excluded.  Similarly, patients who did not receive any treatment will be excluded 
from the analysis.  Patients who discontinued or died before Cycle 16 will be considered 
as having no ongoing clinical benefit. 
This analysis will be based on the FAS.  In addition, as a part of exploratory analysis, the 
analysis may also be stratified by disease stage at study entry. 
4.3 
SAFETY ANALYSES 
Unless specified otherwise, safety analyses described below will be conducted for the 
safety-evaluable population. 
For safety analyses, 2 treatment periods will be defined.  Within the cross-over treatment 
period, 2 subperiods may also be used for the analysis, when appropriate. 
 
Cross-over period:  maximum of 6 cycles of Atezolizumab, SC (maximum 
3 cycles) and IV (maximum 3 cycles).  The cross-over period consists of 
2 subperiods: 
o 
Cycle 1 to Cycle 3 
o 
Cycle 4 to Cycle 6 
 
Continuation period:  for patients who completed the cross-over period, the 
continuation period will consist of additional cycles of Atezolizumab IV or SC, 
up to a total of 16 cycles for early NSCLC or until loss of clinical benefit for 
Stage IV NSCLC. 
 
4.3.1 
Extent of Exposure 
Study treatment exposure (such as treatment duration, total dose received, and number 
of cycles and dose modifications) will be summarized by treatment period and by 
treatment sequence (IV/SC, SC/IV) in the cross-over, as well as by treatment route 
(IV, SC) in the continuation period. 
The total number of cycles initiated will be summarized both by descriptive statistics and 
by presenting the number and percentage of patients in each category.  The number and 
percentage of patients who have received their 6th cycle will also be summarized.  
A patient will be considered as having initiated a cycle if at least one (non-null) dose of 
study drug has been administered in the corresponding cycle. 
Study drug administration details will be summarized by descriptive statistics and will 
include percentage of patients with cycles delayed, average number of days delayed, 
percentage of patients with dose modification and percentage of patients with injection 
or infusion modification. 


 
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18 
4.3.2 
Adverse Events 
After informed consent has been obtained but prior to initiation of study treatment, only 
serious adverse events caused by a protocol-mandated intervention (e.g., invasive 
procedures such as biopsies, discontinuation of medications) should be reported. 
After initiation of study treatment, all adverse events will be reported until 30 days after 
the final dose of study treatment or until initiation of new systemic anti-cancer therapy, 
whichever occurs first, and serious adverse events and adverse events of special 
interest will continue to be reported until 90 days after the final dose of study treatment 
or until initiation of new systemic anti-cancer therapy, whichever occurs first. 
After the end of the reporting period for serious adverse events and adverse events of 
special interest (defined as 90 days after the final dose of study treatment or until 
initiation of new systemic anti-cancer therapy, whichever occurs first), all deaths, 
regardless of cause, should be reported through use of the Long-Term Survival 
Follow-Up eCRF. 
All verbatim adverse event terms will be mapped to Medical Dictionary for Regulatory 
Activities thesaurus terms, and adverse event severity will be graded according to NCI 
CTCAE v5.0. All adverse events, serious adverse events, adverse events leading to 
death, adverse events of special interest, and adverse events leading to study treatment 
discontinuation that occur on or after the first dose of study treatment (i.e., treatment-
emergent adverse events) will be summarized by mapped term, appropriate thesaurus 
level, and severity grade.  For events of varying severity, the highest grade will be used 
in the summaries.  Deaths and cause of death will be summarized. 
To evaluate the safety of switching from atezolizumab SC to atezolizumab IV and from 
atezolizumab IV to atezolizumab SC, adverse event summaries will also be produced for 
the Treatment Cross-over Period by treatment arm and treatment period, as well as 
potentially by cycle.  In addition, summaries of AE rate adjusted for patient-years at risk 
may be produced by treatment arm and treatment period. 
An adverse event will be allocated to the treatment received on or before the adverse 
event start date. 
Adverse events that started during the first three cycles of the Treatment Cross-over 
Period and continued into subsequent cycles (even if the adverse event changed 
severity grade) will be summarized under the route of administration during which it first 
occurred.  These adverse events will be flagged in listings. 


 
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19 
4.3.3 
Additional Safety Assessments 
4.3.3.1 
Laboratory Data 
Laboratory data will be summarized by treatment period, by treatment sequence and 
overall.  Selected laboratory data will be graded according to NCI CTCAE v5.0 and will 
be summarized descriptively.  Shift tables from baseline to worst post-baseline values 
will also be presented. 
Potential Hy's law patients will be listed based on the laboratory data only:  
treatment-emergent elevated ALT or AST ( 3  baseline value) in combination with 
elevated total bilirubin ( 2  upper limit of normal [ULN]). 
4.3.3.2 
Vital Signs 
Vital signs, changes in vital signs and shift table from baseline versus worst 
post-baseline as well as ECOG performance status will be summarized by treatment 
sequence over time and overall. 
4.3.3.3 
ECGs 
Changes from baseline on ECG parameters and results of on-study ECGs will be 
summarized by treatment sequence and overall. 
4.4 
OTHER ANALYSES 
When applicable, exploratory analysis will be done on all patients and separately among 
participants with early-stage NSCLC and chemotherapy-naive participants with Stage IV 
NSCLC. 
4.4.1 
Summaries of Conduct of Study 
Enrolment, eligibility violations and participant disposition will be summarized for 
participants by randomized treatment arm.  Reasons for participant's study treatment 
discontinuation and participant's reasons for study discontinuation will be listed by 
participant and summarized.  Major protocol deviations will be summarized and listed. 
Median follow-up on treatment and on study, estimated with corresponding 95% CI by 
the reverse Kaplan-Meier approach, will be presented for all patients. 
Follow-up time on study is calculated from the date of the Cycle 1 visit.  Patients who 
died on study are censored at the time of death.  Other patients are considered to have 
been followed until the date of study completion or discontinuation.  If neither of those 
dates is available, the date of the last recorded visit will be used. 
Follow-up time on treatment is calculated from the date of the first study treatment to the 
date of last study treatment  21 days, date of death, or date of study discontinuation, 
whichever occurs first. 
All analyses will be performed on the FAS. 


 
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20 
4.4.2 
Summaries of Demographics and Baseline Characteristics 
Demographic variables and other baseline and disease characteristics will be 
summarized overall and by randomized treatment sequence using descriptive statistics 
on the FAS. 
A summary of concordance of stratification factors determined by eCRF versus IxRS will 
also be reported. 
4.4.3 
Exploratory Pharmacokinetic Analyses 
Samples will be collected for PK analyses and to compare exposure in this study with 
that attained in previous studies.  Serum concentrations of atezolizumab will be reported 
as individual values and summarized (mean, standard deviation, coefficient of variation, 
median, range, geometric mean, and geometric mean coefficient of variation) by 
treatment arm and cycle, when appropriate and as data allow.  Individual and median 
serum atezolizumab concentrations will be plotted by treatment arm and day. 
Atezolizumab concentration data may be pooled with data from other studies using an 
established population PK model to derive PK parameters such as clearance, volume of 
distribution, and area under the curve, as warranted by the data.  Potential correlations 
of relevant PK parameters with safety outcomes may be explored. 
PK analyses will be based on the PK-evaluable population. 
4.4.4 
Exploratory Immunogenicity Analyses 
The immunogenicity analyses will be based on the ADA-evaluable population. 
Participants will be grouped according to treatment received or, if no treatment is 
received prior to study discontinuation, according to treatment assigned. 
The numbers and proportions of ADA-positive participants and ADA-negative 
participants at baseline (baseline prevalence) and after drug administration 
(post-baseline incidence) will be summarized by treatment group.  When determining 
post-baseline incidence, participants are considered to be ADA positive if they are ADA 
negative or have missing data at baseline but develop an ADA response following study 
drug exposure (treatment-induced ADA response), or if they are ADA positive at 
baseline and the titer of one or more post-baseline samples is at least 0.60 titer unit 
greater than the titer of the baseline sample (treatment-enhanced ADA response). 
Participants are considered to be ADA negative if they are ADA negative or have 
missing data at baseline and all post-baseline samples are negative, or if they are ADA 
positive at baseline but do not have any post-baseline samples with a titer that is at least 
0.60 titer unit greater than the titer of the baseline sample (treatment unaffected). 
Descriptive analysis of safety and PK may be analyzed by ADA status. 


 
Atezolizumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd 
Statistical Analysis Plan MO43576 
21 
4.4.5 
Health Status Utility 
Health economic data will be assessed by the EQ-5D-5L.  The results from the health 
economic data analysis will be reported separately from the CSR. 
4.5 
INTERIM ANALYSES 
No interim analyses will be planned. 
5. 
SUPPORTING DOCUMENTATION 
This section is not applicable since there is no additional supporting document. 
6. 
REFERENCES 
Fayers PM, Aaronson NK, Bjordal K, et al. on behalf of the EORTC Quality of Life 
Group. The EORTC QLQ-C30 scoring manual (3rd Edition). Published by 
European Organisation for Research and Treatment of Cancer, Brussels 2001. 


Signature Page for Published - Statistical Analysis Plan - MO43576
System identifier: RIM-CLIN-485953
Approval Task
Company Signatory
08-May-2023 09:39:10 GMT+0000